CN102292321B - 作为前列环素(pgi2)受体调节剂用于治疗该受体相关病症的吡唑基取代的碳酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及调节PGI2受体活性的式Ia的吡唑衍生物及其药物组合物。本发明化合物及其药物组合物涉及有效治疗下述病症的方法：动脉性肺动脉高压(PAH)及其相关病症；血小板聚集；冠状动脉病；心肌梗塞；短暂性缺血发作；心绞痛；中风；缺血-再灌注损伤；再狭窄；心房纤维颤动；在血管成形术或者冠状动脉架桥手术的个体中的或者在患有心房纤维颤动的个体中血块形成；动脉粥样硬化；粥样血栓形成；哮喘或者其症状；糖尿病相关病症诸如糖尿病性外周神经病变、糖尿病肾病或者糖尿病视网膜病；青光眼或者伴有异常眼内压的其它眼部疾病；高血压；炎症；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；类风湿性关节炎；克罗恩病；移植排斥；多发性硬化症；系统性红斑狼疮(SLE)；溃疡性结肠炎；缺血-再灌注损伤；再狭窄；动脉粥样硬化；痤疮；1型糖尿病；2型糖尿病；脓毒症；以及慢性阻塞性肺病(COPD)。

Description

作为前列环素(PGI2)受体调节剂用于治疗该受体相关病症的吡唑基取代的碳酸衍生物
技术领域
本发明涉及调节PGI2受体活性的某些式Ia的化合物及其药物组合物。本发明化合物及其药物组合物涉及有效治疗下述病症的方法：动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)；特发性PAH；家族性PAH；与下述病症有关的PAH(PAH associated with)：胶原血管病、先天性心脏病、门静脉高血压、HIV感染、摄入药物或者毒素、遗传性出血性毛细血管扩张、脾切除术、肺静脉闭塞性疾病(PVOD)或者肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)；伴有显著静脉受累或者毛细血管受累(significant venous or capillaryinvolvement)的PAH；血小板聚集；冠状动脉病；心肌梗塞；短暂性缺血发作；心绞痛；中风；缺血-再灌注损伤；再狭窄；心房纤维颤动；在血管成形术或者冠状动脉架桥手术的个体中的或者在患有心房纤维颤动的个体中血块形成(blood clot formation in an angioplasty or coronary bypass surgeryindividual or in an individual suffering from atrial fibrillation)；粥样血栓形成(atherothrombosis)；哮喘或者其症状；糖尿病相关病症诸如糖尿病性外周神经病变、糖尿病肾病或者糖尿病视网膜病；青光眼或者伴有异常眼内压的其它眼部疾病；高血压；炎症；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；类风湿性关节炎；克罗恩病(Crohn′s disease)；移植排斥；多发性硬化症；系统性红斑狼疮(SLE)；溃疡性结肠炎；动脉粥样硬化；痤疮；1型糖尿病；2型糖尿病；脓毒症；和慢性阻塞性肺病(COPD)。
背景技术
前列环素(PGI2)是经环氧合酶途径衍生于花生四烯酸的脂质分子。它是有力的血管扩张剂(vasodilator)、抗增殖剂、抗凝血剂和抗血小板剂，其介导其作为G蛋白偶联受体(PGI2受体；例如，人类PGI2受体、Accession No.NP_000951及其等位基因)激动剂的作用。已知的是PGI2(或者其它这样的激动剂)与PGI2受体的结合导致了与G蛋白的偶联且增加了细胞内cAMP水平。(参见，例如Zhang et al.，Arch.Biochem.Biophys.，2006，454：80-88.)
动脉性肺动脉高压(PAH)是一种危及生命的疾病，其特征在于导致右心室肥大(right ventricular hypertrophy)的进行性肺血管病变。如果不治疗则出现右心衰竭。已经发现对肺血管系统具有血管舒张和抗增殖作用的前列环素在患有PAH的患者中相比于在正常对照者中水平低。前列环素或者前列环素类似物(即PGI2受体激动剂)的外源性给药已经成为PAH治疗中的重要策略(参见，例如Tuder et al.，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.，1999，159：1925-1932；Humbert et al.，J.Am.Coll.Cardiol.，2004，43：13S-24S；Rosenzweig，Expert Opin.Emerging Drugs，2006，11：609-619；McLaughlin etal.，Circulation，2006，114：1417-1431；Rosenkranz，Clin.Res.Cardiol.，2007，96：527-541；Driscoll et al.，Expert Opin.Pharmacother.，2008，9：65-81.)。
Trepostinil和伊洛前列素(iloprost)为FDA批准的前列环素类似物，其与前列环素类似，口服无活性。贝拉普罗(beraprost)为口服活性的前列环素类似物，其在日本批准用于治疗PAH，但其在欧洲和美国没有注册用于治疗PAH。在三种FDA批准的药物中，前列环素在PAH患者中得到了最充分的研究。用这些药物治疗PAH的每年花费按照剂量计约为$25,000至$200,000。目前，许多专家认为静脉内给药的前列环素为治疗最严重的PAH患者的最可靠的药物。由于前列环素半衰期短，静脉内给药治疗由于需要连续输注而复杂化。如果输注突然中断，则患者面临可能致命的反跳性肺高血压(reboundpulmonary hypertension)的危险，也面临导管相关的并发症(catheter-relatedcomplication)的显著性危险，包括脓毒症。(参见，例如Rosenzweig，ExpertOpin.Emerging Drugs，2006，11：609-619；Naeije et al.，Expert Opin.Pharmacother.，2007，8：2247-2265；Strauss et al.，Clin.Chest.Med.，2007，28：127-142；Driscoll et al.，Expert Opin.Pharmacother.，2008，9：65-81.)
对开发前列环素类似物(即PGI2受体激动剂)用于治疗其它疾病诸如粥样血栓形成(atherothrombosis)有浓厚的兴趣。开发稳定的、口服活性的前列环素类似物(即稳定的、口服活性的PGI2受体激动剂)是在实现本目标中的限速步骤(参见，例如Arehart et al.，Curr.Med.Chem.，2007，14：2161-2169；Arehart et al.，Circ.Res.，2008，102(8)，986-93)，也是在改善的PAH治疗中的限速步骤。
发明内容
本发明的一个方面包括的某些环己烷衍生物，其选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和C1-C6烷基；
且
R2、R3和R4各自独立选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基、C3-C7环烷基和杂芳基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基、C3-C7环烷基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基、氨基、氨甲酰基(carboxamide)、氰基、C1-C6卤代烷基、卤素和羟基；
或者
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成三环杂芳基；且R4选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基、C3-C7环烷基和杂芳基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基、C3-C7环烷基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基、氰基、C1-C6卤代烷基、卤素和羟基。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗PGI2受体介导的病症的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗特发性PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗家族性PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与胶原血管病相关的PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与选自下述的胶原血管病相关的PAH的方法：硬皮病、CREST综合征(肢端硬皮综合征)、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)、多发性肌炎和皮肌炎，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与先天性心脏病相关的PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与选自下述的先天性心脏病相关的PAH的方法：房间隔缺损(atrial septic defect，ASD)、室间隔缺损(ventricularseptic defect，VSD)和动脉导管未闭(patent ductus arteriosus)，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与门静脉高血压相关的PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与HIV感染相关的PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与摄入药物或者毒素相关的PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与脾切除术相关的PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与显著静脉受累或者毛细血管受累相关的PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗与肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)相关的PAH的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗血小板聚集的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗下述疾病的方法：冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、缺血-再灌注损伤、再狭窄或者心房纤维颤动，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在血管成形术或者冠状动脉架桥手术的个体中治疗血块形成的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在患有心房纤维颤动的个体中治疗血块形成的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗动脉粥样硬化的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗粥样血栓形成的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗哮喘的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗哮喘的症状的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗糖尿病相关病症的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗糖尿病性外周神经病变的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗糖尿病肾病的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗糖尿病视网膜病的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗青光眼或者伴有异常眼内压的其它眼部疾病的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗高血压的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗为了对脑缺血提供防护而导致(intended to confer protection against cerebral ischemia)的高血压的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗炎症的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗炎性疾病的方法，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗选自下述的炎性疾病的方法：牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、1型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及通过使PGI2受体与本发明化合物接触来调节PGI2受体活性的方法。
本发明的一个方面涉及通过使PGI2受体与本发明化合物接触来激动PGI2受体的方法。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗选自下述的PAH的方法：特发性PAH；家族性PAH；与选自下述的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与选自下述的先天性心脏病相关的PAH：房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高血压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或者毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著静脉受累或者毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗选自下述病症的方法：血小板聚集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、缺血-再灌注损伤、再狭窄、心房纤维颤动、血块形成、动脉粥样硬化、粥样血栓形成、哮喘、哮喘的症状、糖尿病相关病症、糖尿病性外周神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、青光眼或者伴有异常眼内压的其它眼部疾病、高血压、炎症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、1型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症和慢性阻塞性肺病(COPD)，其包括给予需要治疗的所述个体治疗有效量的本发明化合物或者其药物组合物。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗PGI2受体介导的病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗特发性PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗家族性PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与胶原血管病有关的PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与选自下述的胶原血管病相关的PAH的药物中的用途：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与先天性心脏病相关的PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与选自下述的先天性心脏病相关的PAH的药物中的用途：房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和动脉导管未闭。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与门静脉高血压相关的PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与HIV感染相关的PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与摄入药物或者毒素相关的PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与脾切除术相关的PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与显著静脉受累或者毛细血管受累相关的PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗与肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)相关的PAH的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗血小板聚集的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗选自下述的PGI2受体介导的病症的药物中的用途：冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、缺血-再灌注损伤、再狭窄和心房纤维颤动。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗在血管成形术或者冠状动脉架桥手术的个体中血块形成的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗在患有心房纤维颤动的个体中血块形成的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗粥样血栓形成的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗哮喘的症状的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗糖尿病相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗糖尿病性外周神经病变的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗糖尿病肾病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗糖尿病视网膜病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗青光眼或者伴有异常眼内压的其它眼部疾病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗为了对脑缺血提供防护而导致的高血压的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗炎症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗选自下述的炎性疾病的药物中的用途：牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、1型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于调节PGI2受体的活性的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于激动PGI2受体的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗选自下述的PAH的药物中的用途：特发性PAH；家族性PAH；与选自下述的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；在个体中与选自下述的先天性心脏病相关的PAH：房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高血压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或者毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著静脉受累或者毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)相关的PAH。
本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗选自下述病症的药物中的用途：血小板聚集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、缺血-再灌注损伤、再狭窄、心房纤维颤动、血块形成、动脉粥样硬化、粥样血栓形成、哮喘、哮喘的症状、糖尿病相关病症、糖尿病性外周神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、青光眼或者伴有异常眼内压的其它眼部疾病、高血压、炎症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、1型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗PGI2受体介导的病症的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗特发性PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗家族性PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与胶原血管病相关的PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与选自下述的胶原血管病相关的PAH的方法：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与先天性心脏病相关的PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与选自下述的先天性心脏病相关的PAH的方法：房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和动脉导管未闭。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与门静脉高血压相关的PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与HIV感染相关的PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与摄入药物或者毒素相关的PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与脾切除术相关的PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与显著静脉受累或者毛细血管受累相关的PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗与肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)相关的PAH的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗血小板聚集的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗下述疾病的方法：冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、缺血-再灌注损伤、再狭窄或者心房纤维颤动。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗在血管成形术或者冠状动脉架桥手术的个体中血块形成的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗在患有心房纤维颤动的个体中血块形成的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗动脉粥样硬化的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗粥样血栓形成的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗哮喘的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗哮喘的症状的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗糖尿病相关病症的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗糖尿病性外周神经病变的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗糖尿病肾病的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗糖尿病视网膜病的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗青光眼或者伴有异常眼内压的其它眼部疾病的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗高血压的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗为了对脑缺血提供防护而导致的高血压的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗炎症的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗炎性疾病的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗选自下述的炎性疾病的方法：牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、1型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于调节PGI2受体的活性的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于激动PGI2受体的方法。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗选自下述的PAH：特发性PAH；家族性PAH；与选自下述的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；在个体中与选自下述的先天性心脏病相关的PAH：房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高血压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或者毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著静脉受累或者毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)相关的PAH。
本发明的一个方面涉及本发明化合物，用于治疗选自下述的病症：血小板聚集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、缺血-再灌注损伤、再狭窄、心房纤维颤动、血块形成、动脉粥样硬化、粥样血栓形成、哮喘、哮喘的症状、糖尿病相关病症、糖尿病性外周神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、青光眼或者伴有异常眼内压的其它眼部疾病、高血压、炎症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、1型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的一个方面涉及用于制备组合物的方法，其包括将本发明化合物和药用载体混合。
在本申请中披露的本发明的这些及其它方面将随着本专利公开的进行得到更详细的陈述。
附图说明
图1显示下述实验结果：在大鼠中测量化合物14抑制对MCT诱导的动脉性肺动脉高压的右心室肥大反应(right ventricle hypertrophic response)的能力。
图2显示下述实验结果：在大鼠中测量化合物31抑制对MCT诱导的动脉性肺动脉高压的右心室肥大反应的能力。
图3描述了制备本发明化合物的一般方法。首先，将环己烷-1，4-二羧酸酯化然后还原得到相应的二醇。将二醇用溴乙酸叔丁酯进行单烷基化并将游离的羟基活化为磺酸酯。将磺酸酯与吡唑偶联接着进行酸水解得到式Ia的化合物。
图4描述了制备本发明化合物的替代的一般方法。在该方法中将如在图3中显示的磺酸酯在碱的存在下与带有在相当于R3的位置上的卤素的吡唑反应。然后将产物与硼酸衍生物进行Suzuki偶联然后进行酸水解得到式Ia的化合物。
图5描述了制备用于合成某些本发明的二羟基化合物的中间体的方法。首先，将3-氧代丁酰基衍生物与烯丙基溴在碱的存在下反应得到3-氧代庚-6-烯酰基衍生物。与水合肼的反应得到5-(丁-3-烯基)-1H-吡唑，用AD-混合物-β(AD-mix-β)将其转化二醇，然后用2，2-二甲氧基丙烷进行保护。
图6描述了合成用于制备本发明化合物的中间体的多种方法。在这些方法的第一种中，将酮衍生物与二硫化碳在碱的存在下反应，接着与烷基卤、水合肼反应得到2-(烷基硫基)-取代的吡唑中间体。在这些方法的第二种中，将甲基酮与二硫化碳在碱的存在下反应，接着与烷基卤、水合肼反应得到2-(烷基硫基)-取代的吡唑中间体，其中R3为氢。然后可通过用碘化钠和碱处理将其转化为相应的碘化物。在这些方法的第三种中，将3-氧代-3-丙氧基丙酰基衍生物用水合肼处理得到1H-吡唑-5(4H)-酮。进行Mitsunobu反应接着进行溴化得到2-烷氧基-3-溴吡唑中间体。在这些方法的第四种中，将甲基酮与酰基氯在碱的存在下反应，然后与水合肼，最后与溴或者碘化钠在碱的存在下反应得到3-卤代-2-烷基-或者3-卤代-2-环烷基-吡唑中间体。
图7描述了合成用于制备本发明化合物的某些中间体的三种方法。在这些方法的第一种中，首先将酮衍生物与二硫化碳和二溴甲烷在碱的存在下反应，然后与水合肼最后与溴乙腈反应得到2-(氰基甲基硫基)-吡唑中间体。在这些方法的第二种中，将酮衍生物转化为2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基-吡唑。该转化可通过如下实现：与二硫化碳、二溴甲烷和碱反应，接着与先后水合肼、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃反应，或者与二硫化碳和碱反应，然后与2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃并最后与水合肼反应。第三种方法描述了由3，4-二氢萘-2(1H)-酮或者1H-茚-2(3H)-酮通过与酰基氯在碱的存在下反应接着与水合肼反应分别制备经取代的4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑和1，8-二氢茚并[2，1-c]吡唑中间体的方法。
图8描述了制备某些本发明的二-取代化合物的方法。将由查耳酮环氧化物通过路易斯酸催化的重排得到的β-酮基醛与水合肼反应得到二-取代的吡唑。将其与在图3中描述的磺酸酯反应得到式Ia的二-取代化合物，其为区域异构体的混合物。
图9描述了制备本发明化合物的一般方法。由4-(羟基甲基)环己烷羧酸开始反应并将酸基团酯化并将醇用苄基进行保护。接着，将酯还原并重新氧化为醛。将醛进行还原胺化得到Boc(叔丁氧羰基)-保护的肼，将其随后进行脱保护然后与醛偶联得到亚胺。将其与硝基烯在碱的存在下反应形成吡唑环。接着，将苄基保护基团还原除去，将醇与2-重氮基乙酸叔丁酯在乙酸铑的存在下反应得到2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基衍生物，通过用酸处理将其最终转化为式Ia的化合物。
具体实施方式
定义
为了清楚和一致，下述定义将在本专利文件中通篇使用。
术语“激动剂”意指与受体诸如PGI2受体相互作用并活化所述受体以及引起所述受体的特征性生理学或者药理学应答的部分(moiety)。例如，所述的部分与所述受体结合而活化细胞内应答时，或者增强GTP对膜的结合。
术语“接触(contact or contacting)”意指将所指明的部分放在一起，无论是在体外系统中还是在体内系统中。因此，使PGI2受体与本发明化合物“接触”包括向具有PGI2受体的个体(优选为人类)给予本发明化合物以及例如将本发明化合物引入到以下样品中，所述样品所含有的细胞制品或者较纯制品(more purified preparation)含有PGI2受体。
本申请使用的术语“水合物”意指这样的本发明化合物或者其盐，所述化合物或者其盐还包含通过非共价分子间力结合的化学计量量或者非化学计量量的水。
术语“包括”和“诸如”为示例说明而非限制。
当术语″需要治疗″和术语″有此需要″涉及治疗时可互换使用，其意指由护理者(例如就人类而言为医师、护士、从业护士等；就动物(包括非人类哺乳动物)而言为兽医)作出的有关个体或者动物需要治疗或者将受益于治疗的判断。这种判断基于各种因素而作出，所述因素在护理者的专业知识范围内而且包括有关个体或者动物由于可用本发明化合物治疗的疾病、病症或者障碍而生病或者将要生病的知识。因此，本发明化合物可按保护性或者预防性方式来使用；或者本发明化合物可用于缓解、抑制或者改善所述疾病、病症或者障碍。
术语“个体”意指任意动物包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或者灵长类动物，以及最优选为人类。
术语“调节(modulate or modulating)”意指在具体活性、功能或者分子的数量、质量、应答或者效果方面增加或者减少。
术语“药物组合物”意指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物，由此所述组合物可在哺乳动物(例如但不限于人类)中经受得住有关具体有效结果的研究。本领域技术人员应该理解和知晓适于确定活性成分是否基于技术人员需要而具有所需有效结果的技术手段。
本申请使用的术语“溶剂化物”意指这样的本发明化合物或者其盐，所述化合物或者其盐包含通过非共价分子间力结合的化学计量量或者非化学计量量的溶剂。优选的溶剂为挥发性的、无毒的和/或者对于以痕量给药至人是可接受的。
术语“治疗有效量”意指在组织、系统、动物、个体或者人类中引起生物应答或者医药应答的活性化合物或者药物的量，所述生物应答或者医药应答是研究人员、兽医、医师或者其他临床医师或者护理者所探寻的，其包括如下的一种或者多种：
(1)预防疾病，例如在可能易患所述疾病、病症或者障碍但尚未经历或者表现出所述疾病的病理或者症状的个体中预防所述疾病、病症或者障碍；
(2)抑制疾病，例如在正在经历或者正在表现出所述疾病、病症或者障碍的病理学或者症状学的个体中抑制所述疾病、病症或者障碍(即阻止所述病理和/或者症状的进一步发展)；和
(3)缓解疾病，例如在正在经历或者正在表现出所述疾病、病症或者障碍的病理学或者症状学的个体中缓解所述疾病、病症或者障碍(即逆转所述病理和/或者症状)。
化学基团、化学部分或者化学基
术语“AD-混合物-α”意指锇酸钾、铁氰化钾、碳酸钾和氢化奎宁1，4-酞嗪二基二醚(hydroquinine 1，4-phthalazinediyl diether)的混合物。
术语“AD-混合物-β”意指锇酸钾、铁氰化钾、碳酸钾和氢化奎尼定1，4-酞嗪二基二醚的混合物。
术语“C1-C6烷氧基”意指直接与氧原子相连的如本申请所定义的C1-C6烷基。在实施方案中是1至5个碳，一些实施方案是1至4个碳，一些实施方案是1至3个碳，以及一些实施方案是1至2个碳。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
术语“C1-C6烷基”意指含有1至6个碳的直链或者支链碳基。在实施方案中是1至5个碳。一些实施方案是1至4个碳。一些实施方案是1至3个碳。一些实施方案是1或者2个碳。一些实施方案是1个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
术语“C1-C6烷基亚磺酰基”意指与具有式-S(O)-的亚砜基团的硫相连的C1-C6烷基，其中所述烷基具有如本申请所述的相同的定义。实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。
术语“C1-C6烷基磺酰基”意指与具有式-S(O)2-的砜基的硫相连的C1-C6烷基，其中所述烷基具有如本申请所述的相同的定义。实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
术语“C1-C6烷基硫基”意指与硫原子(即-S-)连接的C1-C6烷基，其中所述烷基具有如本申请所述的相同的定义。实例包括但不限于甲基硫烷基(即CH3S-)、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、异丙基硫烷基、正丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、异丁基硫烷基、叔丁基硫烷基等。
术语“氨基”意指基团-NH2。
术语“芳基”意指含有6-10个环碳的芳环基。实例包括苯基和萘基。在一些实施方案中芳基意指苯基。
术语“氨甲酰基”意指基团-CONH2。
术语“氰基”意指基团-CN。
术语“C3-C7环烷基”意指含有3至7个碳的饱和环基。一些实施方案含有3至6个碳。一些实施方案含有3至5个碳。一些实施方案含有5至7个碳。一些实施方案含有3至4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“C1-C6卤代烷基”意指本申请定义的C1-C6烷基，其中所述烷基取代有一个卤素至全取代的，且全取代的C1-C6卤代烷基可通过式CnL2n+1表示，其中L为卤素且“n”为1、2、3、4、5或者6。当表示多于一个卤素时，它们可为相同或者不同的，且选自F、Cl、Br和I，优选是F，一些实施方案为1至5个碳，一些实施方案为1至4个碳，一些实施方案为1至3个碳，且一些实施方案为1或者2个碳。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。
术语“卤素”或者“卤代”意指氟、氯、溴或者碘基团。
术语“杂芳基”意指含有5至14个芳环原子的芳环系统，其可为单环、二稠合环或者三稠合环，其中至少一个芳环原子为杂原子，所述的杂原子选自但不限于O、S和N，其中N可任选取代有H、C1-C4酰基或者C1-C4烷基。一些实施方案含有5至6个环原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。一些实施方案含有8至14个环原子，例如咔唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基等。
术语“羟基”意指基团-OH。
术语“MP-碳酸盐”意指大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸盐(triethylammonium methylpolystyrene carbonate)。
本发明化合物：
本发明的一个方面涉及某些如在式Ia中显示的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
R1、R2、R3和R4具有如在本申请上文和下文所述的相同的定义。
应当理解的是，为了清楚，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的一些特征也可在单一实施方案中结合提供。反过来，为了简洁，在单一实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可分开提供或者以任意合适的亚组合提供。涉及由包含在本文描述的一般化学式例如Ia、Ic、Ie、Ig和Ii等中的变量(例如，R1、R2、R3和R4)表示的化学基团的实施方案的所有组合被明确地包括在本发明中，就如同每种和各种组合被单独明确地引用，达到的程度是所述组合包括得到稳定化合物(即，可被分离、表征和针对生物活性进行测试的化合物)的化合物。此外，在描述所述变量的实施方案中所列的化学基团的所有亚组合，以及本申请描述的用途和医学适应症的所有亚组合也由本发明明确地包括，就如同化学基团的每种和各种亚组合，以及用途和医学适应症的亚组合在本文被单独且明确地引用。
如本申请使用，“取代的”表明化学基团的至少一个氢原子被非氢取代基或者基团取代，所述非氢取代基或者基团可以是单价或者二价。当所述取代基或者基团是二价时，则理解为该基团进一步取代有另一个取代基或者基团。当本申请的化学基团是“取代的”，其可具有高至取代的满价(fullvalance)；例如，甲基可被1、2或者3个取代基取代，亚甲基可被1或者2个取代基取代，苯基可被1、2、3、4或者5个取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或者7个取代基取代等。同样，“取代有一个或者多个取代基”指的是如下基团的取代，所述基团具有一个取代基至高至所述基团按自然规则允许的取代基的总数。另外，当基团取代有多于一个基团时，所述多于一个基团可以相同或者它们可不同。
本发明化合物也可包括互变异构形式，诸如酮-烯醇互变异构体等。互变异构形式可处于平衡中，或者通过合适的取代被立体性锁定成一种形式。可理解的是，不同互变异构形式在本发明化合物的范围内。
本发明化合物也可包括在中间体和/或者最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。
可明白且理解的是，式Ia的化合物及其相关化学式可能具有一个或者多个手性中心，并因此可作为对映异构体和/或者非对映异构体存在。应该理解，本发明延伸并包括所有所述对映异构体、非对映异构体和它们的混合物，包括但不限于外消旋体。可理解的是，除非另有说明或者另有显示，式Ia的化合物和该公开中通篇使用的化学式意欲代表所有单独的对映异构体和它们的混合物。
可明白且理解的是，式Ia的化合物存在内消旋异构体。所述的内消旋异构体可指顺式和反式。式Ia的化合物的一些顺式内消旋异构体在本申请使用前缀(1s，4s)命名且式Ia的化合物的一些反式内消旋异构体在本申请使用前缀(1r，4r)命名，如下显示：
还可明白且理解的是，式Ia的一些化合物带有在吡唑环的3，4-二羟基丁基取代基。当二羟基丁基的绝对立体化学为(S)时，则式Ia的一些顺式化合物使用(1R，4s)在本申请中命名。当二羟基丁基的绝对立体化学为(R)时，则式Ia的一些顺式化合物使用(1S，4s)在本申请中命名，如下显示：
本领域中可明白且理解的是，吡唑可以各种互变异构的形式存在。用于制备本发明化合物的一些中间体的两种可能的互变异构形式如下示例说明：
还可理解的是，互变异构形式也可针对每个表示的互变异构体具有相应的命名。本发明包括所有互变异构体和各种命名。
基团R 1 ：
在一些实施方案中，R1选自：H和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1为甲基。
基团R 2 ：
在一些实施方案中，R2选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基。
在一些实施方案中，R2选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：氨基、氨甲酰基、氯、氰基、乙氧基、氟、羟基、甲氧基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基和甲基硫基。
在一些实施方案中，R2选自：H、丁基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基亚磺酰基、乙基硫基、异丙基、甲氧基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、苯基、丙基和丙基硫基；其中所述丁基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基亚磺酰基、乙基硫基、异丙基、甲氧基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、苯基、丙基和丙基硫基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：氨基、氨甲酰基、氯、氰基、乙氧基、氟、羟基、甲氧基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基和甲基硫基。
在一些实施方案中，R2选自：H、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(甲基硫基)乙基、2，3-二氟苯基、2-氨基乙基硫基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基亚磺酰基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-羟基丙基硫基、3-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲氧基、氰基甲基硫基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R2选自：H、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(甲基硫基)乙基、2，3-二氟苯基、2-氨基乙基硫基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基亚磺酰基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-羟基丙基硫基、3-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲氧基、氰基甲基硫基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R2为H。
在一些实施方案中，R2为2-(甲基亚磺酰基)乙基。
在一些实施方案中，R2为2-(甲基磺酰基)乙基。
在一些实施方案中，R2为2-(甲基硫基)乙基。
在一些实施方案中，R2为2，3-二氟苯基。
在一些实施方案中，R2为2-氨基乙基硫基。
在一些实施方案中，R2为2-氨基-2-氧代乙氧基。
在一些实施方案中，R2为2-氰基乙基。
在一些实施方案中，R2为2-乙氧基乙基硫基。
在一些实施方案中，R2为2-氟-4-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R2为2-氟苯基。
在一些实施方案中，R2为2-羟基乙基。
在一些实施方案中，R2为2-羟基乙基亚磺酰基。
在一些实施方案中，R2为2-羟基乙基硫基。
在一些实施方案中，R2为2-甲氧基乙基。
在一些实施方案中，R2为2-甲氧基乙基硫基。
在一些实施方案中，R2为3，4-二氟苯基。
在一些实施方案中，R2为3，4-二羟基丁基。
在一些实施方案中，R2为3-氯-2-氟苯基。
在一些实施方案中，R2为3-氟-5-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R2为3-氟苯基。
在一些实施方案中，R2为3-羟基丙基。
在一些实施方案中，R2为3-羟基丙基硫基。
在一些实施方案中，R2为3-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R2为4-氯-3-氟苯基。
在一些实施方案中，R2为4-氯苯基。
在一些实施方案中，R2为4-氟苯基。
在一些实施方案中，R2为4-氯苯基。
在一些实施方案中，R2为4-氯苯基。
在一些实施方案中，R2为4-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R2为氰基甲氧基。
在一些实施方案中，R2为4-氯苯基。
在一些实施方案中，R2为氰基甲基硫基。
在一些实施方案中，R2为环丙基。
在一些实施方案中，R2为乙氧基。
在一些实施方案中，R2为乙基。
在一些实施方案中，R2为乙基硫基。
在一些实施方案中，R2为异丙基。
在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R2为甲基亚磺酰基。
在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R2为甲基磺酰基。
在一些实施方案中，R2为甲基硫基。
在一些实施方案中，R2为间甲苯基。
在一些实施方案中，R2为正丙基。
在一些实施方案中，R2为苯基。
在一些实施方案中，R2为对甲苯基。
在一些实施方案中，R2为三氟甲基。
基团R 3 ：
在一些实施方案中，R3选自：C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、氰基、C1-C6卤代烷基、卤素和羟基。
在一些实施方案中，R3选自：C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：氯、氰基、乙氧基、氟、羟基、异丙氧基、甲氧基、甲基、苯基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R3选自：呋喃-2-基、甲基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基；其中所述呋喃-2-基、甲基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：氯、氰基、乙氧基、氟、羟基、异丙氧基、甲氧基、甲基、苯基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R3选自：2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-3-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-4-基、3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-异丙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氰基-2-氟苯基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、二苯甲基、呋喃-2-基、间甲苯基、苯基、对甲苯基、噻吩-2-基和噻吩-3-基。
在一些实施方案中，R3为2，3-二氟苯基。
在一些实施方案中，R3为2，4-二氟苯基。
在一些实施方案中，R3为2，5-二氟苯基。
在一些实施方案中，R3为2-氯苯基。
在一些实施方案中，R3为2-氟-3-羟基苯基。
在一些实施方案中，R3为2-氟-3-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R3为2-氟-3-甲基苯基。
在一些实施方案中，R3为2-氟-4-甲基苯基。
在一些实施方案中，R3为2-氟苯基。
在一些实施方案中，R3为2-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R3为2-甲氧基吡啶-4-基。
在一些实施方案中，R3为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，R3为3，4-二氟苯基。
在一些实施方案中，R3为3-氯-2-氟苯基。
在一些实施方案中，R3为3-氯-4-氟苯基。
在一些实施方案中，R3为3-氯苯基。
在一些实施方案中，R3为3-氟-5-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R3为3-氟-5-甲基苯基。
在一些实施方案中，R3为3-氟苯基。
在一些实施方案中，R3为3-羟基苯基。
在一些实施方案中，R3为3-异丙氧基苯基。
在一些实施方案中，R3为3-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R3为4-氯苯基。
在一些实施方案中，R3为4-氟苯基。
在一些实施方案中，R3为4-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R3为5-氰基-2-氟苯基。
在一些实施方案中，R3为5-氟吡啶-3-基。
在一些实施方案中，R3为5-甲氧基吡啶-3-基。
在一些实施方案中，R3为5-甲基噻吩-2-基。
在一些实施方案中，R3为6-甲氧基吡啶-3-基。
在一些实施方案中，R3为二苯甲基或呋喃-2-基。
在一些实施方案中，R3为间甲苯基。
在一些实施方案中，R3为苯基。
在一些实施方案中，R3为对甲苯基。
在一些实施方案中，R3为噻吩-2-基。
在一些实施方案中，R3为噻吩-3-基。
基团R 4 ：
在一些实施方案中，R4为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基。
在一些实施方案中，R4选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：氨甲酰基、氯、氰基、乙氧基、氟、羟基、甲氧基、甲基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R4选自：H、丁基、环丙基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲氧基、甲基、甲基硫基、苯基和丙基；其中所述丁基、环丙基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲氧基、甲基、甲基硫基、苯基和丙基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：氨甲酰基、氯、氰基、乙氧基、氟、羟基、甲氧基、甲基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R4为2，3-二氟苯基。
在一些实施方案中，R4为2，4-二氟苯基。
在一些实施方案中，R4为2-氨基-2-氧代乙氧基。
在一些实施方案中，R4为2-氰基乙基。
在一些实施方案中，R4为2-乙氧基乙基硫基。
在一些实施方案中，R4为2-氟-4-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R4为2-氟-4-甲基苯基。
在一些实施方案中，R4为2-氟苯基。
在一些实施方案中，R4为2-羟基乙基。
在一些实施方案中，R4为2-羟基乙基硫基。
在一些实施方案中，R4为2-甲氧基乙基。
在一些实施方案中，R4为2-甲氧基乙基硫基。
在一些实施方案中，R4为3，4-二氟苯基。
在一些实施方案中，R4为3，4-二羟基丁基。
在一些实施方案中，R4为3-氯-2-氟苯基。
在一些实施方案中，R4为3-氯苯基。
在一些实施方案中，R4为3-氟-5-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R4为3-氟苯基。
在一些实施方案中，R4为3-羟基丙基。
在一些实施方案中，R4为3-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R4为4-氯-2-氟苯基。
在一些实施方案中，R4为4-氯-3-氟苯基。
在一些实施方案中，R4为4-氯苯基。
在一些实施方案中，R4为4-氟苯基。
在一些实施方案中，R4为4-羟基苯基。
在一些实施方案中，R4为4-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R4为氰基甲基硫基。
在一些实施方案中，R4为环丙基。
在一些实施方案中，R4为乙基。
在一些实施方案中，R4为异丙基。
在一些实施方案中，R4为甲基。
在一些实施方案中，R4为甲基硫基。
在一些实施方案中，R4为间甲苯基。
在一些实施方案中，R4为正丙基。
在一些实施方案中，R4为苯基。
在一些实施方案中，R4为对甲苯基。
在一些实施方案中，R4为三氟甲基。
本发明的某些组合：
在一些实施方案中，R2、R3和R4各自独立选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基、C3-C7环烷基和杂芳基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基、C3-C7环烷基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基、氨基、氨甲酰基、氰基、C1-C6卤代烷基、卤素和羟基。
在一些实施方案中，R2、R3和R4各自独立选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基、C3-C7环烷基和杂芳基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基、C3-C7环烷基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：氨基、氨甲酰基、氯、氰基、乙氧基、氟、羟基、异丙氧基、甲氧基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、苯基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R2、R3和R4各自独立选自：H、丁基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基亚磺酰基、乙基硫基、呋喃-2-基、异丙基、甲氧基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、苯基、丙基、丙基硫基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基；其中所述丁基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基亚磺酰基、乙基硫基、呋喃-2-基、异丙基、甲氧基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、苯基、丙基、丙基硫基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：氨基、氨甲酰基、氯、氰基、乙氧基、氟、羟基、异丙氧基、甲氧基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、苯基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R2、R3和R4各自独立选自：H、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(甲基硫基)乙基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氨基乙基硫基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氯苯基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-3-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基亚磺酰基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-4-基、3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-羟基丙基、3-羟基丙基硫基、3-异丙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、5-氰基-2-氟苯基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、二苯甲基、氰基甲氧基、氰基甲基硫基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基硫基、呋喃-2-基、异丙基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成三环杂芳基。
在一些实施方案中，其中R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基或者茚并[2，1-c]吡唑-1(8H)-基。
在一些实施方案中，其中R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基。
在一些实施方案中，其中R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成茚并[2，1-c]吡唑-1(8H)-基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ic的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和C1-C6烷基；
R2选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基；
R3选自：C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、氰基、C1-C6卤代烷基、卤素和羟基；
且
R4选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ic的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和甲基；
R2选自：H、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(甲基硫基)乙基、2，3-二氟苯基、2-氨基乙基硫基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基亚磺酰基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-羟基丙基硫基、3-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲氧基、氰基甲基硫基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基和三氟甲基；
R3选自：2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-3-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-4-基、3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-异丙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氰基-2-氟苯基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、二苯甲基、呋喃-2-基、间甲苯基、苯基、对甲苯基、噻吩-2-基和噻吩-3-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ic的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和甲基；
R2选自：H、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(甲基硫基)乙基、2，3-二氟苯基、2-氨基乙基硫基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基亚磺酰基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-羟基丙基硫基、3-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲氧基、氰基甲基硫基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基；
R3选自：2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-3-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-4-基、3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-异丙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氰基-2-氟苯基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、二苯甲基、呋喃-2-基、间甲苯基、苯基、对甲苯基、噻吩-2-基和噻吩-3-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ic的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和C1-C6烷基；
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成三环杂芳基；
且
R4选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ic的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和甲基；
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基或者茚并[2，1-c]吡唑-1(8H)-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ic的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和甲基；
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基或者茚并[2，1-c]吡唑-1(8H)-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ie的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和C1-C6烷基；
R2选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基；
R3选自：C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、氰基、C1-C6卤代烷基、卤素和羟基；
且
R4选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ie的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和甲基；
R2选自：H、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(甲基硫基)乙基、2，3-二氟苯基、2-氨基乙基硫基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基亚磺酰基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-羟基丙基硫基、3-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲氧基、氰基甲基硫基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基和三氟甲基；
R3选自：2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-3-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-4-基、3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-异丙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氰基-2-氟苯基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、二苯甲基、呋喃-2-基、间甲苯基、苯基、对甲苯基、噻吩-2-基和噻吩-3-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ie的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和甲基；
R2选自：H、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(甲基硫基)乙基、2，3-二氟苯基、2-氨基乙基硫基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基亚磺酰基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-羟基丙基硫基、3-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲氧基、氰基甲基硫基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基；
R3选自：2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-3-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-4-基、3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-异丙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氰基-2-氟苯基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、二苯甲基、呋喃-2-基、间甲苯基、苯基、对甲苯基、噻吩-2-基和噻吩-3-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ie的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和C1-C6烷基；
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成三环杂芳基；
且
R4选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ie的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和甲基；
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基或者茚并[2，1-c]吡唑-1(8H)-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ie的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1选自：H和甲基；
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基或者茚并[2，1-c]吡唑-1(8H)-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ig的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基；
R3选自：C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、氰基、C1-C6卤代烷基、卤素和羟基；
且
R4选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ig的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2选自：H、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(甲基硫基)乙基、2，3-二氟苯基、2-氨基乙基硫基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基亚磺酰基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-羟基丙基硫基、3-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲氧基、氰基甲基硫基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基和三氟甲基；
R3选自：2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-3-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-4-基、3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-异丙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氰基-2-氟苯基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、二苯甲基、呋喃-2-基、间甲苯基、苯基、对甲苯基、噻吩-2-基和噻吩-3-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ig的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2选自：H、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(甲基硫基)乙基、2，3-二氟苯基、2-氨基乙基硫基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基亚磺酰基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-羟基丙基硫基、3-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲氧基、氰基甲基硫基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基；
R3选自：2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-3-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-4-基、3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-异丙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氰基-2-氟苯基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、二苯甲基、呋喃-2-基、间甲苯基、苯基、对甲苯基、噻吩-2-基和噻吩-3-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ig的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成三环杂芳基；
且
R4选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ig的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基或者茚并[2，1-c]吡唑-1(8H)-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ig的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基或者茚并[2，1-c]吡唑-1(8H)-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ii的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基；
R3选自：C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、氰基、C1-C6卤代烷基、卤素和羟基；
且
R4选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ii的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2选自：H、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(甲基硫基)乙基、2，3-二氟苯基、2-氨基乙基硫基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基亚磺酰基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-羟基丙基硫基、3-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲氧基、氰基甲基硫基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基和三氟甲基；
R3选自：2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-3-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-4-基、3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-异丙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氰基-2-氟苯基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、二苯甲基、呋喃-2-基、间甲苯基、苯基、对甲苯基、噻吩-2-基和噻吩-3-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ii的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2选自：H、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(甲基硫基)乙基、2，3-二氟苯基、2-氨基乙基硫基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基亚磺酰基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-羟基丙基硫基、3-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲氧基、氰基甲基硫基、环丙基、乙氧基、乙基、乙基硫基、异丙基、甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基；
R3选自：2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-3-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-4-基、3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-异丙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、5-氰基-2-氟苯基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、二苯甲基、呋喃-2-基、间甲苯基、苯基、对甲苯基、噻吩-2-基和噻吩-3-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ii的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成三环杂芳基；
且
R4选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基；其中所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、芳基和C3-C7环烷基各自任选取代有选自下述的一个或者多个基团：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨甲酰基、氰基、卤素和羟基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ii的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基或者茚并[2，1-c]吡唑-1(8H)-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的一个方面包括一些吡唑衍生物，其选自式Ii的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R2和R3与它们均连接的吡唑环一起形成4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基或者茚并[2，1-c]吡唑-1(8H)-基；
且
R4选自：H、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氨基-2-氧代乙氧基、2-氰基乙基、2-乙氧基乙基硫基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-羟基乙基、2-羟基乙基硫基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基硫基、3，4-二氟苯基、3，4-二羟基丁基、3-氯-2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-羟基丙基、3-甲氧基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、氰基甲基硫基、环丙基、乙基、异丙基、甲基、甲基硫基、间甲苯基、正丙基、苯基、对甲苯基和三氟甲基。
本发明的实施方案包括选自在表A中显示的一种或者多种化合物的每种组合。
表A
此外，本发明的单独化合物和化学类(chemical genera)，例如在表A中列出的那些化合物(包括其非对映异构体及其对映异构体)涵盖所有其药用盐、溶剂化物以及特别是水合物。
本发明的式Ia的化合物可根据本领域技术人员使用的相关已公开文献方法进行制备。针对这些反应的示例性试剂和步骤出现在下文的工作实施例中。保护和脱保护可通过本领域已知的一般操作进行(参见，例如Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，1999[Wiley]；将其全部内容通过引用的方式并入本申请)。
可理解的是，本发明涵盖本文披露的每一种化合物和每一种通式的每一种非对映异构体、每一种对映异构体和它们的混合物，正如它们各自被单独披露，针对每个手性碳具有具体的立体化学归属。通过采用本领域实践者公知的各种方法完成单独异构体的分离(诸如，通过非对映异构体混合物的手性HPLC、重结晶等)或者单独异构体的选择性合成(诸如，通过对映异构体选择性合成等)。
适应症和预防和/或者治疗方法
除了在本申请披露的用于PGI2受体活性调节剂的前述的有益用途外，本申请披露的化合物用于治疗几种额外的疾病和病症，且用于改善其症状。这些疾病包括但不限于下述疾病：
1.动脉性肺动脉高压(PAH)
动脉性肺动脉高压(PAH)具有多因子病理学。血管收缩、肺血管壁再造和血栓形成促成了PAH中肺血管阻力的增加(Humbert et al.，J.Am.Coll.Cardiol.，2004，43：13S-24S.)。
本申请披露的本发明化合物用于治疗动脉性肺动脉高压(PAH)及其症状。PAH应被理解为涵盖如在2003世界卫生组织(WHO)动脉性肺动脉高压的临床分类中所述的下述的动脉性肺动脉高压的形式：特发性PAH(IPAH)；家族性PAH(FPAH)；与其它病症相关的PAH(APAH)，诸如与胶原血管病相关的PAH、与先天性体-肺动脉分流术(systemic-to-pulmonary shunts)相关的PAH、与门静脉高血压相关的PAH、与HIV感染相关的PAH、与药物或者毒素相关的PAH或者与其它因素相关的PAH；以及与显著静脉受累或者毛细血管受累相关的PAH。
特发性PAH是指未确定病因的PAH。
家族性PAH是指怀疑有或者记载有遗传性传递的PAH。
与胶原血管病相关的PAH应被理解为涵盖与硬皮病相关的PAH、与CREST(皮内钙质沉着、雷诺现象(Raynaud′s phenomenon)、食管功能障碍(esophageal dysfunction)、指端硬化和毛细血管扩张)综合征相关的PAH、与系统性红斑狼疮(SLE)相关的PAH、与类风湿性关节炎相关的PAH、与高安动脉炎相关的PAH、与多发性肌炎相关的PAH和与皮肌炎相关的PAH。
与先天性体-肺动脉分流术相关的PAH应被理解为涵盖与房间隔缺损(ASD)相关的PAH、与室间隔缺损(VSD)相关的PAH和与动脉导管未闭相关的PAH。
与药物或者毒素相关的PAH应被理解为涵盖与摄入阿米雷司的PAH、与摄入芬氟拉明化合物相关的PAH(例如，与摄入芬氟拉明相关的PAH或者与摄入右旋酚氟拉明相关的PAH)、与摄入某些毒素油脂相关的PAH(例如，与摄入菜籽油(rapeseed oil)相关的PAH)、与摄入吡咯里西啶(pyrrolizidine)类生物碱相关的PAH(例如，与摄入灌木茶(bush tea)相关的PAH)和与摄入野百合碱(monocrotaline)相关的PAH。
与其它因素相关的PAH应被理解为涵盖与甲状腺疾病相关的PAH、与糖原贮积病相关的PAH、与戈谢病(Gaucher disease)相关的PAH、与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH、与血红蛋白病相关的PAH、与骨髓增生病相关的PAH和与脾切除术相关相关的PAH。
与显著静脉受累或者毛细血管受累相关的PAH应被理解为涵盖与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH和与肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)相关的PAH。
(参见例如，Simonneau et al.，J.Am.Coll.Cardiol.，2004，43：5S-12S；McGoon et al.，Chest，2004，126：14S-34S；Rabinovitch，Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.，2007，2：369-399；McLaughlin et al.，Circulation，2006，114：1417-1431；Strauss et al.，Clin.Chest.Med.，2007，28：127-142；Taichman et al.，Clin.Chest.Med.，2007，28：1-22.)
