CN114685472A - 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

多取代的尿嘧啶衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了多取代的尿嘧啶衍生物及其用途。具体地，本发明涉及一类新颖的多取代的尿嘧啶衍生物以及包含该类化合物的药物组合物，它们可作为类糜蛋白酶抑制剂。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在制备治疗心力衰竭或心肌梗塞等有关心血管疾病的药物中的用途。

Description

多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及新颖的多取代的尿嘧啶衍生物和包含这些化合物的药物组合物，进一步涉及它们的使用方法和用途。特别地，本发明所述的多取代的尿嘧啶衍生物或其药物组合物可作为类糜蛋白酶抑制剂，用于预防、治疗或减轻心力衰竭或心肌梗塞等有关心血管疾病。
背景技术
心血管疾病(Cardiovascular diseases，CVD)是全球死亡的主要原因之一。CVD是指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病，如高血压、冠状动脉疾病、心肌疾病、血管疾病、先天性心脏病、心律失常、心包疾病、心脏病发作和中风等。高血压、高胆固醇、吸烟、肥胖和糖尿病是引起心血管疾病发展的主要危险因素。生活方式、年龄和家族史等健康状况也会增加患心脏病的风险。虽然年龄、性别、遗传和家族病史是心血管疾病易感的不可改变的风险，但可以通过实施低脂肪和低钠饮食、保持体育活动和避免体重增加等方法来减轻心血管疾病的负担。近些年的几项临床前和一些临床研究指出了一个相对未被认识的事实，即在阻止心脏和血管疾病进展方面，糜酶抑制剂可能比其他治疗方法具有显著的治疗优势。
类糜蛋白酶(Chymase)是一种糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，其与肝素蛋白聚糖的大分子复合物储存在肥大细胞的分泌小泡中。肥大细胞被活化后，当糜酶被释放到细胞外基质，以应对炎症信号，组织损伤和细胞应激。越来越多的证据表明，肥大细胞的糜酶是促成组织重构和CVD进展的关键因素之一。活化的肥大细胞在伤口的愈合和炎症消除的过程中，如伤口的纤维化、血管生成和心肌重塑起着重要作用(Miyazaki等人，Pharmacol.Ther,112(2006),668-676；Shiota等人，J.Hypertens,21(2003),1823-1825)。在心力衰竭、心肌梗塞和缺血的情况下、人动脉粥样硬化斑块和腹主动脉瘤的情况下观察到肥大细胞数量的增加(Kovanen等人，Circulation,92(1995),1084-1088；Libby和Shi等人，Circulation,115(2007),2555-2558；Bacani和Frishman等人，Cardiol.Rev,14(4)(2006),187-193)。在哮喘和慢性阻塞性肺病中，类糜蛋白酶-阳性肥大细胞在呼吸道血管重构中起重要作用。现已发现在哮喘病人的支气管内活组织检查中发现了肥大细胞数量增加(Zanini等人，J.AllergyClin Immunol,120(2007),329-333)。此外，类糜蛋白酶也被怀疑是多种肾病变例如糖尿病肾病和多囊性肾病的原因之一(Huang等人，J.Am.Soc.Nephrol,14(7),(2003),1738-1747；McPherson等人，J.Am.Soc.Nephrol,15(2),(2004),493-500)。
类糜蛋白酶主要参与心脏、动脉壁和肺中血管紧张素II的产生。克利夫兰诊所研究者的早期研究首次证实了糜酶作为Ang II(血管紧张素II)形成酶的作用(Urata H等人，J.Biol.Chem,1990,265(36):22348-57)。在过去的几十年里，多项研究证实并扩大了糜酶作为Ang II生产途径的合成酶的重要性(Chandrasekharan UM等人，Science,1996,271(5248):502-5)。而后对人和啮齿类动物心脏Ang-(1-12)处理的研究显示，无论是Ang I还是Ang-(1-12)直接形成Ang-II的酶，均以糜酶为主(Ahmad S等人，J.Am.Soc.Hypertens,2013 7(2):128-36)。Ang II(血管紧张素II)是一种效应分子，主要通过作用于血管壁细胞表面核膜，肾小管、肾小球，肾上腺的多种靶受体，来实现血压调节和水与电解质的平衡控制。当血管紧张素Ⅱ与血管紧张素受体结合，引起相应的生理效应，包括使全身微动脉、静脉收缩，血压升高，回心血量增多；刺激肾上腺合成和释放醛固酮。因此抑制类糜蛋白酶的活化，可以减少血管紧张素的生产，进而在一定程度上能够控制血管的收缩和血压升高。
在许多动物实验的研究中证明了用类糜蛋白酶抑制剂治疗各种心血管疾病的可能性。例如类糜蛋白酶抑制剂对于治疗心肌梗塞是非常有用的(Jin等人，Pharmacol.Exp.Ther,309(2004),409-417)，实验表明当对狗的冠状动脉结扎引起室性心律失常，促进心脏中血管紧张素II的产生，增强类糜蛋白酶活性。近几年，拜耳公司正在开发一款用于治疗心力衰竭和糖尿病肾病的口服小分子类糜蛋白酶抑制剂BAY-1142524，临床前的结果表明该化合物能够改善仓鼠发生心肌梗塞后的心脏功能。而临床一期结果也显示了BAY-1142524在健康受试者体内良好的安全性、耐受性和药代动力学性质。目前拜耳公司已经开展了糖尿病肾病的二期临床实验，进一步验证该新型类糜蛋白酶抑制剂的疗效和安全性。
因此，类糜蛋白酶抑制构成了治疗心血管病症、炎症、过敏病症和各种纤维化病症的有效方法。
发明内容
本发明提供了一类作为类糜蛋白酶抑制剂的新颖的多取代的尿嘧啶衍生物，用于预防、治疗或减轻心力衰竭或心肌梗塞等有关心血管疾病。并且通过实验表明，本发明的多取代尿嘧啶衍生物的性质稳定，安全性良好，具有良好的药效学和药代动力学性质，例如良好的类糜蛋白酶抑制活性、良好的生物利用度和/或良好的代谢稳定性等。因此，本发明化合物具备良好的临床应用前景。
本发明还提供了制备这类化合物的方法、含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物和/或这类化合物的药物组合物在制备药物中的用途。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0003428555440000021
其中：各R1、R2、R3和R4具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R1为H、D、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或-SO2Ra，其中所述的(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基独立地未被取代或被1、2、3或4个Rb取代；
各Rb独立地为D、卤素、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、-C(＝O)-O(C1-C6烷基)、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述的(C3-C7)-环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1、2、3或4个选自氘、卤素、羟基、氨基、硫基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基的取代基所取代；
Ra为(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
R2为
Figure BDA0003428555440000022
其中各R5独立地为H、D、卤素、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或卤代(C1-C6)-烷氧基；m为0、1、2、3或4；
R3为
Figure BDA0003428555440000031
