ES2248894T3 - Derivados de isoxazol. - Google Patents
Derivados de isoxazol.Info
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Abstract
Un derivado del isoxazol representado por la fórmula (1): [en la que D es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o grupo hidroxilo o similar; uno de A y B es un grupo representado por la fórmula (a): (en la que E es un enlace sencillo o un grupo alquileno, una de las dos líneas discontinuas representa un doble enlace junto con la línea continua, mientras que la otra representa un enlace sencillo junto con la otra línea continua. R{sup,1} está unido al átomo de nitrógeno unido a través del enlace sencillo representado por la línea discontinua y la línea continua, y R{sup,1} , R{sup,2} , R{sup,3} y R{sup,4} son, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o similar); y el otro de A y B es un grupo representado por la fórmula: -J-G (en la que G es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o similar, y J es -C(R{sup,8} R{sup,9} )- o -C(=CR{sup,8} R{sup,9})- (donde R{sup,8 y R{sup,9} son, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi inferior sustituido o no sustituido, o similar))] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil, por ejemplo, como fármaco terapéutico para enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, etc.
Description
Derivados de isoxazol.
La presente invención se refiere a derivados de
isoxazol útiles, por ejemplo, como fármacos terapéuticos para
enfermedades autoinmunitarias o enfermedades inflamatorias.
Los fármacos anti-inflamatorios
no esteroides ácidos o los fármacos esteroides han sido usados como
fármacos terapéuticos para enfermedades inflamatorias, pero su uso
está limitado a causa de sus efectos secundarios. Además, los
tratamientos que utilizan tales fármacos, a pesar de su capacidad
para mejorar los síntomas, no pueden eliminar la causa fundamental
de las enfermedades. Con el progreso en el esclarecimiento de la
patofisiología de enfermedades autoinmunitarias tales, como la
artritis reumatoide acompañada por una inflamación grave, se ha
sugerido que los trastornos del sistema inmunitario están muy
relacionados en la aparición de la inflamación, en su progreso y en
el mantenimiento de un estado crónico. Por estas razones, los
fármacos capaces de modificar las enfermedades actuando sobre el
sistema inmunitario, tales como los compuestos de oro y la
D-penicilamina, han sido señalados como fármacos
para tratamientos causales. No obstante, no siempre son
satisfactorios estos fármacos debido a sus efectos secundarios y sus
deficiencias en una eficacia duradera.
Por otra parte, se han publicado derivados de
isoxazol que tienen diversas actividades biológicas. Por ejemplo, la
publicación de patente japonesa no examinada nº
63-152368 se refiere a compuestos heterocíclicos de
aralquilo de 5 miembros, que incluyen derivados de isoxazol, como
fármacos terapéuticos para, p. ej., enfermedades autoinmunitarias,
inflamación, alergia o asma. La patente alemana nº 2847792 se
refiere a derivados de quinoleilguanidina, que incluyen derivados de
isoxazol, como fármacos anti-inflamatorios,
analgésicos y antipiréticos. La publicación J. Med. Chem.
21, 773 (1978) refiere que los derivados
N-ciano-N'-isoxazolguanidina
son eficaces como fármacos hipotensores.
Los fármacos terapéuticos para enfermedades
autoinmunitarias deben ser claramente eficaces contra la inflamación
crónica que induce la destrucción de tejidos. Además, es importante
que tengan un efecto inhibidor sobre los trastornos del sistema
inmunitario responsables de las enfermedades, como fármaco para
tratamiento radical. A esto se añade que los fármacos terapéuticos
para las enfermedades han de tener pocos efectos secundarios
adversos, porque frecuentemente requieren una administración
prolongada.
Se entiende que la presente invención proporciona
un compuesto útil como fármaco terapéutico o profiláctico para
resolver los problemas anteriormente mencionados, y en consecuencia
se encuentra que los derivados de isoxazol tienen unos acusados
efectos inmunomoduladores y anti-crónicos, y escasos
efectos secundarios, con lo que se ha logrado la presente
invención.
Esto es, la invención proporciona
[1] Un derivado de isoxazol o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente, de fórmula
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en la que G^{1} es
bifenil-4-ilo,
3-benzoilfenilo,
4-benzoil-fenilo,
1H-indol-2-ilo,
1H-indol-3-ilo,
1-metil-1H-indol-2-ilo,
1-benzofuran-5-ilo,
1-benzofuran-6-ilo,
quinoleílo, isoquinoleílo, fenilpiridilo, fenilpirimidinilo,
fenilpiridazinilo o fenipirazinilo, cada uno de los cuales puede
estar sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un átomo de
flúor, un átomo de cloro y un átomo de
bromo;
R^{23} y R^{24} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, metoxi o etoxi, o, cuando se toman
juntos, forman un grupo metileno; y
=C(NR^{25}R^{26})NR^{27}R^{28} es como se
define en los siguientes apartados (1), (2) o (3):
(1) R^{25} y R^{26} son como se define en los
siguientes apartados (a) o (b) y R^{27} y R^{28} son como se
define en los siguientes apartados (c) o (d):
- (a)
- son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; -(CH_{2})_{n}-COCH_{3}; -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{32}; -(CH_{2})_{n}-CONR^{33}R^{34}; -(CH_{2})_{m}-OR^{35}; -(CH_{2})_{m}-NR^{37}R^{38}; un grupo fenilo; un grupo piridilo; un grupo pirimidinilo; un grupo piridazinilo; un grupo pirazinilo; un grupo tetrazolilo; un grupo bencilo; un grupo piridilmetilo; un grupo piridimidinilmetilo; un grupo piridazinilmetilo; un grupo pirazinilmetilo; un grupo tetrazolilmetilo; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} o -NR^{39}R^{40}, en donde R^{32} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}; R^{33} y R^{34} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; R^{35} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o -(CH_{2})_{m}OR^{36}, en donde R^{36} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, R^{37} y R^{38} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, o, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno, son pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina, o N-metilpiperazina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo; R^{39} y R^{40} son cada uno de ellos independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, fenilo o piridilo; n es de 1 a 3 y m es 2 ó 3;
- (b)
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina, tiamorfolina y piperazina, en donde dicho grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y un grupo oxo;
- (c)
- cada uno de ellos independientemente representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; -(CH_{2})_{n}-COCH_{3}; -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{32}; -(CH_{2})_{n}-CONR^{33}R^{34}; -(CH_{2})_{m}-OR^{35}; -(CH_{2})_{m}-NR^{37}R^{38}; un grupo fenilo; un grupo piridilo; un grupo piridilmetilo; o un grupo hidroxilo; en donde R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} R^{38}, n y m son como se definieron anteriormente;
- (d)
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina, tiamorfolina y piperazina, en donde dicho grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y un grupo oxo;
(2) cuando se toman juntos, R^{26} y R^{27}
forman con los dos átomos de nitrógeno y el átomo de carbono un
grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene
nitrógeno, elegido entre hexahidropirimidina imidazolidina, en donde
dicho grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno,
puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre el
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un
grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y
un grupo oxo; y R^{25} y R^{28} representan independientemente
átomos de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, acetilo o
-(CH_{2})m-OR^{36}, en donde m y R^{36}
son como se definieron anteriormente;
(3)
=C(NR^{25}R^{26})NR^{27}R^{28} es
=C(NR^{41}R^{42})N=C(NH_{2})NR^{43}R^{44}
en donde R^{41} y R^{42} son como se definen en los siguientes
apartados (a') o (b'); y R^{43} y R^{44} son como se definen en
los siguientes apartados (c') o (d'):
- (a')
- son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (b')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, elegido entre pirrolidina, piperidina y morfolina;
- (c')
- son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; o
- (d')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, elegido entre pirrolidina, piperidina y morfolina;
[2] Un derivado de isoxazol, o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente de acuerdo con [1], que es
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en donde G^{2} representa
2-fluorobifenil-4-ilo,
2'-fluorobifenil-4-ilo
o 3-benzoilfenilo; R^{49} representa metilo;
R^{50} representa hidrógeno, metilo, metoxi o etoxi; y
=C(NR^{51}R^{52})NR^{53}R^{54} es como se
define en los siguientes apartados (1''), (2'') o
(3''):
(1'') R^{51} y R^{52} son como se define en
los siguientes apartados (a'''), (b''') o (c''') y R^{53} y
R^{54} son como se define en los siguientes apartados (d'''),
(e''') o (f'''):
- (a''')
- representa cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (b''')
- uno de ellos representa un átomo de hidrógeno y el otro representa -(CH_{2})_{n}-COCH_{3}; -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{32}; -(CH_{2})_{m}-OR^{35}; o -(CH_{2})_{m}-NR^{37}R^{38}, en donde n, m, R^{32}, R^{35}, R^{37} y R^{38} son como se define en [1];
- (c''')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina, morfolina, tiamorfolina, piperazina que está sustituida en la posición 4 con un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, piperidina, que puede estar sustituida en la posición 4 con un grupo alcoxi C_{1}-C_{3}, en donde cada uno de ellos puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo;
- (d''')
- representa cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (e''')
- uno de ellos representa un átomo de hidrógeno y el otro representa -(CH_{2})_{n}-COCH_{3}; -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{32}; -(CH_{2})_{m}-OR^{35}; o -(CH_{2})_{m}-NR^{37}R^{38}, en donde n, m, R^{32}, R^{35}, R^{37} y R^{38} son como se definieron anteriormente;
- (f''')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina, morfolina, tiamorfolina, piperazina que está sustituida en la posición 4 con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, piperidina que puede estar sustituida en la posición 4 con un grupo alcoxi C_{1}-C_{3}, en donde cada uno de ellos puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo;
(2'')
=C(NR^{51}R^{52})NR^{53}R^{54} es
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en donde R^{55} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, acetilo o
-(CH_{2})_{m}-OR^{56}, en donde m es
como se definió anteriormente y R^{56} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3};
(3'')
=C(NR^{51}R^{52})NR^{53}R^{54} es
=C(NR^{57}R^{58})N=C(NH_{2})NR^{59}R^{60}
en donde R^{57} y R^{58} son como se definen en los siguientes
apartados (a'''') o (b''''); y R^{59} y R^{60} son como se
definen en los siguientes apartados (c'''') o (d''''):
- (a'''')
- cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (b'''')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina o morfolina, cada una de las cuales puede estar sustituida con uno o dos grupos metilo;
- (c'''')
- cada uno de ellos representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (d'''')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina o morfolina, cada una de las cuales puede estar sustituida con uno o dos grupos metilo;
[3] Un derivado de isoxazol, o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente de acuerdo con [1], de fórmula:
en la que G^{2}, R^{49} y
R^{50} son como se definen en la reivindicación 3;
=C(NR^{61}R^{62})NR^{63}R^{64} es como se
define en los siguientes apartados (1'''), (2''') o
(3'''):
(1''') R^{63}y R^{64} son átomos de hidrógeno
los dos; y R^{61}y R^{62} son como se definen en los siguientes
apartados (a^{v}), (b^{v}) o (c^{v}):
- (a^{v})
- cada uno de ellos representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3};
- (b^{v})
- uno de los grupos R^{61} y R^{62} es un átomo de hidrógeno y el otro es -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{32}, en donde n y R^{32} son como se definen en la reivindicación 1; -(CH_{2})_{m}-OR^{65} en donde m es 2 ó 3 y R^{65} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo; o -(CH_{2})_{m}-NR^{66}R^{67}, en donde m es como se definió anteriormente y R^{66} y R^{67} son cada uno de ellos independientemente átomos de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} o, cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina, piperidina, morfolina o N-metilpiperazina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo;
- (c^{v})
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina, piperidina o N-metilpiperazina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo;
(2''')
=C(NR^{61}R^{62})NR^{63}R^{64} es
en donde R^{68} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{3},
2-hidroxietilo o
3-hidroxipropilo;
(3''') cuando se toman juntos, R^{61} y
R^{62} forman morfolina con el átomo de nitrógeno; y cuando se
toman juntos R^{63} y R^{64} forman
aminomorfolin-4-il-metileno.
[4] Un derivado de isoxazol o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente de acuerdo con [1], que se elige
entre:
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-morfolin-4-ilmetil)amina;
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperazin-1-il)metil]amina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}morfolin-4-ilmetilamina;
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperazin-1-il)metil]amina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}morfolin-4-ilmetil)amina;
({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-4-metilpiperazin-1-il)metil]amina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}(morfolin-4-il)metil]amina;
[{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperazin-1-il)metil]amina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
(3-{1-[5-(aminomorfolin-4-ilmetilenamino)isoxazol-3-il]etil}fenil)fenilmetanona;
(3-{1-[5-(amino-(4-metilpiperazin-1-il)metilenamino]-isoxazol-3-il}etil)fenil]fenilmetanona;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
(3-{1-[5-(aminomorfolin-4-ilmetilenamino)isoxazol-3-il}-1-metiletil}fenil)fenilmetanona;
[3-(1-{5-[amino-(4-metilpiperazin-1-il)metilenamino]-isoxazol-3-il}-1-metiletil)fenil]fenilmetanona;
y
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina.
[5] Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un derivado de isoxazol o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente según uno cualquiera de los apartados
[1] a [4], junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
[6] Un derivado de isoxazol o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente según uno cualquiera de los apartados
[1] a [4], para ser usado en terapia.
[7] El uso de un derivado de isoxazol o una sal
del mismo aceptable farmacéuticamente según cualquiera de los
apartados [1] a [4], en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias o
enfermedades inflamatorias.
[8] El uso según el apartado [6], en el que el
medicamento es un fármaco antirreumático.
[9] El uso según el apartado [6], en el que el
medicamento es un fármaco antiinflamatorio.
La Fig. 1 es un gráfico que muestra los
resultados de los ensayos de los compuestos de la presente invención
usando ratones con encefalitis alérgica experimental, que son
modelos animales de esclerosis múltiple.
El grupo arilo incluye, por ejemplo, grupos arilo
de 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos específicos de los mismos son
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
fenantrilo, antrilo, etc. Ejemplos preferibles de los mismos son el
fenilo, el 1-naftilo y el
2-naftilo.
Los grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo,
grupos heterocíclicos saturados o insaturados de 5 a 7 miembros,
monocíclicos a tricíclicos, que contienen de 1 a 6 átomos de
nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre.
Ejemplos específicos de grupos heterocíclicos
saturados son los grupos heterocíclicos saturados de 5 miembros,
monocíclicos a tricíclicos, tales como tetrahidrofurilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, etc.; grupos
heterocíclicos saturados de 6 miembros, monocíclicos a tricíclicos,
tales como piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, piperazinilo,
hexahidro-pirimidinilo, etc.; y grupos
heterocíclicos saturados de 7 miembros, monocíclicos a tricíclicos,
tales como azepanilo, etc.
Ejemplos específicos de grupos heterocíclicos
insaturados son los grupos heterocíclicos insaturados de 5 miembros,
monocíclicos a tricíclicos, tales como furilo, tienilo, indolilo,
isotiazolilo, benzotienilo, isobenzofuranilo, pirrolilo,
benzofurilo, imidazolilo,
4,5-dihidro-1H-imidazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, etc.;
grupos heterocíclicos insaturados de 6 miembros, monocíclicos a
tricíclicos, tales como piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinilo,
3,6-dihidro-2H-[1,3,5]oxadiazinilo,
piridazinilo, triazinilo, quinoleílo, isoquinoleílo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, cromenilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, etc.,
y grupos heterocíclicos insaturados de 7 miembros, monocíclicos a
tricíclicos, tales como
4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,3]diazepinilo,
etc.
Como sustituyente de cada uno del grupo arilo
sustituido y grupo heterocíclico sustituido, pueden ponerse como
ejemplo cualquier sustituyente de los grupos a) a g) siguientes, y
cada uno de los grupos arilo sustituido y heterocíclico sustituido
puede tener opcionalmente uno o más de estos sustituyentes.
a) Átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano,
grupo azida, grupo mercapto, grupos amino sustituidos o no
sustituidos, grupos hidroxilamino sustituidos o no sustituidos,
grupos alcoxiamino inferior sustituidos o no sustituidos, grupo
hidroxilo, grupos acilo, grupos aciloxi, grupos carboxilo, grupos
carbamoílo sustituidos o no sustituidos, grupos carbamoiloxi
sustituidos o no sustituidos, grupo sulfo, y grupos sulfamoílo
sustituidos o no sustituidos.
b) -R^{10}, -OR^{10}, -CO_{2}R^{10},
-SO_{3}R^{10}, -SR^{10}, -OCH_{2}R^{10} y
-SCH_{2}R^{10}, en donde R^{10} es un grupo fenilo o un grupo
heterocíclico monocíclico, en donde dicho grupo fenilo y dicho grupo
heterocíclico monocíclico pueden estar sustituidos por al menos un
miembro elegido opcionalmente entre el grupo que consiste, por
ejemplo, en átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupos
haloalquilo inferior, grupo ciano, grupo nitro, grupo azida, grupo
hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos haloalcoxi inferior,
grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupos carbamoílo
sustituidos o no sustituidos, grupo carboxilo, grupos
alquilcarbonilo inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo
alquiltio inferior, grupos alquilsulfinilo inferior, grupos
alquilsulfonilo inferior, etc.
c) Grupos alquilo, grupos alcoxi, grupos
alcoxi-carbonilo, grupos
alcoxi(tiocarbonilo), grupos alquiltio, grupos
(alquiltio)tiocarbonilo, grupos
(alquiltio)-carbonilo, grupos alquilcarbonilo,
grupos alquiltioilo, grupos alquilsulfinilo, grupos alquilsulfonilo,
grupos alquilcarboniloxi, grupos alquiltioiloxi y grupos
alquilsulfoniloxi, cada uno de los cuales grupos puede estar
sustituido por al menos un miembro elegido opcionalmente entre el
grupo que consiste, por ejemplo, en átomos de halógeno, grupo nitro,
grupo ciano, grupo mercapto, grupo oxo, grupo tioxo, grupos amino
sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxilo, grupos acilo, grupos
aciloxi, grupo carboxilo, grupos carbamoílo sustituidos o no
sustituidos, grupo sulfo, grupos sulfamoílo sustituidos o no
sustituidos, -R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -OCH_{2}R^{10} y
-SCH_{2}R^{10}, en donde R^{10} es como se definió
anteriormente;
grupos cicloalquilo inferior que pueden estar
sustituidos con al menos un miembro elegido opcionalmente entre el
grupo que consiste, por ejemplo, en átomos de halógeno, grupos
alquilo inferior, grupos haloalquilo inferior, grupos amino
sustituidos o no sustituidos, grupo hidroxilo, grupos alcoxi
inferior, grupos haloalcoxi inferior, etc.;
grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo
inferior, y grupos alquiltio inferior, en donde dichos grupos alcoxi
inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, y grupos alquiltio
inferior pueden estar sustituidos con al menos un miembro elegido
opcionalmente entre el grupo que consiste, por ejemplo, en átomos de
halógeno, grupos cicloalquilo inferior, grupos heterocíclicos
monocíclicos, grupo fenilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo
hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos haloalcoxi inferior,
grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupos carbamoílo
sustituidos o no sustituidos, grupo carboxilo, grupos
alquilcarbonilo inferior, grupo alcoxicarbonilo inferior, grupos
alquiltio inferior, grupos alquilsulfinilo inferior y grupos
alquil-sulfonilo inferior, etc.
d) Grupos alquenilo, que pueden estar sustituidos
con al menos un miembro elegido opcionalmente entre el grupo que
consiste, por ejemplo, en átomos de halógeno, grupo nitro, grupo
ciano, grupo mercapto, grupo oxo, grupo tioxo, grupos amino
sustituidos o no sustituidos, grupo hidroxilo, grupos alcoxi
inferior, grupos haloalcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo
inferior, grupos alquiltio inferior, grupos acilo, grupos aciloxi,
grupo carboxilo, grupos carbamoílo sustituidos o no sustituidos,
-R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -OCH_{2}R^{10} y
-SCH_{2}R^{10}, en donde R^{10} es como se definió
anteriormente, etc.
e) Grupos alquinilo, que pueden estar sustituidos
con al menos un miembro elegido opcionalmente entre el grupo que
consiste, por ejemplo, en átomos de halógeno, grupo nitro, grupo
ciano, grupo mercapto, grupo oxo, grupo tioxo, grupos amino
sustituidos o no sustituidos, grupo hidroxilo, grupos alcoxi
inferior, grupos haloalcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo
inferior, grupos alquiltio inferior, grupos acilo, grupos aciloxi,
grupo carboxilo, grupos carbamoílo sustituidos o no sustituidos,
-R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -OCH_{2}R^{10} y
-SCH_{2}R^{10}, en donde R^{10} es como se definió
anteriormente, etc.
f) Grupos alqueniloxi, grupos
alqueniloxicarbonilo, grupos alquenilcarbonilo, grupos
alquenilcarboniloxi, grupos alquiniloxi y grupos
alquiniloxicarbonilo, cada uno de los cuales grupos puede estar
sustituidos con al menos un miembro elegido opcionalmente entre el
grupo que consiste, por ejemplo, en átomos de halógeno, grupo oxo,
grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupo hidroxilo, grupos
alcoxi inferior, grupos haloalcoxi inferior, grupos acilo, grupos
aciloxi, grupos alquiltio inferior, grupo carboxilo, grupos
carbamoílo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxicarbonilo
inferior, grupo fenilo, etc.
g) Grupos cicloalquilo inferior, grupos
cicloalquiloxi inferior, grupos cicloalquilcarbonilo inferior,
grupos cicloalquilcarboniloxi inferior, grupos
cicloalquiloxicarbonilo inferior, grupos cicloalquenilo inferior,
grupos cicloalqueniloxi inferior, grupos cicloalquenilcarbonilo
inferior, grupos cicloalquenilcarboniloxi inferior y grupos
cicloalqueniloxicarbonilo inferior, cada uno de los cuales grupos
pueden estar sustituidos con al menos un miembro elegido
opcionalmente entre el grupo que consiste, por ejemplo, en átomos de
halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo mercapto, grupo oxo, grupo
tioxo, grupos alquilo inferior, grupos haloalquilo inferior, grupos
amino sustituidos o no sustituidos, grupo hidroxilo, grupos alcoxi
inferior, grupos haloalcoxi inferior, grupos acilo, grupos aciloxi,
grupos alquiltio inferior, grupos carboxilo, grupos carbamoílo
sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxicarbonilo inferior,
etc.
