KR20120131164A - Ｐｇｄｓ 저해 작용을 갖는 피페라진 화합물 - Google Patents

Ｐｇｄｓ 저해 작용을 갖는 피페라진 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00076

[식 중, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기 중 어느 하나를 나타내고, R3, R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아르알킬기를 나타냄]

Description

ＰＧＤＳ 저해 작용을 갖는 피페라진 화합물{PIPERAZINE COMPOUND HAVING A PGDS INHIBITORY EFFECT}
본 발명은 피페라진 화합물 또는 그의 염, 및 이들을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 특히 조혈기형(hematopoietic) 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 작용에 의한 알레르기 질환, 염증성 질환 등의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
프로스타글란딘 D2(PGD2)는 항원과 면역 글로불린 E의 복합체가 결합하여 활성화된 비만 세포에서 가장 다량으로 생산ㆍ방출되는 염증성 매개물질이며(비특허문헌 1), 알레르기 증상의 야기에 중요한 역할을 행하고 있는 것으로 생각된다. PGD2는 천식 환자의 기관지 폐포 세정액 중에 고농도로 검출되고 있으며(비특허문헌 2), 건강한 정상인에 비해 PGD2 흡입에 의한 기도 수축이 관찰된다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3).
한편, PGD2를 생성하는 합성 효소는 프로스타글란딘 D 합성 효소(PGDS)라 불리며, 조혈기형 효소와 리포칼린형 효소의 2종의 존재가 알려져 있다. PGD2는, 알레르기 질환을 비롯한 다양한 질환의 발병이나 증악 인자로서의 기능과, 생체 내 조절 기구에 관여하고 있기 때문에, 그의 생산 이상을 개선하는 것은 다양한 질환에 대한 의약품으로서 매우 유효한 것으로 생각된다.
인간에 있어서의 조혈기형 프로스타글란딘 D 합성 효소(H-PGDS)는, 주로 태반, 폐, 태생기 간장, 림프절, 뇌, 심장, 흉선, 골수 및 비장에 분포되어 있다. 또한, 세포 수준에서는, 뇌 내의 마이크로글리아 세포, 골수 거핵구, 피부의 랑게르한스 세포, 간장의 쿠퍼 세포, 마크로파지, 수상(dendritic) 세포 등의 다수의 항원 제시 세포, 비만 세포 및 Th2 세포에서 발현하고 있는 것이 보고되어 있다.
알레르기성 비염 환자의 비점막하, 또는 만성 부비강염 환자의 폴립(polyp) 중에서 비만 세포나 염증성 세포에서의 H-PGDS의 발현이 높다는 점 등으로부터, 천식, 비부비강염, 피부염, 만성 폐색성 폐질환 등의 알레르기 질환의 발병ㆍ증악에는 H-PGDS에서 유래하는 PGD2가 중요한 역할을 행하고 있는 것으로 생각된다(비특허문헌 4). 또한, 통상 발현이 관찰되지 않는 골격근에 있어서, 그의 괴사부에서의 H-PGDS 발현이 확인되었다(비특허문헌 5). 그 때문에, 조혈기형 효소에서 유래하는 PGD2는 근육성 이영양증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 자극성 대장염, 관절 류마티스, 만성 폐색성 동맥성 질환 등의 조직 손상을 수반하는 질환에도 관여한다는 것이 시사된다.
따라서, H-PGDS의 저해제는 조혈기형 효소에 의해 생산되는 PGD2 또는 그의 대사물이 관여하는 알레르기 질환 또는 염증성 질환, 나아가서는 근 괴사나 외상성 뇌손상 등의 질환 등의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 의약품이 되는 것을 기대할 수 있다.
H-PGDS 저해제의 제공에 대해서는 몇 가지 보고되어 있으며(예를 들면 특허문헌 1 및 2), 본 발명 화합물에 유사한 구조를 갖는 H-PGDS 저해제에 대해서도 개시되어 있다(특허문헌 3). 또한, 피페라진 화합물은 H-PGDS 저해제 이외에도 의약 등에 유용한 화합물로서 폭넓게 연구되고 있다.
특허문헌 4에는, 헤지호그 시그널링(hedgehog signaling)의 저해제로서 푸릴카르보닐피페라진 구조를 갖는 피페라진 화합물이 기재되어 있다.
특허문헌 5(국제 공개 WO99/007672호 공보)에는, 칼륨 채널과 상호 작용하는 화합물로서 광범위한 피페라진 화합물이 기재되어 있다.
국제 공개 WO2007-007778호 공보 국제 공개 WO2007-041634호 공보 국제 공개 WO2008-122787호 공보 국제 공개 WO2007-054623호 공보 국제 공개 WO99/007672호 공보
J. Immumol., 129, 1627-1631(1982) N. Eng. J. Med., 315, 800-804(1986) N. Eng. J. Med., 311, 209-213(1984) Arch. Otolaryngol Head Neck Surg., 133, 693-700(2007) Acta Neuropathol, 104, 377-384(2002)
본 발명의 주된 과제는, 저용량으로, 프로스타글란딘 D 합성 효소, 특히 H-PGDS를 저해하는 효과가 높은 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.
또한 본 발명의 부수적인 과제는, H-PGDS 저해 작용에 기초하여 상기 효소에서 유래하는 PGD2 또는 그의 대사물 개재성의 질환의 예방ㆍ치료에 유효하며, 부작용이 적고 안정성이 높은 의약을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 H-PGDS 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 연구를 행한 바, 하기 화학식 I로 표시되는 신규 피페라진 화합물이 H-PGDS에 대하여 매우 우수한 저해 작용을 갖는다는 것을 발견하고, 더욱 검토를 거듭하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 이하의 피페라진 화합물, 의약 조성물, 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제, 프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환의 예방제 또는 치료제를 제공하는 것이다.
항 1.
하기 화학식 I로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I>
Figure pct00001
[식 중, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기 중 어느 하나를 나타내고, R3, R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아르알킬기를 나타냄]
항 2.
X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 치환기로서 카르바모일기 또는 불포화 복소환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 치환기로서 카르바모일기를 가질 수 있는 프로페닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기를 나타내고, R3, R4는 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른쪽이 치환기로서 포화 복소환기 또는 불포화 복소환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리노기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내는 항 1에 기재된 피페라진 화합물 또는 그의 염.
항 3.
X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 메틸기를 나타내고, R2는 치환기로서 모르폴리노카르바모일기 또는 트리아졸릴기 중 어느 하나를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기를 나타내고, 상기 트리아졸릴기는 치환기로서 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 1 내지 2개 가질 수 있고, R3, R4는 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른쪽이 치환기로서 모르폴리노기 또는 피리딜기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴리노기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자를 나타내는 항 1 또는 2에 기재된 피페라진 화합물 또는 그의 염.
항 4.
X는 CH를 나타내고, R1은 메틸기를 나타내고, R2는 치환기로서 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기 또는 3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸릴기 중 어느 하나를 갖는 직쇄상의 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타내거나, -(C=O)-N(R3)(R4)기 또는 -(C=O)-OR5기를 나타내고, R3과 R4는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴리노기를 형성하고, R5는 수소 원자를 나타내는 항 1 내지 3에 기재된 피페라진 화합물 또는 그의 염.
항 5.
하기의 군으로부터 선택되는 항 1에 기재된 피페라진 화합물 또는 그의 염:
ㆍ4-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(피리딘-3-일메틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(1-피페리디닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-모르폴리노-3-옥소프로펜-1-일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ6-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)-피페리딘-1-일)-니코틴산
ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(5-(4-모르폴리닐카르보닐)피리딘-2-일)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-에틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
ㆍ4-((1-에틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드.
항 6.
항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물.
항 7.
항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제.
항 8.
항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환의 예방제 또는 치료제.
항 9.
프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환이 알레르기 질환 또는 염증성 질환인 항 8에 기재된 예방제 또는 치료제.
항 10.
프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 하기 화학식 I로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환의 치료 방법.
<화학식 I>
Figure pct00002
[식 중, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기 중 어느 하나를 나타내고, R3, R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아르알킬기를 나타냄]
항 11.
프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환이 알레르기 질환 또는 염증성 질환인 항 10에 기재된 방법.
항 12.
프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환의 치료에 있어서의 용도를 위한 하기 화학식 I로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I>
Figure pct00003
[식 중, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기 중 어느 하나를 나타내고, R3, R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아르알킬기를 나타냄]
항 13.
프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환의 치료를 위한 하기 화학식 I로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염의 용도.
<화학식 I>
Figure pct00004
[식 중, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기 중 어느 하나를 나타내고, R3, R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아르알킬기를 나타냄]
본 발명에 따르면, 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제, 특히 H-PGDS 저해제로서 유용한 상기 화학식 I로 표시되는 신규 피페라진 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 피페라진 화합물 또는 그의 염은 시험관 내에서 우수한 H-PGDS 저해 활성을 갖고 있었다. 또한, 항원 유발 비염 모르모트에 있어서, 비강 세정액 중의 PGD2 생산 억제 작용을 갖고, 우수한 비폐(鼻閉) 개선 작용을 나타낸다는 것도 분명해졌다.
