EA022799B1 - Пиразолилзамещенные производные угольной кислоты в качестве модуляторов рецептора простациклина (pgi2), применимые для лечения связанных с ним нарушений - Google Patents

Пиразолилзамещенные производные угольной кислоты в качестве модуляторов рецептора простациклина (pgi2), применимые для лечения связанных с ним нарушений Download PDF

Info

Publication number
EA022799B1
EA022799B1 EA201100846A EA201100846A EA022799B1 EA 022799 B1 EA022799 B1 EA 022799B1 EA 201100846 A EA201100846 A EA 201100846A EA 201100846 A EA201100846 A EA 201100846A EA 022799 B1 EA022799 B1 EA 022799B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
methoxy
cyclohexyl
phenyl
acetic acid
Prior art date
Application number
EA201100846A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100846A1 (ru
Inventor
Туй-Анх Тран
Джейсон Б. Ибарра
Янг-Дзун Шин
Бретт Уллман
Нин Цзоу
Си Цзэн
Original Assignee
Арена Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арена Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арена Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201100846A1 publication Critical patent/EA201100846A1/ru
Publication of EA022799B1 publication Critical patent/EA022799B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным пиразола формулы Ia и их фармацевтическим композициям, которые модулируют активность рецептора PGI2. Соединения настоящего изобретения и их фармацевтические композиции относятся к способам, применимым при лечении легочной артериальной гипертензии (РАН) и родственных нарушений; агрегации тромбоцитов; болезни коронарной артерии; инфаркта миокарда, преходящего ишемического нарушения; стенокардии; удара; ишемического повреждения при реперфузии; рестеноза; предсердной фибрилляции; образования сгустков крови при ангиопластике или операции шунтирования на коронарных артериях у индивидуума или у индивидуума, страдающего предсердной фибрилляцией; атеросклероза; атеротромбоза; астмы или ее симптома; связанного с диабетом нарушения, такого как диабетическая периферическая невропатия, диабетическая нефропатия или диабетическая ретинопатия; глаукомы или другой болезни глаз с аномальным внутриглазным давлением; гипертензии; воспаления; псориаза; псориатического артрита; ревматоидного артрита; болезни Крона; отторжения трансплантата; рассеянного склероза; системной красной волчанки (SLE); неспецифического язвенного колита; акне; диабета типа 1, диабета типа 2; сепсиса и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к некоторым соединениям формулы 1а и их фармацевтическим композициям, которые модулируют активность рецептора ΡΟΙ2. Соединения настоящего изобретения и их фармацевтические композиции относятся к способам, применимым при лечении легочной артериальной гипертензии (РАН); идиопатической РАН; наследственной РАН; РАН, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью, врожденной болезнью сердца, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом внутрь лекарственного средства или токсина, наследственной геморрагической телеангиэктазией, спленэктомией, окклюзионным поражением легочных вен (РУОИ) или легочным капиллярным гемангиоматозом (РСН); РАН со значительным венозным или капиллярным поражением; агрегации тромбоцитов; болезни коронарной артерии; инфаркта миокарда; преходящего ишемического нарушения; стенокардии; удара; ишемического повреждения при реперфузии; рестеноза; предсердной фибрилляции; образования сгустков крови при ангиопластике или операции шунтирования на коронарных артериях у индивидуума или у индивидуума, страдающего предсердной фибрилляцией; атеротромбоза; астмы или ее симптома; связанного с диабетом нарушения, такого как диабетическая периферическая невропатия, диабетическая невропатия или диабетическая ретинопатия; глаукомы или другой болезни глаз с аномальным внутриглазным давлением; гипертензии; воспаления; псориаза; псориатического артрита; ревматоидного артрита; болезни Крона; отторжения трансплантата; рассеянного склероза; системной красной волчанки (8ЬЕ); неспецифического язвенного колита; атеросклероза; акне; диабета типа 1, диабета типа 2; сепсиса и хронического обструктивного заболевания легких (СОРИ).
Уровень техники изобретения
Простациклин (ΡΟΙ2) является липидной молекулой, образованной из арахидоновой кислоты посредством пути циклооксигеназы. Он является сильнодействующим сосудорасширяющим, антипролиферативным, антитромботическим и антитромбоцитарным агентом, который опосредует его действия в качестве агониста связанного с О-белком рецептора (рецептора ΡΟΙ2; например, рецептора ΡΟΙ2 человека, депонирование в ОепВапк® с № ΝΡ-000951, и их аллелей). Известно, что связывание ΡΟΙ2 (или другого такого агониста) с рецептором ΡΟΙ2 приводит к сочетанию с белком Ок и повышает уровни внутриклеточного цАМФ (см., например, Ζΐκπίβ е! а1., Агск. Вюскет. Вюркук., 2006, 454:80-88).
Легочная артериальная гипертензия (РАН) является опасным для жизни заболеванием, характеризующимся прогрессирующей легочной вазопатией, приводящей к гипертрофии правого желудочка. Антеградная (правожелудочковая) сердечная недостаточность имеет место, если РАН не подвергают лечению. Обнаружено, что пациенты с РАН имеют низкое содержание простациклина, который обладает сосудорасширяющим и антипролиферативным действием на легочную сосудистую сеть, по сравнению с нормальными контролями. Экзогенное введение простациклина или аналога простациклина (т.е. агониста рецептора ΡΟΙ2) становится важной стратегией при лечении РАН (см., например, Тибет е! а1., Ат. 1. Кекри. Стк. Саге. Меб., 1999, 159:1925-1932; НитЬег! е! а1., Т Ат. Со11. Сагбю1., 2004, 43:138-248; Рокеп/зтеф, Ехрег! Орш. Етегдшд Игидк, 2006, 11:609-619; МсЬаидккп е! а1., С1гси1а!юп, 2006, 114:14171431; Рокепкгап/, Скп. Кек. Сагбю1., 2007, 96:527-541; Эпксо11 е! а1., Ехрег! Орш. Ρка^тасоίке^., 2008, 9:65-81).
Трепостилин и илопрост являются разрешенными РИА (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США) аналогами простациклина, которые подобно простациклину не являются перорально активными. Берапрост является перорально активным аналогом простациклина, разрешенным для лечения РАН в Японии, но не имеет регистрацию для лечения РАН в Европе и в США. Из трех РИА-разрешенных лекарственных средств простациклин лучше всего изучен на пациентах с РАН. Приблизительная годовая стоимость лечения РАН этими лекарственными средствами составляет 25000-200000 $ в зависимости от дозы. В настоящее время многие эксперты считают, что внутривенный простациклин является наиболее надежным агентом для оказания помощи пациентам, больных РАН. Вследствие короткого полупериода существования простациклина в организме внутривенное лечение осложняется необходимостью непрерывной инфузии. Пациенты имеют риск потенциально фатального рецидива легочной гипертензии, если инфузия внезапно прерывается, а также значительный риск связанных с катетером осложнений, в том числе сепсис (см., например, Рокеп/зтещ Ехрег! Орш. Етегдшд Итидк, 2006, 11:609-619; №еуе е! а1., Ехрег! Орш. Ρка^тасо!ке^., 2007, 8:2247-2265; 8!гаикк е! а1., Скп. Скек!. Меб., 2007, 28:127-142; Эпксо11 е! а1., Ехрег! Орш. Ρка^тасо!ке^., 2008, 9:65-81).
Имеется значительный интерес к разработке аналогов простациклина (т.е. агонистов рецептора ΡΟΙ2) для применения при лечении других заболеваний, таких как атеротромбоз. Разработкой стабильных, перорально активных аналогов простациклина (т.е. стабильных, перорально активных агонистов рецептора ΡΟΙ2) является разработка ограничивающей производительность синтеза стадии при достижении этой цели (см., например, Агекаг! е! а1., Сигг. Меб. Скет., 2007, 14:2161-2169; Агекаг! е! а1., Скс. Кек., 2008, 102(8), 986-93), а также более эффективное лечение РАН.
- 1 022799
Сущность изобретения
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные циклогексана, выбранные из соединений формулы Та и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К1 выбран из Н и С1-С6-алкила;
каждый из К2, К3 и К4 независимо выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, С3-С7-циклоалкила и гетероарила; где каждый из указанного С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1С6-алкилтио, арила, С3-С7-циклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, амино, карбоксамида, циано, С1-С6-галогеналкила, галогена и гидрокси; или
К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они присоединены, образуют трициклический гетероарил;
К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1С6-алкилтио, арила, С3-С7-циклоалкила и гетероарила; где каждый из указанного С1-С6-алкокси, С1-С6алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, С3-С7-циклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, циано, С1-С6галогеналкила, галогена и гидрокси.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения опосредуемого рецептором ΡΟΙ2 нарушения у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения идиопатической РАН у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения наследственной РАН у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью, выбранной из склеродермы, синдрома СКЕ8Т, системной красной волчанки (8ЬЕ), ревматоидного артрита, артерита Такаясу, полимиозита и дерматомиозита, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной с врожденным заболеванием сердца, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной с врожденным заболеванием сердца, выбранным из врожденного дефекта межпредсердной перегородки (ΆδΌ), врожденного дефекта межжелудочковой перегородки (νδΌ) и открытого артериального (боталового) протока, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной с портальной гипертензией, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной с инфекцией ВИЧ, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапев- 2 022799 тически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной с приемом внутрь лекарственного средства или токсина, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной с наследственной геморрагической телеангиэктазией, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной со спленэктомией, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной со значительным венозным или капиллярным поражением, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной с окклюзионным поражением легочных вен (ΡνΟΌ), у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, связанной с легочным капиллярным гемангиоматозом (РСН) у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения агрегации тромбоцитов у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения болезни коронарной артерии, инфаркта миокарда, преходящего ишемического нарушения, стенокардии, удара, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза или предсердной фибрилляции у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения образования сгустков крови при ангиопластике или операции шунтирования на коронарных артериях у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения образования сгустков крови у индивидуума, страдающего предсердной фибрилляцией, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения атеросклероза у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения атеротромбоза у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения астмы у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения симптома астмы у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения связанного с диабетом нарушения у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения диабетической периферической невропатии у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
- 3 022799
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения диабетической нефропатии у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения диабетической ретинопатии у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения глаукомы или другого заболевания глаз с аномальным внутриглазным давлением у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения гипертензии у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения гипертензии, предназначенным для обеспечения защиты от ишемии головного мозга, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения воспаления у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения воспалительного заболевания у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения воспалительного заболевания, выбранного из псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки (8ЬЕ), неспецифического язвенного колита, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза, атеросклероза, акне, диабета типа 1, диабета типа 2, сепсиса, хронического обструктивного заболевания легких (ΟΟΡΌ) и астмы, у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам модуляции активности рецептора ΡΟΙ2 контактированием рецептора с соединением настоящего изобретения.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам вызывания агонизма в отношении рецептора ΡΟΙ2 контактированием рецептора с соединением настоящего изобретения.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения РАН, выбранной из идиопатической РАН; наследственной РАН; РАН, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью, выбранной из склеродермы, синдрома СРЕ8Т, системной красной волчанки (8ЬЕ), ревматоидного артрита, артрита Такаясу, полимиозита и дерматомиозита; РАН, связанной с врожденной болезнью сердца, выбранной из врожденного дефекта межпредсердной перегородки (Ά8Ό), врожденного дефекта межжелудочковой перегородки (νδΌ) и открытого артериального (боталового) протока, у индивидуума; РАН, связанной с портальной гипертензией; РАН, связанной с инфекцией ВИЧ; РАН, связанной с приемом внутрь лекарственного средства или токсина; РАН, связанной с наследственной геморрагической телеангиэктазией; РАН, связанной со спленоэктомией; РАН, связанной со значительным венозным или капиллярным поражением; РАН, связанной с окклюзионным поражением легочных вен (ΡνΟΌ), и РАН, связанной с легочным капиллярным гемангиоматозом (РСН), у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения нарушения, выбранного из агрегации тромбоцитов, болезни коронарной артерии, инфаркта миокарда, преходящего ишемического нарушения, стенокардии, удара, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза, предсердной фибрилляции, образования сгустков крови, атеросклероза, атеротромбоза, астмы, симптома астмы, связанного с диабетом нарушения, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, глаукомы или другого заболевания глаз с аномальным внутриглазным давлением, гипертензии, воспаления, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки (8ЬЕ), неспецифического язвенного колита, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза, атеросклероза, акне, диабета типа 1, диабета типа 2, сепсиса и хронического обструктивного заболевания легких (ί'.ΌΡΟ), у индивидуума, содержащим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения нарушения, опосредуемого рецептором ΡΟΙ2.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения
- 4 022799 при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения идиопатической РАН.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения наследственной РАН.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью, выбранной из склеродермы, синдрома СРЕ8Т, системной красной волчанки (8ЬЕ), ревматоидного артрита, артерита Такаясу, полимиозита и дерматомиозита.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной с врожденным заболеванием сердца.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной с врожденным заболеванием сердца, выбранным из врожденного дефекта межпредсердной перегородки (Α8Ό), врожденного дефекта межжелудочковой перегородки (νδΌ) и открытого артериального (боталового) протока.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной с портальной гипертензией.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной с инфекцией ВИЧ.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной с приемом внутрь лекарственного средства или токсина.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной с наследственной геморрагической телеангиэктазией.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной со спленэктомией.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной со значительным венозным и капиллярным поражением.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной с окклюзионным поражением легочных вен (ΡνΘΌ).
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, связанной с легочным капиллярным гемангиоматозом (РСН).
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения агрегации тромбоцитов.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения опосредуемого рецептором ΡΟΙ2 нарушения, выбранного из болезни коронарной артерии, инфаркта миокарда, преходящего ишемического нарушения, стенокардии, удара, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза и предсердной фибрилляции.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения образования сгустков крови при ангиопластике или операции шунтирования на коронарных артериях у индивидуума.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения образования сгустков крови у индивидуума, страдающего предсердной фибрилляцией.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения атеросклероза.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения атеротромбоза.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения астмы.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения симптома астмы.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения
- 5 022799 при изготовлении лекарственного средства для лечения связанного с диабетом нарушения.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения диабетической периферической невропатии.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения диабетической ретинопатии.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения глаукомы или другой болезни глаз с аномальным внутриглазным давлением.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения гипертензии.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения гипертензии, предназначенному для обеспечения защиты от ишемии головного мозга.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения воспаления.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания, выбранного из псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки (8ЬЕ), неспецифического язвенного колита, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза, атеросклероза, акне, диабета типа 1, диабета типа 2, сепсиса, хронического обструктивного заболевания легких (ΟΟΡΌ) и астмы.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для модуляции активности рецептора ΡΟΙ2.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для вызывания агонизма в отношении рецептора ΡΟΙ2.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения РАН, выбранной из идиопатической РАН; наследственной РАН; РАН, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью, выбранной из склеродермы, синдрома СРЕ8Т, системной красной волчанки (8ЬЕ), ревматоидного артрита, артерита Такаясу, полимиозита и дерматомиозита; РАН, связанной с врожденной болезнью сердца, выбранной из врожденного дефекта межпредсердной перегородки (ΑδΌ), врожденного дефекта межжелудочковой перегородки (νδΌ) и открытого артериального (боталового) протока у индивидуума; РАН, связанной с портальной гипертензией; РАН, связанной с инфекцией ВИЧ; РАН, связанной с приемом внутрь лекарственного средства или токсина; РАН, связанной с наследственной геморрагической телеангиэктазией; РАН, связанной со спленоэктомией; РАН, связанной со значительным венозным или капиллярным поражением; РАН, связанной с окклюзионным поражением легочных вен (ΡνΟΌ); и РАН, связанной с легочным капиллярным гемангиоматозом (РСН).
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения нарушения, выбранного из агрегации тромбоцитов, болезни коронарной артерии, инфаркта миокарда, преходящего ишемического нарушения, стенокардии, удара, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза, предсердной фибрилляции, образования сгустков крови, атеросклероза, атеротромбоза, астмы, симптома астмы, связанного с диабетом нарушения, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, глаукомы или другого заболевания глаз с аномальным внутриглазным давлением, гипертензии, воспаления, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки (δΗΕ), неспецифического язвенного колита, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза, атеросклероза, акне, диабета типа 1, диабета типа 2, сепсиса и хронического обструктивного заболевания легких (ί'ΌΡΌ).
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения организма человека или животного терапией.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения нарушения, опосредуемого рецептором ΡΡΙ2.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения идиопатической РАН.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения наследственной РАН.
- 6 022799
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью, выбранной из склеродермы, синдрома СКЕ8Т, системной красной волчанки (8ЬЕ), ревматоидного артрита, артерита Такаясу, полимиозита и дерматомиозита.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной с врожденным заболеванием сердца.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной с врожденным заболеванием сердца, выбранным из врожденного дефекта межпредсердной перегородки (ΑδΌ), врожденного дефекта межжелудочковой перегородки (νδΌ) и открытого артериального (боталового) протока.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной с портальной гипертензии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной с инфекцией ВИЧ.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной с приемом внутрь лекарственного средства или токсина.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной с наследственной геморрагической телеангиэктазией.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной со спленэктомией.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной со значительным венозным и капиллярным поражением.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной с окклюзионным поражением легочных вен (ΡνΘΌ).
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, связанной с легочным капиллярным гемангиоматозом (РСН).
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения агрегации тромбоцитов.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения болезни коронарной артерии, инфаркта миокарда, преходящего ишемического нарушения, стенокардии, удара, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза или предсердной фибрилляции.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения образования сгустков крови при ангиопластике или операции шунтирования на коронарных артериях у индивидуума.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения образования сгустков крови у индивидуума, страдающего предсердной фибрилляцией.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения атеросклероза.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения атеротромбоза.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения астмы.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения симптома астмы.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения нарушения, связанного с диабетом.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения диабетической периферической невропатии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения диабетической нефропатии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения диабетической ретинопатии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения глаукомы или другого заболевания глаз с аномальным внутриглазным давлением.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения гипертензии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для приме- 7 022799 нения в способе лечения гипертензии, предназначенном для обеспечения защиты от ишемии головного мозга.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения воспаления.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения воспалительного заболевания.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения воспалительного заболевания, выбранного из псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки (8ЬЕ), неспецифического язвенного колита, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза, атеросклероза, акне, диабета типа 1, диабета типа 2, сепсиса, хронического обструктивного заболевания легких (ΟΟΡΌ) и астмы.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе модуляции активности рецептора ΡΟΙ2.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе вызывания агонизма в отношении рецептора ΡΟΙ2.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения РАН, выбранной из идиопатической РАН; наследственной РАН; РАН, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью, выбранной из склеродермы, синдрома СКЕ8Т, системной красной волчанки (8ЬЕ), ревматоидного артрита, артерита Такаясу, полимиозита и дерматомиозита; РАН, связанного с врожденной болезнью сердца, выбранной из врожденного дефекта межпредсердной перегородки (Α8Ό), врожденного дефекта межжелудочковой перегородки (νδΌ) и открытого артериального (боталового) протока, у индивидуума; РАН, связанной с портальной гипертензией; РАН, связанной с инфекцией ВИЧ; РАН, связанной с приемом внутрь лекарственного средства или токсина; РАН, связанной с наследственной геморрагической телеангиэктазией; РАН, связанной со спленоэктомией; РАН, связанной со значительным венозным или капиллярным поражением; РАН, связанной с окклюзионным поражением легочных вен (ΡνΟΌ); и РАН, связанной с легочным капиллярным гемангиоматозом (РСН).
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения для применения в способе лечения нарушения, выбранного из агрегации тромбоцитов, болезни коронарной артерии, инфаркта миокарда, преходящего ишемического нарушения, стенокардии, удара, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза, предсердной фибрилляции, образования сгустков крови, атеросклероза, атеротромбоза, астмы, симптома астмы, связанного с диабетом нарушения, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, глаукомы или другого заболевания глаз с аномальным внутриглазным давлением, гипертензии, воспаления, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки (8ЬЕ), неспецифического язвенного колита, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза, атеросклероза, акне, диабета типа 1, диабета типа 2, сепсиса и хронического обструктивного заболевания легких (ί'.ΌΡΌ).
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям для получения композиции способом, содержащим смешивание соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.
Эти и другие аспекты изобретения, описанные в настоящем описании, будут изложены более подробно по мере того, как будет продвигаться описание патента.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны результаты эксперимента, в котором измеряли способность соединения 14 ингибировать гипертрофическую реакцию правого желудочка на МТС-индуцированную легочную артериальную гипертензию у крысы.
На фиг. 2 показаны результаты эксперимента, в котором измеряли способность соединения 31 ингибировать гипертрофическую реакцию правого желудочка на МТС-индуцированную легочную артериальную гипертензию у крысы.
На фиг. 3 изображен общий способ получения соединений настоящего изобретения. Сначала циклогексан-1,4-дикарбоновую кислоту этерифицируют и затем восстанавливают, получая при этом соответствующий диол. Диол моноалкилируют трет-бутилбромацетатом и свободный гидроксил активируют превращением в сульфонатный эфир. Сочетание сульфонатного эфира с пиразолом с последующим кислотным гидролизом дает соединения формулы 1а.
На фиг. 4 изображен другой общий способ получения соединений настоящего изобретения. По этому способу сульфонатный эфир, показанный на фиг. 3, подвергают реакции в присутствии основания с пиразолом, имеющим атом галогена в положении, эквивалентном К3. Продукт затем подвергают сочетанию по Сузуки с производным бороновой кислоты и затем кислотному гидролизу, получая при этом соединения формулы 1а.
На фиг. 5 изображен способ получения промежуточного продукта, применимого при синтезе некоторых дигидроксисоединений настоящего изобретения. Сначала 3-оксобутаноилпроизводное подвергают
- 8 022799 реакции с аллилбромидом в присутствии основания, получая при этом 3-оксогепт-6-еноилпроизводное. Реакция с гидразингидратом дает 5-(бут-3-енил)-1Н-пиразол, который превращают в диол реакцией с ΑΩ-ιηίχ-β и затем защищают 2,2-диметоксипропаном.
На фиг. 6 изображены ряд способов синтеза промежуточных продуктов, применяемых при получении соединений настоящего изобретения. В первом из этих способов производное кетона подвергают реакции с дисульфидом углерода в присутствии основания, затем с алкилгалогенидом и затем с гидразингидратом, получая при этом 2-(алкилтио)замещенный пиразоловый промежуточный продукт. Во втором из этих способов метилкетон подвергают реакции с дисульфидом углерода в присутствии основания, затем с алкилгалогенидом и затем с гидразингидратом, получая при этом 2-(алкилтио)замещенный пиразоловый промежуточный продукт, у которого К3 представляет собой водород. Его можно затем превратить в соответствующий иодид обработкой иодидом натрия и основанием. В третьем из этих способов 3оксо-3-пропоксипропаноилпроизводное обрабатывают гидразингидратом, получая при этом 1Н-пиразол5(4Н)-он. Реакция Мицунобу с последующим бромированием дает 2-алкокси-3-бромпиразоловый промежуточный продукт. В четвертом из этих способов метилкетон подвергают реакции с хлорангидридом кислоты в присутствии основания, затем с гидразингидратом и, наконец, с бромом или иодидом натрия в присутствии основания, получая при этом 3-галоген-2-алкил- или 3-галоген-2-циклоалкилпиразоловые промежуточные продукты.
На фиг. 7 изображены три способа синтеза некоторых промежуточных продуктов, применимых при получении соединений настоящего изобретения. В первом из этих способов производное кетона подвергают сначала реакции с дисульфидом углерода и метиленбромидом в присутствии основания, затем с гидразингидратом и, наконец, с бромацетонитрилом, получая при этом 2-(цианометилтио)пиразоловый промежуточный продукт. Во втором из этих способов производное кетона превращают в 2-(тетрагидро2Н-пиран-2-илокси)этилтиопиразол. Превращение можно проводить либо реакцией с дисульфидом углерода, метиленбромидом и основанием с последующей реакцией с гидразингидратом и затем с 2-(2бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном, либо реакцией с дисульфидом углерода и основанием, затем с 2-(2бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном и, наконец, с гидразингидратом. В третьем способе описано получение замещенных 4,5-дигидро-3Н-бензо[е]индазоловых и 1,8-дигидроиндено[2,1-с]пиразоловых промежуточных продуктов из 3,4-дигидронафталин-2 (1Н)-она или 1Н-инден-2(3Н)-она соответственно посредством реакции с хлорангидридом кислоты в присутствии основания с последующей реакцией с гидразингидратом.
На фиг. 8 изображен способ получения некоторых дизамещенных соединений настоящего изобретения. β-кетоальдегиды, полученные из халконэпоксидов катализируемой кислотой Льюиса перегруппировкой, подвергают реакции с гидразингидратом, получая при этом дизамещенные пиразолы. Их подвергают реакции с сульфонатными эфирами, описанными на фиг. 3, получая при этом дизамещенные соединения формулы 1а в виде смеси региоизомеров.
На фиг. 9 изображен способ получения соединений настоящего изобретения. У исходной 4(гидроксиметил)циклогексанкарбоновой кислоты кислотную группу этерифицируют и спиртовую группу защищают бензильной группой. Затем эфир восстанавливают и снова окисляют в альдегид. Альдегид подвергают восстановительному аминированию с получением Вос-защищенного гидразина, который затем освобождают от защиты и после этого сочетают с альдегидом, получая при этом имин. Имин подвергают реакции с нитроалкеном в присутствии основания с образованием кольца пиразола. Затем бензильную защитную группу удаляют восстановлением, спирт подвергают взаимодействию с трет-бутил-2диазоацетатом в присутствии ацетата родия, получая при этом 2-трет-бутокси-2-оксоэтоксипроизводное, которое, наконец, превращают в соединение формулы 1а обработкой кислотой.
Подробное описание изобретения
Определения.
Для ясности и согласованности на всем протяжении данного патентного документа будут применяться следующие определения.
Предполагается, что термин агонисты означает части, которые взаимодействуют и активируют рецептор, такой как рецептор ΡΟΙ2, и инициируют физиологическую или фармакологическую ответную реакцию этого рецептора. Например, когда части активируют внутриклеточную реакцию при связывании с рецептором или повышают связывание ГТФ с мембранами.
Предполагается, что термин контакт или контактирование означает приведение указанных частей в контакт друг с другом, независимо от того, происходит это в системе ίη νίίτο, или в системе ίη νίνο. Так, контактирование рецептора ΡΟΙ2 с соединением изобретения включает введение соединения настоящего изобретения индивидууму, предпочтительно человеку, имеющему рецептор ΡΟΙ2, а также, например, введение соединения изобретения в образец, содержащий клеточный рецептор ΡΟΙ2 или более очищенный препарат, содержащий рецептор ΡΟΙ2.
Термин гидрат, применяемый в настоящем описании, означает соединение изобретения или его соль, которая дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количества воды, связанной нековалентными межмолекулярными связями.
- 9 022799
Термины включающий и такой как являются иллюстративными и не являются ограничительными.
Термин нуждается в лечении и термин нуждается в этом, когда они относятся к лечению, применяют взаимозаменяемым образом для обозначения оценки, сделанной лицом, осуществляющим уход или лечение (например, врачом, медицинской сестрой, дипломированной медсестрой, допущенной к самостоятельной практике, и т.д. в случае людей; ветеринаром в случае животных, включая млекопитающих, но не людей), о том, что индивидууму или животному требуется лечение или будет польза от лечения. Эту оценку дают на основе различных факторов, которые находятся в сфере компетенции лица, осуществляющего уход или лечение, но которые включают сведения о том, что индивидуум или животное является больным или станет больным в результате заболевания, состояния или нарушения, которое излечимо соединениями изобретения. Соответственно этому, соединения изобретения можно применять защитным или превентивным образом или соединения изобретения можно применять для ослабления, подавления или уменьшения интенсивности симптомов заболевания, состояния или нарушения.
Предполагается, что термин индивидуум означает любое животное, в том числе млекопитающие, предпочтительно мыши, крысы, другие грызуны, кролики, собаки, кошки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, лошади или приматы и наиболее предпочтительно люди.
Предполагается, что термин модулируют или модулирующие означает увеличение или уменьшение величины, качества, реакции или действия конкретной активности, функции или молекулы.
Предполагается, что термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую по меньшей мере один активный ингредиент, включающий, но не ограничивающийся перечисленным, соли, сольваты и гидраты соединений настоящего изобретения, в результате чего композиция является подходящей для исследования достижения определенного эффективного результата при лечении млекопитающего (например, но без ограничения указанным, человека). Средний специалист в данной области должен знать и понимать способы, подходящие для определения того, обладает ли активный ингредиент требуемым эффективным действием, основанным на требованиях специалиста.
Предполагается, что применяемый в настоящем описании термин сольват означает соединение изобретения или его соль, которая дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными связями. Предпочтительными растворителями являются летучие, нетоксичные и/или приемлемые для введения людям в следовых количествах растворители.
Предполагается, что термин терапевтически эффективное количество означает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или целебную реакцию в ткани, системе, организме животного, индивидуума или человека, которую определяет исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист или лицо, осуществляющее уход или лечение; или у индивидуума, причем реакция включает одно или несколько следующих действий:
(1) предупреждение заболевания, например, предупреждение заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен к такому заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не испытывает или не проявляет патологию или симптоматологию заболевания;
(2) подавление заболевания, например, подавление заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания, состояния или нарушения (т.е. прекращение дальнейшего развития патологии и/или симтоматологии);
(3) уменьшение интенсивности заболевания, например уменьшение интенсивности заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания, состояния или нарушения (т.е. реверсию патологии и/или симптоматологии).
Химическая группа, часть или радикал.
Предполагается, что термин Λϋ-ιηίχ-α означает смесь осмата калия, феррицианида калия, карбоната калия и гидрохинин-1,4-фталазиндиилового простого эфира.
Предполагается, что термин Λϋ-ιηί\-β означает смесь осмата калия, феррицианида калия, карбоната калия и гидрохинонин-1,4-фталазиндиилового простого эфира.
Предполагается, что термин С1-С6-алкокси означает С1-С6-алкильный радикал, определяемый в настоящем описании, присоединенный непосредственно к атому кислорода. В некоторых вариантах осуществления он содержит 1-5 атомов углерода; в некоторых вариантах осуществления 1-4 атома углерода, в некоторых вариантах осуществления 1-3 атома углерода и в некоторых вариантах осуществления 1 или 2 атома углерода. Примеры его включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т.п.
Предполагается, что термин С1-С6-алкил означает неразветвленный или разветвленный углеродный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления он содержит 1-5 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления он содержит 1-4 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления он содержит 1-3 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления он содержит 1 или 2 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления он содержит 1 атом углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н- 10 022799 бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, 1-метилбутил [т.е. -СН(СНз)СН2СН2СНз], 2-метилбутил [т.е. -СН2СН(СН3)СН2СН3], н-гексил и т.п.
Предполагается, что термин С1-С6-алкилсульфинил означает С1-С6-алкильный радикал, присоединенный к атому серы сульфоксидного радикала, имеющего формулу -8(0)-, в котором алкильный радикал имеет такое же значение, как описано в настоящем описании. Примеры его включает, но не ограничиваются перечисленным, метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, трет-бутилсульфинил и т.п.
Предполагается, что термин С1-С6-алкилсульфонил означает С1-С6-алкильный радикал, присоединенный к атому серы сульфонового радикала, имеющего формулу -8(0)2-, в котором алкильный радикал имеет такое же значение, как описано в настоящем описании. Примеры его включает, но не ограничиваются перечисленным, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, нбутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и т.п.
Предполагается, что термин С1-С6-алкилтио означает С1-С6-алкильный радикал, присоединенный к атому серы (т.е. -8-), в котором алкильный радикал имеет такое же значение, как описано в настоящем описании. Примеры его включают, но не ограничиваются перечисленным, метилсульфанил (т.е. СН38-), этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, трет-бутилсульфанил и т.п.
Предполагается, что термин амино означает группу -ΝΗ2.
Предполагается, что термин арил означает радикал ароматического кольца, содержащий 6-10 атомов углерода в кольце. Примеры его включают фенил и нафтил. Предполагается, что в некоторых вариантах осуществления арил означает фенил.
Предполагается, что термин карбоксамид означает группу -ί'.ΌΝΗ2.
Предполагается, что термин циано означает группу -ΟΝ.
Предполагается, что термин С3-С7-циклоалкил означает радикал насыщенного кольца, содержащий 3-7 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления радикал содержит 3-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления радикал содержит 3-5 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления радикал содержит 5-7 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления радикал содержит 3 или 4 атома углерода. Примеры его включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.
Предполагается, что термин С1-С6-галогеналкил означает С1-С6-алкильную группу, определяемую в настоящем описании, в которой алкил замещен атомами галогена от одного атома галогена до полного замещения атомами галогена, и полностью замещенный С1-С6-галогеналкил можно представить формулой СпЬ2п+1, в которой Ь представляет собой атом галогена и η равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Когда присутствует более чем один атом галогена, они могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из Р, С1, Вг и I, предпочтительно Р. В некоторых вариантах осуществления группа имеет 1-5 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления 1-4 атома углерода, в некоторых вариантах осуществления 1-3 атома углерода и в некоторых вариантах осуществления 1 или 2 атома углерода. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и т.п.
Предполагается, что термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Предполагается, что термин гетероарил означает систему ароматических колец, содержащую 5-14 атомов в ароматических кольцах, которая может содержать одно кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, причем по меньшей мере один атом ароматического кольца является гетероатомом, выбранным, но без ограничения указанным, из группы, состоящей из О, 8 и Ν, где N может быть необязательно замещен Н, С;-С4-ацилом или С;-С4-алкилом. В некоторых вариантах осуществления системы колец содержат 5 или 6 атомов в кольце, например, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарилы содержат 8-14 атомов в кольце, например, карбазолил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1Н-бензимидазолил, имидазопиридинил, бензотиенил, бензофуранил, изобензофуран и т.п.
Предполагается, что термин гидроксил или гидрокси означает группу -ОН.
Предполагается, что термин МР-карбонат означает макропористый сополимер метилкарбоната триэтиламмония и полистирола.
- 11 022799
Соединения изобретения
Один аспект настоящего изобретения относится к некоторым соединениям, показанным формулой 1а
и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам;
где К1, К2, К3 и К4 имеют такие же значения, как описаны в настоящем описании выше и ниже.
Понятно, что некоторые отличительные признаки изобретения, которые для ясности описываются в контексте отдельных вариантов осуществления, могут быть представлены также в комбинации в одном варианте осуществления. Наоборот, различные отличительные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, можно также представить раздельно или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов осуществления, относящихся к химическим группам, представленным символами (например, К1, К2, К3 и К4), содержащимися в описанных в настоящем описании общих химических формулах, например, 1а, 1с, 1е, 1д, Ιί и т.д., конкретно включены настоящим изобретением, как если бы каждая и любая комбинация по отдельности определенно была включена до такой степени, что такие комбинации охватывают соединения (химических групп), которые приводят к образованию стабильных соединений (т.е. соединений, которые можно выделить, характеризовать и испытывать на биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленных в вариантах осуществления, описывающих такие символы, а также все подкомбинации описанных в настоящем описании применений и медицинских показаний, также конкретно включаются настоящим изобретением, как если бы каждая из групп и каждая подкомбинация химических групп и подкомбинация применений и медицинских показаний была отдельно и точно описана в настоящем описании.
Применяемый в настоящем описании термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода химической группы заменен на неводородный заместитель или группу, причем неводородный заместитель или группа может быть одновалентной или двухвалентной. Когда заместитель или группа является двухвалентной, то понятно, что эта группа дополнительно замещена другим заместителем или группой. Когда химическая группа в настоящем описании является замещенной, она может иметь замещение до полного замещения ее валентности; например, метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, фенильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, нафтильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 заместителями и т.д. Таким же образом, фраза замещенная одним или несколькими заместителями относится к замещению группы заместителями от одного заместителя до общего числа заместителей, которые физически возможны для такой группы. Кроме того, когда группа замещена более чем одним заместителем (группой), они могут быть идентичными или они могут быть разными.
Соединения изобретения могут включать таутомерные формы, такие как кетоенольные таутомеры и т.д. Таутомерные формы могут быть в равновесии или могут быть стерически блокированы в одну форму подходящим замещением. Предполагается, что различные таутомерные формы находятся в пределах объема соединений настоящего изобретения.
Соединения изобретения могут включать также все изотопы атомов, присутствующих в промежуточных продуктах и/или конечных соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие такое же атомное число, но другие массовые числа. Например, изотопы водорода включают дейтерий и тритий.
Понятно и принято, что соединения формулы 1а и родственных ей формул могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут существовать в виде энантиомеров и/или диастереоизомеров. Понятно, что изобретение распространяется на все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси и включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси, включающие, но не ограничивающиеся ими, рацематы. Понятно, что соединения формулы 1а и формул, применяемых на всем протяжении данного изобретения, представляют собой все индивидуальные энантиомеры и их смеси, если не указано или не показано иначе.
Понятно и принято, что соединения формулы 1а существуют в виде мезо-изомеров. Такие мезоизомеры можно называть цис и транс. Некоторые цис-мезоизомеры соединений формулы 1а называют в контексте с применением префикса (15.45) и некоторые транс-мезоизомеры соединений формулы 1а называют в контексте с применением префикса (1г,4г), как показано ниже
- 12 022799
Далее понятно и принято, что некоторые соединения формулы 1а имеют 3,4-дигидроксибутильный заместитель у кольца пиразола. Когда абсолютная стереохимия дигидроксибутильной группы является (8), то некоторые цис-соединения формулы 1а называют в контексте с применением префикса (1К,4§). Когда абсолютная стереохимия дигидроксибутильной группы является (К), то некоторые циссоединения формулы 1а называют в контексте с применением префикса (18,4§), как показано ниже.
Вполне понятно и принято в настоящей области, что пиразолы могут существовать в различных таутомерных формах. Две возможные таутомерные формы некоторых промежуточных продуктов, применимых при получении соединений настоящего изобретения, иллюстрируются ниже
Кроме того, понятно, что таутомерные формы могут также иметь соответствующую номенклатуру для каждого представленного таутомера. Настоящее изобретение включает все таутомеры и различные номенклатурные обозначения.
Группа К1.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбран из Н и С1 -С6-алкила.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой С1-С6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления К представляет собой метил.
Группа К2.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из амино, карбоксамидо, хлора, циано, этокси, фтора, гидрокси, метокси, метила, метилсульфинила, метилсульфонила и метилтио.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из Н, бутила, циклопропила, этокси, этила, этилсульфинила, этилтио, изопропила, метокси, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, фе- 13 022799 нила, пропила и пропилтио; где каждый из указанных бутила, циклопропила, этокси, этила, этилсульфинила, этилтио, изопропила, метокси, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, фенила, пропила и пропилтио необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из амино, карбоксамидо, хлора, циано, этокси, фтора, гидрокси, метокси, метила, метилсульфинила, метилсульфонила и метилтио.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3-дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси,
2- цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила,
3- гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3-дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси,
2- цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила,
3- гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-(метилсульфинил)этил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-(метилсульфонил)этил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-(метилтио)этил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2,3-дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-аминоэтилтио.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-амино-2-оксоэтокси.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-цианоэтил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-этоксиэтилтио.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-фтор-4-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-гидроксиэтил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-гидроксиэтилсульфинил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-гидроксиэтилтио.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-метоксиэтил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 2-метоксиэтилтио.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 3,4-дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 3,4-дигидроксибутил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 3-хлор-2-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 3-фтор-5-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 3-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 3-гидроксипропил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 3-гидроксипропилтио.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 3-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 4-хлор-3-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 4-хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 4-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 4-хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 4-хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 4-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой цианометокси.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 4-хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой цианометилтио.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой этокси.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой этил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой этилтио.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой метилсульфинил.
- 14 022799
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой метилсульфонил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой метилтио.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой м-толил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой н-пропил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой п-толил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой трифторметил.
Группа К3.
В некоторых вариантах осуществления К3 выбран из С1-С6-алкила, арила и гетероарила; где каждый из указанных С1-С6-алкила, арила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, арила, циано, С1-С6-галогеналкила, галогена и гидрокси.
В некоторых вариантах осуществления К3 выбран из С1-С6-алкила, арила и гетероарила; где каждый из указанных С1-С6-алкила, арила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из хлора, циано, этокси, фтора, гидрокси, изопропокси, метокси, метила, фенила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К3 выбран из фуран-2-ила, метила, фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила; где каждый из указанных фуран-2-ила, метила, фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из хлора, циано, этокси, фтора, гидрокси, изопропокси, метокси, метила, фенила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3-гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила,
3-метоксифенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила, 5-метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 2,3-дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 2,4-дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 2,5-дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 2-хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 2-фтор-3-гидроксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 2-фтор-3-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 2-фтор-3-метилфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 2-фтор-4-метилфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 2-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 2-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 2-метоксипиридин-4-ил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3-(трифторметил)фенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3,4-дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3-хлор-2-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3-хлор-4-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3-хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3-фтор-5-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3-фтор-5-метилфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3-гидроксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3-изопропоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 3-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 4-хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 4-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 4-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 5-циано-2-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 5-фторпиридин-3-ил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 5-метилтиофен-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой 6-метоксипиридин-3-ил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой бензгидрил, фуран-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой м-толил.
- 15 022799
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой п-толил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой тиофен-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой тиофен-3-ил.
Группа К4.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из карбоксамидо, хлора, циано, этокси, фтора, гидрокси, метокси, метила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из Н, бутила, циклопропила, этила, этилтио, изопропила, метокси, метила, метилтио, фенила и пропила; где каждый из указанных бутила, циклопропила, этила, этилтио, изопропила, метокси, метила, метилтио, фенила и пропила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из карбоксамидо, хлора, циано, этокси, фтора, гидрокси, метокси, метила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3гидроксипропила, 3-метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4фторфенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2,3-дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2,4-дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2-амино-2-оксоэтокси.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2-цианоэтил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2-этоксиэтилтио.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2-фтор-4-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2-фтор-4-метилфенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2-гидроксиэтил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2-гидроксиэтилтио.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2-метоксиэтил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 2-метоксиэтилтио.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 3,4-дифторофенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 3,4-дигидроксибутил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 3-хлор-2-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 3-хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 3-фтор-5-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 3-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 3-гидроксипропил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 3-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 4-хлор-2-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 4-хлор-3-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 4-хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 4-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 4-гидроксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой 4-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой цианометилтио.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой этил.
- 16 022799
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой метилтио.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой м-толил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой н-пропил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой п-толил.
В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой трифторметил.
Некоторые комбинации настоящего изобретения.
В некоторых вариантах осуществления каждый из К2, К3 и К4 независимо выбран из Н, С1-С6алкокси, С1-Сб-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, С3-С7циклоалкила и гетероарила; где каждый из указанного С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, С3-С7-циклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, амино, карбоксамидо, циано, С1С6-галогеналкила, галогена и гидрокси.
В некоторых вариантах осуществления каждый из К2, К3 и К4 независимо выбран из Н, С1-С6алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, С3-С7циклоалкила и гетероарила; где каждый из указанного С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, С3-С7-циклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из амино, карбоксамидо, хлора, циано, этокси, фтора, гидрокси, изопропокси, метокси, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, фенила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления каждый из К2, К3 и К4 независимо выбран из Н, бутила, циклопропила, этокси, этила, этилсульфинила, этилтио, фуран-2-ила, изопропила, метокси, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, фенила, пропила, пропилтио, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила; где каждый из указанного бутила, циклопропила, этокси, этила, этилсульфинила, этилтио, фуран-2-ила, изопропила, метокси, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, фенила, пропила, пропилтио, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из амино, карбоксамидо, хлора, циано, этокси, фтора, гидрокси, изопропокси, метокси, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, фенила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления каждый из К2, К3 и К4 независимо выбран из Н, 2(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3-дифторфенила, 2,4дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-хлорфенила, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-3-гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-фторфенила, 3гидроксифенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-гидроксифенила, 4метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила, 5-метилтиофен2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, фуран-2-ила, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют трициклический гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро-3Н-бензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил.
В некоторых вариантах осуществления К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро-3Н-бензо[е]индазол-3-ил.
В некоторых вариантах осуществления К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1с и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
- 17 022799 где К1 выбран из Н и С1-С6-алкила;
К2 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси;
К3 выбран из С1-С6-алкила, арила и гетероарила; где каждый из указанных С1-С6-алкила, арила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1С6-алкила, арила, циано, С1-С6-галогеналкила, галогена и гидрокси;
К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1с и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К1 выбран из Н и метила;
К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила и трифторметила;
К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1с и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К1 выбран из Н и метила;
К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метил- 18 022799 тио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила;
К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1с и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К1 выбран из Н и С1-С6-алкила;
К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют трициклический гетероарил;
К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1с и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К1 выбран из Н и метила;
К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро-3Нбензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1с и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К1 выбран из Н и метила;
К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро-3Нбензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2- 19 022799 гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы Те и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К1 выбран из Н и С1-С6-алкила;
К2 выбран из Н, С3-С6-алкокси, С3-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С3-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси;
К3 выбран из С1-С6-алкила, арила и гетероарила; где каждый из указанных С1-С6-алкила, арила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С3-С6-алкокси, С3С6-алкила, арила, циано, С1-6галогеналкил, галогена и гидрокси;
К4 выбран из Н, С3-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С3-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С3-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы к и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К1 выбран из Н и метила;
К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила и трифторметила;
К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы к и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
- 20 022799
где К1 выбран из Н и метила;
К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила п-толила и трифторметила;
К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1е и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К1 выбран из Н и С1-С6-алкила;
К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют трициклический гетероарил;
К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1е и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К1 выбран из Н и метила;
К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро-3Нбензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
- 21 022799
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1с и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К1 выбран из Н и метила;
К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро-3Нбензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1д и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К2 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси;
К3 выбран из С1-С6-алкила, арила и гетероарила; где каждый из указанных С1-С6-алкила, арила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1С6-алкила, арила, циано, С1-С6-галогеналкила, галогена и гидрокси;
К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1д и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила и трифторметила;
К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила,
- 22 022799 тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1д и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила;
К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1д и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют трициклический гетероарил;
К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1д и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро- 23 022799
3Н-бензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы 1д и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро3Н-бензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы Ιί и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К2 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси;
К3 выбран из С1-С6-алкила, арила и гетероарила; где каждый из указанных С1-С6-алкила, арила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1С6-алкила, арила, циано, С1-С6-галогеналкила, галогена и гидрокси;
К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы Ιί и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила и трифторметила;
К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3- 24 022799 гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы Ιί и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила;
К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы Ιί и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют трициклический гетероарил;
К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы Ιί и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
- 25 022799
где К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро3Н-бензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Один аспект настоящего изобретения включает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы Ιί и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро3Н-бензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или нескольких соединений, выбранных из следующей группы, показанной в табл. А.