PAH与硬皮病的关系和PGI2受体激动剂对PAH的有益作用的证据由Badesch等(Badesch et al.，Ann.Intern.Med.，2000，132：425-434)给出。PAH与胶原血管病混合性结缔组织病(MCTD)、系统性红斑狼疮(SLE)、舍格伦综合征(syndrome)和CREST综合征的关系和PGI2受体激动剂对PAH的有益作用的证据由Humbert等(Eur.Respir.J.，1999，13：1351-1356)给出。PAH与CREST综合征的关系和PGI2受体激动剂对PAH的有益作用的证据由Miwa等(Int.Heart J.，2007，48：417-422)给出。PAH与SLE的关系和PGI2受体激动剂对PAH的有益作用的证据由Robbins等(Chest，2000，117：14-18)给出。PAH与HIV感染的关系和PGI2受体激动剂对PAH的有益作用的证据由Aguilar等(Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2000，162：1846-1850)给出。PAH与先天性心脏缺损(包括ASD、VSD和动脉导管未闭)的关系和PGI2受体激动剂对PAH的有益作用的证据由Rosenzweig等(Circulation，1999，99：1858-1865)给出。PAH与芬氟拉明以及与右旋酚氟拉明(减食欲药(anorexigens))的关系的证据由Archer等(Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1998，158：1061-1067)给出。PAH与遗传性出血性毛细血管扩张的关系的证据由McGoon等(Chest，2004，126：14-34)给出。PAH与脾切除术相关的关系的证据由Hoeper等(Ann.Intern.Med.，1999，130：506-509)给出。PAH与门静脉高血压的关系和PGI2受体激动剂对PAH的有益作用的证据由Hoeper等(Eur.Respir.J.，2005，25：502-508)给出。
PAH的症状包括呼吸困难、心绞痛、晕厥和水肿(McLaughlin et al.，Circulation，2006，114：1417-1431)。本申请披露的本发明化合物用于治疗PAH的症状。
Tawara等已经发现小鸟苷三磷酸酶Rho的效应器Rho-激酶的长期抑制改善了大鼠的野百合碱诱导的PAH和小鼠的缺氧诱导的PAH。同一小组也报道了前列环素及其口服类似物贝拉普罗钠(BPS)在体外可能缺乏对Rho-激酶的直接抑制作用，表明与Rho-激酶抑制剂和BPS的联合治疗对于治疗PAH是有效的。因此，对雄性Sprague-Dawley大鼠进行野百合碱的皮下注射(60mg/kg)且在伴有或者不伴有用Rho-激酶抑制剂法舒地尔(30mg/kg/天)、BPS(200μg/kg/天)或者两种药物的组合治疗的同时维持三周。当与每个单独治疗相比，联合治疗显示对PAH、右心室肥大和肺内侧增厚的更显著改善而无任何不良作用(参见Tawara et al.，Journal of Cardiovascular Pharmacology(2007)，50(2)，195-200)。
当单独使用或者与Rho-激酶抑制剂联用时，本申请披露的PGI2受体激动剂用于治疗动脉性肺动脉高压(PAH)及其症状。
色氨酸羟化酶(TPH)具有两种已知的亚型：在外周表达的TPH1和主要在脑内表达的TPH2。已经报道了对于TPH1基因的小鼠遗传学缺陷(″敲除小鼠″)。在一种情况下，报道的小鼠在典型的5-羟色胺能脑区域中表达正常量的5-羟色胺，但在外周大量缺失5-羟色胺(Walther，D.J.，et al.，Science299：76(2003))。在另外的情况下，敲除小鼠显示异常的心搏，这是由于缺失外周5-羟色胺(Cote，F.，et al.，PNAS 100(23)：13525-13530(2003))。
目前，将TPH敲除小鼠在缺氧诱导的肺高动脉压模型中进行研究(Morecroft，I.，et al.，Hypertension 49：232-236(2007))。这些研究结构表明TPH1和外周5-羟色胺在肺动脉压和缺氧诱导的肺血管重构的缺氧诱导的升高中起着重要作用。
当单独使用或者与色氨酸羟化酶抑制剂联用时，本申请披露的PGI2受体激动剂用于治疗肺高动脉压(PAH)及其症状。
2.抗血小板疗法(涉及血小板聚集的病症)
抗血小板药物(抗血小板剂)用于多种病症。例如，在冠状动脉病中它们用于帮助预防患者的心肌梗塞或者中风，所述的患者面临发展阻塞性血块(例如，冠状动脉血栓形成)的危险。
在心肌梗塞(“MI”或者“心脏病发作”)中，心肌不能接受足够富氧血液，其结果是阻断了冠状血管。如果在发作进行中使用抗血小板剂或者在结束后(优选在30分钟内)立即使用，则抗血小板剂可减少对心脏的损害。
短暂性缺血发作(″TIA″或者″小中风(mini-stroke)″)是氧气流入脑内的短暂阻断，这是由于通过动脉的血流减少，通常是由于阻塞了血块而引起的。已经发现抗血小板药物在预防TIAs中有效。
心绞痛是暂时的且经常复发的胸痛、压力或者不适，这是由流向心脏某些部位的富氧血流不足(局部缺血)引起的。在患有心绞痛的患者中，抗血小板疗法可减少心绞痛的影响和心肌梗塞的危险。
中风是大脑不能接受足够富氧血液的事件，通常是由于血块阻断了大脑血管导致的。在高危患者中，已经发现有规律地使用抗血小板剂可预防引起第一次或者第二次中风的血块形成。
血管成形术是用于开通经血块阻塞的动脉的基于导管的技术(catheterbased technique)。在该手术操作之后，无论是否立即进行支架术(stenting)来保持动脉开通，抗血小板剂可减少在该手术操作之后形成额外血块的危险。
冠状动脉架桥手术是这样的手术操作，其中从身体的其它部位取出动脉或者静脉且移植至阻断的冠状动脉，变更血液在阻断部位周围的流向且经过新连接的脉管。在该操作后，抗血小板剂可减少继发性血块的危险。
心房纤维颤动是持久的不规则心节律(心律失常)的最常见的类型。心房纤维颤动每年影响了约两百万的美国人。在心房纤维颤动中，心房(心上室)快速激发电信号，其引起它们震颤而不是正常收缩。结果是异常快速和高度不规则的心搏。当在心房纤维颤动发作后给予抗血小板剂时，其可减少在心脏形成血块并转移至脑部(栓塞)的危险。
有证据显示PGI2受体激动剂抑制血小板聚集且因此作为抗血小板疗法的潜在治疗(参见例如，Moncada et al.，Lancet，1977，1：18-20)。已经显示在小鼠内的PGI2受体的遗传缺陷导致血栓形成倾向的增加(Murata et al.，Nature，1997，388：678-682)。
PGI2受体激动剂可用于治疗，例如治疗跛行(claudication)或者外周动脉疾病以及心血管并发症、动脉血栓形成、动脉粥样硬化、5-羟色胺引起的血管收缩、缺血-再灌注损伤和在血管成形术或者支架放置之后的动脉再狭窄。(参见例如，Fetalvero et al.，Prostaglandins Other Lipid Mediat.，2007，82：109-118；Arehart et al.，Curr.Med.Chem.，2007，14：2161-2169；Davi et al.，N.Engl.J.Med.，2007，357：2482-2494；Fetalvero et al.，Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.，2006，290：H1337-H1346；Murata et al.，Nature，1997，388：678-682；Wang et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006，103：14507-14512；Xiaoet al.，Circulation，2001，104：2210-2215；McCormick et al.，Biochem.Soc.Trans.，2007，35：910-911；Arehart et al.，Circ.Res.，2008，102(8)，986-93.)。
PGI2受体激动剂也可单独使用或者与血栓溶解疗法(例如，组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA))联用以提供在MI或者缺血后心肌机能障碍之后的心脏保护或者在经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention)过程中防止局部缺血损伤等，包括由此导致的并发症。PGI2受体激动剂也可用于抗血小板疗法，其与例如α-生育酚(维生素E)、蛇毒锯鳞蝰素(echistatin)(一种解聚素)联用，或者在过高血液凝固性状态时与肝素联用。(参见例如，Chan.，J.Nutr.，1998，128：1593-1596；Mardla et al.，Platelets，2004，15：319-324；Bernabei et al.，Ann.Thorac.Surg.，1995，59：149-153；Gainza et al.，J.Nephrol.，2006，19：648-655.)
本申请披露的PGI2受体激动剂对于需要抗血小板疗法的患者提供了在微循环中的有益改善，其通过在例如但不限于上述的适应症中拮抗血小板凝聚的血管收缩产物来进行。因此，在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中减少血小板聚集的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。在其他实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中治疗冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤维颤动或者任意前述疾病的症状的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。
在其他施方案中，本发明提供了用于在血管成形术或者冠状动脉架桥手术的患者中或者在患有心房纤维颤动的患者中减少血块形成的危险的方法，其包括在该危险存在的时刻给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。
3.动脉粥样硬化
动脉粥样硬化为特征在于炎症、脂质蓄积、细胞死亡和纤维化的复杂疾病。它是在很多国家中死亡率的主要原因，包括美国。如本申请使用的术语动脉粥样硬化，应理解为涵盖大动脉和中动脉的病症，其导致平滑肌细胞和脂质的内膜内的进行性蓄积。
已经发现PGI2受体激动剂可给予对动脉粥样硬化的防御，诸如对粥样血栓形成的防御(Arehart et al.，Curr.Med.Chem.，2007，14：2161-2169；Stitham et al.，Prostaglandins Other Lipid Mediat.，2007，82：95-108；Fries et al.，Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program，2005，：445-451；Egan et al.，Science，2004，306：1954-1957；Kobayashi et al.，J.Clin.Invest.，2004，114：784-794；Arehart et al.，Circ.Res.，2008，102(8)，986-93)。
已经发现缺陷的PGI2受体信号似乎加速人类的粥样血栓形成，即PGI2受体激动剂可给予对人类的粥样血栓形成的防御(Arehart et al.，Circ.Res.，2008，102(8)，986-93)。
本申请披露的本发明化合物用于治疗动脉粥样硬化，且用于治疗其症状。因此，在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中治疗动脉粥样硬化的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。在其他实施方案中，提供了用于在需要治疗的患者中治疗动脉粥样硬化的症状的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。
4.哮喘
哮喘是淋巴细胞介导的炎性气道病症，其特征在于气道嗜酸粒细胞增多、杯形细胞的粘液产生增多和气道壁的结构再造。在近几十年内哮喘的流行已经在世界范围内急剧增加。已经发现在小鼠内的PGI2受体的遗传缺陷增加了过敏性气道炎症(Takahashi et al.，Br J Pharmacol，2002，137：315-322)。已经发现PGI2受体激动剂不仅可在致敏状态中给予时抑制哮喘的发展，还可在激发状态中给予时抑制实验性哮喘的主要特征(Idzko et al.，J.Clin.Invest.，2007，117：464-472；Nagao et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，2003，29：314-320)，其至少部分是经显著地干扰在气道内的抗原呈递树突细胞的功能来进行(Idzko et al.，J.Clin.Invest.，2007，117：464-472；Zhou et al.，J.Immunol.，2007，178：702-710；Jaffar et al.，J.Immunol.，2007，179：6193-6203；Jozefowski et al.，Int.Immunopharmacol.，2003，3：865-878)。这些细胞对于过敏性哮喘的开始期和维持期均是至关重要的，如在去除所有哮喘特征的致敏小鼠中的继发性激发过程中消耗气道树突细胞，该作用可通过野生型树突细胞的过继性转移来完全地恢复(van Rijt et al.，J.Exp.Med.，2005，201：981-991)。也已经发现PGI2受体激动剂可抑制人类肺泡巨噬细胞的致炎细胞因子分泌作用(Raychaudhuri et al.，J.Biol.Chem.，2002，277：33344-33348)。本申请披露的本发明化合物用于治疗哮喘，且用于治疗其症状。因此，在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中治疗哮喘的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。在其他实施方案中，提供了用于在需要治疗的患者中治疗哮喘的症状的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。
5.糖尿病相关的病理
尽管高血糖为糖尿病并发症(诸如糖尿病性外周神经病变(DPN)、糖尿病肾病(DN)和糖尿病视网膜病(DR))的发病的主要原因，然而在糖尿病患者中的增强的血管收缩和血小板聚集也已经涉及在疾病进展中发挥作用(Cameron et al.，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.，2003，367：607-614)。PGI2受体激动剂促进血管舒张并抑制血小板聚集。改善微血管血流能够对糖尿病并发症有益(Cameron，Diabetologia，2001，44：1973-1988)。
已经发现PGI2受体激动剂可预防并逆转在链脲菌素(streptozotocin)-糖尿病大鼠中的运动和感觉外周神经传导异常(Cotter et al.，NaunynSchmiedebergs Arch.Pharmacol.，1993，347：534-540)。对于在治疗糖尿病性外周神经病变中的PGI2受体激动剂的有益作用的进一步证据由Hotta等(Diabetes，1996，45：361-366)、Ueno等(Jpn.J.Pharmacol.，1996，70：177-182)、Ueno等(Life Sci.，1996，59：PL105-PL110)、Hotta等(Prostaglandins，1995，49：339-349)、Shindo等(Prostaglandins，1991，41：85-96)、Okuda等(Prostaglandins，1996，52：375-384)和Koike等(FASEB J.，2003，17：779-781)给出。对于在治疗糖尿病肾病中的PGI2受体激动剂的有益作用的证据由Owada等(Nephron，2002，92：788-796)和Yamashita等(Diabetes Res.Clin.Pract.，2002，57：149-161)给出。对于在治疗糖尿病视网膜病中的PGI2受体激动剂的有益作用的证据由Yamagishi等(Mol.Med.，2002，8：546-550)、Burnette等(Exp.Eye Res.，2006，83：1359-1365)和Hotta等(Diabetes，1996，45：361-366)给出。已经发现PGI2受体激动剂可减少在糖尿病患者中增强的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平，其暗示了PGI2受体激动剂可促成预防糖尿病并发症的进展(Fujiwara et al.，Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes，2004，112：390-394)。
6.青光眼
有证据显示PGI2受体激动剂的局部给药可导致兔和狗的眼内压(IOP)的降低，且因此具有治疗青光眼的有益作用，该证据由Hoyng等给出(Hoynget al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，1987，28：470-476)。
7.高血压
已经显示PGI2受体激动剂具有调节血管紧张度、调节血管舒张和改善肺高血压的活性(参见例如，Strauss et al.，Clin Chest Med，2007，28：127-142；Driscoll et al.，Expert Opin.Pharmacother.，2008，9：65-81)。对于在治疗高血压中的PGI2受体激动剂的有益作用的证据由Yamada等(Peptides，2008，29：412-418)给出。有证据显示PGI2受体激动剂可防御脑缺血，其由Dogan等(Gen.Pharmacol.，1996，27：1163-1166)和Fang等(J.Cereb.Blood Flow Metab.，2006，26：491-501)给出。
8.抗炎疗法
抗炎药物用于各种病症。例如，在炎性疾病中它们用于干扰且因此减少潜在的有害物。有证据显示PGI2受体激动剂可抑制炎症并因此作为抗炎疗法的潜在治疗。已经发现PGI2受体激动剂可抑制致炎细胞因子和趋化因子(白细胞介素-12(IL-12)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1α、IL-6、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1))的产生以及树突细胞的T细胞刺激作用(Jozefowski et al.，Int.Immunopharmacol.，2003，865-878；Zhouet al.，J.Immunol.，2007，178：702-710；Nagao et al.，Am.J.Respir Cell Mol.Biol.，2003，29：314-320；Idzko et al.，J.Clin.Invest.，2007，117：464-472)。已经发现PGI2受体激动剂可抑制巨噬细胞引起的致炎细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF))的产生(Raychaudhuri et al.，J.Biol.Chem.，2002，277：33344-33348；Czeslick et al.，Eur.J.Clin.Invest.，2003，33：1013-1017；Di Renzo et al.，Prostaglandin Leukot.Essent.Fatty Acids，2005，73：405-410；Shinomiya et al.，Biochem.Pharmacol.，2001，61：1153-1160)。已经发现PGI2受体激动剂可刺激树突细胞引起的抗炎细胞因子(IL-10)的产生(Jozefowski et al.，Int.Immunopharmacol.，2003，865-878；Zhou et al.，J.Immunol.，2007，178：702-710)。已经发现PGI2受体激动剂可刺激巨噬细胞引起的抗炎细胞因子(IL-10)的产生(Shinomiya et al.，Biochem.Pharmacol.，2001，61：1153-1160)。已经发现PGI2受体激动剂可抑制粒细胞(CD4+Th2 T细胞)的趋化因子(CCL17)诱导的趋化作用(Jaffar et al.，J.Immunol.，2007，179：6193-6203)。已经发现PGI2受体激动剂可给予对动脉粥样硬化的防御，诸如对粥样血栓形成的防御(Arehart et al.，Curr.Med.Chem.，2007，14：2161-2169；Stitham et al.，Prostaglandins Other Lipid Mediat.，2007，82：95-108；Fries et al.，Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program，2005，：445-451；Egan et al.，Science，2004，306：1954-1957；Kobayashi et al.，J.Clin.Invest.，2004，114：784-794；Arehart et al.，Circ.Res.，2008，102(8)，986-93)。已经发现PGI2受体激动剂可减弱哮喘(Idzko et al.，J.Clin.Invest.，2007，117：464-472；Jaffar et al.，J.Immunol.，2007，179：6193-6203；Nagao et al.，Am.J.Respir Cell.Mol.Biol.，2003，29：314-320)。已经发现PGI2受体激动剂可减少在2型糖尿病患者中的TNF-α产生(Fujiwara et al.，Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes，2004，112：390-394；Goya et al.，Metabolism，2003，52：192-198)。已经发现PGI2受体激动剂可抑制缺血-再灌注损伤(Xiao et al.，Circulation，2001，104：2210-2215)。已经发现PGI2受体激动剂可抑制再狭窄(Cheng et al.，Science，2002，296：539-541)。已经发现PGI2受体激动剂可减弱在脓毒性休克的大鼠模型中的肺血管损伤和休克(Harada et al.，Shock，2008，Feb 21Epubahead of print)。已经发现PGI2受体激动剂可减少在患有类风湿性关节炎的患者中的TNF-α的体内血清水平，且其与疾病的临床过程的改善有关(Gao etal.，Rheumatol.Int.，2002，22：45-51；Boehme et al.，Rheumatol.Int.，2006，26：340-347)。
本申请披露的本发明化合物提供了对炎症的有益降低作用。本申请披露的本发明化合物提供了对与炎性疾病相关的有害炎症应答的有益的降低作用。因此，在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中减少炎症的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中减少IL-12、TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、MIP-1α或者MCP-1的产生的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中减少TNF-α的产生的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中增加IL-10的产生的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中减少与炎性疾病相关的有害炎症应答的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中治疗炎性疾病或者其症状的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中治疗炎性疾病或者其症状的方法，其包括给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中治疗炎性疾病或者其症状的方法，其包括给予给予患者包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物，其中炎性疾病选自牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、糖尿病(包括1型糖尿病和2型糖尿病)、脓毒症、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和哮喘。
9.创伤性脑损伤
前列环素产生已知为在脑创伤后增加，且在最近的研究中，研究了前列环素对于创伤后血液动力学变更和神经元存活的重要性。在可控的皮质损伤后将前列环素受体缺陷(IP-/-)小鼠与具有功能性前列环素受体(IP+/+)小鼠进行比较。相比于IP+/+小鼠挫伤体积在IP-/-小鼠中增加。创伤三小时后，肾皮质血流量在两组的受损皮质中减少且在IP-/-小鼠的皮质中的血流减少维持3至24小时，而在24小时后IP+/+小鼠的血流接近正常值(参见，例如Lundblad etal.Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism(2008)28，367-376)。
本申请披露的PGI2受体激动剂提供了在脑创伤后对神经元存活的有益改善。因此，在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗需要治疗的患者的创伤性脑损伤的方法，其包括对患者给予包含本申请披露的PGI2受体激动剂的组合物。
药物组合物
本发明的另一个方面涉及药物组合物，所述组合物包含本申请所述的一种或者多种化合物和一种或者多种药用载体。一些实施方案涉及含有本发明化合物和药用载体的药物组合物。
本发明的一些实施方案包括生产药物组合物的方法，所述方法包括将根据本申请披露的任意化合物实施方案的至少一种化合物与药用载体混合。
通过任意合适的方法制备制剂，通常通过以所需比例将一种或者多种活性化合物与液体或者精细分散的固体载体均匀混合或者与液体和精细分散的固体载体两者均匀混合来制备，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形状。
常规赋型剂诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用在口服给药的片剂和胶囊剂中。用于口服给药的液体制剂可呈如下形式：溶液剂、乳剂、水性混悬剂或者油性混悬剂和糖浆剂。可选择地，口服制剂可呈干燥粉末剂的形式，所述干燥粉末剂可在使用前用水或者另一种合适的液体媒介物复原(reconstitute)。可将其它添加剂诸如助悬剂或者乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂和矫味剂和着色剂加到液体制剂中。肠胃外剂型可如下制备：将本发明化合物溶解在合适的液体媒介物中并对溶液进行过滤灭菌，然后装填并密封到合适的小瓶或者安瓿中。这些方法只是本领域公知的用于制备剂型的多种合适方法中的几个实例。
可使用本领域技术人员公知的技术将本发明化合物配制成药物组合物。除本申请提到的那些外，合适的药用载体是本领域已知的，例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，2000，Lippincott Williams & Wilkins，(Editors：Gennaro et al.)。
对于用在预防或者治疗中而言，尽管可能的是本发明化合物在可选择的用途中以粗化学物质或者纯化学物质的形式给药，但目前优选的是所述化合物或者活性成分以还含有药用载体的药物制剂或者药物组合物的形式来提供。
药物制剂包括适于口服给药、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、阴道给药或者肠胃外给药(包括肌内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些药物制剂或者形式适于吸入给药、吹入给药或者透皮贴剂给药的那些药物制剂。透皮贴剂以受控速率如下递送药物：以有效的方式提供用于吸收的药物并使药物的降解最小化。典型地，透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和具有剥离衬里的可除去的保护层。基于技术人员(artisan)的需要，本领域技术人员应该理解和知晓适于制备所需有效透皮贴剂的技术。
因此，可将本发明化合物及常规辅料、载体或者稀释剂一起制成药物制剂及其单位剂量的形式，就上述形式而言，本发明化合物可按如下剂型用于口服使用：固体剂型(诸如片剂或者填充胶囊剂)或者液体剂型(诸如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或者填充有这些剂型的胶囊剂)；按栓剂的形式用于直肠给药；或者按无菌可注射溶液剂的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分及具有或者不具有其它活性化合物或者成分(principle)，并且上述单位剂量形式可含有与所用预定每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
对于口服给药，药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或者液体制剂。优选将药物组合物制成含有具体量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉末剂、颗粒剂或者混悬剂，其中常规添加剂为诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或者马铃薯淀粉；其中粘合剂为诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或者明胶；其中崩解剂为诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或者羧甲基纤维素钠；及其中润滑剂为诸如滑石或者硬脂酸镁。所述活性成分也可按组合物的形式通过注射来给药，其中例如盐水、右旋糖或者水可用作合适的药用载体。
本发明化合物或者其溶剂化物、水合物或者生理功能性衍生物可用作药物组合物中的活性成分，特别是作为PGI2受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义术语“活性成分”，并意指提供主要药理学作用的药物组合物的组分，与通常被认为不提供药物益处的“非活性成分”相反。
当使用本发明化合物时，剂量可在宽范围内变化，如对医师来说所习惯和已知的那样，对剂量进行调整以在每种个体情况下适应个体状况。例如，剂量取决于待治疗的疾病的性质和严重程度、患者的状况、所使用的化合物或者治疗的是急性病症还是慢性病症或者是否进行预防或者除本发明化合物外是否还给药其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。可在一天内给药多次剂量，特别是当认为需要相对大的量时，所述多次剂量为例如2、3或者4次剂量。基于个体状况以及当患者的医师或者护理人员认为合适时，可能需要上调或者下调本申请所述的剂量。
治疗中所需要使用的活性成分或者其活性盐或者衍生物的量不但随所选择的具体盐而变化，而且随给药途径、所治疗的病症的性质和患者的年龄和状况而变化，以及最终由护理医师或者临床医师来确定。通常，本领域技术人员理解如何将在一种模型系统(通常为动物模型)中得到的体内数据外推至另一种模型(诸如人类)。在一些情况下，这些外推可仅基于一种动物模型与另一种动物模型的体重比较，所述动物为诸如哺乳动物，优选为人类，然而更常见的是，这些外推不是简单地基于体重而是结合了多种因素。代表性的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医药情况、疾病的严重程度、给药途径、药理学所考虑的因素诸如所用具体化合物的活性、效力、药代动力学和毒理学分布、是否使用药物递送系统、所进行治疗或者预防的病症是急性的还是慢性的或者除本发明化合物外是否其它活性化合物作为药物联用的部分来给药。根据上面提到的各种因素来选择用本发明化合物和/或者组合物治疗病症的给药方案。因此，所使用的实际给药方案可变化很大，因而可偏离优选的给药方案，以及本领域技术人员应该意识到的是，可对除这些典型范围外的剂量和给药方案进行测试，以及当合适时，可用在本发明的方法中。
所需剂量可便利地以单一剂量的形式来提供或者以分份剂量的形式来提供，所述分份剂量以合适的间隔来给药，例如每天两次、三次、四次或者更多次亚剂量(sub-dose)。亚剂量本身可被进一步分成例如多个离散的松散分开的给药形式。可将每日剂量分成数个(例如2、3或者4个)部分给药形式，特别是当认为给药相对大的量是合适的时。如果合适(取决于个体行为)，则可能需要上调或者下调所指出的每日剂量。
可以多种口服和肠胃外剂型给药本发明化合物。对本领域技术人员明显的是，下述剂型可包含本发明化合物或者本发明化合物的药用盐、溶剂化物或者水合物作为活性组分。
为了由本发明化合物制备药物组合物，所选择的合适药用载体可以是固体、液体或者这两者的混合物。固体制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或者多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或者包囊材料。
在粉末剂中，载体是精细分散的固体，其与精细分散的活性组分形成混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。
粉末剂和片剂可含有不同百分量的活性化合物。代表性的在粉末剂或者片剂中的量可含有0.5至约90％的活性化合物，然而本领域技术人员应该知道何时需要上述范围外的量。对于粉末剂和片剂，合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂(preparation)”意在包括对活性化合物与作为载体的包囊材料进行配制，由此提供活性组分(带有或者不带有载体)被载体包围并因此与载体结合的胶囊剂。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯的混合物或者可可脂)熔化，并如通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。
适于阴道给药的制剂可按如下剂型来提供：阴道栓剂、塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂(paste)、泡沫剂或者喷雾剂，它们除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或者水-丙二醇溶液剂)。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。注射剂(例如无菌可注射水性或者油性混悬剂)可按照已知的技术使用合适的分散剂或者润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌可注射溶液剂或者混悬剂(例如在1，3-丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发油用作溶剂或者悬浮介质。出于此目的，可使用任意温和的非挥发油，其包括合成的甘油一酯或者甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
因此，可将本发明化合物配制成用于肠胃外给药(例如通过注射(例如推注或者连续输注))，并可按单位剂量形式存在于加有防腐剂的安瓿、预装填注射器、小体积输注容器或者多剂量容器中。药物组合物可呈如下形式：在油性或者水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或者乳剂，并可含有配制试剂(formulatory agent)诸如助悬剂、稳定剂和/或者分散剂。可选择地，活性成分可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或者通过对溶液进行冷冻干燥来得到)以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)复原。
适于口服使用的水性制剂可如下制备：将活性组分溶解或者悬浮在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适于口服使用的水性混悬剂可如下制备：将精细分散的活性组分分散在含有粘性物质的水中，所述粘性物质诸如天然胶或者合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其它公知的助悬剂。
本发明还包括这样的固体制剂，其被预期在使用前才转化成用于口服给药的液体制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造增甜剂和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就局部给药至表皮而言，可将本发明化合物配制成软膏剂、乳膏剂或者洗剂或者透皮贴剂。
例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或者油性基质配制，其中加入合适的增稠剂和/或者胶凝剂。洗剂可用水性或者油性基质配制，并通常还将含有一种或者多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或者着色剂。
适于在口腔中局部给药的制剂包括：锭剂，其包含在经矫味的基质(flavored base)(通常为蔗糖和阿拉伯胶或者西黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂(pastille)，其含有在惰性基质诸如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及漱口剂，其含有在合适液体载体中的活性成分。
通过常规手段例如用点滴器(dropper)、吸移管(pipette)或者喷雾器将溶液剂或者混悬剂直接施用至鼻腔中。所述制剂可按单一剂量形式或者多剂量形式来提供。就点滴器或者吸移管的多剂量形式而言，可通过患者使用合适的预定体积的溶液剂或者混悬剂来实现给药多剂量形式。就喷雾而言，这可例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
给药至呼吸道也可通过气雾剂制剂来实现，其中在具有合适推进剂的加压包装中提供活性成分。如果本发明化合物或者包含它们的药物组合物以气雾剂的形式(例如以鼻腔气雾剂的形式)或者通过吸入来给药，则其可使用例如喷雾器、雾化器、泵式雾化器(pump nebulizer)、吸入装置、计量吸入器或者干燥粉末吸入器来进行。用于将本发明化合物以气雾剂的形式给药的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如，对于这样的制剂，可使用本发明化合物于水、水/醇混合物或者合适盐水溶液中的溶液剂或者分散剂，它们使用常规添加剂，例如苯甲醇或者其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂及其它添加剂，以及在合适时使用常规推进剂，例如包括二氧化碳、CFC(诸如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷或者二氯四氟乙烷)等。气雾剂也可便利地含有表面活性剂诸如卵磷脂。药物剂量可通过提供计量阀来控制。
在意在给药至呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常可具有小的粒度(例如10微米或者更小的粒度)。这样的粒度可通过本领域已知的方法例如通过微粉化来得到。当需要时，可使用适于得到活性成分持续释放的制剂。
可选择地，活性成分可按干燥粉末的形式来提供，所述干燥粉末例如为所述化合物于合适粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。便利地，粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可按单位剂量形式例如存在于胶囊或者药筒(cartridge)(例如明胶胶囊或者明胶药筒)或者泡罩包装(blister pack)中，可从所述胶囊或者药筒或者泡罩包装中通过吸入器给药所述粉末。
药物制剂优选呈单位剂量形式。在所述形式中，将制剂细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有离散数量制剂的包装(诸如经包装的在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊剂和粉末剂)。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或者锭剂本身，或者其可以是合适数目的呈包装形式的上述剂型中的任意一种。
用于口服给药的片剂或者胶囊剂和用于静脉内给药的液体制剂是优选的组合物。
本发明化合物可任选作为药用盐存在，包括由药用无毒酸制备的药用酸加成盐，所述药用无毒酸包括无机酸和有机酸。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric)、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。某些含有羧酸官能团的本发明化合物可任选以含有无毒药用金属阳离子和衍生于有机碱的阳离子的药用盐的形式存在。代表性的金属包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等。在一些实施方案中，药用金属为钠。代表性的有机碱包括但不限于苄星青霉素(N1，N2-二苄基乙烷-1，2-二胺)、氯普鲁卡因(4-(氯氨基)苯甲酸2-(二乙基氨基)乙酯)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺((2R，3R，4R，5S)-6-(甲基氨基)己烷-1，2，3，4，5-戊醇)、普鲁卡因(4-氨基苯甲酸2-(二乙基氨基)乙酯)等。在Berge，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中列出一些药用盐，将其整体引入本申请作为参考。
所述酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。在可选择的方法中，可将游离碱在含有适当酸的合适溶剂中溶解，通过蒸发溶剂分离盐或者分离盐和溶剂。使用本领域技术人员已知的方法，本发明化合物可与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
可将本发明化合物转化成“前药”。术语“前药”是指已经用本领域已知的具体化学基团修饰的化合物，以及当给药到个体中时，这些基团经历生物转化，得到母体化合物。因此，前药可被视为含有一种或者多种专门化无毒保护性基团的以暂态方式使用以改变或者消除化合物性质的本发明化合物。一般而言，采用所述“前药”方法以利于口服吸收。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了全面的讨论，将这两篇文献整体引入本申请作为参考。
本发明的实施方案包括生产用于“组合疗法”的药物组合物的方法，其包括将根据本申请披露的任意化合物实施方案的至少一种化合物与至少一种如本申请披露的已知的药剂和药用载体一起混合。
应该注意的是，当PGI2受体调节剂在药物组合物中用作活性成分时，它们不仅意欲在人类中使用，而且意欲在其它非人类哺乳动物中使用。实际上，动物保健领域中的最新进展表明，应该考虑在伴侣动物(例如猫和狗等)和在家畜(例如牛、鸡、鱼等)中使用活性剂诸如PGI2受体调节剂用于治疗与PGI2相关的疾病或者障碍。毫无疑义地相信本领域技术人员能理解所述化合物在上述情况下的用途。
水合物和溶剂化物
应理解，当在提及本申请披露的具体结构式时使用“药用盐、溶剂化物或者水合物”表述时，其意在涵盖具体结构式化合物的溶剂化物和/或者水合物、具体结构式化合物的药用盐，以及具体结构式化合物的药用盐的溶剂化物和/或者水合物。
可以多种口服和肠胃外剂型给药本发明化合物。对本领域技术人员明显的是，下述剂型可包括本发明化合物或者药用盐、或者其溶剂化物或者水合物作为活性组分。此外，本发明化合物及其盐的各种溶剂化物和水合物可用作制造药物组合物的中间体。除了本申请提到的那些方法外，用于制备和鉴别合适水合物和溶剂化物的通常方法是本领域公知的；参见例如，K.J.Guillory，“Generation of Polymorphs，Hydrates，Solvates，and AmorphousSolids，”in：Polymorphism in Pharmaceutical Solids，ed.Harry G.Brittan，Vol.95，Marcel Dekker，Inc.，New York，1999的202-209页，将其整体引入本申请作为参考。因此，本发明的一个方面涉及如本申请所述的式Ia的水合物和溶剂化物和/或者其药用盐的水合物和溶剂化物，可通过本领域已知的方法分离和表征这些水合物和溶剂化物，所述方法诸如热重量分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X-射线衍射(XRPD)、卡尔·费歇尔滴定(Karl Fishertitration)、高分辨X射线衍射等。有几个商业实体提供常规地鉴别溶剂化物和水合物的快速有效服务。提供这些服务的公司的实例包括WilmingtonPharmaTech(Wilmington，DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich，CT)。
其它用途
本发明另一个目的涉及经放射标记的本发明化合物，所述经放射标记的化合物不仅用在体外和体内放射成像中，而且还用在体外和体内测定中，用于定位和定量在组织样品包括人类中的PGI2受体，以及用于识别经放射标记的化合物抑制结合的PGI2受体配体。本发明的另一目的是开发新颖的PGI2受体测定，所述测定包含所述经放射标记的化合物。
本发明涵盖经同位素标记的本发明化合物。经同位素标记的化合物或者经放射标记的化合物是如下那些化合物，所述化合物与本申请披露的化合物相同，但就下面事实不同：一个或者多个原子被如下原子置换或者取代，所述原子具有的原子质量或者质量数与自然界发现的最常见原子的原子质量或者质量数不同。可结合到本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于2H(对于氘也写作D)、3H(对于氚也写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、75Br、76Br、77Br、82Br、123I、124I、125I和131I。结合到本发明放射标记的化合物中的放射性核素将取决于所述放射标记的化合物的具体应用。例如，对于体外PGI2受体标记和竞争测定，结合3H、14C、82Br、125I、131I或者35S的化合物通常是最有用的。对于放射成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或者77Br通常是最有用的。
应当理解的是，“放射标记的”或者“标记的化合物”是已经结合至少一个放射核素的式Ia、Ic、Ie、Ig或者Ii的化合物；在一些实施方案中，所述放射核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
本发明一些同位素标记的化合物用在化合物和/或者底物组织分配测定中。在一些实施方案中，所述放射性核素3H和/或者14C同位素在这些研究中是有用的。此外，用较重同位素诸如氘(即，2H)取代可得到由较大代谢稳定性带来的一些治疗益处(例如，体内半衰期增加或者剂量需要量减少)，并因此在一些情况下是优选的。本发明同位素标记的化合物通常可采用下述与附图和下文实施例中披露的那些方法类似的方法，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。其它有用的合成方法在下文中讨论。此外，应当理解的是，所有在本发明化合物中表示的原子都可以是所述原子最常出现的同位素或者是稀有放射同位素或者是非放射活性同位素。
用于将放射同位素结合到有机化合物中的合成方法对本发明化合物是适用的，以及是本领域公知的。这些合成方法(例如，将活性水平的氚结合到目标分子中)如下所述：
A.用氚气体催化还原：该方法通常得到高比放射性的产物，以及需要卤化或者不饱和的前体。
B.用硼氢化钠[3H]还原：该方法相当廉价以及需要含有可还原官能团诸如醛、酮、内酯、酯等的前体。
C.用氢化铝锂[3H]还原：该方法以几乎理论比放射性得到产物。其也需要含有可还原官能团诸如醛、酮、内酯、酯等的前体。
D.氚气体暴露标记：该方法包括在合适催化剂的存在下将含有可交换质子的前体暴露于氚气体。
E.使用碘甲烷[3H]N-甲基化：通常采用该方法通过用高比放射性碘甲烷(3H)处理合适的前体制备O-甲基或者N-甲基(3H)产物。一般而言，该方法允许较高的比放射性，例如，约70-90Ci/mmol。
用于将活性水平的125I结合到目标分子中的合成方法包括：
A.桑德迈(Sandmeyer)及类似反应：该方法将芳基胺或者杂芳基胺转化成重氮盐，诸如重氮四氟硼酸盐，以及随后使用Na125I转化成125I标记的化合物。代表性方法由Zhu，G-D及其同事在J.Org.Chem.，2002，67，943-948中报道。
B.苯酚的邻位碘(125I)化：该方法允许125I结合在苯酚的邻位，如由Collier，T.L及其同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.，1999，42，S264-S266中所报道。
C.芳基溴化物和杂芳基溴化物用125I交换：该方法通常是一个两步过程。第一步是使用例如如下方法将芳基溴化物或者杂芳基溴化物转化成相应的三烷基锡中间体：进行Pd催化的反应[即，Pd(Ph3P)4]或者在卤化三烷基锡或者六烷基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下使用芳基锂或者杂芳基锂。代表性方法由Le Bas，M.-D及其同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.2001，44，S280-S282中报道。
放射标记的式Ia的PGI2受体化合物可用在筛选测定中以识别/评价化合物。一般而言，可就新合成的或者识别的化合物(即，测试化合物)降低“放射标记的式Ia化合物”与PGI2受体结合的能力进行评价。因此，测试化合物与“放射标记的式Ia化合物”竞争结合至PGI2受体的能力与其结合亲和力直接相关。
本发明经标记的化合物与PGI2受体结合。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约500μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约100μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约10μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约1μM的IC50，以及在另一个实施方案中，所述经标记的抑制剂具有小于约0.1μM的IC50。
基于对该说明书等内容的回顾，所披露的受体和方法的其它用途对本领域那些技术人员将会是显而易见的。
将意识到的是，本发明方法的步骤不需要进行任何具体的次数或者不需要按任何具体的顺序进行。基于对本发明下述实施例的考察，本发明的其它目的、益处和新颖特征对于本领域技术人员来说会变得显而易见，所述实施例意欲进行示例说明而不是意欲进行限制。
实施例
实施例1：本发明化合物的合成
针对本发明化合物的示例性合成显示在图3至9中，其中所述符号与该说明书通篇所使用的符号具有相同的定义。
本发明化合物和它们的合成通过如下实施例来进一步说明。提供下述实施例进一步定义本发明，然而不是将本发明限制为这些实施例的具体情况。按照CS ChemDraw Ultra 7.0.1版、AutoNom 2.2版或者CS ChemDraw Ultra9.0.7版对本申请上下文描述的化合物进行命名。在一些情况下使用通用名，以及应该理解的是，本领域技术人员可知晓这些通用名。
化学：质子核磁共振(1H NMR)光谱在配备有QNP(四核探头(QuadNucleus Probe))或者BBI(宽带反向(Broad Band Inverse))和z梯度的BrukerAvance-400上记录。化学位移以百万分数(ppm)给出，其中残余溶剂信号用作标准。如下所示使用NMR缩写：s＝单峰、d＝双峰、dd＝双二重峰、ddd＝双双二重峰、dt＝双三重峰、t＝三重峰、td＝三双重峰、tt＝三三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、bs＝宽单峰、bt＝宽三重峰。使用Smith SynthesizerTM或者EmrysOptimizerTM(Biotage)进行微波辐射。薄层色谱(TLC)在硅胶60F254(Merck)上进行，制备性薄层色谱(制备性TLC)在PK6F硅胶60A 1mm板(Whatman)上进行，以及柱色谱使用Kieselgel 60，0.063-0.200mm(Merck)在硅胶柱上进行。蒸发在Büchi旋转蒸发仪上减压进行。
LCMS说明：HPLC泵：LC-10AD VP，Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu Inc；UV检测器：SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动进样器：CTC HTS，PAL，Leap Scientific；质谱仪：带有Turbo Ion SpraySource，AB/MDS Sciex的API 150EX；软件：Analyst 1.2。
实施例1.1：2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
步骤A：(1s，4s)-环己烷-1，4-二羧酸二乙酯的制备
向(1s，4s)-环己烷-1，4-二羧酸(25g，145mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中加入浓H2SO4(1mL)。将反应混合物回流16小时，冷却至室温并浓缩。将残留物用EtOAc和饱和NaHCO3萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并滤过。将滤液浓缩得到标题化合物，其为无色油状物(30.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝7.14Hz，6H)，1.64-1.70(m，4H)，1.87-1.92(m，4H)，2.44-2.46(m，2H)，4.11-1.46(四重峰，J＝7.12Hz，4H)。
步骤B：(1s，4s)-环己烷-1，4-二基二甲醇的制备
在0℃向(1s，4s)-环己烷-1，4-二羧酸二乙酯(13.0g，56.9mmol)在THF(500mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(4.54g，120mmol)。将混合物在该温度搅拌2小时并用冷水淬灭，滤过并浓缩得到标题化合物，其为无色油状物(8.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.42(m，8H)，1.46-1.54(m，2H)，3.26-3.31(m，4H)，4.27-4.30(t，J＝5.31Hz，2H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-(羟基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在室温向(1s，4s)-环己烷-1，4-二基二甲醇(18.2g，126mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中加入NaOH(50％水溶液，60mL)和四丁基碘化铵(2.331g，6.31mmol)，接着加入2-溴乙酸叔丁酯(20.50mL，139mmol)。将反应混合物在室温剧烈搅拌2小时并用乙酸乙酯和水稀释。分离后，将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，并经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(13.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35-1.47(m，4H)，1.48(s，9H)，1.50-1.60(m，4H)，1.63-1.74(m，1H)，1.79-1.92(m，1H)，3.42(d，J＝6.95Hz，2H)，3.55(d，J＝6.82Hz，2H)，3.93(s，1H)，3.94(s，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(((1s，4s)-4-(羟基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(12.0g，46.4mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入三乙胺(4.70g，46.4mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.567g，4.64mmol)，接着加入4-甲基苯-1-磺酰氯(8.86g，46.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将溶剂除去并将残留物用EtOAc/H2O萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为淡白色液体(9.5g)。LCMS m/z＝413.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.28-1.43(m，4H)，1.46-1.48(m，9H)，1.49-1.56(m，4H)，1.76-1.91(m，2H)，2.45(s，3H)，3.36(d，J＝6.95Hz，2H)，3.92(d，J＝7.05Hz，2H)，3.92(s，2H)，7.35(d，J＝8.46Hz，2H)，7.78(d，J＝8.34Hz，2H)。
实施例1.2：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物95)的制备
步骤A：4-(3-氯苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
向2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酮(5g，21.67mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入1.0M叔丁醇钾在THF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入CS2(1.782g，23.41mmol)。10分钟后，加入碘甲烷(6.77g，47.7mmol)并将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤并经MgSO4干燥。将滤液减压浓缩并将残留物用10％乙酸乙酯研磨。将固体在乙醇中混悬并在室温加入水合肼(5.43g，108mmol)。将反应混合物回流4小时。将反应混合物减压浓缩并将残留物用乙酸乙酯/己烷研磨得到标题化合物，其为白色固体(4.9g)。LCMS m/z＝301.1[M+H]+。
步骤B：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在0℃向4-(3-氯苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑(4.98g，16.62mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(0.399g，16.62mmol)。搅拌10分钟后，加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(6.86g，16.62mmol)并温热至40℃。搅拌12小时后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物减压浓缩并将残留物用4.0M HCl处理8小时。将混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(3.89g)。LCMS m/z＝486.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.50(m，8H)，1.74(m，1H)，2.14(m，1H)，2.31(s，3H)，3.52(d，J＝7.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，4.25(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25-7.51(m，9H)。
实施例1.3：2-(((1s，4s)-4-((4-(3，4-二氟苯基)-5-乙氧基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物80)的制备
步骤A：3-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮的制备
在室温向3-氧代-3-苯基丙酸丙酯(10g，48.5mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入水合肼(9.71g，194mmol)。将反应混合物加热至80℃且保持2小时，冷却至室温并浓缩。将残留物由20％乙酸乙酯/己烷结晶得到标题化合物(6.58g)。LCMS m/z＝161.08[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，2.32(br，2H)，7.32-7.78(m，5H)，12.1(s，1H)。
步骤B：5-乙氧基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向3-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮(1.0g，6.24mmol)、乙醇(0.288g，6.24mmol)和三苯基膦(1.638g，6.24mmol)在N-甲基吗啉(7mL)中的溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.988mL，6.24mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(0.89g)。LCMS m/z＝189.19[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(t，J＝4.2Hz，3H)，4.32(q，J＝4.2Hz，2H)，6.45(s，1H)，7.41-7.94(m，5H)，11.3(s，1H)。
步骤C：4-溴-5-乙氧基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向5-乙氧基-3-苯基-1H-吡唑(1.0g，5.31mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴加入溴(0.849g，5.31mmol)。将反应混合物搅拌2小时，用饱和NaHCO3溶液洗涤并减压浓缩。将残留物用10％乙酸乙酯/己烷研磨得到标题化合物，其为淡黄色固体(1.20g)。LCMS m/z＝268.07[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(t，J＝4.2Hz，3H)，4.39(q，J＝4.2Hz，2H)，7.45-7.85(m，5H)，12.4(s，1H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙氧基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在室温向4-溴-5-乙氧基-3-苯基-1H-吡唑(1.5g，5.62mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.135g，5.62mmol)。搅拌10分钟后，在室温加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(2.317g，5.62mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物在45℃搅拌8小时。将混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(1.45g)。LCMS m/z＝508.35[M+H]+。
步骤E：2-(((1s，4s)-4-((4-(3，4-二氟苯基)-5-乙氧基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙氧基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(110mg，0.217mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入3，4-二氟苯基硼酸(34.2mg，0.217mmol)、Pd(PPh3)4(12.52mg，10.84μmol)和K2CO3(59.9mg，0.434mmol)。将反应混合物在150℃进行微波辐射1.5小时。将混合物滤过并将滤液减压浓缩。将残留物用4.0M HCl(5mL)处理。搅拌10小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(85mg)。LCMS m/z＝485.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝4.1Hz，3H)，1.30-1.41(m，8H)，1.63-1.74(m，1H)，2.18-2.23(m，1H)，3.49(d，J＝7.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.85(q，J＝4.1Hz，2H)，4.12(d，J＝7.4Hz，2H)，7.76-7.32(m，8H)。
实施例1.4：2-(((1s，4s)-4-((4-(5-氰基-2-氟苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物79)的制备
步骤A：5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向苯乙酮(5.0g，41.6mmol)和CS2(3.17g，41.6mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入氢化钠(1.997g，83mmol)。在0℃保持30分钟后，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时，然后回流4小时。将反应混合物冷却至室温，加入碘甲烷(16.23g，104mmol)并回流另外的12小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物减压浓缩。将残留物用乙醇(200mL)稀释，加入肼(1.334g，41.6mmol)，并回流4小时。冷却后，将混合物减压浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(6.02g)。LCMS m/z＝191.37[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.31(s，3H)，6.21(s，1H)，7.38-7.56(m，5H)，12.2(s，1H)。
步骤B：4-碘-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑(1.5g，7.88mmol)在THF(20mL)和水(20mL)中的溶液中加入碘化钠(1.182g，7.88mmol)、碘(3.00g，11.83mmol)和K2CO3(1.634g，11.83mmol)。将反应混合物温热至100℃并搅拌2小时。将反应混合物用2.0M硫代硫酸钠水溶液淬灭并减压浓缩。将混合物用乙酸乙酯萃取并用NaHCO3溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(2.35g)。LCMS m/z＝317.02[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.43(s，3H)，7.43-7.79(m，5H)，13.5(s，1H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在室温向5-(甲基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑(100mg，0.375mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(9.01mg，0.375mmol)。搅拌10分钟后，在室温加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(154mg，0.375mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至45℃并搅拌8小时。将反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(2.98g)。LCMS m/z＝557.48[M+H]+。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((4-(5-氰基-2-氟苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(110mg，0.198mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入5-氰基-2-氟苯基硼酸(32.6mg，0.198mmol)、Pd(PPh3)4(11.42mg，9.88μmol)和K2CO3(54.6mg，0.395mmol)。将反应混合物在150℃在微波辐射下加热1.5小时。将混合物滤过并减压浓缩。将残留物用4.0M HCl(5mL)处理10小时。将混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(68mg)。LCMSm/z＝494.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.40(m，8H)，1.60-1.78(m，1H)，2.18-2.20(m，1H)，2.38(s，3H)，3.51(d，J＝7.0Hz，2H)，3.79(s，2H)，4.19(d，J＝7.5Hz，2H)，7.21-7.34(m，5H)，7.80-7.41(m，3H)。
实施例1.5：2-(((1s，4s)-4-((4-(呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物109)的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(150mg，0.270mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入呋喃-2-基硼酸(31.23mg，0.270mmol)，接着加入Pd(PPh3)4(15.57mg，0.013mmol)和K2CO3(74.5mg，0.539mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机萃取物减压浓缩。将残留物用4.0M HCl(3.37mL，13.48mmol)处理5小时。将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(88mg)。LCMS m/z＝441.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.39(m，8H)，1.64-1.80(m，1H)，2.12-2.17(m，1H)，2.34(s，3H)，3.49(d，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，2H)，4.19(d，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.45(m，8H)。
实施例1.6：2-(((1s，4s)-4-((4-(5-氟吡啶-3-基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物135)的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(500mg，0.898mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入5-氟吡啶-3-基硼酸(127mg，0.898mmol)，接着加入Pd(PPh3)4(51.9mg，0.045mmol)和K2CO3(248mg，1.797mmol)。将反应混合物在120℃在微波辐射下加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并将有机萃取物减压浓缩。将残留物用4.0M HCl(11.23mL，44.9mmol)在二噁烷中的溶液处理5小时。将混合物减压浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物，其为固体。将固体在乙腈(1mL)和水(2mL)中溶解并加入1.0当量的NaOH在H2O(1mL)中的溶液。将混合物减压浓缩得到标题化合物的钠盐(210mg)。LCMS m/z＝470.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39-1.58(m，8H)，1.74-1.80(m，1H)，2.20(s，3H)，2.21-2.31(m，1H)，3.31(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，2H)，4.32(d，J＝7.5Hz，2H)，6.65-7.40(m，5H)，7.76-7.70(m，1H)，8.34(s，1H)，8.55(s，1H)。
实施例1.7：2-(((1s，4s)-4-((5-(甲基硫基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物111)的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(500mg，0.981mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入5-甲基噻吩-2-基硼酸(139mg，0.981mmol)，接着加入Pd(PPh3)4(56.7mg，0.049mmol)和K2CO3(271mg，1.963mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将混合物用乙酸乙酯萃取并减压浓缩。将残留物用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液)处理5小时。将混合物减压浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物，其为固体。将固体在乙腈(1mL)和水(2mL)中溶解并加入1.0当量的NaOH在H2O(1mL)中的溶液。将混合物减压浓缩得到标题化合物的钠盐(158mg)。LCMS m/z＝470.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.49(m，8H)，1.63-1.79(m，1H)，2.08-2.13(m，1H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，3.54(d，J＝7.0Hz，2H)，3.88(s，2H)，4.20(d，J＝7.5Hz，2H)，7.23-7.48(m，7H)。
实施例1.8：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物14)的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.5g，3.14mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(0.477g，3.14mmol)，接着加入Pd(PPh3)4(0.182g，0.157mmol)和K2CO3(0.868g，6.28mmol)。将反应混合物在150℃在微波辐射下加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并将有机萃取物减压浓缩。将残留物用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液)处理5小时。将混合物减压浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物，其为游离酸。将游离酸用NaOH在30％乙腈/H2O中的溶液处理并将混合物减压浓缩得到标题化合物的钠盐(0.687g)。LCMSm/z＝449.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.52(m，8H)，1.71-1.83(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.20(s，3H)，3.41(d，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.85(s，3H)，4.13(d，J＝7.5Hz，2H)，6.65-7.40(m，9H)。
实施例1.9：2-(((1R，4s)-4-(5-((S)-3，4-二羟基丁基)-4-(3-羟基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物161)的制备
步骤A：1-苯基庚-6-烯-1，3-二酮的制备
在0℃向1-苯基丁-1，3-二酮(5g，30.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(0.740g，30.8mmol)。在室温温热并搅拌30分钟后，在0℃加入LDA(通过在-45℃将BuLi(1.975g，30.8mmol)加入至二异丙基胺(4.39mL，30.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中制备得到)。在相同温度搅拌30分钟后，在0℃加入3-溴丙-1-烯(3.73g，30.8mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物用1.0M HCl淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝203.19[M+H]+。
步骤B：5-(丁-3-烯基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向1-苯基庚-6-烯-1，3-二酮(3g，14.83mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入水合肼(2.228g，44.5mmol)。将反应混合物回流10小时，冷却至室温并减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝199.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.65-2.78(m，2H)，4.01-4.12(m，2H)，4.83-4.95(m，2H)，5.82-5.93(m，1H)，6.42(s，1H)，7.23-7.82(m，5H)，12.6(s，1H)。
步骤C：(S)-4-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丁-1，2-二醇的制备
在室温向5-(丁-3-烯基)-3-苯基-1H-吡唑(1g，5.04mmol)在H2O(25mL)和异丙醇(25mL)中的溶液中加入AD-混合物-β(5g，5.04mmol)。将反应混合物搅拌48小时，用Na2SO3淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物(1.02g)，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝232.9[M+H]+。
步骤D：(S)-5-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向(S)-4-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丁-1，2-二醇(2.5g，10.76mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(11.21g，108mmol)和对甲苯磺酸(0.185g，1.076mmol)。搅拌3小时后，将反应混合物减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物(2.70g)，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝273.0[M+H]+。
步骤E：(S)-4-溴-5-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向(S)-5-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑(1.1g，4.04mmol)和MP-碳酸盐在CH2Cl2(50mL)中的溶液中逐滴加入溴(0.645g，4.04mmol)。搅拌1小时后，将MP-碳酸盐(12.4g，40.4mmol)滤出并用CH2Cl2洗涤。将合并的滤液倒入水中，用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为油状物(1.129g)。LCMS m/z＝351.1[M+H]+。
步骤F：2-(((1R，4s)-4-((4-溴-5-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在室温向(S)-4-溴-5-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑(1.23g，3.50mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(0.084g，3.50mmol)。搅拌30分钟后，加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.44g，3.50mmol)并将反应混合物加热至45℃。在相同温度搅拌12小时后，将反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝592.1[M+H]+。
步骤G：2-(((1R，4s)-4-((5-((S)-3，4-二羟基丁基)-4-(3-羟基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(150mg，0.254mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入3-羟基苯基硼酸(35.0mg，0.254mmol)，接着加入Pd(PPh3)4(14.65mg，0.013mmol)和K2CO3(70.1mg，0.507mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并减压浓缩。将残留物用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液)处理5小时。将混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(59mg)。LCMS m/z＝509.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20-1.62(m，12H)，1.75-1.80(m，1H)，2.10-2.15(m，1H)，2.45-2.70(m，1H)，3.14-3.20(m，2H)，3.39(d，J＝7.0Hz，2H)，3.83(s，2H)，4.05(d，J＝7.5Hz，2H)，6.50-7.35(m，9H)。
实施例1.10：2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物184)的制备
步骤A：3，4-二苯基-1H-吡唑-5(4H)-硫酮的制备
在室温向1，2-二苯基乙酮(10g，51.0mmol)在丙酮(250mL)中的溶液中加入K2CO3(21.1g，153mmol)、CS2(11.62g，153mmol)和二溴甲烷(26.5g，153mmol)。将反应混合物在40℃搅拌48小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将所得的残留物用乙醇(125mL)稀释并在室温加入水合肼(2.55g，50.9mmol)。将反应混合物回流4小时，冷却，并减压浓缩。将残留物用异丙醇研磨并减压干燥得到标题化合物，其为白色固体(8.25g)。LCMS m/z＝253.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.14(bs，1H)，7.34-7.54(m，10H)，12.5(s，1H)。
步骤B：2-(3，4-二苯基-1H-吡唑-5-基硫基)乙腈的制备
在室温向3，4-二苯基-1H-吡唑-5(4H)-硫酮(0.5g，1.981mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-溴乙腈(0.238g，1.981mmol)和K2CO3(0.274g，1.981mmol)。在相同温度搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将其经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(0.38g)。LCMS m/z＝292.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.20(s，2H)，7.35-7.45(m，10H)，13.7(s，1H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在0℃向2-(3，4-二苯基-1H-吡唑-5-基硫基)乙腈(330mg，1.133mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(27.2mg，1.133mmol)。搅拌10分钟后，加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(467mg，1.133mmol)。将反应混合物温热至40℃并搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物减压浓缩并将残留物用4.0M HCl处理8小时。将混合物减压浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(92mg)。LCMSm/z＝476.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.53(m，8H)，1.63(m，1H)，2.15(m，1H)，3.32(d，J＝7.0Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.73(s，2H)，4.25(d，J＝7.5Hz，2H)，7.21-7.35(m，10H)。
实施例1.11：2-(((1s，4s)-4-((5-(甲基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物76)的制备
步骤A：5-(甲基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑的制备
