KR20220130085A - 테트라사이클릭 화합물 및 이의 염, 조성물, 및 이의 사용 방법 - Google Patents

테트라사이클릭 화합물 및 이의 염, 조성물, 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20220130085A
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센화 바이오사이언시즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 PALB2 돌연변이 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는 암을 치료하는데 사용하기 위한 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-5-옥소-5H-7-티아-1,11b-디아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미드(화합물 I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

Description

테트라사이클릭 화합물 및 이의 염, 조성물, 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2019년 8월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 62/886,621 및 2019년 12월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/946,774의 우선권을 주장하며, 이들의 개시내용 전체는 본원에 참고로 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 융합된 테트라사이클릭 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이를 함유하는 약제 조성물, 및 암을 포함한 질환 또는 장애를 치료하는데 이의 사용 방법에 관한 것이다.
다양한 테트라사이클릭 퀴놀론 화합물 또는 나프티리디논 융합된 테트라사이클 화합물은 핵산의 사중나선구조(quadruplex) 형성 영역과 상호작용하고 리보솜 RNA 전사를 조절함으로써 기능하는 것으로 제안되었다. 예를 들면, 미국 특허 번호 7,928,100 및 8,853,234를 참고한다. 구체적으로, 테트라사이클릭 퀴놀론 화합물은 암 세포에서 DNA G-사중나선구조(G4)를 안정시켜서 암 세포에서 합성 치사를 유도할 수 있다. 세포를 G4-안정제로 처리하면 DNA 이중 가닥 파손(DSB)의 형성으로 이어질 수 있기 때문에, G4-안정화 리간드/제제(예컨대 테트라사이클릭 퀴놀론) 처리에 의해 유도된 DSB 형성은, 비-상동성 말단 연결(NHEJ) 및 상동성 재조합(HR) 복구 둘 모두를 포함한 복구 경로가 유전적으로 결핍되거나 화학적으로 억제된 세포에서 더욱 두드러질 것이다. 뿐만 아니라, 테트라사이클릭 퀴놀론 화합물은 핵소체에서 RNA 중합효소 I(Pol I)에 의한 rRNA 합성을 선택적으로 억제하지만 RNA 중합효소 II(Pol II)에 의한 mRNA 합성을 억제하지는 않으며 DNA 복제 또는 단백질 합성을 억제하지는 않는다. 핵 스트레스 경로를 통해 p53을 활성화하기 위해 RNA 중합효소 I(Pol I)을 표적화하면 종양 세포에서 p53이 선택적으로 활성화될 수 있음이 제안된다. p53 단백질은 암 세포가 스스로 파괴되도록 하여 종양 억제인자로 정상적으로 기능한다. 암 세포를 치사시키기 위해 p53을 활성화하는 것은 잘 검증된 항암 전략이며, 이 경로를 이용하기 위해 많은 접근법이 사용되고 있다. 종양 세포에서 p53의 선택적 활성화는 정상적인 건강한 세포에 영향을 미치지 않으면서 종양 세포를 치료, 조절, 개선하는 매력적인 방법이 될 것이다. 전술한 테트라사이클릭 퀴놀론은 미국 특허 7,928,100 및 8,853,234에 개시되어 있으며, 이 간행물의 내용은 모든 의도된 목적을 위해 전체가 본원에 참고로 편입된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 대상체가 PALB2 돌연변이 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00001
(화합물 I).
본원에 개시된 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 대상체는 PALB2 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PALB2 돌연변이 및 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 다른 실시양태에서, 대상체는 상동성 재조합 경로에서 하나 이상의 추가 유전자 돌연변이를 갖는다.
본원에 개시된 암을 치료하는 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 한 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양, 결장직장 암, 유방 암, 폐 암, 간 암, 난소 암, 자궁경부 암, 유잉 육종, 췌장 암, 림프절 암, 결장 암, 전립선 암, 뇌 암, 뼈 암, 두경부 암, 피부 암, 신장 암, 골육종, 심장 암, 자궁 암, 위장관 악성종양, 또는 후두 및 구강의 암종이다. 한 실시양태에서, 암은 유방 암, 난소 암 또는 췌장 암이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로부터 선택된다.
본원에 개시된 암을 치료하는 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 암은 PALB2-돌연변이 암이다. 한 실시양태에서, 암은 BRCA2-돌연변이 암이다. 한 실시양태에서, PALB2-돌연변이 암 또는 BRACA2-돌연변이 암은 유방 암, 난소 암, 췌장 암 또는 전립선 암이다. 한 실시양태에서, PALB2-돌연변이 암 또는 BRACA2-돌연변이 암은 유방 암 또는 전립선 암이다. 일부 실시양태에서, BRCA2-돌연변이 암 또는 PALB2-돌연변이 암은 유방 암 또는 난소 암이다. 일부 실시양태에서, BRCA2-돌연변이 암 또는 PALB2-돌연변이 암은 유방 암이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 PALB2 유전자의 기능 상실 돌연변이이다. 한 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 단일 대립유전자 기능 상실 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 이중 대립유전자 기능 상실 돌연변이이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, BRCA2 돌연변이는 BRCA2 유전자의 기능 상실 돌연변이이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여된다. 한 실시양태에서, 투여량은 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 150 mg 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 범위이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 170 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 325 mg, 약 475 mg, 또는 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 적어도 100 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다. 본원에 개시된 암을 치료하는 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 적어도 150 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 150 mg 내지 약 800 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체는 BRCA2 돌연변이를 갖는다.
본원에 개시된 암을 치료하는 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 적어도 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 650 mg 내지 약 800 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체는 PALB2 돌연변이를 갖는다.
본원에 개시된 암을 치료하는 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 고체 투여 형태 또는 액체 투여 형태로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 동결건조된 형태로 되어 있다. 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 동결건조된 형태의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 제조된 액체 투여 형태로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 정맥 내 투여된다.
본원에 개시된 암을 치료하는 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 28일 주기로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 28일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 28일 주기의 1일 및 8일차에 투여된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물로서, 여기서 상기 조성물이, 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 상기 조성물을 인간 대상체에게 단일 투여량으로 투여한 후에 약 2,000 ng*hr/mL 내지 약 110,000 ng*hr/mL 범위의 혈장 화합물 I AUC∞를 제공하는 약제 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여량은 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 150 mg2 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 범위이다.
본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 혈장 화합물 I AUC∞는 약 5,000 ng*hr/mL 내지 약 70,000 ng*hr/mL의 범위이다.
본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 조성물은 약 200 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL 범위의 혈장 화합물 I Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 500 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL 범위의 혈장 화합물 I Cmax를 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 조성물은 약 0.3시간 내지 약 2.0시간 범위의 혈장 화합물 I Tmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 0.4시간 내지 약 1.5시간 범위의 혈장 화합물 I Tmax를 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 조성물은 약 200 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL 범위의 혈장 화합물 I Cmax를 제공하고, 여기서 조성물은 약 0.3시간 내지 약 2.0시간 범위의 혈장 화합물 I Tmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 500 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL 범위의 혈장 화합물 I Cmax를 제공하고, 여기서 조성물은 약 0.4시간 내지 약 1.5시간 범위의 혈장 화합물 I Tmax를 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 혈장 화합물 I AUC∞는, 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 475 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 인간 대상체에게 조성물을 단일 투여량으로 투여한 후에, 약 11,000 ng*hr/mL 내지 약 52,000 ng*hr/mL의 범위이다. 한 실시양태에서, 혈장 화합물 I AUC∞는, 대상체의 체 표면적 당(m2) 약 475 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 인간 대상체에게 상기 조성물의 단일 투여량을 투여한 후에, 약 30,000 ng*hr/mL 내지 약 40,000 ng*hr/mL의 범위이다.
본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 혈장 화합물 I Cmax는, 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 475 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 인간 대상체에게 조성물을 단일 투여량으로 투여한 후에, 약 900 ng/mL 내지 약 2,600 ng/mL의 범위이다. 한 실시양태에서, 혈장 화합물 I Cmax는, 체 표면적(m2) 당 약 475 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 인간 대상체에게 조성물을 단일 투여량으로 투여한 후에, 약 1,200 ng/mL 내지 약 2,300 ng/mL의 범위이다.
본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 혈장 화합물 I Tmax는, 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 475 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 인간 대상체에게 조성물을 단일 투여량으로 투여한 후에, 약 1.0시간 내지 약 1.4시간의 범위이다.
본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 조성물은 고체 조성물 또는 액체 조성물이다. 한 실시양태에서, 조성물은 동결건조된 형태의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 동결건조된 형태의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물로 제조된 액체 조성물이다. 한 실시양태에서, 조성물은 정맥 내 투여를 위한 것이다.
본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.1% 미만의
Figure pct00002
을 포함한다.
본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 증량제(bulking agent)이다. 한 실시양태에서, 증량제는 수크로스, 만니톨 또는 트레할로스이다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료 또는 개선하는 방법이 개시되어 있고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 약제 조성물 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 세포 증식 장애는 암이다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 한 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양, 결장직장 암, 유방 암, 폐 암, 간 암, 난소 암, 자궁경부 암, 유잉 육종, 췌장 암, 림프절 암, 결장 암, 전립선 암, 뇌 암, 뼈 암, 두경부 암, 피부 암, 신장 암, 골육종, 심장 암, 자궁 암, 위장관 악성종양, 또는 후두 및 구강의 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방 암, 난소 암 또는 췌장 암이다. 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로부터 선택된다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 암은 PALB2-돌연변이 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 BRCA2-돌연변이 암이다. 한 실시양태에서, PALB2-돌연변이 암 또는 BRCA2- 돌연변이 암은 유방 암, 난소 암, 췌장 암 또는 전립선 암이다. 한 실시양태에서, PALB2-돌연변이 암 또는 BRCA2-돌연변이 암은 유방 암 또는 전립선 암이다. 일부 실시양태에서, BRCA2-돌연변이 암 또는 PALB2-돌연변이 암은 유방 암 또는 난소 암이다. 일부 실시양태에서, BRCA2-돌연변이 암 또는 PALB2- 돌연변이 암은 유방 암이다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 PALB2 유전자의 기능 상실 돌연변이이다. 한 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 단일 대립유전자 기능 상실 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 이중 대립유전자 기능 상실 돌연변이이다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, BRCA2 돌연변이는 BRCA2 유전자의 기능 상실 돌연변이이다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg 내지 약 1,000 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물 범위의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여량은 대상체의 체표면적(m2) 당 약 150 mg 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 범위이다. 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 170 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 325 mg, 약 475 mg, 또는 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 적어도 100 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다. 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 적어도 150 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 150 mg 내지 약 800 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체는 BRCA2 돌연변이를 갖는다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 적어도 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 650 mg 내지 약 800 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체는 PALB2 돌연변이를 갖는다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 정맥 내 투여된다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 조성물은 28일 주기로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 28일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 28일 주기의 1일 및 8일차에 투여된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은, 대상체에서 Pol I 전사를 억제하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 억제 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 억제되는 Pol I 전사는 말초 혈액 단핵 세포에서 일어난다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은, 대상체에서 G-사중가닥(G4)을 안정화하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 안정화 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 안정화되는 G4는 말초 혈액 단핵 세포에서 일어난다.
도 1a는 그룹 1-7 내 모든 대상체에 대하여 1일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 Cmax의 플롯이다. 가능한 PK 이상값(outlier)으로 인해 확대 보기가 제시된다. 도 1b는 그룹 1-7 내 모든 대상체에 대하여 8일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 Cmax의 플롯이다.
도 1c는 그룹 1-7 내 모든 대상체에 대하여 1일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 AUC∞의 플롯이다. 도 1d는 그룹 1-7 내 모든 대상체에 대하여 8일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 AUC∞의 플롯이다.
도 2a는 그룹 8-10 내 모든 대상체에 대하여 1일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 Cmax의 플롯이다. 도 2b는 그룹 8-10 내 모든 대상체에 대하여 15일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 Cmax의 플롯이다.
도 2c는 그룹 8-10 내 모든 대상에 대하여 1일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 AUC∞의 플롯이다. 도 2d는 그룹 8-10의 내 모든 대상체에 대하여 15일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 AUC∞의 플롯이다.
도 3a는 그룹 1-7 내 모든 대상체에 대하여 8일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 투여량-표준화된 Cmax의 플롯이다. 도 3b는 그룹 8-10 내 모든 대상에 대하여 15일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 투여량-표준화된 Cmax의 플롯이다.
도 3c는 그룹 1-7 내 모든 대상체에 대하여 8일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 투여량-표준화된 AUC∞의 플롯이다. 도 3d는 그룹 8-10 내 모든 대상에 대하여 15일차에 투여된 실제 투여량에 대한 개별 투여량-표준화된 AUC∞의 플롯이다.
도 4는 실시예 3에 기재된 연구로부터의 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 갖는 모든 환자에서 기준선으로부터 최고 종양 수축률(%)을 도시한다.
도 5는 실시예 3에 기재된 연구로부터의 환자에서 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 갖는 모든 유방 암 환자에서 기준선으로부터 최고 종양 수축률(%)을 도시한다.
도 6은 실시예 3에 기재된 연구로부터의 BRCA2 돌연변이를 갖는 모든 유방 암 환자에서 기준선으로부터 최고 종양 수축률(%)을 도시한다.
도 7은 실시예 3에 기재된 연구로부터의 표지된 유전적 돌연변이를 갖는 평가가능한 환자에 대한 기준선으로부터 최고 종양 수축률(%)을 도시한다.
도 8은 실시예 3에 기재된 연구로부터의 표지된 유전적 돌연변이를 갖는 모든 환자에 대한 각 투여량 수준에서의 치료 지속기간을 보여준다.
도 9는 PALB2 돌연변이를 보유하고 부분 반응(PR)을 보여준 그룹 10(650 mg/㎡)으로부터의 환자의 CT 스캔, a) 화합물 I로 치료하기 전 및 b) 화합물 I로 치료한 후 6개월 추적 검사를 보여준다.
본 발명은 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-5-옥소-5H-7-티아-1,11b-디아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미드 (화합물 I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 G-사중나선구조(G4)를 안정화하고/하거나 Pol I을 억제할 수 있고, 세포 증식을 특징으로 하는 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다.
정의:
본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 설명하기 위한 것이며 제한하도록 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본원의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 대표적인 방법 및/또는 재료가 본원에 기재되어 있다.
오랜 특허법 규칙에 따라 용어 "a", "an", 및 "the"는 청구범위를 포함한 본원에 사용될 때 "하나 이상"을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, "담체"에 대한 언급은 1개 이상의 담체, 2개 이상의 담체 등의 혼합물을 포함한다.
용어 "본 발명의 화합물(들)" 또는 "본 화합물(들)"은 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-5-옥소-5H-7-티아-1,11b-디아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미드 (화합물 I) 또는 이의 이성질체, 염, N-옥사이드, 설폭사이드, 설폰 또는 용매화물을 지칭한다.
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화합물 I
용어 "이성질체"는 동일한 화학식을 갖지만 다른 입체화학식, 구조식 또는 원자의 특수 배열을 가질 수 있는 화합물을 지칭한다. 이성질체의 예는 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 형태이성질체, 회전이성질체, 기하이성질체 및 회전장애이성질체를 포함한다.
아민 옥사이드 또는 아민-N-옥사이드로도 알려진 "N-옥사이드"는 본 발명의 화합물의 아민 기의 산화를 통해 본 발명의 화합물로부터 유래하는 화합물을 의미한다. N-옥사이드는 전형적으로 작용기 R3N+-O- (때로는 R3N=O 또는 R3N→O로 표시됨)를 함유한다.
용어 "에스테르"는 분자의 -COOH 작용기 중 임의의 것이 -COOR 작용기로 치환되는 본 발명의 화합물의 임의의 에스테르를 지칭하며, 여기서 에스테르의 R 모이어티는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 이들의 치환된 유도체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 안정한 에스테르 모이어티를 형성하는 임의의 탄소 함유 기이다. 용어 "에스테르"는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산, 인산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산 및 붕소산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 산성 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"설폭사이드"는 황(S) 원자의 산화를 통해 본 발명의 화합물로부터 유래한 화합물을 지칭한다. 설폭사이드는 일반적으로 -S(=O)-, -S(O)- 또는 -(S→O)-로 표시된다. "설폰"은 황 원자의 추가 산화를 통해 본 발명의 화합물로부터 유래한 화합물을 지칭한다. 설폰은 일반적으로 -S(=O)2-, -S(O)2-, 또는 -(S(→O)2)-로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "실온"은 21℃ 내지 27℃를 의미한다.
용어 "조성물"은 고체, 액체, 기체 또는 이들의 혼합물과 같은 물리적 형태로 된 하나 이상의 물질을 나타낸다. 조성물의 한 예는 약제 조성물, 즉, 의학적 치료에 관련되고 이를 위해 제조되거나 이에 사용된 조성물이다. 용어 "제형"은 또한 고체, 액체, 기체 또는 이들의 혼합물과 같은 물리적 형태로 된 하나 이상의 물질을 나타내는 데 사용된다.
용어 "공동-투여" 또는 "공동투여"는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 병용되는, 즉 대등한(coordinated) 방식으로 함께 (b) 하나 이상의 추가 치료제 및/또는 방사선 요법을 포함하는 제형 또는 조성물의 투여를 지칭한다.
용어 "카복실산"은 하나 이상의 카복실 기를 특징으로 하는 유기 산, 예컨대 아세트산 및 옥살산을 지칭한다. "설폰산"은 일반식 R-(S(O)2-OH)n을 갖는 유기 산을 지칭하며, 여기서 R은 유기 모이어티이고 n은 0 초과의 정수, 예컨대 1, 2 및 3이다. 용어 "폴리히드록시산"은 2개 이상의 히드록실 기를 함유하는 카복실산을 지칭한다. 폴리히드록시산의 예는 락토비온산, 글루콘산 및 갈락토스를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는"은, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 이들의 의도된 사용에 효과적임을 의미한다.