- 26 022799
Таблица А
№ соед* Химическая структура Химическое название
1 Р 2- (((1г,4г)-4-((5-(4-фторфенил)- 3- (метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
2 υ,χχχΟΗ 2-(((1г,4г}-4-((3-(4-фторфенил)- 5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
3 счгсщ. 2-(((1з,4з)-4-((3,4-дифенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
4 2-(((1г,4г)-4-((1-фенил-4,5- дигидро-ЗН-бензо[е]индазол-3- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
5 2-(((1г,4г)-4-((3- фенилиндено[2,1-с]пиразол-1(8Е)- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
6 деъл 2-(((1г,4г)-4-{(4-(3- метоксифенил)-З-метил-5-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
7 лукн'Х-'Х о к,.Х^Л0Н 2-( ( (1г,4г)-4-((4-(3- метоксифенил)-5-метил-З-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
8 <Χ<ΎΊ 5 2-(( (1г,4г)-4-((3,4-дифенил-1Нпиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 27 022799
9 Ο^ΡΎΊ ι 2-(((1г,4γ)-4-((4,5-дифенил-1Η- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
10 Ο^ΧνΧ Ρ 2-(((1з,4з)-4-((3-(4-фторфенил)- 5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
11 Ο-Αύί 5 >Ν Ο -θ-^ΟΗ 2-(( (1г,4г)-4-((5-метил-З,4- дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
12 Ρ <ψθχ \ 2- (((1з,4з)-4-((5-(4-фторфенил)- 3- (метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
13 О-Хг'П ц ~<5 λν 2-(((1з,43)-4-((4-(3- метоксифенил)-З-метил-5-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
14 ,Ρ^ΓΧχ 2-( ( (1з,4з}-4-((4-(3- метоксифенил)-5-метил-З-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
15 Ο?ηχχ 2-(((15,45)-4-((З-метил-4,5- дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
16 ΟΛ'Ύ'Ί ? 2- ( ( (15,4а)-4-((5-метил-З,4- дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 28 022799
17 θΧΓιΧ°Χ 2-{{ (1з,4з)-4-((4-бензгидрил-ΙΗ- пиразол- 1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
18 2-(((1г,4 г)-4-((4-бензгидрил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
19 О-С'ЭП ? /=^ У’М ЫА^о^Х-он 2-(((1з,4з)-4-((З-метил-5-фенил- 4-м-толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
20 Лгсих 2-(((1з,4з}-4-((4-(2,5- дифторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
21 2- (((1з,4з)-4-((4-(4-хлорфенил)- 3- метил-5-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
22 ’<>4лхх 2 - (((1з,4з)-4-((4-(4-фторфенил)- 5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
23 Ο-Λ'Ύ! Ϊ С1>х>« ΧΑζζΧοη 2-(((1з,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 5-метил-З-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
24 СУ^'ЭП и /=7 >Ν кЛ-О.Лда 2-(((1з,4з)-4-((5-метил-З-фенил- 4-м-толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 29 022799
25 ЮфХьХ 2- (((1з,4з)-4-((4-(4-фторфенил)- 3- метил-5-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
26 /=< у* 2-( ( (1з,4з)-4-((4-(2,3- дифторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил) циклогексил)метокси)- уксусная кислота
27 2-( ( (1з,4з)-4-( (4-(2,3- дифторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
28 2-(((1з,4з)-4-((4-(4-хлорфенил)- 5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1- ил}метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
29 ^гсил» 2-(((1з,4з)-4-((4-(2,5- дифторфенил) - 3-метил- 5 -фенил-111- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
30 /=7)^ кА^-О^Лон \ 2-( ( (1з,4з)-4-((4-(3- метоксифенил)-3-(метилтио)-5- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
31 8Ζ ΟΤνΎΊ г У ι·Χο··Λ 2-( ( (1з,4з)-4-((4-(3- метоксифенил)-5-(метилтио)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 30 022799
32 о-СТй ш.лад 2-(( (15,45)-4-((5-(3- метоксифенил)-З-метил-4-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
33 Ο-Λοχ ϊ ^7 Xм кХй-Лн 4 ζ° 2-(<{1з,45)-4-((3-(3- метоксифенил)-5-метил-4-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
34 ρ -X кХо-Л-он 2- { ( (15,4а)—4-((5-(З-фтор-5- метоксифенил)-З-метил-4-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
35 оХгТЪХ км Ρ 2-(( (1з,4з)-4-((3- (З-фтор-5- метоксифенил)-5-метил-4-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
36 οζ СУ/^П ί 4=7 >Ν ЦхАД^ 6χ 2-{ ( (15,45)-4-( (5-(4- метоксифенил)-3-(метилтио)-4- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
37 δΖ <ΓΛ-Λν-λΥ> 0 χχ Мст%Х>н 2-( ( (15,45)-4-((3-(4- метоксифенил)-5-(метилтио)-4- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
38 'ο~/ΓΛ_3'ν'ΝΖ% ° -χχ τχ,.^ 2-( ( (15,45)-4-((4-(4- метоксифенил)-5-метил-З-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 31 022799
39 —о кХ.°^А0Н 2-(((1з,4з)-4-((4-(3-φτορ-5- метоксифенил)-5-метил-З-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
40 2- ( ( (1з,4з)-4-((4-(3-фторфенил)- 5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
41 α^^^Ο^-Α>Η 2- (((1з,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 3- метил-5-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
42 /¾. 2-(((1з,4з)-4-((4-(4- метоксифенил)-З-метил-5-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил}циклогексил)метокси)- уксусная кислота
43 0%Χνχ 2-(((1з,4з)-4-((4-(З-фтор-5- метоксифенил)-З-метил-5-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
44 сОгоиа» 2-(((1з, 4з) -4-((4-(2-хлорфенил)- 5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
45 οΧ'Ύ'Ί ϊ 2- (((1з,4з)-4-((4-(2-хлорфенил)- 3- метил-5-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
46 Ο-^Ρ'ΎΊ ϊ )-Ν 2- (((1з,4з)-4-((4-(3-фторфенил)- 3- метил-5-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 32 022799
47 <Х.-сшАон 2-(((15,45)-4-((5-метил-3-фенил- 4-п-толил-1Н-пиразол-1- ил)метил}циклогексил)метокси)- уксусная кислота
48 Р у ЖПХД, 2-(((1з,45)-4-((4-(2,4- дифторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
49 ^ΑΤί о 2- (( (1з,4з)-4-((4-(4-хлорфенил)- 3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
50 Ο-^'ΎΊ ? /У 2- (((15,4з)-4-((4-(3-фторфенил)- 3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
51 ЖЖ ΑΑ°χΑΟΗ 2- (((1з,4з)-4-((4-(4-фторфенил)- 3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
52 ύΟηχυς. 2-( ((1з,4з)-4-((4-(З-хлор-2- фторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси) - уксусная кислота
53 ^-ΟαΥί ϊ Ж Οχ^θχΑφΗ 2- ( ( (15,45)-4-((4-(2,4- дифторфенил)-3-метил-5-фенил-ΙΗ- пиразол- 1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
54 0-Χ^Π Η α>< )*Ν ΜνΟ^ 2-( ( (15,45)-4-((4-(З-хлор-2- фторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)-
- 33 022799
уксусная кислота
55 Я 2-(((1з,4з)-4-((З-метил-5-фенил- 4-п-толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
56 2- ( ( (1з,4з)-4-((4-(З-хлор-4- фторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
57 =-/λ_Λν -ν> о Шл^ 2-(((1з,4э)-4-((4-(3-хлор-4- фторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
58 ί Уы к'-^-'°'-'Лон 2- ( ( (1з,4з)-4-((4-(4- метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
53 \ 2-(((1з,4з)-4-{(4-(2- метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
60 Κ>ν ιχλη 2- ( ( (1з,4з)-4-((З-фенил-4-м- толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
61 <Κ'Ύϊ 5 2-( ( (1з,4з)-4-((З-фенил-4-π- толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 34 022799
- 35 022799
70 ОЛ'ЭЭ 2 У <Л^чЛ0Н ЧС1 2- ( ( (1з,45)-4-((3-(3-хлор-2- фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
71 о-рХьх 2- (((1з,4з)-4-{(5-(2-фторфенил)- 3- метил-4-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
72 оДл ! У 2-(((1з,4з)-4-((3-(2-фторфенил)- 5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
73 χ~αχ 2-( ( (15,45)-4-((5-(2,3- дифторфенил)-3-метил-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
74 0-7τΥΊ 2 ,х <А^0чЛ0Н Сс Р 2-( ( (1з,4з)-4-((3-(2,3- дифторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
75 θχχνχ \ 2-(((15,4з)-4-((3-(метилтио)- 4,5-дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
76 <Λ-Λ'Ν'ΧΧ 0 2-(((15,4з)-4-((5-(метилтио)- 3,4-дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
77 ЛЛ—ΧΝ-ΧΧ 0 ч>н д Д о, лон р \ 2-(((15,4з)-4-((4-(2,5- дифторфенил)-3-(метилтио)-5- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)-
- 36 022799
уксусная кислота
78 2-(( (15,45)-4-( (4-(2,5- дифторфенил)-5-(метилтио)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
79 рЪтьх ν 2-(((1ε,4з)-4-((4-(5-циано-2- фторфенил)-5-(метилтио)-3-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
80 ТТТ1 еах%аон 2-(( (1з,4з)-4-((4-(3,4- дифторфенил)-5-этокси-З-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
81 СМ'^Г'] и УМ ЕЛ^О,_ЛОН 2-(((1з,4з)-4-((5-этокси-3,4- дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
82 Ο^χ^ΎΊ Т р \ 2-( ( (15,45)-4-( (4-(2,3- дифторфенил)-3-(метилтио)-5- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
83 _у 2-( ( (15,45)-4-((4-(2,3- дифторфенил)-5-(метилтио)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
84 2-(( (1з,4з)-4-((4-(3- изопропоксифенил)-3-(метилтио)- 5-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 37 022799
85 5Ζ <*ΓΛ-ΛΝ'ν^ι ο 2- (((15,45)-4-((4-(3- изопропоксифенил)-5-(метилтио)- 3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
86 \_уоД'° θΛ.?Χ0=+Λ„ 2- ( ( (15,45)-4-((4-(2,3- дифторфенил)-5-(метилсульфонил)- 3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил}метокси)- уксусная кислота
87 /ο-Χ рлххллс, 2- ( ( (15,45)-4-(¢4-(2,5- дифторфенил)-5-(метилсульфонил)- 3— фенил—1Н—пиразол—1— ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
88 ? СЧПХсД» 2- ( ( (1з,4з)-4-((5-(этилтио)-3,4- дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил}метокси)- уксусная кислота
89 2- ( ( (1з,4з)-4-((5- (этилтио)-4- (3-метоксифенил)- 3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
90 олхьл, 2- ( ( (15,45)-4-((5-(этилтио)-4- (2-фтор-З-метоксифенил)-3-фенил- 1Н-пиразол-1- ил) метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
91 5Ζ Ο-^'Ύ'Ί 0 /И <Χ°Άοη 2-( ( (1з,4з)-4-((4-(3-фторфенил)- 5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 38 022799
92 —о_ъ Ч оуХил, 2-( { (15,45)-4-( (4-(2-φτορ-3- метоксифенил)-5-(метилтио)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
93 2-{ ( (1з,4з)-4-( (4-(З-фтор-5- метоксифенил)-5-(метилтио)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил) метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
94 ζ ρΆν-/'ΝΎ'Ί ° “ум кЛ^-<\Аон 2- ( ( (1з,45)-4-((4-(4-фторфенил)- 5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
95 Ζ С1^у«^СС°^л0Н 2- (((1з,4з) -4-((4-(3-хлорфенил)- 5-(метилтио)-3-фенил-1Н-гшразол- 1-ил) метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
96 2-(((1з,4з)-4-((5-(метилтио)-3- фенил-4-(3-трифторметил)фенил)- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
97 <Чгси. 2- { ( (1з,4з)-4-((4-(4-хлорфенил)- 5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
93 2 - { ( (1з,4з)-4-((3-этил-4-(3- метоксифенил)-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
99 __02—/_<Ν ''-'-^θ'-ΖοΗ 2-(((15,45)-4-((5-ЭТИЛ-4-(3- метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1-
- 39 022799
ил)метил) циклогексил)метокси) - уксусная кислота
100 (Π, 0 2- (((1з,4з) -4-( (З-этил-4,5- дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
101 2-(((1з,4з)-4-((5-этил-3,4- дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
102 р^псих 2- ( ( (1з,4з)-4-((З-этил-4-(3- фторфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
103 Оч'ТС'1 5 2- ( ( (1з,4з)-4-((5-этил-4-(3- фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
104 /¾^ ^Оутхх 2- ( ( (1з,4з)-4-<(З-этил-4-(2- фтор-3-метоксифенил)-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
105 'Чу ( Οχτα,χ, 2-(((1з,4з)-4-((5-ЭТИЛ-4-(2- фтор-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
106 2-( ( (1з,43)-4-((4-(2,3- дифторфенил)-3-этил-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси,- уксусная кислота
- 40 022799
107 2-(((1з,4з)-4-((4-(2,3- дифторфенил)-5-этил-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
108 8Ζ я ΑΝ %ν<γΑ0Η 2-(((1з,4з)-4-((5-(метилтио)-3- фенил-4-(тиофен-2-ил)-ΙΗ- пиразол- 1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
109 5х Лутъх 2-(((1з,4з)-4-((4-фуран-2-ил)-5- (метилтио)-3-фенил-1Н-лиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
110 2-{((1з,4з)-4-((5-(метилтио)-3- фенил-4-(тиофен-3-ил)-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
111 ΐ^πχ».χ 2-(((1з,4з)-4-((5-(метилтио)-4- (5-метилтиофен-2-ил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
112 Ρμ/ΎΥ''ι о -;.и -Α-ο.. > ί41 2- ( ( (1з,4з)-4-( (3-изопропил-4,5- дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
113 2-(((1з,4з)-4-((4-(3-фторфенил)- 5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 41 022799
114 2-(((15,45)-4-((4-(3- метоксифенил)-5- (метилсульфинил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
115 α,Χζ ТХ<%А0Н 2- (((15,45)-4-((4-(3-хлорфенил)- 3- этил-5-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
116 /Л—Λ μΧί ° хл, 2-(((15,45)-4-¢(4-(3-хлорфенил)- 5-этил-3-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
117 ЬХсиА, 2-( ((15,45)-4-((4-(2,3- дифторфенил)-5-изопропил-З- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
118 <угохх 2-(((15,45)-4-((5-(этилтио)-4- (2-фторфенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
119 Ύ ? рХГСих 2- { ( (1з,45)-4-((5-(этилтио)-4- (З-фтор-5-метоксифенил1-3-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
120 Хер Т'Х^н 2- ( ((1з,4з)-4-((5-циклопропил-4~ (3-метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 42 022799
121 ^=7 М к.АххАон 2-(( (15,4з)-4-((3-циклопропил- 4,5-дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
122 >Ν <А°АН 2-(((1з,4з)-4-{(5-циклопропил- 3,4-дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
123 _Р^ГСкХ 2-( ( (1з,4з)-4-((З-изопропил-4- {3-метоксифенил)-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
124 ρ^πχ,χ 2- ( ( (1з,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 3- изопропил-5-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
125 Ο—ΛνΆ'ί ° Ал_/Й ΑΑ 2-(( (1з,4з)-4-((4-(2-фтор-З- метоксифенил)-З-изопропил-5- фенил-1Н-пиразол-1- ил}метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
126 Αη3νΧ 2 - (((1з,4з)-4-((5-циклопропил-4- (2-фтор-3-метоксифенил)-3-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
127 Ьктъх 2-(((1з,4з)-4-((5-циклопропил-4- (2,3-дифторфенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
123 кк-хА 2 - (((1з,4з)-4-{(5-изопропил-4- (3-метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1-
- 43 022799
ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
129 ζχΧ νΎ~ί ° еЬ У 1'Х°Лн 2-( ( (1з,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
130 оЧгХил, 2-(((1з,4з)-4-(<4-(2-фтор-З- метоксифенил)-5-изопропил-З- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
131 в7 метил-2-(((1з,4з)-4-((5- (метилтио)-3,4-дифенил-1Н- пиразол-1- ил) метил)циклогексил)метокси)- ацетат
132 αΡ^'Ν^Χ-οΧΧ 2- ( ((1з,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 3- циклопропил-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
133 ΖΛ_>Ν'*γ^| О аИ>« ιΧο,χ 2- ( ( (1з,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 5-циклопропил-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
134 ρ^^ν”ΤΧ^-α0Κ 2- ( ( (1з,4з)-4-((4-(З-фтор-5- метилфенил)-5-(метилтио)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
135 рХтъх 2- (((1з,4з)-4-((4-(5- фторпиридин-3-ил)-5-(метилтио)- 3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)-
- 44 022799
уксусная кислота
136 _РЧГСЬА, метил-2-(((1з,4з)-4-((4-(3- метоксифенил)-5-метил-З-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси) - ацетат
137 2 Ρ 2-(((1з,4з)-4-((3-(4-фторфенил)- 5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
138 октоих С1 2-(((15,4з)-4-((3-(4-хлорфенил)- 5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
139 '-Ην МчА-Лн 2- (((15,4з)-4-((5-метил-4-фенил- 3- п-толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
140 ЛДм^У, 0 - Υν ΙΧ^ λ 2-(((1з,4з)-4-((3-(4- метоксифенил)-5-метил-4-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
141 ^Чгсих ν' Ρ 2-( ( (1з,4з)-4-((3-(2,4- дифторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
142 Ο^ΓΟΧζ. 2-(((15,45)-4-((4-(2,3- дифторфенил)-5-(этилтио)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)цикпогексил)метокси)- уксусная кислота
- 45 022799
143 г 2-(((1з,4з)-4-((3-(2-φτορ-4- метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
144 оЛэл г α 2-{ ( (1з,4з)-4-((3-(4-хлор-2- фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
145 оЧгсьх °χ 2-{((1е,45)-4-((3-(2-фтор-4- метоксифенил)-5-метил-4-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
146 ζ ~>ν <ΑζχΧ0Η 2-{((1з,4з)-4-((5-(2- гидроксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
147 2-(((13,43)-4-((4-(5- фторпиридин-3-ил)-5-метил-З- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
148 МХЫ. 2 - ( ((1з,4з)-4-((5-(этилтио)-4- (5-фторпиридин-З-ил)- 3-фенил-ΙΗ- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
149 р/гсих 2-(((1з,4з)-4-((5-ЭТИЛ-4-(5- фторпиридин-3-ил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил) метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 46 022799
150 2 - (((1ε,4ε)-4-((1-фенил-4,5- дигидро-ЗН-бензо[е1индазол-3-
ил)метил)циклогексил)метокси)-
уксусная кислота
151 Ε 2 - ( ( (1з,4з)-4-((3,4-дифенил-5-
(трифторметил)-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)-
Ο уксусная кислота
152 Ρ ΡΛ-ρ 2- { ( (1з,4з)-4-((З-фенил-4-π-
-ΧΥ-Λν-^ΥΥ ο 4=7 V* ί'-Αγ<Χ0Η толил-5-(трифторметил)-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
153 Α νΥ'”''ι ο „<Β> ΤΧαχ0Η 2-( ((1б,43)-4-((4-(3- гидроксифенил)-5-метил-З-фенил-
Ο 1Н-пиразол-1-
ил)метил)циклогексил)метокси)-
уксусная кислота
154 λλ_Αν-χύ ο -<Γχ>ώ ΕΧ·γχΟΗ 2-( ((15,4э)-4-((4-(3- метоксифенил)-5-фенил-З- {трифторметил)-1Н-пиразол-1-
ρ ρ ил)метил)циклогексил)метокси)-
уксусная кислота
155 Ε Хгсьх 2-( ( (15,45)-4-((4-(3- метоксифенил)-З-фенил-5- (трифторметил)-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
156 Ο-άηχχ, 2-(((1К,45)-4-((3-((3)-3,4- дигидроксибутил)-4,5-дифенил-1Н- пиразол-1-
Η0-\ \-0Η ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 47 022799
157 НО-./ΌΗ О-Ъхил, О 2- ( ((1К,4з)-4-<(5-( (8)-3,4- дигидроксибутил)-3,4-дифенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
158 ΚΟ../ΌΗ Ку ша 2-(((1Е,4з)-4-((5-((5)-3,4- дигидроксибутил)-4-(3- фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
159 ρ-ΆΛ—Λ о ΗΟ^Ν-ΟΗ 2-(((1Е,45)-4-((4-(3,4- дифторфенил)-3-((5)-3,4- дигидроксибутил)-5-фенил-ΙΗ- пиразол- 1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
160 НСк./^ОН 2-(((1К,45)-4-((4-(3,4- дифторфенил)-5-( (5) -3, 4- дигидроксибутил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)ыетокси)- уксусная кислота
161 но^./^он 2-((<1К,4з)-4-((5-{(5)-3,4- дигидроксибутил)-4-(3- гидроксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
162 НОг. Х^ОН ЛЛ-ХаЛ о αΧ>ύ 'Х°'Хн 2-(((1Е,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 5-{(5)-3,4-дигидроксибутил)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 48 022799
163 О<ЛП 2 С1 2-( ((15,45)-4-((3-(4-хлорфенил)- 5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
164 (рсЛм'Хх о 1=/ ν ” кЛ^ОчЛон Р 2-(((1з,4з)-4-((5-этил-3- (4- фторфенил)-4-фенил-1К-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
165 Ο-ΟΎΊι 2 У ΑΧ·Λ„ ρ-ρ 2-(((1з,4з)-4-((5-этил-З-(2- фтор-4-метоксифенил)-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
166 νΎΊ 0 3^ ^Ах-чА-он 2-(((1з,4з)-4-((5-этил-З-(4- метоксифенил)-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
167 Ο<^ϊΊ 2 ' Х <Α~χΑ0Η Сгр 2- ( ( (1з,4з)-4-{(5-этил-З-(2- фтор-4-метилфенил)-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
168 С%ГСЪА„ 2- ( ((15,45)-4-((5-этил-4-фенил- 3- п-толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
169 ΗΟ^Ζ^ΟΗ РяХил, 2-(((15,45)-4-((5-((Е)-3,4- дигидроксибутил)-4-(3- фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 49 022799
170 НОх/'-’ОН /У <А^<чА0Н 2-( ( (13,45)-4-((4-(3,4- дифторфенил>-5-((К)-3,4- дигидроксибутил) -3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
171 ηΟχ/~όη 2-(((15,45)-4-((4-(3-хлорфенил)- 5-((К)-3,4-дигидроксибутил)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
172 ЛЛ-ΛνΎΑ ° ААГ 2-(((1з,4з)-4-((5-этил-4-(3- гидроксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
173 н°А-Лм А^°хАон 2-(((1з,4з)-4-((4-(3- гидроксифенил)-5-(метилтио)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
174 НН , 'ί Ο-άΎΧαχ 2- ( ( (1з,4з}-4-{(5-(этилтио)-4- (2-фтор-З-гидроксифенил)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
175 сА-Хьх НО 2-( ( (15,45)-4-((5-этил-3- (4- гидроксифенил)-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
176 Ο-αΎΊ г С1 р 2- ( ( (1з,4з)-4-((3-(4-хлор-3- фторфенил)-5-этил-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)-
- 50 022799
уксусная кислота
177 ^к-о''Аон 2-({(1з,4з)-4-((5-(этилтио) -4- (3-гидроксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
173 οζ ΧΧο,.Λ^ 2-(((1з,4з)-4-((5-(2- метоксиэтил)-3,4-дифенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
179 οζ 2- (((1з,43)-4-((5-(2- метоксиэтил)-4-(3-метоксифенил)- 3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
180 ХгСид„ но / он 2-(((1з,4з)-4-((4-(3- гидроксифенил)-5-(2- метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
181 г \ Я=Л V Λ 2-(((15,45)-4-((5-(2- метоксиэтил)-4-(6- метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
182 οζ КО Ρ 7 2-( ( (15,45)-4-((4-(2-фтор-З- гидроксифенил)-5-(2- метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол- 1-ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 51 022799
183 ΤΧμ.όη 5ν___^ 2-(((15,45)-4-((3- (цианометилтио)-4,5-дифенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
184 Ν 2-( ((1з,4з)-4-((5- (цианометилтио)-3,4-дифенил-1Н- пиразол-1- ил) метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
185 о?пхи» 2-( ( (15,45)-4-((3-(2- этоксиэтилтио)-4,5-дифенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
186 ΧΛ Ο-Λ'ΎΊ 2 2-(( (15,45)-4-((5-(2- этоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н- пиразол-1- ил) метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
187 ΟΡ'^ΎΊ ϊ 2-(((1з,4з)-4-((5-(3- гидроксипропилтио)-3,4-дифенил- 1Н-пиразол-1- ил) метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
188 лР'^1 ° у в АА^Л^ Η- 2-( ( (15,45)-4-((3-(2- метоксиэтилтио)-4,5-дифенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
189 ^О._ ΟΫΌΊι ί 2-( ((15,45)-4-((5-(2- метоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 52 022799
190 ν ΎΖΧ-ΟχΛοΗ 2- (((1з,4з)-4-((4-(2,3- дифторфенил)-5-(2-метоксиэтил)- 3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
191 α ρ 7'*'' ОрТЪХ 2- ( ((1з,4з)-4-((4- (З-хлор-2- фторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
192 &^ηχ,χ 2-(((1з,4з)-4-((4-(2-фтор-З- метилфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
193 (ИО ϊ Λ >Ν Χ-^θ^'ΟΗ 2-(((15,4з)-4-((5-(2- метоксиэтил)-З-фенил-4-м-толил- 1Н-пиразол-1- ил)ме тил)ци клоге ксил) ме т о кси)- уксусная кислота
194 Γ°ζ *0г* 2- ( ((1з,4з)-4-((4-(3-фторфенил)- 5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н- Пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
195 —Ο Ν^-Χ/'-Ν'ΧΧ 0 2-(((15,45)-4-((4-(2- метоксипиридин-4-ил)-5-метил-З- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
196 Οχ-Οι ϊ 2- ( ( (1з,4з)-4-((5-этил-4-(2- ыетоксипиридин-4-ил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 53 022799
197 ХХ<%А0Н 2-((¢13,45)-4-((4-(3-хлорфенил)- 5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
198 О 2-( ( (1з,4з}-4-<(5-(2- гидроксиэтилтио)-4-(3- метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
199 /^χ·ΟΗ Я/АЛ 2- ( ((1з,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 5- (2-гидроксиэтилтио)-3-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
200 >Ν М^счАон 2-( ((1з,45)-4-((5-(2- гидроксиэтилтио)-4-фенил-З-п- толил-1Н-пиразол-1- ил)метил}циклогексил)метокси)- уксусная кислота
201 Ν=\ ί . Λ ΑΗηχ^ς. 2-(((1з,4з)-4-((5-этил-4- (5- метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклоге ксил)метокси)- уксусная кислота
202 ΛΛ>»^<'1 Ο ΑΑΟχΑοη 2-(((1з,4з)-4-((4-(3- метоксифенил)-3-фенил-5-пропил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
203 Е- Ум <Аи%Аон 2- { ( (1з,4э)-4-((4-(3-фторфенил)- 3- фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 54 022799
204 Χψ ΤΧθ^ΟΗ 2- (((1з,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 3- фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
205 ΕΑ^<κΛΟΗ 2-( ( (18,4з)-4-((3-фенил-5- пропил-4-м-толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
206 2-(((15,4з)-4-((4-(2-фтор-З- метоксифенил)-З-фенил-5-пропил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
207 Χηχχ 2-{((13,4з)-4-((4-(2,3- дифторфенил)-З-фенил-5-пропил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
208 2- ( ( (15,45)-4-((4-(З-хлор-2- фторфенил)-3-фенил-5-пропил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
209 \ ρ ί/^' ΧΓ'ΧΛ 2-(((15,4з)-4 -((4-(2-фтор-З- метилфенил)-3-фенил-5-пропил-ΙΗ- пиразол- 1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
210 ΟχΧχπ 2 >Ν МчАЛ^ 2-(((1з,4з)-4-( (5-(2- гидроксиэтилтио)-З-фенил-4-м- толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 55 022799
211 НО р Х ХгХиА, 2- { ( (1з,4з)-4-( (4-(2-фтор-З- гидроксифенил)-3-фенил-5-пропил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
212 ζ-ΟΗ ΛΑ—о ΧΤτή <Α^Λ0Η 2- ( ((1е,4з)-4-((4-(3-фторфенил)- 5- (2-гидроксиэтилтио)-3-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил}метокси)- уксусная кислота
213 НО Ρ ^3Ζ ΧΎΧοΧ, 2-( ( (1е,4з)-4-((4-(2-фтор-З- гидроксифенил)-5-(2- (метилтио)этил) -3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
214 2-(((1з,4з)-4-((4-(5- метоксипиридин-3-ил)-5-метил-З- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
215 С1 ρ σ^ηχζς, 2- (((1з,4з)-4-((4-(З-хлор-2- фторфенил)-5-(2-(метилтио)этил)- 3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
216 /-Ζ Ζ?1 Ο^ο^Αοη 2-< <(1з,4з)-4-((5-(2- (метилтио)этил)-З-фенил-4-м- толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 56 022799
217 НССТ х° Ο-Γ-ΎΊ 2 2-(((1з,4з>-4-((4-(3-хлорфенил)- 5-(2-гидроксиэтилсульфинил)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
218 \ р Л'®'' 2-( ( (15,45)-4-((4-(2-фтор-З- метилфенил)-5-(2- (метилтио)этил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
219 о,5и <=' Р / Х»?ХСТХ 2 - ( ( (1з,45)-4-((4-(З-хлор-2- фторфенил)-5-(2- (метилсульфинил)этил)-3-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
220 0-Лхп 5 2-( ( (15,45)-4-((5-(2- (метилсульфинил)этил)-З-фенил-4- м-толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
221 X ХхУ” <лаЛи 2-(< (15,45)-4-((4-(3- гидроксифенил)-5-(2- (метилтио)этил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
222 УУ СТ-Ч'СТЛон 2-(((1з,4з)-4-{(4-(3-фторфенил)- 5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 57 022799
223 Ρ Ο^Ύχ,χ 2- ( ( (1з,4з)-4-((5-(4-фторфенил)- 4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1- ил)мегил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
224 Ρ 2-(((1з,4з)-4-((3-(4-фторфенил)- 4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
225 С1 дУл'уь ο ^==7 >=^ кА^<чАон 2-(((1з,4з)-4-((5-(4-хлор-З- фторфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
226 <Χ“ΎΧ„χ α 2-(((1з,4з)-4-((3-(4-хлор-З- фторфенил}-4-фенил-5-пропил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
227 α 0~< <ΥΊ ϊ 2-(((1з,4з}-4-((5-(4-хлорфенил)- 4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
228 ο^ηχχ α 2-(((1з,4з)-4-((3-(4-хлорфенил)- 4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
229 Ρ 0-Χ~η ϊ = >Ν <Α^Λοη 2-( ( (15,45)-4-( (5-(3,4- дифторфенил)-4-фенил-З-пропил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 58 022799
230 Ο-Λχι ? Ρ 2-(((1з,43}-4-((3-(3,4- дифторфенил)-4-фенил-5-пропил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
231 ~Ό Ο-ΧΥΊ 2 >« Μν-Λ», 2-(((15,45)-4-((5-(2-фтор-4- метоксифенил)-4-фенил-З-пропил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
232 οΧχ χ·ρ °χ 2-(((1з,4з)-4-((3-(2-фтор-4- метоксифенил)-4-фенил-5-пропил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
233 οζ ΧΎΐ 2 >Ν 'Χ,Ο,^-,θπ 2— { <(15,45)-4-((5-(4- метоксифенил)-4-фенил-З-пропил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
234 °χ 2-{ ( (1з,4з)-4-((3-(4- метоксифенил)-4-фенил-5-пропил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
235 2-( ( (1з,45)-4-((5-(2-фтор-4- метилфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
236 ОуХХХ <Ο'Ρ 2- ( ( (15,45)-4-((3-(2-фтор-4- метилфенил)-4-фенил-5-пропил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 59 022799
237 А-з^ αΑΑΝ ά°Α 2- ( ( (15,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
238 (Α-Ζ'Ν'ΆΆ о ааа *·ΧοΑ',> 2-(((15,45)-4-((5-(2- метилтио)этил)-3,4-дифенил-1Н- пиразол-1- ил}метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
239 Ο~0ΎΊί 2 > Ά°ΆΟΗ 2-( ( ¢18,45)-4-((5-(2-фтор-4- метилфенил)-3-(2-метоксиэтил)-4- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
240 с°7 оАсщ. αα 2-(((18,45)-4-((3—(2—фтор—4- метилфенил)-5-(2-метоксиэтил)-4- фенил-ΙΗ-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
241 ρ /А ~^Алй ''0^°-ΑΗ 2-(((1з,4з)-4-((4-(2-фтор-4- метилфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
242 ρ /Ά 2- (((15,45)-4-((4-(2-фтор-4- метилфенил)-5-(2-метилтио)этил)- 3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 60 022799
243 0-<-'Ύ'Ί ? -ΛχΖΝ 2-((<1з,4з)-4-((4- (3- метоксифенил)-5-(2- (метилтио)этил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
244 к <НПХоЛ„ 2-(( (1з,4з)-4-((4-(2,3- дифторфенил)-5-(2- (метилтио)этил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
245 Ο-ο'ΎΊ г -о^ ζΝ 2-<((1г,4г)-4-((3- (цианометилтио)—4 —(3— (метоксифенил)-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил) метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
246 N _рргх»х 2-(((1з,4з)-4-((5- (цианометилтио)-4-(3- (метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
247 θ|χΧ..Χ 2-< <(1з,4з)-4-((3-(2- метоксиэтил)-5-(3-метоксифенил)- 4-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
248 γ°ζ 0> г ΥΝ ζτ<.ο^αοη о— 2-1 ((1з,4в)-4-((5-(2- метоксиэтил)-3-(3-метоксифенил)- 4-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 61 022799
249 Ц*° С1 Ρ ( 2-( ( (1з,45)-4-((4-(З-хлор-2- фторфенил)-5-(2- (метилсульфонил)этил)-3-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
250 χ^ζΝΗί $ лА-хх о и^с<лоч 2-( ( (1з,4з)-4-( (5-(2- аминоэтилтио)-4-фенил-З-п-толил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
251 Ζ^ΟΚ Χ·-ΎΧ„χ 2-( ((13,45)-4-((5-(2- гидроксиэтил)-3,4-дифенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
252 /-'ОН ОуХЪХ 2-( ( (15,45)-4-( (5-(2- гидроксиэтил)-4- (3- (метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
253 Ρ Ε /--ОН Οχ/χχ 2-(((1з,4з)-4-(¢4-(2,3- дифторфенил)-5-(2- (гидроксиэтил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
254 У' ОН рМл 2 - ( ((1з,4з)-4-((4-(3-фторфенил)- 5- (2-(гидроксиэтил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 62 022799
255 Ρ 2-(((1з,4з)-4-((3-(4-фторфенил)- 5-(2-(гидроксиэтилтио)-4-фенил- 1Н-пиразол-1~ ил)метил)циклогексил}метокси)- уксусная кислота
256 Ε О^ГСхА, Ά» 2- (((1з,4з)-4-((5-(4-фторфенил)- 3- (2-(гидроксиэтилтио)-4-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
257 Ν 2-( ( (1з,4з)-4-((5- (цианометилтио)-4-фенил-З-п- толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
256 Ν 0ХИП § Ρ 2-(((1з,4з)-4-((5- (цианометилтио)-3-(4-фторфенил)- 4-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
259 αΧ-υλ ο '“'λλ ΑΧχΛ^οη \—ЭН 2-({ (1з,4з)-4-((3-(2-цианоэтил)- 4,5-дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
260 2-(((1з,4з)-4-{(5-(2-цианоэтил)- 3,4-дифенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
261 ΟΧ т я \—~ΞΝ 2- ( ( (1з,4з)-4-((3-(2-цианоэтил)- 4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 63 022799
262 2- (((1з,4з)-4-((5-(2-цианоэтил)- 4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
263 нсГСТ Е’А'ХА-н 2-(((1з,4з)-4-((5-(2-цианоэтил)- 4-(3-гидроксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
264 > ,1,0 .1^ \—Ξ=-Ν 2 - (((1з,4з) -4-((4-(3-хлорфенил)- 3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
265 СГ У 2-(((15,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
266 РЧГСУеХ \— 2-(((1з,4з)-4-((3-(2-цианоэтил)- 4-(3-фторфенил)-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
267 <ууРп ? /=^ \=Ν О^О^Хон 2-({(1з,4з)-4-((5-(2-цианоэтил)- 4-(3-фторфенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил}метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
268 ΟαΡϊΊ ? НО^ у__ <А^ЛОН 2-(((1з,4з)-4-((3-(2-цианоэтил)- 4-(3-гидроксифенил}-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 64 022799
269 2-( { (1з,4з)-4-((4-(З-хлор-2- фторфенил)-3-(2-цианоэтил)-5- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
270 /'Λ-Χ'Χ'Χί 0 сИЯ ььхон 2-(((15,45)-4-({4-(3—хлор—2— фторфенил)-5-(2-цианоэтил)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
271 ΧΟχχ, 2-( ( (1з,4з)-4-((5-(3- гидроксипропил)-3,4-дифенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
272 лн О \'ΟΊ 2 0О -х-°лон 2-( ( (1з,45)-4-((5-(3- гидроксипропил)-4-(3- метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
273 2-(( (15,45)-4-((4-(2,3- дифторфенил)-5-(3- гидроксипропил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
274 _ск Хх^х 2-< ( (15,4з)-4-((4-(3-фторфенил)- 5-(3-гидроксипропил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 65 022799
275 07т 2 >Ν <^°-Α0Η 2-( ( (1з,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 5-(цианометилтио)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил}метокси)- уксусная кислота
276 α ρ /^οη О>гХАА. 2-(( (1з,4з)-4-((4-(З-хлор-2- фторфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
277 /ХАыа, ο ΜΝΗ, 2-( ( (1г,4г)-4-((3-(2-амино-2- оксоэтокси)-4-(3-метоксифенил)- 5-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
278 Ο^-ΝΗί ^ГОил, 2- (((1з,4а}-4-((5-(2-амино-2- оксоэтокси)-4-(3-метоксифенил)- 3- фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
279 О-Хэп 2 2=4 >Ν Ο-,χ-οΑΕ '-ο > ο' Ο ΟΗ Ά ΗΗ2 2-(((1г,4г)-4-((3-(2-амино-2- оксоэтокси)-4-(2-фтор-З- метоксифенил)-5-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
280 0^= Шхх 2-(((1д,4з)-4-((5-(2-амино-2- оксоэтокси)-4-(2-фтор-З- метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
- 66 022799
281 Ххъх 2- ( ((15,45)-4-((4-(З-хлор-2- фторфенил)-5-(3-гидроксипропил)- 3- фенил-ΙΗ-пиразол-1- ил)метил) циклогексил)метокси) - уксусная кислота
282 ОН 2-(((15,4з)-4-((4-(3-хлорфенил)- 5- (3-гидроксипропил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил) циклогексил)метокси)- уксусная кислота
283 οΑ^ν ΟΧ<ΎΊ ε λ=Ν ^χΑ^θΆοΗ 2-( ( (1з,4з)-4-((5- (цианометокси)-4-(3- метоксифенил)-3-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
284 Ο<ΑΤΐ 9 ΑΝ -Ά°χΑΟΗ ρ Ρ 2-(((15,45)-4-((3-(3,4- дифторфенил)-5-этил-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
285 Ο?ΠΑχΛ„ Хон 2-(((15,4з)-4-((5-(2-фтор-4- метилфенил)-3-(2-гидроксиэтил)- 4-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
286 4τωχ 2-(((1з,4з)-4-{(5-(2-фтор-4- метилфенил)-3-метил-4-фенил-1Н- пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
287 /^ΟΗ Ο Λ=ν <Α^θχΑΟΗ сх 2-(((15,45)-4-((3-(2-фтор-4- метилфенил)-5-(2-гидроксиэтил)- 4-фенил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)-
- 67 022799
уксусная кислота
283 __^ОН О 2-( ((15,4з)—4—({5—(3— гидроксипропил)-4-фенил-З-п- толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
289 ОуГССоА. но-' 2-(((1з,43)-4-((3-(3- гидроксипропил)-4-фенил-5-п- толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
290 о=Я° Ρμα'ΎΊ й 2-(((1з,4з)-4-((5-(2- (метилсульфонил)этил)-4-фенил-З- п-толил-1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
291 Сгр 2-(((1з,4з)-4-((3-(2-фтор-4- метилфенил)-5-(2- (метилсульфонил)этил)-4-фенил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
292 Аон 2-(((15,48)-4-((5-(2- гидроксиэтил)-4-фенил-З-п-толил- 1Н-пиразол-1- ил)метил)циклогексил)метокси)- уксусная кислота
293 ^ПХсХ 2-(((15,45)-4-((1-п-толил-4,5- дигидро-ЗН-бензо[е]индазол-3- ил)метил)циклогексил) метокси)- уксусная кислота
Кроме того, индивидуальные соединения и химические классы соединений настоящего изобретения, например соединения, указанные в табл. А, в том числе их диастереоизомеры и энантиомеры, включают все их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и особенно гидраты.
Соединения формулы 1а настоящего изобретения можно получать согласно приемлемым способам, опубликованным в литературе, которые применяют специалисты в данной области. Примерные реагенты и способы проведения этих реакций представлены ниже в рабочих примерах. Введение защиты и удаление защиты можно проводить методиками, обычно известными в данной области (см., например, публикацию Сгееие, Τ.ν. аиб ХУиК Ρ.Ο.Μ., Рго(ес(шд Сгоирк ίη Огдатс §уп(Ье818, 3'1 Εάίΐίοη, 1999 |ХУПеу|; включено в настоящее описание в качестве ссылки во всей ее полноте).
Понятно, что настоящее изобретение включает каждый диастереоизомер, каждый энантиомер и их смеси каждого соединения и общие формулы, описанные в настоящем описании, как если бы они были по отдельности описаны с определенным стереохимическим обозначением для каждого хирального атома углерода. Разделение на индивидуальные изомеры (такое как хиральная ВЭЖХ, перекристаллизация диастереоизомерных смесей и т.п.) или селективный синтез (такой как энантиомерно селективные синтезы и т.п.) индивидуальных изомеров выполняют с применением различных способов, которые хорошо известны специалистам-практикам в данной области.
- 68 022799
Показания и способы профилактики и/или лечения.
Помимо вышеуказанных полезных применений в качестве модуляторов активности рецептора Ρ0Ι2, описанные в настоящем описании соединения являются применимыми при лечении нескольких дополнительных заболеваний и нарушений и при уменьшении интенсивности их симптомов. Без ограничения они включают следующие заболевания и нарушения.
1. Легочная артериальная гипертензия (РАН).
Легочная артериальная гипертензия (РАН) имеет многофакторную патологию. Сужение кровеносных сосудов, ремоделирование стенок сосудов легких и тромбоз способствуют повышенному легочному сосудистому сопротивлению при РАН (НитЬей е! а1., I. Ат. Со11. Сагбю1., 2004, 43:138-248).
Соединения настоящего изобретения, описанные в настоящем описании, являются применимыми при лечении легочной артериальной гипертензии (РАН) и ее симптомов. Должно быть понятно, что РАН включает следующие формы легочной артериальной гипертензии, описанные в клинической классификации легочной артериальной гипертензии в 2003 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): идиопатическую (1РАН); наследственную РАН (РРАН); РАН, ассоциированную с другими состояниями (АРАН), такую как РАН, ассоциированную с коллагеновой васкулярной болезнью, РАН, ассоциированную с нарушением от наследственного системного заболевания до нарушений, связанных с легочными шунтами, РАН, ассоциированную с портальной гипертензией, РАН, ассоциированную с ВИЧ-инфекцией, РАН, связанную с лекарственными средствами или токсинами, или РАН, связанную с другими факторами, и РАН, связанную со значительным венозным или капиллярным поражением.
Идиопатическая РАН относится к РАН с неустановленной этимологией.
Наследственная РАН относится к РАН, для которой передача наследственных факторов является предполагаемой или документированной.
Должно быть понятно, что РАН, ассоциированная с коллагеновой васкулярной болезнью, включает РАН, связанную со склеродермой, РАН, связанную с синдромом СКЕ8Т (кальциноз, феномен Рейно, эзофагеальная дисфункция, склеродактилия и телеангиэктазия), РАН, связанную с системной красной волчанкой (8ЬЕ), РАН, связанную с ревматоидным артритом, РАН, связанную с артеритом Такаясу, РАН, связанную с полимиозитом, и РАН, связанную с дерматомиозитом.
Должно быть понятно, что РАН, ассоциированная с нарушением от наследственного системного заболевания до нарушений, связанных с легочными шунтами, включает РАН, связанную с дефектом предсердной перегородки (Α8Ό), РАН, связанную с врожденным дефектом межжелудочковой перегородки (νδΌ), и РАН, связанную с открытым артериальным (боталовым) протоком.
Должно быть понятно, что РАН, ассоциированная с лекарственными средствами или токсинами, включает РАН, связанную с приемом внутрь аминорекса, РАН, связанную с приемом внутрь фенфлураминового соединения (например, РАН, связанную с приемом внутрь фенфлурамина, или РАН, связанную с приемом внутрь дексфенфлурамина), РАН, связанную с приемом внутрь некоторых токсичных масел (например, РАН, связанную с приемом внутрь рапсового масла), РАН, связанную с приемом внутрь пирролизидиновых алкалоидов (например, РАН, связанную с приемом внутрь настоя чайных кустов), и РАН, связанную с приемом внутрь монокроталина.
Должно быть понятно, что РАН, ассоциированная с другими факторами, включает РАН, связанную с дисфункцией щитовидной железы, РАН, связанную с гликогенозом, РАН, связанную с болезнью Гоше, РАН, связанную с наследственной геморрагической телеангиэктазией, РАН, связанную с гемоглобинопатией, РАН, связанную с миелопролиферативным нарушением, и РАН, связанную со спленэктомией.
Должно быть понятно, что РАН, ассоциированная со значительным венозным или капиллярным поражением, включает РАН, связанную с окклюзионным поражением легочных вен (ΡνΘΌ), и РАН, связанную с легочным капиллярным гемангиоматозом (РСН) (см., например, 81топпеаи е! а1., 1. Ат. Со11. Сагбю1., 2004, 43:58-128; МсСооп е! а1., Скек!, 2004, 126:148-348; КаЬтоукск, Аппи. Кеу. Ра1ко1. Меск. Όίδ., 2007, 2:369-399; МсЬаидЫш е! а1., Сцси1айоп, 2006, 114:1417-1431; 8!гаикк е! а1., СИп. Скек!. Меб., 2007, 28:127-142; Таюктап е! а1., Сйп. Скек!. Меб., 2007, 28:1-22).
Доказательство связи РАН с склеродермой и полезное действие агониста рецептора ΡΟΙ2 на РАН описано Вабекск е! а1. (Вабекск е! а1., Апп. 1п!егп. Меб., 2000, 132:425-434). Доказательство связи РАН с коллагеновыми васкулярными болезнями, болезнью смешанных соединительных тканей (МСТЭ), системной красной волчанкой (8ЬЕ), синдромом Шегрена и синдромом СКЕ8Т, и полезное действие агониста рецептора ΡΟΙ2 на РАН описано НитЬей е! а1. (Еиг. Кекрц. 1., 1999, 13:1351-1356). Доказательство связи РАН с синдромом СКЕ8Т и полезное действие агониста рецептора ΡΟΙ2 на РАН описано Мцуа е! а1. (Ιπί. Неай 1., 2007, 48:417-422). Доказательство связи РАН с 8ЬЕ и полезное действие агониста рецептора ΡΟΙ2 на РАН описано КоЬЬшк е! а1. (Скек!, 2000, 117:14-18). Доказательство связи РАН с инфекцией ВИЧ и полезное действие агониста рецептора ΡΟΙ2 на РАН описано А§ш1аг е! а1. (Ат. 1. Кекрй. Сй!. Саге Меб., 2000, 162:1846-1850). Доказательство связи РАН с врожденными дефектами сердца (включая А8Э, ν8Ό и открытый артериальный (боталовый) проток) и полезное действие агониста рецептора ΡΟΙ2 на РАН описано Кокеп/\уещ е! а1. (Сйси1айои, 1999, 99:1858-1865). Доказательство связи РАН с приемом фенфлурамина и дексфенфлурамина, анорексигенами описано Агскег е! а1. (Ат. 1. Кекрц. Сй!. Саге Меб., 1998, 158:1061-1067). Доказательство связи РАН с наследственной геморрагической телеангиэктазией и
- 69 022799 полезное действие агониста рецептора ΡΟΙ2 на РАН описано МсСооп е! а1. (СбеМ, 2004, 126:14-34). Доказательство связи РАН со спленэктомией описано Ноерег е! а1. (Апп. 1п1ет. Меб., 1999, 130:506-509). Доказательство связи РАН с портальной гипертензией и полезное действие агониста рецептора ΡΟΙ2 на РАН описано Ноерег е! а1. (Еиг. Кекрб. 1., 2005, 25:502-508).
Симптомы РАН включают одышку, стенокардию, обморок и отек (МсЬаидЫш е! а1., Сбси1а!юп, 2006, 114:1417-1431). Соединения настоящего изобретения, описанные в настоящем описании, являются применимыми при лечении симптомов РАН.
Та\\ага е! а1. показали, что длительное ингибирование Кбо-киназы, эффектора малой ГТФазы Кбо, ослабляет интенсивность симптомов индуцированной монокроталином РАН у крыс и индуцированной гипоксией РАН у мышей. Те же авторы описали также, что простациклин и его пероральный аналог, берапрост натрий (ΒΡδ), может не оказывать непосредственное ингибирующее действие на Кбо-киназу ш убто, позволяя предположить, что комбинированная терапия с ингибитором Кбо-киназы и ΒΡδ является эффективной для лечения РАН. Так, крысам δр^адие-^ам1еу вводили подкожную инъекцию монокроталина (60 мг/кг) и оставляли их без лечения или лечили ингибитором Кбо-киназы, фазудилом (30 мг/кг/день), ΒΡδ (200 мкг/кг/день) или комбинацией обоих лекарственных средств в течение трех недель. Комбинированная терапия по сравнению с каждой монотерапией обнаруживала значительно большее улучшение состояния при РАН, правой желудочковой гипертрофии и легочной медиальной толщине без каких-либо побочных действий (см. Та\\ага е! а1., 1оигпа1 о£ Сагбюуа8си1аг Ρба^тасо1о§у (2007), 50(2), 195-200).
Агонисты рецептора ΡΟΙ2, описанные в настоящем описании, отдельно или в комбинации с ингибитором Кбо-киназы, являются применимыми при лечении легочной артериальной гипертензии (РАН) и ее симптомов.
Фермент триптофангидроксилаза (ТРН) имеет две известные изоформы. ТРН1, которая экспрессируется в периферических органах, и ТРН2, которая экспрессируется в основном в головном мозге. Описаны мыши с генетическим дефицитом гена ТРН1 (нокаут-мыши). В одном случае описанные мыши экспрессировали нормальные количества серотонина в классических серотонергических областях головного мозга, но в значительной степени были лишены серотонина в периферических органах. \Уаббег, Ό. 1., е! а1., δΧΐ'^ 299:76 (2003). В другом случае нокаут-мыши проявляли аномальную сердечную активность, которую приписывали недостатку периферического серотонина. Со!е, Р., е! а1., ΡΝΑδ 100 (23):13525-13530 (2003).
В последнее время изучали ТРН-нокаут-мышей на модели индуцированной гипоксией легочной артериальной гипертензии. Мотестой, I., е! а1., Нурейепкюп 49:232-236 (2007). Результаты этих изучений предполагают, что ТРН1 и периферический серотонин играют существенную роль в развитии индуцированных гипоксией повышений давления в легочной артерии и индуцированном гипоксией легочном васкулярном ремоделировании.
Описанные в настоящем описании агонисты рецептора ΡΟΙ2, при применении отдельно или в комбинации с ингибитором триптофангидроксилазы, являются применимыми при лечении легочной артериальной гипертензии (РАН) и ее симптомов.
2. Антитромбоцитарные терапии (состояния, относящиеся к агрегации тромбоцитов).
Антитромбоцитарные агенты (антитромбоциты) прописываются для различных состояний. Например, при коронарном артериальном заболевании их применяют для помощи при предупреждении инфаркта миокарда или удара у пациентов, которые имеют риск образования закупоривающих сгустков крови (например, коронарного тромбоза).
При инфаркте миокарда (М1 или сердечном приступе) сердечная мышца не получает достаточно богатую кислородом кровь в результате блокады коронарных кровеносных сосудов. При приеме во время развития приступа или сразу после этого (предпочтительно в диапазоне 30 мин) антитромбоциты могут уменьшить повреждение сердца.
Транзиторный сердечный приступ (ΤΙΑ или мини-удар) является коротким нарушением подачи кислорода в головной мозг вследствие уменьшенного потока крови через артерии, обычно вследствие образования закупоривающего сгустка крови. Обнаружено, что антитромбоцитарные лекарственные средства являются эффективными при предотвращении ΤΙΑ.
Стенокардия является временной и часто повторяющейся внутригрудной болью, сжатием в грудной клетке или дискомфортом, вызванным недостаточным количеством богатого кислородом кровотока (ишемией), поступающего в некоторые части сердца. У пациентов со стенокардией терапия антитромбоцитами может уменьшить действия стенокардии и риск инфаркта миокарда.
Удар является событием, при котором головной мозг не получает достаточное количество богатого кислородом кровотока, обычно вследствие нарушения проходимости церебральных кровеносных сосудов из-за сгустка крови. Обнаружено, что у пациентов с высоким риском инсульта, принимающих регулярно антитромбоциты, предотвращается образование сгустков крови, которые вызывают первичные или вторичные инсульты.
Ангиопластика является основанной на катетере процедурой, применяемой для открытия артерий, закупоренных сгустком крови. Независимо от того, проводят или не проводят стентирование немедленно
- 70 022799 после этой процедуры для сохранения артерий открытыми, антитромбоциты могут снижать риск образования дополнительных сгустков крови после этой процедуры.
Операция шунтирования на коронарных сосудах является хирургической процедурой, в которой артерию или вену берут в другом месте тела и трансплантируют к закупоренной коронарной артерии, тем самым давая возможность крови снова проходить вокруг сгустка крови и через вновь присоединенный сосуд. После такой процедуры антитромбоциты могут снижать риск вторичного образования сгустков крови.
Фибрилляция предсердия является наиболее обычным типом длительного нарушенного ритма сердца (аритмией). Фибрилляция предсердия поражает приблизительно два миллиона американцев каждый год. При фибрилляции предсердий предсердия (верхние камеры сердца) быстро подают электрические сигналы, которые заставляют их дрожать, а не сокращаться нормально. Результатом этого является аномально быстрое и очень нерегулярное сердечное сокращение. При введении после эпизода фибрилляции предсердий антитромбоциты могут снизить риск образования сгустков крови в сердце и перенос их в головной мозг (эмболизм).
Имеется доказательство того, что агонист рецептора ΡΟΙ2 может ингибировать агрегацию тромбоцитов и поэтому является потенциальным средством для антитромбоцитарной терапии (см., например, Мопсаба е! а1., Ьапсе!, 1977, 1:18-20). Обнаружено, что генетический дефицит рецептора ΡΟΙ2 у мышей приводит к повышенному предрасположению к тромбозу (Мига!а е! а1., №!иге, 1997, 388:678-682).
Агонисты ΡΟΙ2 можно применять для лечения, например, перемежающейся хромоты или болезни периферических артерий, а также сердечно-сосудистых осложнений, артериального тромбоза, атеросклероза, сужения кровеносных сосудов, вызванного серотонином, ишемического повреждения при реперфузии и рестеноза артерий после ангиопластики или установки стента (см., например, Ре!а1уето е! а1., Ρ^окίад1аηб^ηк О!кег Ыр1б Меб1а!., 2007, 82:109-118; Атекай е! а1., Сигг. Меб. Скет., 2007, 14:2161-2169; Эау1 е! а1., Ν. Епд1. I. Меб., 2007, 357:2482-2494; Ре!а1уего е! а1., Ат. I. Ρкуκ^о1. Неак. Скс. Ρкуκ^о1., 2006, 29О:Н1337-Н1346; Мига!а е! а1., №!иге, 1997, 388:678-682; \\апу е! а1., Ρϊόο. №И. Асаб. 8ά. И8А, 2006, 103:14507-14512; Х1ао е! а1., Скси1а!юп, 2001, 104:2210-2215; МсСогтюк е! а1., Вюскет. 8ос. Тгапк., 2007, 35:910-911; Агекак е! а1., Скс. Кек., 2008, 102(8), 986-93).
Агонисты рецептора ΡΟΙ2 можно также применять отдельно или в комбинации с тромболитической терапией, например, активатором плазминогена тканевого типа (!-ΡА) для обеспечения кардиозащиты после МI или постишемической дисфункции миокарда или защиты от ишемического повреждения во время чрескожного коронарного вмешательства и т.д., в том числе осложнений, являющихся их результатом. Агонисты рецептора ΡΟΙ2 можно также применять в антитромбоцитарных терапиях в сочетании, например, с альфа-токоферолом (витамином Е), эхистатином (дезинтегрином), или при состояниях гиперкоагуляции в сочетании с гепарином (см., например, Скап., I. Νώτ., 1998, 128:1593-1596; Магб1а е! а1., ΡΗ^^!^ 2004, 15:319-324; ВегпаЬе1 е! а1., Апп. Ткогас. 8игд., 1995, 59:149-153; Оат/а е! а1., I. №ркто1., 2006, 19:648-655).
Агонисты рецептора ΡΟΙ2, описанные в настоящем описании, обеспечивают благоприятные улучшения в микроциркуляции у пациентов, нуждающихся в антитромбоцитарной терапии вызыванием антагонизма в отношении сосудосуживающих продуктов агрегации тромбоцитов, например, при показаниях, описанных выше, но без ограничения ими. Соответственно этому, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам уменьшения агрегации тромбоцитов у пациента, нуждающегося в этом, содержащим введение пациенту композиции, содержащей описанный в контексте агонист рецептора ΡΟΙ2. В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения болезни коронарных артерий, инфаркта миокарда, преходящего ишемического нарушения, стенокардии, удара, фибрилляции предсердий или симптомов любого из вышеуказанных заболеваний у пациента, нуждающегося в таком лечении, содержащим введение пациенту композиции, содержащей описанный в настоящем описании агонист рецептора ΡΟΙ2.
В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам снижения риска образования сгустка крови у пациента при ангиопластике или операции шунтирования на коронарных артериях или у пациента, страдающего фибрилляцией предсердий, содержащим введение пациенту композиции, содержащей описанный в настоящем описании агонист рецептора ΡΟΙ2, во время существования такого риска.
3. Атеросклероз.
Атеросклероз представляет собой комплексное заболевание, характеризующееся воспалением, аккумуляцией липидов, гибелью клеток и фиброзом. Он является основной причиной смертности во многих странах, включая Соединенные Штаты. Должно быть понятно, что атеросклероз, как применяемый в настоящем описании термин, включает нарушения артерий большого и среднего размера, которые приводят к прогрессирующей аккумуляции в интиме гладких мышц клеток и липидов.
Было обнаружено, что агонист рецептора ΡΟΙ2 может обеспечивать защиту от атеросклероза, например, от атеротромбоза (Атекай е! а1., Сигг. Меб. Скет., 2007, 14:2161-2169; 81ккат е! а1., Ρ^оκίад1аηбшк О!кег Ыр1б Меб1а!., 2007, 82:95-108; Рпек е! а1., Нета!о1оду Ат. 8ос. Нета!о1. Ебис. Ρ^од^ат, 2005,:445-451; Едап е! а1., 8аепсе, 2004, 306:1954-1957; КоЬауакЫ е! а1., 1. Скп. Шуек!., 2004, 114:784-794;
- 71 022799
АгеНай е! а1., С1гс. Кек., 2008, 102(8), 986-93).
Обнаружено, что дефектная передача сигнала рецептора ΡΟΙ2, по-видимому, ускоряет появление атеротромбоза у людей, т.е. что агонист рецептора ΡΟΙ2 может обеспечить защиту от атеротромбоза у людей (АгеНай е! а1., Сйс. Кек., 2008, 102(8), 986-93).
Соединения настоящего изобретения, описанные в настоящем описании, являются применимыми при лечении атеросклероза и лечении его симптомов. Согласно этому, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения атеросклероза у пациента, нуждающегося в таком лечении, содержащим введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΟΙ2, описанный в настоящем описании. В следующих вариантах осуществления предложены способы лечения симптома атеросклероза у пациента, нуждающегося в таком лечении, содержащие введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΟΙ2, описанный в настоящем описании.
4. Астма.
Астма является опосредуемым лимфоцитами воспалительным нарушением дыхательных путей, отличающимся эозинофилией дыхательных путей, повышенным продуцированием слизи бокаловидными клетками и структурным ремоделированием стенки дыхательных путей. В последние десятилетия распространение астмы резко повысилось во всем мире. Обнаружено, что генетический дефицит рецептора ΡΟΙ2 у мышей увеличивает аллергическое воспаление дыхательных путей (ТакаЪакЫ е! а1., Вг 1. йкагтасо1, 2002, 137:315-322). Обнаружено, что агонист рецептора ΡΟΙ2 может подавлять не только развитие астмы при введении его во время фазы аллергизации, но также основные признаки экспериментальной астмы при введении во время фазы стимуляции (Ιά/ко е! а1., 1. С1ш. Оттек!.. 2007, 117:464-472; Ыадао е! а1., Ат. 1. Кекрн·. Се11 Мо1. Βίο1., 2003, 29:314-320), по меньшей мере, частично посредством заметного препятствия функции антиген-представляющих дендритных клеток в дыхательных путях (Ιά/ко е! а1., 1. С1ш. ОттеЧ, 2007, 117:464-472; 2йои е! а1., 1. Iттиηο1., 2007, 178:702-710; 1аГГаг е! а1., 1. Iттипο1., 2007, 179:6193-6203; 1о/еГо\ук1й е! а1., Ιη!. ИптипоркагтасоЕ 2003, 3:865-878). Эти клетки являются критическими как для инициации, так и поддержания фаз аллергической астмы, так как снижение содержания дендритных клеток дыхательных путей во время вторичной стимуляции у аллергизированных мышей устраняет все характерные признаки астмы, действие, которое можно полностью восстановить адоптивным переносом дендритных клеток дикого типа (уап Ку! е! а1., 1. Ехр. Меά., 2005, 201:981-991). Было обнаружено также, что агонист рецептора ΡΟΙ2 может ингибировать секрецию провоспалительных цитокинов альвеолярными макрофагами человека (Каусйа^йий е! а1., 1. Вю1. СНет., 2002, 277:33344-33348). Соединения настоящего изобретения, описанные в настоящем описании, являются применимыми при лечении астмы и лечении ее симптомов. Согласно этому, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения астмы у пациента, нуждающегося в таком лечении, содержащим введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΟΙ2, описанный в настоящем описании. В следующих вариантах осуществления предложены способы лечения симптома астмы у пациента, нуждающегося в лечении, содержащие введение пациенту композиции, содержащей описанный в настоящем описании агонист рецептора ΡΟΙ2.
5. Патологии, связанные с диабетом.