向1，2-二苯基乙酮(5g，25.5mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入1.0M叔丁醇钾在THF(108mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入CS2(2.09g，27.5mmol)。10分钟后，加入碘甲烷(7.96g，56.1mmol)并将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤并经MgSO4干燥。将滤液减压浓缩并将残留物用10％乙酸乙酯研磨。将固体在乙醇中混悬并在室温加入水合肼(5.10g，102mmol)。将反应混合物回流4小时。将反应混合物减压浓缩并将残留物用乙酸乙酯/己烷研磨得到标题化合物，其为白色固体(5.2g)。LCMS m/z＝267.27[M+H]+。
步骤B：2-(((1s，4s)-4-((5-(甲基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在室温向5-(甲基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑(100mg，0.375mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(9.01mg，0.375mmol)。搅拌10分钟后，加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(155mg，0.375mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至45℃并搅拌8小时。将反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液)处理过夜。将混合物减压浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(98mg)。LCMS m/z＝451.47[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.55(m，8H)，2.12(s，3H)1.69-1.81(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，3.39(d，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，2H)，4.28(d，J＝7.5Hz，2H)，7.21-7.43(m，10H)。
实施例1.12：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物21)的制备
步骤A：5-甲基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(10g，83mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(1.0M在THF中的溶液，83mL，83mmol)。5分钟后，经注射器一次性加入乙酰氯(6.53g，83mmol)。将冰浴移除并加入冰AcOH(5mL)、EtOH(50mL)和水合肼(12.50g，250mmol)。将混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物通过加入1.0M NaOH溶液中和至pH 7。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为淡黄色油状物(12.05g)。LCMS m/z＝159.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)，6.42(s，1H)，7.20-7.44(m，3H)，7.67-7.82(m，2H)，12.53(bs，1H)。
步骤B：4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(8.0g，50.6mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中逐滴加入溴(8.08g，50.6mmol)。将反应混合物在该温度搅拌30分钟并继续在室温搅拌2小时。将反应混合物用Na2SO3水溶液(10％w/w，10mL)淬灭后，将有机溶剂除去并将含水混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(9.5g)。LCMS m/z＝236.9(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.26(s，3H)，7.30-7.57(m，5H)，13.12(s，1H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在0℃向4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(2.0g，8.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中分批加入氢化钠(0.202g，8.44mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时并加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(3.48g，8.44mmol)。将反应混合物加热至42℃，搅拌16小时，并用H2O(2mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色液体(3.05g)。LCMS m/z＝477.3(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.50(m，8H)，1.43(s，9H)，1.66-1.78(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.30(s，3H)，3.39(d，J＝6.82Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.06(d，J＝7.58Hz，2H)，7.30-7.50(m，3H)，7.74-7.85(m，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入4-氯苯基硼酸(29.8mg，0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并将滤液浓缩。将残留物用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)在室温处理10小时。将混合物浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(13.5mg)。LCMS m/z＝453.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.19(m，4H)，1.21-1.36(m，4H)，1.54-1.66(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，2.22(s，3H)，3.19(d，J＝6.95Hz，2H)，3.89(d，J＝7.45Hz，2H)，3.91(s，2H)，7.04-7.11(m，2H)，7.21-7.31(m，5H)，7.39-7.47(m，2H)。
实施例1.13：2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物90)的制备
由5-(乙基硫基)-3-苯基-1H-吡唑使用与在实施例1.4中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝513.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.96(t，J＝7.33Hz，3H)，1.30-1.52(m，8H)，1.68-1.80(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，2.53(q，J＝7.33Hz，2H)，3.37(d，J＝6.95Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.84(s，3H)，4.28(d，J＝7.58Hz，2H)，6.76-6.94(m，2H)，7.13-7.40(m，6H)。
实施例1.14：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物99)的制备
步骤A：5-乙基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(10g，83mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(85.0mL，1.0M在THF中的溶液，85.0mmol)。5分钟后，经注射器一次性加入丙酰氯(7.70g，83mmol)。10分钟后将冰浴移除并加入AcOH(2mL)、EtOH(50mL)和水合肼(8.35g，116mmol)。将混合物回流2小时。将所得的溶液加入至1.0M NaOH溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清的黄色液体(12.05g)。LCMS m/z＝173.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，J＝7.58Hz，3H)，2.64(q，J＝7.07Hz，2H)，6.46(s，1H)，7.20-7.52(m，3H)，7.77(d，J＝6.32Hz，2H)，12.55(s，1H)。
步骤B：4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向5-乙基-3-苯基-1H-吡唑(10.0g，58.1mmol)在DCM(150mL)中的溶液中逐滴加入溴(9.28g，58.1mmol)。将反应混合物在该温度搅拌30分钟并继续在室温搅拌2小时然后用Na2SO3水溶液(10％w/w，10mL)淬灭。将DCM除去并将残留物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色液体(9.5g)。LCMSm/z＝250.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.58Hz，3H)，2.66(q，J＝7.58Hz，2H)，7.40-7.56(m，3H)，7.82(d，J＝7.58Hz，2H)，13.15(s，1H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑(3.0g，11.95mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.287g，11.95mmol)，接着加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(4.93g，11.95mmol)。将反应混合物在45℃加热过夜，用水(2mL)淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清液体(4.5g)。LCMS m/z＝491.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝7.20Hz，3H)，1.31-1.43(m，4H)，1.49(s，9H)，1.51-1.60(m，4H)，1.76-1.90(m，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.72(q，J＝7.75Hz，2H)，3.46(d，J＝6.82Hz，2H)，3.92(s，2H)，4.01(d，J＝7.58Hz，2H)，7.31-7.43(m，3H)，7.86(d，J＝7.33Hz，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将3-甲氧基苯基硼酸(0.141g，0.929mmol)、2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.5g，0.929mmol)、四(三苯基膦)钯(0.107g，0.093mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.5mL)和二噁烷(10mL)的混合物在微波下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并将滤液浓缩。将残留物在室温用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)处理10小时。将混合物浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(0.135g)。LCMS m/z＝463.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(t，J＝7.45Hz，3H)，1.35-1.55(m，8H)，1.71-1.83(m，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.60(q，J＝7.58Hz，2H)，3.40(d，J＝6.95Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.72(s，2H)，4.02(d，J＝7.45Hz，2H)，6.69-6.78(m，2H)，6.85-6.91(m，1H)，7.15-7.36(m，6H)。
实施例1.15：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物113)的制备
步骤A：5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(1.21g，10.07mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(11.0mL，1.0M在THF中的溶液，11.0mmol)。5分钟后，经注射器一次性加入异丁酰氯(1.073g，10.07mmol)。将冰浴移除并加入AcOH(2mL)、EtOH(50mL)和THF(5mL)形成均匀混合物。加入水合肼(2mL，10.07mmol)并将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(0.70g)。LCMS m/z＝187.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33(d，J＝6.82Hz，6H)，2.94-3.13(m，1H)，6.38(s，1H)，7.17-7.45(m，5H)，10.14(bs，1H)。
步骤B：4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑(0.64g，3.44mmol)在THF(20mL)和水(20.00mL)中的溶液中加入碘化钠(0.515g，3.44mmol)、碘(1.308g，5.15mmol)和碳酸钾(0.712g，5.15mmol)。将反应混合物回流2小时，冷却至室温并用10％Na2SO3水溶液淬灭。将有机溶剂减压除去并将含水残留物用EtOAc萃取。将有机萃取物用NaHCO3溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清液体(0.42g)。LCMS m/z＝313.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17(d，J＝7.07Hz，6H)，3.02(七重峰，J＝7.07Hz，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.60-7.67(m，2H)，11.81(bs，1H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在室温向4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑(0.35g，1.121mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.027g，1.121mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.463g，1.121mmol)。将反应混合物在50℃加热16小时，冷却至室温，并用水(2mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清液体(0.52g)。LCMS m/z＝553.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.20(m，4H)，1.25-1.42(m，4H)，1.46(d，J＝7.20Hz，6H)，1.48(s，9H)，1.82-1.94(m，1H)，2.07-2.19(m，1H)，3.16-3.28(m，1H)，3.45(d，J＝7.07Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.07(d，J＝7.71Hz，2H)，7.30-7.46(m，3H)，7.63-7.79(m，2H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将3-氟苯基硼酸(25.3mg，0.181mmol)、2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(10.0mg，0.009mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.2mL)和二噁烷(4mL)的混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将混合物滤过并将滤液浓缩。将残留物用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)在室温处理10小时。将混合物浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(15.5mg)。LCMS m/z＝465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，J＝7.07Hz，6H)，1.34-1.59(m，8H)，1.72-1.85(m，1H)，2.06-2.19(m，1H)，3.09-3.22(m，1H)，3.44(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.08(d，J＝7.58Hz，2H)，7.00-7.10(m，2H)，7.14-7.28(m，5H)，7.37-7.46(m，2H)。
实施例1.16：2-(((1s，4s)-4-((3-环丙基-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物121)的制备
步骤A：5-环丙基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(5.0g，41.6mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(42.0mL，1.0M在THF中的溶液，42.0mmol)。5分钟后，经注射器一次性加入环丙烷甲酰氯(4.35g，41.6mmol)。将冰浴移除并加入AcOH(2mL)、EtOH(50mL)和水合肼(10mL，64％水溶液，127.8mmol)。将混合物回流30分钟，冷却至室温，并浓缩。将残留物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥和经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(4.5g)。LCMS m/z＝184.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.71-0.80(m，2H)，0.89-1.00(m，2H)，1.81-1.98(m，1H)，6.22(s，1H)，7.11-7.56(m，5H)，10.50(bs，1H)。
步骤B：5-环丙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向5-环丙基-3-苯基-1H-吡唑(3.0g，16.28mmol)在THF(20mL)和水(20mL)中的溶液中加入碘化钠(2.441g，16.28mmol)、碘(6.20g，24.43mmol)和碳酸钾(3.38g，24.43mmol)。将反应混合物回流2小时(100℃)。将反应混合物冷却至室温并用10％Na2SO3水溶液淬灭。将有机溶剂减压除去并将水相用EtOAc萃取，用NaHCO3溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥和浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化(2.7g)。LCMS m/z＝310.8[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.81(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)，2.46-2.56(m，1H)，7.33-7.47(m，3H)，7.62-7.71(m，2H)，12.91(s，1H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((3-环丙基-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
将5-环丙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑(3.5g，11.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液用氢化钠(0.271g，11.29mmol)在室温处理1小时，然后加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(4.66g，11.29mmol)。将反应混合物加热至50℃且保持16小时并用水(2mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥和浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(4.5g)。LCMS m/z＝551.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.19(m，4H)，1.33-1.44(m，4H)，1.46(s，9H)，1.47(d，J＝8.08Hz，4H)，1.67-1.77(m，1H)，1.85-1.91(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，3.25(d，J＝7.07Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.91(d，J＝7.58Hz，2H)，7.28-7.54(m，5H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((3-环丙基-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将苯基硼酸(25.3mg，0.181mmol)、2-(((1s，4s)-4-((3-环丙基-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(10.0mg，0.009mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.2mL)和二噁烷(4mL)的混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将混合物滤过并将滤液浓缩。将残留物用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)在室温处理10小时。将混合物浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(23.5mg)。LCMS m/z＝445.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.55(m，8H)，1.71-1.82(m，1H)，2.04-2.17(m，1H)，2.28(s，3H)，2.93(t，J＝6.82Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.40(t，J＝6.63Hz，2H)，3.41(d，J＝6.69Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.07(d，J＝7.45Hz，2H)，6.87-6.98(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.16-7.31(m，5H)。
实施例1.17：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物143)的制备
步骤A：3-碘-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑的制备
向5-甲基-4-苯基-1H-吡唑(5.0g，31.6mmol)在THF(40mL)和水(40mL)中的溶液中在室温加入碘化钠(4.74g，31.6mmol)、碘(12.03g，47.4mmol)和K2CO3(4.37g，31.6mmol)。将反应混合物回流2小时然后用Na2SO3水溶液(10％)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥和减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(2.5g)。LCMS m/z＝284.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.26(s，3H)，7.24-7.54(m，5H)，13.13(s，1H)。
步骤B：2-(((1s，4s)-4-((3-碘-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
将3-碘-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑(2.0g，7.04mmol)在DMF(5mL)中的溶液用氢化钠(0.169g，7.04mmol)在室温处理1小时，然后加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(2.9g，7.04mmol)。将反应混合物加热至50℃且保持16小时，之后将其通过加入水(2mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(1.5g)。LCMS m/z＝525.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.52(m，8H)，1.44(s，9H)，1.68-1.80(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)，1.99(s，3H)，3.40(d，J＝6.82Hz，2H)，3.96(s，2H)，4.03(d，J＝7.33Hz，2H)，7.28-7.46(m，5H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将2-氟-4-甲基苯基硼酸(29.4mg，0.191mmol)、2-(((1s，4s)-4-((3-碘-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.191mmol)、四(三苯基膦)钯(22.03mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.5mL)在二噁烷(3mL)中的溶液在微波辐射下加热至150℃且保持2小时。将混合物滤过并将滤液浓缩。将残留物用HCl(4M在二噁烷中的溶液，3mL)在室温处理16小时。将混合物浓缩并将残留物经HPLC纯化(Varian ProStar；制备性柱：PhenomenexTM 00G-4253-V0，LunaTM C18(2)，10μm，250×50mmID；洗脱剂：40-65％ACN/含有0.1％TFA的H2O，历时15分钟，然后65％ACN/含有0.1％FTA的H2O，等度洗脱，历时50分钟)得到标题化合物(保留时间：41分钟，25.0mg)。LCMS m/z＝451.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.52(m，8H)，1.69-1.79(m，1H)，2.02-2.13(m，1H)，2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，3.39(d，J＝6.95Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.06(d，J＝7.45Hz，2H)，6.91(d，J＝11Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(m，1H)，7.07(m，1H)，7.15-7.31(m，4H)。将在相同HPLC条件下在37分钟洗脱的化合物收集并鉴定为标题化合物的区域异构体2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(25.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.20(m，4H)，1.21-1.39(m，4H)，1.60-1.75(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，2.23(s，3H)，2.35(s，3H)，3.21(d，J＝6.95Hz，2H)，3.80(bs，2H)，4.92(s，2H)，7.05-7.27(m，8H)。
实施例1.18：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物144)的制备
将4-氯-2-氟苯基硼酸(33.2mg，0.191mmol)、2-(((1s，4s)-4-((3-碘-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.191mmol)、四(三苯基膦)钯(22.03mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.5mL)在二噁烷(3mL)中的溶液在微波辐射下加热至150℃且保持2小时。将混合物滤过并将滤液浓缩。将残留物用HCl(4M在二噁烷中的溶液，3mL)在室温处理16小时。将混合物浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(23.0mg)。LCMS m/z＝471.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.32-1.53(m，8H)，1.70-1.80(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.29(s，3H)，3.39(d，J＝6.95Hz，2H)，3.82(s，2H)，4.07(d，J＝7.45Hz，2H)，7.03-7.10(m，2H)，7.18-7.41(m，6H)。
实施例1.19：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物146)的制备
步骤A：2-(1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基)-1，2-二苯基乙酮的制备
向1，2-二苯基乙酮(10.0g，51.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1M在THF中的溶液，51.0mL，51.0mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟并加入二硫化碳(7.76g，102mmol)。10分钟后，加入二溴甲烷(17.72g，102mmol)并将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc稀释。分离有机层，经MgSO4干燥，并浓缩得到标题化合物，其为黄色固体(13.0g)。LCMS m/z＝285.0[M+H]+。
步骤B：3，4-二苯基-1H-吡唑-5-硫醇的制备
向2-(1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基)-1，2-二苯基乙酮(1.88g，6.61mmol)在乙醇(50mL)中的混悬液中加入水合肼(0.496g，9.92mmol)。将反应混合物回流16小时，冷却至室温并浓缩。将残留物用HCl(1.0M)中和至pH 6-7并用EtOAc/H2O萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩得到标题化合物(1.5g)。LCMS m/z＝253.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.01-4.19(m，1H)，6.92-7.58(m，10H)。
步骤C：3，4-二苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑的制备
向3，4-二苯基-1H-吡唑-5-硫醇(1.2g，4.76mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.994g，4.76mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(1.0g，7.23mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，冷却至室温，并用H2O(5mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥和浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(1.7g)。LCMS m/z＝381.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.50(m，4H)，1.50-1.73(m，2H)，2.99-3.13(m，1H)，3.21-3.44(m，2H)，3.46-3.59(m，1H)，3.61-3.82(m，2H)，4.44-4.59(m，1H)，7.16-7.40(m，10H)，13.32(bs，1H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((3，4-二苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在室温向3，4-二苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑(2.0g，5.26mmol)在DMF(5mL)中的溶液中缓慢加入氢化钠(0.126g，5.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(2.168g，5.26mmol)。将反应混合物轻微加热至60℃且保持16小时。冷却至室温后，将反应混合物用H2O(5mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥和浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(2.5g)。LCMS m/z＝621.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26-1.43(m，4H)，1.44-1.54(m，4H)，1.47(s，9H)，1.54-1.62(m，2H)，1.76-1.92(m，4H)，2.23-2.36(m，2H)，2.63(t，J＝6.69Hz，2H)，3.21-3.32(m，1H)，3.36(d，J＝6.95Hz，2H)，3.38-3.44(m，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.73(t，J＝11.18Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.93(d，J＝7.07Hz，2H)，4.33(t，J＝7.71Hz，1H)，7.20-7.43(m，6H)，7.75-7.81(m，4H)。
步骤E：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将2-(((1s，4s)-4-((3，4-二苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)和HCl(4.0M在二噁烷中的溶液，4mL)的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物。LCMS m/z＝481.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.20(m，4H)，1.22-1.37(m，4H)，1.55-1.64(m，1H)，1.88-1.99(m，1H)，3.03(t，J＝6.82Hz，2H)，3.20(d，J＝6.82Hz，2H)，3.61(t，J＝6.82Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.93(d，J＝7.20Hz，2H)，7.06-7.32(m，10H)，12.51(宽单峰，1H)。
实施例1.20：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-羟基苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物153)的制备
步骤A：5-甲基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(10g，83mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(1.0M在THF中的溶液，83mL，83mmol)。5分钟后，经注射器一次性加入乙酰氯(6.53g，83mmol)。将冰浴移除并加入AcOH(5mL，冰)、EtOH(50mL)和水合肼(12.50g，250mmol)。将混合物回流2小时，冷却至室温并通过加入1.0M NaOH将溶液中和至pH 7。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥和浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为淡黄色油状物(12.05g)。LCMS m/z＝159.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)，6.42(s，1H)，7.20-7.44(m，3H)，7.67-7.82(m，2H)，12.53(bs，1H)。
步骤B：4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(8.0g，50.6mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液逐滴加入溴(8.08g，50.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟然后在室温搅拌2小时，之后用Na2SO3水溶液(10％w/w，10mL)淬灭。将有机溶剂除去并将水相用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥和浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(9.5g)。LCMSm/z＝236.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.26(s，3H)，7.30-7.57(m，5H)，13.12(s，1H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在0℃向4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(2.0g，8.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中分批加入氢化钠(0.202g，8.44mmol)。将反应混合物在该温度搅拌1小时并加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(3.48g，8.44mmol)。将反应混合物缓慢加热至42℃且保持16小时，冷却至室温，并用H2O(2mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色液体(3.05g)。LCMS m/z＝477.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.26-1.50(m，8H)，1.43(s，9H)，1.66-1.78(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.30(s，3H)，3.39(d，J＝6.82Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.06(d，J＝7.58Hz，2H)，7.30-7.50(m，3H)，7.74-7.85(m，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-羟基苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.191mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入3-羟基苯基硼酸(26.3mg，0.191mmol)、四(三苯基膦)钯(22.03mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL，0.4mmol)。将混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时，经硅胶填料滤过，并浓缩。将残留物用HCl(4M在二噁烷中的溶液，3mL)处理10小时。将混合物浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(25.6mg)。LCMS m/z＝435.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.54(m，8H)，1.70-1.81(m，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.19(s，3H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.03(d，J＝7.45Hz，2H)，6.52-6.73(m，4H)，7.11-7.39(m，5H)，9.44(bs，1H)。
实施例1.21：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-甲氧基乙基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物178)的制备
步骤A：5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(3.5g，29.1mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(1.0M在甲苯中的溶液)。5分钟后，经注射器一次性加入3-甲氧基丙酰氯(3.57g，29.1mmol)。将冰浴移除并加入AcOH(2mL)、EtOH(100mL)和水合肼(4.37g，87mmol)。将反应混合物回流2小时，冷却至室温，并浓缩。将残留物用EtOAc/H2O萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥和浓缩。将所得的残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为淡黄色油状物(2.0g)。LCMS m/z＝203.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.85(bs，2H)，3.27(s，3H)，3.59(t，J＝6.82Hz，2H)，6.49(s，1H)，7.21-7.46(m，3H)，7.74(m，2H)，12.56(s，1H)。
步骤B：4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑(2.0g，9.89mmol)在DCM(100mL)中的溶液中逐滴加入溴(4.74g，29.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时然后在室温搅拌2小时，之后用Na2SO3(10％水溶液)淬灭。将有机相除去并将水层用DCM(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩得到标题化合物(2.5g)。LCMS m/z＝281.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.87(t，J＝6.82Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.62(t，J＝6.82Hz，2H)，5.75(s，1H)，7.35-7.51(m，3H)，7.75-7.82(m，2H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑(3.0g，10.67mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.256g，10.67mmol)，接着加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(4.40g，10.67mmol)。将反应混合物缓慢加热至45℃过夜。用水(5mL)淬灭后，将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥和浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(4.5g)。LCMS m/z＝523.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.80(m，4H)，1.81-1.89(m，4H)，1.91(s，9H)，2.19-2.30(m，2H)，2.90(s，3H)，3.46(t，J＝6.63Hz，2H)，3.89(d，J＝6.95Hz，2H)，4.02(t，J＝6.32Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.56(d，J＝7.45Hz，2H)，7.81-7.99(m，3H)，8.24-8.32(m，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-甲氧基乙基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.192mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入苯基硼酸(23.4mg，0.192mmol)、四(三苯基膦)钯(22.03mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.5mL)。将反应混合物在150℃在微波辐射下加热4小时，经硅胶填料滤过并浓缩。将残留物用HCl(4M在二噁烷中的溶液，3mL)处理10小时并将混合物经HPLC纯化得到标题化合物(23.5mg)。LCMS m/z＝463.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.56(m，8H)，1.71-1.84(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.84(t，J＝6.82Hz，2H)，3.13(s，3H)，3.35(t，J＝6.82Hz，2H)，3.39(d，J＝7.07Hz，2H)，3.67(s，2H)，4.06(d，J＝7.33Hz，2H)，7.15-7.42(m，10H)。
实施例1.22：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物179)的制备
向2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.192mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(23.4mg，0.192mmol)、四(三苯基膦)钯(22.03mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.5mL)。将反应混合物在150℃在微波辐射下加热4小时，经硅胶填料滤过并浓缩。将残留物用HCl(4M在二噁烷中的溶液，3mL)处理10小时。将混合物经HPLC纯化得到标题化合物(23.5mg)。LCMS m/z＝493.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.56(m，8H)，1.72-1.85(m，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.85(t，J＝6.69Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.36-3.38(m，2H)，3.40(d，J＝3.03Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.70(s，3H)，4.05(d，J＝7.33Hz，2H)，6.71-6.80(m，2H)，6.85-6.91(m，1H)，7.16-7.35(m，6H)。
实施例1.23：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物215)的制备
步骤A：5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(5.0g，41.6mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(1.0M在甲苯中的溶液，42mL，42mmol)。5分钟后，经注射器一次性加入3-(甲基硫基)丙酰氯(5.77g，41.6mmol)。将冰浴移除并加入AcOH(5mL)、EtOH(100mL)和水合肼(6.25g，125mmol)。将混合物回流2小时，冷却至室温，并浓缩。将残留物在EtOAc和水之间分配并将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥和浓缩。将所得的残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为淡黄色油状物(6.5g)。LCMS m/z＝219.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.09(s，3H)，2.77(t，J＝7.71Hz，2H)，2.84-2.95(m，2H)，6.53(s，1H)，7.18-7.50(m，3H)，7.63-7.84(m，2H)，12.60(bs，1H)。
步骤B：4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑(4.0g，18.32mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中缓慢加入N-溴琥珀酰亚胺(3.26g，18.32mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。将混合物浓缩并经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(3.4g)。LCMS m/z＝297.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.11(s，3H)，2.79(t，J＝7.83Hz，2H)，2.83-2.97(m，2H)，7.32-7.56(m，3H)，7.67-7.88(m，2H)，13.20(bs，1H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在室温向4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑(3.4g，11.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.275g，11.44mmol)，接着加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(4.72g，11.44mmol)。将反应混合物加热至45℃过夜，冷却至室温，并用水(5mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥和浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(3.5g)。LCMS m/z＝539.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.40(m，4H)，1.43(s，9H)，1.44-1.52(m，4H)，1.70-1.80(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.14(s，3H)，2.72(t，J＝7.07Hz，2H)，3.00(t，J＝7.20Hz，2H)，3.40(d，J＝6.95Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.09(d，J＝7.45Hz，2H)，7.32-7.51(m，3H)，7.75-7.84(m，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入2-氟-3-氯苯基硼酸(32.4mg，0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。然后将混合物经硅胶填料滤过并浓缩并将残留物在室温用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)处理10小时。将混合物浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(24.5mg)。LCMS m/z＝531.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.55(m，8H)，1.71-1.83(m，1H)，1.86(s，3H)，2.06-2.19(m，1H)，2.50(t，J＝7.83Hz，2H)，2.85(t，J＝7.39Hz，2H)，3.40(d，J＝6.95Hz，2H)，3.71(s，2H)，4.09(d，J＝7.33Hz，2H)，7.15-7.38(m，6H)，7.54-7.65(m，2H)。
实施例1.24：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物31)的制备
步骤A：2-(3-甲氧基苯基)-3，3-二(甲基硫基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮的制备
向2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基乙酮(5.0g，22.10mmol)在无水THF(44.0mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1M在THF中的溶液，46.0mL，46.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入CS2(1.45mL，24.05mmol)。几分钟后，加入MeI(3.40mL，54.4mmol)并将反应混合物搅拌5小时。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩得到标题化合物，其为橙色油状物。
步骤B：4-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
向2-(3-甲氧基苯基)-3，3-二(甲基硫基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮在EtOH(100mL)中的溶液中加入水合肼(5.36mL，110mmol)。将反应混合物回流过夜，加入额外的水合肼(1.00mL，20.6mmol)，并将混合物回流直到反应完成。将混合物减压浓缩，用H2O洗涤并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩得到标题化合物(6.67g)。LCMS m/z＝397[M+H]+。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在反应小瓶中加入4-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑(2.241g，7.56mmol)和NaH(357.4mg，8.94mmol)在DMF(36.0mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌15分钟然后加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(3.0415g，7.37mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液。将反应混合物在45℃加热15小时。完成后，将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥和浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向上述得到的2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯中加入4M HCl在二噁烷中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。完成后，将反应混合物用10％NaOH碱化并将有机杂质用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取出。然后将水层用1M HCl酸化并用MTBE萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将得到的残留物在ACN中溶解并加入1N NaOH溶液(2.45mL，2.45mmol)。将混合物低压冻干得到固体，将其由异丙醇重结晶得到标题化合物的钠盐，其为灰白色固体(897.6mg)。LCMS m/z＝481[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.80(m，10H)，2.14(s，3H)，3.34(d，J＝7.0Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.71(s，3H)，4.27(d，J＝7.5Hz，2H)，6.80-6.85(m，2H)，6.89-6.94(m，1H)，7.21-7.37(m，6H)。
实施例1.25：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物198)的制备
步骤A：4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑的制备
向2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基乙酮(1.25g，5.52mmol)在THF(11.05mL)中的搅拌的溶液中加入叔丁醇钾(11.49mL，11.49mmol)。30分钟后，加入CS2(0.363mL，6.02mmol)并将混合物搅拌10分钟，之后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(2.086mL，13.81mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物用乙醇(11.05mL)稀释。加入乙酸(1.898mL，33.1mmol)，接着加入水合肼(2.71mL，55.2mmol)。将反应混合物在85℃搅拌过夜并减压浓缩。将残留物用EtOAc/H2O(两次)萃取。合并有机相并用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为白色固体(1.681g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52-1.64(m，3H)，1.65-1.93(m，3H)，3.06(t，J＝5.94Hz，2H)，3.49-3.57(m，1H)，3.65-3.71(m，1H)，3.72(s，3H)，3.88-3.95(m，1H)，3.97-4.05(m，1H)，4.66-4.69(m，1H)，6.79-6.90(m，3H)，7.19-7.26(m，1H)，7.26-7.33(m，3H)，7.37-7.45(m，2H)，10.91(bs，1H)。
步骤B：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑(0.123g，0.3mmol)的搅拌的溶液中加入60％NaH(0.012g，0.300mmol)。20分钟后，加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.124g，0.300mmol)。将反应混合物加热至70℃且保持18小时，冷却至室温，并用水稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为区域异构体的混合物(46mg)。LCMS m/z＝651.7[M+H]+。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(46mg，0.071mmol)和2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(区域异构体的混合物)在DCM(214μL)中的搅拌的溶液中加入水(21.42μL)、三乙基甲硅烷(113μl，0.707mmol)和TFA(109μL，1.413mmol)。将反应混合物搅拌过夜，还加入TFA(0.5mL)并将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂蒸发。将残留物在70％乙腈/水中吸收并经HPLC纯化(50％乙腈/水；等度洗脱)得到标题化合物，其为固体。LCMS m/z＝511.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.45(m，4H)，1.45-1.54(m，4H)，1.69-1.80(m，J＝4.55Hz，1H)，2.18(bs，1H)，2.51-2.56(m，2H)，2.60(t，J＝6.69Hz，2H)，2.60(t，J＝6.69Hz，1H)，3.41(d，J＝7.07Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.96-4.01(m，2H)，4.29(d，J＝7.58Hz，2H)，6.79-6.84(m，2H)，6.88-6.95(m，1H)，7.23-7.30(m，4H)，7.30-7.37(m，2H)。
实施例1.26：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物200)的制备
步骤A：4-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-3-对甲苯基-1H-吡唑的制备
由2-苯基-1-对甲苯基乙酮使用与在实施例1.25步骤A中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.54-1.64(m，3H)，1.66-1.90(m，3H)，2.33(s，3H)，3.05(t，J＝5.43Hz，2H)，3.47-3.56(m，1H)，3.64-3.72(m，1H)，3.86-3.94(m，1H)，3.95-4.01(m，1H)，4.63-4.67(m，1H)，7.10(d，J＝8.08Hz，2H)，7.25-7.30(m，5H)，7.30-7.39(m，2H)。
步骤B：2-(((1s，4s)-4-((4-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
由4-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-3-对甲苯基-1H-吡唑使用与在实施例1.25步骤B中所述的类似方法得到标题化合物，其为澄清固体。LCMS m/z＝635.6[M+H]+。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.25步骤C中所述类似的方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝495.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.45(m，4H)，1.45-1.52(m，4H)，1.68-1.80(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，2.25(s，3H)，2.56(t，J＝6.69Hz，2H)，3.23-3.29(m，2H)，3.41(d，J＝6.82Hz，2H)，3.98-4.01(m，2H)，4.28(d，J＝7.58Hz，2H)，4.75(bs，1H)，7.06(d，J＝7.83Hz，2H)，7.20(d，J＝8.08Hz，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.30-7.43(m，3H)，12.52(bs，1H)。
实施例1.27：2-(((1r，4r)-4-((3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物8)和2-(((1r，4r)-4-((4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物9)的制备
步骤A：3，4-二苯基-1H-吡唑的制备
在氩气气球下将苯基(3-苯基环氧乙烷-2-基)甲酮(5.0g，22.3mmol)在无水Et2O(40mL)中混悬。经注射器缓慢加入三氟化硼二乙基醚合物(3.00mL，23.7mmol)。将反应混合物在50℃回流一小时，然后冷却并用各60mL的H2O和Et2O/EtOAc萃取。将水层再次用EtOAc(60mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩得到3-氧代-2，3-二苯基丙醛。
将3-氧代-2，3-二苯基丙醛(5.00g，22.3mmol)在EtOH(40mL)中溶解。经注射器缓慢加入一水合肼(2.0mL，38.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌一小时。将溶剂蒸发并将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为浅紫色固体(2.75g)。LCMS m/z＝221.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.99-7.57(m，10H)，7.66-8.09(bs，1H)，13.15(bs，1H)。
步骤B：2-(((1r，4r)-4-((3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸和2-(((1r，4r)-4-((4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将3，4-二苯基-1H-吡唑(16.02mg，0.073mmol)在DMF(0.4mL)中溶解。加入NaH(1.745mg，0.073mmol)并将反应混合物在室温搅拌15分钟。加入2-(((1r，4r)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(以与实施例1.1类似的方式制备)(30.0mg，0.073mmol)并将反应混合物在室温搅拌一小时。之后，将反应混合物在H2O(2mL)和EtOAc(2mL)之间分配。将水层用EtOAc(2mL)萃取。合并有机层，干燥并浓缩。将所得的油状物重新在HCl(4M在二噁烷中的溶液)(400μL，1.600mmol)中溶解并搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残留物经制备性LC/MS纯化(50％乙腈/水；等度洗脱)得到化合物8，其为白色固体(6.5mg)；LCMS m/z＝405.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86-1.12(m，4H)，1.44-1.58(m，1H)，1.61-1.71(m，2H)，1.73-1.80(m，2H)，1.80-1.91(m，1H)，3.26(d，J＝6.32Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.00(d，J＝7.07Hz，2H)，7.20-7.27(m，3H)，7.27-7.36(m，5H)，7.36-7.44(m，2H)，7.92(s，1H)；以及化合物9，其为白色固体(1.0mg)；LCMS m/z＝405.6[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.68-0.88(m，4H)，1.33-1.50(m，J＝9.98Hz，3H)，1.57-1.78(m，3H)，3.20(d，J＝6.32Hz，2H)，3.78(d，J＝7.20Hz，2H)，3.92(s，2H)，7.07-7.16(m，3H)，7.16-7.22(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.47-7.56(m，3H)，7.83(s，1H)。
实施例1.28：2-(((1s，4s)-4-((1-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物150)的制备
步骤A：1-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑的制备
将3，4-二氢萘-2(1H)-酮(2.080g，14.23mmol)在甲苯(15mL)中溶解并将溶液在冰浴上冷却。在剧烈搅拌的同时加入LiHMDS(7.470mL，7.470mmol)。一分钟后，加入苯甲酰氯(0.8258mL，7.114mmol)。将反应混合物由冰浴移除并搅拌另外的一分钟。在搅拌的同时加入AcOH(4mL)，接着加入EtOH(10mL)、THF(5mL)和一水合肼(5mL，96.8mmol)。10分钟后，将溶液倒入载有1M NaOH(30mL)的分液漏斗中并用额外的H2O(70mL)和EtOAc(100mL)萃取。将水层再次用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为浅紫色固体。LCMS m/z＝247.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.72-2.86(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，6.99-7.09(m，2H)，7.11-7.21(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.37-7.61(m，5H)，12.75(s，0.7H)，12.97(s，0.3H)。
步骤B：2-(((1s，4s)-4-((1-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-3-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将1-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[e]吲唑(100mg，0.406mmol)在DMF(0.4mL)中溶解。加入氢化钠(9.74mg，0.406mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟然后加入在DMF(0.2mL)中预先溶解的2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(167mg，0.406mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时。之后，加入更多的NaH(10mg)。将反应混合物在50℃再次搅拌1小时。将混合物用各15mL的H2O和EtOAc萃取。将水层再次用EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残留物重新在HCl(4M在二噁烷中的溶液)(507μL，2.030mmol)中溶解并在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残留物经制备性LC/MS纯化得到标题化合物，其为浅褐色固体(35mg)。LCMS m/z＝431.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.54(m，8H)，1.69-1.80(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.85(d，J＝7.83Hz，2H)，2.97(t，J＝7.33Hz，2H)，3.41(d，J＝6.95Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.04(d，J＝7.58Hz，2H)，6.98-7.08(m，2H)，7.10-7.18(m，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.35-7.50(m，3H)，7.54-7.60(m，2H)。
实施例1.29：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物143)的制备
步骤A：(1s，4s)-4-(羟基甲基)环己烷羧酸乙酯的制备
在室温向(1s，4s)-4-(羟基甲基)环己烷羧酸(10g，63.2mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入硫酸(0.31g，3.16mmol)。在85℃加热10小时后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，然后减压浓缩得到标题化合物(4.98g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.40-1.54(m，7H)，2.55(m，1H)，1.82(m，2H)，3.21(d，J＝6.4Hz，2H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)。
步骤B：((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲醇的制备
在0℃向(1s，4s)-4-(羟基甲基)环己烷羧酸乙酯(5g，26.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入(溴甲基)苯(4.59g，26.8mmol)，接着加入NaH(0.644g，26.8mmol)。在室温搅拌4小时后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到(1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己烷羧酸乙酯(3.2g，13.66mmol)。将上述物质在THF(50mL)中溶解并在0℃加入氢化铝锂(1.02g，26.8mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物在0℃用H2O(5mL)淬灭。在室温搅拌1小时后，将所得的沉淀滤出。将滤液经MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物(3.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-0.99(m，7H)，1.35(m，1H)，1.46(m，1H)，1.52(m，1H)，3.23(d，J＝7.0Hz，2H)，3.25(d，J＝5.7Hz，2H)，4.45(s，2H)，7.21-7.40(m，5H)。
步骤C：(1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己烷甲醛的制备
在-50℃向DMSO(1.32mL，18.78mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯(1.19g，9.39mmol)。搅拌10分钟后，在相同温度加入((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲醇(2.0g，8.53mmol)和三乙胺(4.32g，42.7mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物用CH2Cl2萃取并经MgSO4干燥。将有机层减压浓缩得到标题化合物(1.9g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91-1.21(m，6H)，1.45(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，2.25(m，1H)，3.25(d，J＝7.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.25-7.42(m，5H)，9.52(s，1H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)肼基羧酸叔丁酯的制备
在室温向(1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己烷甲醛(1.2g，5.17mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入肼基羧酸叔丁酯(0.68g，5.17mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩。将残留物在MeOH(25mL)和乙酸(25mL)中溶解。在0℃加入NaCNBH3(0.33g，5.17mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩。将残留物在乙酸乙酯中溶解并用0.1M NaOH洗涤。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(0.85g)。LCMS m/z＝349.4[M+H]+。
步骤E：1-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)-2-(2-氟-4-甲基亚苄基)肼的制备
在室温向1-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)肼基羧酸叔丁酯(1.0g，2.87mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入TFA(5.0mL)。在相同温度搅拌3小时后，将反应混合物减压浓缩。将残留物在THF(10mL)中溶解并加入2-氟-4-甲基苯甲醛(0.40g，2.87mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物用饱和NaHCO3洗涤。将有机物经MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物(0.96g)。LCMS m/z＝369.3[M+H]+。
步骤F：1-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑的制备
在-78℃向1-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)-2-(2-氟-4-甲基亚苄基)肼(0.5g，1.357mmol)和(2-硝基丙-1-烯基)苯(0.22g，1.36mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入丁-1-醇钾(potassium butan-1-olate)(0.152g，1.357mmol)。10分钟后，在相同温度加入TFA(0.21mL，2.71mmol)并保持2小时。温热至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，然后减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(0.49g)。LCMSm/z＝483.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.52(m，8H)，1.85(m，1H)，2.15(m，1H)，2.25(s，3H)，2.31(s，3H)，3.34(d，J＝7.0Hz，2H)，4.25(d，J＝7.4Hz，2H)，4.51(s，2H)，6.92-7.38(m，4H)，7.39-7.45(m，9H)。
步骤G：((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲醇的制备
向1-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑(100mg，0.21mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入甲酸铵(261mg，4.14mmol)，接着加入10％Pd/C(5mg)。将反应混合物加热至80℃且保持10小时。将不溶物质滤过后，将反应混合物减压浓缩得到标题化合物，其为无色油状物(78mg)。LCMS m/z＝393.3[M+H]+。
步骤H：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
历时10分钟在-10℃向((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲醇(20mg，0.051mmol)和(Rh(OAc)2)2(2.25mg，5.10μmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中逐滴加入2-重氮基乙酸叔丁酯(7.24mg，0.051mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在相同温度搅拌1小时。将固体物质滤出并将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(20mg)。LCMS m/z＝507.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.45(m，17H)，1.75(m，1H)，2.11(m，1H)，2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，3.52(d，J＝7.0Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.05(d，J＝7.3Hz，2H)，6.90(d，J＝11.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05-7.33(m，6H)。
步骤I：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(250mg，0.49mmol)用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液，10mL)在室温处理。搅拌12小时后，将反应混合物真空浓缩并经HPLC纯化。将游离酸在乙腈(5mL)和H2O(2mL)中溶解，加入至氢氧化钠(19.74mg，0.49mmol)在H2O(10mL)中的溶液中并减压干燥得到标题化合物的钠盐(149mg)。LCMS m/z＝451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.32-1.52(m，8H)，1.71-1.81(m，1H)，2.02-2.13(m，1H)，2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，3.37(d，J＝6.7Hz，2H)，3.61(s，2H)，4.05(d，J＝7.3Hz，2H)，6.91(d，J＝11.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.07(s，1H)，7.16-7.32(m，4H)。
实施例1.30：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(2-羟基乙基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物199)的制备
步骤A：4-(3-氯苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑的制备
由2-(3-氯苯基)-1-苯乙酮使用与在实施例1.25步骤A中所述的类似方法得到标题化合物，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.51-1.65(m，3H)，1.66-1.92(m，3H)，3.07(t，J＝5.81Hz，2H)，3.49-3.59(m，1H)，3.66-3.75(m，1H)，3.87-3.96(m，1H)，3.97-4.04(m，1H)，4.68(dd，J＝4.29，3.03Hz，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.28-7.33(m，4H)，7.34-7.42(m，2H)，10.95(bs，1H)。
步骤B：作为区域异构体混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-苯基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
由4-(3-氯苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑使用与在实施例1.25步骤B中所述的类似方法得到标题化合物，其为澄清油状物(区域异构体的混合物)。LCMS m/z＝655.4[M+H]+。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(2-羟基乙基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-苯基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.25步骤C中所述的类似方法得到标题化合物，其为澄清固体。LCMS m/z＝515.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.54(m，8H)，1.71-1.79(m，1H)，2.11-2.23(m，1H)，2.51-2.55(m，2H)，2.61(t，J＝6.57Hz，2H)，3.30(t，J＝6.57Hz，1H)，3.41(d，J＝6.82Hz，2H)，3.98(s，2H)，4.30(d，J＝7.58Hz，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.25-7.34(m，6H)，7.38-7.44(m，2H)。