"염"은 활성제의 유도체를 포함하며, 여기서 활성제는 이의 산 또는 염기 부가 염을 만듦에 의해 개질된다. 바람직하게는, 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가 염, 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염, 약제학적으로 허용되는 금속 염, 암모늄 및 알킬화 암모늄 염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 산 부가 염은 유기 산 뿐만 아니라 무기 산의 염을 포함한다. 적합한 무기 산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기 산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등을 포함한다. 염기 부가 염은 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에페나민, 디히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들면, 라이신 및 아르기닌 디사이클로헥실아민 등을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등을 포함한다. 암모늄 및 알킬화 암모늄 염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 에틸암모늄, 히드록시에틸암모늄, 디에틸암모늄, 부틸암모늄, 테트라메틸암모늄 염 등을 포함한다. 유기 염기의 예는 라이신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 제형을 제조하기 위한 표준 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들면, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA을 포함한 다양한 참고문헌에 개시되어 있다.
본원에 사용된 "용매화물"은 용매화에 의해 형성된 착물(용매 분자와 본 발명의 화합물의 분자 또는 이온의 조합), 또는 하나 이상의 용매 분자와 함께 용질 이온 또는 분자(본 발명의 화합물)로 이루어진 응집체를 의미한다. 본 발명에서, 바람직한 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 육수화물 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 용매화물 형태로 존재할 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 용매화물은 본 화합물의 제법의 일부인 수화를 통해 또는 본 발명의 무수 화합물에 의한 자연적인 수분 흡수를 통해 전형적으로 형성된다. 수화물을 포함한 용매화물은 화학량론적 비, 예를 들면 용매화물 당 또는 수화물 분자 당 2, 3, 4개의 염 분자로 구성될 수 있다. 예를 들면, 두 개의 염 분자가 3, 5, 7개의 용매 또는 수화물 분자와 화학량론적으로 관련될 또 다른 가능성이 있다. 알코올, 특히 메탄올 및 에탄올; 알데히드; 케톤, 특히 아세톤; 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트와 같은 결정화에 사용되는 용매가 결정 격자에 내장될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 용매가 바람직하다.
약동학의 생체이용률에 관하여 본원에 사용된 용어 "실질적으로 유사한"은, 2개 이상의 치료 활성제 또는 약물이 대상체에서 동일한 치료 효과를 제공함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 없는"은, 제안된 투여량으로 투여될 때 치료적 유효량의 화합물이 없음을 의미하지만, 비-치료적 유효량의 미량의 화합물을 포함할 수 있다.
용어 "부형제", "담체" 및 "비히클"은 본원 전체에서 상호교환적으로 사용되며, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 물질을 나타낸다.
"치료적 유효량"은, 질환 또는 기타 바람직하지 않은 의학적 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 그 질환 또는 병태에 대하여 유익한 효과를 나타내기에 충분한 치료 활성제의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 치료 활성제, 질환 또는 병태 및 이의 중증도, 및 치료할 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 치료 활성제의 치료적 유효량을 결정하는 것은 당업계의 통상적인 기술 내에 있으며 일상적인 실험 이상을 필요로 하지 않는다.
본원에 기재된 화합물에 관하여 본원에 사용된 용어 "추가 약제 제제" 또는 "추가 치료제" 또는 "추가 치료 활성제"는 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 이외의 활성제를 지칭하며, 치료 효과를 이끌어내기 위해 투여된다. 약제 제제(들)는 본 개시내용의 화합물이 치료 또는 개선하도록 의도되는 병태(예를 들면, 암)와 관련된 치료 효과에 관한 것일 수 있거나, 약제 제제가 기저 병태의 증상(예를 들면, 종양 성장, 출혈, 궤양, 통증, 림프절 비대, 기침, 황달, 부기, 체중 감소, 악액질, 발한, 빈혈, 부종양 현상, 혈전증 등)을 치료 또는 개선하거나 본 개시내용의 화합물의 부작용의 출현 또는 심각성을 추가로 감소시키도록 의도될 수 있다.
본원에 사용된 "세포 증식을 특징으로 하는 장애" 또는 "세포 증식을 특징으로 하는 병태"라는 표현은 암, 양성 및 악성 종양을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 암 및 종양의 예는 대장, 유방(염증성 유방암 포함), 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 직장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 신장, 골육종, 혈액 및 심장(예를 들면, 백혈병, 림프종 및 암종)의 암 또는 종양 성장을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
용어 "치료하는"은, 대상체에서 병태의 적어도 하나의 증상을 완화, 경감, 지연, 감소, 개선 또는 관리하는 것 중 하나 이상을 의미한다. "치료하는"이라는 용어는 또한 발병(즉, 병태의 임상적 징후 이전 기간)을 저지, 지연, 또는 병태의 발병 또는 악화 위험 감소 중 하나 이상을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간 및 동물, 바람직하게는 포유동물을 포함한다.
본원에 사용된 세포 증식을 "억제하는" 또는 "감소시키는"이라는 용어는, 본원의 방법 및 조성물이 실시 또는 처리되지 않은 증식되는 세포와 비교하여 세포 증식의 양을 늦추고, 감소시키거나, 예를 들면, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 측정하여, 예를 들면, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%까지 정지시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아폽토시스(apoptosis)"는 내재적 세포 자기-파괴 또는 자살 프로그램을 지칭한다. 유발 자극에 반응하여, 세포는 세포 수축, 세포 막의 수포, 및 색채 응축 및 단편화를 포함한 일련의 사건을 겪는다. 이러한 사건은 세포가 막 결합 입자 클러스터(아폽토시스체)로 전환되고 그 후 대식세포에 의해 삼켜지는 것으로 절정에 달한다.
달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약 "이라는 용어에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 매개변수는 본원에 의해 얻어질 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
화합물 I
화합물 I은 DNA G-사중나선구조(G4) 구조에 선택적으로 결합하고 이것을 안정화할 수 있는 합성 유래 소분자이다. 화합물 I의 주요 속성은, 손상되지 않은 BRCA1/2에 의존하는 G4 안정화 및 소실(resolution)을 위한 다른 상동성 재조합 매개 경로를 통한 DNA 손상 유도를 포함한다. BRCA1/2에 영향을 미치는 누적 돌연변이 및 상동성 재조합(HR) 결핍 종양 세포는 합성 치사를 초래한다.
화합물 I은 상이한 유전적 배경(결장, 유방 및 난소) 및 상이한 종 기원(마우스 및 인간)의 다수의 세포주에 있는 BRCA1/2 결핍 세포에 대한 특정한 독성을 보여주었다. 화합물 I은 동종의 야생형 대조군 세포와 비교하였을 때 이종이식 모델에서의 BRCA2 녹아웃 종양 세포에서 광범위한 치료 활성 지수를 나타냈다. 어떠한 이론에도 구속되지 않고, 현재까지의 데이터는 화합물 I의 항종양 활성이 G4 DNA 구조에 결합하고 이것을 안정시키며 DNA 복제 복합체의 진행을 방해하고 단일 가닥 DNA 갭 또는 파손을 유도하는 것으로 간주한다. BRCA 경로는 화합물 I 유도된 DNA 손상을 복구하는데 필요하며, BRCA 유전자의 부재 하에서 타협된(compromised) DNA 손상 복구는 치명적일 것이다. BRCA 결핍 세포는, 어떠한 이론에 구속되지 않고 BRCA 결핍 암을 치료하는데 사용된 투여량이 RNA 중합효소 I을 억제하고 핵자 기능을 파괴시키는 데 필요한 것보다 낮음을 제안하는 rDNA 전사를 억제시키는데 효과적이지 않은 낮은 약물 농도에서의 화합물 I에 의해 치사될 수 있다.
또한, 화합물 I은 PALB2 돌연변이 암에 대하여 반응하는 것으로 밝혀졌다. PALB2 유전자는 BRCA2 유전자의 파트너이자 로컬라이저로 불린다. 이것은 손상된 DNA를 복구하고 종양 성장을 멈추는, BRCA2 단백질와 함께 작용하는 단백질을 만들도록 지침을 제공한다. 2개의 비정상적인 PALB2 유전자를 이어받으면 판코니 빈혈 N형이 유발되는데, 이는 골수 기능을 억제하고 극도로 낮은 수치의 적혈구, 백혈구 및 혈소판으로 이어진다.
일부 실시양태에서, 화합물 I은 유리 염기이다. 다른 실시양태에서, 화합물 I은 약제학적으로 허용되는 염으로 제공된다. 한 실시양태에서, 염은 염산 부가염, 황산 부가염, 설폰산 부가염, 카복실산 부가염, 또는 폴리히드록시산 부가염이다.
화합물 I은 다양한 암 세포주에 대하여 항증식 활성을 나타냈다. 실시예 2를 참고한다.
약제 제형
한 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본원에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 및/또는 용매화물을 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 부형제는 다양한 목적으로 제형에 첨가된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 고체 또는 액체 제형에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 액체 제형은 정맥 내 투여를 위한 것일 수 있다. 한 실시양태에서, 고체 제형은 동결건조된 치료 활성 성분을 포함할 수 있다.
희석제가 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 희석제는 고체 약제 조성물의 부피를 증가시키고, 조성물을 함유하는 약제 투여 형태를 환자 및 돌봄 제공자가 다루기 쉽게 만들 수 있다. 고체 조성물용 희석제는 예를 들면, 미세결정질 셀룰로스(예를 들면, AVICEL), 미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제2인산칼슘 이수화물, 제3인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들면, EUDRAGIT(r)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석을 포함한다. 액체 조성물용 희석제는 물, 당류 및/또는 당 알코올의 수용액(예를 들면, 글루코스 용액, 덱스트로스 용액, 락토스 용액, 말토스 용액, 프럭토스 용액), 생리 식염수, 및 기타 수성 매체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
정제와 같은 투여 형태로 압축되는 고체 약제 조성물은, 압축 후에 활성 성분 및 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 것을 포함하는 기능을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약제 조성물용 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머(예를 들면, 카보폴), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 트라가칸트 검, 수소화된 식물성 오일, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예를 들면, KLUCEL), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들면, METHOCEL), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들면, KOLLIDON, PLASDONE), 전호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
환자의 위에서 압축된 고체 약제 조성물의 용해 속도는 붕해제의 조성물로의 첨가에 의해 증가될 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(예를 들면, AC-DI-SOL 및 PRIMELLOSE), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들면, KOLLIDON 및 POLYPLASDONE), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 전분글리콜산나트륨(예를 들면, EXPLOTAB), 감자 전분 및 전분을 포함한다.
압축되지 않은 고체 조성물의 유동성을 개선하고 투여의 정확성을 개선하기 위해 활택제가 첨가될 수 있다. 활탁제로 기능할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 활석 및 제3인산칼슘을 포함한다.
정제와 같은 투여 형태가 분말 조성물의 압축에 의해 제조될 때, 이 조성물에 펀치(punch) 및 염료로부터 압력이 가해진다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 염료의 표면에 부착되는 경향이 있어, 제품에 함몰 및 기타 표면 요철이 발생할 수 있다. 접착력을 감소시키고 염료로부터 제품의 방출을 용이하게 하기 위해 윤활제가 조성물에 첨가될 수 있다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자 오일, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 결정형의 화합물 I은 펀치 및 염료로부터의 압력 하에 있는 것을 포함한 정제화 공정을 통해 유지된다.
향미제 및 향미 증강제는 투여 형태를 환자에게 더 맛있게 만든다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 통상적인 약품용 향미제 및 향미증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 또한 외관을 개선하고/하거나 제품 및 단위 투여량 수준의 환자 식별을 용이하게 하기 위해 임의의 약제학적으로 허용되는 착색제를 사용하여 염색될 수 있다.
액체 약제 조성물은 본 발명의 결정형, 및 성분이 물, 식물성 오일, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 글리세린과 같은 액체 담체에 용해되거나 현탁되는 임의의 다른 고체 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
액체 약제 조성물은 조성물 전체에 균일하게 분산되는 유화제, 또는 액체 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 기타 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용할 수 있는 유화제는 예를 들면, 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드루스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알코올, 및 세틸 알코올을 포함한다.
액체 약제 조성물은 또한 제품의 미각을 개선하고/하거나 위장관의 라이닝을 코팅하기 위해 점도 향상제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 크산탄 검을 포함한다.
맛을 개선시키기 위해 아스파탐, 락토스, 소르비톨, 사카린, 사카린나트륨, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미료가 첨가될 수 있다.
저장 안정성을 개선시키기 위해 섭취에 안전한 수준에서 알코올, 나트륨 벤조에이트, 부틸화 히드록실 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 방부제 및 킬레이트제가 첨가될 수 있다.
액체 조성물은 또한 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 나트륨 글루코네이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 시트레이트 또는 나트륨 아세테이트와 같은 완충제를 함유할 수 있다. 부형제 및 사용된 양의 선택은 현장에서의 표준 절차 및 참고 작업의 경험 및 고려사항을 기반으로 제형 과학자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
액체 조성물은 주사를 위한 것일 수 있다. 액체 조성물은 물, 글루코스 용액, 덱스트로스 용액, 수크로스 용액 또는 생리 식염수와 같지만 이들로 제한되지 않는 멸균 희석제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 액체 조성물에서, 조성물의 pH는 산성화제 및/또는 알칼리화제를 사용하여 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 수성 HCl 및/또는 수성 NaOH을 사용하여 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 4.0 내지 약 6.0의 범위 및 이 사이의 모든 값 및 하위범위에 있다.
일부 실시양태에서, 액체 조성물은 혐기성 조건 하에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 액체 조성물을 제조하는데 사용된 재료는 사용 전에 질소를 사용하여 살포된다. 일부 실시양태에서, 액체 조성물은 가용성 산소 수준이 1.0ppm 미만에 도달할 때까지 질소를 사용하여 살포된다. 일부 실시양태에서, 액체 조성물은 질소 하에서 제조되고 밀봉되거나 캡핑된다.
한 실시양태에서, 액체 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 약 10 mg/mL 초과, 약 11 mg/mL 초과, 약 12 mg/mL 초과, 약 13 mg/mL 초과, 약 14 mg/mL 초과, 약 15 mg/mL 초과, 약 16 mg/mL 초과, 약 17 mg/mL 초과, 약 18 mg/mL 초과, 약 19 mg/mL 초과, 약 20 mg/mL 초과, 약 21 mg/mL 초과, 약 22 mg/mL 초과, 약 23 mg/mL 초과, 약 24 mg/mL 초과, 또는 약 25 mg/mL 초과, 또는 이 내의 임의의 다른 값 또는 값의 범위의 농도에서 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 약 15 mg/mL 초과의 농도에서 포함한다. 다른 실시양태에서, 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 약 25 mg/mL 초과의 농도로 포함한다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 투여량은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육 내 및 정맥 내를 포함), 흡입 및 안과 투여에 적합한 투여량을 포함한다. 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 투여는 치료되는 병태의 성질 및 중증도에 의존할 것이지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투여량은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약제 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
투여 형태는 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 향낭, 트로키 및 로젠지와 같은 고체 투여 형태뿐만 아니라, 액체 시럽, 현탁액, 에어로졸 및 엘릭서를 포함한다.
본 발명의 투여 형태는 경질 또는 연질 쉘 내에 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말 또는 과립 고체 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 쉘은 젤라틴으로 만들어질 수 있고, 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제, 및 불투명화제 또는 착색제를 선택적으로 함유할 수 있다.
정제화 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화(wet granulation)에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화에서는, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부가 블렌딩된 다음, 액체, 전형적으로 분말을 과립으로 덩어리지게 하는 물의 존재 하에서 추가로 혼합된다. 과립은 스크리닝 및/또는 밀링되고, 건조된 다음, 원하는 입자 크기로 스크리닝 및/또는 밀링된다. 과립은 정제화될 수 있거나, 활택제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제가 정제화 전에 첨가될 수 있다.
정제화 조성물은 통상적으로 건식 블렌딩에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성제 및 부형제의 블렌딩된 조성물은 슬러그 또는 시트로 압축된 다음, 압축된 과립으로 분쇄될 수 있다. 압축된 과립은 후속적으로 정제로 압축될 수 있다.
건식 과립화의 대안으로서, 블렌딩된 조성물은 직접 압축 기술을 사용하여 압축된 투여 형태로 직접 압축될 수 있다. 직접 압축하면 과립이 없는 보다 균일한 정제가 생성된다. 직접 압축 정제화에 특히 적합한 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 분무 건조된 락토스, 인산이칼슘 이수화물 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 직접 압축 정제화에서 이러한 그리고 다른 부형제의 적절한 사용은 직접 압축 정제화의 특정한 제형 문제에서 경험 및 기술을 가진 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전물은 정제화와 관련하여 기재된 임의의 전술한 블렌드 및 과립을 포함할 수 있지만, 이들에는 최종 정제화 단계가 실시되지 않는다.
한 실시양태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물은 투여 전에 약제학적으로 허용되는 담체 또는 용매에서 재구성된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 재구성된 용액 제형은 IV에 의해 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물은 동결건조된 제형으로 제공된다. 동결건조 제형은 증량제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 증량제는 수크로스, 만니톨 및 트레할로스를 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 화합물 I의 동결건조 제형 및 액체 제형에 대해서는 PCT/US2019/018225를 참조한다. PCT/US2019/018225의 개시내용은 모든 목적을 위해 전체가 본원에 참고로 편입된다. 다른 실시양태에서, 고체 또는 액체 제형은 동결건조된 형태의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용하여 제조된다.
한 실시양태에서, 동결건조된 형태의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물로부터 제조된 액체 제형이 제공된다. 한 실시양태에서, 액체 제형은 임의 형태의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물로부터 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 임의의 고체 형태의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물로부터 제조될 수 있는 액체 제형이 제공된다. 이 액체 제형은 IV 투여를 위해 사용될 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 투여 형태로 제형화될 수 있다.
한 실시양태에서, 투여 형태는 결정형의 화합물 I 및 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체를 별개의 성분으로 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 형태 키트는, 결정형의 화합물 I을 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체와 용해, 현탁 또는 혼합함으로써 의사 및 환자가 사용 전에 경구 용액 또는 주사 용액을 제형화할 수 있게 한다. 한 실시양태에서, 결정형의 화합물 I을 제공하는 투여 형태 키트는 화합물 I의 미리-제형화된 액체 제형과 비교하여 개선된 화합물 I의 안정성을 갖는다.
본 발명의 투여 형태는 약 5 mg 내지 약 500 mg, 또는 이 사이의 임의 값의 양으로, 본원에 개시된 바와 같은 결정형의 화합물 I의 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 함유할 수 있다. 즉, 본 발명의 투여 형태는 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg 또는 500 mg의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 투여 형태는, (유리 염기, 염, 다형체 등을 포함한 다양한 형태일 수 있는) 화합물 I의 총량이 약 5 mg 내지 약 500 mg, 또는 이 사이의 임의의 값이도록 본원에 개시된 바와 같은 결정형의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 중 적어도 하나를 함유할 수 있다. 즉, 본 발명의 투여 형태는, 화합물 I의 총량이 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg 또는 500 mg의 양이도록 결정형의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 선택적으로 다른 형태의 화합물 I을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 약제 제형 또는 조성물은 상기 제형 또는 조성물 중에 25-100 중량% 또는 50-100 중량%의, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 결정형의 화합물 I를 함유한다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제 제형 중 어느 하나는 약 5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불순물은 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만이다. 한 실시양태에서, 불순물은 약 1% 미만이다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제 제형 중 어느 하나는 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 산화로부터 생성된 불순물을 5% 미만으로 포함한다. 한 실시양태에서, 산화 불순물은 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1%이다. 한 실시양태에서, 불순물은 약 0.5% 미만 또는 약 0.1% 미만이다.
한 실시양태에서, 화합물 I의 산화 생성물은 다음에서 선택된다:
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한 실시양태에서, 산화 생성물은 케톤 생성물이다. 일부 실시양태에서, 산화 생성물은 N-옥사이드 생성물이다. 한 실시양태에서, 케톤 생성물은 화합물 10이다. 한 실시양태에서, N-옥시드 생성물은 화합물 9이다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제 제형 중 어느 하나는 약 0.5% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 9를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물, 제형, 투여 형태 중 어느 하나의 제제는 혐기성 조건 하에서 제조될 수 있다.
치료 용도
본 발명은 또한 세포 증식과 관련된 장애의 치료를 제공한다. 한 측면에서, 세포 증식과 관련된 장애에 걸린 세포를 본 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, p53 단백질을 선택적으로 활성화시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 암 및/또는 종양 세포를 본원에 개시된 바와 같은 결정형의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 및/또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 암 및/또는 종양 세포를 본원에 개시된 바와 같은 결정형의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 및/또는 용매화물과 접촉시키는 방법은 세포 아폽토시스를 유도하거나 장애의 진행을 완화 또는 예방할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 세포 증식과 관련된 장애에 걸린 세포를 본 발명의 적어도 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, G-사중나선구조(G4)를 안정화하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 암 및/또는 종양 세포를 본 발명의 적어도 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 암 및/또는 종양 세포를 본 발명의 적어도 하나의 조성물과 접촉시키는 방법은 세포 아폽토시스를 유도하거나 장애의 진행을 완화 또는 지연시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암 및/또는 종양 세포에서 G4를 안정화하는데 효과적인 양으로 투여될 수 있으며, 이는 세포 사 또는 아폽토시스로 이어질 수 있다.
본 발명은 또한 대상체에서 세포 증식을 특징으로 하는 장애 또는 병태 진행의 치료, 예방, 개선 및/또는 완화시키는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 방법은 세포 증식을 특징으로 하는 장애 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 결정형의 퀴놀론 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 결정형은 암 및/또는 종양 세포에서 p53 단백질을 선택적으로 활성화시키는데 효과적인 양으로 투여될 수 있으며, 이는 세포 사 또는 아폽토시스로 이어질 수 있다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법에 의해 치료되거나 개선된 암은 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, AIDS-관련 암, 카포시 육종, 림프종, 항문암, 충수돌기 암, 성상세포종, 소아 비정형 기형종/횡문근 종양, 기저 세포 암종, 피부암(비흑색종), 소아 담관 암, 간외 방광 암, 뼈 암, 유잉 육종 종양군, 골육종 및 악성 섬유 조직구종, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 배아세포 종양, 생식 세포 종양, 두개인두종, 뇌실종, 기관지 종양, 버킷 림프종(비호지킨 림프종), 카시노이드 종양, 원발성 불명 위장 암, 심장 종양, 림프종, 원발성, 자궁경부 암, 소아 암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 신생물 결장 암, 결장직장 암, 피부 T세포 림프종, 상피 내 유관 암, 자궁내막 암, 뇌실막 암, 식도 암, 골신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 생식선외 생식 세포 종양, 간외 담관 암, 안 암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 뼈의 섬유성 조직구종, 악성 및 골육종, 담낭 암, 위장(Gastric)(stomach:위) 암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양, 생식샘외 암, 난소 암, 고환 암, 임신성 융모성 질환, 신경교종, 뇌간 암, 모발 세포 백혈병, 두경부 암, 심장 암, 간세포(간) 암, 조직구증, 랑게르한스 세포 암, 호지킨 림프종, 하인두 암, 안내 흑색종, 섬 세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장 암, 신장 세포 암, 윌름스 종양 및 기타 소아 신장 종양, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두 암, 백혈병, 만성 림프구성 암, 만성 골수성 암, 모발 세포 암, 입술 및 구강 암, 간암(원발성), 소엽상피내 암종(LCIS), 폐 암, 비소세포 암, 소세포 암, 림프종, 피부 T-세포(식육종 및 세자리 증후군), 호지킨 암, 비호지킨 암, 거대글로불린혈증, 발덴스트롬, 남성 유방 암, 뼈의 악성 섬유성 조직구종 및 골육종, 흑색종, 안내(눈) 암, 메르켈 세포 암종, 중피종, 악성, 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평 경부 암, NUT 유전자 관련 정중선 암종, 구강 암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 식육종 균상, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 다발성 골수종, 만성 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동 암, 비인두 암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐 암, 구강 암(oral cancer or oral cavity cancer), 입 및 식도 암, 골육종 및 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 상피 암, 낮은 악성 잠재성 종양, 췌장 암, 췌장 신경내분비 종양(섬 세포 종양), 유두종증, 부신경절종, 부갑상선 암, 음경 암, 인두 암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐모세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 직장암, 신장 세포(신장) 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘 암, 육종, 유잉암, 카포시 암, 골육종(뼈 암), 연조직 암, 자궁 암, 세자리 증후군, 피부 암, 소아 흑색종, 메르켈 세포 암종, 비흑색종, 소세포 폐 암, 소장 암, 연조직 육종, 편평 세포 암, 피부 암(비흑색종), 잠재성 원발성 소아 편평 경부 암, 전이성 암, 위 암, T-세포 림프종, 피부 암, 고환 암, 인후 암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선 암, 신우 및 요관의 이행 세포 암, 원발성 불명 소아 암종, 소아 이상 암, 요도 암, 자궁 암, 자궁내막 암, 자궁 육종, 질 암, 외음부 암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 윌름즈 종양 또는 여성 암으로부터 선택될 수 있다.
추가로, 암, 암 세포, 종양 또는 종양 세포를 치료하는 방법이 개시된다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 비제한적 예는 다음의 암 또는 암 세포를 포함한다: 대장, 유방, 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 직장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 난소, 자궁경부, 갑상선, 방광, 신장, 혈액 및 심장(예를 들면, 백혈병, 림프종 및 암종). 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 종양의 비제한적인 예는 다음의 종양 및 종양 세포를 포함한다: 대장, 유방, 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 직장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 신장, 혈액 및 심장(예를 들면, 백혈병, 림프종 및 암종), 자궁, 위장, 후두, 및 구강.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 헴(heme) 암(혈액 악성종양), 결장직장 암, 유방 암, 폐 암, 간 암, 난소 암, 자궁경부 암, 유잉 육종, 췌장 암, 림프절 암, 결장 암, 전립선 암, 뇌 암, 두경부 암, 피부 암, 신장 암, 심장 암, 자궁암, 위장관 악성종양, 및 후두 및 구강의 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법에 의해 치료되거나 개선된 암은 자궁 암, 위장 악성종양, 및 후두 및 구강의 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 방법에 의해 치료되거나 개선된 암은 백혈병, 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 혈액 악성종양이다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 상기 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 혈액 악성종양, 결장직장 암, 유방 암, 폐 암, 간 암, 난소 암, 자궁경부 암, 유잉 육종, 췌장 암, 림프절 암, 결장 암, 전립선 암, 뇌 암, 두경부 암, 피부 암, 신장 암, 골육종 및 심장 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 방법에 의해 치료되거나 개선된 암은 백혈병, 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헴 암이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 유방 암을 치료하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 난소 암을 치료하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 고형 종양을 치료하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 췌장 암을 치료하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 췌장 종양을 치료하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비-소세포성 폐암을 치료하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈액 악성종양을 치료하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈액 악성종양을 치료하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 상기 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은, 대상체가 DNA 복구 유전자에 돌연변이를 갖는 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, DNA 복구 유전자는 상동성 재조합 유전자이다. 또 다른 실시양태에서, DNA 복구 유전자는 상동성 재조합(HR) 의존성 데옥시리보핵산(DNA) 이중 가닥 파손(DSB) 복구 경로에서의 유전자이다. 특정 실시양태에서, DNA 복구 유전자는 상동성 재조합(HR) 또는 비-상동성 말단 접합(NHEJ) 유전자이다. 또 다른 실시양태에서, DNA 복구 유전자는 상동성 재조합(HR) 또는 비-상동성 말단 접합(NHEJ) 의존성 데옥시리보핵산(DNA) 이중 가닥 파손(DSB) 복구 경로에서의 유전자이다. 또 다른 방법에서, DNA 복구 유전자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, CHK1, CHK2, Rad51, RPA 및 XRCC3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유전자이다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 대상체는 HR 경로, 판코니 빈혈 경로, 불일치 복구 경로, ATM 경로, 세포 주기 경로, p53 신호전달 경로, 중합효소 경로, 토포이소머라제 경로에서의 하나 이상의 유전자에 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 대상체는 HR 복구, ATM 경로, 세포 주기, 토포이소머라제, 이중 가닥 파손 복구, 절단 복구, C-Myb 전사 인자 네트워크, p-53 신호전달, 및/또는 아폽토시스 또는 게놈 안정성에서 기능을 갖는 하나 이상의 유전자에 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 대상체는 BRCA1, BRCA2, PTEN, ATM, CHEK1, TOP2A, ABL1, PER1, RAD51, ERCC5, NBN, TRIM28, SETMAR, RAD54L, EYA1, 및 TP53로부터 선택된 하나 이상의 유전자에 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 대상체는 ARID1A, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, CHEK1, CHEK2, ERCC3, FANCG, FANCI, FANCL, HELQ, MLH1, MRE11A, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS1, POLE, POLR1B, PTEN, RAD17, RAD51D, RAD54L, TOP3A, 및/또는 WRN로부터 선택된 하나 이상의 유전자에 돌연변이를 갖는다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRCA1, BRCA2, TP53 및 PALB2로부터 선택된 하나 이상의 유전자에 돌연변이를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 BRCA1, 및/또는 BRCA2 유전자, 및/또는 HR 경로의 다른 유전자에 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 체세포 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, 돌연변이는 생식선 돌연변이이다.
한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효능은 HR 경로 또는 판코니 빈혈 경로에서의 유전자의 돌연변이 또는 복제수 상실과 관련되며, 여기서 유전자는 다음의 것들로부터 선택된다: ARID1A, ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, FANCG, FANCI, FANCL, HELQ, MRE11A, NBN, PALB2, PTEN, RAD51, RAD51D, RAD54L, 및/또는 WRN. 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효능은 HR 경로 유전자 BRCA2 및/또는 PALB2의 돌연변이 또는 복제수 상실과 연관된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 방법에 의해 치료되거나 개선된 암은 BRCA1 유전자(제1 형 유방 암), BRCA2 (제2 형 유방암) 및/또는 상동성 재조합 경로의 다른 구성원에서 결함을 보유하는 암 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 내 돌연변이에 대하여 동형접합성이다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 내 돌연변이에 대하여 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 생식선 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 체세포 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍되어 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 BRCA2가 결핍되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본 발명의 화합물은 BRCA2 능숙(proficient) 또는 BRCA2 야생형 세포에 비하여 BRCA2 결핍 또는 BRCA2 녹아웃 세포에서 더 많은 아폽토틱한 세포 사를 유도한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본 발명의 화합물은 BRCA2 능숙 또는 BRCA2 야생형 세포에 비하여 BRCA2 결핍 또는 BRCA2 녹아웃 세포에 대하여 선택적으로 독성이다. 다른 실시양태에서, BRCA2 결핍 또는 BRCA2 녹아웃 세포는 BRCA2 능숙 또는 BRCA2 야생형 세포에 비하여 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본 발명의 화합물에 대하여 더 높은 감수성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 BRCA1 또는 BRCA2 유전자 내 하나 이상의 돌연변이를 특징으로 한다. BRCA1 그리고 BRCA2는 종양 억제인자 유전자이며 DNA 손상 복구에 관여한 단백질을 암호화한다. BRCA1 또는 BRCA2 단백질의 발현 또는 활성을 변경시키는 돌연변이는 세포에 유전적 변경이 축적되게 할 수 있고, 대상체에서 암으로 이어질 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에서 "질환-관련 돌연변이"로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1 및 BRCA2 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이를 특징으로 하지만, BRCA2 유전자에는 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA2 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이를 특징으로 하지만, BRCA1 유전자에는 돌연변이를 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 BRCA1 또는 BRCA2에서의 하나 이상의 질환-관련 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1 및 BRCA2에서의 하나 이상의 질환-관련 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1에서의 하나 이상의 질환-관련 돌연변이를 특징으로 하지만, BRCA2에는 질환-관련 돌연변이를 보유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA2에서의 하나 이상의 질환-관련 돌연변이를 특징으로 하지만, BRCA1에는 질환-관련 돌연변이를 보유하지 않는다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암이다. 일부 실시양태에서, BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암은 BRCA2-돌연변이 암이다. 다른 실시양태에서, BRCA-돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암은 유방 암, 난소 암, 췌장 암 또는 전립선 암이다. 한 실시예에서, BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암은 유방 암 또는 전립선 암이다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 BRCA 돌연변이체 암이다. 일부 실시양태에서, BRCA 돌연변이체 암은 BRCA2-돌연변이 암이다. 다른 실시양태에서, BRCA 돌연변이체 암은 유방 암, 난소 암, 췌장 암 또는 전립선 암이다. 다른 실시양태에서, BRCA 돌연변이체 암은 유방 암, 난소 암 또는 췌장 암이다. 한 실시예에서, BRCA 돌연변이체 암은 유방 암 또는 전립선 암이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 BRCA-유래 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1-유래 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA2-유래 암이다. 일부 실시양태에서 암은 BRCA1- 및 BRCA2-유래 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1-유래 암도 BRCA2-유래 암도 아니다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하거나 개선시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 BRCA 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 BRCA2 돌연변이를 보유한다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체는 BRCA2에서의 돌연변이에 대하여 동형접합성이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에서 세포 증식 장애를 치료 또는 개선하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 BRCA 돌연변이를 보유한다. 다른 실시양태에서, 인간 대상체는 BRCA2 돌연변이를 보유한다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체는 BRCA2에서의 돌연변이에 대하여 동형접합성이다.
한 실시양태에서, BRCA2 돌연변이는 BRCA2 유전자의 치환, 유해한 절두, 접합, 삽입 또는 결실이다. 일부 실시양태에서, BRCA2 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다.
한 실시양태에서, BRCA2 돌연변이는 4088insA, c.68-80insT, c.793+34T>G, 999del5, 6503delTT, 4486delG, 2594delC, 5382insC, 3829delT, Q563X, 3438G>T, 1675delA, 999del5, 8295T4A, 9900insA, 5579insA, 7647delTG, 7253delAA, 9303ins31, 3034del4bp, 5910C3G, 6676insTA, 6085G>T, 8765delAG, 3398delAAAAG, 1499insA, 7525_7526insT, 6174delT, c.289G>T, c.2950G>T, c.7963C>T, c.8878C>T, IVS6þ1G4A, 6503-6504delTT, 9132delC, 9254del5, c.9254_9258delATCAT, c.3492_3493insT, 9475A>G, c.9026_9030delATCAT, c.3264insT, c.8978_8991del14, c.156_157insAlu, 6238ins2del21, 10323delCins11, 8876delC, 8138_8142del5, c.8765_8766delAG, 엑손 21-24 del, c.6589delA, 4817A>G, 8477delAGA, 8984delG, G4X, 3783del10, c.5101C>T, c.5433_5436delGGAA, c.7806-2A>G, c.5291C>G, c.3975_3978dupTGCT, IVS16-2A>G, c.3318C>A, c.4790C>A, 9326insA 및 6174delT, 8984delG, 1913T>A, 1342C>A, 3199A>G, 1093A>C, c.3394C>T, c.7697T>C, 5531delTT, C5507G, 6174delT, c.5373_5376 del GTAT, c.373G>T, S2219X, C1290Y, 6633del5, 3034delACAA, 818delA, 엑손 8-9 del, c.3036_3039delACAA, c.6024_6025_delTA, c.2732_2733insA, c.3870_3873delG, 4150G>T, 6027del4, c.5114_5117delTAAA, c.2639_2640delTG, 6880 insG, 3034 del AAAC, 695insT, 1528del4, 9318del4, S1099X, 5802delAATT, 8732C>A, c.2835C>A, c.7480C>T, 1627A.T, 3972delTGAG, 7708C.T, 7883delTTAA, c.2808_2811delACAA, c.3109C>T, c.7436_7805del370, c.9097_9098insA, 2670delC, 3073delT, 6696-7delTC, 엑손 4-11 dup, 4859delA, 4265delCT, 1342C.A, 490 delCT, 3337C>T, 5057delTG, g.-1235G>A, g.-26G>A, g.681+56C>T, c.865A>C, c.1114A>C, c.1365A>G, c.2229T>C, c.2971A>G, c.3396A>G, c.3516G>A, c.3807T>C, c.4415_4418delAGAA, c.5529A>C, c.6033_6034insGT, c.7242A>G, g.7435+53C>T, g.7806-14T>C, g.8755-66T>C, c.4415-4418delAGAA, c.6033insGT, c.5576_5579delTTAA, c.9485-1G>A, 4265delCT, 4859delA, 6775G>T, p.Glu2183X, c.2699_2704delTAAATG, 4706delAAAG, R2336P, IVS2+1G>A, 8765delAG, 999 del 5, 1537 del4, 5909 insA, c.211dupA, c.3381delT/3609delT, c.7110delA/7338delA, c.7235insG/7463insG, c.2826_2829del, c.6447_6448dup, c.5771_5774del, 및/또는 5999del4 중 하나 이상에서 코딩 변경 또는 돌연변이로 존재한다. 모든 목적을 위해 전체가 본원에 참고로 편입되는 Karami, F. et al. Biomed Res. Int'l. 2013, 2013, Article ID 928562를 참고한다.
한 실시양태에서, BRCA2 돌연변이는 엑손 20에서의 c.8537_8538del AG, c.8537_8538del AG 돌연변이, 엑손 7에서의 c.859G>C c. 859G>C, 엑손 11에서의 c.4614T>C, p.Ser1538Ser 동의 돌연변이, c.5946delT, p.S1982fs, c.6819DelinsGT, c.6592G>T, c.3847_3848delGT, c.6821G>T, 또는 c.6821G>T 중 하나 이상에서 코딩 변경 또는 돌연변이로 존재한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 모 세포주에 비하여 BRCA2 무표지 세포주에 대한 감수성을 실증한다. 한 실시양태에서, BRCA2 무표지 세포주의 감수성은 BRCA2 야생형 세포주보다 적어도 200배 더 크다. 다른 실시양태에서, 감수성은 적어도 20배 더 높다. 일부 실시양태에서, 감수성은 적어도 200배 더 크다. 다른 실시양태에서, 감수성은 적어도 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200 또는 400배 더 크다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 대상체가 PALB2 돌연변이 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 대상체는 PALB2 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 대상체는 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 대상체는 PALB2 돌연변이 및 BRCA2 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 대상체는 상동성 재조합 경로에서 하나 이상의 추가 유전자 돌연변이를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 방법에 의해 치료되거나 개선된 암은 PALB2 유전자에 결함을 보유하는 암 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 PALB2가 결핍되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 PALB2에서의 돌연변이에 대하여 동형접합성이다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 PALB2에서의 돌연변이에 대하여 이형접합성이다.
한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본 발명의 화합물은 PALB2 능숙 또는 PALB2 야생형 세포에 비하여 PALB2 결핍 또는 PALB2 녹아웃 세포에서 더 많은 아폽토틱한 세포 사를 유도한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본 발명의 화합물은 PALB2 능숙 또는 PALB2 야생형 세포에 비하여 PALB2 결핍 또는 PALB2 녹아웃 세포에 대하여 선택적으로 독성이다. 다른 실시양태에서, PALB2 결핍 또는 PALB2 녹아웃 세포는 PALB2 능숙 또는 PALB2 야생형 세포에 비하여 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본 발명의 화합물에 대하여 더 높은 감수성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 PALB2 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이를 특징으로 한다. PALB2 단백질의 발현 또는 활성을 변경시키는 돌연변이는 세포에 유전적 변경이 축적되게 할 수 있고, 대상체에서 암으로 이어질 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에서 "질환-관련 돌연변이"로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 암은 PALB2 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 PALB2에서의 하나 이상의 질환-관련 돌연변이를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 PALB2 돌연변이체 또는 PALB2-유사 돌연변이체 암이다. 일부 실시양태에서, PALB2 돌연변이체 또는 PALB2-유사 돌연변이체 암은 PALB2-돌연변이 암이다. 다른 실시양태에서, PALB2돌연변이체 또는 PALB2-유사 돌연변이체 암은 유방 암, 난소 암, 췌장 암 또는 전립선 암이다. 한 실시양태에서, PALB2 돌연변이체 또는 PALB2-유사 돌연변이체 암은 유방 암 또는 전립선 암이다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 PALB2 돌연변이체 암(PALB2- 돌연변이 암)이다. 다른 실시양태에서, PALB2 돌연변이체 암은 유방 암, 난소 암, 췌장 암 또는 전립선 암이다. 다른 실시양태에서, PALB2 돌연변이체 암은 유방 암, 난소 암 또는 췌장 암이다. 한 실시양태에서, PALB2 돌연변이체 암은 유방 암 또는 전립선 암이다.
한 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 PALB2 유전자의 기능 상실 돌연변이이다. 한 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 PALB2 유전자가 이것의 기능을 상실하게 한다. 한 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 PALB2 유전자의 치환, 유해한 절두, 접합, 삽입 또는 결실이다. 일부 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 단일 대립유전자 기능 상실 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 이중 대립유전자 기능 상실 돌연변이이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하거나 개선시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 PALB2 돌연변이를 보유한다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체는 PALB2에서의 돌연변이에 대하여 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 치료되거나 개선된 암은 PALB2-유래 암이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에서 세포 증식 장애를 치료 또는 개선하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 PALB2 돌연변이를 보유한다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체는 PALB2에서의 돌연변이에 대하여 동형접합성이다.
한 실시양태에서, PALB2 돌연변이는 c.48G>A, c.72del, c.156del, c.172_175del, c.196C>T, c.229del, c.451C>T, c.509_510del, c.757_758del, c.886del, c.956_962del, c.1027C>T, c.1037_1041del, c.1108C>T, c.1240C>T, c.1314del, c.1431del, c.1571C>G, c.1591_1600del, c.1592del, c.1653T>A, c.2074C>T, c.2167_2168del, c.2257C>T, c.2323C>T, c.2386G>T, c.2515-1G>T, c.2521del, c.2686dup, c.2718G>A, c.2787_2788del, c.2834+1G>T, c.2835-1G>C, c.2888del, c.2919_2920del, c.2982dup, c.3022del, c.3113G>A, c.3116del, c.3201+1G>C, c.3323del, c.3423_3426del, c.3426dup, c.3456dup, c.3497_3498del, c.3504_3505del, c.3549C>A, c.3549C>G, del5340bp 또는 c.3362del 중 하나 이상에서 코딩 변경으로 존재한다. 모든 목적을 위해 전체가 본원에 참고로 편입되는 Antoniou, A. C. et al. N. Engl. J. Med. 2014, 371, 497-506를 참고한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 돌연변이를 보유하는 지를 측정하는 단계, 및 b) 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 a) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 돌연변이를 보유하는 지를 측정하는 단계, 및 b) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 돌연변이를 보유한다면 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 a) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 돌연변이를 보유하는 지를 측정하는 단계, 및 b) 대상체가 BRCA2 또는 PALB2 돌연변이를 보유한다면 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 a) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 돌연변이를 보유하는 지를 측정하는 단계, 및 b) 대상체가 BRCA2 돌연변이를 보유한다면 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 a) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 돌연변이를 보유하는 지를 측정하는 단계, 및 b) 대상체가 PALB2 돌연변이를 보유한다면 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 유전자에 질환-관련 돌연변이를 보유하는 지를 측정하는 단계, 및 b) 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 a) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 유전자에 질환-관련 돌연변이를 보유하는 지를 측정하는 단계, 및 b) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 유전자에 질환-관련 돌연변이를 보유한다면 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 a) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 유전자에 질환-관련 돌연변이를 보유하는 지를 측정하는 단계, 및 b) 대상체가 BRCA2 또는 PALB2 유전자에 질환-관련 돌연변이를 보유한다면 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 a) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 유전자에 질환-관련 돌연변이를 보유하는 지를 측정하는 단계, 및 b) 대상체가 BRCA2 유전자에 질환-관련 돌연변이를 보유한다면 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 a) 대상체가 BRCA1, BRCA2, 또는 PALB2 유전자에 질환-관련 돌연변이를 보유하는 지를 측정하는 단계, 및 b) 대상체가 PALB2 유전자에 질환-관련 돌연변이를 보유한다면 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이에 대하여 동형접합성이다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이에 대하여 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 생식선 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 체세포 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍되어 있다.
또한, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 암 세포, 종양, 또는 종양 세포를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 암, 암 세포, 종양 또는 종양 세포를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 비제한적인 예는 다음의 종양 또는 종양 세포를 포함한다: 대장, 유방, 난소, 자궁경부, 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 직장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 신장, 골육종, 뼈(예를 들면, 유잉 육종), 혈액 및 심장(예를 들면, 백혈병, 림프종 및 암종), 자궁, 위장관 악성종양, 후두 및 구강의 암종. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 종양의 비제한적인 예는 다음의 종양 및 종양 세포를 포함한다: 대장, 유방, 난소, 자궁경부, 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 직장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 신장, 골육종, 뼈(예를 들면, 유잉 육종), 혈액 및 심장(예를 들면, 백혈병, 림프종, 암종), 자궁, 위장관 악성종양, 후두 및 구강의 암종.
본 발명은 또한 Pol I 전사를 감소시키는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 감소 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, Pol I 전사 억제는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 일어난다. 다른 실시양태에서, Pol I 전사 억제는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형을 포함하는 투여량의 IV 주입 후 1시간에 PBMC에서 관찰될 수 있다.
한 실시양태에서, 주입 1시간 후 PBMC에서의 Pol I 전사 억제는 약 15% 이상 억제의 평균 수준에서 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 주입 1시간 후 PBMC에서의 Pol I 전사는 약 5% 이상의 억제, 약 10% 이상의 억제, 약 15% 이상의 억제, 약 20% 이상의 억제, 25% 이상의 억제, 약 30% 이상의 억제, 약 35% 이상의 억제, 약 40% 이상의 억제, 약 45% 이상의 억제, 약 50% 이상의 억제, 약 55% 이상의 억제, 약 65% 이상의 억제, 또는 약 70% 이상의 억제의 평균 수준에서 일어난다.
본원에 개시된 본 방법의 한 실시양태에서, Pol I 전사의 억제는 MACS(자기 활성화 세포 분류) 분류된 종양 세포에서 관찰될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 투여는 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법을 사용하여 실시되거나 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형은, 예를 들면, 피하, 정맥 내, 비경구, 복강 내, 피 내, 근육 내, 국소적으로, 장 내(예를 들면, 경구), 직장, 비 내, 협측, 설하, 질, 흡입 스프레이에 의해, 약물 펌프에 의해 또는 통상적인 비독성의, 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 함유하는 투여 제형 내 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 제형 또는 조성물은 예를 들면, 피하, 정맥 내, 비경구, 복강 내, 피 내, 근육 내, 국소, 장 내(예를 들면, 경구), 직장, 비 내, 협측, 설하, 질, 흡입 스프레이에 의해, 약물 펌프에 의해 또는 통상적인 비독성의, 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 함유하는 투여 제형 내 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 정맥 내 투여된다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형은 치료가 필요한 국소 영역에 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형은 치료가 필요한 국소 영역에 투여될 수 있다. 국소 영역으로의 투여는, 예를 들면 그러나 제한은 아닌, 수술 중 국소 주입, 국소 적용, 경피 패치, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌약에 의해 또는 (시알라스틱(sialastic) 막 또는 섬유와 같은 막을 포함한) 이식물(이식물은 선택적으로 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 재료로 되어 있을 수 있음)에 의해 성취될 수 있다.
대상체에 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 제형(예를 들면, 시럽, 엘릭시르, 캡슐, 정제, 포말, 에멀젼, 겔 등)은, 이것이 투여되는 경로에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들면, 점막(예를 들면, 구강 점막, 직장, 장 점막, 기관지 점막) 투여를 위해 점비제, 에어로졸, 흡입제, 분무기, 점안제 또는 좌약이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형은 또한 신경돌기 성장, 신경 생존, 또는 이식물 표면과의 세포 상호작용을 향상시키기 위해 생체이식가능한 재료를 코팅하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형은 다른 생물학적 활성제, 예컨대 항암제, 진통제, 항염증제, 마취제, 및 세포 증식을 특징으로 하는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 원인을 조절할 수 있는 다른 제제와 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물로부터 제조된 제형은 하나 이상의 치료 활성제와 병용 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성 항암제는 파클리탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 에토포시드, 독소루비신, 헤셉틴, 라파티닙, 제피티닙, 에를로티닙, 타목시펜, 풀베스트란트, 아나스트라졸, 렉트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 사이클로포스파미드, 탁소텔, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 클로람부실, 페닐알라닌, 머스타드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 카무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 스트렙토조토신, 부설판, 티오테파, 시스플라틴, 카보플라틴, 닥티노마이신(액티노마이신 D), 독소루비신(아드리아마이신), 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 플리카마이신, 미토마이신 C, 블레오마이신, 이들의 조합 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성 항암제는 PARP(폴리(DP-리보스)중합효소) 억제제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 적합한 PARP 억제제는 4-(3-(1-(사이클로프로판카보닐)피페라진-4-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(올라파립(Olaparib), AZD2281, Ku-0059436), 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드(벨리파립(Veliparib), ABT-888), (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-데]프탈라진-3(7H)-온(탈라조파립(Talazoparib), BMN 673), 4-요오도-3-니트로벤즈아미드(이니파립(Iniparib), BSI-201), 8-플루오로-5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-1(6H)-온 인산(루카파립(Rucaparib), AG-014699, PF-01367338), 2-[4-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-5,6-디히드로이미다조[4,5,1-jk][1,4]벤조디아제핀-7(4H)-온(AG14361), 3-아미노벤즈아미드(INO-1001), 2-(2-플루오로-4-((S)-피롤리딘-2-일)페닐)-3H-벤조[d]이미다졸-4-카복사미드(A-966492), N-(5,6-디히드로-6-옥소-2-페난트리디닐)-2-아세트아미드 염산염(PJ34, PJ34 HCl), MK-4827, 3,4-디히드로-4-옥소-3,4-디히드로-4-옥소-N-[(1S)-1-페닐에틸]-2-퀴나졸린프로판아미드(ME0328), 5-(2-옥소-2-페닐에톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논(UPF-1069), 4-[[4-플루오로-3-[(4-메톡시-1-피페리디닐)카보닐]페닐]메틸]-1(2H)-프탈라지논(AZD 2461), 5-((3-클로로페닐)아미노)벤조[c][2,6]나프티리딘-8-카복실산 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성제는 면역치료제이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 면역치료제는 단클론 항체, 면역 효과기 세포, 입양 세포 전달, 면역독소, 백신, 사이토카인 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성제는 알킬화제, 항대사물질, 빈카 알칼로이드, 탁산, 토포이소머라제 억제제, 항종양 항생제, 티로신 키나제 억제제, 면역억제성 마크롤라이드, Akt 억제제, HDAC 억제제, Hsp90 억제제, mTOR 억제제, PI3K/mTOR 억제제, PI3K 억제제, CDK(사이클린 의존성 키나제) 억제제, CHK(체크포인트 키나제) 억제제, PARP(폴리(DP-리보스)중합효소) 억제제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성제는 PI3K 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리십(Idelalisib)이다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성제는 PARP 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립이다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성제는 PD-1 차단 및 CTLA-4 차단과 같은 면역 체크포인트 차단을 유도하는 제제이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성제는 프로그램된 사멸-1(PD-1) 및 프로그램된 사멸 리간드-1(PD-L1) 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분이다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성제는 항-PD-1 항체, PD-1 길항제, 항-PD-L1 항체, PD-1의 발현을 표적화하는 siRNA, PD-L1의 발현을 표적으로 하는 siRNA, 및 PD-1 또는 PD-L1의 펩티드, 단편, 우성 음성 형태, 또는 가용성 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성제는 단클론 항체이다. 한 실시양태에서, 단클론 항체는 항-PD-1 항체, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 알렘투주맙, 베바시주맙, 브렌툭시마 b 베도틴, 세툭시맙, 젬투주맙 오조가마이신, 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 항-B7-H4, 항-B7-H1, 항-LAG3, BTLA, 항-Tim3, 항-B7-DC, 항-CD160, MR 길항제 항체, 항-4-1BB, 항-OX40, 항-CD27, 및/또는 CD40 효능제 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료 활성제는 항-PD-1 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간화 항체이다. 한 실시양태에서, 단클론 항체는 니볼루맙 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단클론 항체는 니볼루맙이다.
일부 실시양태에서, WO 2017/087235에 개시된 하나 이상의 치료 활성제는 모든 목적을 위해 전체가 본원에 참고로 편입된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 결정형의 화합물 I, 또는 화합물 I의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및/또는 용매화물은 방사선요법과 병용 투여될 수 있다.
추가로, 투여는 적절한 기간에 걸쳐 복수의 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 투여 요법은 본 개시내용의 검토 시에 일상적인 방법에 따라 결정될 수 있다.
화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물은 일반적으로 약 0.01 mg/kg/투여량 내지 약 100 mg/kg/투여량의 투여량으로 투여된다. 대안적으로, 투여량은 약 0.1 mg/kg/투여량 내지 약 10 mg/kg/투여량; 또는 약 1 mg/kg/투여량 내지 10 mg/kg/투여량일 수 있다. 시간 방출 제제가 사용될 수 있거나, 투여량은 편리한 대로 다수의 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 방법이 사용되는 경우(예를 들면, 정맥 내 투여), 결정형은 약 0.05 내지 약 10 mg/kg/시간, 대안적으로 약 0.1 내지 약 1 mg/kg/시간의 속도로 환부 조직에 투여된다. 이러한 비율은 이러한 결정형이 본원에서 논의된 바와 같이 정맥 내 투여될 때 쉽게 유지된다. 일반적으로, 국소 투여된 제형은 약 0.5 mg/kg/투여량 내지 약 10 mg/kg/투여량의 투여량으로 투여된다. 대안적으로, 국소 제형은 약 1 mg/kg/투여량 내지 약 7.5 mg/kg/투여량 또는 심지어 약 1 mg/kg/투여량 내지 약 5 mg/kg/투여량의 투여량에서 투여된다.
약 0.1 내지 약 100 mg/kg의 범위가 단일 투여량에 적합하다. 연속 투여는 약 0.05 내지 약 10 mg/kg의 범위에서 적절하다.
이 방법은 특정 대사 및 배설 기능과 좋은 상호관계를 달성하기 때문에 약 물 투여량은 체중이 아닌 체 표면적 제곱미터 당 밀리그램으로 제공될 수도 있다. 더욱이 체 표면적은 성인과 어린이 뿐만 아니라 다양한 동물 종에서 약물 투여량에 대한 공통 분모로 사용될 수 있다(Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep. 50, 219-244). 간단히, 임의의 주어진 종에서 mg/kg 투여량을 등가 mg/sq m 투여량으로 표현하기 위해서, 투여량에 적절한 km 계수(factor)를 곱한다. 성인에서, 100 mg/kg은 100 mg/kg x 37 kg/sq m=3700 mg/㎡과 같다.
본 발명의 투여 형태는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 및/또는 용매화물을 약 5 mg 내지 약 500 mg의 양으로 함유할 수 있다. 즉, 본 발명의 투여 형태는 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg 또는 500 mg, 또는 이들 사이의 임의 값의 양으로 화합물 I을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 투여량은 단일 투여량으로 또는 1일 2회, 3회 또는 4회와 같이 하루에 여러 번 제공되는 분할된 부분으로 일일 투여량으로서 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 대상체의 체 표면적 당 약 1 mg(mg/㎡) 내지 약 2,000 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 일반적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 25 mg/㎡ 내지 약 2,000 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 25 mg/㎡, 약 30 mg/㎡, 약 35 mg/㎡, 약 40 mg/㎡, 약 45 mg/㎡, 약 50 mg/㎡, 약 55 mg/㎡, 약 60 mg/㎡, 약 65 mg/㎡, 약 70 mg/㎡, 약 75 mg/㎡, 약 80 mg/㎡, 약 85 mg/㎡, 약 90 mg/㎡, 약 95 mg/㎡, 약 100 mg/㎡, 약 110 mg/㎡, 약 120 mg/㎡, 약 125 mg/㎡, 약 130 mg/㎡, 약 140 mg/㎡, 약 150 mg/㎡, 약 160 mg/㎡, 약 170 mg/㎡, 약 175 mg/㎡, 약 180 mg/㎡, 약 190 mg/㎡, 약 200 mg/㎡, 약 210 mg/㎡, 약 220 mg/㎡, 약 225 mg/㎡, 약 230 mg/㎡, 약 240 mg/㎡, 약 250 mg/㎡, 약 260 mg/㎡, 약 270 mg/㎡, 약 275 mg/㎡, 약 280 mg/㎡, 약 290 mg/㎡, 약 300 mg/㎡, 약 310 mg/㎡, 약 320 mg/㎡, 약 325 mg/㎡, 약 330 mg/㎡, 약 340 mg/㎡, 약 350 mg/㎡, 약 360 mg/㎡, 약 370 mg/㎡, 약 375 mg/㎡, 약 380 mg/㎡, 약 390 mg/㎡, 약 400 mg/㎡, 약 410 mg/㎡, 약 420 mg/㎡, 약 425 mg/㎡, 약 430 mg/㎡, 약 440 mg/㎡, 약 450 mg/㎡, 약 460 mg/㎡, 약 470 mg/㎡, 약 475 mg/㎡, 약 480 mg/㎡, 약 490 mg/㎡, 약 500 mg/㎡, 약 510 mg/㎡, 약 520 mg/㎡, 약 525 mg/㎡, 약 530 mg/㎡, 약 540 mg/㎡, 약 550 mg/㎡, 약 560 mg/㎡, 약 570 mg/㎡, 약 575 mg/㎡, 약 580 mg/㎡, 약 590 mg/㎡, 약 600 mg/㎡, 약 610 mg/㎡, 약 620 mg/㎡, 약 625 mg/㎡, 약 630 mg/㎡, 약 640 mg/㎡, 약 650 mg/㎡, 약 660 mg/㎡, 약 670 mg/㎡, 약 675 mg/㎡, 약 680 mg/㎡, 약 690 mg/㎡, 약 700 mg/㎡, 약 710 mg/㎡, 약 720 mg/㎡, 약 725 mg/㎡, 약 730 mg/㎡, 약 740 mg/㎡, 약 750 mg/㎡, 약 760 mg/㎡, 약 770 mg/㎡, 약 775 mg/㎡, 약 780 mg/㎡, 약 790 mg/㎡, 약 800 mg/㎡, 약 810 mg/㎡, 약 820 mg/㎡, 약 825 mg/㎡, 약 830 mg/㎡, 약 840 mg/㎡, 약 850 mg/㎡, 약 860 mg/㎡, 약 870 mg/㎡, 약 875 mg/㎡, 약 880 mg/㎡, 약 890 mg/㎡, 약 900 mg/㎡, 약 910 mg/㎡, 약 920 mg/㎡, 약 925 mg/㎡, 약 930 mg/㎡, 약 940 mg/㎡, 약 950 mg/㎡, 약 960 mg/㎡, 약 970 mg/㎡, 약 975 mg/㎡, 약 980 mg/㎡, 약 990 mg/㎡, 약 1000 mg/㎡, 또는 이들 사이의 임의 값의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 170 mg, 약 325 mg, 약 475 mg, 또는 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량은 환자의 건강 또는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대한 환자의 감수성에 따라 달라질 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 50 mg/㎡ 내지 약 800 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 50 mg/㎡ 내지 약 650 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 100 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 150 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 150 mg/㎡ 내지 약 650 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 250 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 300 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 400 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 425 mg/㎡ 내지 약 675 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 450 mg/㎡ 내지 약 650 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 150 mg/㎡ 내지 약 300 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 150 mg/㎡ 내지 약 250 mg/㎡, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 170 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 500 mg/㎡ 미만의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 일반적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 500 mg/㎡ 미만, 약 490 mg/㎡ 미만, 약 480 mg/㎡ 미만, 약 475 mg/㎡ 미만, 약 470 mg/㎡ 미만, 약 460 mg/㎡ 미만, 약 450 mg/㎡ 미만, 약 440 mg/㎡ 미만, 약 430 mg/㎡ 미만, 약 420 mg/㎡ 미만, 약 410 mg/㎡ 미만, 약 400 mg/㎡ 미만, 약 390 mg/㎡ 미만, 약 380 mg/㎡ 미만, 약 375 mg/㎡ 미만, 약 370 mg/㎡ 미만, 약 360 mg/㎡ 미만, 약 350 mg/㎡ 미만, 약 340 mg/㎡ 미만, 약 330 mg/㎡ 미만, 약 320 mg/㎡ 미만, 약 310 mg/㎡ 미만, 약 300 mg/㎡ 미만, 약 290 mg/㎡ 미만, 약 280 mg/㎡ 미만, 약 275 mg/㎡ 미만, 약 270 mg/㎡ 미만, 약 260 mg/㎡ 미만, 약 250 mg/㎡ 미만, 약 240 mg/㎡ 미만, 약 230 mg/㎡ 미만, 약 220 mg/㎡ 미만, 약 210 mg/㎡ 미만, 약 200 mg/㎡ 미만, 약 190 mg/㎡ 미만, 약 180 mg/㎡ 미만, 또는 약 170 mg/㎡ 미만, 또는 이들 사이의 임의의 값의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 일반적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 750 mg/㎡ 미만, 약 700 mg/㎡ 미만, 약 600 mg/㎡ 미만, 약 500 mg/㎡ 미만, 약 475 mg/㎡ 미만, 약 400 mg/㎡ 미만, 약 325 mg/㎡ 미만, 약 300 mg/㎡ 미만, 약 200 mg/㎡ 미만, 약 170 mg/㎡ 미만 또는 이들 사이의 임의의 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 3주마다 약 170 mg/㎡ 미만의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 암 환자는 헴 암 환자이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 50 mg/㎡ 내지 약 1,550 mg/㎡, 약 150 mg/㎡ 내지 약 1,250 mg/㎡, 약 250 mg/㎡ 내지 약 1,050 mg/㎡, 약 350 mg/㎡ 내지 약 950 mg/㎡, 약 375 mg/㎡ 내지 약 850 mg/㎡, 약 425 mg/㎡ 내지 약 850 mg/㎡, 약 450 mg/㎡ 내지 약 800 mg/㎡, 또는 약 500 mg/㎡ 내지 약 750 mg/㎡, 또는 이들 사이의 임의의 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물로 암 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 750 mg/㎡ 미만의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 본원에 기재된 임의의 투여 빈도, 투여 주기 또는 투여 요법으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료는 고형 종양에 대한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 50 mg/㎡ 초과의 투여량에서 암 환자에게 투여되어, 부분 반응, 안정한 질환(종양 성장이 없음), 또는 종양 수축을 포함한 임상 결과를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 100 mg/㎡ 초과의 투여량에서 암 환자에게 투여되어, 부분 반응, 안정한 질환, 또는 종양 수축을 포함한 임상 결과를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 약 150 mg/㎡ 초과의 투여량에서 암 환자에게 투여되어, 부분 반응, 안정한 질환, 또는 종양 수축을 포함한 임상 결과를 제공할 수 있다.
본 발명의 투여 형태는 매시간, 매일, 매주 또는 매월 투여될 수 있다. 본 발명의 투여 형태는 1일 2회 또는 1일 1회 투여될 수 있다. 본 발명의 투여 형태는 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 또는 월 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 매주 1회 투여(QW x 4)를 포함하는 4주 치료 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 2주 동안 매주 1회 투여한 후 2주의 휴지기(치료 없음)를 포함하는 4주 치료 주기로 투여된다(QW x 2). 일부 실시양태에서, 투여는 3주 동안 매주 1회 투여 후 1주의 휴지기(치료 없음)를 포함하는 4주 치료 주기로 실시된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 2주 동안 매주 1회 투여한 후 1주의 휴지기를 포함하는 3주 치료 주기로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 3주마다 1회로 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물에 의해 제조된 제형은 IV 주입에 의해 3주마다 1회로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료 요법은 1 주기 내지 20 주기 또는 그 초과의 기간 동안 지속될 수 있다. 적절한 치료 기간은 의사가 결정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 사용한 치료는 PCT/US2019/018225에 개시된 바와 같은 PK 범위를 초래하며, 상기 특허 출원의 개시내용 전체는 모든 목적을 위해 본원에 참고로 편입된다.
본원에 개시된 결정형이 모방체 또는 이의 단편의 형태를 취할 수 있는 한, 효능 및 이에 따른 유효량의 투여가 가변될 수 있음이 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본원에 의해 현재 구상된 유형의 결정형의 효능을 쉽게 평가할 수 있다.
세포 증식을 특징으로 하는 점진적 진행성 장애 또는 병태의 설정에서, 본원의 결정형은 일반적으로 지속적으로 투여된다. 특정한 설정에서, 본원에 개시된 결정형의 투여는 질환을 지연시키거나 예방하기 위한 전략의 일부로서 질환 증상의 발병 전에 개시될 수 있다. 다른 설정에서, 본원에 개시된 결정형은 질환 과정을 늦추거나 역전시키기 위한 전략의 일부 및/또는 세포 기능을 개선하고 증상을 감소시키기 위한 전략의 일부로서 질환 증상의 발병 후에 투여된다.
투여량 범위는 특정한 결정형 및 이의 효능에 의존할 것임이 당업자에 의해 이해될 것이다. 투여량 범위는, 신경퇴행성 또는 기타 장애 및 이와 관련된 증상이 개선되고/되거나 세포의 생존이 달성되는 원하는 효과를 나타내기에는 충분히 크지만, 관리할 수 없는 부작용을 일으킬 정도로 크지는 않은 것으로 이해된다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 특정 투여량 수준은, 당업자에 의해 잘 이해된 대로, 사용된 특정 결정형의 활성; 치료할 개체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식단; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료가 이루어지고 있는 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다. 임의의 합병증이 발생할 경우 개별 의사가 투여량을 조정할 수도 있다. 본원에 개시된 결정형이 본원에 따라 사용될 때는 허용되지 않는 독성학적 효과가 예상되지 않는다.
본원에 개시된 결정형의 유효량은 측정가능한 생물학적 반응을 나타내기에 충분한 양을 포함한다. 본원의 치료 결정형에서 활성 성분의 실제 투여 수준은, 특정한 대상체 및/또는 적용에 대하여 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 결정형의 양을 투여하도록 가변될 수 있다. 바람직하게는, 최소 투여량이 투여되고, 투여량-제한 독성이 없는 경우 최소 유효량으로 투여량을 증량한다. 치료 유효 투여량의 결정 및 조정 뿐만 아니라, 그러한 조정을 언제 어떻게 수행할지에 대한 평가는 당업자에게 공지되어 있다.
또한, 본원의 방법에 관하여, 바람직한 대상체는 척추동물 대상체이다. 선호하는 척추동물은 온혈동물이고; 바람직한 온혈 척추동물은 포유동물이다. 현재 개시된 방법에 의해 치료된 대상체는 바람직하게는 인간이지만, 본원의 원리는 "대상체"라는 용어에 포함되는 모든 척추동물 종에 대하여 유효성을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 맥락에서, 척추동물은 신경퇴행성 장애의 치료가 바람직한 임의의 척추동물 종인 것으로 이해된다.
이와 같이, 본원은 인간과 같은 포유동물 뿐만 아니라, 시베리아 호랑이와 같이 멸종 위기에 처한 것으로 인해 중요한 그러한 포유동물; 인간이 소비하기 위해 농장에서 기르는 동물과 같은 경제적으로 중요한 그러한 포유동물; 및/또는 애완동물로 또는 동물원이나 농장에서 사육된 동물과 같이 인간에게 사회적으로 중요한 동물의 치료를 제공한다. 이러한 동물의 예는 고양이 및 개와 같은 육식 동물; 새끼돼지(pig), 돼지(hog) 및 멧돼지를 포함한 돼지; 소(cattle), 숫소(ox), 양, 기린, 사슴, 염소, 들소 및 낙타와 같은 반추동물 및/또는 유제류(ungulate); 및 말을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 또한 멸종 위기에 처하고/하거나 동물원에서 사육된 그러한 종류의 조류 뿐만 아니라 가금류, 및 보다 구체적으로 가축화된 가금류, 즉 칠면조, 닭, 오리, 거위, 뿔닭(guinea fowl) 등과 같은 가금류의 치료를 포함한 조류의 치료가 제공되는데, 이들이 또한 인간에게 경제적으로 중요하기 때문이다. 따라서, 가축화된 돼지, 반추동물, 유제류, 말(경주마 포함), 가금류 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 가축의 치료가 또한 제공된다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 어떤 식으로든 그 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 제형 중 어느 하나는 암 치료를 포함한 본원에 개시된 방법 중 어느 하나를 위해 사용될 수 있다. 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 대해 본원에 개시된 투여량 중 어느 하나는 암 치료를 포함한 본원에 개시된 방법 중 임의의 하나를 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 투여 일정 중 어느 하나는 암 치료를 포함한 본원에 개시된 방법 중 어느 하나를 위해 사용될 수 있다.
약동학
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료 요법은 1 주기 내지 20 주기 또는 그 초과의 기간 동안 지속될 수 있다. 한 주기는 한 번의 4주 치료(28일)일 수 있다. 4주 치료는 3주 동안 1주 1회 투여 후 1주 휴약(투여 일정 A)일 수 있다. 투여 일정 A의 예는 28일 주기의 1, 8 및 15일차에 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것이다. 4주 치료는 2주 동안 주 1회 투여 후 2주 휴약(투여 일정 B)일 수 있다. 적절한 치료 기간은 의사가 결정할 수 있다. 투여 일정 B의 예는 28일 주기의 1 및 8일차에 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것이다.
한 실시양태에서, 약 25 mg/㎡ 내지 약 1,000 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 IV 주입 투여의 제1 투여량을 투여받은 인간 대상체에 대한 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 Tmax는 약 0.25시간 내지 약 1.25시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 또 다른 실시양태에서, Tmax는 약 0.5시간 내지 약 1.0시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다.
한 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 화합물 I의 Tmax는 약 0.3시간 내지 약 2.0시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 일부 실시양태에서, Tmax는 약 0.4시간 내지 약 1.5시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 약 50 mg/㎡ 내지 약 650mg/㎡으로 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받는다.
한 실시양태에서, 약 325 mg/㎡ 내지 약 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 A에서 IV 주입 투여의 제1 투여량을 투여받은 인간 대상체에 대한 화합물 I의 Tmax는 약 0.4시간 내지 약 1.4시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.4시간 내지 약 1.1시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.6시간 내지 약 0.8시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 1.0시간 내지 약 1.4시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 1.1시간 내지 약 1.3시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.5시간 내지 약 1.1시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.7시간 내지 약 0.9시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 A에서의 투여량은 약 325 mg/㎡, 475 mg/㎡, 또는 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이다.
한 실시양태에서, 약 325 mg/㎡ 내지 약 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 A에서 IV 주입 투여의 제3 투여량을 투여받은 인간 대상체에 대한 화합물 I의 Tmax는 약 0.2시간 내지 약 1.2시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.4시간 내지 약 1.1시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.4시간 내지 약 1.1시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.7시간 내지 약 0.9시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.2시간 내지 약 1.3시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.9시간 내지 약 1.2시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.9시간 내지 약 1.1시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 A에서의 투여량은 약 325 mg/㎡, 475 mg/㎡, 또는 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서이다.
한 실시양태에서, 약 50 mg/㎡ 내지 약 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 B에서 IV 주입 투여의 제1 투여량을 투여받은 인간 대상체에 대한 화합물 I의 Tmax는 약 0.4시간 내지 약 1.6시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.4시간 내지 약 0.6시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.4시간 내지 약 0.8시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.5시간 내지 약 0.9시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.7시간 내지 약 0.9시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.9시간 내지 약 1.1시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 1.0시간 내지 약 1.2시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 B에서의 투여량은 약 50 mg/㎡, 100 mg/㎡, 150 mg/㎡, 200 mg/㎡, 250 mg/㎡, 325 mg/㎡, 또는 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서이다.
한 실시양태에서, 약 50 mg/㎡ 내지 약 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 B에서 IV 주입 투여의 제2 투여량을 투여받은 인간 대상체에 대한 화합물 I의 Tmax는 약 0.1시간 내지 약 2.7시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.2시간 내지 약 2.0시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.3시간 내지 약 1.5시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.4시간 내지 약 1.3시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, Tmax는 약 0.5시간 내지 약 1.2시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 B에서의 투여량은 약 50 mg/㎡, 100 mg/㎡, 150 mg/㎡, 200 mg/㎡, 250 mg/㎡, 325 mg/㎡, 또는 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서이다.
한 실시양태에서, 약 25 mg/㎡ 내지 약 1,000 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 IV 주입 투여의 제1 투여량을 투여받은 인간 대상체에 대한 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 평균 제거 반감기(T1/2)는 약 20시간 내지 약 95시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 약 50 mg/㎡ 내지 약 1,000 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 IV 주입 투여의 제1 투여량을 투여받은 인간 대상체에 대한 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 평균 제거 반감기(T1/2)는 약 20시간 내지 약 50시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다.
한 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 평균 제거 반감기(T1/2)는 약 10시간 내지 약 195시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 T1/2는 약 20시간 내지 약 125시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 T1/2는 약 30시간 내지 약 130시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 T1/2는 약 30시간 내지 약 100시간, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다.
한 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 화합물 I의 Cmax는 약 200 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 일부 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 500 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 약 50 mg/㎡ 내지 약 650 mg/㎡으로 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받는다.
한 실시양태에서, 약 325 mg/㎡ 내지 약 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 A에서 IV 주입 투여의 제1 투여량을 투여받은 인간 대상체에 대한 화합물 I의 평균 Cmax는 약 800 ng/mL 내지 약 4,500 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 1,000 ng/mL 내지 약 3,500 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 800 ng/mL 내지 약 1,500 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 900 ng/mL 내지 약 2,600 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 1,200 ng/mL 내지 약 2,300 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 1,200 ng/mL 내지 약 2,200 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 2,000 ng/mL 내지 약 4,100 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 2,500 ng/mL 내지 약 3,500 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 A에서의 투여량은 약 325 mg/㎡, 475 mg/㎡, 또는 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서이다.
한 실시양태에서, 약 325 mg/㎡ 내지 약 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 A에서 IV 주입 투여의 제3 투여량을 투여받은 인간 대상체에 대한 화합물 I의 평균 Cmax는 약 500 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 1,500 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 500 ng/mL 내지 약 5,500 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 2,000 ng/mL 내지 약 3,000 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 2,500 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 3,500 ng/mL 내지 약 4,500 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 A에서의 투여량은 약 325 mg/㎡, 475 mg/㎡, 또는 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서이다.
한 실시양태에서, 약 50 mg/㎡ 내지 약 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 B에서 IV 주입 투여의 제1 투여량을 투여받은 인간 대상체에 대한 화합물 I의 평균 Cmax는 약 400 ng/mL 내지 약 2,800 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 400 ng/mL 내지 약 2,500 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 500 ng/mL 내지 약 2,100 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 400 ng/mL 내지 약 1,100 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 600 ng/mL 내지 약 1,600 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 400 ng/mL 내지 약 2,100 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 550 ng/mL 내지 약 1,300 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 800 ng/mL 내지 약 1,300 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 1,400 ng/mL 내지 약 2,500 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 B에서의 투여량은 약 50 mg/㎡, 100 mg/㎡, 150 mg/㎡, 200 mg/㎡, 250 mg/㎡, 325 mg/㎡, 또는 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서이다.
한 실시양태에서, 약 50 mg/㎡ 내지 약 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 B에서 IV 주입 투여의 제2 투여량을 투여받은 인간 대상체에 대한 화합물 I의 평균 Cmax는 약 200 ng/mL 내지 약 2,100 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 400 ng/mL 내지 약 1,900 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 400 ng/mL 내지 약 1,500 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 200 ng/mL 내지 약 1,100 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 300 ng/mL 내지 약 1,300 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 700 ng/mL 내지 약 1,800 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 300 ng/mL 내지 약 2,100 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 200 ng/mL 내지 약 1,500 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 500 ng/mL 내지 약 1,600 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 평균 Cmax는 약 1,400 ng/mL 내지 약 2,000 ng/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 B에서의 투여량은 약 50 mg/㎡, 100 mg/㎡, 150 mg/㎡, 200 mg/㎡, 250 mg/㎡, 325 mg/㎡, 또는 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서이다.
한 실시양태에서, 약 50 mg/㎡ 내지 약 1,550 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한, 정상 상태 노출이 성취된 후 168시간마다의 각각의 투여 간격에 대한 농도-시간 곡선 아래 면적(AUCssτ)에서 결합되지 않은 화합물 I은 약 2 ng*hr/mL 내지 약 300 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 약 150 mg/㎡ 내지 약 1,050mg/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한 AUCssτ는 약 5 ng*hr/mL 내지 약 200 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 약 250 mg/㎡ 내지 약 950 mg/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한 AUCssτ는 약 10 ng*hr/mL 내지 약 150 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 약 350 mg/㎡ 내지 약 850 mg/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한 AUCssτ는 약 15 ng*hr/mL 내지 약 140 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 약 450 mg/㎡ 내지 약 750 mg/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한 AUCssτ는 약 15 ng*hr/mL 내지 약 150 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 약 450 mg/㎡ 내지 약 750 mg/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한 AUCssτ는 약 20 ng*hr/mL 내지 약 120 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 QW x 4 주기 투여 요법, 투여 일정 A 또는 투여 일정 B에 있다.
한 실시양태에서, 약 50 mg/㎡ 내지 약 1,550 mg/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한 AUCssτ는 약 2 ng*hr/mL 내지 약 250 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 약 150 mg/㎡ 내지 약 1,050 mg/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한 AUCssτ는 약 5 ng*hr/mL 내지 약 150 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 약 250 mg/㎡ 내지 약 950 mg/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한 AUCssτ는 약 10 ng*hr/mL 내지 약 150 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 약 350 mg/㎡ 내지 약 850 mg/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한 AUCssτ는 약 15 ng*hr/mL 내지 약 130 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 약 450 mg/㎡ 내지 약 750 mg/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한 AUCssτ는 약 15 ng*hr/mL 내지 약 130 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 약 450 mg/㎡ 내지 약 750 mg/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한 AUCssτ는 약 20 ng*hr/mL 내지 약 120 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 QW x 2 4주 주기 투여 요법에 있다.
한 실시양태에서, 약 50 mg/㎡ 내지 약 650 mg/㎡으로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체에 대한, 인간 대상체에서(혈장에서 측정된) AUC∞(총 노출 시간 0에서 무한대까지의 농도-시간 곡선 아래 면적에서 결합되지 않은 화합물 I)는 약 2,000 ng*hr/mL 내지 약 110,000 ng*hr/mL이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 5,000 ng*hr/mL 내지 약 70,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다.
한 실시양태에서, 약 325 mg/㎡ 내지 약 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 A에서 IV 주입 투여의 제1 투여량을 투여받은 인간 대상체에서 AUC∞는 약 10,000 ng*hr/mL 내지 약 80,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 24,000 ng*hr/mL 내지 약 77,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 25,000 ng*hr/mL 내지 약 75,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 15,000 ng*hr/mL 내지 약 75,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 24,000 ng*hr/mL 내지 약 34,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 28,000 ng*hr/mL 내지 약 31,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 10,000 ng*hr/mL 내지 약 52,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 11,000 ng*hr/mL 내지 약 52,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 30,000 ng*hr/mL 내지 약 40,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 38,000 ng*hr/mL 내지 약 77,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 50,000 ng*hr/mL 내지 약 65,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 A에서의 투여량은 약 325 mg/㎡, 475 mg/㎡, 또는 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서이다.
한 실시양태에서, 약 325 mg/㎡ 내지 약 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 A에서 IV 주입 투여의 제3 투여량을 투여받은 인간 대상체에서 AUC∞는 약 12,000 ng*hr/mL 내지 약 101,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 15,000 ng*hr/mL 내지 약 90,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 12,000 ng*hr/mL 내지 약 55,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 20,000 ng*hr/mL 내지 약 45,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 24,000 ng*hr/mL 내지 약 101,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 45,000 ng*hr/mL 내지 약 75,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 A에서의 투여량은 약 325 mg/㎡, 475 mg/㎡, 또는 650 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서이다.
한 실시양태에서, 약 50 mg/㎡ 내지 약 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 B에서 IV 주입 투여의 제1 투여량을 투여받은 인간 대상체에서 AUC∞는 약 5,00 ng*hr/mL 내지 약 54,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 5,500 ng*hr/mL 내지 약 45,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 5,500 ng*hr/mL 내지 약 7,500 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 10,000 ng*hr/mL 내지 약 30,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 15,000 ng*hr/mL 내지 약 25,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 7,000 ng*hr/mL 내지 약 25,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 18,000 ng*hr/mL 내지 약 24,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 13,500 ng*hr/mL 내지 약 33,500 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 19,000 ng*hr/mL 내지 약 53,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 30,000 ng*hr/mL 내지 약 40,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 B에서의 투여량은 약 50 mg/㎡, 100 mg/㎡, 150 mg/㎡, 200 mg/㎡, 250 mg/㎡, 325 mg/㎡, 또는 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서이다.
한 실시양태에서, 약 50 mg/㎡ 내지 약 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서의 투여 일정 B에서 IV 주입 투여의 제2 투여량을 투여받은 인간 대상체에서 AUC∞는 약 1,000 ng*hr/mL 내지 약 53,500 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 2,500 ng*hr/mL 내지 약 53,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 8,500 ng*hr/mL 내지 약 53,500 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 8,500 ng*hr/mL 내지 약 10,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 15,000 ng*hr/mL 내지 약 30,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 15,000 ng*hr/mL 내지 약 25,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 6,000 ng*hr/mL 내지 약 27,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 10,000 ng*hr/mL 내지 약 20,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 24,000 ng*hr/mL 내지 약 32,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 19,000 ng*hr/mL 내지 약 39,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 25,000 ng*hr/mL 내지 약 35,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 19,000 ng*hr/mL 내지 약 53,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, AUC∞는 약 30,000 ng*hr/mL 내지 약 40,000 ng*hr/mL, 또는 이 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 한 실시양태에서, 투여 일정 B에서의 투여량은 약 50 mg/㎡, 100 mg/㎡, 150 mg/㎡, 200 mg/㎡, 250 mg/㎡, 325 mg/㎡, 또는 475 mg/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에서이다.
실시예
실시예 1: 화합물 1의 합성
Figure pct00005
5 L 반응기에 에틸 2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복실레이트(101 g, 합성에 대해서는 WO 2009/046383를 참고함) 및 아세토니트릴(2 L)을 첨가하였다. 혼합물에 28-30% NH3(aq) (1950 ml)을 첨가한 다음, 콘덴서 온도를 -13℃에서 유지하면서 60℃까지 가열하였다(다량의 NH3 기체가 방출됨). 혼합물을 4일 동안 교반하고 추가의 28-30% NH3(aq)(400ml)를 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반하고 추가의 28-30% NH3(aq)(200 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1일 동안 교반하고 추가의 28-30% NH3(aq)(100ml)를 첨가하였다. 10일 동안 교반한 후, 다량의 고체가 침전되었다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 92 g의 미정제(crude) 화합물 1을 94.66% 순도와 함께 53.8% 수율로 얻었고, 건조 시 손실(LOD)은 42.1%였다.
2 L 반응기에 38 g의 미정제 화합물 1 및 800 ml의 아세토니트릴을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 800 ml의 28-30% NH3(수성)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 50-60℃에서 여과하고, 350 ml의 아세토니트릴로 세척하였다. 습윤 케이크를 40℃에서 밤새 건조시켜서 34.8g의 화합물 1 (2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-옥소-5시간-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복사미드)를 98.0% 순도와 함께 92% 수율로 얻었고, LOD는 2.30%였다. MS: m/z 408.136 [M+H]+.
생물학적 검정 및 예
실시예 2. 세포 생존력 평가 및 세포 증식 평가
세포 생존력에 대한 화합물 I의 효과를 다양한 암 세포주에서 대사 활성의 Alamar Blue 검정에 의해 평가하였다. 표 1은 화합물 I이 다수의 암 세포주에서 광범위한 항증식 활성을 나타내는 반면, 정상 세포에서는 상당히 덜 활성임을 보여준다.
표 1. 세포 생존력 검정에서 화합물 I EC50
Figure pct00006
실시예 3. 인간에서 약동학(PK) 연구
10개의 상이한 투여량 수준의 화합물 I에서, 질환이 진행될 때까지 이전에 항암 치료(들)를 받은 전이성, 재발성, 국소적, 진행성 또는 절제불가능한 고형 악성종양이 있는 성인 환자(조직학적 및/또는 세포학적으로 확인된 고형 악성종양이 있는 환자)에서 약동학 연구 및 투여량 증량 연구를 수행하였다. 그룹 1-7에게는 4주 주기의 1일 및 8일차에 각각 50, 100, 150, 200, 250, 325 및 475 mg/㎡(동결건조 제형)에서 정맥 내 투여하였다. 그룹 8-10에게는 4주 주기의 1, 8, 15일차에 각각 325, 475 및 650 mg/㎡(동결건조 제제)에서 정맥 내 투여하였다. 각 환자는 위에서 설명한 날에 IV 주입에 의해 1시간에 걸쳐 각 투여량을 투여받았다.
동결건조 제형:
2L WFI를 Schott 병에 붓고, 용존 산소 함량이 ≤1ppm이 될 때까지(용존 산소 측정기 및 프로브, Mettler Toledo) N2를 사용하여 30분 동안 탈기했다. 150g ± 1.0g의 만니톨 및 1000 mL의 탈기된 WFI를 자기 교반기가 포함된 무게 잰 2L Schott 병에 첨가하고 알루미늄 호일로 포장하여 10% 만니톨 용액을 제조하였다. 만니톨을 함유한 Schott 병에 15 mL의 2M HCl을 첨가하고 약 10분 동안 교반하였다. 용존 산소 함량이 ≤1 ppm(약 30분)이 될 때까지 교반하면서, 생성된 용액에 N2을 살포하였다. 만니톨 및 HCl을 함유하는 Schott 병의 헤드스페이스를 3분 동안 N2로 퍼지하고, 병을 밀봉하였다.
45.335 g의 화합물 I(유리 염기)을 칭량한 다음, Big Neat 및 CTS 캐비닛 내부에서 자기 교반을 계속하면서 만니톨 및 HCl 용액을 함유하는 2L Schott 병에 첨가하였다. 일단 화합물 I이 첨가되면 ~55분 동안 교반한 후에, 현탁액이 관찰되었다. 약 30 mL의 2M HCl을 첨가하고 ~25분 동안 교반했지만, 현탁액은 지속되었다. 약 5 mL의 2M HCl을 첨가하고 ~15분 동안 교반한 다음, 약 100mL의 탈기된 WFI를 첨가하고 ~5분 동안 교반하여 투명한 용액이 얻어졌다. 일단 투명한 용액이 얻어지면, 용존 산소 함량이 ≤1 ppm(약 40분)이 될 때까지 교반하면서 용액에 N2를 살포하였다.
(Schott 병 내) 화합물 I 용액의 pH를 측정한 다음, 2M HCl 및 2M NaOH 용액을 사용하여 단계적으로 pH 4.5 ± 0.1로 조정하였다. HCl 또는 NaOH 용액을 각각 첨가한 후, pH를 확인하기 전에 용액을 몇 분 동안 교반하였다. pH 조정된 화합물 I 용액을 1000 mL 부피 플라스크 및 500 mL 부피 플라스크로 옮기고, 플라스크를 탈기된 WFI로 표시선까지 채웠다. 희석된 용액을 원래의 2L Schott 병으로 다시 옮기고, 용존 산소 함량이 ≤1 ppm(약 30분)일 때까지 교반하면서 N2를 살포했다. Schott 병의 헤드스페이스를 3분 동안 N2로 퍼지하고, 병을 밀봉하였다.
(pH 조정되고 희석된) 최종 용액을 Big Neat 및 CTS 캐비닛에서 여과하고(직렬의 PVDF 멤브레인 필터 1 x 0.45 μm 및 2 x 0.22 μm, 연동 여과 펌프 연속 포함), 여과된 용액이 담긴 병을 밀봉하였다(연동 펌프 여과 단계는 N2 하에서 수행되지 않았다). 여과된 용액을 30 mL Schott Clear Glass 바이알(각각 5.0 mL 여과된 용액) 내로 펌핑했다(Watson Marlow Flexicon PF6-B 펌프; 100RPM). 흄 후드 내부의 멸균 기구를 사용하여 유리 바이알을 한 번에 하나씩 20 mm Freeze Dry Stopper Flurotec(West Pharma)으로 부분적으로 마개를 막았고, 동결 건조기 트레이에 놓았다. 동결 건조기 트레이를 동결 건조 챔버로 옮기고 바이알 프로브를 배치했다. 표 3, 실시예 2에 따른 동결건조 주기를 사용하여 동결건조를 수행하였다. 동결건조 주기가 완료된 후, 바이알을 N2로 다시 채웠고, 마개를 제자리에 놓고, 일단 동결 건조기에서 제거하면 흄 후드에서 이소프로판올로 닦아내고, 조정한 다음, 크림프하였다(crimped).
동결건조된 제형을 IV 주입을 위해 멸균수 또는 유사한 생물학적으로 허용되는 유체 중의 5% 포도당을 사용하여 재구성하였다.
혈장 수집:
그룹 1-7에서의 환자에 대해서는, 혈액 샘플을 1일차에 주입 전(t = -1h), 주입 중 약 30분(t = -0.5h), 주입 직후(t = 0시간), 주입 후 30분, 주입 후 1시간, 주입 후 2시간, 주입 후 4시간 및 주입 후 6시간에 뿐만 아니라, 주입 후 약 24시간, 주입 후 48시간, 및 주입 후 72시간에 전형적으로 수집하였다. 8일차에, 혈액 샘플을 주입 전(t = -1h), 주입 중 약 30분(t = -0.5h), 주입 직후(t = 0h), 주입 후 30분, 주입 후 1시간, 주입 후 2시간, 주입 후 4시간, 주입 후 6시간에 뿐만 아니라, 주입 후 약 24시간 및 주입 후 168시간(15일차)에 전형적으로 수집하였다.
그룹 8-10에서의 환자에 대해서는, 혈액 샘플을 1일차에 주입 전(t = -1h), 주입 중 약 30분(t = -0.5h), 주입 직후(t = 0h), 주입 후 30분, 주입 후 1시간, 주입 후 2시간, 주입 후 4시간 및 주입 후 6시간에 뿐만 아니라, 주입 후 약 24시간, 주입 후 48시간, 및 주입 후 72시간에 전형적으로 수집하였다. 8일차에, 혈액 샘플을 주입 전(t = -1시간)에 전형적으로 수집하였다. 15일차에, 혈액 샘플을 주입 전(t = -1h), 주입 중 약 30분(t = -0.5h), 주입 직후(t = 0h), 주입 후 30분, 주입 후 1시간, 주입 후 2시간, 주입 후 4시간, 및 주입 후 6시간에 뿐만 아니라, 주입 후 약 24시간 및 주입 후 168시간(22일차)에 전형적으로 수집하였다.
환자의 혈장 내 화합물 I의 수준을 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS) 검정에 의해 분석하였다. 검증된 방법의 실험 절차가 아래에 요약되어 있다. 그룹 1-7에 대한 제1 투여량 및 제2 투여량 후, 및 그룹 8-10에 대한 제1 투여량 및 제3 투여량 후 약동학적 매개변수가 표 2a 내지 2j에 나타나 있다. 표 2a 내지 2j에서, SD = 표준편차; Cmax = 최대 관찰 농도; D = 투여량; Tmax = 최대 관찰 농도까지의 시간; T1/2 = 제거 반감기; Vd = 분포량; CL = 약물 제거; 및 AUC∞ = 시간 0에서 무한대(총 노출)까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적.
표 2a. 50 mg/㎡에서 투여된 1일(n = 4) 및 8일(n = 3) 후 평균 화합물 I 혈장 PK 매개변수의 요약[그룹 1]
Figure pct00007
표 2b. 100 mg/㎡에서 투여된 1일 및 8일 후 평균 화합물 I 혈장 PK 매개변수의 요약[그룹 2]
Figure pct00008
표 2c. 150 mg/㎡에서 투여된 1일(n = 4) 및 8일(n = 4) 후 평균 화합물 I 혈장 PK 매개변수의 요약[그룹 3]
Figure pct00009
표 2d. 200 mg/㎡에서 투여된 1일(n = 4) 및 8일(n = 4) 후 평균 화합물 I 혈장 PK 매개변수의 요약[그룹 4]
Figure pct00010
표 2e. 250 mg/㎡에서 투여된 1일(n = 3) 및 8일(n = 3) 후 평균 화합물 I 혈장 PK 매개변수의 요약[그룹 5]
Figure pct00011
표 2f. 325 mg/㎡에서 투여된 1일(n = 3) 및 8일(n = 3) 후 평균 화합물 I 혈장 PK 매개변수의 요약[그룹 6]
Figure pct00012
표 2g. 475 mg/㎡에서 투여된 1일(n = 3) 및 8일(n = 3) 후 평균 화합물 I 혈장 PK 매개변수의 요약[그룹 7]
Figure pct00013
표 2h. 325 mg/㎡에서 투여된 1일, 8일 및 15일 후 평균 화합물 I 혈장 PK 매개변수의 요약[그룹 8]
Figure pct00014
표 2i. 475 mg/㎡에서 투여된 1일, 8일 및 15일 후 평균 화합물 I 혈장 PK 매개변수의 요약[그룹 9]
Figure pct00015
표 2j. 650 mg/㎡에서 투여된 1일(n = 5), 8일 및 15일(n = 5) 후 평균 화합물 I 혈장 PK 매개변수의 요약[그룹 10]
Figure pct00016
표 2a-2g에 나타난 바와 같이, 1일/8일 Q4w 요법(그룹 1-7)으로부터의 1일 및 8일차 투여 후에, 화합물 I은 양일에 꾸준한 분포 단계에 이어 길고 느린 제거 단계와 함께 반-대수 이상 동역학 거동(semi-logarithmic biphasic kinetic behavior)을 일반적으로 나타냈다. 이는 모든 투여량 수준에서 유사했다. 또한, 이는 1일/8일/15일차 Q4w 요법(그룹 8-10; 표 2h-2j)으로부터의 1일 및 15일차의 투여량에서도 관찰되었다.
1일/8일 Q4w 요법(그룹 1-7)으로부터의 1일의 투여 후에, 화합물 I은 시험된 모든 투여량 수준(공칭 50 mg/㎡ 내지 475mg/㎡)을 가로질러 0.508 ± 0.0167 시간 내지 1.19 ± 0.337 시간(Tmax)에서 최대 혈장 농도에 도달하는 것으로 관찰되었다. Cmax 값은 728 ± 291 ng/mL 내지 1,940 ± 531 ng/mL의 범위였다. 8,950 ± 15,100 ng/mL의 평균 Cmax 값과 함께 200 mg/㎡의 투여량에서 이상값이 있는 것으로 나타났다. 8일차에, Cmax는 642 ± 385 ng/mL 내지 1,710 ± 221 ng/mL로 관찰되었다. 양일 후 총 노출(AUC∞)은 각각 1일 및 8일차 투여에 대하여 6,650 ± 803 hr*ng/mL 내지 36,200 ± 16,600 ng/mL 및 9,120 ± 7,630 hr*ng/mL 내지 35,400 ± 16,800 hr*ng/mL로 관찰되었다. 대상체 간 PK 변동성에도 불구하고 시험된 7가지 투여량 요법에 걸쳐 투여량과 노출 사이에 약간의 상관관계가 있는 것으로 나타났다(도 1a-1d). 명백한 제거 반감기는 길고, 1일차 투여 후 37.3 ± 8.3시간 내지 81.8 ± 41.2시간, 및 8일차 투여 후 42.6 ± 22.2시간 내지 96.9 ± 15.3시간의 범위였다. 두 투여량 사이에서 관찰된 명백한 차이는 나타나지 않았다.
1일/8일/15일 Q4w 요법(그룹 8-10)으로부터의 1일의 투여 후에, 화합물 I은 0.767 ± 0.289 시간 내지 1.18 ± 0.169 시간(Tmax)에서 최대 혈장 농도에 도달하는 것으로 관찰되었다. Cmax 값은 1,140 ± 295 ng/mL 내지 3,080 ± 1,020 ng/mL의 범위였다. 15일차에, Cmax 값은 2,870 ± 2,310 ng/mL 내지 4,170 ± 1,570 ng/mL의 범위였다. 21,100 ± 38,000 ng/mL의 평균 Cmax 값과 함께 325 mg/㎡의 투여량에서 이상값이 있는 것으로 나타났다. 양일 후 총 노출(AUC∞)은 각각 1일 및 15일차 투여에 대하여 29,100 ± 4,440 hr*ng/mL 내지 57,500 ± 18,700 ng/mL, 및 32,500 ± 19,600 hr*ng/mL 내지 62,200 ± 38,200 hr*ng/mL로 관찰되었다. 대상체 간 PK 변동성에도 불구하고 시험된 3가지 투여량 요법에 걸쳐 투여량과 노출 사이에 약간의 상관관계가 있는 것으로 나타났다(도 2a-2d). 명백한 제거 반감기는 길고, 1일차 투여 후 61.5 ± 15.5시간 내지 122 ± 71.9시간, 및 15일차 투여 후 59.0 ± 11.2시간 내지 93.6 ± 78.8시간의 범위였다. 제1 투여량과 제3 투여량 사이에서 관찰된 명백한 차이는 나타나지 않았다.
두 투여 일정(그룹 1-7 대 그룹 8-10) 간에 대상체 간 변동성이 크기 때문에 노출과 제거 반감기 사이에 명백한 차이가 없었다(도 3a-3d).
그룹 1-10 사이에서는 투여량 수준 독성(DLT)이 관찰되지 않았다. 가역적이었고 광-보호 조치의 부족으로 인해 발생한, 치료와 관련된 5건의 비 DLT 등급 3 광과민성 사건(그룹 1, 5, 8-10에서)이 있었다. 3가지 심각한 부작용(SAE)이 화합물 I과 관련된 것으로 간주되었다(피부의 광과민성(n=2) 및 눈의 광과민성(n=1)). 치료 관련 AE≥10%는 피부의 광과민성(59%), 눈의 광과민성(21%), 점막염(15%), 메스꺼움(44%), 수족 증후군(23%), 두통(10%) 및 발진(10%)이었다.
이 PK 연구로부터, 2단계 연구를 위한 1일/8일/15일차 Q4w 요법에 대해서는 475 mg/㎡이 적절한 투여량임이 결정되었다.
치료받은 40명의 환자 중 34명이 객관적 진행성 질환(n=29), 증상적 질환 진행(n=4) 또는 동의 철회(n=1)로 인해 연구를 중단했다. 최고 반응의 측면에서, ≥4 주기 동안 최고의 반응으로서 안정적인 질환과 함께 유방암 환자 3명을 포함한 4명의 환자(2 생식선 BRCA2, 1 생식선 BRCA2 VUS, 생식선 PALB2), 및 유방암 환자 2명을 포함한 추가 6명의 환자(4 생식선 BRCA2, 2 체세포 BRCA1/2)에서 부분 반응이 확인되었다. 실시예 3에서의 환자 중에서, 이전에 PARP 억제제 요법을 받은 8명의 환자는 모두 ≤2 주기 후에 조기 진행을 나타냈지만, 1명의 난소암 환자 및 1명의 전이성 유방암 환자만이 BRCA2 돌연변이를 가지고 있었다.
인간 혈장 샘플의 검정
상기 논의된 바와 같은 대상체로부터 수집된 인간 혈장 샘플 내 화합물 I의 농도. 혈장 샘플 내 화합물 I 농도는 5.00 내지 5000 ng/mL의 9가지 수준의 보정 표준, 및 15.0 ng/mL(낮은), 2500 ng/mL(중간) 및 4000 ng/mL(높은)에서의 3가지 QC 수준을 기반으로 측정되었다.
인간 혈장(헤파린 나트륨) 내 화합물 I을 측정하는 LC/MS/MS 검증 방법
샘플 제조
화합물 1 참조 표준을 50:50:0.1 ACN:diH2O:FA(v/v/v)(diH2O = 탈이온수)와 함께 용해시키고 7분 동안 초음파 처리하여 화합물 I의 2개의 참조 표준 마스터 저장 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 50:50:0.1 ACN:diH2O:FA(v/v/v)을 사용하여 화합물 I 보정 표준 및 QC 샘플을 스파이크하기 위한 일련의 작업용 저장 용액(WSS) 내로 추가로 희석하였다. 마스터 저장 용액은 검정 당일에 신선하게 제조하거나, 나중에 사용하기 위해 공칭 2℃ 내지 8℃에서 보관하였다. 마스터 저장 용액은 안정성 기간 내에서 사용되었다.
화합물 A 내부 표준을 50:50:0.1 ACN:diH2O:FA(v/v/v)에 용해시켜서 (2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-옥소-5H-7-티아-1,11b-디아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미드)(화합물 A)를 제조하였다. 이 저장 용액은 사용 전에 공칭 2℃ 내지 8℃에서 보관하였다. 보관된 내부 표준 저장 용액은 각각의 검정 배치에서 화합물 I의 검출에 대한 간섭의 부족을 입증함으로써 사용에 적합한 것으로 확인되었다. 검정 당일에, 저장 용액을 50:50:0.1 ACN:diH2O:FA(v/v/v)를 사용하여, 샘플을 스파이크하기 위한 작업용 저장 용액 내로 추가로 희석하였다.
각각의 보정 표준 및 QC 샘플을 제조하기 위해, 10 μL의 적절한 작업용 저장 용액을 PPE 튜브에 첨가하였다. 블랭크 검정 매트릭스를 1분 동안 500 xg에서 원심분리하여 침전물을 제거하고, 원심분리된 검정 매트릭스를 새로운, 적절하게 표지된 용기에 부었다. 190 μL의 원심분리된 검정 매트릭스의 분취량을 모든 튜브에 첨가하고, 와류 혼합하였다. 10 μL 부피의 스파이크되는 ITS(내부 표준)를 블랭크 샘플을 제외한 모든 2차 PPE 튜브에 첨가하고, 100 μL의 적절하게 스파이크된 샘플을 2차 PPE 튜브로 옮기고 와류 혼합하였다. 600 μL의 ACN을 첨가하여 전부를 단백질 침전시키고, 와류 혼합하고, 5분 동안 13700 xg에서 원심분리하였다. 상층액을 13x100 mm의 일회용 유리관으로 옮기고, 공기 또는 질소 흐름 하에 40℃ ± 2℃에서 증발 건조시켰다. 50:50:0.1 ACN:diH2O:FA(v/v/v)를 첨가하여 건조된 샘플을 재구성하고, 1분 동안 와류 혼합하고, 7분 동안 초음파 처리하고, 5분 동안 2440 xg에서 원심분리하였다. 샘플을 기기에 로딩하기 위해 LC-바이알로 옮겼다.
인간 혈장 시험 샘플을 실온에서 도움없이 해동하였다. 일단 실온으로 해동되면, 샘플을 최대 속도에서 와류 혼합하였다. 10 μL 부피의 스파이크되는 ITS를 PPE 튜브에 첨가하고, 100 μL의 시험 샘플을 적절한 PPE 튜브에 첨가하였다. 시험 샘플은 보정 및 QC 샘플과 동일한 단백질 침전, 건조 및 재구성 과정을 거친다. 희석이 필요한 시험 샘플에 대해서는, 50 μL의 시험 샘플을 2차 PPE 튜브로 옮기고 450 μL의 블랭크 검정 매트릭스를 첨가하고, 철저히 와동시켰다. 총 100 μL 부피의 희석된 시험 샘플을 검정을 위해 ITS가 들어있는 PPE 튜브에 첨가한다. 재구성된 샘플은 보정 표준 및 QC 샘플과 함께 LC/MS/MS 분석을 위해 LC 바이알로 옮겨질 것이다.
LC/MS/MS 계측 기기 매개변수
Micromass MassLynx® 버전 4.0에 의해 제어된 Waters MicromassTM Quattro-LC 또는 Quattro-Micro 탠덤 삼중 사중극자 질량 분석기와 결합된 Agilent Model 1100 HPLC 시스템을 검정을 위해 사용하였다.
분석 방법 매개변수는 다음과 같이 요약된다:
등용매
이동상: 7:3(v/v) ACN:포름산과 함께 75 mM 암모늄 포르메이트(pH 2.5)를 사용한 용리
컬럼: Zorbax 300-SCX, 3 x 50 mm, 5 μm
유량: 0.5 mL/분
실행 시간: 6 분
주입량: 5 μL
MS 모드: ESI 포지티브 MRM 모드
Micromass MassLynx® 버전 4.0을 사용하여 데이터 수집 및 크로마토그래피 피크 통합을 수행하였다. Thermo WatsonTM Bioanalytical LIMS 버전 7.4.0.0에 의해 회귀 분석을 수행하였다. Thermo WatsonTM Bioanalytical LIMS 버전 7.4.0.0 또는 Microsoft Excel 2007을 사용하여 기술 통계(descriptive statistics)를 수행하였다.
비구획 약동학적 매개변수는 잘 확립된 소프트웨어 프로그램인 Phoenix WinNonlin ver 8로부터 얻었다.
실시예 4: 화합물 I에 대한 반응의 예측 바이오마커의 평가
도 7은 gBRCA1, gBRCA2, 체세포 BRCA1, p53, PALB2에서의 유전적 돌연변이 또는 다른 체세포 상동성 재조합 돌연변이가 있는 환자에서 각 투여량 수준에서 기준선으로부터의 종양 수축률%을 도시한다. 돌연변이 상태가 알려지지 않은 환자는 도 7에서 "u"로 표지되고, 표지되지 않은 환자는 확인된 게놈 돌연변이를 갖지 않았다. 평가가능한 환자에 대한 각 투여량 수준에서의 치료 지속기간이 도 8에 도시되어 있다.
실시예 3에 기재된 연구에서, 18명의 환자가 전이성 유방암으로 진단되었다. 18명의 환자 중에서, 이전에 PARP 억제제 치료를 받지 않은, BRCA1/2 생식선 및 관련 체세포 돌연변이를 갖는 전이성 유방암이 있는 10명의 환자를, 유방 암과 관련된 바이오마커의 예측 가능성을 평가하기 위한 진행 중인 연구에 등록했다. 화합물 I에 대한 반응의 예측 바이오마커를 평가하고 생식선 HRD 이상과 화합물 I 치료 결과 사이의 관계를 조사하기 위해서 이 연구를 수행하였다.
실시예 3에 기재된 연구에서, 12명의 환자는 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 보유하였다. 치료 중 이 12명의 환자 종양 크기에 대한 요약이 도 4에 도시되어 있다. BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 보유하는 동일한 그룹의 12명의 환자로부터 8명의 환자는 유방 암(도 5)이 있었다. 8명의 환자 중 6명의 환자는 BRCA2 돌연변이를 보유하였고 유방 암이 있었다(도 6). 도 4-6에서, 각 막대는 실시예 3에서의 치료 그룹에 해당하는 그룹 번호로 표시된 대로 치료 그룹 내 개인을 나타낸다.
이 연구에 등록된 10명의 환자 중 1명은 PALB2 돌연변이 및 BRCA2 돌연변이를 보유한 그룹 10(650 mg/㎡)으로부터였고, 화합물 I 치료에 대해 부분 반응(PR)을 보였다.
이 연구는, BRCA2 돌연변이를 갖는 환자가 150 mg/㎡ 이상의 투여량에서 화합물 I 치료에 반응하였고, 여기서 종양 수축이 관찰되었음을 나타냈다.
실시예 5: 화합물 I 및 수크로스를 포함하는 액체 제형의 제조, 및 주사 30 mg/mL(150 mg/바이알)를 위한 수크로스를 갖는 동결건조 형태의 화합물 I의 제조
조성:
Figure pct00017
배합: 37.5 kg의 WFI를 15 내지 30℃ 범위의 온도에서 배합 용기에 첨가하였다. 압력 용기 바닥에 질소 살포 튜브를 배치하여 30분 이상 동안 WFI에 질소를 격렬하게 살포한다. 용존 산소 함량이 ≤1 ppm이 될 때까지 용기 중에서 계속 살포한다. 두 번째 압력 용기에 20.0 kg의 질소 살포된 WFI 및 수크로스를 첨가하고, 질소 살포를 15분 이상 계속하면서 용해될 때까지 혼합하였다. 용존 산소 함량이 수크로스 용액의 ≤1 ppm일 때까지, 필요에 따라 질소 살포를 계속하였다. 수크로스 용액에 813.8 g의 2M HCl 용액을 천천히 첨가하고, 첨가 완료 후 10분 이상 동안 혼합하였다. 화합물 I을 질소 살포된 WFI와 함께 화합물 I이 포함된 헹굼 컨테이너 및 수크로스 용액 용기에 첨가하였다. 용해될 때까지(15분 이상) 용액을 혼합한다. 43.5 mL의 2M HCl을 첨가하고 5분 이상 동안 혼합한다. 용액이 육안으로 용해되지 않으면, 또 다른 부분의 43.5 mL의 2M HCl을 첨가하고 5분 이상 동안 혼합한다. 필요하다면 질소 살포 WFI를 사용하여 제조된 2M HCl 또는 1M NaOH 용액으로 pH를 4.4-4.6으로 조정한다. 2M HCl 또는 1M NaOH를 각각 첨가한 후에 용액을 혼합한다. 필요에 따라 질소 살포 WFI를 사용하여 부피를 조정한다. 10 mL 샘플을 취하여 pH를 측정한다. 필요하다면 질소 살포 WFI를 사용하여 제조된 2M HCl 또는 1M NaOH 용액을 사용하여 pH를 4.4-4.6으로 다시 조정한다. 여과 및 충전으로 이 단계가 직접 진행되었다. 재료를 밤새 보관하지 않았다.
0.22 μM 멤브레인 필터를 통한 살균: 폴리카보네이트 하우징에 포함된 2개의 0.22 μM 친수성 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 멤브레인를 통한 막 여과에 의해 배합된 벌크 용액의 멸균을 수행하도록 표준 멸균 여과 작업을 설계하였다. 배합된 부피가 멸균 여과 작업에서 전형적인 직렬의 두 개의 멸균 멤브레인을 통과하여 매우 풍부한 멸균 능력이 제공된다.
멸균 용액의 무균 충전: 화합물 I 멸균 용액을 20-cc의 깨끗한 발열원 제거 유리 바이알에 채우고, 주기적인 중량 확인을 통해 목표 충전량(5.05 g/바이알)이 유지되었는지 확인하고, 바이알을 멸균 엘라스토머 마개로 반마개 처리하여 제형 A의 샘플을 제공하였다. 그 후, 채워진 바이알을 동결건조를 위한 동결건조기 챔버의 선반 위로 옮겨서 동결건조된 제형 B의 샘플을 제공한다. 제형 B는 물, 물 중 5% 덱스트로스, 또는 물 중 5% 글루코스와 같은 용액을 사용하여 IV 투여를 위해 재구성될 수 있다.
확인되는 인용에 의해 본원에 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용 전체는 본원에 참고로 편입된다.
인용된 참고문헌과 이 명세서 사이에 충돌이 있는 경우, 명세서가 우선할 것이다. 본원의 실시양태를 설명함에 있어, 명확성을 위해 특정 용어가 사용된다. 그러나, 본 발명은 그렇게 선택된 특정 용어로 제한되도록 의도되지 않는다. 이 명세서의 어떤 것도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 제시된 모든 예는 대표적이며 비제한적이다. 전술한 실시양태는 전술한 교시에 비추어 당업자에 의해 이해된 바와 같이, 본 발명을 벗어남이 없이 수정 또는 변경될 수 있다. 따라서, 청구범위 및 그 균등물의 범위 내에서, 본 발명은 구체적으로 기재된 것 이외의 다른 방법으로 실행될 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (88)

  1. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    치료적 유효량의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    여기서 상기 대상체가 PALB2 돌연변이 및/또는 BRCA2 돌연변이를 갖는, 방법:
    Figure pct00018
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 PALB2 돌연변이를 갖는, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 BRCA2 돌연변이를 갖는, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 PALB2 돌연변이 및 BRCA2 돌연변이를 갖는, 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상동성 재조합 경로에서 하나 이상의 추가 유전자 돌연변이를 갖는, 방법.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인, 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 혈액 악성종양, 결장직장 암, 유방 암, 폐 암, 간 암, 난소 암, 자궁경부 암, 유잉 육종, 췌장 암, 림프절 암, 결장 암, 전립선 암, 뇌 암, 뼈 암, 두경부 암, 피부 암, 신장 암, 골육종, 심장 암, 자궁 암, 위장관 악성종양, 또는 후두 및 구강의 암종인, 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 암이 유방 암, 난소 암 또는 췌장 암인, 방법.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 혈액 악성종양이 백혈병, 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  10. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 PALB2-돌연변이 암인, 방법.
  11. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 BRCA2-돌연변이 암인, 방법.
  12. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 암이 유방 암, 난소 암, 췌장 암 또는 전립선 암인, 방법.
  13. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 암이 유방 암 또는 전립선 암인, 방법.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PALB2 돌연변이가 PALB2 유전자의 기능 상실 돌연변이인, 방법.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PALB2 돌연변이가 단일 대립유전자 기능 상실 돌연변이인, 방법.
  16. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PALB2 돌연변이가 이중 대립유전자 기능 상실 돌연변이인, 방법.
  17. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BRCA2 돌연변이가 BRCA2 유전자의 기능 상실 돌연변이인, 방법.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg 내지 약 1,000 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량으로 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는, 방법.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량으로 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는, 방법.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량이 대상체의 체표면적(m2) 당 약 150 mg 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 범위인, 방법.
  21. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 170 mg, 약 325 mg, 약 475 mg, 또는 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여되는, 방법.
  22. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 적어도 150 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량으로 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여되는, 방법.
  23. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 150 mg 내지 약 800 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량으로 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여되는, 방법.
  24. 청구항 22 또는 23에 있어서, 상기 대상체가 BRCA2 돌연변이를 갖는, 방법.
  25. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 적어도 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여되는, 방법.
  26. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 650 mg 내지 약 800 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여되는, 방법.
  27. 청구항 25 또는 26에 있어서, 상기 대상체가 PALB2 돌연변이를 갖는, 방법.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 고체 투여 형태 또는 액체 투여 형태로서 투여되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 동결건조된 형태인, 방법.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 동결건조된 형태의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 제조된 액체 투여 형태로 투여되는, 방법.
  31. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 정맥 내 투여되는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 28일 주기로 투여되는, 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 28일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 투여되는, 방법.
  34. 청구항 32에 있어서, 상기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 28일 주기의 1일 및 8일차에 투여되는, 방법.
  35. 약제 조성물로서,
    화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고,
    여기서, 상기 조성물이 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 인간 대상체에게 상기 조성물의 단일 투여량을 투여한 후에 약 2,000 ng*hr/mL 내지 약 110,000 ng*hr/mL 범위의 혈장 화합물 I AUC∞를 제공하는, 약제 조성물:
    Figure pct00019
    .
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여량이, 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 150 mg2 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 범위인, 약제 조성물.
  37. 청구항 35 또는 36에 있어서, 상기 혈장 화합물 I AUC∞가 약 5,000 ng*hr/mL 내지 약 70,000 ng*hr/mL의 범위인, 약제 조성물.
  38. 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 200 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL 범위의 혈장 화합물 I Cmax를 제공하는, 약제 조성물.
  39. 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 500 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL 범위의 혈장 화합물 I Cmax를 제공하는, 약제 조성물.
  40. 청구항 35 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 0.3시간 내지 약 2.0시간 범위의 혈장 화합물 I Tmax를 제공하는, 약제 조성물.
  41. 청구항 35 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 0.4시간 내지 약 1.5시간 범위의 혈장 화합물 I Tmax를 제공하는, 약제 조성물.
  42. 청구항 35에 있어서, 상기 조성물이 약 200 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL 범위의 혈장 화합물 I Cmax를 제공하고, 상기 조성물이 약 0.3시간 내지 약 2.0시간 범위의 혈장 화합물 I Tmax를 제공하는, 약제 조성물.
  43. 청구항 35에 있어서, 상기 조성물이 약 500 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL 범위의 혈장 화합물 I Cmax를 제공하고, 상기 조성물이 약 0.4시간 내지 약 1.5시간 범위의 혈장 화합물 I Tmax를 제공하는, 약제 조성물.
  44. 청구항 35 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 화합물 I AUC∞가, 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 475 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 인간 대상체에게 상기 조성물을 단일 투여량으로 투여한 후에, 약 11,000 ng*hr/mL 내지 약 52,000 ng*hr/mL의 범위인, 약제 조성물.
  45. 청구항 35 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 화합물 I AUC∞가, 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 475 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 인간 대상체에게 상기 조성물을 단일 투여량으로 투여한 후에, 약 30,000 ng*hr/mL 내지 약 40,000 ng*hr/mL의 범위인, 약제 조성물.
  46. 청구항 35 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 화합물 I Cmax가, 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 475 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 인간 대상체에게 상기 조성물을 단일 투여량으로 투여한 후에 약 900 ng/mL 내지 약 2,600 ng/mL의 범위인, 약제 조성물.
  47. 청구항 35 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 화합물 I Cmax가, 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 475 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 인간 대상체에게 상기 조성물을 단일 투여량으로 투여한 후에 약 1,200 ng/mL 내지 약 2,300 ng/mL의 범위인, 약제 조성물.
  48. 청구항 35 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 화합물 I Tmax가, 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 475 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 인간 대상체에게 상기 조성물을 단일 투여량으로 투여한 후에, 약 1.0 시간 내지 약 1.4 시간의 범위인, 약제 조성물.
  49. 청구항 35 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 고체 조성물 또는 액체 조성물인, 약제 조성물.
  50. 청구항 35 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 동결건조된 형태의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제 조성물.
  51. 청구항 35 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 동결건조된 형태의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물로 제조된 액체 조성물인, 약제 조성물.
  52. 청구항 35 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 정맥 내 투여를 위한 것인, 약제 조성물.
  53. 청구항 35 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 1% 미만의 불순물을 포함하는 약제 조성물.
  54. 청구항 35 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 0.1% 미만의
    Figure pct00020
    를 포함하는, 약제 조성물.
  55. 청구항 35 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제가 증량제(bulking agent)인, 약제 조성물.
  56. 청구항 55에 있어서, 상기 증량제가 수크로스, 만니톨 또는 트레할로스인, 약제 조성물.
  57. 대상체에서 세포 증식 장애를 치료 또는 개선하는 방법으로서,
    치료적 유효량의 청구항 35항 내지 56 중 어느 한 항의 약제 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 세포 증식 장애가 암인, 방법.
  59. 청구항 58에 있어서, 상기 암이 고형 종양인, 방법.
  60. 청구항 58에 있어서, 상기 암이 혈액 악성종양, 결장직장 암, 유방 암, 폐 암, 간 암, 난소 암, 자궁경부 암, 유잉 육종, 췌장 암, 림프절 암, 결장 암, 전립선 암, 뇌 암, 뼈 암, 두경부 암, 피부 암, 신장 암, 골육종, 심장 암, 자궁 암, 위장관 악성종양, 또는 후두 및 구강의 암종인, 방법.
  61. 청구항 58에 있어서, 상기 암이 유방 암, 난소 암 또는 췌장 암인, 방법.
  62. 청구항 58에 있어서, 상기 혈액 악성종양이 백혈병, 림프종, 골수종, 및 다발성 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  63. 청구항 58 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 PALB2-돌연변이 암인, 방법.
  64. 청구항 58 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 BRCA2-돌연변이 암인, 방법.
  65. 청구항 63 또는 64에 있어서, 상기 암이 유방 암, 난소 암, 췌장 암 또는 전립선 암인, 방법.
  66. 청구항 63 또는 64에 있어서, 상기 암이 유방 암 또는 전립선 암인, 방법.
  67. 청구항 63에 있어서, 상기 PALB2 돌연변이가 PALB2 유전자의 기능 상실 돌연변이인, 방법.
  68. 청구항 63에 있어서, 상기 PALB2 돌연변이가 단일 대립유전자 기능 상실 돌연변이인, 방법.
  69. 청구항 63에 있어서, 상기 PALB2 돌연변이가 이중 대립유전자 기능 상실 돌연변이인, 방법.
  70. 청구항 64에 있어서, 상기 BRCA2 돌연변이가 BRCA2 유전자의 기능 상실 돌연변이인, 방법.
  71. 청구항 57 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg 내지 약 1,000 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는, 방법.
  72. 청구항 57 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는, 방법.
  73. 청구항 57 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량이 대상체의 체표면적(m2) 당 약 150 mg 내지 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 범위인, 방법.
  74. 청구항 57 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 170 mg, 약 325 mg, 약 475 mg, 또는 약 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여되는, 방법.
  75. 청구항 57 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 적어도 150 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여되는, 방법.
  76. 청구항 57 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 150 mg 내지 약 800 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여되는, 방법.
  77. 청구항 75 또는 77에 있어서, 상기 대상체가 BRCA2 돌연변이를 갖는, 방법.
  78. 청구항 57 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 적어도 650 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여되는, 방법.
  79. 청구항 57 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 대상체의 체 표면적(m2) 당 약 650 mg 내지 약 800 mg의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 범위의 투여량에서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 투여되는, 방법.
  80. 청구항 78 또는 79에 있어서, 상기 대상체가 PALB2 돌연변이를 갖는, 방법.
  81. 청구항 57 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 정맥 내 투여되는, 방법.
  82. 청구항 57 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 28일 주기로 투여되는, 방법.
  83. 청구항 82에 있어서, 상기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 28일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 투여되는, 방법.
  84. 청구항 82에 있어서, 상기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 28일 주기의 1일 및 8일차에 투여되는, 방법.
  85. 대상체에서 Pol I 전사를 억제하는 방법으로서,
    치료적 유효량의 청구항 35 내지 56 중 어느 한 항의 약제 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  86. 청구항 85에 있어서, 상기 Pol I 전사 억제가 말초 혈액 단핵 세포에서 일어나는, 방법.
  87. 대상체에서 G-사중나선구조(G4)를 안정화하는 방법으로서,
    치료적 유효량의 청구항 35 내지 56 중 어느 한 항의 약제 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  88. 청구항 87에 있어서, 상기 안정화되는 G4가 말초 혈액 단핵 세포에 있는 것인, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2582662T3 (es) * 2007-10-05 2016-09-14 Senhwa Biosciences, Inc. Análogos de quinolona y procedimientos relacionados con los mismos
US8853235B2 (en) * 2009-11-23 2014-10-07 Senhwa Biosciences, Inc. Polymorphs and salts of a kinase inhibitor
WO2015079411A1 (en) * 2013-11-28 2015-06-04 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Rna polymerase i inhibitors and uses thereof
CN108601789A (zh) * 2015-11-20 2018-09-28 生华生物科技股份有限公司 用于治疗癌症的四环喹诺酮类似物组合疗法
EP3394070B1 (en) 2015-12-14 2023-08-02 Senhwa Biosciences, Inc. Crystalline forms of quinolone analogs and their salts
US9957282B2 (en) * 2015-12-14 2018-05-01 Senhwa Biosciences, Inc. Crystalline forms of quinolone analogs and their salts
CA3088998A1 (en) * 2018-02-15 2019-09-06 Senhwa Biosciences, Inc. Quinolone analogs and their salts, compositions, and method for their use

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