Los ejemplos específicos de sustituyente del
grupo arilo sustituido y del grupo heterocíclico sustituido son
metilo,
2-metil-1-propilo,
hexilo,
2-metil-2-propilo,
2-propilo, fenilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
1,1,2,2,2-pentafluoroetilo,
6,6,6-trifluorohexilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
metoximetilo, hexiloximetilo, ciclopropilmetoximetilo,
acetoximetilo,
N,N-dimetilcarbamoiloxi-metilo,
metanosulfoniloximetilo,
N,N-dimetilsulfamoiloxi-metilo,
2-(1-pirrolidinil)etoximetilo,
2-metoxietilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo,
carbamoilmetilo, amidinometilo, metiltiometilo, cianometilo,
aminometilo, aminoetilo, N-acetilaminometilo,
etenilo, 2-propenilo, etinilo,
2-propinilo,
2-metoxicarboniletenilo, fluoro, cloro, bromo,
nitro, ciano, hidroxilo, amino, N,N-dimetilamino,
mercapto, sulfo, carboxilo, amidino, metoxi, ciclopropilmetoxi,
2-(1-pirrolidinil)etoxi,
metoxicarbonilmetoxi, 2-acetoxietoxi,
2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi,
4,4,5,5,5-pentafluoropentoxi,
2-metanosulfiniletoxi, fenoxi, benciloxi,
4-metoxi-benciloxi,
metoxicarboniloxi, 1-pirrolidinilo,
3-hidroxi-1-pirrolidinilo,
acetilamino,
N-acetil-N-metilamino,
N-metanosulfonilamino,
N-metanosulfonil-N-metilamino,
metoxicarbonilo,
2-metil-2-propoxicarbonilo,
2,2,2-trifluoro-etoxicarbonilo,
carbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo,
2-tiazolidinilo, 2-oxazolidinilo,
5-tetrazolilo, metanosulfinilo, sulfamoílo,
N,N-dimetilsulfamoílo, acetilo, benzoílo, pivaloílo,
trifluoracetilo, formilo, etilendioximetilo, imino, metoxiimino,
etc.
De estos sustituyentes, los ejemplos específicos
de sustituyente preferible son metilo,
2-metil-1-propilo,
hexilo,
2-metil-2-propilo,
2-propilo, fenilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
metoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, acetoximetilo,
N,N-dimetilcarbamoiloximetilo,
metanosulfoniloximetilo,
N,N-dimetilsulfamoiloximetilo,
2-(1-pirrolidinil)etoximetilo,
2-metoxietilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo,
carbamoilmetilo, amidinometilo, metiltiometilo, cianometilo,
aminometilo, aminoetilo, N-acetilaminometilo,
fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxilo, amino,
N,N-dimetil-amino, metoxi,
2-(1-pirrolidinil)etoxi,
metoxicarbonilmetoxi, 2-acetoxietoxi,
2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi,
2-metanosulfiniletoxi,
1-pirrolidinilo,
3-hidroxi-1-pirrolidinilo,
acetilamino,
N-acetil-N-metilamino,
N-metano-sulfonilamino,
N-metanosulfonil-N-metilamino,
metoxicarbonilo,
2-metil-2-propoxicarbonilo,
2,2,2-trifluoroetoxi-carbonilo,
carbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, metanosulfinilo,
acetilo, benzoílo, pivaloílo, trifluoracetilo, etc.
El número de sustituyentes de cada uno de los
grupos arilo y heterocíclico es preferentemente 1, 2 ó 3. Como grupo
arilo y como grupo heterocíclico, es también preferido uno no
sustituido.
El grupo alquilo incluye, por ejemplo, grupos
alquilo lineales o ramificados de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos
específicos de los mismos son metilo, etilo, propilo,
1-metiletilo, butilo,
1-metilpropilo,
2-metil-1-propilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1,1-dimetilpropilo,
2,2-dimetil-propilo,
1-metilbutilo, 3-metilbutilo,
hexilo, 2-metil-pentilo,
3,3-dimetilbutilo, heptilo,
1-etilpentilo, 5-metilhexilo,
octilo, 1,5-dimetilhexilo,
2-etilhexilo, nonilo, decilo, etc. El grupo alquilo
inferior incluye grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Como sustituyente del grupo alquilo sustituido,
puede ponerse como ejemplo cualquier sustituyente en los siguientes
grupos a) a d), y el grupo alquilo sustituido puede tener
opcionalmente uno o más de estos sustituyentes.
a) Átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano,
grupo mercapto, grupo oxo, grupo tioxo, grupos amino sustituidos o
no sustituidos, grupos hidroxilamino sustituidos o no sustituidos,
grupos alcoxiamino inferior sustituidos o no sustituidos, grupo
hidroxilo, grupos acilo, grupos aciloxi, grupo carboxilo, grupos
carbamoílo sustituidos o no sustituidos, grupos carbamoiloxi
sustituidos o no sustituidos, grupo sulfo, y grupos sulfamoílo
sustituidos o no sustituidos.
b) Grupos cicloalquilo inferior, grupos
cicloalquiloxi inferior, grupos cicloalquilcarbonilo inferior,
grupos cicloalquilcarboniloxi inferior, grupos
cicloalquiloxicarbonilo inferior, grupos cicloalquenilo inferior,
grupos cicloalqueniloxi inferior, grupos cicloalquenilcarbonilo
inferior, grupos cicloalquenilcarboniloxi inferior y grupos
cicloalqueniloxicarbonilo inferior, cada uno de los cuales grupos
pueden estar sustituidos con al menos un miembro elegido
opcionalmente entre el grupo que consiste, por ejemplo, en átomos de
halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo mercapto, grupo oxo, grupo
tioxo, grupos alquilo inferior, grupos haloalquilo inferior, grupos
amino sustituidos o no sustituidos, grupo hidroxilo, grupos alcoxi
inferior, grupos haloalcoxi inferior, grupos acilo, grupos aciloxi,
grupos alquiltio inferior, grupos carboxilo, grupos carbamoílo
sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxicarbonilo inferior,
etc.
c) Grupos alcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos
alcoxi(tiocarbonilo), grupos alquiltio, grupos
(alquiltio)tiocarbonilo, grupos (alquiltio)carbonilo,
grupos alquilcarbonilo, grupos alquiltioílo, grupos alquilsulfinilo,
grupos alquilsulfonilo, grupos alquilcarboniloxi, grupos
alquiltioiloxi y grupos alquilsulfoniloxi, cada uno de los cuales
grupos puede estar sustituido por al menos un miembro elegido
opcionalmente entre el grupo que consiste, por ejemplo, en átomos de
halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo mercapto, grupo oxo, grupo
tioxo, grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupo hidroxilo,
grupos acilo, grupos aciloxi, grupo carboxilo, grupos carbamoílo
sustituidos o no sustituidos, grupos carbamoiloxi sustituidos o no
sustituidos, grupo sulfo, grupos sulfamoílo sustituidos o no
sustituidos, -R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -OCH_{2}R^{10} y
-SCH_{2}R^{10}, en donde R^{10} es como se definió
anteriormente;
grupos cicloalquilo inferior que pueden estar
sustituidos con al menos un miembro elegido opcionalmente entre el
grupo que consiste, por ejemplo, en átomos de halógeno, grupos
alquilo inferior, grupos haloalquilo inferior, grupos amino
sustituidos o no sustituidos, grupo hidroxilo, grupos alcoxi
inferior, grupos haloalcoxi inferior, etc.;
grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo
inferior, y grupos alquiltio inferior, en donde dichos grupos alcoxi
inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, y grupos alquiltio
inferior pueden estar sustituidos con al menos un miembro elegido
opcionalmente entre el grupo que consiste, por ejemplo, en átomos de
halógeno, grupos cicloalquilo inferior, grupos heterocíclicos
monocíclicos, grupo fenilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo
hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos haloalcoxi inferior,
grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupos carbamoílo
sustituidos o no sustituidos, grupo carboxilo, grupos
alquilcarbonilo inferior, grupo alcoxicarbonilo inferior, grupos
alquiltio inferior, grupos alquilsulfinilo inferior y grupos
alquilsulfonilo inferior, etc.
d) -R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10},
-OCH_{2}R^{10} y -SCH_{2}R^{10}, en donde R^{10} es como
se definió anteriormente.
Ejemplos específicos de grupo alquilo sustituido
son trifluorometilo, 2-nitroetilo,
2-cianopropilo, 4-mercaptobutilo,
3-oxobutilo, 2-piperidinoetilo,
2-hidroxietilo, 3-metoxipropilo,
etoxicarbonilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo,
6-ciclohexilhexilo,
3-ciclohexenilbutilo, 2-fenilbutilo,
bencilo, 2-naftilmetilo, fenetilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-quinoleilmetilo,
3-quinoleilmetilo, 3-tienilpropilo,
hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, aminoetilo, carboximetilo,
etoxicarbonilmetilo, carbamoilmetilo, etc.
El grupo haloalquilo inferior representa un grupo
alquilo inferior sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno.
El grupo alcoxi representa un grupo oxi que tiene
un grupo alquilo unido al mismo. Ejemplos específicos de los mismos
son metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi,
1,1-dimetiletoxi, pentoxi, hexoxi, etc. Como
sustituyente del grupo alcoxi sustituido, pueden ponerse como
ejemplos los mismos sustituyentes que se pusieron como ejemplo
anteriormente como sustituyentes del grupo alquilo sustituido.
Ejemplos específicos de grupo alcoxi sustituido son
ciclopropilmetoxi, trifluorometoxi,
2-pirrolidinoetoxi, benciloxi,
2-piridilmetoxi, etc.
El grupo haloalcoxi representa un grupo alcoxi
sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno.
El grupo alcoxicarbonilo representa un grupo
carbonilo que tiene un grupo alcoxi unido al mismo. Ejemplos
específicos de los mismos son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, 2-propoxicarbonilo, etc. Como
sustituyente del grupo alcoxicarbonilo sustituido, pueden ponerse
como ejemplos los mismos sustituyentes que se pusieron como ejemplo
anteriormente como sustituyentes del grupo alquilo sustituido.
El grupo alquenilo incluye grupos alquenilo
lineales o ramificados de 2 a 10 átomos de carbono, que tienen de 1
a 3 dobles enlaces. Ejemplos específicos de los mismos son etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-metiletenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
4-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
1-heptenilo, 2-heptenilo,
1-octenilo, 2-octenilo,
1,3-octadienilo, 2-nonenilo,
1,3-nonadienilo, 2-decenilo, etc.
Ejemplos preferibles de grupo alquenilo son, por ejemplo, etenilo,
1-propenilo y 1-butenilo. El grupo
alquenilo inferior incluye grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono.
El sustituyente del grupo alquenilo sustituido
incluye, por ejemplo, átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano,
grupo mercapto, grupo oxo, grupo tioxo, grupos amino sustituidos o
no sustituidos, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos
haloalcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupos
alquiltio inferior, grupos acilo, grupos aciloxi, grupo carboxilo,
grupos carbamoílo sustituidos o no sustituidos, -R^{10},
-OR^{10}, -SR^{10}, -OCH_{2}R^{10} y -SCH_{2}R^{10}, en
donde R^{10} es como se definió anteriormente.
El grupo alqueniloxi represente un grupo oxi que
tiene un grupo alquenilo unido al mismo.
El grupo alquinilo incluye grupos alquinilo
lineales o ramificados de 2 a 10 átomos de carbono, que tienen de 1
a 3 triples enlaces. Ejemplos específicos de los mismos son etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 4-pentinilo,
1-octinilo,
6-metil-1-heptinilo,
2-decinilo, etc. Ejemplos preferibles de grupo
alquinilo son, por ejemplo, 1-propinilo,
1-butinilo, etc. El grupo alquinilo inferior incluye
grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono.
El sustituyente del grupo alquinilo sustituido
incluye, por ejemplo, átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano,
grupo mercapto, grupo oxo, grupo tioxo, grupos amino sustituidos o
no sustituidos, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos
haloalcoxi inferior, grupos acilo, grupos aciloxi, grupos alquiltio
inferior, grupo carboxilo, grupos carbamoílo sustituidos o no
sustituidos, grupos alcoxicarbonilo inferior, -R^{10}, -OR^{10},
-SR^{10}, -OCH_{2}R^{10} y -SCH_{2}R^{10}, en donde
R^{10} es como se definió anteriormente, etc.
El grupo alquiniloxi representa un grupo oxi que
tiene un grupo alquinilo unido al mismo.
El grupo cicloalquilo incluye, por ejemplo,
grupos cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono. Ejemplos
específicos de los mismos son ciclopropilo, ciclo butilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. El grupo cicloalquilo
inferior incluye grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. El
grupo cicloalquiloxi representa un grupo oxi que tiene un grupo
cicloalquilo unido al mismo.
El grupo cicloalquenilo incluye, por ejemplo,
grupos cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono. Ejemplos
específicos de los mismos son ciclohexenilo, etc. El grupo
cicloalquenilo inferior incluye grupos cicloalquenilo de 3 a 6
átomos de carbono. El grupo cicloalqueniloxi se refiere a un grupo
oxi que tiene un grupo cicloalquenilo unido al mismo.
El sustituyente de cada grupo cicloalquilo
sustituido y grupo cicloalquenilo sustituido incluye, por ejemplo,
átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo mercapto, grupo
oxo, grupo tioxo, grupos alquilo inferior, grupos haloalquilo
inferior, grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupo
hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos haloalcoxi inferior,
grupos acilo, grupos aciloxi, grupos alquiltio inferior, grupo
carboxilo, grupos carbamoílo sustituidos o no sustituidos, grupos
alcoxicarbonilo inferior, etc.
El grupo acilo incluye, por ejemplo, grupos acilo
de fórmula -Z-R^{11} en la que Z es -CO-, -CS-,
-SO- o -SO_{2}-, y R^{11} es un grupo alquilo sustituido o no
sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico sustituido o no sustituido. Ejemplos específicos del
grupo acilo son formilo, acetilo, propanoílo,
2-propanoílo, pivaloílo, valerilo, pivaloílo,
trifluoroacetilo, benzoílo, naftolílo, nicotinoílo, metanosulfonilo,
trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, etc.
Ejemplos preferidos de grupo acilo son el grupo acetilo, etc. El
grupo aciloxi representa un grupo oxi que tiene un grupo acilo unido
al mismo.
El sustituyente del grupo carbamoílo sustituido
incluye, por ejemplo, grupos alquilo que pueden estar sustituidos
con un grupo arilo o un grupo heterocíclico, grupos arilo, grupos
heterocíclicos, etc. El grupo carbamoílo sustituido puede tener una
diversidad del mismo o de distintos sustituyentes, introducidos
independientemente en el mismo. Ejemplos específicos de grupo
carbamoílo sustituido son etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo,
fenilcarbamoílo, 2-piridilcarbamoílo,
bencilcarbamoílo,
(3-piridilmetil)-carbamoílo,
etc.
El sustituyente del grupo sulfamoílo sustituido
incluye, por ejemplo, grupos alquilo, grupos arilo, grupos
heterocíclicos, etc. El grupo sulfamoílo sustituido puede tener una
diversidad del mismo o de distintos sustituyentes, introducidos
independientemente en el mismo. Ejemplos específicos de grupo
sulfamoílo sustituido son etilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo,
fenilsulfamoílo, 2-piridilsulfamoílo, etc.
El sustituyente del grupo amino sustituido
incluye, por ejemplo, grupos acilo, grupos alquilo, etc. El grupo
amino sustituido puede tener una diversidad del mismo o de distintos
sustituyentes, introducidos independientemente en el mismo. Ejemplos
específicos de grupo amino sustituido son acetamida, propionamida,
butilamida, 2-butilamida, metilamino,
2-metil-1-propilamino,
dietilamino, etc.
El sustituyente del grupo hidroxilamino
sustituido puede estar en el átomo de nitrógeno o bien en el átomo
de oxígeno. Como sustituyente, pueden ponerse como ejemplo los
mismos sustituyentes que sirvieron de ejemplo anteriormente como
sustituyente del grupo amino sustituido.
El átomo de halógeno incluye, por ejemplo, un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de
yodo, etc.
El grupo alquileno incluye, por ejemplo, grupos
alquileno lineales o ramificados de 1 a 10 átomos de carbono.
Ejemplos específicos de los mismos son metileno, etileno,
trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno,
heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno,
metilmetileno, etilmetileno, dimetilmetileno,
1,1-dimetiletileno,
1,2-dimetiletileno,
1-metiltrimetileno,
2-metiltrimetileno,
1,1-dimetiltrimetileno,
1,2-dimetiltrimetileno,
1,3-dimetiltrimetileno,
2,2-dimetiltrimetileno,
1-etiltrimetileno,
2-etiltrimetileno,
1,1-dietiltrimetileno,
1,2-dietiltrimetileno,
1,3-dietiltrimetileno,
2,2-dietiltrimetileno, etc.
El grupo alquileno inferior incluye, por ejemplo,
grupos alquileno lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de
carbono.
Como grupo protector para el grupo NH, pueden
usarse varios grupos protectores convencionales, si bien los
ejemplos preferidos son los grupos protectores de tipo carbamato
tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y
similares, grupos protectores de tipo amida tales como acetilo,
benzoílo y similares, bencilo, nitro,
p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo, etc.
En el anillo heterocíclico sustituido o no
sustituido que forman dos cualquiera de los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} cuando se toman juntos con el átomo o los átomos
de nitrógeno, el anillo heterocíclico incluye, por ejemplo, anillos
heterocíclicos saturados o insaturados, monocíclicos o bicíclicos,
de 5 a 7 miembros, que contienen de 1 a 6 átomos de nitrógeno,
átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, que contienen al menos un
átomo de nitrógeno. Ejemplos específicos de los mismos son
pirrolidina, imidazolina,
4,5-dihidro-1H-imidazol,
piperidina, piperidin-4-ona,
piperazina, morfolina, tiamorfolina,
1,4,5,6-tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina,
3,6-dihidro-2H-[1,3,5]oxadiazina,
etc. Como sustituyente del anillo heterocíclico sustituido, pueden
ponerse como ejemplo los mismos sustituyentes que se pusieron como
ejemplo anteriormente como sustituyentes del grupo heterocíclico
sustituido.
El anillo de hidrocarburo sustituido o no
sustituido que forman R^{8} y R^{9} cuando se toman juntos con
el átomo de carbono incluye, por ejemplo, anillos cicloalcano
sustituido o no sustituido de 3 a 8 átomos de carbono o anillos
cicloalqueno sustituido o no sustituido de 3 a 8 átomos de carbono.
Ejemplos específicos de anillos cicloalcano o anillos cicloalqueno
son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano,
cicloheptano, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno,
ciclohepteno, etc. Como sustituyente del anillo hidrocarburo
sustituido pueden ponerse como ejemplo los mismos sustituyentes que
se pusieron como ejemplo anteriormente como sustituyentes del grupo
cicloalquilo sustituido.
Cuando el derivado de isoxazol de la presente
invención tiene un grupo funcional polar introducido en el anillo de
isoxazol, este compuesto posee una farmacocinética mejorada, tiene
escasos efectos secundarios y puede ser administrado durante un
periodo de tiempo prolongado.
La presente invención incluye todos los
estereoisómeros, isómeros ópticos, tautómeros y similares del
derivado de isoxazol de la presente invención. La presente invención
incluye también solvatos (p.ej. hidratos y similares) y todas las
formas cristalinas del derivado de isoxazol de la presente
invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
La sal aceptable farmacéuticamente del derivado
de isoxazol de la presente invención incluye las sales de adición de
un ácido y las sales de adición de una base. Las sales de adición de
un ácido incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos tales
como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidroyodato, nitrato,
fosfato, etc.; y sales con ácidos orgánicos tales como citrato,
oxalato, acetato, formiato, propionato, benzoato, trifluoroacetato,
fumarato, maleato, tartrato, aspartato, glutamato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, canforsulfonato, etc. Las sales de adición de
bases incluyen sales con bases inorgánicas tales como sal sódica,
sal potásica, sal cálcica, sal magnésica, sal amónica, etc.; y sales
con bases orgánicas tales como sal de trietilamonio, sal de
trietanolamonio, sal de piridinio, sal de diisopropilamonio,
etc.
Los derivados de isoxazol de la invención pueden
producirse, por ejemplo, mediante un procedimiento apropiado como se
describe en términos generales mas adelante.
En los procedimientos que siguen, son aplicables
las siguientes definiciones:
D es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro, un grupo
ciano, un grupo carboxilo, un grupo amino sustituido o no
sustituido, un grupo hidroxilamino sustituido o no sustituido, un
grupo sulfo, -R^{5}, -OR^{5}, -CO_{2}R^{6}, -SR^{7},
-(CO)SR^{7}, -(CS)OR^{7} o -CS_{2}R^{7}, en
donde R^{5} es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un
grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo
sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no
sustituido, un grupo cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un
grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico
sustituido o no sustituido, o un grupo acilo, R^{6} es un grupo
alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido
o no sustituido, un grupo cicloalquenilo sustituido o no sustituido,
un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico
sustituido o no sustituido o un grupo acilo, R^{6} es un grupo
alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o
no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un
grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico
sustituido o no sustituido o un grupo acilo, y R^{7} es un grupo
alquilo sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no
sustituido;
E es un enlace simple o un grupo alquileno;
una de las dos líneas de trazo discontinuo
representa un doble enlace junto con la línea de trazo continuo,
mientras que la otra representa un enlace simple junto con la otra
línea de trazo continuo; R^{1} está unido al átomo de nitrógeno
unido mediante el enlace simple representado por la línea de trazo
discontinuo y la línea de trazo continuo; R^{1} está unido al
átomo de nitrógeno unido mediante el enlace simple representado por
la línea de trazo discontinuo y la línea de trazo continuo;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro, un grupo ciano,
un grupo carboxilo, un grupo amino sustituido o no sustituido, un
grupo hidroxilamino sustituido o no sustituido, un grupo carbamoílo
sustituido o no sustituido, un grupo sulfamoílo sustituido o no
sustituido, un grupo sulfo, un grupo protector para el grupo NH,
-R^{5}, -OR^{5}, -CO_{2}R^{6}, -SR^{7},
-(CO)SR^{7}, -(CS)OR^{7} o -CS_{2}R^{7}, en
donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definieron
anteriormente, dos cualquiera de los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} pueden tomarse juntos con el átomo o los átomos de
nitrógeno para formar un anillo heterocíclico sustituido o no
sustituido; y la fórmula -NR^{3}R^{4} puede ser un grupo
representado por la fórmula siguiente:
-N=C(NH_{2})NR^{43}R^{44} en la que R^{43} y
R^{44} son como se definen en (1) o (2)
(1) cada uno de ellos independientemente
representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a
4 átomos de carbono;
-(CH_{2})_{n}-COCH_{3}
en donde n representa un número entero de 1 a 3;
-(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{32}
en donde n es como se definió antes y R^{32} representa un grupo
alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono;
-(CH_{2})_{n}-CONR^{33}R^{34}
en donde n es como se definió antes y R^{33} y R^{33}
representan independientemente átomos de hidrógeno o grupos alquilo
que tienen 1 a 3 átomos de carbono;
-(CH_{2})_{m}-OR^{35}
en donde m representa 2 y 3 y R^{35} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono o
-(CH_{2})_{m}-OR^{36} en donde m es
como se definió anteriormente y R^{36} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono;
-(CH_{2})_{m}-NR^{37}R^{38}
en donde m es como se definió antes y R^{37} y R^{38}
representan independientemente átomos de hidrógeno o grupos alquilo
que tienen 1 a 3 átomos de carbono, o, cuando se toman junto con el
átomo de nitrógeno, representan pirrolidina, piperidina, azepano,
morfolina o N-metil-piperazina, en
donde dichas pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina y
N-metilpiperazina pueden estar sustituidas con uno o
dos grupos metilo; un grupo fenilo; un grupo piridilo; un grupo
pirimidinilo; un grupo piridazinilo; un grupo pirazinilo; un grupo
tetrazolilo; un grupo bencilo; un grupo piridilmetilo; un grupo
pirimidinilmetilo; un grupo piridazinilmetilo; un grupo
pirazinilmetilo; un grupo tetrazolilmetilo; un grupo hidroxilo; un
grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; o
-NR^{39}R^{40} en donde R^{39} y R^{40} representan
independientemente átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen de
1 a 3 átomos de carbono, grupos fenilo o grupos piridilo;
(2) cuando se toman juntos, forman con el átomo
de nitrógeno un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que
contiene nitrógeno, en donde dicho grupo heterocíclico saturado de 5
a 7 miembros que contiene nitrógeno puede estar sustituido con uno o
dos sustituyentes elegidos arbitrariamente entre el grupo alquilo,
grupo amino, grupo hidroxilo, grupo alcoxi y grupo oxo; y
G es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o
un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; J es
-C(R^{8}R^{9})- o -C(=CR^{8}R^{9})- en donde R^{8}
y R^{9} son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alcoxi inferior sustituido o no sustituido o un grupo alquilo
inferior sustituido o no sustituido; R^{8} y R^{9} pueden
tomarse junto con el átomo de carbono para formar un anillo
hidrocarburo sustituido o no sustituido, un
1,3-dioxano sustituido o no sustituido, o un
1,3-dioxolano sustituido o no sustituido.
Procedimiento
1
\vskip1.000000\baselineskip
en donde D, E, J, G, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y las líneas de trazo discontinuo son como
se definieron
anteriormente.
Un derivado de isoxazol (1a) de la presente
invención puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula 2a con un derivado de guanidina de fórmula 3 en un
disolvente inerte, a una temperatura de reacción de 0 a 25ºC, bajo
las condiciones de la reacción de Mitsunobu, usando una
trialquilfosfina y un éster de ácido azodicarboxílico (Chem. Lett.,
1994, 539; Tetrahedron Lett., 35, 977 (1994)). La
trialquilfosfina incluye, por ejemplo, trifenilfosfina,
tributilfosfina, etc. El éster de ácido azodicarboxílico incluye,
por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de
diisopropilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina,
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y
N,N,N',N'-tetraisopropil-azodicarboxamida,
etc. Ejemplos preferibles de disolventes son tetrahidrofurano,
benceno, tolueno, etc.
Cuando R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} es un
grupo protector para el grupo NH en el compuesto de fórmula 1a, la
desprotección puede llevarse a cabo si se desea. Esta desprotección
puede llevarse a cabo de acuerdo con un método convencional, por
ejemplo el método descrito en "Protective Groups in Organic
Synthesis" (2ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley
and Sons, Inc., Nueva York (1991), p. 315-362). Como
grupo protector para el grupo NH, pueden usarse varios grupos
protectores convencionales. Los ejemplos preferibles de los mismos
son grupos protectores de tipo carbamato, tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y
similares, grupos protectores de tipo amida tales como
N-acetilo, N-benzoílo y similares,
bencilo, nitro, p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo,
etc.
en donde D, J y G son como se
definieron anteriormente, E^{1} es un enlace simple o un grupo
alquileno, y R^{12} es un grupo alquilo
inferior.
Puede prepararse un compuesto de fórmula 5a
haciendo reaccionar un derivado éster de
\beta-dicetona de fórmula 4 con hidroxiamina o
hidrocloruro de hidroxilamina, en un disolvente inerte, de acuerdo
con un procedimiento convencional de síntesis de isoxazol (por
ejemplo, A. R. Katritzky et al., "Comprehensive
Heterocyclic Chemistry", Vol. 6, Pergamon Press Ltd., Nueva York
(1984), p 61). En este caso, se produce también un compuesto de
fórmula 5b en algunos casos, pero también es posible producir
solamente uno de los compuestos, un compuesto de fórmula 5a y un
compuesto de fórmula 5b, controlando las condiciones de reacción
(por ejemplo, F. Lepage et al ., Eur. J. Med. Chem.,
27, 581 (1992); y la referencia anterior, A. R. Katritzky
et al., "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 6,
Pergamon Press Ltd., Nueva York (1984), p 62).
Puede prepararse un compuesto de fórmula 2a^{1}
tratando el compuesto de fórmula 5a con un agente reductor en un
disolvente inerte. El agente reductor incluye, por ejemplo, hidruro
de aluminio y litio, etc. El disolvente incluye tetrahidrofurano,
etc. La temperatura de reacción es preferentemente aproximadamente
0ºC.
en donde D, J y G son como se
definieron
anteriormente.
Puede prepararse una amina de fórmula 7a haciendo
reaccionar un acilnitrilo de fórmula 6 con hidrocloruro de
hidroxilamina de acuerdo con un método convencional (por ejemplo,
publicación de patente japonesa no examinada nº
63-152368).
Después, puede prepararse un compuesto de fórmula
2a^{2} hidrolizando la amina de fórmula 7a con un ácido, de
acuerdo con un método convencional (por ejemplo, publicación de
patente japonesa no examinada nº 62-84064).
El compuesto de fórmula 2a^{2} puede prepararse
también haciendo reaccionar un derivado de ácido de Meldrum de
fórmula 8 con hidrocloruro de hidroxilamina, de acuerdo con un
método convencional (por ejemplo, publicación de patente japonesa no
examinada nº 52-106466).
en donde D, J, G y R^{12} son
como se definieron
anteriormente.
Puede prepararse una amina de fórmula 7b tratando
un acilnitrilo de fórmula 6 con cloruro de hidrógeno gas en metanol,
y haciendo reaccionar el acilnitrilo tratado con hidrocloruro de
hidroxilamina, de acuerdo con un método convencional (por ejemplo,
publicación de patente japonesa no examinada nº
54-3062).
Usando la amina de fórmula 7b, puede prepararse
un compuesto de fórmula 2b^{2} por el mismo procedimiento que para
la preparación del compuesto de fórmula 2a^{2} a partir de la
amina de fórmula 7a.
El compuesto de fórmula 2b^{2} puede prepararse
también haciendo reaccionar un \beta-ceto éster de
fórmula 9 con hidrocloruro de hidroxilamina, de acuerdo con un
método convencional (por ejemplo, N. Jacobsen et al., Can. J.
Chem., 62, 1940 (1984)).
Procedimiento
2
en donde D, E, J, G y las líneas de
trazo discontinuo son como se definieron anteriormente, y R^{13},
R^{14}, R^{15} y R^{16} son independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
mercapto, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un
grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo hidroxilamino
sustituido o no sustituido, un grupo carbamoílo sustituido o no
sustituido, un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, un grupo
sulfo, un grupo protector para el grupo NH, -R^{5}, -OR^{5},
-CO_{2}R^{6}, -SR^{7}, -(CO)SR^{7},
-(CS)OR^{7} o -CS_{2}R^{7}, en donde R^{5}, R^{6}
y R^{7} son como se definieron
anteriormente.
Puede prepararse un compuesto de fórmula 1a^{1}
haciendo reaccionar un derivado de pseudotiourea de fórmula 10a con
una amina de fórmula 11, a una temperatura de reacción de 20 a
140ºC, opcionalmente en presencia de un aditivo, opcionalmente en un
disolvente inerte. El aditivo incluye, por ejemplo, acetato amónico,
acetato sódico, ácido acético, ácido oxálico, hidróxido sódico,
carbonato sódico, hidrógenocarbonato sódico,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
trietilamina y sus mezclas, etc. Ejemplos preferibles de disolvente
son agua, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, piridina, tolueno, cloroformo, cloruro
de metileno y sus mezclas, etc.
El compuesto de fórmula 1a^{1} puede prepararse
también haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 10a con la amina
de fórmula 11, en presencia de nitrato de plata y una base, en un
disolvente inerte y a una temperatura de reacción de -10ºC a 50ºC de
acuerdo con el método de Web et al., usando nitrato de plata
como aditivo (J. Org. Chem., 56, 3009 (1991)). La base
incluye, por ejemplo, trietilamina, etc. Ejemplos preferibles de
disolvente son acetonitrilo, etc.
Cuando R^{13}, R^{14}, R^{15} o R^{16} es
un grupo protector para el grupo NH en el compuesto de fórmula
1a^{1}, la desprotección puede llevarse a cabo de la misma manera
que antes, si se desea.
Los compuestos de partida en el procedimiento de
preparación descrito antes son compuestos bien conocidos, o bien
compuestos que pueden prepararse por procedimientos de síntesis bien
conocidos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 10a pueden
prepararse mediante el siguiente procedimiento:
en donde D, E, J, G, R^{13},
R^{14} y las líneas de trazo discontinuo son como se definieron
anteriormente, y uno de los grupos R^{17} y R^{18} es un átomo
de hidrógeno, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo
nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo amino sustituido
o no sustituido, un grupo hidroxilamino sustituido o no sustituido,
un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, un grupo sulfamoílo
sustituido o no sustituido, un grupo sulfo, un grupo protector para
el grupo NH, -R^{5}, -OR^{5}, -CO_{2}R^{6} -SR^{7},
-(CO)SR^{7}, -(CS)OR^{7} o -CS_{2}R^{7}, en
donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definieron
anteriormente.
El compuesto de fórmula 10a puede prepararse
haciendo reaccionar un haluro de metilo con un derivado de tiourea
de fórmula 12a que es bien conocido, o que puede prepararse por un
procedimiento de síntesis bien conocido (por ejemplo, publicación de
patente japonesa no examinada nº 63-152368), en un
disolvente inerte, en presencia de una base y a una temperatura de
reacción de 40 a 80ºC. El haluro de metilo incluye, por ejemplo,
yoduro de metilo, etc. La base incluye, por ejemplo, carbonato
potásico, carbonato sódico, una solución acuosa de hidróxido
potásico, una solución acuosa de hidróxido sódico, etc. El
disolvente incluye, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida,
etc.
Procedimiento
3
en donde D, E, J, G, R^{13},
R^{14}, R^{15} y R^{16} son como se definieron
anteriormente
Puede prepararse un compuesto de fórmula 1a^{2}
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 13a con un derivado de
pseudotiourea de fórmula 14 en presencia de una base, en un
disolvente inerte y a una temperatura de reacción de 20ºC a 100ºC.
La base incluye, por ejemplo,
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno,
trietilamina, etc. Ejemplos preferibles de disolvente son piridina,
acetonitrilo, N,N-dimetil-formamida,
etc.
El compuesto de fórmula 1a^{2} puede prepararse
también llevando a cabo la reacción en presencia de nitrato de plata
y una base, en un disolvente inerte y a una temperatura de reacción
de -10ºC a 50ºC de acuerdo con el método de Web et al.,
usando nitrato de plata (J. Org. Chem., 56, 3009 (1991)). La
base incluye, por ejemplo, trietilamina, etc. Ejemplos preferibles
de disolvente son acetonitrilo, etc.
Cuando R^{13}, R^{14}, R^{15} o R^{16} es
un grupo protector para el grupo NH en el compuesto de fórmula
1a^{2}, la desprotección puede llevarse a cabo de la misma manera
que antes, si se desea.
El compuesto de fórmula 13a puede prepararse, por
ejemplo, sometiendo un compuesto de fórmula 2a a halogenación,
conversión en azida, etc. (por ejemplo, el procedimiento de Y. Pei
et al. (Tetrahedron Lett., 34, 7509 (1993)). Si es
necesario, puede introducirse un sustituyente en el grupo amino (por
ejemplo, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations",
VCH Publishers, Inc., Nueva York (1989), p 397).
Procedimiento
4
en donde D, E, J, G, R^{13},
R^{15} y R^{16} son como se definieron anteriormente, R^{19}
es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo
sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no
sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un
grupo cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo
sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no
sustituido, y L^{1} y L^{2} son independientemente un átomo de
halógeno o un grupo
metiltio.
Puede obtenerse un compuesto de fórmula 1a^{3}
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 13a con un derivado de
metilensulfonamida de fórmula 15 (por ejemplo, Chem. Ber.,
99, 2900 (1966) en un disolvente inerte y a una temperatura
de reacción de -20ºC a 80ºC, y después con una amina de fórmula 11.
Ejemplos preferibles de disolvente son acetonitrilo, dietil-éter,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benceno, tolueno,
cloruro de metileno, tetracloruro de carbono, etc.
Cuando E es un enlace simple, el compuesto de
fórmula 15 es preferentemente un compuesto en el que tanto L^{1}
como L^{2} son átomos de cloro.
Cuando R^{13}, R^{15} o R^{16} es un grupo
protector para el grupo NH en el compuesto de fórmula 1a^{3}, la
desprotección puede llevarse a cabo de la misma manera que antes, si
se desea. También es posible eliminar el grupo representado por
-SO_{2}R^{19}, de la misma manera que antes, si se desea.
Procedimiento
5
en donde D, E, J, G, R^{13},
R^{15} y R^{16} son como se definieron
anteriormente
Puede obtenerse un compuesto de fórmula 1a^{4}
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 13a con un derivado
cianoamido de fórmula 16 (por ejemplo, cianomorforina disponible
comercialmente) en un disolvente inerte en presencia de una base y a
una temperatura de reacción de 20ºC a 130ºC. Ejemplos de base son
hidruro sódico, carbonato potásico, amida de sodio, amida de litio,
etc. Ejemplos preferibles de disolvente son
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno,
acetonitrilo, terc-butanol, etc.
Cuando R^{13}, R^{15} o R^{16} es un grupo
protector para el grupo NH en el compuesto de fórmula 1a^{4}, la
desprotección puede llevarse a cabo de la misma manera que antes, si
se desea.
El compuesto representado por la fórmula 20a que
se convierte en el compuesto de partida en el método anteriormente
mencionado, puede preparase también de la forma siguiente:
en donde G y J son como se
definieron anteriormente; y R^{20} representa -CO_{2}R^{21} o
-SO_{2}R^{21} en donde R^{21} representa un grupo alquilo
inferior o un grupo
arilo.
El compuesto de fórmula 19 puede obtenerse
activando el grupo carboxilo del compuesto de fórmula 17, haciéndolo
reaccionar con el compuesto de fórmula 18 que, si es necesario, se
trata con una base, en un disolvente inerte a una temperatura de
reacción de -78 a 30ºC, y eliminando a continuación el grupo
representado por R^{20}.
Los ejemplos preferibles de disolvente inerte
incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno, tolueno y
similares.
El método para activar el grupo carboxilo puede
llevarse a cabo realizando la reacción en un disolvente inerte, si
es necesario, en presencia de un aditivo. Como agente de activación,
aditivo y condiciones de reacción, pueden usarse las que se utilizan
habitualmente, y se mencionan, por ejemplo, las que se establecen en
"Reactivity and Structure Concepts in Organic Chemistry, vol. 21:
The Practice of Peptide Synthesis" (M. Bodanszky y A. Bodanszky,
Springer Verlag, Berlín (1984), p. 87-150). Agentes
de activación preferibles son, por ejemplo,
1,1'-carbonil-diimidazol,
cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de
n-butilo, y similares. Son aditivos preferibles, por
ejemplo, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina,
N-metilmorfolina y similares. Son disolventes
preferidos, por ejemplo, N,N-dimetilformamida,
tetrahidrofurano, cloruro de metileno, tolueno y similares.
Ejemplos preferibles de compuesto de fórmula 18
son cianoacetato de isopropilo, cianoacetato de
terc-butilo, metilsulfonilacetonitrilo,
fenilsulfonilacetonitrilo, y similares. Los ejemplos preferibles de
la base con la que, si es necesario, se trata el compuesto de
fórmula 18, son 4-(dimetilamino)piridina, litio
diisopropilamida, etóxido de magnesio y similares, y son ejemplos
más preferibles el hidruro sódico, la amida de litio y
similares.
Como método para eliminar el grupo representado
por R^{20}, puede usarse un método convencional. Cuando R^{20}
es -CO_{2}R^{21}, el método puede llevarse a cabo, por ejemplo,
sometiendo el compuesto a tratamiento con un ácido, a una
temperatura de reacción de 0 a 100ºC en el disolvente inerte.
Ejemplos preferibles de ácido son ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido trifluoroacético, y similares. Ejemplos preferibles
de disolvente inerte son tetrahidrofurano, cloruro de metileno,
tolueno y similares. Cuando R^{20} es -SO_{2}R^{21}, el método
puede llevarse a cabo de acuerdo con el método conocido (por
ejemplo, K. C. Santosh et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun.,
1992, 224; R. Giovannini et al. Synlett, 1995, 973).
La amina de fórmula 20a puede prepararse haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula 19 con hidroxilamina de acuerdo
con el método conocido (por ejemplo, publicación de patente japonesa
no examinada nº 63-152.368).
El compuesto de fórmula 20a puede ser preparado
directamente a partir del compuesto de fórmula 17 sin aislar el
compuesto de fórmula 19. Es decir, dejando que el compuesto de
fórmula 19, tal como se produce, reaccione con hidroxilamina en un
disolvente soluble en agua al que se ha añadido, si es necesario,
agua o una solución tampón, a una temperatura de reacción de 20 a
100ºC, la amina de fórmula 20a puede ser preparada directamente a
partir del compuesto de fórmula 17. Ejemplos preferibles de
disolvente soluble en agua son etanol, isopropanol,
terc-butanol,
N,N-dimetil-formamida y similares.
Ejemplos preferibles de solución tampón son solución tampón de
fosfato, solución tampón de acetato y similares.
De acuerdo con el método anterior, cuando hay un
átomo de carbono asimétrico en posición J, es posible producir la
amina de fórmula 20a manteniendo su pureza óptica.
Como procedimiento para preparar un derivado de
isoxazol de la invención, en el que dos cualquiera de los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo o
los átomos de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico, hay,
por ejemplo, un procedimiento que utiliza un material de partida que
tiene dicha estructura en anillo, de acuerdo con cualquiera de los
procedimientos 1 a 5 antes mencionados, y un procedimiento para
llevar a cabo el cierre del anillo de un sustituyente en la etapa
media o final de cualquiera de los procedimientos de preparación
anteriormente mencionados. [por ejemplo, reacción de condensación de
un grupo carboxilo con un grupo NH (por ejemplo, J. Gen. Chem.
U.R.S.S., 18, 2023 (1948), y reacción de cierre del anillo
usando los reactivos que siguen para la reacción]. Los reactivos
para la reacción usados en la reacción de cierre del anillo incluyen
1,3-dibromopropano (J. Chem. Soc. Chem. Commun.,
1992, 507), 1,4-diaminobutano (J. Am. Chem.
Soc., 70, 430 (1948)),
bis-clorometilmetilamina (patente europea nº
428941), paraformaldehído (patente europea nº 580553), butilamina y
formaldehído (J. Org. Chem., 25, 147 (1960)), glioxal
(Tetrahedron Lett., 32, 5325 (1991)), ésteres acrílicos
(Heterocycles, 20, 1769 (1983)), bencilidenacetona (J.
Heterocycl. Chem., 21, 65 (1984)), epibromhidrina (Can. J.
Chem., 53, 894 (1975)), etc.
Como procedimiento para preparar un derivado de
isoxazol de la invención, en el que J representa
-C(=CR^{8}R^{9})-, en donde R^{8} y R^{9} son como se
definieron antes, hay, por ejemplo, un procedimiento que comprende
tratar un derivado de isoxazol de la invención, en el que J
representa -C(R^{8a}R^{9a})- en donde R^{8a} representa
un grupo alcoxi inferior y R^{9a} representa un grupo alquilo
inferior, con un ácido tal como ácido trifluoroacético, en un
disolvente inerte tal como cloruro de metileno.
Como procedimiento para preparar un derivado de
isoxazol de la invención en el que cada uno de los grupos R^{8} y
R^{9} representa un grupo alquilo inferior sustituido o no
sustituido, o R^{8} y R^{9} están unidos entre sí y se toman
junto con un átomo de carbono para formar un
1,3-dioxano sustituido o no sustituido o un
1,3-dioxolano sustituido o no sustituido, hay por
ejemplo un procedimiento que comprende hacer reaccionar un éster de
ácido 2-cetoalcanoico con un alcohol, un
ortoformiato de trialquilo o su derivado, etilenglicol o su
derivado, o 1,3-propanodiol o su derivado, en
presencia de un ácido (véase, por ejemplo, "Protective Groups in
Organic Synthesis", 2ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
John Wiley and Sons, Inc., Nueva York (1991), p.