实施例1.31：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-3-苯基-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物210)的制备
步骤A：3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-4-间甲苯基-1H-吡唑的制备
由1-苯基-2-间甲苯基乙酮使用与在实施例1.25步骤A中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30-1.51(m，4H)，1.52-1.73(m，2H)，2.26(s，3H)，3.10(t，J＝6.82Hz，2H)，3.32-3.45(m，1H)，3.53-3.67(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，4.55(t，J＝3.16Hz，1H)，6.97(d，J＝7.33Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.08-7.14(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.29-7.37(m，4H)，13.30(s，1H)。
步骤B：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-苯基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
由3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-4-间甲苯基-1H-吡唑使用与在实施例1.25步骤B中所述的类似方法得到标题化合物，其为澄清油状物(区域异构体的混合物)。LCMS m/z＝635.7[M+H]+。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-3-苯基-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-苯基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.25步骤C中所述的类似方法得到标题化合物，其为黄色油状固体。LCMS m/z＝495.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.44(m，4H)，1.44-1.53(m，4H)，1.68-1.80(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.30(s，3H)，2.58(t，J＝6.69Hz，2H)，3.17(d，J＝5.05Hz，1H)，3.26-3.35(m，2H)，3.41(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.29(d，J＝7.58Hz，2H)，7.02(d，J＝7.58Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.16(d，J＝7.83Hz，1H)，7.22-7.29(m，4H)，7.30-7.35(m，2H)。
实施例1.32：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-(2-羟基乙基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物212)的制备
步骤A：4-(3-氟苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑的制备
由2-(3-氟苯基)-1-苯乙酮使用与在实施例1.25步骤A中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31-1.51(m，4H)，1.50-1.75(m，2H)，3.12(t，J＝6.69Hz，2H)，3.33-3.43(m，1H)，3.52-3.66(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，4.55(t，J＝3.28Hz，1H)，6.96-7.05(m，2H)，7.08-7.15(m，1H)，7.23-7.44(m，6H)，13.41(s，1H)。
步骤B：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-苯基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
由4-(3-氟苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑使用与在实施例1.25步骤B中所述的类似方法得到标题化合物，其为澄清油状物(区域异构体的混合物)。LCMS m/z＝639.5[M+H]+。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-(2-羟基乙基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-苯基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.25步骤C中所述的类似方法得到标题化合物，其为澄清油状固体。LCMSm/z＝499.6[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.45(m，4H)，1.45-1.53(m，4H)，1.69-1.81(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，2.43-2.56(m，2H)，2.60(t，J＝6.69Hz，1H)，3.21-3.33(m，2H)，3.41(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99-4.00(m，2H)，4.30(d，J＝7.58Hz，2H)，7.05-7.12(m，2H)，7.13-7.22(m，1H)，7.23-7.34(m，5H)，7.38-7.46(m，1H)，12.52(s，1H)。
实施例1.33：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(2-羟基乙基亚磺酰基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物217)的制备
向2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(2-羟基乙基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(18.3mg，0.036mmol)在DCM(178μL)中的溶液中加入mCPBA(间氯过氧苯甲酸)(5.82mg，0.034mmol)。将反应混合物搅拌20分钟并减压浓缩。将残留物在ACN/H2O中吸收并经制备性HPLC纯化得到标题化合物(9.7mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝531.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.55(m，J＝4.29Hz，8H)，1.72-1.80(m，1H)，2.26(bs，1H)，2.98-3.10(m，1H)，3.25-3.28(m，2H)，3.40(d，J＝7.20Hz，1H)，3.57-3.66(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，3.99(s，2H)，4.28-4.50(m，2H)，5.08(bs，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.27-7.33(m，5H)，7.38-7.46(m，3H)，12.51(s，1H)。
实施例1.34：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氨基乙基硫基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物250)的制备
步骤A：2-(4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
由2-苯基-1-对甲苯基乙酮和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯使用与在实施例1.25步骤A中所述的类似方法得到标题化合物，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，9H)，2.28(s，3H)，2.71-2.78(m，1H)，2.94(t，J＝7.07Hz，2H)，3.13-3.21(m，2H)，6.88(t，J＝5.68Hz，1H)，7.13-7.23(m，6H)，7.32-7.37(m，2H)，13.26(s，1H)。
步骤B：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫基)-4-苯基-5-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
由2-(4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯使用与在实施例1.25步骤B中所述的类似方法得到标题化合物，其为澄清油状物(区域异构体的混合物)。LCMS m/z＝650.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，9H)，1.36-1.46(m，3H)，1.43(s，9H)，1.45-1.52(m，3H)，1.68-1.80(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.25(s，3H)，2.51-2.55(m，2H)，2.83(q，J＝6.61Hz，2H)，3.14-3.19(m，2H)，3.40(d，J＝6.82Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.26(d，J＝7.58Hz，2H)，6.64-6.75(m，1H)，7.05(d，J＝7.96Hz，2H)，7.20(d，J＝8.08Hz，2H)，7.23-7.27(m，2H)，7.30-7.42(m，3H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氨基乙基硫基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫基)-4-苯基-5-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.25步骤C中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝494.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.46(m，J＝23.31，5.62Hz，4H)，1.46-1.54(m，4H)，1.70-1.85(m，1H)，2.14-2.23(m，1H)，2.26(s，3H)，2.57-2.74(m，4H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.28(d，J＝7.45Hz，2H)，7.07(d，J＝7.96Hz，2H)，7.20(d，J＝8.08Hz，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.31-7.45(m，3H)，7.64(bs，2H)，12.54(s，1H)。
实施例1.35：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氟苯基)-5-(2-羟基乙基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物255)的制备
步骤A：3-(4-氟苯基)-4-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑的制备
由1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮使用与在实施例1.25步骤A中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.32-1.51(m，3H)，1.52-1.75(m，3H)，3.10(t，J＝6.63Hz，2H)，3.33-3.44(m，1H)，3.53-3.66(m，1H)，3.68-3.83(m，2H)，4.52-4.57(m，1H)，7.11(t，J＝8.27Hz，1H)，7.21(t，J＝8.97Hz，3H)，7.24-7.43(m，5H)，13.34(s，1H)。
步骤B：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氟苯基)-4-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯基)-4-苯基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
由4-(3-氟苯基)-3-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑使用与在实施例1.25步骤B中所述的类似方法得到标题化合物，其为澄清油状物(区域异构体的混合物)。LCMS m/z＝639.6[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.42(m，4H)，1.43(s，9H)，1.45-1.54(m，7H)，1.56-1.79(m，3H)，2.14-2.24(m，1H)，2.65-2.72(m，2H)，3.20-3.28(m，2H)，3.31-3.37(m，1H)，3.39(d，J＝6.82Hz，2H)，3.47-3.56(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.95(s，2H)，4.30(dd，J＝7.39，3.09Hz，2H)，4.34-4.36(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.29-7.44(m，5H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氟苯基)-5-(2-羟基乙基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
由2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氟苯基)-4-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯基)-4-苯基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.25步骤C中所述的类似方法得到标题化合物，其为澄清油状固体。LCMS m/z＝499.7[M+H]+；1sH NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.45(m，4H)，1.45-1.53(m，4H)，1.69-1.80(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.57(t，J＝6.69Hz，2H)，3.25-3.29(m，2H)，3.28-3.32(m，1H)，3.40(d，J＝6.95Hz，2H)，3.97(s，2H)，4.29(d，J＝7.45Hz，2H)，7.06-7.14(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.30-7.43(m，5H)。
实施例1.36：2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物256)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氟苯基)-4-苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯基)-4-苯基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.25步骤C中所述的类似方法得到标题化合物，其为澄清油状固体。LCMS m/z＝499.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.99(m，2H)，1.01-1.14(m，2H)，1.46-1.59(m，1H)，1.65(dd，J＝13.20，2.08Hz，2H)，1.76(dd，J＝12.44，2.08Hz，2H)，1.86-1.97(m，1H)，2.56(t，J＝6.63Hz，2H)，3.27(dd，J＝13.52，6.69Hz，4H)，3.91(s，2H)，4.20(d，J＝7.20Hz，2H)，4.76(bs，1H)，7.07-7.14(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.31-7.43(m，5H)。
实施例1.37：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物251)的制备
步骤A：2-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇的制备
将5-(2-(苄基氧基)乙基-3-苯基-1H-吡唑(2.1g，7.54mmol)在乙酸(10mL)和THF(10mL)中溶解。加入钯/炭(0.080g，0.754mmol)并将反应混合物在帕尔振荡器(Parr shaker)上在氢气气氛下在55psi搅拌4天。之后，将反应混合物经硅藻土滤过并用EtOAc洗涤。将溶剂蒸发。反应进程经TLC监测且显示为约50-60％完成。将反应混合物再次置于帕尔振荡器上。在帕尔振荡器上再反应三天后，停止反应。将反应混合物经硅藻土滤过并将溶剂除去。将反应混合物萃取(各70mL的H2O和EtOAc)。将水层再次用EtOAc(70mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩并将残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(665mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝189.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.68-2.82(m，2H)，3.60-3.71(m，2H)，4.73-4.81(m，1H)，6.48(s，1H)，7.20-7.49(m，3H)，7.55-7.96(m，2H)，12.53(s，1H)。
步骤B：2-(4-溴-3-苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇的制备
将2-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇(664mg，3.53mmol)在无水DCM(40mL)和THF(10mL)中溶解。将反应混合物在冰浴中冷却并经加入漏斗逐滴缓慢加入预先在DCM(3mL)中溶解的Br2(363μL，7.06mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌2小时，然后将反应混合物通过加入Na2SO3(20mL 10％溶液；反应混合物由红褐色变为澄清且观察到一些鼓泡)淬灭。将反应混合物萃取(各100mL的H2O和DCM)。将水层再次用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层再次用H2O(200mL)反萃取。将有机层干燥并浓缩得到标题化合物(880mg)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝267.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.78(t，J＝7.14Hz，2H)，3.66(t，J＝7.14Hz，2H)，7.35-7.42(m，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.72-7.84(m，2H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-羟基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
将2-(4-溴-3-苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇(880mg，3.29mmol)、2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1359mg，3.29mmol)和碳酸铯(2147mg，6.59mmol)加入至DMF(15mL)中。将反应混合物加热至80℃且在该温度搅拌1小时。将反应混合物冷却并萃取(各50mL的H2O和EtOAc)。将水层再次用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用H2O(100mL)反萃取。将有机层干燥，浓缩并将残留物经色谱法纯化得到标题化合物(640mg)，其为浅黄色油状物。LCMS m/z＝507.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.53(m，17H)，1.69-1.81(m，J＝5.31Hz，1H)，2.02-2.14(m，1H)，2.87(t，J＝6.76Hz，2H)，3.39(d，J＝6.95Hz，2H)，3.56-3.66(m，2H)，3.94(s，2H)，4.10(d，J＝7.45Hz，2H)，4.92(t，J＝5.43Hz，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-羟基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(30mg，0.059mmol)、苯基硼酸(1.1当量)、四(三苯基膦)钯(3.42mg，2.96μmol)和K2CO3(16.34mg，0.118mmol)加入至含有二噁烷(300μL)的小瓶中。将反应混合物在微波中在150℃加热1小时。之后，将反应混合物经MgSO4填料滤过。将溶剂除去并将所得的油状物(叔丁酯中间体)重新在HCl(500μL，2.000mmol)中溶解。将反应混合物在室温搅拌过夜。第二天，将溶剂除去并将产物经制备性LC/MS纯化得到标题化合物(4.2mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝449.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.59(m，8H)，1.73-1.82(m，1H)，2.09-2.21(m，1H)，2.75(t，J＝7.14Hz，2H)，3.40-3.46(m，4H)，3.98-4.00(m，2H)，4.06-4.09(m，2H)，7.15-7.25(m，5H)，7.26-7.34(m，3H)，7.34-7.42(m，2H)。
实施例1.38：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物252)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-羟基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.37中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝479.6[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.59(m，8H)，1.71-1.86(m，1H)，2.06-2.22(m，1H)，2.76(t，J＝6.19Hz，2H)，3.41-3.50(m，4H)，3.70(s，3H)，4.00(s，2H)，4.07(d，J＝6.32Hz，2H)，6.73-6.80(m，2H)，6.85-6.92(m，1H)，7.14-7.36(m，6H)。
实施例1.39：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸钠的制备
将2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(8.2mg，0.017mmol)在ACN(0.2mL)中溶解。加入NaOH(5.71μL，0.017mmol)，接着加入H2O(0.2mL)，并将反应混合物搅拌一小时。之后，将反应混合物冷冻并低压冻干得到标题化合物(8.5mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝479.4[M-Na+H]+。
实施例1.40：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-5-(2-羟基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物253)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-羟基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.37中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝485.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.55(m，8H)，1.73-1.83(m，1H)，2.09-2.19(m，1H)，2.73(t，J＝7.01Hz，2H)，3.37-3.45(m，4H)，4.00(s，2H)，4.10(d，J＝7.45Hz，2H)，7.10-7.17(m，1H)，7.19-7.32(m，6H)，7.38-7.49(m，1H)。
实施例1.41：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-(2-羟基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物254)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-羟基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.37中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝467.6[M+H]+s；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.59(m，8H)，1.77(dd，J＝9.92，4.48Hz，1H)，2.09-2.19(m，1H)，2.77(t，J＝7.01Hz，2H)，3.41-3.48(m，4H)，4.00(s，2H)，4.08(d，J＝7.45Hz，2H)，6.99-7.08(m，2H)，7.10-7.18(m，1H)，7.18-7.32(m，5H)，7.35-7.45(m，1H)。
实施例1.42：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-(2-羟基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物276)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-羟基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯-2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.37中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝501.5[M+H]+。
实施例1.43：2-(((1s，4s)-4-((5-(3-羟基丙基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物271)的制备
步骤A：5-(丁-3-烯基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
将苯乙酮(4.92mL，42.2mmol)在甲苯(50mL)中溶解。将反应混合物在冰浴上冷却。经注射器加入LiHMDS(42.2mL，42.2mmol)并将反应混合物搅拌2分钟。加入戊-4-烯酰氯(4.66mL，42.2mmol)然后将反应混合物再搅拌2分钟。然后加入水合肼(8.18mL，169mmol)以及AcOH(2mL)和EtOH(2mL)。将反应混合物温热至室温然后在油浴中加热至80℃且保持1小时。之后，将反应混合物冷却并进行萃取(各200mL的H2O和EtOAc)。将水层再次用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并将残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(5.4g)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝199.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.39(q，J＝7.28Hz，2H)，2.61-2.76(m，2H)，5.00(d，J＝9.98Hz，1H)，5.04-5.13(m，1H)，5.78-5.95(m，1H)，6.47(s，1H)，7.21-7.33(m，1H)，7.33-7.48(m，2H)，7.65-7.81(m，2H)，12.56(s，1H)。
步骤B：3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇的制备
将5-(丁-3-烯基)-3-苯基-1H-吡唑(5.4g，27.2mmol)在MeOH(40mL)和DCM(10mL)中溶解。将反应混合物在干冰/丙酮浴上冷却并将臭氧鼓泡通过溶液约2小时。将反应混合物转移至冰浴中并分批缓慢加入NaBH4(1.546g，40.9mmol)(观察到鼓泡)。加入完成后，将反应混合物由冰浴移除并在室温搅拌1小时。将过量溶剂蒸发并将反应混合物萃取(各100mL的H2O和EtOAc)。将水层再次用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并将残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(3.0g)，其为白色固体。LCMS m/z＝203.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.72-1.82(m，2H)，2.54-2.69(m，2H)，3.46(q，J＝6.11Hz，2H)，4.40-4.54(m，1H)，6.45(s，1H)，7.21-7.45(m，3H)，7.66-7.79(m，J＝7.45Hz，2H)，12.53(s，1H)。
步骤C：3-(4-溴-3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇的制备
将3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇(3.0g，14.83mmol)在无水DCM(40mL)和THF(15mL)中溶解。将反应混合物在冰浴中冷却并经加入漏斗逐滴缓慢加入预先在DCM(10mL)中溶解的Br2(1.146mL，22.25mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌2小时。将反应混合物通过加入Na2SO3(20mL 10％溶液；反应混合物由红棕色变为澄清且观察到一些鼓泡)淬灭。将反应混合物萃取(各100mL的H2O和DCM)。将水层再次用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层再次用H2O(200mL)反萃取。将有机层干燥并浓缩得到标题化合物(4.08g)，其为黄色固体。LCMS m/z＝281.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.72-1.83(m，2H)，2.61-2.68(m，2H)，3.47(t，J＝6.44Hz，2H)，7.39(t，J＝7.33Hz，1H)，7.47(t，J＝7.45Hz，2H)，7.78(d，J＝7.07Hz，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(3-羟基丙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
将3-(4-溴-3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇、2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(2.93g，7.11mmol)和碳酸铯(4.64g，14.23mmol)在DMF(35mL)中溶解。将反应混合物在油浴中加热至80℃并在该温度搅拌一小时。将反应混合物冷却并萃取(各100mL的H2O和EtOAc)。将水层再次用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用H2O(200mL)反萃取一次。将有机层干燥，浓缩并将残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(1.54g)，其为浅黄色油状物。LCMS m/z＝521.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.05(m，4H)，1.26-1.55(m，13H)，1.65-1.79(m，3H)，2.01-2.12(m，1H)，2.71-2.77(m，2H)，3.39(d，J＝6.95Hz，2H)，3.46(t，J＝6.19Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.06(d，J＝7.45Hz，2H)，7.32-7.39(m，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.77-7.82(m，J＝8.34，1.14Hz，2H)。
步骤E：2-(((1s，4s)-4-((5-(3-羟基丙基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(3-羟基丙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(50mg，0.096mmol)、苯基硼酸(1.1当量)、四(三苯基膦)钯(0)(11.08mg，9.59μmol)和K2CO3(26.5mg，0.192mmol)加入至含有二噁烷(0.4mL)的小瓶中。将反应混合物在微波中在150℃加热2小时。之后，将反应混合物经MgSO4填料滤过。将溶剂除去并将得到的酯中间体重新在HCl(4M在二噁烷中的溶液)(503μL，2.013mmol)中溶解。将反应混合物在室温搅拌过夜。第二天，将溶剂除去并将残留物经制备性LC/MS纯化。将反应混合物低压冻干后，观察到侧链醇的TFA-酯(TFA-ester off of the side chainalcohol)的副产物形成。因此，将该产物在中THF(0.3mL)溶解。然后加入3MLiOH(50μL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。第二天，加入1M HCl(200μL)使反应混合物变为酸性。将反应混合物萃取(各2mL的HCl/H2O和EtOAc)。将水层再次用EtOAc(2mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将所得的油状物重新在ACN(0.3mL)和H2O(0.2mL)中溶解。将混合物冷冻并低压冻干得到标题化合物(8.9mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝463.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.60(m，10H)，1.71-1.84(m，1H)，2.08-2.19(m，1H)，2.59-2.65(m，2H)，3.31(t，J＝6.19Hz，2H)，3.43-3.44(m，2H)，3.99(s，2H)，4.05(d，J＝7.33Hz，2H)，7.14-7.25(m，5H)，7.26-7.40(m，5H)。
实施例1.44：2-(((1s，4s)-4-((5-(3-羟基丙基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物272)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(3-羟基丙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.43中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝493.6[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.61(m，10H)，1.72-1.83(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.60-2.66(m，2H)，3.33(t，J＝6.19Hz，2H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.99(s，2H)，4.04(d，J＝7.33Hz，2H)，6.70-6.75(m，2H)，6.87(dd，J＝7.96，2.15Hz，1H)，7.16-7.37(m，6H)。
实施例1.45：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-5-(3-羟基丙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物273)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(3-羟基丙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.43中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝499.7[M+H]+。
实施例1.46：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-(3-羟基丙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物274)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(3-羟基丙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.43中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝481.3[M+H]+。
实施例1.47：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-(3-羟基丙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物281)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(3-羟基丙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯-2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.43中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝515.5[M+H]+。
实施例1.48：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(3-羟基丙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物282)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(3-羟基丙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.43中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝497.5[M+H]+。
实施例1.49：2-(((1s，4s)-4-((5-(3-羟基丙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物288)的制备
步骤A：5-(丁-3-烯基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑的制备
将2-苯基-1-对甲苯基乙酮(1.0g，4.76mmol)在甲苯(20mL)中溶解。将反应混合物在冰浴中冷却然后经注射器缓慢加入LiHMDS(4.76mL，4.76mmol)。将反应混合物在该温度搅拌5分钟然后加入戊-4-烯酰氯(0.564g，4.76mmol)。将反应混合物温热至室温并在该温度搅拌20分钟。之后，将EtOH(10mL)、AcOH(2mL)和水合肼(0.231mL，4.76mmol)加入至反应混合物中。将反应混合物加热至80℃并在该温度搅拌一小时。之后，将反应混合物冷却并萃取(各50mL的EtOAc和1M NaOH)。将水层再次用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(355mg)，其为无色油状物。LCMS m/z＝289.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.22-2.32(m，5H)，2.55-2.69(m，2H)，4.86-5.02(m，2H)，5.75(s，1H)，6.99-7.24(m，6H)，7.25-7.31(m，1H)，7.33-7.39(m，2H)，12.74(s，1H)。
步骤B：3-(4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇的制备
将5-(丁-3-烯基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑(360mg，1.248mmol)在MeOH(20mL)和DCM(5mL)中溶解。将反应混合物冷却至-78℃并经臭氧鼓泡通过溶液。消耗起始物质后，将反应混合物在冰浴中冷却。将硼氢化钠(70.8mg，1.872mmol)加入至反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌一小时。将溶剂减压除去并将反应混合物萃取(各50mL的H2O和EtOAc)。将水层再次用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(130mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝293.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.60-1.74(m，2H)，2.25(s，3H)，2.54-2.62(m，2H)，3.33-3.44(m，2H)，4.44(宽单峰，1H)，7.16(t，J＝6.44Hz，6H)，7.24-7.30(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)，12.71(s，1H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((5-(3-羟基丙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将3-(4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇(50mg，0.171mmol)、2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(70.5mg，0.171mmol)和Cs2CO3(111mg，0.342mmol)在DMF(0.5mL)中混悬。将反应混合物在80℃加热一小时。将混合物冷却并萃取(各2mL的H2O和EtOAc)。将水层再次用EtOAc(2mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4填料滤过。将溶剂除去，然后将所得的油状物重新在HCl(4M在二噁烷中的溶液)(0.5mL，2.000mmol)中溶解。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物经制备性LC/MS纯化。低压冻干后，将产物重新在THF(0.3mL)中溶解并与1MNaOH(100μL)一起搅拌过夜。然后通过加入1M HCl(200μL)使反应混合物变为酸性。将反应混合物萃取(各2mL的H2O和EtOAc)。将水层再次用EtOAc(2mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4填料滤过并浓缩得到标题化合物(3.5mg)，其为两种区域异构体中的一种，其为无色油状物。LCMS m/z＝477.4[M+H]+。
实施例1.50：2-(((1s，4s)-4-((3-(3-羟基丙基)-4-苯基-5-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物289)的制备
标题化合物由实施例1.49步骤C分离为两种区域异构体中的一种，得到油状物。LCMS m/z＝477.5[M+H]+。
实施例1.51：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物286)的制备
步骤A：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
将3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑(2.82g，10.59mmol)在无水DMF(40mL)中溶解。加入Cs2CO3(6.90g，21.18mmol)和2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(4.37g，10.59mmol)。将反应混合物加热至80℃并在该温度搅拌1小时。将反应混合物冷却并萃取(各100mL的H2O和EtOAc)。将水层再次用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用H2O/盐水(200mL)反萃取一次。将有机层干燥，浓缩并将残留物经色谱法纯化得到标题化合物(3.2g)，其为区域异构体的混合物，其为无色油状物。LCMS m/z＝507.2[M+H]+。
步骤B：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(3.2g，6.32mmol)在HCl(4M在二噁烷中的溶液)(50.0mL，200mmol)中溶解。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂除去并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物，其为无色油状物(746mg)。LCMSm/z＝451.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.20(m，4H)，1.22-1.37(m，4H)，1.57-1.69(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，2.23(s，3H)，2.35(s，3H)，3.22(d，J＝6.82Hz，2H)，3.71-3.87(m，2H)，3.92(s，2H)，7.04-7.11(m，4H)，7.11-7.20(m，2H)，7.24(t，J＝7.33Hz，2H)。
实施例1.52：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氯苯基)-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物163)的制备
步骤A：1-(二甲基氨基)-2-苯基戊-1-烯-3-酮的制备
向1-苯基丁-2-酮(5.00g，33.7mmol)在DMF(80.0mL)中的溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(6.03g，50.6mmol)。将所得的混合物在90℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(40.0mL)淬灭，用EtOAc(4×50.0mL)萃取，并用盐水洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到棕色油状物。将该棕色油状物经快速色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(3.32g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(t，J＝7.32Hz，3H)，2.19(q，J＝7.49Hz，2H)，2.67(s，6H)，7.14-7.41(m，5H)，7.61(s，1H)。
步骤B：5-乙基-4-苯基-1H-吡唑的制备
向1-(二甲基氨基)-2-苯基戊-1-烯-3-酮(3.32g，16.33mmol)在EtOH(80.0mL)中的混合物中加入水合肼(1.58mL，32.66mmol)。将所得的混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩得到固体。使用20％乙醇在水中的溶液将固体重结晶得到标题化合物，其为白色固体(2.81g)。LCMS m/z＝173[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(t，J＝7.58Hz，3H)，2.88(q，J＝7.58Hz，2H)，7.22-7.30(m，1H)，7.35-7.42(m，4H)。
步骤C：3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑的制备
在25℃向5-乙基-4-苯基-1H-吡唑(3.34g，19.39mmol)在二氯甲烷(111.0mL)中的溶液中加入溴(1.49mL，29.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时并用NaOH(水溶液)淬灭至pH 12。将有机物分离。将水层再次用DCM(3×)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并浓缩得到红色油状物。将该油状物经快速色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(2.84g)。LCMS m/z＝251.2[M+H]+。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑(0.364g，1.451mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中缓慢加入60％氢化钠(0.070g，1.740mmol)。将溶液搅拌总计20分钟，之后加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.598g，1.450mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物。然后将反应混合物在45℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(4×)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到棕色油状物。将该棕色油状物经快速色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(0.213g)。LCMS m/z＝491.4，493.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.13-1.29(m，4H)，1.27-1.41(m，2H)，1.43-1.62(m，13H)，1.79-1.93(m，2H)，2.09-2.25(m，1H)，2.76(q，J＝7.58Hz，2H)，3.39-3.50(m，2H)，3.84-4.05(m，4H)，7.20-7.28(m，2H)，7.33-7.39(m，1H)，7.45-7.54(m，2H)。
步骤E：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氯苯基)-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向4-氯苯基硼酸(0.019g，0.122mmol)、2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.060g，0.122mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.004g，.004mmol)在苯(3.0mL)和EtOH(1.0mL)中的溶液中加入碳酸钠(0.122mL，0.244mmol)。然后将反应混合物在130℃在微波中加热1小时。完成后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到黄色油状物。将该黄色油状物重新在ACN/H2O中混悬并经HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(0.032g)。LCMS m/z＝523.4，525.8[M+H]+。
步骤F：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氯苯基)-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氯苯基)-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.032g，0.060mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中加入4M HCl在二噁烷(0.151mL，0.602mmol)中的溶液。将所得的反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩得到黄色油状物。然后将该黄色油状物重新在ACN/H2O中混悬并经HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(0.004g)。LCMS m/z＝467.5[M+H]+。
实施例1.53：2-(((1s，4s)-4-((3-(3，4-二氟苯基)-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物284)的制备
步骤A：2-(((1s，4s)-4-((3-(3，4-二氟苯基)-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
由3，4-二氟苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.52步骤E中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝525.5[M+H]+。
步骤B：2-(((1s，4s)-4-((3-(3，4-二氟苯基)-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
由2-(((1s，4s)-4-((3-(3，4-二氟苯基)-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.52步骤F中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝469.5[M+H]+。
实施例1.54：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物164)的制备
步骤A：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
由4-二氟苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.52步骤E中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝507.4[M+H]+。
步骤B：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
由2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.52步骤F中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝451.3[M+H]+。
实施例1.55：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物165)的制备
步骤A：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.021g，0.122mmol)中的溶液中加入2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.060g，0.122mmol)、Na2CO3水溶液(2M溶液，0.122mL，0244mmol)和Pd(PPh3)4(0.004g，0.004mmol)在EtOH(1.0mL)和苯(3.0mL)中的溶液。然后将反应混合物在微波中在130℃加热1小时。完成后，将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物，其为黄色油状物，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝537.5[M+H]+。
步骤B：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向得到的2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯中加入4M HCl(0.610mL，2.44mmol)在1，4-二噁烷中的溶液。将反应混合物在40℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(0.005g)，其为白色固体。LCMSm/z＝481.2[M+H]+。
实施例1.56：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物166)的制备
由4-甲氧基苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.55中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝463.4[M+H]+。
实施例1.57：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3-(2-氟-4-甲基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物167)的制备
由2-氟-4-甲基苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.55中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝465.2[M+H]+。
实施例1.58：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物168)的制备
由对甲苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.55中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝447.5[M+H]+。
实施例1.59：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3-(4-羟基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物175)的制备
由4-羟基苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.55中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝449.3[M+H]+。
实施例1.60：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物176)的制备
由4-氯-3-氟苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-乙基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.55中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝485.4[M+H]+。
实施例1.61：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物202)的制备
步骤A：3-苯基-5-丙基-1H-吡唑的制备
向冷却至0℃的苯乙酮(4.87mL，41.6mmol)在无水甲苯(5.0mL)中的溶液中加入LiHMDS(41.6mL，41.6mmol)。将所得的混合物在0℃搅拌5分钟，之后分批加入丁酰氯(4.36mL，41.6mmol)。加入丁酰氯后，然后将冰浴移除，之后加入AcOH(2.0mL)和EtOH(10.0mL)形成均匀的混合物，然后加入水合肼(3.03mL，62.4mmol)。将所得的混合物加热至回流。30分钟后，将反应混合物用1.0M NaOH溶液淬灭，用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到橙色油状物。将该油状物经硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(3.83g)。LCMS m/z＝187.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.92(t，J＝7.33Hz，3H)，1.58-1.71(m，2H)，2.57(t，J＝7.58Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.22-7.39(m，3H)，7.72(d，J＝7.83Hz，2H)。
步骤B：4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑的制备
在25℃向3-苯基-5-丙基-1H-吡唑(3.83g，20.56mmol)在二氯甲烷(118.0mL)中的溶液中加入溴(1.05mL，20.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物用2M Na2CO3(水溶液)淬灭至pH 12并将有机物分离。将水层用DCM(三次)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到红色油状物。将该油状物经硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(3.44g)。LCMS m/z＝265.1，267.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(t，J＝7.33Hz，3H)，1.63-1.74(m，2H)，2.57(t，J＝7.58Hz，2H)，7.37-7.48(m，3H)，7.77-7.82(m，2H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑(1.00g，3.77mmol)在DMF(13.0mL)中的溶液中缓慢加入60％氢化钠(0.181g，4.53mmol)。将溶液搅拌总计20分钟，之后加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.556g，3.77mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物。然后将反应混合物在45℃搅拌12小时，用水淬灭并用EtOAc(4次)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到棕色油状物。将该棕色油状物经硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(1.501g)。LCMS m/z＝505.4，507.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02(t，J＝7.45Hz，3H)，1.29-1.41(m，2H)，1.43-1.59(m，15H)，1.65(d，J＝7.83Hz，2H)，1.82-1.94(m，1H)，2.13-2.24(m，1H)，2.66(t，J＝7.83Hz，2H)，3.46(d，J＝7.07Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.00(d，J＝7.58Hz，2H)，7.33(d，J＝7.58Hz，1H)，7.40(t，J＝7.45Hz，2H)，7.84-7.89(m，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向3-甲氧基苯基硼酸(0.029g，0.194mmol)中的溶液中加入2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.098g，0.194mmol)、Na2CO3水溶液(2M溶液，0.194mL，0.388mmol)和Pd(PPh3)4(0.004g，0.007mmol)在EtOH(1.0mL)和苯(3.0mL)中的溶液。然后将反应混合物在130℃在微波中加热1小时，用H2O淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物，其为黄色油状物，其无需纯化。LCMS m/z＝533.4[M+H]+。
步骤E：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向得到的2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯中加入4M HCl(0.969mL，3.88mmol)在1，4-二噁烷中的溶液。将所得的反应混合物在25℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩得到黄色油状物。将该黄色油状物经HPLC纯化得到标题化合物(0.026g)，其为白色固体。LCMS m/z＝477.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(t，J＝7.33Hz，3H)，1.33-1.62(m，9H)，1.86-1.97(m，1H)，2.17-2.29(m，1H)，2.54-2.62(m，2H)，3.50-3.55(m，2H)，3.72(s，3H)，3.86(s，1H)，4.02-4.13(m，4H)，6.70-6.86(m，3H)，7.15-7.27(m，4H)，7.34-7.43(m，2H)。
实施例1.62：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物203)的制备
由3-氟苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.61步骤D和E中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝465.2[M+H]+。
实施例1.63：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物204)的制备
由3-氯苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.62中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝481.3[M+H]+。
实施例1.64：2-(((1s，4s)-4-((3-苯基-5-丙基-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物205)的制备
由间甲苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.62中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝461.5[M+H]+。
实施例1.65：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物206)的制备
由2-氟-3-甲氧基苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.62中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝495.5[M+H]+。
实施例1.66：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物207)的制备
由2，3-二氟苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.62中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝483.4[M+H]+。
实施例1.67：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物208)的制备
由3-氯-2-氟苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.62中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝499.7[M+H]+。
实施例1.68：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-3-甲基苯基)-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物209)的制备
由2-氟-3-甲基苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.62中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝479.6[M+H]+。
实施例1.69：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-3-羟基苯基)-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物211)的制备
由2-氟-3-羟基苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.62中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝481.3[M+H]+。
实施例1.70：2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯基)-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物223)的制备
步骤A：1-(二甲基氨基)-2-苯基己-1-烯-3-酮的制备
向1-苯基戊-2-酮(5.00g，30.8mmol)在无水DMF(80.0mL)中的溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(6.16mL，46.2mmol)。将所得的混合物在90℃加热。16小时后，将反应混合物用水淬灭，用EtOAc(3×)萃取并用盐水洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到黄色油状物。将该黄色油状物经硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(3.51g).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.76-0.83(m，3H)，0.83-0.89(m，2H)，2.11-2.19(m，2H)，2.62-2.71(m，6H)，7.15-7.42(m，5H)，7.61(s，1H)。
步骤B：4-苯基-5-丙基-1H-吡唑的制备
向1-(二甲基氨基)-2-苯基己-1-烯-3-酮(3.51g，16.2mmol)在乙醇(80.0mL)中的溶液中加入水合肼(1.57mL，32.4mmol)。将反应混合物在80℃搅拌。3小时后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩并在20％乙醇/H2O中结晶得到标题化合物，其为白色固体(3.01g)。LCMS m/z＝187.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.00(m，3H)，1.64-1.76(m，2H)，2.75-2.84(m，2H)，7.36-7.41(m，5H)，7.65(s，1H)。
步骤C：3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑的制备
向4-苯基-5-丙基-1H-吡唑(1.43g，7.68mmol)在乙腈(38.0mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.50g，8.45mmol)。将反应混合物在82℃搅拌。16小时后，将反应混合物用2M Na2CO3(水溶液)淬灭至pH 12并将有机物分离。将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到深色油状物。将该油状物经硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(0.310g)。LCMS m/z＝265.1，267.1[M+H]+。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑(0.940g，3.55mmol)在DMF(12.0mL)中的溶液中缓慢加入60％氢化钠(0.170g，4.25mmol)。将溶液搅拌总计20分钟，之后加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.463g，3.55mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物。然后将反应混合物在45℃搅拌12小时，用水淬灭并用EtOAc(4×)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到棕色油状物。将该棕色油状物经硅胶快速色谱法纯化得到区域异构体的混合物即标题化合物，其为黄色油状物(1.219g)。LCMS m/z＝505.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.85(t，J＝7.33Hz，3H)，1.32-1.63(m，18H)，1.76-1.93(m，2H)，2.17-2.29(m，1H)，2.56-2.64(m，2H)，3.45(d，J＝6.82Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.05-4.14(m，2H)，7.28-7.35(m，3H)，7.36-7.43(m，2H)。
步骤E：2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯基)-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氟苯基)-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向4-氟苯基硼酸(0.032g，0.231mmol)中加入区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.117g，0.231mmol)的混合物、Na2CO3水溶液(2M溶液，0.231mL，0.463mmol)和Pd(PPh3)4(0.008g，0.007mmol)在EtOH(1.0mL)和苯(3.0mL)中的溶液。然后将反应混合物在微波下在130℃加热1小时，用H2O淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到区域异构体的混合物即标题化合物，其为黄色油状物，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝521.7[M+H]+。
步骤F：2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯基)-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向得到的区域异构体2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯基)-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氟苯基)-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物中加入4M HCl(1.16mL，4.63mmol)在1，4-二噁烷中的溶液。将所得的反应混合物在25℃搅拌。4小时后，将反应混合物浓缩得到黄色油状物。将该黄色油状物经HPLC纯化得到标题化合物(0.019g)，其为白色固体。LCMS m/z＝465.3[M+H]+。
实施例1.71：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氟苯基)-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物224)的制备
由区域异构体2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯基)-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氟苯基)-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.70步骤F中所述的类似方法得到标题化合物，其为第二异构体。LCMS m/z＝465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(t，J＝7.26Hz，3H)，1.16-1.30(m，1H)，1.33-1.68(m，8H)，1.94(s，2H)，2.21(s，1H)，2.52-2.64(m，2H)，3.53(d，J＝6.95Hz，2H)，3.97-4.19(m，4H)，6.91(t，J＝8.72Hz，2H)，7.13-7.19(m，2H)，7.28-7.39(m，5H)。
实施例1.72：2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氯-3-氟苯基)-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物225)的制备
由4-氯-3-氟苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.70步骤E&F中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝499.6[M+H]+。
实施例1.73：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物226)的制备
由4-氯-3-氟苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.72中所述的类似方法得到标题化合物，其为异构体。LCMS m/z＝499.7[M+H]+。
实施例1.74：2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氯苯基)-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物227)的制备
由4-氯苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.72中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝481.2[M+H]+。
实施例1.75：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氯苯基)-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物228)的制备
由4-氯苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.72中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝481.4[M+H]+。
实施例1.76：2-(((1s，4s)-4-((5-(3，4-二氟苯基)-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物229)的制备
由3，4-二氟苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.72中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝483.4[M+H]+。
实施例1.77：2-(((1s，4s)-4-((3-(3，4-二氟苯基)-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物230)的制备
由3，4-二氟苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.72中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝483.4[M+H]+。
实施例1.78：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物231)的制备
由2-氟-4-甲氧基苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.72中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝495.6[M+H]+。
实施例1.79：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物232)的制备
由2-氟-4-甲氧基苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.72中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝495.5[M+H]+。
实施例1.80：2-(((1s，4s)-4-((5-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物233)的制备
由4-甲氧基苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.72中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝477.4[M+H]+。
实施例1.81：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物234)的制备
由4-甲氧基苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.72中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝477.5[M+H]+。
实施例1.82：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物235)的制备
由2-氟-4-甲基苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.72中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝479.5[M+H]+。
实施例1.83：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物236)的制备
由2-氟-4-甲基苯基硼酸和区域异构体2-(((1s，4s)-4-((3-溴-4-苯基-5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-4-苯基-3-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.72中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝479.4[M+H]+。
实施例1.84：2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物257)的制备
步骤A：2-(1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基)-2-苯基-1-对甲苯基乙酮的制备
向2-苯基-1-对甲苯基乙酮(3.00g，14.27mmol)在THF(50.0mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(30.0mL，30.0mmol)、CS2(0.862mL，14.27mmol)和二溴甲烷(0.994mL，14.27mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时，用水(40.0mL)淬灭并用EtOAc(3×50.0mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物，其为棕色油状物，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝299.2[M+H]+。
