MX2011005577A - Derivados de acido carbonico substituidos con pirazolilo como moduladores del receptor de prostaciclina (pgi2) utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con estos. - Google Patents

Derivados de acido carbonico substituidos con pirazolilo como moduladores del receptor de prostaciclina (pgi2) utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con estos.

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Abstract

Se describen derivados de pirazol de la Fórmula la y composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del receptor PGI2. Los compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticas de los mismos están dirigidos a métodos útiles en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados; agregación de plaquetas; enfermedad de arteria coronaria; infarto al miocardio; ataque isquémico pasajero; angina; apoplejía; daño por isquemia-reperfusión; restenosis; fibrilación atrial; formación de coágulos sanguíneos en una angioplastía o cirugía de derivación coronaria individual o en un individuo que sufre de fibrilación atrial; aterosclerosis; aterotrombosis; asma o un síntoma de la misma; un trastorno relacionado con diabetes tal como neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética o retinopatía diabética; glaucoma u otra enfermedad del ojo con presión intraocular anormal; hipertensión; inflamación psoriasis; artritis psoriática; artritis reumatoide; enfermedad de Crohn; rechazo de trasplante; esclerosis múltiple; lupus sistémico eritematoso (SLE); colitis ulcerativa; daño por isquemia-reperfusión; restenosis; aterosclerosis; acné diabetes de tipo 1; diabetes de tipo 2; sepsis; y trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD).

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO CARBÓNICO SUBSTITUIDOS CON PIRAZOLILO COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE PROSTACICLINA (PG12Í ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON ÉSTOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos de la fórmula la y a composiciones farmacéuticas de los mismos, que modulan la actividad del receptor PGI2. Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos, se dirigen a métodos útiles en el tratamiento de: hipertensión arterial pulmonar (PAH); PAH idiopático; PAH familiar; PAH asociado con: enfermedad vascular de colágeno, enfermedad de corazón congénita, hipertensión portal, infección de HIV, ingestión de fármaco o toxina, telangiectasia hemorrágica hereditaria, esplenectomía, enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD) o hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH); PAH con implicación venosa o capilar significativa; agregado de plaquetas, enfermedad de arteria coronaria; infarto del miocardio; ataque isquémico temporal; angina, ataque; lesión de reperfusión por isquemia; restenosis; fibrilación atrial; formación de coagulo sanguíneo en cirugía de angioplastía o derivación coronaria individual o en un individuo que padece de fibrilación atrial; aterotrombosis; asma o un síntoma de las mismas; un trastorno relacionado con diabetes tal como neuropatía periférica diabética; neuropatía diabética o retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presión intraocular anormal; hipertensión; inflamación; psoriasis; artritris psoriática; artritis reumatoide; enfermedad de Crohn; rechazo de trasplante; esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico; colitis ulcerativa; ateroesclerosis; acné; diabetes tipo 1; diabetes tipo 2; sepsis y trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD).
Antecedentes de la Invención La prostaciclina (PGI2), es una molécula lípida derivada de ácido araquidónico a través de la trayectoria de ciclooxigenasa. Es un agente vasodilatador, antiproliferativo, anti-trombótico y anti-plaquetas potente, que transmite sus efectos como un agonista de un receptor acoplado por proteína G (receptor PGI2; por ejemplo receptor PGI2 humano, GenBank® Acceso No. NP_000951 y alelos del mismo). Se sabe que el enlace de PGI2 (u otro de dichos agonistas) al receptor PGI2, conduce al acoplamiento con la proteína Gs e incrementa los niveles cAMP intracelulares (ver por ejemplo la Publicación de Zhang y asociados, Aren. Biochem. Biophys., 2006, 454:80-88.) La hipertensión arterial pulmonar (PAH) es una enfermedad que pone en riesgo la vida caracterizada por una vasculopatía pulmonar progresiva que conduce a hipertrofia ventricular derecha. La falla cardíaca del lado derecho ocurre, si se deja sin tratar el lado izquierdo. La prostaciclina, que tiene efectos vasodilatadores y antiproliferativos en la vasculatura pulmonar se ha encontrado en bajo nivel en pacientes con PAH, en comparación con controles normales. La administración exógena de prostaciclina o un análogo de prostaciclina (por ejemplo, un agonista de receptor PGI2) se ha vuelto una estrategia importante en el tratamiento de PAH. (Ver las publicaciones de Tuder y asociados, Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159:1925-1932; Humbert y asociados, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S; Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11:609-619; McLaughlin y asociados, Circulation, 2006, 114:1417-1431; Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96:527-541; Driscoll y asociados, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81.) El trepostinil e iloprost son análogos aprobados por la FDA de prostaciclina los cuales, igual que prostaciclina no son oralmente activos. Beraprost es un análogo oralmente activo de prostaciclina aprobado para el tratamiento de PAH en Japón, pero que ha fallado en el registro para el tratamiento de PAH en Europa y en los Estados Unidos. De los tres fármacos aprobados por FDA, la prostaciclina es el mejor estudiado en pacientes PAH. El costo anual aproximado por el tratamiento de PAH con estos fármacos, es de $25,000 a $200,000 dependiendo de la dosis. Actualmente, muchos expertos consideran la prostaciclina intravenosa como el agente más confiable para manejar pacientes muy enfermos de PAH. Debido a la corta vida media de prostaciclina, el tratamiento intravenoso es complicado por la necesidad de una infusión continua. Los pacientes están en riesgo de hipertensión pulmonar de repercución potencialmente fatal, si la infusión es interrumpida en forma abrupta, así como un riesgo significativo de complicaciones relacionadas con catéter, incluyendo sepsis (ver por ejemplo las Publicaciones de Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11:609-619; Naeije y asociados, Expert Opin. Pharmacother., 2007, 8:2247-2265; Strauss y asociados, Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142; Driscoll y asociados, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81.) Existe un interés considerable en desarrollar análogos de prostaciclina (por ejemplo, agonistas del receptor PGI2) para utilizarse en el tratamiento de otras enfermedades tales como aterotrombosis. Los análogos de prostaciclina oralmente activos, estable (por ejemplo, agonistas oralmente activos, estables del receptor PGI2) es un paso limitado por rango en el logro de esta meta (ver por ejemplo las Publicaciones de Arehart y asociados, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Arehart y asociados, Circ. Res., 2008, 102(8), 986-93, así como en el manejo mejorado de PAH.
Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de ciclohexano seleccionados de compuestos de la fórmula la y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R es selecciona de: H y C1-C6 alquilo; y R2, R3 y R4 cada uno son seleccionados independientemente de H, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, C-i-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C -Ce alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo; en donde el C-i-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, C^-Ce alquilsulfonilo, C-i-C6 alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: alquilsulfinilo, C -C6 alquilsulfonilo, d-C6 alquiltio, arilo, amino, carboxamida, ciano, Ci-C6haloalquilo, halógeno y hidroxi; o R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren ambos para formar un heteroarilo tricíclico; y R4 se selecciona de: H, alquilsulfonilo, C-i-C6 alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo; en donde los Ci-C6 alcoxi, C-1-Ce alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, C-\-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: ??-?ß alcoxi, Ci-C6 alquilo, CrC6 alquilsulfinilo, d-C6 alquilsulfonilo, C-i-C6 alquiltio, arilo, ciano, C1-C6 haloalquilo, halógeno e hidroxi.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de un trastorno transmitido por receptor PGI2 en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH idiopática en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH familiar en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociado con enfermedad vascular de colágeno en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociado con enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: escleroderma , síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis en un individuo, en donde los procesos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociado con enfermedad cardíaca congénita en un individuo, en donde los procesos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociado con una enfermedad cardíaca congénita seleccionada de: defecto séptico atrial (ASD), defecto séptico ventricular (VSD) y conducto arterioso permeable en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociado con hipertensión portal en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociada con infección de HIV en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociada con ingestión de un fármaco o toxina en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociada con esplenectomía en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociada con implicación venosa o capilar significativa en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociada con enfermedad veno- oclusiva pulmonar (PVOD) en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de agregado de plaquetas en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de: enfermedad de arteria coronaria, infarto del miocardio, ataque isquémico temporal, angina, ataque, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis o fibrilación atrial en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de formación de coagulo sanguíneo en una cirugía de angioplastia o derivación coronaria en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de formación de coágulo sanguíneo en un individuo que padece de fibrilacion atrial en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de ateroesclerosis en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de aterotrombosis en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de asma en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de un síntoma de asma en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de un trastorno relacionado con diabetes en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de neuropatía periférica diabética en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de nefropatía diabética en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de retinopatía diabética en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presión infraocular anormal en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de hipertensión en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de hipertensión proyectada para conferir protección contra isquemia cerebral en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de inflamación en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de enfermedad inflamatoria en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de enfermedad inflamatoria seleccionada de: psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) y asma en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para modular la actividad de un receptor PGI2, contactando el receptor con un compuesto de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para agonizar un receptor un receptor PGI2, contando al receptor con un compuesto de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para el tratamiento de PAH seleccionado de: PAH idiopático; PAH familiar; PAH asociado con enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: escleroderma, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; PAH asociado con enfermedad cardíaca congénita seleccionada de: defecto séptico atrial (ASD), defecto séptico ventricular (VSD) y condcuto arterioso permeable en un individuo; PAH asociada con hipertensión portal; PAH asociado con infección HIV; PAH asociado con ingestión de un fármaco o toxina; PAH asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria; PAH asociada con esplenectomía; PAH asociada con implicación venosa o capilar significativa; PAH asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención, pertenece a métodos para el tratamiento de un trastorno seleccionado de: agregado de plaquetas, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, ataque isquémico temporal, angina, ataque, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, fibrilación atrial, formación de coagulo sanguíneo, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, trastorno relacionado con diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma, u otra enfermedad de los ojos con presión intraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo I, diabetes tipo 2, sepsis y trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) en un individuo, en donde los métodos comprenden administrar al individuo que necesita de los mismos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno transmitido por receptor PGI2.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH idiopático.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH familiar.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con enfermedad vascular de colágeno.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con una enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: escleroderma, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita seleccionada de: defecto séptico atrial (ASD), defecto séptico ventricular (VSD) y conducto arterioso permeable.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con hipertensión portal.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con infección HIV.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con ingestión de un fármaco o toxina.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con esplenectomía.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con implicación venosa o capilar significativa.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD).
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de agregado de plaquetas.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno trasmitido por receptor PGI2 seleccionado de: enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, ataque isquémico temporal, angina, ataque, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis y fibrilación atrial.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de formación de coagulo sanguíneo en una cirugía de angioplastía o derivación coronaria individual.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de formación de coagulo sanguíneo en un individuo que padece de fibrilación atrial.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ateroesclerosis.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de aterotrombosis.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síntoma de asma.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastorno relacionado con diabetes.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de neuropatía periférica diabética.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de nefropatía diabética.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de retinopatía diabética.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presión intraocular anormal.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión proyectada para conferir protección contra isquemia cerebral.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada de: psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, Enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para modular la actividad de un receptor PGI2.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para agonizar un receptor PGI2.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH seleccionado de: PAH idiopático; PAH familiar; PAH asociada con una enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: escleroderma , síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita seleccionada de: defecto séptico atrial (ASD), defecto séptico ventricular (VSD) y conducto arterioso permeable en un individuo; PAH asociada con hipertensión portal; PAH asociada con infección de HIV; PAH asociada con ingestión de un fármaco o toxina; PAH asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria; PAH asociada con esplenectomía; PAH asociada con implicación venosa o capilar significativa; PAH asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de: agregado de plaqueta, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, ataque isquémico temporal, angina, ataque, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, fibrilación atrial, formación de coagulo sanguíneo, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, trastorno relacionado con diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presión intraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriática, artritris reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, lesión por reperfusión-isquemia restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD).
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de un cuerpo humano o de animal a través de terapia.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de un trastorno transmitido por receptor PGI2.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH idiopático.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH familiar.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con una enfermedad vascular de colágeno.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con una enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: escleroderma, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con enfermedad cardíaca congénita.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con enfermedad cardíaca congénita seleccionada de: defecto séptico atrial (ASD), defecto séptico ventricular (VSD) y conducto arterioso permeable.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con hipertensión portal.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con infección HIV.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con ingestión de un fármaco o toxina.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con esplenectomía.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con implicación venosa o capilar significativa.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD).
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de agregado de plaqueta.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de: enfermedad de arteria coronaria, infarto del miocardio, ataque isquémico temporal, angina, ataque, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis o fibrilación atrial.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de formación de coagulo sanguíneo en una cirugía de angioplastía o derivación coronaria individual.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de formación de coagulo sanguíneo en un individuo que padece de fibrilación atrial.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de ateroesclerosis.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de aterotrombosis.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de asma.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de un síntoma de asma.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con diabetes.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de neuropatía periférica diabética.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de nefropatía diabética.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de retinopatía diabética.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presión infraocular anormal.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de hipertensión.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de hipertensión proyectada para conferir protección contra isquemia cerebral.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de inflamación.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada de: psoriasis, artritis psoriática, artritris reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, lesión por reperfusión-isquemia restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) y asma.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para modular la actividad de un receptor PGI2.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para agonizar un receptor PGI2.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de PAH seleccionada de: PAH idiopática PAH familiar; PAH asociada con enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: escleroderma , síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; PAH asociada con una enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: PAH asociada con enfermedad cardíaca congénita seleccionada de: defecto séptico atrial (ASD), defecto séptico ventricular (VSD) y conducto arterioso permeable en un individuo; PAH asociada con hipertensión portal; PAH asociada con infección HIV; PAH asociada con ingestión de un fármaco o toxina; PAH asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria.
PAH asociada con esplenectom ía; PAH asociada con implicación venosa o capilar significativa; PAH asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado de agregado de plaqueta, enfermedad de arteria coronaria, infarto del miocardio, ataque isquémico temporal, angina, ataque, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, fibrilación atrial, formación de coagulo sanguíneo, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, trastorno relacionado con diabetes, neuropatía periférica diabética; nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presión infraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritris psoriática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico; colitis ulcerativa; lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos para preparar una composición, que comprende mezclar en adiciones un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Estos y otros aspectos de la presente invención aquí descritos, se establecerán con mayor detalle conforme preceda la descripción de patente.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1, muestra los resultados de un experimento que midió la capacidad que tiene el compuesto 14 de inhibir la respuesta hipertrófica del ventrículo derecho a hipertensión arterial pulmonar inducida con MCT en ratas.
La figura 2, muestra los resultados de un experimento que midió la capacidad que tiene el compuesto 31 de inhibir la respuesta hipertrófica de ventrículo derecho a hipertensión arterial pulmonar inducida por MCT en ratas.
La figura 3, ilustra un método general para la preparación de compuestos de la presente invención. Primero, se esterificó ácido ciclohexano-1 ,4-dicarboxílico y posteriormente se redujo para proporcionar el diol correspondiente. El diol es mono-alquilado con bromoacetato de ter-butilo y el hidroxilo libre se activa como un éster de sulfonato. El acoplamiento del éster de sulfonato con un pirazol seguido de hidrólisis de ácido, produce compuestos de la fórmula la.
La figura 4, ilustra un método general alternativo para la preparación de compuestos de la presente invención. En este método, el éster de sulfonato mostrado en la figura 3 se hace reaccionar en la presencia de una base con un pirazol que contiene un halógeno en una posición equivalente a R3. Posteriormente el producto pasa por un acoplamiento de Suzuki con un derivado de ácido borónico y posteriormente la hidrólisis de ácido produce los compuestos de la fórmula la.
La figura 5, ilustra un método para preparar un intermediario útil en la síntesis de ciertos compuestos de dihidroxi de la presente invención. Primero, se hace reaccionar un derivado de 3-oxobutanoilo con bromuro de alilo en la presencia de una base para proporcionar un derivado de 3-oxohept-6-enoilo. La reacción con hidrato de hidrazina, proporciona un 5-(but-3-enil)-1 H-pirazol el cual es convertido al diol con AD-mix-ß y posteriormente protegido con 2,2-dimetoxipropano.
La figura 6, ilustra un número de métodos para sintetizar intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la presente invención. En el primero de estos métodos, se hace reaccionar un derivado de cetona con disulfuro de carbono en la presencia de una base, seguido de un haluro de alquilo, seguido de hidrato de hidrazina para proporcionar un intermediario de pirazol sustituido con 2-(alquiltio)-sustituido con pirazol. En el segundo de estos métodos, se hace reaccionar una cetona de metilo con un disulfuro de carbono en la presencia de una base, seguido de un haluro de alquilo, seguido de hidrato de hidrazina para proporcionar un intermediario de pirazol sustituido con 2-(alquiltio)- en el cual R3 es hidrógeno. Esto posteriormente se puede convertir al yoduro correspondiente mediante tratamiento con yoduro de sodio y una base. En el tercero de estos métodos, se trata un derivado de 3-oxo-3-propoxipropanoilo con hidrato de hidrazina para producir una 1 H-pirazol-5(4H)-ona. La reacción de Mitsunobu seguido de brominado, produce intermediarios de pirazol de 2-alcoxi-3-bromo. En el cuarto de estos métodos, se hace reaccionar una cetona de metilo con un cloruro de ácido en la presencia de una base, posteriormente hidrato de hidrazina y finalmente yoduro de bromo o sodio en la presencia de una base para proporcionar intermediarios de 3-halo-2- alquil- o 3-halo-2-cicloalquil-pirazol.
La figura 7, ilustra tres métodos para la síntesis de ciertos intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la presente invención. En el primero de estos métodos, se hace reaccionar un derivado de cetona primero con disulfuro de carbono y bromuro de metileno en la presencia de una base, posteriormente hidrato de hidrazina y finalmente bromo acetonitrilo para proporcionar un intermediario de 2-(cianometiltio)-pirazol. En el segundo de estos métodos, se convierte un derivado de cetona a un 2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio-pirazol. La transformación puede lograrse a través de cualquier reacción con disulfuro de carbono, bromuro de metileno y una base, seguido de hidrato de hidrazina, seguido de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, o la reacción con disulfuro de carbono y una base, posteriormente 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano y finalmente hidrato de hidrazina. El tercer método describe la preparación de intermediarios de 4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol y 1,8-dihidroindeno[2, 1 -c]pirazol sustituidos a partir de 3,4-dihidronaftalen-2(1 H)-ona o 1 H-inden-2(3H)-ona respectivamente, mediante la reacción con un cloruro de ácido en la presencia de una base seguido de reacción con hidrato de hidrazina.
La figura 8, ilustra un método para preparar ciertos compuestos di-sustituidos de la presente invención. Se hacen reaccionar aldehidos ß-ceto derivados de epóxidos de calcona mediante reajuste catalizado por ácido de Lewis, con hidrato de hidrazina para proporcionar pirazoles di-sustituidos. Estos se hacen reaccionar con éteres de sulfonato descritos en la figura 3, para proporcionar compuestos di-sustituidos de la fórmula la como mezclas de regioisómeros.
La figura 9, ilustra un método general para preparar compuestos de la presente invención. Comenzando a partir de ácido 4-(hidroximetil)ciclohexanodicarboxílico, el grupo ácido es esterificado y el alcohol es protegido con un grupo bencilo. Posteriormente, el éster es reducido y reoxidado al aldehido. El aldehido pasa por aminación reductiva para proporcionar una hidrazina protegida-Boc que es desprotegida subsecuentemente y posteriormente acoplada con un aldehido para proporcionar una ¡mina. Esto se hace reaccionar con un nitroalqueno en la presencia de una base para formar un anillo de pirazol. Posteriormente, el grupo de protección de bencilo es eliminado en forma reductiva, el alcohol se hace reaccionar con 2-diazoacetato de ter-butilo en la presencia de acetato de rodio para proporcionar el derivado de 2-ter-butoxi-2-oxoetilo, el cual es convertido finalmente a un compuesto de la fórmula la mediante tratamiento con ácido.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones Por claridad y consistencia, se utilizarán las siguientes definiciones a lo largo del presente documento de patente.
El término "agonistas" pretende significar porciones que interactúan y activan el receptor, tal como el receptor PGI2, e iniciar una respuesta fisiológica o farmacológica característica del receptor. Por ejemplo, cuando las porciones activan la respuesta intracelular al momento de enlazar al receptor, o aumentar el enlace GTP a las membranas.
El término "contacto o de contacto" pretende significar llevar las porciones indicadas juntas, ya sea en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por lo tanto, el término "contactar" un receptor PGI2 con un compuesto de la presente invención, incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, preferentemente un humano, que tiene un receptor PGI2, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la presente invención en una muestra que contiene una preparación celular o más purificada que contiene un receptor PGI2.
El término "hidrato", tal como se utiliza en la presente invención, significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua enlazada mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
Los términos "que incluye" y "tal como" son ilustrativos y no limitativos.
El término "que necesita de tratamiento" y el término "que necesita del mismo", cuando se refieren a tratamiento, se utilizan de manera intercambiable para significar un juicio hecho por un cuidador de la salud (por ejemplo un médico, enfermera, practicante de enfermera, etc. en el caso de humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) de que un individuo o animal requiere o se beneficiará del tratamiento. Este juicio se realiza con base en una variedad de factores que están al dominio de la experiencia de un cuidador de la salud, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo, o se enfermará, como el resultado de una enfermedad, condición o trastorno que se puede tratar a través de los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en una forma protectora o preventiva; o los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para aliviar, inhibir o disminuir la enfermedad, condición o trastorno.
El término "individuo" pretende significar cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, o primates y más preferentemente humanos.
El término "modular o modulando" pretende significar un incremento o disminución en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, función o molécula particular.
El término "composición farmacéutica" pretende significar una composición que comprende al menos un ingrediente activo; incluyendo pero sin limitarse a, sales, solvatos e hidratos de los compuestos de la presente invención; mediante lo cual la composición está disponible para investigación de un resultado eficaz, específico en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, a un humano). Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas adecuadas para determinar si el ingrediente activo tiene un resultado eficaz deseado con base en las necesidades del especialista.
El término "solvato" tal como se utiliza en la presente invención, significa un compuesto de la presente invención o, una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente enlazado a través de fuerzas intermoleculares no covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para administración a humanos en cantidades residuales.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" pretende significar la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo observado por un investigador, veterinario, médico u otro doctor o cuidador de la salud; o en un individuo, lo cual incluye una o más de las siguientes. (1) Prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno, pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) Inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, deteniendo el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (3) Disminuir la enfermedad; por ejemplo, disminuir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, invirtiendo la patología y/o sintomatología).
GRUPO QUÍMICO, PORCIÓN O RADICAL El término "AD-mix-a" pretende significar una mezcla de osmato de potasio, ferricianuro de potasio, carbonato de potasio, y diéter 1 ,4-ftalazinediílico de hidroquinina.
El término "AD-mix-ß", está proyectado para significar una mezcla de osmato de potasio, ferricianuro de potasio, carbonato de potasio y diéter 1 ,4-ftalazinediílico de hidroquinina.
El término "C1-C6 alcoxi" pretende significar un radical C6 alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido directamente a un átomo de oxígeno. Algunas modalidades tienen de 1 a 5 carbonos; algunas modalidades tienen de 1 a 4 carbonos; algunas modalidades tienen de 1 a 3 carbonos; y algunas modalidades tienen de 1 ó 2 carbonos. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, f-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y similares.
El término "Ci-C6 alquilo" pretende significar un radical de carbono recto o ramificado que contiene 1 a 6 carbonos. Algunas modalidades tienen 1 a 5 carbonos. Algunas modalidades tienen 1 a 4 carbonos. Algunas modalidades tienen 1 a 3 carbonos. Algunas modalidades tienen 1 ó 2 carbonos. Algunas modalidades tienen 1 carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, r-butilo, sec-butilo, isobutilo, f-butilo, pentilo, isopentilo, t-pentilo, neo-pentilo, 1 -metilbutilo [por ejemplo, CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [por ejemplo, CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexilo y similares.
El término "C^-Ce alquilsulfinilo" pretende significar un radical C -C6 alquilo adherido al azufre o un radical de sulfóxido que tiene la fórmula: -S(O)-, en donde el radical alquilo tiene la misma definición descrita anteriormente. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, /7-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, f-butilsulfinilo, y similares.
El término "Ci-C6 alquilsulfonilo" pretende significar un radical C-|-C6 alquilo adherido al átomo de un radical de suifona que tiene la fórmula: -S(0)2- en donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describió anteriormente. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, í-butilsulfonílo, y similares.
El término "d-C6 alquiltio", pretende significar un radical alquilo C^-Ce adherido a un átomo de azufre (por ejemplo, -S-), en donde el radical alquilo tiene la misma definición tal como se describió anteriormente. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, metilsulfanilo (por ejemplo, CH3S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, /so-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, /'so-butilsulfanilo, í-butilsulfanilo, y similares.
El término "amino" pretende significar el grupo -NH2.
El término " a r i I o " pretende significar un radical de anillo aromático que contiene 6 a 10 carbonos de anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo. En algunas modalidades arilo pretende significar fenilo.
El término "carboxamida" pretende significar el grupo -CONH2.
El término "ciano" pretende significar el grupo -CN.
El término "C3-C7 cicloalquilo" pretende significar un radical de anillo saturado que contiene 3 a 7 carbonos. Algunas modalidades contienen 3 a 6 carbonos. Algunas modalidades contienen 3 a 5 carbonos Algunas modalidades contienen 5 a 7 carbonos. Algunas modalidades contienen 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "Ci-C6 haloalquilo" pretende significar un grupo Ci-C6 alquilo, definido en la presente invención, en donde el alquilo es sustituido con un halógeno hasta completamente sustituido y un Ci-C6 haloalquilo completamente sustituido puede ser representado por la fórm ula Cnl_2n + i en donde L es un halógeno y "n" es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6. Cuando está presente más de un halógeno, puede ser el mismo o diferente y seleccionarse del grupo que consiste en F, C I , Br y I, preferentemente F. Algunas modalidades tienen 1 a 5 carbonos, algunas modalidades tienen 1 a 4 carbonos, algunas modalidades tienen 1 a 3 carbonos, y algunas modalidades tienen 1 ó 2 carbonos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifiuorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares.
El término "halógeno" o "halo" pretende significar un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "heteroarilo" pretende significar un sistema de anillo aromático que contiene 5 a 14 átomos de anillo aromáticos que pueden ser un anillo simple, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados, y en donde al menos un átomo de anillo aromático es un heteroátomo seleccionado de, pero sin limitarse al grupo que consiste en O, S y N en donde N puede ser opcionalmente sustituido con H, acilo o C1-C4 alquilo. Algunas modalidades contienen 5 a 6 átomos de anillo por ejemplo furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Algunas modalidades contienen 8 a 14 átomos de anillo por ejemplo carbazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, f ta I azi n i I o , quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo. fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1 H-bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano y similares.
El término "hidroxilo" o "hidroxi" pretende significar el grupo -OH.
El término "carbonato-MP" pretende significar carbonato de metilpoliestireno de trietilamonio macroporoso.
COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención pertenece a ciertos compuestos tal como se muestra en la fórmula la: la y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables los mismos; en donde R1, R2, R3 y R4 tienen las mismas definiciones a las aquí descritas, supra y infra.
Se podrá apreciar que ciertas características de la presente invención, las cuales por claridad, se describen dentro del contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una modalidad simple. De manera inversa, varias características de la presente invención, las cuales, por brevedad, se describen dentro del contexto de una modalidad simple, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación. Todas las combinaciones de las modalidades que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, R1, R2, R3 y R4) contenidas dentro de las fórmulas químicas genéricas aquí descritas, por ejemplo, la, le, le, Ig, li, etc., están abarcadas de manera específica en la presente invención, justo como si cada una de estas combinaciones fuera mencionada explícitamente en forma individual, hasta el grado en que dichas combinaciones abarquen los compuestos que dan como resultado compuestos estables (por ejemplo, compuestos que pueden ser aislados, caracterizados y probados para actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos mencionados en las modalidades que describen dichas variables, así como todas las subcombinaciones de usos e indicaciones médicas aquí descritas, también están abarcadas en forma específica en la presente invención, justo como si cada una de dichas subcombinaciones de grupos químicos y subcombinación de usos e indicaciones médicas fuera mencionada en forma individual y explícita en la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico es reemplazado por un sustituyente o grupo de no hidrógeno, el sustituyente o grupo de no hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo equivalente, entonces quedará entendido que este grupo es sustituido en forma adicional con otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico en la presente invención es "sustituido" puede tener hasta la valencia total de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede ser sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes, un grupo metileno puede ser sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede ser sustituido por 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede ser sustituido por 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 sustituyentes y similares. De igual manera, el término "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo con un sustituyente hasta el número total de sustituyentes físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo es sustituido con más de un grupo, pueden ser idénticos o pueden ser diferentes.
Los compuestos de la presente invención también pueden incluir formas tautoméricas, tal como tautómeros keto-enol y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o aseguradas en forma esférica en una forma mediante sustitución adecuada. Quedará entendido que diversas formas tautoméricas están dentro del alcance de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los intermediarios y/o compuestos finales. Los isótopos pueden incluir los átomos que tienen el mismo número atómico aunque diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio.
Quedará entendido y se podrá apreciar que los compuestos de la fórmula la y las fórmulas relacionadas con la misma, pueden tener uno o más centros quirálicos y por consiguiente pueden existir como enantiomeros y/o diastereoisómeros. La presente invención se entiende hasta el grado y abarcando todos de dichos enantiomeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos, incluyendo pero sin limitarse a racematos. Quedará entendido que los compuestos de la fórmula la y las fórmulas utilizadas a lo largo de la presente descripción, están proyectados para representar todos los enantiomeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se manifieste o muestre lo contrario.
Quedará entendido y se podrá apreciar que los compuestos de la fórmula la existen como meso isómeros. Dichos meso isómeros pueden ser referidos como cis y trans.
Ciertos cis meso isómeros de los compuestos de la fórmula la son nombrados en la presente invención utilizando el prefijo (1s,4s) y ciertos trans meso isómeros de los compuestos de la fórmula la son nombrados en la presente invención utilizando el prefijo (1r,4r) tal como se muestra más adelante. (1r,4r)- o trans-mesoisómero (1s,4s)- o cis-mesoisómero Quedará entendido y se podrá apreciar en forma adicional que ciertos compuestos de la fórmula la contienen un sustituyente de 3,4-dihidroxibutilo en el anillo de pirazol. Cuando la estereoquímica absoluta del grupo dihidroxibutilo es (S), entonces ciertos cis compuestos de la fórmula la son nombrados en la presente invención utilizando el prefijo (1 ?,4s). Cuando la estereoquímica absoluta del grupo dihidroxibutilo es (R), entonces ciertos cis compuestos de la fórmula la son nombrados en la presente invención utilizando el prefijo (1S,4s) tal como se muestra más adelante. (lR,4s)-o cis- (1S,4Í)-O cis- (1?,4«)- o cis- (\S,4s)- o CI'J- Quedará entendido y se podrá apreciar que los pirazoles pueden existir en varias formas tautoméricas. Dos posibles formas tautoméricas de ciertos intermediarios útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención, se ilustran a continuación: Quedará entendido en forma adicional que las formas tautoméricas también pueden tener nomenclatura correspondiente para cada tautómero representado.
La presente invención incluye todos los tautomeros y las diversas designaciones de nomenclatura.
Grupo R1: En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H y C^-Ce alquilo.
En algunas modalidades, R1 es H.
En algunas modalidades, R1 es Ci-C6 alquilo.
En algunas modalidades, R1 es metilo.
Grupo R2: En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, Ci-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, C^-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el d-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo son cada uno sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C-|-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, amino, carboxamida, ciano, halógeno e hidroxi.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, Ci-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, d-C6 alquilsulfinilo, C-i-C6 alquilsulfonilo, CrC6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el C1-C6 alcoxi, Ct-Ce alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, CrC6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: amino, carboxamida, cloro, ciano, etoxi, fluoro, hidroxi, metoxi, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo y metiltio.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, butilo, ciclopropilo, etoxi, etilo, etilsulfinilo, etiltio, isopropilo, metoxi, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, fenilo, propilo y propiltio; en donde el butilo, ciclopropilo, etoxi, etilo, etilsulfinilo, etiltio, isopropilo, metoxi, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, fenilo, propilo y propiltio cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: amino, carboxamida, cloro, ciano, etoxi, fluoro, hidroxi, metoxi, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo y metiltio.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxieti Itio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, 2- (metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m- t o I i I o , n-propilo, fenilo, p-tolMo y trifluorometilo.
En a gunas modal idades, R2 es H En a gunas modal idades, R2 es 2- (metilsulf inil)etilo.
En a gunas modal idades, R2 es 2-(metilsulfonil)etilo.
En a gunas modal idades, R2 es 2-(metiltio)etilo.
En a gunas modal idades, R2 es 2, 3-difluorofenilo.
En a gunas modal idades, R2 es 2- aminoetiltio.
En a gunas modal idades, R2 es 2- amino-2-oxoetoxi.
En a gunas modal idades, R2 es 2- cianoetilo.
En a gunas modal idades, R2 es 2- etoxietiltio.
En a gunas modal idades, R2 es 2- fluoro-4-metoxi fenilo En a gunas modal idades, R2 es 2- fluorofenilo.
En a gunas modal idades, R2 es 2- hidroxi etilo.
En a gunas modal idades, R2 es 2- hidroxietilsulfinilo.
En a gunas modal idades, R2 es 2- hidroxietiltio.
En a gunas modal idades, R2 es 2- metoxietilo.
En a gunas modal idades, R2 es 2- metoxietiltio.
En a gunas modal idades, R2 es 3, 4-difluorofenilo.
En a gunas modal idades, R2 es 3, 4-dihidroxibutilo.
En a gunas modal idades, R2 es 3- cloro-2-fluorofenilo.
En a gunas modal idades, R2 es 3- fluoro-5-metoxi fenilo En a gunas modal idades, R2 es 3- fluorofenilo.
En a gunas modal idades, R2 es 3- hidroxipropilo.
En a gunas modal idades, R2 es 3- hidroxipropiltio.
En a gunas modal idades, R2 es 3- metoxifenilo.
En a gunas modal idades, R2 es 4-cloro-3-fluorofenilo En a gunas modal idades, R2 es 4-clorofenilo.
En a gunas modal idades, R2 es 4-fluorofenilo.
En a gunas modal idades, R2 es 4-clorofenilo.
En a gunas modal idades, R2 es 4-clorofenilo.
En a gunas modal idades, R2 es 4-metoxifenilo.
En a gunas modal idades, R2 es cianometoxi .
En a gunas modal idades, R2 es 4-clorofenilo.
En a gunas modal idades, R2 es cianometiltio.
En a gunas modal idades, R2 es ciclopropilo.
En a gunas modal idades, R2 es etoxi.
En a gunas modal idades, R2 es etilo.
En a gunas modal idades, R2 es etiltio.
En a gunas modal idades, R2 es isopropilo.
En a gunas modal idades, R2 es metilo.
En a gunas modal idades, R2 es metilsulfinilo.
En a gunas modal idades, R2 es metilo.
En a gunas modal idades, R2 es metilsulfonilo.
En a gunas modal idades, R2 es metiltio.
En a gunas modal idades, R2 es m-tolilo.
En a gunas modal idades, R2 es n-propilo.
En a gunas modal idades, R2 es fenilo.
En a gunas modal idades, R2 es p-tolilo.
En a gunas modal idades, R2 es trifluorometilo.
Grupo R3: En algunas modalidades, R3 se selecciona de: C^Ce alquilo, arilo y heteroarilo; en donde el C^-Ce alquilo, arilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C1-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, ciano, C!-Ce haloalquilo, halógeno y hidroxi. En algunas modalidades, R3 se selecciona de: d-C6 alquilo, arilo y heteroarilo; en donde el Ci-C6 alquilo, arilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: cloro, ciano, etoxi, fluoro, hidroxi, isopropoxi, metoxi, metilo, fenilo y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R3 se selecciona de: furan-2-ilo, metilo, fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; en donde el furan-2-ilo, metilo, fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: cloro, ciano, etoxi, fluoro, hidroxi, isopropoxi, metoxi, metilo, fenilo y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfeniio, 3- fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, -tolilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo En a gunas modal idades, R3 es 2, 3-difluorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 2, 4-difluorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 2, 5-difluorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 2- clorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 2- fluoro-3-hidroxi fenilo En a gunas modal idades, R3 es 2- fluoro -3-metoxifenilo En a gunas modal idades, R3 es 2- fluoro-3-metilfenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 2- fluoro-4-metil fenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 2- fluorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 2- metoxifenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 2- metoxipiridin-4-ilo.
En a gunas modal idades, R3 es 3-(trifluorometil)fenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 3, 4-difluorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 3- cloro-2-fluorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 3- cloro-4-fluorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 3- clorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 3- fluoro-5-metoxifenilo En a gunas modal idades, R3 es 3- fluoro -5-metil fenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 3- fluorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 3- hidroxifenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 3-isopropoxifenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 3-metoxifenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 4-clorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 4-fluorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 4-metoxifenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 5-ciano-2-fluorofenilo.
En a gunas modal idades, R3 es 5-fluoropiridin-3-ilo.
En a gunas modal idades, R3 es 5-metoxipiridin-3-ilo.
En a gunas modal idades, R3 es 5-metiltiofen-2-ilo.
En a gunas modal idades, R3 es 6-metoxipiridin-3-¡lo.
En a gunas modal idades, R3 es benzhidrilo, furan-2-ilo En a gunas modal idades, R3 es m-tolilo.
En a gunas modal idades, R3 es fenilo.
En a gunas modal idades, R3 p-tolilo.
En a gunas modal idades, R3 es tiofen-2-ilo.
En a gunas modal idades, R3 es tiofen-3-ilo.
Grupo R4: En algunas modalidades, R4 es H, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el Ci-C6 alcoxi, d-C6 alquilo, d-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi.
En algunas modalidades, R4 se selecciona de: H, C^-Ce alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el Ci-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: carboxamida, cloro, ciano, etoxi, fluoro, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R4 se selecciona de: H, butilo, ciclopropilo, etilo, etiltio, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo y propilo; en donde el butilo, ciclopropilo, etilo, etiltio, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo y propilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: carboxamida, cloro, ciano, etoxi, fluoro, hidroxi, metoxi, metilo y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, p-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2- metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-¦tolilo y trifluorometilo En a gunas modalidades, R4 es H En a gunas modalidades, R4 es 2, 3-difluorofenilo.
En a gunas modalidades, R4 es 2, 4-difluorofenilo.
En a gunas modalidades, R4 es 2- amino-2-oxoetoxi.
En a gunas modalidades, R4 es 2- cianoetilo.
En a gunas modalidades, R4 es 2- etoxietiltio.
En a gunas modalidades, R4 es 2- fluoro -4-metoxifenilo En a gunas modalidades, R4 es 2- fluoro-4-metilfenilo.
En a gunas modalidades, R4 es 2- fluorofenilo.
En a gunas modalidades, R4 es 2- hidroxietilo.
En a gunas modalidades, R4 es 2- hidroxietiltio.
En a gunas modalidades, R4 es 2- metoxietilo.
En a gunas modalidades, R4 es 2- metoxietiltio.
En a gunas modalidades, R4 es 3, 4-difluorofenilo.
En a Igunas modalidades, R4 es 3, 4-dihidroxibutilo.
En a gunas modalidades, R4 es 3- cloro-2-fluorofenilo.
En a gunas modalidades, R4 es 3- clorofenilo.
En a Igunas modalidades, R4 es 3- fluoro -5-metoxi fenilo En algunas modalidades R es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades R4 es 3-hidroxipropilo.
En algunas modalidades R4 es 3-metoxifenilo.
En algunas modalidades R4 es 4-cloro-2-fluorofenilo.
En algunas modalidades R4 es 4-cloro-3-fluorofenilo.
En algunas modalidades R4 es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R4 es 4-fluorofenilo En algunas modalidades R es 4-hidroxifenilo.
En algunas modalidades R4 es 4-metoxifenilo.
En algunas modalidades R4 es cianometiltio.
En algunas modalidades R4 es ciclopropilo.
En algunas modalidades R4 es etilo.
En algunas modalidades R4 es isopropilo.
En algunas modalidades R4 es metilo.
En algunas modalidades R4 es metiltio.
En algunas modalidades R4 es m-tolilo.
En algunas modalidades R4 es n-propilo.
En algunas modalidades R4 es fenilo.
En algunas modalidades R4 es p-tolilo.
En algunas modalidades R4 es trífluorometilo.
Ciertas Combinaciones de la Presente Invención: En algunas modalidades, R2, R3, y R4 cada uno son seleccionados independientemente de: H, C^Ce alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo; en donde el C-i- C6 alcoxi, alquilo, C-i-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C^Ce alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo son sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: ??-?ß alcoxi, C-i-C6 alquilo, ?!-06 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C^-Ce alquiltio, arilo, amino, carboxamida, ciano, C^-C6 haloalquilo, halógeno y hidroxi.
En algunas modalidades, R2, R3, y R4 cada uno son seleccionados independientemente de: H, C^Ce alcoxi, C^-Ce alquilo, C,-C6 alquilsulfinilo, C^Ce alquilsulfonilo, C^-C6 alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo; en donde el Cr C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: amino, carboxamida, cloro, ciano, etoxi, fluoro, hidroxi, isopropoxi, metoxi, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, fenilo y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R2, R3, y R4 cada uno son seleccionados independientemente de: H, butilo, ciclopropilo, etoxi, etilo, etilsulfinilo, etiltio, furan-2-ilo, isopropilo, metoxi, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, fenilo, propilo, propiltio, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; en donde el butilo, ciclopropilo, etoxi, etilo, etilsulfinilo, etiltio, furan-2-ilo, isopropilo, metoxi, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, fenilo, propilo, propiltio, piridin-3-ilo, p¡r¡d¡n-4-¡lo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-?? cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: amino, carboxamida, cloro, ciano, etoxi, fluoro, hidroxi, isopropoxi, metoxi, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, fenilo y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R2, R3, y R4 cada uno son seleccionados independientemente de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfon¡l)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-clorofenilo, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, furan-2-ilo, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren ambos, forman un heteroarilo tricíclico.
En algunas modalidades, en donde R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren ambos forman 4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-ilo o indeno[2, 1 -c]pirazol-1 ( 8 -) i I o .
En algunas modalidades, en donde R2 y R3 junto con el anillo pirazol al cual se adhieren ambos forman 4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-ilo.
En algunas modalidades, en donde R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren, ambos forman indeno[2,1-c]pirazol-1 (8H)-ilo.
En un aspecto de la presente invención, se abarcan ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R se selecciona de: H y d-C6 alquilo; R2 se selecciona de: H, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, C-i-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3- C7 cicloalquilo; en donde el C^-Ce alcoxi, CrC6 alquilo, C^Ce alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, CrC6 alquiltio, a r i I o y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C^Ce alcoxi, C^-Ce alquilo, C^-C6 alquilsulfinilo, C^-Ce alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, amino, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi; R3 se selecciona de: C-i-C6 alquilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-C6 alquilo, arilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C-i-C6 alcoxi, C-|-C6 alquilo, arilo, ciano, C-|-C6 haloalquilo, halógeno y hidroxi; y R4 se selecciona de: H, ?!-06 alcoxi, C -C6 alquilo, alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el alcoxi, C1-C6 alquilo, C-|-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C-i-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Ic en donde: R1 se selecciona de: H y metilo; R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3.4- difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2.5- difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5- metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetox¡, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Ic en donde: R1 se selecciona de: H y metilo; R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2- fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3.4- difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fiuorofenilo, 3-fiuoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, p-propilo, fenilo, p-tolilo y trifiuorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2.5- difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro -2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetox¡, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2- hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenMo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifiuorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R se selecciona de: H y d-C6 alquilo; R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren ambos, forman un heteroarilo tricíclico; y R4 se selecciona de: H, C^-Ce alcoxi, C^-Ce alquilo, C^-Ce alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el Ci-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, C-|-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-Ce alcoxi, C^-Ce alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi.
Un aspecto de la presente invención, comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: H y metilo; R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren ambos, forman un 4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-ilo o indeno[2,1-c]pirazol-1(8H)-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetox¡, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxi fenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Ic en donde: R1 se selecciona de: H y metilo; R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren, ambos forman 4,5-dihidro-3/--benzo[e]indazol-3-ilo o indeno[2,1-c]pirazol-1(8 -/)-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: H y C-i-C6 alquilo; R2 se selecciona de: H, Ci-C6 alcoxi, d-Ce alquilo, d-C6 alquilsulfinilo, d-C6 alquilsulfonilo, d-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el d-C6 alcoxi, d-C6 alquilo, C,-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, CrC6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, d-C6 alquiltio, amino, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi; R3 se selecciona de: d-C6 alquilo, arilo y heteroarilo; en donde el Ci-C6 alquilo, arilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, ciano, d-C6 haloalquilo, halógeno y hidroxi; y R4 se selecciona de: H, d-C6 alcoxi, d-C6 alquilo, d-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el -?ß alcoxi, d-C6 alquilo, d-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona de: H y metilo; R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidrox¡ fenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-Mo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofen¡lo, 3- cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofen¡lo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluorop¡r¡din-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5- metiltiofen-2-ilo, 6-metoxip¡ridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, n-tolilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxieti Itio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4- hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: le en donde: R1 se selecciona de: H y metilo; R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3.4- difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metox¡ fenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorcfenilo, 2.5- difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi , 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: le en donde: R se selecciona de: H y alquilo; R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual ambos se adhieren, forman un heteroarilo tricíclico; y R4 se selecciona de: H, Ct-C6 alcoxi, C^Ce alquilo, C^Ce alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el C!-Ce alcoxi, C6 alquilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C-i-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: le en donde: R1 se selecciona de: H y metilo; R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren ambos forman 4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-ilo o indeno[2, 1 -c]pirazol-1 ( 8 -/)- i I o ; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fiuoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxi etilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: le en donde: R1 se selecciona de: H y metilo; R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual ambos se adhieren, forman un 4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-ilo o indeno[2, 1 -c]pirazol-1 ( 8 -)- i I o ; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo , 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio , 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxi fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R2 se selecciona de: H, d-C6 alcoxi, d-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, d-C6 alquilsulfonilo, d-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el Ci-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, d-C6 alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, CrC6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo son cada uno sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C-|-C6 alcoxi, C-\-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, C-i-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, amino, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi; R3 se selecciona de: Ci-C6 alquilo, arilo y heteroarilo; en donde el C-i-C6 alquilo, arilo y heteroarilo son sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, arilo, ciano, haloalquilo, halógeno y hidroxi; y R4 se selecciona de: H, d-C6 alcoxi, d-C6 alquilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el Ci-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, C-i-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifen¡lo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetox¡, 2-c¡anoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-met¡lfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metox¡et¡ltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3- fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofen¡lo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Ig en donde: R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2- (metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetox¡, 2-cianoetilo , 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-f luorofenilo, 3- fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxi fenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipir¡din-3-ilo, benz idrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3- hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4- metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de los compuestos de la fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual ambos se adhieren, forman un heteroarilo tricíclico; y R4 se selecciona de: H, Ci-C6 alcoxi, C -Ce alquilo, C-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el CrC6 alcoxi, C-i- C6 alquilo, CrC6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ct-Ce alcoxi, Ci-Ce alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de compuestos de la fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual ambos se adhieren, forman 4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-ilo o indeno[2,1-c]pirazol-1(8H)-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de compuestos de la fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R2 y R3, junto con el anillo de pirazol al cual ambos se adhieren, forman 4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-ilo o indeno[2,1-c]pirazol-1(8 -/)-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3 -fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, /77-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de compuestos de la fórmula l¡ y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R2 se selecciona de: H, Ci-C6 alcoxi, C!-Ce alquilo, Ci-C6 alquilsulf inilo, C^-C6 alquilsulfonilo, C^Ce alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el C^-Ce alcoxi, (- -C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, C-\-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, C-i-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, amino, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi; R3 se selecciona de: Ci-C6 alquilo, arilo y heteroarilo; en donde el Ci-C6 alquilo, arilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C -Ce alcoxi, C^Ce alquilo, arilo, ciano, C^-Ce haloalquilo, halógeno y hidroxi; y R4 se selecciona de: H, alcoxi, -i-C6 alquilo, C--C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el C-\-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, C^-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, C -Ce alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de compuestos de la fórmula li y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Ii en donde: R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-f luorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, p-propilo, fenilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2-f luorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3- isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-??; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorof enilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de compuestos de la fórmula li y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Ii en donde: R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3.4- difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2.5- difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3 -hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro -2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y 4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hid roxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de compuestos de la fórmula li y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Ii en donde: R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual ambos se adhieren, forman un heteroarilo tricíclico; y R4 se selecciona de: H, Ci-C6 alcoxi, C^-Ce alquilo, C^-Ce alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el Ci-C6 alcoxi, C^-C6 alquilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de compuestos de la fórmula li y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual ambos se adhieren, forman 4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-ilo o ¡ndeno[2,1-c]pirazol-1 (8H)-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi , 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, ísopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de pirazol seleccionados de compuestos de la fórmula li y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Ii en donde: R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual ambos se adhieren, forman 4,5- dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-ilo o indeno[2,1-c]pirazol-1(8H)-y; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxieti Itio , 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, /n-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo.
Algunas modalidades de la presente invención, incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados del siguiente grupo mostrado en la tabla A.
Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-<«1s ,4s)-4-((4-<3- metoxifenll)-3-metil-5-fenll-1H- 13 pirazol-1- il)metil)clclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((4-(3- metoxifenil-5-met¡l-3-fenll-1H- 14 pirazol-1- il)metil)ciclohexll)metoxl)acático ácido 2-(((1s ,4s )-4-((3-metil-4,5- 15 d¡fenll-1H-plrazol-1- il)metil)clclohexil)metoxi)acético ácido 2-{((1s ,4s)-4-((5-metil-3,4- 16 difsnil-1 H -pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxÍ)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-{(4-benzldrll- 17 1H-plrazol-1- il)metil)clclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1 r,4r)-4-{(4-benzidril.1 H 18 pirazol-1 - il)metil)clclohexil)metoxi)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-<3- metox¡fenil)-5-(metiltlo)-3-fen¡l-1H- 31 pirazol-1- il)metil)ciclohexii)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s) -((5-(3- metoxifenil)-3-metil-4-fenil-1 H - 32 pirazol-1- il)matil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s)-4-((3-(3- metoxifonlIJ-S-metil- -fonil-IH- 33 pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético \ ácido 2-(((1s ,4s )-4-((5-(3-fluoro-5- metox¡fenll)-3-metil-4-fenil-1 H- 34 pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((3-(3-fliioro-5- metoxifenil)-5-metil-4-fenil-1H- 35 pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético F ácido 2-(((1s,4s)- -((5-(4- metoxifenll)-3-(metiltio)-4-fenil-1 H - 36 pirazol- - il)metil)ciclohexil)metoxi)acétlco Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s ,4s )-4-((4-<4- 49 clorofen¡l)-3-fenil-ÍH-plrazol-1- ll)metil)ciclo exil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((4-(3- 50 fluorofenil)-3-fenil-1H- pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((4-<4- 51 fluorofenil)-3-fenil-1 H- pirazol-1¦ il)metN)ciclohexil)metox!)acétlco ácido 2-((( s ,4s)-4-((4-(3-cloro-2- fluorofenil)-5-metil-3-fonil-1H- 52 pirazol-1- ll)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s)-4-((4-<2,4- d¡fluorofen¡l)-3-metil-5-fGnil-1H- 53 pirazol-1- il)motil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1S ,4s)-4-((4-(3-cloro-2- fluorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H - 54 pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s ,4s)-4-((3-metil-5-fenil 55 4-p -tol¡l-1H- pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s )-4-((4-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-metil-5-fenil-1H- 56 pirazol-1- il)metil)c¡clohexil)metoxl)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-«4-<3-cloro-4- f luorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H - 57 pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1 s ,4s )-4-((4-<4- 58 metoxlfenil)-3-fenil-1 H -pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-<((1s ,4s)-4-((4-<2- 59 metoxifenil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((3-fenil-4-m - 60 tolil-IH -pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s ,4s)-4-((4-(5-ciano-2- fluorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1H- 79 pirazol-1- ll)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3,4- d¡fluorofenll)-5-etoxi-3-fenll-1H- 80 pirazol-1- ll)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-etoxi-3,4- 81 difenlMH-pirazol-1- !l)metil)clclohex¡l)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-<(4-(2,3- d¡fluorofen¡l)-3-(metilt¡o)-5-fen¡l- 82 ÍH-plrazol-1- il)metll)clclohexil)metoxi)acétlco ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,3- difluorofenll)-5-{met¡1t¡o)-3-fenil- 83 1H-p¡razol-1- ll)metil)eielohex¡l)metoxl)acético ácido 2-(((1s ,4s)-4-<(4-<3- lsopropoxifenil)-3-<metlltio)-5-fenll- 84 1H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3- isopropoxlfenil)-5-(metlltio)-3-fenil- 85 1H-plrazol-1- ll)metll)clclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-<(4-(2,3- dlfluorofenil)-5-(metllsulfonll)-3- 86 feniMH-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-<((1s,4s)-4-((4-(2,5- difluorofenil)-5-{met¡lsulfoníl)-3- 87 fenil-1H-p¡razol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1 s ,4s )-4-<(5-<etlltlo)-3,4- 88 dlfenil-ÍH-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acétlco ácido 2-<«1s ,4s )-4-<(5-(etiltlo)-4-(3- 89 O metoxifenll)-3-fenil-1 H -pirazol-1 - ll)metil)ciclohexil)metoxl)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((5-<etiltio)-4-(2- fl uoro-3-metoxif en i l)-3-f eni 1-1 H - 90 plrazol-1- il)metil)ciclohoxil)metoxi)acótico Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4- clorofenll)-5-(metiltio)-3-fenll-1H- 97 pirazol- - ¡l)metil)ciclohex¡l)metoxi)acético ácido 2-<((1s ,4s )-4-((3-etil-4-(3- 98 metoxifenil)-5-fenil-1 H -pirazol-1- !l)metil)ciclohexil)metoxl)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-<(5-etll-4-(3- 99 metoxifenil)-3-fenil- H-pirazol-1- il)metil)clclohexil)metoxi)acétlco ácido 2-<((1s ,4s )-((3-etil-4,5-difenll 100 1H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s)-4-((5-etil-3,4- 101 difenll-1H-pirazol-1- íl)metil)ciclohexil)metoxi)acét¡co ácido 2-<((1s ,4s )-4-((3-et¡l-4-(3- 102 fluorofenll)-5-fenil-1H- pirazol-1- ll)metil)clclohex¡l)metoxl)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s ,4s ) -((4-(furan-2-il)-5 109 (metiltio)-3-fenll-1H-pirazol-1- il)motil)ciclohexil)metoxi)acático ácido 2-({(1s ,4s)-4-((5-(metiltio)-3- 110 fenll-4-(tiofen-3-ll)-1H-plrazol-1- il)met¡l)ciclohexil)metoxl)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((5-(metilt¡o)-4- (5-metilt¡ofen-2-ll)-3-fenil-1H- 111 plrazol-1- il)met¡l)ciclohexil)metoxl)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((3-lsopropil- 112 4,5-dlfenil-1H-pirazol-1- il)metil)ciclohexll)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((4-(3- fluorofenil)-5-isopropll-3-fen¡l-1H- 113 pirazol-1- il)metil)ciclohex!l)metoxl)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((4-(3- metoxifenil)-S-(metllsulflnll)-3-fenil 114 1H-plrazol-1- il)metil)ciclohexll)metox!)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s ,4s )-4-((5-met¡l-4-fen¡l 139 3-p-tolil-1H-pirazol-1- il)metil)clclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-{4- metoxifenil)-5-metil-4-fenll-1 y- 140 pirazol-1- ll)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-<(3-<2,4- d¡fluorofenil)-5-metil-4-fenil-1 H - 141 pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético F ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,3- dif1uorofenll)-5-(etiltio)-3-fenil-1H- 142 pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-{(3-(2-fluoro-4- metllfenil)-5-metil-4-fenil-1H- 143 pirazol-1- il)metll)clclohexil)metox!)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4<loro-2- fluorofenll)-5-metil-4-feníl-1H- 144 pirazol- - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético C 0l "F Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s,4s )-4-((3-(2-fluoro-4- metoxifenil)-5-metil-4-fenll-1H- 145 pirazol-1- il)metil)clclo exil)metoxi)acét¡co ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2- h¡droxietl1tio)-3,4-d¡fenll-1H- 146 pirazol- - il)metil)ciclohex¡l)metoxl)acético ácido 2-<((1s,4s)-4-<(4-(5- fluoropiridln-3-il)-5-metil-3-fenil- 147 1H-pirazol-1- il)metil)clclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s)-4-((5-(etiltio)-4-(5- fluorop¡ridin-3-il)-3-fen¡l-1H- 148 pirazol-1- il)metil)ciclohexü)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((S-etil-4-(5- fluoropiridln-3-il)-3-fenll-1H- 149 plrazol- - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-<(1-fenil-4,5- 150 dihldro-3H-benzo[e]indazol-3- il)metil)clclohexil)metoxi)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-<((1s,4s )-4-((5-et¡l-4-<3- 172 hidroxlf enil)-3-1 enil- H -pirazol-1 - il)metll)ciclohexil)metoxl)acótico ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3- hídroxifenil)-5-(metiltlo)-3-fenll-1H- 173 pirazol-1- ll)metil)ciclohexll)metoxl)acético ácido 2-(((ís ,4s )-4-((5-(etillio)-4-(2- fluoro-3-hidroxlfenll)-3-fenll-1H- 174 pirazol- - ll)metil)clclohexll)metoxi)acótico ácido 2-{((1s,4s)-4-((5-et¡l-3-(4- 175 hldroxlfenll)-4-fenll-1H-plrazol-1- il)metil)clclohexil)metoxl)acétlco ácido 2-(((1s,4s)-4-<(3-(4-cloro-3- 176 fluorofenll)-5-etll-4-fenll-1 H -plrazol 1-il)metil)clclohexll)metoxl)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2- tnetoxietil)-3-fenil-4-m -toliI-1 H - 193 plrazol-1- ¡l)metil)ciclohex¡l)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-<(4-<3- fluorofen¡l-5-(2-metoxletll)-3-fenil- 194 1H-p¡razol-1- il)met¡l)c¡clohexil)metoxl)acético ácido 2-(((1s ,4s)-4-((4-(2- metoxlpiridin-4-ll)-5-metll-3-feníl- 195 1H-plrazol-1- il)metil)ciclohexil)tnetoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((5-etil-4-(2- metox!piridln-4-il)-3-fenll-1H- 196 plrazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s)-4-((4-(3- clorofenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil- 197 1H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-((5-(2- hldroxietiltio)-4-{3-metoxifenil)-3- 198 fenlMH-pirazol-1- il)metil)clclohexil)metoxi)acetico o Compuesto Estructura Química Nombre Químico No.
S ?? O ácido; 2-(((1s ,4s)- -<(4-(3- clorofenll)-5-(2-hidroxletiltlo)-3- 199 feniMH-pirazoM- il)metil)ciclohexil)metoxl)acótico ácido 2-(((1s ,4s)-4-((5-(2- hldroxletlltlo)-4-fen¡l-3-p-tolll-1H- 200 pirazol-1- il)metll)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-«(1s,4s)-4-((5-etll-4-(5- metoxlplrldln-3-il)-3-fenll-1H- 201 plrazol-1- ll)metll)ciclohexll)metoxl)acétlco ácido 2-(((1s ,4s)-4-({4-<3- metoxlfenll)-3-fenll-5-propll-1H- 202 plrazol-1- il)metll)clclohexil)metoxl)acético ácido 2-(((ís As )-4-«4-<3- fluorofenil)-3-fenil-S-propil-1H- 203 pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s ·((4·<3- clorofenll)-3-fenll-5-propll-1H- 204 pirazol- - il)metil)ciclohexll)metoxi)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No.
Cl ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(4- clorofenll)-4-fenil-3-propil-1H- 227 pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-<((1s,4s)-4-((3-(4- clorofenll)-4-fen¡l-5-propll-1H- 228 pirazol-1- ll)metil)ciclohexil)metoxi)acético Cl ácido 2-(((1s ,4s )-4-((5-<3,4- difluorofenil)-4-fenil-3-propil-1 H - 229 pirazol-1- il)metil)clclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s ,4s )-4-<(3-(3,4- d¡fluorofenll)-4-fenil-5-propil-1H- 230 plrazol-1- ll)metil)ciclohexil)metoxl)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-<(5-(2-fluoro-4- metoxIfenil)-4-fenil-3-propil-1H- 231 plrazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxt)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No.
N ácido 2-(((As,4s)-A- {S- (clanometiltio)-4-fen¡l-3-p -tolil-1H- 257 pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético N ,5 ácido 2-(((ís, 4s )-4-((5- (cianometiltio)-3-{4-fluorofenil)-4- 258 feniMH-pirazol-1- ll)metil)ciclohexil)metoxl)acético ácido 2-(((1s,4s )-4-((3-<2-cianoetil) 259 4,5-difeniMH-pirazoM- ll)metll)ciclohexll)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-<2-cianoetil) 260 3,4-difenil-1 H -pirazol-1¦ ll)metil)ciclohexil)metoxi)acático Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s ,4s )-4-((3-(2-c¡anoetll) 261 4-(3-metoxifenll)-5-feni H-plrazol 1-il)metil)ciclohexil)matoxi)acético ácido 2-(((1s,4s )-4-((5-(2-clanoetil) 262 4-(3-metoxifenil)-3-fenll-1H-pirazol 1-¡l)metil)ciclohexil)metoxl)acétlco ácido 2-(((1 s ,4s )-4-((S-(2-cianoetil) 4-(3-hidroxifenil)-3-fenil-1H- 263 plrazol-1 - il)metil)ciclohexll)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s )-4-((4-(3- clorofen¡l)-3-(2-clanoetil)-5-fonll- 264 1?· plrazol-1 - il)metll)clclohex¡l)me oxi)acétlco ácido 2-(((1s ,4s )-4-((4-(3- clorofenll)-5-(2-clanoetil)-3-fonll- 265 1H- plrazol-1- il)metll)clclohexil)metoxi)acótÍco Compuesto Estructura Qufmlca Nombre Químico No. ácido 2-¡((1s,4s)-4-{(3-<2-clanootil) 266 4-(3-fluorofenll)-5-fenll-fH-pirazol- 1-il)met¡l)ciclo exll)metoxi)acético ácido 2-<((1s,4s)-4-((5-<2-cianoetll) 267 4-(3-fluorofen¡l)-3-fenll-1H-plrazol- 1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1 s,4s )-4-{(3-(2-cianoetll) 4-(3-hldroxlfenil)-5-fenil-1H- 268 pirazol-1- il)metil)clclohexll)metoxi)acético ácido 2-(((1 s ,4s )-4-<(4-{3-cloro-2- fluorofen¡l)-3- 2-clanoetil)-5-fen¡l- 269 1H-plrazol-1- il)metil)clclohexil)metoxl)acético ácido 2-(((1 s ,4s )-4-{(4-f3-cloro-2- fluorofenil)-5-(2-clanoetll)-3-fenil- 270 1H-plrazol-1- il)metil)cictohexll)metoxi)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-(((1s, 4s)-4-((5-(3- hldroxlpropil)-3,4-d¡fenil-1H- 271 pirazol-1- ll)metll)c¡clohexll)metoxl)acótlco ácido 2-(((1s ,4s )-4-((5-(3- hidroxipropil)-4-(3-matoxifenil)-3- 272 fenil-1H-pirazol-1- il)metll)ciclohexll)metoxi)acético ácido 2-(((fs,4s )-4-((4-(2,3- dlfluorofenll)-5-(3-hidroxlpropil)-3- 273 fenll-IH-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3- fluorofenil)-5-(3-hldroxipropll)-3- 274 fen!l-1H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acétlco ácido 2-<((ís,4s)-4-<(4-(3- clorofenil)-5-(clanometiltlo)-3-fenil 275 ÍH-plrazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético Compuesto Estructura Química Nombre Químico No. ácido 2-((( s ,4s )-4-((4-(3-cloro-2- fluorofenil)-5-(2-hidroxietil)-3-fenil 276 1H-pirazol-1- ll)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1r,4r)-4-((3-<2-amino-2- oxoetoxi)-4-(3-metoxifenil)-5-fenil- 277 1H-pirazol-1- il)metil)clclohexil)metoxi)acático NH2 ácido 2- ((1s,4s)-4-((5-(2-amlno-2- oxoetoxi)-4-{3-metoxifenil)-3-fenil- 278 1H-pirazol-1- U)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-<((1r,4r)-H(3-<2-amino-2- oxoetoxi)-4-(2-fluoro-3- 279 metoxlfenil)-5-fenll-1H-pirazol-1- ll)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-amlno-2- oxoetoxi)-4-(2-fluoro-3- 280 metoxlfenll)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)metll)ciclohexil)metoxi)acético H¦ Compuesto Estructura Qufmica Nombre Químico No. ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4- metilfenll)-5-(2-(metllsulfonll)et¡l)- 291 4-fenil-1H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxl)acético ácido 2-<((1s,4s)-4-{(5-<2- hldroxletll)-4-fenll-3-p -tolll-1 H- 292 plrazol-1- il)metll)clclohexll)metoxl)acétlco ácido 2-(((1s,4s)-4-<(1-p-tolil-4,5- 293 dlhidro-3H-benzo[e]lndazol-3- ll)metll)clclohexll)metoxl)acético Además, los compuestos individuales y géneros químicos de la presente invención, por ejemplo los compuestos encontrados en la tabla A, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros de los mismos, comprenden todas las sales, solvatos y particularmente hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula la de la presente invención, se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de la literatura publicada relevante que son utilizados por un experto en la técnica. Los reactivos y procedimientos de ejemplo para estas reacciones, se muestra posteriormente en los Ejemplos de operación. La protección y desprotección se puede llevar a cabo a través de procedimientos generalmente conocidos en la técnica (ver por ejemplo la Publicación de Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Grupos de Protección en Síntesis Orgánica, 3o Edición, 1999 [Wiley]; incorporado en su totalidad a la presente invención como referencia).
Quedará entendido que la presente invención abarca cada diastereoisómero, cada enantiómero y mezclas de los mismos de cada compuesto y fórmulas genéricas aquí descritos, justo como si cada uno fuera descrito en forma individual con la designación estereoquímica específica para cada carbono quirálico. La separación de los isómeros individuales (tal como, mediante HPLC quirálico, recristalización de mezclas diastereoisomérico y similares) o síntesis selectiva (tal como, mediante síntesis selectiva enantiomérica y similares) de los isómeros individuales se logra mediante la aplicación de diversos métodos los cuales son conocidos para los expertos en la técnica.
INDICACIONES Y MÉTODOS DE PROFILAXIS Y/O TRATAMIENTOI Además de los usos benéficos anteriores de los moduladores de la actividad de receptor PGI2 aquí descritos, los compuestos aquí descritos son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos, y en la disminución de síntomas de los mismos. Sin limitación, estos incluyen los siguientes: 1. Hipertensión Arterial Pulmonar (PAH) La hipertensión pulmonar arterial (PAH) tiene una patobiología multifactorial. La vasoconstricción, remodelado de pared de vaso pulmonar, y trombosis contribuye a la resistencia vascular pulmonar incrementada en PAH (Humberty asociados, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S).
Los compuestos de la presente invención aquí descritos son útiles en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y síntomas de la misma. Deberá quedar entendido que la PAH comprende las siguientes formas de hipertensión arterial pulmonar, descritas en la clasificación clínica de la Organización Mundial de la Salud (WHO) 2003 de hipertensión arterial pulmonar: PAH idiopática (IPAH); PAH familiar (FPAH); PAH asociada con otras condiciones (APAH), tal como PAH asociada con enfermedad vascular de colágeno, PAH asociada con derivaciones sistémico-a-pulmonares congénitas, PAH asociada con hipertensión portal, PAH asociada con infección HIV, PAH asociada con fármacos o toxinas, o PAH asociada con Otros; y PAH asociada con implicación venosa o capilar significativa.
La PAH idiopática se refiere a PAH de una causa no determinada.
La PAH familiar se refiere a PAH para la cual se sospecha o se documenta una transmisión hereditaria.
PAH asociada con enfermedad vascular de colágeno, deberá quedar entendido que comprende PAH asociada con escleroderma , PAH asociada con síndrome de C EST (calcinosis cutis, fenómeno de Raynaud, disfunción esofageal, esclerodactili, y telangiectasis), PAH asociada con lupus eritematoso sistémico (SLE), PAH asociada con artritis reumatoide, PAH asociada con arteritis de Takayasu, PAH asociada con polimiositis, y PAH asociada con dermatomiositis.
PAH asociada con derivaciones sistémicos a pulmonares congénitos, deberá quedar entendido que comprende PAH asociada con defecto séptico atrial (ASD), PAH asociada con defecto séptico ventricular (VSD) y PAH asociada con conducto arterioso permeable.
PAH asociada con fármacos o toxinas deberá quedar entendido que comprende PAH asociada con ingestión de aminorex, PAH asociada con ingestión de un compuesto de fenfluramina (por ejemplo, PAH asociada con ingestión de fenfluramina o PAH asociada con ingestión de dexfenfluramina), PAH asociada con ingestión de ciertos aceites tóxicos (por ejemplo, PAH asociada con ingestión de aceite de semilla de uva), PAH asociada con ingestión de alcaloides de pirrolizidina (por ejemplo, PAH asociada con ingestión de té de seto) y PAH asociada con ingestión de monocrotalina.
PAH asociada con Otros, deberá quedar entendido que comprende PAH asociada con trastorno tiroides, PAH asociada con enfermedad de almacenamiento de glucógeno, PAH asociada con enfermedad Gaucher, PAH asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria, PAH asociada con una hemoglobinopatía, PAH asociada con un trastorno mieloproliferativo y PAH asociada con esplenectom ía .
PAH asociada con implicación venosa o capilar significativa, deberá quedar entendido que comprende PAH asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD) y PAH asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH). (Ver por ejemplo, las Publicaciones de Simonneau y asociados, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:5S-12S; McGoon y asociados, Chest, 2004, 126:14S-34S; Rabinovitch, Annu. Rev. Patol. Mech. Dis., 2007, 2:369-399; McLaughlin y asociados, Circulation, 2006, 114:1417-1431; Strauss y asociados, Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142; Taichman y asociados, Clin. Chest. Med., 2007, 28:1-22).
La evidencia para la asociación de PAH con escleroderma y el efecto benéfico de un agonista de receptor PGI2 en PAH, proporcionado por Badesch y asociados (Badesch y asociados, Ann. Intern. Med., 2000, 132:425-434). La evidencia de la asociación de PAH con la enfermedad de tejido conectivo mezclado con enfermedades vasculares de colágeno (MCTD), el lupus eritematoso sistémico (SLE), síndrome de Sjogren y síndrome de CREST y el efecto benéfico de un agonista del receptor PGI2 en PAH, es proporcionado por Humberty asociados (Eur. Respir. J., 1999, 13:1351-1356). La evidencia para la asociación de PAH con síndrome de CREST y el efecto benéfico de un agonista de receptor PGI2 en PAH, es proporcionado por Miwa y asociados (Int. Heart J., 2007, 48:417-422). La evidencia para la asociación de PAH con SLE y el efecto benéfico de un agonista de receptor PGI2 en PAH, es proporcionado por Robbins y asociados (Chest, 2000, 117:14-18). La evidencia para la asociación de PAH con infección HIV y el beneficio de un agonista de receptor PGI2 en PAH, es proporcionado por Aguilar y asociados (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162:1846-1850). La evidencia para la asociación de PAH con defectos del corazón congénitos (incluyendo ASD, VSD y conducto arterioso permeable) y el efecto benéfico de un agonista de receptor PGI2 en PAH es proporcionado por Rosenzweig y asociados (Circulation, 1999, 99: 1858-1865). La evidencia para la asociación de PAH con fenfluramina y con dexfenfluramina, anorexigenos, es proporcionado por Archer y asociados (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158:1061-1067). La evidencia para la asociación de PAH con telangiectasia hemorrágica hereditaria es proporcionada por McGoon y asociados (Chest, 2004, 126:14-34). La evidencia para la asociación de PAH con esplenectomía es proporcionad por Hoeper y asociados (Ann. Intern. Med., 1999, 130:506-509). La evidencia para la asociación de PAH con hipertensión portal y el efecto benéfico de un agonista de receptor PGI2 en PAH es proporcionado por Hoeper y asociados (Eur. Respir. J., 2005, 25:502-508).
Los síntomas de PAH incluyen dispnea, angina, síncope y edema (McLaughlin y asociados, Circulation, 2006, 114:1417-1431). Los compuestos de la presente invención, son útiles en el tratamiento de los síntomas de PAH.
Tawara y asociados ha demostrado que la inhibición a largo plazo de la cinasa-Rho, un efector de GTPase Rho pequeño, disminuye PAH inducida por monocrotalina en ratas y PAH inducida por hipoxia en ratones. El mismo grupo también reportó que la prostaciclina y su análogo oral, sodio de beraprost (BPS), puede carecer de un efecto inhibidor directo en cinasa-Rho in vitro, sugiriendo que la terapia de combinación con el inhibidor de cinasa-Rho y BPS es efectiva para el tratamiento de PAH. Por lo tanto, a ratas Sprague-Dawley macho se les administró una inyección s.c. de monocrotalina (60 mg/kg) y se mantuvieron con o sin el tratamiento con un inhibidor de cinasa-Rho, fasudil (30 mg/kg/día), BPS (200 pg/kg/día), o una combinación de ambos fármacos durante tres semanas. La terapia de combinación cuando se compara con cada monoterapia, mostró una mejoría significativamente mayor en PAH, hipertrofia ventricular derecha y grosor medio pulmonar sin efectos adversos algunos.
(Ver la Publicación deTawara y asociados, Journal of Cardiovascular Pharmacology (2007), 50(2), 195-200).
Los agonistas del receptor PGI2 aquí descritos, solos o en combinación con el inhibidor de cinasa-Rho, son útiles en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y síntomas de la misma.
La hidrolasa de triptofan de enzima (TPH ), tiene dos isoformas conocidas: TPH 1 , que se expresa en la periferia, y TPH2, que se expresa principalmente en el cerebro. Se han reportado ratones con deficiencia genética del gen TPH1 ("ratones de eliminación"). En un caso, los ratones expresaron en forma reportada cantidades normales de serotonina en regiones del cerebro serotonérgicas clásicas, aunque carecieron en gran parte de serotonina en la periferia. Walter, D. J., y asociados, Science 299:76 (2003). En otro caso, los ratones de eliminación exhibieron actividad cardiaca anormal, lo cual se atribuyó a una carencia de serotonina periférica. Cote, F., y asociados, PNAS 100(23): 13525-13530 (2003).
Recientemente, los ratones de eliminación TPH fueron estudiados en un modelo de hipertensión arterial pulmonar inducido por hipoxia. Morecroft, I., y asociados, Hypertension 49:232-236 (2007). Los resultados de dichos estudios sugieren que TPH1 y la serotonina periférica desempeñan un papel esencial en el desarrollo de elevaciones inducidas por hipoxia en presiones pulmonares y remodelado vascular pulmonar inducido por hipoxia.
Los agonistas del receptor PGI2 aquí descritos, solos o en combinación con un inhibidor de hidroxilasa de triptofan, son útiles en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y síntomas de la misma. 2. Terapias Antiplaquetas (Condición relacionadas con agregado de plaquetas) Se prescriben agentes anti-plaqueta (antiplaquetas) para una variedad de condiciones. Por ejemplo, la enfermedad de arteria coronaria se utilizan para ayudar a prevenir infarto del miocardio o ataque, en pacientes quienes están en riesgo de desarrollar coágulos sanguíneos obstructivos (por ejemplo, trombosis coronaria).
En un infarto del miocardio ("MI" o "ataque cardiaco"), el músculo cardiaco no recibe suficiente sangre enriquecida con oxígeno como resultado de un bloqueo en los vasos sanguíneos coronarios. Si se toman mientras el ataque esta en progreso o inmediatamente después (preferentemente a los 30 minutos), las antiplaquetas pueden reducir el daño al corazón.
Un ataque isquémico temporal ("TIA" o "mini-ataque") es una interrupción breve el flujo de oxígeno al cerebro debido a un flujo de sangre disminuida a través de las arterias, normalmente debido a la obstrucción por un coágulo sanguíneo. Se ha descubierto que los fármacos anti-plaquetas son efectivos para prevenir TIAs.
La angina es un dolor, presión o incomodidad en el pecho temporal y con frecuencia recurrente originado por un flujo de sangre enriquecido con oxígeno inadecuado (isquemia) hacia algunas partes del corazón. En pacientes con angina, la terapia anti-plaquetas puede reducir los efectos de la angina y el riesgo de infarto del miocardio.
El ataque es un evento en el cual el cerebro no recibe suficiente sangre enriquecida con oxígeno, normalmente debido al bloqueo de un vaso sanguíneo cerebral por un coágulo sanguíneo. En pacientes de alto riesgo, se ha descubierto que la ingestión regular de antiplaquetas evita la formación de coágulos sanguíneos que originan el primero o segundo ataques.
La angioplastia es una técnica a base de catéter, utilizada para abrir arterias obstruidas por un coágulo sanguíneo. Si se lleva a cabo o no una generación de stent inmediatamente después de este procedimiento para mantener la arteria abierta, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de formar coágulos sanguíneos adicionales después del procedimiento(s).
La cirugía de derivación coronaria es un procedimiento quirúrgico en el cual se toma una arteria o vena de cualquier parte del cuerpo, y se inserta en una arteria coronaria bloqueada, volviendo a enrutar la sangre alrededor del bloqueo y a través del vaso recientemente adherido. Después del procedimiento, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de coágulos sanguíneos secundarios.
La fibrilación atrial es que el tipo más común de ritmo cardiaco irregular sostenido (arritmia). La fibrilación atrial afecta aproximadamente dos millones de Americanos cada año. En la fibrilación atrial, el atria (las cámaras superiores del corazón) disparan rápidamente señales eléctricas que originan que se estremezca en lugar de contraerse normalmente. El resultado es una frecuencia cardiaca anormalmente rápida y altamente irregular. Cuando se proporcionan después de un episodio de fibrilación atrial, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de coágulos sanguíneos que se forman en el corazón y que viajan hacia el cerebro (embolia).
Existe evidencia de que un agonista receptor PGI2 inhibirá el agregado de plaquetas y por lo tanto es un tratamiento potencial como una terapia antiplaquetas (ver por ejemplo la Publicación de Moneada y asociados, Lancet, 1977, 1:18-20). Se ha mostrado que la eficiencia genética del receptor PGI2 en ratones, conduce a una propensión incrementada hacia trombosis (Murata y asociados, Nature, 1997, 388:678-682).
Los agonistas de receptor PGI2 pueden ser utilizados para tratar, por ejemplo, claudicación o enfermedad de arteria periférica, así como complicaciones cardiovasculares, trombosis arterial, ateroesclerosis, vasoconstricción originada por serotonina, lesión por reperfusión-isquemia, y restenosis de arterias después de angioplastia o colocación de stent. (Ver por ejemplo, las Publicaciones de Fetalvero y asociados, Prostaglandins Oter Lipid Mediat., 2007, 82:109-118; Arehart y asociados, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Davi y asociados, N. Engl. J. Med., 2007, 357:2482-2494; Fetalvero y asociados, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2006, 290:H1337-H1346; Murata y asociados, Nature, 1997, 388:678-682; Wang y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2006, 103:14507-14512; Xiao y asociados, Circulation, 2001, 104:2210-2215; McCormick y asociados, Biochem. Soc. Trans., 2007, 35:910-911; Arehart y asociados, Circ. Res., 2008, 102(8), 986-93).
Los agonistas del receptor PGI2 también pueden ser utilizados solos o en combinación con terapia trombolítica, por ejemplo, activador de plasminogen tipo tejido (t-PA), para proporcionar cadioprotección después de MI o disfunción del miocardio post-isquémica o protección de lesión isquémica durante intervención coronaria percutánea, y similares, incluyendo complicaciones que resultan de las mismas. Los agonistas del receptor PGI2 también se pueden utilizar en terapias antiplaqueta en combinación, por ejemplo, con alfa-tocoferol (vitamina E), equistatina (una desintegrina) o, en estados de hiper-coagulabilidad, heparina. (Ver por ejemplo, las Publicaciones de Chan., J. Nutr., 1998, 128:1593-1596; Mardla y asociados, Platelets, 2004, 15:319-324; Bernabei y asociados, Ann. Thorac. Surg., 1995, 59:149-153; Gainza y asociados, J.
Nefrol., 2006, 19:648-655).
Los agonistas de receptor PGI2 aquí descritos, proporcionan una mejoría benéfica en microcirculación en pacientes que necesitan de terapia anti-plaquetas, antagonizando los productos vasoconstrictivos de las plaquetas de agregación, por ejemplo y sin limitarse a las indicaciones descritas anteriormente. Por consiguiente, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir la agregación de plaquetas en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito. En modalidades adicionales, la presente invención proporciona métodos para tratar enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, ataque isquémico temporal, angina, ataque, fibrilación atrial o un síntoma de cualesquiera de los anteriores en un paciente que necesita del tratamiento, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito.
En modalidades adicionales, la presente invención proporciona métodos para reducir el riesgo de formación de coágulo sanguíneo en un paciente con cirugía de angioplastia o de derivación coronaria, o un paciente que padece de fibrilación atrial, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito en el momento en donde existe dicho riesgo. 3. Ateroesclerosis La ateroesclerosis es una enfermedad compleja, caracterizada por inflamación, acumulación de lípidos, muerte celular y fibrosis. Es la causa principal de mortalidad en muchos países, incluyendo los Estados Unidos. La ateroesclerosis, tal como se utiliza el término de la presente invención, deberá quedar entendido que comprende trastornos de arterias con tamaño grande y mediano que dan como resultado la acumulación progresiva dentro de la íntima de células de músculo liso y lípidos.
Se ha descubierto que un agonista del receptor PGI2, puede conferir protección contra ateroesclerosis, tal como aterotrombosis (Arehart y asociados, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitam y asociados, Prostaglandins Oter Lipid Mediat., 2007, 82:95-108; Fries y asociados, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005:445-451; Egan y asociados, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi y asociados, J. Clin. Invest., 2004, 114:784-794; Arehart y asociados, Circ. Res., 2008, 102(8), 986-93). Se ha mostrado que la señalización defectuosa del receptor PGI2, parece acelerar la aterotrombosis en humanos, es decir, que un agonista del receptor PGI2 puede conferir protección contra aterotrombosis en humanos (Arehart y asociados, Circ. Res., 2008, 102(8), 986-93).
Los compuestos de la presente invención aquí descritos son útiles en el tratamiento de ateroesclerosis, y el tratamiento de los síntomas de la misma. Por consiguiente, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar ateroesclerosis en un paciente que necesita del tratamiento, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito. En modalidades adicionales, se proporcionan métodos para tratar un síntoma de ateroesclerosis en un paciente que necesita del tratamiento, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito. 4. Asma El asma es un trastorno de las vías respiratorias inflamatorio transmitido por linfocitos, caracterizado por eosinofilia de vías respiratorias, producción de moco incrementada por gobletos y remodelado estructural de la pared de las vías respiratorias. La prevalencia de asma ha incrementado dramáticamente a nivel mundial en las últimas décadas. Se ha mostrado que la deficiencia genética del receptor PGI2 en ratones, aumenta la inflamación alérgica de las vías respiratorias (Takahashi y asociados, Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede suprimir no únicamente el desarrollo de asma, cuando se administra durante la fase de sensibilización, sino también las características cardinales del asma experimental, cuando se proporciona durante la fase de estímulo (Idzko y asociados, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Nagao y asociados, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol . , 2003, 29:314-320), al menos en parte a través de interferir en forma marcada con la función de células dendríticas que presentan que presentan antígeno dentro de las vías respiratorias (Idzko y asociados, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Zhou y asociados, J. Immunol., 2007, 178:702-710; Jaffar y asociados, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203; Jozefowski y asociados, Int. I mmunofarmacol. , 2003, 3:865-878). Estas células son cruciales tanto para las fases de inicio como de mantenimiento del asma alérgica, como una reucción drástica de las células dendríticas de las vías respiratorias durante el estímulo secundario en ratones sensibilizados abolió toda las características de asma, un efecto que puede ser restaurado completamente mediante la transferencia de adopción de células dendríticas tipo natural (van Rijt y asociados, J. Exp. Med., 2005, 201:981-991). También se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede inhibir la secreción de citocina pro-inflamatoria mediante macrófagos alveolares humanos (Raychaudhuri y asociados, J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348). Los compuestos de la presente invención aquí descritos, son útiles en el tratamiento de asma, y el tratamiento de los síntomas de la misma. Por consiguiente, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar asma en un paciente que necesita de tratamiento, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista receptor PGI2 aquí descritos. En algunas modalidades, se proporcionan métodos para tratar un síntoma de asma en un paciente que necesita de tratamiento, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito- 5. Patologías Relacionadas con Diabetes Aunque la hiperglicemia es la causa principal para la patogénesis de complicaciones diabéticas, tal como neuropatía periférica diabética (DPN), nefropatía diabética (DN) y retinopatía diabética (DR), vasoconstricción aumentada y agregación de plaquetas en pacientes diabéticos, también ha sido implicada para desempeñar un papel importante en el progreso de la enfermedad (Cameron y asociados, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367:607-614). Los agonistas de receptor PGI2, promueven la vasodilatación e inhiben la agregación de plaquetas. El mejorar el flujo de la sangre microvascular, tiene la capacidad de beneficiar complicaciones diabéticas (Cameron, Diabetologia, 2001, 44:1973-1988).
Se ha mostrado que un agonista de receptor PGI2 puede evitar y revertir las anormalidades de conexión de nervios periféricos motores y sensoriales en ratas diabéticas con estreptozotocina (Cotter y asociados, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347:534-540). La evidencia adicional para el efecto benéfico de un agonista de receptor PGI2 en el tratamiento de neuropatía periférica diabética es proporcionada por Hotta y asociados (Diabetes, 1996, 45:361-366), Ueno y asociados (Jpn. J. Pharmacol., 1996, 70:177-182), Ueno y asociados (Life Sci., 1996, 59:PL105-PL110), Hottay asociados (Prostaglandins, 1995, 49:339-349), Shindoy asociados (Prostaglandins, 1991, 41 :85-96), Okuda y asociados (Prostaglandins, 1996, 52:375-384), y Koike y asociados (FASEB J., 2003, 17:779-781). La evidencia para el efecto benéfico de un agonista receptor PGI2 en el tratamiento de nefropatía diabética es proporcionada por Owada y asociados (Nefron, 2002, 92:788-796) y Yamashita y asociados (Diabetes Res. Clin. Pract., 2002, 57:149-161). La evidencia para efecto benéfico de un agonista de receptor PGI2 en el tratamiento de retinopatía diabética es proporcionada por Yamagishi y asociados (Mol. Med., 2002, 8:546-550), Burnette y asociados (Exp. Eye Res., 2006, 83:1359-1365), y Hotta y asociados (Diabetes, 1996, 45:361-366). Se ha mostrado que un agonista receptor PGI2 puede reducir los niveles del factor-a de necrosis de tumor incrementados (TNF-a) en pacientes diabéticos, implicando que un agonista del receptor PGI2 puede contribuir a la prevención del progreso en complicaciones diabéticas (Fujiwara y asociados, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394). 6. Glaucoma La evidencia de la administración tópica de un agonista del receptor PG12 puede dar como resultado una disminución en la presión intraocular (IOP) en conejos y perros, y por lo tanto tiene efecto benéfico en el tratamiento de glaucoma, se proporciona en la Publicación de Hoyng y asociados (Hoyng y asociados, Invest. Ophthalmol. Vis. ScL, 1987, 28:470-476). 7. Hipertensión Los agonistas del receptor PGI2 han mostrado tener actividad para la regulación del tono vascular, para vasodilatación y para disminución de hipertensión pulmonar (ver por ejemplo la Publicación de Strauss y asociados, Clin Chest Med, 2007, 28:127-142; Driscoll y asociados, Expert Opin. Pharmacother. , 2008, 9:65-81). La evidencia de un efecto benéfico de un agonista del receptor PGI2 en el tratamiento de hipertensión, es proporcionada por Yamada y asociados (Peptides, 2008, 29:412-418). La evidencia de que un agonista del receptor PGI2 puede proteger contra isquemia cerebral es proporcionada por Dogan y asociados (Gen. Pharmacol., 1996, 27:1163-1166) y Fang y asociados. (J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26:491-501). 8. Terapias anti-inflamación Se prescriben agentes anti-inflamación para una variedad de condiciones. Por ejemplo, en una enfermedad inflamatoria se utilizan para interferir con, y de esta forma reducir un perjuicio subyacente. Existe la evidencia de que un agonista del receptor PGI2 puede inhibir la inflamación y por lo tanto ser un tratamiento potencial como terapia anti-inflamación. Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede inhibir la producción de la citocina y quimiocina pro-inflamatoria (interleucina-12 (IL-12), factor-a de necrosis de tumor (TNF-a), IL-1a, IL-6, proteína-1 alfa inflamatoria de macrófago (MIP-1a), proteína-1 quimioatrayente de monocito (MCP-1 )) y función estimuladora de célula T de células dendríticas (Jozefowski y asociados, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou y asociados, J. Immunol., 2007, 178:702-710; Nagao y asociados, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320; Idzko y asociados, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede inhibir la producción de citocina pro-inflamatoria (TNF-a, I L - 1 ß , IL-6, factor de estimulación de macrófago de granulocito (GM-CSF)) a través de macrófagos (Raychaudhuri y asociados, J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348; Czeslick y asociados, Eur. J. Clin. Invest, 2003, 33:1013-1017; Di Renzo y asociados, Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73:405-410; Shinomiya y asociados, Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede estimular la producción de citocina anti-inflamatoria (IL-10) a través de células dendríticas (Jozefowski y asociados, Int.
Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou y asociados, J. Immunol., 2007, 178:702-710). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede estimular la producción de citocina anti-inflamatoria (IL-10) a través de macrófagos (Shinomiya y asociados, Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede inhibir una quimiotaxis inducida por quimiocina (CCL17) de leucocitos (células T Th2 CD4 + ) (Jaffar y asociados, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede conferir protección contra ateroesclerosis, tal como contra aterotrombosis (Arehart y asociados, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham y asociados, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108; Fríes y asociados, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451; Egan y asociados, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi y asociados, J. Clin. Invest., 2004, 114:784-794; Arehart y asociados, Circ. Res., 2008, 102(8), 986-93). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede atenuar al asma (Idzko y asociados, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Jaffar y asociados, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203; Nagao y asociados, Am. J. Respir. Cell. Mol. B i o I . , 2003, 29:314-320). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede disminuir la producción TNF-a en pacientes con diabetes tipo 2 (Fujiwara y asociados, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394; Goya y asociados, Metabolism, 2003, 52: 192- 198). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede inhibir la lesión por reperfusión-isquemia (Xiao y asociados, Circulation, 2001, 104:2210-2215). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede inhibir restenosis (Cheng y asociados, Science, 2002, 296:539-541). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede atenuar la lesión vascular pulmonar o ataque en un modelo de choque séptico de rata (Harada y asociados, Shock, 2008, Feb 21 Epub ahead of print). Se ha mostrado que un agonista del receptor PGI2 puede reducir los niveles en suero de TNF-a en pacientes in vivo con artritis reumatoide, y esto está asociado con la mejoría en el curso clínico de la enfermedad (Gao y asociados, Rheumatol. Int., 2002, 22:45-51; Boehme y asociados, Rheumatol. Int., 2006, 26:340-347).
Los compuestos de la presente invención aquí descritos, proporcionan una reducción benéfica de inflamación. Los compuestos de la presente invención aquí descritos, proporcionan una reducción benéfica de una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con una enfermedad inflamatoria. Por consiguiente, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir inflamación en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para disminuir la producción de IL-12, TNF-a, IL-1 a, I L- 1 ß , IL-6, MIP-1 a o MCP-1 en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para disminuir la producción TNF-a en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para incrementar la producción IL-10 en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con enfermedad inflamatoria en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un síntoma de la misma en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un síntoma de la misma en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un síntoma de la misma en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes (incluyendo diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2), sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma. 9. Lesión traumática del cerebro La producción de prostaciclina es conocida por incrementar después de trauma cerebral, y en un estudio reciente, se investigó la importancia de la prostaciclina para alteraciones hemodinámicas y supervivencia neuronal post-traumática. Se compararon ratones con deficiencia de receptor de prostaciclina (IP"/_) con ratones con receptores de prostaciclina funcional (IP+ +) después de una lesión cortical controlada. El volumen de contusión se incrementó en ratones IP~'~ en comparación con ratones IP+ +. Tres horas después del trauma, se disminuyó el flujo de sangre cortical en la corteza lesionada de ambos grupos, y la reducción en el flujo de sangre en la corteza de ratones IP '" persiste de 3 a 24 horas, mientras que el flujo sanguíneo alcanzó valores normales en los ratones IP+ + después de 24 horas (ver, por ejemplo la Publicación de Lundblad y asociados. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2008) 28, 367-376).
Los agonistas del receptor PGI2 aquí descritos, proporcionan una mejoría benéfica en supervivencia neuronal después de trauma cerebral. Por consiguiente, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar una lesión cerebral traumática en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista de receptor PGI2 aquí descrito.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Un aspecto adicional de la presente invención pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos tal como aquí se describen, y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptable. Algunas modalidades pertenecen a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Algunas modalidades de la presente invención, incluyen un método para producir una composición farmacéutica, en donde el método comprende mezclar en adiciones al menos un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las modalidades del compuesto aquí descrita, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones se pueden preparar a través de cualquier método adecuado, normalmente mediante mezclado uniforme del compuesto(s) activo, con líquidos o transportadores sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y posteriormente, si es necesario, formar la mezcla resultante en una forma deseada.
Los excipientes convencionales, tales como agentes de enlace, rellenadores, agentes de humectación adecuados, lubricantes de generación de tabletas y desintegrantes se pueden utilizar en tabletas y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones y jarabes acuosos o aceitosos. Como alternativa, las preparaciones orales pueden estar en la forma de polvo seco que puede reconstituirse con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de uso. Los aditivos adicionales tales como agentes de suspensión o emulsificación, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles) conservadores y saborizantes y colorantes se pueden agregar a las preparaciones líquidas. Las formas de dosificación parenteral pueden prepararse disolviendo el compuesto de la presente invención en un vehículo líquido adecuado y filtro que esteriliza la solución antes de llenar y sellar un frasco o ampolleta adecuado. Estos son sólo algunos ejemplos de muchos métodos adecuados, bien conocidos en la técnica para la preparación de formas de dosificación .
Un compuesto de la presente invención puede ser formulado en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas conocidas para los expertos en el arte. Los transportadores farmacéuticamente aceptables adecuados, además de los aquí mencionados son conocidos en la técnica; por ejemplo ver la Publicación de Ciencia y Práctica de Farmacia, edición 20, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro y asociados).
Aunque es posible que, para utilizarse en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la presente invención, en un uso alternativo, pueda ser administrado como un químico sin procesar o puro, es preferible sin embargo, presentar el compuesto o ingrediente activo como una formulación o composición farmacéutica que comprende además un transportador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para su administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración mediante inhalación, insuflación o a través de un parche transdérmico. Los parches transdérmicos proporcionan un fármaco en un rango controlado presentando el fármaco para absorción en una forma eficiente con una mínima degradación del fármaco. Normalmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de soporte impermeable, un adhesivo sensible a presión simple y una capa protectora removible con un revestimiento de liberación. Un experto en la técnica comprenderá y apreciará las técnicas adecuadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado con base en las necesidades del practicante.
Los compuestos de la presente invención, junto con un adyuvante, transportador o diluyente convencional se pueden colocar por lo tanto en la forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas en una forma tal que puedan ser empleadas como sólidos, tal como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, geles o cápsulas rellenas con los mismos, todas para uso oral en la forma de supositorios para administración rectal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas, pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos y principios adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva de ingrediente activo proporcional con el rango de dosificación diaria proyectado que será empleado.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma, por ejemplo, de una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica está elaborada preferentemente en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificación son cápsulas, tabletas, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con enlazadores tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegrantes tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetil-celulosa de sodio; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también puede ser administrado mediante inyección como una composición en donde, por ejemplo, se puede utilizar solución salina, dextrosa o agua como un transportador farmacéuticamente aceptable adecuado.
Los compuestos de la presente invención, o un solvato, hidrato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos, se puede utilizar como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores de receptor PGI2. Por el término "ingrediente activo" se define dentro del contexto de una "composición farmacéutica", y está proyectado para significar un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, en forma opuesta a un "ingrediente inactivo" el cual generalmente puede ser reconocido como que no proporciona un beneficio farmacéutico.
La dosis, cuando se utilizan los compuestos de la presente invención, puede variar en límites amplios y como es acostumbrado y conocido para el médico, será diseñada a la medida de las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y severidad de la enfermedad que será tratada, de la condición del paciente, del compuesto empleado o de si se trata un estado de enfermedad agudo o crónico o si se está llevando a cabo profilaxis o si los compuestos activos adicionales son administrados o no además de los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen pero no se limitan a, aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 25 mg. Las dosis múltiples pueden ser administradas durante el día, especialmente cuando se consideran como necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo, 2, 3 ó 4 dosis. Dependiendo del individuo, y según lo considere adecuado el médico o cuidador de la salud del paciente, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosis aquí descritas.
La cantidad de ingrediente activo, o una sal activa o derivado del mismo, requerida para utilizarse en el tratamiento variará no únicamente con la sal particular seleccionada, sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la condición que está siendo tratada y la edad y condición del paciente, y finalmente será a juicio del médico o especialista tratante. En general, un experto en la técnica comprenderá como extrapolar datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, normalmente modelo animal, a otro, tal como un humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse meramente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferentemente un humano, sin embargo, con más frecuencia, extrapolaciones no están simplemente basadas en peso, sino más bien incorporan una variedad de factores. Los factores representativos incluyen tipo, edad, sexo, dieta y condición médica del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta de administración, las consideraciones farmacológicas tales como actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de suministro de fármaco, o si se está tratando un estado de enfermedad agudo o crónico o si se lleva a cabo profilaxis o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores tal como se menciona anteriormente. Por lo tanto, el régimen de dosis real empleado puede variar ampliamente y por consiguiente se puede desviar de un régimen de dosificación preferido y un experto en la técnica reconocerá que la dosis y régimen de dosificación fuera de estos rangos típicos puede ser probada, y cuando es adecuado, se puede utilizar en los métodos de la presente invención.
La dosis deseada puede ser presentada convenientemente en una dosis simple o como dosis divididas administradas en intervalos adecuados (por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La propia subdosis puede ser dividida en forma adicional, por ejemplo, en un número de administraciones espaciadas independientes. La dosis diaria puede ser dividida, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según se considera adecuado, en diversas, por ejemplo, administraciones de 2, 3 ó 4 partes. Si es adecuado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto de la presente invención o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la selección de un transportador farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser ya sea sólido, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones de formas sólidas incluyen, polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, cachets, supositorios y gránulos dispersibles. Un transportador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes de saborización, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, enlazadores conservadores, agentes de desintegración de tabletas o un material de encapsulación.
En polvos, el transportador es un sólido finamente dividido el cual está en una mezcla con un componente activo dividido finamente.
