JP6096673B2 - ピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤およびその治療的使用 - Google Patents
ピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤およびその治療的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6096673B2 JP6096673B2 JP2013543341A JP2013543341A JP6096673B2 JP 6096673 B2 JP6096673 B2 JP 6096673B2 JP 2013543341 A JP2013543341 A JP 2013543341A JP 2013543341 A JP2013543341 A JP 2013543341A JP 6096673 B2 JP6096673 B2 JP 6096673B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- haloalkyl
- cycloalkyl
- group
- certain embodiments
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c1cc(NC(N*)=NC(c2ccc(*)c(*)c2)=O)n[n]1 Chemical compound *c1cc(NC(N*)=NC(c2ccc(*)c(*)c2)=O)n[n]1 0.000 description 6
- AGZJZTBWRLIZPX-SFHVURJKSA-N O=C(c(cc1)ccc1F)/N=C(\Nc1c2)/N(CCC3)[C@@H]3C[n]1nc2-c(cc1)ccc1F Chemical compound O=C(c(cc1)ccc1F)/N=C(\Nc1c2)/N(CCC3)[C@@H]3C[n]1nc2-c(cc1)ccc1F AGZJZTBWRLIZPX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- LJGPCSXSOIZHTO-SFHVURJKSA-N OC[C@H](CCC1)N1/C(/Nc1cc(-c(cc2)ccc2F)n[nH]1)=N/C(c(cc1)ccc1F)=O Chemical compound OC[C@H](CCC1)N1/C(/Nc1cc(-c(cc2)ccc2F)n[nH]1)=N/C(c(cc1)ccc1F)=O LJGPCSXSOIZHTO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本出願は、2010年12月8日に出願された米国仮特許出願第61/420,950号に対する優先権の利益を主張するものであり、この仮特許出願の内容は、参照により本明細書に援用される。
ある実施形態において、本発明は、細胞を本発明の化合物に曝露することによって、F1F0−ATPアーゼ活性(例えば、ミトコンドリアF1F0−ATPアーゼ活性)を調節する。ある実施形態において、化合物は、ATP合成およびATP加水分解を阻害する。化合物の効果は、様々な細胞変化を検出することによって測定可能である。例えば、ミトコンドリアF1F0−ATPアーゼ活性および/または細胞死は、本明細書および当該技術分野において記載されるようにアッセイされ得る。ある実施形態において、細胞株が、適切な期間、適切な細胞培養条件(例えば、ガス(CO2)、温度および培地)下で維持されて、密度に依存する制約なく、指数関数的増殖が得られる。細胞の数およびまたは生存度は、トリパンブルー色素排除/血球計算、またはアラマーブルー(Alamar Blue)またはMTT染色変換アッセイなどの標準的な技術を用いて測定される。あるいは、細胞は、アポトーシスまたは壊死の異常に関連する遺伝子または遺伝子産物の発現に関して分析され得る。
本発明の一態様は、式I:
A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;
A2が、
R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2R8、−C(O)R9、−S(O)R9、−SO2R9、−SO2N(R10)(R11)、−C(O)N(R10)(R11)、−N(R10)(R11)、または−N(R8)C(O)(R9)を表し;
R2が、水素またはアルキルであり;
R3が、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(C(R8)2)m−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−(C(R8)2)m−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(C(R8)2)m−アルコキシル、−(C(R8)2)m−O−(C(R8)2)m−アルコキシル、または−(C(R8)2)m−CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、および−C1〜C6アルキレン−CO2R8からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;
R4が、水素、アルキル、または−C(O)R9であるか;またはR3およびR4が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3〜7員複素環を形成し;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−CO2R8、または−C(O)N(R10)(R11)であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、−O−アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され;
R7が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり;
R8が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;または同じ炭素原子に結合されるR8の2つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し;
R9が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R10およびR11がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;またはR10およびR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3〜7員複素環を形成し;
nが、0、1、2、または3であり;
mが、1、2、3、4、または5である。
A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;
A2が、
R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、またはシアノを表し;
R2が、水素またはアルキルであり;
R3が、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(C(R8)2)m−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−(C(R8)2)m−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(C(R8)2)m−アルコキシル、または−(C(R8)2)m−CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;
R4が、水素、アルキル、または−C(O)R9であるか;またはR3およびR4が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3〜7員複素環を形成し;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され;