步骤B：4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5(4H)-硫酮和1，2-二(4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)二硫烷的混合物的制备
向2-(1，3-二硫杂环丁烷-2-亚基)-2-苯基-1-对甲苯基乙酮在异丙醇(25.0mL)中的溶液中加入肼(7.00mL，143.0mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，形成沉淀。将沉淀滤过并用异丙醇洗涤并减压干燥得到标题化合物，其为4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5(4H)-硫酮和1，2-二(4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)二硫烷的混合物，其为白色固体(2.24g)。LCMSm/z＝267.2[M+H]+；531.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.31(s，3H)，7.04(d，J＝7.58Hz，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.17-7.27(m，5H)，7.39(d，J＝7.33Hz，2H)。
步骤C：2-(4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基硫基)乙腈的制备
向4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5(4H)-硫酮和1，2-二(4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)二硫烷(0.500g，1.88mmol)在DMF(12.5mL)中的溶液中加入2-溴乙腈(0.125mL，1.88mmol)和K2CO3(0.259g，1.88mmol)。将反应混合物在25℃搅拌72小时，用水(40.0mL)淬灭并用EtOAc(4×50.0mL)萃取并用盐水洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物，其为黄色油状物(0.547g)。LCMS m/z＝306.2[M+H]+。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基硫基)乙腈(0.250g，0.819mmol)在无水DMF(4.0mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.533g，1.64mmol)和2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.338g，0.819mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在80℃加热1小时，用水淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物，其为黄色油状物，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝546.4[M+H]+。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向上述得到的2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯中加入4M HCl(4.09mL，16.37mmol)在1，4-二噁烷中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌16小时并浓缩得到黄色油状物。将该黄色油状物经HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(0.013g)。LCMS m/z＝490.5[M+H]+。
实施例1.85：2-(((1r，4r)-4-((3-(氰基甲基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物245)的制备
步骤A：2-(4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基硫基)乙腈的制备
向4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5(4H)-硫酮(0.200g，0.708mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入2-溴乙腈(0.047mL，0.708mmol)和K2CO3(0.098g，0.708mmol)。将混合物在25℃搅拌72小时，用水(40.0mL)淬灭，用EtOAc(4×50.0mL)萃取并用盐水洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到棕色油状物。将该棕色油状物经硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物，其为白色固体(0.158g)。LCMS m/z＝332.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.67(s，2H)，3.74(s，3H)，6.82-6.89(m，3H)，7.23-7.29(m，1H)，7.34(s，5H)。
步骤B：2-(((1r，4r)-4-((3-(氰基甲基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在0℃向2-(4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基硫基)乙腈(0.158g，0.492mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中缓慢加入60％氢化钠(0.022g，0.541mmol)。将溶液搅拌总计20分钟，之后加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.203g，0.492mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物。然后将反应混合物在40℃搅拌16小时，用水淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到2-(((1r，4r)-4-((3-(氰基甲基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物，其无需进一步纯化。LCMSm/z＝562.4[M+H]+。
步骤C：2-(((1r，4r)-4-((3-(氰基甲基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向上述得到的2-(((1r，4r)-4-((3-(氰基甲基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物中加入4M HCl(2.46mL，9.83mmol)在1，4-二噁烷中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌16小时并浓缩得到黄色油状物。将该黄色油状物经HPLC纯化得到标题化合物(0.042g)，其为白色固体。LCMS m/z＝506.5[M+H]+。
实施例1.86：2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物246)的制备
由区域异构体2-(((1r，4r)-4-((3-(氰基甲基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.85步骤C中所述的类似方法也分离得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝506.4[M+H]+。
实施例1.87：2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-3-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物258)的制备
由1-(4-氟苯基)-2-苯基乙酮使用与在实施例1.85中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝494.5[M+H]+。
实施例1.88：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(氰基甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物275)的制备
由2-(3-氯苯基)-1-苯基乙酮使用与在实施例1.85中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝510.3[M+H]+。
实施例1.89：2-(((1r，4r)-4-((3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物277)的制备
步骤A：2-(3-苯基-1H-吡唑-5-基氧基)乙腈的制备
向3-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮(1.00g，6.24mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入2-溴乙腈(0.520mL，7.80mmol)和K2CO3(0.863g，6.24mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时，用水(40.0mL)淬灭，用EtOAc(3×50.0mL)萃取并用盐水洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物，其为黄色油状物。将该黄色油状物经硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(0.990g)。LCMS m/z＝200.3[M+H]+。
步骤B：2-(4-溴-3-苯基-1H-吡唑-5-基氧基)乙腈的制备
在25℃向2-(3-苯基-1H-吡唑-5-基氧基)乙腈(0.500g，2.51mmol)在二氯甲烷(15.0mL)中的溶液中加入溴(0.129mL，2.51mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并用2M Na2CO3(水溶液)淬灭至pH 12。将有机物分离。将水层用DCM(3×)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并浓缩得到红色油状物。将该油状物经硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色固体(0.360g)。LCMS m/z＝278.1，280.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.21(s，2H)，7.39-7.61(m，3H)，7.70-7.77(m，2H)，13.04(s，1H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(氰基甲氧基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(氰基甲氧基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(4-溴-3-苯基-1H-吡唑-5-基氧基)乙腈(0.570g，2.50mmol)在无水DMF(18.0mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.34g，4.10mmol)和2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.846g，2.50mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物。将反应混合物在80℃加热1小时，用水淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到黄色油状物。将该油状物经硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(0.386g)。LCMS m/z＝518.4，520.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.09-1.22(m，1H)，1.28-1.57(m，13H)，1.61(s，1H)，1.69-1.91(m，2H)，1.95-2.08(m，1H)，2.45(s，2H)，3.26(d，J＝6.82Hz，1H)，3.36(d，J＝6.82Hz，1H)，3.83-3.97(m，3H)，4.97(d，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.78(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((3-(氰基甲氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向3-甲氧基苯基硼酸(0.019g，0.123mmol)中的溶液中加入2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(氰基甲氧基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.064g，0.123mmol)、Na2CO3水溶液(2M溶液，0.123mL，0.247mmol)和Pd(PPh3)4(0.004g，0.004mmol)在EtOH(1.0mL)和苯(3.0mL)中的溶液。然后将反应混合物在微波中在130℃加热1小时，用H2O淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物，其为深色固体混合物，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝546.5[M+H]+。
步骤E：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向得到的2-(((1r，4r)-4-((3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯中加入4M HCl(0.309mL，1.23mmol)在1，4-二噁烷中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌16小时，并浓缩得到黄色油状物。将该黄色油状物经HPLC纯化得到标题化合物(0.004g)，其为白色固体。LCMS m/z＝508.3[M+H]+。
实施例1.90：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物278)的制备
由得到的2-(((1s，4s)-4-((3-(氰基甲氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的相同混合物使用与在实施例1.89步骤E中所述的类似方法也分离得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝509.4[M+H]+。
实施例1.91：2-(((1r，4r)-4-((3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物279)的制备
由2-氟-3-甲氧基苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(氰基甲氧基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(氰基甲氧基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.89步骤D和E中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝526.8[M+H]+。
实施例1.92：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物280)的制备
由2-氟-3-甲氧基苯基硼酸和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(氰基甲氧基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(氰基甲氧基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物使用与在实施例1.89步骤D和E中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝527.6[M+H]+。
实施例1.93：2-(((1s，4s)-4-((5-(氰基甲氧基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物283)的制备
由3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.89步骤D和E中所述的类似方法得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z＝490.5[M+H]+。
实施例1.94：2-(((1s，4s)-4-((4-二苯甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物17)的制备
将4-二苯甲基-1H-吡唑(30mg，0.128mmol)、2-(((1s，4s)-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(43.1mg，0.128mmol)、叔丁醇钾(28.7mg，0.256mmol)和18-冠-6(18-Crown-6)(6.77mg，0.026mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将混合物经制备性LCMS纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝419.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.36-7.27(m，5H)，7.23(m，2H)，7.17(m，4H)，7.03(s，1H)，5.34(s，1H)，4.07(m，4H)，3.46(d，2H，J＝5.6Hz)，2.06(m，1H)，1.85(m，1H)，1.58-1.44(m，6H)，1.28(m，2H)。
实施例1.95：2-(((1r，4r)-4-((4-二苯甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物18)的制备
将4-二苯甲基-1H-吡唑(30mg，0.128mmol)、2-(((1s，4s)-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(43.1mg，0.128mmol)、叔丁醇钾(28.7mg，0.256mmol)和18-冠-6(6.77mg，0.026mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将混合物经制备性LCMS纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝419.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.31-7.27(m，5H)，7.23(d，2H，J＝7Hz)，7.17(m，4H)，6.97(s，1H)，5.34(s，1H)，4.08(s，2H)，3.93(d，2H，J＝6.8Hz)，3.36(d，2H，J＝6.3Hz)，1.83(m，3H)，1.63(m，3H)，0.99(m，4H)。
实施例1.96：2-(((1s，4s)-4-((3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物3)的制备
将3，4-二苯基-1H-吡唑(50mg，0.227mmol)、2-(((1s，4s)-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(76mg，0.227mmol)、叔丁醇钾(76mg，0.681mmol)和18-冠-6(12.00mg，0.045mmol)在DMF(2mL)中的混合物在25℃搅拌18小时。将混合物经HPLC纯化得到标题化合物。LCMS m/z＝405.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.47(m，3H)，7.30(m，4H)，7.26(m，4H)，4.16(d，2H，J＝7.6Hz)，4.11(s，2H)，3.50(d，2H，J＝6.8Hz)，2.22(m，1H)，1.90(m，1H)，1.58(m，6H)，1.40(m，2H)。
实施例1.97：2-(((1s，4s)-4-((3-甲基-5-苯基-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物19)的制备
步骤A：(1s，4s)-环己烷-1，4-二羧酸二乙酯的制备
向(1s，4s)-环己烷-1，4-二羧酸(25g，145mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中加入浓H2SO4(1mL)。将反应混合物回流16小时，冷却至室温并浓缩。将残留物用EtOAc和饱和NaHCO3萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥和滤过。将滤液浓缩得到标题化合物，其为无色油状物(30.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝7.14Hz，6H)，1.64-1.70(m，4H)，1.87-1.92(m，4H)，2.44-2.46(m，2H)，4.11-1.46(四重峰，J＝7.12Hz，4H)。
步骤B：(1s，4s)-环己烷-1，4-二基二甲醇的制备
在0℃向(1s，4s)-环己烷-1，4-二羧酸二乙酯(13.0g，56.9mmol)在THF(500mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(4.54g，120mmol)。将混合物在该温度搅拌2小时并用冷水淬灭，滤过并浓缩得到标题化合物，其为无色油状物(8.2g).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.42(m，8H)，1.46-1.54(m，2H)，3.26-3.31(m，4H)，4.27-4.30(t，J＝5.31Hz，2H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-(羟基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向(1s，4s)-环己烷-1，4-二基二甲醇(18.2g，126mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中加入NaOH(50％水溶液，60mL)和四丁基碘化铵(2.331g，6.31mmol)，接着在室温加入2-溴乙酸叔丁酯(20.50mL，139mmol)。将反应混合物在室温剧烈搅拌2小时并用乙酸乙酯和水稀释。分离后，将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩和经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(13.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35-1.47(m，4H)，1.48(s，9H)，1.50-1.60(m，4H)，1.63-1.74(m，1H)，1.79-1.92(m，1H)，3.42(d，J＝6.95Hz，2H)，3.55(d，J＝6.82Hz，2H)，3.93(s，1H)，3.94(s，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(((1s，4s)-4-(羟基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(12.0g，46.4mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入三乙胺(4.70g，46.4mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.567g，4.64mmol)，接着加入4-甲基苯-1-磺酰氯(8.86g，46.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将溶剂除去并将残留物用EtOAc/H2O萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为淡色液体(9.5g)。LCMS m/z＝413.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.28-1.43(m，4H)，1.46-1.48(m，9H)，1.49-1.56(m，4H)，1.76-1.91(m，2H)，2.45(s，3H)，3.36(d，J＝6.95Hz，2H)，3.92(d，J＝7.05Hz，2H)，3.92(s，2H)，7.35(d，J＝8.46Hz，2H)，7.78(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤E：5-甲基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(10g，83mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(1.0M在THF中的溶液，83mL，83mmol)。5分钟后，经注射器一次性加入乙酰氯(6.53g，83mmol)。将冰浴移除并加入冰AcOH(5mL)、EtOH(50mL)和水合肼(12.50g，250mmol)。将混合物回流2小时。冷却至室温后，通过加入1.0M NaOH溶液将反应混合物中和至pH 7。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为淡黄色油状物(12.05g)。LCMS m/z＝159.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)，6.42(s，1H)，7.20-7.44(m，3H)，7.67-7.82(m，2H)，12.53(bs，1H)。
步骤F：4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(8.0g，50.6mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中逐滴加入溴(8.08g，50.6mmol)。将反应混合物在该温度搅拌30分钟并继续在室温搅拌2小时。用Na2SO3水溶液(10％wt水溶液，10mL)淬灭后，将有机溶剂除去并将含水混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(9.5g)。LCMS m/z＝236.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.26(s，3H)，7.30-7.57(m，5H)，13.12(s，1H)。
步骤G：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在0℃向4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(2.0g，8.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中分批加入氢化钠(0.202g，8.44mmol)。将反应混合物在该温度搅拌1小时并加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(3.48g，8.44mmol)。将反应混合物加热至42℃，搅拌16小时并用H2O(2mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色液体(3.05g)(两种异构体的混合物)。LCMS m/z＝477.3[M+H]+。
步骤H：2-(((1s，4s)-4-((3-甲基-5-苯基-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入间甲苯基硼酸(25.8mg，0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并浓缩。将残留物用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)在室温处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(13.5mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.19(m，4H)，1.21-1.36(m，4H)，1.54-1.66(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，2.22(s，3H)，3.19(d，J＝6.95Hz，2H)，3.89(d，J＝7.45Hz，2H)，3.91(s，2H)，7.04-7.11(m，2H)，7.21-7.31(m，5H)，7.39-7.47(m，2H)。
实施例1.98：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，5-二氟苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物20)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，5-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.21(m，4H)，1.21-1.38(m，4H)，1.54-1.66(m，1H)，1.88-2.02(m，1H)，2.13(s，3H)，3.20(d，J＝7.07Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.93(d，J＝7.07Hz，2H)，6.93-7.00(m，1H)，7.05-7.27(m，5H)，7.38-7.43(m，2H)。
实施例1.99：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物22)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和4-氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.54(m，8H)，1.71-1.82(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.20(s，3H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.05(d，J＝7.58Hz，2H)，7.17-7.21(m，3H)，7.21-7.28(m，3H)，7.29-7.34(m，3H)。
实施例1.100：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物23)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝453.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.55(m，8H)，1.73-1.82(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，2.23(s，3H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，4.01(s，2H)，4.06(d，J＝7.58Hz，2H)，7.09-7.14(m，1H)，7.18-7.41(m，8H)。
实施例1.101：2-(((1s，4s)-4-((5-甲基-3-苯基-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物24)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和间甲苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.55(m，8H)，1.72-1.82(m，1H)，2.07-2.15(m，1H)，2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，3.43(d，J＝6.82Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.05(d，J＝7.58Hz，2H)，6.88-7.14(m，3H)，7.15-7.29(m，3H)，7.29-7.39(m，3H)。
实施例1.102：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物25)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和4-氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.20(m，4H)，1.21-1.36(m，4H)，1.52-1.67(m，1H)，1.86-2.00(m，1H)，2.20(s，3H)，3.19(d，J＝6.82Hz，2H)，3.88(d，J＝7.58Hz，2H)，3.91(s，2H)，6.96-7.17(m，4H)，7.18-7.31(m，2H)，7.34-7.48(m，3H)。
实施例1.103：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物26)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.20(m，4H)，1.21-1.38(m，4H)，1.53-1.69(m，1H)，1.88-2.02(m，1H)，2.13(s，3H)，3.19(d，J＝7.07Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.94(d，J＝7.33Hz，2H)，6.91-6.97(m，1H)，7.05-7.12(m，1H)，7.20-7.25(m，3H)，7.37-7.42(m，3H)。
实施例1.104：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物27)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.54(m，8H)，1.71-1.81(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.17(s，3H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.07(d，J＝7.58Hz，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.19-7.32(m，4H)，7.34-7.46(m，2H)。
实施例1.105：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-氯苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物28)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和4-氯苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝453.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.57(m，8H)，1.70-1.83(m，1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.21(s，3H)，3.42(d，J＝6.95Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.05(d，J＝7.58Hz，2H)，7.14-7.20(m，2H)，7.22-7.34(m，5H)，7.38-7.44(m，2H)。
实施例1.106：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物29)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，5-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.21(m，4H)，1.21-1.38(m，4H)，1.54-1.66(m，1H)，1.88-2.02(m，1H)，2.13(s，3H)，3.20(d，J＝7.07Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.93(d，J＝7.07Hz，2H)，6.93-7.00(m，1H)，7.05-7.27(m，5H)，7.38-7.43(m，2H)。
实施例1.107：2-(((1s，4s)-4-((5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物32)的制备
步骤A：3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向5-甲基-4-苯基-1H-吡唑(3.0g，18.96mmol)在乙酸(冰乙酸，100mL)中的溶液中加入溴(1.457mL，28.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用Na2SO3水溶液(10％wt水溶液，10mL)淬灭后，将反应混合物浓缩并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥和经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(2.8g)。LCMS m/z＝236.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.26(s，3H)，7.24-7.54(m，5H)，13.13(s，1H)。
步骤B：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
将3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑(2.0g，7.04mmol)在DMF(10mL)中的溶液在0℃用氢化钠(0.169g，7.04mmol)处理1小时，然后加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(2.90g，7.04mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物逐渐温热至60℃且保持16小时并用水(2mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥并经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(2.25g)(两种区域异构体的混合物)。LCMS m/z＝477.3[M+H]+。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(28.9mg，0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并浓缩。将残留物用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液，5mL)在室温处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)，其为白色固体。LCMS m/z＝449.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09-1.20(m，4H)，1.22-1.38(m，4H)，1.57-1.69(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2.21(s，3H)，3.23(d，J＝6.82Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.86(d，J＝7.33Hz，2H)，3.92(s，2H)，6.94-6.99(m，2H)，7.04-7.10(m，2H)，7.11-7.19(m，3H)，7.20-7.26(m，2H)。
实施例1.108：2-(((1s，4s)-4-((3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物33)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝449.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.54(m，8H)，1.71-1.80(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.19(s，3H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.99(s，2H)，4.03(d，J＝7.58Hz，2H)，6.77-6.84(m，2H)，7.12-7.19(m，2H)，7.20-7.31(m，3H)，7.32-7.39(m，2H)。
实施例1.109：2-(((1s，4s)-4-((5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物34)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟-5-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝467.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.22(m，4H)，1.23-1.39(m，4H)，1.56-1.69(m，1H)，1.88-2.00(m，1H)，2.20(s，3H)，3.24(d，J＝6.32Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.79(d，J＝7.57Hz，2H)，3.93(s，2H)，6.60-6.92(m，3H)，7.05-7.35(m，5H)。
实施例1.110：2-(((1s，4s)-4-((3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物35)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟-5-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝467.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.54(m，8H)，1.71-1.81(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，2.18(s，3H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.99(s，2H)，4.05(d，J＝7.58Hz，2H)，6.62-6.71(m，4H)，7.17-7.23(m，1H)，7.29-7.44(m，3H)。
实施例1.111：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物38)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和4-甲氧基苯基硼酸(26.6mg，0.19mmol)使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝449.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.54(m，8H)，1.71-1.81(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.17(s，3H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.00(s，2H)，4.04(d，J＝7.58Hz，2H)，6.90-6.96(m，2H)，7.04-7.11(m，2H)，7.16-7.27(m，3H)，7.30-7.37(m，2H)。
实施例1.112：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物39)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟-5-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝467.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.55(m，8H)，1.70-1.82(m，1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.23(s，3H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.99(s，2H)，4.04(d，J＝7.58Hz，2H)，6.39-6.81(m，3H)，7.19-7.36(m，5H)。
实施例1.113：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物40)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34-1.53(m，8H)，1.72-1.81(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.23(s，3H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.06(d，J＝7.58Hz，2H)，6.93-7.01(m，2H)，7.08-7.15(m，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.35-7.44(m，1H)。
实施例1.114：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物41)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝453.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02-1.20(m，4H)，1.21-1.35(m，4H)，1.54-1.65(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)，2.24(s，3H)，3.20(d，J＝6.82Hz，2H)，3.89(d，J＝7.58Hz，2H)，3.91(s，2H)，7.00-7.08(m，2H)，7.17-7.30(m，5H)，7.40-7.48(m，2H)。
实施例1.115：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物42)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和4-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝449.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.01-1.19(m，4H)，1.20-1.35(m，4H)，1.54-1.64(m，1H)，1.86-1.97(m，1H)，2.19(s，3H)，3.19(d，J＝6.82Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.87(d，J＝7.33Hz，2H)，3.91(s，2H)，6.76-6.82(m，2H)，6.95-7.02(m，2H)，7.19-7.26(m，2H)，7.35-7.45(m，3H)。
实施例1.116：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物43)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟-5-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝467.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.20(m，4H)，1.21-1.36(m，4H)，1.56-1.64(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，2.25(s，3H)，3.20(d，J＝7.07Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.87(d，J＝7.33Hz，2H)，3.91(s，2H)，6.36-6.65(m，4H)，7.20-7.52(m，4H)。
实施例1.117：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氯苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物44)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氯苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝453.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.32-1.53(m，8H)，1.71-1.82(m，1H)，2.08(s，3H)，2.08-2.17(m，1H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.06(d，J＝7.58Hz，2H)，7.16-7.30(m，4H)，7.33-7.44(m，3H)，7.52-7.59(m，2H)。
实施例1.118：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氯苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物45)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氯苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝453.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.00-1.20(m，4H)，1.20-1.37(m，4H)，1.55-1.64(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.03(s，3H)，3.18(d，J＝6.82Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.95(d，J＝7.58Hz，2H)，7.14-7.29(m，4H)，7.31-7.39(m，3H)，7.41-7.45(m，2H)。
实施例1.119：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物46)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02-1.19(m，4H)，1.21-1.36(m，4H)，1.55-1.66(m，1H)，1.87-1.98(m，1H)，2.24(s，3H)，3.20(d，J＝7.07Hz，2H)，3.88(d，J＝7.33Hz，2H)，3.91(s，2H)，6.79-7.01(m，3H)，7.22-7.30(m，3H)，7.40-7.47(m，3H)。
实施例1.120：2-(((1s，4s)-4-((5-甲基-3-苯基-4-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物47)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和对甲苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34-1.53(m，8H)，1.71-1.80(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.18(s，3H)，2.32(s，3H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.04(d，J＝7.58Hz，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.14-7.27(m，5H)，7.30-7.35(m，2H)。
实施例1.121：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物48)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，4-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33-1.53(m，8H)，1.72-1.81(m，1H)，2.06-2.13(m，1H)，2.14(s，3H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.07(d，J＝7.58Hz，2H)，7.07-7.15(m，2H)，7.19-7.34(m，6H)。
实施例1.122：2-(((1s，4s)-4-(4-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物49)的制备
步骤A：4-溴-3-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(10.0g，58.1mmol)在乙酸(100mL，58.1mmol)中的溶液中逐滴加入溴(10mL，195mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用Na2SO3水溶液(10％wt水溶液，10mL)淬灭，将反应混合物浓缩并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(10.2g)。LCMS m/z＝223.0[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.37-7.53(m，3H)，7.76-7.84(m，2H)，7.91(s，1H)。
步骤B：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
将3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑(2.0g，7.04mmol)在DMF(10mL)中的溶液在0℃用氢化钠(0.169g，7.04mmol)处理1小时，然后加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(2.90g，7.04mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物逐渐温热至60℃且保持16小时并用水(2mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到作为区域异构体的混合物的标题化合物(2.25g)。LCMS m/z＝462.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22-1.33(m，4H)，1.35-1.48(m，4H)，1.43(s，9H)，1.65-1.79(m，1H)，2.02-2.15(m，1H)，3.37(d，J＝6.82Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.09(d，J＝7.58Hz，2H)，7.34-7.51(m，3H)，7.76-7.84(m，2H)，8.08(s，1H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入4-氯苯基硼酸(34.4mg，0.22mmol)、四(三苯基膦)钯(25mg，0.022mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并浓缩。将残留物在室温用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液，5mL)处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)，其为白色固体。LCMS m/z＝438.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.52(m，8H)，1.71-1.79(m，1H)，2.07-2.19(m，1H)，3.40(d，J＝6.82Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.09(d，J＝7.83Hz，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.29-7.42(m，7H)，7.98(s，1H)。
实施例1.123：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物50)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.122中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝423.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.55(m，8H)，1.67-1.84(m，1H)，2.07-2.22(m，1H)，3.41(d，J＝6.82Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.10(d，J＝7.58Hz，2H)，6.99-7.10(m，3H)，7.29-7.43(m，6H)，8.04(s，1H)。
实施例1.124：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物51)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和4-氟苯基硼酸使用与在实施例1.122中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝423.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.53(m，8H)，1.70-1.80(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，3.40(d，J＝6.82Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.09(d，J＝7.58Hz，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.22-7.36(m，5H)，7.36-7.41(m，2H)，7.93(s，1H)。
实施例1.125：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物52)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯-2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝470.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30-1.54(m，8H)，1.71-1.82(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，2.16(s，3H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.07(d，J＝7.58Hz，2H)，7.16-7.36(m，6H)，7.50-7.63(m，2H)。
实施例1.126：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物53)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，4-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.18(m，4H)，1.21-1.35(m，4H)，1.55-1.64(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2.10(s，3H)，3.19(d，J＝7.07Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.93(d，J＝7.33Hz，2H)，6.94-7.02(m，2H)，7.11-7.24(m，3H)，7.34-7.43(m，3H)。
实施例1.127：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物54)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯-2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝470.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.01-1.20(m，4H)，1.21-1.39(m，4H)，1.54-1.66(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.12(s，3H)，3.20(d，J＝6.82Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.94(d，J＝7.58Hz，2H)，7.05-7.30(m，4H)，7.34-7.53(m，4H)。
实施例1.128：2-(((1s，4s)-4-((3-甲基-5-苯基-4-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物55)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和对甲苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.25-1.50(m，8H)，1.68-1.79(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，2.07(s，3H)，2.31(s，3H)，3.40(d，J＝7.07Hz，2H)，3.98(s，2H)，4.06(d，J＝7.58Hz，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.40-7.47(m，4H)，7.77-7.82(m，3H)。
实施例1.129：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物56)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯-4-氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝471.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02-1.18(m，4H)，1.21-1.36(m，4H)，1.55-1.65(m，1H)，1.87-1.98(m，1H)，2.23(s，3H)，3.20(d，J＝6.82Hz，2H)，3.89(d，J＝7.58Hz，2H)，3.91(s，2H)，7.01-7.08(m，1H)，7.18-7.29(m，4H)，7.41-7.48(m，3H)。
实施例1.130：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物57)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯-4-氟苯基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝471.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.55(m，8H)，1.72-1.83(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.22(s，3H)，3.44(d，J＝7.07Hz，2H)，4.01(s，2H)，4.06(d，J＝7.58Hz，2H)，7.10-7.17(m，1H)，7.21-7.42(m，7H)。
实施例1.131：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物58)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)和4-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.122中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝435.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.54(m，8H)，1.65-1.81(m，1H)，2.03-2.19(m，1H)，3.40(d，J＝6.82Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.99(s，2H)，4.07(d，J＝7.58Hz，2H)，6.85-6.92(m，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.23-7.34(m，3H)，7.37-7.43(m，2H)，7.84(s，1H)。
实施例1.132：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物59)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.122中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝435.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.52(m，8H)，1.69-1.80(m，1H)，2.13(dd，J＝6.57，3.79Hz，1H)，3.40(d，J＝6.82Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.99(s，2H)，4.09(d，J＝7.58Hz，2H)，6.85-6.93(m，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.18-7.31(m，3H)，7.32-7.38(m，2H)，7.77(s，1H)。
实施例1.133：2-(((1s，4s)-4-((3-苯基-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物60)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和间甲苯基硼酸使用与在实施例1.122中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝419.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.53(m，8H)，1.70-1.81(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，2.25(s，3H)，3.40(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.09(d，J＝7.58Hz，2H)，6.96-7.08(m，2H)，7.09-7.21(m，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.38-7.44(m，2H)，7.90(s，1H)。
实施例1.134：2-(((1s，4s)-4-((3-苯基-4-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物61)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和对甲苯基硼酸使用与在实施例1.122中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝419.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.51(m，8H)，1.70-1.80(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.29(s，3H)，3.40(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.08(d，J＝7.58Hz，2H)，7.10-7.16(m，3H)，7.26-7.36(m，3H)，7.37-7.44(m，3H)，7.88(s，1H)。
实施例1.135：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物62)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.122中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝439.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.53(m，8H)，1.70-1.79(m，1H)，2.08-2.19(m，1H)，3.40(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.10(d，J＝7.58Hz，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.25-7.42(m，8H)，8.05(s，1H)。
实施例1.136：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物63)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.122中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝423.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.53(m，8H)，1.71-1.81(m，1H)，2.09-2.20(m，1H)，3.41(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.12(d，J＝7.83Hz，2H)，7.13-7.40(m，9H)，7.92(s，1H)。
实施例1.137：2-(((1s，4s)-4-((3-甲基-4-苯基-5-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物64)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和间甲苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.29-1.44(m，4H)，1.48(s，9H)，1.49-1.60(m，4H)，1.81-1.91(m，1H)，2.04(s，3H)，2.12-2.20(m，1H)，3.25(d，J＝6.95Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.02(d，J＝7.58Hz，2H)，7.30-7.37(m，1H)，7.37-7.49(m，3H)，7.84-7.89(m，1H)。
实施例1.138：2-(((1s，4s)-4-((5-甲基-4-苯基-3-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物65)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和间甲苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝433.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.50(m，8H)，1.43(s，9H)，1.66-1.78(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.30(s，3H)，3.39(d，J＝6.82Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.06(d，J＝7.58Hz，2H)，7.30-7.50(m，3H)，7.74-7.85(m，2H)。
实施例1.139：2-(((1s，4s)-4-((3-(3-氯苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物66)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝453.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33-1.54(m，8H)，1.73-1.81(m，1H)，2.06-2.15(m，1H)，2.20(s，3H)，3.43(d，J＝6.82Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.06(d，J＝7.58Hz，2H)，7.16-7.29(m，5H)，7.31-7.43(m，4H)。
实施例1.140：2-(((1s，4s)-4-((5-(3-氟苯基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物67)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.04-1.20(m，4H)，1.22-1.37(m，4H)，1.56-1.64(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.21(s，3H)，3.22(d，J＝6.82Hz，2H)，3.91(d，J＝7.53Hz，2H)，3.91(s，2H)，7.04-7.29(m，7H)，7.41-7.50(m，2H)。
实施例1.141：2-(((1s，4s)-4-((3-(3-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物68)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33-1.54(m，8H)，1.71-1.81(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.19(s，3H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.06(d，J＝7.58Hz，2H)，6.99-7.08(m，2H)，7.12-7.21(m，3H)，7.23-7.44(m，4H)。
实施例1.142：2-(((1s，4s)-4-((5-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物69)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯-2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝470.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.21(m，4H)，1.22-1.37(m，4H)，1.55-1.72(m，1H)，1.89-2.00(m，1H)，2.24(s，3H)，3.21(d，J＝6.82Hz，2H)，3.67(d，J＝7.58Hz，2H)，3.91(s，2H)，7.03-7.11(m，2H)，7.14-7.39(m，6H)。
实施例1.143：2-(((1s，4s)-4-((3-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物70)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯-2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝470.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.54(m，8H)，1.70-1.81(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.30(s，3H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.08(d，J＝7.58Hz，2H)，7.05-7.11(m，2H)，7.16-7.34(m，4H)，7.48-7.56(m，2H)。
实施例1.144：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氟苯基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物71)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝437.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02-1.19(m，4H)，1.22-1.35(m，4H)，1.88-1.98(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，2.24(s，3H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.07(d，J＝7.58Hz，2H)，7.03-7.10(m，2H)，7.12-7.39(m，6H)，7.43-7.54(m，1H)。
实施例1.145：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物72)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝437.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35-1.53(m，8H)，1.72-1.80(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.30(s，3H)，3.41(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.07(d，J＝7.58Hz，2H)，7.03-7.10(m，3H)，7.12-7.38(m，6H)。
实施例1.146：2-(((1s，4s)-4-((5-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物73)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.22(m，4H)，1.24-1.38(m，4H)，1.58-1.70(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)，2.24(s，3H)，3.23(d，J＝6.82Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.98(d，J＝7.58Hz，2H)，7.05-7.39(m，8H)。
实施例1.147：2-(((1s，4s)-4-((3-(2，3-二氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物74)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.53(m，8H)，1.72-1.81(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.29(s，3H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.08(d，J＝7.58Hz，2H)，7.01-7.35(m，8H)。
实施例1.148：2-(((1s，4s)-4-((5-乙氧基-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物81)的制备
向2-(((1s，4s)-4-((5-乙氧基-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.20mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入苯基硼酸(24.0mg，0.20mmol)、四(三苯基膦)钯(22.8mg，0.20mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并浓缩。将残留物在室温用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)处理16小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)，其为白色固体。LCMS m/z＝449.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15-1.42(m，8H)，1.35(t，J＝7.35Hz，3H)，1.66-1.75(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，3.02(q，J＝7.35Hz，2H)，3.35(d，J＝6.82Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.08(d，J＝7.58Hz，2H)，7.08-7.32(m，8H)，7.40-7.48(m，2H)。
实施例1.149：2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物88)的制备
向作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-(乙基硫基)-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入苯基硼酸(21.9mg，0.18mmol)、四(三苯基膦)钯(22.8mg，0.20mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并浓缩。将残留物在室温用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)处理16小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)，其为白色固体。LCMS m/z＝465.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.05-1.36(m，8H)，1.24(t，J＝7.33Hz，3H)，1.56-1.65(m，1H)，1.87-1.99(m，1H)，2.92(q，J＝7.33Hz，2H)，3.20(d，J＝6.82Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.94(d，J＝7.58Hz，2H)，7.07-7.31(m，8H)，7.38-7.45(m，2H)。
实施例1.150：2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物89)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-(乙基硫基)-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.149中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝495.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.33Hz，3H)，1.32-1.55(m，8H)，1.70-1.81(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.53(q，J＝7.58Hz，2H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.00(s，2H)，4.28(d，J＝7.58Hz，2H)，6.79-6.95(m，4H)，7.21-7.32(m，3H)，7.33-7.40(m，2H)。
实施例1.151：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物93)的制备
向作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-(甲基硫基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入3-氟-5-甲氧基苯基硼酸(30.6mg，0.18mmol)、四(三苯基膦)钯(20.8mg，0.20mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并浓缩。将残留物在室温用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)处理16小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)，其为白色固体。LCMS m/z＝499.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.56(m，8H)，1.62-1.82(m，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.17(s，3H)，3.35(d，J＝6.95Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.72(s，3H)，4.27(d，J＝7.58Hz，2H)，6.60-6.70(m，2H)，6.75-6.87(m，2H)，7.19-7.41(m，4H)。