En tabletas, el componente activo se mezcla con el transportador que tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones adecuadas y se compacta hasta el tamaño y forma deseada. Los polvos y tabletas pueden contener cantidades de compuesto activo en diversos porcentajes. Una cantidad representativa en un polvo o tableta puede contener de 0.5 hasta aproximadamente 90% del compuesto activo; sin embargo, un experto en la técnica conoce cuando son necesarias cantidades fuera de este rango. Los transportadores adecuados para polvos y tabletas son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y una cera con bajo nivel de derretimiento, manteca de cocoa y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como el transportador, para proporcionar una cápsula en la cual el componente activo, con o sin transportadores, sea rodeado por un transportador el cual por lo tanto está en asociación con el mismo. En forma similar, se incluyen sellos y pastillas. Se pueden utilizar tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y grageas como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, primero se derrite una cera de bajo nivel de derretimiento, tal como una mezcla en adiciones de glicéridos de ácido graso y manteca de cocoa, y el componente activo se dispersa en forma homogénea en el mismo, tal como mediante agitación. Posteriormente la mezcla homogénea derretida se vierte en moldes con tamaño conveniente, se permite que se enfríe y de esta forma se solidifican.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del ingrediente activo, tal como transportadores que son conocidos en la técnica como adecuados.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones por ejemplo soluciones de agua o agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral se pueden formular como soluciones en una solución acuosa de po I iet i len g I icol . Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean en forma convencional aceites fijos, estériles como un solvente o medio de suspensión. Por este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico tienen uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención por lo tanto pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y se pueden presentar en una forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas llenadas previamente, una infusión de volumen bajo o en contenedores de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos u acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenida mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización a partir de la solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril antes de uso.
Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, agentes de estabilización y engrosamiento adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden elaborar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio naturales o sintéticos u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que son proyectadas para ser convertidas, un poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, engrosadores, agentes de solubilización y similares.
Para administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden formular como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico.
Los ungüentos y cremas por ejemplo, pueden formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes de engrosamiento y/o gelatinización adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes de estabilización, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de engrosamiento o agentes de coloración.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el agente activo en una base con sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un transportador líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal a través de medios convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o rocío. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma de dosis simple o múltiple. En el último caso de un gotero o pipeta, esto se puede lograr a través de la administración por parte del paciente de un volumen adecuado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de rocío, esto se puede lograr por ejemplo por medio de una bomba de rocío de atomización de medición.
La administración al tracto respiratorio también puede lograrse por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la presente invención o composiciones farmacéuticas que los contienen se administran como aerosoles, por ejemplo como aerosoles nasales o mediante inhalación, se puede llevar a cabo por ejemplo utilizando un rocío, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un inhalador medido o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para administración de los compuestos de la presente invención en la forma de un aerosol, se pueden preparar a través de procesos bien conocidos para los expertos en la técnica. Para su preparación, por ejemplo, se pueden emplear soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas, utilizando aditivos acostumbrados, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservadores, aumentadores de absorción para incrementar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros adecuados, si es adecuado, los propulsores acostumbrados incluyen por ejemplo dióxido de carbono CFCs, tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol puede contener también de manera conveniente un tensoactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse a través de la provisión de una válvula medida.
En formulaciones proyectadas para administración al tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 10 mieras o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo a través de micronizado. Cuando se desea, las formulaciones adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del ingrediente activo podrán ser empleadas.
Como alternativa, los ingredientes activos pueden ser proporcionados en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). En forma conveniente el transportador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en una forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, de gelatina o paquetes de burbuja de plástico de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, en donde el paquete contiene cantidades de preparación independientes, tal como tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello, o pastillas, o puede ser el número adecuado de cualesquiera de éstas en forma empacada.
Las tabletas o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa son composiciones preferidas. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables incluyendo sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero no se limitan a, ácido ácetico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfírico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Ciertos compuestos de la presente invención, que contienen un grupo funcional de ácido carboxílico pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables que contienen cationes de metal no tóxicos, farmacéuticamente aceptables y cationes derivados de bases orgánicas. Los metales representativos incluyen pero no se limitan a aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. En algunas modalidades, el metal farmacéuticamente aceptable es sodio. Las bases orgánicas representativas incluyen, pero no se limitan a benzatina(N1 , N2- dibenciletano-1 ,2-diamina), cloroprocaína (2-dietilamino)etil 4-(cloroamino)benzoato), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina ((2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentaol), procaína (2-(dietilamino)etil 4-aminobenzoato), y similares. Ciertas de las sales farmacéuticamente aceptables se describen en la Publicación de Berge, y asociados, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977), incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.
Las sales de adición se pueden obtener como productos directos de síntesis de compuestos. En la alternativa, la base libre puede ser disuelta en un solvente adecuado que contiene el ácido adecuado y la sal aislada, evaporando el solvente o de otra forma separando la sal y el solvente. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes de bajo peso molecular estándar, utilizando métodos conocidos para los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se pueden convertir a "pro-fármacos". El término "pro-fármaco" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en la técnica, y cuando se administran en un individuo, estos grupos pasan por biotransformación para proporcionar el compuesto de origen. Los pro-fármacos pueden ser observados de esta forma como compuestos de la presente invención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados utilizados en una forma temporal para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, el método de "pro-fármaco" es utilizado para facilitar la absorción oral. Se proporciona una descripción más completa en la Publicación de T. Higuchi y V. Stella, Pro-fármacos como Sistemas de Suministro Novedosos Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series; y en la Publicación de Transportadores Biorreversibles en Diseño de fármaco ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia de combinación", en donde el método comprende mezclar en adiciones al menos un compuesto de acuerdo con las modalidades de compuesto aquí descritas, junto con al menos un agente farmacéutico conocido tal como se describe en la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Se puede observar que cuando los moduladores de receptor PGI2 son utilizados como ingredientes activos en una composición farmacéutica, estos no pretenden utilizarse sólo en humanos, sino también en otros mamíferos no humanos. De hecho, los avances recientes en el área del cuidado para la salud de animales, estipulan que se debe tener consideración para el uso de agentes activos, tal como los moduladores del receptor PGI2, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con PGI2 en animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y animales de granja (por ejemplo, vacas, pollos, peces, etc.)- Los expertos en la técnica están acreditados fácilmente con la comprensión de la utilidad de dichos compuestos en dichas instalaciones.
HIDRATOS Y SOLVATOS Quedará entendido que cuando la frase sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, es utilizada haciendo referencia a una fórmula particular de la presente invención, pretende abarcar solvatos y/o hidratos de los compuestos de la fórmula particular, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula particular, así como los solvatos y/o hidratos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula particular.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Los expertos en la técnica podrán apreciar que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, cualquier compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato o hidrato del mismo. Además, varios hidratos y solvatos de los compuestos de la presente invención, y sus sales tendrán uso como intermediarios en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Los procedimientos típicos para elaborar e identificar hidratos y solvatos adecuados, fuera de los mencionados en la presente invención, son conocidos para los expertos en la técnica; ver por ejemplo las páginas 202 a 209 de la Publicación de KJ. Guillory, "Generación de Polimorfos, Hidratos, Solvatos y Sólidos Amorfos" en: Polimorfismos Sólidos Farmacéuticos, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999, incorporado en su totalidad a la presente invención como referencia. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención pertenece a hidratos y solvatos de los compuestos de la fórmula la y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como aquí se describe, que pueden ser aislados y caracterizados a través de métodos conocidos en la técnica, tal como por ejemplo, análisis termogravimétrico (TGA), espectroscopia TGA-masa, espectroscopia TGA-Infrarrojo, difracción de rayos X en polvo (XRPD), titulación de Karl Fisher, difracción de rayos X de alta resolución y similares. Existen varias entidades comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficientes para identificar solvatos o hidratos en una base de rutina. Las compañías de ejemplo que ofrecen dichos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Amsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
OTRAS UTILIDADES Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos radio-etiquetados de la presente invención que pueden ser útiles no únicamente en generación de radio-imágenes, sino también en ensayos, tanto in vivo como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor PGI2 en muestras de tejido, incluyendo humanos y para identificar los ligandos del receptor PGI2 mediante la inhibición del enlace de un compuesto radio-etiquetado. Es un objeto adicional de la presente invención, desarrollar ensayos de receptor PGI2 novedosos, que comprendan dichos compuestos radio-etiquetados.
La presente invención abarca compuestos etiquetados en forma isotópica de la presente invención. Los compuestos radio-etiquetados o en forma isotópica son aquellos que son idénticos a los compuestos aquí descritos, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número atómico más comúnmente encontrado en la naturaleza. Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en compuestos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a 2H (también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 1 C, 13C, 1 C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36CI, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123l, 124l, 1 5l y 131l. El radionúclido que está incorporado en los compuestos radio-etiquetados de la presente invención, dependerá de la aplicación específica del compuesto radio-etiquetado. Por ejemplo, para ensayos de competición y etiquetado de receptor PGI2 in vitro, generalmente serán más útiles los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125l, 13 l o 35S. Para aplicaciones de generación de radio-imagen, generalmente serán más útiles 11C i 1BF i 125| ( 123, f 124^ 131 ^ ?dß^ 76^ Q 77ß |.
Quedará entendido que un "compuesto radio-etiquetado" o "compuesto etiquetado" es un compuesto de la Formula la, le, le, Ig, o li que tiene incorporado al menos un radionúclido; en algunas modalidades el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, C, 125l, 35S y 82Br.
Ciertos compuestos etiquetados en forma isotópica de la presente invención son útiles en ensayos de distribución de compuesto y/o tejido de substrato. En algunas modalidades, los isótopos de radionúclido 3H y/o 14C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tal como deuterio (por ejemplo, 2H) pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, vida media incrementada in vivo o requerimientos de dosificación reducido) y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos etiquetados en forma isotópica de la presente invención, generalmente pueden ser preparados siguiendo los procedimientos análogos a los descritos en la sección de Dibujos y Ejemplos infra, sustituyendo un agente etiquetado en forma isotópica por un reactivo etiquetado en forma no-isotópica. Otros métodos sintéticos que son útiles se describen infra. Además, deberá quedar entendido que todos los átomos representados en los compuestos de la presente invención, pueden ser ya sea el isótopo que ocurre más comúnmente de dichos átomos o el radio-isótopo más escaso o isótopo no radioactivo.
Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos, son aplicables a compuestos de la presente invención y también son conocidos en la técnica. Estos métodos sintéticos, por ejemplo, que incorporan niveles de actividad de tritio en moléculas objetivo, son como se indica a continuación: A. Reducción catalítica con Gas de Tritio: Este procedimiento normalmente produce productos con actividad altamente especifica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reducción con Borohidruro de Sodio [3H]: Este procedimiento es más bien no costoso y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles, tales como aldehidos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C. Reducción con Hidruro de Aluminio de Litio [3H]: Este procedimiento ofrece productos en casi todas las actividades específicas teóricas. También se requieren precursores que contienen grupos funcionales reducibles, tales como aldehidos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D. Etiquetado de Exposición de Gas de Tritio: Este procedimiento implica exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas de tritio en la presencia de un catalizador adecuado.
E. N-Metilación utilizando Yoduro de Metilo [3H]: Este procedimiento se emplea normalmente para preparar productos de O-metil o N-metil (3H), tratando precursores adecuados con yoduro de metilo con alta actividad específica (3H). Este método permite en general una mayor actividad específica, tal como por ejemplo, de aproximadamente 70 a 90 Ci/mmol.
Los métodos sintéticos para incorporar niveles de actividad de 125l en moléculas objetivo incluyen: A. Reacciones de Sandmeyer y similares. Este procedimiento transforma una amina de arilo o una amina de heteroarilo en una sal de diazonio, tal como sal de tetrafluoroborato de diazonio y subsecuentemente a un compuesto etiquetado 125l utilizando Na125l. Se reporta un procedimiento representado por Zhu, G-D. y colaboradores en la Publicación de J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948.
B. Yodinación orto 125l de fenoles: Este procedimiento permite la incorporación de 25l en la posición orto de un fenol tal como lo reporta Collier, T. L. y colaboradores en la Publicación de J. Labelled Compd. Radiopharm. , 1999, 42, S264-S266.
C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con 125l: Este método es generalmente un proceso de dos pasos. El primer paso es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo al intermediario de tri-alquilestaño correspondiente utilizando por ejemplo, una reacción catalizada por Pd (por ejemplo, una reacción catalizada por [por ejemplo Pd(Ph3P)4] o a través de un litio de arilo o heteroarilo, en la presencia de un tri-alquilestañohaluro o hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3]. Se reportó un procedimiento representativo mediante Le Bas, M.-D. y colaboradores en la Publicación de J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
Se puede utilizar un compuesto de receptor PGI2 radioetiquetado en la fórmula la en un ensayo de clasificación para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, se puede evaluar un compuesto recientemente sintetizado o identificado (por ejemplo, compuesto de prueba) por su capacidad de reducir el enlace del "compuesto radio-etiquetado de la fórmula la" al receptor PGI2. Por consiguiente, la capacidad que tiene un compuesto de prueba para competir con el "compuesto radio-etiquetado de la fórmula la" para el enlace al receptor PGI2, se correlaciona directamente con su afinidad de enlace.
Los compuestos etiquetados de la presente invención se enlazan al receptor PGI2. En una modalidad, el compuesto etiquetado tiene un IC50 menor aproximadamente a 500 µ?, en otra modalidad, el compuesto etiquetado tiene un IC50 menor aproximadamente a 100 µ?, aún en otra modalidad, el compuesto etiquetado tiene un IC50 menor a aproximadamente 10 µ?, aún en otra modalidad el compuesto etiquetado tiene un IC5o menor aproximadamente a 1 µ y aún en otra modalidad, el inhibidor etiquetado tiene un IC50 menor aproximadamente a 0.1 µ?.
Los expertos en la técnica podrán apreciar otros usos de los receptores y métodos descritos, con base, en otras cosas, en una revisión de la presente invención.
Tal como se reconocerá, los pasos de los métodos de la presente invención no necesitan llevar a cabo cualquier número de veces en particular o en cualquier secuencia en particular. Los objetos, ventajas y características novedosos adicionales de la presente invención, podrán ser apreciados por los expertos en la técnica al momento de la revisión de los siguientes ejemplos de los mismos, los cuales están proyectados para ser ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
EJEMPLOS Ejemplo 1. Síntesis de los compuestos de la presente invención.
La síntesis ilustrada para los compuestos de la presente invención se muestra en las figuras de la 3 a la 9, en donde los símbolos tienen las mismas definiciones que se utilizan a lo largo de la presente descripción.
Los compuestos de la presente invención y su síntesis son ilustrados en forma adicional por los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos son proporcionados para definir en forma adicional la presente invención, sin limitar, sin embargo, la misma a los aspectos particulares de estos ejemplos. Los compuestos aquí descritos, supra y infra, son nombrados de acuerdo con la CS ChemDraw Ultra Versión 7.0.1, AutoNom versión 2.2, o CS ChemDraw Ultra Versión 9.0.7. En ciertos casos, se utilizan nombres comunes y quedará entendido que estos nombres comunes serán reconocidos por los expertos en la técnica.
Química: Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) es un Bruker Avance-400 equipado con un QNP (Quad Nucleus Probé) o un BBI (Broad Band Inverse)' y gradiente-z. Se proporcionan cambios químicos en partes por millón (ppm) con la señal de solvente residual utilizada como referencia. Se utilizan abreviaturas RMN como se indica: s = singleto, d = dobleto, dd = dobleto de dobletos, ddd = dobleto de dobleto de dobletos, dt = dobleto de tripletos, t = tripleto, td = tripleto de dobletos, tt = tripleto de tripletos, q = cuarteto, m = multipleto, bs = singleto amplio, bt = tripleto amplio. Se llevaron a cabo radiaciones de microondas utilizando un Smith Synthesizer™ o un Emrys Optimizer™ (Biotage). Se llevó a cabo cromatografía de capa delgada (TLC) sobre 60 F254 de gel de sílice (Merck), se llevó a cabo cromatografía de capa delgada de preparación (TLC de preparación) en placas de gel de sílice 60 A de 1 mm PK6F (Whatman) y se llevó a cabo cromatografía de columna sobre una columna de gel de sílice utilizando Kieselgel 60, 0.063-0.200 mm (Merck). Se realizó la evaporación bajo presión reducida en un evaporador rotatorio Büchi.
Especificaciones LCMS: bombas-HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador de sistema HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; detector-UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de masa: API 150EX con una fuente de Rocío de Ion Turbo, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2.
Ejemplo 1.1: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4- (Tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de t-Butilo.
Paso A: Preparación de Ciclohexano-1 ,4-dicarboxilato de (1 s,4s)-Dietilo.
A una solución de ácido (1 s,4s)-ciclohexano-1 ,4-dicarboxílico (25 g, 145 mmoles) en etanol (150 mL) se le agregó H2S04 concentrado (1 mL). La reacción se sometió a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se extractó con EtOAc y NaHC03 saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04> y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (30.5 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.25 (t, J = 7.14 Hz, 6H), 1.64-1.70 (m, 4H), 1.87-1.92 (m, 4H), 2.44-2.46 (m, 2H), 4.11-1.46 (cuarteto, J= 7.12 Hz, 4H).
Paso B: Preparación de (1 s,4s)-Ciclohexano-1 ,4-diildimetanol.
A una solución de ciclohexano-1 ,4-dicarboxilato de (1 s,4s)-dietilo (13.0 g, 56.9 mmoles) en THF (500 ml_) se le agregó hidruro de aluminio de litio (4.54 g, 120 mmoles) en porciones a una temperatura de 0 C. La mezcla se agitó a dicha temperatura durante 2 horas y se extinguió con agua fría, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (8.2 g). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.27-1.42 (m, 8H), 1.46-1.54 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 4H), 4.27-4.30 (t, J= 5.31 Hz, 2H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4- (Hidroximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de (1 s,4s)-ciclohexano-1 ,4-diildimetanol (18.2 g, 126 mmoles) en tolueno (200 mL) se le agregó NaOH (50% acuoso, 60 mL) y yoduro de tetrabutilamonio (2.331 g, 6.31 mmoles), seguido de ter-butil-2-bromoacetato (20.50 mL, 139 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con acetato de etilo y agua. Después de la separación, la capa acuosa se extractó con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron y purificaron mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (13.5 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.35-1.47 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 4H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 1H), 3.42 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.55 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.94 (s, 2H).
Paso D: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-(Tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4- (hidroximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (12.0 g, 46.4 mmoles) en diclorometano (150 ml_) se la agregaron trietilamina (4.70 g, 46.4 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0.567 g, 4.64 mmoles), seguido de cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (8.86 g, 46.4 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó y el residuo se extractó con EtOAc/H20. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido pálido (9.5 g). LCMS m/z = 413.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.28-1.43 (m, 4H), 1.46-1.48 (m, 9H), 1.49-1.56 (m, 4H), 1.76-1.91 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.34 Hz, 2H).
Ejemplo 1.2: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Clorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 95).
Paso A: Preparación de 4-(3-Clorofenil)-5-(metiltio)-3- fenil-1 H-pirazol A una solución de 2-(3-clorofenil)- -feniletanona (5 g, 21.67 mmoles) en THF anhidro (10 ml_) se le agregó una solución de 1.0 M KO-Z-Bu en THF. La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, posteriormente se agregó CS2 (1.782 g, 23.41 mmoles). Después de 10 minutos, se agregó yodometano (6.77 g, 47.7 mmoles) y la reacción se agitó durante 4 horas. La reacción se lavó con una solución de NaHC03 saturada y se secó sobre MgS04. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo al 10%. El sólido se suspendió en etanol y se agregó hidrato de hidrazina (5.43 g, 108 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (4.9 g). LCMS m/z = 301.1 [M + H] + .
Paso B: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Clorofenil)-5-(metilt¡o)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 4-(3-clorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol (4.98 g, 16.62 mmoles) en DMF (2 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.399 g, 16.62 mmoles) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (6.86 g, 16.62 mmoles) y templó a una temperatura de 40°C. Después de agitar durante 12 horas, la mezcla se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con 4.0 M HCI durante 8 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (3.89 g). LCMS m/z = 486.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.50 (m, 8H), 1.74 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.52 (d, 7= 7.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.25 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.51 (m, 9H).
Ejemplo 1.3: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3,4-Difluorofenil)-5-etoxi-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 80).
Paso A: Preparación de 3-Fenil-1 H-pirazol-5(4H)-ona. A una solución de 3-oxo-3-fenilpropanoato de propilo (10 g, 48.5 mmoles) en etanol (100 mL) se le agregó hidrato de hidrazina (9.71 g, 194 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (6.58 g). LCMS m/z = 161.08 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm, 2.32 (br, 2H), 7.32-7.78 (m, 5H), 12.1 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 5-Etoxi-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 3-fenil-1 H-pirazol-5(4H)-ona (1.0 g, 6.24 mmoles), etanol (0.288 g, 6.24 mmoles) y trifenllfosfina (1.638 g, 6.24 mmoles) en N-met¡lmorfol¡na (7 mL), se le agregó dicarboxilato de dietilazo (0.988 mL, 6.24 mmoles) en forma de gotas a una temperatura de 0°C. La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se vertió en H2O y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0.89 g). LCMS m/z = 189.19 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.41-7.94 (m, 5H), 11.3 (s, 1 H).
Paso C: Preparación de 4-Bromo-5-etoxi-3-f enil-1 H-pirazol A una solución de 5-etoxi-3-fenil-1 H-pirazol (1.0 g, 5.31 mmoles) en diclorometano (20 mL), se le agregó bromo (0.849 g, 5.31 mmoles) en forma de gotas a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 horas, se lavó con una solución de NaHC03 saturado y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo/hexano al 10% para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillento (1.20 g). LCMS m/z = 268.07 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.38 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 7.45-7.85 (m, 5H), 12.4 (s, 1H).
Paso D: Preparación 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-5-etoxi-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de 4-bromo-5-etoxi-3-fenil-1 H-pirazol (1.5 g, 5.62 mmoles) en DMF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.135 g, 5.62 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó a temperatura ambiente una solución de 2-(((1 s,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de ter-butilo (2.317 g, 5.62 mmoles) en DMF (1 mL). La reacción se agitó a una temperatura de 45°C durante 8 horas. La mezcla se vertió en H20 y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1.45 g). LCMS m/z = 508.35 [M + H] + .
Paso E: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3,4-Dif luorofenil)-5-etoxi-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-etoxi-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)c¡clohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (110 mg, 0.217 mmoles) en dioxano (2 mL) se la agregaron ácido 3,4-difluorofenilborónico (34.2 mg, 0.217 mmoles), Pd(PPh3)4 (12.52 mg, 10.84 µ?t???), y K2C03 (59.9 mg, 0.434 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se irradió bajo microondas durante 1.5 horas a una temperatura de 150°C. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI (5 mL). Después de agitar durante 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (85 mg). LCMS m/z = 485.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 (t, J = 4.1 Hz, 3H), 1.30-1.41 (m, 8H), 1.63-1.74 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 3.49 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.85 (q, J= 4.1 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.76-7.32 (m, 8H).
Ejemplo 1.4: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(5-Ciano-2-fluorofenil)-5-(metiltio)-3-fen¡l-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 79).
Paso A: Preparación de 5-(Metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol. A una solución de acetofenona (5.0 g, 41.6 mmoles) y CS2 (3.17 g, 41.6 mmoles) en THF (150 mL) se le agregó hidruro de sodio (1.997 g, 83 mmoles) a una temperatura de 0°C. Después de 30 minutos, a una temperatura de 0°C, la reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, posteriormente se sometió a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó yodometano (16.23 g, 104 mmoles), y se sometió a reflujo durante otras 12 horas. La reacción se enfrió y se extractó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con etanol (200 mL), se agregó hidrazina (1.334 g, 41.6 mmoles), y se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se extractó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (6.02 g). LC S m/z = 191.37 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.31 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 7.38-7.56 (m, 5H), 12.2 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 4-Yodo-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol (1.5 g, 7.88 mmoles) en THF (20 mL) y agua (20 mL), se la agregó yoduro de sodio (1.182 g, 7.88 mmoles), yodo (3.00 g, 11.83 mmoles), y K2C03 (1.634 g, 11.83 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se templó a una temperatura de 100°C y se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió con tiosulfato de sodio acuoso 2.0 M y se concentró bajo presión reducida. La mezcla se extractó con acetato de etilo y se lavó con una solución de NaHC03. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2.35 g). LCMS m/z = 317.02 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.43 (s, 3H), 7.43-7.79 (m, 5H), 13.5 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1s,4s)-4-((4-Yodo-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de 5-(metiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol (100 mg, 0.375 mmoles) en DMF (3 ml_), se le agregó hidruro de sodio (9.01 mg, 0.375 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se le agregó a temperatura ambiente una solución de 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (154 mg, 0.375 mmoles) en DMF (1 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de 45°C y se agitó durante 8 horas. La reacción se vertió en H20 y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2.98 g). LCMS m/z = 557.48 [M + H] + .
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(5-Ciano-2-f luorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (110 mg, 0.198 mmoles) en dioxano (2 mL), se le agregaron ácido 5-ciano-2-fiuorofenilborónico (32.6 mg, 0.198 mmoles), Pd(PPh3)4 (11.42 mg, 9.88 µp???), y K2C03 (54.6 mg, 0.395 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo radiación de microondas durante 1.5 horas a una temperatura de 150°C. La mezcla se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI (5 ml_) durante 10 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (68 mg). LCMS m/z = 494.5 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.40 (m, 8H), 1.60-1.78 (m, 1H), 2.18-2.20 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.80-7.41 (m, 3H).
Ejemplo 1.5: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(Furan-2-il)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 109).
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)c¡clohexil)metoxi)acetato de te r- butilo (150 mg, 0.270 mmoles) en dioxano (1 mL), se le agregó ácido furan-2-il borónico (31.23 mg, 0.270 mmoles) seguido de Pd(PPh3)4 (15.57 mg, 0.013 mmoles) y K2C03 (74.5 mg, 0.539 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La mezcla se extractó con acetato de etilo y el extracto orgánico se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI (3.37 mL, 13.48 mmoles) durante 5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (88 mg). LCMS m/z = 441.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24-1.39 (m, 8H), 1.64-1.80 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.49 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.19 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.45 (m, 8H).
Ejemplo 1.6: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(5-Fluoropiridin-3-il)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 135).
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de te r- butilo (500 mg, 0.898 mmoles) en dioxano (5 mL), se le agregó ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico (127 mg, 0.898 mmoles) seguido de Pd(PPh3)4 (51.9 mg, 0.045 mmoles) y K2C03 (248 mg, 1.797 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo radiación de microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se extractó con acetato de etilo y los extractos orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI (11.23 mL, 44.9 mmoles) en dioxano durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido. El sólido se disolvió en acetonitrilo (1 mL) y agua (2 mL), y se la agregó 1 equivalente de 1.0 de NaOH en H20 (1 mL). La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar sal de sodio del compuesto del título (210 mg). LCMS m/z = 470.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.39-1.58 (m, 8H), 1.74-1.80 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 1H), 3.31 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.32 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.65-7.40 (m, 5H), 7.76-7.70 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
Ejemplo 1.7: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Metiltio)-4-(5-metiltiofen-2-il)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 111).
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de te r- utilo (500 mg, 0.981 mmoles) en dioxano (5 mL) se le agregó ácido 5-metiltiofen-2-ilborónico (139 mg, 0.981 mmoles) seguido de Pd(PPh3)4 (56.7 mg, 0.049 mmoles) y K2C03 (271 mg, 1.963 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La mezcla se extractó con acetato de etilo y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano) durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido. El sólido se disolvió en acetonitrilo (1 mL) y agua (2 mL) y se agregó 1.0 equivalente de NaOH en H20 (1 mL). La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar sal de sodio del compuesto del título (158 mg). LCMS m/z = 470.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21-1.49 (m, 8H), 1.63-1.79 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.54 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.20 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.23-7.48 (m, 7H).
Ejemplo 1.8: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Metoxifenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 14).
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil- 1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (1.5 g, 3.14 mmoles) en dioxano (12 ml_) se le agregó ácido 3-metoxifenilborónlco (0.477 g, 3.14 mmoles) seguido de Pd(PPh3)4 (0.182 g, 0.157 mmoles) y K2C03 (0.868 g, 6.28 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo radiación de microondas a una temperatura de 150°C durante 1 hora. La reacción se extractó con acetato de etilo y los extractos orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano) durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma del ácido libre. Se trató el ácido libre con NaOH en acetonitrilo/H20 al 30% y se concentró la mezcla bajo presión reducida para proporcionar la sal de sodio del compuesto del título (0.687 g). LCMS m/z = 449.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30-1.52 (m, 8H), 1.71-1.83 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.41 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.65-7.40 (m, 9H).
Ejemplo 1.9: Preparación de ácido 2-(((1 R,4s)-4-((5-((S)-3,4-Dihidroxibutil)-4-(3-hidroxifen¡l)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 161).
Paso A: Preparación de 1 -Fenilhept-6-eno-1 ,3-diona. A una solución de 1 -fenilbutano-1 ,3-diona (5 g, 30.8 mmoles) en THF (50 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.740 g, 30.8 mmoles) a una temperatura de 0°C. Después de templar y agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, LDA, el cual se elaboró agregando BuLi (1.975 g, 30.8 mmoles) a una solución de diisopropilamina (4.39 mL, 30.8 mmoles) en THF (50 mL) a una temperatura de -45°C, fue agregado a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se agregó 3-bromoprop-1 -eno (3.73 g, 30.8 mmoles) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se extinguió con 1.0 M HCI y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional. LCMS m/z = 203.19 [M + H] + .
Paso B: Preparación de 5-(But-3-enil)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 1 -fenilhept-6-eno-1 ,3-diona (3 g, 14.83 mmoles) en etanol (50 mL) se le agregó hidrato de hidrazina (2.228 g, 44.5 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 10 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional. LCMS m/z = 199.3 [M + H] + ¡ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.65-2.78 (m, 2H), 4.01-4.12 (m, 2H), 4.83-4.95 (m, 2H), 5.82-5.93 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.23-7.82 (m, 5H), 12.6 (s, 1H).
Paso C: Preparación de (S)-4-(3-Fenil-1 H-pirazol-5-il)butano-1 ,2-diol.
A una solución de 5-(but-3-enil)-3-fenil-1 H-pirazol (1 g, 5.04 mmoles) en H20 (25 ml_), e isopropanol (25 ml_), se le agregó AD-mezcla-ß (5 g, 5.04 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 48 horas, se extinguió con Na2S04 y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.02 g) sin purificación adicional. LCMS m/z = 232.9 [M + H] + .
Paso D: Preparación de (S)-5-(2-(2,2-Dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 H- irazol.
A una solución de (S)-4-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)butano-1 ,2-diol (2.5 g, 10.76 mmoles) en acetona (50 mL), se le agregaron 2,2-dimetoxipropano (11.21 g, 108 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0.185 g, 1.076 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2.70 g) sin purificación adicional. LC S m/z = 273.0 [M + H] + .
Paso E: Preparación de (S)-4-Bromo-5-(2-(2,2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-il)etil)-3-fen¡l-1 H-pirazol.
A una solución de (S)-5-(2-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-¡l)etil)-3-fenil-1 H-pirazol (1.1 g, 4.04 mmoles) y MP-carbonato en CH2CI2 (50 ml_), se le agregó bromo (0.645 g, 4.04 mmoles) en forma de gotas a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 1 hora, se filtró MP-carbonato (12.4 g, 40.4 mmoles) y se lavó con CH2CI2. El filtrado combinado se vertió en agua, se extractó con CH2CI2, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la formade un aceite (1.129 g). LCMS m/z = 351.1 [M + H] + .
Paso F: Preparación de 2-(((1 R,4s)-4-((4-Bromo-5-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-d ioxolan-4-il)eti I )-3-f en i 1-1 H-pi razol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de (S)-4-bromo-5-(2-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 H-pirazol (1.23 g, 3.50 mmoles) en DMF (10 ml_), se le agregó hidruro de sodio (0.084 g, 3.50 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (1.44 g, 3.50 mmoles) y la reacción se calentó a una temperatura de 45°C. Después de agitar durante 12 horas a la misma temperatura, la reacción se vertió en H20 y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional. LCMS m/z = 592.1 [M + H] + .
Paso G: Preparación de ácido 2-(((1 R,4s)-4-((5-((S)-3,4-Dihidroxibutil)-4-(3-hidroxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (150 mg, 0.254 mmoles) en dioxano (1 ml_), se le agregó ácido 3-hidroxifenilborónico (35.0 mg, 0.254 mmoles) seguido de Pd(PPh3)4 (14.65 mg, 0.013 mmoles) y K2C03 (70.1 mg, 0.507 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se extractó con acetato de etilo y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano) durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (59 mg). LCMS m/z = 509.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20-1.62 (m, 12H), 1.75-1.80 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 2.45-2.70 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.39 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.50-7.35 (m, 9H).
Ejemplo 1.10: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(Cianometiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 184).
Paso A: Preparación de 3,4-Difenil-1 H-pirazol-5(4H)-tiona.
A una solución de 1 ,2-difeniletanona (10 g, 51.0 mmoles) en acetona (250 ml_) se la agregaron K2C03 (21.1 g, 153 mmoles), CS2 (11.62 g, 153 mmoles), y dibromometano (26.5 g, 153 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 48 horas a una temperatura de 40°C. La mezcla de reacción se extractó con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con etanol (125 mL) y se agregó hidrato de hidrazina (2.55 g, 50.9 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió, y concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con isopropanol y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (8.25 g). LCMS m/z = 253.1 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.14 (bs, 1H), 7.34-7.54 (m, 10H), 12.5 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(3,4-Difenil-1 H-pirazol-5-iltio)acetonitrilo.
A una solución de 3,4-difenil-1 H-pirazol-5(4H)-tiona (0.5 g, 1.981 mmoles) en DMF (5 mL), se le agregaron 2- bromoacetonitrilo (0.238 g, 1.981 mmoles) y K2C03 (0.274 g, 1.981 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la reacción se extractó con acetato de etilo, el cual se secó sobre MgS04 y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0.38 g). LCMS m/z = 292.0 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.20 (s, 2H), 7.35-7.45 (m, 10H), 13.7 (s, 1H).
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Cianometiltio)-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(3,4-difenil-1 H-pirazol-5-iltio)acetonitrilo (330 mg, 1.133 mmoles) en DMF (2 mL) se le agregó hidruro de sodio (27.2 mg, 1.133 mmoles) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se le agregó 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (467 mg, 1.133 mmoles). La reacción se templó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con 4.0 M HCI durante 8 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (92 mg). LCMS m/z = 476.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.53 (m, 8H), 1.63 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.32 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.25 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.21-7.35 (m, 10H).
Ejemplo 1.11: Preparación de ácido 2-(((1 s^sJ^-^S-ÍMetiltioJ-S^-difenil-l H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 76).
Paso A: Preparación de 5-(Metiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol.
A una solución de 1 ,2-difeniletanona (5 g, 25.5 mmoles) en THF anhidro (10 mL) se le agregó una solución de 1.0 KO-f-Bu en THF (108 mL). La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, posteriormente se agregó CS2 (2.09 g, 27.5 mmoles). Después de 10 minutos, se agregó yodometano (7.96 g, 56.1 mmoles) y la reacción se agitó durante 4 horas. La reacción se lavó con saturado una solución de NaHC03 saturado y se secó sobre MgS04. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo al 10%. El sólido se suspendió en etanol y se agregó a temperatura ambiente hidrato de hidrazina (5.10 g, 102 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (5.2 g). LCMS m/z = 267.27 [M + H] + .
Paso B: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Metiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético A una solución de 5-(metiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol (100 mg, 0.375 mmoles) en DMF (3 mL), se le agregó hidruro de sodio (9.01 mg, 0.375 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó una solución de 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (155 mg, 0.375 mmoles) en DMF (1 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 45°C y se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en H20 y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano) durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (98 mg). LCMS m/z = 451.47 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.55 (m, 8H), 2.12 (s, 3H) 1.69-1.81 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 3.39 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21-7.43 (m, 10H).
Ejemplo 1.12: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-C lorofen i l)-3-metil-5-fen i 1-1 H-pirazol -1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 21).
Paso A: Preparación de 5- etil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de acetofenona (10 g, 83 mmoles) en tolueno anhidro (10 mL) se le agregó LiHMDS (1.0 M en THF, 83 mL, 83 mmoles) a través de una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de acetilo (6.53 g, 83 mmoles) en una porción mediante una jeringa. El baño de hielo fue eliminado y se agregaron AcOH glacial (5 mL), EtOH (50 mL), e hidrato de hidrazina (12.50 g, 250 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se neutralizó a un pH de 7 agregando una solución NaOH 1.0 M. La mezcla se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (12.05 g). LCMS m/z = 159.0 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.25 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 7.20-7.44 (m, 3H), 7.67-7.82 (m, 2H), 12.53 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de 4-Bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-metil-3-fenil-1 H-pirazol (8.0 g, 50.6 mmoles) en diclorometano (150 mL) se le agregó bromo (8.08 g, 50.6 mmoles) en forma de gotas a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos y continuó temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se extinguió con una solución acuosa de Na2S03 (10% p/p, 10 mL), el solvente orgánico se eliminó y la mezcla acuoso se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (9.5 g). LCMS m/z = 236.9 (M + H + ). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.26 (s, 3H), 7.30-7.57 (m, 5H), 13.12 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-5-metil-3-fenil-1H- pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato ter-Butilo. A una solución de 4-bromo-5-metil-3-fen¡l-1 H-pirazol (2.0 g, 8.44 mmoles) en DMF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.202 g, 8.44 mmoles) en porciones a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora y se agregó 2-(((1 s,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (3.48 g, 8.44 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 42°C, se agitó durante 16 horas, y se extinguió con H20 (2 mL). La mezcla se extractó con acetato de etilo, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido incoloro (3.05 g). LCMS m/z = 477.3 (M + H + ). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26-1.50 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.39 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.06 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.74-7.85 (m, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-Clorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)met¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.19 mmoles) en dioxano (3 mL), se la agregaron ácido 4-clorofenilborónico (29.8 mg, 0.19 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmoles), y K2C03 (acuoso 2 M, 0.2 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo radiación de microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (13.5 mg). LCMS m/z = 453.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, D SO-de) d ppm 1.01-1.19 (m, 4H), 1.21-1.36 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.19 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.39-7.47 (m, 2H).
Ejemplo 1.13: Preparación de ácido 2-((( 1 s,4s)-4-((5-( Eti Itio)-4-(2-f luoro-3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 90).
A partir de 5-(etiltio)-3-fenil-1 H-pirazol, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.4, se obtuvo el compuesto del título. LCMS m/z = 513.1. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (t, J= 7.33 Hz, 3H), 1.30-1.52 (m, 8H), 1.68-1.80 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 2.53 (q, J = 7.33 Hz, 2H), 3.37 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.28 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.76-6.94 (m, 2H), 7.13-7.40 (m, 6H).
Ejemplo 1.14: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 99).
Paso A: Preparación de 5-Etil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de acetofenona (10 g, 83 mmoles) en tolueno anhidro (10 mL) se le agregó LiHMDS (85.0 mL, 1.0 M en THF, 85.0 mmoles) a través de una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de propionilo (7.70 g, 83 mmoles) en una porción mediante jeringa. El baño de hielo se eliminó después de 10 minutos y se agregaron AcOH (2 mL), EtOH (50 mL), e hidrato de hidrazina (8.35 g, 116 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La solución resultante se agregó a una solución de NaOH 1.0 M, se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido amarillento claro (12.05 g). LCMS m/z = 173.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.23 (t, J= 7.58 Hz, 3H), 2.64 (q, J= 7.07 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.20-7.52 (m, 3H), 7.77 (d, J= 6.32 Hz, 2H), 12.55 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 4-Bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-et i I -3-f e n i I - 1 H-pirazol (10.0 g, 58.1 mmoles) en DCM (150 mL) se le agregó en forma de gotas bromo (9.28 g, 58.1 mmoles) a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos y continuó durante 2 horas a temperatura ambiente y posteriormente se extinguió con una solución de a2S03 acuosa (10% p/p, 10 mL). Se eliminó DCM y el residuo se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido amarillo (9.5 g). LCMS m/z = 250.9 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.22 (t, J = 7.58 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 7.58 Hz, 2H), 7.40-7.56 (m, 3H), 7.82 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 13.15 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de 4-bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol (3.0 g, 11.95 mmoles) en DMF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.287 g, 11.95 mmoles) seguido de 2-((( 1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (4.93 g, 11.95 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 45°C durante la noche, se extinguió con agua (2 mL), y la mezcla se extractó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido claro (4.5 g). LCMS m/z = 491.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.25 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.31-1.43 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.51-1.60 (m, 4H), 1.76-1.90 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.72 (q, J= 7.75 Hz, 2H), 3.46 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.01 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.86 (d, J = 7.33 Hz, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s ,4s)-4-(( 5-Etil-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Una mezcla de ácido 3-metoxifenilborónico (0.141 g, 0.929 mmoles), 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-4-yodo-3-fenil-1 H-pirazol-1- ¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.5 g, 0.929 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.107 g, 0.093 mmoles), K2CO3 (acuoso 2 M, 0.5 mL) y dioxano (10 mL) se calentó a una temperatura de 150°C bajo microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (0.135 g). LCMS m/z = 463.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (t, 7 = 7.45 Hz, 3H), 1.35-1.55 (m, 8H), 1.71-1.83 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.58 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.02 (d, J= 7.45 Hz, 2H), 6.69-6.78 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 7.15-7.36 (m, 6H).
Ejemplo 1.15: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Fluorof enil)-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 113).
Paso A: Preparación de 5-lsopropil-3-fenil-1 H-pirazol. A una solución de acetofenona (1.21 g, 10.07 mmoles) en tolueno seco (5 ml_) se le agregó LiHMDS (11.0 ml_, 1.0 M en THF, 11.0 mmoles) mediante una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de isobutirilo (1.073 g, 10.07 mmoles) en una porción mediante jeringa. El baño de hielo se eliminó y se agregaron AcOH (2 ml_), EtOH (50 ml_) y THF (5 mL) para formar una mezcla homogénea. Se agregó hidrato de hidrazina (2 mL, 10.07 mmoles) y la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (0.70 g). LCMS m/z = 187.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.33 (d, J = 6.82 Hz, 6H), 2.94-3.13 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.17-7.45 (m, 5H), 10.14 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de 4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol (0.64 g, 3.44 mmol) en THF (20 mL) y agua (20.00 mL) se le agregaron yoduro de sodio (0.515 g, 3.44 mmol), yodo (1.308 g, 5.15 mmol), y carbonato de potasio (0.712 g, .5.15 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con Na2S03acuoso al 10%. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y el residuo acuoso se extractó con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con una solución de NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido claro (0.42 g). LCMS m/z = 313.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.17 (d, J = 7.07 Hz, 6H), 3.02 (septeto, J = 7.07 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.60-7.67 (m, 2H), 11.81 (bs, 1 H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
A una solución de 4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol (0.35 g, 1.121 mmol) en DMF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.027 g, 1.121 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se agregó 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximet¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.463 g, 1.121 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió con agua (2 mL). La mezcla se extractó con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido claro (0.52 g). LCMS m/z = 553.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.99-1.20 (m, 4H), 1.25-1.42 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.20 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 1H), 3.45 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.71 Hz, 2H). 7.30-7.46 (m, 3H), 7.63-7.79 (m, 2H).
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -i!)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Una mezcla de ácido 3-fluorofenilborónico (25.3 mg, 0.181 mmol), 2-(((1 s,45)-4-((4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1 /-/-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.181 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (10.0 mg, 0.009 mmol), K2CO3 (acuoso 2 M, 0.2 mL) y dioxano (4 mL) se calentó a una temperatura de 150°C bajo irradiación de microondas durante 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (15.5 mg). LCMS m/z = 465.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) d ppm 1.10 (d, J = 7.07 Hz, 6H), 1.34-1.59 (m, 8H), 1.72-1.85 (m, 1H), 2.06-2.19 (m, 1H), 3.09-3.22 (m, 1H), 3.44 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.08 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.14-7.28 (m, 5H), 7.37-7.46 (m, 2H).
Ejemplo 1.16: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-ciclopropil-4,5-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 121).
Paso A: Preparación de 5-ciclopropil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de acetofenona (5.0 g, 41.6 mmol) en tolueno seco (5 mL) se le agregó LiHMDS (42.0 mL, 1.0 M en THF, 42.0 mmol) a través de una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de ciclopropanocarbonilo (4.35 g, 41.6 mmol) en una porción mediante jeringa. El baño de hielo se eliminó y se agregó AcOH (2 mL), EtOH (50 mL), e hidrato de hidrazina (10 mL, 64% acuoso, 127.8 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (4.5 g). LCMS m/z = 184.7 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.71-0.80 (m, 2H), 0.89-1.00 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.11-7.56 (m, 5H), 10.50 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de 5-ciclopropil-4-yodo-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-ciclopropil-3-fenil-1 H-pirazol (3.0 g, 16.28 mmol) en THF (20 mL) y agua (20 mL), se le agregó^ yoduro de sodio (2.441 g, 16.28 mmol), yodo (6.20 g, 24.43 mmol), y carbonato de potasio (3.38 g, 24.43 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 2 horas (100°C). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con acuoso al 10% Na2S03. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y la fase acuosa se extractó con EtOAc, se lavó con una solución de NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (2.7 g). LC S m/z = 310.8 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d«.) d ppm 0.75-0.81 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 1H), 7.33-7.47 (m, 3H), 7.62-7.71 (m, 2H), 12.91 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1s,4s)-4-((3-ciclopropil-4-yodo-5-fenil-í H-pirazol -1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
Una solución de 5-ciclopropil-4-yodo-3-fenil-1 H-pirazol (3.5 g, 11.29 mmol) en DMF (5 mL) fue tratada con hidruro de sodio (0.271 g, 11.29 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se agregó 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (4.66 g, 11.29 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 16 horas y se extinguió con agua (2 ml_). La mezcla se extractó mediante EtOAc, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (4.5 g). LC S m/z = 551.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.04-1.19 (m, 4H), 1.33-1.44 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.47 (d, J = 8.08 Hz, 4H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.91 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.28-7.54 (m, 5H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-ciclopropil-4,5-dif enil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Una mezcla de ácido fenilborónico (25.3 mg, 0.181 mmol), 2-(((1s, 4s)-4-((3-ciclopropil -4 -yodo-5-f enil-1 H-pi razol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.181 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (10.0 mg, 0.009 mmol), K2C03 (2 M acuoso, 0.2 mL) y dioxano (4 mL) se calentó a una temperatura de 150°C bajo irradiación de microondas durante 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado fue concentrado. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (23.5 mg). LCMS m/z = 445.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-tfe) d ppm 1.32-1.55 (m, 8H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.63 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.16-7.31 (m, 5H).
Ejemplo 1.17: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-f luoro-4-metilfenil)-5-metil-4-fenil-í H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 143).
Paso A: Preparación de 3-yodo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-metil-4-fenil-1 H-pirazol (5.0 g, 31.6 mmol) en THF (40 mL) y agua (40 mL) se le agregaron yoduro de sodio (4.74 g, 31.6 mmol), yodo (12.03 g, 47.4 mmol), y K2C03 (4.37 g, 31.6 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y posteriormente se extinguió con Na2S03 acuoso (10%). La mezcla se extractó con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (2.5 g). LCMS m/z = 284.7 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 (s, 3H), 7.24-7.54 (m, 5H), 13.13 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-yodo-5-metil-4-fenil-í H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
Una solución de 3-yodo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol (2.0 g, 7.04 mmol) en DMF (5 mL) se trató con hidruro de sodio (0.169 g, 7.04 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se agregó 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (2.9 g, 7.04 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 16 horas antes de que se extinguiera mediante la adición de agua (2 mL). La mezcla se extractó con EtOAc, se secó sobre MgS04 y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (1.5 g). LCMS m/z = 525.0 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27-1.52 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.03 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.28-7.46 (m, 5H).
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-f luoro-4-metilfen¡l)-5-metil-4-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Una solución de ácido 2-fluoro-4-metilfenilborónico (29.4 mg, 0.191 mmol), 2-(((7s,4s)-4-((3-yodo-5-metil-4-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.191 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22.03 mg, 0.019 mmol), y K2C03 (2 M acuoso, 0.5 mL) en dioxano (3 mL) se calentó a una temperatura de 150°C bajo irradiación de microondas durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 3 ml_) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC (Varían ProStar; Columna de Preparación: Phenomenex™ 00G-4253-V0, Luna™ C 18(2), 10 pm, 100Á, 250 x 50 mm ID; Eluente: 40-65% ACN/H20 con 0.1% TFA durante 15 minutos, y posteriormente 65% ACN/H20 con 0.1% FTA ¡socrático durante 50 minutos) para proporcionar el compuesto del título (tiempo de retención: 41 minutos, 25.0 mg). LCMS m/z = 451.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1.32-1.52 (m, 8H), 1.69-1.79 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.39 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.99 (S, 2H), 4.06 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.98(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.15-7.31 (m, 4H). Se recolectó un compuesto que se eluye en 37 minutos bajo las mismas condiciones HPLC y se identificó como regioisómero del compuesto del título, ácido 2-((( 1 s,4s)-4-((5-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)met¡l)ciclohexil)metoxi)acético (25.0 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.07-1.20 (m, 4H), 1.21-1.39 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.21 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.80 (bs, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.05-7.27 (m, 8H).
Ejemplo 1.18: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-cloro-2-fluorofen¡l)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 144).
Una solución de ácido 4-cloro-2-fluorofenilborónico (33.2 mg, 0.191 mmol), 2-(((1 s,4s)-4-((3-yodo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.191 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22.03 mg, 0.019 mmol), y K2C03 (2 M acuoso, 0.5 mL) en dioxano (3 mL) se calentó a una temperatura de 150°C bajo irradiación de microondas durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 3 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (23.0 mg). LCMS m/z = 471.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.53 (m, 8H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.39 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.18-7.41 (m, 6H).
Ejemplo 1.19: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 146).
Paso A: Preparación de 2-(1 ,3-ditietan-2-ilideno)-1 ,2-difeniletanona.
A una solución de 1 ,2-difeniletanona (10.0 g, 51.0 mmol) en THF anhidro (100 mL) se agregó KOtBu (1M en THF, 51.0 mL, 51.0 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se agregó disulfuro de carbono (7.76 g, 102 mmol). Después de 10 minutos, se agregó dibromometano (17.72 g, 102 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua (10 ml_) y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS0 , y se concentró para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (13.0 g). LCMS m/z = 285.0 [M + H] + .
Paso B: Preparación de 3,4-difenil-1 H-pirazol-5-tiol.
A una suspensión de 2-(1 ,3-ditietan-2-ilideno)-1 ,2-difeniletanona (1.88 g, 6.61 mmol) en etanol (50 mL) se le agregó hidrato de hidrazina (0.496 g, 9.92 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se neutralizó con HCI (1.0 M) a un pH de 6 a 7 y se extractó con EtOAc/H20. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1.5 g). LCMS m/z = 253.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 4.01-4.19 (m, 1H), 6.92-7.58 (m, 10H).
Paso C: Preparación de 3,4-difenil-5-(2-(tetrahidro-2 V-piran-2-iloxi)etiltio)-f H-pirazol.
A una solución de 3 , 4-d if en i I- 1 H-pi razol-5-tiol (1.2 g, 4.76 mmol) y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran (0.994 g, 4.76 mmol) en DMF (5 mL) se le agregó K2C03 (1.0 g, 7.23 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió con H20 (5 mL). La mezcla se extractó con EtOAc, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (1.7 g). LCMS m/z = 381.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) d ppm 1.32-1.50 (m, 4H), 1.50-1.73 (m, 2H), 2.99-3.13 (m, 1H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.61-3.82 (m, 2H), 4.44-4.59 (m, 1H), 7.16-7.40 (m, 10H), 13.32 (bs, 1H).
Paso D: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3,4-difenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxí)etiltio)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
A una solución de 3,4-difenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol (2.0 g, 5.26 mmol) en DMF (5 mL), se le agregó hidruro de sodio (0.126 g, 5.26 mmol) lentamente a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se agregó 2-((( 1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (2.168 g, 5.26 mmol). La reacción se calentó suavemente a una temperatura de 60°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con H20 (5 mL). La mezcla se extractó con EtOAc, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (2.5 g). LCMS m/z = 621.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.26-1.43 (m, 4H), 1.44-1.54 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.76- 1.92 (m, 4H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.63 (t, 7 = 6.69 Hz, 2H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.36 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.73 (t, 7= 11.18 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.93 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.20-7.43 (ra, 6H), 7.75-7.81 (m, 4H).
Paso E: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-3,4-difenil-7H-pirazol-1-i l)me ti l)ciclohexil)metoxi) acético.
Una mezcla de 2-((( 7s,4s)-4-((3,4-difenil-5-(2-(tetrahidro-2 H-p¡ ra n-2-iloxi)etilt¡o)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.21 mmol) y HCI (4.0 M en dioxano, 4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. LCMS m/z = 481.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.02-1.20 (m, 4H), 1.22-1.37 (m, 4H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 3.03 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.93 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.06-7.32 (m, 10H), 12.51 (br. s, 1H).
Ejemplo 1.20: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-hidroxifenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 153).
Paso A: Preparación de 5-metil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de acetofenona (10 g, 83 mmol) en tolueno anhidro (10 ml_) se le agregó LiHMDS (1.0 M en THF, 83 ml_, 83 mmol) a través de una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó a través de una jeringa, en una porción, acetato de cloruro de etilo (6.53 g, 83 mmol). El baño de hielo se eliminó y se agregaron AcOH (5 ml_, glacial), EtOH (50 ml_), e hidrato de hidrazina (12.50 g, 250 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se neutralizó en un pH de 7 una solución NaOH 1.0 M. La mezcla se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (12.05 g). LCMS m/z = 159.0 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.25 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 7.20-7.44 (m, 3H), 7.67-7.82 (m, 2H), 12.53 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de 4-Bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-metil-3-fenil-1 H-pirazol (8.0 g, 50.6 mmol) en diclorometano (150 mL) se le agregó bromo (8.08 g, 50.6 mmol) en forma de gotas a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 horas antes de extinguirse con acuosa Na2S03 (10% p/p, 10 mL). El solvente orgánico se eliminó y la fase acuosa se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04l y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (9.5 g). LCMS m/z = 236.9 [M + H] + ; H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 (s, 3H), 7.30-7.57 (m, 5H), 13.12 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-met¡l-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
A una solución de 4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol (2.0 g, 8.44 mmol) en DMF (5 mL), se agregó hidruro de sodio (0.202 g, 8.44 mmol) en porciones a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a dicha temperatura durante 1 hora y se agregó 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (3.48 g, 8.44 mmol). La reacción se calentó suavemente a una temperatura de 42°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió con H20 (2 mL). La mezcla se extractó con acetato de etilo, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido incoloro (3.05 g). LCMS m/z = 477.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) d ppm 1.26-1.50 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.39 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.74-7.85 (m, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-hidroxifenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)c¡clohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.191 mmol) en dioxano (3 ml_) se le agregó ácido 3-hidroxifenilborónico (26.3 mg, 0.191 mmol), tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio (22.03 mg, 0.019 mmol), y K2C03 (acuoso 2 M, 0.2 ml_, 0.4 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 150°C bajo irradiación de microondas durante 4 horas, de filtró a través de un tapón de gel de sílice, y se concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 3 ml_) durante 10 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (25.6 mg). LCMS m/z = 435.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.54 (m, 8H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.42 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.03 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.52-6.73 (m, 4H), 7.11-7.39 (m, 5H), 9.44 (bs, 1H).
Ejemplo 1.21: Preparación de ácido 2-H 11 s.4s)-4-( (5-(2-m etoxietill-3.4 -di fe nil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexihmetoxi)acético (Compuesto 178).
Paso A: Preparación de 5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de acetofenona (3.5 g, 29.1 mmol) en tolueno seco (10 mL) se le agregó LiHMDS (1.0 M en tolueno) a través de una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de 3-metoxipropanoilo (3.57 g, 29.1 mmol) en una parte a través de una jeringa. El baño de hielo se eliminó y se agregaron AcOH (2 mL), EtOH (100 mL), e hidrato de hidrazina (4.37 g, 87 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se extractó con EtOAc/H20, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (2.0 g). LCMS m/z = 203.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.85 (bs, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.21-7.46 (m, 3H), 7.74 (m, 2H), 12.56 (s, 1 H).
Paso B: Preparación de 4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol (2.0 g, 9.89 mmol) en DCM (100 mL) se le agregó bromo (4.74 g, 29.7 mmol) en forma de gotas a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 horas antes de extinguirse con Na2S03 (10% acuosa). La fase orgánica se eliminó y la capa acuosa se extractó con DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, y se concentran para proporcionar el compuesto del título (2.5 g). LCMS m/z = 281.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.87 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.35-7.51 (m, 3H), 7.75-7.82 (m, 2H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
A una solución de 4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol (3.0 g, 10.67 mmol) en DMF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.256 g, 10.67 mmol), seguido de 2-((( 1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (4.40 g, 10.67 mmol). La reacción se calentó suavemente a una temperatura de 45°C durante la noche. Después de extinguirse con agua (5 mL), la mezcla se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4.5 g). LCMS m/z -523.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) d ppm 1.69-1.80 (m, 4H), 1.81-1.89 (m, 4H), 1.91 (s, 9H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.63 Hz, 2H), 3.89 (d, / = 6.95 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.56 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.81-7.99 (m, 3H), 8.24-8.32 (m, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-metoxietil)-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-7/-.pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.192 mmol) en dioxano (3 mL) se le agregó ácido fenilborónico (23.4 mg, 0.192 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22.03 mg, 0.019 mmol), y 2C03 (acuoso 2 M, 0.5 mL). La reacción se calentó bajo irradiación de microondas a una temperatura de 150°C durante 4 horas, de filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró. El residuo se trató con HCI (4M en dioxano, 3 mL) durante 10 horas, y la mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (23.5 mg). LCMS m/z = 463.3 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.56 (m, 8H), 1.71-1.84 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.84 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.35 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.15-7.42 (m, 10H).
Ejemplo 1.22: Preparación de ácido 2-((( 1 s,4s)-4-((5-(2-metoxietil)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 179).
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.192 mmol) en dioxano (3 mL) se agregó ácido 3-metoxifenilborónico (23.4 mg, 0.192 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22.03 mg, 0.019 mmol), y K2C03 (acuoso 2 M, 0.5 ml_). La reacción se calentó bajo irradiación de microondas a una temperatura de 150°C durante 4 horas, se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró. El residuo se trató con HCI (4M en dioxano, 3 ml_) durante 10 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (23.5 mg). LCMS m/z = 493.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.32-1.56 (m, 8H), 1.72-1.85 (m, 1 H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.85 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.36-3.38 (m, 2H), 3.40 (d, J = 3.03 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.05 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 6.71 -6.80 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 1 H), 7.16-7.35 (m, 6H).
Ejemplo 1.23: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 215).
Paso A: Preparación de 5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de acetofenona (5.0 g, 41.6 mmol) en tolueno seco (10 mL), se le agregó LiH DS (1.0 M en tolueno, 42 mL, 42 mmol) mediante una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de 3-(metiltio)propanoilo (5.77 g, 41.6 mmol) en una porción mediante una jeringa. Se eliminó el baño de hielo y se agregaron AcOH (5 mL), EtOH (100 mL), e hidrato de hidrazina (6.25 g, 125 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (6.5 g). LCMS m/z = 219.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.09 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.71 Hz, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.18-7.50 (m, 3H), 7.63-7.84 (m, 2H), 12.60 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de 4-bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-f H-pirazol.
A una solución de 5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol (4.0 g, 18.32 mmol) en metanol (20 ml_), se le agregó N-bromosuccinimida (3.26 g, 18.32 mmol) lentamente a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3.4 g). LCMS m/z = 297.0 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-tf6) d ppm 2.11 (s, 3H), 2.79 (t, 7= 7.83 Hz, 2H), 2.83-2.97 (m, 2H), 7.32-7.56 (m, 3H), 7.67-7.88 (m, 2H), 13.20 (bs, 1 H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 W-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
A una solución de 4-bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H- pirazol (3.4 g, 11.44 mmol) en DMF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.275 g, 11.44 mmol) a temperatura ambiente, seguido de 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (4.72 g, 11.44 mmol). La reacción se calentó durante la noche a una temperatura de 45°C, se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió con agua (5 mL). La mezcla se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3.5 g). LCMS m/z = 539.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.30-1.40 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.44-1.52 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.32-7.51 (m, 3H), 7.75-7.84 (m, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(meti ltio)etil)-3-fe ni 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.19 mmol) en dioxano (3 mL) se le agregaron ácido 2-fluoro-3-clorofenilborónico (32.4 mg, 0.19 mmol), tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmol), y K2C03 (acuoso 2 M, 0.2 mL). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo irradiación de microondas durante 4 horas. La mezcla posteriormente de filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró, y el residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (24.5 mg). LCMS m/z = 531.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.32-1.55 (m, 8H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.06-2.19 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.15-7.38 (m, 6H), 7.54-7.65 (m, 2H).
Ejemplo 1.24: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 31).
Paso A: Preparación de 2-(3-metoxifenil)-3,3-bis(metiltio)-1 -fenilprop-2-en-1 -o na.
A una solución de 2-(3-metoxifenil)-1 -feniletanona (5.0 g, 22.10 mmol) en THF anhidro (44.0 mL) se le agregó a una solución de ter-butóxido de potasio (1 M en THF, 46.0 mL, 46.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y posteriormente se agregó CS2 (1.45 mL, 24.05 mmol). Después de varios minutos, se agregó Mel (3.40 mL, 54.4 mmol) y la reacción se agitó durante 5 horas. Al término, la mezcla de reacción se diluyó con NaHC03saturado y se extractó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color naranja.
Paso B: Preparación de 4-(3-metoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 2-(3-metoxifenil)-3,3-bis(metiltio)-1-fenilprop-2-en-1 -ona en EtOH (100 mL) se le agregó hidrato de hidrazina (5.36 mL, 110 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, se agregó hidrato de hidrazina adicional (1.00 mL, 20.6 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo hasta que se completó la reacción. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se lavó con H2O y se extractó con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (6.67 g). LCMS m/z = 397 [M + H] + .
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
En un frasco de reacción se colocó 4-(3-metoxifenil)-5- (metiltio)-3-fenil-1H-pirazol (2.241 g, 7.56 mmol) y NaH (357.4 mg, 8.94 mmol) en DMF (36.0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos posteriormente se agregó una solución de 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (3.0415 g, 7.37 mmol) en DMF (10.0 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de 45°C durante 15 horas. Al término, la mezcla de reacción se extinguió con H20 y se extractó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04> y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo obtenido anteriormente se le agregó 4 M HCI en dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al término, la reacción se hizo base con 10% NaOH y se extractaron las impurezas orgánicas con MTBE. La capa acuosa se acidificó posteriormente con 1 M HCI y se extractó con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo obtenido se disolvió en ACN y se agregó una solución de 1 N NaOH (2.45 mL, 2.45 mmol). La mezcla se liofilizó para proporcionar un sólido el cual se recristalizó a partir de alcohol isopropílico para proporcionar la sal de sodio del compuesto el título en la forma de un sólido color crema (897.6 mg). LCMS m/z = 481 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.17-1.80 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 3.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.21-7.37 (m, 6H).
Ejemplo 1.25: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 198).
Paso A: Preparación de 4-(3-metoxifenil)-3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol.
A una solución agitaa de 2-(3-metoxifenil)-1 -feniletanona (1.25 g, 5.52 mmol) en THF (11.05 ml_) se le agregó ter-butóxído de potasio (11.49 ml_, 11.49 mmol). Después de 30 minutos, CS2 (0.363 ml_, 6.02 mmol) se le agregó y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de que se agregara 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran (2.086 ml_, 13.81 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con etanol (11.05 ml_). Se agregó ácido acético (1.898 ml_, 33.1 mmol) seguido de hidrato de hidrazina (2.71 ml_, 55.2 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 85°C durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extractó con EtOAc/H20 (dos veces). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (1.681 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.52-1.64 (m, 3H), 1.65-1.93 (m, 3H), 3.06 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.37-7.45 (m, 2H), 10.91 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-fenil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
A una solución agitada de 4-(3-metoxifenil)-3-fenil-5-(2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol (0.123 g, 0.3 mmol) se le agregó 60% NaH (0.012 g, 0.300 mmol). Después de 20 minutos, se agregó 2-((( 1 s,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.124 g, 0.300 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 70°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua. La mezcla se extractó tres veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de regioisómeros (46 mg). LCMS m/z = 651.7 [M + H] + .
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución agitada de 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (46 mg, 0.071 mmol) y 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-fenil-3-(2-(tetrahidro-2 --piran-2-iloxi)etiltio)-1/--pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (una mezcla de regioisómeros) en DCM (214 pl_) se le agregó agua (21.42 µ?_), trietilsilano (113 µ?, 0.707 mmol), y TFA (109 pL, 1.413 mmol). La reacción se agitó durante la noche, se agregó TFA adicional (0.5 ml_) y la reacción se agitó durante 1 hora adicional. El solvente se evaporó. El residuo se tomó en acetonitrilo/agua al 70% y se purificó mediante HPLC (acetonitrilo/agua al 50%; ¡socrático) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido. LCMS m/z = 511.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.31-1.45 (m, 4H), 1.45-1.54 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, J = 4.55 Hz, 1H), 2.18 (bs, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.69 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.29 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 2H).
Ejemplo 1.26: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 200).
Paso A: Preparación de 4-fenil-5-(2-(tetrahidro-2W-piran-2-¡loxi)etiltio)-3-p-tolil-1 H-pirazol.
A partir de 2 -fe n i I - 1 -p-toliletanona, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, paso A, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.54-1.64 (m, 3H), 1.66-1.90 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.05 (t, 7= 5.43 Hz, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 5H), 7.30-7.39 (m, 2H).
Paso B: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-3-p-tolil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo A partir de 4-fenil-5-(2-(tetrahidro-2 -/-piran-2-iloxi)etiltio)-3-p-to I i I - 1 H-pirazol, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, paso B, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido claro. LCMS m/z = 635.6 [M + H] + .
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-4-fenil-3-p-tolil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético.
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-3-p-tolil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de ter-butllo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso C, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 495.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d"6) d ppm 1.32-1.45 (m, 4H), 1.45-1.52 (m, 4H), 1.68-1.80 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.41 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.98-4.01 (m, 2H), 4.28 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 4.75 (bs, 1H), 7.06 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 3H), 12.52 (bs, 1H).
Ejemplo 1.27: Preparación de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3,4-difenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 8) y ácido 2-(((1r,4r)-4-((4,5-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 9).
Paso A: Preparación de 3,4-dif enil-1 H-pirazol.
Se suspendió fenil(3-feniloxiran-2-il)metanona (5.0 g, 22.3 mmol) en Et20 seco (40 mL) bajo un balón de argón. Se agregó lentamente mediante jeringa eterato de dietilo de trifluoruro de boro (3.00 mL, 23.7 mmol). La reacción se sometió a reflujo a una temperatura de 50oC durante 1 hora, posteriormente se enfrió y se extractó con 60 mL cada uno de H20 y Et20/EtOAc. La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (60 mL). La capa orgánica combinada se secó y se concentró para proporcionar 3-oxo-2,3-difenilpropanal. Se disolvió 3-oxo-2,3-difenilpropanal (5.00 g, 22.3 mmol) en EtOH (40 mL). Se agregó lentamente mediante jeringa monohidrato de hidrazina (2.0 mL, 38.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido púrpura claro (2.75g). LCMS m/z = 221.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ce) d ppm 6.99-7.57 (m, 10H), 7.66-8.09 (bs, 1H), 13.15 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3,4-difenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciciohexil)metoxi)acético y ácido 2-(((1r,4r)-4-((4,5-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Se agregó 3,4-difen¡l-1 /--pirazol (16.02 mg, 0.073 mmol) en D F (0.4 ml_). NaH (1.745 mg, 0.073 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 2-(((1 r,4r)-4-(tosiloximet¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (preparado en forma similar al Ejemplo 1.1) (30.0 mg, 0.073 mmol) y la reacción se agitó a una temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se dividió entre con H20 (2 ml_) y EtOAc (2 ml_). La capa acuosa se extractó con EtOAc (2 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y concentraron. El aceite resultante se volvió a disolver en HCI (4 M en dioxano) (400 pL, 1.600 mmol) y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante LC/MS de preparación (50% acetonitrilo/agua; ¡socrático) para proporcionar el Compuesto 8 en la forma de un sólido color blanco (6.5 mg); LCMS m/z = 405.5 [M + H] + ; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.86-1.12 (m, 4H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 1H), 3.26 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.00 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.92 (s, 1H); y el Compuesto 9 en la forma de un sólido color blanco (1.0 mg); LCMS m/z = 405.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0.68-0.88 (m, 4H), 1.33-1.50 (m, J = 9.98 Hz, 3H), 1.57-1.78 (m, 3H), 3.20 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.83 (s, 1H).
Ejemplo 1.28: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((1 -fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 150).
Paso A: Preparación de 1 -fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol.
Se disolvió 3,4-dihidronaftalen-2(1 H)-ona (2.080 g, 14.23 mmol) en tolueno (15 mL) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó LiHMDS (7.470 mL, 7.470 mmol) con agitación vigorosa. Se agregó un minuto más tarde cloruro de benzoilo (0.8258 mL, 7.114 mmol). La reacción se eliminó del baño de hielo y se agitó durante otro minuto. Se agregó AcOH (4 mL) con agitación seguido de EtOH (10 mL), THF (5 mL), y monohidrato de hidrazina (5 mL, 96.8 mmol). Después de 10 minutos, la solución se vertió en un embudo de separación cargado con 1 M NaOH (30 mL) y se extractó con H20 adicional (70 mL) y EtOAc (100 mL). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (100 mL). La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color morado claro. LCMS m/z = 247.2 [M + H] + ; 1 H RMN (400 MHz, D SO-c(6) d ppm 2.72-2.86 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.37-7.61 (m, 5H), 12.75 (s, 0.7H), 12.97 (s, 0.3H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((1 -fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-i I) metí I )ci cío hex i l)metoxi) acético.
Se disolvió 1 -fenil-4,5-dihidro-3 -/-benzo[e]indazol (100 mg, 0.406 mmol) en DMF (0.4 ml_). Se agregó hidruro de sodio (9.74 mg, 0.406 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y posteriormente se agregó 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de te r- butilo (167 mg, 0.406 mmol), predisuelto en DMF (0.2 ml_). La reacción se agitó durante 1 hora a una temperatura de 50°C. En este momento, se agregó más NaH (10 mg). La reacción se agitó nuevamente durante 1 hora a una temperatura de 50°C. La mezcla se extractó con 15 mL de cada uno de H20 y EtOAc. La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (15 mL). La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se volvió a disolver en HCI (4 M en dioxano) (507 pL, 2.030 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante LC/MS de preparación para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color marrón claro (35 mg). LCMS m/z = 431.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.28-1.54 (m, 8H), 1.69-1.80 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.85 (d, J ' = 7.83 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.04 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 2H).
Ejemplo 1.29: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-f luoro-4-metilfenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 143).
Paso A: Preparación de 4- (hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de (1 s,4s)-Etilo A una solución de ácido (1s,4s)-4- (hidroximetil)ciclohexanocarboxílico (10 g, 63.2 mmol) en etanol (100 mL), se le agregó ácido sulfúrico (0.31 g, 3.16 mmol) a temperatura ambiente. Después de calentarse durante 10 horas a una temperatura de 85°C, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extractó con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, y posteriormente se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (4.98 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.54 (m, 7H), 2.55 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 3.21 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
Paso B: Preparación de ((1s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metanol.
A una solución de 4-(hidrox¡metil)ciclohexanocarboxilato de (1 s,4s)-etilo (5 g, 26.8 mmol) en DMF (50 mL), se le agregó (bromometil)benceno (4.59 g, 26.8 mmol) seguido de NaH (0.644 g, 26.8 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar 4- (benciloximetil)ciclohexanocarboxilato de (1 s,4.s)-etilo (3.2 g, 13.66 mmol). El material anterior fue disuelto en THF (50 mL) y se agregó hidruro de aluminio (1.02 g, 26.8 mmol) se le agregó a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con H20 (5 mL) a una temperatura de 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró el precipitado resultante. El filtrado se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3.2 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.84-0.99 (m, 7H), 1.35 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 3.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.21-7.40 (m, 5H).
Paso C: Preparación de (1s,4s)-4-( be nci loxi m et i l)ciclohexa noca r balde nido.
A una solución de DMSO (1.32 mL, 18.78 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se le agregó dicloruro de oxalilo (1.19 g, 9.39 mmol) en forma de gotas a una temperatura de -50°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron a la misma temperatura ((1 s,4s)-4-(benciloximetil)ciclohexil)metanol (2.0 g, 8.53 mmol) y trietilamina (4.32 g, 42.7 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se extractó con CH2CI2 y se secó sobre MgS04. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.9 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91-1.21 (m, 6H), 1.45 (m, 1 H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 3.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.25-7.42 (m, 5H), 9.52 (s, 1H).
Paso D: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)hidrazinacarboxilato de ter-butilo.
A una solución de (1s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexanocarbaldehído (1.2 g, 5.17 mmol) en MeOH (50 mL) se le agregó hidrazinacarboxilato de ter-butilo (0.68 g, 5.17 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (25 mL) y ácido acético (25 mL). Se agregó NaCNBH3 (0.33 g, 5.17 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 0.1 M NaOH. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0.85 g). LCMS m/z = 349.4 [M + H] + .
Paso E: Preparación de 1 -(((1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)-2-(2-fluoro-4-metilbencilidene)hidrazina.
A una solución de 1 -(((1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)hidrazinacarboxilato de te r- butilo (1.0 g, 2.87 mmol) en CH2CI2 (5 ml_), se le agregó TFA (5.0 ml_) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a la misma temperatura, se concentró la reacción bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (10 ml_) y se agregó 2-fluoro-4-metilbenzaldehído (0.40 g, 2.87 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se lavó con NaHC03 saturado. Los orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.96 g). LCMS m/z = 369.3 [M + H] + .
Paso F: Preparación de 1 -(((1 s,4s)-4-(benciloximetil)ciclohexil)metil)-3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-meti l-4-feni 1-1 H- pira zol.
A una solución de 1 -(((1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)-2-(2-fluoro-4-metilbencilideno)hidrazina (0.5 g, 1.357 mmol) y (2-nitroprop-1-enil)benceno (0.22 g, 1.36 mmol) en THF (5 mL) a una temperatura de -78°C, se le agregó butan-1 -olato de potasio (0.152 g, 1.357 mmol) en forma de gotas. Después de 10 minutos, se agregó TFA (0.21 ml_, 2.71 mmol) a la misma temperatura y se mantuvo durante 2 horas. Después de templar a temperatura ambiente, la reacción se extractó con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0.49 g). LCMS m/z = 483.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.34-1.52 (m, 8H), 1.85 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.92-7.38 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 9H).
Paso G: Preparación de ((1 s,4s)-4-((3-(2-f luoro-4-metilfenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metanol.
A una solución de 1 -(((1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)-3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-metil-4-fenil-1 /-/-pirazol (100 mg, 0.21 mmol) en MeOH (5 mL), se le agregó formato de amonio (261 mg, 4.14 mmol) seguido de Pd/C al 10% (5 mg). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 10 horas. Después de la filtración del material insoluble, la reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (78 mg). LCMS m/z = 393.3 [M + H] + .
Paso H: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-f luoro-4-metilfenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
A una solución de ((1 s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metanol (20 mg, 0.051 mmol) y (Rh(OAc)2)2 (2.25 mg, 5.10 pmol) en CH2CI2 (2 mL), se le agregó una solución de 2-diazoacetato de ter-butilo (7.24 mg, 0.051 mmol) en CH2CI2 (0.5 mL) en forma de gotas durante 10 minutos a una temperatura de -10°C. La reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se filtró el material sólido y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (20 mg). LCMS m/z = 507.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-/6) d ppm 1.30-1.45 (m, 17H), 1.75 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.52 (d, J = 7.0Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05-7.33 (m, 6H).
Paso I: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-f luoro-4-metilfenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Se trato 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-metil-4-fen¡l-1 H-pirazol-1 - il)metil)c¡clohex¡l)metoxi)acet ato de ter-butilo (250 mg, 0.49 mmol) con HCI (4.0 M en dioxano, 10 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante HPLC. El ácido libre fue disuelto en acetonitrilo (5 mL) y se agregó H20 (2 mL), en una solución de hidróxido de sodio (19.74 mg, 0.49 mmol) en H20 (10 mL), y se secó bajo presión reducida para proporcionar la sal de sodio del compuesto del título (149 mg). LCMS m/z = 451.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO- /6) d ppm 1.32-1.52 (m, 8H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.37 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16-7.32 (m, 4H).
Ejemplo 1.30: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(2-hidroxietiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 199).
Paso A: Preparación de 4-(3-clorofenil)-3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol.
A partir de 2-(3-clorofenil)-1 -fenetanona, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso A, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.51-1.65 (m, 3H), 1.66-1.92 (m, 3H), 3.07 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 4.29, 3.03 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 2H), 10.95 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorof enil)-3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pi razo 1-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)- 4- ((4-(3-clorofenil)-5-fenil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una Mezcla de Regioisómeros.
A partir de 4-(3-clorofenil)-3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2 -/-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso B, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un aceite claro (una mezcla de regioisómeros). LCMS m/z = 655.4 [M + H] + .
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)- 5- (2-hidroxietiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)nietoxi)acético.
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofen¡l)-3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxi)etiltio)-1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato y 2-((( 1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-fenil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso C, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido claro. LCMS m/z = 515.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.54 (m, 8H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.57 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.30 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 6H), 7.38-7.44 (m, 2H).
Ejemplo 1.31: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-3-fenil-4-m-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxí)acético (Compuesto 210).
Paso A: Preparación de 3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-4-m-tolil-f H-pirazol.
A partir de 1 -fenil-2-m-toliletanona, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso A, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30-1.51 (m, 4H), 1.52-1.73 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.32-3.45 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.55 (t, J = 3.16 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.29- 7.37 (m, 4H), 13.30 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-4-m-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-fenil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-4-/n-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una Mezcla de regioisómeros.
A partir de 3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-4-m-tolil-1 H-pirazol, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso B, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un aceite claro (una mezcla de regioisómeros). LCMS m/z = 635.7 [M + H] + .
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-3-fenil-4-/n-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-4-m-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4.s)-4-((5-fenil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-4-AT7-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso C, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido aceitoso color amarillo. LCMS m/z = 495.4 [ + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.44 (m, 4H), 1.44-1.53 (m, 4H), 1.68-1.80 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.41 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 122-1.29 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 2H).
Ejemplo 1.32: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-5-(2-hidroxietiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 212).
Paso A: Preparación de 4-(3-fluoorofenil)-3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol.
A partir de 2-(3-fluorofenil)-1 -fenetanona, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso A, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.51 (m, 4H), 1.50-1.75 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.33- 3.43 (m, 1H), 3.52-3.66 (m, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.55 (t, J = 3.28 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 6H), 13.41 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-f luorofenil)-3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Fluoorofenil)-5-fenil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una Mezcla de regioisómeros.
A partir de 4-(3-fluorofenil)-3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso B, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un aceite claro (una mezcla de regioisómeros). LC S m/z = 639.5 [M + H] + .
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-f luorofenil)-5-(2-hidroxietiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-3-fenll-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 /-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-((( 1 s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-5-fenil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-i I ox i )et¡ 11 i o )- 1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acet ato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso C, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido aceitoso claro. LCMS m/z = 499.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.45 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 4H), 1.69-1.81 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.43-2.56 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.69 Hz, 1H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.41 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.99-4.00 (m, 2H), 4.30 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.38-7.46 (m, 1H), 12.52 (s, 1H).
Ejemplo 1.33: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(2-hidroxietilsulf i n i I ) -3 -f e n i I -1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 217).
A una solución de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(2-hidroxietiltio)-3-fenil-1/--pirazol-1-¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético (18.3 mg, 0.036 mmol) en DCM (178 µ?_) se le agregó mCPBA (5.82 mg, 0.034 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en ACN/H20 y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título (9.7 mg) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 531.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.55 (m, J = 4.29 Hz, 8H), 1.72-1.80 (m, 1H), 2.26 (bs, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.28-4.50 (m, 2H), 5.08 (bs, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 5H), 7.38-7.46 (m, 3H), 12.51 (s, 1H).
Ejemplo 1.34: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-aminoetiltio)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 250).
Paso A: Preparación de 2-(4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-5-iltio)etilcarbamato de ter-butilo.
A partir de 2 -fe n i I- 1 -p-toliletanona y 2-bromoetilcarbamato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso A, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.36 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 3.13-3.21 (m, 2H), 6.88 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 6H), 7.32-7.37 (m, 2H), 13.26 (s, 1H). Paso B: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-(ter-butoxicarbonilamino)etiltio)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-(ter-butoxicarbonilamino)etiltio)-4-fenil-5-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una Mezcla de regioisómeros.
A partir de 2-(4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-5-iltio)etilcarbamato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso B, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un aceite claro (una mezcla de regioisómeros). LCMS m/z = 650.7 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34 (s, 9H), 1.36-1.46 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.45-1.52 (m, 3H), 1.68-1.80 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.83 (q, J = 6.61 Hz, 2H), 3.14-3.19 (m, 2H), 3.40 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.26 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.64-6.75 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.96 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 3H).
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-aminoetiltio)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-(rer-butoxicarbonilamino)etilt¡o) -4 -fe ni l-3-p-tolil- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-(ter-butoxicarbonilamino)etiltio)-4-fenil-5-p-tolil-1/-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso C, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 494.5 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30-1.46 (m, J = 23.31, 5.62 Hz, 4H), 1.46-1.54 (m, 4H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.57-2.74 (m, 4H), 3.42 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.96 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.64 (bs, 2H), 12.54 (s, 1H).
Ejemplo 1.35: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-f I uorof en i l)-5-(2-h id roxietiltio)-4-f en H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 255).
Paso A: Preparación de 3-(4-f luorofenil)-4-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol A partir de 1 -(4-fluorofenil)-2-fenetanona, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso A, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.51 (m, 3H), 1.52- 1.75 (m, 3H), 3.10 (t, J = 6.63 Hz, 2H), 3.33- 3.44 (m, 1H), 3.53- 3.66 (m, 1H), 3.68-3.83 (m, 2H), 4.52-4.57 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.27 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.97 Hz, 3H), 7.24-7.43 (ra, 5H), 13.34 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-Fluorofenil)-4-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-(4-Fluorofenil)-4-fenil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)ace tato de ter-butilo como una Mezcla de regioisómeros.
A partir de 4-(3-fluorofenil)-3-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1 H-pirazol, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso B, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un aceite claro (una mezcla de regioisómeros). LCMS m/z - 639.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30-1.42 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.45-1.54 (m, 7H), 1.56-1.79 (m, 3H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 7.39, 3.09 Hz, 2H), 4.34-4.36 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.29-7.44 (m, 5H).
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-f luorofen i l)-5-(2-hidroxietiltio)-4-f en i 1-1 H-pi razol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A partir de 2-(((1 s,45)-4-((3-(4-fluorofenil)-4-fenil-5-(2-(tet ra hidro-2H- piran- 2-iloxi)etiltio)-1 H-pi razol-1 -il)metil)c¡clohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-((( s,4s)-4-((5-(4-fluorofenil)-4-fenil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1H-pi razol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso C, se obtuvo el compuesto del título en la forma de sólidos aceitosos claros. LCMS m/z = 499.7 [M + H] + ¡ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29-1.45 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.57 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.40 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 5H).
Ejemplo 1.36: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-f luorofen i l)-3-(2-h id roxietiltio)-4-fenil-1 H-pi razol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 256).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-fluorofenil)-4-fenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-fluorofenil)-4-fenil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-2- i loxi )eti Itio )- 1 H-pirazol-1 - i l)metil)c¡ cío hexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, Paso C, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido aceitoso claros. LCMS m/z = 499.7 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ce) d ppm 0.81-0.99 (m, 2H), 1.01-1.14 (m, 2H), 1.46- 1.59 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 13.20, 2.08 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 12.44, 2.08 Hz, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.56 (t, J = 6.63 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 13.52, 6.69 Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.20 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 4.76 (bs, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 5H).
Ejemplo 1.37: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hid roxietil)-3,4-di fe nil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 251).
Paso A: Preparación de 2-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)etanol. Se disolvió 5-(2-(benciloxi)etil-3-fenil-1 H-pirazol (2.1 g, 7.54 mmol) en ácido acético (10 ml_) y THF (10 ml_). Se agregó paladio sobre carbono (0.080 g, 0.754 mmol) y la reacción se agitó durante 4 días bajo una atmósfera de hidrógeno en el agitador Parra una presión de 55 psi. Después de este tiempo, la reacción se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc. Los solventes se evaporaron. El progreso de la reacción fue revisado mediante TLC y mostró estar del -50% al 60% completo. La reacción se estableció nuevamente en el agitador Parr. Después de tres días más en el agitador Parr, se detuvo la reacción. La reacción se filtró a través de celita y los solventes se eliminaron. La reacción se extractó (70 ml_ de cada uno de H20 y EtOAc). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (70 mL). La capa orgánica combinada se secó y concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (665 mg) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 189.4 [ + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.68-2.82 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 4.73-4.81 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.20-7.49 (m, 3H), 7.55-7.96 (m, 2H), 12.53 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-5-il)etanol.
Se disolvió 2-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)etanol (664 mg, 3.53 mmol) en DCM seco (40 mL) y THF (10 mL). La reacción se enfrió en un baño de hielo y Br2 (363 µ?, 7.06 mmol), disuelto previamente en DCM (3 mL), se agregó lentamente en forma de gotas mediante un embudo de adición. La reacción se agitó durante 2 horas en un baño de hielo, posteriormente la reacción se extinguió mediante la adición de Na2S03 (20 mL de una solución al 10%; la reacción fue de color café-rojizo hasta color claro y se observó cierto burbujeo). La reacción se extractó (100 mL de cada uno de H20 y DCM). La capa acuosa se extractó nuevamente con DCM (100 mL). La capa orgánica combinada se extractó nuevamente con H20 (200 mL). La capa orgánica se secó y concentró para proporcionar el compuesto del título (880 mg) en la forma de un sólido color amarillo claro.
LCMS m/z = 267.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.78 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.72- 7.84 (m, 2H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-hidroxietil)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
Se agregaron 2-(4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-5-il)etanol (880 mg, 3.29 mmol), 2-((( 1 s,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (1359 mg, 3.29 mmol), y carbonato de cesio (2147 mg, 6.59 mmol) a DMF (15 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La reacción se enfrió y se extractó (50 mL de cada uno de H20 y EtOAc). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (50 mL). La capa orgánica combinada se extractó nuevamente con H20 (100 mL). La capa orgánica se secó, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título (640 mg) en la forma de un aceite color amarillo claro. LCMS m/z = 507.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28-1.53 (m, 17H), 1.69-1.81 (m, J = 5.31 Hz, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.76 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.56-3.66 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.10 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 5.43 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietil)-3,4-difenil-7H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Se agregaron 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-hidroxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metox¡)acetato de ter-butilo (30 mg, 0.059 mmol), ácido borónico de fenilo (1.1 eq), tetrakistrifenilfospinapaladio (3.42 mg, 2.96 µ????), y K2C03 (16.34 mg, 0.118 mmol) a un frasco con dioxano (300 µ?_). La reacción se calentó en un microondas a una temperatura de 150°C durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se filtró a través de un tapón de MgS04. El solvente se eliminó y el aceite resultante (intermediario de éster ter-butílico) se volvió a disolver en HCI (500 µ?_, 2.000 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al siguiente día, el solvente se eliminó y el producto se purificó mediante LC/MS de preparación para proporcionar el compuesto del título (4.2 mg) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 449.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.59 (m, 8H), 1.73-1.82 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.75 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.40-3.46 (m, 4H), 3.98-4.00 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 5H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.34-7.42 (m, 2H).
Ejemplo 1.38: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietil)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 252).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-hidroxietil)-3-fenil- 1 --pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y ácido 3-metoxifenilborónico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.37, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 479.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.59 (m, 8H), 1.71-1.86 (m, 1H), 2.06-2.22 (m, 1H), 2.76 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 3.41-3.50 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.07 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 6.73-6.80 (m, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.14-7.36 (m, 6H).
Ejemplo 1.39: Preparación de 2-((( 1 s,4s)-4-((5-(2-h idroxietil )-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
Se disolvió ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietil)-4-(3-metoxi fe n i I ) - 3 -fenil-1H- pirazol-1 -il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acético (8.2 mg, 0.017 mmol) se disolvió en ACN (0.2 ml_). Se agregó NaOH (5.71 pL, 0.017 mmol), seguido de H20 (0.2 ml_), y la reacción se agitó durante una hora. Después de este tiempo, la reacción se congeló y liofilizó para proporcionar el compuesto del título (8.5 mg) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 479.4 [M-Na + H] + . Ejemplo 1.40: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-5-(2-hidroxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 253).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-hidroxietil)-3-fenil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y ácido 2,3-difluorofenilborónico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.37, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LC S m/z = 485.4 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.31-1.55 (m, 8H), 1.73- 1.83 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.73 (X, J = 7.01 Hz, 2H), 3.37-3.45 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 4.10 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.19-7.32 (m, 6H), 7.38-7.49 (m, 1H).
Ejemplo 1.41: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-f luorofenil)-5-(2-hidroxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 254).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-hidroxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y ácido 3-fluorofenilborónico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.37, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 467.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) d ppm 1.32-1.59 (m, 8H), 1.77 (dd, J = 9.92, 4.48 Hz, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.01 Hz, 2H), 3.41-3.48 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 4.08 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.35- 7.45 (m, 1 H).
Ejemplo 1.42: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fl uorofen i l)-5-(2-h id roxiet¡l)-3-fenil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 276).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-hidroxietil)-3-fenil-1 /--pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.37, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z - 501.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.43: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(3-hidroxipropil)-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 271).
Paso A: Preparación de 5-(but-3-enil)-3-fenil-1 H-pirazol.
Se disolvió acetofenona (4.92 mL, 42.2 mmol) en tolueno (50 mL). La reacción se enfrió en un baño de hielo. Se agregó LiHMDS (42.2 mL, 42.2 mmol) mediante una jeringa y la reacción se agitó durante 2 minutos. Se agregó cloruro de pent-4-enoilo (4.66 mL, 42.2 mmol) y posteriormente la reacción se agitó durante 2 minutos más. Posteriormente se agregó hidrato de hidrazina (8.18 mL, 169 mmol), junto con AcOH (2 mL) y EtOH (2 mL). La reacción se templó a temperatura ambiente y posteriormente se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 80°C durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se enfrió y se llevó a cabo la extracción (200 mL de cada uno de H20 y EtOAc). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (200 mL). La capa orgánica combinada se secó, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (5.4 g) en la forma de un aceite color amarillo. LCMS m/z = 199.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-a*6) d ppm 2.39 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 2.61-2.76 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 5.04-5.13 (m, 1H), 5.78-5.95 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 2H), 7.65-7.81 (m, 2H), 12.56 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 3-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)propan-1 -ol.
Se disolvió 5-(but-3-enil)-3-fenil-1 H-pirazol (5.4 g, 27.2 mmol) en MeOH (40 ml_) y DCM (10 ml_). La reacción se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y se sometió a burbujeo ozona a través de la solución durante ~2 horas. La reacción se transfirió en un baño de hielo y se agregó NaBH4 (1.546 g, 40.9 mmoles) se agregó lentamente en porciones (se observó burbujeo). Al momento de la adición completa, la reacción fue eliminada del baño con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el solvente en exceso y la reacción se extractó (100 ml_ de cada uno de H20 y EtOAc). La capa acuosa fue extractada nuevamente con EtOAc (100 mL). La capa orgánica combinada se secó, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (3.0 g) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 203.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.72-1.82 (m, 2H), 2.54-2.69 (m, 2H), 3.46 (q, J= 6.11 Hz, 2H), 4.40-4.54 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.21-7.45 (m, 3H), 7.66-7.79 (m, J = 7.45 Hz, 2H), 12.53 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 3-(4-Bromo-3-fenil-1 H-pirazol-5-il)propan-1 -ol.
Se disolvió 3-(3-Fenil-1 H-pirazol-5-il)propan-1 -ol (3.0 g, 14.83 mmoles) en DCM seco (40 ml_) y THF (15 mL). La reacción se enfrió en un baño de hielo y Br2 (1.146 mL, 22.25 mmoles) disuelto previamente en DCM (10 mL), se agregó lentamente en forma de gotas a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante 2 horas en un baño de hielo. La reacción se extinguió mediante la adición de Na2S03 (20 mL de una solución al 10%; la reacción fue de color rojizo-café para clara y se observó cierto burbujeo. La reacción se extractó (100 mL de cada uno de H20 y DCM). La capa acuosa se extractó nuevamente con DCM (100 mL). La capa orgánica combinada se extractó nuevamente con H20 (200 mL). La capa orgánica se secó y concentró para proporcionar el compuesto del título (4.08 g) en la forma de un sólido color amarillo. LCMS m/z = 281.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72-1.83 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 7.39 (t, J= 7.33 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.45 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.07 Hz, 2H).
Paso D: Preparación de 2-(((1s,4s)-4-((4-Bromo-5-(3-hidroxipropil)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butílo.
Se disolvió 3-(4-Bromo-3-fenil-1 H-pirazol-5-il)propan-1 -ol, 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (2.93 g, 7.11 mmoles), y se disolvió carbonato de cesio (4.64 g, 14.23 mmoles) en DMF (35 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C en un baño de hielo y se agitó a esta temperatura durante una hora. La reacción se enfrió y se extractó (100 ml_ de cada uno de H20 y EtOAc). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (100 mL). La capa orgánica combinada se extractó nuevamente una vez con H20 (200 mL). La capa orgánica se secó, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (1.54 g) en la forma de un aceite color amarillo claro. LCMS m/z = 521.7 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0.97-1.05 (m, 4H), 1.26-1.55 (m, 13H), 1.65-1.79 (m, 3H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 2H), 3.39 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 6.19 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, J= 8.34, 1.14 Hz, 2H).
Paso E: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3- Hidroxipropil)-3,4-difenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Se agregaron 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(3-hidroxiprop¡l)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de te r- Butilo (50 mg, 0.096 mmoles), ácido fenilborónico (1.1 eq), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (11.08 mg, 9.59 pmol), y K2C03 (26.5 mg, 0.192 mmoles) a un frasco con dioxano (0.4 mL). La reacción se calentó en un microondas a una temperatura de 150°C durante 2 horas. Después de este tiempo, la reacción se filtró a través de un tapón de MgS04. El solvente se eliminó y el intermediario de éster obtenido fue disuelto nuevamente en HCI (4M en dioxano) (503 µ?_, 2.013 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al siguiente día, el solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante LC/MS de preparación. Después de liofilizar la reacción, se observó la formación del producto lateral del éster-TFA fuera del alcohol de la cadena lateral. Por consiguiente, el producto se disolvió en THF (0.3 ml_). Posteriormente se agregó 3M LiOH (50 µ?_). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, se agregó 1 M HCI (200 iL) para elaborar la reacción ácida. Las reacciones se extractaron (2 mL de cada uno de HCI/H20 y EtOAc). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (2 mL). La capa orgánica combinada se secó y concentró. El aceite resultante se volvió a disolver en ACN (0.3 mL) y H20 (0.2 mL). La mezcla se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (8.9 mg) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 463.5 [ + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.60 (m, 10H), 1.71-1.84 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 2H), 3.31 (t, J= 6.19 Hz, 2H), 3.43-3.44 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.14-7.25 (m, 5H), 7.26- 7.40 (m, 5H).
Ejemplo 1.44: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(3-Hidroxipropil)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 272).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(3-hidroxipropil)-3- fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de te r- butilo y ácido 3-metoxifenilborónico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.43, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 493.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.61 (m, 10H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 2H), 3.33 (t, J= 6.19 Hz, 2H), 3.42 (d, J= 6.82 ??, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.04 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 7.96, 2.15 Hz, 1H), 7.16-7.37 (m, 6H).
Ejemplo 1.45: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-Dif luorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 273).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(3-hidroxipropil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acet ato de te r- butilo y ácido 2,3-difluorofenilborónico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.43, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 499.7 [M + H] + .
Ejemplo 1.46: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Fluorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-3-feni 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 274).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(3-hidroxipropil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acet ato de te r- butilo y ácido 3-fluorofenilborónico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.43, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS Ejemplo 1.47: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Cloro-2-f luorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 281).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(3-hidroxipropil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acet ato de ter-butilo y ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.43, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 515.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.48: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Clorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 282).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(3-hidroxipropil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y ácido 3-clorofenilborónico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.43, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 497.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.49: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(3-hidroxipropil)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 288).
Paso A: Preparación de 5-(But-3-enil)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol.
Se disolvió 2-Fenil-1 -p-toliletanona (1.0 g, 4.76 mmoles) en Tolueno (20 ml_). La reacción se enfrió en un baño de hielo y posteriormente se agregó lentamente mediante una jeringa LiHMDS (4.76 ml_, 4.76 mmoles). La reacción se agitó a esta temperatura durante 5 minutos y posteriormente se agregó cloruro de pent-4-enoilo (0.564 g, 4.76 mmoles). La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 20 minutos. Después de este tiempo, se agregaron a la reacción EtOH (10 mL), AcOH (2 mL), e hidrato de hidrazina (0.231 mL, 4.76 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó a esta temperatura durante una hora. Después de este tiempo, la reacción se enfrió y se extractó (50 mL de cada uno de EtOAc y 1M NaOH). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (50 mL). La capa orgánica combinada se secó, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (355 mg) en la forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 289.0 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.22-2.32 (m, 5H), 2.55-2.69 (m, 2H), 4.86-5.02 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.99-7.24 (m, 6H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.33- 7.39 (m, 2H), 12.74 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 3-(4-Fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)propan-1 -ol.
Se disolvió 5-(But-3-enil)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol (360 mg, 1.248 mmoles) en MeOH (20 mL) y DCM (5 mL). La reacción se enfrió a una temperatura de -78°C y se burbujeó ozono en la solución. Después de que el material de partida se consumió, la reacción se enfrió en un baño de hielos. Se agregó borohidruro de sodio (70.8 mg, 1.872 mmoles) a la reacción. La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida y la reacción se extractó (50 mL de cada uno de H20 y EtOAc). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (50 mL). La capa orgánica combinada se secó, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (130 mg) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 293.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.60-1.74 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 2H), 4.44 (br. s., 1H), 7.16 (t, J = 6.44 Hz, 6H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 12.71 (s, 1H).
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3-Hidroxipropil)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Se suspendieron 3-(4-Fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)propan-1-ol (50 mg, 0.171 mmoles), 2-((( 1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (70.5 mg, 0.171 mmoles), y Cs2C03 (111 mg, 0.342 mmoles) en D F (0.5 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante una hora. La mezcla se enfrió y se extractó (2 mL de cada uno de H20 y EtOAc). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (2 mL). La capa orgánica combinada se filtró a través de un tapón de MgS04. Los solventes se eliminaron, posteriormente el aceite resultante se disolvió nuevamente en HCI (4M en dioxano) (0.5 mL, 2.000 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó mediante LC/MS de preparación. Después de la liofilización, el producto se volvió a disolver en THF (0.3 mL) y se agitó durante la noche con 1 M NaOH (100 pL). La reacción se acidificó mediante la adición de 1 M HCI (200 pL). La reacción se extractó (2 mL de cada uno de H20 y EtOAc). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (2 mL). La capa orgánica combinada se filtró a través de un tapón de MgS04 y se concentró para proporcionar el compuesto del título (3.5 mg), uno de los dos regioisómeros, en la forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 477.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.50: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3-Hidroxipropil)-4-fenil-5-p-tolil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 289).
El compuesto del título se aisló como uno de los dos regioisómeros a partir del Ejemplo 1.49, Paso C, para proporcionar un aceite. LCMS m/z = 477.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.51: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-f luoro-4-metilfenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 286).
Paso A: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-Fluoro-4- met¡lfenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
Se disolvió 3-(2-Fluoro-4-metilfenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol (2.82 g, 10.59 mmoles) en DMF seco (40 mL). Se agregaron Cs2C03 (6.90 g, 21.18 mmoles) y 2-((( 1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (4.37 g, 10.59 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La reacción se enfrió y se extractó (100 mL de cada uno de H20 y EtOAc). La capa acuosa se extractó nuevamente con EtOAc (100 mL). La capa orgánica combinada se extractó nuevamente una vez con h^O/Salmuera (200 mL). La capa orgánica se secó, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título (3.2 g), una mezcla de regioisómeros, en la forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 507.2 [M + H] + .
Paso B: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-Fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Se disolvió 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-metil- 4-fenil-1H-pirazol-1H-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo (3.2 g, 6.32 mmoles) en HCI (4M en dioxano) (50.0 mL, 200 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (746 mg). LCMS m/z = 451.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08-1.20 (m, 4H), 1.22-1.37 (m, 4H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.22 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.71-3.87 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.04-7.11 (m, 4H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.33 Hz, 2H).
Ejemplo 1.52: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-Clorofenil)-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)meti!)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 163).
Paso A: Preparación de 1 -(Dimetilamino)-2-fenilpent-1 -en-3-ona.
A una solución de 1 -fenilbutan-2-ona (5.00 g, 33.7 mmoles) en DMF (80.0 mL) se le agregó 1 ,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (6.03 g, 50.6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a una temperatura de 90°C durante 16 horas. Al término, la mezcla de reacción se extinguió con agua (40.0 mL), se extractó con EtOAc (4 x 50.0 mL), y se lavó con salmuera. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color café. Este aceite color café se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (3.32 g). H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 2.19 (q, J = 7.49 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 7.14-7.41 (m, 5H), 7.61 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 5-Etil-4-fenil-1 H-pirazol.
A una mezcla de 1 -(dimetilam¡no)-2-fenilpent-1 -en-3-ona (3.32 g, 16.33 mmoles) en EtOH (80.0 mL) se le agregó hidrato de hidrazina (1.58 mL, 32.66 mmoles). La mezcla resultante se agitó a una temperatura de 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar un sólido. El sólido se volvió a cristalizar, utilizando etanol al 20% en agua para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (2.81 g). LCMS m/z = 173 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.31 (t, J= 7.58 Hz, 3H), 2.88 (q, J = 7.58 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 1 H), 7.35-7.42 (m, 4H).
Paso C: Preparación de 3-Bromo-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-et i l-4-f e n i l - 1 H-pirazol (3.34 g, 19.39 mmoles) en diclorometano (111.0 mL), se le agregó bromo (1.49 mL, 29.09 mmoles) a una temperatura de 25°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y se extinguió con NaOH (ac.) a un pH de 12. Los orgánicos se separaron. La capa acuosa se extractó nuevamente con DCM (3 x). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color rojo. Este aceite se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (2.84 g). LCMS m/z = 251.2 [M + H] + .
Paso D: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-Bromo-5-et¡l-4-fenil-1 H-pirazol -1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato.
A una solución de 3-bromo-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol (0.364 g, 1.451 mmoles) en DMF (5.0 mL), se le agregó lentamente hidruro de sodio al 60% (0.070 g, 1.740 mmoles). La solución se vertió en agitación durante un total de 20 minutos, antes de que se agregara una mezcla de 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.598 g, 1.450 mmoles) en DMF (1.0 mL). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a una temperatura de 45°C durante 12 horas. Al término, la mezcla de reacción se extinguió con agua y se extractó con EtOAc (4 x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color café. Este aceite color café se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (0.213 g). LCMS m/z = 491.4, 493.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.13-1.29 (m, 4H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.43- 1.62 (m, 13H), 1.79-1.93 (m, 2H), 2.09-2.25 (m, 1H), 2.76 (q, J = 7.58 Hz, 2H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.84-4.05 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2 H) Paso E: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-Clorof enil)-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución ácido de 4-clorofenilborónico (0.019 g, 0.122 m moles), 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-et¡l-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.060 g, 0.122 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.004 g, .004 mmoles) en benceno (3.0 ml_) y EtOH (1.0 ml_), se le agregó carbonato de sodio (0.122 ml_, 0.244 mmoles). Posteriormente la mezcla de reacción se calentó en un microondas a una temperatura de 130°C durante 1 hora. Al término, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extractó con EtOAc (3 x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color amarillo. Este aceite color amarillo se volvió a suspender en ACN/H20 y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.032 g). LCMS m/z = 523.4, 525.8 [M + H] + .
Paso F: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-Clorofenil)-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-clorofenil)-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.032 g, 0.060 mmoles) en DCM (2.0 ml_) se le agregó 4M HCI en dioxano (0.151 ml_, 0.602 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de 25°C durante 16 horas. La reacción se concentró para proporcionar un aceite color amarillo. Este aceite amarillo posteriormente se volvió a suspender en ACNZH20 y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.004 g). LCMS m/z = 467.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.53: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3,4-difluorofenil)-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 284).
Paso A: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3,4-Dif luorofenil)-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol-1-¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acetato.
A partir de ácido 3,4-difluorofenilborónico y 2-(((1 s^sJ^- ^S-bromo-S-etil^-fenil-l H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.52, Paso E, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 525.5 [M + H] + .
Paso B: ácido 2-(((1 s ,4s)-4-((3-(3 ,4-Díf luorof eni I )-5-eti I-4-fen i 1-1 H-pirazol-1 - i l)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3,4-difluorofenil)-5-et¡l-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.52, Paso F, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 469.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.54: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-3-(4-f luorof en i l)-4-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 164).
Paso A: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-3-(4-f luorofenil)-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A partir de ácido 4-difluorofenilborónico y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-etil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.52, Paso E, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 507.4 [ + H] + .
Paso B: Preparación de ácido 2-((( 1 s ,4s)-4-(( 5-Etil-3-(4-f luorofenil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -ii)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-etil-3-(4-fluorofenil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.52, Paso F, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 451.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.55: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-3-(2-f luoro-4-metoxifenil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 165).
Paso A: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-3-(2-f luoro-4-metoxifen i l)-4-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo A una solución de ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico (0.021 g, 0.122 mmoles), 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-etil-4-fenil- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato (0.060 g, 0.122 mmoles), Na2C03 acuoso (solución 2 M, 0.122 ml_, 0.244 mmoles), y Pd(PPh3)4 (0.004 g, 0.004 mmoles) en EtOH (1.0 ml_) y benceno (3.0 mL). Posteriormente la mezcla de reacción se calentó en un microondas a una temperatura de 130°C durante 1 hora. Al término, la mezcla de reacción se extinguió con H20 y se extractó con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo sin purificación adicional. LCMS m/z = 537.5 [M + H] + .
Paso B: Preparación de ácido 2-( (( 1 s ,4s )-4-( ( 5-Etil -3-(2-f luoro-4-metoxifenil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético A 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-fenil- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo obtenido se le agregó HCI 4 M (0.610 mL, 2.44 mmoles) en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 40°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (0.005 g) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 481.2 [M + H] + .
Ejemplo 1.56: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-3-(4-m etoxifenil)-4-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 166).
A partir de ácido 4-metoxifenilborónico y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-etil-4-fenil- 1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.55, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 463.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.57: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-3-(2-f luoro-4-metilfenil)-4-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 167).
A partir de 2-fluoro-4-metilfenilborónico ácido y 2- (((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.55, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 465.2 [M + H] + .
Ejemplo 1.58: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-4-fenil-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 168).
A partir de ácido p-tol¡lborónico y 2-((( 1 s,4s)-4-((3-bromo-5-etil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.55, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 447.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.59: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-3-(4-hidroxifen¡l)-4-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 175).
A partir de ácido 4-hidroxifenilborónico y 2-(((1 s,4,s)-4-((3-bromo-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.55, Se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 449.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.60: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-Cloro-3-f luorofenil)-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 176).
A partir de ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico y 2-(((1 s,4s)-4-( (3-bromo-5-etil-4-fe ni 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.55, Se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 485.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.61: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Metoxifenil)-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 202).
Paso A: Preparación de 3-Fenil-5-propil-1 H-pirazol.
A una solución de acetofenona (4.87 mL, 41.6 mmoles) en tolueno seco (5.0 mL) enfriada a una temperatura de 0°C se le agregó LiHMDS (41.6 mL, 41.6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a una temperatura de 0°C durante 5 minutos antes de que se agregará en porciones cloruro de butirilo (4.36 mL, 41.6 mmoles). Después de la adición de cloruro de butirilo, se eliminó el baño de hielo antes de que se agregaran AcOH (2.0 mL) y EtOH (10.0 mL) para formar una mezcla homogénea, posteriormente se agregó hidrato de hidrazina (3.03 mL, 62.4 mmoles). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de reflujo. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se extinguió con una solución 1.0 M NaOH, se extractó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color naranja. Este aceite color naranja se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (3.83 g). LC S m/z = 187.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 0.92 (t, J= 7.33 Hz, 3H), 1.58-1.71 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.22-7.39 (m, 3H), 7.72 (d, J= 7.83 Hz, 2H).
Paso B: Preparación de 4-Bromo-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol.
A una solución de 3-fenil-5-propil-1 H-pirazol (3.83 g, 20.56 mmoles) en diclorometano (118.0 mL) se le agregó bromo (1.05 mL, 20.56 mmoles) a una temperatura de 25°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió posteriormente con 2 M Na2C03 (acuoso) a un pH de 12 y se separaron los orgánicos. La capa acuosa se extractó con DCM (tres veces). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color rojo. Este aceite se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (3.44 g). LCMS m/z = 265.1, 267.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.63-1.74 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.77-7.82 (m, 2H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de 4-bromo-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol (1.00 g, 3.77 mmoles) en DMF (13.0 ml_) se le agregó lentamente hidruro de sodio al 60% (0.181 g, 4.53 mmoles). La solución se dejó en agitación durante a total de 20 minutos, antes de que se agregara una mezcla de 2-(((1 s,4.s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (1.556 g, 3.77 mmoles) en DMF (2.0 ml_). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a una temperatura de 45°C durante 12 horas, se extinguió con agua y se extractó con EtOAc (4 veces). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color café. Este aceite color café se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (1.501 g). LCMS m/z = 505.4, 507.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.02 (t, J= 7.45 Hz, 3H), 1.29-1.41 (m, 2H), 1.43-1.59 (m, 15H), 1.65 (d, J= 7.83 Hz, 2H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.66 (t, 7= 7.83 Hz, 2H), 3.46 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.00 (d, /= 7.58 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 7.58 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 7.84-7.89 (m, 2H).
Paso D: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Metoxifenil)-3-fenil-5-pro il-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)inetoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de ácido 3-metoxifenilborónico (0.029 g, 0.194 mmoles), 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.098 g, 0.194 mmoles), Na2C03 acuoso (solución 2 M, 0.194 ml_, 0.388 mmoles), y Pd(PPh3)4 (0.004 g, 0.007 mmoles) en EtOH (1.0 ml_) y benceno (3.0 ml_). La mezcla de reacción posteriormente fue calentada en un microondas a una temperatura de 130°C durante 1 hora, se extinguió con H20 y se extractó con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo sin purificación. LCMS m/z = 533.4 [M + H] + .
Paso E: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Metoxifenil)-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A 2-((( 1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-fenil-5-propil-1 H- pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo obtenido, se le agregó 4 M HCI (0.969 mL, 3.88 mmoles) en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de 25°C durante 4 horas. La reacción se concentró para proporcionar un aceite color amarillo. Este aceite color amarillo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (0.026 g) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 477.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.87 (t, J= 7.33 Hz, 3H), 1.33-1.62 (m, 9H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 4.02-4.13 (m, 4H), 6.70-6.86 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 4H), 7.34-7.43 (m, 2H).
Ejemplo 1.62: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Fluorofenil)-3-fenil-5-prop¡l-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 203).
A partir de ácido 3-fluorofenilborónico y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-5-propil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.61, Paso D y E, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 465.2 [M + H] + .
Ejemplo 1.63: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Clorof enil)-3-f enil-5-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 204).
A partir de ácido 3-clorofenilborónico y 2-((( 1 s,4s)-4-((4- bromo-3-fenil-5-propil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.62, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 481.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.64: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-Fenil-5-propi l-4-m-tol i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 205).
A partir de ácido m-tolilborónico y 2-((( 1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)ace tato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.62, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 461.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.65: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 206).
A partir de ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.62, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 495.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.66: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-Difluorofenil)-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 207).
A partir de ácido 2,3-difluorofenilborónico y 2-(((1 s,4s)-4-( (4-bromo-3 -fe nil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.62, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 483.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.67: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Cloro-2-f luorof en ¡l)-3-f en i l-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 208).
A partir de ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico y 2- (((1 s, 4. s)-4-((4-bromo-3 -fe n i I-5 - pro pi I - 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.62, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 499.7 [M + H] + .
Ejemplo 1.68: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-Fluoro-3-metilfenil)-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 209).
A partir de ácido 2-fluoro-3-metilfenilborónico y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3- f e n i I - 5- p r o p i I - 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.62, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 479.6 [M + H] + .
Ejemplo 1.69: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-Fluoro-3-hidroxifenil)-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 211).
A partir de ácido 2-fluoro-3-hidroxifenilborónico y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.62, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 481.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.70: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(4-Fluorofenil)-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 223).
Paso A: Preparación de 1 -(Dimetilamino)-2-fenilhex-1-en-3-ona.
A una solución de 1 -fenilpentan-2-ona (5.00 g, 30.8 mmoles) en DMF seco (80.0 mL) se le agregó 1 , 1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (6.16 mL, 46.2 mmoles). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 90°C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se extinguió con agua, se extractó con EtOAc (3 x) y se lavó con salmuera. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color amarillo. Este aceite color amarillo se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (3.51 g). 1H RMN (400 MHz, CDC ) d ppm 0.76-0.83 (m, 3H), 0.83-0.89 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 6H), 7.15-7.42 (m, 5H), 7.61 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 4-Fenil-5-propil-1 H-pirazol.
A una solución de 1 -(dimetilamino)-2-fenilhex-1 -en-3-ona (3.51 g, 16.2 mmoles) en etanol (80.0 ml_), se le agregó hidrato de hidrazina (1.57 ml_, 32.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 80°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se cristalizó en etanol/H20 al 20% para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (3.01 g). LCMS m/z = 187.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.92-1.00 (m, 3H), 1.64-1.76 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 5H), 7.65 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 3-Bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol.
A una solución de 4-fenil-5-propil-1 H-pirazol (1.43 g, 7.68 mmoles) en acetonitrilo (38.0 ml_), se le agregó N-bromosuccinimida (1.50 g, 8.45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 82°C. Después de 16 horas, se extinguió la mezcla de reacción con 2 M Na2C03 (acuoso) a un pH de 12 y los orgánicos se separaron. La capa acuosa se extractó con EtOAc (3 x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite oscuro. Este aceite se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (0.310 g). LCMS m/z = 265.1, 267.1 [M + H] + .
Paso D: Preparación 2-(((1 s,4s)-4-((3-Bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-Bromo-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de 3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol (0.940 g, 3.55 mmoles) en DMF (12.0 ml_), se le agregó lentamente hidruro de sodio al 60% (0.170 g, 4.25 mmoles). La solución se agitó durante un total de 20 minutos, antes de que se agregara una mezcla de 2-(((1 s,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (1.463 g, 3.55 mmoles) en DMF (2.0 ml_). Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 45°C durante 12 horas, se extinguió con agua y se extractó con EtOAc (4 x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color café. Este aceite color café se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar una mezcla de regioisómeros, los compuestos del título en la forma de un aceite color amarillo (1.219 g). LCMS m/z = 505.4 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.85 (t, J= 133 Hz, 3H), 1.32-1.63 (m, 18H), 1.76-1.93 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.45 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.05-4.14 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 2H).
Paso E: Preparación 2-((( 1 s,4s)-4-((5-(4-FI uorofen i l)-4-fenil-3-propil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-((( 1 s ,4s)-4-((3-(4-FI uorofen ¡I )-4-fen il-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)nietoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de ácido 4-fluorofenilborónico (0.032 g, 0.231 mmoles), se le agregó una mezcla de regioisómeros, 2-(((1s,4s)-4-((3-b romo -4 -fe nil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo -4 -fe nil-3-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.117 g, 0.231 mmoles), Na2C03 acuoso (solución 2 M, 0.231 ml_, 0.463 mmoles), y Pd(PPh3)4 (0.008 g, 0.007 mmoles) en EtOH (1.0 ml_) y benceno (3.0 ml_). La mezcla de reacción posteriormente fue calentada bajo microondas a una temperatura de 130°C durante 1 hora, se extinguió con H20 y se extractó con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar una mezcla de regioisómeros, los compuestos del título en la forma de un aceite color amarillo sin purificación adicional. LCMS m/z = 521.7 [M + H] + .
Paso F: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(4-Fluorofenil)-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-Fluorofenil)-4-fenil-3-propil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-Fluorofenil)-4-fenil-5-propil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo obtenidos, se le agregó 4 M HCI (1.16 mL, 4.63 mmoles) en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de 25°. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite color amarillo. Este aceite color amarillo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (0.019 g) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 465.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.71: Preparación de ácido 2-(((1 s,4.s)-4-((3-(4-Fluorofenil)-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 224).
A partir de una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-fl uorofenil) -4 -fenil-3-propil-1H-p¡ ra zol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-( (3- (4-f I uorofenil) -4-fenil-5-propil-1 H-pi ra zol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.70, Paso F, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un segundo isómero. LCMS m/z = 465.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.87 (t, J= 7.26 Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.33-1.68 (m, 8H), 1.94 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.52-2.64 (m, 2H), 3.53 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.97-4.19 (m, 4H), 6.91 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H).
Ejemplo 1.72: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-Cloro-3-f luorofenil)-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 225).
A partir de ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico y una mezcla de regioisómeros, 2-(((l5,45)-4-((3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.70, Paso E y F, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 499.6 [M + H] + .
Ejemplo 1.73: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-Cloro-3-f luorof en i l)-4-fen i l-5-prop i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 226).
A partir de ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico y una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.72, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un isómero. LCMS m/z = 499.7 [M + H] + .
Ejemplo 1.74: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-Clorofenil)-4-fenil-3-propil-1 H-p¡ razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 227).
A partir de ácido 4-clorofenilborónico y una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-4-fenil-3-propil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.72, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 481.2 [M + H] + .
Ejemplo 1.75: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-Clorofenil)-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 228).
A partir de ácido 4-clorofenilborónico y una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-b romo-4 -fe nil-3-prop¡l-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.72, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 481.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.76: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(3,4-Dif luorofenil)-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 229).
A partir de ácido 3,4-difluorofenilborónico y una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-4-fenil-3-propil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.72, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/Z = 483.4 [M + H]\ Ejemplo 1.77: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3,4-Dif luorofenil)-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 230).
A partir de ácido 3,4-difluorofenilborónico y una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-4-fenil-3-prop¡l-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.72, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 483.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.78: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 231).
A partir de ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico y una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)met¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de ter- butilo y 2-(((1 s,4.s)-4-((5-bromo-4-fenil-3-propil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)c¡clohex¡l)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.72, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z - 495.6 [M + H] + .
Ejemplo 1.79: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-4-fenil-5-propil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 232).
A partir de ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico y una mezcla de regioisómeros, 2-((( 1 s,4s)-4-((3-bromo-4-fen¡l-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.72, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 495.5 [M + H]\ Ejemplo 1.80: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(4-Metoxifenil)-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 233).
A partir de ácido 4-metoxifenilborónico y una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-b romo -4 -fe nil-3-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.72, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LC S m/z = 477.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.81: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-Metoxifenil)-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 234).
A partir de ácido 4-metoxifenilborónico y una mezcla de regio i someros, 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-b romo -4 -fe nil-3-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.72, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 477.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.82: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-Fl uoro-4-metilfen i l)-4-fen i l-3-propi 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 235).
A partir de ácido 2-fluoro-4-metilfenilborónico y una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.72, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 479.5 [M + H]\ Ejemplo 1.83: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-Fluoro-4-metilfenil)-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 236).
A partir de ácido 2-fluoro-4-metilfenilborónico y una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.72, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 479.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.84: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Cianometiltio)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 257).
Paso A: Preparación de 2-(1 ,3-Ditietan-2-ilideno)-2-fenil-1-p-toliletanona A una solución de 2-fenil-1 -p-toliletanona (3.00 g, 14.27 mmoles) en THF (50.0 mL) se le agregó KOtBu (30.0 mL, 30.0 mmoles), CS2 (0.862 mL, 14.27 mmoles) y dibromometano (0.994 mL, 14.27 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas, se extinguió con agua (40.0 mL) y se extractó con EtOAc (3 x 50.0 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color café sin purificación adicional. LCMS m/z = 299.2 [M + H] + .
Paso B: Preparación de una mezcla de 4-Fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-5(4H)-tiona y 1 ,2-Bis(4-fenil-3-p-tol¡l-1 H-pirazol-5-il)disulfano.
A una solución de 2-(1 ,3-ditietan-2-ilideno)-2-fenil-1 -p-toliletanona disuelta en iso-propanol (25.0 mL) se le agregó hidrazina (7.00 mL, 143.0 mmoles). La reacción se agitó a una temperatura de 100°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con isopropanol y se secó bajo presión reducida para proporcionar los compuestos del título en la forma de una mezcla de 4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-5(4H)-tiona y 1 ,2-bis(4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)disulfano en la forma de un sólido color blanco (2.24 g). LCMS m/z = 267.2 [M + H] + ; 531.3 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.31 (s, 3H), 7.04 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 5H), 7.39 (d, J= 7.33 Hz, 2H).
Paso C: Preparación de 2-(4-Fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-5-iltio)acetonitrilo.
A una mezcla de 4-fenll-3-p-tolil-1 H-pirazol-5(4H)-tiona y 1 ,2-bis(4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)disulfano (0.500 g, 1.88 mmoles) en DMF (12.5 mL) se le agregó 2-bromoacetonitrilo (0.125 mL, 1.88 mmoles) y K2C03 (0.259 g, 1.88 mmoles). La reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 72 horas, se extinguió con agua (40.0 mL) y se extractó con EtOAc (4 x 50.0 mL) y se lavó con salmuera. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (0.547 g). LCMS m/z = 306.2 [M + H]\ Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Cianometiltio)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de 2-(4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-5-iltio)acetonitrilo (0.250 g, 0.819 mmoles) en anhidro DMF (4.0 mL) se le agregó carbonato de cesio (0.533 g, 1.64 mmoles) y 2-((( 1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.338 g, 0.819 mmoles) en DMF (1.0 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora, se extinguió con agua y se extractó con EtOAc (2 x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04l se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo sin purificación adicional. LCMS m/z = 546.4 [M + H] + .
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(Cianometiltio)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A 2-(((1 s,4s)-4-((5-(cianometiltio)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo obtenido anteriormente se le agregó 4 M HCI (4.09 mL, 16.37 mmoles) en 1,4-dioxano. La reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 16 horas y se concentró para proporcionar un aceite color amarillo. Este aceite color amarillo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.013 g). LCMS m/z = 490.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.85: Preparación de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-(Cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 245).
Paso A: Preparación de 2-(4-(3-Metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-5-iltio)acetonitrilo. A una solución de 4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-5(4H)-tiona (0.200 g, 0.708 mmoles) en D F (5.0 ml_), se le agregó 2-bromoacetonitrilo (0.047 ml_, 0.708 mmoles) y K2C03 (0.098 g, 0.708 mmoles). La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C durante 72 horas, se extinguió con agua (40.0 mL), se extractó con EtOAc (4 x 50.0 mL) y se lavó con salmuera. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color café. Este aceite color café se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.158 g). LCMS m/z = 332.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.67 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.82-6.89 (m, 3H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.34 (s, 5H).
Paso B: Preparación de 2-(((1 r,4r)-4-((3-(Cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-(Cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-3-fen i 1-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo A una solución de 2-(4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-5-iltio)acetonitrilo (0.158 g, 0.492 mmoles) en DMF (2.0 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó lentamente hidruro de sodio al 60% (0.022 g, 0.541 mmoles). La solución se dejó agitar durante a total de 20 minutos, antes de que se agregara una mezcla de 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.203 g, 0.492 mmoles) en DMF (1.0 ml_). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a una temperatura de 40°C durante 16 horas, se extinguió con agua y se extractó con EtOAc (2 x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron para proporcionar una mezcla de 2-(((1 r,4r)-4-((3-(cianometiltio)-4-(3-metox¡fen¡l)-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-(cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo sin purificación adicional. LCMS m/z = 562.4 [M + H] + .
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-(Cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una mezcla de 2-(((1 r,4r)-4-((3-(cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4.s)-4-((5-(cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo obtenido anteriormente se le agregó 4 M HCI (2.46 mL, 9.83 mmoles) en 1 ,4-dioxano. La reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 16 horas y se concentró para proporcionar un aceite color amarillo. Este aceite color amarillo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (0.042 g) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 506.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.86: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 246).
A partir de una mezcla de regioisómeros 2-(((1 r,4r)-4-((3- (cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-p¡ razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-(cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.85, Paso C, también se aisló el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 506.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.87: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(Cianometiltio)-3-(4-f luorofenil)-4-feniI-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acét¡co (Compuesto 258).
A partir de 1 -(4-fluorofenil)-2-feniletanona, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.85, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 494.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.88: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Clorofenil)-5-(cianometiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 275).
A partir de 2-(3-clorofenil)-1 -feniletanona, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.85, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 510.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.89: Preparación de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-(2-Am ino-2-oxoetoxi)-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)nietoxi)acético (Compuesto 277).
Paso A: Preparación de 2-(3-Fenil-1 H-pirazol-5-iloxi)acetonitrilo A una solución de 3-fen i I- 1 H-pirazol-5(4H )-ona (1.00 g, 6.24 mmoles) en DMF (5.0 mL) se le agregó 2-bromoacetonitrilo (0.520 mL, 7.80 mmoles) y K2C03 (0.863 g, 6.24 mmoles). La reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 12 horas, se extinguió con agua (40.0 mL), se extractó con EtOAc (3 x 50.0 mL) y se lavó con salmuera. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo. Este aceite color amarillo se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color claro (0.990 g). LCMS m/z = 200.3 [M + H] + .
Paso B: Preparación de 2-(4-Bromo-3-f enil-1 H-pirazol-5-iloxi)acetonitrilo.
A una solución de 2-(3-fenil-1 H-pirazol-5-iloxi)acetonitrilo (0.500 g, 2.51 mmoles) en diclorometano (15.0 mL), se le agregó bromo (0.129 mL, 2.51 mmoles) a una temperatura de 25°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extinguió con 2 M Na2C03 (acuoso) a un pH de 12. Los orgánicos se separaron. La capa acuosa se extractó con DCM (3 x). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ), se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color rojo. Este aceite se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (0.360 g). LCMS m/z = 278.1, 280.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.21 (s, 2H), 7.39-7.61 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 2H), 13.04 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-5-(cianometoxi)-3-f enil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-Bromo-3-(cianometoxi)-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de 2-(4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-5-iloxi)acetonitrilo (0.570 g, 2.50 mmoles) en anhidro DMF (18.0 mL) se le agregó carbonato de cesio (1.34 g, 4.10 mmoles) y una mezcla de 2-(((1 s,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.846 g, 2.50 mmoles) en DMF (2.0 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora, se extinguió con agua y se extractó con EtOAc (3 x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite color amarillo. Este aceite se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color claro (0.386 g). LCMS m/z = 518.4, 520.5 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.09-1.22 (m, 1H), 1.28-1.57 (m, 13H), 1.61 (s, 1H), 1.69-1.91 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 3.26 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 3.83-3.97 (m, 3H), 4.97 (d, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.34 Hz, 2H).
Paso D: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-(Cianometoxi)- 4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-(Cianometoxi)-4-(3-metoxifenil)-3-feníl-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo A una solución de ácido 3-metoxifenilborónico (0.019 g, 0.123 mmoles), 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(cianometoxi)-3-fenil- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.064 g, 0.123 mmoles), se le agregó Na2C03 acuoso (solución 2 , 0.123 mL, 0.247 mmoles), y Pd(PPh3)4 (0.004 g, 0.004 mmoles) en EtOH (1.0 mL) y benceno (3.0 mL). La mezcla de reacción se calentó posteriormente en un microondas a una temperatura de 130°C durante 1 hora, se extinguió con H20 y se extractó con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar los compuestos del título en la forma de una mezcla sólida oscura sin purificación adicional. LCMS m/z = 546.5 [M + H] + .
Paso E: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-Amino-2-oxoetoxi)-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A 2-(((1 r,4r)-4-((3-(2-Amino-2-oxoetoxi)-4-(3-metoxifenil)-5-f enil- 1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-b útil o y 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-Amino-2-oxoetoxi)-4-(3-metoxifenil)-3 -fe n i I - 1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo obtenido se le agregó 4 M HCI (0.309 ml_, 1.23 mmoles) en 1,4-dioxano. La reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 16 horas, y se concentró para proporcionar un aceite color amarillo. Este aceite color amarillo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (0.004 g) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 508.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.90: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-Amino-2-oxoetoxi)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 278).
A partir de la misma mezcla de 2-(((1 s,4s)-4-((3-(cianometoxi)-4-(3-metoxi fe nil)-5-fenil-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-(cianometoxi)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metox¡)acetato de ter-butilo obtenida, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.89, Paso E, también se aisló el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 509.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.91: Preparación de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-(2-Amino-2-oxoetoxi)-4-(2-f luoro-3-metoxifenil)-5-fenil-1 H -pirazol-1 -i l)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 279).
A partir de ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico y una mezcla de 2-(((1s,4s)-4-((4-Bromo-5-(cianometoxi)-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-3-(cianometoxi)-5-fenil-1 H -pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.89, Paso D y E, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 526.8 [M + H] + .
Ejemplo 1.92: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-Amino-2-oxoetox¡)-4-(2-f luoro-3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 280).
A partir de ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico y una mezcla de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-5-(cianometoxi)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-Bromo-3-(cianometoxi)-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.89, Paso D y E, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 527.6 [M + H] + .
Ejemplo 1.93: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Cianometoxi)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 283).
A partir de ácido 3-metoxifenilborónico, utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.89, Paso D Y E, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 490.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.94: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-Benzhidril-1H-pirazol-1-il)metil)ciclo exil)metoxi)acético (Compuesto 17).
Una mezcla de 4-benzhidril-1 H-pirazol (30 mg, 0.128 mmoles), 2-((( 1 s,4s)-4- ((metilsulfoniloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de te r- butilo (43.1 mg, 0.128 mmoles), ter-butóxido de potasio (28.7 mg, 0.256 mmoles) y 18-Corona-6 (6.77 mg, 0.026 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó mediante LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados). LCMS m/z = 419.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.36-7.27 (m, 5H), 7.23 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.07 (m, 4H), 3.46 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 2.06 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 6H), 1.28 (m, 2H).
Ejemplo 1.95: Preparación de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((4-Benzhidril-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 18).
Una mezcla de 4-benzh¡dril-1 H-p¡razol (30 mg, 0.128 mmoles), 2-(((1 s,4s)-4- ((metilsulfoniloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de te r- butilo (43.1 mg, 0.128 mmoles), ter-butóxido de potasio (28.7 mg, 0.256 mmoles) y 18-Corona-6 (6.77 mg, 0.026 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó mediante LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados). LCMS m/z = 419.3 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.31-7.27 (m, 5H), 7.23 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.17 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 3.36 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 1.83 (m, 3H), 1.63 (m, 3H), 0.99 (m, 4H).
Ejemplo 1.96: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3,4-Difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 3).
Una mezcla de 3 , 4-d if en i I- 1 H-pirazol (50 mg, 0.227 mmoles), 2-((( 1 s,4s)-4- ((metilsulfoniloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de te r- utilo (76 mg, 0.227 mmoles), ter-butóxido de potasio (76 mg, 0.681 mmoles) y 18-Corona-6 (12.00 mg, 0.045 mmoles) en DMF (2 mL) se agitó a una temperatura de 25°C durante 18 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. LCMS m/z = 405.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.47 (m, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.26 (m, 4H), 4.16 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 4.11 (s, 2H), 3.50 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 2.22 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (m, 6H), 1.40 (m, 2H).
Ejemplo 1.97: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-Metil-5-fenil-4-m-tolil-1 H-pirazol-1 -M)metil)cicIohexil)metoxi)acético (Compuesto 19).
Paso A: Preparación de Ciclohexano-1 ,4-dicarboxilato de (1 s,4s)-Dietilo.
A una solución de ácido (1 s,4s)-ciclohexano-1 ,4-dicarboxílico (25 g, 145 mmoles) en etanol (150 ml_), se le agregó H2S04 concentrado (1 ml_). La reacción se sometió a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se extractó con EtOAc y NaHC03 saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (30.5 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.25 (t, J= 7.14 Hz, 6H), 1.64-1.70 (m, 4H), 1.87-1.92 (m, 4H), 2.44-2.46 (m, 2H), 4.11-1.46 (cuarteto, J = 7.12 Hz, 4H).
Paso B: Preparación de (1 s,4s)-Ciclohexano-1 ,4-diildimetanol.
A una solución de ciclohexano-1 ,4-dicarboxilato de (1 s,4s)-dietilo (13.0 g, 56.9 mmoles) en THF (500 ml_) se le agregó hidruro de aluminio de litio (4.54 g, 120 mmoles) en porciones a una temperatura de 0°C. La mezcla se agitó a dicha temperatura durante 2 horas y se extinguió con agua fría, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (8.2 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.27-1.42 (m, 8H), 1.46-1.54 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 4H), 4.27-4.30 (t, J= 5.31 Hz, 2H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4- (Hidroximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de (1 s,4s)-ciclohexano-1 ,4-diildimetanol (18.2 g, 126 mmoles) en tolueno (200 ml_) se le agregó NaOH (50% acuoso, 60 ml_) y yoduro de tetrabutilamonio (2.331 g, 6.31 mmoles), seguido de ter-butil-2-bromoacetato (20.50 ml_, 139 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó violentamente a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con acetato de etilo y agua. Después de la separación, la capa acuosa se extractó con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron y purificaron mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (13.5 g). H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.35-1.47 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 4H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 1H), 3.42 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.55 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.94 (s, 2H).
Paso D: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-(Tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4- (hidroximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (12.0 g, 46.4 mmoles) en diclorometano (150 mL) se le agregaron trietilamina (4.70 g, 46.4 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0.567 g, 4.64 mmoles), seguido de cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (8.86 g, 46.4 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó y el residuo se extractó con EtOAc/H20. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS0 , y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido pálido (9.5 g). LCMS m/z = 413.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.28-1.43 (m, 4H), 1.46-1.48 (m, 9H), 1.49-1.56 (m, 4H), 1.76-1.91 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.34 Hz, 2H).
Paso E: Preparación de 5-Metil-3-f enil-1 H-pirazol.
A una solución de acetofenona (10 g, 83 mmoles) en tolueno anhidro (10 mL) se le agregó LiHMDS (1.0 M en THF, 83 mL, 83 mmoles) a través de una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de acetilo (6.53 g, 83 mmoles) en una porción a través de una jeringa. El baño de hielo se eliminó y se agregaron AcOH glacial (5 mL), EtOH (50 mL), e hidrato de hidrazina (12.50 g, 250 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas.
Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se neutralizó a un pH de 7 agregando una solución NaOH 1.0 M. La mezcla se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (12.05 g). LCMS m/z = 159.0 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.25 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 7.20-7.44 (m, 3H), 7.67-7.82 (m, 2H), 12.53 (bs, 1H).
Paso F: Preparación de 4-Bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-metil-3-fenil-1 H-pirazol (8.0 g, 50.6 mmoles) en diclorometano (150 mL), se le agregó bromo (8.08 g, 50.6 mmoles) en forma de gotas a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos y continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de extinguirse con solución acuosa de Na2S03 (10% en peso acuoso, 10 mL), el solvente orgánico se eliminó y la mezcla acuosa se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite amarillo (9.5 g). LCMS m/z = 236.9 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 (s, 3H), 7.30-7.57 (m, 5H), 13.12 (s, 1H).
Paso G: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo, como una mezcla de Regioisómeros.
A una solución de 4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol (2.0 g, 8.44 mmoles) en DMF (5 ml_) se le agregaron hidruro de sodio (0.202 g, 8.44 mmoles) en porciones a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a dicha temperatura durante 1 hora y se agregó 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (3.48 g, 8.44 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 42°C, se agitó durante 16 horas, y se extinguió con H20 (2 mL). La mezcla se extractó con acetato de etilo, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido incoloro (3.05 g) (mezcla de dos isómeros). LCMS m/z = 477.3 [M + H] + .
Paso H: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-Metil-5-fe nil -4 -m-tolil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acéticó.
A una solución de 2-(((1 s,4.s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metíl-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.19 mmoles) en dioxano (3 mL), se le agregaron ácido m-tolilborónico (25.8 mg, 0.19 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmoles), y K2C03 (2 M acuoso, 0.2 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo radiación de microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (13.5 mg) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 433.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.01-1.19 (m, 4H), 1.21-1.36 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.19 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.39-7.47 (m, 2H).
Ejemplo 1.98: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,5-Difluorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 20).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)met¡l)ciclohexil)metox¡)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros, y ácido 2,5-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 455.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99-1.21 (m, 4H), 1.21-1.38 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 3.20 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.93 (d, 7= 7.07 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.05-7.27 (m, 5H), 7.38-7.43 (m, 2H).
Ejemplo 1.99: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(4-Fluorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 22).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 4-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 437.2 [ + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-de) d ppm 1.33-1.54 (m, 8H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.43 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.17-7.21 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 3H).
Ejemplo 1.100: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Clorof enil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 23).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fen ¡1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 453.3 [M + H] + ; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.55 (m, 8H), 1.73-1.82 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.43 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.06 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.18-7.41 (m, 8H).
Ejemplo 1.101: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Metil-3-fenil-4-m-tolil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 24).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)met¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido m-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 433.2 [M + H] + ; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.33-1.55 (m, 8H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.43 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.88-7.14 (m, 3H), 7.15-7.29 (m, 3H), 7.29-7.39 (m, 3H).
Ejemplo 1.102: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(4-Fluorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 25).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 - ¡l)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 4-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 437.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.01-1.20 (m, 4H), 1.21-1.36 (m, 4H), 1.52-1.67 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.19 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.88 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.96-7.17 (m, 4H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.34-7.48 (m, 3H).
Ejemplo 1.103: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-Difluorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 26).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,3-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 455.2 [M + H] + ; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98-1.20 (m, 4H), 1.21-1.38 (m, 4H); 1.53-1.69 (m, 1H), 1.88-2.02 (m. 1H), 2.13 (s, 3H), 3.19 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.94 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 3H). Ejemplo 1.104: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-Dif luorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 27).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fen¡l-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,3-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 455.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.31-1.54 (m, 8H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.42 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.07 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.34-7.46 (m, 2H).
Ejemplo 1.105: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-Clorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 28).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fen ¡1-1 H-pirazol-1 -il)met¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 4-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 453.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.31-1.57 (m, 8H), 1.70-1.83 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.42 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.05 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.38-7.44 (m, 2H).
Ejemplo 1.106: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,5-Dif luorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 29).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,5-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 455.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0.99-1.21 (m, 4H), 1.21-1.38 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 3.20 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.93 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.05-7.27 (m, 5H), 7.38-7.43 (m, 2H).
Ejemplo 1.107: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3-Metoxifenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 32).
Paso A: Preparación de 3-Bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-metil-4-fenil-1 H-pirazol (3.0 g, 18.96 mmoles) en ácido acético (glacial, 100 mL) se le agregó bromo (1.457 mL, 28.4 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se extinguió con solución acuosa de Na2S03 (10% en peso acuosa, 10 mL), la reacción se concentró y se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04) y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite amarillo (2.8 g). LCMS m/z = 236.9 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 (s, 3H), 7.24-7.54 (m, 5H), 13.13 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((5-Bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-Bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)inetoxi)acetato de ter-Butilo como una mezcla de Regioisómeros.
Una solución de 3-bromo-5-metil-4-fenil- 1 H-pirazol (2.0 g, 7.04 mmoles) en DMF (10 mL) se trató con hidruro de sodio (0.169 g, 7.04 mmoles) a una temperatura de 0°C durante 1 hora, posteriormente se agregó una solución de 2-(((1 s,4,s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)rnetoxi)acetato de ter-butilo (2.90 g, 7.04 mmoles) en DMF (5 mL). La mezcla de reacción se templó suavemente a una temperatura de 60°C durante 16 horas y se extinguió mediante agua (2 mL). La mezcla se extractó mediante EtOAc, se secó sobre MgS0 , y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2.25 g) (mezcla de dos regioisómeros). LCMS m/z = 477.3 [M + H] + .
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(3-Metoxifenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.19 mmoles) en dioxano (3 ml_), se le agregaron ácido 3-metoxifenilborónico (28.9 mg, 0.19 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmoles), y K2C03 (2 M acuoso, 0.2 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo radiación de microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 449.2 [M + H]*;1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09-1.20 (m, 4H), 1.22-1.38 (m, 4H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.23 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 2H).
Ejemplo 1.108: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(3-Metoxifenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 33).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2- (((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 449.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.54 (m, 8H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.42 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.03 (d. J = 7.58 Hz, 2H), 6.77-6.84 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H).
Ejemplo 1.109: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 34).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 467.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.09-1.22 (m, 4H), 1.23-1.39 (m, 4H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.24 (d, J= 6.32 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (d, J= 7.57 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.60-6.92 (m, 3H), 7.05-7.35 (m, 5H).
Ejemplo 1.110: Preparación de ácido 2-((( 1 s,4s)-4-((3-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 35).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 467.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.54 (m, 8H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.05 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.62-6.71 (m, 4H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.29-7.44 (m, 3H).
Ejemplo 1.111: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(4-Metoxifenil)-5-met¡l-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 38).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 4-metoxifenilborónico (26.6 mg, 0.19 mmoles), se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 449.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.31-1.54 (m, 8H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.42 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.04 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 2H).
Ejemplo 1.112: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 39).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bro mo-5-metil-3-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 467.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-de) d ppm 1.31-1.55 (m, 8H), 1.70-1.82 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.42 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.04 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.39-6.81 (m, 3H), 7.19-7.36 (m, 5H).
Ejemplo 1.113: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Fluorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 40).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1H- pirazol-1-il)met¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-met¡l-3-fenil-1 H-p¡razol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 437.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.53 (m, 8H), 1.72-1.81 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.43 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.93-7.01 (m, 2H) 7.08-7.15 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.35-7.44 (m, 1H).
Ejemplo 1.114: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Clorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 41).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 453.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02-1.20 (m, 4H), 1.21-1.35 (m, 4H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.20 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.17-7.30 (m, 5H), 7.40-7.48 (m, 2H).
Ejemplo 1.115: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(4-Metoxifenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 42).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fen¡l-1 H-p¡ razo 1-1 -¡l)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 4-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 449.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01-1.19 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.19 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.87 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.76-6.82 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 3H).
Ejemplo 1.116: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 43).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metox¡)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 467.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01-1.20 (m, 4H), 1.21-1.36 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.20 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.87 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.36-6.65 (m, 4H), 7.20-7.52 (m, 4H).
Ejemplo 1.117: Preparación de ácido 2-((( 1 s,4s)-4-((4-(2-Clorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 44).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 453.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.32-1.53 (m, 8H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H), 3.42 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.16-7.30 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.52-7.59 (m, 2H).
Ejemplo 1.118: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-Clorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 45).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1H- pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4sr)-4-((4-bromo-5-met¡l-3-fenil-1 H-pirazol-1-¡l)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS miz = 453.2 [M + H] + ; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00-1.20 (m, 4H), 1.20-1.37 (m, 4H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 3.18 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.95 (d, 7= 7.58 Hz, 2H), 7.14-7.29 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H).
Ejemplo 1.119: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Fluorofenil)-3-met¡l-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 46).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-met¡l-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H -pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 437.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02-1.19 (m, 4H), 1.21-1.36 (m, 4H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.20 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.79-7.01 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.40-7.47 (m, 3H).
Ejemplo 1.120: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Metil-3-fenil-4-p-tolil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 47).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros ácido p-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 433.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.53 (m, 8H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.42 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.04 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.14-7.27 (m, 5H), 7.30-7.35 (m, 2H).
Ejemplo 1.121: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,4-Dif luorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 48).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-fetil-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,4-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97.
LCMS m/z = 455.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.53 (m, 8H), 1.72-1.81 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.43 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.07 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 6H).
Ejemplo 1.122: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-Clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 49).
Paso A: Preparación de 4-Bromo-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 3-f e n i I- 1 H-pirazol-4-carbaldehído (10.0 g, 58.1 mmoles) en ácido acético (100 ml_, 58.1 mmoles) se le agregó bromo (10 ml_, 195 mmoles) en forma de gotas a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se extinguió con una solución acuosa de Na2S03 (10% en peso acuosa, 10 ml_), la reacción se concentró y extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite amarillo (10.2 g). LCMS m/z = 223.0 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.37-7.53 (m, 3H), 7.76-7.84 (m, 2H), 7.91 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-5-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo como una mezcla de Regioisómeros.
Una solución de 3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol (2.0 g, 7.04 mmoles) en DMF (10 ml_) se trató con hidruro de sodio (0.169 g, 7.04 mmoles) a una temperatura de 0°C durante 1 hora, posteriormente se agregó una solución de 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (2.90 g, 7.04 mmoles) en DMF (5 ml_). La mezcla de reacción se templó suavemente a una temperatura de 60°C durante 16 horas y se extinguió mediante agua (2 ml_). La mezcla se extractó mediante EtOAc, se secó sobre MgS04, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de una mezcla de regioisómeros (2.25 g). LCMS m/z = 462.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.22-1.33 (m, 4H), 1.35-1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.65-1.79 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 3.37 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.34-7.51 (m, 3H), 7.76-7.84 (m, 2H), 8.08 (s, 1H).
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(4-Clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.22 mmoles) en dioxano (3 mL) se le agregaron 4-clorofenilborónico ácido (34.4 mg, 0.22 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (25 mg, 0.022 mmoles), y K2C03 (2 M acuoso, 0.2 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo irradiación de microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 438.2 [M + H] + ;1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1.29-1.52 (m, 8H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 3.40 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 7H), 7.98 (s, 1 H).
Ejemplo 1.123: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Fluorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 50).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-1-¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.122. LCMS m/z = 423.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27-1.55 (m, 8H), 1.67-1.84 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 1H), 3.41 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.10 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.99-7.10 (m, 3H), 7.29-7.43 (m, 6H), 8.04 (s, 1H).
Ejemplo 1.124: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-Fluorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 51).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-1 - i l)metil)ci el ohexil)metoxi)a ceta to de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 4-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.122. LCMS m/z = 423.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28-1.53 (m, 8H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 3.40 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.09 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.93 (s, 1H).
Ejemplo 1.125: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Cloro-2-f luorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 52).
A partir de 2-(((1s,4j)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bro mo-3-metil-5-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 470.1 [M + H] + ; 1H R N (400 Hz, DMSO-de) d ppm 1.30-1.54 (m, 8H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.43 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.07 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.16-7.36 (m, 6H), 7.50-7.63 (m, 2H).
Ejemplo 1.126: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,4-Difluorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 53).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s, 4. s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fen ¡1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,4-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 455.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02-1.18 (m, 4H), 1.21-1.35 (m, 4H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.89-1.99 (m. 1H), 2.10 (s, 3H), 3.19 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.93 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 3H).
Ejemplo 1.127: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Cloro-2-f luorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 54).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fen i 1-1 H-pirazol-1 - ¡l)metil)ciclohexil)mefhoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 470.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.01-1.20 (m, 4H), 1.21-1.39 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 3.20 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.94 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.05-7.30 (m, 4H), 7.34-7.53 (m, 4H).
Ejemplo 1.128: Preparación de ácido 2-(((1 s ,4s)-4-((3-Metil-5-fenil-4-p-tolil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 55).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido p-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 433.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25-1.50 (m, 8H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.40 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.06 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.77-7.82 (m, 3H).
Ejemplo 1.129: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Cloro-4-f luorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 56).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bro mo-3-metil-5-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 471.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.02-1.18 (m, 4H), 1.21-1.36 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.20 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.41-7.48 (m, 3H).
Ejemplo 1.130: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Cloro-4-f luorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 57).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 471.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.55 (m, 8H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.44 (d, 7= 7.07 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.21-7.42 (m, 7H).
Ejemplo 1.131: Preparación de 2-((( 1 s ,4s )-4-((4-(4-Metoxifenil)-3-fenil-L//-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido (Compuesto 58).
A partir de 2-(((1 s,45)-4-((4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.22 mmoles) y ácido 4-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.122. LCMS m/z = 435.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26-1.54 (m, 8H), 1.65-1.81 (m, 1H), 2.03-2.19 (m, 1H), 3.40 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.07 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.84 (s, 1 H).
Ejemplo 1.132: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2- etoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 59).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fen¡l-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.122. LCMS m/z = 435.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29-1.52 (m, 8H), 1.69-1.80 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 6.57, 3.79 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.09 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.18-7.31 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.77 (s, 1H).
Ejemplo 1.133: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-Fenil-4-m-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 60).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido m-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.122. LCMS m/z = 419.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29-1.53 (m, 8H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.40 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.09 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.96-7.08 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.90 (s, 1H).
Ejemplo 1.134: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-Fenil-4-p-tolil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 61 ).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-1 - i l)metil)ci el ohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido p-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.122. LCMS m/z = 419.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28-1.51 (m, 8H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.40 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.08 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.88 (s, 1H).
Ejemplo 1.135: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 62).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.122. LCMS m/z = 439.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29-1.53 (m, 8H), 1.70-1.79 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H), 3.40 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.10 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.25-7.42 (m, 8H), 8.05 (s, 1H).
Ejemplo 1.136: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-Fluorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 63).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)met¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.122. LCMS m/z = 423.2 [M + H] + ¡ H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.29-1.53 (m, 8H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 3.41 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.13-7.40 (m, 9H), 7.92 (s, 1H). Ejemplo 1.137: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-Metil-4-fenil-5-m-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acético (Compuesto 64).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido m-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 433.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.29-1.44 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.49-1.60 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H), 3.25 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.02 /(d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.84-7.89 (m, 1H).
Ejemplo 1.138: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Metil-4-fenil-3-m-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 65).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido m-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 433.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.26-1.50 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.39 (d, 7= 6.82 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.06 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.74-7.85 (m, 2H).
Ejemplo 1.139: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3-C lo rofen i l)-5-metil-4-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 66).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2- (((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-p¡ razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 453.3 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.54 (m, 8H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.43 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.06 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.16-7.29 (m, 5H), 7.31-7.43 (m, 4H).
Ejemplo 1.140: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(3-Fluorofenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 67).
A partir de 2-((( 1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 437.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04-1.20 (m, 4H), 1,22-1.37 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.22 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.04-7.29 (m, 7H), 7.41-7.50 (m, 2H).
Ejemplo 1.141: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(3-Fluorofenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 68).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisomeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisomeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 437.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.54 (m, 8H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.42 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.23-7.44 (m, 4H).
Ejemplo 1.142: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3-Cloro-2-f luorofenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 69).
A partir de 2-((( 1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bro mo-5-metil-4-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisomeros y ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisomeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 470.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.00-1.21 (m, 4H), 1.22-1.37 (m, 4H), 1.55-1.72 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.21 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.67 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.14-7.39 (m, 6H).
Ejemplo 1.143: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3-Cloro-2-f luorofenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 70).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metox¡)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 470.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.32-1.54 (m, 8H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.42 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.08 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.16-7.34 (m, 4H), 7.48-7.56 (m, 2H).
Ejemplo 1.144: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-Fluorofenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 71).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2- (((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)met¡l)ciclohex¡l)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisomeros y ácido 2-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisomeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 437.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02-1.19 (m, 4H), 1.22-1.35 (m, 4H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.42 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.12-7.39 (m, 6H), 7.43-7.54 (m, 1H).
Ejemplo 1.145: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-Fluorofenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 72).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisomeros y ácido 2-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisomeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 437.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.35-1.53 (m, 8H), 1.72-1.80 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.41 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.03-7.10 (m, 3H), 7.12-7.38 (m, 6H).
Ejemplo 1.146: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2,3-Dif luorofenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 73).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1 -il)met¡l)ciclohexil)metox¡)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,3-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 455.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04-1.22 (m, 4H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.23 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.98 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.05-7.39 (m, 8H).
Ejemplo 1.147: Preparación de ácido 2 -( (( 1 s ,4s)-4-( ( 3-(2 , 3-Dif luorofenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 74).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,3-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 455.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.53 (m, 8H), 1.72-1.81 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.42 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.08 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.01-7.35 (m, 8H).
Ejemplo 1.148: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etox¡-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 81 ).
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((5-etoxi-3,4-difenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.20 mmoles) en dioxano (4 mL) se le agregaron ácido fenilborónico (24.0 mg, 0.20 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22.8 mg, 0.20 mmoles), y K2C03 (2 M acuoso, 0.2 mL). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 449.3 [M + H]1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15-1.42 (m, 8H), 1.35 (t, J= 7.35 Hz, 3H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 3.02 (q, J= 7.35 Hz, 2H), 3.35 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.08 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.08-7.32 (m, 8H), 7.40-7.48 (m, 2H).
Ejemplo 1.149: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Etiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 88).
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-yodo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-(et¡ ltio)-4-yodo-5-fen ¡1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.18 mmoles) en dioxano (4 ml_), se le agregaron ácido fenilborónico (21.9 mg, 0.18 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22.8 mg, 0.20 mmoles), y K2C03 (2 M acuoso, 0.2 ml_). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 465.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05-1.36 (m, 8H), 1.24 (t, J= 7.33 Hz, 3H), 1.56-1.65 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 2.92 (q, J= 7.33 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.94 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.07-7.31 (m, 8H), 7.38-7.45 (m, 2H).
Ejemplo 1.150: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Etiltio)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 89).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-yodo-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2- (((1 s, 4s)-4-((3-(etiltio)-4-yodo-5-fen ¡1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.149. LCMS m/z = 495.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (t, J= 7.33 Hz, 3H), 1.32-1.55 (m, 8H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.53 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.28 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.79-6.95 (m, 4H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H).
Ejemplo 1.151: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 93).
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-(metiltio)-5-fen ¡1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.18 mmoles) en dioxano (3 mL) se le agregaron ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborónico (30.6 mg, 0.18 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (20.8 mg, 0.20 mmoles), y K2C03 (2 M acuoso, 0.2 mL). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 499.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.56 (m, 8H), 1.62-1.82 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.35 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.27 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 6.75-6.87 (m, 2H), 7.19-7.41 (m, 4H).
Ejemplo 1.152: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-Etil-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 98).
Paso A: Preparación de 5-Etil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de acetofenona (10 g, 83 mmoles) en tolueno anhidro (10 ml_) se le agregó LiHMDS (85.0 ml_, 1.0 M en THF, 85.0 mmoles) a través de una jeringa bajo argón a una temperatura de 0°C. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de propionilo (7.70 g, 83 mmoles) en una porción a través de una jeringa. El baño de hielo se eliminó después de 10 minutos y AcOH (2 ml_), EtOH (50 ml_), y se agregó hidrato de hidrazina (8.35 g, 116 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La solución resultante se agregó a una solución de NaOH a 1.0 , se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido color amarillento (12.05 g). LCMS m/z = 173.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) d ppm 1.23 (t, J= 7.58 Hz, 3H), 2.64 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.20-7.52 (m, 3H), 7.77 (d, J= 6.32 Hz, 2H), 12.55 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 4-Bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-etil-3-fenil-1 H-pirazol (10.0 g, 58.1 mmoles) en DCM (150 ml_) se le agregó en forma de gotas bromo (9.28 g, 58.1 mmoles) a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos y se continuó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de que se extinguiera con una solución de Na2S03 acuoso (10% en peso, 10 mL). Se eliminó DCM y el residuo se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido color amarillo (9.5 g). LCMS m/z = 250.9 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.22 (t, J = 7.58 Hz, 3H), 2.66 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 7.40-7.56 (m, 3H), 7.82 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 13.15 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-Bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo como una mezcla de Regioisómeros.
A una solución de 4-bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol (3.0 g, 11.95 mmoles) en DMF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.287 g, 11.95 mmoles) seguido de 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (4.93 g, 11.95 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 45°C durante la noche. Después de extinguirse con agua (2 mL), la mezcla se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (una mezcla de regioisómeros) en la forma de un líquido claro (4.5 g). LCMS m/z = 491.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.25 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.31-1.43 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.51-1.60 (m, 4H), 1.76-1.90 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.72 (q, J = 7.75 Hz, 2H), 3.46 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.01 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.86 (d, J= 7.33 Hz, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-((( 1 s ,4s)-4-((3-Etil-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.20 mmoles) se le agregaron ácido 3-metoxifenilborónico (30.2 mg, 0.20 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (23.1 mg, 0.20 mmoles), K2C03 (2 M acuoso, 0.5 ml_) y dioxano (3 ml_), se calentó a una temperatura de 150°C bajo microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 ml_) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) en la forma de un sólido color blanco (13.5 mg). LCMS m/z = 463.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.01-1.18 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.58 Hz, 3H), 1.22-1.35 (m, 4H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.63 (q, J = 7.58 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.90 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.55-6.74 (m, 3H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H).
Ejemplo 1.153: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-Etil-4,5-d¡fenil-1H-pirazol-1-il)metil)c¡clohexil)metoxi)acético (Compuesto 100).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 433.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01-1.16 (m, 4H), 1.11 (t, J= 7.58 Hz, 3H), 1.22-1.34 (m, 4H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 1H), 2.60 (q, J= 7.83 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.94 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.04-7.26 (m, 5H), 7.35-7.57 (m, 5H).
Ejemplo 1.154: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 101).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 433.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (t, J= 7.58 Hz, 3H), 1.30-1.57 (m, 8H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.59 (q, J= 7.49 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.03 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7:28-7.47 (m, 6H).
Ejemplo 1.155: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-Etil-4-(3-f luorofenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 102).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 451.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00-1.19 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.45 Hz, 3 H), 1.21 -1.35 (m, 4H), 1.53-1.64 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.64 (q, J = 7.58 Hz, 2H), 3.20 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.80-7.02 (m, 3H), 7.22-7.46 (m, 6H).
Ejemplo 1.156: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-4-(3-fiuorofenil)-3-fenil-1 H -pi razol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 103).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-et¡l-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-((( 1s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fen i 1-1 H-pi razol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 451.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J= 7.58 Hz, 3H), 1.34-1.56 (m, 8H), 1.74-1.82 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.63 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 3.44 (d, 7= 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.04 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.18-7.33 (m, 5H), 7.37-7.45 (m, 1H). Ejemplo 1.157: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-Etil-4-(2-f luoro-3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 104).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-et¡l-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohex¡l)metox¡)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fen¡l-1 H-p¡ razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 481.3 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.06 (t, J= 7.58 Hz, 3H), 1.06-1.19 (m, 4H), 1.26-1.39 (m, 4H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.64 (q, J= 7.41 Hz, 2H), 3.19 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.96 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.32-7.42 (m, 3H).
Ejemplo 1.158: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-4-(2-f luoro-3- meto xifenil)-3-feni 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 105).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-feni 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 481.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.24 (t, J= 7.58 Hz, 3H), 1.32-1.70 (m, 8H), 1.85- 1.99 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.65 (q, J= 7.45 Hz, 2H), 3.53 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.10 (d, J= 7.71 Hz, 2H), 6.68-6.74 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 2H).
Ejemplo 1.159: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-Dif luorofenil)-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 106).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fen¡l-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,3-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z -469.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.00 (t, J= 7.45 Hz, 3H), 1.03-1.13 (m, 4H), 1.22-1.32 (m, 4H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 2.58 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 3.18 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.95 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.19-7.32 (m, 3H), 7.36-7.58 (m, 4H).
Ejemplo 1.160: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-Dif luorofenil)-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 107).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,3-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 469.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.08 (t, J= 7.58 Hz, 3H), 1.38-1.68 (m, 8H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.66 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 3.53 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.12 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 3H). Ejemplo 1.161: Preparación de ácido 2-(((1 s^s^-^S-lsopropil^.S-difenil-l H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 112).
Paso A: Preparación de 5-lsopropil-3-fenil-1 H-pirazol (15): A una solución de acetofenona (1.21 g, 10.07 mmoles) en tolueno seco (5 ml_) se le agregó LiHMDS (11.0 mL, 1.0 M en THF, 11.0 mmoles) a través de una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de isobutirilo (1.073 g, 10.07 mmoles) en una porción mediante una jeringa. El baño de hielo se eliminó y se agregaron AcOH (2 mL), EtOH (50 mL) y THF (5 mL) para formar una mezcla homogénea. Se agregó hidrato de hidrazina (2 mL, 10.07 mmoles) y la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se concentró y extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre gS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (0.70 g). LCMS m/z = 187.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.33 (d, J = 6.82 Hz, 6H), 2.94-3.13 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.17-7.45 (m, 5H), 10.14 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de 4-Yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol (0.64 g, 3.44 mmoles) en THF (20 ml_) y agua (20.00 ml_), se le agregaron yoduro de sodio (0.515 g, 3.44 mmoles), yodo (1.308 g, 5.15 mmoles), y carbonato de potasio (0.712 g, 5.15 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con Na2S03 acuoso al 10%. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y el residuo acuoso se extractó con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con una solución de NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido claro (0.42 g). LCMS m/z = 313.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.17 (d, J = 7.07 Hz, 6H), 3.02 (septeto, J= 7.07 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.60-7.67 (m, 2H), 11.81 (bs, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-Yodo-3-isopropil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo como una mezcla de Regioisómeros.
A una solución de 4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol (0.35 g, 1.121 mmoles) en DMF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.027 g, 1.121 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se agregó 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.463 g, 1.121 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió con agua (2 mL). La mezcla se extractó con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (una mezcla de dos regioisómeros) en la forma de un líquido claro (0.52 g). LCMS m/z = 553.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.99-1.20 (m, 4H), 1.25-1.42 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.20 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 1H), 3.45 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.07 (d, J= 7.71 Hz, 2H), 7.30-7.46 (m, 3H), 7.63-7.79 (m, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-lsopropil-4,5-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Una mezcla de ácido fenilborónico (21.9 mg, 0.18 mmoles), 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-isopropil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.18 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (10.0 mg, 0.009 mmoles), K2C03 (2 M acuoso, 0.2 mL) y dioxano (4 mL), se calentó a una temperatura de 150°C bajo radiación de microondas durante 4 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) en la forma de un sólido color blanco (15.5 mg). LC S m/z = 447.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.05-1.15 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.82 Hz, 6H), 1.21-1.35 (m, 4H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.20 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.93 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 3H).
Ejemplo 1.162: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Clorofenil)-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 115).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fen¡l-1H-pirazol-1 -¡l)met¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 467.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.08-1.23 (m, 4H), 1.21 (t, J= 7.58 Hz, 3H), 1.27-1.45 (m, 4H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.77 (q, J= 7.54 Hz, 2H), 3.31 (d, J= 6.57 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.12 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.06-7.23 (m, 5H), 7.35-7.44 (m, 2H).
Ejemplo 1.163: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Clorof en i l)-5-etil-3-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 116).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 467.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.13 (t, J= 7.52 Hz, 3H), 1.32-1.46 (m, 4H), 1.48-1.66 (m, 4H), 1.87-1.99 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.66 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 3.52 (d, J= 6.69 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.17 (d, J= 7.45 Hz, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.18-7.38 (m, 7H).
Ejemplo 1.164: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-Dif luorofenil)-5-isoprop¡l-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 117).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-yodo-3-isopropil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,3-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.161. LCMS m/z = 483.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 (d, J= 7.07 Hz, 6H), 1.20-1.36 (m, 8H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.20 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.98 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.96-7.14 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 3H).
Ejemplo 1.165: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-( Etilt i o)-4-(2-fluo rofen i l)-3-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 118).
A partir 2-(((1 s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-yodo-3-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-((( 1 s,4s)-4-((3-(etiltio)-4-yodo-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.149. LCMS m/z = 483.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.32-1.56 (m, 8H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.53 (q, J= 7.33 Hz, 2H), 3.42 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.30 (d, 7= 7.58 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H).
Ejemplo 1.166: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Etiítio)-4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3-fenil-1 H-p¡ razo 1-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 119).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-yodo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-(etiltio)-4-yodo-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.149. LCMS m/z = 513.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0.99 (t, J= 7.33 Hz, 3H), 1.33-1.56 (m, 8H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.57 (q, J= 7.33 Hz, 2H), 3.42 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.62-6.70 (m, 2H), 6.76-6.83 (m, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H).
Ejemplo 1.167: Preparación de ácido 2-(((1 s .-i.s^-^S-Ciclopropil-^S-metoxifenilJ-S-fenM-l H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 120).
Paso A: Preparación de 5-Ciclopropil-3-fenil-1 H-pirazol. A una solución de acetofenona (5.0 g, 41.6 mmoles) en tolueno seco (5 mL) se le agregó LiHMDS (42.0 mL, 1.0 M en THF, 42.0 mmoles) a través de una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de ciclopropanocarbonilo (4.35 g, 41.6 mmoles) en una porción mediante una jeringa. El baño de hielo se eliminó y se agregó AcOH (2 mL), EtOH (50 mL), e hidrato de hidrazina (10 mL, 64% acuoso, 127.8 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (4.5 g). LCMS m/z = 184.7 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.71-0.80 (m, 2H), 0.89-1.00 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.11-7.56 (m, 5H), 10.50 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de S-Ciclopropil-yodo-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-ciclopropil-3-fenil-1 H-pirazol (3.0 g, 16.28 mmoles) en THF (20 mL) y agua (20 mL), se le agregaron yoduro de sodio (2.441 g, 16.28 mmoles), yodo (6.20 g, 24.43 mmoles), y carbonato de potasio (3.38 g, 24.43 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se llevó a reflujo durante 2 horas a una temperatura de 100°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con Na2S03 acuoso al 10%. El solvente orgánico fue eliminó bajo presión reducida y la capa acuosa se extractó con EtOAc, se lavó con una solución de NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2.7 g). LCMS m/z = 310.8 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.75-0.81 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 1H), 7.33-7.47 (m, 3H), 7.62-7.71 (m, 2H), 12.91 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-Ciclopropil-4-yodo-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-Ciclopropil-4-yodo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo como una mezcla de Regioisómeros.
Se trató una solución de 5-ciclopropil-4-yodo-3-fenil-1 H-pirazol (3.5 g, 11.29 mmoles) en DMF (5 mL) con hidruro de sodio (0.271 g, 11.29 mmoles) a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se agregó 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (4.66 g, 11.29 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 16 horas y se extinguió mediante agua (2 mL). La mezcla se extractó mediante EtOAc, se secó sobre gS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (una mezcla de dos regioisómeros) en la forma de un aceite incoloro (4.5 g). LCMS m/z = 551.1 [ + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.04-1.19 (m, 4H), 1.33-1.44 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.47 (d, J= 8.08 Hz, 4H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 3.25 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.91 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.28-7.54 (m, 5H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-Ciclopropil-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Una mezcla de ácido 3-metoxifenilborónico (27.4 mg, 0.18 mmoles), 2-(((1s,4s)-4-((3-ciclopropil-4-yodo-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-4-yodo-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.18 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (10.0 mg, 0.009 mmoles), K2C03 (2 M acuoso, 0.2 ml_) y dioxano (4 ml_), se calentó a una temperatura de 150°C bajo radiación de microondas durante 4 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se trató con HCI (4 M en dioxano, 5 ml_) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) en la forma de un sólido color blanco (23.5 mg). LCMS m/z = 475.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.35-0.48 (m, 2H), 0.86-0.99 (m, 2H), 1.44-1.80 (m, 8H), 1.83-2.01 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H), 3.57 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.30 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 6.70-7.00 (m, 4H), 7.17-7.55 (m, 5H).
Ejemplo 1.168: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-Ciclopropil-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 122).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((3-cicloprópil-4-yodo-5-fenil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-4-yodo-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido fenilborónico, ) se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.167. LCMS m/z = 445.4 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.20-0.27 (m, 2H), 0.74-0.81 (m, 2H), 1.36-1.56 (m, 8H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.13-2.28 (m, 1H), 3.42 (d, 7 = 6.95 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.17 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 5H), 7.25-7.37 (m, 5H).
Ejemplo 1.169: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-lsopropil-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 123).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2- (((1s,4s)-4-((4-yodo-3-isopropil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisomeros, y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisomeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.161. LCMS m/z = 411.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.10-1.26 (m, 4H), 1.29 (d, J= 6.95 Hz, 6H), 1.30-1.45 (m, 4H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.29 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.10 (d, J= 7.71 Hz, 2H), 6.60-6.81 (m, 3H), 7.13-7.31 (m, 3H), 7.33-7.46 (m, 3H).
Ejemplo 1.170: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Clorofenil)-3-isopropil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 124).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-isopropil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisomeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisomeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.161. LCMS m/z = 481.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (d, J= 6.82 Hz, 6H), 1.21-1.35 (m, 4H), 1.37-1.56 (m, 4H), 1.83-1.95 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.20 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.93 (d, J= 7.83 Hz, 2H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.15-7.31 (m, 5H), 7.35-7.44 (m, 3H).
Ejemplo 1.171: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-3-isopropil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 125).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-isopropil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.161. LCMS m/z = 495.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.24 (d, J = 6.82 Hz, 6H), 1.25-1.33 (m, 4H), 1.34-1.43 (m, 4H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.42 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.01 (d, J = 7.59 Hz, 2H), 6.81-6.88 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H).
Ejemplo 1.172: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Ciclopropil-4-(2-f luoro-3-metoxifenil)-3-f enil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 126).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((3-ciclopropil-4-yodo-5-f enil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-4-yodo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.167. LCMS m/z = 493.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.38-0.45 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 2H), 1.49-1.71 (m, 8H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 3.57 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.31 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.66-6.77 (m, 2H), 7.01-7.15 (m, 3H), 7.22-7.39 (m, 3H).
Ejemplo 1.173: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-Ciclopropil-4-(2,3-dif luorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 127).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((3-ciclopropil-4-yodo-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-4-yodo-3-fenil-1H-pirazol-1-¡l)metil)ciclohexil)metox¡)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,3-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.167. LCMS m/z = 481.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.36-0.42 (m, 2H), 0.85-0.94 (m, 2H), 1.48-1.72 (m, 8H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 3.56 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.31 (d, J = 7.70 Hz, 2H), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.19-7.40 (m, 4H). Ejemplo 1.174: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-lsopropil-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 128).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H- pirazol-1 -il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-isopropil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.161. LCMS m/z = 477.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.23 (d, J= 7.07 Hz, 6H), 1.44-1.75 (m, 8H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.58 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.17 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.78-6.97 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 3H).
Ejemplo 1.175: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Clorofenil)-5-isopropil-3-f enil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 129).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-isopropil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.161. LCMS m/z = 481.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (d, J= 7.07 Hz, 6H), 1.34-1.57 (m, 8H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.43 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.07 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.12- 7.27 (m, 4H), 7.32-7.54 (m, 4H).
Ejemplo 1.176: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 130).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-yodo-5-isopropil-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-((( 1s,4s)-4-((4-yodo-3-isopropil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.161. LCMS m/z = 495.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.12 (d, J= 7.07 Hz, 6H), 1.39-1.55 (m, 8H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.20 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.96 (d, J= 7.83 Hz, 2H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.13-7.30 (m, 4H), 7.31-7.40 (m, 3H).
Ejemplo 1.177: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Metiltio)-3,4-difenil- H -pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)Metoxi)acetato de metilo (Compuesto 131).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y ácido fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.151. LCMS m/z = 451.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.53 (m, 8H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 3.39 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 5H), 7.30-7.43 (m, 5H).
Ejemplo 1.178: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Clorofen¡l)-3-ciclopropil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 132).
A partir de 1 2-(((1 s,4s)-4-((3-ciclopropil-4-yodo-5-fen¡l-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-ciclopropil -4 -yodo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.167. LCMS m/z = 479.3 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.54-0.62 (m, 4H), 0.76-0.92 (m, 4H), 0.95-1.10 (m, 4H), 1.30-1.41 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 2.95 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 6.85-6.93 (m, 2H), 6.95-7.07 (m, 4H), 7.08-7.23 (m, 3H).
Ejemplo 1.179: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Clorofenil)-5-ciclopropil-3-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 133).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((3-ciclopropil-4-yodo-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-ciclopropil -4 -yodo-3-fenil-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.167. LCMS m/z = 479.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.34-0.41 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H), 1.37-1.65 (m, 8H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 3.53 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.31 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 6H), 7.30-7.36 (m, 2H).
Ejemplo 1.180: Preparación de 2-(((1 s ,4s )-4-( (4-( 3-Metoxifenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)Metoxi)acetato de metilo (Compuesto 136).
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bro mo-5-metil-3-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.19 mmoles) en dioxano (3 mL), se le agregaron ácido 3-metoxifenilborónico (28.9 mg, 0.19 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmoles), y K2C03 (2 M acuoso, 0.2 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo radiación de microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar ácido 2-((( 1 s,45)-4- ((4-(3-metoxifenil)-5-metil-3-fenil-1 H-p¡ razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético. Se obtuvo el compuesto del título (15.4 mg) tratando el ácido anterior con metanol anhidro durante 1 hora. LCMS m/z = 463.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.53 (m, 8H), 1.69-1.80 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.36 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.04 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.67-6.75 (m, 2H), 6.83-6.88 (m, 1.H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 2H).
Ejemplo 1.181: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-Fluorofenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 137).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bro mo-5-metil-4-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 4-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 437.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.35-1.53 (m, 8H), 1.72-1.81 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.42 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.05 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.03-7.18 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 5H).
Ejemplo 1.182: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-Clorof en i I) -5 -me til-4-feni 1-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 138).
A partir de 2-((( 1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 4-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 453.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.53 (m, 8H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.42 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.05 (d, J= 7.45 Hz, 2H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 3H).
Ejemplo 1.183: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Metil-4-fe nil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 139).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros ácido p-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 433.3[M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.35-1.53 (m, 8H), 1.72-1.80 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.42 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.03 (d, J= 7.45 Hz, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 4H), 7.24-7.40 (m, 3H). Ejemplo 1.184: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 140).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4. s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 4-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 449.3 [NB-H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.53 (m, 8H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.42 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.02 (d, J= 7.45 Hz, 2H), 6.77-6.85 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.18-7.41 (m, 5H).
Ejemplo 1.185: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2,4-Dif luorofenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 141).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,4-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisomeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 454.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.53 (m, 8H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.41 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.07 (d, J= 7.45 Hz, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.25-7.43 (m, 3H).
Ejemplo 1.186: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-Difluorofenil)-5-(etiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 142).
A partir de 2-(((1s,45)-4-((5-(etiltio)-4-yodo-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y ácido 2,3-difluoro-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisomeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.149. LCMS m/z = 501.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.30-1.53 (m, 8H), 1.69-1.81 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.56 (q, J= 7.33 Hz, 2H), 3.38 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.23-7.37 (m, 6H), 7.42-7.52 (m, 1H).
Ejemplo 1.187: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-4-fen¡l-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 145).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2- (((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborón¡co, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.107. LCMS m/z = 467.2 [M + H] + ¡ H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.53 (m, 8H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.42 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.07 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.79-6.91 (m, 2H), 6.97-7.12 (m, 3H), 7.15-7.33 (m, 3H).
Ejemplo 1.188: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(5-Fluoropiridin-3-il)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 147).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-met¡l-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-brom o-5-metil-3-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 438.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30-1.54 (m, 8H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.42 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.08 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.69-7.7 '4 (m, 1H), 8.18-8.23 (m, 1H), 8.50 (d, J= 2.78 Hz, 1H).
Ejemplo 1.189: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Etiltio)-4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-fenil-ljy-p¡razol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 148).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-yodo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.149. LC S m/z = 484.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (t, J= 7.33 Hz, 3H), 1.34-1.54 (m, 8H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.58 (q, 7= 7.33 Hz, 2H), 3.41 (d, J= 6.95 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.30 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.65-7.71 (m, 1H), 8.29 (t, J= 1.64 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.78 Hz, 1H).
Ejemplo 1.190: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-4-(5-f luoropiridin-3-il)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 149).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 452.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00-1.07 (m, 3H), 1.35-1.57 (m, 8H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.66 (q, J = 7.49 Hz, 2H), 3.44 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.06 (d, J= 7.45 Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 5H), 7.57-7.62 (m, 1H), 8.23 (t, J= 1.71 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.78 Hz, 1H).
Ejemplo 1.191: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3,4-Difenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 151).
Paso A: Preparación de 3-Fenil-5-(trif luorometil)-1 H-pirazol.
A una mezcla agitada de 4, 4, 4-trifluoro-1 -fenilbutano-1 ,3-diona (5.0 g, 23.13 mmoles) en etanol seco (100 ml_) se le agregó hidrato de hidrazina (1.737 g, 34.7 mmoles) en forma de gotas. La solución resultante se sometió a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El aceite se diluyó con una solución de NaHC03 saturada y se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSC>4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido claro, el cual se cristalizó en hexanos/acetato de etilo (3.25 g). LCMS m/z = 213.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.77 (s, 1H), 7.36-7.51 (m, 3H), 7.53-7.64 (m, 2H), 11.59 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 4-Yodo-3-fenil-5-(trifluorometil)-l H-pirazol.
A una mezcla de 3-fenil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol (4.0 g, 18.85 mmoles) en THF (50 mL) y agua (50 ml_) se le agregó yoduro de sodio (2.83 g, 18.85 mmoles), yodo (7.18 g, 28.3 mmoles), y K2C03 (2.61 g, 18.85 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 16 horas, se extinguió con tiosulfito de sodio (2.0 M acuoso 10 mL) y se concentró bajo presión reducida. La reacción se extractó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (4.0 g). LCMS m/z = 338.8 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 7.39-7.62 (m, 3H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 14.11 (s, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Yodo-5-fenil-3-(trifluorometil)-l H-pi razo 1-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-Yodo-3-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo como una mezcla de Regioisómeros.
A una solución de 4-yodo-3-fenil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol (2.0 g, 5.92 mmoles) en DMF (6 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.14 g, 5.92 mmoles) en porciones a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a dicha temperatura durante 1 hora y se agregó 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (2.44 g, 5.92 mmoles). La reacción se calentó suavemente a una temperatura de 60°C durante 16 horas, se extinguió con agua (2 mL), se extractó con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (una mezcla de dos regioisómeros) como un líquido incoloro (2.7 g). LCMS m/z = 579.1 [M + H] + .
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3,4-Difenil-5-(trif luorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
En una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-fenil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-((( 1 s,4s)-4-((4-yodo-3-fenil-5-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (3 mL) se agregó ácido fenilborónico (21.0 mg, 0.17 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmoles), y K2C03 (2 M acuoso, 0.2 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo radiación de microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano, 4 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (16.4 mg). LCMS m/z = 473.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.35-1.54 (m, 8H), 1.73-1.82 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 3.42 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.27 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.23-7.29 (m, 5H), 7.37-7.43 (m, 5H), 12.30-12.76 (m, 1H).
Ejemplo 1.192: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-Fenil-4-p-to I i I -5 -( t r i f luorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 152).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-fenil-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-fen i l-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido p-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.191. LCMS m/z = 487.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.54 (m, 8H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.42 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.26 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 5H), 12.47 (s, 1H).
Ejemplo 1.193: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Metoxifenil)-5-fenil-3-(trif luorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 154).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-fenil-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-fenil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.191. LCMS m/z = 503.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01-1.22 (m, 4H), 1.23-1.41 (m, 4H), 1.54-1.70 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 1H), 3.15 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.03 (d, 7= 7.07 Hz, 2H), 6.63-6.87 (m, 4H), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.29-7.53 (m, 3H).
Ejemplo 1.194: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Metoxif enil)-3-fenil-5-(trif luorometil)-1 H-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 155).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-fenil-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-fenil-5-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.191. LCMS m/z = 503.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.53 (m, 8H), 1.69-1.82 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 3.35 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.26 (d, J = 7.96 Hz, 2H), 6.77-6.83 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.22-7.35 (m, 5H).
Ejemplo 1.195: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-4-(3-hidroxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 172).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-hidroxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 449.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J = 7.45 Hz, 3H), 1.31-1.56 (m, 8H), 1.69-1.83 (m, 1H), 2.03-2.19 (m, 1H), 2.58 (q, J = 7.41 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.01 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.54-6.63 (m, 2H), 6.67-6.75 (m, 1H), 7.09-7.38 (m, 6H).
Ejemplo 1.196: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Hidroxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H -pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 173).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-yodo-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y ácido fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.151. LCMS m/z = 467.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.53 (m, 8H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 3.38 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.26 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 6.63-6.78 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H).
Ejemplo 1.197: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(Etiltio)-4-(2-fluoro-3-hidrox¡fenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)cic!ohexil)metoxi)acético (Compuesto 174).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-yodo-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y ácido 2- fluoro-3-hidroxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.149. LCMS m/z = 499.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.97 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.31-1.53 (m, 8H), 1.68-1.81 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.54 (q, J = 7.33 Hz, 2H), 3.38 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.27 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.95-7.06 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 1H).
Ejemplo 1.198: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(Etiltio)-4-(3-hidroxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 177).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-yodo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y ácido 3- hidroxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.149. LCMS m/z = 489.2 [M + H] + ; 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.97 (t, J= 7.33 Hz, 3H), 1.31-1.53 (m, 8H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.53 (q, J= 7.33 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.26 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.63-6.76 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H).
Ejemplo 1.199: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Hidroxifenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 180).
Paso A: Preparación de 5-(2-Metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de acetofenona (3.5 g, 29.1 mmoles) en tolueno seco (10 mL) se le agregó LiHMDS (1.0 M en tolueno) a través de una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de 3-metoxipropanoilo (3.57 g, 29.1 mmoles) en una porción mediante una jeringa. El baño de hielo se eliminó y se agregaron AcOH (2 mL), EtOH (100 mL), e hidrato de hidrazina (4.37 g, 87 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se extractó con EtOAcZH20, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (2.0 g). LCMS m/z = 203.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.85 (bs, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.59 (t, J= 6.82 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.21-7.46 (m, 3H), 7.74 (m, 2H), 12.56 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 4-Bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-(2-metox¡etil)-3-fen¡l-1 H-pirazol (2.0 g, 9.89 mmoles) en DCM (100 mL) se le agregó bromo (4.74 g, 29.7 mmoles) en forma de gotas a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a dicha temperatura durante 1 hora y se continuó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de extinguirse con Na2S03 (10% acuoso). Los orgánicos se separaron, y la capa acuosa se extractó con DCM (2 x 50 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y concentraron para proporcionar el compuesto del título (2.5 g). LCMS m/z = 281.1 [M + H] + ; H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 2.87 (t, J= 6.82 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.62 (t, J= 6.82 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.35-7.51 (m, 3H), 7.75-7.82 (m, 2H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-Bromo-3-(2-metoxietil)-5-fenil-1 H-pirazol -1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo como una mezcla de Regioisómeros.
A una solución de 4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol (3.0 g, 10.67 mmoles) en DMF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.256 g, 10.67 mmoles), seguido de 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de te r- butilo (4.40 g, 10.67 mmoles). La reacción se calentó suavemente durante la noche a una temperatura de 45°C. Después de extinguirse con agua (5 mL), la mezcla se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04l y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (una mezcla de dos regioisómeros, 4.5 g). LCMS m/z = 523.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.69-1.80 (m, 4H), 1.81-1.89 (m, 4H), 1.91 (s, 9H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.63 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.56 (d, J= 7.45 Hz, 2H), 7.81-7.99 (m, 3H), 8.24-8.32 (m, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3- Hidroxifenil)-5-(2-metoxietil)-3-fen¡l-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexii)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxietil)-3 -fe n i I - 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-metoxietil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.192 mmoles) en dioxano (3 mL) se le agregaron ácido 3-hidroxifenilborónico (26.5 mg, 0.192 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)palad¡o (22 mg, 0.019 mmoles), y K2C03 (2 M acuoso, 0.2 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo radiación de microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano, 5 ml_) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) como un sólido color blanco (12.8 mg). LCMS m/z = 479.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.57 (m, 8H), 1.73-1.82 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.83 (t, J= 6.95 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.35 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 3.43 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.05 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.56-6.75 (m, 3H), 7.14-7.26 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 2H).
Ejemplo 1.200: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2- etoxietil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)nietil)ciclohexil)nietoxi)acético (Compuesto 181).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-metoxietil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.199. LCMS m/z = 494.3 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.57 (m, 8H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.83 (t, 7= 6.69 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.06 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H), 7.51 (dd, J = 8.46, 2.40 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.02 Hz, 1H).
Ejemplo 1.201: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-Fluoro-3-hidroxifenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 182).
A partir de 2-((( 1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxiethil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)cicloh ex il)metoxi)acetato de te r- butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-metoxietil)-5-f en il-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-3-hidroxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.199. LCMS m/z = 497.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-de) d ppm 1.31-1.54 (m, 8H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.06-2.19 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 6.59-6.65 (m, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 2H).
Ejemplo 1.202: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-Dif luorofenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 190).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2- (((1s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-metoxietil)-5-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2,3-difluoro-fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.199. LCMS m/z = 499.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.31-1.56 (m, 8H), 1.71-1.83 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.83 (t, J= 6.32 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.33 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.39 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.19-7.33 (m, 6H), 7.38-7.48 (m, 1H).
Ejemplo 1.203: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Cloro-2-f luorofenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 191).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-metoxietil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.199. LCMS m/z = 515.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28-1.55 (m, 8H), 1.71-1.85 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.81 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.18-7.34 (m, 6H), 7.55-7.63 (m, 2H).
Ejemplo 1.204: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-Fluoro-3-metilfenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 192).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxiet¡l)-3-fenil- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-metoxietil)-5-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-3-metilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.199. LCMS m/z = 495.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-de) d ppm 1.32-1.56 (m, 8H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.78 (t, J= 5.94 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.30 (t, J= 6.06 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 6.57 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.07 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.16-7.34 (m, 5H).
Ejemplo 1.205: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-Metoxieti l)-3-f en i l-4-m-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 193).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-((( 1s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-metoxietil)-5-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido m-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regloisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.199. LCMS m/z = 477.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.54 (m, 8H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.82 (t, J= 6.82 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.35 (t, J= 6.82 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.06 (d, J= 133 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 7.58 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (d, J= 7.58 Hz, 1H), 7.17-7.35 (m, 6H).
Ejemplo 1.206: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-Fluorofenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 194).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-metoxietil)-5-fen i 1-1 H-pirazol-1 -¡l)metil)c¡clohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.199. LCMS m/z = 481.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.56 (m, 8H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.19-7.33 (m, 4H), 7.37-7.45 (m, 2H).
Ejemplo 1.207: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-Metoxip¡ridin-4-il)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 195).
A partir de 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metox¡)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-metoxipiridin-4-ilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 450.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.54 (m, 8H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.42 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 5.31, 1.26 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 5H), 8.10 (d, J= 5.31 Hz, 1H).
Ejemplo 1.208: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-4-(2-metoxipiridin-4-il)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 196).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-metoxipiridin-4-ilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 464.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, J= 7.58 Hz, 3H), 1.32-1.57 (m, 8H), 1.71-1.83 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.67 (q, J = 7.49 Hz, 2H), 3.43 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.04 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.76 (dd, J= 5.31, 1.26 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 8.12 (d, J= 5.31 Hz, 1H).
Ejemplo 1.209: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-Clorof enil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 197).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-metoxietil)-5-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.199. LCMS m/z = 497.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.56 (m, 8H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.86 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.37 (d, J= 6.82 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.06 (d, 7= 7.58 Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 6H), 7.35-7.43 (m, 2H).
Ejemplo 1.210: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-Etil-4-(5-metoxipiridin-3-il)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 201).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-etil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-5-etil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo como una mezcla de regioisomeros y ácido 5-metoxipiridin-3-ilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisomeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.152. LCMS m/z = 464.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.36-1.58 (m, 8H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.67 (q, J = 7.45 Hz, 2H), 3.44 (d, J= 7.07 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.47 (dd, J= 2.65, 1.64 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.64 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 2.78 Hz, 1H).
Ejemplo 1.211: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-Fluoro-3-hidroxifenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 213).
Paso A: Preparación de 5-(2-(Metiltio)eti I )-3-fen i 1-1 H-pirazol.
A una solución de acetofenona (5.0 g, 41.6 mmoles) en tolueno seco (10 mL) se le agregó LiHMDS (1.0 M en tolueno, 42 mL, 42 mmoles) a través de una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó cloruro de 3-(metiltio)propanoilo (5.77 g, 41.6 mmoles) en uria porción mediante una jeringa. Se eliminó el baño de hielo con hielo y se agregaron AcOH (5 mL), EtOH (100 mL), e hidrato de hidrazina (6.25 g, 125 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se extractó con EtOAc/H20, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (6.5 g). LCMS m/z = 219.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.09 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.71 Hz, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.18-7.50 (m, 3H), 7.63-7.84 (m, 2H), 12.60 (be, 1H).
Paso B: Preparación de 4-Bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol (4.0 g, 18.32 mmoles) en metanol (20 ml_) se le agregó N-bromosuccinimida (3.26 g, 18.32 mmoles) lentamente a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3.4 g). LCMS m/z = 297.0 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.11 (s, 3H), 2.79 (t, J= 7.83 Hz, 2H), 2.83-2.97 (m, 2H), 7.32-7.56 (m, 3H), 7.67-7.88 (m, 2H), 13.20 (bs, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-Bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo y 2-(((1s,4s)- 4-((4-Bromo-3-(2-(metiltio)etil)-5-fenil- H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-Butilo como una mezcla de Regioisómeros.
A una solución de 4-bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol (3.4 g, 11.44 mmol) en DMF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.275 g, 11.44 mmol) a temperatura ambiente, seguido de 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo (4.72 g, 11.44 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 45°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió con agua (5 mL). La mezcla se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (una mezcla de dos regioisómeros, 3.5 g). LCMS m/z = 539.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30-1.40 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.44-1.52 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.32-7.51 (m, 3H), 7.75-7.84 (m, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-f luoro-3-hidroxifenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(memiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-(metiltio)etil)-5-fenM-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.19 mmol) en dioxano se le agregaron ácido 2-fluoro-3-hidroxifenilborónico (29.6 mg, 0.19 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmol), y K2C03 (2 M aq., 0.2 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo irradiación de microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) como un sólido color blanco (15.5 mg). LCMS m/z = 513.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.32-1.57 (m, 8H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.46 (t, J = 7.71 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.08 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.91-7.04 (m, 3H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 1H).
Ejemplo 1.212: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(5-metoxipiridin-3-il)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 214).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-metil-3-f en i 1-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros, y ácido 5-metoxipiridin-3-ilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.97. LCMS m/z = 450.2 [M + H] + ; 1H R N (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.35-1.55 (m, 8H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.42 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.08 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 2.65, 1.64 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.78 Hz, 1 H).
Ejemplo 1.213: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-(metilt¡o)etil)-3-fenil-4-m-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 216).
A partir de 2-((( 1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-(metiltio)etil)-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido m-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.211. LCMS m/z = 493.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.33-1.56 (m, 8H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.50 (t, J = 7.06 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 733 Hz, 2H), 3.40 (d, J =6.80 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 4H), 7.29-7.35 (m, 2H).
Ejemplo 1.214: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-metilfenM)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-7H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 218).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-(metiltio)etil)-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-3-metilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.211. LCMS miz = 511.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-dg) d ppm 1.33-1.56 (m, 8H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.71 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.08 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.26-7.35 (m, 3H).
Ejemplo 1.215: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-f luorofenil)-5-(2-(metilsulf inil)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 219).
Se disolvió ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (16.4 mg, 0.031 mmol) en DCM (2 ml_) y se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (5.33 mg, 0.031 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (10.8 mg). LCMS m/z = 547.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.56 (m, 8H), 1.74-1.82 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.83-3.00 (m, 2H), 3.43 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.08-4.14 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 6H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H).
Ejemplo 1.216: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-(metilsulfinil)etil)-3-fenil-4-m-tolil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 220).
A una solución de ácido 2-(((1 s^s^-^S-^-ímetiltio^tilJ-S-fenil^-m-tolil-IH-pirazol-l-i meti cicIohexiOmetox acético (19.7 mg, 0.040 mmol) en DCM (2 mL) se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (6.9 mg, 0.040 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (14.2 mg). LCMS m/z = 509.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.55 (m, 8H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.82-2.99 (m, 2H), 3.43 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.04-4.10 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.17-7.27 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 2H).
Ejemplo 1.217: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-hidroxifenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fen¡l-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 221).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)c¡clohexil)metox¡)acetato de íer-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-(metiltio)etil)-5-fenil-1H-pirazol- 1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-hidroxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.211. LCMS m/z = 495.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 I IHz, DMSO-o*6) d ppm 1.34-1.55 (m, 8H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.09-2.16 (m, 1H), 2.51 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 132, Hz, 2H), 3.43 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.57-6.75 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 2H).
Ejemplo 1.218: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-fl uorofen i l)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 222).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(metilt¡o)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acet ato íer-butilo y 2- (((1s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-(metiltio)etil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.211. LCMS m/z = 497.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.34-1.59 (m, 8H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.52 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.08 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H), 7.38-7.47 (m, 1H).
Ejemplo 1.219: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-7H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 237).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(metilt¡o)etil)-3-fenil- H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)rnetoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-(metiltio)etil)-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.211. LCMS m/z = 513.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.35-1.55 (m, 8H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.53 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.37-7.41 (m, 2H).
Ejemplo 1.220: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-(meti ltio)etil)-3, 4-dif en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 238).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter- butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-(metiltio)etil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisomeros y ácido fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisomeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.211. LC S m/z = 479.2 [M + H] + ¡ 1H RMN (400 MHz, DMSO-tf6) d ppm 1.34-1.56 (m, 8H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 5H), 7.28-7.41 (m, 5H).
Ejemplo 1.221: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-f luoro-4-metilfenil)-3-(2-metoxietil)-4-fenil-'f H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 239).
Paso A: Preparación de 5-(2-metoxietil)-4-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 2-fenilacetaldehído (4.0 g, 33.3 mmol) en tolueno (10 mL), se le agregaron LiHMDS (33.3 mL, 33.3 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó cloruro de 3-metoxipropanoilo (4.08 g, 33.3 mmol) y se continuó con agitación durante 30 minutos a una temperatura de 0°C. La reacción se extinguió con ácido acético (glacial, 2 mL), se diluyó con etanol (75 mL), y se agregó hidrato de hidrazina (5.00 g, 100 mmol). La reacción se llevó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró y extractó con EtOAc, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite amarillento (2.5 g). LCMS m/z = 203.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.85 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.48 (t, 7= 6.63 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.41-7.47 (m, 2H), 13.08 (s, 1H).
Paso B: Preparación de 3-bromo-5-(2-metoxietil)-4-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 5-(2-metoxietil)-4-fenil-1 H-pirazol (1.0 g, 4.94 mmol) en metanol (20 ml_) se le agregó N-bromosuccinimida (0.880 g, 4.94 mmol) en porciones a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la reacción se concentró y se extractó con EtOAc/H20, se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite amarillo (1.0 g). LCMS m/z = 281.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-o*6) d ppm 2.97 (t, J = 6.63 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.57 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 3H), 12.67 (bs, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-(2-metoxietil)-4-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo y 2-(((1s,4s)-4-(( 5-b rom o-3-(2-metoxietil)-4-fenil-f H-pirazol -1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una Mezcla de Regioisómeros.
A una solución de 3-bromo-5-(2-metoxietil)-4-fenil-1 H-pirazol (1.0 g, 3.6 mmol) en DMF (5 mL), se le agregaron carbonato de cesio (1.16 g, 3.6 mmol), seguido de 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)c¡clohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (1.47 g, 3.6 mmol). La reacción se calentó suavemente a una temperatura de 80°C durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua (2 mL), se extractó con EtOAc, se secó sobre MgS0 , y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro. LCMS m/z = 521.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.42 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.44-1.52 (m, 4H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.91 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.41 (d, J =6.95 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.04 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-f luoro-4-metilfenil)-3-(2-metoxietil)-4-fenil-í AV-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((5-bromo-3-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.19 mmol) en dioxano (3 mL) se le agregaron ácido 2-fluoro-4-metilfenilborónico (29.3 mg, 0.19 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmol), y K2C03 (2 M aq., 0.2 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo irradiación de microondas durante 4 horas. Después de filtrarse y concentrarse, el residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (15.6 mg). LCMS m/z = 495.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05-1.18 (m, 4H), 1.21-1.36 (m, 4H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.19 {ó, J = 7.07 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.81 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.03-7.13 (m, 5H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H).
Ejemplo 1.222: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-f luoro-4-metilfenil)-5-(2-metoxietil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 240).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-(2-metoxietil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -M)metil)ciclohexil)metox¡)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-(2-metoxietil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-4-metilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.221. LCMS m/z = 495.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.32-1.55 (m, 8H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.04- 2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.63 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.16- 7.31 (m, 5H).
Ejemplo 1.223: Preparación de ácido 2 -((( 1 s,4s)-4-( (4-(2-f luoro-4-metilfenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 241).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-metoxietil)-3-fen¡l- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-metoxietil)-5-fenil-1 H-pi razo 1-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-4-metilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.199. LCMS m/z = 495.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.57 (m, 8H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.08- 2.18 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.76 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.13-7.27 (m, 4H), 7.30-7.34 (m, 2H).
Ejemplo 1.224: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 242).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de re r- butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2- (metiltio)etil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 2-fluoro-4-metilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.211. LCMS m/z = 511.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 1.34-1.55 (m, 8H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.08 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.15-7.27 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 2H).
Ejemplo 1.225: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 243).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acet ato de te r- butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-(metiltio)etil)-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.211. LCMS m/z = 509.7 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.56 (m, 8H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.52 (t, J = 8.46 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 8.21 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.17-7.36 (m, 6H).
Ejemplo 1.226: Preparación de ácido 2-(((1 s^s -^-^.a-difluorofenilJ-S-^-ímetiltioJeti -S-fenil-l H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 244).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acet ato de te r- butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-(metiltio)etil)-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.19 mmol) y ácido 2,3-difluorofenilborónico (30.0 mg, 0.19 mmol), se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.211. LC S m/z = 515.4 [M + H] + ; H RMN (400 Hz, DMSO-de) d ppm 1.34-1.58 (m, 8H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 6H), 7.39-7.49 (m, 1H).
Ejemplo 1.227: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-metoxietil)-5-(3-metoxifenil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 247).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-(2-metoxietil)-4-fenil-1 /-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo y 2- (((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-(2-metoxietil)-4-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metox¡)acetato de rer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.221. LCMS m/z = 493.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06-1.20 (m, 4H), 1.22-1.37 (m, 4H), 1.55-1.69 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.21 (á, J = 6.69 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.94 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.74-6.82 (m, 2H), 6.91- 6.97 (m, 1H), 7.06-7.34 (m, 6H).
Ejemplo 1.228: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-metoxietil)-3-(3-metoxifenil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 248).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((3-bromo-5-(2-metoxietil)-4-fenil- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((5-bromo-3-(2-metox¡etil)-4-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.221. LCMS m/z = 493.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.57 (m, 8H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.05-2.19 (m, 1H), 2.83 (t, J = 6.76 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.76 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.72-6.81 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.09- 7.25 (m, 3H), 7.29-7.42 (m, 3H).
Ejemplo 1.229: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(2-(metilsulfonil)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 249).
A una solución de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético (16.4 mg, 0.031 mmol) en DCM (2 mL) se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (16.0 mg, 0.093 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (12.3 mg). LCMS m/z = 563.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.58 (m, 8H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.02 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 8.02 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.21-7.32 (m, 6H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H).
Ejemplo 1.230: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-cianoetil)-4,5-difenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 259).
Paso A: Preparación de 3-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)propanonitrilo.
A una solución de acetofenona (5.0 g, 41.6 mmol) en tolueno seco (10 mL) se le agregó LiHMDS (1.0 M en tolueno) a través de una jeringa a una temperatura de 0°C bajo argón. La reacción se dejo en agitación a esta temperatura durante 5 minutos y se agregó cloruro de 3-cianopropanoilo (4.89 g, 41.6 mmol) a través de una jeringa en una porción. El baño de hielo se eliminó y se agregaron AcOH (glacial, 5 ml_), EtOH (100 ml_), e hidrato de hidrazina (6.25 g, 125 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se concentró, se extractó con EtOAc, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite amarillento (2.5 g). LCMS m/z = 198.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.87 (t, J = 4.42 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 4.04 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.25-7.48 (m, 3H), 7.63-7.81 (m, 2H), 13.06 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de 3-(4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-5-il)propanonitrilo.
A una solución de 3-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)propanonitrilo (2.0 g, 10.14 mmol) en metanol (20 mL) se le agregó N-bromosuccinimida (1.80 g, 10.14 mmol) en porciones a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la reacción se concentró y se extractó con EtOAc/H20, se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (2.4 g). LCMS m/z = 276.0 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-o*6) d ppm 2.90 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 4.29 Hz, 2H), 7.33-7.59 (m, 3H), 7.76 (d, J =7.07 Hz, 2H), 13.45 (bs, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil-1 H- irazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1s,4s)- 4- ((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una Mezcla de regioisómeros.
A una solución de 3-(4-bromo-3-fenil-1 -/-pirazol-5-il)propanonitrilo (2.0 g, 7.24 mmol) en DMF (5 ml_) se le agregaron carbonato de cesio (1.16 g, 3.6 mmol), seguido de 2-(((1s,4s)-4(tosiloximetil)c¡clohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (2.36 g, 7.24 mmol). La reacción se calentó suavemente a una temperatura de 80°C durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua (2 ml_), se extractó con EtOAc, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (2.4 g) (mezcla de dos isómeros). LCMS m/z = 516.2 [M + H] + .
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-cianoetil) -4 ,5-difenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)- 5- f e n i I - 1 --pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 H- pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros (100 mg, 0.19 mmol) en dioxano (3 ml_) se le agregaron ácido fenilborónico (29.3 mg, 0.19 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmol), y K2C03 (2 M aq., 0.2 ml_). La reacción se calentó a una temperatura de 150°C bajo irradiación de microondas durante 4 horas. Después de filtrarse y concentrarse, el residuo se trató con HCI (4.0 M en dioxano, 5 ml_) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (13.5 mg). LCMS m/z = 458.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03-1.19 (m, 4H), 1.22-1.36 (m, 4H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.95 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 5H), 7.36-7.45 (m, 3H).
Ejemplo 1.231: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-cianoetil)-3,4-difenil-1 H- pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 260).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil- 1 /-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.230. LCMS m/z = 458.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-of6) d ppm 1.33-1.59 (m, 8H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.10 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 5H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 3H).
Ejemplo 1.232: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-cianoetil)-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 261).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil- 1 /-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.230. LCMS m/z = 488.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05-1.20 (m, 4H), 1.22-1.36 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.80 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.94 (d, J =7.45 Hz, 2H), 6.59-6.64 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.02, 2.21 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 3H).
Ejemplo 1.233: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-cianoetil)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 262).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil-1 /-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.230. LCMS m/z = 488.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-o*6) d ppm 1.33-1.59 (m, 8H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.61 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.10 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 3H).
Ejemplo 1.234: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-cianoetil)-4-(3-hidroxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)nietoxi)acético (Compuesto 263).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-hidroxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.230. LCMS m/z = 474.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.31-1.59 (m, 8H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 6.59-6.62 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 7.17- 7.28 (m, 5H), 7.31-7.37 (m, 1H).
Ejemplo 1.235: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-3-(2-cianoetil)-5-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 264).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil-1 /-/-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo y 2-(((1 s,4,s)-4-((4-bromo-5-(2-c¡anoetil)-3-fenil-1 H- pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.230. LCMS m/z = 492.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-c/6) d ppm 1.04-1.20 (m, 4H), 1.22-1.36 (m, 4H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.82 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.95 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 4H), 7.40-7.47 (m, 2H).
Ejemplo 1.236: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 265).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)c¡clohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.230. LCMS m/z = 492.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) d ppm 1.32-1.60 (m, 8H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.63 (t, J = 7.26 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.10 (d, J =7.45 Hz, 2H), 7.19-7.33 (m, 7H), 7.40-7.44 (m, 2H).
Ejemplo 1.237: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-ciannoetil)-4-(3-f luorofenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 266).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil-1 -/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4.s)-4-((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.230. LCMS m/z = 476.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO- /6) d ppm 1.04-1.22 (m, 4H), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.96 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.86-6.96 (m, 2H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H).
Ejemplo 1.238: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-cianoetil)-4-(3-f luorofenil)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 267).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil- 1 /--pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.230. LCMS m/z = 476.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33-1.61 (m, 8H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 3.01 (t, 7= 7.33 Hz, 2H), 3.46 (d, 7= 7.07 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.11 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.40-7.48 (m, 1H).
Ejemplo 1.239: Preparación de ácido 2-((( 1 s,4s)-4-((3-(2-cia noetil)-4-(3-h id roxifen i l)-5-fen i 1-1 W-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 268).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-hidroxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.230. LCMS m/z = 474.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) d ppm 1.03-1.19 (m, 4H), 1.20-1.36 (m, 4H), 1.54-1.67 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.01 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.01 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.93 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 6.46-6.54 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.15, 1.58 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H). Ejemplo 1.240: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-f luorofenil)-3-(2-cianoetil)-5-fenil-f H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 269).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.230. LCMS m/z = 510.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0.99-1.15 (m, 4H), 1.16-1.34 (m, 4H), 1.55-1.67 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 4H), 3.16 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.98 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.48-7.60 (m, 5H).
Ejemplo 1.241: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-f luorof en i I )-5-(2-cianoetil)-3-f en i I H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 270).
A partir de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-cianoetil)-5-fenil-1 /-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una mezcla de regioisómeros y ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título (uno de los dos regioisómeros separados) utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.230. LCMS miz = 510.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.27-1.56 (m, 8H), 1.71-1.83 (m, 1H), 2.00-2.1 1 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.26 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.11 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.79-7.85 (m, 3H). Ejemplo 1.242: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-f luoro-4-metilfenil)-5-(2-hidroxietil)-4-fenil-1 H-pi razo I -1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 287).
Paso A: Preparación de 3-(2-f luoro-4-metilfenil)-3-oxo-2-fenilpropanoato de etilo Se elaboró cloruro de 2-fluoro-4-metilbenzoilo 2 horas antes de la reacción, agregando cloruro de oxalilo (3.20 mL, 36.5 mmol) a una solución de ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico (4.69 g, 30.5 mmol) en DCM (5 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la solución resultante se concentró hasta secarse y se disolvió en THF (10 mL), se utilizó como estaba sin purificación adicional.
La solución de 2-fenilacetato de etilo (5 g, 30.5 mmol) en THF (20 mL) se enfrió a una temperatura de -78°C y se agregó LiHMDS (30.5 mL, 30.5 mmol), seguido de la solución de cloruro de 2-fluoro-4-metilbenzoilo elaborada previamente en THF (10 mL). La reacción se dejo templar a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 4 horas. Se extinguió con AcOH (2 mL), se extractó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido claro (7.10 g). LCMS m/z = 301.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-of6) d ppm 1.14 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 7.03-7.17 (m, 3H), 7.24-7.40 (m, 4H), 7.82 (t, J = 8.21 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de 1 -(2-f luoro-4-metilfenil)-2-feniletanona.
Se disolvió 3-(2-ffuoro-4-metilfenil)-3-oxo-2-fenilpropanoato de etilo (8.0 g, 26.6 mmol) en THF (20 mL) y se agregó cloruro de hidrógeno (37% en peso, 32.0 mL, 400 mmol). La reacción se llevó a reflujo durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con H20 (100 mL) y se neutralizó a un pH de 8 con NaOH (4.0 M aq.). La mezcla se extractó con EtOAc (3 x 75 mL), se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (4.81 g). LCMS m/z = 229.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.36 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.77 (t, J =8.21 Hz, 1H). Paso C: Preparación de 1 -(1 H-benzo[c][1 ,2,3]triazol-1 -il)but- 3- en-1 -ona.
Se agregó dicloruro sulfuroso (6.91 g, 58.1 mmol) a una solución agitada de 1H benzo[d][1 ,2,3]triazol (27.7 g, 232 mmol) en diclorometano anhidro (100 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó ácido but-3-enoico (5.0 g, 58.1 mmol) en una porción y se continuó con agitación durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró y se lavó con 2.0 M NaOH (3 x 50 mL), se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (5.12 g). LCMS m/z = 188.1 [M + H] + ; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.24 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 5.28-5.42 (m, 2H), 6.04-6.19 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 10.61, 8.34 Hz, 2H).
Paso D: Preparación de 5-a I i I -3-(2-f luoro-4-metilfenil)- 4- fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 1 -(2-fluoro-4-metilfenil)-2-feniletanona (1.0 g, 4.38 mmol) en THF (10 mL) se le agregó LiHMDS (1.0 M en THF) (8.76 mL, 8.76 mmol) lentamente mediante una jeringa a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó en una porción 1 -(1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -il)but-3-en-1 -ona (0.984 g, 5.26 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos antes que se extinguiera con AcOH (2 mL). A la reacción se le agregaron EtOH (30 mL), hidrato de hidrazina (0.658 g, 13.14 mmol), y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se concentró y se extractó con EtOAc/H20, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (0.50 g). LCMS m/z = 293.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.31 (s, 3H), 3.40 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 4.94-5.08 (m, 2H), 5.88-6.00 (m, 1H), 6.92-7.31 (m, 8H).
Paso E: Preparación de 2-(3-(2-f luoro-4-metilfenil)-4-fenil-1H-pirazol-5-il)etanol.
Se disolvió 5-alil-3-(2-fluoro-4-metilfenil)-4-fenil-1 H-pirazol (1.0 g, 3.42 mmol) en metanol (40 mL) y diclorometano (10 mL) y se enfrió a una temperatura de -78"C en un baño de hielo seco/acetona. Se burbujeó ozono en la solución durante ~2 horas, hasta que la solución tuvo una apariencia color azul claro. A la reacción se le agregó borohidruro de sodio (0.129 g, 3.42 mmol) lentamente. Al término de la adición, la reacción se eliminó del baño de hielo seco y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente en exceso se eliminó bajo presión reducida y la reacción se extractó con EtOAc/H20, se secó sobre MgS04, y purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (0.70 g). LCMS m/z = 297.2 [M + H] + ; H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.30 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.15- 7.23 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 2H), 12.86 (bs, 1H).
Paso F: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-f luoro-4-metilfenil)-5-(2-hidroxietil)-4-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo.
A una solución de 2-(3-(2-fluoro-4-metilfenil)-4-fenil-1 H-pirazol-5-il)etanol (0.7 g, 2.362 mmol) en D F (10 ml_) se le agregó carbonato de cesio (0.770 g, 2.362 mmol) y 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (0.974 g, 2.362 mmol). La reacción se calentó suavemente a una temperatura de 60°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extractó con EtOAC/H20, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (0.75 g). LCMS m/z = 537.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.14-1.29 (m, 4H), 1.33-1.46 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.72-1.81 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.91 (t, J = 5.56 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.90 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 6.89-7.01 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.13-7.27 (m, 5H).
Paso G: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-(2-hidroxietil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 287).
Se disolvió 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-(2-hidroxietil)-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (0.50 g, 0.932 mmol) en cloruro de hidrógeno (4.0 en dioxano) (4.66 ml_, 18.63 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. LC S m/z = 481.6 [M + H] + ¡ 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) d ppm 1.07-1.19 (m, 4H), 1.21-1.41 (m, 4H), 1.55-1.72 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.85 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.93 (d, J = 7.54 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 7.03-7.12 (m, 4H), 7.13- 7.19 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H).
Ejemplo 1.243: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-(2-hidroxietil)-4-fenil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 285).
Se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.242. LCMS m/z = 481.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.53 (m, 8H), 1.71- 1.81 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.08 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 6.86-6.98 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.16-7.31 (m, 5H).
Ejemplo 1.244: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-(meti Isulfon i l)etil)-4-fen i l-3-p-tol i 1-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 290).
Paso A: Preparación de 1 -( 1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -il)-3-(metiltio)propan-1-ona.
Se agregó dicloruro sulfuroso (4.95 g, 41.6 mmol) a una solución agitada de 1 H-benzo[d]['\ ,2,3]triazol (19.83 g, 166 mmol) en diclorometano anhidro (300 mL) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó ácido 3-(metilt¡o)propanoico (5.0 g, 41.6 mmol) en una porción y se continuo con agitación durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se lavó con 2 M NaOH (3 x 50mL), se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (5.12 g). LCMS m/z = 222.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.21 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 7.42-7.54 (m, 1H), 7.56-7.69 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.08 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de 5-(2-(metiltio)etil)-4-f enil-3-p-tolil-1 H-pirazol .
A una solución de 2-f e n i I- 1 -p-toliletanona (2.0 g, 9.51 mmol) en THF (10 mL) se le agregó LiHMDS (1.0 M en THF) (19.02 mL, 19.02 mmol) lentamente mediante una jeringa a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó en una porción 1-(1 -/-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -il)-3-(metiltio)propan-l -ona (2.53 g, 11.41 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos antes de que se extinguiera con AcOH (2 ml_). A la reacción se le agregaron EtOH (30 ml_), hidrato de hidrazina(1.428 g, 28.5 mmol), y se llevó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se concentró y extractó con Et0Ac/H2O, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (1.50 g). LCMS m/z = 309.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.71 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.26-7.37 (m, 3H).
Paso C: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-(metiltio)etil)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de íer-butilo.
A una solución de 5-(2-(metiltio)etil)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol (0.5 g, 1.621 mmol) en DMF (10 ml_) se le agregaron carbonato de cesio (0.528 g, 1.621 mmol) y 2-((( 1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo (0.669 g, 1.621 mmol). La reacción se calentó suavemente a una temperatura de 60°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se extractó con EtOAc/H20, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro. LCMS m/z = 549.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.10-1.27 (m, 4H), 1.29-1.45 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.53-1.61 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.96 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 2H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-(metilsulfonil)etil)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 290).
Se disolvió 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-(metiltio)etil)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (0.50 g, 0.911 mmol) en cloruro de hidrógeno (4.0 M en dioxano) (4.56 mL, 18.22 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró hasta secarse y se disolvió en diclorometano (5 mL) y se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.550 g, 3.19 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se concentró y se purificó sobre HPLC. LC S m/z = 525.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.08-1.20 (m, 4H), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.59 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 8.08 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.38 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.08-7.15 (m, 3H), 7.16-7.31 (m, 6H).
Ejemplo 1.245: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-(2-(metilsulfonil)etil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 291).
Paso A: Preparación de 3-(2-f luoro-4-metilfenil)-5-(2-(metiltio)etil)-4-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 1 -(2-fluoro-4-metilfenil)-2-feniletanona (2.0 g, 8.76 mmol) en THF (10 ml_) se le agregó LiHMDS (1.0 M en THF) (17.52 ml_, 17.52 mmol) lentamente mediante una jeringa a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó en una porción 1 -(1 H-benzo[c/][1 ,2,3]triazol-1 -il)-3-(metiltio)propan-1 -ona (2.327 g, 10.51 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos antes de que se extinguieran con AcOH (2 mL). A la reacción se le agregaron EtOH (30 mL), hidrato de hidrazina (1.316 g, 26.3 mmol), y se llevó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se concentró y se extractó con EtOAc/H20, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04l y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (1.40 g). LCMS m/z = 327.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.94 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 11.87 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.09-7.29 (m, 5H), 9.64 (bs, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-f luoro-4-metilfenil)-5-(2-(metiltio)etil)-4-fenil-f H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo.
A una solución de 3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-(2- (metiltio)eti I )-4-f en il- 1 H-pi razol (0.5 g, 1.532 mmol) en DMF (10 ml_) se le agregaron carbonato de cesio (0.499 g, 1.532 mmol) y 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0.632 g, 1.532 mmol). La reacción se calentó suavemente a una temperatura de 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extractó con EtOAc/H20, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro. LCMS m/z = 567.5 [ + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.31- 1.44 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.65 (m, 4H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.08 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 6.84-7.01 (m, 2H), 7.06-7.18 (m, 3H), 7.19-7.32 (m, 3H).
Paso C: Preparación de ácido 2-(((1 s^sl^-^S-^-fluoro-^metilfenill-S-^-fmetilsulfonilletil -fen.M il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 291).
Se disolvió 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-(2-(metiltio)etil)-4-fenil-1 /-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (0.50 g, 0.882 mmol) en cloruro de hidrógeno (4.0 M en dioxano) (4.41 mL, 17.64 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y disolvió en DCM (5 mL). Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.533 g, 3.09 mmol).
Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. LCMS m/z = 543.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-o*6) d ppm 1.05-1.20 (m, 4H), 1.23-1.37 (m, 4H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.06 (t, J = 8.21 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.21 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.24- 7.31 (m, 2H).
Ejemplo 1.246: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietil)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 292).
Paso A: Preparación de 5-alil-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol.
A una solución de 2-f en i I- 1 -p-toliletanona (1.0 g, 4.76 mmol) en THF (10 mL) se le agregó LiHMDS (1.0 M en THF) (9.51 mL, 9.51 mmol) lentamente mediante una jeringa a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó 1 -(1 H-benzo[ /][1 ,2,3]triazol-1 -il)but-3-en-1 -ona (1.068 g, 5.71 mmol) en una parte. La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos y posteriormente se extinguió con AcOH (2 mL). Se agregaron EtOH (30 mL) e hidrato de hidrazina (0.714 g, 14.27 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se extractó con EtOAc/H20, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04l y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (0.47 g). LCMS m/z = 275.0 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.31 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 2H), 5.07-5.14 (m, 2H), 5.90-6.01 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 5H), 7.30-7.36 (m, 2H).
Paso B: Preparación de 2-(4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)etanol.
Se disolvió 5-alil-4-fenil-3-p-tolil- 7/--pirazol (1.0 g, 3.64 mmol) en metanol (40 mL) y diclorometano (10 mL) y se enfrió a una temperatura de -78°C sobre un baño de hielo seco/acetona. Se burbujeo ozono en la solución durante ~2 horas, hasta que la solución tuvo una apariencia color azul claro. A la reacción se le agregó borohidruro de sodio (0.138 g, 3.64 mmol) y la reacción se eliminó del baño de hielo seco y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente en exceso se eliminó bajo presión reducida y la reacción se extractó con EtOAc/H20, se secó sobre MgS04, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (0.54 g). LCMS m/z = 279.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.25 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 4.65 (bs, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H).
Paso C: Preparación de 2-((( 1 s,4s)-4-((5-(2-h id roxieti l)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato íer-butilo.
A una solución de 2-(4-fenil-3-p-tolil-1 /--pirazol-5-il)etanol (0.7 g, 2.51 mmol) en DMF (10 ml_) se le agregaron carbonato de cesio (0.819 g, 2.51 mmol) y 2-((( 1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo (1.037 g, 2.51 mmol). La reacción se calentó lentamente a una temperatura de 60°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extractó con EtOAc/H20. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite claro (0.75 g). LCMS m/z = 519.5 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.34-1.45 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.55-1.63 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.09 (d, 7 = 7.58 Hz, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 5H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietil)-4-fenil-3-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 292).
Se disolvió 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietil)-4-fenil-3-p-tolil-1 /-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato (0.50 g, 0.964 mmol) en cloruro de hidrógeno (4.0 M en dioxano) (4.82 mL, 19.28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. LCMS m/z = 463.4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.57 (m, 8H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 6.82 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.07 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 4H), 7.27-7.40 (m, 3H).
Ejemplo 1.247: Preparación de ácido 2-((( 1 r,4r)-4-((5-(4-fluorofenil)-3-(metiltio)-4-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil) Tietoxi)acético (Compuesto 1).
Paso A: Preparación de 3-(4-f luorofenil)-5-(metiltio)-4-fenil- 1 H-pirazol A una solución de 1 -(4-fluorofenil)-2-feniletanona (1.0 g, 4.67 mmol) en THF anhidro (10 mL), se le agregó una solución de 1.0 M KO-f-Bu en THF (2 mL). La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y posteriormente se extinguió con CS2 (0.38 g, 5.04 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó yodometano (1.45 g, 10.22 mmol) a la reacción durante 5 minutos. La reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 4 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido color amarillo (1.02 g). A la suspensión del sólido amarillo mencionado anteriormente en etanol (10 mL), se le agregó hidrato de hidrazina (0.70 g, 14.0 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se vertió en acetato de etilo al 10% en hexano y el precipitado se filtró y se secó en aire para proporcionar el compuesto del título (0.69 g) en la forma de un sólido color blanco. LCMS m/z = 285.4 [M + H] + .
Paso B: Preparación de ácido (2-(((1 r,4r)-4-((5-(4-fluorofenil)-3-(metiltio)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 3-(4-fluorofenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1 H-pirazol (150 mg, 0.528 mmol) y 2-((( 1 r,4r)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo (218 mg, 0.528 mmol) en DMF (3 ml_) se le agregó hidruro de sodio (12.66 mg, 0.528 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a una temperatura de 60°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (29 mg). LCMS m/z = 469.8 [M + H] + .
Ejemplo 1.248: Preparación de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-(4-f luorofenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1 H-p i razo 1-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 2).
A partir de 3-(4-fluorofenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1 H-pirazol y 2-(((1 r,4r)-4-(tosiloximetil)c¡clohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.247, Paso B. LCMS m/z = 469.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 181 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.20 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.23-7.49 (m, 7H).
Ejemplo 1.249: Preparación de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-metil-5-fenil-1 H -p i razo 1-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 6).
Paso A: Preparación de 3-metil-5-fenil-1 H-pirazol A una solución de 1 -fenilbutano-1 ,3-diona (5.0 g, 30.8 mmol) en etanol (50 ml_), se le agregó hidrato de hidrazina (1.54 g, 30.8 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse, la reacción se concentró bajo presión reducida y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó acetato de etilo al 10% en hexano. El precipitado se filtró y se lavó con hexano. El sólido color blanco se secó en aire para proporcionar el compuesto del título (3.9 g). LCMS m/z = 159.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-o*6) d ppm 2.25 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.82 (m, 2H).
Paso B: Preparación de 4-yodo-3-metil-5-fenil-7H-pirazol.
A una solución de 5-metil-3-fenil-1 H-pirazol (1.5 g, 9.48 mmol) en THF (20 mL) y agua (20 mL), se le agregaron yoduro de sodio (1.42 g, 9.48 mmol), yodo (3.61 g, 14.22 mmol), y K2C03 (1.96 g, 14.22 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se templó a una temperatura de 100°C y se agitó durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo, lo cual lavó con tiosulfato de sodio acuoso 2.0 M aq. y NaHC03 y saturado sucesivamente. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un semi-sólido, el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el compuesto del título (1.9 g). LCMS m/z = 285.5 [M + H] + .
Paso C: Preparación de 2-(((1 r,4r)-4-((4-yodo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 r,4r)-4-((4-y odo-5-metil-3-feni 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo como una Mezcla de Regioisómeros.
A una solución de 4-yodo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol (1.0 g, 3.52 mmol) en DMF (10 mL), se le agregó hidruro de sodio (0.084 g, 3.52 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó a temperatura ambiente una solución de 2-(((1 r,4r)-4- (tosilox¡metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (1.45 g, 3.52 mmol) en DMF (1 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 45°C y se agitó durante 8 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se vertió en H20 y se extractó con acetato de etilo, lo cual se secó sobre MgS04 y concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1.25 g) en la forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 525.4 [M + H]+.
Paso D: Preparación de ácido (2-(((1 r,4r)-4-((4-(3-metoxif enil)-3-met¡l-5-fenil-í H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de regioisómeros, 2-((( 1 r,4r)-4-((4-yodo-3-metil-5-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 r,4r)-4-((4-yodo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (200 mg, 0.381 mmol), en dioxano (2 mL), se le agregaron ácido 3-metoxifenilborónico (58.0 mg, 0.381 mmol), Pd(PPh3)4 (22.03 mg, 0.019 mmol), y una solución acuosa de 2.0 M K2C03 (105 mg, 0.763 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se irradió bajo microondas durante 1.5 horas a una temperatura de 150°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua, se extractó con acetato de etilo, y posteriormente se secó sobre MgS04. El extracto se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con 4.0 M HCI (5 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (25 mg). LCMS m/z = 449.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.250: Preparación de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-metil-3-fen¡l-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 7).
A partir de una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 r,4r)-4-((4-yodo-3-metil-5-fenil-7H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo y 2-((( 1 r,4r)-4-((4-yodo-5-metil-3-fenil-1 rV-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo, y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.250, Paso D. LCMS m/z = 449.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.24 (d. J =6.8Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.01 (d, J = 7.4Hz, 2H), 6.65-6.89 (m, 3H), 7.26-7.49 (m, 6H).
Ejemplo 1.251: Preparación de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((5-metil-3,4-difenil-7H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 11).
A una solución de regioisómeros, 2-((( 1 r,4r)-4-((4-yodo-3-metil-5-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo y 2-((( 1 r,4r)-4-((4-yodo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (200 mg, 0.381 mmol), en dioxano (2 ml_), se le agregaron ácido fenilborónico (0.046 g, 0.381 mmol), Pd(PPh3)4 (0.022 g, 0.019 mmol), y una solución de acuosa 2.0 M de K2C03 (0.105 g, 0.763 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se irradió bajo microondas durante 4 horas a una temperatura de 150°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua, se extractó con acetato de etilo, y posteriormente se secó sobre MgS04. El extracto se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con 4.0 M HCI (5 mL). Después de agitar durante 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (0.104 g). LCMS m/z = 419.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.252: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(4-f luorofenil)-3-(metiltio)-4-fenil- H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 12).
A una solución de 3-(4-fliorofenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1 H-pirazol (150.0 mg, 0.502 mmol) en DMF (5 mL), se le agregó hidruro de sodio (12.66 mg, 0.528 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se le agregó a la reacción a temperatura ambiente una solución de 2-(((1r,4r)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metox¡)acetato de fer-butilo (218 mg, 0.528 mmol) en DMF (1 mL). La reacción se calentó durante la noche a una temperatura de 60°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 mL). Después de asentarse durante 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (21.0 mg). LCMS m/z = 469.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.253: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-f luorofenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 10).
A partir de 3-(4-fluorofenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1 H-pirazol y 2-(((1 r,4r)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi) de fer-butilo, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.252. LCMS m/z = 496.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.254: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 13).
Paso A: Preparación de 2-(((1 r,4s)-4-((4-yodo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 r,4s)-4-((4-yodo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una Mezcla de regioisómeros.
A una solución de 4-yodo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol (1.0 g, 3.52 mmol) en DMF (5 mL), se le agregó hidruro de sodio (0.084 g, 3.52 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se trató con 2-(((1 r,4r)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (1.32 g, 0.528 mmol) en DMF (5 ml_) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 12 horas. La reacción se vertió en H20 y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar los compuestos del título (1.2 g) como una mezcla de regioisómeros. LCMS m/z = 525.7 [M + H] + . Paso B: Preparación de ácido (2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-metil-5-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de regioisómeros, 2-(((1 r,4s)-4-((4-yodo-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 - ¡l)metil)ciclohex¡l)metox¡)acetato de fer-butilo y 2-(((1 r,4s)-4-((4-yodo-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (0.2 g, 0.381 mmol), en dioxano (5 mL), se le agregaron ácido 3-metoxifenilboróníco (0.058 g, 0.381 mmol), Pd(PPh3)4 (0.022 g, 0.019 mmol), y una solución acuosa 2.0 M de K2CO3 (0.131 g, 0.952 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se irradió bajo microondas durante 4 horas a una temperatura de 150°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 mL). Después de asentarse durante 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (0.032 g). LCMS m/z = 449.2 [M + H] + .
Ejemplo 1.255: Preparación de ((1 s,4s)-4-((5-metil-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metanol.
Paso A: Preparación de (£F)-1 -bencilideno-2-(((1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)hidrazina.
A una solución de 2-((( 1 s,4s)-4- (benciloximetil)c¡clohexil)metil)hidrazinacarboxilato de re r- butilo (1.0 g, 2.87 mmol) en diclorometano (5 mL), se le agregó TFA (5.0 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a la misma temperatura, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en THF (10.0 mL) y se agregó a temperatura ambiente benzaldehído (0.31 g, 2.87 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.96 g) sin purificación adicional. LCMS m/z = 337.4 [M + H] + ¡ H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.55 (m, 8H), 1.75-1.85 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.31 (d, J = 2.5Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.21-7.54 (m, 1 1H).
Paso B: Preparación de 1 -(((1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)-5-metil-3,4-difenil-1H-pirazol.
A una solución de (E)-1 -bencilideno-2-(((1 s,4s)-4- (bencilox¡met¡l)c¡clohexil)met¡l)hidrazina (0.77 g, 2.28 mmol) y (E)-(2-n¡troprop-1 -enil)benceno (0.37 g, 2.28 mmol) en THF (5 ml_) a una temperatura de -78°C, se le agregó butan-1 -olato de potasio (0.25 g, 2.28 mmol) en forma de gotas. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó TFA (0.35 ml_, 4.58 mmol) a la misma temperatura y se mantuvo durante 2 horas. Después de templarse a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0.45 g). LCMS miz = 451.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.29- 1.52(m, 8H), 1.75-1.80 (m, 1H), 2.11-2.15 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.42 (d, 7= 2.5Hz, 2H), 4.14 (d V= 2.4Hz, 2H), 7.23-7.42 (m, 15H).
Paso C: Preparación de ((1 s,4s)-4-((5-metil-3,4-difenil-f H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metanol.
A una solución de 1 -(((1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)-5-metil-3,4-difenil-1H-pirazol (100 mg, 0.22 mmol) en MeOH (5 ml_), se le agregó formato de amonio (280 mg, 4.44 mmol) seguido de Pd/C al 10% (5 mg). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 10 horas. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (78 mg) en la forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 361.2 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.34-1.55 (m, 8H), 1.56-1.60 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.31 (d, J = 2.5Hz, 2H), 4.20 (d, J = 2.4Hz, 2H), 7.31-7.54 (m, 10H).
Ejemplo 1.256: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-metil-4,5-difenil-7H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 15).
A una solución de regioisómeros, 2-(((1 r,4s)-4-((4-yodo-3-metil-5-fenil-1 /-/-pirazol-1 - i l)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo y 2-(((1 r,4s)-4-((4-yodo-5-metil-3-fenil-1 H- pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo (0.2 g, 0.381 mmol), en dioxano (5 ml_), se le agregaron ácido fenilborónico (0.183 g, 1,5 mmol), Pd(PPh3)4 (86.6 mg, 0.0075 mmol) y una solución acuosa de 2.0 M de K2C03 (0.513 g, 3.5 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se irradió bajo microondas durante 1.5 horas a una temperatura de 150°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 ml_). Después de asentar durante 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (0.075 g). LCMS m/z = 419.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.257: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-metil-3,4-difenil- H-pirazol-1-il)metM)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 16).
A partir de una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 r,4s)-4-((4- yodo-3-metil-5-fenil-1/7- pirazol-1 -il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de rer-butilo y 2-(((1 r,4s)-4-((4-yodo-5-metil-3-fenil-1 H-p¡ razo 1-1 -il)rnetil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo, y ácido fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.256. LCMS m/z = 419.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25-1.64 (m, 8H), 1.75 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.45 (d, J = 7.1Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.3Hz, 2H), 7.23-7.46 (m, 10H).
Ejemplo 1.258: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-(metiltio)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 30).
Paso A: Preparación de 4-(3-metoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 2-(3-metoxifenil)-1 -feniletanona (3.0 g, 13.26 mmol) en THF anhidro (10 ml_), se le agregó una solución de 1.0 M KO-f-Bu en THF (13.26 ml_, 13.26 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se agregó disulfuro de carbono (1.01 g, 13.26 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de 15 minutos, se agregó en forma de gotas yodometano (4.12 g, 29.0 mmol) y la reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 4 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en etanol (10 ml_) y se agregó hidrato de hidrazina (1.99 g, 39.8 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró bajo presión reducida y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS0 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un semi-sólido, el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el compuesto del título (2.15 g). LCMS m/z = 297.5 [M + H] + .
Paso B: Preparación de ácido (2-(((1s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-(metiltio)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 4-(3-metoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol (100 mg, 0.337 mmol) en DMF (2 ml_), se le agregó hidruro de sodio (8.10 mg, 0.337 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó una solución de 2-(((1 s,4s)-4-(tosilox¡metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (139 mg, 0.337 mmol) en DMF (1 ml_) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a una temperatura de 45°C y se agitó durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en H20 y se extractó con acetato de etilo, el cual se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida . El residuo resultante se trató con 4.0 M HCI en dioxano y se agitó durante la noche. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (21 mg). LCMS m/z = 481.6 [ + H] + .
Ejemplo 1.259: Preparación de 1 -(((1 s,4s)-4-(benciloximetil)ciclohexil)metil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol.
Paso A: Preparación de -(((1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)-2-(4-f luorobencilidene)hidrazina.
A una solución de 2-((( 1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)hidrazinacarboxilato de ter- butilo (1.0 g, 2.87 mmol) en diclorometano (5 mL), se le agregó TFA (5.0 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a la misma temperatura, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en THF (10 mL) y se agregó 4-fluorobenzaldehído (0.36 g, 2.87 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con saturado NaHC03, se secó sobre MgS04, y posteriormente se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.96 g) sin purificación adicional. LCMS m/z = 355.3 [M + H] + .
Paso B: Preparación de 1 -(((1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-fenil-YH-pirazol.
A una solución de (E)- 1 -((( 1 s,4s)-4- (benciloximetil)ciclohexil)metil)-2-(4-fluorobencilideno)hidrazina (0.97 g, 2.73 mmol) y (E)-(2-nitroprop-1 -enil)benceno (0.445 g, 2.73 mmol) en THF (5 ml_) a una temperatura de -78°C, se le agregó butan-1 -olato de potasio (0.31 g, 2.73 mmol) en forma de gotas. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó TFA (0.42 mL, 5.45 mmol) y la reacción se mantuvo a una temperatura de -78°C durante 2 horas. Después de de templarse a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0.2 g). LCMS m/z = 469.3.
Ejemplo 1.260: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 36).
Paso A: Preparación de 3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de 2-(4-metoxifenil)-2-feniletanona (3.7 g, 16.35 mmol) en THF anhidro (10 mL), se le agregó una solución de 1.0 M KO-f-Bu en THF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, posteriormente se agregó CS2 (1.345 g, 17.66 mmol). Después de 5 minutos, se agregó yodometano (5.08 g, 35.8 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS0 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (10 mL) y se le agregó hidrato de hidrazina (2.45 g, 49.1 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (3.95 g) en la forma de un sólido. LCMS m/z = 297.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 2.41 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.72-6.90 (m, 2H), 7.10-7.43 (m, 7H).
Paso B: Preparación de ácido (2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -i I )m eti I ) cid oh exil)metoxi) acético.
A una solución de 3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1 H-pirazol (100 mg, 0.337 mmol) en DMF (2 mL), se le agregó hidruro de sodio (8.10 mg, 0.337 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, una solución de 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (139 mg, 0.337 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a una temperatura de 45°C y se agitó durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en H20 y se extractó con acetato de etilo, el cual se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con 4.0 M HCI en dioxano y se agitó durante la noche. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (31 mg). LCMS m/z = 481.6 [M + H] + .
Ejemplo 1.261: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)-4-f enil-í H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 37).
A partir de 3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1 H-pirazol y 2-(((1 s,4.s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.260, Paso B. LCMS m/z = 481.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.262: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(metiltio)-4,5-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 75).
Paso A: Preparación de 3,3-bis(metiltio)-1 ,2-difenilprop-2-en-1 -o na.
A una solución de 1 ,2-difeniletanona (5.0 g, 25.5 mmol) en THF anhidro (50 mL), se le agregó una solución de 1.0 KO-r-Bu en THF (51.0 mL, 51.0 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y posteriormente se agregó K2C03 (2.095 g, 27.5 mmol). Después de 10 minutos, se agregó yodometano (7.92 g, 55.8 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (6.9 g). LCMS m/z = 301.3 [M + H] + .
Paso B: Preparación de 5-(Metiltio)-3 ,4-d ifen i 1-1 H-pirazol.
A una suspensión de 3,3-bis(metiltio)-1 ,2-difenilprop-2-en-1-ona (2.5 g, 8.32 mmol) en etanol (20 mL), se le agregó hidrato de hidrazina (1.67 g, 33.3 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 6 horas. Después de enfriarse, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (1.98 g). LCMS m/z = 267.0 [M + H] + .
Paso C: Preparación de ácido (2-(((1 s,4s)-4-((3-(metiltio)-4,5-difenil-ÍH-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 5-(metiltio)-3,4-difenil-1 /-/-pirazol (100 mg, 0.375 mmol) en DMF (3 mL), se le agregó hidruro de sodio (9.01 mg, 0.375 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó a temperatura ambiente una solución de 2-((( 1 s,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (155 mg, 0.375 mmol) en DMF (1 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 45°C y se agitó durante 8 horas. La reacción se vertió en H20 y se extractó con acetato de etilo, el cual se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con 4.0 M HCI en dioxano y se agitó durante la noche. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (19 mg). LCMS m/z = 451.6 [M + H] + .
Ejemplo 1.263: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-metoxietiltio)-4,5-difenil-1 W-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 188).
Paso A: Preparación de 5-(2-metoxietiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol .
A una solución de 3 , 4-d if e n i I - 1 --pirazol-5(4H)-tiona (0.5 g, 1.981 mmol) en DMF (5 mL), se le agregaron 1-bromo-2-metoxietano (0.275 g, 1.981 mmol) y K2C03 (0.274 g, 1.981 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (0.45 g). LCMS m/z = 311.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-of6) d ppm 3.23 (s, 3H), 3.12-3.54 (m, 4H), 7.22-7.49 (m, 10H), 13.2 (s, 1H).
Paso B: Preparación de ácido (2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-metoxietiltio)-4,5-difeni!-1H-pirazol-1- il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético.
A una solución de 5-(2-metoxietiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol (180 mg, 0.580 mmol) en DMF (2 mL), se le agregó hidruro de sodio (13.92 mg, 0.580 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó 2-((( 1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (239 mg, 0.580 mmol) y la reacción se templó a una temperatura de 40°C. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 mL) y se colocó durante 8 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (32 mg). LCMS m/z = 495.7 [M + H] + .
Ejemplo 1.264: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,5-dif luorofenil)-3-(metiltio)-5-fenil-f H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 77).
A una solución de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-rnetiltio-5-fenil-1H- pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-metiltio- 3-fenil-1H-pirazol-1 -M)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de fer-butilo (110 mg, 0.198 mmol), en dioxano (2 mL), se le agregaron ácido 2,5-difluorofenilborónico (31.2 mg, 0.198 mmol), Pd(PPh3)4 (11.42 mg, 9.88 µ????), y una solución acuosa 2.0 de K2C03 (54.6 mg, 0.395 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se irradió bajo microondas durante 1.5 horas a una temperatura de 150°C. La reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI (5 ml_). Después de agitar durante 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (19 mg). LCMS m/z = 487.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.265: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,5-dif luorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 78).
A partir de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-metiltio-5-fenil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo, y ácido 2,5-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.264. LCMS m/z = 487.8 [M + H] + .
Ejemplo 1.266: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-dif luorofenil)-3-(metiltio)-5-f enil-1 H- pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 82).
A una mezcla de regioisómeros, 2-((( 1 s,4s)-4-((4-yodo-3-metiltio-5-fenil-1H- pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)ace tato de rer-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (110 mg, 0.198 mmol), en dioxano (2 mL), se le agregaron ácido 2,3-difluorofenilborónico (31.2 mg, 0.198 mmol), Pd(PPh3)4 (1 1.42 mg, 9.88 µ?t???), y una solución acuosa de 2.0 de K2C03 (54.6 mg, 0.395 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se irradió bajo microondas durante 1.5 horas a una temperatura de 150°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 mL). Después de asentarse durante 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (13 mg). LCMS m/z = 487.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.267: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-dif luorofenil>5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 83).
A partir de una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-metiltio-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 r,4r)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metox¡)acetato de fer-butilo y ácido 2,3-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.266. LCMS m/z = 487.4 [M + H] + .
Ejemplo 1.268: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-isopropoxifenil)-3-(metiltio)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 84).
A una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3- metiltio-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo (110 mg, 0.198 mmol, 1:3 mezcla), en dioxano (2 ml_), se le agregaron ácido 3-isopropoxifenilborónico (35.6 mg, 0.198 mmol), Ph(PPh3)4 (11.42 mg, 9.88 pmol), y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (54.6 mg, 0.395 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se irradió bajo microondas durante 1.5 horas a una temperatura de 150°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 ml_). Después de asentar durante 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (21 mg). LCMS m/z = 509.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.269: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-isopropoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H- irazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 85).
A partir de una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-metiltio-5-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo y 2-(((1 r,4r)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo, y ácido 3-isopropoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.268.
LCMS m/z = 509.8 [M + H] + .
Ejemplo 1.270: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-dif luorofenil)-5-(metilsulfonil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 86).
A una solución de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (10 mg, 0.021 mmol) en CH2CI2 (2 ml_), se le agregó mCPBA (3.55 mg, 0.021 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (9 mg). LCMS m/z = 519.7 [M + H] + .
Ejemplo 1.271: Preparación de ácido 2-(((1 s ,4s)-4-( (4-(2 , 5-difluorofenil)-5-(metilsulfonil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 87).
A una solución de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,5-difluorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (10 mg, 0.021 mmol) en CH2CI2 (2 mL), se le agregó mCPBA (7.09 mg, 0.041 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (8 mg). LC S m/z = 519.7 [M + H] + .
Ejemplo 1.272: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-fluorof en i l)-5-(metiltio)-3-fen¡ 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 91).
A una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-metiltio-5-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fe r- butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (150 mg, 0.270 mmol), en dioxano (1 mL), se le agregaron ácido 3-fluorofenilborónico (37.7 mg, 0.270 mmol), Pd(PPh3)4 (1.56 mg, 1.348 pmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (0.270 mL, 0.539 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con cloruro de hidrógeno (3.37 mL, 13.48 mmol) y se agitó durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (93 mg). LCMS m/z = 469.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.273: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-f luoro-3-metoxifenil)-5-(met¡ltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 92).
A una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3- metiltio-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter- butilo y 2-(((1s,4,s)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (150 mg, 0.270 mmol), en dioxano (1 ml_), se le agregaron ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico (45.8 mg, 0.270 mmol), Pd(PPh3)4 (1.557 mg, 1.348 µ????) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (0.270 ml_, 0.539 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con cloruro de hidrógeno (3.37 mL, 13.48 mmol) y se agitó durante 5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (102 mg). LCMS m/z - 499.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.61 (m, 8H), 1.85 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.21 (m, 1?), 3.52 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.4Hz, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 6H). Ejemplo 1.274: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(4-fluorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 94).
A una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-metiltio-5-fenil-1 -/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter- butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo (150 mg, 0.270 mmol), en dioxano (1 ml_), se le agregó ácido 4-fluorofenilborónico (37.7 mg, 0.270 mmol), Pd(PPh3)4 (15.57 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (74.5 mg, 0.539 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con cloruro de hidrógeno (3.37 mL, 13.48 mmol) y se agitó durante 5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (96 mg). LCMS m/z = 469.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.20-1.35 (m, 8H) 1.63 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 3.48 (d, J = 7.0Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.10 (d, J = 7.2Hz, 2H), 6.94-7.09 (m, 9H).
Ejemplo 1.275: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(metiltio)-3-fenil-4-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 96).
A una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-metiltio-5-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (150 mg, 0.270 mmol), en dioxano (1 mL), se le agregó ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (51.2 mg, 0.270 mmol), Pd(PPh3)4 (15.57 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (74.5 mg, 0.539 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con cloruro de hidrógeno (3.37 mL, 13.48 mmol) y se agitó durante 5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (85 mg). LCMS m/z = 519.7[M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.38-1.59 (m, 8H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.52 (d, J = 7.0Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.31 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.29-7.65 (m, 9H).
Ejemplo 1.276: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(4-clorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 97).
A una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-metiltio-5-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de re r- butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1 7-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (150 mg, 0.270 mmol), en dioxano (1 mL), se le agregó ácido 4-clorofenilborónico (42.1 mg, 0.270 mmol), Pd(PPh3)4 (15.57 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (74.5 mg, 0.539 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo.
El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con cloruro de hidrógeno (3.37 mL, 13.48 mmol) y se agitó durante 5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (98 mg). LCMS m/z = 485.1 [M + H] + ¡ H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21-1.45 (m, 8H), 1.68 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 3.35 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.15 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.12-7.38 (m, 9H).
Ejemplo 1.277: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(metiltio)-3-fenil-4-(tiofen-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 108).
A una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-m eti I ti ?-5-f en il-1 /-/-pirazol-1 - i I )meti I )ci cío hexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)c¡clohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (150 mg, 0.270 mmol), en dioxano (1 mL), se le agregó ácido tiofen-2-ilborónico (34.5 mg, 0.270 mmol), Pd(PPh3)4 (15.57 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (74.5 mg, 0.539 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con cloruro de hidrógeno (3.37 mL, 13.48 mmol) y se agitó durante 5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (89 mg). LCMS m/z -457.1 [M + H]\ Ejemplo 1.278: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(metiltio)-3-fenil-4-(tiofen-3-il)-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 110).
A una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-metiltio-5-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de re r- butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-yodo-5-metilt¡o-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)met¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (150 mg, 0.270 mmol), en dioxano (1 ml_), se le agregó ácido tiofen-3-ilborónico (34.5 mg, 0.270 mmol), Pd(PPh3)4 (15.57 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (74.5 mg, 0.539 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con cloruro de hidrógeno (3.37 mL, 13.48 mmol) y se agitó durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (106 mg). LCMS m/z = 457.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34-1.61 (m, 8H), 1.86 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.61 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.24 (d, J = 7.4Hz, 2H), 7.01 -7.69 (m, 8H).
Ejemplo 1.279: Preparación de ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-(metilsulf i n i I )-3-fe n i I -1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 114).
A una solución de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (52 mg, 0.108 mmol) en DCM (1 ml_), se le agregó mCPBA (18.67 mg, 0.108 mmol) en porciones a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (40 mg). LCMS m/z = 497.2 [M + H] + .
Ejemplo 1.280: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-f luoro-5-metilfenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 134).
A una mezcla de regioisómeros, 2-(((1 s,4s)-4-((4-yodo-3-metiltio-5-fenil-1 H-pirazol-1 - il)met¡l)ciclohexil)metoxi)ace tato de re r- butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-yodo-5-metiltio-3-fenil-1H-p¡razol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo (500 mg, 0.898 mmol), en dioxano (5 ml_), se le agregó ácido 3-fluoro-5-metilfenilborónico (138 mg, 0.898 mmol), Pd(PPh3), (51.9 mg, 0.045 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (248 mg, 1.797 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo Microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo.
El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con cloruro de hidrógeno 4.0 M (11.23 mL, 44.9 mmol) en dioxano y se agitó durante 5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por HPLC. El sólido liofilizado se disolvió en acetonitrilo (1 mL) y H20 (2 mL) y se agregó NaOH (14.6 mg, 0.367 mmol) en H20 (1 mL). La mezcla se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (185 mg). LCMS m/z = 483.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30- 1.65 (m, 8H), 1.76 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.35(s, 3H), 3.45 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.4Hz, 2H), 6.85-7.08 (m, 3H), 7.21-7.35 (m, 5H).
Ejemplo 1.281: Preparación de ácido 2-(((1 r,4s)-4-((3-((S)-3,4-dihidroxibutil)-4,5-difenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 156).
Paso A: Preparación de (ft)-4-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)butano-1 ,2-diol.
A una solución de 5-(but-3-enil)-3-fenil-1 H-pirazol (3.0 g, 15.13 mmol) en /'so-propanol (20 mL) y H20 (20 mL), se le agregó AD-mezcla-a (20.0 g) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en Na2S03 saturado (20 mL) y se extractó con acetato de etilo El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2.45 g) en la forma de un aceite, el cual se utilizó sin purificación adicional. LCMS m/z = 232.9 [M + H] + .
Paso B: Preparación de ( )-5-(2-(2 ,2-di metil-1 , 3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de (f?)-4-(3-fenil-1 H-pirazol-5-M)butano-1 ,2-diol (2.5 g, 10.76 mmol) en acetona (50 ml_), se le agregaron 2,2-dimetoxipropano (11.21 g, 108 mmol) y PTSA (0.185 g, 1.076 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional. LCMS m/z = 273.4 [M + H] + .
Paso C: Preparación de ( ?)-4-bromo-5-(2-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 H-pirazol.
A una solución de (R)-5-(2-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-i I > et i I ) -3 -fe n i I - 1 H-pirazol (2.3 g, 8.45 mmol) y MP-carbonato (26 g, 84.5 mmol) en CH2CI2 (100 mL), se le agregó bromo (1.350 g, 8.45 mmol) en forma de gotas a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 1 hora, se filtró MP-carbonato y se lavó con CH2CI2. La capa orgánica combinada se vertió en agua, se extractó con CH2CI2, se secó sobre MgS0 , y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (2.81 g) en la forma de un aceite. LCMS m/z = 351.2 [M + H] + .
Paso D: Preparación de 2-(((1 s,4s)-4-((4-bromo-5-(2-((/?)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-¡l)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1s,4s)-4-((4-bromo-3-(2-((/?)-2,2-dimet¡l-1,3-dioxolan-4-il)etil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo como una Mezcla de Regioisómeros.
A una solución de (R)-4-bromo-5-(2-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 /-/-pirazol (1.23 g, 3.50 mmol) en D F (10 ml_), se le agregó hidruro de sodio (0.084 g, 3.50 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó 2-((4-((4-bromo-3-(2-(2,2-dimet¡l-1 ,3-dioxolan-4-i l)etil)-5-f en il- 1 /-/-pirazol-1 - i l)metil)ciclohexil)metoxi) acetato de (f?)-fer-butilo (1.45 g, 3.50 mmol) y la reacción se calentó a una temperatura de 45°C. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se vertió en H20 y se extractó con acetato de etilo, lo cual se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar los compuestos del título (1.82 g, 1:3 proporción) como una mezcla de regioisómeros. LCMS m/z = 591.7 [M + H] + .
Paso E: Preparación de ácido (2-(((1 r,4s)-4-((3-((S)-3,4-dihidroxibutil)-4,5-difenil-fH-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de regioisómeros, 2-(((1 r,4s)-4-((4-bromo-3-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 - ¡l)met¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-((( 1 r,4s)-4-((4-bromo-5-(2-((S)-2,2-d¡ metí 1-1 ,3-dioxolan-4-M)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acetato de fer-butilo (150 mg, 0.254 mmol), en dioxano (1 ml_), se le agregaron ácido fenilborónico (30.9 mg, 0.254 mmol), Pd(PPh3)4 (14.65 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (70.1 mg, 0.507 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre gS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 ml_). Después de asentar durante 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (12 mg). LCMS m/z = 493.5 [ + H] + .
Ejemplo 1.282: Preparación de ácido 2-(((1 r,4s)-4-((5-((S)-3,4-dihidroxibutil)-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 157).
A partir de una mezcla de regioisómeros, 2-((( 1 r,4s)-4-((4-bromo-3-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 r,4s)-4-((4-bromo-5-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-i I )et i I )-3-f e n i I - 1 H-pirazol-1 - M)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo, y ácido fenilborónico, el compuesto del título se obtuvo utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.281. LCMS m/z = 493.7 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) d ppm 1.30-1.78 (m, 10H), 1.86 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.35 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.02 (d, J = 7.3Hz, 2H), 7.02-7.35 (m, 10H).
Ejemplo 1.283: Preparación de ácido 2-(((1 r,4s)-4-((5-((S)-3,4-dihidroxibutil)-4-(3-fluorofenil)-3-fenil-1 H-pi razo 1-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 158).
A una solución de regioisómeros, 2-((( 1 r,4s)-4-((4-bromo- 3-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo y 2-(((1 r,4s)-4-((4-bromo-5-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo (150 mg, 0.254 mmol), en dioxano (1 ml_), se le agregaron ácido 3-fluorofenilborónico (35.5 mg, 0.254 mmol), Pd(PPh3)4 (14.65 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (70.1 mg, 0.507 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI en dioxano. Después de agitar durante 5 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (45 mg). LCMS m/z = 511.5 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10-1.77 (m, 10H), 1.78 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.38 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.99 (d, J = 7.3Hz, 2H), 7.15-7.38 (m, 9H).
Ejemplo 1.284: Preparación de ácido 2-(((1 r,4s)-4-((4-(3,4-difluorofenil)-3-((S)-3,4-d¡hidroxibut¡l)-5-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 159).
A una solución de regioisómeros, 2-((( 1 r,4s)-4-((4-bromo-3-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-5-fenil-1 H-pi razo 1-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo y 2-((( 1 r,4s)-4-((4-bromo-5-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo (150 mg, 0.254 mmol), en dioxano (1 mL), se le agregaron ácido 3,4-difluorofenilborónico (40.0 mg, 0.254 mmol), Pd(PPh3)4 (14.65 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (70.1 mg, 0.507 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 mL). Después de asentar durante 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (12 mg). LCMS m/z = 529.7 [M + H] + .
Ejemplo 1.285: Preparación de ácido 2-(((1 r,4s)-4-((4-(3,4-d¡fluorofenil)-5-((S)-3,4-dihidroxibutil)-3-fenil-1H-p¡razol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 160).
A partir de regioisómeros, 2-(((1 r,4s)-4-((4-bromo-3-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 r,4s)-4-((4-bromo-5-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo, y ácido 3,4-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título con un método similar al descrito en el Ejemplo 1.284. LC S m/z = 529.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10-1.77 (m, 10H), 1.75 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.35 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.98 (d, J = 7.2Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.14-7.41 (m, 7H).
Ejemplo 1.286: Preparación de ácido 2-(((1 r,4s)-4-((4-(3-clorofen i l)-5-((5)-3,4-d i h id roxibutil)-3-f en il-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 162).
A una solución de regioisómeros, 2-(((1 r,4s)-4-((4-bromo-3-(2-(( S)-2,2-d i metil- 1 ,3-dioxolan-4-i l)etil)-5-f en i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((r,4s)-4-((4-bromo-5-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de rer-butilo (150 mg, 0.254 mmol), en dioxano (1 mL), se le agregaron ácido 3-clorofenilborónico (39.7 mg, 0.254 mmol), Pd(PPh3)4 (14.65 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (70.1 mg, 0.507 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 mL). Después de agitar durante 5 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (65 mg). LCMS m/z = 528.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31-1.65 (m, 10H), 1.80 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.45 (d, J = 7.2Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.13-7.42 (m, 9H).
Ejemplo 1.287: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(R)-3,4-dihidroxibutil)-4-(3-fluorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol- -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 169).
A una solución de regioisómeros, 2-(((1 r,4s)-4-((4-bromo-3-(2-((S)-2,2-d i metil- 1 ,3-dioxolan-4-¡ l)etil)-5-fen i 1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-(((1 r,4s)-4-((4-bromo-5-(2-((S)-2,2-di metí 1-1 , 3-d i oxo la n -4- i I )et i I )-3-f e n i I- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (150 mg, 0.254 mmol), en dioxano (1 mL), se le agregaron ácido 3-fluorofenilborónico (35.5 mg, 0.254 mmol), Pd(PPh3)4 (14.65 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (70.1 mg, 0.507 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 ml_). Después de agitar durante 5 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (89 mg). LCMS /n/z = 511.4 [M + H]\ Ejemplo 1.288: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3 ,4-difluorofenil)-5-((R)-3,4-dihidrox¡butil)-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 170).
A una solución de regioisómeros, 2-((( 1 r,4s)-4-((4-bromo-3-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-((( 1 r,4s)-4-((4-bromo-5-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (150 mg, 0.254 mmol), en dioxano (1 mL), se le agregó ácido 3,4-difluorofenilborónico (40.0 mg, 0.254 mmol), Pd(PPh3)4 (14.65 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (70.1 mg, 0.507 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se extractó con acetato de etilo y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI en dioxano y se agitó durante 5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (72 mg). LCMS m/z = 529.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.289: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-((f?)-3,4-dihidroxibutil)-3-fenil-1H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 171).
A una solución de regioisómeros, 2-(((1 r,4s)-4-((4-bromo-3-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo y 2-((( 1 r,4s)-4-((4-bromo-5-(2-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etil)-3-fenil-1 AVpirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (150 mg, 0.254 mmol), en dioxano (1 ml_), se le agregaron ácido 3-clorofenilborónico (39.7 mg, 0.254 mmol), Pd(PPh3)4 (14.65 mg, 0.013 mmol) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (70.1 mg, 0.507 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo microondas a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La reacción se extractó con acetato de etilo y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 4.0 M HCI en dioxano y se agitó durante 5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (85 mg). LCMS m/z = 528.3 [M + H] + .
Ejemplo 1.290: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(cianometiltio) -4, 5-difenil-1H- pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 183).
Paso A: Preparación de 2-(3,4-Difenil-1 H-pirazol-5-iltio)acetonitrilo A una solución de 3,4-difenil-1 H-pirazol-5(4H)-tiona (0.49 g, 1.981 mmol) en DMF (5 mL), se le agregaron 2-bromoacetonitrilo (0.253 g, 1.981 mmol) y K2C03 (0.274 g, 1.981 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 2 horas, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (0.52 g). LCMS m/z = 292.1.
Paso B: Preparación de ácido (2-(((1 s,4s)-4-((3-(cianometiltio)-4,5-difenil-7H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2- (3 , 4-d i f e n i I - 1 /--pirazol-5-iltio)acetonitrilo (330 mg, 1.13 mmol) en DMF (2 mL), se le agregó hidruro de sodio (27.2 mg, 1.133 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo (467 mg, 1.13 mmol) y la reacción se templó a una temperatura de 40°C. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04, se concentró bajo presión reducida, y posteriormente se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 mL). Después de agitar durante 8 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (78 mg). LCMS m/z = 476.2 [M + H] + .
Ejemplo 1.291: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-metoxietiltio)-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 189).
A partir de 5-(2-metoxietiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol y 2- (((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al descrito del Ejemplo 1.263. LCMS m/z = 495.7 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.35-1.52 (m, 8H), 1.85 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.43 (t, J = 2.5Hz , 2H), 2.61 (t, J = 2.5Hz , 2H), 3.05 (s, 3H), 3.46 {d, J = 7.1Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.31 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.31-7.54 (m, 10H).
Ejemplo 1.292: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-etoxietiltio)-4,5-difenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 185).
Paso A: Preparación de 5-(2-etoxietiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol.
A una solución de 3,4-difenil-1 --pirazol-5(4H)-tiona (0.5 g, 1.981 mmol) en DMF (5 ml_), se le agregaron 1-bromo-2-etoxietano (0.303 g, 1.981 mmol) y K2C03 (0.274 g, 1.981 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo, la cual se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del título (0.45 g). LCMS m/z = 343.5 [ + H] + ; 1? RMN (400 ???, DMSO-cf6) d ppm 1.20 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.25 (q, J = 7.1Hz, 2H), 7.25-7.56 (m, 10H), 13.0 (s, 1H).
Paso B: Preparación de ácido (2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-etoxietiltio)-4,5-difenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 5-(2-etoxietiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol (320 mg, 0.986 mmol) en DMF (2 mL), se le agregó hidruro de sodio (23.67 mg, 0.986 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó 2-((( 1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo (407 mg, 0.986 mmol) y la reacción se templó a una temperatura de 40°C. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con 4.0 M HCI en dioxano (5 mL) y se agitó durante 8 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (70 mg). LCMS m/z = 509.5 [M + H] + .
Ejemplo 1.293: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-etoxieti ltio)-3,4-dife ni \-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 186).
A partir de 5-(2-etoxietiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol y 2-(((1 s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de fer-butilo, se obtuvo el compuesto del título obtenido mediante el uso de un método similar al descrito en el Ejemplo 1.292. LCMS m/z = 509.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35-1.52 (m, 8H), 1.85 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.41 (q, 7 = 7.1Hz , 2H), 2.60 (t, J =5.0Hz , 2H), 3.25 (t, J = 5.0Hz , 2H), 3.45 (d, J = 7.1Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.35 (d, J = 7.2Hz, 2H), 1.25-1. S3 (m, 10H).
Ejemplo 1.294: Preparación de ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(3-hidroxipropiltio)-3,4-difenil-íH-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 187).
Paso A: Preparación de 3,4-difenil-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etiltio)-1H-pirazol.
A una solución de 3-(4-bromo-3-fenil-1 H-pirazol-5-il)propan-1 -ol (1.0 g, 3.56 mmol) en THF (10 mL), se le agregó 3,4-dihidro-2H-piran (0.898 g, 10.67 mmol) seguido de PTSA (0.061 g, 0.356 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.12 g). LCMS m/z = 381.2 [M + H] + .
Paso B: Preparación de ácido (2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)cic!ohexil)metoxi)acético.
A una solución de 3,4-difenil-5-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propiltio)-1 H-pirazol (120 mg, 0.304 mmol) en DMF (2 mL), se le agregó hidruro de sodio (7.30 mg, 0.304 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó 2-(((1s,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato (125 mg, 0.304 mmol) y la reacción se templó a una temperatura de 40°C. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. El extracto se concentró bajo presión reducida y se trató con 4.0 M HCI dioxano (5 ml_) durante 8 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (105 mg). LCMS m/z = 495.6 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.35-1.52 (m, 10H), 1.83 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.46 (t, J =5.0Hz , 2H), 3.22 (t, J = 5.0Hz , 2H), 3.50 (d, J =7.1Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.30 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.23-7.50 (m, 10H).
Ejemplo 2: Ensayo de Fluorescencia Resulta con el tiempo Homogénea (HTRF®) para Medida cAMP Directa Los compuestos se clasificaron para agonistas del receptor de prostaciclina humano (PGI2) utilizando el ensayo HTRF® para dirigir la medida cAMP (Gabriel y asociados, ASSAY y Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) y células CHO-K1 recombinantes transfectadas en forma estable con receptor de prostaciclina humano. Se obtuvieron célula CHO-K1 de ATCC® (Manassas, VA; Catálogo # CCL-61). Un agonista del receptor de prostaciclina fue detectada en el ensayo HTRF® para medida cAMP directa como un compuesto el cual incrementó la concentración cAMP. El ensayo HTRF® también se utilizó para determinar valores EC50 para agonistas de receptor de prostaciclina.
Principio del ensayo: El equipo de ensayo HTRF® se compró en Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA¡ Catalog # 62AM4PEC). El ensayo HTRF® soportado por el equipo, es un inmunoensayo competitivo entre el cAMP endógeno producido por las células CHO-K1 y cAMP residual etiquetado con la tinta d2. El enlace residual se visualizó a través de un anticuerpo anti-cAMP monoclonal etiquetado con Criptato. La señal específica (por ejemplo, transferencia de energía resonancia fluorescencia, FRET) es inversamente proporcional a la concentración de cAMP no etiquetado en el estándar o muestra.
Curva estándar: La proporción de fluorescencia (665 nm/620 nm) de los estándares (0.17 a 712 nM cAMP) incluidos en el ensayo, se calculó y se utilizó para generar una curva estándar cAMP de acuerdo con las instrucciones del fabricante del equipo. La proporción de fluorescencia de las muestras (compuesto de prueba o amortiguador de compuesto) se calculó y se utilizó para deducir las concentraciones cAMP respectivas mediante referencia a la curva estándar cAMP.
Preparación del ensayo: El ensayo HTRF® se llevó a cabo utilizando un protocolo de dos pasos esencialmente de acuerdo con las instrucciones del fabricante del equipo en un volumen total de 20 pL por depósito en un formato de placa de 384 depósitos (ProxiPlates; PerkínElmer, Fremont, CA; catálogo # 6008280). A cada uno de los depósitos experimentales se le transfirieron 3000células CHO-K1 recombinantes en 5 µ?_ de amortiguador de ensayo (solución salina amortiguada de fosfato que contiene cloruro de calcio y cloruro de magnesio (Invitrogen, Carlsbad, CA; catálogo # 14040) suplementado con IBMX (100 µ?) y rolipram (10 µ?) (inhibidores de fosfodiesterasa; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; catálogo # 15879 y catálogo # R6520, respectivamente) y una fracción V de albúmina de suero de bovino 0.1% (BSA) (Sigma-Aldrich; catálogo # A3059)), seguido del compuesto de prueba en 5 pide amortiguador de ensayo o 5 µ?_ de amortiguador de ensayo. La placa posteriormente se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. A cada depósito se le agregó posteriormente 5 µ?_ de conjugado cAMP-d2 en amortiguador de lisis y 5 µ?_ de conjugado de Criptato en amortiguador de lisis de acuerdo con las instrucciones del fabricante del equipo. Posteriormente la placa se incubó en forma adicional a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se leyó la placa de ensayo.
Lectura de ensayo: La lectura HTRF® se logró utilizando un lector de microplaca PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) o EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
Ciertos compuestos de la presente invención y sus valores de actividad correspondiente se muestran en la tabla B.
Tabla B Ciertos otros compuestos de la presente invención tienen valores de actividad que fluctúan de aproximadamente 1.3 nM hasta aproximadamente 5 µ? en este ensayo.
Ejemplo 3: Prueba de Inhibición de Agregación de Plaquetas Humanas Se centrifugó sangre recolectada de voluntarios humanos saludables en una solución de citrato de trisodio acuosa en 150 g durante 15 minutos y la capa superior se recuperó para obtener plasma con alto contenido de plaquetas (PRP). La sangre residual se centrifugó en 3000 g durante 10 minutos y el sobrenadante se recolectó como plasma con deficiencia de plaqueta (PPP). La concentración de plaquetas en el PRP se determinó utilizando el contador de partícula Beckman Coulter serie Z (Beckman, Fullerton, CA) y se ajustó a 250,000 plaquetas/pL utilizando PPP. Se incubaron previamente 480 pL de PRP a una temperatura de 37°C y se agitó en 1200 rpm con 10 pL de solución de compuesto de prueba acuosa durante 1 minutos antes de la inducción de agregación mediante la adición de 10 µ?_ de solución de difosfato de adenosina acuosa (ADP) para ajustar la concentración final de ADP en el PRP para 1 x 10"5 M. Se determinó la amplitud máxima de la respuesta de agregación en 3 minutos y se midió por triplicado utilizando el agregómetro modelo 490 de Cronolog (Chrono-log Corp., Havertown, PA). Se calculó el porcentaje de inhibición de la agregación a partir de la disminución máxima en la densidad óptica de la muestra de control (adición de agua en lugar de la solución de compuesto de prueba) y las muestras que contienen el compuesto de prueba. El compuesto se prueba se agregó para ajustar una concentración final al rango de 10"9 a 10"4 M, y valores IC50 fueron determinados mediante la inhibición del porcentaje de agregación en cada concentración. Los resultados se muestran en la tabla C.
Otros ciertos compuestos de la presente invención tuvieron valores de actividad que fluctúan de aproximadamente 10.3 nM hasta aproximadamente 810 nM en este ensayo.
Se puede apreciar que los compuestos de la presente invención inhiben en forma marcada la agregación de plaquetas en PRP humano.
Ejemplo 4: Modelo de Rata de Hipertensión Arterial Pulmonar Animales: Se alojaron ratas macho Wistar (100-150 g al inicio del estudio) (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) dos por jaula y se mantuvieron en una instalación con humedad controlada (40-60%) y temperatura controlada (68-72°F (20-22.2°C)) en un ciclo de luz/oscuridad 12 hr:12 hr (luces encendidas a las 6:30 am) con un acceso libre a alimento (Harían Teklad, Orange CA, Rodent Diet 8604) y agua. Las ratas se dejaron durante una semana habituarse a la instalación para animales antes de las pruebas.
Modelo de monocrotalina de rata: El modelo de monocrotalina de rata (MCT) es un modelo estándar y bien aceptado de hipertensión arterial pulmonar. MCT induce daño endotelial pulmonar agudo asociado con inflamación vascular pulmonar. En forma subsecuente, las células de músculo liso de arteria pulmonar proliferan, obstruyendo pequeños vasos pulmonares y conduciendo a hipertensión arterial pulmonar severa incluyendo hipertrofia ventricular derecha. (Ver Publicación de Schermuly y asociados, Circ. Res., 2004, 94:1101-1108).
A las ratas se les administró en forma aleatoria una inyección subcutánea simple ya sea de 60 mg/kg MCT (Sigma, St. Louis, MO) o 0.9% de solución salina (simulación) y fueron asignadas para recibir administración oral de beta-ciclodextrina de hidroxipropilo al 20% (vehículo) o compuesto de prueba (30 mg/kg; figuras 1 y 2). Se utilizaron 10 a 11 por grupo de tratamiento. 24 horas después de la administración MCT, se administró compuesto de prueba y vehículo mediante gavage oral dos veces al día durante 21 días consecutivos. Se midieron pesos de la cámara cardiaca el día 22. Las ratas se anestesiaron con pentobarbital intraperitoneal (50 mg/kg), se abrió la cavidad del pecho y se extirpó el corazón. El ventrículo derecho se diseccionó libre del septo y el ventrículo izquierdo y ambas partes fueron pesadas. La proporción de peso ventricular derecho (RV) al ventrículo izquierdo más el peso del septo (LV + S) (esta proporción es indicada como "RV/(LV + S)" en las figuras 1 y 2) se calculó como un índice de respuesta hipertrófica a hipertensión arterial pulmonar inducida y por lo tanto, como un índice de una eficacia terapéutica del compuesto de prueba para hipertensión arterial pulmonar.
Se puede apreciar a partir de la inspección de las figuras 1 y 2 que la administración oral de los compuestos 14 y 31 inhibieron la respuesta hipertrófica a la hipertensión arterial pulmonar inducida y por lo tanto, una eficacia terapéutica evidenciada para hipertensión arterial pulmonar.
Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden realizar diversas modificaciones, adiciones, sustituciones y variaciones a los ejemplos ilustrativos aquí establecidos, sin apartarse del espíritu de la presente invención, y por consiguiente, se consideran dentro del alcance de la presente invención. Todos los documentos referenciados anteriormente, incluyendo pero sin limitarse a las Publicaciones impresas y a las solicitudes de patente provisionales y regulares, están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. en donde: R1 se selecciona de: H y metilo; R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren ambos, forman 4,5-dihidro-3 -/-benzo[e]indazol-3-ilo o indeno[2,1-c]pirazol-1 (8 -/) - i t o ; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-f luoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-f luoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxif enilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-f luorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo. 18. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: 19. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: le en donde: R1 se selecciona de: H y metilo; R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2- (metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2- aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2- fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2- hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3- fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3- hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4- clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2- fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4- metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, en donde: 1 se selecciona de: H y metilo; R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual ambos se adhieren, forman 4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-ilo o indeno[2,1-c]pirazol-1(8H)-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetox¡, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tiolilo y trifluorometilo. 21. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: 22. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2- (metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-f luoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-f luorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-f luorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-f luoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, en donde: R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual ambos se adhieren, para formar un heteroarilo tricíclico; y R4 se selecciona de: H, C-C6 alcoxi, C-1-Ce alquilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el Ci-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, C^-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi. 24. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren ambos, forman 4,5-dih¡dro-3H-benzo[e]¡ndazol-3-ilo o indeno[2,1-c]pirazol-1(8/-/)-ilo; C6 alquilsulfinilo, C!-Ce alquilsulfonilo, d-C6 alquiltio, amino, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi; R3 se selecciona de: alquilo, arilo y heteroarilo; en donde el C^Ce alquilo, arilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, CrC6 alquilo, arilo, ciano, Ci-C6 haloalquilo, halógeno y hidroxi; y R4 se selecciona de: H, d-C6 alcoxi, d-Ce alquilo, Ct-Ce alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el C^-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C3 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C1-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi. 26. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la fórmula li y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2- fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxi propilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo. 27. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la fórmula li y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Ii en donde: R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual ambos se adhieren, forman 4,5-dihidro-37-benzo[e]indazol-3-ilo o i n de no [2, 1 -c]pirazol-1 (8H)-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4 difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2 fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2 hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4 il)metil)c¡clohexil)metox¡)acét¡co; ácido 2-((1/-,4r)-4-((4,5-difenil-1H-pirazol-1-il)met¡l)ciclohex¡l)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-fluorofenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1r,4r)-4-((5-metil-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-fluorofenil)-3-(metiltio)-4-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-metil-4,5-difenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexíl)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-metil-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-benzidril-1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1r,4r)-4-((4-benzidr¡l-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-metil-5-fenil-4-m-tolil-1 H-pirazol-1 -¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,5-difluorofenil)-5-metil-3-fenil-1/-/-pi razo 1-1 - il)metil)ciclohexil)metox¡)acético; pirazol-1 - ¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acét¡co; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3-met¡l-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-5-metil-4-fenil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acét ico; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-4-fenil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((15,4s)-4-((3-(4-metoxifenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1H- pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-metoxifenil)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((7s,4s)-4-((4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-5-metil-3-fenil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((( 1 s,4s)-4-((4-(4-metoxifenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-5-fenil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acét ico; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-clorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-clorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ¡l)met¡l)ciclohex¡l)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-fen i l-4-m-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-fen i l-4-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-( ((1s, 4s)-4-((4-(3-clorofenil)-3-fenil- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-fluorofen i l)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-metil-4-fen i l-5-m-tol ¡1-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-metil-4-fen i l-3-m-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3-clorofenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((fs,4s)-4-((5-(3-fluorofenil)-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(3-fluorofenil)-5-metil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4-fe nil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; fenil-1H-p¡razol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acét¡co; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-isopropoxifenil)-3-(metiltio)-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-isopropoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-5-(metilsulfonil)-3-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,5-difluorofenil)-5-(metilsulfonil)-3-fenil-1 -/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(etiltio)-3,4-d¡fenil-'/H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 /-/- p ¡ razo 1-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-f en il- 1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-5-(metiltio)- 3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-fluorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1/--pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(metiltio)-3-fenil-4-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1 - i I) metí l)ci el oh exil)metoxi) acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(furan-2-il)-5-(metiltio)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((( í s,4s)-4-((5-(metiltio)-3-fenil-4-(tiofen-3-il )-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(metiltio)-4-(5-metiltiofen-2-il)-3-fenil-1 H- pi ra zol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-isopropil-4,5-difenil-1H-pirazol-1-¡l)met¡l)ciclohex¡l)metoxi)acét¡co; ácido 2-(((1 s^s^-í^-ÍS-fluorofeni -S-isopropil-S-fenil-IH-pirazoM-i meti cicIohexiOmetox acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-(metilsulfinil)-3-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-3-etil-5-fenil-1H-pirazol-1 - i I) metí l)ci el oh exil)metoxi) acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-etil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-(2-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3-f en il- 1 /-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-4-(3-metoxifenil)-3-fenil- 1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-ciclopropil-3-fenil-1 --pi razo 1-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-fluoro-5-metilfenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(metiltio)-3-fenil-1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-metil-3-fenil-1 H- pirazol -1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de etilo; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-clorofenil)-5-metil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-metil-4-fenil-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-metoxifenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-fenil-1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-5-(etiltio)-3-fenil- 1/--pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-metil-4-fenil-1 H- pirazol- 1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acét ico; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-metíl-4-fe nil-1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; 1 H-pirazol-1 - il)met¡l)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((f f?,4s)-4-((5-((S)-3,4-dihidroxibutil)-4-(3-fluorofenil)-3-fenil - 1 H-pirazol-1 -¡I) metí I) cid oh exil)metoxi) acético; ácido 2-(((7R,4s)-4-((4-(3,4-difluorofenil)-3-((S)-3,4-dihidroxibutil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((í/?,4s)-4-((4-(3,4-d¡fluorofenil)-5-((S)-3,4-dihidroxibutil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- (((7 R,4s) -4- ((5- ((S) -3 ,4-d i hidroxibutil) -4- (3-hidroxifenil-3-fenil- H-pirazol - 1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1/?,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-((S)-3,4-dihidr oxibutil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético ; ácido 2 - ((( 1 s,4s)-4 - ((3 - (4-clorofenil) - 5-etil-4-fenil - 1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-3-(4-fluorofenil)-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-3-(4-metoxifenil)-4-fenil - 1 H-pirazol- 1 -il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-3-(2-fluoro-4-metilfenil)-4-fenil- pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-metoxietil)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-hidroxifenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-metoxietil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-3-fen¡l-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((7s,4s)-4-((3-(cianometiltio)-4,5-difen¡l-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(cianometiltio)-3,4-difenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-etoxietiltio)-4,5-difenil-1H-p¡razol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-etoxietiltio)-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3-hidroxipropilt¡o)-3,4-difenil-1/7-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-metoxietiltio)-4,5-difenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)nnetoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-metoxietiltio)-3,4-difen¡l-1 H-pirazol-1 - il) metí l)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-5-(2-metoxietil)- ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((7s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acét¡co; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-3-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metox¡)acét¡co; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-fenil-5-propil-4-m-tolil-1 H-pirazol- 1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenil-5-propil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofen¡l)-3-fenil-5-propil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-fenil-5-propil-1 --pirazol-1 - il)metil)cicloh ex il)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-metilfenil)-3-fenil-5-propil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-3-fenil-4-m-tolil-1H- pirazol-1 - il)metil)ciclohexil) metoxi)ac ético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-3-fenil-5-propil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-fluorofen¡l)-5-(2-hidroxietiltio)-3-fenil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-5-(2- (metiltio)etil)-3-fenil-1 /-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-fenil-3-propil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-fenil-5-propil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-clorofenil)-4-fenil-3-propil-1 H-pi razo 1-1 - il) metil) ciclo hexil) metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-clorofenil)-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 - il) me ti l)ciclohexil) metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(3,4-difluorofenil)-4-fenil-3-propil- 1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3,4-difluorofenil)-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil) metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-fenil-5-propil-1 -/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-metoxifenil)-4-fenil-3-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-metoxifenil)-4-fenil-5-propil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil) metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-fluoro-4-metilfenil)-4-fenil-3-propil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metox()acétÍco; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-4-fenil-5-propil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-metoxietil)-5-(3-metoxifenil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)met¡l)ciclohex¡l)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-metoxietil)-3-(3-metoxifenil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(2- (metilsul fon il) eti l)-3 -fe nil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-aminoetiltio)-4-fenil-3-p-tolil-1H-pirazol - 1 - i I) metil) ciclo hexil) metoxi) acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-hidroxietil)-3,4-difenil-1H-pirazol-1 - il) metil) ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietil)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofen¡l)-5-(2-hidrox¡etil)-3 - f e n i I - 1 H-pirazol-1 - il) metil) cid oh ex i I) metoxi )acét ico; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-5-(2-hidroxietil)-3-fe nil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxietiltio)-4-fenil-1 H-pirazol-1 - il) metil) ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxietiltio)-4-fe nil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((\ s,4s)-4-((5-(cianometiltio)-4-fenil-3-p-tol¡l-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((( 7s,4s)-4-((5-(cianometilt¡o)-3-(4-fluorofenil)-4-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; pirazol-1 - il) metil) ciclohex¡l)metoxi)acét ico; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(3-hidroxipropil)-4-(3-metoxifenil)-3 -fe n i I - 1 H-pirazol-1 - il) metil) cid oh exil) metoxi) acético; ácido 2-(((7s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-5-(3-hid roxipropil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il) metil) ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((7s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(cianometilt¡o)-3-fenil - 1 H- pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(2-h i d roxieti I) -3-f e n i I- 1 H-pirazol-1 -il) metil) ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1r,4r)-4-((3-(2-amino-2-oxoetox¡)-4-(3-metoxi fe n i I ) -5 -fe ni 1-1 H-pirazol-1 -i I) metil) ciclohexil) metoxi) acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-amino-2-oxoetoxi)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-(2-amino-2-oxoetoxi)-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-amino-2-oxoetoxi)-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenil-l H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-(metilsulfonil)etil)-4-fenil-3-p-tolil-1 -/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-(2- (metilsulfonil)etil)-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietil)-4-fenil-3-p-tolil-1 --pi razo 1-1 - il) metil) ciclo hexil) metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((1 -p-tolil-4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; 30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29 y un transportador farmacéuticamente aceptable. 31. Un método para modular la actividad de un receptor PGI2, contactado un receptor con un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29 o una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 30. 32. Un método para agonizar un receptor PGI2, contactando el receptor con un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29 o una composición farmacéutica tal como en la reivindicación 30. 33. Un método para el tratamiento de trastorno transmitido por receptor PGI2 en un individuo, en donde el método comprende administrar al individuo que necesita del mismo, una PAH asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria; PAH asociada con esplenectomía; PAH asociada con implicación capilar o venosa significativa; PAH asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) en un individuo. 36. Un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado de agregación de plaquetas, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, ataque isquémico temporal, angina, ataque, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, fibrilación atrial, formación de coágulo sanguíneo, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, síntoma de asma, trastorno relaciona con diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presión intraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, aterosclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) en un individuo, en donde el método comprende administrar al individuo que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de PAH asociada con enfermedad cardiaca congénita seleccionada de: defecto séptico atrial (ASD), defecto séptico ventricular (VSD) y conducto arterioso permeable en un individuo; PAH asociada con hipertensión portal; PAH asociada con infección HIV; PAH asociada con ingestión de un fármaco o toxina; PAH asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria; PAH asociada con esplenectomía; PAH asociada con implicación capilar o venosa significativa; PAH asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) en un individuo. 42. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de agregación de plaquetas, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, ataque isquémico temporal, angina, ataque, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, fibrilación atrial, formación de coágulo sanguíneo, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, síntoma de asma, trastorno relaciona con diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma transmitido por receptor PGI2. 47. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la a 29, o una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 30, para utilizarse en un método para tratamiento PAH. 48. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 47, caracterizado porque la PAH se selecciona de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH asociada con enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: escleroderma, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis Takayasu, polimiositis, y dermatomiositis; PAH asociada con enfermedad cardiaca congénita seleccionada de: defecto séptico atrial (ASD), defecto séptico ventricular (VSD) y conducto arterioso permeable en un individuo; PAH asociada con hipertensión portal; PAH asociada con infección HIV; PAH asociada con ingestión de un fármaco o toxina; PAH asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria; PAH asociada con esplenectomía; PAH asociada con implicación capilar o venosa significativa; a la 29 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Simulación MCT MCT + vehículo + Compuesto 4 FIG. 1 FIG. 3 FIG. 5

Claims (1)

  1. 512 REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado de compuestos de la fórmula la y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: la en donde: R se selecciona de: H y C^-C6 alquilo; y R2, R3, y R4 cada uno son seleccionados independientemente de: H, Ci-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo; en donde el Ci-C6 alcoxi, C^-C6 alquilo, C1-C6 alquilsulfinilo, C-i-C6 alquilsulfonilo, ??-?ß alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C-i-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, Ci-Ce alquilsulfinilo, C--Ce alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, amino, arilo, carboxamida, ciano, Ci-C6 haloalquilo, halógeno y hidroxi; o R2 y R3 junto con el anillo de pirazol a los cuales ambos se adhirieron, para formar un heteroarilo tricíclico; y R4 se selecciona de: H, d-C6 alcoxi, C-i-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C -Ce alquiltio, arilo, C3-C7 513 cicloalquilo y heteroarilo; en donde el Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce alquilo, Ct-Ce alquilsulfinilo, C^Cs alquilsulfonilo, C^-C6 alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C^Ce alcoxi, C^-Ce alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, C!-Ce alquilsulfonilo, C1-C6 alquiltio, amino, arilo, ciano, C^Ce haloalquilo, halógeno y hidroxi. 2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H. 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es Ci-C6 alquilo. 4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es metilo. 5. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque R2, R3, y R4 cada uno son seleccionados independientemente de: H, Cr C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C-i-C6 alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo; en donde el CrC6 alcoxi, C1-C6 alquilo, alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, arilo, C3-C7 cicloalquilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, CrC6 alquilsulfinilo, C-i-C6 alquilsulfonilo, Ci-Ce alquiltio, amino, arilo, carboxamida, ciano, C^Ce haloalquilo, halógeno y hidroxi. 514 6. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque R2, R3, y R4 cada uno son seleccionados independientemente de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-clorofenilo, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3, 4- difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo , 3- clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4- metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-Mo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, furan-2-ilo, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, p-propilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo y trifluorometilo. 7. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque R2 se selecciona de: H, C1-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 515 alquMsulfinilo, C1-C6 alquilsulfonilo, Ci-Ce alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el ?^?e alcoxi, Ci-C6 alquilo, C!-Ce alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C-i-C6 alcoxi, CrC6 alquilo, C-\-C6 alquilsulfinilo, d-C6 alquilsulfonilo, C-i-C6 alquiltio, amino, carboxamida, ciano, halógeno e hidroxi. 8. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo. 9. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque R3 se selecciona de: Ci-C6 alquilo, arilo y heteroarilo; en donde el Cr C6 alquilo, arilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 516 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, ciano, C1-C6 haloalquilo, halógeno y hidroxi. 10. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 8, caracterizado porque R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-¡sopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo. 11. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque R4 se selecciona de: H, C-i-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, C-i-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el d-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, (- -06 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, C^-C6 alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi. 12. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de 517 las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietMo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo. 13. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren ambos, forman un heteroarilo tricíclico. 14. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque R2 y R3 junto con el anillo de pirazol al cual se adhieren ambos, forman 4,5-dihidro-3/-/-benzo[e]indazol-3-ilo o indeno[2,1-c]pirazol-1(8H)-ilo. 15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: 518 Ic en donde: R1 se selecciona de: H y d-C6 alquilo; R2 se selecciona de: H, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, d-C6 alqu i Isulf ini lo, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el Ci-C6 alcoxi, d-C6 alquilo, d-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, d-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C1-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, d-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, d-C6 alquiltio, amino, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi; R3 se selecciona de: Ci-C6 alquilo, arilo y heteroarilo; en donde el d-C6 alquilo, arilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, C-|-C6 alquilo, arilo, ciano, C1-C6 haloalquilo, halógeno y hidroxi; y R4 se selecciona de: H, d-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, d-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el C1-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, d-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: d-C6 alcoxi, d-C6 alquilo, carboxamida, 519 ciano, halógeno y hidroxi. 16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R se selecciona de: H y metilo; R2 se selecciona de: H, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(metiltio)etilo, 2,3-difluorofenilo, 2-aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiisulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3.4- difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, isopropilo, metilo, metiisulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2.5- difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4- 520 metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trif luorometil)fenilo, 3, 4-dif luorofenilo, 3 -cloro-2-f luorofenilo, 3-cloro-4-f luorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-f luorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo y tiof en-3-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-dif luorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-f luoro-4-metoxifenilo, 2-f luoro-4-metilfenilo, 2-f luorofenilo , 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-f luoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-f luorofen ilo, 4-clorofenilo, 4-f luorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxif enilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, p-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo. 17. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: 522 le en donde: R1 se selecciona de: H y C^-Ce alquilo; R2 se selecciona de: H, ?!-06 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, d-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cid oalquilo; en donde el C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilsulfinilo, C^Ce alquilsulfonilo, C1-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C-i-C6 alcoxi, C--C6 alquilo, C^-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 alquiltio, amino, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi; R3 se selecciona de: C-i-C6 alquilo, arilo y heteroarilo; en donde el Ci-C6 alquilo, arilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C -C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, ciano, Ci-C6 haloalquilo, halógeno y hidroxi; y R4 se selecciona de: H, C-\-C6 alcoxi, CrC6 alquilo, C^-Ce alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el C^Ce alcoxi, C-i-C6 alquilo, alquiltio, arilo y C3-C cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi. 524 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxi etilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxi propilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, /77-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo. 20. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: 526 Ig en donde: R2 se selecciona de: H, C,-C6 alcoxi, C-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, C-i-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el C^-Ce alcoxi, C-i-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C^Ce alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C-i-C6 alcoxi, d-C6 alquilo, C1-C6 alquilsulfinilo, CrC6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, amino, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi; R3 se selecciona de: C1-C6 alquilo, arilo y heteroarilo; en donde el C -Ce alquilo, arilo y heteroarilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, ciano, d-C6 haloalquilo, halógeno y hidroxi; y R4 se selecciona de: H, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, C^-C3 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el C-\-CQ alcoxi, C-i-Ce alquilo, Ci-C6 alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: C-i-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, carboxamida, ciano, halógeno y hidroxi. 528 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-f luorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-toliio, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2, 3-dif luorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetox¡, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-f luoro-4-metoxifenilo, 2-f luoro-4-metilf enilo, 2-f luorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-f luorofenilo, 4-cloro-3-f luorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo. 23. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de la fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: 530 y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-dif luorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-to I i I o , n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo. 25. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , seleccionado de compuestos de la fórmula li y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: Ii en donde: R2 se selecciona de: H, d-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alqui Isulf i ni lo , C!-Ce a I q u i I s u Ifo n i I o , C!-Ce alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo; en donde el Ct-Ce alcoxi, Ci-C6 alquilo, d-C6 alquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce alquiltio, arilo y C3-C7 cicloalquilo cada uno son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: Ci-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, Ci- 532 aminoetiltio, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietiltio, 2-metoxietilo, 2-metoxietiltio, 3.4- difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxipropiltio, 3-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, cianometoxi, cianometiltio, ciclopropilo, etoxi, etilo, etiltio, ¡sopropilo, metilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de: 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2.5- difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo , 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-fluorofenilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzhidrilo, furan-2-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tol¡lo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y R4 se selecciona de: H, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-cianoetilo, 2-etoxietiltio, 2- 534 difluorofenilo, 3,4-dihidroxibutMo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, cianometiltio, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metilo, metiltio, m-tolilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo y trifluorometilo. 28. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: ácido 2-(((1r,4r)-4-((5-(4-fluorofenil)-3-(metilt¡o)-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-(4-fluorofenil)-5-(metiltio)-4-fenil-1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético ácido 2-(((1s,4s)-4-((3,4-difen¡l-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1r,4r)-4-((1-fen¡l-4,5-dihidro-3H-benzo[e]¡ndazol-3-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-fenilindeno[2,1 -c]pirazol-1 (8H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((( 1 r,4r)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1r,4r)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1r,4r)-4-((3,4-difenil-1 V-pirazol-1- 536 ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-clorofenil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metox¡)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-fluorofenil)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-metil-3-fenil-4-m-tolil-1 H-pi razo 1-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(4-fluorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-5-metil-3-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-clorofenil)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((ís,4s)-4-((4-(2,5-difluorofenil)-3-metil-5-fenil-1 -/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acét¡co; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-(metiltio)-5-fenil-1/--pi razo 1-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3-metoxifenil)-3-metil-4-fenil-1 -/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(3-metoxifenil)-5-metil-4-fenil-1 H- 538 ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-metil-3-fen¡l-4-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acét¡co; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,4-difluorofenil)-5-metil-3-fenil- 1 H-pirazol-1 - il)met i l)cicl o hexil)metoxi )acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(4-clorofenil)-3-fenil-fH-p¡razol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(4-fluorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H- pi ra zol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,4-difluorofen¡l)-3-metil-5-fenil- 1 H-pirazol-1 - i I ) m et i I ) ci el o h ex il)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético¡ ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-metil-5-fen i l-4-p-tolil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acét ico; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acét ico; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(4-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1- 540 ácido 2-((( 1 s,4s)-4-((5-(2-fluorofenil)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-¡l)metil)c¡clohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-fluorofenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2,3-difluorofen¡l)-3-metil-4-fenil- 1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2,3-difluorofenil)-5-metil-4-fenil-1/--pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(metiltio)-4,5-difenil--/H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(metiltio)-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2,5-difluorofenil)-3-(metiltio)-5-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,5-difluorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-í -/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(5-ciano-2-fluorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético¡ ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3,4-difluorofenil)-5-etoxi-3-fenil-1/--pirazol-1-il)metil)c¡clohex¡l)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-etoxi-3,4-difenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-3-(metiltio)-5-fenil-í/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-5-(metiltio)-3- 542 ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(metiltio)-3-fenil-4-(3-(trifluorornetil)fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-clorofenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-etil-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-((3-etil-4,5-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-etil-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-etil-4-(3-fluorofenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-4-(3-fluorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-etil-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenil- H- pi razo 1-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acét ico; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-3-etil-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-5-etil-3-fenil-1H-pirazol-1/-/-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; 544 1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metox¡)acét¡co; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-ciclopropil-4,5-difenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metox¡)acético¡ ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3,4-difenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-isopropil-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1 --pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-3-isopropil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-isopropil- 5-fenil-1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenil-1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-4-(2,3-difluorofenil)-3-fen¡l-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-isopropil-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 --p¡ razo 1-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético¡ ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-isopropil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-isopropil-3 -fe n i I - 1 /-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; 2-(((1 s,4s)-4-((5-(metiltio)-3,4-difenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de metilo; ácido 2-((( ís,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-5-fenil- 546 ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 - i I) metí l)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-hidroxietilt¡o)-3,4-difen¡l-1H-pirazol - 1 - i I) m eti I ) ciclo hexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(5-fluoropiridin-3-il)-5-metil-3-fenil- 1H-pirazol-1-M)metil)ciclohexil)metoxi)acét¡co; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil) me toxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((1 -fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol-3-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3,4-difenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-fenil-4-p-tolil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-hidroxifenil)-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-fenil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metox i )acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-3-fenil-5- (trif luorometil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil) metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s) -4- ((3-((S)-3,4-dihidroxibutil)-4,5-dife ni I -1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((1 R,4s)-4-((5-((S)-3,4-dihidroxibutil)-3,4-difenil- 548 1H-pirazol-1 - i l)metil)c¡clohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((f s,4s) -4- ((5-etil-4-f en il-3-p-tol i 1-1 H-pirazol- 1 il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( s,4s)-4-((5-((/?)-3,4-dihidroxibutil)-4-(3 fluorofenil)-3-fenil - 1 H-pirazol - 1 -il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 S,4s)-4-((4-(3,4-difluorofenil)-5-((f?)-3,4 dihidroxibutil)-3-fenil-1H-pirazot-1-il) metí l)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 S,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-((R)-3,4-dihidroxibutil) -3 -fenil - 1 H-pirazol- 1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-etil-4-(3-hidroxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -i l)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-hidroxifenil)-5-(metiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acético; ácido 2-(((ís,4s)-4-((5-(etiltio)-4-(2-fluoro-3-hidroxifeni!)-3- fe nil-1 H-pirazol - 1-il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-etil-3-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-etil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)c¡clohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(etiltio)-4-(3-hidroxifenil)-3-fenil-1 H-pirazol- 1 - i l)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s -4-Cf5-(2-metoxietil) -3, 4-d ifeni I- 1 H- 550 3-fenil-1 -/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metox¡) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1 -/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-metoxietil)-3-fenil-4-m-tolil-1 H-pirazol-1 -i l)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1/--pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-metoxipiridin-4-il)-5-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metox¡)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-4-(2-metoxipiridin-4-il)-3-fenil-1/-/-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metox¡)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(2-metoxietil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1H-pirazoM-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetic; ácido; 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(2-hidroxietiltio)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-hidroxietiltio)-4-fenil-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-etil-4-(5-metoxipiridin-3-il)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - i I) m et i I) ciclo hexil)metoxi) acético; 552 ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(5-metoxipiridin-3-il)-5-metil-3-f en ¡ I- 1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil) me toxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(2- (metiltio) etil) - 3-f enil-1 H-pirazol-1 - il)metil)c¡clohexil) metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-4- 77-tolil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(2-hidroxietilsulfinil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (metiltio) eti I) -3-f en i 1-1 /-/-pirazol-1 - i l)metil)ciclohexil) metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(2-(metilsulfinil)etil)-3-fenil-1 /-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-(metilsulfinil)etil)-3-fenil-4-m-tolil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-hidroxifenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-f en i I - 1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; . ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(4-fluorofenil)-4-fenil-3-propil-1H-p i razo 1-1 - i I) metil) ciclo hexil) metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-fluorofenil)-4-fenil-5-propil-1 H- 554 ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(2-(tnetiltio)etil)-3-fenil- AY-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil) metoxi)acético; 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-(metilt¡o)etil)-3,4-d¡fenil-1 H-pirazol-1-¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acét¡co; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-(2-metoxietil)-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-(2-metoxietil)-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acét ice- ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-(2-metoxietil)-3-fe n i I - -/- pirazol-1 -i l)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1H- pirazol-1 - il)metil)cic(ohexil) metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((7s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-5-(2-(metiltio)etil)-3-fenil- 1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil) metoxi)acético; ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-(cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((( 7s,4s)-4-((5-(cianometiltio)-4-(3-metoxifenil)-3-fenil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; 556 ácido 2-(((1 s,4s) -A- ((3- (2-cianoetil) -4, 5-dif en ¡1-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acét¡co; ácido 2-((( s,4s)-4-((5-(2-cianoetil)-3,4-difenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-cianoetil)-4-(3-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-cianoetil)-4-(3-metoxifenil)-3-fen i I-1H- pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi).acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-cianoetil)-4-(3-hidroxifenil)-3-fenil-1 W-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-3-(2-cianoetil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(2-cianoetil)-4-(3-fluorofenil)-5-fenil-fH-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-cianoetil)-4-(3-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético, ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-cianoetil)-4-(3-hidroxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(2-cianoetil)-5 -fenil-1 /-/-pirazol-1 - i l)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(2-cianoetil)-3-fenil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3-hidroxipropil)-3,4-difenil-1H- 558 ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-3-fenil-1 /--pirazol-1 -i I) m eti I) cid oh exil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-3-fe nil-1H- pirazol-1 - il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(cianometoxi)-4-(3-metoxifenil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; 29. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: ácido 2-((( 7s,4s)-4-((3-(3,4-difluorofenil)-5-etil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(2-fluoro-4-metilfen¡l)-3-(2-hidroxietil)-4-fenil-1 H- pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acético; ácido 2-(((7s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-(2-hidroxietil)-4-fenil-1 /-/-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((5-(3-hidroxipropil)-4-fenil-3-p-tolil-1 /-/-pirazol-1 - il)metil)c i clohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(3-hidroxipropil)-4-fenil-5-p-tolil-1 /-/-pirazol-1 - i I) metil) cid oh exil)metoxi) acético; 560 cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29 o una composición farmacéutica tal como en la reivindicación 30. 34. Un método para el tratamiento de PAH en un individuo, en donde el método comprende administrar al individuo que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29 o una composición farmacéutica tal como en la reivindicación 30. 35. El método tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque la PAH se selecciona de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH asociada con enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: escleroderma, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis Takayasu, polimiositis, y dermatomiositis; PAH asociada con enfermedad cardiaca congénita seleccionada de: defecto séptico atrial (ASD), defecto séptico ventricular (VSD) y conducto arterioso permeable en un individuo; PAH asociada con hipertensión portal; PAH asociada con infección HIV; PAH asociada con ingestión de un fármaco o toxina; 562 un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29 o una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 30. 37. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29, en la fabricación de un medicamento para modular la actividad de un receptor PGI2. 38. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29, en fabricación de un medicamento para agonizar un receptor PGI2. 39. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la a 29, en la fabricación de un medicamento para tratamiento de un trastorno transmitido por el receptor PGI2. 40. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la a 29, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de PAH. 41. El uso tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque la PAH se selecciona de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH asociada con enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: escleroderma, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis Takayasu, polimiositis, y dermatomiositis; 564 u otra enfermedad de los ojos con presión intraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, aterosclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD). 43. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29 o una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 30, para utilizarse en un método de tratamiento mediante terapia del cuerpo humano o de un animal 44. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29, o una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 30, para utilizarse en un método para modular la actividad de un receptor. 45. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la a 29, o una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 30, para utilizarse en un método para agonizar un receptor PGI2. 46. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la a 29, o una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 30, para utilizarse en un método de tratamiento de un trastorno 566 PAH asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) en un individuo. 49. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29, o una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 30, para utilizarse en un método del tratamiento de un trastorno seleccionado de agregación de plaquetas, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, ataque isquémico temporal, angina, ataque, lesión por reperfusión-isquemia, restenosis, fibrilación atrial, formación de coágulo sanguíneo, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, síntoma de asma, trastorno relaciona con diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presión intraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, lesión por reperf usión-isquemia, restenosis, aterosclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD). 50. Un proceso para preparar una composición, en donde el proceso comprende mezclar en adiciones el compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la
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