KR20020012310A - 복소 방향환 화합물 - Google Patents

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마사시 나까쯔까
쇼고 나까따니
신이찌로 오까다
가쯔노리 쯔보이
후미오 니시까꾸
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다께우찌 마사야쓰
스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로 대표되는, 물성이 우수한 동시에 면역 이상과 만성 염증 모두에 강한 개선 효과를 나타내는 복소 방향환 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 1>

Description

복소 방향환 화합물 {Heteroaromatic Ring Compounds}
종래부터 염증성 질환의 치료약으로서 산성 비스테로이드성 항염증제, 또는 스테로이드제 등이 사용되어 왔지만, 부작용의 면에서 사용이 한정되고 있다. 또한, 이들 치료 방법은 증상 완화 요법에 속하는 것으로, 질환의 본질적인 원인을 제거하는 작용은 없다. 심한 염증을 수반하는 만성 관절 류머티즘 등의 자가 면역 질환의 원인 및 병태가 밝혀짐에 따라, 면역계의 이상이 염증 발병 및 만성화에 깊이 관여하고 있는 것이 시사되고 있다. 이러한 이유로, 금 제제 및 D-페니실라민과 같은, 면역계에 작용함으로써 병태를 개선하는 약제가 원인 요법으로서 주목받아 왔다. 그러나, 부작용 및 효과의 지속성이 없다는 등의 이유로 인해 반드시 만족할만한 것은 아니었다. 이러한 상황하에서 국제 특허 공개 제98/ 47880호 (W0 98/47880)에는, 우수한 면역 이상 개선 작용과 만성 염증 개선 작용을 가지며 부작용이 적고, 자가 면역 질환, 염증성 질환 등의 치료제 또는 예방제로서 유용한, 구아니디노기를 갖는 이속사졸 유도체가 보고되어 있지만, 약리 활성 및 물성이 더욱 우수한 화합물이 요구되어 왔다.
본 발명은 물성이 우수한 동시에 자가 면역 질환, 염증성 질환 등의 치료제 등으로서 유용한 복소 방향환 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 물성이 우수한 동시에 자가 면역 질환, 염증성 질환 등의 치료제 등으로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 이하의 발명에 관한 것이다.
1. 하기 화학식으로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
상기 식에서, E는 할로겐 원자, 저급 알킬, 니트로, 포르밀, 아세틸, 시아노, OR11(R11은 상기와 동일함), -CO2R29(R29는 저급 알킬기를 나타냄) 및 -CONR30R31(R30및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄)로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있는 화학식[식 중, Ar은 벤젠, 푸란, 티오펜, 피리딘을 나타내고; M은 단일 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CQ- (Q는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산환 또는 1,3-디옥솔란환을 나타냄), -CH(OR11)-, -C(OR11)2-, -C(=NOR11)- (R11은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄), -C(=NR12)- (R12는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄), -C(=NNR13R14)- (R13및 R14는 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기 또는 치환 또는 비치환 아릴기를 나타냄), -CO- 또는 -CS-을 나타냄]를 나타내거나, 또는
화학식(식 중, Z는 단일 결합, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타냄)를 나타내거나, 또는
화학식를 나타내며,
G는 화학식 -C(R6R7)- 또는 -C(=CR6R7)-을 나타내고, A의 탄소 원자에 결합하며, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고, 또한 R6및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄화수소환, 1,3-디옥산환 또는 1,3-디옥솔란환을 형성할 수도 있으며,
A는 피롤, 푸란, 티오펜, 이소티아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진또는 1,3,5-트리아진을 나타내고,
R5는 A의 탄소 원자 및(또는) 질소 원자에 결합하는 치환기를 나타내고, r은 0 내지 3의 정수를 나타내며, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 1,3,5-트리아진의 탄소 원자 상의 치환기 R5는 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록시아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, -R8, -OR8(식 중, R8은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아랄킬기, 치환 또는 비치환 복소환기 또는 아실기를 나타냄), -CO2R9(식 중, R9는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아랄킬기 또는 치환 또는 비치환 복소환기를 나타냄), -SR10, -SO-R10, -SO2-R10, -C(O)SR10, -C(S)OR10또는 -CS2R10(식 중, R10은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기 또는 치환 또는 비치환 아랄킬기를 나타냄)를 나타내고, 피롤, 피라졸, 1,2,4-트리아졸의 질소 원자 상의 치환기 R5는 니트로기, 시아노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, NH기의 보호기, -R8, -OR8또는 -CO2R9(식 중, R8및 R9는 상기와 동일함)를 나타내며,
L은 A의 탄소 원자에 결합하는 화학식[식 중, 2개의 파선 중 하나는 실선과 함께 2중 결합을 의미하며, 다른 하나는 실선과 함께 단일 결합을 의미하고; R1은 파선과 실선이 함께 나타내는 단일 결합을 갖는 질소 원자에 결합하고; R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록시아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, NH기의 보호기, -R8, -OR8, -CO2R9, -SR10, -SO-R10, -SO2-R10, -C(O)SR10, -C(S)OR10또는 -CS2R10(식 중, R8, R9및 R10은 상기와 동일함)를 나타내고, 또한 R1, R2, R3및 R4중 임의의 2개가 1개의 질소 원자와 함께 결합하거나, 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수도 있고, 또한 R1, R2, R3및 R4중 임의의 3개가 2개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 2환식 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수도 있으며; 또한, 화학식 -NR2R3은 화학식 -N=C(NR43R44)NH2또는 -NHC(NR43R44)=NH로 표시되는 기를 나타낼 수 있고, R43및 R44는 (1) 독립적으로 수소 원자, 아실기, 치환 또는 비치환 알킬기 또는 NH기의 보호기를 나타내거나, (2) 질소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 5 내지 7원 질소 함유 지방족 복소환기를 나타냄]로 표시되는 기를 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, E가 할로겐 원자, 저급 알킬, 니트로, 포르밀, 아세틸, 시아노, OR11(R11은 상기와 동일함), -CO2R29(R29는 상기와 동일함) 및 -CONR30R31(R30및 R31은 상기와 동일함)로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있는 화학식(식 중, M1은 단일 결합, -CQ- (Q는 상기와 동일함), -CH(OR11)-, -C(OR11)2-, -C(=NOR11)- (R11은 상기와 동일함), -C(=NR12)- (R12는 상기와 동일함), -C(=NNR13R14)- (R13및 R14는 상기와 동일함), -CO- 또는 -CS-을 나타냄)으로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, E가 할로겐 원자, 저급 알킬,아세틸, 시아노, OR11(R11은 상기와 동일함)로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 화학식(식 중, M2는 단일 결합 또는 -CO-를 나타냄)으로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, E가 비페닐-4-일, 2-플루오로비페닐-4-일, 2'-플루오로비페닐-4-일, 3-벤조일페닐 또는 4-벤조일페닐인 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 화학식 -C(R23R24)- (식 중, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고, 또한 R23및 R24는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 탄소수 3 내지 6의 탄화수소환, 1,3-디옥산환 또는 1,3-디옥솔란환을 형성할 수 있음)로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, G가 화학식 -C(R49R50)- (식 중, R49및 R50은 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내거나, R49및 R50은 탄소 원자와 함께 결합하여 시클로프로판을 나타냄)로 표시되는 복소 방향환 화합물또는 그의 약학상 허용되는 염.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피롤, 푸란, 티오펜, 이소티아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 1,3,5-트리아진인 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식,,또는(식 중, R21은 질소 원자 상의 치환기로 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아세틸을 나타냄)으로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하기 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
상기 식들에서,
X는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -SO2-를 나타내고,
R17및 R18은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 시아노기를 나타내고, 또한, R17및 R18은 질소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 5 내지 7원 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수 있고,
상기 식에서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기를 나타내고, R22는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알콕실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 또는 히드록시기를 나타내고, q는 0 내지 4의 정수를 나타내고, n은 2 내지 4의 정수를 나타내며, 또한 R22와 R19는 2개의 질소 원자 및 2개의 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 8 내지 11원의 2환식 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수 있고,
상기 식에서, R17및 R18은 상기와 동일하고,
R55및 R56은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기를 나타내고, 또한 R55및 R56은 질소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 5 내지 7원 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수 있고,
상기 식에서, R17, R18, R20및 n은 상기와 동일하고,
R23및 R24는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 아실기,치환 또는 비치환 카르바모일기 또는 -SO2-R10(R10은 상기와 동일)을 나타내고, 또한 R23및 R24는 질소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 5 내지 7원 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수 있고,
상기 식에서, R17, R18및 R20은 상기와 동일하고,
Alkyn은 알키닐기를 나타낸다.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하기 화학식 1 또는 3으로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
<화학식 1>
<화학식 3>
상기 식들에서, X, R17, R18, R19, R20, R22, q 및 n의 의미는 상기와 동일하다.
11. 하기 화학식으로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
상기 식에서, E1은 1 내지 2개의 할로겐 원자 또는 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 화학식(식 중, M3은 단일 결합, -CQ- (Q는상기와 동일함) 또는 -CO-를 나타냄)을 나타내고,
R21, R49및 R50은 상기와 동일하며,
R25및 R25'는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
13. 제12항에 있어서, 자가 면역 질환 또는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제인 의약.
14. 제12항에 있어서, 항류머티즘제 또는 항염증제인 의약.
본 명세서에서 사용된 치환기의 명칭은, 당업자가 쉽게 이해할 수 있는 것이지만, 이하에 상세히 예시한다.
아릴기로서는 예를 들면 탄소수 6 내지 14의 아릴기를 들 수 있고, 구체적으로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 아줄레닐, 페난트릴, 안트릴 등을 들 수 있다.
복소환기로서는 예를 들면 1 내지 6개의 질소 원자, 산소 원자 및(또는) 황 원자를 함유하는 1 내지 3환의 5 내지 14원 방향족 복소환기 또는 지방족 복소환기를 들 수 있다.
방향족 복소환기로서는, 구체적으로 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 이소벤조푸라닐, 피롤릴, 벤조푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴 등을 들 수 있다.
지방족 복소환기로서는, 구체적으로 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 3,6-디히드로-2H-1,3,5-옥사디아지닐, 4,5-디히드로-1,1-디옥소-1,2,4-티아디아졸릴, 5,6-디히드로-4H-1,1-디옥소-1,2,4-티아디아지닐, 2,3-디히드로-1,1,3-트리옥소-4H-1,2,4,6-티아트리아지닐, 아제파닐, 크로메닐, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-디아제피닐 등을 들 수 있다.
치환 아릴기 및 치환 복소환기에서의 치환기로서는, 예를 들면 하기의 a) 내지 g)의 각 군에 포함되는 임의의 기를 들 수 있으며, 치환 아릴기 및 치환 복소환기 각각은 임의로 1개 또는 복수개의 치환기를 가질 수 있다.
a): 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아지드기, 머캅토기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록시아미노기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시아미노기, 히드록시기, 옥소기, 아실기, 아실옥시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 카르바모일옥시기 및 치환 또는 비치환 술파모일기
b): -R15, -OR15, -CO2R15, -SO3R15, -SR15, -OCH2R15, -SCH2R15및 -C(=NOH)R15
[식 중, R15는 페닐기 또는 단일환의 복소환기를 나타내고, 페닐기 또는 단일환의 복소환기는 예를 들면 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아지드기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 카르복시기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기 등의 군에서 임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있다.]
c): 알킬기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시(티오카르보닐)기, 알킬티오기, (알킬티오)티오카르보닐기, (알킬티오)카르보닐기, 알킬카르보닐기, 알킬티오일기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르보닐옥시기, 알킬티오일옥시기 및 알킬술포닐옥시기
[이 군의 각각의 기는 예를 들면 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 카르복시기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 카르바모일옥시기, 치환 또는 비치환 술파모일기, -R15, -OR15, -SR15, -OCH2R15, -SCH2R15(식 중, R15는 상기 와 동일함), 저급 시클로알킬기 (저급 시클로알킬기는, 예를 들면 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 할로알콕시기 등의 군에서 임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있음), 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬티오기 (저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬티오기는, 예를 들면 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 단일환의 복소환기, 페닐기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 카르복시기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기 등의 군에서 임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있음) 등의 군에서 임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있다.]
d): 알케닐기
[알케닐기는 예를 들면 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 카르복시기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, -R15, -OR15, -SR15, -OCH2R15및 -SCH2R15(식 중, R15는 상기와 동일함) 등의 군에서 임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있다.]
e): 알키닐기
[알키닐기는 예를 들면 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 카르복시기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, -R15, -OR15, -SR15, -OCH2R15및 -SCH2R15(식중, R15는 상기와 동일함) 등의 군에서 임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있다.]
f): 알케닐옥시기, 알케닐옥시카르보닐기, 알케닐카르보닐기, 알케닐카르보닐옥시기, 알키닐옥시기, 알키닐옥시카르보닐기
[이 군의 각각의 기는 예를 들면 할로겐 원자, 옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 카르복시기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기 및 페닐기 등의 군에서 임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있다.]
g): 저급 시클로알킬기, 저급 시클로알킬옥시기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시카르보닐기, 저급 시클로알케닐기, 저급 시클로알케닐옥시기, 저급 시클로알케닐카르보닐기, 저급 시클로알케닐카르보닐옥시기, 저급 시클로알케닐옥시카르보닐기
[이 군의 각각의 기는 예를 들면 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 옥소기, 티옥소기, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 카르복시기, 치환 또는 비치환 카르바모일기 및 저급 알콕시카르보닐기 등의 군에서 임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있다.]
치환 아릴기 및 치환 복소환기의 치환기로서는, 구체적으로는 메틸, 2-메틸-1-프로필, 헥실, 2-메틸-2-프로필, 2-프로필, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 6,6,6-트리플루오로헥실, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 헥실옥시메틸, 시클로프로필메톡시메틸, 아세톡시메틸, N,N-디메틸카르바모일옥시메틸, 메탄술포닐옥시메틸, N,N-디메틸술파모일옥시메틸, 2-(1-피롤리디닐)에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 카르바모일메틸, 아미디노메틸, 메틸티오메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 아미노에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 메탄술포닐아미노에틸, 술파모일에틸, 모르폴리노에틸, N-메탄술포닐아미노에틸, N-아세틸아미노메틸, 에테닐, 2-프로페닐, 에티닐, 2-프로피닐, 2-메톡시카르보닐에테닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, N,N-디메틸아미노, 머캅토, 술포, 카르복시, 아미디노, 메톡시, 시클로프로필메톡시, 2-(1-피롤리디닐)에톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 2-아세톡시에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜톡시, 2-메탄술피닐에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 4-메톡시벤질옥시, 메톡시카르보닐옥시, 1-피롤리디닐, 3-히드록시-1-피롤리디닐, 아세틸아미노, N-아세틸-N-메틸아미노, N-메탄술포닐아미노, N-메탄술포닐-N-메틸아미노, 메톡시카르보닐, 2-메틸-2-프로필옥시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 2-티아졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 5-테트라졸릴, 메탄술피닐, 술파모일, N,N-디메틸술파모일, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 트리플루오로아세틸, 포르밀, 에틸렌디옥시메틸, 이미노, 메톡시이미노 등을 들 수 있다.
알킬기로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지된 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 들수 있으며, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 1-에틸펜틸, 5-메틸헥실, 옥틸, 1,5-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
저급 알킬기로서는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 들 수 있다.
치환 알킬기 또는 치환 저급 알킬기에서의 치환기로서는, 예를 들면 하기의 a) 내지 d)의 각 군에 포함되는 임의의 기를 들 수 있으며, 이들이 임의로 1개 또는 복수개로 치환될 수 있다.
a): 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록시아미노기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시아미노기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 카르복시기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 카르바모일옥시기, 치환 또는 비치환 술파모일기
b): 저급 시클로알킬기, 저급 시클로알킬옥시기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시카르보닐기, 저급 시클로알케닐기, 저급 시클로알케닐옥시기, 저급 시클로알케닐카르보닐기, 저급 시클로알케닐카르보닐옥시기, 저급 시클로알케닐옥시카르보닐기
[이 군의 각각의 기는 예를 들면 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 옥소기, 티옥소기, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 카르복시기, 치환 또는 비치환 카르바모일기 및저급 알콕시카르보닐기 등의 군에서 임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있다.]
c): 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시(티오카르보닐)기, 알킬티오기, (알킬티오)티오카르보닐기, (알킬티오)카르보닐기, 알킬카르보닐기, 알킬티오일기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르보닐옥시기, 알킬티오일옥시기, 알킬술포닐옥시기
[이 군의 각각의 기는 예를 들면 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 카르복시기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 카르바모일옥시기, 치환 또는 비치환 술파모일기, -R15, -OR15, -SR15, -OCH2R15, -SCH2R15(식 중, R15는 상기와 동일함), 저급 시클로알킬기 (저급 시클로알킬기는, 예를 들면 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 할로알콕시기 등의 군에서 임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있음), 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬티오기 (저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬티오기는, 예를 들면 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 단일환의 복소환기, 페닐기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 카르복시기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기 등의 군에서임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있음) 등의 군에서 임의로 선택되는 1개 또는 복수개의 기로 치환될 수도 있다.]
d): -R15, -OR15, -SR15, -OCH2R15, -SCH2R15(식 중, R15는 상기와 동일함)
치환 알킬기로서는, 구체적으로는 트리플루오로메틸, 2-니트로에틸, 2-시아노프로필, 4-머캅토부틸, 3-옥소부틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피페리디노에틸, 2-히드록시에틸, 3-메톡시프로필, 에톡시카르보닐메틸, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 6-시클로헥실헥실, 3-시클로헥세닐부틸, 2-페닐부틸, 벤질, 2-나프틸메틸, 페네틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-퀴놀릴메틸, 3-퀴놀릴메틸, 3-티에닐프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 아미노메틸, 아미노에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 카르복시메틸, 에톡시카르보닐메틸, 술파모일에틸, 카르바모일메틸 등을 들 수 있다.
또한, 저급 할로알킬기란, 1 내지 5개의 할로겐 원자가 치환된 저급 알킬기를 말한다.
알콕시기란, 알킬기가 결합된 옥시기를 말한다. 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 들 수 있다. 치환 알콕시기의 치환기는, 치환 알킬기의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다. 치환 알콕시기로서는, 구체적으로는 시클로프로필메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-피롤리디노에톡시, 벤질옥시, 2-피리딜메톡시 등을 들 수 있다.
저급 알콕시기로서는, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기를 들 수 있다. 또한, 할로알콕시기란, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 말한다.
알콕시카르보닐기란, 알콕시기가 결합된 카르보닐기를 말한다. 구체적으로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 2-프로폭시카르보닐 등을 들 수 있다. 치환 알콕시카르보닐기에서의 치환기로서는, 치환 알킬기에서의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
알케닐기로서는 1 내지 3개의 2중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 들 수 있다. 구체적으로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 1,3-옥타디에닐, 2-노네닐, 1,3-노나디에닐, 2-데세닐 등을 들 수 있다. 바람직한 알케닐기로서는, 예를 들면 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐기를 들 수 있다. 저급 알케닐기로서는, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기를 들 수 있다.
치환 알케닐기의 치환기로서는, 예를 들면 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환될 수 있는 아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 카르복시기, 치환될 수 있는 카르바모일기, -R15, -OR15, -SR15, -OCH2R15, -SCH2R15(식 중, R15는 상기와 동일함) 등을 들 수 있다.
또한, 알케닐옥시기란, 알케닐기가 결합된 옥시기를 말한다.
알키닐기로서는 1 내지 3개의 3중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기를 들 수 있다. 구체적으로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 4-펜티닐, 1-옥티닐, 6-메틸-1-헵티닐, 2-데시닐 등을 들 수 있다. 바람직한 알키닐기로서는, 예를 들면 1-프로피닐, 1-부티닐기 등을 들 수 있다. 저급 알키닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 알키닐기를 들 수 있다.
치환 알키닐기의 치환기로서는, 예를 들면 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환될 수 있는 아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 카르복시기, 치환될 수 있는 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기, -R15, -OR15, -SR15, -OCH2R15, -SCH2R15(식 중, R15는 상기와 동일함) 등을 들 수 있다.
또한, 알키닐옥시기란, 알키닐기가 결합된 옥시기를 말한다.
시클로알킬기로서는, 예를 들면 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 저급 시클로알킬기로서는, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기를 들 수 있다. 또한, 시클로알킬옥시기란, 시클로알킬기가 결합된 옥시기를 말한다.
시클로알케닐기로서는, 예를 들면 탄소수 3 내지 10의 것을 들 수 있으며, 구체적으로는 시클로헥세닐 등을 들 수 있다. 저급 시클로알케닐기로서는 탄소수 3 내지 6의 시클로알케닐기를 들 수 있다. 또한, 시클로알케닐옥시기란, 시클로알케닐기가 결합된 옥시기를 말한다.
치환 시클로알킬기 및 치환 시클로알케닐기의 치환기로서는, 예를 들면 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 머캅토기, 옥소기, 티옥소기, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 치환될 수 있는 아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 카르복시기, 치환될 수 있는 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.
아랄킬기로서는, 상기 정의된 아릴기로 치환된 저급 알킬기를 들 수 있다. 또한, 저급 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지된 알킬기가 예시되며, 그 구체예로서 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸을 들 수 있다. 치환 아랄킬기에서의 치환기로서는, 치환 아릴기에서의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
아실기는 -CO-R16, -CS-R16으로 표시된다. R16은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아랄킬기 또는 치환 또는 비치환 복소환기를 나타낸다. 아실기로서는 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 아미노아세틸, (1-모르폴리노)아세틸, 프로파노일, 2-프로파노일, 피발로일, 발레릴, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 나프토일, 니코티노일, 천연 및 합성 아미노산 잔기 등을 들 수 있다. 또한, 아실옥시기란, 아실기가 결합된 옥시기를 말한다.
치환 카르바모일기에서의 치환기로서는, 예를 들면 아릴기 또는 복소환기, 치환 또는 비치환 아릴기, 아랄킬기 및 복소환기 등으로 치환될 수 있는 알킬기, 들 수 있으며, 동일하거나 또는 상이한 복수개의 치환기로 독립적으로 치환될 수도 있다. 치환 카르바모일기로서는, 구체적으로는 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 페닐카르바모일, 2-피리딜카르바모일, 벤질카르바모일, (3-피리딜메틸)카르바모일 등을 들 수 있다.
치환 술파모일기에서의 치환기로서는, 예를 들면 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 복소환기 등을 들 수 있으며, 동일하거나 또는 상이한 복수개의 치환기로 독립적으로 치환될 수도 있다. 치환 술파모일기로서는, 구체적으로는 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 페닐술파모일, 2-피리딜술파모일 등을 들 수 있다.
치환 아미노기에서의 치환기로서는, 예를 들면 아실기, 알킬기, 술포닐기, 아미디노기 등을 들 수 있으며, 동일하거나 또는 상이한 복수개의 치환기로 독립적으로 치환될 수도 있다. 구체적인 치환 아미노기로서는, 아세트아미드, 프로피온아미드, 부틸아미드, 2-부틸아미드, 메틸아미노, 2-메틸-1-프로필아미노, 2-히드록시에틸아미노, 2-아미노에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸카르바메이트, 우레이드, 메탄술포닐아미노, 구아니디노 등을 들 수 있다.
치환 히드록시아미노기에서의 치환기는, 질소 원자, 산소 원자 중 어느 하나의 원자상에서 치환될 수도 있으며, 그 치환기로서는 치환 아미노기에서의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
알킬렌기로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지된 알킬렌기를 들 수 있다. 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌, 1,3-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-에틸트리메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1,1-디에틸트리메틸렌, 1,2-디에틸트리메틸렌, 1,3-디에틸트리메틸렌, 2,2-디에틸트리메틸렌 등을 들 수 있다.
저급 알킬렌기로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지된 알킬렌기를 들 수 있다.
NH기의 보호기로서는 통상 사용되는 각종 보호기 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley & Sons, Inc. pp.315-405 (1991))를 사용할 수 있다. 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등의 카르바메이트계 보호기, 아세틸, 벤조일 등의 아미드계 보호기, 벤질, 니트로, p-톨루엔술포닐, 벤젠술포닐, 메탄술포닐 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3및 R4중 임의의 2개가 질소 원자와 함께 결합하여 형성되는 치환 또는 비치환 질소 함유 지방족 복소환으로서는, 예를 들면 1 내지 6개의 질소 원자, 산소 원자 및(또는) 황 원자를 함유하는 (질소 원자를 1개 이상 포함함) 5 내지 12원 질소 함유환의 단일환 또는 2환의 포화 복소환 또는 불포화 복소환을 들 수 있다. 구체적으로는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 티아졸리딘, 4,5-디히드로-1H-이미다졸, 피페리딘, 피페리딘-4-온, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1-옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘-4-온, 3,6-디히드로-2H-1,3,5-옥사디아진, 4,5-디히드로-1,1-디옥소-1,2,4-티아디아졸, 5,6-디히드로-4H-1,1-디옥소-1,2,4-티아디아진, 2,3-디히드로-1,1,3-트리옥소-4H-1,2,4,6-티아트리아진, 아제판, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-디아제핀 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3및 R4중 임의의 3개가 2개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자와 함께 결합하여 형성되는 치환 또는 비치환 2환식 질소 함유 지방족 복소환으로서는, 예를 들면 2 내지 6개의 질소 원자, 산소 원자 및(또는) 황 원자를 함유하는 (질소 원자를 2개 이상 포함함) 7 내지 12원 질소 함유환의 2환 포화 복소환 또는 불포화 복소환을 들 수 있다. 구체적으로는, 헥사히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸, 옥타히드로이미다조[1,5-a]피리딘, 옥타히드로-1H-이미다조[1,5-a]아제핀, 옥타히드로피롤로[1,2-c]피리디민, 옥타히드로-1H-피리도[1,2-c]피리미딘, 데카히드로피리미도[1,6-a]아제핀, 옥타히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀, 데카히드로피리도[1,2-c][1,3]디아제핀, 5,6,7,7a-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸, 1,5,6,7 ,8,8a-헥사히드로이미다조[1,5-a]피리딘, 5,6,7,8,9,9a-헥사히드로-1H-이미다조 [1,5-a]아제핀, 3,4,4a,5,6,7-헥사히드로피롤로[1,2-c]피리미딘, 4,4a,5,6,7,8-헥사히드로-3H-피리도[1,2-c]피리미딘, 3,4,4a,5,6,7,8,9-옥타히드로피리미도[1,6-a]아제핀, 4,5,5a,6,7,8-헥사히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀, 3,4,5,5a,6,7 ,8,9-옥타히드로피리도[1,2-c][1,3]디아제핀 등을 들 수 있다.
치환 질소 함유 지방족 복소환 및 2환식 질소 함유 지방족 복소환에서의 치환기로서는, 치환 복소환기에서의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
5 내지 7원 질소 함유 지방족 복소환으로서는, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1-옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 1,2,4-티아디아졸리딘-1,1-디옥시드 등을 들 수 있다.
치환 5 내지 7원 질소 함유 지방족 복소환에서의 치환기로서는, 치환 복소환기에서의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
8 내지 11원 2환식 질소 함유 지방족 복소환으로서는, 헥사히드로-1H-피롤로 [1,2-c]이미다졸, 옥타히드로이미다조[1,5-a]피리딘, 옥타히드로-1H-이미다조[1,5-a]아제핀, 옥타히드로피롤로[1,2-c]피리미딘, 옥타히드로-1H-피리도[1,2-c]피리미딘, 데카히드로피리미도[1,6-a]아제핀, 옥타히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀, 데카히드로피리도[1,2-c][1,3]디아제핀, 5,6,7,7a-테트라히드로-1H-피롤로 [1,2-c]이미다졸, 1,5,6,7,8,8a-헥사히드로이미다조[1,5-a]피리딘, 5,6,7,8,9,9a-헥사히드로-1H-이미다조[1,5-a]아제핀, 3,4,4a,5,6,7-헥사히드로피롤로[1,2-c]피리미딘, 4,4a,5,6,7,8-헥사히드로-3H-피리도[1,2-c]피리미딘, 3,4,4a,5,6,7,8,9-옥타히드로피리미도[1,6-a]아제핀, 4,5,5a,6,7,8-헥사히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀, 3,4,5,5a,6,7,8,9-옥타히드로피리도[1,2-c][1,3]디아제핀 등을 들 수 있다.
치환 8 내지 11원 질소 함유 지방족 복소환에서의 치환기로서는, 치환 복소환기에서의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
R6및 R7이 탄소 원자와 함께 결합하여 형성되는 치환 또는 비치환 탄화수소환으로서는, 예를 들면 치환 또는 비치환 탄소수 3 내지 8의 시클로알칸환 또는 치환 또는 비치환 탄소수 3 내지 8의 시클로알켄환 등을 들 수 있다. 이러한 시클로알칸환 또는 시클로알켄환으로서는, 구체적으로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 등을 들 수 있다. 치환 탄화수소환에서의 치환기로서는, 치환 시클로알킬기에서의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
본 발명은 청구항에 기재된 복소 방향환 화합물의 모든 입체 이성체, 광학 활성체 및 호변 이성체 등을 포함하고 있다. 또한, 본 발명은 청구항에 기재된 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염에 관한 수화물 등의 용매화물 및 모든 결정형도 포함하고 있다.
본 발명의 복소 방향환 화합물의 약학상 허용되는 염으로서는, 산부가염 및염기 부가염을 들 수 있다. 산부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 시트르산염, 옥살산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 캄파-술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 염기 부가염으로서는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등의 무기 염기염, 트리에틸암모늄염, 트리에탄올암모늄염, 피리디늄염, 디이소프로필암모늄염 등의 유기 염기염 등을 들 수 있다.
본 발명의 복소 방향환 화합물에 있어서, 1개 이상의 비대칭 중심이 있는 경우에는 그 비대칭 중심을 갖는 상응하는 출발 화합물을 사용하거나, 또는 중간 반응 단계에 비대칭 중심을 도입함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체의 경우, 광학 활성의 원료를 사용하거나, 제조 공정의 적당한 단계에서 광학 분할 등을 행함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 복소 방향환 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염은, 이를 의약으로서 사용함에 있어서 경구적 또는 비경구적 (예를 들면, 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사, 국소적, 직장내, 경피적, 또는 비강내)으로 투여할 수 있다. 경구 투여를 위한 제약 형태로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 시럽제 또는 현탁제 등을 들 수 있으며, 비경구 투여를 위한 제약 형태로서는 예를 들면 주사용 수성제 또는 유성제, 연고제, 크림제, 로션제, 에어로졸제, 좌약제, 패치 등을 들 수 있다. 이러한 제제는 종래 공지된 기술을 사용하여 제조되며, 통상적으로 허용되는 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정제 등을 함유할 수 있다. 또한, 주사제형으로 사용하는 경우에는 허용되는 완충제, 용해 보조제, 등장제 등을 첨가할 수도 있다.
본 발명의 복소 방향환 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 투여량, 투여 회수는 증상, 연령, 체중, 투여 형태에 따라 다르지만, 통상은 성인에 대하여 본 발명 화합물의 유효 성분량으로서 하루 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 10 내지 500 mg을 1회 또는 몇회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 중, R112및 R113은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록시아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, NH기의 보호기, -R8, -OR8, -CO2R9, -SR10, -SO-R10, -SO2-R10, -(CO)SR10, -(CS)OR10또는 -CS2R10(식 중, R8, R9및 R10은 상기와 동일함)을 나타내고, 또한 R112및 R113은 질소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수도 있으며, 또한 식 -NR112R113은 식 -N=C(NR43R44)NH2또는 -NHC(NR43R44)=NH (식 중, R43및 R44는 상기와 동일함)로 표시되는 기를 나타낼 수도 있고, Ax는 E-G-A(R5)r-를 나타내며, A, E, G, R5및 r은 상기와 동일하다.]
화학식 (1-1)로 표시되는 화합물과, 시아노아미드 유도체 (화학식 1-2)를 염기또는 산의 존재하에 불활성 용매 또는 무용매 중에서 반응 온도 15 내지 130 ℃로 반응시킴으로써 화학식 (1-3)으로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 시아노아미드 유도체의 사용량으로서는, 예를 들면 화학식 (1-1)의 화합물에 대하여 1 내지 20 당량의 범위를 들 수 있으며, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 당량을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드, 부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 부틸마그네슘클로라이드, sec-부틸마그네슘클로라이드, tert-부틸마그네슘클로라이드, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드, 마그네슘메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨에톡시드, 마그네슘에톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 수소화리튬, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 알콕시드를 염기로서 사용하는 경우에는, 동일 반응계에서 tert-부탄올 등의 알콜로 적당한 염기를 처리하여 제조할 수 있다. 이 경우, 작용시키는 염기로서는 수소화리튬, 수소화나트륨, 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드 등이 바람직하다. 리튬아미드, 나트륨아미드 등의 아미드를 사용할 때 반응 온도로서는 50 내지 80 ℃의 범위가 바람직하고, 질소 가스, 아르곤 가스 등의 불활성 가스를 반응액에 도입하면서 반응시키는 것이 바람직하다.
산으로서는 염산, 황산, 질산, 인산, 루이스산 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 염산, 황산, 인산, 염화알루미늄, 삼염화티탄, 사염화티탄, 이염화주석, 삼불화붕소에테르 착체 등을 들 수 있다. 염기 또는 산의 사용량으로서는, 예를 들면 화학식 (1-1)의 화합물에 대하여 1 내지 3 당량의 범위를 들 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2 당량을 들 수 있다.
바람직한 용매로서는, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, tert-부탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 등을 들 수 있다.
화학식 (1-3)의 화합물에 있어서, R112또는 R113이 NH기의 보호기인 경우에는, 목적에 따라 탈보호를 행할 수도 있다. 이 탈보호는 일반적인 방법 (예를 들면, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1991), p315-362)에 따라 행할 수 있다. NH기의 보호기로서는, 통상 사용되는 각종 보호기를 사용할 수 있지만, 바람직하게는 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등의 카르바메이트형 보호기, N-아세틸, N-벤조일 등의 아미드형 보호기, 벤질, 니트로, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 (1-3)으로 표시되는 화합물 중의 NH기에 대하여 목적에 따라 일반적인 아미노기의 수식법 (예를 들면, R.C.Larock, "Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., p397-398, 401-402(1989), 또는 T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., p.315-362(1991))에 따라 치환기 또는 보호기를 도입할 수도 있다.
[식 중, R120은 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고, R111및 R114는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록시아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, NH기의 보호기, -R8, -OR8, -CO2R9, -SR10, -SO-R10, -SO2-R10, -(CO) SR10, -(CS)OR10또는 -CS2R10(식 중, R8, R9및 R10은 상기와 동일함)을 나타내며, 또한 R111및 R114는 질소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수도 있고, Ax, R112, R113및 2개의 파선은 상기와 동일하게 정의된다.]
화학식 (2-1)로 표시되는 화합물과 아민 유도체 (식 2-2)를 필요에 따라 반응 보조제의 존재하에 필요하다면 불활성 용매 중에서, 반응 온도 0 내지 140 ℃, 반응 시간 1시간 내지 3일 반응시킴으로써 화학식 (2-3)으로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 반응 보조제로서는 예를 들면, 질산은, 탄산은, 염화수은, 염화암모늄, 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 아세트산, 옥살산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 반응 보조제가 액체인 경우에는 용매를 겸할 수도 있다. 바람직하게는 트리에틸아민, 트리에틸아민- 질산은, 염화암모늄, 아세트산암모늄, 또는 반응 보조제 없음을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 물, 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 염소화 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴, 아세토니트릴-테트라히드로푸란 혼합계, 알콜류를 들 수 있다.
식 중, X는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타내고, Ax, R111, R112, R113, R114, R120및 2개의 파선은 상기와 동일하게 정의된다.
화학식 (2-3)으로 표시되는 화합물은, 화학식 (2-11) 또는 화학식 (2-12)로 표시되는 화합물과 아민 유도체 (2-2)로부터 상기 기재된 방법에 의해 제조할 수도 있다. 화학식 (2-11)의 화합물은 공지된 방법에 의해 화학식 (2-1)로 표시되는 화합물로부터 변환될 수 있다. 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 탄화수소류의 용매 중에서 염소, 염화술푸릴, 브롬, 요오드를 사용함으로써 제조할 수 있다. 또한, 화학식 (2-12)의 화합물은 적당한 산화제, 바람직하게는 m-클로로과벤조산을 사용함으로써 제조할 수 있다.
식 중, Ax, R111및 R114는 상기와 동일하다.
화학식 (2-11)에 대응하는 화학식 (2-14)는 공지된 방법 (예를 들면, Angew. Chem. internat. Edit. 12, 806(1973))에 따라, 화학식 (1-1)과 포스겐이미늄염 (화학식 2-13)을 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
화학식 (2-3)의 화합물에 있어서, R111, R112, R113또는 R114가 NH기의 보호기인 경우에는, 목적에 따라 상기와 동일하게 하여 탈보호를 행할 수도 있다.
또한, 화학식 (2-3)으로 표시되는 화합물 중에 NH기가 있는 경우에는, 목적에 따라 상기한 일반적인 방법과 동일하게 하여 NH기에 치환기 또는 보호기를 도입할 수도 있다.
[식 중, R122는 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, R121은 수소 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록시아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, NH기의 보호기, -R8, -OR8, -CO2R9, -SR10, -SO-R10, -SO2-R10, -(CO)SR10, -(CS)OR10또는 -CS2R10(식 중, R8, R9및 R10은 상기와 동일함)을 나타내며, Ax, R111, R112, R113,R114, R120및 2개의 파선은 상기와 동일하게 정의된다.]
상기한 화학식 (2-1)로 표시되는 화합물은 이하와 같이 하여 제조할 수 있다. 즉, 아미노기를 갖는 복소 방향환 화합물 (2-4)을 원료로 하고, 공지된 방법 (예를 들면, 일본 특허 공개소 63-152368)에 따라, 식 R122C(0)N=C-S로 표시되는 아실이소티오시아네이토 화합물을 반응시켜 아실티오우레이드 화합물 (2-5)을 합성하고, 이것을 가수 분해하여 티오우레이드 화합물 (화학식 2-6)을 합성한다. 원하는 경우, 화학식 (2-6)으로 표시되는 화합물에 대하여, 상기한 일반적인 아미노기의 수식법과 동일하게 하여 치환기 또는 보호기를 도입하여 화학식 (2-7)로 표시되는 화합물을 제조할 수도 있다. 이어서, 화학식 (2-6) 또는 (2-7)로 표시되는 화합물에 대하여, 공지된 S-알킬화법 (예를 들면, 국제 특허 제9847880호)에 따라 X-R120(X는 할로겐 원자)와 반응시켜 화학식 (2-1)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 (2-1)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법에 따라 이하에 나타낸 방법으로도 합성할 수 있다.
식 중, Ax, R111, R112, R113, R114, R120및 2개의 파선은 상기와 동일하게 정의된다.
화학식 (2-1)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법에 따라 이하에 나타낸 방법으로도 합성할 수 있다. Ax-NH2로 표시되는 화합물에 대하여, 적당한 염기의 존재하에서 티오포스겐을 반응시켜 화학식 Ax-N=C=S로 표시되는 이소시아네이트 화합물을 합성한다. 목적하는 아민을 반응시킨 후, S-알킬화를 행함으로써 화학식 (2-1)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 화학식 (2-10)으로 표시되는 화합물을 경유하여 합성할 수도 있다. 화학식 (2-10)의 화합물은 염기의 존재하에서 이황화탄소와 X-R120(X는 할로겐 원자)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (2-10)의 화합물을, 화학식 NHR112R113으로 표시되는 아민과 반응시킴으로써 화학식 (2-1)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등을 들 수 있으며, 용매로서는 예를 들면 물, 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 탄화수소류, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 (2-1)로 표시되는 화합물 중에 NH기가 있는 경우에는, 목적에 따라 상기한 일반적인 방법과 동일한 방식으로 NH기에 치환기 또는 보호기를 도입할 수 있다.
[식 중, R130, R131및 R132는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록시아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, NH기의 보호기, -R8, -OR8, -CO2R9, -SR10, -SO-R10, -SO2-R10, -(CO)SR10, -(CS)OR10또는 -CS2R10(식 중, R8, R9및 R10은 상기와 동일함)을 나타내고, 또한 R130, R131및 R132중 임의의 2개가 질소 원자와 함께 결합하여치환 또는 비치환 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수도 있으며, 또한 화학식 -NR131R132는 화학식 -N=C(NR43R44)NH2또는 -NHC(NR43R44)=NH (식 중, R43및 R44는 상기와 동일함)로 표시되는 기를 나타낼 수도 있고, Ax, R120및 R121은 상기와 동일하다.]
화학식 (2-4)로 표시되는 화합물과 화학식 (3-1)로 표시되는 화합물을, 필요에 따라 반응 보조제의 존재하에 필요에 따라 불활성 용매 중에서, 반응 온도 0 내지 140 ℃에서 반응시킴으로써 화학식 (3-2)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 반응 보조제로서는 예를 들면 질산은, 탄산은, 염화수은, 염화암모늄, 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 아세트산, 옥살산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 반응 보조제가 액체인 경우에는 용매를 겸할 수도 있다. 바람직하게는 트리에틸아민, 트리에틸아민-질산은, 염화암모늄, 아세트산암모늄, 피리딘을 들 수 있으며, 또한 반응 보조제를 사용하지 않는 것이 바람직하다. 용매로서는, 예를 들면 물; 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 탄화수소류; 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴, 아세토니트릴-테트라히드로푸란 혼합계, N,N-디메틸포름아미드, 알콜류를 들 수 있다.
화학식 (3-2)의 화합물에 있어서, R121, R130, R131또는 R132가 NH기의 보호기인 경우에는, 목적에 따라 상기와 동일하게 하여 탈보호를 행할 수도 있다.
또한, 화학식 (3-2)로 표시되는 화합물 중에 NH기가 있는 경우에는, 목적에 따라 상기한 일반적인 방법과 동일한 방식으로 NH기에 치환기 또는 보호기를 도입할 수도 있다.
식 중, R140은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환 아릴기 또는 치환 또는 비치환 방향족 복소환기를 나타내고, R141, R142는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 메틸티오기를 나타내며, Ax, R112, R113및 R121은 상기와 동일하다.
불활성 용매 중에 반응 온도 -20 내지 80 ℃에서 화학식 (2-4)로 표시되는 화합물과, 화학식 (4-1)로 표시되는 공지된 것이거나 통상적인 방법으로 제조할 수 있는 메틸렌술폰아미드 유도체 (예를 들면, Chem. Ber., 99, 2900(1966))를 반응시키고, 이어서 화학식 (4-2)로 표시되는 아민을 첨가하여 반응시킴으로써 화학식 (4-3)으로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴; 디에틸에테르, tert-부틸에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 탄화수소류; 또는 이들의혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직한 용매로서는 예를 들면 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 사염화탄소 등을 들 수 있다. 바람직한 화학식 (4-1)의 화합물로서는 R141및 R142가 모두 염소 원자인 화합물을 들 수 있다.
화학식 (4-3)의 화합물에 있어서, R112, R113또는 R121이 NH기의 보호기인 경우에는, 목적에 따라 상기와 동일한 방식으로 탈보호를 행할 수도 있다. 또한, 목적에 따라 공지된 방법 (예를 들면, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., p.379-385(1991))에 따라 -SO2R140으로 표시되는 기를 제거할 수 있다.
또한, 화학식 (4-3)으로 표시되는 화합물 중에 NH기가 있는 경우에는, 목적에 따라 상기한 일반적인 방법과 동일한 방식으로 NH기에 치환기 또는 보호기를 도입할 수도 있다.
식 중, Ax, R111, R114및 R120은 상기와 동일하다.
화학식 (2-10)으로 표시되는 화합물과, 그 자체가 당업계에 공지된 것이거나 통상적인 방법으로 제조할 수 있는 디아민 유도체 (화학식 20-1)를 필요에 따라 반응 보조제의 존재하에 필요에 따라 불활성 용매 중에서, 반응 온도 0 내지 140 ℃, 반응 시간 1시간내지 3일 반응시킴으로써 화학식 (20-2)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 반응 보조제로서는 예를 들면, 질산은, 탄산은, 염화수은, 염화암모늄, 아세트산암모늄, 아세트산나트륨, 아세트산, 옥살산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 반응 보조제가 액체인 경우에는 용매를 겸할 수도 있다. 용매로서는 예를 들면 물, 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 염소화 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴, 아세토니트릴-테트라히드로푸란 혼합계, 알콜류를 들 수 있다.
화학식 (20-2)의 화합물에 있어서, R111또는 R114가 NH기의 보호기인 경우에는 목적에 따라 상기와 동일한 방식으로 탈보호를 행할 수도 있다.
또한, 화학식 (20-2)로 표시되는 화합물 중에 NH기가 있는 경우에는, 목적에 따라 상기한 일반적인 방법과 동일한 방식으로 NH기에 치환기 또는 보호기를 도입할 수 있다.
상기 제법에서의 화학식 (1-1) 및 화학식 (2-4)로 표시되는 원료 화합물은 그 자체가 당업계에 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물이며, 예를 들어 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(1) 3-아미노이소티아졸의 제법
3-아미노이소티아졸 (5-3)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 중, R150은 저급 알킬기를 나타내고, E, G, R5및 R121은 상기와 동일하다.
화학식 (5-1)로 표시되는 화합물과, 화학식 H2NR121로 표시되는 화합물을 공지된 방법 (Chem. Ber.,96, 944(1963))에 따라 반응시키고, 산화적으로 폐환시킴으로써 목적하는 3-아미노이소티아졸 (5-3)을 제조할 수 있다.
식 중, E, G, R5및 R150은 상기와 동일하다.
상기한 화학식 (5-1)로 표시되는 화합물은, 그 자체가 공지된 것이거나 통상적인 방법 (예를 들면, 일본 특허 공개소 63-152368)으로 제조할 수 있는 케토니트릴 화합물 (5-4)을 원료로서, 공지된 방법 (예를 들면, 0rg. Syn. Col. Vol. II, 284(1943))에 따라 화학식 R1500H로 표시되는 알콜 중에서 산처리함으로써 이미드산 에스테르 (5-5)로 제조한 후, 공지된 방법 (예를 들면, Chem. Ber., 96, 944(1963))에 따라 황화수소로 처리함으로써 제조할 수 있다.
식 중, R151은 아실기를 나타내고, E, G 및 R5는 상기와 동일하다.
별법으로서 화학식 (5-11)으로 표시되는 케토 화합물을 원료로 하고, 공지된 방법 (예를 들면, Tetrahedron Lett.,34, 7231(1993))에 따라 3H-1,2-디티올-3-티온 (3H-1,2-dithiole-3-thione) 유도체 (5-12)로 한 후, 옥심을 경유하는 공지된 방법 (예를 들면, Liebigs Ann. Chem.,1977, 20)에 따라 목적하는 3-아미노이소티아졸 (5-15)을 제조할 수 있다. 이 이소티아졸 (5-15)은 목적에 따라 일반적인 탈아실화법(T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., p.349-356(1991))에 따라 화학식 (5-16)으로 표시되는 화합물로 전환될 수 있다.
(2) 5-아미노이소티아졸의 제법
식 중, E, G 및 R5는 상기와 동일하다.
5-아미노이소티아졸 (6-4)은 그 자체가 당업계에 공지된 것이거나 통상적인 방법(예를 들면, 일본 특허 공개소 63-152368)으로 제조할 수 있는 케토니트릴 화합물 (6-1)을 원료로서, 티오아미드 (6-3)를 경유하는 공지된 방법 (예를 들면, 일본 특허 공개소 60-13749)에 따라 제조할 수 있다. 상기에 나타낸 이소티아졸의 합성법은 기재된 방법으로 한정되는 것은 아니며, 일반적인 합성법 (예를 들면, A.R.Katritzky et al., "Comprehensive Hete rocyclic Chemistry vol 6", p166-173(1984))에 따라 제조할 수도 있다.
(3) 3-아미노-1,2,4-티아디아졸의 제법
식 중, Ac는 아세틸기를 나타내고, E, G 및 R150은 상기와 동일하다.
3-아미노-1,2,4-티아디아졸 (7-4)은 그 자체가 당업계에 공지된 것이거나 통상적인 방법으로 제조할 수 있는 티오-0-산에스테르 (7-1)를 원료로서, 아세틸구아니딘 (7-2)과 반응시켜 얻어지는 화학식 (7-3)으로 표시되는 화합물을 브롬으로 처리한 후, 폐환시키는 공지된 방법 (예를 들면, Liebigs Ann. Chem,1975, 1961)에 따라 제조할 수 있다. 또한, 아세틸구아니딘 (7-2) 대신에 비치환 구아니딘을 사용하는 방법 (예를 들면, Chem. Ber.89, 1033 (1956))도 이용할 수 있다.
(4) 5-아미노-1,2,4-티아디아졸의 제법
식 중, R180은 저급 알킬기, X는 할로겐 원자를 나타내고, E, G 및 R121은 상기와 동일하다.
5-아미노-1,2,4-티아디아졸 (8-6)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 아미드 화합물 (8-1)을 원료로서, 디알킬황산 (8-2) 중에서 반응 온도 15 내지 200 ℃로 반응시킨 후, 중화 처리하여 화학식 (8-3)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 디알킬황산으로서는 디메틸황산 등이 바람직하다. 화학식 (8-3)으로 표시되는 화합물은 불활성 용매 중에 반응 온도 0 내지 10O ℃에서 염화암모늄 또는 화학식 H2NR121로 표시되는 아민과 반응시킴으로써 아미딘 (8-4)를 얻을 수 있다. 여기에서 바람직한 용매로서는 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 이 아미딘 (8-4)를 화학식 (8-5)로 표시되는 화합물을 경유하는 공지된 방법 (예를 들면, Bull. Chem. Soc. Jpn.,46, 1765(1973); Chem. Ber.,93, 397(1960); Chem. Ber.,87, 57(1954))에 따라 목적하는 5-아미노-1,2,4-티아디아졸 (8-6)을 제조할 수 있다. 상기에 나타낸 1,2,4-티아디아졸의 합성법은 기재된 방법으로 한정되는 것은 아니며, 일반적인 합성법 (예를 들면, A.R.Katritzky et al., "Comprehensive Heterocyclic Chemistry vol.6", p.492-508 (1984))에 따라 제조할 수도 있다.
(5) 2-아미노-1,3,4-티아디아졸의 제법
2-아미노-1,3,4-티아디아졸은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 중, R190은 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, E 및 G은 상기와 동일하다.
그 자체가 당업계에 공지된 것이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 화학식 (9-1)의 화합물을 원료로서, 공지된 방법 (예를 들면, 일본 특허 공개소 58-135873; J.Pharm. Soc. Jpn.,72, 1536(1952))에 따라 티오세미카르바지드 (9-2)를 작용시킴으로써 목적하는 2-아미노-1,3,4-티아디아졸 (9-3)을 제조할 수 있다.
식 중, Ph는 페닐기를 나타내고, E 및 G는 상기와 동일하다.
별법으로서, 그 자체가 당업계에 공지된 것이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 화학식 (9-11)로 표시되는 화합물을 원료로서, 불활성 용매 중에 반응 온도 0 내지 80 ℃에서 이소티오시안산벤조일 (9-12)와 반응시켜 화학식 (9-13)으로 표시되는 화합물로 전환할 수 있다. 바람직한 용매로서는 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다. 이 (9-13)을 반응 온도 50 내지 100 ℃에서 황산으로 처리함으로써 목적하는 2-아미노-1,3,4-티아디아졸 (9-3)를 제조할 수 있다.
식 중, Ar은 아릴기를 나타내고, E 및 G는 상기와 동일하다.
또한, 별법으로서, 그 자체가 공지된 것이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 화학식 (9-21) 및 (9-22)로 표시되는 화합물을 원료로서, 공지된 방법 (예를 들면, Chem. Ber.,98, 1359(1965))에 따라 목적하는 2-아미노-1,3,4-티아디아졸 (9-3)를 제조할 수 있다. 상기에 나타낸 1,3,4-티아디아졸의 합성법은 기재된 방법으로 한정되는 것은 아니며, 일반적인 합성법 (예를 들면, A.R.Katritzky et al., "Comprehensive Heterocyclic Chemistry vol 6", p.568-575(1984))에 따라 제조할 수도 있다.
(6) 3-아미노피라졸의 제법
식 중, E, G, R5및 R10은 상기와 동일하다.
2-아미노피라졸 유도체 (10-3)는 그 자체가 당업계에 공지된 것이거나 공지된 방법 (예를 들면, 일본 특허 공개소 63-152368; Tetrahedron,53, 1729(l997))에 의해 제조할 수 있는 시아노케톤 (12-1)과 히드라진 유도체 (10-2)를 공지된 방법 (예를 들면, Tetrahedron,52, 7893 (1996))에 따라 불활성 용매 중에 반응 온도 15 내지 120 ℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 용매로서는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 아세트산, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 상기에 나타낸 피라졸의 합성법은 기재된 방법으로 한정되는 것은 아니며, 일반적인 합성법 (예를 들면, A.R.Katritzky et al., "Comprehensive Heterocyclic Chemistry vol.5", p.273 -291(1984))에 따라 제조할 수도 있다.
(7) 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸의 제법
식 중, E, G 및 X는 상기와 동일하다.
2-아미노-1,3,4-옥사디아졸 (11-4)은 그 자체가 당업계에 공지된 것이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 화학식 (11-1)의 화합물을 원료로서, 공지된 방법 (예를 들면, 독일 특허 제52668호 [Chem. Abs.,68, 68996p(1968)])에 따라 할로겐화하시안(11-2)과 반응시킨 후에 폐환함으로써 제조할 수 있다. 화학식 (11-2)로 표시되는 화합물로서는 브로모시안이 바람직하다.
상기에 나타낸 1,3,4-티아디아졸의 합성법은 기재된 방법으로 한정되는 것은 아니며, 일반적인 합성법 (예를 들면, A.R.Katritzky et ai., "Comprehensive Heterocyclic Chemistry vol. 6", p.440-445(1984))에 따라 제조할 수도 있다.
(8) 3-아미노-1,2,4-트리아졸의 제법
식 중, R220은 저급 알킬기를 나타내고, E 및 G는 상기와 동일하다.
3-아미노-1,2,4-트리아졸 유도체 (12-3)는 공지된 방법 (예를 들면, J.Med. Chem.,41, 2985(1998))에 따라 에스테르 (12-1)와 아미노구아니딘 (12-2)을 염기 존재하에 불활성 용매 중에서 반응 온도 15 내지 110 ℃로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염기로서는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 물; 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
식 중, R221은 저급 알킬기를 나타내고, E, G 및 R121은 상기와 동일하다.
별법으로서, 공지된 방법 (예를 들면, J.Med. Chem.,28, 1628(1985))에 따라 아실히드라진 (9-11)과 S-알킬이소티오우레아 유도체 (12-11)을 축합시킨 후, 가열하여 폐환 반응시킴으로써 트리아졸 (12-13)을 제조할 수도 있다.
E, G, R10, R180은 모두 상기와 동일하다.
별법으로서, 공지된 방법 (예를 들면, J. Org. Chem.39,1522(1974))에 따라 트리아졸을 제조할 수 있다. N-시아노이미데이트는 이미데이트 염산염과 시아나미드를 불활성 용매 중에 실온 내지 50 ℃에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 등이 바람직하다. N-시아노이미데이트와 불활성 용매 중에 0 ℃에서 사용하는 용매의 비점에서 치환 히드라진과 반응시킴으로써 목적하는 3-아미노-1,2,4-트리아졸 유도체를 제조할 수 있다. 바람직한 용매로서 메탄올, 에탄올을 들 수 있다.
상기에 나타낸 1,2,4-트리아졸의 합성법은 기재된 방법으로 한정되는 것은아니며, 일반적인 합성법 (예를 들면, A. R. Katritzky et al., "Comprehensive Heterocyclic Chemistry vol. 5", p.761-784(1984))에 따라 제조할 수도 있다.
상기 제법으로 얻어지는 아미노 복소 방향환 화합물에 대하여, 목적에 따라 상기한 일반적인 방법과 동일한 방식으로, 화합물 중의 NH기에 치환기 또는 보호기를 도입할 수도 있다.
(9) 2-아미노피리딘, 아미딘, 피라진의 제법
식 중, X는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, E, G는 상기와 동일하다.
2-아미노피리딘, 아미딘, 피라진 유도체는 공지된 방법 (예를 들면, 국제 특허 제9426715호)에 따라 화학식 (16-1)로 표시되는 화합물과 2,6-디할로피리딘 (16-2), 2,6-디할로피리미딘 (16-3), 2,6-디할로피라진 (16-4)을 팔라듐 촉매 (예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐)를 사용하여 커플링하고, 각각 16-5, 16-6, 16-7로 표시되는 화합물을 제조한 후, 암모니아와 반응시킴으로써 목적하는 2-아미노피리딘 (16-8), 아미딘 (16-9), 피라진 (16-10) 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 각각 복소 방향환마다 이하와 같은 방법에의해서도 제조할 수 있다.
[6] 3-구아니디노이소티아졸의 제법
식 중, E, G, R1, R2, R3, R4, R5및 2개의 파선은 상기와 동일하게 정의된다.
본 발명의 3-구아니디노이소티아졸 (13-2)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 화학식 (13-1)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 염기 존재하에 반응 온도 -20 내지 80 ℃에서 요오드 또는 브롬을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 알콜류를 들 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7-엔, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 피리딘을 들 수 있다.
식 중, E, G, R1, R2, R3, R4, R5, R150및 2개의 파선은 상기와 동일하게 정의된다.
상기한 화학식 (13-1)로 표시되는 화합물은, 상기의 제법으로 얻어지는 화학식 (5-1)로 표시되는 화합물에 불활성 용매 중에서 반응 온도 0 내지 110 ℃로 구아니딘 (13-3)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 물, 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴, 알콜류를 들 수 있다.
[7] 5-구아니디노-1,2,4-티아디아졸의 제법
식 중, E, G, X, R1, R2, R3, R4및 2개의 파선은 상기와 동일하게 정의된다.
본 발명의 5-구아니디노-1,2,4-티아디아졸 (14-3)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 화학식 (14-1)로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중에 반응 온도 0 내지 30 ℃로 할로겐화제를 반응시켜 화학식 (14-2)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 용매로서는 물, 또는 물-디에틸에테르 혼합계 등이 바람직하며, 할로겐화제로서는 차아염소산나트륨, 차아브롬산나트륨이 바람직하다. 화학식 (14-2)로 표시되는 화합물은 불활성 용매 중에 반응 온도 0 내지 30 ℃에서 티오시안산염과 반응시킴으로써 목적으로 하는 5-구아니디노-1,2,4-티아디아졸 (14-3)을 제조할 수 있다. 여기에서 바람직한 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알콜계를 들 수 있으며, 티오시안산염으로서는 티오시안산칼륨이 바람직하다.
식 중, E, G, R1, R2, R3, R4, R180및 2개의 파선은 상기와 동일하게 정의된다.
상기한 화학식 (14-1)로 표시되는 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 상기한 방법으로 얻어지는 화학식 (8-3)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중에 반응 온도 0 내지 100 ℃에서 화학식 (13-3)으로 표시되는 구아니딘 유도체와 반응시킴으로써 목적으로 하는 아미딘 (14-1)을 제조할 수 있다. 여기에서, 바람직한 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매를 들 수 있다.
상기 제법으로 얻어지는 구아니디노 복소 방향환 화합물 중, 화합물 중에 NH기가 있는 경우에는 목적에 따라 상기한 일반적인 방법과 동일한 방식으로 NH기에 치환기 또는 보호기를 도입할 수도 있다.
또한, E로 표시되는 부분 구조를 갖는 상기 화합물 중, E 중에 카르보닐기를포함하는 경우에는 필요에 따라 보호기를 도입할 수도 있다. 보호기로서는 예를 들면 "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed. (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, inc., p175-223(1991))에 기재된 각종 보호기를 사용할 수 있다. 바람직하게는 디메틸아세탈 등의 비환상 아세탈; 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 등의 환상 아세탈; 1,3-디티안 등의 티오아세탈; 옥심 등을 들 수 있다. 탈보호에 대해서도 예를 들면 동 문헌에 기재된 방법으로 행할 수 있다.
[식 중, Ar1은 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자, 니트로기, 포르밀기, 아세틸기, 시아노기, -R17(R17은 상기와 동일함), -OR11(R11은 상기와 동일함), -CO2R29(R29는 상기와 동일함) 및 -CONR30R31(R30및 R31은 상기와 동일함)로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있는 벤젠환을 나타내고, 또한 Ar2는 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자, R17(R17은 상기와 동일함), OR11(R11은 상기와 동일함)로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환될수 있는 벤젠환을 나타내며, 또한 화학식 (1-1)의 카르복실산의 오르토 위치와 화학식 (1-2)는 단일 결합, -O-, -S-, -SO-,- SO2-로 결합될 수도 있고, R123및 R124는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기를 나타내고, 또한 R123및 R124는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소수소환을 형성할 수도 있으며, R150은 저급 알킬기를 나타낸다.]
본 발명 화합물의 원료 중, 화학식 (15-6)으로 표시되는 에스테르 또는 화학식 (15-7)로 표시되는 카르복실산은 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 즉, 카르복실기, 브롬 원자를 갖는 벤젠 유도체 (화학식 15-1)를 원료로서, 공지된 산클로라이드 합성법에 따라 산클로라이드로 한 후, 공지된 프리델 크래프트 반응 (예를 들면, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Inc., p.703-708(1989))에 따라 화학식 (15-2)로 표시되는 벤젠 유도체와 반응시켜 벤조페논 유도체 (화학식 15-3)를 합성한다. 이어서, 공지된 시아노 치환법 (예를 들면, Synthstic Communication, 1997, 27, 1199)에 따라 화학식 (15-4)로 표시되는 화합물을 합성하고, 이것을 가수 분해하여 카르복실산 (화학식 15-5)을 합성한다. 또한, 계속해서 공지된 산클로라이드 합성법에 따라 산클로라이드를 합성하고, 공지된 Arndt-Eistert 합성법 (예를 들면, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Inc., p.933(1989))에 따라 디아조메탄 또는 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시킴으로써 카르복실산 (화학식 15-7, R123=R124=H) 또는 에스테르 (화학식 15-6)를 제조할 수 있다. 또한, 공지된 C-알킬화법에 의해 화학식 X-R123, X-R124또는 X-R123-R124-X (X는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, R123, R124는 상기와 동일함)를 사용하여 에스테르 (화학식 15-6)에 알킬기를 도입한 후, 에스테르기를 가수 분해함으로써 화학식 (15-7)로 표시되는 화합물을 제조할 수도 있다.
본 발명에 포함되는 화합물의 구체예로서는, 이하에 나타낸 화합물을 들 수 있다. 단, 이들 화합물은 예시를 위한 것으로서, 본 발명은 이것만으로 한정되는 것은 아니다. 구체예에 있어서, 사용하는 약칭의 의미는 이하와 같다.
Me: 메틸
Et: 에틸
Ph: 페닐
이하에 실시예 및 참고예에 의해 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 물론 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 등에 있어서, 사용하는 약칭의 의미는 이하와 같다.
THF: 테트라히드로푸란
DMSO: 디메틸술폭시드
DMF: 디메틸포름아미드
IPA: 이소프로필알콜
TFA: 트리플루오로아세트산
Et: 에틸
Me: 메틸
Bu-t: tert-부틸
Bz: 벤조일
Boc: tert-부톡시카르보닐
<실시예 1>
N'-{3-[1-[3-벤조일페닐)에틸]-5-이소티아졸릴}-N-메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 4에서 얻은 화합물과 메틸아민으로부터 실시예 7 및 실시예 6과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.70(d, 3H, J=6.6Hz), 3.15(br. s, 3H), 3.48(br. s, 4H), 3.70(br. s, 4H), 4.29(q, 1H, J=6.6Hz), 6.74(s, 1H), 7.38-7.52(m, 4H), 7.56-7.63(m, 2H), 7.7(br. s, 1H), 7.75-7.80(m, 2H), 9.52(br. s, 1H), 11.55(br. s, 1H)
<실시예 2>
페닐(3-{1-[5-(테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴아미노)-3-이소티아졸릴]에틸}페닐)메타논 염산염
참고예 3에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 15 및 실시예 6과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.67(d, 3H, J=7.2Hz), 1.98(br. s, 2H), 3.45(br. s, 4H), 4.27(q, 1H, J=7.2Hz), 6.84(s, 1H), 7.36-7.41(m, 1H), 7.46-7.65(m, 6H), 7.75-7.77(m, 2H), 7.91(br. s, 2H), 11.44(br. s, 1H).
<실시예 3>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-5-이소티아졸릴}-N,N-디메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 5에서 얻은 화합물 (4.00 g)을 모르폴린 (40 mL)에 용해하고, 100 ℃에서 30분간 혼합하였다. 증발기로 모르폴린을 증류 제거한 후, 클로로포름을 첨가하고 물로 세정, 건조한 후 증발기로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름~클로로포름:메탄올=96:4)로 정제하여 구아니딘 (3.78 g)을 얻었다. TFA를 작용시켜 아세탈 보호기를 제거한 후, 에탄올 용액 중에 4N-염산/디옥산으로 처리하여 목적물 (2.95 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.72(d, 3H, J=7.2Hz), 3.07(br. s, 6H), 3.54(br. s, 4H), 3.87(br. s, 4H), 4.37(q, 1H, J=7.2Hz), 6.91(s, 1H), 7.38-7.54(m, 4H), 7.56-7.64(m, 2H), 7.71(br. s, 1H), 7.76-7.81(m, 2H)
<실시예 4>
N'-{5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드
질소 분위기하에 리튬아미드 (199 mg), 톨루엔 (5 ml) 및 tert-부탄올 (2.5 g)의 혼합물을 80 ℃에서 30분 가열하고, 80 ℃에서 질소를 30분 통기하였다. 실온으로 되돌려 참고예 6에서 얻은 화합물 (1.23 g), 톨루엔 (5 ml), 시아노모르폴린 (486 mg) 및 tert-부탄올 (1 g)의 혼합물을 적하하였다. 이것을 80 ℃에서 3시간 가열한 후, 5 ％ 식염수를 첨가하여 클로로포름 추출하고, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 재결정 (클로로포름)하여 원료 (369 mg)를 회수하였다. 모액을 감압 농축하고, 재결정 (에탄올/물)하여 목적물 (839 mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.74(d, 3H, J=7.2Hz), 3.51-3.54(m, 4H), 3.72-3.75(m, 4H), 4.25(q, 1H, J=7.2Hz), 6.97(br-s, 2H), 7.10-7.18(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50-7.53(m, 2H)
IR(KBr) [cm-1]: 3364, 3204, 2978, 2863, 1652, 1583, 1537, 1499, 1485, 1451, 1422, 1377, 1292, 1271, 1227, 1161, 1121
<실시예 5>
N'-(5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-모르폴린카르복시이미드아미드
질소 분위기하에 리튬아미드 (459 mg)와 톨루엔 (15 ml)의 혼합물에 80 ℃에서 tert-부탄올 (1.48 g)의 톨루엔 (5 ml) 용액을 적하한 후, 질소를 30분 통기하였다. 여기에 참고예 7에서 얻은 화합물 (3.37 g) 및 시아노모르폴린 (1.12 g)의톨루엔 (15 ml) 용액을 40분에 걸쳐 적하하고, 80 ℃에서 5시간 교반하였다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층은 물로 세정, 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 (클로로포름:메탄올=50:1)으로 정제하여 목적물 (2.69 g, 백색 비정질)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 1.68(d, 3H, J=7.3Hz), 3.49-3.52(m, 4H), 3.71-3.74(m, 4H), 4.04(s, 4H), 4.20(q, 1H, J=7.3Hz), 6.95(br-s, 2H), 7.23-7.36(m, 6H), 7.48-7.51(m, 3H)
<실시예 6>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
질소 분위기하에 실시예 5에서 얻은 화합물 (2.53 g)을 TFA (10 ml)에 용해하고, 물 (2 ml)을 첨가하여 하루 교반한 후, 감압 농축하고 톨루엔을 첨가하여 농축하는 것을 2회 반복하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 (클로로포름:메탄올 =100:1)으로 정제하여 조생성물 (1.89 g)을 얻었다. 1N-염산/에테르 용액으로 처리하여 목적물 (1.48 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD30D)δ ppm: 1.71(d, 3H, J=7.2Hz), 3.59-3.62(m, 4H), 3.68(m, 4H), 4.39(q, 1H, J=7.2Hz), 7.51-7.56(m, 3H), 7.63-7.71(m, 3H), 7.76-7.79(m, 3H)
<실시예 7>
N-메틸-N'-(5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-모르폴린카르복시이미드아미드
질소 분위기하에 참고예 9에서 얻은 화합물 (2.94 g)을 THF (12 ml)에 용해하고, 실온에서 40 ％ 메틸아민 수용액 (7.11 g)을 첨가하여 80 ℃에서 5시간 교반하고 감압 농축하였다. 잔사에 톨루엔을 첨가하여 농축하고 목적물 (2.83 g, 황색 액체)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 1.68(d, 3H, J=7.2Hz), 2.96(d, 3H, J=5.0Hz) , 3.33-3.37(m, 4H), 3.73-3.76(m, 4H), 4.05(s, 4H), 4.21(q, 1H, J=7.2Hz), 7.16 -7.37(m, 6H), 7.48-7.51(m, 3H), 8.39(br-d, 1H, J=5.0Hz)
<실시예 8>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
실시예 7에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 6과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD30D)δ ppm: 1.70(d, 3H, J=7.2Hz), 2.78(s, 3H), 3.40-3.36(m, 4H), 3.54-3.60(m, 4H), 4.37(q, 1H, J=7.2Hz), 7.51-7.58(m, 3H), 7.62-7.68(m, 3H), 7.76-7.79(m, 3H)
<실시예 9>
N,N-디메틸-N'-(5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 9에서 얻은 화합물과 디메틸아민으로부터 실시예 7과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 1.68(d, 3H, J=6.9Hz), 2.76(s, 6H), 3.23-3.26(m, 4H), 3.65-3.68(m, 4H), 4.03(s, 4H), 4.17(q, 1H, J=6.9Hz), 7.24-7.36 (m, 6H), 7.46-7.50(m, 3H)
<실시예 10>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N,N-디메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
실시예 9에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 6과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ ppm: 1.75(d, 3H, J=7.2Hz), 2.96(s, 6H), 3.29-3.34(m, 4H), 3.56-3.63(m, 4H), 4.45(q, 1H, J=7.2Hz), 7.51-7.60(m, 3H), 7.64-7.72(m, 3H), 7.77-7.81(m, 3H)
<실시예 11>
N-(2-히드록시에틸)-N'-(5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 9에서 얻은 화합물과 에탄올아민으로부터 실시예 7과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.2Hz), 3.31-3.36(m, 2H), 3.43-3.46(m, 4H), 3.71-3.75(m, 6H), 4.05(s, 4H), 4.20(q, 1H, J=7.2Hz), 6.47-7.47(m, 1H), 7.22-7.38(m, 6H), 7.47-7.52(m, 3H)
<실시예 12>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(2-히드록시에틸)-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
실시예 11에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 6과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ ppm: 1.70(d, 3H, J=7.2Hz), 3.25-3.44(m, 6H), 3.51-3.63(m, 6H), 4.36(q, 1H, J=7.2Hz), 7.51-7.58(m, 3H), 7.62-7.71(m, 3H), 7.77-7.79(m, 3H)
<실시예 13>
N-(2-이미다졸리디닐리덴)-5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
참고예 8에서 얻은 화합물 (2.97 g)을 THF (300 ml)에 용해하고, 에틸렌디아민 (404 mg)의 THF (5 ml) 용액을 첨가하여 실온에서 13시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 (클로로포름:메탄올=1:0 내지 100:1 내지 50:1)으로 정제하여 목적물 (2.46 g, 90 ％, 백색 비정질)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.67(d, 3H, J=7.2Hz), 4.04(br-s, 4H), 4.20 (q, 1H, J=7.2Hz), 7.22-7.36(m, 6H), 7.47-7.50(m, 3H)
<실시예 14>
(3-{1-[5-(2-이미다졸리디닐리덴아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]에틸}페닐)(페닐)메타논 염산염
실시예 13에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 6과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.61(d, 3H, J=7.1Hz), 3.59(s, 4H), 4.47 (q, 1H, J=7.1Hz), 7.52-7.74(m, 9H), 8.04(br-s, 2H)
<실시예 15>
5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-N-테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
참고예 8에서 얻은 화합물과 1,3-디아미노프로판으로부터 실시예 13과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.66(d, 3H, J=7.2Hz), 1.73-1.81(m, 2H), 3.22(br-s, 4H), 4.03(s, 4H), 4.16(q, 1H, J=7.2Hz), 7.17-7.34(m, 6H), 7.47-7.50(m, 3H)
<실시예 16>
페닐(3-{1-[5-(테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]에틸}페닐)메타논 염산염
실시예 15에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 6과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.61(d, 3H, J=7.2Hz), 1.77-1.87(m, 2H), 3.28-3.36(m, 4H), 4.50(q, 1H, J=7.2Hz), 7.54-7.74(m, 9H), 8.48(br-s, 2H)
<실시예 17>
2-[(5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이미노]헥사히드로-5-피리미딘올
참고예 8에서 얻은 화합물과 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 실시예 13과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.52(d, 3H, J=7.2Hz), 3.08-3.18(m, 2H), 3.29-3.38(m, 2H), 3.96(br-s, 5H), 4.23(q, 1H, J=7.2Hz), 5.19(d, 1H, J=3.7Hz),7.15-7.18(m, 1H), 7.25-7.36(m, 5H), 7.40-7.43(m, 3H), 7.72(br-s, 2H)
<실시예 18>
[3-(1-{5-[(5-히드록시테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}에틸)페닐](페닐)메타논 염산염
실시예 17에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 6과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.61(d, 3H, J=7.3Hz), 3.19-3.38(m, 4H), 4.01-4.07(m, 1H), 4.50(q, 1H, J=7.3Hz), 7.54-7.74(m, 9H), 8.41(br-s, 2H)
<실시예 19>
N-메틸-N'-(5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-티오모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 10에서 얻은 화합물과 메틸아민으로부터 실시예 7과 동일한 조작에의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.68(d, 3H, J=7.2Hz), 2.68-2.72(m, 4H), 2.93(d, 3H, J=5.0Hz), 3.59-3.63(m, 4H), 4.05(s, 4H), 4.21(q, 1H, J=7.2Hz), 7.21-7.37(m, 6H), 7.48-7.51(m, 3H), 8.33-8.41(m, 1H)
<실시예 20>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-메틸-4-티오모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
실시예 19에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 6과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.55(s, 3H, J=7.1Hz), 2.58-2.59(m, 4H), 2.63(d, 3H, J=4.4Hz), 3.68-3.70(q, 1H, J=7.1Hz), 7.50-7.55(m, 3H), 7.60-7.70 (m, 6H), 8.80(br, 1H)
<실시예 21>
N,N-디메틸-N'-(5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-티오모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 10에서 얻은 화합물과 디메틸아민으로부터 실시예 7과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.2Hz), 2.59(m, 4H), 2.76 (s, 6H), 3.45-3.48(m, 4H), 4.03(s, 4H), 4.20(q, 1H, J=7.2Hz), 7.22-7.37(m, 6H), 7.47-7.50(m, 3H)
<실시예 22>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N,N-디메틸-4-티오모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
실시예 21에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 6과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.63(d, 3H, J=7.1Hz), 2.61-2.63(m, 4H),2.87(s, 6H), 3.42(br, 4H), 4.53(q, 1H, J=7.1Hz), 7.54-7.59(m, 3H), 7.64-7.74 (m, 6H)
<실시예 23>
N-(2-히드록시에틸)-N'-(5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3 ,4-옥사디아졸-2-일)-4-티오모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 10에서 얻은 화합물과 에탄올아민으로부터 실시예 7과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.2Hz), 2.67-2.70(m, 4H), 3.28-3.31(m, 4H), 3.68-3.76(m, 4H+2H), 4.05(s, 4H), 4.20(q, 1H, J=7.2Hz), 6.82-6.88(m, 1H), 7.21-7.37(m, 6H), 7.49-7.52(m, 3H)
<실시예 24>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(2-히드록시에틸)-4-티오모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
실시예 23에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 6과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.59(d, 3H, J=7.1Hz), 2.61-2.62(m, 4H), 3.12-3.18(m, 2H), 3.43(t, 2H, J=5.5Hz), 3.70-3.71(m, 4H), 4.46(q, 1H, 7.1Hz), 7.54-7.58(m, 3H), 7.64-7.74(m, 6H), 8.70(br, 1H)
<실시예 25>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-메틸-4-티오모르폴린카르복시이미드아미드 1,1-디옥시드 염산염
실시예 19에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 27과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.60(d, 3H, J=7.2Hz), 2.69(d, 3H, J=4.4 Hz), 3.32(br, 4H), 3.91(br, 4H), 4.48(q, 1H, J=7.1Hz), 7.56-7.59(m, 3H), 7.65 -7.74(m, 6H), 9.09(br, 1H)
<실시예 26>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N,N-디메틸-4-티오모르폴린카르복시이미드아미드 1,1-디옥시드 염산염
실시예 21에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 27과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.62(d, 3H, J=7.2H), 2.87(s, 6H), 3.27( br, 4H), 3.65(br, 4H), 4.51(q, 1H, J=7.1Hz), 7.54-7.58(m, 3H), 7.63(m, 6H)
<실시예 27>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(2-히드록시에틸)-4-티오모르폴린카르복시이미드아미드 1,1-디옥시드 염산염
질소 분위기하에 실시예 23에서 얻은 화합물 (2.08 g)을 메탄올 (35 ml)에 용해하고, 0 ℃에서 옥손 (3.26 g)의 수용액 (15 ml)을 5분에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌려 3시간 30분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 5 ％ 식염수로 세정하여 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 TFA (10 ml)에 용해하여 0 ℃에서 물 (0.5 ml)을 첨가하고, 실온으로 되돌려 30분 교반한 후, 감압 농축하고 클로로포름을 첨가하여 포화 중조수로 중화하였다. 유기층을 5 ％ 식염수로 세정하고, 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 (클로로포름:메탄올=1:0 내지 100:1 내지 50:1)으로 정제하여 조목적물 (2.01 g, 99 ％, 백색 비정질)을 얻었다. 1N-염산/에테르로 처리하여 목적물 (1.99 g, 백색 결정, 92 ％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.60(d, 3H, J=7.2Hz), 3.12-3.23(m, 2H), 3.29(br, 4H), 3.45(t, 2H, J=5.5Hz), 3.88(br, 4H), 4.47(q, 1H, J=7.1Hz), 7.55-7.58(m, 3H), 7.64-7.75(m, 6H), 8.90(br, 1H)
<실시예 28>
N'-[5-(5-벤조일-2-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-모르폴린카르복시이미드아미드
질소 분위기하에, 리튬아미드 (16 mg)의 톨루엔 용액 (2 ml)에 80 ℃하에서 tert-부틸알콜 (51 mg)의 톨루엔 용액 (2 ml)을 첨가한 후, 참고예 16에서 얻은 화합물 (0.10 g), 시아노모르폴린 (38 mg)의 톨루엔 현탁액 (3 ml)을 천천히 적하하여 3시간 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액을 물 (20 ml)에 넣고 아세트산에틸 (20 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 목적물 (78 mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 2.46(s, 3H), 3.52(t, 4H, J=5.0Hz), 3.73(t, 4H, J=5.0Hz), 4.11(s, 2H), 6.96(brs, 2H), 7.28(d, 1H, J=7.0Hz), 7.44-7.63(m, 4H), 7.74-7.79(m, 3H)
<실시예 29>
N-[디(4-모르폴리닐)메틸렌]-5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3 ,4-티아디아졸-2-아민 염산염
참고예 19에서 얻어진 화합물과 모르폴린으로부터 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.81(d, 3H, J=7.2Hz), 3.55(br, 8H), 3.88 (br, 8H), 4.46(q, 1H, J=7.2Hz), 7.06-7.18(m, 2H), 7.34-7.56(m, 6H)
<실시예 30>
N'-{5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸 2-일}-N,N -디메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 19에서 얻어진 화합물과 디메틸아민으로부터 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.80(d, 3H, J=7.2Hz), 2.99(s, 6H), 3.38-3.48(m, 4H), 3.77-3.84(m, 4H), 4.47(q, 1H, J=7.2Hz), 7.08-7.19(m, 2H), 7.33-7.56(m, 6H)
<실시예 31>
N'-{5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸 2-일}-N-[ 2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 19에서 얻어진 화합물과 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 실시예39와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.78(d, 3H, J=7.2Hz), 2.41-2.48(m, 4H), 2.54(t, 2H, J=6.3Hz), 3.30(brq, 2H, J=6.3Hz), 3.33-3.40(m, 4H), 3.63-3.76(m, 8H), 4.46(q, 1H, J=7.2Hz), 7.08-7.20(m, 2H), 7.35-7.54(m, 6H), 8.74(br, 1H)
<실시예 32>
N-{5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸 2-일}-N-테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴아민
참고예 18에서 얻어진 화합물과 1,3-디아미노프로판으로부터 실시예 44와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.76(d, 3H, J=7.2Hz), 1.95(m, 1H), 3.37-3.44(m, 4H), 4.39(q, 1H, J=7.2Hz), 7.08-7.18(m, 2H), 7.32-7.55(m, 6H)
<실시예 33>
N-(1,3-디메틸-2-이미다졸리디닐리덴)-N-{5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸 2-일}아민
참고예 18에서 얻어진 화합물과 N,N'-디메틸에틸렌디아민으로부터 실시예 44와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.77(d, 3H, J=7.2Hz), 2.83(s, 6H), 3.46(s, 4H), 4.45(q, 1H, J=7.2Hz), 7.10-7.21(m, 2H), 7.32-7.57(m, 6H)
<실시예 34>
5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-N-(2-이미다졸리디닐리덴)-1,3,4 -티아디아졸-2-아민
참고예 18에서 얻어진 화합물과 에틸렌디아민으로부터 실시예 44와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.77(d, 3H, J=7.2Hz), 3.69(br, 4H), 4.43 (q, 1H, J=7.2Hz), 7.08-7.18(m, 2H), 7.32-7.55(m, 6H)
<실시예 35>
2-({5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸 2-일}이미노)헥사히드로-5-피리미딘올
참고예 18에서 얻어진 화합물과 1,3-디아미노-2-히드록시프로판으로부터 실시예 44와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.63(d, 3H, J=7.2Hz), 3.07-3.17(m, 2H), 3.28-3.37(m, 2H), 3.94(m, 1H), 4.46(q, 1H, J=7.2Hz), 5.18(d, 1H, J=3.5Hz), 7.18-7.26(m, 2H), 7.35-7.55(m, 6H), 8.06(br, 2H)
<실시예 36>
N'-{5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-4- 모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
60 ％-수소화나트륨 (0.54 g)의 THF (10 ml) 현탁액에 참고예 17에서 얻은화합물 (2 g)의 THF (50 ml) 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 15분 후, 시아노모르폴린 (0.98 ml)을 첨가하여 1시간 교반한 후, 실온으로 되돌려 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정, 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 조목적물 (1.7 g)을 얻었다. 이것을 디옥산 (15 ml)에 용해시킨 후, 4N-염산/디옥산 용액으로 처리하여 목적물 (1.1 g)을 얻었다.
융점: 199-202 ℃
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.79(d, 3H, J=7.2Hz), 3.78-3.89(m, 8H), 4.51(q, 1H, J=7.2Hz), 7.04-7.16(m, 2H), 7.33-7.53(m, 6H)
IR(KBr)[cm-1]: 3440, 3215, 3096, 2856, 1652, 1620, 1540, 1471, 1120, 698
원소 분석(％): 계산치: C, 51.31; H, 5.17; N, 15.63; Cl, 7.91, 실측치: C, 56.30; H, 5.21; N, 15.72; Cl, 8.11
<실시예 37>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드
60 ％-수소화나트륨 (0.54 g)의 THF (20 ml) 현탁액에 참고예 22에서 얻은 화합물 (2 g)의 THF (15 ml) 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 30분 후, 시아노모르폴린 (0.99 ml)을 첨가하여 30분 교반한 후, 실온으로 되돌려 2일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정, 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 조목적물 (2.0 g)을 얻었다. IPA로 재결정하여 목적물 (1.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.78(d, 3H, J=7.2Hz), 3.47-3.55(m, 4H), 3.70-3.78(m, 4H), 4.47(q, 1H, J=7.2Hz), 7.39-7.69(m, 6H), 7.76-7.82(m, 3H)
<실시예 38>
N-시아노-N'-{3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,2,4-티아디아졸 5-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 25에서 얻어진 화합물 (2.0 g)을 THF (10 mL)에 용해하여 실온에서 오일 중의 60% 수소화나트륨 (536 mg)을 첨가하고, 이어서 참고예 56에서 얻은 화합물 (2.48 g)을 첨가하여 1시간 혼합하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄수 중에 넣고, 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조한 후, 증발기로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 무색 고체의 목적물 (1.87 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.71(d, 3H, J=7.1Hz), 3.68-3.78(m, 8H), 6.11(q, 1H, J=7.1Hz), 6.64(br, 1H), 7.11-7.24(m, 2H), 7.32-7.53(m, 6H)
<실시예 39>
N'-{3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,2,4-티아디아졸-5-일}-N-[ (4-모르폴리닐)메틸]-4-모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 27에서 얻어진 화합물 (2.35 g)을 염화메틸렌 (25 mL)에 용해하고, 실온에서 염화술푸릴 (1.29 mL)을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 용매와 과잉 염화술푸릴을 증발기로 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 다시 염화메틸렌 (25 mL)에 용해하여 실온에서 모르폴리노포름아미딘 (5.77 g)을 첨가하고, 13시간 혼합하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수 중에 넣고 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조한 후, 증발기로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1 내지 33:1)로 정제하여 무색 고체의 목적물 (1.70 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.72(d, 3H, J=7.1Hz), 3.54-3.76(m, 16H), 4.33(q, 1H, J=7.0Hz), 4 69(br, 2H), 7.13-7.51(m, 8H)
<실시예 40>
N'-{3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,2,4-티아디아졸 5-일}-N,N -디메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 27에서 얻어진 화합물과 디메틸아민으로부터 실시예 39와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.74(d, 3H, J=7.1Hz), 2.80(s, 6H), 3.21-3.25(m, 4H), 3.65-3.68(m, 4H), 4.31(q, 1H, 7.1Hz), 7.16-7.22(m, 2H), 7.31-7.47(m, 4H), 7.51-7.54(m, 2H)
<실시예 41>
{3-[1-(5-{[디(4-모르폴리닐)메틸렌]아미노}-1,2,4-티아디아졸 3-일)에틸]페닐}(페닐)메타논
참고예 31에서 얻어진 화합물과 모르폴린으로부터 실시예 39와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.75(d, 3H, 7.1Hz), 3.18-3.20(m, 8H), 3.60 -3.63(m, 8H), 4.36(q, 1H, J=7.1Hz), 7.37-7.63(m, 6H), 7.78-7.86(m, 3H)
<실시예 42>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,2,4-티아디아졸-5-일}-N,N-디메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 31에서 얻어진 화합물 (2.71 g)을 염화메틸렌 (12 mL)에 용해하고, 0 ℃에서 염화술푸릴 (1.44 mL)를 첨가하여 실온에서 30분간 혼합하였다. 용매와 과잉 염화술푸릴을 증발기로 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 다시 염화메틸렌 (12 mL)에 용해하여 실온에서 40 ％ 디메틸아민 수용액 (7.52 mL)을 첨가하고, 1시간혼합하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수 중에 넣고, 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조한 후, 증발기로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (아세트산에틸)로 정제하여 황색 비정질상의 조목적물 (2.02 g)을 얻었다. 1M-염산/에테르 용액으로 처리하여 무색 고체의 목적물 (1.80 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 2.90(s, 6H), 3.34-3.36(m, 4H), 3.62-3.63(m, 4H), 4.46(q, 1H, J=7.0Hz), 7.48-7.71(m, 9H)
<실시예 43>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,2,4-티아디아졸 5-일}-N-메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 31에서 얻어진 화합물과 메틸아민으로부터 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.62(d, 3H, J=7.0Hz), 2.78(d, 3H, J=4.4 Hz), 3.38-3.40(m, 4H), 3.57-3.59(m, 4H), 4.41(q, 1H, J=7.1Hz), 7.49-7.72(m, 9 H), 9.01(br, 1H)
<실시예 44>
(3-{1-[5-(2-이미다졸리디닐리덴아미노)-1,2,4-티아디아졸 3-일]에틸}페닐)(페닐)메타논 염산염
참고예 30에서 얻어진 화합물 (2.00 g)을 에탄올 (50 mL)에 용해하고, 실온에서 에틸렌디아민 (0.65 mL)을 첨가하여 2시간 혼합하였다. 반응 혼합물을 증발기로 농축하고, 잔사를 포화 식염수 중에 넣어 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조한 후, 증발기로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (아세트산에틸)로 정제하여 무색 고체의 조목적물 (1.32 g)을 얻었다. 4N-염산/디옥산 용액으로 처리하여 담황색 비정질상의 목적물 (1.47 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 3.72(s, 4H), 4.49 (q, 1H, J=7.1Hz), 7.47-7.74(m, 9H), 8.98(br, 2H)
<실시예 45>
[3-(1-{5-[(5-히드록시테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴)아미노]-1,2,4-티아디아졸 3-일}에틸)페닐](페닐)메타논 염산염
참고예 30에서 얻어진 화합물과 1,3-디아미노-2-히드록시프로판으로부터 실시예 44와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 3.29-3.90(m, 4H), 4.12(br, 1H), 4.53(q, 1H, J=7.0Hz), 7.48-7.73(m, 9H), 9.10(br, 2H)
<실시예 46>
페닐(3-{1-[5-(테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴아미노)-1,2,4-티아디아졸 3-일]에틸}페닐)메타논 염산염
참고예 30에서 얻어진 화합물과 1,3-디아미노프로판으로부터 실시예 44와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.65(d, 3H, J=7.0Hz), 1.87(br, 2H), 3.39 (br, 4H), 4 52(q, 1H, J=7.1Hz), 7.47-7.74(m, 9H), 9.17(br, 2H)
<실시예 47>
[3-(1-{5-[(1-(2-히드록시에틸)테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴)아미노]-1,2,4-티아디아졸 3-일}에틸)페닐](페닐)메타논 염산염
참고예 30에서 얻어진 화합물과 2-히드록시에틸아미노프로필아민으로부터 실시예 44와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.64(d, 3H, J=7.1Hz), 1.92(br, 2H), 3.38 -3,72(m, 8H), 4.49(q, 1H, J=7.1Hz), 7.48-7.74(m, 9H), 9.68(br, 1H)
<실시예 48>
N'-{3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1H-피라졸-5-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 32에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 4와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
융점: 175-176 ℃
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.3Hz), 3.69-3.81(8H, m),4.23(q, 1H, J=7.3Hz), 5.78(s, 1H), 5.79(br-s, 1H), 7.06-7.17(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H)
IR(KBr) [cm-1]: 3306, 3067, 2857, 1653, 1602, 1546, 1483, 1443, 1415, 1371, 1266, 1112, 1069, 990, 971, 915, 890, 832, 769, 742, 698
<실시예 49>
N'-{3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드 이염산염
참고예 33에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 36과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
융점: 175-179 ℃
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.56(d, 3H, J=7.2Hz), 3.53-3.60(m, 4H), 3.63(s, 3H), 3.64-3.72(m, 4H), 4.14(q, 1H, J=7.2Hz), 6.13(s, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.34-7.53(m, 6H), 8.00(br-s, 2H), 9.98(br-s, 1H)
IR(KBr) [cm-1]: 3416, 3084, 2973, 1668, 1618, 1534, 1419, 1115, 699
<실시예 50>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드 이염산염
참고예 35에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 48과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.56(d, 3H, J=7.2Hz), 3.51-3.57(m, 4H), 3.62(s, 3H), 3.64-3.70(m, 4H), 4.18(q, 1H, J=7.2Hz), 6.07(s, 1H), 7.44-7.74 (m, 9H), 7.97(br-s, 2H), 9.86(br-s, 1H)
<실시예 51>
N'-{3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 39에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 52와 동일한 조작에 의해 조목적물을 얻어 1N-염화수소/에테르 용액으로 처리하여 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.66(d, 3H, J=7.2Hz), 3.50-3.70(m, 8H), 4.44(m, 1H), 7.20-7.55(m, 8H), 8.78(br, 2H), 10.92(br, 1H), 14.26(br, 1H)
<실시예 52>
N'-{3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 40에서 얻은 화합물 (1.6 g)을 DMF (30 ml)에 용해하고, 모르폴린 (3.8 ml)을 첨가한 후, 120 ℃에서 20시간 가열하였다. 반응액을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 건조, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 목적물 (0.9 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.74(d, 3H, 7.2Hz), 3.52-3.57(m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.72-3.77(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.2Hz), 6.53(br, 2H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H)
<실시예 53>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 46에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 66과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.74(br, 3H), 3.74(br, 11H), 4.53(br, 1H), 7.34-7.86(m, 9H)
<실시예 54>
N''-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]구아니딘 염산염
참고예 47에서 얻은 화합물 (1.33 g)을 아세토니트릴 (15 ml)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.46 ml), 아미노에틸모르폴린 (0.84 ml)을 첨가하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 질산은 (0.82 g)의 아세토니트릴 (5 ml) 용액을 적하하였다. 5분 후 실온으로 승온하여 6시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 농축한 후 잔사에 아세트산에틸, 물을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정, 건조한 후, 농축하여 조목적물 (1.4 g)을 얻었다. 이것을 염화메틸렌 (10 ml)에 용해하여 실온에서 TFA (3 ml)를 적하하였다. 하룻밤 방치한 후, 반응액을 농축하고 클로로포름, 포화 탄산수소화나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하였다. 유기층을 건조한 후 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1 내지 10:1)로 정제하여 조목적물 (1.12 g)을 얻었다. 1N-염화수소/에테르 용액으로 처리하여 목적물 (1.13 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.59(d, 3H, J=7.2Hz), 3.00-4.00(m, 15H), 4.28(brq, 1H, J=7.2Hz), 7.46-7.75(m, 9H)
<실시예 55>
[3-(1-{5-[(5-히드록시테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리넨)아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}에틸)페닐](페닐)메타논 염산염
참고예 48에서 얻은 화합물과 1,3-디아미노-2-히드록시프로판으로부터 실시예 44와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.64(d, 3H, J=7.3Hz), 3.46-3.68(m, 4H), 3.89(s, 3H), 4.16(q, 1H, J=7.3Hz), 4.36(m, 1H), 7.34-7.50(m, 4H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.74-7.84(m, 3H)
<실시예 56>
(3-{1-[1-메틸-5-(테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴아미노)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}페닐)(페닐)메타논 염산염
참고예 48에서 얻은 화합물과 1,3-디아미노프로판으로부터 실시예 44와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.65(d, 3H, J=7.2Hz), 2.02(m, 2H), 3.44-3.60(m, 4H), 3.94(s, 3H), 4.16(q, 1H, J=7.2Hz), 7.38(t, 1H, J=7.6Hz), 7.43-7.62(m, 5H), 7.74-7.87(m, 3H), 9.19(br, 1H), 9.77(br, 1H)
<실시예 57>
[3-(1-{5-[((2E)-1-(2-히드록시에틸)테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴)아미노]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}에틸)페닐](페닐)메타논 염산염
참고예 48에서 얻은 화합물과 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올로부터 실시예 44와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.63(d, 3H, J=7.2Hz), 2.07(m, 2H), 3.45-3.55(m, 4H), 3.68-3.80(m, 7H), 3.83-3.90(m, 4H), 4.23(q, 1H, J=7.2Hz), 7.32-7.58(m, 6H), 7.70-7.80(m, 3H), 9.31(br, 1H)
<실시예 58>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 49에서 얻은 화합물과 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.75(d, 3H, J=7.3Hz), 2.95(brs, 6H), 3.20 -3.60(m, 13H), 3.72-3.94(m, 2H), 4.27(q, 1H, J=7.3Hz), 7.43-7.65(m, 5H), 7.73 -7.80(m, 4H), 9.04(br, 1H), 10.73(br, 1H), 14.18(br, 1H)
<실시예 59>
2-{[(E)-({3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}이미노)(4-모르폴리닐)메틸]아미노}아세트아미드 염산염
참고예 49에서 얻은 화합물, 글리신아미드 염산염 및 트리에틸아민을 사용하고, 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.71(d, 3H, J=7.3Hz), 3.39-3.67(m, 11H), 3.90-4.12(m, 2H), 4.29(q, 1H, J=7.3Hz), 6.21(br, 1H), 7.40-7.80(m, 9H), 8.02 (br, 1H), 8.18(br, 1H)
<실시예 60>
[[(E)-({3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}이미노)(4-모르폴리닐)메틸](메틸)아미노]아세트산 tert-부틸
참고예 49에서 얻은 화합물, 글리신 tert-부틸 염산염 및 트리에틸아민을 사용하고, 실시예 39와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.42(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 2.89(s, 3H), 3.03-3.13(m, 4H), 3.53-3.60(m, 4H), 3.56(s, 3H), 3.65(s, 2H), 4.15(q, 1H, J=7.3Hz), 7.33-7.48(m, 3H), 7.51-7.62(m, 3H), 7.74-7.80(m, 2H), 7.84(m, 1H)
<실시예 61>
[[(E)-({3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}이미노)(4-모르폴리닐)메틸](메틸)아미노]아세트산
실시예 60에서 얻은 화합물 (1.42 g)을 염화메틸렌 (5 ml), TFA (5 ml)에 용해하여 밤새 교반하였다. 클로로포름으로 희석한 후, 0 ℃로 냉각하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 유기층을 분액하고, 수성층을 추출한 후 유기층을 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1 내지 10:1)로 정제하여 목적물 (0.90 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.75(d, 3H, J=7.3Hz), 2.58(s, 3H), 3.42(br , 4H), 3.66(s, 3H), 3.70-3.77(m, 4H), 3.84(br, 2H), 4.30(q, 1H, J=7.3Hz), 7.41-7.53(m, 3H), 7.56-7.66(m, 2H), 7.73-7.82(m, 4H)
<실시예 62>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-N,N-디메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 49에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.77(d, 3H, J=7.2Hz), 2.95(s, 3H), 3.33-3.40(m, 4H), 3.62-3.69(m, 7H), 4.53(q, 1H, J=7.2Hz), 7.44-7.68(m, 5H), 7.78-7.89(m, 4H)
<실시예 63>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-N-메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 49에서 얻은 화합물과 메틸아민으로부터 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.73(d, 3H, J=7.2Hz), 2.69(br, 3H), 3.54-3.72(m, 11H), 4.38(q, 1H, J=7.2Hz), 7.40-7.52(m, 3H), 7.55-7.66(m, 2H), 7.70-7.82(m, 4H)
<실시예 64>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-N-(2-히드록시에틸)-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 49에서 얻은 화합물과 에탄올아민으로부터 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.73(d, 3H, J=7.0Hz), 3.22-3.73(m, 15H), 4.34(q, 1H, J=7.0Hz), 7.42-7.52(m, 3H), 7.56-7.66(m, 2H), 7.70-7.83(m, 4H)
<실시예 65>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 52에서 얻은 화합물과 모르폴린으로부터 실시예 51과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.66(d, 3H, J=7.0Hz), 3.55(s, 3H), 3.74-3.90(m, 8H), 4.21(q, 1H, J=7.0Hz), 7.30-7.78(m, 9H), 9.28(br, 2H)
<실시예 66>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 51에서 얻은 화합물 (1.2 g)을 2-프로판올 (20 ml)에 용해하고, 모르폴린 (0.2 ml)과 모르폴린 염산염 (4.1 g)을 첨가하여 8시간 환류하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 건조, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=2:1 내지 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 조목적물 (1.3 g)을 얻었다. 1N 염화수소/에테르 용액으로 처리하여 목적물 (1.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.66(d, 3H, J=7.2Hz), 3.52-3.70(m, 8H), 4.49(q, 1H, J=7.2Hz), 7.49-7.75(m, 9H), 8.74(br, 2H)
<실시예 67>
페닐(3-{1-[1-(페닐술포닐)-5-(테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴아미노)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}페닐)메타논
참고예 54에서 얻은 화합물과 1,3-디아미노프로판으로부터 실시예 13과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.61(d, 3H, J=7.2Hz), 1.89(m, 2H), 3.31-3.38(m, 4H), 4.13(q, 1H, J=7.2Hz), 7.31-7.62(m, 9H), 7.75-7.80(m, 2H), 7.84(m, 1H), 8.07-8.12(m, 2H)
<실시예 68>
페닐(3-{1-[5-(테트라히드로-2(1H)-피리미디닐리덴아미노)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}페닐)메타논 염산염
실시예 67에서 얻은 화합물 (0.95 g)을 THF (10 ml), 메탄올 (5 ml)에 용해하고, 실온에서 4N 수산화나트륨 수용액 (25 ml)을 적하하였다. 30분 후, 물, 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하였다. 유기층을 건조, 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=15:1 내지 5:1)로 정제하여 조목적물 (0.48 g)을 얻었다. 1N 염화수소/에테르 용액으로 처리하여 목적물 (0.42 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.65(d, 3H, J=7.3Hz), 1.86(m, 2H), 3.34-3.44(m, 4H), 4.46(q, 1H, J=7.3Hz), 7.48-7.74(m, 9H), 8.60(br, 2H), 11.16(br, 1H)
<실시예 69>
N'-[3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-N,N-디메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 55에서 얻은 화합물과 디메틸아민으로부터 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.63(d, 3H, J=7.3Hz), 2.75(s, 6H), 3.10-3.16(m, 4H), 3.58-3.64(m, 4H), 4.16(q, 1H, J=7.3Hz), 7.31-7.64(m, 9H), 7.75-7.83(m, 3H), 8.01-8.07(m, 2H)
<실시예 70>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-N,N-디메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
실시예 69에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 68과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.80(d, 3H, J=7.2Hz), 3.07(br, 6H), 3.40-3.80(m, 8H), 4.69(brq, 1H, J=7.2Hz), 7.37-7.62(m, 5H), 7.72-7.80(m, 3H), 7.96 (m, 1H)
<실시예 71>
N'-[3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-N-메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드
참고예 55에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.65(d, 3H, J=7.3Hz), 2.86(d, 3H, J=5.1Hz) , 3.40-3.47(m, 4H), 3.70-3.75(m, 4H), 4.21(q, 1H, J=7.3Hz), 7.33-7.64(m, 9 H), 7.75-7.81(m, 2H), 7.88(m, 1H), 8.02-8.07(m, 2H)
<실시예 72>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-N-메틸-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
실시예 71에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 68과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.83(d, 3H, J=7.0Hz), 3.03(br, 3H), 3.60-3.84(m, 8H), 4.60(m, 1H), 7.38-7.90(m, 9H), 9.40(br, 1H)
<실시예 73>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,2,4-티아디아졸-3-일}-N,N'-디메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 62에서 얻어진 화합물과 디메틸아민으로부터 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 12.41(br, 1H), 7.48-7.81(m, 9H), 4.52-4.59(m, 1H), 3.83(brs, 4H), 3.65-3.76(m, 4H), 3.11(s, 6H), 1.84(d, J=7.1Hz, 3H)
<실시예 74>
N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,2,4-티아디아졸-3-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 이염산염
참고예 62에서 얻어진 화합물과 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민으로부터 실시예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 12.09(br, 1H), 7.48-7.82(m, 9H), 4.53-4.63(m, 1H), 4.22(br, 2H), 3.65-3.85(m, 10H), 3.39(br, 3H), 2.92(brs, 6H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H)
<실시예 75>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-N-에틸-4-모르폴린카르복시이미드아미드 염산염
참고예 55에서 얻은 화합물 (2.00g)을 디옥산 (7.0 ml)에 용해하고, 70 ％ 에틸아민 수용액 (1.40 ml)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. TLC로 원료의 소실을 확인한 후, 2N-수산화나트륨 수용액 (3.5 ml)을 첨가하여 1시간 더 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 수중에 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 증발기로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸)로 정제하여 무색 비정질상의 조목적물 (1.62 g)을 얻었다. 1M-염화수소/에테르 용액으로 처리하여 목적물 (1.49 g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 1.06(t, 3H, J=7.1Hz), 1.63(d, 3H, J=7.2 Hz), 3.10-3.16(m, 2H), 3.33(br s, 4H), 3.55(br s, 4H), 4.23(br q, 1H, J=7.0 Hz), 7.50-7.72(m, 9H), 8.76(br, 1H)
<실시예 76>
N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-N-프로필-4-모르폴린카르복시이미드아미드 트리플루오로아세트산염
참고예 55에서 얻은 화합물 (288 mg)을 디옥산 (2 mL)에 용해하고, n-프로필아민 (0.082 mL)을 첨가하여 실온에서 4시간 혼합하였다. TLC로 원료의 소실을 확인한 후, 2N-수산화나트륨 수용액 (1 mL)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 넣고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 증발기로 농축하여 조목적물 (244 mg)을 얻었다. 조목적물의 일부 (80mg)를 고속 액체 크로마토그래피 (컬럼: YMC CombiPrep ODS-A 75xφ30 mm, 용매: 0.05 ％ 트리플루오로아세트산/물: 0.035 ％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴= 95:5 내지 5:95)로 정제하여 유상의 목적물 (43 mg)을 얻었다.
HPLC r.t. 13.48 분 (컬럼: Waters Puresil C18, 용출제: 10 mM-AcONH4/H20(pH 4): CH3CN=80:20 - 20:80 (30 분)
LC/MS (m/e) 447.4
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 0.92(t, 3H, J=7.4Hz), 1.64(sext, 2H, J=7.2 Hz), 1.75(d, 3H, J=7.3Hz), 3.20-3.30(m, 2H), 3.55-3.60(m, 4H), 3.75-3.80(m, 4H), 4.40(q, 1H, J=7.0Hz), 7.40-7.65(m, 6H), 7.76-7.79(m, 3H), 9.21(br s, 1H)
<실시예 77 내지 실시예 296>
상기 실시예 이외에, 실시예 67, 실시예 68, 실시예 69, 실시예 70 및(또는) 실시예 76과 동일한 조작에 의해 이하에 기재한 표 19 내지 표 26에 나타낸 각 화합물을 합성하였다. 각 화합물은 트리플루오로아세트산염으로서 단리하고, 고속 액체 크로마토그래피의 체류 시간 (컬럼: Waters Puresil C18, 용출제: 10 mM-AcONH4/H2O(pH 4): CH3CN=80:20 - 20:80 (30 분)) 및 LC/MS 스펙트럼에 의해 동정하였다.
<실시예 297 내지 실시예 317>
상기한 실시예 이외에, 실시예 67, 실시예 68, 실시예 69, 실시예 70 및(또는) 실시예 76과 동일한 조작에 의해 이하에 기재한 표 27 내지 표 29에 나타낸 각 화합물을 합성하였다.
<실시예 318>
(3-{1-[5-(2-(4-모르폴리닐)-5,6-디히드로-1(4H)-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}페닐)(페닐)메타논
참고예 55에서 얻은 화합물 (1.0 g)을 디옥산 (10 ml)에 용해하고, 3-아미노 -1-프로판올 (1 ml)을 첨가하여 70 ℃에서 1시간 가열 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 건조한 후 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 (20 ml)에 용해하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 (0.41 ml), 염화메탄술포닐 (0.24 ml)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 중에 반응액을 넣고, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 건조한 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 디옥산 (40 ml)에 용해하고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (10 ml)을 첨가하여 70 ℃에서 1시간 가열 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 수층을 클로로포름으로 5회 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 농축하여 목적물을 0.62 g 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.2Hz), 1.84(m, 2H), 3.01-3.09(m, 4H), 3.38-3.47(m, 2H), 3.58-3.72(m, 4H), 3.77-3.85(m, 2H), 4.24(q, 1H, J=7.2Hz), 7.38-7.51(m, 3H), 7.56-7.66(m, 3H), 7.77-7.83(m, 3H)
<실시예 319>
[3-(1-{5-[2-(4-모르폴리닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}에틸)페닐](페닐)메타논
참고예 55에서 얻은 화합물과 에탄올아민으로부터 실시예 318과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.77(d, 3H, J=7.2Hz), 3.30-3.42(m, 4H), 3.57-3.64(m, 4H), 3.71-3.77(m, 2H), 4.10(brt, J=8.3Hz), 4.52(q, 1H, J=7.2Hz), 7.40-7.50(m, 3H), 7.57-7.68(m, 3H), 7.75-7.80(m, 3H)
<실시예 320>
{3-[1-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]페닐}(페닐)메타논 염산염
참고예 50에서 얻은 화합물을 1 M-염산/에테르 용액으로 처리하여 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm: 1.67(d, 3H, J=7.2Hz), 4.27(q, 1H, J=7.2Hz), 7.50-7.60(m, 4H), 7.62-7.70(m, 3H), 7.74-7.78(m, 2H)
<참고예 1>
3-아미노-4-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-2-펜텐니트릴
참고예 34에서 얻은 화합물 (20 g)을 에탄올에 용해하고, 암모니아를 첨가하여 오토 클레이브 중에서 170 ℃로 10시간 가열하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적물 (15.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.44(d, J=7.1Hz), 1.57(d, J=7.1Hz), (모두 3H, 5:1), 3.54(q, J=7.1Hz), 4.34(q, J=7.1Hz), (모두 1H, 5:1), 3.99-4.11(m, 5H), 4.53(br, 2H), 7.13-7.52(m, 9H)
<참고예 2>
3-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-5-이소티아졸아민
피리딘 (100 mL) 중에서, 참고예 1에서 얻은 화합물 (18.3 g)을 피리딘 중의 황화수소로 40시간 처리하여, 피리딘을 감압 제거하고, 조티오아미드 중간체 (23.6g)를 얻었다. 이 티오아미드를 아세토니트릴 (240 ml)/물 (100 mL)에 용해하고, 과산화수소 (9.5 mL)를 빙냉하에 적하하여 1시간 교반하였다. 아세토니트릴을 감압 제거하고, 수성 잔사에 포화 식염수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조하여 용매를 감압 제거하고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하여 목적물 (7.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.61(d, 3H, J=7.1Hz), 4.05(s, 4H), 4.09(q, 1H, J=7.1Hz), 4.30(br.s, 2H), 5.97(s, 1H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.21-7.36(m, 5 H), 7.44-7.53(m, 3H)
<참고예 3>
디메틸 3-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-5-이소티아졸릴디티오이미드카르보네이트
참고예 2에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 8과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 2.56(br.s, 6H), 4.05 (s, 4H), 4.23(q, 1H, J=7.1Hz), 6.61(s, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.21-7.35(m,5H), 7.47-7.52(m, 3H)
<참고예 4>
메틸 N-(3-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-5-이소티아졸릴)-4-모르폴린카르보이미드티오에이트
참고예 3에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 9와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.65(d, 3H, J=7.1Hz), 2.23(s, 3H), 3.72(br .s, 8H), 4.04(s, 4H), 4.18(q, 1H, J=7.1Hz), 6.45(s, 1H), 7.15-7.35(m, 6H), 7.47-7.51(m, 3H)
<참고예 5>
N,N-디메틸-N'-(3-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-5-이소티아졸릴)카르보아미딕 클로라이드
참고예 2에서 얻은 화합물 (3.00 g)의 염화메틸렌 용액 (50 mL)에 포스겐이미늄클로라이드 (1.5 g)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 클로로포름 (100 mL)을 첨가하여 포화 중조수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증류 제거하여 목적물 (4.00 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.65(d, 3H, J=7.1Hz), 3.17(s, 6H), 4.04(s, 4H), 4.19(q, 1H, J=7.1Hz), 6.49(s, 1H), 7.14-7.35(m, 6H), 7.48-7.52(m, 3H)
<참고예 6>
5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
문헌 [Zagazig J. Pharm. Sci. (1996), 5(1), 29-35]에 공지된 2-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노히드라진 (7.26 g)의 디옥산 (100 ml) 용액에 중조수 (2.60 g, 35 ml) 용액을 첨가하고, 이어서 95 ％-브로모시안 (3.45 g)을 첨가하여 실온에서 7시간 교반한 후, 빙냉조로 빙냉하였다. 석출된 결정을 여과하고 건조하여 목적물 (5.18 g)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.59(d, 3H, J=7.2Hz), 4.34(q, 1H, J=7.2H z), 6.92(br-s, 2H), 7.17-7.25(m, 2H), 7.37-7.55(m, 6H)
<참고예 7>
5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
참고예 21에서 얻은 화합물 (32.88 g)을 디옥산 (500 ml)에 용해하여 중조수 (9.73 g, 150 ml) 용액을 첨가하고, 이어서, 95 ％-브로모시안 (12.92 g)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반한 후, 물 (50 ml)을 첨가하여 1시간 30분 더 교반한 후 빙냉하였다. 석출된 결정을 여과하여 건조하고 목적물 (23.10 g)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 11.67(d, 3H, J=7.2Hz), 4.03-4.08(m, 4H), 4.16(q, 1H, J=7.2Hz), 4.92(br-s, 2H), 7.17-7.52(m, 9H)
<참고예 8>
디메틸 5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일디티오이미드카르보네이트
질소 분위기하에 참고예 7에서 얻은 화합물 (19.64 g)을 DMF (58 ml)에 용해하고, 0 ℃에서 20 M-수산화나트륨 수용액 (3.5 ml)을 10분간 적하하여 30분 교반한 후, 이황화탄소 (8.86 g)를 적하하여 30분 더 교반한다. 그 후, 20 M-수산화나트륨 수용액 (3.5 ml)을 10분간 적하하고, 실온으로 되돌려 30분 교반한 후, 0 ℃에서 요오드메탄 (19.83 g)을 첨가하여 4시간 교반한 후, 반응액을 물 (500 ml)에 부어 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=5:1 내지 5:2)으로 정제하여 목적물 (20.18 g)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 1.73(d, 3H, J=7.3Hz), 2.60(s, 6H), 4.05(s, 4H), 4.30(q, 1H, J=7.3Hz), 7.22-7.39(m, 6H), 7.48-7.53(m, 3H)
<참고예 9>
메틸 N-(5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-모르폴린카르복시이미드티오에이트
질소 분위기하에 참고예 8에서 얻은 화합물 (14.26 g)을 THF (280 ml)에 용해하고, 모르폴린 (3.37 g)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반한 후, 감압 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름)으로 정제하고 목적물 (15.51 g)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 1.70(d, 3H, J=7.3Hz), 2.03(s, 3H), 3.68-3.72(m, 4H), 3.77-3.81(m, 4H), 4.04(s, 4H), 4.24(q, 1H, J=7.3Hz), 7.24-7.38 (m, 6H), 7.46-7.50(m, 3H)
<참고예 10>
메틸 N-(5-{1-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2 -일)-4-티오모르폴린카르복시이미드티오에이트
질소 분위기하에 참고예 8에서 얻은 화합물 (11.25 g)을 THF (250 ml)에 용해하고, 티오모르폴린 (2.76 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=1:0 내지 100:1 내지 50:1)으로 정제하여 목적물 (12.37 g, 황색 액체)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.70(d, 3H, J=7.2Hz), 2.02(s, 3H), 2.66-2.70(m, 4H), 4.04-4.09(m, 4H), 4.24(q, 1H, J=7.2Hz), 7.22-7.39(m, 6H), 7.47-7.50(m, 3H)
<참고예 11>
(3-브로모-4-메틸페닐)(페닐)메타논
3-브로모-4-메틸벤조산 (10 g)에 염화티오닐 (50 ml), DMF (0.1 ml)를 순차 적하한 후, 염화칼슘관을 설치하여 4시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 감압 농축하여 염화 3-브로모-4-메틸벤조일을 얻었다. 질소 분위기하에서 실온에서 얻어진 잔사의 벤젠 (100 ml) 용액에 염화알루미늄 (7.4 g)을 첨가한 후, 6시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액을 10 ％ 염산 수용액 (300 ml)에 넣고, 톨루엔 (200 ml)으로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 10 ％ 수산화나트륨 수용액 (200 ml), 포화 식염수 (200 ml)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:10)로 정제하여 목적물 (8.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 2.49(s, 3H), 7.35(d, 1H, J=10.5Hz), 7.50 (dd, 1H, J=11.0Hz), 7.51(d, 1H, J=10.5Hz), 7.58-7.66(m, 2H), 7.76-7.80(m, 2H) , 7.98(s, 1H, J=2.0Hz)
<참고예 12>
5-벤조일-2-메틸벤조니트릴
참고예 11에서 얻은 화합물 (5.0 g)을 N-메틸-2-피롤리디논 (10 ml)에 용해하고, 실온에서 시안화구리(I) (2.0 g)을 첨가하여 180 ℃하에서 4시간 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액을 10 ％ 에틸렌디아민 수용액 (200 ml)에 넣고, 아세트산에틸 (100 ml)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 (200 ml), 포화 식염수 (200 ml)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:6)로 정제하여 목적물 (3.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.66(s, 3H), 7.47(d, 1H, J=8.0Hz), 7.52 (dd, 2H, J=7.5Hz), 7.64(dd, 1H, J=7.5Hz), 7.77(d, 2H, J=7.0Hz), 7.95(d, 1H, J=2.0, 8.0Hz), 8.03(s, 1H, J=2.0Hz)
<참고예 13>
5-브로모-2-메틸벤조산
참고예 12에서 얻은 화합물 (1.4 g)을 에탄올 (20 ml)에 용해하고, 실온에서 4N-NaOH 수용액 (5 ml)을 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액을 물 (100 ml)에 넣고 아세트산에틸 (100 ml)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수 (100 ml)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 5-벤조일-2-메틸벤즈아미드를 얻었다. 얻어진 잔사의 75 ％ 황산 수용액 (50 ml)에 빙냉하에서 아질산나트륨 (1.7 g) 수용액 (10 ml)을 천천히 적하하였다. 30분 후 반응액을 실온으로 되돌려 6시간 교반하였다. 반응액을 빙수 (200 ml)에 넣고, 클로로포름 (100 ml)으로 추출하였다. 얻어진 유기층에 5 ％ 중조수 (50 ml)를 첨가하고 수층을 추출하였다. 수층에 클로로포름 (100 ml)을 첨가한 후, 10 ％ 염산 수용액으로 산성화하고 유기층을 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 목적물 (1.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.75(s, 3H), 7.43(d, 1H, J=8.0Hz), 7.51 (dd, 2H, J=7.5Hz), 7.62(dd, 1H, J=7.0Hz), 7.80(d, 2H, J=7.0Hz), 7.94(d, 1H, J=2.0, 8.0Hz), 8.49(s, 1H, J=2.0Hz)
<참고예 14>
(5-벤조일-2-메틸페닐)아세트산
질소 분위기하에, 실온에서 참고예 13에서 얻은 화합물 (3.0 g)의 염화메틸렌 용액 (30 ml)에 옥살릴클로라이드 (3.3 ml)를 첨가하여 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 톨루엔 공비를 2회 행하였다. 2-(2-에톡시)에톡시에탄올 (40 ml), 디에틸에테르 (80 ml), 디아잘드 (13 g)의 혼합 용액에 실온에서 수산화칼륨 (4.2 g) 수용액 (14 ml)을 천천히 첨가하고, 발생시킨 디아조메탄 가스를 질소 기류하에, 얻어진 잔사의 테트라히드로푸란 (25 ml), 디에틸에테르 (25 ml) 혼합 용액에 불어 넣어 교반하였다. 1시간 교반한 후, 질소 기류하에서 1시간 방치한 후 감압 농축하였다. 이어서, 실온에서 티오황산나트륨 (5.3 g) 수용액 (50 ml)에 산화은 (2.9 g)을 첨가한 후, 65 ℃하에서 가온하고, 여기에 얻어진 잔사의 1,4-디옥산 (25 ml) 용액을 적하하였다. 2시간 후, 침전물을 물 (50 ml)과 클로로포름 (50 ml)으로 여과 분리하고, 여과액을 물 (100 ml)에 넣어 클로로포름 (100 ml)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수 (100 ml)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름 (100 ml), 5 ％ 수산화나트륨 수용액 (100 ml)을 첨가하여 수층을 추출하였다. 얻어진 수층에 클로로포름 (100 ml)을 첨가한 후, 10 ％ 염산 수용액으로 수층을 산성화하고, 유기층을 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수 (100 ml)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 목적물 (2.9 g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.41(s, 3H), 3,75(s, 2H), 7.38(d, 1H, J= 8.0Hz), 7.49(dd, 2H, J=8.0Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.0Hz), 7.64(d, 1H, J=1.5, 8.0Hz), 7.70(s, 1H, J=1.5Hz), 7.78(d, 2H, J=1.5, 8.0Hz)
<참고예 15>
2-(5-벤조일-2-메틸페닐)아세트히드라지드
참고예 14에서 얻은 화합물 (1.0 g)을 염화메틸렌 (20 ml)에 용해하고, 실온에서 옥살릴클로라이드 (2 ml)를 첨가하여 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 톨루엔 공비를 2회 행하여 염화(5-벤조일-2-메틸페닐)아세틸을 얻었다. 질소 분위기하에, 빙냉하에서 염화(5-벤조일-2-메틸페닐)아세틸의 테트라히드론 용액 (20 ml)을 히드라진 일수화물 (3.8 ml)의 테트라히드로푸란 (20 ml) 용액에 천천히 적하하였다. 30분 후, 반응액을 물 (50 ml)에 넣고 아세트산에틸 (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 목적물 (0.60 g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.40(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.88(brs, 2H), 6.63(brs, 1H), 7.32(d, 1H, J=8.0Hz), 7.49(dd, 2H, J=8.0Hz), 7.60(dd, 1H, J= 1.5, 8.0Hz), 7.64(d, 1H, J=1.5, 8.0Hz), 7.68(s, 1H, J=1.5Hz), 7.78(d, 2H, J=1.5, 8.0Hz)
<참고예 16>
{3-[(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-4-메틸페닐}(페닐)메타논
참고예 15에서 얻은 화합물 (0.60 g)을 디옥산 (20 ml)에 용해하고, 실온에서 중탄산수소나트륨 (0.21 g), 브로모시안 (0.26 g)을 순차 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수 (100 ml)에 넣고, 아세트산에틸 (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ml)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 목적물 (0.61 g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 2.46(s, 3H), 4.10(s, 2H), 4.95(brs, 2H), 7.30(d, 1H, J=8.0Hz), 7.48(dd, 2H, J=8.0Hz), 7.57-7.64(m, 2H), 7.74(s, 1H, J= 1.5Hz), 7.78(d, 2H, J=1.5, 8.0Hz)
<참고예 17>
5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸 2-아민
플루르비프로펜 (10.0 g)을 디옥산 (100 ml)에 용해하고, 티오세미카르바지드 (3.73 g)를 첨가하여 90 ℃에서 30분 가열 교반하였다. 옥시염화인 (3.75 ml)을 첨가한 후, 6시간 반응액을 환류하고 실온까지 냉각한 후, 감압 농축하였다. 잔사에 클로로포름, 1 N-수산화나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하였다. 유기층을 건조한 후 감압 농축하고, 얻어진 조결정을 재결정 (에탄올)하여 목적물 (8.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.78(d, 3H, J=7.3Hz), 4.44(q, 1H, J=7.3Hz) , 5.16(br-s, 2H), 7.08-7.19(m, 2H), 7.33-7.56(m, 6H)
<참고예 18>
디메틸 5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸 2-일디티오이미드카르보네이트
참고예 17에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 26과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.84(d, 3H, J=7.2Hz), 2.59(s, 6H), 4.56(q, 1H, J=7.2Hz), 7.11-7.22(m, 2H), 7.32-7.56(m, 6H)
<참고예 19>
메틸 N-{5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸 2-일} -4-모르폴린카르보이미드티오에이트
참고예 18에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 27과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.81(d, 3H, J=7.2Hz), 2.24(s, 3H), 3.70-3.85(m, 8H), 4.52(q, 1H, J=7.2Hz), 7.10-7.22(m, 2H), 7.32-7.56(m, 6H)
<참고예 20>
2-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]프로판산메틸
문헌 (일본 특허 공개소 63-152368)에 기재된 방법과 동일하게 하여 케토프로펜으로부터 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.48(d, 3H, J=7.1Hz), 3.63(s, 3H), 3.71(q, 1H, J=7.1Hz), 4.05-4.07(m, 4H), 7.23-7.52(m, 9H)
<참고예 21>
2-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]프로파노히드라진
참고예 20에서 얻은 화합물 (10.0 g)에 에탄올 (10 ml), 히드라진·일수화물 (6 ml)을 첨가하여 2시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 수중에 반응액을 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조한 후, 감압 농축하여 목적물 (9.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.52(d, 3H, J=7.2Hz), 3.52(q, 1H, J=7.2Hz) , 3.80(br-s, 2H), 4.01-4.11(m, 4H), 6.55(br-s, 1H), 7.19-7.54(m, 9H)
<참고예 22>
{3-[1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸 2-일)에틸]페닐}(페닐)메타논
참고예 21에서 얻은 화합물 (12.4 g)의 클로로포름 (100 ml) 용액에 실온에서 이소티오시안산벤조일 (4.8 ml)을 적하하여 30분 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 진한 황산 (50 ml)에 용해하여 실온에서 30분 교반한 후, 70 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 수중에 붓고 5 N-수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 물로 세정, 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물 (4.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.78(d, 3H, J=7.2Hz), 4.48(q, 1H, J=7.2Hz) , 5.05(br-s, 2H), 7.41-7.82(m, 9H)
<참고예 23>
2-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)프로판아미드
플루오로비프로펜 (30.0 g), 톨루엔 (300 ml), 염화티오닐 (9.4 ml) 및 DMF (2 방울)의 혼합물을 2시간 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 농축하고 다시 톨루엔 (100 ml)을 첨가하여 공비하였다. 감압 농축하고, 잔사에 톨루엔 (300ml)을 첨가하여 반응액을 20 ℃ 이하로 유지하면서 암모니아 가스를 불어 넣었다. 3시간 후 물, 아세트산에틸을 첨가한 후, 유기층을 분액 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 건조한 후, 감압 농축하여 목적물 (28.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.56(d, 3H, J=7.2Hz), 3.64(q, 1H, J=7.2Hz) , 5.42(br-s, 1H), 5.58(br-s, 1H), 7.11-7.19(m, 2H), 7.34-7.56(m, 6H)
<참고예 24>
N'-클로로-2-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)프로판이미드아미드
참고예 23에서 얻은 화합물 (20.0 g)에 디메틸황산 (8.1 ml)을 첨가하여 100 ℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 2일간 교반하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 중조수로 중화하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하고, 물로 세정, 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올 (200 ml)에 용해하고, 염화암모늄 (4.4 g)을 첨가하여 3시간 30분 환류하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 물 100 ml, 아세트산에틸 100 ml를 첨가하여 추출하였다. 수층에 디에틸에테르 (100 ml)를 첨가하여 2상계를 형성한 후, 0 ℃로 냉각하고 차아염소산나트륨 수용액을 반응이 종료될 때까지 적하하였다. 유기층을 추출하고, 물로 세정, 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물 (7.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.59(d, 3H, J=7.2Hz), 3.87(q, 1H, J=7.2Hz) , 5.10(br-s, 2H), 7.09-7.20(m, 2H), 7.35-7.59(m, 6H)
<참고예 25>
3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,2,4-티아디아졸-5-아민
참고예 24에서 얻은 화합물 (7.0 g)의 메탄올 (140 ml) 용액에 0 ℃에서 티오시안산칼륨 (3.7 g)을 첨가하여 30분 교반한 후, 실온으로 되돌려 3일간 교반하였다. 감압 농축한 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 수성층을 추출하고, 유기층을 물로 세정, 건조한 후 감압 농축하여 목적물 (6.9 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.70(d, 3H, J=7.2Hz), 4.26(q, 1H, J=7.2Hz) , 5.50(br-s, 2H), 7.09-7.18(m, 2H), 7.31-7.55(m, 6H)
<참고예 26>
디메틸 3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,2,4-티아디아졸-5-일디티오이미드카르보네이트
참고예 25에서 얻은 화합물 (2.70 g)을 DMF (9 mL)에 용해하고, 0 ℃에서 20 M 수산화나트륨 수용액 (0.54 mL)을 적하하여 O ℃에서 30분간 혼합한 후, 이황화탄소 (1.08 mL)를 적하하여 O ℃에서 30분간 더 혼합하였다. 20 M 수산화나트륨 수용액 (0.54 mL)을 다시 첨가하여 O ℃에서 30분간 혼합한 후, 요오드화메틸 (1.12 mL)을 적하하여 실온에서 2시간 더 혼합하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수 중에 넣어 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조한 후, 증발기로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=9:1 내지 4:1)로 정제하여 담황색 유상의 목적물 (2.61 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.78(d, 3H, J=7.1Hz), 2.64(s, 6H), 4.47(q, 1H, J=7.20Hz), 6.91-7.23(m, 2H), 7.31-7.45(m, 4H), 7.49-7.54(m, 2H)
<참고예 27>
메틸 N-{3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,2,4-티아디아졸-5-일}-4-모르폴린카르보이미드티오에이트
참고예 26에서 얻은 화합물 (2.61 g)을 에탄올 (6.5 mL)에 용해하고, 실온에서 모르폴린 (1.13 mL)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수 중에 넣어 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조한 후, 증발기로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 황색 유상의 목적물 (2.35 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.77(d, 3H, J=7.1Hz), 2.25(s, 3H), 3.72-3.75(m, 4H), 3.87-3.90(m, 4H), 4.40(q, 1H, J=7.2Hz), 7.15-7.23(m, 2H), 7.31-7.45(m, 4H), 7.51-7.53(m, 2H)
<참고예 28>
2-(3-벤조일페닐)프로판아미드
케토프로펜 (50.0 g)에 톨루엔 (500 ml), 염화티오닐 (15 ml), DMF (한방울)를 첨가하여 90 ℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 감압 농축하고 얻어진 잔사로부터 25.5 g을 취해 톨루엔 (250 ml)에 용해하였다. 실온에서 암모니아 가스를 불어 넣고, 반응 종료 후 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 건조한 후 감압 농축하여 목적물 (22.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.56(d, 3H, J=7.2Hz), 3.69(q, 1H, J=7.2Hz) , 5.52(br-s, 2H), 7.44-7.84(m, 9H)
<참고예 29>
{3-[1-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸 3-일)에틸]페닐}(페닐)메타논
참고예 28에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 24 및 참고예 25와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.2Hz), 4.26(q, 1H, J=7.2Hz) , 6.09(br-s, 2H), 7.35-7.64(m, 6H), 7.74-7.84(m, 3H)
<참고예 30>
디메틸 3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,2,4-티아디아졸-5-일디티오이미드카르보네이트
참고예 29에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 26과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.77(d, 3H, J=7.1Hz), 2.62(s, 6H), 4.50(q, 1H, J=7.1Hz), 7.36-7.86(m, 9H)
<참고예 31>
메틸 N-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,2,4-티아디아졸-5-일}-4-모르폴린카르보이미드티오에이트
참고예 30에서 얻은 화합물 (2.14 g)을 에탄올 (50 mL)에 용해하고, 실온에서 모르폴린 (0.68 mL)을 첨가하여 4시간 혼합하였다. 반응 혼합물을 증발기로 농축하고, 잔사를 포화 식염수 중에 넣어 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조한 후, 증발기로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 무색 유상의 목적물 (1.79 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.75(d, 3H, J=7.1Hz), 2.22(s, 3H), 3.70-3.73(m, 4H), 3.85-3.88(m, 4H), 4.44(q, 1H, J=7.1Hz), 7.37-7.68(m, 6H), 7.76-7.80(m, 3H)
<참고예 32>
3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1H-피라졸-5-아민
공지된 시아나이드: 4-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소펜탄니트릴 (2.00 g) (일본 특허 공개소 63-152368)을 에탄올 (30 ml), 아세트산 (20 ml)에 용해하고, 히드라진·일수화물 (0.73 ml)을 첨가하여 실온에서 10시간 교반한 후, 50 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔과 함께 농축한 후, 아세트산에틸로 희석하고 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1)으로 정제하여 목적물 (1.95 g)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 1.41(d, 3H, J=7.3Hz), 4.07(q, 1H, J=7.3Hz), 5.15(s, 1H), 6.87-7.55(m, 8H)
<참고예 33>
3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1-메틸-1H-피라졸-5-아민
공지된 시아나이드: 4-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소펜탄니트릴 (3.0 g) (일본 특허 공개소 63-152368)의 에탄올 (30 ml) 용액에 메틸히드라진 (1.2 ml)을 첨가하여 60 ℃에서 3시간 가열하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸만 사용)으로 정제하여 목적물 (2.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.58(d, 3H, J=7.2Hz), 3.42(br-s, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.05(q, 1H, J=7.2Hz), 5.36(s, 1H), 7.02-7.14(m, 2H), 7.28-7.53(m, 6H)
<참고예 34>
3-옥소-4-[3-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]펜탄니트릴
60 ％-수소화나트륨 (8.44 g)의 THF(200 ml) 현탁액을 가열 환류하고, 이 용액에 참고예 20에서 얻은 화합물 (30.0 g)과 아세토니트릴 (8.67 g)의 THF (100 ml) 용액을 4시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 2시간 더 가열 환류한 후, 실온으로 되돌려 포화 염화암모늄 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압 농축하고 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 목적물 (28.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.42(d, 3H, J=7.0Hz), 3.33(s, 2H), 3.88(q, 1H, J=7.0Hz), 4.03-4.08(m, 4H), 7.25-7.51(m, 9H)
<참고예 35>
{3-[1-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)에틸]페닐}(페닐)메타논
참고예 34에서 얻은 화합물 (4.0 g)의 에탄올 (40 ml) 용액에 메틸히드라진 (1.3 ml)을 첨가하여 60 ℃에서 3시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 THF (20 ml)에 용해하였다. 1 N-염산 (20 ml)을 첨가하여 60 ℃에서 2시간 30분 가열하였다. 1 N-수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정, 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸만 사용)로 정제하여 목적물 (2.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.60(d, 3H, J=7.2Hz), 3.42(br-s, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.11(q, 1H, J=7.2Hz), 5.33(s, 1H), 7.34-7.82(m, 9H)
<참고예 36>
3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민
나트륨 (6.8 g)을 에탄올 (200 ml)에 첨가하여 나트륨에톡시드 용액을 제조하였다. 0 ℃에서 아미노구아니딘 염산염 (32 g)을 첨가하고, 이어서 플루오로비프로펜에틸에스테르 (20 g)를 에탄올 (200 ml)에 용해시킨 용액을 상기 반응액에 적하하였다. 적하 후, 반응액을 13시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 에탄올을 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고 1 N-염산으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1)으로 정제하여 목적물 (4.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.2Hz), 4.15(q, 1H, J=7.2Hz), 7.07-7.17(m, 2H), 7.32-7.56(m, 6H)
<참고예 37>
N-벤조일-N'-{3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}티오우레아
참고예 36에서 얻은 화합물 (1.0 g)을 1,2-디클로로에탄 (15 ml)에 용해하고, 벤조일이소티오시아네이토 (0.53 ml)를 첨가하여 반응액을 환류하였다. 5시간 후 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:2)으로 정제하여 목적물 (0.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(300Hz, CDCl3)δ ppm: 1.72(d, 3H, J=7.2Hz), 4.26(q, 1H, J=7.2Hz), 7.08-7.19(m, 2H), 7.30-7.68(m, 9H), 7.85-7.92(m, 2H)
<참고예 38>
N-{3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}티오우레아
참고예 37에서 얻은 화합물 (0.7 g)을 THF (5 ml)와 메탄올 (5 ml)에 용해하고, 탄산칼륨 (0.33 g)을 첨가하였다. 70 ℃에서 2시간 교반한 후, 실온으로 되돌려 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:1 내지 3:1)으로 정제하여 목적물 (0.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.61(d, 3H, J=7.2Hz), 4.34(q, 1H, J=7.2Hz) , 7.16-7.28(m, 2H), 7.35-7.54(m, 6H), 8.69(br-s, 1H), 9.06(br-s, 1H)
<참고예 39>
메틸 N'-{5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}이미드티오카르바메이트
참고예 38에서 얻은 화합물 (4.2 g)을 아세톤 (100 ml)에 용해하고, 실온에서 탄산칼륨 (1.86 g), 요오드화메틸 (0.84 ml)을 첨가하였다. 1시간 30분 후, 반응액에 물을 첨가하고 아세톤을 농축한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 건조한 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산= 1:2)로 정제하여 목적물 (4.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.70(d, 3H, J=7.3Hz), 2.48(s, 3H), 4.23(q, 1H, J=7.3Hz), 7.11-7.20(m, 2H), 7.30-7.55(m, 6H)
<참고예 40>
메틸 N'-{3-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}이미드티오카르바메이트
60 ％ 수소화나트륨 (0.25 g)의 THF (30 ml) 현탁액에 0 ℃에서 참고예 39에서 얻은 화합물 (2.0 g)의 THF (15 ml) 용액을 적하하였다. 30분 후, 요오드화메틸 (0.39 ml)을 첨가하고, 1시간 후 실온으로 승온하여 그대로 밤새 방치하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하고, 유기층을 물로 세정, 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 (아세트산에틸:헥산=1:1 내지 3:1)으로 정제하여 목적물 (1.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.75(d, 3H, J=7.2Hz), 2.56(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.18(q, 1H, J=7.2Hz), 6.99-7.08(m, 2H), 7.33-7.54(m, 6H)
<참고예 41>
2-(3-벤조일페닐)프로판니트릴
참고예 28에서 얻은 화합물 (86 g)을 톨루엔 (1000 ml)에 용해하고, 옥시염화인 (35 ml)을 첨가하여 반응액을 환류하였다. 1시간 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 잠시 교반하였다. 톨루엔층을 추출한 후, 물로 세정, 건조하고 용매를 농축하여 목적물 (80 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.2Hz), 3.99(q, 1H, J=7.2Hz ), 7.47-7.67(m, 5H), 7.72-7.83(m, 4H)
<참고예 42>
메틸 2-(3-벤조일페닐)프로판이미드에이트 염산염
참고예 41에서 얻은 화합물 (80 g)을 톨루엔 (600 ml)에 용해하고, 메탄올 (13.8 ml)을 첨가하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 염화수소 가스를 반응액에 불어 넣었다. 2일간 0 ℃로 정치하여 반응액을 농축하고, 얻어진 결정을 감압 건조하여 목적물 (100 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.70(d, 3H, J=7.3Hz), 4.30(s, 3H), 4.65(q, 1H, J=7.3Hz), 7.45-7.54(m, 3H), 7.57-7.73(m, 2H), 7.77-7.90(m, 4H)
<참고예 43>
메틸 (1Z)-2-(3-벤조일페닐)-N-시아노프로판이미드에이트
참고예 42에서 얻은 화합물 (30 g)을 메탄올 (300 ml)에 용해하고, 시아나미드 (13 g)를 첨가하여 50 ℃에서 2시간 교반하였다. 메탄올을 농축하고, 잔사에 클로로포름, 물을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하였다. 유기층을 건조한 후, 농축하여 목적물 (36 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.60(d, 3H, J=7.2Hz), 3.88(s, 3H), 4.49(q, 1H, J=7.2Hz), 7.43-7.52(m, 3H), 7.56-7.73(m, 2H), 7.71(m, 1H), 7.76-7.82(m, 3H)
<참고예 44>
{3-[1-(5-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]페닐}(페닐)메타논
참고예 43에서 얻은 화합물 (31.5 g)을 에탄올 (300 ml)에 용해하고, 메틸히드라진 (4.8 ml)을 첨가하여 0 ℃에서 10분, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 에탄올을 농축한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조한 후 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸만 사용, 또는 클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여 목적물 (18.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.66(d, 3H, J=7.2Hz), 3.60(s, 3H), 4.12(q, 1H, J=7.2Hz), 5.38(br, 2H), 7.34-7.62(m, 6H), 7.77-7.82(m, 3H)
<참고예 45>
N-벤조일-N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}티오우레아
참고예 44에서 얻은 화합물 (4.8 g)을 디클로로에탄 (50 ml)에 용해하고, 벤조일이소티오시아네이토 (2.8 ml)를 첨가하여 반응액을 4시간 환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=2:3 내지 1:1)로 정제하여 목적물 (5.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.73(d, 3H, J=7.3Hz), 3.81(s, 3H), 4.31(q, 1H, J=7.3Hz), 7.40-7.72(m, 9H), 7.77-7.92(m, 5H), 9.32(br, 1H), 12.12(br, 1H)
<참고예 46>
메틸 N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}이미드티오카르바메이트
참고예 45에서 얻은 화합물 (5.6 g)을 THF (50 ml), 메탄올 (50 ml)에 용해하고 탄산칼륨 (2.47 g)을 첨가한 후, 반응액을 4시간 환류하였다. 물을 첨가하여 용매를 농축한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조, 농축하고, 잔사를 아세톤 (70 ml)에 용해하였다. 탄산칼륨 (1.81 g), 요오드화메틸 (0.82 ml)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 아세톤을 농축한 후, 물, 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하였다. 유기층을 건조, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:2)로 정제하여 목적물 (3.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 2.49(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.21(q, 1H, J=7.3Hz), 7.35-7.50(m, 3H), 7.53-7.64(m, 3H), 7.76-7.86(m, 3 H)
<참고예 47>
3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-5-{[(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](메틸술파닐)메틸리덴]아미노}-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸
60 ％ 수소화나트륨 (0.50 g)의 THF (20 ml) 현탁액에 참고예 46에서 얻은 화합물 (1.9 g)의 THF (20 ml) 용액을 0 ℃에서 적하하였다. 5분 후, Boc20 (2.19 g)을 적하하여 45분 교반하였다. 실온으로 승온하여 3시간 더 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액, 추출한 후, 유기층을 물로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:2)로 정제하여 목적물 (2.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.49(s, 3H), 1.70(d, 3H, J=7.3Hz), 2.43(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.24(q, 1H, J=7.3Hz), 7.38-7.50(m, 3H), 7.54-7.65(m, 3H),7.76-7.81(m, 3H), 12.35(br, 1H)
<참고예 48>
디메틸 3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일디티오이미드카르보네이트
참고예 44에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 18과 동일한 조작으로 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.70(d, 3H, J=7.2Hz), 2.55(brs, 6H), 3.75 (s, 3H), 4.27(q, 1H, J=7.2Hz), 7.36-7.52(m, 3H), 7.54-7.67(m, 3H), 7.77-7.90 (m, 3H)
<참고예 49>
메틸 N-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}-4-모르폴린카르보이미드티오에이트
참고예 48에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 19와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.3Hz), 1.97(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.67-3.75(m, 8H), 4.23(q, 1H, J=7.3Hz), 7.35-7.50(m, 3H), 7.54-7.64(m, 3H), 7.76-7.83(m, 3H)
<참고예 50>
{3-[1-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]페닐}(페닐)메타논
참고예 43에서 얻은 화합물 (36 g)을 에탄올 (300 ml)에 용해하고, 히드라진·일수화물 (4.8 ml)을 첨가하여 0 ℃에서 10분, 실온에서 20분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 에탄올을 농축한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조한 후 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=3:1 내지 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 목적물 (20.9 g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.58(d, 3H, J=7.0Hz), 4.11(q, 1H, J= 7.0Hz), 5.94(br, 2H), 7.51-7.83(m, 10H)
<참고예 51>
메틸 N'-{3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}이미드티오카르바메이트
참고예 50에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 46 및 참고예 47과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.70(d, 3H, J=7.2Hz), 2.45(s, 3H), 4.20(q, 1H, J=7.2Hz), 7.31-7.63(m, 6H), 7.70-7.83(m, 3H)
<참고예 52>
메틸 N'-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}이미드티오카르바메이트
참고예 51에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 40과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.73(d, 3H, J=7.2Hz), 2.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.21(q, 1H, J=7.2Hz), 7.34-7.50(m, 4H), 7.54-7.64(m, 2H), 7.72-7.78(m, 3H)
<참고예 53>
(3-{1-[5-아미노-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}페닐)(페닐)메타논
60 ％ 수소화나트륨 (0.75 g)의 THF (30 ml) 현탁액에 참고예 50에서 얻은 화합물 (5.0 g)의 THF (20 ml), DMF (10 ml) 용액을 0 ℃에서 적하하였다. 30분 후, 벤젠술포닐클로라이드 (2.4 ml)를 첨가하였다. 30분 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 건조한 후 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:3)로 정제하여 목적물 (6.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.50(d, 3H, J=7.2Hz), 3.98(q, 1H, J=7.2Hz) , 5.83(br, 2H), 7.25-7.93(m, 14H)
<참고예 54>
디메틸 3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일디티오이미드카르보네이트
참고예 53에서 얻은 화합물 (6.6 g)을 THF (100 ml)에 용해하고, 60 ％ 수소화나트륨 (0.67 g)을 0 ℃에서 첨가하였다. 30분 후 이황화탄소 (1.85 ml)를 첨가하고, 50분 후 60 ％ 수소화나트륨 (0.67 g)을 첨가하였다. 1시간 30분 후, 요오드화메틸 (3.8 ml)을 적하하여 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수성층을 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 건조, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:2)로 정제하여 목적물 (6.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.64(d, 3H, J=7.3Hz), 2.58(s, 6H), 4.24(q, 1H, J=7.3Hz), 7.31-7.64(m, 9H), 7.73-7.84(m, 3H), 7.96-8.02(m, 2H)
<참고예 55>
메틸 N-[3-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-4-모르폴린카르보이미드티오에이트
참고예 54에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 27과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.63(d, 3H, J=7.3Hz), 1.97(s, 3H), 3.67(s, 8H), 4.19(q, 1H, J=7.3Hz), 7.31-7.64(m, 9H), 7.73-7.78(m, 3H), 7.95-8.01(m, 2 H)
<참고예 56>
메틸 N-시아노-4-모르폴린카르보이미드티오에이트
디메틸시아노디티오이미노카르보네이트 (50 g)를 에탄올 (500 ml)에 용해하고, 실온에서 모르폴린 (45 ml)을 첨가하였다. 2시간 후, 생성된 결정을 여과하여 에탄올로 세정하였다. 얻어진 결정을 건조하고, 목적물 (51 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 2.80(s, 3H), 3.70-3.75(m, 4H), 3.83-3.88(m, 4H)
<참고예 57>
O-메틸 2-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)프로판티오에이트
플루오로비프로펜에틸에스테르 (20.0 g)의 크실렌 용액에 로손 시약 (Lawesson 's Reagent; 17.8 g)을 첨가하여 39시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하여 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물 (14.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.37(t, 3H, J=7.1Hz), 1.62(d, 3H, J=7.1Hz) , 4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 4.45-4.56(m, 2H), 7.15-7.21(m, 2H), 7.34-7.46(m, 4H), 7.52-7.55(m, 2H)
<참고예 58>
5-[1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1,2,4-티아디아졸 3-아민
아세틸구아니딘 (4.10 g)의 THF (20.0 ml) 현탁액 중에 빙냉하에서 55 ％-수소화나트륨 (1.94 g)을 몇차례에 나누어 첨가하고 30분 교반한 후, 실온으로 되돌려 참고예 57에서 얻은 화합물 (14.0 g)을 첨가하였다. 원료 소실을 확인한 후, 헥산 (200 ml)을 첨가하여 상등액을 제거하였다. 잔사에 에탄올 (50 ml)과 아세트산 (2.6 ml)을 첨가하고, 여기에 빙냉하에서 클로로포름 (20 ml)에 용해한 브롬 (2.71 ml)을 적하하였다. 실온으로 되돌려 30분 교반한 후, 과잉의 포화 중조수로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적물 (2.65 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 4.62(q, 1H, J=7.1Hz) , 6.69(s, 2H), 7.29-7.56(m, 8H)
<참고예 59>
O-메틸 2-(3-벤조일페닐)프로판티오에이트
참고예 28에서 얻은 화합물 (59.8 g)에 황산디메틸 (29.7 g)을 첨가하여 100 ℃에서 1시간 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 1,4-디옥산 (200 ml)으로 희석하고, 빙냉하에 피리딘 (70 ml)을 첨가하고, 여기에 황화수소를 1시간 30분 불어 넣었다. 이 반응액을 포화 식염수 중에 부어 아세트산에틸로 추출하였다.유기층은 1 N-염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하여 건조한 후, 감압 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물 (19.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.64(d, 3H, J=7.1Hz), 4.05(s, 3H), 4.23(q, 1H, J=7.1Hz), 7.40-7.69(m, 6H), 7.79-7.82(m, 3H)
<참고예 60>
{3-[1-(3-아미노-1,2,4-티아디아졸 5-일)에틸]페닐}(페닐)메타논
참고예 59에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 58과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.78(d, 3H, J=7.1Hz), 4.46(q, 1H, J=7.1Hz) , 4.96(s, 2H), 7.45-7.51(m, 3H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.72(ddd, 1H, J=7.5, 1.5, 1.5Hz), 7.78-7.81(m, 3H)
<참고예 61>
N-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,2,4-티아디아졸-3-일}-4-모르폴린카르보티오아미드
참고예 60에서 얻은 화합물 (1.57 g, 5 mmol), 클로로포름 (100 ml), 탄산수소나트륨 (2.31 g, 27.5 mmol)의 혼합물을 빙냉하에서 교반하였다. 여기에 티오포스겐 (0.95 ml, 12.5 mmol)을 조금씩 적하하였다. 적하 후, 5시간 빙냉하에서 교반한 후, 반응액을 분액하고 유기층은 포화 식염수로 세정한 후 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 (10 ml)에 용해하고, 모르폴린 (1.7 ml)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 30분 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층은 포화 식염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조, 여과하여 용매를 증류 제거하였다. 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일상의 목적물 (1.415 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 8.18(s, 1H), 7.71-7.81(m, 4H), 7.46-7.64 (5H, m), 4.52(q, J=7.1Hz, 1H), 3.83-3.91(m, 4H), 3.72-3.81(m, 4H), 1.80(d, J= 7.1Hz, 3H)
<참고예 62>
메틸 N-{5-[1-(3-벤조일페닐)에틸]-1,2,4-티아디아졸-3-일}-4-모르폴린카르보이미드티오에이트
참고예 61에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 39와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 7.76-7.82(m, 3H), 7.67-7.73(m, 1H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.42-7.51(m, 3H), 4.55(q, J=7.1Hz, 1H), 3.77-3.81(m, 4H), 3.70-3.75(m, 4H), 1.99(s, 3H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H)
<참고예 63>
2-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로판산
60 ％-수소화나트륨 (11.3 g)의 DMF (300 ml) 현탁액에 0 ℃에서 플루르비프로펜 (30 g)의 DMF (300 ml) 용액을 30분에 걸쳐 적하하였다 . 실온으로 되돌려 1시간 교반한 후, 요오드화메틸 (18.4 ml)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 얼음 중에 부어 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정, 건조하여 감압 농축하고, 잔사를 에탄올 (300 ml)에 용해하여 6 N-수산화칼륨 수용액을 첨가하고,반응액을 50 ℃에서 가열하였다. 30분 후, 물을 첨가하고, 에탄올을 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 수용액을 아세트산에틸/헥산(v/v=1/1)으로 추출하였다. 수층을 1 N-염산으로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하고, 분액하였다. 유기층을 물로 세정, 건조, 감압 농축하여 목적물 (24 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.63(s, 6H), 7.19-7.56(m, 8H)
<참고예 64>
2-(3-벤조일페닐)-2-메틸프로피온산
케토프로펜으로부터 참고예 63과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.68(s, 6H), 7.40-7.72(m, 6H), 7.77-7.89( m, 3H)
<참고예 65>
2-(3-벤조일페닐)-2-메틸프로파노히드라지드
참고예 64에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 15와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.63(s, 6H), 3.83(brs, 2H), 6.51(brs, 1H), 7.33-7.85(m, 9H)
<참고예 66>
{3-[1-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]페닐}(페닐)메타논
참고예 65에서 얻은 화합물 (2.95 g)의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 용액에 실온하에서 물 (20 ml), 메틸티오우레아 1/2 황산염 (1.07 g)을 첨가하여 가열 환류하였다. 48시간 후, 반응액을 포화 중조수 (100 ml)에 부어 아세트산에틸 (100 ml)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 목적물 (860 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.77(s, 6H), 4.27(brs, 2H), 7.41-7.83(m, 9H)
<참고예 67>
(3-{1-[5-아미노-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}페닐)(페닐)메타논
참고예 66에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 53과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.62(s, 6H), 6.05(brs, 2H), 7.32-7.95(m, 14H)
<참고예 68>
디메틸 3-[1-(3-벤조일페닐)-1-메틸에틸]-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸 -5-일디티오이미드카르보네이트
참고예 67에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 26과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.76(s, 6H), 2.58(s, 6H), 7.31-8.01(m, 14H)
<참고예 69>
메틸 N-[3-[1-(3-벤조일페닐)-1-메틸에틸]-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-4-모르폴린카르보이미드티오에이트
참고예 68에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 27과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.73(s, 6H), 2.00(s, 3H), 3.69(s, 8H), 7.30-8.01(m, 14H)
<참고예 70>
(3-{[5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}페닐)(페닐)메타논
3-벤조일벤질시아니드로부터 참고예 42, 참고예 43 및 참고예 50과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
<참고예 71>
(3-{[5-아미노-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}페닐)(페닐)메타논
참고예 70에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 53과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 3.87(s, 2H), 5.97(brs, 2H), 7.35-7.69(m, 8H), 7.75-7.80(m, 2H), 7.96-8.01(m, 2H)
<참고예 72>
디메틸 3-(3-벤조일벤질)-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일디티오이미드카르보네이트
참고예 71에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 27과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
<참고예 73>
2-[1,1'-비페닐]-4-일-2-메틸프로피온산
비페닐아세트산으로부터 참고예 63과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.55(s, 6H), 7.24-7.57(m, 9H)
<참고예 74>
2-[1,1'-비페닐]-4-일-N-시아노-2-메틸프로판아미드
참고예 73에서 얻은 화합물 (2.40 g)을 톨루엔 (50 mL)에 현탁시켜 DMF를 5방울 첨가한 후, 염화티오닐 (1.60 mL)을 첨가하여 실온에서 4시간 혼합하였다. 증발기로 과잉의 염화티오닐과 용매를 증류 제거한 후, 아세톤 (25 mL)에 용해하였다. 시아나미드 일수화물 (631 mg)을 2 M-수산화나트륨 수용액 (8 mL)에 용해하고, 여기에 상기의 아세톤 용액을 적하하여 실온에서 3시간 혼합하였다. 반응액을물로 희석하여 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조한 후, 증발기로 농축하여 목적물을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.65(s, 6H), 7.34-7.48(m, 5H), 7.56-7.64 (m, 4H)
<참고예 75>
3-(1-[1,1'-비페닐]-4-일-1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민
참고예 74에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 53과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.71(s, 6H), 4.45(br s, 2H), 7.32-7.43(m, 5H), 7.50-7.55(m, 4H)
<참고예 76>
디메틸 3-(1-[1,1'-비페닐]-4-일-1-메틸에틸)-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일디티오이미드카르보네이트
참고예 75에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 53 및 참고예 26과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.76(s, 6H), 2.59(s, 6H), 7.27-7.34(m, 3H) , 7.38-7.46(m, 4H), 7.51-7.57(m, 4H), 7.63-7.68(m, 1H), 8.02-8.06(m, 2H)
<참고예 77>
메틸 N-[3-(1-[1,1'-비페닐]-4-일-1-메틸에틸)-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-4-모르폴린카르보이미드티오에이트
참고예 76에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 27과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.74(s, 6H), 2.01(s, 3H), 3.68(s, 8H),7.29-7.34(m, 3H), 7.40-7.45(m, 4H), 7.51-7.56(m, 4H), 7.63-7.69(m, 1H), 8.01-8.04(m, 2H)
<참고예 78>
메틸 2-[1,1'-비페닐]-4-일에탄이미드에이트 염산염
4-비페닐아세토니트릴로부터 참고예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 4.09(s, 5H), 7.35-7.40(m, 1H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.62-7.69(m, 4H)
<참고예 79>
메틸 2-[1,1'-비페닐]-4-일-N-시아노에탄이미드에이트
참고예 78에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 43과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 3.88(s, 3H), 4.02(s, 2H), 7.32-7.47(m, 5H), 7.54-7.59(m, 4H)
<참고예 80>
3-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민
참고예 79에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 50과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 3.83(s, 2H), 5.64(br.s, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.38-7.45(m, 2H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.54-7.59(m, 2H), 11.57(br.s, 1H)
<참고예 81>
3-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민
참고예 80에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 53과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 3.83(s, 2H), 6.04(br.s, 2H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.28-7.35(m, 1H), 7.38-7.45(m, 2H), 7.47-7.59(m, 6H), 7.65-7.72(m, 1H), 7.94-7.98(m, 2H)
<참고예 82>
디메틸 3-(1-[1,1'-비페닐]-4-일메틸)-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일디티오이미드카르보네이트
참고예 81에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 26과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 2.58(s, 6H), 4.04(s, 2H), 7.25-7.33(m, 1H), 7.33-7.42(m, 4H), 7.45-7.56(m, 6H), 7.57-7.64(m, 1H), 8.00-8.05(m, 2H)
<참고예 83>
메틸 N-[3-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-4-모르폴린카르보이미드티오에이트
참고예 82에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 27과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.03(s, 3H), 3.69(s, 8H), 3.97(s, 2H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.39-7.44(m, 2H), 7.47-7.52(m, 2H), 7.52-7.57(m, 4H), 7.63-7.68(m, 1H), 8.03-8.07(m, 2H)
<참고예 84>
2-[1,1'-비페닐]-4-일프로피오니트릴
40%의 테트라부틸암모늄히드록시드 수용액 (64.8 g)과 물 (45 mL)의 혼합액에 비페닐아세토니트릴 (19.3 g)과 요오드화메틸 (6.2 mL)의 클로로포름 용액을 교반하에 적하하였다. 반응은 HPLC로 체크하였다. 또한, 요오드화메틸 (6.2 mL)의 클로로포름 (10 mL) 용액을 적하하여 14시간 교반하였다. 유기층을 취하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물 (13g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.2Hz), 3.95(q, 1H, J=7.2Hz) , 7.33-7.39(m, 1H), 7.40-7.47(m, 4H), 7.55-7.63(m, 4H)
<참고예 85>
메틸 2-[1,1'-비페닐]-4-일프로판이미드에이트 염산염
참고예 84에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 42와 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.69(m, d, 3H, J=7.2Hz), 4.30(s, 3H), 4.59 (q, 1H, J=7.2Hz), 7.32-7.39(m, 1H), 7.40-7.47(m, 2H), 7.53-7.62(m, 6H), 11.75 (br.s, 1H), 12.80(br.s, 1H)
<참고예 86>
메틸 2-[1,1'-비페닐]-4-일-N-시아노프로판이미드에이트
참고예 85에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 43과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.62(d, 3H, J=7.1Hz), 3.90(s, 3H), 4.49(q, 1H, J=7.1Hz), 7.32-7.38(m, 1H), 7.40-7.47(m, 4H), 7.53-7.60(m, 4H)
<참고예 87>
3-(1-[1,1'-비페닐]-4-일에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민
참고예 86에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 50과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ ppm: 1.64(d, 3H, J=7.1Hz), 4.11(q, 1H, J= 7.1Hz), 7.28-7.35(m, 1H), 7.36-7.45(m, 4H), 7.48-7.58(m, 4H)
<참고예 88>
3-(1-[1,1'-비페닐]-4-일에틸)-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민
참고예 85에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 53과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.57(d, 3H, J=7.1Hz), 4.00(q, 1H, J=7.1Hz) , 6.17(br.s, 2H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.28-7.35(m, 1H), 7.38-7.45(m, 2H), 7.45-7.60(m, 6H), 6.62-6.69(m, 1H), 7.89-7.96(m, 2H)
<참고예 89>
디메틸 3-(1-[1,1'-비페닐]-4-일에틸)-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일디티오이미드카르보네이트
참고예 88에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 26과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.67(d, 3H, J=7.2Hz), 2.62(s, 6H), 4.24(q, 1H, J=7.2Hz), 7.28-7.34(m, 1H), 7.38-7.43(m, 4H), 7.46-7.50(m, 2H), 7.50-7.57 (m, 4H), 7.62-7.67(m, 1H), 8.01-8.05(m, 2H)
<참고예 90>
메틸 N-[3-(1-[1,1'-비페닐]-4-일에틸)-1-(페닐술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-4-모르폴린카르보이미드티오에이트
참고예 89에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 27과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.67(d, 3H, J=7.2Hz), 1.99(s, 3H), 3.69(s, 8H), 4.18(q, 1H, J=7.2Hz), 7.29-7.34(m, 1H), 7.36-7.44(m, 4H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.51-7.56(m, 4H), 7.62-7.67(m, 1H), 8.01-8.05(m, 2H)
<참고예 91>
[4-(브로모메틸)페닐](페닐)메타논
4-메틸벤조페논 (25 g)을 사염화탄소 (250 ml)에 용해하고, AIBN (0.2 g), NBS (22.7 g)를 첨가하였다. 이 반응액을 2시간 환류한 후, 발생한 숙신이미드를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 목적물 (19.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.58(s, 3H), 4.54(s, 2H), 7.46-7.54(m, 4H) , 7.60(m, 1H), 7.76-7.83(m, 4H)
<참고예 92>
(4-벤조일페닐)아세토니트릴
참고예 91에서 얻은 화합물 (16.3 g)을 DMF (200 ml)에 용해하고, 시안화나트륨 (3.2 g)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 수중에 부어 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정, 건조하였다. 용매를 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물 (6.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.57(s, 3H), 3.86(s, 2H), 7.45-7.54(m, 4H) , 7.61(m, 1H), 7.77-7.86(m, 4H)
<참고예 93>
(4-벤조일페닐)아세트산메틸
참고예 92에서 얻은 화합물 (7.2 g)을 황산 (30 ml), 아세트산 (30 ml), 물 (30 ml)에 용해하여 80 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 얼음에 부어 잠시 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조, 농축하여 카르복실산을 얻었다. 이 카르복실산을 톨루엔 (100 ml)에 용해하고, 염화티오닐 (2.4 ml), 디메틸포름아미드 (2 방울)를 첨가하여 1시간 환류하였다. 메탄올 (15 ml)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물 (8.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 3.72(s, 2H), 3.73(s, 3H), 7.38-7.53(m, 4H) , 7.59(m, 1H), 7.76-7.82(m, 4H)
<참고예 94>
2-(p-벤조일페닐)-2-메틸프로피온산메틸에스테르
참고예 93에서 얻은 화합물 (8.11 gr; 31.9 mmol)을 DMF (80 ml)에 용해하고, 요오드화메틸 (5.6 ml; 90 mmol)을 첨가하였다. 반응계를 빙냉조에서 냉각하고, 여기에 60% 오일의 수소화나트륨 (3.0 g, 75 mmol)을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 빙냉하에서 1시간, 실온에서 5시간 교반한 후, 과잉의 1 N 염산을 첨가하여 반응을 종료하고, 유기물을 톨루엔으로 추출하였다. 통상적인 후처리후, 정량적으로 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.63(s, 3H+3H), 3.69(s, 3H), 7.42-7.82(m, 9H)
<참고예 95>
2-(p-벤조일페닐)-2-메틸프로피온산
참고예 94에서 얻은 화합물을 모두 사용하였다. 에탄올 (80 ml)에 용해하 고, 10 N 가성 소다수 (20 ml)를 첨가하여 70 ℃에서 2시간 30분 가열 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산 (10 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 조생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)으로 생성하고, 목적물 (4.13 gr; 95 ％)을 진한 오렌지색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm: 1.66(s, 6H), 7.45-7.62(m, 5H), 7.78-7.82 (m, 4H)
<참고예 96>
{4-[1-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]페닐}(페닐)메타논
참고예 95에서 얻은 화합물을 사용하고, 참고예 15 및 참고예 66과 동일한 조작에 의해 목적물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm: 1.76(s, 6H), 4.36(brs, 2H), 7.26-7.50(m, 4H), 7.54-7.60(m, 1H), 7.73-7.81(m, 4H)
<시험예 1>
보조제로 유도시킨 관절염의 억제
실험 동물로서 SD계 수컷 래트를 사용하였다. 0.5 ％의 농도가 되도록 유동 파라핀에 현탁한 액체 중의 마이코박테리움 부티리쿰 (Mycobacterium butyricum)의 열사시킨 균체를 래트의 우측 뒷다리 발바닥 피하에 주입하였다. 17일 후에 좌측 뒷다리에도 명확하게 2차 염증의 발증이 확인된 동물을 선택하여 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시킨 본 발명의 화합물을 5일간 연속 경구 투여하고, 투여 종료로부터 5시간 후의 뒷다리 용적을 투여 개시시의 뒷다리 용적과 비교하여, 이 차이에 의해 종창(swelling) 억제 작용을 평가하였다. 그 결과를 표 30에 나타낸다.
실험 투여 화합물 경구 투여량(mg/kg) 동물수 부종량의 증가(mL)
주사맞은 다리 주사맞지않은 다리
1 대조군 - 10 0.23 0.06
실시예 49의 화합물 50 10 -0.24 -0.17
인도메타신 0.5 10 -0.70 -0.57
2 대조군 - 8 0.42 0.67
실시에 1의 화합물 50 8 -0.12 0.02
실시예 73의 화합물 50 8 -0.95 -0.78
인도메타신 0.5 8 -0.88 -0.59
3 대조군 - 8 0.21 0.36
실시예 75의 화합물 25 8 -1.08 -0.53
인도메타신 0.5 8 -1.34 -0.57
4 대조군 - 8 0.69 0.22
실시에 32의 화합물 25 8 -1.20 -0.53
인도메타신 0.5 8 -0.45 -0.39
본 발명의 청구항 1의 화합물은 우수한 면역 이상 개선 작용과 만성 염증 개선 작용을 갖는다. 또한 자가 면역 질환, 염증성 질환 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 또한, 청구항 11의 트리아졸 화합물은, 청구항 1의 화합물의 합성 중간체로서 유용할 뿐만 아니라, 자체적으로 면역 이상 개선 작용과 항염증 작용을 가지며, 자가 면역 질환, 염증성 질환 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 특히, 수용성이 좋기 때문에 생체 유용성이 우수하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
    상기 식에서, E는 할로겐 원자, 저급 알킬, 니트로, 포르밀, 아세틸, 시아노, OR11(R11은 상기와 동일함), -CO2R29(R29는 저급 알킬기를 나타냄) 및 -CONR30R31(R30및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄)로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있는, 화학식[식 중, Ar은 벤젠, 푸란, 티오펜, 피리딘을 나타내고; M은 단일 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CQ- (Q는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산환 또는 1,3-디옥솔란환을 나타냄), -CH(OR11)-, -C(OR11)2-, -C(=NOR11)- (R11은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄), -C(=NR12)- (R12는 수소 원자 또는 저급 알킬기를나타냄), -C(=NNR13R14)- (R13및 R14는 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기 또는 치환 또는 비치환 아릴기를 나타냄), -CO- 또는 -CS-을 나타냄)를 나타내거나, 또는
    화학식(식 중, Z는 단일 결합, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타냄)를 나타내거나, 또는
    화학식를 나타내며,
    G는 화학식 -C(R6R7)- 또는 -C(=CR6R7)-을 나타내고, A의 탄소 원자에 결합하며, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고, 또한 R6및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄화수소환, 1,3-디옥산환 또는 1,3-디옥솔란환을 형성할 수도 있으며,
    A는 피롤, 푸란, 티오펜, 이소티아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 1,3,5-트리아진을 나타내고,
    R5는 A의 탄소 원자 및(또는) 질소 원자에 결합하는 치환기를 나타내고, r은 0 내지 3의 정수를 나타내며, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 1,3,5-트리아진의 탄소 원자 상의 치환기 R5는 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록시아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, -R8, -OR8(식 중, R8은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아랄킬기, 치환 또는 비치환 복소환기 또는 아실기를 나타냄), -CO2R9(식 중, R9는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아랄킬기 또는 치환 또는 비치환 복소환기를 나타냄), -SR10, -SO-R10, -SO2-R10, -C(O)SR10, -C(S)OR10또는 -CS2R10(식 중, R10은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기 또는 치환 또는 비치환 아랄킬기를 나타냄)를 나타내고, 피롤, 피라졸, 1,2,4-트리아졸의 질소 원자 상의 치환기 R5는 니트로기, 시아노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, NH기의 보호기, -R8, -OR8또는 -CO2R9(식 중, R8및 R9는 상기와 동일함)를 나타내며,
    L은 A의 탄소 원자에 결합하는 화학식[식 중, 2개의 파선 중 하나는 실선과 함께 2중 결합을 의미하며, 다른 하나는 실선과 함께 단일 결합을 의미하고; R1은 파선과 실선이 함께 나타내는 단일 결합을 갖는 질소 원자에 결합하고; R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록시아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, NH기의 보호기, -R8, -OR8, -CO2R9, -SR10, -SO-R10, -SO2-R10, -C(O)SR10, -C(S)OR10또는 -CS2R10(식 중, R8, R9및 R10은 상기와 동일함)를 나타내고, 또한 R1, R2, R3및 R4중 임의의 2개가 1개의 질소 원자와 함께 결합하거나, 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수도 있고, 또한 R1, R2, R3및 R4중 임의의 3개가 2개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 2환식 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수도 있으며; 또한, 화학식 -NR2R3은 화학식 -N=C(NR43R44)NH2또는 -NHC(NR43R44)=NH로 표시되는 기를나타낼 수 있고, R43및 R44는 (1) 독립적으로 수소 원자, 아실기, 치환 또는 비치환 알킬기 또는 NH기의 보호기를 나타내거나, (2) 질소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 5 내지 7원 질소 함유 지방족 복소환기를 나타냄]로 표시되는 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, E가 할로겐 원자, 저급 알킬, 니트로, 포르밀, 아세틸, 시아노, OR11(R11은 상기와 동일함), -CO2R29(R29는 상기와 동일함) 및 -CONR30R31(R30및 R31은 상기와 동일함)로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있는 화학식(식 중, M1은 단일 결합, -CQ- (Q는 상기와 동일함), -CH(OR11)-, -C(OR11)2-, -C(=NOR11)- (R11은 상기와 동일함), -C(=NR12)- (R12는 상기와 동일함), -C(=NNR13R14)- (R13및 R14는 상기와 동일함), -CO- 또는 -CS-을 나타냄)으로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, E가 할로겐 원자, 저급 알킬, 아세틸, 시아노, OR11(R11은 상기와 동일함)로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 화학식(식 중, M2는 단일 결합 또는 -CO-를 나타냄)으로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, E가 비페닐-4-일, 2-플루오로비페닐-4-일, 2'-플루오로비페닐-4-일, 3-벤조일페닐 또는 4-벤조일페닐인 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 화학식 -C(R23R24)- (식 중, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고, 또한 R23및 R24는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 탄소수 3 내지 6의 탄화수소환, 1,3-디옥산환 또는 1,3-디옥솔란환을 형성할 수 있음)로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, G가 화학식 -C(R49R50)- (식 중,R49및 R50은 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내거나, R49및 R50은 탄소 원자와 함께 결합하여 시클로프로판을 나타냄)로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피롤, 푸란, 티오펜, 이소티아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 1,3,5-트리아진인 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식,,또는(식 중, R21은 질소 원자 상의 치환기로 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아세틸을 나타냄)으로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하기 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    상기 식들에서,
    X는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -SO2-를 나타내고,
    R17및 R18은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 시아노기를 나타내고, 또한, R17및 R18은 질소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 5 내지 7원 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수 있고,
    <화학식 3>
    상기 식에서, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기를 나타내고, R22는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알콕실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 또는 히드록시기를 나타내고, q는 0 내지 4의 정수를 나타내고, n은 2 내지 4의 정수를 나타내며, 또한 R22와 R19는 2개의 질소 원자 및 2개의 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 8 내지 11원의 2환식 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수도 있고,
    <화학식 4>
    상기 식에서, R17및 R18은 상기와 동일하고,
    R55및 R56은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기를 나타내고, 또한 R55및 R56은 질소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 5 내지 7원 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수도 있고,
    <화학식 5>
    상기 식에서, R17, R18, R20및 n은 상기와 동일하고,
    R23및 R24는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 아실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기 또는 -SO2-R10(R10은 상기와 동일)을 나타내고, 또한 R23및 R24는 질소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 5 내지 7원 질소 함유 지방족 복소환을 형성할 수도 있고,
    <화학식 6>
    상기 식에서, R17, R18및 R20은 상기와 동일하고,
    Alkyn은 알키닐기를 나타낸다.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하기 화학식 1 또는 3으로표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
    <화학식 1>
    <화학식 3>
    상기 식들에서, X, R17, R18, R19, R20, R22, q 및 n의 의미는 상기와 동일하다.
  11. 하기 화학식으로 표시되는 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
    상기 식에서, E1은 1 내지 2개의 할로겐 원자 또는 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 화학식(식 중, M3은 단일 결합, -CQ- (Q는 상기와 동일함) 또는 -CO-를 나타냄)을 나타내고,
    R21, R49및 R50은 상기와 동일하며,
    R25및 R25'는 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 복소 방향환 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  13. 제12항에 있어서, 자가 면역 질환 또는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제인 의약.
  14. 제12항에 있어서, 항류머티즘제 또는 항염증제인 의약.
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