CN111989119A - 用于肌肉减少症的预防和治疗剂 - Google Patents

用于肌肉减少症的预防和治疗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111989119A
CN111989119A CN201980026643.4A CN201980026643A CN111989119A CN 111989119 A CN111989119 A CN 111989119A CN 201980026643 A CN201980026643 A CN 201980026643A CN 111989119 A CN111989119 A CN 111989119A
Authority
CN
China
Prior art keywords
inhibitor
prostaglandin
production
phenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980026643.4A
Other languages
English (en)
Inventor
稻田全规
梶原大辅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Tokyo University of Agriculture and Technology NUC
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Tokyo University of Agriculture and Technology NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd, Tokyo University of Agriculture and Technology NUC filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN111989119A publication Critical patent/CN111989119A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于肌肉减少症的预防和/或治疗剂，其包含前列腺素D2产生抑制剂作为活性成分。

Description

用于肌肉减少症的预防和治疗剂
技术领域
本发明涉及一种用于肌肉减少症的预防和/或治疗剂。
背景技术
肌肉减少症是一种以进行性和全身性骨骼肌质量损失和肌肉力量下降为特征的疾病，发生在大约30％的60岁以上的美国男性和女性以及50％的80岁以上的人身上(非专利文献(NPL)1)。据信，2％至5％的老年人中的肌肉减少症会引起行动障碍(NPL 2)。老年人的肌肉质量损失和肌肉力量损失通常以身体机能减退的形式出现，这会致使生活质量下降和不良健康事件(例如跌倒和跌倒后的骨折)的风险增加。
肌肉减少症包括除了衰老以外没有明显原因的原发性(与年龄有关)的肌肉减少症，以及除了衰老以外具有一种或多种明显原因的继发性肌肉减少症。继发性肌肉减少症中包括废用性肌肉萎缩，这种肌肉萎缩因住院等原因长时间不使用肌肉时发生。
目前尚无批准的用于治疗肌肉减少症的药物。随着老龄化社会中患者人数的增加，需要开发治疗药物。
PTL 1、PTL 2和PTL 3公开了前列腺素D2产生抑制剂，诸如4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺、N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺和4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶。
引文列表
专利文献
PTL 1：WO2010/104024
PTL 2：WO2007/007778
PTL 3：WO95/01350
非专利文献
NPL 1：Baumgartner等人，《美国传染病学期刊(Am J Epidemiol)》.1998；147：755-63。
NPL 2：Dam等人，《老年学杂志生物科学医学科学(J Gerontol A Biol Sci MedSci)》.2014；69：584-90。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种用于肌肉减少症的新型预防和/或治疗剂。
问题的解决方案
本发明人对肌肉减少症的预防和治疗方法进行了反复研究，发现施用前列腺素D2产生抑制剂可预防和治疗肌肉减少症。发明人基于此类发现进行了进一步的研究。本发明由此完成。
更具体地，本发明包括以下实施方式。
项1.一种用于肌肉减少症的预防和/或治疗剂，其包含前列腺素D2产生抑制剂作为活性成分。
项2.根据项1的预防和/或治疗剂，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为H-PGDS抑制剂。
项3.根据项1或2的预防和/或治疗剂，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为
4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺，
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺，
4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶，
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺，或
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
项4.根据项3的预防和/或治疗剂，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
项5.一种用于预防和/或治疗肌肉减少症的药物组合物，其包含前列腺素D2产生抑制剂。