实施例1.152：2-(((1s，4s)-4-((3-乙基-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物98)的制备
步骤A：5-乙基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(10g，83mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(85.0mL，1.0M在THF中的溶液，85.0mmol)。5分钟后，经注射器一次性加入丙酰氯(7.70g，83mmol)。10分钟后将冰浴移除并加入AcOH(2mL)、EtOH(50mL)和水合肼(8.35g，116mmol)。将混合物回流2小时。将所得的溶液加入至1.0M NaOH溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清的黄色液体(12.05g)。LCMS m/z＝173.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，J＝7.58Hz，3H)，2.64(q，J＝7.07Hz，2H)，6.46(s，1H)，7.20-7.52(m，3H)，7.77(d，J＝6.32Hz，2H)，12.55(s，1H)。
步骤B：4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向5-乙基-3-苯基-1H-吡唑(10.0g，58.1mmol)在DCM(150mL)中的溶液中逐滴加入溴(9.28g，58.1mmol)。将反应混合物在该温度搅拌30分钟并继续在室温搅拌2小时，之后用Na2SO3水溶液(10％wt，10mL)淬灭。将DCM除去并将残留物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色液体(9.5g)。LCMSm/z＝250.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.58Hz，3H)，2.66(q，J＝7.58Hz，2H)，7.40-7.56(m，3H)，7.82(d，J＝7.58Hz，2H)，13.15(s，1H)。
步骤C：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑(3.0g，11.95mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.287g，11.95mmol)，接着加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(4.93g，11.95mmol)。将反应混合物在45℃加热过夜。用水(2mL)淬灭后，将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(区域异构体的混合物)，其为澄清液体(4.5g)。LCMS m/z＝491.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝7.20Hz，3H)，1.31-1.43(m，4H)，1.49(s，9H)，1.51-1.60(m，4H)，1.76-1.90(m，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.72(q，J＝7.75Hz，2H)，3.46(d，J＝6.82Hz，2H)，3.92(s，2H)，4.01(d，J＝7.58Hz，2H)，7.31-7.43(m，3H)，7.86(d，J＝7.33Hz，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((3-乙基-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.20mmol)的溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(30.2mg，0.20mmol)、四(三苯基膦)钯(23.1mg，0.20mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.5mL)和二噁烷(3mL)，将其在微波下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并浓缩。将残留物在室温用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)，其为白色固体(13.5mg)。LCMS m/z＝463.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.18(m，4H)，1.12(t，J＝7.58Hz，3H)，1.22-1.35(m，4H)，1.54-1.68(m，1H)，1.87-1.98(m，1H)，2.63(q，J＝7.58Hz，2H)，3.20(d，J＝6.82Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.90(d，J＝7.32Hz，2H)，3.91(s，2H)，6.55-6.74(m，3H)，7.10-7.17(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.36-7.44(m，2H)。
实施例1.153：2-(((1s，4s)-4-((3-乙基-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物100)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和苯基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝433.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.01-1.16(m，4H)，1.11(t，J＝7.58Hz，3H)，1.22-1.34(m，4H)，1.55-1.66(m，1H)，1.83-1.96(m，1H)，2.60(q，J＝7.83Hz，2H)，3.20(d，J＝6.82Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.94(d，J＝7.33Hz，2H)，7.04-7.26(m，5H)，7.35-7.57(m，5H)。
实施例1.154：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物101)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和苯基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝433.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02(t，J＝7.58Hz，3H)，1.30-1.57(m，8H)，1.72-1.83(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.59(q，J＝7.49Hz，2H)，3.44(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.03(d，J＝7.33Hz，2H)，7.15-7.25(m，4H)，7.28-7.47(m，6H)。
实施例1.155：2-(((1s，4s)-4-((3-乙基-4-(3-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物102)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝451.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.00-1.19(m，4H)，1.12(t，J＝7.45Hz，3H)，1.21-1.35(m，4H)，1.53-1.64(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)，2.64(q，J＝7.58Hz，2H)，3.20(d，J＝7.07Hz，2H)，3.91(d，J＝7.33Hz，2H)，3.91(s，2H)，6.80-7.02(m，3H)，7.22-7.46(m，6H)。
实施例1.156：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-4-(3-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物103)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝451.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.03(t，J＝7.58Hz，3H)，1.34-1.56(m，8H)，1.74-1.82(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，2.63(q，J＝7.58Hz，2H)，3.44(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.04(d，J＝7.33Hz，2H)，6.95-7.04(m，2H)，7.10-7.18(m，1H)，7.18-7.33(m，5H)，7.37-7.45(m，1H)。
实施例1.157：2-(((1s，4s)-4-((3-乙基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物104)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝481.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(t，J＝7.58Hz，3H)，1.06-1.19(m，4H)，1.26-1.39(m，4H)，1.54-1.63(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)，2.64(q，J＝7.41Hz，2H)，3.19(d，J＝6.82Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.96(d，J＝7.58Hz，2H)，3.99(s，2H)，6.95-7.04(m，2H)，7.18-7.29(m，3H)，7.32-7.42(m，3H)。
实施例1.158：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物105)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝481.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.24(t，J＝7.58Hz，3H)，1.32-1.70(m，8H)，1.85-1.99(m，1H)，2.15-2.27(m，1H)，2.65(q，J＝7.45Hz，2H)，3.53(d，J＝7.07Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.07(s，2H)，4.10(d，J＝7.71Hz，2H)，6.68-6.74(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.29-7.38(m，2H)，7.45-7.55(m，2H)。
实施例1.159：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物106)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝469.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00(t，J＝7.45Hz，3H)，1.03-1.13(m，4H)，1.22-1.32(m，4H)，1.54-1.65(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，2.58(q，J＝7.58Hz，2H)，3.18(d，J＝6.82Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.95(d，J＝7.83Hz，2H)，7.07-7.14(m，1H)，7.19-7.32(m，3H)，7.36-7.58(m，4H)。
实施例1.160：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物107)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝469.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.08(t，J＝7.58Hz，3H)，1.38-1.68(m，8H)，1.85-1.95(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.66(q，J＝7.58Hz，2H)，3.53(d，J＝7.07Hz，2H)，4.08(s，2H)，4.12(d，J＝7.58Hz，2H)，6.96-7.02(m，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.20-7.26(m，3H)，7.28-7.33(m，3H)。
实施例1.161：2-(((1s，4s)-4-((3-异丙基-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物112)的制备
步骤A：5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑(15)的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(1.21g，10.07mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(11.0mL，1.0M在THF中的溶液，11.0mmol)。5分钟后，经注射器一次性加入异丁酰氯(1.073g，10.07mmol)。将冰浴移除并加入AcOH(2mL)、EtOH(50mL)和THF(5mL)形成均匀混合物。加入水合肼(2mL，10.07mmol)并将反应混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(0.70g)。LCMS m/z＝187.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33(d，J＝6.82Hz，6H)，2.94-3.13(m，1H)，6.38(s，1H)，7.17-7.45(m，5H)，10.14(bs，1H)。
步骤B：4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑(0.64g，3.44mmol)在THF(20mL)和水(20.00mL)中的溶液中加入碘化钠(0.515g，3.44mmol)、碘(1.308g，5.15mmol)和碳酸钾(0.712g，5.15mmol)。将反应混合物回流2小时，冷却至室温并用10％Na2SO3水溶液淬灭。将有机溶剂减压除去并将含水残留物用EtOAc萃取。将有机萃取物用NaHCO3溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清液体(0.42g)。LCMS m/z＝313.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17(d，J＝7.07Hz，6H)，3.02(七重峰，J＝7.07Hz，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.60-7.67(m，2H)，11.81(bs，1H)。
步骤C：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在室温向4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑(0.35g，1.121mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.027g，1.121mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.463g，1.121mmol)。将反应混合物在50℃加热16小时，冷却至室温，并用水(2mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(两种区域异构体的混合物)，其为澄清液体(0.52g)。LCMS m/z＝553.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.20(m，4H)，1.25-1.42(m，4H)，1.46(d，J＝7.20Hz，6H)，1.48(s，9H)，1.82-1.94(m，1H)，2.07-2.19(m，1H)，3.16-3.28(m，1H)，3.45(d，J＝7.07Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.07(d，J＝7.71Hz，2H)，7.30-7.46(m，3H)，7.63-7.79(m，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((3-异丙基-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将苯基硼酸(21.9mg，0.18mmol)、作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)、四(三苯基膦)钯(10.0mg，0.009mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.2mL)和二噁烷(4mL)的混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将混合物滤过并浓缩。将残留物在室温用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)，其为白色固体(15.5mg)。LCMS m/z＝447.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.15(m，4H)，1.17(d，J＝6.82Hz，6H)，1.21-1.35(m，4H)，1.55-1.63(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，3.20(d，J＝6.82Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.93(d，J＝7.58Hz，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.12-7.19(m，2H)，7.19-7.27(m，3H)，7.32-7.40(m，3H)。
实施例1.162：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物115)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝467.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.08-1.23(m，4H)，1.21(t，J＝7.58Hz，3H)，1.27-1.45(m，4H)，1.68-1.79(m，1H)，1.94-2.04(m，1H)，2.77(q，J＝7.54Hz，2H)，3.31(d，J＝6.57Hz，2H)，4.02(s，2H)，4.12(d，J＝7.58Hz，2H)，6.88-6.95(m，2H)，7.06-7.23(m，5H)，7.35-7.44(m，2H)。
实施例1.163：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物116)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝467.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.13(t，J＝7.52Hz，3H)，1.32-1.46(m，4H)，1.48-1.66(m，4H)，1.87-1.99(m，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.66(q，J＝7.58Hz，2H)，3.52(d，J＝6.69Hz，2H)，4.10(s，2H)，4.17(d，J＝7.45Hz，2H)，7.02-7.08(m，2H)，7.18-7.38(m，7H)。
实施例1.164：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物117)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.161中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝483.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，J＝7.07Hz，6H)，1.20-1.36(m，8H)，1.56-1.64(m，1H)，1.87-1.97(m，1H)，2.78-2.88(m，1H)，3.20(d，J＝7.07Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.98(d，J＝7.58Hz，2H)，6.96-7.14(m，2H)，7.19-7.26(m，3H)，7.32-7.41(m，3H)。
实施例1.165：2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-(2-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物118)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-(乙基硫基)-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.149中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝483.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(t，J＝7.33Hz，3H)，1.32-1.56(m，8H)，1.72-1.82(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.53(q，J＝7.33Hz，2H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，4.01(s，2H)，4.30(d，J＝7.58Hz，2H)，7.20-7.30(m，5H)，7.32-7.39(m，2H)，7.40-7.49(m，2H)。
实施例1.166：2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物119)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-(乙基硫基)-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟-5-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.149中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝513.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(t，J＝7.33Hz，3H)，1.33-1.56(m，8H)，1.72-1.82(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.57(q，J＝7.33Hz，2H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，3.73(s，3H)，4.01(s，2H)，4.28(d，J＝7.58Hz，2H)，6.62-6.70(m，2H)，6.76-6.83(m，1H)，7.23-7.41(m，5H)。
实施例1.167：2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物120)的制备
步骤A：5-环丙基-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(5.0g，41.6mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(42.0mL，1.0M在THF中的溶液，42.0mmol)。5分钟后，经注射器一次性加入环丙烷甲酰氯(4.35g，41.6mmol)。将冰浴移除并加入AcOH(2mL)、EtOH(50mL)和水合肼(10mL，64％水溶液，127.8mmol)。将混合物回流30分钟，冷却至室温，并浓缩。将残留物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(4.5g)。LCMS m/z＝184.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.71-0.80(m，2H)，0.89-1.00(m，2H)，1.81-1.98(m，1H)，6.22(s，1H)，7.11-7.56(m，5H)，10.50(bs，1H)。
步骤B：5-环丙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向5-环丙基-3-苯基-1H-吡唑(3.0g，16.28mmol)在THF(20mL)和水(20mL)中的溶液中加入碘化钠(2.441g，16.28mmol)、碘(6.20g，24.43mmol)和碳酸钾(3.38g，24.43mmol)。将反应混合物在100℃回流2小时。将反应混合物冷却至室温并用10％Na2SO3水溶液淬灭。将有机溶剂减压除去并将水相用EtOAc萃取，用NaHCO3溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(2.7g)。LCMS m/z＝310.8[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.81(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)，2.46-2.56(m，1H)，7.33-7.47(m，3H)，7.62-7.71(m，2H)，12.91(s，1H)。
步骤C：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-环丙基-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
将5-环丙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑(3.5g，11.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温用氢化钠(0.271g，11.29mmol)处理1小时，然后加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(4.66g，11.29mmol)。将反应混合物加热至50℃且保持16小时并用水(2mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(两种区域异构体的混合物)，其为无色油状物(4.5g)。LCMS m/z＝551.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.19(m，4H)，1.33-1.44(m，4H)，1.46(s，9H)，1.47(d，J＝8.08Hz，4H)，1.67-1.77(m，1H)，1.85-1.91(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，3.25(d，J＝7.07Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.91(d，J＝7.58Hz，2H)，7.28-7.54(m，5H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
将3-甲氧基苯基硼酸(27.4mg，0.18mmol)、作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-环丙基-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)、四(三苯基膦)钯(10.0mg，0.009mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.2mL)和二噁烷(4mL)的混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将混合物滤过并浓缩。将残留物在室温用HCl(4M在二噁烷中的溶液，5mL)处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)，其为白色固体(23.5mg)。LCMS m/z＝475.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.35-0.48(m，2H)，0.86-0.99(m，2H)，1.44-1.80(m，8H)，1.83-2.01(m，1H)，2.29-2.41(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，3.57(d，J＝6.95Hz，2H)，3.74(s，3H)，4.13(s，2H)，4.30(d，J＝7.33Hz，2H)，6.70-7.00(m，4H)，7.17-7.55(m，5H)。
实施例1.168：2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物122)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-环丙基-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和苯基硼酸使用与在实施例1.167中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝445.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.20-0.27(m，2H)，0.74-0.81(m，2H)，1.36-1.56(m，8H)，1.70-1.81(m，1H)，1.81-1.91(m，1H)，2.13-2.28(m，1H)，3.42(d，J＝6.95Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.17(d，J＝7.45Hz，2H)，7.16-7.25(m，5H)，7.25-7.37(m，5H)。
实施例1.169：2-(((1s，4s)-4-((3-异丙基-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物123)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.161中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝477.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.10-1.26(m，4H)，1.29(d，J＝6.95Hz，6H)，1.30-1.45(m，4H)，1.66-1.76(m，1H)，1.95-2.06(m，1H)，3.10-3.22(m，1H)，3.29(d，J＝6.95Hz，2H)，3.66(s，3H)，4.00(s，2H)，4.10(d，J＝7.71Hz，2H)，6.60-6.81(m，3H)，7.13-7.31(m，3H)，7.33-7.46(m，3H)。
实施例1.170：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物124)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.161中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝481.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝6.82Hz，6H)，1.21-1.35(m，4H)，1.37-1.56(m，4H)，1.83-1.95(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，2.96-3.06(m，1H)，3.20(d，J＝7.07Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.93(d，J＝7.83Hz，2H)，7.01-7.09(m，1H)，7.15-7.31(m，5H)，7.35-7.44(m，3H)。
实施例1.171：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物125)的制备
作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.161中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝495.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(d，J＝6.82Hz，6H)，1.25-1.33(m，4H)，1.34-1.43(m，4H)，1.72-1.82(m，1H)，2.07-2.15(m，1H)，2.98-3.08(m，1H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.99(s，2H)，4.01(d，J＝7.59Hz，2H)，6.81-6.88(m，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.22-7.30(m，2H)，7.32-7.40(m，3H)。
实施例1.172：2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物126)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-环丙基-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.167中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝493.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.38-0.45(m，2H)，0.82-0.90(m，2H)，1.49-1.71(m，8H)，1.82-1.90(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.29-2.40(m，1H)，3.57(d，J＝6.95Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.13(s，2H)，4.31(d，J＝7.58Hz，2H)，6.66-6.77(m，2H)，7.01-7.15(m，3H)，7.22-7.39(m，3H)。
实施例1.173：2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-4-(2，3-二氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物127)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-环丙基-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.167中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝481.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.36-0.42(m，2H)，0.85-0.94(m，2H)，1.48-1.72(m，8H)，1.84-1.91(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，2.29-2.40(m，1H)，3.56(d，J＝6.95Hz，2H)，4.12(s，2H)，4.31(d，J＝7.70Hz，2H)，6.92-7.04(m，2H)，7.09-7.19(m，2H)，7.19-7.40(m，4H)。
实施例1.174：2-(((1s，4s)-4-((5-异丙基-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物128)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.161中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝477.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.23(d，J＝7.07Hz，6H)，1.44-1.75(m，8H)，1.90-2.00(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，3.19-3.30(m，1H)，3.58(d，J＝7.07Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.13(s，2H)，4.17(d，J＝7.58Hz，2H)，6.78-6.97(m，3H)，7.20-7.25(m，3H)，7.27-7.37(m，3H)。
实施例1.175：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物129)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.161中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝481.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝7.07Hz，6H)，1.34-1.57(m，8H)，1.74-1.83(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.07(d，J＝7.33Hz，2H)，7.01-7.08(m，1H)，7.12-7.27(m，4H)，7.32-7.54(m，4H)。
实施例1.176：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物130)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.161中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝495.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(d，J＝7.07Hz，6H)，1.39-1.55(m，8H)，1.70-1.82(m，1H)，1.86-1.97(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.20(d，J＝7.07Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.91(s，2H)，3.96(d，J＝7.83Hz，2H)，6.97-7.05(m，1H)，7.13-7.30(m，4H)，7.31-7.40(m，3H)。
实施例1.177：2-(((1s，4s)-4-((5-(甲基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸甲酯(化合物131)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和苯基硼酸使用与在实施例1.151中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.53(m，8H)，1.70-1.80(m，1H)，2.12(s，3H)，2.15-2.25(m，1H)，3.39(d，J＝6.95Hz，2H)，3.80(s，2H)，4.28(d，J＝7.45Hz，2H)，7.22-7.29(m，5H)，7.30-7.43(m，5H)。
实施例1.178：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-3-环丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物132)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-环丙基-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.167中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝479.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.54-0.62(m，4H)，0.76-0.92(m，4H)，0.95-1.10(m，4H)，1.30-1.41(m，1H)，1.53-1.60(m，1H)，1.60-1.69(m，1H)，2.95(d，J＝6.82Hz，2H)，3.61(d，J＝7.33Hz，2H)，3.67(s，2H)，6.85-6.93(m，2H)，6.95-7.07(m，4H)，7.08-7.23(m，3H)。
实施例1.179：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-环丙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物133)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-环丙基-4-碘-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-环丙基-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.167中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝479.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.34-0.41(m，2H)，0.87-0.95(m，2H)，1.37-1.65(m，8H)，1.71-1.80(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，2.23-2.33(m，1H)，3.53(d，J＝6.95Hz，2H)，4.11(s，2H)，4.31(d，J＝7.58Hz，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.19-7.30(m，6H)，7.30-7.36(m，2H)。
实施例1.180：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸甲酯(化合物136)的制备
向作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(28.9mg，0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并浓缩。将残留物在室温用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液，5mL)处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。通过将上述酸用无水甲醇处理1小时得到标题化合物(15.4mg)。LCMS m/z＝463.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.53(m，8H)，1.69-1.80(m，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.21(s，3H)，3.36(d，J＝7.07Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.68(s，3H)，3.82(s，2H)，4.04(d，J＝7.45Hz，2H)，6.67-6.75(m，2H)，6.83-6.88(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.30-7.35(m，2H)。
实施例1.181：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物137)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和4-氟苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35-1.53(m，8H)，1.72-1.81(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，2.20(s，3H)，3.42(d，J＝6.95Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.05(d，J＝7.58Hz，2H)，7.03-7.18(m，4H)，7.25-7.42(m，5H)。
实施例1.182：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氯苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物138)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和4-氯苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝453.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33-1.53(m，8H)，1.71-1.82(m，1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.20(s，3H)，3.42(d，J＝6.95Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.05(d，J＝7.45Hz，2H)，7.13-7.19(m，3H)，7.28-7.34(m，3H)，7.35-7.41(m，3H)。
实施例1.183：2-(((1s，4s)-4-((5-甲基-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物139)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和对甲苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝433.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35-1.53(m，8H)，1.72-1.80(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.19(s，3H)，2.25(s，3H)，3.42(d，J＝6.95Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.03(d，J＝7.45Hz，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.11-7.22(m，4H)，7.24-7.40(m，3H)。
实施例1.184：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物140)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和4-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝449.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.53(m，8H)，1.71-1.80(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.19(s，3H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.99(s，2H)，4.02(d，J＝7.45Hz，2H)，6.77-6.85(m，2H)，7.12-7.19(m，2H)，7.18-7.41(m，5H)。
实施例1.185：2-(((1s，4s)-4-((3-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物141)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，4-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝454.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.53(m，8H)，1.70-1.81(m，1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.29(s，3H)，3.41(d，J＝6.95Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.07(d，J＝7.45Hz，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.08-7.24(m，3H)，7.25-7.43(m，3H)。
实施例1.186：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-5-(乙基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物142)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.149中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝501.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(t，J＝7.33Hz，3H)，1.30-1.53(m，8H)，1.69-1.81(m，1H)，2.15-2.27(m，1H)，2.56(q，J＝7.33Hz，2H)，3.38(d，J＝6.95Hz，2H)，3.75(s，2H)，4.29(d，J＝7.45Hz，2H)，7.14-7.21(m，1H)，7.23-7.37(m，6H)，7.42-7.52(m，1H)。
实施例1.187：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物145)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-4-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.107中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝467.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.53(m，8H)，1.70-1.80(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，2.29(s，3H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.99(s，2H)，4.07(d，J＝7.58Hz，2H)，6.79-6.91(m，2H)，6.97-7.12(m，3H)，7.15-7.33(m，3H)。
实施例1.188：2-(((1s，4s)-4-((4-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物147)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和5-氟吡啶-3-基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝438.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30-1.54(m，8H)，1.70-1.81(m，1H)，2.02-2.14(m，1H)，2.27(s，3H)，3.42(d，J＝6.95Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.08(d，J＝7.58Hz，2H)，7.22-7.32(m，3H)，7.33-7.40(m，1H)，7.54-7.61(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，8.18-8.23(m，1H)，8.50(d，J＝2.78Hz，1H)。
实施例1.189：2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物148)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和5-氟吡啶-3-基硼酸使用与在实施例1.149中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝484.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(t，J＝7.33Hz，3H)，1.34-1.54(m，8H)，1.70-1.81(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.58(q，J＝7.33Hz，2H)，3.41(d，J＝6.95Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.30(d，J＝7.58Hz，2H)，7.27-7.35(m，5H)，7.65-7.71(m，1H)，8.29(t，J＝1.64Hz，1H)，8.55(d，J＝2.78Hz，1H)。
实施例1.190：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物149)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和5-氟吡啶-3-基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.07(m，3H)，1.35-1.57(m，8H)，1.73-1.83(m，1H)，2.07-2.19(m，1H)，2.66(q，J＝7.49Hz，2H)，3.44(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.06(d，J＝7.45Hz，2H)，7.23-7.31(m，5H)，7.57-7.62(m，1H)，8.23(t，J＝1.71Hz，1H)，8.53(d，J＝2.78Hz，1H)。
实施例1.191：2-(((1s，4s)-4-((3，4-二苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物151)的制备
步骤A：3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
向4，4，4-三氟-1-苯基丁-1，3-二酮(5.0g，23.13mmol)在无水乙醇(100mL)中的搅拌的混合物中逐滴加入水合肼(1.737g，34.7mmol)。将所得的溶液回流16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将油状物用饱和NaHCO3溶液稀释并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清液体，将其在己烷/乙酸乙酯中结晶(3.25g)。LCMS m/z＝213.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.77(s，1H)，7.36-7.51(m，3H)，7.53-7.64(m，2H)，11.59(s，1H)。
步骤B：4-碘-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
在室温向3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(4.0g，18.85mmol)在THF(50mL)和水(50mL)中的混合物中加入碘化钠(2.83g，18.85mmol)、碘(7.18g，28.3mmol)和K2CO3(2.61g，18.85mmol)。将反应混合物回流16小时，用硫代硫酸钠(2.0M水溶液10mL)淬灭并减压浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并用NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为白色固体(4.0g)。LCMS m/z＝338.8[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.39-7.62(m，3H)，7.70-7.75(m，1H)，7.82-7.88(m，1H)，14.11(s，1H)。
步骤C：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在0℃向4-碘-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.0g，5.92mmol)在DMF(6mL)中的溶液中分批加入氢化钠(0.14g，5.92mmol)。将反应混合物在该温度搅拌1小时并加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(2.44g，5.92mmol)。将反应混合物缓慢加热至60℃且保持16小时，用水(2mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(两种区域异构体的混合物)，其为无色液体(2.7g)。LCMS m/z＝579.1[M+H]+。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((3，4-二苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入苯基硼酸(21.0mg，0.17mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并浓缩。将残留物在室温用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液，4mL)处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(16.4mg)。LCMS m/z＝473.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35-1.54(m，8H)，1.73-1.82(m，1H)，2.13-2.21(m，1H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.27(d，J＝7.45Hz，2H)，7.23-7.29(m，5H)，7.37-7.43(m，5H)，12.30-12.76(m，1H)。
实施例1.192：2-(((1s，4s)-4-((3-苯基-4-对甲苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物152)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和对甲苯基硼酸使用与在实施例1.191中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝487.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.54(m，8H)，1.73-1.83(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.34(s，3H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.26(d，J＝7.45Hz，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.23-7.30(m，5H)，12.47(s，1H)。
实施例1.193：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物154)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.191中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝503.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.22(m，4H)，1.23-1.41(m，4H)，1.54-1.70(m，1H)，1.86-2.02(m，1H)，3.15(d，J＝6.82Hz，2H)，3.49(s，2H)，3.62(s，3H)，4.03(d，J＝7.07Hz，2H)，6.63-6.87(m，4H)，7.13-7.24(m，2H)，7.29-7.53(m，3H)。
实施例1.194：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物155)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.191中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝503.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.53(m，8H)，1.69-1.82(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，3.35(d，J＝7.58Hz，2H)，3.53(s，2H)，3.71(s，3H)，4.26(d，J＝7.96Hz，2H)，6.77-6.83(m，2H)，6.94-7.01(m，2H)，7.22-7.35(m，5H)。
实施例1.195：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-4-(3-羟基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物172)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-羟基苯基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝449.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.03(t，J＝7.45Hz，3H)，1.31-1.56(m，8H)，1.69-1.83(m，1H)，2.03-2.19(m，1H)，2.58(q，J＝7.41Hz，2H)，3.40(d，J＝7.07Hz，2H)，3.79(s，2H)，4.01(d，J＝7.58Hz，2H)，6.54-6.63(m，2H)，6.67-6.75(m，1H)，7.09-7.38(m，6H)。
实施例1.196：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-羟基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物173)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和苯基硼酸使用与在实施例1.151中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝467.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.53(m，8H)，1.70-1.80(m，1H)，2.13(s，3H)，2.15-2.25(m，1H)，3.38(d，J＝7.07Hz，2H)，3.80(s，2H)，4.26(d，J＝7.33Hz，2H)，6.63-6.78(m，3H)，7.13-7.20(m，1H)，7.21-7.30(m，3H)，7.33-7.38(m，2H)。
实施例1.197：2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-(2-氟-3-羟基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物174)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-3-羟基苯基硼酸使用与在实施例1.149中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝499.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(t，J＝7.33Hz，3H)，1.31-1.53(m，8H)，1.68-1.81(m，1H)，2.14-2.25(m，1H)，2.54(q，J＝7.33Hz，2H)，3.38(d，J＝6.82Hz，2H)，3.74(s，2H)，4.27(d，J＝7.33Hz，2H)，6.64-6.73(m，1H)，6.95-7.06(m，2H)，7.19-7.30(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.41-7.53(m，1H)。
实施例1.198：2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-(3-羟基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物177)的制备
由2-(((1s，4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-碘-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-羟基苯基硼酸使用与在实施例1.149中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝489.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(t，J＝7.33Hz，3H)，1.31-1.53(m，8H)，1.70-1.81(m，1H)，2.14-2.25(m，1H)，2.53(q，J＝7.33Hz，2H)，3.41(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.26(d，J＝7.58Hz，2H)，6.63-6.76(m，2H)，7.14-7.21(m，2H)，7.21-7.30(m，3H)，7.32-7.39(m，2H)。
实施例1.199：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-羟基苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物180)的制备
步骤A：5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(3.5g，29.1mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(1.0M在甲苯中的溶液)。5分钟后，经注射器一次性加入3-甲氧基丙酰氯(3.57g，29.1mmol)。将冰浴移除并加入AcOH(2mL)、EtOH(100mL)和水合肼(4.37g，87mmol)。将反应混合物回流2小时，冷却至室温，并浓缩。将残留物用EtOAc/H2O萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将所得的残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为淡黄色油状物(2.0g)。LCMS m/z＝203.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.85(bs，2H)，3.27(s，3H)，3.59(t，J＝6.82Hz，2H)，6.49(s，1H)，7.21-7.46(m，3H)，7.74(m，2H)，12.56(s，1H)。
步骤B：4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑(2.0g，9.89mmol)在DCM(100mL)中的溶液中逐滴加入溴(4.74g，29.7mmol)。将反应混合物在该温度搅拌1小时并继续在室温搅拌2小时，之后用Na2SO3(10％水溶液)淬灭。将有机物分离，并将水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩得到标题化合物(2.5g)。LCMS m/z＝281.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.87(t，J＝6.82Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.62(t，J＝6.82Hz，2H)，5.75(s，1H)，7.35-7.51(m，3H)，7.75-7.82(m，2H)。
步骤C：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑(3.0g，10.67mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.256g，10.67mmol)，接着加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(4.40g，10.67mmol)。将反应混合物缓慢加热至45℃过夜。用水(5mL)淬灭后，将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(两种区域异构体的混合物，4.5g)。LCMS m/z＝523.4[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.80(m，4H)，1.81-1.89(m，4H)，1.91(s，9H)，2.19-2.30(m，2H)，2.90(s，3H)，3.46(t，J＝6.63Hz，2H)，3.89(d，J＝6.95Hz，2H)，4.02(t，J＝6.32Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.56(d，J＝7.45Hz，2H)，7.81-7.99(m，3H)，8.24-8.32(m，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-羟基苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.192mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入3-羟基苯基硼酸(26.5mg，0.192mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并浓缩。将残留物在室温用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液，5mL)处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)，其为白色固体(12.8mg)。LCMS m/z＝479.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.57(m，8H)，1.73-1.82(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，2.83(t，J＝6.95Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.35(t，J＝6.95Hz，2H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.05(d，J＝7.58Hz，2H)，6.56-6.75(m，3H)，7.14-7.26(m，4H)，7.30-7.37(m，2H)。
实施例1.200：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-甲氧基乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物181)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸使用与在实施例1.199中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝494.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.57(m，8H)，1.74-1.84(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，2.83(t，J＝6.69Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.38(t，J＝6.69Hz，2H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.00(s，2H)，4.06(d，J＝7.33Hz，2H)，6.83(d，J＝8.59Hz，1H)，7.19-7.33(m，5H)，7.51(dd，J＝8.46，2.40Hz，1H)，8.01(d，J＝2.02Hz，1H)。
实施例1.201：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-3-羟基苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物182)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-3-羟基苯基硼酸使用与在实施例1.199中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝497.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.54(m，8H)，1.72-1.84(m，1H)，2.06-2.19(m，1H)，2.79(t，J＝6.32Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.31(t，J＝6.95Hz，2H)，3.40(d，J＝6.82Hz，2H)，3.68(s，2H)，4.07(d，J＝7.07Hz，2H)，6.59-6.65(m，1H)，6.94-7.04(m，2H)，7.16-7.27(m，3H)，7.31-7.37(m，2H)。
实施例1.202：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物190)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，3-二氟-苯基硼酸使用与在实施例1.199中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝499.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.56(m，8H)，1.71-1.83(m，1H)，2.07-2.19(m，1H)，2.83(t，J＝6.32Hz，2H)，3.11(s，3H)，3.33(t，J＝6.57Hz，2H)，3.39(d，J＝6.82Hz，2H)，3.67(s，2H)，4.09(d，J＝7.33Hz，2H)，7.10-7.18(m，1H)，7.19-7.33(m，6H)，7.38-7.48(m，1H)。
实施例1.203：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物191)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯-2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.199中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝515.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.55(m，8H)，1.71-1.85(m，1H)，2.07-2.19(m，1H)，2.81(t，J＝5.68Hz，2H)，3.11(s，3H)，3.32(t，J＝6.44Hz，2H)，3.40(d，J＝6.82Hz，2H)，3.68(s，2H)，4.09(d，J＝7.33Hz，2H)，7.18-7.34(m，6H)，7.55-7.63(m，2H)。
实施例1.204：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-3-甲基苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物192)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-3-甲基苯基硼酸使用与在实施例1.199中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝495.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.56(m，8H)，1.72-1.83(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，2.23(s，3H)，2.78(t，J＝5.94Hz，2H)，3.11(s，3H)，3.30(t，J＝6.06Hz，2H)，3.40(d，J＝6.57Hz，2H)，3.71(s，2H)，4.07(d，J＝6.82Hz，2H)，7.05-7.16(m，3H)，7.16-7.34(m，5H)。
实施例1.205：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物193)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和间甲苯基硼酸使用与在实施例1.199中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝477.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.54(m，8H)，1.72-1.84(m，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.28(s，3H)，2.82(t，J＝6.82Hz，2H)，3.14(s，3H)，3.35(t，J＝6.82Hz，2H)，3.40(d，J＝7.07Hz，2H)，3.69(s，2H)，4.06(d，J＝7.33Hz，2H)，6.97(d，J＝7.58Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.13(d，J＝7.58Hz，1H)，7.17-7.35(m，6H)。
实施例1.206：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物194)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.199中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝481.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.56(m，8H)，1.73-1.83(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，2.87(t，J＝6.69Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.37(t，J＝6.69Hz，2H)，3.41(d，J＝7.07Hz，2H)，3.83(s，2H)，4.07(d，J＝7.33Hz，2H)，7.01-7.06(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.19-7.33(m，4H)，7.37-7.45(m，2H)。
实施例1.207：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物195)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-甲氧基吡啶-4-基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.54(m，8H)，1.71-1.80(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.28(s，3H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.99(s，2H)，4.06(d，J＝7.33Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.74(dd，J＝5.31，1.26Hz，1H)，7.26-7.35(m，5H)，8.10(d，J＝5.31Hz，1H)。
实施例1.208：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物196)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-甲氧基吡啶-4-基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝464.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(t，J＝7.58Hz，3H)，1.32-1.57(m，8H)，1.71-1.83(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，2.67(q，J＝7.49Hz，2H)，3.43(d，J＝6.82Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.00(s，2H)，4.04(d，J＝7.33Hz，2H)，6.61(s，1H)，6.76(dd，J＝5.31，1.26Hz，1H)，7.22-7.34(m，5H)，8.12(d，J＝5.31Hz，1H)。
实施例1.209：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物197)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.199中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝497.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.56(m，8H)，1.73-1.84(m，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.86(t，J＝6.69Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.37(d，J＝6.82Hz，2H)，3.39(t，J＝7.07Hz，2H)，3.75(s，2H)，4.06(d，J＝7.58Hz，2H)，7.14-7.19(m，1H)，7.20-7.31(m，6H)，7.35-7.43(m，2H)。
实施例1.210：2-(((1s，4s)-4-((5-乙基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物201)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-乙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和5-甲氧基吡啶-3-基硼酸使用与在实施例1.152中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝464.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(t，J＝7.52Hz，3H)，1.36-1.58(m，8H)，1.74-1.83(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，2.67(q，J＝7.45Hz，2H)，3.44(d，J＝7.07Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.00(s，2H)，4.07(d，J＝7.45Hz，2H)，7.23-7.33(m，5H)，7.47(dd，J＝2.65，1.64Hz，1H)，8.09(d，J＝1.64Hz，1H)，8.38(d，J＝2.78Hz，1H)。
实施例1.211：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-3-羟基苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物213)的制备
步骤A：5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(5.0g，41.6mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(1.0M在甲苯中的溶液，42mL，42mmol)。5分钟后，经注射器一次性加入3-(甲基硫基)丙酰氯(5.77g，41.6mmol)。将冰浴移除并加入AcOH(5mL)、EtOH(100mL)和水合肼(6.25g，125mmol)。将混合物回流2小时，冷却至室温，并浓缩。将残留物用EtOAc/H2O萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将所得的残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为淡黄色油状物(6.5g)。LCMS m/z＝219.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.09(s，3H)，2.77(t，J＝7.71Hz，2H)，2.84-2.95(m，2H)，6.53(s，1H)，7.18-7.50(m，3H)，7.63-7.84(m，2H)，12.60(bs，1H)。
步骤B：4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑(4.0g，18.32mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中缓慢加入N-溴琥珀酰亚胺(3.26g，18.32mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。将混合物浓缩并经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(3.4g)。LCMS m/z＝297.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.11(s，3H)，2.79(t，J＝7.83Hz，2H)，2.83-2.97(m，2H)，7.32-7.56(m，3H)，7.67-7.88(m，2H)，13.20(bs，1H)。
步骤C：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-(甲基硫基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在室温向4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑(3.4g，11.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.275g，11.44mmol)，接着加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(4.72g，11.44mmol)。将反应混合物加热至45℃过夜，冷却至室温，并用水(5mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(两种区域异构体的混合物，3.5g)。LCMSm/z＝539.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.40(m，4H)，1.43(s，9H)，1.44-1.52(m，4H)，1.70-1.80(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.14(s，3H)，2.72(t，J＝7.07Hz，2H)，3.00(t，J＝7.20Hz，2H)，3.40(d，J＝6.95Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.09(d，J＝7.45Hz，2H)，7.32-7.51(m，3H)，7.75-7.84(m，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-3-羟基苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-(甲基硫基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)在二噁烷中的溶液中加入2-氟-3-羟基苯基硼酸(29.6mg，0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。将反应混合物滤过并浓缩。将残留物在室温用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液，5mL)处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)，其为白色固体(15.5mg)。LCMS m/z＝513.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.57(m，8H)，1.74-1.82(m，1H)，1.88(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，2.46(t，J＝7.71Hz，2H)，2.82(t，J＝7.20Hz，2H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.08(d，J＝7.45Hz，2H)，6.65-6.72(m，1H)，6.91-7.04(m，3H)，7.17-7.28(m，3H)，7.31-7.37(m，1H)。
实施例1.212：2-(((1s，4s)-4-((4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物214)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和5-甲氧基吡啶-3-基硼酸使用与在实施例1.97中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35-1.55(m，8H)，1.72-1.82(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.27(s，3H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.00(s，2H)，4.08(d，J＝7.45Hz，2H)，7.23-7.33(m，5H)，7.39(dd，J＝2.65，1.64Hz，1H)，8.04(d，J＝1.52Hz，1H)，8.32(d，J＝2.78Hz，1H)。
实施例1.213：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物216)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-(甲基硫基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和间甲苯基硼酸使用与在实施例1.211中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝493.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.56(m，8H)，1.70-1.82(m，1H)，1.89(s，3H)，2.07-2.16(m，1H)，2.29(s，3H)，2.50(t，J＝7.06Hz，2H)，2.86(t，J＝7.33Hz，2H)，3.40(d，J＝6.80Hz，2H)，3.77(s，2H)，4.06(d，J＝7.45Hz，2H)，6.98(d，J＝7.71Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.13(d，J＝7.58Hz，1H)，7.17-7.28(m，4H)，7.29-7.35(m，2H)。
实施例1.214：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物218)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-(甲基硫基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-3-甲基苯基硼酸使用与在实施例1.211中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝511.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.56(m，8H)，1.73-1.81(m，1H)，1.85(s，3H)，2.09-2.17(m，1H)，2.23(s，3H)，2.46(t，J＝7.71Hz，2H)，2.81(t，J＝7.07Hz，2H)，3.41(d，J＝6.95Hz，2H)，3.81(s，2H)，4.08(d，J＝7.45Hz，2H)，7.07-7.14(m，2H)，7.18-7.26(m，3H)，7.26-7.35(m，3H)。
实施例1.215：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物219)的制备
将2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(16.4mg，0.031mmol)在DCM(2mL)中溶解并加入3-氯过氧苯甲酸(5.33mg，0.031mmol)。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(10.8mg)。LCMS m/z＝547.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.56(m，8H)，1.74-1.82(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.46(s，3H)，2.66-2.77(m，2H)，2.83-3.00(m，2H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.08-4.14(m，2H)，7.20-7.30(m，6H)，7.30-7.36(m，1H)，7.56-7.64(m，1H)。
实施例1.216：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-3-苯基-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物220)的制备
向2-(((1s，4s)-4-((5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-4-间甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(19.7mg，0.040mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(6.9mg，0.040mmol)。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(14.2mg)。LCMSm/z＝509.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.55(m，8H)，1.71-1.81(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.27(s，3H)，2.44(s，3H)，2.68-2.79(m，2H)，2.82-2.99(m，2H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，3.98(s，2H)，4.04-4.10(m，2H)，6.97(d，J＝7.58Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.13(d，J＝7.58Hz，1H)，7.17-7.27(m，4H)，7.28-7.33(m，2H)。
实施例1.217：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-羟基苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物221)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-(甲基硫基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-羟基苯基硼酸使用与在实施例1.211中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝495.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.55(m，8H)，1.74-1.82(m，1H)，1.91(s，3H)，2.09-2.16(m，1H)，2.51(t，J＝6.82Hz，2H)，2.86(t，J＝7.33Hz，2H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.06(d，J＝7.45Hz，2H)，6.57-6.75(m，3H)，7.15-7.27(m，4H)，7.32-7.37(m，2H)。
实施例1.218：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物222)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-(甲基硫基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.211中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝497.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.59(m，8H)，1.74-1.82(m，1H)，1.90(s，3H)，2.09-2.18(m，1H)，2.52(t，J＝6.82Hz，2H)，2.91(t，J＝7.33Hz，2H)，3.44(d，J＝6.95Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.08(d，J＝7.45Hz，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.12-7.19(m，1H)，7.19-7.33(m，5H)，7.38-7.47(m，1H)。
实施例1.219：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物237)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-(甲基硫基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.211中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝513.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35-1.55(m，8H)，1.74-1.82(m，1H)，1.90(s，3H)，2.09-2.17(m，1H)，2.53(t，J＝7.20Hz，2H)，2.90(t，J＝7.45Hz，2H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，3.96(s，2H)，4.07(d，J＝7.45Hz，2H)，7.15-7.19(m，2H)，7.22-7.32(m，5H)，7.37-7.41(m，2H)。
实施例1.220：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-(甲基硫基)乙基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物238)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-(甲基硫基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和苯基硼酸使用与在实施例1.211中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝479.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.56(m，8H)，1.73-1.81(m，1H)，1.88(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，2.50(t，J＝7.33Hz，2H)，2.87(t，J＝7.33Hz，2H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.88(s，2H)，4.07(d，J＝7.45Hz，2H)，7.16-7.25(m，5H)，7.28-7.41(m，5H)。
实施例1.221：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物239)的制备
步骤A：5-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向2-苯基乙醛(4.0g，33.3mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入LiHMDS(33.3mL，33.3mmol)。搅拌10分钟后，加入3-甲氧基丙酰氯(4.08g，33.3mmol)并继续在0℃搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸(冰乙酸，2mL)淬灭，用乙醇(75mL)稀释并加入水合肼(5.00g，100mmol)。将反应混合物回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(2.5g)。LCMS m/z＝203.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.85(t，J＝6.69Hz，2H)，3.17(s，3H)，3.48(t，J＝6.63Hz，2H)，5.75(s，1H)，7.31-7.38(m，3H)，7.41-7.47(m，2H)，13.08(s，1H)。
步骤B：3-溴-5-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向5-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑(1.0g，4.94mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中分批加入N-溴琥珀酰亚胺(0.880g，4.94mmol)。在室温搅拌16小时后，将反应混合物浓缩并用EtOAc/H2O萃取，经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(1.0g)。LCMS m/z＝281.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.97(t，J＝6.63Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.57(t，J＝7.07Hz，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.35-7.45(m，3H)，12.67(bs，1H)。
步骤C：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向3-溴-5-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑(1.0g，3.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.16g，3.6mmol)，接着加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.47g，3.6mmol)。将反应混合物缓慢加热至80℃且保持10小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(2mL)淬灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物。LCMS m/z＝521.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.42(m，4H)，1.43(s，9H)，1.44-1.52(m，4H)，1.70-1.81(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.91(t，J＝6.57Hz，2H)，3.14(s，3H)，3.41(d，J＝6.95Hz，2H)，3.47(t，J＝7.20Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.04(d，J＝7.07Hz，2H)，7.32-7.39(m，3H)，7.40-7.50(m，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入2-氟-4-甲基苯基硼酸(29.3mg，0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。滤过并浓缩后，将残留物在室温用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液，5mL)处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(15.6mg)。LCMS m/z＝495.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.05-1.18(m，4H)，1.21-1.36(m，4H)，1.56-1.67(m，1H)，1.85-1.97(m，1H)，2.33(s，3H)，2.84(t，J＝7.45Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.19(d，J＝7.07Hz，2H)，3.53(t，J＝7.39Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.81(d，J＝7.83Hz，2H)，7.03-7.13(m，5H)，7.13-7.20(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)。
实施例1.222：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物240)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-4-甲基苯基硼酸使用与在实施例1.221中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝495.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.55(m，8H)，1.71-1.82(m，1H)，2.04-2.17(m，1H)，2.28(s，3H)，2.93(t，J＝6.82Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.40(t，J＝6.63Hz，2H)，3.41(d，J＝6.69Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.07(d，J＝7.45Hz，2H)，6.87-6.98(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.16-7.31(m，5H)。
实施例1.223：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物241)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-4-甲基苯基硼酸使用与在实施例1.199中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝495.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.57(m，8H)，1.73-1.83(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.36(s，3H)，2.78(t，J＝6.76Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.30(t，J＝6.82Hz，2H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.92(s，2H)，4.07(d，J＝7.45Hz，2H)，7.03-7.10(m，2H)，7.13-7.27(m，4H)，7.30-7.34(m，2H)。
实施例1.224：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物242)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-(甲基硫基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-氟-4-甲基苯基硼酸使用与在实施例1.211中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝511.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.55(m，8H)，1.73-1.82(m，1H)，1.88(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，2.36(s，3H)，2.48(t，J＝7.58Hz，2H)，2.82(t，J＝7.20Hz，2H)，3.43(d，J＝7.07Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.08(d，J＝7.45Hz，2H)，7.03-7.11(m，2H)，7.15-7.27(m，4H)，7.30-7.35(m，2H)。
实施例1.225：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物243)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-(甲基硫基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.211中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝509.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.56(m，8H)，1.74-1.82(m，1H)，1.91(s，3H)，2.09-2.18(m，1H)，2.52(t，J＝8.46Hz，2H)，2.89(t，J＝8.21Hz，2H)，3.43(d，J＝6.95Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.98(s，2H)，4.06(d，J＝7.33Hz，2H)，6.74-6.80(m，2H)，6.87-6.92(m，1H)，7.17-7.36(m，6H)。
实施例1.226：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物244)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-(甲基硫基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和2，3-二氟苯基硼酸(30.0mg，0.19mmol)使用与在实施例1.211中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝515.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.58(m，8H)，1.73-1.82(m，1H)，1.86(s，3H)，2.09-2.19(m，1H)，2.50(t，J＝7.20Hz，2H)，2.86(t，J＝7.20Hz，2H)，3.42(d，J＝7.07Hz，2H)，3.90(s，2H)，4.09(d，J＝7.45Hz，2H)，7.13-7.20(m，1H)，7.20-7.34(m，6H)，7.39-7.49(m，1H)。
实施例1.227：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-甲氧基乙基)-5-(3-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物247)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.221中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝493.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.20(m，4H)，1.22-1.37(m，4H)，1.55-1.69(m，1H)，1.86-1.99(m，1H)，2.82(t，J＝7.39Hz，2H)，3.17(s，3H)，3.21(d，J＝6.69Hz，2H)，3.51(t，J＝7.33Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.84(s，2H)，3.94(d，J＝7.45Hz，2H)，6.74-6.82(m，2H)，6.91-6.97(m，1H)，7.06-7.34(m，6H)。
实施例1.228：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-甲氧基乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物248)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((3-溴-5-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.221中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝493.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.57(m，8H)，1.73-1.83(m，1H)，2.05-2.19(m，1H)，2.83(t，J＝6.76Hz，2H)，3.13(s，3H)，3.34(t，J＝6.76Hz，2H)，3.43(d，J＝6.95Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.93(s，2H)，4.06(d，J＝7.45Hz，2H)，6.72-6.81(m，2H)，6.90-6.97(m，1H)，7.09-7.25(m，3H)，7.29-7.42(m，3H)。
实施例1.229：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物249)的制备
向2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(16.4mg，0.031mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(16.0mg，0.093mmol)。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩并经制备性HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(12.3mg)。LCMS m/z＝563.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34-1.58(m，8H)，1.73-1.84(m，1H)，2.11-2.23(m，1H)，2.95(s，3H)，3.01(t，J＝8.02Hz，2H)，3.24(t，J＝8.02Hz，2H)，3.43(d，J＝6.95Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.12(d，J＝7.33Hz，2H)，7.21-7.32(m，6H)，7.32-7.39(m，1H)，7.58-7.65(m，1H)。
实施例1.230：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氰基乙基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物259)的制备
步骤A：3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙腈的制备
在0℃在氩气下向苯乙酮(5.0g，41.6mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中经注射器加入LiHMDS(1.0M在甲苯中的溶液)。将反应混合物在该温度搅拌5分钟并经注射器一次性加入3-氰基丙酰氯(4.89g，41.6mmol)。将冰浴移除并加入AcOH(冰乙酸，5mL)、EtOH(100mL)和水合肼(6.25g，125mmol)。将混合物回流16小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(2.5g)。LCMS m/z＝198.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.87(t，J＝4.42Hz，2H)，2.92(t，J＝4.04Hz，2H)，6.59(s，1H)，7.25-7.48(m，3H)，7.63-7.81(m，2H)，13.06(bs，1H)。
步骤B：3-(4-溴-3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙腈的制备
在室温向3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙腈(2.0g，10.14mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中分批加入N-溴琥珀酰亚胺(1.80g，10.14mmol)。在室温搅拌16小时后，将反应混合物浓缩并用EtOAc/H2O萃取，经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(2.4g)。LCMS m/z＝276.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.90(t，J＝4.80Hz，2H)，2.92(t，J＝4.29Hz，2H)，7.33-7.59(m，3H)，7.76(d，J＝7.07Hz，2H)，13.45(bs，1H)。
步骤C：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向3-(4-溴-3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙腈(2.0g，7.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.16g，3.6mmol)，接着加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(2.36g，7.24mmol)。将反应混合物缓慢加热至80℃且保持10小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(2mL)淬灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(2.4g)(两种异构体的混合物)。LCMS m/z＝516.2[M+H]+。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氰基乙基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
向作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入苯基硼酸(29.3mg，0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)和K2CO3(2M水溶液，0.2mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至150℃且保持4小时。滤过并浓缩后，将残留物在室温用HCl(4.0M在二噁烷中的溶液，5mL)处理10小时。将混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物，其为白色固体(13.5mg)。LCMS m/z＝458.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.19(m，4H)，1.22-1.36(m，4H)，1.55-1.66(m，1H)，1.88-1.99(m，1H)，2.79(t，J＝6.95Hz，2H)，2.93(t，J＝7.07Hz，2H)，3.20(d，J＝6.95Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.95(d，J＝7.45Hz，2H)，7.06-7.13(m，2H)，7.15-7.30(m，5H)，7.36-7.45(m，3H)。
实施例1.231：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氰基乙基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物260)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和苯基硼酸使用与在实施例1.230中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝458.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.59(m，8H)，1.74-1.84(m，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.58(t，J＝7.39Hz，2H)，2.97(t，J＝7.39Hz，2H)，3.45(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.10(d，J＝7.45Hz，2H)，7.19-7.27(m，5H)，7.28-7.32(m，2H)，7.34-7.44(m，3H)。
实施例1.232：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氰基乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物261)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.230中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝488.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.20(m，4H)，1.22-1.36(m，4H)，1.56-1.66(m，1H)，1.89-2.01(m，1H)，2.80(t，J＝7.20Hz，2H)，2.95(t，J＝7.07Hz，2H)，3.21(d，J＝6.95Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.91(s，2H)，3.94(d，J＝7.45Hz，2H)，6.59-6.64(m，1H)，6.69(d，J＝7.71Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.02，2.21Hz，1H)，7.17(t，J＝7.96Hz，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.38-7.46(m，3H)。
实施例1.233：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氰基乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物262)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.230中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝488.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.59(m，8H)，1.76-1.84(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.61(t，J＝7.33Hz，2H)，2.99(t，J＝7.33Hz，2H)，3.45(d，J＝7.20Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.00(s，2H)，4.10(d，J＝7.45Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.80(d，J＝1.64Hz，1H)，6.90-6.94(m，1H)，7.19-7.27(m，3H)，7.28-7.37(m，3H)。
实施例1.234：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氰基乙基)-4-(3-羟基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物263)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-羟基苯基硼酸使用与在实施例1.230中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝474.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.59(m，8H)，1.73-1.84(m，1H)，2.07-2.17(m，1H)，2.58(t，J＝7.39Hz，2H)，2.97(t，J＝7.39Hz，2H)，3.45(d，J＝7.07Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.09(d，J＝7.45Hz，2H)，6.59-6.62(m，1H)，6.68(d，J＝7.58Hz，1H)，6.73-6.78(m，1H)，7.17-7.28(m，5H)，7.31-7.37(m，1H)。
实施例1.235：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物264)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与实施例1.230在中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝492.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.20(m，4H)，1.22-1.36(m，4H)，1.55-1.66(m，1H)，1.90-2.01(m，1H)，2.82(t，J＝6.95Hz，2H)，2.95(t，J＝6.95Hz，2H)，3.21(d，J＝6.95Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.95(d，J＝7.45Hz，2H)，7.04-7.09(m，2H)，7.11-7.14(m，1H)，7.21-7.32(m，4H)，7.40-7.47(m，2H)。
实施例1.236：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物265)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯苯基硼酸使用与在实施例1.230中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝492.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.60(m，8H)，1.76-1.84(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，2.63(t，J＝7.26Hz，2H)，3.00(t，J＝7.33Hz，2H)，3.45(d，J＝7.07Hz，2H)，4.01(s，2H)，4.10(d，J＝7.45Hz，2H)，7.19-7.33(m，7H)，7.40-7.44(m，2H)。
实施例1.237：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氰基乙基)-4-(3-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物266)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.230中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝476.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.22(m，4H)，1.23-1.36(m，4H)，1.57-1.67(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.82(t，J＝7.20Hz，2H)，2.97(t，J＝7.07Hz，2H)，3.22(d，J＝6.82Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.96(d，J＝7.58Hz，2H)，6.86-6.96(m，2H)，6.97-7.05(m，1H)，7.24-7.33(m，3H)，7.40-7.46(m，3H)。
实施例1.238：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氰基乙基)-4-(3-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物267)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氟苯基硼酸使用与在实施例1.230中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝476.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.61(m，8H)，1.75-1.86(m，1H)，2.09-2.19(m，1H)，2.62(t，J＝7.33Hz，2H)，3.01(t，J＝7.33Hz，2H)，3.46(d，J＝7.07Hz，2H)，4.01(s，2H)，4.11(d，J＝7.58Hz，2H)，7.05-7.11(m，2H)，7.14-7.21(m，1H)，7.21-7.34(m，5H)，7.40-7.48(m，1H)。
实施例1.239：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氰基乙基)-4-(3-羟基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物268)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-羟基苯基硼酸使用与在实施例1.230中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝474.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.19(m，4H)，1.20-1.36(m，4H)，1.54-1.67(m，1H)，1.87-1.97(m，1H)，2.78(t，J＝7.01Hz，2H)，2.91(t，J＝7.01Hz，2H)，3.20(d，J＝6.82Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.93(d，J＝8.08Hz，2H)，6.46-6.54(m，2H)，6.59(dd，J＝8.15，1.58Hz，1H)，7.04(t，J＝7.83Hz，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.38-7.46(m，2H)。
实施例1.240：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物269)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯-2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.230中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝510.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.15(m，4H)，1.16-1.34(m，4H)，1.55-1.67(m，1H)，1.81-1.93(m，1H)，2.82-2.94(m，4H)，3.16(d，J＝6.95Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.98(d，J＝7.45Hz，2H)，7.39-7.46(m，3H)，7.48-7.60(m，5H)。
实施例1.241：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物270)的制备
由作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-氰基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-氰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3-氯-2-氟苯基硼酸使用与在实施例1.230中所述的类似方法得到标题化合物(分离的两种区域异构体中的一种)。LCMS m/z＝510.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.56(m，8H)，1.71-1.83(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)，2.83(t，J＝7.20Hz，2H)，3.11(t，J＝7.26Hz，2H)，3.41(d，J＝7.20Hz，2H)，3.81(s，2H)，4.11(d，J＝7.58Hz，2H)，7.35-7.42(m，2H)，7.42-7.49(m，3H)，7.79-7.85(m，3H)。
实施例1.242：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-羟基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物287)的制备
步骤A：3-(2-氟-4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基丙酸乙酯的制备
反应开始前2小时通过在室温将草酰氯(3.20mL，36.5mmol)加入至2-氟-4-甲基苯甲酸(4.69g，30.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中制备2-氟-4-甲基苯甲酰氯。搅拌2小时后，将所得的溶液浓缩至干燥并在THF(10mL)中溶解，其无需进一步纯化即可原样使用。
将2-苯基乙酸乙酯(5g，30.5mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-78℃并加入LiHMDS(30.5mL，30.5mmol)，接着加入先前制备的2-氟-4-甲基苯甲酰氯在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌4小时。用AcOH(2mL)淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清液体(7.10g)。LCMS m/z＝301.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(t，J＝7.07Hz，3H)，2.32(s，3H)，4.22(q，J＝7.07Hz，2H)，5.77(s，1H)，7.03-7.17(m，3H)，7.24-7.40(m，4H)，7.82(t，J＝8.21Hz，1H)。
步骤B：1-(2-氟-4-甲基苯基)-2-苯基乙酮的制备
将3-(2-氟-4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基丙酸乙酯(8.0g，26.6mmol)在THF(20mL)中溶解并加入氯化氢(37％wt.，32.0mL，400mmol)。将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用NaOH(4.0M水溶液)中和至pH 8。将混合物用EtOAc(3×75mL)萃取，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(4.81g)。LCMS m/z＝229.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(s，3H)，4.28(s，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.19-7.26(m，3H)，7.27-7.34(m，2H)，7.77(t，J＝8.21Hz，1H)。
步骤C：1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)丁-3-烯-1-酮的制备
在室温在氩气气氛下将二氯化硫(6.91g，58.1mmol)加入至1H-苯并[d][1，2，3]三唑(27.7g，232mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌30分钟并一次性加入丁-3-烯酸(5.0g，58.1mmol)并继续搅拌2小时。将所得的混悬液滤出并用2.0M NaOH(3×50mL洗涤)，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为白色固体(5.12g)。LCMS m/z＝188.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.24(d，J＝6.57Hz，2H)，5.28-5.42(m，2H)，6.04-6.19(m，1H)，7.61(t，J＝7.71Hz，1H)，7.78(t，J＝7.71Hz，1H)，8.24(dd，J＝10.61，8.34Hz，2H)。
步骤D：5-烯丙基-3-(2-氟-4-甲基苯基)-4-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向1-(2-氟-4-甲基苯基)-2-苯基乙酮(1.0g，4.38mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢经注射器加入LiHMDS(1.0M在THF中的溶液)(8.76mL，8.76mmol)。搅拌10分钟后，一次性加入1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)丁-3-烯-1-酮(0.984g，5.26mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，之后用AcOH(2mL)淬灭。向反应混合物中加入EtOH(30mL)、水合肼(0.658g，13.14mmol)并加热至回流且保持1小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并用EtOAc/H2O萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(0.50g)。LCMS m/z＝293.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.31(s，3H)，3.40(d，J＝5.94Hz，2H)，4.94-5.08(m，2H)，5.88-6.00(m，1H)，6.92-7.31(m，8H)。
步骤E：2-(3-(2-氟-4-甲基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇的制备
将5-烯丙基-3-(2-氟-4-甲基苯基)-4-苯基-1H-吡唑(1.0g，3.42mmol)在甲醇(40mL)和二氯甲烷(10mL)中溶解并在干冰/丙酮浴上冷却至-78℃。将臭氧对溶液鼓泡约2小时，直到溶液变为浅蓝色。向反应混合物中缓慢加入硼氢化钠(0.129g，3.42mmol)。加入完成后，将反应混合物由干冰浴移除并在室温搅拌1小时。将过量溶剂减压除去并将反应混合物用EtOAc/H2O萃取，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(0.70g)。LCMS m/z＝297.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(s，3H)，2.79(t，J＝7.20Hz，2H)，3.62(t，J＝7.33Hz，2H)，6.93-7.00(m，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.15-7.23(m，3H)，7.25-7.31(m，2H)，12.86(bs，1H)。
步骤F：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-羟基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(3-(2-氟-4-甲基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇(0.7g，2.362mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.770g，2.362mmol)和2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.974g，2.362mmol)。将反应混合物缓慢加热至60℃且保持2小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAC/H2O萃取，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(0.75g)。LCMS m/z＝537.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.14-1.29(m，4H)，1.33-1.46(m，4H)，1.47(s，9H)，1.72-1.81(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.37(s，3H)，2.91(t，J＝5.56Hz，2H)，3.30(d，J＝7.07Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.90(d，J＝7.33Hz，2H)，3.91(t，J＝5.81Hz，2H)，4.68(s，1H)，6.89-7.01(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，7.13-7.27(m，5H)。
步骤G：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-羟基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物287)的制备
将2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-羟基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.50g，0.932mmol)在氯化氢(4.0M在二噁烷中的溶液)(4.66mL，18.63mmol)中溶解并在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物。LCMS m/z＝481.6[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.19(m，4H)，1.21-1.41(m，4H)，1.55-1.72(m，1H)，1.86-1.97(m，1H)，2.33(s，3H)，3.22(d，J＝6.82Hz，2H)，3.59(t，J＝5.81Hz，2H)，3.82(t，J＝5.85Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.93(d，J＝7.54Hz，2H)，4.55(s，1H)，7.03-7.12(m，4H)，7.13-7.19(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)。
实施例1.243：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物285)的制备
使用与在实施例1.242中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝481.6[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.53(m，8H)，1.71-1.81(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.28(s，3H)，2.84(t，J＝7.07Hz，2H)，3.41(d，J＝7.07Hz，2H)，3.49(t，J＝7.20Hz，2H)，3.93(s，2H)，4.08(d，J＝7.58Hz，2H)，4.45(s，1H)，6.86-6.98(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.16-7.31(m，5H)。
实施例1.244：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物290)的制备
步骤A：1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-3-(甲基硫基)丙-1-酮的制备
在室温在氩气下将二氯化硫(4.95g，41.6mmol)加入至1H-苯并[d][1，2，3]三唑(19.83g，166mmol)在无水二氯甲烷(300mL)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌30分钟并一次性加入3-(甲基硫基)丙酸(5.0g，41.6mmol)并继续搅拌2小时。将所得的混悬液滤出并将滤液用2M NaOH(3×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(5.12g)。LCMSm/z＝222.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.21(s，3H)，3.05(t，J＝7.07Hz，2H)，3.74(t，J＝7.07Hz，2H)，7.42-7.54(m，1H)，7.56-7.69(m，1H)，8.08(d，J＝8.34Hz，1H)，8.24(d，J＝8.08Hz，1H)。
步骤B：5-(2-(甲基硫基)乙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向2-苯基-1-对甲苯基乙酮(2.0g，9.51mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢经注射器加入LiHMDS(1.0M在THF中)(19.02mL，19.02mmol)。搅拌10分钟后，一次性加入1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-3-(甲基硫基)丙-1-酮(2.53g，11.41mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，之后用AcOH(2mL)淬灭。向反应混合物中加入EtOH(30mL)、水合肼(1.428g，28.5mmol)并回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并用EtOAc/H2O萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(1.50g)。LCMS m/z＝309.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.96(s，3H)，2.29(s，3H)，2.66(t，J＝7.71Hz，2H)，2.90(t，J＝7.58Hz，2H)，7.01-7.06(m，2H)，7.18-7.25(m，3H)，7.26-7.37(m，3H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-(甲基硫基)乙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向5-(2-(甲基硫基)乙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑(0.5g，1.621mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.528g，1.621mmol)和2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.669g，1.621mmol)。将反应混合物缓慢加热至60℃且保持2小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc/H2O萃取，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物。LCMS m/z＝549.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.10-1.27(m，4H)，1.29-1.45(m，4H)，1.46(s，9H)，1.53-1.61(m，1H)，1.73-1.81(m，1H)，2.04(s，3H)，2.35(s，3H)，2.73(t，J＝7.58Hz，2H)，2.99(t，J＝7.58Hz，2H)，3.28(d，J＝6.82Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.96(d，J＝7.58Hz，2H)，7.04-7.10(m，4H)，7.11-7.18(m，3H)，7.18-7.24(m，2H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物290)的制备
将2-(((1s，4s)-4-((5-(2-(甲基硫基)乙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.50g，0.911mmol)在氯化氢(4.0M在二噁烷中的溶液)(4.56mL，18.22mmol)中溶解并在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥并在二氯甲烷(5mL)中溶解并加入3-氯过氧基苯甲酸(0.550g，3.19mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物浓缩并经HPLC纯化。LCMS m/z＝525.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.20(m，4H)，1.23-1.36(m，4H)，1.57-1.68(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.32(s，3H)，2.97(s，3H)，3.04(t，J＝8.59Hz，2H)，3.22(d，J＝6.82Hz，2H)，3.41(t，J＝8.08Hz，2H)，3.92(d，J＝7.38Hz，2H)，3.92(s，2H)，7.08-7.15(m，3H)，7.16-7.31(m，6H)。
实施例1.245：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物291)的制备
步骤A：3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-4-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向1-(2-氟-4-甲基苯基)-2-苯基乙酮(2.0g，8.76mmol)在THF(10mL)中的溶液中经注射器缓慢加入LiHMDS(1.0M在THF中)(17.52mL，17.52mmol)。搅拌10分钟后，一次性加入1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-3-(甲基硫基)丙-1-酮(2.327g，10.51mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用AcOH(2mL)淬灭。向反应混合物中加入EtOH(30mL)、水合肼(1.316g，26.3mmol)并回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并用EtOAc/H2O萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(1.40g)。LCMS m/z＝327.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.94(s，3H)，2.22(s，3H)，2.65(t，J＝7.33Hz，2H)，2.88(t，J＝7.58Hz，2H)，6.71(d，J＝7.83Hz，1H)，6.80(d，J＝11.87Hz，1H)，6.97(t，J＝7.96Hz，1H)，7.09-7.29(m，5H)，9.64(bs，1H)。
步骤B：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-4-苯基-1H-吡唑(0.5g，1.532mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.499g，1.532mmol)和2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.632g，1.532mmol)。将反应混合物缓慢加热至60℃且保持2小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc/H2O萃取，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物。LCMS m/z＝567.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31-1.44(m，4H)，1.46(s，9H)，1.52-1.65(m，4H)，1.69-1.81(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.04(s，3H)，2.35(s，3H)，2.55(t，J＝7.83Hz，2H)，2.74(t，J＝7.58Hz，2H)，3.47(d，J＝7.07Hz，2H)，3.96(s，2H)，4.08(d，J＝7.33Hz，2H)，6.84-7.01(m，2H)，7.06-7.18(m，3H)，7.19-7.32(m，3H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物291)的制备
将2-(((1s，4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(2-(甲基硫基)乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.50g，0.882mmol)在氯化氢(4.0M在二噁烷中的溶液)(4.41mL，17.64mmol)中溶解并在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩并在DCM(5mL)中溶解。加入3-氯过氧基苯甲酸(0.533g，3.09mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物。LCMS m/z＝543.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.20(m，4H)，1.23-1.37(m，4H)，1.57-1.69(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2.34(s，3H)，2.97(s，3H)，3.06(t，J＝8.21Hz，2H)，3.22(d，J＝6.82Hz，2H)，3.43(t，J＝8.21Hz，2H)，3.92(d，J＝7.33Hz，2H)，3.91(s，2H)，7.05-7.14(m，3H)，7.15-7.23(m，3H)，7.24-7.31(m，2H)。
实施例1.246：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物292)的制备
步骤A：5-烯丙基-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向2-苯基-1-对甲苯基乙酮(1.0g，4.76mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢经注射器加入LiHMDS(1.0M在THF中)(9.51mL，9.51mmol)。搅拌10分钟后，一次性加入1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)丁-3-烯-1-酮(1.068g，5.71mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟然后用AcOH(2mL)淬灭。加入EtOH(30mL)和水合肼(0.714g，14.27mmol)，并将反应混合物加热至回流且保持30分钟。将反应混合物冷却至室温，浓缩并将残留物用EtOAc/H2O萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(0.47g)。LCMS m/z＝275.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)，3.38-3.43(m，2H)，5.07-5.14(m，2H)，5.90-6.01(m，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.19-7.30(m，5H)，7.30-7.36(m，2H)。
步骤B：2-(4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇的制备
将5-烯丙基-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑(1.0g，3.64mmol)在甲醇(40mL)和二氯甲烷(10mL)中溶解并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。将臭氧对溶液鼓泡约2小时，直到溶液出现浅蓝色。向反应混合物中加入硼氢化钠(0.138g，3.64mmol)并将反应混合物由干冰浴移除并在室温搅拌1小时。将过量溶剂减压除去并将反应混合物用EtOAc/H2O萃取，经MgSO4干燥，并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为白色固体(0.54g)。LCMS m/z＝279.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)，2.71(t，J＝7.33Hz，2H)，3.57(t，J＝7.33Hz，2H)，4.65(bs，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.16-7.23(m，3H)，7.24-7.31(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)。
步骤C：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
向2-(4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇(0.7g，2.51mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.819g，2.51mmol)和2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.037g，2.51mmol)。将反应混合物缓慢加热至60℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc/H2O萃取。将有机层经MgSO4干燥并经柱色谱法纯化得到标题化合物，其为澄清油状物(0.75g)。LCMS m/z＝519.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34-1.45(m，4H)，1.49(s，9H)，1.55-1.63(m，4H)，1.72-1.80(m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，2.28(s，3H)，2.90(t，J＝6.95Hz，2H)，3.47(d，J＝7.07Hz，2H)，3.66(t，J＝6.44Hz，2H)，3.96(s，2H)，4.09(d，J＝7.58Hz，2H)，6.98-7.10(m，2H)，7.12-7.24(m，2H)，7.24-7.37(m，5H)。
步骤D：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物292)的制备
将2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基)-4-苯基-3-对甲苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.50g，0.964mmol)在氯化氢(4.0M在二噁烷中的溶液)(4.82mL，19.28mmol)中溶解并在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物。LCMS m/z＝463.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.57(m，8H)，1.73-1.83(m，1H)，2.09-2.19(m，1H)，2.24(s，3H)，2.75(t，J＝7.20Hz，2H)，3.44(t，J＝7.20Hz，2H)，3.44(d，J＝6.82Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.07(d，J＝7.33Hz，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.16-7.22(m，4H)，7.27-7.40(m，3H)。
实施例1.247：2-(((1r，4r)-4-((5-(4-氟苯基)-3-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)的制备
步骤A：3-(4-氟苯基)-5-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑的制备
向1-(4-氟苯基)-2-苯基乙酮(1.0g，4.67mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入1.0M叔丁醇钾在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后用CS2(0.38g，5.04mmol)淬灭。搅拌30分钟后，历时5分钟将碘甲烷(1.45g，10.22mmol)加入至反应混合物中。将反应混合物在相同温度保持4小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩得到黄色固体(1.02g)。向上面提及的黄色固体在乙醇(10mL)中的混悬液中在室温加入水合肼(0.70g，14.0mmol)。将反应混合物回流4小时。冷却至室温后，将混合物减压浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物倒入10％乙酸乙酯在己烷中的溶液中并将沉淀滤过并空气干燥得到标题化合物(0.69g)，其为白色固体。LCMS m/z＝285.4[M+H]+。
步骤B：(2-(((1r，4r)-4-((5-(4-氟苯基)-3-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在室温向3-(4-氟苯基)-5-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑(150mg，0.528mmol)和2-(((1r，4r)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(218mg，0.528mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(12.66mg，0.528mmol)。将反应混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物减压浓缩并将所得的残留物经HPLC纯化得到标题化合物(29mg)。LCMS m/z＝469.8[M+H]+。
实施例1.248：2-(((1r，4r)-4-((3-(4-氟苯基)-5-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物2)的制备
由3-(4-氟苯基)-5-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑和2-(((1r，4r)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.247步骤B中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝469.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(m，2H)，1.15(m，2H)，1.56(m，1H)，1.74(m，2H)，181(m，2H)，1.89(m，1H)，2.10(s，3H)，3.25(d，J＝6.4Hz，2H)，3.89(s，2H)，4.20(d，J＝7.2Hz，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.23-7.49(m，7H)。
实施例1.249：2-(((1r，4r)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物6)的制备
步骤A：3-甲基-5-苯基-1H-吡唑的制备
在环境温度向1-苯基丁-1，3-二酮(5.0g，30.8mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入水合肼(1.54g，30.8mmol)。将反应混合物回流5小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。向残留物中加入10％乙酸乙酯在己烷中的溶液。将沉淀滤过并用己烷洗涤。将白色固体空气干燥得到标题化合物(3.9g)。LCMS m/z＝159.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)，6.65(s，1H)，7.34(m，1H)，7.42(m，2H)，7.82(m，2H)。
步骤B：4-碘-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(1.5g，9.48mmol)在THF(20mL)和水(20mL)中的溶液中加入碘化钠(1.42g，9.48mmol)、碘(3.61g，14.22mmol)和K2CO3(1.96g，14.22mmol)。将反应混合物温热至100℃并搅拌10小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，将其先后用2.0M硫代硫酸钠水溶液和饱和NaHCO3洗涤。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩得到半固体，将其由10％乙酸乙酯在己烷中的溶液重结晶得到标题化合物(1.9g)。LCMS m/z＝285.5[M+H]+。
步骤C：作为区域异构体的混合物的2-(((1r，4r)-4-((4-碘-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4r)-4-((4-碘-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在环境温度向4-碘-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(1.0g，3.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(0.084g，3.52mmol)。搅拌10分钟后，在室温加入2-(((1r，4r)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.45g，3.52mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至45℃并搅拌8小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取，将其经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(1.25g)，其为无色油状物。LCMS m/z＝525.4[M+H]+。
步骤D：(2-(((1r，4r)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1r，4r)-4-((4-碘-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4r)-4-((4-碘-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(200mg，0.381mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(58.0mg，0.381mmol)、Pd(PPh3)4(22.03mg，0.019mmol)和2.0M K2CO3溶液(105mg，0.763mmol)。将反应混合物在150℃进行微波辐射1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然后经MgSO4干燥。将萃取物减压浓缩并将残留物在室温用4.0M HCl(5mL)处理。搅拌10小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(25mg)。LCMS m/z＝449.3[M+H]+。
实施例1.250：2-(((1r，4r)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物7)的制备