R7が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり;
R8が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;
R9が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;
nが、0、1、2、または3であり;
mが、1、2、3、4、または5である。
R1およびR2がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、クロロ、フルオロ、または−CF3を表し;
R3が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはC1〜C6アルキレン−C1〜C6アルコキシであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;
R4が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される。
R1およびR2がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、クロロ、フルオロ、または−CF3を表し;
R3が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;
R4が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される。
A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;
Xが、−[C(R5)2]mまたは−[C(R5)2]p−C(O)−[C(R5)2]pであり;
R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2R6、−C(O)R7、−S(O)R7、−SO2R7、−SO2N(R8)(R9)、−C(O)N(R8)(R9)、−N(R8)(R9)、または−N(R6)C(O)(R7)を表し;
R2が、水素またはアルキルであり;
R3が、水素、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(C(R6)2)m−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−(C(R6)2)m−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(C(R6)2)m−アルコキシル、−(C(R6)2)m−O−(C(R6)2)m−アルコキシル、または−(C(R6)2)m−CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、および−C1〜C6アルキレン−CO2R6からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;
R4が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−CO2R6、または−C(O)N(R8)(R9)であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、−O−アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され;
R5が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表し;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;
R6が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;または同じ炭素原子に結合されるR6の2つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し;
R7が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R8およびR9がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;またはR8およびR9が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3〜7員複素環を形成し;
nが、0、1、2、または3であり;
mが、出現するごとに独立して、1、2、3、4、または5を表し;
pが、出現するごとに独立して、0、1、または2を表す。
A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;
Xが、−[C(R5)2]mまたは−[C(R5)2]p−C(O)−[C(R5)2]pであり;
R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2R6、−C(O)R7、−SO2R7、−SO2N(R8)(R9)、−C(O)N(R8)(R9)、−N(R8)(R9)、または−N(R6)C(O)(R7)を表し;
R2が、水素またはアルキルであり;
R3が、水素、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(C(R6)2)m−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−(C(R6)2)m−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(C(R6)2)m−アルコキシル、−(C(R6)2)m−O−(C(R6)2)m−アルコキシル、または−(C(R6)2)m−CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、および−C1〜C6アルキレン−CO2R6からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;
R4が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−CO2R6、または−C(O)N(R8)(R9)であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され;
R5が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表し;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;
R6が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;または同じ炭素原子に結合されるR6の2つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し;
R7が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R8およびR9がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;またはR8およびR9が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3〜7員複素環を形成し;
nが、0、1、2、または3であり;
mが、出現するごとに独立して、1、2、3、4、または5を表し;
pが、出現するごとに独立して、0、1、または2を表す。
式I、I−A、I−A1、I−B、IIおよびII−Aのグアニジン化合物などの本明細書に記載されるグアニジン化合物が、多くの病態、例えば、F1F0−ATPアーゼ活性の調節不全を特徴とする疾患、細胞または組織中の壊死および/またはアポトーシス過程の調節不全を特徴とする疾患、異常な細胞成長および/または過剰増殖を特徴とする疾患のうちのいずれか1つ以上に罹患した患者に治療効果を与えると考えられる。本明細書に記載される化合物は、本明細書の他の箇所に記載される細胞死に関連する様々な調節不全障害を治療するのにも使用され得る。さらに、本明細書に記載される化合物は、ATP合成を阻害するのに使用され得る。
