CN116194439A - Soce抑制剂及其治疗用途 - Google Patents

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C·布里加多
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Abstract

本发明提供在多种应用中用作治疗剂的SOCE抑制剂。本发明还涉及包含此类SOCE抑制剂的药物组合物、产品和试剂盒，以及使用SOCE抑制剂治疗多种疾病的方法。

Description

SOCE抑制剂及其治疗用途
相关申请
本申请要求于2020年5月19日提交的欧洲专利申请No.EP20175509.7的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
发明背景
钙池操纵性钙内流(SOCE)是细胞钙信号传导和维持细胞钙平衡的中心机制。其作用是提供细胞质Ca2+浓度的增加和补充细胞内Ca2+池含量。由SOCE引起的细胞内Ca2+浓度的升高是由多种质膜受体的活化诱导的，并且是由细胞内Ca2+池的耗尽引起的，其随后通过质膜Ca2+通道的开放触发细胞外Ca2+流入。
SOCE中涉及的蛋白质存在两个主要家族：基质相互作用分子家族(STIM1和STIM2)和ORAI(Orai1、Orai2和Orai3)家族。来自TRP通道大家族的TRPC(瞬时受体电位规范)通道也被描述为涉及SOCE的Ca2+可渗透通道。内质网(ER)Ca2+池的耗尽通过STIM触发该蛋白质易位至ER-质膜接合处来感测，其中STIM1与Orai/TRPC通道相互作用且随后允许细胞外Ca2+流入。在几乎所有细胞类型中，SOCE在许多生理过程中起重要作用。SOCE通道的开放导致许多不同的下游信号传导途径的活化，所述下游信号传导途径尤其调节细胞因子产生、基因表达以及细胞生长、增殖、分化、迁移和甚至细胞凋亡。
失调的SOCE涉及大量人类病症，包括免疫缺陷、自身免疫、骨骼和血管疾病、心肺和神经退行性疾病、过敏、哮喘、血栓形成、胰腺炎、炎性肠病、心血管病症和癌症，因此将SOC通道作为治疗这些病症的非常有吸引力的靶标。
SOCE抑制剂的最强理论是用于治疗炎性和免疫性病症，其典型地是慢性病症(例如类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化和哮喘)和癌症。作为实例，SOCE在癌症发展和进展(包括肿瘤细胞增殖、迁移、转移、侵袭和对细胞凋亡的抗性)中起重要作用。Ca2+内流的失调使得癌细胞获得适应性优势，其导致整个生物体的肿瘤发展、血管形成和转移。首先报道了SOCE，更具体地STIM1和Orai1在乳腺癌迁移和转移中的作用。其已在许多其它类型的癌症，诸如黑素瘤、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌和肾癌、肝细胞癌、胃癌和结肠直肠癌中进行报道。无疑对开发调节SOCE的分子存在兴趣。
由于SOCE几乎在30年前被描述，已经鉴定了许多抑制这种钙内流过程的分子。作为SOCE的主要组分的ORAI和STIM的发现在十年半前已经极大地有助于加强对作为药物靶标的SOCE的兴趣并且已经导致SOC通道抑制剂的开发。已经开发了几类SOCE抑制剂(主要是ORAI抑制剂)，它们有希望用于进一步的药物开发。然而，它们中只有极少数已经达到临床试验，主要是因为与SOCE抑制剂相关的挑战，例如化合物的药理学、安全性和毒理学特性。
经常提到的关注是SOCE组分(Orai1和STIM1)的普遍存在的表达和这种Ca2+内流的大范围的细胞功能可能导致多种组织中SOCE抑制的许多不希望的作用。在具有全局Orai1或STIM1缺失的小鼠模型中的体内实验数据和在ORAI1或STIM1中携带功能丧失或无效突变的SCID(重度联合免疫缺陷)患者的临床表型证实SOCE的完全抑制可能具有有害作用。然而，除了免疫功能障碍之外，SCID患者的临床表型似乎限于骨骼肌、汗腺、牙釉质和眼平滑肌。此外，ORAI或STIM1中任何功能和突变的无效或丧失的杂合患者大多是无症状的。总之，提示SOCE的部分降低可以被很好地耐受，并且这些SOCE通道阻断剂不会不利地影响功能。
因此，本领域仍需要充分减少Ca2+流入但仍具有显著功能生物效应而不诱导副作用的SOCE调节剂。
发明内容
本发明涉及新的SOCE抑制剂、其作为治疗剂的用途、其药物组合物和使用SOCE抑制剂的治疗方法。更具体地，本发明基于开发新的小分子，其在不同细胞系中表现出对钙信号传导的抑制作用，但不影响其它细胞过程，如细胞存活、细胞增殖和细胞迁移。
因此，本发明提供具有化学式(I)的芳族唑类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、或其衍生物、或其前药：
Figure BDA0004113846220000031
其中：
R1是1、2、3、4或5个取代基，其中每个取代基独立地选自H、OH、卤素、NH2、烷氧基、芳氧基、OCH2OR，其中R是烷基，和O-THP，其中THP是四氢吡喃基；
A是CH2或O；
如果A是CH2，则n＝0、1或2，并且如果A是O，则n＝2或3；
Z是O、NH、NHCO或CONH、NR，其中R是烷基、NHSO2或SO2NH；
X是以下基团之一：
Figure BDA0004113846220000032
其中：
R2是H、Cl、Br或CF3；
R3是1、2、3或4个取代基，其中每个取代基独立地选自H、OH、CF3、F、Cl、NH2、COOH和CONH2；
R4是1、2或3个取代基，其中每个取代基独立地选自H、F、CF3和烷基；并且
R5是1或2个取代基，其中每个取代基独立地选自H、F和CF3。
在芳族唑类化合物中，第二苯环可以是邻位、间位或对位取代的。在某些实施方案中，在该芳族唑类化合物中，第二苯环是间位或对位取代的。
在某些实施方案中，芳族唑类化合物具有化学式(I)，其中Z＝O。
在某些实施方案中，其中Z＝O的芳族唑类化合物具有化学式(II)：
Figure BDA0004113846220000041
其中R1、A、n和X如上所述。
在化学式(II)的芳族唑类化合物中，第二苯环可以是邻位、间位或对位取代的。在某些实施方案中，在该芳族唑类化合物中，第二苯环是间位或对位取代的。
在某些实施方案中，其中Z＝O的芳族唑类化合物具有化学式(III)：
Figure BDA0004113846220000042
其中R1、A、n、R2和R3如上所述。
在化学式(III)的芳族唑类化合物中，第二苯环可以是邻位、间位或对位取代的。在某些实施方案中，在该芳族唑类化合物中，第二苯环是间位或对位取代的。
在某些实施方案中，芳族唑类化合物具有表A、B和C中任一个，特别是表A中所示的化合物之一的化学式。
在某些实施方案中，芳族唑类化合物选自下组：
Figure BDA0004113846220000051
在其它实施方案中，芳族唑类化合物具有化学式(I)，其中Z＝CONH。
在某些实施方案中，其中Z＝CONH的芳族唑类化合物具有化学式(II’)：
Figure BDA0004113846220000052
其中R1、A、n和X如上所述。
在化学式(II’)的芳族唑类化合物中，第二苯环可以是邻位、间位或对位取代的。在某些实施方案中，在该芳族唑类化合物中，第二苯环是间位或对位取代的。
在某些实施方案中，其中Z＝CONH的芳族唑类化合物具有化学式(III’)
Figure BDA0004113846220000053
其中R1、A、n、R2和R3如上所述。
在化学式(III’)的芳族唑类化合物中，第二苯环可以是邻位、间位或对位取代的。在某些实施方案中，在该芳族唑类化合物中，第二苯环是间位或对位取代的。
在某些实施方案中，芳族唑类化合物具有表8中所示的酰胺基类似物(7a、7b、7c和7d)之一的化学式。
在其它实施方案中，芳族唑类化合物具有化学式(I)，其中Z＝SO2NH。
在某些实施方案中，其中Z＝SO2NH的芳族唑类化合物具有化学式(II")
Figure BDA0004113846220000061
其中R1、A、n和X如上所述。
在化学式(II")的芳族唑类化合物中，第二苯环可以是邻位、间位或对位取代的。在某些实施方案中，在该芳族唑类化合物中，第二苯环是间位或对位取代的。
在某些实施方案中，其中Z＝SO2NH的芳族唑类化合物具有化学式(III")，
Figure BDA0004113846220000062
其中R1、A、n、R2和R3如上所述。
在化学式(III″)的芳族唑类化合物中，第二苯环可以是邻位、间位或对位取代的。在某些实施方案中，在该芳族唑类化合物中，第二苯环是间位或对位取代的。
在某些实施方案中，芳族唑类化合物具有表9中所示的磺酰胺基类似物(9a、9b、9c和9d)之一的化学式。
如本文所述的芳族唑类化合物，其中所述芳族唑类化合物是SOCE抑制剂。
本发明还提供如上定义的芳族唑类化合物，其用作治疗剂。
本发明还提供如上定义的芳族唑类化合物，其用于治疗与SOCE失调或功能障碍相关的疾病。
在某些实施方案中，与SOCE失调或功能障碍相关的疾病选自下组：炎性疾病、免疫缺陷疾病、自身免疫疾病、过敏、心血管疾病、心肺疾病、血管疾病、神经退行性疾病、骨骼肌疾病、血栓形成和癌症。
特别地，与SOCE失调或功能障碍相关的疾病可以选自下组：炎性肠病、胰腺炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、哮喘、银屑病和癌症。
本发明还提供药物组合物，其包含有效量的如上定义的芳族唑类化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供药物组合物，其用作治疗剂，特别是用于治疗与SOCE失调或功能障碍相关的疾病，例如本文定义的那些。
本发明还涉及如上定义的芳族唑类化合物用于制备药物，特别是用于治疗与SOCE失调或功能障碍相关的疾病(例如本文定义的那些)的药物的用途。
本发明还涉及治疗受试者中与SOCE失调或功能障碍相关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如上定义的芳族唑类化合物的步骤。与SOCE失调或功能障碍相关的疾病如本文所定义。
通过阅读以下优选实施方案的详细描述，本发明的这些和其它目的、优点和特征对于本领域普通技术人员将变得显而易见。
附图简要说明
图1.用于制备在末端侧链上不带有游离羟基官能团的带有苯并咪唑、吲唑、吡唑和三唑平台的N-苯基烷基唑类SOCE抑制剂的化学方案。
图2.用于制备在末端侧链上具有游离羟基官能团的带有苯并咪唑、吲唑、吡唑和三唑平台的N-苯基烷基唑类SOCE抑制剂的化学方案。
图3.在B细胞系中通过6αa、GSK-7975-A和SKF-93365的SOCE抑制。当在Ca2+再添加时添加本发明化合物6αa(DAD3-473)、SOCE抑制剂GSK-7975A和SOCE抑制剂SKF-93365时，使用毒胡萝卜素抑制ER Ca2+池耗尽后的JOK B细胞的SOCE抑制。每种化合物以5mM(A)的终浓度或25mM(B)的终浓度添加。
图4.在B细胞系中通过6αa、GSK-7975-A和SKF-93365的SOCE抑制。当在添加毒胡萝卜素之前的不同时间添加本发明的化合物6αa(DAD 3-473)、SOCE抑制剂GSK-7975A和SOCE抑制剂SKF-93365时，使用毒胡萝卜素抑制ER Ca2+池耗尽后的JOK B细胞的SOCE。将每种化合物以25mM的终浓度温育5分钟(A)、15分钟(B)或30分钟(C)。
图5.6αa、GSK-7975-A和SKF-93365对B细胞(JOK)生长、细胞凋亡和细胞周期的影响。用递增浓度的本发明化合物6αa(DAD3-473)(A、D和G)、SOCE抑制剂GSK-7975A(B、E和H)或SOCE抑制剂SKF-93365(C、F和I)处理JOK细胞24小时。分别使用CCK-8细胞增殖测定、LIVE/DEAD细胞活力测定和膜联蛋白V/FITC-PI染色进行细胞增殖、细胞死亡和细胞凋亡测定。数据表示平均值±S.E.M.(n＝3)。对照细胞的值被认为是100％。用指定浓度的6αa(J)、SKF-96365(K)处理的细胞的细胞周期分布结果，其中处理终点为48小时，使用PI染色，随后进行FACS分析。数据表示平均值±S.E.M.(n＝2)。使用双尾非配对t检验进行统计分析。
图6.6αa、GSK-7975-A和SKF-93365对B细胞跨上皮迁移的体外作用。在每个实验方法中，用2种不同浓度(5μM和20μM)的SOCE抑制剂GSK-7975A(A)、SOCESKF-93365(B)和本发明化合物6αa(DAD3-473)(C)处理JOK细胞24小时。24小时后评估不同抑制剂对跨上皮迁移的作用。直方图代表每个试验条件的单个值和n次观察的平均值±SEM。将数据标准化为用DMSO对照处理的细胞获得的平均值。数据通过非参数Mann Withney分析进行分析，*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001。
图7.6αa、GSK-7975-A和SKF-93365对B细胞死亡的体外作用。用两种不同浓度的三种SOCE抑制剂(5μM和20μM)或用对照DMSO处理JOK细胞24小时。将经受GSK-7975A(A)、SKF-93365(B)和6αa(DAD3-473)(C)处理的活细胞、坏死细胞或凋亡细胞的百分比相对于DMSO处理条件标准化。直方图显示了用GSK-7975A(D)、SKF-93365(E)和6αa(DAD3-473)(F)处理后在各实验条件下检测到的凋亡细胞(膜联蛋白/PI阳性细胞)的量。数据表示为n次观察的平均值±SEM(n＝2)。数据用非参数Mann Withney分析进行分析，*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001。
图8.6αa、GSK-7975-A和SKF-93365对HUVEC细胞死亡的体外作用。用两种不同浓度(5μM和20μM)的三种SOCE抑制剂(5μM和20μM)或用对照DMSO处理HUVEC细胞24小时。在膜联蛋白/碘化丙啶标记后通过流式细胞术分析细胞死亡。将经受GSK-7975A(A)、SKF-93365(B)和6αa(DAD3-473)(C)处理的活细胞、坏死细胞和凋亡细胞的百分比标准化为DMSO处理条件。直方图显示了用GSK-7975A(D)、SKF-93365(E)和6αa(DAD3-473)(F)处理后在每种实验条件下检测到的凋亡细胞(膜联蛋白/PI阳性细胞)的量。数据表示为n次观察的平均值±SEM(n＝2)。数据用非参数Mann Withney分析进行分析，*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001。
图9.6αa、GSK-7975-A和SKF-93365对胰腺癌细胞(PANC-1)增殖的作用。在每个实验方法中，用以2种不同浓度(5mM和20mM)使用的(A)SOCE抑制剂GSK-7975A、(B)SOCE抑制剂SKF-93365和(C)本发明化合物6αa(DAD3-473)处理PANC-1细胞24小时。使用MTS测定进行Panc-1-Wt细胞增殖的评估。直方图代表每个实验条件的单个值和n次观察的平均值±SEM。将数据标准化为未处理细胞的平均值。数据通过非参数Mann Withney分析进行分析，*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001。
图10.6αa、GSK-7975-A和SKF-93365对胰腺癌细胞细胞毒性的体外作用。在每个实验方法中，用以2种不同浓度(5pM和20pM)使用的(A)SOCE抑制剂GSK-7975A、(B)SOCE抑制剂SKF-93365和(C)本发明化合物6αa(DAD3-473)处理PANC-1细胞24小时。用细胞毒性绿色测定评估细胞毒性作用。直方图代表每个实验条件的单个值和n次观察的平均值±SEM。将数据标准化为未处理细胞的平均值。数据通过非参数Mann Withney分析进行分析，*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001。
图11.6αa、GSK-7975-A和SKF-93365对胰腺癌细胞死亡的体外作用。用2种不同浓度(5和20pM)的(A)GSK-7975A、(B)SKF-93365和(C)6αa(DAD3-473)或用对照DMSO处理PANC-1细胞24小时。使用膜联蛋白/碘化丙啶标记通过流式细胞术分析细胞死亡。将经受SOCE抑制剂处理的活细胞、坏死细胞和凋亡细胞的百分比标准化为用DMSO处理条件获得的值。数据表示为n次观察的平均值±SEM(n＝4)。
具体实施方式
特定优选实施方案的详细描述
如上所述，本发明提供SOCE抑制剂、其药物组合物及其在多种治疗应用中的用途。
I-SOCE抑制剂
本发明提供了数种SOCE抑制剂。如本文所用，术语“钙池操纵性钙内流”(或“SOCE”)是指从细胞内钙池释放钙离子诱导钙流入穿过质膜的机制。术语“SOCE抑制剂”和“SOCE阻断剂”在本文中可互换使用；并且是指减少、阻断、抑制或消除钙池耗尽后活化的Ca2+流入或Ca2+内流的化合物、分子或药剂，而与用于实现该结果的具体作用机制无关。术语“Ca2+流入”和“Ca2+内流”在本文中可互换使用，并且是指Ca2+从细胞外介质进入细胞的细胞质。钙从作为钙池位点的细胞内细胞器向细胞质中的移动也称为从池中“钙释放”。
A.SOCE抑制剂
特别地，本发明提供N-苯基烷基唑类衍生物，其对钙信号传导显示抑制作用，但不显著影响其它细胞过程，诸如细胞存活、细胞增殖和细胞迁移。N-苯基烷基唑类衍生物包括以下之一：苯并咪唑、吲唑、吡唑和三唑基团并且在末端链上具有或不具有游离羟基官能团。更具体地，本发明提供具有化学式(I)的芳族唑类化合物：
Figure BDA0004113846220000111
其中：
R1是1、2、3、4或5个取代基，其中每个取代基独立地选自H、OH、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、烷氧基、芳氧基、OCH2OR，其中R是烷基，和O-THP，其中THP是四氢吡喃基；
A是CH2或O；
如果A是CH2，则n＝0、1或2，并且如果A是O，则n＝2或3；
Z是O、NH、NHCO、NR，其中R是烷基、NHSO2或SO2NH；
X是以下基团之一：
Figure BDA0004113846220000112
其中：
R2是H、Cl、Br或CF3；
R3是1、2、3或4个取代基，其中每个取代基独立地选自H、OH、CF3、F、Cl、NH2、COOH和CONH2；
R4是1、2或3个取代基，其中每个取代基独立地选自H、F、CF3和烷基；并且
R5是1或2个取代基，其中每个取代基独立地选自H、F和CF3。
如本文所用，术语“烷基”是指1至10个碳原子(C1-C10烷基)，例如1至8个碳原子(C1-C8烷基)或1至5个碳原子(C1-C5烷基)的单价直链或支链基团饱和烃。代表性的饱和直链烷基包括甲基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；而饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基-戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基-丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基-己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。烷基可以任选地被取代，如下文所定义。
如本文所用，术语“任选取代”表示所描述的特定基团可具有一个或多个被非氢取代基替代的氢取代基。在本发明的上下文中，烷基被取代至这种取代在化学上有意义的程度。取代基的实例包括但不限于硝基(-NO2)、磺基(-SO4-)、氰基(-CN)、卤素(F、Br、Cl、I)、胺(-NR”2，其中每个R”独立地为H或烷基)、羟基(-OH)、醛(-CHO)、酮(Ri-CO-Rii)、酯(-Ri-COO-Rii或-Ri-OCO-Rii)、酰胺(-Ri-CO-NRiiRiii或Rii-NRiii-CO-Ri)、羧酸(-COOH或-COOM，其中M为合适的阳离子，例如钠或钾)或磺酸(-SO3H或-Ri-SO3H)基团。
如本文所用，术语“烷氧基”是指直链或支链-OR基团，其中R为烷基。优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“芳氧基”是指直链或支链-OAr基团，其中Ar为芳基。术语“芳基”是指芳族基团，诸如苯基、联苯基或萘基，其中所述苯基、联苯基或萘基可以任选地被一个、两个或三个独立地选自硝基、磺基、氰基、卤素、胺、羟基、醛、酮、酯、酰胺、羧酸或磺酸基团(如上所述)的基团取代。在某些实施方案中，优选的芳氧基是苯氧基。
式(I)的芳族唑类化合物的第二苯环可以是邻位、间位或对位取代的。在某些实施方案中，式(I)的芳族唑类化合物的第二苯环是间位或对位取代的。
在其它实施方案中，化学式(I)的芳族唑类化合物是Z＝O，即具有化学式(II)：
Figure BDA0004113846220000131
其中R1、A、n和X如上所述。
式(II)的芳族唑类化合物的第二苯环可以是邻位、间位或对位取代的。在某些实施方案中，式(II)的芳族唑类化合物的第二苯环是间位或对位取代的。
在某些实施方式中，芳族唑类化合物具有化学式(III)：
Figure BDA0004113846220000132
其中R1、A、n、R2和R3如上所述。
式(III)的芳族唑类化合物的第二苯环可以是邻位、间位或对位取代的。在某些实施方案中，式(III)的芳族唑类化合物的第二苯环是间位或对位取代的。
在某些实施方案中，芳族唑类化合物选自下组：表A、表B和表C中所示的化合物。
表A.1-[4-(苯基烷氧基)苯基乙基]-1H-苯并[d]咪唑6α和取代的1-[4-(苯基烷氧基)-苯基乙基]-1H-吲唑6αf，6α(x，y)的化学结构。
Figure BDA0004113846220000141
表B.1-[4-(苯基烷氧基)苯基乙基]-1H-吡唑6βc和取代的1-[4-(苯基烷氧基)苯基乙基]-1H-1,2,4-三唑6β(j-1)的化学结构。
Figure BDA0004113846220000151
表C.1-(4-羟基苯基烷基)-1H-唑类12α的化学结构。
Figure BDA0004113846220000161
在某些优选实施方案中，芳族唑类化合物选自下组：
Figure BDA0004113846220000162
在某些实施方案中，化学式(I)的芳族唑类化合物是Z＝CONH，即具有化学式(II’)。
在某些实施方案中，该芳族唑类化合物具有化学式(I)，其中Z＝CONH并且X是：
Figure BDA0004113846220000163
其中R2为H、Cl、Br或CF3，且R3为1、2、3或4个取代基，其中各取代基独立地选自H、OH、CF3、F、Cl、NH2、COOH和CONH2。芳族唑类化合物则具有化学式(III’)。
在某些实施方案中，芳族唑类化合物具有表8中所示的酰胺基类似物(7a、7b、7c和7d)之一的化学式。
在某些实施方案中，芳族唑类化合物具有化学式(I)，其中Z＝SO2NH，即具有化学式(II”)。
在某些实施方案中，该芳香族唑化合物具有化学式(I)，其中Z＝SO2NH并且X是：
Figure BDA0004113846220000171
其中R2为H、Cl、Br或CF3，且R3为1、2、3或4个取代基，其中各取代基独立地选自H、OH、CF3、F、Cl、NH2、COOH和CONH2。所述芳族唑类化合物则具有化学式(III”)。
在某些实施方案中，芳族唑类化合物具有表9中所示的磺酰胺基类似物(9a、9b、9c和9d)之一的化学式。
B.SOCE抑制剂的制备
根据本发明的SOCE抑制剂可使用本领域已知的多种合适方法中的任一种制备。示例性的合成反应方案示于图1和2中并描述于以下实验部分中。合成方案仅仅是可以合成本发明化合物的一些方法的说明，并且本领域技术人员可以容易地对这些合成反应方案进行各种修改。特别地，当提及具体的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等时，应理解也可使用本领域已知的其它碱、酸、试剂、偶联剂、溶剂等，因此包括在本发明的范围内。可以如本领域已知的那样使用的反应条件和参数如温度、压力、反应持续时间等的变化也在本发明的范围内。用于制备SOCE抑制剂的起始材料和试剂可购自商业供应商或通过以下常规程序制备。
如果需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应方案的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。纯化的材料可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据来表征。
使用一般反应方案获得的化合物(SOCE抑制剂)的纯度可能不足。它们可以通过使用本领域已知的用于纯化有机化合物的任何方法来纯化，例如结晶、色谱法等。
C.SOCE抑制剂盐、溶剂化物、水合物、衍生物和前药
在某些实施方案中，本发明的SOCE抑制剂作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物提供。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药用盐的制备是本领域公知的。当在药物活性化合物(例如本发明的化合物)的结构中存在酸性基团时，可通过使化合物与无毒无机碱(包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化铵、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化铜和氢氧化镁)接触来制备药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可通过使化合物与无毒有机碱(包括但不限于精氨酸、甜菜碱、组氨酸、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、L-葡糖胺等)接触来制备药学上可接受的盐。在一些实施方案中，当碱性基团存在于药物活性化合物(如本发明化合物)的结构中时，可通过使化合物与无毒酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、硝酸、葡糖酸、苹果酸、谷氨酸和琥珀酸)接触来制备药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，溶剂化物形式称为“水合物”；当溶剂是醇时，形成的溶剂化物称为醇化物。水合物通过一个或多个水分子与一个物质分子结合形成，其中水保持其作为H2O的分子状态。本发明化合物的药物溶剂化物或水合物可通过冷冻干燥化合物在水或任何其它合适溶剂(例如甲醇、乙醇、DMSO、乙酸、异丙醇、乙酸乙酯、乙醇胺)中的溶液来形成。制备溶剂化物和水合物的一般方法是本领域公知的。
本发明还涵盖本文所述的SOCE抑制剂的衍生物。如本文所用，本文所述的“SOCE抑制剂的衍生物”是具有衍生自母体化合物(本文公开的SOCE抑制剂之一)的结构的化合物，并且其结构与本文公开的那些充分相似，并且基于该相似性，本领域技术人员将预期表现出与母体化合物相同或相似的活性和效用，或诱导作为前体的与母体化合物相同或相似的活性和效用。示例性的衍生物包括酯、酰胺、酯或酰胺的盐、母体化合物的聚乙二醇化衍生物和母体化合物的N-氧化物。
本发明还涵盖本文所述的SOCE抑制剂的前药。如本文所用，术语“SOCE抑制剂的前药”是指通过在生理条件下与酶、胃酸反应或在活体中通过氧化、还原、水解或酶促反应在体内快速转化成本文提供的化学式的母体化合物的化合物。前药的实例包括其中羧基被酯化的化合物。此类前药可根据本领域熟知的方法制备。
D.SOCE抑制剂生物学性质
已测试本文提供的化合物抑制SOCE的能力且结果呈现于下文实验部分中的表4-7中。
化合物或试剂对细胞内钙的作用可使用提供对细胞(包括细胞溶质和细胞内细胞器或补体)钙和/或Ca2+进入以下、在以下内或离开以下：细胞、细胞器、钙池或其部分(例如膜)的移动的直接或间接评估或测量的各种方法来监测。多种方法可用于评估钙水平和钙阳离子移动或通量。使用的具体方法和使用的条件将取决于是否监测或评估细胞内钙的具体方面。例如，在一些方面，试剂和条件可用于特异性评估钙池操纵的钙内流、静息细胞溶质钙水平、钙缓冲和钙水平以及细胞内细胞器和钙池的摄取或释放。或者，化合物或试剂对细胞内钙的作用可使用例如细胞、细胞内细胞器或钙池隔室、膜(包括例如分离的膜、贴片或脂质双层)或无细胞测定系统(例如外向外膜囊泡)来监测或评估。
可用于研究SOCE抑制剂的体外或离体抑制作用的测定法是本领域已知的，参见例如：Vetter,Adv.Exp.Med.Biol.,2012,740:45-82；Zhang et al.,Methods Mol.Biol.,2018,1843:1-16；Zhang et al.,Methods Mol.Biol.,2018,1843:17-39；Redondo et al.,Methods Mol.Biol.,2018,1843:69-82；Riva et al.,J.Med.Chem.,2018,61:9756-9783；Pan et al.,J.Vis.Exp.,2012,60:3415；Pan et al.,Methods Mol.Biol.,2018,1843:55-62；Oh-Hara and Lu,“Calcium Entry Channels in Non-Excitable Cells”,Boca Raton(FL)；CRC Press/Taylor&Francis,2018,Chapter 6；Stauderman,Cell Calcium,2018,74:147-159；and Sadaghiani et al.,Chem.Biol.,2014,21:1278-1292。
由钙池操纵的钙内流调节的过程包括但不限于钙钠活化、钙调磷酸酶活化、肥大细胞脱粒和炎症介质的释放、钙依赖性转录因子(例如活化T细胞的核因子(NFAT)、核因子κB(NFκB)和/或c-JunN-末端激酶(JNK))的活化、NFAT去磷酸化、NFAT核易位、NFAT依赖性基因调节、由此类转录因子调节的分子的表达、释放和/或活性(例如细胞因子表达、释放或活性细胞因子释放)。
因此，化合物对SOCE的抑制作用可通过检测对钙内流介导的事件的作用来评估。例如，可以检测或测定钙调节蛋白(如钙调蛋白和钙调磷酸酶)的活性；钙调节的转录因子(如NFAT、JNK和NFκB)的调节、定位和/或活性；以及对基因表达的影响，例如由钙调节的转录因子调节的基因，例如细胞因子基因表达(如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-8、IL-13)的表达，以及肿瘤坏死因子α(TNFα)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)和γ-干扰素(g-IFN)和/或与这些基因的启动子或调节元件连接的报道基因的表达。对细胞内钙的影响也可通过检测或测定肽和蛋白质的分泌和/或释放，如细胞因子(如IL-2)的分泌，以及炎症介质(如组胺和β-己糖胺酶)的脱粒和释放来评估。
II-SOCE抑制剂的治疗用途
由于它们的生物活性，本发明的SOCE抑制剂可用作治疗剂。失调的SOCE涉及大量人类病症，包括免疫缺陷疾病(Feske et al.,Nature,2006,441:179-185)、自身免疫疾病(Bhuvaneshwari et al.,Curr.Drug Targets,2020,21(1),doi:10.2174/1389450120666190926150258)、心血管疾病(Groschner et al.,Adv.Exp.Med.Biol.,2017,993:473-503)、骨骼疾病(Michelucci et al.,Cell Calcium,2018,76:101-115)、心肺疾病(Rode et al.,Physiology,2018,33:261-268；Spinelli et al.,Am.J.Physiol.Cell Physiol.,2016,310:C402-413)、神经退行性疾病(Wegierski etal.,Cell Calcium,2018,74:101-111)、过敏(Peters-Golden et al.,Clin.Exp.Allergy,2006,36:689-703)、哮喘(Kaur et al.,Pulm.Pharmacol.Ther.,2015,35:67-74)、血栓形成(Braun et al.,Blood,2008,113:2056-2063；Mammadova-Bach et al.,Cell Calcium,2019,77:39-48)、胰腺炎(Gerasimenko et al.,PNAS USA,2013,110:13186-13191)、炎性肠病(Feske et al,Nature Rev.Immunol.,2007,7:690-702)和癌症(Yang et al.,CancerCell,2009,15:124-134；Hanahan etal.,Cell,2000,100:57-70；Xi et al,Int.J.Cancer,2016,138:2067-2077；Chen et al.,Cancers,2019,11:E899；Bong et al.,Biochim.Biophys.Acta Mol.Cell Res.,2018,1865:1786-1794；Chalmers et al.,CellCalcium,2018,74:160-167)。
A.适应症
因此，本发明涉及本文所述的SOCE抑制剂，其用作治疗受试者中与SOCE失调或功能障碍相关的疾病的治疗剂。本发明还涉及如本文所述的SOCE抑制剂在制备用于治疗与SOCE失调或功能障碍相关的疾病的药物中的用途。本发明还涉及治疗受试者中与SOCE失调或功能障碍相关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的SOCE抑制剂的步骤。
如本文所用，术语“受试者”是指人或另一种哺乳动物(例如灵长类动物、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、马、牛、猪、骆驼等)。在本发明的许多实施方案中，受试者是人。在该实施方案中，受试者通常被称为“个体”或“患者”。术语“个体”和“患者”不表示特定年龄。
术语“治疗”在本文中用于表征旨在(1)延迟或预防疾病或病症发作；(2)减缓或停止疾病或病症的症状的进展、加重或恶化；(3)改善疾病或病症的症状；或(4)治愈疾病或病症的方法或过程。治疗可以在疾病或病症发作之前施用，用于预防或防止作用。或者或另外地，治疗可以在疾病或病症开始后施用，用于治疗作用。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指化合物(本文为SOCE抑制剂)在必要的剂量和时间段下有效实现所需生物或医学应答或结果的量。化合物的治疗有效量可根据诸如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重，化合物在受试者中引起所需反应的能力和施用途径等因素而变化。可以根据本领域已知的方法确定个体的治疗有效量。可以调整剂量方案以提供最佳治疗响应。基于这些或其它方法调节剂量以实现最大功效在本领域中是公知的，并且在受过训练的医师的能力范围内。治疗有效量也是其中治疗有益效果超过化合物的任何毒性或有害效果的量。治疗有效量可以由单剂量或多剂量组成。因此，本文所述的本发明的SOCE抑制剂的施用可以在一定时间段内恒定或周期性且以特定间隔，例如每小时、每天、每周(或以某一其它多天间隔)、每月、每年(例如以定时释放形式)。或者，递送可在给定时间段内多次发生，例如每周两次或更多次、每月两次或更多次等。递送可以是持续一段时间的连续递送，例如静脉内递送。
“治疗所需的生物学或医学应答或结果”应理解为与未被施用该量的相应受试者相比，疾病、病症或副作用的改进治疗、治愈、预防或改善，或疾病或病症在受试者中的进展速度的降低。术语“治疗所需的生物学或医学应答”还包括正常生理功能的增强。
如本文所用，术语“与SOCE失调或功能障碍相关的疾病”是指特征在于SOCE的细胞钙信号传导机制受损、紊乱、扰动或失衡的任何疾病、病症或病状。该疾病可以是先天性的或获得性的。该术语还涵盖与STIM/ORAI的缺失、无效或功能获得突变相关的所有病理。
已知与SOCE失调或功能障碍相关的疾病种类的实例包括但不限于炎性疾病、免疫系统疾病、心血管疾病、心肺疾病、血管疾病、神经退行性疾病、骨骼肌疾病、血栓形成和癌症。
在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防炎性疾病。如本文所用，术语“炎性疾病”是指以机体组织的炎症为特征或具有炎性组分的疾病、病症或障碍。炎性疾病可由正常免疫应答的失调引起或触发。可使用本文所述的SOCE抑制剂治疗的炎性病症的实例包括但不限于许多机体系统的疾病，诸如：
-肌肉骨骼系统的炎性疾病，包括肌炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、痛风性关节炎、急性假性痛风、赖特综合征、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、皮肌炎和与骨吸收增加相关的骨疾病；
-肺系统的炎性疾病，包括胸膜炎、肺纤维化或结节、限制性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；
-心血管系统的炎性疾病，包括主动脉瓣狭窄、再狭窄、心律失常、冠状动脉炎、心肌炎、心包炎、雷诺氏现象、全身性血管炎、血管生成、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、血栓形成和心肌梗塞；
-胃肠系统的炎性疾病，包括运动障碍、吞咽困难、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、未确定型结肠炎、坏死性小肠结肠炎、回肠炎、感染性结肠炎和巴雷特综合征)和胰腺炎；
-泌尿生殖系统的炎性疾病，包括间质性膀胱炎、肾小管性酸中毒、阴道炎和尿脓毒症；
-皮肤的炎性疾病，包括紫癜、血管炎硬皮病、硬皮炎、湿疹和银屑病；
-神经系统的炎性疾病，包括中枢神经系统病症、颅和外周神经病、外周神经病、神经根病、脊髓或马尾神经压迫伴感觉和运动损失、和多发性硬化(MS)；
-中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、认知功能障碍、多发性硬化(MS)、AIDS相关的神经变性、阿尔茨海默病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎：
-眼科体系的炎性疾病，包括虹膜睫状体炎、干燥性角结膜炎、葡萄膜炎、角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、交感性眼炎和眼内炎；
-血液系统的炎性疾病，包括慢性贫血和血小板减少症；
-肾系统的炎性疾病，包括肾的淀粉样变性、肾小球肾炎、肾病和肾衰竭；以及
-其它炎性疾病，例如结核病、麻风病、结节病、梅毒、干燥综合征、膀胱炎、纤维肌痛、纤维化、败血性休克、内毒素性休克、手术并发症、系统性红斑狼疮(SLE)、移植相关动脉病、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、慢性移植排斥。
在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防免疫病症。术语“免疫病症”和“免疫系统疾病”在本文中可互换使用，并且是指由免疫系统作为整体或其任何组成部分的功能障碍或机能障碍引起的疾病或病症或异常，包括自身免疫病症。免疫病症可以是先天性的或获得性的，其特征在于免疫系统的组分受到影响或免疫系统或其组分过度活跃。免疫病症包括具有免疫组分的那些疾病、病症或病状以及基本上或完全由免疫系统介导的机制引起的那些疾病、病症或病状。因为许多免疫病症由炎症引起或导致炎症，所以在被认为是免疫病症的病症和被认为是炎症病症的病症之间存在一些重叠。为了本发明的目的，在这种重叠病症的情况下，其可以被认为是免疫病症或炎性病症。
特别地，术语“免疫系统疾病”和“免疫病症”是指免疫系统的一系列病症，包括免疫缺陷病症、自身免疫病症和过度活跃的免疫应答(过敏性病症)。
因此，在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防免疫缺陷病症。如本文所用，术语“免疫缺陷病症”是指当机体的免疫应答减少或不存在时发生的疾病、病症或病状。当疾病为先天性或遗传性时，称为原发性免疫缺陷疾病；当疾病是获得性的时，它被称为继发性免疫缺陷疾病。可使用本文所述的SOCE抑制剂治疗的原发性免疫缺陷疾病的实例包括(但不限于)X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)、常见可变免疫缺陷(CVID)、重度联合免疫缺陷(SCID)(称为淋巴细胞增多症或“泡泡中的小孩”疾病)、狄乔治综合征和威斯科特-奥德里奇综合征。当外部来源(如毒性化学品或感染)侵袭机体(例如严重烧伤、化疗、放射、糖尿病、营养不良、免疫抑制药物)时，发生继发性免疫缺陷病症。可使用本文所述的SOCE抑制剂治疗的继发性免疫缺陷疾病的实例包括但不限于AIDS、免疫复合物疾病，如病毒性肝炎、骨髓和血细胞的癌症(白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤)。
在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防自身免疫病症。如本文所用，术语“自身免疫病症”是指当免疫系统错误地攻击和破坏其自身的机体细胞、组织和/或器官时发生的疾病或病症或异常。可使用本文所述的SOCE抑制剂治疗的自身免疫病症的实例包括但不限于：
-皮肤的自身免疫病症，诸如银屑病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、斑秃、大疱性类天疱疮和白癜风；
-胃肠系统的自身免疫病症，诸如腹部疾病、炎性肠病(例如克罗恩病)、溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎、原发性硬化、胆管炎和自身免疫性胰腺炎；
-内分泌腺的自身免疫病症，诸如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性卵巢炎、睾丸炎和肾上腺自身免疫性病症，例如艾迪生病；
-多种器官的自身免疫病症，例如包括结缔组织和肌肉骨骼系统疾病(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病，例如强直性脊柱炎和牛皮癣关节炎)、移植物抗宿主病(GVHD)；
-神经肌肉体系的自身免疫性病症，例如多发性硬化(MS)、重症肌无力、伊顿-朗伯肌无力综合征、自身免疫性神经病(例如格-巴二氏病)、自身免疫性葡萄膜炎、青少年肌炎、自身免疫性视网膜病、急性炎性脱髓鞘性多神经病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、脑脊髓炎、神经肌强直、僵硬综合征和副肿瘤性神经病症；
-血液的自身免疫病症，诸如自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症；和自身免疫性淋巴组织增生综合征；
-血管的自身免疫病症，诸如暂时性关节炎、抗磷脂综合征、脉管炎综合征，例如韦格纳肉芽肿病和贝切特氏病；冷球蛋白血症、系统性坏死性血管炎、巨细胞性动脉炎、结节性多动脉炎、胃灼热综合征、超敏性血管炎、高安动脉炎、川崎病和冷球蛋白血症；
-眼睛的自身免疫性病症，诸如自身免疫性葡萄膜炎美尼尔氏病和自身免疫性内耳疾病；
-肾脏的自身免疫病症，诸如肾小球肾炎；以及
-外分泌腺的自身免疫性疾病，诸如舍格伦综合征、雷诺现象、Ig1相关疾病。
在其它实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防过敏性病症。如本文所用，术语“过敏性病症”是指与针对正常无害物质的过敏应答相关的疾病、病状或病症。这些物质可以存在于环境中(例如室内空气污染物和空气过敏原)，或者它们可以是非环境的(例如引起皮肤病或食物过敏的那些)。过敏性病症的实例包括但不限于鼻炎(诸如过敏性鼻炎，例如花粉热)、鼻窦炎(sinusitis)，鼻窦炎(rhinosinusitis)、过敏性结膜炎、慢性或复发性中耳炎、药物和疫苗反应、昆虫刺痛反应、乳胶过敏、结膜炎、荨麻疹(包括慢性特发性荨麻疹)、过敏性和类过敏性反应、特应性皮炎、接触性皮炎、瘙痒症、哮喘、过敏性支气管炎、过敏性支气管肺曲霉病、季节性过敏和食物过敏。
特别地，在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防哮喘。如本文所用，术语“哮喘”是指以可逆性气道阻塞、气道炎症和气道对多种刺激的反应性增加为特征的肺部疾病、病症或病状。
在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防心血管疾病。如本文所用，术语“心血管疾病”是指心脏和血管的结构和功能异常，其可以是先天性的或获得性的。可使用本文所述的SOCE抑制剂治疗的心血管疾病的实例包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、冠状动脉疾病、心律失常、糖尿病性血管病、心力衰竭、高血压、肥大、主动脉及其分支的疾病、外周血管系统的病症、动脉瘤、心内膜炎、心包炎、心瓣膜病、与心肌梗塞相关的缺血性损伤、中风、血管血栓形成、风湿性心脏病、肺栓塞、高血压和血管血栓形成。
在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防心肺疾病。如本文所用，术语“心肺疾病”是指影响心脏和肺的一系列严重病症。可使用本文所述的SOCE抑制剂治疗的心肺疾病的实例包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、充血性心力衰竭(CCF)、支气管扩张、支气管炎、肺气肿和肺炎。
在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防神经退行性疾病。本文所用的术语“神经退行性疾病”是指主要影响人脑中神经元的一系列病症。可使用本文所述的SOCE抑制剂治疗的神经退行性疾病的实例包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS相关的痴呆、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩、巴顿病、缺氧/缺血性损伤、中风和小脑变性。
在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防血管疾病。如本文所用，术语“血管疾病”是指血管-机体循环系统的动脉和静脉的一类疾病。可使用本文所述的SOCE抑制剂治疗的血管疾病的实例包括但不限于红斑性肢痛症、外周动脉疾病(PAD)、肾动脉狭窄、伯格氏病、雷诺氏病、弥散性血管内凝血(DIC)、脑血管疾病、腹主动脉瘤(AAA)、颈动脉疾病(CAD)、动静脉畸形(AVM)、严重肢体缺血(CLI)、肺栓塞、深静脉血栓形成(DVT)、慢性静脉功能不全(CVI)、动脉粥样硬化、狭窄和静脉曲张。
在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防骨骼肌疾病。术语“骨骼肌疾病”是指影响肌肉功能和/或引起肌肉疼痛的一类疾病。可使用本文所述的SOCE抑制剂治疗的骨骼疾病的实例包括但不限于肌营养不良、肌病、皮肌炎、多肌炎、横纹肌溶解、神经肌肉接头疾病、纤维肌痛、恶性副神经节瘤、由于麻醉引起的恶性高热。
在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防血栓形成。如本文所用，术语“血栓形成”是指一类疾病，其特征在于在血管内形成血凝块，阻碍血液流过循环系统。可使用本文所述的SOCE抑制剂治疗的血栓形成的实例包括但不限于静脉血栓形成(例如浅静脉血栓形成、深静脉血栓形成(DVT)、静脉血栓栓塞(VTE)、脑静脉窦血栓形成、肠系膜静脉血栓形成、肾静脉血栓形成、门静脉血栓形成、颈静脉血栓形成、佩吉特-施罗特病、布德-奇里综合征)；动脉血栓形成(中风；心肌梗塞；肢体缺血；和肝动脉血栓形成)。
在某些实施方案中，本文所描述的SOCE抑制剂用于治疗或预防由STIM1中的显性突变引起的等位基因病状：管状聚集体肌病、Stormorken综合征(复杂表型，包括肌病、脾机能减退、低钙血症和出血素质)和血小板功能障碍病症、York血小板综合征。
在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防血小板减少症或特发性血小板减少症。
在某些实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防癌症。癌症的实例包括但不限于：
-乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、肾癌、肺癌、膀胱癌、鼻咽癌、表皮样癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、颈癌、皮肤癌等；
-间充质来源的肿瘤，包括横纹肌肉瘤(一种侵袭性和高度恶性的癌症，由未能完全分化的骨骼肌细胞发展而来)；
-淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；
-骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
-中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及
-其它肿瘤，包括黑素瘤、甲状腺滤泡癌、卡波济氏肉瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、畸胎癌和角质鳞癌。
在某些优选的实施方案中，本文所述的SOCE抑制剂用于治疗或预防选自下组的疾病：类风湿性关节炎、多发性硬化、哮喘、银屑病、炎性肠病、肝炎、胰腺炎、代谢紊乱(如糖尿病)和癌症。
B.施用
SOCE抑制剂(任选地在与一种或多种合适的药学上可接受的载体或赋形剂配制后)可以通过任何合适的途径施用于有需要的受试者。各种递送系统是已知的并且可以用于施用本发明的SOCE抑制剂，包括片剂、胶囊、可注射溶液、包封在脂质体、微粒、微胶囊中等。施用方法包括但不限于皮肤、皮内、肌内、腹膜内、病灶内、静脉内、皮下、鼻内、肺部、硬膜外、眼部和口服途径。本发明的SOCE抑制剂或其组合物可以通过任何方便的或其它合适的途径施用，例如通过输注或推注、通过经由上皮或粘膜皮肤内层(例如，粘膜、直肠和肠粘膜等)吸附。施用可以是全身的或局部的。肠胃外施用可以针对患者的给定组织，例如通过导管插入术。
在某些实施方案中，本发明的SOCE抑制剂或其药物组合物根据本发明的治疗方法单独施用。在其他实施方案中，本发明的SOCE抑制剂或其组合物与至少一种另外的治疗剂或治疗程序组合施用。SOCE抑制剂或其组合物可在施用另外的治疗剂或治疗程序之前、与治疗剂或程序同时和/或在施用另外的治疗剂或程序之后施用。
可以与本发明的SOCE抑制剂或其组合物的施用组合进行的治疗程序包括但不限于手术、导管插入术和其他侵入性治疗程序。
可以与本发明的SOCE抑制剂或其组合物组合施用的治疗剂可以选自多种生物活性化合物，包括已知在治疗或预防与如上定义的SOCE失调或功能障碍相关的疾病中具有有益效果的化合物；增加SOCE抑制剂的可用性和/或活性的化合物；以及通常有益于受试者健康的化合物。这类生物活性化合物的实例包括但不限于抗炎剂、免疫调节剂、止痛剂、抗微生物剂、抗菌剂、抗生素、抗氧化剂、防腐剂等。如本领域普通技术人员将理解的，在其中本发明的SOCE抑制剂与另外的治疗剂一起施用的实施方案中，SOCE抑制剂和治疗剂可以通过相同的途径(例如口服)或通过不同的途径(例如口服和静脉内)施用。
在其中与SOCE失调或功能障碍相关的疾病涉及自身免疫、过敏或炎性病症的实施方案中，另外的治疗剂可以是甾体或非甾体抗炎药。可与本文所述的SOCE抑制剂组合使用的合适的非甾体抗炎药(NSAID)的实例包括但不限于阿斯匹灵、异丁苯丙酸(ibuprofen)、二氯苯胺苯醋酸(diclofenac)、甲氧萘丙酸(naproxen)、氯苯基噁唑苯丙酸(benoxaprofen)、氟联苯丙酸(flurbiprofen)、酚苯丙酸(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、苄酰苯丙酸(ketoprofen)、酮基异二氢吲哚苯丙酸(indoprofen)、皮洛普洛芬(piroprofen)、卡普洛芬(carprofen)、奥沙普洛秦(oxaprozin)、普拉莫普洛芬(pramoprofen)、姆洛普洛芬(muroprofen)、三奥沙普洛芬(trioxaprofen)、噻吩甲酰苯丙酸(suprofen)、胺普洛芬(aminoprofen)、泰普洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟普洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美沙欣(indomethacin)、苏林达克(sulindac)、妥美汀(tolmetin)、佐美皮拉克(zomepirac)、泰欧皮那克(tiopinac)、齐多美达欣(zidometacin)、亚瑟美达欣(acemetacin)、芬替亚雷克(fentiazac)、克立达那克(clidanac)、欧克斯皮那克(oxpinac)、美芬那酸(mefenamic acid)、美克芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、尼福密酸(niflumic acid)、妥芬那酸(tolfenamic acid)、二氟立沙(diflurisal)、氟芬意沙(flufenisal)、皮洛西卡(piroxicam)、苏多西卡(sudoxicam)、爱索西卡(isoxicam)；水杨酸衍生物，包括阿斯匹灵、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、水杨酰水杨酸酯(salsalate)、二氟尼沙(diflunisal)、水杨酰水杨酸、柳酸磺胺吡嗪(sulfasalazine)、及欧沙拉秦(olsalazin)；对胺基酚衍生物，包括乙酰胺基酚(acetaminophen)与非那西汀(phenacetin)；吲哚(indole)与(indene)醋酸，包括吲哚美沙欣(indomethacin)、苏林达克与依托多雷克(etodolac)；杂芳基醋酸，包括妥美汀(tolmetin)、二氯苯胺苯醋酸(diclofenac)与酮咯酸(ketorolac)；邻胺基苯甲酸(芬那美特(fenamates))，包括美芬那酸与美克芬那酸；烯醇酸(enolic acids)包括窝罗可类(oxicams)(皮洛西卡、特若西卡(tenoxicam))、及吡唑啶二酮类(pyrazolidinediones)(苯丁唑酮(phenylbutazone)、欧西芬萨塔隆(oxyphenthartazone))；以及烷酮，包括甲氧萘丁酮(nabumetone)；以及其医药上可接受的盐及其混合物。
在其中与SOCE失调或功能障碍相关的疾病涉及过敏性病症的实施方案中，其它治疗剂可为抗组胺药。可与本文所述的SOCE抑制剂联合使用的抗组胺药的实例包括但不限于洛雷塔定(loratadine)、希提瑞秦(cetirizine)、菲索芬那定(fexofenadine)、第斯洛雷塔定(desloratadine)、二苯安明(diphenhydramine)、氯菲安明(chlorpheniramine)、氯苯甲基六氢吡嗪(chlorcyclizine)、皮瑞拉明(pyrilamine)、普美萨秦(promethazine)、特芬那定(terfenadine)、都西平(doxepin)、卡比诺沙明(carbinoxamine)、克雷满汀(clemastine)、特比伦明(tripelennamine)、溴苯那明(brompheniramine)、海卓西秦(hydroxyzine)、赛可利秦(cyclizine)、美可利秦(meclizine)、赛普七定(cyproheptadine)、芬尼达明(phenindamine)、艾瑞凡斯汀(acrivastine)、艾惹拉斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、及其混合物。合适的抗组胺药的其它实例可见于Goofman and Gilman,“The Pharmacological Basis of Therapeutics”,2001,10thEd.,pp.651-657。
可与本文所述的SOCE抑制剂组合使用的免疫抑制剂的实例包括但不限于糖皮质激素(glucocorticoids)、皮质类固醇(corticosteroids)(诸如泼尼松(Prednisone)或索路美卓(Solumedrol))、T细胞阻隔剂(诸如环孢素A(cyclosporin A)与FK506)、嘌呤类似物(如硫唑嘌呤(azathioprine)(伊姆兰(Imuran))、嘧啶类似物(如胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside))、烷化剂(alkylating agent)(诸如氮芥、苯丙胺酸氮芥、布索芳(buslfan)及环磷酰胺(cyclophosphamide))、叶酸拮抗剂(诸如胺普特呤(aminopterin)与美索特瑞萨特(methotrexate))、抗生素(诸如雷帕霉素(rapamycin)、放线菌素D(actinomycin D)、丝裂霉素C(mitomycin C)、普拉霉素(puramycin)以及氯霉素(chloramphenicol))、人类免疫球蛋白G(IgG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、以及抗体(诸如抗CD3(OKT3)、抗CD4(OKT4)、抗CD5、抗CD7、抗介白素2受体、抗α/βTCR、抗细胞间黏着分子1(anti-ICAN-1)、抗CD20(厘度姗(Rituxan))、抗介白素12及免疫毒素抗体)。
在其中与SOCE失调或功能障碍相关的疾病涉及癌症的实施方案中，其它治疗剂可以是抗癌剂。可与本文所述的SOCE抑制剂组合使用的抗癌剂的实例包括常规分类为以下组之一的药物：烷化剂类、嘌呤拮抗剂类、嘧啶拮抗剂类、植物碱类、插入性抗生素类(intercalating antibiotics)、芳香酶抑制剂类、抗代谢物类、有丝分裂抑制剂类、生长因子抑制剂类、细胞周期抑制剂类、酶类、拓扑异构酶抑制剂类、生物反应调节剂类、抗激素类和抗雄性激素类。该抗癌剂的实例包括但不限于BCNU、顺铂(cisplatin)、吉西他宾(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)、紫杉醇(paclitaxel)、替莫唑胺(temozolomide)、拓扑替康(topotecan)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、丙卡巴肼(procarbazine)、达卡巴嗪(decarbazine)、六甲密胺(altretamine)、甲氨喋呤(methotrexate)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、克拉屈滨(cladribine)、喷司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、伊立替康(irinotecan)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、更生霉素(dactinomycin)、依达比星(idarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin)、博来霉素(bleomycin)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、氨鲁米特(aminogluthimide)、阿那曲唑(anastrozole)、安吖啶(amsacrine)、天冬酰胺酶(asparaginase)、米托蒽醌(mitoxantrone)、米托坦(mitotane)和氨磷汀(amifostine)。这种抗癌剂的其它实例包括用于治疗癌症的治疗性抗体，包括但不限于抗CD52抗体，诸如用于治疗慢性淋巴细胞性白血病的阿仑单抗(CAMPATHTM)；抗-VEGF抗体，包括用于治疗结肠直肠癌和乳腺癌的贝伐单抗(AVASTINTM)；抗CD33抗体，包括用于治疗急性髓性白血病的吉妥单抗奥佐米星(MYLOTARGTM)；抗CD20抗体，包括用于治疗淋巴瘤的替伊莫单抗(ZEVALINTM)；用于治疗霍奇金淋巴瘤的利妥昔单抗(RITUXANTM)；用于治疗霍奇金淋巴瘤的托西莫单抗(BEXXARTM)和用于治疗慢性淋巴细胞性白血病的阿妥木单抗(ARZERRATM)；抗EGFR抗体，例如用于治疗结肠直肠癌、头颈癌和鳞状细胞癌的西妥昔单抗(ERBITUXTM)和用于治疗结肠直肠癌的帕尼单抗(VECTIBEXTM)；抗Her2抗体，包括用于治疗乳腺癌和胃癌的曲妥珠单抗(HERCEPTINTM)；和抗CTLA4抗体，包括用于治疗黑素瘤的伊匹单抗(YERVOYTM)。
选择治疗剂以设计与SOCE抑制剂的合适组合用于治疗或预防与SOCE失调或功能障碍相关的疾病在本领域技术人员的能力范围内。
III-药物组合物
如上所述，本文所述的SOCE抑制剂可以本身或作为药物组合物施用。因此，本发明提供包含有效量的SOCE抑制剂和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物还包含一种或多种另外的生物活性剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指不干扰活性成分的生物活性的有效性并且在其施用的浓度下对宿主没有过度毒性的载体介质。该术语包括溶剂、分散体、介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸附延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences”,E.W.Martin,18th Ed.,1990,Mack Publishing Co.:Easton,PA，其全部内容通过引用并入本文)。在某些实施方案中，药学上可接受的载体或赋形剂是兽医学上可接受的载体或赋形剂。
SOCE抑制剂及其药物组合物可以以有效实现所需预防和/或治疗效果的任何量和使用任何施用途径施用。最佳药物制剂可根据施用途径和所需剂量而变化。此类制剂可影响所施用的活性成分的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。
本发明的药物组合物可以配制成易于施用和剂量均匀的剂量单位形式。本文所用的表述“单位剂型”是指用于待治疗患者的本发明SOCE抑制剂的物理离散单位。然而，应当理解，组合物的总日剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。
A.制剂
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在2,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油通常用作溶液或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(如油酸)也可用于制备可注射制剂。无菌液体载体可用于肠胃外施用的无菌液体形式组合物。
可注射制剂可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，其可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。作为无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以通过例如静脉内、肌内、腹膜内或皮下注射施用。注射可以通过单次推注或通过逐步输注。必要或需要时，组合物可包括局部麻醉剂以减轻注射位点的疼痛。
为了延长活性成分的作用，通常需要减缓成分从皮下或肌内注射的吸收。延迟胃肠外施用的活性成分的吸收可以通过将所述成分溶解或悬浮在油媒介物中来实现。通过在生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成活性成分的微囊化基质来制备可注射储库形式。根据活性成分与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制成分的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库可注射制剂也可通过将活性成分包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂、酏剂和加压组合物。除SOCE抑制剂外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，诸如润湿剂、悬浮剂、防腐剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服施用的合适的液体载体的实例包括水(可能含有如上所述的添加剂，例如纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二醇)及其衍生物，以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于加压组合物，液体载体可以是卤代烃或其它药学上可接受的推进剂。
用于口服施用的固体剂型包括例如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此固体剂型中，本发明的SOCE抑制剂可以与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)以及以下各项中的一种或多种混合：(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。适用于固体制剂的其它赋形剂包括表面改性剂，例如非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用诸如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳(例如肠溶衣、释放控制包衣和药物配制领域熟知的其它包衣)制备。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是组合物，使得它们任选地以延迟方式仅在或优选在肠道的某一部分中释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
在某些实施方案中，可能需要将本发明的组合物局部施用于需要治疗的区域。这可以例如但不限于通过手术期间的局部输注、局部施用、通过注射、通过导管、通过栓剂或通过皮肤贴片或支架或另一种植入物来实现。
对于局部施用，组合物优选配制成凝胶剂、软膏剂、洗剂或霜剂，其可包含载体，诸如水、甘油、醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯或矿物油。其它局部载体包括液态石油、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇、酒精(95％)、聚氧乙烯单月桂酸酯(5％)或十二烷基硫酸钠(5％)。必要时可以添加其它材料，诸如抗氧化剂、湿润剂、粘度稳定剂和类似试剂。
此外，在某些情况下，预期本发明的组合物可放置在置于皮肤之上、之中或之下的透皮装置内。该装置包括贴剂、植入物和注射剂，它们通过被动或主动释放机制释放活性成分。透皮施用包括穿过机体表面和机体通道的内衬(包括上皮和粘膜组织)的所有施用。这种施用可以使用本发明的组合物以洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液和栓剂(直肠和阴道)的形式进行。
透皮施用可以通过使用含有活性成分(即SOCE抑制剂)和对皮肤无毒的载体的透皮贴剂来实现，并且允许将用于全身吸收的成分经由皮肤递送到血流中。载体可以采取任何形式，例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和闭塞装置。霜剂和软膏剂可以是水包油或油包水型的粘性液体或半固体乳剂。由分散在含有活性成分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末组成的糊剂可能是合适的。多种闭塞装置可用于将活性成分释放到血流中，例如覆盖含有活性成分含或不含载体的贮库的半透膜，或含有活性成分的基质。
栓剂制剂可以由传统材料制成，包括可可脂(添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点)，和甘油。也可以使用水溶性栓剂基质，例如各种分子量的聚乙二醇。
用于制备各种制剂的材料和方法是本领域已知的并且可以适用于实施本发明。用于递送抗体的合适制剂可见于例如“Remington’sPharmaceutical Sciences”,E.W.Martin,18th Ed.,1990,Mack PublishingCo.:Easton,PA.
B.其它生物活性剂
在某些实施方案中，本发明的SOCE抑制剂是本发明的药物组合物中的唯一活性成分。在其它实施方案中，药物组合物还包含一种或多种生物活性剂。合适的生物活性剂的实例包括但不限于抗炎剂、免疫调节剂、止痛剂、抗微生物剂、抗菌剂、抗生素、抗氧化剂、防腐剂及其组合。
在此类药物组合物中，SOCE抑制剂和至少一种另外的治疗剂可以组合在一种或多种制剂中，用于同时、分开或顺序施用SOCE抑制剂和治疗剂。更具体地，本发明的组合物可以以如下方式配制：SOCE抑制剂和治疗剂可以一起或彼此独立地施用。例如，SOCE抑制剂和治疗剂可以一起配制在单一组合物中。或者，它们可以被维持(例如，在不同的组合物和/或容器中)并且分开施用。
C.药物包装或试剂盒
在另一方面，本发明提供药物包装或试剂盒，其包含一个或多个含有本发明药物组合物的一种或多种成分的容器(例如小瓶、安瓿、试管、烧瓶或瓶子)，允许施用本发明的SOCE抑制剂。
药物包装或试剂盒的不同成分可以以固体(例如冻干)或液体形式提供。每种成分通常适合作为等分试样在其各自的容器中或以浓缩形式提供。根据本发明的包装或试剂盒可以包括用于重构冻干成分的介质。试剂盒的单个容器优选保持紧密封闭以用于商业销售。
在某些实施方案中，包装或试剂盒包括一种或多种另外的治疗剂。任选地，与容器相关联的可以是由管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知或包装插页，其反映该机构对于人施用的制造、使用或销售的批准。包装说明书的说明可包含根据本文公开的治疗方法的药物组合物的使用说明。
标识符，例如条形码、射频、ID标签等，可以存在于试剂盒中或试剂盒上。例如，为了质量控制、存货控制、跟踪工作站之间的移动等目的，标识符可用于唯一地标识试剂盒。
实施例
以下实施例描述了制备和实施本发明的一些优选方式。然而，应当理解，这些实施例仅用于说明的目的，并不意味着限制本发明的范围。此外，除非实施例中的描述以过去的时态呈现，否则与说明书的其余部分类似的文本并不旨在暗示实际上进行了实验或实际上获得了数据。
I.SOCE抑制剂的化学合成
用于制备N-苯基烷基唑类衍生物(在与唑类杂环平台连接的末端侧链上具有或不具有游离羟基官能团)的路线如下所示。
第1部分
用于制备在末端侧链上带有苯并咪唑、吲唑、吡唑和三唑平台而无游离羟基官能团的N-苯基烷基唑类SOCE抑制剂的化学方案呈现于图1中。
实施例1
Figure BDA0004113846220000391
2-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙-1-醇(3a)。在室温下，在剧烈磁力搅拌(550rpm)下，向2-(4-羟基苯基)乙醇1a(3.75g，27.14mmol)在15ml干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中分批添加11.25g碳酸钾K2CO3(8.43mmol，3当量)。30分钟后，在25℃下在30分钟内滴加5.838g的4-甲氧基苯乙基溴2a(27.14mmol)，并继续搅拌24小时(通过在0.2mm硅胶板60F-254Merck上使用CH2Cl2/MeOH 95∶5v/v作为洗脱剂进行薄层色谱监测)。将去离子水(150m1)直接添加到粗反应混合物中并保持搅拌直至完全沉淀。通过在布氏漏斗(孔隙率N°4)中过滤回收不溶性物质，并将沉淀依次用去离子水(3x50m1)，然后用己烷(2x50m1)洗涤。将所得沉淀在己烷(50m1)中搅拌，并使用旋转蒸发仪在减压下浓缩悬浮液。将所得固体在高真空(10-3托)下进一步干燥，得到所需化合物3a，为白色粉末，41％收率。发现化合物3a足够纯，不经进一步纯化即可用于后续使用。Mp＝73-74℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.96(m，2H，CH2，H-2′)，2.65(td，J＝7.1，5.1Hz，4H，CH2，H-2，H-3′)，3.55(q，J＝6.6Hz，2H，CH2，H-1)，3.71(s，3H，OCH3)，3.89(t，J＝6.4Hz，CH2，2H，H-1′)，4.61(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，6.83(t，J＝7.7Hz，4H，H-2a，H-6a，H-2，H-6b，Ar)，7.12(t，J＝8.6Hz，4H，H-3，H-5，H-3，H-5，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝30.6(C-3′)，30.7(C-2′)，38.2(C-2)，55.0(OCH3)，62.5(C-1)，66.5(C-1′)，113.8(C-3b，C-5b)，114.2(C-3a，C-5a)，129.3(C-2b，C-6b)，129.8(C-2a，C-6a)，13].3(C-1a)，133.2(C-1b)，156.9(C-4a)，157.5(C-4b).
HRMS，m/z＝295.1310found(calculated for C18H22O3Na[M+Na]+requires295.1311).
4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐(4a)。在磁力搅拌(500rpm)下，将甲磺酰氯(2.55g，22.2mmol，2当量)在无水二氯甲烷(CH2Cl2)(3.5ml)中的溶液滴加到2-(4-(4-甲氧基-苯乙氧基)苯基)乙-1-醇3a(3.027g，11.1mmol)和三乙胺TEA(1.12g，27.75mmol，2.5当量)在8ml干燥的CH2Cl2中的冷却溶液(0℃，冰浴)中，持续15分钟。在室温下进一步搅拌8小时。将粗反应混合物转移到分液漏斗中。有机层依次用去离子水(3×100ml)和饱和碳酸氢钠NaHCO3(3×100ml)洗涤。倾析后，有机层经无水MgSO4干燥，在纸滤器上过滤，并将滤液在旋转蒸发器中减压浓缩。静置后，粘性油逐渐结晶，得到所需化合物，为白色粉末，78％收率。Mp＝51-52℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.93(dt，J＝10.4，6.8Hz，4H，CH2，H-2，H-2′).3.10(s，3H，SCH3)，3.72(s，3H，OCH3)，4.11(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1)，4.35(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-1′)，6.79-6.98(m，4H，H-3a，H-5a，H-3b，H-5b，Ar)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝33.9(C-2)，34.1(C-2′)，36.6(SCH3)，55.1(OCH3)，68.4(C-1′)，70.9(C-1)，113.8(C-3a，C-5a)，114.4(C-3b，C-5b)，128.8(C-1a)，129.9(C-2b，C-6b)，130.0(C-2a，C-6a)，130.2(C-1b)，157.3(C-4a)，157.8(C-4b).
HRMS，m/z＝373.1086found(calculated for C18H22O5NaS[M+Na]+requires373.1084).
1-[4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基]-1H-苯并[d]咪唑(6αa)。向剧烈搅拌(550rpm)的苯并咪唑5αa(2mmol)在3.4ml DMF中的溶液中分批添加60％氢化钠在矿物油中的分散体(0.081g，2mmol)，并将所得悬浮液搅拌5分钟。一次性添加4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4a(1mmol)后，将反应混合物在60℃加热12小时。冷却至室温后，向反应混合物中添加去离子水(34ml)，手动摇动烧瓶，然后在4℃(冰箱)下储存6小时直至完成沉淀。通过在布氏漏斗(孔隙率N°4)中过滤回收不溶性物质，并将沉淀依次用去离子水(3x17ml)和己烷(3x7ml)洗涤。在高真空(10-3托)下进一步干燥所得固体，得到0.307g所需化合物6αa，为白色粉末，77％收率。Mp＝116-118℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.92(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-2’)，3.03(t，J＝7.2Hz，2H，CH2，H-2”)，3.72(s，3H，OCH3)，4.07(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1’)，4.43(t，J＝7.2Hz，2H，CH2，H-1”)，6.79(d，J＝8.1Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar)，7.21(ddd，J＝10.5，6.0，2.7Hz，4H，H-2a，H-6a，H-6，H-7，Ar)，7.55-7.65(m，2H，H-5，H-8，Ar)，8.00(s，1H，H-2).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.1(C-2’)，34.5(C-2”)，45.7(C-1”)，55.0(OCH3)，68.3(C-1’)，110.5(C-5)，113.8(C-3b，C-5b)，114.4(C-3a，C-5a)，119.4(C-8)，121.4(C-6)，122.2(C-7)，129.8(C-2b，C-6b)，129.9(C-2a，C-6a)，130.0(C-1a)，130.2(C-1b)，133.6(C-9)，143.3(C-4)，143.9(C-2)，157.1(C-4a)，157.8(C-4b).
HRMS m/z＝395.1732found(calculated for C24H24N2O2Na[M+Na]+requires395.1730)，373.1912found(calculated for C24H25N2O2[M+H]+requires 373.1911).
实施例2
Figure BDA0004113846220000411
1-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基)-1H-吲唑(6αb)。向剧烈搅拌的吲唑5αb(0.571mmol)在1ml DMF中的(550rpm)溶液中添加氢化钠60％在矿物油中的分散体(0.023g，2mmol)，并将所得悬浮液搅拌5分钟。一次性添加甲磺酸4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙酯4a(0.286mmol)后，将反应混合物在60℃加热24小时。冷却至室温后，向反应混合物中添加去离子水(10ml)。用乙酸乙酯(3×10ml)进行萃取，并将收集的萃取物转移到分液漏斗中。有机相用盐水(3×10ml)洗涤。倾析后，有机层用无水MgSO4干燥，在纸滤器上过滤，并将滤液在旋转蒸发器中减压浓缩。粗残余物通过制备型色谱法(Combi Flash Rf 200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在预填充的硅胶柱60F-254(Merck)上使用环己烷/乙腈(0-25％)的分级梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到14mg(13％收率)纯的所需化合物6αb，为白色粉末。Mp＝124-126℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.07(t，J＝7.2Hz，2H，CH2，H-2’)，3.74(s，3H，OCH3)，4.57(t，J＝7.2Hz，2H，CH2，H-1’)，4.92(s，2H，CH2，OCH2)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，6.92(t，J＝5.7Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.14-6.99(m，3H，H-5，H-2b，H-6b，Ar)，7.31(dd，J＝12.2，5.6Hz，3H，H-8，H-2a，H-6a，Ar)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H，H-6，Ar)，7.72(d。J＝8.1Hz，1H，H-7，Ar)，8.04(s，1H，H-2，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.8(C-2’)，49.8(C-1’)，55.3(OCH3)，69.1(OCH2)，109.7(C-5)，114.0(C-3a，C-5a)，114.8(C-3b，C-5b)，120.4(C-8)，120.9(C-6)，123.5(C-1a)，126.1(C-7)，129.2(C-1b)，129.6(C-2a，C-6a)，129.9(C-2b，C-6b)，130.7(C-9)，132.8(C-3)，139.4(C-4)，157.1(C-4a)，159.1(C-4b).
HRMS，m/z＝395.1732found(calculated for C24H24N2O2Na[M+Na]+requires395.1730)，373.1913found(calculated for C24H25N2O2[M+H]+requires 373.1911)，411.1473found(calculated for C24H24N2O2K[M+K]+requires 411.1469).
实施例3
Figure BDA0004113846220000421
2-三氟甲基-1H-苯并[d]咪唑(5αc)。将邻苯二胺(1g，9.25mmol)和三氟乙酸TFA(1.581，13.87mmol，1.5当量)在剧烈磁力搅拌(500rpm)下加热回流24小时。冷却至室温后，将反应混合物小心地逐步转移至饱和碳酸钠溶液(100ml)中。用乙酸乙酯(3×50ml)进行萃取，并将收集的萃取物转移到分液漏斗中。有机相用盐水(3×50ml)洗涤。倾析后，有机层用无水MgSO4干燥，在纸滤器上过滤，并将滤液在旋转蒸发器中减压浓缩。将所得固体在高真空(10-3托)下进一步干燥，得到所需化合物5αc，为棕色粉末，收率97％。化合物5αc的纯度足以在后续使用而无需进一步纯化。Mp＝213-218℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.38(dd，J＝6.2，3.2Hz，2H，H-5，H-6，Ar)，7.72(dt，J＝6.7，3.3Hz，2H，H-4，H-7，Ar)，12.53(hr s，1H，NH).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝117.3(C-4，C-7)，120.9(CF3)，124.1(C-5，C-6)，139.8(C-3a，C-7a)，140.3(C-2).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-62.8.
HRMS，m/z＝209.0295found(calculated for C8H5N2F3Na[M+Na]+requires209.0297).
1-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基)-2-三氟甲基-1H-苯并[d]咪唑(6αc)。向剧烈搅拌(550rpm)的2-三氟甲基苯并咪唑5αc(0.571mmol)在1ml DMF中的溶液中添加氢化钠60％在矿物油中的分散体(0.023g，2mmol)，并将悬浮液搅拌5分钟。一次性添加4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4a(0.286mmol)后，将反应混合物在60℃加热24小时。冷却至室温后，向反应混合物中添加去离子水(10ml)。用乙酸乙酯(3×10ml)进行萃取，并将收集的萃取物转移到分液漏斗中。有机相用盐水(3×10ml)洗涤。倾析后，有机层经无水MgSO4干燥，在纸滤器上过滤，并将滤液在旋转蒸发器中减压浓缩。粗残余物通过制备型色谱(CombiFlash Rf200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在硅胶60F-254(Merck)的预填充柱上使用CH2Cl2/MeOH(0-1％)的分级梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到62.5mg(50％收率)纯的所需化合物6αc，为粘性白色油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.92(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-2”)，3.02(t，J＝7.5Hz，2H，CH2，H-2’)，3.72(s，3H，OCH3)，4.07(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1')，4.54(t，J＝7.5Hz，2H，CH2，H-1”)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.40(dddd，J＝19.9，8.2，7.2，1.2Hz，2H，H-6，H-7，Ar)，7.70-7.76(m，1H，H-8，Ar)，7.78-7.84(m，1H，H-5，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.1(C-2’)，34.6(C-2”)，46.4(C-1”)，55.1(OCH3)，68.4(C-1’)，112.1(C-5)，113.8(C-3b，C-5b)，114.6(C-3a，C-5a)，120.9(C-8)，123.6(C-6)，125.3(C-7)，129.2(C-1a)，129.9(C-2b，C-6b)，130.0(C-2a，C-6a)，130.2(C-1b)，135.2(C-9)，140.4(C-4)，157.4(C-4a)，157.9(C-4b).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-60.8.
HRMS m/z＝463.1604found(calculated for C25H23N2O2F3Na[M+Na]+requires463.1604)，373.1912found(calculated for C25H24N2O2F3[M+H]+requires 373.1911)，479.1341found(calculated for C25H23N2O2F3K[M+K]+requires 479.1343).
实施例4
Figure BDA0004113846220000441
5-氟-1H-苯并[d]咪唑(5αd)。向4-氟邻苯二胺(0.5g，3.96mmol)在2.5ml 5.5MHCl溶液中的混合物中添加甲酸(0.273g，5.95mmol，1.5当量)。将所得反应混合物在回流下在剧烈磁力搅拌(500rpm)下加热4小时。冷却至室温后，在10分钟内向反应混合物中小心滴加10ml 28-30％氨。用乙酸乙酯(4×50ml)进行萃取，并将收集的萃取物转移到分液漏斗中。用去离子水(4×50m1)洗涤有机相。倾析后，有机层经无水MgSO4干燥，在纸滤器上过滤，并将滤液在旋转蒸发器中减压浓缩。向所得固体中添加10ml己烷，将悬浮液研磨10分钟。通过在布氏漏斗(孔隙率N°4)中过滤回收不溶性物质，并在高真空(10-3托)下进一步干燥，得到所需化合物5αd，为紫色粉末，89％收率。Mp＝142-145℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.05(td，J＝9.3，2.5Hz，1H，H-6，Ar)，7.39(m，1H，H-3，Ar)，7.58(m，1H，H-7，Ar)，8.25(s，1H，H-2，Ar)，12.53(br s，1H，NH).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝109.7(C-4)，110.0(C-6)，143.3(C-3a)，157.3(C-2)，159.6(C-5).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-121.4.
HRMS，m/z＝137.0507found(calculated ror C7H6N2F[M+H]+requires137.05095).
5-氟-1-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基)-2-三氟甲基-1H-苯并[d]咪唑(6αd)。向剧烈搅拌(550rpm)的5-氟-苯并咪唑5αd(0.571mmol)在1ml DMF中的溶液中添加氢化钠60％在矿物油中的分散体(0.023g，2mmol)并将所得悬浮液搅拌5分钟。一次性添加4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4a(0.286mmol)后，将反应混合物在60℃加热12小时。冷却至室温后，向反应混合物中添加去离子水(10ml)。用乙酸乙酯(2×10ml)进行萃取，并将收集的萃取物转移到分液漏斗中。有机相用盐水(2×10ml)洗涤。倾析后，有机层经无水MgSO4干燥，在纸滤器上过滤，并将滤液在旋转蒸发器中减压浓缩。粗残余物通过制备型色谱(Combi Flash Rf200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在硅胶60F-254(Merck)的预填充柱上使用CH2Cl2/MeOH(0-0.5％)的分级梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到63mg(56％收率)纯的所需化合物6αd，为白色粉末。Mp＝121-123℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.93(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-2”)，)，3.02(td，J＝7.2，2.8Hz，2H，CH2，H-2’)，3.72(s，3H，OCH3)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1')，4.43(q，J＝7.4Hz，2H，CH2，H-1”)，6.77-6.83(m，2H，H-3b，H-5b，Ar)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H，2H，H-3a，H-5a，Ar)，6.98-7.15(m，3H，H-7，H-2b，H-6b，Ar)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.46(ddd，J＝28.2，9.6，2.5Hz，1H，H-8，Ar)，7.62(dt，J＝8.8，5.1Hz，1H，H-5，Ar)，8.07(d，J＝10.7Hz，1H，H-2，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.0(C-2’)，34.5(d，J＝8.8Hz)(C-2”)，45.8(d，J＝10.8Hz)(C-1”)，55.0(OCH3)，68.3(C-1’)，97.1，97.4，104.6，104.9，109.5.109.7，110.2，110.5，111.3，111.4，113.7(C-3b，C-5b)，114.4(C-3a，C-5a)，120.1，120.2，129.7(C-2b)，129.8(C-6b)，129.9(C-2a，C-6a)，129.9(C-1a)，130.2(C-1b)，139.7(C-9)，145.2(d，J＝69.5Hz)(C-2)，159.7(d，J＝41.9Hz)(C-6)，157.1(C-4a)，157.8(C-4b).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-122.0(td，J＝9.7，4.8Hz)，-119.8(td，J＝9.6，5.0Hz).
HRMS m/z＝413.1639found(calculated for C24H23N2O2FNa[M+Na]+requires413.1636)，391.1819found(calculated for C24H24N2O2F[M+H]+requires 391.1816)，429.1379found(calculated for C24H23N2O2FK[M+K]+requires 429.1375).
实施例5
Figure BDA0004113846220000461
4-氯-1-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(6αe)。根据实施例1中描述的用于制备6αa的程序，从4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4a和4-氯-5-三氟甲基苯并咪唑5αe制备化合物6αe，收率25％(0.115g)。Mp＝119-121℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.91(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-2”)，3.04(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-2’)，3.72(s，3H，OCH3)，4.05(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1’)，4.58(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1”)，6.77(d，J＝8.6Hz.2H，H-3b，H-5b，Ar)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.54-7.63(m，1H，H-8，Ar)，7.92(dd，J＝1.6，0.8Hz，1H，H-5，Ar)，8.37(s，1H，H-2，Ar).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-51.0.
HRMS m/z＝497.1220found(calculated for C25H22N2O2F3 35Cl Na[M+Na]+requires 497.1214)，475.1397found(calculated for C25H23N2O2F3 35Cl[M+H]+requires475.1395)，513.0959found(calculated for C25H22N2O2F3 35ClK[M+K]+requircs513.0954).
实施例6
Figure BDA0004113846220000471
2，6-二氟-N-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺(5αg)。在剧烈磁力搅拌(500rpm)下向5-氨基-2-三氟甲基苯并咪唑5αf(0.5g，2.48mmol)在2ml干燥乙腈(MeCN)中并在0℃(冰浴)下冷却的溶液中逐滴添加三乙胺TEA(4.97mmol，2当量)，然后在0℃下持续搅拌10分钟。向混合物中滴加2，6-二氟苯甲酰氯(2.48mml，1当量)在0.5ml干燥乙腈中的溶液3分钟。将所得反应混合物在室温下混合7天(通过在0.2mm硅胶板60F254 Merck上使用CH2Cl2/MeOH 9∶1v/v作为洗脱剂的薄层色谱法监测)。在旋转蒸发器中在减压下除去反应混合物的溶剂，并向粗残余物中依次倒入10ml去离子水和20ml乙酸乙酯。将所得混合物转移到分液漏斗中并在分离有机层之后；用3×75ml AcOEt从水层中萃取。收集的有机层经硫酸镁干燥并在纸滤器上过滤。真空浓缩滤液，得到所需化合物5αg，收率78％，为棕色粉末。化合物5αg的纯度足以在后续使用而无需进一步纯化。Mp＝159-162℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.28(t，J＝S.0Hz，2H，H-3”，H5”，Ar)，7.59(m，2H，H-6，H-7，Ar)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H，H-4”，Ar)，8.32(d，J＝1.9Hz，1H，H-4，Ar)，10.99(br s，1H，NH).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝112.0(C-4，Ar)，112.3(C-3”，C-5”，Ar)，115.2(C-7，Ar)，115.5(C-1”，Ar)，115.8(CF3)，117.3(C-6，Ar)，120.8(C-4”，Ar)，132.2(C-5，Ar)，135.4(C-7a，Ar)，140.6(C-3a，Ar)，157.3(C＝O，C-2)，158.2(C-2”，C-6”，Ar)，160.5(C＝N，C-2，Ar).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-114.0，-62.7(CF3).
HRMS，m/z＝364.0481found(calculated for C15H8N3F5Na[M+Na]+requires364.0480).
N-(1-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2，6-二氟苯甲酰胺(6αf)。根据实施例3中描述的用于制备6αc的程序，由2，6-二氟-N-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺5ag(0.176g，0.52mmol，1.45当量)和4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4a(0.125g，0.356mmol，1当量)制备化合物6αc，收率26％。Mp＝69-70℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.93(tt，J＝7.0，2.9Hz，2H，CH2，H-2”)，3.04(m，2H，CH2，H-2’)，3.72(s，3H，OCH3)，4.08(tt，J＝6.9，2.5Hz，2H，CH2，H-1’)，4.53(q，J＝7.4Hz，2H，CH2，H-1”)，6.84(m，4H，H-3a，H-5a，H-3b，H-5b，Ar)，7.02(m，2H，H-3c，H-5c，Ar)，7.24(m，4H，H-2a.H-6a，H-2b，H-6b，Ar)，7.64(m，3H，H-6，H-7，H-4c，Ar)，8.28(dd，J＝16.4，1.8Hz，1H，H-4，Ar)，10.97(d，J＝35.8Hz，1H，NH).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.1(C-2’)，34.6(C-2”)，46.6(C-1’)，55.1(OCH3)，68.4(C-1”)，101.9(C-4，Ar)，110.7(C-3c，C-5c，Ar)，112.1(CF3)，112.5(C-1c，Ar)，113.8(C-3a，C-5a，Ar)，114.6(C-3b，C-5b，Ar)，114.7(C-7，Ar)，118.6(C-6，Ar)，129.1(C-2b，C-6b，Ar)，129.8(C-2a，C-6a，Ar)，130.0(C-7a，Ar)，130.2(C-1a，Ar)，134.8(C-5，Ar)，136.3(C-4c，Ar)，137.2(C-3a，Ar)，140.5(C-2，Ar)，157.4(C-2c，C-6c，Ar)，157.9，158.2，158.4，160.6(C＝O，C-2”’).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-114.0，-113.9，-60.7(CF3).
HRMS，m/z＝618.1786found(calculated for C32H26N3F5Na[M+Na]+requires618.17865).
实施例7
Figure BDA0004113846220000481
1-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑(6αk)。根据实施例1中描述的用于制备6αa的程序，从4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4k和苯并咪唑5αa制备化合物6αk，收率34％(0.125g)。Mp＝141-143℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.05(t，J＝7.2Hz，2H，CH2，H-2’)，4.35-4.18(m，4.H，CH2，H-1″，H-2”)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H，CH2，H-1’)，7.01-6.81(m，5H，H-3b，H-4b，H-5b，H-6，H-7，Ar)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H，H-5，H-8，Ar)，7.24(dddd，J＝29.2，27.6，13.7，7.5Hz，4H，H-3a，H-5a，H-2b，H-6b，Ar)，7.67-7.58(m，2H，H-2a，H-6a，Ar)，8.02(s，1H，H-2，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.5(C-2’)，45.6(C-1’)，66.2(C-2”)，66.25(C-1”)，110.4(C-5)，114.4(C-3b，C-5b)，114.5(C-3a，C-5a)，119.3(C-8)，120.7(C-6)，121.3(C-7)，122.1(C-4b)，129.5(C-2b，C-6b)，129.8(C-2a，C-6a)，130.3(C-1a)，133.6(C-4)，143.4(C-9)，143.9(C-2)，157.0(C-1b)，158.3(C-4a).
HRMS m/z＝381.1569found(calculated for C23H22N2O2Na[M+Na]+requires381.1573)，359.1753found(calculated for C23H23N2O2[M+H]+requires 359.1754).
实施例8
Figure BDA0004113846220000491
2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(5αh)。在剧烈磁力搅拌(500rpm)下，向5-氨基-2-(三氟甲基)苯并咪唑5αf(0.470g，2.34mmol)在8ml二氯甲烷中的溶液中滴加三乙胺TEA(0.2369g，326ml，2.34mmol)，然后滴加碳酸二叔丁酯(t-BuO2C)2O(0.510g，538ml，2.34mmol)，并在30℃下搅拌5天(通过使用0.2mm硅胶板60-F254 Merck的薄层色谱监测)。将反应混合物使用旋转蒸发器在减压下浓缩并将粗残余物通过色谱法(Combi Flash Rf200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在硅胶60F-254(Merck)的预填充柱上使用环己烷/AcOEt(0-50％)的阶式梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到纯的所需化合物5αh，为白色粉末，收率84％。Mp＝210-212℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.50(s，9H，(CH3)3)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H，H-6)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H，H-7)，7.94(d，J＝1.9Hz，1H，H-4)，9.52fs，1H，H-1′)，13.70(s，1H，H-1).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝28.2(CH3)3)，79.2(C-4″)，117.3(C-7)，120.9(CF3)，152.9(C-2″).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-62.6.
HRMS，m/z＝324.0934found(calculated for C13H15N3O2F5Na[M+Na]+requires324.0930).
1-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(6αl)。向2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基氨基甲酸叔丁酯5αh(1.2mmol)在3.5ml干燥DMF中的溶液中分批添加碳酸氢钾NaHCO3(3.6mmol，3当量)并继续搅拌30分钟。添加4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4a(1.2mmol)后，将混合物在60℃加热3天(通过使用0.2mm硅胶板60-F254 Merck的薄层色谱监测)。冷却至室温后，将35ml去离子水倒入反应混合物中，并将所得溶液转移至分液漏斗中。使用乙酸乙酯(4x25ml)进行萃取，并将收集的萃取物依次用去离子水(4x25ml)、盐水(2x45ml)洗涤；用无水MgSO4干燥并在纸滤器上过滤。滤液使用旋转蒸发器在减压下浓缩，粗残余物通过色谱法(Combi Flash Rf200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在硅胶60F-254(Merck)的预填充柱上使用环己烷/AcOEt(0-50％)的阶式梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到纯的所需化合物6α1，为米黄色粘性糊状物，收率73％。Mp＜50℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.50(d，J＝5.1Hz，9H，(CH3)3)，2.93(m，2H，CH2，H-2”)，3.01(t，J＝7.4Hz，2H，CH2，H-2’)，3.73(s，3H，OCH3)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1’)，4.45(t，J＝7.4Hz，2H，CH2，H-1”)，6.84(m，4H，H-3a，H-5a，H-3b，H-5b，Ar)，7.01(dd，J＝8.6，4.2Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.22(m，2H，H-2b，H-6b)，7.35(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H，H-6，Ar)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H，H-7，Ar)，7.93(d，J＝15.8Hz，1H，H-4)，9.57(s，1H，NH).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝28.1(CH3)3，34.0(C-2’)，34.6(C-2”)，46.2(C-1’)，55.0(OCH3)，68.4(C-1”)，79.3(CO)，111.8(C-4)，113.7(CF3)，114.5(C-3b，C-5b)，114.6(C-3a，C-5a)，116.1(C-7)，120.9(C-6)，129.6(C-2a，C-1a)，129.8(C-7a)，129.9(C-1a)，130.1(C-1b)，135.4(C-5)，135.9(C-3a)，137.5(C-2)，152.8(C＝O)，157.3(C-4a)，157.8(C-4b).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-60.6.
HRMS，m/z＝578.2235found(calculated for C30H32N3O4F3Na[M+Na]+requircs578.2237).
5-氨基-1-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(6αm)。在室温下，在剧烈磁力搅拌(500rpm)下，向1-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基氨基甲酸叔丁酯6αl(0.155g，0.277mmol)在2.1ml二恶烷中的溶液中逐滴添加1.1ml 6M HCl溶液(24当量)。继续搅拌3天(使用0.2mm硅胶板60-F254Merck通过薄层色谱法监测)。使用旋转蒸发器在减压下浓缩反应混合物。向粗残余物中倒入5ml干燥乙醚Et2O，并将悬浮液研磨10分钟以得到细粉末。通过在布氏漏斗(孔隙率N°4)中过滤回收不溶性物质，用Et2O(2×5ml)洗涤，并在高真空(10-3托)下进一步干燥，得到所需的盐酸盐6αm，为白色粉末，收率26％。Mp＝210-212℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.93(td，J＝7.0，2.1Hz，2H)，3.03(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.08(td，J＝6.9，4.7Hz，2H)，4.54(dt，J＝24.4，7.5Hz，2H)，6.85(m，4H)，7.04(t，J＝8.2Hz，2H)，7.24(ddd，J＝9.7，8.6，1.4Hz，2H)，7.50(m，1H)，7.85(m，1H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.0(C-2″)，34.5(C-2′)，46.4(C-1′)，55.0(OCH3)，68.4(C-1″)，103.7(C-4)，113.4(CF3)，113.7(C-3a，C-5a)，114.6(C-3b，C-5b)，118.0(C-7)，120.5(C-6)，121.9(C-7a)，128.1(C-1a)，129.0(C-1b)，129.7(C-2b，C-6b)，129.9(C-2a，C-6a)，130.1(C-3a)，137.9(C-2)，140.3(C-5)，157.3(C-4a)，157.8(C-4b).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-61.0.
实施例9
Figure BDA0004113846220000511
1-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基)-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑(6βa)。根据在实施例1中描述的用于制备6αa的程序，从4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4a和3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑5βa制备化合物6βa，收率44％(0.171g)。Mp＝83-85℃。
1H NMR(30()MHz，DMSO-d6)δ＝2.93(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-2’)，3.06(t，J＝7.2Hz，2H，CH2，H-2”)，3.72(s，3H，OCH3)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1’)，4.48(t，J＝7.2Hz，2H，CH2，H-1”)，6.84(dd，J＝10.4，8.6Hz，4H，H-3a，H-5a，H-3b，H-5b，Ar)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar)，8.63(d，J＝0.9Hz，1H，H-5).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.1(C-2’)，34.1(C-2”)，51.0(C-1”)，55.0(OCH3)，68.3(C-1’)，113.7(C-3a，C-5a)，114.5(C-3b，C-5b)，129.1(C-1a)，129.6(C-2b，C-6b)，129.9(C-2a，C-6a)，130.2(C-1b)，146.4(C-5)，157.2(C-4a)，157.8(C-4b).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-63.8.
HRMS m/z＝428.1554found(calculated for C21H22N3O2F3Na[M+Na]+requires428.1556).
实施例10
Figure BDA0004113846220000521
1-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基)-1H-1，2，4-三唑(6βb)。根据实施例1中用于制备6αa的方法，由4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4a和1H-1，2，4-三唑5βb制备化合物6βb，收率31％(0.102g)。Mp＜50℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.93(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-2”)，3.02(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-2’)，3.72(s，3H，OCH3)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1’)，4.36(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-1”)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.94(s，H-5，Ar)，8.29(s，H-3，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.4(C-2”)，34.7(C-2’)，50.4(C-1’)，55.4(OCH3)，68.7(C-1”)，114.1(C-3a，C-5a)，114.8(C-3b，C-5b)，129.9(C-1a)，130.0(C-2a，C-6a)，130.3(C-2b，C-6b)，130.7(C-1b)，144.3(C-5)，151.5(C-3)，157.4(C-4a)，158.1(C-4b).
HRMS m/z＝346.1528found(calculated for C19H21N3O2Na[M+Na]+requires346.1526)，324.1706found(calculated for C19H22N3O2[M+H]+requires 324.1707).
实施例11
Figure BDA0004113846220000531
2，6-二氟-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(5βd)。向在0℃(冰浴)冷却的剧烈搅拌(500rpm)的3-氨基吡唑5βc(0.5g，6.017mmol)在4.17ml干燥乙腈中的溶液中滴加三乙胺TEA(1.63ml，1.21g，12.034mmol，2当量)，持续10分钟。在0℃下持续搅拌10分钟，然后滴加2，6-二氟苯甲酰氯(6.017mmol，1当量)在1.67ml干燥MeCN中的溶液，持续3分钟。在室温下进行搅拌24小时(通过在0.2mm硅胶板60-F254Merck上的薄层色谱监测，使用CH2Cl2/MeOH 9∶1v/v作为洗脱剂)。使用旋转蒸发器在减压下浓缩反应混合物并向粗残余物中添加2ml去离子和4ml乙酸乙酯。将所得溶液转移到分液漏斗中，并且倾析后分离两相。水相用乙酸乙酯(2×4ml)洗涤。将收集的有机萃取物依次用去离子水(3×15ml)洗涤，用MgSO4干燥并在纸滤器上过滤。将滤液在旋转蒸发器中在减压下浓缩，得到澄清黄色粘性糊状物。将该糊状物在二氯甲烷中研磨以产生细碎粉末，将其用15ml去离子水洗涤。通过在布氏漏斗上过滤回收白色粉末，并在高真空(10-2托)下进一步干燥。Mp＝76-78℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝6.63(t，J＝2.1Hz，1H，＝CH，H-4)，7.20(t，J＝8.0Hz，2H，H-2”’，H-6”’)，7.55(tt，J＝8.4，6.6Hz，1H，H-4”’)，7.70(t，J＝1.8Hz，1H，＝CH，H-5)，11.24(sl，1H.H-1”)，12.50(br s，1H，H-1).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝96.5(＝CH，C-4)，112.1(C-3”，C-5”，Ar)，115.3(C-1”’，Ar)，128.9(＝CH，C-5)，131.9(C-4”，Ar)，146.5(C＝N，C-3)，157.4(C-2”，C-6”，Ar)，160.6(C-1”，Ar).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-114.1，-114.0.
HRMS，m/z＝246.0446found(calculated for C10H7N3OF2Na[M+Na]+requires246.0449).
N-(1-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苯甲酰胺(6βc)。根据实施例6中描述的用于制备6αf的程序，从4-(4-甲氧基苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4a(0.07，0.2mmol)和2，6-二氟-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺5βd(0.09g，0.4mmol，2当量)制备化合物6βc，收率21％，为白色粉末。Mp＝210-212℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.97(dt，J＝17.9，7.0Hz，4H，CH2，H-2’，H-2”)，3.73(s，3H，OCH3)，4.10(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1’)，4.22(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-1”)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H，HC＝，H-4，Ar)，6.86(m，4H，H-3a，H-5a，H-3b，H-5b，Ar)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar)，7.20(m，4H，H-2a，H-6a，H-3c，H-5c，Ar)，7.54(d，J＝2.4Hz，2H，HC＝，H-5，H-4cAr)，11.23(br s，1H，NH).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.1(C-2’)，35.0(C-2”)，52.6(C-1’)，55.0(OCH3)，68.3(C-1”)，96.6(C＝，C-4，Ar)，111.7(C-3C，C-5C，Ar)，112.0(C-1c，Ar)，113.7(C-3a，C-5a，Ar)，114.4(C-3b，C-5b，Ar)，129.6(C-2a，C-6a，Ar，C＝，C-5，Ar)，129.9(C-2b，C-6b，Ar)，130.1(C-1a，Ar)，130.2(C-1b，Ar)，130.5(C-4c，Ar)，131.8(C＝N，C-3，Ar.)，146.1(C-4a，Ar)，157.0(C-4b，Ar)，157.3(C-2c，C-6c，Ar)，157.8，160.6(C＝O，C-2”’).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-114.1，-113.9.
HRMS，m/z＝500.1758found(calculated for C27H25N3O3F2Na[M+Na]+requires500.1756).
实施例12
用于制备化合物3的2-(4-羟基苯基)乙醇1a、2-(3-羟基苯基)乙醇1b或2-(2-羟基苯基)乙醇1c的O-烷基化的一般程序。在室温下，在剧烈磁力搅拌(550rpm)下，向2-(4-羟苯基)乙醇1a或2-(3-羟苯基)乙醇1b或2-(2-羟苯基)乙醇1c(3.75g，27.14mmol)在15ml干燥的DMF中的溶液中分批添加11.25g碳酸钾K2CO3(8.43mmol，3当量)。30分钟后，在25℃下在30分钟内滴加烷基卤化物2(27.14mmol)，然后继续搅拌24小时(通过薄层色谱法用0.2mm硅胶板60-F254 Merck监测，使用CH2Cl2/MeOH 95∶5v/v作为洗脱剂)。将去离子水(150ml)直接添加到粗反应混合物中并保持搅拌直至完全沉淀。通过在布氏漏斗(孔隙率N°4)中过滤回收不溶性物质，并依次用去离子水(3x50m1)，然后用己烷(2x50m1)洗涤沉淀。将所得沉淀在己烷(50ml)中搅拌，并使用旋转蒸发仪在减压下浓缩悬浮液；将所得固体在高真空(10-3托)下进一步干燥，得到所需化合物3。化合物3随后使用而无需进一步纯化。
2-(4-(3-苯基丙氧基)苯基)乙-1-醇(3b)。根据上述一般程序从4-羟基苯乙醇1a和1-溴-3-苯基丙烷2b制备化合物3b，收率95％，为白色粉末。Mp＝51-52℃。
Figure BDA0004113846220000561
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.01(dt，J＝8.6，6.3Hz，2H，CH2，H-2′)，2.65(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-3′)，2.73(t，J＝7.7Hz，2H，CH2，H-2)，3.55(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-1)，3.91(t，J＝6.3Hz，2H，H-1′)，4.40-4.78(br m，1H，OH)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.15-7.33(m，5H，H-2b，H-3b，H-4b，H-5b，H-6b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝30.4(C-2′)，30.7(C-3’)，38.2(C-2)，62.4(C-1)，66.6(C-1′)，114.2(C-3a，C-5a)，125.8(C.4b)，128.3(C-2b，C-6b)，128.4(C-3b，C-5b)，129.8(C-2a，C-6a)，131.3(C-1a)，141.4(C-1b)，156.9(C-4a).
HRMS，m/z＝279.1361found(calculated for C17H20O2Na[M+Na]+requires279.1362).
2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)苯基)乙-1-醇(3c)。根据上述一般程序由4-羟基苯乙醇1a和1-(3-溴丙基)-4-甲氧基苯2c制备化合物3c，收率85％，为白色粉末。Mp＝82-85℃。
Figure BDA0004113846220000562
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.96(m，2H，CH2，H-2′)，2.65(td，J＝7.1，5.1Hz，4H，CH2，H-2，H-3′)，3.55(q，J＝6.6Hz，2H，CH2，H-1)，3.71(s，3H，OCH3)，3.89(t，J＝6.4Hz，2H，H-1′)，24.61(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，6.83(t，J＝7.7Hz，4H，H-2a，H-6a，H-2b，H-6b，Ar)，7.12(t，J＝8.6Hz，4H，H-3a，H-5a，H-3b，H-5b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝30.6(C-3′)，30.7(C-2′)，38.2(C-2)，55.0(OCH3)，62.5(C-1)，66.5(C-1′)，113.8(C-3b，C-5b)，114.2(C-3a，C-5a)，129.3(C-2b，C-6b)，129.8(C-2a，C-6a)，131.3(C-1a)，133.2(C-1b)，156.9(C-4a)，157.5(C-4b).
HRMS，m/z＝309.1467found(calculated for C18H22O3Na[M+Na]+requires309.1465).
2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙-1-醇(3d)。根据上述一般程序由4-羟基苯乙醇1a和4-甲氧基苄基氯2d制备化合物3d，收率89％，为白色粉末。Mp＝95-98℃。
Figure BDA0004113846220000571
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.64(t，J＝7.2Hz，2H，CH2，H-2)，3.54(td，J＝7.1，5.1Hz，2H，CH2，H-1)，3.75(s，3H，OCH3)，4.60(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.97(s，2H，OCH2)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝38.2(C-2)，55.1(OCH3)，62.5(C-1)，68.9(OCH2)，113.8(C-3b，C-5b)，114.6(C-3a，C-5a)，129.2(C-1b)，129.4(C-2a，C-6a)，129.8(C-2b，C-6b)，131.5(C-1a)，156.7(C-4a)，158.9(C-4b).
HRMS，m/z＝281.1150found(calculated for C16H18O3Na[M+Na]+requires281.1151).
2-(2-(3-苯基丙氧基)苯基)乙-1-醇(3e)。根据上述一般程序从2-羟基苯乙醇1b和1-溴-3-苯基丙烷2b制备化合物3e，收率53％，为淡黄色油。
Figure BDA0004113846220000581
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.93-2.14(m，2H，CH2，H-2’)，2.77(td，J＝7.2，1.9Hz，4H，CH2，H-2，H-3’)，3.60(td，J＝7.3，5.1Hz，2H，CH2，H-1)，3.94(t，J＝6.2Hz，2H，CH2，H-1’)，4.59(t，J＝5.3Hz，1H，OH)，6.76-6.94(m，2H，H-2a，H-5a，Ar)，7.06-7.39(m，7H，H-3a，H-4a，H-2b，H-3b，H-4b，H-5b，H-6b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝30.7(C-2’)，31.7(C-3’)，33.9(C-2)，61.0(C-1’)，66.5(C-1)，111.5(C-2a)，120.2(C-3a)，126.0(C-4b)，127.3(C-1b)，127.4(C-4a)，128.5(C-2b，C-3b，C-5b，C-6b)，130.6(C-5a)，141.5(C-1a)，156.6(C-6a).
HRMS m/z＝279.1355found(calculated for C17H20O2Na[M+Na]+requires279.1356).
2-(2-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)苯基)乙-1-醇(3f)。根据上述一般程序由2-羟基苯乙醇1b和1-(3-溴丙基)-4-甲氧基苯2c制备化合物3f，收率64％，为淡黄色油。
Figure BDA0004113846220000582
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.92-2.08(m，2H，CH2，H-2’)，2.74(dt，J＝17.0，7.7Hz，4H，CH2，H-2，H-3’)，3.59(td，J＝7.4，5.1Hz，2H，CH2，H-1’)，3.72(OCH3)3.92(t，J＝6.2Hz，2H，CH2，H-1)，4.59(t，J＝5.3Hz，1H，OH)，6.75-6.95(m，4H，H-2a，H-5a，H-3b，H-5b，Ar)，7.13(td，J＝9.0，4.9，1.9Hz，4H，H-3a，H-4a，H-2b，H-6b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝30.6(C-3’)，30.8(C-2)，33.8(C-2’)，55.0(OCH3)，60.9(C-1’)，66.4(C-1)，111.4(C-2a)，113.8(C-3b，C-5b)，120.1(C-3a)，127.2(C-1b)，127.3(C-4a)，129.3(C-2b，C-6b)，130.5(C-5a)，133.3(C-1a)，156.6(C-4b)，157.5(C-6a).
HRMS m/z＝309.1461found(calculated for C18H22O3Na[M+Na]+requires309.1461).
2-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙-1-醇(3g)。根据上述一般程序从2-羟基苯乙醇1b和4-甲氧基苄基氯2d制备化合物3g，收率90％，为微黄色。
Figure BDA0004113846220000591
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.74(t，J＝7.3Hz，2H，CH2，H-2)，3.52-3.61(m，2H，CH2，H-1)，3.76(s，OCH3)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H，OH)，5.02(s，2H，CH2，OCH2)，6.85(td，J＝7.4，1.2Hz，1H，H-3a，Ar)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，7.01(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H，H-4a)，7.15(ddd，J＝7.3，4.3，2.5Hz，2H，H-2a，H-5a，Ar)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝33.8(C-2)，55.1(OCH3)，60.8(C-1)，69.0(OCH2)，112.0(C-2a)，113.9(C-2b，C-6b)，120.3(C-3a)，127.2(C-4a)，127.4(C-1a)，129.1(C-3b，C-5b)，129.3(C-1b)，130.5(C-5a)，156.3(C-6a)，158.9(C-4b).
HRMS m/z＝281.1151found(calculated for C16H18O3Na[M+Na]+requires281.1148).
2-(3-(3-苯基丙氧基)苯基)乙-1-醇(3h)。根据上述一般程序从2-羟基苯乙醇1c和1-溴-3-苯基丙烷2b制备化合物3h，收率78％，为淡黄色油。
Figure BDA0004113846220000592
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.92-2.09(m，2H，CH2，H-2’)，2.71(dt，J＝14.7，7.2Hz，4H，CH2，H-2，H-3’)，3.59(td，J＝7.1，5.1Hz，2H，CH2，H-1’)，3.94(t，J＝6.4Hz，2H，CH2，H-1)，4.60(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，6.67-6.86(m，2H，H-2a，H-4a，Ar)，7.08-7.37(m，7H，H-3a，H-6a，H-2b，H-3b，H-4b，H-5b，H-6b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝30.4(C-2’)，31.5(C-3’)，39.0(C-2)，62.1(C-1’)，66.4(C-1)，111.8(C-2a)，115.1(C-4a)，121.1(C-6a)，125.8(C-3a)，128.3(C-2b，C-3h，C-5b，C-6b)，129.1(C-4b)，141.1(C-1b)，141.4(C-1a)，158.5(C-5a).
HRMS m/z＝279.1355found(calculated for C17H20O2Na[M+Na]+requires279.1356).
2-(3-(3-(4-甲氧基苯丙氧基)苯基)乙-1-醇(3i)。根据上述一般程序由2-羟基苯乙醇1c和1-(3-溴丙基)-4-甲氧基苯2c制备化合物3i，收率99％，为白色粉末。Mp＝53-55℃。
Figure BDA0004113846220000601
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.96(dq，J＝8.4，6.5Hz，2H，CH2，H-2’)，2.67(td，J＝7.9，7.5，4.2Hz，4H，CH2，H-2，H-3’)，3.59(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-1’)，3.71(s，3H，OCH3)，3.91(t，J＝6.3Hz，2H，CH2，H-1)，4.61(s，1H，OH)，6.68-6.80(m，3H，H-2a，H-4a，H-6a，Ar)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，7.06-7.24(m，3H，H-3a，H-2b，H-6b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝30.6(C-2’)，30.7(C-3’)，39.1(C-2)，55.1(OCH3)，62.2(C-1’)，66.5(C-1)，111.9(C-2a)，113.9(C-2b，C-6b)，115.2(C-4a)，121.2(C-6a)，129.2(C-3a)，129.4(C-3b，C-5b)，133.3(C-1b)，141.2(C-1a)，157.5(C-5a)，158.6(C-4b).
HRMS m/z＝309.1461found(calculated for C18H22O3Na[M+Na]+requires309.1461)，325.1197found(calculated for C18H22O3K[M+K]+requires 325.1200).
2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙-1-醇(3j)。根据上述一般程序由2-羟基苯乙醇1c和1-(3-溴丙基)-4-甲氧基苯2d制备化合物3j，收率98％，为白色粉末。Mp＝62-64℃。
Figure BDA0004113846220000611
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.68(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-2)，3.59(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-1)，3.75(s，3H，OCH3)，4.62(s，1H，OH)，4.97(s，2H，OCH2)，6.81(ddd，J＝14.3，6.1，4.4Hz，3H，H-2a，H-4a，H-6a，Ar)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H，H-3a，Ar)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝39.0(C-2)，55.4(OCH3)，62.4(C-1)，69.1(OCH2)，112.4(C-2a)，114.1(C-3b，C-5b)，115.8(C-4a)，121.6(C-6a)，129.4(C-1a)，129.5(C-3a)，129.8(C-2b，C-6b)，141.3(C-1b)，158.6(C-5a)，159.2(C-4b).
HRMS m/z＝281.1149found(calculated for C16H18O3Na[M+Na]+requires281.1148)，297.0888found(calculated for C16H18O3K[M+K]+requires 297.0888).
2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)乙-1-醇(3k)。根据上述一般程序由4-羟基苯乙醇1a和2-苯氧基乙基溴2e制备化合物3k，收率90％，为白色粉末。Mp＝143-145℃。
Figure BDA0004113846220000612
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.66(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-2)，3.56(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-1)，4.28(s，4H，CH2，H-1’，H-2’)，4.60(s，1H，OH)，6.84-7.05(m，5H，H-2a，H-6a，H-2b，H-4b，H-6b，Ar)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.30(t，J＝7.8Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝38.2(C-2)，62.4(C-1)，66.3(C-2’)，66.3(C-1’)，114.3(C-3a，C-5a)，114.5(C-3b，C-5b)，120.8(C-4b)，129.6(C-2a，C-6a)，129.9(C-2b，C-6b)，131.7(C-1a)，156.6(C-4a)，158.3(C-4b).
HRMS m/z＝281.1147found(calculated for C16H18O3Na[M+Na]+requires281.1148)，297.0883found(calculated for C16H18O3K[M+K]+requires 297.0887).
实施例13
制备甲磺酸苯乙酯衍生物4(b-k)中O-烷基-苯基乙醇3(b-k)的甲磺酰化的一般程序。在磁力搅拌(500rpm)下，在15分钟内将甲磺酰氯(1.55g，13.52mmol，2当量)在无水CH2Cl2(3.5ml)中的溶液滴加到苯乙-1-醇衍生物3(6.76mmol)和三乙胺TEA(1.71g，16.9mmol，2.5当量)在8ml干燥CH2Cl2中的冷却溶液(0℃，冰浴)中。在室温下进一步搅拌8小时。将粗反应混合物转移到分液漏斗中。有机层依次用去离子水(3×100ml)、饱和碳酸氢钠NaHCO3(3×100ml)洗涤。倾析后，有机层用无水MgSO4干燥，在纸滤器上过滤，并将滤液在旋转蒸发器中减压浓缩。如果粗残余物结晶，则将其在去离子水(3×50ml)中研磨。如果得到粘性油，则将其在8ml二-异-丙基醚中研磨，产生结晶，并将所得物质用去离子水(3×45ml)洗涤。然后，将所得固体在高真空(10-3托)下干燥，得到所需化合物3。化合物3随后使用而无需进一步纯化。
4-(3-苯基丙氧基)苯乙基甲磺酸盐(4b)。根据上述一般程序由2-(4-(3-苯基丙氧基)苯基)乙-1-醇3b和甲磺酰氯制备化合物4b，收率67％，为白色粉末。Mp＝51-52℃。
Figure BDA0004113846220000621
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.87-2.09(m，2H，CH2，H-2′)，2.73(t，J＝7.7Hz，2H，CH2，H-3′)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-2)，3.09(s，3H，SO2CH3)，3.94(t，J＝6.3Hz，2H，CH2，H-1)，4.36(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-1′)，6.87(d，J＝8.4，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.10-7.35(m，7H，H-2a，H-6a，H-2b，H-3b，H-4b，H-5b，H-6b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝30.5(C-2′)，31.6(C-3′)，34.0(C-2)，36.7(SO2CH3)，66.7(C-1′)，71.0(C-1)，114.6(C-3a，C-5a)，126.0(C-4b)，128.5(C-2b，C-6b，C-3b，C-5b)，128.8(C-1a)，130.2(C-2a，C-6a)，141.5(C-1b)，157.5(C-4a).
HRMS，m/z＝357.1137found(calculated for C18H22O4SNa[M+Na]+requires357.1138).
4-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)苯乙基甲磺酸盐(4c)。根据上述一般程序由2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)苯基)乙-1-醇3c和甲磺酰氯制备化合物4c，收率68％，为白色粉末。Mp＝117-120℃。
Figure BDA0004113846220000631
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.82-2.06(m，2H，CH2，H-2′)，2.58-2.72(m，2H，CH2，H-3′)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-2)，3.10(s，3H，SO2CH3)，3.71(s，3H，OCH3)，3.92(t，J＝6.4Hz，2H，CH2，H-1)，4.36(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-1′)，6.83-6.89(m，4H，H-3a，H-5a，H-3b，H-5b，Ar)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar)，7.20(d，J＝8.4，2H，H-2a，H-6a，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝30.5(C-2′)，30.6(C-3′)，33.8(C-2)，36.6(SO2CH3)，55.0(OCH3)，66.6(C-1′)，70.9(C-1)，113.8(C-3b，C-5b)，114.4(C-3a，C-5a)，128.6(C-1a)，129.3(C-2b，C-6b)，130.0(C-2a，C-6a)，133.2(C-1b)，157.4(C-4b).
HRMS，m/z＝387.1242found(calculated for C19H24O5SNa[M+Na]+requires387.1242)；269.1542found(calculated for C18H21O2[M-OSO2Me]+requires 269.1543).
4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯乙基甲磺酸盐(4d)。根据上述一般程序由2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙-1-醇3d和甲磺酰氯制备化合物4d，收率91％，为白色粉末。Mp＝100-103℃。
Figure BDA0004113846220000641
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.92(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-2)，3.10(s，3H，SO2CH3)，3.75(s，3H，OCH3)，4.35(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-1)，4.99(s，2H，OCH2)，6.79-7.02(m，4H，H-3a，H-5a，H-3b，H-5b，Ar)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H，H-2b，H-6b，Ar)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝33.9(C-2)，36.6(SO2CH3)，55.1(OCH3)，68.9(OCH2)，70.9(C-1)，113.8(C-3b，C-5b)，114.8(C-3a，C-5a)，128.8(C-1b)，129.0(C-1a)，129.5(C-2b，C-6b)，130.0(C-2a，C-6a)，157.2(C-4a)，159.0(C-4b).
HRMS，m/z＝359.0929found(calculated for C17H20O5SNa[M+Na]+requires359.0930).
实施例14
表1.衍生自O-烷基-苯基乙醇3的其它O-烷基-苯基甲磺酸酯4，其根据前述实施例中所述的程序合成。
Figure BDA0004113846220000651
实施例15
表2.由5α或5β和O-烷基-苯乙基甲磺酸盐4合成的其它N-苯基烷基唑类SOCE抑制剂6α,6β。
Figure BDA0004113846220000661
Figure BDA0004113846220000671
实施例16
Figure BDA0004113846220000681
1-(2-溴乙基)-4-(甲氧基甲氧基)苯(2f)。在室温下，在剧烈磁力搅拌(550rpm)下，向4-(2-溴乙基)苯酚1d(1.507g，7.497mmol)在25ml干燥乙腈中的溶液中分批添加3.108g碳酸钾K2CO3(22.49mmol，3当量)。30分钟后，在15分钟内滴加氯甲氧基甲烷MeOCH2Cl(1.508g，18.74mmol，2.5当量)在15ml干燥乙腈中的溶液，并将所得反应混合物在34℃加热24小时(通过使用0.2mm硅胶板60-F254 Merck的薄层层析监测，使用CH2Cl2/MeOH95：5v/v作为洗脱剂)。冷却至室温后，使用旋转蒸发器在减压下浓缩反应混合物。向粗残余物中倒入100ml去离子水，然后用CH2Cl2(3×30ml)进行萃取，并将收集的萃取物转移到分液漏斗中。将有机相依次用盐水(2x50ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，在滤纸中过滤并将滤液真空浓缩。向粗残余物中倒入15ml环己烷以产生未反应的4-(2-溴乙基)苯酚1d的沉淀，将其通过在布氏漏斗(孔隙率N°4)中过滤除去并在真空中从滤液中除去环己烷，得到所需化合物2f，收率64％，为半透明可流动油。发现化合物2f足够纯，不经纯化即可用于后续使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.12(t，J＝7.6Hz，2H，H-2)，3.49(s，3H，H-4″)，3.54(dd，J＝8.0，7.3Hz，2H，H-1)，5.17(s，2H，H-2″)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H，H-3′，H-5′，Ar)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H，H-2′，H-6′，Ar).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝33.3(C-1)，38.7(C-2)，56.0(C-4″)，94.6(C-2″)，116.5(C-3′，C-5′)，129.8(C-2′，C-6′)，132.4(C-1′)，156.3(C-4′).
1-(4-(甲氧基甲氧基)苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑(6αad)。向剧烈搅拌(550rpm)的苯并咪唑5αa(0.385g，3.26mmol，2当量)的6ml干燥DMF溶液中分批添加碳酸钾K2CO3(0.677g，4.89mmol，3当量)。磁力搅拌30分钟后，将1-(2-溴乙基)-4-(甲氧基甲氧基)-苯2f(0.4g，1.63mmol，1当量)和碘化钾KI(0.054g，0.33mmol，0.2当量)添加至反应混合物中，并将所得反应混合物在60℃下搅拌72小时(通过薄层色谱法用0.2mm硅胶板60-F254 Merck监测，使用CH2Cl2/MeOH 95：5v/v作为洗脱剂)。冷却至室温后，将60ml去离子水倒入反应混合物中，并将所得混合物转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(2×30ml)进行萃取，然后将收集的萃取物依次用盐水(3×20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥并在滤纸中过滤。滤液使用旋转蒸发器在减压下浓缩，粗残余物通过色谱法(Combi Flash Rf 200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在硅胶60F-254(Merck)的预填充柱上使用环己烷/AcOEt(0-80％)的阶式梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到纯的所需化合物6αad，为象牙色粘性糊状物，收率44％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.08(t，J＝7.0Hz，2H，H-2′)，3.47(s，3H，H-4″)，4.36(t，J＝7.0Hz，2H，H-1′)，5.14(s，2H，H-2″)，6.93(s，4H，H-2a，H-3a，H-5aH-6a)，7.29(m，2H，H-5，H-6，Ar)，7.38(m，1H，H-7，Ar)，7.62(s，1H，H-2)，7.81(m，1H，H-4，Ar).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝35.6(C-2′)，47.0(C-1′)，56.1(C-4″)，94.6(C-2″)，109.6(C-7)，116.8(C-3a，C-5a)，120.6(C-4)，122.2(C-5)，122.9(C-6)，123.0(C-7a)，129.8(C-2a，C-6a)，130.9(C-1a)，133.7(C-3a)，143.1(C-2)，156.4(C-4a).
实施例17
Figure BDA0004113846220000691
1-(4-(甲氧基甲氧基)苯乙基)-1H-吲唑(6αae)。向剧烈搅拌(550rpm)的吲唑5αb(0.289g，2.45mmol，1.5当量)在4ml干燥DMF中的溶液中分批添加氢化钠60％在矿物油中的分散体(0.261g，6.53mmol，4当量)。磁力搅拌30分钟后，将1-(2-溴乙基)-4-(甲氧基-甲氧基)苯2f(0.4g，3mmol，1当量)和碘化钾KI(0.054g，0.33mmol，0.2当量)添加到反应混合物中，并将所得反应混合物在80℃下搅拌5天(通过薄层色谱法用0.2mm硅胶板60-F254 Merck监测，使用CH2Cl2/MeOH95：5v/v作为洗脱剂)。冷却至室温后，将40ml去离子水倒入反应混合物中，并将所得混合物转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(2×20ml)进行萃取，然后将收集的萃取物依次用盐水(3×15ml)洗涤，用无水MgSO4干燥并在滤纸中过滤。将滤液在旋转蒸发器中在减压下浓缩并将粗残余物通过色谱法(Combi Flash Rf200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在硅胶60F-254(Merck)的预填充柱上使用环己烷/AcOEt(0-20％)的阶式梯度用于洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到纯的所需化合物6αae，为半透明粘性油，收率54％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.20(m，2H，H-2′)，3.49(s，3H，H-4″)，4.59(m，2H，H-1′)，5.16(s，2H，H-2″)，6.96(m，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.07(m，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.14(ddd，J＝7.9，6.6，1.2Hz，1H，H-5，Ar)，7.27(dq，J＝8.7，1.1Hz，1H，H-7，Ar)，7.34(ddd，J＝8.5，6.6，1.1Hz，1H，H-6，Ar)，7.74(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H，H-4，Ar)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H，H-3，Ar).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝35.6(C-2′)，50.7（C-1′)，56.0(C-4″)，94.6(C-2″)，109.0(C-7)，116.6(C-3a，C-5a)，120.5(C-4)，121.1(C-5)，124.0(C-3a).126.2(C-6)，129.9(C-2a，C-6a)，131.9(C-1a)，133.1(C-3)，139.6(C-7a)，156.1(C-4a).
实施例18
Figure BDA0004113846220000701
1-(4-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并|d]咪唑(6αaf)。向剧烈搅拌(550rpm)的2-三氟甲基苯并咪唑5αc(0.516g，2.77mmol，2当量)在4ml DMF中的溶液中分批添加碳酸钾K2CO3(0.677g，4.89mmol，3当量)。磁力搅拌30分钟后，将1-(2-溴乙基)-4-(甲氧基甲氧基)苯2f(0.34g，1.63mmol，1当量)添加到反应混合物中，并将所得反应混合物在60℃下搅拌72小时(通过薄层色谱法用0.2mm硅胶板60-F254Merck监测，使用CH2Cl2/MeOH 95：5v/v作为洗脱剂)。在冷却至室温后，将40ml的去离子水倒入反应混合物中并将所得混合物转移到分液漏斗中。用乙酸乙酯(2×20ml)进行萃取，然后将收集的萃取物依次用盐水(3×20ml)洗涤，用无水MgSO4干燥并在滤纸中过滤。滤液使用旋转蒸发器在减压下浓缩，粗残余物通过色谱法(Combi Flash Rf200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在硅胶60F-254(Merck)的预填充柱上使用环己烷/AcOEt(0-20％)的阶式梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到纯的所需化合物6αad，为半透明粘性油，收率50％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.07(m，2H，H-2′)，3.46(s，3H，H-4″)，4.46(m，2H，H-1′)，5.14(s，2H，H-2″)，6.97(m，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.()6(m，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.36(m，3H，H-5，H-6，H-7，Ar)，7.88(m，1H，H-4，Ar).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝35.7(C-2′)，46.8(C-1′)，56.0(C-4″)，94.5(C-2″)，110.5(CF3)，116.8(C-3a，C-5a)，121.8(C-4，C-7)，123.7(C-5，C-6)，125.4(C-7a)，129.8(C-2a，C-6a)，130.3(C-1a)，135.3(C-3a)，141.2(C-2)，156.5(C-4a).
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝62.0
第2部分
用于制备在末端侧链上带有具有游离羟基官能团的苯并咪唑、吲唑、吡唑和三唑平台的N-苯基烷基唑类SOCE抑制剂的化学方案如图2所示。
实施例19
Figure BDA0004113846220000721
4-(甲基磺酰氧基)苯基甲基甲磺酸盐(7)。向在0℃(冰浴)冷却的剧烈搅拌(550rpm)的4-羟基苯乙醇1b(2g，16.11mmol)在45ml无水二氯甲烷中的溶液中连续滴加三乙胺TEA(4.7ml，33.8mmol，2.1当量)，持续10分钟。然后缓慢添加甲磺酰氯(2.62ml，33.8mmol，2.1当量)。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中倒入去离子水(90ml)，磁力搅拌10分钟后，将反应混合物转移到分液漏斗中。用2×45mlCH2Cl2进行萃取，并将收集的萃取物用盐水(2×45ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，并在纸滤器上过滤。将滤液使用旋转蒸发器在减压下浓缩，并将所得固体物质在真空中干燥，得到所需化合物7，为可流动的淡黄色油，收率41％。化合物7随后使用而无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.16(s，3H，CH3，H-1b)，3.68(s，3H，CH3，H-1a)，4.60(s，2H，CH2，H-1)，7.29(m，2H，H-3′，H-5′，Ar)，7.46(m，2H，H-2′，H-6′，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝37.5(C-1a)，45.1(C-1b)，52.6(C-1)，122.3(C-3′，C-5′)，130.3(C-2′，C-6′)，136.9(C-1′)，149.0(C-4′).
HRMS，m/z＝302.9973found(calculated for C9H12O6S2Na[M+Na]+requires302.9973).
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基甲磺酸盐(8αa)。向剧烈搅拌(550rpm)的苯并咪唑5αa(0.337g，2.85mmol，2当量)在4ml无水DMF中的溶液中分批添加氢化钠60％在矿物油中的分散体(0.112g，2.85mmol)并将所得悬浮液搅拌10分钟。分4批添加4-(甲基磺酰氧基)苯甲基甲磺酸盐7(0.4g，1.43mmol)后，将反应混合物在60℃加热24小时。冷却至室温后，向反应混合物中添加去离子水(40ml)。在4℃(冰箱)下静置8小时后逐渐形成沉淀后，通过在布氏漏斗(孔隙率N°4)中过滤收集所得不溶性物质，依次用3×5ml去离子水、3×15ml环己烷洗涤，并在25℃下在高减压(10-2托)下干燥30分钟。得到所需产物8αa，为白色粉末，收率47％。Mp＝104-108℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.35(s，3H，CH3)，5.55(s，2H，CH2，H-1′)，7.22(m，2H，H-3″，H-5″)，7.33(m，2H，H-2″，H-6″)，7.43(m，2H，H-5，H-6)，7.55(m，1H，H-7)，7.67(m，1H，H-4)，8.42(s，1H，H-2).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝37.4(CH3)，46.8((C-1′)，110.6(C-7)，119.5(C-4)，121.7(C-2″，C-6″)，122.5(C-3″，C-5″)，129.1(C-5，C-6)，133.6(C-1″)，136.2(C-7a)，143.5(C-3a)，144.2(C-2)，148.5(C-4″).
HRMS，m/z＝325.0621 found(calculatcd for C15H14N2O3SNa[M+Na]+requires325.0617).
1-(4-羟基苯基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(9αa)。将PEG 200(9.8mg，0.2当量)在去离子水(6ml)中的溶液在磁力搅拌(550rpm)下于90℃剧烈搅拌。通过添加(0.5ml)氢氧化钠NaOH 1N将反应混合物的pH调节至pH 10。在室温下搅拌10分钟后，分批添加4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基甲磺酸盐8αa(0.074g，0.245mmol)，并在90℃下进行剧烈磁力搅拌7天(通过使用0.2mm硅胶板60-F254 Merck的薄层色谱监测，使用CH2Cl2/MeOH 95：5v/v作为洗脱剂)。冷却至室温后，向反应混合物中直接添加去离子水(40ml)。将所得混合物转移到分液漏斗中并用乙酸乙酯(3×30ml)进行萃取，然后将收集的有机萃取物用盐水(3×30ml)洗涤，用无水MgSO4干燥并在滤纸上过滤。将滤液在旋转蒸发器中在减压下浓缩并产生微黄色粘性油。随后通过色谱法(Combi Flash Rf 200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在硅胶60F-254(Merck)的预填充柱上使用环己烷/AcOEt(0-30％)的阶式梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到纯的所需化合物9αa，收率46％，为白色粉末。Mp＝102-106℃。Mp＝242-246℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝5.34(s，2H，CH2，H-1′)，6.71(m，2H，H-3″，H-5″，Ar)，7.18(td，J＝6.3，3.0Hz，4H，H-2″，H-6″，H-5，H-6，Ar)，7.51(m，1H，H-7，Ar)，7.63(m，1H，H-4，Ar)，8.34(s，1H，H-2，Ar)，9.42(br s，1H，OH).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝47.3(C-1′)，110.8，(C-7)，115.3(C-3″，C-5″)，119.4(C-4)，121.4(C-5，C-6)，122.2(C-1″)，127.0(C-2″，C-6″)，133.6(C-7a)，143.5(C-3a)，144.0(C-2)，157.0(C-4″).
HRMS，m/z＝247.0840found(calculated for C14H12N2ONa[M+Na]+requires247.0842).
实施例20
Figure BDA0004113846220000741
4-((2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基甲磺酸盐(8αc)。向剧烈搅拌(550rpm)的2-三氟甲基苯并咪唑5αc(0.197g，2.85mmol，2当量)在4ml干燥DMF中的溶液中分批添加氢化钠60％(0.114g，2.85mmol)并将所得混悬液搅拌10分钟。分4批添加4-(甲基磺酰氧基)-苯甲磺酸甲酯7(0.5g，1.78mmol)后，将反应混合物在60℃加热7天(通过使用0.2mm硅胶板60F-254Merck的薄层色谱监测)。冷却至室温后，向反应混合物中添加去离子水(40ml)。将反应混合物转移到分液漏斗中。用2×30ml乙酸乙酯进行萃取，并将收集的萃取物用盐水(2×30ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，并在纸滤器上过滤。滤液在旋转蒸发器中减压浓缩，并将粗残余物在预填充的硅胶柱60F-254(Merck)上(Combi Flash Rf200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)使用环己烷/AcOEt(0-10％)的阶式梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到纯的所需化合物8αc，收率36％，为白色粉末。Mp＝102-106℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.35(s，3H，CH3)，5.75(s，2H，CH2，H-1′)，7.20(m，2H，H-3″，H-5″)，7.32(m，2H，H-2″，H-6″)，7.44(m，2H，H-5，H-6)，7.70(m，1H，H-7)，7.88(m，1H，H-4).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝37.5(CH3)，47.0(C-1′)，112.0(CF3)，121.0(C-4，C-7)，122.6(C-3″，C-5″)，123.9(C-5，C-6)，125.7(C-2″，C-6″)，128.0(C-1″)，135.2(C-7a)，135.5(C-3a)，140.5(C-2)，148.4(C-4″).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-60.7.
HRMS，m/z＝393.0493found(calculated for C16H13N2O3F3SNa[M+Na]+requires393.0491).
1-(4-羟基苯基甲基)-2-三氟甲基-1H-苯并[d]咪唑(9αc)。根据实施例16中用于9αa的程序，由4-((2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基甲磺酸盐8αc(0.70mmol)合成化合物9αc，得到所需化合物9αc，收率15％，为白色粉末。Mp＝188-192℃。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ＝5.46(s，2H，CH2，H-1′)，6.80(m，2H，H-3″，H-5″)，7.02(m，2H，H-3″，H-5″)，7.33(m，311，H-4，H-5，H-7)，7.88(ddd，J＝6.1，3.2，0.8Hz，1H，H-6).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝48.3(C-1′)，111.4(CF3)，116.1(C-3″，C-5″)，121.7(C-4，C-7)124.0(C-2，C-6)，125.7(C-1″)，126.9(C-7a)，128.2(C-2″，C-6″)，135.7(C-3a)，141.2(C-2)，156.0(C-4″).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-61.4.
HRMS，m/z＝315.0717found(calculated for C15H11N2OF3Na[M+Na]+requires315.0716).
实施例21
Figure BDA0004113846220000751
4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲磺酸盐(8βa)。根据实施例16中用于8αa的程序，在24小时的反应时间之后，由4-(甲基磺酰氧基)苯甲基甲磺酸盐7和吡唑5βc合成化合物8βa，收率59％，为白色粉末。Mp＝77-80℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.12(s，3H，CH3)，5.33(s，2H，CH2，H-1′)，6.30(s，1H，H-4，Ar)，7.24(d，J＝0.7Hz，4H，H-2″，H-3″，H-5″，H-6″，Ar)，7.441(dd，J＝2.3，0.6Hz，1H，H-5，Ar)，7.56(dd，J＝1.8，0.7Hz，1H，H-3，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝37.6(CH3)，55.2(C-1′)，106.4(C-4)，122.5(C-3″，C-5″)，129.2(C-1″)，129.5(C-5)，136.4(C-2″，C-6″)，140.1(C-3)，148.9(C-4″).
HRMS，m/z＝275.0461found(calculatcd for C11H12N2O3SNa[M+Na]+rcquires275.0461).
1-(4-羟基苯基甲基)-1H-吡唑(9βa)。根据实施例16中用于9αa的方法，由4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲磺酸盐8βca(0.70mmol)合成化合物9βh，得到所需化合物9βa，收率55％，为白色粉末，收率＝55％。Mp＝116-120℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝5.22(s，2H，CH2，H-1′)，6.28(t，J＝2.1Hz，1H，H-4)，6.65(m，2H，H-3″，H-5″)，7.00(m，2H，H-2″，H-6″)，7.41(dd，J＝2.3，0.6Hz，1H，H-5)，7.57(dd，J＝1.9，0.7Hz，1H，H-3).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝55.6(C-1′)，105.9(C-4)，116.0(C-3″，C-5″)，127.8(C-1″)，129.3(C-2″，C-6″)，129.7(C-5)，139.7(C-3)，156.3(C-4″).
HRMS，m/z＝197.0684found(calculated for C10H10N2ONa[M+Na]+requires197.0685).
实施例22
Figure BDA0004113846220000771
4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)苯基甲磺酸盐(8βb)。根据实施例16中用于8αa的程序，在48小时的反应时间后，由4-(甲基磺酰氧基)苯甲基甲磺酸盐7和三唑5βb合成化合物8βb，收率69％，为白色粉末。Mp＝60-64℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.14(s，3H，CH3)，5.36(s，2H，CH2，H-1′)，7.30(d，J＝1.8Hz，4H，H-2″，H-3″，H-5″，H-6″，Ar)，7.98(s，1H，H-5)，8.10(s，1H，H-3).
13CNMR(75MHz，DMSO)-d6)δ＝37.7(CH3)，52.8(C-1′)，122.8(C-3″，C-5″)，129.7(C-1″)，134.2(C-2″，C-6″)，143.3(C-5)，149.3((C-4″)，152.6(C-3).
HRMS，m/z＝276.0415found(calculated for C10H11N3O3SNa[M+Na]+requires276.0413).
实施例23
Figure BDA0004113846220000772
2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]四氢-2H-吡喃(10)。在剧烈磁力搅拌下，向4-羟基苯基乙基溴化物1d(3g，14.92mmol，1当量)在12ml CH2Cl2中的溶液中滴加1.5ml 3，4-二氢-2H-吡喃DHP(16.41mmol，1.1当量)10分钟。5分钟后，将对甲苯磺酸吡啶鎓PPTS(0.375g，1.49mmol.，0.1当量)分批添加到反应混合物中。在室温下搅拌24小时。将反应溶液转移到分液漏斗中并将有机层依次用饱和碳酸氢钠NaHCO3(2x30ml)和盐水(2x30ml)洗涤，用MgSO4干燥并在滤纸上过滤。将滤液使用旋转蒸发器在减压下浓缩并将所得油状残余物通过色谱法(Combi Flash Rf200 psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在硅胶60F-254(Merck)的预填充柱上使用环己烷/AcOEt(0-20％)的阶式梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到3.17g(56％收率)纯的所需化合物10，为无色可流动油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.78(m，3H，H-3″，H-3″，H-4″)，1.99(m，2H，H-4″，H-2″)，)，2.13(m，1H，H-2″)，3.23(t，J＝7.7Hz，2H，CH2，H-2)，3.65(dd，J＝8.1，7.3Hz，2H，CH2，H-1)，3.73(dtd，J＝11.4，4.2，1.5Hz，1H，H-5″)，4.04(ddd，J＝11.5，9.2，3.3Hz，1H，H-5″)，5.52(t，J＝3.3Hz，1H，H-1″)，7.14(m，2H，H-3′，H-5′)，7.24(m，2H，H-2′，H-6′).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝18；.9(C-3″)，25.3(C-4″)，30.5(C-2″)，33.3(C-1)，38.8(C-2)，62.1(C-5″)，96.5(C-4″)，116.7(C-3′，C-5′)，129.7(C-2′，C-6′)，132.1(C-1′)，156.2(C-4′).
HRMS，m/z＝307.0312found(calculated for C13H17BrO2Na[M+Na]+requires307.0310).
1-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑(11αa)。在剧烈搅拌(500rpm)下，向苯并咪唑5αa(0.70mmol，2当量)在1.2ml DMF中的溶液中分批添加NaH 60％在矿物油中的分散体(0.027g，0.70mmol，2当量)，持续5分钟。向该混合物中依次添加2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]四氢-2H-吡喃10(0.1g，0.35mmol，1当量)和碘化钾KI(0.006g，0.035mmol，0.1当量)，然后将所得反应混合物在90℃下加热24小时。冷却至室温后，将12ml去离子水倒入反应混合物中，并手动摇动烧瓶，然后在4℃(冰箱)下储存6小时直至完全沉淀。通过在布氏漏斗(孔隙率N°4)中过滤回收不溶性物质，并依次用3ml去离子水，然后用己烷(3x3ml)洗涤沉淀。在高真空(10-3托)下进一步干燥所得固体，得到0.052g所需化合物11αa，为白色粉末，收率46％。Mp＝101-103℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.41-199(m，6H，H-3”，H-4″，H-5″)，3.05(s，2H，CH2，H-2’)，3.54(s，1H，H-6”)，3.71(d，J＝26.1Hz，1H，H-6″)，4.45(s，2H，CH2.H-1')，5.39(s，1H，H-1″)，6.91(d，J＝7.8Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.08(d，.J＝7.7Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.31-7.13(m，2H，H-6，H-7，Ar)，7.62(d，J＝6.5Hz，2H，H-5，H-8，Ar)，8.04(s，1H，H-2，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝18.7(C-4”)，24.7(C-3”)，29.9(C-5”)，34.6(C-6”)，45.6(C-2’)，61.6(C-1’)，95.9(C-1”’)，110.5(C-5)，116.4(C-3a，C-5a)，119.4(C-8)，121.4(C-6)，122.2(C-7)，129.6(C-2a，C-6a)，131.0(C-1a)，133.7(C-9)，143.3(C-4)，143.9(C-2)，155.2(C-4a).
HRMS m/z＝345.1573found(calculated for C20H22N2O2Na[M+Na]+requires345.1574)，323.1754found(calculated for C20H23N2O2[M+H]+requires 323.1754)，261.0998found(calculated for C15H14N2ONa[M-C5H8O+Na]+requires 323.1754).
1-(4-羟基苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(12a)。向1-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑11αa(0.11mmol，1当量)在0.33ml四氢呋喃中的溶液中滴加0.33ml 3M HCl，然后将该反应在磁力搅拌下在室温搅拌5h(通过在0.2mm硅胶板60F254Merck上使用环己烷/AcOEt 1：1或CH2Cl2/MeOH 9：1v/v作为洗脱剂的薄层色谱法监测)。将溶液在旋转蒸发器中减压浓缩并将所得固体在1ml干燥丙酮中研磨(或最终搅拌15分钟)。通过在布氏漏斗(孔隙率N°4)上过滤回收不溶性物质，并用干燥丙酮(3x0.5ml)洗涤。将固体在高真空(10-3托)下进一步干燥10分钟，得到0.025g所需化合物12αa，为白色粉末，收率83％。Mp＝212-214℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.11(t，J＝7.2Hz，2H，CH2，H-2’)，4.68(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-1’)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.67-7.49(m，2H，H-5，H-8，Ar)，8.09-7.73(m，2H，H-6，H-7，Ar)，9.43(s，1H，H-2).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝33.8(C-2’)，47.8(C-1’)，113.3(C-5)，115.1(C-1a)，115.3(C-3a，C-5a)，125.9(C-8)，126.2(C-6)，126.9(C-7)，129.7(C-2a，C-6a)，131.0(C-9)，131.3(C-4)，141.4(C-2)，156.2(C-4a).
HRMS m/z＝261.1001found(calculated for C15H14N2ONa[M+Na]+requires261.0998)，239.1182found(calculated for C15H15N2O[M+H]+requires 239.1179).
实施例24
Figure BDA0004113846220000801
2-(4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙氧基)苯基)乙-1-醇(3k)。在室温下，在剧烈磁力搅拌(550rpm)下，向2-(4-氢苯基)乙醇1a(0.5g，3.62mmol)的2ml干燥DMF溶液中分几批添加1.5g碳酸钾K2CO3(10.86mmol，3当量)。30分钟后，在25℃下在15分钟内滴加2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]四氢-2H-吡喃10(1.02g，4.34mmol，1.2当量)在1.5mlDMF中的溶液，并在72小时内继续搅拌(通过在0.2mm硅胶板60F254 Merck上使用环己烷/AcOEt 1：1作为洗脱剂的薄层色谱法监测)。将去离子水(20ml)直接添加到粗反应混合物中，并将所得溶液转移到分液漏斗中。用EtOAc(3×25ml)进行萃取，并将有机层依次用去离子水(2×25ml)和盐水(2×25ml)洗涤，经MgSO4干燥并在滤纸上过滤。将滤液在旋转蒸发器中在减压下浓缩并将所得油状残余物通过色谱法(Combi Flash Rf 200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在硅胶60F-254(Merck)的预填充柱上使用环己烷/AcOEt(0-50％)的阶式梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到0.455g(36％收率)纯的所需化合物3k，为无色可流动油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.94-1.45(m，6H，CH2，H-3”，H-4″，H-5″)，2.64(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-2’)，2.94(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-2)，3.53(tt，J＝9.5，4.7Hz，3H，CH，CH2，H-1'，H-1”)，3.82-3.69(m，1H，1”)，4.10(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1)，4.58(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，5.41(t，J＝3.2Hz，1H，H-1”)，6.86-6.75(m，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.00-6.89(m，2H，H-3b，H-5b，Ar)，7.15-7.04(m，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.28-7.16(m，2H，H-2b，H-6b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝18.7(C-4”)，24.7(C-3”)，29.9(C-5”)，34.2(C-6”)，38.2(C-2’)，61.5(C-2)，62.4(C-1’)，68.3(C-1)，95.9(C-1”)，114.2(C-3a，C-5a)，116.4(C-3b，C-5b)，129.8(C-2a，C-6a，C-2b，C-6b)，131.4(C-1b)，131.4(C-1a)，155.1(C-4a)，156.7(C-4b).
HRMS m/z＝365.1726found(calculated for C21H26O4Na[M+Na]+requires365.1723)，381.1465found(calculated for C21H26O4K[M+K]+requires 381.1463)，281.1153found(calculated for C16H18O3Na[M-C5H8O+Na]+requires281.1148).
4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐(4k)。向在0℃(冰浴)下冷却的2-(4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙氧基)苯基)乙-1-醇3k(0.48g，1.37mmol，1当量)在无水CH2Cl2(4.7ml)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(220μl，0.326g，2.84mmol，2.07当量)在0.7ml无水CH2Cl2和483μl三乙胺TEA(0.379g，3.75mmol，2.7当量)中的溶液，持续15分钟。然后，将所得反应混合物在室温下搅拌2小时(通过用0.2mm硅胶板60F254 Merck使用环己烷/AcOEt 1∶1作为洗脱剂的薄层色谱法监测)。根据实施例1中用于4a的程序进行后处理，得到0.339g所需化合物4k，为淡黄色可流动油(57％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.94-1.41(m，6H，H-3”，H-4″，H-5″)，3.01-2.83(m，4H，CH2，H-2’，H-2″)，3.09(s，3H，SCH3)，3.60-3.45(m，1H，CH，H-6″)，3.83-3.68(m，1H，CH，H-6″)，4.12(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1’)，4.35(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-1)，5.42(t，J＝3.1Hz，1H，CH，H-1″)，6.91-6.82(m，2H，H-3a，H-5a，Ar)，6.99-6.92(m，2H，H-3b，H-5b，Ar)，7.21(dd，J＝10.9，8.6Hz，4H，H-2a，H-6a，H-2b，H-6b，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝18.7(C-4”)，24.7(C-3”)，29.9(C-5”)，34.2(C-6”)，38.2(C-2’)，61.5(C-2)，62.4(C-1’)，68.3(C-1).95.9(C-1”)，114.2(C-3a，C-5a)，116.4(C-3b，C-5b)，129.8(C-2a，C-6a，C-2b，C-6b)，131.4(C-1b)，131.4(C-1a)，155.1(C-4a)，156.7(C-4b).
HRMS m/z＝443.1498found(calculated for C22H28O6NaS[M+Na]+requires443.1499)，459.1233found(calculatcd for C22H28O6SK[M+K]+requires 459.1238).
1-(4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙氧基)苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑(11αb)。根据实施例23中用于11αa的程序，由苯并咪唑5αa(0.76mmol，2当量)和4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4k(0.16g，0.38mmol，1当量)合成化合物11αb，得到0.048g所需化合物11αb，为白色粉末(28％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.69(dddd，J＝25.8，16.9，15.9，S.3Hz，6H，CH2，H-3”’，H-4″’，H-5″’)，2.93(t，J＝6.7Hz，2H，CH2，H-2″)，3.04(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-2’)，3.59-3.45(m，1H，H-6″’)，3.85-3.67(m，1H，H-6″′)，4.08(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-1″)，4.44(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-1’)，5.41(s，1H，H-1″’)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.28-7.13(m，4H，H-6，H-7，H-2b，H-6b，Ar)，7.63(dd，J＝12.3，5.8Hz，2H，H-5，H-8，Ar)，8.01(s，1H，H-2，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝18.7(C-4”’)，24.7(C-3”’)，29.9(C-5”’)，34.1(C-6”’)，34.5(C-2”)，45.6(C-2’)，61.5(C-1”)，68.3(C-1’)，95.9)(C-1”’)，110.4(C-5)，114.4(C-3a，C-5a)，116.4(C-3b，C-5b)，119.4(C-8)，121.3(C-6)，122.2(C-7)，129.7(C-2a，C-6a)，129.8(C-2b，C-6b)，130.0(C-1a)，131.3(C-1b)，133.6(C-9)，143.3(C-4)，143.9(C-2)，155.1(C-4a)，157.1(C-4b).
HRMS m/z＝465.2144found(calculated for C28H30N2O3Na[M+Na]+requires465.2149)，443.2328found(calculated for C28H31N2O3[M+H]+requires 443.2329)，481.1887 found(calculated for C28H30N2O3K[M+K]+requires481.1888).
1-(4-(4-羟基苯乙氧基)苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(12αb)。根据实施例23中用于12αa的程序由11αb(0.11mmol)合成化合物12αb，得到0.028g所需化合物12αb，为棕色粉末(72％收率)。Mp＝97-107℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.87(t，J＝6.8Hz，2H，CH2，H-2″)，3.16(t，J＝7.0Hz，2H，CH2，H-2’)，4.04(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1″)，4.70(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-1’)，6.70(d，J＝8.3Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.07(d，J＝8.3Hz，4H，H-2a，H-6a，H-2b，H-6b，Ar)，7.59(dd，J＝6.0，3.1Hz，2H，H-5，H-6，A)，7.85(dd，J＝6.0，2.7Hz，1H，H-7，Ar)，8.00(dd，J＝6.2，2.7Hz，1H，H-8，Ar)，9.47(s，1H，H-2，Ar).
HRMS m/z＝359.1759found(calculaied for C23H23N2O2[M+H]+requires359.1754).
实施例25
Figure BDA0004113846220000831
5-氟-1-(4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙氧基)苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑(11αc)。根据实施例23中用于11αa的程序，由5-氟苯并咪唑5αd(0.76mmol，2当量)和4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙氧基)苯乙基甲磺酸盐4k(0.16g，0.38mmol，1当量)合成化合物11αc，得到0.111g所需化合物11αc，为白色粉末(63％收率)。Mp＝90-92℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-1.46(m，6H，CH2，H-3”’，H-4″’，H-5″’)，2.92(dd，J＝12.4，5.5Hz，2H，CH2，H-2”)，3.02(td，J＝7.2，2.8Hz，2H，CH2，H-2’)，352(dt，J＝22.2，8.1Hz，1H，H-6”’)，3.82-3.66(m，1H，H-6”’)，4，09(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1′)，4.43(q，J＝7.6Hz，2H，CH2，H-1”)，5.42(dd，J＝8.4，5.0Hz，1H，H-1”’)，6.81(d，J＝7.9Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，7.00-6.86(m，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.13-7.00(m，3H，H-2b，H-6b，H-8，Ar)，7.26-7.13(m，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.46(ddd，J＝28.0，9.6，2.5Hz，1H，H-7，Ar)，7.62(dt，J＝8.9，5.1Hz，1H，H-5，Ar)，8.06(d，J＝11.1Hz，1H，H-2，Ar).
HRMS m/z＝483.2056found(calculated for C28H29N2O3FNa[M+Na]+requires483.2054)，461.2235found(calculated for C28H30N2O3F[M+H]+requires 461.2235)，499.1793found(calculated for C28H29N2O3FK[M+K]+requires499.1794).
5-氟-1-(4-(4-羟基苯乙氧基)苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(12αc)。化合物12αc根据实施例23中用于12αa的程序由11αc(0.11mmol)合成，得到0.028g所需化合物12αc(41％收率)，为白色粉末。Mp＝158-160℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.87(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-2”)，3.13(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-2’)，4.05(t，J＝6.9Hz，2H，CH2，H-1”)，4.66(dd，J＝15.6，7.8Hz，2H，CH2，H-1')，6.70(d，J＝8.5Hz，2H，H-3b，H-5b，Ar)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.08(dd，J＝8.4.4.6Hz，4H，H-2a，H-6a，H-2b，H-6b，Ar)，7.46(td，J＝9.3，2.4Hz，1H，H-8，Ar)，7.88(dddd，J＝49.2，11.0，8.9，3.4Hz，2H，H-6，H-7，Ar)，9.36(d，J＝3.4Hz，1H，H-2).
HRMS m/z＝399.1471 found(calculated for C23H21N2O2FNa[M+Na]+requires399.1479)，377.1659found(calculated for C23H22N2O2F[M+H]+requires 377.1660).
实施例26
Figure BDA0004113846220000841
5-氟-1-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑(11αd)。根据实施例23中用于11αa的程序由5-氟苯并咪唑5αd(0.70mmol，2当量)和2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]四氢-2H-吡喃10(0.1g，0.35mmol，1当量)合成化合物11αd，得到0.047g所需化合物11αd(39％收率)，为淡黄色油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.86-1.42(m，6H.CH2，H-3”，H-4″，H-5″)，3.02(tt，J＝17.8，8.9Hz，2H，CH2，H-2’)，3.52(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H，H-6”)，3.81-3.66(m，1H，H-6”)，4.44(dd，J＝14.8，7.7Hz，2H，CH2，H-1’)，5.38(t，J＝3.2Hz，1H，CH，H-1″)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.15-6.95(m，3H，H-8，H-2a，H-6a，Ar)，7.45(ddd，J＝23.3，9.6，2.4Hz，1H，H-5，Ar)，7.61(ddd，J＝8.8，4.8，2.5Hz，1H，H-7，Ar)，8.08(d，J＝11.1Hz，1H，H-2).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝18.8(C-4”)，24.8(C-3”)，30.0(C-5”)，34.7(C-6”)，45.9(C-2’)，61.6(C-1')，95.9(C-1”’)，111.4，116.4(C-3a，C-5a)，129.7(C-2a)，129.8(C-6a)，131.0，145.6(C-2)，155.3(C-4a).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-119.7-119.9(m)，-121.9-122.1(m).
HRMS m/z＝363.1482found(calculated for C20H21N2O2FNa[M+Na]+requires363.1479)，341.1660found(calculated for C20H22N2O2F[M+H]+requires 341.1660)，379.1219found(calculated for C20H21N2O2FK[M+K]+requires 379.1219).
5-氟-1-(4-羟基苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(12αd)。根据用于实施例23中的12αa的程序由11αd(0.11mmol)合成化合物12αd，得到0.017g所需化合物12αd(47％收率)，为米色粉末。Mp＝217-219℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.09(dd，J＝15.5，8.4Hz，2H，CH2，H-2’)，4.63(dd，J＝15.5，7.4Hz，2H，CH2，H-1’)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H，H-3a，H-5a，Ar)，7.00-6.89(m，2H，H-2a，H-6a，Ar)，7.44(qd，J＝9.6，2.4Hz，1H，H-8，Ar)，7.86(dddd，J＝48.3，11.1，8.9，3.4Hz，2H，H-5，H-7，Ar)，9.28(d，J＝3.0Hz，1H，H-2，Ar).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝33.9(C-1’)，47.7(C-2’).100.1，102.2，114.7(C-8)，115.3(C-2a，C-6a)，117.2(C-5)，127.0(C-9)，128.2(C-1a)，129.7(C-3a，C-5a)，129.7(C-7)，143.0(C-2)，156.2(C-4a).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ＝-119.8(m)，-121.9-122.1(m).
HRMS m/z＝279.0903found(calculated for C15H13N2OF Na[M+Na]+requires279.0904)，257.1084found(calculated for C15H14N2OF[M+H]+requires 257.1085)，121.0648found(calculated for C8H9O[C8H8O+H]+requires 121.0648).
实施例27
Figure BDA0004113846220000861
根据实施例23中用于制备11αa的方法，由吲唑5αb(0.70mmol，2当量)和2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]四氢-2H-吡喃10(0.1g，0.35mmol，1当量)合成化合物11αe，并通过色谱法(Combi Flash Rf200psi装置，具有DAD200/360nm检测器)在预填充的硅胶60-F254(Merck)柱上使用环己烷/AcOEt(0-25％)的阶式梯度洗脱进行纯化。合并60分钟，真空除去溶剂，得到纯的所需化合物11αe，收率25％，为乳白色粉末。Mp＝86-90℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.65(dddd，J＝18.4，11.4，8.7，4.7Hz，4H，H-3a，H-4a)，1.85(tt，J＝6.4，2.3Hz，1H，H-2a)，1.99(m，1H，H-2a)，3.16(m，2H，CH2，H-2′)，3.58(dtd，J＝11.4，4.2，1.6Hz，1H，H-5a)，3.90(ddd，J＝11.4，9.2，3.3Hz，1H，H-5a)，4.56(m，2H，CH2，H-1′)，5.36(t，J＝3.3Hz，1H，H-1a)，6.94(m，2H，H-3″，H-5″)，7.05(m，2H，H-2″，H-6″)，7.11(ddd，J＝7.9，6.5，1.2Hz，1H，H-5)，7.28(m，2H，H-6，H-7)，7.71(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H，H-4)，8.01(d，J＝0.9Hz，1H，H-3).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝19.0(C-3a)，25.4(C-4a)，30.5(C-2a)，，35.7(C-2′)，50.8(C-1′)，62.2(C-5a)，96.6(C-1a)，109.1(C-7)，115.6，116.8(C-3″，C-5″)，120.6(C-5)，121.2(C-4)，124.0(C-3a)，126.3(C-6)，129.8(C-2″，C-6″)，131.5(C-1″)，133.1(C-3)，139.6(C-7a)，156.0(C-4″).
1-(4-羟基苯基乙基)-1H-吲唑盐酸盐(12αe)。根据实施例23中用于合成12αa的程序由11αe(0.11mmol)合成化合物12αe，得到所需化合物12αe，收率21％，为米色粉末。Mp＝217-219℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.00(t，J＝7.3Hz，2H，CH2，H-2′)，4.54(t，J＝7.3Hz，2H，CH2，H-1′)，6.60(d，J＝8.1Hz，2H，H-3″，H-5″，Ar)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H，H-2″，H-6″，Ar)，7.08(t，J＝7.4Hz，1H，H-5)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H，H-6)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H，H-7)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H，H-4)，8.05(s，1H，H-3).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.8(C-2′)，49.8(C-1′)，109.7(C-7)，115.1(C-3″，C-5″)，120.3(C-4)，120.8(C-5)，123.4(C-7a)，125.9(C-6)，128.5(C-1″)，129.7(C-2″，C-6″)，132.6(C-3)，139.3(C-7a)，155.9(C-4″).
实施例28
Figure BDA0004113846220000871
1-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙基)-1H-1，2，4-三唑(11βa)。根据用于实施例23中11αa的程序，由1H-1，2，4-三唑5βd(0.70mmol，2当量)和2-(4-(2-溴乙基)苯氧基)四氢-2H-吡喃10(0.1g，0.35mmol，1当量)合成化合物11βa，得到所需化合物12βa，70％收率，为白色粉末。Mp＝56-60℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.63(m，3H，CH2，H-3a，H-4a)，1.83(tt，J＝5.3，2.5Hz，2H，H-4a，H-2a)，1.96(dt，J＝9.6，6.7Hz，1H，H-2a)，3.09(t，J＝7.0Hz，2H，CH2，H-2′)，3.57(dtd，J＝11.2，4.2，1.6Hz，1H，H-5a)，3.88(ddd，J＝12.1，9.1，3.2Hz，1H，H-5a)，4.33(t，J＝7.0Hz，2H，CH2.H-1′)，5.35(t，J＝3.4Hz，1H，H-1a)，6.93(m，4H，H-2″，H-3″，H-5”，H-6″)，7.74(s，1H，H-5)，7.93(s，1H，H-3).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝18.9(C-3a)，25.3(C-4a)，30.5(C-2a)，35.5(C-2′)，51.4(C-1′)，62.2(C-5a)，96.6(C-1a)，116.9(C-3″，C-5″)，129.6(C-2″，C-6″)，130.2(C-1″)，143.3(C-5)，152.1(C-3)，156.2(C-4″).
1-(4-羟基苯基乙基)-1H-1，2，4-三唑盐酸盐(12βa)。根据实施例23中用于12αa的方法，由11βa(0.11mmol)合成化合物12βa，得到所需化合物12βa，收率70％，为白色粉末。Mp＝172-176℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.98(t，J＝7.1Hz，2H，CH2，H-2′)，4.38(t，J＝7.2Hz，2H，CH2，H-1′)，6.64(m，2H，H-3″，H-5″)，6.91(m，2H，H-2″，H-6″)，8.15(s，1H，H-2)，8.58(s，1H，H-5).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝34.4(C-2′)，50.5(C-1′)，115.2(C-3″，C-5″)，127.5(C-1″)，129.5(C-2″，C-6″)，149.8(C-2)，143.4(C-5)，156.0(C-4″).
HRMS，m/z＝21.0794found(calculated for C10H13N3ONa[M+Na]+requires212.0793).
实施例29
表3.在末端侧链上具有游离羟基官能团或经保护的羟基官能团的其他N-苯基烷基唑类SOCE抑制剂。
Figure BDA0004113846220000881
II.SOCE抑制剂的生物学性能
实施例30
上文第I部分中描述的所有“最终”分子和一些合成中间体已在Brest大学的Calciscreen平台上针对其对不同细胞系的潜在SOCE调节活性进行生物活性测试。
测试所开发的分子对PLP-B淋巴细胞的作用。钙池操纵的Ca2+内流通过在无Ca2+培养基中用毒胡萝卜素(Tg)耗尽内质网Ca2+钙池(ERCa2+钙池)诱导，并且在细胞外培养基中添加1.8mM的钙池后测量。将结果与已知SOCE抑制剂SKF-96365、GSK-7975A、Synta66获得的结果进行比较。
然后，在两个癌细胞系中评估在该测试中给出最佳结果的分子(即分子6αa)的效果，即：HEK 293和HEK 651HS1肿瘤细胞系。
表4呈现了PLP-B淋巴细胞中1-[4-(苯基烷氧基)苯基]乙基]-1H-咪唑6α和取代的1-[4-(苯基烷氧基)苯基乙基]-1H-吲唑6αf，6α(x,y)获得的结果；表5给出了PLP-B淋巴细胞中1-[4-(苯基烷氧基)苯基乙基]-1H-吡唑6βc和取代的1-[4-(苯基烷氧基)苯基乙基]-1H-1,2,4-三唑6β(j-1)获得的结果；以及表6给出了PLP-B淋巴细胞中1-(4-羟苯基烷基)-1H-唑9α、9β、12α、12β及其前体8α、8β、11α、11β获得的结果。表7呈现了化合物6αa在癌细胞系中获得的结果。
表4.与已知的标准SOCE抑制剂(SKF-96365，GSK-7975A，Synta66)相比，1-[4-(苯基烷氧基)苯基乙基]-1H-苯并咪唑6α和取代的1-[4-(苯基烷氧基)苯基乙基]-1H-吲唑6αf，6α(x,y)对PLP-B淋巴细胞中钙池操纵的Ca2+内流的影响。在下表中，“白色”表示“无效果”，即0-10％的值；“浅灰色”表示“中等效果”，即10％-20％的值；“中等灰色”表示“显著效果”，即20％-50％的值；并且“深灰色”表示“非常显著的效果”，即>50％的值。
Figure BDA0004113846220000901
Figure BDA0004113846220000911
Figure BDA0004113846220000921
a抑制(-)或活化的百分比。用DMSO100％控制。b以μM表示的IC50是三个测定的平均值，±0.5μM。
表5.与已知的标准SOCE抑制剂(SKF-96365，GSK-7975A，Synta66)相比，1-[4-(苯基烷氧基)苯基乙基]-1H-吡唑6βc和取代的1-[4-(苯基烷氧基)苯基乙基]-1H-1,2,4-三唑6β(j-1)对PLP-B淋巴细胞中钙池操纵的Ca2+内流的影响。在下表中，“白色”表示“无效果”，即0-10％的值；“浅灰色”表示“中等效果”，即10％-20％的值；“中等灰色”表示“显著效果”，即20％-50％的值；并且“深灰色”表示“非常显著的效果”，即>50％的值。
Figure BDA0004113846220000931
Figure BDA0004113846220000941
Figure BDA0004113846220000951
a抑制(-)或活化的百分比。用DMSO100％控制。b以μM表示的IC50是三个测定的平均值，±0.5μM。
表6.与已知的标准SOCE抑制剂(SKF-96365，GSK-7975A，Synta66)相比，1-(4-羟基苯基烷基)-1H-吡咯9α、9β、12α、12β及其前体8α、8β、11α、11β对PLP-B淋巴细胞中钙池操纵的Ca2+内流的影响。在下表中，“白色”表示“无效果”，即0-10％的值；“浅灰色”表示“中等效果”，即10％-20％的值；“中等灰色”表示“显著效果”，即20％-50％的值；并且“深灰色”表示“非常显著的效果”，即>50％的值。
Figure BDA0004113846220000961
Figure BDA0004113846220000971
Figure BDA0004113846220000981
a抑制(-)或活化的百分比。用DMSO100％控制。b以μM表示的IC50是三个测定的平均值，±0.5μM。
表7.与已知的标准SOCE抑制剂(SKF-96365和GSK-7975A)相比，化合物6αa对HEK293和HEK651HS1肿瘤细胞系中钙池操纵的Ca2+内流的影响。在下表中，“白色”表示“无效果”，即0-10％的值；“浅灰色”表示“中等效果”，即10％-20％的值；“中等灰度”表示“显著效果”，即20％-50％的值；并且“深灰色”表示“非常显著的效果”，即>50％的值。
Figure BDA0004113846220000991
a抑制(-)或活化的百分比。用DMSO100％控制。b以μM表示的IC50是三个测定的平均值，±0.5μM。cND:未确定。
结论
目的是鉴定抑制SOCE而不抑制Ca2+从内质网Ca2+池中释放的SOCE的创新调节剂。另一个目的是选择对SOCE具有比SKF-96365更好抑制的抑制剂。发现来自6α系列的分子是最有效的，并且发现6αa分子是6α系列中的最佳候选物(表6)。总之，化合物6αa是新的SOCE抑制剂，其效率优于或等于先前描述的SOCE抑制剂，如GSK-7975A(表7)。
III.本发明化合物6αa的SOCE抑制以及与GSK-7975A和SKF-93365的比较
实施例31
A.材料和方法
用于测量细胞内钙水平的方法
使用FlexStation 3TM(Molecular Devices，Berkshire，UK)在37℃下监测细胞内钙水平，FlexStation 3TM是一种荧光板读取器，用于测量96孔格式的时间分辨细胞内Ca2+浓度，其中细胞装载有双波长荧光钙敏感染料Fura-2AM。
在无Ca2+条件下用2μM毒胡萝卜素(ER SERCA泵的抑制剂)耗尽细胞内Ca2+池以测定细胞内Ca2+释放的量值。接着，将细胞返回到含Ca2+的Hepes缓冲液中以测量SOCE。SOCE的大小估计为Ca2+再添加后标准化荧光比的最大值。
通过使用Softmaxpro(分子装置)、Excel和Graph Pad Prism软件(Graph PadSoftware，La Jolla，CA，USA)存储数据用于后续分析。
对B细胞(JOK细胞)进行功能测定的方法。
细胞活力测定。用测试化合物(GSK-7975-A，SKF-93365和6αa)或溶剂处理JOK细胞48小时。然后，使用LIVE/DEAD细胞活力测定试剂盒(Abcam)评估JOK细胞活力。通过流式细胞术分析用荧光染料差异标记的活细胞和死细胞。
细胞增殖测定。将培养的JOK细胞接种在具有或不具有抑制剂的96孔培养板中。48小时后，使用WST-8测定(Sigma Aldrich)评估细胞增殖。在平板读数器上在450nm处读取吸光度。
细胞周期分析。将JOK细胞与或不与测试化合物(GSK-7975-A，SKF-93365和6αa)一起温育48小时，然后用冷PBS洗涤并在室温下用70％乙醇固定30分钟。使用碘化丙啶(PI)分析细胞周期。使用流式细胞术通过PI-染色测定细胞周期分布并通过Kaluza 1.3分析。
细胞凋亡测定。使用流式细胞术通过膜联蛋白V-FITC/PI染色(Biolegend)测定JOK细胞的凋亡。使用Kaluza 1.3评估膜联蛋白V-FITC和碘化丙啶阴性细胞的百分比。
迁移方案。将迁移室(transwell)(Transwell 5.0ml聚碳酸酯膜Costar)用100μL含有BSA(1mg/ml)和LHC基础培养基的纤连蛋白溶液包被过夜(37℃，5％CO2)。将原代脐静脉内皮细胞(HUVEC)接种在每个transwell(100000/孔)中并培养24小时(37℃，5％CO2)。为了评估B细胞迁移，将JOK细胞(300000/孔)添加到含有RPMI1640培养基(Biowest)的每个transwell上室中，该培养基含有0.5％BSA，并在下室中添加SDF1(200ng/ml)。在存在或不存在测试化合物(GSK-7975-A、SKF-93365和6αa)或溶剂的情况下培养细胞。24小时(37℃，5％CO2)后，将迁移的细胞收集在下室中并通过流式细胞术计数。计算每个实验集合的迁移百分比。
对胰腺癌细胞(PANC-1细胞)进行功能测定的方法。
细胞增殖分析。对于PANC-1细胞增殖和细胞细胞毒性测量，将106个细胞接种在96孔板中的100μL DMEM培养基中。与DMSO和未处理的细胞相比，将细胞与2种不同浓度(5和20mM)的3种不同SOCE抑制剂(GSK-7975-A、SKF-93365和6αa)在37℃温育24小时。使用细胞滴度试剂盒增殖测定(Promega)评估细胞增殖。使用细胞毒性绿色细胞毒性测定(Promega)评估细胞毒性。按照制造商的建议并使用读板器使用所有试剂盒。
细胞凋亡分析。对于PANC-1细胞凋亡测量，将5x106个细胞接种在12孔板中。与DMSO和未处理的细胞相比，将细胞与两种不同浓度(5和20mM)的测试化合物(GSK-7975-A、SKF-93365和6αa)在37℃下一起温育24小时。洗涤后，使用无酶溶液将细胞从板上取下。将细胞以1500rpm离心5分钟，并在室温下在黑暗中悬浮于含有1μLAnnexinV-FiTC和1μL碘化丙啶(PI)的50mL PBS中15分钟。使用流式细胞仪(Navios，Beckman Counter)进行膜联蛋白和PI染色的评估以评估细胞凋亡和坏死。
B.结果.
药物处理对JOK B细胞胞内钙水平的影响。结果示于图3和4。图3和图4显示在两种不同浓度(5和20μM)的GSK-7975A和SKF-93365的情况下观察到的化合物6αa与对照相比显著降低SOCE的幅度，而与药物的温育时间无关(图3：1小时温育；图4A：5分钟温育；图4B：15分钟温育；图4C：30分钟温育)。在6αca、GSK-7975A和SKF-93365的存在下，没有发现Ca2+从内质池中释放的幅度受到显著影响。
药物对JOK细胞的功能作用。结果示于图5-8。图5显示本发明化合物6αa显著降低JOK增殖并影响细胞周期而不显著降低细胞存活。图7和8分别显示本发明化合物6αa不诱导B细胞和HUVEC细胞死亡。图7和8显示浓度为5或20mM的本发明化合物6αa、GSK-7975A和SKF-93365不诱导处理48小时的细胞凋亡或坏死。然而，以5或20μM使用的本发明化合物6αa确实显著抑制JOK细胞通过HUVEC的跨内皮迁移，而GSK-7975A则不抑制。
药物对胰腺癌细胞PANC-1的功能作用。结果示于图9-11。图9显示与GSK-7975A和SKF-93365相比，本发明的化合物6αa显著降低PANC-1增殖并将其降低至更大的程度。图10显示本发明化合物6αa在癌PANC-1细胞中诱导细胞毒性，而GSK-7975A和SKF-93365对这些癌细胞不显示细胞毒性作用。图11显示本发明化合物6αa甚至在5μM的浓度下通过细胞凋亡诱导PANC-1细胞。
IV用于制备本发明SOCE抑制剂6αa的酰胺基或磺酰胺基类似物的合成途径
实施例32
共同中间体的合成。中间体(以下化合物5)，其与化合物6αa的酰胺基类似物的制备和化合物6αa的磺酰胺基类似物的制备是共同的，可以根据以下方案合成。
Figure BDA0004113846220001031
化合物6αa的酰胺基类似物的合成。化合物6αa的酰胺基类似物可根据以下方案由共同中间体5合成。
Figure BDA0004113846220001032
通过使不同的酰氯与共同中间体反应，可以获得不同的酰胺基类似物，如表8所示。
表8.酰氯和相应的酰胺基类似物7。
Figure BDA0004113846220001033
化合物6αa的磺酰胺基类似物的合成。化合物6αa的磺酰胺基类似物可以根据以下方案由共同中间体5合成。
Figure BDA0004113846220001041
通过使不同的磺酰氯与常见的中间体反应，可以获得不同的磺酰胺基类似物，如表9所示。
表9.磺酰氯和相应的磺酰胺基类似物9。
Figure BDA0004113846220001042

Claims (14)

1.具有化学式(I)的芳族唑类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、或其衍生物、或其前药：
Figure FDA0004113846200000011
其中：
R1是1、2、3、4或5个取代基，其中每个取代基独立地选自H、OH、卤素、NH2、烷氧基、芳氧基、OCH2OR，其中R是烷基，和O-THP，其中THP是四氢吡喃基；
A是CH2或O；
如果A是CH2，则n＝0、1或2，并且如果A是O，则n＝2或3；
Z是O、NH、NHCO或CONH、NR，其中R是烷基、NHSO2或SO2NH；
X是以下基团之一：
Figure FDA0004113846200000012
其中：
R2是H、Cl、Br或CF3；
R3是1、2、3或4个取代基，其中每个取代基独立地选自H、OH、CF3、F、Cl、NH2、COOH和CONH2；
R4是1、2或3个取代基，其中每个取代基独立地选自H、F、CF3和烷基；并且
R5是1或2个取代基，其中每个取代基独立地选自H、F和CF3。
2.根据权利要求1所述的芳族唑类化合物，其中所述芳族唑类化合物具有化学式(II)：
Figure FDA0004113846200000021
其中R1、A、n和X如权利要求1中所述。
3.根据权利要求2所述的芳族唑类化合物，其中所述芳族唑类化合物具有化学式(III)：
Figure FDA0004113846200000022
其中R1、A、n、R2和R3如权利要求1所述。
4.根据权利要求1所述的芳族唑类化合物，其中所述芳族唑类化合物具有以下化合物之一的化学式：
Figure FDA0004113846200000031
Figure FDA0004113846200000041
Figure FDA0004113846200000051
Figure FDA0004113846200000061
5.根据权利要求4所述的芳族咪类化合物，其中所述芳族唑类化合物具有化合物6αc(DAD 4-546)、6αt(VAL 1-76)、6αm(VAL 1-77)、6αu(VAL 1-75)、6αv(VAL 1-64)、6αe(DAD4-548)、6αd(DAD 4-547)、6αo(DAD 4-551)、6αp(DAD 4-552)、6αab(DAD 4-553)、6αac(DAD4-566)、6αad(DAD 4-567)、6αd(DAD 4-568)、6αs(DAD4-570)、6αae(DAD 4-569)、6αa(DAD3-473)、6αm(DAD 3-475)、6αn(DAD 3-474)、6αz(DAD 4-472)、6αb(DAD 4-573)、6αaa(DAD4-574)和6αab(DAD 4-575)之一的化学式。
6.根据权利要求5所述的芳族唑类化合物，其中所述芳族唑类化合物选自下组：
Figure FDA0004113846200000071
7.如权利要求1-6中任一项所定义的芳族唑类化合物，其用作治疗剂。
8.如权利要求1至6中任一项所定义的芳族唑类化合物，其用于治疗与SOCE失调或功能障碍相关的疾病。
9.根据权利要求8所述的用于其用途的芳族唑类化合物，其中所述与SOCE失调或功能障碍相关的疾病选自下组：炎性疾病、免疫缺陷疾病、自身免疫疾病、过敏、心血管疾病、心肺疾病、血管疾病、神经退行性疾病、骨骼肌疾病、血栓形成和癌症。
10.根据权利要求9所述的用于其用途的芳族唑类化合物，其中所述与SOCE失调或功能障碍相关的疾病选自下组：炎性肠病、胰腺炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、哮喘、银屑病和癌症。
11.药物组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项所述的芳族唑类化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其用于治疗与SOCE失调或功能障碍相关的疾病。
13.根据权利要求12所述的用于其用途的药物组合物，其中所述与SOCE失调或功能障碍相关的疾病选自下组：炎性疾病、免疫缺陷疾病、自身免疫疾病、过敏、心血管疾病、心肺疾病、血管疾病、神经退行性疾病、骨骼肌疾病、血栓形成和癌症。
14.根据权利要求13所述的用于其用途的药物组合物，其中所述与SOCE失调或功能障碍相关的疾病选自下组：炎性肠病、胰腺炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、哮喘、银屑病和癌症。
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