185-195); convertir el producto de la reacción en el
compuesto de fórmula 6 de acuerdo con un método conocido (por
ejemplo, publicación de patente japonesa no examinada nº
63-152308); y además convertir el producto
resultante en el compuesto objetivo de acuerdo con el Procedimiento
1 ó 2, como se estableció anteriormente.
El derivado de isoxazol de la invención, en el
que D representa un grupo alcoxicarbonilo, puede ser sometido a
hidrólisis seguida por descarboxilación para formar un derivado de
isoxazol de la invención en el que D representa un átomo de
hidrógeno.
El derivado de isoxazol de la invención que tiene
al menos un centro asimétrico en la molécula puede ser preparado
usando el correspondiente compuesto de partida que tiene el centro
asimétrico, o introduciendo el centro asimétrico en el mismo en las
etapas para preparar el compuesto objetivo. Por ejemplo, cuando se
prepara el isómero óptico del derivado de isoxazol, el isómero puede
ser preparado usando el correspondiente material de partida
ópticamente activo, o haciendo resolución óptica en las etapas para
preparar el compuesto objetivo.
Cuando se usa como medicina, el derivado de
isoxazol o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente de la
presente invención pueden ser administrados por vía oral o por vía
parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea,
intramuscular, local, rectal, percutánea, o a través de la nariz).
Las formas farmacéuticas para administración oral incluyen, por
ejemplo, comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, polvos,
soluciones, jarabes, suspensiones, etc. Las formas farmacéuticas
para administración parenteral incluyen, por ejemplo, preparados
acuosos u oleosos para inyección, pomadas, cremas, lociones,
aerosoles, supositorios, parches, etc. Estos preparados se obtienen
por técnicas convencionales y pueden contener vehículos,
excipientes, aglutinantes, estabilizantes, etc., convencionales
aceptables farmacéuticamente. Cuando dicho derivado de isoxazol, o
la sal del mismo, se usa en forma de inyección, puede ser añadido a
un agente tampón, un agente de solubilización o un agente de
tonicidad, y agentes similares, que sea aceptable.
Aunque la dosis y la frecuencia de administración
del derivado de isoxazol o su sal aceptable farmacéuticamente de la
presente invención varían dependiendo de los síntomas, la edad, el
peso corporal y la vía de administración, el derivado de isoxazol o
la sal del mismo puede ser administrado a un adulto normalmente en
una dosis de aproximadamente 1 a 2.000 mg, preferentemente de 10 a
500 mg, en términos de compuesto de la presente invención como
ingrediente activo, por día, en una porción o en varias.
Ejemplos específicos de compuestos incluidos en
la presente invención son los compuestos descritos a continuación.
Sin embargo, estos compuestos son a título de ejemplo, y la presente
invención no se limita a ellos.
N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il-N,N-dimetilguanidina;
N'-[3-(2-fluorobifenil-4-ilmetil)isoxazol-5-il]-N,N-dimetilguanidina;
N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)vinil]isoxazol-5-il}-N,N-dimetilguanidina;
N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N,N-dimetilguanidina;
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}piperidin-1-ilmetil)amina;
{[3-(2-fluorobifenil-4-ilmetil)isoxazol-5-ilimino]-piperidin-1-ilmetil}amina;
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)vinil]isoxazol-5-ilimino}piperidin-1-ilmetil)amina;
(3-{1-[5-aminopiperidin-1-ilmetilenamino)isoxazol-3-il]etil}fenil)fenilmetanona;
N-bencil-N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-isoxazol-5-il}guanidina;
N-(2-aminoetil)-N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-isoxazol-5-il}guanidina;
[{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperidin-1-il)metil]amina;
((2,6-dimetilpiperidin-1-il)-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}metil)amina;
[{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metoxipiperidin-1-il)metil]amina;
((4-aminopiperidin-1-il)-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-etil]isoxazol-5-ilimino}metil)amina;
((3,5-dimetilmorfolin-4-il)-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}metil)amina;
((2,6-dimetilmorfolin-4-il)-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}metil)amina;
2-(N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-guanidino)acetamida;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N,N'-dimetil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-metil-N''-fenil)guanidina;
N''-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N,N,N',N'-tetrametilguanidina;
(dipiperidin-1-ilmetilen)-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}amina;
(dimorfolin-4-ilmetilen)-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}amina;
(dipiperazin-4-ilmetilen)-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}amina;
(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}amina;
{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amina;
2-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilamino}-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ol;
{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-(5-metoxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amina;
1-amino-{3-[1(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-2-ona;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-oxopropil)guanidina;
3-(N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-guanidino)propionato
de etilo;
2-(N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-guanidino)-N,N-dimetilacetamida;
3-(N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-guanidino)-N,N-dimetilpropionamida;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(3-hidroxipropil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-pirrolidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-piperidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(3-morfolin-4-ilpropil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(2-metoxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-(3-hidroxipropoxi)etil]guanidina;
2-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-1-(2-metoxietil)imidazolidin-4-ona;
N-({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}metilaminometil)-N'-metilguanidina;
N'-(dimetilamino-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-isoxazol-5-ilimino}metil-N,N-dimetilguanidina;
[bis-(4-metilpiperazin-1-il)metilen]-{3-[1-(2-fluoro-bifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}amina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-hidroxietil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-[2-(2-hidroxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-piridin-2-ilguanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-piridin-4-ilguanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-pirimidin-2-ilguanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(1H-tetrazol-5-il)guanidina;
[{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-isoxazol-5-ilimino}-(1-oxo-[1,4]tiazinan-4-il)metilamina;
((1,1-dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)-{3-[1-(2-fluoro-bifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino]metil)amina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-metilguanidina;
N-etil-N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}guanidina;
N,N-dietil-N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metil-etil]isoxazol-5-il}guanidina;
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}pirrolidin-1-ilmetil)amina;
[{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperazin-1-il)metil]amina;
[{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperidin-1-il)metil]amina;
((2,6-dimetilmorfolin-4-il)-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}metil)amina;
1-(amino-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-4-ona;
1-(amino-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-2-ona;
1-(amino-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-4-ol;
[{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metoxipiperidin-1-il)metil]amina;
[{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-[1,4]tiazinan-4-ilmetil)amina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-oxopropil)guanidina;
(N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}guanidino)acetato
de etilo;
3-(N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}guanidino)propionato
de etilo;
2-(N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}guanidino)-N,N-dimetilacetamida;
3-(N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}guanidino)-N,N-dimetilpropionamida;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-hidroxietil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(3-hidroxipropil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-metoxietil)guanidina;
N-(2-dimetilaminoetil)-N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-pirrolidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-piperidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(3-morfolin-4-ilpropil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(2-hidroxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(2-metoxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(3-hidroxipropoxi)etil]guanidina;
2-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-1-metilimidazolidin-4-ona;
2-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-1-(2-hidroxietil)imidazolidin-4-ona;
2-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-1-(2-metoxietil)imidazolidin-4-ona;
N-({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}metilaminometil)-N'-metilguanidina;
N'-(dimetilamino-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metil-etil]isoxazol-5-ilimino}metil)-N,N-dimetilguanidina;
[({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}morfolin-4-ilmetilimino)morfolin-4-ilmetil]amina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-dimetilguanidina;
N''-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N,N,N',N'-tetrametilguanidina;
(dimorfolin-4-ilmetilen)-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}amina;
[bis-(4-metilpiperazin-1-il)metilen]-{3-[1-(2-fluoro-bifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}amina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-hidroxietil)guanidina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-[2-(2-hidroxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-metil)guanidina;
N'-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N,N-dimetilguanidina;
N-etil-N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}guanidina;
N,N-dietil-N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]-isoxazol-5-il}guanidina;
({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}pirrolidin-1-ilmetil)amina;
({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}piperidin-1-il-metil)amina;
[{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperazin-1-il)metil]amina;
[{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperidin-1-il)metil]amina;
((2,6-dimetilmorfolin-4-il)-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}metil)amina;
1-(amino-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-4-ona;
1-(amino-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-2-ona;
1-(amino-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-4-ol;
[{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metoxipiperidin-1-il)metil)amina;
[{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-[1,4]-tiazinan-4-ilmetil)amina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-2-oxopropil)guanidina;
(N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-guanidino)acetato
de etilo;
3-(N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}guanidino)propionato
de etilo;
2-(N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}guanidino)-N,N-dimetilacetamida;
3-(N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-guanidino)-N,N-dimetilpropionamida;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-hidroxietil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(3-hidroxipropil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-metoxietil)guanidina;
N-(2-dimetilaminoetil)-N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-pirrolidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-piperidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(3-morfolin-4-ilpropil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(2-hidroxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(2-metoxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(3-hidroxipropoxi)etil]guanidina;
2-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-1-metilimidazolidin-4-ona;
2-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-1-(2-hidroxietil)imidazolidin-4-ona;
2-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-1-(2-metoxietil)imidazolidin-4-ona;
N-({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}metilaminometil)-N'-metilguanidina;
N'-(dimetilamino-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]-isoxazol-5-ilimino}metil)-N,N,-dimetilguanidina;
[({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}morfolin-4-ilmetilimino)morfolin-4-ilmetil]amina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N',N''-dimetilguanidina;
N''-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N,N,N',N'-tetrametilguanidina;
(dimorfolin-4-ilmetilen)-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}amina;
[bis-(4-metilpiperazin-1-il)metilen]-{3-[1-(2'-fluoro-bifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}amina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-hidroxietil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-[2-(2-hidroxietoxi)etil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-metilguanidina;
N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}-N,N-dimetilguanidina;
N-etil-N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}guanidina;
N,N-dietil-N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metil-etil]isoxazol-5-il}guanidina;
({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}pirrolidin-1-ilmetil)amina;
({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}piperidin-1-ilmetil)amina;
({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}morfolin-4-ilmetil)amina;
[{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperazin-1-il)metil]amina;
[{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperidin-1-il)metil]amina;
((2,6-dimetilmorfolin-4-il)-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}metil)amina;
1-(amino-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-4-ona;
1-(amino-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-2-ona;
1-(amino-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-4-ol;
[{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metoxipiperidin-1-il)metil]amina;
[{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-[1,4]tiazinan-4-ilmetil]amina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-oxopropil)guanidina;
(N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}guanidino)acetato
de etilo;
3-(N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}guanidino)propionato
de etilo;
2-(N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}guanidino)-N,N-dimetilacetamida;
3-(N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}guanidino)-N,N-dimetilpropionamida;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-hidroxietil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(3-hidroxipropil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-metoxietil)guanidina;
N-(2-dimetilaminoetil)-N'-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-pirrolidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-piperidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(3-morfolin-4-ilpropil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(2-hidroxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(2-metoxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(3-hidroxipropoxi)etil]guanidina;
2-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-1-metilimidazolidin-4-ona;
2-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-1-(2-hidroxietil)imidazolidin-4-ona;
2-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-1-(2-metoxietil)imidazolidin-4-ona;
N-({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-ilimino}metilaminometil)-N'-metilguanidina;
N'-(dimetilamino-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}metil)-N,N-dimetilguanidina;
[({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}morfolin-4-ilmetilamino)morfolin-4-ilmetil]amina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-dimetilguanidina;
N''-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}-N,N,N',N'-tetrametilguanidina;
(dimorfolin-4-ilmetilen)-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]-isoxazol-5-il}amina;
[bis-(4-metilpiperazin-1-il)metilen]-{3-[1-(2'-fluoro-bifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}amina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-hidroxietil)guanidina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-[2-(2-hidroxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-metil-guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-etil-guanidina;
N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N,N-dietilguanidina;
(3-{1-[5-(aminopirrolidin-1-ilmetilenamino)isoxazol-3-il]etil}fenil)fenilmetanona;
[3-(1-{5-[amino-(4-metilpiperidin-1-il)metilenamino]-isoxazol-3-il]etil}fenil)fenil]metanona;
[3-(1-{5-[amino-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-metilenamino]isoxazol-3-il]etil}fenil)fenil]metanona;
1-(amino-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-4-ona;
1-(amino-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-2-ona;
[3-(1-{5-[amino-(4-hidroxipiperidin-1-il)-metilenamino]isoxazol-3-il}etil)fenil]fenilmetanona;
[3-(1-{5-[amino-(4-metoxipiperirin-1-il)-metilenamino]isoxazol-3-il}etil)fenil]fenilmetanona;
(3-{1-{5-(amino-[1,4]tiazinan-4-ilmetilenamino)-isoxazol-3-il]etil}fenil)fenilmetanona;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-oxopropil)guanidina;
(N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-guanidino)acetato
de etilo;
3-(N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-guanidino)propionato
de etilo;
2-(N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-guanidino)-N,N-dimetilacetamida;
3-(N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-guanidino)-N,N-dimetilpropionamida;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-hidroxietil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-(3-hidroxipropil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-metoxietil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-dimetilaminoetil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-pirrolidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-piperidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-(3-morfolin-4-ilpropil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(2-hidroxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(2-metoxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(3-hidroxipropoxi)etil]guanidina;
2-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-ilimino}-1-metilimidazolidin-4-ona;
2-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-ilimino}-1-(2-hidroxietil)imidazolidin-4-ona;
2-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-ilimino}-1-(2-metoxietil)imidazolidin-4-ona;
N-({3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-ilimino}-metilaminometil)-N'-metilguanidina;
N'-({3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-ilimino}-dimetilaminometil)-N,N-dimetilguanidina;
[3-(1-{5-[(aminomorfolin-4-ilmetilenamino)morfolin-4-ilmetilenamino]isoxazol-3-il}etil)fenil]fenilmetanona;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N',N''-dimetilguanidina;
N''-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N,N,N',N'-tetrametilguanidina;
(3-{1-[5-(dimorfolin-4-ilmetilenamino)isoxazol-3-il]-etil}fenil)fenilmetanona;
[3-(1-{5-[bis-(4-metilpiperazin-1-il)metilenamino]-isoxazol-3-il}etil)fenil]fenilmetanona;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-hidroxietil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-[2-(2-hidroxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-metilguanidina;
N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N,N-dimetilguanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-etilguanidina;
N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N,N-dietilguanidina;
(3-{1-[5-(aminopirrolidin-1-ilmetilenamino)isoxazol-3-il]-1-metiletil}fenil]fenilmetanona;
(3-{1-[5-(aminopiperidin-1-ilmetilenamino)isoxazol-3-il]-1-metiletil}fenil]fenilmetanona;
[3-(1-{5-[amino-(4-metilpiperazin-1-il)metilenamino]-isoxazol-3-il}-1-metiletil)fenil]fenilmetanona;
[3-(1-{5-[amino-(4-metilpiperidin-1-il)metilenamino]-isoxazol-3-il}-1-metiletil)fenil]fenilmetanona;
[3-(1-{5-[amino-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metilen-amino]isoxazol-3-il}-1-metiletil)fenil]fenilmetanona;
1-(amino-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-4-ona;
1-(amino-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}metil)piperidin-2-ona;
[3-(1-{5-[amino-(4-hidroxipiperirin-1-il)metilen-amino]isoxazol-3-il}-1-metiletil)fenil]fenilmetanona;
[3-(1-{5-[amino-(4-metoxipiperirin-1-il)metilenamino]-isoxazol-3-il}-1-metiletil)fenil]fenilmetanona;
(3-{1-{5-(amino-[1,4]tiazinan-4-ilmetilenamino)-isoxazol-3-il]-1-metiletil}fenil]fenilmetanona;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-oxopropil)guanidina;
N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-guanidino)acetato
de etilo;
3-(N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}guanidino)propionato
de etilo;
2-(N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}guanidino)-N,N-dimetilacetamida;
3-(N'-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}guanidino)-N,N-dimetilpropionamida;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-hidroxietil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(3-hidroxipropil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-metoxietil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-dimetilaminoetil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-pirrolidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-piperidin-1-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(3-morfolin-4-ilpropil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(2-hidroxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(2-metoxietoxi)etil]guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-[2-(3-hidroxipropoxi)etil]guanidina;
2-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-1-metilimidazolidin-4-ona;
2-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-1-(2-hidroxietil)imidazolidin-4-ona;
2-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-1-(2-metoxietil)imidazolidin-4-ona;
N-({3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}metilaminometil)-N'-metilguanidina;
N'-({3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}dimetilaminometil)-N,N-dimetilguanidina;
[3-(1-{5-[(aminomorfolin-4-ilmetilenamino)morfolin-4-ilmetilenamino]isoxazol-3-il}-1-metiletil)fenil]fenil-me-
tanona;
tanona;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-dimetilguanidina;
N''-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N,N,N',N'-tetrametilguanidina;
(3-{1-[5-(dimorfolin-4-ilmetilenamino)isoxazol-3-il]-1-metiletil}fenil)fenilmetanona;
[3-(1-{5-[bis-(4-metilpiperazin-1-il)metilenamino]-isoxazol-3-il}-1-metiletil)fenil]fenilmetanona;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-(2-hidroxietil)guanidina;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N',N''-bis-[2-(2-hidroxietoxi)etil]guanidina;
({3-[1-etoxi-1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}morfolin-4-ilmetil)amina;
(3-{1-[5-(aminomorfolin-4-ilmetilenamino)isoxazol-3-il]-1-etoxietil}fenil)fenilmetanona;
({3-[(2-fluorobifenil-4-il)dimetoximetil]isoxazol-5-ilimino}morfolin-4-ilmetil)amina;
([3-(1-bifenil-4-ilvinil)isoxazol-5-ilimino]morfolin-4-ilmetil)amina;
({3-[1-(1-metil-1H-indol-2-il)vinil]isoxazol-5-ilimino}morfolin-4-ilmetil)amina;
(morfolin-4-il-{3-[1-(6-fenilpiridazin-3-il)etil]-isoxazol-5-ilimino}metil)amina;
(morfolin-4-il-{3-[1-(5-fenilpirimidin-2-il)etil]-isoxazol-5-ilimino}metil)amina;
(morfolin-4-il-{3-[1-(4-fenilpirimidin-2-il)etil]-isoxazol-5-ilimino}metil)amina;
(morfolin-4-il-[3-(1-quinolein-6-iletil)isoxazol-5-ilimino]metil}amina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-piridin-3-ilmetilguanidina.
La presente invención se explica a continuación
con Ejemplos y Ejemplos de Referencia pero, desde luego, no está
limitada por ellos.
En los Ejemplos y similares, los significados de
las abreviaturas usadas son como sigue:
Boc: terc-butoxicarbonilo
Tos: p-toluenosulfonilo
Me: metilo
Et: etilo
Pr^{n}: n-propilo
Bu^{t}: terc-butilo
Ph: fenilo
Ac: acetilo
TFA: ácido trifluoroacético
TMS: trimetilsililo
Ejemplo de Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (2,10 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 2 se disolvió en acetonitrilo (100 ml), a continuación se
añadió al mismo trietilamina (1,77 g), y se añadió una solución
acuosa al 40% de dimetilamina (1,04 g), gota a gota y enfriando con
hielo. Después se añadió una solución de nitrato de plata (1,33 g)
en acetonitrilo (20 ml), gota a gota y durante un periodo de 30
minutos, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. Los materiales insolubles se separaron por
filtración y se lavaron con acetonitrilo, después de lo cual las
aguas madre se concentraron bajo presión reducida y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener el compuesto deseado (1,76 g).
Punto de fusión: 108-111ºC
(descomp.).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,43 (s, 9H); 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,07 (s, 6H); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,24 (s, 1H); 6,74 (s, 1H); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,32-7,54 (m, 6H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3383, 2975, 1733, 1614,
1482, 1403.
MS (FD) [m/e]: 452 (M^{+}).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 66,35; H 6,46; N 12,38 | |
| Encontrado: | C 66,22; H 6,45; N 12,46. |
Ejemplo de Preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
Punto de fusión: 87-92ºC.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,21 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,49 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,40 (m, 2H); 4,14 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,32 (s, 1H); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,31-7,54 (m, 6H); 7,94 (ancho, 1H); 8,48 (ancho, 1H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3410, 3340, 2980, 1730,
1628, 1603, 1556, 1445, 1240, 1152.
Ejemplo de Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,42 (s, 9H); 1,65 (br-s, 6H); 1,66 (d, 3H, J = 6,3 Hz); 3,40-3,60 (ancho, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 6,3 Hz); 5,24 (s, 1H); 6,60-6,80 (ancho, 1H); 7,06-7,17 (m, 2H); 7,32-7,54 (m, 6H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3390, 2940, 1726, 1600,
1483, 1435, 1365, 1152.
\newpage
Ejemplo de Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
Punto de fusión: 152-153ºC.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,44 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 3,57 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,16 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 5,28 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,06-7,16 (m, 2H); 7,32-7,53 (m, 6H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3374, 2976, 1726, 1609,
1482, 1431, 1115.
MS (FD) [m/e]: 495 (M+1).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 65,57; H 6,32; N 11,33 | |
| Encontrado: | C 65,45; H 6,39; N 11,36. |
Ejemplo de Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
Punto de fusión: 190-198ºC
(descomp.).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,42 (s, 9H); 1,47 (s, 9H); 1,65 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 3,12 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,12 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 5,29 (s, 1H); 6,87 (s ancho, 1H); 7,06-7,16 (m, 2H); 7,32-7,54 (m, 6H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3388, 2984, 1744, 1733,
1608, 1483, 1413.
MS (FD) [m/e]: 552 (M^{+}).
Análisis elemental:
| Calculado: | C 65,20; H 6,75; N 10,14 | |
| Encontrado: | C 64,90; H 6,74; N 9,93. |
\newpage
Ejemplo de Preparación
7
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,50 (s, 9H); 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,12 (d, 2H, J = 5,0 Hz); 4,16 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz); 5,33 (s, 1H); 7,07-7,16 (m, 2H); 7,35-7,54 (m, 6H); 8,54 (m ancho, 2H).
IR (puro) [cm^{-1}]: 3398, 2981, 1732, 1634,
1608, 1557, 1486, 1455.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 1 se disolvió en N,N-dimetilformamida (2
ml), y se añadió acetato amónico (5,00 g), después de lo cual la
mezcla resultante se agitó a 120ºC y se introdujo en ella gas
amoníaco durante 1,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, seguida por la
extracción con acetato de etilo, y la solución extracto se lavó con
agua y se secó. El disolvente se separó por destilación bajo presión
reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (316 mg).
^{1}H-NMR (270 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta ppm:
- 1,54 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,08 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,32 (s, 1H); 6,02 (s ancho, 4H); 7,21-7,25 (m, 2H); 7,38-7,54 (m, 6H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3449, 3345, 3106, 1657,
1614, 1562, 1472, 1414.
El compuesto (600 mg) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 1 se disolvió en N,N-dimetilformamida (5
ml), y se añadió a la misma una solución de
metilamina-agua-ácido acético preparada a partir de
una solución acuosa al 40% de metilamina (1,31 g) y ácido acético
(10 ml), y la mezcla resultante se agitó a 120ºC durante 30 minutos.
Se añadió a la mezcla de reacción cloroformo (50 ml) y una solución
acuosa 5 M de hidróxido sódico, seguido por la extracción con
cloroformo, y la solución extracto se lavó con agua y se secó. El
disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice y se trató con una solución de cloruro de
hidrógeno-isopropanol para obtener el compuesto
deseado (367 mg).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,64 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 2,85 (s, 3H); 4,12 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 5,19 (s, 1H); 5,30 (s ancho, 2H); 5,59 (s ancho, 2H); 7,06-7,15 (m, 2H); 7,33-7,53 (m, 6H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3144, 1680, 1637, 1484,
1417.
El compuesto (1,68 g) obtenido en el Ejemplo 1 se
disolvió en cloruro de metileno (20 ml), y se añadió ácido
trifluoroacético (12 ml), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, y el disolvente se separó por
destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro
de metileno y se trató con una solución de cloruro de
hidrógeno-dietil-éter para obtener el compuesto
deseado (1,39 g).
Punto de fusión: 73-81ºC
(descomp.).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,61 (d, 3H, J = 7,0 Hz); 3,08 (s, 6H); 4,29 (q, 1H, J = 7,0 Hz); 6,04 (s, 1H); 7,26-7,34 (m, 2H); 7,37-7,55 (m, 6H); 8,27 (s ancho, 2H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3132, 1673, 1634, 1484,
1417.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 19, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 2.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,13 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,60 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,31 (q, 2H, 7,1 MHz)); 4,29 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 6,17 (s, 1H); 7,24-7,52 (m, 8H); 8,10-8,70 (ancho, 2H); 8,45-8,65 (ancho, 1H); 11,30-11,65 (br, 1H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3600-2400,
2980, 1675, 1623, 1580, 1482, 1415, 1131.
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 19, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 3.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,55-1,75 (m, 9H); 3,52 (ancho, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,71 (s, 1H); 7,02-7,12 (m, 2H); 7,31-7,50 (m, 6H); 8,30 (ancho, 2H); 11,20 (ancho, 1H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3600-2500,
2945, 1660, 1633, 1538, 1484, 1447, 1418.
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 19, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 4.
Punto de fusión: 174-176ºC
(descomp.).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,60 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,56 (m, 4H); 3,67 (m, 4H); 4,28 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 6,02 (s, 1H); 7,26-7,37 (m, 2H); 7,38-7,54 (m, 6H); 8,51 (s ancho, 2H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 19, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 6.
Punto de fusión: 158-160ºC
(descomp.).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,07 (s, 3H); 3,97 (s, 2H); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,41 (s, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,32-7,54 (m, 6H); 8,91 (s ancho, 1H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3153, 2972, 1761, 1668,
1603, 1578, 1484, 1452, 1418.
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 19, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 7.
Punto de fusión: 144-146ºC
(descomp.).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,65 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,16-4,28 (m, 3H); 4,38 (s, 2H); 5,78 (s, 1H); 7,02-7,10 (m, 2H); 7,32-7,56 (m, 6H); 8,00-8,30 (m, 2H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3088, 2981, 1736, 1684,
1650, 1589, 1485, 1413.
Ejemplo de Preparación
32
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1, excepto por el uso de la sal de
ácido trifluoroacético del
(2-aminoetoxi)acetato de metilo.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,49 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,59-3,64 (m, 2H); 3,70-3,76 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,11-4,18 (m, 1H); 4,14 (s, 2H); 5,30 (s, 1H); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,51-7,54 (m, 2H); 8,28 (s ancho, 1H); 8,49 (s ancho, 1H).
IR (puro) [cm^{-1}]: 3399, 3349, 2978, 1750,
1732, 1634, 1606, 1556, 1486, 1455, 1416, 1370, 1241, 1151, 770,
670.
Ejemplo de Preparación
33
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1, excepto por el uso de
2-(2-aminoetoxi)etanol.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,49 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,40 (s ancho, 1H); 3,55-3,70 (m, 6H); 3,70-3,80 (m, 2H); 4,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,32 (s, 1H); 7,07-7,16 (m, 2H); 7,32-7,54 (m, 6H); 8,36 (s ancho, 1H); 8,51 (s, 1H).
Ejemplo de Preparación
34
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1, excepto por el uso de
2-amino-etanol.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,50 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,56-3,60 (m, 3H); 3,77-3,82 (m, 2H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,34 (s, 1H); 7,06-7,16 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,51-7,54 (m, 2H); 8,41 (s ancho, 1H); 8,59 (s ancho, 1H).
Ejemplo de Preparación
35
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1, excepto por el uso de
3-(2-hidroxietilamino)propionato de
terc-butilo.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,33 (s, 9H); 1,44 (s, 9H); 1,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,55-3,65 (m, 2H); 3,74-3,82 (m, 2H); 3,86-3,94 (m, 1H); 4,02-4,17 (m, 3H); 5,30 (s, 1H); 7,04-7,15 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,50-7,53 (m, 2H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3254, 2979, 2936, 1738,
1614, 1484, 1459, 1418, 1369, 1249, 1152, 1060, 769, 699.
Ejemplo de Preparación
36
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1, excepto por el uso de
piperidin-2-ol.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,48 (s, 9H); 1,66 (d, 3H, J = 7,0 Hz); 3,44-4,00 (m, 6H); 4,10-4,25 (m, 1H); 5,32 (s, 1H); 6,47 (s ancho, 0,5H); 6,66 (s ancho, 0,5H); 6,91-6,96 (m, 1H); 7,07-7,16 (m, 2H); 7,32-7,53 (m, 6H).
El compuesto (5,0) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 2 se disolvió en acetonitrilo (100 ml) y se añadió
trietilamina (3,8 ml), después de lo cual se añadió una solución
acuosa al 40% de dimetilamina (2,84 ml) gota a gota, enfriando con
hielo. A continuación, se añadió gota a gota una solución de nitrato
de plata (2,05 g) en acetonitrilo (10 ml), y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los materiales
insolubles se separaron mediante filtración y, después de lavar con
cloroformo, las aguas madre se concentraron bajo presión reducida.
El residuo se disolvió en una solución acuosa al 83% (v/v) de ácido
trifluoroacético (100 ml) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 8 horas, después de lo cual se eliminó el
disolvente mediante destilación azeotrópica usando tolueno. Se
añadió al residuo una solución acuosa de bicarbonato sódico, y la
mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo
= 4/1). Este producto purificado se disolvió en
1,4-dioxano y se trató con ácido metanosulfónico
(0,56 ml) para obtener el compuesto deseado (3,42 g).
Punto de fusión: 154-155ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,21 (t, 6H, J = 7,1 MHz); 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,70 (s, 3H); 3,42 (q, 4H, J = 7,1 Hz); 4,17 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,69 (s, 1H); 7,02-7,13 (m, 2H); 7,26-7,54 (m, 6H); 8,24 (s ancho, 2H); 10,83 (s ancho, 1H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 39, excepto por el uso de
bis-(2-metoxietil)amina.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,80 (s, 3H); 3,43 (s, 6H); 3,65-3,75 (m, 8H); 4,23 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 6,04 (s, 1H); 7,07-7,25 (m, 2H); 7,32-7,54 (m, 6H); 7,76 (s ancho, 1H); 8,00 (s ancho, 2H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 39, excepto por el uso de
pirrolidina.
Punto de fusión: 182-183ºC
(descomp.).
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
- 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,04-2,15 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 3,50-3,65 (m, 4H); 4,28 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 6,03 (s, 1H); 7,14-7,26 (m, 2H); 7,35-7,57 (m, 6H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 39, excepto por el uso de
piperazina.
Punto de fusión: 185ºC (descomp.).
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
- 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,69 (s, 6H); 3,40 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,86 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 4,28 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,99 (s, 1H); 7,13-7,25 (m, 2H); 7,35-7,51 (m, 6H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 39, excepto por el uso de
1-metil-piperazina.
Punto de fusión: 186-187ºC
(descomp.).
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
- 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,69 (s, 9H); 2,98 (s, 3H); 3,31 (s ancho, 2H); 3,64 (s ancho, 4H); 4,15 (s ancho, 2H); 4,28 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 6,00 (s, 1H); 7,13-7,25 (m, 2H); 7,32-7,52 (m, 6H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 39, excepto por el uso de
2-morfolin-4-iletilamina.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,64 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 2,49-2,57 (m, 6H); 3,30-3,31 (m, 2H); 3,69 (t, 4H, J = 4,3 Hz); 4,41 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,18 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 6,13 (s, 1H); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,32-7,54 (m, 6H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 39, excepto por el uso de
2-metoxietilamina.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,65 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,38 (s, 3H); 3,41 (m, 2H); 3,52 (t, 2H, J = 4,3 Hz); 4,14 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,19 (s, 1H); 5,50-5,70 (m, 3H); 7,08-7,16 (m, 2H); 7,32-7,54 (m, 6H).
Ejemplo de Preparación
48
Se añadió ácido trifluoroacético (15,0 ml) al
compuesto (5,74 g) obtenido en el Ejemplo 32, y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de
reacción, y la solución se sometió a continuación a extracción con
acetato de etilo, después de lo cual la capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y después se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo solo \rightarrow cloroformo/metanol = 99/1
\rightarrow 39/1) para obtener el compuesto deseado (4,32 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,44-3,51 (m, 2H); 3,64-3,67 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,10-4,16 (m, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,60 (s ancho, 2H); 6,07 (s ancho, 1H); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H).
IR (puro) [cm-^{1}}: 3374,
2952, 1749, 1624, 1572, 1483, 1457, 1222, 1132, 969, 915, 769, 729,
699.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) al
compuesto (5,09 g) obtenido en el Ejemplo 33, y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de
reacción se sometió a destilación azeotrópica usando tolueno para
eliminar el disolvente, y a continuación el residuo se disolvió en
1,4-dioxano, después de lo cual la solución se trató
con solución 4 N de cloruro de hidrógeno/dietil-éter, y después se
concentró bajo presión reducida. La solución concentrada se diluyó
con cloroformo, después se neutralizó con una solución acuosa de
hidróxido sódico y a continuación se sometió a extracción con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y después
se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo solo
\rightarrow cloroformo/metano = 30/1) para obtener el compuesto
deseado (3,34 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,65 (d, 3H, J = 7,0 Hz); 3,42-3,48 (m, 2H); 3,57-3,66 (m, 4H); 3,73-3,78 (m, 2H); 4,13 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,55 (s, 1H); 5,69 (s ancho, 2H); 7,07-7,16 (m, 2H); 7,31-7,55 (m, 6H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 49, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 34.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
- 1,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,28-3,36 (m, 2H); 3,62-3,66 (m, 2H); 4,13 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,33 (s, 1H); 7,10-7,21 (m, 2H); 7,30-7,44 (m, 6H); 7,49-7,52 (m, 2H).
IR (KBr) [cm-^{1}]: 3433, 1639,
1572, 1478, 1456, 1417, 1068, 786, 695.
MS (FD) [m/e]: 368 (M^{+}).
El compuesto (4,57 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 20 se disolvió en cianomorfolina (8,64 g), y se añadió
carbonato potásico (4,26 g), después de lo cual la mezcla resultante
se calentó a reflujo a 130ºC durante 8 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, después de lo cual la mezcla resultante se sometió a
extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y después se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1 \rightarrow 1/2) para
obtener el compuesto deseado (1,53 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,71 (s, 6H); 3,47-3,50 (m, 4H); 3,71-3,74 (m, 4H); 5,19 (s, 1H); 5,39 (s, 2H); 7,11-7,20 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H).
El compuesto (5,0 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 21 se disolvió en cianomorfolina (7,75 g), y se añadió
carbonato potásico (4,24 g), después de lo cual la mezcla se calentó
a reflujo a 130ºC durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro sódico,
después de lo cual la mezcla resultante se sometió a extracción con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato
de etilo = 2/1 \rightarrow 1/2). Este producto purificado se
disolvió en 1,4-dioxano y se añadió ácido
metanosulfónico (0,34 ml) mientras se enfriaba, y la mezcla
resultante se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se
purificó por un método de recristalización en isopropanol, para
obtener el compuesto deseado (850 mg).
Punto de fusión: 158-160ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,71 (t, 3H, J = 6,7 Hz); 1,90 (s, 3H); 2,71 (s, 3H); 3,32-3,57 (m, 6H); 3,73-3,75 (m, 4H); 5,68 (s, 1H); 7,22-7,54 (m, 8H); 8,69 (s ancho, 2H); 11,16 (s ancho, 1H).
1) Se añadió hidruro sódico (25 mg, 60% en
aceite) a una solución en tetrahidrofurano (4 ml) del compuesto (118
mg, 93% de e.e.) obtenido en el Ejemplo de Referencia 26, bajo una
atmósfera de nitrógeno, y a continuación la mezcla resultante se
agitó a 40ºC durante 10 minutos. Se enfrió de nuevo con hielo y a
continuación se añadió cianomorfolina (0,084 ml), después de la cual
la temperatura se llevó de nuevo a la temperatura ambiente, y se
agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
de etilo y luego se neutralizó con una solución acuosa saturada de
cloruro amónico. Después de extraer con acetato de etilo, la capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico y luego se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano(acetato de etilo = 1/1
\rightarrow 1/4) para obtener el compuesto deseado (137 mg, 93% de
e.e.).
2) Se separó la
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-isoxazol-5-ilimino}morfolin-4-ilmetil)amina
(3 g) usando una columna preparativa ópticamente activa (CHIRALCEL
OD, una marca comercial registrada de DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,
LTD., de 2 cm de diámetro por 25 cm) para obtener el compuesto
deseado (1,5 g).
Condiciones de separación:
- Eluyente: hexano/etanol = 100/15
- Longitud de onda de observación: 254 nm
- Velocidad de flujo: 20 ml/min.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,45-3,60 (m, 4H); 3,70-3,80 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,25 (s, 1H); 5,37 (s ancho, 2H); 7,05-7,17 (m, 2H); 7,33-7,54 (m, 6H).
[\alpha]_{D}^{22} = -20,0º (c: 1,00,
CHCl_{3}).
1) El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 27.
2) La separación se realizó por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54 para obtener el compuesto
deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,45-3,55 (m, 4H); 3,65-3,75 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,25 (s, 1H); 5,38 (s ancho, 2H); 7,05-7,17 (m, 2H); 7,33-7,54 (m, 6H).
[\alpha]_{D}^{22} = +19,8ºC (c:
1,00, CHCl_{3}).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 29.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,47-3,51 (m, 4H); 3,71-3,75 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,25 (s, 1H); 5,37 (s ancho, 2H); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,37 (t, 1H, J = 8,1 Hz).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3454, 3360, 2971, 1629,
1578, 1548, 1444, 1277, 1124, 1110, 975, 872.
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 31.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,48 (t, 4H, J = 4,8 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 4,8 Hz); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,25 (s, 1H); 5,34 (s ancho, 2H); 7,10-7,51 (m, 8H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 28.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 3,48 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,94 (s, 2H); 5,24 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 7,34-7,58 (m, 9H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 23.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,67 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,48 (t, 4H, J = 4,3 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 4,3 Hz); 4,16 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,24 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 7,30-7,58 (m, 9H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 24.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,72 (s, 6H); 3,47 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 5,18 (s, 1H); 5,38 (s, 2H); 7,32-7,58 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (3,34 g) obtenido en el Ejemplo 49
se disolvió en 1,4-dioxano y se trató con ácido
clorhídrico 4 N para obtener el compuesto deseado (521 mg).
Punto de fusión: 127-128ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
- 1,68 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,48-3,54 (m, 2H); 3,54-3,62 (m, 2H); 3,63-3,70 (m, 4H); 4,27 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,98 (s, 1H); 7,12-7,24 (m, 2H); 7,31-7,52 (m, 6H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3223, 3121, 2934, 1684,
1644, 1616, 1582, 1532, 1484, 1418, 1353, 1267, 1137, 1108, 1064,
698.
MS (FD) [m/e]: 413 (M-HCl).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 66, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 50.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,47-3,58 (m, 2H); 3,70-3,83 (m, 2H); 4,13 (q, 1H, J = 7,0 Hz); 5,78 (s, 1H); 7,00-7,07 (m, 2H); 7,31-7,49 (m, 6H); 7,98 (s ancho, 1H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 66, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 44.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
- 1,69 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,43-3,48 (m, 6H); 3,86 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 3,90-4,10 (s ancho, 6H); 4,30 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 6,08 (s, 1H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,36-7,53 (m, 6H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 66, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 45.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
- 1,65 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,39 (s, 3H); 3,52 (t, 2H, J = 4,6 Hz); 3,62 (t, 2H, J = 4,6 Hz); 4,28 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,98 (s, 1H); 7,15-7,35 (m, 2H); 7,38-7,52 (m, 6H).
El compuesto (3,3 g) obtenido en el Ejemplo 35 se
disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y se añadió ácido clorhídrico
concentrado, después de lo cual la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo
presión reducida y se purificó por un método de recristalización en
tolueno, para obtener el compuesto deseado (1,4 g).
Punto de fusión: 159-167ºC
(descomp.).
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
- 1,73 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,71-3,76 (m, 2H); 3,82-3,86 (m, 2H); 4,39 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,53 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,18-7,27 (m, 2H); 7,35-7,52 (m, 6H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3452, 3192, 2939, 1807,
1707, 1616, 1526, 1485, 1450, 1417, 1147, 1051, 697.
MS (FD) [m/e]: 444 (M^{+}), 409
(M-HCl).
El compuesto (1,53 g) obtenido en el Ejemplo 51
se disolvió en 1,4-dioxano y se añadió ácido
metanosulfónico (0,27 ml) enfriando al mismo tiempo, después de lo
cual la solución se agitó durante 30 minutos. A continuación, se
purificó por un método de recristalización en
1,4-dioxano, para obtener el compuesto deseado (1,89
g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,71 (s, 6H); 2,71 (s, 3H); 3,45-3,52 (m, 4H); 3,71-3,78 (m, 4H); 5,51 (s, 1H); 7,07 (dd, 1H, J = 12,3, 1,8 Hz); 7,13 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz); 7,34-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H); 8,64 (s ancho, 2H); 11,10 (s ancho, 1H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 72, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 58.
^{1}H-NMR (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta ppm:
- 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,73 (s, 3H); 3,46-3,50 (m, 4H); 3,72-3,76 (m, 4H); 4,18 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,58 (s, 1H); 7,11-7,61 (m, 8H); 8,56 (s ancho, 2H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 72, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 60.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
- 2,69 (s, 3H); 3,60 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,77 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 4,02 (s, 2H); 5,92 (s, 1H); 7,32-7,45 (m, 5H); 7,56-7,60 (m, 4H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 72, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 61.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
- 1,68 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 2,69 (s, 3H); 3,57 (t, 4H, J = 4,3 Hz); 3,76 (t, 4H, J = 4,3 Hz); 4,23 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,91 (s, 1H); 7,29-7,44 (m, 5H); 7,57-7,60 (m, 4H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 72, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 62.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm:
- 1,75 (s, 6H); 2,68 (s, 3H); 3,58 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,76 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 5,83 (s, 1H); 7,32-7,45 (m, 5H); 7,56-7,60 (m, 4H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 66, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 54.
Punto de fusión: 134-136ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,45-3,65 (m, 4H); 3,70-3,80 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,69 (s, 1H); 7,03-7,11 (m, 2H); 7,33-7,52 (m, 6H); 8,45 (s ancho, 2H); 11,31 (s ancho, 1H).
[\alpha]_{D}^{22} = -16,0º (c: 1,00,
CHCl_{3}).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 66, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 55.
Punto de fusión: 134-136ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,64 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,45-3,60 (m, 4H); 3,60-3,80 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,69 (s, 1H); 7,02-7,12 (m, 2H); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,44 (s ancho, 2H).
[\alpha]_{D}^{22} = +14,4º (c: 1,00,
CHCl_{3}).
El compuesto deseado se obtuvo tratando el
compuesto obtenido en el Ejemplo 54 con ácido fosfórico.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,54 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,40-3,43 (m, 4H); 3,55-3,58 (m, 4H); 4,11 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,42 (s, 1H); 6,46 (s ancho, 2H); 7,21-7,26 (m, 2H); 7,38-7,53 (m, 6H).
IR (puro) [cm^{-1}]: 3381, 2973, 2361, 1682,
1618, 1552, 1484, 1456, 1411, 1274, 1113.
[\alpha]_{D}^{22} = -27,2º (c: 0,60,
MeOH).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 84, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 55.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- igual que en el Ejemplo 84.
IR (puro) [cm^{-1}]: igual que en el Ejemplo
84.
[\alpha]_{D}^{22} = +27,7º (c: 0,52,
MeOH).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 72, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 54.
Punto de fusión: 166-167ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,72 (s, 3H); 3,46-3,51 (m, 4H); 3,71-3,77 (m, 4H); 4,17 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 5,59 (s, 1H); 7,02-7,12 (m, 2H); 7,33-7,46 (m, 4H); 750-7,53 (m, 2H); 8,62 (br-s, 2H); 11,14 (s ancho, 1H).
IR (puro) [cm^{-1}]: 2974, 1668, 1634, 1548,
1484, 1446, 1270, 1194, 1117, 1043, 776, 699.
[\alpha]_{D}^{22} = -14,0º (c: 1,00,
CHCl_{3}).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 72, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 55.
Punto de fusión: 162-165ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 2,72 (s, 3H); 3,46-3,51 (m, 4H); 3,71-3,78 (m, 4H); 4,17 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,59 (s, 1H); 7,02-7,12 (m, 2H); 7,33-7,46 (m, 4H); 7,50-7,53 (m, 2H); 8,62 (s ancho, 2H); 11,13 (s ancho, 1H).
IR (puro) [cm^{-1}]: 2972, 1668, 1634, 1548,
1484, 1446, 1418, 1198, 1116, 1062, 1010, 768, 699.
[\alpha]_{D}^{22} = +12,0º (c: 0,80,
CHCl_{3}).
El compuesto deseado se obtuvo tratando el
compuesto obtenido en el Ejemplo 54 con ácido bencenosulfónico.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,50 (m, 4H); 3,66 (m, 4H); 4,26 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,98 (s, 1H); 7,25-7,59 (m, 13H).
IR (puro) [cm^{-1}]: 3135, 1679, 1630, 1552,
1484, 1445, 1418.
[\alpha]_{D}^{22} = -16,9º (c: 0,53,
MeOH).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 88, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 55.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- igual que en el Ejemplo 88.
IR (puro) [cm^{-1}]: igual que en el Ejemplo
88.
[\alpha]_{D}^{20} = +16,8º (c: 0,51,
MeOH).
El compuesto deseado se obtuvo tratando el
compuesto obtenido en el Ejemplo 54 con ácido sulfúrico.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,53 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,30-3,80 (m, 8H); 4,07 (q, 1H, J = 6,8 Hz); 5,72 (s, 1H); 6,97-7,05 (m, 2H); 7,28-7,44 (m, 6H); 7,95 (s ancho, 2H).
[\alpha]_{D}^{22} = -20,2º (c: 1,00,
THF).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 90, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 55.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,53 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,30-3,80 (m, 8H); 4,05-4,10 (m, 1H); 5,72 (s, 1H); 6,97-7,05 (m, 2H); 7,28-7,44 (m, 6H); 7,95 (s ancho, 1H).
[\alpha]_{D}^{22} = +20,2º (c: 1,00,
THF).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo tratando el
compuesto obtenido en el Ejemplo 54 con ácido
D-canforsulfónico.
Punto de fusión: 167-169ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 0,76 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,23-1,32 (m, 1H); 1,53-1,62 (m, 1H); 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 1,79 (d, 1H, J = 18,1 Hz); 1,82-1,88 (m, 1H); 1,96-2,00 (m, 1H); 2,21-2,18 (m, 1H); 2,35-2,47 (m, 1H); 2,76 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 3,26 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 3,48-3,52 (m, 4H); 3,73-3,76 (m, 4H); 4,17 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,63 (s, 1H); 7,03-7,53 (m, 8H); 8,35 (s ancho, 2H); 11,12 (s ancho, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 92, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 55.
Punto de fusión: 167-168ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 0,76 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,24-1,32 (m, 1H); 1,54-1,65 (m, 1H); 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,79 (d, 1H, J = 18,1 Hz); 1,82-1,91 (m, 1H); 1,96-2,00 (m, 1H); 2,21-2,30 (m, 1H); 2,35-2,47 (m, 1H); 2,75 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 3,26 (d, 1H, J = 14,7 Hz); 3,48-3,52 (m, 4H); 3,73-3,76 (m, 4H); 4,17 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,66 (s, 1H); 7,04-7,14 (m, 2H); 7,33-7,52 (m, 6H); 8,53 (s ancho, 2H); 11,11 (s ancho, 1H).
El compuesto deseado se obtuvo tratando el
compuesto obtenido en el Ejemplo 54 con ácido
3-bromo-(+)-canfor-10-sulfónico.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 0,97 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,47-1,54 (m, 1H); 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,85-2,10 (m, 1H); 2,23-2,26 (m, 1H); 2,65-2,69 (m, 1H); 2,83 (d, 1H, J = 14,8 Hz); 3,23-3,28 (m, 1H); 3,55-3,59 (m, 4H); 3,74-3,78 (m, 4H); 4,27 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,76-4,79 (m, 1H); 5,91 (s, 1H); 7,13-7,23 (m, 2H); 7,34-7,51 (m, 6H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 94, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 55.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 0,95 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,49-1,59 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J = 7,4 Hz); 1,80-2,15 (m, 2H); 2,21-2,24 (m, 1H); 2,62-2,66 (m, 1H); 2,83 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 3,23-3,28 (m, 1H); 3,53-3,60 (m, 4H); 3,73-3,77 (m, 4H); 4,21 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,62-4,65 (m, 1H); 5,79 (s, 1H); 7,06-7,17 (m, 2H); 7,30-7,49 (m, 6H).
El compuesto deseado se obtuvo tratando el
compuesto obtenido en el Ejemplo 54 con ácido
3-bromo-(+)-canfor-8-sulfónico.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 0,90 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,37-1,43 (m, 1H); 1,50-1,63 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,90-2,15 (m, 2H); 2,76 (d, 1H, J = 14,3); 2,94 (s, 1H); 3,15 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 3,40-3,52 (m, 4H); 3,72-3,77 (m, 4H); 4,17 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,50 (d, 1H, J = 4,7 Hz); 5,50 (s, 1H); 7,01-7,12 (m, 2H); 7,34-7,53 (m, 6H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 94, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 55.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 0,90 (s, 3H); 1,11 (s, 3H); 1,37-1,48 (m, 1H); 1,50-1,63 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,95-2,15 (m, 2H); 2,76 (d, 1H, J = 14,3 Hz); 2,94 (s, 1H); 3,15 (d, 1H, J = 14,5 Hz); 3,40-3,52 (m, 4H); 3,72-3,77 (m, 4H); 4,18 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,49 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 5,52 (s, 1H); 7,02-7,12 (m, 2H); 7,36-7,53 (m, 6H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 35.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 3,47-3,51 (m, 4H); 3,71-3,75 (m, 4H); 3,92 (s, 2H); 5,26 (s, 1H); 5,38 (s ancho, 2H); 7,04-7,14 (m, 2H); 7,33-7,47 (m, 4H); 7,50-7,55 (m, 2H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 72, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 99.
Punto de fusión: 71-74ºC
(descomp.).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 2,73 (s, 3H); 3,47-3,51 (m, 4H); 3,69-3,73 (m, 4H); 3,96 (s, 2H); 5,63 (s, 1H); 7,01-7,11 (m, 2H); 7,34-7,47 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H); 8,63 (s ancho, 2H); 11,2 (s ancho, 1H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 39.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,72 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,44 (t, 4H, J = 5,0 Hz); 3,69 (t, 4H, J = 5,0 Hz); 4,41 (q, 1H, 7,3 Hz); 5,23 (s, 1H); 5,28 (s ancho, 2H); 7,04-7,19 (m, 3H); 7,33 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,63 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 8,03 (s ancho, 1H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 41.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,73 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,44 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,64 (s, 3H); 3,70 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 4,34 (q, 1H, 7,3 Hz); 5,12 (s, 1H); 5,26 (s ancho, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,04-7,26 (m, 3H); 7,56 (d, 1H, J = 7,3 Hz).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 43.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,67 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,46 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,71 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 4,19 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,20 (s, 1H); 5,34 (s ancho, 2H); 6,71 (d, 1H, J = 2,3); 7,21-7,26 (m, 1H); 7,42 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,51 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,59 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 45.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,68 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,46 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,71 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 4,23 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,21 (s, 1H); 5,33 (s ancho, 2H); 6,72 (d, 1H, J = 2,3); 7,19 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz); 7,45-7,52 (m, 2H); 7,58 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54 y el Ejemplo 72, excepto por el
uso de
{3-[1-(5-aminoisoxazol-3-il)etil]fenil)fenil-metanona
(publicación de patente japonesa no examinada nº
63-152.368).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,72 (s, 3H); 3,45-3,51 (m, 4H); 3,72-3,76 (m, 4H); 4,22 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,57 (s, 1H); 7,40-7,51 (m, 4H); 7,57-7,65 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,77-7,79 (m, 2H); 8,61 (s ancho, 2H); 11,13 (s ancho, 1H).
Una mezcla de la forma libre del compuesto (2,20
g) obtenido en el Ejemplo 22,
4-morfolinacarbonitrilo (2,8 ml) y amida sódica
(0,44 g) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla
de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro
amónico y después se sometió a extracción con cloroformo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró
bajo presión reducida, después de lo cual el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener el
compuesto deseado (1,62 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,62 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,26-3,29 (m, 4H); 3,54-3,57 (m, 4H); 3,63-3,66 (m, 8H); 4,11 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 4,63 (s ancho, 2H); 5,01 (s, 1H); 7,05-7,17 (m, 2H); 7,33-7,54 (m, 6H).
El compuesto (1,66 g) obtenido en el Ejemplo 108
se disolvió en 1,4-dioxano (20 ml) y se añadió al
mismo una solución 4 N de cloruro de
hidrógeno/1,4-dioxano (1,00 ml), después de lo cual
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC para disolver el
precipitado y a continuación se dejó enfriar lentamente con
agitación. El precipitado blanco resultante se separó mediante
filtración para obtener el compuesto deseado (1,19 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,44-3,56 (m, 4H); 3,60-3,68 (m, 4H); 3,63-3,83 (m, 8H); 4,16 (q, 1H, J = 7,0 Hz); 5,52 (s, 1H); 7,03-7,15 (m, 4H); 7,35-7,55 (m, 6H).
Se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) a una
solución del compuesto (30,0 mg) obtenido en el Ejemplo 53 en
cloruro de metileno (1 ml), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. Después de la adición de una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, la mezcla se sometió a
extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó
sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, a continuación se
secó sobre sulfato sódico y después se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice para obtener el compuesto deseado (20 mg).
Punto de fusión: 167,5ºC (descomp.).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 3,51-3,55 (m, 4H); 3,74-3,78 (m, 4H); 5,42 (s ancho, 2H); 5,54 (s, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,84 (s, 1H); 7,26-7,59 (m, 8H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 47.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,76 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,48 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 4,34 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,24 (s, 1H); 5,33 (s ancho, 2H); 7,50-7,79 (m, 3H); 8,02-8,09 (m, 2H); 8,89 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 48.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,83 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,45 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,68 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 4,79 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,13 (s, 1H); 5,40 (s ancho, 2H); 7,56-7,72 (m, 2H); 7,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 8,14 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,52 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 50.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 3,28 (s, 6H); 3,47 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,71 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 5,32 (s, 1H); 5,36 (s ancho, 2H); 7,33-7,45 (m, 3H); 7,54-7,67 (m, 6H).
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo de Referencia 52.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 3,27 (s, 6H); 3,44 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 3,66 (s, 3H); 3,69 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 5,26 (s, 1H); 5,30 (s ancho, 2H); 6,87 (s, 1H); 7,06-7,28 (m, 3H); 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de Preparación
115
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,54 (s, 9H); 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,45 (s, 1H); 7,07-7,17 (m, 3H); 7,27-7,46 (m, 6H); 7,51-7,61 (m, 4H); 8,63 (s ancho, 1H); 10,10 (s ancho, 1H).
Ejemplo de Preparación
116
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,55 (s, 9H); 1,69 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,18 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,45 (s, 1H); 7,07-7,25 (m, 2H); 7,27-7,46 (m, 4H); 7,51-7,55 (m, 2H); 8,14-8,18 (m, 1H); 8,32-8,35 (m, 1H); 8,69-8,71 (m, 2H); 10,22 (s ancho, 1H).
Ejemplo de Preparación
117
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,43 (s, 9H); 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 2,68-2,74 (m, 4H); 3,84 (s ancho, 4H); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,28 (s, 1H); 6,81 (s ancho, 1H); 7,07-7,16 (m, 2H); 7,34-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de Preparación
118
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,46 (s, 9H); 1,68 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 2,60 (t, 4H, J = 6,2 Hz); 3,84 (t, 4H, J = 6,2 Hz); 4,18 (q, 1H, J = 7,0 Hz); 5,34 (s, 1H); 7,06 (s ancho, 1H); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,33-7,46 (m, 4H); 7,50-7,55 (m, 2H).
Ejemplo de Preparación
119
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,43 (s, 9H); 1,55 (m, 3H); 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 1,85-1,99 (m, 2H); 3,25-3,40 (m, 2H); 3,84-3,99 (m, 3H); 4,12 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,25 (s, 1H); 6,75 (s ancho, 1H); 7,07-7,16 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H).
Ejemplo de Preparación
120
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,51 (s, 9H); 1,66 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,79 (s, 1H); 6,20 (s ancho, 1H); 7,06-7,14 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H); 7,78 (s ancho, 1H); 9,89 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo de Preparación
121
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,51 (s, 9H); 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,78 (s, 3H); 4,19 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,87 (s, 1H); 7,08-7,17 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H); 7,70 (s ancho, 1H); 9,86 (s ancho, 1H).
Ejemplo de Preparación
122
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,49 (s, 9H); 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,26 (s, 6H); 2,49 (t, 2H, J = 6,2 Hz); 3,42-3,49 (m, 2H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,31 (s ancho, 1H); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H); 8,18 (s ancho, 1H); 8,48 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 48, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 115.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,18 (s, 1H); 5,48 (s ancho, 2H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,23-7,47 (m, 3H); 7,32-7,47 (m, 6H); 7,51-7,55 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 48, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 116.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,33 (s, 1H); 5,75 (s ancho, 2H); 7,04-7,11 (m, 2H); 7,13-7,26 (m, 1H); 7,31-7,45 (m, 5H); 7,49-7,52 (m, 2H); 7,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 8,28 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 8,46 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 48, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 117.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,62-2,66 (m, 4H); 3,80-3,85 (m, 4H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,24 (s, 1H); 5,35 (s ancho, 1H); 7,07-7,20 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 48, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 118.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,67 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,55 (t, 4H, J = 6,2 Hz); 3,83 (t, 4H, J = 6,2 Hz); 4,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,28 (s, 1H); 5,47 (s ancho, 2H); 7,07-7,18 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 48, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 119.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,50-1,64 (m, 3H); 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 1,81-1,94 (m, 2H); 3,18-3,28 (m, 2H); 3,81-3,96 (m, 3H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,22 (s, 1H); 5,34 (s ancho, 2H); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,33-7,45 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 48, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 120.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,12 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,34 (s, 1H); 5,59 (s ancho, 2H); 7,04-7,12 (m, 2H); 7,33-7,45 (m, 6H); 7,49-7,54 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 48, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 121.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 3,73 (s, 3H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,32 (s ancho, 2H); 5,41 (s, 1H); 7,06-7,15 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 48, excepto por el uso del compuesto
obtenido en el Ejemplo 122.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,29 (s, 6H); 2,50-2,55 (m, 2H); 3,26-3,32 (m, 2H); 4,14 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,19 (s, 1H); 5,98 (s ancho, 1H); 5,34 (s ancho, 1H); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,33-7,46 (m, 4H); 7,50-7,54 (m, 2H).
Ejemplo de Preparación
131
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 54, usando del compuesto obtenido en
el Ejemplo de Referencia 53.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,66 (s, 6H); 3,44-3,48 (m, 4H); 3,70-3,73 (m, 4H); 4,05 (s, 4H); 5,07 (s, 1H); 5,31 (s ancho, 2H); 7,20-7,35 (m, 6H); 7,47-7,58 (m, 3H).
El compuesto (8,8 mg) obtenido en el Ejemplo 131
se disolvió en solución acuosa de ácido acético al 90% (2 ml), y a
continuación se agitó durante 40 horas. La solución de reacción se
extrajo con acetato de etilo, y la solución extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
sódico y después se concentró bajo presión reducida. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener el compuesto deseado (8,3 mg).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,72 (s, 6H); 3,46-3,50 (m, 4H); 3,70-3,74 (m, 4H); 5,14 (s, 4H); 5,39 (s ancho, 2H); 7,35-7,61 (m, 6H); 7,76-7,84 (m, 3H).
Por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 54,
el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el
Ejemplo de Referencia 55.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,69 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,48 (t, 4H, J = 5,0 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 5,0 Hz); 4,18 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,23 (s, 1H); 5,36 (s ancho, 2H); 7,39-7,50 (m, 3H); 7,67 (m, 2H); 7,95 (dd, 2H, J = 8,3 Hz, 1,7 Hz); 8,64 (s, 1H).
Por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 54,
el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el
Ejemplo de Referencia 57.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,74 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,48 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 3,72 (t, 4H, J = 5,3 Hz); 4,34 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 5,20-5,45 (m, 3H); 7,32-7,57 (m, 6H); 7,80 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 2,3 Hz); 8,78 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
1
Se disolvió
3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il-tiourea
(publicación de patente japonesa no examinada nº
63-152368) (3,03 g) en
N,N-dimetilformamida (90 ml), y se añadió yoduro de
metilo (1,51 g) y carbonato potásico (0,86 g), y la mezcla
resultante se agitó a 40ºC durante 2 horas. Se añadió agua a la
mezcla de reacción, y después se extrajo con acetato de etilo, y la
solución extracto se lavó con agua y se secó. El disolvente se
eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener el compuesto deseado (2,67 g).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,67 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 2,44 (s, 3H); 4,17 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 5,50 (s, 1H); 5,92 (s ancho, 2H); 7,06-7,15 (m, 2H); 7,32-7,54 (m, 6H).
Ejemplo de Referencia
2
Se suspendió en tetrahidrofurano (80 ml) hidruro
sódico (4,22 g, 60% en aceite), y se añadió una solución en
tetrahidrofurano (100 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Referencia 1 (25,0 g), gota a gota, enfriando con hielo, después de
lo cual se hizo gotear lentamente una solución de azidoformiato de
terc-butilo ("Organic Synthesis" Coll. Vol. 5.,
John Wiley and Sons, Inc., Nueva York (1973), p 157) (15,1 g) en
tetrahidrofurano (50 ml) a lo largo de un periodo de65 minutos, y la
mezcla resultante se agitó, enfriando con hielo, durante 1 hora y
después a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la
mezcla de reacción y después se extrajo con dietil-éter, y la
solución extracto se lavó con agua y se secó. El disolvente se
eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener el compuesto deseado (21,1 g).
Punto de fusión 124-126ºC
(descomp.).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,49 (s, 9H); 1,68 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 2,37 (s, 3H); 4,18 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 5,63 (s, 1H); 7,06-7,15 (m, 2H); 7,35-7,53 (m, 6H); 8,93 (s ancho, 1H).
IR (KBr) [cm^{-1}]: 3382, 2980, 1750, 1588.
Ejemplo de Referencia
20
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió ácido
2-(2-fluorobifenil-4-il)propiónico
(15,0 g) en N,N-dimetil-formamida
(150 ml), y después se añadió hidruro sódico (6,14 g, 60% en
aceite), después de lo cual la mezcla resultante se agitó durante 1
hora. A continuación se añadió yodometano (9,5 ml) y la mezcla se
agitó durante 12 horas. Se añadió una pequeña cantidad de agua a la
mezcla de reacción, y la mezcla resultante se sometió después a
extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico y después se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante recristalización en hexano, para
obtener
2-(2-fluorobifenil-4-il)-2-metil-propionato
de metilo (14,2 g).
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) a hidruro
sódico (2,70 g, 60% en aceite), y a continuación se añadió gota a
gota una solución obtenida disolviendo el éster anterior (12,2 g) y
acetonitrilo (4,66 ml) en tetrahidrofurano (100 ml), calentando bajo
reflujo durante una hora. La mezcla resultante se agitó durante 8
horas, calentando bajo reflujo, y después se enfrió a temperatura
ambiente, y a continuación se añadió una pequeña cantidad de agua,
después de lo cual la mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego
se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico.
Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico y después se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante recristalización en
etanol, para obtener
4-(2-fluorobifenil-4-il)-4-metil-3-oxopentanitrilo
(6,27 g).
Esta cianocetona (9,98 g) se disolvió en etanol
(200 ml) y después se añadieron piridina (40 ml) e hidrocloruro de
hidroxilamina (2,47 g), después de lo cual la mezcla resultante se
agitó a 50ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró
baja presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y a
continuación se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante un método de
recristalización en etanol, para obtener el compuesto deseado (7,00
g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,69 (s, 6H); 4,37 (s ancho, 2H); 4,86 (s, 1H); 7,10-7,34 (m, 2H); 7,32-7,46 (m, 4H); 7,50-7,55 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió
2-(2-fluoro-bifenil-4-il)-2-hidroxipropionato
de etilo (publicación de patente japonesa no examinada nº
52-105.144) (15,0 g) en
N,N-dimetilformamida (300 ml), y después se añadió
hidruro sódico (4,16 g, 60% en aceite) enfriando con hielo, después
de lo cual la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. A
continuación se añadió yodoetano (10,4 ml) y la mezcla resultante se
agitó durante 12 horas. Se añadió una pequeña cantidad de agua y
etanol a la mezcla de reacción, y a continuación se eliminó el
disolvente por destilación azeotrópica usando tolueno. Al residuo se
añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se neutralizó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y después se sometió
a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico y después se concentró bajo presión reducida para
obtener
2-etoxi-2-(2-fluorobifenil-4-il)-propionato
de etilo.
A una mezcla de hidruro sódico (4,16 g, 60% en
aceite) y tetrahidrofurano (100 ml) se añadió gota a gota una
solución obtenida disolviendo el éster anterior y acetonitrilo (5,43
g) en tetrahidrofurano (200 ml), calentando a reflujo durante una
hora. Después de agitar, bajo calentamiento a reflujo, durante 4
horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió una
pequeña cantidad de etanol, después de los cual la mezcla se diluyó
con acetato de etilo y después se añadió una solución acuosa de
bicarbonato sódico. Después de la extracción con acetato de etilo,
la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró
bajo presión reducida para obtener
4-etoxi-4-(2-fluoro-bifenil-4-il)-3-oxopentanitrilo
que era un derivado de cianocetona.
Esta cianocetona se disolvió en etanol (300 ml) y
después se añadieron piridina (60 ml) e hidrocloruro de
hidroxilamina (5,42 g), después de lo cual la mezcla resultante se
agitó a 50ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró
baja presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y a
continuación se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1), para
obtener el compuesto deseado (11,3 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,86 (s, 3H); 3,35-3,60 (m, 2H); 4,39 (s ancho, 2H); 5,03 (s, 1H); 7,25-7,46 (m, 6H); 7,51-7,55 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la monometilación con
4-bifenilacetoacetato de etilo, se obtuvo el
compuesto deseado por el mismo procedimiento que se estableció en la
mitad del Ejemplo de Referencia 20.
^{1}H-NMR 300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,65 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,12 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,40 (s, 2H); 4,92 (s, 1H); 7,30-7,45 (m, 5H); 7,52-7,59 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo de Referencia
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la dimetilación con
4-bifenilacetoacetato de etilo, se obtuvo el
compuesto deseado por el mismo procedimiento que se estableció en la
segunda mitad del Ejemplo de Referencia 20.
^{1}H-NMR 300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,70 (s, 6H); 4,32 (s, 2H); 4,84 (s, 1H); 7,33-7,59 (m, 9H).
Ejemplo de Referencia
26
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota cianoacetato de terc-butilo (0,57 ml) a una
mezcla de tetrahidrofurano (5 ml) e hidruro sódico (160 mg, 60% en
aceite) con agitación y enfriando con hielo. La mezcla resultante se
agitó durante 10 minutos enfriando con hielo, y después se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos, y de nuevo se agitó a 0ºC.
Por otra parte, se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo
(0,26 ml) a una solución en tetrahidrofurano (20 ml) de ácido
(R)-2-(2-fluorobifenil-4-il)propiónico
(449 mg, 93% de e.e.) y N-metilmorfolina (0,22 ml) a
-15ºC, con agitación. Al cabo de 5 minutos, esta solución se añadió
gota a gota a la mezcla anterior. Al cabo de 20 minutos, esto se
vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la
mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró
bajo presión reducida. Al residuo viscoso así obtenido se le añadió
hidrocloruro de hidroxilamina (278 mg) y etanol (10 ml), y la mezcla
resultante se agitó durante 4 horas, con calentamiento a reflujo.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el etanol se eliminó por
destilación y se añadió al residuo una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, y la mezcla resultante se sometió a extracción
con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato
de etilo = 3/2), para obtener el compuesto deseado (226 mg, 93% de
e.e.).
^{1}H-NMR 300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,09 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,46 (s ancho, 2H); 4,91 (s, 1H); 7,05-7,18 (m, 2H); 7,31-7,47 (m, 4H); 7,50-7,76 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
27
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 26, excepto por el uso
de ácido
(S)-2-(2-fluorobifenil-4-il)propiónico.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,61 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,08 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 4,55 (s ancho, 2H); 4,89 (s, 1H); 7,05-7,17 (m, 2H); 7,31-7,44 (m, 4H); 7,50-7,76 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
28
Usando ácido
4-bifenilacetoacético, se obtuvo el compuesto
deseado por el mismo procedimiento establecido en la segunda mitad
del Ejemplo de Referencia 20.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 3,89 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 4,94 (s, 1H); 7,31-7,59 (m, 9H).
Ejemplo de Referencia
29
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron benceno
deuterado (56 ml) y agua (6 ml) a nitrito sódico (4,87 g) y la
mezcla resultante se agitó a 60ºC. A esta solución se añadió gota a
gota, con agitación durante 3 horas, una solución obtenida
disolviendo
2-(4-amino-3-fluorofenil)-2-metilmalonato
de dimetilo (publicación de patente japonesa no examinada nº
2-223.542) (10,0 g) y ácido acético glacial (4,24 g)
en benceno deuterado (19 ml). Después de agitar durante 2 horas, la
solución resultante se lavó con una solución acuosa de sulfato
sódico y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se
disolvió en una solución acuosa de ácido sulfúrico al 85% (17,7 ml)
y la solución resultante se sometió a extracción con
tolueno-hexano. Se lavó con una solución acuosa de
carbonato sódico 1 N y después con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, y a continuación se concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano/acetato de etilo = 13/1) para obtener
2-(2-fluoro-2',3',4',5',6'-pentadeuteriobifenil-4-il)-2-metilmalonato
de dietilo (5, 99 g).
Este éster (5,98 g) se disolvió en etanol (39 ml)
y después se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 50%
(3,42 ml) a -15ºC, después de lo cual la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió una pequeña
cantidad de agua a la mezcla de reacción y el pH de la solución se
ajustó en 8 con ácido clorhídrico 3 N, después de lo cual la mezcla
se sometió a extracción con cloroformo. La capa acuosa se ajustó a
pH 1 y después se sometió a extracción con acetato de etilo, después
de lo cual la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y después
se concentró bajo presión reducida. Se añadió ácido acético glacial
(4,24 g) al residuo, y la mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 17 horas. Se enfrió con hielo y después se añadió agua (12
ml), después de lo cual la mezcla resultante se filtró y el residuo
se lavó con ácido acético al 50% para obtener ácido
2-(2-fluoro-2',3',4',5',6'-pentadeuteriobifenil-4-il)propiónico
(3,84 g).
Este ácido carboxílico (3,84 g) se disolvió en
etanol (20 ml) y después se añadió tolueno (10 ml) y ácido sulfúrico
concentrado (50 mg), después de lo cual la mezcla resultante se
agitó a 60-80ºC durante 4 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo, después se neutralizó con
carbonato sódico y a continuación se sometió a extracción con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y
después se concentró bajo presión reducida para obtener
2-(2-fluoro-2',3',4',5',6'-pentadeuteriobifenil-4-il)etil)-propionato
de etilo (4,26 g).
Se añadió tetrahidrofurano (30 ml) a hidruro
sódico (1,11 g, 60% en aceite), y después se añadió a la solución
gota a gota, durante 40 minutos y calentando a reflujo, una solución
obtenida disolviendo el éster anterior (4,26 g) y acetonitrilo (1,14
g) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de agitar calentando a
reflujo durante 2 horas, la solución se enfrió a temperatura
ambiente y después se añadió isopropanol (15 ml), después de lo cual
la mezcla resultante se neutralizó con ácido clorhídrico 3 N
enfriando con hielo, y después se sometió a extracción con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y después
se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol
(20 ml) y después se añadieron piridina (7 ml) e hidrocloruro de
hidroxilamina (2,13 g), después de lo cual la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción
se concentró bajo presión reducida y después se añadió una pequeña
cantidad de agua, después de lo cual la mezcla resultante se sometió
a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico y después se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante un método de recristalización en
cloroformo, para obtener el compuesto deseado (3,24 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,11 (g, 1H, J = 7,1 Hz); 4,39 (s ancho, 2H); 4,94 (s, 1H); 7,06-7,19 (m, 2H); 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de Referencia
31
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de
metileno (100 ml) a cloruro de aluminio (20,1 g) y después se añadió
a todo ello, gota a gota y a temperatura ambiente, una solución
obtenida disolviendo 2-fluorobifenilo (20,0 g) y
cloruro de acetilo (10,7 ml) en cloruro de metileno (100 ml).
Después de agitar durante 4 horas, se añadió a la mezcla de reacción
una pequeña cantidad de agua, y después la mezcla se sometió a
extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante un método de recristalización en etanol, para
obtener
1-(2'-fluorobifenil-4-il)etanona
(17,53 g).
Esta cetona (17,53 g) se disolvió en morfolina
(130 ml) y después se añadió azufre (5,25 g), después de lo cual la
mezcla resultante se agitó calentando a reflujo durante 10 horas. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se añadió
ácido clorhídrico 1 N (50 ml), después de los cual la mezcla
resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante un método de
recristalización en etanol, para obtener
2-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-morfolin-4-iletanotiona
(21,69 g).
Este compuesto se disolvió en etanol (200 ml) y
después se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 15% (50
ml), después de lo cual la mezcla resultante se agitó calentando a
reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
el disolvente se concentró bajo presión reducida y se añadió ácido
clorhídrico diluido, después de lo cual la mezcla resultante se
sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato sódico y después se concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó mediante un método de recristalización en
etanol, para obtener ácido
(2'-fluorobifenil-4-il)acético
(13,46 g).
Se disolvió diisopropilamina (16,4 ml) en
tetrahidrofurano (100 ml) y después se añadió una solución en hexano
(30,3 ml, 1,66 M) de n-butil-litio
enfriando con hielo, después de lo cual la mezcla resultante se
agitó durante 15 minutos. A continuación, se añadió a todo ello, y
enfriando con hielo, una solución obtenida disolviendo el anterior
ácido carboxílico (13,44 g) en tetrahidrofurano (100 ml), y a
continuación se añadió hexametilfósforo triamida (40 ml), después de
lo cual la mezcla resultante se agitó enfriando con hielo durante
una hora. Además, se añadió yodometano (3,63 ml) y la mezcla
resultante se agitó durante 3 horas. A la mezcla de reacción se
añadió ácido clorhídrico al 10% (500 ml) y después la solución se
sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, después se secó
sobre sulfato sódico y después se concentró bajo presión reducida,
para obtener ácido
2-(2'-fluorobifenil-4-il)propiónico
(16,64 g).
Este ácido carboxílico se disolvió en etanol (100
ml) y se añadió a la solución ácido sulfúrico concentrado (2 ml),
después de lo cual la solución se agitó calentando a reflujo durante
4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se
neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y
a continuación se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1) para
obtener
2-(2'-fluorobifenil-4-il)propionato
de etilo (9,26 g).
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) a hidruro
sódico (2,12 g, 60% en aceite), y a todo ello se añadió gota a gota
calentando a reflujo a lo largo de una hora una solución obtenida
disolviendo el éster anterior (9,62 g) y acetonitrilo (3,67 ml) en
tetrahidrofurano (100 ml). Después de calentar a reflujo durante 5
horas, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y
después se añadió una pequeña cantidad de agua, después de lo cual
la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se añadió una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de extraer
con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato
de etilo = 3/1), para obtener
4-(2'-fluorobifenil-4-il)-3-oxopentanitrilo
(7,33 g).
Esta cianocetona se disolvió en etanol (120 ml) y
después se añadieron piridina (20 ml) e hidrocloruro de
hidroxilamina (2,86 mg), después de lo cual la mezcla resultante se
agitó a 60ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró
bajo presión reducida, después se diluyó con acetato de etilo y a
continuación se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato
sódico, después de lo cual la mezcla se sometió a extracción con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y
después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato
de etilo = 4/1) para obtener el compuesto deseado (6,31 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,65 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 4,12 (q, 1H, J =7,1 Hz); 4,36 (s ancho, 2H); 4,92 (s, 1H); 7,10-7,53 (m, 8H).
Ejemplo de Referencia
35
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 26, excepto por el uso
de ácido
(2-fluorobifenil-4-il)acético.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 3,88 (s, 2H); 4,97 (s, 1H); 7,04-7,14 (m, 2H); 7,33-7,47 (m, 4H); 7,51-7,55 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
39
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que se estableció en la segunda mitad del Ejemplo de
Referencia 20, excepto por el uso de
2-(1H-indol-3-il)-propionato
de etilo (M. Julia et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 2291
(1966)].
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,70 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,25 (s ancho, 2H); 4,37 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,87 (s, 1H); 7,05-7,21 (m, 3H); 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 8,04 (s ancho, 1H).
Ejemplo de Referencia
40
Una mezcla de
1-metil-2-(2'-carboximetoxivinil)indol
[F. E. Ziegler et al., J. Am. Chem. Soc., 95, 7146
(1973)] (335 mg), paladio al 10% sobre carbón activo (50 mg) y
tetrahidrofurano (4 ml) se sometió a hidrogenación a temperatura
ambiente durante 30 minutos. la mezcla de reacción se filtró para
eliminar el catalizador, y a continuación se concentró bajo presión
reducida, después de lo cual el resido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto
deseado (168 mg).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,65 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,69 (s, 3H);3,72 (s, 3H); 3,97 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 6,43 (s, 1H); 7,05-7,31 (m, 3H); 7,57 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de Referencia
41
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que se estableció en la segunda mitad del Ejemplo de
Referencia 20, excepto por el uso del compuesto obtenido en el
Ejemplo de Referencia 40.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,72 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,64 (s, 3H); 4,30-4,33 (m, 3H); 4,81 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 7,05-7,28 (m, 3H); 7,57 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de Referencia
42
A una solución de
5-benzofuranocarbonitrilo (publicación de patente
japonesa no examinada nº 9-124.631) (1,30 g) en
tetrahidrofurano (5 ml) se añadió solución 0,87 M de bromuro de
metil magnesio-tetrahidrofurano (21 ml), y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 4 horas bajo atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se acidificó con ácido sulfúrico
concentrado y se añadió agua a todo ello, después de lo cual la
mezcla resultante se sometió a extracción con dietil-éter. La
solución extracto se lavó con agua, se secó y después se destiló
bajo presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se
purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
1-benzofurano-5-iletanona
(1,21 g).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 2,67 (s, 3H); 6,86 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,70 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,97 (dd, 1H, J = 8,9, 1,7 Hz); 8,26 (d, 1H, J = 1,7 Hz).
Una mezcla de
1-benzofuran-5-iletanona
(850 mg), cianuro de trimetilsililo (0,85 ml), yoduro de zinc (34
mg) y cloroformo (21 ml) se calentó a reflujo durante 3,5 horas bajo
atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó por destilación
bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto
ciano deseado (1,21 g).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 0,18 (s, 9H); 1,91 (s, 3H); 6,80 (m, 1H); 7,45-7,54 (m, 2H); 7,67 (d, 1H), J = 2,0 Hz); 7,81 (s, 1H).
A una solución de este compuesto ciano (1,21 g)
en ácido acético (10 ml) se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato,
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos, después de lo cual se añadió ácido clorhídrico concentrado
(20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción se calentó más y se agitó a 100ºC
durante 2,5 horas, y se añadió agua, después de lo cual la mezcla
resultante se sometió a extracción con dietil-éter. la solución de
extracción se lavó con agua y se secó. El disolvente se eliminó
mediante destilación bajo presión reducida y al residuo se añadió
etanol (4 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0,05 ml), después de lo
cual la mezcla resultante se calentó y se agitó a 80ºC durante 2,5
horas. El disolvente se eliminó mediante destilación bajo presión
reducida y se añadió agua al residuo, después de lo cual la mezcla
resultante se sometió a extracción con dietil-éter. La solución
extracto se lavó con agua y se secó. El disolvente se eliminó
mediante destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el
compuesto deseado (601 mg).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,20 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,54 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,80 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,05-4,19 (m, 2H); 6,74 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,24 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,54 (s, 1H); 7,61 (d, 1H), J = 2,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
43
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que se estableció en la segunda mitad del Ejemplo de
Referencia 20, excepto por el uso del compuesto obtenido en el
Ejemplo de Referencia 42.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,17 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,32 (s ancho, 2H); 7,22 (dd, 1H, J = 8,6, 1,7 Hz); 7,43 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,51 (d, 1H, J = 1,7); 7,60 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
44
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 42.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,21 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,82 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,06-4,18 (m, 2H); 6,74 (d, 1H, J = 2,3); 7,20 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,47 (s, 1H); 7,53 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
45
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que se estableció en la segunda mitad del Ejemplo de
Referencia 20, excepto por el uso del compuesto obtenido en el
Ejemplo de Referencia 44.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,66 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,19 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,32 (s ancho, 2H); 4,87 (s, 1H); 6,73 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,44 (s, 1H); 7,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,59 (d, 1H, J = 2,3 Hz.
Ejemplo de Referencia
46
Como método distinto para producir el compuesto
del Ejemplo de Referencia 27, se llevó a cabo el siguiente
procedimiento: Bajo una atmósfera de nitrógeno, se calentó a 68ºC
una mezcla de tetrahidrofurano (73 ml) y amida de litio (1,61 g), y
se añadió cianoacetato de terc-butilo (11,1 g) gota
a gota. A continuación se concentró la solución hasta que la
cantidad del contenido se quedó en 30 g, al tiempo que se burbujeaba
nitrógeno en la mezcla, y después se enfrió a temperatura ambiente.
Se añadió a todo ello tetrahidrofurano para ajustar la cantidad del
contenido en 50 g, y después la mezcla resultante se enfrió a -10ºC.
En un recipiente de reacción distinto, bajo atmósfera de nitrógeno,
se añadieron gota a gota ácido
(S)-2-(2-fluorobifenil-4-il)propiónico
(10,1 g, 99% de e.e.) y una solución en tetrahidrofurano (27 ml) de
N-metilmorfolina (5,2 ml), a una solución en
tetrahidrofurano (27 ml) de cloroformiato de isobutilo (5,57 g) a
-10ºC. Al cabo de 10 minutos, esta solución se añadió gota a gota a
la mezcla anterior y, al cabo de una hora, se añadió agua (202 ml),
después de lo cual la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Los cristales precipitados se separaron
mediante filtración y se secaron bajo presión reducida para obtener
la sal de litio deseada (13,4 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,31 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 1,38 (s, 9H); 4,21 (q, 1H, J = 6,8 Hz); 7,15-7,22 (m, 2H); 7,35-7,52 (m, 6H).
Se disolvió Na_{2}HPO_{4} (826 ml) en agua
(11,6 g) y la solución resultante se ajustó a pH 8,0 con ácido
fosfórico 1 N, después de lo cual se añadió a todo ello hidrocloruro
de hidroxilamina (78,1 g). A la mezcla resultante se añadió gota a
gota una solución de las sal de litio (1,40 g) obtenida
anteriormente en isopropanol (11,7 ml), a 80ºC, y la mezcla
resultante se agitó durante una hora, después de lo cual la
temperatura volvió a la temperatura ambiente y se añadió agua (27
ml) a la mezcla, para cristalizar el compuesto deseado. Los
cristales se separaron mediante filtración y se secaron bajo presión
reducida para obtener la amina deseada (875 mg, 98% de e.e.).
Ejemplo de Referencia
47
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que se estableció en la segunda mitad del Ejemplo de
Referencia 20, excepto por el uso del éster metílico del ácido
2-quinolein-3-ilpropiónico
[T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509 (1997)].
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,71 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,27 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,61 (s ancho, 2H); 4,87 (s, 1H); 7,49-7,79 (m, 3H); 8,01-8,09 (m, 2H); 8,84 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que se estableció en la segunda mitad del Ejemplo de
Referencia 20, excepto por el uso del éster metílico del ácido
2-isoquinolein-4-ilpropiónico
[T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509 (1997)].
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,81 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,52 (s ancho, 2H); 4,71-4,78 (m, 2H); 7,57-7,74 (m, 2H); 7,98 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 8,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 8,50 (s, 1H): 9,16 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia
49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster metílico de ácido
bifenil-4-il-oxoacético
(A. T. Jeffries, et al., J. Org. Chem., 46, 1885 (1981)) (10
g), ortoformiato de trietilo (43 ml), metanol (60 ml) y ácido
sulfúrico concentrado (3 ml) se calentó a reflujo durante 8,5 horas
bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se vertió en una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla
resultante se sometió a extracción con dietil-éter. La capa orgánica
se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, después
se secó sobre sulfato sódico y a continuación se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (10,5 g).
^{1}H-NMR 270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 3,31 (s, 6H); 3,75 (s, 3H); 7,35-7,47 (m, 3H), 7,58-7,69 (m, 6H).
Ejemplo de Referencia
50
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que se estableció en la segunda mitad del Ejemplo de
Referencia 20, excepto por el uso del compuesto obtenido en el
Ejemplo de Referencia 49.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 3,27 (s, 6H); 4,38 (s ancho, 2H); 5,02 (s, 1H); 7,31-7,46 (m, 3H); 7,56-7,67 (m, 6H).
\newpage
Ejemplo de Referencia
51
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 49, excepto por el uso
del éster metílico del ácido
(1-metil-1H-indol-2-il)-oxoacético
[F. E. Ziegler et al., J. Amer. Chem. Soc., 95, 7146
(1973)].
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 3,32 (s, 6H); 3,77 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,85 (s, 1H); 7,10-7,35 (m, 3H); 7,63 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de Referencia
52
El compuesto deseado se obtuvo por el mismo
procedimiento que se estableció en la segunda mitad del Ejemplo de
Referencia 20, excepto por el uso del compuesto obtenido en el
Ejemplo de Referencia 51.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 3,27 (s, 6H); 3,68 (s, 3H); 4,38 (s ancho, 2H); 4,92 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,08-7,31 (m, 3H); 7,63 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de Referencia
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió cetoprofeno (10 g) en
N,N-dimetilformamida (50 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno. A la solución se añadió hidruro sódico (3,95 g, 69% en
aceite), seguido por agitación. Treinta minutos después de la
agitación, se añadió yoduro de metilo (6,1 ml) y a continuación se
agitó durante 10 horas. A la solución de reacción se añadió hielo
fundente y una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
sódico, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La
solución extracto se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y después se concentró
bajo presión reducida para obtener el residuo (12,78 g).
La parte del residuo se disolvió en benceno (100
ml) y después se añadió a la solución resultante etilenglicol (10
ml) y ácido p-toluenosulfónico (10 g), seguido por
deshidratación a reflujo durante 200 horas. A la solución resultante
se añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico,
seguido por extracción con acetato de etilo. La solución extracto se
lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato sódico y después se concentró bajo presión reducida
para obtener el residuo (9,30 g).
La parte (1,0 g) del residuo se disolvió en
metanol (10 ml), y a la solución resultante se añadió solución
acuosa de hidróxido potásico al 10% (10 ml), seguido por agitación
durante 10 horas. La solución de reacción se concentró para eliminar
el metanol por destilación. Al producto resultante se añadió ácido
clorhídrico 2 N, seguido por extracción con acetato de etilo. La
solución extracto se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y después se concentró
bajo presión reducida para obtener el residuo (0,56 g).
Por otra parte, se añadió tetrahidrofurano (10
ml) a hidruro sódico (220 mg, 60% oleoso), y después se añadió gota
a gota cianoacetato de terc-butilo (0,76 ml),
enfriando con hielo y bajo atmósfera de nitrógeno. Después, la
mezcla resultante se agitó enfriando con hielo, para obtener la sal
sódica del cianoacetato de terc-butilo.
Por otra parte, se añadió gota a gota una
solución del residuo (0,56 g) obtenido anteriormente y
N-metilmorforina (0,24 ml) en tetrahidrofurano (5
ml), a una solución de cloroformiato de isopropilo (0,26 ml) en
tetrahidrofurano (5 ml), agitando a -15ºC. Treinta minutos después
de la agitación, se añadió a la solución resultante gota a gota la
sal sódica de cianoacetato de terc-butilo obtenida
anteriormente. Una hora después, se añadió a la mezcla resultante
una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico, seguido
por extracción con acetato de etilo. La solución extracto se secó
sobre sulfato sódico y después se concentró bajo presión reducida
para obtener el residuo viscoso.
Al residuo se añadió hidrocloruro de
hidroxilamina (500 mg), etanol (16 ml) y piridina (4 ml), seguido
por agitación durante 4 horas a 50ºC. Después de haberse enfriado la
solución de reacción a temperatura ambiente, el etanol se eliminó
por destilación para obtener el residuo. Al residuo se añadió una
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico, seguido por
extracción con acetato de etilo. La solución extracto se secó sobre
sulfato sódico y después se concentró bajo presión reducida para
obtener el residuo.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (37,9
mg).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,66 (s, 6H); 4,05 (s, 4H); 4,25 (s ancho, 2H); 4,73 (s, 1H); 7,21-7,60 (m, 9H).
Ejemplo de Referencia
54
El compuesto deseado se obtuvo a partir de
5-bromo-2-fenilpiridina
(J. W. Tilley et al., J. Org. Chem. 53.386 (1988)) por el
método conocido descrito en T. Sakamoto et al., Heterocycles,
36, 2509 (1993).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,57 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,80 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 7,41-7,50 (m, 3H); 7,71-7,72 (m, 2H); 7,97 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 8,61 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 54 por el mismo
procedimiento que se describe en la segunda mitad del Ejemplo de
Referencia 20.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,67 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,14 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,43 (s ancho, 2H); 4,91 (s, 1H); 7,40-7,49 (m, 3H); 7,70 (m, 2H); 7,96 (dd, 2H, J = 8,3, 1,7 Hz); 8,63 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia
56
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo a partir de
2-bromo-5-fenilpiridina
(M. G. Knize et al., Heterocycles, 24, 1815 (1986)) por el
método conocido descrito en T. Sakamoto et al., Heterocycles,
36, 2509 (1993).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,61 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 3,72 (s, 3H); 4,01 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 7,34-7,59 (m, 6H); 7,85 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz); 8,78 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se obtuvo a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 56 por el mismo
procedimiento que se describe en la segunda mitad del Ejemplo de
Referencia 20.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm:
- 1,71 (d, 3H, J = 7,3 Hz); 4,30 (q, 1H, J = 7,3 Hz); 4,39 (s ancho, 2H); 5,08 (s, 1H); 7,32-7,57 (m, 6H); 7,81 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz); 8,79 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
Ejemplo de Ensayo
1
Ratas SD macho se usaron como sujetos de ensayo.
Se inyectaron por vía subcutánea microorganismos Mycobacterium
butyricum muertos por calor, suspendidos en parafina líquida en
una concentración de 0,5%, en la pata trasera derecha de cada rata.
Al cabo de 17 días se seleccionaron aquellos animales que mostraban
la aparición clara de inflamación secundaria también en la pata
trasera izquierda, y cada uno de los compuestos de la presente
invención, suspendidos en una solución al 0,5% de metilcelulosa fue
administrado oralmente a estos animales durante 5 días consecutivos.
El volumen de cada pata trasera al terminar la administración fue
comparado con el volumen al iniciarse la administración, y el efecto
inhibidor de la hinchazón fue evaluado por la diferencia entre
ambos. Los resultados se muestran en la Tabla 1, en la Tabla 2 y en
la Tabla 3.
| Compuesto administrado | Dosis oral (mg/kg) | Número de animales | Aumento de volumen del edema (ml) | |
| Pata inyectada | Pata no inyectada | |||
| Testigo | - | 8 | 0,29 | 0,39 |
| Compuesto del Ejemplo 19 | 25 | 8 | -1,05 | -0,55 |
| Compuesto del Ejemplo 20 | 25 | 9 | -0,63 | -0,40 |
| Indometacina | 0,5 | 9 | -1,19 | -0,77 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto administrado | Dosis oral (mg/kg) | Número de animales | Aumento de volumen del edema (ml) | |
| Pata inyectada | Pata no inyectada | |||
| Testigo | - | 9 | 0,86 | 0,33 |
| Compuesto del Ejemplo 17 | 25 | 9 | -0,01 | -0,24 |
| Compuesto del Ejemplo 18 | 25 | 9 | -0,48 | -0,49 |
| Indometacina | 0,5 | 9 | -1,51 | -1,05 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto administrado | Dosis oral (mg/kg) | Número de animales | Aumento de volumen del edema (ml) | |
| Pata inyectada | Pata no inyectada | |||
| Testigo | - | 10 | 0,01 | 0,00 |
| Compuesto del Ejemplo 87 | 25 | 10 | -0,35 | -0,24 |
| Indometacina | 0,5 | 10 | -0,45 | -0,40 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
2
Se usaron como sujetos de ensayo ratones BALB/c
machos. Una suspensión preparada suspendiendo glóbulos rojos de
oveja en solución salina fisiológica a una concentración de 20% fue
inyectada por vía intravenosa en la cola de cada ratón, y al cabo de
24 días se repitió este procedimiento para inmunizar al animal. Al
cabo de otros cinco días, una suspensión de glóbulos rojos de oveja
al 100% se inyectó por vía subcutánea en la pata trasera deracha de
cada ratón para provocar una alergia de tipo III y, 3 horas después
de la inyección, se midió el espesor de las patas traseras derecha e
izquierda. La eficacia de los fármacos se evaluó tomando la
diferencia entre el espesor de las patas traseras derecha e
izquierda como volumen del edema. Cada compuesto de la presente
invención se suspendió en una solución al 0,5% de emetilcelulosa y
se administró por vía oral 24 horas antes y 1 hora después de la
inducción de la reacción inflamatoria. La Tabla 4 muestra la tasa de
inhibición del edema calculado comparando el volumen del edema de un
grupo al que se había administrado el compuesto con el de un grupo
testigo.
| Compuesto administrado | Dosis oral (mg/kg) | Número de animales | Tasa de inhibición del edema (%) |
| Compuesto del Ejemplo 17 | 10 | 13 | 13,6 |
| Compuesto del Ejemplo 17 | 50 | 13 | 18,4 |
| Levamisol | 50 | 13 | 18,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
3
Se evaluó el efecto médico de un compuesto usando
la encefalomielitis alérgica experimental en ratones, que es uno de
los modelos animales de esclerosis múltiple. Se provocó la
encefalomielitis alérgica experimental de acuerdo con el método
descrito por Bell et al. (J. Immunology, 150:
4085-4092, 1993). De forma resumida, se inyectaron
por vía subcutánea 200 \mug de una proteína básica de mielina
(preparada a partir de cerebro de conejo, sigma) mezclada con
coadyuvante completo de Freund, en el muslo de un ratón F1 hembra
(PL x SJL) de 8 semanas de edad (Jackson Laboratories, Bar Harbor,
ME). El día de la sensibilización y 2 días después, se inyectaron
por vía intraperitoneal 20 ng de toxina tosferínica (List Biological
Laboratories, Campbell, CA). El grado de gravedad de los síntomas se
indica por la puntuación de acuerdo con los siguientes
criterios:
- 1:
- parálisis de la cola
- 2:
- ligera debilidad del miembro posterior
- 3:
- parálisis del miembro posterior y/o ligera debilidad del miembro anterior
- 4:
- parálisis completa del miembro posterior y/o debilidad entre moderada y grave del miembro anterior
- 5:
- tetraplejia o moribundo
- 6:
- muerte.
El compuesto de esta invención se suspendió en
una solución al 0,5% de metilcelulosa y se administró por vía oral
en una proporción de 0,1 ml/10 g por kg de peso corporal. Al grupo
testigo se le administró por vía oral solamente una solución al 0,5%
de metilcelulosa. La administración se inició a partir del día de la
sensibilización y se efectuó una vez al día sucesivamente durante 42
días.
Los resultados obtenidos se muestran en la Fig.
1. En los ratones del grupo testigo, se provocaron encefalomielitis
alérgicas experimentales graves, y todos lo animales (10 ratones)
murieron a causa de la neuroparálisis durante el período de ensayo.
Por otra parte, en los ratones tratados con el compuesto del Ejemplo
22 (50 mg/kg), también se produjeron encefalomielitis alérgicas
experimentales, aunque los síntomas eran suaves, y 3 de los 10
ratones murie-
ron.
ron.
Como se describió anteriormente, los derivados de
isoxazol, y similares, de la presente invención son notablemente
eficaces en sistemas de ensayo que incluyen modelos animales de
inflamación crónica (p.ej. artritis inducida por coadyuvantes en
ratas, etc.), modelos animales de trastornos inmunitarios (p.ej.
reacción alérgica de tipo III en ratas, etc.), ratones con
encefalomielitis alérgica experimental (p.ej. esclerosis múltiple,
etc.), etc. Por tanto, los derivados de isoxazol y similares de la
presente invención pueden ser claramente efectivos contra la
inflamación crónica y además actuar sobre trastornos inmunitarios
responsables de la inflamación crónica Así, los derivados de
isoxazol, y similares, de la presente invención son eficaces también
contra enfermedades autoinmunitarias tales como la artritis
reumatoide y enfermedades inflamatorias.
Ejemplo de Preparación
1
Pueden producirse comprimidos mezclando todos los
ingredientes y, si es necesario, después de someter la mezcla a
granulación, prensándolos en forma de comprimidos.
\newpage
| Cantidad (mg/comprimido) | ||
| Compuesto del Ejemplo 85 | 20 | |
| Lactosa | 70 | |
| Almidón de maíz | 17 | |
| Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución | 8 | |
| Hidroxipropilcelulosa | 4 | |
| Estearato de magnesio | 1 | |
| Total | \; 120 mg |
Ejemplo de Preparación
2
Pueden producirse comprimidos mezclando todos los
ingredientes y, si es necesario, después de someter la mezcla a
granulación, prensándolos en forma de comprimidos.
| Cantidad (mg/comprimido) | ||
| Compuesto del Ejemplo 43 | 20 | |
| D-manitol | 60 | |
| Fosfato cálcico dibásico | 17 | |
| Carmelosa de calcio | 8 | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 4 | |
| Talco | 3 | |
| Total | \; 120 mg |
Ejemplo de Preparación
3
Pueden producirse cápsulas mezclando todos los
ingredientes y, si es necesario, después de granular la mezcla,
rellenando una cápsula con dichos ingredientes.
| Cantidad (mg/cápsula) | ||
| Compuesto del Ejemplo 69 | 20 | |
| Lactosa | 150 | |
| Almidón de maíz | 40 | |
| Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución | 8 | |
| Estearato de magnesio | 2 | |
| Total | \; \; \; \; 220 mg |
Ejemplo de Preparación
4
Pueden producirse cápsulas mezclando todos los
ingredientes y, si es necesario, después de someter la mezcla a
granulación, rellenando una cápsula con dichos ingredientes.
| Cantidad (mg/cápsula) | ||
| Compuesto del Ejemplo 72 | 20,0 | |
| D-manitol | 123,5 | |
| Carmelosa de calcio | 5,0 | |
| Estearato de magnesio | 1,5 | |
| Total | \; \; \; 150,0 mg |
\newpage
Ejemplo de Preparación
5
Se produjo polvo mezclando todos los ingredientes
y, si es necesario, granulando la mezcla.
| Cantidad (mg/1 g) | ||
| Compuesto del Ejemplo 74 | 40 | |
| Lactosa | 750 | |
| Almidón de maíz | 200 | |
| Estearato de magnesio | 10 | |
| Total | \; \; \; 1.000 mg |
Ejemplo de Preparación
6
Puede producirse polvo mezclando todos los
ingredientes y, si es necesario, granulando la mezcla.
| Cantidad (mg/1 g) | ||
| Compuesto del Ejemplo 107 | 40 | |
| D-Manitol | 700 | |
| Almidón de maíz | 200 | |
| Estearato de magnesio | 10 | |
| Total | \; \; \; 1.000 mg |
Los derivados de isoxazol y las sales de los
mismos aceptables farmacéuticamente de la presente invención son
útiles como fármacos terapéuticos o profilácticos para enfermedades
autoinmunitarias [p.ej. artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, escleroderma sistémico, síndrome de Sjögren, enfermedad
de Hashimoto, miastenia gravis, de enfermedad de Basedow, enfermedad
de Addison, diabetes juvenil (diabetes de tipo I), hemodiscrasias
autoinmunitarias (p.ej. anemia hipoplásica, anemia hemolítica, y
trombocitopenia idiopática, etc.), colitis ulcerosa, hepatitis
crónica activa, nefritis glomerular, fibrosis pulmonar intersticial,
esclerosis múltiple, etc.] y enfermedades inflamatorias (p.ej.
osteoartritis, gota, dermatitis atópica, psoriasis, etc.).
Claims (9)
1. Un derivado de isoxazol o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente, de fórmula
en la que G^{1} es
bifenil-4-ilo,
3-benzoilfenilo, 4-benzoilfenilo,
1H-indol-2-ilo,
1H-indol-3-ilo,
1-metil-1H-indol-2-ilo,
1-benzofuran-5-ilo,
1-benzofuran-6-ilo,
quinoleílo, isoquinoleílo, fenilpiridilo, fenilpirimidinilo,
fenilpiridazinilo o fenipirazinilo, cada uno de los cuales puede
estar sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un átomo de
flúor, un átomo de cloro y un átomo de
bromo;
R^{23} y R^{24} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, metoxi o etoxi, o, cuando se toman
juntos, forman un grupo metileno; y
=C(NR^{25}R^{26})NR^{27}R^{28} es como se
define en los siguientes apartados (1), (2) o (3):
(1) R^{25} y R^{26} son como se define en los
siguientes apartados (a) o (b) y R^{27} y R^{28} son como se
define en los siguientes apartados (c) o (d):
- (a)
- son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; -(CH_{2})_{n}-COCH_{3}; -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{32}; -(CH_{2})_{n}-CONR^{33}R^{34}; -(CH_{2})_{m}-OR^{35}; -(CH_{2})_{m}-NR^{37}R^{38}; un grupo fenilo; un grupo piridilo; un grupo pirimidinilo; un grupo piridazinilo; un grupo pirazinilo; un grupo tetrazolilo; un grupo bencilo; un grupo piridilmetilo; un grupo piridimidinilmetilo; un grupo piridazinilmetilo; un grupo pirazinilmetilo; un grupo tetrazolilmetilo; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} o -NR^{39}R^{40}, en donde R^{32} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}; R^{33} y R^{34} son independientemente cada uno de ellos hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; R^{35} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o -(CH_{2})_{m}OR^{36}, en donde R^{36} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, R^{37} y R^{38} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, o cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno son pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina, o N-metilpiperazina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo; R^{39} y R^{40} son cada uno de ellos independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, fenilo o piridilo; n es de 1 a 3 y m es 2 ó 3;
- (b)
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina, tiamorfolina y piperazina, en donde dicho grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y un grupo oxo;
- (c)
- cada uno de ellos independientemente representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; -(CH_{2})_{n}-COCH_{3}; -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{32}; -(CH_{2})_{n}-CONR^{33}R^{34}; -CH_{2})_{m}-OR^{35}; -(CH_{2})_{m}-NR^{37}R^{38}; un grupo fenilo; un grupo piridilo; un grupo piridilmetilo; o un grupo hidroxilo; en donde R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} R^{38}, n y m son como se definieron anteriormente;
- (d)
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina, tiamorfolina y piperazina, en donde dicho grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y un grupo oxo;
(2) cuando se toman juntos, R^{26} y R^{27}
forman con los dos átomos de nitrógeno y el átomo de carbono un
grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene
nitrógeno, elegido entre hexahidropirimidina imidazolidina, en donde
dicho grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno,
puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre el
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un
grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y
un grupo oxo; y R^{25} y R^{28} representan independientemente
átomos de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, acetilo o
-(CH_{2})m-OR^{36}, en donde m y R^{36}
son como se definieron anteriormente;
(3)
=C(NR^{25}R^{26})NR^{27}R^{28} es
=C(NR^{41}R^{42})N=C(NH_{2})NR^{43}R^{44}
en donde R^{41} y R^{42} son como se definen en los siguientes
apartados (a') o (b'); y R^{43} y R^{44} son como se definen en
los siguientes apartados (c') o (d'):
- (a')
- son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (b')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, elegido entre pirrolidina, piperidina y morfolina;
- (c')
- son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; o
- (d')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, elegido entre pirrolidina, piperidina y morfolina.
2. Un derivado de isoxazol, o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 1, que
es
en donde G^{2} representa
2-fluorobifenil-4-ilo,
2'-fluorobifenil-4-ilo
o 3-benzoilfenilo; R^{49} representa metilo;
R^{50} representa hidrógeno, metilo, metoxi o etoxi; y
=C(NR^{51}R^{52})NR^{53}R^{54} es como se
define en los siguientes apartados (1''), (2'') o
(3''):
(1'') R^{51} y R^{52} son como se define en
los siguientes apartados (a'''), (b''') o (c''') y R^{53} y
R^{54} son como se define en los siguientes apartados (d'''),
(e''') o (f'''):
- (a''')
- representa cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (b''')
- uno de ellos representa un átomo de hidrógeno y el otro representa -(CH_{2})_{n}-COCH_{3}; -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{32}; -(CH_{2})_{m}-OR^{35}; o -(CH_{2})_{m}-NR^{37}R^{38}, en donde n, m, R^{32}, R^{35}, R^{37} y R^{38} son como se define en la reivindicación 1;
- (c''')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina, morfolina, tiamorfolina, piperazina que está sustituida en la posición 4 con un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, piperidina, que puede estar sustituida en la posición 4 con un grupo alcoxi C_{1}-C_{3}, en donde cada uno de ellos puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo;
- (d''')
- representa cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (e''')
- uno de ellos representa un átomo de hidrógeno y el otro representa -(CH_{2})_{n}-COCH_{3}; -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{32}; -(CH_{2})_{m}-OR^{35}; o -(CH_{2})_{m}-NR^{37}R^{38}, en donde n, m, R^{32}, R^{35}, R^{37} y R^{38} son como se definieron anteriormente;
- (f''')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina, morfolina, tiamorfolina, piperazina que está sustituida en la posición 4 con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, piperidina que puede estar sustituida en la posición 4 con un grupo alcoxi C_{1}-C_{3}, en donde cada uno de ellos puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo;
(2'')
=C(NR^{51}R^{52})NR^{53}R^{54} es
en donde R^{55} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, acetilo o
-(CH_{2})_{m}-OR^{56}, en donde m es
como se definió anteriormente y R^{56} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3};
(3'')
=C(NR^{51}R^{52})NR^{53}R^{54} es
=C(NR^{57}R^{58})N=C(NH_{2})NR^{59}R^{60}
en donde R^{57} y R^{58} son como se definen en los siguientes
apartados (a'''') o (b''''); y R^{59} y R^{60} son como se
definen en los siguientes apartados (c'''') o (d''''):
- (a'''')
- cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (b'''')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina o morfolina, cada una de las cuales puede estar sustituida con uno o dos grupos metilo;
- (c'''')
- cada uno de ellos representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- (d'''')
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina o morfolina, cada una de las cuales puede estar sustituida con uno o dos grupos metilo;
3. Un derivado de isoxazol, o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 1, de
fórmula:
en la que G^{2}, R^{49} y
R^{50} son como se definen en la reivindicación 3;
=C(NR^{61}R^{62})NR^{63}R^{64} es como se
define en los siguientes apartados (1'''), (2''') o
(3'''):
(1''') R^{63}y R^{64} son átomos de hidrógeno
los dos; y R^{61} y R^{62} son como se definen en los siguientes
apartados (a^{v}), (b^{v}) o (c^{v}):
- (a^{v})
- cada uno de ellos representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3};
- (b^{v})
- uno de los grupos R^{61} y R^{62} es un átomo de hidrógeno y el otro es -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{32}, en donde n y R^{32} son como se definen en la reivindicación 1; -(CH_{2})_{m}-OR^{65} en donde m es 2 ó 3 y R^{65} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo; o -(CH_{2})_{m}-NR^{66}R^{67}, en donde m es como se definió anteriormente y R^{66} y R^{67} son cada uno de ellos independientemente átomos de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} o, cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina, piperidina, morfolina o N-metilpiperazina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo;
- (c^{v})
- cuando se toman juntos, forman con el átomo de nitrógeno pirrolidina,piperidina o N-metilpiperazina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo;
(2''')
=C(NR^{61}R^{62})NR^{63}R^{64} es
en donde R^{68} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{3},
2-hidroxietilo o
3-hidroxipropilo;
(3''') cuando se toman juntos, R^{61} y
R^{62} forman morfolina con el átomo de nitrógeno; y cuando se
toman juntos R^{63} y R^{64} forman
aminomorfolin-4-ilmetileno.
4. Un derivado de isoxazol o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 1, que
se elige entre:
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-morfolin-4-ilmetil)amina;
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperazin-1-il)metil]amina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}morfolin-4-ilmetil)amina;
({3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperazin-1-il)metil]amina;
N-{3-[1-(2-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il-imino}morfolin-4-ilmetil)amina;
({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il-imino}-4-metilpiperazin-1-il)metil]amina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
({3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}(morfolin-4-ilmetil)amina;
[{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-ilimino}-(4-metilpiperazin-1-il)metil]amina;
N-{3-[1-(2'-fluorobifenil-4-il)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
(3-{1-[5-(aminomorfolin-4-ilmetilenamino)isoxazol-3-il]etil}fenil)fenil-metanona;
(3-{1-[5-(amino-(4-metilpiperazin-1-il)metilenamino]-isoxazol-3-il}etil)fenil]fenilmetanona;
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)etil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina;
(3-{1-[5-(aminomorfolin-4-ilmetilenamino)isoxazol-3-il}-1-metiletil}fenil)fenilmetanona;
[3-(1-{5-[amino-(4-metilpiperazin-1-il)metilenamino]-isoxazol-3-il}-1-metiletil)fenil]fenilmetanona;
y
N-{3-[1-(3-benzoilfenil)-1-metiletil]isoxazol-5-il}-N'-(2-morfolin-4-iletil)guanidina.
5. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un derivado de isoxazol o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
6. Un derivado de isoxazol o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente según una de las reivindicaciones 1 a 4,
para ser usado en terapia.
7. El uso de un derivado de isoxazol o una sal
del mismo aceptable farmacéuticamente según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias o de
enfermedades inflamatorias.
8. El uso según la reivindicación 6, en el que el
medicamento es un fármaco antirreumático.
9. El uso según la reivindicación 6, en el que el
medicamento es un fármaco antiinflamatorio.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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