项6.根据项5的药物组合物，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为H-PGDS抑制剂。
项7.根据项5或6的药物组合物，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为
4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺，
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺，
4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶，
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺，或
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
项8.根据项7的药物组合物，其中前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
项9.一种用于肌肉减少症的预防和/或治疗方法，其包含施用有效量的前列腺素D2产生抑制剂。
项10.根据项9的预防和/或治疗方法，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为H-PGDS抑制剂。
项11.根据项9或10的预防和/或治疗方法，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为
4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺，
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺，
4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶，
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺，或
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
项12.根据项11的预防和/或治疗方法，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
项13.一种用于预防和/或治疗肌肉减少症的前列腺素D2产生抑制剂。
项14.根据项13的前列腺素D2产生抑制剂，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为H-PGDS抑制剂。
项15.根据项13或14的前列腺素D2产生抑制剂，其为
4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺，
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺，
4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶，
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺，或
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
项16.根据项15的前列腺素D2产生抑制剂，其为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
项17.前列腺素D2产生抑制剂在制备用于肌肉减少症的预防和/或治疗剂中的用途。
项18.根据项17的用途，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为H-PGDS抑制剂。
项19.根据项17或18的用途，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为
4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺，
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺，
4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶，
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺，或
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
项20.根据项19的用途，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
发明的有益效果
本发明能够有效地预防和治疗肌肉减少症且几乎没有副作用。
附图说明
图1显示了尾部悬吊小鼠的小腿三头肌的显微CT图像。
图2为显示尾部悬吊小鼠的肌肉体积的测量结果的图。
图3为显示尾部悬吊小鼠的肌肉质量的测量结果的图。
图4为显示尾部悬吊小鼠中前列腺素D2含量的图。
图5为尾部悬吊小鼠的小腿三头肌的显微CT图像。
图6为显示尾部悬吊小鼠的肌肉体积的测量结果的图。
图7为显示尾部悬吊小鼠的肌肉体积增加速率的表。
图8为显示尾部悬吊小鼠的肌肉质量的测量结果的图。
图9为显示尾部悬吊小鼠的肌肉质量增加速率的表。
图10为尾部悬吊后3周小鼠小腿三头肌的显微CT图像。
图11为显示尾部悬吊小鼠中肌肉体积变化的测量结果的图。
图12为显示尾部悬吊后3周小鼠的肌肉质量的测量结果的图。
具体实施方式
本发明涉及一种用于肌肉减少症的预防和/或治疗剂，其包含前列腺素D2产生抑制剂作为活性成分。
(i)前列腺素D2产生抑制剂
在本发明中，“前列腺素D2产生抑制剂”没有特别限制，只要它是抑制前列腺素D2(在本说明书中有时称为“PGD2”)合成的药物即可。
PGD2为一种炎症介质，由肥大细胞产生和释放的量最大，肥大细胞通过抗原和免疫球蛋白E的复合物的结合而激活。PGD2参与各种疾病(包括过敏)的发作和恶化，并参与身体的调节机制。
产生PGD2的合酶被称为“前列腺素D合酶”，已知存在两种不同类型：造血前列腺素D合酶和脂质运载蛋白型前列腺素D合酶。人造血前列腺素D合酶(H-PGDS)主要分布在整个胎盘、肺、胎儿肝脏、淋巴结、脑、心脏、胸腺、骨髓和脾脏中。在细胞水平上，据报道它们在脑中的小胶质细胞、骨髓巨核细胞和多种抗原呈递细胞(诸如皮肤中的朗格汉斯细胞)；肝中的枯否细胞；巨噬细胞；以及树突细胞、肥大细胞和Th2细胞中表达。
本发明的PGD2产生抑制剂可抑制造血前列腺素D合酶或脂质运载蛋白型前列腺素D合酶的合成活性。从预防和/或治疗引起肌肉症状的肌肉减少症的观点来看，本发明的抑制剂优选是抑制通过造血前列腺素D合酶(H-PGDS)的PGD2的合成的药物(H-PGDS抑制剂)。
本发明的PGD2产生抑制剂可为靶向前列腺素D合酶的小分子化合物、针对前列腺素D合酶的特异性抗体(例如，能够抑制前列腺素D合酶的合酶活性的抗体)、针对前列腺素D合酶的反义寡核苷酸、适体等。
PGD2产生抑制剂的实例包括由以下化学式表示的4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺(在本说明书中可称为“化合物(1)”)：
Figure BDA0002730361480000061
由以下化学式表示的4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶(在本说明书中可称为“化合物(2)”)：
Figure BDA0002730361480000071
由以下化学式表示的N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺(在本说明书中可称为“化合物(3)”)：
Figure BDA0002730361480000072
由以下化学式表示的N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺(在本说明书中可称为“化合物(4)”)：
Figure BDA0002730361480000073
由以下化学式表示的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺(在本说明书中可称为“化合物(5)”)：
Figure BDA0002730361480000074
等等，及其药学上可接受的盐，其中4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺为优选的。
短语“药学上可接受的盐”指表现出所需的化合物的药理活性的盐，并且由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备。
此类盐的具体实例包括与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)的酸加成盐；与有机酸(诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和谷氨酸)的酸加成盐；与无机碱(诸如钠、钾、镁、钙和铝)的盐；与有机碱(诸如甲胺、乙胺、葡甲胺和乙醇胺)的盐；与碱性氨基酸(诸如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸)的盐；和铵盐。
本发明的PGD2产生抑制剂可通过公知的有机合成方法来产生。例如，4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺可根据WO2010/104024中公开的方法生产。N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺可根据WO2007/007778中公开的方法生产。4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶可根据WO95/01350中公开的方法生产。N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺可根据WO2012/033069中公开的方法生产。4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺可根据WO2011/090062中公开的方法生产。
(ii)肌肉减少症
肌肉减少症是一种以进行性和全身性骨骼肌质量损失和肌肉力量损失为特征的疾病。欧洲老年人肌肉减少症工作组(EWGSOP)已提出将肌肉减少症归类为“前期肌肉减少症”，其特征仅在于肌肉量减少，“肌肉减少症”，其特征在于两个发现，即肌肉量减少和肌肉力量损失或机能退化，以及“严重肌肉减少症”，其特征在于三个发现，即肌肉量减少、肌肉力量损失和机能退化。本说明书中使用的术语“肌肉减少症”包括前期肌肉减少症、肌肉减少症和严重肌肉减少症。
肌肉减少症包括除了衰老以外没有明显原因的原发性(与年龄有关)的肌肉减少症，以及除了衰老以外具有一种或多种明显原因的继发性肌肉减少症。继发性肌肉减少症分为三种主要原因，即活动减少、疾病(例如，与严重器官衰竭、炎症性疾病、恶性肿瘤或内分泌疾病相关联的疾病)和营养摄入不足。继发性肌肉减少症包括废用性肌肉萎缩，它发生在因住院等原因长时间不使用肌肉时。
由于发病机理的差异，肌减少症不同于各种肌病，诸如引起肌肉症状的获得性肌病和遗传性肌病。获得性肌病的具体实例包括肌炎。遗传性肌病的具体实例包括肌肉营养不良。肌病为一种进行性顽固性疾病，其中肌肉力量由于肌肉萎缩而降低，并且通常在年轻时发展，例如杜氏肌营养不良症，其为典型的疾病。另一方面，肌肉减少症是由肌肉合成与降解之间的负平衡，导致肌肉量减少而引起的疾病。据信，肌肉减少症没有直接的遗传原因，如杜氏肌营养不良症中的肌营养不良蛋白基因突变。炎性肌病，诸如肌炎，是一种专门在肌肉本身引起炎症的疾病。另一方面，肌肉减少症可与除肌肉以外的组织中的炎性疾病(例如类风湿性关节炎、肺结核和炎性肠病)相关联。
(iii)预防剂和治疗剂
在本说明书中使用的术语“治疗”或“治疗性”通常指与肌肉减少症相关联的症状的治愈或改善，或症状的抑制。术语“预防”或“预防性”指预防与肌肉减少症关联的症状的发作。
本发明的预防剂和治疗剂可仅由作为活性成分的PGD2产生抑制剂组成。除了作为活性成分的PGD2产生抑制剂之外，预防剂和治疗剂还还可包含药物载体等。因此，可将本发明的预防剂和治疗剂制成由单一成分组成或含有两种或多种组分的药物组合物。
本发明的预防剂和治疗剂可通过已知方法任选使用药学上可接受的载体制成各种剂型。给药可为口服或肠胃外给药。制剂形式的实例包括但不限于口服剂，诸如片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液体剂、混悬剂和乳剂；和肠胃外剂，诸如注射剂、栓剂和吸入剂。
在制备片剂时，载体的实例包括赋形剂，诸如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素或硅酸；粘合剂，诸如水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、简单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸钾或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，诸如干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯或乳糖；崩解抑制剂，诸如蔗糖、硬脂酸、可可脂或氢化油；吸收剂，诸如季铵盐或十二烷基硫酸钠；保湿剂，诸如甘油或淀粉；吸附剂，诸如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土或胶体硅酸；以及润滑剂，诸如纯化的滑石粉、硬脂酸酯、硼酸粉或聚乙二醇。此外，片剂可为任选用常规包衣而包衣的片剂，诸如糖衣片、明胶衣片、肠溶衣片、膜衣片、双层衣片或多层衣片。
在制备丸剂时，载体的实例包括赋形剂，诸如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土或滑石粉；粘合剂，诸如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶或乙醇；和崩解剂，诸如昆布糖或琼脂。胶囊剂通常以标准方法制备，将药物与一种或多种以上实例中给出的载体混合，并且将混合物装入硬明胶胶囊、软胶囊等中。
在制备口服液体制剂中，内部液体药物、糖浆、酏剂等可通过使用甜味剂/调味剂、缓冲剂、稳定剂等的标准方法制备。在这种情况下，甜味剂/调味剂的实例包括蔗糖、橙皮、柠檬酸和酒石酸；缓冲剂的实例包括柠檬酸钠；稳定剂的实例包括黄蓍胶、阿拉伯胶和明胶。
在制备栓剂时，可用载体的实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成甘油酯。
在制备注射剂时，优选将液体剂、乳剂和悬浮剂灭菌并使其与血液等渗。用于制备此类剂型的稀释剂的实例包括水、水性乳酸溶液、乙醇、丙二醇、大分子醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯化异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
在这种情况下，可将足以制备等渗溶液的量的氯化钠、葡萄糖或甘油加入到药物制剂中。此外，通常的增溶剂、缓冲剂、麻醉剂等也可加入到药物制剂中。
在制备吸入剂时，可使用各种形式，诸如气雾剂、粉状吸入剂和液体吸入剂。
另外，如果需要，可将着色剂、防腐剂、芳香剂、调味剂、甜味剂或其他药物掺入药物制剂中。
每日剂量指每日要施用的活性成分的量。在本发明的预防剂和治疗剂中，PGD2产生抑制剂在给药当天的每日剂量根据患者的症状、体重、年龄、性别等而变化，并且不能无条件地确定。从对肌肉减少症的预防和/或治疗效果的观点来看，成人(体重：50千克)的剂量通常优选为50至4000毫克/天，更优选为100至4000毫克/天，并且甚至更优选为400至1600毫克/天。另外，优选施用前列腺素D2产生抑制剂，使得给药后患者的血液浓度优选为1000至800000ng·hr/mL，并且更优选1500至40000ng·hr/mL。
此外，在上述每种剂量单位形式中掺入的前列腺素D2产生抑制剂的量根据施用该抑制剂的患者的症状或根据其剂型等而变化。通常，每剂量单位形式的量优选为：对于口服剂为0.05至1000mg，对于注射剂为0.01至500mg，对于栓剂为1至1000mg。
本发明的预防剂和治疗剂根据制剂形式、患者的年龄、性别、其他状况、患者症状的严重程度等适当确定。例如，口服施用片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液体剂、混悬剂和乳剂。注射剂可单独静脉注射，也可与诸如液体葡萄糖或氨基酸液体的一般输液混合使用。此外，根据需要，可在动脉内、肌内、皮内、皮下或腹膜内单独施用注射剂。栓剂经直肠内施用。
本发明的预防或治疗剂的施用对象的实例包括哺乳动物，诸如人、猴子、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪和绵羊。
对施用本发明预防或治疗剂的受试者的年龄没有特别限制。为了治疗人的原发性(与年龄有关)肌肉减少症，年龄可在60岁或更老，在该年龄段，随着年龄的增长，有更高的发展原发性(与年龄有关)肌肉减少症的趋势，并且人更优选70岁或更老，甚至更优选80岁或更老。另一方面，除老年人之外，包括废用性肌肉萎缩在内的继发性肌肉减少症可能在所有年龄的人中发展，因此给药对象的年龄不受限制。
本发明包括以下实施方式。
一种用于肌肉减少症的预防和/或治疗剂，其包含前列腺素D2产生抑制剂作为活性成分。
一种用于预防和/或治疗肌肉减少症的药物组合物，其包含前列腺素D2产生抑制剂。
一种用于肌肉减少症的预防和/或治疗方法，其包含向有此需要的受试者施用有效量的前列腺素D2产生抑制剂。
一种用于预防和/或治疗肌肉减少症的前列腺素D2产生抑制剂。
前列腺素D2产生抑制剂在制备用于肌肉减少症的预防和/或治疗剂中的用途。
实施例
下面参考试验实施例更详细地描述本发明；然而，本发明不限于这些。
试验实施例1：尾部悬吊小鼠肌肉萎缩的抑制作用评估-第1部分
将8周龄的C57/BL6J雄性小鼠(日本SLC公司，日本静冈(Japan SLC,Inc.,Shizuoka,Japan))进行尾部悬吊，以获得其下肢废用性肌肉萎缩的小鼠模型。
尾部悬吊根据《骨骼肌肉(Skelet Muscle)》.2015；5：34中的描述进行。具体地，固定小鼠的尾部，以使小鼠的后肢不接触地面，并且该状态保持约2周。众所周知，尾部悬吊会引起后肢骨骼肌质量损失和肌肉力量损失，由此可生产出一种肌肉萎缩的实验模型，这是一种类型的肌肉减少症。
在尾部悬吊期间，将含有0.01质量％、0.1质量％或0.3质量％的化合物(1)的饲料饲喂2周(化合物(1)给药组)。作为对照组，制备未进行尾部悬吊的正常饲养组，以及喂食不含该化合物的饲料的尾部悬吊对照组。每组的试验数为n＝8。
实验开始后两周(开始尾部悬吊并开始喂食含有该化合物的饲料)，对小鼠后肢进行了显微CT(显微计算机断层扫描)成像。使用3D体积分析软件测量胫骨周围(小腿三头肌)的肌肉体积。使用微聚焦X射线CT系统(显微CT：SMX-90T，由岛津公司(ShimadzuCorporation)制造)进行显微CT成像。图1显示了显微CT图像的实例。
使用从显微CT图像创建的3D图像确定每只小鼠下肢中腓骨的中点，并且测量从中点开始的测量区域处的总肌肉质量的体积。小腿包括腓肠肌、比目鱼肌、胫前肌和趾长伸肌。小腿三头肌指腓肠肌和比目鱼肌。图2显示了结果。
此外，从尾部悬吊后的小鼠后肢收集腓肠肌、比目鱼肌、胫前肌和趾长伸肌，并且测量每块肌肉的湿重(肌肉质量)。图3显示了结果。
根据图2所示的结果，进行尾部悬吊的对照尾部悬吊组显示出相当大的肌肉质量损失，而饲喂化合物(1)的混合饲料的化合物给药组显示出对肌肉质量损失的显著抑制。
根据图3所示的结果，对照尾部悬吊组在所有后肢肌肉中显示出肌肉质量损失，而化合物给药组显示出在所有后肢肌肉中抑制肌肉量减少的趋势。
此外，将从尾部悬吊后小鼠下肢收集的腓肠肌迅速冷冻，并且向其中加入PBS，随后使用均质器破碎。将破碎的液体离心(4℃，15,000rpm)10分钟，并收集上清液。上清液中所含的PGD2的浓度通过ELISA法(前列腺素D2 ELISA，由开曼化学公司(Cayman ChemicalCompany)制造)进行测定。根据上清液中总蛋白浓度校正ELISA方法的测量结果，并且确定肌肉中每1mg蛋白质的PGD2含量(ng/mg蛋白质)。图4显示了结果。结果表明，尾部悬吊促进了骨骼肌中PGD2的产生。
学生的t检验用于显著性差异检验。在图中，*、**和***分别表示与未进行尾部悬吊的正常饲养组(尾部悬吊(-))相比的P<0.05、P<0.01和P<0.001。#、##和###分别表示于对照尾部悬吊组(尾部悬吊(+))相比的P<0.05、P<0.01和P<0.001，该组饲喂了不含该化合物的饲料。
本发明化合物的预防和治疗作用可通过在进行尾部悬吊的同时开始饲喂含有化合物(1)的混合饲料来验证。以上图1至图3所示的结果阐明了本发明化合物(1)对肌肉质量损失和肌肉量减少的预防作用和治疗作用。
试验实施例2：小鼠中化合物的血液动力学评估
将含有0.01质量％、0.1质量％或0.3质量％化合物(1)的混合饲料饲喂给7周龄C57BL/6小鼠(雄性，查尔斯河日本有限公司(Charles River Japan Ltd.)，体重：20.7-23.7g)13天。
在第12天的上午10点、下午1点、5点和9点以及第13天的上午10点，使用动物柳叶刀从面部采集血液。
将约75μL的血液收集到涂有肝素的血细胞比容管中。离心后化合物在血浆中的浓度使用液相色谱-质谱法(LC/MS)测量。表1显示了测量结果。结果证实，含有化合物(1)的混合饲料的饲喂实现了血液中化合物浓度在0.01质量％至0.3质量％范围内的剂量依赖性增加。
由于体重约20g的小鼠每日要消耗约4g的饲料(假设没有食物溢出)，因此该化合物的每日摄入量估计为0.4mg(0.01质量％的混合饲料)、4mg(0.1质量％混合饲料)或12mg(0.3质量％混合饲料)。体重换算值为20mg/kg(0.01质量％混合饲料)、200mg/kg(0.1质量％混合饲料)和600mg/kg(0.3质量％混合饲料)。
表1
Figure BDA0002730361480000141
试验实施例3：尾部悬吊小鼠中肌肉萎缩的抑制作用评估-第2部分
将8周龄的C57/BL6J雄性小鼠(日本SLC公司，日本静冈)进行尾部悬吊以获得下肢废用性肌肉萎缩的小鼠模型。
在进行尾部悬吊的同时，将含有0.01质量％的化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)或化合物(5)的饲料饲喂2周(化合物(1)给药组、化合物(2)给药组、化合物(3)给药组、化合物(4)给药组和化合物(5)给药组)。作为对照组，制备未进行尾部悬吊的正常饲养组，以及饲喂不含这些化合物的饲料的尾部悬吊对照组。每组的试验数为n＝8。
实验开始后两周(开始尾部悬吊并开始用含有化合物的饲料饲喂)，对小鼠后肢进行了显微CT成像。使用3D体积分析软件测量胫骨周围(小腿三头肌)的肌肉体积。使用微聚焦X射线CT系统(显微CT：SMX-90T，由岛津公司制造)进行显微CT成像。图5显示了显微CT图像的实例。
使用从显微CT图像生成的3D图像来确定每只小鼠下肢中腓骨的中点，并且测量从中点开始的测量区域处的总肌肉质量的体积。图6显示了结果。图7显示了基于对照尾部悬吊组的肌肉体积的增加速率。增加速率按下式计算：(化合物给药组-对照尾部悬吊组)/(正常饲养组-对照尾部悬吊组)×100。
此外，尾部悬吊后从小鼠后肢收集腓肠肌，并且测量湿重(肌肉质量)。图8显示了结果。图9显示了基于对照尾部悬吊组的肌肉质量的增加速率。增加速率按下式计算：(化合物给药组-对照尾部悬吊组)/(正常饲养组-对照尾部悬吊组)×100。
根据图6和图7所示的结果，进行尾部悬吊的对照尾部悬吊组显示出明显的肌肉质量损失，而饲喂化合物(1)、化合物(3)、化合物(4)或化合物(5)的混合饲料的化合物给药组显示出对肌肉质量损失的显著抑制。另一方面，饲喂含有化合物(2)的混合饲料的组，尽管观察到有抑制的趋势，但并未显示出对肌肉质量损失的显著抑制。
根据图8和图9所示的结果，对照尾部悬吊组显示出腓肠肌质量的减少，而饲喂化合物(1)、化合物(3)、化合物(4)或化合物(5)的混合饲料的化合物给药组显示出对肌肉量减少的显著抑制。另一方面，饲喂含有化合物(2)的混合饲料的组没有显示出显著差异，尽管观察到抑制肌肉量减少的趋势。
学生的t检验用于显著性差异检验。在图中，*表示与未进行尾部悬吊的正常饲养组(尾部悬吊(-))相比的P＜0.001。#和##分别表示对对照尾部悬吊组(尾部悬吊(+))相比的P<0.05和P<0.01，该组饲喂不含化合物的饲料。
本发明化合物的预防和治疗作用可通过在进行尾部悬吊的同时开始饲喂含有该化合物的混合饲料来验证。上述图5至图9所示的结果显示，化合物(1)、化合物(3)、化合物(4)和化合物(5)显示出显著的改善，并且化合物(2)也显示出改善的趋势。这些结果阐明了本发明化合物对肌肉质量损失和肌肉量减少的预防作用和治疗作用。
试验实施例4：尾部悬吊小鼠中肌肉萎缩的抑制-第3部分
将8周龄的C57/BL6J雄性小鼠(日本SLC公司，日本静冈)进行尾部悬吊，以获得下肢废用性肌肉萎缩的小鼠模型。
尾部悬吊1周后，饲喂含有0.3质量％化合物(1)的饲料2周(化合物(1)给药组)。作为对照组，制备未进行尾部悬吊的正常饲养组，以及饲喂不含该化合物的饲料3周的对照尾部悬吊组。每组的试验数为n＝8。
小鼠后肢在尾部悬吊前、悬吊后1周、悬吊后2周和悬吊后3周进行显微CT成像。使用3D体积分析软件测量胫骨周围(小腿三头肌)的肌肉体积。使用微聚焦X射线CT系统(显微CT：SMX-90T，由岛津公司制造)进行显微CT成像。图10显示了悬吊3周后的显微CT图像的实例。
使用从显微CT图像生成的3D图像来确定每只小鼠下肢中腓骨的中点，并且测量从中点开始的测量区域处的总肌肉质量的体积。图11显示了体积变化的结果。
此外，在尾部悬吊3周后从小鼠后肢收集腓肠肌，并且测量湿重(肌肉质量)。图12显示了结果。
根据图11所示的结果，进行了尾部悬吊的对照组尾部悬吊在尾部悬吊后的第1周显示出明显的肌肉质量损失，并且在第2周进一步促进了肌肉质量损失，并且该损失保持在相同水平直到第3周。另一方面，饲喂含有化合物(1)的混合饲料的组在尾部悬吊后第1周没有显示出进一步的肌肉质量损失，并且肌肉量反而显示出增加的趋势。与对照尾部悬吊组相比，该组在第2周和第3周显示出显著更高的肌肉量；因此，证实了化合物(1)的治疗作用。
根据图12所示的结果，对照尾部悬吊组显示出腓肠肌质量的减少，而饲喂化合物(1)的混合饲料的化合物给药组显示出对肌肉量的显著治疗作用。
学生的t检验用于显著性差异检验。在图中，*表示对未进行尾部悬吊的正常饲养组(尾部悬吊(-))相比的P＜0.001。#和##分别表示对对照尾部悬吊组(尾部悬吊(+))相比的P<0.05和P<0.01，该组饲喂了不含该化合物的饲料。
尾部悬吊开始一周后，观察到相当大的肌肉质量损失。本发明化合物的治疗作用可通过在开始尾部悬吊一周后开始饲喂含有化合物(1)的混合饲料来验证。图10至图12所示的结果阐明了本发明的化合物(1)对肌肉质量损失和肌肉量减少的治疗作用。

Claims (20)

1.一种用于肌肉减少症的预防和/或治疗剂，其包含前列腺素D2产生抑制剂作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的预防和/或治疗剂，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为H-PGDS抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的预防和/或治疗剂，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺，
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺，
4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶，
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺，或
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
4.根据权利要求3所述的预防和/或治疗剂，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
5.一种用于预防和/或治疗肌肉减少症的药物组合物，其包含前列腺素D2产生抑制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为H-PGDS抑制剂。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺，
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺，
4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶，
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺，或
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
9.一种用于肌肉减少症的预防和/或治疗方法，其包含施用有效量的前列腺素D2产生抑制剂。
10.根据权利要求9所述的预防和/或治疗方法，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为H-PGDS抑制剂。
11.根据权利要求9或10所述的预防和/或治疗方法，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺，
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺，
4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶，
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺，或
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
12.根据权利要求11所述的预防和/或治疗方法，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
13.一种用于预防和/或治疗肌肉减少症的前列腺素D2产生抑制剂。
14.根据权利要求13所述的前列腺素D2产生抑制剂，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为H-PGDS抑制剂。
15.根据权利要求13或14所述的前列腺素D2产生抑制剂，其为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺，
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺，
4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶，
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺，或
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
16.根据权利要求15所述的前列腺素D2产生抑制剂，其为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
17.前列腺素D2产生抑制剂在制备用于肌肉减少症的预防和/或治疗剂中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为H-PGDS抑制剂。
19.根据权利要求17或18所述的用途，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺，
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-甲酰胺，
4-(二苯甲氧基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)丙基]哌啶，
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酰胺，或
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-乙基)-苯基)-哌啶-4-基)-1-哌嗪甲酰胺。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述前列腺素D2产生抑制剂为4-{(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基}-N-[4-{4-(4-吗啉基羰基)-1-哌啶基}苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
CN201980026643.4A 2018-04-19 2019-04-18 用于肌肉减少症的预防和治疗剂 Pending CN111989119A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018080834 2018-04-19
JP2018-080834 2018-04-19
JP2018-131371 2018-07-11
JP2018131371 2018-07-11
PCT/JP2019/016579 WO2019203296A1 (ja) 2018-04-19 2019-04-18 サルコペニアの予防剤及び治療剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111989119A true CN111989119A (zh) 2020-11-24

Family

ID=68240046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980026643.4A Pending CN111989119A (zh) 2018-04-19 2019-04-18 用于肌肉减少症的预防和治疗剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11883410B2 (zh)
JP (1) JP6991315B2 (zh)
CN (1) CN111989119A (zh)
MA (1) MA52306A (zh)
TW (1) TWI777059B (zh)
WO (1) WO2019203296A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2021256569A1 (zh) 2020-06-19 2021-12-23

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010104024A1 (ja) * 2009-03-09 2010-09-16 大鵬薬品工業株式会社 プロスタグランジンd合成酵素を阻害するピペラジン化合物
CN102712626A (zh) * 2010-01-22 2012-10-03 大鹏药品工业株式会社 具有pgds抑制作用的哌嗪化合物
WO2017150228A1 (ja) * 2016-03-02 2017-09-08 学校法人藤田学園 筋萎縮抑制剤及びその用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3338913B2 (ja) 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
JP4550394B2 (ja) * 2003-10-14 2010-09-22 財団法人大阪バイオサイエンス研究所 筋変性疾患の治療用医薬組成物およびそのスクリーニング方法
TW200720255A (en) * 2005-07-13 2007-06-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin d synthetase
KR20130076871A (ko) 2010-09-07 2013-07-08 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 프로스타글란딘 ｄ 합성 효소를 저해하는 피페리딘 화합물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010104024A1 (ja) * 2009-03-09 2010-09-16 大鵬薬品工業株式会社 プロスタグランジンd合成酵素を阻害するピペラジン化合物
CN102712626A (zh) * 2010-01-22 2012-10-03 大鹏药品工业株式会社 具有pgds抑制作用的哌嗪化合物
WO2017150228A1 (ja) * 2016-03-02 2017-09-08 学校法人藤田学園 筋萎縮抑制剤及びその用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
裹出良博等: "造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害药によるDuchenne型筋ジストロフィーに对する进行轻减疗法", 《医药のあゆみ》 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2019203296A1 (ja) 2021-04-22
US20210161908A1 (en) 2021-06-03
JP6991315B2 (ja) 2022-01-12
TW202011992A (zh) 2020-04-01
EP3782648A1 (en) 2021-02-24
TWI777059B (zh) 2022-09-11
WO2019203296A1 (ja) 2019-10-24
MA52306A (fr) 2021-02-24
US11883410B2 (en) 2024-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012321110B2 (en) Combination treatment
JP4938905B2 (ja) 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストの投与法
JP2005527599A (ja) 肥満および摂食障害におけるゾニサミドの使用
JP2012500800A (ja) 神経因性疼痛の治療法
JP5643213B2 (ja) 肥大性心筋症治療用のホスホジエステラーゼタイプＩＩＩ（ＰＤＥＩＩＩ）インヒビターまたはＣａ２＋感作剤
JP6499634B2 (ja) 過活動膀胱の治療のためのソリフェナシンと唾液分泌刺激剤の組合せ
US11883410B2 (en) Preventative and therapeutic agents for sarcopenia
JPWO2015129750A1 (ja) 慢性腎臓病の進行抑制又は改善剤
KR20200138303A (ko) 다브라페닙, 트라메티닙 및 erk 저해제를 포함하는 삼중 약제학적 조합물
WO2023158610A1 (en) Hdac inhibitor oki-179 in combination with binimetinib for the treatment of cancer
KR20100016512A (ko) 심근경색증 치료를 위한 철 킬레이터의 용도
WO2021230146A1 (ja) Ｎｒ及び／又はｎｍｎとセサミン類とを含有する組成物
EP1345610B1 (en) Quetiapine for treating of dyskinesia in non-psychotic patients
EP2162129B1 (en) Use of hdac inhibitors for the treatment of bone destruction
JP2008513430A (ja) 月経前症候群および月経前不快気分障害の処置のためのピンドロール
JP2014513689A (ja) 過活動膀胱の治療のためのトロスピウムと唾液分泌刺激剤の組合せ
WO2019004465A1 (ja) ペマフィブラートを含有する医薬
JP4956737B2 (ja) 抗ポリグルタミン病剤
WO2013051330A1 (ja) ビダラビンによる心房細動治療
JPWO2008136173A1 (ja) スチルベン誘導体を有効成分とする脂肪細胞分化抑制剤
AU2013205648B2 (en) Combination treatment
TW202408499A (zh) 降低血中肌肉生長抑制素之藥劑
WO2021133862A1 (en) Targeting the intrinsic apoptotic machinery in glioblastoma
JP2019517516A (ja) Ｓｍａの新規な処置
WO2005117853A1 (ja) 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40038539

Country of ref document: HK