さらに、本明細書に記載されるグアニジン化合物は、医薬組成物において薬学的に許容できる担体または希釈剤とともに、Bz−423(米国特許第7,144,880号明細書および7,125,866号明細書、米国特許出願第11/586,097号明細書、同第11/585,492号明細書、同第11/445,010号明細書、同第11/324,419号明細書、同第11/176,719号明細書、同第11/110,228号明細書、同第10/935,333号明細書、同第10/886,450号明細書、同第10/795,535号明細書、同第10/634,114号明細書、同第10/427,211号明細書、同第10/217,878号明細書、および同第09/767,283号明細書、ならびに米国仮特許出願第60/878,519号明細書、同第60/812,270号明細書、同第60/802,394号明細書、同第60/732,045号明細書、同第60/730,711号明細書、同第60/704,102号明細書、同第60/686,348号明細書、同第60/641,040号明細書、同第60/607,599号明細書、および同第60/565,788号明細書に記載されるようなベンゾジアゼピン化合物)、カリウムチャネル開口薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤(prothrombolytic agent)、フィブリノゲン拮抗薬、利尿剤、降圧薬、ATPアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、酸化防止剤、血管新生調節剤、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体調節剤、経口避妊薬、抗肥満薬、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍薬、抗潰瘍および抗胃食道逆流症薬、成長ホルモン剤および/または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣薬、抗感染症薬、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール/脂質低下薬および脂質状態の治療(lipid profile therapy)、および虚血プレコンディショニングおよび/または心筋気絶を模倣する薬剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、降圧薬、抗糖尿病薬、およびACE阻害剤、AT−1受容体拮抗薬、ET受容体拮抗薬、ET/AII受容体二重拮抗薬、バソペプシダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、GPIIb/IIIa遮断薬、P2Y1およびP2Y12拮抗楽、トロンボキサン受容体拮抗薬、またはアスピリンから選択される抗血小板薬などの少なくとも1つの他の治療剤と併用され得る。
様々な考えられる薬剤および医薬組成物の例示的実施形態が、以下に提供される。
本発明の化合物は、細胞死の調節不全、異常な細胞増殖および過剰増殖に関連する病態などの様々な病態を治療するための薬剤の調製に有用である。当業者は、多くの特定の実施形態を含む、本明細書に記載される化合物のいずれか1つ以上が、標準的な医薬品製造手順を用いることによって調製されることを理解するであろう。このような薬剤は、医薬品の技術分野において周知の送達方法を用いて被験体に送達され得る。
本発明のある実施形態において、組成物は、単独で投与されるが、ある他の実施形態において、組成物は、固体担体とともにあるいは、1つ以上の薬学的に許容できる担体および任意に他の治療剤(例えば、上記のセクションIIIに記載されるもの)とともに、上述されるような少なくとも1つの有効成分/薬剤を含む医薬製剤中に存在するのが好ましい。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ被験体に有害でないという意味で「許容できる」ものであるべきである。
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、受容体を介したエンドサイトーシスなどの様々な送達系が、知られており、本発明の治療剤(例えば、上述される例示的な化合物)を投与するのに使用され得る。送達の方法としては、限定はされないが、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所投与するのが望ましいことがあり;これは、例えば、限定はされないが、手術中の局所注入、注射、またはカテーテルによって行われ得る。
本発明は、本明細書に記載される化合物を、1つ以上の追加の活性剤と併用投与することを含む方法も含む。実際、本発明の化合物を併用投与することによって、従来技術の治療および/または医薬組成物を改良するための方法を提供することが、本発明のさらなる態様である。併用投与の手順では、本薬剤は、同時にまたは連続して投与され得る。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、他の活性剤の前に投与される。医薬製剤および投与形態は、上述されるもののいずれであってもよい。さらに、2つ以上の併用投与される化学薬品、生物学的作用剤または放射線はそれぞれ、異なる形態または異なる製剤を用いて投与されてもよい。
以下に記載されるのは、特定のピラゾリルグアニジン化合物(Z)−4−クロロ−N−(((3,4,5−トリフルオロベンジル)アミノ)((3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチレン)ベンズアミドを作製するための例示的な合成手順とともに、ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための例示的な一般的な合成手順である。
工程A:インサイチュでの置換イソチオシアン酸ベンゾイルの調製およびチオ尿素への転化のための代表的な手順
パートI:インサイチュでの置換イソチオシアン酸ベンゾイルの調製およびチオ尿素への転化のための例示的な手順
パートI:N−(2−クロロ−4−フルオロベンジルカルバモチオイル)−3,4−ジフルオロベンズアミドの調製
以下に記載されるのは、特定のピラゾリルグアニジン化合物N−(((3−(4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)(シクロペンチルアミノ)メチレン)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを作製するための例示的な合成手順とともに、ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための代替的な例示的な一般的な合成手順である。
工程A:4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロベンゾイルクロリドの調製
