JP4956737B2 - 抗ポリグルタミン病剤 - Google Patents
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Description
本発明者らは既に、SBMAのモデル動物であるトランスジェニックマウスを用い、病因蛋白である変異ARのテストステロン依存性核内集積がその病態の根幹をなしていることを見いだし(非特許文献5)、黄体形成ホルモン刺激ホルモン(LHRH)アナログによるテストステロン分泌の抑制が劇的な治療効果につながることを発表してきた(非特許文献6、特許文献1)。同治療薬については現在臨床試験を実施中である。
Hsp90依存性のクライアントタンパク質の体表的なものに変異型p53がある。全悪性腫瘍の約50%にこの変異型p53の発現が認められるが、興味深いことに正常型p53より、変異型は著しくGAに対する感受性が高くなっているという(非特許文献36〜38)。変異型の病的タンパク質は構造的に不安定であり、その安定化のためにはより多くのHsp90を必要としていると思われる。これと同様に、ARもポリグルタミンが伸張した変異型になることにより、GA誘導体に対する感受性が亢進していれば、GA誘導体の使用によってより効果的かつ選択的に、病的タンパク質の発現量を量的に減少させることができ、即ち優れた治療法が提供できると考えられる。
また一方で、Hsp90阻害剤が、熱ショックタンパク質の転写因子であるHeat shock transcription factor(HSF-1)を活性化し、Hsp70やHsp40といった抗ストレス分子シャペロンを非特異的に増加させる薬理作用を有すること(非特許文献39及び40)にも注目した。即ち、Hsp90阻害剤は分子シャペロン誘導剤としての一面を持つため、この作用によってもSBMAに対する治療効果が得られると考えた。
GA及びその誘導体(特に17-AAG)のポリグルタミン病への適用の可能性に関しては、ポリグルタミン病培養細胞モデルにおいてGAが病因タンパク質の封入体形成を抑制することが報告されたに留まり(非特許文献41及び42)、マウス等の個体動物レベルでGA等の薬剤効果を検討したという報告はない。
そこで本発明者らは、GA誘導体の中でも最も薬理作用・動態が調べられ、臨床応用が間近となっている17-AAGを選択し、そのSBMAに対する治療効果を培養細胞モデル、及び病的遺伝子(AR内のCAGリピート数が97のもの)を導入したモデルマウスにて評価した。その結果驚くべきことに、培養細胞モデルにおいて、17-AAGの投与によって病的ARの発現量が著しく減少することが判明した。さらにモデルマウスにおいて、投与量依存性の有意な治療効果を17-AAGが発揮することが確認された。これらの結果から、17-AAGが実際にSBMAの治療において有効であることが明らかとなった。また、GAの基本骨格を有する化合物(GAの誘導体及びGA自体)も17-AAGと同様の機序で作用し得ることから、これらの化合物もSBMAの治療剤の候補として有力であると考えられた。
即ち本発明の一形態は、ゲルダナマイシン又はゲルダナマイシン誘導体を有効成分として含有する抗ポリグルタミン病剤である。ゲルダナマイシン誘導体は、ゲルダナマイシンのC−17位置のメトキシ基をアルキルアミノ基で置換して得られる化合物であることが好ましい。ゲルダナマイシンの毒性の原因の一つがC−17位置のメトキシ基にあると考えられている。従って、このメトキシ基を有しない上記化合物では一般に毒性が低減する。
本発明の一態様では、ゲルダナマイシン誘導体が、以下の化合物群、即ち17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、17−(2−ジメチルアミノエチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、17−(4−(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、17−(2−(カルボキシ)エチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、17−(2−(N−メチルエチルアミノ)エチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、17−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、17−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ−デメトキシゲルダナマイシン、及び17−(4−(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシンからなる群より選択される。
また、本発明の好ましい一態様では、17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン又は17−(2−ジメチルアミノエチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシンを有効成分として抗ポリグルタミン病剤が構成される。
更に、本発明の好ましい他の一態様では、17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシンを有効成分として抗ポリグルタミン病剤が構成される
一方、本発明の好ましい態様ではポリグルタミン病が球脊髄性筋萎縮症であり、従って球脊髄性筋萎縮症に対する薬剤(医薬)が提供されることとなる。
本発明の他の形態は、抗ポリグルタミン病剤を製造するために、上記化合物(即ち、ゲルダナマイシン又はゲルダナマイシン誘導体など)を使用すること、及びゲルダナマイシン又はゲルダナマイシン誘導体を用いたポリグルタミン病の医療的処置(ポリグルタミン病の予防及び治療)に関する。
本発明において好ましいゲルダナマイシン誘導体として、ゲルダナマイシンのC−17位置のメトキシ基をアルキルアミノ基に置換して得られる化合物(17−アルキルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン)を挙げることができる。このような化合物は、ゲルダナマイシンの毒性の原因の一つと考えられているC−17位置のメトキシ基を有しないことから毒性の面で有利である。具体的には、17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin: 17-AAG)、17−(2−ジメチルアミノエチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17-(2-dimethylaminoethyl)amino-17-demethoxygeldanamycin: 17-DMAG)、17−(4−(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17-[4-(Dimethylamino)butyl]amino-17-demethoxygeldanamycin)、17−(2−(カルボキシ)エチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17-[2-(Carboxy)ethyl]amino-17-demethoxygeldanamycin)、17−(2−(N−メチルエチルアミノ)エチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17-[2-(N-Methylethylamino)ethyl]amino-17-demethoxygeldanamycin)、17−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17-[2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl]amino-17-demethoxygeldanamycin)、17−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ−デメトキシゲルダナマイシン(17-[2-(Piperazin-1-yl)ethyl]amino-17-demethoxygeldanamycin)、及び17−(4−(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17-[4-(Dimethylamino)butyl]amino-17-demethoxygeldanamycin)からなる群より選択される化合物を用いることができる。本発明の好ましい一態様では、これらの化合物の中でも17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(本明細書において「17-AAG」ともいう)又は17−(2−ジメチルアミノエチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(本明細書において「17-DMAG」ともいう)が有効成分として用いられる。
また、17−(2−(N−メチルエチルアミノ)エチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、及び17−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシンは17-DMAGと同等の薬理力価を有し、且つ水溶性が高いことから、経口可能な薬剤を構成し得る点で好ましい。
一方、Hsp90の阻害作用を保ちながら、細胞毒性の低いという点(IC50が高い)において、17−(2−(カルボキシ)エチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン及び17−(4−(ジメチルアミノ)ブチル)アミノ−17−デメトキシゲルダナマイシンは好適な化合物である。尚、本発明が対象とする疾患(神経変性疾患)においては、腫瘍性疾患を対象とする場合と異なり、有効成分の細胞毒性は低い方が好ましい。
ここで、17-AAGは以下の構造式で表される。
「ポリグルタミン病」とは神経変性疾患の一種であって、遺伝子のコード領域においてCAGリピートの伸長(異常伸長)が認められることを特徴とする。これまでにポリグルタミン病として球脊髄性筋萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症1型(SCA1)、脊髄小脳変性症2型(SCA2)、Machado-Joseph病(MJD、SCA3)、脊髄小脳変性症6型(SCA6)、脊髄小脳変性症7型(SCA7)、脊髄小脳変性症17型(SCA17)、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)が見出されている。ポリグルタミン病の患者には表現促進現象(anticipation)やCAGリピート数のばらつき(体細胞モザイク)、主に神経組織が選択的に障害されるという共通の病態が観察される。本発明の薬剤はこれらのポリグルタミン病の予防薬又は治療薬として用いられ得るが、特に球脊髄性筋萎縮症に対して好適に適用される。
賦形剤としては乳糖、デンプン、ソルビトール、D-マンニトール、白糖等を用いることができる。崩壊剤としてはデンプン、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等を用いることができる。結合剤としてはポリビニルピロリドン、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム等を用いることができる。溶解補助剤としては生理食塩水、乳酸化リンゲル溶液、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ニコチン酸アミド等を用いることができる。緩衝剤としてはリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。乳化剤としてはアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。懸濁剤としてはモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。無痛化剤としてはベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。安定剤としてはプロピレングリコール、ジエチリン亜硫酸塩、アスコルビン酸等を用いることができる。保存剤としてはフェノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルパラベン等を用いることができる。防腐剤としては塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等と用いることができる。酸化防止剤としてはアスコルビン酸、αトコフェノール等を用いることができる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を用いることができる。
このように製剤化した本発明の薬剤はその形態に応じて経口投与又は非経口投与(静脈内、動脈内、皮下、筋肉、腹腔内注射など)によって対象に適用され得る。ここでの「対象」は特に限定されず、ヒト、及びヒト以外の哺乳動物(ペット動物、家畜、実験動物を含む。具体的には例えばマウス、ラット、モルモット、ハムスター、サル、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ニワトリ、ウズラ等である)を含む。好適には、本発明の薬剤はヒトに対して適用される。
本発明の薬剤中における有効成分(GA又はその誘導体)の含量は一般に剤型によって異なるが、所望の投与量を達成できるように例えば約0.01重量%〜約90重量%とする。
(アンドロゲン受容体発現ベクター)
24ないし97CAGの全長アンドロゲン受容体(AR)コンストラクトをpPCR3.1ベクター(インビトロジェン社、カリフォルニア、アメリカ)にクローニングした。
ヒト神経培養細胞(SHSY-5Y)を、レチノイン酸10μMを含むメディウムで分化誘導後、24ないし97CAGを有する全長ARを含む発現ベクターをリポフェクション法にて感染させた。このようにして培養細胞モデルを調製した。
CMVエンハンサー及びチキンβアクチンプロモーターの制御下に97CAGを有する完全長ARを発現するコンストラクトを導入したトランスジェニックマウス(AR-97Q)をモデルマウスとして用いた。当該トランスジェニックマウスの作製方法の概要は次の通りである。まず、pCAGGSベクター(Niwa, H., Yamamura, K., and Miyazaki, J. (1991). Efficient selection for high-expression transfectants with a novel eukaryotic vector. Gene 108, 193-199.)内にNheI部位を作製した後(pCAGGS-NheI)、97CAGを有する全長ヒトAR遺伝子 (Kobayashi, Y., Miwa, S., Merry, D.E., Kume, A., Mei, L., Doyu, M., and Sobue, G. (1998). Biochem. Biophys. Res. Commun. 252, 145-150.)をこのpCAGGS-NheIにサブクローニングする。次に、SalI-NheI で処理し、AR断片を切り出す。この断片をBDF1受精卵(日本エスエルシー、静岡、日本)にマイクロインジェクションする。注入操作を終了した受精卵を偽妊娠マウスの卵管に移植し、所定期間飼育することで仔マウス(F0、AR-97Qマウス)を得る。これらF0マウスをC57BL/6J(日本エスエルシー、静岡、日本)に交配することで維持を行った。尚、AR-97Qの作製方法の詳細についてはWO2004/016083を参照されたい。
モデルマウスへの17-AAGの投与は次のように行った。DMSOに溶解した17-AAGを腹腔内投与した。生後6週から投与を開始し、生後25週齢まで週3回の投与を行った。投与量の異なる2群(1回投与量2.5mg/kgの群、及び1回投与量25mg/kgの群)を用意した。また、対照群(Tg-0)には溶剤であるDMSOそのものを投与した。
1.ロータロッド法(Rotarod task)を薬剤投与開始から毎週行い、運動機能を解析した。Rotarod taskにはEconomex Rotarod (Colombus Instruments、アメリカ)を用い、毎週12時間ごとの明暗サイクルの明時に、以前の報告と同様に行った (Adachi, H., Kume, A., Li, M., Nakagomi, Y., Niwa, H., Do, J., Sang, C., Kobayashi, Y., Doyu, M., and Sobue, G. (2001). Hum. Mol. Genet. 10, 1039-1048.)。試行は3回行い、各々のマウスが回転バーにもっとも長く乗ることのできた時間を記録した。マウスがバーから落下した時ないし180秒に達した時にタイマーを停止し、その時間を記録した。
マウスの1日の行動量であるケージアクティビティ(cage activity)は、マウスを透明なケージ(16 x 30 x 14 cm)に入れ、AB system (ニューロサイエンス、日本)を用い、赤外線センサーを使って測定した。測定は10分間隔で24時間行った。
抗AR抗体:N-20(Santa Cruzu Biotechnology, Inc.)
抗Hsp70抗体:SPA-810(Stressgen Biotechnologies corp.)
抗Hsp40抗体:SPA-400(Stressgen Biotechnologies corp.)
抗Hsp90抗体:SPA-835(Stressgen Biotechnologies corp.)
抗Hop抗体:SRA-1500(Stressgen Biotechnologies corp.)
抗p23抗体:MA3-414(Affinity BioReagents Inc.)
抗Hsp60抗体:MS-263(Neo Markers)
4.薬剤投与後のマウスの脊髄および筋組織のウエスタンブロットは、各組織のtotal homogenateを用いた。また、抗AR抗体はH-280(Santa Cruzu Biotechnology, Inc.)、抗Hsp70抗体はSPA-810(Stressgen Biotechnologies corp.)抗Hsp40抗体はSPA-400(Stressgen Biotechnologies corp.)、抗Hsp90抗体はSPA-835(Stressgen Biotechnologies corp.)を利用し、コントロールタンパクとしてα-tubulinを用いた。また、脊髄と骨格筋における免疫染色においては、ポリグルタミンが異常伸張したタンパクを特異的に認識する抗体として1C2(CHEMICON International)を使用した。
培養細胞モデルにおいて、GAと17-AAGの薬理効果を評価した。図3A及び3Bに示されるように、GAと17-AAG投与により薬剤濃度依存性に双方のリピート数のARの減少効果を認めた。人体では正常リピート数とされる24リピートのAR(AR24Q)でも同様の効果を認めたが、AR減少効果はリピート数が異常伸長したAR97Qで強くみられた。また、GAと17-AAGの投与でHsp70とHsp40の発現増加がみられたが、Hsp90の発現量には変化がみられなかった。その他のシャペロン群(Hsp60、Hop、p23)の発現量も変化は認めなかった。
図4A及び4Bは、17-AAG投与実験を5回試行し、AR24QとAR97Qの減少効果の平均値を棒グラフで示したものである。これらの減少効果をDMのみ加えたコントロール群と、17-AAG(360nM)投与群で比較すると、それぞれの減少率はAR24Qが41.1%(p=0.0132)、AR97Qは11.0%(p=0.0062)であった。さらに、AR24QとAR97Qの減少率を比較すると、有意にAR97Qの減少率が大きく(p=0.0063)、ポリグルタミンが異常伸長した病的なARの方が17-AAGに対する感受性が高いことが明らかになった。統計学的解析はτ検定を使用した。
こうしたARの減少効果は、Hsp70を遺伝子操作で強制発現させることでも得ることができた。しかし、薬剤投与とほぼ同等のHsp70高発現が得られているにも拘わらず、そのAR減少効果は薬剤投与に比し劣っていた(図5A)。一方、Hsp90のαとβの二つのサブセットをそれぞれ高発現させると、双方でAR24Q、AR97Qの発現量の増加がみられ、その傾向はAR97Qにより強く認められた(図5B)。
以上の培養細胞モデルの結果より、ポリグルタミンが伸張した病的なARは、17-AAGにより生体内でもその発現量を減少させることが可能と予想された。GA誘導体として、個体動物レベルで既に安全性が確認されている17-AAGを選択し、マウスモデルに薬剤投与を行った。マウスの症状の変化は、体重、生存率、運動機能解析(Rotarod, cage activity)にて評価した(図6、図7)。対照群はTg-0(DMSOのみ)、治療群(投与群)はTg-2.5(17-AAG:2.5mg/kg)、Tg-25(17-AAG:25mg/kg)で示す。図8Aは生後16週齢のマウスの写真であるが、治療群で著明な筋萎縮を呈しているのに対し、治療群ではほぼ健常マウスに近い体格をしている。図8Bはマウスの歩幅の比較であるが、治療群では有意に歩幅は広く、規則的である。このように、17-AAG治療群(投与群)は非治療群に比べて、すべての解析において投与量依存性に有意な治療効果を認めた。
個体数は、体重、生存率、Rotarod法においてはTg-0(n=27)、Tg-2.5(n=22)、Tg-25(n=23)とし、Cage Activity法においてはTg-0(n=18)、Tg-2.5(n=17)、Tg-25(n=18)とした。
異常延長したポリグルタミンを特異的に認識する1C2抗体を用いた免疫染色においては、17-AAG治療群で1C2陽性細胞数が減少していた(図10)。
ウエスタンブロット法、免役染色に使用した抗体を以下に示す。
抗AR抗体:H-280(Santa Cruzu Biotechnology, Inc.)
抗Hsp70抗体:SPA-810(Stressgen Biotechnologies corp.)
抗Hsp40抗体:SPA-400(Stressgen Biotechnologies corp.)
抗Hsp90抗体:SPA-835(Stressgen Biotechnologies corp.)
抗ポリグルタミン抗体:1C2(CHEMICON International)
以上のように、SBMAの培養細胞モデルとモデルマウスへの17-AAGの投与は、有意な治療効果を示した。ポリグルタミン鎖が伸張した病的なARタンパク質の方が、Hsp90に対する依存性が高くなっていると考えられる。モデルマウスへの長期連続投与に、明らかな副作用は確認されなかった。今回、SBMAの病的タンパク質である変異型ARが17-AAGの治療ターゲットとなることが明らかになった。一方、その他のポリグルタミン病の病因タンパク質にもHsp90依存性が認められ、かつポリグルタミンが異常延長することでその依存性が高くなるようであれば、同様に治療ターゲットになると予測される。17-AAGをはじめとするGA誘導体は悪性腫瘍の治療法として臨床応用されつつあるが、神経変性疾患であるポリグルタミン病全般にも応用できる有望な薬剤である。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
Claims (2)
- 17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシンを有効成分として含有する、抗球脊髄性筋萎縮症剤。
- 抗球脊髄性筋萎縮症剤を製造するための、請求項1に記載の有効成分の使用。
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