JP2022050538A - プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 - Google Patents
プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022050538A JP2022050538A JP2022000959A JP2022000959A JP2022050538A JP 2022050538 A JP2022050538 A JP 2022050538A JP 2022000959 A JP2022000959 A JP 2022000959A JP 2022000959 A JP2022000959 A JP 2022000959A JP 2022050538 A JP2022050538 A JP 2022050538A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- carboxy
- methyl
- phenyl
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 172
- 102000009079 Epoprostenol Receptors Human genes 0.000 title abstract description 104
- 108010073099 Epoprostenol Receptors Proteins 0.000 title abstract description 104
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 81
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title abstract description 39
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 title abstract description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 title abstract description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 title abstract description 6
- 101100391618 Arabidopsis thaliana PGI1 gene Proteins 0.000 title 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 title 1
- 101150095588 pgi2 gene Proteins 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 482
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 abstract description 227
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 204
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 54
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 43
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 31
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 abstract description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 26
- 230000035602 clotting Effects 0.000 abstract description 23
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 abstract description 22
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 abstract description 21
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 19
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 19
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 16
- 239000003053 toxin Substances 0.000 abstract description 16
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 abstract description 16
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 abstract description 15
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 abstract description 13
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000037406 food intake Effects 0.000 abstract description 11
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 abstract description 11
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 abstract description 10
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 abstract description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 abstract description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000014777 Pulmonary venoocclusive disease Diseases 0.000 abstract 4
- 208000031467 Pulmonary capillary hemangiomatosis Diseases 0.000 abstract 2
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 abstract 1
- -1 1-carboxyethylamino, 1-carboxy-4-guanidinobutylamino, 3-amino- 1-carboxy-3-oxopropylamino, 1,2-dicarboxyethylamino, 1-carboxy-2-mercaptoethylamino, 4-amino-1-carboxy-4-oxobutylamino Chemical group 0.000 description 1135
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 315
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 230
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 222
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 176
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 153
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 134
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 133
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 130
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 96
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 93
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 90
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 77
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 74
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 63
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 61
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 61
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 60
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 58
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 53
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 44
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 42
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 41
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 41
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 33
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 32
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 30
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 30
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 30
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 30
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 30
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 30
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 30
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 29
- 208000020193 Pulmonary artery hypoplasia Diseases 0.000 description 28
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 28
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 27
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 26
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 26
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 26
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 25
- 208000035478 Interatrial communication Diseases 0.000 description 24
- 208000001910 Ventricular Heart Septal Defects Diseases 0.000 description 24
- 208000013914 atrial heart septal defect Diseases 0.000 description 24
- 206010003664 atrial septal defect Diseases 0.000 description 24
- 201000003130 ventricular septal defect Diseases 0.000 description 24
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 17
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 17
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 17
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 17
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 17
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 16
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 16
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 15
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 15
- 208000021076 Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease Diseases 0.000 description 15
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 15
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 15
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 14
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 14
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 14
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 14
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 14
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 14
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 14
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 13
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 13
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 12
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 11
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 11
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 11
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 10
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 10
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 9
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 9
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 208000003278 patent ductus arteriosus Diseases 0.000 description 9
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 208000021068 Pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension Diseases 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 8
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 7
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 6
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 6
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 6
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 5
- 206010012667 Diabetic glaucoma Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005432 dialkylcarboxamide group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005363 dialkylsulfonamide group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- JBVSBLLOZVDAAZ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethenolate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=C[N+]#N JBVSBLLOZVDAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000000924 Right ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRRDEJJYDQAWMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(aminomethyl)cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound NCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 PRRDEJJYDQAWMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCIVGPGSJPAWCB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-fluorophenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 XCIVGPGSJPAWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JSRMGTKGAVBPKL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[4-(aminomethyl)cyclohexyl]methoxy]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COCC1CCC(CN)CC1 JSRMGTKGAVBPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGZQGDTEZPERC-UHFFFAOYSA-N 1,4-cyclohexanedicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(C(O)=O)CC1 PXGZQGDTEZPERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVQMKDQDTWFEM-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-(chloroamino)benzoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(NCl)C=C1 SGVQMKDQDTWFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDJMTGQHKNDISN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(diphenylcarbamoyloxymethyl)cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDJMTGQHKNDISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTKNPKVCGDVLI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(phenylcarbamoyloxymethyl)cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)NC1=CC=CC=C1 GUTKNPKVCGDVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOVSMYQHSGFUMW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(benzhydrylcarbamoylamino)methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XOVSMYQHSGFUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMSPYCIOLLLRCM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(diphenylcarbamoylamino)methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FMSPYCIOLLLRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZXYMNWVNRTHKN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(2,3-difluorophenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C(=C(F)C=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 PZXYMNWVNRTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJNKTKDAONRNHI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(2-methoxyphenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 JJNKTKDAONRNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYTOIJSJGRLOHO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3,4-difluorophenyl)-(3-fluorophenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(F)C(F)=CC=1)C1=CC=CC(F)=C1 TYTOIJSJGRLOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHKZSVRIRHRKL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3,4-difluorophenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(F)C(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KDHKZSVRIRHRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNCURKKMOWIQIB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3,5-difluorophenyl)-(3-fluorophenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(F)C=C(F)C=1)C1=CC=CC(F)=C1 WNCURKKMOWIQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAJRZFLAJESHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3,5-difluorophenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(F)C=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1 QIAJRZFLAJESHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLJHNYLLJGNAO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3,5-dimethylphenyl)-(3-fluorophenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(C(=O)OCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 ICLJHNYLLJGNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYEWJQSVTXFZRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-chloro-4-fluorophenyl)-(3-fluorophenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=CC(F)=C1 WYEWJQSVTXFZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKJNRVVXRLPRD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-chloro-4-fluorophenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 NRKJNRVVXRLPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNLGYZUVANMNCR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-chloro-5-fluorophenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(Cl)C=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1 LNLGYZUVANMNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHYMCFSWUIRROR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-chlorophenyl)-(3-fluorophenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=CC(F)=C1 KHYMCFSWUIRROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLGMKALPMCEYMH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-chlorophenyl)-(4-fluorophenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 RLGMKALPMCEYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQIOCOALFDLMKE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluoro-4-methylphenyl)-(3-fluorophenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1N(C=1C=C(F)C=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 ZQIOCOALFDLMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXTSSIUJKEAD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluoro-4-methylphenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 SIOXTSSIUJKEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNVRPYIZWKXXTL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluorophenyl)-(3-methoxyphenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N(C(=O)OCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 XNVRPYIZWKXXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLIKIUGJKYAFKT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluorophenyl)-(3-methylphenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N(C(=O)OCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 JLIKIUGJKYAFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOMJQCSEFACZRE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluorophenyl)-(4-fluorophenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 KOMJQCSEFACZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODBRGXOTFQMPQS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluorophenyl)-(4-methoxyphenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=C(F)C=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 ODBRGXOTFQMPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWKMUZSOBDQEHP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluorophenyl)-(4-methylphenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(F)C=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 WWKMUZSOBDQEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIWPUAJNWCHCD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluorophenyl)-(5-methylthiophen-2-yl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound S1C(C)=CC=C1N(C=1C=C(F)C=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 ONIWPUAJNWCHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYJVQBFENXKLDD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluorophenyl)-(6-fluoropyridin-3-yl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=C(F)N=C1 MYJVQBFENXKLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXINPONRPDCPP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluorophenyl)-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1)C1=CC=CC(F)=C1 RJXINPONRPDCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQLASXGJFGXFL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluorophenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC=C1 UMQLASXGJFGXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJGVLHQJMBYIT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluorophenyl)-pyrazin-2-ylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC(F)=C1 IKJGVLHQJMBYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIPADWYPUOKNP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-fluorophenyl)-pyridin-3-ylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CN=C1 KFIPADWYPUOKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNYUFBHLRPFJE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-methoxyphenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N(C(=O)OCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RPNYUFBHLRPFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEALUAITBGZBLD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(3-methylphenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N(C(=O)OCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XEALUAITBGZBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IONAKCRDZACAPF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(3-fluorophenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1)C1=CC=CC(F)=C1 IONAKCRDZACAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMFAXPZTPNMRF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-chloro-3-fluorophenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JPMFAXPZTPNMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDKXVKJRHPDQT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-chlorophenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPDKXVKJRHPDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBHEQWCBIRSQH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-ethoxyphenyl)-(3-fluorophenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N(C=1C=C(F)C=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 ZCBHEQWCBIRSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIOQSVPYGZXSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-ethoxyphenyl)-(4-fluorophenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N(C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 CIOQSVPYGZXSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRDHHTZKJQYLFN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-ethoxyphenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 JRDHHTZKJQYLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGJYMSNGMGDEV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-fluorophenyl)-(3-methylphenyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N(C(=O)OCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 VLGJYMSNGMGDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVZXMIGNODHKJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-fluorophenyl)-(5-methylthiophen-2-yl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound S1C(C)=CC=C1N(C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 WVZXMIGNODHKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAGANSQCTUOPSP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-fluorophenyl)-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=CC(OC(F)(F)F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HAGANSQCTUOPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANSJCTDHVHUASH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-fluorophenyl)-pyridin-3-ylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=NC=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ANSJCTDHVHUASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNOKAGQNHMCNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-methoxyphenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 JXNOKAGQNHMCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SULSUOLNIGMXAY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(4-methylphenyl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 SULSUOLNIGMXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHXTGYUDKTEPO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(5-chloropyridin-2-yl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1N=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 NJHXTGYUDKTEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNNTJACXNMPFK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(5-methoxypyridin-3-yl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CN=CC(N(C(=O)OCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XJNNTJACXNMPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAJATRVGWVVSK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(5-methylpyridin-3-yl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CN=CC(N(C(=O)OCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZMAJATRVGWVVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPMQWFOJCPFMV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(5-methylthiophen-2-yl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound S1C(C)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 QVPMQWFOJCPFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQXACYUDOKFBF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[(6-fluoropyridin-3-yl)-phenylcarbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=NC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 HRQXACYUDOKFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHAJNUDWOFMFOR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(2,3-difluorophenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C(=C(F)C=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 CHAJNUDWOFMFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIPEANZOCQMDF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N(C(=O)NCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1F VRIPEANZOCQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOGOEXNXFENBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(2-fluorophenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 UHOGOEXNXFENBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUIVMBUDKHEOP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(3,4-difluorophenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C=C(F)C(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 OQUIVMBUDKHEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMHZEHJPFKMPP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(3,5-difluorophenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C=C(F)C=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1 VPMHZEHJPFKMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGEWMZDYVDIXMG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(3-chloro-2-fluorophenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C(=C(Cl)C=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 HGEWMZDYVDIXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRUMPKRXZPRCY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(3-chloro-5-fluorophenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C=C(Cl)C=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1 VPRUMPKRXZPRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMXRZQLTIHQYPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(3-chlorophenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMXRZQLTIHQYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCBKGGHZARAIH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(3-fluorophenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC=C1 FFCBKGGHZARAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTXUMQKAFTPRD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(3-methoxyphenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N(C(=O)NCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZPTXUMQKAFTPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFUWQRGIGFGCMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(3-methylphenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N(C(=O)NCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NFUWQRGIGFGCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWOQFCDLJUCQRY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(4-chloro-3-fluorophenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 UWOQFCDLJUCQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYSOHYJBELXHKF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(4-fluorophenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KYSOHYJBELXHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSLBXRFHBBYNNI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(4-methoxy-2-methylphenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 XSLBXRFHBBYNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEPALHZQBXCAOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(4-methoxyphenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 QEPALHZQBXCAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCLESWBUAEFDB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[(4-methylphenyl)-phenylcarbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 VCCLESWBUAEFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJSOQAHBKVLLLL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[benzhydryl(methyl)carbamoyl]-methylamino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)N(C)C(=O)N(C)CC1CCC(COCC(O)=O)CC1 UJSOQAHBKVLLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOFVAIBNTPCAMB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[benzhydryl(methyl)carbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(O)=O)CCC1CNC(=O)N(C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VOFVAIBNTPCAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXGWNRPSVIVHP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[[phenyl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1CNC(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 TXXGWNRPSVIVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRWACVMBRGLPH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[benzhydryl(methyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(O)=O)CCC1COC(=O)N(C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMRWACVMBRGLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDRBBFIGQBDTO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[benzhydryl(propyl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(O)=O)CCC1COC(=O)N(CCC)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IXDRBBFIGQBDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCAXOYFRNFWEE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[bis(3-methylphenyl)carbamoylamino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N(C(=O)NCC2CCC(COCC(O)=O)CC2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 WLCAXOYFRNFWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPJLXUCXXPIYHL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[bis(4-methylphenyl)carbamoylamino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=CC(C)=CC=1)C(=O)NCC1CCC(COCC(O)=O)CC1 RPJLXUCXXPIYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBFUYDFNLDSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[diphenylcarbamoyl(methyl)amino]methyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1CCC(COCC(O)=O)CC1 JVBFUYDFNLDSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFDUQLQHCOEQQO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[phenyl(pyrazin-2-yl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 VFDUQLQHCOEQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZLKZMMRNQZMR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[phenyl(pyridin-2-yl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MJZLKZMMRNQZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXAAUDQDZIGFKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[phenyl(pyridin-3-yl)carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=NC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QXAAUDQDZIGFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFWSEDUYKDQCF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[phenyl-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]carbamoyl]oxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1N=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 RUFWSEDUYKDQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVSLRBPFOAJKLF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[bis(3-fluorophenyl)carbamoyloxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC(F)=C1 AVSLRBPFOAJKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEKAPTDXKNHWSS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[bis(4-fluorophenyl)carbamoyloxymethyl]cyclohexyl]methoxy]acetic acid Chemical compound C1CC(COCC(=O)O)CCC1COC(=O)N(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VEKAPTDXKNHWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASZXVMLVDQNDE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-aminopropyl)amino]-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound NCCCNC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1O WASZXVMLVDQNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLYUNPNLXMSXAX-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiazole Chemical compound CC1=CN=CS1 RLYUNPNLXMSXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 description 1
- XGULNLBDYZNHDJ-UHFFFAOYSA-L C(C)(C)O.C(C)(=O)[O-].[Mg+2].C(C)(=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)O.C(C)(=O)[O-].[Mg+2].C(C)(=O)[O-] XGULNLBDYZNHDJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241001219085 Cyclopia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000692650 Homo sapiens Prostacyclin receptor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034906 Medical device complication Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)CC1 YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010067369 acetylpolyamine amidohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000037884 allergic airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N aminorex Chemical compound O1C(N)=NCC1C1=CC=CC=C1 SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002544 aminorex Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008162 cooking oil Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- IDBGJRAMJYRSKU-UHFFFAOYSA-N cropodine Natural products CC1C(=O)OC2CCN3CCC(COC(=O)C(C)(O)C1(C)O)C23 IDBGJRAMJYRSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023185 monocyte chemotactic protein-1 production Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- XCTTVNSXEHWZBI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)formamide Chemical compound CC(C)CNC=O XCTTVNSXEHWZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRMJMIGWXUCEEW-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-ylformamide Chemical compound CCC(C)NC=O NRMJMIGWXUCEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006095 n-butyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylformamide Chemical compound CCN(C)C=O FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)NC=O KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- LGLSPRVISCIJPP-UHFFFAOYSA-M potassium;propan-2-ol;acetate Chemical compound [K+].CC(C)O.CC([O-])=O LGLSPRVISCIJPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930002352 pyrrolidine alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- KSQNMAKOXZCPLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyclohexyloxyacetate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)COC1CCCCC1 KSQNMAKOXZCPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C309/15—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of at least one of the amino groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
Description
本発明は、PGI2受容体の活性を調節する、化学式(Ia)の特定の化合物およびその薬学的組成物に関する。本発明の化合物およびその薬学的組成物は、以下の処置における有用な方法に向けられている:肺動脈高血圧(PAH);特発性PAH;家族性PAH;膠原血管病、先天性心疾患、門脈圧亢進症、HIV感染、薬物もしくは毒素の摂取、遺伝性出血性毛細管拡張症、脾臓摘出、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)、または肺毛細血管腫症(PCH)と関連するPAH;顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うPAH;血小板凝集;冠動脈疾患;心筋梗塞;一過性脳虚血発作;狭心症;脳卒中;虚血再灌流傷害;再狭窄;心房細動;血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術の個体または心房細動に罹患している個体における血塊形成;アテローム性血栓症;喘息またはその症状;糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連障害;緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患;高血圧;炎症;乾癬;乾癬性関節炎;関節リウマチ;クローン病;移植拒絶;多発性硬化症;全身性エリテマトーデス(SLE);潰瘍性大腸炎;アテローム性動脈硬化症;座瘡;1型糖尿病;2型糖尿病;敗血症;および慢性閉塞性肺障害(COPD)。
プロスタサイクリン(PGI2)は、シクロオキシゲナーゼ経路を通してアラキドン酸から誘導される脂質分子である。これは、Gタンパク質共役受容体(PGI2受容体;例えば、ヒトPGI2受容体、GenBank(登録商標)登録番号NP_000951およびその対立遺伝子)のアゴニストとしてその効果を媒介する、強力な血管拡張剤、抗増殖剤、抗血栓剤、および抗血小板剤である。PGI2(または他のこのようなアゴニスト)のPGI2受容体への結合は、Gsタンパク質との結合をもたらし、細胞内cAMPレベルを増加させることが知られている(例えば、非特許文献1を参照のこと)。
(項目1)
化学式(XIIIa):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
(項目2)
R1およびR2が、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、メトキシ、エトキシ、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、およびクロロから選択される1個または2個の置換基で置換される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1およびR2が、各々独立して、H、メチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、およびチアゾリルから選択され;ここで、メチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、およびチアゾリルが、各々任意に、メトキシ、エトキシ、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、およびクロロから選択される1個または2個の置換基で置換される、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R1およびR2が、各々独立して、H、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、メチル、フェニル、n-プロピル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択される、項目1または3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R1がC1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびにR2が、H、C1-C6アルキル、およびアリールから選択され;上記アリールはC1-C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R1がC1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;各々任意に、メトキシ、エトキシ、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、およびクロロから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびにR2が、H、C1-C6アルキル、およびアリールから選択され;上記アリールはメチルおよびフルオロから選択される1個または2個の置換基で任意に置換される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R1が、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;ならびにR2が、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択される、項目6に記載の化合物。
(項目8)
XがOである、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
XがNR3である、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
R3がHである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R3がC1-C6アルキルである、項目9に記載の化合物。
(項目12)
R3がメチルである、項目9に記載の化合物。
(項目13)
QがOHである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
Qが-NHCH2CH2SO3Hである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物。(項目15)
Qが、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
Qが、(S)-1-カルボキシエチルアミノ、(S)-1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、(S)-3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、(S)-1,2-ジカルボキシエチルアミノ、(S)-1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、(S)-4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、(S)-3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、(S)-1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、(1S,2S)-1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、(S)-1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、(S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、(S)-1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、(S)-1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、(S)-2-カルボキシピロリジン-1-イル、(S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、(1S,2R)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、(S)-1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、(S)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および(S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
Qがカルボキシメチルアミノである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
化学式(XIIIc):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
(項目19)
化学式(XIIIc):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびメチルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
(項目20)
化学式(XIIIe):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
(項目21)
化学式(XIIIe):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびメチルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
(項目22)
化学式(XIIIg):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
(項目23)
化学式(XIIIg):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
R3はHおよびメチルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
(項目24)
化学式(XIIIi):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
(項目25)
化学式(XIIIi):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
R3はHおよびメチルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
(項目26)
化学式(XIIIk):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
(項目27)
化学式(XIIIk):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
(項目28)
化学式(XIIIm):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される、
化合物。
(項目29)
化学式(XIIIm):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される、
化合物。
(項目30)
化学式(Ia):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される、
化合物。
(項目31)
化学式(Ic):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される、
化合物。
(項目32)
化学式(Ic):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびメチルから選択される、
化合物。
(項目33)
化学式(Ie):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される、
化合物。
(項目34)
化学式(Ie):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびメチルから選択される、
化合物。
(項目35)
化学式(Ig):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される、
化合物。
(項目36)
化学式(Ig):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;ならびに
R3はHおよびメチルから選択される、
化合物。
(項目37)
化学式(Ii):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される、
化合物。
(項目38)
化学式(Ii):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;ならびに
R3はHおよびメチルから選択される、
化合物。
(項目39)
化学式(Ik):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換される、
化合物。
(項目40)
化学式(Ik):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;ならびに
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択される、
化合物。
(項目41)
化学式(Im):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換される、
化合物。
(項目42)
化学式(Im):
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;ならびに
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択される、
化合物。
(項目43)
以下の化合物:
2-(((1r,4r)-4-((3-ベンズヒドリルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3,3-ジフェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((1-メチル-3,3-ジフェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((ジフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(3-クロロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1s,4s)-4-((ジフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1s,4s)-4-((3,3-ジフェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(4-クロロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-フェニル-3-m-トリルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-フェニル-3-p-トリルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-メトキシフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3,3-ジ p-トリルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3,3-ジ m-トリルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(3-メトキシフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-フェニル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-メトキシフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1s,4s)-4-(((4-メトキシフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1s,4s)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((フェニル(m-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1s,4s)-4-(((3-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1s,4s)-4-((フェニル(m-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1s,4s)-4-(((2-メトキシフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1s,4s)-4-(((3-メトキシフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1s,4s)-4-((フェニル(p-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1s,4s)-4-(((4-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロ-3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロ-4-メチルフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3,4-ジフルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((フェニル(p-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-クロロ-5-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-ベンズヒドリル-3-メチルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((フェニル(ピリジン-3-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((5-メチルチオフェン-2-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((2,3-ジフルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-クロロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(m-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロ-3-フルオロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロ-4-メチルフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((フェニル(ピリジン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3,5-ジフルオロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3,4-ジフルオロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((ビス(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3,5-ジメチルフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(p-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(6-フルオロピリジン-3-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(5-メチルチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-エトキシフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(3-
(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(ピリジン-3-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(ピラジン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-フルオロフェニル)(5-メチルチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((3-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-フルオロフェニル)(ピリジン-3-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-エトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-フルオロフェニル)(m-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((ビス(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((6-フルオロピリジン-3-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((フェニル(ピラジン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((ベンズヒドリル(メチル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((3-ベンズヒドリル-1,3-ジメチルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((4-エトキシフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((2-フルオロピリジン-4-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((5-メトキシピリジン-3-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((5-フルオロピリジン-2-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((フェニル(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((5-メチルピリジン-3-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((5-クロロピリジン-2-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-(((5-フルオロピリジン-3-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-(((1r,4r)-4-((ベンズヒドリル(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;および
2-(((1r,4r)-4-(((5-メチルチアゾール-2-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目44)
以下の化合物:
2-(2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセトアミド)エタンスルホン酸
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目45)
以下の化合物:
2-(2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセトアミド)酢酸
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目46)
以下の塩:
2-(((1r,4r)-4-((ジフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム;
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム;
2-(((1r,4r)-4-(((4-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸マグネシウム;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カリウム;および
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カルシウム
ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される、項目1に記載の塩。
(項目47)
以下の溶媒和物および水和物:
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム水和物;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム水和物;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸マグネシウムイソプロパノール溶媒和物;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カリウムイソプロパノール溶媒和物;および
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カルシウムイソプロパノール溶媒和物
から選択される、項目1に記載の溶媒和物または水和物。
(項目48)
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウムから選択される、項目1に記載の化合物の結晶形態。
(項目49)
実質的に図9に示されるX線粉末回折パターンを有する、項目48に記載の結晶形態。
(項目50)
実質的に図10に示される動的蒸気吸着プロフィールを有する、項目48または49に記載の結晶形態。
(項目51)
実質的に図11に示される示差走査熱量測定の温度記録を有する、項目48~50のいずれか1項に記載の結晶形態。
(項目52)
項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態;および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目53)
項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態、または項目52に記載の薬学的組成物と、PGI2受容体とを接触させることにより、PGI2受容体の活性を調節する方法。
(項目54)
項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態、または項目52に記載の薬学的組成物と、PGI2受容体とを接触させることにより、PGI2受容体を作用させる方法。
(項目55)
治療有効量の項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態、または項目52に記載の薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、上記個体におけるPGI2受容体が媒介する障害の処置のための方法。
(項目56)
治療有効量の項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態、または項目52に記載の薬学的組成物を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、上記個体におけるPAHの処置のための方法。
(項目57)
上記PAHが以下:
個体における、
特発性PAH;
家族性PAH;
膠原血管病(強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される)と関連するPAH;
個体における先天性心疾患(心房中隔(septic)欠損(ASD)、心室中隔欠損(VSD)、および動脈管開存から選択される)と関連するPAH;
門脈圧亢進症と関連するPAH;
HIV感染と関連するPAH;
薬物もしくは毒素の摂取と関連するPAH;
遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するPAH;
脾臓摘出と関連するPAH;
顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うPAH;
肺静脈閉塞性疾患(PVOD)と関連するPAH;および
肺毛細血管腫症(PCH)と関連するPAH
から選択される、項目56に記載の方法。
(項目58)
個体における血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血塊形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム性血栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患、高血圧、炎症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、1型糖尿病、2型糖尿病、敗血症、および慢性閉塞性肺障害(COPD)から選択される障害の処置のための方法であって、治療有効量の項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態、または項目52に記載の薬学的組成物を、その必要がある上記個体に投与する工程を包含する、方法。
(項目59)
PGI2受容体の活性を調節するための医薬の製造における、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態の使用。
(項目60)
PGI2受容体を作用させるための医薬の製造における、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態の使用。
(項目61)
PGI2受容体媒介性障害の処置のための医薬の製造における、治療有効量の項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、項目のいずれか1項に記載の化合物の上記個体における使用。
(項目62)
PAHの処置のための医薬の製造における、治療有効量の項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態を、その必要がある個体に投与する工程を包含する、項目のいずれか1項に記載の化合物の上記個体における使用。
(項目63)
上記PAHが以下:
個体における、
特発性PAH;
家族性PAH;
膠原血管病(強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される)と関連するPAH;
個体における先天性心疾患(心房中隔欠損(ASD)、心室中隔欠損(VSD)、および動脈管開存から選択される)と関連するPAH;
門脈圧亢進症と関連するPAH;
HIV感染と関連するPAH;
薬物もしくは毒素の摂取と関連するPAH;
遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するPAH;
脾臓摘出と関連するPAH;
顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うPAH;
肺静脈閉塞性疾患(PVOD)と関連するPAH;および
肺毛細血管腫症(PCH)と関連するPAH
から選択される、項目62に記載の使用。
(項目64)
血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血塊形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム性血栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患、高血圧、炎症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、1型糖尿病、2型糖尿病、敗血症、および慢性閉塞性肺障害(COPD)から選択される障害の処置のための医薬の製造における、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態の使用。
(項目65)
治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のための、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態、または項目52に記載の薬学的組成物。
(項目66)
PGI2受容体の活性を調節する方法における使用のための、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態、または項目52に記載の薬学的組成物。(項目67)
PGI2受容体を作用させる方法における使用のための、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態、または項目52に記載の薬学的組成物。
(項目68)
PGI2受容体媒介性障害の処置の方法における使用のための、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態、または項目52に記載の薬学的組成物。
(項目69)
PAHの処置の方法における使用のための、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態、または項目52に記載の薬学的組成物。
(項目70)
上記PAHが以下:
特発性PAH;
家族性PAH;
膠原血管病(強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される)と関連するPAH;
個体における先天性心疾患(心房中隔欠損(ASD)、心室中隔欠損(VSD)、および動脈管開存から選択される)と関連するPAH;
門脈圧亢進症と関連するPAH;
HIV感染と関連するPAH;
薬物もしくは毒素の摂取と関連するPAH;
遺伝性出血性毛細管拡張症と関連するPAH;
脾臓摘出と関連するPAH;
顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うPAH;
肺静脈閉塞性疾患(PVOD)と関連するPAH;および
肺毛細血管腫症(PCH)と関連するPAH
から選択される、項目69に記載の化合物。
(項目71)
血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血塊形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム性血栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患、高血圧、炎症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、潰瘍性大腸炎、虚血再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、1型糖尿病、2型糖尿病、敗血症、および慢性閉塞性肺障害(COPD)から選択される障害の処置の方法における使用のための、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態、または項目52に記載の薬学的組成物。
(項目72)
項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、項目46に記載の塩、項目47に記載の水和物もしくは溶媒和物、または項目48~51のいずれか1項に記載の結晶形態;および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプロセス。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される)
の化合物から選択される特定のシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1は、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;各々が、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で任意に置換され;ならびに
R2は、H、C1-C6アルキル、およびアリールから選択され;ここで、上記アリールは、C1-C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で任意に置換される)
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製するためのプロセスを提供し、 上記プロセスは、化学式(III):
の化合物またはその塩型を加水分解剤と反応させて、化学式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を形成させる工程を包含する。
R1は、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
R2は、H、C1-C6アルキル、およびアリールから選択され;ここで、上記アリールは、C1-C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で任意に置換され;
R5はC1-C6アルキルである)の化合物またはその塩型を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、化学式(IV):
R6は、C1-C6アルキルアリールスルホネート、C1-C6アルキルスルホネート、アリールスルホネート、C1-C6ハロアルキルスルホネート、およびハロゲンから選択される)
の化合物と反応させて、化学式(III)の化合物またはその塩型を形成させる工程を包含する。
R1は、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
R2は、H、C1-C6アルキル、およびアリールから選択され;ここで、上記アリールは、C1-C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で任意に置換される)
の化合物またはその塩型を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、化学式(VI):
R7は第1の脱離基である)
の化合物と反応させて、化学式(IV)の化合物またはその塩型を調製するための工程を包含する。
R1は、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
R2は、H、C1-C6アルキル、およびアリールから選択され;ここで、上記アリールは、C1-C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で任意に置換され;ならびに
R7は第1の脱離基である)
の化合物またはその塩型を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、化学式(VIII):
R8は第2の脱離基である)
の化合物と反応させて、化学式(VI)の化合物またはその塩型を形成する工程を包含する。
定義
明確さおよび一貫性のために、以下の定義が本特許文書の全体を通して使用される。
(1)疾患を予防すること;例えば、疾患、状態、または障害に対して素因を有する可能性があるが、その疾患の病理または症状をまだ経験または表示していない個体における疾患、状態、または障害を予防すること、
(2)疾患を阻害すること;例えば、疾患、状態、または障害の病理または症状を経験または表示している個体における疾患、状態、または障害を阻害すること(すなわち、病理および/または症状のさらなる発生を停止すること);および
(3)疾患を改善すること;例えば、疾患、状態、または障害の病理または症状を経験または表示している個体における疾患、状態、または障害を改善すること(すなわち、病理および/または症状を逆転すること)を含む生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味することを意図する。
「C1-C6アシル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合されたC1-C6アルキル基を意味することを意図し、ここで、アルキルの定義は、本明細書に記載されたものと同じ定義を有する;いくつかの例には、アセチル、プロピオニル、n-ブタノイル、sec-ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイルなどが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の1つの局面は、化学式(XIIIa):
R1、R2、X、およびQは、上記または下記で本明細書に記載されるのと同じ定義を有する)
に示されるような特定の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1、R2、およびXは、上記または下記で本明細書に記載されるのと同じ定義を有する)
に示されるような特定の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される)
の化合物から選択される特定のシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される)
の化合物から選択される特定のシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
ある実施形態において、R1は、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換される。
ある実施形態において、R2は、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換される。
ある実施形態において、R3はHである。
ある実施形態において、XはOである。
ある実施形態において、QはOHである。
本発明の1つの局面は、化学式(XIIIc):
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびメチルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびメチルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
R3はHおよびメチルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
R3はHおよびメチルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、1-カルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ、3-アミノ-1-カルボキシ-3-オキソプロピルアミノ、1,2-ジカルボキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-メルカプトエチルアミノ、4-アミノ-1-カルボキシ-4-オキソブチルアミノ、3-カルボキシ-1-カルボキシラトプロピルアミノ、カルボキシメチルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-メチルブチルアミノ、1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ、5-アミノ-1-カルボキシペンチルアミノ、1-カルボキシ-3-(メチルチオ)プロピルアミノ、1-カルボキシ-2-フェニルエチルアミノ、2-カルボキシピロリジン-1-イル、1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルアミノ、1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ、1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ、および1-カルボキシ-2-メチルプロピルアミノから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;ならびに
Qは、OH、-NHCH2CH2SO3H、およびカルボキシメチルアミノから選択される)
の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルカルボキサミド、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホンアミド、C1-C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボ-C1-C6アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2-C8ジアルキルアミノ、C2-C8ジアルキルカルボキサミド、C2-C8ジアルキルスルホンアミド、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロから選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される)
の化合物から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される)
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびメチルから選択される)
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される)
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;
XはOまたはNR3であり;ならびに
R3はHおよびメチルから選択される)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される)
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;ならびに
R3はHおよびメチルから選択される)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択される)
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択され;ならびに
R3はHおよびメチルから選択される)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換される)
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;ならびに
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択される)
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換される)
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
R1は、ジフェニルメチル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロピリジン-4-イル、2-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-トリル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、5-メチルチアゾール-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、フェニル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、およびピリジン-3-イルから選択され;ならびに
R2は、H、メチル、n-プロピル、フェニル、3-トリル、4-トリル、3-フルオロフェニル、および4-フルオロフェニルから選択される)
の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
2-((-4-((3-ベンズヒドリルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3,3-ジフェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(3-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((1-メチル-3,3-ジフェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((ジフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(3-クロロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(4-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(4-クロロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-フェニル-3-m-トリルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-フェニル-3-p-トリルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-メトキシフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3,3-ジ p-トリルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3,3-ジ m-トリルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(3-メトキシフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-フェニル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-メトキシフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((フェニル(m-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((2-メトキシフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((フェニル(p-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-クロロ-3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロ-4-メチルフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3,4-ジフルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-クロロ-5-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-ベンズヒドリル-3-メチルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((フェニル(ピリジン-3-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((5-メチルチオフェン-2-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((2,3-ジフルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フェニルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-クロロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-クロロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロフェニル)(m-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-クロロ-3-フルオロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロ-4-メチルフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((フェニル(ピリジン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3,5-ジフルオロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3,4-ジフルオロフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((ビス(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3,5-ジメチルフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロフェニル)(p-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロフェニル)(6-フルオロピリジン-3-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロフェニル)(5-メチルチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-エトキシフェニル)(3-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロフェニル)(ピリジン-3-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-フルオロフェニル)(ピラジン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-フルオロフェニル)(5-メチルチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((3-クロロフェニル)(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-フルオロフェニル)(ピリジン-3-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-エトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-フルオロフェニル)(m-トリル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((ビス(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((6-フルオロピリジン-3-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((フェニル(ピラジン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((ベンズヒドリル(メチル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((3-ベンズヒドリル-1,3-ジメチルウレイド)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((4-エトキシフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((2-フルオロピリジン-4-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((5-メトキシピリジン-3-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((5-フルオロピリジン-2-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((フェニル(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((5-メチルピリジン-3-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((5-クロロピリジン-2-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-(((5-フルオロピリジン-3-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;
2-((-4-((ベンズヒドリル(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸;および
2-((-4-(((5-メチルチアゾール-2-イル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸
から選択される1つ以上の化合物のすべての組み合わせを含む。
2-(((1r,4r)-4-((ジフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム
2-(((1r,4r)-4-(((4-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸マグネシウム
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カリウム;および
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カルシウム
ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される1つ以上の塩のすべての組み合わせが含まれる。
本明細書に開示されているPGI2受容体活性の調節因子のための前述の有益な用途に加えて、本明細書に開示される化合物は、いくつかのさらなる疾患および障害の処置、ならびにその症状の改善において有用である。非限定的に、これらには以下が含まれる。
肺動脈高血圧(PAH)は、多因子性の病理生理を有する。血管狭窄、肺血管壁の再構築、および血栓症は、PAHにおける肺血管抵抗の増加に寄与する(Humbertら、J.Am.Coll.Cardiol.、2004、43:13S-24S)。
強皮症とのPAHの関連の証拠、およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Badeschら(Badeschら、Ann.Intern.Med.、2000、132:425-434)によって与えられている。結合組織病(MCTD)と混合された膠原血管病、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、およびCREST症候群とのPAHの関連の証拠、ならびにPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Humbertら(Eur.Respir.J.、1999、13:1351-1356)によって与えられている。CREST症候群とのPAHの関連の証拠、およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Miwaら(Int.Heart J.、2007、48:417-422)によって与えられている。SLEとのPAHの関連の証拠、およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Robbinsら(Chest、2000、117:14-18)によって与えられている。HIV感染とのPAHの関連の証拠、およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Aguilarら(Am.J.Respir.Crit.Care Med.、2000、162:1846-1850)によって与えられる。先天性心疾患(ASD、VSD、および動脈管開存を含む)とのPAHの関連の証拠、およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Rosenzweigら(Circulation、1999、99:1858-1865)によって与えられる。フェンフルラミンとのおよびデクスフェンフルラミン、アノレキシゲンとのPAHの関連の証拠は、Archerら(Am.J.Respir.Crit.Care Med.、1998、158:1061-1067)によって与えられる。遺伝性出血性毛細管拡張症とのPAHの関連の証拠は、McGoonら(Chest、2004、126:14-34)によって与えられる。脾臓摘出とのPAHの関連の証拠は、Hoeperら(Ann.Intern.Med.、1999、130:506-509)によって与えられる。門脈圧亢進症とのPAHの関連の証拠、およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Hoeperら(Eur.Respir.J.、2005、25:502-508)によって与えられる。
抗血小板剤(抗血小板薬)は、種々の状態のために処方される。例えば、冠動脈疾患において、これらは、閉塞性血塊形成(例えば、冠状動脈血栓症)を発症するリスクがある患者における心筋梗塞または脳卒中の予防を補助するために使用される。
アテローム性動脈硬化症は、炎症、脂質蓄積、細胞死、および線維症によって特徴付けられる複合疾患である。これは、米国を含む多くの国における死亡の主な原因である。アテローム性動脈硬化症は、この用語が本明細書で使用される場合、内膜中での平滑筋および脂質の進行性の蓄積を生じる、大きなまたは中程度のサイズの動脈の障害を含むと理解されるべきである。
喘息は、気道好酸球増加症、杯細胞による粘液産生の増加、および気道壁の構造的な再構築によって特徴付けられる、リンパ球によって媒介される炎症性気道障害である。喘息の有病率は、最近数十年間で世界中で劇的に増加している。マウスにおけるPGI2受容体の遺伝子欠損は、アレルギー性気道炎症を増大することが示されている(Takahashiら、Br J Pharmacol、2002、137:315-322)。PGI2受容体のアゴニストは、少なくとも部分的に、気道中の抗原提示樹状細胞の機能と顕著に干渉することを通して(Idzkoら、J.Clin.Invest.、2007、117:464-472;Zhouら、J.Immunol.、2007、178:702-710;Jaffarら、J.Immunol.、2007、179:6193-6203;Jozefowskiら、Int.Immunopharmacol.、2003、3:865-878)、感作段階の間に与えられた場合に喘息の発症を抑制できるのみならず、チャレンジ段階で与えられた場合に実験的な喘息の基本的な特徴もまた抑制できることが示されてきた(Idzkoら、J.Clin.Invest.、2007、117:464-472、Nagaoら、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.、2003、29:314-320)。これらの細胞は、アレルギー性喘息の開始段階と維持段階の両方のために決定的である。なぜなら、感作したマウスにおける2回目のチャレンジの間の気道樹状細胞の枯渇が、喘息のすべての特徴を根絶し、これは、野生型樹状細胞の養子免疫伝達によって完全に回復可能である効果だからである(van Rijtら、J.Exp.Med.、2005、201:981-991)。PGI2受容体のアゴニストがヒト肺胞マクロファージによる炎症誘発性サイトカイン分泌を示し得ることもまた示されてきた(Raychaudhuriら、J.Biol.Chem.、2002、277:33344-33348)。本明細書に開示される本明細書の化合物は、喘息の処置、およびその症状の処置において有用である。従って、ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるPGI2受容体アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、処置の必要がある患者における喘息を処置するための方法を提供する。さらなる実施形態において、本明細書に開示されるPGI2受容体アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、処置の必要がある患者における喘息の症状を処置するための方法を提供する。
高血糖は、糖尿病性末梢神経障害(DPN)、糖尿病性腎症(DN)、および糖尿病性網膜症(DR)などの糖尿病性合併症の病原性の主要な要因であるが、糖尿病患者における血管収縮および血小板凝集の増強もまた、疾患の進行において役割を果たすことに関連があるとされてきた(Cameronら、Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.、2003、367:607-614)。PGI2受容体のアゴニストは、血管拡張を促進し、血小板凝集を阻害する。微小血管の血流の改善は、糖尿病性の合併症に利益を与えることができる(Cameron、Diabetologia、2001、44:1973-1988)。
PGI2受容体のアゴニストの局所投与がウサギおよびイヌにおいて眼内圧(IOP)の減少を生じることができ、それによって、緑内障の処置において有益な効果を有するという証拠は、Hoyngら(Hoyngら、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.、1987、28:470-476)によって与えられている。
PGI2受容体のアゴニストは、血管緊張の調節のため、血管拡張のため、および肺高血圧の改善のための活性を有することが示されている(例えば、Straussら、Clin Chest Med、2007、28:127-142;Driscollら、Expert Opin.Pharmacother.、2008、9:65-81を参照のこと)。高血圧の処置におけるPGI2受容体のアゴニストの有益な効果の証拠は、Yamadaら(Peptides、2008、29:412-418)によって与えられている。PGI2受容体のアゴニストが脳虚血から保護できるという証拠はDoganら(Gen.Pharmacol.、1996、27:1163-1166)およびFangら(J.Cereb.Blood Flow Metab.、2006、26:491-501)によって与えられている。
抗炎症剤は種々の状態のために処方される。例えば、炎症性疾患において、これらは、根底にある有害性と干渉し、それによって有害性を減少させる。PGI2受容体のアゴニストが炎症を阻害でき、従って、抗炎症療法としての潜在的な処置であり得るという証拠が存在している。PGI2受容体のアゴニストが炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン(インターロイキン-12(IL-12)、腫瘍壊死因子α(TNFα)、IL-1α、IL-6、マクロファージ炎症性タンパク質-1α(MIP-1α)、単球走化性タンパク質-1(MCP-I))の産生および樹状細胞のT細胞刺激機能(Jozefowskiら、Int.Immunopharmacol.、2003、865-878;Zhouら、J.Immunol.、2007、178:702-710;Nagaoら、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.、2003、29:314-320;Idzkoら、J.Clin.Invest.、2007、117:464-472)を阻害できるということが示されてきた。PGI2受容体のアゴニストが、マクロファージによる炎症誘発性サイトカイン(TNFα、IL-1β、IL-6、顆粒球マクロファージ刺激因子(GM-CSF))産生を阻害できることが示されてきた(Raychaudhuriら、J.Biol.Chem.、2002、277:33344-33348;Czeslickら、Eur.J.Clin.Invest.、2003、33:1013-1017;Di Renzoら、Prostaglandin Leukot.Essent.Fatty Acids、2005、73:405-410;Shinomiyaら、Biochem.Pharmacol.、2001、61:1153-1160)。PGI2受容体のアゴニストが樹状細胞による抗炎症性サイトカイン(IL-10)産生を刺激できることが示されてきた(Jozefowskiら、Int.Immunopharmacol.、2003、865-878;Zhouら、J.Immunol.、2007、178:702-710)。PGI2受容体のアゴニストがマクロファージによる抗炎症性サイトカイン(IL-10)産生を刺激できることが示されてきた(Shinomiyaら、Biochem.Pharmacol.、2001、61:1153-1160)。PGI2受容体のアゴニストが、白血球(CD4+ Th2 T細胞)のケモカイン(CCL17)誘導性走化性を阻害できることが示されてきた(Jaffarら、J.Immunol.、2007、179:6193-6203)。PGI2受容体のアゴニストがアテローム性動脈硬化症からの保護、例えば、アテローム性血栓症からの保護を付与できることが示されてきた(Arehartら、Curr.Med.Chem.、2007、14:2161-2169;Stithamら、Prostaglandins Other Lipid Mediat.、2007、82:95-108;Friesら、Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program、2005、:445-451;Eganら、Science、2004、306:1954-1957;Kobayashiら、J.Clin.Invest.、2004、114:784-794;Arehartら、Circ.Res.、2008年3月6日付け印刷前電子版)。PGI2受容体のアゴニストが喘息を軽減することが示されてきた(Idzkoら、J.Clin.Invest.、2007、117:464-472;Jaffarら、J.Immunol.、2007、179:6193-6203;Nagaoら、Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.、2003、29:314-320)。PGI2受容体のアゴニストが、2型糖尿病患者におけるTNFα産生を減少できることが示されてきた(Fujiwaraら、Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes、2004、112:390-394;Goyaら、Metabolism、2003、52:192-198)。PGI2受容体のアゴニストが虚血再灌流障害を阻害できることが示されてきた(Xiaoら、Circulation、2001、104:2210-2215)。PGI2受容体のアゴニストが再狭窄を阻害できることが示されてきた(Chengら、Science、2002、296:539-541)。PGI2受容体のアゴニストが、敗血症ショックのラットモデルにおいて、肺血管損傷およびショックを軽減できることが示されてきた(Haradaら、Shock、2008年2月21日付け印刷前電子版)。PGI2受容体のアゴニストが、関節リウマチの患者においてインビボでTNFαの血清レベルを減少でき、これは、疾患の臨床経過の改善と関連することが示されてきた(Gaoら、Rheumatol.Int.、2002、22:45-51;Boehmeら、Rheumatol.Int.、2006、26:340-347)。
本発明のさらなる局面は、本明細書に記載されるような1種以上の化合物および1種以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。実施形態は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
2-(((1r,4r)-4-((ジフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム;
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム;
2-(((1r,4r)-4-(((4-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸マグネシウム;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カリウム;および
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カルシウム
から選択される化合物、およびその薬学的に受容可能な溶媒和物、および水和物の1つ以上のすべての組み合わせが含まれる。
and Pergamon Press、1987において提供され、これらの両方は、これによってそれらの全体が参照により援用される。
「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物」という語句が、本明細書の特定の化学式に関して使用される場合、特定の化学式の化合物の溶媒和物および/または水和物、特定の化学式の化合物の薬学的に受容可能な塩、ならびに特定の化学式の化合物の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物および/または水和物を含むことを意図することが理解される。水和物は溶媒和物の亜属であることもまた、当業者によって理解される。
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム水和物;
2-((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム水和物;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸マグネシウムイソプロパノール溶媒和物;
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カリウムイソプロパノール溶媒和物;および
2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カルシウムイソプロパノール溶媒和物
から選択される1種以上の溶媒和物または水和物のすべての組み合わせを含む。
本発明のさらなる局面は、2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウムの結晶形態(1型)(化合物22のナトリウム塩)に関する。化合物22のナトリウム塩の1型は、例えば、示差走査熱量測定(DSC)、X線粉末回折(PXRD)、および他の固体状態方法に関して、その独特な固体状態シグネチャーによって同定できる。結晶形態の水または溶媒含量に関するさらなる特徴付けは、以下の方法のいずれか、例えば、熱重量分析(TGA)、DSCなどによって評価可能である。DSCについては、観察される温度がサンプル純度、温度変化の速度、ならびにサンプル調製技術および利用される特定の機器に依存することが知られている。従って、DSC温度記録に関して本明細書で報告される値は、プラスマイナス約6℃変動し得る。DSC温度記録に関して本明細書で報告される値は、プラスマイナス約20ジュール/グラムでもまた変動し得る。PXRDについては、ピークの相対強度は、サンプル調製技術、サンプル装着手順、および利用される特定の機器に依存して変動し得る。さらに、機器のバリエーションおよび他の要因は、しばしば2θ値に影響を与え得る。それゆえに、回折パターンのピークの割り当ては、プラスマイナス約0.2°2θ変動し得る。TGAについては、本明細書に報告される特徴は、プラスマイナス約5℃変動し得る。本明細書に報告されるTGAの特徴は、例えば、サンプルの変動に起因して、プラスマイナス約2%重量変化で変動し得る。結晶形態の吸湿性に関するさらなる特徴付けは、例えば、動的蒸気吸着(DVS)によって測定できる。本明細書で報告されるDVSの特徴は、プラスマイナス約5%相対湿度で変動し得る。本明細書で報告されるDVSの特徴はまた、プラスマイナス約5%重量変化で変動し得る。化合物22のナトリウム塩の1型の物理的特性は以下の表1に要約されている。
本発明はさらに、本明細書に記載される化合物22のナトリウム塩、2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウムの結晶形態(1型)を含む組成物を提供する。
本発明は、とりわけ、以下:肺動脈高血圧(PAH);特発性PAH;家族性PAH;膠原血管病、先天性心疾患、門脈圧亢進症、HIV感染、薬物もしくは毒素の摂取、遺伝性出血性毛細管拡張症、脾臓摘出、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)、または肺毛細血管腫症(PCH)と関連するPAH;顕著に静脈または毛細血管の関与を伴うPAH;血小板凝集;冠動脈疾患;心筋梗塞;一過性脳虚血発作;狭心症;脳卒中;虚血再灌流傷害;再狭窄;心房細動;血管形成術もしくは冠動脈バイパス形成手術の個体または心房細動に罹患している個体における血塊形成;アテローム性血栓症;喘息またはその症状;糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連障害;緑内障または異常な眼内圧を有する他の眼疾患;高血圧;炎症;乾癬;乾癬性関節炎;関節リウマチ;クローン病;移植拒絶;多発性硬化症;全身性エリテマトーデス(SLE);潰瘍性大腸炎;アテローム性動脈硬化症;座瘡;1型糖尿病;2型糖尿病;敗血症;および慢性閉塞性肺障害(COPD)の治療における有用なシクロヘキサン誘導体の調製のためのプロセスおよび中間体に向けられている。
Synthesis、第3版、Wiley & Sons、1999において見い出すことができる。
R1は、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
R2は、H、C1-C6アルキル、およびアリールから選択され;ここで、上記アリールは、C1-C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で任意に置換され;
R5はC1-C6アルキルであり;
R6は、C1-C6アルキルアリールスルホネート、C1-C6アルキルスルホネート、アリールスルホネート、C1-C6ハロアルキルスルホネート、およびハロゲンから選択され;
R7は第1の脱離基であり;
R8は第2の脱離基であり;ならびに
Mは金属カチオンまたは有機塩基から誘導されたカチオンである。
本発明は、とりわけ、化学式(II)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物:
上記プロセスは、とりわけ、化学式(III)の化合物:
本発明は、さらに、化学式(III)の化合物:
R1は、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
R2は、H、C1-C6アルキル、およびアリールから選択され;ここで、上記アリールは、C1-C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で任意に置換され;
R5はC1-C6アルキルであり;
上記プロセスは、化学式(IV):
式中:R6は、C1-C6アルキルアリールスルホネート、C1-C6アルキルスルホネート、アリールスルホネート、C1-C6ハロアルキルスルホネート、およびハロゲンから選択される。
本発明は、さらに、化学式(IV):
式中:
R1は、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
R2は、H、C1-C6アルキル、およびアリールから選択され;ここで、上記アリールは、C1-C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で任意に置換され;
上記プロセスは、化学式(VI):
式中、R7は第1の脱離基である。
本発明は、さらに、化学式(VI):
R1は、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;ならびに
R2は、H、C1-C6アルキル、およびアリールから選択され;ここで、上記アリールは、C1-C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で任意に置換され;ならびに
R7は第1の脱離基であり;
上記プロセスは、化学式(VIII):
式中:
R8は第2の脱離基である。
ならびにR7およびR8は両方ともイミダゾール-1-イルである。
ならびにR7およびR8は両方ともイミダゾール-1-イルである。
本発明はさらに、化学式(II):
本発明のある実施形態は、化学式(II):
本発明はさらに、化学式(II)の化合物およびその塩の調製において有用である中間体を提供する。
化学式(Ia)の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて化学式(Ia)の化合物を与える、プロドラッグの型で投与されてもよい。本発明のプロドラッグは、当該分野において公知である任意のプロドラッグストラテジーを利用してもよい。プロドラッグは、親の化合物の物理的および/または薬物動態学的プロフィールを変化または改善するために使用されてもよく、親の化合物が、誘導体化されてプロドラッグを形成できる適切な基または置換基を含む場合に形成できる。プロドラッグの例には、化学式(Ia)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩のインビボで加水分解可能なアミドが含まれる。
R1およびR2は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;ここで、C1-C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々任意に、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アリール、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換され;
XはOまたはNR3であり;
R3はHおよびC1-C6アルキルから選択され;ならびに
R9は、天然または非天然アミノ酸のαアミノ基からの水素原子の喪失の際に、任意の天然または非天然アミノ酸から誘導される基であり;または
R9は-NHCH2CH2SO3Hである)
の化合物に関する。
R10はHおよびカルボキシルから選択され;ならびに
R11は、HおよびC1-C6アルキルから選択され;ここで、C1-C6アルキルは、4-ヒドロキシフェニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、グアニジノ、ヒドロキシル、イミダゾリル、インドリル、メチルチオ、フェニル、ピロリジニル、スルホ、およびチオールで任意に置換される)
の化合物に関する。
本発明の別の目的は、ヒトを含む組織サンプル中のPGI2受容体を位置決めおよび定量するために、ならびに放射性標識化合物の阻害結合によりPGI2受容体リガンドを同定するために、インビトロとインビボの両方で、放射性イメージングにおいてのみならず、アッセイにおいてもまた有用である、本発明の放射性標識化合物に関する。このような放射性標識化合物を含む新規なPGI2受容体アッセイを開発することが本発明のさらなる目的である。
A.トリチウムガスを用いる触媒的還元:この手順は、通常は高比活性生成物を産生し、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
A.Sandmeyerおよび同等の反応:この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンを、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩などのジアゾニウム塩に転換し、続いて、Na125Iを使用して125I標識化合物に転換する。代表的な手順はZhu,G-D.および共同研究者によって、J.Org.Chem.、2002、67、943-948において報告された。
本発明の化合物について図示された合成は図1~図6に示され、ここでは、記号は本開示の全体を通して使用されるのと同じ定義を有する。
工程A:(1s,4s)-ジエチルシクロヘキサン-1,4-ジカルボキシレートの調製
エタノール(150mL)中の(1s,4s)-シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸(25 g、145mmol)の溶液に、濃H2SO4(98%、1mL)を加えた。反応液を16時間加熱して還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮して、無色油状物として標題化合物(30.5g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, J = 7.14 Hz, 6H), 1.62-1.75 (m, 4H), 1.84-1.97 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.12 Hz, 4H)。
THF(500mL)中の(1s,4s)-ジエチルシクロヘキサン-1,4-ジカルボキシレート(13.0g、56.9mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(4.54g、120mmol)を0℃で少しずつ加えた。この混液を0℃で2時間攪拌し、冷水でクエンチし、濾過し、そして濃縮して、無色油状物として標題化合物(8.2g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25-1.44
(m, 8H), 1.45-1.56 (m, 2H), 3.24-3.33 (m, 4H), 4.29 (t, J = 5.31 Hz, 2H)。
ピリジン(100mL)中の(1s,4s)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール(3.0g、20.80mmol)の溶液に、フェニルイソシアネート(2.478g、20.80mmol)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。この混液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、無色油状物として標題化合物(2.55g)を得た。
LCMS m/z = 264.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,
CDCl3) δ ppm 1.37-1.61 (m, 8H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 3.54 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H)。
CH2Cl2(100mL)中の((1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチルフェニルカルバメート(1.55g、5.89mmol)の溶液に、ジアセトキシロジウム(0.15g、0.339mmol)およびtert-ブチル2-ジアゾアセテート(0.837g、5.89mmol)を加え、この混液を0℃で2時間攪拌した。この混液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、無色油状物として標題化合物(1.85g)を得た。
LCMS m/z = 378.2 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,
CDCl3) δ ppm 1.40-1.64 (m, 8H), 1.48 (s, 9H), 1.79-1.95 (m, 2H), 3.42 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H)。
ジオキサン(2mL)中のtert-ブチル2-(((1s,4s)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(0.1g、0.265mmol)の溶液に、1-ヨード-4-メトキシベンゼン(0.062g、0.265mmol)、(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.030g、0.265mmol)、CuI(0.02g、0.158mmol)、およびK3PO4(0.1g、0.471mmol)を室温で加えた。この反応混液を反応バイアル中に密封し、4時間、マイクロ波照射下で150℃まで加熱した。この混液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をHCl(ジオキサン中4.0N、5mL)で16時間処理した。得られた混液を濃縮し、調製用HPLCによって精製した。
LCMS m/z = 428.2 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.56 (m, 8H), 1.70-1.88 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.39 (d, J =
7.07 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.42-7.49 (m, 3H)。
tert-ブチル2-(((1s,4s)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-クロロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.2に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。
LCMS m/z = 432.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.53 (m, 8H), 1.60-1.81 (m, 2H), 3.29 (d, J = 7.07 Hz, 2H),
3.96 (s, 2H), 3.98 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 7.24-7.33 (m, 5H), 7.36-7.48 (m, 4H)。
tert-ブチル2-(((1s,4s)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-フルオロ-3-ヨードベンゼンから、実施例1.2に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。LCMS m/z = 416.4 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.42 (m, 8H), 1.71 (s, 2H), 3.28 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.96
(s, 2H), 3.99 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.37-7.43 (m, 3H)。
tert-ブチル2-(((1s,4s)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-クロロ-3-ヨードベンゼンから、実施例1.2に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。
LCMS m/z = 432.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.27-1.55 (m, 8H), 1.60-1.87 (m, 2H), 3.29 (d, J = 7.07 Hz, 2H),
3.96 (s, 2H), 3.99 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 7.18-7.34 (m, 5H), 7.35-7.48 (m, 4H)。
LCMS m/z = 412.2 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.53 (m, 8H), 1.60-1.76 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.28 (d, J =
6.95 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.00 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.02-7.11 (m, 3H), 7.19-7.29 (m, 4H), 7.33-7.39 (m, 2H)。
tert-ブチル2-(((1s,4s)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-2-メトキシベンゼンから、実施例1.2に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。LCMS m/z = 428.3 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.56 (m, 8H), 1.70-1.88 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (d, J =
7.07 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.42-7.49 (m, 3H)。
tert-ブチル2-(((1s,4s)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-3-メトキシベンゼンから、実施例1.2に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。LCMS m/z = 428.3 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.56 (m, 8H), 1.71-1.88 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (d, J =
7.07 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.43-7.48 (m, 3H)。
tert-ブチル2-(((1s,4s)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-4-メチルベンゼンから、実施例1.2に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。
LCMS m/z = 412.2 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.53 (m, 8H), 1.59-1.80 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.38 (d, J =
7.07 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.00 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 4H), 7.32-7.39 (m, 3H)。
tert-ブチル2-(((1s,4s)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-フルオロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.2に記載されているものと同様の方法を使用して、標題化合物を得た。LCMS m/z = 416.3 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.54 (m, 8H), 1.60-1.75 (m, 2H), 3.29 (d, J = 7.07 Hz, 2H),
3.96 (s, 2H), 3.97 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 7.17-7.31 (m, 5H), 7.31-7.41 (m, 4H)。
工程A:((1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチルジフェニルカルバメートの調製
ピリジン(5mL)中の(1s,4s)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール(0.560g、3.88mmol)の溶液に、室温で、ジフェニルカルバミン酸塩化物(0.9g、3.88mmol)を加えた。この反応液を5時間還流し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水に注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、1.0M
HClで洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.870g)を得た。LCMS m/z = 340.23 [M+H]+。
CH2Cl2(3mL)中の((1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチルジフェニルカルバメート(300mg、0.884mmol)およびジアセトキシロジウム(19.53mg、0.044mmol)に、0℃で、CH2Cl2(1mL)中のtert-ブチル2-ジアゾアセテート(188mg、1.326mmol)の溶液を滴下して加えた。室温で1時間の攪拌後、反応液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHCl(ジオキサン中4.0M、2mL)で処理した。8時間の攪拌後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCによって精製して、標題化合物(198mg)を得た。LCMS m/z = 398.45 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.40 (m, 8H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 2H), 3.90-3.92 (d, J = 4.3Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 7.21-7.32 (m, 6H), 7.35-7.39 (m, 4H)。
MeOH(1mL)中の2-(((1r,4r)-4-((ジフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(25mg、0.063mmol)の溶液に、-10℃でメタノレートナトリウム(0.126mL、0.063mmol)を加えた。30分間の攪拌後、反応液を減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た(26.1mg)。
LCMS m/z = 398.41 [M+H]+。
工程A:((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチルフェニルカルバメートの調製
ピリジン中の(1r,4r)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール(5g、34.7mmol)に、室温で、フェニルイソシアネート(4.13g、34.7mmol)を加えた。反応液を5時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(4.69mg)を得た。
LCMS m/z = 264.43 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81-1.09 (m, 4H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 4H), 3.15-3.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82-3.95 (d, J = 6.56 Hz, 2H), 4.52
(t, J = 5.31 Hz, 1H), 6.29 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 9.62 (s, 1H)。
ジクロロメタン(50mL)中の((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチルフェニルカルバメート(2.5g、9.49mmol)およびジアセトキシロジウム(0.210g、0.475mmol)の溶液に、0℃で20分間、ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル2-ジアゾアセテート(1.350g、9.49mmol)の溶液を滴下して加えた。室温で30分間の攪拌後、固形物を濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(3.32g)を得た。
LCMS m/z = 378.43 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85-1.08(m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 4H), 3.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.29 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 9.62 (s, 1H)。
ジオキサン(95mL)中のtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(0.2g、0.530mmol)の溶液に、室温で、1-ブロモ-3-メトキシベンゼン(0.099g、0.530mmol)、(1R,2R)-シクロヘキサン-l,2-ジアミン(0.012g、0.106mmol)、ヨウ化銅(I)(10.09mg、0.053mmol)、およびK3PO4(0.225g、1.060mmol)を加えた。反応液に、4時間、150℃でマイクロ波照射を行った。この反応混液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHCl(ジオキサン中4M、5mL)で処理した。10時間の攪拌後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLCによって精製して、標題化合物(0.123g)を得た。
LCMS m/z = 428.52 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85-1.90 (m, 4H), 1.35-1.50 (s, 2H), 1.51-1.72 (m, 4H), 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.81-6.89 (m, 3H), 7.21-7.45 (m, 6H)。
工程A:1-(((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル)-1-メチル-3,3-ジフェニルウレアの調製
ピリジン(3mL)中の((1r,4r)-4-((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)メタノール(0.339g、2.158mmol)の溶液に、室温で、ジフェニルカルバミン酸塩化物(0.5g、2.158mmol)を加えた。反応液を5時間還流した。この混液を室温まで冷却し、水に注いだ。有機物を抽出し、10M HClで洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.685g)を得た。
LCMS m/z = 353.16 [M+H]+。
CH2Cl2(5mL)中の1-(((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル)-1-メチル-3,3-ジフェニルウレア(0.1g、0.284mmol)の溶液に、0℃で、ロジウム(II)アセテートダイマー(6.27mg、0.014mmol)、続いて、tert-ブチル2-ジアゾアセテート(0.040g、0.284mmol)を加えた。この反応液を1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン中の4.0M HClで処理し、一晩攪拌した。この混液を減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLCによって精製して、標題化合物(58mg)を得た。
LCMS m/z = 411.32 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35-1.41 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.21-2.51 (m, 4H), 2.62-2.86 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.62 (s, 3H),
7.15-7.38 (m, 10H)。
(1r,4r)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノールから、実施例1.11に記載されるものと同様の方法を使用して標題化合物を得た。
LCMS m/z = 398.10 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.42 (m, 8H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.70-1.87 (m, 2H), 3.91-3.93 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 7.20-7.31 (m, 6H), 7.30-7.50 (m, 4H)。
工程A:(1s,4s)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール
THF(30mL)中の(1s,4s)-シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸(4g、23.23mmol)の混液に、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(1M、93mL、93mmol)を滴下して加えた。この混液を室温で一晩攪拌した。この反応液を水でクエンチし、EtOAc(3×40mL)で抽出し、そして無水MgSO4で乾燥させた。この混液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油状物として標題化合物(3.3g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.6-1.38 (m, 8H), 1.70 (m, 2H), 3.56 (d, J = 4 Hz,
4H)。
DCM(10mL)中の(1s,4s)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール(1.0g、6.93mmol)およびロジウム(II)アセテートダイマー(0.184g、0.416mmol)の混液に、tert-ブチル2-ジアゾアセテート(1.281g、9.01mmol)を室温で1時間にわたって滴下して加えた。この混液を一晩攪拌した。この混液をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、淡黄色油状物として標題化合物(0.89g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.54 (m, 4H), 1.68 (m,
1H), 1.86 (m, 1H), 3.43 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.55 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.94 (s, 2H)。
DCM(10mL)中のtert-ブチル2-(((1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(0.87g、3.37mmol)およびトリエチルアミン(1.408mL、10.10mmol)の混液に、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.579g、5.05mmol)を加えた。この混液を0℃で5時間攪拌した。この反応液を水でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出し、そして無水MgSO4で乾燥させた。この混液を濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油状物として標題化合物(1.1g)を得た。
DMF(5mL)中のtert-ブチル2-(((1s,4s)-4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(0.25g、0.743mmol)およびアジ化ナトリウム(0.097g、1.486mmol)の混液を48時間攪拌した。この反応液をEtOAc(20mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(5.00mL)に溶解し、Pd/C(3.95mg、0.037mmol)を加えた。この混液をH2雰囲気下で一晩攪拌した。この混液をセライトカラムを通して濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製なしで、黄色油状物として標題化合物(0.164g)を得た。
LCMS m/z = 258.2 [M+H]+。
THF(5mL)中のtert-ブチル2-(((1s,4s)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(50mg、0.194mmol)の混液に、室温で、tert-ブトキシドカリウム(65.4mg、0.583mmol)を加えた。10分間の攪拌後、ジフェニルカルバミン酸塩化物(45.0mg、0.194mmol)を加えた。この反応混液を室温で一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、この混液を調製用HPLCで精製して、白色固形物として標題化合物(6mg)を得た。
LCMS m/z = 397.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (m, 4H), 1.44 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.74 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 11 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J1 = J2 = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.35 (m, 4H)。
DCM(5mL)中のN-メチル-1,1-ジフェニルメタンアミン(25mg、0.127mmol)、トリホスゲン(41.4mg、0.139mmol)、トリエチルアミン(0.088mL、0.634mmol)の溶液を、40℃で3時間還流した。tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(48.9mg、0.190mmol)を加えた。この反応混液を一晩還流し、H2Oでクエンチし、そしてDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を調製用LCMSによって精製して白色固形物として標題化合物(7.6mg)を得た。
LCMS m/z = 425.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82-1.02 (m, 4H), 1.41 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.70 (d, J = 10.36
Hz, 2H), 1.80 (d, J = 10.36 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.11 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.19 (d, J =
7.07 Hz, 4H), 7.27-7.38 (m, 6H)。
工程A:2,3-ジフルオロ-N-フェニルアニリンの調製
アルゴン下での密封容器中の1-ブロモ-2,3-ジフルオロベンゼン(0.232mL、2.073mmol)、アニリン(0.208mL、2.280mmol)、Pd2(dba)3(95mg、0.104mmol)、BINAP(194mg、0.311mmol)、tert-ブトキシドナトリウム(299mg、3.11mmol)、およびトルエン(3mL)の混液を、オイルバス中で110℃で一晩加熱した。この反応混液を、セライトの栓を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明茶色油状物として標題化合物(411mg)を得た。
LCMS m/z = 206.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.53-6.64 (m, 1H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H)。
2,3-ジフルオロ-N-フェニルアニリン(100mg、0.487mmol)およびトリホスゲン(159mg、0.536mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、ピリジン(79μL、0.975mmol)をゆっくりと加えた。添加の完了の際に、反応液は室温まで温め、1時間攪拌した。次いで、これは氷浴中で冷却し、ゆっくりとしたH2O(1mL)の添加によってクエンチした。反応混液を、H2O(5mL)およびCH2Cl2(5mL)で抽出した。水層をCH2Cl2(5mL)で再度抽出した。有機層を合わせ、H2O(10mL)で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明茶色油状物として標題化合物(114.7mg)を得た。
LCMS m/z = 434.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.78-0.94 (m, 4H), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, J = 7.33 Hz, 2H), 3.20-3.22 (m,
2H), 3.89 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 4H), 7.22-7.31 (m, 2H)。
工程A:4-クロロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物の調製
4-クロロ-N-フェニルアニリンから、実施例1.18、工程Bに記載されているものと同様の方法を使用して、明黄色油状物として標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31-7.81 (m, 9H)。
4-クロロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物(12.34g、46.4mmol)および(1r,4r)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール(6.69g、46.4mmol)をピリジン(50mL、618mmol)に溶解した。反応混液を、一晩、加熱して還流し、冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をEt2O/EtOAc(50:50)に再懸濁し、濾過し、そしてEtOAcおよびEt2Oで洗浄した。濾液を1M HCl(200mL)およびEtOAc(200mL)で抽出した。水層を、再度、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(200mL)で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明桃色の固形物として標題化合物(10.4g)を得た。
LCMS m/z = 374.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73-0.92 (m, 4H), 1.13-1.27 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 3.17 (d,
J = 6.19 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 6.06 Hz,
2H), 4.29 (bs, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H), 7.34-7.45 (m, 4H)。
((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル4-クロロフェニル(フェニル)カルバメート(8.9g、23.80mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶解した。ジアセトキシロジウム(0.526g、1.190mmol)を加え、氷浴上で反応液を冷却した。CH2Cl2(10mL)にあらかじめ溶解したtert-ブチル2-ジアゾアセテート(3.63mL、26.2mmol)を、追加の漏斗を介して反応溶液にゆっくりと加えた。この反応溶液を氷浴中で1時間攪拌し、室温まで温め、そしてさらに1時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物として標題化合物(8.8g)を得た。
LCMS m/z = 432.6 [M - tert-ブチル基 + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.95
(m, 4H), 1.33-1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 2H),
3.22 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 5H), 7.35-7.44 (m, 4H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(8.8g、18.03mmol)をHCl(ジオキサン中4M、100mL、400mmol)に溶解した。この反応液を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をH2O(100mL)およびEtOAc(100mL)で抽出した。水層を再度EtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(150mL)で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、明黄色油状物を得た。この油状物を最少量のMeOH(10~20mL)に溶解させ、そして氷浴中で冷却した。攪拌しながら、NaOH(1M、27.0mL、27.0mmol)を加えた。白色固形物の沈殿が形成した。この混液をH2O(20mL)で希釈した。固形物を濾過し、冷H2O(20mL)で洗浄した。この固形物を真空オーブン(60℃、一晩)で乾燥させて、白色固形物(7.7g)として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 432.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73-0.93 (m, 4H), 1.28-1.40 (bs, 1H), 1.40-1.50 (bs, 1H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 2H), 3.16 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.89 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 7.23-7.32 (m, 5H),
7.35-7.44 (m, 4H)。
4-フルオロ-N-フェニルアニリンから、実施例1.19に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 416.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.94 (m, 4H), 1.28-1.39 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 2H), 3.15 (d,
J = 6.44 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.88 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 7.16-7.41 (m, 9H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(50.0mg、0.132mmol)、ヨウ化銅(I)(12.61mg、0.066mmol)、K3PO4(56.2mg、0.265mmol)、4-メトキシフェニルヨウ化物(31.0mg、0.132mmol)、およびジオキサン(1.6mL)をバイアルに加えた。この反応溶液を、マイクロ波照射下で、150℃で4~5時間加熱した。この反応混液は、MgSO4の栓を通して濾過した。溶媒をエバポレートし、得られた油状物をHCl(ジオキサン中4M、497μL、1.987mmol)に再溶解した。この混液を一晩攪拌した。溶媒の除去後、残渣を調製用LCMSによって精製して、白色固形物として標題化合物(12.2mg)を得た。
LCMS m/z = 428.4 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-クロロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 432.5 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-フルオロ-3-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 416.5 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-3-メチルベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 412.2 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-クロロ-3-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 432.6 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 450.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.69-0.91 (m, 4H), 1.08-1.31 (m, 1H), 1.32-1.48 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.87 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 6.94 (ddd, J = 8.75, 2.43, 1.20 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 4H),
7.27-7.34 (m, 3H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび2-クロロ-1-フルオロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 450.2 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび2-フルオロ-4-ヨード-1-メチルベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 430.2 [M+H]+
実施例1.29:2-(((1r,4r)-4-(((3,5-ジフルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物39)の調製
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1,3-ジフルオロ-5-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 434.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.85-1.02 (m, 4H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 3.28 (d, J = 6.44 Hz, 2H),
3.82 (s, 2H), 3.99 (d, J = 6.19 Hz, 2H), 6.79 (tt, J = 9.02, 2.23 Hz, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1,2-ジフルオロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 434.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.93-1.11 (m, 4H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 2H), 3.36 (d, J = 6.44 Hz, 2H),
3.90 (s, 2H), 4.05 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.27-7.42 (m, 5H), 7.45-7.53 (m, 2H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-フルオロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 416.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.79-1.08 (m, 4H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 3.29 (d, J = 6.57 Hz, 2H),
3.83 (s, 2H), 3.97 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.35-7.41 (m, 2H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-4-メチルベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 412.2 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび3-ヨードピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 399.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.67-0.91 (m, 4H), 1.31-1.47 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.93 (d, J
= 6.06 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 7.12 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.26-7.45 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.96, 5.43 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび2-ヨード-5-メチルチオフェンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 418.4 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび2-フルオロ-5-ヨードピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 417.6 [M+H]+
実施例1.36:2-(((1r,4r)-4-((フェニル(ピラジン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物85)の調製
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび2-ヨードピラジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 400.2 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-エトキシ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 442.1 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび2-フルオロ-4-ヨードピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 417.6 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび3-ヨード-5-メトキシピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 429.4 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび5-フルオロ-2-ヨードピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 417.6 [M+H]+
実施例1.41:2-(((1r,4r)-4-((フェニル(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物92)の調製
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 467.5 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび3-ヨード-5-メチルピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 413.2 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび5-クロロ-2-ヨードピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 433.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.95 (m, 4H), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 2H), 3.22 (d,
J = 6.44 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.06 Hz,
2H), 3.94 (s, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.70-775 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.33-8.41 (m, 1H), 12.52 (bs, 1H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび5-フルオロ-3-ヨードピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。LCMS m/z = 417.5 [M+H]+。
工程A:tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートの調製
ベンゼン(20mL)中の(1r,4r)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール(5.0g、34.7mmol)の溶液に、室温で、テトラブチルアンモニウムヨウ化物(6.40g、17.34mmol)および50% NaOH水溶液(10mL、34.7mmol)を加えた。この反応液を5分間激しく攪拌し、次いで、tert-ブチル2-ブロモアセテート(5.63mL、38.1mmol)を加えた。この反応液を2時間激しく攪拌した。この混液をH2O/NaOH(100mL)およびEtOAc/ベンゼン(100mL)で抽出した。水層を再度EtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物として標題化合物(3.96g)を得た。
LCMS m/z = 259.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89-1.06 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.76-1.98 (m,
4H), 3.32 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H)。
CH2Cl2(10mL)中のtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(1.0g、3.87mmol)およびピリジン(0.438mL、5.42mmol)の溶液に、3-フルオロフェニルイソシアネート(0.480mL、4.26mmol)を加え、この反応液を室温で一晩攪拌した。次いで、この反応液を5時間加熱して還流した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として標題化合物(1.12g)を得た。
LCMS m/z = 340.4 [M - tert-ブチル + H]+; 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85-1.04 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.69-1.87 (m, 4H), 3.26 (d, J = 6.32 Hz,
2H), 3.87 (s, 2H), 3.92 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.68 (dt, J = 8.34,
2.53 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H)。
1-ヨード-4-メトキシベンゼンおよびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニル-カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 446.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (t, J = 10.11 Hz, 4H), 1.39 (s, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 3.23 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (d, J = 6.19 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.36
(dt, J = 8.18, 6.88 Hz, 1H), 12.52 (bs,
1H)。
1-クロロ-4-ヨードベンゼンおよびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニル-カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.98 (m, 4H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 2H), 3.23 (d,
J = 6.44 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 6.06 Hz,
2H), 3.94 (s, 2H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 12.52
(bs, 1H)。
1-フルオロ-4-ヨードベンゼンおよびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 434.4 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-クロロ-3-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 450.2 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-3-メチルベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 430.5 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 468.5 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび2-クロロ-1フルオロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 468.4 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび2-フルオロ-4-ヨード-1メチルベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 448.2 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1,3-ジフルオロ-5-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 452.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.94 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, J = 3.41 Hz, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 3.23 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.92 (d,
J = 5.94 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.07-7.21 (m, 5H), 7.32 (dt, J = 10.36, 2.27 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 8.18, 6.76 Hz, 1H),
12.53 (bs, 1H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1,2-ジフルオロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 452.1 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-フルオロ-3-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 434.4 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-3-メトキシベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 446.4 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-3,5-ジメチルベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 444.7 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-4-メチルベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 430.3 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび5-フルオロ-2-ヨードピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 435.3 [M+H]+。
LCMS m/z = 436.3 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-エトキシ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 460.5 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。LCMS m/z = 500.5 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび3-ヨードピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 417.4 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((3-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび2-ヨードピラジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 418.5 [M+H]+。
工程A:メチル4-フルオロ-2-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)フェニルカルバメートの調製
4-フルオロフェニルイソシアネート(4.75g、34.7mmol)、(1r,4r)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール(5.0g、34.7mmol)、およびピリジン(3.93mL、48.5mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶解した。この反応混液を室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として標題化合物(4.92g)を得た。
LCMS m/z = 282.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81-1.07 (m, 4H), 1.25-1.38 (m, 1H), 1.49-1.64 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 4H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.89 (d,
J = 6.57 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.31 Hz,
1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.97, 4.93 Hz, 2H), 9.61 (s, 1H)。
CH2Cl2(10mL)中のメチル4-フルオロ-2-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)フェニルカルバメート(2.0g、7.11mmol)およびロジウム(II)アセテートダイマー(0.157g、0.355mmol)の溶液に、0℃で、添加用漏斗を介して、CH2Cl2(5mL)にあらかじめ溶解したtert-ブチル2-ジアゾアセテート(1.084mL、7.82mmol)をゆっくりと加えた。反応液を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固形物として標題化合物(1.9g)を得た。
LCMS m/z = 340.4 [M - tert-ブチル + H]+, 396.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (d, J = 10.36 Hz, 4H), 1.42 (s,
9H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 4H), 3.26 (d, J = 6.32
Hz, 2H), 3.90 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.84, 4.93 Hz, 2H), 9.61 (s, 1H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((4-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-クロロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 450.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78-0.94 (m, 4H), 1.33-1.52 (m, J = 29.68 Hz, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 3.23 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 6.06 Hz, 2H),
3.93 (s, 2H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 4H), 7.39-7.50 (m, 2H), 12.51 (bs, 1H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((4-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび2-ヨード-5-メチルチオフェンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 436.4 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((4-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-クロロ-3-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 450.0 [M+H]+
実施例1.68:2-(((1r,4r)-4-(((4-フルオロフェニル)(ピリジン-3-イル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物79)の調製
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((4-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび3-ヨードピリジンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 417.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79-0.94 (m, J = 10.57, 10.57, 10.57 Hz, 4H), 1.31-1.43 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 2H),
1.64-1.78 (m, 2H), 3.23 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.39-7.46 (m,
2H), 7.49 (dd, J = 8.27, 4.86 Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 4.86, 1.45 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.15 Hz, 1H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((4-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-エトキシ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 460.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79-0.94 (m, 4H), 1.31
(t, J = 6.95 Hz, 3H), 1.34-1.50 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 3.23 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 6.19 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (q, J =
6.95 Hz, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.11-7.25 (m, 4H), 7.28-7.36 (m, 2H), 12.53 (s, 1H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((4-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 500.5 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((4-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-ヨード-3-メチルベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 430.5 [M+H]+。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((4-フルオロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび1-フルオロ-4-ヨードベンゼンから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 434.5 [M+H]+
実施例1.73:2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物29)の調製
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(20.0mg、0.053mmol)を、HCl(ジオキサン中4M)(397μL、1.590mmol)に溶解した。この反応液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を調製用LCMSによって精製して、白色固形物として標題化合物(9.2mg)を得た。
LCMS m/z = 322.4 [M+H]+。
1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼンから、実施例1.18に記載されているものと同様の方法を使用して、明茶色油状物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 450.2 [M+H]+。
N-フェニルピリジン-2-アミンから、実施例1.18(工程BおよびC)に記載されているものと同様の方法を使用して、無色油状物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 399.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.93 (m, 4H), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.41-1.49 (m, J = 3.28 Hz, 1H), 1.50-1.63 (m, J = 7.20 Hz, 2H), 1.62-1.77 (m, J = 7.33 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.19-7.29 (m, 4H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 8.31-8.38 (m, 1H)。
工程A:2-ヨード-5-メチルチアゾールの調製
5-メチルチアゾール(179μL、2.017mmol)をTHF(5mL)に溶解した。この溶液をドライアイス/アセトン浴中で冷却し(-70℃)、そしてLDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中1.8M、1233μL、2.219mmol)をシリンジを介してゆっくりと加えた。この反応液を-70℃で30分間攪拌した。THF(2mL)にあらかじめ溶解したヨウ素(614mg、2.420mmol)をシリンジを介して加えた。この反応液を室温まで温め、1時間攪拌し、そしてH2O(5mL)でクエンチした。この混液をH2O(20mL)およびEtOAc(20mL)で抽出した。水層を再度EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明茶色油状物として標題化合物(61mg)を得た。
LCMS m/z = 226.1 [M+H]+。
2-ヨード-5-メチルチアゾールおよびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((フェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.21に記載されているものと同様の方法を使用して、明茶色油状物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 419.5 [M+H]+。
3-フルオロ-N-フェニルアニリンから、実施例1.19に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物のナトリウム塩を得た。
LCMS m/z = 416.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71-0.93 (m, 4H), 1.34
(bs, 1H), 1.44 (bs, 1H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 3.15 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.90 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.22 (dt,
J = 10.67, 2.24 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 3H)。
工程A:tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートの調製
THF(30mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチルカルバメート(2.0g、8.22mmol)の冷却溶液をNaH(ミネラルオイル中60%分散液、1.315g、32.9mmol)で処理した。得られた懸濁液を室温で1時間攪拌し、次いでtert-ブチル2-ブロモアセテート(1.822mL、12.33mmol)を加えた。この反応液をマイクロ波で1時間、60℃に加熱し、次いで、室温で一晩、攪拌して放置した。追加のtert-ブチル2-ブロモアセテート(975μL)を加え、この反応液を60℃に加熱し、2時間攪拌した。反応を水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣を調製用LCMSによって精製して、白色固形物として標題化合物(0.250g)を得た。
LCMS m/z = 380.4 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78-0.96 (m, 4H), 1.29 (bs, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.66-1.79 (m, 4H), 2.78 (t, J = 6.32 Hz,
2H), 3.26 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.80 (t, J = 5.68 Hz, 1H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(61mg、0.171mmol)を、室温で1時間、ジオキサン(5.00mL、165mmol)中の4.0M HClで処理し、続いて60℃で45分間加熱した。溶媒をエバポレートし、得られた残渣をDCMで3回洗浄し、濃縮して、さらなる精製なしでオフホワイト色固形物として標題化合物(40mg)を得た。
LCMS m/z = 202.4 [M+H]+。
THF(2mL)中の2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(39.1mg、0.194mmol)の溶液を、tert-ブトキシドカリウム(0.583mL、0.583mmol)で処理した。ジフェニルカルバミン酸塩化物(45mg、0.194mmol)を加え、得られた溶液を室温で45分間攪拌した。反応は水でクエンチした。水層を減圧下で濃縮した。残渣を調製用LCMSによって精製した。適切な画分を収集した。溶媒の除去後、残渣をMeOH(2.0mL)に溶解し、この混液に、MeOH中の0.5M ナトリウムメトキシド(0.388mL、0.194mmol)を加えた。この溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣を最少量の1:1 H2O/この溶液、に溶解し、凍結し、そして凍結乾燥して標題化合物(32mg)を得た。
LCMS m/z = 397.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69-0.87 (m, 4H), 1.25-1.43 (m, 2H), 1.53-1.70 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.88 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 6H), 7.28 (t, J =
7.83 Hz, 4H)。
DMF中の2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(20.0mg、0.099mmol)の溶液をTEA(0.021mL、0.149mmol)で、続けて(イソシアナトメチレン)ジベンゼン(0.019mL、0.099mmol)で処理し;得られた溶液を室温で1.0時間攪拌した。反応を停止し、反応混液を調製用LCMSによって精製して、白色固形物として標題化合物(9.0mg)を得た。
LCMS m/z = 411.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80-0.97 (m, 4H), 1.27
(bs, 1H), 1.47 (bs, 1H), 1.66-1.79 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 5.89 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 6H), 7.31-7.37 (m, 4H), 12.57 (bs, 1H)。
工程A:3-メトキシフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物の調製
DCM(500mL)中の3-メトキシ-N-フェニルアニリン(100.0mg、0.502mmol)およびピリジン(0.102mL、1.267mmol)の冷却溶液にトリホスゲン(120.0mg、0.406mmol)を加えた。この溶液を室温まで温め、一晩攪拌した。有機溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して標題化合物(105.0mg)を得た。
LCMS m/z = 261.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 (s, 3H), 6.90-7.31
(m, 3H), 7.32-7.52 (m, 4H), 7.52-7.70 (m, 2H)。
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチルカルバメート(1.0g、4.11mmol)およびロジウム(II)アセテート(0.091g、0.205mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル2-ジアゾアセテート(0.584g、4.11mmol)の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、有機層を引き続いて水(2回)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を調製用LCMSによって精製して、白色固形物として標題化合物(571mg)を得た。
LCMS m/z = 380.4 [M +Na]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78-0.97 (m, 4H), 1.29 (bs, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.44 (s, 9H),
1.66-1.79 (m, 4H), 2.78 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.80 (t, J = 5.68 Hz, 1H)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(61.0mg、0.171mmol)をHCl(ジオキサン中4.0M、3.0mL)で処理し、室温で1時間攪拌した。この混液を濃縮して、さらなる精製なしで標題化合物を得た。
LCMS m/z = 258.4 [M+H]+。
5mL マイクロ波反応バイアル中のtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(25.3mg、.098mmol)に、DCM(1.0mL)およびTEA(0.036mL、0.262mmol)を加えた。この溶液を手短に攪拌し、次いで、3-メトキシフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物(17.0mg、0.065mmol)を3回に分けて加えた。得られた溶液を、マイクロ波照射下で、80℃、2時間加熱した。この反応混液を濃縮し、残渣を、60℃で1時間、HCl(ジオキサン中4.0M、3mL)で処理した。この混液を濃縮し、残渣を調製用LCMSによって精製して、白色固形物として標題化合物(8.0mg)を得た。
LCMS m/z = 427.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68-0.88 (m, 4H), 1.25-1.43 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.96
(t, J = 5.81 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 2.15 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.21, 2.40 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.71 Hz, 2H), 12.50 (bs, 1H)。
ジ-p-トリルカルバミン酸塩化物およびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.80、工程Dに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 425.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66-0.88 (m, 4H), 1.23-1.43 (m, 2H), 1.52-1.72 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.81 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.76
(t, J = 5.81 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.34
Hz, 4H), 7.07 (d, J = 8.08 Hz, 4H), 12.50 (bs, 1H)。
ジ-m-トリルカルバミン酸塩化物およびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.80、工程Dに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 425.3 [M+H]+。
4-メトキシフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物およびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.80、工程Dに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 427.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 0.66-0.87 (m, 4H), 1.23-1.43 (m, 2H), 1.51-1.70 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.77 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.00-7.10 (m, 5H), 7.22 (t, J =
7.83 Hz, 2H), 12.50 (bs, 1H)。
4-メトキシ-2-メチルフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物およびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.80、工程Dに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 441.3 [M+H]+。
フェニル(3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸塩化物およびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.80、工程Dに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 465.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 0.68-0.87 (m, 4H), 1.26-1.43 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 6.23 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.33-7.49 (m, 5H), 12.50 (bs, 1H)。
工程A:3-フルオロ-N-フェニルアニリンの調製
冷却器を装着した丸底フラスコ中に、N-フェニルアセトアミド(1.0g、7.40mmol)、塩化銅(I)(0.146g、1.480mmol)、炭酸カリウム(1.329g、9.62mmol)、1-ブロモ-3-フルオロベンゼン(1.942g、11.10mmol)、およびキシレン(5mL)を配置した。この懸濁液を180℃に加熱し、66時間還流した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。暗茶色残渣をエーテルに溶解し、濾過し、そして濾液を濃縮した。暗茶色残渣をエタノール(10.00mL)に溶解し、水酸化カリウム(1.909g、34.0mmol)で処理し、そして2時間還流した。この溶液を水(80mL)に注ぎ、DCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を水で洗浄し(6回)、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、暗茶色固形物として標題化合物(0.669g)を得た。
LCMS m/z = 188.2 [M+H]+。
3-フルオロ-N-フェニルアニリンから、実施例1.80、工程Aに記載されているものと同様の方法を使用して、茶色油状物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 250.2 [M+H]+。
3-フルオロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物およびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.80、工程Dに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物のナトリウム塩を得た。
LCMS m/z = 415.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78-0.97 (m, 4H), 0.89-0.96 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H),
6.12 (t, J = 5.81 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J
= 8.08, 1.96, 0.82 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.46, 1.14 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 12.55 (bs, 1H)。
THF(1.5mL)中の2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(24.96mg、0.124mmol)の溶液に、tert-ブトキシドカリウム(50.6mg、0.451mmol)を加えた。この溶液を手短に攪拌し、次いで、3-クロロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物(30mg、0.113mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。反応は水でクエンチした。水層を真空下で濃縮した。残渣を調製用LCMSによって精製して、白色固形物として標題化合物(5.0mg)を得た。
LCMS m/z = 431.3 [M+H]+。
4-フルオロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物および2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸から、実施例1.87に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 415.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66-0.88 (m, 4H), 1.24-1.43 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 5.88 (t, J = 5.75 Hz, 1H), 7.06-7.17 (m, 7H), 7.28 (t, J =
7.77 Hz, 2H), 12.41 (bs, 1H)。
2-フルオロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物および2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸から、実施例1.87に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 415.5 [M+H]+。
4-クロロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物および2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸から、実施例1.87に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 431.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-1.01 (m, 4H), 1.34-1.55 (m, 2H), 1.63-1.85 (m, 4H), 2.92 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 6.44 Hz, 2H).3.98 ( s, 2H), 5.88 (t, J = 5.75 Hz, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), 7.36-7.45 (m, 4H)。
フェニル(m-トリル)カルバミン酸塩化物および2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸から、実施例1.87に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 411.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.98 (m, 4H), 1.34-1.54 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 5.89
(t, J = 5.81 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.96
Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 12.51 (bs, 1H)。
フェニル(p-トリル)カルバミン酸塩化物および2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸から、実施例1.87に記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 411.5 [M+H]+。
工程A:3,5-ジフルオロ-N-フェニルアニリンの調製
5mLマイクロ波反応バイアル中に、トルエン(3mL)中のアニリン(0.298g.3.20mmol)および1,3-ジフルオロ-5-ヨードベンゼン(0.768g、3.20mmol)を配置した。水(650μL)中のKOH(0.323g、5.76mmol)およびN,N,N-トリメチルヘキサデカン-1-アミニウム(ammium)ブロミド(6.30mg、0.017mmol)を攪拌しながらバイアルに加えた。反応液を90℃に温めた後、ビス[トリ(t-ブチルホスフィン]パラジウム[0](0.016g、0.032mmol)を加え、この反応液を150℃で4時間、次いで160℃で2時間攪拌した。この混液を水およびブラインで希釈し、トルエンで抽出した。トルエン抽出物は、続いて、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色油状物として標題化合物(0.132g)を得た。
LCMS m/z = 206.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.54 (tt, J = 9.35, 2.27 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 10.48, 2.15 Hz,
2H), 7.01 (dt, J = 14.65, 1.14 Hz, 1H),
7.17 (dd, J = 8.59, 1.01 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H)。
3,5-ジフルオロ-N-フェニルアニリンから、実施例1.80、工程Aに記載されているものと同様の方法を使用して、茶色油状物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 268.7 [M+H]+。
3,5-ジフルオロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物およびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.80、工程Dに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 433.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.97 (m, 4H), 1.35-1.53 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 4H), 2.92 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.32 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 6.76-6.84 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.71 Hz, 2H)。
2,3-ジフルオロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物およびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.80、工程Dに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 433.4 [M+H]+。
3-クロロ-2-フルオロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物およびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.80、工程Dに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 449.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78-0.97 (m, 4H), 1.34-1.53 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 2.92 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.51 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 7.38 (t, J =
7.20 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H)。
3-クロロ-5-フルオロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物およびtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、実施例1.80、工程Dに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 449.2 [M+H]+。
工程A:2-フルオロ-3-メトキシ-N-フェニルアニリンの調製
反応バイアルに、アニリン(0.200g、2.182mmol)、2-フルオロ-1-ヨード-3-メトキシベンゼン(0.500g、1.984mmol)、Pd2(dba)3(0.091g、0.099mmol)、BINAP(0.185g、0.298mmol)、NaOtBu(0.286g、2.98mmol)、およびトルエン(3mL)を配置した。反応は80℃で一晩攪拌し、水でクエンチした。有機層を分離し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、茶色油状物として標題化合物(0.313g)を得た。LCMS m/z = 218.4 [M+H]+; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (s, 3H), 6.73 (ddd, J = 10.93, 8.15, 1.64 Hz,
1H), 6.88-7.05 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.80 (s, 1H)。
2-フルオロ-3-メトキシ-N-フェニルアニリンから、実施例1.80、工程Aに記載されているものと同様の方法を使用して、茶色油状物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 280.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.98 (s, 3H), 7.12-7.24
(m, 1H), 7.33-7.53 (m, 6H), 7.59 (d, J = 7.33 Hz, 1H)。
DCM(5.0mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチルカルバメート(500mg、2.055mmol)およびロジウム(II)アセテート(45.4mg、0.103mmol)の溶液に、DCM(10mL)中のエチル2-ジアゾアセテート(0.213mL、2.055mmol)の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応は水でクエンチし、有機層を水(2回)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を調製用LCMSによって精製して、白色固形物として標題化合物(244mg)を得た。
LCMS m/z = 330.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78-0.97 (m, 4H), 1.22
(t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.29 (bs, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.48 (bs, 1H), 1.66-1.79 (m,
4H), 2.78 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 5.81 Hz, 1H)。
丸底フラスコ中で、エチル2-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(244mg、0.741mmol)をHCl(ジオキサン中4.0M、4.0mL)で処理し、そしてこの混液を室温で30分間攪拌した。この混液を減圧下で濃縮し、残渣を真空オーブン中で一晩乾燥させて、さらなる精製なしで標題化合物(110mg)を得た。
LCMS m/z = 230.4 [M+H]+。
5mLマイクロ波反応バイアル中のtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(36.9mg、0.161mmol)にDCM(1.0mL)およびTEA(0.045mL、0.322mmol)を加えた。この溶液を手短に攪拌し、2-フルオロ-3-メトキシフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物(30.0mg、0.107mmol)を加えた。この反応混液をマイクロ波照射下で80℃に加熱し、2時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣を1.0M LiOH(2.145mL、2.145mmol)で処理し、溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混液を、1M HClの滴下による添加によってpH4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルのエバポレーション後、残渣を調製用LCMSによって精製して、白色固形物として標題化合物(22.8mg)を得た。
LCMS m/z = 445.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79-1.02 (m, 4H), 1.35-1.54 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.18
(t, J = 5.75 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.83 Hz, 2H)。
エチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび4-クロロ-3-フルオロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物から、実施例1.97、工程Eに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 449.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76-0.99 (m, 4H), 1.35-1.54 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.24 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.98, 1.26 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.40-7.56 (m, 3H)。
エチル2-(((1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートおよび3,4-ジフルオロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物から、実施例1.97、工程Eに記載されているものと同様の方法を使用して、白色固形物として標題化合物を得た。
LCMS m/z = 433.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76-0.98 (m, 4H), 1.35-1.53 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 2.92 (t, J = 6.13 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.12 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.17 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 4H), 7.38-7.45 (m, 3H)。
DCM(0.5mL)中のtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(15mg、0.058mmol)に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カルボネート(15.62mg、0.061mmol)、続いてTEA(0.016mL、0.116mmol)を加えた。溶液が透明になるまで、この懸濁液を加熱した。次いで、反応液を室温で2時間、続いて80℃で2時間攪拌した。N-メチル-l,1-ジフェニルメタンアミン(17.18mg、0.087mmol)およびTEA(0.016mL、0.116mmol)を反応混液に加え、得られた溶液をマイクロ波照射下、60℃で2時間加熱した。有機溶媒をエバポレートし、残渣を調製用LCMSによって精製して中間体を得て、これをジオキサン中の4.0M HClで、60℃で1時間処理した。この酸溶液をエバポレートし、残渣を調製用LCMSによって精製して、油状物として標題化合物(1.0mg)を得た。
LCMS m/z = 426.3 [M+H]+。
工程A:1-ベンズヒドリル-3-(((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル)-1,3-ジメチルウレアの調製
DCM(0.5mL)中の((1r,4r)-4-((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)メタノール(40.7mg、0.259mmol)の溶液を、TEA(0.090mL、0.647mmol)およびベンズヒドリル(メチル)カルバミン酸塩化物(56mg、0.216mmol)で処理した。この反応液をマイクロ波照射下、80℃で2時間加熱した。この反応混液を濃縮し、残渣を調製用LCMSによって精製して、油状物として標題化合物(26mg)を得た。
LCMS m/z = 381.2 [M+H]+。
ジクロロメタン(2.0mL)中の1-ベンズヒドリル-3-(((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル)-1,3-ジメチルウレア(26mg、0.068mmol)およびロジウム(II)アセテート(6.04mg、0.014mmol)に、DCM(2mL)中のエチル2-ジアゾアセテート(9.36mg、0.082mmol)の溶液を滴下して加えた。この反応液を室温で4日間攪拌した。この混液をDCMで希釈し、水(5回)、1M HCl(2回)、飽和NaHCO3(2回)、およびブライン(2回)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。この残渣に1.0M LiOH(2mL)を加え、この混液を65℃で2時間攪拌し、1.0M HClでpH4に酸性化した。この混液を酢酸エチルに抽出し、これを引き続いてエバポレートし、残渣を調製用LCMSによって精製して、油状物として標題化合物(1.0mg)を得た。
LCMS m/z = 439.6 [M+H]+。
DCM(2.0mL)中のtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(200mg、0.774mmol)に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カルボネート(397mg、1.548mmol)およびTEA(0.324mL、2.322mmol)を加えた。この反応液をマイクロ波照射下、80℃で2時間加熱した。N-ベンズヒドリルプロパン-1-アミン(174mg、0.774mmol)を加え、得られた溶液を、再度、マイクロ波照射下、60℃で1時間加熱した。この反応混液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、210mgのt-ブチルエステル中間体を得て、そのうちの102mgを、3時間、室温で、HCl(ジオキサン中4.0M、1.161mL、4.64mmol)で処理した。この反応混液を濃縮し、得られた残渣を調製用LCMSによって精製して、油状物として標題化合物(17.8mg)を得た。
LCMS m/z = 454.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54 (t, J = 7.39 Hz, 3H), 0.82-1.05 (m, 6H), 1.44 (bs, 2H), 1.56-1.78 (m, 4H), 3.17 (t, J = 7.96 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.43 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 7.20 Hz, 4H), 7.29-7.43 (m, 6H)。
工程A:3-フルオロ-N-フェニルアニリンの調製
機械的攪拌装置を装着した3リットルの三つ口フラスコ中で、tert-ブトキシドナトリウム(130g、1.35mol)を含む無水トルエン(1.3L)中の3-フルオロアニリン(75g、675mol)、ブロモベンゼン(73mL、690mol)、およびジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(15g、18mmol)の溶液を105℃で3時間加熱した。次いで、反応混液を80℃まで冷却し、次いで、この反応混液を徐々に氷水(1L)に注ぐことによってクエンチした。水層を除去し、次いで、追加量のトルエン(300mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインですすぎ、MgSO4で乾燥させ、そしてシリカ栓(1.3kg)を通し、トルエンで溶出させた。溶媒を除去し、暗琥珀色油状物(86g)を得た。
LCMS m/z (%) = 188.0 [M+H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H),
6.62-6.66 (m, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz,
1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (q,
J = 7.5 Hz ,1H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H)。
1.2Lジクロロメタン中に3-フルオロ-N-フェニルアニリン(86g、460mmol)の溶液を含む、N2下で機械的攪拌される3リットルの三つ口フラスコを、氷浴中で0℃に冷却し、次いで、トリホスゲン(150g、505mmol)を加えた。ジクロロメタン(200mL)中のピリジン(52mL、640mmol)の溶液を滴下様式で加えた。最初の10mLを10分間かけて加えた後、初期の添加は25℃まで温度の急上昇を生じた。添加を休止し、そして5℃まで冷却しながら、反応混液を1時間攪拌した。ピリジン溶液の添加は、5mL/分の速度で再度開始し、ここでは、5~10℃の反応温度が維持された。添加が完了した後(約1時間)、反応を進行して完了させ、そして氷水(500g)のゆっくりとした添加によってクエンチした。クエンチからのガス発生は、攪拌速度を調節することによって制御した。分解は、大部分が2つの非混合性層の混合の関数であるからである。ガス流出は、すべてのガス発生が終了するまで20%水酸化ナトリウムトラップを通した(約3時間)。水層を除去し、次いで、さらに追加の300mLのジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、そして溶媒を除去した。きれいな生成物が、粘性桃色油状物として容易に単離され、これは結晶種を入れると淡桃色の固形物を徐々に形成した。
LCMS m/z (%) = 250.0 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.00-7.07 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H)。
2リットルの機械攪拌された三つ口フラスコ中のアセトニトリル(500mL)中の3-フルオロフェニル(フェニル)カルバミン酸塩化物(62.4g、250mmol)の溶液に、500mLアセトニトリル中の4-ジメチルアミノピリジン(30.5g、250mmol)の溶液を加えた。結晶化が起こり始めたのでフラスコをわずかに温め、次いで、周囲温度まで再度冷却した。得られた懸濁液を一晩攪拌し、氷浴中で10℃まで冷却し、そして冷アセトニトリル(100mL)ですすぎながら濾過して、微細な白色固形物として標題化合物(88.27g)を得た。
LCMS m/z = 336.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタンノ-ル-d4) δ 3.29 (s, 6H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H),
7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.41-7.47 (m, 3H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
工程D:((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル-3-フルオロフェニル(フェニル)カルバメートの調製
アセトニトリル(1L)中の4-(ジメチルアミノ)-1-((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイル)-ピリジニウムクロライド(88.25g、237mmol)、(1r,4r)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール(137g、950mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(29.0g、237mmol)の懸濁液を、53℃で18時間加熱した。冷却に際して、溶媒を除去し、残渣を酢酸イソプロピル(500mL)および1N HCl(500mL)に取り、加熱してすべての固形分を懸濁させ、次いでガラス繊維濾紙を通して濾過して、不溶性のビス-カルバメート不純物を除去した。水層を廃棄し、有機濾液を追加の500mLの1N HClで、続いて水(5×500mL)で洗浄した。ヘプタン(100mL)を有機層に加え、これをさらに水(2×500mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸イソプロピル(100mL)に取り、ヘプタン(300mL)を加えた。結晶が、白色沈殿を形成しながら、1時間かけて徐々に形成し、この沈殿は25%酢酸イソプロピル/ヘプタン(100mL)ですすぎながら、濾過により収集した。濾液を乾燥するまで濃縮し、熱い残渣を、25%酢酸イソプロピル/ヘプタン(100mL)に取り、そして熱時濾過した。濾液が冷却するにつれて、より多くの固形物が沈殿し、これを濾過によって収集し、そして最初の収集物と合わせた。この物質は、副産物である約5%ビス-カルバメートなお含み、これは濾過によって容易に除去できなかった。次いで、この固形物をジクロロメタン(200mL)に取り、1.6kgのシリカゲル上の栓濾過に供し、残存しているビス-カルバメートをジクロロメタンで溶出し、生成物を20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して、白色固形物として標題化合(71g)物を得た。
LCMS m/z = 358.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.91-0.98 (m, 4H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6
Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H)。
攪拌器、熱電対、冷却浴、添加漏斗、および窒素吸入口を装着した250mL 三つ口フラスコに、((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチルシクロヘキシル)メチル-3-フルオロフェニル(フェニル)カルバメート(8g、22.38mmol)を配置した。これをジクロロメタン(150mL)中に溶解した。この混液を、イソプロパノール/氷浴中、4℃で、冷却し、そしてよく攪拌した。ジアセトキシロジウム(0.5g、1.12mmol)を加えた。添加が完了した後、エチル-ジアゾアセテート(3.69g、32.34mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、温度を10℃未満に維持しながら、反応混液に加えた。添加後、反応混液を30℃まで温め、反応の進行をLCMSによって追跡した。LCMSに基づいて、エチル-ジアゾアセテート(0.63g、5.52mmol)を加え、続いて、別々に25℃でジクロロメタン(15mL)に溶解したさらなるエチル-ジアゾアセテート(0.710g、6.22mmol)を加えた。LCMSが出発物質の完全な消費を示すまで、反応混液を30℃で攪拌した。反応混液を水(100mL)で希釈し、この混液をセライトのベッド(35g)を通して濾過し、触媒を除去した。次いで、有機層を分離し、硫酸マグネシウム(15g)で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を除去して、油状物として標題化合物(9.9g)を得、これは少量のエチルジアゾアセテートをなお含んでおり、さらなる精製なしで使用した。
LCMS m/z = 444.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82-0.96 (m, 4H), 1.22
(t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.14
Hz, 1H), 1.37-1.53 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 4H), 3.26 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.14
(q, J = 7.07 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7.07
Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.24 (dt, J
= 10.64, 2.26 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.36-7.45 (m, 3H)。
攪拌器、熱電対、加熱用油浴、添加漏斗、および窒素吸入口を装着した500mLの三つ口反応器に、アセトニトリル(150mL)に溶解したエチル-2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(9.9g、22.32mmol)を配置した。この混液に、臭化リチウム(19.58g、225.00mmol)を加えた。添加が完了した後に、トリエチルアミン(6.84g、67.6mmol)を加え、この反応混液を70℃に加熱した。反応の進行はLCMSによって追跡した。LCMSに基づくと、出発物質は2時間以内に消費された。溶媒を除去し、反応混液は水(200mL)で希釈し、塩酸(3M、7.8mL)で酸性にした。沈殿した固形物を濾過し、湿った固形物を酢酸イソプロピル(200mL)に溶解した、酢酸イソプロピル層を硫酸マグネシウム(15g)で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を除去した。残渣を真空オーブンで乾燥させ、標題化合物(9.2g)を得た。
LCMS m/z = 416.4 [M+H]+; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81-0.96 (m, 4H), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.55-1.77 (m, 4H), 3.25 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.24 (dt, J = 10.64, 2.26 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.37-7.46 (m, 3H), 12.53 (bs, 1 H)
工程G:2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム塩の調製
攪拌器、熱電対、加熱用油浴、添加漏斗、および窒素吸入口を装着した500mL 三つ口反応器に、2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(9.2g、22.83mmol)および2-プロパノール(100mL)を配置した。すべての酸が完全に溶解するまで、この反応混液を30℃に加熱した(浴温度)。温度を25℃周辺に維持しながら、このオレンジ色の溶液に水酸化ナトリウム(1M、22mL、22mmol)をゆっくりと加えた。ナトリウム塩が結晶として分離した。濃厚なスラリーを25℃で2時間攪拌し、次いで、40分間氷浴中で冷却した。固形物を濾過し、大部分の残渣の2-プロパノールが除去されるまで、40℃で一晩、真空オーブン中で乾燥させ、標題化合物(7.4g)を得た。
LCMS m/z = 416.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.95 (m, 4H), 1.34-1.53 (m, 2H), 1.55-1.75 (m, 4H), 3.19 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.93 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H),
7.24 (dt, J = 10.64, 2.26 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.37-7.46 (m, 3H)。
5.0gの((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル3-フルオロフェニル(フェニル)カルバメートに、トルエン(30mL)、50% NaOH(28mL)、テトラブチルアンモニウムブロミド(2.3g)、およびtert-ブチルブロモアセテート(10.3mL)を加えた。この反応混液を室温で約7時間攪拌し、LC-MSによってモニターして、tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートを得た。次いで、この混液を50~60℃で約4時間加熱し、LC-MSでモニターして、2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物23)を得た。次いで、この混液を12N HClで酸性化し、層を分離させた。有機層を濃縮し、残渣をイソプロピルアルコール(20mL)に懸濁した。その後、50%水酸化ナトリウム(約1mL)および水(4mL)を50~60℃で加えた。この混液を40~50℃で1時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。この混液を濾過し、イソプロピルアルコール(10mL)で洗浄した。この固形物を減圧下で50℃にて乾燥させ、標題化合物を残した(4.0g、66%)。
LCMS m/z = 416.5 [M-Na+H]+。
方法1
tert-ブトキシドナトリウム(38.4g、400mmol)を含む、無水トルエン(500mL)中の4-クロロアニリン(25.5g、200mmol)、ブロモベンゼン(31.4g、200mmol)、およびジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(4.9g、6.0mmol)の溶液を、N2下で90分間還流した。反応混液は、固化し始めるまで冷却し、次いで、水(400mL)を加え、水層を除去した。有機層をブラインですすぎ、MgSO4で乾燥させ、そしてトルエンで溶出して、シリカ栓を通過させた。溶媒を除去して、淡い赤色がかった琥珀色固形物(35.3g)を得た。
LCMS m/z = 204.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H)。
tert-ブトキシドナトリウム(38.4g、400mmol)を含む、無水トルエン(500mL)中の4-ブロモクロロベンゼン(38.3g、200mmol)、アニリン(18.6g、200mmol)、およびジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(4.9g、6.0mmol)の溶液を、N2下で90分間還流した。反応混液は、固化し始めるまで冷却し、次いで、水(400mL)を加え、水層を除去した。有機層をブラインですすぎ、MgSO4で乾燥させ、そしてトルエンで溶出して、シリカ栓を通過させた。溶媒を除去して、淡い赤色がかった琥珀色固形物(37.2g)を得た。
LCMS m/z = 204.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz ,2H)。
方法1
方法A:((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル4-クロロフェニル(フェニル)カルバメートの調製
4-クロロ-N-フェニルアニリン(15.0g、73.6mmol)、三塩基性リン酸カリウム(微粉末、4.69g、22.1mmol)、N,N’-カルボニルイルジイミダゾール(13.14g、81mmol)、およびアセトニトリル(75mL)を、機械攪拌器および冷却器を装着した500mLのジャケット付き四つ口円筒状反応フラスコに仕込んだ。この反応混液を、窒素下で65℃に加熱し、HPLCによってモニターした。約2.5時間後、HPLCは、中間体N-(4-クロロフェニル)-N-フェニル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドへの>98%の転換を示した。約5.5時間後、アセトニトリル(150mL)中の(1r,4r)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール(37.2g、258mmol)を、65℃で、20分間にわたって反応混液に加えた。得られた混液を65℃で一晩加熱した。HPLCは、必要とされる生成物への約98%転換を示した。この混液を濾過し、ケーキをアセトニトリル(2×25mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し(40℃、32torr)、124.125gの蒸留液を収集した。残渣を水(50mL)で希釈し、この混液を減圧下で濃縮し(40℃、32torr)、35.184gの蒸留液を収集した。残渣を水(50mL)で希釈し、得られた混液を一晩攪拌させ、白色ペーストを得た。この混合物を濾過し、ケーキを25% アセトニトリル/水(2×75mL)ですすいだ。固形物を真空オーブン中で乾燥させ、白色固形物(22.271g)を残した;HPLCピーク面積により94.8%純度。
LCMS m/z = 374.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.93 (m, 4 H) 1.23 (dd, J = 6.22, 3.51 Hz, 1 H) 1.47 (dd, J = 6.32, 2.91 Hz, 1 H) 1.56 - 1.76 (m, 4 H) 3.20 (t, J = 5.78 Hz, 2 H) 3.92 (d, J = 6.13 Hz, 2 H) 4.33 (t, J = 5.31 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 5 H) 7.38 - 7.47
(m, 4 H)。
オーバーヘッド攪拌器を取り付けた1L 三つ口フラスコに、((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル4-クロロフェニル(フェニル)カルバメート(30g)、TBAB(7.8g)、およびトルエン(180mL)を配置し、この混液を室温で攪拌した。この混液に50% NaOH(180mL)を加え、続いてtert-ブチルブロモアセテート(17.8mL)の添加を行った。この混液を室温で7時間攪拌した。次いで、この混液を50~60℃で4時間加熱した。次いで、この混液を、濃HCl(300mL)で中和した。この混液を濾過し、得られた濾液を2相に分けた。水層をトルエン(80mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、溶媒をエバポレートした。残渣をイソプロピルアルコール(150mL)と共沸させ、残りのトルエンを除去した。イソプロピルアルコール(150mL)を加えて残渣を溶解し、この溶液に12.5% NaOH溶液(17mL)を加えて、pHを7~8にした。得られた沈殿は濾過によって収集し、濾過ケーキは、55~60℃で、水/アセトン(280mL、1:1)に溶解した。この溶液を濾過し、濾液をアセトン(320mL)で希釈し、室温で一晩攪拌した。得られたスラリーは0~5℃に冷却し、次いで濾過した。濾過ケーキはアセトニトリル(400mL)に懸濁し、室温で16時間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケーキは60~70℃にて減圧下で乾燥させ、所望の生成物(21.1g)を残した;HPLCピーク面積により>99%純度であった。
LCMS m/z = 432.3 [M-Na+H]+。
工程A:(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル4-クロロフェニル(フェニル)カルバメートの調製
オーバーヘッド攪拌、ジャケット温度制御、および窒素雰囲気を装着した50リットルガラスライン反応器に、(1r,4r)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール(3.97kg)およびアセトニトリル(12.71kg)を仕込んだ。反応器の内容物を130rpmで攪拌し、63℃で1.2時間加熱して、溶解を達成した。この混液を<40℃まで冷却し、次いで濾過した。濾液をカーボイに保存した。4-クロロ-N-フェニルアニリン(1.60kg)、K3PO4(0.50kg)、CDI(1.41kg)、およびアセトニトリル(6.29kg)を、オーバーヘッド攪拌、ジャケット温度制御、および窒素雰囲気を装着した50リットルガラスライン反応器に仕込んだ。反応器の内容物を130rpmで攪拌し、65~70℃で3時間加熱した。その後、4-クロロ-N-フェニルアニリンからN-(4-クロロフェニル)-N-フェニル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドへの転換は、HPLCピーク面積により98.0%であった。この反応混液は、40℃未満まで冷却し、より以前に調製したアセトニトリル中の(1r,4r)-シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノールの溶液をこの混液に加えた。反応器の内容物は130rpmで攪拌し、65~70℃で19時間加熱し、その後、N-(4-クロロフェニル)-N-フェニル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドから((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル4-クロロフェニル(フェニル)カルバメートへの転換は、HPLCピーク面積により、98.0%であることが確認された。反応器の内容物を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル(2.00kg)ですすいだ。濾液を反応器に戻し、次いで、大部分のアセトニトリル(18.48kg)が、80mm Hgにおいて、真空蒸留によって22℃で除去された。水(5.34kg)を反応器に加え、次いで、1.55kgの水/アセトニトリル混液を、29℃および70mm Hgの真空蒸留によって除去した。水(5.34kg)を反応器に加え、生成物が添加の間沈殿した。得られた混液を20℃~25℃で、13時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、2回に分けてアセトニトリル水溶液(6.00kg水に1.59kgアセトニトリルを溶解させた)で洗浄した。生成物を、減圧下、60℃以下で乾燥させ(乾燥の損失が≦2重量%まで)、オフホワイト色固形物として標題化合物を得た(2.29kg、78%収率;HPLCピーク面積により97%純度)。
((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル4-クロロフェニル(フェニル)カルバメート(1.70kg)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.44kg)、およびトルエン(7.36kg)を、オーバーヘッド攪拌、ジャケット温度制御、および窒素雰囲気を装着した50リットルガラスライン反応器に仕込んだ。この混液を20℃で1時間攪拌した。得られた溶液に、50重量%水酸化ナトリウム水溶液(15.34kg)を加え、ジャケット温度は10℃に設定した。次いで、反応器ジャケット冷却をしながら5~15℃の攪拌反応混液を維持するために十分にゆっくりと、tert-ブチルブロモアセテート(1.33kg)を加えた。この混液を5~15℃で8.1時間攪拌した。((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル4-クロロフェニル(フェニル)カルバメートからtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートへの転換は、HPLCピーク面積により>90.0%であった。反応器の内容物を50~60℃で7.2時間加熱した。tert-ブチル(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテートから、2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸への転換は、HPLCピーク面積により>90.0%であった。次いで、反応器の内容物を15℃まで冷却し、内部温度<50℃を維持するために十分に遅い速度で、濃塩酸(18.87kg)をこの混液に加えた。この混液を濾過して、反応器から固形塩化ナトリウムを除去した。濾液を2相に分離し、有機層を除去した。水層をトルエン(4.55kg)で抽出した。有機層を合わせ、この混液を30℃および、40mm Hgで蒸留して、大部分のトルエンを除去した。次いで、IPA(6.75kg)を反応器に仕込み、得られた溶液を28℃および40mm Hgで蒸留して、溶媒(5.05Kg)を除去した。IPA(6.68kg)を2回目に反応器に仕込み、得られた混液を、37℃および40mm Hgで真空蒸留して、溶媒を除去した。(4.98kg)。次いで、IPA(6.77kg)を3回目に反応器に仕込み、反応器の内容物を40℃に加熱した。水酸化ナトリウム(12.5%、0.87kg)を反応器に加えた。得られた混液はpH7であった。この混液を115rpmで2時間、40℃で攪拌した。生成物が沈殿し、固形物を濾過した。フィルターケーキをIPA(3.01kg)で洗浄した。フィルターケーキを、アセトン(6.27kg)および水(7.95kg)を使用して反応器に移し、この混液を59℃で3時間加熱した。得られた混液は焼結ガラスフィルターを通して濾過し、濾液を反応器に移した。アセトン(15.82kg)を加え、この混液を20℃で66時間攪拌した。反応器の内容物をさらに0℃で2時間攪拌し、濾過し、そしてフィルターケーキをアセトン(3.2kg)で洗浄した。次いで、フィルターケーキを、アセトニトリル(17.79kg)の補助を用いながら、反応器に戻した。反応器の内容物を100rpmおよび20℃で18.5時間攪拌した。スラリーを濾過し、ケーキを2部のアセトニトリル(総計10.26kg)で洗浄した。固形物を、65~70℃、減圧下で27時間乾燥させ、次いで、1.18mmメッシュスクリーンを通してふるいにかけた。生成物は、さらに、減圧下、≦70℃で、≦2000ppmのアセトニトリルレベルまで乾燥させ、白色~オフホワイト色固形物として標題化合物を残した(0.65kg、32%収率;HPLCピーク面積により98.8%純度)。
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウムは、水中で、3日間、40℃にてスラリー化され、次いで、濾過して、固形物として標題化合物を得た。標題化合物のTGA温度記録(図12)は、約13%の重量損失を示し、このことは、化合物が水和物であることを示す。この水和物のPXRDパターンを図13に示す。
粗2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム(0.422g)を水(10容量)に懸濁し、85℃に加熱(浴)した。2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウムは溶解しなかった。エタノール(8.5容量)を加え、溶液が形成した。この溶液を熱時濾過し、溶媒和物を結晶化し、そして懸濁液を室温で1時間攪拌し、濾過した。固形物を真空オーブン中で、45℃で一晩乾燥させた。標題化合物のTGA温度記録(図14)は約4.3%の重量損失を示し、このことは、この化合物が一水和物であることを示す。PXRDパターンを図15に示す。
Mg(OAc)2(水溶液、2.13M)を、室温で、IPA中の2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸溶液(64.456mg/mL)に加え、1:2比率のマグネシウム対2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸を達成した。沈殿は起こらず、従って、この溶液は、結晶性固体を作るために乾燥するまでエバポレートした。標題化合物のTGA温度記録(図16)は、約18.9%の重量損失を示し、このことは、この化合物が溶媒和物であることを示した。この溶媒和物のPXRDパターンを図17に示す。
炭酸カリウム(水溶液、2.19M)を、室温で、IPA中の2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸の溶液(64.456mg/mL)に加え、1:1比率のカリウム対2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸を達成した。沈殿が約15分以後に形成し、固形物は濾過によって単離した。標題化合物のTGA温度記録(図18)は約93℃より下での約2.0%の重量損失および約177℃より下でのさらなる約3.8%の重量損失を示し、このことは、この化合物が溶媒和物であることを示した。この溶媒和物のPXRDパターンを図19に示す。
Ca(OAc)2(水溶液、2.13M)を、室温で、IPA中の2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸の溶液(64.456mg/mL)に加え、1:2比率のカルシウム対2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸を達成した。白色沈殿がすぐに形成した。固形物を濾過で単離した。標題化合物のTGA温度記録(図20)は約8.2%の重量損失を示し、このことは、この化合物が溶媒和物であることを示した。この溶媒和物のPXRDパターンを図21に示す。
方法1
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(0.30g、0.695mmol)を、SOCl2(5.0mL、68.5mmol)に溶解した(発泡が観察された)。この反応液を加熱して還流し、2時間攪拌し、次いで、濃縮し、減圧下で一晩乾燥させた。得られた((1r,4r)-4-((2-クロロ-2-オキソエトキシ)メチル)シクロヘキシル)メチル4-クロロフェニル(フェニル)カルバメートを、穏やかに加熱しながらTHF(2mL)に溶解した。これに、水(0.6mL)中の2-アミノエタンスルホン酸(0.113g、0.903mmol)および水酸化ナトリウム(0.038g、0.938mmol)の溶液を加えた。この反応液を、室温で1時間、激しく攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSO(3mL)に溶解し、そして濾過した。濾液をHPLCによって精製して、白色固形物として標題化合物を得た(70.1mg、18.35%)。C25H31ClN2O7Sの正確な分子量の計算値:538.2、実測値:
LCMS m/z = 539.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78-0.97 (m, 4H) 1.37-1.52 (m, 2H) 1.52-1.62 (m, J = 7.83 Hz, 2H) 1.67-1.77 (m, 2H) 2.54 (t, J = 6.44 Hz, 2H) 3.21 (d, J = 6.32 Hz, 2H) 3.37 (q, J = 5.81 Hz, 2H) 3.76 (s, 2H) 3.90 (d, J = 6.06 Hz, 2H) 7.22-7.34 (m, 5H) 7.35-7.48 (m, 4H) 7.91 (bs, 1H)。
DMF(5mL)およびH2O(2.5mL)中の2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム(50mg、0.11mmol)の溶液に、周囲温度で、1H-ベンゾ[d][l,2,3]トリアゾール-1-オール水和物(16.87mg、0.11mmol)、続いて、2-アミノエタンスルホン酸(13.79mg、0.11mmol)を加えた。この反応液を120℃に10時間加熱した。室温まで冷却後、この反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いでMgSO4で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をHPLCで精製して、白色固形物として標題化合物(12mg)を得た。C25H31ClN2O7Sの正確な分子量の計算値538.2、実測値:
LCMS m/z = 539.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73-1.85 (m, 4H), 1.35-1.41 (m, 2H), 1.50-1.52 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.15 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.36 (m, 2H),3.72 (s, 2H), 3.89 (d, J = 6.2Hz, 2H), 7.12-7.25 (m, 5H), 7.27-7.49 (m, 4H), 7.85 (br, 1H).
実施例1.113:2-(2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセトアミド)酢酸(化合物100)の調製
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(0.30g、0.695mmol)を、SOCl2(5.0mL、68.5mmol)に溶解した(発泡が観察された)。この反応液を加熱して還流し、2時間攪拌し、次いで、濃縮し、減圧下で一晩乾燥させた。得られた((1r,4r)-4-((2-クロロ-2-オキソエトキシ)メチル)シクロヘキシル)メチル4-クロロフェニル(フェニル)カルバメートを、穏やかに加熱しながらTHF(2mL)に溶解した。得られた溶液に、水(0.6mL)中のグリシン(0.052g、0.688mmol)および水酸化ナトリウム(0.030g、0.757mmol)を加えた。この反応液を、室温で1時間、激しく攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSO(3mL)に溶解し、そして濾過した。濾液をHPLCによって精製して、白色固形物として標題化合物を得た(20.0mg、5.88%)。C25H29ClN2O6Sの正確な分子量の計算値:488.2、実測値:
LCMS m/z = 489.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80-0.97 (m, 4H) 1.40-1.53 (m, 2H) 1.55-1.63 (m, 2H) 1.69-1.80
(m, 2H) 3.25 (d, J = 6.57 Hz, 2H) 3.78 (d, J = 6.06 Hz, 2H) 3.84 (s, 2H) 3.90 (d, J = 6.06 Hz, 2H) 7.22-7.33 (m, 5H) 7.34-7.46 (m, 4H) 7.80 (bs, J = 5.81, 5.81
Hz, 1H)。
工程A:tert-ブチル(4-ヨードフェノキシ)ジメチルシランの調製
4-ヨードフェノール(1.0g、4.55mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。tert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.685g、4.55mmol)およびイミダゾール(0.309g、4.55mmol)を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混液を、水(30mL)とジクロロメタン(30mL)の間で分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、そして濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー(0~10% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、明黄色油状物として標題化合物を得た(1.45g、94%)。
tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(2.4g、9.29mmol)および4-クロロフェニルイソシアネート(1.712g、11.15mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解した。次いで、ピリジン(1.503mL、18.58mmol)を加えた。反応液を加熱して還流し、そして一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(0~10% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、明黄色油状物として標題化合物を得た(1.45g、36.4%)。
ジオキサン(1.6mL)中のtert-ブチル2-(((1r,4r)-4-((4
クロロフェニルカルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセテート(100mg、0.243mmol)、tert-ブチル(4-ヨードフェノキシ)ジメチルシラン(81mg、0.243mmol)、リン酸カリウム(103mg、0.486mmol)、ヨウ化銅(I)(23.12mg、0.121mmol)、およびトランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(29.2μL、0.243mmol)を、マイクロ波照射下で、150℃で5時間加熱した。この反応混液を、MgSO4の栓を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(0~10% EtOAc/ヘキサン)によって精製した。精製物質をHCl(ジオキサン中4M、0.5mL)に溶解し、この混液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を調製用HPLC(30~85% MeOH/H2O、30分間)によって単離した。
オーバーヘッド攪拌器を取り付けた1L三つ口フラスコに、((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メチル4-クロロフェニル(フェニル)カルバメート(30g)、TBAB(7.8g)、およびトルエン(150mL)を加えた。得られた溶液に、tert-ブチルブロモアセテート(17.8mL)を加えた。この混液を5~10℃に冷却し、その後50%水素化ナトリウム(180mL)をゆっくりと加えた。この混液を3~10℃で7時間攪拌し、18~24℃で一晩放置し、次いで、40~50℃に4時間加熱した。次いで、この混液を濃HCl(約260mL)でpH2に酸性化した。この混液を濾過し、濾液を分離用漏斗に移した。相を分離させ、水層を再度、トルエン(30mL)で抽出した。合わせたトルエン層を油状物までエバポレートした。この油状物に、25%アセトン水溶液(90mL)および12.5%水酸化ナトリウム水溶液(14mL)を加えた。得られた固形物を濾過し、濾過ケーキを水(60mL)およびアセトン(300mL)から再結晶させた。再結晶した物質を水(100mL)に懸濁し、2N HCl(30mL)を加えてpH3にした。この混液を一晩攪拌させた。この懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水(150mL)に再懸濁した。この混液を攪拌し、濾過し、そして濾過ケーキを真空オーブン中で65℃で乾燥させ、白色固形物として標題化合物を得た(19.33g、HPLC純度:97.4%重量)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82-0.99 (m, 4H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.52-1.80 (m, 4H), 3.26 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 3.0 Hz,
2H), 3.97 (s, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.39-7.50 (m, 4H), 12.51 (bs, 1H)。
化合物は、ヒトプロスタサイクリン(PGI2)受容体のアゴニストについて、直接的cAMP測定のためのHTRF(登録商標)アッセイ(Gabrielら、ASSAY and Drug Development Technologies、1:291-303、2003)およびヒトプロスタサイクリン受容体に安定的にトランスフェクトした組換えCHO-K1細胞を使用してスクリーニングした。CHO-K1細胞は、ATCC(商標)(Manassas,VA;カタログ番号:CCL-61)から得た。プロスタサイクリン受容体のアゴニストは、直接的cAMP測定のためのHTRF(登録商標)アッセイにおいて、cAMP濃度を増加する化合物として検出された。HTRF(登録商標)アッセイはまた、プロスタサイクリン受容体アゴニストのEC50値を決定するためにも使用された。
クエン酸三ナトリウム水溶液中の、健常ヒトボランティアから収集した血液を、150g、15分間遠心分離し、上層を回収して血小板が豊富な血漿(PRP)を得た。残りの血液は、3000gで10分間遠心分離し、上清を、血小板が乏しい結晶(PPP)として収集した。PRPの血小板濃度は、ZシリーズBeckman Coulter particle counter(Beckman,Fullerton,CA)を使用して決定し、PPPを使用して250,000プレート/μLに調整した。480μLのPRPは、PRP中の最終ADP濃度を1×10-5Mに調整するために、10μLのアデノシン二リン酸(ADP)水溶液の添加による凝集の誘導の1分前に、10μL試験化合物水溶液とともに37℃でプレインキュベートし、かつ1200rpmで攪拌した。3分以内の凝集応答の最大振幅は、Chronolog model 490 aggregometer(Chrono-log Corp.,Havertown,PA)を使用して三連で決定および測定した。凝集の阻害パーセントは、対照サンプル(試験化合物溶液の代わりに水を加える)の光学密度の最大減少と試験化合物を含むサンプルの光学密度の最大減少から計算した。試験化合物は、10-9~10-4Mの範囲に最終濃度を調整するように加え、IC50値は各濃度における凝集の阻害パーセントによって決定した。結果を表Cに示す。
動物:雄性Wistarラット(研究開始時100~150g)(Charles River Laboratories,Wilmington,MA)をケージあたり2匹収容し、湿度(40~60%)および温度(68~72°F)に制御した施設で、12時間:12時間の明/暗サイクルで(6:30amに点灯)、食餌(Harlan Teklad,Orange CA,Rodent Diet 8604)および水に自由にアクセスさせて維持した。ラットは試験前に動物施設に1週間の居住を許容した。
粉末X線回折(PXRD)データは、45kVおよび40mAに設定したCu源、Cu