其中，R6为-NRn、-O-、-S-或-CRcRd-；
R7为H、D、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或3-8个原子组成的杂环基；
Rn为H、D、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或3-8个原子组成的杂环基；
Rc和Rd各自独立地为H、D、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代(C1-C6)-烷氧基或卤代(C1-C6)-烷基；
R4为H、D、卤素或(C1-C6)-烷基。
在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0003428555440000032
R5具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R5独立地为H、D、卤素、(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或卤代(C1-C4)-烷氧基。
在一实施方案中，各R5独立地为H、D、F、Cl、Br、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基或乙氧基。
在一些实施方案中，本发明所述化合物为式(II-A)或式(II-B)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
Figure BDA0003428555440000033
其中，R1、R4、R5、R6和R7各自独立地具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R1为(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或-SO2Ra，其中所述的(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基独立地未被取代或被1、2、3或4个Rb取代，其中Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R1为(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或-SO2Ra，其中所述的(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)-烷基和(C3-C6)-环烷基独立地未被取代或被1、2、3或4个Rb取代，其中Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或-SO2Ra；其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立地未被取代或被1、2、3或4个Rb取代，其中Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Ra为(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，Ra为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基或噻吩基。
优选地，本发明所述R1为(C3-C6)-环烷基或-SO2Ra，其中，Ra为(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基。
更优选地，本发明所述R1为-SO2Ra，其中，Ra为(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基。在一些实施例中，所述(C3-C6)-环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；在一些实施例中，所述(C1-C6)-烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，各Rb独立地为D、卤素、(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；其中所述的(C3-C6)-环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1、2、3或4个选自氘、卤素、羟基、氨基、硫基、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤代(C1-C4)-烷基和卤代(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各Rb独立地为D、F、Cl、Br、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、-OH、-C(＝O)-OCH3、-C(＝O)-OCH2CH3、-C(＝O)-OCH(CH3)2、5-6个原子组成的杂环基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基或噻吩基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基和噻吩基独立地未被取代或被1、2、3或4个D、F、Cl、Br、羟基、氨基、硫基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R7为H、D、(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或3-6个原子组成的杂环基；
Rn为H、D、(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或3-6个原子组成的杂环基；
Rc和Rd各自独立地为H、D、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤代(C1-C4)-烷氧基或卤代(C1-C4)-烷基。
在一些实施方案中，R7为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
Rn为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
Rc和Rd各自独立地为H、D、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一些实施方案中，R4为H、D、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
Figure BDA0003428555440000041
Figure BDA0003428555440000051
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物；任选地，其进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含一种或多种其他活性成分，所述其他活性成分选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、ρ-激酶抑制剂、利尿剂、激酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、可溶性乌苷酸环化酶刺激物和激活物以及磷酸二酯酶抑制剂。
一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗或预防心力衰竭、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、哮喘、肾衰竭、肾病、内部器官的纤维化病症或皮肤纤维化。
另一方面，本发明涉及式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