以下の表2中の化合物を、実施例1〜4に記載される手順および詳細な説明に記載される手順に基づいて調製した。出発材料は、商業的供給源から入手することができ(例えば、酸塩化物:4−クロロベンゾイルクロリド、3−クロロベンゾイルクロリド、および4−フルオロベンゾイルクロリド;第1のアミン化合物:2−トリフルオロメチルアニリン、2−tert−ブチルアニリン、4−フルオロ−2−クロロベンジルアミン、シクロヘプチルアミン、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;および第2のアミン:3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミン、3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン、3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミン)または市販の材料から容易に調製することができる。さらに、例示的な化合物を、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量分析法(MS)および/または1H核磁気共鳴分光法によって特性決定した。特に示されない限り、表2中の質量スペクトルデータを、陽イオンモードでエレクトロスプレーイオン化を用いて収集した。記号「(M−H)−」は、質量スペクトルデータが、陰イオンモードで収集されたことを示す。HPLC方法および保持時間が、質量スペクトルデータとともに、以下の表2に示される。使用されるHPLC方法は以下のとおりである:方法A条件は以下のとおりであった。Waters C−18カラム、4.6×150mm、3.5ミクロン、23℃、1.0mL/分、H2O(0.1%のTFA)中25%のMeCNで1分間、H2O(0.1%のTFA)中25%〜95%のMeCNの10分間のグラジエント、H2O(0.1%のTFA)中95%のMeCNで5分間、次に、H2O(0.1%のTFA)中25%のMeCNになるまで2.0分間にわたって平衡;方法B条件は以下のとおりであった。Agilent Zorbax C−18カラム、4.6×50mm、1.8ミクロン、23℃、1.0mL/分、H2O(0.1%のTFA)中25%のMeCNで1分間、H2O(0.1%のTFA)中25%〜95%のMeCNの5分間のグラジエント、H2O(0.1%のTFA)中95%のMeCNで1分間、次に、H2O(0.1%のTFA)中25%のMeCNになるまで1.0分間にわたって平衡;方法C条件は以下のとおりであった。Phenomenex Kinetex C18(3.0mm×50mm)、2.6ミクロン、58℃、1.5mL/分、H2O(0.1%のTFA)中5%のMeCN(0.1%のTFA)から100%のMeCN(0.1%のTFA)までの4分間のグラジエント、100%のMeCN(0.1%のTFA)で0.5分間、次に、H2O(0.1%のTFA)中5%のMeCN(0.1%のTFA)になるまで1.5分間にわたって平衡;方法D条件は以下のとおりであった。Phenomenex Kinetex C18(3.0mm×50mm)、2.6ミクロン、40℃、1.5mL/分、H2O(0.1%のTFA)中5%のMeCN(0.1%のTFA)から100%のMeCN(0.1%のTFA)までの4分間のグラジエント、100%のMeCN(0.1%のTFA)で0.5分間、次に、H2O(0.1%のTFA)中5%のMeCN(0.1%のTFA)になるまで1.5分間にわたって平衡;方法E条件は以下のとおりであった。Waters Symmetry C18(4.6mm×150mm)、3.5ミクロン、26℃、2.0mL/分、H2O(0.05%のTFA)中25%のMeCN(0.05%のTFA)で1分間、H2O(0.05%のTFA)中25%〜95%のMeCN(0.05%のTFA)の7分間のグラジエント、H2O(0.05%のTFA)中95%のMeCN(0.05%のTFA)で2分間、次に、H2O(0.05%のTFA)中25%のMeCN(0.05%のTFA)になるまで2.0分間にわたって平衡。「MeCN(0.05%のTFA)」という表現は、当該技術分野において認識されており、0.05% wt/wtのトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを指す。記号「NA」は、データが得られなかったことを示す。
置換ピラゾール化合物3−(tert−ブチル)−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−アミンおよび3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミンを、以下のパートIおよびIIにそれぞれ記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
上記の実施例に記載される例示的な化合物を、ATP合成を阻害する化合物の能力を測定することによって、F1F0−ATPアーゼに対する活性について試験した。さらに、化合物を、Ramos細胞における細胞毒性について評価した。生物学的活性試験の結果が、以下の表4に示される。ATPを合成する際のF1F0−ATPアーゼ活性の阻害およびRamos細胞における細胞毒性を、K.M.Johnson et al.Chemistry & Biology 2005,12,485−496に記載される手順にしたがって測定した。記号「NA」は、データが得られなかったことを示す。
本明細書に言及される特許文献および科学論文のそれぞれのの全開示内容は、あらゆる目的のための参照により援用される。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱せずに、他の特定の形態で実施され得る。したがって、上記の実施形態は、本明細書に記載される本発明を限定するものではなく、あらゆる点で例示とみなされるべきものである。したがって、本発明の範囲は、上記の明細書ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内にある全ての変更が、特許請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (31)
- 式I:
A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;
A2が、
R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2R8、−C(O)R9、−S(O)R9、−SO2R9、−SO2N(R10)(R11)、−C(O)N(R10)(R11)、−N(R10)(R11)、または−N(R8)C(O)(R9)を表し;
R2が、水素またはアルキルであり;
R3が、アルキル、シクロアルキル、もしくは−(C(R 8 ) 2 ) m −アルコキシルであるか、または、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で任意に置換されるベンジルであり;
R4が、水素、アルキル、または−C(O)R9であり;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、ハロアルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−CO2R8、または−C(O)N(R10)(R11)であり、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
R7が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり;
R8が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;または同じ炭素原子に結合されるR8の2つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し;
R9が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R10およびR11がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;またはR10およびR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3〜7員複素環を形成し;
nが、0、1、2、または3であり;
mが、1、2、3、4、または5である)