따라서, 본 발명의 상기 피페라진 화합물 또는 그의 염은, 그의 우수한 H-PGDS 저해 활성에 기초하여 PGD2 또는 그의 대사물이 관여하는 질병, 예를 들면 알레르기 질환 또는 염증성 질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하며, 그 이외에 유용한 약효를 기대할 수 있다.
본 발명의 피페라진 화합물은 하기 화학식 I로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00005
[식 중, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기 중 어느 하나를 나타내고, R3, R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아르알킬기를 나타냄]
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 피페라진 화합물은, (N-알킬피롤-2-일)카르보닐기와, (피페리딘-4-일)아미노카르보닐기를 함께 갖는 것을 특징으로 하는 화합물이며, 상기 선행기술문헌 등에도 구체적으로 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.
예를 들면, 특허문헌 3(국제 공개 WO2008-122787호 공보)에는, H-PGDS를 저해하는 피페라진 화합물이 폭넓게 기재되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물은 (피페리딘-4-일)아미노카르보닐기를 갖는다는 점에서 차이가 있으며, 본 발명 화합물이 갖는 (N-알킬피롤-2-일)카르보닐기를 갖는 피페라진 화합물에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다. 또한, 후술하는 시험예에 나타낸 바와 같이, 특허문헌 3에 실시예로서 개시된 화합물(참고예 12 내지 17)은 항원 유발 비염 모르모트에서 비강 세정액 중의 PGD2 생산 억제 작용을 나타내지 않았다.
특허문헌 4(국제 공개 WO2007-054623호 공보)에는, 헤지호그 시그널링의 저해제로서 푸릴카르보닐피페라진 구조를 갖는 피페라진 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물인 (N-알킬피롤-2-일)카르보닐기는 푸릴카르보닐기로 한정되어 있다는 점에서 상이하고, H-PGDS 저해 작용에 대해서도 전혀 기재가 없다.
특허문헌 5(국제 공개 WO99/007672호 공보)에는, 칼륨 채널과 상호 작용하는 화합물로서 푸릴카르보닐피페라진 화합물이나 벤조일피페라진 화합물 등이 기재되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물과 같이 (N-알킬피롤-2-일)카르보닐기를 갖는 화합물은 개시되어 있지 않으며, H-PGDS 저해 작용에 대해서도 전혀 기재가 없다.
후술하는 시험예에 나타낸 바와 같이, (N-알킬피롤-2-일)카르보닐기를 갖지 않는 피페라진 화합물에 대해서는, H-PGDS 저해 작용이 거의 나타나지 않았다.
본원 명세서에서 「치환기」로는, 예를 들면 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 할로게노알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 할로게노알콕시기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 아르알킬옥시기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 아실기, 아실옥시기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 포화 또는 불포화 복소환기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소환 옥시기 등을 들 수 있으며, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그의 개수는 전형적으로는 1개, 2개 또는 3개이다.
상기 치환기에 있어서, 할로겐 원자로는 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 알킬기, 할로게노알킬기로는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 또는 이들 알킬기 중 1개 내지 모든 수소 원자가 상기한 할로겐 원자로 치환된 기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 알킬기, 트리플루오로메틸기 등의 할로게노알킬기를 들 수 있다.
상기 치환기에서 시클로알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기이고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기를 들 수 있다.
상기 치환기에서 시클로알킬-알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 아르알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타내고, 벤질기, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 알케닐기로는, 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기를 나타내고, 비닐기, 알릴기, 메틸비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 알키닐기로는, 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 알키닐기를 나타내고, 에티닐기, 프로파르길기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 알콕시기, 할로게노알콕시기로는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기, 또는 이들 알콕시기에 상기 할로겐 원자가 치환된 기를 나타내고, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 1-메틸프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 2-메틸-부톡시기, 네오펜틸옥시기, 펜탄-2-일옥시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 1,1-디플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 퍼플루오로에톡시기, 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-프로폭시기, 1,3-디플루오로프로판-2-일옥시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-프로폭시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 시클로알콕시기로는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 시클로알콕시기이고, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기를 들 수 있다.
상기 치환기에서 시클로알킬-알콕시기로는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이고, 시클로프로필메톡시기, 시클로프로필에톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 아르알킬옥시기로는, 바람직하게는 상기 아르알킬기를 갖는 옥시기를 나타내고, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 페닐프로필옥시기, 나프틸메틸옥시기, 나프틸에틸옥시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 알킬티오기로는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬티오기를 나타내고, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 헥실티오기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 시클로알킬-알킬티오기로는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이고, 시클로프로필메틸티오기, 시클로프로필에틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기, 시클로헥실메틸티오기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 모노- 또는 디-알킬아미노기로서는, 상기 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지를 갖는 알킬기에 의해 1치환 또는 2치환된 아미노기를 나타내고, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 시클로알킬-알킬아미노기로는, 상기 시클로알킬기로 치환된 알킬아미노기를 나타내고, 시클로프로필메틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 아실기로는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등의 직쇄 또는 분지를 갖는 탄소수 1 내지 6의 아실기, 벤조일기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 아실옥시기로는, 포르밀옥시기, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, n-부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피발로일옥시기 등의 직쇄 또는 분지를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시기, 벤조일옥시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 알콕시카르보닐기로는, 상기 알콕시기에 의해 치환된 카르보닐기를 나타내고, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 1-메틸프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 2-메틸-부톡시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, 펜탄-2-일옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 아르알킬옥시카르보닐기로는, 바람직하게는 상기 아르알킬옥시기에 의해 치환된 카르보닐기를 나타내고, 벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 페닐프로필옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기, 나프틸에틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 카르바모일기로는, -CONH2기, (모노- 또는 디-알킬)카르바모일기, (모노- 또는 디-아릴)카르바모일기, (N-알킬-N-아릴)카르바모일기, 피롤리디노카르바모일기, 피페리디노카르바모일기, 피페라지노카르바모일기, 모르폴리노카르바모일기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 포화 또는 불포화 복소환기로는, 바람직하게는 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 하나의 원자를 바람직하게는 1 내지 4개 갖는 단환성 또는 2환성의 포화 또는 불포화 복소환기를 나타내고, 예를 들면 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸라닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 방향족 탄화수소기로는, 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에서 포화 복소환 옥시기로는, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 하나의 원자를 1개 또는 2개 갖는 단환성의 포화 복소환기, 예를 들면 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 등을 갖는 옥시기를 나타내고, 테트라히드로푸라닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기를 들 수 있다.
화학식 I 중, R1로 표시되는 「탄소수 1 내지 6 알킬기」로는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등이 예시되며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
화학식 I 중, R2로 표시되는 「치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기」의 「탄소수 1 내지 6의 알킬기」로는, R1로 표시되는 탄소수 1 내지 6의 알킬기가 예시되며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 직쇄상의 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기이다.
R2로 표시되는 「치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기」의 「치환기」로는 상기 치환기가 예시되며, 바람직하게는 카르바모일기, 또는 불포화 복소환기이고, 보다 바람직하게는 모르폴리노카르바모일기, 트리아졸릴기이고, 특히 바람직하게는 모르폴리노카르바모일기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기이다. 상기 불포화 복소환기는 치환기를 가질 수도 있으며, 바람직한 치환기는 메틸기이고, 그의 개수는 1 내지 2개이다.
R2로 표시되는 「치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기」로, 특히 바람직하게는 모르폴리노카르바모일-에틸기, 1,2,3-트리아졸릴-에틸기, 1,2,3-트리아졸릴-프로필기, 1,2,4-트리아졸릴-프로필기, 3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸릴-에틸기, 3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸릴-프로필기이다.
R2로 표시되는 「치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기」의 「탄소수 2 내지 6의 알케닐기」로는, 상기 탄소수 2 내지 6의 알케닐기가 예시되고, 바람직하게는 비닐기이다.
R2로 표시되는 「치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기」의 「치환기」로는 상기한 치환기가 예시되며, 바람직하게는 치환기를 가질 수 있는 카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 모르폴리노카르바모일기이다.
화학식 I 중, R3, R4로 표시되는 「치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기」의 「탄소수 1 내지 6의 알킬기」로는, R1로 표시되는 탄소수 1 내지 6의 알킬기가 예시되며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
R3, R4로 표시되는 「치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기」의 「치환기」로는 상기한 치환기가 예시되며, 바람직하게는 포화 복소환기 또는 불포화 복소환기이고, 보다 바람직하게는 모르폴리노기 또는 피리딜기이다.
R3, R4로, 바람직하게는 한쪽이 수소 원자, 다른쪽이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, 특히 바람직하게는 한쪽이 수소 원자, 다른쪽이 모르폴리노기 또는 피리딜기를 갖는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이다.
화학식 I 중, R3, R4가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 형성할 수도 있는 「포화 복소환기」로는, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리노기 등이 예시되고, 바람직하게는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리노기이다.
화학식 I 중, R5로 표시되는 「치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기」로는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기이지만, R5로는 수소 원자가 바람직하다.