生物试验结果表明，本发明化合物具有良好的抑制类糜蛋白酶的活性，可作为较好的类糜蛋白酶抑制剂，从而具有阻止相关疾病的发生与进展的潜在功效。优选地，当R1为(C3-C6)-环烷基或-SO2Ra(其中，Ra为(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基)时，本发明所述化合物具有更优的类糜蛋白酶抑制活性。更优选地，当R1为-SO2Ra(其中，Ra为(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基)时，本发明所述化合物具有最优的类糜蛋白酶抑制活性。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。
术语“手性分子”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性分子”是指与其镜像可以重叠的分子。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对映异构体的等摩尔混合物。
术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc,New York,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被…所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构或基团中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代基可以在基团各个可取代的合理的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自的一个或多个具体取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在结构式中各个合理的位置进行取代。
术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“D”表示单个氘原子。
术语“氰基”是指基团-CN。术语“氨基”、“羟基”和“硫基”分别是指基团-NH2、-OH和-SH。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链的一价烃基基团。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，即，C1-6烷基、C1-C6烷基或(C1-C6)-烷基；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷基、C1-C4烷基或(C1-C4)-烷基；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，即C1-3烷基、C1-C3烷基或(C1-C3)-烷基。在一些实施例中，本发明中所述的C1-6烷基包括C1-4烷基；在另一些实施例中，本发明中所述的C1-6烷基包括C1-3烷基。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，2,2-二甲基丁基(新戊基,-CH2CH(CH3)2CH3)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷氧基具有本发明所述的含义；这样的实例包含，但并不限于，二氟甲氧基(-OCHF2)，三氟甲氧基(-OCF3)等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、氯乙基(例如，2-氯乙基)、三氟乙基(包括但不限于，2,2,2-三氟乙基)、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基等。
术语“环烷基”表示含有3-12个环碳原子的饱和单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个环碳原子，例如C3-10环烷基；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个环碳原子，例如C3-8环烷基、C3-C8环烷基或(C3-C8)-环烷基；在另一些实施方案中，环烷基包含3-7个环碳原子，例如C3-7环烷基、C3-C7环烷基或(C3-C7)-环烷基；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个环碳原子，例如C3-6环烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6)-环烷基。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，等等。其中，如本发明所述的，C3-8环烷基包括C3-7环烷基；C3-7环烷基包括C3-6环烷基；所述的C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，是指包含3-12个环原子的、单价或多价的、饱和或部分不饱和的、非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基包括饱和的杂环基(即：杂环烷基)和部分不饱和的杂环基。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，等等。如本发明所述的，所述杂环基可以由3-8个原子或3-6个原子组成，所述原子任选地选自C、N、O或S且至少有一个原子为N、O或S；其中，所述3-8个原子组成的杂环基包括3-6个原子组成的杂环基；所述3-6个原子组成的杂环基包括3-5个原子组成的杂环基。具体地，所述3-6个原子组成的杂环基包括但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、恶唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基等。
术语“s个原子组成的”，其中s是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是s。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR，R为任意合适的取代基)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。除非另外说明，基团“C6-10芳基”表示含有6-10个环碳原子的芳基基团。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含1、2、3或4个选自氮、氧、硫的环杂原子，同时，所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为CH中的C，或者NH中N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等。在一些实施方案中，杂芳基为5-10个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-9个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为5-6个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-5个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子，5-6个原子组成的杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基等。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs asNovel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and ClinicalApplications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker etal.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物；在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
术语“心血管疾病”是指心脏血管和脑血管疾病的统称，描述患者由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。例如急性和慢性心力衰竭、动脉性高血压、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、休克、动脉粥样硬化、心脏肥大、心脏纤维化、房性和室性心律失常、暂时和缺血性发作、中风、先兆子痫、炎性心血管疾病、外周和心血管疾病、外周灌注障碍、肺动脉高压、冠状动脉和外周动脉痉挛、血栓症、血栓栓塞性疾病、水肿发展(例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭相关的水肿)和再狭窄(例如在溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术后的再狭窄)，以及微血管和大血管损伤(血管炎)、再灌注损伤、动脉和静脉血栓症、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍、外周和心脏血管疾病、外围灌注障碍、心力衰竭相关的水肿、纤维蛋白原和低密度LDL的水平升高以及纤溶酶原激活剂/抑制剂1(PAI-1)的浓度升高。
本发明的化合物
一方面，本发明涉及具有通式(I)所示的结构的化合物，其中，各变量的定义如前所述。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物可为式(II-A)或式(II-B)所示化合物，其中，各变量的定义如前所述。
除非另作说明，式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药都包含在本发明范围内。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，如本发明所述的互变异构体，都包括在本发明范围内。
式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物可以以盐的形式存在。在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一些实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物和/或用于分离本式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物的对映体的中间体。
可药用的酸加成盐可由式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物与无机酸或有机酸反应形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
另一方面，本发明涉及制备式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，包括式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示化合物或其立体异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、辅剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含附加治疗剂，其中所述其他活性成分：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、ρ-激酶抑制剂、利尿剂、激酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、可溶性乌苷酸环化酶刺激物和激活物以及磷酸二酯酶抑制剂。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
为了用本发明所描述的化合物来制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体载体。固体形式制剂包括粉剂，片剂，可分散的颗粒剂，胶囊剂，扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含大约5％至大约95％的活性组分。合适的固体载体在本领域是已知的，例如，碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合与口服的固体剂型。制备各种组合物的可药用载体和方法的例子可以在下列中得到：A.Gennaro(ed.),Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.,1990,Mack PublishingCompany Co.,Easton,Pennsylvania。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、压制包衣或干包衣片。
片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状的本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。
适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配制。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。
本发明化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
本发明提供的药物组合物可以通过直肠栓剂给药，通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂(如可可油，聚乙烯乙二醇合成的甘油酯)混合，常温下为固体，然后在直肠腔内液化或溶解释放药物。由于个体差异，症状的严重程度会呈现比较大的变化，而且每种药都有其独特的治疗特性，因此，对于每个个体的精确的给药方式，剂型和治疗方案都应该由执业医生来判定。
本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有益的治疗效果的各活性组分的总量。例如，给药或使体内达到平衡的足以治疗、治愈或减轻疾病的症状的量。特殊的治疗方案所需的有效量依赖于多种因素，包括治疗的疾病，疾病的严重程度，使用的特定药物的活性，给药方式，特定药物的清除率，治疗持续时间，联合用药，年龄，体重，性别，饮食和病人的健康等。本领域关于“治疗有效量”需要考虑的其他因素的描述可参见Gilman etal.,eds.,Goodman And Gilman’s:The Pharmacological Bases of Therapeutics,8thed.,Pergamon Press,1990；Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1990。
本领域技术人员(例如，主治医师、药剂师或其他技术人员)可以容易地确定给予患者的本发明化合物的合适剂量，并且可以根据患者健康情况、年龄、体重、给药频率、其他活性组分的使用和/或所给予化合物的适应症来改变。本发明化合物的剂量可以在大约0.001-500mg/kg体重/天的范围。在一些实施方案中，根据具体应用，可以改变或调节制剂的单位剂量中的活性化合物的数量。在另一些实施方案中，对于口服给药，建议的典型日给药方案可以在大约1mg/天至大约500mg/天的范围，给予两个至四个分开剂量。
术语“给药”指给个体提供治疗有效量的药物，给药方式包括口服，舌下，静脉，皮下，经皮，肌内，皮内，鞘内，硬膜上，眼内，颅内，吸入，直肠，阴道等。给药剂型包括膏剂，洗剂，片剂，胶囊剂，丸剂，飞散性粉末剂，颗粒剂，栓剂，丹剂，锭剂，注射剂，无菌溶液或非水溶液剂，悬浮剂，乳剂，贴片剂等。活性组分与无毒的药学上可接受的载体(如葡萄糖，乳糖，阿拉伯树胶，明胶，甘露醇，淀粉糊，三硅酸镁，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，硅胶，土豆淀粉，尿素，右旋糖酐等)复合。
优选的给药途径会随着临床特征而变化，剂量的变化必须依赖于正在治疗的病人的情况，医生会根据个体患者来确定合适的剂量。每单位剂量的治疗有效量取决于体重，生理机能和选择的接种方案。每单位剂量的化合物是指每次给药时化合物的重量，不包括载体的重量(药物里含有载体)。
本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
在一实施方案中，本发明的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，来治疗本发明提及的疾病。
在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是吸入给药。还在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是经鼻内给药。
在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。这由本领域技术人员根据患者的健康、年龄、体重等身体的实际情况选择。如果配制为固定剂量，这种联用产品使用本发明的化合物(在本文所描述的剂量范围之内)和其他药学活性剂(在其剂量范围之内)。
相应地，在一个方面，本发明包括联合用药，其包括一定数量的至少一种本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和有效量的一种或多种上述附加治疗剂。
此外，本发明化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。本发明化合物和药物组合物的用途
本发明提供的化合物和药物组合物可用于制备抑制类糜蛋白酶的药品，也可以用于制备用于治疗或预防心力衰竭、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、哮喘、肾衰竭、肾病、内部器官的纤维化病症和皮肤纤维化的疾病。
在本发明的上下文中，心血管系统的疾病或心血管疾病理解为意指例如以下的疾病：急性和慢性心力衰竭、动脉性高血压、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、休克、动脉粥样硬化、心脏肥大、心脏纤维化、房性和室性心律失常、暂时和缺血性发作、中风、先兆子痫、炎性心血管疾病、外周和心血管疾病、外周灌注障碍、肺动脉高压、冠状动脉和外周动脉痉挛、血栓症、血栓栓塞性疾病、水肿发展(例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭相关的水肿)和再狭窄(例如在溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术后的再狭窄)，以及微血管和大血管损伤(血管炎)、再灌注损伤、动脉和静脉血栓症、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍、外周和心脏血管疾病、外围灌注障碍、心力衰竭相关的水肿、纤维蛋白原和低密度LDL的水平升高以及纤溶酶原激活剂/抑制剂1(PAI-1)的浓度升高。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”还包括更特定或相关类型的疾病，例如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺陷、与心脏瓣膜缺陷相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、合并心脏瓣膜缺陷、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心脏衰竭、酒精性心肌病、心脏储存障碍以及舒张性和收缩性心力衰竭。
本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻与类糜蛋白酶有关的疾病。所述与类糜蛋白酶有关的疾病，进一步包括但并不限于，心力衰竭、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、哮喘、肾衰竭、肾病、内部器官的纤维化病症和皮肤纤维化。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
一般合成步骤
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、式(II-A)或式(II-B)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，brs(broadened singlet，宽的单峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，ddd(doublet ofdoublet of doublets，双双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，td(tripletof doublets，三双重峰)，tt(triplet of triplets，三三重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
Figure BDA0003428555440000191
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤，除非另外说明，其中各R1具有本发明所述的定义。
合成方案1
Figure BDA0003428555440000192
其中式(IA-1)所示化合物的合成可以参照专利申请CN105658647A，接着通过式(IA-1)所示的化合物与式(IA-2)所示化合物进行酰胺缩合反应得到式(IA)所示的目标产物。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物和/或其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1(R)-N-(甲基磺酰基)-1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-基)-2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酰胺的合成
Figure BDA0003428555440000193
依次向(R)-1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-基)-2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸(式(IA-1)所示化合物)(200mg,0.4103mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入甲磺酰胺(44mg,0.4487mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.0mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(177mg,0.4515mmol)，反应体系室温搅拌16小时。减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝20/1-10/1)，再经同样展开剂体系刮薄层色谱板得到淡黄色固体(0.080g,34.54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:565.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)11.27(s,1H),8.56(s,1H),7.55(d,J＝6.7Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.25(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.64(s,1H),3.52-3.49(m,1H),3.47(s,3H),3.36(s,3H),3.22-3.18(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.47-2.43(m,1H).
参照实施例1所描述的方法，将羧酸化合物(式(IA-1)所示化合物)与不同的胺(例如不同的磺酰胺)反应得到如下实施例化合物，其中所得产物结构及其表征数据如下表：
Figure BDA0003428555440000201
Figure BDA0003428555440000211
Figure BDA0003428555440000221
生物试验
实施例A：类糜蛋白酶的酶法测定
实验方法：
1.使用的酶源是重组人类糜蛋白酶(sigma)，所用的类糜蛋白酶底物为N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-7-amido-4-methylcoumarin。
2.测试物用DMSO进行稀释，将20nL测试物(1000X)和10μL酶溶液(2X)于384孔板中进行混合，室温孵育15分钟，随后加入底物溶液(2X)，用Synergy 2进行动态读取在370nm波长处激发后再在460nm波长处发射的荧光信号。
3.将一个测试化合物在同一微量滴定板上以从300nM至0.0152nM的10个不同浓度各测定两次。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制作用，没有酶的全部测定组分＝100％抑制作用)，并使用GraphPad Prism 5软件计算IC50值。
在此实验中测试本发明的化合物抑制类糜蛋白酶活性，结果见表A。
表A本发明化合物对类糜蛋白酶体外抑制作用测试结果
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM) 实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
1 2.3 2 2.2
4 2.6 5 32.3
6 39.2 7 13.0
10 40.0
实验结果显示，本发明化合物对类糜蛋白酶具有良好的抑制作用。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一实施方案”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例、实施方案或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例、实施方案或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例、实施方案或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例、实施方案或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例、实施方案或示例以及不同实施例、实施方案或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure FDA0003428555430000011
其中，R1为(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或-SO2Ra，其中所述的(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基独立地未被取代或被1、2、3或4个Rb取代；
各Rb独立地为D、卤素、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、-C(＝O)-O(C1-C6烷基)、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中所述的(C3-C7)-环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1、2、3或4个选自氘、卤素、羟基、氨基、硫基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代(C1-C6)-烷基和卤代(C1-C6)-烷氧基的取代基所取代；
Ra为(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
R2为
Figure FDA0003428555430000012
其中各R5独立地为H、D、卤素、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或卤代(C1-C6)-烷氧基；m为0、1、2、3或4；
R3为
Figure FDA0003428555430000013
其中，
R6为-NRn-、-O-、-S-或-CRcRd-；
R7为H、D、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或3-8个原子组成的杂环基；
Rn为H、D、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或3-8个原子组成的杂环基；
Rc和Rd各自独立地为H、D、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代(C1-C6)-烷氧基或卤代(C1-C6)-烷基；
R4为H、D、卤素或(C1-C6)-烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为
Figure FDA0003428555430000014
3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II-A)或式(II-B)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
Figure FDA0003428555430000021
4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，各Rb独立地为D、F、Cl、Br、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、-OH、-C(＝O)-OCH3、-C(＝O)-OCH2CH3、-C(＝O)-OCH(CH3)2、5-6个原子组成的杂环基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基或噻吩基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基和噻吩基独立地未被取代或被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氨基、硫基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基所取代。
5.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或-SO2Ra；其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立地未被取代或被1、2、3或4个Rb取代；
Ra为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基或噻吩基。
6.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中，各R5独立地为H、D、F、Cl、Br、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基或乙氧基；
R7为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
Rn为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
Rc和Rd各自独立地为H、D、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R4为H、D、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
7.根据权利要求1或3所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
Figure FDA0003428555430000022
Figure FDA0003428555430000031
8.一种药物组合物，包含权利要求1-7任意一项所述的化合物；其中所述药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，进一步包含一种或多种选自以下的其他活性成分：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、ρ-激酶抑制剂、利尿剂、激酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、可溶性乌苷酸环化酶刺激物和激活物以及磷酸二酯酶抑制剂。
10.权利要求1-7任意一项所述的化合物或权利要求8-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防心力衰竭、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、哮喘、肾衰竭、肾病、内部器官的纤维化病症或皮肤纤维化。
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