由区域异构体2-(((1r，4r)-4-((4-碘-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4r)-4-((4-碘-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物和3-甲氧基苯基硼酸使用与在实施例1.250步骤D中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝449.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(m，2H)，1.15(m，2H)，1.59(m，1H)，1.75(m，2H)，1.82(m，2H)，1.95(m，1H)，2.25(s，3H)，2.51(s，3H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，3.75(s，2H)，4.01(d，J＝7.4Hz，2H)，6.65-6.89(m，3H)，7.26-7.49(m，6H)。
实施例1.251：2-(((1r，4r)-4-((5-甲基-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物11)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1r，4r)-4-((4-碘-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4r)-4-((4-碘-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(200mg，0.381mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入苯基硼酸(0.046g，0.381mmol)、Pd(PPh3)4(0.022g，0.019mmol)和2.0M K2CO3水溶液(0.105g，0.763mmol)。将反应混合物在150℃进行微波辐射4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然后经MgSO4干燥。将萃取物减压浓缩并将残留物用4.0M HCl(5mL)处理。搅拌10小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(0.104g)。LCMS m/z＝419.3[M+H]+。
实施例1.252：2-(((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯基)-3-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物12)的制备
在室温向3-(4-氟苯基)-5-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑(150.0mg，0.502mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(12.66mg，0.528mmol)。搅拌30分钟后，在室温将2-(((1r，4r)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(218mg，0.528mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入至反应混合物中。将反应混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物减压浓缩并将残留物用4.0M HCl/二噁烷(5mL)处理。静置10小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(21.0mg)。LCMS m/z＝469.5[M+H]+。
实施例1.253：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-氟苯基)-5-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物10)的制备
由3-(4-氟苯基)-5-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑和2-(((1r，4r)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.252中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝496.4[M+H]s+。
实施例1.254：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物13)的制备
步骤A：作为区域异构体的混合物的2-(((1r，4s)-4-((4-碘-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-碘-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在室温向4-碘-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(1.0g，3.52mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.084g，3.52mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物在环境温度用2-(((1r，4r)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.32g，0.528mmol)在DMF(5mL)中的溶液处理。将反应混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(1.2g)，其为区域异构体的混合物。LCMS m/z＝525.7[M+H]+。
步骤B：(2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-碘-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-碘-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.2g，0.381mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(0.058g，0.381mmol)、Pd(PPh3)4(0.022g，0.019mmol)和2.0M K2CO3水溶液(0.131g，0.952mmol)。将反应混合物在150℃进行微波辐射4小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物减压浓缩并将残留物用4.0M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液处理。静置10小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(0.032g)。LCMS m/z＝449.2[M+H]+。
实施例1.255：((1s，4s)-4-((5-甲基-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲醇的制备
步骤A：(E)-1-亚苄基-2-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)肼的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)肼基羧酸叔丁酯(1.0g，2.87mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TFA(5.0mL)。在相同温度搅拌3小时后，将混合物减压浓缩。将所得的残留物在THF(10.0mL)中溶解并在室温加入苯甲醛(0.31g，2.87mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩得到标题化合物(0.96g)，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝337.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.55(m，8H)，1.75-1.85(m，2H)，3.11(m，2H)，3.31(d，J＝2.5Hz，2H)，4.45(s，2H)，7.21-7.54(m，11H)。
步骤B：1-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)-5-甲基-3，4-二苯基-1H-吡唑的制备
在-78℃向(E)-1-亚苄基-2-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)肼(0.77g，2.28mmol)和(E)-(2-硝基丙-1-烯基)苯(0.37g，2.28mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入丁-1-醇钾(0.25g，2.28mmol)。搅拌10分钟后，在相同温度加入TFA(0.35mL，4.58mmol)并保持2小时。温热至室温后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(0.45g)。LCMS m/z＝451.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.52(m，8H)，1.75-1.80(m，1H)，2.11-2.15(m，1H)，2.22(s，3H)，3.30(s，2H)，3.42(d，J＝2.5Hz，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，2H)，7.23-7.42(m，15H)。
步骤C：((1s，4s)-4-((5-甲基-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲醇的制备
向1-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)-5-甲基-3，4-二苯基-1H-吡唑(100mg，0.22mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入甲酸铵(280mg，4.44mmol)，接着加入10％Pd/C(5mg)。将反应混合物加热至80℃且保持10小时。将混合物滤过。将滤液减压浓缩得到标题化合物(78mg)，其为无色油状物。LCMS m/z＝361.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.55(m，8H)，1.56-1.60(m，1H)，2.10-2.15(m，1H)，2.21(s，3H)，3.31(d，J＝2.5Hz，2H)，4.20(d，J＝2.4Hz，2H)，7.31-7.54(m，10H)。
实施例1.256：2-(((1s，4s)-4-((3-甲基-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物15)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-碘-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-碘-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(0.2g，0.381mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入苯基硼酸(0.183g，1，5mmol)、Pd(PPh3)4(86.6mg，0.0075mmol)和2.0M K2CO3水溶液(0.513g，3.5mmol)。将反应混合物在150℃进行微波辐射1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物减压浓缩并将残留物用4.0M HCl在二噁烷中的溶液(5mL)处理。静置10小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(0.075g)。LCMS m/z＝419.3[M+H]+。
实施例1.257：2-(((1s，4s)-4-((5-甲基-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物16)的制备
由区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-碘-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-碘-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物和苯基硼酸使用与在实施例1.256中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝419.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25-1.64(m，8H)，1.75(m，1H)，2.11(m，1H)，2.20(s，3H)，3.45(d，J＝7.1Hz，2H)，4.05(s，2H)，4.12(d，J＝7.3Hz，2H)，7.23-7.46(m，10H)。
实施例1.258：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-(甲基硫基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物30)的制备
步骤A：4-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
向2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基乙酮(3.0g，13.26mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入1.0M叔丁醇钾在THF(13.26mL，13.26mmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌15分钟并在0℃加入二硫化碳(1.01g，13.26mmol)。15分钟后，逐滴加入碘甲烷(4.12g，29.0mmol)并将反应混合物在相同温度保持4小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物在乙醇(10mL)中混悬并在室温加入水合肼(1.99g，39.8mmol)。将反应混合物回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩得到半固体。将其由10％乙酸乙酯在己烷中的溶液重结晶得到标题化合物(2.15g)。LCMS m/z＝297.5[M+H]+。
步骤B：(2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-3-(甲基硫基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在环境温度向4-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑(100mg，0.337mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(8.10mg，0.337mmol)。搅拌10分钟后，在室温加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(139mg，0.337mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至45℃并搅拌8小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取，将其经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用4.0M HCl在二噁烷中的溶液处理并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(21mg)。LCMS m/z＝481.6[M+H]+。
实施例1.259：1-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑的制备
步骤A：(E)-1-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)-2-(4-氟亚苄基)肼的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)肼基羧酸叔丁酯(1.0g，2.87mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TFA(5.0mL)。在相同温度搅拌3小时后，将反应混合物减压浓缩。将所得的残留物在THF(10mL)中溶解并在室温加入4-氟苯甲醛(0.36g，2.87mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，然后减压浓缩得到标题化合物(0.96g)，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝355.3[M+H]+。
步骤B：1-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑的制备
在-78℃向(E)-1-(((1s，4s)-4-(苄基氧基甲基)环己基)甲基)-2-(4-氟亚苄基)肼(0.97g，2.73mmol)和(E)-(2-硝基丙-1-烯基)苯(0.445g，2.73mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入丁-1-醇钾(0.31g，2.73mmol)。搅拌10分钟后，加入TFA(0.42mL，5.45mmol)并将反应混合物在-78℃保持2小时。温热至室温后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(0.2g)。LCMS m/z＝469.3。
实施例1.260：2-(((1s，4s)-4-((5-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物36)的制备
步骤A：3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑的制备
在环境温度向1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙酮(3.7g，16.35mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入1.0M叔丁醇钾在THF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入CS2(1.345g，17.66mmol)。5分钟后，加入碘甲烷(5.08g，35.8mmol)并将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物在乙醇(10mL)中溶解并在室温加入水合肼(2.45g，49.1mmol)。将反应混合物回流4小时。冷却后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(3.95g)，其为固体。LCMS m/z＝297.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.41(s，3H)，3.72(s，3H)，6.72-6.90(m，2H)，7.10-7.43(m，7H)。
步骤B：(2-(((1s，4s)-4-((5-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在环境温度向3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑(100mg，0.337mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(8.10mg，0.337mmol)。搅拌10分钟后，在室温加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(139mg，0.337mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至45℃并搅拌8小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取，将其经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用4.0M HCl在二噁烷中的溶液处理并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并将残留物经HPLC纯化得到标题化合物(31mg)。LCMS m/z＝481.6[M+H]+。
实施例1.261：2-(((1s，4s)-4-((3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物37)的制备
由3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-4-苯基-1H-吡唑和2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.260步骤B中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝481.5[M+H]+。
实施例1.262：2-(((1s，4s)-4-((3-(甲基硫基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物75)的制备
步骤A：3，3-二(甲基硫基)-1，2-二苯基丙-2-烯-1-酮的制备
向1，2-二苯基乙酮(5.0g，25.5mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入1.0M叔丁醇钾在THF(51.0mL，51.0mmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入K2CO3(2.095g，27.5mmol)。10分钟后，加入碘甲烷(7.92g，55.8mmol)并将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物(6.9g)。LCMS m/z＝301.3[M+H]+。
步骤B：5-(甲基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑的制备
在室温向3，3-二(甲基硫基)-1，2-二苯基丙-2-烯-1-酮(2.5g，8.32mmol)在乙醇(20mL)中的混悬液中加入水合肼(1.67g，33.3mmol)。将反应混合物回流6小时。冷却后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(1.98g)。LCMS m/z＝267.0[M+H]+。
步骤C：(2-(((1s，4s)-4-((3-(甲基硫基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在环境温度向5-(甲基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑(100mg，0.375mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(9.01mg，0.375mmol)。搅拌10分钟后，在室温加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(155mg，0.375mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至45℃并搅拌8小时。将反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取，将其经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用4.0M HCl在二噁烷中的溶液处理并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(19mg)。LCMS m/z＝451.6[M+H]+。
实施例1.263：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-甲氧基乙基硫基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物188)的制备
步骤A：5-(2-甲氧基乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑的制备
在室温向3，4-二苯基-1H-吡唑-5(4H)-硫酮(0.5g，1.981mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.275g，1.981mmol)和K2CO3(0.274g，1.981mmol)。搅拌4小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(0.45g)。LCMS m/z＝311.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.23(s，3H)，3.12-3.54(m，4H)，7.22-7.49(m，10H)，13.2(s，1H)。
步骤B：(2-(((1s，4s)-4-((3-(2-甲氧基乙基硫基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在0℃向5-(2-甲氧基乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑(180mg，0.580mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(13.92mg，0.580mmol)。搅拌10分钟后，加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(239mg，0.580mmol)并将反应混合物温热至40℃。搅拌12小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物用4.0M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液处理并静置8小时。将混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(32mg)。LCMS m/z＝495.7[M+H]+。
实施例1.264：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，5-二氟苯基)-3-(甲基硫基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物77)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(110mg，0.198mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入2，5-二氟苯基硼酸(31.2mg，0.198mmol)、Pd(PPh3)4(11.42mg，9.88μmol)和2.0M K2CO3水溶液(54.6mg，0.395mmol)。将反应混合物进在150℃行微波辐射1.5小时。将反应混合物滤过并减压浓缩。将残留物用4.0M HCl(5mL)处理。搅拌10小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(19mg)。LCMS m/z＝487.4[M+H]+。
实施例1.265：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，5-二氟苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物78)的制备
由区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2，5-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.264中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝487.8[M+H]+。
实施例1.266：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-3-(甲基硫基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物82)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物(110mg，0.198mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入2，3-二氟苯基硼酸(31.2mg，0.198mmol)、Pd(PPh3)4(11.42mg，9.88μmol)和2.0M K2CO3水溶液(54.6mg，0.395mmol)。将反应混合物在150℃进行微波辐射1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物减压浓缩并将所得的残留物用4.0M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液处理。静置10小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(13mg)。LCMS m/z＝487.4[M+H]+。
实施例1.267：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物83)的制备
由区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4r)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物和2，3-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.266中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝487.4[M+H]+。
实施例1.268：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-异丙氧基苯基)-3-(甲基硫基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物84)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物(110mg，0.198mmol，1∶3混合物)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入3-异丙氧基苯基硼酸(35.6mg，0.198mmol)、Ph(PPh3)4(11.42mg，9.88μmol)和2.0M K2CO3水溶液(54.6mg，0.395mmol)。将反应混合物在150℃进行微波辐射1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物减压浓缩并将所得的残留物用4.0M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液处理。静置10小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(21mg)。LCMSm/z＝509.5[M+H]+。
实施例1.269：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-异丙氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物85)的制备
由区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4r)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物和3-异丙氧基苯基硼酸使用与在实施例1.268中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝509.8[M+H]+。
实施例1.270：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-5-(甲基磺酰基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物86)的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-((4-(2，3-二氟苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(10mg，0.021mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入mCPBA(3.55mg，0.021mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物经HPLC纯化得到标题化合物(9mg)。LCMS m/z＝519.7[M+H]+。
实施例1.271：2-(((1s，4s)-4-((4-(2，5-二氟苯基)-5-(甲基磺酰基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物87)的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-((4-(2，5-二氟苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(10mg，0.021mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入mCPBA(7.09mg，0.041mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物经HPLC纯化得到标题化合物(8mg)。LCMS m/z＝519.7[M+H]+。
实施例1.272：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物91)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物(150mg，0.270mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入3-氟苯基硼酸(37.7mg，0.270mmol)、Pd(PPh3)4(1.56mg，1.348μmol)和2.0M K2CO3水溶液(0.270mL，0.539mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用氯化氢(3.37mL，13.48mmol)处理并搅拌5小时。将混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(93mg)。LCMS m/z＝469.3[M+H]+。
实施例1.273：2-(((1s，4s)-4-((4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物92)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物(150mg，0.270mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(45.8mg，0.270mmol)、Pd(PPh3)4(1.557mg，1.348μmol)和2.0M K2CO3水溶液(0.270mL，0.539mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用氯化氢(3.37mL，13.48mmol)处理并搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(102mg)。LCMS m/z＝499.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.61(m，8H)，1.85(m，1H)，2.11(s，3H)，2.21(m，1H)，3.52(d，J＝7.1Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.92(s，2H)，4.28(d，J＝7.4Hz，2H)，6.80-6.91(m，2H)，7.23-7.42(m，6H)。
实施例1.274：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-氟苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物94)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物(150mg，0.270mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入4-氟苯基硼酸(37.7mg，0.270mmol)、Pd(PPh3)4(15.57mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(74.5mg，0.539mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用氯化氢(3.37mL，13.48mmol)处理并搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(96mg)。LCMS m/z＝469.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20-1.35(m，8H)1.63(m，1H)，1.95(s，3H)，2.09(m，1H)，3.48(d，J＝7.0Hz，2H)，3.79(s，2H)，4.10(d，J＝7.2Hz，2H)，6.94-7.09(m，9H)。
实施例1.275：2-(((1s，4s)-4-((5-(甲基硫基)-3-苯基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物96)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物(150mg，0.270mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入3-(三氟甲基)苯基硼酸(51.2mg，0.270mmol)、Pd(PPh3)4(15.57mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(74.5mg，0.539mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用氯化氢(3.37mL，13.48mmol)处理并搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(85mg)。LCMS m/z＝519.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.38-1.59(m，8H)，1.85(m，1H)，2.10(s，3H)，2.25(m，1H)，3.52(d，J＝7.0Hz，2H)，4.01(s，2H)，4.31(d，J＝7.2Hz，2H)，7.29-7.65(m，9H)。
实施例1.276：2-(((1s，4s)-4-((4-(4-氯苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物97)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物(150mg，0.270mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入4-氯苯基硼酸(42.1mg，0.270mmol)、Pd(PPh3)4(15.57mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(74.5mg，0.539mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用氯化氢(3.37mL，13.48mmol)处理并搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(98mg)。LCMS m/z＝485.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.45(m，8H)，1.68(m，1H)，1.99(s，3H)，2.10(m，1H)，3.35(d，J＝7.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.15(d，J＝7.2Hz，2H)，7.12-7.38(m，9H)。
实施例1.277：2-(((1s，4s)-4-((5-(甲基硫基)-3-苯基-4-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物108)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物(150mg，0.270mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入噻吩-2-基硼酸(34.5mg，0.270mmol)、Pd(PPh3)4(15.57mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(74.5mg，0.539mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用氯化氢(3.37mL，13.48mmol)处理并搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(89mg)。LCMS m/z＝457.1[M+H]+。
实施例1.278：2-(((1s，4s)-4-((5-(甲基硫基)-3-苯基-4-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物110)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物(150mg，0.270mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入噻吩-3-基硼酸(34.5mg，0.270mmol)、Pd(PPh3)4(15.57mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(74.5mg，0.539mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用氯化氢(3.37mL，13.48mmol)处理并搅拌5小时。将混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(106mg)。LCMS m/z＝457.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.61(m，8H)，1.86(m，1H)，1.99(m，1H)，2.22(s，3H)，3.61(d，J＝7.1Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.24(d，J＝7.4Hz，2H)，7.01-7.69(m，8H)。
实施例1.279：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基亚磺酰基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物114)的制备
在室温向2-(((1s，4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(52mg，0.108mmol)在DCM(1mL)中的溶液中分批加入mCPBA(18.67mg，0.108mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物经HPLC纯化得到标题化合物(40mg)。LCMS m/z＝497.2[M+H]+。
实施例1.280：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氟-5-甲基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物134)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1s，4s)-4-((4-碘-3-甲基硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-碘-5-甲基硫基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物(500mg，0.898mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入3-氟-5-甲基苯基硼酸(138mg，0.898mmol)、Pd(PPh3)4(51.9mg，0.045mmol)和2.0M K2CO3水溶液(248mg，1.797mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用4.0M氯化氢(11.23mL，44.9mmol)在二噁烷中的溶液处理并搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化。将低压冻干的固体在乙腈(1mL)和H2O(2mL)中溶解并加入NaOH(14.6mg，0.367mmol)在H2O(1mL)中的溶液。将混合物减压干燥得到标题化合物(185mg)。LCMS m/z＝483.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.65(m，8H)，1.76(m，1H)，2.18(s，3H)，2.21(m，1H)，2.35(s，3H)，3.45(d，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，2H)，4.28(d，J＝7.4Hz，2H)，6.85-7.08(m，3H)，7.21-7.35(m，5H)。
实施例1.281：2-(((1r，4s)-4-((3-((S)-3，4-二羟基丁基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物156)的制备
步骤A：(R)-4-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丁-1，2-二醇的制备
在室温向5-(丁-3-烯基)-3-苯基-1H-吡唑(3.0g，15.13mmol)在异丙醇(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中加入AD-混合物-α(20.0g)。将反应混合物在室温搅拌48小时。将反应混合物倒入饱和Na2SO3(20mL)中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物(2.45g)，其为油状物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS m/z＝232.9[M+H]+。
步骤B：(R)-5-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在室温向(R)-4-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丁-1，2-二醇(2.5g，10.76mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(11.21g，108mmol)和PTSA(对甲苯磺酸)(0.185g，1.076mmol)。搅拌3小时后，将反应混合物减压浓缩。将所得的残留物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物，其无需进一步纯化。LCMS m/z＝273.4[M+H]+。
步骤C：(R)-4-溴-5-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑的制备
在0℃向(R)-5-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑(2.3g，8.45mmol)和MP-碳酸盐(26g，84.5mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中逐滴加入溴(1.350g，8.45mmol)。搅拌1小时后，将MP-碳酸盐滤出并用CH2Cl2洗涤。将合并的有机层倒入水中，用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，然后减压浓缩。将所得的残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(2.81g)，其为油状物。LCMS m/z＝351.2[M+H]+。
步骤D：作为区域异构体的混合物的2-(((1s，4s)-4-((4-溴-5-(2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1s，4s)-4-((4-溴-3-(2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的制备
在环境温度向(R)-4-溴-5-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑(1.23g，3.50mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(0.084g，3.50mmol)。搅拌30分钟后，加入(R)-2-((4-((4-溴-3-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.45g，3.50mmol)并将反应混合物加热至45℃。搅拌12小时后，将反应混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯萃取，将其经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(1.82g，1∶3比例)，其为区域异构体的混合物。LCMS m/z＝591.7[M+H]+。
步骤E：(2-(((1r，4s)-4-((3-((S)-3，4-二羟基丁基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-溴-3-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-溴-5-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(150mg，0.254mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入苯基硼酸(30.9mg，0.254mmol)、Pd(PPh3)4(14.65mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(70.1mg，0.507mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物用4.0M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液处理。静置10小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(12mg)。LCMS m/z＝493.5[M+H]+。
实施例1.282：2-(((1r，4s)-4-((5-((S)-3，4-二羟基丁基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物157)的制备
由区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-溴-3-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-溴-5-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯的混合物和苯基硼酸使用与在实施例1.281中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝493.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.78(m，10H)，1.86(m，1H)，2.10(s，1H)，2.63(m，1H)，2.71(m，1H)，3.10(m，2H)，3.12-3.22(m，1H)，3.35(d，J＝7.2Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.02(d，J＝7.3Hz，2H)，7.02-7.35(m，10H)。
实施例1.283：2-(((1r，4s)-4-((5-((S)-3，4-二羟基丁基)-4-(3-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物158)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-溴-3-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-溴-5-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(150mg，0.254mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入3-氟苯基硼酸(35.5mg，0.254mmol)、Pd(PPh3)4(14.65mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(70.1mg，0.507mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物用4.0M HCl在二噁烷中的溶液处理。搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(45mg)。LCMS m/z＝511.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.77(m，10H)，1.78(m，1H)，1.98(m，1H)，2.72(m，1H)，2.80(m，1H)，3.20-3.40(m，3H)，3.38(d，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.99(d，J＝7.3Hz，2H)，7.15-7.38(m，9H)。
实施例1.284：2-(((1r，4s)-4-((4-(3，4-二氟苯基)-3-((S)-3，4-二羟基丁基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物159)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-溴-3-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-溴-5-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(150mg，0.254mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入3，4-二氟苯基硼酸(40.0mg，0.254mmol)、Pd(PPh3)4(14.65mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(70.1mg，0.507mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物减压浓缩并将所得的残留物用4.0M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液处理。静置10小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(12mg)。LCMS m/z＝529.7[M+H]+。
实施例1.285：2-(((1r，4s)-4-((4-(3，4-二氟苯基)-5-((S)-3，4-二羟基丁基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物160)的制备
由区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-溴-3-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-溴-5-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和3，4-二氟苯基硼酸使用与在实施例1.284中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝529.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.77(m，10H)，1.75(m，1H)，2.10(m，1H)，2.70(m，1H)，2.75(m，1H)，3.15(m，1H)，3.21(m，1H)，3.32(m，1H)，3.35(d，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.98(d，J＝7.2Hz，2H)，6.95(m，1H)，7.14-7.41(m，7H)。
实施例1.286：2-(((1r，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-((S)-3，4-二羟基丁基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物162)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-溴-3-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-溴-5-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(150mg，0.254mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入3-氯苯基硼酸(39.7mg，0.254mmol)、Pd(PPh3)4(14.65mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(70.1mg，0.507mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物用4.0M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液处理。搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(65mg)。LCMS m/z＝528.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.65(m，10H)，1.80(m，1H)，2.12(m，1H)，2.72(m，1H)，2.80(m，1H)，3.20(m，1H)，3.25(m，1H)，3.42(m，1H)，3.45(d，J＝7.2Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.05(d，J＝7.2Hz，2H)，7.13-7.42(m，9H)。
实施例1.287：2-(((1s，4s)-4-((5-((R)-3，4-二羟基丁基)-4-(3-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物169)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-溴-3-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-溴-5-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(150mg，0.254mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入3-氟苯基硼酸(35.5mg，0.254mmol)、Pd(PPh3)4(14.65mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(70.1mg，0.507mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物用4.0M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液处理。搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(89mg)。LCMS m/z＝511.4[M+H]+s。
实施例1.288：2-(((1s，4s)-4-((4-(3，4-二氟苯基)-5-((R)-3，4-二羟基丁基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物170)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-溴-3-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-溴-5-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(150mg，0.254mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入3，4-二氟苯基硼酸(40.0mg，0.254mmol)、Pd(PPh3)4(14.65mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(70.1mg，0.507mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并减压浓缩。将残留物用4.0M HCl在二噁烷中的溶液处理并搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(72mg)。LCMS m/z＝529.3[M+H]+。
实施例1.289：2-(((1s，4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-((R)-3，4-二羟基丁基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物171)的制备
在环境温度向区域异构体2-(((1r，4s)-4-((4-溴-3-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯和2-(((1r，4s)-4-((4-溴-5-(2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(150mg，0.254mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入3-氯苯基硼酸(39.7mg，0.254mmol)、Pd(PPh3)4(14.65mg，0.013mmol)和2.0M K2CO3水溶液(70.1mg，0.507mmol)。将反应混合物在120℃在微波下加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并减压浓缩。将残留物用4.0M HCl在二噁烷中的溶液处理并搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(85mg)。LCMS m/z＝528.3[M+H]+。
实施例1.290：2-(((1s，4s)-4-((3-(氰基甲基硫基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物183)的制备
步骤A：2-(3，4-二苯基-1H-吡唑-5-基硫基)乙腈的制备
在室温向3，4-二苯基-1H-吡唑-5(4H)-硫酮(0.49g，1.981mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-溴乙腈(0.253g，1.981mmol)和K2CO3(0.274g，1.981mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(0.52g)。LCMS m/z＝292.1
步骤B：(2-(((1s，4s)-4-((3-(氰基甲基硫基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在0℃向2-(3，4-二苯基-1H-吡唑-5-基硫基)乙腈(330mg，1.13mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(27.2mg，1.133mmol)。搅拌10分钟后，加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(467mg，1.13mmol)并将反应混合物温热至40℃。搅拌12小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥，减压浓缩，然后用4.0M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液处理。搅拌8小时后，将混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(78mg)。LCMS m/z＝476.2[M+H]+。
实施例1.291：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-甲氧基乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物189)的制备
由5-(2-甲氧基乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑和2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.263中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝495.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35-1.52(m，8H)，1.85(m，1H)，2.31(m，1H)，2.43(t，J＝2.5Hz，2H)，2.61(t，J＝2.5Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.46(d，J＝7.1Hz，2H)，3.98(s，2H)，4.31(d，J＝7.2Hz，2H)，7.31-7.54(m，10H)。
实施例1.292：2-(((1s，4s)-4-((3-(2-乙氧基乙基硫基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物185)的制备
步骤A：5-(2-乙氧基乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑的制备
在室温向3，4-二苯基-1H-吡唑-5(4H)-硫酮(0.5g，1.981mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-溴-2-乙氧基乙烷(0.303g，1.981mmol)和K2CO3(0.274g，1.981mmol)。搅拌4小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，将其经MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物经柱色谱法纯化得到标题化合物(0.45g)。LCMS m/z＝343.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，3.25(m，2H)，3.45(m，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，7.25-7.56(m，10H)，13.0(s，1H)。
步骤B：(2-(((1s，4s)-4-((3-(2-乙氧基乙基硫基)-4，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在0℃向5-(2-乙氧基乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑(320mg，0.986mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(23.67mg，0.986mmol)。搅拌10分钟后，加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(407mg，0.986mmol)并将反应混合物温热至40℃。搅拌12小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩。将所得的残留物用4.0M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液处理并搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(70mg)。LCMS m/z＝509.5[M+H]+。
实施例1.293：2-(((1s，4s)-4-((5-(2-乙氧基乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物186)的制备
由5-(2-乙氧基乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑和2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯使用与在实施例1.292中所述的类似方法得到标题化合物。LCMS m/z＝509.6[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(t，J＝7.1Hz，3H)，1.35-1.52(m，8H)，1.85(m，1H)，2.25(m，1H)，2.41(q，J＝7.1Hz，2H)，2.60(t，J＝5.0Hz，2H)，3.25(t，J＝5.0Hz，2H)，3.45(d，J＝7.1Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.35(d，J＝7.2Hz，2H)，7.25-7.53(m，10H)。
实施例1.294：2-(((1s，4s)-4-((5-(3-羟基丙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物187)的制备
步骤A：3，4-二苯基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基硫基)-1H-吡唑的制备
向3-(4-溴-3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇(1.0g，3.56mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.898g，10.67mmol)，接着在室温加入PTSA(0.061g，0.356mmol)。搅拌12小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物(1.12g)。LCMS m/z＝381.2[M+H]+。
步骤B：(2-(((1s，4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-3，4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的制备
在0℃向3，4-二苯基-5-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基硫基)-1H-吡唑(120mg，0.304mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(7.30mg，0.304mmol)。搅拌10分钟后，加入2-(((1s，4s)-4-(甲苯磺酰基氧基甲基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(125mg，0.304mmol)并将反应混合物温热至40℃。搅拌12小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物减压浓缩并用4.0M HCl二噁烷(5mL)中的溶液中处理8小时。将混合物减压浓缩并经HPLC纯化得到标题化合物(105mg)。LCMS m/z＝495.6[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35-1.52(m，10H)，1.83(m，1H)，2.22(m，1H)，2.46(t，J＝5.0Hz，2H)，3.22(t，J＝5.0Hz，2H)，3.50(d，J＝7.1Hz，2H)，3.91(s，2H)，4.30(d，J＝7.2Hz，2H)，7.23-7.50(m，10H)。
实施例2：用于直接cAMP测量的均相时间分辨荧光(HomogeneousTime-Resolved Fluorescence，))测定
使用用于直接cAMP测量的测定(Gabriel et al.，ASSAY and DrugDevelopment Technologies，1：291-303，2003)和稳定转染有人类前列环素受体的重组体CHO-K1细胞筛选用作人类前列环素(PGI2)受体激动剂的化合物。CHO-K1细胞获自(Manassas，VA；目录号CCL-61)。前列环素受体的激动剂在用于直接cAMP测量的测定中检测，其为增加cAMP浓度的化合物。测定也用于确定前列环素受体激动剂的EC50值。
测定原理：测定试剂盒购于Cisbio-US，Inc.(Bedford，MA；目录号62AM4PEC)。由试剂盒支持的测定是由CHO-K1细胞产生的内源性cAMP和用染料d2标记的示踪剂cAMP之间的竞争性免疫测定。示踪剂结合由用穴状化合物(Cryptate)标记的单克隆抗-cAMP抗体显现。特异性信号(即荧光共振能量转移，FRET)与标准品或者样品中未标记的cAMP的浓度成反比。
标准曲线：根据试剂盒制造商的指示，对测定中包括的标准品(0.17至712nM cAMP)的荧光比率(665nm/620nm)进行计算，并用于产生cAMP标准曲线。计算样品(测试化合物或者化合物缓冲液)的荧光比率，并用于通过参照cAMP标准曲线推导分别的cAMP浓度。
测定的设定：基本上根据试剂盒制造商的指示，在384孔板格式(ProxiPlates；PerkinElmer，Fremont，CA；目录号6008280)的每孔中，以20μL的总体积，使用两步方案进行测定。将于5μL测定缓冲液(磷酸盐缓冲生理盐水)中的3000个重组CHO-K1细胞转移至实验孔中的每孔中，所述磷酸盐缓冲生理盐水含有氯化钙和氯化镁(Invitrogen，Carlsbad，CA；目录号14040)，补充有IBMX(250μM)和咯利普兰(rolipram)(20μM)(磷酸二酯酶抑制剂；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO；分别为目录号I5879和目录号R6520)以及0.1％牛血清白蛋白(BSA)级份V(Sigma-Aldrich；目录号A3059))，接着加入于5μL测定缓冲液中的测试化合物或者5μL测定缓冲液。然后将板在室温孵育1小时。然后根据试剂盒制造商的指示向各孔中加入5μL cAMP-d2结合物于溶解缓冲液中的溶液和5μL穴状化合物结合物于溶解缓冲液中的溶液。然后将板在室温再孵育1小时，之后对测定板进行读数。
测定读数：读数使用PHERAstar(BMG LABTECH Inc.，Durham，NC)或者EnVisionTM(PerkinElmer，Fremont CA)微量培养板读数器实现。
某些本发明化合物和它们相应的活性值示于表B中。
表B
本发明某些其它化合物在本测定中具有范围从约1.3nM至约5μM的活性值。
实施例3：人类血小板聚集抑制测试
将在枸橼酸三钠水溶液中的收集自健康人类志愿受试者的血液以150g离心15分钟并回收上层以得到富含血小板血浆(PRP)。将残留的血液以3000g离心10分钟并收集上清液作为贫血小板血浆(platelet-poor plasma，PPP)。在PRP中的血小板浓度使用Z型Beckman Coulter粒子计数器(Beckman，Fullerton，CA)确定并使用PPP调节至250,000个血小板/μL。在通过加入10μL二磷酸腺苷(ADP)水溶液以调节在PRP中的最终的ADP浓度至1x10-5M来诱导聚集之前，将480μL PRP在37℃预培养并与10μL测试化合物水溶液在1200rpm一起搅拌1分钟。使用Chronolog模型490集合度计(aggregometer)(Chrono-log Corp.，Havertown，PA)一式三份确定和测量在3分钟内的聚集应答的最大幅度。聚集的抑制百分数由对照(加入水代替测试化合物溶液)样品和含有测试化合物的样品的吸光度(optical density)的最大减少量计算。加入测试化合物以调节最终浓度为10-9至10-4M的范围，且IC50值通过在每个浓度的聚集抑制百分数来确定。结果在表C中显示。
表C
  化合物编号   人类PRP IC50(nM)
  184   20
  111   28
  146   70
  135   220
本发明某些其它化合物在本测定中具有范围从约10.3nM至约810nM的活性值。
明显的是本发明化合物显著地抑制人类PRP中的血小板聚集。
实施例4：动脉性肺动脉高压的大鼠模型
动物：雄性Wistar大鼠(在研究开始时100-150g)(Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA)以每笼两只饲养且保持在湿度-(40-60％)和温度-(68-72°F)可控的实验室中，12小时∶12小时的亮灯/熄灯循环(在6:30am亮灯)，任意进食(Harlan Teklad，Orange CA，Rodent Diet 8604)和进水。在测试前允许大鼠适应动物实验室一周。
大鼠野百合碱模型：大鼠野百合碱(MCT)模型为动脉性肺动脉高压的标准和广泛接受的模型。MCT诱导与肺血管炎症相关的急性肺内皮损伤。之后，肺动脉平滑肌细胞增殖，堵塞肺小血管并导致包括右心室肥大的严重的动脉性肺动脉高压。(参见例如，Schermuly et al.，Circ.Res.，2004，94：1101-1108.)
随机对大鼠给予60mg/kg MCT(Sigma，St.Louis，MO)或者0.9％生理盐水(sham)的单一皮下注射并指定接受20％羟基丙基β-环糊精(媒介物)或者测试化合物(30mg/kg；图1和2)的口服给药。每个治疗组使用10-11只大鼠。在MCT给药24小时后，通过口服强饲法(gavage)给予测试化合物或者媒介物，一天两次，连续给药21天。在第22天测量心室重量。通过腹膜内给药戊巴比妥(50mg/kg)对大鼠进行麻醉，打开胸腔并切离心脏。将右心室从中隔分割开并称量左心室和左右心室两部分。计算右心室(RV)重量与左心室加上中隔(LV+S)的重量的比例(该比例在图1和2中指明为“RV/(LV+S)”)作为对诱导的动脉性肺动脉高压的肥大响应的指数，并由此作为测试化合物对于动脉性肺动脉高压的治疗效果的指数。
由图1和2的检查可明显地看出口服给药化合物14和31抑制对诱导的动脉性肺动脉高压的肥大响应，并由此作为对于动脉性肺动脉高压的治疗效果的证据。
本领域技术人员会意识到，可对本申请列出的示例性实施例进行各种改变、添加、取代和变化而不背离本发明的主旨，并因此认为所述改变、添加、取代和变化在本发明的范围内。将上面引用的所有参考文献(包括但不限于印刷的公开出版物和临时专利申请及正规专利申请)整体引入本申请作为参考。

Claims (19)

1.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自下述化合物：
2-(((1s,4s)-4-((5-(乙基硫基)-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸；
2-(((1s,4s)-4-((5-(甲基硫基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸；
2-(((1s,4s)-4-((4-(5-氟吡啶-3-基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸；
2-(((1s,4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸；
2-(((1s,4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸；
2-(((1s,4s)-4-((5-(氰基甲基硫基)-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸；
2-(((1s,4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
2.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自下述化合物：
2-(((1s,4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
3.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自下述化合物：
2-(((1s,4s)-4-((4-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
4.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自下述化合物：
2-(((1s,4s)-4-((5-(甲基硫基)-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
5.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自下述化合物：
2-(((1s,4s)-4-((4-(3-氯苯基)-5-(甲基硫基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
6.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自下述化合物：
2-(((1s,4s)-4-((5-乙基-4-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
7.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自下述化合物：
2-(((1s,4s)-4-((5-(甲基硫基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
8.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自下述化合物：
2-(((1s,4s)-4-((3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
9.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自下述化合物：
2-(((1s,4s)-4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
10.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自下述化合物：
2-(((1s,4s)-4-((5-(2-羟基乙基硫基)-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
11.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自下述化合物：
2-(((1s,4s)-4-((3-(4-氟苯基)-5-(2-羟基乙基硫基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
12.药物组合物，其包含权利要求1至11中任一项的化合物以及药用载体。
13.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于治疗PAH的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述PAH选自：
特发性PAH；
家族性PAH；
与选自下述的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；
与选自下述的先天性心脏病相关的PAH：在个体中的房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；
与门静脉高血压相关的PAH；
与HIV感染相关的PAH；
与摄入药物或者毒素相关的PAH；
与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；
与脾切除术相关的PAH；
与显著静脉受累或者毛细血管受累相关的PAH；
与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和
与个体中的肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)相关的PAH。
15.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于治疗选自下述病症的药物中的用途：血小板聚集。
16.权利要求1至11中任一项的化合物或者权利要求12的药物组合物，其用于治疗PAH的方法。
17.权利要求16的化合物，其中所述PAH选自：
特发性PAH；
家族性PAH；
与选自下述的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；
与选自下述的先天性心脏病相关的PAH：在个体中的房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；
与门静脉高血压相关的PAH；
与HIV感染相关的PAH；
与摄入药物或者毒素相关的PAH；
与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；
与脾切除术相关的PAH；
与显著静脉受累或者毛细血管受累相关的PAH；
与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和
与肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)相关的PAH。
18.权利要求1至11中任一项的化合物或者权利要求12的药物组合物，其用于治疗选自下述病症的方法：血小板聚集。
19.制备组合物的方法，其包括将权利要求1至11中任一项的化合物与药用载体混合。
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