Хотя гипергликемия является основной причиной патогенеза диабетических осложнений, таких как диабетическая периферическая невропатия (ΌΡΝ), диабетическая нефропатия (ΌΝ) и диабетическая ретинопатия (ЭК), подразумевается также, что повышенное сужение кровеносных сосудов и агрегация тромбоцитов у диабетических пациентов играют роль в развитии заболевания (Сатегоп е! а1., №шпуп δсНт^еάеЬе^§к Агсй. ΡНа^тасο1., 2003, 367:607-614). Агонисты рецептора ΡΟΙ2 стимулируют расширение кровеносных сосудов и ингибируют агрегацию тромбоцитов. Повышение микроваскулярного кровотока способно приносить пользу при диабетических осложнениях (Сатегоп, П1аЬе!о1од1а, 2001, 44:1973-1988).
Обнаружено, что агонист рецептора ΡΟΙ2 может предотвращать и реверсировать аномалии проводимости двигательных и чувствительных периферических нервов у стрептозотоцин-диабетических крыс (Сойег е! а1., №шпуп δсНт^еάеЬе^§к Агсй. ΡНа^тасο1.. 1993, 347:534-540).
Дополнительное доказательство благоприятного действия агониста рецептора ΡΟΙ2 при лечении диабетической периферической невропатии описано Но!!а е! а1. (Э1аЬе!ек, 1996, 45:361-366), Иепо е! а1. Дрп. 1. ?Ьагтасо1., 1996, 70:177-182), Иепо е! а1. (ПГе δοΐ., 1996, 59: ΡΕ105-ΡΕ110), Нойа е! а1. (Ρι-ок!ад1аЫшк, 1995, 49:339-349), δН^ηάο е! а1. (Ρ^οкίад1аηά^ηк, 1991, 41:85-96), Οкиάа е! а1. (Ρ^οк!ад1аηά^ηк, 1996, 52:375-384) и Ко1ке е! а1. (ΡΑδΕΒ 1., 2003, 17:779-781). Доказательство благоприятного действия агониста рецептора ΡΟΙ2 при лечении диабетической нефропатии описано Ο\\Ήά3 е! а1. (№рНтоп, 2002, 92:788-796) и УатакНйа е! а1. (Э1аЬе!ек Кек. С1ш. йгас!., 2002, 57:149-161). Доказательство благоприятного действия агониста рецептора ΡΟΙ2 при лечении диабетической ретинопатии описано УатащкЫ е! а1. (Мо1. Меά., 2002, 8:546-550), Вигпейе е! а1. (Ехр. Еуе Кек., 2006, 83:1359-1365) и Нойа е! а1. (Э1аЬе!ек, 1996, 45:361-366). Обнаружено, что агонист рецептора ΡΟΙ2 может снизить повышенные уровни фактора-α некроза опухоли (ΤΝΡ-α) у диабетических пациентов, при принятии во внимание того факта, что агонист рецептора ΡΟΙ2 может способствовать предотвращению развития диабетических осложнений (Рир\уага е! а1., Ехр. С1ш. Е^осйпо1. Э1аЬе!ек, 2004, 112:390-394).
6. Глаукома.
- 72 022799
Доказательство того, что местное введение агониста рецептора ΡΟΙ2 может привести к снижению внутриглазного давления (ΙΟΡ) у кроликов и собак и тем самым может оказывать благоприятное действие при лечении глаукомы, описано Ноупд е! а1. (Ноупд е! а1., Ιηνβδΐ. ОрЬ!Ьа1то1. νί5. δοΐ., 1987, 28:470476).
7. Гипертензия.
Обнаружено, что агонисты рецептора ΡΟΙ2 обладают активностью в отношении регуляции тона сердца, расширения кровеносных сосудов и уменьшения интенсивности легочной гипертензии (см., например, 8!гаи55 е! а1., СНп СЬе51 Мей, 2007, 28:127-142; Эп5со11 е! а1., Ехрей Ορίη. ΡΗα^αοοίΤβΓ., 2008, 9:65-81). Доказательство благоприятного действия агониста рецептора ΡΟΙ2 при лечении гипертензии описано Уатайа е! а1. ^ρΐ^δ, 2008, 29:412-418). Доказательство того, что агонист рецептора ΡΟΙ2 может защитить от ишемии головного мозга, описано Эодап е! а1. (Сеп. ΡЬа^тасο1., 1996, 27:1163-1166) и Рап§ е! а1. (1. СегеЬ. В1оой Иоте Ме1аЬ., 2006, 26:491-501).
8. Противовоспалительные терапии.
Противовоспалительные агенты описаны для различных состояний. Например, при воспалительном заболевании их применяют для препятствия воспалению и тем самым уменьшения основных повреждений. Имеется доказательство того, что агонист рецептора ΡΠ12 может ингибировать воспаление и таким образом является потенциальным средством для противовоспалительной терапии. Обнаружено, что агонист рецептора ΡΠΙ2 может ингибировать продуцирование провоспалительного цитокина и хемокина (интерлейкина-12 (ΙΠ-12), фактора-α некроза опухоли (ΤΝΡ-α), ΙΡ-1α, ΙΡ-6, воспалительного белка1альфа макрофагов (ΜΙΡ-1α), хемоаттрактантного белка-1 моноцитов (МСΡ-I)) и стимулирующую Тклетки функцию дендритных клеток По/еГо\У51й е! а1., И!. IттиηορЬа^тасο1., 2003, 865-878; Ζΐκιιι е! а1., 1. Iттиηο1., 2007, 178:702-710; №щао е! а1., Ат. 1. Ке5р1г. Се11 Мо1. Вю1., 2003, 29:314-320; И/ко е! а1., 1. СИп. Iηνеδ!., 2007, 117:464-472). Обнаружено, что агонист рецептора ГСП может ингибировать продуцирование провоспалительного цитокина (ΤΝΡ-α, ΙΠ-1β, ΙΡ-6, фактора, стимулирующего гранулоцитарномакрофагальные колонии (СМ-С8Г)) макрофагами (КаусЬаийЬшг е! а1., 1. Вю1. СЬет., 2002, 277:3334433348; С/е5Пск е! а1., Еиг. 1. СЬп. Iηνеδ!., 2003, 33:1013-1017; Όί Кеп/о е! а1., Ρ^οδ!ад1аηй^η Ьеико!. Е55еп!. Ра!!у Ас1Й5, 2005, 73:405-410; 8Ыпот1уа е! а1., ВюсЬет. ΡЬа^тасο1., 2001, 61:1153-1160). Обнаружено, что агонист рецептора ΡΠΙ2 может стимулировать продуцирование противовоспалительного цитокина (ГЬ10) дендритными клетками По/еГо\У51й е! а1., И!. ^типоркагтасок, 2003, 865-878; Ζΐκιιι е! а1., 1. Iттипо1., 2007, 178:702-710). Обнаружено, что агонист рецептора ΡΠΙ2 может стимулировать продуцирование противовоспалительного цитокина (ΙΠ-10) макрофагами (Ыипоппуа е! а1., ВюсЬет. ΡЬа^тасο1., 2001, 61:1153-1160). Обнаружено, что агонист рецептора ΡΠΙ2 может ингибировать хемокин (ССЬ17)индуцированный хемотаксис лейкоцитов (СЭ4' ТЬ2 Т-клетки) (1аГГаг е! а1., 1. Iттиηο1., 2007, 179:61936203). Обнаружено, что агонист рецептора ΡΠΙ2 может обеспечить защиту от атеросклероза, например от атеротромбоза (АгеЬай е! а1., Сигг. Мей. СЬет., 2007, 14:2161-2169; 8ЫЬат е! а1., Ρ^οδίад1аηй^ηδ О!Ьег Ыргй Мей1а!., 2007, 82:95-108; кпе5 е! а1., Нета!о1оду Ат. 8ос. Нета!о1. Ейис. кгодгат, 2005,:445-451; Едап е! а1., 8с1епсе, 2004, 306:1954-1957; КоЬауа5Ы е! а1., 1. СЬп. Iηνеδ!., 2004, 114:784-794; АгеЬай е! а1., С1гс. Ке5., 2008, 102(8), 986-93). Обнаружено, что агонист рецептора ΡΏ2 может ослаблять симптомы астмы Ой/ко е! а1., 1. СЬп. Iηνеδ!., 2007, 117:464-472; 1айаг е! а1., 1. Iттиηο1., 2007, 179:6193-6203; №щао е! а1., Ат. 1. Ке5р1г. Се11. Мо1. Вю1., 2003, 29:314-320). Обнаружено, что агонист рецептора ΡΏ2 может уменьшать продуцирование ΤΝΡ-α у пациентов с диабетом типа 2 (Гиртеага е! а1., Ехр. СЬп. Епйосппок П1аЬе!е5, 2004, 112:390-394; Соуа е! а1., Ме1аЬоЬ5т, 2003, 52:192-198). Обнаружено, что агонист рецептора ΡСС2 может подавлять ишемическое повреждение при реперфузии (Х1ао е! а1., Спси1а1юп, 2001, 104:2210-2215). Обнаружено, что агонист рецептора ΡΏ2 может подавлять рестеноз (СЬепд е! а1., БПепсе. 2002, 296:539-541). Обнаружено, что агонист рецептора ΡΏ2 может ослаблять легочное сосудистое повреждение и шок у крысиной модели септического шока (Нагайа е! а1., 8Ьоск, 2008, РеЬ 21 ЕриЬ аЬеай оГрттп!). Обнаружено, что агонист рецептора ΡΠΙ2 может снижать уровни ΤΝΡ-α сыворотки ш νί\Ό у пациентов с ревматоидным артритом и это связано с улучшением клинического течения болезни (Сао е! а1., КЬеита!о1. И!., 2002, 22:45-51; ВоеЬте е! а1., КЬеита!о1. И!., 2006, 26:340-347).
Соединения настоящего изобретения, описанные в контексте, обеспечивают благотворное уменьшение воспаления. Соединения настоящего изобретения, описанные в контексте, обеспечивают благотворное уменьшение вредной воспалительной реакции, связанной с воспалительным заболеванием. Согласно этому, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы уменьшения воспаления у пациента, нуждающегося в этом, содержащие введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΠΙ2, описанный в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы уменьшения продуцирования ΙΡ-12, ΤΝΡ-α, ΙΡ-1α, кЬ1β, ΙΡ-6, МШ-Ш или МСР-1 у пациента, нуждающегося в этом, содержащие введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΠΙ2, описанный в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам уменьшения продуцирования ΤΝΡ-α у пациента, нуждающегося в этом, содержащим введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΠΙ2, описанный в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобре- 73 022799 тение относится к способам уменьшения продуцирования 1Ь-10 у пациента, нуждающегося в этом, содержащим введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΟΙ2, описанный в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам ослабления вредной воспалительной реакции, связанной с воспалительным заболеванием у нуждающегося в этом пациента, содержащие введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΟΙ2, описанный в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения воспалительного заболевания или его симптомов у пациента, нуждающегося в лечении, содержащим введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΟΙ2, описанный в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения воспалительного заболевания или его симптомов у пациента, нуждающегося в лечении, содержащим введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΟΙ2, описанный в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения воспалительного заболевания или его симптомов у пациента, нуждающегося в лечении, содержащим введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΟΙ2, описанный в настоящем описании, где воспалительное заболевание выбрано из группы, включающей псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, болезнь Крона, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, системную красную волчанку (8ЬЕ); неспецифический язвенный колит, ишемическое повреждение при реперфузии, рестеноз, атеросклероз, акне, диабет (включая диабет типа 1 и диабет типа 2), сепсис, хроническое обструктивное заболевание легких (ΤΌΡΩ) и астму.
9. Травматическое повреждение головного мозга.
Известно, что продуцирование простациклина увеличивается после травмы головного мозга, и в недавнем исследовании было изучено значение простациклина для послетравматических гемодинамических изменений и выживания нейронов. Мышей с дефицитом рецептора простагландина (ΙΡ-/-) сравнивали с мышами с рецепторами функционального простациклина (ΙΡ+/+) после регулируемого кортикального повреждения. Объем ушиба был повышенным у мышей ΙΡ-/- по сравнению с ΙΡ+/+. Спустя 3 ч после травмы кортикальный кровоток уменьшался в поврежденной коре головного мозга обеих групп и уменьшение кровотока в коре головного мозга мышей ΙΡ-/- сохранялось в течение от 3 до 24 ч, тогда как кровоток достигал нормальных величин у мышей ΙΡ+/+ спустя 24 ч (см., например, ЬипбЫаб с1 а1. 1оитпа1 о£ СетеЪга1 В1ооб Р1оте & Ме1аЪоЙ5т (2008) 28, 367-376).
Агонисты рецептора ΡΟΙ2, описанные в настоящем описании, обеспечивают благоприятное улучшение в выживаемости нейронов после травмы головного мозга. Согласно этому, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения травматического повреждения головного мозга у пациента, нуждающегося в этом, содержащим введение пациенту композиции, содержащей агонист рецептора ΡΟΙ2, описанный в настоящем описании.
Фармацевтические композиции.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений, описанных в настоящем описании, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Некоторые варианты осуществления относятся к фармацевтическим композициям, содержащим соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способ изготовления фармацевтической композиции, включающей смешивание, по меньшей мере, одного соединения согласно любому из вариантов осуществления соединений, описанных в настоящем описании, и фармацевтически приемлемого носителя.
Препараты можно получить любым подходящим способом, обычно смешиванием до однородного состояния активного соединения(й) с жидкостями или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими в требуемых соотношениях и затем, если необходимо, превращением образовавшейся смеси в требуемую форму.
В таблетках и капсулах для перорального введения можно применять общепринятые эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, приемлемые смачивающие агенты, смазывающие агенты для таблетирования и дезинтегрирующие агенты. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. Альтернативно, пероральные препараты могут быть в форме сухого порошка, который можно восстановить водой или другим подходящим жидким наполнителем перед применением. В жидкие препараты можно добавить дополнительные добавки, такие как суспендирующие или эмульгирующие агенты, неводные наполнители (в том числе пищевые масла), консерванты и корригенты и красящие агенты. Парентеральные лекарственные формы можно изготовить растворением соединения изобретения в подходящем жидком наполнителе и стерилизацией раствора с применением фильтра перед заполнением и герметизацией подходящего пузырька или ампулы. Они являются только несколькими примерами многих подходящих способов, хорошо известных в области получения лекарственных форм.
Соединение настоящего изобретения можно изготовить в составе фармацевтических композиций с применением методик, хорошо известных специалистам в данной области. Подходящие фармацевтиче- 74 022799 ски приемлемые носители, кроме носителей, указанных в настоящем описании, являются известными в данной области; см., например, Кетшдоп, ТЬе 8с1епсе апй Ргасйсе о£ РЬагтасу, 20'1' ЕйШоп, 2000, ЫрршсоИ ХУПЬапъ & ХУПкйъ, (ЕйЬогк: Оеппаго е1 а1.).
Хотя при профилактике или лечении соединение изобретения можно при альтернативном применении вводить в виде неочищенного или чистого химического соединения, однако, предпочтительным является предоставление соединения или активного ингредиента в виде фармацевтического препарата или композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические препараты включают препараты, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (в том числе трансбуккального и сублингвального), вагинального или парентерального (в том числе внутримышечного, подкожного и внутривенного) введения, или препараты в форме, подходящей для введения ингаляцией, инсуффляцией, или в форме чрескожного пластыря. Чрескожные пластыри дозируют лекарственное средство с регулируемой скоростью подачи лекарственного средства для абсорбции эффективным образом с минимальным разрушением лекарственного средства. Чрескожные пластыри обычно содержат непроницаемый слой-подложку, один эффективный под давлением адгезив и удаляемый защитный слой с высвобождающим лекарственное средство прокладочным материалом. Средний специалист в данной области должен понимать и оценивать методики, подходящие для изготовления требуемого эффективного чрескожного пластыря с учетом потребностей специалиста.
Соединения изобретения вместе с общепринятым адъювантом, носителем или разбавителем можно, например, поместить в форму фармацевтических препаратов и их стандартных доз и в такой форме их можно применять в виде твердых веществ, таких как таблетки или наполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели или капсул, заполненных ими, причем все из них предназначены для перорального применения, в форме суппозиториев для ректального введения; или в форме стерильных инъецируемых растворов для парентерального (в том числе подкожного) применения. Такие фармацевтические композиции и их дозированные лекарственные формы могут содержать общепринятые ингредиенты в общепринятых отношениях, с дополнительными активными соединениями или составными частями или без них, и такие дозированные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с применяемым предопределенным диапазоном суточной дозы.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в форме стандартной дозы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких стандартных доз являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензии с общепринятыми добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связывающими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производное целлюлозы, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатины; с дезинтегрирующими веществами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрий-карбоксиметилцеллюлоза, и со смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент можно также вводить инъекцией в виде композиции, в которой в качестве пригодного фармацевтически приемлемого носителя можно применять, например, солевой раствор, декстрозу или воду.
Соединения настоящего изобретения или их сольваты, гидраты или физиологически функциональные производные можно применять в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, особенно в качестве модуляторов рецептора РО12. Термину активный ингредиент дают определение в контексте в разделе фармацевтическая композиция и, предполагается, что он означает компонент фармацевтической композиции, который обеспечивает основное фармакологическое действие, в противоположность неактивному ингредиенту, который обычно считают компонентом, не обеспечивающим фармацевтическое действие.
Доза при применении соединений настоящего изобретения может варьировать в широких пределах и, хотя она является обычной и известной врачу, ее следует разрабатывать для отдельных состояний в каждом отдельном случае. Она зависит, например, от природы и тяжести подвергаемого лечению заболевания, от состояния пациента, от применяемого соединения или от того, лечат ли острое или хроническое патологическое состояние или проводят профилактику, или от того, вводят ли дополнительные активные соединения помимо соединений настоящего изобретения. Репрезентативные дозы настоящего изобретения включают, но не ограничиваются перечисленным, от приблизительно 0,001 до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг, от 0,001 до приблизительно 500 мг, от 0,001 до приблизительно 250 мг, от приблизительно 0,001 до 100 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мг и от приблизительно 0,001 до приблизительно 25 мг. В течение дня можно вводить несколько доз, особенно когда полагают, что необходимы относительно большие количества, например, 2, 3 или 4 дозы. В зависимости от индивидуума и когда врач или лицо, осуществляющее уход за пациентом или лечение пациента, считает подходящим, может быть необходимо изменение в сторону увеличения или уменьшения доз, описанных в настоящем описании.
Количество активного ингредиента или его активной соли или производного, требуемого для при- 75 022799 менения при лечении, может изменяться не только в зависимости от выбранной конкретной соли, но также пути введения, природы состояния, подвергаемого лечению, и возраста и состояния пациента и будет, в конечном счете, определяться лечащим врачом или клиницистом. Обычно специалист в данной области знает, как экстраполировать ш νί\Ό данные, полученные на модельной системе, обычно животной модели, для другой модели, такой как человек. В некоторых случаях эти экстраполяции могут быть основаны только на массе животной модели по сравнению с другой моделью, такой как млекопитающее, предпочтительно человек, однако, чаще эти экстраполяции основаны не просто на массах, а точнее включают различные факторы. Репрезентативные факторы включают тип, возраст, массу, пол, питание и патологическое состояние пациента, тяжесть заболевания, путь введения, фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические профили конкретного применяемого соединения, независимо от того, применяют ли систему для доставки лекарственного средства, подвергают ли лечению острое или хроническое патологическое состояние или проводят профилактику, или в зависимости от того, вводят ли дополнительные активные соединения помимо соединений настоящего изобретения в качестве части комбинации лекарственных средств. Схему приема лекарственного средства для лечения патологического состояния соединениями и/или композициями данного изобретения выбирают в соответствии с различными факторами, указываемыми выше. Таким образом, фактически применяемая схема приема лекарственного средства может варьировать в широком диапазоне и поэтому может отклоняться от предпочтительной схемы приема лекарственного средства, и специалист в данной области должен знать, что можно испытывать дозу и схему приема лекарственного средства вне этих типичных диапазонов и, если они являются подходящими, их можно применять в способах данного изобретения.
Требуемая доза может быть преимущественно представлена в виде одной дозы или в виде дробных доз, вводимых через подходящие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более поддоз в день. Сама поддоза может быть далее разделена, например, для ряда дискретных, свободно удаленных по времени введений. Суточную дозу можно разделить, особенно, когда вводят относительно большие количества, считаемые подходящими, на несколько частей, например для введений 2, 3 или 4 раза. Если требуется, в зависимости от состояния отдельного пациента, может быть необходимо изменение указанной суточной дозы в сторону увеличения или уменьшения.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в виде разнообразных пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалисту в данной области должно быть очевидно, что нижеследующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного ингредиента либо соединение изобретения, либо фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат соединения изобретения.
Для получения фармацевтических композиций из соединений настоящего изобретения выбранным подходящим фармацевтически приемлемым носителем может быть либо твердое вещество, жидкость либо смесь обоих. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, каше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или несколько веществ, которые могут действовать в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связывающих веществ, консервантов, агентов, дезинтегрирующих таблетки, или капсулирующего вещества.
В порошках носителем является тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.
Для получения таблеток активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, в подходящих отношениях и смесь прессуют в таблетки требуемой формы и размера. Порошки и таблетки могут содержать варьируемые процентные количества активного соединения. В репрезентативном примере порошок или таблетка может содержать от 0,5 до приблизительно 90% активного соединения; однако специалист в данной области должен знать, когда количества, вне этого диапазона, являются необходимыми. Подходящими носителями для порошков и таблеток являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, низкоплавящийся воск, какао-масло и т.п. Предполагается, что термин препарат включает препарат активного соединения с капсулирующим веществом, применяемым в качестве носителя, в форме капсулы, в которой активный компонент с носителями или без них окружен носителем, который таким образом ассоциирован с активным соединением. Подобным же образом включены саше и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и лепешки можно применять в качестве твердых форм, подходящих для перорального введения.
Для получения суппозиториев низкоплавящийся воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или какао-масло, сначала расплавляют и в нем гомогенно диспергируют активный компонент, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в общепринятые формы определенных размеров, дают ей возможность охладиться и тем самым отверждаться.
Препараты, подходящие для вагинального введения, можно представить в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих помимо активного ингредиента такие носители, которые, как известно в данной области, являются подходящими.
Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, например, растворы в воде
- 76 022799 или смеси вода-пропиленгликоль. Например, жидкие препараты для парентеральной инъекции можно изготавливать в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, можно изготавливать согласно известным в данной области методам с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным инъецируемым препаратом может быть также стерильный инъецируемый раствор или суспензия в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно применять, имеются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения согласно настоящему изобретению можно таким образом изготавливать для парентерального введения (например, инъекцией, например, инъекцией болюса или непрерывной инфузией) или можно представлять в виде дозированной лекарственной формы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, контейнерах для инфузии небольшого объема или в контейнерах с многими дозами с добавленным консервантом. Фармацевтические композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водным наполнителях и могут содержать определяющие форму препарата агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора и предназначенного для пересоздания подходящим наполнителем, например стерильной водой без пирогенов, перед применением.
Водные препараты, подходящие для перорального применения, можно получать растворением или суспендированием активного компонента в воде и добавлением, если необходимо, подходящих окрашивающих веществ, корригентов, стабилизирующих и загущающих агентов.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно приготавливать диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлозы или другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Включены также препараты в твердой форме, которые, как предполагается, превращают незадолго до применения в препараты в жидкой форме для перорального введения. Такие жидкие формы включает растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать помимо активного компонента окрашивающие вещества, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подслащивающие средства, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
Для местного введения в эпидермис соединения согласно изобретению можно изготавливать в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде чрескожного пластыря.
Мази и кремы можно, например, изготавливать с водной или масляной основой с добавлением подходящих загущающих и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны можно изготавливать с водной или масляной основой, они обычно содержат также один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или красящих агентов.
Препараты, подходящие для местного введения в полость рта, включают лепешки, содержащие активный агент в подходящей основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии наносят непосредственно в полость носа общепринятыми способами, например капельницей, пипеткой или спреем. Препараты можно представить в форме одной или многих доз. В последнем случае пациент применяет капельницу и пипетку для обеспечения введения подходящего, предварительно определенного объема раствора или суспензии. В случае спрея введения можно достичь, например, при помощи насоса, обеспечивающего подачу дозированного распыленного спрея.
Введения в дыхательные пути можно также достичь при помощи аэрозольного препарата, в котором подачу активного ингредиента обеспечивает находящийся под давлением баллончик с подходящим пропеллентом. Если соединения настоящего изобретения или фармацевтические композиции, содержащие их, вводят в виде аэрозолей, например в виде назальных аэрозолей, или ингаляцией, это можно проводить, например, с применением спрея, распылителя, насоса-распылителя, устройства для ингаляции, ингалятора с подачей дозированного количества или ингалятора с сухим порошком. Фармацевтические формы для введения соединений настоящего изобретения в виде аэрозоля можно изготовить способами, хорошо известными специалисту в данной области. Для их получения можно применять, например, растворы или дисперсии соединений настоящего изобретения в воде, смесях вода/спирт или подходящих физиологических растворах с применением обычных добавок, например, бензилового спирта или других подходящих консервантов, средств усиления абсорбции для повышения биологической доступности,
- 77 022799 солюбилизаторов, диспергаторов и других агентов и, при необходимости, обычных пропеллентов, которые включают, например, диоксид углерода, СРС, такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан; и т.п. Аэрозоль может преимущественно содержать также поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно регулировать обеспечением баллончика клапаном с дозированной подачей.
В препаратах, предназначенных для введения в дыхательные пути и включающих интраназальные препараты, соединение обычно имеет небольшой размер частиц, например, порядка 10 мкм или меньше. Частицы такого размера можно получить способом, известным в данной области, например, микронизацией. При необходимости можно применять препараты, адаптированные для обеспечения стойко поддерживаемого высвобождения активного ингредиента.
Альтернативно, активные агенты можно предоставить в форме сухого порошка, например, порошкообразной смеси соединения с порошком подходящего основания, такого как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон (ΡΥΡ). Порошкообразный носитель преимущественно будет образовывать гель в полости носа. Порошкообразную композицию можно представить в дозированной лекарственной форме, например, в капсулах или картриджах, например из желатина, или блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить при помощи ингалятора.
Предпочтительными фармацевтическими препаратами являются дозированные лекарственные формы. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Дозированной лекарственной формой может быть упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, такими упакованными препаратами являются, например, пакетированные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Кроме того, дозированной лекарственной формой может быть сама капсула, таблетка, саше или лепешка или может быть подходящее количество любого из них в упакованной форме.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями.
Соединения изобретения могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включающих фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты.
Репрезентативные кислоты включают, но не ограничиваются перечисленным, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорасульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизиевую, азотную, щавелевую, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, птолуолсульфоновую кислоты и т.д. Некоторые соединения настоящего изобретения, которые содержат функциональную группу карбоновой кислоты, могут необязательно находиться в виде фармацевтически приемлемых солей, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые катионы металлов и катионы, образованные из органических оснований. Репрезентативные металлы включают, но не ограничиваются перечисленным, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемым металлом является натрий. Репрезентативные органические основания включают, но не ограничиваются перечисленным, бензатин (АА-дибензилэтан1,2-диамин), хлорпрокаин (2-(диэтиламино)этил-4-(хлорамино)бензоат), холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (2К,3К,4К,58)-6-(метиламино)гексан-1,2,3,4,5-пентаол, прокаин (2-диэтиламино)этил4-аминобензоат и т.п. Некоторые фармацевтически приемлемые соли перечислены в Вегде, е! а1., 1оигпа1 о£ ΡЬа^тасеиί^са1 8с1епсек, 66:1-19 (1977), включено в настоящее описание в качестве ссылки во всей ее полноте.
Кислотно-аддитивные соли можно получить в виде непосредственных продуктов синтеза соединений. В альтернативном случае свободное основание можно растворить в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, и соль выделить выпариванием растворителя или иным путем, разделением соли и растворителя. Соединения данного изобретения могут образовывать сольваты с обычными растворителями с низкой молекулярной массой с применением способов, известных специалисту в данной области.
Соединения настоящего изобретения можно превратить в пролекарства. Термин пролекарства относится к соединениям, которые были модифицированы определенными химическими группами, которые известны в данной области и которые при введении в организм индивидуума претерпевают биопревращение с образованием родительского соединения. Пролекарства можно таким образом рассматривать как соединения изобретения, содержащие одну или несколько специальных нетоксичных защитных групп, применяемых временным образом для изменения или устранения свойства родительского соединения. В одном общем аспекте подход с применением пролекарства применяют для облегчения пероральной абсорбции. Обширная дискуссия на эту тему представлена в Т. ШдисЫ апб V. 8!е11а, Ριό6гидк ак №уе1 Эекуегу 8ук!етк νθ1. 14 о£ !ке А.С.8. 8утрокшт 8епек; и в ВюгеуегыЫе Сатегк т Эгид Оеыдп, еб. Ебтагб В. Коске, Лтепсап Ρка^тасеиί^са1 АккоЫайоп апб Ρе^датоп Ρι-екк, 1987, включено в
- 78 022799 настоящее описание в качестве ссылок во всей их полноте.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способ получения фармацевтической композиции для комбинированной терапии, содержащий смешивание по меньшей мере одного соединения согласно любому из вариантов осуществления соединений, описанных в настоящем описании, по меньшей мере с одним известным фармацевтическим агентом, описываемым в настоящем описании, и фармацевтически приемлемым носителем.
Следует отметить, что когда модуляторы рецептора ΡΟΙ2 применяют в качестве активных ингредиентов в фармацевтической композиции, они предназначены не только для применения для людей, но также для других млекопитающих, отличных от человека. Действительно, последние достижения в области заботы о здоровье животных заставляют обратить внимание на применение активных агентов, таких как модуляторы рецептора ΡΟΙ2, для лечения связанного с ΡΟΙ2 заболевания или нарушения у животных-компаньонов (например, кошек, собак и т.д.) и у сельскохозяйственных животных (например, коров, кур, рыбы и т.д.). Средние специалисты в данной области охотно применяют такие соединения при таких назначениях.
Гидраты и сольваты.
Должно быть понятно, что когда фразу фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты применяют при обращении к конкретной формуле настоящего описания, имеется в виду, что она включает сольваты и/или гидраты соединений конкретной формулы, фармацевтически приемлемые соли соединений конкретной формулы, а также сольваты и/или гидраты фармацевтически приемлемых солей соединений конкретной формулы.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в виде различных пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалисту в данной области должно быть очевидно, что нижеследующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, либо такое соединение или соль в виде сольвата или гидрата. Кроме того, различные гидраты и сольваты соединений изобретения и их солей могут найти применение в качестве промежуточных продуктов при изготовлении фармацевтических композиций. Обычные методики получения и идентификации подходящих гидратов и сольватов, помимо методик, указанных в настоящем описании, хорошо известны специалисту в данной области, см., например, с. 202-209 публикации К.1. Сш11огу, Сепегайоп о£ Ρо1уто^ркк, Нубга!ек, 8о1уа!ек, апб Атогркоик 8оПбк, ш: Го^утогрЫкт ш ΡЬа^тасеиί^са1 8оПбк, еб. Напу С. ВпИап, νθ1. 95, Магсе1 Эеккег, Шс., №\у Уогк, 1999, включено в настоящее описание в качестве ссылки во всей ее полноте. Соответственно этому один аспект настоящего изобретения относится к гидратам и сольватам соединений формулы Ια и/или их фармацевтически приемлемых солей, описываемым в настоящем описании, которые можно выделить и характеризовать способами, известными в данной области, такими как термогравиметрический анализ (ТГА), сочетанием ТТА-масс-спектроскопия, ТГА-инфракрасная спектроскопия, порошковая дифракция рентгеновских лучей (ΧΒΡΟ), титрование по Карлу Фишеру, дифракция рентгеновских лучей высокого разрешения и т.п. Имеется несколько коммерческих компаний, которые обеспечивают быстрое и эффективное обслуживание для идентификации сольватов и гидратов на общепринятой основе. Примеры компаний, предоставляющих такие услуги, включают ХУПпипфоп Ρка^таТеск (ЛУПттфоп, ОЕ), Ауап!шт ТесЬпо1од1ек (Атк!егбат) и Ар!ш! (Сгеептск, СТ).
Другие применения.
Другая задача настоящего изобретения относится к радиомеченным соединениям настоящего изобретения, которые могут быть применимыми не только при радиомечении, но также в анализах, как ш уПго, так и ш у1уо, для определения местонахождения и количественного определения рецептора Ρ&12 в образцах тканей, в том числе у людей, и для идентификации лигандов рецептора Ρ&Ι2 ингибированием связывания радиомеченного соединения. Следующей задачей данного изобретения является разработка новых анализов рецептора Ρ&Ι2, которые содержат такие радиомеченные соединения.
Настоящее изобретение включает меченные изотопами соединения настоящего изобретения. Меченными изотопами или радиомеченными соединениями являются соединения, которые идентичны описанным в настоящем описании соединениям, за исключением того факта, что один или несколько атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее обычно обнаруживаемые в природе. Подходящие радионуклиды, которые можно вводить в соединения настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленным, 2Н (изображаемый также как Ό для дейтерия), 3Н (изображаемый также как Т для трития), С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Р, 358 , 36С1, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 82Вг, 123Ι, 124Ι, 125Ι и 131Ι. Радионуклид, который включен в данные радиомеченные соединения, будет зависеть от конкретного применения такого радиомеченного соединения. Например, соединения, которые включают Н, С, Вг, Ι, Ι или 8, обычно являются наиболее применимыми для анализов мечения рецептора Ρ&Ι2 ш νίΙΐΌ и конкурентных анализов. Для применения при радиовизуализации обычно наиболее применимыми являются ПС, 18Р, 125Ι, 123Ι, 124Ι, 131Ι, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
Должно быть понятно, что радиомеченным или меченым соединением является соединение формулы Ια, Ιο, К, Ιβ или Ιί, которое включает по меньшей мере один радионуклид; в некоторых вариан- 79 022799
14 125 35 82 тах осуществления радионуклид выбран из группы, состоящей из Н, С, Ι, 8 и Вг.
Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения являются применимыми в анализах распределения соединения и/или субстрата в ткани. В некоторых вариантах осуществления применимыми в этих исследованиях являются радионуклиды 3Н и/или 14С. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, таким как дейтерий (т.е. 2Н), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности (например, увеличенный полупериод существования ίη νίνο или пониженные потребности в дозах) и поэтому может быть предпочтительной в некоторых случаях. Меченные изотопами соединения настоящего изобретения обычно получают следующими методиками, аналогичными методикам, описанным в приведенных ниже чертежах и примерах, заменой немеченного изотопом реагента на меченный изотопом реагент. Другие синтетические способы, которые являются применимыми, обсуждаются ниже. Кроме того, должно быть понятно, что все атомы, представленные в соединениях изобретения, могут быть либо наиболее обычно существующим изотопом таких атомов или более редким радиоизотопом или нерадиоактивным изотопом.
Синтетические способы включения радиоизотопов в органические соединения являются применимыми для соединений изобретения и являются хорошо известными в данной области. Эти синтетические способы, например включающие активные уровни трития в молекулы-мишени, являются следующими.
Α. Каталитическое восстановление газообразным тритием: эта методика обычно дает продукты с высокой специфической активностью и требует применения галогенированных или ненасыщенных предшественников.
B. Восстановление боргидридом[3Н]натрия: эта методика является довольно недорогой и требует применения предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как группы альдегидов, кетонов, лактонов, сложных эфиров и т.д.
C. Восстановление литийалюминийгидридом[3Н]: эта методика дает продукты почти с теоретической специфической активностью. Она требует также применения предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как группы альдегидов, кетонов, лактонов, сложных эфиров и т.п.
Ό. Мечение воздействием газообразного трития: эта методика заключается в обработке предшественников, содержащих обмениваемые протоны, газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора.
Е. Ν-метилирование с применением метилиодида[3Н]: эту методику обычно применяют для получения О-метил- или ^метил(3Н)-продуктов обработкой подходящих предшественников метилиодидом(3Н) с высокой специфической активностью. Эта методика обычно обеспечивает возможность достижения более высокой специфической активности, такой как, например, приблизительно 70-90 Ки/ммоль.
Синтетические способы включения уровней активности 125Ι в молекулы-мишени включают следующие способы.
Α. Реакция Сандмейера и подобные реакции: эта методика превращает ариламин или гетероариламин в диазониевую соль, такую как тетрафторборатная соль диазония, и затем в 125Кмеченное соединение с применением Ν;·ιΙ2Ί. Репрезентативная методика описана Ζΐηι, С.-Э. и соавторами в ί. Огд. СЬет., 2002, 67, 943-948.
B. орто-125Иодирование фенолов: эта методика позволяет включать 125Ι в орто-положение фенола, как описали СоШег, Т. Ь. и соавторы в ί. ЬаЪеЬеД СотрД. КаДюрЬагт., 1999, 42, 8264-8266.
C. Реакция обмена арил- и гетероарилбромида с 125Ι: этот метод обычно является двухстадийным способом. Первым способом является превращение арил- или гетероарилбромида в соответствующий промежуточный продукт триалкилолова с применением, например, катализируемой ΡД [т.е. ΡД(ΡЬзΡ)4] реакцией, или при помощи арил- или гетероариллития, в присутствии триалкилоловогалогенида или гексаалкилдиолова [например, (СНз)38п8п(СН3)з]. Репрезентативная методика описана Ье Ва8, Μ.-Ό. и соавторами в 1. ЬаЪеЬеД СотрД. КаДюрЬагт. 2001, 44, 8280-8282.
Радиомеченное соединение формулы Ь-ι как агониста рецептора ΡΟ2 можно применять в анализе скрининга для идентификации/оценки таких соединений. В общих терминах вновь синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. испытуемое соединение) можно оценить на его способность уменьшать связывание радиомеченого соединения формулы П с рецептором ΡΟΙ2. Соответственно этому способность испытуемого соединения конкурировать с радиомеченным соединением формулы ЬГ за связывание с рецептором ΡΟΙ2 непосредственно коррелирует с его связывающей способностью.
Меченые соединения настоящего изобретения связываются рецептором ΡΟΙ2. В одном варианте осуществления меченое соединение имеет ГО50 меньше чем приблизительно 500 мкМ, в другом варианте осуществления меченое соединение имеет ГО50 меньше чем приблизительно 100 мкМ, еще в одном варианте осуществления меченое соединение имеет Ιί'.'5() меньше чем приблизительно 10 мкМ, еще в одном варианте осуществления меченое соединение имеет Ιί'.'50 меньше чем приблизительно 1 мкМ и еще в одном варианте осуществления меченый ингибитор имеет Ιί'.'50 меньше чем приблизительно 0,1 мкМ.
Другие применения описанных рецепторов и способов станут очевидными специалисту в данной
- 80 022799 области на основании, среди прочего, ознакомления с данным описанием.
Как должно быть понятно, нет необходимости проводить стадии способов настоящего изобретения какое-либо конкретное число раз или в какой-либо конкретной последовательности. Дополнительные задачи, преимущества и новые отличительные признаки данного изобретения станут очевидными специалисту в данной области при изучении нижеследующих его примеров, которые, как предполагается, являются иллюстративными и не предназначены для его ограничения.
Примеры
Пример 1. Синтезы соединений настоящего изобретения.
Иллюстрированные синтезы соединений настоящего изобретения показаны на фиг. 3-9, в которых символы имеют такие же значения, какие применяют на всем протяжении данного описания.
Соединения изобретения и их синтезы дополнительно иллюстрируются нижеследующими примерами. Нижеследующие примеры предоставлены для дальнейшей характеризации изобретения, однако, без ограничения изобретения деталями этих примеров. Соединения, описанные в настоящем описании, выше и ниже по тексту, названы согласно С8 СЬетЭгате ИНга νβΓδίοη 7.0.1, Аи1оЫот уегыоп 2.2 или С8 СНетОццу И11га Vе^8^οη 9.0.7. В некоторых случаях применяют обычные названия, эти тривиальные названия должны быть понятны специалисту в данной области.
Химия. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) регистрировали на инструменте Вгикег Айуапсе-400, снабженном ΟΝΡ (датчиком Оиай Ыискик) или ΒΒΙ (Вгоаб Вапб 1пуег5е) и ζградиентом. Химические сдвиги указываются в частях на миллион (м.д.) с сигналом остаточного растворителя, применяемого в качестве внутреннего стандарта. Применяют следующие аббревиатуры ЯМР: с = синглет, д = дублет, дд = дублет дублетов, ддд = дублет дублетов дублетов, дт = дублет триплетов, т = триплет, тд = триплет дублетов, тт = триплет триплетов, кв = квартет, м = мультитет, ушир.с = уширенный синглет, ушир.т = уширенный триплет. Облучение микроволнами проводили с применением διηίΐΐι 8уηΐЬе8^ζе^™ или Етгук ОрОпЮег™ (Вю1аде). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на силикагеле 60 Р254 (Мегск), препаративную тонкослойную хроматографию (преп. ТСХ) проводили на 1 мм пластинках ΡΚ6Ρ силикагеля 60 А (^Ьа1тап) и колоночную хроматографию проводили на колонках с силикагелем кизельгель 60, 0,063-0,200 мм (Мегск). Выпаривание проводили при пониженном давлении на роторном испарителе ВисЫ.
ЖХ-МС образцов: ВЭЖХ-насосы: ЖХ-10АЭ νΡ, 81йтаШи Шс.; датчик ВЭЖХ-системы: 8СЬ-10А νΡ, 81йтаШи Шс; УФ-детектор: 8ΡΌ-10Α νΡ, 81йтаШи Шс; автопробоотборник: СТС НТ8, ΡΑΣ, Ьеар 8с1епййс; масс-спектрометр: ΑΡΙ 150ЕХ с источником ионного распыления ТигЬо, АВ/МО8 8с1ех; программное обеспечение: АпайЧ 1.2.
Пример 1.1: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата.
Стадия А: получение (18,48)-диэтилциклогексан-1,4-дикарбоксилата.
К раствору (18,48)-циклогексан-1,4-дикарбоновой кислоты (25 г, 145 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли концентрированную Н28О4 (1 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс и насыщенным NаНСΟз, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (30,5 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ м.д. 1,25 (т, 1=7,14 Гц, 6Н), 1,64-1,70 (м, 4Н), 1,87-1,92 (м, 4Н), 2,44-2,46 (м, 2Н), 4,11-1,46 (квартет, 1=7,12 Гц, 4Н).
Стадия В: получение (18,48)-циклогексан-1,4-диилдиметанола.
К раствору (18,48)-диэтилциклогексан-1,4-дикарбоксилата (13,0 г, 56,9 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли порциями литийалюминийгидрид (4,54 г, 120 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при такой температуре в течение 2 ч и гасили холодной водой, фильтровали и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (8,2 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,27-1,42 (м, 8Н), 1,46-1,54 (м, 2Н), 3,26-3,31 (м, 4Н), 4,27-4,30 (т, 1=5,31 Гц, 2Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-(гидроксиметил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору (18,48)-циклогексан-1,4-диилдиметанола (18,2 г, 126 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли №ГОН (50% водный раствор, 60 мл) и иодид тетрабутиламмония (2,331 г, 6,31 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-2-бромацетата (20,50 мл, 139 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и разбавляли этилацетатом и водой. После разделения водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (13,5 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 1,35-1,47 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,50-1,60 (м, 4Н), 1,63-1,74 (м, 1Н), 1,79-1,92 (м, 1Н), 3,42 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,55 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,93 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н).
Стадия Ό: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-(гидроксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (12,0 г, 46,4
- 81 022799 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли триэтиламин (4,70 г, 46,4 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (0,567 г, 4,64 ммоль) с последующим добавлением 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (8,86 г, 46,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток экстрагировали смесью ЕЮАс/Н2О. Органические экстракты сушили над М§§04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде жидкости палевого цвета (9,5 г). ЖХ-МС т//=413.1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ м.д. 1,28-1,43 (м, 4Н), 1,46-1,48 (м, 9Н), 1,49-1,56 (м, 4Н), 1,76-1,91 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 3,36 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,92 (д, 1=7,05 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 7,35 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,34 Гц, 2Н).
Пример 1.2: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 95).
Стадия А: получение 4-(3-хлорфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 2-(3-хлорфенил)-1-фенилэтанона (5 г, 21,67 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли 1,0 М раствор КО-трет-Ви в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляли С82 (1,782 г, 23,41 ммоль). Спустя 10 мин добавляли йодметан (6,77 г, 47,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 и сушили над М§§04. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с 10% этилацетата. Твердое вещество суспендировали в этаноле и при комнатной температуре добавляли гидразингидрат (5,43 г, 108 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали со смесью этилацетат/гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,9 г). ЖХ-МС т//=301,1 [М+Н]+.
Стадия В: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору 4-(3-хлорфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразола (4,98 г, 16,62 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли гидрид натрия (0,399 г, 16,62 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (6,86 г, 16,62 ммоль) и нагревали до 40°С. После перемешивания в течение 12 ч смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в течение 8 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,89 г). ЖХ-МС т//=486,1 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,31-1,50 (м, 8Н), 1,74 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 3,52 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25-7,51 (м, 9Н).
Пример 1.3: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3,4-дифторфенил)-5-этокси-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 80).
Стадия А: получение 3-фенил-1Н-пиразол-5(4Н)-она.
К раствору пропил-3-оксо-3-фенилпропаноата (10 г, 48,5 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли гидразингидрат (9,71 г, 194 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток кристаллизовали из 20% раствора этилацетат/гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,58 г). ЖХ-МС т//=161,08 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2,32 (ушир., 2Н), 7,32-7,78 (м, 5Н), 12,1 (с, 1Н).
Стадия В: получение 5-этокси-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 3-фенил-1Н-пиразол-5(4Н)-она (1,0 г, 6,24 ммоль), этанола (0,288 г, 6,24 ммоль) и трифенилфосфина (1,638 г, 6,24 ммоль) в Ν-метилморфолине (7 мл) добавляли по каплям при 0°С диэтилазодикарбоксилат (0,988 мл, 6,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,89 г). ЖХ-МС т//=189,19 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,32 (т, 1=4,2 Гц, 3Н), 4,32 (кв., 1=4,2 Гц, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,417,94 (м, 5Н), 11,3 (с, 1Н).
Стадия С: получение 4-бром-5-этокси-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-этокси-3-фенил-1Н-пиразола (1,0 г, 5,31 ммоль) в дихлорметане (20 мл), добавляли по каплям бром (0,849 г, 5,31 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, промывали насыщенным раствором NаНСО3 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с 10% раствором этилацетатгексана, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (1,20 г). ЖХ-МС т//=268,07 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,38 (т, 1=4,2 Гц, 3Н), 4,39 (кв., 1=4,2 Гц, 2Н), 7,45-7,85 (м, 5Н), 12,4 (с, 1Н).
Стадия Ό: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-этокси-3-фенил-1Н-пиразол-1- 82 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 4-бром-5-этокси-3-фенил-1Н-пиразола (1,5 г, 5,62 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,135 г 5,62 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин добавляли раствор трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (2,317 г, 5,62 ммоль) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 8 ч. Смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали силикагелем, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,45 г). ЖХ-МС т//=508.35 [М+Н]+.
Стадия Е: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3,4-дифторфенил)-5-этокси-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-этокси-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (110 мг, 0,217 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 3,4дифторфенилбороновую кислоту (34,2 мг, 0,217 ммоль), Рй(РРй3)4 (12,52 мг, 10,84 мкмоль) и К2С03 (59,9 мг, 0,434 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь облучали микроволнами в течение 1,5 ч при 150°С. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 (5 мл). После перемешивания в течение 10 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (85 мг). ЖХ-МС т/ζ 485,3 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,21 (т, 1=4,1 Гц, 3Н), 1,30-1,41 (м, 8Н), 1,63-1,74 (м, 1Н), 2,182,23 (м, 1Н), 3,49 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,85 (кв., 1=4,1 Гц, 2Н), 4,12 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,76-7,32 (м, 8Н).
Пример 1.4: получение 2-(((18,48)-4-((4-(5-циано-2-фторфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 79).
Стадия А: получение 5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (5,0 г, 41,6 ммоль) и С82 (3,17 г, 41,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли гидрид натрия (1,997 г, 83 ммоль) при 0°С. После выдерживания 30 мин при 0°С реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли йодметан (16,23 г, 104 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение еще 12 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этанолом (200 мл), добавляли гидразин (1,334 г, 41,6 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,02 г). ЖХ-МС т//=191,37 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 6,21 (с, 1Н), 7,38-7,56 (м, 5Н), 12,2 (с, 1Н).
Стадия В: получение 4-йод-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразола (1,5 г, 7,88 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (20 мл) добавляли иодид натрия (1,182 г, 7,88 ммоль), йод (3,00 г, 11,83 ммоль) и К2С03 (1,634 г, 11,83 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 2,0 М водным тиосульфитом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали раствором ЫаНС03. Органические экстракты сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,35 г). ЖХ-МС т//=317,02 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,43 (с, 3Н), 7,43-7,79 (м, 5Н), 13,5 (с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 5-(метилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразола (100 мг, 0,375 ммоль) в ДМФА (3 мл), добавляли гидрид натрия (9,01 мг, 0,375 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин добавляли при комнатной температуре раствор трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (154 мг, 0,375 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 8 ч. Реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,98 г). ЖХ-МС т//=557,48 [М+Н]+.
Стадия Ό: получение 2-(((18,48)-4-((4-(5-циано-2-фторфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-йод-5-(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (110 мг, 0,198 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 5-циано-2фторфенилбороновую кислоту (32,6 мг, 0,198 ммоль), Ра(РРЬ3)4 (11,42 мг, 9,88 мкмоль), и К2С03 (54,6
- 83 022799 мг, 0,395 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами в течение 1,5 ч при 150°С. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 (5 мл) в течение 10 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (68 мг). ЖХ-МС т//=494,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,31-1,40 (м, 8Н), 1,60-1,78 (м, 1Н), 2,18-2,20 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 3,51 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 4,19 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,21-7,34 (м, 5Н), 7,80-7,41 (м, 3Н).
Пример 1.5: получение 2-(((18,48)-4-((4-(фуран-2-ил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 109).
К раствору трет-бутил-2-((( 18,4з)-4-((4-йод-5-(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,270 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли фуран-2илбороновую кислоту (31,23 мг, 0,270 ммоль) с последующим добавлением Ρ6(ΡΡ63)4 (15,57 мг, 0,013 ммоль) и К2СО3 (74,5 мг, 0,539 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический экстракт концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 (3,37 мл, 13,48 ммоль) в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (88 мг). ЖХ-МС ш//=441,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,24-1,39 (м, 8Н), 1,64-1,80 (м, 1Н), 2,12-2,17 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 3,49 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 4,19 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,45 (м, 8Н).
Пример 1.6: получение 2-(((18,48)-4-((4-(5-фторпиридин-3-ил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 135).
К раствору трет-бутил-2-((( 18,4з)-4-((4-йод-5-(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (500 мг, 0,898 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 5фторпиридин-3-илбороновую кислоту (127 мг, 0,898 ммоль) с последующим добавлением Ρ6(ΡΡ63)4 (51,9 мг, 0,045 ммоль) и К2СО3 (248 мг, 1,797 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 (11,23 мл, 44,9 ммоль) в диоксане в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле (1 мл) и воде (2 мл) и добавляли 1,0 экв. №ЮН в Н2О (1 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль указанного в заголовке соединения (210 мг). ЖХ-МС т//=470,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,39-1,58 (м, 8Н), 1,74-1,80 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,21-2,31 (м, 1Н), 3,31 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 4,32 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,65-7,40 (м, 5Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
Пример 1.7: получение 2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-4-(5-метилтиофен-2-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 111).
К раствору трет-бутил-2-((( 18,4з)-4-((4-йод-5-(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (500 мг, 0,981 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 5метилтиофен-2-илбороновую кислоту (139 мг, 0,981 ммоль) с последующим добавлением Ρ6(ΡΡ63)4 (56,7 мг, 0,049 ммоль) и К2СО3 (271 мг, 1,963 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали НС1 (4,0 М раствор в диоксане) в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле (1 мл) и воде (2 мл) и добавляли 1,0 экв. №ЮН в Н2О (1 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль указанного в заголовке соединения (158 мг). ЖХМС т// 470,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,21-1,49 (м, 8Н), 1,63-1,79 (м, 1Н), 2,08-2,13 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 3,54 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 4,20 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,23-7,48 (м, 7Н).
Пример 1.8: получение 2-(((18,4з)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 14).
К раствору трет-бутил-2-((( 18,4з)-4-((4-бром-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (1,5 г, 3,14 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли 3метоксифенилбороновую кислоту (0,477 г, 3,14 ммоль) с последующим добавлением Ρ6(ΡΡ63)4 (0,182 г, 0,157 ммоль) и К2СО3 (0,868 г, 6,28 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали НС1 (4,0 М раствор в диоксане) в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде свободной кислоты. Свободную кислоту обрабатывали №ЮН в 30% растворе ацетонитрил/Н2О и смесь концентрировали при понижен- 84 022799 ном давлении, получая при этом натриевую соль указанного в заголовке соединения (0,687 г). ЖХ-МС т//=449.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,30-1,52 (м, 8Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 2,01-2,11 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 3,41 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,13 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,65-7,40 (м, 9Н).
Пример 1.9: получение 2-(((1К,48)-4-((5-((8)-3,4-дигидроксибутил)-4-(3-гидроксифенил)-3-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 161).
Стадия А: получение 1-фенилгепт-6-ен-1,3-диона.
К раствору 1-фенилбутан-1,3-диона (5 г, 30,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли гидрид натрия (0,740 г, 30,8 ммоль) при 0°С. После нагревания и перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин при 0°С добавляли Ь-ЭА, который получали добавлением к раствору диизопропиламина (4,39 мл, 30,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -45°С ВиЫ (1,975 г, 30,8 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при такой же температуре при 0°С добавляли 3-бромпроп-1-ен (3,73 г, 30,8 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь гасили 1,0 М НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки. ЖХ-МС т//=203,19 [М+Н]+.
Стадия В: получение 5-(бут-3-енил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 1-фенилгепт-6-ен-1,3-диона (3 г, 14,83 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли гидразингидрат (2,228 г, 44,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки. ЖХ-МС т//=199,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 2,65-2,78 (м, 2Н), 4,01-4,12 (м, 2Н), 4,83-4,95 (м, 2Н), 5,82-5,93 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 7,23-7,82 (м, 5Н), 12, 6 (с, 1Н).
Стадия С: получение (8)-4-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)бутан-1,2-диола.
К раствору 5-(бут-3-енил)-3-фенил-1Н-пиразола (1 г, 5,04 ммоль) в Н2О (25 мл) и изопропаноле (25 мл) добавляли ΑΩ-ιηίχ-β (5 г, 5,04 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч, гасили №-ь803 и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,02 г) без дополнительной очистки. ЖХ-МС т//=232,9 [М+Н]+.
Стадия Ό: получение (8)-5-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору (8)-4-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)бутан-1,2-диола (2,5 г, 10,76 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли 2,2-диметоксипропан (11,21 г, 108 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,185 г, 1,076 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,70 г) без дополнительной очистки. ЖХ-МС т//=273,0 [М+Н]+.
Стадия Е: получение (8)-4-бром-5-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору (5)-5-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразола (1,1 г, 4,04 ммоль) и МР-карбоната в СН2С12 (50 мл) добавляли по каплям при 0°С бром (0,645 г, 40,4 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч МР-карбонат (12,4 г, 40,4 ммоль) отделяли фильтрованием и промывали СН2С12. Объединенный фильтрат выливали в воду, экстрагировали СН2С12, сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (1,129 г). ЖХ-МС т//=351,1 [М+Н]+.
Стадия Р: получение трет-бутил-2-(((1К,48)-4-((4-бром-5-(2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору (8)-4-бром-5-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразола (1,23 г, 3,50 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,084 г, 3,50 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (1,44 г, 3,50 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 45°С. После перемешивания в течение 12 ч при такой же температуре реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки. ЖХ-МС т//=592,1 [М+Н]+.
Стадия С: получение 2-(((1К,48)-4-((5-((8)-3,4-дигидроксибутил)-4-(3-гидроксифенил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,254 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 3-гидроксифенилбороновую кислоту (35,0 мг, 0,254 ммоль) с последующим добавлением Рй(РРЪ3)4 (14,65 мг, 0,013 ммоль) и К2С03 (70,1 мг, 0,507 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь экст- 85 022799 рагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали НС1 (4,0 М раствор в диоксане) в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (59 мг). ЖХ-МС ш//=509.3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,20-1,62 (м, 12Н), 1,75-1,80 (м, 1Н), 2,10-2,15 (м, 1Н), 2,45-2,70 (м, 1Н), 3,14-3,20 (м, 2Н), 3,39 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,50-7,35 (м, 9Н).
Пример 1.10: получение 2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 184).
Стадия А: получение 3,4-дифенил-1Н-пиразол-5(4Н)-тиона.
К раствору 1,2-дифенилэтанона (10 г, 51,0 ммоль) в ацетоне (250 мл) добавляли К2С03 (21,1 г, 153 ммоль), С82 (11,62 г, 153 ммоль) и дибромметан (26,5 г, 153 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 40°С. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток разбавляли этанолом (125 мл) и при комнатной температуре добавляли гидразингидрат (2,55 г, 50,9 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с изопропанолом и сушили при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (8,25 г). ЖХ-МС ш//=253,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,14 (ушир.с, 1Н), 7,34-7,54 (м, 10Н), 12,5 (с, 1Н).
Стадия В: получение 2-(3,4-дифенил-1Н-пиразол-5-илтио)ацетонитрила.
К раствору 3,4-дифенил-1Н-пиразол-5(4Н)-тиона (0,5 г, 1,981 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 2бромацетонитрил (0,238 г, 1,981 ммоль) и К2С03 (0,274 г, 1,981 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при такой же температуре в течение 1 ч реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,38 г). ЖХ-МС т// 292 Π [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,20 (с, 2Н), 7,35-7,45 (м, 10Н), 13,7 (с, 1Н).
Стадия С: получение 2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору 2-(3,4-дифенил-1Н-пиразол-5-илтио)ацетонитрила (330 мг, 1,133 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли гидрид натрия (27,2 мг, 1,133 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (467 мг, 1,133 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в течение 8 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (92 мг). ЖХ-МС ш//=476,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,31-1,53 (м, 8Н), 1,63 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 3,32 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,21-7,35 (м, 10Н).
Пример 1.11: получение 2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 76).
Стадия А: получение 5-(метилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразола.
К раствору 1,2-дифенилэтанона (5 г, 25,5 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли 1,0 М раствор К0-1-Ви в ТГФ (108 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляли С82 (2,09 г, 27,5 ммоль). Спустя 10 мин добавляли йодметан (7,96 г, 56,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NаНС03 и сушили над Мд804. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с 10% этилацетата. Твердое вещество суспендировали в этаноле и при комнатной температуре добавляли гидразингидрат (5,10 г, 102 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали со смесью этилацетат/гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,2 г). ЖХ-МС т^=267,27 [М+Н]+.
Стадия В: получение 2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору 5-(метилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразола (100 мг, 0,375 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли гидрид натрия (9,01 мг, 0,375 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин добавляли раствор трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (155 мг, 0,375 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 8 ч. Реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали НС1 (4,0 М раствор в диоксане) на протяжении ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (98 мг). ЖХ-МС т//=451,47 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,33-1,55 (м, 8Н), 2,12 (с, 3Н) 1,69-1,81 (м, 1Н), 2,14-2,26 (м, 1Н), 3,39 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,21-7,43 (м, 10Н).
- 86 022799
Пример 1.12: получение 2-(((18,48)-4-((4-(4-хлорфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 21).
Стадия А: получение 5-метил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (10 г, 83 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляли ЫНМЭ8 (1,0 М раствор в ТГФ, 83 мл, 83 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин добавляли ацетилхлорид (6,53 г, 83 ммоль) в виде одной порции при помощи шприца. Ледяную баню удаляли и добавляли ледяную АсОН (5 мл), ЕЮН (50 мл) и гидразингидрат (12,50 г, 250 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализовали до рН 7 добавлением 1,0 М раствора ΝαΟΗ.
Смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (12,05 г). ЖХ-МС т//=159,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,25 (с, 3Н), 6,42 (с, 1Н), 7,20-7,44 (м, 3Н), 7,67-7,82 (м, 2Н), 12,53 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение 4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-метил-3-фенил-1Н-пиразола (8,0 г, 50,6 ммоль) в дихлорметане (150 мл) по каплям при 0°С добавляли бром (8,08 г, 50,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 30 мин и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. После гашения реакции водным раствором Να28Ο3, (10% мас./мас., 10 мл) органический растворитель удаляли и водную смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (9,5 г). ЖХ-МС т//=236,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 7,30-7,57 (м, 5Н), 13,12 (с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразола (2,0 г, 8,44 ммоль) в ДМФА (5 мл) порциями при 0°С добавляли гидрид натрия (0,202 г, 8,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (3,48 г, 8,44 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 42°С, перемешивали в течение 16 ч и гасили Н2О (2 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (3,05 г). ЖХ-МС ш//=477,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,26-1,50 (м, 8Н), 1,43 (с, 9Н), 1,66-1,78 (м, 1Н), 1,97-2,09 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 3,39 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,30-7,50 (м, 3Н), 7,74-7,85 (м, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((18,48)-4-((4-(4-хлорфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (100 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 4хлорфенилбороновую кислоту (29,8 мг, 0,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22 мг, 0,019 ммоль) и Ι<2ΟΟ3, (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М раствор в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (13,5 мг). ЖХ-МС т/х=453,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,01-1,19 (м, 4Н), 1,21-1,36 (м, 4Н), 1,54-1,66 (м, 1Н), 1,86-1,98 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 3,19 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,89 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 7,04-7,11 (м, 2Н), 7,217,31 (м, 5Н), 7,39-7,47 (м, 2Н).
Пример 1.13: получение 2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 90).
Из 5-(этилтио)-3-фенил-1Н-пиразола с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.4, получали указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС т//=513,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,96 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,30-1,52 (м, 8Н), 1,68-1,80 (м, 1Н), 2,142,26 (м, 1Н), 2,53 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 3,37 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,28 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,76-6,94 (м, 2Н), 7,13-7,40 (м, 6Н).
Пример 1.14: получение 2-(((18,48)-4-((5-этил-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 99).
Стадия А: получение 5-этил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (10 г, 83 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляли ЫНМЭ8 (85,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 85,0 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин в виде одной порции при помощи шприца добавляли пропионилхлорид (7,70 г, 83 ммоль). Ледяную баню уда- 87 022799 ляли спустя 10 мин и добавляли АсОН (2 мл), ЕЮН (50 мл) и гидразингидрат (8,35 г, 116 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Образовавшийся раствор добавляли к 1,0 М раствору №ЮН. экстрагировали ЕЮАс. промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачной желтоватой жидкости (12,05 г). ЖХ-МС ιη/ζ=173,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,23 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 2,64 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 7,20-7,52 (м, 3Н), 7,77 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 12,55 (с, 1Н).
Стадия В: получение 4-бром-5-этил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-этил-3-фенил-1Н-пиразола (10,0 г, 58,1 ммоль) в ЭСМ (150 мл) по каплям добавляли бром (9,28 г, 58,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 30 мин и продолжали перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре и затем гасили водным раствором Ыа2803 (10% мас./мас., 10 мл). ЭСМ удаляли и остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтой жидкости (9,5 г). ЖХ-МС т/ζ 250,9 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,22 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 2,66 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 7,40-7,56 (м, 3Н), 7,82 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 13,15 (с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-этил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 4-бром-5-этил-3-фенил-1Н-пиразола (3,0 г, 11,95 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,287 г, 11,95 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (4,93 г, 11,95 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45°С на протяжении ночи, гасили водой (2 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачной жидкости (4,5 г). ЖХ-МС ιη/ζ=491,2 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,25 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,31-1,43 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н), 1,51-1,60 (м, 4Н), 1,76-1,90 (м, 1Н), 2,12-2,24 (м, 1Н), 2,72 (кв., 1=7,75 Гц, 2Н), 3,46 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,01 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,31-7,43 (м, 3Н), 7,86 (д, 1=7,33 Гц, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((18,48)-4-((5-этил-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Смесь 3-метоксифенилбороновой кислоты (0,141 г, 0,929 ммоль), трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-этил4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (0,5 г, 0,929 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,107 г, 0,093 ммоль), К2С03 (2 М водный раствор, 0,5 мл) и диоксана (10 мл) нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,135 г). ЖХ-МС ιη/ζ=463,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,04 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 1,35-1,55 (м, 8Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 2,062,18 (м, 1Н), 2,60 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,72 (с, 2Н), 4,02 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,69-6,78 (м, 2Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 7,15-7,36 (м, 6Н).
Пример 1.15: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 113).
Стадия А: получение 5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (1,21 г, 10,07 ммоль) в сухом толуоле (5 мл) добавляли ЫНМЭ8 (11,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 11,0 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин добавляли изобутирилхлорид (1,073 г, 10,07 ммоль) в виде одной порции при помощи шприца. Ледяную баню удаляли и добавляли АсОН (2 мл), ЕЮН (50 мл) и ТГФ (5 мл) с образованием гомогенной смеси. Добавляли гидразингидрат (2 мл, 10,07 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,70 г). ЖХ-МС ιη/ζ=187,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,33 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 2,94-3,13 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 7,17-7,45 (м, 5Н), 10,14 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение 4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразола (0,64 г, 3,44 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (20,00 мл) добавляли иодид натрия (0,515 г, 3,44 ммоль), йод (1,308 г, 5,15 ммоль) и карбонат калия (0,712 г, 5,15 ммоль) при комнатной температуре.
Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и гасили 10% водным Ыа2803. Органический растворитель удаляли при пониженном давле- 88 022799 нии и водный остаток экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали раствором ЫаНСО3, насыщенным раствором соли, сушили над М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачной жидкости (0,42 г). ЖХ-МС т/х=313,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,17 (д, 1=7,07 Гц, 6Н), 3,02 (септет, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,23-7,32 (м, 3Н), 7,60-7,67 (м, 2Н), 11,81 (ушир.с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразола (0,35 г, 1,121 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,027 г, 1,121 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (0,463 г, 1,121 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (2 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили над М§§04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачной жидкости (0,52 г). ЖХ-МС т/г=553,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 0,99-1,20 (м, 4Н), 1,25-1,42 (м, 4Н), 1,46 (д, 1=7,20 Гц, 6Н), 1,48 (с, 9Н), 1,82-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,19 (м, 1Н), 3,16-3,28 (м, 1Н), 3,45 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,71 Гц, 2Н), 7,30-7,46 (м, 3Н), 7,63-7,79 (м, 2Н).
Стадия С: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Смесь 3-фторфенилбороновой кислоты (25,3 мг, 0,181 ммоль), трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (100 мг, 0,181 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (10,0 мг, 0,009 ммоль), К2СО3 (2 М водный раствор, 0,2 мл) и диоксана (4 мл) нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (15,5 мг). ЖХ-МС т//=465,3 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,10 (д, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,34-1,59 (м, 8Н), 1,72-1,85 (м, 1Н), 2,062,19 (м, 1Н), 3,09-3,22 (м, 1Н), 3,44 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 7,14-7,28 (м, 5Н), 7,37-7,46 (м, 2Н).
Пример 1.16: получение 2-(((18,48)-4-((3-циклопропил-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 121).
Стадия А: получение 5-циклопропил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (5,0 г, 41,6 ммоль) в сухом толуоле (5 мл) добавляли ΠΗΜΌδ (42,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 42,0 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин в виде одной порции при помощи шприца добавляли циклопропанкарбонилхлорид (4,35 г, 41,6 ммоль). Ледяную баню удаляли и добавляли АсОН (2 мл), ЕЮН (50 мл) и гидразингидрат (10 мл, 64% водный раствор, 127,8 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§§04 и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (4,5 г). ЖХ-МС т//=184,7 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 0,71-0,80 (м, 2Н), 0,89-1,00 (м, 2Н), 1,81-1,98 (м, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 7,11-7,56 (м, 5Н), 10,50 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение 5-циклопропил-4-йод-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-циклопропил-3-фенил-1Н-пиразола (3,0 г, 16,28 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (20 мл) добавляли иодид натрия (2,441 г, 16,28 ммоль), иод (6,20 г, 24,43 ммоль), и карбонат калия (3,38 г, 24,43 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч (100°С). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 10% водным Ыа28О3. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и водную фазу экстрагировали ЕЮАс, промывали раствором ЫаНСО3, насыщенным раствором соли, сушили над М§§04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2,7 г). ЖХ-МС т//=310,8 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,75-0,81 (м, 2Н), 0,83-0,88 (м, 2Н), 2,46-2,56 (м, 1Н), 7,33-7,47 (м, 3Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 12,91 (с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-циклопропил-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
Раствор 5-циклопропил-4-йод-3-фенил-1Н-пиразола (3,5 г, 11,29 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,271 г, 11,29 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (4,66 г, 11,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч и гасили водой (2 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс, сушили над М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая
- 89 022799 при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (4,5 г). ЖХ-МС т//=551,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 1,04-1,19 (м, 4Н), 1,33-1,44 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н), 1,47 (д, 1=8,08 Гц, 4Н), 1,67-1,77 (м, 1Н), 1,85-1,91 (м, 1Н), 1,90-1,99 (м, 1Н), 3,25 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,91 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,28-7,54 (м, 5Н).
Стадия Ό: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-циклопропил-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Смесь фенилбороновой кислоты (25,3 мг, 0,181 ммоль), трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3-циклопропил-4йод-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (100 мг, 0,181 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (10,0 мг, 0,009 ммоль), К2СО3 (2 М водный раствор, 0,2 мл) и диоксана (4 мл) нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (23,5 мг). ЖХ-МС т// 44У1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 1,32-1,55 (м, 8Н), 1,71-1,82 (м, 1Н), 2,04-2,17 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,93 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 3,40 (т, 1=6,63 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,87-6,98 (м, 2Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,16-7,31 (м, 5Н).
Пример 1.17: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 143).
Стадия А: получение 3-йод-5-метил-4-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-метил-4-фенил-1Н-пиразола (5,0 г, 31,6 ммоль) в ТГФ (40 мл) и воде (40 мл) добавляли иодид натрия (4,74 г, 31,6 ммоль), иод (12,03 г, 47,4 ммоль) и К2СО3 (4,37 г, 31,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и затем гасили водным Ν;·ι2δΟ3 (10%). Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,5 г). ЖХ-МС т//=284,7 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 7,24-7,54 (м, 5Н), 13,13 (с, 1Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3-йод-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
Раствор 3-йод-5-метил-4-фенил-1Н-пиразола (2,0 г, 7,04 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,169 г, 7,04 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли третбутил-2-(((1к,4к)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (2,9 г, 7,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч перед тем, как ее гасили добавлением воды (2 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали.
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,5 г). ЖХ-МС т//=525,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,27-1,52 (м, 8Н), 1,44 (с, 9Н), 1,68-1,80 (м, 1Н), 1,95-2,07 (м, 1Н), 1,99 (с, 3Н), 3,40 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,03 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,28-7,46 (м, 5Н).
Стадия С: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Раствор 2-фтор-4-метилфенилбороновой кислоты (29,4 мг, 0,191 ммоль), трет-бутил-2-(((1к,4к)-4((3-йод-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (100 мг, 0,191 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (22,03 мг, 0,019 ммоль) и Κ^Ο3 (2 М водный раствор, 0,5 мл) в диоксане (3 мл) нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 3 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ (Хапап Ρ^οδίа^; препаративная колонка: ΡЬеηοтеηеx™ 000-4253-ν0, Ьипа™ С18(2), 10 мкм, 100 А, 250x50 мм ГО; элюент: 40-65% АС№Л2О с 0,1% ΤΡΑ на протяжении 15 мин и затем 65% раствор АС№ПЮ с 0,1% ΡΤΑ на протяжении 50 мин), получая при этом указанное в заголовке соединение (время удерживания 41 мин, 25,0 мг). ЖХМС т//=451,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,32-1,52 (м, 8Н), 1,69-1,79 (м, 1Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,39 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=11 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 7,15-7,31 (м, 4Н).
Соединение, элюирующееся при 37 мин при таких же условиях ВЭЖХ, собирали и идентифицировали в виде региоизомера указанного в заголовке соединения, 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-3метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (25,0 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,07-1,20 (м, 4Н), 1,21-1,39 (м, 4Н), 1,60-1,75 (м, 1Н), 1,90-1,99 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 3,21 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,80 (ушир.с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 7,05-7,27 (м, 8Н).
Пример 1.18: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-(4-хлор-2-фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 144).
Раствор 4-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты (33,2 мг, 0,191 ммоль), трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3йод-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (100 мг, 0,191 ммоль), тетра- 90 022799 кис(трифенилфосфин)палладия (22,03 мг, 0,019 ммоль) и К2СО3 (2 М водный раствор, 0,5 мл) в диоксане (3 мл) нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 3 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (23,0 мг). ЖХ-МС т//=471,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32-1,53 (м, 8Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,02-2,12 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 3,39 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 7,18-7,41 (м, 6Н).
Пример 1.19: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 146).
Стадия А: получение 2-(1,3-дитиэтан-2-илиден)-1,2-дифенилэтанона.
К раствору 1,2-дифенилэтанона (10,0 г, 51,0 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли КО!Ви (1 М раствор в ТГФ, 51,0 мл, 51,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и добавляли дисульфид углерода (7,76 г, 102 ммоль). Через 10 мин добавляли дибромметан (17,72 г, 102 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и разбавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (13,0 г). ЖХ-МС т// 285,0 [М+Н]+.
Стадия В: получение 3,4-дифенил-1Н-пиразол-5-тиола.
К суспензии 2-(1,3-дитиэтан-2-илиден)-1,2-дифенилэтанона (1,88 г, 6,61 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли гидразингидрат (0,496 г, 9,92 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток нейтрализовали НС1 (1,0 М) до рН 6-7 и экстрагировали смесью Е!ОАс/Н2О. Органический экстракт сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,5 г). ЖХ-МС т//=253,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 4,01-4,19 (м, 1Н), 6,92-7,58 (м, 10Н).
Стадия С: получение 3,4-дифенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразола.
К раствору 3,4-дифенил-1Н-пиразол-5-тиола (1,2 г, 4,76 ммоль) и 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Нпирана (0,994 г, 4,76 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли К2СО3 (1,0 г, 7,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и гасили Н2О (5 мл). Смесь экстрагировали Е!ОАс, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,7 г). ЖХ-МС т//=381,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32-1,50 (м, 4Н), 1,50-1,73 (м, 2Н), 2,99-3,13 (м, 1Н), 3,21-3,44 (м, 2Н), 3,46-3,59 (м, 1Н), 3,61-3,82 (м, 2Н), 4,44-4,59 (м, 1Н), 7,16-7,40 (м, 10Н), 13,32 (ушир.с, 1Н).
Стадия Ό: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3,4-дифенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 3,4-дифенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразола (2,0 г, 5,26 ммоль) в ДМФА (5 мл) медленно при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (0,126 г, 5,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (2,168 г, 5,26 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали до 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили Н2О (5 мл). Смесь экстрагировали Е!ОАс, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,5 г). ЖХ-МС т//=621,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ м.д. 1,26-1,43 (м, 4Н), 1,44-1,54 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н), 1,54-1,62 (м, 2Н), 1,76-1,92 (м, 4Н), 2,23-2,36 (м, 2Н), 2,63 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,21-3,32 (м, 1Н), 3,36 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,383,44 (м, 1Н), 3,56-3,64 (м, 1Н), 3,73 (т, 1=11,18 Гц, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,93 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,33 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,20-7,43 (м, 6Н), 7,75-7,81 (м, 4Н).
Стадия Е: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Смесь трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3,4-дифенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (100 мг, 0,21 ммоль) и НС1 (4,0 М в диоксане, 4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС т//=481,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,02-1,20 (м, 4Н), 1,22-1,37 (м, 4Н), 1,55-1,64 (м, 1Н), 1,88-1,99 (м, 1Н), 3,03 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,20 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,61 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,93 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 7,06-7,32 (м, 10Н), 12,51 (ушир.с, 1Н).
Пример 1.20: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-гидроксифенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 153).
Стадия А: получение 5-метил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (10 г, 83 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляли ЫНМЭ5 (1,0 М
- 91 022799 раствор в ТГФ, 83 мл, 83 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин при помощи шприца в виде одной порции добавляли ацетилхлорид (6,53 г, 83 ммоль). Ледяную баню удаляли и добавляли АсОН (5 мл, ледяную), ΕΐΟΗ (50 мл) и гидразингидрат (12,50 г, 250 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали до рН 7 добавлением 1,0 М раствора ΝηΟΗ. Смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (12,05 г). ЖХ-МС ι/ζ=159,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,25 (с, 3Н), 6,42 (с, 1Н), 7,20-7,44 (м, 3Н), 7,67-7,82 (м, 2Н), 12,53 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение 4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-метил-3-фенил-1Н-пиразола (8,0 г, 50,6 ммоль) в дихлорметане (150 мл) по каплям при 0°С добавляли бром (8,08 г, 50,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч перед гашением водным Ν-ΓδΟ’ (10% мас./мас., 10 мл). Органический растворитель удаляли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (9,5 г). ЖХ-МС т//=236,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 7,30-7,57 (м, 5Н), 13,12 (с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразола (2,0 г, 8,44 ммоль) в ДМФА (5 мл) порциями при 0°С добавляли гидрид натрия (0,202 г, 8,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 1 ч и добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (3,48 г, 8,44 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали до 42°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и гасили Н2О (2 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (3,05 г). ЖХ-МС т//=477,3 [Μ+Η]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,26-1,50 (м, 8Н), 1,43 (с, 9Н), 1,66-1,78 (м, 1Н), 1,97-2,09 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 3,39 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,30-7,50 (м, 3Н), 7,74-7,85 (м, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-гидроксифенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-йод-5-метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (100 мг, 0,191 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 3гидроксифенилбороновую кислоту (26,3 мг, 0,191 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22,03 мг, 0,019 ммоль) и Ι<2ί.’Ο3, (2 М водный раствор, 0,2 мл, 0,4 ммоль). Смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч, фильтровали через слой (пробку) силикагеля и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 Μ в диоксане, 3 мл) в течение 10 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (25,6 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=435,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,31-1,54 (м, 8Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,03 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,52-6,73 (м, 4Н), 7,11-7,39 (м, 5Н), 9,44 (ушир.с, 1Н).
Пример 1.21: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-метоксиэтил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 178).
Стадия А: получение 5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (3,5 г, 29,1 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) добавляли ΤίΗΜΌδ (1,0 М раствор в толуоле) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Через 5 мин в виде одной порции при помощи шприца добавляли 3-метоксипропаноилхлорид (3,57 г, 29,1 ммоль). Ледяную баню удаляли и добавляли АсОН (2 мл), ΕΐΟΗ (100 мл) и гидразингидрат (4,37 г, 87 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток экстрагировали смесью ЕЮАс/Н2О, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (2,0 г). ЖХ-МС ι/ζ=203,1 [Μ+Η]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,85 (ушир.с, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 3,59 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 7,21-7,46 (м, 3Н), 7,74 (м, 2Н), 12,56 (с, 1Н).
Стадия В: получение 4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразола (2,0 г, 9,89 ммоль) в Όί',’Μ (100 мл) по каплям
- 92 022799 добавляли бром (4,74 г, 29,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч перед гашением №-ь8О3 (10% водный раствор). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали ОСМ (2x50 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,5 г). ЖХ-МС т//=281,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 2,87 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 3,62 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 7,35-7,51 (м, 3Н), 7,75-7,82 (м, 2Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразола (3,0 г, 10,67 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,256 г, 10,67 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (4,40 г, 10,67 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали до 45°С на протяжении ночи. После гашения водой (5 мл) смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,5 г). ЖХ-МС т//=523,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,69-1,80 (м, 4Н), 1,81-1,89 (м, 4Н), 1,91 (с, 9Н), 2,19-2,30 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 3,46 (т, 1=6,63 Гц, 2Н), 3,89 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 4,02 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,56 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,81-7,99 (м, 3Н), 8,24-8,32 (м, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-метоксиэтил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (100 мг, 0,192 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (23,4 мг, 0,192 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22,03 мг, 0,019 ммоль) и К2СО3 (2 М водный раствор, 0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 150°С в течение 4 ч, фильтровали через слой силикагеля и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 3 мл) в течение 10 ч и смесь очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (23,5 мг). ЖХ-МС т//=463,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,33-1,56 (м, 8Н), 1,71-1,84 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 1Н), 2,84 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 3,35 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,39 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,15-7,42 (м, 10Н).
Пример 1.22: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-метоксиэтил)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 179).
К раствору трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (100 мг, 0,192 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 3метоксифенилбороновую кислоту (23,4 мг, 0,192 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22,03 мг, 0,019 ммоль) и К2СО3 (2 М водный раствор, 0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 150°С в течение 4 ч, фильтровали через слой силикагеля и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 3 мл) в течение 10 ч. Смесь очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (23,5 мг). ЖХ-МС т//=493,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,32-1,56 (м, 8Н), 1,72-1,85 (м, 1Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 2,85 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 3,36-3,38 (м, 2Н), 3,40 (д, 1=3,03 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 4,05 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,71-6,80 (м, 2Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 7,16-7,35 (м, 6Н).
Пример 1.23: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 215).
Стадия А: получение 5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (5,0 г, 41,6 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) добавляли ЫНМЭ8 (1,0 М раствор в толуоле, 42 мл, 42 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин в виде одной порции при помощи шприца добавляли 3-(метилтио)пропионилхлорид (5,77 г, 41,6 ммоль). Ледяную баню удаляли и добавляли АсОН (5 мл), ЕЮН (100 мл) и гидразингидрат (6,25 г, 125 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток распределяли между ЕЮАс и водой и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Образовавший остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (6,5 г). ЖХ-МС т^=219,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 2,09 (с, 3Н), 2,77 (т, 1=7,71 Гц, 2Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 7,18-7,50 (м, 3Н), 7,63-7,84 (м, 2Н), 12,60 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение 4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразола (4,0 г, 18,32 ммоль) в метаноле (20 мл) медленно добавляли Ν-бромсукцинимид (3,26 г, 18,32 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле,
- 93 022799 получая при этом указанное в заголовке соединение (3,4 г). ЖХ-МС т//=297,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,11 (с, 3Н), 2,79 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 2,83-2,97 (м, 2Н), 7,32-7,56 (м, 3Н), 7,67-7,88 (м, 2Н), 13,20 (ушир.с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразола (3,4 г, 11,44 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,275 г, 11,44 ммоль) при комнатной температуре с последующим добавлением трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (4,72 г, 11,44 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°С на протяжении ночи, охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (5 мл). Смесь экстрагировали Е!ОАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,5 г). ЖХ-МС т//=539,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,30-1,40 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н), 1,44-1,52 (м, 4Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,03-2,11 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 2,72 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,32-7,51 (м, 3Н), 7,75-7,84 (м, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-5 -(2-(метилтио)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (100 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 2-фтор-3хлорфенилбороновую кислоту (32,4 мг, 0,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22 мг, 0,019 ммоль) и К2СО3 (2 М водный раствор, 0,2 мл).
Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Смесь затем фильтровали через слой силикагеля и концентрировали и остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (24,5 мг). ЖХ-МС т//=531,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32-1,55 (м, 8Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 1,86 (с, 3Н), 2,06-2,19 (м, 1Н), 2,50 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 2,85 (т, 1=7,39 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,15-7,38 (м, 6Н), 7,54-7,65 (м, 2Н).
Пример 1.24: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 31).
Стадия А: получение 2-(3-метоксифенил)-3,3-бис-(метилтио)-1-фенилпроп-2-ен-1-она.
К раствору 2-(3-метоксифенил)-1-фенилэтанона (5,0 г, 22,10 ммоль) в безводном ТГФ (44,0 мл) добавляли раствор трет-бутоксида калия (1 М раствор в ТГФ, 46,0 мл, 46,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем добавляли С82 (1,45 мл, 24,05 ммоль). Спустя несколько минут добавляли МеI (3,40 мл, 54,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли насыщенным NаНСОз и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла.
Стадия В: получение 4-(3-метоксифенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 2-(3-метоксифенил)-3,3-бис-(метилтио)-1-фенилпроп-2-ен-1-она в Е!ОН (100 мл) добавляли гидразингидрат (5,36 мл, 110 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником, добавляли дополнительный гидразингидрат (1,00 мл, 20,6 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником до завершения реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении, промывали Н2О и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,67 г). ЖХ-МС т//=397 [М+Н]+.
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
В реакционный сосуд помещали 4-(3-метоксифенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол (2,241 г, 7,56 ммоль) и №-аН (357,4 мг, 8,94 ммоль) в ДМФА (36,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли раствор трет-бутил-2-(((1к,4к)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (3,0415 г, 7,37 ммоль) в ДМФА (10,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 15 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили Н2О и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение.
Стадия Ό: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-(3 -метоксифенил)-5 -(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетату, полученному, как описано выше, добавляли 4 М НС1 в диоксане.
- 94 022799
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После завершения реакции реакционную смесь делали основной при помощи 10% №ЮН и органические примеси экстрагировали МТВЕ. Водный слой затем подкисляли 1 М НС1 и экстрагировали МТВЕ.
Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали. Полученный остаток растворяли в ΑСN и добавляли 1н. раствор №ЮН (2,45 мл, 2,45 ммоль). Смесь лиофилизовали, получая при этом твердое вещество, которое перекристаллизовывали из изопропилового спирта, получая при этом натриевую соль указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (897,6 мг). ЖХ-МС т/ζ 481 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,17-1,80 (м, 10Н), 2,14 (с, 3Н), 3,34 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 4,27 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,89-6,94 (м, 1Н), 7,21-7,37 (м, 6Н).
Пример 1.25: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 198).
Стадия А: получение 4-(3-метоксифенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)1Н-пиразола.
К перемешиваемому раствору 2-(3-метоксифенил)-1-фенилэтанона (1,25 г, 5,52 ммоль) в ТГФ (11,05 мл) добавляли трет-бутоксид калия (11,49 мл, 11,49 ммоль). Спустя 30 мин добавляли С82 (0,363 мл, 6,02 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин перед добавлением 2-(2-бромэтокси)тетрагидро2Н-пирана (2,086 мл, 13,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи. Смесь разбавляли этанолом (11,05 мл). Добавляли уксусную кислоту (1,898 мл, 33,1 ммоль) с последующим добавлением гидразингидрата (2,71 мл, 55,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С на протяжении ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали смесью ЕЮАс/Н2О (дважды). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,681 г).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,52-1,64 (м, 3Н), 1,65-1,93 (м, 3Н), 3,06 (т, 1=5,94 Гц, 2Н), 3,49-3,57 (м, 1Н), 3,65-3,71 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,88-3,95 (м, 1Н), 3,97-4,05 (м, 1Н), 4,66-4,69 (м, 1Н), 6,79-6,90 (м, 3Н), 7,19-7,26 (м, 1Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 10,91 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)4-((4-(3-метоксифенил)-5-фенил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К перемешиваемому раствору 4-(3-метоксифенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этилтио)-1Н-пиразола (0,123 г, 0,3 ммоль) добавляли 60% №-)Н (0,012 г, 0,300 ммоль). Спустя 20 мин добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (0,124 г, 0,300 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Смесь экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде смеси региоизомеров (46 мг). ЖХ-МС т//=651,7 [М+Н]+.
Стадия С: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-фенил-5-(2(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (46 мг, 0,071 ммоль) и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-фенил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (смесь региоизомеров) в ЭСМ (214 мкл) добавляли воду (21,42 мкл), триэтилсилан (113 мкл, 0,707 ммоль) и ТРА (109 мкл, 1,413 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи, добавляли дополнительную ТРА (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Выпаривали растворитель. Остаток растворяли в 70% растворе ацетонитрил/вода и очищали ВЭЖХ (элюирование постоянным 50% раствором ацетонитрил/вода), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. ЖХ/МС т//=511,5 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,31-1,45 (м, 4Н), 1,45-1,54 (м, 4Н), 1,69-1,80 (м, 1=4,55 Гц, 1Н), 2,18 (ушир.с, 1Н), 2,51-2,56 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=6,69 Гц, 1Н), 3,41 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,96-4,01 (м, 2Н), 4,29 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,79-6,84 (м, 2Н), 6,88-6,95 (м, 1Н), 7,23-7,30 (м, 4Н), 7,30-7,37 (м, 2Н).
Пример 1.26: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 200).
Стадия А: получение 4-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-3-п-толил-1Нпиразола.
Из 2-фенил-1-п-толилэтанона с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия А, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
- 95 022799
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 1,54-1,64 (м, 3Н), 1,66-1,90 (м, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 3,05 (т, 1=5,43 Гц, 2Н), 3,47-3,56 (м, 1Н), 3,64-3,72 (м, 1Н), 3,86-3,94 (м, 1Н), 3,95-4,01 (м, 1Н), 4,63-4,67 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,25-7,30 (м, 5Н), 7,30-7,39 (м, 2Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((15,45)-4-((4-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этилтио)-3-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
Из 4-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-3-п-толил-1Н-пиразола с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия В, указанное в заголовке соединение получают в виде прозрачного твердого вещества. ЖХ/МС т//=635,6 [М+Н]+.
Стадия С: получение 2-(((15,45)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Из трет-бутил-2-(((15,45)-4-((4-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-3-п-толил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия С, указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС т//=495,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,32-1,45 (м, 4Н), 1,45-1,52 (м, 4Н), 1,68-1,80 (м, 1Н), 2,13-2,22 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,56 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,23-3,29 (м, 2Н), 3,41 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,98-4,01 (м, 2Н),
4,28 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 7,06 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,30-7,43 (м, 3Н), 12,52 (ушир.с, 1Н).
Пример 1.27: получение 2-(((1г,4г)-4-((3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 8) и 2-(((1г,4г)-4-((4,5-дифенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 9).
Стадия А: получение 3,4-дифенил-1Н-пиразола.
Фенил-(3-фенилоксиран-2-ил)метанон (5,0 г, 22,3 ммоль) суспендировали в сухом Е!2О (40 мл) в атмосфере аргона, подаваемого из баллона. Медленно, при помощи шприца добавляли диэтилэфират трифторида бора (3,00 мл, 23,7 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 50°С в течение 1 ч, затем охлаждали и экстрагировали по 60 мл каждого из Н2О и смеси Е!2О/Е!ОАс. Водный слой снова экстрагировали Е!ОАс (60 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали, получая при этом 3-оксо-2,3-дифенилпропаналь.
3-Оксо-2,3-дифенилпропаналь (5,00 г, 22,3 ммоль) растворяли в Е!ОН (40 мл). При помощи шприца медленно добавляли моногидрат гидразина (2,0 мл, 38,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светло-пурпурного твердого вещества (2,75 г). ЖХ-МС т//=221,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 6,99-7,57 (м, 10Н), 7,66-8,09 (ушир.с, 1Н), 13,15 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение 2-(((1г,4г)-4-((3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты и 2-(((1г,4г)-4-((4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
3.4- Дифенил-1Н-пиразола (16,02 мг, 0,073 ммоль) растворяли в ДМФА (0,4 мл). Добавляли NаН (1,745 мг, 0,073 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (получен аналогично примеру 1.1) (30,0 мг, 0,073 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого времени реакционную смесь распределяли между Н2О (2 мл) и Е!ОАс (2 мл). Водный слой экстрагировали Е!ОАс (2 мл). Органические слои объединяли, сушили и концентрировали. Образовавшееся масло снова растворяли в НС1 (4 М в диоксане) (400 мкл, 1,600 ммоль) и перемешивали на протяжении ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали сочетанием препаративная ЖХ/МС (постоянный 50% раствор ацетонитрил/вода), получая при этом соединение 8 в виде белого твердого вещества (6,5 мг); ЖХ-МС т//=405,5 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,86-1,12 (м, 4Н), 1,44-1,58 (м, 1Н), 1,61-1,71 (м, 2Н), 1,73-1,80 (м, 2Н), 1,80-1,91 (м, 1Н), 3,26 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,00 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,20-7,27 (м, 3Н), 7,27-7,36 (м, 5Н), 7,36-7,44 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н);
и соединение 9 в виде белого твердого вещества (1,0 мг); ЖХ-МС т//=405,6 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,68-0,88 (м, 4Н), 1,33-1,50 (м, 1=9,98 Гц, 3Н), 1,57-1,78 (м, 3Н), 3,20 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,78 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 7,07-7,16 (м, 3Н), 7,16-7,22 (м, 2Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,47-7,56 (м, 3Н), 7,83 (с, 1Н).
Пример 1.28: получение 2-(((15,45)-4-((1-фенил-4,5-дигидро-3Н-бензо[е]индазол-3ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 150).
Стадия А: получение 1-фенил-4,5-дигидро-3Н-бензо[е]индазола.
3.4- Дигидронафталин-2(1Н)-он (2,080 г, 14,23 ммоль) растворяли в толуоле (15 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. При энергичном перемешивании добавляли ЫНМЭ§ (7,470 мл, 7,470 ммоль). Спустя 1 мин добавляли бензоилхлорид (0,8258 мл, 7,114 ммоль). Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и перемешивали в течение еще минуты. При перемешивании добавляли АсОН (4 мл) с после- 96 022799 дующим добавлением Е!ОН (10 мл), ТГФ (5 мл) и моногидрата гидразина (5 мл, 96,8 ммоль). Спустя 10 мин раствор выливали в делительную воронку, содержащую 1 М №ЮН (30 мл), и экстрагировали дополнительной Н2О (70 мл) и Е!ОΑс (100 мл). Водный слой снова экстрагировали Е!ОΑс (100 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества яркопурпурного цвета. ЖХ-МС т//=247,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,72-2,86 (м, 2Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 6,99-7,09 (м, 2Н), 7,11-7,21 (м, 1Н), 7,23-7,29 (м, 1Н), 7,37-7,61 (м, 5Н), 12,75 (с, 0,7Н), 12,97 (с, 0,3Н).
Стадия В: получение 2-(((18,48)-4-((1-фенил-4,5-дигидро-3Н-бензо[е]индазол-3ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
1-Фенил-4,5-дигидро-3Н-бензо[е]индазол (100 мг, 0,406 ммоль) растворяли в ДМФА (0,4 мл). Добавляли гидрид натрия (9,74 мг, 0,406 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляли трет-бутил-2-(((18,4§)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (167 мг, 0,406 ммоль), предварительно растворенный в ДМФА (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. После этого времени добавляли еще NаН (10 мг). Реакционную смесь снова перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Смесь экстрагировали 15 мл каждого из Н2О и ΕΐΟΑο Водный слой снова экстрагировали Е!ОΑс (15 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали. Остаток снова растворяли в НС1 (4 М в диоксане) (507 мкл, 2,030 ммоль) и раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток очищали сочетанием препаративная ЖХ/МС, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светло-рыжевато-коричневого твердого вещества (35 мг). ЖХ-МС т//=431,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,28-1,54 (м, 8Н), 1,69-1,80 (м, 1Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 2,85 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,04 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,987,08 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 1Н), 7,22-7,30 (м, 1Н), 7,35-7,50 (м, 3Н), 7,54-7,60 (м, 2Н).
Пример 1.29: получение 2-(((18,4§)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 143).
Стадия Α: получение (18,48)-этил-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилата.
К раствору (18,48)-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоновой кислоты (10 г, 63,2 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли серную кислоту (0,31 г, 3,16 ммоль) при комнатной температуре. После нагревания в течение 10 ч при 85°С реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над М^О4 и затем концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,98 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,15 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,40-1,54 (м, 7Н), 2,55 (м, 1Н), 1,82 (м, 2Н), 3,21 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,01 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н).
Стадия Β: получение ((18,4§)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метанола.
К раствору (18,48)-этил-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилата (5 г, 26,8 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли (бромметил)бензол (4,59 г, 26,8 ммоль) с последующим добавлением NаН (0,644 г, 26,8 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над М^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом (18,4§)-этил-4(бензилоксиметил)циклогексанкарбоксилат (3,2 г, 13,66 ммоль). Указанное выше соединение растворяли в ТГФ (50 мл) и при 0°С добавляли литийалюминийгидрид (1,02 г, 26,8 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили Н2О (5 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч образовавшийся осадок отделяли фильтрованием. Фильтрат сушили над М$ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,2 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,84-0,99 (м, 7Н), 1,35 (м, 1Н), 1,46 (м, 1Н), 1,52 (м, 1Н), 3,23 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,25 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 7,21-7,40 (м, 5Н).
Стадия С: получение (18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексанкарбальдегида.
К раствору ДМСО (1,32 мл, 18,78 ммоль) в СН2С12 (50 мл) по каплям добавляли оксалилдихлорид (1,19 г, 9,39 ммоль) при -50°С. После перемешивания в течение 10 мин при такой же температуре добавляли ((18,4§)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метанол (2,0 г, 8,53 ммоль) и триэтиламин (4,32 г, 42,7 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь экстрагировали СН2С12 и сушили над М^О4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,9 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,91-1,21 (м, 6Н), 1,45 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 3,25 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 7,25-7,42 (м, 5Н), 9,52 (с, 1Н).
Стадия Ό: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4(бензилоксиметил)циклогексил)метил)гидразинкарбоксилата.
К раствору (18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексанкарбальдегида (1,2 г, 5,17 ммоль) в МеОН (50
- 97 022799 мл) добавляли трет-бутилгидразинкарбоксилат (0,68 г, 5,17 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (25 мл) и уксусной кислоте (25 мл). При 0°С добавляли УОВН3 (0,33 г, 5,17 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 0,1 М №ЮН. Экстракт сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,85 г). ЖХ-МС т//=349,4 [М+Н]+.
Стадия Е: получение 1-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)-2-(2-фтор-4метилбензилиден)гидразина.
К раствору трет-бутил-1-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)гидразинкарбоксилата (1,0 г, 2,87 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли ТРА (5,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч при такой же температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли 2-фтор-4-метилбензальдегид (0,40 г, 2,87 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь промывали насыщенным NаНС03. Органические слои сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,96 г). ЖХ-МС т//=369,3 [М+Н]+.
Стадия Р: получение 1-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)-3-(2-фтор-4-метилфенил)5-метил-4-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 1-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)-2-(2-фтор-4метилбензилиден)гидразина (0,5 г, 1,357 ммоль) и (2-нитропроп-1-енил)бензола (0,22 г, 1,36 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С по каплям добавляли бутан-1-олат калия (0,152 г, 1,357 ммоль). Спустя 10 мин добавляли ТРА (0,21 мл, 2,71 ммоль) при такой же температуре и смесь выдерживали в течение 2 ч. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над Мд804 и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,49 г). ЖХ-МС т//=483,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,34-1,52 (м, 8Н), 1,85 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 3,34 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,25 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 6,92-7,38 (м, 4Н), 7,39-7,45 (м, 9Н).
Стадия С: получение ((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метанола.
К раствору 1-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4фенил-1Н-пиразола (100 мг, 0,21 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли формиат аммония (261 мг, 4,14 ммоль) с последующим добавлением 10% Ρа/С (5 мг). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 10 ч. После отделения нерастворимых веществ фильтрованием реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (78 мг). ЖХ-МС т//=393,3 [М+Н]+.
Стадия Н: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору ((18,48)-4-((3 -(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метанола (20 мг, 0,051 ммоль) и (Кй(0Ас)2)2 (2,25 мг, 5,10 мкмоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли по каплям раствор трет-бутил-2-диазоацетата (7,24 мг, 0,051 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) в течение 10 мин при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при такой же температуре. Твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (20 мг). ЖХ-МС т^=507,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,30-1,45 (м, 17Н), 1,75 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,52 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,05-7,33 (м, 6Н).
Стадия Ι: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
трет-Бутил-2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетат (250 мг, 0,49 ммоль) обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане, 10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали ВЭЖХ. Свободную кислоту растворяли в ацетонитриле (5 мл) и Н2О (2 мл), добавляли в раствор гидроксида натрия (19,74 мг, 0,49 ммоль) в Н2О (10 мл) и сушили при пониженном давлении, получая при этом натриевую соль указанного в заголовке соединения (149 мг). ЖХ-МС т//=451,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,32-1,52 (м, 8Н), 1,71-1,81 (м, 1Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,37 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,16-7,32 (м, 4Н).
Пример 1.30: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(2-гидроксиэтилтио)-3-фенил-1Н-пиразол- 98 022799
1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 199).
Стадия А: получение 4-(3-хлорфенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Нпиразола.
Из 2-(3-хлорфенил)-1-фенэтанона с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия А, указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,51-1,65 (м, 3Н), 1,66-1,92 (м, 3Н), 3,07 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,49-3,59 (м, 1Н), 3,66-3,75 (м, 1Н), 3,87-3,96 (м, 1Н), 3,97-4,04 (м, 1Н), 4,68 (дд, 1=4,29, 3,03 Гц, 1Н), 7,09-7,15 (м, 1Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 7,28-7,33 (м, 4Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 10,95 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)4-{(4-(3-хлорфенил)-5-фенил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
Из 4-(3-хлорфенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразола с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия В, указанное в заголовке соединение получали в виде прозрачного масла (смесь региоизомеров). ЖХ-МС т//=655,4 [М+Н]+.
Стадия С: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(2-гидроксиэтилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-(3хлорфенил)-5-фенил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия С, указанное в заголовке соединение получали в виде прозрачного твердого вещества. ЖХ-МС т//=515,5 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,32-1,54 (м, 8Н), 1,71-1,79 (м, 1Н), 2,11-2,23 (м, 1Н), 2,51-2,55 (м, 2Н), 2,61 (т, 1=6,57 Гц, 2Н), 3,30 (т, 1=6,57 Гц, 1Н), 3,41 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,30 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,25-7,34 (м, 6Н), 7,38-7,44 (м, 2Н).
Пример 1.31: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-3-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 210).
Стадия А: получение 3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-4-м-толил-1Нпиразола.
Из 1-фенил-2-м-толилэтанона с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия А, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,30-1,51 (м, 4Н), 1,52-1,73 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 3,10 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,32-3,45 (м, 1Н), 3,53-3,67 (м, 1Н), 3,68-3,76 (м, 1Н), 3,76-3,84 (м, 1Н), 4,55 (т, 1=3,16 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,08-7,14 (м, 1Н), 7,20-7,27 (м, 2Н), 7,29-7,37 (м, 4Н), 13,30 (с, 1Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этилтио)-4-м-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2(((18,48)-4-((5-фенил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
Из 3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-4-м-толил-1Н-пиразола с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия В, указанное в заголовке соединение получали в виде прозрачного масла (смесь региоизомеров). ЖХ-МС т/г=635,7 [М+Н]+.
Стадия С: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-3-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-4-м-толил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-фенил-3-(2-(тетрагидро2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-4-м-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров с применением способа, аналогичного способу примера 1.25, стадия С, указанное в заголовке соединение получали в виде желтого маслянистого твердого вещества. ЖХ-МС т//=495,4 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,33-1,44 (м, 4Н), 1,44-1,53 (м, 4Н), 1,68-1,80 (м, 1Н), 2,13-2,23 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,58 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,17 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 3,26-3,35 (м, 2Н), 3,41 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,29 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,227,29 (м, 4Н), 7,30-7,35 (м, 2Н).
Пример 1.32: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-фторфенил)-5-(2-гидроксиэтилтио)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 212).
Стадия А: получение 4-(3-фторфенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Нпиразола.
Из 2-(3-фторфенил)-1-фенэтанона с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия А, указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,31-1,51 (м, 4Н), 1,50-1,75 (м, 2Н), 3,12 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,33- 99 022799
3,43 (м, 1Н), 3,52-3,66 (м, 1Н), 3,67-3,76 (м, 1Н), 3,76-3,84 (м, 1Н), 4,55 (т, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,96-7,05 (м, 2Н), 7,08-7,15 (м, 1Н), 7,23-7,44 (м, 6Н), 13,41 (с, 1Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-(3-фторфенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)4-((4-(3-фторфенил)-5-фенил-3 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
Из 4-(3-фторфенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразола с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия В, указанное в заголовке соединение получали в виде прозрачного масла (смесь региоизомеров). ЖХ-МС т//=639,5 [М+Н]+.
Стадия С: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-фторфенил)-5-(2-гидроксиэтилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-(3-фторфенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-(3фторфенил)-5-фенил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия С, указанное в заголовке соединение получали в виде прозрачного маслянистого твердого вещества. ЖХ-МС т//=499,6 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,34-1,45 (м, 4Н), 1,45-1,53 (м, 4Н), 1,69-1,81 (м, 1Н), 2,11-2,22 (м, 1Н), 2,43-2,56 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=6,69 Гц, 1Н), 3,21-3,33 (м, 2Н), 3,41 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99-4,00 (м, 2Н), 4,30 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,05-7,12 (м, 2Н), 7,13-7,22 (м, 1Н), 7,23-7,34 (м, 5Н), 7,38-7,46 (м, 1Н), 12,52 (с, 1Н).
Пример 1.33: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(2-гидроксиэтилсульфинил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 217).
К раствору 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(2-гидроксиэтилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (18,3 мг, 0,036 ммоль) в ЭСМ (178 мкл) добавляли тСΡΒА (5,82 мг, 0,034 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси АС№Л2О и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (9,7 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=531,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,33-1,55 (м, 1=4,29 Гц, 8Н), 1,72-1,80 (м, 1Н), 2,26 (ушир.с, 1Н), 2,98-3,10 (м, 1Н), 3,25-3,28 (м, 2Н), 3,40 (д, 1=7,20 Гц, 1Н), 3,57-3,66 (м, 1Н), 3,68-3,77 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,28-4,50 (м, 2Н), 5,08 (ушир.с, 1Н), 7,21-7,27 (м, 1Н), 7,27-7,33 (м, 5Н), 7,38-7,46 (м, 3Н), 12,51 (с, 1Н).
Пример 1.34: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-аминоэтилтио)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 250).
Стадия А: получение трет-бутил-2-(4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5-илтио)этилкарбамата.
Из 2-фенил-1-п-толилэтанона и трет-бутил-2-бромэтилкарбамата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия А, указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,36 (с, 9Н), 2,28 (с, 3Н), 2,71-2,78 (м, 1Н), 2,94 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,13-3,21 (м, 2Н), 6,88 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 7,13-7,23 (м, 6Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 13,26 (с, 1Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этилтио)-4-фенил3-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(2-(третбутоксикарбониламино)этилтио)-4-фенил-5-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
Из трет-бутил-2-(4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5-илтио)этилкарбамата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия В, указанное в заголовке соединение получали в виде прозрачного масла (смесь региоизомеров). ЖХ-МС т//=650,7 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,34 (с, 9Н), 1,36-1,46 (м, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,45-1,52 (м, 3Н), 1,68-1,80 (м, 1Н), 2,12-2,21 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,51-2,55 (м, 2Н), 2,83 (кв., 1=6,61 Гц, 2Н), 3,14-3,19 (м, 2Н), 3,40 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,26 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,64-6,75 (м, 1Н), 7,05 (д, 1=7,96 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 7,30-7,42 (м, 3Н).
Стадия С: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-аминоэтилтио)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(2-(трет-бутоксикарбониламино) этилтио)-4-фенил-3-п-толил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(2-(третбутоксикарбониламино)этилтио)-4-фенил-5-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия С, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС тХ494,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,30-1,46 (м, 1=23,31, 5,62 Гц, 4Н), 1,46-1,54 (м, 4Н), 1,70-1,85
- 100 022799 (м, 1Н), 2,14-2,23 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,57-2,74 (м, 4Н), 3.42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=7,96 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,31-7,45 (м, 3Н), 7,64 (ушир.с, 2Н), 12,54 (с, 1Н).
Пример 1.35: получение 2-(((18,48)-4-((3-(4-фторфенил)-5-(2-гидроксиэтилтио)-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 255).
Стадия А: получение 3-(4-фторфенил)-4-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Нпиразола.
Из 1-(4-фторфенил)-2-фенэтанона с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия А, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,32-1,51 (м, 3Н), 1,52-1,75 (м, 3Н), 3,10 (т, 1=6,63 Гц, 2Н), 3,333,44 (м, 1Н), 3,53-3,66 (м, 1Н), 3,68-3,83 (м, 2Н), 4,52-4,57 (м, 1Н), 7,11 (т, 1=8,27 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=8,97 Гц, 3Н), 7,24-7.43 (м, 5Н), 13,34 (с, 1Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(4-фторфенил)-4-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)4-((5-(4-фторфенил)-4-фенил-3 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
Из 4-(3-фторфенил)-3-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразола с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия В, указанное в заголовке соединение получали в виде прозрачного масла (смесь региоизомеров). ЖХ-МС ιη/ζ=639,6 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,30-1,42 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н), 1,45-1,54 (м, 7Н), 1,56-1,79 (м, 3Н), 2,14-2,24 (м, 1Н), 2,65-2,72 (м, 2Н), 3,20-3,28 (м, 2Н), 3,31-3,37 (м, 1Н), 3,39 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,473,56 (м, 1Н), 3,58-3,66 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,30 (дд, 1=7,39, 3,09 Гц, 2Н), 4,34-4,36 (м, 1Н), 7,06-7,13 (м, 2Н), 7,24-7,28 (м, 2Н), 7,29-7,44 (м, 5Н).
Стадия С: получение 2-(((18,48)-4-((3-(4-фторфенил)-5-(2-гидроксиэтилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(4-фторфенил)-4-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(4-фторфенил)4-фенил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия С, указанные в заголовке соединения получали в виде прозрачного маслянистого твердого вещества. ЖХ-МС т^=499,7 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,29-1,45 (м, 4Н), 1,45-1,53 (м, 4Н), 1,69-1,80 (м, 1Н), 2,14-2,22 (м, 1Н), 2,57 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,25-3,29 (м, 2Н), 3,28-3,32 (м, 1Н), 3,40 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н),
4,29 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,06-7,14 (м, 2Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,30-7,43 (м, 5Н).
Пример 1.36: получение 2-(((18,48)-4-((5-(4-фторфенил)-3-(2-гидроксиэтилтио)-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 256).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(4-фторфенил)-4-фенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(4-фторфенил)4-фенил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.25, стадия С, указанное в заголовке соединение получали в виде прозрачного маслянистого твердого вещества. ЖХ-МС т/^=499,7 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,81-0,99 (м, 2Н), 1,01-1,14 (м, 2Н), 1,46-1,59 (м, 1Н), 1,65 (дд, 1=13,20, 2,08 Гц, 2Н), 1,76 (дд, 1=12,44, 2,08 Гц, 2Н), 1,86-1,97 (м, 1Н), 2,56 (т, 1=6,63 Гц, 2Н), 3,27 (дд, 1=13,52, 6,69 Гц, 4Н), 3,91 (с, 2Н), 4,20 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 4,76 (ушир.с, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,25-7,28 (м, 2Н), 7,31-7,43 (м, 5Н).
Пример 1.37: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 251).
Стадия А: получение 2-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)этанола.
5-(2-(Бензилокси)этил-3-фенил-1Н-пиразол (2,1 г, 7,54 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и ТГФ (10 мл). Добавляли палладий-на-угле (0,080 г, 0,754 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней в атмосфере водорода на вибраторе Парра под давлением 379211,8 Па (55 фунт/кв.дюйм). После этого времени реакционную смесь фильтровали через целит и промывали ЕЮАс. Растворители выпаривали. Развитие реакции проверяли ТСХ и обнаружили, что она завершена на ~5060%. Реакционную смесь снова помещали на вибратор Парра. После проведения реакции на вибраторе Парра в течение более трех дней реакцию останавливали. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли. Реакционную смесь экстрагировали (70 мл каждого из Н2О и ЕЮАс). Водный слой экстрагировали снова ЕЮАс (70 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (665 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ιη/ζ=189,4 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2,68-2,82 (м, 2Н), 3,60-3,71 (м, 2Н), 4,73-4,81 (м, 1Н), 6,48 (с,
- 101 022799
1Н), 7,20-7,49 (м, 3Н), 7,55-7,96 (м, 2Н), 12,53 (с, 1Н).
Стадия В: получение 2-(4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)этанола.
2-(3-Фенил-1Н-пиразол-5-ил)этанол (664 мг, 3,53 ммоль) растворяли в сухом ЭСМ (40 мл) и ТГФ (10 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли по каплям при помощи капельной воронки Вг2 (363 мкл, 7,06 ммоль), предварительно растворенный в ЭСМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч на ледяной бане, затем реакционную смесь гасили добавлением №-ь8О3 (20 мл 10% раствора; реакционная смесь превращалась из красновато-коричневой в прозрачную, и наблюдали выделение некоторого количества пузырьков). Реакционную смесь экстрагировали (100 мл каждого из Н2О и ЭСМ). Водный слой экстрагировали снова ЭСМ (100 мл). Объединенный органический слой снова экстрагировали Н2О (200 мл). Органический слой сушили и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (880 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС т//=267,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,78 (т, 1=7,14 Гц, 2Н), 3,66 (т, 1=7,14 Гц, 2Н), 7,35-7,42 (м, 1Н), 7,43-7,51 (м, 2Н), 7,72-7,84 (м, 2Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
2-(4-Бром-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)этанол (880 мг, 3,29 ммоль), трет-бутил-2-(((1к,4к)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (1359 мг, 3,29 ммоль) и карбонат цезия (2147 мг, 6,59 ммоль) добавляли к ДМФА (15 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при такой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали (50 мл каждого из Н2О и Е!ОАс). Водный слой снова экстрагировали Е!ОАс (50 мл). Объединенный органический слой снова экстрагировали Н2О (100 мл). Органический слой сушили, концентрировали и остаток очищали хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (640 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС т//=507,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,28-1,53 (м, 17Н), 1,69-1,81 (м, 1=5,31 Гц, 1Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,87 (т, 1=6,76 Гц, 2Н), 3,39 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,56-3,66 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 4,92 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,75-7,85 (м, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-гидроксиэтил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
трет-Бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетат (30 мг, 0,059 ммоль), фенилбороновую кислоту (1,1 экв.), тетракистрифенилфосфинпалладий (3,42 мг, 2,96 мкмоль) и К2СО3 (16,34 мг, 0,118 ммоль) добавляли в пробирку с диоксаном (300 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 1 ч. После этого времени реакционную смесь фильтровали через пробку (слой) М§§О4. Растворитель удаляли и образовавшееся масло (промежуточный трет-бутиловый эфир) снова растворяли в НС1 (500 мкл, 2,000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. На следующий день растворитель удаляли и продукт очищали сочетанием препаративная ЖХ/МС, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,2 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=449,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33-1,59 (м, 8Н), 1,73-1,82 (м, 1Н), 2,09-2,21 (м, 1Н), 2,75 (т, 6=7,14 Гц, 2Н), 3,40-3,46 (м, 4Н), 3,98-4,00 (м, 2Н), 4,06-4,09 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 5Н), 7,26-7,34 (м, 3Н),
7,34-7,42 (м, 2Н).
Пример 1.38: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-гидроксиэтил)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 252).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 3-метоксифенилбороновой кислоты с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.37, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=479,6 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32-1,59 (м, 8Н), 1,71-1,86 (м, 1Н), 2,06-2,22 (м, 1Н), 2,76 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 3,41-3,50 (м, 4Н), 3,70 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 6,73-6,80 (м, 2Н), 6,856,92 (м, 1Н), 7,14-7,36 (м, 6Н).
Пример 1.39: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-гидроксиэтил)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
2-(((1к,4к)-4-((5-(2-Гидроксиэтил)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусную кислоту (8,2 мг, 0,017 ммоль) растворяли в АСN (0,2 мл). Добавляли №ЮН (5,71 мкл, 0,017 ммоль) с последующим добавлением Н2О (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После этого времени реакционную смесь замораживали и лиофилизовали, получая при этом указанное в заголовке соединение (8,5 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=479,4 [М+Н]+.
Пример 1.40: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 253).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты с применением способа, аналогичного
- 102 022799 способу, описанному в примере 1.37, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ιη/ζ=485,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,31-1,55 (м, 8Н), 1,73-1,83 (м, 1Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,73 (т, 1=7,01 Гц, 2Н), 3,37-3,45 (м, 4Н), 4,00 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,10-7,17 (м, 1Н), 7,19-7,32 (м, 6Н), 7,38-7,49 (м, 1Н).
Пример 1.41: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-фторфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 254).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 3-фторфенилбороновой кислоты с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.37, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС тХ467,6 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,32-1,59 (м, 8Н), 1,77 (дд, 1=9,92, 4,48 Гц, 1Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,77 (т, 1=7,01 Гц, 2Н), 3,41-3,48 (м, 4Н), 4,00 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,99-7,08 (м, 2Н), 7,107,18 (м, 1Н), 7,18-7,32 (м, 5Н), 7,35-7,45 (м, 1Н).
Пример 1.42: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 276).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 3-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.37, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС тХ501,5 [М+Н]+.
Пример 1.43: получение 2-(((18,48)-4-((5-(3-гидроксипропил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 271).
Стадия А: получение 5-(бут-3-енил)-3-фенил-1Н-пиразола.
Ацетофенон (4,92 мл, 42,2 ммоль) растворяли в толуоле (50 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. При помощи шприца добавляли ЫНМО8 (42,2 мл, 42,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. Добавляли пент-4-еноилхлорид (4,66 мл, 42,2 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали в течение более 2 мин. Затем добавляли гидразингидрат (8,18 мл, 169 ммоль) вместе с АсОН (2 мл) и ЕЮН (2 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали на масляной бане до 80°С в течение 1 ч. После этого времени реакционную смесь охлаждали и проводили экстракцию (200 мл каждого из Н2О и ЕЮАс). Водный слой экстрагировали снова ЕЮАс (200 мл). Объединенный органический слой сушили, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (5,4 г) в виде желтого масла. ЖХ-МС т^=199,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,39 (кв., 1=7,28 Гц, 2Н), 2,61-2,76 (м, 2Н), 5,00 (д, 1=9,98 Гц, 1Н), 5,04-5,13 (м, 1Н), 5,78-5,95 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 7,21-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,48 (м, 2Н), 7,65-7,81 (м, 2Н), 12,56 (с, 1Н).
Стадия В: получение 3-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пропан-1-ола.
5-(Бут-3-енил)-3-фенил-1Н-пиразол (5,4 г, 27,2 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл) и ОСМ (10 мл). Реакционную смесь охлаждали на бане сухой лед/ацетон и через раствор барботировали озон в течение ~2 ч. Реакционную смесь переносили на ледяную баню и медленно в виде порций добавляли NаΒН4 (1,546 г, 40,9 ммоль) (наблюдали выделение пузырьков). После завершения добавления реакционную смесь удаляли из ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Избыточный растворитель выпаривали и реакционную смесь экстрагировали (100 мл каждого из Н2О и ЕЮАс). Водный слой экстрагировали снова ЕЮАс (100 мл). Объединенный органический слой сушили, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,0 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ιη/ζ=203,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,72-1,82 (м, 2Н), 2,54-2,69 (м, 2Н), 3,46 (кв., 1=6,11 Гц, 2Н), 4,40-4,54 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 7,21-7,45 (м, 3Н), 7,66-7,79 (м, 1=7,45 Гц, 2Н), 12,53 (с, 1Н).
Стадия С: получение 3-(4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пропан-1-ола.
3-(3-Фенил-1Н-пиразол-5-ил)пропан-1-ола (3,0 г, 14,83 ммоль) растворяли в сухом ОСМ (40 мл) и ТГФ (15 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и медленно, по каплям при помощи капельной воронки добавляли Вг2 (1,146 мл, 22,25 ммоль), предварительно растворенный в ОСМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч на ледяной бане. Реакционную смесь гасили добавлением №-ь8О3, (20 мл 10% раствора; реакционная смесь превращалась из красновато-коричневой в прозрачную, наблюдали выделение некоторого количества пузырьков). Реакционную смесь экстрагировали (100 мл каждого из Н2О и ОСМ). Водный слой снова экстрагировали ОСМ (100 мл). Объединенный органический слой снова экстрагировали Н2О (200 мл). Органический слой сушили и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,08 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС тХ281,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,72-1,83 (м, 2Н), 2,61-2,68 (м, 2Н), 3,47 (т, 1=6,44 Гц, 2Н), 7,39 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=7,07 Гц, 2Н).
- 103 022799
Стадия Ό: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(3-гидроксипропил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
-(4-Бром-3 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пропан-1-ол, трет-бутил-2-((( 18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (2,93 г, 7,11 ммоль) и карбонат цезия (4,64 г, 14,23 ммоль) растворяли в ДМФА (35 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С на масляной бане и перемешивали при такой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали (100 мл каждого из Н2О и ЕЮАс). Водный слой экстрагировали снова ЕЮАс (100 мл). Объединенный органический слой снова экстрагировали один раз Н2О (200 мл). Органический слой сушили, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,54 г) в виде бледно-желтого масла. ЖХ-МС т//=521,7 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,97-1,05 (м, 4Н), 1,26-1,55 (м, 13Н), 1,65-1,79 (м, 3Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,71-2,77 (м, 2Н), 3,39 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,77-7,82 (м, 1=8,34, 1,14 Гц, 2Н).
Стадия Е: получение 2-(((18,48)-4-((5-(3-гидроксипропил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
трет-Бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-(3 -гидроксипропил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетат (50 мг, 0,096 ммоль), фенилбороновую кислоту (1,1 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11,08 мг, 9,59 мкмоль) и К2СО3 (26,5 мг, 0,192 ммоль) добавляли в сосуд с диоксаном (0,4 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 2 ч. После этого времени реакционную смесь фильтровали через слой М§§О4. Растворитель удаляли и полученный сложноэфирный промежуточный продукт снова растворяли в НС1 (4 М в диоксане) (503 мкл, 2,013 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. На следующий день растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ЖХ/МС. После лиофилизации реакционной смеси наблюдали образование ТРА-сложного эфира без спиртовой боковой цепи. Поэтому продукт растворяли в ТГФ (0,3 мл). Затем добавляли 3 М ЬЮН (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. На следующий день для подкисления реакционной смеси добавляли 1 М НС1 (200 мкл). Реакционную смесь экстрагировали (2 мл каждого из НС1/Н2О и ЕЮАс). Водный слой экстрагировали снова ЕЮАс (2 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали. Образовавшееся масло снова растворяли в АСЫ (0,3 мл) и Н2О (0,2 мл). Смесь замораживали и лиофилизовали, получая при этом указанное в заголовке соединение (8,9 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=463,5 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,32-1,60 (м, 10Н), 1,71-1,84 (м, 1Н), 2,08-2,19 (м, 1Н), 2,59-2,65 (м, 2Н), 3,31 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 3,43-3,44 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,14-7,25 (м, 5Н), 7,26-7,40 (м, 5Н).
Пример 1.44: получение 2-(((18,48)-4-((5-(3-гидроксипропил)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 272).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-(3 -гидроксипропил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 3-метоксифенилбороновой кислоты с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.43, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=493,6 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,32-1,61 (м, 10Н), 1,72-1,83 (м, 1Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,60-2,66 (м, 2Н), 3,33 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 3,42 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,04 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,70-6,75 (м, 2Н), 6,87 (дд, 1=7,96, 2,15 Гц, 1Н), 7,16-7,37 (м, 6Н).
Пример 1.45: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(3-гидроксипропил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 273).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-(3 -гидроксипропил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.43, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т/г=499,7 [М+Н]+.
Пример 1.46: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-фторфенил)-5-(3-гидроксипропил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 274).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-(3 -гидроксипропил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 3-фторфенилбороновой кислоты с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.43, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=481,3 [М+Н]+.
Пример 1.47: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-5-(3-гидроксипропил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 281).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-(3 -гидроксипропил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 3-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.43, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=515,5 [М+Н]+.
- 104 022799
Пример 1.48: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 282).
Из трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-5-(3 -гидроксипропил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 3-хлорфенилбороновой кислоты с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.43, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т^=497,5 [М+Н]+.
Пример 1.49: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(3-гидроксипропил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 288).
Стадия А: получение 5-(бут-3-енил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразола.
2- Фенил-1-п-толилэтанон (1,0 г, 4,76 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем медленно при помощи шприца медленно добавляли ^^НΜ^δ (4,76 мл, 4,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 5 мин и затем добавляли пент-4-еноилхлорид (0,564 г, 4,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. После этого времени к реакционной смеси добавляли ЕЮН (10 мл), АсОН (2 мл) и гидразингидрат (0,231 мл, 4,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при такой температуре в течение 1 ч. После этого времени реакционную смесь охлаждали и экстрагировали (по 50 мл каждого из ЕЮАс и 1 М №ЮН). Водный слой экстрагировали снова ЕЮАс (50 мл). Объединенный органический слой сушили, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (355 мг) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС т//=289,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 2,22-2,32 (м, 5Н), 2,55-2,69 (м, 2Н), 4,86-5,02 (м, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 6,99-7,24 (м, 6Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 12,74 (с, 1Н).
Стадия В: получение 3-(4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)пропан-1-ола.
5-(Бут-3-енил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол (360 мг, 1.248 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и ЭСМ (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и через раствор барботировали озон. После расхода исходного вещества реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. К реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (70,8 мг, 1,872 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали (по 50 мл каждого из Н2О и ЕЮАс). Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Объединенный органический слой сушили, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (130 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=293,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,60-1,74 (м, 2Н), 2.25 (с, 3Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 3,33-3,44 (м, 2Н), 4,44 (ушир.с, 1Н), 7,16 (т, 1=6,44 Гц, 6Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 12,71 (с, 1Н).
Стадия С: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(3-гидроксипропил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
3- (4-Фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)пропан-1-ол (50 мг, 0,171 ммоль), трет-бутил-2-(((1к,4к)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (70,5 мг, 0,171 ммоль) и Сδ2СΟз (111 мг, 0,342 ммоль) суспендировали в ДМФА (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали и экстрагировали (2 мл каждого из Н2О и ЕЮАс). Водный слой экстрагировали снова ЕЮАс (2 мл). Объединенный органический слой фильтровали через слой Μ§δΟ4. Растворители удаляли, затем образовавшееся масло снова растворяли в НС1 (4 М раствор в диоксане) (0,5 мл, 2,000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь очищали препаративной ЖХ/МС. После лиофилизации продукт снова растворяли в ТГФ (0,3 мл) и перемешивали с 1 М NаΟН (100 мкл) на протяжении ночи.
Реакционную смесь затем подкисляли добавлением 1 М НС1 (200 мкл). Реакционную смесь экстрагировали (по 2 мл каждого из НЮ и ЕЮАс). Водный слой экстрагировали снова ЕЮАс (2 мл). Объединенный органический слой фильтровали через слой Μ§δΟ4 и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,5 мг), один из двух региоизомеров, в виде бесцветного масла. ЖХ-МС т//=477,4 [М+Н]+.
Пример 1.50: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-(3-гидроксипропил)-4-фенил-5-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты(соединение 289).
Указанное в заголовке соединение выделяли в виде одного из двух региоизомеров примера 1.49, стадия С, получая при этом масло. ЖХ-МС т//=477,5 [М+Н]+.
Пример 1.51: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 286).
Стадия А: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-3-метил-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
3-(2-Фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол (2,82 г, 10,59 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (40 мл), добавляли СЮСЮ, (6,90 г, 21,18 ммоль) и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (4,37 г, 10,59 ммоль). Реакционную смесь нагревали до
- 105 022799
80°С и перемешивали при такой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали (100 мл каждого из Н2О и ЕЮАс). Водный слой экстрагировали снова ЕЮАс (100 мл). Объединенный органический слой снова экстрагировали один раз смесью Н2О/насыщенный раствор соли (200 мл). Органический слой сушили, концентрировали и остаток очищали хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,2 г), смесь региоизомеров, в виде бесцветного масла. ЖХ-МС т/ζ 5(>7,2 [М+Н]+.
Стадия В: получение 2-(((18,4§)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
трет-Бутил-2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетат (3,2 г, 6,32 ммоль) растворяли в НС1 (4 М раствор в диоксане) (50,0 мл, 200 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (746 мг). ЖХ-МС т//=451,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,08-1,20 (м, 4Н), 1,22-1,37 (м, 4Н), 1,57-1,69 (м, 1Н), 1,90-1,97 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 3,22 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,71-3,87 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 7,04-7,11 (м, 4Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,24 (т, 1=7,33 Гц, 2Н).
Пример 1.52: получение 2-(((18,4§)-4-((3-(4-хлорфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 163).
Стадия А: получение 1-(диметиламино)-2-фенилпент-1-ен-3-она.
К раствору 1-фенилбутан-2-она (5,00 г, 33,7 ммоль) в ДМФА (80,0 мл) добавляли 1,1-диметоксиΝ,Ν-диметилметанамин (6,03 г, 50,6 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой (40,0 мл), экстрагировали ЕЮАс (4x50,0 мл) и промывали насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали, получая при этом коричневое масло. Коричневое масло очищали флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (3,32 г).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 0,97 (т, 1=7,32 Гц, 3Н), 2,19 (кв., 1=7,49 Гц, 2Н), 2,67 (с, 6Н), 7,147,41 (м, 5Н), 7,61 (с, 1Н).
Стадия В: получение 5-этил-4-фенил-1Н-пиразола.
К смеси 1-(диметиламино)-2-фенилпент-1-ен-3-она (3,32 г, 16,33 ммоль) в ЕЮН (80,0 мл) добавляли гидразингидрат (1,58 мл, 32,66 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, получая при этом твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывали с применением 20% этанола в воде, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,81 г). ЖХ-МС т//=173 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,31 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 2,88 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 7,22-7,30 (м, 1Н),
7,35-7,42 (м, 4Н).
Стадия С: получение 3-бром-5-этил-4-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-этил-4-фенил-1Н-пиразола (3,34 г, 19,39 ммоль) в дихлорметане (111,0 мл), добавляли бром (1,49 мл, 29,09 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и гасили №ЮН (водный) до рН 12. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали снова ОСМ (3х). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали, получая при этом красное масло. Это масло очищали флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (2,84 г). ЖХ-МС т/2=251,2 [М+Н]+.
Стадия Ό: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 3-бром-5-этил-4-фенил-1Н-пиразола (0,364 г, 1,451 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) медленно добавляли 60% гидрид натрия (0,070 г, 1,740 ммоль). Раствор перемешивали в течение всего 20 мин перед добавлением трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (0,598 г, 1,450 ммоль) в ДМФА (1,0 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 45°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ЕЮАс (4х). Объединенный органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали, получая при этом коричневое масло. Данное коричневое масло очищали флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,213 г). ЖХ-МС 41//=491,4/493,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСС) δ м.д. 1,13-1,29 (м, 4Н), 1,27-1,41 (м, 2Н), 1,43-1,62 (м, 13Н), 1,79-1,93 (м, 2Н), 2,09-2,25 (м, 1Н), 2,76 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 3,39-3,50 (м, 2Н), 3,84-4,05 (м, 4Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,337,39 (м, 1Н), 7,45-7,54 (м, 2Н).
Стадия Е: получение трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((3-(4-хлорфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 4-хлорфенилбороновой кислоты (0,019 г, 0,122 ммоль), трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3- 106 022799 бром-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (0,060 г, 0,122 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,004 г, 004 ммоль) в бензоле (3,0 мл) и ΕΐΟΗ (1,0 мл) добавляли карбонат натрия (0,122 мл, 0,244 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ΕΐΟАс (3х). Объединенный органический слой сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали, получая при этом желтое масло. Желтое масло снова суспендировали в смеси АСN/Η2Ο и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,032 г). ЖХ-МС ι/ζ=523,4, 525,8 [М+Н]+.
Стадия Р: получение 2-(((18,48)-4-((3-(4-хлорфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(4-хлорфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (0,032 г, 0,060 ммоль) в Όί','Μ (2,0 мл) добавляли 4 М ΗΟ в диоксане (0,151 мл, 0,602 ммоль). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая при этом желтое масло. Желтое масло затем снова суспендировали в смеси АСN/Η2Ο и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,004 г). ЖХ-МС ιη/ζ=467,5 [Μ+Η]+.
Пример 1.53: получение 2-(((18,48)-4-((3-(3,4-дифторфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 284).
Стадия А: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(3,4-дифторфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
Из 3,4-дифторфенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-этил-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.52, стадия Е, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ιη/ζ=525,5 [Μ+Η]+.
Стадия В: 2-(((18,48)-4-((3-(3,4-дифторфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((3 -(3,4-дифторфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.52, стадия Р, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 469,5 [М+Н]+.
Пример 1.54: получение 2-(((18,4к)-4-((5-этил-3-(4-фторфенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 164).
Стадия А: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-этил-3-(4-фторфенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
Из 4-дифторфенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-этил-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.52, стадия Е, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ιη/ζ=507,4 [Μ+Η]+.
Стадия В: получение 2-(((18,48)-4-((5-этил-3-(4-фторфенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-этил-3-(4-фторфенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.52, стадия Р, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ιη/ζ=451,3 [М+Н]+.
Пример 1.55: получение 2-(((18,48)-4-((5-этил-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 165).
Стадия А: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-этил-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 2-фтор-4-метоксифенилбороновой кислоты (0,021 г, 0,122 ммоль), трет-бутил 2-(((18,48)4-((3-бром-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (0,060 г, 0,122 ммоль), водный Ν-γΡΟ’ (2 М раствор, 0,122 мл, 0,244 ммоль) и Ра(РРЬ3)4 (0,004 г, 0,004 ммоль) в ΕΐΟΗ (1,0 мл) и бензоле (3,0 мл). Реакционную смесь затем нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили Н2О и экстрагировали ΕΐΟАс (2х). Объединенные органические слои сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла без дополнительной очистки. ЖХ-МС ιη/ζ=537,5 [Μ+Η]+.
Стадия В: получение 2-(((18,48)-4-((5-этил-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К полученному трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-этил-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетату добавляли 4 М ΗΡ1 (0,610 мл, 2,44 ммоль) в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,005 г) в виде белого твердого
- 107 022799 вещества. ЖХ-МС т//=481,2 [М+Н]+.
Пример 1.56: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-этил-3-(4-метоксифенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 166).
Из 4-метоксифенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3-бром-5-этил-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.55, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 463,4 [М+Н]+.
Пример 1.57: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-этил-3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 167).
Из 2-фтор-4-метилфенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3-бром-5-этил-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.55, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=465,2 [М+Н]+.
Пример 1.58: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-этил-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 168).
Из п-толилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3-бром-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.55, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=447,5 [М+Н]+.
Пример 1.59: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-этил-3-(4-гидроксифенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 175).
Из 4-гидроксифенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3-бром-5-этил-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.55, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=449,3 [М+Н]+.
Пример 1.60: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-(4-хлор-3-фторфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 176).
Из 4-хлор-3-фторфенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3-бром-5-этил-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.55, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=485,4 [М+Н]+.
Пример 1.61: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 202).
Стадия А: получение 3-фенил-5-пропил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (4,87 мл, 41,6 ммоль) в сухом толуоле (5,0 мл), охлажденному до 0°С, добавляли ЫНМО8 (41,6 мл, 41,6 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин перед добавлением порциями бутирилхлорида (4,36 мл, 41,6 ммоль). После добавления бутирилхлорида ледяную баню удаляли, затем добавляли АсОН (2,0 мл) и Е!ОН (10,0 мл) с образованием гомогенной смеси, затем добавляли гидразингидрат (3,03 мл, 62,4 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревали для кипячения с обратным холодильником. Через 30 мин реакционную смесь гасили 1,0 М раствором №ЮН, экстрагировали Е!ОАс и промывали насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая при этом оранжевое масло. Это оранжевое масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (3,83 г). ЖХ-МС т//=187,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, δ м.д. 0,92 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,58-1,71 (м, 2Н), 2,57 (т, 1=7,58 Гц, 2Н),
6,34 (с, 1Н), 7,22-7,39 (м, 3Н), 7,72 (д, 1=7,83 Гц, 2Н).
Стадия В: получение 4-бром-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразола.
К раствору 3-фенил-5-пропил-1Н-пиразола (3,83 г, 20,56 ммоль) в дихлорметане (118,0 мл) добавляли бром (1,05 мл, 20,56 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь гасили 2 М №-ьСО3, (водный) до рН 12 и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали ОСМ (трижды). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая при этом красное масло. Масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,44 г). ЖХ-МС т//=265,1, 267,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 0,97 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 2,57 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,37-7,48 (м, 3Н), 7,77-7,82 (м, 2Н).
Стадия С: получение трет-бутил 2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 4-бром-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол (1,00 г, 3,77 ммоль) в ДМФА (13,0 мл) медленно добавляли 60% гидрид натрия (0,181 г, 4,53 ммоль). Раствор перемешивали в течение всего 20 мин перед добавлением раствора трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (1,556 г,
- 108 022799
3,77 ммоль) в ДМФА (2,0 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 45°С в течение 12 ч, гасили водой и экстрагировали ЕЮАс (4 раза). Объединенный органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Коричневое масло очищали флэшхроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,501 г). ЖХ-МС т//=505,4, 507,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,02 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 1,29-1,41 (м, 2Н), 1,43-1,59 (м, 15Н), 1.65 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 1,82-1,94 (м, 1Н), 2,13-2,24 (м, 1Н), 2.66 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 3,46 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,00 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,84-7,89 (м, 2Н).
Стадия Ό: получение трет-бутил 2-(((18,48)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 3-метоксифенилбороновой кислоты (0,029 г, 0,194 ммоль), трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4бром-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (0,098 г, 0,194 ммоль), водный №-ьС.’О3 (2 М раствор, 0,194 мл, 0,388 ммоль) и ΡД(ΡΡЬ3)4 (0,004 г, 0,007 ммоль) в ЕЮН (1,0 мл) и бензоле (3,0 мл). Реакционную смесь затем нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 1 ч, гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенный органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла без очистки. ЖХ-МС т//=533,4 [М+Н]+.
Стадия Е: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К полученному трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-(3 -метоксифенил)-3 -фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетату добавляли 4 М НС1 (0,969 мл, 3,88 ммоль) в 1,4-диоксане. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением желтого масла. Это желтое масло очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,026 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=477,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 0,87 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,33-1,62 (м, 9Н), 1,86-1,97 (м, 1Н), 2,17-2,29 (м, 1Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 3,50-3,55 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,86 (с, 1Н), 4,02-4,13 (м, 4Н), 6,70-6,86 (м, 3Н), 7,15-7,27 (м, 4Н), 7,34-7,43 (м, 2Н).
Пример 1.62: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-фторфенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 203).
Из 3-фторфенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-фенил-5-пропил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.61, стадии Ό и Е, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=465,2 [М+Н]+.
Пример 1.63: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 204).
Из 3-хлорфенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-фенил-5-пропил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.62, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=481,3 [М+Н]+.
Пример 1.64: получение 2-(((18,48)-4-((3-фенил-5-пропил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 205).
Из м-толилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.62, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=461,5 [М+Н]+.
Пример 1.65: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 206).
Из 2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-фенил-5пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.62, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=495,5 [М+Н]+.
Пример 1.66: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 207).
Из 2,3-дифторфенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-фенил-5-пропил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.62, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=483,4 [М+Н]+.
Пример 1.67: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 208).
Из 3-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-фенил-5-пропил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу,
- 109 022799 описанному в примере 1.62, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т^=499,7 [М+Н]+.
Пример 1.68: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-3-метилфенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 209).
Из 2-фтор-3-метилфенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-фенил-5-пропил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.62, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т^=479,6 [М+Н]+.
Пример 1.69: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 211).
Из 2-фтор-3-гидроксифенилбороновой кислоты и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-фенил-5пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.62, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=481,3 [М+Н]+.
Пример 1.70: получение 2-(((18,48)-4-((5-(4-фторфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 223).
Стадия А: получение 1-(диметиламино)-2-фенилгекс-1-ен-3-она.
К раствору 1-фенилпентан-2-она (5,00 г, 30,8 ммоль) в сухом ДМФА (80,0 мл) добавляли 1,1диметокси^ГО-диметилметанамин (6,16 мл, 46,2 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревали при 90°С. Спустя 16 ч реакционную смесь гасили водой, экстрагировали ЕЮАс (3х) и промывали насыщенным раствором соли. Объединенный органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Это желтое масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (3,51 г).
'II ЯМР (400 МГц, δ м.д. 0,76-0,83 (м, 3Н), 0,83-0,89 (м, 2Н), 2,11-2,19 (м, 2Н), 2,62-2,71 (м,
6Н), 7,15-7,42 (м, 5Н), 7,61 (с, 1Н).
Стадия В: получение 4-фенил-5-пропил-1Н-пиразола.
К раствору 1-(диметиламино)-2-фенилгекс-1-ен-3-она (3,51 г, 16,2 ммоль) в этаноле (80,0 мл) добавляли гидразингидрат (1,57 мл, 32,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С. Спустя 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и кристаллизовали в 20% растворе этанол/Н2О, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,01 г). ЖХ-МС т//=187,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ м.д. 0,92-1,00 (м, 3Н), 1,64-1,76 (м, 2Н), 2,75-2,84 (м, 2Н), 7,36-7,41 (м, 5Н), 7,65 (с, 1Н).
Стадия С: получение 3-бром-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразола.
К раствору 4-фенил-5-пропил-1Н-пиразола (1,43 г, 7,68 ммоль) в ацетонитриле (38,0 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (1,50 г, 8,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 82°С.
Спустя 16 ч реакционную смесь гасили 2 М №2СО3 (водн.) до рН 12 и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенный органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением темного масла. Это масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,310 г). ЖХ-МС т//=265,1, 267,1 [М+Н]+.
Стадия Ό: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-4-фенил-3-пропил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 3-бром-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразола (0,940 г, 3,55 ммоль) в ДМФА (12,0 мл), медленно добавляли 60% гидрид натрия (0,170 г, 4,25 ммоль). Раствор перемешивали в течение всего 20 мин перед добавлением раствора трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (1,463 г, 3,55 ммоль) в ДМФА (2,0 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 45°С в течение 12 ч, гасили водой и экстрагировали ЕЮАс (4х). Объединенный органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Это коричневое масло очищали флэшхроматографией на силикагеле, получая при этом смесь региоизомеров указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,219 г). ЖХ-МС т//=505,4 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 0,85 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,32-1,63 (м, 18Н), 1,76-1,93 (м, 2Н), 2,172,29 (м, 1Н), 2,56-2,64 (м, 2Н), 3,45 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,05-4,14 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 3Н),
7,36-7,43 (м, 2Н).
Стадия Е: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(4-фторфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(4-фторфенил)-4-фенил-5-пропил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 4-фторфенилбороновой кислоты (0,032 г, 0,231 ммоль), смеси региоизомеров, третбутил-2-((( 18,48)-4-((3 -бром-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)- 110 022799 ацетата (0,117 г, 0,231 ммоль), водный №-ьСО3, (2 М раствор, 0,231 мл, 0,463 ммоль) и Ρ^ΡΡΗ3,).·ι (0,008 г, 0,007 ммоль) в Е!ОН (1,0 мл) и бензоле (3,0 мл). Реакционную смесь затем нагревали при облучении микроволнами при 130°С в течение 1 ч, гасили Н2О и экстрагировали Е!ОАс (2х). Объединенные органические слои сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали, получая при этом смесь региоизомеров, указанные в заголовке соединения, в виде желтого масла без дополнительной очистки. ЖХ-МС ω/ζ=521,7 [М+Н]+.
Стадия Ρ: получение 2-(((15,45)-4-((5-(4-фторфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К полученной смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((15,45)-4-((5-(4-фторфенил)-4-фенил-3-пропил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3-(4-фторфенил)-4фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, добавляли 4 М НС1 (1,16 мл, 4,63 ммоль) в 1,4-диоксане. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С. Спустя 4 ч реакционную смесь концентрировали с получением желтого масла. Это желтое масло очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,019 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=465,3 [М+Н]+.
Пример 1.71: получение 2-(((15,45)-4-((3-(4-фторфенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 224).
Из смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((15,45)-4-((5-(4-фторфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3-(4-фторфенил)-4-фенил-5-пропил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.70, стадия Ρ, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=465,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 0,87 (т, 1=7,26 Гц, 3Н), 1,16-1,30 (м, 1Н), 1,33-1,68 (м, 8Н), 1,94 (с, 2Н), 2,21 (с, 1Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 3,53 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,97-4,19 (м, 4Н), 6,91 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,137,19 (м, 2Н), 7,28-7,39 (м, 5Н).
Пример 1.72: получение 2-(((15,45)-4-((5-(4-хлор-3-фторфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 225).
Из 4-хлор-3-фторфенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3бром-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4((5-бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.70, стадии Е и Ρ, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=499,6 [М+Н]+.
Пример 1.73: получение 2-(((15,45)-4-((3-(4-хлор-3-фторфенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 226).
Из 4-хлор-3-фторфенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3бром-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4((5-бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.72, указанное в заголовке соединение получали в виде изомера. ЖХ-МС т//=499,7 [М+Н]+.
Пример 1.74: получение 2-(((15,45)-4-((5-(4-хлорфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 227).
Из 4-хлорфенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3-бром-4фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4-((5бром-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.72, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=481,2 [М+Н]+.
Пример 1.75: получение 2-(((15,45)-4-((3-(4-хлорфенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 228).
Из 4-хлорфенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3-бром-4фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4-((5бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.72, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=481,4 [М+Н]+.
Пример 1.76: получение 2-(((15,45)-4-((5-(3,4-дифторфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 229).
Из 3,4-дифторфенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3-бром-4фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4-((5бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.72, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=483,4 [М+Н]+.
Пример 1.77: получение 2-(((15,45)-4-((3-(3,4-дифторфенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1- 111 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 230).
Из 3,4-дифторфенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-4фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.72, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ш//=483,4 [М+Н]+.
Пример 1.78: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 231).
Из 2-фтор-4-метоксифенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3бром-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4((5-бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.72, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС т//=495,6 [М+Н]+.
Пример 1.79: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 232).
Из 2-фтор-4-метоксифенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3бром-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4((5-бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.72, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=495,5 [М+Н]+.
Пример 1.80: получение 2-(((18,48)-4-((5-(4-метоксифенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 233).
Из 4-метоксифенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-4фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.72, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=477,4 [М+Н]+.
Пример 1.81: получение 2-(((18,48)-4-((3-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 234).
Из 4-метоксифенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-4фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.72, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т/г=477,5 [М+Н]+.
Пример 1.82: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 235).
Из 2-фтор-4-ме гилфенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3бром-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4((5-бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.72, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=479,5 [М+Н]+.
Пример 1.83: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 236).
Из 2-фтор-4-метилфенилбороновой кислоты и смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3бром-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4((5-бром-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.72, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=479,4 [М+Н]+.
Пример 1.84: получение 2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 257).
Стадия А: получение 2-(1,3-дитиэтан-2-илиден)-2-фенил-1-п-толилэтанона.
К раствору 2-фенил-1-п-толилэтанона (3,00 г, 14,27 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) добавляли К01Ви (30,0 мл, 30,0 ммоль), С82 (0,862 мл, 14,27 ммоль) и дибромметан (0,994 мл, 14,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, гасили водой (40,0 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50,0 мл). Объединенный органический слой сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла без дополнительной очистки. ЖХ-МС т//=299,2 [М+Н]+.
Стадия В: получение смеси 4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5 (4Н)-тиона и 1,2-бис-(4-фенил-3-птолил-1Н-пиразол-5-ил)дисульфана.
К раствору 2-(1,3-дитиэтан-2-илиден)-2-фенил-1-п-толилэтанона, растворенного в изопропаноле (25,0 мл), добавляли гидразин (7,00 мл, 143,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в
- 112 022799 течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры образовывался осадок. Осадок отделяли фильтрованием и промывали изопропанолом и сушили при пониженном давлении, получая при этом указанные в заголовке соединения в виде смеси 4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5 (4Н)-тиона и 1,2-бис(4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)дисульфана в виде белого твердого вещества (2,24 г). ЖХ-МС т// 2672 [М+Н]+; 531,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, (1201)) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 7,04 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,10-7,16 (м, 1Н), 7,17-7,27 (м, 5Н), 7,39 (д, 1=7,33 Гц, 2Н).
Стадия С: получение 2-(4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5-илтио)ацетонитрила.
К смеси 4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5(4Н)-тиона и 1,2-бис-(4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5ил)дисульфана (0,500 г, 1,88 ммоль) в ДМФА (12,5 мл) добавляли 2-бромацетонитрил (0,125 мл, 1,88 ммоль) и К2С03 (0,259 г, 1,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 72 ч, гасили водой (40,0 мл) и экстрагировали ЕЮАс (4x50,0 мл) и промывали насыщенным раствором соли. Объединенный органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,547 г). ЖХ-МС т//=306,2 [М+Н]+.
Стадия С: получение ((((трет-бутил-Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 2-(4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5-илтио)ацетонитрила (0,250 г, 0,819 ммоль) в безводном ДМФА (4,0 мл) добавляли карбонат цезия (0,533 г, 1,64 ммоль) и трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (0,338 г, 0,819 ммоль) в ДМФА (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, гасили водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенный органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла без дополнительной очистки. ЖХ-МС т//=546,4 [М+Н]+.
Стадия Ό: получение 2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетату, полученному выше, добавляли 4 М НС1 (4,09 мл, 16,37 ммоль) в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч и концентрировали, получая при этом желтое масло. Это желтое масло очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,013 г). ЖХ-МС т//=490,5 [М+Н]+.
Пример 1.85: получение 2-(((1г,4г)-4-((3-(цианометилтио)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 245).
Стадия А: получение 2-(4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-илтио)ацетонитрила.
К раствору 4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-5(4Н)-тиона (0,200 г, 0,708 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) добавляли 2-бромацетонитрил (0,047 мл, 0,708 ммоль) и К2С03 (0,098 г, 0,708 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 72 ч, гасили водой (40,0 мл), экстрагировали ЕЮАс (4x50,0 мл) и промывали насыщенным раствором соли. Объединенный органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали, получая при этом коричневое масло. Это коричневое масло очищали флэшхроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,158 г). ЖХ-МС т//=332,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 3,67 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 6,82-6,89 (м, 3Н), 7,23-7,29 (м, 1Н), 7,34 (с,
5Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((3-(цианометилтио)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Нпиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((5-(цианометилтио)-4-(3 метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 2-(4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-илтио)ацетонитрила (0,158 г, 0,492 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) при 0°С медленно добавляли 60% гидрид натрия (0,022 г, 0,541 ммоль). Раствор перемешивали в течение всего 20 мин перед добавлением смеси трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (0,203 г, 0,492 ммоль) в ДМФА (1,0 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 40°С в течение 16 ч, гасили водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенный органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали, получая при этом смесь трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((3-(цианометилтио)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-4-(3метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата без дополнительной очистки. ЖХ-МС т//=562,4 [М+Н]+.
Стадия С: получение 2-(((1г,4г)-4-((3-(цианометилтио)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К смеси трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((3 -(цианометилтио)-4-(3 -метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-4-(3метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, полученной выше, добавляли 4 М НС1 (2,46 мл, 9,83 ммоль) в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч и концентрировали, получая при этом желтое масло. Это желтое масло очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,042 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС
- 113 022799 тт^=506,5 [М+Н]+.
Пример 1.86: получение 2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 246).
Из смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((3-(цианометилтио)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-4(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.85, стадия С, указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ιη/ζ=506,4 [М+Н]+.
Пример 1.87: получение 2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-3-(4-фторфенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 258).
Из 1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанона с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.85, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т/^=494,5 [М+Н]+.
Пример 1.88: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(цианометилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 275).
Из 2-(3-хлорфенил)-1-фенилэтанона с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.85, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС тт^=510,3 [М+Н]+.
Пример 1.89: получение 2-(((1г,4г)-4-((3-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 277).
Стадия А: получение 2-(3-фенил-1Н-пиразол-5-илокси)ацетонитрила.
К раствору 3-фенил-1Н-пиразол-5(4Н)-она (1,00 г, 6,24 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) добавляли 2бромацетонитрил (0,520 мл, 7,80 ммоль) и К2С03 (0,863 г, 6,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, гасили водой (40,0 мл), экстрагировали ЕЮАс (3x50,0 мл) и промывали насыщенным раствором соли. Объединенный органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла. Это желтое масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,990 г). ЖХ-МС ιη/ζ=200,3 [М+Н]+.
Стадия В: получение 2-(4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-5-илокси)ацетонитрила.
К раствору 2-(3-фенил-1Н-пиразол-5-илокси)ацетонитрила (0,500 г, 2,51 ммоль) в дихлорметане (15,0 мл), добавляли бром (0,129 мл, 2,51 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и гасили 2 М Ыа2С03 (водный) до рН 12. Органические слои отделяли. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3х). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали, получая при этом красное масло. Это масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,360 г). ЖХ-МС т/г=278,1, 280,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 5,21 (с, 2Н), 7,39-7,61 (м, 3Н), 7,70-7,77 (м, 2Н), 13,04 (с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(цианометокси)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-(цианометокси)-5-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 2-(4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-5-илокси)ацетонитрила (0,570 г, 2,50 ммоль) в безводном ДМФА (18,0 мл) добавляли карбонат цезия (1,34 г, 4,10 ммоль) и раствор трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (0,846 г, 2,50 ммоль) в ДМФА (2,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, гасили водой и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенный органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали, получая при этом желтое масло. Это желтое масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,386 г). ЖХ-МС 1пА=518,4, 520,5 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 1,09-1,22 (м, 1Н), 1,28-1,57 (м, 13Н), 1,61 (с, 1Н), 1,69-1,91 (м, 2Н), 1,95-2,08 (м, 1Н), 2,45 (с, 2Н), 3,26 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 3,36 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 3,83-3,97 (м, 3Н), 4,97 (д, 2Н), 7,31-7,38 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=8,34 Гц, 2Н).
Стадия Ό: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(цианометокси)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(цианометокси)-4-(3метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 3-метоксифенилбороновой кислоты (0,019 г, 0,123 ммоль), трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4бром-5-(цианометокси)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (0,064 г, 0,123 ммоль), водный Ыа2С03 (2 М раствор, 0,123 мл, 0,247 ммоль), и Рй(РРЬ3)4 (0,004 г, 0,004 ммоль) в ЕЮН (1,0 мл) и бензоле (3,0 мл). Реакционную смесь затем нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 1 ч, гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенный органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде темной твердой смеси без дополнительной очистки. ЖХ-МС ιη/ζ=546,5 [М+Н]+.
Стадия Е: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н- 114 022799 пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К полученным трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((3-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетату и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(2-амино-2-оксоэтокси)4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетату добавляли 4 М НС1 (0,309 мл, 1,23 ммоль) в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч и концентрировали, получая при этом желтое масло. Это желтое масло очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,004 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=508,3 [М+Н]+.
Пример 1.90: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 278).
Из такой же полученной смеси трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(цианометокси)-4-(3-метоксифенил)-5фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5(цианометокси)-4-(3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.89, стадия Е, указанное в заголовке соединение также получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=509,4 [М+Н]+.
Пример 1.91: получение 2-(((1г,4г)-4-((3-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-5фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 279).
Из 2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты и смеси трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5(цианометокси)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4((4-бром-3 -(цианометокси)-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.89, стадии Ό и Е, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=526,8 [М+Н]+.
Пример 1.92: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-3фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 280).
Из 2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты и смеси трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5(цианометокси)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4((4-бром-3 -(цианометокси)-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.89, стадии Ό и Е, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=527,6 [М+Н]+.
Пример 1.93: получение 2-(((18,48)-4-((5-(цианометокси)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 283).
Из 3-метоксифенилбороновой кислоты с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.89, стадии Ό и Е, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=490,5 [М+Н]+.
Пример 1.94: получение 2-(((18,48)-4-((4-бензгидрил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 17).
Смесь 4-бензгидрил-1Н-пиразола (30 мг, 0,128 ммоль), трет-бутил-2-(((18,48)-4((метилсульфонилокси)метил)циклогексил)метокси)ацетата (43,1 мг, 0,128 ммоль), трет-бутоксида калия (28,7 мг, 0,256 ммоль) и 18-крауна-6 (6,77 мг, 0,026 ммоль) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь очищали системой препаративная ЖХ-МС, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров). ЖХ-МС т//=419,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,36-7,27 (м, 5Н), 7,23 (м, 2Н), 7,17 (м, 4Н), 7,03 (с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,07 (м, 4Н), 3,46 (д, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,06 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,58-1,44 (м, 6Н), 1,28 (м, 2Н).
Пример 1.95: получение 2-(((1г,4г)-4-((4-бензгидрил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 18).
Смесь 4-бензгидрил-1Н-пиразола (30 мг, 0,128 ммоль), трет-бутил-2-(((18,48)-4((метилсульфонилокси)метил)циклогексил)метокси)ацетата (43,1 мг, 0,128 ммоль), трет-бутоксида калия (28,7 мг, 0,256 ммоль) и 18-краун-6 (6,77 мг, 0,026 ммоль) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь очищали препаративной ЖХ/МС, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров). ЖХ-МС т//=419,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 7,31-7,27 (м, 5Н), 7,23 (д, 2Н, 1=7 Гц), 7,17 (м, 4Н), 6,97 (с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,93 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,36 (д, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,83 (м, 3Н), 1,63 (м, 3Н), 0,99 (м, 4Н).
Пример 1.96: получение 2-(((18,48)-4-((3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 3).
Смесь 3,4-дифенил-1Н-пиразола (50 мг, 0,227 ммоль), трет-бутил-2-(((18,48)-4((метилсульфонилокси)метил)циклогексил)метокси)ацетата (76 мг, 0,227 ммоль), трет-бутоксида калия (76 мг, 0,681 ммоль) и 18-крауна-6 (12,00 мг, 0,045 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Смесь очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС т//=405,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 7,47 (м, 3Н), 7,30 (м, 4Н), 7,26 (м, 4Н), 4,16 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 4,11 (с, 2Н), 3,50 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,22 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,58 (м, 6Н), 1,40 (м, 2Н).
Пример 1.97: получение 2-(((18,48)-4-((3-метил-5-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1- 115 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 19).
Стадия А: получение (1к,4к)-диэтилциклогексан-1,4-дикарбоксилата.
К раствору (1к,4к)-циклогексан-1,4-дикарбоновой кислоты (25 г, 145 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли концентрированную Н2§О4 (1 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток экстрагировали Е!ОАс и насыщенным NаНСОз, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§§О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (30,5 г).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 1,25 (т, 1=7,14 Гц, 6Н), 1,64-1,70 (м, 4Н), 1,87-1,92 (м, 4Н), 2,44-2,46 (м, 2Н), 4,11-1,46 (квартет, 1=7,12 Гц, 4Н).
Стадия В: получение (1к,4к)-циклогексан-1,4-диилдиметанол.
К раствору (1к,4к)-диэтилциклогексан-1,4-дикарбоксилата (13,0 г, 56,9 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли порциями при 0°С литийалюминийгидрид (4,54 г, 120 ммоль). Смесь перемешивали при такой температуре в течение 2 ч и гасили холодной водой, фильтровали и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (8,2 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,27-1,42 (м, 8Н), 1,46-1,54 (м, 2Н), 3,26-3,31 (м, 4Н), 4,27-4,30 (т, 1=5,31 Гц, 2Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-(гидроксиметил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору (1к,4к)-циклогексан-1,4-диилдиметанола (18,2 г, 126 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли №ЮН (50% водный, 60 мл) и иодид тетрабутиламмония (2,331 г, 6,31 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-2-бромацетата (20,50 мл, 139 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и разбавляли этилацетатом и водой. После разделения водный слой экстрагировали Е!ОАс (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над М§§О4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (13,5 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,35-1,47 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,50-1,60 (м, 4Н), 1,63-1,74 (м, 1Н), 1,79-1,92 (м, 1Н), 3,42 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,55 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,93 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н).
Стадия Ό: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-(гидроксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (12,0 г, 46,4 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли триэтиламин (4,70 г, 46,4 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (0,567 г, 4,64 ммоль) с последующим добавлением 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (8,86 г, 46,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток экстрагировали смесью Е!ОАс/Н2О. Органические экстракты сушили над М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде жидкости палевого цвета (9,5 г).
ЖХ-МС т//=413,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,28-1,43 (м, 4Н), 1,46-1,48 (м, 9Н), 1,49-1,56 (м, 4Н), 1,76-1,91 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 3,36 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,92 (д, 1=7,05 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 7,35 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,34 Гц, 2Н).
Стадия Е: получение 5-метил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (10 г, 83 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляли ЫНМОЗ (1,0 М раствор в ТГФ, 83 мл, 83 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин при помощи шприца в виде одной порции добавляли ацетилхлорид (6,53 г, 83 ммоль). Ледяную баню удаляли и добавляли ледяную АсОН (5 мл), Е!ОН (50 мл) и гидразингидрат (12,50 г, 250 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализовали до рН 7 добавлением 1,0 М раствора №ГОН. Смесь экстрагировали Е!ОАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледножелтого масла (12,05 г). ЖХ-МС т//=159,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,25 (с, 3Н), 6,42 (с, 1Н), 7,20-7,44 (м, 3Н), 7,67-7,82 (м, 2Н), 12,53 (ушир.с, 1Н).
Стадия Р: получение 4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-метил-3-фенил-1Н-пиразола (8,0 г, 50,6 ммоль) в дихлорметане (150 мл) по каплям при 0°С добавляли бром (8,08 г, 50,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 30 мин и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. После гашения водным раствором №-ь8О3, (10 мас.%, водный раствор, 10 мл), органический растворитель удаляли и водную смесь экстрагировали Е!ОАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (9,5 г). ЖХ-МС т//=236,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 7,30-7,57 (м, 5Н), 13,12 (с, 1Н).
Стадия О: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1- 116 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-5-метил-3 -фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
К раствору 4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразола (2,0 г, 8,44 ммоль) в ДМФА (5 мл) порциями при 0°С добавляли гидрид натрия (0,202 г, 8,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 1 ч и добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (3,48 г, 8,44 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 42°С, перемешивали в течение 16 ч и гасили Н2О (2 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (3,05 г) (смесь двух изомеров). ЖХ-МС ш^=477,3 [М+Н]+.
Стадия Н: получение 2-(((18,4§)-4-((3-метил-5-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, как смеси региоизомеров (100 мг, 0,19 ммоль), в диоксане (3 мл) добавляли м-толилбороновую кислоту (25,8 мг, 0,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22 мг, 0,019 ммоль) и К2СО3 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (13,5 мг) в виде твердого вещества. ЖХ-МС ιη/ζ=433,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,01-1,19 (м, 4Н), 1,21-1,36 (м, 4Н), 1,54-1,66 (м, 1Н), 1,86-1,98 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 3,19 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,89 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 7,04-7,11 (м, 2Н), 7,217,31 (м, 5Н), 7,39-7,47 (м, 2Н).
Пример 1.98: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2,5-дифторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 20).
Из трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, как смеси региоизомеров, и 2,5-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере
1.97. ЖХ-МС т^=455,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,99-1,21 (м, 4Н), 1,21-1,38 (м, 4Н), 1,54-1,66 (м, 1Н), 1,88-2,02 (м, 1Н), 2,13 (с, 3Н), 3,20 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,93 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,93-7,00 (м, 1Н), 7,057,27 (м, 5Н), 7,38-7,43 (м, 2Н).
Пример 1.99: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(4-фторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 22).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-5-метил-3 -фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, как смеси региоизомеров, и 4-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС тХ437,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,33-1,54 (м, 8Н), 1,71-1,82 (м, 1Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,17-7,21 (м, 3Н), 7,21-7,28 (м, 3Н), 7,297,34 (м, 3Н).
Пример 1.100: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 23).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, как смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т^=453,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,34-1,55 (м, 8Н), 1,73-1,82 (м, 1Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,09-7,14 (м, 1Н), 7,18-7,41 (м, 8Н).
Пример 1.101: получение 2-(((18,4§)-4-((5-метил-3-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 24).
Из трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, как смеси региоизомеров, и м-толилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХМС ιη/ζ=433,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,33-1,55 (м, 8Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,07-2,15 (м, 1Н), 2,19 (с,
- 117 022799
3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,43 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,88-7,14 (м, 3Н), 7,15-7,29 (м, 3Н), 7,29-7,39 (м, 3Н).
Пример 1.102: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(4-фторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 25).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, как смеси региоизомеров, и 4-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=437,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,01-1,20 (м, 4Н), 1,21-1,36 (м, 4Н), 1,52-1,67 (м, 1Н), 1,86-2,00 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 3,19 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,88 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 6,96-7,17 (м, 4Н), 7,187,31 (м, 2Н), 7,34-7,48 (м, 3Н).
Пример 1.103: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 26).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, как смеси региоизомеров, и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере
1.97. ЖХ-МС т//=455,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 0,98-1,20 (м, 4Н), 1,21-1,38 (м, 4Н), 1,53-1,69 (м, 1Н), 1,88-2,02 (м, 1Н), 2,13 (с, 3Н), 3,19 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,94 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,91-6,97 (м, 1Н), 7,057,12 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 3Н), 7,37-7,42 (м, 3Н).
Пример 1.104: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 27).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, как смеси региоизомеров, и 2,3-дифторфенилбороной кислоты указанное в заголовке соединение получают с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=455,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,31-1,54 (м, 8Н), 1,71-1,81 (м, 1Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,19-7,32 (м, 4Н), 7,347,46 (м, 2Н).
Пример 1.105: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(4-хлорфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 28).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, как смеси региоизомеров, и 4-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=453,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,31-1,57 (м, 8Н), 1,70-1,83 (м, 1Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 7,22-7,34 (м, 5Н), 7,387,44 (м, 2Н).
Пример 1.106: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2,5-дифторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 29).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, как смеси региоизомеров, и 2,5-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере
1.97. ЖХ-МС т//=455,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 0,99-1,21 (м, 4Н), 1,21-1,38 (м, 4Н), 1,54-1,66 (м, 1Н), 1,88-2,02 (м, 1Н), 2,13 (с, 3Н), 3,20 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,93 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,93-7,00 (м, 1Н), 7,057,27 (м, 5Н), 7,38-7,43 (м, 2Н).
Пример 1.107: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(3-метоксифенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 32).
Стадия А: получение 3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-метил-4-фенил-1Н-пиразола (3,0 г, 18,96 ммоль) в уксусной кислоте (ледяная, 100 мл) добавляли бром (1,457 мл, 28,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
После гашения водным раствором Ν2δΟ3 (10 мас.% водный раствор, 10 мл) реакционную смесь концентрировали и экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соедине- 118 022799 ние в виде желтого масла (2,8 г). ЖХ-МС т//=236,9 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 7,24-7,54 (м, 5Н), 13,13 (с, 1Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((3 -бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
Раствор 3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразола (2,0 г, 7,04 ммоль) в ДМФА (10 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,169 г, 7,04 ммоль) при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (2,90 г, 7,04 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь осторожно нагревали до 60°С в течение 16 ч и гасили водой (2 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс, сушили над М§§О4 и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,25 г) (смесь двух региоизомеров). ЖХ-МС т//=477,3 [М+Н]+.
Стадия С: получение 2-(((18,48)-4-((5-(3-метоксифенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((3 -бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региозомеров (100 мг, 0,19 ммоль), в диоксане (3 мл) добавляли 3-метоксифенилбороновую кислоту (28,9 мг, 0,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22 мг, 0,019 ммоль) и К2СО3 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=449,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,09-1,20 (м, 4Н), 1,22-1,38 (м, 4Н), 1,57-1,69 (м, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 3,23 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,86 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 6,94-6,99 (м, 2Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,11-7,19 (м, 3Н), 7,20-7,26 (м, 2Н).
Пример 1.108: получение 2-(((18,48)-4-((3-(3-метоксифенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 33).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=449,2 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,32-1,54 (м, 8Н), 1,71-1,80 (м, 1Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,03 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,77-6,84 (м, 2Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 7,20-7,31 (м, 3Н), 7,32-7,39 (м, 2Н).
Пример 1.109: получение 2-(((18,48)-4-((5-(3-фтор-5-метоксифенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 34).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((5-бром-3 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фтор-5-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=467,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,09-1,22 (м, 4Н), 1,23-1,39 (м, 4Н), 1,56-1,69 (м, 1Н), 1,88-2,00 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 3,24 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,79 (д, 1=7,57 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 6,60-6,92 (м, 3Н), 7,05-7,35 (м, 5Н).
Пример 1.110: получение 2-(((18,48)-4-((3-(3-фтор-5-метоксифенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 35).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((5-бром-3 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фтор-5-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=467,3 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,33-1,54 (м, 8Н), 1,71-1,81 (м, 1Н), 2,05-2,14 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,62-6,71 (м, 4Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,29-7,44 (м, 3Н).
Пример 1.111: получение 2-(((18,48)-4-((4-(4-метоксифенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 38).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 4-метоксифенилбороновой кислоты (26,6 мг, 0,19
- 119 022799 ммоль) указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=449,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,31-1,54 (м, 8Н), 1,71-1,81 (м, 1Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,04 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,90-6,96 (м, 2Н), 7,04-7,11 (м, 2Н), 7,16-7,27 (м, 3Н), 7,30-7,37 (м, 2Н).
Пример 1.112: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-фтор-5-метоксифенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 39).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фтор-5-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=467,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,31-1,55 (м, 8Н), 1,70-1,82 (м, 1Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,04 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,39-6,81 (м, 3Н), 7,19-7,36 (м, 5Н).
Пример 1.113: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-фторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 40).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=437,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,34-1,53 (м, 8Н), 1,72-1,81 (м, 1Н), 2,04-2,15 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,93-7,01 (м, 2Н), 7,08-7,15 (м, 1Н), 7,207,35 (м, 5Н), 7,35-7,44 (м, 1Н).
Пример 1.114: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-хлорфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 41).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=453,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,02-1,20 (м, 4Н), 1,21-1,35 (м, 4Н), 1,54-1,65 (м, 1Н), 1,88-1,98 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 3,20 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,89 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 7,00-7,08 (м, 2Н), 7,177,30 (м, 5Н), 7,40-7,48 (м, 2Н).
Пример 1.115: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(4-метоксифенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 42).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 4-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=449,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,01-1,19 (м, 4Н), 1,20-1,35 (м, 4Н), 1,54-1,64 (м, 1Н), 1,86-1,97 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 3,19 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,87 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 6,76-6,82 (м, 2Н), 6,95-7,02 (м, 2Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,35-7,45 (м, 3Н).
Пример 1.116: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-фтор-5-метоксифенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 43).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фтор-5-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=467,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,01-1,20 (м, 4Н), 1,21-1,36 (м, 4Н), 1,56-1,64 (м, 1Н), 1,88-1,97 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 3,20 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,87 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 6,36-6,65 (м, 4Н), 7,20-7,52 (м, 4Н).
Пример 1.117: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(2-хлорфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 44).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, анало- 120 022799 гичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=453,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32-1,53 (м, 8Н), 1,71-1,82 (м, 1Н), 2,08 (с, 3Н), 2,08-2,17 (м, 1Н), 3,42 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,16-7,30 (м, 4Н), 7,33-7,44 (м, 3Н), 7,527,59 (м, 2Н).
Пример 1.118: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2-хлорфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 45).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=453,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,00-1,20 (м, 4Н), 1,20-1,37 (м, 4Н), 1,55-1,64 (м, 1Н), 1,91-2,00 (м, 1Н), 2,03 (с, 3Н), 3,18 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,95 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,14-7,29 (м, 4Н), 7,317,39 (м, 3Н), 7,41-7,45 (м, 2Н).
Пример 1.119: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-фторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 46).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=437,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,02-1,19 (м, 4Н), 1,21-1,36 (м, 4Н), 1,55-1,66 (м, 1Н), 1,87-1,98 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 3,20 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,88 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 6,79-7,01 (м, 3Н), 7,227,30 (м, 3Н), 7,40-7,47 (м, 3Н).
Пример 1.120: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-метил-3-фенил-4-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 47).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и п-толилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=433,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,34-1,53 (м, 8Н), 1,71-1,80 (м, 1Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,04 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,02-7,07 (м, 2Н), 7,14-7,27 (м, 5Н), 7,30-7,35 (м, 2Н).
Пример 1.121: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2,4-дифторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 48).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2,4-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=455,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33-1,53 (м, 8Н), 1,72-1,81 (м, 1Н), 2,06-2,13 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,07-7,15 (м, 2Н), 7,19-7,34 (м, 6Н).
Пример 1.122: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 49).
Стадия А: получение 4-бром-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (10,0 г, 58,1 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл, 58,1 ммоль) добавляли по каплям бром (10 мл, 195 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После гашения водным раствором №-ь8О3 (10 мас.%, водный раствор, 10 мл) реакционную смесь концентрировали и экстрагировали Е!ОАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (10,2 г). ЖХ-МС т//=223,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,37-7,53 (м, 3Н), 7,76-7,84 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
Раствор 3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразола (2,0 г, 7,04 ммоль) в ДМФА (10 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,169 г, 7,04 ммоль) при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли раствор трет-бутил-2(((1к,4к)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (2,90 г, 7,04 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь осторожно нагревали до 60°С в течение 16 ч и гасили водой (2 мл). Смесь экстрагировали
- 121 022799
ЕЮАс, сушили над М§§04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде смеси региоизомеров (2,25 г). ЖХ-МС т//=462,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,22-1,33 (м, 4Н), 1,35-1,48 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н), 1,65-1,79 (м, 1Н), 2,02-2,15 (м, 1Н), 3,37 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,34-7,51 (м, 3Н), 7,767,84 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н).
Стадия С: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((’8,48)-4-((4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,22 ммоль), в диоксане (3 мл) добавляли 4хлорфенилбороновую кислоту (34,4 мг, 0,22 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (25 мг, 0,022 ммоль) и К2С03 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=438,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,29-1,52 (м, 8Н), 1,71-1,79 (м, 1Н), 2,07-2,19 (м, 1Н), 3,40 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,21-7,27 (м, 2Н), 7,29-7,42 (м, 7Н), 7,98 (с, 1Н).
Пример 1.123: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 50).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.122. ЖХ-МС т/ζ 4232 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,27-1,55 (м, 8Н), 1,67-1,84 (м, 1Н), 2,07-2,22 (м, 1Н), 3,41 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,99-7,10 (м, 3Н), 7,29-7,43 (м, 6Н), 8,04 (с, 1Н).
Пример 1.124: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(4-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 51).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 4-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.122. ЖХ-МС т/ζ 4232 [М+Н]+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,28-1,53 (м, 8Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 3,40 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,22-7,36 (м, 5Н), 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н).
Пример 1.125: получение 2-(((’8,48)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 52).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-5-метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -метил-5 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС ιη/ζ=470,1 [М+Н]+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,30-1,54 (м, 8Н), 1,71-1,82 (м, 1Н), 2,05-2,14 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,16-7,36 (м, 6Н), 7,50-7,63 (м, 2Н).
Пример 1.126: получение 2-(((’8,48)-4-((4-(2,4-дифторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 53).
Из трет-бутил-2-(((’8,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((’8,48)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2,4-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере
1.97. ЖХ-МС 4/ζ=455,2 [М+Н]+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,02-1,18 (м, 4Н), 1,21-1,35 (м, 4Н), 1,55-1,64 (м, ’Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 3,19 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,93 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,94-7,02 (м, 2Н), 7,117,24 (м, 3Н), 7,34-7,43 (м, 3Н).
Пример 1.127: получение 2-(((’8,48)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 54).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-5-метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -метил-5 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)цикло- 122 022799 гексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС ιη/ζ=470,1 [Μ+Η]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,01-1,20 (м, 4Н), 1,21-1,39 (м, 4Н), 1,54-1,66 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,12 (с, 3Н), 3,20 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,94 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,05-7,30 (м, 4Н), 7,347,53 (м, 4Н).
Пример 1.128: получение 2-(((18,48)-4-((3-метил-5-фенил-4-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 55).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и п-толилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых изомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС ιη/ζ=433,2 [Μ+Η]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,25-1,50 (м, 8Н), 1,68-1,79 (м, 1Н), 1,98-2,08 (м, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 3,40 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,40-7,47 (м, 4Н), 1,11-1,82 (м, 3Н).
Пример 1.129: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 56).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых изомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС ιη/ζ=471,1 [Μ+Η]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,02-1,18 (м, 4Н), 1,21-1,36 (м, 4Н), 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,87-1,98 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 3,20 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,89 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 7,187,29 (м, 4Н), 7,41-7,48 (м, 3Н).
Пример 1.130: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 57).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС ι/ζ=471,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,33-1,55 (м, 8Н), 1,72-1,83 (м, 1Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 3,44 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,10-7,17 (м, 1Н), 7,21-7,42 (м, 7Н).
Пример 1.131: получение 2-(((18,48)-4-((4-(4-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 58).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,22 ммоль), и 4-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.122. ЖХ-МС ιη/ζ=435,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,26-1,54 (м, 8Н), 1,65-1,81 (м, 1Н), 2,03-2,19 (м, 1Н), 3,40 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,85-6,92 (м, 2Н), 7,11-7,18 (м, 2Н), 7,237,34 (м, 3Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,84 (с, 1Н).
Пример 1.132: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 59).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси двух региоизомеров, и 2-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.122. ЖХ-МС ιη/ζ=435,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,29-1,52 (м, 8Н), 1,69-1,80 (м, 1Н), 2,13 (дд, 1=6,57, 3,79 Гц, 1Н), 3,40 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,52 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,85-6,93 (м, 2Н), 7,08-7,13 (м, 2Н), 7,18-7,31 (м, 3Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н).
Пример 1.133: получение 2-(((18,48)-4-((3-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 60).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси двух региоизомеров, и м-толилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в
- 123 022799 примере 1.122. ЖХ-МС т/ζ 419,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,29-1,53 (м, 8Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 2,07-2,18 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 3,40 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,96-7,08 (м, 2Н), 7,09-7,21 (м, 2Н), 7,257,35 (м, 3Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н).
Пример 1.134: получение 2-(((18,48)-4-((3-фенил-4-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 61).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и п-толилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.122. ЖХ-МС т/ζ 419,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,28-1,51 (м, 8Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 3,40 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,10-7,16 (м, 3Н), 7,26-7,36 (м, 3Н), 7,377,44 (м, 3Н), 7,88 (с, 1Н).
Пример 1.135: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 62).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.122. ЖХ-МС т/ζ 439,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,29-1,53 (м, 8Н), 1,70-1,79 (м, 1Н), 2,08-2,19 (м, 1Н), 3,40 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,25-7,42 (м, 8Н), 8,05 (с, 1Н).
Пример 1.136: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 63).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.122. ЖХ-МС т/ζ 423,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,29-1,53 (м, 8Н), 1,71-1,81 (м, 1Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 3,41 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,12 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,13-7,40 (м, 9Н), 7,92 (с, 1Н).
Пример 1.137: получение 2-(((18,48)-4-((3-метил-4-фенил-5-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 64).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и м-толилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС ι/ζ=433,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,29-1,44 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,49-1,60 (м, 4Н), 1,81-1,91 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 2,12-2,20 (м, 1Н), 3,25 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 4,02 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,37-7,49 (м, 3Н), 7,84-7,89 (м, 1Н).
Пример 1.138: получение 2-(((18,48)-4-((5-метил-4-фенил-3-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 65).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и м-толилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т/ζ 43 3,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,26-1,50 (м, 8Н), 1,43 (с, 9Н), 1,66-1,78 (м, 1Н), 1,97-2,09 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 3,39 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,30-7,50 (м, 3Н), 7,74-7,85 (м, 2Н).
Пример 1.139: получение 2-(((18,48)-4-((3-(3-хлорфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 66).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС ι/ζ=453,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,33-1,54 (м, 8Н), 1,73-1,81 (м, 1Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 3,43 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,16-7,29 (м, 5Н), 7,31-7,43 (м, 4Н).
- 124 022799
Пример 1.140: получение 2-(((15,45)-4-((5-(3-фторфенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 67).
Из трет-бутил-2-(((15,45)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=437,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,04-1,20 (м, 4Н), 1,22-1,37 (м, 4Н), 1,56-1,64 (м, 1Н), 1,86-1,96 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 3,22 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,91 (д, 1=7,53 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 7,04-7,29 (м, 7Н), 7,417,50 (м, 2Н).
Пример 1.141: получение 2-(((15,45)-4-((3-(3-фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 68).
Из трет-бутил-2-(((15,45)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=437,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,33-1,54 (м, 8Н), 1,71-1,81 (м, 1Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,99-7,08 (м, 2Н), 7,12-7,21 (м, 3Н), 7,237,44 (м, 4Н).
Пример 1.142: получение 2-(((15,45)-4-((5-(3-хлор-2-фторфенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 69).
Из трет-бутил-2-(((15,45)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=470,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,00-1,21 (м, 4Н), 1,22-1,37 (м, 4Н), 1,55-1,72 (м, 1Н), 1,89-2,00 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 3,21 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,67 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 7,03-7,11 (м, 2Н), 7,147,39 (м, 6Н).
Пример 1.143: получение 2-(((15,45)-4-((3-(3-хлор-2-фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 70).
Из трет-бутил-2-(((15,45)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=470,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,32-1,54 (м, 8Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,05-7,11 (м, 2Н), 7,16-7,34 (м, 4Н), 7,487,56 (м, 2Н).
Пример 1.144: получение 2-(((15,45)-4-((5-(2-фторфенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 71).
Из трет-бутил-2-(((15,45)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=437,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,02-1,19 (м, 4Н), 1,22-1,35 (м, 4Н), 1,88-1,98 (м, 1Н), 2,05-2,14 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 7,127,39 (м, 6Н), 7,43-7,54 (м, 1Н).
Пример 1.145: получение 2-(((15,45)-4-((3-(2-фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 72).
Из трет-бутил-2-(((15,45)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((15,45)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=437,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,35-1,53 (м, 8Н), 1,72-1,80 (м, 1Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 3,41 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,03-7,10 (м, 3Н), 7,12-7,38 (м, 6Н).
Пример 1.146: получение 2-(((15,45)-4-((5-(2,3-дифторфенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 73).
- 125 022799
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((5-бром-3 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=455,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,04-1,22 (м, 4Н), 1,24-1,38 (м, 4Н), 1,58-1,70 (м, 1Н), 1,88-1,98 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 3,23 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,98 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,05-7,39 (м, 8Н).
Пример 1.147: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2,3-дифторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 74).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((5-бром-3 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=455,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,33-1,53 (м, 8Н), 1,72-1,81 (м, 1Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,01-7,35 (м, 8Н).
Пример 1.148: получение 2-(((18,48)-4-((5-этокси-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 81).
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-этокси-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (100 мг, 0,20 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (24,0 мг, 0,20 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22,8 мг, 0,20 ммоль) и К2С03 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т// 449,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,15-1,42 (м, 8Н), 1,35 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,66-1,75 (м, 1Н), 1,871,95 (м, 1Н), 3,02 (кв., 1=7,35 Гц, 2Н), 3,35 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,08-7,32 (м, 8Н), 7,40-7,48 (м, 2Н).
Пример 1.149: получение 2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 88).
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(этилтио)-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,18 ммоль), в диоксане (4 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (21,9 мг, 0,18 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22,8 мг, 0,20 ммоль) и К2С03 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=465,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,05-1,36 (м, 8Н), 1,24 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,56-1,65 (м, 1Н), 1,871,99 (м, 1Н), 2,92 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 3,20 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,94 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,07-7,31 (м, 8Н), 7,38-7,45 (м, 2Н).
Пример 1.150: получение 2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 89).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(этилтио)-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.149. ЖХ-МС т//=495,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,96 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,32-1,55 (м, 8Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 2,152,25 (м, 1Н), 2,53 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,79-6,95 (м, 4Н), 7,21-7,32 (м, 3Н), 7,33-7,40 (м, 2Н).
Пример 1.151: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-фтор-5-метоксифенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 93).
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-(метилтио)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,18 ммоль), в диоксане (3 мл) добавляли 3-фтор-5-метоксифенилбороновую кислоту (30,6 мг, 0,18 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (20,8 мг, 0,20 ммоль) и К2С03 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтро- 126 022799 вали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т//=499,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,31-1,56 (м, 8Н), 1,62-1,82 (м, 1Н), 2,12-2,24 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 3,35 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 4,27 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,60-6,70 (м, 2Н), 6,75-6,87 (м, 2Н), 7,19-7,41 (м, 4Н).
Пример 1.152: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-этил-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 98).
Стадия А: получение 5-этил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (10 г, 83 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляли ЫНМОЗ (85,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 85,0 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин добавляли пропионилхлорид (7,70 г, 83 ммоль) в виде одной порции через шприц. Ледяную баню удаляли через 10 мин и добавляли АсОН (2 мл), Е!ОН (50 мл), и гидразингидрат (8,35 г, 116 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Образовавшийся раствор добавляли к 1,0 М раствору №ОН, экстрагировали Е!ОАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачной желтоватой жидкости (12,05 г). ЖХ-МС т//=173,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,23 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 2,64 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 7,20-7,52 (м, 3Н), 7,77 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 12,55 (с, 1Н).
Стадия В: получение 4-бром-5-этил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-этил-3-фенил-1Н-пиразола (10,0 г, 58,1 ммоль) в ЭСМ (150 мл) по каплям при 0°С добавляли бром (9,28 г, 58,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 30 мин и перемешивание продолжали в течение 2 ч при комнатной температуре перед гашением ее водным раствором №-ь8О3, (10 мас.%, 10 мл). ЭСМ удаляли и остаток экстрагировали Е!ОАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтой жидкости (9,5 г). ЖХ-МС т//=250,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,22 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 2,66 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 7,40-7,56 (м, 3Н), 7,82 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 13,15 (с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-этил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
К раствору 4-бром-5-этил-3-фенил-1Н-пиразола (3,0 г, 11,95 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,287 г, 11,95 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-2-(((1к,4к)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (4,93 г, 11,95 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45°С на протяжении ночи. После гашения водой (2 мл) смесь экстрагировали Е!ОАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (смесь региоизомеров) в виде прозрачной жидкости (4,5 г). ЖХ-МС т//=491,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,25 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,31-1,43 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н), 1,51-1,60 (м, 4Н), 1,76-1,90 (м, 1Н), 2,12-2,24 (м, 1Н), 2,72 (кв., 1=7,75 Гц, 2Н), 3,46 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,01 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,31-7,43 (м, 3Н), 7,86 (д, 1=7,33 Гц, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-этил-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-3 -этил-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-этил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,20 ммоль), добавляли 3метоксифенилбороновую кислоту (30,2 мг, 0,20 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (23,1 мг, 0,20 ммоль), К2СО3 (2 М водный раствор, 0,5 мл) и диоксан (3 мл) и смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из разделяемых двух региоизомеров) в виде белого твердого вещества (13,5 мг). ЖХ-МС т//=463,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,01-1,18 (м, 4Н), 1,12 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 1,22-1,35 (м, 4Н), 1,541,68 (м, 1Н), 1,87-1,98 (м, 1Н), 2,63 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 3,20 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 3,90 (д, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 6,55-6,74 (м, 3Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,22-7,28 (м, 2Н), 7,36-7,44 (м, 2Н).
Пример 1.153: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-этил-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 100).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)цикло- 127 022799 гексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и фенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС т//=433,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,01-1,16 (м, 4Н), 1,11 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 1,22-1,34 (м, 4Н), 1,551,66 (м, 1Н), 1,83-1,96 (м, 1Н), 2,60 (кв., 1=7,83 Гц, 2Н), 3,20 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,94 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,04-7,26 (м, 5Н), 7,35-7,57 (м, 5Н).
Пример 1.154: получение 2-(((18,48)-4-((5-этил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 101).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и фенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХМС т/ζ 43 3,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,02 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 1,30-1,57 (м, 8Н), 1,72-1,83 (м, 1Н), 2,082,18 (м, 1Н), 2,59 (кв., 1=7,49 Гц, 2Н), 3,44 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,03 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,15-7,25 (м, 4Н), 7,28-7,47 (м, 6Н).
Пример 1.155: получение 2-(((18,48)-4-((3-этил-4-(3-фторфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 102).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС т//=451,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,00-1,19 (м, АН), 1,12 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 1,21-1,35 (м, 4Н), 1,531,64 (м, 1Н), 1,88-1,98 (м, 1Н), 2,64 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 3,20 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,91 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 6,80-7,02 (м, 3Н), 7,22-7,46 (м, 6Н).
Пример 1.156: получение 2-(((18,48)-4-((5-этил-4-(3-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 103).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС т//=451,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,03 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 1,34-1,56 (м, 8Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 2,092,18 (м, 1Н), 2,63 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 3,44 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,04 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,95-7,04 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 1Н), 7,18-7,33 (м, 5Н), 7,37-7,45 (м, 1Н).
Пример 1.157: получение 2-(((18,48)-4-((3-этил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 104).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС т//=481,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,06 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 1,06-1,19 (м, 4Н), 1,26-1,39 (м, 4Н), 1,541,63 (м, 1Н), 1,88-1,98 (м, 1Н), 2,64 (кв., 1=7,41 Гц, 2Н), 3,19 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,96 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 6,95-7,04 (м, 2Н), 7,18-7,29 (м, 3Н), 7,32-7,42 (м, 3Н).
Пример 1.158: получение 2-(((18,48)-4-((5-этил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 105).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров и 2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС т//=481,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ м.д. 1,24 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 1,32-1,70 (м, 8Н), 1,85-1,99 (м, 1Н), 2,152,27 (м, 1Н), 2,65 (кв., 1=7,45 Гц, 2Н), 3,53 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,07 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=7,71 Гц, 2Н), 6,68-6,74 (м, 1Н), 7,04-7,10 (м, 1Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 7,45-7,55 (м, 2Н).
Пример 1.159: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 106).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты указанное в
- 128 022799 заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС т//=469,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,00 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 1,03-1,13 (м, 4Н), 1,22-1,32 (м, 4Н), 1,541,65 (м, 1Н), 1,81-1,90 (м, 1Н), 2,58 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 3,18 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,95 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,07-7,14 (м, 1Н), 7,19-7,32 (м, 3Н), 7,36-7,58 (м, 4Н).
Пример 1.160: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-этил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 107).
Из трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-3 -этил-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-этил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС т//=469,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, (ΊλΟΙ)) δ м.д. 1,08 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 1,38-1,68 (м, 8Н), 1,85-1,95 (м, 1Н), 2,172,27 (м, 1Н), 2,66 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 3,53 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 4,12 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,96-7,02 (м, 1Н), 7,11-7,18 (м, 1Н), 7,20-7,26 (м, 3Н), 7,28-7,33 (м, 3Н).
Пример 1.161: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-изопропил-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 112).
Стадия А: получение 5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразола (15).
К раствору ацетофенона (1,21 г, 10,07 ммоль) в сухом толуоле (5 мл) добавляли ^^НΜ^δ (11,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 11,0 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин в виде одной порции при помощи шприца добавляли изобутирилхлорид (1,073 г, 10,07 ммоль). Ледяную баню удаляли и добавляли АсОН (2 мл), ЕЮН (50 мл) и ТГФ (5 мл) с образованием гомогенной смеси. Добавляли гидразингидрат (2 мл, 10,07 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,70 г). ЖХ-МС т//=187,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,33 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 2,94-3,13 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 7,17-7,45 (м, 5Н), 10,14 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение 4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразола (0,64 г, 3,44 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (20,00 мл) добавляли иодид натрия (0,515 г, 3,44 ммоль), иод (1,308 г, 5,15 ммоль) и карбонат калия (0,712 г, 5,15 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и гасили 10% водным №·ι2δΟ3. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и водный остаток экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали раствором NаНСΟ3, насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачной жидкости (0,42 г). ЖХ-МС т//=313,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,17 (д, 1=7,07 Гц, 6Н), 3,02 (септет, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,23-7,32 (м, 3Н), 7,60-7,67 (м, 2Н), 11,81 (ушир.с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-3-изопропил-5-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
К раствору 4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразола (0,35 г, 1,121 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,027 г, 1,121 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли трет-бутил-2-(((1к,4к)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (0,463 г, 1,121 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (2 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (смесь двух региоизомеров) в виде прозрачной жидкости (0,52 г). ЖХ-МС т//=553,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 0,99-1,20 (м, 4Н), 1,25-1,42 (м, 4Н), 1,46 (д, 1=7,20 Гц, 6Н), 1,48 (с, 9Н), 1,82-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,19 (м, 1Н), 3,16-3,28 (м, 1Н), 3,45 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,71 Гц, 2Н), 7,30-7,46 (м, 3Н), 7,63-7,79 (м, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-изопропил-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Смесь фенилбороновой кислоты (21,9 мг, 0,18 ммоль), трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-5-изопропил3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-3изопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,18 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (10,0 мг, 0,009 ммоль), Κ2ΟΟ3 (2 М водный раствор, 0,2 мл) и диоксана (4 мл) нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Смесь
- 129 022799 фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) в виде белого твердого вещества (15,5 мг). ЖХ-МС т/^=447,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,05-1,15 (м, 4Н), 1,17 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,21-1,35 (м, 4Н), 1,551,63 (м, 1Н), 1,84-1,95 (м, 1Н), 2,96-3,04 (м, 1Н), 3,20 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,93 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 7,19-7,27 (м, 3Н), 7,32-7,40 (м, 3Н).
Пример 1.162: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 115).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-этил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС т^=467,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,08-1,23 (м, 4Н), 1,21 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 1,27-1,45 (м, 4Н), 1,68-1,79 (м, 1Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,77 (кв., 1=7,54 Гц, 2Н), 3,31 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,12 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,88-6,95 (м, 2Н), 7,06-7,23 (м, 5Н), 7,35-7,44 (м, 2Н).
Пример 1.163: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-этил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 116).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-этил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых изомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС ιη/ζ=467,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,13 (т, 1=7,52 Гц, 3Н), 1,32-1,46 (м, 4Н), 1,48-1,66 (м, 4Н), 1,87-1,99 (м, 1Н), 2,13-2,26 (м, 1Н), 2,66 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 3,52 (д, 1=6,69 Гц, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,17 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,02-7,08 (м, 2Н), 7,18-7,38 (м, 7Н).
Пример 1.164: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 117).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-изопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.161. ЖХ-МС ιη/ζ=483,3 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,14 (д, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,20-1,36 (м, 8Н), 1,56-1,64 (м, 1Н), 1,871,97 (м, 1Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 3,20 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,98 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,96-7,14 (м, 2Н), 7,19-7,26 (м, 3Н), 7,32-7,41 (м, 3Н).
Пример 1.165: получение 2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(2-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 118).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(этилтио)-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.149. ЖХ-МС ιη/ζ=483,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,95 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,32-1,56 (м, 8Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,172,28 (м, 1Н), 2,53 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 3,42 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,30 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,20-7,30 (м, 5Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,40-7,49 (м, 2Н).
Пример 1.166: получение 2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(3-фтор-5-метоксифенил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 119).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(этилтио)-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фтор-5-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.149. ЖХ-МС ιη/ζ=513,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,99 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,33-1,56 (м, 8Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,172,27 (м, 1Н), 2,57 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 3,42 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,62-6,70 (м, 2Н), 6,76-6,83 (м, 1Н), 7,23-7,41 (м, 5Н).
Пример 1.167: получение 2-(((18,48)-4-((5-циклопропил-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 120).
Стадия А: получение 5-циклопропил-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (5,0 г, 41,6 ммоль) в сухом толуоле (5 мл) добавляли ЫНМОЗ (42,0 мл, 1,0
- 130 022799
М раствор в ТГФ, 42,0 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин добавляли циклопропанкарбонилхлорид (4,35 г, 41,6 ммоль) в виде одной порции при помощи шприца. Ледяную баню удаляли и добавляли АсОН (2 мл), ЕЮН (50 мл) и гидразингидрат (10 мл, 64% водный раствор, 127,8 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§8Ο4 и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (4,5 г). ЖХ-МС т//=184,7 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 0,71-0,80 (м, 2Н), 0,89-1,00 (м, 2Н), 1,81-1,98 (м, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 7,11-7,56 (м, 5Н), 10,50 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение 5-циклопропил-4-йод-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-ццклопропил-3-фенил-1Н-пиразола (3,0 г, 16,28 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (20 мл) добавляли иодид натрия (2,441 г, 16,28 ммоль), иод (6,20 г, 24,43 ммоль) и карбонат калия (3,38 г, 24,43 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 10% водным раствором Ν28Ο3. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и водный остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали раствором NаНСΟ3, насыщенным раствором соли, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,7 г). ЖХ-МС т//=310,8 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,75-0,81 (м, 2Н), 0,83-0,88 (м, 2Н), 2,46-2,56 (м, 1Н), 7,33-7,47 (м, 3Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 12,91 (с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-циклопропил-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((5-циклопропил-4-йод-3 -фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
Раствор 5-циклопропил-4-йод-3-фенил-1Н-пиразола (3,5 г, 11,29 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,271 г, 11,29 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (4,66 г, 11,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч и гасили водой (2 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (смесь двух региоизомеров) в виде бесцветного масла (4,5 г). ЖХ-МС т/х=551,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,04-1,19 (м, 4Н), 1,33-1,44 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н), 1,47 (д, 1=8,08 Гц, 4Н), 1,67-1,77 (м, 1Н), 1,85-1,91 (м, 1Н), 1,90-1,99 (м, 1Н), 3,25 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,91 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,28-7,54 (м, 5Н).
Стадия Ό: получение 2-(((18,48)-4-((5-циклопропил-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
Смесь 3-метоксифенилбороновой кислоты (27,4 мг, 0,18 ммоль), трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3циклопропил-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2(((18,48)-4-((5-циклопропил-4-йод-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,18 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (10,0 мг, 0,009 ммоль), Ι<Α'Ο3 (2 М водный раствор, 0,2 мл) и диоксана (4 мл) нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из разделяемых региоизомеров) в виде белого твердого вещества (23,5 мг). ЖХ-МС т/х=475,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮ!)) δ м.д. 0,35-0,48 (м, 2Н), 0,86-0,99 (м, 2Н), 1,44-1,80 (м, 8Н), 1,83-2,01 (м, 1Н), 2,29-2,41 (м, 1Н), 2,67-2,76 (м, 1Н), 3,57 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,13 (с, 2Н), 4,30 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,70-7,00 (м, 4Н), 7,17-7,55 (м, 5Н).
Пример 1.168: получение 2-(((18,48)-4-((5-циклопропил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 122).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-циклопропил-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-циклопропил-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и фенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.167. ЖХ-МС т//=445,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,20-0,27 (м, 2Н), 0,74-0,81 (м, 2Н), 1,36-1,56 (м, 8Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 1,81-1,91 (м, 1Н), 2,13-2,28 (м, 1Н), 3,42 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,17 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,16-7,25 (м, 5Н), 7,25-7,37 (м, 5Н).
Пример 1.169: получение 2-(((18,48)-4-((3-изопропил-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 123).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-изопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)цикло- 131 022799 гексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.161. ЖХ-МС т//=477,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ м.д. 1,10-1,26 (м, 4Н), 1,29 (д, 1=6,95 Гц, 6Н), 1,30-1,45 (м, 4Н), 1,661,76 (м, 1Н), 1,95-2,06 (м, 1Н), 3,10-3,22 (м, 1Н), 3,29 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=7,71 Гц, 2Н), 6,60-6,81 (м, 3Н), 7,13-7,31 (м, 3Н), 7,33-7,46 (м, 3Н).
Пример 1.170: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-хлорфенил)-3-изопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 124).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-3-изопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.161. ЖХ-МС т//=481,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,18 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,21-1,35 (м, 4Н), 1,37-1,56 (м, 4Н), 1,831,95 (м, 1Н), 2,06-2,17 (м, 1Н), 2,96-3,06 (м, 1Н), 3,20 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,93 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 7,15-7,31 (м, 5Н), 7,35-7,44 (м, 3Н).
Пример 1.171: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-изопропил-5-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 125).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-3-изопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.161. ЖХ-МС т//=495,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,24 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,25-1,33 (м, 4Н), 1,34-1,43 (м, 4Н), 1,721,82 (м, 1Н), 2,07-2,15 (м, 1Н), 2,98-3,08 (м, 1Н), 3,42 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,01 (д, 1=7,59 Гц, 2Н), 6,81-6,88 (м, 1Н), 6,96-7,04 (м, 2Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, 3Н).
Пример 1.172: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-циклопропил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 126).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3-циклопропил-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((5-циклопропил-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.167. ЖХ-МС т/ζ 493,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ м.д. 0,38-0,45 (м, 2Н), 0,82-0,90 (м, 2Н), 1,49-1,71 (м, 8Н), 1,82-1,90 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,29-2,40 (м, 1Н), 3,57 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,13 (с, 2Н), 4,31 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,66-6,77 (м, 2Н), 7,01-7,15 (м, 3Н), 7,22-7,39 (м, 3Н).
Пример 1.173: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-циклопропил-4-(2,3-дифторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 127).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3-циклопропил-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((5-циклопропил-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.167. ЖХ-МС т/г=481,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ м.д. 0,36-0,42 (м, 2Н), 0,85-0,94 (м, 2Н), 1,48-1,72 (м, 8Н), 1,84-1,91 (м, 1Н), 1,89-1,97 (м, 1Н), 2,29-2,40 (м, 1Н), 3,56 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 4,31 (д, 1=7,70 Гц, 2Н), 6,927,04 (м, 2Н), 7,09-7,19 (м, 2Н), 7,19-7,40 (м, 4Н).
Пример 1.174: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-изопропил-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 128).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-3-изопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.161. ЖХ-МС т//=477,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ м.д. 1,23 (д, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,44-1,75 (м, 8Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,172,27 (м, 1Н), 3,19-3,30 (м, 1Н), 3,58 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 4,13 (с, 2Н), 4,17 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,78-6,97 (м, 3Н), 7,20-7,25 (м, 3Н), 7,27-7,37 (м, 3Н).
Пример 1.175: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 129).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-3-изопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в за- 132 022799 головке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.161. ЖХ-МС т//=481,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,09 (д, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,34-1,57 (м, 8Н), 1,74-1,83 (м, 1Н), 2,062,17 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 7,12-7,27 (м, 4Н), 7,32-7,54 (м, 4Н).
Пример 1.176: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-изопропил-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 130).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-изопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-изопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.161. ЖХ-МС т//=495,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,12 (д, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,39-1,55 (м, 8Н), 1,70-1,82 (м, 1Н), 1,861,97 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 3,20 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 3,96 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 6,97-7,05 (м, 1Н), 7,13-7,30 (м, 4Н), 7,31-7,40 (м, 3Н).
Пример 1.177: получение метил 2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (соединение 131).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и фенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.151. ЖХ-МС т//=451,2 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,32-1,53 (м, 8Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,12 (с, 3Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 3,39 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (м, 5Н), 7,30-7,43 (м, 5Н).
Пример 1.178: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-3-циклопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 132).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-циклопропил-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-циклопропил-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.167. ЖХ-МС т//=479,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,54-0,62 (м, 4Н), 0,76-0,92 (м, 4Н), 0,95-1,10 (м, 4Н), 1,30-1,41 (м, 1Н), 1,53-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,69 (м, 1Н), 2,95 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,61 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 6,85-6,93 (м, 2Н), 6,95-7,07 (м, 4Н), 7,08-7,23 (м, 3Н).
Пример 1.179: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-циклопропил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 133).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-циклопропил-4-йод-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-циклопропил-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.167. ЖХ-МС т//=479,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, δ м.д. 0,34-0,41 (м, 2Н), 0,87-0,95 (м, 2Н), 1,37-1,65 (м, 8Н), 1,71-1,80 (м,
1Н), 1,88-1,97 (м, 1Н), 2,23-2,33 (м, 1Н), 3,53 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 4,31 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,007,05 (м, 1Н), 7,19-7,30 (м, 6Н), 7,30-7,36 (м, 2Н).
Пример 1.180: получение метил-2-(((18,48)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (соединение 136).
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-метил-3 -фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,19 ммоль), в диоксане (3 мл) добавляли 3-метоксифенилбороновую кислоту (28,9 мг, 0,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22 мг, 0,019 ммоль) и К2С03 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом 2-(((18,48)-4-((4-(3метоксифенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусную кислоту. Указанное в заголовке соединение (15,4 мг) получали обработкой указанной выше кислоты безводным метанолом в течение 1 ч. ЖХ-МС т//=463,3 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,31-1,53 (м, 8Н), 1,69-1,80 (м, 1Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 3,36 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,56 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 3,82 (с, 2Н), 4,04 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,67-6,75 (м, 2Н), 6,83-6,88 (м, 1Н), 7,20-7,30 (м, 4Н), 7,30-7,35 (м, 2Н).
Пример 1.181: получение 2-(((18,48)-4-((3-(4-фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 137).
- 133 022799
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 4-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=437,2 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,35-1,53 (м, 8Н), 1,72-1,81 (м, 1Н), 2,05-2,13 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,03-7,18 (м, 4Н), 7,25-7,42 (м, 5Н).
Пример 1.182: получение 2-(((18,48)-4-((3-(4-хлорфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 138).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 4-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=453,2 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,33-1,53 (м, 8Н), 1,71-1,82 (м, 1Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,13-7,19 (м, 3Н), 7,28-7,34 (м, 3Н), 7,357,41 (м, 3Н).
Пример 1.183: получение 2-(((18,48)-4-((5-метил-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 139).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и п-толилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=433,3 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,35-1,53 (м, 8Н), 1,72-1,80 (м, 1Н), 2,04-2,13 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,03 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,00-7,07 (м, 2Н), 7,11-7,22 (м, 4Н), 7,24-7,40 (м, 3Н).
Пример 1.184: получение 2-(((18,48)-4-((3-(4-метоксифенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 140).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 4-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=449,3 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,34-1,53 (м, 8Н), 1,71-1,80 (м, 1Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,02 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,77-6,85 (м, 2Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 7,18-7,41 (м, 5Н).
Пример 1.185: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2,4-дифторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 141).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2,4-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС т//=454,2 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,31-1,53 (м, 8Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 3,41 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,04-7,08 (м, 2Н), 7,08-7,24 (м, 3Н), 7,257,43 (м, 3Н).
Пример 1.186: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(этилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 142).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 2,3-дифтор-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.149. ЖХ-МС т//=501,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,95 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,30-1,53 (м, 8Н), 1,69-1,81 (м, 1Н), 2,152,27 (м, 1Н), 2,56 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 3,38 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,29 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,14-7,21 (м, 1Н), 7,23-7,37 (м, 6Н), 7,42-7,52 (м, 1Н).
Пример 1.187: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 145).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-бром-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров и 2-фтор-4-метоксифенилбороновой кислоты ука- 134 022799 занное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.107. ЖХ-МС ιη/ζ=467,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,34-1,53 (м, 8Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,05-2,14 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,79-6,91 (м, 2Н), 6,97-7,12 (м, 3Н), 7,15-7,33 (м, 3Н).
Пример 1.188: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(5-фторпиридин-3-ил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 147).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 5-фторпиридин-3-илбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС ιη/ζ=438,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,30-1,54 (м, 8Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,22-7,32 (м, 3Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,547,61 (м, 1Н), 7,69-7,74 (м, 1Н), 8,18-8,23 (м, 1Н), 8,50 (д, 1=2,78 Гц, 1Н).
Пример 1.189: получение 2-(((18,4§)-4-((5-(этилтио)-4-(5-фторпиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 148).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 5-фторпиридин-3-илбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.149. ЖХ-МС тХ484,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,95 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,34-1,54 (м, 8Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 2,162,26 (м, 1Н), 2,58 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,30 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,27-7,35 (м, 5Н), 7,65-7,71 (м, 1Н), 8,29 (т, 1=7,64 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=2,78 Гц, 1Н).
Пример 1.190: получение 2-(((18,4§)-4-((5-этил-4-(5-фторпиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 149).
Из трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 5-фторпиридин-3-илбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС ιη/ζ=452,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,00-1,07 (м, 3Н), 1,35-1,57 (м, 8Н), 1,73-1,83 (м, 1Н), 2,07-2,19 (м, 1Н), 2,66 (кв., 1=7,49 Гц, 2Н), 3,44 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,23-7,31 (м, 5Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 8,23 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1=2,78 Гц, 1Н).
Пример 1.191: получение 2-(((18,48)-4-((3,4-дифенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 151).
Стадия А: получение 3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразола.
К перемешиваемой смеси 4,4,4-трифтор-1-фенилбутан-1,3-диона (5,0 г, 23,13 ммоль) в сухом этаноле (100 мл) по каплям добавляли гидразингидрат (1,737 г, 34,7 ммоль). Образовавшийся раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Масло разбавляли насыщенным раствором NаНСΟз и экстрагировали ЕЮАс, экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачной жидкости, которую кристаллизовали в смеси гексаны/этилацетат (3,25 г). ЖХ-МС ω/ζ=213,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 6,77 (с, 1Н), 7,36-7,51 (м, 3Н), 7,53-7,64 (м, 2Н), 11,59 (с, 1Н).
Стадия В: получение 4-йод-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразола.
К смеси 3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразола (4,0 г, 18,85 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (50 мл) добавляли иодид натрия (2,83 г, 18,85 ммоль), иод (7,18 г, 28,3 ммоль) и К2СО3 (2,61 г, 18,85 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, гасили тиосульфитом натрия (2,0 М водный раствор, 10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали NаНСΟ3, насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,0 г). ЖХ-МС тХ338,8 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 7,39-7,62 (м, 3Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 7,82-7,88 (м, 1Н), 14,11 (с,
1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-йод-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-йод-3-фенил-5-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
К раствору 4-йод-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразола (2,0 г, 5,92 ммоль) в ДМФА (б мл) пор- 135 022799 циями при 0°С добавляли гидрид натрия (0,14 г, 5,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 1 ч и добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (2,44 г, 5,92 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали до 60°С в течение 16 ч, гасили водой (2 мл), экстрагировали этилацетатом, сушили над М^О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (смесь двух региоизомеров) в виде бесцветной жидкости (2,7 г). ЖХ-МС ιη/ζ=579,1 [М+Н]+.
Стадия Ό: получение 2-(((18,48)-4-((3,4-дифенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
В раствор трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-йод-3-фенил-5-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,17 ммоль), в диоксане (3 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (21,0 мг, 0,17 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22 мг, 0,019 ммоль) и К2СО3 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане, 4 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (16,4 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=473,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,35-1,54 (м, 8Н), 1,73-1,82 (м, 1Н), 2,13-2,21 (м, 1Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,27 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,23-7,29 (м, 5Н), 7,37-7,43 (м, 5Н), 12,30-12,76 (м, 1Н).
Пример 1.192: получение 2-(((18,4§)-4-((3-фенил-4-п-толил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 152).
Из трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-йод-5 -фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-йод-3 -фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и п-толилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых изомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.191. ЖХ-МС т//=487,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,34-1,54 (м, 8Н), 1,73-1,83 (м, 1Н), 2,12-2,21 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,26 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,09-7,15 (м, 2Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,237,30 (м, 5Н), 12,47 (с, 1Н).
Пример 1.193: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 154).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-йод-3 -фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.191. ЖХ-МС ιη/ζ=503,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,01-1,22 (м, 4Н), 1,23-1,41 (м, 4Н), 1,54-1,70 (м, 1Н), 1,86-2,02 (м, 1Н), 3,15 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 4,03 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,63-6,87 (м, 4Н), 7,137,24 (м, 2Н), 7,29-7,53 (м, 3Н).
Пример 1.194: получение 2-(((18,4§)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 155).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-йод-3 -фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.191. ЖХ-МС ιη/ζ=503,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,34-1,53 (м, 8Н), 1,69-1,82 (м, 1Н), 2,11-2,19 (м, 1Н), 3,35 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 4,26 (д, 1=7,96 Гц, 2Н), 6,77-6,83 (м, 2Н), 6,94-7,01 (м, 2Н), 7,227,35 (м, 5Н).
Пример 1.195: получение 2-(((18,4§)-4-((5-этил-4-(3-гидроксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 172).
Из трет-бутил-2-(((18,4§)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,4§)-4-((4-бром-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-гидроксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС ιη/ζ=449,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,03 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 1,31-1,56 (м, 8Н), 1,69-1,83 (м, 1Н), 2,032,19 (м, 1Н), 2,58 (кв., 1=7,41 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 4,01 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,54-6,63 (м, 2Н), 6,67-6,75 (м, 1Н), 7,09-7,38 (м, 6Н).
Пример 1.196: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-гидроксифенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1- 136 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 173).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и фенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.151. ЖХ-МС ι/ζ=467,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,31-1,53 (м, 8Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,13 (с, 3Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 3,38 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 4,26 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,63-6,78 (м, 3Н), 7,13-7,20 (м, 1Н), 7,217,30 (м, 3Н), 7,33-7,38 (м, 2Н).
Пример 1.197: получение 2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 174).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 2-фтор-3-гидроксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.149. ЖХ-МС ιη/ζ=499,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,97 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,31-1,53 (м, 8Н), 1,68-1,81 (м, 1Н), 2,142,25 (м, 1Н), 2,54 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 3,38 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 4,27 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,64-6,73 (м, 1Н), 6,95-7,06 (м, 2Н), 7,19-7,30 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,41-7,53 (м, 1Н).
Пример 1.198: получение 2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(3-гидроксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 177).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-йод-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 3-гидроксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.149. ЖХ-МС т/ζ 489,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,97 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,31-1,53 (м, 8Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 2,142,25 (м, 1Н), 2,53 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,26 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,63-6,76 (м, 2Н), 7,14-7,21 (м, 2Н), 7,21-7,30 (м, 3Н), 7,32-7,39 (м, 2Н).
Пример 1.199: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-гидроксифенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 180).
Стадия А: получение 5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (3,5 г, 29,1 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) добавляли ΗΗΜΌδ (1,0 М раствор в толуоле) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин, 3метоксипропаноилхлорид (3,57 г, 29,1 ммоль) добавляли в виде одной порции при помощи шприца. Ледяную баню удаляли и добавляли АсОН (2 мл), ΕΐΟΗ (100 мл) и гидразингидрат (4,37 г, 87 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток экстрагировали смесью ΕΐΟАс/Н2О, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (2,0 г). ЖХ-МС т/ζ 203,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,85 (ушир.с, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 3,59 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 7,21-7,46 (м, 3Н), 7,74 (м, 2Н), 12,56 (с, 1Н).
Стадия В: получение 4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразола (2,0 г, 9,89 ммоль) в ΌΕΜ (100 мл) добавляли по каплям при 0°С бром (4,74 г, 29,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 1 ч и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч перед гашением его Ν-ΓδΟ’ (10% водный). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали Όί','Μ (2х50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,5 г). ЖХ-МС ιη/ζ=281,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,87 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 3,62 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 7,35-7,51 (м, 3Н), 7,75-7,82 (м, 2Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-(2-метоксиэтил)-5-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
К раствору 4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразола (3,0 г, 10,67 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,256 г, 10,67 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (4,40 г, 10,67 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали до 45°С на протяжении ночи. После гашения водой (5 мл) смесь экстрагировали ΕίΟΛο промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (смесь двух региоизомеров, 4,5 г). ЖХ-МС ιη/ζ=523,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,69-1,80 (м, 4Н), 1,81-1,89 (м, 4Н), 1,91 (с, 9Н), 2,19-2,30 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 3,46 (т, 1=6,63 Гц, 2Н), 3,89 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 4,02 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,56
- 137 022799 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,81-7,99 (м, 3Н), 8,24-8,32 (м, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((15,45)-4-((4-(3-гидроксифенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-((( 15,45)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 15,45)-4-((4-бром-3 -(2-метоксиэтил)-5-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,192 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 3-гидроксифенилбороновую кислоту (26,5 мг, 0,192 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22 мг, 0,019 ммоль) и К2СО3 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) в виде белого твердого вещества (12,8 мг). ЖХ-МС т//=479,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,32-1,57 (м, 8Н), 1,73-1,82 (м, 1Н), 2,07-2,18 (м, 1Н), 2,83 (т, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,35 (т, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,56-6,75 (м, 3Н), 7,14-7,26 (м, 4Н), 7,30-7,37 (м, 2Н).
Пример 1.200: получение 2-(((15,45)-4-((5-(2-метоксиэтил)-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 181).
Из трет-бутил-2-(((15,45)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 15,45)-4-((4-бром-3 -(2-метоксиэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 6-метоксипиридин-3илбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.199. ЖХ-МС т//=494,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,33-1,57 (м, 8Н), 1,74-1,84 (м, 1Н), 2,09-2,18 (м, 1Н), 2,83 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 3,38 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,19-7,33 (м, 5Н), 7,51 (дд, 1=8,46, 2,40 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=2,02 Гц, 1Н).
Пример 1.201: получение 2-(((15,45)-4-((4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 182).
Из трет-бутил-2-(((15,45)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 15,45)-4-((4-бром-3 -(2-метоксиэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фтор-3гидроксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.199. ЖХ-МС т//=497,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,31-1,54 (м, 8Н), 1,72-1,84 (м, 1Н), 2,06-2,19 (м, 1Н), 2,79 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 3,31 (т, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,01 Гц, 2Н), 6,59-6,65 (м, 1Н), 6,94-7,04 (м, 2Н), 7,16-7,27 (м, 3Н), 7,31-7,37 (м, 2Н).
Пример 1.202: получение 2-(((15,45)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 190).
Из трет-бутил-2-(((15,45)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 15,45)-4-((4-бром-3 -(2-метоксиэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.199. ЖХ-МС т//=499,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,31-1,56 (м, 8Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 2,07-2,19 (м, 1Н), 2,83 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,33 (т, 1=6,57 Гц, 2Н), 3,39 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,10-7,18 (м, 1Н), 7,19-7,33 (м, 6Н), 7,38-7,48 (м, 1Н).
Пример 1.203: получение 2-(((15,45)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 191).
Из трет-бутил-2-(((15,45)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 15,45)-4-((4-бром-3 -(2-метоксиэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.199. ЖХ-МС т//=515,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,28-1,55 (м, 8Н), 1,71-1,85 (м, 1Н), 2,07-2,19 (м, 1Н), 2,81 (т, 1=5,68 Гц, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,32 (т, 1=6,44 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,18-7,34 (м, 6Н), 7,55-7,63 (м, 2Н).
Пример 1.204: получение 2-(((15,45)-4-((4-(2-фтор-3-метилфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 192).
- 138 022799
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -(2-метоксиэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фтор-3-метилфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.199. ЖХ-МС ι/ζ=495,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,32-1,56 (м, 8Н), 1,72-1,83 (м, 1Н), 2,06-2,17 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,78 (т, 1=5,94 Гц, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,30 (т, 1=6,06 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 7,05-7,16 (м, 3Н), 7,16-7,34 (м, 5Н).
Пример 1.205: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 193).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -(2-метоксиэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и м-толилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.199. ЖХ-МС ι/ζ=477,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,32-1,54 (м, 8Н), 1,72-1,84 (м, 1Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,82 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 3,35 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,17-7,35 (м, 6Н).
Пример 1.206: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-фторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 194).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -(2-метоксиэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.199. ЖХ-МС ι/ζ=481,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,32-1,56 (м, 8Н), 1,73-1,83 (м, 1Н), 2,07-2,18 (м, 1Н), 2,87 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,37 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,01-7,06 (м, 2Н), 7,11-7,18 (м, 1Н), 7,19-7,33 (м, 4Н), 7,37-7,45 (м, 2Н).
Пример 1.207: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 195).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС ι/ζ=450,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,32-1,54 (м, 8Н), 1,71-1,80 (м, 1Н), 2,04-2,13 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,74 (дд, 1=5,31,
1,26 Гц, 1Н), 7,26-7,35 (м, 5Н), 8,10 (д, 1=5,31 Гц, 1Н).
Пример 1.208: получение 2-(((18,48)-4-((5-этил-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 196).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС ι/ζ=464,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,06 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 1,32-1,57 (м, 8Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 2,072,18 (м, 1Н), 2,67 (кв., 1=7,49 Гц, 2Н), 3,43 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,04 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,76 (дд, 1=5,31, 1,26 Гц, 1Н), 7,22-7,34 (м, 5Н), 8,12 (д, 1=5,31 Гц, 1Н).
Пример 1.209: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 197).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -(2-метоксиэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.199. ЖХ-МС ι/ζ=497,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,33-1,56 (м, 8Н), 1,73-1,84 (м, 1Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 2,86 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,37 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,39 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 7,20-7,31 (м, 6Н), 7,35-7,43 (м, 2Н).
Пример 1.210: получение 2-(((18,48)-4-((5-этил-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 201).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-этил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)- 139 022799 метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 5-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.152. ЖХ-МС ιη/ζ=464,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,05 (т, 1=7,52 Гц, 3Н), 1,36-1,58 (м, 8Н), 1,74-1,83 (м, 1Н), 2,102,19 (м, 1Н), 2,67 (кв., 1=7,45 Гц, 2Н), 3,44 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,23-7,33 (м, 5Н), 7,47 (дд, 1=2,65, 1,64 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=7,64 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=2,78 Гц, 1Н).
Пример 1.211: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 213).
Стадия А: получение 5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору ацетофенона (5,0 г, 41,6 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) добавляли ЫНМИ8 (1,0 М раствор в толуоле, 42 мл, 42 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Спустя 5 мин в виде одной порции при помощи шприца добавляли 3-(метилтио)пропаноилхлорид (5,77 г, 41,6 ммоль). Ледяную баню удаляли и добавляли АсОН (5 мл), ЕЮН (100 мл) и гидразингидрат (6,25 г, 125 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток экстрагировали смесью ЕЮАс/Н2О, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (6,5 г). ЖХ-МС ιη/ζ=219,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,09 (с, 3Н), 2,77 (т, 1=7,71 Гц, 2Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 7,18-7,50 (м, 3Н), 7,63-7,84 (м,2Н), 12,60 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение 4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразола (4,0 г, 18,32 ммоль) в метаноле (20 мл) медленно при 0°С добавляли Ν-бромсукцинимид (3,26 г, 18,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,4 г). ЖХ-МС ιη/ζ=297,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,11 (с, 3Н), 2,79 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 2,83-2,97 (м, 2Н), 7,32-7,56 (м, 3Н), 7,67-7,88 (м, 2Н), 13,20 (ушир.с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -(2-(метилтио)этил)-5фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
К раствору 4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразола (3,4 г, 11,44 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,275 г, 11,44 ммоль) при комнатной температуре с последующим добавлением трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (4,72 г, 11,44 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°С на протяжении ночи, охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (5 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (смесь двух региоизомеров, 3,5 г). ЖХ-МС ιη/ζ=539,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,30-1,40 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н), 1,44-1,52 (м, 4Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,03-2,11 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 2,72 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,32-7,51 (м, 3Н), 7,75-7,84 (м, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -(2-(метилтио)этил)-5фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,19 ммоль), в диоксане добавляли 2-фтор-3-гидроксифенилбороновую кислоту (29,6 мг, 0,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22 мг, 0,019 ммоль) и К2С03 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) в виде белого твердого вещества (15,5 мг); ЖХ-МС ιη/ζ=513,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,32-1,57 (м, 8Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 1,88 (с, 3Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,46 (т, 1=7,71 Гц, 2Н), 2,82 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,65-6,72 (м, 1Н), 6,91-7,04 (м, 3Н), 7,17-7,28 (м, 3Н), 7,31-7,37 (м, 1Н).
Пример 1.212: получение 2-(((18,48)-4-((4-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 214).
Из трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 5-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты ука- 140 022799 занное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.97. ЖХ-МС т//=450,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,35-1,55 (м, 8Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,23-7,33 (м, 5Н), 7,39 (дд, 1=2,65, 1,64 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=7,52 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=2,78 Гц, 1Н).
Пример 1.213: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 216).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-3 -(2-(метилтио)этил)-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и м-толилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.211. ЖХ-МС т//=493,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33-1,56 (м, 8Н), 1,70-1,82 (м, 1Н), 1,89 (с, 3Н), 2,07-2,16 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,50 (т, 1=7,06 Гц, 2Н), 2,86 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=6,80 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,17-7,28 (м, 4Н), 7,29-7,35 (м, 2Н).
Пример 1.214: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2-фтор-3-метилфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 218).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-3 -(2-(метилтио)этил)-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фтор-3-метилфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.211. ЖХ-МС т//=511,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33-1,56 (м, 8Н), 1,73-1,81 (м, 1Н), 1,85 (с, 3Н), 2,09-2,17 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,46 (т, 1=7,71 Гц, 2Н), 2,81 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,18-7,26 (м, 3Н), 7,26-7,35 (м, 3Н).
Пример 1.215: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-5-(2-(метилсульфинил)этил)-3фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 219).
2-(((1к,4к)-4-((4-(3-Хлор-2-фторфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусную кислоту (16,4 мг, 0,031 ммоль) растворяли в ЭСМ (2 мл) и добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (5,33 мг, 0,031 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (10,8 мг). ЖХ-МС т//=547,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33-1,56 (м, 8Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,66-2,77 (м, 2Н), 2,83-3,00 (м, 2Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,08-4,14 (м, 2Н), 7,20-7,30 (м, 6Н), 7,30-7,36 (м, 1Н), 7,56-7,64 (м, 1Н).
Пример 1.216: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-(метилсульфинил)этил)-3-фенил-4-м-толил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 220).
К раствору 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (19,7 мг, 0,040 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли 3хлорпербензойную кислоту (6,9 мг, 0,040 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (14,2 мг). ЖХ-МС т//=509,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,31-1,55 (м, 8Н), 1,71-1,81 (м, 1Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,68-2,79 (м, 2Н), 2,82-2,99 (м, 2Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,04-4,10 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,17-7,27 (м, 4Н), 7,28-7,33 (м, 2Н).
Пример 1.217: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-гидроксифенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 221).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-3 -(2-(метилтио)этил)-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-гидроксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.211. ЖХ-МС т//=495,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,34-1,55 (м, 8Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 1,91 (с, 3Н), 2,09-2,16 (м, 1Н), 2,51 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 2,86 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,57-6,75 (м, 3Н), 7,15-7,27 (м, 4Н), 7,32-7,37 (м, 2Н).
Пример 1.218: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-фторфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 222).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-3 -(2-(метилтио)этил)-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты
- 141 022799 указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.211. ЖХ-МС т/ζ 4ιΖ2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,34-1,59 (м, 8Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 1,90 (с, 3Н), 2,09-2,18 (м, 1Н), 2,52 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 2,91 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,44 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,12-7,19 (м, 1Н), 7,19-7,33 (м, 5Н), 7,38-7,47 (м, 1Н).
Пример 1.219: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 237).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-3 -(2-(метилтио)этил)-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.211. ЖХ-МС т//=513,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,35-1,55 (м, 8Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 1,90 (с, 3Н), 2,09-2,17 (м, 1Н), 2,53 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 2,90 (т, 1=7,45 Гц, 2Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,15-7,19 (м, 2Н), 7,22-7,32 (м, 5Н), 7,37-7,41 (м, 2Н).
Пример 1.220: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-(метилтио)этил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 238).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-бром-3 -(2-(метилтио)этил)-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и фенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.211. ЖХ-МС т//=479,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,34-1,56 (м, 8Н), 1,73-1,81 (м, 1Н), 1,88 (с, 3Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,50 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 2,87 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,16-7,25 (м, 5Н), 7,28-7,41 (м, 5Н).
Пример 1.221: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-3-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 239).
Стадия А: получение 5-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 2-фенилацетальдегида (4,0 г, 33,3 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли ЫНМЭ8 (33,3 мл, 33,3 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли 3-метоксипропаноилхлорида (4,08 г, 33,3 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь гасили уксусной кислотой (ледяной, 2 мл), разбавляли этанолом (75 мл) и добавляли гидразингидрат (5,00 г, 100 ммоль). Реакционную смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и экстрагировали Е!ОАс, сушили над Мд8О4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтоватого масла (2,5 г). ЖХ-МС т//=203,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,85 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 3,48 (т, 1=6,63 Гц, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 7,31-7,38 (м, 3Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 13,08 (с, 1Н).
Стадия В: получение 3-бром-5-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразола (1,0 г, 4,94 ммоль) в метаноле (20 мл) порциями добавляли Ν-бромсукцинимид (0,880 г, 4,94 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали и экстрагировали смесью Е!ОАс/Н2О, очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,0 г). ЖХ-МС т//=281,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,97 (т, 1=6,63 Гц, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,57 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,207,27 (м, 2Н), 7,35-7,45 (м, 3Н), 12,67 (ушир.с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((3-бром-5-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((5-бром-3-(2-метоксиэтил)-4-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региозомеров.
К раствору 3-бром-5-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразола (1,0 г, 3,6 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли карбонат цезия (1,16 г, 3,6 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-2-(((1к,4к)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (1,47 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали до 80°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (2 мл), экстрагировали Е!ОАс, сушили над Мд8О4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла. ЖХ-МС т//=521,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33-1,42 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н), 1,44-1,52 (м, 4Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 2,91 (т, 1=6,57 Гц, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 3,41 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,47 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,04 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,32-7,39 (м, 3Н), 7,40-7,50 (м, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-3-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((3 -бром-5-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1 - 142 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((5-бром-3 -(2-метоксиэтил)-4-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,19 ммоль), в диоксане (3 мл) добавляли 2-фтор-4-метилфенилбороновую кислоту (29,3 мг, 0,19 ммоль), тетракис (трифенилфосфин)палладий (22 мг, 0,019 ммоль) и К2С03 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. После фильтрования и концентрирования остаток обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (15,6 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=495,4 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,05-1,18 (м, 4Н), 1,21-1,36 (м, 4Н), 1,56-1,67 (м, 1Н), 1,85-1,97 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,84 (т, 1=7,45 Гц, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,19 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,53 (т, 1=7,39 Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,81 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,03-7,13 (м, 5Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 7,22-7,28 (м, 2Н).
Пример 1.222: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 240).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-бром-5-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((5-бром-3 -(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фтор-4-метилфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.221. ЖХ-МС ιη/ζ=495,4 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,32-1,55 (м, 8Н), 1,71-1,82 (м, 1Н), 2,04-2,17 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,93 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 3,40 (т, 1=6,63 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,87-6,98 (м, 2Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,16-7,31 (м, 5Н).
Пример 1.223: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 241).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -(2-метоксиэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фтор-4-метилфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.199. ЖХ-МС ιη/ζ=495,2 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,31-1,57 (м, 8Н), 1,73-1,83 (м, 1Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,78 (т, 1=6,76 Гц, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 3,30 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 7,13-7,27 (м, 4Н), 7,30-7,34 (м, 2Н).
Пример 1.224: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 242).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -(2-(метилтио)этил)-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 2-фтор-4-метилфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.211. ЖХ-МС ιη/ζ=511,1 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,34-1,55 (м, 8Н), 1,73-1,82 (м, 1Н), 1,88 (с, 3Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,48 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 2,82 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,43 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,03-7,11 (м, 2Н), 7,15-7,27 (м, 4Н), 7,30-7,35 (м, 2Н).
Пример 1.225: получение-2-(((18,48)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 243).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -(2-(метилтио)этил)-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.211. ЖХ-МС ιη/ζ=509,7 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,34-1,56 (м, 8Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 1,91 (с, 3Н), 2,09-2,18 (м, 1Н), 2,52 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 2,89 (т, 1=8,21 Гц, 2Н), 3,43 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,74-6,80 (м, 2Н), 6,87-6,92 (м, 1Н), 7,17-7,36 (м, 6Н).
Пример 1.226: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 244).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((4-бром-3 -(2-(метилтио)этил)-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,19 ммоль), и 2,3дифторфенилбороновой кислоты (30,0 мг, 0,19 ммоль) указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.211. ЖХ-МС ιη/ζ=515,4 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,34-1,58 (м, 8Н), 1,73-1,82 (м, 1Н), 1,86 (с, 3Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,50 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 2,86 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,42 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,13-7,20 (м, 1Н), 7,20-7,34 (м, 6Н), 7,39-7,49 (м, 1Н).
- 143 022799
Пример 1.227: получение 2-(((’8,48)-4-((3-(2-метоксиэтил)-5-(3-метоксифенил)-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 247).
Из трет-бутил-2-(((’8,48)-4-((3-бром-5-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((5-бром-3 -(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.221. ЖХ-МС ιη/ζ=493,1 [М+Н]+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,06-1,20 (м, 4Н), 1,22-1,37 (м, 4Н), 1,55-1,69 (м, 1Н), 1,86-1,99 (м, 1Н), 2,82 (т, 1=7,39 Гц, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 3,21 (д, 1=6,69 Гц, 2Н), 3,51 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,84 (с, 2Н), 3,94 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,74-6,82 (м, 2Н), 6,91-6,97 (м, 1Н), 7,06-7,34 (м, 6Н).
Пример 1.228: получение 2-(((’8,48)-4-((5-(2-метоксиэтил)-3-(3-метоксифенил)-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 248).
Из трет-бутил-2-(((’8,48)-4-((3-бром-5-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 18,48)-4-((5-бром-3 -(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.221. ЖХ-МС ιη/ζ=493,1 [М+Н]+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,32-1,57 (м, 8Н), 1,73-1,83 (м, 1Н), 2,05-2,19 (м, 1Н), 2,83 (т, 1=6,76 Гц, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 3,34 (т, 1=6,76 Гц, 2Н), 3,43 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,55 (с, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,72-6,81 (м, 2Н), 6,90-6,97 (м, 1Н), 7,09-7,25 (м, 3Н), 7,29-7,42 (м, 3Н).
Пример 1.229: получение 2-(((’8,48)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-5-(2-(метилсульфонил)этил)-3фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 249).
К раствору 2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлор-2-фторфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (16,4 мг, 0,031 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляли 3хлорпербензойную кислоту (16,0 мг, 0,093 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (12,3 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=563,3 [М+Н]+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,34-1,58 (м, 8Н), 1,73-1,84 (м, 1Н), 2,11-2,23 (м, 1Н), 2,95 (с, 3Н), 3,01 (т, 1=8,02 Гц, 2Н), 3,24 (т, 1=8,02 Гц, 2Н), 3,43 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,12 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,21-7,32 (м, 6Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,58-7,65 (м, 1Н).
Пример 1.230: получение 2-(((’8,48)-4-((3-(2-цианоэтил)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 259).
Стадия А: получение 3-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пропаннитрила.
К раствору ацетофенона (5,0 г, 41,6 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) добавляли ЫНМОЗ (1,0 М раствор в толуоле) при помощи шприца при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 5 мин и в виде одной порции при помощи шприца добавляли 3цианопропаноилхлорид (4,89 г, 41,6 ммоль). Ледяную баню удаляли и добавляли АсОН (ледяную, 5 мл), Е10Н (100 мл) и гидразингидрат (6,25 г, 125 ммоль). Смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали, экстрагировали ЕЮАс, сушили над МдЗ04 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтоватого масла. (2,5 г). ЖХ-МС ιη/ζ=198,1 [М+Н]+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 2,87 (т, 1=4,42 Гц, 2Н), 2,92 (т, 1=4,04 Гц, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 7,257,48 (м, 3Н), 7,63-7,81 (м, 2Н), 13,06 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение 3-(4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пропаннитрила.
К раствору 3-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пропаннитрила (2,0 г, 10,14 ммоль) в метаноле (20 мл) порциями добавляли Ν-бромсукцинимид (1,80 г, 10,14 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали и экстрагировали смесью ЕЮАс/Н20, очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (2,4 г). ЖХ-МС ιη/ζ=276,0 [М+Н]+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 2,90 (т, 1=4,80 Гц, 2Н), 2,92 (т, 1=4,29 Гц, 2Н), 7,33-7,59 (м, 3Н), 7,76 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 13,45 (ушир.с, 1Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((’8,48)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
К раствору 3-(4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил) пропаннитрила (2,0 г, 7,24 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли карбонат цезия (1,16 г, 3,6 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-2-((( 18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (2,36 г, 7,24 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали до 80°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (2 мл), экстрагировали ЕЮАс, сушили над МдЗ04 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (2,4 г) (смесь двух изоме- 144 022799 ров). ЖХ-МС т//=516,2 [М+Н]+.
Стадия Ό: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-цианоэтил)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров (100 мг, 0,19 ммоль), в диоксане (3 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (29,3 мг, 0,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22 мг, 0,019 ммоль) и К2СО3 (2 М водный раствор, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 150°С при облучении микроволнами в течение 4 ч. После фильтрования и концентрирования остаток обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (13,5 мг). ЖХ-МС т//=458,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,03-1,19 (м, 4Н), 1,22-1,36 (м, 4Н), 1,55-1,66 (м, 1Н), 1,88-1,99 (м, 1Н), 2,79 (т, 1=6,95 Гц, 2Н), 2,93 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,20 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,95 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,06-7,13 (м, 2Н), 7,15-7,30 (м, 5Н), 7,36-7,45 (м, 3Н).
Пример 1.231: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-цианоэтил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 260).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и фенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.230. ЖХ-МС т//=458,3 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,33-1,59 (м, 8Н), 1,74-1,84 (м, 1Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 2,58 (т, 1=7,39 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=7,39 Гц, 2Н), 3,45 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,197,27 (м, 5Н), 7,28-7,32 (м, 2Н), 7,34-7,44 (м, 3Н).
Пример 1.232: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-цианоэтил)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 261).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.230. ЖХ-МС т//=488,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,05-1,20 (м, 4Н), 1,22-1,36 (м, 4Н), 1,56-1,66 (м, 1Н), 1,89-2,01 (м, 1Н), 2,80 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 2,95 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,21 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 3,94 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,59-6,64 (м, 1Н), 6,69 (д, 1=7,71 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=8,02, 2,21 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,23-7,30 (м, 2Н), 7,38-7,46 (м, 3Н).
Пример 1.233: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-цианоэтил)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 262).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и 2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.230. ЖХ-МС т//=488,3 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,33-1,59 (м, 8Н), 1,76-1,84 (м, 1Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,61 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 2,99 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,45 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=7,64 Гц, 1Н), 6,90-6,94 (м, 1Н), 7,19-7,27 (м, 3Н), 7,28-7,37 (м, 3Н).
Пример 1.234: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-цианоэтил)-4-(3-гидроксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 263).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-гидроксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.230. ЖХ-МС т//=474,2 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,31-1,59 (м, 8Н), 1,73-1,84 (м, 1Н), 2,07-2,17 (м, 1Н), 2,58 (т, 1=7,39 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=7,39 Гц, 2Н), 3,45 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 6,596,62 (м, 1Н), 6,68 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 6,73-6,78 (м, 1Н), 7,17-7,28 (м, 5Н), 7,31-7,37 (м, 1Н).
Пример 1.235: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 264).
Из трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты
- 145 022799 указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.230. ЖХ-МС т//=492,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,04-1,20 (м, 4Н), 1,22-1,36 (м, 4Н), 1,55-1,66 (м, 1Н), 1,90-2,01 (м, 1Н), 2,82 (т, 1=6,95 Гц, 2Н), 2,95 (т, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,21 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,95 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,04-7,09 (м, 2Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,21-7,32 (м, 4Н), 7,40-7,47 (м, 2Н).
Пример 1.236: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 265).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлорфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.230. ЖХ-МС т// 492,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,32-1,60 (м, 8Н), 1,76-1,84 (м, 1Н), 2,09-2,18 (м, 1Н), 2,63 (т, 1=7,26 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,45 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,197,33 (м, 7Н), 7,40-7,44 (м, 2Н).
Пример 1.237: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-(2-цианоэтил)-4-(3-фторфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 266).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.230. ЖХ-МС т//=476,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,04-1,22 (м, 4Н), 1,23-1,36 (м, 4Н), 1,57-1,67 (м, 1Н), 1,91-2,00 (м, 1Н), 2,82 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,22 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,96 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,86-6,96 (м, 2Н), 6,97-7,05 (м, 1Н), 7,24-7,33 (м, 3Н), 7,40-7,46 (м, 3Н).
Пример 1.238: получение 2-(((1к,4к)-4-((5-(2-цианоэтил)-4-(3-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 267).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.230. ЖХ-МС т//=476,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,33-1,61 (м, 8Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,62 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,46 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,11 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,057,11 (м, 2Н), 7,14-7,21 (м, 1Н), 7,21-7,34 (м, 5Н), 7,40-7,48 (м, 1Н).
Пример 1.239: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-(2-цианоэтил)-4-(3-гидроксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 268).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-гидроксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.230. ЖХ-МС т//=474,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,03-1,19 (м, 4Н), 1,20-1,36 (м, 4Н), 1,54-1,67 (м, 1Н), 1,87-1,97 (м, 1Н), 2,78 (т, 1=7,01 Гц, 2Н), 2,91 (т, 1=7,01 Гц, 2Н), 3,20 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,93 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 6,46-6,54 (м, 2Н), 6,59 (дд, 1=8,15, 1,58 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,22-7,28 (м, 2Н), 7,38-7,46 (м, 2Н).
Пример 1.240: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 269).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.230. ЖХ-МС т//=510,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 0,99-1,15 (м, 4Н), 1,16-1,34 (м, 4Н), 1,55-1,67 (м, 1Н), 1,81-1,93 (м, 1Н), 2,82-2,94 (м, 4Н), 3,16 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,98 (д, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,39-7,46 (м, 3Н), 7,48-7,60 (м, 5Н).
Пример 1.241: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 270).
Из трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-3-(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-бром-5-(2-цианоэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, в виде смеси региоизомеров, и 3-хлор-2-фторфенилбороновой
- 146 022799 кислоты указанное в заголовке соединение (один из двух разделяемых региоизомеров) получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.230. ЖХ-МС ιη/ζ=510,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,27-1,56 (м, 8Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 2,00-2,11 (м, 1Н), 2,83 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,11 (т, 1=7,26 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 4,11 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,357,42 (м, 2Н), 7,42-7,49 (м, 3Н), 7,79-7,85 (м, 3Н).
Пример 1.242: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 287).
Стадия А: получение этил-3-(2-фтор-4-метилфенил)-3-оксо-2-фенилпропаноата.
2-Фтор-4-метилбензоилхлорид получали за 2 ч до реакции добавлением оксалилхлорида (3,20 мл, 36,5 ммоль) к раствору 2-фтор-4-метилбензойной кислоты (4,69 г, 30,5 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч образовавшийся раствор концентрировали досуха и растворяли в ТГФ (10 мл) и применяли как таковой без дополнительной очистки.
Раствор этил-2-фенилацетата (5 г, 30,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до -78°С и добавляли ЫНМ08 (30,5 мл, 30,5 ммоль) с последующим добавлением предварительно полученного раствора 2фтор-4-метилбензоилхлорида в ТГФ (10 мл). Реакционной смеси давали возможность медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Гасили АсОН (2 мл), экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§8Ο4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачной жидкости (7,10 г). ЖХМС тХ301,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,14 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 4,22 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 7,03-7,17 (м, 3Н), 7,24-7,40 (м, 4Н), 7,82 (т, 1=8,21 Гц, 1Н).
Стадия В: получение 1-(2-фтор-4-метилфенил)-2-фенилэтанона.
Этил-3-(2-фтор-4-метилфенил)-3-оксо-2-фенилпропаноат (8,0 г, 26,6 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли хлороводород (37 мас.%, 32,0 мл, 400 ммоль). Реакционную смесь подвергали кипячению с обратным холодильником на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл) и нейтрализовали до рН 8 при помощи NаΟН (4,0 М водный раствор). Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x75 мл), сушили над Μ§8Ο4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (4,81 г). ЖХ-МС ιη/ζ=229,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,36 (с, 3Н), 4,28 (с, 2Н), 7,11-7,18 (м, 2Н), 7,19-7,26 (м, 3Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,77 (т, 1=8,21 Гц, 1Н).
Стадия С: получение 1-(1Н-бензо[а][1,2,3]триазол-1-ил)бут-3-ен-1-она.
Дихлорид серы (6,91 г, 58,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1Нбензо[а][1,2,3]триазола (27,7 г, 232 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 30 мин и в виде одной порции добавляли бут-3еновую кислоту (5,0 г, 58,1 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Образовавшуюся суспензию фильтровали и промывали 2,0 М NаΟН (3x50 мл), сушили над Μ§8Ο4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,12 г). ЖХ-МС тХ188,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 4,24 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 5,28-5,42 (м, 2Н), 6,04-6,19 (м, 1Н), 7,61 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,78 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=10,61, 8,34 Гц, 2Н).
Стадия Ό: получение 5-аллил-3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 1-(2-фтор-4-метилфенил)-2-фенилэтанона (1,0 г, 4,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) медленно добавляли ЫНМЭ8 (1,0 М раствор в ТГФ) (8,76 мл, 8,76 ммоль) при помощи шприца при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин в виде одной порции добавляли 1-(1Н-бензо[а][1,2,3]триазол-1-ил)бут3-ен-1-он (0,984 г, 5,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин перед гашением АсОН (2 мл). К реакционной смеси добавляли ЕЮН (30 мл), гидразингидрат (0,658 г, 13,14 ммоль) и смесь нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и экстрагировали смесью ЕЮАс/НЮ, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§8Ο4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,50 г). ЖХ-МС ιη/ζ=293,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,40 (д, 1=5,94 Гц, 2Н), 4,94-5,08 (м, 2Н), 5,88-6,00 (м, 1Н), 6,92-7,31 (м, 8Н).
Стадия Е: получение 2-(3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)этанола.
5-Аллил-3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-фенил-1Н-пиразол (1,0 г, 3,42 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и дихлорметане (10 мл) и охлаждали до -78°С на бане сухой лед/ацетон. Через раствор в течение ~2 ч барботировали озон до тех пор, пока раствор не становился светло-синим. К реакционной смеси медленно добавляли боргидрид натрия (0,129 г, 3,42 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь удаляли из бани с сухим льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Избыточный растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали смесью
- 147 022799
ЕЮАс/Н20, сушили над М§§04 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,70 г). ЖХ-МС т//=297,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 2,79 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,62 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,937,00 (м, 1Н), 7,09-7,14 (м, 2Н), 7,15-7,23 (м, 3Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 12,86 (ушир.с, 1Н).
Стадия Р: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-4фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 2-(3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)этанола (0,7 г, 2,362 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли карбонат цезия (0,770 г, 2,362 ммоль) и трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (0,974 г, 2,362 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали смесью Е10Ас/Н20, сушили над М§§04 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,75 г). ЖХ-МС т//=537,5 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,14-1,29 (м, 4Н), 1,33-1,46 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н), 1,72-1.81 (м, 1Н), 2,00-2,09 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,91 (т, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,30 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,90 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,91 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 4,68 (с, 1Н), 6,89-7,01 (м, 2Н), 7,04-7,10 (м, 1Н), 7,13-7,27 (м, 5Н).
Стадия О: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 287) трет-Бутил-2-(((18,48)-4((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетат (0,50 г, 0,932 ммоль) растворяли в хлороводороде (4,0 М в диоксане) (4,66 мл, 18,63 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС т//=481,6 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,07-1,19 (м, 4Н), 1,21-1,41 (м, 4Н), 1,55-1,72 (м, 1Н), 1,86-1,97 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 3,22 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,59 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 3.82 (т, 1=5,85 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,93 (д, 1=7,54 Гц, 2Н), 4,55 (с, 1Н), 7,03-7,12 (м, 4Н), 7,13-7,19 (м, 2Н), 7,22-7,27 (м, 2Н).
Пример 1.243: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-3-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 285) Указанное в заголовке соединение получают с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.242. ЖХМС т//=481,6 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,32-1,53 (м, 8Н), 1,71-1,81 (м, 1Н), 2,08-2,17 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,84 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,49 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 4,45 (с, 1Н), 6,86-6,98 (м, 1Н), 7,08-7,13 (м, 2Н), 7,16-7,31 (м, 5Н).
Пример 1.244: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-(метилсульфонил)этил)-4-фенил-3-п-толил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 290).
Стадия А: получение 1-(1Н-бензо[а][1,2,3]триазол-1-ил)-3-(метилтио)пропан-1-она.
Дихлорид серы (4,95 г, 41,6 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1Нбензо[а][1,2,3]триазола (19,83 г, 166 ммоль) в безводном дихлорметане (300 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 30 мин и в виде одной порции добавляли 3(метилтио)пропановую кислоту (5,0 г, 41,6 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Образовавшуюся суспензию фильтровали и фильтрат промывали 2 М Ыа0Н (3x50 мл), сушили над М§§04 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (5,12 г). ЖХ-МС т//=222,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, δ м.д. 2,21 (с, 3Н), 3,05 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,74 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,42-7,54 (м, 1Н), 7,56-7,69 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=8,08 Гц, 1Н).
Стадия В: получение 5-(2-(метилтио)этил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразола.
К раствору 2-фенил-1-п-толилэтанона (2,0 г, 9,51 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С медленно при помощи шприца добавляли ЫНМО8 (1,0 М раствор в ТГФ) (19,02 мл, 19,02 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин в виде одной порции добавляли 1-(1Н-бензо[а][1,2,3]триазол-1-ил)-3(метилтио)пропан-1-он (2,53 г, 11,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин перед гашением АсОН (2 мл). К реакционной смеси добавляли ЕЮН (30 мл) гидразингидрат (1,428 г, 28,5 ммоль) и подвергали ее кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и экстрагировали смесью ЕЮАс/Н20, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§§04 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (1,50 г). ЖХ-МС т// 3092 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, δ м.д. 1,96 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,66 (т, 1=7,71 Гц, 2Н), 2,90 (т, 1=7,58 Гц,
2Н), 7,01-7,06 (м, 2Н), 7,18-7,25 (м, 3Н), 7,26-7,37 (м, 3Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(2-(метилтио)этил)-4-фенил-3-п-толил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 5-(2-(метилтио)этил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразола (0,5 г, 1,621 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли карбонат цезия (0,528 г, 1,621 ммоль) и трет-бутил-2-(((18,48)-4- 148 022799 (тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (0,669 г, 1,621 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали смесью ЕЮАс/Н2О, сушили над Мд8О4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла. ЖХ-МС т//=549,5 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,10-1,27 (м, 4Н), 1,29-1,45 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н), 1,53-1,61 (м, 1Н), 1,73-1,81 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,73 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 2,99 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,28 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,96 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,04-7,10 (м, 4Н), 7,11-7,18 (м, 3Н), 7,18-7,24 (м, 2Н).
Стадия Ό: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-(метилсульфонил)этил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 290) трет-Бутил-2-(((18,48)-4-((5-(2(метилтио)этил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетат (0,50 г, 0,911 ммоль) растворяли в хлороводороде (4,0 М в диоксане) (4,56 мл, 18,22 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,550 г, 3,19 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ. ЖХМС т/ζ 525,4 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,08-1,20 (м, 4Н), 1,23-1,36 (м, 4Н), 1,57-1,68 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 3,04 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,22 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,41 (т, 1=8,08 Гц, 2Н), 3,92 (д, 1=7,38 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 7,08-7,15 (м, 3Н), 7,16-7,31 (м, 6Н).
Пример 1.245: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-(метилсульфонил)этил)-4фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 291) Стадия А: получение 3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-4-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 1-(2-фтор-4-метилфенил)-2-фенилэтанона (2,0 г, 8,76 ммоль) в ТГФ (10 мл) медленно при помощи шприца при 0°С добавляли ЫНМЭ8 (1,0 М раствор в ТГФ) (17,52 мл, 17,52 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин в виде одной порции добавляли 1-(1Н-бензо[а][1,2,3]триазол-1-ил)-3(метилтио)пропан-1-он (2,327 г, 10,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин перед гашением АсОН (2 мл). К реакционной смеси добавляли ЕЮН (30 мл), гидразингидрат (1,316 г, 26,3 ммоль) и подвергали ее кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и экстрагировали смесью ЕЮАс/Н2О, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (1,40 г). ЖХ-МС т/ζ 327,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,94 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,65 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 2,88 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=11,87 Гц, 1Н), 6,97 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,09-7,29 (м, 5Н), 9,64 (ушир.с, 1Н).
Стадия В: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-4фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-4-фенил-1Н-пиразола (0,5 г, 1,532 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли карбонат цезия (0,499 г, 1,532 ммоль) и трет-бутил 2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (0,632 г, 1,532 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали смесью ЕЮАс/Н2О, сушили над Мд8О4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла. ЖХ-МС ιη/ζ=567,5 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,31-1,44 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н), 1,52-1,65 (м, 4Н), 1,69-1,81 (м, 1Н), 1,84-1,92 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,55 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 2,74 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,47 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 6,84-7,01 (м, 2Н), 7,06-7,18 (м, 3Н), 7,19-7,32 (м, 3Н).
Стадия С: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-(метилсульфонил)этил)-4-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 291).
трет-Бутил-2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетат (0,50 г, 0,882 ммоль) растворяли в хлороводороде (4,0 М в диоксане) (4,41 мл, 17,64 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в ЭСМ (5 мл). Добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,533 г, 3,09 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС т/ζ 543,4 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,05-1,20 (м, 4Н), 1,23-1,37 (м, 4Н), 1,57-1,69 (м, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 3,06 (т, 1=8,21 Гц, 2Н), 3,22 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,43 (т, 1=8,21 Гц, 2Н), 3,92 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 7,05-7,14 (м, 3Н), 7,15-7,23 (м, 3Н), 7,24-7,31 (м, 2Н).
Пример 1.246: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 292).
Стадия А: получение 5-аллил-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразола.
К раствору 2-фенил-1-п-толилэтанона (1,0 г, 4,76 ммоль) в ТГФ (10 мл) медленно при помощи
- 149 022799 шприца при 0°С добавляли ЫНМО8 (1,0 М раствор в ТГФ) (9,51 мл, 9,51 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин в виде одной порции добавляли 1-(1Н-бензо[а][1,2,3]триазол-1-ил)бут-3-ен-1-он (1,068 г, 5,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем гасили АсОН (2 мл). Добавляли ЕЮН (30 мл) и гидразингидрат (0,714 г, 14,27 ммоль) и реакционную смесь нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и остаток экстрагировали смесью ЕЮАс/Н2О, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,47 г). ЖХ-МС ιη/ζ=275,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,38-3,43 (м, 2Н), 5,07-5,14 (м, 2Н), 5,90-6,01 (м, 1Н), 7,03-7,09 (м, 2Н), 7,19-7,30 (м, 5Н), 7,30-7,36 (м, 2Н).
Стадия В: получение 2-(4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)этанона.
5-Аллил-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол (1,0 г, 3,64 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и дихлорметане (10 мл) и охлаждали до -78°С на бане сухой лед/ацетон. Через раствор в течение ~2 ч барботировали озон до тех пор, пока раствор не становился бледно-синим. К реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (0,138 г, 3,64 ммоль) и реакционную смесь убирали из бани с сухим льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Избыточный растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали смесью ЕЮАс/НЮ, сушили над Мд8О4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,54 г). ЖХ-МС тХ279,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,25 (с, 3Н), 2,71 (т, 4=7,33 Гц, 2Н), 3,57 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 4,65 (ушир.с, 1Н), 7,03-7,09 (м, 2Н), 7,16-7,23 (м, 3Н), 7,24-7,31 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, 2Н).
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата.
К раствору 2-(4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)этанола (0,7 г, 2,51 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли карбонат цезия (0,819 г, 2,51 ммоль) и трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (1,037 г, 2,51 ммоль). Реакционную смесь осторожно нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали смесью ЕЮАс/Н2О. Органический слой сушили над Мд8О4 и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,75 г). ЖХ-МС т/ζ 519,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 1,34-1,45 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н), 1,55-1,63 (м, 4Н), 1,72-1,80 (м, 1Н), 1,85-1,93 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,90 (т, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,47 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,66 (т, 1=6,44 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 6,98-7,10 (м, 2Н), 7,12-7,24 (м, 2Н), 7,24-7,37 (м, 5Н).
Стадия Ό: получение 2-(((18,4§)-4-((5-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 292) трет-Бутил-2-(((18,48)-4-((5-(2гидроксиэтил)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетат (0,50 г, 0,964 ммоль) растворяли в хлороводороде (4,0 М в диоксане) (4,82 мл, 19,28 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС ιη/ζ=463,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,31-1,57 (м, 8Н), 1,73-1,83 (м, 1Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,75 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,44 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,44 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,16-7,22 (м, 4Н), 7,27-7,40 (м, 3Н).
Пример 1.247: получение 2-(((1г,4г)-4-((5-(4-фторфенил)-3-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 1).
Стадия А: получение 3-(4-фторфенил)-5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанона (1,0 г, 4,67 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли 1,0 М раствор КО-1-Ви в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем гасили С82 (0,38 г, 5,04 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин к реакционной смеси на протяжении 5 мин добавляли йодметан (1,45 г, 10,22 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом желтое твердое вещество (1,02 г). К суспензии вышеуказанного желтого твердого вещества в этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли гидразингидрат (0,70 г, 14,0 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в 10% этилацетат в гексане и осадок отделяли фильтрованием и сушили на воздухе, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,69 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ιη/ζ=285,4 [М+Н]+.
Стадия В: получение (2-(((1г,4г)-4-((5-(4-фторфенил)-3-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору 3-(4-фторфенил)-5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразола (150 мг, 0,528 ммоль) и трет-бутил- 150 022799
2-(((1г,4г)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (218 мг, 0,528 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли гидрид натрия (12,66 мг, 0,528 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт концентрировали при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (29 мг). ЖХ-МС т/ζ 469,8 [М+Н]+.
Пример 1.248: получение 2-(((1г,4г)-4-((3-(4-фторфенил)-5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 2).
Из 3-(4-фторфенил)-5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразола и трет-бутил-2-(((1г,4г)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.247, стадия В.
ЖХ-МС т/ζ 469,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,95 (м, 2Н), 1,15 (м, 2Н), 1,56 (м, 1Н), 1,74 (м, 2Н), 181 (м, 2Н), 1,89 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 3,25 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 4,20 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,12-7,20 (м, 2Н), 7,237,49 (м, 7Н).
Пример 1.249: получение 2-(((1г,4г)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 6).
Стадия А: получение 3-метил-5-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 1-фенилбутан-1,3-диона (5,0 г, 30,8 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли гидразингидрат (1,54 г, 30,8 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 10% этилацетат в гексане. Осадок отделяли фильтрованием и промывали гексаном. Белое твердое вещество сушили на воздухе, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,9 г). ЖХ-МС ιη/ζ=159,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,25 (с, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,82 (м, 2Н).
Стадия В: получение 4-йод-3-метил-5-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 5-метил-3-фенил-1Н-пиразола (1,5 г, 9,48 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (20 мл) добавляли иодид натрия (1,42 г, 9,48 ммоль), йод (3,61 г, 14,22 ммоль) и Κ2ΡΟ3 (1,96 г, 14,22 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, экстракт последовательно промывали 2,0 М водным тиосульфитом натрия и насыщенным ΝηΗΟΟ3. Экстракт сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом полутвердое вещество, которое перекристаллизовывали из 10% этилацетата в гексане, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,9 г). ЖХ-МС ιη/ζ=285,5 [Μ+Η]+.
Стадия С: получение трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((4-йод-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((4-йод-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
К раствору 4-йод-5-метил-3-фенил-1Н-пиразола (1,0 г, 3,52 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,084 г, 3,52 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (1,45 г, 3,52 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,25 г) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС т/ζ 525,4 [Μ+Η]+.
Стадия Ό: получение (2-(((1г,4г)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((4-йод-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((4-йод-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (200 мг, 0,381 ммоль), в диоксане (2 мл) добавляли 3метоксифенилбороновую кислоту (58,0 мг, 0,381 ммоль), Ра(РРЬ3)4 (22,03 мг, 0,019 ммоль) и 2,0 М водный раствор Κ2ΡΟ3 (105 мг, 0,763 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь облучали микроволнами в течение 1,5 ч при 150°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и затем сушили над Μ§δΟ4. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали 4,0 М Η0 (5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (25 мг). ЖХ-МС т/ζ 449,3 [Μ+Η]+.
Пример 1.250: получение 2-(((1г,4г)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1- 151 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 7).
Из смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((4-йод-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((4-йод-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, и 3-метоксифенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.250, стадия Ό. ЖХ-МС т// 449,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,91 (м, 2Н), 1,15 (м, 2Н), 1,59 (м, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,24 (д, 1=6,8, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,01 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 6,65-6,89 (м, 3Н), 7,26-7,49 (м, 6Н).
Пример 1.251: получение 2-(((1г,4г)-4-((5-метил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 11).
К раствору региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((4-йод-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((4-йод-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (200 мг, 0,381 ммоль) в диоксане (2 мл), добавляли фенилбороновую кислоту (0,046 г, 0,381 ммоль), Ρ^ΡΡ^)4 (0,022 г, 0,019 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2СО3 (0,105 г, 0,763 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь облучали микроволнами в течение 4 ч при 150°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и затем сушили над М§§О4. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали 4,0 М НС1 (5 мл). После перемешивания в течение 10 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,104 г). ЖХ-МС т//=419,3 [М+Н]+.
Пример 1.252: получение 2-(((15,45)-4-((5-(4-фторфенил)-3-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 12).
К раствору 3-(4-фторфенил)-5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразола (150,0 мг, 0,502 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (12,66 мг, 0,528 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин в реакционную смесь при комнатной температуре добавляли раствор трет-бутил-2(((1г,4г)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (218 мг, 0,528 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл). После выдерживания в течение 10 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (21,0 мг). ЖХ-МС т//=469,5 [М+Н]+.
Пример 1.253: получение 2-(((15,45)-4-((3-(4-фторфенил)-5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 10).
Из 3-(4-фторфенил)-5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразола и трет-бутил-2-(((1г,4г)-4тозилоксиметил)циклогексил)метокси) указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.252. ЖХ-МС т//=496,4 [М+Н]+.
Пример 1.254: получение 2-(((15,45)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 13).
Стадия А: получение трет-бутил-2-(((1г,45)-4-((4-йод-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,45)-4-((4-йод-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
К раствору 4-йод-5-метил-3-фенил-1Н-пиразола (1,0 г, 3,52 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,084 г, 3,52 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь обрабатывали трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетатом (1,32 г, 0,528 ммоль) в ДМФА (5 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанные в заголовке соединения (1,2 г) в виде смеси региоизомеров. ЖХ-МС т//=525,7 [М+Н]+.
Стадия В: получение (2-(((15,45)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,45)-4-((4-йод-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,45)-4-((4-йод-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (0,2 г, 0,381 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 3метоксифенилбороновую кислоту (0,058 г, 0,381 ммоль), Ρ^ΡΡ^)4 (0,022 г, 0,019 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2СО3 (0,131 г, 0,952 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь облучали микроволнами в течение 4 ч при 150°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл). После выдерживания в течение 10 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,032 г). ЖХ-МС 111// 4492 [М+Н]+.
- 152 022799
Пример 1.255: получение ((18,48)-4-((5-метил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метанола.
Стадия А: получение (Е)-1-бензилиден-2-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)гидразина.
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)гидразинкарбоксилата (1,0 г, 2,87 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ТРА (5,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч при такой же температуре смесь концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в ТГФ (10,0 мл) и при комнатной температуре добавляли бензальдегид (0,31 г, 2,87 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали NаНСО3, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,96 г) без дополнительной очистки. ЖХ-МС ι/ζ=337,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,32-1,55 (м, 8Н), 1,75-1,85 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 3,31 (д, 1=2,5 Гц, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 7,21-7,54 (м, 11Н).
Стадия В: получение 1-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)-5-метил-3,4-дифенил-1Нпиразола.
К раствору (Е)-1-бензилиден-2-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)гидразина (0,77 г, 2,28 ммоль) и (Е)-(2-нитропроп-1-енил)бензола (0,37 г, 2,28 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С по каплям добавляли бутан-1-олат (0,25 г, 2,28 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при такой же температуре добавляли ТРА (0,35 мл, 4,58 ммоль) и смесь выдерживали в течение 2 ч. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали силикагелем, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,45 г). ЖХ-МС ι/ζ=451,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,29-1,52 (м, 8Н), 1,75-1,80 (м, 1Н), 2,11-2,15 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 3,30 (с, 2Н), 3,42 (д, 1=2,5 Гц, 2Н), 4,14 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 7,23-7,42 (м, 15Н).
Стадия С: получение ((18,48)-4-((5-метил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метанола.
К раствору 1 -(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)-5 -метил-3,4-дифенил-1Н-пиразола (100 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли формиат аммония (280 мг, 4,44 ммоль) с последующим добавлением 10% ΡД/С (5 мг). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 10 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (78 мг) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС ι/ζ=361,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,34-1,55 (м, 8Н), 1,56-1,60 (м, 1Н), 2,10-2,15 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 3,31 (д, 1=2,5 Гц, 2Н), 4,20 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 7,31-7,54 (м, 10Н).
Пример 1.256: получение 2-(((18,48)-4-((3-метил-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 15).
К раствору региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-йод-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-йод-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (0,2 г, 0,381 ммоль) в диоксане (5 мл), добавляли фенилбороновую кислоту (0,183 г, 1,5 ммоль), ΡД(ΡΡЬ3)4 (86,6 мг, 0,0075 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2СО3 (0,513 г, 3,5 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь облучали микроволнами в течение 1,5 ч при 150°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл). После выдерживания в течение 10 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,075 г). ЖХ-МС ι/ζ=419,3 [М+Н]+.
Пример 1.257: получение 2-(((18,48)-4-((5-метил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 16).
Из смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-йод-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-йод-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, и фенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.256. ЖХ-МС ι/ζ=419,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 1,25-1,64 (м, 8Н), 1,75 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 3,45 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,12 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,23-7,46 (м, 10Н).
Пример 1.258: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-(метилтио)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 30).
Стадия А: получение 4-(3-метоксифенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 2-(3-метоксифенил)-1-фенилэтанона (3,0 г, 13,26 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли 1,0 М раствор КО-1-Ви в ТГФ (13,26 мл, 13,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и при 0°С добавляли дисульфид углерода (1,01 г, 13,26 ммоль).
- 153 022799
Через 15 мин по каплям добавляли иодметан (4,12 г, 29,0 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этаноле (10 мл) и добавляли гидразингидрат (1,99 г, 39,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М^О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом полутвердое вещество, которое перекристаллизовывали из 10% этилацетата в гексане, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,15 г). ЖХ-МС тХ=297,5 [М+Н]+.
Стадия В: получение (2-(((18,48)-4-((4-(3-метоксифенил)-3-(метилтио)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору 4-(3-метоксифенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразола (100 мг, 0,337 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли гидрид натрия (8,10 мг, 0,337 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли раствор трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата (139 мг, 0,337 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над М^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (21 мг). ЖХ-МС тХ=481,6 [М+Н]+.
Пример 1.259: получение 1-(((18,4к)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)-3-(4-фторфенил)-5метил-4-фенил-1Н-пиразола.
Стадия Α: получение (Е)-1-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)-2-(4фторбензилиден)гидразина.
К раствору трет-бутил-2-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)гидразинкарбоксилата (1,0 г, 2,87 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ΤΡΑ (5,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч при такой же температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и при комнатной температуре добавляли 4-фторбензальдегид (0,36 г, 2,87 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным NаНСΟз, сушили над М^О4 и затем концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,96 г) без дополнительной очистки. ЖХ-МС т/^=355,3 [М+Н]+.
Стадия Β: получение 1-(((18,4к)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)-3-(4-фторфенил)-5-метил4-фенил-1Н-пиразола.
К раствору (Е)-1-(((18,48)-4-(бензилоксиметил)циклогексил)метил)-2-(4-фторбензилиден)гидразина (0,97 г, 2,73 ммоль) и (Е)-(2-нитропроп-1-енил) бензола (0,445 г, 2,73 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С, добавляли по каплям бутан-1-олат калия (0,31 г, 2,73 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли ΤΡΑ (0,42 мл, 5,45 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при -78°С в течение 2 ч. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,2 г). ЖХ-МС ιη/ζ=469,3.
Пример 1.260: получение 2-(((18,48)-4-((5-(4-метоксифенил)-3-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 36).
Стадия А: получение 3-(4-метоксифенил)-5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразола.
К раствору 1-(4-метоксифенил)-2-фенилэтанона (3,7 г, 16,35 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли 1,0 М раствор КО-!-Бц в ТГФ при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем добавляли Сδ2 (1,345 г, 17,66 ммоль). Через 5 мин добавляли иодметан (5,08 г, 35,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над М^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли гидразингидрат (2,45 г, 49,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,95 г) в виде твердого вещества. ЖХ-МС тХ=297,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,41 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 6,72-6,90 (м, 2Н), 7,10-7,43 (м, 7Н).
Стадия В: получение (2-(((18,48)-4-((5-(4-метоксифенил)-3-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору 3-(4-метоксифенил)-5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразола (100 мг, 0,337 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли гидрид натрия (8,10 мг, 0,337 ммоль) при температуре окружающей среды. После пере- 154 022799 мешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли трет-бутил-2-(((1к,4к)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (139 мг, 0,337 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (31 мг). ЖХ-МС т//=481,6 [М+Н]+.
Пример 1.261: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-(4-метоксифенил)-5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 37).
Из 3-(4-метоксифенил)-5-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразола и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.260, стадия В. ЖХ-МС т//=481,5 [М+Н]+.
Пример 1.262: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-(метилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 75).
Стадия А: получение 3,3-бис-(метилтио)-1,2-дифенилпроп-2-ен-1-она.
К раствору 1,2-дифенилэтанона (5,0 г, 25,5 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли 1,0 М раствор КО-!-Ви в ТГФ (51,0 мл, 51,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем добавляли К2СО3 (2,095 г, 27,5 ммоль). Через 10 мин добавляли йодметан (7,92 г, 55,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,9 г). ЖХ-МС т//=301,3 [М+Н]+.
Стадия В: получение 5-(метилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразола.
К суспензии 3,3-бис-(метилтио)-1,2-дифенилпроп-2-ен-1-она (2,5 г, 8,32 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли гидразингидрат (1,67 г, 33,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,98 г). ЖХ-МС т//=267,0 [М+Н]+.
Стадия С: получение (2-(((1к,4к)-4-((3-(метилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору 5-(метилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразола (100 мг, 0,375 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли гидрид натрия (9,01 мг, 0,375 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли трет-бутил-2-(((1к,4к)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (155 мг, 0,375 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 8 ч. Реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (19 мг). ЖХ-МС т//=451,6 [М+Н]+.
Пример 1.263: получение 2-(((1к,4к)-4-((3-(2-метоксиэтилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 188).
Стадия А: получение 5-(2-метоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразола.
К раствору 3,4-дифенил-1Н-пиразол-5(4Н)-тиона (0,5 г, 1,981 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1бром-2-метоксиэтан (0,275 г, 1,981 ммоль) и К2СО3 (0,274 г, 1,981 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,45 г). ЖХ-МС т//=311,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,23 (с, 3Н), 3,12-3,54 (м, 4Н), 7,22-7,49 (м, 10Н), 13,2 (с, 1Н).
Стадия В: получение (2-(((1к,4к)-4-((3-(2-метоксиэтилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору 5-(2-метоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразола (180 мг, 0,580 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли гидрид натрия (13,92 мг, 0,580 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (239 мг, 0,580 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 40°С. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл) и выдерживали в течение 8 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (32 мг). ЖХ-МС т//=495,7 [М+Н]+.
- 155 022799
Пример 1.264: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2,5-дифторфенил)-3-(метилтио)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 77).
К раствору региоизомеров, трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (110 мг, 0,198 ммоль), в диоксане (2 мл) добавляли 2,5-дифторфенилбороновую кислоту (31,2 мг, 0,198 ммоль), Ρ6(ΡΡΗ3)4 (11,42 мг, 9,88 мкмоль) и 2,0 М водный раствор К2СО3 (54,6 мг, 0,395 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь облучали микроволнами в течение 1,5 ч при 150°С. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 (5 мл). После перемешивания в течение 10 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (19 мг). ЖХ-МС т//=487,4 [М+Н]+.
Пример 1.265: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2,5-дифторфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 78).
Из региоизомеров, трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-йод-3 -метилтио-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-((( 1 к,4к)-4-((4-йод-5-метилтио-3 -фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, и 2,5-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.264. ЖХ-МС т// 487,8 [М+Н]+.
Пример 1.266: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-3-(метилтио)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 82).
К смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (110 мг, 0,198 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 2,3дифторфенилбороновую кислоту (31,2 мг, 0,198 ммоль), Ρ6(ΡΡΗ3)4 (11,42 мг, 9,88 мкмоль) и 2,0 М водный раствор К2СО3 (54,6 мг, 0,395 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь облучали микроволнами в течение 1,5 ч при 150°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт концентрировали при пониженном давлении и образовавшийся остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл). После перемешивания в течение 10 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (13 мг). ЖХ-МС т//=487,4 [М+Н]+.
Пример 1.267: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2,3-дифторфенил-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 83).
Из смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.266. ЖХ-МС т//=487,4 [М+Н]+.
Пример 1.268: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-изопропоксифенил)-3-(метилтио)-5-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 84).
К смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (110 мг, 0,198 ммоль, смесь 1:3) в диоксане (2 мл) добавляли 3-изопропоксифенилбороновую кислоту (35,6 мг, 0,198 ммоль), ΡΗ(ΡΡΗ3)4 (11,42 мг, 9,88 мкмоль) и 2,0 М водный раствор К2СО3 (54,6 мг, 0,395 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь облучали микроволнами в течение 1,5 ч при 150°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и образовавшийся остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл). После выдерживания в течение 10 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (21 мг). ЖХ-МС т//=509,5 [М+Н]+.
Пример 1.269: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(3-изопропоксифенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 85).
Из смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((1к,4к)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,4г)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, и 3-изопропоксифенилбороновой кислоты, указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.268. ЖХ-МС т//=509,8 [М+Н]+.
Пример 1.270: получение 2-(((1к,4к)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(метилсульфонил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 86).
К раствору 2-((( 1 к,4к)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5 -(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (10 мг, 0,021 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли тСΡВΑ (3,55 мг, 0,021 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом.
- 156 022799
Экстракт сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (9 мг). ЖХ-МС т^=519,7 [М+Н]+.
Пример 1.271: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2,5-дифторфенил)-5-(метилсульфонил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 87).
К раствору 2-((( 18,48)-4-((4-(2,5-дифторфенил)-5 -(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (10 мг, 0,021 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли тСΡВА (7,09 мг, 0,041 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (8 мг). ЖХ-МС т^=519,7 [М+Н]+.
Пример 1.272: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-фторфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 91).
К смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,270 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 3фторфенилбороновую кислоту (37,7 мг, 0,270 ммоль), Ρа(ΡΡЬ3)4 (1,56 мг, 1,348 мкмоль) и 2,0 М водный раствор К2С03 (0,270 мл, 0,539 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток обрабатывали хлороводородом (3,37 мл, 13,48 ммоль) и перемешивали в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (93 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=469,3 [М+Н]+.
Пример 1.273: получение 2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 92).
К смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,270 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 2фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту (45,8 мг, 0,270 ммоль), Ρа(ΡΡЬ3)4 (1,557 мг, 1,348 мкмоль) и 2,0 М водный раствор К2С03 (0,270 мл, 0,539 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток обрабатывали хлороводородом (3,37 мл, 13,48 ммоль) и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (102 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=499,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,34-1,61 (м, 8Н), 1,85 (м, 1Н), 2,11 (с, 3Н), 2,21 (м, 1Н), 3,52 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 6,80-6,91 (м, 2Н), 7,23-7,42 (м, 6Н).
Пример 1.274: получение 2-(((18,48)-4-((4-(4-фторфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 94).
К смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,270 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 4фторфенилбороновую кислоту (37,7 мг, 0,270 ммоль), Ρа(ΡΡЬ3)4 (15,57 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2С03 (74,5 мг, 0,539 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток обрабатывали хлороводородом (3,37 мл, 13,48 ммоль) и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (96 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=469,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,20-1,35 (м, 8Н), 1,63 (м, 1Н), 1,95 (с, 3Н), 2,09 (м, 1Н), 3,48 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,94-7,09 (м, 9Н).
Пример 1.275: получение 2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3-фенил-4-(3-(трифторметил)фенил)-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 96).
К смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,270 ммоль), в диоксане (1 мл) добавляли 3(трифторметил)фенилбороновую кислоту (51,2 мг, 0,270 ммоль), Ρа(ΡΡЬ3)4 (15,57 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2С03 (74,5 мг, 0,539 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток обрабатывали хлороводородом (3,37 мл, 13,48 ммоль) и перемешива- 157 022799 ли в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (85 мг). ЖХ-МС тХ519,7 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,38-1,59 (м, 8Н), 1,85 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 2,25 (м, 1Н), 3,52 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,31 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,29-7,65 (м, 9Н).
Пример 1.276: получение 2-(((18,48)-4-((4-(4-хлорфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 97).
К смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,270 ммоль), в диоксане (1 мл) добавляли 4хлорфенилбороновую кислоту (42,1 мг, 0,270 ммоль), Ра(РРЬ3)4 (15,57 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор Ι<Α'Ο3 (74,5 мг, 0,539 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток обрабатывали хлороводородом (3,37 мл, 13,48 ммоль) и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (98 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=485,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,21-1,45 (м, 8Н), 1,68 (м, 1Н), 1,99 (с, 3Н), 2,10 (м, 1Н), 3,35 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 4,15 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,12-7,38 (м, 9Н).