본 발명의 피페라진 화합물은, 하기 반응 공정식 1 내지 7에 따라 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 제조법
화학식 I로 표시되는 화합물의 대표적 제조법을 설명한다.
[방법 1]
Figure pct00006
상기 반응 공정식 1에서 X, R1 및 R2는 상기와 동일하고, R은 아미노기의 보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.
<제1 공정>
화학식 (1a)로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염과, 화학식 (1b)로 표시되는 피롤카르복실산 화합물 또는 그의 활성종을 통상법에 의해 축합시킴으로써 화학식 2로 표시되는 아미드 화합물을 얻을 수 있다.
화합물 (1b)의 활성종으로는, 메틸에스테르 등의 통상의 에스테르, 산 클로라이드 등의 산 할라이드, N-히드록시벤조트리아졸 등과의 활성 에스테르, 대칭형 산 무수물, 알킬탄산 등과의 혼합 산 무수물을 들 수 있다.
또한, 화합물 (1b)를 유리산으로 반응시킬 때, 또는 활성 에스테르나 산 할라이드를 단리하지 않고 반응시킬 때에는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 염화 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 등의 축합제를 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (1a)로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 2 몰의 화학식 (1b)로 표시되는 카르복실산 화합물 또는 그의 활성종을 이용하고, 축합제를 사용하는 경우, 그의 사용량은 화학식 (1a)로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염 1 몰에 대하여 0.5 내지 20 몰, 바람직하게는 0.8 내지 3 몰이다.
반응 용매는 사용하는 활성종이나 축합제에 따라서도 상이하지만, 통상 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 물, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 1 내지 24시간 정도이다.
반응시에 화학식 (1a)로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염 1 몰에 대하여 0.5 내지 20 몰, 바람직하게는 0.8 내지 5 몰의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘 등의 염기 존재하에 반응을 행함으로써, 반응이 원활히 진행되는 경우가 있다.
<제2 공정>
제2 공정에 있어서, 화학식 (2)로 표시되는 아미드 화합물의 아미노기의 보호기 R을 통상 공지된 방법에 의해 탈보호하고, 화학식 (1c)로 표시되는 아민 화합물 또는 그의 활성종을 통상법에 의해 축합시킴으로써 화학식 I로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
예를 들면 보호기 R이 포르밀기, tert-부톡시카르보닐기 등인 경우에는 산성 조건하에 탈보호할 수 있으며, R이 벤질기, 벤질옥시카르보닐기 등인 경우에는 접촉 환원법 등으로 탈보호할 수 있다.
축합시에는, 화학식 (1c)로 표시되는 아민 화합물 또는 그의 염에 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기의 존재하 또는 부재하에 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 아세트산에틸, N,N-디메틸아세트아미드 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 -50 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃에서 트리포스겐, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 클로로포름산페닐, 클로로포름산-4-니트로페닐, 클로로포름산에틸 등을 작용시켜 제조되는 이탈기를 갖는 활성종을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 1 내지 24시간 정도이다.
화학식 (1c)의 활성종으로는, 예를 들면 이탈기를 갖는 것을 들 수 있고, 단리하여 반응에 사용하는 경우에도 반응계 중에서 제조하여 단리하지 않고 반응에 사용하는 경우도 있으며, 이탈기로는 염소 원자, 이미다졸릴기, 페녹시기, 니트로페녹시기 또는 에톡시기를 들 수 있다.
화학식 (2)로 표시되는 아민 화합물의 염으로는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산이나 탄산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다.
또한, 화학식 (1c)로 표시되는 아민 화합물 또는 그의 활성종 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 2 몰의 화학식 (2)로 표시되는 아민 화합물 또는 그의 염을 이용하고, 상기 축합제를 사용하는 경우, 그의 사용량은 화학식 (1c)로 표시되는 아민 화합물 또는 그의 염 1 몰에 대하여 0.5 내지 20 몰, 바람직하게는 0.8 내지 3 몰이다.
반응 용매는 사용하는 활성종이나 축합제에 따라서도 상이하지만, 통상 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 물, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 -50 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃에서 행할 수 있다.
반응시에, 화학식 (1c)로 표시되는 아민 화합물 또는 그의 활성종 1 몰에 대하여 0.5 내지 20 몰, 바람직하게는 0.8 내지 5 몰의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘 등의 염기 존재하에 반응을 행함으로써, 반응이 원활히 진행되는 경우가 있다.
또한, 본 발명 화합물은, 상기한 제1 공정과 제2 공정을 교체하여 제조할 수도 있으며, R2는 필요에 따라 통상 공지된 방법에 따라 변환할 수 있다. 또한, 상기 화학식 (1a)로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염과, 화학식 (1b)로 표시되는 피롤카르복실산 화합물 또는 그의 활성종, 및 화학식 (1c)로 표시되는 아민 화합물 또는 그의 염은 용이하게 입수 가능하거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
이어서, 상기 반응 공정식의 화합물 (1c)의 제조 방법을 반응 공정식 2, 3, 4 및 5에 나타낸다.
Figure pct00007
상기 반응 공정식 2에서 X, R은 상기와 동일하고, R6은 상기 R5와 동일한 의미이거나 또는 tert-부틸메틸실릴기 등의 실릴 보호기를 들 수 있으며, R7, R8은 R2로 표시되는 「치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기」의 「치환기」와 동일한 의미이고, 특히 포화 복소환기 또는 불포화 복소환기를 나타내고, Y1, Y2, Y3은 이탈성 관능기를 나타낸다.
<제1 공정>
제1 공정의 화합물 (2b)의 Y1은 이탈성 관능기이면 어떠한 것도 상관없으며, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
적당한 용매 중, 화학식 (2b)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 2 몰의 화학식 (2a)로 표시되는 피페리딘 화합물 또는 그의 염을 이용하고, 화학식 (2b)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 3 몰의 염기 존재하에 -20 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃에서 1 내지 24시간 정도 반응시킴으로써, 화학식 (2c)로 표시되는 에스테르기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 물, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 피리딘 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로는 무기 염기, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등, 및 유기 염기, 예를 들면 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, tert-부톡시칼륨 등을 이용할 수 있다.
R이 수소 원자인 경우, 적당한 용매 중 화학식 (2c)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 2 몰의 아미노기 보호 시약을 이용하여, 화학식 (2c)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 3 몰의 염기 존재하에 -20 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃에서 1 내지 24시간 정도 반응시킴으로써, 화학식 (2c)로 표시되는 아미노기에 보호기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
반응 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 물, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
아미노기 보호 시약으로는, 예를 들면 클로로탄산에틸, 9-플루오레닐메틸카르보닐클로라이드, 디 tert-부틸디카르보네이트, 벤질옥시카르보닐클로라이드, 벤질클로라이드 등을 이용할 수 있다.
염기로는 무기 염기, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등, 및 유기 염기, 예를 들면 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔, tert-부톡시칼륨 등을 이용할 수 있다.
<제2 공정>
본 공정에서는 화학식 (2c)로 표시되는 에스테르기를 갖는 화합물을 적당한 용매 중, 화학식 (2c)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.2 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 5 몰의 환원제 존재하에 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -50 ℃ 내지 30 ℃에서 1 내지 24시간 정도 반응시킴으로써, 화학식 (2d)로 표시되는 히드록실기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
반응 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없으며, n-헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
환원제로는 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 보란 시약(예를 들면 디보란) 및 수소화디이소부틸알루미늄 등을 들 수 있다.
<제3 공정>
적당한 용매 중, 화학식 (2d)로 표시되는 히드록실기를 갖는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 2 몰의 화학식 (2e)로 표시되는 이탈성 관능기를 갖는 화합물을 이용하고, 화학식 (2d)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 3 몰의 염기 존재하 또는 부재하에 -20 내지 180 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃에서 1 내지 24시간 정도 반응시킴으로써, 화학식 (2f)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
적당한 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 물, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
화학식 (2e)로 표시되는 이탈성 관능기를 갖는 화합물로는, 예를 들면 염화메탄술포닐, 염화트리플루오로메탄술포닐, 염화 p-톨루엔술포닐, 염화벤젠술포닐 등을 이용할 수 있다.
염기로는 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등, 및 유기 염기, 예를 들면 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, tert-부톡시칼륨 등을 이용할 수 있다.
<제4 공정>
이어서, 적당한 용매 중 화학식 (2f)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 3 몰의 화학식 (2g)로 표시되는 아민 화합물 또는 그의 염과, 화학식 (2f)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 3 몰의 염기 존재하 또는 부재하에 -20 내지 180 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃에서 1 내지 24시간 정도 반응시킴으로써, 화학식 (2h)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
적당한 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로는 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등, 및 유기 염기, 예를 들면 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, tert-부톡시칼륨 등을 이용할 수 있다. 염기로서 화학식 (2g)로 표시되는 아민 화합물을 과잉량 사용할 수도 있다.
<제5 공정>
제5 공정에 있어서, 화학식 (2h)로 표시되는 화합물의 아미노기의 보호기 R을 통상 공지된 방법에 의해 탈보호함으로써 화학식 (2i)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
예를 들면 보호기 R이 포르밀기, tert-부톡시카르보닐기 등인 경우에는 산성 조건하에 탈보호할 수 있으며, R이 벤질기, 벤질옥시카르보닐기 등인 경우에는 접촉 환원법 등으로 탈보호할 수 있다.
또한, 반응 공정식 2에서 사용하는 화합물 (2a), (2b), (2e) 및 (2g)는 용이하게 입수 가능하거나, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00008
상기 반응 공정식 3에서 W는 히드록실기의 보호기이고, R, R6, R7, R8, X 및 Y1, Y2, Y3은 상기와 동일한 의미이다.
<제1 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제1 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (3c)로 표시되는 에스테르기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제2 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제2 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (3d)로 표시되는 히드록실기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제3 공정>
본 공정에서는 화학식 (3d)로 표시되는 히드록실기를 갖는 화합물을 통상 공지된 방법에 의해 산화하여 알데히드기를 갖는 화합물 (3e)를 얻을 수 있다.
적당한 용매 중, 화학식 (3d)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.8 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 30 몰의 산화제 존재하에 -80 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 -50 ℃ 내지 150 ℃에서 1 내지 3일간 정도 반응시킴으로써, 화학식 (3e)로 표시되는 알데히드기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
적당한 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없으며, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
산화제로는 클로로크롬산피리디늄(PCC), 이크롬산피리디늄(PDC), 이산화 망간, 삼산화황 피리딘 착체, 스원(Swern) 산화 시약, 데스-마틴(Dess-Martin) 시약 등을 들 수 있다.
<제4 공정>
이어서, 적당한 용매 중, 화학식 (3e)로 표시되는 알데히드 화합물 1 몰에 대하여 0.8 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 8 몰의 화학식 (3f)로 표시되는 비티히(Wittig) 시약을 이용하여, 화학식 (3e)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 5 몰의 염기 존재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃에서 1 내지 24시간 정도 반응시킴으로써, 화학식 (3g)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
적당한 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들면 n-헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
화학식 (3f)로 표시되는 비티히 시약의 히드록실기의 보호기 W로는, 메틸기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, tert-부틸디메틸실릴기 등을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들면 n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, tert-부톡시칼륨, 수소화나트륨 등을 이용할 수 있다.
<제5 공정>
이어서, 적당한 용매 중, 화학식 (3g)로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 산성 조건에 의해 탈보호한 후, 알데히드기를 갖는 화합물을 적당한 용매 중, 화학식 (3g)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.2 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 5 몰의 환원제 존재하에 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -50 ℃ 내지 30 ℃에서 1 내지 24시간 정도 반응시킴으로써, 화학식 (3h)로 표시되는 히드록실기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
반응 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없으며, n-헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
환원제로는 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다.
<제6 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제3 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (3j)로 표시되는 이탈기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제7 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제4 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (3l)로 표시되는 아미노기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제8 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제5 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (3m)으로 표시되는 아미노기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 반응 공정식 3에서 사용하는 화합물 (3a), (3b), (3f), (3i) 및 (3k)는 용이하게 입수 가능하거나, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00009
상기 반응 공정식 4에서, R9는 에스테르기의 보호기이고, R, R6, R7, R8, X 및 Y1, Y2, Y3은 상기와 동일한 의미이다. Z는, CH2P+R10 3Y4 -, CH=PR11 3 또는 CH2P(O)(OR12)2이다. R10, R11, R12는 메틸기, 에틸기, 부틸기 등의 저급 알킬기 또는 페닐기 등의 방향족 탄화수소기이고, Y4는 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자이다.
<제1 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제1 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (4c)로 표시되는 에스테르기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제2 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제2 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (4d)로 표시되는 히드록실기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제3 공정>
본 공정은 반응 공정식 3의 <제3 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (4e)로 표시되는 알데히드기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제4 공정>
이어서, 적당한 용매 중, 화학식 (4e)로 표시되는 알데히드 화합물 1 몰에 대하여 0.8 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 8 몰의 화학식 (4f)로 표시되는 비티히 시약 또는 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 시약을 이용하여, 화학식 (4e)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 5 몰의 염기 존재하 또는 부재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 120 ℃에서 1 내지 24시간 정도 반응시킴으로써, α,β-불포화 에스테르기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
적당한 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들면 n-헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
(4f)로 표시되는 비티히 시약 또는 호르너-에몬스 시약의 에스테르기의 보호기 (R9)로는, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 벤질기 등을 들 수 있다.
염기로는 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등, 및 유기 염기, 예를 들면 n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, tert-부톡시칼륨, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등을 이용할 수 있다.
이어서, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 포름산, 아세트산 등의 유기산 또는 이들의 혼합 용매 중, 화학식 (4e)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.001 내지 1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.3 몰의 탄소 담지 팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등의 환원 촉매 존재하에 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 수소 가스를 상압 내지 가압하에 작용시키거나, 수소 가스 대신에 화학식 (4e)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰의 포름산이나 포름산암모늄, 시클로헥센 등을 수소원으로서 이용하여 1 내지 3일간 정도 반응시킴으로써, 화학식 (4g)로 표시되는 에스테르기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제5 공정>
본 공정은 반응 공정식 1의 <제2 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (4h)로 표시되는 히드록실기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제6 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제3 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (4j)로 표시되는 이탈기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제7 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제4 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (4l)로 표시되는 아미노기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제8 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제5 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (4m)으로 표시되는 아미노기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 반응 공정식 4에서 사용하는 화합물 (4a), (4b), (4f), (4i) 및 (4k)는 용이하게 입수 가능하거나, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00010
상기 반응 공정식 5에서 V1은 -CH=CH- 또는 -CH2CH2-이고, R, R6, R7, R8, R9, X, Y1 및 Z는 상기와 동일한 의미이다.
<제1 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제1 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (5c)로 표시되는 에스테르기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제2 공정>
본 공정은 반응 공정식 2의 <제2 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (5d)로 표시되는 히드록실기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제3 공정>
본 공정은 반응 공정식 3의 <제3 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (5e)로 표시되는 알데히드기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
<제4 공정>
이어서, 적당한 용매 중, 화학식 (5e)로 표시되는 알데히드 화합물 1 몰에 대하여 0.8 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 8 몰의 화학식 (5f)로 표시되는 비티히 시약 또는 호르너-에몬스 시약을 이용하여, 화학식 (5e)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 5 몰의 염기 존재하 또는 부재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 120 ℃에서 1 내지 24시간 정도 반응시킴으로써, 화학식 (5g)로 표시되는 α,β-불포화 에스테르기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
적당한 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들면 n-헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
(5f)로 표시되는 비티히 시약 또는 호르너-에몬스 시약의 에스테르기의 보호기 (R9)로는, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 벤질기 등을 들 수 있다.
염기로는 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등, 및 유기 염기, 예를 들면 n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, tert-부톡시칼륨, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등을 이용할 수 있다.
<제5 공정>
본 공정에서는, 화학식 (5g)로 표시되는 에스테르기를 갖는 화합물의 에스테르기를 통상 공지된 방법에 의해 탈보호함으로써, 화학식 (5h)로 표시되는 카르복실산 화합물을 얻을 수 있다.
<제6 공정>
본 공정에서는 반응 공정식 1의 <제1 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (5i)로 표시되는 아민 화합물 또는 그의 염과 축합 반응함으로써, 화학식 (5j)로 표시되는 아미드 화합물을 얻을 수 있다.
<제7 공정>
본 공정에서 화학식 (5k)로 표시되는 화합물의 V1이 -CH=CH-인 경우, 반응 공정식 2의 <제5 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (5k)로 표시되는 아미노기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
본 공정에서 화학식 (5k)로 표시되는 화합물의 V1이 -CH2CH2-인 경우, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 포름산, 아세트산 등의 유기산 또는 이들의 혼합 용매 중, 화학식 (5j)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.001 내지 1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.3 몰의 탄소 담지 팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등의 환원 촉매 존재하에 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 수소 가스를 상압 내지 가압하에 작용시키거나, 수소 가스 대신에 화학식 (5j)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰의 포름산이나 포름산암모늄, 시클로헥센 등을 수소원으로서 이용하여 1 내지 3일간 정도 반응시킨 후, 반응 공정식 2의 <제5 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (5k)로 표시되는 아미노기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 반응 공정식 5에서 사용하는 화합물 (5a), (5b), (5f) 및 (5i)는 용이하게 입수 가능하거나, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 반응 공정식 3 내지 5에서 사용하는 화합물 (3e), (4e) 및 (5e)는 하기 반응 공정식 6에 나타낸 바와 같이 제조할 수도 있다.
Figure pct00011
상기 반응 공정식 6에서 R은 아미노기의 보호기이며, X 및 Y1은 상기와 동일한 의미이다.
본 공정은 반응 공정식 2의 <제1 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (2b)로 표시되는 에스테르기를 갖는 화합물 대신에 화학식 (6b)로 표시되는 알데히드기를 갖는 화합물을 이용함으로써, 화학식 (6c)로 표시되는 알데히드기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 중 어느 종류의 관능기를 갖는 것은, 하기 반응 공정식 7에 나타낸 바와 같이 그의 관능기를 화학 수식함으로써, 다른 본 발명 화합물로 변환할 수 있다.
Figure pct00012
상기 반응 공정식 7에서 V2는 탄소수 0 내지 3의 알킬렌기 또는 -CH=CH-이고, R1, R6, R7, R8 및 X는 상기와 동일한 의미이다. 탄소수 0의 알킬렌기는 단결합을 의미한다.
본 공정에서는, 화학식 (7a)로 표시되는 에스테르기를 갖는 화합물의 에스테르기를 통상 공지된 방법에 의해 탈보호함으로써 얻어지는 카르복실산 화합물 또는 그의 활성종을 반응 공정식 1의 <제1 공정>과 동일하게 하여, 화학식 (7b)로 표시되는 아민 화합물 또는 그의 염과 축합 반응함으로써, 화학식 (7c)로 표시되는 아미드 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물 (I)에는, 비대칭 탄소가 1개 또는 복수개 존재하는 경우 비대칭 탄소에서 유래하는 광학 이성체(거울상 이성체, 부분입체 이성체), 기타 이성체가 존재하는 경우가 있는데, 본 발명은 이들 이성체를 단리한 것 또는 이들의 혼합물도 전부 포함한다.
또한, 본 발명의 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물 (I)에는, 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 약리학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해 등의 화학적 조건하 또는 생리학적 조건하에 본 발명의 의약의 유효 성분인 화합물 (I)의 아미노기, 수산기, 카르복실기, 카르보닐기 등의 관능기로 변환할 수 있는 관능기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 대표적 관능기로서는, 문헌 [「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 163-198]에 기재되어 있는 기 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물 (I)은 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염은 제약학적으로 허용되는 염인 한 본 발명에 포함된다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기나 메틸아민, 에틸아민, 메글루민, 에탄올아민 등의 유기 염기 또는 리신, 아르기닌, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이나 암모늄염을 들 수 있다.
또한 본 발명은, 본 발명의 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물 (I) 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정다형의 물질도 포함한다.
본 발명의 피페라진 화합물 또는 그의 염을 의약 조성물에 함유시키는 경우, 필요에 따라 약학적 담체와 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하며, 상기 형태로는, 예를 들면 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등을 들 수 있지만, 경구제가 바람직하다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지된 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 담체는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 이용되며, 고형 제제에서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제; 액상 제제에서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 이용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미ㆍ교취제 등을 가한 후, 통상법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
부형제로는, 젖당, 백당, D-만니톨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미소결정 셀룰로오스, 무수 규산 등을 들 수 있다.
결합제로는, 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 단미 시럽(simple syrup), 포도당액, α-전분액, 젤라틴액, D-만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
붕괴제로는, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 젖당 등을 들 수 있다.
활택제로는, 정제 탈크, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
착색제로는, 산화티탄, 산화철 등을 들 수 있다.
교미ㆍ교취제로는 백당, 등피(橙皮), 시트르산, 타르타르산 등을 들 수 있다.
경구용 액체 제제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하여 통상법에 의해 내복 액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 이 경우 교미ㆍ교취제로는 상기에 예시한 것일 수 있으며, 완충제로는 시트르산나트륨 등을, 안정제로는 트래거캔스, 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 장용성 코팅 또는 효과의 지속을 목적으로서, 경구 제제에 공지된 방법에 의해 코팅을 실시할 수도 있다. 이러한 코팅제에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, 트윈(Tween) 80(등록 상표) 등을 들 수 있다.
주사제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조절제 및 완충제로는, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로는, 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로는, 염산프로카인, 염산리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로는, 염화나트륨, 포도당, D-만니톨, 글리세린 등을 들 수 있다.
좌제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 당업계에 있어서 공지된 제제용 담체, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오 버터, 지방산 트리글리세리드 등을 필요에 따라 트윈 80(등록 상표)과 같은 계면활성제 등을 가한 후, 통상법에 의해 제조할 수 있다.
연고제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되어, 통상법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로는, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 옥틸도데실 알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로는, 파라히드록시벤조산메틸, 파라히드록시벤조산에틸, 파라히드록시벤조산프로필 등을 들 수 있다.
첩부제를 제조하는 경우에는, 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상법에 의해 도포할 수 있다. 지지체로는, 면, 스테이플 섬유, 화학 섬유를 포함하는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.
상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은 이것을 적용하여야 할 환자의 증상에 따라, 또는 그의 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당 경구제이면 약 0.05 내지 1000 mg, 주사제이면 약 0.01 내지 500 mg, 좌제이면 약 1 내지 1000 mg 정도이다.
또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1일당의 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상 성인(체중 50 kg) 1일당 약 0.05 내지 5000 mg 정도이고, 0.1 내지 1000 mg이 바람직하고, 이것을 1일 1회 또는 2 내지 3회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물을 함유하는 약제를 투여함으로써, 예를 들면 포유 동물, 특히 인간에 있어서 H-PGDS 저해 작용을 갖기 때문에 본 효소에서 유래하는 PGD2 또는 그의 대사물에 의해 야기되는 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 데에 있어서 유용하다. 본 발명 화합물을 함유하는 약제로 치료, 예방 또는 개선되는 질환으로는, 기관지 천식, 화분증, 알레르기성 비염, 부비강염, 중이염, 알레르기성 결막염, 춘계 카타르, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 음식물 알레르기 등의 알레르기 질환을 들 수 있다.
또한, 만성 폐색성 폐질환, 간질성 폐렴, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴, 관절 류마티스, 변형성 관절증, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 염증성 장질환, 피부의 장해(건선, 습진, 홍반, 가려움증 및 여드름 등), 근육염, 근육성 이영양증, PTCA 후 재협착, 만성 폐색성 동맥성 질환, 재관류 상해, 이식편 거절 반응 등의 염증성 질환, 점액 분비 장해, 생식 장해, 혈액 응고 장해, 수면 장해, 통증, 시각의 문제, 비만 및 면역 질환, 및 자기 면역 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 데에 있어서 유용하다.
본 발명 화합물을 함유하는 약제는, 알츠하이머병 또는 뇌 손상의 증악의 예방 작용, 및/또는 뇌 손상의 예후의 개선 작용도 기대할 수 있으며, 세포 악성 형질 전환 및 전이 종양 성장을 저해할 수 있기 때문에, 암 치료에 있어서 사용할 수 있다.
또한, 섬유 아세포 증식, 당뇨병성 망막증 및 종양 혈관 신생에서 발생하는 것 등 PGD2 또는 그의 대사물 개재성의 증식 장해의 치료 및/또는 예방에 있어서도 유용하며, PGD2 유발 평활근 수축도 억제할 수 있기 때문에, 불임증, 월경 곤란증, 조산 및 호산구 관련 장해의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
[실시예]
이하에 참고예, 실시예 및 시험예를 나타내어, 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 1H-NMR 스펙트럼은 TMS(테트라메틸실란)를 내부 표준으로 하여 측정하여, δ값(ppm)으로 화학적 이동을 나타내었다. 화학적 이동은, 괄호 내에 흡수 패턴, 커플링 상수(J값), 양성자수를 나타내었다.
또한, 흡수 패턴에 대하여 다음의 기호를 사용한다. s=일중항, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, dd=이중의 이중항, m=다중항, br=넓음, brs=넓은 일중항.
또한, 화합물의 구조식에 대하여 다음 기호를 사용한다. Me=메틸, Et=에틸.
실시예 1(1)
4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르
4-플루오로벤조산 tert-부틸에스테르(19.6 g, 100 mmol)를 디메틸술폭시드(이하, DMSO)(50 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(20.7 g, 150 mmol), 4-아미노피페리딘(11.0 g, 110 mmol)을 첨가하고, 120 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르(23.3 g, 84 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00013
실시예 1(2)
4-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르
클로로포름산 4-니트로페닐(2.42 g, 12 mmol)을 테트라히드로푸란(이하, THF)(50 ml)에 용해시키고, -30 ℃하에 실시예 1(1)에서 얻어진 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르(2.76 g, 10 mmol)의 THF(30 ml) 용액을 적하하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]피페라진염산염(2.53 g, 11 mmol), 트리에틸아민(5.6 ml, 40 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압하에 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=0:1 내지 1:30)로 정제함으로써, 4-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르(3.73 g, 75 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00014
실시예 1
4-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산(화합물 1)
실시예 1(2)에서 얻어진 4-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르(2.48 g, 5.0 mmol)를 포름산(10 ml)에 용해시키고, 60 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써 4-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산(2.12 g, 97 ％)을 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00015
실시예 2
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(피리딘-3-일메틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 2)
실시예 1에서 얻어진 4-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산(440 mg, 1.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF)(3.0 ml)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(이하, WSCD)(230 mg, 1.2 mmol), 1-히드록시벤즈트리아졸 1수화물(이하, HOBt)(168 mg, 1.1 mmol), 3-아미노메틸피리딘(0.12 ml, 1.2 mmol)을 첨가하고, 60 ℃에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압하에 가열 건조함으로써 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(피리딘-3-일메틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(223 mg, 42 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00016
실시예 3
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 3)
실시예 2에 준하여, 3-아미노메틸피리딘 대신에 아미노에틸모르폴린을 이용함으로써 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(62 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00017
실시예 4
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 4)
실시예 2에 준하여, 3-아미노메틸피리딘 대신에 모르폴린을 이용함으로써 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(52 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00018
실시예 5
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(1-피페리디닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 5)
실시예 2에 준하여, 3-아미노메틸피리딘 대신에 피페리딘을 이용함으로써 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(1-피페리디닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(68 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00019
실시예 6
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 6)
실시예 2에 준하여, 3-아미노메틸피리딘 대신에 피롤리딘을 이용함으로써 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(72 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00020
실시예 7(1)
4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산에틸에스테르
실시예 1(1)에 준하여, 4-플루오로벤조산 tert-부틸에스테르 대신에 4-플루오로벤조산 에틸에스테르를 이용함으로써 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산에틸에스테르(98 ％)를 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00021
실시예 7(2)
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-벤조산에틸에스테르
실시예 7(1)에서 얻어진 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산에틸에스테르(15.7 g, 63.2 mmol)를 THF(200 ml)에 용해시키고, 2 M 탄산나트륨 수용액(63 ml)을 첨가하고, 이어서 벤질옥시카르보닐클로라이드(11.7 ml, 82.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압하에 용매 증류 제거하여 얻어진 고체를 여과 취출하고, 감압하에 건조함으로써 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-벤조산에틸에스테르(18.0 g, 74 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00022
실시예 7(3)
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-벤즈알데히드
실시예 7(2)에서 얻어진 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-벤조산 에틸에스테르(13.6 g, 35.6 mmol)를 디클로로메탄(150 ml)에 용해시키고, 수소화디이소부틸알루미늄-헥산 용액(91 ml, 89.0 mmol )을 첨가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가한 후, 포화 식염수를 첨가하여 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과 분별한 후, 여과액을 감압하에 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디클로로에탄(180 ml)에 용해시키고, 이산화망간(38.0 g) 을 첨가하여 60 ℃에서 21시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과 분별한 후, 여과액을 감압하에 용매 증류 제거함으로써 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-벤즈알데히드(7.0 g, 58 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00023
실시예 7(4)
N-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘
메톡시메틸트리페닐포스포늄클로라이드(16.2 g, 47.3 mmol)를 THF(300 ml) 에 용해시키고, 0 ℃하에 n-부틸리튬-헥산 용액(29.0 ml, 45.4 mmol)을 적하하고 30분간 교반하였다. 이어서, 실시예 7(3)에서 얻어진 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-벤즈알데히드(3.2 g, 9.46 mmol)를 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 아세트산에틸:헥산=1:4)로 정제함으로써, 조(粗)엔올에테르체를 혼합물로서 얻었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸(30 ml)에 용액시키고, 6 N 염산 수용액(6.0 ml)을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 THF(15 ml), 메탄올(15 ml)에 용액시키고, 수소화붕소나트륨(155 mg, 4.09 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써 N-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘(960 mg, 29 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00024
실시예 7(5)
N-(4-(2-토실옥시에틸)페닐)-4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘
실시예 7(4)에서 얻어진 N-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘(1.38 g, 3.89 mmol)을 피리딘(7.5 ml)에 용해시키고, 빙냉하에 염화 p-톨루엔술포닐(960 mg, 5.04 mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가함으로써 석출된 고체를 여과 취출하여 N-(4-(2-토실옥시에틸)페닐)-4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘(1.35 g, 68 ％)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00025
실시예 7(6)
N-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘
실시예 7(5)에서 얻어진 N-(4-(2-토실옥시에틸)페닐)-4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘(3.0 g, 5.90 mmol)에 1,2,3-트리아졸(3.4 ml, 58.6 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류한 후, 실온까지 방냉시켜 석출된 고체를 여과 취출함으로써 N-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘(1.3 g, 54 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00026
실시예 7(7)
N-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-4-아미노피페리딘
실시예 7(6)에서 얻어진 N-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘(1.3 g, 50 mmol)을 메탄올(13 ml), THF(13 ml)에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐-탄소(이하, Pd-C)(130 mg)를 첨가하고, 수소 가스 분위기하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과 분별한 후, 여과액을 감압하에 용매 증류 제거함으로써 N-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-4-아미노피페리딘(870 g, 99 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00027
실시예 7
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 7)
실시예 1(2)에 준하여, 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르 대신에 N-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-4-아미노피페리딘을 이용함으로써 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(46 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00028
실시예 8(1)
4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-신남산에틸에스테르
4-플루오로벤즈알데히드(37 g, 0.30 mol)를 DMSO(300 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(124 g, 0.89 mol), 4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘(66 g, 0.33 mol)을 첨가하고 120 ℃에서 12시간 동안 가열 교반하였다. 반응액에 포스포노아세트산트리에틸(134 g, 0.60 mol)을 첨가하고 2.5시간 동안 더 가열 교반하였다. 반응액에 물(900 ml)을 첨가하고, 실온까지 냉각시킨 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 물(300 ml)과 헥산(300 ml)으로 세정함으로써, 4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-신남산에틸에스테르(110 g, 99 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00029
실시예 8(2)
4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-디히드로신남산에틸에스테르
실시예 8 (1)에서 얻어진 4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-신남산에틸에스테르(126 g, 0.33 mol)를 에탄올(1 L)에 용해시키고, 10 ％ Pd-C(48.5 g)를 첨가하여 수소 분위기하에 18시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과 분별하고, 여과액을 감압 증류 제거함으로써 4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-디히드로신남산에틸에스테르(107 g, 85 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00030
실시예 8(3)
N-(4-(3-히드록시프로필)페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘
실시예 8(2)에서 얻어진 4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-디히드로신남산에틸에스테르(68 g, 0.18 mol)를 톨루엔(1 L)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키고, 수소화디이소부틸알루미늄-헥산 용액(607 ml, 0.6 mol)을 적하하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 메탄올(10 ml), 포화 염화나트륨 수용액(550 ml)을 첨가하여 3시간 동안 교반하고, 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과 분별하였다. 여과액을 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(500 ml)과 THF(250 ml)에 용해시키고, 0 ℃하에 수소화붕소나트륨(6.9 g, 0.18 mol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매 증류 제거함으로써, N-(4-(3-히드록시프로필)페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘(60 g, 98 ％)을 얻었다.
Figure pct00031
실시예 8(4)
N-(4-(3-토실옥시프로필)페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘
실시예 7(5)에 준하여, N-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘 대신에 N-(4-(3-히드록시프로필)페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘을 이용함으로써 N-(4-(3-토실옥시프로필)페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘(59 ％)을 얻었다.
Figure pct00032
실시예 8(5)
N-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘
실시예 8(4)에서 얻어진 N-(4-(3-토실옥시프로필)페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘(330 mg, 0.68 mmol)을 아세토니트릴(5 ml)과 DMF(5 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 1,2,4-트리아졸(54 mg, 0.81 mmol)과 탄산칼륨(187 mg, 1.35 mmol)을 첨가하고, 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써 N-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘(192 mg, 74 ％)을 얻었다.
Figure pct00033
실시예 8(6)
N-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-아미노피페리딘
실시예 8(5)에서 얻어진 N-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘(180 mg, 0.47 mmol)을 0 ℃하에 트리플루오로아세트산(5 ml)에 용해시키고, 실온하에 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 메탄올:클로로포름=1:9)로 정제함으로써, N-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-아미노피페리딘(127 mg, 95 ％)을 얻었다.
Figure pct00034
실시예 8
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 8)
실시예 1(2)에 준하여, 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르 대신에 N-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-아미노피페리딘을 이용함으로써 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(45 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00035
실시예 9(1)
N-(4-(3-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-아미노피페리딘
실시예 8(5) 및 실시예 8(6)에 준하여, 1,2,4-트리아졸 대신에 3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸을 이용함으로써 N-(4-(3-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-아미노피페리딘(52 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00036
실시예 9
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 9)
실시예 1(2)에 준하여, 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르 대신에 N-(4-(3-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-아미노피페리딘을 이용함으로써 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(45 ％)를 비정질상 고체로서 얻었다.
Figure pct00037
실시예 10(1)
N-(4-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘
실시예 8(5)에 준하여, 1,2,4-트리아졸 대신에 1,2,3-트리아졸을 이용함으로써 N-(4-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘(33 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00038
실시예 10(2)
N-(4-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-아미노피페리딘
실시예 8(6)에 준하여, N-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 대신에 N-(4-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘을 이용함으로써 N-(4-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-아미노피페리딘(83 ％)을 유상물로서 얻었다.
Figure pct00039
실시예 10
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 10)
실시예 1(2)에 준하여, 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르 대신에 N-(4-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-아미노피페리딘을 이용함으로써 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(42 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00040
실시예 11(1)
4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-신남산
실시예 8(1)에서 얻어진 4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-신남산에틸에스테르(2.7 g, 7.2 mmol)를 에탄올(40 ml)에 용해시키고, 4 M 수산화나트륨 수용액(3.6 ml)을 첨가하여 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(40 ml)을 첨가하고, 10 ％ 시트르산 수용액으로 중화시켜 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-신남산(1.9 g, 77 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00041
실시예 11(2)
(3-(4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-페닐)-1-옥소-2-프로펜-1-일)-모르폴린
실시예 11(1)에서 얻어진 4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-신남산(870 mg, 2.5 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(이하, DMA)(15 ml)에 용해시키고, HOBt(423 mg, 2.8 mmol), WSCD(530 mg, 2.8 mmol), 모르폴린(241 mg, 2.8 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써, (3-(4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-페닐)-1-옥소-2-프로펜-1-일)-모르폴린(836 mg, 80 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00042
실시예 11(3)
(3-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)-페닐)-1-옥소-2-프로펜-1-일)-모르폴린
실시예 8(6)에 준하여, N-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 대신에 (3-(4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-페닐)-1-옥소-2-프로펜-1-일)-모르폴린을 이용함으로써 (3-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)-페닐)-1-옥소-2-프로펜-1-일)-모르폴린(68 ％)을 유상물로서 얻었다.
Figure pct00043
실시예 11
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-모르폴리노-3-옥소프로펜-1-일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 11)
실시예 1(2)에 준하여, 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르 대신에 (3-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)-페닐)-1-옥소-2-프로펜-1-일)-모르폴린을 이용함으로써 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-모르폴리노-3-옥소프로펜-1-일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(64 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00044
실시예 12
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 12)
실시예 11에서 얻어진 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-모르폴리노-3-옥소프로펜-1-일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(100 mg, 0.19 mmol)를 THF(20 ml), 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 10 ％ Pd-C(39 mg)를 첨가하고, 수소 분위기하에 12시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과 분별한 후, 여과액을 감압 증류 제거함으로써 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(84 mg, 84 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00045
실시예 13(1)
6-(4-아미노피페리딘-1-일)니코틴산에틸에스테르
6-클로로니코틴산에틸에스테르(4.27 g, 23 mmol)를 DMF(30 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(4.77 g, 35 mmol), 4-아미노피페리딘(2.76 g, 28 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 3시간, 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압하에 용매 증류 제거함으로써 6-(4-아미노피페리딘-1-일)니코틴산에틸에스테르(4.17 g, 73 ％)를 연한 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00046
실시예 13(2)
6-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-니코틴산에틸에스테르
실시예 1(2)에 준하여, 4-(4-아미노피페리딘-1-일)벤조산 tert-부틸에스테르 대신에 6-(4-아미노피페리딘-1-일)니코틴산에틸에스테르를 이용함으로써 6-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-니코틴산에틸에스테르(61 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00047
실시예 13
6-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)-피페리딘-1-일)-니코틴산(화합물 13)
실시예 13(2)에서 얻어진 6-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-니코틴산에틸에스테르(234 mg, 0.5 mmol)를 에탄올(1.5 ml), THF(1.5 ml)에 용해시키고, 2 M 수산화나트륨 수용액(1.4 ml, 2.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 2 M 염산수로 중화시키고, 메탄올:클로로포름(1:9)으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압하에 용매 증류 제거함으로써, 6-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)-피페리딘-1-일)-니코틴산(90 ％)을 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00048
실시예 14
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(5-(4-모르폴리닐카르보닐)피리딘-2-일)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 14)
실시예 13(3)에서 얻어진 6-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)-피페리딘-1-일)-니코틴산(132 mg, 0.3 mmol)을 DMF(2.0 ml)에 용해시키고, WSCD(69 mg, 0.36 mmol), HOBt(51 mg, 0.33 mmol), 모르폴린(0.04 ml, 0.45 mmol)을 첨가하고, 60 ℃에서 16시간 동안 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압하에 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:50 내지 1:15)로 정제함으로써, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(5-(4-모르폴리닐카르보닐)피리딘-2-일)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(24 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00049
실시예 15(1)
4-(4-페녹시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르
클로로포름산페닐(7.83 g, 50.0 mmol)을 아세토니트릴(100 ml)에 용해시키고, 빙냉하에 실시예 1(1)에서 얻어진 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르(13.82 g, 50.0 mmol)의 아세토니트릴(50 ml), DMA(50 ml) 용액을 적하하였다. 트리에틸아민(7.0 ml, 50.0 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 4-(4-페녹시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르(15.5 g, 78 ％)를 유백색 고체로서 얻고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
실시예 15(2)
4-(4-((4-벤질옥시카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르
실시예 15(1)에서 얻어진 4-(4-페녹시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르(13.88 g, 35.0 mmol)를 아세토니트릴(150 ml)에 용해시키고, 빙냉하에 N-벤질옥시카르보닐피페라진(7.71 g, 35.0 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(6.6 ml, 42 mmol)을 첨가하고, 실온에서 19시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 4-(4-((4-벤질옥시카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르(16.1 g, 88 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00050
실시예 15(3)
4-(4-((4-벤질옥시카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산
실시예 15(2)에서 얻어진 4-(4-((4-벤질옥시카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산 tert-부틸에스테르(5.23 g, 10.0 mmol)를 포름산(20 ml) 에 용해시키고, 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 4-(4-(4-벤질옥시카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드)피페리딘-1-일)-벤조산(4.75 g, 정량적)을 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00051
실시예 15(4)
4-벤질옥시카르보닐-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
실시예 15(3)에서 얻어진 4-(4-(4-벤질옥시카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드)피페리딘-1-일)-벤조산(23.3 g, 50 mmol)을 DMF(100 ml)에 용해시키고, WSCD(10.5 g, 55 mmol), HOBt(8.04 g, 52.5 mmol), 2-아미노에틸모르폴린(7.9 ml, 60 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압하에 용매 증류 제거함으로써, 4-벤질옥시카르보닐-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(20.7 g, 72 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00052
실시예 15(5)
N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
실시예 15(4)에서 얻어진 4-벤질옥시카르보닐-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(14.5 g, 25.0 mmol)를 메탄올(80 ml), THF(80 ml)에 용해시키고, 10 ％ Pd-C(3.0 g)를 첨가하여 수소 분위기하에 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과 분별한 후, 여과액을 감압 증류 제거함으로써 N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드 (11.2 g, 정량적)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00053
실시예 15
4-((1-에틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 15)
1-에틸피롤-2-카르복실산(139 mg, 1.0 mmol)을 DMF(3.0 ml)에 용해시키고, WSCD(230 mg, 1.2 mmol), HOBt(168 mg, 1.2 mmol), 실시예 15(5)에서 얻어진 N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(400 mg, 0.9 mmol)를 첨가하고, 80 ℃에서 14시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압하에 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:30 내지 1:10)로 정제함으로써, 4-((1-에틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(213 mg, 42 ％)를 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00054
실시예 16
4-((1-에틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(화합물 16)
실시예 7(8)에 준하여, 1-((1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐)피페라진염산염 대신에 1-((1-에틸-1H-피롤-2-일)카르보닐)피페라진염산염을 이용함으로써, 4-((1-에틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드(75 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00055
[참고예]
[방법 A]
실시예 15에 준하여, 1-에틸피롤-2-카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산을 이용함으로써 표기 화합물을 얻었다.
[방법 B]
실시예 15(5)에서 얻어진 N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드를 THF와 클로로포름에 현탁시키고, 트리에틸아민, 대응하는 산 클로라이드를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압하에 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다.
참고예 1
4-((피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
방법 A 수율: 39 ％
Figure pct00056
참고예 2
4-((3,5-디메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
방법 A 수율: 22 ％
Figure pct00057
참고예 3
4-((1-메틸피롤-3-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
방법 A 수율: 38 ％
Figure pct00058
참고예 4
4-((티오펜-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
방법 A 수율: 58 ％
Figure pct00059
참고예 5
4-((티오펜-3-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
방법 B 수율: 55 ％
Figure pct00060
참고예 6
4-((푸란-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
방법 B 수율: 71 ％
Figure pct00061
참고예 7
4-((푸란-3-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
방법 A 수율: 47 ％
Figure pct00062
참고예 8
4-((이속사졸-5-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
방법 B 수율: 43 ％
Figure pct00063
참고예 9
4-((1-메틸이미다졸-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
방법 A 수율: 46 ％
Figure pct00064
참고예 10
4-시클로펜틸카르보닐-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
방법 B 수율: 65 ％
Figure pct00065
참고예 11
4-벤조일-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
방법 A 수율: 13 ％
Figure pct00066
참고예 12
4-(3-플루오로벤조일)-피페라진-1-카르복실산-(6-브로모벤조티아졸-2-일)-아미드
참고예 13
4-(3-플루오로벤조일)-피페라진-1-카르복실산-(5,6-디메틸벤조티아졸-2-일)-아미드
참고예 14
4-(3-플루오로벤조일)-피페라진-1-카르복실산-(6-메틸벤조티아졸-2-일)-아미드
참고예 15
4-(3-플루오로벤조일)-피페라진-1-카르복실산-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)-아미드
참고예 16
4-(3-플루오로벤조일)-피페라진-1-카르복실산-(6-클로로벤조티아졸-2-일)-아미드
참고예 17
4-(6-플루오로피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산-(4-트리플루오로메틸페닐)-아미드
참고예 12 내지 17은 국제 공개 WO2008/122787호 공보의 방법에 준하여 합성하였다.
참고예 18
N-메톡시-N-메틸-4-(5-벤조일벤조이미다졸-2-일-3,5-디메틸피롤-2-카르복스아미드
국제 공개 WO2007/007778호 공보의 방법에 준하여 합성하였다.
[시험예]
시험예 1 조혈기형 효소(H-PGDS)저해 작용
우라데, 와이.(Urade, Y.) 외의 방법(문헌 [J. Biol. Chem. 262, 3820-3825 (1987)])에 준거하여 실시하였다. 즉, 반응액(49 μL); 100 mM 트리스(Tris)-HCl(pH 8.0), 1 mM 환원형 글루타티온, 0.1 mg/mL γ-글로불린, 인간 H-PGDS(적량) 및 화합물(최종 농도: 0.01 내지 100 μM)을 25 ℃에서 5분간 예비 인큐베이션하였다. 또한, 용매 대조군(Control군)에는 최종 농도 1 ％ DMSO 용액을 첨가하였다. 이어서, [14C]프로스타글란딘 H2(최종 농도: 10 μM) 1 μL를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 반응 개시 1분 후에 -20 ℃의 반응 정지액(디에틸에테르/메탄올/1 M 시트르산(30/4/1) 250 μL를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 반응 정지 후의 상층부(유기 용매층)의 50 μL를 TLC 플레이트에 도포하고, -20 ℃에서 45분간 전개하였다(전개제: 디에틸에테르/메탄올/아세트산(90/2/1)). TLC 플레이트를 건조한 후, 이미징 플레이트에 1시간 내지 1일간 노광하여, 프로스타글란딘 D2(PGD2)에 상당하는 방사 활성을 이미지 분석기(후지 필름)로 해석하였다. PGD2의 밴드의 1 레인(lane)당 차지하는 비율(％)을 산출하여, 각 실험에서 설치한 Control군에 대한 실시예 화합물 0.1 μM에서의 억제율(％) 및 H-PGDS에 대한 50 ％ 저해 농도(IC50값, nM)를 산출하고, 그 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
참고예 1 내지 11은, 본 발명 화합물의 특징인 (N-알킬피롤-2-일)카르보닐기가 별도의 복소환 등의 치환기로 변환된 화합물이다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물과 같이 (N-알킬피롤-2-일)카르보닐기를 갖는 피페라진 화합물은 강한 H-PGDS 저해 효과를 나타낸 데 비해, 참고예 1 내지 11은 저해 효과를 거의 나타내지 않았다.
또한, 참고예 12 내지 16은 본 발명 화합물과 유사한 구조, 즉 플루오로벤조일기 및 아미노카르보닐기를 함께 갖고, 높은 GST2 저해 활성(Range A)을 갖는 화합물이며, 참고예 17은 플루오로피리딘카르보닐기 및 아미노카르보닐기를 함께 갖고, 마우스에 있어서 대사 증후군에 대한 유용성을 갖는 화합물로, 모두 특허문헌 3에 개시된 화합물이다.
본 발명 화합물은 이들 참고예 12 내지 17보다 강한 H-PGDS 저해 효과를 나타낸다는 것이 분명해졌다.
시험예 2 항원 유발 비염 모르모트의 비강 내 PGD2 생산 억제 작용
5주령 웅성 Std: Hartley계 모르모트에 1 mg/mL의 난백 알부민 생리 식염 용액 1 mL/body를 배부(背部) 피하 주사하여 능동 감작하였다(첫회 감작). 첫회 감작 1주일 후 및 2주일 후, 마이크로피펫을 이용하여 10 mg/mL 난백 알부민 생리 식염 용액을 20 μL씩 양측의 비강 내에 투여하였다(점비 감작). 첫회 감작 3주일 후, 마이크로피펫을 이용하여 10 mg/mL 난백 알부민 생리 식염 용액을 20 μL씩 양측의 비강 내에 투여하여 비염 반응을 야기하였다.
비염 반응 야기 30분 후, 펜토바르비탈나트륨 마취하에 비강 세정을 행하였다. 페리스타 펌프(길슨사)를 이용하여 유속 1 mL/분으로 기관으로부터 상기도 방향으로 비강 세정 용액(3 mM EDTA 및 10 μM 인도메타신 함유 인산 완충 식염수)을 흘리고, 비강으로부터 유출되는 액을 1분간 회수하였다. 회수된 액을 원심 분리하고, 그의 상청을 비강 세정액으로 하였다. 비강 세정액 중의 PGD2 농도를 EIA 키트(프로스타글란딘 D2-MOX EIA 키트, 케이맨 케미컬)를 이용하여 측정하였다.
공시 화합물(30 mg/kg)은 비염 반응 야기 1시간 전에 경구 투여하였다. 비강 세정액 중 PGD2 저하율을 산출하는 계산식을 이하에 나타낸다.
비강 세정액 중 PGD2 저하율(％)=
{(대조군의 PGD2 농도-화합물 투여군의 PGD2 농도)÷(대조군의 PGD2 농도-정상군의 PGD2 농도)}×100
PGD2 생산 억제 작용의 발현의 유무에 대해서는 각 군 8예 이상을 확보하여, 대조군의 비강 세정액 중의 PGD2 농도와, 각 화합물 투여군의 그것을 비교한 결과를 표 2에 나타낸다. 또한, 유의 수준이 0.05 미만인 경우에 작용 있음으로 하여 표 중 (*)로 나타내고, 양성 대조 물질로서는 H-PGDS 저해제로서 공지된 참고예 18을 이용하였다.
Figure pct00071
표 2의 결과, 본 발명 화합물은 양성 대조 물질인 참고예 18과 동등한 PGD2 농도의 저하율을 나타내었다(모두 유의차 있음). 한편, 특허문헌 3에 개시된 참고예 12 내지 17에 대해서는, 유의한 PGD2 농도의 저하를 나타내지 않았다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00072

    [식 중, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기 중 어느 하나를 나타내고, R3, R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아르알킬기를 나타냄]
  2. 제1항에 있어서, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 치환기로서 카르바모일기 또는 불포화 복소환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 치환기로서 카르바모일기를 가질 수 있는 프로페닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기를 나타내고, R3, R4는 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른쪽이 치환기로서 포화 복소환기 또는 불포화 복소환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리노기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기 또는 벤질기를 나타내는 피페라진 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 메틸기를 나타내고, R2는 치환기로서 모르폴리노카르바모일기 또는 트리아졸릴기 중 어느 하나를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기를 나타내고, 상기 트리아졸릴기는 치환기로서 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 1 내지 2개 가질 수 있고, R3, R4는 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른쪽이 치환기로서 모르폴리노기 또는 피리딜기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴리노기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자를 나타내는 피페라진 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH를 나타내고, R1은 메틸기를 나타내고, R2는 치환기로서 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기 또는 3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸릴기 중 어느 하나를 갖는 직쇄상의 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타내거나, -(C=O)-N(R3)(R4)기 또는 -(C=O)-OR5기를 나타내고, R3과 R4는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴리노기를 형성하고, R5는 수소 원자를 나타내는 피페라진 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 피페라진 화합물 또는 그의 염:
    ㆍ4-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)피페리딘-1-일)-벤조산
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(피리딘-3-일메틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(1-피페리디닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)-프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-모르폴리노-3-옥소프로펜-1-일)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ6-(4-(4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-1-피페라진카르바모일)-피페리딘-1-일)-니코틴산
    ㆍ4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(5-(4-모르폴리닐카르보닐)피리딘-2-일)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-에틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-모르폴리노에틸카르바모일)페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드
    ㆍ4-((1-에틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(1-(4-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에틸)-페닐)-피페리딘-4-일)-1-피페라진카르복스아미드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제.
  8. 제1항 내지 제5항 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환의 예방제 또는 치료제.
  9. 제8항에 있어서, 프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환이 알레르기 질환 또는 염증성 질환인 예방제 또는 치료제.
  10. 프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 하기 화학식 I로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00073

    [식 중, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기 중 어느 하나를 나타내고, R3, R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아르알킬기를 나타냄]
  11. 제10항에 있어서, 프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환이 알레르기 질환 또는 염증성 질환인 방법.
  12. 프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환의 치료에 있어서의 용도를 위한 하기 화학식 I로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00074

    [식 중, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기 중 어느 하나를 나타내고, R3, R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아르알킬기를 나타냄]
  13. 프로스타글란딘 D2 또는 그의 대사물이 관여하는 질환의 치료를 위한 하기 화학식 I로 표시되는 피페라진 화합물 또는 그의 염의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pct00075

    [식 중, X는 CH 또는 N 원자를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, -(C=O)-N(R3)(R4)기, 또는 -(C=O)-OR5기 중 어느 하나를 나타내고, R3, R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내거나, R3과 R4가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 형성할 수 있고, R5는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아르알킬기를 나타냄]
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