によって表される化合物(全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む);あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。 - A1がフェニレンである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲンまたはハロアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR4が水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−(C(R8)2)m−アルコキシルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるベンジルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるベンジルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がハロアルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がトリフルオロメチルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、1または2である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、クロロまたはフルオロである、請求項18に記載の化合物。
- R1およびR2が、出現するごとに独立して、水素またはクロロを表す、請求項18に記載の化合物。
- R2が、クロロである、請求項18に記載の化合物。
- R3が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されているフェニルである、請求項20または21に記載の化合物。
- R4がトリフルオロメチルである、請求項18〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 式II:
A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;
Xが、−[C(R5)2]mまたは−[C(R5)2]p−C(O)−[C(R5)2]pであり;
R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2R6、−C(O)R7、−S(O)R7、−SO2R7、−SO2N(R8)(R9)、−C(O)N(R8)(R9)、−N(R8)(R9)、または−N(R6)C(O)(R7)を表し;
R2が、水素またはアルキルであり;
R3が、水素、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(C(R6)2)m−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−(C(R6)2)m−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(C(R6)2)m−アルコキシル、−(C(R6)2)m−O−(C(R6)2)m−アルコキシル、または−(C(R6)2)m−CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、および−C1〜C6アルキレン−CO2R6からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;
R4が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−CO2R6、または−C(O)N(R8)(R9)であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、−O−アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され;
R5が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表し;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;
R6が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;または同じ炭素原子に結合されるR6の2つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し;
R7が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R8およびR9がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;またはR8およびR9が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3〜7員複素環を形成し;
nが、0、1、2、または3であり;
mが、出現するごとに独立して、1、2、3、4、または5を表し;
pが、出現するごとに独立して、0、1、または2を表す)
によって表される化合物(全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む);あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。 - 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物を含む、免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染からなる群から選択される疾患の治療剤。
- 前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、ブドウ膜炎、または表皮過形成である、請求項27に記載の治療剤。
- 前記疾患が、クローン病、炎症性腸疾患、または潰瘍性大腸炎である、請求項27に記載の治療剤。
- 前記疾患が炎症性腸疾患である、請求項27に記載の治療剤。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物を含む、F1F0−ATPアーゼ阻害剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42095010P | 2010-12-08 | 2010-12-08 | |
US61/420,950 | 2010-12-08 | ||
PCT/US2011/063950 WO2012078874A1 (en) | 2010-12-08 | 2011-12-08 | Pyrazolyl guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016216608A Division JP2017061505A (ja) | 2010-12-08 | 2016-11-04 | ピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤およびその治療的使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014505033A JP2014505033A (ja) | 2014-02-27 |
JP2014505033A5 JP2014505033A5 (ja) | 2015-01-29 |
JP6096673B2 true JP6096673B2 (ja) | 2017-03-15 |
Family
ID=46207516
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013543341A Expired - Fee Related JP6096673B2 (ja) | 2010-12-08 | 2011-12-08 | ピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤およびその治療的使用 |
JP2016216608A Pending JP2017061505A (ja) | 2010-12-08 | 2016-11-04 | ピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤およびその治療的使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016216608A Pending JP2017061505A (ja) | 2010-12-08 | 2016-11-04 | ピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤およびその治療的使用 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9139532B2 (ja) |
EP (1) | EP2648511B1 (ja) |
JP (2) | JP6096673B2 (ja) |
CN (1) | CN103476252B (ja) |
AU (1) | AU2011338309B2 (ja) |
CA (1) | CA2820065C (ja) |
CY (1) | CY1119432T1 (ja) |
DK (1) | DK2648511T3 (ja) |
ES (1) | ES2639439T3 (ja) |
HR (1) | HRP20171280T1 (ja) |
HU (1) | HUE035881T2 (ja) |
IL (1) | IL226789A (ja) |
LT (1) | LT2648511T (ja) |
MX (1) | MX344590B (ja) |
PL (1) | PL2648511T3 (ja) |
PT (1) | PT2648511T (ja) |
RS (1) | RS56457B1 (ja) |
SI (1) | SI2648511T1 (ja) |
WO (1) | WO2012078874A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9139532B2 (en) | 2010-12-08 | 2015-09-22 | Lycera Corporation | Pyrazolyl guanidine F1F0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof |
US9169199B2 (en) | 2010-12-08 | 2015-10-27 | Lycera Corporation | Cycloalkyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof |
MX2013006398A (es) | 2010-12-08 | 2013-12-02 | Lycera Corp | Inhibidores de f1f0-atpasas de tipo piridonilguanidina y usos terapeúticos. |
EP2866796A4 (en) * | 2012-06-08 | 2015-11-25 | Lycera Corp | PYRAZOLYL GUANIDINE F1FO ATPASE HEMMER AND THERAPEUTIC USES THEREOF |
WO2013185048A2 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Lycera Corporation | Heterocyclic guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof |
WO2013185046A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Lycera Corporation | Saturated acyl guanid1ne for inhibition of f1f0-atpase |
JP2016539993A (ja) * | 2013-12-10 | 2016-12-22 | リセラ・コーポレイションLycera Corporation | N−置換ピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤及びその治療用途 |
EP3080089B1 (en) * | 2013-12-10 | 2019-05-08 | Lycera Corporation | Trifluoromethyl pyrazolyl guanidine f1fo-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof |
JP2016539983A (ja) * | 2013-12-10 | 2016-12-22 | リセラ・コーポレイションLycera Corporation | アルキルピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤及びその治療用途 |
US10533006B2 (en) * | 2016-02-04 | 2020-01-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4977189A (en) | 1986-05-07 | 1990-12-11 | American Cyanamid Company | Substituted guanidinedicarbonyl derivatives |
JPH07188197A (ja) | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | オキサゾール誘導体 |
DE4344550A1 (de) | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
US7041702B1 (en) | 1997-10-21 | 2006-05-09 | Scion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
WO2000047207A1 (en) | 1999-02-09 | 2000-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | LACTAM INHIBITORS OF FXa AND METHOD |
US7276348B2 (en) | 1999-04-30 | 2007-10-02 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to F1F0-ATPase inhibitors and targets thereof |
KR20020012310A (ko) | 1999-07-15 | 2002-02-15 | 다께우찌 마사야쓰 | 복소 방향환 화합물 |
EP1296978A2 (en) | 2000-06-30 | 2003-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
WO2003050261A2 (en) | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | (1-phenyl-2-heteroaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial f1f0 atp hydrolase |
GB0208224D0 (en) | 2002-04-10 | 2002-05-22 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
WO2003106628A2 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase |
US7109224B2 (en) | 2002-11-06 | 2006-09-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Acyl guanidine compounds and use thereof |
WO2004050610A2 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Gene Logic Inc. | Modulators of melanocortin receptor |
DE102004008141A1 (de) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren |
US20050272723A1 (en) | 2004-04-27 | 2005-12-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function |
US20090275099A1 (en) | 2004-04-27 | 2009-11-05 | Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function |
AU2005262322B2 (en) | 2004-07-01 | 2012-07-26 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 2-substituted heteroaryl compounds |
EP2037741B1 (en) | 2006-06-09 | 2013-11-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Benzodiazepine derivatives for use in the treatment of immune, inflammatory and proliferative disorders |
CA2698248C (en) * | 2007-09-14 | 2017-08-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Phenyl acyl guanidine derivatives as f1f0-atpase inhibitors and the use thereof |
JP2011507910A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
KR100982661B1 (ko) | 2008-04-22 | 2010-09-17 | 전남대학교산학협력단 | 플라스멥신 ⅱ 활성을 저해하는 화합물을 유효성분으로함유하는 말라리아 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및이를 이용한 말라리아 치료방법 |
EP2352724B1 (en) | 2008-09-11 | 2015-04-22 | The Regents of the University of Michigan | Aryl guanidine f1f0-atpase inhibitors and their medical use |
MX2013006398A (es) | 2010-12-08 | 2013-12-02 | Lycera Corp | Inhibidores de f1f0-atpasas de tipo piridonilguanidina y usos terapeúticos. |
AU2011338302A1 (en) | 2010-12-08 | 2013-07-11 | Lycera Corporation | Cycloalkyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof |
US9139532B2 (en) | 2010-12-08 | 2015-09-22 | Lycera Corporation | Pyrazolyl guanidine F1F0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof |
US9169199B2 (en) | 2010-12-08 | 2015-10-27 | Lycera Corporation | Cycloalkyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof |
WO2013185048A2 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Lycera Corporation | Heterocyclic guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof |
WO2013185046A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Lycera Corporation | Saturated acyl guanid1ne for inhibition of f1f0-atpase |
EP2866796A4 (en) | 2012-06-08 | 2015-11-25 | Lycera Corp | PYRAZOLYL GUANIDINE F1FO ATPASE HEMMER AND THERAPEUTIC USES THEREOF |
JP2016539983A (ja) | 2013-12-10 | 2016-12-22 | リセラ・コーポレイションLycera Corporation | アルキルピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤及びその治療用途 |
EP3080089B1 (en) | 2013-12-10 | 2019-05-08 | Lycera Corporation | Trifluoromethyl pyrazolyl guanidine f1fo-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof |
JP2016539993A (ja) | 2013-12-10 | 2016-12-22 | リセラ・コーポレイションLycera Corporation | N−置換ピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤及びその治療用途 |
-
2011
- 2011-12-08 US US13/992,255 patent/US9139532B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-08 SI SI201131285T patent/SI2648511T1/sl unknown
- 2011-12-08 ES ES11846595.4T patent/ES2639439T3/es active Active
- 2011-12-08 JP JP2013543341A patent/JP6096673B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-08 EP EP11846595.4A patent/EP2648511B1/en active Active
- 2011-12-08 HU HUE11846595A patent/HUE035881T2/en unknown
- 2011-12-08 PT PT118465954T patent/PT2648511T/pt unknown
- 2011-12-08 MX MX2013006446A patent/MX344590B/es active IP Right Grant
- 2011-12-08 RS RS20170875A patent/RS56457B1/sr unknown
- 2011-12-08 CN CN201180065940.3A patent/CN103476252B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-08 WO PCT/US2011/063950 patent/WO2012078874A1/en active Application Filing
- 2011-12-08 LT LTEP11846595.4T patent/LT2648511T/lt unknown
- 2011-12-08 DK DK11846595.4T patent/DK2648511T3/en active
- 2011-12-08 CA CA2820065A patent/CA2820065C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-08 PL PL11846595T patent/PL2648511T3/pl unknown
- 2011-12-08 AU AU2011338309A patent/AU2011338309B2/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-06-06 IL IL226789A patent/IL226789A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-16 US US14/800,969 patent/US9580388B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-11-04 JP JP2016216608A patent/JP2017061505A/ja active Pending
-
2017
- 2017-02-01 US US15/421,729 patent/US9932313B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-08-23 HR HRP20171280TT patent/HRP20171280T1/hr unknown
- 2017-09-20 CY CY20171100992T patent/CY1119432T1/el unknown
-
2018
- 2018-03-14 US US15/920,690 patent/US20180334438A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT2648511T (pt) | 2017-09-19 |
EP2648511A4 (en) | 2014-07-09 |
AU2011338309A1 (en) | 2013-07-11 |
CN103476252A (zh) | 2013-12-25 |
EP2648511A1 (en) | 2013-10-16 |
AU2011338309B2 (en) | 2016-04-21 |
IL226789A (en) | 2015-07-30 |
US9139532B2 (en) | 2015-09-22 |
US20180334438A1 (en) | 2018-11-22 |
CA2820065A1 (en) | 2012-06-14 |
MX2013006446A (es) | 2013-09-26 |
ES2639439T3 (es) | 2017-10-26 |
EP2648511B1 (en) | 2017-06-28 |
US9580388B2 (en) | 2017-02-28 |
JP2017061505A (ja) | 2017-03-30 |
CN103476252B (zh) | 2017-02-22 |
JP2014505033A (ja) | 2014-02-27 |
HRP20171280T1 (hr) | 2018-01-12 |
HUE035881T2 (en) | 2018-05-28 |
MX344590B (es) | 2016-12-16 |
LT2648511T (lt) | 2017-10-10 |
US20130324536A1 (en) | 2013-12-05 |
US9932313B2 (en) | 2018-04-03 |
CY1119432T1 (el) | 2018-03-07 |
RS56457B1 (sr) | 2018-01-31 |
CA2820065C (en) | 2019-04-02 |
WO2012078874A1 (en) | 2012-06-14 |
PL2648511T3 (pl) | 2017-12-29 |
DK2648511T3 (en) | 2017-09-18 |
SI2648511T1 (sl) | 2017-11-30 |
US20170267643A1 (en) | 2017-09-21 |
US20160039769A1 (en) | 2016-02-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6096673B2 (ja) | ピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤およびその治療的使用 | |
JP6050242B2 (ja) | ピリドニルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤およびその治療的使用 | |
JP6486364B2 (ja) | トリフルオロメチルピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤及びその治療用途 | |
JP5567573B2 (ja) | アリールグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤およびそれと関連する方法 | |
US9169199B2 (en) | Cycloalkyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof | |
AU2011338302A1 (en) | Cycloalkyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof | |
EP2861225A1 (en) | Saturated acyl guanid1ne for inhibition of f1f0-atpase | |
EP2866893A2 (en) | Heterocyclic guanidine f1f0-atpase inhibitors | |
EP2866796A1 (en) | Indazole guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof | |
US10392350B2 (en) | N-substituted pyrazolyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof | |
JP2016539983A (ja) | アルキルピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤及びその治療用途 | |
IL296632A (en) | phd inhibitory compounds, compositions and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141202 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141202 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150730 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150825 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151116 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151214 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20160219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160225 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160705 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161104 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20161220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170124 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170216 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6096673 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |