RU2786570C2 - Комбинированная терапия тетрациклическими аналогами хинолона для лечения рака - Google Patents
Комбинированная терапия тетрациклическими аналогами хинолона для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786570C2 RU2786570C2 RU2021121695A RU2021121695A RU2786570C2 RU 2786570 C2 RU2786570 C2 RU 2786570C2 RU 2021121695 A RU2021121695 A RU 2021121695A RU 2021121695 A RU2021121695 A RU 2021121695A RU 2786570 C2 RU2786570 C2 RU 2786570C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- cells
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 157
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 18
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 355
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010453 lymph node cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 144
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 137
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 137
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 36
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 102000036638 BRCA1 Human genes 0.000 claims description 25
- 108010042977 BRCA1 Protein Proteins 0.000 claims description 25
- 102000002280 BRCA2 Protein Human genes 0.000 claims description 25
- 108010000750 BRCA2 Protein Proteins 0.000 claims description 25
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000008425 Protein Deficiency Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 229
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 143
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 135
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 127
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 125
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 123
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 117
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 117
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 92
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 80
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 54
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 54
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 51
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 49
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 48
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 48
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 47
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 47
- -1 quinolone compound Chemical class 0.000 description 44
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical group FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 38
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 37
- 102100019764 PDCD1 Human genes 0.000 description 31
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 30
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 29
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 27
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 27
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 26
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 26
- 102100005310 CTLA4 Human genes 0.000 description 24
- 101700054183 CTLA4 Proteins 0.000 description 24
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 24
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 24
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 23
- 108040005185 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Proteins 0.000 description 23
- 101700007241 APOC4 Proteins 0.000 description 23
- 101710038729 F2R Proteins 0.000 description 23
- 101700036247 PARP1 Proteins 0.000 description 23
- 102100014579 PARP1 Human genes 0.000 description 23
- 101700053624 PARP2 Proteins 0.000 description 23
- 101700027237 PROA Proteins 0.000 description 23
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 23
- 101700004528 arp Proteins 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 20
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 101700081293 LMX1A Proteins 0.000 description 19
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 18
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 17
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 17
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 14
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 14
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 13
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 13
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 13
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 12
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 12
- 108010080196 Programmed Cell Death 1 Receptor Proteins 0.000 description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 102100019730 TP53 Human genes 0.000 description 11
- 101710026335 TP53 Proteins 0.000 description 11
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 11
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 11
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 11
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 11
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 10
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 10
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 10
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 9
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 9
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 9
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 9
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 9
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 9
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 9
- SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 4-Methylsulfinylbutyl isothiocyanate Natural products C[S@](=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 8
- 102000003903 Cyclin-Dependent Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108090000266 Cyclin-Dependent Kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 8
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 8
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 8
- 102100004939 PDGFRB Human genes 0.000 description 8
- 101710018346 PDGFRB Proteins 0.000 description 8
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N Suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005314 Suramin Drugs 0.000 description 8
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 8
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 102100009333 BTLA Human genes 0.000 description 7
- 101700047069 BTLA Proteins 0.000 description 7
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 7
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 210000003162 effector T lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 6
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 description 6
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N BEZ235 Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100012031 CCL21 Human genes 0.000 description 6
- 101700070431 CCL21 Proteins 0.000 description 6
- 101710015564 CHEK1 Proteins 0.000 description 6
- 102100019702 CHEK1 Human genes 0.000 description 6
- 102100009686 CXCL9 Human genes 0.000 description 6
- 101700052645 CXCL9 Proteins 0.000 description 6
- 102100010782 EGFR Human genes 0.000 description 6
- 101700039191 EGFR Proteins 0.000 description 6
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N Iniparib Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 6
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N Minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 6
- 229960004023 Minocycline Drugs 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 101710002940 RAD51 Proteins 0.000 description 6
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N Seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 6
- 229940121369 angiogenesis inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 6
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 6
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 5
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 5
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 5
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 5
- 102100019492 CCL19 Human genes 0.000 description 5
- 101700049349 CCL19 Proteins 0.000 description 5
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 5
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N Herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 5
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 5
- 231100000608 Immunotoxin Toxicity 0.000 description 5
- 108010004484 Immunotoxins Proteins 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 5
- KQPYUDDGWXQXHS-UHFFFAOYSA-N Juglone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C=CC=C2O KQPYUDDGWXQXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108050006599 Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 5
- 102000019256 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 5
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 5
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 5
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 5
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 5
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 5
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 5
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 5
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 5
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003197 protein kinase b inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 5
- 102000002938 thrombospondin family Human genes 0.000 description 5
- 108060008245 thrombospondin family Proteins 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- BBTMGPQSLSYPHE-ZHZULCJRSA-N (6Z)-6-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-ylidene]-4-ethyl-3-hydroxycyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound O=C1C=C(O)C(CC)=C\C1=C\1C(C=2C=C3OCCOC3=CC=2)=C(C)NN/1 BBTMGPQSLSYPHE-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 4
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- QIHBWVVVRYYYRO-ZDUSSCGKSA-N 3-(4-oxo-1H-quinazolin-2-yl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]propanamide Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)CCC=2NC(=O)C3=CC=CC=C3N=2)C)=CC=CC=C1 QIHBWVVVRYYYRO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N 3-(carbamoylamino)-5-(3-fluorophenyl)-N-[(3S)-piperidin-3-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)NC=1C=C(C=2C=C(F)C=CC=2)SC=1C(=O)N[C@H]1CCCNC1 IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- UJIAQDJKSXQLIT-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-diamino-7-(3-hydroxyphenyl)pteridin-6-yl]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC(O)=C1 UJIAQDJKSXQLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 4-[2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1-ethyl-7-[[(3S)-piperidin-3-yl]methoxy]imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- VBIIUHUSFOLTIU-LJQANCHMSA-N 4-[[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-6-chloro-3-(1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene)quinolin-2-one Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1NC1=C(C=C(Cl)C=C2)C2=NC(=O)C1=C1NC2=CC=CC=C2N1 VBIIUHUSFOLTIU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 4
- HYNBNUYQTQIHJK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-fluoro-3-(4-methoxypiperidine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-2H-phthalazin-1-one Chemical compound C1CC(OC)CCN1C(=O)C1=CC(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)=CC=C1F HYNBNUYQTQIHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-N-(2-aminophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJWMRRNGWSITSQ-UHFFFAOYSA-N 5-phenacyloxy-2H-isoquinolin-1-one Chemical compound C=1C=CC(C(NC=C2)=O)=C2C=1OCC(=O)C1=CC=CC=C1 JJWMRRNGWSITSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]purin-2-amine Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-Hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 4
- SEKJSSBJKFLZIT-UHFFFAOYSA-N AG14361 Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1C1=NC2=CC=CC3=C2N1CCNC3=O SEKJSSBJKFLZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 4
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 4
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 4
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 4
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 4
- 101700082916 BCP Proteins 0.000 description 4
- IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N BMN-673 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]1C(NNC(=O)C2=CC(F)=C3)=C2C3=N[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 4
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100012032 CCL20 Human genes 0.000 description 4
- 101700018681 CCL20 Proteins 0.000 description 4
- 102100009641 CXCL10 Human genes 0.000 description 4
- 101710032181 CXCL10 Proteins 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 4
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N Clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 101700016358 DLD1 Proteins 0.000 description 4
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N Deforolimus Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- HKVAMNSJSFKALM-XJFKSLPYSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)C(C)=C[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-XJFKSLPYSA-N 0.000 description 4
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 4
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N Gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229960003297 Gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 4
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000001776 Matrix Metalloproteinase 9 Human genes 0.000 description 4
- 108010015302 Matrix Metalloproteinase 9 Proteins 0.000 description 4
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001178 Neural Stem Cells Anatomy 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N Panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N Tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 4
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 4
- YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N Umirolimus Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](OCCOCC)CC[C@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N 0.000 description 4
- 102100015249 VEGFA Human genes 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 229960000237 Vorinostat Drugs 0.000 description 4
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N Vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CGTADGCBEXYWNE-BJFMSCRISA-N Zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](C(C)=CC=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-BJFMSCRISA-N 0.000 description 4
- 229950009819 Zotarolimus Drugs 0.000 description 4
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N [(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[bis(prop-2-enyl)amino]methylidene]-5-hydroxy-9-(methoxymethyl)-9a,11a-dimethyl-1,4,7-trioxo-2,3,3a,9,10,11-hexahydroindeno[4,5-h]isochromen-10-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000002491 angiogenic Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 description 4
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 4
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 4
- BMTPVPNVQOYGAP-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-methoxy-5,7-dihydroindolo[2,3-b]carbazole-2,10-dicarboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C(=O)OCC)C=C2C2=C1C(OC)=C1NC3=CC=C(C(=O)OCC)C=C3C1=C2 BMTPVPNVQOYGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 4
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 4
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 4
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 4
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 4
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 4
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 4
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 4
- CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N (2S,3S)-2-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-[(1S,3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-6-[(2S,4R,5S,6R)-4-[(2S,4R,5S,6R)-4,5-dih Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-Methoxyestradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 3
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2S)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 3
- ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,5-dihydroxyphenyl)methyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N(CC=2C(=CC=CC=2)O)CC=2C(=CC=C(O)C=2)O)=C1 ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMIZZEXBPRLVIV-SECBINFHSA-N 6-bromo-3-(1-methylpyrazol-4-yl)-5-[(3R)-piperidin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=C2N=C([C@H]3CNCCC3)C(Br)=C(N)N2N=C1 GMIZZEXBPRLVIV-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- 108010090685 BMS-936559 Proteins 0.000 description 3
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N Batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 3
- 229950001858 Batimastat Drugs 0.000 description 3
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 3
- 102100019461 CD28 Human genes 0.000 description 3
- 101700033362 CD28 Proteins 0.000 description 3
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 3
- 102100000546 CX3CL1 Human genes 0.000 description 3
- 101710027818 CX3CL1 Proteins 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N Captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 229960001631 Carbomer Drugs 0.000 description 3
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 3
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N Carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 3
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N Cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N Eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 3
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 description 3
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N Fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 3
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 3
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- 229960003445 Idelalisib Drugs 0.000 description 3
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 229940117681 Interleukin-12 Drugs 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 3
- 101710026141 MIH1 Proteins 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N Marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 3
- 229950008959 Marimastat Drugs 0.000 description 3
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 3
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenacylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 description 3
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121655 PD-1 inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 3
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N Penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 3
- 229950010773 Pidilizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 3
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 102100005870 RNH1 Human genes 0.000 description 3
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 3
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 3
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 3
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 3
- 229950001248 Squalamine Drugs 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 3
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 102100006014 TIMP2 Human genes 0.000 description 3
- 229940033134 Talc Drugs 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 3
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 3
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N Vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 3
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 3
- JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N [(3R,6R)-6-[(3S,5R,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-7-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-yl] hydrogen sulfate;(2S)-2-hydroxypropanoic ac Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNWLXGRRALQGJR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,2-dimethylxanthen-9-one Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=C2C(=O)C3=C(C)C(C)=CC=C3OC2=C1 JNWLXGRRALQGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 3
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 230000012361 double-strand break repair Effects 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 3
- 108010061572 ibritumomab tiuxetan Proteins 0.000 description 3
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 3
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108010051812 pidilizumab Proteins 0.000 description 3
- 108010024226 placental ribonuclease inhibitor Proteins 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229960000621 suramin sodium Drugs 0.000 description 3
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- JIRRPAZFOGASCY-ZTNVNUCQSA-N (2R,3S,5S)-5-(6-aminopurin-9-yl)-5-chloro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@]1(Cl)C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JIRRPAZFOGASCY-ZTNVNUCQSA-N 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N (2S)-2-[[4-[1-(2,4-diaminopteridin-6-yl)butan-2-yl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hy Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 2
- LLOKIGWPNVSDGJ-AFBVCZJXSA-N (3S,6S,9S,12R)-3,6-dibenzyl-9-[6-[(2S)-oxiran-2-yl]-6-oxohexyl]-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.3.0]pentadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCCC(=O)[C@H]1OC1)C1=CC=CC=C1 LLOKIGWPNVSDGJ-AFBVCZJXSA-N 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N (3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1H-indol-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-N-[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N (4aS,5aR,12aR)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4H-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C(C2=O)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]2(O)C(O)=C(C(=O)N)C(=O)C1 NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N (5Z)-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-(1-methylindol-5-yl)-1,2,4-triazolidin-3-one Chemical compound O=C1C=C(O)C(C(C)C)=C\C1=C\1N(C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)C(=O)NN/1 MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N 0.000 description 2
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5Z)-N-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2H-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 2
- IXTQNANZDPZION-KFXCQKJJSA-N (6E)-4-fluoro-6-[4-[[(3S,4R)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl]amino]-6,7-dimethoxy-1H-quinazolin-2-ylidene]cyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N\C(=C\2C(C=CC(F)=C/2)=O)N=C1N[C@@H]1CNC[C@H]1C(C)(C)O IXTQNANZDPZION-KFXCQKJJSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-VIFPVBQESA-N (S)-thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H]1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-Benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-3-[4-oxo-3-[4-[2-oxo-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-1H-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]urea Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)COC1=CC=C(C=2C=3C(=O)C4=C(NC(=O)NN5CCOCC5)C=CC=C4C=3NN=2)C=C1 CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 17-Dmag Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 0.000 description 2
- YXHLJMWYDTXDHS-UHFFFAOYSA-N 2,7-diamino-4,6-dimethyl-3-oxo-1-N,9-N-bis[7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propan-2-yl)-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]phenoxazine-1,9-dicarboxamide Chemical compound CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGPBJCHFROADCK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]-5-oxo-[1,3]benzothiazolo[3,2-a][1,8]naphthyridine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)NCC=3N=CC(C)=NC=3)=C3SC4=CC=CC=C4N3C2=N1 XGPBJCHFROADCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-N-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 2-[(2S)-1-[3-ethyl-7-[(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)methylamino]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]piperidin-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C(N2[C@@H](CCCC2)CCO)=NC2=C(CC)C=NN2C=1NCC1=CC=C[N+]([O-])=C1 PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- AHIVQGOUBLVTCB-AWEZNQCLSA-N 2-[2-fluoro-4-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]phenyl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N=1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2NC=1C(C(=C1)F)=CC=C1[C@@H]1CCCN1 AHIVQGOUBLVTCB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 283173-50-2 Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIWGYFZAEWGBAL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(7-phenyl-3H-imidazo[4,5-g]quinoxalin-6-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1H-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=NC2=CC=3NC=NC=3C=C2N=C1C1=CC=CC=C1 BIWGYFZAEWGBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-propan-2-ylimidazol-4-yl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2R)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- SRBJWIBAMIKCMV-GFCCVEGCSA-N 5-[(8-chloroisoquinolin-3-yl)amino]-3-[(2R)-1-(dimethylamino)propan-2-yl]oxypyrazine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(O[C@@H](CN(C)C)C)=NC(NC=2N=CC3=C(Cl)C=CC=C3C=2)=C1 SRBJWIBAMIKCMV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEZJGRPRBZSAKI-KMGSDFBDSA-N 565434-85-7 Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC=1C(=C(F)C(F)=C(F)C=1F)F)C(=O)N[C@H](CC1CCCCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DEZJGRPRBZSAKI-KMGSDFBDSA-N 0.000 description 2
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-Aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 2
- BIUCOFQROHIAEO-UHFFFAOYSA-N 7-Nitroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 BIUCOFQROHIAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 7H-imidazo[4,5-e]tetrazine Chemical class N1=NNC2=NC=NC2=N1 LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 2
- 229940030495 ANTIANDROGEN SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM Drugs 0.000 description 2
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 2
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 2
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N Alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N Aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 Aspartame Drugs 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N BBR-2778 Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDHNQDDQEHDUTM-JQWOJBOSSA-N Bafilomycin Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C=C(C)\C[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)\C=C(/C)\C=C(OC)\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@]1(O)O[C@H](C(C)C)[C@@H](C)[C@H](O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-JQWOJBOSSA-N 0.000 description 2
- 229950011276 Belotecan Drugs 0.000 description 2
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N Belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- 229940054066 Benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 108010013795 Brentuximab Vedotin Proteins 0.000 description 2
- 229960000455 Brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L CHEBI:8154 Chemical class [O-]P([O-])=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N CHEMBL1234354 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 2
- 102100006435 CSF3 Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CCO Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L Calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003679 Cervix Uteri Anatomy 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 2
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N Cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 2
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000013816 Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Depacane Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 2
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 description 2
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 description 2
- 210000003038 Endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 Estrogens Drugs 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- 229960004177 Filgrastim Drugs 0.000 description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N Fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 2
- 229960001751 Fluoxymesterone Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N Formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 102100000899 GNRH1 Human genes 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 2
- 210000003714 Granulocytes Anatomy 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102100008763 IFNA2 Human genes 0.000 description 2
- 102100005044 IL11 Human genes 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002133 Iniparib Drugs 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 229940047122 Interleukins Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 102100016985 KIT Human genes 0.000 description 2
- 101710009391 KIT Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine zwitterion Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N Larotaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N 0.000 description 2
- 229950005692 Larotaxel Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229940041033 Macrolides Drugs 0.000 description 2
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960004635 Mesna Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229960004469 Methoxsalen Drugs 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N Methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 2
- 210000004688 Microtubules Anatomy 0.000 description 2
- 102000028664 Microtubules Human genes 0.000 description 2
- 108091022031 Microtubules Proteins 0.000 description 2
- 229960000350 Mitotane Drugs 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-KPKRHBJMSA-N N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl] Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-KPKRHBJMSA-N 0.000 description 2
- AXTAPYRUEKNRBA-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-1-amino-3-(3,4-difluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methylpyrazol-3-yl)furan-2-carboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)OC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1 AXTAPYRUEKNRBA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- VWFVZMKHYHIITN-CEAXSRTFSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]piperidine-4-carboxamide;(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1.O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 VWFVZMKHYHIITN-CEAXSRTFSA-N 0.000 description 2
- 102100016102 NTRK1 Human genes 0.000 description 2
- 101700043017 NTRK1 Proteins 0.000 description 2
- 229950007221 Nedaplatin Drugs 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N Nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N Nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108009000261 Non-homologous end joining Proteins 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960002700 Octreotide Drugs 0.000 description 2
- 229960002450 Ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N Ofatumumab Chemical compound N1=C2C=3COCCC=3N=CC2=N\C1=C1\NOC=C1 LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 2
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N Palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- 229960001373 Pegfilgrastim Drugs 0.000 description 2
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N Perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010632 Perifosine Drugs 0.000 description 2
- 229960004403 Pixantrone Drugs 0.000 description 2
- 229940088087 Plant Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 2
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 101710037934 QRSL1 Proteins 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 2
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 2
- 102000001218 Rec A Recombinases Human genes 0.000 description 2
- 108010055016 Rec A Recombinases Proteins 0.000 description 2
- 229950003687 Ribociclib Drugs 0.000 description 2
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 2
- 229950009213 Rubitecan Drugs 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N Rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940030484 SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM ESTROGENS Drugs 0.000 description 2
- 229950000055 Seliciclib Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 210000003283 T-Lymphocytes, Helper-Inducer Anatomy 0.000 description 2
- 101710037124 TEK Proteins 0.000 description 2
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229950004550 Talazoparib Drugs 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229960005353 Testolactone Drugs 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M Tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229940036555 Thyroid hormones Drugs 0.000 description 2
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000003819 Toceranib Substances 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N Trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 2
- 229950003873 Triciribine Drugs 0.000 description 2
- GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N Trihydroxyarsenite(Iii) Chemical compound O[As](O)O GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001099 Trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N Trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004824 Triptorelin Drugs 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N Uramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008158 Uramustine Drugs 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N Valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N Vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229950011257 Veliparib Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N Vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 2
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N Wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 2
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N XANTHOTOXIN Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQMKRQLTIWPEDM-UHFFFAOYSA-N XL147 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC2=CC=CC=C2N=C1NC1=CC2=NSN=C2C=C1 MQMKRQLTIWPEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N Zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSOCJAZLCXHOY-OBJQHKCWSA-N [(2R)-2-methoxy-3-octadecoxypropyl] [2,3,4,6-tetrahydroxy-5-(hydroxymethyl)cyclohexyl] carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COC(=O)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)C1O ARSOCJAZLCXHOY-OBJQHKCWSA-N 0.000 description 2
- LVZFOYXYVBXOEC-UHFFFAOYSA-N [(3-formylchromen-4-ylidene)amino]thiourea Chemical compound C1=CC=C2C(=NNC(=S)N)C(C=O)=COC2=C1 LVZFOYXYVBXOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N [(3R,5R,6S,7R,8E,10R,11R,12E,14E)-6-hydroxy-5,11,21-trimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- AVDSOVJPJZVBTC-UHFFFAOYSA-N [4-[2-carbamoyl-5-[6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-5,7-dihydroindazol-1-yl]anilino]cyclohexyl] 2-aminoacetate Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1NC1CCC(OC(=O)CN)CC1 AVDSOVJPJZVBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 2
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 2
- 230000003432 anti-folate Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 102000009410 chemokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 chemokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotect Effects 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940046080 endocrine therapy drugs Estrogens Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000002443 helper T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 2
- 229950004592 liothyronine Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating Effects 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic Effects 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 2
- 108010052070 ofatumumab Proteins 0.000 description 2
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 2
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004723 phenylbutyrate Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 2
- OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N retaspimycin hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N 0.000 description 2
- 229920002973 ribosomal RNA Polymers 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 2
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 2
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 2
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 2
- CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J satraplatin Chemical compound CC(=O)O[Pt-2]([NH3+])(Cl)(Cl)(OC(C)=O)[NH2+]C1CCCCC1 CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000015487 sulforaphane Nutrition 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960005048 toceranib Drugs 0.000 description 2
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 108091021661 tositumomab I-131 Proteins 0.000 description 2
- 108010060596 trapoxin B Proteins 0.000 description 2
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N triciribine Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- NFSKEXQRNDSSAN-NSHDSACASA-N (2S)-2-(4-acetamidophenyl)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound S1C(C(C)C)=CN=C1NC(=O)[C@@H](C)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 NFSKEXQRNDSSAN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-M 1-carboxynaphthalen-2-olate Chemical class C1=CC=CC2=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C21 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 ANESTHETICS Drugs 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 229940009456 Adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229940092782 Bentonite Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000772 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical class CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078456 CALCIUM STEARATE Drugs 0.000 description 1
- 102100014691 CXCL12 Human genes 0.000 description 1
- 101710043128 CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940095672 Calcium Sulfate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940105329 Carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 Chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108009000097 DNA Replication Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229940096516 Dextrates Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002969 Egg Yolk Anatomy 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N Ethylvanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 FADROZOLE Drugs 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N Fadrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229960002737 Fructose Drugs 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229960003082 Galactose Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N Glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004198 Guanidine Drugs 0.000 description 1
- 101710004393 HAVCR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100016384 HAVCR2 Human genes 0.000 description 1
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 Herceptin Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N Hypophosphorous acid Chemical class OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004347 Intestinal Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960004873 LEVOMENTHOL Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057948 Magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N Maltol Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940041616 Menthol Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 Mouth Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-O NCC[OH2+] Chemical compound NCC[OH2+] HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940100662 Nasal Drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229940100688 Oral Solution Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229960000540 POLACRILIN POTASSIUM Drugs 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M Perchlorate Chemical class [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N Picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000903 Polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 Polyvinyl Alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N Propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017143 RNA Polymerase I Human genes 0.000 description 1
- 108010013845 RNA Polymerase I Proteins 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 229950002836 Retaspimycin Drugs 0.000 description 1
- 108020004418 Ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003885 Sodium Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940005581 Sodium Lactate Drugs 0.000 description 1
- NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-M Sodium lactate Chemical compound [Na+].CC(O)C([O-])=O NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004274 Stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 Stromal Cells Anatomy 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 Taxotere Drugs 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N Tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229940057977 Zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-(2-aminoethyl)-N-[(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound C1([C@@H](C)OC(=O)N(CCN)CC=2C=C(C(=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)OC)=CC=CC=C1 URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic Effects 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O butylazanium Chemical compound CCCC[NH3+] HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylazanium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N dihydroxyboron Chemical class O[B]O ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-O dimethylaminium Chemical compound C[NH2+]C ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034431 double-strand break repair via homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 230000011559 double-strand break repair via nonhomologous end joining Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O methylammonium Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;zinc Chemical compound [Zn].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 200000000025 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl N-[[4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2(1H)-one Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 101710004466 rgy Proteins 0.000 description 1
- 101710030364 rgy1 Proteins 0.000 description 1
- 101710030359 rgy2 Proteins 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002142 suicide Effects 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-O trimethylammonium Chemical compound C[NH+](C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N α-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и предназначено для лечения или облегчения рака с BRCA-дефицитом. Представлен способ лечения или облегчения рака с BRCA-дефицитом у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III). Изобретение обеспечивает создание новой эффективной терапии рака с BRCA-дефицитом, причем рак с BRCA-дефицитом представляет собой рак гема, рак ободочной и прямой кишки, рак яичника, рак молочной железы, рак шейки матки, рак легкого, рак печени, рак поджелудочной железы, рак лимфатических узлов, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак головного мозга, рак головы и шеи, рак кости, саркомы Юинга, рак кожи, рак почки и рак сердца. 14 з.п. ф-лы, 5 табл., 9 ил., 5 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ
[001] Данная заявка испрашивает приоритет и преимущество предварительной патентной заявки США, серийный № 62/258211, поданной 20 ноября 2015 года, которая включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме и для всех целей.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[002] Данное изобретение в целом относится к комбинированной терапии для лечения рака и опухолей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[003] Было высказано предположение о том, что различные тетрациклические хинолоновые соединения функционируют путем взаимодействия с квадруплекс-образующими участками нуклеиновых кислот и модулируя транскрипцию рибосомной РНК. См., например, патенты США №№ 7928100 и 8853234. Конкретно, тетрациклические хинолоновые соединения могут стабилизировать G-квадруплексы ДНК (G4s) в раковых клетках и тем самым индуцировать синтетическую летальность в раковых клетках. Поскольку обработка клеток стабилизирующими G4 агентами может привести к образованию разрывов двойной цепи ДНК, РДЦ (DSB), то образование РДЦ, индуцированное обработкой G4-стабилизирующим лигандом/агентом (таким как тетрациклические хинолоны), было бы более выраженным в генетически несовершенных клетках или при химическом ингибировании путей восстановления, включающих в себя как негомологичное соединение концов, НГСК (NHEJ), так и репарацию путем гомологичной рекомбинации, РГР (HRR). Кроме того, тетрациклические хинолоновые соединения селективно ингибируют синтез рРНК Pol I в ядрышке, но не ингибируют синтез мРНК с помощью РНК-полимеразы II (Pol II) и не ингибируют репликацию ДНК или синтез белка. Например, было высказано предположение о том, что нацеливание на РНК-полимеразу I (Pol I) для активации р53 через путь ядрышкового стресса может приводить к избирательной активации р53 в опухолевых клетках. Белок р53 обычно функционирует как супрессор опухоли, вызывая саморазрушение раковых клеток. Активация р53 для уничтожения раковых клеток является хорошо подтвержденной противоопухолевой стратегией, и применяются многие подходы для использования этого пути. Селективная активация р53 в опухолевых клетках была бы привлекательным способом лечения, контроля, нейтрализации опухолевых клеток, не затрагивающим нормальные здоровые клетки. Вышеупомянутые тетрациклические хинолоны раскрыты в патентах США №№ 7928100 и 8853234, содержимое которых включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме для всех намеченных целей.
[004] Несмотря на недавнюю разработку противораковых агентов, по-прежнему существует настоятельная потребность в создании эффективной новой терапии рака.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[005] В одном варианте реализации данное изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей тетрациклическое хинолоновое соединение, имеющее структуру формулы (I);
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство;
где:
X1 представляет собой CH или N;
X2, X3, X4, X5, X6 и X7 независимо представляют собой NR4, CH2, CHQ или C(Q)2, при условии, что нуль, один или два из X2, X3, X4, X5, X6 и X7 представляют собой NR4;
A и V независимо представляют собой H, галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
каждый Q независимо представляет собой галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
в каждом -NR1R2, R1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогена или =O;
R2 представляет собой H или C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C5-C10 арил или C6-C12 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
R7 представляет собой H, и R8 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или в -NR7R8, R7 и R8 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент, выбранный из группы, состоящей из иммунотерапевтических агентов, противораковых агентов и ангиогенных агентов.
[006] В другом варианте реализации изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (II);
(II)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства;
где:
A и V независимо представляют собой H, галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
каждый Q независимо представляет собой галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
в каждом -NR1R2, R1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогена или =O;
R2 представляет собой H или C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C5-C10 арил или C6-C12 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
p равно 0, 1, 2 или 3;
и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент, выбранный из группы, состоящей из иммунотерапевтических агентов, противораковых агентов и ангиогенных агентов.
[007] В одном варианте реализации изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (III);
(III)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства;
где:
A и V независимо представляют собой H, галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
каждый Q независимо представляет собой галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
в каждом -NR1R2, R1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогена или =O;
R2 представляет собой H или C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C5-C10 арил или C6-C12 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена =O, или необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
R7 представляет собой H, и R8 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент, выбранный из группы, состоящей из иммунотерапевтических агентов, противораковых агентов и ангиогенных агентов.
[008] В одном варианте реализации изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, содержащая Соединение А и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент.
Соединение А
[009] В одном варианте реализации изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, содержащая соединение формулы (I) и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент в одной и той же лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическую комбинацию, в которой соединение формулы (I) и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент находятся в отдельных лекарственных формах, вводят одним и тем же способом введения или разными способами введения. В одном варианте реализации изобретения отдельные лекарственные формы фармацевтической комбинации, предложенной в данном изобретении, вводят путем одновременного введения, последовательного введения, перекрывающегося введения, интервального введения, непрерывного введения или их комбинации.
[010] В одном варианте реализации данного изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, содержащая соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент. В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтически активный агент представляет собой иммунотерапевтический агент, противораковый агент и/или антиангиогенный агент.
[011] В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент является иммунотерапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент выбирают из группы, состоящей из: моноклонального антитела, иммунной эффекторной клетки, адоптивного переноса клетки, иммунотоксина, вакцины или цитокина.
[012] В других вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой агент, который может модулировать физиологические уровни одного или большего количества цитокинов в микроокружении раковых опухолей. В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент индуцирует локальную выработку по меньшей мере одного эндогенного цитокина, который оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, такого как TNF-α или IFN-γ. В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент ингибирует образование эндогенного цитокина, который препятствует распознаванию Т-клетками и разрушению раковых клеток, такого как IL-10, TGFβ или VEGF.
[013] В других вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой агент, который может индуцировать выработку опухолевой клеткой одного или большего количества хемокинов, привлекающих иммунные клетки, такие как дендритные клетки, эффекторная Т-клетка (например, CD8+ лимфоциты) и природные клетки-киллеры, ПК (NK) к опухолевым клеткам. В некоторых вариантах реализации изобретения хемокины включают в себя, но не ограничиваясь этим, CCL19, CCL20, CCL21, CX3CL1, CXCL9 и CXCL10.
[014] В других вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой агент, который индуцирует блокаду иммунной контрольной точки, такую как блокада PD-1 и блокада CTLA-4.
[015] В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, которая нарушает взаимодействие между Programmed Death-1 (PD-1) и лигандом Programmed Death-1 (PD-L1). В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из антитела против PD-1, антагониста PD-1, антитела против PD-L1, миРНК, направленно действующей на экспрессию PD-1, миРНК, направленно действующей на экспрессию PD-L1, и пептида, фрагмента, доминантной отрицательной формы или растворимой формы PD-1 или PD-L1.
[016] В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой моноклональное антитело. В одном варианте реализации изобретения моноклональное антитело выбрано из группы, состоящей из антитела против PD-1, ниволумаба, пембролизумаба, алемтузумаба, бевацизумаба, брентуксимаба ведотина, цетуксимаба, гемтузумаба озогамицина, ибритумомаба тиуксетана, ипилимумаба, офатумумаба, панитумумаба, ритуксимаба, тозитумомаба, трастузумаба, анти-B7-H4, анти-B7-H1, анти-LAG3, BTLA, анти-Tim3, анти-B7-DC, анти-CD160, антагонистических антител против MR, анти-4-1BB, анти-OX40, анти-CD27 и/или агонистических антител к CD40. В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой антитело против PD-1. В других вариантах реализации изобретения антитело против PD-1 представляет собой гуманизированное антитело. В одном варианте реализации изобретения моноклональное антитело выбрано из группы, состоящей из ниволумаба и пембролизумаба. В конкретном варианте реализации изобретения моноклональное антитело является ниволумабом.
[017] В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из антагониста CTLA-4, антитела против CTLA-4, миРНК, направленно действующей на экспрессию CTLA-4, и/или пептида, фрагмента, доминантной отрицательной или растворимой формы CTLA-4. В одном варианте реализации изобретения антитело против CTLA-4 является ипилимумабом.
[018] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, содержащая соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства и по меньшей мере один противораковый агент. В одном варианте реализации изобретения указанный противораковый агент выбирают из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, алкалоида барвинка, таксана, ингибитора топоизомеразы, противоопухолевого антибиотика, ингибитора тирозинкиназы, иммуносупрессивного макролида, ингибитора Akt, ингибитора HDAC, ингибитора Hsp90, ингибитора mTOR, ингибитора PI3K/mTOR, ингибитора PI3K, ингибитора CDK (циклинзависимая киназа), ингибитора CHK (киназа контрольной точки), ингибиторов PARP (поли(DP-рибоза)полимераза) и их комбинаций.
[019] В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере один противораковый агент представляет собой ингибитор PI3K. В другом варианте реализации изобретения ингибитор PI3K является иделализибом.
[020] В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере один противораковый агент представляет собой ингибитор PARP. В другом варианте реализации изобретения ингибитор PARP является олапарибом.
[021] В других вариантах реализации изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, содержащая соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства и по меньшей мере один антиангиогенный агент. В одном варианте реализации изобретения указанный антиангиогенный агент выбран из группы, состоящей из 2-метоксиэстрадиола, AG3340, приномастата, батимастата, BAY 12-9566, карбоксиамидотриазола, CC-1088, декстрометорфан-уксусной кислоты, диметилксантенон-уксусной кислоты, EMD 121974, эндостатина, IM-862, маримастата, матриксной металлопротеиназы, пеницилламина, PTK787/ZK 222584, RPI.4610, скваламина, скваламина лактата, 3-[2,4-диметилпиррол-5-ил-метил-иденил]-2-индолинона (SU5416), (±)-талидомида, S-талидомида, R-талидомида, O-(хлорацетилкарбамоил)фумагиллола (TNP-470), комбретастатина, паклитаксела, тамоксифена, COL-3, неовастата, BMS-275291, SU6668, 2-ME, интерферона-альфа, антитела против VEGF, Medi-522 (Vitaxin II), CAI (ингибитор притока кальция), целекоксиба, интерлейкина-12, IM862, амиллорида, белка Angiostatin®, ангиостатина K1-3, ангиостатина K1-5, каптоприла, DL-альфа-дифторметилорнитина, DL-альфа-дифторметилорнитина HCl, белка His-Tag® Endostatin™, фумагиллина, гербимицина A, 4-гидроксифенилретинамида, гамма-интерферона, юглона, ламинина, ламинина гексапептида, ламинина пентапептида, лавендустина А, медроксипрогестерона, медроксипрогестерона ацетата, миноциклина, миноциклина HCl, ингибитора плацентарной рибонуклеазы, сурамина, натриевой соли сурамина, тромбоспондина тромбоцитов человека, тканевого ингибитора металлопротеиназы 1, тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 нейтрофильных гранулоцитов, тканевого ингибитора металлопротеиназы 2 ревматоидных синовиальных фибробластов и их комбинаций.
[022] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, содержащая соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства, по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или фармацевтически приемлемый носитель.
[023] В одном варианте реализации изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, содержащая соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства, которое присутствует в количестве от около 1 до около 500 мг.
[024] В другом варианте реализации изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, в которой соединение представляет собой Соединение А, и, при этом, по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент выбран как один или большее количество из группы, состоящей из ингибитора PARP и антитела против PD-1. В конкретном варианте реализации изобретения ингибитор PARP является олапарибом. В другом конкретном варианте реализации изобретения антитело против PD-1 является ниволумабом.
[025] В одном варианте реализации изобретения предлагается способ стабилизации G-квадруплексов (G4s) у субъекта, причем способ включает в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, содержащей соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или их пролекарства и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент, как описано в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ стабилизации G-квадруплексов (G4s) у субъекта, причем способ включает в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, содержащей соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства, и проведение радиотерапии или введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтически активного агента до, во время или после введения субъекту вышеупомянутого соединения.
[026] В одном варианте реализации изобретения предлагается способ модуляции активности р53 у субъекта, причем способ включает в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, содержащей соединение формулы (I), (IA), (IB), (II)), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент, как описано в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ модуляции активности р53 у субъекта, причем способ включает в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, содержащей соединение формулы (I), (IA), (IB), (II)), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства, и проведение лучевой терапии или введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтически активного агента до, во время или после введения субъекту вышеупомянутого соединения.
[027] В одном варианте реализации изобретения предлагается способ лечения или облегчения расстройства клеточной пролиферации у субъекта, причем указанный способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, содержащей соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент, как описано в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения или облегчения расстройства клеточной пролиферации у субъекта, причем указанный способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их солей, сольватов, сложных эфиров и/или пролекарств и проведение радиотерапии или введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтически активного агента до, во время или после введения субъекту вышеупомянутого соединения.
[028] В одном варианте реализации изобретения описанные в данном документе способы обеспечивают введение терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, содержащей соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент, причем указанный по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент выбран из группы, состоящей из иммунотерапевтических агентов, противораковых агентов и ангиогенных агентов.
[029] В одном варианте реализации изобретения способы, описанные в данном документе, пригодны для лечения рака. В одном варианте реализации изобретения указанный рак выбран из группы, состоящей из: рака гема, рака ободочной и прямой кишки, рака яичника, рака молочной железы, рака шейки матки, рака легкого, рака печени, рака поджелудочной железы, рака лимфатических узлов, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака головного мозга, рака головы и шеи, рака кости, саркомы Юинга, рака кожи, рака почки и рака сердца. В другом варианте реализации изобретения указанный рак выбран из группы, состоящей из, причем рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, саркомы Юинга, рака головы и шеи и рака шейки матки.
[030] В одном варианте реализации изобретения способы, описанные в данном документе, пригодны для лечения рака гема. В некоторых вариантах реализации изобретения указанный рак гема выбран из группы, состоящей из лейкоза, лимфомы, миеломы и множественной миеломы.
[031] В некоторых вариантах реализации изобретения способы, описанные в данном документе, пригодны для лечения рака, который представляет собой рак с дефицитом зависимой от гомологичной рекомбинации репарации разрывов двойной цепи. В другом варианте реализации изобретения способы, описанные в данном документе, пригодны для лечения раковых клеток, несущих дефекты breast cancer 1 (BRCA1), breast cancer 2 (BRCA2) и/или других компонентов пути гомологичной рекомбинации. В одном варианте реализации изобретения раковые клетки имеют фенотип, выбранный из группы, состоящей из: неполноценного фенотипа с мутацией атаксии-телеангиэктазии (АТМ), неполноценного фенотипа, связанного с атаксией-телеангиэктазией и Rad3 (ATR), неполноценного фенотипа гомолога контрольной точки CHK1 (S. pombe) (CHK1), неполноценного фенотипа гомолога контрольной точки CHK2 (S. pombe) (CHK2), неполноценного фенотипа гомолога RAD51 (гомолог RecA, E. coli) (S. cerevisiae) (Rad51), неполноценного фенотипа репликации белка A (RPA) и неполноценного фенотипа дополняемого репарацией рентгеновскими лучами дефектной репарации в клетках китайского хомяка 3 (XRCC3). В одном варианте реализации изобретения в раковых клетках присутствует дефицит гена, выбранного из группы, состоящей из: ATM, ATR, CHK1, CHK2, Rad51, RPA и XRCC3. В другом варианте реализации изобретения в раковых клетках присутствует дефицит гена, выбранного из группы, состоящей из: анемии Фанкони, комплементирующей группы A (FANCA), анемии Фанкони, комплементирующей группы (FANCC), анемии Фанкони, комплементирующей группы D2 (FANCD2), анемии Фанкони, комплементирующей группы F (FANCF), анемии Фанкони, комплементирующей группы G (FANCG) и анемии Фанкони, комплементирующей группы M (FANCM). В другом варианте реализации изобретения раковые клетки являются гомозиготными по мутации в гене, выбранном из группы, состоящей из: FANCA, FANCC, FANCD2, FANCF, FANCG и FANCM. В некоторых вариантах реализации изобретения в указанных раковых клетках присутствует дефицит BRCA1 и/или BRCA2. В одном варианте реализации изобретения раковые клетки являются гомозиготными по мутации в BRCA1 и/или BRCA2. В другом варианте реализации изобретения раковые клетки являются гетерозиготными по мутации в BRCA1 и/или BRCA2.
[032] В одном варианте реализации изобретения способы, описанные в данном документе, пригодны для лечения человека.
[033] В другом варианте реализации изобретения способы, описанные в данном документе, дополнительно включают в себя введение одного или большего количества дополнительных терапевтических агентов. В одном варианте реализации изобретения указанные один или большее количество дополнительных терапевтических агентов является противораковым агентом.
[034] В одном варианте реализации изобретения предлагается способ уменьшения или ингибирования пролиферации клеток, причем указанный способ включает в себя приведение клеток в контакт с терапевтически эффективным количеством фармацевтической комбинации, содержащей соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их соли, сольваты, сложные эфиры и/или пролекарства и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент, как описано в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ уменьшения или ингибирования пролиферации клеток, причем указанный способ включает в себя приведение клеток в контакт с соединением формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединением А или их солями, сольватами, сложными эфирами и/или пролекарствами и проведение радиотерапии до, во время или после приведения клетки в контакт с соединением формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединением A.
[035] В одном варианте реализации изобретения способ уменьшения или ингибирования пролиферации клеток, как описано в данном документе, относится к линии раковых клеток или к опухоли у субъекта. В одном варианте реализации изобретения указанная линия раковых клеток представляет собой линию раковых клеток, выбранную из группы, состоящей из: рака гема, рака ободочной и прямой кишки, рака яичника, рака молочной железы, рака шейки матки, рака легкого, рака печени, рака поджелудочной железы, рака лимфатических узлов, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака головного мозга, рака головы и шеи, рака кости, саркомы Юинга, рака кожи, рака почки и рака сердца. В другом варианте реализации изобретения линия раковых клеток выбрана из группы, в которой рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, саркомы Юинга, рака головы и шеи и рака шейки матки.
[036] В одном варианте реализации изобретения способ уменьшения или ингибирования пролиферации клеток, как описано в данном документе, относится к линии раковых клеток или к опухоли у субъекта, которая представляет собой клеточную линию рака гема, выбранную из группы, состоящей из: лейкоза, лимфомы, миеломы и множественной миеломы.
[037] В одном варианте реализации изобретения способ уменьшения или ингибирования клеточной пролиферации, как описано в данном документе, относится к раковым клеткам, несущим дефект breast cancer 1 (BRCA1), breast cancer 2 (BRCA2) и/или других компонентов пути гомологичной рекомбинации. В одном варианте реализации изобретения раковые клетки имеют фенотип, выбранный из группы, состоящей из: неполноценного фенотипа с мутацией атаксии-телеангиэктазии (АТМ), неполноценного фенотипа, связанного с атаксией-телеангиэктазией и Rad3 (ATR), неполноценного фенотипа гомолога контрольной точки CHK1 (S. pombe) (CHK1), неполноценного фенотипа гомолога контрольной точки CHK2 (S. pombe) (CHK2), неполноценного фенотипа гомолога RAD51 (гомолог RecA, E. coli) (S. cerevisiae) (Rad51), неполноценного фенотипа репликации белка A (RPA) и неполноценного фенотипа дополняемого репарацией рентгеновскими лучами дефектной репарации в клетках китайского хомяка 3 (XRCC3). В одном варианте реализации изобретения в раковых клетках присутствует дефицит гена, выбранного из группы, состоящей из: ATM, ATR, CHK1, CHK2, Rad51, RPA и XRCC3. В другом варианте реализации изобретения в раковых клетках присутствует дефицит гена, выбранного из группы, состоящей из: анемии Фанкони, комплементирующей группы A (FANCA), анемии Фанкони, комплементирующей группы (FANCC), анемии Фанкони, комплементирующей группы D2 (FANCD2), анемии Фанкони, комплементирующей группы F (FANCF), анемии Фанкони, комплементирующей группы G (FANCG) и анемии Фанкони, комплементирующей группы M (FANCM). В другом варианте реализации изобретения раковые клетки являются гомозиготными по мутации в гене, выбранном из группы, состоящей из: FANCA, FANCC, FANCD2, FANCF, FANCG и FANCM. В некоторых вариантах реализации изобретения в указанных раковых клетках присутствует дефицит BRCA1 и/или BRCA2. В одном варианте реализации изобретения раковые клетки являются гомозиготными по мутации в BRCA1 и/или BRCA2. В другом варианте реализации изобретения раковые клетки являются гетерозиготными по мутации в BRCA1 и/или BRCA2.
[038] В одном варианте реализации изобретения описанные в данном документе способы пригодны для введения указанных фармацевтических комбинаций от 1 до 4 раз в сутки, от 1 до 6 раз в неделю, от 1 до 4 раз в месяц, раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели или один раз в месяц.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[039] На Фиг. 1А-1D изображено ингибирование роста и избыток Лоу для комбинации Соединения А и олапариба в течение 48 часов. На Фиг. 1А изображена матрица доз, демонстрирующая ингибирование (%) для комбинации на родительских клеточных линиях DLD1. На Фиг. 1В изображен избыток Лоу для комбинации с Фиг. 1А. На Фиг. 1С изображена матрица доз, демонстрирующая ингибирование (%) для комбинации в изогенных DLD1-BRCA2 (-/-) клеточных линиях. На Фиг. 1D изображен избыток Лоу для комбинации на Фиг. 1C.
[040] На Фиг. 2A-2D изображено ингибирование роста и избыток Лоу в комбинации Соединения A и олапариба в течение 144 часов. На Фиг. 2А изображена матрица доз, демонстрирующая ингибирование (%) для комбинации в родительских клеточных линиях DLD1. На Фиг. 2В изображен избыток Лоу для комбинации с Фиг. 2А. На Фиг. 2С изображена матрица доз, демонстрирующая ингибирование (%) для комбинации на изогенных DLD1-BRCA2 (-/-) клеточных линиях. На Фиг. 2D изображен избыток Лоу для комбинации с Фиг. 2C.
[041] На Фиг. 3А-3С изображена комбинированная терапия Соединением А и ингибитором PARP олапарибом, демонстрирующая синергия in vivo на модели ППК BRCA2-дефицитного ТОРМЖ. На Фиг. 3А изображено лечение олапарибом (50 мг, один раз в сутки x 7) и олапарибом (50 мг, один раз в сутки x 7) в сочетании с Соединением A (50 мг раз в неделю x 2). На Фиг. 3В изображено лечение олапарибом (50 мг, один раз в сутки x 28) и олапарибом (50 мг, один раз в сутки x 28) в сочетании с Соединением A (50 мг раз в неделю x 2). На Фиг. 3C изображено лечение олапарибом (50 мг, один раз в сутки x 28) и Соединением A (50 мг раз в неделю x 2) в сочетании с олапарибом (50 мг, один раз в сутки x 7).
[042] На Фиг. 4А изображены кривые зависимости дозы-ответа для влияния TNF-α на жизнеспособность BRCA-положительных клеток (UWB1.289) после обработки различными концентрациями Соединения A. На Фиг. 4B изображены кривые зависимости дозы-ответа для влияния INF-γ на жизнеспособность BRCA-положительных клеток после обработки различными концентрациями Соединения A. Значения % ингибирования по данным люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo®.
[043] На Фиг. 5А изображены кривые зависимости дозы-ответа для влияния TNF-α на жизнеспособность BRCA1-положительных клеток (UWB1.289-2945) после обработки различными концентрациями Соединения A. На Фиг. 5B изображены кривые зависимости дозы-ответа для влияния INF-γ на жизнеспособность BRCA1-отрицательных клеток после обработки различными концентрациями Соединения A. Значения % ингибирования по данным люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo®. Каждая точка данных представляет среднее значение ± стандартное отклонение, СО (SD) для трех независимых экспериментов.
[044] На Фиг. 6А изображен t-критерий Стьюдента для жизнеспособности под влиянием TNF-α BRCA1-отрицательной клетки (UWB1.289-2945) после обработки различными концентрациями Соединения A. На Фиг. 6B изображен t-критерий Стьюдента для жизнеспособности под влиянием INF-γ BRCA1-отрицательной клетки после обработки различными концентрациями Соединения A. Каждая точка данных представляет среднее значение ± СО для трех независимых экспериментов. ** p < 0,01, * p < 0,05.
[045] На Фиг. 7 изображена индукция IFN-γ in vitro ниволумабом или антителом контрольного изотипа (контроль hlgG4). 105 очищенных CD4+ Т-клеток культивируют с 104 дендритных клеток, ДК (DC), полученных из аллогенных моноцитов, в присутствии разведения ниволумаба или антитела контрольного изотипа в трех параллельных экспериментах на протяжении 6 дней. Супернатанты собирают на 5 день и измеряю выработку IFN-γ с помощью иммуноферментного анализа, ИФА (ELISA). Представлены репрезентативные данные для нескольких пар донорной T-клетки/ДК. Левая панель: индуцированная концентрация IFN-γ в присутствии разведения ниволумаба или антитела контрольного изотипа. Правая панель: концентрация IFN-γ, выраженная как импульсы в минуту (CPM).
[046] На Фиг. 8А-8С изображено влияние обработки Соединением А на экспрессию хемокинов в клетках рака молочной железы BRCA2 дикого типа, ДТ (WT) и мутантных, полученных из ППК, Мут (Mut). На Фиг. 8А изображена кратность изменения CCL19 как в ДТ (левая панель), так и в Мут (правая панель) раковых клетках при обработке разведением Соединения A на 14 день и 28 день. На Фиг. 8B изображена кратность изменения CCL21 как в ДТ (левая панель), так и в Мут (правая панель) раковых клетках при обработке разведением Соединения А на 14 и 28 день. На Фиг. 8C изображена кратность изменения CXCL9 как в ДТ (левая панель), так и в Мут (правая панель) раковых клетках при обработке разведением Соединения А на 14 день и 28 день.
[047] На Фиг. 9 изображены гипотетические механизмы, посредством которых действует фармацевтическая комбинация, содержащая соединение по данному изобретению, такое как Соединение А, и иммунотерапевтический агент, такой как агент, который может индуцировать выработку эндогенных цитотоксических цитокинов (например, TNF-α и IFN-γ), такой как антитело против PD-1, при лечении рака. Комбинация может оказывать выраженное противоопухолевое действие за счет повышенной иммуногенности раковых клеток. Соединение А включает выработку хемокинов, таких как CCL19, CCL20, CCL21, CXCL9, CXCL10 и CXCL12, в опухолевых клетках. Эти хемокины, в свою очередь, привлекают активные иммунные клетки, такие как ДК, ПК и TCD8. Указанные иммунные клетки высвобождают цитотоксические соединения, такие как цитокины TNF-α и IFN-γ. Таким образом, Соединение А усиливает цитотоксичность TNF-α и IFN-γ, что приводит к гибели опухолевых клеток. ДК: дендритная клетка; ПК: природная клетка-киллер; TCD8: CD8+ Т-клетка.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[048] У пациентов с расстройствами, связанными с клеточной пролиферацией, такими как раковые опухоли, активация белка р53 может ингибировать, модифицировать или уменьшать клеточную пролиферацию и/или индуцировать апоптоз клеток. Соответственно, предоставляя пациентам, страдающим такими нарушениями, фармацевтически активный ингибитор Pol I, который избирательно активирует белок p53 раковых и/или опухолевых клеток, можно облегчить или предотвратить расстройства или прогрессирование расстройств. Данное изобретение относится к способам, комбинациям и композициям для лечения рака или опухоли, которые включают в себя применение Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства в сочетании с по меньшей мере одним дополнительным терапевтически активным агентом или терапевтическим средством. В одном варианте реализации данного изобретения предлагается комбинированная терапия с применением Соединения А и другого терапевтического средства, такого как радиотерапия. В другом варианте реализации данное изобретение относится к комбинированной терапии с применением Соединения А и по меньшей мере одного дополнительного терапевтически активного агента, включая иммунотерапевтические агенты, терапевтические средства направленного действия (включая ингибиторы киназы) и антиангиогенные агенты.
[049]
Определения
[050] Необходимо понимать, что используемая в данном документе терминология предназначена только для описания конкретных вариантов реализации изобретения и не предназначена для ограничения.
[051] Если в тексте прямо не указано противоположное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно придает им обычный специалист в области техники, к которой относится данная заявка. Хотя любые методы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, могут быть применены в практике или при тестировании данной заявки, в данном документе описаны типичные методы и материалы.
[052] Следуя устоявшейся конвенции по патентному праву, единственное число существительных при использовании в данной заявке, включая формулу изобретения, означает «один или большее количество». Так, например, ссылка на «носитель» включает в себя смеси одного или большего количества носителей, двух или большего количества носителей и т. п.
[053] Если в тексте прямо не указано противоположное, то все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и т. д., используемые в описании и формуле изобретения, необходимо понимать как модифицированные во всех случаях термином «около». Соответственно, если в тексте прямо не указано противоположное, числовые параметры, приведенные в данном документе и прилагаемой формуле изобретения, представляют собой приближения, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены согласно данной заявке. Обычно термин «около», как используется в данном документе, если речь идет об измеряемом значении, таком как количество массы, времени, дозы и т. д., охватывает в одном примере вариации ± 15% или ± 10%, в другом примере ± 5%, в другом примере ± 1% и в еще одном примере ± 0,1% от указанного количества, в той степени, в которой такие вариации пригодны для осуществления раскрытого способа.
[054] Термин «соединение(-я) по данному изобретению» или «представленное(-ые) соединение(-я)» относится к соединениям формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или 2-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-5-оксо-5Н-7-тиа-1,11b-диазабензо[с]флуорен-6-карбоновой кислоты (5-метил-пиразин-2-илметил)-амиду (Соединение А) или его изомерам, N-оксидам, солям, сложным эфирам, сольватам, пролекарствам. В качестве альтернативы, вышеуказанные термины могут относиться к форме соли соединений формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения A или их сольватов. Соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A, описанные по всему тексту заявки, могут включать в себя любой отдельный изомер или смесь любого количества изомеров.
Соединение А
[055] Термин «изомер» относится к соединениям одной и той же химической формулы, которые иметь различную стереохимическую формулу, структурную формулу или особое расположение атомов. Примеры изомеров включают в себя стереоизомеры, диастереомеры, энантиомеры, конформационные изомеры, ротамеры, геометрические изомеры и атропоизомеры.
[056] Термин «N-оксид», также известный как оксид амина или амин-N-оксид, означает соединение, которое получают из соединения по данному изобретению путем окисления аминогруппы соединения по данному изобретению. N-оксид обычно содержит функциональную группу R3N+-O- (иногда обозначаемую R3N=O или R3N→O).
[057] Термин «сложный эфир» относится к любому сложному эфиру соединения по данному изобретению, в котором любая из функциональных групп -COOH молекулы заменена функциональной группой -COOR, где фрагмент R сложного эфира представляет собой любую углеродсодержащую группу, образующую стабильный сложноэфирный фрагмент, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил и их замещенные производные. Термин «сложный эфир» включает в себя, но не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают в себя, но не ограничиваясь этим, алкильные, алкенильные, алкинильные, арильные, гетероарильные, аралкильные, гетероаралкильные, циклоалкильные и гетероциклильные сложные эфиры кислотных групп, включая, но не ограничиваясь этим, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты и бороновые кислоты.
[058] Термин «композиция» или «препарат» обозначает одно или большее количество веществ в физической форме, такой как твердое вещество, жидкость, газ или их смесь. Одним из примеров композиции является фармацевтическая композиция, т. е. композиция, связанная с, приготовленная или применяемая в медицинском лечении.
[059] Термин «карбоновая кислота» относится к органической кислоте, характеризующейся наличием одной или большего количества карбоксильных групп, такой как уксусная кислота и щавелевая кислота. «Сульфоновая кислота» относится к органической кислоте общей формулы R-(S(O)2-OH)n, где R представляет собой органический фрагмент, а n равно целому числу больше нуля, такому как 1, 2 или 3. Термин «полигидроксикислота» относится к карбоновой кислоте, содержащей две или большее количество гидроксильных групп. Примеры полигидроксикислоты включают в себя, но не ограничиваясь этим, лактобионовую кислоту, глюконовую кислоту и галактозу.
[060] Как используется в данном документе, термин «фармацевтически приемлемый» означает подходящий для применения в контакте с тканями человека и животных без ненужной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., соразмерно с разумным соотношением пользы/риска и эффективный с точки зрения его предполагаемого применения в пределах обоснованного врачебного решения.
[061] «Соли» включают в себя производные активного агента, в которых активный агент модифицирован путем получения его кислотно- или основно-аддитивных солей. Предпочтительно, соли представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают в себя, но не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкилированного аммония. Кислотно-аддитивные соли включают в себя соли неорганических кислот, а также органических кислот. Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают в себя соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, азотную кислоту и т. п. Характерные примеры подходящих органических кислот включают в себя муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, манделовую, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоту, сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, ацетаты, бензоаты, гидроксинафтоаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т. п. Основно-аддитивные соли включают в себя, но не ограничиваясь этим, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)-аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиэтиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, например, лизин и аргинин, дициклогексиламин и т. п. Примеры солей металлов включают в себя соли лития, натрия, калия, магния и т. п. Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают в себя соли аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, гидроксиэтиламмония, диэтиламмония, бутиламмония, тетраметиламмония и т. п. Примеры органических оснований включают в себя лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин и т. п. Стандартные способы получения фармацевтически приемлемых солей и их препаратов хорошо известны в данной области техники и раскрыты в различных источниках, включая, например, «Remington: Science and Practice of Pharmacy», A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
[062] Как используется в данном документе, термин «сольват» означает комплекс, образованный путем сольватации (комбинация молекул растворителя с молекулами или ионами активного агента по данному изобретению), или агрегат, который состоит из растворенного иона или молекулы (активный агент по данному изобретению) с одной или большим количеством молекул растворителя. В данном изобретении предпочтительным сольватом является гидрат. Примеры гидрата включают в себя, но не ограничиваясь этим, гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, гексагидрат и т. д. Обычному специалисту в данной области техники должно быть понятно, что фармацевтически приемлемая соль представленного соединения дополнительно может существовать в форме сольвата. Сольват обычно получают путем гидратации, которая представляет собой часть получения данного соединения, или путем естественного поглощения влаги безводным соединением по данному изобретению. Сольваты, включая гидраты, могут быть составлены в стехиометрических соотношениях, например, с двумя, тремя, четырьмя молекулами соли на молекулу сольвата или гидрата. Другая возможность, например, состоит в том, что две молекулы соли стехиометрически связаны с тремя, пятью, семью молекулами растворителя или гидрата. Растворители, применяемые для кристаллизации, такие как спирты, особенно метанол и этанол; альдегиды; кетоны, особенно ацетон; сложные эфиры, например, этилацетат; могут быть встроены в кристаллическую решетку. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые растворители.
[063] Термины «вспомогательное вещество», «носитель» и «основа» используются взаимозаменяемо во всем тексте данной заявки и обозначают вещество, с которым вводится соединение по данному изобретению.
[064] «Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения или терапевтически активного агента, которое при введении пациенту для лечения заболевания или другого нежелательного медицинского состояния является достаточным для оказания благоприятного эффекта в отношении этого заболевания или состояния. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от вида выбранного соединения или терапевтически активного агента, заболевания или состояния и его степени тяжести, а также от возраста, массы тела и т. д. пациента, подлежащего лечению. Определение терапевтически эффективного количества данного соединения или терапевтически активного агента находится в пределах квалификации обычного специалиста в данной области техники и требует не более чем шаблонных экспериментов.
[065] Термин «комбинированная терапия» относится к первому терапевтическому средству, которое содержит соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А в сочетании со вторым терапевтическим средством (например, терапией, хирургическим вмешательством и/или дополнительным фармацевтическим агентом), пригодным для лечения, стабилизации, профилактики и/или замедления развития заболевания или состояния. Введение в «сочетании с» другим терапевтически активным агентом включает в себя введение в одной и той же или разных композициях и/или комбинациях, последовательно, одновременно или непрерывно, одним и тем же или разными способами. В некоторых вариантах реализации изобретения комбинированная терапия необязательно включает в себя один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, фармацевтически неактивных соединений и/или инертных веществ.
[066] Термины «фармацевтическая комбинация», «терапевтическая комбинация» или «комбинация», как используется в данном документе, относятся к одной лекарственной форме, содержащей по меньшей мере два терапевтически активных агента, или отдельным лекарственным формам, содержащим по меньшей мере два терапевтически активных агента, совместно или по отдельности, для применения в комбинированной терапии. Например, один терапевтически активный агент может быть составлен в одной лекарственной форме, а другой терапевтически активный агент может быть составлен в одной и той же или разных лекарственных формах. Например, один терапевтически активный агент может быть составлен в твердой лекарственной форме для перорального применения, тогда как второй терапевтически активный агент может быть составлен в лекарственной форме в виде раствора для парентерального введения.
[067] Как используется в данном документе, термины «дополнительный фармацевтический агент» или «дополнительный терапевтический агент» или «дополнительный терапевтически активный агент» относительно соединений, описанных в данном изобретении, относятся к активному агенту, отличному от соединений формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или подклассов или Соединения А, которое вводят для достижения терапевтического эффекта. Фармацевтический(-ие) агент(-ы) может(-гут) быть направлен(-ы) на терапевтический эффект, связанный с состоянием, для лечения или предотвращения которого предназначены соединения по данному изобретению (например, рак), или фармацевтический агент может быть предназначен для лечения или предотвращения симптомов основного заболевания (например, рост опухоли, кровоизлияние, изъязвление, боль, увеличенные лимфатические узлы, кашель, желтуха, отек, снижение массы тела, кахексия, потоотделение, анемия, паранеопластические явления, тромбоз и т. д.) или для дальнейшего уменьшения частоты или степени тяжести побочных эффектов соединений по данному изобретению.
[068] Термин «иммунотерапия» относится к химическим веществам и биологическим веществам, которые модулируют иммунный ответ человека, чтобы достичь желаемого терапевтического эффекта.
[069] Термин «противораковые агенты» относится к химическим веществам и биологическим веществам, которые могут лечить, уменьшать, предотвращать или улучшать состояния, вызванные раком или ростом опухоли.
[070] Термин «антиангиогенные агенты» или «ингибиторы ангиогенеза» относится к химическим веществам, которые блокируют образование новых кровеносных сосудов опухолевыми и раковыми клетками (ангиогенез).
[071] Термин «радиотерапия» или «радиационная терапия» относится к лечению рака или опухолей с помощью луча ионизирующей радиации, как хорошо известно в данной области техники.
[072] Как используется в данном документе, термин «расстройство, характеризующееся клеточной пролиферацией» или «состояние, характеризующееся клеточной пролиферацией», включает в себя, но не ограничиваясь этим, раковые, доброкачественные и злокачественные опухоли. Примеры рака и опухолей включают в себя, но не ограничиваясь этим, виды рака или опухолевый рост ободочной и прямой кишки, молочной железы, легкого, печени, поджелудочной железы, лимфатического узла, толстой кишки, предстательной железы, головного мозга, головы и шеи, кожи, почек, крови и сердца (например, лейкоз, лимфома, карцинома).
[073] Термины «лечить», «лечение» или «терапия» применительно к конкретному заболеванию или расстройству включают в себя предупреждение заболевания или расстройства и/или уменьшение, улучшение, облегчение или устранение симптомов и/или патологии при заболевании или расстройстве. Как правило, используемые в данном документе термины означают облегчение, смягчение, уменьшение и устранение симптомов заболевания или состояния. Потенциальная молекула или соединение, описанные в данном документе, могут находиться в препарате или лекарственном средстве в терапевтически эффективном количестве, представляющем собой количество, которое может приводить к биологическому эффекту, например, такому как апоптоз определенных клеток (например, раковых клеток), уменьшение пролиферации определенных клеток или приводить к облегчению, смягчению, уменьшению или устранению симптомов заболевания или состояния. Кроме того, термины могут относиться к уменьшению или остановке клеточной пролиферации (например, замедлению или остановке роста опухоли) или уменьшению количества пролиферирующих раковых клеток (например, удалению части или всей опухоли). Дополнительно, указанные термины применимы к уменьшению титра микроорганизма в системе (т. е. клетке, ткани или организме субъекта), инфицированной микроорганизмом, снижению скорости размножения микробов, уменьшению количества симптомов или воздействия симптома, связанного с микробной инфекцией, и/или удалению обнаружимых количеств микроба из системы. Примеры микроорганизма включают в себя, но не ограничиваясь этим, вирус, бактерию и гриб.
[074] Как используется в данном документе, термины «ингибирование» или «уменьшение» клеточной пролиферация означают замедление, уменьшение или, например, остановку клеточной пролиферации, по данным измерения с применением способов, известных специалистам в данной области техники, например, на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% по сравнению с пролиферирующими клетками, которые не подвергались воздействию способов, композиций и комбинаций в соответствии с данной заявкой.
[075] Как используется в данном документе, термин «апоптоз» относится к программе внутреннего саморазрушения или суицида клетки. В ответ на триггерный стимул в клетках возникает каскад событий, включая уменьшение клеток, пузырение клеточных мембран и конденсацию и фрагментацию хроматина. Эти события приводят к преобразованию клеток в кластеры связанных с мембраной частиц (апоптотических телец), которые затем поглощаются макрофагами.
[076] Как используется в данном документе, термин «пациент» или «субъект» включает в себя людей и животных, предпочтительно млекопитающих.
[077]
Соединения
[078] Данное изобретение относится к хинолоновым соединениям формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединению А или их солям, сольватам, сложным эфирам и/или пролекарствам. Соединения, раскрытые в данном документе, можно применять в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом или терапевтическим средством (комбинированная терапия).
[079] В одном варианте реализации изобретение относится к соединению формулы (IA),
(IA)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату и/или пролекарству;
где:
X1 представляет собой CH или N;
X2, X3, X4, X5, X6 и X7 независимо представляют собой NR4, CH2, CHQ или C(Q)2, при условии, что: (i) нуль, один или два из X2, X3, X4, X5, X6 и X7 представляют собой NR4; (ii) если X1 представляет собой N, то X2 и X7 оба не являются NR4; (iii) если X1 представляет собой N, то X3 и X6 не являются NR4; и (iv) если X1 представляет собой CH, а два из X2, X3, X4, X5, X6 и X7 представляют собой NR4, то два NR4 расположены в смежных положениях кольца или разделены двумя или большим количеством других положений кольца;
A и V независимо представляют собой H, галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 или -L-N(R)-W0;
каждый Q независимо представляет собой галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 или -L-N(R)-W0;
в каждом -NR1R2, R1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогена или =O;
R2 представляет собой H или C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C5-C10 арил или C6-C12 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил; или R4 может представлять собой -W, -L-W или -L-N(R)-W0;
каждый R независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
R7 представляет собой H, и R8 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или в -NR7R8, R7 и R8 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца,
m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
L представляет собой C 1 -C 10 алкилен, C1-C10 гетероалкилен, C2-C10 алкенилен или C2-C10 гетероалкениленовый линкер, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, оксо (=O) или C1-C6 алкила;
W представляет собой необязательно замещенное 4-7-членное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца; и
W0 представляет собой необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо или C1-C6 алкильную группу, замещенную от 1 до 4 атомами фтора.
[080] В некоторых вариантах реализации указанных соединений X1 представляет собой СН, а два из X2, X3, X4, X5, X6 и X7 представляют собой NR4. В некоторых вариантах реализации X1 представляет собой CH, а один из X2, X3, X4, X5, X6 и X7 представляет собой NR4. В других вариантах реализации X1 представляет собой CH, и ни один из X2, X3, X4, X5, X6 и X7 не является NR4. В других вариантах реализации X1 представляет собой N, и ни один из X2, X3, X4, X5, X6 и X7 не является NR4. В других вариантах реализации X1 представляет собой N, а один из X4 или X5 представляет собой NR4.
[081] В одном варианте реализации изобретение относится к соединению формулы (IB),
(IB)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату и/или пролекарству;
где:
X1 представляет собой CH или N;
X2, X3, X4, X5, X6 и X7 независимо представляют собой NR4, CH2, CHQ или C(Q)2, при условии, что нуль, один или два из X2, X3, X4, X5, X6 и X7 представляют собой NR4;
A и V независимо представляют собой H, галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 или -L-N(R)-W0;
каждый Q независимо представляет собой галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 или -L-N(R)-W0;
в каждом -NR1R2, R1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогена или =O;
R2 представляет собой H или C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C5-C10 арил или C6-C12 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил; или R4 может представлять собой -W, -L-W или -L-N(R)-W0;
каждый R независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
R7 представляет собой H, и R8 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или в -NR7R8, R7 и R8 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца,
m равно 0, 1, 2, 3 или 4,
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
L представляет собой C1-C10 алкилен, C1-C10 гетероалкилен, C2-C10 алкенилен или C2-C10 гетероалкениленовый линкер, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, оксо (=O) или C1-C6 алкила;
W представляет собой необязательно замещенное 4-7-членное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца; и
W0 представляет собой необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо или C1-C6 алкильную группу, замещенную от 1 до 4 атомами фтора.
[082] В одном варианте реализации изобретение относится к соединению формулы (I),
(I)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату и/или пролекарству;
где:
X1 представляет собой CH или N;
X2, X3, X4, X5, X6 и X7 независимо представляют собой NR4, CH2, CHQ или C(Q)2, при условии, что нуль, один или два из X2, X3, X4, X5, X6 и X7 представляют собой NR4;
A и V независимо представляют собой H, галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
каждый Q независимо представляет собой галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
в каждом -NR1R2, R1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогена или =O;
R2 представляет собой H или C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C5-C10 арил или C6-C12 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
R7 представляет собой H, и R8 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или в -NR7R8, R7 и R8 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца,
m равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[083] В одном варианте реализации изобретение относится к соединению формулы (IIA),
(IIA)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату и/или пролекарству;
где:
A и V независимо представляют собой H, галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 или -LN(R)-W0;
каждый Q независимо представляет собой галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 или -L-N(R)-W0;
в каждом -NR1R2, R1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогена или =O;
R2 представляет собой H или C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C5-C10 арил или C6-C12 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил; или R4 может представлять собой -W, -L-W или -L-N(R)-W0;
каждый R независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3;
L представляет собой C1-C10 алкилен, C1-C10 гетероалкилен, C2-C10 алкенилен или C2-C10 гетероалкениленовый линкер, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, оксо (=O) или C1-C6 алкила;
W представляет собой необязательно замещенное 4-7-членное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца; и
W0 представляет собой необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо или C1-C6 алкильную группу, замещенную от 1 до 4 атомами фтора.
[084] В одном варианте реализации изобретение относится к соединению формулы (II),
(II)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату и/или пролекарству;
где A и V независимо представляют собой H, галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
каждый Q независимо представляет собой галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
в каждом -NR1R2, R1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогена или =O;
R2 представляет собой H или C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C5-C10 арил или C6-C12 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена,=О, или необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
p равно 0, 1, 2 или 3.
[085] В другом варианте реализации изобретение относится к соединению формулы (IIIA),
(IIIA)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату и/или пролекарству;
где:
A и V независимо представляют собой H, галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -LW, -W0 или -LN(R)-W0;
каждый Q независимо представляет собой галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 или -L-N(R)-W0;
в каждом -NR1R2, R1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогена или =O;
R2 представляет собой H или C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C5-C10 арил или C6-C12 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил; или R4 может представлять собой -W, -L-W или -L-N(R)-W0;
каждый R независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
R7 представляет собой H, и R8 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или в -NR7R8, R7 и R8 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца,
m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
L представляет собой C1-C10 алкилен, C1-C10 гетероалкилен, C2-C10 алкенилен или C2-C10 гетероалкениленовый линкер, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, оксо (=O) или C1-C6 алкила;
W представляет собой необязательно замещенное 4-7-членное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца; и
W0 представляет собой необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо или C1-C6 алкильную группу, замещенную от 1 до 4 атомами фтора.
[086] В другом варианте реализации изобретение относится к соединению формулы (III),
(III)
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату и/или пролекарству;
где:
A и V независимо представляют собой H, галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
каждый Q независимо представляет собой галоген, азидо, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2 или -R3;
в каждом -NR1R2, R1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве атома кольца;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогена или =O;
R2 представляет собой H или C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C5-C10 арил или C6-C12 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
R7 представляет собой H, и R8 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 гетероалкил, C2-C10 алкенил или C2-C10 гетероалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством атомов галогена, =O, или необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[087] В одном варианте реализации изобретение относится к 2-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-5-оксо-5H-7-тиа-1,11b-диазабензо[c]флуорен-6-карбоновой кислоты (5-метил-пиразин-2-илметил)амиду (Соединение А), как показано ниже.
Соединение А
[088] В другом варианте реализации изобретение относится к соли и/или сольвату Соединения А.
[089]
Дополнительные терапевтически активные агенты
[090] В одном варианте реализации данного изобретения предлагается комбинированная терапия, включающая в себя соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом или терапевтическим средством. Следующие терапевтические агенты, терапевтически активные агенты и терапевтические средства могут применяться в сочетании с введением соединений, описанных выше.
[091]
Иммунотерапевтические агенты
[092] Иммунотерапия относится к лечению субъекта, страдающего или подверженного риску развития или страдающего рецидивом заболевания, посредством способа, включающего в себя индуцирование, усиление, подавление или иную модификацию иммунного ответа. В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент разрушает, уменьшает или подавляет проведение сигнала ингибирующего иммунорегулятора. Большинство иммунотерапевтических агентов сами по себе имеют ограниченную ценность против большинства видов рака. Причины этого включают в себя иммунную регуляцию, опосредованную раковыми клетками и популяциями лейкоцитов через различные клеточно-экспрессируемые и секретируемые молекулы. Например, противоопухолевый иммунитет в микроокружении опухоли подавляется различными инфильтрующими опухоль лейкоцитами, включая регуляторные Т-клетки (Treg), супрессорные клетки миелоидного происхождения, СКМП (MDSC) и альтернативно активированные (тип 2) макрофаги (M2). Механизмы, используемые этими типами клеток для подавления эффективного иммунитета, включают в себя секрецию цитокинов, таких как IL-10 и TGFβ, и экспрессию ингибирующих рецепторов, таких как CTLA-4 и PD-L1. Опухолевые клетки могут активно ингибировать иммунотерапевтическое воздействие с помощью ряда механизмов, таких как секреция цитокинов (например, VEGF и TGFβ), которые активно ингибируют распознавание Т-клетками и разрушение опухолевых клеток или выработку лиганда Programmed cell Death-1 (PD-L1), который ингибирует функцию PD-1, экспрессированного на активированных Т-клетках, см. (Devaud et al., Oncolmmunology 2:8 e25961, 2013).
[093] Данное изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим в себя описанное в данном документе химическое соединение, такое как Соединение А, и по меньшей мере один иммунотерапевтический агент. Комбинации пригодны для лечения или облегчения расстройств клеточной клеток, таких как различные виды рака. В некоторых вариантах реализации изобретения комбинации обеспечивают синергетический терапевтический эффект по сравнению с монотерапией химическим соединением или монотерапией иммунотерапевтическим агентом.
[094] Не желая связывать себя какой-либо конкретной теорией, такие фармацевтические комбинации эффективны для лечения или облегчения расстройств клеточной пролиферации посредством одного или большего количества описанных в данном документе механизмов. В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент по данному изобретению увеличивает местную выработку одного или большего количества цитокинов, которые оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Такие цитокины включают в себя, но не ограничиваясь этим, фактор некроза опухоли α (TNFα) и интерферон-гамма (IFNγ). Химическое соединение, описанное в данном документе, такое как Соединение А, может усиливать цитотоксический эффект TNF-α и/или IFN-γ, и таким образом комбинация может обеспечивать более выраженный терапевтический эффект. В некоторых вариантах реализации изобретения описанное в данном документе химическое соединение, такое как Соединение А, может индуцировать выработку хемокинов в опухолевых клетках, таких как опухолевые клетки с дефицитом гомологичной рекомбинации (например, опухолевые клетки, несущие мутацию BRCA1 и/или BRCA2). Образовавшиеся хемокины, в свою очередь, привлекают к опухолевым клеткам иммунные клетки, дендритные клетки (ДК), активированные эффекторные Т-клетки (например, CD8+ лимфоциты) и/или природные клетки-киллеры (ПК) и разрушают опухолевые клетки. В некоторых вариантах реализации изобретения индуцированные хемокины представляют собой CCL19, CCL20 и/или CCL21, которые привлекают дендритные клетки. В некоторых вариантах реализации изобретения индуцированный хемокин представляет собой CX3CL1, который привлекает активированные эффекторные Т-клетки (например, CD8+ лимфоциты). В некоторых вариантах реализации изобретения индуцированные хемокины представляют собой CXCL9 и/или CXCL10, которые привлекают активированные эффекторные Т-клетки (например, CD8+ лимфоциты) и ПК-клетки.
[095] В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой моноклональное антитело, иммунную эффекторную клетку, адоптивный перенос клетки, иммунотоксин, вакцину и/или цитокин.
[096] В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой агент, который может модулировать физиологические уровни одного или большего количества цитокинов в микроокружении раковых опухолей. В одном варианте реализации изобретения цитокин, модулируемый иммунотерапевтическим агентом, выбран как одно или большее количество из группы, состоящей из TNF-α, IFN-γ, IL-10, TGFβ и VEGF. В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент индуцирует выработку эндогенного цитокина, который оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, такого как TNF-α или IFN-γ. В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент ингибирует выработку эндогенного цитокина, который препятствует распознаванию Т-клетками и разрушению раковых клеток, такого как IL-10, TGFβ или VEGF.
[097] В других вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой агент, который может индуцировать выработку опухолевыми клетками одного или большего количества хемокинов, которые привлекают иммунные клетки, такие как дендритные клетки, эффекторная Т-клетка (например, CD8+ лимфоциты) и/или природные клетки-киллеры (ПК), к опухолевым клеткам. В некоторых вариантах реализации изобретения хемокины включают в себя, но не ограничиваясь этим, CCL19, CCL20, CCL21, CX3CL1, CXCL9 и CXCL10.
[098] В других вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой агент, который индуцирует блокаду иммунной контрольной точки, такую как блокада PD-1 и блокада CTLA-4.
[099] В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтические агенты представляют собой антитело или его антигенсвязывающую часть, которая нарушает взаимодействие между PD-1 и PD-L1. В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой антитело против PD-1, антагонист PD-1, антитело против PD-L1, миРНК, направленно действующую на экспрессию PD-1, миРНК, направленно действующую на экспрессию PD-L1, или пептид, фрагмент, доминантную отрицательную форму или растворимую форму PD-1 или PD-L1. В одном варианте реализации изобретения антитело против PD-1 представляет собой моноклональное антитело и/или гуманизированное антитело. Цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA4, также известный как CD152) является членом суперсемейства иммуноглобулина, который экспрессируется исключительно на Т-клетках. Действие CTLA4 состоит в ингибировании активации Т-клеток и, как сообщалось, в ингибировании активности хелперных Т-клеток и усилении иммунодепрессивной активности регуляторных Т-клеток. В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой антитело, которое разрушает CTLA4. В других вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой антагонист CTLA-4, антитело против CLTA-4, миРНК, направленно действующую на экспрессию CTLA-4, или пептид, фрагмент, доминантную отрицательную форму или растворимую форму CTLA-4. Другие члены суперсемейства иммуноглобулина включают в себя, но не ограничиваясь этим, CD28, ICOS и BTLA.
[0100] В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из антитела против PD-1, ниволумаба (BMS-936558, ONO-4538), ламбролизумаба (МК-3475), пидилизумаба (CT-011), алемтузумаба, бевацизумаба, брентуксимаба ведотина, цетуксимаба, гемтузумаба озогамицина, ибритумомаба тиуксетана, ипилимумаба, офатумумаба, панитумумаба, ритуксимаба, тозитумомаба, трастузумаба, тремилимумаба, лирлумаба, тревилизумаба, AB134090, 11159-H03H, 11159-H08H, PA5-29572, PA5-23967, PA5-26465, MA1-12205, MA1-35914, AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, MIH1, анти-B7-H4, анти-B7-H1, анти-LAG3, BTLA, анти-Tim3, анти-B7-DC, анти-CD160, антагонистических антител против MR, анти-4-1BB, анти-OX40, анти-CD27, агонистических антител к CD40, клона UC10-4F10-11, клона RPM1-14, клона 9D9, клона 10F.9G2 и т. п. и их смесей.
[0101] В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент является антителом против PD-1. В другом варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент является ниволумабом или пембролизумабом. В других вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент является антителом против CTLA-4. В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент является имилимумабом.
[0102]
Противораковые агенты
[0103] Противораковые агенты, применяемые в комбинации с соединениями в соответствии с данной заявкой, могут включать в себя агенты, выбранные из любого из классов, известных обычным специалистам в данной области техники, включая, например, алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды и терпеноиды (например, таксаны), ингибиторы топоизомеразы, противоопухолевые антибиотики, ингибиторы киназы, гормональные терапевтические средства, агенты направленного действия на молекулы и т. п. Обычно такой противораковый агент представляет собой алкилирующий агент, антиметаболит, алкалоид барвинка, таксан, ингибитор топоизомеразы, противоопухолевый антибиотик, ингибитор тирозинкиназы, иммуносупрессивный макролид, ингибитор Akt, ингибитор HDAC, ингибитор Hsp90 ингибитор mTOR, ингибитор PI3K/mTOR, ингибитор PI3K, ингибитор CDK (циклинзависимая киназа), ингибитор CHK (киназа контрольной точки), ингибиторы PARP (поли(DP-рибозо)полимераза) и т. п.
[0104] Алкилирующие агенты включают в себя (a) подобные алкилирующим агентам химиотерапевтические агенты на основе платины, такие как цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксалиплатин, сатраплатин и (SP-4-3)-(цис)-амминдихлор-[2-метилпиридин]платина (II); (b) алкилсульфонаты, такие как бусульфан; (с) производные этиленимина и метилмеламина, такие как алтретамин и тиотепа; (d) производные ипритного азота, такие как хлорамбуцил, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, трофосамид, преднимустин, мелфалан и урамустин; (e) производные нитрозомочевины, такие как кармустин, ломустин, фотемустин, нимустин, ранимустин и стрептозоцин; (f) триазены и имидазотетразины, такие как дакарбазин, прокарбазин, темозоламид и темозоломид.
[0105] Антиметаболиты включают в себя (a) аналоги пурина, такие как флударабин, кладрибин, хлордезоксиаденозин, клофарабин, меркаптопурин, пентостатин и тиогуанин; (b) аналоги пиримидина, такие как фторурацил, гемцитабин, капецитабин, цитарабин, азацитидин, эдатрексат, флоксуридин и троксацитабин; (c) антифолаты, такие как метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед и триметрексат. Кроме того, антиметаболиты включают в себя ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как фторурацил, ралтитрексед, капецитабин, флоксуридин и пеметрексед; и ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, такие как кларибин, клофарабин и флударабин.
[0106] Растительные алкалоиды и агенты-производные терпеноидов включают в себя ингибиторы митоза, такие как алкалоиды барвинка винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; и стабилизаторы полимера микротрубочек, такие как таксаны, включая, но не ограничиваясь этим, паклитаксел, доцетаксел, ларотаксел, ортатаксел и тезетаксел.
[0107] Ингибиторы топоизомеразы включают в себя ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецин, топотекан, иринотекан, рубитекан и белотекан; и ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид, тенипозид и амсакрин.
[0108] Противоопухолевые антибиотики включают в себя (a) антрациклины, такие как даунорубицин (включая липосомальный даунорубицин), доксорубицин (включая липосомальный доксорубицин), эпирубицин, идарубицин и валрубицин; (b) родственные стрептомицину агенты, такие как блеомицин, актиномицин, митрамицин, митомицин, порфиромицин; и (c) антрацендионы, такие как митоксантрон и пиксантрон. Антрациклины имеют три механизма действия: интеркалирование между парами оснований цепи ДНК/РНК; ингибирование фермента топоиозомеразы II; и создание опосредованных железом свободных радикалов кислорода, которые повреждают ДНК и клеточные мембраны. Антрациклины в общем характеризуются как ингибиторы топоизомеразы II.
[0109] Гормональные терапевтические средства включают в себя (a) андрогены, такие как флуоксиместерон и тестолактон; (b) антиандрогены, такие как бикалутамид, ципротерон, флутамид и нилутамид; (c) ингибиторы ароматазы, такие как аминоглутетимид, анастрозол, экземестан, форместан и летрозол; (d) кортикостероиды, такие как дексаметазон и преднизон; (e) эстрогены, такие как диэтилстильбэстрол; (f) антиэстрогены, такие как фулвестрант, ралоксифен, тамоксифен и торемифин; (g) агонисты и антагонисты LHRH, такие как бусерелин, гозерелин, лейпролид и трипторелин; (h) прогестины, такие как медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат; и (i) гормоны щитовидной железы, такие как левотироксин и лиотиронин.
[0110] Агенты направленного действия на молекулы включают в себя (a) ингибиторы рецептора тирозинкиназы (RTK), такие как ингибиторы EGFR, включая эрлотиниб, гефитиниб и нератиниб; ингибиторы VEGFR, включая вандетаниб, семаксиниб и цедираниб; и ингибиторы PDGFR; дополнительно включены ингибиторы RTK, которые действуют на нескольких сайтах рецептора, такие как лапатиниб, который ингибирует как EGFR, так и HER2, а также ингибиторы, которые воздействуют на каждый из C-kit, PDGFR и VEGFR, включая, но не ограничиваясь этим, акситиниб, сунитиниб, сорафениб и тоцераниб; кроме того, включены ингибиторы BCR-ABL, c-kit и PDGFR, такие как иматиниб; (b) связывающие FKBP агенты, такие как иммуносупрессивный макролидный антибиотик, включая бафиломицин, рапамицин (сиролимус) и эверолимус; (c) агенты генной терапии, антисмысловые терапевтические агенты и модуляторы экспрессии генов, такие как ретиноиды и рексиноиды, например. адапален, бексаротен, транс-ретиноевая кислота, 9-цис-ретиноевая кислота и N (4-гидроксифенил)ретинамид; (d) агенты, направленно действующие на фенотип, в том числе: моноклональные антитела, такие как алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, ибритумомаб тиуксетан, ритуксимаб и трастузумаб; (e) иммунотоксины, такие как гемтузумаб озогамицин; (f) радиоиммуноконъюгаты, такие как 131I-тозитумомаб; и (g) противораковые вакцины.
[0111] Ингибиторы Akt включают в себя, но не ограничиваясь этим, 1L6 гидроксиметил-хиро-инозитол-2(R)-2-O-метил-3-O-октадецил-sn-глицерокарбонат, SH-5 (Calbiochem № по кат. 124008), SH-6 (Calbiochem № по кат. 124009), Calbiochem № по кат. 124011, трицирибин (NSC 154020, Calbiochem № по кат. 124012), 10-(4'-(N-диэтиламино)бутил)-2-хлорфеноксазин, Cu(II)Cl2(3-формилхромон тиосемикарбазон), 1,3-дигидро-1-(1-((4-(6-фенил-1H-имидазо[4,5-g]хиноксалин-7-ил)фенил)метил)-4-пиперидинил)-2H-бензимидазол-2-он, GSK690693 (4-(2-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-этил-7-{[(3S)-3-пиперидинилметил]окси}-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)-2-метил-3-бутин-2-ол), SR13668 ((2,10-дикарбоэтокси-6-метокси-5,7-дигидроиндоло[2,3-b]карбазол), GSK2141795, перифозин, GSK21110183, XL418, XL147, PF-04691502, BEZ-235 [2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил], PX-866 ((уксусной кислоты (1S,4E,10R,11R,13S,14R)-[4-диаллиламинометилен-6-гидрокси-1-метоксиметил-10,13-диметил-3,7,17-триоксо-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-2-оксациклопента[a]фенантрен-11-иловый эфир)), D 106669, CAL-101, GDC0941 (2-(1H-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин), SF1126, SF1188, SF2523, TG100-115 [3-[2,4-диамино-6-(3-гидроксифенил)птеридин-7-ил]фенол]. Ряд указанных ингибиторов, такие как, например, BEZ-235, PX-866, D 106669, CAL 101, GDC0941, SF1126, SF2523 также идентифицированы в данной области техники как ингибиторы PI3K/mTOR; дополнительные примеры, такие как PI-103 [3-[4-(4-морфолинилпиридо[3',2':4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]фенола гидрохлорид] хорошо известны специалистам в данной области техники. Дополнительные хорошо известные ингибиторы PI3K включают в себя LY294002 [2-(4-морфолинил)-8-фенил-4Н-1-бензопиран-4-он] и вортманнин. Ингибиторы mTOR, известные специалистам в данной области техники, включают в себя темсиролимус, дефоролимус, сиролимус, эверолимус, зотаролимус и биолимус A9. Репрезентативное подмножество таких ингибиторов включает в себя темсиролимус, дефоролимус, зотаролимус и биолимус A9.
[0112] Ингибиторы HDAC включают в себя, но не ограничиваясь этим: (i) гидроксамовые кислоты, такие как трихостатин А, вориностат (субероиланилид-гидроксамовая кислота (SAHA)), панобиностат (LBH589) и белиностат (PXD101) (ii) циклические пептиды, такие как трапоксин B, и депсипептиды, такие как ромидепсин (NSC 630176), (iii) бензамиды, такие как МС-275 (3-пиридилметил-N-{4-[(2-аминофенил)карбамоил]бензил}карбамат), CI994 (4-ацетиламино-N-(2-аминофенил)-бензамид) и MGCD0103 (N-(2-аминофенил)-4-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)метил)бензамид), (iv) электрофильные кетоны, (v) соединения алифатических кислот, такие как фенилбутират и вальпроевая кислота. В одном варианте реализации изобретения ингибитор PI3K является иделализибом (CAL-101).
[0113] Ингибиторы Hsp90 включают в себя, но не ограничиваясь этим, бензохинон-анзамицины, такие как гелданамицин, 17 DMAG (17-диметиламиноэтиламино-17-дезметоксигелданамицин), танеспимицин (17 AAG, 17-аллиламино-17-дезметоксигелданамицин), EC5, ретаспимицин (IPI-504, 18,21-дидегидро-17-дезметокси-18,21-дидезоксо-18,21-дигидрокси-17-(2-пропениламино)-гелданамицин) и гербимицин; пиразолы, такие как CCT 018159 (4-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил]-6-этил-1,3-бензолдиол); макролиды, такие как радикокол; а также BIIB021 (CNF2024), SNX-5422, STA-9090 и AUY922.
[0114] Ингибиторы CDK включают в себя, но не ограничиваясь этим, AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC202, R-росковитин), ZK-304709 AT7519M, P276-00, SCH 727965, AG-024322, LEE011, LY2835219, P1446A-05, BAY 1000394, SNS-032. и т. п.
[0115] Ингибиторы CHK включают в себя, но не ограничиваясь этим, 5-(3-фторфенил)-3-уреидотиофен-N-[(S)-пиперидин-3-ил]-2-карбоксамид (AZD7762), 7-нитро-1H-индол-2-карбоновой кислоты {4-[1-(гуанидиногидразон)-этил]фенил}-амид (PV1019), 5-[(8-хлор-3-изохинолинил)амино]-3-[(1R)-2-(диметиламино)-1-метилэтокси]-2-пиразинкарбонитрил (SAR-020106), PF-00477736, CCT241533, 6-бром-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3R)-3-пиперидинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин (SCH900776), 7-гидроксистауроспорин (UCN-01), 4-[((3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он (CHIR 124), 7-аминодактиномицин (7-AAD), изогранулятимид, дебромгимениальдизин, N-[5-бром-4-метил-2-[(2S)-2-морфолинилметокси]-фенил]-N'-(5-метил-2-пиразинилмочевину) (LY2603618), сульфорафан (4-метилсульфинилбутилизотиоцианат), 9,10,11,12-тетрагидро-9,12-эпокси-1Н-дииндоло[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-1,3(2H)-дион (SB-218078), TAT-S216A (синтетический пептид; см. US9415118, включенный в данный документ посредством ссылки в полном объеме), CBP501 (см. US20100112089A1, включенный в данный документ посредством ссылки в полном объеме) и т. п.
[0116] Ингибиторы PARP включают в себя, но не ограничиваясь этим, 4-(3-(1-(циклопропанкарбонил)пиперазин-4-карбонил)-4-фторбензил)фталазин-1(2H)-он (олапариб, AZD2281, Ku-0059436), 2-[(2R)-2-метилпирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид (велипариб, ABT-888), (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он (талазопариб, BMN 673), 4-йод-3-нитробензамид (инипариб, BSI-201), 8-фтор-5-(4-((метиламино)метил)фенил)-3,4-дигидро-2H-азепино[5,4,3-cd]индол-1(6H)-он-фосфорную кислоту (рукапариб, AG-014699, PF-01367338), 2-[4-[(диметиламино)метил]фенил]-5,6-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1,4]бензодиазепин-7(4H)-он (AG14361), 3-аминобензамид (IΝΟ-1001), 2-(2-фтор-4-((S)-пирролидин-2-ил)фенил)-3Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамид (A-966492), N-(5,6-дигидро-6-оксо-2-фенантридинил)-2-ацетамида гидрохлорид (PJ34, PJ34 HCl), MK-4827, 3,4-дигидро-4-оксо-3,4-дигидро-4-оксо-N-[(1S)-1-фенилэтил]-2-хиназолинпропанамид (ME0328), 5-(2-оксо-2-фенилэтокси)-1(2H)-изохинолинон (UPF-1069), 4-[[4-фтор-3-[(4-метокси-1-пиперидинил)карбонил]фенил]метил]-1(2H)-фталазинон (AZD 2461) и т. п. В одном варианте реализации изобретения ингибитор PARP является олапарибом.
[0117] Различные агенты включают в себя алтретамин, триоксид мышьяка, нитрат галлия, гидроксимочевину, левамизол, митотан, октреотид, прокарбазин, сурамин, талидомид, фотодинамические соединения, такие как метоксален и натрий порфимер, и ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиб.
[0118] Биологические терапевтические агенты включают в себя: интерфероны, такие как интерферон-α2a и интерферон-α2b, и интерлейкины, такие как алдеслейкин, денилейкин дифтитокс и опрелвекин.
[0119] В дополнение к противораковым агентам, предназначенным для борьбы с раковыми клетками, предусмотрены схемы комбинированной терапии, включающие применение защитных или вспомогательных агентов, в том числе: цитопротекторных агентов, таких как армифостин, дексразонксан и месна, фосфонатов, таких как пармидронат и золедроновая кислота, и стимулирующих факторов, таких как эпоэтин, дарбеопетин, филграстим, ПЭГ-филграстим и сарграмостим.
[0120]
Антиангиогенные агенты
[0121] Ангиогенез относится к образованию новых кровеносных сосудов. Раковые клетки и опухоли выделяют химические вещества, которые сигнализируют о росте и образовании новых кровеносных сосудов. Ангиогенез играет важную роль в клеточной пролиферации раковых и опухолевых клеток, поскольку образование новых кровеносных сосудов позволяет обеспечить необходимое питание растущим клеткам. Ингибиторы ангиогенеза представляют собой важную группу химических веществ, поскольку они могут предотвратить рост рака, блокируя образование новых кровеносных сосудов из окружающей ткани к солидной опухоли.
[0122] Ингибиторы ангиогенеза включают в себя ингибиторы эндотелий-специфической рецепторной тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы фактора роста 2 инсулина (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), ингибиторы тромбоспондиновых аналогов рецепторной тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и т. п.
[0123] Кроме того, ингибиторы ангиогенеза могут включать в себя, но не ограничиваясь этим, 2-метоксиэстрадиол, AG3340, приномастат, батимастат, BAY 12-9566, карбоксиамидотриазол, CC-1088, декстрометорфан-уксусную кислоту, диметилксантенон-уксусную кислоту, EMD 121974, эндостатин, IM-862, маримастат, матриксную металлопротеиназу, пеницилламин, PTK787/ZK 222584, RPI.4610, скваламин, скваламина лактат, 3-[2,4-диметилпиррол-5-ил-метилиденил]-2-индолинон (SU5416), (±) талидомид, S-талидомид, R-талидомид, O-(хлорацетилкарбамоил)фумагиллол (TNP-470), комбретастатин, паклитаксел, тамоксифен, COL-3, неовастат, BMS-275291, SU6668, 2-ME, интерферон-альфа, антитело против VEGF, Medi-522 (Vitaxin II), CAI (ингибитор притока кальция), целекоксиб, интерлейкин-12, IM862, амиллорид, белок Angiostatin®, ангиостатин K1-3, ангиостатин K1-5, каптоприл, DL-альфа-дифторметилорнитин, DL-альфа-дифторметилорнитина HCl, белок His-Tag® Endostatin™, фумагиллин, гербимицин A, 4-гидроксифенилретинамид, гамма-интерферон, юглон, ламинин, ламинин гексапептид, ламинин пентапептид, лавендустин А, медроксипрогестерон, медроксипрогестерона ацетат, миноциклин, миноциклин HCl, плацентарный ингибитор рибонуклеазы, сурамин, натриевую соль сурамина, тромбоспондин тромбоцитов человека, тканевый ингибитор металлопротеиназы 1, тканевой ингибитор металлопротеиназы 1 нейтрофильных гранулоцитов, тканевой ингибитор металлопротеиназы 2 ревматоидных синовиальных фибробластов и т. п.
[0124]
Радиотерапия
[0125] Для радиотерапии применяют высокоэнергетические рентгеновские лучи, в качестве радиотерапии внешним лучом или радиотерапии внутренним лучом, чтобы предотвратить или уменьшить дальнейшую пролиферацию раковых клеток или вызвать апоптоз в раковых клетках. Хотя радиотерапия может поражать как раковые клетки, так и здоровые клетки, здоровые клетки лучше способны сопротивляться или восстанавливаться после воздействия радиации.
[0126] В одном варианте реализации изобретения радиотерапия может быть пригодной при проведении в комбинации с введением терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства. В некоторых вариантах реализации изобретения радиотерапию можно проводить до, во время или после того, как субъект начал или закончил схему лечения, включающую в себя терапевтически эффективное количество соединений формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства.
[0127]
Комбинированная терапия
[0128] В одном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения состояния, связанного с клеточной пролиферацией у пациента, нуждающегося в этом. В одном варианте реализации данное изобретение относится к способу лечения рака или опухолей. Способ включает в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и по меньшей мере одного дополнительного терапевтически активного агента. В некотором варианте реализации изобретения по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент выбран из группы, состоящей из иммунотерапевтических агентов, противораковых агентов и антиангиогенных агентов.
[0129] В одном варианте реализации изобретения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство вводят в дозе от около 5 мг/сутки до около 500 мг/сутки. В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент вводят в дозе от около 1 мг/сутки до около 500 мг/сутки.
[0130] В другом варианте реализации изобретения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и/или по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент вводят в дозе от около 1 мг/м2 до около 3 г/м2, от около 5 мг/м2 до около 1 г/м2 или от около 10 мг/м2 до около 500 мг/м2.
[0131] Введенная доза может быть выражена в единицах мг/м2/сутки, где площадь поверхности тела пациента, ППТ (BSA) может быть вычислена в м2 с помощью различных доступных формул с применением роста и массы тела пациента. В качестве альтернативы, вводимая доза может быть выражена в единицах мг/сутки, что не учитывает ППТ пациента. Не вызывает сложностей перевод из одной единицы в другую с учетом роста и массы тела пациента.
[0132] Термин «совместное введение» или «сопутствующее введение» относится к совместному, координированному введению (a) соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства, и (b) по меньшей мере одного дополнительного терапевтически активного агента. Например, совместное введение может быть одновременным введением, последовательным введением, перекрывающимся введением, интервальным введением, непрерывным введением или их комбинацией. В одном варианте реализации изобретения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент составляют в виде одной лекарственной формы. В другом варианте реализации изобретения формулу (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или ее подклассы или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или его пролекарство и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент предоставляют в отдельных лекарственных формах.
[0133] В одном варианте реализации изобретения совместное введение осуществляют в течение одного или большего количества циклов лечения. «Цикл лечения» означает заранее определенный период времени для совместного введения соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и по меньшей мере одного терапевтически активного агента. Обычно, пациент проходит обследование в конце каждого цикла лечения для оценки эффекта представленной комбинированной терапии. В одном варианте реализации изобретения совместное введение осуществляют в течение от 1 до 48 циклов лечения. В другом варианте реализации изобретения совместное введение осуществляют в течение от 1 до 36 циклов лечения. В другом варианте реализации изобретения совместное введение осуществляют в течение от 1 до 24 циклов лечения.
[0134] В одном варианте реализации изобретения каждый из циклов лечения составляет около 3 или большее количество дней. В другом варианте реализации изобретения каждый из циклов лечения составляет от около 3 дней до около 60 дней. В другом варианте реализации изобретения каждый из циклов лечения составляет от около 5 дней до около 50 дней. В другом варианте реализации изобретения каждый из циклов лечения составляет от около 7 дней до около 28 дней. В другом варианте реализации изобретения каждый из циклов лечения составляет 28 дней. В одном варианте реализации изобретения цикл лечения составляет около 29 дней. В другом варианте реализации изобретения цикл лечения составляет около 30 дней. В другом варианте реализации изобретения цикл лечения представляет собой цикл лечения длительностью около месяца. В другом варианте реализации изобретения цикл лечения составляет от около 4 до около 6 недель.
[0135] В зависимости от состояния пациента и предполагаемого терапевтического эффекта частота введения для каждого из соединений формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и по меньшей мере одного терапевтически активного агент может варьироваться от одного раза в сутки до шести раз в сутки. Другими словами, частота введения может составлять один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки, пять раз в сутки или шесть раз в сутки. В некоторых вариантах реализации изобретения частота введения может составлять от одного до шести раз в неделю или от одного до четырех раз в месяц. В одном варианте реализации изобретения частота введения может составлять раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели или один раз в месяц.
[0136] В цикле лечения может быть один или большее количество дней отдыха. Под «днем отдыха» подразумевается день, когда не вводят ни соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство ни по меньшей мере один терапевтически активный агент. Другими словами, в день отдыха не вводят ни одно соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство ни по меньшей мере один терапевтически активный агент. Любой цикл лечения должен включать по крайней мере один день, не являющийся днем отдыха. «День, не являющийся днем отдыха» означает день, когда вводят по меньшей мере одно из соединений формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA), и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и по меньшей мере один терапевтически активный агент.
[0137] «Одновременное введение» означает, что соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и по меньшей мере один терапевтически активный агент вводят в один и тот же день. Для целей одновременного введения, соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и по меньшей мере один терапевтически активный агент можно вводить в одно и то же время или в разное время.
[0138] В одном варианте реализации одновременного введения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство вводят от 1 до 4 раз в сутки, от 1 до 4 раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели или от 1 до 4 раз в месяц; и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент вводят от 1 до 4 раз в сутки от 1 до 4 раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели или от 1 до 4 раз в месяц. В другом варианте реализации одновременного введения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство, вводят раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели или один раз в месяц; и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент вводят от 1 до 4 раз в сутки, от 1 до 4 раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели или от 1 до 4 раз в месяц.
[0139] Под «последовательным введением» подразумевается, что в любой день на протяжении двух или большего количества дней непрерывного совместного введения, без какого-либо дня отдыха, вводят только одно из соединений формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и по меньшей мере один терапевтически активный агент.
[0140] В одном варианте реализации последовательного введения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство вводят от 1 до 4 раз в сутки от 1 до 4 раз в неделю раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели или от 1 до 4 раз в месяц; и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент вводят от 1 до 4 раз в сутки, от 1 до 4 раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, один раз каждые четыре недели или от 1 до 4 раз в месяц. В другом варианте реализации последовательного введения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство вводят раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели или один раз в месяц; и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент вводят от 1 до 4 раз в сутки от 1 до 4 раз в неделю, в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели или от 1 до 4 раз в месяц.
[0141] «Перекрывающееся введение» означает, что в течение двух или большего количества дней непрерывного совместного введения без какого-либо дня отдыха присутствует по меньшей мере один день одновременного введения и по меньшей мере один день, когда вводят только одно из соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения A или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и по меньшей мере одного терапевтически активного агента.
[0142] «Интервальное введение» означает период совместного введения с по меньшей мере одним днем отдыха. «Непрерывное введение» означает период совместного введения без дня отдыха. Непрерывное введение может быть одновременным, последовательным или перекрывающимся, как описано выше.
[0143] В представленном способе совместное введение включает в себя пероральное введение, парентеральное введение или их комбинацию. Примеры парентерального введения включают в себя, но не ограничиваясь этим, внутривенное (в/в) введение, внутриартериальное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, внутрикостное введение, интратекальное введение или их комбинацию. Соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и по меньшей мере один терапевтически активный агент можно независимо вводить перорально или парентерально. В одном варианте реализации изобретения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или его пролекарство и по меньшей мере один терапевтически активный агент вводят парентерально. Парентеральное введение можно осуществлять путем инъекции или инфузии.
[0144] В одном варианте реализации представленного способа Соединение А предоставляется для применения в комбинированной терапии по меньшей мере с одним дополнительным терапевтически активным агентом. В одном варианте реализации изобретения комбинированная терапия включает в себя совместное введение Соединения А и иммунотерапевтического агента, противоракового агента или антиангиогенных агентов. В другом варианте реализации изобретения комбинированная терапия по данному изобретению включает Соединение А и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент, выбранный из ниволумаба, пембролизумаба и ипилимумаба.
[0145] В одном варианте реализации изобретения Соединение А и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент вводят перорально, подкожно или внутривенно.
[0146]
Фармацевтические препараты
[0147] В другом варианте реализации данное изобретение относится к фармацевтической композиции и/или комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство, как раскрыто в данном документе, в качестве активного ингредиента, в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, Вспомогательные вещества добавляют в препарат для различных целей.
[0148] В некоторых вариантах реализации изобретения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и по меньшей мере один терапевтически активный агент могут быть составлены в виде одной фармацевтической композиции и/или комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и по меньшей мере один терапевтически активный агент составлены в виде отдельной фармацевтической композиции и/или комбинации, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
[0149] В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере один терапевтически активный агент в одной фармацевтической композиции и/или комбинированной композиции представляет собой иммунотерапевтический, противораковый и/или антиангиогенный агент.
[0150] В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент в композиции представляет собой моноклональное антитело, иммунную эффекторную клетку, адоптивный перенос клетки, иммунотоксин, вакцину и/или цитокин. В одном конкретном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент является цитокином. В одном варианте реализации изобретения цитокин, которым является иммунотерапевтический агент, выбран из TNF-α и/или IFN-γ.
[0151] В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапия в композиции представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, которая нарушает взаимодействие между PD-1 и PD-L1, тем самым привлекая Т-клетки к раковым клеткам. В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент в композиции является антителом против PD-1, антагонистом PD-1, антителом против PD-L1, миРНК, направленно действующей на экспрессию PD-1, миРНК, направленно действующей на экспрессию PD-L1, или пептидом, фрагментом, доминантной отрицательной формой или растворимой формой PD-1 или PD-L1. В одном варианте реализации изобретения антитело против PD-1 представляет собой моноклональное антитело и/или гуманизированное антитело. Цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA4, также известный как CD152) является членом суперсемейства иммуноглобулина, который экспрессируется исключительно на Т-клетках. Действие CTLA4 состоит в ингибировании активации Т-клеток и, как сообщалось, в ингибировании активности хелперных Т-клеток и усилении иммунодепрессивной активности регуляторных Т-клеток. В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой антитело, которое разрушает CTLA4. В других вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой антагонист CTLA-4, антитело против CLTA-4, миРНК, направленно действующую на экспрессию CTLA-4, или пептид, фрагмент, доминантную отрицательную форму или растворимую форму CTLA-4. Другие члены суперсемейства иммуноглобулина включают в себя, но не ограничиваясь этим, CD28, ICOS и BTLA.
[0152] В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент в композиции выбран из группы, состоящей из антитела против PD-1, ниволумаба (BMS-936558, ONO-4538), ламбролизумаба (МК-3475), пидилизумаба (CT-011), алемтузумаба, бевацизумаба, брентуксимаба ведотина, цетуксимаба, гемтузумаба озогамицина, ибритумомаба тиуксетана, ипилимумаба, офатумумаба, панитумумаба, ритуксимаба, тозитумомаба, трастузумаба, тремилимумаба, лирлумаба, тревилизумаба, AB134090, 11159-H03H, 11159-H08H, PA5-29572, PA5-23967, PA5-26465, MA1-12205, MA1-35914, AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, MIH1, анти-B7-H4, анти-B7-H1, анти-LAG3, BTLA, анти-Tim3, анти-B7-DC, анти-CD160, антагонистических антител против MR, анти-4-1BB, анти-OX40, анти-CD27, агонистических антител к CD40, клона UC10-4F10-11, клона RPM1-14, клона 9D9, клона 10F.9G2 и т. п. и их смесей.
[0153] В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент в композиции является антителом против PD-1. В другом варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент является ниволумабом или пембролизумабом. В других вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент является антителом против CTLA-4. В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент является имилимумабом.
[0154] В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент в композиции является антителом, которое разрушает CTLA4. В других вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент в композиции представляет собой антагонист CTLA-4, антитело против CLTA-4, миРНК, направленно действующую на экспрессию CTLA-4, или пептид, фрагмент, доминантную отрицательную форму и/или растворимую форму CTLA-4. Другие члены суперсемейства иммуноглобулина включают в себя, но не ограничиваясь этим, CD28, ICOS и BTLA.
[0155] В некоторых вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент в композиции выбран из группы, состоящей из пидилизумаба (CT-011), алемтузумаба, бевацизумаба, брентуксимаба ведотина, цетуксимаба, гемтузумаба озогамицина, ибритумомаба тиуксетана, ипилимумаба, офатумумаба, панитумумаба, ритуксимаба, тозитумомаба, трастузумаба, тремилимумаба, лирлумаба, тревилизумаба, AB134090, 11159-H03H, 11159-H08H, PA5-29572, PA5-23967, PA5-26465, MA1-12205, MA1-35914, AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, MIH1, анти-B7-H4, анти-B7-H1, анти-LAG3, BTLA, анти-Tim3, анти-B7-DC, анти-CD160, антагонистических антител против MR, анти-4-1BB, анти-OX40, анти-CD27, агонистических антител к CD40, клона UC10-4F10-11, клона RPM1-14, клона 9D9, клона 10F.9G2 и т. п. и их смесей.
[0156] В других вариантах реализации изобретения иммунотерапевтический агент в композиции является антителом против CTLA-4. В одном варианте реализации изобретения иммунотерапевтический агент в композиции является ипилимумабом.
[0157] Противораковые агенты в композиции по данному изобретению могут включать в себя агенты, выбранные из любого из классов, известных обычным специалистам в данной области техники, включая, например, алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды и терпеноиды (например, таксаны), ингибиторы топоизомеразы, противоопухолевые антибиотики, ингибиторы киназы, гормональные терапевтические средства, агенты направленного действия на молекулы и т. п. Обычно такой противораковый агент представляет собой алкилирующий агент, антиметаболит, алкалоид барвинка, таксан, ингибитор топоизомеразы, противоопухолевый антибиотик, ингибитор тирозинкиназы, иммуносупрессивный макролид, ингибитор Akt, ингибитор HDAC, ингибитор Hsp90 ингибитор mTOR, ингибитор PI3K/mTOR, ингибитор PI3K, ингибитор CDK (циклинзависимая киназа), ингибитор CHK (киназа контрольной точки), ингибиторы PARP (поли(DP-рибозо)полимераза) и т. п.
[0158] Алкилирующие агенты в композиции могут включать в себя (a) подобные алкилирующим агентам химиотерапевтические агенты на основе платины, такие как цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксалиплатин, сатраплатин и (SP-4-3)-(цис)-амминдихлор-[2-метилпиридин]платина (II); (b) алкилсульфонаты, такие как бусульфан; (с) производные этиленимина и метилмеламина, такие как алтретамин и тиотепа; (d) производные ипритного азота, такие как хлорамбуцил, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, трофосамид, преднимустин, мелфалан и урамустин; (e) производные нитрозомочевины, такие как кармустин, ломустин, фотемустин, нимустин, ранимустин и стрептозоцин; (f) триазены и имидазотетразины, такие как дакарбазин, прокарбазин, темозоламид и темозоломид.
[0159] Антиметаболиты в композиции могут включать в себя (a) аналоги пурина, такие как флударабин, кладрибин, хлордезоксиаденозин, клофарабин, меркаптопурин, пентостатин и тиогуанин; (b) аналоги пиримидина, такие как фторурацил, гемцитабин, капецитабин, цитарабин, азацитидин, эдатрексат, флоксуридин и троксацитабин; (c) антифолаты, такие как метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед и триметрексат. Кроме того, антиметаболиты включают в себя ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как фторурацил, ралтитрексед, капецитабин, флоксуридин и пеметрексед; и ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, такие как кларибин, клофарабин и флударабин.
[0160] Растительные алкалоиды и агенты-производные терпеноидов в композиции могут включать в себя ингибиторы митоза, такие как алкалоиды барвинка винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; и стабилизаторы полимера микротрубочек, такие как таксаны, включая, но не ограничиваясь этим, паклитаксел, доцетаксел, ларотаксел, ортатаксел и тезетаксел.
[0161] Ингибиторы топоизомеразы в композиции могут включать в себя ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецин, топотекан, иринотекан, рубитекан и белотекан; и ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид, тенипозид и амсакрин.
[0162] Противоопухолевые антибиотики в композиции могут включать в себя (a) антрациклины, такие как даунорубицин (включая липосомальный даунорубицин), доксорубицин (включая липосомальный доксорубицин), эпирубицин, идарубицин и валрубицин; (b) родственные стрептомицину агенты, такие как блеомицин, актиномицин, митрамицин, митомицин, порфиромицин; и (c) антрацендионы, такие как митоксантрон и пиксантрон. Антрациклины имеют три механизма действия: интеркалирование между парами оснований цепи ДНК/РНК; ингибирование фермента топоиозомеразы II; и создание опосредованных железом свободных радикалов кислорода, которые повреждают ДНК и клеточные мембраны. Антрациклины в общем характеризуются как ингибиторы топоизомеразы II.
[0163] Гормональные терапевтические средства в композиции могут включать в себя (a) андрогены, такие как флуоксиместерон и тестолактон; (b) антиандрогены, такие как бикалутамид, ципротерон, флутамид и нилутамид; (c) ингибиторы ароматазы, такие как аминоглутетимид, анастрозол, экземестан, форместан и летрозол; (d) кортикостероиды, такие как дексаметазон и преднизон; (e) эстрогены, такие как диэтилстильбэстрол; (f) антиэстрогены, такие как фулвестрант, ралоксифен, тамоксифен и торемифин; (g) агонисты и антагонисты LHRH, такие как бусерелин, гозерелин, лейпролид и трипторелин; (h) прогестины, такие как медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат; и (i) гормоны щитовидной железы, такие как левотироксин и лиотиронин.
[0164] Агенты направленного действия на молекулы в композиции могут включать в себя (a) ингибиторы рецептора тирозинкиназы (RTK), такие как ингибиторы EGFR, включая эрлотиниб, гефитиниб и нератиниб; ингибиторы VEGFR, включая вандетаниб, семаксиниб и цедираниб; и ингибиторы PDGFR; дополнительно включены ингибиторы RTK, которые действуют на нескольких сайтах рецептора, такие как лапатиниб, который ингибирует как EGFR, так и HER2, а также ингибиторы, которые воздействуют на каждый из C-kit, PDGFR и VEGFR, включая, но не ограничиваясь этим, акситиниб, сунитиниб, сорафениб и тоцераниб; кроме того, включены ингибиторы BCR-ABL, c-kit и PDGFR, такие как иматиниб; (b) связывающие FKBP агенты, такие как иммуносупрессивный макролидный антибиотик, включая бафиломицин, рапамицин (сиролимус) и эверолимус; (c) агенты генной терапии, антисмысловые терапевтические агенты и модуляторы экспрессии генов, такие как ретиноиды и рексиноиды, например. адапален, бексаротен, транс-ретиноевая кислота, 9-цис-ретиноевая кислота и N-(4-гидроксифенил)ретинамид; (d) агенты, направленно действующие на фенотип, в том числе: моноклональные антитела, такие как алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, ибритумомаб тиуксетан, ритуксимаб и трастузумаб; (e) иммунотоксины, такие как гемтузумаб озогамицин; (f) радиоиммуноконъюгаты, такие как 131I-тозитумомаб; и (g) противораковые вакцины.
[0165] Ингибиторы Akt в композиции могут включать в себя, но не ограничиваясь этим, 1L6 гидроксиметил-хиро-инозитол-2(R)-2-O-метил-3-O-октадецил-sn-глицерокарбонат, SH-5 (Calbiochem № по кат. 124008), SH-6 (Calbiochem № по кат. 124009), Calbiochem № по кат. 124011, трицирибин (NSC 154020, Calbiochem № по кат. 124012), 10-(4'-(N-диэтиламино)бутил)-2-хлорфеноксазин, Cu(II)Cl2(3-формилхромон тиосемикарбазон), 1,3-дигидро-1-(1-((4-(6-фенил-1H-имидазо[4,5-g]хиноксалин-7-ил)фенил)метил)-4-пиперидинил)-2H-бензимидазол-2-он, GSK690693 (4-(2-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-этил-7-{[(3S)-3-пиперидинилметил]окси}-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)-2-метил-3-бутин-2-ол), SR13668 ((2,10-дикарбоэтокси-6-метокси-5,7-дигидроиндоло[2,3-b]карбазол), GSK2141795, перифозин, GSK21110183, XL418, XL147, PF-04691502, BEZ-235 [2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил], PX-866 ((уксусной кислоты (1S,4E,10R,11R,13S,14R)-[4-диаллиламинометилен-6-гидрокси-1-метоксиметил-10,13-диметил-3,7,17-триоксо-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-2-оксациклопента[a]фенантрен-11-иловый эфир)), D 106669, CAL-101, GDC0941 (2-(1H-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин), SF1126, SF1188, SF2523, TG100-115 [3-[2,4-диамино-6-(3-гидроксифенил)птеридин-7-ил]фенол]. Ряд указанных ингибиторов, такие как, например, BEZ-235, PX-866, D 106669, CAL 101, GDC0941, SF1126, SF2523 также идентифицированы в данной области техники как ингибиторы PI3K/mTOR; дополнительные примеры, такие как PI-103 [3-[4-(4-морфолинилпиридо[3',2':4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]фенола гидрохлорид] хорошо известны специалистам в данной области техники. Дополнительные хорошо известные ингибиторы PI3K в композиции могут включать в себя LY294002 [2-(4-морфолинил)-8-фенил-4Н-1-бензопиран-4-он] и вортманнин. Ингибиторы mTOR, известные специалистам в данной области техники включают в себя темсиролимус, дефоролимус, сиролимус, эверолимус, зотаролимус и биолимус A9. Репрезентативное подмножество таких ингибиторов включает в себя темсиролимус, дефоролимус, зотаролимус и биолимус A9.
[0166] Ингибиторы HDAC в композиции могут включать в себя, но не ограничиваясь этим: (i) гидроксамовые кислоты, такие как трихостатин А, вориностат (субероиланилид-гидроксамовая кислота (SAHA)), панобиностат (LBH589) и белиностат (PXD101) (ii) циклические пептиды, такие как трапоксин B, и депсипептиды, такие как ромидепсин (NSC 630176), (iii) бензамиды, такие как МС-275 (3-пиридилметил-N-{4-[(2-аминофенил)карбамоил]бензил}карбамат), CI994 (4-ацетиламино-N-(2-аминофенил)-бензамид) и MGCD0103 (N-(2-аминофенил)-4-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)метил)бензамид), (iv) электрофильные кетоны, (v) соединения алифатических кислот, такие как фенилбутират и вальпроевая кислота. В одном варианте реализации изобретения ингибитор PI3K в композиции является иделализибом (CAL-101).
[0167] Ингибиторы Hsp90 в композиции могут включать в себя, но не ограничиваясь этим, бензохинон-анзамицины, такие как гелданамицин, 17 DMAG (17-диметиламиноэтиламино-17-дезметоксигелданамицин), танеспимицин (17 AAG, 17-аллиламино-17-дезметоксигелданамицин), EC5, ретаспимицин (IPI-504, 18,21-дидегидро-17-дезметокси-18,21-дидезоксо-18,21-дигидрокси-17-(2-пропениламино)-гелданамицин) и гербимицин; пиразолы, такие как CCT 018159 (4-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил]-6-этил-1,3-бензолдиол); макролиды, такие как радикокол; а также BIIB021 (CNF2024), SNX-5422, STA-9090 и AUY922.
[0168] Ингибиторы CDK в композиции могут включать в себя, но не ограничиваясь этим, AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC202, R-росковитин), ZK-304709 AT7519M, P276-00, SCH 727965, AG-024322, LEE011, LY2835219, P1446A-05, BAY 1000394, SNS-032. и т. п.
[0169] Ингибиторы CHK в композиции могут включать в себя, но не ограничиваясь этим, 5-(3-фторфенил)-3-уреидотиофен-N-[(S)-пиперидин-3-ил]-2-карбоксамид (AZD7762), 7-нитро-1H-индол-2-карбоновой кислоты {4-[1-(гуанидиногидразон)-этил]фенил}-амид (PV1019), 5-[(8-хлор-3-изохинолинил)амино]-3-[(1R)-2-(диметиламино)-1-метилэтокси]-2-пиразинкарбонитрил (SAR-020106), PF-00477736, CCT241533, 6-бром-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3R)-3-пиперидинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин (SCH900776), 7-гидроксистауроспорин (UCN-01), 4-[((3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он (CHIR 124), 7-аминодактиномицин (7-AAD), изогранулятимид, дебромгимениальдизин, N-[5-бром-4-метил-2-[(2S)-2-морфолинилметокси]-фенил]-N'-(5-метил-2-пиразинилмочевину) (LY2603618), сульфорафан (4-метилсульфинилбутилизотиоцианат), 9,10,11,12-тетрагидро-9,12-эпокси-1Н-дииндоло[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-1,3(2H)-дион (SB-218078), TAT-S216A (синтетический пептид; YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL), CBP501 ((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr) и т. п.
[0170] Ингибиторы PARP в композиции могут включать в себя, но не ограничиваясь этим, 4-(3-(1-(циклопропанкарбонил)пиперазин-4-карбонил)-4-фторбензил)фталазин-1(2H)-он (олапариб, AZD2281, Ku-0059436), 2-[(2R)-2-метилпирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид (велипариб, ABT-888), (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он (талазопариб, BMN 673), 4-йод-3-нитробензамид (инипариб, BSI-201), 8-фтор-5-(4-((метиламино)метил)фенил)-3,4-дигидро-2H-азепино[5,4,3-cd]индол-1(6H)-он-фосфорную кислоту (рукапариб, AG-014699, PF-01367338), 2-[4-[(диметиламино)метил]фенил]-5,6-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1,4]бензодиазепин-7(4H)-он (AG14361), 3-аминобензамид (IΝΟ-1001), 2-(2-фтор-4-((S)-пирролидин-2-ил)фенил)-3Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамид (A-966492), N-(5,6-дигидро-6-оксо-2-фенантридинил)-2-ацетамида гидрохлорид (PJ34, PJ34 HCl), MK-4827, 3,4-дигидро-4-оксо-3,4-дигидро-4-оксо-N-[(1S)-1-фенилэтил]-2-хиназолинпропанамид (ME0328), 5-(2-оксо-2-фенилэтокси)-1(2H)-изохинолинон (UPF-1069), 4-[[4-фтор-3-[(4-метокси-1-пиперидинил)карбонил]фенил]метил]-1(2H)-фталазинон (AZD 2461) и т. п. В одном варианте реализации изобретения ингибитор PARP является олапарибом.
[0171] Различные другие агенты в композиции могут включать в себя алтретамин, триоксид мышьяка, нитрат галлия, гидроксимочевину, левамизол, митотан, октреотид, прокарбазин, сурамин, талидомид, фотодинамические соединения, такие как метоксален и натрий порфимер, и ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиб.
[0172] Биологические терапевтические агенты в композиции могут включать в себя: интерфероны, такие как интерферон-α2a и интерферон-α2b, и интерлейкины, такие как алдеслейкин, денилейкин дифтитокс и опрелвекин.
[0173] В дополнение к противораковым агентам, предназначенным для борьбы с раковыми клетками, предусмотрены схемы комбинированной терапии, включающие применение защитных или вспомогательных агентов, в том числе: цитопротекторных агентов, таких как армифостин, дексразонксан и месна, фосфонатов, таких как пармидронат и золедроновая кислота, и стимулирующих факторов, таких как эпоэтин, дарбеопетин, филграстим, ПЭГ-филграстим и сарграмостим.
[0174] Ингибиторы ангиогенеза в композиции могут включать в себя ингибиторы эндотелий-специфической рецепторной тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы фактора роста 2 инсулина (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), ингибиторы тромбоспондиновых аналогов рецепторной тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и т. п.
[0175] Кроме того, ингибиторы ангиогенеза могут включать в себя, но не ограничиваясь этим, 2-метоксиэстрадиол, AG3340, приномастат, батимастат, BAY 12-9566, карбоксиамидотриазол, CC-1088, декстрометорфан-уксусную кислоту, диметилксантенон-уксусную кислоту, EMD 121974, эндостатин, IM-862, маримастат, матриксную металлопротеиназу, пеницилламин, PTK787/ZK 222584, RPI.4610, скваламин, скваламина лактат, 3-[2,4-диметилпиррол-5-ил-метил-иденил]-2-индолинон (SU5416), (±) талидомид, S-талидомид, R-талидомид, O-(хлорацетилкарбамоил)фумагиллол (TNP-470), комбретастатин, паклитаксел, тамоксифен, COL-3, неовастат, BMS-275291, SU6668, 2-ME, интерферон-альфа, антитело против VEGF, Medi-522 (Vitaxin II), CAI (ингибитор притока кальция), целекоксиб, интерлейкин-12, IM862, амиллорид, белок Angiostatin®, ангиостатин K1-3, ангиостатин K1-5, каптоприл, DL-альфа-дифторметилорнитин, DL-альфа-дифторметилорнитина HCl, белок His-Tag® Endostatin™, фумагиллин, гербимицин A, 4-гидроксифенилретинамид, гамма-интерферон, юглон, ламинин, ламинин гексапептид, ламинин пентапептид, лавендустин А, медроксипрогестерон, медроксипрогестерона ацетат, миноциклин, миноциклин HCl, плацентарный ингибитор рибонуклеазы, сурамин, натриевую соль сурамина, тромбоспондин тромбоцитов человека, тканевый ингибитор металлопротеиназы 1, тканевой ингибитор металлопротеиназы 1 нейтрофильных гранулоцитов, тканевой ингибитор металлопротеиназы 2 ревматоидных синовиальных фибробластов и т. п.
[0176] В конкретном варианте реализации изобретения Соединение А или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват и/или его пролекарство и по меньшей мере один терапевтически активный агент могут быть составлены в виде одной фармацевтической композиции и/или комбинированной композиции. В другом варианте реализации изобретения композиция может содержать Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство, как описано в данном документе, в количестве от около 5 мг до около 500 мг. В другом варианте реализации изобретения это количество составляет от около 20 до около 400 мг. В другом варианте реализации изобретения это количество составляет от около 50 мг до около 300 мг. В другом варианте реализации изобретения количество составляет от около 100 мг до около 200 мг.
[0177] В другом варианте реализации изобретения композиция может содержать Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и ингибитор PARP. В другом варианте реализации изобретения ингибитор PARP является олапарибом.
[0178] В другом варианте реализации изобретения композиция может содержать Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и олапариб, причем количество олапариба в композиции составляет от около 10 мг до около 800 мг. В другом варианте реализации изобретения количество олапариба составляет от около 20 мг до около 600 мг. В другом варианте реализации изобретения количество олапариба составляет от около 100 мг до около 500 мг. В другом варианте реализации изобретения количество олапариба составляет от около 300 до около 400 мг.
[0179] В другом варианте реализации изобретения композиция может содержать Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и ингибитор PI3K. В другом варианте реализации изобретения ингибитор PI3K является иделализибом.
[0180] В другом варианте реализации изобретения композиция может содержать Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и иделализиб, причем количество иделализиба в композиции составляет от около 10 мг до около 500 мг. В другом варианте реализации изобретения количество иделализиба составляет от около 40 мг до около 300 мг. В другом варианте реализации изобретения количество иделализиба составляет от около 75 мг до около 200 мг. В другом варианте реализации изобретения количество иделализиба составляет от около 100 мг до около 175 мг.
[0181] В другом варианте реализации изобретения композиция может содержать Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и один или большее количество иммунотерапевтических агентов, которые индуцируют эндогенную выработку цитокинов. В другом варианте реализации изобретения цитокины представляют собой TNF-α и/или IFN-γ.
[0182] В другом варианте реализации изобретения композиция может содержать Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и иммунотерапевтический агент, который индуцирует эндогенную выработку TNF-α, причем количество индуцированного TNF-α в микроокружении опухоли (например, физиологический уровень, измеренный с помощью ИФА) составляет от около 0,01 нг/мл до около 20 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество TNF-α составляет от около 0,1 нг/мл до около 10 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество TNF-α составляет от около 0,2 нг/мл до около 5 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество TNF-α составляет от около 0,5 нг/мл до около 2 нг/мл. Индуцированное количество TNF-α может быть определено любым подходящим способом, таким как иммуноферментный анализ (ИФА).
[0183] В другом варианте реализации изобретения композиция может содержать Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и иммунотерапевтический агент, который индуцирует эндогенную выработку IFN-γ, причем количество индуцированного IFN-γ в микроокружении опухоли (например, физиологический уровень, измеренный с помощью ИФА) составляет от около 0,01 нг/мл до около 20 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество IFN-γ составляет от около 0,1 нг/мл до около 10 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество IFN-γ составляет от около 0,2 нг/мл до около 5 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество IFN-γ составляет от около 0,5 нг/мл до около 2 нг/мл. Индуцированное количество IFN-γ может быть определено любым подходящим способом, таким как иммуноферментный анализ (ИФА).
[0184] В другом варианте реализации изобретения композиция может содержать Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и иммунотерапевтический агент, который индуцирует эндогенную секрецию TNF-α и IFN-γ в диапазонах, описанных выше.
[0185] В другом варианте реализации изобретения композиция может содержать Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и иммунотерапевтический агент, которое индуцирует эндогенную секрецию TNF-α и/или IFN-γ в диапазонах, описанных выше, причем иммунотерапевтический агент представляет собой ингибитор PD-1. В другом варианте реализации изобретения композиция может содержать Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и иммунотерапевтический агент, который индуцирует эндогенную секрецию TNF-α и/или IFN-γ в диапазонах, описанных выше, причем ингибитор PD-1 является ниволумабом. В конкретном варианте реализации изобретения концентрация ниволумаба в композиции составляет от около 1 мг/мл до около 50 мг/мл. В другом варианте реализации изобретения концентрация составляет от около 2,5 мг/мл до около 25 мг/мл. В другом варианте реализации изобретения концентрация составляет от около 5 мг/мл до около 15 мг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество ниволумаба в композиции составляет от около 25 мг до около 1000 мг. В другом варианте реализации изобретения количество ниволумаба в композиции составляет от около 50 мг до около 500 мг. В другом варианте реализации изобретения количество ниволумаба в композиции составляет от около 150 мг до около 300 мг.
[0186] Фармацевтические приемлемые вспомогательные вещества могут быть добавлены к композиции/препарату. Например, разбавители могут быть добавлены к препаратам по данному изобретению. Разбавители увеличивают объем твердой фармацевтической композиции и/или комбинации и могут сделать фармацевтическую лекарственную форму, содержащую композицию и/или комбинацию, более удобной для пациента и лица, осуществляющего уход. Разбавители для твердых композиций и/или комбинаций включают в себя, например, микрокристаллическую целлюлозу (например, AVICEL), микронизированную целлюлозу, лактозу, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, карбонат кальция, сульфат кальция, сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, двухосновный кальция фосфат дигидрат, трехосновный кальция фосфат, каолин, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, полиметакрилаты (например, EUDRAGIT(r)), хлорид калия, порошкообразную целлюлозу, хлорид натрия, сорбит и тальк.
[0187] Твердые фармацевтические композиции и/или комбинации, которые прессуют в лекарственную форму, такую как таблетка, могут включать в себя вспомогательные вещества, функции которых включают в себя содействие связыванию активного ингредиента и других вспомогательных веществ вместе после сжатия. Связующие вещества для твердых фармацевтических композиций и/или комбинаций включают в себя аравийскую камедь, альгиновую кислоту, карбомер (например, карбопол), натрий карбоксиметилцеллюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, трагакантовую камедь, гидрогенизированное растительное масло, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (например, KLUCEL), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, METHOCEL), жидкую глюкозу, силикат магния алюминия, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиметакрилаты, повидон (например, KOLLIDON, PLASDONE), предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия и крахмал.
[0188] Скорость растворения прессованной твердой фармацевтической композиции и/или комбинации в желудке пациента может быть увеличена путем добавления разрыхлителя к композиции и/или комбинации. Разрыхлители включают в себя альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу (например, AC-DI-SOL и PRIMELLOSE), коллоидный кремния диоксид, натрий кроскармеллозу, кросповидон (например, KOLLIDON и POLYPLASDONE), гуаровую камедь, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакрилин калий, порошкообразную целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия, натрия крахмал гликолят (например, EXPLOTAB), картофельный крахмал и крахмал.
[0189] Могут быть добавлены глиданты для улучшения сыпучести неуплотненной твердой композиции и/или комбинации и для повышения точности дозирования. Вспомогательные вещества, которые могут выполнять функцию глидантов, включают в себя коллоидный кремния диоксид, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк и трехосновный кальция фосфат.
[0190] Если лекарственную форму, такую как таблетка, получают путем прессования порошкообразной композиции и/или комбинации, то композиция и/или комбинация подвергаются давлению штампа и пуансона. Некоторые вспомогательные вещества и активные ингредиенты имеют тенденцию прилипать к поверхностям штампа и пуансона, что может привести к выкрашиванию и образованию других неровностей поверхности. Любрикант может быть добавлен к композиции и/или комбинации для уменьшения адгезии и облегчения извлечения продукта из штампа. Любриканты включают в себя стеарат магния, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк и стеарат цинка.
[0191] Ароматизаторы и усилители вкуса делают лекарственную форму более приятной для пациента. Распространенные ароматизаторы и усилители вкуса для фармацевтических продуктов, которые могут быть введены в композицию и/или комбинацию по данному изобретению, включают в себя мальтол, ванилин, этилванилин, ментол, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, этилмальтол и винную кислоту.
[0192] Дополнительно, твердые и жидкие композиции и/или комбинации могут быть окрашены с применением любого фармацевтически приемлемого красителя для улучшения их внешнего вида и/или облегчения идентификации пациентом продукта и уровня дозы в лекарственной форме.
[0193] Жидкие фармацевтические композиции и/или комбинации могут быть получены с применением соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства по данному изобретению и любых других твердых вспомогательных веществ, причем компоненты растворяют или суспендируют в жидком носителе, таком как вода, растительное масло, спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин.
[0194] Жидкие фармацевтические композиции и/или комбинации могут содержать эмульгаторы для равномерного диспергирования активного ингредиента или другого вспомогательного вещества, нерастворимого в жидком носителе, по всей композиции и/или комбинации. Эмульгирующие агенты, которые могут быть пригодными для жидких композиций и/или комбинаций по данному изобретению, включают в себя, например, желатин, яичный желток, казеин, холестерин, аравийскую камедь, трагакант, карраген, пектин, метилцеллюлозу, карбомер, кетостеариловый спирт и цетиловый спирт.
[0195] Жидкие фармацевтические композиции и/или комбинации могут дополнительно содержать агент, повышающий вязкость, для улучшения ощущения продукта во рту и/или покрытия выстилки желудочно-кишечного тракта. Такие агенты включают в себя аравийскую камедь, альгиновую кислоту, бентонит, карбомер, кальций или натрий карбоксиметилцеллюлозу, цетостеариловый спирт, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, мальтодекстрин, поливиниловый спирт, повидон, пропиленкарбонат, пропиленгликоль альгинат, альгинат натрия, натрий крахмал гликолят, крахмал трагакант и ксантановую камедь.
[0196] Для улучшения вкуса могут быть добавлены подсластители, такие как аспартам, лактоза, сорбит, сахарин, сахарин натрия, сахароза, аспартам, фруктоза, маннит и инвертный сахар.
[0197] Консерванты и хелатирующие агенты, такие как спирт, бензоат натрия, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол и этилендиаминтетрауксусная кислота, могут быть добавлены в количествах, безопасных для приема внутрь, для улучшения стабильности при хранении.
[0198] Жидкая композиция и/или комбинация может дополнительно содержать буфер, такой как гуконовая кислота, молочная кислота, лимонная кислота или уксусная кислота, гуконат натрия, лактат натрия, цитрат натрия или ацетат натрия. Выбор вспомогательных веществ и применяемых количеств может быть с легкостью определен специалистом в области составления препаратов на основе опыта, стандартных процедур и справочных работ в данной области техники.
[0199] Твердые композиции и/или комбинации по данному изобретению включают в себя порошки, грануляты, агрегаты и прессованные композиции и/или комбинации. Дозировки включают в себя дозировки, подходящие для перорального, буккального, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), ингаляционного и офтальмологического введения. Хотя наиболее подходящий способ введения в любом конкретном случае будет зависеть от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, наиболее предпочтительным способом по данному изобретению является пероральный. Дозировки могут быть традиционным образом представлены в стандартной дозированной лекарственной форме и получены любым из способов, хорошо известных из уровня техники в области фармации.
[0200] Лекарственные формы включают в себя твердые лекарственные формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, саше, пастилки и лепешки, а также жидкие сиропы, суспензии, аэрозоли и эликсиры.
[0201] Лекарственная форма по данному изобретению может представлять собой капсулу, содержащую композицию и/или комбинацию, предпочтительно порошкообразную или гранулированную твердую композицию и/или комбинацию по изобретению в твердой или мягкой оболочке. Оболочка может быть изготовлена из желатина и необязательно содержать пластификатор, такой как глицерин и сорбит, и замутнитель или краситель.
[0202] Композицию и/или комбинацию для таблетирования или заполнения капсул можно приготовить путем влажной грануляции. При влажной грануляции некоторые или все активные ингредиенты и вспомогательные вещества в порошкообразной форме смешивают, а затем дополнительно перемешивают в присутствии жидкости, обычно воды, что ведет к образованию гранул из порошков. Гранулят просеивают и/или измельчают, сушат, а затем просеивают и/или измельчают до желаемого размера частиц. Гранулят может быть таблетирован или перед таблетированием могут быть добавлены другие вспомогательные вещества, такие как глидант и/или любрикант.
[0203] Композицию и/или комбинацию для таблетирования можно получить обычным способом, путем смешивания сухих веществ. Например, смешанная композиция и/или комбинация активных веществ и вспомогательных веществ могут быть уплотнены в форме заготовки или листа, а затем измельчены с получением уплотненных гранул. Далее уплотненные гранулы можно спрессовать в таблетку.
[0204] В качестве альтернативы сухому гранулированию, смешанную композицию и/или комбинацию можно прессовать непосредственно в прессованную лекарственную форму с применением технологий прямого прессования. Прямое прессование дает более однородную таблетку без гранул. Вспомогательные вещества, которые особенно хорошо подходят для таблетирования с прямым прессованием, включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, высушенную распылением лактозу, дикальций фосфат дигидрат и коллоидный кремния диоксид. Надлежащее применение этих и других вспомогательных веществ в таблетировании с прямым прессованием известно специалистам в данной области техники с опытом и навыками в конкретных задачах составления препаратов с применением таблетирования с прямым прессованием.
[0205] Наполнитель для капсул по данному изобретению может содержать любую из вышеупомянутых смесей и гранулятов, которые были описаны со ссылкой на таблетирование; однако для них не проводят заключительный этап таблетирования.
[0206] Активный ингредиент и вспомогательные вещества могут быть составлены в виде композиций и/или комбинаций и лекарственных форм в соответствии со способами, известными в данной области техники.
[0207] В одном варианте реализации изобретения лекарственная форма может быть представлена в виде набора, включающего в себя соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители в качестве отдельных компонентов. В одном варианте реализации изобретения лекарственная форма может быть представлена в виде набора, включающего в себя соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство, по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители в качестве отдельных компонентов. В некоторых вариантах реализации изобретения набор лекарственных форм позволяет врачам и пациентам составлять раствор для перорального введения или раствор для инъекций перед применением путем растворения, суспендирования или смешивания соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и носителями. В одном варианте реализации изобретения набор лекарственных форм, который предоставляет соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство, обладает улучшенной стабильностью по сравнению с предварительно составленными препаратами соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства.
[0208] В одном варианте реализации изобретения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство применяются в виде препарата. Соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство по данному изобретению можно применять в фармацевтических препаратах или композициях и/или комбинациях в виде отдельных компонентов или смесей вместе с другими формами соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения A. В одном варианте реализации изобретения фармацевтические композиции или композиции и/или комбинации по данному изобретению содержат 25-100% или 50-100% масс. по меньшей мере одного соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения A или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства, как описано в данном документе, в препарате, композиции и/или комбинации.
[0209]
Терапевтическое применение
[0210] Данное изобретение дополнительно относится к лечению расстройств, связанных с клеточной пролиферацией. В одном варианте реализации изобретения предлагается способ избирательной активации белка р53, включающий в себя приведение клетки, пораженной расстройством, связанным с клеточной пролиферацией, в контакт с представленным соединением. В одном варианте реализации изобретения способ включает в себя приведение раковых и/или опухолевых клеток в контакт с соединением формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединением А или их фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, сольватом и/или пролекарством, как раскрыто в данном документе. В другом варианте реализации изобретения способ включает в себя приведение раковых и/или опухолевых клеток в контакт с соединением формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединением А или их фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, сольватом и/или пролекарством и по меньшей мере одним терапевтически активным агентом, как раскрыто в данном документе.
[0211] В другом варианте реализации изобретения способ приведения раковых и/или опухолевых клеток в контакт с соединением формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединением А или их фармацевтически приемлемой солью, сложный эфиром, сольватом и/или пролекарством, как описано в данном документе, может индуцировать апоптоз клеток или облегчать или предупреждать прогрессирование расстройства. В одном варианте реализации изобретения способ приведения раковых и/или опухолевых клеток в контакт с соединением формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединением A или их фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, сольватом и/или пролекарством и по меньшей мере одним терапевтически активным агентом, как раскрыто в данном документе, может индуцировать апоптоз клеток или облегчать или предотвращать прогрессирование расстройства.
[0212] В другом варианте реализации изобретения способ приведения в контакт раковых и/или опухолевых клеток с соединением формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединением А или их фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, сольватом и/или пролекарством, как описано в данном документе, может снижать частоту встречаемости рака и/или опухолевого роста. Кроме того, раскрыты способы лечения рака, раковых клеток, опухолей или опухолевых клеток. Неограничивающие примеры рака, который можно лечить способами согласно данному раскрытию, включают в себя рак или раковые клетки: ободочной и прямой кишки, молочной железы, яичника, шейки матки, легкого, печени, поджелудочной железы, лимфатического узла, толстой кишки, предстательной железы, головного мозга, головы и шеи, кожи, почки, кости (например, саркома Юинга) и крови и сердца (например, лейкоз, лимфома, карцинома). Неограничивающие примеры опухолей, которые можно лечить способами согласно данному раскрытию, включают в себя опухоли и опухолевые клетки: ободочной и прямой кишки, молочной железы, яичника, шейки матки, легкого, печени, поджелудочной железы, лимфатического узла, толстой кишки, предстательной железы, головного мозга, головы и шеи, кожи, почки, кости (например, саркома Юинга) и крови и сердца (например, лейкоз, лимфома, карцинома).
[0213] В одном варианте реализации данное изобретение относится к способу уменьшения или ингибирования клеточной пролиферации и/или к способу лечения рака, включающему в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и ингибитора PI3K. В одном варианте реализации различных способов, описанных в данном документе, совместное введение включает в себя Соединение А и ингибитор PI3K. В одном варианте реализации изобретения совместное введение для любого способа, описанного в данном документе, включает в себя Соединение А и иделализиб.
[0214] В одном варианте реализации данное изобретение относится к способу уменьшения или ингибирования клеточной пролиферации и/или к способу лечения рака, включающему в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и ингибитора PARP. В одном варианте реализации различных способов, описанных в данном документе, совместное введение включает в себя Соединение А и ингибитор PARP. В одном варианте реализации изобретения совместное введение для любого способа, описанного в данном документе, включает в себя Соединение А и олапариб.
[0215] В одном варианте реализации данное изобретение относится к способу уменьшения или ингибирования клеточной пролиферации и/или к способу лечения рака, включающему в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и цитокинов, В одном варианте реализации различных способов, описанных в данном документе, совместное введение включает в себя Соединение А и цитокины. В одном варианте реализации изобретения совместное введение для любого способа, описанного в данном документе, включает в себя Соединение А и TNF-α. В другом варианте реализации изобретения совместное введение для любого способа, описанного в данном документе, включает в себя Соединение А и IFN-γ. В другом варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и по меньшей мере одного терапевтически активного агента в одной фармацевтической композиции и/или комбинированной композиции. В одном варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства, как описано в данном документе, в количестве от около 5 мг до около 500 мг. В другом варианте реализации изобретения это количество составляет от около 20 до около 400 мг. В другом варианте реализации изобретения это количество составляет от около 50 мг до около 300 мг. В другом варианте реализации изобретения это количество составляет от около 100 мг до около 200 мг.
[0216] В другом варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и ингибитора PARP. В другом варианте реализации изобретения ингибитор PARP является олапарибом.
[0217] В другом варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и олапариба, причем количество олапариба в композиции составляет от около 10 мг до около 800 мг. В другом варианте реализации изобретения количество олапариба составляет от около 20 мг до около 600 мг. В другом варианте реализации изобретения количество олапариба составляет от около 100 мг до около 500 мг. В другом варианте реализации изобретения количество олапариба составляет от около 300 до около 400 мг.
[0218] В другом варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и ингибитора PI3K. В другом варианте реализации изобретения ингибитор PI3K является иделализибом.
[0219] В другом варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и иделализиба, причем количество иделализиба в композиции составляет от около 10 мг до около 500 мг. В другом варианте реализации изобретения количество иделализиба составляет от около 40 мг до около 300 мг. В другом варианте реализации изобретения количество иделализиба составляет от около 75 мг до около 200 мг. В другом варианте реализации изобретения количество иделализиба составляет от около 100 мг до около 175 мг.
[0220] В другом варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и иммунотерапевтического агента, который модулирует эндогенную секрецию одного или большего количества цитокинов. В другом варианте реализации изобретения цитокины представляют собой TNF-α и/или IFN-γ.
[0221] В другом варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и иммунотерапевтического агента, который индуцирует эндогенную секрецию TNF-α, причем количество индуцированного TNF-α составляет от около 0,01 нг/мл до около 20 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество индуцированного TNF-α составляет от около 0,1 нг/мл до около 10 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество индуцированного TNF-α составляет от около 0,2 нг/мл до около 5 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество индуцированного TNF-α составляет от около 0,5 нг/мл до около 2 нг/мл. Индуцированную эндогенную выработку TNF-α можно количественно определить любым подходящим способом, таким как ИФА.
[0222] В другом варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и иммунотерапевтического агента, который индуцирует эндогенную секрецию IFN-γ, причем количество индуцированного IFN-γ составляет от около 0,01 нг/мл до около 20 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество индуцированного IFN-γ составляет от около 0,1 нг/мл до около 10 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество индуцированного IFN-γ составляет от около 0,2 нг/мл до около 5 нг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество индуцированного IFN-γ составляет от около 0,5 нг/мл до около 2 нг/мл. Индуцированную эндогенную выработку IFN-γ можно количественно определить любым подходящим способом, таким как ИФА.
[0223] В другом варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или его пролекарства и иммунотерапевтического агента, который индуцирует эндогенную секрецию TNF-α и/или IFN-γ в диапазонах, описанных выше.
[0224] В другом варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и иммунотерапевтического агента, который индуцирует эндогенную секрецию TNF-α и/или IFN-γ в диапазонах, описанных выше, причем иммунотерапевтический агент является ингибитором PD-1. В другом варианте реализации изобретения способы могут включать в себя уменьшение или ингибирование клеточной пролиферации и/или способ лечения рака, включающий в себя совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения А или фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или его пролекарства и иммунотерапевтического агента, который индуцирует эндогенную секрецию TNF-α и/или IFN-γ в диапазонах, описанных выше, причем ингибитор PD-1 является ниволумабом. В конкретном варианте реализации изобретения концентрация ниволумаба в композиции составляет от около 1 мг/мл до около 50 мг/мл. В другом варианте реализации изобретения концентрация составляет от около 2,5 мг/мл до около 25 мг/мл. В другом варианте реализации изобретения концентрация составляет от около 5 мг/мл до около 15 мг/мл. В другом варианте реализации изобретения количество ниволумаба в композиции составляет от около 25 мг до около 1000 мг. В другом варианте реализации изобретения количество ниволумаба в композиции составляет от около 50 мг до около 500 мг. В другом варианте реализации изобретения количество ниволумаба в композиции составляет от около 150 мг до около 300 мг.
[0225] В одном варианте реализации изобретения совместное введение пациенту Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства с олапарибом, иделализибом или иммунотерапевтическим агентом, который индуцирует эндогенную секрецию TNF-α и/или IFN-γ в его организме, можно осуществлять один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки, пять раз в сутки, шесть раз в сутки, семь раз в сутки, восемь раз в сутки, девять раз в сутки или десять раз в сутки.
[0226] В некоторых вариантах реализации изобретения рак, который можно лечить способами, представленными в данном раскрытии, представляет собой рак с дефицитом зависимой от гомологичной рекомбинации репарации разрывов двойной цепи дезоксирибонуклеиновой кислоты (ГР-зависимая репарация РДЦ ДНК), также называемый раком ГРД (HRD). В некоторых вариантах реализации изобретения рак с дефицитом ГР-зависимой репарации РДЦ ДНК идентифицируют путем определения активности ГР-зависимой репарации РДЦ ДНК в раковых клетках, полученных от субъекта.
[0227] В одном варианте реализации изобретения композиции и/или комбинации, раскрытые в данном документе, пригодны для лечения рака ГРД. В одном варианте реализации изобретения совместное введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и по меньшей мере одного терапевтически активного агента может быть пригодным для лечения рака ГРД. В другом варианте реализации изобретения совместное введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и по меньшей мере одного терапевтически активного агента, выбранного из ингибитора PI3K, ингибитора PARP и цитокинов, может быть пригодным для лечения рака ГРД. В другом варианте реализации изобретения совместное введение Соединения А и по меньшей мере одного терапевтически активного агента, выбранного из ингибитора PI3K, ингибитора PARP и цитокинов, может быть пригодным для лечения рака ГРД.
[0228] Данное изобретение дополнительно относится к способам лечения, профилактики, облегчения и/или смягчения у субъекта прогресса нарушений или состояний, характеризующихся клеточной пролиферацией. Более конкретно, способы по данному изобретению включают в себя введение субъекту эффективного количества хинолоновых соединений, описанных в данном документе, для лечения расстройства или состояния, характеризующегося клеточной пролиферацией. Соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство можно вводить в количестве, эффективном для избирательной активизации белков р53 в раковых и/или опухолевых клетках, что может привести к гибели или апоптозу клеток. Термины «субъект» и «пациент» используются взаимозаменяемо по всему тексту заявку.
[0229] Как используется в данном документе, введение может быть осуществлено или проведено с применением любого из различных способов, известных специалистам в данной области техники. Соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват и/или его пролекарство можно вводить, например, подкожно, внутривенно, парентерально, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, местно, энтерально (например, перорально), ректально, назально, буккально, сублингвально, вагинально, в виде ингаляционного спрея, с помощью насоса для лекарственных средств или через имплантированный резервуар, в лекарственных формах, содержащих обычные нетоксичные, физиологически приемлемые носители или основы.
[0230] Кроме того, раскрытое в данном документе соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство, можно вводить в локализованную область, нуждающуюся в лечении. Это может быть достигнуто, для примера, а не в качестве ограничения, с помощью локальной инфузии в ходе хирургического вмешательства, местного нанесения, трансдермальных пластырей, инъекции, катетера, суппозитория или импланта (имплант необязательно может быть изготовлен из пористого, непористого или гелеподобного материала), включая мембраны, такие как сиаластиковые мембраны или волокна.
[0231] Форма, в которой вводят соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство (например, сироп, эликсир, капсула, таблетка, пены, эмульсия, гель и т. д.) будут частично зависеть от способа введения. Например, для слизистой оболочки (например, слизистой оболочки полости рта, прямой кишки, слизистой оболочки кишечника, слизистой оболочки бронхов) могут применяться назальные капли, аэрозоли, средства для ингаляций, небулайзеры, глазные капли или суппозитории. Кроме того, соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство, можно применять для покрытия биоимплантируемых материалов с целью роста нейритов, выживания нервов или клеточного взаимодействия с поверхностью импланта. Соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство, описанные в данном документе, можно вводить вместе с другими биологически активными агентами, такими как противораковые агенты, анальгетики, противовоспалительные агенты, анестетики и другие агенты, способные контролировать один или большее количество симптомов или причин расстройства или состояния, характеризующегося клеточной пролиферацией.
[0232] В одном варианте реализации изобретения соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или его пролекарство и дополнительный терапевтически активный агент можно вводить вместе со вторым терапевтически активным агентом или более. В одном варианте реализации изобретения второй терапевтически активный агент представляет собой противораковый агент. В некоторых вариантах реализации изобретения один или большее количество терапевтически активных противораковых агентов включают в себя, но не ограничиваясь этим, паклитаксел, винбластин, винкристин, этопозид, доксорубицин, герцептин, лапатиниб, гефитиниб, эрлотиниб, тамоксифен, фулвестрант, анастразол, лектрозол, экземестан, фадрозол, циклофосфамид, таксотер, мелфалан, хлорамбуцил, мехлорэтамин, хлорамбуцил, фенилаланин, производные ипритного азота, циклофосфамид, ифосфамид, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), стрептозотоцин, бусульфан, тиотепа, цисплатин, карбоплатин, дактиномицин (актиномицин D), доксорубицин (адриамицин) даунорубицин, идарубицин, митоксантрон, пликамицин, митомицин С, блеомицин, их комбинации и т. п.
[0233] Кроме того, введение может включать в себя введение субъекту нескольких доз на протяжении подходящего периода времени. Такие схемы введения могут быть определены шаблонными способами после рассмотрения данного раскрытия.
[0234] Соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство по изобретению, как правило, вводят в дозе от около 0,01 мг/кг/дозу до около 100 мг/кг/дозу. В качестве альтернативы, доза может составлять от около 0,1 мг/кг/дозу до около 10 мг/кг/дозу; или от около 1 мг/кг/дозу до 10 около мг/кг/дозу. Для удобства можно применять препараты с контролируемым высвобождением, или дозу можно вводить разделенной не несколько приемов. Если применяются другие способы (например, внутривенное введение), то соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство вводят в пораженную ткань со скоростью от около 0,05 до около 10 мг/кг/час, в качестве альтернативы, от около 0,1 до около 1 мг/кг/час. Такие значения скорости введения можно с легкостью поддерживать в случае внутривенного введения соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов, или Соединения A или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства, как описано в данном документе. Обычно, препараты для местного применения вводят в диапазоне доз от около 0,5 мг/кг/дозу до около 10 мг/кг/дозу. В качестве альтернативы, препараты для местного применения вводят в дозе около 1 мг/кг/дозу до около 7,5 мг/кг/дозу или даже от около 1 мг/кг/дозу до около 5 мг/кг/дозу.
[0235] Для однократного введения подходит диапазон доз от около 0,1 до около 100 мг/кг. Непрерывное введение будет подходящим в диапазоне от около 0,05 до около 10 мг/кг.
[0236] Кроме того, дозы лекарственного средства скорее могут быть указаны в миллиграммах на квадратный метр площади поверхности тела, а не на массу тела, поскольку этот метод обеспечивает хорошую корреляцию с некоторыми метаболическими и экскреторными функциями. Кроме того, площадь поверхности тела может применяться как общий знаменатель дозы лекарственного средства у взрослых и детей, а также у разных видов животных (Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep. 50, 219-244). Вкратце, чтобы выразить дозу в мг/кг у любого данного вида в виде эквивалентной дозы в мг/кв.м, дозу умножают на соответствующий коэффициент km. У взрослого человека 100 мг/кг эквивалентно 100 мг/кг × 37 кг/кв.м=3700 мг/м2.
[0237] Лекарственная форма по данному изобретению может содержать соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство, как описано в данном документе, в количестве от около 5 до около 500 мг. Другими словами, лекарственная форма по данному изобретению может содержать Соединение А в количестве около 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 325 мг, 330 мг, 340 мг, 350 мг, 360 мг, 370 мг, 375 мг, 380 мг, 390 мг, 400 мг, 410 мг, 420 мг, 425 мг, 430 мг, 440 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 475 мг, 480 мг, 490 мг или 500 мг.
[0238] Лекарственную форму по данному изобретению можно вводить ежечасно, ежедневно, еженедельно или ежемесячно. Лекарственную форму по данному изобретению можно вводить два раза в сутки или один раз в сутки. Лекарственную форму по данному изобретению можно вводить с пищей или без пищи.
[0239] В том случае, когда соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство, описанные в данном документе, могут принимать форму миметика или его фрагмента, необходимо понимать, что активность и, следовательно, дозировка эффективного количества могут варьироваться. Однако специалист в данной области техники может с легкостью оценить активность соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства конкретного типа, предусмотренного данной заявкой.
[0240] В установках постепенного прогрессирующего нарушения или состояния, характеризующегося клеточной пролиферацией, соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение А или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или пролекарство, и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент обычно вводят на постоянной основе. В некоторых случаях введение соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения A или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и по меньшей мере одного дополнительного терапевтически активного агент, раскрытых в данном документе, может быть начато до развития симптомов заболевания как часть стратегии отодвигания во времени или предупреждения заболевания. В других случаях, соединение формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединение A или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват и/или его пролекарство и по меньшей мере один дополнительный терапевтически активный агент, описанные в данном документе, вводят после появления симптомов болезни как часть стратегии замедления или обращения патологического процесса и/или часть стратегии улучшения клеточной функции и уменьшения симптомов.
[0241] Специалисту в данной области техники будет понятно, что диапазон доз будет зависеть от конкретного соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и по меньшей мере одного дополнительного терапевтически активного агента и их активности. Предполагается, что диапазон доз будет достаточно широким, чтобы достичь желаемого эффекта, при котором нейродегенеративное или другое расстройство и связанные с ним симптомы облегчаются и/или достигается выживание клеток, но не настолько широк, чтобы вызвать неуправляемые побочные эффекты, Однако необходимо понимать, что удельный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион индивидуума, подлежащего лечению; время и способ введения; скорость выделения; введение других препаратов в анамнезе; и степень тяжести конкретного заболевания, подлежащего лечению, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, в случае любого осложнения дозы может корректировать лечащий врач. При применении Соединения А, раскрытого в данном документе, в соответствии с данной заявкой не ожидается никаких неприемлемых токсикологических эффектов.
[0242] Эффективное количество соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения A или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или его пролекарства и по меньшей мере одного дополнительного терапевтически активного агента, раскрытых в данном документе, включает количества, достаточные для получения измеримого биологического ответа. Фактические уровни доз активных ингредиентов по данному изобретению могут варьироваться таким образом, чтобы вводить количество соединения формулы (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA) и/или их подклассов или Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата и/или пролекарства и по меньшей мере одного дополнительного терапевтически активного агента, эффективное для достижения желаемого терапевтического ответа в случае конкретного субъекта и/или применения. Предпочтительно вводить минимальную дозу, с повышением дозы в случае отсутствия ограничивающей дозу токсичности до минимально эффективного количества. Способы определения и корректировки терапевтически эффективной дозы, а также оценки того, когда и каким образом осуществлять такую корректировку, известны специалистам в данной области техники.
[0243] Следующие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение, но не должны интерпретироваться как ограничивающие его объем каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
[0244] Пример 1: Анализ антипролиферативной активности
[0245] Три линии клеток лимфомы человека Toledo, MC116 и HT были приобретены в Центре сбора и исследования биоресурсов (BCRC, Тайвань). Все клетки инкубировали в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2, при 37°С.
[0246] CAL-101, также известный как иделализиб, представляет собой ингибитор PI3K-дельта с потенциальной иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. Противораковую активность комбинации соединения A и CAL-101 на трех клеточных линиях лимфомы человека (Toledo, MC116, HT) оценивали с применением анализа пролиферации клеток in vitro. Клеточную пролиферацию обработанных лекарственным средством раковых клеток человека определяли через 96 часов после обработки с применением колориметрического анализа MTS (Promega). Значения ингибирующей концентрации 50% (IC50) и IC 25% (IC25) для исследуемого соединения вычислены с применением программного обеспечения GraphPad Prism. Антипролиферативный эффект Соединения А в отдельности и в составе комбинированной обработки на трех клеточных линиях приведен в Табл. 1-4.
[0247] Скорректированные значения поглощения были получены путем вычитания средней оптической плотности контрольных лунок на длине волны 490 нм (только среда, без клеток) из всех других значений поглощения. Процентное ингибирование клеточного роста для обработки соединением вычислено по следующей формуле:
[0248] Сигмоидальную кривую дозы-реакции получают аппроксимацией процентного значения ингибирования как функции логарифма концентрации соединения с применением программного обеспечения GraphPad Prism. Значения IC50 определяют как концентрацию, необходимую для 50% ингибирования клеточного роста. Значения IC25 определяют как концентрацию, необходимую для 25% ингибирования клеточного роста. Все данные представляют результаты трех параллельных экспериментов.
[0249] Обработка только соединением
[0250] Результаты показывают, что Соединение А эффективно ингибирует клеточную пролиферацию во всех трех клеточных линиях лимфомы человека со значениями IC50, варьирующими от 45,9 до 723,1 нМ. Соединение А проявляло наиболее выраженный ингибирующий эффект на клетке Toledo (IC50 составляет 45,9 нМ) и было менее активным в отношении клеток MC116 и HT (IC50 составляет 723,1 и 525,5 нМ, соответственно). CAL-101 оказывает антипролиферативное действие только в отношении клетки Toledo (IC50 составляет 76,0 нМ) и нечувствителен к другим двум клеточным линиям (IC50 более чем 10 мкМ). Оценен антипролиферативный эффект Соединения A или CAL-101, и оценочные значения IC50 и IC25 суммированы в Табл. 1.
[0251] Таблица 1. Оценочные значения IC50 и IC25 для обработки одним лекарственным средством на 3 клеточных линиях
Соединения
Клеточная линия (нМ) |
Соединение A | CAL-101 | |
Toledo | IC50 | 45,9 ± 2,3 | 76,0 ± 44,8 |
IC25 | 15,3 ± 0,8 | 25,3 ± 14,9 | |
MC116 | IC50 | 723,1 ± 19,5 | 117860,0 ± 29613,6 |
IC25 | 241,0 ± 6,5 | 39286,7 ± 9871,2 | |
HT | IC50 | 525,5 ± 19,9 | 10072,0 ± 1383,1 |
IC25 | 175,1 ± 6,6 | 3357,3 ± 461,0 |
[0252] Оценочные значения IC50 и IC25 вычислены на основе нелинейной регрессии кривых зависимости дозы-реакции коэффициента клеточной пролиферации (%), как функция логарифма концентраций лекарственного средства при обработке одним соединением.
[0253] Двухкомпонентная комбинированная обработка
[0254] Двухкомпонентную комбинированную обработку для определения клеточной пролиферации проводили с применением трех клеточных линий лимфомы человека (Toledo, MC116 и HT). CAL-101 объединяли с соединением А в концентрации, близкой к их оценочным IC50 и IC25. Антипролиферативный эффект Соединения А в отдельности и при комбинированной обработке на трех клеточных линиях приведен в Табл. 2-4. Как показало значение IC25, комбинированная обработка Соединением А и CAL-101 синергетически усиливает антипролиферативную активность в отношении клеток MC116 и HT.
[0255] Таблица 2. Антипролиферативная активность Соединения А в отдельности и при комбинированной обработке клеточных линий Toledo
Клетка Toledo | |||
Соединения | Соединение A | CAL-101 |
Соединение A
+ CAL-101 |
Применяемая конц. IC 50 (нМ) | 50 | --- | 50 |
--- | 400 | 400 | |
Ингибирование*
(%) |
25,6 ± 2,5 | 49,6 ± 1,7 | 66,0 ± 2,8 |
*Ингибирование (%) представлено значением IC50 для ингибирования пролиферации клетки Toledo.
[0256] Таблица 3. Антипролиферативная активность Соединения А в отдельности и при комбинированной обработке на клеточных линиях MC116
MC116 cell | |||
Соединения | Соединение A | CAL-101 |
Соединение A
+ CAL-101 |
Применяемая конц. IC 50 (нМ) | 450 | --- | 450 |
--- | 35000 | 35000 | |
Ингибирование*
(%) |
83,4 ± 1,2 | 70,4 ± 3,1 | 100,7 ± 1,4 |
Применяемая конц. IC 25 (нМ) | 150 | --- | 150 |
--- | 17500 | 17500 | |
Ингибирование*
(%) |
44,3 ± 5,5 | 9,2 ± 3,4 | 88,0 ± 1,6 |
*Ингибирование (%) представлено значением IC50 для ингибирования пролиферации клетки MC116.
[0257] Таблица 4. Антипролиферативная активность Соединения А в отдельности и при комбинированной обработке клеточных линий HT
HT cell | |||
Соединения | Соединение A | CAL-101 |
Соединение A
+ CAL-101 |
Применяемая конц. IC 50 (нМ) | 400 | --- | 400 |
--- | 8000 | 8000 | |
Ингибирование*
(%) |
41,2 ± 1,9 | 37,6 ± 1,5 | 70,5 ± 1,8 |
Применяемая конц. IC 25 (нМ) | 133,3 | --- | 133,3 |
--- | 2666,7 | 2666,7 | |
Ингибирование*
(%) |
15,2 ± 0,9 | 19,7 ± 4,3 | 51,5 ± 3,6 |
*Ингибирование (%) представлено значением IC50 для ингибирования пролиферации клетки HT.
[0258] Пример 2: Анализ экспериментов с комбинацией
[0259] Взаимодействие комбинаций согласно матрице доз определяли на модели аддитивности Лоу с применением программного обеспечения для анализа комбинаций Chalice™ от Horizon, как описано в руководстве пользователя: (http://chalice.horizondiscovery.com/chalice-portal/documentation/analyzer/home.jsp).
[0260] Синергию определяют путем сравнения экспериментально наблюдаемого уровня ингибирования в точке каждой комбинации со значением, ожидаемым для аддитивности, которое получено на основе ответов на отдельные агенты вдоль осей матрицы. С применением Chalice™, потенциальные синергетические взаимодействия визуализируют путем нанесения на график расчетного избыточного ингибирования над ожидаемым в каждой контрольной точке матрицы в виде теплокарты, где более яркие/более теплые цвета указывают на более высокие уровни активности.
[0261] Общее взаимодействие комбинаций может быть оценено с применением простого балла объема, получаемого вычислением объема между измеренной и предсказанной поверхностью ответа. Такая оценка объема показывает, является ли общий ответ на комбинацию синергетическим (положительные значения), антагонистическим (отрицательные значения) или аддитивным (значения ~ 0).
[0262] Изучение комбинаций лекарственных средств
[0263] Эффект сочетания Соединения А с олапарибом оценивали на родительских DLD1 и изогенных DLD1-BRCA2 (-/-) клеточных линиях в матрице концентраций с применением аддитивной модели Лоу с программным обеспечением для анализа комбинаций Chalice™ от Horizon. Активность соединений оценивали для кратковременной (48 час) и длительной (6 дней, 144 час) обработки.
[0264] С применением Chalice™, потенциальные синергетические взаимодействия визуализируют путем нанесения на график расчетного избыточного ингибирования над ожидаемым в каждой контрольной точке матрицы в виде теплокарты, где более яркие/более теплые цвета указывают на более высокие уровни активности (Фиг. 1A-B и 2A-B).
[0265] Баллы объема для этой комбинации на обеих клеточных линиях были положительными, и это еще раз подтверждает, что взаимодействие является синергетическим (положительные значения) и (значения ~ 0). Баллы объема и синергии для комбинации на обеих линиях приведены на Фиг. 1C-D и 2C-D и в Табл. 5.
[0266] Валидация комбинированного лечения ингибитором PARP и Соединением А
in vivo
[0267] По сравнению с лечением только ингибитором PARP олапарибом, комбинированная терапия олапарибом (50 мг/кг) и Соединением А (50 мг/кг) значительно ингибировала рост опухоли в случае BRCA2-дефицитного тройного отрицательного рака молочной железы, ТОРМЖ (TNBC) на модели полученного от пациента ксенотрансплантата, ППК (PDX) (Фиг. 3A-3B), подтверждая, что способность Соединения A к синергизму с ингибитором PARP (PARPi) in vivo связана с путями репарации ДНК в опухолях. Кроме того, мы лечили мышей с имплантированными ксенотрансплантатами ТОРМЖ олапарибом (50 мг, один раз в сутки x 28), с 2 последующими дозами Соединения A (50 мг раз в неделю x 2), а затем 7 последующими дозами олапариба (50 мг, один раз в сутки x 7) (Фиг. 3В-3С). Двухстадийная система лечения, включающая в себя предварительное лечение олапарибом (Фиг. 3B) или последующее лечение (Фиг. 3C), продемонстрировала выраженную противоопухолевую активность.
[0268] Таблица 5: Баллы объема и синергии для комбинации на родительских DLD1 и изогенных BRCA2 (-/-) клеточных линиях
Объемы Лоу:
48 час | 144 час | |||
Род | BRCA2 (-/-) | Род | BRCA2 (-/-) | |
CX-5461 x олапариб | 1,34 | 1,32 | 0,828 | 1,81 |
[0269] Пример 3: Анализ антипролиферативной активности
[0270] BRCA1-отрицательная (UWB1.289-2945) и BRCA1-положительная (UWB1.289) клеточные линии рака яичника человека были приобретены в Американской коллекции типовых культур, АТКК (АТСС). Указанные клетки инкубировали в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2, при 37 °C.
[0271] Противораковую активность Соединения А на BRCA1-отрицательных и BRCA1-положительных клеточных линиях рака яичника человека дополнительно оценивали с применением анализа пролиферации клеток in vitro. Клеточную пролиферацию обработанной лекарственным средством раковой клетки человека определяли через 72 часа после обработки с применением люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega). Значения IC50 определяют как концентрацию, необходимую для 50% ингибирования роста клеток и вычисляют в GraphPad. Антипролиферативный эффект Соединения А в отдельности и в комбинации с цитокинами в отношении указанных двух клеточных линий изображен на Фиг. 4-6.
[0272] Процентное ингибирование роста клеток при обработке соединениями вычисляли с применением следующей формулы:
% мертвых клеток =
[0273] Данные обрабатывали с помощью встроенного макроса Excel. Жизнеспособность/пролиферацию клеток выражали как % мертвых клеток относительно среднего сигнала необработанных контрольных лунок соответствующего планшета. Завышенные значения (в трех параллельных экспериментах) были отклонены во ходе контроля качества, КК (QC). Обработанные данные наносили на график с помощью программного обеспечения Graphpad. Статистический анализ проводили с помощью Excel (Microsoft), а сравнение двух групп осуществляли с применением t-критерия Стьюдента. Все данные представляют результаты трех параллельных экспериментов.
[0274] Как изображено на Фиг. 4 и B, BRCA1-отрицательная клеточная линия (Фиг. 5A-B) более чувствительна к Соединению A, чем BRCA1-положительная клеточная линия (Фиг. 4A-B). Соединение А ингибировало пролиферацию BRCA1-отрицательных клеточных линий рака яичника человека со значениями IC50 от около 2,34 ± 1,67 нМ до 3,78 ± 2,24 нМ. В отношении BRCA1-положительной клеточной линии рака яичника UWB1.289, Соединение A демонстрирует тенденцию к дозозависимой клеточной токсичности. Однако максимальная токсичность, наблюдаемая при самой высокой концентрации (100 нМ), не превышает 40%. Таким образом, IC50 не может быть вычислена.
[0275] Ранние исследования блокады CTLA-4 продемонстрировали, что обработка in vivo индуцирует увеличение популяций CD8+ T-клеток памяти, способных вырабатывать внутриклеточные цитокины. В данном случае применяли два типа цитокинов, TNF-α и IFN-γ (0, 0,008, 0,04, 0,2, 1, 5 нг/мл) в сочетании с Соединением A.
[0276] Оба цитокина, TNF-α и IFN-γ сами по себе демонстрируют минимальную, но возрастающую тенденцию к клеточной токсичности в отношении клеточных линий рака яичников с увеличением дозы. Анализы комбинаций лекарственных средств проводили с применением BRCA1-отрицательных и BRCA1-положительных клеточных линий рака яичника человека. В присутствии Соединения A два указанных цитокина, TNF-α и IFN-γ, демонстрируют аддитивное действие на клеточную токсичность на BRCA1-отрицательных клетках рака яичника человека. Фиг. 6А-6В демонстрируют кривые зависимости дозы-ответа для влияния TNF-α и IFN-γ с различными концентрациями Соединения А на BRCA1-отрицательные клетки.
[0277] Пример 4: Фармацевтическая комбинация Соединения А и иммунотерапевтического агента
[0278] Как показано в Примере 3, в присутствии Соединения А цитокины TNF-α и IFN-γ оказывают дозозависимое, аддитивное цитотоксическое воздействие на BRCA1-отрицательные клетки рака яичника. Соответственно, добавление другого агента, который увеличивает или индуцирует выработку эндогенных цитокинов в раковых клетках, также должно способствовать токсичности в отношении раковых клеток.
[0279] Таким образом, одним из вариантов реализации данного изобретения может быть фармацевтическая комбинация, содержащая соединение по данному изобретению, такое как Соединение А, и иммунотерапевтический агент, такой как агент, способный индуцировать выработку эндогенных цитотоксических цитокинов (например, TNF-α и IFN-γ). Такая фармацевтическая комбинация должна оказывать более выраженный эффект при лечении или облегчении расстройства клеточной пролиферации. Снова, не желая связывать себя какой-либо конкретной теорией, мы считаем, что иммунотерапевтический агент может увеличить локальную выработку одного или большего количества цитокинов, которые оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α) и интерферон-гамма (IFN-γ). Между тем, описанное в данном документе химическое соединение, такое как Соединение А, может усилить цитотоксический эффект TNF-α и/или IFN-γ, и таким образом комбинация может обеспечить более выраженный терапевтический эффект.
[0280] Фактически, антитело против PD-1 способно усиливать Т-клеточные ответы и выработку цитокинов in vitro. Например, Wang et al. (Cancer Immuno Res 2 (9): 846-856, включен посредством ссылки в полном объеме) продемонстрировали, что в аллогенной реакции смешанных лимфоцитов блокада PD-1 ниволумабом (BMS-936558) систематически приводила к титруемому усилению высвобождения IFN-γ, а в некоторых парах донорной Т-клетки/ДК наблюдалась усиленная пролиферация Т-клеток. (Фиг. 7, по Wang et al.). Кроме того, с применением рестимуляционного анализа цитомегаловируса, ЦМВ (CMV), Wang et al. показали, что ниволумаб приводил к зависимому от концентрации усилению секреции IFN-γ реагирующими на ЦМВ донорами.
[0281] Наши результаты в Примере 3 уже продемонстрировали, что TNF-α и IFN-γ оказывают аддитивное действие на клеточную токсичность в отношении BRCA1-отрицательных клеток рака яичника человека в присутствии Соединения A. В частности, Фиг. 6А-6В демонстрирует, что Соединение А может усиливать цитотоксический эффект TNF-α и IFN-γ дозозависимым образом. Следовательно, фармацевтическая комбинация, содержащая соединение по данному изобретению, такое как Соединение А, и иммунотерапевтический агент, такой как агент, способный может индуцировать выработку эндогенных цитотоксических цитокинов (например, TNF-α и IFN-γ), должна приводить к более выраженной эффективности с точки зрения гибели опухолевых клеток.
[0282] Дополнительно была исследована способность химического соединения по данному изобретению, такого как Соединение А, увеличивать выработку хемокинов в опухолевых клетках. Хемокины представляют собой молекулы, вырабатываемые опухолевыми клетками, которые привлекают иммунные клетки, такие как эффекторные Т-клетки. Хемокины и хемокиновые рецепторы играют ключевую роль в иммуногенности опухолей, поскольку они не только включают основную регуляторную систему, приводящую к инфильтрации лейкоцитами первичных опухолей, но также вмешиваются в пролиферацию раковых клеток и метастазирование. Раковые клетки, стромальные клетки и инфильтрованные иммунные клетки могут выделять хемокины. Кроме того, сами раковые клетки могут экспрессировать хемокиновые рецепторы и реагировать на указанные хемокины. Это образует сложную хемокиновую сеть, которая влияет на рост, выживание, миграцию и ангиогенез опухолевых клеток, а также на инфильтрацию иммунными клетками.
[0283] Соединение А применяли к линиям раковых клеток HBCx-39 (BRCA2 дикого типа) и HBCx-17 (BRCA2) in vitro. HBCx-17 представляет собой линию опухолевых клеток с дефицитом гомологичной рекомбинации, несущую мутацию BRCA2. Наши результаты неожиданно показали, что Соединение А способно индуцировать выработку нескольких значимых хемокинов в опухолевых клетках (Фиг. 8А-8С). Кроме того, обработка Соединением А повышала экспрессию мРНК CCL9, CCL21 и CXCL9 в раковых клетках, содержащих мутантный BRCA2, по сравнению с раковыми клетками дикого типа. Результаты дополнительно доказывают, что фармацевтическая комбинация, содержащая соединение по данному изобретению, такое как Соединение А, и иммунотерапевтический агент, такой как агент, способный индуцировать выработку эндогенных цитотоксических цитокинов (например, TNF-α и IFN-γ), будет более эффективной в лечении рака, поскольку хемокины, индуцированные соединением А, привлекают к опухолевым клеткам иммунные клетки, такие как дендритные клетки (ДК), активированные эффекторные Т-клетки (например, CD8+ лимфоциты) и/или природные клетки-киллеры (ПК) и приводят к разрушению опухолевых клеток.
[0284] Двойная функция фармацевтической комбинации по данному изобретению, как поясняется в данном документе, указывает на то, что такая фармацевтическая комбинация является удивительно эффективной при лечении рака.
[0285] Пример 5: Фармацевтическая комбинация Соединения А и антитела против PD-1
[0286] Проводятся эксперименты in vitro и in vivo с целью тестирования фармацевтической комбинации, содержащей Соединение А и антитело против PD-1, ниволумаб, для лечения рака, такого как лейкоз, лимфома, миелома, множественная миелома, рак молочной железы, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак легкого, саркома Юинга, рак головы и шеи, рак гема, рак ободочной и прямой кишки, рак шейки матки, рак печени, рак лимфатических узлов, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак головного мозга, рак головы и шеи, рак кости, рак кожи, рак почки и рак сердца. В некоторых тестах рак представляет собой рак с дефицитом зависимой от гомологичной рекомбинации (ГР) репарации разрывов двойной цепи (РДЦ) или рак с дефицитом репарации РДЦ с негомологичным соединением концов (НГСК).
[0287] Соединение А и ниволумаб совместно вводят in vitro или in vivo в соответствующие линии раковых клеток или пациентам, с монотерапией Соединением А и монотерапией антителом против PD-1 в качестве контроля. Результаты показывают, что фармацевтическая комбинация проявляет синергетический эффект при лечении рака по сравнению с монотерапией Соединением А и монотерапией антителом против PD-1.
[0288] Патенты и публикации, перечисленные в данном документе, описывают уровень техники в данной области техники и настоящим включены посредством ссылки в полном объеме и для всех целей в такой же степени, как если бы каждый был конкретно и отдельно указан как включенный посредством ссылки. Ничто в данном документе не должно толковаться как признание того, что данное изобретение не имеет права преподносить такую публикацию в силу предшествующего изобретения. В случае любого конфликта между цитируемой ссылкой и данным документом, данный документ должен преобладать. При описании вариантов реализации изобретения согласно данной заявке специфическая терминология используется для целей ясности. Однако изобретение не ограничивается конкретной выбранной терминологией. Ничто в данном документе не должно рассматриваться как ограничение объема данного изобретения. Многие модификации и другие варианты реализации изобретений, раскрытых в данном документе, будут очевидными для специалиста в данной области техники, к которой относятся данные изобретения, имеющие преимущество раскрытия, представленного в вышеприведенных описаниях и прилагаемых графических материалах. Все представленные примеры являются типичными и неограничивающими. Вышеописанные варианты реализации изобретения могут быть модифицированы или варьироваться без выхода за пределы объема изобретения, как это будет понятно специалистам в свете вышеизложенного раскрытия. Поэтому необходимо понимать, что в рамках формулы изобретения и ее эквивалентов изобретение может быть реализовано иначе, чем это конкретно описано.
Claims (41)
1. Способ лечения или облегчения рака с BRCA-дефицитом у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III)
(III)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где A и V представляют собой H;
R4 представляет собой H или C1-C6 алкил;
R7 представляет собой H и R8 представляет собой C1-C10 алкил, замещенный необязательно замещенным 3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим два атома азота;
m равно 0 и
n равно 0.
2. Способ по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль:
(II),
где A и V представляют собой H;
R4 представляет собой H или C1-C6 алкил;
m равно 0;
n равно 0 и
p равно 0, 1, 2 или 3.
3. Способ по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (II)
(II),
где A и V представляют собой H;
Q представляет собой -R3;
R3 представляет собой необязательно замещенный C1-C10 алкил;
R4 представляет собой C1-C6 алкил;
m равно 0;
n равно 0 и
p равно 1.
4. Способ по любому из пп.1-3, где соединение представляет собой Соединение A
Соединение A.
5. Способ по любому из пп.1-4, где рак характеризуется раковыми клетками, в которых присутствует дефицит BRCA1 и/или BRCA2.
6. Способ по п.5, где рак характеризуется раковыми клетками, в которых присутствует дефицит BRCA1.
7. Способ по п.6, где рак характеризуется раковыми клетками, которые являются гомозиготными по мутации в BRCA1.
8. Способ по 6, где рак характеризуется раковыми клетками, которые являются гетерозиготными по мутации в BRCA1.
9. Способ по п.5, где рак характеризуется раковыми клетками, в которых присутствует дефицит BRCA2.
10. Способ по п.9, где рак характеризуется раковыми клетками, которые являются гомозиготными по мутации в BRCA2.
11. Способ по 9, где рак характеризуется раковыми клетками, которые являются гетерозиготными по мутации в BRCA2.
12. Способ по любому из пп.1-11, где рак выбран из группы, состоящей из рака гема, рака ободочной и прямой кишки, рака яичника, рака молочной железы, рака шейки матки, рака легкого, рака печени, рака поджелудочной железы, рака лимфатических узлов, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака головного мозга, рака головы и шеи, рака кости, саркомы Юинга, рака кожи, рака почки и рака сердца.
13. Способ по п.12, где рак представляет собой рак молочной железы или рак яичника.
14. Способ по любому из пп.1-13, где субъект является человеком.
15. Способ по п.4, где Соединение А вводят в количестве от около 1 мг до около 500 мг.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562258211P | 2015-11-20 | 2015-11-20 | |
US62/258,211 | 2015-11-20 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018122172A Division RU2752506C2 (ru) | 2015-11-20 | 2016-11-09 | Комбинированная терапия тетрациклическими аналогами хинолона для лечения рака |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021121695A RU2021121695A (ru) | 2021-09-23 |
RU2786570C2 true RU2786570C2 (ru) | 2022-12-22 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2404183C2 (ru) * | 2003-07-25 | 2010-11-20 | Кэнсэр Ресерч Текнолоджи Лимитед | Трициклические ингибиторы парп |
EA201492105A1 (ru) * | 2012-05-15 | 2015-06-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Иммунотерапия злокачественных опухолей путем нарушения передачи сигналов pd-1/pd-l1 |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2404183C2 (ru) * | 2003-07-25 | 2010-11-20 | Кэнсэр Ресерч Текнолоджи Лимитед | Трициклические ингибиторы парп |
EA201492105A1 (ru) * | 2012-05-15 | 2015-06-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Иммунотерапия злокачественных опухолей путем нарушения передачи сигналов pd-1/pd-l1 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
LARA CARTWRIGHT-SMITH "Patenting Genes: What Does Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics Mean for Genetic Testing and Research?", Public Health Reports, 2014, Vol. 129, No. 3, P. 289-292. * |
БЕЛИКОВ В. Г. "Фармацевтическая химия". Глава 2.6 "Связь между химической структурой, свойствами веществ и их действием на организм". - М.: МЕДпресс-информ, 2007, С. 27-29. ПОКРОВСКИЙ В. И. "Малая медицинская энциклопедия", "Медицина", 1996, Т.5, С. 90-96. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220088029A1 (en) | Combination therapy of tetracyclic quinolone analogs for treating cancer | |
JP2023182577A (ja) | 化学療法計画中の免疫応答の保護 | |
CN110913861B (zh) | G1t38的形态学形式及其制造方法 | |
US20230190760A1 (en) | Advantageous therapies for disorders mediated by ikaros or aiolos | |
JP2017503842A (ja) | 癌治療のためのアピリモド(apilimod)組成物 | |
CA3115068A1 (en) | Method for preparing and delivering bisantrene formulations | |
WO2021154976A1 (en) | Methods of treating brain cancer with panobinostat | |
US10512651B2 (en) | Inhibition of MK2 in the treatment of cancer | |
RU2786570C2 (ru) | Комбинированная терапия тетрациклическими аналогами хинолона для лечения рака | |
JP2024521791A (ja) | 脳又はcnsへの癌転移を治療するためのegfrデグレーダー | |
TW201642866A (zh) | 4-(4-氟-2-甲氧苯基)-n-{3-[(s-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺於治療淋巴癌之用途 | |
CN118660884A (zh) | Cft7455的晶型物及其制造方法 | |
WO2023154417A1 (en) | Morphic forms of cft7455 and methods of manufacture thereof | |
JP2024529485A (ja) | イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル化合物及びその使用 | |
NZ722491B2 (en) | Apilimod compositions and methods for using same |