Kβ放射を除外するためのNiフィルター、およびX’Celerator検出器を備えたX’Pert PRO MPD粉末回折測定装置(PANalytical,Inc.)上で収集した。この機器は、シリコン粉末標準NIST#640cを使用してベンダーによって較正された。較正は、これがNIST#675ローアングル回折標準を用いて試験した場合に、正確であることが見い出された。サンプルホルダーにそのままの化合物を数ミリグラム配置すること、および平らな物体でサンプル上の重し紙を下方に押すことによって可能な限り平らにスムージングすることによって、PXRDスキャニングのためにサンプルを調製した。サンプルは回転サンプル台を使用して分析した。スキャンは5~40°2θの範囲を網羅した。連続的スキャンモードを0.0170°2θのステップサイズで使用した。回折データを、X’Pert Data Viewer Software,version 1.0aおよびX’Pert HighScore Software,version 1.0bを用いて観察および分析した。2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウムの結晶形態のPXRDパターンは図9に記載されている。2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム水和物のPXRDパターンは図13に記載されている。2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム水和物のPXRDパターンは図15に記載されている。2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸マグネシウム溶媒和物のPXRDパターンは図17に記載されている。2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カリウム溶媒和物のPXRDパターンは図19に記載されている。2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カルシウム溶媒和物のPXRDパターンは図21に記載されている。
示差走査熱量測定(DSC)は、10℃/分で、TA instruments,Inc.DSC Q1000またはQ2000で実施した。この機器は、インジウム標準の融点および融解エンタルピーを使用して、温度およびエネルギーについてベンダーによってこのスキャン速度で較正された。サンプルは、Mettler Toldeo MX5天秤上にサンプル-パン底を置き、サンプル-パン蓋を風袋とすることにより調製した。サンプルは、風袋サンプルパンの底に配置した。このサンプル-パン蓋は、サンプル-パン底にぴったりと適合した。サンプルとパンは再秤量してサンプル重量を得た。熱的事象(例えば、融解の発生温度、エンタルピー)は、the Universal Analysis 2000ソフトウェア、バージョン4.1D,Build 4.1.0.16を使用して計算する。2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウムの結晶形態のDSC温度記録は、TGAのトレースと重ね合わされた、図11に示される。
熱重量分析(TGA)は、TA Instruments,Inc.TGA Q500またはQ5000上で実施した。この機器は、ベンダーによって、強磁性標準のキュリー点を使用する温度について10℃/分で較正されている。天秤は標準分銅で較正されている。サンプルは、TGA天秤上で以前に風袋としたオープンサンプルパンに配置する。重量損失などの熱的事象は、Universal Analysis 2000ソフトウェア、バージョン4.1D,Build 4.1.0.16を使用して計算する。2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウムの結晶形態のTGA温度記録は、DSCトレースと重ね合わされた、図11に示される。2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム水和物のTGA温度記録は図12に示される。2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム水和物のTGA温度記録は図14に示される。2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸マグネシウム溶媒和物のTGA温度記録は図16に示される。2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カリウム溶媒和物のTGA温度記録は図18に示される。2-(((1r,4r)-4-(((3-フルオロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸カルシウム溶媒和物のTGA温度記録は図20に示される。
吸湿性は、動的蒸気吸着分析装置、VTI Corporation,SGA-100を使用して測定した。サンプルは、VTI天秤受容体の風袋サンプルホルダーにそのままで配置した。乾燥工程は、40℃かつ約1%RHで、60~120分間実行した。等温線条件は、10%RHから90%RHまで、および10%RHに戻る、20%RHのステップで25℃を用いる。重量は2分毎に確認した。20分間または2時間以内に<0.01%の重量パーセント変化、いずれか最初に起こる方は、次の段階に継続する前に必要とされる。2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウムの結晶形態のDVSプロフィールは図10に示されている。
すべての凍結保存された肝細胞は、供給業者(Xenotech)のガイドラインに従って、肝細胞単離キットを使用して、融解し、所望の細胞密度(1×106細胞/mL)に希釈した。細胞生存度は、血球計を使用して、トリパンブルー排除によって決定した。典型的なインキュベーション混液は、インキュベーション培地(フェノールレッドを含まないWaymouth’s培地)を含む48ウェルプレートの指定されたウェルに、ヒト、カニクイザル、ビーグル犬、またはSprague-Dawleyラットの肝細胞(200,000細胞/199μL)を含んだ。インキュベーション混液プレートは、37℃、5%CO2で5分間インキュベートし、その後、1μLの2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム(化合物22ナトリウム塩)(100μM最終濃度)で反応を開始した。1枚のインキュベーションプレートは各時点(すなわち、0分、60分、120分、および240分)のために調製し、サンプルは2連で調製した。インキュベーションは、インキュベーター中で、37℃、5%CO2、および100%相対湿度で実行した。各時点において、1枚のインキュベーションプレートがインキュベーターから取り出され、反応は、内部標準を含む400μLのアセトニトリルを加えることによって終結させた。0分の時点について、反応は、化合物22ナトリウム塩を加える前に氷上に維持した。氷上にて5分後、反応混液は、内部標準を含む400μLのアセトニトリルを加えることによって終結させた。上清を、蓋を有する標識した細長いチューブに移し、これを3分間ボルテックスし、次いでさらに3分間超音波処理した。サンプルは10分間、4000rpmにて遠心分離し、上清を代謝物の同定のために使用した。
胆管カニューレ挿入した3匹の雄性Sprague-Dawleyラットに、2.00mg/kgで静脈内(IV)投与した。血漿サンプルに加えて、胆汁および尿を、投薬の0~48時間後に収集した。
雄性Sprague-Dawleyラット(N=3)に、20%ヒドロキシプロピルシクロデキストリン(HPCD)中で製剤化し、かつ1.00mL/kgで投与される、2-(2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)アセトアミド)エタンスルホン酸(化合物22のタウリン結合体)(化合物99)の1.25mg/kg経口(PO)投与を与えた。血漿薬物濃度測定のために、投与後0.100時間から21.0時間まで、血液サンプルを入手した。化合物22および2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物22)のタウリン結合体の血漿レベルは、選択的LC/MS/MSを使用して決定した。薬物動態学的パラメーターは、非コンパートメント薬物動態学分析を使用して見積もった。
2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物22)および2-(((1r,4r)-4-(((4-クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸ナトリウム(化合物22ナトリウム塩)の種々の賦形剤中での溶解度を測定した。溶解度研究の結果は以下の表に提示される。
Claims (1)
- 明細書に記載の薬学的組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2024002477A JP2024028458A (ja) | 2008-03-18 | 2024-01-11 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6985708P | 2008-03-18 | 2008-03-18 | |
US61/069,857 | 2008-03-18 | ||
US12362108P | 2008-04-09 | 2008-04-09 | |
US61/123,621 | 2008-04-09 | ||
US20722009P | 2009-02-09 | 2009-02-09 | |
US61/207,220 | 2009-02-09 | ||
US20945309P | 2009-03-06 | 2009-03-06 | |
US61/209,453 | 2009-03-06 | ||
JP2019183730A JP2020097564A (ja) | 2008-03-18 | 2019-10-04 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019183730A Division JP2020097564A (ja) | 2008-03-18 | 2019-10-04 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024002477A Division JP2024028458A (ja) | 2008-03-18 | 2024-01-11 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022050538A true JP2022050538A (ja) | 2022-03-30 |
Family
ID=40834524
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011500799A Active JP5536752B2 (ja) | 2008-03-18 | 2009-03-17 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
JP2014090229A Withdrawn JP2014210774A (ja) | 2008-03-18 | 2014-04-24 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
JP2015174518A Withdrawn JP2016028062A (ja) | 2008-03-18 | 2015-09-04 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
JP2017225703A Withdrawn JP2018035194A (ja) | 2008-03-18 | 2017-11-24 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
JP2019183730A Withdrawn JP2020097564A (ja) | 2008-03-18 | 2019-10-04 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
JP2022000959A Pending JP2022050538A (ja) | 2008-03-18 | 2022-01-06 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
JP2024002477A Pending JP2024028458A (ja) | 2008-03-18 | 2024-01-11 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011500799A Active JP5536752B2 (ja) | 2008-03-18 | 2009-03-17 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
JP2014090229A Withdrawn JP2014210774A (ja) | 2008-03-18 | 2014-04-24 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
JP2015174518A Withdrawn JP2016028062A (ja) | 2008-03-18 | 2015-09-04 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
JP2017225703A Withdrawn JP2018035194A (ja) | 2008-03-18 | 2017-11-24 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
JP2019183730A Withdrawn JP2020097564A (ja) | 2008-03-18 | 2019-10-04 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024002477A Pending JP2024028458A (ja) | 2008-03-18 | 2024-01-11 | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8895776B2 (ja) |
EP (3) | EP2857015B1 (ja) |
JP (7) | JP5536752B2 (ja) |
KR (12) | KR20220143141A (ja) |
CN (4) | CN102036659B (ja) |
AU (1) | AU2009226151B2 (ja) |
CA (1) | CA2728756C (ja) |
CO (1) | CO6321227A2 (ja) |
CY (1) | CY1115776T1 (ja) |
DK (1) | DK2280696T5 (ja) |
EA (1) | EA019882B1 (ja) |
ES (2) | ES2525244T3 (ja) |
HK (2) | HK1154206A1 (ja) |
HR (1) | HRP20141209T2 (ja) |
HU (1) | HUE023239T4 (ja) |
IL (1) | IL207873A0 (ja) |
MX (1) | MX2010010157A (ja) |
NZ (1) | NZ587693A (ja) |
PL (1) | PL2280696T3 (ja) |
PT (1) | PT2280696E (ja) |
RS (1) | RS53684B9 (ja) |
SI (1) | SI2280696T1 (ja) |
WO (1) | WO2009117095A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201006694B (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2252570B1 (en) | 2007-12-17 | 2017-04-05 | United Therapeutics Corporation | An improved process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin ® |
AU2009226151B2 (en) * | 2008-03-18 | 2013-10-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
EA022799B1 (ru) | 2008-11-26 | 2016-03-31 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Пиразолилзамещенные производные угольной кислоты в качестве модуляторов рецептора простациклина (pgi2), применимые для лечения связанных с ним нарушений |
PT2370413E (pt) | 2008-12-08 | 2015-10-23 | Arena Pharm Inc | Moduladores do recetor da prostaciclina (pgi2) úteis para o tratamento de distúrbios relacionados com o mesmo |
US20120225937A1 (en) * | 2009-09-23 | 2012-09-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms and processes for the preparation of pg12 receptor agonists |
JP6046034B2 (ja) * | 2010-06-03 | 2016-12-14 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | トレプロスチニルの製造 |
US8461393B2 (en) | 2011-03-02 | 2013-06-11 | United Therapeutics Corporation | Synthesis of intermediate for treprostinil production |
CA2951259A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Flexus Biosciences, Inc. | Immunoregulatory agents |
EP3209415B1 (en) | 2014-10-20 | 2020-02-19 | United Therapeutics Corporation | Synthesis of intermediates for producing prostacyclin derivatives |
NZ731751A (en) * | 2014-10-23 | 2023-07-28 | Arena Pharm Inc | Method of treating conditions related to the pgi2 receptor |
MX2017005462A (es) | 2014-11-05 | 2017-07-28 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunorreguladores. |
AR102537A1 (es) * | 2014-11-05 | 2017-03-08 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunomoduladores |
UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
RU2632449C1 (ru) * | 2016-04-26 | 2017-10-04 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России) | Способ оптимизации лечения мужчин кардиотропной терапией и заместительной гормональной терапией при андрогенодефиците с артериальной гипертензией |
CA3043283A1 (en) * | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating pah with combinations of ralinepag and other agents |
MX2019006938A (es) | 2016-12-14 | 2019-09-06 | Respira Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon. |
MA47686A (fr) | 2017-03-01 | 2021-05-12 | Arena Pharm Inc | Compositions comprenant des agonistes du récepteur pgi2 et procédés de préparation associés |
SG11202000629QA (en) * | 2017-07-27 | 2020-02-27 | Allergan Inc | Prostacyclin receptor agonists for reduction of body fat |
CA3072079A1 (en) * | 2017-08-07 | 2019-02-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment |
WO2019154363A1 (zh) | 2018-02-07 | 2019-08-15 | 南京明德新药研发有限公司 | 前列环素受体受体激动剂 |
WO2019222764A1 (en) * | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising pgi2-receptor agonists and processes for the preparation thereof |
CN112638865B (zh) * | 2018-09-06 | 2022-07-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 药物共晶体及其制备方法 |
CN110903219A (zh) * | 2018-09-18 | 2020-03-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 酰胺衍生物的盐及其制备方法 |
CN114213256A (zh) * | 2021-12-27 | 2022-03-22 | 苏州久显新材料有限公司 | 一种二(4-联苯基)胺的制备方法 |
WO2023158634A1 (en) * | 2022-02-15 | 2023-08-24 | United Therapeutics Corporation | Crystalline prostacyclin (ip) receptor agonist and uses thereof |
WO2023177877A1 (en) * | 2022-03-17 | 2023-09-21 | United Therapeutics Corporation | Ralinepag prodrugs and uses thereof |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2945530A1 (de) * | 1979-11-10 | 1981-06-04 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Harnstoffe mit cyclischen substituenten, ihre herstellung und verwendung als herbizide |
JPS5686417A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-14 | Nissan Motor | Contact discriminating circuit |
JPH03160438A (ja) | 1989-11-20 | 1991-07-10 | Konica Corp | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
CA2036192A1 (en) | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Nicholas Meanwell | Heterocyclic carboxylic acids and esters |
CA2085844A1 (en) * | 1991-12-27 | 1993-06-28 | Nobuyuki Hamanaka | Fused benzeneoxyacetic acid derivatives |
JPH06329598A (ja) | 1993-05-19 | 1994-11-29 | Daicel Chem Ind Ltd | エステルの製造方法 |
DE4318889A1 (de) | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von organischen Carbamaten |
JP3160438B2 (ja) | 1993-09-29 | 2001-04-25 | 株式会社東芝 | 交通流予測装置 |
KR100383305B1 (ko) | 1994-03-10 | 2003-11-01 | 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 프로스타글란딘i₂작용물질로서의나프탈렌유도체 |
JPH11269138A (ja) | 1998-03-20 | 1999-10-05 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | 有機塩基発生剤 |
US6335459B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-01-01 | Syntex (U.S.A.) Llc | Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators |
GB9908934D0 (en) * | 1999-04-19 | 1999-06-16 | Rolic Ag | Liquid crystalline compounds |
EP1046631A1 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-25 | Rolic AG | Liquid crystalline compounds |
US20040048844A1 (en) * | 1999-10-20 | 2004-03-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents |
RU2268258C2 (ru) * | 2000-03-16 | 2006-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные карбоновых кислот в качестве антагонистов ip |
WO2002055484A1 (fr) | 2001-01-12 | 2002-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compose biaryle, procede de production de ce compose, et principe actif |
EP1357908A4 (en) * | 2001-01-30 | 2009-07-15 | Merck & Co Inc | ACYL-SULFAMIDES FOR THE TREATMENT OF OBESITY, DIABETES AND LIPID DISORDERS |
TWI316055B (ja) * | 2001-04-26 | 2009-10-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | |
US20030144350A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-07-31 | Adipogenix, Inc. | Fat accumulation-modulation compounds |
MXPA04001253A (es) * | 2001-08-09 | 2004-06-03 | Ono Pharmaceutical Co | Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo. |
TW200307539A (en) * | 2002-02-01 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
TWI293715B (en) * | 2002-10-10 | 2008-02-21 | Sipix Imaging Inc | A method for inducing or enhancing the threshold of an electrophoretic display, an electrophoretic fluid and an electrophoretic display |
CN1735598A (zh) * | 2002-11-11 | 2006-02-15 | 拜耳医药保健股份公司 | 作为ip受体拮抗剂的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物 |
JP4675318B2 (ja) * | 2003-02-10 | 2011-04-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | N−アリールカルバミン酸エステルとハロ−ヘテロアリールとを反応させることによるn−ヘテロアリール−n−アリール−アミンの調製のためのプロセスおよび類似のプロセス |
GB0317498D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Compounds |
BRPI0414630A (pt) * | 2003-09-22 | 2006-11-07 | Hoffmann La Roche | derivados ciclohexìlicos substituìdos com aminoalquilamida |
JP4402413B2 (ja) | 2003-09-29 | 2010-01-20 | 財団法人21あおもり産業総合支援センター | U字型化合物およびこれを含む液晶組成物 |
EP1778652A2 (en) * | 2004-08-20 | 2007-05-02 | EntreMed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
JP2006083085A (ja) | 2004-09-15 | 2006-03-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 二環性ピリミジン誘導体の製造法およびその合成中間体 |
JP4792731B2 (ja) | 2004-11-12 | 2011-10-12 | Dic株式会社 | 重合性液晶組成物及び当該組成物の硬化物 |
WO2007051255A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | The University Of Sydney | Process for the preparation of compounds containing an azacyclic ring system |
JP2007161867A (ja) | 2005-12-14 | 2007-06-28 | Toyo Ink Mfg Co Ltd | インキ組成物 |
AU2007226673A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
CN101489544A (zh) | 2006-05-09 | 2009-07-22 | 海玛奎斯特医药公司 | 治疗血液病的方法 |
AU2009226151B2 (en) * | 2008-03-18 | 2013-10-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
EA022799B1 (ru) * | 2008-11-26 | 2016-03-31 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Пиразолилзамещенные производные угольной кислоты в качестве модуляторов рецептора простациклина (pgi2), применимые для лечения связанных с ним нарушений |
PT2370413E (pt) | 2008-12-08 | 2015-10-23 | Arena Pharm Inc | Moduladores do recetor da prostaciclina (pgi2) úteis para o tratamento de distúrbios relacionados com o mesmo |
US20120225937A1 (en) | 2009-09-23 | 2012-09-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms and processes for the preparation of pg12 receptor agonists |
JP3160438U (ja) | 2010-04-14 | 2010-06-24 | 孝枝 袴田 | 弦楽器演奏練習補助具 |
-
2009
- 2009-03-17 AU AU2009226151A patent/AU2009226151B2/en active Active
- 2009-03-17 KR KR1020227034651A patent/KR20220143141A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 HU HUE09721284A patent/HUE023239T4/en unknown
- 2009-03-17 EA EA201071090A patent/EA019882B1/ru unknown
- 2009-03-17 KR KR1020187030653A patent/KR20180118256A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 RS RS20140679A patent/RS53684B9/sr unknown
- 2009-03-17 KR KR1020237018422A patent/KR20230085944A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 KR KR1020107023119A patent/KR101670089B1/ko active IP Right Grant
- 2009-03-17 JP JP2011500799A patent/JP5536752B2/ja active Active
- 2009-03-17 SI SI200931060T patent/SI2280696T1/sl unknown
- 2009-03-17 PL PL09721284T patent/PL2280696T3/pl unknown
- 2009-03-17 EP EP14182803.8A patent/EP2857015B1/en active Active
- 2009-03-17 CN CN200980117998.0A patent/CN102036659B/zh active Active
- 2009-03-17 EP EP21156716.9A patent/EP3884934B1/en active Active
- 2009-03-17 CN CN201410403124.4A patent/CN104262267B9/zh active Active
- 2009-03-17 KR KR1020247003821A patent/KR20240024285A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 KR KR1020207032009A patent/KR20200129175A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 US US12/933,196 patent/US8895776B2/en active Active
- 2009-03-17 KR KR1020197016593A patent/KR20190067947A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 KR KR1020227006477A patent/KR20220031743A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 DK DK09721284.9T patent/DK2280696T5/en active
- 2009-03-17 KR KR1020167029281A patent/KR20160124925A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 KR KR1020207008358A patent/KR20200034831A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 CN CN201310322766.7A patent/CN103483226A/zh active Pending
- 2009-03-17 KR KR1020187006345A patent/KR20180027644A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 WO PCT/US2009/001688 patent/WO2009117095A1/en active Application Filing
- 2009-03-17 NZ NZ587693A patent/NZ587693A/en unknown
- 2009-03-17 CA CA2728756A patent/CA2728756C/en active Active
- 2009-03-17 KR KR1020217020737A patent/KR20210088008A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 EP EP09721284.9A patent/EP2280696B9/en active Active
- 2009-03-17 PT PT97212849T patent/PT2280696E/pt unknown
- 2009-03-17 MX MX2010010157A patent/MX2010010157A/es active IP Right Grant
- 2009-03-17 ES ES09721284.9T patent/ES2525244T3/es active Active
- 2009-03-17 CN CN201910053167.7A patent/CN110003123B/zh active Active
- 2009-03-17 ES ES14182803T patent/ES2875944T3/es active Active
-
2010
- 2010-08-30 IL IL207873A patent/IL207873A0/en active IP Right Grant
- 2010-09-17 ZA ZA2010/06694A patent/ZA201006694B/en unknown
- 2010-10-07 CO CO10124941A patent/CO6321227A2/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-08-03 HK HK11108070.3A patent/HK1154206A1/xx unknown
-
2012
- 2012-09-13 US US13/614,326 patent/US20130217706A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-04-24 JP JP2014090229A patent/JP2014210774A/ja not_active Withdrawn
- 2014-10-09 US US14/510,669 patent/US20150126527A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-26 CY CY20141100986T patent/CY1115776T1/el unknown
- 2014-12-15 HR HRP20141209TT patent/HRP20141209T2/hr unknown
-
2015
- 2015-05-21 HK HK15104855.9A patent/HK1204278A1/xx unknown
- 2015-09-04 JP JP2015174518A patent/JP2016028062A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-03-02 US US15/447,573 patent/US10668033B2/en active Active
- 2017-11-24 JP JP2017225703A patent/JP2018035194A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-10-04 JP JP2019183730A patent/JP2020097564A/ja not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-04-14 US US16/848,746 patent/US20200375930A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-06 JP JP2022000959A patent/JP2022050538A/ja active Pending
- 2022-06-07 US US17/834,293 patent/US20230121825A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-04-28 US US18/309,671 patent/US20230404954A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-01-11 JP JP2024002477A patent/JP2024028458A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022050538A (ja) | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 | |
JP2011515396A5 (ja) | ||
BRPI0910391B1 (pt) | Compostos moduladores do receptor de prostaciclina (pgi2) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica os compreendendo, seus usos e processo para a preparação de uma composição |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230123 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230421 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230622 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230721 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230912 |