Пример 1.277: получение 2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3-фенил-4-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 108).
К смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,270 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли тиофен-2-илбороновую кислоту (34,5 мг, 0,270 ммоль), Ра(РРЬ3)4 (15,57 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор Ι<Α'Ο3 (74,5 мг, 0,539 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток обрабатывали хлороводородом (3,37 мл, 13,48 ммоль) и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (89 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=457,1 [М+Н]+.
Пример 1.278: получение 2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3-фенил-4-(тиофен-3-ил)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 110).
К смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,270 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли тиофен-3-илбороновую кислоту (34,5 мг, 0,270 ммоль), Ра(РРЬ3)4 (15,57 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор Ι<Α'Ο3 (74,5 мг, 0,539 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток обрабатывали хлороводородом (3,37 мл, 13,48 ммоль) и перемешивали в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (106 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=457,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,34-1,61 (м, 8Н), 1,86 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 3,61 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,24 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,01-7,69 (м, 8Н).
Пример 1.279: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-(метилсульфинил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 114).
К раствору 2-((( 18,48)-4-((4-(3 -метоксифенил)-5 -(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (52 мг, 0,108 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляли порциями тСРВА (18,67 мг, 0,108 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (40 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=497,2 [М+Н]+.
Пример 1.280: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-фтор-5-метилфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 134).
К смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((18,48)-4-((4-йод-5-метилтио-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (500 мг, 0,898 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 3фтор-5-метилфенилбороновую кислоту (138 мг, 0,898 ммоль), Ра(РРЬ3)4 (51,9 мг, 0,045 ммоль) и 2,0 М водный раствор Ι<Α'Ο3 (248 мг, 1,797 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном дав- 158 022799 лении. Образовавшийся остаток обрабатывали 4,0 М хлороводородом (11,23 мл, 44,9 ммоль) в диоксане и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ. Лиофилизованное твердое вещество растворяли в ацетонитриле (1 мл) и Н20 (2 мл) и добавляли №ЮН (14,6 мг, 0,367 ммоль) в Н2О (1 мл). Смесь сушили при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (185 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=483,4 [М+Н]+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..) δ м.д. 1,30-1,65 (м, 8Н), 1,76 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,21 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 3,45 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 6,85-7,08 (м, 3Н), 7,21-7,35 (м, 5Н).
Пример 1.281: получение 2-(((1г,48)-4-((3-((З)-3,4-дигидроксибутил)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 156).
Стадия А: получение (К)-4-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)бутан-1,2-диола.
К раствору 5-(бут-3-енил)-3-фенил-1Н-пиразола (3,0 г, 15,13 ммоль) в изопропаноле (20 мл) и Н2О (20 мл) добавляли АЭ-пнх-а (20,0 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор №-ь803 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над МдЗ04 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,45 г) в виде масла, которое применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС ιη/ζ=232,9 [М+Н]+.
Стадия В: получение (К)-5-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору (К)-4-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)бутан-1,2-диола (2,5 г, 10,76 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли 2,2-диметоксипропан (11,21 г, 108 ммоль) и РТЗА (0,185 г, 1,076 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над МдЗ04 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки. ЖХ-МС ιη/ζ=273,4 [М+Н]+.
Стадия С: получение (К)-4-бром-5-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразола.
К раствору (К)-5-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразола (2,3 г, 8,45 ммоль) и МР-карбоната (26 г, 84,5 ммоль) в СН2С12 (100 мл) по каплям при 0°С добавляли бром (1,350 г, 8,45 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч МР-карбонат отделяли фильтрованием и промывали СН2С12. Объединенный органический слой выливали в воду, экстрагировали СН2С12, сушили над МдЗ04 и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,81 г) в виде масла. ЖХ-МС ιη/ζ=351,2 [М+Н]+.
Стадия Ό: получение трет-бутил-2-(((’8,48)-4-((4-бром-5-(2-(К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил 2-((( 18,48)-4-((4бром-3 -(2-((К)-2,2-диметил- 1,3-диоксолан-4-ил)этил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата в виде смеси региоизомеров.
К раствору (К)-4-бром-5-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразола (1,23 г, 3,50 ммоль) в ДМФА (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли гидрид натрия (0,084 г, 3,50 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли (К)-трет-бутил-2-((4-((4-бром-3-(2-(2,2диметил- 1,3-диоксолан-4-ил)этил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (1,45 г, 3,50 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 45°С. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над МдЗ04 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанные в заголовке соединения (1,82 г, отношение 1:3) в виде смеси региоизомеров. ЖХ-МС 4/ζ=591,7 [М+Н]+.
Стадия Е: получение 2-(((1г,48)-4-((3-((З)-3,4-дигидроксибутил)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-бром-3-(2-((З)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)этил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4бром-5-(2-((З)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,254 ммоль), в диоксане (1 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (30,9 мг, 0,254 ммоль), Рй(РРЪ3)4 (14,65 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2С03 (70,1 мг, 0,507 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над МдЗ04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл). После выдерживания в течение 10 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (12 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=493,5 [М+Н]+.
Пример 1.282: получение 2-(((1г,48)-4-((5-((З)-3,4-дигидроксибутил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 157).
Из смеси региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-бром-3-(2-((З)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)этил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4- 159 022799 бром-5-(2-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, и фенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.281. ЖХ-МС ιη/ζ=493,7 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,30-1,78 (м, 10Н), 1,86 (м, 1Н), 2,10 (с, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 3,12-3,22 (м, 1Н), 3,35 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,02 (д, 1=7,3г4, 2Н), 7,02-7,35 (м, 10Н).
Пример 1.283: получение 2-(((1г,48)-4-((5-((8)-3,4-дигидроксибутил)-4-(3-фторфенил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 158).
К раствору региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-бром-3-(2-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)этил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4бром-5-(2-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,254 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 3-фторфенилбороновую кислоту (35,5 мг, 0,254 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (14,65 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2С03 (70,1 мг, 0,507 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане. После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (45 мг). ЖХ-МС т/^511,5 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,10-1,77 (м, 10Н), 1,78 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,20-3,40 (м, 3Н), 3,38 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,99 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,15-7,38 (м, 9Н).
Пример 1.284: получение 2-(((1г,48)-4-((4-(3,4-дифторфенил)-3-((8)-3,4-дигидроксибутил)-5-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 159).
К раствору региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-бром-3-(2-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)этил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4бром-5-(2-((8)-2,2-диметил- 1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,254 ммоль), в диоксане (1 мл) добавляли 3,4дифторфенилбороновую кислоту (40,0 мг, 0,254 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (14,65 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2С03 (70,1 мг, 0,507 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и образовавшийся остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл). После выдерживания в течение 10 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (12 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=529,7 [М+Н]+.
Пример 1.285: получение 2-(((1г,48)-4-((4-(3,4-дифторфенил)-5-((8)-3,4-дигидроксибутил)-3-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 160).
Из региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-бром-3-(2-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-бром-5-(2((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата, и 3,4-дифторфенилбороновой кислоты указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.284. ЖХ-МС ιη/ζ=529,5 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,10-1,77 (м, 10Н), 1,75 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,35 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,98 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 7,14-7,41 (м, 7Н).
Пример 1.286: получение 2-(((1г,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-((8)-3,4-дигидроксибутил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 162).
К раствору региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-бром-3-(2-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)этил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4бром-5-(2-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,254 ммоль), в диоксане (1 мл) добавляли 3хлорфенилбороновую кислоту (39,7 мг, 0,254 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (14,65 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2С03 (70,1 мг, 0,507 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл). После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (65 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=528,3 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,31-1,65 (м, 10Н), 1,80 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,45 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,13-7,42 (м, 9Н).
Пример 1.287: получение 2-(((18,48)-4-((5-((К)-3,4-дигидроксибутил)-4-(3-фторфенил)-3-фенил-1Н- 160 022799 пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 169).
К раствору региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-бром-3-(2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)этил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4бром-5-(2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,254 ммоль), в диоксане (1 мл), добавляли 3-фторфенилбороновую кислоту (35,5 мг, 0,254 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (14,65 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2СО3 (70,1 мг, 0,507 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл). После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (89 мг). ЖХ-МС μ/ζ=511,4 [М+Н]+.
Пример 1.288: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3,4-дифторфенил)-5-((К)-3,4-дигидроксибутил)-3-фенил1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 170).
К раствору региоизомеров, трет-бутил 2-(((1г,48)-4-((4-бром-3-(2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)этил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4бром-5-(2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,254 ммоль), в диоксане (1 мл) добавляли 3,4дифторфенилбороновую кислоту (40,0 мг, 0,254 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (14,65 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2СО3 (70,1 мг, 0,507 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (72 мг). ЖХ-МС т//=529,3 [М+Н]+.
Пример 1.289: получение 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-((К)-3,4-дигидроксибутил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 171).
К раствору региоизомеров, трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4-бром-3-(2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)этил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата и трет-бутил-2-(((1г,48)-4-((4бром-5-(2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетата (150 мг, 0,254 ммоль), в диоксане (1 мл) добавляли 3хлорфенилбороновую кислоту (39,7 мг, 0,254 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (14,65 мг, 0,013 ммоль) и 2,0 М водный раствор К2СО3 (70,1 мг, 0,507 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (85 мг). ЖХ-МС т//=528,3 [М+Н]+.
Пример 1.290: получение 2-(((18,48)-4-((3-(цианометилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 183).
Стадия А: получение 2-(3,4-дифенил-1Н-пиразол-5-илтио)ацетонитрила.
К раствору 3,4-дифенил-1Н-пиразол-5(4Н)-тиона (0,49 г, 1,981 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 2бромацетонитрил (0,253 г, 1,981 ммоль) и К2СО3 (0,274 г, 1,981 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,52 г). ЖХ-МС ω/ζ=292,1.
Стадия В: получение (2-(((18,48)-4-((3-(цианометилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору 2-(3,4-дифенил-1Н-пиразол-5-илтио)ацетонитрила (330 мг, 1,13 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли гидрид натрия (27,2 мг, 1,133 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (467 мг, 1,13 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 40°С. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над М§§О4, концентрировали при пониженном давлении и затем обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл). После перемешивания в течение 8 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (78 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=476,2 [М+Н]+.
Пример 1.291: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-метоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 189).
Из 5-(2-метоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразола и трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.263. ЖХ-МС ιη/ζ=495,7 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,35-1,52 (м, 8Н), 1,85 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 2,43 (т, 1=2,5 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=2,5 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,46 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,31 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,31-7,54
- 161 022799 (м, 10Н).
Пример 1.292: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-этоксиэтилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 185).
Стадия А: получение 5-(2-этоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразола.
К раствору 3,4-дифенил-1Н-пиразол-5(4Н)-тиона (0,5 г, 1,981 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1бром-2-этоксиэтан (0,303 г, 1,981 ммоль) и К2СО3 (0,274 г, 1,981 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,45 г). ЖХ-МС ιη/ζ=343,5 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 4,25 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 7,25-7,56 (м, 10Н), 13,0 (с, 1Н).
Стадия В: получение 2-(((18,48)-4-((3-(2-этоксиэтилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору 5-(2-этоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразола (320 мг, 0,986 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли гидрид натрия (23,67 мг, 0,986 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (407 мг, 0,986 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 40°С. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл) и перемешивали в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (70 мг). ЖХ-МС ιη/ζ=509,5 [М+Н]+.
Пример 1.293: получение 2-(((18,48)-4-((5-(2-этоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 186).
Из 5-(2-этоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразола и трет-бутил-2-(((18,48)-4(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетата указанное в заголовке соединение получали с применением способа, аналогичного способу, описанному в примере 1.292. ЖХ-МС ιη/ζ=509,6 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,01 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,35-1,52 (м, 8Н), 1,85 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,41 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,25 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,45 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,35 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,25-7,53 (м, 10Н).
Пример 1.294: получение 2-(((18,48)-4-((5-(3-гидроксипропилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты (соединение 187).
Стадия А: получение 3,4-дифенил-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этилтио)-1Н-пиразола.
К раствору 3-(4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пропан-1-ола (1,0 г, 3,56 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (0,898 г, 10,67 ммоль) с последующим добавлением РТ8А (0,061 г, 0,356 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,12 г). ЖХ-МС ιη/ζ=381,2 [М+Н]+.
Стадия В: получение (2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусной кислоты.
К раствору 3,4-дифенил-5-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропилтио)-1Н-пиразола (120 мг, 0,304 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли гидрид натрия (7,30 мг, 0,304 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли трет-бутил-2-(((18,48)-4-(тозилоксиметил)циклогексил)метокси)ацетат (125 мг, 0,304 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 40°С. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл) в течение 8 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (105 мг). ЖХ-МС т/ζ 495,6 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,35-1,52 (м, 10Н), 1,83 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,46 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,22 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,50 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 4,30 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,23-7,50 (м, 10Н).
Пример 2. Анализ гомогенной флуоресценции (НТРР®) с временным разрешением для непосредственного измерения цАМФ.
Проводили скрининг соединений в качестве агонистов рецептора простациклина (РСГ2) человека с применением анализа НТРР® для непосредственного измерения цАМФ (ОаЪпс1 с1 а1., А88АУ апа Эгид Осус1ортсп1 ТссЬпо1од1с8, 1:291-303, 2003) и рекомбинантных клеток СНО-К1, стабильно трансфицированных рецептором простациклина человека. Клетки СНО-К1 были получены от АТСС® (Мапа88а8, УА; № по каталогу ССЬ-61). Агонист рецептора простациклина детектировали анализом НТРР® для непосредственного измерения цАМФ как соединения, которое повышает концентрацию цАМФ. Анализ НТРР® применяли также для определения величин ЕС50 для агонистов рецептора простациклина.
Принцип анализа. Набор для анализа НТРР® был приобретен у С18Ъю-и8, 1пс. (ВсаРога, МА; № по каталогу 62АМ4РЕС). Анализ НТРР®, обеспечиваемый набором, является конкурентным иммуноанали- 162 022799 зом между эндогенным цАМФ, продуцированным клетками СН0-К1, и цАМФ-индикатором, меченным красителем а2. Связывание люминесцентного индикатора визуализировали моноклональным антицАМФ-антителом, меченным криптатом. Специфический сигнал (т.е. перенос энергии резонанса флуоресценции, РКЕТ) обратно пропорционален концентрации немеченого цАМФ в стандарте или образце.
Стандартная кривая. Вычисляли коэффициент флуоресценции (665 нм/620 нм) стандартов (0,17-712 нМ цАМФ), включенных в анализ, и применяли его для построения стандартной кривой цАМФ согласно инструкциям изготовителя набора. Вычисляли коэффициент флуоресценции образцов (испытуемого соединения или соединения-буфера) и применяли для установления соответствующих концентраций цАМФ с применением стандартной кривой цАМФ.
Проведение анализа. Анализ НТКР® проводили с применением двухстадийного протокола по существу согласно инструкциям изготовителя набора при общем объеме 20 мкл на лунку в формате 384луночного планшета (Ргох1Р1а1с8; Регк1пЕ1тег, Ргетоир СА; № по каталогу 6008280). В каждую из экспериментальных лунок переносили 3000 рекомбинантных клеток СН0-К1 в 5 мкл буфера для анализа (забуференный фосфатом физиологический раствор, содержащий хлорид кальция и хлорид магния (ΙηνίΐΓΟдеп, Саг18Ьаа, СА; № по каталогу 14040) и дополненный 1ВМХ (100 мкМ) и ролипрамом (10 мкМ) (ингибиторы фосфодиэстеразы; 81дта-А1апск, δΐ. Ьош8, МО; № по каталогу 15879 и № по каталогу К6520 соответственно) и 0,1% фракции V альбумина бычьей сыворотки (В8А) (Ыдта-АИпск; № по каталогу А3059)), с последующим переносом испытуемого соединения в 5 мкл буфера для анализа или 5 мкл буфера для анализа. Планшет затем инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. К каждой лунке затем добавляли 5 мкл конъюгата цАМФ-а2 в буфере для лизиса и 5 мкл конъюгата криптата в буфере для лизиса согласно инструкциям изготовителя набора. Планшет затем дополнительно инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего проводили прочтение аналитического планшета.
Считывание данных анализа. Считывание данных НТКР® выполняли с применением микропланшет-ридера РНЕКА81аг (ВМО ЬАВТЕСН 1пс., Откат, N0) или Еп^8юп™ (РегкшЕ1тег, Ргетой СА).
Некоторые соединения настоящего изобретения и их соответствующие величины активности показаны в табл. В.
Таблица В
Некоторые другие соединения изобретения в этом анализе имели величины активности, составляющие от приблизительно 1,3 нМ до приблизительно 5 мкМ.
Пример 3. Испытание на ингибирование агрегации тромбоцитов человека.
Кровь, собранную у здоровых людей-волонтеров, в водном растворе тринатрийцитрата центрифугировали при 150 д в течение 15 мин и верхний слой выделяли, получая при этом обогащенную тромбоцитами плазму (РКР). Остаточную кровь центрифугировали при 3000 д в течение 10 мин и супернатант собирали в качестве обедненной тромбоцитами плазмы (РРР). Концентрацию тромбоцитов в РКР определяли с применением счетчика частиц Весктап СоиШег 8епе8 Ζ (Весктап, Ри11ег1оп, СА) и регулировали ее до 250000 тромбоцитов/мкл с применением РРР. 480 мкл РКР преинкубировали при 37°С и перемешивали при 1200 об/мин с 10 мкл водного раствора испытуемого соединения в течение 1 мин перед индуцированием агрегации добавлением 10 мкл водного раствора дифосфата аденозина (ЛОР) для регуляции конечной концентрации АОР в РКР до 1х10-5 М. Максимальную амплитуду реакции агрегации через 3 мин определяли и измеряли в трех повторностях с применением агрегометра Скгопо1од тоае1 490 (Скгопо-1од Согр., На\'ег1о\уп, РА). Процентное ингибирование агрегации вычисляли из максимального снижения оптической плотности контрольного образца (добавление воды вместо раствора испытуемого соединения) и образцов, содержащих испытуемое соединение. Испытуемое соединение добавляли до регуляции конечной концентрации в диапазоне от 10-9 до 10-4 М и величины 1С50 определяли процентом ингибирования агрегации при каждой концентрации. Результаты показаны в табл. С.
- 163 022799
Таблица С
Некоторые другие соединения изобретения в этом анализе имели величины активности в диапазоне от приблизительно 10,3 до приблизительно 810 нМ.
Очевидно, что соединения настоящего изобретения заметно ингибируют агрегацию тромбоцитов в ΡΒΡ человека.
Пример 4. Крысиная модель легочной артериальной гипертензии.
Животные. Самцов крыс ^1к!аг (100-150 г в начале исследования) (СНаг1ек КСТег ЬаЬога!опек, \νί1пппдЮп, МА) поселяли по две особи на клетку и выдерживали при регулируемых условиях влажности (40-60%) и температуры (20,0-22,2°С (68-72°Ρ)) при цикле свет/темнота 12 ч:12 ч (свет включали при 6:30 до полудня) со свободным доступом к корму (Наг1ап Текк-ιά, Οπ-ιπ^ СА, Кοάеη! Э|е1 8604) и воде. Крысам давали возможность в течение одной недели привыкнуть к благоприятным для животных условиям перед проведением испытания.
Крысиная монокроталиновая модель. Крысиная монокроталиновая (МСТ) модель является стандартной и вполне приемлемой моделью легочной артериальной гипертензии. МСТ индуцирует острое легочное эндотелиальное повреждение, связанное с легочным васкулярным воспалением. Затем клетки гладких мышц легочной артерии пролиферируют, закупоривая мелкие легочные сосуды и приводя к тяжелой легочной артериальной гипертензии, включающей гипертрофию правого желудочка (см., например, 8сЬегтп1у е! а1., С1гс. Кек., 2004, 94:1101-1108).
Крысам произвольно вводили одну подкожную инъекцию либо 60 мг/кг МСТ (δίβΐηη, δ!. Ьошк, МО), либо 0,9% физиологический раствор (плацебо) и назначали пероральное введение 20% гидроксипропил-бета-циклодекстрина (наполнитель) или испытуемого соединения (30 мг/кг; фиг. 1 и 2). Применяли 10-11 крыс на группу обработки. Спустя 24 ч после введения МСТ испытуемое соединение или наполнитель вводили пероральным кормлением через желудочный зонд дважды в день в течение 21 последовательного дня. Массу камер сердца измеряли на 22 день. Крыс анестезировали внутрибрюшинным пентобарбиталом (50 мг/кг), открывали полость грудной клетки и иссекали сердце. Правый желудочек отсекали от перегородки и левого желудочка и обе части взвешивали. Отношение массы правого желудочка (Ρν) к массе левого желудочка плюс перегородки (Ρν+δ) (это отношение обозначали как Ρν/Νν+δ) на фиг. 1 и 2) вычисляли как индекс гипертрофической реакции на индуцированную легочную артериальную гипертензию и, как таковой, как индекс терапевтической эффективности испытуемого соединения в отношении легочной артериальной гипертензии.
В результате изучения фиг. 1 и 2 становится очевидным, что пероральное введение соединений 14 и 31 вызывало ингибирование гипертрофической реакции на индуцированную легочную артериальную гипертензию и, как таковое, доказывало терапевтическую эффективность в отношении легочной артериальной гипертензии.
Специалисту в данной области должно быть понятно, что к иллюстративным примерам, приведенным в настоящем описании, могут быть выполнены различные модификации, добавления, замены и варианты, не выходящие за рамки существа изобретения и, следовательно, рассматриваемые в пределах объема изобретения. Все документы, указанные в качестве ссылок выше, включающие, но не ограничивающиеся печатными публикациями и обыкновенными и предварительными заявками на патенты, включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей их полноте.

Claims (52)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из соединений формулы Ι;·ι и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К1 выбран из Н и С1-С6-алкила;
    каждый из К2, К3 и К4 независимо выбран из Н, С;-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С;-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, С3-С7-циклоалкила и гетероарила; где каждый из указанного С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1С6-алкилтио, арила, С3-С7-циклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, арила, карбоксамида, циано, С1-С6-галогеналкила, галогена и гидрокси, или
    К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они присоединены, образуют трициклический гетероарил и К4 выбран из Н, С;-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С;-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, С3-С7-циклоалкила и гетероарила; где каждый из указанного С;-С6-алкокси, С]С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, С3-С7-циклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, арила, циано, С1С6-галогеналкила, галогена и гидрокси, где арил представляет собой фенил, гетероарил представляет собой фуранил, тиофенил или пиридинил и трициклический гетероарил представляет собой 4,5-дигидро-3Н-бензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1 -с]пиразол-1 (8Н)-ил.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой Н.
  3. 3. Соединение по п.1, где К1 представляет собой С1-С6-алкил.
  4. 4. Соединение по п.3, где К1 представляет собой метил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где каждый из К2, К3 и К4 независимо выбран из Н, С1-С6алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, С3-С7циклоалкила и гетероарила; где каждый из указанного С;-С6-алкокси, С;-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила, С3-С7-циклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, арила, карбоксамидо, циано, С1С6-галогеналкила, галогена и гидрокси.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где каждый из К2, К3 и К4 независимо выбран из Н, 2(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3-дифторфенила, 2,4дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-хлорфенила, 2-цианоэтила,
    2-этоксиэтилтио, 2-фтор-3-гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-фторфенила, 3гидроксифенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-гидроксифенила, 4метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила, 5-метилтиофен2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, фуран-2-ила, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила и трифторметила.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К2 выбран из Н, С;-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила, где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, где К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3-дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4- 165 022799 дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила,
    3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К3 выбран из С1-С6-алкила, арила и гетероарила; где каждый из указанных С1-С6-алкила, арила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, арила, циано, С1-С6-галогеналкила, галогена и гидрокси.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-8, где К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3-гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила,
    3-метоксифенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила, 5-метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-10, где К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3гидроксипропила, 3-метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4фторфенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-4, где К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро-3Н-бензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил.
  14. 14. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы 1с и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К1 выбран из Н и С1-С6-алкила;
    К2 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси;
    К3 выбран из С1-С6-алкила, арила и гетероарила; где каждый из указанных С1-С6-алкила, арила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1С6-алкила, арила, циано, С1-С6-галогеналкила, галогена и гидрокси;
    К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
  15. 15. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы 1с и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К1 выбран из Н и метила;
    К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3- 166 022799 дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила;
    К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
    4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
    5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
    К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
  16. 16. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы 1с и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
    К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро-3Нбензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
    К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
  17. 17. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы 1е и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К1 выбран из Н и С1-С6-алкила;
    К2 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С5-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси;
    К3 выбран из С1-С6-алкила, арила и гетероарила; где каждый из указанных С1-С6-алкила, арила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С3-С6-алкокси, С1С6-алкила, арила, циано, С1-С6-галогеналкила, галогена и гидрокси;
    К4 выбран из Н, С3-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С3-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксами- 167 022799 до, циано, галогена и гидрокси.
  18. 18. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы к и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К1 выбран из Н и метила;
    К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила;
    К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
    4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
    5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
    К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
  19. 19. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы к и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К1 выбран из Н и метила;
    К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро-3Нбензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
    К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
  20. 20. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы Ι§ и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К2 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1- 168 022799
    С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси;
    К3 выбран из С1-С6-алкила, арила и гетероарила; где каждый из указанных С1-С6-алкила, арила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С;-С6-алкокси, С1С6-алкила, арила, циано, С1-С6-галогеналкила, галогена и гидрокси;
    К4 выбран из Н, С|-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С;-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
  21. 21. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы 1д и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила;
    К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
    4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
    5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
    К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
  22. 22. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы 1д и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют трициклический гетероарил;
    К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С;-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
  23. 23. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы 1д и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
    - 169 022799 где К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро3Н-бензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
    К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
  24. 24. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы Ιί и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К2 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилтио, амино, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси;
    К3 выбран из С1-С6-алкила, арила и гетероарила; где каждый из указанных С1-С6-алкила, арила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1С6-алкила, арила, циано, С1-С6-галогеналкила, галогена и гидрокси;
    К4 выбран из Н, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила; где каждый из указанных С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилтио, арила и С3-С7-циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6-алкокси, С1-С6-алкила, карбоксамидо, циано, галогена и гидрокси.
  25. 25. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы Ιί и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К2 выбран из Н, 2-(метилсульфинил)этила, 2-(метилсульфонил)этила, 2-(метилтио)этила, 2,3дифторфенила, 2-аминоэтилтио, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2-этоксиэтилтио, 2-фтор-4метоксифенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтилсульфинила, 2-гидроксиэтилтио, 2метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор-2-фторфенила, 3фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3-гидроксипропилтио, 3-метоксифенила, 4хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, цианометокси, цианометилтио, циклопропила, этокси, этила, этилтио, изопропила, метила, метилсульфинила, метилсульфонила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила;
    К3 выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-3-метилфенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2фторфенила, 2-метоксифенила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-(трифторметил)фенила, 3,4-дифторфенила, 3хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фтор-5метилфенила, 3-фторфенила, 3-гидроксифенила, 3-изопропоксифенила, 3-метоксифенила, 4-хлорфенила,
    4- фторфенила, 4-метоксифенила, 5-циано-2-фторфенила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-метоксипиридин-3-ила,
    5- метилтиофен-2-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, бензгидрила, фуран-2-ила, м-толила, фенила, п-толила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила;
    К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2- 170 022799 гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
  26. 26. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы Ιί и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов где К2 и К3 вместе с кольцом пиразола, к которому они оба присоединены, образуют 4,5-дигидро3Н-бензо[е]индазол-3-ил или индено[2,1-с]пиразол-1(8Н)-ил;
    К4 выбран из Н, 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2-амино-2-оксоэтокси, 2-цианоэтила, 2этоксиэтилтио, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-фтор-4-метилфенила, 2-фторфенила, 2-гидроксиэтила, 2гидроксиэтилтио, 2-метоксиэтила, 2-метоксиэтилтио, 3,4-дифторфенила, 3,4-дигидроксибутила, 3-хлор2-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-фторфенила, 3-гидроксипропила, 3метоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4гидроксифенила, 4-метоксифенила, цианометилтио, циклопропила, этила, изопропила, метила, метилтио, м-толила, н-пропила, фенила, п-толила и трифторметила.
  27. 27. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    2-(((1г,4г)-4-((5-(4-фторфенил)-3-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((3 -(4-фторфенил)-5 -(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3,4-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((1-фенил-4,5-дигидро-3Н-бензо[е]индазол-3-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((3 -фенилиндено [2,1 -с]пиразол-1 (8Н)-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((4-(3 -метоксифенил)-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((4-(3 -метоксифенил)-5-метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((3,4-дифенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((4,5-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(4-фторфенил)-5 -(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((5-метил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(4-фторфенил)-3-(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -метоксифенил)-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(3 -метоксифенил)-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-метил-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-метил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-бензгидрил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((4-бензгидрил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-метил-5-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2,5-дифторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(4-хлорфенил)-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(4-фторфенил)-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлорфенил)-5-метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-метил-3-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная
    - 171 022799 кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((4-(4-фторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(4-хлорфенил)-5-метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((4-(2,5-дифторфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(3 -метоксифенил)-3 -(метилтио)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(3 -метоксифенил)-5 -(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((5-(3-метоксифенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((3 -(3 -метоксифенил)-5 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((5-(3 -фтор-5 -метоксифенил)-3 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((3 -(3 -фтор-5 -метоксифенил)-5 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((5-(4-метоксифенил)-3 -(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((3 -(4-метоксифенил)-5 -(метилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(4-метоксифенил)-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(3 -фтор-5 -метоксифенил)-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(3 -фторфенил)-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(3 -хлорфенил)-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((4-(4-метоксифенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(3 -фтор-5 -метоксифенил)-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((4-(2-хлорфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((4-(2-хлорфенил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(3 -фторфенил)-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((5-метил-3-фенил-4-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((4-(2,4-дифторфенил)-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((4-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(3 -фторфенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((4-(4-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(3 -хлор-2-фторфенил)-5-метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(2,4-дифторфенил)-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 1 к,4к)-4-((4-(3 -хлор-2-фторфенил)-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1к,4к)-4-((3-метил-5-фенил-4-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная
    - 172 022799 кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлор-4-фторфенил)-5-метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(4-метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2-метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота; 2-(((18,48)-4-((3-фенил-4-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота; 2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-метил-4-фенил-5-м-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-метил-4-фенил-3-м-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(3 -хлорфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(3 -фторфенил)-3 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(3 -фторфенил)-5 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(3 -хлор-2-фторфенил)-3 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(3 -хлор-2-фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-фторфенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(2-фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2,3-дифторфенил)-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(2,3-дифторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(метилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1-илметил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2,5-дифторфенил)-3-(метилтио)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2,5-дифторфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(5-циано-2-фторфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3,4-дифторфенил)-5-этокси-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-этокси-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-3-(метилтио)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(3-изопропоксифенил)-3-(метилтио)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -изопропоксифенил)-5-(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(метилсульфонил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2,5-дифторфенил)-5-(метилсульфонил)-3-фенил-1Н-пиразол-1- 173 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(2-фтор-3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -фторфенил)-5 -(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2-фтор-3 -метоксифенил)-5 -(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -фтор-5 -метоксифенил)-5 -(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(4-фторфенил)-5 -(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(метилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3-фенил-4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(4-хлорфенил)-5-(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-этил-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-этил-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-этил-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота; 2-((( 18,48)-4-((5-этил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота; 2-((( 18,48)-4-((3 -этил-4-(3 -фторфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-этил-4-(3 -фторфенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-этил-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-этил-4-(2-фтор-3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-3 -этил-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3-фенил-4-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(фуран-2-ил)-5-(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3-фенил-4-(тиофен-3-ил)-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(метилтио)-4-(5-метилтиофен-2-ил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-изопропил-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -фторфенил)-5 -изопропил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-(метилсульфинил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлорфенил)-3 -этил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлорфенил)-5-этил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-изопропил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(2-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(3 -фтор-5-метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 - 174 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-циклопропил-4-(3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-циклопропил-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-циклопропил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -изопропил-4-(3 -метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлорфенил)-3 -изопропил-5 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2-фтор-3 -метоксифенил)-3 -изопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-циклопропил-4-(2-фтор-3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-циклопропил-4-(2,3-дифторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-изопропил-4-(3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлорфенил)-5-изопропил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2-фтор-3 -метоксифенил)-5 -изопропил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    метил-2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетат;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлорфенил)-3 -циклопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлорфенил)-5-циклопропил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -фтор-5 -метилфенил)-5-(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(5-фторпиридин-3 -ил)-5 -(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    метил-2-((( 18,48)-4-((4-(3 -метоксифенил)-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)ацетат;
    2-(((18,48)-4-((3-(4-фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(4-хлорфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-метил-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(4-метоксифенил)-5 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(2,4-дифторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(этилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(4-хлор-2-фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(2-фтор-4-метоксифенил)-5 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(5-фторпиридин-3 -ил)-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(5-фторпиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-этил-4-(5-фторпиридин-3 -ил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-(( 1 -фенил-4,5-дигидро-3Н-бензо [е]индазол-3 -ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная
    - 175 022799 кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3,4-дифенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -фенил-4-п-толил-5 -(трифторметил)-’Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -гидроксифенил)-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -метоксифенил)-5 -фенил-3 -(трифторметил)-’Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -метоксифенил)-3 -фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1К,48)-4-((3-((З)-3,4-дигидроксибутил)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1К,48)-4-((5-((З)-3,4-дигидроксибутил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1К,48)-4-((5-((З)-3,4-дигидроксибутил)-4-(3-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1К,48)-4-((4-(3,4-дифторфенил)-3-((З)-3,4-дигидроксибутил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1К,48)-4-((4-(3,4-дифторфенил)-5-((З)-3,4-дигидроксибутил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1К,48)-4-((5-((З)-3,4-дигидроксибутил)-4-(3-гидроксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1К,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-((З)-3,4-дигидроксибутил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(4-хлорфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-этил-3 -(4-фторфенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((’8,48)-4-((5-этил-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((’8,48)-4-((5-этил-3-(4-метоксифенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-этил-3 -(2-фтор-4-метилфенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((’8,48)-4-((5-этил-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((’8,48)-4-((5-((К)-3,4-дигидроксибутил)-4-(3-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((’8,48)-4-((4-(3,4-дифторфенил)-5-((К)-3,4-дигидроксибутил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((’8,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-((К)-3,4-дигидроксибутил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-этил-4-(3 -гидроксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -гидроксифенил)-5 -(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((’8,48)-4-((5-(этилтио)-4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((’8,48)-4-((5-этил-3-(4-гидроксифенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((’8,48)-4-((3-(4-хлор-3-фторфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(этилтио)-4-(3 -гидроксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((’8,48)-4-((5-(2-метоксиэтил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((’8,48)-4-((5-(2-метоксиэтил)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -гидроксифенил)-5 -(2-метоксиэтил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(2-метоксиэтил)-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 - 176 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(цианометилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(2-этоксиэтилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-этоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(3 -гидроксипропилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(2-метоксиэтилтио)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-метоксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(3-хлор-2-фторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-3-метилфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-метоксиэтил)-3 -фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(3-фторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2-метоксипиридин-4-ил)-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-этил-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(2-гидроксиэтилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-этил-4-(5-метоксипиридин-3 -ил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -метоксифенил)-3 -фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -фторфенил)-3 -фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -фенил-5-пропил-4-м-толил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2-фтор-3 -метоксифенил)-3 -фенил-5 -пропил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-3 -фенил-5 -пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлор-2-фторфенил)-3 -фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-3-метилфенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-3-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-3-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -фторфенил)-5 -(2-гидроксиэтилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1- 177 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((4-(2-фтор-3-гидроксифенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((4-(5-метоксипиридин-3 -ил)-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((4-(3 -хлор-2-фторфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((5-(2-(метилтио)этил)-3 -фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((4-(3 -хлорфенил)-5-(2-гидроксиэтилсульфинил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((4-(2-фтор-3-метилфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((4-(3 -хлор-2-фторфенил)-5-(2-(метилсульфинил)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((5-(2-(метилсульфинил)этил)-3-фенил-4-м-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((4-(3 -гидроксифенил)-5 -(2-(метилтио)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((4-(3 -фторфенил)-5 -(2-(метилтио)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((5-(4-фторфенил)-4-фенил-3 -пропил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((3 -(4-фторфенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((5-(4-хлор-3 -фторфенил)-4-фенил-3 -пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((3 -(4-хлор-3 -фторфенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((5-(4-хлорфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((3-(4-хлорфенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((5-(3,4-дифторфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((3 -(3,4-дифторфенил)-4-фенил-5 -пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((5-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-фенил-3 -пропил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((3 -(2-фтор-4-метоксифенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((5-(4-метоксифенил)-4-фенил-3 -пропил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((3 -(4-метоксифенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-4-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 15,45)-4-((4-(3 -хлорфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((5-(2-(метилтио)этил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-3-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((15,45)-4-((4-(3-метоксифенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3-фенил-1Н-пиразол-1- 178 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(2-(метилтио)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((3-(цианометилтио)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(цианометилтио)-4-(3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(2-метоксиэтил)-5 -(3 -метоксифенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(2-метоксиэтил)-3 -(3 -метоксифенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлор-2-фторфенил)-5-(2-(метилсульфонил)этил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-аминоэтилтио)-4-фенил-3-п-толил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтил)-4-(3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(3-фторфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(4-фторфенил)-5 -(2-гидроксиэтилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(4-фторфенил)-3 -(2-гидроксиэтилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(цианометилтио)-4-фенил-3 -п-толил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(цианометилтио)-3-(4-фторфенил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(2-цианоэтил)-4,5-дифенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(2-цианоэтил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(2-цианоэтил)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-цианоэтил)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-цианоэтил)-4-(3-гидроксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлорфенил)-3 -(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлорфенил)-5-(2-цианоэтил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(2-цианоэтил)-4-(3-фторфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-цианоэтил)-4-(3-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(2-цианоэтил)-4-(3-гидроксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлор-2-фторфенил)-3 -(2-цианоэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлор-2-фторфенил)-5-(2-цианоэтил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(3 -гидроксипропил)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(3 -гидроксипропил)-4-(3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(2,3-дифторфенил)-5-(3 -гидроксипропил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -фторфенил)-5 -(3 -гидроксипропил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1- 179 022799 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((4-(3-хлорфенил)-5-(цианометилтио)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлор-2-фторфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((3-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((1г,4г)-4-((3-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(2-фтор-3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлор-2-фторфенил)-5-(3 -гидроксипропил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлорфенил)-5-(3 -гидроксипропил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота и
    2-(((18,48)-4-((5-(цианометокси)-4-(3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  28. 28. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    2-((( 18,48)-4-((3 -(3,4-дифторфенил)-5-этил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-3-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(2-фтор-4-метилфенил)-3 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(3 -гидроксипропил)-4-фенил-3 -п-толил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((3 -(3 -гидроксипропил)-4-фенил-5 -п-толил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(2-(метилсульфонил)этил)-4-фенил-3 -п-толил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-(((18,48)-4-((3-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(2-(метилсульфонил)этил)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота;
    2-((( 18,48)-4-((5-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-3 -п-толил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота и
    2-(((18,48)-4-((1-п-толил-4,5-дигидро-3Н-бензо[е]индазол-3ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  29. 29. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -метоксифенил)-5 -метил-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  30. 30. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -метоксифенил)-5 -(метилтио)-З -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  31. 31. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  32. 32. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    2-((( 18,48)-4-((4-(3 -хлорфенил)-5-(метилтио)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  33. 33. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    2-((( 18,48)-4-((5-этил-4-(3 -метоксифенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  34. 34. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых
    - 180 022799 солей, сольватов и гидратов:
    2-(((18,48)-4-((5-(метилтио)-4-(5-метилтиофен-2-ил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  35. 35. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    2-((( 1 δ,4δ)-4-((3 -(2-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  36. 36. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    2-((( 1 δ,4δ)-4-((3 -(4-хлор-2-фторфенил)-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  37. 37. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    2-(((ЫА)-4-((5-(2-гидроксиэтилтио)-3,4-дифенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  38. 38. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    2-(((ЫА)-4-((3-(4-фторфенил)-5-(2-(гидроксиэтилтио)-4-фенил-1Н-пиразол-1ил)метил)циклогексил)метокси)уксусная кислота.
  39. 39. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения опосредуемого рецептором простациклина нарушения, содержащая соединение по любому из пп.1-38 и фармацевтически приемлемый носитель.
  40. 40. Способ модуляции активности рецептора простациклина, включающий контактирование рецептора с соединением по любому из пп.1-38.
  41. 41. Способ вызывания эффекта, опосредованного агонизмом, в отношении рецептора простациклина, включающий контактирование рецептора с соединением по любому из пп.1-38.
  42. 42. Способ лечения опосредуемого рецептором простациклина нарушения у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-38.
  43. 43. Способ лечения легочной артериальной гипертензии у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-38.
  44. 44. Способ по п.43, в котором указанная легочная артериальная гипертензия выбрана из идиопатической легочной артериальной гипертензии; наследственной легочной артериальной гипертензии; легочной артериальной гипертензии, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью, выбранной из склеродермы, синдрома СКЕ8Т, системной красной волчанки (8ЬЕ), ревматоидного артрита, артрита Такаясу, полимиозита и дерматомиозита; легочной артериальной гипертензии, связанной с врожденной болезнью сердца, выбранной из врожденного дефекта межпредсердной перегородки (А8О), врожденного дефекта межжелудочковой перегородки (νδΌ) и открытого артериального (боталового) протока, у индивидуума; легочной артериальной гипертензии, связанной с портальной гипертензией; легочной артериальной гипертензии, связанной с инфекцией ВИЧ; легочной артериальной гипертензии, связанной с приемом внутрь лекарственного средства или токсина; легочной артериальной гипертензии, связанной с наследственной геморрагической телеангиэктазией; легочной артериальной гипертензии, связанной со спленоэктомией; легочной артериальной гипертензии, связанной со значительным венозным или капиллярным поражением; легочной артериальной гипертензии, связанной с окклюзионным поражением легочных вен (РVО^), и легочной артериальной гипертензии, связанной с легочным капиллярным гемангиоматозом (РСН), у индивидуума.
  45. 45. Способ лечения нарушения, выбранного из агрегации тромбоцитов, болезни коронарной артерии, инфаркта миокарда, преходящего ишемического нарушения, стенокардии, мозгового кровоизлияния, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза, предсердной фибрилляции, образования сгустков крови, атеросклероза, атеротромбоза, астмы, симптома астмы, связанного с диабетом нарушения, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, глаукомы или другой болезни глаз с аномальным внутриглазным давлением, гипертензии, воспаления, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки (8ЬЕ), неспецифического язвенного колита, акне, диабета типа 1, диабета типа 2, сепсиса и хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ) у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-38.
  46. 46. Применение соединения по любому из пп.1-38 для изготовления лекарственного средства для модуляции активности рецептора простациклина.
  47. 47. Применение соединения по любому из пп.1-38 для изготовления лекарственного средства для вызывания эффекта, опосредованного агонизмом, в отношении рецептора простациклина.
    - 181 022799
  48. 48. Применение соединения по любому из пп.1-38 для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения, опосредуемого рецептором простациклина.
  49. 49. Применение соединения по любому из пп.1-38 для изготовления лекарственного средства для лечения легочной артериальной гипертензии.
  50. 50. Применение по п.49, в котором легочная артериальная гипертензия выбрана из идиопатической легочной артериальной гипертензии; наследственной легочной артериальной гипертензии; легочной артериальной гипертензии, связанной с коллагеновой васкулярной болезнью, выбранной из склеродермы, синдрома СКΕδΤ, системной красной волчанки ^ЬЕ), ревматоидного артрита, артрита Такаясу, полимиозита и дерматомиозита; легочной артериальной гипертензии, связанной с врожденной болезнью сердца, выбранной из врожденного дефекта межпредсердной перегородки ^δϋ), врожденного дефекта межжелудочковой перегородки (ν δϋ) и открытого артериального (боталового) протока, у индивидуума; легочной артериальной гипертензии, связанной с портальной гипертензией; легочной артериальной гипертензии, связанной с инфекцией ВИЧ; легочной артериальной гипертензии, связанной с приемом внутрь лекарственного средства или токсина; легочной артериальной гипертензии, связанной с наследственной геморрагической телеангиэктазией; легочной артериальной гипертензии, связанной со спленоэктомией; легочной артериальной гипертензии, связанной со значительным венозным или капиллярным поражением; легочной артериальной гипертензии, связанной с окклюзионным поражением легочных вен (ΡνΟΌ), и легочной артериальной гипертензии, связанной с легочным капиллярным гемангиоматозом (РСН), у индивидуума.
  51. 51. Применение соединения по любому из пп.1-38 для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения, выбранного из агрегации тромбоцитов, болезни коронарной артерии, инфаркта миокарда, преходящего ишемического нарушения, стенокардии, удара, ишемического повреждения при реперфузии, рестеноза, предсердной фибрилляции, образования сгустков крови, атеросклероза, атеротромбоза, астмы, симптома астмы, связанного с диабетом нарушения, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, глаукомы или другой болезни глаз с аномальным внутриглазным давлением, гипертензии, воспаления, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, болезни Крона, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, системной красной волчанки ^ЬЕ), неспецифического язвенного колита, акне, диабета типа 1, диабета типа 2, сепсиса и хронического обструктивного заболевания легких (ΟΟΡΏ).
  52. 52. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-38 и фармацевтически приемлемого носителя.
EA201100846A 2008-11-26 2009-11-24 Пиразолилзамещенные производные угольной кислоты в качестве модуляторов рецептора простациклина (pgi2), применимые для лечения связанных с ним нарушений EA022799B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20039308P 2008-11-26 2008-11-26
PCT/US2009/006251 WO2010068242A1 (en) 2008-11-26 2009-11-24 Pyrazolyl substituted carbonic acid derivatives as modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100846A1 EA201100846A1 (ru) 2012-01-30
EA022799B1 true EA022799B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=41718771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100846A EA022799B1 (ru) 2008-11-26 2009-11-24 Пиразолилзамещенные производные угольной кислоты в качестве модуляторов рецептора простациклина (pgi2), применимые для лечения связанных с ним нарушений

Country Status (16)

Country Link
US (6) US20110224262A1 (ru)
EP (2) EP2367797A1 (ru)
JP (1) JP5603343B2 (ru)
KR (1) KR101707247B1 (ru)
CN (1) CN102292321B (ru)
AU (1) AU2009325117C1 (ru)
BR (1) BRPI0921369B8 (ru)
CA (1) CA2744124C (ru)
EA (1) EA022799B1 (ru)
HK (1) HK1257652A1 (ru)
IL (1) IL212966A (ru)
MX (1) MX2011005577A (ru)
NZ (1) NZ593002A (ru)
SG (1) SG171413A1 (ru)
WO (1) WO2010068242A1 (ru)
ZA (1) ZA201103813B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240024285A (ko) 2008-03-18 2024-02-23 아레나 파마슈티칼스, 인크. 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
AU2009325117C1 (en) 2008-11-26 2014-12-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl substituted carbonic acid derivatives as modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
PL2370413T3 (pl) 2008-12-08 2016-01-29 Arena Pharm Inc Modulatory receptora prostacykliny (PGI2) użyteczne w leczeniu zaburzeń z nimi związanych
CN103842066B (zh) 2011-09-30 2016-08-24 日本化成株式会社 聚合性无机颗粒分散剂、含有该聚合性无机颗粒分散剂的无机有机复合颗粒以及无机有机树脂复合材料
BR112014008222A2 (pt) 2011-10-06 2017-04-25 Bayer Intelectual Property Gmbh heterociclilpiri (mi) dinilpirazol
CN104039785A (zh) 2011-10-06 2014-09-10 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀真菌剂的杂环基吡(嘧)啶基吡唑
JP6768646B2 (ja) 2014-10-23 2020-10-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｇｉ２受容体に関連した状態の治療法
ES2965069T3 (es) * 2017-03-01 2024-04-11 Arena Pharm Inc Composiciones que comprenden agonistas del receptor de PGI2 y procesos para la preparación de las mismas
WO2019154363A1 (zh) * 2018-02-07 2019-08-15 南京明德新药研发有限公司 前列环素受体受体激动剂
WO2024054832A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Innovo Therapeutics, Inc. CK1α AND DUAL CK1α / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1021451A (en) 1911-04-22 1912-03-26 James F Craven Receptacle for containing and discharging semisolid and pasty substances.
DE2945530A1 (de) 1979-11-10 1981-06-04 Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl Harnstoffe mit cyclischen substituenten, ihre herstellung und verwendung als herbizide
JPH03160438A (ja) 1989-11-20 1991-07-10 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
CA2036192A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 Nicholas Meanwell Heterocyclic carboxylic acids and esters
CA2085844A1 (en) * 1991-12-27 1993-06-28 Nobuyuki Hamanaka Fused benzeneoxyacetic acid derivatives
JPH06329598A (ja) 1993-05-19 1994-11-29 Daicel Chem Ind Ltd エステルの製造方法
DE4318889A1 (de) 1993-06-07 1994-12-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von organischen Carbamaten
JP3160438B2 (ja) 1993-09-29 2001-04-25 株式会社東芝 交通流予測装置
JPH11269138A (ja) 1998-03-20 1999-10-05 Mitsubishi Paper Mills Ltd 有機塩基発生剤
EP1046631A1 (en) 1999-04-19 2000-10-25 Rolic AG Liquid crystalline compounds
GB9908934D0 (en) * 1999-04-19 1999-06-16 Rolic Ag Liquid crystalline compounds
US20040048844A1 (en) * 1999-10-20 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
WO2002055484A1 (fr) 2001-01-12 2002-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle, procede de production de ce compose, et principe actif
WO2003007888A2 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
KR20040022238A (ko) * 2001-08-09 2004-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TWI293715B (en) * 2002-10-10 2008-02-21 Sipix Imaging Inc A method for inducing or enhancing the threshold of an electrophoretic display, an electrophoretic fluid and an electrophoretic display
NZ542153A (en) * 2003-02-10 2009-01-31 Vertex Pharma Processes for the preparation of N-heteroaryl-N-aryl-amines by reacting an N-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
JP4402413B2 (ja) 2003-09-29 2010-01-20 財団法人２１あおもり産業総合支援センター Ｕ字型化合物およびこれを含む液晶組成物
DE102004006785A1 (de) 2004-02-11 2005-09-08 Mayr, Herbert, Prof. Dr. Verfahren zur CC-Bindungsknüpfung zwischen elektrophilen Substraten und TT-Verbindungen in neutralen bis basischen wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln ohne den Einsatz einer Lewis- oder Protonensäure
JP2008510726A (ja) * 2004-08-20 2008-04-10 エントレメッド インコーポレイテッド プロテイナーゼ活性化受容体アンタゴニストを含む組成物および方法
CN101072564A (zh) * 2004-08-26 2007-11-14 恩希赛弗制药公司 内皮缩血管肽a受体(eta)拮抗剂与磷酸二酯酶5(pde5)抑制剂的联合及其用途
JP2006083085A (ja) 2004-09-15 2006-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 二環性ピリミジン誘導体の製造法およびその合成中間体
JP4792731B2 (ja) 2004-11-12 2011-10-12 Ｄｉｃ株式会社 重合性液晶組成物及び当該組成物の硬化物
WO2007051255A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 The University Of Sydney Process for the preparation of compounds containing an azacyclic ring system
JP2007161867A (ja) 2005-12-14 2007-06-28 Toyo Ink Mfg Co Ltd インキ組成物
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
AU2007249827A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Colorado State University Research Foundation Methods for treating blood disorders
KR20240024285A (ko) 2008-03-18 2024-02-23 아레나 파마슈티칼스, 인크. 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
AU2009325117C1 (en) 2008-11-26 2014-12-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl substituted carbonic acid derivatives as modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
PL2370413T3 (pl) * 2008-12-08 2016-01-29 Arena Pharm Inc Modulatory receptora prostacykliny (PGI2) użyteczne w leczeniu zaburzeń z nimi związanych
EP2480526A1 (en) 2009-09-23 2012-08-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of pgi2 receptor agonists
US20200368190A1 (en) 2017-08-07 2020-11-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
US11098034B2 (en) 2021-08-24
WO2010068242A1 (en) 2010-06-17
EP3342767B1 (en) 2021-04-14
US20110224262A1 (en) 2011-09-15
US20190270731A1 (en) 2019-09-05
US20150191455A1 (en) 2015-07-09
IL212966A (en) 2015-03-31
US20200392123A1 (en) 2020-12-17
JP2012509936A (ja) 2012-04-26
US9663500B2 (en) 2017-05-30
US10214518B2 (en) 2019-02-26
US20180030039A1 (en) 2018-02-01
CN102292321A (zh) 2011-12-21
AU2009325117B2 (en) 2014-07-10
US10689372B2 (en) 2020-06-23
IL212966A0 (en) 2011-07-31
CA2744124A1 (en) 2010-06-17
US20140171469A1 (en) 2014-06-19
AU2009325117C1 (en) 2014-12-18
NZ593002A (en) 2013-08-30
AU2009325117A1 (en) 2010-06-17
CA2744124C (en) 2018-05-01
EP3342767A1 (en) 2018-07-04
BRPI0921369B1 (pt) 2020-09-29
US9012478B2 (en) 2015-04-21
EA201100846A1 (ru) 2012-01-30
ZA201103813B (en) 2012-10-31
JP5603343B2 (ja) 2014-10-08
HK1257652A1 (zh) 2019-10-25
SG171413A1 (en) 2011-07-28
KR101707247B1 (ko) 2017-02-15
BRPI0921369B8 (pt) 2021-05-25
KR20110095914A (ko) 2011-08-25
EP2367797A1 (en) 2011-09-28
BRPI0921369A2 (pt) 2015-12-29
MX2011005577A (es) 2011-08-03
CN102292321B (zh) 2015-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022799B1 (ru) Пиразолилзамещенные производные угольной кислоты в качестве модуляторов рецептора простациклина (pgi2), применимые для лечения связанных с ним нарушений
ES2548882T3 (es) Moduladores del receptor de prostaciclina (PGl2) útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con los mismos
BR112012007828B1 (pt) compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase
JP2005508384A (ja) イミダゾール−４−カルボキシアミド誘導体、それらの製造及び肥満の処置のための使用
EA012702B1 (ru) Замещённые индазолы, композиции, содержащие указанные индазолы, способ их получения и применение
US20080269293A1 (en) Pyrazole derivatives as anti-platelet and anti-thrombotic agents
JPH09505043A (ja) 置換フェニル化合物
EA021543B1 (ru) Сульфонилпиразольные и сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина как антагонисты 5-ht
JP2006514110A (ja) Ｉｐ受容体アンタゴニストとしてのフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体
PT2094684E (pt) 1,5-difenil-3-piridinilamino-1,5-di-hidro-pirrolidin-2-ona como modulador de receptores cb1
EA029058B1 (ru) Фторфенилпиразольные соединения
JP2009184925A (ja) ５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１ｈ−ピラゾール誘導体
EA030824B1 (ru) ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ АКТИВАТОРЫ hERG
JP2009510042A (ja) Ｐｐａｒ作動薬ｉｉとしての縮合ピラゾール誘導体
JP2010530367A (ja) カンナビノイドｃｂ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１ｈ）−ピラゾール誘導体
CN116194439A (zh) Soce抑制剂及其治疗用途
KR20200102565A (ko) 피라졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM