TW442476B - Isoxazole derivatives - Google Patents
Isoxazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- TW442476B TW442476B TW087106014A TW87106014A TW442476B TW 442476 B TW442476 B TW 442476B TW 087106014 A TW087106014 A TW 087106014A TW 87106014 A TW87106014 A TW 87106014A TW 442476 B TW442476 B TW 442476B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- ethyl
- methyl
- biphenyl
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
4 42476 A7 B7 五、發明説明(1 ) 發明.之背景 發明之範疇 本發明係關於有用以作爲(例如)供自體免疫疾病, 炎性疾病等所用之醫療藥物之異腭唑衍生物》 相關技藝之說明 酸性非類固醇性消炎藥或類固醇性藥物業已用以作爲 供炎症疾病用之醫療藥物,但其使用乃因彼等之副作用而 受到限制=此外,使用此藥物所進行之治療雖然能改善症 狀卻不能移除疾病之根本原因》隨著對嚴重炎症所伴隨之 自體免疫疾病諸如類風濕性關節炎之致病生理學之說明之 進展,已有人提出免疫系統疾病係與炎症之起始,其進展 及慢性狀態之保持密切相關。基於此些原因,可藉由作用 至免疫系統上以改善疾病之藥物諸如金化合物及D -青黴 安等業已被提及爲供因果治療之藥物。然而,.彼等乃因其 副作用及缺乏持續效力而不盡如人意。 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 {請先MTt背面之注意事項再填寫本頁) 另一方面,亦已有人報告有關具有各種不同生物學效 力之異嗶唑衍生物。例如,日本專利未檢定公報第6 3 -1 5 2 3 6 8號報告作爲供自體免疫疾病,炎症,過敏及 氣喘等用之醫療藥物之芳烷基5節雜環化合物包括異鸣唑 衍生物。徳國專利第2 8 4 7 7 9 2號報告作爲消炎,止 痛及退熱藥之喹啉基胍衍生物。J_ Med. Che' 21, 773(19 78)報告N -氰基一 N ~ -異噚唑基胍衍生物乃有效以作爲 降血壓藥* 本紙張尺度適用中國國家標牟(CNS ) A4规格(210X297公釐) d 4 7 6 A7 __B7 _ 五、發明説明(2 ) 供自體免疫疾病用之醫療藥物必需明顯有效以對抗慢 性炎症包括組織之破壞。而且,重要的是作爲根本療法之 藥物,彼等必需對成爲疾病原因之免疫系統病症具有抑制 之效應。此外,供疾病用之醫療藥物必需具有極小之副作 用,因其通常需長期服用之故。 本發明係欲提供有用以作爲自體免疫疾病,炎症疾病 用之醫療或預防性藥物之化合物,其具有優良之免疫調節 及抗慢性炎症效應且具有極小之副作用。 發明之略要說明 本發明者零真地硏究解決上述問題之方法•結果發現 異噚唑衍生物具有顯著之免疫調節及抗慢性炎症效力且具 有極小之副作用,因而完成本發明。 亦即,本發明如下。 〔1〕式1所代表之異噚唑衍生物: {请先w讀背面之注意事項再填"本頁)
經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 其中D爲氫原子,鹵素原子,羥基團,疏基團*硝基團, 氰基團,羧基團,經取代或未經取代胺基團,經取代或未 經取代羥胺基團,經取代或未經取代胺基甲醯基團,經取 代或未經取代胺磺醯基團,磺基團,一 R5,一OR5, -C〇2R6,-SR7,- (CO) SR7, _ (CS) OR7或一 CS2R7,其中R5爲經取代或未經 本紙張尺度適用中國困家樣準(〇泌>八4胡/格(210父297公釐) -5- 442 476 A7 B7 五、發明説明(3 ) 取代烷基團,經取代或未經取代烯基團*經取代或未經取 代炔基團*經取代或未經取代環烷基團’經取代或未經取 代環烯基團,經取代或未經取代芳基團,經取代或未經取 代雜環基團,或醯基國,R6爲經取代或未經取代烷基團, 經取代或未經取代烯基團,經取代或未經取代炔基團,經 取代或未經取代芳基團,經取代或未經取代雜環基團,且 R7爲經取代或未經取代烷基團,或經取代或未經取代芳基 圃; A及B中之一者爲下式所代表之基團: (請先聞請背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
訂_ 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 其中E爲單鍵或烷撐基團; 雨條虛線中之一者與實線共同代表雙鍵,而另一者則 與另一實線共同代表單鍵。R1乃鍵結至經由虛線及實線所 代表之單鍵所鍵結之氮原子上,且 R1,R2,R3及R4各自代表氫原子,鹵素原子,羥 基團,锍基團,硝基團,氰基團,羧基團,經取代或未經 取代胺基團,經取代或未經取代羥胺基團,經取代或未經 取代胺基甲醴基團,經取代或未經取代胺磺醯基團•磺基 團,供NH基團用之保護基團,一R5, -0R5,-C02R6,-SR7,-(C0) SR7*-(CS) OR7 或一 CS2R7,其中 R5,R6 及 R7 乃如 本紙張尺度通用中囷國家標準(CNS ) A4规格(210 X 297公釐).0. 4 4 2 4 7 6 A7 _B7_ 五、發明説明(4 ) 上所述’而R1 ’ R2,R3及R4中之任兩者可與氮原子共 同形成經取代或未經取代雜環;式:一 NR3R4可爲下式 :一 N=C (NH2) NR43R44所代表之基團,其中R 43及R44乃如同(1 )或(2)中所述》 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 )各自獨立時,各代表氫原子:具1至4個碳原 子之院基團;_ (CH2) n— C0C_H3,其中.η爲1至 3之整數;一(CH2) n_c〇2R32,其中η乃如上所 述且R32代表具1至3個碳原子之烷基團;一(CH3) „ _CONR33R34,其中η乃如上所述且R33及R34各 代表氫原子或具1至3個碳原子之烷基團;_ (CH2)« 一 OR35,其中m爲2或3且R35代表氫原子,具1至3 個碳原子之烷基團或—(CHa) m-0R3e,其中m乃如 上所述且R36代表氫原子或具1至3個碳原子之院基團: 一(CH2) m — NR37R3a,其中m乃如上所述且 R37及R38各代表氫原子或具1至3個碳原子之烷基團, 或者當與氮原子結合時,共同代表吡咯啶,哌啶*氮雜草 ,嗎啉或N -甲基嘁嗪,其中上述毗咯啶,哌啶,氮雜箄 ,嗎啉及N -甲基哌嗪可被一或兩個甲基團所取代:苯基 團:吡啶基團;嘧啶基團;噠嗪基團;吡嗪基圑;四唑基 團:苄基團:吡啶甲基團:嘧啶甲基團:噠嗪甲基團;吡 嗪甲基團;四嗖甲基團:羥基團:具1至3個碳原子之烷 氧基團;或一 NR39R4。,其中R3S及R4,各自代表氫 原子,具1至3個碳原子之烷基画,苯基團或吡啶基團; (2 )當結合一起時,乃與氮原子共同形成5 —至7 本紙張尺度適用中國國家梂举(CNS ) A4规格< 2丨0X297公釐) 442476 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明(5 ) -節飽和含氮之雜環基團,其中上述5 _至7 _節飽和含 氮雜環基團可被一或兩個任由烷基團,胺基團,羥基團, 烷氧基團及合氧基團中所擇定之取代基所取代;且 A及B中之另一者爲式:一 J _G所代表之基團 其中G爲經取代或未經取代芳基團,經取代或未經取 代雜環基團:J爲一 C (R8R9) —或 一 C ( = CR8R9) —,其中R8及R9各自爲氫原子,經 取代或未經取代低級烷氧基團,或經取代或未經取代低級 烷基團;R8及R9可與碳原子共同形成經取代或未經取代 烴環,經取代或未經取代1,3 —二噚烷,或經取代或未 經取代1,3_二哼茂烷,或其製藥學上可接受性鹽》 〔2〕 根據〔1〕之異晖唑衍生物或其製藥學上可 接受性鹽,其中E爲單鍵或低級烷撐》 〔3〕 根據〔1〕或〔2〕之異腭唑衍生物或其製 藥學上可接受性鹽,其中D爲氫原子,硝基團,氰基團, 羧基團,經取代或未經取代胺基圃•經取代或未經取代羥 胺基團,經取代或未經取代胺基甲醯基團,一 R5或 —C〇2R6,其中RS&R6乃如上所述。 〔4〕 根據〔3〕之異哼唑衍生物或其製藥學上可 接受性鹽,其中D爲氫原子,羧基團,一 R5或 一 C 0 2 R 6,其中R 5及R 6乃如上所述。 〔5〕 根據〔1〕至〔4〕中任一項;^異哼唑衍生 物或其製藥學上可接受性鹽,其中R1,R2,R3及R4各 自爲氫原子,羥基團,經取代或未經取代胺基團,經取代 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4规格(210 X 2们公釐) -8 - 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(6) 或未經取代羥胺基團,經取代或未經取代烷氧基團,經取 代或未經取代烷基團,經取代或未經取代烯基團,經取代 或未經取代炔基團,經取代或未經取代環烷基围,經取代 或未經取代環烯基團,經取代或未經取代芳基團,或經取 代或未經取代雜環基團;且式:一 NR3R4可爲由下式所 代表之基團:一 N=C (NH2) NR43R44,其中R43 及R44乃如上所述:或者R1,R2,R3及R4中之任何 兩者可與氮原子共同形成經取代或未經取代雜環。 〔6〕 根據〔5〕之異鸣唑衍生物或其製藥學上可 接受性鹽,其中R1,R2,R3及R4各自爲氫原子,經基 團,經取代或未經取代胺基團,經取.代或未經取代羥胺基 團,經取代或未經取代烷氧基團,經取代或未經取代烷基 團 > 經取代或未經取代烯基團,經取代或未經取代炔基團 ,經取代或未經取代環烷基團;且式:_NR3R4可爲由 下式所代表之基團:一 N=C (NH2) NR43R44,其 中R43及R44乃如上所述;或者R1,R2,R3及R4中 之任兩者可與氮原子共同形成經取代或未經取代雜環。 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔7〕 根據〔1〕至〔6〕中任一項之異噚唑衍生 物或其製藥學上可接受性鹽,其中G爲經取代或未經取代 苯基團*經取代或未經取代萘基團,經取代或未經取代呋 喃基團,經取代或未經取代噻嗯基團,經取代或未經取代 吲哚基團,經取代或未經取代噻唑基,經取ft或未經取代 苯並噻嗯基,經取代或未經取代異苯並呋喃基,經取代或 未經取代吡咯啶,經取代或未經取代苯並呋喃基,經取代 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_g. 42476 A7 B7 五、發明説明(7 ) 或未經取代咪唑基,經取代或未經取代吡唑基’經取代或 未經取代異噚唑基,經取代或未經取代異噻唑基’經取代 或未經取代噻唑基,經取代或未經取代哼唑基’經取代或 未經取代苯並咪唑基*經取代或未經取代苯並噻唑基’經 取代或未經取代苯並噚唑基,經取代或未經取代吡啶基, 經取代或未經取代吡嗪基,經取代或未經取代嘧啶基,經 取代或未經取代噠嗪基,經取代或未經取代三嗪基,經取 代或未經取代喹啉基,經取代或未經取代異唾啉基,經取 代或未經取代喹哩琳基,經取代或未經取代嗤哼啉基,經 取代或未經取代2,3 —二氫苯並〔1,4〕二噚英基, 或經取代或未經取代咔唑基。 〔8〕 根據〔1〕之異噚唑衍生物或其製藥學上可 接受性鹽,其乃藉由下式所代表: M-0 NR25R26
n^nr27r28 <請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 訂 經濟部中央標準局貞工消费合作社印裝 其中G1代表苯基,聯苯一 4 —基,3 -苯灌一苯基,4 — 苯醯苯基,1 Η —吲哚一 2 —基,1 Η _吲哚一 3 —基, 1—甲基一1Η —吲哚一 2 —基,1-甲基一1Η —吲哚 —3 -基,2,3 -二氫苯並〔1,4〕二噚英一 6·•基 ,1—苯並呋喃一 5 —基,1 一苯並呋喃_6 —基,喹啉 基,異喹啉基,苯基吡啶基,苯基嘧啶基,苯基噠嗪基或 苯基吡嗪基,其中上述苯基,聯苯一 4_基,3 —苯醯苯 本紙乐尺度適用中國國家樣準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) -10- “2 4 7 6 - 五、發明説明(8 ). 基,4一苯醯苯基,1H—吲哚一2—基,1H—吲哚一 3 一基,1一甲基-1H —吲哚-2-基,1-甲基一 1 Η -吲哚一 3 —基,2,3 —二氫苯並ΐ 1,4〕二噚英 一6 -基,1 一苯並扶喃一 基’ 1—苯並唉喃_β — 基,喹啉基,異喹啉基,苯基吡啶基,苯基嘛啶基,苯基 噠嗪基及苯基吡嗪基可被一或兩個任由氟原子’氯原子’ 溴原子,乙醯,氰基,一 CO2R2.9 (其中R29代表具1 至3個碳原子之烷基團)及一 c〇NR3°R31 (其中R3 0及R31各代表氫原子或具1至3個碳原子之烷基團)中 所擇定之基團所取代: R23及R24各自代表氫原子,1具1至4個碳原子之烷 基團,甲氧基,乙氧基,或者共同形成甲撐基團;而式: = C(NR25R25)NR27R28 乃如同下列(1),( 2)或(3)中所述: (1) R25及R26乃如同下列(a)或(b)中所述 ,R27及R28乃如同下列(c)或(d)中所述: (a )各自代表氫原子;具1至4個碳原子之烷基團 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 t 一(CH2) n-COCH3,其中η乃如上所述;_ (CHe) n_C02R32,其中η及R32乃如上所述:一 (CH2) n—CONR33R34 ’ 其中 η,R33 及 R34 乃 如上所述;一(CH2) m— OR35,,其中m及R35乃 如上所述;一(CH2) m-NR37R38,其中 m,R37 及R38乃如上所述;苯基團;吡啶基團:嘧啶基團;噠嗪 本紙張尺度逍用中國國家揉準(CNS > A4规格(210X297公釐} 442476 A7 B7 經濟部中央標率局負工消费合作社印製 五、發明説明(9) 基凰:吡嗪基團;四唑基團;苄基團:吡啶甲基團:嘧啶 甲基團;噠嗪甲基團;吡嗪甲基團;四唑甲基團;羥基團 ,·具1至3個碳原子之烷氧基團;或NR39R4。,其中R 3 9及R 4 °乃如上所述; (b )當結合時,彼等乃與氮原子共同形成5 —至7 -節飽和含氮雜環基團,其中上述5 -至7 —節飽和含氮 基團可被一或兩個任由烷基團,胺基團,羥基團,烷氧基 團及合氧基團中所擇定之取代基所取代; (c )各自代表氫原子;具1至4個碳原子之烷基團 9 —(CH2) n - C0CH3,其中η乃如上所述;— (CH2) n-C〇2R32 ’其中η及R32乃如上所述;一 (CH2) „ — CONR33R34,其中 η * R33 及 R34 乃 如上所述;—(CH2)m-OR35,,其中m及R35乃 如上所述;-(CH2)m-NR37R38,其中 m,R37 及R38乃如上所述;苯基團;吡啶基團;喃啶基團;噠嗪 基團;吡嗪基團:四唑基團:苄基團,·毗碇甲基團:嘧啶 甲基團;_嗪甲基團.;吡嗪甲基團四唑甲基團;羥基團 :具1至3個碳原子之烷氧基團;或一NR39R4。,其中 R 3 8及R 4 D乃如上所述; (d )當結合時,彼等乃與氮原子共同形成5 -至7 _節飽和含氮雜環基團,其中上述5 —至7 -節飽和含氮 雜環基團可被一或兩個任由烷基溷,胺基團,羥基團,烷 氧基團及合氧基團中所擇定之取代基所取代; (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 -tr 本紙張尺度逍用中國國家標準(CMS ) A4规格(210X297公釐) 442476 A7 B7 五、發明説明(10) (2) 當結合時’R26及R27乃與兩個氮原子及一 個碳原子共同形成5 —至7 —節飽和含氮雜環基團’其中 上述5 —至7 —節含氮雜環基團可被—或兩個任由烷基團 ,胺基團,羥基團,烷氧基團及合氧基團中所擇定之取代 基所取代;且R25及R28各自代表氫原子•具1至3個碳 原子之烷基團,乙醯或一(CH2)m — OR36,其中m及 R 3 β乃如上所述。 (3) 式:=C (NR25R26) NR27R2B 爲下式 所代表之基團:: =C (NR41R42) N = C (NH2) NR43R4i, 其中R41及R42乃如同下列(a / )或(b -)中所述; R 4 3及R 4 4乃如同下列(c —)或(d -)中所述: 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (a >)各自代表氫原子,具1至4個碳原子之烷基 團,-(CH2) n-C0CH3,其中η乃如上所述;— (CH2) n-C〇2R32,其中η及R32乃如上所述;一 (CH2) n-CONR33R34,其中 η,R33 及 R34 乃 如上所述;一(CH2) m — OR35,,其中m及R35乃 如上所述;一(CH2) ·π-ΝΙ137Ι138,其中 m,R37 及R38乃如上所述;苯基團;吡啶基團;嘧啶基團:噠嗪 基團:吼嗪基團:四唑基圃;苄基團;吡啶甲基團;嘧啶 甲基團;噠嗪甲基團;吡嗪甲基團:四唑甲基團:羥基團 ;具1至3個碳原子之烷氧基團:或一NR39R4D,其中 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A姑I格(210X297公釐) 13 - 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印¾ 42476 A7 _______B7__ 五、發明説明(11 ) R39及R4。乃如上所述〆 (b <)當結合時,彼等乃與氮原子共同形成5 一至 7 -節飽和含氮雜環基團,其中上述5 -至7 —節飽和含 氮雜環基團可被一或兩個任由烷基團,胺基團,羥基團, 烷氧基團及合氧基團中所擇定之取代基所取代; (c ^ )自各代表氫原子,具1至4個碳原子之烷基 團’一(CH2) n— c〇CH3,其中η乃如上所述:- (CH3) n_C〇2R32,其中η及r32乃如上所述;— (CH2) n-CONR33R34,其中 n,R33 及 R34 乃 如上所述;一(CH2)„—〇R35,,其中m及R35乃 如上所述;~ ( C H 2 ) m - N R 3 7 R 3 8,其中 m,R 3 7 及R3B乃如上所述;苯基團;吡啶基團;嘧啶基團;噠嗪 基團:吡嗪基團:四唑基擱:苄基團;吡啶甲基團:嘧陡 甲基團:噠嗪甲基團;吡嗦甲基團;四唑甲基團;羥基團 :具1至3個碳原子之烷氧基團;或-NR39R4(>,其中 R39及R4。乃如上所述; (d ")當結合時,彼等乃與氮原子共同形成5〜至 7 -節飽和含氮雜環基團,其中上述5 -至7 _節飽和含 氮雜環基團可被一或兩個任由烷基團,胺基團,羥基_, 烷氧基團及合氧基團中所擇定之取代基所取代; 或由下式所代表: 本紙張尺度適用中囷固家梯準(仁泌)八4洗格(210><297公釐> _ 14 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 4424 76 a? _B7 五、發明説明(12)
其中G1,R23及R24乃如上所述;式: -N C R 4 5 ) C (NR46R47) = NR48 乃如同下列( 1 ' )或(2 一)中所述: (1 <) R45代表具1至3個碳廪子之烷基團或乙醯 基團:R48代表氫原子,具1至3個碳原子之烷基團或乙 醯基團;且R_4 6及R 4 7乃如同下列(a i)或(b # )中 所述: 經濟部中央標準局员工消費合作社印裝 (請先W讀背面之注意事項再填寫本JT) (a# )各自代表氫原子,具1至4個碳原子之烷基 團,一(CH2) n-COCH3,其中η乃如上所述:一 (CH2) n-C〇2R32,其中η及R32乃如上所述;— (CH2) n_CONR33R34,其中 η,R33 及 R34 乃 如上所述:一(CH2) m — OR35,,其中m及R35乃 如上所述;一(CH2)« — NR37R38,其中 m,R37 及R3 8乃如上所述;苯基團;毗啶基團:嘧啶基團;噠嗪 基團:吡嗪基團;四唑基團;’苄基團;吡啶甲基團:嘧啶 甲基團;噠嗪甲基團;吡嗪甲基團;四唑甲基画;羥基團 :具1至3個碳原子之烷氧基團:或一NR39R4°,其中 R39及R4°乃如上所述; (b# )當結合時,彼等乃與氮原子共同形成5 —至 7 -節飽和含氮雜環基團,其中上述5 -至7 —節飽和含 氮雜環基團可被一或雨個任由烷基團,胺基團,羥基團* 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公t > _ 15_ 4 2 4 7 6 A7 ____B7_ 五、發明説明(13) 烷氧基團及合氧基團中所擇定之取代基所取代; (2 <)當結合時,R45及R46乃與氮原子共同形成 5 —至7 —節飽和含氮雜環基團,其中上述5 —至7 —節 含氮雜環基團可被一或兩個任由烷基團,胺基團,羥基團 ’烷氧基團及合氧基圃中所瘅定之取代基所取代;且 R47及R48乃各自代表具1至3個碳原子之烷基圃,乙醯 基團或一(CH2)m-OR36,其中m及R36乃如上所 述。 〔9〕 ‘根據.〔1〕之異嗶唑衍生物或其製藥學上可 接受性鹽,其係由下式所代表: N-0 NR51R52 R49 R50 其中G2代表2—氣基一聯苯一4 一基,2 —氣基一聯苯 經濟部中央樣準局男工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本筲) 一 4 一基或3_苯醯一苯基;R49代表甲基;R5。代表氫 ’甲基,甲氧基或乙氧基;而式:=C(NR51R52)N R53r54乃如同下列(1,),(2,)或(3,)中所 述: (1 ' ) R 5 1 及 R 5 2 乃如同下列(a ",)· ( b ",) 或(c "·)中所述,且R 5 3及R 5 4乃同下列(d,"),( e "')或(ί ·_·)中所述: (a"1 )各自代表氫原子或具1至4個碳原子之烷基 團; 本紙張尺度適用中國囷家標準(CN& > A4規格(210X297公釐}一·_16_ 4 4 2 4 7 b a7 B7 五、發明説明(14 ) (b’")彼等中之—者代表氫原子而另一者代表一( CH2) COCHs,其中η乃如上所述’ -(CH2) »-C〇2R32,其中η及R 3 2乃如上所述* -(CH2) n-CONRURW,其中 n , r33&r34 乃如上所述,一(CH2) «η — OR35,其中m及R35乃 如上所述,或一(CHs) NR37R38,其中m, R 3 7及R 3 8乃如上所述; 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) (c”_)當結合時,彼等乃與氮原子共同形成吡咯啶 ,氮雜簟,嗎啉,噻唑基,哌啶一 2 —酮’哌啶—4_酮 :硫雜嗎啉,可於4位置被具1至3個碳原子之烷基團取 代之哌嗪,可於4位置被具1至3個碳原子之烷载基團取 代之哌啶,4 一羥基-哌啶,或於4位置具胺基團(此胺 基團可被一或兩個具1至3個碳原子之烷基團所取代)之 哌啶,其中上述吡咯啶,氮雜箄,嗎啉,噻唑啉,哌啶-2 -酮,哌啶—4 —酮,硫雜嗎啉,可於4位置被具1至 3個碳原子之烷基團取代之哌嗪|可於4位置被具1至3 個碳原子之烷基圃取代之哌啶,可於4位置被具1至3個 碳原子之烷氧基團取代之哌啶,4 —羥基一哌啶,及於4 位置具胺基團(此胺基團可被一或兩個具1至3個碳原子 之烷基團所取代)之哌啶乃可被一或兩個甲基團所取代; (d"| )各自代表氫原子或具1至4個碳原子之烷基 團; (e"_ )彼等中之一者代表氪原子,且另一者代表 (CH2) n— COCH3,其中η乃如上所述, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ _ 邊 42476 A7 B7 五、發明説明(15) -C C Η 2 ) -(C Η —C Ο 2 R 3 2,其中 -C Ο N R 3 3 R 3 4 乃如上 且R 3 中m ,
所述,— OR n及R 3 2乃如上所述, *其中η,R33及R34 3 5,其中m乃如上所述
)m — N R 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 {請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 其 1乃如上所述,或一(CHa R37及R38乃如上所述; ί…)當結合時,彼等乃與氮原子共同形成吡咯啶
R 氮雜罩,嗎啉,噻唑基,哌啶—.2 —酮,哌啶_4 一酮 嗎啉,可於4位置 嗦,可於4位置被 :硫雜 代之哌 代之哌陡,4 —經基一哌 基團可被一或兩個具1至 呢啶,其中上述D比格陡, 2 —酮,呢陡—4 一酮, 3個碳 個碳原 4位置 子之烷 原子之烷基 子之烷氧基 具胺基團( 基團所取代 團取代 團取代 此胺基 )之呢 被具1至 具1至3 淀,或於 3個碳原 氮雜箪, 硫雜嗎啉 之哌嗪, 3個碳原子之烷基團取 個碳原子之烷氧基團取 4位置具胺基圃(此胺 子之烷基團所取代)之 嗎啉,噻唑啉,哌啶一 ,可於4位置被具1至 可於4位置被具1至3 4 -羥基—哌啶,及於 團可被一或兩個具1至3個碳原 或兩個甲基團所取代 之哌啶 陡乃可被 (2,)式:=C (NRS1R52) NR53R54 爲下 式所代表之基團*·
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) _ 18 442476 A7 B7 _. 五、發明説明(16) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R5S代表具1至3個碳原子之烷基團,乙醯或 —(CH2) — 〇R5S,其中m乃如上所述且R56代表 氫原子或具1至3個碳原子之烷基團: (3,)式:=C (NR51RS2) NR53R54 爲下 式所代表之基團: =C (NRS7R58) N=C (NH-2) nr59r60 其中R 5 7及R 5 8乃如同下列(a ^,),( bΛ,)或( c,')中所述;且R59及R6°乃如同下列), (e ',)或(f,,)中所述: (aA 〃 )各自代表氫原子或具1至4個碳原子之烷 基團; (b# #)彼等中之一者代表氫原子而另一者代表一 (CH2)n— COCH3,其中η乃如上所述, 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 一(CH2) „-C〇2R32,其中η及R32乃如上所述, -(CH2) n-CONR33R34,其中 η,R33 及 R34 乃如上所述,一(CH2)ro— OR35,其中m及R35乃 如上所述,或一(CH2) <n_NR37R38,其中m, R 3 7及R 3 8乃如上所述; (c 當結合時,彼等乃與氮原子共同形成吡咯 啶,氮雜箄,嗎啉,噻唑基,_啶一 2 —酮*哌啶_4 一 酮:硫雜嗎啉,可於4位置被具1至3個碳原子之烷基画 取代之哌嗪,可於4位置被具1至3個碳原子之烷氧基團 本紙張尺度逋用中国國家揉準(CNS)A4规格( 210X297公A ) -19. 4 4 2 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明(17) 取代之哌啶,4_羥基一呢啶,或於4位置具胺基團(此 胺基團可被一或兩個具1至3個碳原子之烷基團病取代) 之哌啶,其中上述吡咯啶,氮雜箪,嗎啉,噻唑啉,哌啶 —2 —酮,哌啶_ 4_酮,硫雜嗎啉,可於4位置被具1 至3個碳原子之烷基團取代之哌嗪,可於4位置被具1至 3個碳原子之烷氧基團取代之哌啶,4 一羥基一哌啶,及 於4位置具胺基圑(此胺基團可被一或兩個具1至3個碳 原子之烷基團所取代)之哌啶乃可被一或兩個甲基團所敢 代; # )各自代表氫原子或具1至4個碳原子之烷 基團; 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 <請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) ()彼等中之一者代表氫原子,且另一者代表 (CH2) n—COCH3,其中η乃如上所述, -(CH2)n-C〇2R32,其中η及R32乃如上所述, —(CH2) n-CONR33R34,其中 η,:R 33及 R 34 乃如上所述,一(CH2) m-0R3S,其中m及R35乃 如上所述,或一((:Η2)·η-ΝΙ137Ι138,其中 m,R3 7及R 3 8乃如上所述: (”)當結合時,彼等乃與氮原子共同形成吡咯 啶,氮雜箪,嗎啉,噻唑啉,哌啶一 2 —酮,哌啶_4 一 酮:硫雜嗎啉,可於4位置被具1至3個碳原子之烷基圃 取代之哌嗪,可於4位置被具1至3個烷氧基團取代之哌 啶’ 4 -羥基-哌啶,或於4位置具胺基團(此胺基團可 被一或兩個具1至3個碳原子之烷基團所取代)之哌啶, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公嫠)- -20- M247 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明(H。) 18 其中上述吡咯啶,氮雜罩,嗎啉,噻唑啉,哌啶一 2 -酮 ,哌啶一 4 —酮,硫雜嗎啉,可於4位置被具1坌3個碳 原子之烷基團取代之哌嗪,可於4位置被具1至3個碳原 子之烷氧基團取代之哌啶,4 一羥基一哌啶,及於4位置 具胺基團(此胺基團可被一或兩個具1至3個碳原子之烷 基團所取代)之哌啶乃可被一或兩個甲基團所取代。 〔10〕 根據〔1〕之異哼唑衍生物或其製藥學上 可接受性鹽,其係藉由下式所代表:N-0 NR61R62 N r63r64 R49 R50 其中G2,R49及R5D乃如上所述;式: =C (NR61R62) NRe3R64 乃如同下列(1,M ), (2 _")或(3 ·")中所述: (1,") R 6 3及R 6 4均代表氫原子,·且R β 1及 R62乃如同下列(av) ,(bv)或(cv)中所述: C a v)各自代表氫原子或具1至3個碳原子之烷基團 t (bv)彼等中之一者代表氫原子且另一者代表 —(CH2) n— COR32,其中η及R32乃如上所述, —(CH2) m_OR65,其中m爲2或3且尺65代表氫 原子或具1至3個碳原子之烷基團;2_羥乙基或3—羥 丙基;或一(CH2) n>-NR66R67 ’其中m乃如上所 (請先M讀背面之注愈事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -21 - 4 424 7 6 A7 B7 五、發明説明(19) 述且R66及R67各自代表氫原子或具1至3個碳原子之烷 基團或者,當結合時,乃與氮原子共同形成吡咯晚,哌啶 ,嗎啉或N —甲基哌嗪,上述吡咯啶,哌啶,嗎啉及N _ 甲基哌嗪可被一或兩個甲基團所取代: (c v)當結合時,彼等乃與氮原子共同形成吡咯啶, 哌啶,嗎啉或N -甲基哌嗪,其中上述吡咯啶,哌啶,嗎 啉及N-甲基哌嗪可被一或兩個甲基團所取代; (2'_·)式:=C (NR61R62)NR63R64 爲下 式所代表之基團: <請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) i
訂 其中R68代表具1至3個碳原子之烷基團,2 —羥乙基或 3 -羥丙基。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (3m ) 當結合時,R61及R62乃與氮原子共同形 成嗎啉,且當結合時,R63及R64乃共同形成胺基一嗎啉 一 4 —基一甲撐。 〔11〕 根據〔1〕之異嗶唑衍生物或其製藥學上 可接受性鹽,其係由下列化合物群中所擇定: ({3 —〔1— (2 —氟基一聯苯—4 一基)—乙基 〕—異喟唑一 5 —基亞胺基} 一嗎啉一 4 一基一甲基)— 胺: ({ 3 -〔 1一(2_氟基—聯苯一 4 一基)一乙基 本紙張尺度通用中固國家橾準(CNS > A4規格(210X297公嫠) -22- 442476 B7 五、發明説明(2()) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 — 異 of唑一 5 — 基 亞 胺 基 } 基 ) — 甲基) — 胺 1 N 一 { 3 — [ 1 — ( 2 — 基 — 異噚唑 — 5 — 基 } — N 乙 基 ) _狐; ( { 3 - [ 1 — ( 2 — As* 風 甲 基 — 乙基〕 — 異 哩 — 5 — — 甲 基 )一胺 t ( { 3 — C 1 — ( 2 _ 氟 甲 基 — 乙基〕 — 異 nf 唑 — 5 — 哌 嗪 — 1 _基 ) 一 胺 9 N -{ 3 — C 1 — ( 2 — — 甲 基 一乙基 — 異 噚 哩 — 5 一 4 — 基一乙; 基 ) -J 呱 f ( { 3 - C 1 — ( 2 〆 一 基 — 異鸣唑 — 5 — 基 亞 胺 基 一 胺 1 ( { 3 - C 1 — C 2 — 基 一 異噚唑 一 5 — 基 亞 胺 基 — 基 ) -胺: N 一丨3 — C 1 ( 2 乙 基 ) 一異鸣 唑 — 5 — 基 } — 一 乙 基 )一狐 • » ( ί 3 - C 1 一 ( 2 > 一 —(4 一甲基一_ 11秦一 1 一 {请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟基一聯苯-4 -基)—乙 2 — 嗎琳一 4: _ 基一 基一聯苯一 4 一基)一 1 一 基亞胺塞丨_嗎啉一 4_基 基—聯苯一 4 一基)一 1 一 基亞胺基} _ (4 一甲基— 氟基—聯苯一4.一基)—1 —基} 一 N * —( 2 _ 嗎啉 氟基—聯苯一4一基)一乙 }一嗎啉_4一基一甲基) 氟基一聯苯_4一基)一乙 }_(4_甲基一哌嗪_1 —氟基一聯苯一 4_基)— N — -(2 —嗎啉—4_基 氟基—聯苯一4一基)_1 本紙張尺度適用中國國家標丰(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) •23- 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(21 ) _甲基一乙基〕一異哼唑一5 —基亞胺基} _嗎啉一 4-基一甲基)一胺; ' ({3 —〔1— (2<_ 氟基一聯苯一 4 —基)—1 一甲基_乙基〕_異哼唑_5_基亞胺基丨一(4 一甲基 _哌嗪一1 -基)-甲基〕一胺; N— { 3 —〔 1— (2 - 氣基一聯苯一 4—基)_ 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基丨一 N<_ (2_嗎 琳—4—基—乙基)—狐; (3 — {·1 一〔5 —(胺基一嗎咐一 4 一基一甲撑胺 基)一異噚唑一3—基〕一乙基}一苯基)一苯基一甲酮 f (3 — { 1 一〔5_ (胺基一(4 —甲基一哌嗪一 1 一基)_甲撐胺基)~異啤唑一 3 —基〕一乙基} 一苯基 )一苯基一甲酮; N—(3—{1—(3—苯醯一苯基)一乙基}一異 nf唑-5-基〕- N> — (2 —嗎啉-4 一基一乙基)— 胍; (3 — {1 一〔5—(胺基一嗎啉一 4-基一甲撐胺 基)一異pf哩一 3 —基〕_1_甲基—乙基} _苯基)— 苯基—甲酮; (3 - { 1 —〔5 —(胺基一(4一甲基一哌嗪一 1 一基)一甲撐胺基)一異噚唑一 3 —基〕一 1—甲基一乙 基} 一苯基)一苯基—甲烷: N — { 3 —〔 1— (3_苯酸一苯基)_1—甲基_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -24- I"' 4 42 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準费合作社印裝
五、發明説明(22 ) 乙基〕一異噚唑一5 —基〕一 N-—(2 —嗎啉-4 一基 一乙基}—脈: 〔12〕 含有作爲有效成分之根據〔1〕至〔1 1 ] 中任一項異噚唑衍生物或其製藥學上可接受性鹽,並結合 上製藥學上可接受性載體之製藥學組成物。 〔13〕 根據〔12〕之製藥學組成物,其係供治 療或預防自體莬疫疾病。 〔14〕· 根據〔12〕之製藥學組成物,其係供治 療或預防炎性疾病》 〔15〕 根據〔12〕之製藥學組成物,其爲抗風 濕藥。 〔16〕 根據〔12〕之製藥學組成物,其爲消炎 藥。 〔17〕 供治療或預防自體免疫疾病或炎性疾病之 方法,其包含將有效量之根據〔1〕至〔1 1〕中任一項 之異哼唑衍生物或製藥學上可接受性鹽投服至人體。 〔18〕 使用根據〔1〕至〔11〕中任一項之異 鳄唑衍或製薬學上可接受性鹽以供製造供治療或預防 自體f疫疾病或炎性疾病之藥物上之用途" 圖1爲使用過敏性腦脊髓炎之實驗鼠作爲多發性硬化 之動物模型所得之本發明化合物之測試結果。 本紙張尺度適用中國囷家標準< CNS > A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-25 4 42476 A7 B7 五、發明説明(23)
J 發明之詳細說明 芳基團包括(例如)具6至1 4個碳原子之芳基團。 其特殊實例爲苯基,1_萘基,菲基,蒽基等。其理想實 例爲苯基,1一萘基及2_萘基》 雜環基圃包括(例如)含1至6個氮原子,氧原子及 /或硫原子之5 -至7節單環至三環飽和或未飽和雜環基 團。 飽和雜環基團之特殊實例爲單環至三環5 —節飽和雜 環基團諸如四氫呋喃基,吡咯啶基,吡唑啶基,咪唑啶基 等:單環至三環6 -節飽和雜環基圑諸如哌啶基,嗎啉基 ,硫雜嗎啉基,哌嗪基,六氫嘧啶基等;及單環至三環7 -節飽和雜環基團諸如氮雜箪基等。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 未飽和雜環基團之特殊實例爲單環至三環5 —節未飽 和雜環基團諸如呋喃基,噻嗯基|吲哚基,異噻唑基*苯 並噻嗯基,異苯並呋喃基,吡咯基,苯並呋喃基,咪唑基 ,4,5 -二氫一 1H —咪唑基,吡唑基,異哼唑基,異 噻唑基,噻唑基,噚唑基,苯並咪唑基,苯並噻嗖基•苯 並噚唑基,咔唑基等;單環至三環6 -節未飽和雜環基團 諸如吡啶基,吡嗪基,嘧啶基,1,4,5,6 —四氫嘧 啶基,3,6— 二氫一 2H-〔1,3,5〕鸣二嗪基, 噠嗉基,三嗪基,喹啉基,異喹啉基,喹唑啉基,喹哼啉 基,色烯基,2,3-二氫苯並〔1,4〕二哼英基等; 及單環至三環節未飽和雜環基團諸如4,5,6 * 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) • 26 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 4 4 7 6 A7 B7 五 '發明説明(24) —四氬一 1H_〔1,3〕二氮雜萆基等。 作爲經取代芳基團及經取代雜環基團之每一放代基方 面,其實例可爲下列a )至g )中之任一取代基,且每一 經取代芳基團及經取代雜環基團可任具有一或更多之這些 取代基。 a )鹵素原子,硝基團,氰基圃,叠氮基團,巯基團 ,經取代或未經取代胺基團,經取代或未經取代羥胺基團 ,經取代或未經取代低級烷氧基胺基團,羥基團,醯基團 ,醯氧基團,‘羧基團,經取代或未經取代胺基甲醯基團, 經取代或未經取代胺基甲醯氧基團,磺基團,及經取代或 未經取代胺磺醯基團。 b)-R10,-OR10,-C〇2R10, -S〇3R10 - - SR10,- OCH2R10 及 —S CH2R1D,其中R1。爲苯基團或單環雜環基團,其 中上述苯基團及單環雜環基團環可被至少一個任由例如鹵 素原子,低級烷基團,低級鹵烷基團,氰基圃,硝基圃, 疊氮基團,羥基團,低級烷氧基圃,低級鹵烷氧基團,經 取代或未經取代胺基團,經取代或未經取代胺基甲醯基團 ,羧基團,低級烷羰基團,低級烷氧羰基團,低級烷硫基 團,低級烷亞磺醯基團,低級烷磺酸基圃等基團中所擇定 之成所取代》 c )烷基團,烷氧基團,烷氧羰基團,烷氧(硫羰) 基團,烷硫基團,(烷硫基)硫羰基團,(烷硫基)羰基 團,烷羰基團,烷硫醯基團,烷亞磺醯基團,烷磺醯基團 本紙張尺度適用中國囷家標準(〇阳)八4規格(210><297公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -Λ 訂 -27- 442476 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 五、發明説明( 25 ,烷羰氧基團,烷硫醯氧基團及烷磺醯氧基圃’這些基團 中之每一者可被至少一個任由例如鹵素原子:硝墓團,氰 基團:巯基團:合氧基團:硫代基團:經取代或未經取代 胺基團;羥基團;醯基團:醯氧基團;羧基團;經取代或 未經取代胺基甲醯基團;經取代或未經取代胺基甲醯氧基 團;磺基團;經取代或未經取代胺磺醯基團;_R1():
OR
;-S R 1 0
-OCH2Ri0 ; - SCH2R (其中R1。乃如上所述)之基團中所擇定之成員所取代: 低級環烷基團,其可被至少一個任由例如鹵素原子’ 低級烷基團,低級齒烷基團,經取代或未經取代胺基團, 羥基團,低級烷氧基團,低級鹵烷氧基團等基團中所擇定 之成員所取代: 低級烷氧基圑;低級烷氧羰基圃:及低級院硫基團1 其中上述之低級烷氧基團,低級烷氧羰基團及低級烷硫基 團可被至少一個任由例如鹵素原子,低級環烷基團*單環 雜環基團,苯基團,氰基團,硝基團,羥基團,低級烷氧 基團,低級鹵烷氧基團,經取代或未經取代胺基團,經取 代或未經取代胺基甲醯基團,羧基團,低級烷羰基圃,低 級烷氧羰基團,低級烷硫基團,低級烷亞磺醯基團及低級 烷磺醯基團等基團中所擇定之成員所取代。 d )烯基團,其可被至少一個任由例如鹵素原子,硝 基團,氰基團,酼基團,合氧基團,硫代基團,經取代或 未經取代胺基團,羥基團,低級烷氧基團,低級鹵烷氧基 團,低級烷氧羰基團,低級烷硫基團,醯基團,醯氧基團 {请先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 私紙張尺度逋用中國國家揉準(CMS ) A4规格(2丨0X297公釐) -28- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(β) 26 ,羧基團,經取代或未經取代胺基甲醯基團,一R1(): -OR 10 : - S.R10 ; - OCH2R10 ; -SCH2R10 ( 其中R1。乃如上所述)等基團中所擇定之成員所取代。 e )炔基團,其可被至少一個任由例如鹵素原子,硝 基圃,氰基画,巯基團,合氧基團,硫代基團,經取代或 未經取代胺基團,羥基團,低級烷氧基團,低級鹵烷氧基 團,低級烷氧羰基團,低級烷硫基價,醯基團,醯氧基團 ,羧基團,經取代或·未經取代胺基甲醯基P,~R1D ; — OR10; ~SR10 ; - OCH2R10; - SCH2R10 ( 其中RltJ乃如上所述)等基團中所擇定之成員所取代。 f )烯氧基團,烯氧羰基團,烯羰基團,烯羰氧基圃 ,炔氧基圑及炔氧羰基團,這些基團中之每一者可被至少 一個任由例如鹵素原子,合氧基團,經取代或未經取代胺 基團,羥基團,低級烷氧基團,低級鹵烷氧基團,醯基團 ,醯氧基團,低級烷硫基團,羧基團*經取代或未經取代 胺基甲醯基團,低級烷氧羰基團,苯基團等基團中所擇定 之成員所取代。 g )低級環烷基團,低級環院氧基團,低級環烷羰基 團*低級環烷羰氧基團,低級環烷氧羰基團,低級環烯基 團,低級環烯氧基團,低級環烯羰基團,低級環烯羰氧基 團及低級環烯氧羰基團,這些基團中之每一者可被至少一 個任由例如鹵素原子,硝基團,氰基圃,巯基團,合氧基 團,硫代基團,低級烷基團,低級鹵烷基圃,經取代或未 經取代胺基團,羥基團,低級烷氧基團,低級鹵烷氧基團 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) {請先閲讀背面之a意事項再填寫本頁〕
-29- 4^2476 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五 、發明説明( 27 ) 1 1 > 醯.基 團 9 醯 氧 基 團 1 低級烷硫 基 團 f 羧 基 團 * 經 取 代 或 1 未 經-取 代胺 基 甲 醯 基 團 低級烷 氧 ναι 孩 基 團 等 基 團 所 擇 定 1 1 之成員 所取代 1 1 經 取 代 芳 基 團 及 經 取 代 雜 環 基 團 中 之取 代 基 之 特殊 實 閲 讀 1 背 1 例爲甲 基 2 — 甲 基 一 1 _ 丙 基 己 基 9 2 一 甲 基 一 2 —— 之 1 I 丙 基, 2 一 丙 基 9 苯 基 三 氟 甲 基 2 1 2 2 — 二 氟 乙 意 事 1 1 碁 ,1 1 t 2 » 2 2 — 五 氟 乙 基 y 6 6 6 — — Jtarf m 項 再 § 1 1 己 基, 羥 甲 基 羥 乙 基 甲 氧 基 甲 基 己 氧 基 甲 基 環 丙 寫 本 頁 0 基 甲氧 基 甲 基 乙 醯 氧 基 甲 基 N N — 二 甲 基 胺 甲 醯 氧 1 I 基 甲基 甲 磺 醯 氧 基 甲 基 N N 一 二 甲 基 胺 磺 醯 氧 基 甲 1 1 I 基 ,2 — ( 1 一 吡 咯 啶 基 ) 乙 氧 基 甲 基 » 2 — 甲 氧 基 乙 基 1 1 9 羧甲 基 甲 氧 徽 基 甲 基 V 胺 基 甲 醯 甲 基 脒 甲 基 甲硫 訂 1 基 甲基 9 氰 甲 基 胺 甲 基 V 胺 乙 基 N 一 乙 醯 胺 基 甲 基 > 1 1 乙 烯基 t 2 一 丙 烯 基 * 乙 炔 基 2 — 丙炔 基 2 一 甲 氧 脏 tm 1 I 基 乙烯 基 氟 基 * 氯 基 溴 基 » 硝 基 氰 基 * 羥 基 9 胺 基 1 1 線 q » N, N 一 二 甲 胺 基 疏 基 t 磺 基 > 羧 基 t 脒 基 t 甲 氧 基 ί 環丙 基 甲 氧 基 > 2 — ( 1 — 吡 咯啶 基 ) 乙 氧 基 f 甲 氧 羰 1 1 基 甲氧 基 > 2 — 乙 醢 氧 基 乙 氧 基 > 2 一 羥 基 乙 氧 基 9 2 一 1 I 甲 氧基 乙 氧 基 > 4 > 4 » 5 * 5 » 5 — 五 氟 戊 氧 基 » 2 — 1 | 甲 亞磺醯 乙 氧 基 苯 氧 基 > 苄 氧 基 4 — 甲 氧 基 苄 氧 基 1 1 1 甲 氧羰 氧 基 1 — 吡咯 啶 基 3 一 羥 基 — 1 —* 吡 咯 陡 基 > 1 1 乙 醯胺 基 f N 一 乙 醯 — N — 甲 胺 基 N 一 甲 磺 醯 胺 基 t N 1 | 一 甲磺 醯 一 N — 甲 胺 基 * 甲 氧 报 基 2 — 甲 基 — 2 一 丙 氧 1 1 γμι m. 基, 2 9 2 2 一 三 氟 VMW 乙 氧 羰 基 » 胺 基 甲 醯 f N 1 N 一 1 1 1 本紙張尺度通用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 30 442476 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袈 A7 B7 _ 五、發明説明() 28 二甲基胺基甲醯,2_噻唑啶基,2_噚唑啶基,5 —四 哩基’甲绽磺醯,胺磺醯,N,N_二甲基胺磺醯,乙醯 ’苯醯’特戊醯,三氟乙醯,甲醯,乙二氧基甲基,亞胺 基,甲氧基gg胺基等。 這&取代基中,理想取代基之特殊實例爲甲基,2 -甲基一1 一芮基,己基,2_甲基一 2 —丙基,2 _丙基 ’苯基,$氟甲基,2,2,2—三氟乙基,羥甲基,羥 乙基’甲氧基甲基,環丙基甲氧基甲基,乙醯氧基甲基, Ν ’ N —二甲基胺基甲醯氧基甲基,甲磺醯氧基甲基,n ’ Ν 一二甲基胺磺醯氧基甲基,2- ( 1 —吡略啶基)乙 氧基甲基’ 2 —甲氧基乙基,翔甲基,甲氧裁基甲基,胺 基甲酸甲基,脒甲基,甲硫基甲基,氰甲基,胺甲基,胺 乙基’ Ν —乙醯胺基甲基,氟基,氯基,溴基,硝基,氰 基,羥基,胺基,Ν,Ν-二甲胺基,甲氧基,2_ (1 一吡咯啶基)乙氧基,甲氧羰基甲氧基,乙一乙醯氧基乙 氧基’ 2 —羥基乙氧基,2 —甲氧基乙氧基,2 —甲亞磺 醯乙氧基,1 一吡咯啶基,3_羥基略陡基,乙 醯胺基’ N —乙醯一 N —甲胺基,N —甲擴薩胺基,N_ 甲磺醯一 N —甲胺基’甲氧羰基’.2〜甲基_2_丙氧撰 基,2,2,2 —三氟乙氧羰基,胺基甲醯,N,N 一二 甲基胺基甲醯,甲亞磺醯’乙醯’苯醢,特戊酸,三氣乙 醯等。 每一芳基團及雜環基圃之取代基數最好爲i , 2或3 個。對每一芳基團及雜環基團而言’来取代者亦理想。 本紙張尺度適用中國國家操牟< CNS ) A4規格(210X297公釐)' ---- '31 . {請先«讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 線 A7 B7 4^2476 五、發明説明(_) + 29 (倩先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基團包括(例如)具1至1 0個碳原子之直鏈或分 支烷基團。其特殊實例爲甲基,乙基,丙基,1 一甲基乙 基,丁基,1 一甲基丙基,2_甲基一 1_丙基,1’ 1 一二甲基乙基,戊基,1 ,1 一二甲基丙基,2 ’ 2 —二 甲基丙基,1-甲基丁基,3 —甲基丁基’己基’ 2 —甲 基戊基,3,3 —二甲基丁基,庚基,1—乙基戊基,5 一甲基己基,辛基,1 ,5—二甲基己基,2 —乙基己基 ,壬基,癸基等。低級烷基團包括具1至6個碳原子之烷 基團。 在經取代烷基團之取代基方面,其實例可爲下列a ) 至d )群中之任一取代基,而經取代烷基團可任具有一或 更多之這些取代基。 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝 a )鹵素原子,硝基團,氰基團,疏基團,合氧基團 ,硫代基團,經取代或未經取代胺基團,經取代或未經取 代羥胺基團,經取代或未經取代低級烷氧胺基團,羥基團 ,醯基團,醯氧基團,羧基團,經取代或未經取代胺基甲 醯基團,經取代或未經取代胺基甲醯氧基團,磺基團,及 經取代或未經取代胺磺醯基團。 b )低級環烷基團,低級環烷氧基團,低級環烷羰基 圑,低級環烷羰氧基團,低級環烷氧羰基團,低級環烯基 團,低級環烯氧基團,低級環烯羰基團,低級環烯羰氧基 團及低級環烯氧羰基團,這些基團中之每一者可被至少一 個任由例如鹵素原子,硝基圃*氰基團,疏基圃,合氧基 團,硫代基團,低級烷基團,低級鹵烷基團,經取代.或未 本紙張尺度適用中固困家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) • 32 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 4 2 4 7 6 五、發明説明(Q ) 30 經取代胺基画,羥基團,低級烷氧基團,低級鹵烷氧基團 ,醯基團,醯氧基團,低級烷硫基團,羧基團,經取代或 未經取代胺基甲醯基團,低級烷氧羰基團等基圃中所擇定 之成員所取代》 c )烷氧基團,烷氧羰基團,烷氧(硫羰)基團,烷 硫基團,(烷硫基)硫羰基團,(烷硫基)羰基團,烷羰 基團,烷硫醯基團,烷亞磺醯基團,烷磺醯基團,烷羰氧 基團,烷硫醯氧基圃及烷磺醯氧基團,這些基團中之每一 者可被至少一·個任由例如鹵素原子;硝基團,.氰基團:巯 基團;合氧基團;硫代基團.:經取代或未經取代胺基團; 羥基團;醯基團:醯氧基團:羧基團:經取代或未經取代 胺基甲醯基團;經取代或未經取代胺基甲醯氧基團;磺基 團:經取代或未經取代胺磺酸醯基團:—R1(): -OR10 ; - SR10 ; - OCH2R10 ; - SCHaR10 (其中R1Q乃如上所述)之基團中所擇定之成員所取代: 低級環烷基團,其可被至少一個任由例如鹵素原子, 低級烷基團,低級鹵烷基團,經取代或未經取代胺基團, 羥基團,低級烷氧基團,低級鹵烷氧基團等基團中所擇定 之成員所取代; 低級烷氧基團;低級烷氧羰基團;及低級烷硫基團| 其中上述之低級烷氧基團,低級烷氧羰基團及低級烷硫基 團可被至少一個任由例如鹵素原子,低級環烷基團1單環 雜環基團,苯基團,氰基團,硝基團*羥基團,低級烷氧 基團,低級鹵烷氧基團,經取代或未經取代胺基團,經取 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210XM7公釐) ----------r -I {請先S讀背面之注意事項再魂客本頁} -訂 -線J. -33- 4 424 7 6 A7 B7 五、發明説明( 31 代或未經取代胺基甲醯基團*羧基團*低級烷羰基團,低 級烷氧羰基團,低級烷硫基團,低級烷亞磺醯基_及低級 烷磺醯基團等基團中所擇定之成員所取代· d)— Ri〇; - OR": - SR"; —0CH2R1。及一 SCH2R1Q,其中R1。乃如上所述 〇 經取代烷基團之特殊實例爲三氟甲基,2 _硝乙基, 基丁基,2 —哌啶基 2 -氰丙基,4 一巯丁基,3_合氧 一羥乙基,3-甲氧基丙基 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 乙基,2 丙基甲基 丁基,2 啶基甲基 基甲基, 乙基,胺 醯甲基等 低級 烷基團。 院氧 ,環己基甲基,6 —環己基 —苯丁基,苄基,2 —萘甲 ,3 _吡啶基甲基| 4 一毗 3 —喹啉基甲基,3 —噻嗯 甲基,胺乙基,羧甲基,乙 ,乙氧羰基甲基,環 己基,3 —環己烯基 基,苯乙基,2 —吡 啶基甲基,2 —喹啉 基西基,淫甲基,經 氧羰基甲基,胺基甲 鹵院基團代表被1至5個鹵素原子所取代之低級 基團代表有烷基團鍵結至其上之氧基團。其特殊 實例爲甲氧基,乙氧基,丙氧基,2 —丙氧基,丁氧基, 1,1-二甲基乙氧基,戊氧基,己 之取代基方面,其實例可爲 例證者相同之取代基。經取 基甲氧基,三氟甲氧基,2 _吡咯啶基乙氧基, 烷氧基團 取代基所 例爲環丙 苄氧基, 2 —吡啶基甲氧基等 本紙張尺度逍用中國國家標率(CNS )八4規《格(210X297公菱) {請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 氧基等》作爲經取代 與上述經取代烷基團 代烷氧基團之特殊實 -34- A7 B7 4 4 2 4 7 6 五、發明説明(32) 鹵烷氧基團代表被1至5個鹵素原子取代之烷氧基團 〇 烷氧羰基團代表有烷氧基圃鍵結至其上之羰基團。其 特殊實例爲甲氧羰基,乙氧羰基,丙氧羰基,2 —丙氧羰 基等。作爲經取代烷氧羰基圃之取代基方面,其實例可爲 與經取代烷基團之取代基所例證者相同之取代基。 烯基團包括含1至3個雙鍵之具2至10個碳原子之 直鏈或分支烯基團。其特殊實例爲乙烯基,1 -丙烯基, 2_丙烯基,1_甲基乙烯基,1 一丁烯基,2 —丁烯基 ,3 — 丁烯基,2 —甲基一 2_丙烯基,1一戊烯基,2 一戊烯基,4 —戊烯基,3 —甲基一2 —丁烯基,1—己 烯基,2 -己烯基,1_庚烯基,2 —庚烯基,1—辛烯 基,2_辛烯基,1,3_辛二烯基,2 —壬烯基,1, 3 -壬二烯基,2 —癸烯基寺。烯基團之理想實例爲乙烯 基,1 一丙烯基及1. _ 丁烯基,低級烯基團包括具2至6 之烯基團。 經取代烯基團之取代基實例包括鹵素原子,硝基團., 氰基團*锍基團,合氧基團,硫代基團,經取代或未經取 代胺基團,羥基團,低級烷氧基團,低級鹵烷氧基團,低 級烷氧羰基團,烷硫基團,醯基團,醯氧基團,羧基團, 經取代或未經取代胺基甲醯基團,一R1。: 一OR1。: _ SR10 ; — OCHsR1。: 一 SCHaR10 等,其中 R10 乃如上所述。 烯氧基團代表有烯基團鍵結至其上之氧基團。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印策 35 442 4 7 6 442 4 7 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(Μ) 块基團包括含有1至3個三鍵之具2至10個碳原子 之直鏈或分支炔基團,其特殊實例爲乙炔基,1—丙炔基 ,2 —丙炔基,1— 丁炔基,2 —丁炔基,3 —丁炔基, 1 一戊炔基,2 —戊炔基,4_戊炔基,1_辛炔基,6 一甲基—1 一庚炔基,2 一癸炔基等。炔基團之理想實例 爲1 一丙炔基,1 一丁炔基等,低級炔基團包括具2至6 個碳原子之炔基團。 經取代炔基團之取代基實例包括鹵素原子,硝基團, 氰基團,毓基團,合氧基團,硫代基團*經取代或未經取 代胺基團,羥基團,低級烷氧基團,低級鹵烷氧基團,酿 基團,醯氧基團,低級烷硫基團,羧基團,經取代或未經 取代胺基甲醯基圑,低級烷氧羰基圑,—R 1 D ; — 〇 R1〇 ;-SR10 : — OCH2R10 ; — SCH2R10 等,其中 R u乃如上所述》 炔氧基團代表有块基團鍵結至其上之氧基團。 環烷基團包括(例如)具3至個碳原子之環烷基 團。其特殊實例爲環丙基,環丁基’環戊基,環己基•環 庚基等,低級環烷基圃包括具3至6個碳原子之環烷基團 ,環烷氧基團代表有環烷基團鍵結至其上之氧基團" 環烯基團包括(例如)具3至10個碳原子之環烯基 團。其特殊實例爲環己烯基等,低級環烯基團包括具3至 6個碳原子之環烯基團,環烯氧基團意指有環烯基團鍵結 至其上之氧基團。 每一個經取代環烷基團及經取代環烯基團之取代基每 ¥紙張尺度通用中國國家標準(@8)八4規格(2丨0><297公釐)
<请先«讀背面之注意事項再塊寫本頁J -訂 線; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 442 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明(糾) 括(例如)鹵素廪子,硝基團,氰基團,巯基團,合氧基 團,硫代基團,低級烷基團,低級鹵烷基團,經敢代或未 經取代胺基團,羥基團,低級烷氧基圃,低級鹵烷氧基團 ,醯基團,醯氧基團,低級烷硫基團,羧基團,經取代或 未經取代胺基甲醯基團*低級烷氧羰基團等。 醯基團包括(例如)式:一 Z — R11之醯基團,其中 2爲_(:0 —,一CS -,一SO~&_S〇2 —,且 R11爲經取代或未經取代烷基團,經取代或未經取代芳基 團或經取代或未經取代雜環基團,醯基團之特殊實例爲甲 醯,乙醯,丙醯,2 —丙醯,特戊醯,戊醯,特戊醯,三 氣乙醯,苯醯,萘醯,菸醯,甲磺醯,三氟甲磺醯,對位 -甲苯磺醯等。醯基圃之理想實例爲乙醯基圃等。醯氧基 團代表有醯基團鍵結至其上之氧基團· 經取代胺基甲醯基團中之取代基包括(例如)可被芳 基團或雜環基團取代之烷基團,或爲芳基團,雜環基團等 。經取代胺基甲醯基團可具有多數相同或互異之各自置入 其中之取代基。經取代胺基甲醯基圑之特殊實例爲乙基胺 基甲醯,二甲基胺基甲醯,苯基胺基甲醯,2 —吡啶基胺 基甲醯,苄基胺基甲醯,(3—吡啶基甲基)胺基甲醯等 〇 經取代胺磺醯基團中之取代基包括(例如)烷基團》 芳基團,雜環基團等》經取代胺磺醯基團可具有多數相同 或互異之各自置入其中之取代基β經取代胺磺醯基團之特 殊實例爲乙基胺磺醯,二甲基胺磺醯,苯基胺磺醯,2 — 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 37 騎24 76 Α? Β7 五、發明説明() 35 吡啶基胺磺醯等* 經取代胺基團中之取代基包括(例如)醯基烷基 團等。經取代胺基團可具有多數相同或互異之各自置入其 中之取代基經取代胺基團之特殊實例爲乙醯胺,丙醢胺 ,丁醯胺,2- 丁醯胺,甲胺基,2 -甲基一1二丙胺基 ,二乙胺基等。 經取代羥胺基團中之取代基可於氮原子上或於氧原子 上。取代基爲與上述經取代胺基團之取代基所例證者相同 之取代基。’ 鹵素原子包括(例如)氟原子,氯原子,溴原子,碘 原子等。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 <請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 烷撐基團包括(例如)具1至1〇個碳原子之直鏈或 分支烷撐基團,其特殊實例爲甲撐,乙撐,丙撐》丁撐, 戊撐,己撐,庚撐,辛撐,壬撐,癸撐,甲基甲撐,乙基 甲撐,二甲基甲撐,1 ,1 一二甲基乙撐,1 ,2-二甲 基乙撐,1-甲基丙撐,2 —甲基丙撐,1,1-二甲基 丙撐,1,.2 —二甲基丙撐,1,3 —二甲基丙撐,2, 2 —二甲基丙撐,1-乙基丙撐,2 —乙基丙撐,1 ,1 一二乙基丙撐,1,2 —二乙基丙撐,1,3-二乙基丙 撐,2,2 —二乙基丙撐等。 低級烷撐基團包括(例如)具1至6個碳原子之直鏈 或分支烷撐基團。 在供N Η基團用之保護基團方面,可使用各種不同之 慣用保護基團,然而其理想之實例爲胺基甲酸鹽型保護基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4坑格(210X297公釐) -38 - A7 B7 4 4 2 4 7 6 五、發明説明(。。) 3d {请先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 團諸如甲氧羰基,乙氧羰基’特丁氧羰基’苄氧羰基等’ 醯胺型保護基團諸如乙醯,苯醯等’苄基,硝基,'對位一 甲苯磺醯,甲磺醯等。 經取代或未經取代雜環中,當R1,R2,R3或R4中 之任兩者與氮原子共同結合時,則雜環包括(例如)含有 1至6個氮原子,氧原子及/或硫原子且至少含有一個氣 原子之5 -至‘7 _節單環或雙環飽和或未飽和雜環*其特 殊實例爲吡咯啶,咪唑啶,4,5 —二氫一1 H —咪唑, 哌啶,哌啶一:4 _酮,哌嗪*嗎啉,硫雜嗎啉,1 · 4, 5,6 -四氫—喃陡,六氫喷陡,3,6 —二氣一2{1 — 〔1,3,5〕哼二嗪等。在經取代雜環之取代基方面* 其實例可爲與上述經取代雜環基團所例證者相同之取代基 0 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 經取代或未經取代烴環,當R 8及R9與碳原子共同結 合時,其包括(例如)具3至8個碳原子之經取代或未經 取代環烷或具3至8個碳原子之經取代或未經取代環烯。 環烷環或環烧環之特殊實例爲環丙烷,環丁烷,環戊烷, 環己烷,環庚烷,環丙烯,環丁烯,環戊烯,環己烯,環 庚烯等。在經取代烴環之取代基方面,其實例可爲與上述 經取代環烷基圃所例證者相同之取代基。 當式1之異噚唑衍生物具有置入異噚唑環中之極性官 能基團時,此化合物具有改良之藥效學,具有極少之副作 用且可長期投服》 本發明包括式1異噚唑衍生物之所有立體異構體•光 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4424 76 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明( 37 學異構體,互變異構體等》本發明亦包括式1異鳄唑衍生 物或其製藥學上可接受性鹽之溶劑化物(例如水士物等) 及所有結晶形式。 式1異噚唑衍生物之製藥學上可接受性鹽包括酸加成 鹽及鹼加成鹽。酸加成鹽包括(例如)含無機酸之鹽諸如 氫氯酸鹽,氫溴酸鹽,硫酸鹽,氫碘酸鹽,硝酸鹽,磷酸 鹽等:及含有機酸之鹽諸如檸檬酸鹽,草酸鹽*乙酸鹽, 甲酸鹽,丙酸鹽,苯甲酸鹽,三氟乙酸鹽,富馬酸鹽,馬 來酸鹽,酒石酸鹽,門冬胺酸鹽,谷胺酸鹽,甲磺酸鹽, 苯磺酸鹽,樟腦磺酸鹽等。鹸加成鹽包括含無機鹼之鹽, φ 諸如鈉鹽,鉀鹽,鈣鹽,鎂鹽,銨鹽等;及含有機鹼之鹽 ,諸如三乙銨鹽.,三乙醇銨鹽*吡錠鹽,二異丙銨鹽等。 式1之異喟唑衍生物可(例如)藉由下述五種方法中 之任一種方法製得,雖然下列反應式係採用A及B具有上 述兩種結合定義中之一種來解釋,但A及B具有另一結合 定義之衍生物亦可以相同方式製得。 方法1
G w n NR3R4 N-〇 / + ΗΝγγί/ -- D r1、NR2 2a 3
G N-O /R3R4 u (請先閲讀背面之注意寧項再填寫本頁) 訂
Mr.
其中D,E
G ,R
R 2,R R 4及虛線乃 本紙張尺度適用中;國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^ 4 經濟部中央橾丰局貝工消費合作社印製 d Μ 76 Α7 Β7 五、發明説明( 38 如上所述。 本發明之異哼唑衍生物(l a )可藉令式2 a化合物 與式3胍衍生物於惰性溶劑中,於0 - 2 5 °C之反應溫度 下,於Mitsunobi反應狀況下使用三烷膦及偶氮二羧酸酯起 反應(Chem. Lett” 1994,539; Tetrahedron Lett” 35_, 977( 1 994))而製得。三烷膦包括(例如)三苯膦,三丁膦等》 偶氮二羧酸酯包括偶氮二羧酸二乙酯,偶氮二羧酸二異丙 酯,1,1一一(偶氮二羰基)二哌啶,N,N,N,, N" —四甲基一偶氮二甲醯胺及N,N,N - ,N,一四 異丙基偶氮二甲醯胺等理想之溶劑實例爲四氫呋喃,苯 |甲苯等。 當R1,R2,R3或R4爲式1 a化合物中供NH基團 用之保護基團時,去保護作用可依所需而進行。此去保護 作用可根據慣用方法例如於Protective'Groups in Organic Synthesis ^ (2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wilky and Sons, Inc., New York (1991), P3 15-362) 中所述之方法進行。在供NH基團用之保護基國方面,可 使用各種不同之慣用保護基團。其理想實例爲胺基甲酸鹽 保護基圑諸如甲氧羰基,乙氧羰基,特丁氧羰基,苄氧幾 基等,醯胺型保護基團諸如N-乙醯,N_苯醯等,笮基 ,硝基,對位一甲苯磺醯,甲磺醯等* 1 )其中E爲烷撐之式2 a化合物(式2 製法 私紙張尺皮適用中國國家橾準(CNS >人4規格(2丨0X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線, -41 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 42 4 7 6 a? B7 五、發明説明(39)
其中D,J及G乃如上所述,E1爲單鍵或烷撐基菌,且 R 1 2爲低級烷基團。 式5 a化合物可根據慣用之異噚唑合成法(例如,A.R .Katritzky et al., % Comprechensive Heterocyclic Chemist ry ^ , Vol. 6, Pergamon Press Ltd., New York (1984), p61 )藉令式4之沒-二酮與羥胺或氫氯酸胲於惰性溶劑中起 反應而製得》此事例中,式5 b化合物亦可於某些狀況下 製得,但亦可藉由控制反應狀況(例如,F. Lepage et al., Eur. J. Med. Chem.,红,58 1 (1992);及上述參考資料, A.R. Katritzky et al., ^ Comprehensive Heterocyclic Chem istry ^ , Vol. 6, Pergamon Press Ltd., New York (1984), p 62)而僅製得式5 a化合物及式5 b化合物中之一者。 式2 a '化合物可藉令式5 a化合物以還原劑於惰性 溶劑中處理而製得,還原劑包括(例如)氫化鋰鋁等。溶 劑包括四氫呋喃等。反應溫度最.好約〇 °C。 2 )其中E爲單鍵之式2 a化合物(式2 a2化含物)之製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 .線 -42- 4 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明() 40
其中D,J及G乃如上所述。 式7 a之胺可根據慣用之方法(例如,日本專利未檢 定公報第6 3 — 1 5 2 3 6 8號)藉令式6之醯基腈與氫 氯酸胲起反應而製得》 而後,式2 a 2化合物可根據慣用之方法(例如,曰本 專利未檢定公報第6 2 - 8 4 0 6 4號)藉將式7 a之胺 以酸水解而製得。 式2 a 2化合物亦可根據慣用之方法(例如,日本專利 未檢定公報第5 2- 1 0 6 46 6號)藉令式8之美壯氏 酸衍生物與氫氯酸胲起反應而製得。 3 ) ^中E爲」單鍵之式2 b化合物(式2 b 2化合物)之製
I {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作.社印«. ο ο
G 6 0-N 7b
G 0-N OH **" '- q R12 9 其中D,J,G及R13乃如上所述。 式7 b之胺可根據慣用之方法(例如,日本專利未檢 定公報第5 4 - 3 0 6 2號)藉將式6之醯基腈以氯化氫 氣於甲醇中處理,再令經處理之醯基腈與氫氯酸胲起反應 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS )从規格(210x297公爱) -43- :476五、發明説明( 41 A7 B7 而製得。 使用式7 b之胺,式2 b2化合物可藉與由式7 a胺中 製備式2 a 2化合物相同之方法製得* 式2 b2化合物亦可根據慣用之方法(例如,N· Jacob sen 6t al., Csn· J· Chem., 62, 1940(1984))藉令式 9 之 /5 -酮基酯與氫氯酸胍起反應而製得β
N-O
G D R 10a E—N~
SMe + HNR1SR16-NR14 " 13
G N-O-今 nr15r16 (請先閲讀背面之注意If項再填寫本頁) 7a1 r13’、nr14 其中D,E,J,G及虛線乃如上所述,且R13, R14,R15及R16乃各自爲氫原子,鹵素原子,羥基團 ,.毓基團,硝基團,氰基團,羧基團,經取代或未經取代 胺基團,經取代或未經取代羥胺基團•經取代或未經取代 胺基甲醯基團,經取代或未經取代胺磺醯基團,磺基團, 供NH基團用之保護基團,一 R5,— OR5, 訂 線 經濟部中央標準局貞工消費合作社印装
-C 0 a R
-SR7,一 (CO) SR
一(CS) OR7 或一CS2R
其中R R 6及R 7乃 如上所述。 式1 a ~化合物可藉令式1 Oa之假硫脲與式1 1之 胺於2 0 - 1 4 0 eC之反應溫度下,任於添加劑之存在下 *任於惰性溶劑中起反應而製得*添加劑包括(例如)乙 酸銨,乙酸鈉',乙酸,草酸,氫氧化鈉,碳酸氫鈉,1, 本紙張尺度通用中國酉家揉準(CMS ) A4規格(210X297公釐) -44- 4424 76 A7 B7 經濟部中央楳準局β:工消费合作社印製 五、發明説明(42) 8 —二氮雜二環〔5 · 4 . 0〕十一碳—7 —烯,三乙胺 及其混合物等。 式1 a -化合物亦可根據we b等人之方法使用硝酸 銀作爲添加劑(J. Org. Chem.,i^, 3009(1991))藉令式 1 0 a化合物與式1 1之胺於硝酸銀及鹼之存在下,於情 性溶劑中,於一 1 〇°C至5 0°C之反應溫度下起反應而製 得。鹼包括(例如)三乙胺等,溶劑之理想實例爲乙腈等 〇 當R13·,R14,R15及R16爲式1 a >化合物中供 NH基團用之保護基團時,去保護作用可依需要而以相同 之方式進行。 上述製法中之原化合物爲本身已詳知之化合物,或爲 可藉已詳知之合成法所製之化合物•例如,式1 0 a化合 物可藉下列方法製得: G · J 其中D,E,J,G,R13,R14及虛線乃如上所述,且 R17及R18中之一者爲氫原子,而另一者爲氫原子,鹵素 原子,羥基團,疏基團,硝基團,氰基團,羧基團,經取 代或未經取代胺基團,經取代或未經取代羥胺基團,經取 代或未經取代胺基甲醯基團,經取代或未經取代磺醯基團 ,磺基團,供NH用之保護基團,-R5,一 OR5,
(請先S讀背面之注意事項再填本頁) 訂 線 〇 本紙張尺度逍用中國國家樣率(CNS ) A4規格(210X297公釐) -45 >476 4 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裂 4 A7 B7 五、發明説明( 43 -C. O2R6 * - SR7· - (CO) SR7 * _ (CS) OR7 或一 CS2R7 * 其中 R5,RekRe 乃 如上所述。 式10 a化合物可藉令甲基鹵與式12 a之硫脲衍生 物(其已詳知或可藉已詳知之方法(例如,日本專利未檢 定公報第6 3 — 1 5 2 3 6 8號)製得)於惰性溶劑中· 於鹼之存在下,於4 0 —· 8 0°C之反應溫度下起反應而製 得。甲基鹵包括(例如)甲基碘等。鹼包括(例如)碳酸 鉀,碳酸納,·水性氫氧化鉀溶液,水性氫氧化鈉溶液等〃 溶劑包括(例如)甲醇,乙醇,四氫呋喃,1 ,4 一二噚 烷,N,N—二甲基甲醯胺等》 方法3 N-0 G - J-^sj^E-NHR13+ D t3a
14 NR15R1e NR'
R 1 5及R 1 6乃如上 其中D 所述。 式1 a 2化合物可藉令式1 3 a化合物與式1 4之假硫 脲衍生物於鹼之存在下,於惰性溶劑中,於2 0 — 1 0 0 °C之反應溫度下起反應而製得。鹼包括(例如)1,8 — 二氮雜二環〔5 · 4 . 0〕十一碳—7 -烯,三乙胺等。 溶劑之理想實例爲吡啶,乙腈,N,N —二甲基甲醯胺等 {請先E讀背面之注意事項再填寫本頁)
E
G
R
R 1 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(210X297公嫠) -46- 442476 A7 B7 五、發明説明( 44 式1 a 2化合物亦可根據上述We b等人之方法使用硝 酸銀(J. Org. Chem.,逆,3009(1991))藉令反應於硝酸銀 及鹼之存在下,於惰性溶劑中,於- 1 〇°C至5 0°C之反 應溫度下進行而製得《•鹼包括(例如)三乙胺等。溶劑之 理想實例爲乙腈等。 當R13,R14,R15或R16爲式1 a2化合物中供 NH基團用之保護基團時,去保護作用可依需荽而以與上 述相同之方式進行。. 式1 3 a化合物可(例如)藉令式2 a化合物進行鹵 化作用,轉換成叠氮化物等(例如,Y. Pei之方法(Tetra hedron Lett.,11,7509( 1 993))而製得,如有需要,取代基 可置入胺基團(例如,R.C. Larock,^ Comprehensive Organ ic Transformations ^ , VCH Publishers, Inc., New York (19 89),p397 )中。 方法4 請 先 閲 讀 背 面 之 注
I 頁 訂 線 M濟部令央標準局貞工消費合作社印装 Q- N-0 °13a
r19so2n E-NHR13 IS
HNR15Rte 11
Nr〇 NR15Rie
NS〇2R« 其中 D,E, J ,G,R13,R14,Ri5&R16D 如上所述,R19爲經取代或未經取代烷基團,經取代或未 經取代烯基團,經取代或未經取代炔基團,經取代或未經 取代環烷基團,經取代或未經取代環烯基團,經取代或未 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -47- A7 B7 142476 五、發明説明() 45 經取代芳基團,或經取代或未經取代雜環基團,且L 1及 L 2各自爲鹵素原子或甲硫基團。 式1 a 3化合物可藉令式1 3 a化合物與式15之甲撐 磺醯胺衍生物(例如Cehm. Ber.,ϋ,2900(1966))於惰性 溶劑中,於- 2 0°C至8 0 °C之反應溫度下起反應而後與 式1 1之胺起反應而製得,溶劑之理想實例爲乙腈,乙醚 ,四氫呋喃,1 ,4 一二噚烷,苯,甲苯,二氯甲烷,四 氯化碳等。 當E爲單鍵時,式1 5化合物最好爲其中L1及L2均 爲氯原子之化合物。 當R13,R15或Rie爲式1 a3化合物中供NH基團 用之保護基團時,去保護作用可依需要而以與上述相同之 方式進行,亦可依需荽而以與上述相同之方式移去 —S〇2R19所代表之基團。 方法5 N-0 NC-NR,5R16 G-J-^E-NHr13 —16_^
〇73a D Rl3 NH 其中D,E,J ,G,R13,R1S及R16乃如上所述》 式1 a4化合物可藉令式1 3 a化合物與式1 6之氰醯 胺基衍生物(例如,商用之氰基嗎啉)於惰性溶劑中,於 鹼之存在下,於2 O t至1 3 0°C之溫度下起反應而製得 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I----^----- (請先W讀背面之注f項再填寫本頁) -訂 .Jtii 線 N-Q NR15R16 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -48 f 4 42 4 7 6 五、發明説明() 46 ,鹼之實例爲氫化鈉,碳酸鉀,胺化鈉,胺化鋰等’溶劑 之理想實例爲N,Ντ二甲基甲醯胺,四氫呋喃,甲苯’ 乙腈,特丁醇等。 當R13,R15或R16爲式1 34化合物中供1^11用之 保護基團時,去保護作用可依需要而以與上述相同之方式 進行。 式2 0 a所代表之化合物(其成爲上述方法之原化合 物)亦可製備如下: (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ,· r20-ch2cn £3 - J - co2h —1A-.17 G-J-CO-PHpCN*19 -ίΝ- N-0G-J-A^-NH 20a 2 訂 其中G及J乃如上所述;且R2°代表一C〇2R21或 一 S 〇2R21,其中R21代表低級烷基團或芳基團。 •線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式19化合物可藉將式17化合物中之羧基團活化, 令其與式1 8化合物(如有需要,則以鹼處理)於惰性溶 劑中,於- 7 8至3 0°C之反應溫度下起反應*繼而移去 R2l)所代表之基團而製得。 惰性溶劑之理想實例包括四氫呋喃,二氯甲烷,甲苯 等。 將羧基團活化之方法可藉令反應於惰性溶劑中,如有 需要,於添加劑之存在下完成。活化劑,添加劑及反應狀 況方面,可使用常用者,其乃述於(例如)i Reactivity a nd Structure Concepts in Organic Chemistry, Vol. 21; The 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 49- 442 4 7 6 A7 B7 五、發明説明() 47
Practice of Peptide Synthesis · (M. Bodanszky and A. Bo {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) danszky,Springer-Verlag,Berlin (1984),pp.87.150)中。理 想之活化劑實例爲1,1 一羰基二咪唑,氯甲酸異丁酯, 氯甲酸正丁酯等。理想之添加劑實例爲三乙胺,4 一(二 甲胺基)吡啶,η —甲基嗎啉等》理想之溶劑實例爲N, Ν_二甲基甲醯胺,四氫呋喃,二氯甲烷,甲苯等。 理想之式18化合物實例爲氰乙酸異丙酯,氰乙酸特 丁酯,甲磺醯乙腈,苯磺醯乙腈等。如有需要*用以處理 式1 8化合物之鹼之實例爲4 一(二甲胺基)吡啶,二異 丙基胺化鋰,乙醇鎂等,更理想之實例爲氫化鈉,胺化鋰 等。 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 在移除R2()所代表之基團之方法方面·可使用慣用之 方法。當r2()爲-c 〇2R21時,其方法可(例如)藉將 化合物於0至1 0 o°c之反應溫度下,於惰性溶劑中進行 酸處理來進行。理想之酸實例爲氫氯酸,硫酸,三氟乙酸 等。理想之惰性溶劑實例爲四氫呋喃I二氯甲烷,甲苯等 。當R爲一S 〇2R21時,其方法可根據已知之方法(例 如,K. C. Santhosh et al., J. Chem. Soc., Commun., 1992 ,224; R. Giovannini et al.,Synlett,1995,973 )來進行 e 式2 0 a之胺可根據已知之方法(例如,日本專利未 檢定公報第63-152,368號)藉令式19化合物 與羥胺起反應而製得。 式2 0 a化合物可直接由式1 7化合物中製得而不必 將式1 9化合物離析出。亦即,藉令所得之式1 9化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS } A4規格(210X297公釐) = 442476 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 五、發明説明() 48 與羥胺於已有(如需要)水或緩衝溶液加入之水溶性溶劑 中,於20至1 tlOt之溫度下起反應,則式20' a化合 物可直接由式1 7化合·物中製得》理想之水溶性溶劑實例 爲乙醇,異丙醇,特丁醇,N,N—二甲基甲醯胺等》理 想之緩衝溶液實例爲磷酸鹽緩衝溶液,乙酸鹽緩衝溶液等 〇 根據上述之方法,當J位置爲非對稱性碳原子時,則 可製得式2 0 a之胺,同時保持其光學純度。 在式1之異噚哩衍生物,其中R1,R2,. R3及R4中 之任兩者與氮原子共同形成雜環之製法方面,其爲(例如 )根據上述方法1至5中任一項之使用具上述環結構之原 材料之方法,以及於上述任一製法之中間或最後步驟中進 行取代基之閉環之方法〔例如,羧基團與NH基團之縮合 反應(例如,:L Gen. Chem. U.S.S.R.,11,2023(1948),及 使用下列反應用試劑之閉環反應〕》所用之反應用試劑包 括 1 * 3—二溴丙院(J. Che+m. Soc. Chem. Commun·, 1992, 507 ) ,1,4 -二胺基丁烷(J, Am. Chem. Soc., 21, 430(1948)),雙一氯甲基一甲基一胺(歐洲專利第 428941號),多聚甲醛(歐洲專利第580553 號),丁胺及甲醛(J. 〇rg, Chem.,21,147(1960)),乙 二醛(Tetrahedron Lett·, 21,5325(199 1)),丙烯酸酯( Heterocycles, 20., 1769(1983)) * 亞节丙酮(J. Heterocycl.
Chem.红,65(1984)),環氧溴丙烷(Can. J. Chem.,^1, 894(1975))等。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 參 Α7 Β7 442 4 7 6 五、發明説明() 49 .在式1之異噚唑衍生物,其中J代表 —C ( = CR8Rg) —且其中R8及R9乃如上所_者之製 法方面,其爲(例如)包含將式1之異Of唑衍生物,其中 J代表一 C (R8aR9·)且其中R8*代表低級烷氧基團 且R9a代表低級烷基團者,以酸諸如三氟乙酸,於惰性溶 劑諸如二氯甲烷中處理之方法。 在式1之異噚唑衍生物,其中R8及R 9各代表經取代 或未經取代低級烷基團,或者R8及R9彼此結合且與碳原 子共同形成經取代或未經取代1,3 —二噚烷或經取代或 未經取代1,3 —二噚茂烷者之製法方面,其爲(例如) 包含2 -酮基烷酸與醇,原甲酸三烷酯或其衍生物,乙二 醇或其衍生物,或1,3 _丙二醇或其衍生物,於酸(例 如,' Protective Groups in Organic Synetesis ^,2nd Edit ion, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.,New York(1991),p,I 85-195 )之存在下起反應,再根 據已知方法(例如,日本專利未檢定公報第6 3 - 1 5 2 3 0 8號)將反應產物轉換成式6化合物:繼而更進一步 根據上述方法1或2將所得產物轉換成目標化合物之方法 其中D代表烷氧羰基團之式1異哼唑衍生物可進行水 解作用,繼而進行脫羧基化作用以形成其中D代表氫原子 之式1異噚唑衍生物》 分子中具有至少一個非對稱中心之式1異哼唑衍生物 可藉使用具非對稱中心之相關原化合物,或藉將非對稱中 本紙織適用侧家揉準(CNS)娜(210χ2崎)_ 52 _ (请先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 Α7 Β7 442476 五、發明説明() 50 心於製造目標化合物之步驟中置入而製得。例如*當製備 異哼唑衍生物之光學異構體時,異構體可藉使用福關之旋 光原材料,或於製造目標化合物之步驟中進行光學解析作 用而製得。 當用以作爲藥物時|本發明之異噚唑衍生物或製藥學 上可接受性鹽可經口或非經腸部(例如,靜脈內,皮下, 肌內,局部,直腸部,經皮,或經鼻)投服。供經口投服 之製藥學形式包括(例如)片劑,膠嚢*九劑,顆粒,粉 末,溶液,糖漿,懸浮液等。供非經腸部投服之製藥學形 式包括(例如)水性或油性注射用製劑*軟膏•乳油,洗 劑,氣溶膠,坐藥,貼片等。這些製劑係藉慣用製劑製得 且可含有慣用之可接受性載體,賦形劑,結合劑,安定劑 等。當上述異噚唑衍生物或其鹽以注射劑形式使用時,則 可加入可接受性緩衝劑,安定劑,補強劑等。 雖然本發明異Df唑衍生物或其製藥學上可接受性鹽之 投服劑量及頻率係依症狀,年齡,體重及投服路徑而變, 然而異噚唑衍生物或其鹽之成人投服劑量通常爲每天約1 -2,000毫克|最好10-500毫克之本發明有效 成分化合物*且每日分一或數次投服。 本發明所涵蓋之化合物之特殊實例爲下述之化合物。 然而這些化合物僅洪例證,本發明並未限制於此> Ν^ — ί3 —〔1一(2 —氟基一聯苯一4 一基)一 乙基〕一異噚唑一 5 —基甲基} -Ν,Ν-二甲基一胍; Ν'— {5 -〔1— (2 —氟基—聯苯一 4—基)一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(210Χ297公釐) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準.局貝工消费合作社印裝 • 53 - ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印犁 4 7 6 a7 B7 五、發明説明() 51 乙基〕一異噚唑一 3 —基丨一N,N-二甲基一胍: N- — (2_ {3 —〔1— (2 —氟基 _ 聯苯一 4一 基)一乙基〕_異哼唑一5-基}乙基)一N,N_二甲 基—胍; N 一 一(3 - {3 -〔1- (2 -氟基一聯苯—4-基)一乙基〕一異鸣唑_5 —基} 一丙基} — N ’ N —二 甲基一胍; N 一 —(2 — {5 —〔1— (2 —氟基—聯苯一4_ 基)—乙基〕·-異喟唑一 3_基} 一乙基} -N,N —二 甲基一胍; N — -(3— {5 -〔1— (2 -氣基 _ 聯苯一 4 — 基)一乙基〕一異噚唑一 3 —基} 一丙基)一N,N —二 甲基一胍: N"* — {3 —〔1_ (2 — 氟基 _ 聯苯一 4一 基)— 乙基〕一4 一甲基一異喟唑一 5 —基} _N,N_二甲基 -胍; .N — - {3 —〔1.一(2 —.氣基—聯苯一 4_基)一 乙基〕4 一甲基_異哼唑一5 —基甲基} _N,N —二甲 基一胍; {5 -〔 1— (2 —氟基-聯苯—4_ 基)一 乙基〕一 4 一甲基一異哼唑_3 —基} _N,N_二甲基 _胍; N — — {5 —〔1 一(2_ 氟基—聯苯一4—基)一 乙基〕一4-甲基一異噚唑一3—基甲基} -N,N-二 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -54- 4 4 2 4-76 A7 B7 五、發明説明() 52 甲基一胍: 5 — (Ν' ,N 一一二甲基一胍基)一3 —〔1 一( 2 -氟基—聯苯一4 一基)一乙基〕一異哼唑一 4 —羧酸 * 5—(N 一,N>-二甲基一胍甲基)一3 —〔 1一 (2 -氟基一聯苯一 4_基)_乙基〕一異哼唑一 4 一羧 酸; 3 —(N> ,N>-二甲基一胍基)一5 —〔1-( 2 —氟基—聯苯一 4 一基)_乙基〕一異噚唑_4 一羧酸
I 3 —(N — ,Ν'—二甲基一胍甲基)一5 —〔 1 — (2 —氟基—聯苯一4 一基)_乙基〕_異喟唑_4_羧 酸; ί5- (Ν',N- — 二甲基-胍基)—3 —〔 1 一 (2 —氟基一聯苯_4 一基)一乙基〕一異噚唑一 4 一基 } _乙酸: { 5 —(Ν' ,Ν'-二甲基一胍甲基)一3 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)_乙基〕一異哼唑一 4_ 基ί ~乙酸: {3- (Ν' ,N# — 二甲基-胍基)一5 —〔1_ (2-氟基—聯苯一 4 —基)—乙基〕一異哼唑-4—基 } 一乙酸; ί3- (Ν' ,N>—二甲基_ 胍甲基)一 5 —〔 1 —(2 —氟基—聯苯一 4 一基)_乙基〕一異鸣唑一 4- (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 ^ f_ 一τ I: . 線 4 42 4 7 6 Α7 Β7 經濟部申央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明() 53 I 基}-乙酸; N — — {3 —〔 1 一(2_ 氣基一聯苯一 4 一基)_ — 乙基〕一4_羥甲基一異噚哩一 5 —基丨一N,N —二甲 基一胍: N"* — {3 —〔1_ (2 - 氣基—聯苯—4 一基)~· 乙基〕一4_羥甲基一異哼唑一5 -基甲基} - N,N — 二甲基一胍: N>-{5 - [1— (2-氟基—聯苯一4 一基)_ 乙基〕一4 -羥甲基一異哼唑一 3 —基} —N,N-二甲 基—胍; Ν' — { 5 —〔1 一(2 —氟基—聯苯一 4 一基)_ 乙基〕_4 一羥甲基一異晖唑一 3 —基甲基} -Ν,Ν — 二甲基一胍: Ν"*— { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4 一基)一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5—基} _Ν,Ν —二甲基 胍; Ν1* —丨3 —〔1 一(2 —氟基一聯苯一4 一基)_ 1 一甲基一乙基〕一異噚唑_5 —基甲基} -Ν,Ν —二 甲基—胍: Ν - { 5 —〔 1— (2 -氣基一聯苯一 4 一基)一 1_甲基一乙基〕一異哼唑一 3_基} -Ν,Ν —二甲基 -胍; Ν- - {5 —〔1_ (2-氟基一聯苯一 4-基)一 1—甲基一乙基〕一異噚唑_3 —基甲基} -Ν,Ν —二 <锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 政' 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) -56- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 4 2 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明() 54 甲基一胍: —〔3 —(2_氟基一聯苯一 4 一基甲基)一異 噚唑一 5_基} — N,N —二甲基—胍: Ν' —〔3 — (2_氟基一聯苯一 4 —基甲基)一異 啤唑一 5_基甲基} _Ν,Ν—二甲基一胍; Ν' —〔5_ (2 —氟基一聯苯~4一基甲基)一異 噚唑—3 —基} _Ν,Ν —二甲基一胍; Ν>-〔5 - (2 -氟基—聯苯-4-基甲基)-異 噚哩—3 —基甲基} —Ν,Ν-二甲基—胍;. Ν'— {3 —〔1 一(2 - 氣基一聯苯一 4—基)一 環丙基〕一異噚唑一 5 —基} -Ν,Ν_二甲基一胍; Ν'— {3— [1 —(2 —氟基一聯苯一4 一基)一 環丙基〕—異哼嗖一5 —基因基} — Ν,Ν —二甲基一胍 » Ν"* — {5 —〔.1 一(2 -氣基一聯苯一4—基)一 環丙基〕—異噚哩一 3 —基} —Ν,Ν —二甲基一胍; Ν-— { 5 —〔 1— (2 -氣基—聯苯—4 一基)— 環丙基〕一異哼唑_3_基甲基} -Ν,Ν —二甲基—胍
I Ν<— {3_〔1 一(2 —氟基一聯苯一4 一基)-乙烯基〕一異啤唑一5 —基)_Ν,Ν —二甲基一胍: Ν<_ {3 -〔1_ (2- 氣基一聯苯一 4_基)一 乙烯基〕一異鸣哇一5 —基甲基} -Ν,Ν —二甲基一胍 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(230X297公釐) (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線 -57- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 7 6 A7 B7 五、發明説明() 55 N ^ - {5 —〔1_(2_ 氟基一聯苯一 4_ 基)— 乙烯基〕一異噚唑一 3 —基} ,N —二甲基一胍: 1^"*一{5—〔1—(2—氣基一聯苯_4_基)_ 乙烯基〕一異晖唑一 3_基甲基} -N ’ N —二甲基一胍 t
Nrf— {3 —〔1 一(2 -氟基一聯苯-4 一基)_ 2 —甲基一丙烯基〕一異噚唑_5 —基} _N,N —二甲 基—胍; N — - f3 -〔1— (2_ 氟基 _聯苯—4 一基)一 2 —甲基一丙烯基〕一異噚唑一5-基甲基} — N,N — 二甲基一胍; Ν'— {5 -〔1— (2 —氟基 _ 聯苯一4 一基)_ 2-甲基一丙烯基〕一異噚唑_3_基} 一 Ν,Ν-二甲 基—胍; Ν"* — { 5 —〔 (2 -氟I 基一聯苯一 4_基)一 2 —甲基一丙烯基〕一異噚唑一 3 —基甲基} -Ν,Ν — 二甲基一胍: - {.3 —〔1 一(3 —苯酿一苯基)一乙基〕一 異啤唑—5 一基丨_Ν,Ν-二甲基-胍: Ν — — {3 —〔1— (3 —苯醯—苯基)—乙基〕- 異哼唑一 5 —基甲基丨一Ν,Ν —二甲基一胍; Ν _ { 5 -〔1— (3—苯酿_苯基)—乙基〕一 異噚唑一 3 —基丨-Ν,Ν —二甲基一胍; Ν** — {5 —〔1- (3 —苯醯一苯基)一乙基〕— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線 -58- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 42 4 76 Α7 Β7 五、發明説明() 56 異哼唑一 3 _基甲基} -N,N —二甲基一胍; — {3 —〔1一(4 一異丁基一苯基)一乙基〕 —異nf唑一 5 —基}— N,N —二甲基一胍; — {3 —〔1_ (4 一異丁基一苯基)一乙基〕 一異哼唑一5—基甲基} _N,N —二甲基一胍: N — — {5 -〔1 一(4_異丁基一苯基)一乙基〕 —異哼唑一3 —基} 一. N,N -二甲基一胍; N"* - {5 —〔 1— (4 一異丁基一苯基)—乙基〕 —異哼唑一3——基甲基} -N,N-二甲基一胍; Ν' - {3 —〔1一(6 -甲氧基一萘一2-基)一 乙基〕-異噚唑-5-基} -Ν,Ν-二甲基一胍; Ν 一一 {3 —〔1— (6 —甲氧基一蔡一 2 —基).一 乙基〕一異噚唑一5 —基甲基丨一 Ν,Ν —二甲基一胍: Ν 一一 {5 —〔1— (6 —甲氧基一蔡一2—基)一 乙基〕一異_唑一3 —基丨_Ν,Ν —二甲基一胍: 1^>-{5-〔1一(6-甲氧基—萘一2-基)-乙基〕一異哼唑一3 —基甲基丨一 Ν,Ν —二甲基一胍; ({3_〔 1 一(2—氟基一聯苯_4 一基)_乙基 〕一異噚唑一5 —基甲亞胺基} 一哌啶_1一基一甲基) -胺: ({ 5 —〔 1一(2 —氟基一聯苯一4 一基)一乙基 〕一異噚唑一 3-基亞胺基}-哌啶一 1 一基-甲基)_ 胺; 〔(2 — { 3 -〔 1— (2 -氣基一聯苯一 4 —基) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X2幻公釐) -59 - (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) *Tr 線 ^ 4 2 4 7 S a? B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(K7) Of -乙基〕-異鸣唑-5 —基} _乙亞胺基)-呢啶一1-基一甲基)一胺:· ' 〔(3 —丨3_〔 1_ (2 -氣基_聯苯一 4 一基) —乙基〕_異哼唑_5_基} 一丙亞胺基)一哌啶_1 一 基一甲基)一胺; 〔(2 — { 5 —〔 1 — .(2 — 氟基一聯苯一 4 一基) _乙基〕-異哼唑一 5 —基} 一乙亞胺基)一嘁啶一 1_ 基一甲基)一胺; 〔(3 — {5 —〔1一(2 —氟基一聯苯一 4 —基) _乙基〕_異噚唑一3_基} _丙亞胺基)_哌啶一1一 基—甲基)一胺; ({3 —〔1— (2 —氟基—聯苯一 4 一基)_乙基 〕一4 一甲基—異噚唑一 5_基亞胺基}—哌啶—1 一基 一甲基)_胺; ({ 3 —〔 1_ (2_銳基一聯苯·基)一乙基 〕一4-甲基一異腭唑—5 —基甲亞胺基丨一嘁啶—1 一 基一甲基)——胺: (,{ 5 —〔 1 一(2_氣基一聯苯一4 —基)一乙基 〕-4 一甲基一異噚唑一 3 —基亞胺基哌啶一 1 一基 一甲基)_胺: ({ 5 —〔 1 一(2_氟基_聯苯一 4 一基)_乙基 〕一4-甲基一異噚唑一 3 —基甲亞胺基}—哌啶一 1_ 基一甲基)一胺; 5 —(胺基_哌啶一 1 一基一甲撐胺基)一 3 —〔 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .17· 订 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) •60- 442 4 7 6 A7 A7 B7 五、發明説明(„) 0〇 一(2 -氟基一聯苯一 4 一基)一乙基〕—異噚唑_4 一 羧酸: ’ 5—(胺基—哌聢—1 一基一甲撐亞胺基甲基)——3 —〔1- (2 —氟基—聯苯_4 一基)-乙基〕一異哼唑 _ 4 —羧酸; 3 -(胺基—哌啶~1一基—甲撐胺基)_5 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯一4 —基)一乙基〕一異噚唑一 4 — 羧酸: 3 — C胺基一呢陡—1 一基一甲擦胺基甲基)一5 — 〔_1 一(2 -氣基一聯苯一 4 一基)一乙基〕一異聘哩一 4 —羧酸; { 5 _ (胺基—酿陡1 —.基_甲樓.胺基)_ 3 _〔 1一(2 -氟基—聯苯一4一基)_乙基〕一異嗎唑一 4 _基} _乙酸; {5 —(胺基一哌啶一 1-基一甲撐胺基甲基)一 3 一〔1_ (2 —氟基_聯苯一 4 —基)一乙基〕一異哼唑 一 4 一基} 一乙酸; 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 {3™ (胺基—哌啶一 1_基一甲撐胺基)一 5 —〔 1— (2_氟基一聯苯一 4-基)一乙基〕一異噚唑-4 _基}—乙酸.; {3 —(胺基一哌陡—1 一基一甲樓胺基甲基)—5 一〔1— (2 —氟基_聯苯一 4 一基)一乙基〕一異哼唑 —4 一基} 一乙酸; { 5 -(胺基-哌啶—1-基一甲撐胺基)一 3-〔 本紙張尺度適用中國國家標準(匚阳)戍4規格(.210><297公釐) A7 B7 4 42 4 /6 五、發明説明() 59 1 一(2_氟基一聯苯一 4_基)一乙基〕一異噚唑一 4 -基}-甲醇: {5 —(胺基一哌啶一1 一基—甲撐胺基甲基)_3 —〔1_ (2 —氟基_聯苯一 4 一基)_乙基〕一異哼唑 —4 一基}—甲醇; {3 —(胺基一呢陡—1—基—甲擦胺基)一 5 -〔 1— (2 -氟基一聯苯_4 一基)—乙基〕一異噚唑一4 一基丨一甲醇: {3_ (胺基一哌啶一 1 一基—甲撐胺基甲基)_5 一〔1 一(2 —氟基_聯苯一 4-基)_乙基〕一異噚唑 —4 —基}—甲醇: ({ 3 —〔 1- (2~ 氟基一聯苯-4—基)一1一 甲基乙基〕一異哼唑一 5 —基亞胺基哌啶_1 一基— 甲基)一胺: ({ 3_〔 1_ (_2 - 氟基一聯苯 _4 一基)_1 一 甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基甲亞胺基}-哌啶_1一 基一甲基)一胺: ({ 5 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯_4 一基)—1 一 甲基一乙基〕一異喟唑一 3_基亞胺基} 一哌啶一 1 一基 一甲基)一胺; ({5 —〔1— (2 — 氣基一聯苯一 4 一基)—1 — 甲基一乙基〕一異nf哇_3 —基甲亞胺基} 一哌啶一1 — 基一甲基)_胺; { 〔3 —(2 —氟基_聯苯一 4 一基甲基)一異噚唑 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) m-n^i 1^^11 ^^^1 «HI fn E ^^^1 yi n Ac (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -62- A7 B7 4 42 4 7 6 五、發明説明() 60 _ 5 _基亜胺基}―呢陡一 1 一基—甲基)_胺; {请先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) {〔 3 —(2 —氟基一聯苯一 4 一基甲基)一異哼哩 -5 —基甲亞胺基} 一哌啶-1-基-甲基)-胺: { 〔5 —(2 —氟基一聯苯-4 一基甲基)一異噚唑 _3 —基亞胺基} _哌陡一 1_基一甲基)一胺; { 〔5~ (2_氟基一聯苯一 4 —基甲基)_異哼唑 —3 -基甲亞胺基} 一哌啶一 1-基一甲基)_胺; ({ 3 —〔 1_ (2 -氟基—聯苯_4 一基)_環丙 基〕一異哼唑_5_基亞胺基} 一哌啶_1 一基一甲基) -胺: ({ 3 —〔 1— (2 —氟基_聯苯一 4_基)一環丙 基〕一異噚唑一5 _基甲亞胺基}_哌啶一 1 一基一甲基 )-胺; ({5-〔1一(2-氟基一聯苯一4-基)-環丙 基〕—異噚唑_3 —基亞胺基} 一哌啶_1 一基—甲基) -胺; 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ({5 —〔 1 一(2_氣基一聯苯一 4 一基)—環丙 基〕一異噚唑一3-基甲亞胺基}-哌啶一1-基—甲基 )一胺: ({ 3 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯一4 —基)一乙嫌 基〕一異噚唑_5 —基亞胺基} 一哌啶一 1_基一甲基) -胺; ({ 3 —〔 1— (2 -氟基一聯苯一 4_基)一乙烯 基〕一異噚唑一 5_基甲亞胺基}_哌啶一 1-基一甲基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4C格(210X297公嫠) -63- 2 4 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(μ ) 61 )-胺; ({ 5 —〔 1— (2_氟基—聯苯_4 一基)' 一乙烯 基〕一異噚唑-3 —基亞胺基} 一哌啶一 1 —基一甲基) -胺; ({ 5 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯_4 一基)一乙烧 基〕一異哼唑_3 —基甲亞胺基}_哌啶一 1-基一甲基 )-胺; ({ 3, -〔 1— (2_ 氟基—聯苯一 4 —基)一2_ 甲基一丙烯基〕—異哼唑_ 5 -基亞胺基} 一哌啶一 1 _ 基一甲基)一胺: (.{ 3 —〔 1—.(2_ 氟基一聯苯一 4 —基)一2 — 甲基一丙烯基〕一異噚唑-5 —基甲亞胺基} 一哌啶—1 —基一甲基)一胺; ({ 5 -〔 1 一(2 —氣基—聯苯一4—基)_2-甲基一丙烯基〕一異噚哇-3 -基亞胺基}—哌啶一 1 — 基一甲基)一胺; ({ 5_〔 1— (2 —氣基一聯苯一4 一基)_2_ 甲基一丙烯基〕一異哼唑一 3 -基甲亞胺基丨—哌啶_1 -基一甲基)一胺; (3 — { 1_〔5_ (胺基一哌啶一1 一基一甲撐胺 基)一異噚唑—3 —基〕一乙基} 一苯基)—苯基一甲酮 (3 — { 1 一〔5 —(胺基一哌啶_1 一基-甲撐胺 基甲基)一異嗶唑一 3_基〕一乙基} 一苯基)一苯基_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4规格(210X297公釐) " -64- ----------Λ^.-----ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 4424 76 五、發明説明(cn) 62 甲酮; (3_ { 1 —〔3 —(胺基一哌啶一 1_基一甲撐胺 基)—異啤唑一 5 —基〕一乙基} 一苯基)_苯基一甲酮 , (3_丨1—〔 3_ (胺基一哌啶一 1_基一甲撐胺 基甲基)_異嗎哩一 5 —基〕一乙基,} 一苯基)一苯基— 甲酮; (ί3 —〔1 一(4 -異丁基一苯基)_乙基〕一異 聘哩―5 —基_亞胺基} 一酿淀一 1 一基一甲基)_胺: (ί 3 —〔 1- (4 -異丁基一苯基)一乙基〕"異 喟唑一 5 —基甲亞胺基丨一哌啶一 1 一基一甲基)一胺; ({ 5 —〔 1一(4-異丁基一苯基)_乙基〕一異 哼唑一 3 -基亞胺基丨一哌啶—1 一基一甲基)一胺: ({ 5_〔 1_ (4-異丁基一苯基)一乙基〕一異 鸣唑—3 —基亞胺基} 一哌啶一 1—基—甲基)_胺; 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ----------A- Ϊ /IV' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -線. ({ 3 —〔 1- (6 —甲氧基_萘一 2 —基)一乙基 〕一異鸣唑一5 —基亞胺基哌啶一1 一基-甲基)一 胺; ({ 3 —〔 1_ (6—甲氧基一蔡一2_基)一乙基 〕—異啤唑-5-基甲亞胺基} 一呢啶一 1-基一甲基) -胺; ({ 5 -〔 1— (6 -甲氧基一萘一 2 —基)一乙基 〕一異哼唑_3 —基亞胺基} 一哌啶一 1 一基—甲基)_ 胺; 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -65- A7 B7 442476 五、發明説明(e。) 63 ({5 —〔 1— (6 —甲氧基-萘一2-基)一乙基 〕一異nf唑一 3_基甲亞胺基} 一哌啶_1 一基一甲基) -胺: ({ 3 —〔 1— (2-氟基一聯苯-4 一基)一乙基 〕一異噚唑—5 —基甲亞胺基} 一嗎啉_ 4 _基一甲基) -胺; ({ 5_〔 1- (2 —氟基—聯苯一4-基)-乙基 〕一異嗶唑一 3-基亞胺基丨一嗎啉一 4 一基一甲基)一 胺; .. 〔(2 — {3 —〔1 一(2_ 氣基一聯苯一 4_基) -乙基〕一異暉唑-5 -基-乙亞胺基)一嗎啉- 4-基一甲基〕一胺; 〔(3 3 —〔 1 — ( 2 —氣基一聯苯一'4 一基) _乙基〕一異哼唑—5_基} 一丙亞胺基)一嗎啉_4一 基一甲基〕一胺: 〔(2 — {5 —〔1 一(2 —氣基一聯苯一 4—基) 一乙基〕一異喟唑一 3 —基丨一乙亞胺基)一嗎啉_4 一 基一甲基〕一胺; 〔(3 — {5 —〔 1 一(2 —氟基—聯苯一 4 一基) 一乙基〕一異晖唑一 3 —基} 一丙亞胺基)一嗎啉一 4 — 基—甲基〕一胺: ({ 3_〔 1 一(2 —氟基—聯苯一 4 —基)_乙基 〕—4 —甲基一異哼唑一 5 —基亞胺基}_嗎啉一 4 一基 一甲基)一胺; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X2.97公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 f .........一 —: f畴· ^ J1: 訂 線— -66- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 4 2 4 7 6 a? B7 五、發明説明(。,) 64 ({ 3-〔 1— (2_氟基一聯苯一4_基)_乙基 〕一 4 一甲基一異哼唑一5 —基甲亞胺基}―嗎‘ _4 一 基一甲基)一胺; ({5 —〔1— (2-氟基一聯苯一 4_基)—乙基 〕一 4 一甲基一異噚唑一 3 —基亞胺基} 一嗎啉一 4_基 一甲基)一胺;_ ({5-〔1-(2 —氟基—聯苯一 4 一基)一乙基 〕_4 一甲基一異噚唑一 3_基甲亞胺基}—嗎啉一 4 一 基—甲基)一胺; 5-(胺基一嗎啉一 4—基—甲撐胺基)一 3 -〔 1 一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)一乙基〕一異噚唑一 4_ 羧酸: 5—(胺基—嗎啉一基一甲撐胺基甲基)_3_ 〔1_ (2-氟基-聯苯-4 一基)一乙基〕一異噚唑一 4 _羧酸; 3—(胺基-嗎啉一 4 一基—甲撐胺基)一 5 -〔 1 —(2 —氟基一聯苯一 4-基)—乙基〕一異哼唑一 4_ 羧酸; 3—(胺基-嗎啉一4一基一甲撐胺基甲基)一5— 〔1 一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)一乙基〕一異鸣唑一 4 _羧酸; {5_ (胺基—嗎啉_4一基一甲撐胺基)一 3_〔 1 一(2_氟基—聯苯—4 一基)-乙基〕—異哼唑一 4 —基丨一乙酸; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X2.97公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 線 -67- 4 42 4 7 6 五、發明説明(65) {5 —(胺基一嗎啉_ 4 一基一甲撐胺基甲基)_3 —〔1_ (2 —氟基一聯苯一.4 一基)一乙基〕-異哼唑 —4—基}—乙酸; {3 —(胺基一嗎啉_4_基一甲撐胺基)一 5_〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4 —基)一乙基〕一異噚唑一 4 —基丨一乙酸; {3 —(胺基一嗎啉一 4 —基一甲撐胺基甲基)一 5 一〔1— (2 —氟基一聯苯一 4 一基)_乙基〕_異噚唑 —4 —基} _ ••乙酸; { 5 —(胺基一嗎啉_4一基一甲撐胺基)_3—〔 1 一(2 -氟基-聯苯—4 一基)-乙基〕-異哼唑一 4 一基丨一甲醇; {5 —(胺基一嗎啉一 4_基一甲撐胺基甲基)_3 —〔1— ( 2 —氟基一聯苯一 4 一基)一乙基〕-異哼唑 一 4 —基} 一甲醇: 經濟部中央標率局負工消費合作社印裝 (请先閱讀背面之注意事項再填离本頁) {3—(胺基一嗎啉-4 一基-甲撐胺基)_5_〔 1_ (2 —氟基_聯苯一 4 一基)一乙基〕一異哼唑一 4 —基}一甲醇: {3 (胺基一嗎啉—4 一基一甲撐胺基甲基)一5 — 〔1— (2_氟基一聯苯一 4_基)一乙基〕一異噚唑— 4 一基}_甲醇; ({ 3 —〔 1 一(2—窥基一聯苯基)—1 一 甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基甲亞胺基} 一嗎啉_4 一 基一甲基)一胺; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ -68 - d42 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五 、發明説明( 66 ) 1 1 ( { 5 - C 1 -( 2 - 氟 基- -聯 苯- 4 — 基 ) 一 1 1 ! 甲 基 — 乙 基〕 — 異哼唑 -5 — 基亞胺 基} — 嗎 啉 — 4 — 基 1 1 甲 基 ) -胺 請 1 i 先 1 ( { 5 - C 1 -( 2 - 氟 基- -聯 苯- 4 一 基 ) 一 1 — 閲 讀 t 背 1 甲 基 — 乙 基〕 — ^ Bf (¾ -3 — 基甲亞 胺基 } 一 嗎 啉 — 4 一 Λ 之 1 注 1 基 — 甲 基 )- 胺 * 意 華 ! 項 1 { C 3 — ( 2 -氣 基一 聯 苯- -4 -基 甲 基 ) 一 異 m 哩 _ 再 填 1 1 — 5 — 基 甲亞 胺 基〕 — 馮啉 — 4 - 基- -甲基} — -胺; 寫 V -Η { ( 5 - ( 2 -氣 基- 聯 苯- -4 —基 甲 基 ) — 異 Of 唑 1 I — 3 — 基 亞胺 基 ]- 嗎 淋一 4 - -基 —甲基} — -胺; 1 1 I { 〔. 5 — ( 2 - "氟 基— 聯 苯- -4 一基 甲 基 ) — 異 哩 1 — 3 — 基 甲亞 胺 基〕 -[ 瑪啉 一 * 4 - 基- -甲基} - -胺; 订 [ ( { 3 — [ 1 - -( 2 - 氣 基- -聯 苯一 4 一 基 ) — 環 丙 I I 基 ) — 異 — 5 -基 甲亞 胺 基} 嗎啉 — 4 — 基 — 甲 基 1 I ) — 胺 t 9 1 1 線 '1 ( { 5 — [ 1 - -( 2 ~ 氟 基- ‘聯 苯- 4 — 基 ) — 環 丙 (" 基 — 異 nf哩 一 5 - •基 亞胺 基 }- -嗎 啉- 4 — 基 — 甲 基 ) 1 — 胺 $ - 1 1 ( { 5 - 〔 1 - -( 2 - 氟 基- :聯 苯- 4 — 基 ) 一 環 丙 1 I 基 — 異 of哩 — 5 - -基 甲亞 胺 基} — 嗎啉 — 4 "― 基 一 甲 基 1 1 ) — 胺 t 1 1 ( { 3 — [ 1 - -( 2 - 氟 基- -聯 苯- 4 一 基 ) — 乙 烯 1 1 基 3 一 異 Pf唑 — 5 - -基 亞胺 基 }- 嗎 啉_ 4 一 基 — 甲 基 ) 1 I — 胺 » 1 1 1 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -69 - 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 (442476 五、發明説明(67) .({ 3 -〔 1- (2-氟基-聯苯一 4_基)_乙烯 基〕—異噚唑_5 —基甲亞胺基} 一嗎啉一 4 一基—甲基 )-胺; ({ 5 -〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4-基)一乙烯 基〕一異噚唑_3 —基亞胺基} 一嗎啉一 4 一基一甲基) -胺; ({5_〔1一(2_ 氟基一聯苯_4 一基)一 2 -甲基—丙烯基〕—異鸣唑一3_基甲亞胺基}一嗎啉-4 一基一甲基):_胺; ({3 —〔1-(2_氟基-聯苯 _ 4 一 基)一 2 -甲基一丙烯基〕-異嗶唑一 5_基亞胺基} 一嗎啉一 4 — 基一甲基)一胺: ({ 3 —〔 1一(2 — 氟基一聯苯一 4 —基)_2 — 甲基—丙烯基〕-異啤唑-5 —基甲亞胺基} 一嗎啉一 4 _ —基—甲基)一胺: ({ 5 —〔 1— (2-氟基一聯苯一4 一基)一 2 — 甲基一丙烯基〕一異噚唑_3—基亞胺基}一嗎啉一4一 基一甲基)一胺; ({ 5 —〔 1— (2 — 戴基—聯苯一4 —基)一.2 — 甲基一丙烯基〕一異哼唑-3 —基甲亞胺基} 一嗎啉—4 一基—甲基)一胺: (3 — { 1-〔5 -(胺基一嗎啉一 4 -基一甲撐胺 基甲基)一異哼唑一 3 —基〕一乙基}_苯基)一苯基一 甲酮; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2〗ΟΧ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、tr 線 -70 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4 4 2 4 7 6 A7 B7五、發明説明(_ ) 68 (_3 — { 1_〔 3 —(胺基一嗎啉__4 —基—甲樓胺 基)—異噚嗖一 5 —基〕—乙基} 一苯基)一苯基_甲酮 t (3 — {1 一〔3—(胺基一嗎啉一 4 —基一甲撐胺 基甲基)一異鸣唑一5 —基〕一乙基}—苯基)一苯基_ 甲酮; ({ 3 —〔 1— (4 —異丁基—苯基)_乙基〕一異 噚唑一 5 —基甲亞胺基}—嗎啉一4 一基一甲基)一胺; ({ 5」〔1一(4-異丁基—苯基)一乙基〕一異 哼唑-3-基甲亞胺基}_嗎啉-4-基一甲基)-胺; ({ 3 —〔 1 一(6 —甲氧基一萘一2 —基)一乙基 〕—異鳄唑一 5_基甲亞胺基}—嗎啉一 4 一基一甲基) -胺; ({ 5 —〔 1- (6 —甲氧基一萘_2 —基)一乙基 〕-異噚唑-3-基亞胺基} 一嗎啉一 4 —基—甲基)一 胺; ({ 5 —〔 1一(6-甲氧基一萘一2 —基)一乙基 〕—異哼唑一 3 —基甲亞胺基}—嗎啉一4 —基一甲基) -胺; N -丨3 —〔 1~ (2~氟基—聯苯一4 一基.)—乙 基〕一異噚唑—5 —基甲基}_胍; N — {5 -〔 1一(2 —氟基一聯苯—4—基)—乙 基〕一異哼唑一 3 -基} 一胍; N — { 3 —〔 1— (2 —戴基一聯苯一 4_基).—乙 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X297公楚) 一 HH 叫 I I I I 訂— — I I I I 線 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 i 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 _B7_五、發明説明(69) 基〕一異噚唑_5 —基甲基} — N> —甲基一胍; N — { 5_〔 1._ (2 —氣基—聯苯一 4 —套)一乙 基〕一異鸣唑一 3 —基}—N- -甲基一胍; N —乙基一N — _ {3 —〔 1_ (2 —氣基—聯苯一 4 —基)一乙基〕一異哼唑一5_基甲基丨一胍: N —乙基一Ν _ ί 5 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯_ 4 —基)—乙基〕一異噚唑一3-基} 一胍; Ν —乙基—Ν — { 5_〔 1 一(2_氣基一聯苯一 4 一基)一乙基〕一異哼唑一 3_基甲基} 一胍; Ν — { 3 —〔 1— (2—氣基一聯苯一4 一基)—乙 基]一異哼唑一5 —基甲基}-Ν- —苯基—胍: Ν — 5 —〔 1— (2 —氣基—聯苯一 4—基)—乙 基〕—異噚唑—3_基} —Ν>_苯基一胍; Ν — { 5 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯_4 一基)—乙 基〕一異腭唑一3 —基甲基} - Ν"* —苯基一胍; Ν — { 3 —〔 1—.(2_ 氣基一聯苯一4 一基.)_ 乙 基〕一異Of唑_ 5 —基} — Ν< —對位甲苯醯一胍; Ν - { 3 —〔 1_(2 —氟基—聯苯一 4 一基)一乙 基〕一異鸣唑一 5_基甲基} 對位甲苯醯一胍; Ν — { 5 —〔 1—.(2 —氣基一聯苯一 4 一基)_乙 基〕一異鸣唑—3 —基丨一 Ν>_對位甲苯醯一胍; Ν - { 5 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯*~4_基)一乙 基〕—異噚唑一3_基甲基} —Ν<_對位甲苯醯一胍; Ν — { 3 — 〔 1 — .(2—氟基一聯苯一4—基)_乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲饋背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 -72- 4424 76 at Β7 五、發明説明(7D) 基〕一異嗎哩_ 5 —基} (4 —甲氧基一苯基) -Μ · Ν — {3 —〔1 一(2 -氟基一聯苯_4_基)—乙 基〕一異聘哩一5_基甲基} _Ν _ (4_甲氧基一苯 基)一胍; Ν — { 5 —〔 1— —氣基一聯苯~*4 一基)一乙 基〕-異腭唑—3-基} -Ν'-(4 一甲氧基一苯基) —胍; Ν — { 5 —〔 1 一(2 —氣I基—聯苯—4 一基)一乙 基〕一異哼唑一 3 —基甲基} _Ν>_ (4 —甲氧基一苯 基)一胍; Ν —干基—Ν"* — {3 —〔1一(2_ 氟I 基 _ 聯苯一 4 -基)一乙基〕_異哼唑一 5-基丨—胍; Ν —节基一 Ν" — {3_.〔 1 一(2 —氟基一聯苯一 4 —基)_乙基〕一異噚唑一5 —基甲基} 一胍: Ν—;基一 Ν — { 5 —〔 1 一(2 -氣基一聯苯— 4 一基)一乙基〕一異哼唑—3 —基}—胍: 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν -爷基一 Ν — { 5 —〔 1 一(2 —氣基一聯苯— 4 一基)一乙基〕一異噚唑-3 —基甲基}—胍; Ν — {3 —〔1 一(2 —氟基—聯苯一 4 —基)一乙 基〕一異噚唑_5 —基} 苯乙基一胍; Ν — { 3 -〔 1— (2_氟基一聯苯_4_基)—乙 基〕-異哼哇一 5 —基甲基丨一Ν< —苯乙基一胍: Ν — { 5 —〔 1 一(2 —氟基—聯苯一 4 —基)一乙 本紙張尺度適用中國國家標牟(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -73 - 4 42 4 7 6 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明() 71 基〕一異噚唑一3_基} —苯乙基一胍; N - { 5 -〔 1— (2 —氣基一聯苯一4 一基)—乙 基〕一異噚嗖一 3 —基甲基} _N> -苯乙基一胍: N — (2 — 胺基一乙基)_N"" — { 3 —〔 1_ (2 一氟基_聯苯一 4 一基)一乙基〕一異哼唑一 5_基} _ 胍: N - (2-胺基一乙基)一Ν' - { 3 —〔 1一(2 一氟基一聯苯一 4-基)一乙基〕一異噚唑一5 —基甲基 }-胍: Ν— (2 —胺基一乙基)一 Ν — { 5 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯一4 一基)一乙基〕—異噚唑_3 —基丨_ 胍; Ν — (2—胺基一乙基)一 Ν"* — { 5 —〔 1— (2 一氟基一聯苯一 4 一基)一乙基〕一異噚唑一 3_基甲基 } _狐; 〔{ 3 —〔 1 一(2_氟基一聯苯一 4 一基)一乙基 〕-異鳄唑-5 —基甲胺基丨一(4_甲基一哌啶一 1-基)一甲基〕一胍; 〔{ 3 —〔 1 一.(2 —氣基一聯苯一4—基)_乙基 〕_異噚唑一 5_基甲亞胺基} _ (4 一甲基一哌啶_1 —基)一甲基〕一胍; 〔{5_〔1 一(2_氟基一聯苯一4 一基)_乙基 〕一異噚唑一 3 —基甲胺基} 一(4_甲基一哌啶一1 一 基)一甲基〕一胍: 本紙韻用中國國辦(CNS )爾(2似赠) % _ (婧先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 4 42 4 7 6 A7 B7_ 五、發明説明() 72 〔{5 —〔1 一(2 —氟基—聯苯一4 —基)一乙基 〕一異噚唑_3 —基甲亞胺基} _ (4_甲基一哌啶一 1 一基)一甲基〕一狐: ((2,6 —二甲基一喊陡一1 一基)一{ 3 —〔 1 —(2 —氟基一聯苯_4 一基)一乙基〕—異鸣唑一 5 — 基甲胺基}_甲基)一胍: ((2,6 — 二甲基一哌啶一1 一基)一{3-〔1 一(2 —氟基一聯苯—4 一基)一乙基〕_異鸣唑一5 — 基甲亞胺基}'一甲基)一胍; ((2,6 —二甲基一喊陡一1—基)一{ 5 —〔 1 —(2 —氟基一聯苯_4 一基)一乙基〕一異噚唑一3 — 基甲胺基}一甲基)一胍; ((2 ,6-二甲基一哌啶一1-基)一(5 —〔1 一(2 —氟基一聯苯-4-基)-乙基〕一異噚唑一3_ 基甲亞胺基丨_甲基)一胍: 1一(胺基一 {3-〔1- (2 -氟基一聯苯-4 一 基)一乙基〕一異哼唑-5 —基甲亞胺基丨一甲基)一哌 啶—4 一醇; 1—(胺基 _ { 5 —〔 1— (. 2 - 氣t 基—聯苯一 4_ 基)_乙基〕—異喟唑一 3_基亞胺基} _甲基)_哌啶 -4 -醇: 1—(胺基一 {5-〔1 一(2 —氟基一聯苯一 4 一 基)一乙基〕一異哼唑-3 —基甲亞胺基} 一甲基)一哌 啶一 4 _醇; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) ----------M -----訂------線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裂 -75- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 442 4 76 at B7 五、發明説明() 73 〔{3—〔1- (2_氟基一聯苯一4 一基)一乙基 〕-異噚唑_5 —基亞胺基} 一(4 一甲氧基一‘啶-1 —基)一甲基〕一胺; 〔{ 3 -〔 1一(2-氟基一聯苯一 4 一基)一乙基 〕-異哼唑一5_基甲亞胺基} 一(4-甲氧基一哌啶一 1 一基)一甲基〕一胺; 〔{ 5-〔 1一(2 -氟基-聯苯一4 一基)-乙基 〕一異鸣哩一 3 -基亞胺基} _ (4-甲氧基一哌啶-1 —基)-甲基〕-胺: 〔{5 —〔1 一(2-氟基一聯苯一 4 一基)一乙基 〕一異噚哩一 3 —基甲亞胺基} — (4 一甲氧基一哌啶— 1 一基)一甲基〕一胺; ((4 一胺基一喊陡一 1 一基)—〔 1— (2 一氟基一聯苯-4一基)_乙基〕-異噚唑一5—基亞胺 基}—甲基)一胺; ((4 一胺基一呢陡一 1 一基)—丨3_〔 1— (2 一氟基一聯苯_4_基)—乙基〕_異噚唑一5_基甲亞 胺基}一甲基)一胺; ((4 一胺基 _呢陡_1 一基)一{ 5 -〔 1_ (2 氟基一聯苯一 4_基)_乙基〕一異哼唑一3 —基亞胺 基}一甲基)一胺; ((4 一胺基一哌啶一1—基)—{ 5_〔 1_ (2 —氟基一聯苯一 4_基)_乙基〕-異鸣唑一 3 —基甲亞 胺基}—甲基)_胺: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-76- A7 B7 經濟部中央標準局員工消贤合作社印裝 442476 五、發明説明() 74 ((4 一二甲胺基一呢症_1 一基)一 { 3_〔 1 — (2-氟基一聯苯一4-基)-乙基〕-異哼唑一5 -基 亞胺基}—甲基)—胺; ((4 —二甲胺基—哌啶—1—基)_丨3 -〔 1一 (2 —氟基一聯苯-4 一基)一乙基〕-異哼唑-5-基 甲亞胺基丨一甲基)一胺: ((4 —二甲胺基—哌啶_1 一基)_ { 5_〔 1一 (2 -氟基—聯苯_4 一基)_乙基〕_異噚唑_3 —基 亞胺基}-甲基)-胺; ((4 —二甲胺基一_陡~~1_基)_丨5 —〔 1 一 (2 —氟基一聯苯_4 一基)一乙基〕_異噚唑一3 —基 甲亞胺基丨一甲基)一胺; 1一(胺基_{3-〔1一(2_氟基一聯苯一4~ 基)—乙基〕_異噚唑_5 —基亞胺基} 一甲基)一哌啶 —4 一羧酸: 1—(胺基一丨3 —〔1_ (2 -氟基一聯苯一4 一 基)一乙基〕_異腭唑一 5 —基甲亞胺基} 一甲基)_哌 陡一 4 一殘酸; 1_ (胺基—{ 5 -〔 1— (. 2 —氣基一聯苯一 4 — 基)_乙基〕_異哼唑—3_基亞胺基} _甲基)_哌啶 _ 4 一羧酸; 1 一(胺基一 { 5 —〔 1— (2_氟基一聯苯一 4- 基)一乙基〕一異嗶唑_3 —基甲亞胺基} 一甲基)一哌 啶—4 _羧酸; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格(210X297公釐) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
-77- 442476 A7 B7 五、發明説明() 75 .1—(胺基一 { 3 -〔 1 一(2_氟基一聯苯—4一 基)一乙基〕一異噚哩一 5 —基亞胺基} 一甲基)一哌啶 —4 一甲酿胺; 1 一(胺基—{ 3 -〔 1— (2_氣基一聯苯一4_ 基)一乙基〕一異噚唑一 5 _基甲亞胺基} 一甲基)一哌 陡一 4 _甲酿胺: 1—(胺基-(5 -〔 1 一(2 -氟基—聯苯一 4 一 基)—乙基〕—異鸣唑一3 —基亞胺基} 一甲基)一哌啶 —4 一甲醯胺’; 1—(胺基一{ 5 -〔 1_ (2—氟基—聯苯一 4一 基)一乙基〕一異噚哩一 3 —基甲亞胺基} 一甲基)一哌 啶一 4 _甲醯胺: 1 一(.胺基一 { 3 —〔 1_ ('2_ 氟基一聯苯一 4_ 基)一乙基〕—異噚唑一 5 —基亞胺基} 一甲基)一哌啶 —3 -羧酸; 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1—(胺基一 { 3 —〔 1一(2 —氟基—職苯一.4 — 基)一乙基〕一異噚唑一 5 —基甲亞胺基} 一甲基〉-哌 啶—3 -羧酸; 1_ (胺基一 { 5_〔 1— (2 -氣基一聯苯_4一 基)_乙基〕一異噚唑一 3 —基亞胺基}—甲基)_哌啶 一 3 —羧酸: 1—(胺基—{5 —〔 1— (2_氟基一聯苯一4_ 基)-乙基〕一異噚唑-3 —基甲亞胺基} 一甲基)一哌 啶—3 —羧酸; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -78- ;4 414 76 Α7 Β7 五、發明説明() 76 1 一(胺基一 { 3 -〔 1一(2 —氟基一聯苯_4 一 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 基)一乙基〕一異喟唑一 5 —基亞胺基}—甲基)_哌啶 一 3 —甲醯胺: 1 一(胺基一 { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一4_ 基)一乙基〕一異哼唑一5 —基甲亞胺基甲基)_哌 啶一 3 —甲醯胺; (胺基一 { 5 —〔 1 一(2-_(基一聯苯一 4_ 基)一乙基〕一異哼唑一 3_基亞胺基丨一甲基)一哌啶 —3 —甲醯胺:; 1 一(胺基一 { 5 -〔 1— (2 —氣基—聯苯—4 — 基)一乙基〕——異哼唑一 3 —基甲亞胺基} 一甲基)一哌 症一_3 —甲酿胺; 1 一(胺基一丨3 —〔. 1 一(2~氟基—聯苯一 4_ 基)一乙基〕一異嗶唑—5 —基甲亞胺基}_甲基)_哌 陡一 4 ~嗣; 1 一(胺基_ {5-〔 1— (2 —氟基一聯苯_4一 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 基)—乙基〕一異噚哩一 3 —基亞胺基}—甲基)_哌啶 —4 —酮; 1 一(胺基一Γ5 -〔 1— (2 —氣|基_ 聯苯 一 基)一乙基〕_異噚唑—3_基甲亞胺基} _甲基)一哌 陡—4 ~酮; ((3,5— 二甲基一嗎啉一4 —基)一 ί3 —〔1 一(2 —氟基一聯苯_4 一基)一乙基〕一異噚唑一 5_ 基亞胺基} 一甲基)一胺: 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS } Α4規格(210X297公釐) -79 - “2 476 A7 B7 五、發明説明() 77 ((3,5 —二甲基一嗎啉一4 一基)一{3 —〔1 一(2-氟基-聯苯一 4 一基)一乙基〕—異噚唑一5-基甲亞胺基} 一甲基)-胺; ((3,5-二甲基-嗎啉—4一基)-{ 5 —〔 1 -(2 -氟基-聯苯-4-基)一乙基〕一異哼唑—3 -基亞胺基} 一甲基)—胺; ((3 . 5 —二甲基—嗎啉—4-基)一.{5_〔1 _ (2 —氟基_聯苯一 4_基)—乙基〕一異噚唑一 5 — 基甲亞胺基}.一甲基)_胺; ((2,6 -二甲基一嗎啉—4-基)_ {3-〔1 _ (2 —氟基—聯苯一 4 一基)_乙基〕一異鸣唑_5 — 基亞胺基}_甲基)一胺; ((2,6-二甲基一嗎啉一 4-基)一{ 3 —〔 1 一(2 —氟基-聯苯一4 —基)_乙基〕一異哼唑—5_ 基甲亞胺基丨_甲基)一胺; 經濟部中央標準身員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ((2,6 -二甲基一嗎啉一4-基)一 { 5 —〔1 一(2 —氟基—聯苯一 4 —基)_乙基〕一異噚唑_3_ 基亞胺基丨一甲基)一胺; ((2,6 —二甲基一嗎啉一 4 一基)一{5 —〔1 _ (2_氟基一聯苯_4_基)一乙基〕一異鸣唑一 3 — 基甲亞胺基}一甲基)_胺; ({3 —〔1_ (2 —氟基-聯苯一4 —基)一乙基 〕二異啤哇一 5 —基甲亞胺基硫雜嗎啉一 4_基一甲 基)_胺; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4规格(210X297公釐> -80- Α7 Β7 442476 五、發明説明() 78 ({ 5_〔 1 一(2—氟基一聯苯一4—基)一乙基
' I 〕_異噚唑_3 —基亞胺基丨—硫雜嗎啉_4 一 甲基 )-胺; ({ 5_〔 1一(2 —氟基—聯苯_4_基)一乙基 〕_異噚唑一3 —基甲亞胺基丨一硫雜嗎啉一 4_基-甲 基)—胺; ({ 3 -〔 1 一(2_氟基一聯苯一 4 一基)一乙基 〕_異哼唑一5 —基甲亞胺基}_哌嗪一 1 一基一甲基) -胺: ({ 5 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)—乙基 〕—異哼唑一 3_基亞胺基} _哌嗪一 1—基一甲基)_ 胺; ({5_〔1 一(2-氟基一聯苯一4 —基)一乙基 〕一異喟哩—3—基甲亞胺基}—哌嗪一1一基-甲基) -胺; 〔{ 3 —〔 1- (2-氟基一聯苯一 4 —基)一乙基 〕一異哼唑一 5 —基甲亞胺基}_ (4 一甲基一哌嗪一 1 一基)_甲基〕-胺; 〔{ 5 —〔 1— (2 —氣基一聯苯一4—基)_乙基 〕一異瞟唑一3 —基亞胺基丨一(4 一甲基一哌嗪一 1_ 基)一甲基〕一胺: 〔{ 5 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯_4_基)_乙基 〕一異噚唑一 3 —基甲亞胺基丨一(4 一甲基一呃嗪一 1 —基)一甲基〕一胺; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) ----------4 Τ — (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -81 - 442476 € 五、發明説明() 79 2 -〔4-(胺基—{3 —〔1~ (2 -氟基一聯苯 -4 一基)_乙基〕一異哼唑一 5_基亞胺基丨一甲基) 一喊嗪一 1—基〕_乙醇; 2-〔 4 一(胺基-{ 3_〔 1— (2 —氟基一聯苯 -4 —基)一乙基〕一異喟'哩一5 -基甲亞胺基}-甲基 )一脈嗪一1—基〕一乙醇; 2_〔4 一(胺基-{ 5—〔 1一(2 —氟基一聯苯 _4 一基)_乙基〕一異噚唑_3 —基亞胺基} _甲基) 一呢嗪—1 _ :基〕一乙醇; " 2-〔4一(胺基-{5-〔1-(2-氟基—聯苯 _4 一基)—乙基〕一異哼唑一 3-基甲亞胺基} 一甲基 )—哌嗪一 1 一基〕一乙醇: (〔4一(2 -胺基一乙基)-哌嗪一1—基〕一 { 3 —〔 1 一(. 2_氟基一聯苯一 4_基)_乙基〕一異鳴 哇—5 -基亞胺基丨一甲基)一胺; 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意If項再填寫本頁) 線 (〔4一(2-胺基一乙基)一哌嗪一1 一基〕一 { 3 -〔 1— (2-氟基-聯苯一 4-基)一乙基〕一異嗶 唑一 5 —基甲亞胺基} 一甲基)_胺: (〔4 — (2 —胺基一乙基)._呢曉一 1 一基〕一{ 5 —〔1_ (2 -氣基—聯苯_4 —基)一乙基〕一異唁 唑—3 —基亞胺基丨—甲基)一胺; (〔4 一(2_胺基一乙基)一呢嗪_1一基〕一 { 5 —〔 1— (2—氟基_聯苯一4 —基)一乙基〕—異嗎 唑一3_基甲亞胺基}一甲基)_胺: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -82- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ^^2 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明() 80 1_〔4 一胺基丨3 —〔 1—.(2 -氣基一聯苯_ 4 —基)一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一甲基)_ 呢嗪一1 一基〕一乙酮 1—〔4_胺基一 {3 —〔1— (2-氣基一聯苯一 4 —基)_乙基〕_異噚唑一5 —基甲亞胺基甲基) 一呢嗪一1一基〕一乙酮; 1_〔4 一胺基一丨5_〔1一(2 -氟基一聯苯一 4-基)_乙基〕一異噚唑一 3_基亞胺基} _甲基)— 呢嗪一 1 —基.0 _乙酮; 1 一〔4 一胺基一 {5 —〔1_ (2_氣基一聯苯一 4-基)_乙基〕_異哼嗖一3_基甲亞胺基丨一甲基) 一呢嗦一1一基〕一乙酮; (N"" — { 3 —〔 1_ (2 — 氣基 _ 聯苯一 4 一基) —乙基〕一異噚哩—5-基甲基}-胍基)一乙酸; (N__— — { 5 -〔 1一(2_ 氟基一聯苯一4_ 基) _乙基〕一異噚唑一 3-基} 一胍基)_乙酸: (N — { 5 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯一 4_ 基) —乙基〕一異哼唑一 3_基甲基}_胍基)一乙酸; (Ν' — {3 —〔1 一(2_ 氣基一聯苯_4.一 基) —乙基〕一異啤唑一 5 —基} —Ν —甲基_胍基)一乙酸 * (Ν"* — { 3_〔 1_ (2 - 氣基—聯苯—4 一基) 一乙基〕一異哼唑一5_基甲基} -Ν —甲基一胍基)一 乙酸; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 線Τ -83- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明() 〇1 .(Ν'* — { 5 —〔 1— (2 —氣基一聯苯 _4_.基) 一乙基〕一異鸣唑一 3 —基} - Ν —甲基一胍基)‘ 一乙酸 * (N — - { 5 —〔 1— (2—氣基一聯苯 _4 一基) —乙基〕一異噚唑一 3 —基甲基丨一N-甲基一胍基)一 乙酸; (N** — {3 —〔 1一(2 — 氟基一聯苯一 4 一基) —乙基〕一異哼唑一 5 —基甲基丨一胍基)_乙酸乙酯: (Ν' — {5 —〔1— (2-氟基一聯苯-4 一基) —乙基〕一異喟唑一 3 —基}—胍基)—乙酸乙酯: (Ν" — {5 —〔 1~ (2 —氣基一聯苯—4—基) _乙基〕—異鸣哇一 3_基甲基} 一胍基)_乙酸乙酯; 2- (Ν 一— {3 -〔1- (2 —氟基一聯苯一 4-基)一乙基〕一異噚唑—5 —基} 一胍基)一乙醯胺: 2— (Ν-— {3 -〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4 — 基)一乙基〕一異噚唑一 5 -基甲基} 一胍基)一乙醯胺 t 2- (N 一- {5-〔1一(2 —氟基一聯苯一 4 一 基)_乙基〕_異噚唑—3 —基} 一胍基)一乙醯胺; 2 一(n — { 5 -〔 1 一(2 -鎮基—聯苯_4 一 基)一乙基〕一異噚唑一 3 —基甲基} _胍基)一乙醯胺 , 2 - (N 一- {3 -〔1一(2—氟基一聯苯-4 一 基)_乙基〕_異晖嗖_5 —基丨一胍基)-丙酸; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ----------A -----1T------'^ /V (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) -84 - 2 4 4 7 6 A7 B7 五、發明説明() 〇2 2— .(N 一一 {3 -〔 1一(2 — 氣基一聯苯 _4一 *)—乙基〕一異嗶唑一 5 —基甲基}—胍基)—芮酸; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —(N1*- {5 -〔1- (2 — 氟基-聯苯-4 一 基)_乙基〕一異噚唑一 3_基} 一胍基)一丙酸: 2 — (N 一一 {5 —〔1 一(2~ 氣基一聯苯一4 — 基)一乙基〕一異噚哇一 3_基甲基} 一胍基)一丙酸: 2 — (N 一一 {3 —〔1— (2 —氣基一聯苯_4_ 基)_乙基〕—異哼唑一 5 —基丨一胍基)一琥珀酸: 2 - (Ν< - ί 3 -〔1- (2 -氟基一聯苯—4 一 基)_乙基〕一異鸣唑一 5 —基甲基丨一胍基)一琥珀酸 » 2 — (Ν — — {5 —〔 1— (2 -氣基—聯苯一 4 — 基)_乙基〕一異鸣唑一 3_基} 一胍基)~琥珀酸; 2 — (Ν'* — {5 —〔1 一(2 - 氟基一聯苯— 4 — 基)一乙基〕—異噚唑一 3 —基甲基} 一胍基)_琥珀酸 » 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 一(胺基—{ 3— [ 1 -(2 -氟基一聯苯—4_ 基)一乙基〕一異哼唑—5 —基亞胺基}_甲基)_吡咯 啶-2 -.竣酸; 1一(胺基一.{3 —〔1— (2 —氣基一聯苯一 4一 基)-乙基〕_異噚唑一 5 —基甲亞胺基}-甲基)-吡 咯啶_ 2 -羧酸; 1—(胺基一 {5 -〔1 一(2 -氟基一聯苯—4 — 基)—乙基〕_異噚唑_3 —基亞胺基} 一甲基)一吡咯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格(210X297公釐) -85 - 442476 Α7 Β7 經洚部中央標準局員Η消費合作社印製 五、發明説明() 83 啶—2 -羧酸; 1—(胺基一 {5 -〔1_ (2—氟I基一聯苯一 4 — 基)-乙基〕一異哼哩一3 -基甲亞胺基}-甲基)一吡 咯啶一 2 —羧酸; N_ { 3_〔 1 一(2—氟基一聯苯一 4 一基)—乙 基〕一異噚唑一 5_基} -N-,N,一二甲基一胍: N — { 3 -〔 1 一(2 —氟基—聯苯一 4 一基)一乙 基〕—異鸣唑—5 —基甲基丨一Ν'*,N,一二甲基—胍 > N— { 5 —〔 1— (2—氟I基一聯苯一 4 —基)一乙 基〕—異哼唑—3 —基} —N*,N广一二甲基一胍; N — { 5 —〔 1 一(2 -氣基一聯苯一 4 一基)一乙 基〕一異哼唑一 3_基甲基} ,N"—二甲基一胍 » N - { 3 —〔 1 一(2.—氟基-聯苯—4_基)一乙 基〕—異噚唑一5 —基丨- N·* —甲基一 Ν’一苯基一胍 Ν - {3 -〔 1 一(2 -氣基一聯苯一 4 一基)一乙 基〕—異噚唑一 5 —基甲基} —N/—甲基一 Ν'—苯基 —狐; Ν — { 5 —〔 1 一(2—氟I基一聯苯一 4 —基)一乙 基.〕一異腭唑一 3 —基丨一 —甲基一 Ν" —苯基一胍 » . Ν— { 5 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)—乙 本紙張肅用中國國辦(CNS ) Α賴加謂公幻-86 _ ----------Ac:I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 '線. 經濟部卞央標準局員工消費合作社印製 442476 五、發明説明() 84 基〕一異噚唑_3 —基甲基} — N- —甲基一 _苯基 ―狐; N,一 {3 —〔1 一(2 —氟基 _ 聯苯一 4 一基)一 乙基〕一異哼唑一5—基}一1^’1^,^^ - ’N^ —四甲 基一胍; N,一{3—〔1—(2-氟基一聯苯一4-基)— 乙基〕一異腭唑—5 —基甲基} — N ’ Ν ’ Ν' ,N — — 四甲基一胍; N^" — {;5 —〔 1— (2_ 氟基一聯苯~4一 基)一 乙基〕一異噚唑一3 —基} — N,N,,N 四甲 基—胍; N" 一 {5 -〔1- (2 -氟基一聯苯—4 —基)一 乙基〕一異哼唑一 3 —基甲基} —N ’ N,’ N > — 四甲基一胍; (二一哌啶一1 一基一甲撐)一{3 —〔1— (2 — 氟基—聯苯一 4_基)一乙基〕一異腭唑—5 —基}一胺 1 (二一哌啶一1 一基一甲撐)一 { 3—〔 1— (2 — 氟基一聯苯_4 一基)_乙基〕一異嗶唑一 5_基甲基} -胺; (二一哌啶一 1—基一甲撐)_ {5 —〔1 一(2 — 氟基一聯苯_4 一基)—乙基〕一異噚唑—3 -基}—胺 (二一哌啶一 1 一基一甲撐)一{5—〔 1一 (2 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4At格(210X297公| ) (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線 • 87 - A7 B7 4 42 4 / 6 五、發明説明() 85 氟基一聯苯一4_基)一乙基〕一異噚唑_3 —基甲基} 一胺: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (二一嗎啉一 4 —基一甲撐)一{ 3 —〔 1— (2 — 氟基—聯苯一 4_基)一乙基〕—異哼唑_5_基} _胺
P (二一嗎啉一4_基一甲擇)一 { 3 —〔 1— (2 — 氟基一聯苯一4_基)一乙基〕-異噚唑一5_基甲基} -胺; (二一嗎啉一 4 —基一甲搏)一 { 5 —〔 1 一 氟基—聯苯一 4 —基)_乙基〕一異哼唑一 3 —基i —胺 * (二一嗎啉一4 —基一甲擇)一 { 5_〔 1 一(2 — 氣基—聯苯一 4_基)~*乙基〕_異喝哩'一3 —基甲基} -胺; (二一呢陡一4 —基一甲搏)一{ 3 —〔 1— (2 — 氟基一聯苯一 4_基)一乙基〕_異噚唑一 5 —基} 一胺 ψ 經濟部中央標準局負工消費合作社印掣 (二一呢陡一4 一基一甲擇)一{ 3 —〔 1— (2 — 氟基一聯苯_4_基)一乙基〕_異哼唑一5—基甲基} 一胺; (.二一呢陡一 4 —基一甲擇)一 { 5 —〔 1 一(2 — 氟基—聯苯一 4_基)一乙基〕—異哼唑一3 —基} _胺 t (二一呢陡一4 一基一甲擇)一{ 5 —〔 1_ (2 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -88- Α7 Β7 4 #14 76 五、發明説明(e) 86 氟基一聯苯_4 一基)一乙基〕一異噚唑一 3_基甲基} -胺; (4,5 —二氫基一 1H — 咪唑一 2 —基)一 { 3-〔1 一(2_氟基—聯苯一 4_基)一乙基〕一異噚嗖一 5 —基} 一胺; (4,5 —二氫基一1H—咪嗖一2 —基)一 {3_ 〔1一(2_氟基—聯苯一 4_基)一乙基〕一異曙唑一 5 —基甲基}—胺; (4,5 —二氫基一 1H—咪唑_2 —基)一{ 5 — 〔1一(2 —氟基—聯苯-4 —基)一乙基〕一異噚唑— 3 _基} 一胺; (4,5 —二氫基一 1H -咪唑一2 —基)_ {5 — 〔1 一(2 —氟基一聯苯一 4 —基)一乙基〕一異哼唑一 3 —基甲基}—胺; 1一 { 3 —〔 1— (2 —氟基.一聯苯—4 一基)—乙 基〕一異鸣唑一 5_基丨一 4,5 —二氫基一 1H —咪唑 一 2 -基胺; 1— { 3 —〔 1 一(2—氟基一聯苯—4—基)_乙 基〕一異噚唑一 5 —基甲基} 一 4,5 —二氫基一 1H — 咪唑一 2 _基胺: 1— {5 —〔1— (2 —氟基_聯苯一 4_基)一乙 基〕一異噚唑—3 —基丨一4,5_二氫基—1H -咪唑 —2 _基胺; 1 一丨5 —〔1 一(2 —氟基_聯苯一 4_基)一乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) ----------气.y-----訂------線 /ίν i Γν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 -89- 4 424 7 6 Α7 Β7 五、發明説明() 87 基〕—異嗶唑一3-基甲基} —4,5-二氫基-1H-咪唑一2_基)_胺: 丨3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一4 一基)—乙基〕 —異鳴哩一5 —基} — (1,4.’ 5,6 —四氫一喃陡— 2 —基)一胺: { 3_〔 1一(2 —氟基一聯苯_4_基)一乙基〕 —異噚唑_5 —基甲基} 一(1,4,5,6 —四氫一嘧 陡—2 —基)—胺: {5 —〔:1 一(2_氟基一聯苯一 4 —基)一乙基〕 —異噚唑—3 —基丨一(1,4,5,6-四氫一嘧啶一 2 -基)一胺; {5 —〔 1— (2—氟基一聯苯一4—基)一乙基〕 -異嗶唑-3 —基甲基} ~ (1,4,5,6 -四氫—嘧 啶—2 —基)—胺; 1 一 { 3 —〔 1 一(2 —氣基一聯苯—4 一基)—乙 基〕一異噚唑-5-基} -1,4,5,6-四氫一嘧啶 —2 -基胺; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一 { 3-〔 1 一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)一乙 基〕一異噚唑一5 —基甲基} 一1,4,5,6~四氫一 嘧聢-2 -基胺: 1 一 {5_〔1— 氟基一聯苯一4_基)一乙 基〕一異嗶唑_3 —基丨一 1,4,5,6-四氫一嘧啶 —2 —基胺; 1— { 5 —〔.1— (2 — 氣基—聯苯 _4"~ 基)一乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规丨OX297公釐) -90- 卜 4 424 76 A7 B7 經濟部中央標準局更工消費合作社印袈
五 、發明説明( 88 ) Ί 1 基 — 異 m 唑 — 3 — 基 甲基 }- 1, 4 » 5 6 一 四 氫 — 1 嘧 啶 一 2 — 基 胺 r 1 1 ( 3 9 6 — 二 氫 基 -2 Η - [1 » 3 5 〕 m — Β秦 — S 請 先 1 i 4 _ 基 ) _ { 3 _ C 1 -( 2 - 氟基 聯 苯 一 4 _ 基 ) 一 閱 讀 1 背 1 乙 基 ] — 異 m 唑 — 5 一基}- -胺 * 面 之 1 注 1 C 3 ί 6 — 二 氫 基 —2 Η - C 1 » 3 5 3 哼 二 嗪 — 意 事 1 I 4 — 基 ) — ί 3 一 C 1 -( 2 - 氟基 — 聯 苯 一 4 — 基 ) — 再 $ 1 乙 基 — 異 nf 唑 — 5 _基甲基} 一胺 » , 本 頁 0 ( 3 » 6 — 二 m 基 —2 Η - [1 > 3 5 ] m 二 暸 ·"- 1 I 4 — 基 ) — { 5 — C 1 一( 2 - 氟基 — 聯 苯 一 4 — 基 ) — 1 1 I 乙 基 — 異 nf 唑 — 3 -基}- -胺 1 1 訂 1 ( 3 9 6 — 二 氫 基 -2 Η - C 1 3 5 3 Df 二 嗪 — 4 — 基 ) — { 5 — C 1 -( 2 - 氟基 一 聯 苯 — 4 — 基 ) — 1 | 乙 基 — 異 哼 唑 — 3 一基甲基} -胺 * 1 3 — { 3 — C 1 — (2 —氟 基- 聯 苯 — 4 — 基 ) — 乙 1 線 基 — 異 nf 唑 — 5 — 基 }- 3, 6 _ 二 氫 基 — 2 Η — C 1 > 3 9 5 3 哼 二 嗪 — 4 -基胺; 1 3 — { 3 — C 1 — (2 —氟 基一 磁 聯 苯 4 — 基 ) — 乙 1 f 基 ] — 異 Pf 哩 — 5 — 基 甲基 }— 3, 6 — 二 氫 基 — 2 Η — 1 I C 1 ♦ 3 5 噚 二 嗪 4 -基1 按; 1 1 3 一 { 5 一 C 1 一 (2 —鳳 基- 聯 苯 一 4 —ρ 基 ) 一 乙 1 1 基 〕. — 異 Pf 唑 — 3 — 基 } 一 3, 6 - 二 Μ 基 — 2 Η — C 1 1 I 3 ! 5 ) Of 二 嗪 — 4 -基胺; 1 I 3 一 { 5 — C 1 一 (2 ~氟 基- 聯 聯 苯 一 4 一 基 ) — 乙 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210><297公釐) -91- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 0 4424 7 6 a, B7 五、發明説明() 89 基〕—異晖唑一 3_基甲基} 一3,6 —二氫基_2H~ 〔1,3,5〕腭二嗪一4一基胺; ί 3 —〔 1 一(2_氟基一聯苯一4_基)_乙基〕 —異 nf 唑一5 — 基} 一(1,4,5,6 —四氫基一〔1 ,3,5〕三嗪一2 —基)-胺; {3 -〔 1 一(2 —氟基—聯苯一 4_基)一乙基〕 一異噚唑一5 —基甲基} 一(1,4,5,6 —四氫基一 〔1,3,5〕三嗪一 2 _ 基)—胺: {5_〔1— (2 —氟基一聯苯一 4 一基)一乙基〕 一異哼唑一 3 —基} 一(1,4,5,6_四氫基一〔1 ,3,5〕三嗪一2 —基)—胺: {5 —〔1— (2 —氟基一聯苯一 4 —基)一乙基〕 —異哼唑一 3_基甲基} — (1,4,5,6 —四氫基一 〔1,3,5〕三嗪—2 - 基)一胺; { 3 —〔 1一(2 —氟基一聯苯一 4_基)一乙基〕 —異噚唑一5—基} — (5 —甲基一1 ,4,5,6 —四 氫基一〔1,3,5〕三嗪—2 —基)一胺: { 3_〔 1— (2 -氟基—聯苯一 4_基)—乙基〕 一異嗶唑一 5 —基甲基} 一(5 —甲基一1,4,5,6 —四氫基一〔1,3,5〕三嗪一 2_基)一胺; {5 —〔 1一(2 —氟基一聯苯一4一基)——乙基〕 一異噚唑一3—基} - (5 —甲基一1 ,4,5,6 -四 氫基一〔1,3,5〕三嗪一 2_基)一胺; { 5 —〔 1_ (2 -戴基_聯苯一 4_基)—乙基〕 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )六4说格(210X297公釐) ----------,4:..1 (請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本頁) ,tr' •線 -92 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 "4 42 4 7 6 at B7 五、發明説明() 90 —異〇§唑一 3 —基甲基} 一(5 —甲基一 1,4,5,6 —四氫基一〔1,3,5〕三嗪一 2 —基)—胺; 1 一 {3 —〔1 一(2 -氟基一聯苯_4 —基)—乙 基〕一異哼唑一5_基丨_1,4,5,6 —四氫基一〔 1,3,5〕三嗪一2-基胺; 1— { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯苯一 4_基)—乙 基〕一異噚唑_5 —基甲基丨一1 ,4,5,6_四氫基 一〔1,3,5〕三嗪一2 —基胺; 1— {5-〔1 一(2-氟基一聯苯—4 一基)一乙 基〕—異嗶唑一 3 —基} 一1,4,5,6 —四氫基—〔 1,3,5〕三嗪—基胺: 1— {5 —〔1 一(2 —氟基一聯苯-4-基)-乙 基〕—異哼唑_3 —基甲基丨—1 ,4,5,6 —四氫基 -〔1,3,5〕三嗪-2 —基胺; 1 一 { 3 —〔 1_ (2-氟基一聯苯—4-基)—乙 基〕一異吗哩_5 —基丨一 5_甲基一 1 ,4 ’ 5 ’ 6 — 四氫基一〔1,3,5〕三嗪-2 —基胺: 1— {3 —〔1- (2-氟基一聯苯一 4 —基)一乙 基〕—異哼嗖_5_基} — 5 —甲基一 1,4,5,6-四氫基—〔1,3,5〕三嗪一2_基胺; 1— {5 —〔1— (2 —氟基-聯苯一 4-基)-乙 基〕-異哼唑一3 —基丨一 5 —甲基一 1 ,4,5,6-四氫基一〔1,3,5〕三嗪一 2 -基胺; 1— { 5 -〔 1 一(2 -氟基—聯苯一 4-基)—乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X25*7公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 線 -93- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4424 76 五、發明説明() 91 基〕一異噚唑_3_基} _5 —甲基一1 ,4,5,6 — 四氬基_〔 1,3,5〕—三嗪_2 —基胺: 2 - { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4_基)一乙 基〕一異喟唑一 5 —基胺基} 一 1,4,5,6 —四氫— 嘧啶~ 5 —醇; 2 - { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯-4—基)一乙 基〕一異腭嗖一 5_基甲基} 一胺基丨_1,4,5,6 一四氫一嘧啶_5—醇; 2 — { 5 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一4 —基)一乙 基〕一異嗶唑一 3_基胺基} 一1,4,5,6 —四氫-嘧啶—5 —醇; 2 -( { 5 —〔 1— (2~氣基一聯苯—4 一基)_ 乙基〕一異of唑一 3_基甲基}—胺基)一1 ,4,5/ 6 —四氫—嘧陡—5—醇; { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯苯一4 —基)一乙基〕 一異晖嗖一 5 —基} 一(5_甲氧基一 1,4,5,6 — 四氫一嘧啶一2_基)一胺: {3_〔1_ (2~*氣基一聯苯~~4 —基)_乙基〕 一異哼唑-5-基甲基} - (5—甲氧基一1,4,5, 6_四氫一嘧啶_2—基)_胺; (5_〔 1一(2-氟基一聯苯一 4 一基)一乙基〕 —異鸣唑一3 —基} — (5 —甲氧基一 1,4,5,6 — 四氫一嘧啶一2-基)一胺; { 5 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯一4—基)一乙基〕 本紙張尺度適用中國國家標芈(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 -94- 經濟部卞央標準局貝工消費合作社印製 442476. - 五、發明説明() 92 一異pf唑一 3_基甲基} 一(5_甲氧基_1 ,4,5, 6 —四氫一嘧啶一2 —基)一胺; 2 —胺基一{ 3 —〔 1_ (2.- 氣基一聯苯 一基)一乙基〕一異噚哩一 5 —基} — 1 ’ 4 ’ 5,6 — 四氫一嘧啶一.5 —醇; 2. —胺基一 1一丨3 —〔 1— (2 —氣基一聯苯_4 一基)一乙基〕一異噚唑一 5-基甲基} _1 ,4,5, 6 —四氫一嘧啶一5 —醇; 胺基一 1_ { 5 -〔 1— (2 —氟t基一聯苯—4 一基)一乙基〕—異噚唑一 3 —基} 一 1,4,5,6 — 四氫一嘧啶一5 —醇; 2-胺基一 1— ί 5 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4 —基)一乙基〕一異噚唑一3 —基甲基丨_1 ,4,5, 6 —四氫一喃陡一 5 醇; 1— { 3 —〔 1 一(2 —戴基—聯苯一基)—乙 基〕—異噚唑—5 —基} _5 —甲氧基一 1,4,5,6 一四氫一唆陡—2 —基胺; 1— { 3 —〔 1— (2—氣基一聯苯一 4—基)一乙 基〕-異噚唑一 5_基甲基Γ-5. _甲氧基一 1 ,4,5 ,6_四氫.一喃陡_2_基胺: 1 一 { 5 —〔 1 一(2 —贏基一聯苯一 4 —基)一乙 基〕一異喟唑—3 —基丨一5 —甲氧基一 1,4,5,6 一四氫一嘧啶一 2 —基胺: 1— { 5 —〔 1— (2 —氣基—聯苯一 4 —基)一乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線Ί * 95 · 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 f 4 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明( 93 基〕-異腭唑_3 —基甲基} 一5_甲氧基_1,4,5 ,6 —四氫—嘧啶一2 -基胺; { 3_〔 1— (2 -氟基一聯苯一4 —基)—乙基〕 一異腭唑一 5 —基} — (4,5,6,7 —四氫基一 1 Η _〔1,3〕二氮雜罩—2 -基)一胺; { 3 -〔 1_ (2 -氟基一聯苯~4 一基)_乙基〕 —異nf唑-5 -基甲基} - (4,5,6,7 -四氫基一 1H -〔1,3〕二氮雜罩一 2 —基)一胺; {5 —〔:1_ (2 —氣基一聯苯一 4_基)一乙基〕 一異喟唑一 3-基} 一(4,5,6,7-四氫基一1H —〔1,3〕二氮雜箪一 2 -基)_胺; { 5 —.〔 1_ (2 —氣基_聯苯一 4—基)一乙基〕 一異哼哇一3_基甲基} — (4,5,6,7 —四氫基一 1H —〔1,3〕二氮雜罩_2 -基)_胺; 1 一 {3 —〔1- (2 —氟基一聯苯一 4-基)一乙 基〕一異鸣唑一 5 -基丨-4,5,6,7 —四氫基一 1 15-〔1,3〕二氮雜罩_2—基胺: 1— {3 -〔1— (2 -氟基一聯苯一 4 —基)—乙 基〕一異哼唑一5 —基甲基}一4,5,6,7 —四氫基 —1H -〔 1,3〕二氣雜罩.一 2_基胺; 1 一 {5_〔 1 一(2—氣基一聯苯_4_基)一乙 基〕一異哼唑_3 —基丨_4,5,6,7 —四氫基_1 Η -〔1,3〕二氮雜箄—2 —基胺; 1— { 5 -〔 1— (2 -氣基—聯苯一 4 —基)一乙 本紙張尺度適用中國國家標率(〇呢)八4規格(210父297公釐> (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ------------------焚.. >-----訂------線 yi — 11 — —— — I — —— — — — -96- 4 42 4 7 6 A7 B7 ¥ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五 、發明説明( ) 94 1 | 基 一異哼嗖 — 3 一基甲基} — 4 ,5, 6 7 — 四氫基 1 1 I — 1 Η _〔 1 9 3 〕二氮雜罩- -2 - -基胺: 1 1 (ί 3 — [ 1 一(2 —氣基 — 聯苯一 4 — 基 ) — 乙基 請 先 1 1 — 異哼唑 5 _ 基甲亞胺基 } 吡咯啶 一 1 — 基 甲基 W 讀 1 背 1 ) — 胺; 面 之 1 注 1 (ί 5 _ C 1 一(2 —氟基 — 聯苯一 4 — 基 ) — 乙基 意 華 1 | ] — 異噚唑 — 3 — 基亞胺基} — 吡咯啶_ 1 — 基 — 甲 基) 再 1 — 胺 » 寫 本 頁 ό ({ 5 — C 1 —(2 -氟基 — 聯苯一 4 — 基 ) — 乙基 1 I 異哼唑 _ 3 — 基甲亞胺基 } — 吡咯啶 — 1 — 基 — 甲基 1 1 I ) 一 胺; 1 1 訂 1 (氮雜箄 — 1 -基-{ 3 — C 1 -( 2 — 氟基 — 聯苯 — 4 一基) — 乙基〕一異哼唑 一 5 -基亞胺基} — 甲基) 1 — 胺 , 1 I ({ 3 一 〔 1 一(2 —氟基 — 聯苯一 4 — 基 ) — 乙基 \ \ 線 — 異腭唑 — 5 一 基亞胺基} 一 噻哩啶一 3 一 基 — 甲 基) ( 1 — 胺 1 1 1 一胺基 一 { 3 _〔 1 一 ( 2 一氣基 — 聯苯 — 4 一基 I | ) — 乙基〕 — 異噚唑_ 5 -基亞胺基} _ 甲基) 一 呢陡_ 1 f 2 — 酮, 1 1 | N - { 3 — C 1-(2- 氟基 -聯苯 — 4 — 基 ) 一乙 1 1 基 ] 一異哼唑 "- 5 -基} - N — (2 - 合氧基 — 丙基) 1 1 一 胍 1 I 3 -( N — ί 3 -〔 1 一 ( 2 -氟基 — 聯苯 — 4 一 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) •97· 442 4 76 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明() 95 基)_乙基〕-異噚唑_5—基}一胍基)一丙酸乙酯: 2— (Ν'— { 3_〔1 一(2—氟基一聯苯_4 一 基)_乙基〕一異哼唑一 5 —基} _胍基)一 Ν,Ν -二 甲基一乙醯胺; 3 — (Ν""_ {3. -〔 1— (2 —氟基 _ 聯苯一 4 一 基)_乙基〕一異噚唑一 5 —基} _胍基)一 Ν,Ν—二 甲基一丙醯胺; Ν- { 3-〔 1_ (2 —氟基一聯苯—4 一基)一乙 基〕—異吗嗤一 5 —基} —Ν> -(3 -經基—丙基)一 胍: Ν— { 3 —〔 1 一(2 —氣基一聯苯_4 一基)_乙 基〕一異喟唑一 5_基} _Ν< — (2 —吡咯啶_1 一基 —乙基)_狐; Ν - { 3 -〔 1一(2 -氣基—聯苯一 4—基)一乙 基〕一異哼唑—5 —基} _Ν> —(2 —哌啶_1 一基一 乙基)_胍; Ν— { 3_〔 1 一(2—氣基—聯苯一 4一基)_乙 基〕-異哼唑一 5 —基} -Ν<_ (2 — (4 —甲基—哌 π秦一 1—基V —乙基)~"Μ: Ν— { 3 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯—4—基)—乙 基〕一異.聘哩一 5_基} — Ν -(3 —嗎琳_4 —基一 丙基)一胍; Ν — { 3 -〔 1_.( 2-.氟I 基 _ 聯苯 _4_ 基)_ 乙 基〕—異哼唑—5_基} — Ν 〔 2 —(2 —甲氧基一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) <锖先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 •線_ -98- 4-42 4 76 A7 B7 五、發明説明(Μ ) 96 乙氧基)_乙基〕一胍: N — {. 3 —〔 1 一(2 —氣基一聯苯一 4 一基)_乙 基〕—異嗜哩—5 —基} — —〔2 — (3 —經基—丙 基)一乙基〕-胍; 2 —丨3 —〔 1— (2-氟基一聯苯-4—基)_乙 基〕一異鸣唑一 5 —基亞胺基} 一 1 一(2 —甲氧基一乙 基)一味哩陡一4—嗣; N - ( { 3_〔 1一(2 -氟基一聯苯—4 一基)一 乙基〕一異哼唑一 5 -基亞胺基.} 一甲胺基一甲基)-N 一一甲基一胍; N"1 —(二甲胺基一{ 3 —〔 1 一(2_.氟基一聯苯 —4—基)_乙基〕_異噚唑—5 —基亜胺基} _甲基) —N,N-二甲基一胍; 〔〔{ 3 —〔 1 一(2 —氟基_聯苯_4 —基)_乙 基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} — (4 —甲基一哌嗪-1 —基)-甲亞胺基〕——(4 —甲基一哌嗪一1-基)一甲 基〕—胺: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —〔 {3 -〔1~ (2 -氟基一聯苯—4 一基)一 乙基〕一異噚唑_5_基亞胺基} _ (2 —嗎啉一 4_基 —乙胺基)-甲基〕_N> —(2 —嗎啉一 4 一基—乙基 )-胍: N — ( {3 —〔 1 一(2_氟基一聯苯一 4—基)一 乙基〕—異噚唑-5 —基亞胺基}_ (2 —羥基一乙胺基 )-甲基)一—(2 —羥基一乙基)一胍: 本紙張尺度i用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -99- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明() 97
I N — { { 3 —〔 1 一( 2 —氟基 _ 聯苯一 4 一基)一 乙基〕一異哼唑—5 —基亞胺基} 一〔 2 —(2_羥基一 乙氧基)_乙胺基〕一甲基} -N-—〔2 —(2 —羥基 一乙氧基)一乙基〕一胍; 〔雙一(4 —甲基一哌嗪一 1 一基)一甲撐〕一 { 3 一〔1 一(2 —氟基—聯苯—4 一基)一乙基〕—異噚哇 一 5 -基} 一胍; N- {3_ [ 1—(2 —氟基一聯苯一 4 一基)_乙 基〕-異鸣唑-5-基} -Ν',N,-雙-(2-嗎啉 —4 一基—乙基).一弧; N — {3 —〔1一(2 —氟基一聯苯一 4 —基)一乙 基〕一異哼唑一5 —基} —Ν' ,N 〃一雙_(2 —羥基 一乙基)_胍; N- { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4-基)_乙 基〕一異吗哩一 5 —基} — N"*,—雙一(.2 -羥基 一乙氧基)一乙基〕一脈; N — { 3 -〔 1— (2 —氣基一聯苯一 4—基)_乙 基〕—異哼唑一5 —基} — —(甲胺基)一胍; N — { 3 —〔 1一(2 —氣棊一聯苯一4—基)一乙 基〕一異噚唑一 5_基丨一 N> -(二甲胺基)一胍: N — {3 —〔1_ (2 —氟基一聯苯一4 一基)一乙 基〕-異吗唑-5_基} — -(吡啶一 2 —基一胺基 )-胍; N— { 3 -〔 1 一(2_氟基一聯苯_4_基)一乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ----------^― ί (請先閲讀背面之注意事項再填窩本頁) 訂 線 -100- 4 42 4 7 6 A7 B7 五 、 發明説明( 98 丨) I 1 基 — 異 噚唑 一 5 基 } - N 一 D比陡- -2 - -基一 胍; 1 [ N — { 3 — C 1 — (2 — 截基一聯 苯一 4 - 基 ) 一 乙 1 1 基 -- 異 Df哩 — 5 — 基 } _ N * 一吡啶一 4 - -基- 胍: 請 1 1 N _ { 3 _ [ 1 (2 - 氟基一聯 苯— 4 - 基 ) — 乙 Μ 讀 1 背 1 基 ) — 異 Df唑 — 5 — 基 } _ N 一 一嘧聢- -2 - -基一 胍; 面 之 1 注 1 N 一 { 3 一 C 1 — (2 - 氣基一聯 苯- 4 - 基 ) 一 乙 意 事 1 1 基 — 異 Df Df — 5 — 基 } - N ^ - ( 1 Η - 四1¾ — 5 —— 基 再 填 1 ) — 胍 9 寫 本 頁 .....J C { 3 - C 1 — ( 2 —氟( 基-聯苯 -4 一基 ) 一 乙 基 1 I ) — 異 Df 唑一 5 一 基 亞 胺基} -(1 - 合氧 基- C 1 » 4 1 ] I ] 噻 嗪 烷 -4 — 基 ) — 甲基〕- -胺; 1 1 訂 1 ( ( 1, 1 — 二 合 氧基一 〔1,4 〕噻 嗪烷 — 4 — 基 ) — ί 3 -[ 1 一 ( 2 一氟基 一聯苯— 4 - 基) — 乙 基 ) 1 I — 異 噚 唑 -5 — 基 亞 胺 基} 一 e 尹基〕—胺: 1 I { 3 -〔 1 — ( 2 —氟基 一聯苯一 4 - 基) — 乙 基 3 1 1 線 )\ — 異 哼 唑 -5 一 基 } — (亞胺 基一嗎啉 —4 -基 — 甲 基 ) — 甲 基 — 胺; 1 N — { 3 — C 1 — (2 - 氟基-聯 苯- 4 - 基 ) 一 1 1 | — 甲 基 乙基 — 異 噚唑一5 -基} - N 一 - -甲基一 胺 1 | N 一 乙基 — N — { 3 - 〔1 -( 2 - 氣基 一 聯 苯 — 1 I 4 — 基 ) -1 — 甲 基 — 乙基〕· -異噚唑- -5 - -基} — 胍 1 N N - 二 乙 基 — { 3 -〔 1 - (2 — 氟 基 一 1 I 聯 苯 一 4 -基 ) — 1 — 甲基一 乙基〕一 異nf哩_ 5 一 基 } 1 1 — 胍 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2〖0X297公釐) 經 濟 部 中 標 準 Μι 貝 工 消 费 合 作 社 印 製 -101 - 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明() 99 ({3—〔1一(2_ 氟基-聯苯-4-基)_1一 甲基—乙基〕一異噚唑_5 —基亞胺基} _吡咯啶一 1_ 基一甲基)_胺; (氮雜箪一 1 一基一 { 3_〔 1一(2 —氟基一聯苯 -4 -基)-1-甲基一乙基〕—異喟唑一5-基亞胺基 }—甲基)一胺; ({ 3 —〔 1·— (2_ 氟基一聯苯一 4—基)一1_ 甲基一乙基〕一異哼唑_5 —基亞胺基} 一(4 一甲基一 呢嗪一 1—基·)一甲基)一胺: ({ 3 -〔 1一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)一1 — 甲基一乙基〕一異噚唑_5 —基亞胺基} 一噻唑啶一 3 — 基—甲基)_胺: ({ 3 —〔 1— (2 —鎮基一聯苯一4 一基)_1 一 甲基一乙基〕一異噚唑一 5 -基亞胺基} 一(4 一甲基一 呢陡一1一基)_甲基〕一胺; 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ((2,6_ 二甲基一嗎啉一4 —基)一 {3 —〔1 一 C2 —氟基—聯苯_4_·基)一 1_甲基一乙基〕—異 鸣唑—5 —基亞胺基} 一甲基)一胺; C(4 —二甲胺基一峨陡一 1. _基)一 { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯苯一4 一基)一1 一甲基_乙基〕一異鳄 唑—5 —基亞胺基丨一甲基)一胺; 1一(胺基—{ 3_〔 1 一(2_氟基一聯苯一 4_ 基)一1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一甲 基)一哌啶_4 一酮; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2!0X25*7公釐) -102- 4 42 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五 、發明説明( 100) 1 1 1 — ( 胺 基 — ί 3 — C 1 一 ( 2 — 氟 基 一 聯 苯 一 4 — 1 I 基 ) — 1 — 甲 基 — 乙基 — 異 nf 唑 一 5 — 基 亞 胺 基 } 一 甲 1 1 基 ) — 2 — 酮; 請 先 1 1 — ( 胺 基 — { 3 一 C 1 一 ( 2 一 氟 基 — 聯 苯 一 4 — 閲 讀 1 | 基 ) 一 1 一 甲 基 — 乙基 ,— 異 m 哩 — 5 基 亞胺 基 } 甲 面 之 1 注 1 基 ) — 哌啶 一 4 — 醇: 意 事 1 項 [ ( { 3 一 C 1 -( 2 — 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) 1 — 再 1 甲 基 乙 基 — 異 nf唑 — 5 — 基 亞 胺 基 } 一 ( 4 — 甲 氧 基 寫 本 K — 哌 啶 — 1 一·’ 基 ) 一甲基 ) -胺 1 1 I ( { 3 '— C 1 -( 2 — 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) — 1 — 1 1 甲 基 一 乙 基 異 Df哩 — 5 — 基 亞 胺 基 } C 1 4 3 噻 1 1 訂 1 嗪 院 — 4 — 基 — 甲 基)- - 按 1 1 "― C 4 — ( 胺基 — ί 3 — C 1 — ( 2 一 氟 基 — 聯 苯 1 1 — 4 一 基 ) — 1 — 甲基 — 乙 基 〕 — 異 唑 — 5 — 基 亞 胺 基 1 1 } 一 甲 基 ) 一 哌 嚷 一.1 " 一 基 〕 -乙酮 • 1 1 1 線 N — { 3 — C 1 - ( 2 一 氟 基 一 聯 苯 — 4 — 基 ) 一 1 — 甲 基 — 乙 基 — 異聘_ 哩 — 5 — 基 } — N - — ( 2 — 合 氧 1 基 — 丙 基 ) — 胍 V 1 | ( N 〆 — { 3 一〔 1 — ( 2 — 氟 基 一 聯 苯 — 4 — 基 ) 1 I — 1 — 甲 基 *- 乙 基 〕- 異 哼 唑 — 5 — 基 } — 胍 基 ) — 乙 酸 1 1 1 乙 醋 t 丨 1 1 3 — ( N 一 _ { 3 — C 1 — ( 2 — 氟 基 — 聯 苯 一 4 一 1 1 基 ) — 1 一 甲 基 — 乙基 — 異 Df 唑 — 5 — 基 } — 胍 基 ) 一 1 1 丙 酸 乙 酯 t 1 1 1 本紙織耐關辦卿U娜U丨㈣7擔). 4 42 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明() 101 2 — (N."* — {3 —〔1 一(2 —氟基一聯苯 ~~4 一 基)—1 一甲基一乙基〕_異哼唑—5 —基}-胍基)_ N,N —二甲基一乙醯胺: 3 —(N 一一 {3 —〔1 一(2—氟基—聯苯 _4_ 基)一1-甲基—乙基〕一異哼唑-5-基} 一胍基)_ N,N —二甲基—丙酿胺: N — { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯苯一 基)一 1 —甲基一乙基〕一異噚唑-5 —基} 一 N# — (2 —羥基 一乙基)一狐'_ ; N — { 3 —〔 1 一(2 —氣基一聯苯—4—基)_1 —甲基一乙基〕一異哼唑一 5 —基丨一N·* - (3 —羥基 —丙基)一胍; Ν —丨3 —〔 1一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)一1 -甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} -Ν — — (2 —甲氧 基一乙基)—胍; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先W請背面之注意事項再填寫本頁) Ν- (2-二甲胺基一乙基)一Ν 一一 { 3 —〔 1 — (2_氟基一聯苯一 4 一基)_1 一甲基一乙基〕一異哼 唑—5 _基} _胍; Ν — {3_〔1— (2 —氟基-聯苯一4—基)—1 —甲基-乙基〕一異晖唑—5 —基} -Νβ - (2_吡咯 陡—1—基一乙基)一狐; Ν — {3-〔1- (2 — 氟基一聯苯一 4~基)_1 —甲基一乙基〕一異噚唑一 5_基} — Ν — —(2 —呢啶 _1 一基一乙基)一胍; 本紙張尺度適用中國國家標準(〇^>戍4規#格(210父297公釐) -104- 4424 7 6 Α7 Β7 五、發明説明( 102 Ν — { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯苯一4 一基)一1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5_基} -Ν/- (2 —嗎啉 —基一乙基)一脈; Ν— {3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4_基)一1 一甲基一乙基〕一異鸣唑一5 —基} — —〔2 —(4 —甲基一呢嘻一 1—基)一乙基〕一狐; Ν - { 3 —〔 1— (2 —氣基~* 聯苯 _4 一基)_1 _甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} —(3 —嗎啉 一 4 _ 基一丙’基)一 Μ : Ν -丨3 —〔 1— (2 —氟基—聯苯一4—基)一1 —甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} 一 Ν#—〔2 —(2 —羥基一乙氧基)_乙基〕一胍: Ν —丨3 —〔 1— (2 -氟基一聯苯一 4 —基)一 1 —甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} —Ν — —〔2 —(2 —甲氧基_乙氧基)_乙基〕一胍: 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν - {3 —〔 1— (2 -氟基—聯苯一 4—基〉_1 —甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基} —Ν# —〔2 —(3 —羥基一丙氧基)一乙基〕一胍; 2- { 3 —〔 1- (2-氟基一聯苯_4 一基)-1 一甲基一乙基〕一異哼唑一 5_基亞胺基} 一1一甲基一 咪唑_ 4 一酮; 2 — { 3 —〔 1— (2 -銳基一聯苯一 4 —基)一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基亞胺基} 一1_ (2_ 羥基一乙基)一咪唑啶_4一酮; 本紙張尺度適用中國國家標準(〇灿)八4規格(2丨0><297公釐} -105- 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 4 424 ?6 五、發明説明() 103 2 - {3-〔1- (2-氟基—聯苯一4-基)—1 _甲基一乙基〕一異噚唑—5-基亞胺基} - 1 — ( 2 -甲氧基一乙基)一咪唑啶_4_酮; N— ( {3 —〔1_ (2 -氣基—聯苯_4 一基)_ 1-甲基—乙基〕—異哼哩一5-基亞胺基} 一甲胺基_ 甲基)一N,一甲基一胍; N ' (二甲胺基一{.3.—〔 1 — ( 2—氣基,聯苯 一4_基)_1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5_基亞胺基 }—甲基)一·Ν,N —二甲基一胍: 〔〔{ 3 —〔 1 一(2 —氣基一聯苯一4 一基)一 1 _甲基一乙基〕一異噚唑_5 —基亞胺基} 一嗎啉一 4 一 基-甲亜胺基)一嗎啉-4. 一.基—甲基〕一胺; 〔〔{3 -〔1_ (2—氟基一聯苯—4_基)—1 —甲基一乙基〕_異哼唑一5 —基亞胺基} — (4_甲基 -哌嗪一1-基)一甲亞胺基〕一(4 -甲基一喊嗪一1 一基)_甲基〕一胺; .N -〔丨3 —〔 1— (2 —氣基_聯苯一 4 —基)一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一(2 —嗎 琳一 4 一基一乙胺基)一甲基〕一N —(2—嗎咐一 4 —基一乙基〕—胍; N —〔 {3 -〔1— (2—氟基一聯苯 _4 一基)— 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} — (2 —羥 基一乙胺基)一甲基〕_N< —(2_羥基一乙基)一胍 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X2.97公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 -106- :4 2 4 A7 B7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 五 、發明説明( ) 1 104 1 1 N — ί { 3 -〔 1 一 ( 2 '— 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) — I 1 1 一 甲 基 一 乙基 〕- 異 哼 唑 — 5 — 基 亞胺 基 } — [ 2 — ( 1 1 2 — 羥 基 — 乙氧 基) — 乙 胺 基 一 甲 基 } — N 一 C 2 — 請 先 1 1 ( 2 一 羥 基 -乙 氧基 ) 一乙基 〕胍 ' 閱 請 1 背 1 N 一 ί 3 - 〔1 — ( 2 一 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) — 1 面 之 1 注 1 — 甲 基 — 乙 基〕 -異 nf 唑 一 5 基 ί — N N — —- 甲 意 事 1 t 基 — 胍 * 再 填 1 N — { 3 -〔 1 — C 2 — 氟 基 一 聯 苯 一 4 —- 基 ) — 本 頁 i 1 — 甲基 一 乙基 〕一 異 哼 唑 — 5 — 基 } — N N N , 1 I N - — 四 甲 基- 胍; 1 1 I ( — — 嗎啉 -4 一 基 — 甲 撐 ) — { 3 — C 1 一 ( 2 — I 1 訂 1 氟 基 — 聯 苯 -4 -基 ) 1 一 甲 基 — 乙 基 — 異 哩 — 5 — 基 } — 胺 * 1 I ( 雙 — (4 t-τι —rp 基 — 哌 嗪 — 1 — 基 ) — 甲 撐 一 { 3 1 I 一 C 1 一 ( 2 - 氣基 —— 聯 苯 一 4 _ 基 ) — 1 — 甲 基 一 乙 基 I 1 線 ] — 異 唑 -5 -基 } -胺 t N — ί 3 - 〔1 — ( 2 — 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) — 1 I — 甲 基 — 乙 基〕 —異 唑 一 5 一 基 } N N 一 雙 一 1 I ( 2 — 嗎 啉 一 4 -基 -乙基〕 - -胍 1 I N — { 3 - C 1 一 ( 2 — 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) — 1 1 1 — 甲 基 一 乙 基〕 -異 nf 唑 — 5 — 基 } — N N — 雙 — 1 1 ( 2 — 羥 基 一乙 基) -胍 1 1 | N 一 { 3 - C 1 一 ( 2 讓 基 — 聯 苯 一 4 *- 基 ) — 1 1 I — 甲 基 — 乙 基〕 -異 nf 唑 — 5 — 基 } — N N ff 一 雙 — 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2IOX297公嫠) -107- 4 4 2 4 7 A7 B7 經濟部中央橾準局員Η消費合作社印製 五 發明説明( ) 1 105 1 C 2 — ( 2 — 羥 基 — 乙氧基)- -乙基〕- -胍; 1 1 1 Ν — { 3 — C 1 —(2 _氟 基- 聯 苯 — 4 -基 ) — 1 1 乙 基 3 — 異 哼唑 — 5 _基} 一 r - -甲基- 胍: 请 先 1 1 Ν _ { 3 — [ 1 - ( 2 〆 氟基 — 聯 苯 一 4 - 基 ) 閲 讀 1 背 1 乙 基 — 異 鸣唑 — 5 —基} -N * N - -二甲基- 胍; 面 之 1 注 1 Ν — 乙 基 — N λ» -{ 3 - 〔1 -( 2 — 氟 基一 聯 苯 意 事 1 I — 4 — 基 ) — 乙 基 _異哼唑- -5 - -基} — 胍; 再 填 1 Ν * N 一 二 乙 基 -N ^ - { 3 -〔 1 ( 2 〆 氟 基 I 頁 i 一 聯 苯 4 基 ) — 乙基〕一異噚嗖一5- -基} — -胍; 1 | C { 3 — C 1 — (2 ^ - 氟基 -聯 苯 一 4 一 基) — 乙 1 1 基 — 異 m 唑 — 5 — 基亞胺基 }- 吡咯 陡 1 — 基- 甲 基 1 訂 ) — 胺 , 1 C { 3 — C 1 — (2 ^ - 氟基 -聯 苯 一 4 _ 基) — 乙 1 I 基 ) — 異 m 唑 — 5 — 基亞胺基 } ™ 哌啶 — 1 — 基 —甲 基 ) | 一 胺 f 1 聯 線 ( 氮 雜 罩 一 1 — 基-{ 3 -〔 1 一 ( 2 一 氟基 '— )\ 苯 — 4 一 基 ) 一 乙 基 〕一異鸣 唑一 5 一 基 亞 胺 基 }- 甲 基 1 ) — 胺 1 1 I C { 3 C 1 一 (2 一- 氟基 一聯 苯 一 4 一 基) — 乙 1 | 基 〕 — 異 鸣 嗤 — 5 — 基亞胺基 }- (4 — 甲 基 呢嗪 — 1 1 1 — 基 ) — 甲 基 〕 胺 1 1 1 ( 3 — C 1 一 (2 / - 氟基 一聯 苯 一 4 — 基) _ 乙 1 I 基 — 異 m 唑 — 5 — 基亞胺基 }- 噻唑 啶 — 3 — 基— 甲 基 1 I ) — 胺 t 1 1 1 β 本紙張細用中國國家標準(CNS)雜(臟靖)-108_ A7 B7 44247 五、發明説明() 106 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔{3 —〔1 一(2- —氟基一聯苯_4 一基)一乙 基〕-異哼唑-5-基亞胺基} - (4_甲基—哌症一1 —基)一甲基)一胺; ((2,6_二甲基一嗎啉一 4 一基)一丨3 —〔 1 -(2 * -氟基一聯苯一4 —基)一乙基〕一異哼哩一5 —基亞胺基丨一甲基)一胺; ((4 一二甲胺基一哌啶一1-基)_ { 3 —〔 1 一 (2 > —氟基一聯苯一4_基)_乙基〕_異噚唑-5 — 基亜胺基}-甲基)-胺; 1—(胺基一 {3 —〔 1_ (2 __氣基—聯苯—4 —基)—乙基〕一異噚唑—5 —基亞胺基} 一甲基)_哌 陡一 4 —酮; 1 一(胺基一 { 3 —〔 1_ (2 " -氟基一聯苯一 4 一基)一乙基〕一異噚唑一 5 -基亞胺基} 一甲基)一哌 啶—2 -酮; 1—(胺基一 { 3-〔 1— (2 > —氟基—聯苯一4 -基)一乙基〕一異哼唑一 5 —基亞胺基} ~甲基)_哌 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 陡—4 —醇; 〔{3-〔1- (2 一 一氟碁-聯苯一4 —基)-乙 基〕一異哼唑一 5_基亞胺基} 一(4 一甲氧基一哌啶一 1 —基)一甲基〕一胺: ({3-〔1-(2<—氟基一聯苯一4_基)_乙 基〕—異鸣唑—5 —基亞胺基} 一〔 1,4〕噻嗪烷_4 一基一甲基)一胺; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X:297公釐) -109- 4 42 4 7 6 五、發明説明() 107 1 一〔4 一(胺基一 {3 —〔 1_ (2 > —氟基—聯 苯-4 -基)—乙基〕-異噚唑-5—基亞胺基丨-甲基 )—哌嗪一1_基〕一乙酮: N — { 3_〔 1 一(2 -二氟基聯苯一 4 —基)一 乙基〕_異哼唑一5_基} _N<_ (2 —合氧基一丙基 )-胍: (N — — { 3 —〔 1 一(2 > —氟基一聯苯一.4 一基 )一乙基〕-異哼哩一5—基}-胍基)一乙酸乙酯; 3_ (N:'— { 3 —〔 1— (_2 -鎮基—聯·苯 _4 一基)一乙基〕—異哼唑-5 —基} 一胍基)一丙酸乙酯 2- .(N 一一 {3-〔1- (2 一 一氟基一聯苯一 4 —基)一乙基〕一異噚唑—5 —基} 一胍基)一 N * N — 二甲基一乙醯胺; 3— (N 一- {3-〔 1_ (2 ' -氟基一聯苯 一4 一基)一乙基〕-異噚唑-5 —基} 一胍基)_N ’ N — 二甲基一丙醯胺; 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N— { 3 —〔 1— (2 氟基一聯苯-4 一基)_ 乙基〕一異嗶唑一 5 —基丨一N> — (2 —羥基一乙基) 一胍; N— {3 -〔1一(2> —氟基—聯苯一 4 —基)— 乙基〕—異噚唑_5 —基} —N> — (3 —羥基一丙基) _狐; N — { 3 —〔 1 — .(2 —氟基 _ 聯苯一 4 一基)一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -110- Α7 Β7 4 424 7 6 五、發明説明() 108 乙基〕一異噚唑一5—基}-N——(2—甲氧基一乙基 )-胍; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N- (2 —二甲胺基一乙基)一N- - { 3-〔 1 — (2 > —氟基_聯苯一 4_基)_乙基〕一異哼唑一 5-基丨一胍: N— { 3 —〔 1— (2 氟基一聯苯一 4—基)一 乙基〕一異鸣唑_5 —基} (2_吡咯啶_1一 基一乙基)一狐; N - ί 3 —〔 1- (2 *_ 氟基-聯苯—4—基)- 乙基〕—異吗__5 —基} _Ν — —(2_呢陡一 1_基 -乙基)_胍; Ν — { 3 —〔 1— (2 氟基—聯苯一4—基)一 乙基〕一異噚唑—5—基} ~~Ν>_ (2_嗎啉一 4 一基 一乙基)一胍: Ν 一 { 3 —〔 1— (2 氟基—聯苯~4 一基)— 乙基〕一異哼唑一 5_基} —Ν--〔2 —(4 一甲基— 哌嚷一1—基)一乙基)—胍; 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 Ν — { 3 -〔 1_ (2 -氣基 _ 聯苯 *~4 一基)一 乙基〕_異哼唑一5_基} —Μ/ —(3 —嗎啉一 4 一基 _丙基)一胍; Ν - { 3 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯一 4—基)— 乙基〕一異喟唑一5_基} -Ν> —〔2_ (2 —羥基_ 乙氧基)-乙基)一胍; . Ν - (3 -〔1— -氟基-聯苯一 4 —基)一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(210X297公釐) -111 - 4 424 7 6 Α7 A 7 B7 五、發明説明( 109 乙基〕一異噚唑一5_基} — Ν' —〔2 —(2—甲氧基 —乙氧基)一乙基)一胍: Ν — { 3 —〔 1— (2 # —氟基一聯苯一 4 —基)— 乙基〕一異嗶唑一 5 —基} — Ν- —〔2_ (3 —羥基一 丙氧基)一乙基)一胍; 2_ { 3 —〔 1- (2 氟基-聯苯一 4_基)一 乙基〕一異哼‘唑-5 -基亞胺基} 一 1 -甲基一咪唑啶一 4 —酮: . 2— {3 —〔1— (2 氟基一聯苯一 4 —基)一 乙基〕一異哼唑—5 —基亞胺基} 一1 一(2 —羥基一乙 基)一咪哇啶一 4 一酮.; 2 — {3 -〔1 一(2…一氟基-聯苯_ 4 一基)_ 乙基〕—異哼唑一5_基亞胺基丨一 1_ (2 —甲氧基一 乙基)_咪唑啶_4一酮: Ν— ( {3_〔 1 一(2 -氟基 _聯苯一 4—基) _乙基〕_異哼唑_5—基亞胺基} 一甲胺基一甲基)一 Ν —甲基_狐; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν — 一(二甲胺基_ { 3 —〔 1_.(2 —氣基一聯 苯一 4 —基)一乙基〕一異哼唑一 5-基亞胺基} 一甲基 )—Ν,Ν-二甲基一胍: 〔({3 -〔1— (2— -氟基-聯苯-4 一基)_ 乙基〕一異鸣唑一 5 —基亞胺基} 一嗎啉_4 一基一甲亞 胺基)一嗎啉—4 —基一甲基〕一胺; 〔〔丨3 -〔1 一-氟基—聯苯—4 一基)— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -112 - 4 42 4 7 6 A7 B7 _ 五、發明説明(11{)) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基〕一異啤唑一 5 —基亞胺基(4_甲基一哌嗪一 1_基)一甲亞胺基〕一(4 一甲基_哌嗪一1-基)_ 甲基〕一胺; N —〔 {3 —〔1 一(2 氟基—聯苯_4 一基) 一乙基〕一異噚唑一 5_基亞胺基} — (2 —嗎啉—4 一 基—乙胺基)一甲基)一Ν' —(2 —嗎啉一4 一基一乙 基)_胺; N —〔 {3 —〔.1 一(2 _ 氣基一聯苯一 4 一基) 一乙基〕一異啤唑一 5_基亞胺基} 一(2 —羥基一乙胺 基)一甲基〕一 (2 —羥基一乙基)一胍: N — { {3_〔1 一(2"* —氟基一聯苯一 4 一基) —乙基〕一異噚唑一5 —基亞胺基} —〔2 — (2 —羥基 —乙氧基)_乙胺基〕一甲基〕一N> —〔2 —(2_羥 基-乙氧基)乙基〕一胍: 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 N— { 3 —〔 1 一(2 氟基一聯苯一 4 —基)一 乙基〕一異噚唑-5—基}-^^—,1^^-二甲基一胍: Ν’ 一 { 3 —〔 1一(2.—氣基 _ 聯苯 _4 一基) —乙基〕一異鸣唑一 5_基} -Ν,Ν ’ ’ Ν' —四 甲基一胍: (二一嗎啉一 4-基一甲撐)一 ί3 —〔1 一(2一 -氟基一聯苯一 4 一基)~乙基〕_異哼唑一5 —基丨一 胺; 〔雙一(4_甲基一哌嗪一 1-基)一甲撐〕一 { 3 —〔1— (2 — —氟基_聯苯一 4 一基)一乙基〕一異哼 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公嫠) -113- 4424 76 A7 B7 五、發明説明( 111 唑5 —基}—胺: N — { 3 —〔 1~ (_2 / —氣基一聯苯一 4—基)_ 乙基〕一異噚唑一 5 —基} — N — ’Ν’ 一雙一(2 —嗎 啉一4 —基—乙基)一胍; Ν_ { 3 —〔 1 一(2 ' —氟基一聯苯一 4 一基)— 乙基〕_異聘哩_5_基} —Ν> ’ Ν 〃一雙_ (2—經 基—乙基)—脈; Ν- ί 3 —〔 1一(2 '-氟基一聯苯—4 一基)_ 乙基〕一異噚嗖一 5 —基} —,N,一雙一〔2 —( 2 —羥基-乙氧基)一乙基〕-胍; N— { 3 —〔 1一(2 -氣基一聯苯_4 —基)— 1_甲基一乙基〕一異哼唑一 5 —基} —甲基一胍 > Ν' -丨3 -〔1— (2> —氟基一聯苯—4_基) 一 1_甲基一乙基〕一異哼唑一 5 —基丨_N,N —二甲 基—胍; 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) N —乙基一N —丨3 —〔1 一(2 —氣基一聯苯 一 4 一基)_1 一甲基_乙基〕—異哼唑一 5 —基}—胍 > N,N —二乙基一N — {3._〔1—(2 —氣基 —聯苯一 4 —基)一1-甲基—乙基〕一異哼唑一 5 —基 }-胍; ({3 —〔1— (2> —氟基—聯苯一4 —基)一 1 一甲基一乙基〕—異啤唑_5 —基亞胺基} _吡咯啶一 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X:297公釐} -114- A7 B7 442 4 7 6 五、發明説明(w。)
1U 一基一甲基)一胺; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ({3 -〔1一(2 - —氟基一聯苯 _,4 一#) -1 _甲基一乙基〕一異噚唑一 5_基亞胺基丨一哌啶_1_ 基一甲基)一胺; (氮雜箪一 1_基一 { 3_〔 1_ (2 氟基—聯 苯—4 —基)一 1 一甲基_乙基〕一異哼唑一 5_基亞胺 基}—甲基)一胺; ({3—〔 1— (2 - —氟基-聯苯一4 —基)一 1 一甲基一乙基〕一異哼唑一5_基亞胺基}_嗎啉一4— 基一甲基)_胺; 〔{ 3 —〔 1_ (2 —氣基—聯苯一 4—基)_1 _甲基一乙基〕一異哼唑一 5_基亞胺基} — (4 -甲基 一哌嗪_1_基)一甲基〕一胺; ({3 -〔1— (2> —氟基一聯苯一4 一基)一 1 -甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基丨一噻唑啶-3 —基—甲基)一胺: 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 〔{3_〔1— (2 ' -氟基-聯苯一4 —基)-1 _甲基一乙基〕一異喟唑一 5 —基亞胺基} 一(4_甲基 一哌啶一基一)甲基〕一胺; ((2,6_二甲基一嗎啉 _4 一基)一 {3 —〔1 _ (2 氟基一聯苯一 4_基)_1 一甲基_乙基〕一 異哼唑一5 —基亞胺基}_甲基)一胺: ((4 一二甲胺基—喊陡_1 一基)_ {3_〔 1 — (2 氟基一聯苯一 4 一基)—1—甲基一乙基〕一異 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -115 442 4 76 A? A7 B7 五、發明説明u 113 噚唑一5—基亞胺基甲基)一胺: 1-(胺基一 { 3_〔 1— (2 - —氟基一_苯一 4 一基)一1 一甲基_乙基〕-異鸣唑一5 —基亞胺基)一 甲基)_喊陡一4一爾; 1—(胺基—{3_〔 1 一(2 氟基一聯苯一 4 一基)_1 一甲基一乙基〕_異噚唑一 5 —基亞胺基} 一 甲基)_呢陡一 2 —嗣; 1—(胺基一 {3 —〔1— -氟基一聯苯一 4 —基)一 l—‘甲基一乙基〕一異吗唑一 5 —基亞胺基}— 甲基)一呢陡一4一醇; 〔{3 -〔 1— (2 — —氟基一聯苯一4_ 基)_1 一甲基一乙基〕一異嗶唑一 5 -基亞胺基丨一(4-甲氧 基—哌啶_1 一基)_甲基〕一胺; ({3_〔1_(2' — 氟基—聯苯一 4 一基)一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑_5 —基亞胺基丨一〔1,4〕 噻嗦院一 4 一基一甲基)_ ~胺: 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一〔4 —(胺基一 {3 -〔 1 一(2 —氣基一聯 苯一 4 一基)一 1_甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺 基} 一甲基)一哌嗪_1 一基〕一乙酮; N— { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4 一基)— 1-甲基一乙基〕一異哼唑一 5-基} — - (2-合 氧基一丙基)一狐: (N< — {3 —〔1— (2< —氟基一聯苯—4 一基 )-1-甲基一乙基〕一異噚唑一5—基}-胍基)—乙 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -116- 4 424 7 6 a? B7 五、發明説明() 114 酸乙酯; 3_ (N-— {3 —〔1— (2 —氟基一聯苯_4 —基)_1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} 一胍基) 一丙酸乙酯: 2 — (N一- { 3-〔 1 一(2 氟基一聯苯一 4 一基)一 1_甲基一乙基〕—異噚唑一 5 —基} 一胍基) 一 N,N —二甲基一乙醯胺; 3 —(N> — {3 -〔1 一(2 ——氣基一聯苯_4 -基)-1 一甲基—乙基〕一異腭唑一 5 —基} 一胍基) — N,N —二甲基一丙醯胺: N — {3 -〔1 一(2 氟基一聯苯一 4 一基)— 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} —(2_羥 基—乙基)—脈; N — { 3 -〔 1— (2 —氣基一聯苯一 4 —基)一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} — Ν'* — (3 -羥 基—丙基)一胍: 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N — { 3 -〔 1. — (2 氣基—聯.苯一 4 _ 基)一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5—基} — N> — (2 —甲 氧基—乙基)一胍: N - (2 —二甲胺基一乙基)一 — { 3 —〔 1 一 (2 氟基一聯苯—4 一基)一1-甲基一乙基〕一異 鸣唑-5 —基丨—胍; N - { 3 —〔 1 一(2 < -氟基—聯苯一 4 一基)_ 1—甲基一乙基〕一異哼唑一 5 —基丨一 N< — (2_吡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(2丨0X297公釐) -117- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(π) IΊ 0 略陡一ι_基一乙基)一狐; Ν — {3 -〔1 一(2 氟基一聯苯—4-基)一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} — N-—(2 —哌 啶一1一基一乙基)一胍; Ν — ί 3 —〔 1 一(2…一氟基一聯苯—4 一基)一 1_甲基一乙基〕一異喟唑一 5 —基} — (2_嗎 琳—4 一基—乙基)一狐; Ν — {3_〔1— (2> —氟基一聯苯一4_ 基)— 1—甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} —〔2 —( 4 一甲基一呢嗦一1 _基)一乙基〕一狐; Ν — { 3 —〔 1 一(2 —氣基—聯苯一4 —基)_ 1-甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基} — (3 —嗎 啉一 4 一基—丙基)—胍; Ν — { 3·—〔 1一(2 —氟ί 基一聯苯—4—基)一 1 一甲基一乙基〕一異哼唑一 5 —基} — Ν> - (2 —( 2 —羥基一乙氧基)一乙基〕一胍: Ν — { 3_〔 1 一(2 —氣基—聯苯一4 —基)_ 1-甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基} — Ν' —〔2 —( 2_甲氧基一乙氧基)一乙基〕一胍: Ν - { 3 —〔 1 一(2 < —氟基—聯苯一 4 —基)_ 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基} — Ν"* —〔2_ ( 3-羥基-丙氧基)一乙基〕一胍; 2 — { 3 —〔 1 一(2 * -氟基一聯苯一4 —基)一 1_甲基—乙基〕一異哼唑一 5 —基亞胺基} 一1 一甲基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4g ( 210Χ297公釐> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -118- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ^ 4 42 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明(w) 116 一咪唑啶一4_酮: 2 — { 3 —〔 1_ (2 一 -氟基一聯苯—4 一基)- 1 一甲基一乙基〕-異噚唑一5-基亞胺基} 一 1 — ( 2 —羥基一乙基)一咪唑啶一4 -酮; 2—.{ 3_〔 1一(2 ' - 氣基聯苯一 4 —基)一 1_甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一1_ (2 一甲氧基一乙基)一咪唑啶一4_酮; N — ( {3 -〔1— (2 —氣基一聯苯一4^基) 一 1 —甲基乙基〕一異噚唑一5-基亞胺基}—甲胺基 -甲基)一N^ —甲基一胍; Ν' —(二甲胺基一 { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯 苯一4 一基)—1—甲基一乙基〕一異哼唑—5 —基亞胺 基}-甲基)一Ν,Ν —二甲基一胍: 〔({ 3 -〔 1— (2 -氟基—聯苯一 4 一基)一 1 一甲基一乙基〕一異哼唑一 5~基亞胺基}—嗎啉一 4 一基一甲亞胺基)一嗎啉一4 一基—甲基〕一胍; 〔〔{.3 -〔 1 一(2 " - 氟基—聯苯一 4 —基)一 1 一甲基-乙基〕-異喟唑一5-基亞胺基} - (4 -甲 基一哌嗪一 1 一基)_甲亞胺基〕_ (4 —甲基一哌嗪一 1 一基)一甲基〕一胍: Ν -〔丨3 —〔 1 一(2 "" -氟基一聯苯—4—基) 一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一(2 — 嗎啉一4_基一乙胺基)一甲基〕一 Ν<— (2_嗎啉一 _4 —基一乙基)一胍.; 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公麓) ---1-------' )-- <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -119- A7 B7 M24 76 五、發明説明(u,) 117 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —〔 {3 -〔1— (2 - —氟基一聯苯一4 一基) -1-甲基一乙基〕一異噚唑-5-基亞胺基} — (2-羥基-乙胺基)一甲基〕一N1*— (2_羥基一乙基)_ 狐: N— { {3~〔1— (2 > —氣基一聯苯一 4_ 基) —1-甲基一乙基〕-異噚唑一5 —基亞胺基} _〔2-(2 —羥基一乙氧基)一乙胺基〕一甲基〕一 N >—〔 2 —(2 —羥基一乙氧基)一乙基〕—胍: N — { 3: —〔 1 一(2_ -氣基一聯苯—4 一基)_ 1-甲基-乙基〕-異哼唑一5-基} -Ν' ,—二 甲基一胍: — { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯 _4._ 基) —1 一甲基—乙基〕一異噚唑-5 —基} _Ν,Ν,Ν, ,Ν '—四甲基一胍: (二一嗎啉 ~4 一基一甲撐)一 { 3 -〔 1— (2 > —氟基—聯苯一 4_基)一 1-甲基一乙基〕一異哼唑一 5 -基}—胺; 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 〔雙一(4 一甲基一哌嗪一 1-基)_甲撐〕一 { 3 一〔1一(2 - —氟基一聯苯一 4-基)一1_甲基一乙 基〕—異鸣唑_5 —基}—胺; Ν— {3 — Cl~ (2 —氟基—聯苯 _4 一基)一 1—甲基一乙基〕一異噚唑一5_基}— N>,N,一雙 —(2 —嗎啉一4 一基一乙基)一胍; N— { 3-〔 1_ (2 氟基-聯苯-4 一基)- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) -120- 4 42 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五 、發明説明(118) 1 1 1 -甲 基 — 乙基〕 — 異 1¾ - 5 - 基 } — N 〆 » N 一 雙 1 1 — (2 一 羥 基一乙 基 ) -胍; 1 ! N _ { 3 -〔 1 (2 # -氟 基 _ 聯 苯 一 4 一 基 ) — 請 I 先 1 1 -甲 基 — 乙基〕 異 Df唑_ 5 - 基 } — N N Μ — 雙 W 讀 1 背 1 — 〔2 — C 2 -羥 基一 乙氧基 )一乙基〕 、脈: 之 1 注 j N 一 { 3 -〔 1 (3 - 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 ) — 異 意 事 1 I 唑一 5 一 基} 一 N _甲基- -鳳 • 再 填 1 1 N — { 3 -〔 1 一 (3 - 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 一 異 寫 本 頁 Λ 1 Bf哩_ 5 — 基- N —乙基- -狐 1 I N — { 3 - C 1 -(3 一苯 醯 — 苯 基 ) 一 乙 基 — 1 1 I 異 of唑 — 5 -基} — N ,N —二乙基- -胍; 1 1 ( 3 — { 1 - C 5 -(胺 基- 吡 咯 啶 — 1 一 基 一 甲 撐 訂 1 胺 基) — 異 Pf哩_ 3 — 基〕- 乙基 } — 苯 基 ) — 苯 基 — 甲 1 I 酮 » 1 I ( 3 — { 1 - C 5 -(胺 基- 氮 雜 罩 — 1 — 基 — 甲 撐 1 1 線 J 胺 基) — 異 nf嗖一 3 — 基〕- 乙基 } — 苯 基 ) 一 苯 基 — 甲 酮 T 1 1 ( 3 — { 1 - C 5 -(胺 基- ( 4 — 甲 基 — 哌 嗪 1 1 I 一 基) — 甲 撐胺基 ] — 異噚唑 -3 — 基 — 乙 基 } 苯 基 1 I 〕 -苯 基 — 甲酮; 1 1 ( 3 — { 1 - [ 5 -(胺 基- 噻 哩 啶 一 3 一 基 — 甲 撐 1 1 胺 基) — 異 鳴哩_ 3 — 基〕- 乙基 } — 苯 基 ) 苯 基 一 甲 1 | 酮 I 1 I C 3 — { 1 - { 5 —〔胺 基一 ( 4 — 甲 基 — 哌 啶 — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(21〇Χ297公釐) -121 - 4 424 7 6 A7 B7 五、發明説明( 119 —基)一甲撐胺基〕一異哼哇一 3_基丨一乙基} 一苯基 〕_苯基一甲酮; 〔3 —(1— ί5_〔胺基一(2,6-二甲基一嗎 啉一 4 一基)_甲撐胺基〕一異噚唑一 3 —基} _乙基) 一苯基〕一苯基一甲酮; 〔3_ (1—丨5—〔胺基一(4_二甲胺基一哌啶 _1 一基)一甲撐胺基〕_異噚唑_3 —基丨—乙基)一 苯基〕一苯基一甲酮; 1 一(胺基一 { 3 —〔 1— (3 -苯醯一苯基)一乙 基〕一異哼唑一 5_基亞胺基丨一甲基)一哌碇一 4 一酮 t 1 —(胺.基一 {3 -〔 1_ (3 —苯醯一苯基)一乙 基〕—異pf唑一 5_基亞胺基} 一甲基)一 _啶_2 —酮 * 〔3 -(1— {5 —〔胺基一(4-羥基—哌啶一 1 一基)一甲撐胺基〕一異噚唑一 3_基} 一乙基)一苯基 〕-苯基一甲酮; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 <請先閲請背面之注意1P項再填寫本頁) 線、 〔3_ (1— {5_〔胺基-(4 一甲氧基一哌啶一 1-基)一甲撐胺基〕一異哼唑一 3 —基乙基)_苯 基〕一苯基一甲酮; (3- {1—〔5—(胺基一〔1,4〕噻嗪烷_4 _基—甲撐胺基)一異噚唑_3 —基〕_乙基丨_苯基) —苯基一甲醒; 1 一〔4 一(胺基—{3 —〔 1 一(3 —苯醯一苯基 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) -122- 442476 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明(12()) )-乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基}-甲基)_哌嗪一 1 一基〕—乙嗣: N — { 3 —〔 1 一(3-苯醯一苯基)_乙基〕一異 嗎哩—5 —基} _N — (2.—合氧基一丙基)一狐·, (Ν'* — {3 —〔1 一(3_苯醯一苯基)一乙基〕 一異聘哩一 5 —基}—胍基_)一乙酸乙醋; 3 — (Ν'* — {3 —〔1_ (3 —苯酿一苯基)_乙 基〕一異哼唑一 5 —基}—胍基)一丙酸乙酯; 2 — (Ν:- — {3 —〔1_ (3 —苯酿一苯基)一乙 基〕—異哼唑一 5 —基} 一胍基)-Ν,Ν —二甲基一乙 醯胺; 3—(Ν 一一 ί3-〔1一(3 —苯醯-苯基)_ 乙 基〕—異噚唑一5 —基} _胍基)一 Ν,Ν —二甲基一丙 醯胺; Ν —丨3 —〔 1 一(3 —苯酿_苯基)一乙基〕一異 吗哩—5 —基} — Ν —(2.—經基一乙基)一狐; Ν — { 3 —〔 1- (3 —苯醯-苯基)_乙基〕一異 哼嗖一 5 -基} —Ν — — (3 -羥基一丙基)一胍; Ν - { 3 —〔 1 一(3_苯酿—苯基)—乙基.〕—異 噚唑—5 —基} —Ν"* —(2 —甲氧基一乙基)一胍; Ν - { 3 -〔 1_ (3 —苯酿一苯基)—乙基〕—異 哼唑—5 —基丨一Ν — —(2 —二甲胺基一乙基)一胍; Ν — { 3-〔1— (3 -苯醯—苯基)一乙基〕一異 噚唑一 5 —基} — Ν·* —(2 —吡咯啶一1—基_乙基) ----------Μ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙織適用侧家樣準(CNS )刪2獻靖) , 442 4 7 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明() 121 一風: N — {3 —〔1— (3 —苯醯一苯基)一乙基〕一異 pf 哩—5 —基} — N"* —(2__ 陡 _1 一基一乙基)_ 胍;. N - { 3 -〔 1— (3-苯醯-苯基)—乙基〕-異 噚唑-5 —基} — Ν'— (2 —嗎啉一4 一基一乙基)一 胍; Ν- {3 —〔1_ (3_苯醯一苯基)一乙基〕—異 噚唑-5-基} - Ν·* -〔2 - (4 -甲基-哌嗪-1 一 基)—乙基〕一胍; Ν — { 3 -〔 1 一(3 —苯醯一苯基)一乙基〕—異 聘哩_5—基} _Ν"*_ (3_嗎咐一4 —基一两基)一 胍; Ν — { 3 —〔1— (3 —苯醯一苯基)一乙基〕一異 曙哩一 5 -基} — Ν" —〔2_ (2 —經基一乙氧基)一 乙基〕一胍: Ν — { 3 —〔 1一(3 —苯醯一苯基)一乙基〕—異 噚唑一5 —基}-:^ / 一〔2 —(2 —甲氧基一乙氧基) 一乙基〕一胍; Ν - { 3 —〔 1_ (3 —苯醯一苯基)—乙基〕一異 喟哩—5 —基丨一 —〔2_ (3-羥基一丙氧基)_ 乙基〕一胍: 2— {3_〔1_ (3 —苯醯一苯基)一乙基〕一異 噚唑_5 -基亞胺基} 一1_甲基—咪唑啶一4 —酮; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) 0i (锖先Μ請背面之注意事項再填穷本頁) 訂 -124- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •五 、發明説明( ) 1 122 I I 2 — { 3 一 C 1 一 ( 3 - 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 一 異 1 1 I Df 唑 一 5 一 基 亞胺 基 } 一 1 - ( 2 — 羥 基 — 乙 基 ) — 咪 哩 1 1 陡 — 4 — 酮 請 先 1 1 2 — { 3 — C 1 — ( 3 - 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 一 異 閲 請 普 I | 噚 唑 一 5 一 基 亞 胺 基 } 1 - ( 2 甲 氧 基 _ 乙 基 ) — 咪 面 之 1 注 1 唑啶 — 4 — 酮 1 意 事 1 項 1 N — ( ί 3 — C 1 — (3 — 苯 醯 一 苯 基 ) 一 乙 基 一 f 1 異 nf 嗖 — 5 一 基 亞 胺 基 } -甲 胺 基 — 甲 基 ) — N 〆 _ 甲 基 本 瓦 \ 一 胍 1 | N — C { 3 — [ 1 -( 3 一 苯 醯 — 苯 基 ) — 乙 基 1 I —— 異 Of 哩 —— 5 — 基 亞 胺 基 }- 二 甲 胺 基 一 甲 基 ) — N N 1 1 訂 一 二 甲 基 一 胍 » C 3 — ( 1 _ { 5 — C ( 胺 基 — 嗎 啉 — 4 — 基 — 甲 撐 1 1 胺 基 ) — 嗎 啉 — 4 — 基 — 甲撐 胺 基 — 異 哼 唑 一 3 一 基 } 1 I 一 乙 基 ] 一 苯 基 -苯基- -甲酮 ; 1 1 線 C 3 一 ( 1 — { 5 一 C [ 胺 基 一 ( 4 _ 甲 基 — 哌 嗪 一 ::3 1 — 基 ) — 甲 撐 胺 基 ) — (4 — 基 — 哌 嗪 — 1 一 基 ) — 1 1 甲 撐 胺 基 ] — 異 of 唑 — 3 一基 } — 乙 基 — 苯 基 3 一 苯 基 I _ 甲 酮 I I N — C { 3 — t 1 — (3 — 苯 醯 — 苯 基 ) 一 乙 基 〕 — 1 1 I 異 m 唑 — 5 — 基 亞 胺 基 } -( 2 — 嗎 啉 — 4 — 基 一 乙 胺 基 1 1 ) — 甲 基 ] — N —- ( 2 - _嗎琳- -4 - -基- -乙基) — 胍: 1 1 N — C { 3 — C 1 — (3 一 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 一 1 I 異 哼 唑 — 5 — 基 亞 胺 基 } -( 2 — 嗎 啉 — 4 — 基 — 乙 胺 基 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2iOX297公釐) •125· 4 424 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五 、發明説明( ) ! 123 1 j ) 一. 甲 基 ] 一 N — ( 2 —羥基一乙基) — -胍; 1 1 I N — { { 3 — C 1 -( 3 -苯 醯 一 苯 基 ) — 乙 基 — 1 1 異 Of 哩 一 5 — 基 亞 胺 基 }- ( 2 - ( 2 — 羥 基 — 乙 氧 基 ) 請 先 1 i — 乙 胺 基 ] 一 甲 基 } — N ^ 一 〔2 — ( 2 — 羥 基 — 乙 氧 基 聞 讀 背 1 1 ) _ 乙 基 ) 一 胍 1 面 之 1 r 注 1 N 一 { 3 — C 1 — (3 一 苯醯 一 苯 基 ) — 乙 基 _ 異 意 華 1 1 哼 唑 — 5 — 基 } — N ** ,N x ψ · -二甲基- -脈: 再 填 1 % 世s N ft _ ί 3 一 C 1 -( 3 一苯 醯 — 苯 基 ) 乙 基 本 頁 異 哼 哩 — 5 基 } — N ,N ,N 一 N - - -四甲基- m 1 1 ( 3 — { 1 — C 5 -( 二 -嗎 啉 一 4 — 基 — 甲 撐 胺 基 1 I ) 一 異 — 3 — 基 } —乙基· ]一苯基) - -苯基- 甲 m ; 1 1 訂 1 C 3 — ( 1. — { 5 -〔 雙 -( 4 — 甲 基 — 嗪 1 — 基 ) — 甲 撐 胺 基 一 異 哼唑 '— 3 - 基 } — 乙 基 ) — 苯 基 ) 1 1 一 苯 基 — 甲 酮 » 1 I N 一 { 3 一 C 1 一 (3 — 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 一 異 1 1 線 m 唑 —— 5 — 基 } 一 N ,N -雙 一 ( 2 一 嗎 啉 一 4 一 基 — 乙 基 ) — 胍 r 1 1 N { 3 — C 1 — (3 一 苯醯 — 苯 基 ) 一 乙 基 ) — 異 1 I Pf 唑 一 5 — 基 } — N ,N ft -雙 一 ( 2 — 羥 基 — 乙 基 ) 1 I — 胍 % 1 1 I N — { 3 — C 1 一 (3 — 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 3 — 異 1 1 nf 唑 — 5 — 基 } — N ,N tf -雙 — 〔 2 — ( 2 — 羥 基 一 1 乙 氧 基 ) 一 乙 基 3 — 胍 * 1 I N — { 3 一 C 1 - (3 — 苯醯 — 苯 基 ) — 1 '— 甲 基 — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210父297公釐) -126- 4 42 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明() 124 乙基〕一異哼唑_5 —基} _N — _甲基一胍; N1* — {3 —〔1 一(3 —苯醯一苯基)一1—甲基 一乙基〕一異哼唑一 5_基} _N,N —二甲基一胍: N — {3 —〔1一(3 —苯醯-苯基)—1 _甲基一 乙基〕一異噚唑一 5_基丨一N_ —乙基一胍; N> — {3 — [1 一(3 —苯醯一苯基)一 1 一甲基 —乙基〕一異噚唑一5——基} -N,N —二乙基一胍; (3 — { 1 —〔5 —(胺基一吡咯啶一1 一基一甲撐 胺基)一異哼唑一 3 —基} — 1—甲基—乙基〕一苯基0 —苯基一甲酮; (3 — { 1 —〔5 —(胺基一哌啶_1一基-甲撐胺 基)_異噚唑-3 —基丨-1 一甲基一乙基〕一苯基)_ 苯基一甲酮; (3 — { 1 一〔5 —(胺基一氮雜箪一1_基一甲撐 胺基)—異噚唑一 3 —基} _1 一甲基_乙基〕_苯基) —苯基一甲酮; 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 - {1—〔5 —(胺基一嗎啉_4 一基一甲撐胺 基)-異鳄唑—3-基} -1-甲基-乙基〕-苯基)_ 苯基一甲酮; 〔3 - (1- {5 —〔胺基-(4 一甲基一喊嗪_1 —基)一甲撐胺基〕—異哼唑一 3_基丨一1 一甲基-乙 基)一苯基〕一苯基_甲酮; (3 — { 1 一〔5 —(胺基一噻唑啶一 3 —基一甲撐 胺基〕一異鸣唑一 3 —基)_1 一甲基一乙基苯基) ( CNS ) Α4ί?^. ( 210X297·^* ) -127- /Μ 4 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五 ' * 發明説明(125) 1 1 苯 基 — 甲酮; ! 1 1 C 3 一 C 1 一 { 5 - C 胺 基 — ( 4 — 甲 基 — 啶 1 1 1 基 ) _ 甲撐胺基 〕一異 Df 唑 一 3 一 基 } _ 1 一 甲 基 一 乙 請 1 i 先 1 基 ) —— 苯 基)一苯 基_甲酮 * 閲 讀 1 背 1 C 3 一(1 _ ί 5 - C 胺 基 — ( 2 » 6 一 二 甲 基 — 嗎 之 1 注 1 啉 — 4 — 基)_甲 撐胺基 一 異 哼 唑 — 3 — 基 } — 1 — 甲 意 事 1 I 基 一 乙 基 )一苯基 〕_苯基- -甲酮 . 再 填 1 C 3 一(1 _ { 5 — [ 胺 基 — ( 4 一 二 甲 胺 基 一 哌 陡 寫 本 頁 Λ士 A j — 1 一 基 )〜·甲撐 胺基〕 — 異 Df 唑 — 3 — 基 } — 1 — 甲 基 1 I — 乙 基 ) _苯基〕 一苯基- -甲酮 » 1 1 I 1 — (胺基_ { 3 - C 1 — ( 3 — 苯 醯 — 苯 基 ) — 1 1 1 — 甲 基 — 乙基〕一 異Df唑 一 5 — 基 亞 胺 基 } 一 甲 基 ) — 哌 訂 1 陡 — 4 — 酮: 1 1 1 — (胺基一 { 3 - C 1 一 ( 3 — 苯 醯 — 苯 基 ) — 1 1 I — 甲 基 — 乙基〕一 異鸣唑 — 5 — 基 亞 胺 基 } — 甲 基 ) 一 哌 線 啶 — 2 一 酮: j C 3 一(1 一 { 5 - C 胺 基 一 ( 4 — 羥 基 — 哌 啶 — 1 1 1 — 基 ) — 甲撐胺基 〕.—異 m 唑 — 3 — 基 } — 1 一 甲 基 — 乙 1 I 基 ) — 苯 基〕苯基 一甲酮 1 1 I C 3 _ ( 1 一 { 5 - C 胺 基 — ( 4 — 甲 氧 基 — 哌 啶 — 1 1 1 — 基 ) 一甲撐胺 基〕- 異 唑 一 3 — 基 } "- 1 一 甲 基 — 1 1 乙 基 ) — 苯基〕苯 基一甲酮 « 1 1 ( 3 —{ 1 — 〔5 — ( 胺 基 — [ 1 t 4 噻 嗦 烷 — 4 1 1 — 基 — 甲 撐胺基) 唑 — 3 — 基 } — 1 — 甲 基 — 乙 基 1 1 1 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4現格(210X297公釐) -128- 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明() 126 〕一苯基)苯基一甲酮: 1_〔4—(胺基一 {3 —〔1 一(3-苯磕一苯基 )-1_甲基一乙基〕-異噚唑一5—基亞胺基}一甲基 )一贿嗪一1一基〕一乙嗣; N —丨3 —〔 1— (3 —苯醯一苯基)一1_甲基一 乙基〕一異曙哩_5_基} —N _ (2_合氧基一丙基 )一胍; (Ν'— {3 —〔 1— (3-苯醯一苯基)一1_ 甲 基一乙基〕一異喟唑一5 —基} _胍基)_乙酸乙酯; 3 - (Ν' - {3-〔1 一(3 -苯醯-苯基)一1 _甲基一乙基〕一異噚唑一5_基} _胍基)一丙酸乙酯 2- (Ν'* - {3-〔1- (3 —苯醯一苯基)一1 —甲基一乙基〕-異喟唑一 5_基} 一胍基)一 Ν | Ν — 二甲基一乙醯胺; 3— (Ν 一一 {3_〔1- (3 -苯醯一苯基)一 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) —甲基一乙基〕-異鸣唑_5_基}—胍基)一 Ν,Ν — 二甲基_丙醯胺: N— { 3_〔 1 一(3 —苯醯一苯基)一 1—甲基一 乙基〕_異噚唑一5 —基} (2 —羥基_乙基) -胍; N— { 3-〔 1- (3 —苯醯一苯基)一1 一甲基一 乙基〕一異哼唑一5 —基} (3 —羥基一丙基) —胍: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) -129- 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明() 127
I N — { 3 —〔 1_ (3_苯醯一苯基)__1_甲基一 乙基〕一異嗜哩_5—基} — N — —(2 —甲氧餐一乙碁 )-胍; N— {3 —〔1— (3_苯醯一苯基)一1 一甲基— 乙基〕一異晖唑一 5—基}一1^> 一(2 —二甲胺基一乙 基)一胍: N— { 3 —〔 1— (3 —苯醯一苯基)一1—甲基一 乙基〕—異哼唑_5—基} — N#_ (2_吡咯啶一1 一 基一乙基)_:脈; N— { 3 —〔 1- (3 —苯醯一苯基)一1—甲基― 乙基〕一異啤哩一5 —基} — Ν'* _ (2 —呢陡_1_基 —乙基)一胍; Ν — { 3 —〔 1— (3-苯醯一苯基)一1—甲基一 乙基〕一異哼唑一5_基} —(2_嗎啉一 4_基 —乙基)一胍: 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本S·.) Ν- {3_〔1一(3 —苯醯—苯基)_1 一甲基_ 乙基〕一異噚唑_5—基} —Ν·* —〔2 —(4 一甲基_ 哌嗪—1-基)_乙基〕一胍: Ν- {3 —〔 1- (3 —苯醯—苯基)一1—甲基一 乙基〕_異哼唑_5_基丨_Ν<— (3 —嗎啉_4 一基 —丙基)-胍; Ν—{3-〔1-(3—苯醯一苯基)一1—甲基— 乙基〕-異噚哇一 5 —基} 〔2—(2 —羥基一 乙氧基)一乙基〕—胍; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(210X297公釐) -130- 丨 42 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明(128) N-{3-〔1一(3-苯醯一苯基)-1-甲基— 乙基〕一異哼唑一 5_基} -Ν>_〔2 —(2 —甲氧基 一乙氧基)一乙基〕一胍; Ν_ ί 3-〔 1—(3 —苯醯一苯基)_1 一甲基一 乙基]_異哼唑一5 —基} — Νβ—〔2_ (3 —羥基_ 丙氧基)-乙基〕一胍; 2- {3-〔 1- (3-苯醯-苯基)-1—甲基一 乙基〕—異哼唑一 5 —基亞胺基} 一1—甲基一咪唑啶一 4 一 爾; ' 2— { 3 —〔 1— (3—苯醯一苯基)—1 一甲基— 乙基〕一異噚唑_5_基亞胺基} -1— (2 —羥基一乙 基)一咪唑啶_4一酮; 2— { 3_〔 1— (3 —苯酿—苯基)一1 一甲基— 乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} _1_ (2 —甲氧基一 乙基)一咪唑啶_4_酮: 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν — ( {3 —〔1— (3 —苯醯一苯基)_1 一甲基 —乙基〕一異哼唑_5—基亞胺基丨一甲胺基一甲基)一 Ν - —甲基一酮: Ν — — ( {3 —〔I 一(3—.苯酿一苯基)~~1_甲 基一乙基〕一異哼唑一 5 —基亞胺基} 一甲胺基_甲基) -Ν,Ν —二甲基一酮: 〔3 -(1— {5 —〔(胺基一嗎啉一4 一基一甲撐 胺基)一嗎啉_4_基一甲撐胺基〕一異哼唑一 3 —基} —1 一甲基一乙基)一苯基〕一苯基一甲鏑; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -131 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 4 4 24 76 Α7 Β7 五、發明説明() 129 〔3- (1- {5 —〔〔胺基一(4-甲基一哌嗪一 1—基)—甲撐胺基〕—(4_甲基一哌嗪_1_基)— 甲撐胺基〕—異噚唑一 3 —基} -1-甲基一乙基)一苯 基〕一苯基_甲酮; N — { {3 —〔1— (3 —苯醯一苯基)一 1—甲基 一乙基〕—異嗶唑一 5 —基亞胺基} 一(2 —嗎啉一 4_ 一乙胺基)—甲基} — —(2—嗎咐一4一基_乙基 )-胍; N —〔 {:3 —〔 1 一(3_苯酿—苯基)一 1 一甲基 _乙基〕-異噚唑—5 —基亞胺基} 一(2 —羥基一乙胺 基)一甲基〕一—(2 —羥基一乙基)一胍: N — {.3 —〔 1 一(3 —苯酿一苯基)一 1 一甲基_ 乙基〕一異nf唑—5 —基亞胺基丨-〔2 — (2 —羥基一 乙氧基)-乙胺基〕一甲基} 〔2 —(2 —羥基 —乙氧基)一乙基〕一狐: N — { 3 —〔 1 一(3 —苯醯一苯基)—1—甲基一 乙基〕一異哼唑一5 —基} ,N# —二甲基一胍; N# — {3 —〔1— (3 —苯醯一苯基)—1_甲基 —乙基〕一異哼唑一 5—基} — N,N,N> ,N# —四 甲基一胍: (3 — ί 1—〔5—(二一嗎啉一4 —基一甲撐胺基 )一異噚唑-3-基〕-1-甲基-乙基}-苯基)一苯 基一甲酮; 〔3_(1—{5—〔雙一4_甲基_哌嗪一1一基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4現格(21〇Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - -線 -132- 4 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明() 130 〕一甲撐胺基} 一異噚唑_3_基〕一 1 一甲基一乙基) 一苯基〕-苯基甲酮; ' N —丨3 —〔 1_ (3_苯醯一苯基)一 1 一甲基— 乙基〕—異噚唑_5 —基} _N>,N# —雙—(2_嗎 啉-4 —基—乙基)一胍; N— { 3 —〔 1— (3—苯酸一苯基)一1一甲基一 乙基〕一異nf唑一 5-基} -N -,—雙一(2 —羥 基一乙基)一脈: N — { 3:—〔 1~ (3 —苯醯一苯基)一1—甲基一 乙基〕一異哼唑一5-基} -N> ,N,一雙一〔2 —( 2 —羥基一乙氧基)一乙基〕一胍; ({ 3 —〔 1—乙氧基一1— (2 —菌/基_聯苯— 4_基)一乙基〕一異哼唑—5 —基亞胺基} _嗎啉_4 —基一甲基)一胺; (3 - { 1-〔5-(胺基一嗎啉—4-基一甲擇胺 基)一異哼哇一 3 —基〕一1 一乙氧基一乙基} 一苯基) —苯基一甲嗣; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ({3 —〔 (2 —氟基一聯苯_4 一基)一二甲氧基 一甲基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一嗎啉一4_基一甲 基)_胺: (〔3_ (1_聯苯—4_基—乙烯基)_異噚唑_ 5 —基亞胺基〕一嗎啉一 4 一基—甲基)—胺: ({ 3 —〔 1一(1 一甲基一1H — 吲哚一 2 —基) 一乙烯基〕一異哼唑一 5 —基亞胺基〕一嗎啉_4_基一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐> 133- 4424 76 一 A7 -- B7 ^______ _ 五、發明説明() 131 甲基)一胺; ’ (嗎啉~4一基一{3〜〔1_(6—苯基一噠嗪一 3 -基)~乙基〕一異哼唑〜5 一基亞胺基} 一甲基)一 胺; (嗎啉一 4 —基_ {3〜—苯基一嘧啶一 2_基)一乙基〕一異噚唑〜5 —基亞胺基}—甲基)— 胺; (嗎啉-4 —基一 {3〜〔1 一(4_苯基一嘧啶— 2 -基)一乙基〕一異哼唑〜5 一基亞胺基甲基)_ 胺; {嗎啉一 4~基一〔3〜(1 一喳啉一 6 -基一乙基 異鸣唑一5_基亞胺基〕—甲基胺; N — { 3 —〔 1 一 C2〜氟基—聯苯一 4 一基)—乙 基〕—異nf唑一 5 _基亞胺基丨—n ——吡啶一 3 —基甲 基一脈。 ----------5-i 厂.;.1 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 實例 本發明以下列之實例及參考實例解釋,但是當然不被 彼等所限制。 實例中,所用縮寫之定義如下: BOc:特丁氧羰基 T 〇 s :對位甲苯磺醯 M e :甲基 E t :乙基 本纸張尺皮適用中國國家標準(CNS } A4規格(210X297公釐) -134- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 4 42 4 7 6 a? Β7 五、發明説明(132) p r η :正丙基 B u 1 :特丁基 ’ ' P h :苯基 A c :乙醯 T F A :三氟乙酸 TMS :三甲基甲矽烷基 實例1
N ^ 特丁氧裁基)一 N* — { 3 —〔1— (2 -氬某一聯苯一4 一基)一乙基〕—異聘啤_ 5 —基ΐ— N Μ —二甲基一胍
令參考實例2中所得之化合物(2.10克)溶於乙 腈(100毫升)中,繼而將三乙胺(1 . 7 7克)加入 ,再將4 0%水性二甲胺溶液(1 . 0 4克)於冰冷狀況 下逐滴加入。而後將硝酸銀(1 .. 33克)之乙腈(20 毫升)溶液於3 0分鐘期間逐滴加入,再將所得混合物於 室溫下攪拌1 8小時。將不可溶物料濾出並以乙腈淸洗, 其後將母液於減壓下濃縮《再將餘留物藉矽膠柱色層分離 法予以純化,即得期望化合物(1 . 7 6克)。 熔點108-11110 (分解)。 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) —i ϋ n u i-i n (餚先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------線,'£/. -135- 4 42 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明() 133 iH-NMR (27〇MHz ’ CDCIa) 5ppm: 1.43 (s,9H), l-66(d,3H,J=7.1Hz), 3 . 0 7 ( s * 6 H ),4.16(Q,1H,J=7.1Hz), 5.24(s,1H),6.74(s,1H), 7.07-7. 17 (m,2H) ’ 7.32 — 7.54(m,6H)» IR(KBr) 〔cm-1〕:3383 ’ 2975, 1733,1614*1482,1403° MS(FD) 〔m/e〕: 4 5 2 ( M + )。 元素分析; 計算値:C 66. 35,Η 6.46, Ν 12.38 實測値:C 66. 22,Η 6.45, Ν. 12.46 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ,; -訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 實例2 Ν—(特丁氧羰基)— { 3 —〔 1 一(2 —氟 某—聯苯一 4 一基)一乙基]-異鸣唑—5 -基丨_N< —乙基一胍
NHEt N人 NHBoc Me 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇Χ297公釐) -136- 4 42 4 7 6 A7 B7
五、發明説明(J 期望 化合物係 藉 與 實 例1 相同之步驟獲得。 •點8 7 — 9 2 eC Η — Ν Μ R ( 2 7 0 Μ H z C D C 1 3 ) 6 p p m : 1 2 1 ( t 3 H 1 J = 7.3 Hz), 1 4 9 ( s 9 H ) f 1 6 7 ( d 3 H > J = 7.3 Hz), 3 4 0 ( m 2 H ) 4 1 4 ( Q 1 H J = 7.3 Hz), 5 3 2 ( s 1 H ) > 7 0 7 7 1 7 ( m · 2 H ) 7 3 1 — 7 5 4 ( m , 6 H ) » 7 9 4 ( b r 1 H ), 8.4 8 ( b r,1 H )。 R 〔Κ Β r ) C c m -1 ]: 3 4 ] ί 0,3 3 4 0, 9 8 0 > 1 7 3 0 , 1 6 2 8, 1 6 0 3 - 1 5 5 6 4 4 5 » 1 2 4 0 1 1 5 2 ° {请先閲讀背面之注意事項再填寫4頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例3 (特丁氣羰基)一(丨3 — [ 1 一(2 —氟基-聯苯 —4 —基)—乙基〕一異哼唑一 5 -基亞胺基丨一哌啶一 1—基—甲基)一胺
0 N^NHBoc Me 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2丨0X297公釐) 137- 4424 76 a? B7 五、發明説明(_) 135 期望化合物係藉與實例1相同之步驟獲得。 'H-NMR (270MHz CDC 13) <5ppm: 1.42(s’9H), 1.65(br — s>6H), 1.66(d,3H,J=6.3Hz) ’ 3.40-3.60(br*4H), 4 - 15 (q ' 1H* J = 6 · 3Hz), 5.24(s*lH)- 6, 60 — 6.80 (br,lH), 7.06-7. 17 (m,2H), 7.32 — 7.5 4(m,6H)。 IR(KBr) 〔cm-1〕:3390,2940, 1726-1600,1483,1435,1 365, 115 2° 實例4 {請先閲讀背面之注意事項再填疼本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X2517公釐) -138- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^42476 A7 B7 五、發明説明( 136
期望化合物係藉與實例1柑同之步驟獲得β 熔點 152-153 °C l-NMR (270MHz,CDC Is) 5ppm : 1 4 4 ( s,9 H ), 1.67(d,3H,J = 7.2Hz), 3 . 5 7 ( m,4 H ), 3 . 7 5 ( m,4 H ), 4.16(q,1H,J = 7.2Hz), 5.28(s,lH),6.86(s,lH), 7.06-7. 16 (m>2H), 7.32-7.53 (m>6H)。 IR(KBr)〔cm-1〕:3374,2976, 172 6,1609 >1482,1431,1115。 MS(FD) 〔m/e〕: 4 9 5 ( M + 1 ) » 元素分析: 計算値:C65,57,H 6.32, N 11.33 實測値:C 6 5 . 4 5 * H 6.39, N 11.36 實例5 (N —(特丁氣羰基)_N 〃 —丨 3 —〔1 一(2 — 氟基一聯苯一 4 一基)一乙基]一異嗶唑一 5 —基丨一胍 基)一乙酸特丁酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2l〇X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 -139- 442 4-7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ) 137 HN^COOBu' Λ Ν 八 NHBoc Me 期望化合物係藉與實例1相同之步驟獲得β 熔點 101. 5-103. 5 °C ^-NMR (270MHz * CDCls) 5ppm: 1.48 (s,9H),1.50(s,9H), 1.66(d,3H,J=7.3Hz), 4 . 0 3 ( d,2 H,J = 4 . 6 H z ), 4 . 1 4 ( q - 1 H > J = 7 . 3 H z ) * 5 . 3 1 ( s,1 H ), 7.06-7,16 (m,2H), 7.32 — 7.54(m,6H), 8.50-8.52(br-m*2H)。 IR(KBr)〔cm-1〕:340 7,3351, 2980,1743,1643,1560,1485, 14 5 2° MS(FD) 〔m/e〕:538 (M+) » 元素分析; 計算値:C 64. 67,Η 6.55, N 10.40 實測値:C 64. 36,Η 6.57, N 10.35
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 _j r 線' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -140- 經濟部中央標準局ικ工消費合作社印製 π ^ Η· / U Α7 Β7 五、發明説明() 138 實例6 (N — —(特丁氧羰基)一 _ {3 —〔 1 一(2 一氬某一聯苯_4 一基)一乙基〕_異哼唑一5_基ΐ 一 Ν —甲基一胍基)_乙酸特丁酯
期望化合物係藉與實例1 相同之步驟獲得 ο 點 19 0 — 1 9 8 °C (分解) ο Η -Ν Μ R ( 2 7 0 Μ Η ζ » C D C 1 3 ) δ ppm 1 .4 2 ( S s 9 Η ) > 1 • 4 7 ( S ϊ 9 Η ), 1 .6 5 ( d 9 3 Η » J = 7 • 2 Η ζ ) * 3 .1 2 ( S ϊ 3 Η ) » 4 _ 0 0 ( S * 2 Η ), 4 .1 2 ( Q 1 Η 9 J = 7 2 Η ζ ) 5 .2 9 ( S 1 Η ) 9 6 .8 7 ( b r — S > 1 Η ) » 7 .0 6 — 7 • 1 6 ( m » 2 Η ) t 7 .3 2 一 7 • 5 4 ( m » 6 Η ) 0 IR(KBr) 〔cm-1〕:3388,2984,17 44,1733,1608,1483,1413° MS(FD) 〔m/e〕:552 (M+)。 元素分析; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-141 - 4 4,2 4 A7 B7 五、發明説明(_) 139 計算値:C 65.20,Η 6.75, Ν 10.14 實測値:C 6 4.9 0 * Η 6.74, Ν 9.93 實例7 (特丁氧羰基)一Ν 〃一丨 3 -〔 1 一(2 —氟基—聯苯一4_某)一乙基]一異曙唑一 5—基} Μ基)—乙酸·'乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N^NHBoc 訂 期望化合物係藉與實例1相同之步驟獲得。 ^-NMR (270MHz > CDCls) (Jppm 1.28(t,3H,J = 7.1Hz), 線 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印裝 06263375 56112 3 03 11—-4 4 4 5 7 7 s d Q Q s 7 mm * t 1 Ϊ rv fs HH HHHH64 Qv 00 CO 1 DO 1_ 1_ LT3 7 7 z z z z Η Η H H 3 0 3 1 V), \ly Η H 2 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -142- A7 B7 140 4424 76 五、發明説明( 8.54(br—m,2H)。 IR (純試料)〔cm — 1〕: 3398 ’2981 ‘, 1732,1634,1608,1 55 7’ 1486, 1 4 5 5 〇 實例8 N> -苯醯_N -丨3— [ 1 —(2—氟基-聯苯一 4 —基)一乙基〕一異吗哇一 5~~基ί. 一 N —甲基一 N# —丙基一胍·· (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
期望化合物係藉與實例1相同之步驟獲得。 'H-NMR (270MHz > CDCla) <5ppm: 0.90(t,3H,J=7.3Hz), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΪΗ7ΗΗΗ72 X3931125 6 * f .* s d 2 s Q s 7 7 /V Γ, I /IV fN - - 60511022 57852503 112345 7 7 J m * J > ( ) > , .H H 7 2 2 = ,
H
H z 7
z H
) Η H 3 8m m c. /V 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -143- 442 4 76 A7 B7 五、發明説明() 141 8.17-8.22(m,2H), 10.3〇-10.60(m,lH)。 實例θ —苯酿_Ν— {3 —〔1— (2 -氣基一聯苯一 4-基)—乙某]—異噚唑一 5 —某1 一 Ν,-二甲 S — Μ. (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁〕
Ph 人 N^NHMe 訂
JKJ 期望化合物係藉與實例1相同之步驟獲得。 iH-NMR (270MHz,CDCla) 5ppm 1.70(d*3H*J=7.3Hz), 2.74-2.76 (m,3H), -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -0Q s 7 7 8 I ((( _ i jo 1 1 9 4 3 6 2 5 2 4 0 3 1 · »·««* o 3 4 5 7 7 8 1 H H H 6 5 2 , oo X IX Tx LO DO o rv fv yf\ 5 m m m 5 ZΗ 3 7 Η Ν—/ , Η Η Η Γ 2 9 2 b 本紙張肅用中國圉家標準(cns )廊⑵㈣赠)· 144 4424 7 6
實例1 0 N » N A7 B7 五、發明説明() 142 IR (純試料)〔cm-1〕:3260 ,3070, 2980,1622,1495,1453,14 18 "96, 1362。 —(特丁氧羰基)—N〃一丨r 二(2-氟基-聯苯-4-基)-乙基]—異噚唑一3 -基甲基} 一 Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Η N^.NHBoc T NBoc 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 令參考實例10中所得之化合物(1 . 12克)及1 ’ 3 —二一(特丁氧羰基)—2_甲基—異硫脲(日本專 利未檢定公報第2—3661號)(2.20克)溶於吡 陡(5毫升)中,繼而將1,8_二氮雜二環〔5 . 4 · 0〕十一碳一7 -烯(6 3 6毫克)加入,再將所得混合 物於室溫下攪拌2 4小時。將水加至反應混合物中,繼而 以乙酸乙酯萃取,再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥。而後 將溶劑於減壓下蒸餾出,再將餘留物藉矽膠柱色層分離法 予以純化,即得期望化合物(1 · 2 4克)。 'H-NMR (270MHz » CDC 13) 5ppm : 1.49(s,9H) * 1 . 5 0 ( s * 9 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X:297公嫠了 -145- 4 424 7 6 at _ B7 __ 五、發明説明() 143 I. 69(d*3H*J = 7.1Hz), 4.26(q>lH*J=7.1Hz) > 4.67(d,2H,J = 5.3Hz), 6 0 5 ( s,1 Η ), 7.03-7 - 12 (m>2H), 7.33-7.55(m*6H), 8.84(br-s,lH), II. 47 (br-s,lH)。 實例1 1 N ,N '-二一(特丁 氩羰基)_N_{5_〔1_ 2 —氟基一聯苯一 4 —基)一乙基〕一異聘哗一3 —基 -----------I (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁v 訂_
申基} — N
N 一二甲基一胍
Boc
Boc r^NMe2 NBoc 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 令參考實例7中所得之化合物(2. 38克),參考 實例1 1中所得之化合物(2 . 18克)及三丁膦( 3 . 49克)溶於四氫呋喃中,繼而將1,1 <一(偶氮 二羰基)二哌啶(4 . 3 6克)於Ot下加入,再令所得 混合物回至室溫並予攪拌2 4小時。而後將水加至反應混 合物中,繼而以乙酸乙酯萃取,再將萃取溶液以水淸洗並 予乾燥。將不可溶物料濾出,其後將母液於減壓下濃縮, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -146- 424 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(Μ) 144 再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化,即得期望化合 物(3 . 0 2 克)。 'H-NMR (270MHz · CDCla) dppm: 1.46(s,9H),1.49(s,9H)’ 1.68(d,3H,J = 7.1Hz) ’ 2.98(br-s,6H), 4.25(q,1H,J = 7.1Hz) > 4.26(br — s,l_H) ’ 4.85(:br — s,lH), 6 . 0 9 ( s,1 H ), 6.98 -7.23 Cm*2H) > 7.28-7.54(m,6H)» IR (純試料)〔cm — 1〕:2978,1722, 1680-1602,14 8 5,1417。 MS (FD) 〔m/e〕: 5 6 6 ( M + )。 實例1 2 (特丁氧羰基)一丨5 -〔 1一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)一乙基]一異聘唑一 3 —基甲基ΐ 一丨嗎啉一1 -基一〔(特丁氧羰基)一亞胺基〕-甲基丨—胍 Ο—N Boc 广。 丫 Me NBoc
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -------^---------1------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -147- 442476 Α7 __Β7 五、發明説明() 145
I 藉與實例1 1相同之步驟,期望化合物係由參考實例 7中所得之化合物及參考實例i 3中所得之化合物中獲得 〇 'H-NMR (270MHz · CDCls) 5ppm: 1.46(s,9H),1.48(s,9H), l‘68(d’3H,j = 7.2Hz), 3. 41 - 3.80 (br - m,8H), 4.23(br-s,lH), 4,24(:q,1H,J=7.2Hz), 4.87(br-s,lH), 6 . 0 6 ( s,1 H ), 6-98 — 7.10 (m»2H) » 7·30 — 7.63(m,6H)。 IR(純試料)〔cm—1〕 :2978,1723, 1683,1595,1484,1111* MS(FD) 〔m/e〕: 6 0 8 ( M + )。 實例1 3 (請先閲讀背面之注意事項再填¾本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (特丁氧幾基)_一 { 5 —〔 1— (2 —氣基
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) -148 - 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明(146) 期望化合物係由參考實例7中所得化合物及參考實例 12中所得化合物中藉與實例11相同之方法惟掭使用三 苯膦及偶氮二羧酸二乙酯取代三丁膦及1,1 一(偶氣 二羰基)二哌啶而製得。 1 Η — Ν Μ R ( 2 7 0 Μ H z f C D C 1 3 ) 5 ρ P m : 1 « 4 1 — 1 .5 4 ( m > 6 H ) 9 1 • 4 6 ( S ,9 Η ) > 1 • 4 9 (s,9 Η ), 1 • 6 8 ( d ,3 Η > j = 7 3 Hz), 3 擎 1 9 (b r — s V 1 H ) 3 3 5 ( b r — s y 2 H ) 3 « 7 7 ( b r — s 1 H ) 4 2 2 ( b r — s 1 H ) 4 2 6 ( q ,1 H J = 7 3 Hz), 4 9 0 ( b r 一 s 1 H ) 6 * 1 2 ( S ,1 H ) 6 * 9 9 一 7 .1 1 ( m f 2 H ) f 7 * 3 3 — 7 • 5 4 ( m 6 H ) P 實例 1 4 Ν Ν μ _ .-— ( 特 :丁氣羰3 1 ) _ N,一 i 5 - 〔 1— -( ?, 氣 蒂 聯苯 4 基) -乙基〕一里聘唑_ 3二_ 基甲 基 } Ν _ 甲基 — 胍 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (請先W讀背面之注意事項再填寫本莨) 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -149- 4 424 76 A7 B7 五、發明説明( 147;
Η Me vI^Boc T NBoc 令參考實例1 0中所得化合物(1 . 50克)及參考 實例14中所得化合物(2 . 00克)溶於乙腈(50毫 升)中’再將三乙胺(1.54克)加入,其後將硝酸銀 (2 . 5 8克)之乙腈(2 0毫升)溶液於冰冷狀況下於 3 0分鐘期間遂滴加入,再將所得混合物於室溫下攪拌2 天。繼而將不可溶物料濾出並以乙腈淸洗,其後將母液於 減壓下濃縮,再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化, 即得期望化合物(2.54克)。 'H-NMR (270MHz » CDCla) <5ppm: (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) .4 -訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 I- 4 4 7 7 4 6 ( s 6 9 ( d 1 0 ( s 2 6 ( q 4 9 ( s 〇 1 - 7 . 1 1 ( m 3 2 - 7 . 5 3 ( m 9 H ),:L . 4 8 ( s,9 H ), 3H,J=7.1Hz), 3 H ), 1H,J=7.1Hz), 2 H ) *6.04(s,lH), 2 H ), 6 H )。 實例1 5 1一(特TM羝基)一2—[(特丁氣羰基)一亞胺 基〕—3 — { Fi -「1— (2_ 氟基—聯苯一4_ 基)一 私紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -^3— 150- 4 4 2 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明(148) 乙基]一異聘唑一某甲基丨一咪唑一4一酮
期望化合物係藉與實例1 4相同之步驟,由參考實例 1 0中所得化合物及參考實例1 5中所得化合物中獲得。 'H-NMR (270MHz * CDC 13) 5ppm : 1 · 5 1 (: s,9 Η ),1 . 5 2 ( s,9 Η ). 1 . 6 7 ( d,3 Η,J = 7 . 3 Η ζ ), 4.24(q-lH,J = 7,3Hz), 4.25(s,2H),4.81(s,2H), 6.08(d,lH,J = 1.0Hz), 7.02-7.11 (m>2H), 7.33-7.55(m-6H). IR(KBr) 〔cm-1〕:2980,1740, 1708,1659,13 6 8。 經濟部中央標準局員工消费合作杜印裂 (許先Μ讀背面之注意事碩再填寫本頁) 元素分析: 計算値:C 64.35,Η 6.10, N 9.68 實測値:C 64. 02,Η 6.24, N 9.60 實例1 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐) 4424 76 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衆 五、發明説明(149) N - ( { 5 —〔 1一(2 -氟基—聯苯一 4 —基)~ 7.甚1 —異暍啤一3 —基胺基丨一甲胺某一甲撐)一4一 田甚一苯礒醯胺
nh2 將5 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯—4 一基)一乙基〕 一異哼唑一3 -基胺(1 · 4 1克)這種已詳知之化合物 於冰冷狀況下加至N -二氯甲撐—4 一甲基一苯磺醯胺( Chem. Ber_,21,2900(1966)) ( 1 . 3 3 克)之乙腈( 40毫升)溶液中。30分鐘後,將三乙胺(0 . 73毫 升)徐緩地逐滴加入,而後將所得混合物於冰冷狀況下攪 拌另1小時。繼而將甲胺(2毫升之4 0%乙醇性溶液) 逐滴加入,再攪拌1小時,而後萃取。將萃取液藉矽膠柱 色層分離法予以純化,即得期望化合物(7 3 5毫克)· 熔點 125-127 °C。 1H-NMR(270MHz *CDC13) δρρπι: 1.70(d,3H,J = 7.3Hz), 2.39(s,3H), 2.95(d,3H,J=4.6Hz) ’ 4.22(q-lH>J = 7.3Hz)-5.87(d,lH,J = 0.7Hz) ’ 7.01-7. 11 (πι·2Η), (請先S請背面之注意事項再填疼本耳) 訂· 線、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 152- ^ 4424 76 A7 B7
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 令參考實例1中所得化合物(5 Ο 0毫克)溶於N, N —二甲基甲醯胺(2毫升)中,再將乙酸銨(5 . 00 克)加入,其後將反應混合物於1 2 〇°C下攪拌,再將氨 氣置入1.5小時,繼而將飽和水性氯化鈉溶液加至反應 混合物中,並以乙酸乙酯萃取,再將萃取溶液以水淸洗並 予乾燥。而後將溶劑於減壓下蒸餾出,再將餘留物藉矽膠 柱色層分離法予以純化,即得期望化合物(3 1 6毫克) 〇 'H'-NMR (270MHz * de-DMSO) <5ppm 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐) 6 1 4 ,1 5 6 2 ,1 4 7 4424 76 A7 A7 B7 五、發明説明() 151 1.54(d,3H,J=7.1Hz), 4.08(ci,lH,J=7.1Hz), 5 . 3 2 ( s,1 Η ), 6 . 0 2 (br-s > 4Η), 7.21-7.2 5(m,2H), 7.38 — 7. 54 (m,6Η) β IR(KBr) 〔cm·1〕 :3449 ,3345 3106,1657 ► 14 14» 實例1 8 N — { 3 ~〔1— (2—氟基_聯苯一 4 —基)—乙 甚1 一基嗶唑一 5 —甚丨甲基—胍一氣氮酸鹽 ' 1.1-------— {: (請先閲讀背面之注意事項再填寫^頁) 訂
Ν<ίΑνΝΗ2
NHMe Λ N^NHa HCI 線 ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 令參考實例1中所得之化合物(6 0 0毫克)溶於N ,N_二甲基甲醯胺(5毫升)中,繼而將由4 0%水性 甲胺溶液(1 . 31克)及乙酸(10毫升)中所製之甲 胺-水_乙酸溶液加入,再將所得混合物於1 2 〇eC下攪 拌3 0分鐘。而後將氯仿(5 0毫升)及5莫耳濃度水性 氫氧化鈉溶液(3 0 0毫升)加至反應混合物中’繼而以 氯仿萃取,再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥。而後將溶劑 私紙張尺度通用中國國家標率(CNS }_A4規格(210X297公釐} -154- 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明(152) 於減壓下蒸饌出,再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純 化,並以氯化氫-異丙醇溶液處理,即得期望化合物( 3 6 7毫克)。 'H-NMR (270MHz · CDCla) 5ppm: 1.64(d,3H,J = 7.2Hz) ’ 2.85(s,3H), 4.12(q,lH,J = 7.2Hz), 5 . 1 9 ( s,1 H ), 5 . 3 0 ( b r - s,2 H ), 5.59(br-s,lH), 7.06-7. 15 (m*2H), 7.33-7.53 (m,6H)。 IR(KBr) 〔cm-1〕 :3144 , 1680, 1 6 37,1484,1417。 實例1 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N — { 3 ~〔1— (2 —氣基·~ 聯苯—4~~.基) 乙基]_異噚哩_ 5 —基丨一 N,N —二甲基一胍氤氯酸
Me HCI
NMe2 N^NHBoc 令實例1所得化合物(1 . 6 8克)溶於二氯甲烷( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -155-
442476 S 五、發明説明(_) 153 2 0.毫升)中,繼而將三氟乙酸(1 2毫升)加入,再將 所得混合物於室溫下攪拌2小時’而後將溶劑於減壓下蒸 餾出。令餘留物溶於二氯甲烷中’再以氯化氫-乙醚溶液 處理,即得期望化合物(1.39克)。 熔點73-81 °C (分解)。 ^-NMR (270MHz > CDCls) 5ppm:
4-基)一乙基]—里聘唑一5-基丨一胍氣氯酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈
N—Q NHEt N^NHBoc
Ν ΝΗΖ HCI {請先閲讀背面之注^項再填寫表頁) N—O NHEt 期望化合物係藉與實例1 9相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -156 · 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝
4 424 7 6 g 五、發明説明() 154 2所得化合物而製得。 ^-NMR (270MHz · CDC13) 5ppm: 1 . 1 3 ( t,3 Η,J = 7 . 1 Η z ), 1 . 60 (d > 3H* J=7 . 3Hz) ’ 3.31(q>2H*J=7.1Hz) ’ 4.29(q,lH,J = 7.3Hz), 6 . 1 7 C s > 1 H ), 7.24-7.52 (m,8H), 8.10-8.70(br,2H), 8.45-8.65(br,lH), 11.30 — 11. 65(br,lH) 。 I R ( K B r )〔cm-1〕: 3600-2400 -2980,1675,1623,15 8 0-1482, 1 4 1 5,1 1 3 1。 實例2 1 ({ 3 —〔 1一(2 —氟基一聯苯_4 一基)_乙基 ]—異鸣嗖一 5 —基亞胺基丨一哌啶一 1_基一甲基)一 胺氤氯酸鹽 Ο _ca ,_0〇 N^NHBoc
Me Me HCI 期望化合物係藉與實例19相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) ---------------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -157- 4 42 4 7 6 B7 五、發明説明(<„) 155 3所得化合物而製得。* ^-NMR (270MHz · CDCla) 5ppm: I. 55-1.75(m,9H), 3.52(br,4H), 4.15(q,1H,J = 7.3Hz), 5.71(s,lH), 7.02-7.12(m,2H), 7.31 — 7.50(m,6H), 8 . 3 0 ( b r · 2 H ) * II. 20(br,lH)。 IR(KBr) 〔cm-1〕: 3600-2500 -2945,1660,1633,1538*1484 -1 4 4 7,1 4 1 8。 實例2 2 ({ 3 ~〔 1 ~ ( 2—氟基一聯苯—4—基)—乙基 〕-異nf唑一 5 -基亞胺基}-嗎啉一4 一基一甲基)一 1 n 11 |妓、111 訂 i 1111 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺氣氯酸鹽
N^NHBoc
期望化合物係藉與實例 4所得化合物而製得。 相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 158- 4 4 2 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明() 156 熔點1 7 4 — 1 7 6 °C (分解)。 ifi-NMR (270MHz,de-DMSO) 5 ppm 1.60(d,3H,J=7.1Hz) ’ 3.56(m,4H) ,3.67(m,4H), 4.28(q,1H,J = 7.1Hz), 6 0 2 ( s,1 H ), 7.26-7.37(m,2H), 7.38- 7.54(m,6H), 8.51 (br-s,2H)。 實例2 3 - f3— [ 1 -(2 —氟基-聯苯-4—基) 一乙某]一異噚唑一5—基}一胍基)一乙酸氣氡酸鹽〇L丄 Ν—Ο HN^COOBu* ^V^N^NHBoo " Me Me HCI 期望化合物係藉與實例19相同之步驟惟係使用實例 5所得化合物而製得》 熔點6 2 °C (分解)》 ^-NMR (270MHz -CDCls) 5ppm: 1.54(d,3H,J = 7.1Hz), 3.8 5(d,2H,J = 5.6Hz),
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) {請先閱讀背面之注意Ϋ項再琪寫本頁) 訂 線. -159- 4 434 7 6 A7 B7 五、發明説明(H„) 157 4.10(ci,lH,J=7.1Hz) ’ 5 - 4 0 ( s > 1 Η ) · 6 . 1 9 ( b r - s * 2 Η ), 6.41(t,lH,J = 5.6Hz) ’ 7.21-7.24(m,2H), 7.36-7.54(m,6H)。 IR(KBr) [ cm"1) :3142 *2978, 1684,1624,1484,1411。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 4 2 ~ { 3 - [ 1 ~ (2 —截基一聯苯一 4 一基)一乙 某]一異噚唑_ 5 —基亞胺基丨一 1-甲基一咪嗖啶_4 -酮氣氯酸鹽
經濟部中央揉準局貝.工消費合作社印装 期望化合物係藉與實例19相同之步驟惟係使甩實例 6所得化合物而製得。 熔點1 5 8 - 1 6 0 °C (分解)。 'H-NMR ( 2 70MHz >CDC13) <5ppm: 1.6 6(d,3H,J = 7.1Hz), 3 . 0 7 ( s · 3 H ),3.97(s,2H), 4.16(q,lH,J=7.1Hz), 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(21 OX297公嫠) -160- 158 4 424 7 6 A7 A 7 B7 五、發明説明( 5 · 4 1 ( s * 1 Η ), 7.〇5-7.15(m,2H), 7.32-7.54(m,6H), 8.9 1(br-s,lH)。 I R ( K B r )〔cm-1〕: 3153,2972, 1761,1668,1603,1578,1484, 1452,1418° 實例2 5 : (N ^ — { 3 ~ C 1— (2 -氟基—聯苯—4 —基) 一乙基〕_異哼唑一5 —基} _胍基)_乙酸乙酯氫氯酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
N—Ο HN^COOEt N 人 NHBoc
N NH2 HCI N——0 HN^COOEt -線' 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 期望化合物係藉與實例1 9相同之步驟惟係使用實例 7所得化合物而製得。 熔點1 4 4 - 1 4 6 °C (分解)》 'H-NMR (270MHz - CDC l3) 5ppm: 1.26(t,3H,J=7.1Hz), 1.65(d,3H,J = 7.3Hz), 4.16-4. 28(m,3H), 4 . 3 8 ( s > 2 H ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210X297公釐) 161 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 4 42 4 7 6 a? B7 五、發明説明() 159 5.78(s,lH), 7.02-7.10(m,2H), 7.32-7-56 (m>6H) * 8.00 — 8. 30(m,2H)。 IR(KBr) [cm-1〕: 3088,2981, 1736,1684,1650,1589,1485, 14 13。 實例2 6 N -丨5 - r 1 - ( 2 -氟某一聯苯一 4 —基)一乙 基]—異喟唑一 3 —基甲某ΐ 一胍
令實例1 0所得化合物(1 . 2 4克)溶於三氟乙酸 (1 0毫升)中,再將溶液於室溫下攪拌2小時,而後將 溶劑於減壓下蒸餾出。令餘留物溶於乙酸乙酯中,再將所 得溶液以1當量濃度水性氫氧化鈉溶液中和,其後將有機 層分離出,以水淸洗,並予乾燥及於減壓下濃縮。再將餘 留物藉矽膠柱色層分離法予以純化,即得期望化合物( 5 6 2毫克)。 XH-NMR (270MHz » CDCl3) δ p p m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) " --------^---Λ.. ...-----訂------線 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) -162- 2 4 4 A7 B7 五、發明説明() 160 1.50(d,3H,J=6.9Hz), 4.12(q,lH,J = 6.9Hz), 4.42(br-s,2H), 6 . Ο 8 ( s,1 Η ), 6.90-6.97(m,2H), 7.19-7.57(m,9H), 8.21(br-s,lH)。 實例2 7 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-装、T 訂
Ν'- {5 — fl— (2 —氟基一聯苯一 4 一某、一 乙基〕—異嗶唑一3 —某甲基)一N,N —二申甚一氣 氯酸鹽
Η Ν 丫 ΝΜθ2 NH HCI -線 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印聚 .6 2 ( d ,
H 令實例1 1所得化合物(2, . 6 9克)溶於三氟乙酸 (1 0毫升)之水(1 0毫升)溶液中,再將所得溶液於 室溫下攪拌2小時》而後將溶劑於減壓下蒸餾出。令餘留 物溶於二氯甲烷中,再以氯化氫一乙醚溶液處理,即得期 望化合物(897毫克)。 'H-NMR (270MHz « de-DMSO) 5ppm 7.0Hz) 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X297公釐) -163- 4 2 7 6 A7 B7 五、發明説明() 161 3.0〇(s,6H), 4-47 (Q' 1H* J = 7.〇Hz), 4.53(d,2H,J = 5.9Hz), 6 . 4 0 ( s,1 H ), 7.22-7.28(m,2H), 7.37-7.54(m,6H), 7.69(br-s,2H), 8.06(t,lH,J = 5.9Hz)。 IR(KBr) 〔cm-1〕: 3422,3228, 1658,1630,1562,1485 - 1 418。 ---------症''7.r — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 钉 線· 實例2 8 ((5— il — (2—氟基一聯苯一 4 —基)一乙基 ]一異噚唑—3-基甲亞腔基ΐ -嗎啉一4-基一甲基) 一胺氤氯酸鹽
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例2 7相同之步驟惟係使用實例 1 2所得化合物而製得。 熔點 1 6 1 - 1 6 3 °C。 'H-NMR (270MHz > de-DMSO) 5ppm 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -164- 4 42 4 7 6 A7 B7
五、發明説明(J
4 4 6 7 7 8 8 I R 16 II .63 .46 .4 8 .55 .4 2 .22 .37 .0 0 .43 (KB 5 5, 16° =7 . 3 Η ζ ), 3 . 6 4 ( m,4 Η ), =7 . 3 Η ζ ), =5 . 8 Η ζ ), (s,1 Η ), -7 . 2 9 ( m,2 Η ), -7 . 5 4 ( m - 6 Η ), (br — s 1 2Η), (t,1 Η,J = 5 · 8 Η ζ )。 r )〔cm-1〕:3393,3356, 1612,1561,1485,1418 (d,3 Η, (m,4 Η ) (q,1 Η, (d ,2 Η, n-!l n n I I n n ^)/ I J: {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
實例2 9 ({5 —〔1— (2_氟基一聯苯一 4 一基)一乙基 ]_異嗶唑_3 —基甲亞胺基}—哌啶一]一基一甲基) -胺氤氯酸鹽
Νγΐθ NH HCI 期望化合物係藉與實例2 7相同之步驟惟係使用實例 1 3所得化合物而製得。 'H-NMR (270MHz > de-DMSO) <5ppm 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -165 - 2 4 4 7 6 A7 B7 iL、發明説明(163)
Hz) Hz) Hz) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.52(br-s,6H), 1.62(d,3H,J = 7.3 3 . 5 0 ( b r - s ’ 4 H ), 4.47(Q,1H,J=7.3 4.53(d,2H,J = 5.6 6 . 3 7 ( s,1 H ), 7.2 1- 7.27(m,2H) 7 . 3 9 - 7 . 5 3 ( m,6 H ) 7.81(br-s,2H), 8.25(br-s,lH)。 訂 實例3 0 N — { 5 -〔 1 ~ (2 —氣基—聯苯,4 —基)一乙 基]—異腭唑一3 —基甲基丨一 N / —甲基胍氣氯酸鹽
J^NHMe T,
NH HCI 期望化合物係藉與實例2 7相同之步驟惟係使用實例 1 4所得化合物而製得。 熔點71 — 74°(:(分解)。 1H-NMR(270MHz >CDCl3) 5ppm: 1.68(d,3H,J = 7.3Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策
-166-
經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明() 164 2.89(d,3H,J=4.6Hz), 4.25(q,1H,J=7.3Hz) ’ 4.42(br-s,2H), 6.17(s,lH), 7-00-7.10(m>2H)-7.36-7.54(m,6H)。 IR(KBr) 〔cm-1〕: 3338,1646, 1602,1484,1418° 實例3 1 2-胺基一 3- f 5 —〔 1- (2-氟基-聯苯一 4 -基)一乙基異鸣唑一 3 —基甲基丨一 3,5 —二氫 一咪唑一 4 一酮氫氯酸鹽
期望化合物係藉與實例2 7相同之步驟惟係使用實例 1 5所得化合物而製得》 熔點210-232 °C (分解)。 JH-NMR (270MHz * de-DMSO) 5 p p m :1.62(d,3H,J=7.1Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4^ ( 210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
'1T -線· -167- 經濟部中央橾準局e:工消費合作社印裝 442 4 7 6 五、發明説明() 165 4.31(s,2H), 4.47(q,1H,J = 7.1Hz), 4_,94 (s,2H) *6 .45 (s,1H) ’ 7.21 — 7.2 9 (m,2H), 7.37- 7.55(m,6H), 9.53(br. — s,3H)。 IR(KBr) 〔cm-1〕 : 3061, 2983, 1778,1706,1689,1604,1544, 1 4 8 5,14 1 9。 實例3 2 Γ2 -(N# -(特丁氧羰基)一 - { 3 —〔1 —(2 —氟基_聯苯一 4_基)_乙基]_異腭唑一5 — 基Γ一胍基)一乙氧基〕_乙酸甲酯
期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用(2 -胺 基-乙氧基)_乙酸甲酯之三氟乙酸鹽而得。 'H-NMR (300 Μ Η z>CDCla)(5ppin: 1 . 4 9 ( s,9 Η ), 1.67(d,3H,J=7.3Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ----------A------ίτ------ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -168- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 442476 五、發明説明() 166 3 . 59-3 . 64 (m - 2H), 3.70-3.76(m,2H) ’ 3 . 7 9 ( s · 3 Η ) > 4. 11-4. 18 (m> 1Η) ’ 4 . 1 4 ( s » 2 Η ),5 . 3 Ο ( s,1 Η ), 7.07-7.17(m,2H), 7.32 — 7,46(m,4H), 7.51-7. 54(ιη·2Η) * 8 . 2 8 ( b' r - s,1 Η ), 8.49(br — s,lH) IR(純試料)〔cm-1〕 :3399 , 3349, 2978,1750 >1732,1634*1606, 1556,1486,1455,1416,1370* 1241,1151,770,67 0 實例3 3 N -(特丁氧羰基)-N< -丨3 —〔 1_ (2 —氟 某—聯苯—4 一基)一乙基]一異腭唑-5 -基)—N# —ί2 - (2 —羥基一乙氣基一乙基)]一胍
期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用2 -(2 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) ----------裝「-----訂------線-TJ (請先閲讀背面之注意ΐ項再填^本頁) -169- ^ 442 4 7 6 A7 B7 五、發明説明() 167 —胺基一乙氧基)一乙醇而得。 'H-NMR (300MHz -CDCla) <5ppm: 1 . 4 9 ( s,9 Η ), 1.67(d,3H,J = 7.1Hz) , 2.4〇(br — s,lH), 3.55-3.70(m,6H), 3.70-3.80(m,2H), 4.15(q,1H,J=7.1Hz), 5 . 3 2 (: s,1 H ), 7.07 — 7.16(m,2H), 7 . 3 2 - 7 . 5 4 ( m,6 H ), 8.36(br-s>lH), 8 · 5 1 ( s,1 H ) 實例3 4 N —(特丁氧羰基)一 Ν' - i 3 — 1: 1 —(2_ 氟 基—聯苯一 4_基)—乙基〕_異哼唑~5 —基)一N, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一(2_羥基—乙基)]_胍
{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ N—Ο 人 NHBoc Me 期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用2 -胺基 -乙醇而得。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) -170- 4 42 4 7 6 A7 __B7_ 五、發明説明(He。) 168 ^-NMR (300MHz > CDCla) 5ppm: 1 · 5 0 ( s,9 H ), 1.67(d,3H,J=7.1Hz), 3.56_3.60(m,3H), 3.77-3.82 (m,2H), 4.14(q-lH>J = 7.1Hz), 5.34(s,lH), 7.06'7.16(m,2H), 7 . 3 2 - 7 . 4 6 ( m,4 H ), 7.51-7.54(m*2H), 8.41(br — s,lH)' 8 . 5 9 ( b r - s,1 H ) 實例3 5 〔]^>一(:特丁氣羰基)一1^#一丨3—〔1一(2 一氟基_聯苯一 4_基)—乙基]一異嗶唑一 5-基)~ N — (2 —羥基_乙基)一胍基丨一乙酸特丁酯 Η
^ΟΗ 、八 032Βιι〖 N NHBoc 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用3 -(2 _羥基一乙胺基)一丙酸特丁酯而得。 XH-NMR (300MHz · CDCls) (5ppm: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -171 442476 五、發明説明() 169 1 . 3 3 ( s , 9 Η ) , 1 . 4 4 ( s , 9 Η ), 1.64(d,3H,J=7.1Hz) ’ 3:55-3. 65(m,2H), 3.74-3.82(m,2H), 3.86 — 3.94 (m’.lH), 4.02 — 4.17(m,3H), 5.30(s,lH), 7.04-7,15(m,2H), 7. 32 - 7.46 Cm*4H) * 7.50-7.53(m,2H) IR(KBr) 〔cm-1〕= 3254*2979-2936,173 8,1614,1484,1 459 · 1418,1369,1249,1152,106 0, 7 6 9*6 9 9 (请先閲請背面之注意事項再填寫本頁) -訂 1 麵 線 經濟部中央標準局勇工消費合作社印製 實例3 6 4 一 i (特丁氣基胺基甲醯)_丨3 — f 1 一(2 — 氟某-聯苯-4 一基)-乙基]_異嗶唑一5-基亞胺基 1 —甲基〕一嗎啉一3 —醇
期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用哌啶- 2 本紙張尺度適用中國國家標準_( CNS ) A4規格(210X297公釐) -172- A7 B7 4424 76 五、發明説明() 170 -醇而得。 'H-NMR (300MHz > CDCla) 5ppm: (請先閲讀背面之注意事項再填舄本頁) 1 . 4 8 ( s,9 Η ), 1.66(d,3H,J=7.0Hz), 3.44 — 4.00 (m,6H), 4.10-4,25(m,lH), 5 . 3 2 ( s,1 H ), 6.47(br — s,〇.5H) ’ 6 . 6 6 ( b r - s,0 . 5 H ), 6.91-6.96(m>lH), 7 . 0 7 - 7 . 1 6 ( m,2 H ), 7.32- 7.53(m,6H) 實例3 7 (特丁氧羰基)_ (丨3 -〔 1— (4 一異丁基一苯 基)一乙基]_異鸣唑一 5 —基亞胺基l· 一嗎啉一 4_基 —甲基)_胺
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用參考實例 1 8所得化合物而製得。 LH — NMR (300MHz ,CDCl3) dppm: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X2.97公釐) -173- B7 442476 五、發明説明() 171 〇. .89(d,6H,J = 6.6Hz) * (请先S讀背面之注意事項再壤寫本頁) 1.44(s,9H), 1.62(d,3H,J = 7.3Hz), 1.83(m,lH,J = 6.6Hz) ’ 2.42(d,2H,J = 7.3Hz), 3.54 — 3.58(m,4H), 3.72-3.77(m,4H), 4 • 0 9 C Q ,1 Η ,J = =7 . 2 Η z ) > 5 • 2 3 (s ,1 Η ), 7 • 0 5 -7 .0 9 (m ,2 Η ), 7 鲁 1 7 -7 .2 0 (m > 2 Η ) 貫 例 3 8 ( 符 丁 氧羰 基) — ({ 3 - f 1 -( 6 - 甲 氣基-萘 2 基 ) 一乙 基〕 異噚 唑一 5 —基亞 胺基 ) —嗎琳_ 4 一 基 甲 基} —胺
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ㈣
Me 期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用參考實例 1 9所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz · CDCla) 5ppm: 1 . 3 5 ( s,9 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4说格(210X297公釐) -174- 4 4 2 4 76 A7 B7
五、發明説明(J 4 5 7 7 7
7 2 ( d,3 Η,J 5 4 - 3 . 5 6 ( m 7 1 - 3 . 7 5 ( m 9 1 ( s,3 H ), 2 5 ( q ,1 H,J 2 1 ( s H ) 10 — 7. 14 (m 3 7 ( d d,1 H, 6 6 - 7 . 7 0 ( m 7 . 2 H ) 4 H ), 4 H ), 7.1Hz 2 H ), = 8.2* 3 H )
Hz) <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 9 Ν' — { 3 ~〔 1 ~ C2 - 氟基 _ 聯苯 ~~4 一基)— 乙某]一異腭唑一 5 —基丨一 N,N —二乙基一胍甲碏酸
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N NH2 MeS〇3H 令參考實例2所得化合物(5 . 0克)溶於乙腈( 1 00毫升)中,再將三乙胺(3 . 8毫升)加入,其後 將40%水性二甲胺溶液(2.84毫升)於冰冷狀況下 逐滴加入,而後將硝酸銀(2 . 05克)之乙腈(10毫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -175- 4 2 4 7 6 a7 . '_B7_ 五、發明説明(173) 升)溶液逐滴加入,再將^得混合物於室溫下攪拌1 8小 時。繼而將不可溶之物料濾出,以氯仿淸洗後· Μ母液於 減壓下濃縮。令餘留构溶於8 3% (體積/體積)水性三 氟乙酸溶液(1 0 0毫升)中,再將溶液於室溫下攪拌8 小時,其後將溶劑藉使用甲苯進行共沸蒸餾而移除。將飽 和水性碳酸氫'鈉溶液加至餘留物中,再將所得餘留物以乙 酸乙酯萃取》繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥,再於減壓下 濃縮。將餘留物藉矽膠柱色層分離法(己烷/乙酸乙酯= 4/1 )予以純化。再令此純化產物溶於1,4 一二哼烷 中並以甲磺酸(0 . 56毫升)處理,即得期望化合物( 3 4 2 克)》
熔點 1 5 4 - 1 5 5 °C 'H-NMR (300MHz > CDCla) 5ppm: 1.21(t,6H,J=7.1Hz), 1.66(d,3H,J = 7.1Hz), (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁)
A 訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製
. . Η Η * ) 7 7 2 6 ) Η II I- , , Η 1 ’ J J ’mm·2
線 本紙蘇尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4規格(2丨OX297公釐) 176- 4 42 4 76 A7 B7
N 人 ΝΗί 五、發明説明(c) 174 實例4 0 N ^ — 丨3_〔1— (2 -氣基_聯苯一 _4 一基)— 乙基]—異聘唑一 5_基丨一 N » N—雙一(2 —甲氧基 一乙某)一胍甲磺酸鹽
MeS03H 期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用雙-(2 —甲氧基一乙基)一而製得。 :H-NMR (300MHz >, CDC13) 0ppm: 1.68(d,3H,J=7.1Hz), 2 . 8 0 C s * 3 Η ) > 3 . 4 3 ( s > 6 H ), 3.65-3. 75(m,8H), 4.23(q*lH-J = 7.1Hz), 0 4 ( s,1 H ), 7.07 — 7.25 (m,2H), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -線 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 2 6 3 7 7 7 例 實 唑 鸣 異 Η , 6 N)x \ly ,Η Η m 1 2 ( » » 4 s s 5 i - • Γ Γ 苯 聯 I 基 氟 基 - 4 基 乙 基 胺 亞 基 - 5
啶 咯 比 D 基 基 甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 177-
Ν人 ΝΗ2 4 42 4 7 6 A 7 B7 五、發明説明( 175 一胺甲磺酸鹽
MeS03H 期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用毗咯 啶而製得。 熔點182 — 1 83 °C (分解)。 JH-NMR ( 300MHz - CDaOD) <5ppm: 1.68(d,3H,J = 7.1Hz), 2.04-2.15(m*4H) - 2 . 6 7 ( s * 3 H ) * 3.50 — 3.65(m,4H), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 2 8 ( q 0 3 ( S 14-7 3 5-7 7.1Hz), 1 H,J 1 H ), 2 6 ( m,2 H ), 5 7 ( +m,6 H ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例4 2 ({3 —〔1- (2 -氟基-聯苯—4_基)一乙基] 一異哼唑一 5 —基亞胺基丨一哌嗪一 1 一基一甲基)一胺 甲磺酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -178- A74 42 4^ 6 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 「_ Ί 一 i; 五、發刪(176)
N NH2 2MeS03H期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用哌嗪 而製得。 熔點1 8 5 °C (分解) O 1 Η - Ν Μ R (3 0 0 M Hz t c D 3 0 D ) 1 · 6 8 (..d, 3 H J = 7 • 1 H 2 ), 2 . 6 9 ( s ' 6 H ) » 3 · 4 0 ( t , 4 H J = 5 • 3 H Z ), 3 . 8 6 C t , 4 H > J — 5 辱 3 H Z ), 4 · 2 8 ( q , 1 H > J = 7 • 1 H Z ), 5 . 9 9 c S ' 1 H ) * 7 . 1 3 一 7 . 2 5 ( m , 2 H ) 7 . 3 5 一 7 . 5 1 ( m , 6 H ) 實例4 3({ 3 — 1_.(2 -氟基—聯苯_4 一基) _乙基〕一異嗶唑_5—基亞胺基I — (4-甲某一哌嗪一 1—基 )_甲基)一胺甲磺酸鹽
n^nh2
Me I N
3MeS03H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張又度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -179- \ 4 42 4 /6 A7 B7 五、發明説明( 177 期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用1-甲基一哌嗪而製得。 熔點186-187 °C (分解)。 'H-NMR (300MHz > CDsOD) <5ppm: 1.68(d,3H,J=7.1Hz), 2 . 6 9 ( s > 9 Η ) > 2 . 9 8 ( s * 3 Η ), 3.31(br-s,2H), 3.64(br — s,4H), 4 . 1 5 (;b r — s » 2 H ) » 4 . 2 8 ( Q ,1 H 1 J =7 • 1 H z ) 6 . 0 0 C s ,1 H ) » 7 . 1 3 — 7 .2 5 ( m ,2 H ), 7 . 3 2 — 7 .5 2 ( m ,6 H ) (錆先閲讀背面之注意事項再4.W本頁) 訂_ 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 實例4 4 N —丨3- Γ ]_ (2-氟某-聯苯一 4-基)一乙基 〕一異哼唑_5 —基丨(2 —嗎啉_4_基—乙 基)-胍 N^NH2 Me 期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用2 — 嗎啉一4一基一乙胺而製得。 *
本紙張繼細國家揉準(CNS > A齡⑺™楚)_ 18〇 _ 線 4 4 2 4 7 6 A7 ____B7 _ 五、發明説明(178) ^-NMR (300MHz * CDC Is) <Jppm: 1.64(d-3H,J = 7.3Hz), 2.49-2.57(m,6H), 3.30-3.31 (m,2H), 3.69(t*4H>J=4.3Hz), 4.41(q,1H,J = 7.3Hz), 5.18(s,1H),5.70(s,1H), 6 . 1 3 ( s,2 H ), 7.07-7. 17(m>2H) > 7.32_7.5 4(m,6H) 實例4 5 N — { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一4 一基)_乙基 ]一異鸣唑-5 —基丨一 —(2 —甲氣基一乙基)-
IL .OMe 期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用2 _ 甲氧基一乙胺而製得。 'H-NMR (300MHz * CDCla) <5ppm: 本紙張W侧家辟(c:NS)A娜(21㈣婦… _ ----------丨裝0— (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) ,π. 線
N NHZ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 442476 五、發明説明() 179
I 1.65(d,3H,J = 7.3Hz)-3.38(s,3H),3.41(in,2H), 3.52(t,2H,J=4.3Hz), 4.14(q,lH,J = 7.3Hz), 5 . 1 9 ( s,1 Η ), 5.50-5.7 0(m,3H), 7.08-7.16 (m,2H), 7.3 3- 7.54(m,6H) 實例4 6 C I 3 — i 1- (4 一異丁基一基)_乙基〕_異聘唑 一 5 —基亞胺基丨一嗎啉—4 —基一甲基)_胺氤氯酸鹽
期望化合物係藉與實例19相同之步驟惟係使甩實例 37所得化合物而製得。
熔點 9 4 - 9 9 °C ^-NMR ( 300MHz *CDC13) dpprn: 〇.89(d*6H*J = 6.6Hz) > 1 · 6 ◦ ( d,3 Η,J = 7 . 1 Η z ), 1.7 8-1.88(m,lH), 2.43(d,2H,J = 7.1Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格(210X297公釐) ~~ -182- β/L-----1T------^!-yi. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4424 76 A7 B7 五、發明説明(180) 3 .5 5 — 3 . 6 2 ( m 9 4 H ) 3 .7 2 — 3.8 0 ( m 4 H ) » 4 .0 9 ( Q * 1 Η J = 7 * 1 H z ), 5 .6 5 C s,1 Η ) 7 .0 8 ( d,2 Η j = 8 3 H z ), 7 • 1 4 ( d,2 Η j = 8 « 1 H z ), 8 .3 8 ( b r — S 1 H ) 實例4 7 ([ 1 —(6 —甲氧基一萘一2 —基)一乙基) —異_唑—5 —基亞胺基丨一嗎啉一4 —基一甲基)_胺 氫氯酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例19相同之步驟惟係使用實例 3 8所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz,CDCIa) 5ppm: 1.70(d-3H*J=7.1Hz), 3.44-3.48 (m,4H), 3. 69-3.7 3 (m,4H), 3.91(s,3H), 4.24(q,1H,J=7.2Hz), 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(2丨OX297公釐) -183 -
Me A7 424^6 _ 87_— — _ 五、發明説明() 181 5.21(s,lH), 5.3 1(br-s*lH) ’ 7.10 — 7. 13(m’2H) > 7.39(d,lH,J=8.6Hz) ’ 7*66-7.70 (m*3H) 實例4 8 〔2 — (N'_ ί 3 - f 1— (2 -氟基—聯苯_4一 某)_乙基〕..一異啤啤一 5_基丨_狐基)一乙氯基〕一 乙酸甲酯 Λ ν^νη2 將三氟乙酸甜苦辣(1 5 . 0毫升)加至實例3 2所 得化合物(5 . 7 4克)中’再將所得混合物於室溫下攪 捲拌一小時。而後將飽和水性碳酸氫鈉溶液加至反應混合 物中,繼而將溶液以乙酸乙酯萃取’再將有機層於硫酸鎂 上乾燥,及於減壓下濃縮β再將餘留物藉矽膠柱色層分離 法(獨用氯仿—氯仿/甲醇:9 9/1 — 3 9/1 )予以 純化,即得期望化合物(4 · 3 2克)。 'H-NMR (300MHz » CDC13) <ίρρπι: 1.65(d,3H,J=7.1Hz), 3.44-3.51 ( m · 2 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標孪(CNS ) A4規格(210X297公釐) {請先閲讀背面之注$項再填寫本筲) 訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 -184- 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝
442 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(h) 182 3.64-3·67(πι,2Η), 3.74(s,3H),4.10(s,2H) : 4 . 1 Ο - 4 . 1 6 ( m,1 Η ), 5 . 2 Ο ( s,1 Η ), 5*60(br — s,2H) ’ 6 . Ο 7 ( b r - s,1 Η ), 7.07-7. 17(m-2H), 7-32-7.46(m-4H), 7 . 5 0 - 7,5 4 ( m,2 H ) IR (純試料)〔cm-1〕:3373,2952, 1749,1624,1572,1483,14 57, 1222,1132,969,915,7 6 9,729 -699 實例4 9 N —丨3 —〔 1 一(2 —氟基一聯苯一4 一基)一乙基 ]—異腭嗖一 5-基丨一 [2 —(2-羥基一乙氣 基一乙基)]—胍 Ν 八 ΝΗ2 Me 將三氟乙酸(1 0毫升)加至實例3 3所得化合物( 5 . 0 9克)中,再將所得混合物於室溫下攪拌一小時* ----------------#------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) •185- 4 42 4 7 6 A7 _'_B7___ 五、發明説明() 183 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 繼而使用甲苯令反應混合物進行共沸蒸餾以移去溶劑,再 令餘留物溶於1,4_二哼烷中,其後將溶液以4當量濃 度氯化氫/乙醚溶液處理,再於減壓下濃縮。將濃縮之溶 液以氯仿稀釋,以水性氫氧化鈉溶液中和,再以氯仿萃取 。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥,再於減壓下濃縮。繼而 將餘留物藉矽膠柱色層分離法(獨用氯仿—氯仿/甲醇= 30/1)予以純化,即得期望化合物(3 . 34克)° ^H — NMR (300MH2 , CDC13) <5ppm: 1 . 6 5 ( d,3 Η,J = 7 . 0 Η z ), 3.42-3.48 (m,2H), 3.57-3.66(m,4H), 3.73-3.78(m,2H), 4.13(ci,lH,J=7.1Hz), 5 · 5 5 ( s,1 H ), 5.69(br-s»2H), 7.07-7. 16 (m,2H) · 7.31-7.55 (m,6H) 經濟部中央楳隼局貝工消费合作社印製 例 實
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -186- A7 B7 442476 五、發明説明() 184
ην々^οη Λ Ν ΜΗ2 期望化合物係藉與實例4 9相同之步驟惟係使用實例 3 4所得化合物而製得。 !H-NMR (30 0MHz * CDaOD) <5ppm·· 1 . 6 2 ( d · 3 Η - J = 7 . 1 Η z ) * 3 . 2 8 - 3 . 3 6‘( m,2 Η ), 3.62-3.66 (m,2H),’ 4.13(q,lH,J = 7.3Hz), 5 . 3 3 ( s,1 H ), 7. 10-7.21 (m,2H), 7.3〇 — 7.44(m,6H), 7.49-7,52 (m,2H) I R ( K B r )〔cm-1〕: 3433,1639, 1572,1478,1456,1417,1068, ----------裝C-----ΐτ--------0 {请先閲讀背面之注意1Ρ項再填寫本頁) 經濟部4-央標準局男工消費合作社印製
7 M
m 5 c 9 XJ. 6 D , F e + Μ IX 5 例 實 基 乙一 基 唑 哼 異一 基- 4 I 苯 聯- 基 氟 甲 基 胺 亞 基 啉 嗎 4 基 基 甲 胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -187- 442476 Α7 Β7
n^nh2 五、發明説明(185) ,0、 令參考實例2 0所得化合物(4 . 5 7克)溶於氰基 嗎啉(8 . 64克)中,再將碳酸鉀(4 . 26克)加入 ,其後將所得混合物於迴流下,於1 3 0 °C下加熱8小時 ,冷卻至室溫後,將飽和水性氯化鈉溶液加入,再將所得 混合物以乙酸乙酯萃取。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥, 再於減壓下濃縮。而後將餘留物藉矽膠柱色層分離法(己 烷/乙酸乙酯=2/1—1/2)予以純化,即得期望化 合物(1 · 5 3克)。 'H-NMR (300MHz > CDC Is) <5ppm: (讀先閱讀背面之注$項再填寫本页) 訂 7 1 ( s 4 7-3 7 1-3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 5 . 1 9 (· s 7 . 1 1 -7 7 . 3 2 -7 7 . 5 0 -7 6 Η ), 5 0 ( m,4 Η ), 7 4 ( m,4 Η ), 1 Η ),5 · 3 9 ( s 2 0 ( m > 2 Η ), 4 6 ( m,4 Η ), 5 4 ( m * 2 Η ) 2 Η ) 實例5 2 (嗎琳—4 —基—{ 3 - [ 1 ~ (3 —苯氣基一苯基 )—乙基]一異聘唑—5 —某亞胺基丨一甲基一胺 線 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Α4规格(210X297公釐) -188- 442476 A7 B7 五、發明説明(186)
期望化合物係藉與實例51相同之步驟惟係使用參考 實例2 5所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz > CDCla) 5ppm: 6 1 ( d 4 8 C t 7 2 ( t
3 H 4 H 4 H J = 7 J = 4 J = 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 ----------------tr—·-----^ C. . . (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 H z ) 9 H z ) 9 H z ) 3 H z ) 7 0 8 ( q ' 1 H - J2 1 ( s,1 H .), 5.37(br— s,2H), 6.80-6.84(m,lH), 6.97-7.12(m,5H) *7.21-7.35 (m,3H)實例5 3(Γ1-乙氣某-1— (2-氟基一聯笨—4 一某)_乙基]-異嗶唑_5 —基亞胺基丨一嗎啉—4 4 . 5 .
本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(210X 297公釐)_ 89 4 42 4 76 A7 B7 經濟部中央搮準局貞工消費合作社印裝 五、發明説明(187) 令參考實例2 1所得化合物(5 . 0克)溶於氰基嗎 啉(7 . 75克)中,再將碳酸鉀(4 . 24克)加入· 其後將混合物於迴流下於1 3 0°C下加熱8小時。冷卻至 室溫後,將飽和水性氯化鈉溶液加入’再將所得混合物以 乙酸乙酯萃取。繼而將有機層於硫酸鎂上乾燥,再於減壓 下濃縮》而後將餘留物藉矽膠柱色層分離法(己烷/乙酸 乙酯=2/1—1/2)予以純化•令純化產物溶於1, 4_二噂烷中,再於冰冷狀況下將甲磺酸(〇 . 3 4毫升 )加入,繼而將所得混合物於減壓下濃縮。再將粗製產物 藉由異丙醇中再結晶而予以純化,即得期望化合物( 8 5 0毫克)。 熔點 1 5 8 _ 1 6 0 °C :Η — NMR (300 MHz,CDCls) 5 ppm: I, 71(t,3H,J = 6.7Hz), 1 . 9 0 ( s,3 H ),2 * 7 1 ( s,3 H ), 3.32-3.57 (m,6H), 3.73 - 3.75 (m,4H), 5.68(s,lH)· 7.22-7.54(m,8H), 8.69(br — s'2H) * II. 16(br-s,lH) 實例5 4
R 基 - 4-I 苯 聯 I 基 氟 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4规格(210 X 297公釐)_ 1 g〇 - (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) 訂 線 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印策 442476 μ B7 五、發明説明(188) )一乙基]—異噚唑一5—基亞胺甚丨一嗎啉一4_基一 甲基)一胺
Ι^θ 1) 將氫化鈉(25毫克,6 0%油狀)於氮氣層 下加至參考實例2 6所得化合物(1 1 8毫克· 9 3 %旋 光產率)之四氫呋喃溶液(4毫升)中,其後將所得混合 物於4 0 °C下攪拌1 0分鐘。繼而於冰冷狀況下再度冷卻 ,再將氰基嗎啉(0 . 08 4毫升)加入,其後令溫度回 至室溫,再攪拌6小時。繼而將反應混合物以乙酸乙酯稀 釋,而後以飽和水性氯化銨溶液中和。以乙酸乙酯萃取後 ,將有機層於硫酸鈉上乾燥,而後於減壓下濃縮。再將餘 留物藉矽膠柱色層分離法(己烷/乙酸乙酯=1/1 — 1 /4)予以純化,即得期望化合物(137毫克,93% 旋光產率)。· 2 ) 使用製備性旋光柱(CHIRALCEL OD, DAICEL 化學有限工廠之註冊商標,2 cm0 X2 5 cm)將({ 3 -〔 1 一(2 -氟基—聯苯—4 一基)一乙基〕異鸣唑 一 5 —基亞胺基丨_嗎啉一 4 一基一甲基)一胺(3克) 予以分離,即得期望化合物(1 . 5克)。 分離狀況: 洗提液:己烷/乙醇=1 0 0/1 5 (請先Η讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 -練· 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS > Α4規格(210X297公釐) -191 - 142476 A7 ____B7 五、發明説明(189) 觀察波長:2 5 4毫微米 流速:20毫升/分鐘 'H-NMR (300MHz * CDCla) <5ppm 1.66(d,3H,J = 7.1Hz), 3 . 4 5 - 3 . 6 0 ( m,4 H), 3.70-3.80 (m,4H), 4.15(q,lH,J = 7.1Hz), 5 . 2 5 ( s,1 H ), 5 . 3 7 (b r - s * 2 H )- 7.05-7. 17(m>2H) · 7.3 3 - 7.54(m,6H) I-— - - n I I _ I . f l c (請先《讀背面之注意事項再填寫本茛)
〔〇:〕D 2 2 -2 0 . 0 c .0 〇 ,C H C 1 3 ) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 實例 (S) — ( {3 — 〔1— (2 —氟基_聯苯一4 —基 )一乙基]一異噚唑一5—基亞胺基丨一嗎啉_4一基 甲基)一胺.
1) 期望化合物係藉與實例54相同之步驟惟係使 用參考實例2 7所得化合物而製得。 2) 分離作用係藉與實例54相同之步驟進行’即 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐)_ 1Q2 _ Λ 4 2 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明(190) 得期望化合物。 Η — Ν Μ R (3 0 0 M H z » CD c 1 3 ) 5 p p m : 1 . 6 6 ( d, 3 H 9 J = 7 .1 H z )' 3 . 4 5 — 3 . 5 5 ( m ) 4 H ) y 3 . 6 5 — 3 . 7 5 ( m 1 4 H ) » 4 . 1 5 ( a, 1 H t J 7 .1 H z ), 5 . 2 5 ( s , 1 H ) » 5 . 3 8 ( b r — s 9 2 H ) » 7 . 0 5 7 . 1 7 ( m 2 H ) 7 . 3 3 — 7 . 5 4 ( m » 6 H .) α〕 D 2 2 = + 1 9 . 8 O ( c :1 囑 0 0 ,C H C 1 3 ) (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 實例5 6 (13-fl—(2-氟基一2/,3>,4<,5 / ’6 — _五氘基一聯苯_ 4 —基)-乙基]-異聘唑一 Ϊ5 —某亞胺基ΐ 一嗎琳_4 一基一甲基)—胺
〔〕 ν^νη2 經濟部中央標準局β:工消費合作社印裝 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例2 9所得化合物而製得。 'H-NMR ( 3 00MHz > CDCla) 5ppm: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2IOX25*7公釐) 193 4 42 4 76 . A7 _B7 五、發明説明(191 ) 6 6 d 7 4 H 1 ZΗ 1 7 IX 7 5 7 mm Η 4 Η 4 Q 5
H
J 7
2H
rΗ , II : ’ 2 m J ] 1 )1(»-H s 7 H m 1 I 1 T_ c , Γ •’ 一~~' s b 7 t ) ( ( - ( r 5 7 7 7 B2 3 o 3 K » · ^f\ 5 5 7 7 R I 8
H
H z 4 5 4 3 o 2 6 TJ- 7 9 2 84 5 i—I 8 7 5 4 4 4 _ - . ----I ^1· I n - - 1 - - -I ^C^—Λβκ = IJ - C <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 7 2 4 2 1 o t-H ΊΧ 7 2 7 8 訂 7 5 例 實 2- 基 氟 苯 聯- 基 氧 甲 4 基 基 乙 基 胺 亞 基I 5I 唑 哼 異 4- 啉 嗎 線 —基一甲基)一胺 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝
nh2
〇
N NH2 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3. 0所得化合物而製得。'H-NMR (30 0 MHz - CDCls) dppm: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)_ 194 - 4-42 4 76 A7 A 7 _B7 _. 五、發明説明(192 ) 1.66(d,3H,J = 7.2Hz), 3 . 47-3 . 50 (m* 4H) · 3.71 — 3.75 (m,4H), 3 . 8 0 ( s,3 H ), 4.15(Q,1H,J = 7.2Hz) * 5 2 7 ( s,1 H ), 5.34(br — s,2H), 6.97 — 7.13(m,4H), 7.23-7.38 (m-3H) 實例5 8 (丨3 —〔 1 ~ (2 -氟基—聯苯—4~~基)一乙基 〕一異噚唑_5 —基亞胺基} _嗎啉_4 —基一甲基)一 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
NH2
n
*nh2 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印$. 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 1所得化合物而製得。 iH-NMR (300MHz > CDCls) <5ppm: 1.67(d,3H,J=7.1Hz), 3.48(t,4H,J=4.8Hz), 3.72(t,4H,J=4.8Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(210 X 297公釐> _ 195 · 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(193) 4.16(q,1H,J = 7.1Hz), 5 . 2 5 ( s,1 Η ), 5.34(br — s,2H) ’ 7.10-7.51(m,8H) 實例5 9 C { 3 - f 1 一(2 —氟基一聯苯一 4_基)—環丙 基〕一異聘哩_ 5 _基亞胺基} _嗎啉_ 4 一基一甲基) -胺 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本肓)
n m2 〇
期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例2 2所得化合物而製得。 Η - Ν Μ R (3 0 〇 M Hz C D C 1 3 ) 1 .3 1 1 • 3 4( m ? 2 H ) f 1 .4 6 — 1 5 1( m , 2 H ) 9 3 .4 7 ( t >4 H, J = 4 » 8 Hz), 3 • 7 3 ( t 4 H, J — 4 » 8 Hz), 5 .1 7 ( s 1 H ) 9 35(br-s,2H), 7.14-7.25(m-2H) 7.33 -7.55 (m>6H) 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺皮適用中國國家榇準(CNS ) A4规格(21 OX297公釐} _ 19g _ A7 B7 t^2476 五、發明説明(194) 實例6 ◦ Γ( 3 —聯苯一4 一基甲基一異聘啤一5 —基亞胺基 ΐ _嗎啉一 4 一基一甲基)_胺
Ν、ΝΗ2 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例2 8所得化合物而製得。 XH-NMR (300MHz * CDCls) δ ppm- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 3 3 5 7 48(t,4H,J = 5.3Hz) 72(t,4H,J = 5.3Hz) 94(s,2H),5.24(s, 3 4 ( s ,2 H ), H ) 3 4 - 7 . 5 8 ( m H ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 例 實
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -197- 2 4 4 :4 76 A7 B7 五、發明説明(195 .期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例23所得化合物而製得。 ^-NMR ( 3 00 MHz · CDCls) 5ppm: 1.67(d,3H,J=7.3Hz), 3.48(t,4H,:T = 4.3Hz), 3.72(t,4H,J = 4.3Hz), 4-16(q>lH>j = 7.3Hz) > 5 . 2 4 ( s · 1 H ) · 5 . 3 5 ( s > 2 H )-7.30 -7.58(m,9H) 實例6 2 {〔 3 —〔 1—聯苯—4 一基一 1—甲基—乙基)— 異噚唑一 5 —基亞胺某Ί 一嗎啉_4 一基一甲某)一胺 {請先s?讀背面之注意事項再填寫本K) •訂
ΝΗ
FT N 八 NH2 η
< -線. 經濟部中央標準局負工消费合作社印«. 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例2 4所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz · CDCls) 5ppm: 1.72(s,6H), 3.47(t-4H,J = 5.3Hz), 3.72(t,4H,J=5.3Hz), 5 - 1 8 ( s » 1 H ) ,5.38(s,2H), 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS > A4规格(210X297公釐) 198- A7 B7 ΑΑ2Ά^Ρ〇- 五、發明説明(196) 7.32-7.58(m>9H) 實例θ 3 ({3_[1—(2—氣基一4 —甲氧基一聯苯一 4-基)一乙基〕-異噚唑-5-基亞胺基}_嗎啉一4 甚一甲某)一胺
期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 2所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz - CDCla) 5ppm: 1.65(d,3H,J = 7.2Hz) ’ 3.46-3.50(m,4H), 3.70-3.74(m,4H), (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ,J,2mmJm ) , ) » ( ( » ( HHH s o 4 H 9 3 11 I 0 114 贅 ·_ f· s Q s b T 7 t 7 c /V /cv I I κίν I 53564533 81239034 ***_···· 34556 7 77 z H 2 7
H z, ,H o -) Η H . H 2 2 8 2 -199· 本紙張尺度埠用中國國家標準(CNS ) A4规格(2〗0X297公釐) 12 4 7 6 a? __ B7 五、發明説明(197) 實例Θ 4 4 ί 1_〔 5 -(胺基一嗎琳—4_基—甲撐胺 甚)一異鸣唑一3 -基Γ-2 > -氟基-聯苯一 4 -__醇_ ,0,
y 人2 經濟部中央揉準局貞工消费合t社印策 令實例6 3所得化合物(5 · 1 6克)於氮氣層下溶 於四氫呋喃(10 0毫升)中,而後將三溴化砸(1 · 6 毫升)之二氯甲烷溶液(40毫升)於_78°C下加入’ 其後將溫度於一小時期間升至室溫,再於室溫下攪拌3小 時。繼而將反應混合物以15 %水性氫氧化鈉溶嵌中和並 以乙酸乙酯及甲醇萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於 於減壓下濃縮。而後將餘留物藉矽膠柱色層分離法(獨用 氯仿β甲醇=5 0 / 1 — 3 3 / 1 )予以純化’即得期望 化合物(2 .. 6 7克)。 ^-NMR C300MHz · de-DMSO) <5ppm :1.5 2(d,3H,J = 7.2Hz) ’ 3.38-3-44 * 3.54-3.59 (m’4H), 4.〇6(Q,!H,J = 7.2Hz) * 5 . 3 9 ( s,1 H ),6.43(br-s,2H), (请先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁> 訂 線, 表紙張尺度適用中國國家梯率(CNS ) A4规格(210 X 297公釐)· 2〇〇 · U24 76 A7 _B7__ 五、發明説明.(198) 6.83(d,2H*J=8.3Hz) » 7.13-7.20(m,2H) ’ 7.30-7.40(m,3H), 9.61(br — s,lH) IR(KBr) 〔cm-1〕:3335,3190, 1 6 60,1568,1497,1448 ’1274’ 1114,983,827 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 5 4 < — I 1 一 f5_ (胺基—嗎啉一 4-基一甲撐胺 基)—異嗶哔—3 —基]乙基丨_2 氟基一聯苯—2 —醇
Ν^ΝΗ2 η
期望化合物係藉與實例6 4相同之步驟惟係使用實例 5 7所得化合物而製得。 'H-NMR (300 ΜΗ ζ - d β - D M S Ο ) 5ppm :1.57Cd-3H>J = 7.1Hz) * 3.21-3.22 (m,2H), .3.46-3.51(m,4H), 3.79-3.84(m,2H), 4.21(q,1H,J=7.1Hz), 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ 2〇1 _ 4 4 24 7 6 A7 B7 五、發明説明(199) 6 . 1 5 ( s,1 Η ), 6.84(t,lH,J=7.5Hz), 6.91(d,lH,J = 7.9Hz), 7. 12-7.21 (m,4 Η), 7.26-7. 31 (m,lH), 9.53(br-s-lH) IR (KBr)〔cm-1〕: 3 275,2964, 1659,1605,1493,1451,1419, 13 5 8 實例6 6 N — { 3 ~〔 1 一(2 —氣基一聯苯一 4 —基)—乙 基〕一異喟唑—5 —基} -N<— [2 —羥基一乙氧基-乙基]]一胍氤氯酸鹽
HN 八^ N NH2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 HC! 令實例49所得化合物(3 . 34克)溶於1,4 一 二噚烷中,再以4當量濃縮氫氯酸處理,即得期望化合物 (5 2 1毫克)。
熔點 127 -128 °C 'H-NMR (300MHz » CD3〇D) 5ppm: 1.68(d,3H,J=7.3Hz), 202- (#先閲讀背面之注意事項再填寫本X) 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明(200) 3.48-3-54 (m>2H) > 3.54-3.62(m,2H), 3.63-3.70(m,4H)’ 4.27(Q'lH-J = 7.1Hz), 5 · 9 8 ( s,1 Η ), 7.12-7.24(m>2H) * 7.31-7.52(m-6H) IR(KBr) 〔cm-1〕 :3223 , 3121, 2934,1.684,1644,1616,1582, 1532,14 8 4,:L418,1353,12 6 7, 1137,1108,1064,69 8 MS ( F D· )〔m/e〕:413(M-HC1) 實例6 7 N — 丨3 —〔 1 ~ (2 -氟基聯苯—4 —基)一乙 基]一異腭唑_5 —基丨一N> —(2 —羥基_乙基)一 胍氫氯酸鹽· 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝
hn^s^〇h n^nh2
Me HCI 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 5 0所得化合物而製得。 ^-NMR (30 p MHz - CDC13) 5ppm: -203- (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) “2476 A7 B7 五、發明説明(2C)1) 1 3 3 4 5 7 7 7 9 ( d, 3 Η » J = 7 — 3 . 5 8 ( in , 0 - 3 · 8 3 ( m » 3 ( Q , 1 Η J = 8 ( s , 1 Η ) 0 - 7 · 0 7 ( m , 1 - 7 . 4 9 ( m ^ 7 7.0Hz) 98 (br~s * 1H)
Hz 實例6 8 4 一丨1 —「5 —胺基一嗎啉一 4_基一甲撐胺基〕 _異哼唑—3 —基]—乙基I 一 2 氟基_聯苯一 4- 醇氫氯酸鹽
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 6 4所得化合物而製得》 熔點195 — 210°C (分解)》 'H-NMR (300MHz * de-DMOS) 5ppm :1.58(d,3H,J = 7.2Hz), 3 . 4 0 - 3 . 6 7 ( m,8 H ), 4-24(q*lH-J=7*3Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2!0X 297公釐) -204- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(2Q2) 5 . 9 9 ( s,1 Η ), 6.84(d,2H,J = 8.4Hz), 7-19-7-45 (ιη·5Η) * 8*49 (br — s »2H), 9.67(br-s,lH) I R ( K B r )〔cm,1〕: 3 2 1 5,3 1 1 4, 1647,1614,1532,1495,1418, 1 272,1116,820 元素分析: 計算値:C 5 9 · 1 3 - Η 5.41, N 12-54 實測値:C 59.05,Η 5.26, N 12-47 實例θ 9 Ν - (3 —〔1— (2 —氟基一聯苯一4 一基)一乙 基]-異聘唑一 5 —基丨一 Ν'- (2 —嗎啉一4 一基一 乙基)一胍氤氯酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-5Τ- 線
Ν ΝΗ2 .〇°
2HCI 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 4 4所得化合物而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 205- 7 q A7 B7 五、發明説明(203)
m P P 5 xly Dο 3 Dc z HM o o 3 RM N- H H8HOHH53 3 4 2 -—II 1 2 5 d 3 t 4 Q s 7 7(-(-((_ j 93600856 64893013 13334677
SJ. \»/ xly Nly z z H z Η , H 6 H 3 ) 3 > 3 . H · s . 7 6 7 17 II , II Γ II JmJ b J V--X \J> Η H 2 6 f ymm /l\ rv <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 o 7 N例實 基_ 4-苯聯 I基氟 I 2 乙
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基]—異嗶唑一5 —基丨一 Ν'- (2 —甲氣基一乙基) 一胍氤氯酸鹽 HN^^〇Me N 八 NH2
Me HCI 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 45所得化合物而製得》 'H-NMR (300MHz * CDsOD) <5ppm: l-65(d,3H,J=7.3Hz), 3 · 3 9 ( s,3 H ), 3-52(t,2H,J = 4- 6Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐) -206- 7β Α7 Β7 4 · 6 Η Ζ 7 · 3 Η ζ 五、發明説明(204)
3 · 6 2 ( t,2 Η,J
4 · 2 8 ( q * 1 Η > J 5 - 9 8 ( s,1 Η ), 7.15-7.35(m,2H) 7.38 -7.52(m,6H) 實例7 1 2 — { 3 —〔 1一(2_ 氟基一聯苯一 4 —基)—7· 基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基丨一 1 一(2 —羥某一7.裳 )一咪唑啶—4 一酮氤氳酴睡 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ
經濟部中央標牟局貝工消費合作社印裂 令實例3 5所得化合物(3 · 3克)溶於四氫呋喃( 3 0毫升)中,再將濃氫氯酸加入,其後將溶液於室溫下 攪拌3 0分鐘。再將反應混合物於減壓下濃縮,繼而藉由 甲苯中再結晶而予以純化,即得期望化合物(1 · 4克) 熔點1 5 9 — 1 6 7 °C (分解)。 XH-NMR (3〇〇MHz * CDaOD) <5ppm 1.73(d,3H,J=7.3Hz), 3 · 7 1 - 3 . 7 6 ( m,2 H ), 3.82-3.86 (m,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -207- 4424 76 a? _. _B7_ 五、發明説明(2〇5) 4-39(q*lH*J=7-lHz) > 4.53(s,2H),6-65(s,lH), 7· 18-7-27 (m,2H), 7·35-7·52(πι,6Η) IR (KBr) 〔cm-1〕: 3452,3192, 2939,1807,1707,1616,1526, 1485,1450,1417,1147,1051, 6 9 7 MS (FD).〔m/e〕: 444 (M+),409 (M-H C 1 ) 實例7 2 ({ 3 —〔 1— (2_ 氣基—聯苯一 4—基)一 1 — 甲基一乙基〕一異腭唑一5 —基亞胺基I 一嗎啉一4_基 一甲基)_胺甲碏酸鹽 —.1 -----C— (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂
η
Ν ΝΗ2 MeSOgH 令實例51所得化合物(1 · 53克)溶於1,4_ 二鸣烷中,再將甲磺酸(0 * 2 7毫升)於冰冷狀況下加 入,其後將溶液攪拌30分鐘。繼而將其藉由1,4 一二 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(2丨0X297公嫠) -208- 4 2 6 A7 _B7 _ 五、發明説明(2〇6) 哼烷中再結晶而予以純化,即得期望化合物(1 · 8 9克 )° 'H-NMR (300MHz · CDC 13) <5ppm: l*71(s,6H),2·71",3Η), 3·45-3·52(ιη-4Η), 3·71-3·78(ιη,4Η), 5 · 5 1 ( s,1 Η ), 7-07(dd,lH,J = 12.3,1.8Hz) -7-13(:dd*lH*J=8-3-l-8Hz), 7- 34-7-46 (πι·4Η), 7·50- 7-54(m,2H), 8- 64(br-s,2H), 11 · 10 (br-s * 1Η) 實例7 3 (嗎啉_4 一基一丨3 —〔1— (3—苯氧基一苯基 )一乙基]—異曙唑_5_基亞胺基} 一甲基)一胺甲磺 酸鹽
期望化合物係藉與實例72相同之步驟惟係使用實例 5 2所得化合物而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) . tr-----7-— (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印箄 442476 A7 B7 五、發明説明(207) 'H-NMR (300MHz * CDCla) 5 ppm 1-62( d-3H*J = 7- 2 Hz) · 2 · 7 2 ( s,3 H ) * 43 - 3.47 (m,4H), 72-3*76 (m*4H)*
4 · 1 1 ( q ,1 Η J = 7 2 Η 5 · 5 3 ( S ,1 Η ) » 6 . 8 3 — 7 • 0 1 ( m » 5 Η ), 7 · 0 9 —: 7 • 1 5 ( m > 1 Η ), 7 2 3 — 7 • 3 7 ( m » 3 Η ), 8 6 3 ( b r — S 2 Η ) 1 1 0 .( b r — s. H 實例7 4 { 3 一氟基—聯苯_4一基)一乙 基]—異嗶唑-5 —基亞胺基丨一嗎啉一4 —基一甲基) —胺甲磺酸鹽 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
η
Ν^ΝΗ2 MeS03H 期望化合物係藉與實例72相同之步驟惟係使用實例 5 8所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz > de-DMS0) <5ppm 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -210- 4 42 47 6 a? B7 五、發明説明(208) :1.67(d,3H,J = 7.1Hz), 2 · 7 3 ( s - 3 Η ) > 3 _ 4 6 - 3 . 5 0 ( m,4 Η ), 3.72-3.76 (m,4H), 4.18(Q,1H,J=7,1Hz), 5 * 5 8 ( s > 1 Η ), 7.11-7-61(m,8H), 8-56(br-s-2H) 實例7 5 ({ 3 —〔 1~ (2_氣基—聯苯一.4 一基)一環丙
某]—異聘唑_5 —某亞胺基丨一嗎啉一 4 一基一甲基) —胺甲磺酸鹽 π
'Ν ΝΗ2 MeS03H 經濟部中央樣隼局貝工消t合作社印装 (请先《讀背面之注意事項再填寫本頁} 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 5 9所得化合物而製得》 'H-NMR (300MHz * CDCla) 5ppm: l,36-1.41(m,2H), l-47-l*52(m>2H) > 2 · 7 4 ( s · 3 H ), 3*46-3,50(m,4H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 211 - Λ 42 4 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明(209) 3 5 7 7 7 8 73-3*78(m*4H) 5 0 ( s Η 12-7-23 (m>2H) 33-7*48 (m>4H) 51-7*56 (m*2H) 61(br-s,2H), •10(br-s,lH) 實例7 6 : f (3 —聯苯一 4_基甲基一異嗶唑一 5 —基亞胺基 )—嗎啉—4 一基一甲基)一胺甲磺酸鹽
ν'ΝΗ2 MeS03H 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 6 0所得化合物而製得。 i - N Μ R ( 3 0 〇 M Hz * C D 3 0 D ) 5 p p m 2 · 6 9 (s’ 3 H ) » 3 · 6 0 (t, 4 H ♦ J = 5 • 3 H z ), 3 · 7 7 (t, 4 H t J = 5 • 3 H z ), 4 · 0 2 (s, 2 H ) ,5 春 9 2 ( s,1 H ), 7 · 3 2 — · 4 5 c m ,. 5 H ) 7 . 5 6 -7 · 6 0 ( m , 4 H ) 1紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) {諸先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
212- 476 476 2 Λα Λ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
1 · 6 8 ( d ,3 H s J 2 · 6 9 ( S ,3 H ) V 3 · 5 7 ( t ,4 H J 3 · 7 6 ( t ,4 H J 4 · 2 3 ( q ,1 H J 5 · 9 1 ( s ,1 H ) > 7 · 2 9 一 7 • 4 4 ( m 7 · 5 7 一 7 .6 0 ( m 4 · 3 Η z ) * 4 · 3 Η z ), 7 · 3 Η z ), 5 Η ) · A7 B7 、發明説明(21()! 實例7 7 3-〔 1 一聯茏一4 一基一乙基]一異喟唑一 5 _基亞胺基丨一嗎啉一4一基一甲某1_胺甲磺酸鹽 η
'Ν’、ΝΗ2 MeS03H 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 6 1所得化合物而製得。 iH — NMR (300MHz,CDsOD) 5 ppm: 7 · 3 Η z ), 實例7 8 f 〔3 - f 1一聯苯-4-基-1-甲基一乙基]一 異噚唑一 5 —基亞胺基丨—嗎啉_4 一基—甲基]一胺甲 磺酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-213-
2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4_76_五、發明説明(211) A7 B7
期望化合物係藉與實例72相同之步驟惟係使用實例 6 2所得化合物而製得。 ^-NMR (300MHz > CDaOD) <5ppm:1 · 7 5 ( s · 6 Η ),2-68(s,3H), 3 · 5 8 ( t,4 H,J = 5 · 3 H z ), 4H,J = 5,3Hz), 1 H ), 4 5 ( m * 5 H ), 6 0 ( m,4 H ) 3 · 7 6 ( t 5 ♦ 8 3 ( s 7-32-7 7*56-7 實例7 9 (Γ3 —〔 1_ (2—氟基一 4 >一甲氣基_聯苯一 4 一基)_乙基]一禺聘唑_5_基亞胺基丨一嗎琳-4 —某一甲基)一胺甲碏酸鹽,0
〇 nh2 MeS03H 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 6 3所得化合物而製得》 本紙張尺度逍用中國固家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -214- 2 4- ΛΓ 4 76 A7 B7 五、發明説明(212) 點 1 8 7 — 1 8 9 °C ( 分解 ) O Η - — Ν Μ R ( 3 0 0 M H z d 6 -D MS 1 - 5 9 C d 1 3 H » J = 7 • 0 Hz ), 2 2 9 ( s ) 3 H ) * 3 4 0 — 3 • 5 3 ( m f 4 H ) » 3 6 3 — 3 • 6 7 ( m j 4 H ) 3 7 8 ( s 3 H ) 4 2 6 ( q 1 H f j 7 2 Hz ), 6 0 0 (, s > 1 H ) 7 0 2 ( d » 2 H J — 8 ·. 4 Hz )· 7 1 9 — 7 3 0 ( m r 2 H ) f 7 4 1 — 7 4 8 ( m 9 3 H ) } 8 4 0 ( b Γ 一 s 2 H ) (請先閲讀背面之注意事¾.再填寫本頁) 訂 IR(KBr)〔cm'1〕:3098,1674* 1634,1614,1496,1456,1251, 1182,1116,1048,825 元素分析 計算値:C 5 5 · 3 7 - Η 5*62, Ν 10-76 實測値:C 5 5 3 2,Η 5 · 6 0, Ν 10 · 7 7 實例8 0 ί 2 - ( Ν ^ -(特丁氣羰基)_Ν 〃 —丨 3_〔1 -線! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -215- —(2 —氮基一聯苯一 4 —基)—7!基〕一里腰呼、 甚)一胍基ί 一乙氧某]一乙酸
4 42 4 7 6 A7 B7 ------------- 五、發明説明(213) 令實例3 2所得化合物(5 2毫升)溶於四氫咲喃( 1毫升)中,再將5%水性氫氧化鈉溶液(1毫升)加入 ,其後將溶液於室溫下攪拌3小時。繼而將飽和水性氯化 銨溶液加至反應混合物中,再將所得混合物以乙酸乙酯萃 取。而後將有機層於硫酸鎂上乾燥及於減壓下濃縮。再將 餘留物藉矽膠柱色層分離法(氯仿/甲醇=9/1 )予以 純化,即得期望化合物(2 5毫克)。 'H-NMR (300 MHz - CDC13) 5ppm: 1 4 2 ( s ,9 Η ),
--------.10,-----tr----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐) -216- A7 B7 442476 五、發明説明(214) ^〜一 8 · 1 8 ( b r ~ s , 1 η ), 8 . 44 (:br~~s,iH) IR (純試料)〔Cln-i〕: 3397,3348, 2980 ’2934,1731,1634,l6〇6 1562,I486,1455,1418,
令實例48所得化合物(4 3 2克)溶於四氫呋喃 (8 0毫升)中,再將5%水性氫氧化鈉溶液(8 0毫升 )加入,其後將溶液於室溫下攪拌一小時。繼而將反應混 合物於減壓下濃縮再予過濾,其後將固狀物料以乙酸乙酯 及水淸洗》再將濾液濃縮,繼而將固狀物料再度藉過濾法 分離,而後以乙酸乙酯及水淸洗。再將結合之粗製結晶藉 由水中再結晶而予以純化,即得期望化合物(3 · 〇 8克 )0 JH-NMR (300MHz «CDaOD) 5ppm: 本紙張尺度逋用中國國家搮準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^ (請先聞讀背面之注$項再填寫本Ϊ) 訂 線· 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 442476 .經濟部t央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明(215) l-63(d-3H*J = 7- lHz), 3·38-3·42(πι,2Η) , 3.56-3.60(m,2H), 3 · 8 7 ( s > 2 Η ) * 4-13(q,1H,J=7.2Hz), 5 · 3 5 ( s,1 Η ), 7*11-7-21 (m>2H) » 7 - 30-7*43 (m-4H) · 7-49 - 7*52 (m-2H) R(純試料)〔cm-1〕 :3429,1573* 1453,1430,1330,694 元素分析 計算値:C 57·77,Η 5.07, Ν 12-25 實測値:C 5 7 · 8 6 - Η 5·15, Ν 12-19 實例8 2 (R ) — ( { 3 ~〔 1 ~ (2 —氣基—聯苯—4 —基 )_乙基〕一異嗶唑一 5 —基亞胺基} _嗎啉_4 一基一 甲基)一胺氫氯酸鹽 <請先W讀背面之注意事項再填寫本瓦) ο. -訂 線 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
-218- 442476 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(216) 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 5 4所得化合物而製得。 熔點 1 3 4 - 1 3 6 °C 1 Ή — NMR (300MHz,CDC13) 5ppm: I. 64(d-3H,J=7.1Hz), 3 · 45 — 3 * 65 Cm' 4H), 3-70-3. 80(m,4H), 4 1 5 C q 1 1 H * J = 7 * 1Hz),. 5 · 6 9 ( s - 1 H ) > 7*03-7· 11 (m,2H), 7-33-7*52 Cm>6H), 8 · 4 5 ( b r - s,2 H ), II. 31(br-s,lH) 〔α〕〇22=-16·0° (c:1〇〇,CHC12) 實例8 3 (S) -( i3 —〔1 一(2 -氟基一聯苯 一4 一基 )_乙基]_異噚唑_5 —某亞胺基丨一喁啉_4 一基一 甲基)-胺 氣氯'酸鹽
HCI 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4^it格(210X297公釐) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 -219 2 4 4 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(2彳7) 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 5 5所得化合物而製得。
熔點 134-136 °C 'H-NMR (300MHz > CDCla) <5ppm: 1.64(d,3H,J=7.3Hz), 3*45-3-60(m>4H) > 3.60-3.80(m,4H), 4.15(q,lH,J = 7.3Hz), 5 6 9 ( s,1 H ), 7 . 0 2 — 7 · 1 2 ( m,2 H ), 7.32-7-52(m,6H), 8 - 44 (br-s,2H) 〔α〕〇22 = +14·4〇 (c:100,CHC12) 實例8 4 (R) — C f 3 — Γ 1 一(2 —氟基一聯苯一4—基 )一乙基〕一異腭唑一 5 —基亞胺基丨一嗎啉一 4 —基一 甲某)一胺 碟酸鹽
期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以磷酸處理而 製得。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(210Χ297公釐) I I ^*1111! ^ ^ y---V (請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 -220- i 4424 7 6 a? Β7 五、發明説明(218) iH-NMR (300MHz,CDC1 3) 5ppm: l-54(d>3H*J = 7*3Hz), 40-3-43 (m»4H) · 55-3-58( m,4H), 4-ll((i,lH,J=7.3Hz), 4 2 ( s , 1 H ), 46(br-s,2H), 21-7.26(m,2H), 38 -7*53 (m*6H) (純試料)〔cm-1〕:3381,2973, 61,1682,1618,15 52,1484 56,1411,1274,1113 7 7 1 R 2 3 14 C a 2 0 -27 2 ° c : 0 · 6 0 ,M e Ο H ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 订
實例8 5 (S 一(丨3 — [ 1 —(2 —氟基一聯苯一 4 一基 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 )一乙基]-異噚唑—5 —基亞胺基丨一嗎啉一4 一基一 甲基)一胺 磷酸鹽
η
Ν,、ΝΗ2 η3ρο4 期望化合物係藉與實例 5 5所得化合物而製得》 4相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS } A4规格(210X297公釐) -221 - 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(219) iH-NMR (300MHz,CDC13) 5ppm:與 實例8 4相同。 IR (純試料)〔cn^1〕:與實例84相同。 〔α〕〇20 = + 27·7° (c:〇-52,MeOH) 實例8 6 (R)—(丨3 —〔 1 一(2 -氣基—聯苯一 4 —基 )一乙基]一異噚唑_5 —基亞胺基丨一嗎啉一 4_基一 甲基)一胺.·甲礒酸鹽 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 5 4所得化合物而製得。
本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS )八4说格(210X297公釐} 線 -222· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d4247 6 A7 B7 五、發明説明(220) 7.33- 7.46(m,4H), 7-50-7-53 (m>2H) · 8.62(br-s,2H), 11.14(br-s,lH) IR(純試料)〔cm-1〕 :2974*1668, 1634,1548,1484,1 4 46,1 2 70, 1194 >1117,1043,776,699 〔a〕r»22 = -14.0° (c:100,CHC13) 實例8 7 (S) — ( { 3 ~ [ 1 ~ (2 -氣基—聯苯—4 一基 )_乙基]—異聘唑_5 —基亞胺基丨—嗎啉_4 一基) 一胺 甲磺酸鹽
期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 5 5所得化合物而製得。
熔點 162 -165 °C 'H-NMR (300MHz,CDC13) 5ppm: l-66(d>3H*J=7-3Hz), 2 7 2 ( s * 3 Η ) * 3.46-3.51 ( m - 4 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(21 OX297公釐) ---------if >-----訂-----r—線 Γν (请先Μ讀背面之注意^項再填寫本页) •223- ^ 4 42 4 ^ b a? B7 五、發明説明(221) 3 - 7 1 — 3 7 8 ( m t 4 H ) 9 4 1 7 ( Q 1 H J = 7 • 1 Hz ) 1 5 5 9 ( S 1 H ) 9 7 0 2 — 7 1 2 ( m t 2 H ) 7 3 3 — 7 • 4 6 ( m j 4 H ) » 7 5 0 — 7 • 5 3 ( m » 2 H ) » 8 6 2 ( b r — s 2 H ) ’ 1 1 • 1 3 ( b Γ — s » 1 H ) I R ( 純 試料 ) c c m -1 • 2 9 7 2 1 6 6 8, 1 6 3 4 ♦ 1 5 4 8 9 1 4 8 4 > 1 4 4 6 ,1 4 1 8, 1 1 9 8 1 1 1 6 i 1 0 6 2 f 1 0 1 0 •7 6 8* 6 9 9 C a ) D 2 2 = + 1 2 • 0 0 ( c ! 0 •8 0 C H C 1 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例8 8 (R) — ( {3 —〔1 一(2 —氟基一聯苯一 4 一基 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 )一乙基Ί —異喟唑一5 —基亞胺基I _嗎啉_4 一某一 甲基)_胺 苯碏酸鹽
期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以苯磺酸處理 而得。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4规格(210X297公釐) -224- V.: 442476 A7 B7 五、發明説明(222) ^-NMR (300MHz · CDC 13) <5ppm: 1.59(d,3H,J=7.1Hz), 3.50(m,4H) ,3*66(m,4H) ’ 4·26(ς·1Η-Ι = 7·1Ηζ), 5.98(s,lH) , 7-25-7-59(m*13H) IR (純試料)〔cm-1〕:3135,1679, 1630,1552 >148 4,1445,1418 〔a〕d20; -16·90 (c:0,53,MeOH) 實例8 9 (S)—(丨3 —〔 1 ~ (2 —氣基—聯苯一 4 —基 )一乙基]—異哼唑_5 —基亞胺基丨_嗎啉一 4 一基一 甲基)一胺 苯碏酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 订_ 線
經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 期望化合物係藉與實例8 8相同之步驟惟係使用實例 5 5所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz ,CDC13) 5ppm:與 實例8 8相同。 IR (純試料)〔cm — 1〕:與實例88相同。 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -225- M24 7 6 A7 B7 五、發明説明(223) 2 0 + 16-8 c : 0 · 5 M e Ο Η ) 實例9 0 (R) — ( {3~~·〔1— (2 —氟基—聯苯 ~~4 —基 )一乙基]一異曙唑_ 5 —基亞胺某丨一嗎啉一4 一基一 申基)一胺 硫酸鹽
We H2S04 期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以硫酸處理而 (請先Μ讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印裝 得 1 Η - N Μ R ( 3 0 0 M H 2 > C D c 1 3 ) 1 · 5 3 ( d 3 H ,. J 7 • 3 H z ), 3 · 3 0 — 3 • 8 0 ( m * 8 H ) 9 4 0 7 ( Q I 1 H 1 J = 6 * 8 H z ), 5 · 7 2 ( s s 1 H ) 1 6 · 9 7 — 7 - 0 5 ( m » 2 H ) f 7 . 2 8 — 7 • 4 4 ( m 6 H ) f 7 · 9 5 ( b r — s 2 H ) [a ) D 2 2 = _ 2 0 爭 2 O ( c 1 1 0 0 > 實例9 (S) — ( { 3_ 〔 1 ~ (2 —氟基一聯苯一4 一基 -線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -226- 4 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(224) )一乙基〕_異噚唑一5 —基亞胺某I 一嗎啉一 4 一基一 甲基)一胺 硫酸鹽
經濟部中央標準局買工消費合作杜印製 期望化合物係藉與實例9 0相同之步驟惟係使用實例 5 5所得化合物而製得。 ^-N MR (300MHz > CDCla) <5ppm: l-53(d>3H>J = 6- 8Hz), 3-30-3. 8〇(m,8H), 4· 05 — 4· 10 (m,1H), 5 . 7 2 ( s,1 H ), 6- 97-7-05 (m>2H), 7'28-7-44(m-6H), 7- 95Cbr-s*lH) 〔α〕〇22 = + 20·2ο (c:l.〇〇,丁 HF) 實例9 2 (R ) — ( f 3 ~〔 1 ~ (2~~ 氟基一聯苯—4 —基 )一乙基〕一異嗶唑一 5 —基亞胺基ΐ 一嗎啉_4 一基一 甲基)一胺 D—樟腦磺酸鹽 I---------β-c-----1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準(〇«)戌4规格(2丨0父297公|) -227- 442476 A7 B7 五、發明説明(225)
Ι?Ιθ
N NH2 H03S
期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以D -樟腦碟 酸處理而得β 熔點 1 6 7 _ 1 6 9 °C 'H-NMR (300MHz 7 6 C- s ,3 Η ) 2 3-1 3 2 C m C D C 1 a ) 5 p p m : 9 5 ( s,3 H ), H ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 2HH8O87H0026HH3 63 180241157115 • 9- *- # · _ ·>ί· Iddl2 22dd33 Q s 7 - c ( _ I I - c ( _ - ( ( _ 36926156683733 5 6 7 8 9237247160 ···**·*·····** 11111222333457 mjjmmmmjjmmj c' /fvv ( /IV /l\ , , fv c, » m
H 8HHHH44HH - ΊΧ Is i—I i—f ι-H r*H -4 4* 7r ) Zz Η HI 3 _ ly. XJy H 8 訂 線 z zΗ H 6 6
H z 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐) 228-
442476 A7 B7 五、發明説明(226) 8-35(br — s»2H),. ll*12(br-s*2H) 實例9 3 (S )—(丨3 -〔1— (2 —氣基—聯苯—4 一基 )_乙基]一異嗶唑一5-基亞胺基}一嗎啉一4一基一 甲基)_胺 D—樟腦磺酸鹽 Ο
N〆 NH2 h〇3S 期望化合物係藉與實例9 2相同之步驟惟係使用實例 5 5所得化合物而製得》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 :點1 6 7 — 1 6 8 °C Η - Ν Μ R ( 3 0 0 M H z t c D C 1 3 ) 5 p p m 0 . 7 6 ( s 9 3 H ) » 0 • 9 5 c s , 3 H ), 1 . 2 4 — 1 3 2 ( m 1 H ) 9 1 · 5 4 — 1 • 6 5 ( m > 1 H ) 1 1 · 6 6 ( d f 3 H > J = 7 • 1 H z ) , 1 . 7 9 ( d 9 1 H * J = 1 8 • 1 Hz ), 1 . 8 2 — 1 • 9 1 ( m 1 H ) > 1 · 9 6 一 2 擎 0 0 ( m 1 H ) * 2 · 2 1 — 2 * 3 0 ( m 1 H ) » 2 3 5 — 2 _ 4 7 ( m 1 H ) 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X2.97公釐) -229- 442476 at B7 五、發明説明(227) 2,75(d,lH,J=l 4.6Hz), 3.26(d,lH,J = 14.7Hz), 3*48-3 - 52 (m*4H) * 3,73-3-7 6 (m,4H) * 4.17(d,lH,J=7.1Hz), 5 - 6 6 ( s,1 H ), 7.40-7· 14 (m,2H), 7- 33-7*5 2 (m,6H), 8- 53(.. br — s,2H), 11-11 (br-s*lH) 實例9 4 (R ) — ( { 3 ~ C 1 ~ (2 - 氟基—聯苯—4~~ 基 )_乙基〕-異哼唑一 5 —基亞胺基丨一嗎啉_4 一基一 甲某)一胺 3 —溴基-( + )-樟腦一 10-碏酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局買工消費合作社印裝
期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以3 —溴基-(+ ) _樟腦一 1 〇 —磺酸處理而得。 H-NMR (300MHz - CDCla) 5ppm: 0-97(s>3H) >l-2 5(s*3H) * 1 4 7 - 1 . 5 4 ( m,1 H ), 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐) 230- -442476 A7 B7 五、發明説明(228) 1- 68(d,3H,J = 7- lHz), 1.85_2·00(πι,1Η) , 2*00-2*10(m-lH), 2- 23-2-26 (m*lH), 2 · 65-2 69 (m> 1H), 2.83(d,lH,J = 14-8Hz), 3- 23 - 3.28(m,lH), 3. 55-3-59( m,4H), 3 7 4 - 3 . 7 8 ( m,4 H ), 4*27(q-lH>J=7*lHz), 4- 76-4-79 (m-ΙΗ), 5 · 9 1 ( s,1 H ), 7 . 1 3 - 7 . 2 3 ( m,2 H ), 7-34-7-51 Cm *6H) 實例Θ 5 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裂 {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) (S) — ( ( 3 ~ C 1 ~ (2_ 氟基一.聯苯-4 一基 )一乙基]_異聘唑一 5 —基亞胺基丨一嗎啉_4 一基一 甲基)一胺 3_溴基一(+ ) —樟腦一 10 —碏酸鹽
本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -231 - 4 4 2 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 五、發明説明(229) 期望化合物係藉與實例9 4相同之步驟惟係使用實例 55所得化合物而製得。 ^-NMR (300MHz * CDC Is) dppm: 0.95(s,3H) > 1 · 2 3 ( s · 3 H ), 49-1 · 59 (m,
H 2 2 2 4 4 5 7 7 67 (d,3H,J = 7.4Hz) 80-2.15(m,2H), 2 1- 2.24(m,lH),
6 6 ( m 1 H , J 1 H ), 1 5 · 0 H z ) 23-3.28(m,lH), 53-3-60(m,4H), 73-3,77(m,4H), 2 1 ( q
H 62 — 4 · 6 5 Cm 7 9 ( s,1 H ), 0 6-7· 17 ( m 3 0 - 7 · 4 9 ( m 7 · 3 H z ) 1 H ) · 2 H ), 6 H ) (请先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 實例9 6 (R ) 3 —— Γ 1 — (2 —氣基一聯苯一 4 一基 )_乙基]一異嗶唑一 5 —基亞胺基丨一嗎啉一4 一基— 甲基)一胺 3 —溴基_( + ) —樟腦一8—礒酸鹽 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐} -232- 經濟部中央標準局負工消費合作社印笨 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(23〇)
期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以3 -溴基_ (+)_樟腦一8-磺酸處理而得。 'H-NMR (300MHz - CDCla) <5ppm: 0 9 0 ( s * 3 Η ),1.22(s,3H), l-37 -1.43(m,lH), 1.5〇-1.63(m,lH), 1.67(d,3H,J = 7- lHz), l-90-2-15(m>2H) > 2 - 76 (ci,lH,J = 14.3Hz), 2 · 9 4 ( s > 1 H ) * 3-15(d,lH,J = 14.6Hz) , 3.40-3.52 (m,4H), 3- 72-3*77 (m-4H), 4‘17(q,lH,J = 7.1Hz), 4- 50(d,lH,J=4-7Hz), 5 . 5 0 ( s , 1 H ), 7-01-7-12(m>2H), 7-34-7-5 3 (m-6H) 實例9 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ----------裝o-----tr----- (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -233- A7 B7
442476 五、發明説明(231) (S ) — ( { 3 —〔1 一(2_ 氣基~ 聯苯—4 一基 )一乙基]一異鸣唑一5—基亞胺基I一嗎啉一4一基一 甲某)一胺 3 —溴基-(+ ) ~樟腦一 8 —磺酸鹽
期望化合物係藉與實例9 6相同之步驟惟係使用實例 5 4所得化合物而製得》 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 i - N Μ R (3 0 0 M Hz > C D C 1 3 )5 E 0 · 9 0 ( s , 3 H ) ,1 · 1 1 ( s -3 H 1 · 3 7 — 1 · 4 8 ( m,1 H ) » 1 · 5 0 — 1 · 6 3 ( m,1 H ) 1 · 6 7 ( d, 3 H 9 J = 7 • 1 H z ), 1 · 9 5 — 2 . 1 5 ( m,2 H ) > 2 · 7 6 ( d, 1 H 9 J = 1 4 « 3 H z ), 2 · 9 4 ( s » 1 H ) t 3 · 1 5 ( d, 1 H * J = 1 4 • 5 H z ), 3 · 4 0 — 3 5 2 ( m 1 4 H ) t 3 . 7 2 — 3 · 7 7 ( m,4 H ) i 4 . 1 8 ( Q , 1 H 9 J = 7 • 1 H z ), 4 . 4 9 ( d, 1 H t J = 4 • 8 H z ), 5 · 5 2 ( S 1 1 H ) * 7 0 2 一 7 . 1 2 c m ,2 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -234- 卜 442 4 7 6 N一Ο
A7 B7 五、發明説明(232) 7.36-7_53(m,6H) 實例9 8 (13 -〔1— (9H-咔唑一 2 —基)一乙基〕一 異腭唑~5 -基亞胺基丨—嗎啉_4_基一甲基)一胺
丨2 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 4所得化合物而製得。 熔點1 1 3 t:(分解)。 'H-NMR (300MHz > CDCls) <5ppm: (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 d 3 3 Q s b 7 7 8 s .( _ -((( _ I - ( 12 67 65 6 3 6 5 7462231391 1334557778 Γ z z Η , , H 1))1 • Η H · 7 4 4 7 II ’ -, II J m m J » » ( ( * ) 1 I (() H 6 1 H H s 3 2 4 H 3 4 7 1 1 I 2 4 0 1 NJ. \Jy ’ Η Η H )232 H r r t2 m m m f >f\ f\ cx 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) -235- 442476 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明(233) 實例9 9 { f 3 —(2_氟某一聯苯一 4 —基甲某)一異嗶唑 —5 —基亞胺某]一嗎啉_4 一基—甲基)一胺
期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 5所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz *CDC13) 5ppm: 3.47-3.51(m,4H), 3-71-3-75 (m*4H), 3-92(s,2H),5.26(s,lH), 5 3 8 ( b r - s,2 H ), 7-04-7-14( m*2H)-7*33-7*47 Cm-4H), 7*50-7*55(m*2H) 實例1 0 0 { 〔3 —(2_氟基一聯苯一 4 一基甲基)_異腭唑 —5_基亞胺基]一嗎啉一 4_基一甲基)_胺甲磺酸鹽
本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂_ 線 236- 442476 A7 B7 五、發明説明(234) 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 99所得化合物而製得。 熔點7 1 - 7 4 °C (分解)。 'H-NMR (300MHz > CDC la) ^ppm: 2 · 7 3 ( s - 3 H ), 3 - 47-3 . 51 (m,4H), 69-3.73(m,4H), 9 6 ( s > 2 H ) ,5-63(s,lH), 7 0 1 一 7 1 1 ( m 2 H ), 7 3 4 — 7 * 4 7 ( m 4 H ), > 7 5 0 — 7 5 4 C m 2 H ), 1 8 6 3 ( b r — s 2 H ) 1 1 • 2 ( b r — s 1 H ) 實例1 0 1 (I 3 ·— 〔1— (2 ,3 — 二氫一苯並〔1 * 4 ---------------ir----- (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張从適财關嫌M叫(篇瓣⑸_ 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 442 476 五、發明説明(235) 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例37所得化合物而製得》 iH — NMR (270MHz,CDC13) 5ppm: 1-58( d>3H>J = 7*3Hz), 3-47(t,4H,J=4.6Hz), 3 . 7 2 ( t,4 H,J = 4 · 6 H z ), 4,00(q,1H,J=7-3Hz), 4 ♦ 2 2 ( s - 4 H ),5.20(s,lH), 5 · 3 5 (. b r - s * 2 H ), 6-77-6.80(m,3H) 實例1 0 2 ({3 —「1- (1 一甲基一1H-吲哚一 3 —基)
期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 8所得化合物而製得。 1H-NMR(270MHz >CDC13) 5ppm: l-72Cd«3H>J=7-3Hz) · 3.43(t,.4H,J=4.6Hz)· 本紙張尺度逍用中國國家標率(CNS } A4规格(210X 297公釐)_orta_ (請先wt»·背面之注意Ϋ項再填窝本頁) 訂 線: 4 42 4 76 A7 B7 五、發明説明(236) 3 * 6 8 ( t 1 4 H * J = 4 * 6 H z ), 3 • 7 3 ( S 7 3 H ) 4 4 0 ( Q t 1 H > J = 7 · 3 H z ), 5 • 2 4 ( s 9 1 H ) J 5 • 3 1 ( b r — s 1 2 H ), 6 9 2 ( s 1 H ) 7 • 0 3 — 7 * 2 8 ( m , 3 H ) t 7 • 6 1 ( d , 1 H t J - 7 · 9 H z ) {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 0 3 ({ 3 — f 1一(1H-吲哚一3 —基)一乙基]一 異哼哩—5 —基盟胺基} ~-嗎琳—4 —基一甲基)一胺
---- MH2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 9所得化合物而製得。 'H-NMR (270MHz · CDCla) 5ppm: 1.72(d,3H,J = 7.3Hz), 3-44(t>4H>J = 5- 〇Hz)* 3-69(t>4H-J = 5- 〇Hz), 4.41(q,1H,J = 7- 3Hz), 5 2 3 ( s - 1 H ), -239- 本紙張尺度適用中國圉家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ! 44247 6 A7 __B7_ 五、發明説明(237) 5-28(br—_s»2H), 7-04-7 - 19 (m-3H) > : 7.33(d,lH,J=7.9Hz), 7-6 3(d,lH,J = 7- 9Hz), 8 - 03 (br-s * 1H) 實例1 0 4 (—〔1— (1 一甲基一1H —吲哚一2 —基) ( 一乙基]_異聘唑_5 —基亞胺基丨一嗎啉_4 一基一甲 基)一胺 (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 線 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例4 1所得化合物而製得。 JH-NMR (270MHz * CDCla) 5ppm: 經濟部中央標準局員工消費合作枉印裝 H J J , , J *, , NlyH, Λ—/ , Η Η H 4 Η H s 00 4* CO , IX IX I — 9 1. i^L , ,-·- d t s ( Q s b ✓IV fv rv·xc rv rv. 3 4 4 0 4 2 6 7 4 6 7 3 1 2 1 3 3 3 4 5 5 z z Η H 3 6 7 4
z ) Hz 6 H - 3 4 · II 7 J II 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) -240- 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(238) 6 · 4 5 ( S,1 Η ), (讀先Μ讀背面之注意事項再填薄本頁) 7-0 4- 7*26 (m-3H), 7-56(d,lH,J=7.3Hz) 實例1 0 5 { 〔3 —(1 一苯並呋喃一 5 —基一乙基)—異噚唑 —5—基亞胺基丨一嗎啉一 4 一基一甲某)一胺
期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例4 3所得化合物而製得。 經濟部中央標準局員工消費合作•杜印製 ^-NMR (270 ΜΗ ζ - CDCla) 5ppm: l-67(d,3H,J=7-3Hz), 3.46(t,4H,J=4.6Hz), 3.71(t,4H,J=4.6Hz), 4.19(q,1H,J=7‘3Hz), 5 2 0 ( s * 1 H ) > 5- 34(br-s,2H), 6- 71(d,lH,J = 2.3Hz), 7.21-7*26 (m,lH), 7- 42(d,lH,J = 8*6Hz), 7-51(d>lH>J = l*7Hz), 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS > A4規格(210X297公;ft > -241 - 442476 A7 B7 五、發明説明(239) 7-59(d*lH*J = 2- 3Hz 實例1 0 6 { Γ 3 —(1 一苯並呋喃一 6 -基一乙某)_異聘唑 一 5 _基亞胺基丨一嗎啉一 4 一基一甲基)一胺
{請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例4 5所得化合物而製得》 訂 iH-NMR (270MHz,CDCIa) 5ppm: 7 · 3 H z ) 4.6Hz) 4.6Hz)
6 8 ( d,3 Η,J 4 6 ( t,4 Η,J
7 1 ( t ,4 H ,J
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐) -線' -242- ^42476 A7 B7 五、發明説明(24〇) (3— { 1 — [ 5_ (胺基一嗎啉_4 一基一甲撐胺 基)一異噚唑一3—基]_乙基)~苯基)_苯基一甲酮 甲碏酸鹽
,〇、 〇 Μθ 期望化合物係藉與實例5 4及實例7 2相同之步驟惟 係使用 〔1 (5—胺基一異噚唑一3-基)一乙 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) - 基〕—苯基} 一苯基一甲酮(日本專利未檢定公報第6 3 一 152,368號)而製得。 ^-NMR C300MHz > CDCls) <5ppm: 67(d,3H,J=7.1Hz),
本纸張尺度適用中國庳家揉準(CNS ) Α4规格(210Χ297公釐) 線- -243- 442476 A7 B7 五、發明説明(241)
實例1 0 8 Γ (丨3 — f 1— (2 —氟基一聯苯一 4 —基)-乙 基]一異鸣唑一 5 —某亞胺基丨一嗎啉一4 —基—甲基亞 胺基)—嗎啉一 4 一基一甲基]—胺
π
N八N八 NH2 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將游離形式之實例2 2所得化合物(2 · 2 0克), 4 —嗎啉腈(2 · 8毫升)及胺化鈉(0 · 44克)之混 合物於室溫下攪拌5小時。再將反應混合物倒至飽和水性 氯化銨溶液中,而後以氯仿萃取。繼而將有機層於硫酸鎂 上乾燥,及於減壓下濃縮。其後將餘留物藉藉砍膠柱色層 分離法予以純化,即得期望化合物(1 * 62克)。 'H-NMR (300MHz > CDCla) 5ppm: 1.62(d,3H,J=7,3Hz), -訂 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 3 3 3 5 7 6 I ( /IV -(X 3 13 1 6 16 0 Γ 5
S 9 7 6 η S Η 7 , , * - Η NJ- vly \ly 2 Η Η Η . 4 4 8 7m m m J ( ( ( * Η m )· Η 本紙張尺度適用中國國家搮芈(CNS ) A4规格(210X297公釐} 244 _
HCI Λ4247 6 a? _B7 五、發明説明(242) 7.33 — 7.54 (m’6H) 實例1 0 9 [({ 3 — [1 一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)—乙 某]一異嗶唑一Fi —基亞胺基丨一嗎啉_4_基一甲某亞 胺基)一嗎琳一 4 —基—甲基〕一胺 氫氯酸鹽 Ν—Ο ΝΗ2
Me 令實例10 8所得化合物(1 · 6 6克)溶於1 ’ 4 —二噚烷(2 0毫升)中’再將4當量濃縮氯化氫/1 · 4 一二啤烷溶液(1 . 〇〇毫升)加入,其後將所得混合 物於室溫下攪拌2小時,此後有白色沈澱物分離出β將反 應混合物加熱至1 0 〇°C以使沈澱物溶解,繼而令之邊攪 拌邊徐緩冷卻,再將所得白色沈澱物藉過濾法分離’即得 期望化合物(1 . 9克)。 ίίΓ:·-----tr-----^ IίίιΊΤ . \i.J <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
-245- 2 4 4 4 7 6 A7 B7
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(243) 7·0 3- 7·15(ιη,4Η), 7*35 - 7-55(m,6H) 實例1 1 0 (f 3 —〔 1 一—氟基一聯苯—4 —基)—乙嫌 基]一異腭唑一5 -基亞胺基丨一嗎啉一 4 一基—申甚、 —胺
'NH2 將三氟乙酸(4毫升)加至實例5 3所得化合物( 3 0 _ 0毫克)之二氯甲烷(1毫升)溶液中,苒將所得 混合物於室溫下攪拌8小時》將飽和水性氯化鈉溶液加入 後,將混合物以乙酸乙酯萃取,再將有機層連續以飽和水 性碳酸氫鈉溶液及飽和水性氯化鈉溶液淸洗,其後於硫酸 鈉上乾燥及於減壓下濃縮。再將餘留物藉矽膠柱色層分離 法予以純化,即得期望化合物(2 0毫克)。 熔點167-5 °C (分解)。 1H-NMR (300MHz ,CD.C la) 5ppm: 3.51-3,55(m,4H), 3-74-3-78 (m*4H), 5*42(br-s*2H) ’ 5*54(s»lH) ,5.69(s’lH) ’ 私紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4规格(210 X 297公釐)_ 240 (請先W讀背面之注$項再填寫本頁)
4.42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(244) 5.84(s,lH), 7-26-7-59 Cm ·8Η) 實例1 1 1 {嗎啉一 4_基_〔3- (1— π奎啉一 3 -基—乙基 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 1 經濟部中央標率局員工消資合作杜印製 4 5 5 7 8 8 7 6 ( d 4 8 ( t 7 2 ( t 3 4 ( q 2 4 ( s 3 3 ( b 5 0-7 0 2-8 8 9 ( d' 3 H,J 4 H,J 4 H - J 1 H,J 1 H ), -s,2 H ), 7 9 ( m,3 H ) 0 9 ( m - 2 H ) 7 · 3 H z ), 4 · 6 H z ), 3 · 6 H z ), 7 · 3 H z ),
H 2 3 H z ) 實例1 1
)_異鸣唑_5 —基亞胺基丨一甲基I 胺
期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例4 7所得化合物而製得。 iH — NMR (270MHz ,CDC 13) 5ppm: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210 X 297公釐) ,2A7 - 4 42 4 76 A7 B7 五、發明説明(24与 f f 3 —( 1 一異聘唑-4 一甚一乙基)一異聘唑-5 —基亞胺基]一嗎啉一4_基一甲某} 一胺
N NH2 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例4 8所得化合物而製得。 1 Η - Ν Μ R (2 7 0 M Hz ,c D C 1 3 ) 1 8 3 ( d, 3 H, J = 7 · 3 H z ) J 3 . 4 5 ( t , 4 H, J = 4 . 6 H z ), 2 3 · 6 8 ( t , 4 H, J = 4 . 6 H z ), 4 . 7 9 ( Q , 1 H, J = 7· 3 H z ), 5 1 3 ( s , 1 H ) 9 Wff (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 0 ( b 5 6-7 9 7 ( d 7 7 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 8 2 —s,2 Η ), 7 2 ( m,2 Η ), 1 Η,J = 7 · 6 Η ζ ) Η Η 1 1 d s ζ S Η ( 6 5 • ι—* Η 例 實 唑 哼 異 3 苯 聯 基 基 甲 I 基. 氧 甲 51 基 胺 亞 基 啉 嗎 基 甲 胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)-248 - 4 42 ά 76 五、發明説明(2辦 η
Α7 Β7
ΝΗ2 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本K ) 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例50所得化合物而製得。 'H-NMR (270MHz *CDCl3) 5ppm: 3 * 2 8 ( s · 6 Η ) * 3-47(t,4H,J = 4- 6Hz), 3-71(. t,4H,J=4-6Hz) > . 5 · 3 2 ( s,1 H ), 5*36(br — s,2H), 7_33-7-45 (m,3H)-7-54-7.67(m,6H) 實例1 1 4 (」3 -〔二甲氧基一(1 一甲基一 1 H —吲哚一 —基)—甲基]一異瞟唑一 5 —甚亞胺基丨一嗎啉一 4 一 基一甲基)一胺 經濟部中央橾準f工消費合作社印装
^NMeN 一〇 MeO OMe 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例5 2所得化合物而製得。 本紙張尺度適用中國國家揉率IcNS > A4规格(210 X 297公釐)~~~-249- 442 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(247) ^-NMR (270MHz * CDCla) 5ppm 3 • 2 7 ( S 6 H ), 3 • 4 4 ( t 4 H ,J — 4 * 6 H z ), 3 • 6 6 ( S 3 H ), 3 • 6 9 ( t 4 H ,J = 4 • 6 H z ), 5 • 2 6 ( s 1 H ), 5 • 3 0 ( b r _ s ,2 H ) » 6 • 8 7 ( s 1 H ), 7 • 0 6 一·· 7 · 2 8 (m 3 H ) 7 • 6 2 ( d 1 H ,J 7 • 6 H z )0 (婧先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 1 5 N —(特丁氧羰基)一N<~ f 3 —〔 1 一(2 —氟 某-聯苯一 4 —基)-乙基]-異曙唑一5_基丨— —苯基一胍 n. y~N=( 期望化合物係藉與實例1相同之步驟而得。 iH-NMR (300MHz,CDC la) 5ppm 1 5 4 ( s * 9 Η )-l-68(d*3H>J = 7- lHz), 4-16(q*lH>J=7-lHz) * 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -訂 經濟部中央標準局貝工消背合作社印裝
SMe NHBoc
HN~Q NHBoc -250- ^ α / u A7 _B7 __ 五、發明説明(248) 5*45 Cs'lH) » 7*07-7* 17 (m*3H), 7 . 2 7 - 7 . 4 6 ( m,6 Η ), 7-51-7-61 (m>4H) * 8.63 (br — s,lH) * 10.10(br-s,lH)。 (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -. 實例1 1 6 N —(特丁氣羰基)_N^_丨3 —〔 1— (2 —氟 某—聯苯_4_基)一乙基]一異嗶唑一 5_基ΐ 一 —批陡一3 ~~基一胍
經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 期望化合物係藉與實例1相同之步驟而得 Η -Ν Μ R (3 0 0 Μ Η ζ f C D C l 3 ) δ 1 5 5 C s , 9 Η ) t 1 • 6 9 ( d, 3 Η j J = 7 • 1 Hz)* 4 .1 8 ( α, 1 Η 9 J = 7 • 1 Hz), 5 .4 5 ( s ' 1 Η ) t 7 • 0 7 — 7 2 5 ( τη, 2 H ) » 7 2 7 — 7 . 4 6 ( m » 4 H ) 9 7 • 5 1 一 7 · 5 5 ( m , 2 H ) y 線 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210Χ2ί>7公釐) -251 - 442476 A7 B7 五、發明説明(249) 8.14 — 8·18(πι,1Η), 8*32-8*35(m-lH) * 8-6 9- 8*71 (m* 2 Η) > 10.22(br-s,lH)。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得。 H-NMR (300MHz * CDC13) <5ppm: 1 · 4 3 ( S 9 H ) s 1 · 6 6 ( d ) 3 H f J = 7 • 3 Hz) 2 · 6 8 — 2 7 4 ( m 4 H ) > 3 · 8 4 ( b r — s y 4 H ) 4 . 1 6 ( q 1 H J = 7 1 H ), 5 · 2 8 ( s 1 H ) 6 · 8 1 ( b r — s 1 H ) 7 · 0 7 — 7 1 6 ( m 1 2 H ) 7 . 3 4 一 7 4 6 ( m 4 H ) 線 實例1 1 7 (特丁氧羰基)一({ 3 — [ 1 一(2 —氟基一聯苯
本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4规格(210X 297公釐) -252· 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明(250) 7.50-7.54(m,2H)- {請先E讀背面之注意事項再类疼衣頁} 實例1 1 8 1 一( Γ (特丁氬羝基)_胺基〕_ Ϊ3 —〔1 一( .2· -氟基_聯苯一 4 一基)_一乙基〕一異哼哩—5 —基亞_ 胺基}一甲基)一峨陡_4一酮
SMe N==( ϋ NHBoc 〇 NHBoc 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得。 'H-NMR (300MHz * CDCla) 5ppm: 1 · 4 6 ( s,9 Η ), 1- 68(d,3H,J=7-3Hz), 2- 60(t,4H,J=6-2Hz), 3 . 84 (t,4H,J=6 . 2Hz) ’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4* 18 (q* 1H - J=7-0Hz) ’ 5.34(s,lH) , 7 · 〇 6 ( b r - s,1 H ), 7-07-7-17Cm-2H), 7-33-7-46 (m*4H) 7,50 — 7.55(m,2H)。 實例1 1 Θ 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) -253- 442476 A7 B7五、發明説明(251) 1 — (「(特丁氧羰基)一胺基〕一 {3 —〔1一( 2 -氟基一聯苯—4 一基)-乙基〕一異鸣唑—5 -基亞 ! 胺基}-甲基)- _淀_4 -
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 N=< NHBoc 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得。. 'H-NMRC 300MHz > CDCls) 5ppm: 1 4 3 ( s - 9 Η ) · 1.55-1.68(m,3H), l-66(d,3H,J=7*3Hz), l*85-l*99(m,2H), 3.25-3.40(m,2H), 3.84-3.99(m,3H), 4-12(q*lH-J = 7-lHz), 5 · 2 5 ( s - 1 H ), 6 - 75 (br-s * 1H), 7.07-7-16(m,2H), 7-32-7-46 (m-4H)-7*50-7*54(m>2H)« 實例1 2 0 N—(特丁氣羰基)一 N# — i 3 —!:1一(2_ 氟 先«请背面之注意事項异填窝本瓦) 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X297公釐) -254- 4424 76 A7 _B7_ 五、發明説明(252 )
基一聯苯一 4 一基)_乙甚]一異嗶唑一 5 -基} _N —羥基一胍
HN-OH N=( NHBoc 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得。 Η - Ν Μ R (3 0 0 M H z » c D C 1 3 ) δ 1 · 5 1 (- s » 9 H ) 1 · 6 6 C d, 3 H y J = 7 * 1 H z ), 4 1 6 ( a , 1 H 9 J = 7 - 1 H z ), 5 · 7 9 ( s , 1 H ) » 6 2 0 ( b r — s I 1 H ) 1 7 * 0 6 — 7 1 4 ( m » 2 H ), 7 · 3 2 — 7 4 6 ( m 9 4 H ), 7 5 0 一 7 · 5 4 ( m » 2 H )· 7 · 7 8 ( b r — s t 1 H ) ♦ 9 · 8 9 ( b r s 1 H ) o (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 訂 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製
實例1 2 1 N —(特丁氣羰基)—N/ — { 3 -〔 1 一(2 —氟 甚—聯苯—4 —基)一乙基]一異哼唑_5 —基} _N 一甲氣基一胍 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公羡) -255- 442476 A7 B7 五、發明説明(253)
HN-OMe N=^ NHBoc 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得D H-NMR (300MHz - CDC la) 5ppm 5 1 ( s ,9 H ), 4 5 7 7 9 6 8 ( d 7 8 ( s 19 ( Q 8 7 ( s 0 8-7 3 2-7 5 0-7 7 0 ( b r - s > 1 H ) 8 6 ( b r - s ,1 H ) 7 · 1 H z ) 3 H,J 3 H ), 1 H - J = 7 1 H z ) 1 H ), 1 7 ( m,2 H ), 4 6 ( m » 4 H ), 5 4 ( m,2 H ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
SMe
HN-NHBoc 實例1 2 2 N_ (特丁氧羰基)一N>_ (2 —二甲胺基一乙基 )—N# — {3 —〔1 一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)-乙基〕_異噚唑_5 —基丨一胍 -NM©2 NHBoc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公鼇) -256 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(254 ) 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得。 'H-NMR (300MHz > CDCls) 5ppm: 1 . 4 9 ( s,9 Η ), 1- 67(d,3H,J = 7.1Hz), 2 · 2 6 ( s - 6 H ) > 2- 49(t>2H>J = 6- 2Hz), 3.42-3.49 (m,2H), 4-14(q,lH,J = 7.1Hz), 5 · 3 1 ( b r - s - 1 H ), 7- 07-7 - 17 (m>2H), 7*32-7-46(m>4H) * 7* 50-7*54 (m-2H) * 8- 18(br-s>lH) * 8'48(br-s,lH)。 實例1 2 3 N — { 3 - ί 1 ~ C2 —氟基一聯苯—4 一基)—乙 基]一異Df唑一 5 —基I _N< —苯基一胍
期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) {請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線' -257- 442476 A7 __ B7_ 五、發明説明(255) 1 1_ 5所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz * CDCla) 5ppm: l-64(d*3H>J=7-lHz) * 4.14(q.,lH,J=7.1Hz) * 5.18(s,lH>, 5.48(br — s,2H), 7-05-7.15(m,2H), 7-23-7-47( m>3H) * 7 . 3 2 7 · 4 7 ( m,6 H ), 7.51-7.55(m,3H)。 實例1 2 4 N — {3 -〔1- (2 -氟基-聯苯-4 -.塞)-乙_ 基〕一異聘哩一5_基} 一 Ν' — p比陡_3 —基_胍 ----------产|'_ {請先閲讀背面之注意If項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 1 1 6所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz - CDCls) δρρτη: l-64(d-3H*J=7-lHz), 4-14Cq-1H*J = 7*1Hz), 5 · 3 3 ( s ,1 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 258- !4 76 A7 B7 五、發明説明(256 ) 5 · 7 5 ( b r — s » 2 H ) 7 · 0 4 — 7 1 1 ( m 2 H ) t 7 · 1 3 — 7 • 2 6 ( m » 1 H ) » 7 · 3 1 — 7 » 4 5 ( m t 5 H ) 1 7 · 4 9 — 7 » 5 2 ( m y 2 H ) 1 7 9 0 ( d 1 1 H 1 J = 8 • 3 Hz ), 8 . 2 8 ( d 9 1 H 9 J = 4 • 2 Hz ), 8 · 4 6 ( b Γ w· s 9 1 H ) 0 實例1 2 5 (f3-〔1- (2 -氟基-聯苯一4-基)-乙基 ]一異噚唑-5 —基亞胺基丨-硫雜嗎啉-4 -基一甲基 胺
0 {請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 NH2 期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 1 1 7所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz - CDCls) 0ppm: 1- 65(d,3H,J = 7.1Hz), 2- 62-2*66 (m>4H), 3*80 一 3 '85 (m,4H) * 4-14(q,lH,J=7.1Hz), 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -259- 442 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(257) 5 * 2 4 ( s * 1 Η )-5.35(br-s,lH), 7.07-7.20(m,2H), 7.32-7·46(πι,4Η), 7.50-7.54(m,2H) » 實例1 2 6 1—.(胺基一 { 3 -〔 1 一(2 - 氟基一聯苯 ~~4一 某)-乙基]異噚唑一5-基亞胺基丨-甲基)_哌陡 —4 —嗣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1 1 8所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz - CDCla) dppm: 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 2 3 4 5 7 Η Η Η Η Η S 8 00 4- 4- -~~1 γ-Η 一 τχ 4· 9 9 I · d t t Q s b 7 /V /V Γν ΓΝ rv I 7 5 3 6 8 7 7 6 5 8 1 2 4 0
J J J 7 7 z z z Z Η Η Η Η ,Η )2 Η ,2 m > Γν 本纸張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X297公釐) -260 442476 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(258 ) 7-32-7-46 (m>4H), 7.50- 7.54(m,2H)。 實例1 2 7 · 1 —(胺基一丨3 - C 1 ~ (2 —氟基—聯苯_4一 某乙基]—異曙唑一 5 —基亞胺基丨一甲基)—哌啶 一 4 -醇 OH N=< F NHBoc 期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 1 1 9所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz * CDCls) 5ppm: 1.50- 1.64(m,3H), l-65(d,3H,J = 7- lHz), l*81-l*94Cm-2H), 3-18-3-28Cm>2H), 3.81-3-96 (m,3H), 4*14(q,;LH,J=7.1Hz), 5 . 2 2 ( s,1 H ), 5-34(br-s,2H), 7-07-7 - 17(m>2H), 7·33 - 7.45 (m,4H), 本紙張尺度適用t國國家梂準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
OH NH2 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 424 76 A7 B7五、發明説明(259) 7*50 - 7.54(m,2H)。 實例1 2 8 N — { 3-〔 1- (2 —氟基一聯苯一4 —基)一乙 基〕—異噚唑_5 —基l· 一 -羥基一胍 HN-OH N=( NHBoc 期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 1 2 0所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz · CDC 13) 5ppm: 1.63(d,3H,J = 7.1Hz), 4.12(q,lH,J=7*lHz), 5 · 3 4 ( s,1 Η ), 5.59(br-s,2H),
(請先E讀背面之注意^項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 7 · 0 4 -7 · 1 2 ( m , 2 Η ), 7 · 3 3 4 5 ( m , 6 Η ), 7 . 4 9 一 7 * 5 4 ( m ^ 2 Η )° 實例1 2 θ Ν_ { 3— [ 1 —(2 —氟基—聯苯一 4-基)一乙 基1 一異曙唑一 5-基丨_N< —甲氧基一胍. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -262- 442476 A7 B7 五、發明説明(26〇)
HN-OMe N=^ NH2 期望化合物係藉與實例48相同之步驟惟係使用實例 21所得化合物而製得。 H-NMR (300MHz * CDCla) <5ppm: l*65(d>3H>J = 7*lHz), 3 7 3 ( s * 3 Η ) > 4-14(q,1H,J = 7.1Hz), 5.32(br — s,2H), 5 4 1 ( s * 1 H ) » 7.06 — 7-15 (m,2H), 7*32 — 7>46(m,4H) 1 7.50-7.54 (m,2H)。
實例1 3 0 N —(2 —二甲胺基一乙基)一N
I 3 - C 請 先 聞 南 之 注
I 頁 訂 線 經濟部中央榇準局員工消費合作社印裝
(2 -氟基一聯苯—4 一某)一乙基〕一異暉哗一 5 —基 1 -胍
期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國囤家揉準(CMS ) A4規格(2丨0X297公釐) -263 - 4 4 2 4 7 6 A7 B7___五、發明説明(261 ) 1 2. 2所得化合物而製得。 ^-NMR (300MHz · CDC la) 5ppm: l-65(d,3H,J=7.1Hz), 2 . 2 9 ( s,6 H ), 2.50- 2-55(m,2H), 3.26-3-32(m,2H), 4-14( q,lH,J = 7.1Hz), 5 1 9 ( s - 1 H ) * 5 . 9 8 ( b r - s,1 H ), 6-34(br-s,lH), 7·07 二 7·17(ηι,2Η), 7·33-7·46(πι,4Η>, 7‘50-7·54(ιή,2Η)。 實例1 3 1 f (3 - (1—甲基一1~ (2 —苯基一ίΐ ,3〕二嗶茂烷一 2 -基)一苯基〕_乙基)一異嗶唑一 5 —基西胺基)一嗎琳一4 一基一甲基〕一胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4*t格(21〇Χ297公釐) -264- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 442476 A7 ___B7 __ 五、發明説明(262 ) 實例53所得化合物而製得。 iH-NMR ( 300MHz,CDC13) 5ppm: 1 . 6 6 ( s,6 Η ), 3.44-3-48(m,4H), 3 · 7 〇 - 3 . 7 3 ( m,4 Η ), 4 0 5 C s > 4 Η ),5.〇7(s,1H) ’ 5-31(br~s*2H)* 7.20-7.3 5(m,6H), 7-47-7· 58 (m»3H) 實例1 3 2 (3 — { 1—〔5—(胺甚一嗎啉一 4 一基一甲撐政 .某)-異噚唑-3-基〕一申基一乙碁丨--苯基)了. 苯基一甲嗣
令實例131所得化合物(8 · 8毫克)溶於90% 水性乙酸溶液(2毫升)中,再攪拌4 0小時。而後將反 應溶液以乙酸乙酯萃取,再將萃取溶液以飽和水性氣化納 溶液淸洗,於硫酸鈉上乾燥,其後於減壓下濃縮。再將所 得餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化f即得期望化合物 (8 · 3毫克)。 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS > Α4規格(2丨0X297公釐) {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •265- A7 B7 442476 五、發明説明(263) 1H-NMR(300MHz - CDCls) 5ppm: 1 · 7 2 ( s,6 Η ), 3.4 6 - 3.50(m,4H), 3-70 - 3-74(m>4H), 5 · 1 4 ( s * 1 H ), 5.39(br-s,2H), 7· 35-7-61 (m,6H), 7-76-7. 84(m,3H) 實例1 3 3 (嗎啉—4 —基一{ 3— [ 1 —(6 —苯基一吡啶一 3—基)一乙基〕一異噚唑_5_基亞胺基}一甲基)一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
期望化合物係藉與實例54相同之步驟惟係使用參考 實例5 5所得化合物而製得。 'H-NMR (270MHz - CDCla) <5ppm: 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 l-69(d-3H>J = 7- 3Hz), 3-48(t,4H,J = 5- 0Hz), 3-72(t,4H,J = 5.0Hz), 4.18(q,lH,J = 7.3Hz), 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -266 - 4 424 76 a7 B7 五、發明説明(264 ) 5-23(s,lH),, 5-36(br-s*2H) > 7.39-7.50(m,3H), 7 * 6 7 ( m,2 H ), 7-95(dd-2H,J = 8.3,l-7Hz), 8 · 6 4 ( s,1 H ) 實例1 3 4 (嗎啉-· 4 -基-{ 3 -〔 1 — ( 5 -苯基-吡啶- 2 —基)一乙基]—異嗶唑—5-基亞胺基ΐ 一甲基)— {請先閲讀背面之注項再填寫本頁)
ν^νη2 η
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟由參考實例 5 7所得化合物中製得》 'H-NMR (270MHz > CDC 13) 0ppm: 3 3 4 5 7 7 4 ( d 4 8 ( t 7 2 ( t 3 4 C q
3 H 4 H 4 H 1 H 7 3 H z ) 5 · 3 H z ) 5 · 3 H z ) 7 3 H z ) 20-5.45 (m,3H), 32-7*57(m*6H), 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Μ規格(210X297公釐) -267- 4 424 7 6, A7 B7 五、發明説明(265) 7.8〇(dd,lH> J = 7*9»2*3Hz), 8.78(d,lH,J = 2.3Hz) 參考實例1 1 — { 3 —〔 1— (2· —氟某一聯苯一4 —基)一乙 其1 一異腭唑一 5 —基}一 2 —甲基一異硫脲
{請先閲讀背面之注$項再填寫本頁> S N—〇 SM©
Me 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 令3_〔 1 一(2 —截基一聯苯—·4. 一基)一乙基〕 一異哼唑-5 _基一硫脲(日本專利未檢定公報第6 3 -15 2368號)(3-03克)溶於1^,^^ —亡甲基甲 醯胺(90毫升)中,繼而將甲基碘(1 · 51克)及碳 酸鉀(0 · 86克)加入,再將所得混合物於40 °C下攪 拌2小時。將水加至反應混合物中,繼而以乙酸乙酯萃取 ,再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥。而後將溶劑於減壓下 蒸餾出,再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化•即得 期望化合物(2· 67克)。 iH-NMR ( 2 70MHz,CDC 13) 5ppm: l*6 7(d«3H*J = 7*2Hz), 2 · 4 4 ( s * 3 Η ) » 4-17(q,1H,J = 7.2Hz), 5 · 5 ◦ ( s ,1 H ), 本紙張尺度適用中國國家揉率(CNS ) A4规格(21 OX 297公廣) 268 76 4 2 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 A7 _ B7___五、發明説明(266 ) 5*92(br-S'2H), 7-06-7-15( ιη·2Η) * 7 * 32 — 7 · 54 (m1 6H) ° 參考實例2 1一(特丁氣羰基)一 3— { 3 —〔 1- (2_氟基 —聯苯—4 一某)—7,甚Ί 一基聘唑_5 —基丨一 2 —甲 基-異硫脈 SMe N 人 NHBoc Me 令氫化鈉(4 _ 22克,60%油狀)懸浮液於四氫 呋喃(8 0毫升)中,再將參考實例1所得化合物( 25 * 0克)之四氫呋喃(100毫升)溶液於冰冷狀況 下逐滴加入,其後將叠氮基甲酸特丁酯(' Organic Synthesis ^ Coll. Vol. 5, John Wiley and Sons, Inc., New York(1973),pl57 ) ( 1 5 · 1 克)之四氫呋喃(5 0 毫升 )溶液於6 5分鐘期間徐緩滴入,再將所得混合物於冰冷 狀況下攪拌1小時而後於室溫下攪拌過夜將水加至反應 混合物中,繼而以乙醚萃取,再將萃取溶液以水淸洗並予 乾燥。而後將溶劑於減壓下蒸餾出,再將餘留物藉矽膠柱 色層分離法予以純化,即得期望化合物(2 1 · 1克)p 熔點124— 126 °C (分解)。 ----------Α ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2丨0X297公釐) -269- '424 7 6 A7 B7 五、發明説明(267) 'H-NMR (270MHz 'CDGls) <5ppm: 1.49(s,9H), {#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) l-68(d,3H,J = 7.1Hz), 2 3 7 ( s,3 H ), 4· 18 (q 1H' J=7· 1Hz), 5 · 6 3 ( s,1 H ), 7-06-7· 15 (m>2H) > 7-35-7*53 (m>6H) > 8·93(.. br — s,lH)。 I R (KB r ) 〔cm-1〕:3382,2980, 1750,1588。 參考實例3 3 —苯藤—1— {3 —〔 1 一(2 -氟基—聯苯~~4 —基)一乙基1 —異喟哩_5 —基丨一1—甲基一硫脲
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將含有{ 3_〔 1一(2 —氟基一聯苯一 4 一基)一 乙基〕一異哼唑一 5 —基丨一甲基一胺(4 · 06克), 吡啶(40毫升)及苯醯異硫氰酸酯(2 * 5克)之溶液 於室溫下攪拌過夜。再將溶液濃縮,而後將餘留物藉矽膠 柱色層分離法予以純化,即得期望化合物(5 · 2 8克) 本紙張尺度適用中國國家標準(〇奶)六4規格(2!0乂297公釐) -270- 經濟部4-央橾準局員工消費合作社印裝
名6 A7 B7 五、發明説明(268) 〇 熔點 1 1 5 - 1 1 6 °C » 'H-NMR (270MHz > CDCla) 5ppm : 1.59(d,3H,J = 7.3Hz), 3.79(s,3H), 4* 14 (q* 1H· J = 7* 3Hz), 5 · 8 3 ( s,1 H ), 6-92-6-97 (ra>2H) · 7 . 1 6 (' t,1 H,J = 8 2 H z ), 7_34 — 7·52(πι,8Η), 7.68-7.73(m,2H), 8 · 7 9 ( s,1 H )。 IR(KBr) 〔cm-1〕: 3440, 3275, 3125,2980,1690,1612,1515, 1488,1424,1360* 1266,1230, 116 8° 參考實例4 3 -苯酿一 1 一 { 3 -〔 1_ (2_氣基_聯苯一 4 一基)一乙基]—異曙唑一5—基丨一1 ,2 —二甲基一 異硫脈
SMeO (Jl Wh Me Me 本紙張尺度適用中國國家標半(CNS > A4規格(210X297公釐) -----------焚.------訂-----^1 線 ... j (#先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -271 - '42 47 6 at B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明(269) I 將碳酸鉀(4 * 1克)及甲基碘(1 · 2 5毫升)加 至5 _ 2 2克參考實例3所得化合物之N,N —二甲基甲 醯胺(6 0毫升)溶液中,再將所得混合物於室溫下攪持 5小時。而後將反應溶液以乙酸乙酯稀釋,將水加入,繼 而萃取。再將萃取液藉藉矽膠柱色層分離法予以純化,即 得期望化合物(4· 87克) 熔點 L 2 一 1 2 6 eC ( 分解) 1 Η - Ν Μ R .( 2 7 〇 Μ Η ζ > 1 _ 6 6 ( d t 3 Η * J = 2 2 8 ( S 3 Η ),3 4 1 9 ( Q 1 Η ,J = 6 0 6 C S 1 Η ), 7 0 0 — 7 1 0 (m, 7 3 3 — 7 5 2 (m, 9 0 3 ( d 2 Η ,J = 參考實例 5 5 - ( 2 _ 氟基一 J苯- 合氧基一 己 _ 2 - 烯酸乙酯 ,CDCla) 5ppm: 7 · 3 Η z ), • 5 6 ( s,3 Η ), 7 * 3 Η z ), 2 Η ), 9 Η ), 7 · 7 Η ζ ) 4 一基)一2 —羥基-4 — {詩先閎讀背面之注^項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297·公釐) 272- 442476 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 五、發明説明(270 ) 令3_ (2 -氟基~聯苯一 4 一基)一丁一 2 -酮( 日本專利未檢定公報第54 — 1 44347號)(116 毫克)溶於甲苯(2毫升)中,繼而將氫化鈉(29毫克 ,6 0%油狀)加入,再將混合物於室溫下攪拌1小時。 繼而將草酸二乙酯(1 0 5毫克)加入•再將所得混合物 於4 0 °C下攪拌3小時。將水加至反應混合物中,繼而以 乙酸乙酯萃取,再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥《而後將 溶劑於減壓下蒸餾出,再將餘留物藉矽膠柱色層.分離法予 以純化,即得期望化合物(16 3毫克)。 ^-NMR (270MHz * CDCla) 5ppm: l-35(t,3H,J=7.2Hz), l-54(d>3H*J=7*lHz), 3.8 6(q,lH,J=7.1Hz), 4*32(q-2H-J=7*2Hz)-6 . 3 7 ( s,1 H ), 7-04-7. 12(m,2H), 7-31 — 7.55(m,7H)。 IR(KBr) [cm-1〕: 2925,1734, 1 6 36,1484。 參考實例6 5 — [1— (2 “氟基一聯苯~4 一基)—乙基〕— 馬聘唑一3 —羧酸乙酯 (请先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 線 0. 本紙張尺度適用中國困家標丰(CNS ) A4規格(210X297公釐) -273 424 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 271
令參考實例5所得化合物(16 3毫克)及氫氯酸胲 (4 0毫克)溶於乙醇(2毫升)中,再將所得溶液於 6 0 °C下攪拌9小時。將水加至反應溶液.中,繼而以乙酸 乙酯萃取,再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥。而後將溶劑 於減壓下蒸餾出,再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純 化*即得期望化合物(1 4 3毫克)。 ^-NMR (270MHz > CDC Is) 5ppm: l-41(t,3H,J=7-lHz), 1.73(d,3H*J = 7.3Hz), 4 . 3 4 ( Q,1 H,J = 7 3 H z ) ’ 4-43(Q,2H,J=7_1Hz), 6 · 4 5 ( s,1 H ) * 7-02-7-12(m,2H), 7·33-7·55(πι,6Η)。 IR(KBr)〔cm-1〕: 2983,1733, 1625,1584,1484,1418° 參考實例7 { 5 — [ 1-T2 —氟基一聯笨一4_基)-乙基〕 一里暉唑一 3_甚丨一甲醇 <請先Η讀背面之注$項再填窝本頁) 訂
I -線 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4%格(210X25)7公嫠) -274- 442476 ^ Α7 Β7 五、發明説明(272 )
{請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 令參考實例6所得化合物(2 . 4 5克)溶於四氫峡 喃(2 0毫升)中,再將氫化鋰鋁(3 0 〇毫克)於〇ec 下加入,而後將所得溶液攪拌1 . 5小時β將水加至反應 混合物中,繼而以二氯甲烷萃取,再將萃取溶液以水淸洗 並予乾燥。而:後將溶劑於減壓下蒸餾出,再將餘留物由二 氯甲烷中再結晶,即期望化合物(2.09克)。 熔點 127 -127. 5t:。 'H-NMR (270MHz > CDCla) 5ppm: l*70Cd,3H,J = 7.3Hz) ’ 4.28(q,1H,J = 7.3Hz), 4.74(s,2H),6.09(s,1H) ’ 7·03-7.13(πι,2Η), 經濟部中央標準局員工消费合作社印«. 7·33 — 7-55(m,6H) -IR(KBr)〔cm-1〕:3308,1603, 1 4 8 5,1 4 1 8。 元素分析: 計算値:C 72-71,Η 5*42, Ν 4-71 實測値:C 72*61,Η 5·45, Ν 4 · 8 8 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) •275· 4-424 7 6 A7 B7五、發明説明(273) 參考實例8 3 —溴甲基_5— [] — (2 —氟某一聯苯一4 —基 )一乙基〕—異哼唑
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 令參考實例7所得化合物(2 * 0 3克)溶於二氯甲 烷(80毫升)中*再將四溴化碳(3 · 40克)及三苯 膦(2 · 6 9克)加入,而後將所得溶液攪拌1小時β將 飽和水性碳酸氫鈉溶液加至反應混合物中,繼而以二氯甲 烷萃取,再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥。而後將溶劑於 減壓下蒸餾出,再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化 ,即得期望化合物(6 * 8 3克)。 熔點 1 0 2 - 1 0 3 °C 'H-NMR (270 M Hz - CDCla) 5ppm: l-71(d*3H-J = 7- 3Hz), 4-27(q>lH-J = 7*3Hz), 4 · 3 9 ( s 2 H ) > 6-12(d,lH,J = 〇- 7Hz), 7.03 — 7,13(m,2H), 7.33-7.55(m,6H)。 IR(KBr) 〔cm-1〕: 16 0 0,1 484, ---------,— f------1T-----1^0 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) •276- A7 B7 424 76 五、發明説明(„,) 274 14 17° 元素分析: 計算値:C 60.02,Η 4·20, Ν 3 · 8 9 實測値:C 5 9 · 8 6,Η 4*17, Ν 4*04 參考實例9 3 -疊氮..甲基一 5 -〔 1 一(2 —氟基—聯苯一 4 一 基)-乙基〕一異鸣唑 {請先Μ請背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
訂 線η 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 令參考實例8所得化合物(2 · 0 8克)及疊氮化鈉 (749毫克)溶於Ν,N —二甲基甲醯胺(20毫升) 中,再將所得溶液於5 0 °C下攪拌3小時。將水加至反應 溶液中,繼而以乙酸乙酯萃取,再將萃取溶液以水淸洗並 予乾燥。而後將溶劑於減壓下蒸餾出,再將餘留物藉矽膠 柱色層分離法予以純化,即得期望化合物(1 * 8 5克) 〇 'H-NMR (270MHz - CDC13) <5ppm: l-71(d,3H,J=7.3Hz), 4-28(q,lH,J=7.3Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -277- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^2 4 7 6 at Β7 五、發明説明(275) 4 · 3 9 ( s * 2 Η ) > 6 · 0 7 ( s · 1 Η ) ’ 7*02-7*12(m*2H) * 7,33-7_55(m,6H)-IR (純試料)〔cm — 1〕:2978,2933’ 2104,1596*1485° 元素分析: 計算値:C 67·07,Η 4 · 6 9 > Ν 17-38 實測値:C 66.93,Η 4.78, Ν 17*56 參考實例1 0 { 5 —〔 1_ (-.2 —氟基—聯苯一 4 —基)一乙基〕 —異聘唑一3 —某甲基丨——胺 ·
令參考實例9所得化合物(1·82克)溶於四氫呋 喃(1 5毫升)中,繼而將氫硼化鈉(6 4 1毫克)加入 ,再將所得混合物於迴流下攪拌。將甲醇(3毫升)於1 小時期間逐滴加入再攪拌3小時,其後將所得混合物冷卻 至室溫。將1當量濃縮水性氫氯酸溶液(6毫升)加入及 分離。再將水性層以己烷淸洗,使用1 5%水性氫氧化鈉 : 《ν.ϊιιι — m ^ I— J —線 r—-Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -278- 76 A7 ___B7______ 五、發明説明(276 ) 溶液調整至Ρ Η 1 1 ’而後以二氯甲烷萃取’再將萃取溶 液以水淸洗並予乾燥。繼而將溶劑於減壓下蒸餾出•再將 餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化’即得期望化合物( 1 · i 3 克)。 1 H - NMR (270MHz »CDCla) 5ppm: l-70(d,3H,J=7-2Hz), 3 9 1 ( s,2 H ), 4 · 26 (Q ' 1H » J=7 · 2Hz) ’ 6 . 0 1 ( s,1 H ), 7-03-7* 13 (m»2H) * 7.33-7. 55(m,6H)* 參考實例1 1 N — ,—二一(特丁氧羰基)一 N,N —二甲基 一胍
MeS^NHBoc .. M T〇c + Me2NH-^Μθ2ΝγΝΗΒοσ NBoc 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 令1,3 —二一(特丁氧羰基)一 2 —甲基—異硫脲 (日本專利未檢定公報第2 — 3661號)(3· 00克 )溶於50%水性二甲胺溶液(40毫升)中’再將所得 溶液於室溫下攪拌8小時。而後將溶劑於減壓下蒸餾出’ 再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化,即得期望化合 物(2.58 克)。 本紙張尺度適用中酉國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) ~ '4 424 7 6 a? B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明(277 ) 'H-NMR (270MHz * CDCla) 5ppm: 1 · 5 0 ( s - 1 8 Η ), 3 · 0 7 ( s,6 Η )。 參考實例12 (特丁氣羰基)一〔(特丁氧羰基)一亞胺基—哌啶 一1一基一甲基]一胺 ;L/N^NHBoc T NBoc 期望化合物係藉與實例11相同之步驟製得。 ^-NMR (270MHz * CDCla) 5ppm·' 1 · 4 9 C s * 1 8 Η ), l,64(br~s,6H) 3 . 5 2 ( b r - s,4 H ), 10-13(br-s,lH)。 元素分析: 計算値:C 58*69,Η 8 · 9 3 * N 12*83 實測値:C 5 8 · 4 6,Η 8-86, N 12-79 參考實例1 3 本紙張尺度適用中國囷家榇準(CNS ) A4規格(2丨OX297公釐)~ · {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 442476 A7 _B7____ 五、發明説明(278 ) 丁氣辨某)一〔(特丁氣裁基)—亞胺基一嗎啉 _4一某_甲甚Ί ~~肢· (讀先《讀背面之注$項再填寫本頁) 〇 丫 NHBoc NBoc 期望化合物係藉與參考實例11相同之步媒製得。 iH-NMR(27〇MHz ’ CDCls) 5ppm: 1.48(s,9H),l.5〇(s,9H), 3.59(br-s,4H), 3.72-3.76 (m’4H), 10*21 (br-s’lH)。 參考寊例1 4 1 , 3 -二一(特丁氣羰某)一 1,2 —二甲基一異 硫腺
MeS 丫 NHSoc
Mel NBoc
Me 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印装
MeSv^,NBoc
T NBoc 令1,3 —二一(特丁氧羰基)_2—甲基一異硫脲 (曰本專利未檢定公報第2 — 3 6 6 1號)(2 · 00克 )溶於N,N —二甲基甲釅胺(20毫升)中’繼而將 6 0%氫化鈉(3 3 1毫克)加入,再將所得混合物於5 o°c下攪拌2小時•將混合物冷卻至or後,將甲基碘( 本紙張尺度遑用中國·家#♦ ( CNS ) A4ft格< 210X297公釐} -281 4424 76 A7 B7 五、發明説明(279 ) 1·96克)加入,再將所得混合物於室溫下攪拌2小時 «將水加至反應混合物中,繼而以乙酸乙酯萃取,再將萃 取溶液以水淸洗並予乾燥•而後將溶液於減壓下蒸餾出, 再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化,即得期望化合 物(2 · 0 7 克)· 1H-NMR(270MHz *CDC13) <5ppm: 1 · 4 8 ( s - 9 Η ),1.51(s,9H), 2-39(s,3H),3-12(s,3H)· IR (純試料)〔cm — 1〕: 2979,1720, 1 6 2 4。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析 計算値 實測値 C 5 1-29 N 9 · 2 0 C 5 1-06 N 9 · 3 1 Η 7 · 9 5 Η 8 · 0 8 參考實例 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 甚一乙酸乙醋- —(特丁氧羯—基)_2 —甲基—里碎啤 ,COOHt
MeS 丫 I^JBoc NBoc -282- 本纸SUUtil用 taB料《Μ CNS ) 21DX297公釐) 4 42 4 76 A7 B7 五、發明説明(28〇 ) 期望化合物係藉與實例14相同之步驟製得。 'H-NMR (270MHz - CDCla) 5ppm: l-29(t,3H,=7.1Hz), l-48(s,9H) ,l-51(s,9H), 2.45(s,3H), 4,22(q,2H,J = 7.1Hz), 4-30(s,2H)。 IR (純試料)〔cm一Μ : 2981,172 5* 1615,1 369,1315。 元素分析: 計算値:C 51-05,Η 7.50, Ν 7 · 4 4 實測値:C50.76,H 7.56, Ν 7-50 參考實例1 θ 1— { 3-〔 1- (4-異丁基-苯基)一乙基]— (请先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i 線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公嫠) •283- 4 齡 4 7 6 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(281) 1毫升)加入,其後將溶液邊加熱邊於迴流下攪拌1 5小 時。繼而將反應混合物冷卻至室溫,於減壓下濃縮,以乙 酸乙酯稀釋,其後以飽和水性碳酸氫鈉中和,以乙酸乙酯 萃取後,將有機層於硫酸鈉上乾燥,而後於減壓下濃縮以 得2 —(4 —異丁基一苯基)一丙酸乙酯。 將四氫呋喃(100毫升)加至氫化鈉(4 · 34克 ,60%油性)中,而後將藉令上述酯(約17 · 0克) 及乙腈(7* 56毫升)溶於四氫呋喃(15 0毫升)中 所得之溶够邊·於迴流下加熱邊於1小時期間逐滴加入。邊 於迴流下加熱邊攪拌6小時後,將反應混合物冷卻至室溫 ,再將小量之水加入,其後將混合物以乙酸乙酯稀釋’再 將飽和水性碳酸氫鈉溶液加入。以乙酸乙酯萃取後,將有 機層於硫酸鈉上乾燥,而後於減壓下濃縮*再將餘留物藉 由己烷中再結晶而予以純化以得4 _( 4 一異丁基一苯基 )一 3-合氧基一戊腈(1〇·2克)。 令此氰基酮(1 0 · 2克)溶於乙醇(1 5 0毫升) 中,其後將吡啶(30毫升)及氫氯酸胲(6 ·1 7克) 加入,再將所得混合物於室溫下攪拌2 4小時。繼而將反 應混合物於減壓下濃縮,以乙酸乙酯稀釋,其後以飽和水 性碳酸氫鈉溶液中和,再將已中和之溶液以乙酸乙酯萃取 。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥,於減壓下濃縮’以得3 —〔1 一(4_異丁基一苯基)_乙基〕_異腭唑一 5 — 基,胺(1 1 · 3 5克)。 令此異噚唑(1 1 . 3 5克)溶於二氯化乙烯( (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) -訂 本紙張尺度適用中國國家揉率(CNS ) Α4規格(210Χ297公嫠) 284- ^ 42 4 7 5 A7 B7 五、發明説明(282 ) 200毫升)中,而後將苯醯異硫氰酸酯(11 . 9毫升 )加入,再將所得混合物於6 or下攪拌5小時。繼而將 反應混合物於減壓下濃縮,將小量之水加入,其後將所得 混合物以乙酸乙酯萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥,而 後於減壓下濃縮》再將餘留物藉矽膠柱色層分離法(己烷 /乙酸乙酯=2/1 )予以離析,繼而由甲苯中再結晶予 以純化,以得1—苯醯_3— {3 —〔1 一(4_異丁基 —苯基)一乙基〕一異腭唑一 5 —基} 一硫脲(.4 · 65 克)。 令此硫脲(4 · 65克)溶於四氫呋喃(50毫升) 中,再將甲醇(50毫升)及碳酸鉀(3 · 15克)加入 ,其後將混合物於5 0 °C下攪拌5小時《將小量之水加至 反應混合物中,再將所得混合物以乙酸乙酯萃取。而後將 有機層以飽和水性氯化鈉溶液淸洗,於硫酸鈉上乾燥,再 於減壓下濃縮,以得3 -〔 1一(4 —異丁基一苯基)_ 乙基〕一異哼唑一5 —基一硫脲(1 5 ♦ 5 2克)。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 期望化合物係藉與參考實例1相同之步驟惟係使用此 硫脲而製得》 Η - -Ν’ Μ R (3 0 0 M Hz ,c D C 1 3 ) 0 • 8 9 ( d * 6 H, J = 6 · 6 H z ), 1 • 6 3 ( d, 3 H, J = 7 · 3 H z ), 1 • 8 3 ( m , 1 H ) » 2 • 4 3 ( d, 2 H, J = 6 · 1 H z ), 2 .4 4 ( s * 3H ) 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4规格(210X297公釐) 285- 424 76 A7 B7 五、發明説明(283 ) 4 · 1 1 ( d,1 η,J 5 · 4 5 ( S > 1 Η ), 5.91(br_s,2H), 7-06-7 *09 (m-2H) 7*17-7-20(m>2H) 7 · 2 H Z ) 參考實例1 7 1 - ί 3 _〔 1 一(6 —甲氣基一萘_2 —某)一乙 基]-異嗶哩.一 5-基丨-2-甲基一異硫脲
MeO,
C02H
MeO.
(請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 期望化合物係藉與參考實例16相同之步驟惟係使用 2 - (6_甲氧基—萘—2—基)一丙酸而製得。 ^-NMR (300MHz,CDCla) 6ppm: l-72(d-3H*J = 7<2Hz), 2 7 6 0 0 7 5 4 2 4 9 1 3 6 2 4 5 5 7 7 7 9 » Η 8 Η 7 ) 2 - 3 3 = Η , J , , J , 2m,m ) ) , (Η ( Η Η Η S 5 1 1 3 1 1 I 1 , 7., , , Γ. · d · s Q s b 7 d 7
S ζ (Η IX ) Η 4 Ζ Η 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -286 ά^2476 Α7 _Β7 _ 五、發明説明(284 ) 參考實例1 8 1 —(特丁氣羰基)—3 — 丨 3 — :〔 1— (4 一異 7L 某—苯基)一乙基]一異啤唑一5 —基} -2 —甲基一異 硫脲
期望化合物係藉與參考實例2相同之步驟惟係使用參 考實例1 6所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz -CDCls) 5ppm: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標牟局員工消費合作社印製 12 2 4 7 4 6 4 8 3 4 8 8 7 5 5 0 19 Η H2 2 ) , ,H ,m m 1 , ) 1 ) ( ( J HHHHHlos 1± oo CO t—I Tx 1J_ CO I - Γ m s d Q s 7 7 b
J
J J 7 7 zΗ
z z Η H 0 8 9 ( d, 6 Η,J = =6 · Β Η ζ ), 1 5 0 ( s * 9 Η ), 1 · 6 5 ( d , 3 Η ,J = =7 · 3 Η ζ ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -287- 4424?6 A7 B7 五、發明説明(285 ) 參考實例1 9 1 -(特丁氣羰基)一 3_ f 3-「1 一(6 —甲氧 基-萘基—2 —基)一乙基〕一異噚唑~5~基丨-2 — 甲基一異硫脲
經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 期望化合物係藉與參考實例2相同之步驟惟係使用參 考實例17所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz *CDCls) 5ppm: l-50(s,9H), l-74(d-3H>J = 7*2Hz), 2 3 4 ( s * 3 H ) - 3 · 9 1 ( s * 3 H ), 4*29(q>lH*J=7-3Hz), 5 . 5 9 ( s,1 H ), 7-10-7*16(m'2H), 7.36(dd’lH,J=8.4,1.6Hz), 7 · 6 5 ( s,1 H ), 7-68-7-71 (m,2H), 8.95(br-s,lH) 參考實例2 0 3 — 〔 1 一 (2 —氣基一聯苯一 4 —基)一 1_甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A 訂
一 I 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -288-
^424 7 S Α7 Β7 五、發明説明(286 ) —乙基]一異鳄唑一5—甚胺
於氮氣層下,令2-(2—氟基一聯苯一4一基)一 丙酸(1 5 . 0克)溶於N,N —二甲基甲醯胺(1 50 毫升)中,而後將氫化鈉(6 · 14克,60 %.油性)加 入,其後將所得混合物攪拌一小時。繼而將碘甲烷( 9 · 5毫升)加入,再將混合物攪拌12小時。將小量之 水加至反應混合物中,再將所得混合物以乙酸乙酯萃取。 而後將有機層於硫酸鈉上乾燥,繼而於減壓下濃縮。再將 餘留物藉由己烷中再結晶而予以純化,以得2 — 2 —氟 基—聯苯一 4 一基)一2 —甲基一丙酸甲酯(14 · 2克 )。 經濟部中央標準局負工消费合作社印策 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將四氫呋喃(100毫升)加至氫化鈉(2 · 70克 ,6 0%油性)中,其後將藉令上述酯(1 2 · 2克)及 乙腈(4 · 66毫升)溶於四氫呋喃(100毫升)中所 得之溶液邊於迴流下加熱邊於1小時期間逐滴加入。將所 得混合物邊於迴流下加熱邊攪拌8小時,,而後冷卻至室溫 |將小量之水加入,其後將混合物以乙酸乙酯稀釋,繼而 將飽和水性碳酸氫鈉溶液加入》以乙酸乙酯萃取後,將有 機層於硫酸鈉上乾燥,而後於減壓下濃縮·再將餘留物由 乙醇中再結晶而予以純化,以得4 一( 2 —氟基_聯苯一 本紙張尺度適用中囷囷家標準(CNS ) Α4规格(2丨0X297公瘦) -289 - ^24?β Α7 Β7 五、發明説明(287 ) 4 一基)一 4 一甲基_3_合氧基一戊腈(6 · 2 7克) 〇 令此氰基酮(9 . 98克)溶於乙醇(200毫升) 中,再將吡啶(40毫升)及氫氯酸胲(2 · 47克)加 入,繼而將所得混合物於5 下攪拌5小時。而後將反 應混合物於減壓下濃縮,以乙酸乙酯稀釋,以飽和水性碳 酸氫鈉溶液中和,再以乙酸乙酯萃取。繼而將有機層於硫 酸鈉上乾燥,而後於減壓下濃縮。再將餘留物由乙醇中再 結晶而予以純.·化,即得期望化合物(7 · 0 0克)。 1H-NMR (300MHz ,CDC 13) 5 p p m : 1 6 9 ( s,6 H ), 4.37(br-s,2H), 4.86(s,lH), 7,10-7 ‘ 34 (m,2H) ’ 7.32 — 7.46 (m,4H) ’ 7-5〇-7-55(m-2H) (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Ji. 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 參考實例2 1 3 — f 1-乙氧基~1 一(2 —氣基_聯苯一4 一基 、某]一基聘唑一 5 —基胺
言紙張適用中國國家標準(CNS )八4胁(210X297公嫠) -290- A7 B7 4^2476 五、發明説明(288 ) 於氮氣層下,令2 -(2 —氟基一聯苯一4 一基)一 2 -羥基一丙酸乙酯(日本專利未檢定公報第5 2 — 105,144 號)(15 · 0 克)溶於N,N —二甲基 甲醯胺(300毫升)中,而後將氫化鈉(4 . 16克, 6 0 %油性)於冰冷狀況下加入,其後將所得混合物攪拌 一小時》繼而將碘乙烷(1 0 · 4毫升)加入,再將所得 混合物攪拌1 2小時。將小量之水及乙醇加至反應混合物 中,其後將溶劑藉使用甲苯進行共沸蒸餾而移除.。將乙酸 乙酯加至餘留物中,再將所得混合物以飽和水性碳酸氫鈉 溶液中和,而後以乙酸乙酯萃取》繼而將有機層於硫酸鈉 上乾燥,及於減壓下濃縮,以得2 —乙氧基一 2 — (2 — 氟基一聯苯一 4=基)一丙酸乙醋。 將藉令上述酯及乙腈(5 · 4 3毫升)溶於四氫呋喃 (2 0 0毫升)中所得之溶液邊於迴流下加熱邊於一小時 期間逐滴加至氫化鈉(4 · 16克,60%油性)及四氫 呋喃(1 0 0毫升)之混合物中*邊於迴流下加熱邊攪拌 4小時後,將混合物冷卻至室溫,將小量之乙醇加入,其 後將混合物以乙酸乙酯稀釋,再將飽和水性碳酸氫鈉溶液 加入。以乙酸乙酯萃取後,將有機層於硫酸鈉上乾燥,而 後於減壓下濃縮,以得4 一乙氧基一 4 — (2 —氟基一聯 苯一 4 一基) 一 3 —合氧基一戊腈,此爲一 衍生物》 令此氰基酮溶於乙醇(3 0 0毫升)中,而後將吡啶 (60毫升)及氫氯酸胲(5 · 42克)加入,再將所得 本紙張尺度逋用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 -291 - 4趣4 7 6 A7 B7 五、發明説明(289) 混合物於5 Ot下攪拌5小時•而後將反應混合物於減壓 下濃縮,以乙酸乙酯稀釋,以水性碳酸氫鈉溶液中和,繼 而以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥,而後於減 壓下濃縮。再將餘留物藉矽膠柱色層分離法(己烷/乙酸 乙酯=3/1 )予以純化,即得期望化合物(1 1 · 3克 )· · ^-NMR (300MHz · CDC13) δ p p m : l-26(t,3H,J=7.〇Hz), 1 8 6 ( s,3 H ), 3.35-3. 60(m,2H), 4*39 (br-s »2H) ’ 5‘ . 0 3 ( s,1 H ), 7 · 25 — 7 * 46 (m* 6H) * 7.51-7-55(m,2H) {请先S讀背面之注意事項再填窝本頁) -線· 參考實例2 2 3 -〔 1 一(2 —氟基一聯苯—4 一基)一環丙基〕
本紙張纽適用中國國家搮準(CNS ) A4说格(210 x 297公金).292 44^47β Α7 Β7 經濟部令央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明(290) 於氮氣層下’令(2 —氣基一聯苯一 4 一基)~乙酸 甲酯(5 · 0克)溶於四氫呋喃(5 0毫升)中,而後於 冰冷狀況下將氫化鈉(8. 29克,60 %油性)加入· 再將所得混合物攪拌3 0分鐘。繼而將N,N -二甲基甲 醯胺(100毫升)加入,而後將1,2 —二溴乙烷(1 T·6毫升)加入,再將所得混合物攪拌1.5小時,將 4當量濃縮氫氯酸一 1,4 —二噚烷溶液(6 0毫升)加 至反應混合物中,再將溶液以飽和水性氯化銨溶液中和, 其後以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥,而後於 減壓下濃縮。再將餘留物藉矽膠柱色層分離法(己烷/乙 酸乙酯=2 0/1 )予以純化,以得1 一(2 —氟基一聯 苯—基)一環丙烷羧酸甲酯(4 28克)》 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟由此酯中製得。 'H-NMR (300MHz · CDCla) 5 ppm: 1·30(ς·2Η·Ι = 3·7Ηζ), l‘48(q,2H,J = 3- 7Hz), 4.34(br-s,2H), 4 * 8 8 C s · 1 H ), 7*13-7-23(m>2H), 7.35-7.47(m,4H), 7.5 2. - 7.55(m,2H) 參考實例2 3 (請先S讀背面之注意事項再填疼本頁) Α 訂- 線 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ^
4424 76 A7 __'__B7 _ 五、發明説明(291) 3_ ( 1-聯苯一4-基-乙某)_異喟哩一5 -基 nh2 以4 -聯苯-乙醯乙酸乙酯進行單甲基化後,期望化 合物係藉與參考實例之一半所述相同之步驟製得。 'H-NMRCSOOMHz -CDCls) 5ppm: 1.65(d,3H,J = 7.3Hz), 4-12(q,1H,J = 7- 3Hz), 4 · 4 0 ( s - 2 H ) > 4 · 9 2 ( s > 1 H ), 7.30-7. 45(m,5H), 7*52-7-59 (m>4H) (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考實例2 4 3 -(1-聯苯-4-基一1-甲基一乙基)-異曙
本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS > A4規格(210X297公釐) -294- 44247s A7 B7 _ 五、發明説明(292 ) 以4 -聯苯一乙醯乙酸乙酯進行二甲基化後,期望化 合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步驟製得。 ^-NMR (300MHz » CDCla) 5ppm: 1 · 7 0 ( s ♦ 6 Η ),4.32(s’2H) ’ 4.84(s,lH), 7.33-7.59 (m,9H) 參考實例2 5 3 - Γ 1+ - ( 3 —茏氬某一苯基)一乙基]一異嗶唑 —5 —基胺 (請先S讀背面之注意事項再填寫冬頁) (ασ
C〇2 Ca2*
COgMe 〇X^NH2 使用2 _ ( 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 苯氣基_苯基)-丙酸鈣,期望化合 物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步驟製得。 'H-NMR (300MHz * CDCla) 5ppm:
1 7. IX CD Ti 5 1 4 8 8 9 2 *··*«·· 1 4 4 4 6 6 T ,mmm , * >·)((( Η Η S Η 6 1 6 3 1118 13 f t 9 · » d Q b s 6 7 7 τ 7 Ν—/ II II Η J J 2 z Z Η Η ) ) Η Η Η. 15 3 «r f 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -295- 44^>β Α7 Β7 五、發明説明(293) I . 參考實例2 Θ -(R) — 3 —〔 1— (2 —氟基—聯苯—4 —基)— 乙基〕一異噚唑一 5 —某胺
經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 於氮氣層下,邊於冰冷狀況下攪拌邊將氰基乙酸特丁 酯(0 · 57毫升)逐滴加至四氫呋喃(5毫升)及氫化 鈉(160毫克,60%油性)之混合物中。再將所得混 合物於冰冷狀況下攪拌1 0分鐘,而後於室溫下攪拌2 0 分鐘’並於0¾下再度攪拌。另一方面,於-1 5 ec下邊 攪拌邊將氯甲酸異丁酯(0 · 2 6毫升)逐滴加至(R) 一 2 -(2-氟基一聯苯一 4 一基)一丙酸(44 9毫克 ,9 3%旋光產率)及N —甲基嗎啉(〇 · 2 2毫升)之 四氫呋喃溶液(2 0毫升)中。5分鐘後,將此溶液逐滴 加至前一混合物中。2 0分鐘後,將其倒至飽和水性碳酸 氫鈉溶液中,再將所得混合物以乙酸乙酯萃取。繼而將有 機層於硫酸鈉上乾燥,及於減壓下濃縮·>將氫氯酸胲( 2 7 8毫克)及乙醇(1 0毫升)加至所得黏滯餘留物中 ,再邊於迴流下加熱邊將所得混合物攪拌4小時。冷卻至 室溫後,將乙醇藉蒸餾法移除,再將飽和水性碳酸氫鈉溶 液加至餘留物中,繼而將所得混合物以乙酸乙酯萃取。將 <請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) ά. 訂 -線 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -296- 邊顧476 A7 B7 五、發明説明(294) 有機層於硫酸鈉上乾燥,而後於減壓下濃縮。再將餘留物 藉矽膠柱色層分離法(己烷/乙酸乙酯=3 / 2 )予以純 化,即得期望化合物(226毫克*93%旋光產率)。 'H-NMR (300 MHz -CDCls) <5ppm: 1.63(d,3H,J = 7*lHz)-4-09(d,lH,J = 7- lHz), 4 · 46 (b.r — s,2H), 4.91(s,lH), 7 · 0 5 - 7 . 1 8 ( m,2 H ), 7,31-7,47(m,4H), 7-50-7-76(m>2H) 參考實例2 7 (S) — 3-〔 1 一(2 -氟基一聯苯 一4 一基)_ Z基]一異聘唑一 5 —某胺 (請先《讀背面之注m項再填寫本頁) Λ. -訂 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
期望化合物係藉與參考實例2 6相同之步驟惟係使用 (S) —2 — (2 -氟基一聯苯一 4 —基)一丙酸而製得 lH-NMR (300MHz · CDCla) <5ppm: 1.6 1(d,3H,J=7-lHz), 本紙張尺度適用中囷囷家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -297 ·
^ 4 7 Q A7 B7 五、發明説明(295) 4 · 0 8 ( Q 1 Η J = 7 1 H 4 · 5 5 ( b r — s 2 H ) 4 . 8 9 ( S ,1 Η ) 7 0 5 — 7 .1 7 C m 2 H )* 7 3 1 — 7 .4 4 ( m 4 H ), 7 · 5 0 一 7 • 7 6 ( m 2 H ) 參考實例2 8 3 -聯苯-4 一基甲基一異啤唑一5-基胺 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 使用4 _聯苯一乙醯乙酸,期望化合物係藉與參考實 例2 0後半段所述相同之步驟製得β 線 l-NMR (300MHz,CDC Is) 5ppm: 3 · 8 9 ( s - 2 H ) - 4 · 3 6 ( s * 2 H ), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 . 9 4 ( s,1 H ), 7.31-7-59 (m,9H) 參考實例2 9 3_il-(2_氟基一2-’3一,4-,5一, 6 一一五氘基一聯苯—4—基)_乙某]~異鸣唑_5 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -298 A7 B7 4物76 五、發明説明(296) 基胺
(請先《讀背面之注$項再填窝本頁) 加至亞硝酸納(4 · 8 7克)中,再將所得混合物於 60 °C下攪拌。而後邊攪拌邊將藉令2 —(4_胺基_3 -氟苯基)一 2-甲基一丙二酸二甲酯(.日本專利未檢定 公報第2 -223,542號)(1〇.〇克)及冰醋酸 (4 _ 2 4萆)溶於氘化苯(1 9毫升)中所得乏溶液於 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3小時期間逐滴加至此溶液中。攪拌2小時後,將所得溶 液以水性硫酸鈉溶液淸洗,而後於減壓下濃縮。令此餘留 物溶於8 5%水性硫酸溶液(1 7 * 7毫升)中*再將所 得溶液以甲苯-己烷萃取。而後以1當量濃度水性碳酸氫 鈉溶液,再以飽和水性氯化鈉溶液淸洗,其後於減壓下濃 縮》再將餘留物藉矽膠柱色層分離法(己烷/乙酸乙酯= 3 / 1 )予以純化,以得2 -( 2 —氟基一 2 < ,3 >, 4^*5 ,6 _五気基一聯苯一 4 一基)一2 —甲基 —丙二酸二乙酯(5 . 9 9克)。
令此酯(5 · 98克)溶於乙醇(39毫升)中,再 將50%水性氫氣化鈉溶液(3 _ 42毫升)於—15 °C 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -299- A7 B7 五、發明説明(297) 下加入,其後將所得混合物於室溫下攪拌6小時。將小量 之水加至反應混合物中,再使甩3當量濃縮氮氯酸將溶液 之Ρ Η調整至8,其後將混合物以氯仿萃取*將水性層調 整至pH 1,以乙酸乙酯萃取,其後將有機層於硫酸鈉上 乾燥,而後於減壓下濃縮。將冰醋酸(4 · 24克)加至 餘留物中,再將所得混合物於迴流下加熱1 7小時。繼而 於冰冷狀況下冷卻,將水加入*其後將所得混合物過濾, 再將餘留物以50%乙酸淸洗,以得2—(2—氟基— 2^ ,3 一,.4 一,5',6一一五氘基 _ 聯苯一 4 一基 )一丙酸(3·84克)。 令此羧酸(3 _ 84克)溶於乙醇(20毫升)中, 而後將甲苯(1 0毫升)及濃硫酸(50毫克)加入,再 將所得混合物於6 0 _ 8 Ot下攪拌4小時。繼Μ反應混 合物以乙酸乙酯稀釋,以碳酸鈉中和,繼而以乙酸乙酯萃 取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥,而後於減壓下濃縮,以 得 2-(2 -氟基’ 3一,4, ,5 一,6 一一五 氘基—聯苯—4 —基)一丙酸乙酯(4 · 26克)。 經濟部中央椟準局貝工消費合作社印製 ---------^ VI (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 將四氫呋喃(30毫升)加至氫化鈉(1 · 11克* 6 0%油性)中,再邊於迴流下加熱邊將藉令上述酯( 4 · 26克)及乙腈(1 · 14克)溶於四氫呋喃(10 毫升)中所得之溶液於4 0分鐘期間逐滴加至此溶液中。 邊於迴流下加熱邊攪拌2小時後,將溶液冷卻至室溫,將 異丙醇(1 5毫升)加入,其後將所得混合物以3當量濃 度氫氯酸於冰冷狀況下中和,再以氯仿萃取》繼而將有機 本紙張尺度適用肀國國家標準(€见>八4規格(2丨0><297公釐) 300- ^4S.4 7 6 A7 B7 五、發明説明(298 ) 層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮。令餘留物溶於乙醇( 2 0毫升)中,而後將吡啶(7毫升)及氫氯酸胲( 2 · 1 3克)加入,繼而將所得混合物於室溫下攪拌2 4 小時。將反應混合物於減壓下濃縮,繼而將小量之水加入 ,其後將所得混合物以乙酸乙酯萃取。再將有機層於硫酸 鈉上乾燥,及於減壓下濃縮。而後將餘留物藉由氯仿中再 結晶而予以純化,即得期望化合物(3 · 2 4克)。 'H-NMR (300MHz · CDC Is) dppm* 1.64(:d,3H*J = 7.1Hz), 4.11(q,1H,J = 7-1Hz), 4*39(br — s,2H), 4 · 9 4 ( s,1 H ), 7.06- 7.19(m,2H), 7.38(t,lH,J=7.9Hz) (請先S讀背面之注意^項再填寫本頁) Λ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 考 彡 參 基
線 本紙珉尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 301 - 以24 76 Α7 ___Β7 _ 五、發明説明(29§) 期望化合物係藉與參考實例2 9相同之方法惟係使用 氧基苯而製得*
H
RM Z ΗΜ
C D
m P P 4 1 1 7 5 6 3 s s ζ Η ζ Η Γ Η \ly Η 3 c ( mm \iy Η Η (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 實 考 參 苯 聯 I 基 氟 基 基 乙 一異嗶唑一 5 —基胺 9ό
9W ο 經濟部中央標隼局男工消費合作社印裝
(20 · 1克)中,再將藉令2 —氟基聯苯(20 _ 0克 )及乙醯氯(10 * 7毫升)溶於二氯甲烷(100毫升 )中所得之溶液於室溫下逐滴加入》攪拌4小時後,將小 本紙張尺度逍用中國國家標率(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -302- 6 A7 B7 五、發明説明(3QC)) ‘ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 量之水加至反應混合物中,而後將混合物以氯仿萃取β將 有機層於硫酸鈉上乾燥,再於減壓下濃縮。繼而將餘留物 藉由乙醇中再結晶而予以純化,以得1 — ( 2 —氟基一 聯苯一 4 _基)一乙酮(17 · 5 3克)。 令此酮(17 _ 53克)溶於嗎啉(130毫升)中 •再將硫(5 _ 2 5克)加入,其後將所得混合物邊於迴 流下加熱邊攪拌1 0小時。將混合物冷卻至室溫》再將1 當量濃縮氫氯酸(5 0 0毫升)加入,其後將所得混合物 以乙酸乙酯萃取《將有機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃 縮。再將餘留物藉由乙醇中再結晶而予以純化,以得2 — (2 _氣基一聯苯—4 —基)一 1_嗎琳一 4 一基_ —乙 硫酮(2 1 · 6 9克)。 β 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 令此化合物溶於乙醇(2 0 0毫升)中,再蔣1 5 % 水性氫氧化鈉溶液(5 0毫升)加入,其後將所得混合物 邊於迴流下加熱邊攪拌4小時·冷卻至室溫後,將溶劑於 減壓下濃縮。再將稀氫氯酸加入,其後將所得混合物以乙 酸乙酯萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮 。繼而將餘留物藉由乙醇中再結晶而予以純化,以得( 2—_氟基一聯苯一4_基)—乙酸(13.46克)· 令二異丙胺(1 6 _ 4毫升)溶於二甲基甲醯胺( 100毫升)中,再將正丁基鋰之己烷溶液(30 · 3毫 升,1,6 6莫耳濃縮)於冰冷狀況T加入,其後將所得 混合物攪拌1 5分鐘。繼而於冰冷狀況下將藉令上述羧酸 (13·44克)溶於四氫呋喃(100毫升)中所得之 本紙張尺度適用中囷國家榇準{ CNS ) Α4规格{ 210X297公釐) -303- 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明(3Q1) 溶液加入,其後將三胺化六甲磷(4 0毫升)加入’繼而 將所得混合物於冰冷狀況下攪拌一小時•再更進一步將碘 甲烷(3 · 63毫升)加入,而後將所得混合物攪拌3小 時,繼而將1 0%氫氯酸(5 0 0毫升)加至反應混合物 中,再將溶液以乙酸乙酯萃取•將有機層以飽和氯化鈉溶 液淸洗,於硫酸鈉上乾燥,其後於減壓下濃縮以得2 —( 2>—氟基一聯苯—4—基)一丙酸(16*64克)。 令此羧酸溶於乙醇(10 0毫升)中,再將濃硫酸( 2毫升)加至溶液中,其後將溶液邊於迴流下加熱邊攪拌 4小時。繼而將反應混合物以乙酸乙酯稀釋,以飽和水性 碳酸氫鈉溶液中和,而後以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫 酸鈉上乾燥而後於減壓下濃縮。再將餘留物藉矽膠柱色層 分離法(己烷/乙酸乙酯=4/1 )予以純化1以得2 — (2 > —氟基一聯苯一 4 一基)一丙酸乙酯(9 · 26克 )° 將四氫呋喃(100毫升)加至氫化鈉(2 * 12克 ,6 0 %油性)中,再邊於迴流下加熱邊將藉令上述酯( 9 · 62克)及乙腈(3, · 67毫升)溶於四氫呋喃( 1 0 0毫升)中所得之溶液於一小時期間逐滴加入。於迴 流下加熱5小時後,將所得混合物冷卻至室溫,而後將小 量之水加入,繼而將所得混合物以乙酸乙酯稀釋,再將水 性碳酸氫鈉溶液加入。以乙酸乙酯萃取後,將有機層於硫 酸鈉上乾燥,及於減壓下濃縮。再將餘留物藉矽膠柱色層 分離法(己烷/乙酸乙酯=3/1 )予以純化,以得4 — 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(210>C297公釐) (請先S讀背面之注f項再填寫本頁)
-304* ^424 7 6 A7 B7 五、發明説明(302 ) (2/ —氟基一聯苯—4 一基)一 3 —合氧基一戊腈( 7 * 3 3 克)。 <請先閱讀背面之注意^項再缜寫本頁) 令此氰基酮溶於乙醇(1 2 0毫升)中,再將吡啶( 20毫升)及氫氯酸胲(2 * 86克)加入,其後將所得 混合物於6 下攪拌8小時。再將反應混合物於減壓下 濃縮,以乙酸乙酯稀釋,繼而以水性碳酸氫鈉溶液中和, 其後將混合物以乙酸乙酯萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾 燥及於減壓下濃縮*繼而將餘留物藉矽膠柱色層分離法( 己烷/乙酸乙酯=4/ 1 )予以純化,即得期望化合物( 6 . 31克)。 W-NMR (300MHz,CDC 13) 5ppm: l-65(d*3H*J = 7- lHz), 4-12(q*lH>J=7*lHz), 4.36(br-s,2H), 4 · 9 2 ( s,1 H ), 7.1〇-7.5 3(m,8H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 參考實例3 2 3 —〔 1— (2_氟基一 4>-甲氣某一聯苯一 —4 一 基)一乙基〕—異聘唑_5 —基胺
本紙張尺度逋用中囷國家揉半(CNS ) A4规格(2丨0X297公釐} -305- A7 B7 442476 五、發明説明(3()3)
104 2克)溶於甲醇(410毫升)中,再將濃硫酸 (6 0 _ 2克)加入,其後將所得混合物於4 0°C下攪拌 2 · 5小時,再將混合物冷卻至室溫,以甲苯稀釋,以飽 和水性碳酸氫鈉溶液中和,繼而以乙酸乙酯萃取。再將有 機層於硫酸鈉上乾燥,及於減壓下濃縮,以得2 —( 2 -氟基一聯苯一4 —基)一丙酸甲酯(11〇 · 2克)。 於氮氣層下,將二氯化乙烯(7 0 0毫升)加至氯化 鋁(125 · 1克)中,再將2 —氟基聯苯(20 · 0克 )加入。而後將藉令乙醯氯(7 3 · 7克)溶於二氯化乙 烯(3 0 0毫升)中所得之溶液於冰冷狀下•於2小時期 間逐滴加入。於2 0 — 3 Ot:下攪拌2小時後,將溫度升 至4 0 — 6 0 °C,並再攪拌3小時·冷卻至室溫後,將小 量之水加至反應混合物中,將氫氯酸加入,而後將所得混 合物以二氯化乙烯萃取·再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於 減壓下濃縮。繼而將餘留物藉矽膠柱色層分離法(己烷/ 乙酸乙酯=1〇/1-*7/1))予以純化,以得2 —( 4 乙醯_2 —氟基一聯苯一 4_基)一丙酸甲酯( 本紙張尺度適用中國國家揉率(CNS ) A4規格(210X2.97公釐) ---------- (請先《讀背面之注項再填客本頁) 訂· 經濟部中央標準局負工消费合作社印裂 -306- 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(304 ) 1 0 7 · 6 克)* 令此酯(1 0 9 · 6克)溶於二氯甲烷(6 7 0毫升 )中,再將間位—氯基過苯甲酸(1 10 3克)於室溫 下加入,其後將所得混合物邊於迴流下加熱邊攪拌2 0小 時。冷卻至室溫後,將間位一氯基過苯甲酸藉過濾法移除 ,再將餘留物以2 0%水性硫代硫酸鈉溶液而後飽和水性 碳酸氫鈉溶液淸洗。繼而將母液以氯彷萃取,再將有機層 於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮》繼而將餘留物藉由己烷 -乙酸乙酯(.1 3 0 / 1 )中再結晶而予以純化,以得2 一(4 — 一乙醯氧基一 2 —氟基一聯苯_4 一基)一丙酸 甲酯(9 7 _ 0克)》 令此化合物溶於甲醇(1,000毫升)中,再將 2 0%水性氫氧化鈉溶液(2 0 0毫升)加入,ite後將所 得混合物於3 5 ecy攪拌3小時*冷卻至室溫後,將溶劑 於減壓下濃縮,將水(1,500毫升)加入,而後將4 當量濃縮氫氯酸加入以調整pH至1。再將沈積物以水淸 洗,繼而於60 °C下真空乾燥,以得2 —(2_氟基一 4 一一羥基一聯苯一 4 一基)一丙酸(68 · 6克)。 令此羧酸(67 ·6克)溶於丙酮(1,300毫升 )中,再將碳酸鉀(100· 9克)及硫酸二甲酯( 9 2 _ 1克)加入,其後將所得混合物邊於迴流下加熱邊 攪拌5小時。再將反應混合物過濾,繼而將所得漉液於減 壓下濃縮。 將甲醇(1 ,000毫升)而後將20%水性氫氧化 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS > Α4規格(2丨0X297公兼) «It—II II——1!———^ .! {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -. -線'Ί 307- 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 ^42 47 6 a? B7 五、發明説明(305 ) 鈉溶液(1 5 0毫升)加至此餘留物中,繼而將所得混合 物於3 5 t下攪拌2小時。冷卻至室溫後*將溶劑於減壓 下濃縮,再將水(1,000毫升)加入,繼而將4當量 濃縮氫氯加入調整pH至1,並以氯仿萃取。再將有機層 於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮。 令此餘留物溶於乙醇(3 0 0毫升)中,再將濃硫酸 (3 4 _ 4克)加入,而後將所得混合物邊於迴流下加熱 邊攪拌2小時。繼而將反應混合物冷卻至室溫,以甲苯稀 釋,以飽和水性碳酸氫鈉溶液中和,並以甲苹萃取。再將 有機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮,以得2 —( 2 -氟基—4 > -甲氧基-聯苯-4 —基)-丙酸乙醋( 8 2 · 9 克)。 將四氫呋喃(300毫升)加至氫化鈉(19 · 7克 ,60%油性)中後,將藉令上述酯(82 . 9克)及乙 腈(20 · 3克)溶於四氫呋喃(1〇〇毫升)中所得之 溶液於4 5分鐘期間逐滴加入》邊於迴流下加熱邊攪拌 1 · 5小時後,將所得混合物冷卻至室溫,將異丙醇( 5 0毫升)加入,其後將混合物以3當量濃縮氫氯酸中和 並以氯仿萃取》再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃 縮,以得4 — ( 2_氣基一 4 > _甲氧基一聯苯一4 一基 )一3_合氧基一戊腈(89·1克)。 令此氰基酮溶於乙醇(2 0 0毫升)中後,將吡啶( 60毫升)及氫氯酸胲(38 · 1克)加入,再將所得混 合物於7 0°C下攪拌4小時。而後將反應混合物於減壓下 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) {請先S請背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -線'i· 308- A7 B7 442476 五、發明説明(3()6) 濃縮,以乙酸乙酯稀釋,以飽和水性碳酸氫鈉溶液中和, 繼而以乙酸乙酯萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於減 壓下濃縮,即得期望化合物(79 · 36克)。 'H-NMRCSOOMHz *CDC13) 5ppm: l-63(d,3H,J=7.3Hz), 3*85(s,3H), 4*09 (q* 1H* J=7*3Hz), 4.38(br-s,2H), 4 · 9 3 (· a,1 H ), 6- 94-7-00 (m>2H), 7- 04-7· 13 (m*2H)-7_31 — 7_38(m,2H), 7-44-7*49 (m>2H) 參考實例3 3 2 —(9H —咔唑一 2 —基)一丙酸甲酯
期望化合物係藉與已知法〔P.S. Manchand et al.,Het erocycles, U,833(1 994)〕相同之方法惟係便用咔唑而製得 〇 :H-NMR (300MHz - CDCls) <5ppm: 本紙珉尺变適用中國闺家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) ---------11-I (請先閲讀背面之注f項再填窝本頁) -訂- 彝 -線、
Η 經濟部中央標準局貝工.消費合作社印繁 -309- 442476 A7 B7 五、發明説明(307) l-59(d,3H,J=7.1Hz) ’ 3 * 6 7 ( s * 3 Η ) · 3*89 Cq,lH,J = 7· 1Hz) ’ 7.15_7.25(m,2H) ’ 7 · 36 — 7 · 43 (m* 3H) ’ 7 · 9 8 - 8 . 1 Ο ( m,3 Η ) (請先W請背面之注意事項再填寫本頁) 參考實例3 4 3 — f 1 —(9H —咔哇一 2 —基)一乙基〔_異腭 唑_ 5 -基胺
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例3 3所得化合物而製得。 JH-NMR (300MHz - CDC 13) 5ppm: 1.71(d,3H,J=7.1Hz), 4.24(q,1H,J = 7.1Hz), 4 9 0 ( s,1 H ), 7* 15-7-25 (m>2H), 7.34-7-44(m,3H), 7·9 8- 8·05(πι·3Η) 本紙張尺度適用中國國家標丰(CNS > A4規格(21 OX2.97公釐} -310- ^424 76 A7 B7 五、發明説明(3ί)8) 參考實例3 5 (2—氣某-聯苯-4-基甲基)一異噚唑一5 基胺 N—0 _
期望化合物係藉與參考實例2 6相同之步驟惟係使用 (2 —氟基-聯苯-4-基)-乙酸而製得。 iH-NMR (270MHz ,C DC 13) 5 p p m : 3 · 8 8 ( s > 2 H ) * 4 · 9 7 ( s 7-04-7-14(m*2H), 7 - 33-7-47 (m-4H), 7·51-7·55(ηι,2Η) H ) (請先«讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 參考實例3 6 2—(2,3—二氫基一苯並〔1 ,4]二曙英_6 線、 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 基 Μ 乙 酸 丙
本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS > Α4規格(210X297公嫠) -311 - 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明(3{)9) <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氮氣層下,將6 0%氫化鈉(1 · 1 3克)加至於 冰浴內之3 ’ 4 -乙二氧基苯基乙酸乙酯〔μ. Sasamoto, Chem. Pharm. Bull.,反,324(1969)〕(6.. 〇〇 克)之 N., 二甲基甲醯胺(6 5毫升)溶液中。再將甲基碘( 1* 7 6毫升)逐滴加入,而後將所得混合物於冰冷狀況 下攪拌4小時。繼而將1當量濃縮氫氯酸加至反應混合物 中,再將所得混合物以乙醚萃取·其後將萃取溶液以水淸 洗並予乾燥。繼而將溶劑藉於減壓下進行蒸餾法移除,再 將餘留物藉砍.膠柱色餍分離法予以純化,即得期望化合物 (5,5 7 克)。 'H-NMR (270MHz > CDCla) 5ppm: l,22(t,3H,J=7.3Hz), 1.44(d,3H,J=7.3Hz), 3-59(q»1H>J = 7- 3Hz), 4·05-4·17(ιη,2Η), 4.24(s,4H),6,74(m,3H) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 參考實例3 7 3 — C 1_ (2,3-二氤基-苯並 f 1 ’ 4〕二噚 英一 6 —基)一乙基〕一異鸣唑一5_基胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -312- 4 ^2 47 6 A7 B7 五、發明説明(310) 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例36所得之化合物而製得。
I 1H — NMR (270MHz «CDCle) 5ppm: 1*56 (d'3H> J=7-3Hz), 3.97(q,1H,J=7*3Hz), 4.23(s,4H), 4-33(br-s*2H), 4 · 8 8 ( s > 1 H ). 6-73 - 6*82 (m>3H) 參考實例3 8 3-〔 1 一(1—甲某一 1H —吲哚一3 —基)一乙 基]一異噚唑-5 —基胺 (請先閲請背面之注意事項再填疼本頁) •訂-
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用2 —1 一甲基一1H —吲哚一 3—基)一丙 酸乙醋〔L.K. Metha et al.,J. Chem. Soc.,Perkin Trans, 2,1488(1997)〕而製得》 'H-NMR (270MHz - CDCla) 5ppm: l-69(d*3H>J=7*3Hz), 3*74 (s,3H) , 本紙張尺度適用中固國家標準(CNS ) A4规格(210X297公嫠) -313- ^ 4424 / 6 Λ7 B7 五、發明説明(311) 4*26(br-s*2H), 4-36( q'lH*J = 7- 3Hz), 4-88(s-lH) - 6*91(s>lH), 7.04-7. 29 (m,3H), 7.62(d,lH,J=7.9Hz) 參考實例3 9 3 —〔 1- (1H -吲晚-3 —基)一乙基〕一異腭 哇-5 —基胺
期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用2—(1H —吲哚一 3 —基)_丙酸乙酯〔M. Julia et al.,Bull. Soc. Chim. Fr‘ 2291(1966)〕而製得。 'H-NMR (270MHz > CDCla) dppm: {诗先閲讀背面之注意事項再填"本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 · 7 0 ( d, 3 Η J = 7 • 3 Η ζ ), 4 . 2 5 ( b r s 2 Η ) f 4 . 3 7 ( α, 1 Η J = 7 • 3 Η ζ ), 4 . 8 7 ( s , 1 Η ) ϊ 7 · 0 5 — Ί · 2 1 ( m * 3 Η ) 7 · 3 4 ( d, 1 Η J - 8 .2 Η ζ ), 7 · 6 2 C d , 1 Η 9 J = 7 • 9 Η 2 ), 本紙張尺度適用中國國家標牟(CNS ) A4说格(210X297公釐) 314- 4 4247 6 A7 B7 五、發明説明(312) 8*04(br_s,lH) 參考實例4 0 2 —(1 一申某一1H —吲哚一?.一基)一丙酸甲酯一
經濟部中央標準局貞工消費合作社印11 令1—甲基-2- (2 一一羧甲氧基一乙烯基)吲哚 (F.E. Ziegler et al., J. Am, Chem. Soc., 95_, 7146(1973) 〕(3 3 5毫克),Γ0 %鈀/活性碳(5 0毫克)及四 氫呋喃(4毫升)之混合物於室溫下進行氫化3 0分鐘。 再將反應混合物過濾以移去催化劑*繼而於減壓下濃縮· 其後將餘留物藉色層分離法予以純化,即傳期望化合物( 1 Θ 8毫克)。 XH-NMR (270MHz -CDCla) <5ppm: l'65(d,3H,J=7-3Hz), 3 · 6 9 ( s * 3 H ),3-72(s*3H), 3.97(q,1H,J=7*3Hz), 6- 43(s,lH), 7- 05-7-31 (m-3H)> 7-57(d>lH>J=7-9Hz) 參考實例4 1 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本I·)
A 訂 •線 ;)! 本紙張尺度適用中躅國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -315- 442476 A7
------!L 五、發明説明(313) :- 2 =〔 1 一( 1 — jl H 一蚓喵 _ 2 _ 基)_ 乙 基〕一異哼唑—5_甚t C^rUNH2
Me 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例4 〇所得化合物而製得。 ^H-NMR.^TOMh,,CDC13) 5ppm: l-72(d*3H,J=7.3Hz) ^ 3 . 6 4 ( s,3 Η ), 4.30-4._33(m,3H), 4.81(s,1H),6.44(s,1h), 7*05-7-28 (m,3H), 7·57 (d’lH,j=7, 9HZ) 參考實例4 2 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 2 —苯並呋喃一__5 ~葚一丙酸乙酯
Me NCT、OTMS
,C02Et 將Ο _ 8 7莫耳濃度甲基鎂化溴一四氫呋喃溶液( 毫升)加至5 -苯並呋喃腈(日本專利未檢定公報第 316- {請先聞讀背面之注#^項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標率(CNS ) A4规格(210 X 297公釐) 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明(314) 9 一 124,631號)(1.30克)之四氫呋喃(5 毫升)溶液中,再將所得混合物於迴流下,於氮氣層下加 熱4小時。而後將反應混合物以濃硫酸酸化,將水加入| 其後將所得混合物以乙醚萃取》再將萃取溶液以水淸洗, 並予乾燥及於減壓下蒸餾以移去溶劑。再將餘留物藉矽膠 柱色層分離法予以純化,以得1 -苯並呋喃_ 5 -基-乙 酮(1 · 2 1 克)》 'H-NMR (270MHz » CDCla) <5ppm: 2-67(s,3H), 6- 86(d,lH,J=2.3Hz), 7- 55(d,lH,J=8*9Hz), 7-70(d.,lH,J = 2- 3Hz), 7 9 7 ( d d,1 H,J = 8 · 9,1 . 7 H z ), 8 · 2 6 ( d,1 H,J = 1 · 7 H z ) 將1 一苯並呋喃一 5 —基一乙酮(850毫克),三 甲基甲矽烷基氰(0· 85毫升),碘化鋅(34毫克) 及氯仿(2 1毫升)之混合物於迴流下,於氮氣層下加熱 3 * 5小時。再將溶劑藉於減壓下蒸餾而移除,而後將餘 留物藉矽膠柱色層分離法予以純化,以得期望之氰基化合 物(1 ♦ 2 1 克)。 1H-NMR(270MHz - CDCla) 5ppm: 0 · 1 8 ( s · 9 Η ),1.91(s,3H), 6 · 8 0 ( m,1 Η ), {請先Η讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -訂_ -銶.J· 本紙張尺度通用中國囷家搮準(CNS > Α4ΛΙ格(210X297公釐) •317 4 424 7 6 五、發明説明(315) 7·45-7·54(ιη·2Η), 7-67(d,lH,J=2.0Hz), 7 · 8 1 ( s > 1 Η ) 將氯化錫(I I )二水合物加至此氰基化合物( 1 _ 2 1克)之乙酸(1 〇毫升)溶液中,再將所得混合 物於室溫下攪拌1 0分鐘,其後將濃氫氯酸(2 0毫升) 加入,再將混合物於室溫下携拌過夜。而後將反應混合物 更進一步於1:0 01C下加熱及攪拌2 · 5小時,將水加入 ,再將命得混合物以乙醚萃取。繼而將萃取溶液以水淸洗 並予乾燥*再將溶劑藉於減壓下蒸餾而移除,而後將乙醇 (4毫升)及濃硫酸(0 · 05毫升)加至餘留物中,繼 而將所得混合物於8 0 °C下加熱及攪拌2 · 5小時。再將 溶劑藉於減壓下蒸館而移除,繼而將水加至餘留物中,其 後將所得混合物以乙醚萃取*再將萃取溶液以水淸洗並予 乾燥。而後將溶劑藉於減壓下蒸餾而移除,再將餘留物藉 矽膠柱色層分'離法予以純化*即得期望化合物(6 0 1毫 {請先閱讀背面之注意Ϋ項再填窝本頁) 訂 -妹 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 R Μ Ν ζ Η Μ ο 7
D
m P P ο 5 J J JmJ /ft I Η Η Η 9 Η 3 3 111 t d Q 4 d Η Η 2 ζ ζ Η Η ζ Η 本紙張尺度逋用中國國家標準(CMS ) A4規格(210X297公釐) -318
4 424 7 6 a? __B7__ 五、發明説明(316) 7.24(d,lH,J = 8.6H2), 7-45(d>lH*J=8-6Hz) · 7 - 5 4 ( s,1 Η ), 7.61(d,lH,J = 2.3Hz) 參考實例4 3 3 —(1 一苯並呋喃一 5 —基—乙基)一異曙唑一 5 —基胺 NH2 Me 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例4 2所得化合物而製得。 'H-NMR (270 ΜΗ ζ - CDCla) <5ppm: l-66(d*3H*J=7-3Hz), (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家揉準{ CNS > A4規格(210X297公釐) 319- 4424 76 A7 B7 五、發明説明(317 ) 參考實例4 4 2 —苯並呋喃一 6 _甚一丙酸乙酯 C〇y C02Et.
Me 期望化合物係與參考實例4 2相同之步驟製得 ^-NMR (27〇MHz > C D C 1 3 ) 5 p p l-2 1(t-3H*J=7-3Hz), 55(d,3H,J=7.3Hz) , 82(q,1H,J = 7*3Hz), 06-4.18(m,2H), m {請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 7 7 4 ( d,1 H,J 2 0 ( d,1 H,J 4 7 ( s,1 H ), 5 3 ( d,1 H,J 6 ( d ,1 H J = 2 2 · 3 H z ), 7 · 9 H z ), 7 · 9 H z ), 3 H z ) -,tr- β. 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 參考實例4 5 一基胺 _ (1 一苯並呋喃-6_基一乙基)—異曙唑一 5
期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 各紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -320 4424 76 A7 B7 五、發明説明(318) 驟惟係使用參考實例4 4所得fb合物而製得。 ^-NMR (270MHz » CDCls) δ p p m 1.66(d,3H*J = 7.3Hz), 4-19(q,lH,J = 7,3Hz), 4· 32 (br — s »2H) ’ 1 H ), 1 H,J = 2 1 H,J = 8 1 H ), 1 H,J = 8 1 H,J = 2 (請先S請背面之注意事項再填寫本頁) 8 7 C s 7 3 ( d 1 8 ( d 4 4 ( s 5 2 ( d 5 9 ( d 4 6 7 7 7 7 3 H z ) 3 H z ) 3 H z ) 3 H z ) 訂 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印装 參考實例4 6 (S) — 3 —「1 一(2 —氟基 _ 聯苯一 4-基)一 乙基〕一異嗶唑一5 —某胺
-線J- 有關參考實例2 7化合物之不同製法方面*乃進行下 列之方法:於氮氣層下,將四氫呋喃(7 3毫升)及胺化 鋰(1 _ 61克)之混合物加熱至68 °C,而後將氰基乙 酸特丁酯(1 1 _ 1克)逐滴加入。其後將溶液濃縮直至 內容物之量變爲3 0克爲止,同時將氮吹至混合物中,繼 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210XW7公釐) -321 - 4 42 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(319) 而冷卻至室溫。再將四氫呋喃加入以調整內容物之量至 5 〇克,而後將所得混合物冷卻至-1 oec,於另一反應 容器中,於氮氣層下,將(S) _2—(2_氟基一聯苯 一 4 一基)一丙酸(10 · 1克,9 9%旋光產率)及N -甲基嗎啉(5 · 2橐升)之四氫呋喃溶液(2 7毫升) 逐滴加至於一 1 0°C下之氯甲酸異丁酯(5 · 57克)之 四氫呋喃溶液(27毫升)中》10分鐘後,將此溶液逐 滴加至前一混合物中,一小時後,將水(2 0 2毫升)加 入,其後將所得混合物於室溫下攪拌過夜。再將已沈澱之 結晶藉過濾法分離及於減壓下乾燥|以得期望之鋰鹽( 1 3 · 4 克)。 !H— NMR (30〇MHz,d6 - DMSO^ppm: l*31(d,3H,J = 6.8Hz), 1 · 3 7 ( s,9 Η ), 4-21(q,lH,J=6-8Hz) · 7·15-7·22(ιη,2Η) · 7.35-7.52(m,6H)。 令磷酸氫二鈉(826毫升)溶於水(1 1 . 6克) 中,再使用1當量濃度磷酸將所得溶液之p Η調整至 8 · 0,而後將氫氯酸胲(78 . 1克)加入。繼而於 8 Ot下將以上所得鋰鹽(1 · 4 0克)之異丙醇( 1 1 · 7毫升)溶液逐滴加至所得混合物中,再將所得混 合物攪拌一小時,而後令溫度回至室溫,再將水(2 7毫 <請先閲讀背面之注意Ϋ項再填窝本頁) 訂.
Mi -MJ"· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -322 ^42476 A7 B7
Me 五、發明説明(320) 升)加入以使期望化合物結晶。將結晶藉過濾法分離出, 及於減壓下乾燥,即得期望之胺(8 7 5毫克,9 8%旋 光產率)。 參考實例4 7 3— ( 1 —喹啉_3 —基—乙某)一異噚唑一 5 —某 1_ . nh2 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用2 —喹琳一 3 —基一丙酸甲醋〔T. Sakamoto et al·,Heterocycles,36,2509(1997)〕而製得。 M-NMR (270MHz,CDC13) 5ppm: 1 · 7 1 ( d ,3 Η > J = 7 * 3 Η ζ ), 4 · 2 7 ( Q ,1 Η J = 7 3 Η ζ ), 4 6 1 ( b r — S 2 Η ) 4 . 8 7 ( s ,1 Η ) t 7 · 4 9 — 7 • 7 9 ( m , 3 Η ) 9 8 · 0 1 — 8 • 0 9 ( m , 2 Η ) 8 · 8 4 ( d ,1 Η J = 2 0 Η ζ )» 參考實例4 8 3—(1 一異喳啉—4 一基一乙基)一里嗶唑一5 — ---------{ :------ir-----τ 丨妹J. <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS > A4規格(210X 2耵公釐} _ ^ 442476 A7 B7 五、發明説明(321) 基胺 N—0
期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用2-異喳啉一4一基一丙酸甲酯〔T. Sa“moto et al·,Heterocycles, 36,2509(1997)〕而製得。 ^-NMR(270MHz·CDCls) 5ppm: 1 · 8 1 ( d - 3 H J = 7 · 3 H z ) * 4.52(br — s,2H) ’ 4.71-4-78 (m,2H) ’ 7.57-7.74(m,2H), 7.98(d,lH,J=7.6Hz) ’ 8-14(d,lH,J=8.2Hz) * 8 · 5 0 ( s ,1 H ) ,9 · 1 6 ( s ,1 H )。 參考實例4 9 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 臌茏一 4 一某二申氣某一乙酸甲酯
MeO
將聯苯一4 一基一合氧基一乙酸甲酯(A_ T. Jeffries, et al.,J· 〇rg. Chem·,46,2885 (1 98 1 )) ( 1 〇 克),原 甲酸三乙酯(43毫升),甲醇(60毫升)及濃硫酸( 本紙張尺度適用中國,家揉準(CNS ) Α4規格(2丨0X297公釐) •324- 44247s A7 B7 五、發明説明(322) 3毫升)之混合物於氮氣層下,於迴流下加熱8·5小時 °再將所得混合物倒至飽和水性碳酸氫鈉溶液中,而後將 所得混合物以乙醚萃取•繼而將有機層以飽和水性氯化鈉 溶液淸洗•於硫酸鈉上乾燥,及於減壓下濃縮,即得期望 化合物(1 0 _ 5克)。 NMR (27〇MHz * CDCI3) 5ppm* 3 · 3 1 ( s · 6 Η ),3.75(s,3H), 7-35 — 7*47 (m>3H), 7-58,7.69(m,6H)。 參考實例5 Ο 3 —(聯苯一 4 _基—二申氬甚一甲甚1 一異哼唑一 5 —基胺 (請先Μ婧背面之注意事項再填寫本f )
NH2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例49所得化合物而製得· — (270MHz , CDC 13) 5ppm: 3 · 2 7 ( s · 6 Η ). 4-38(br-s«2H), 5 · 〇 2 ( s > 1 Η ), 7-31-7-46 (m>3H)-本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 325- A 42 4 7 6 A7 _ B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明(323 )7-56-7-67Cm*6H) « 參考實例5 二甲氧基一(1 一田基_1H —吲哚一2 —基)一乙 酸甲酯
MeO
期望化合物係藉與參考實例4 9相同之步驟惟係使用 (.1 一甲基一lH—D^丨π朵一 2 —基)一合氧基一乙酸甲醋 [F. E. Ziegler, et al., J. Amer. Chem. Soc., 95, 7146(19 73)〕而得。 ^-NMR (27〇MHz * CDCls) 5ppm: 3.32(s,6H),3.77(s,3H),3 * 7 8 ( s » 3 h ),6.85(s,lH), 7-10- 7*35 (m»3H), 7-63(d*lH>J=7-9Hz) » 參考實例5 2 3 —〔二甲氣某一(1—甲某一 1H —吲哚_ 2一一基 )—甲基]一異嗶啤一5-某胺 NMeN—0
MeO OMe (請先S读背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) • 326- ^42476 A7 ____B7_ 五、發明説明(324 )
(请先《请背面之注意事項再填寫本頁W 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例51所得化合物而製得。 1H-NMR(270MHz »CDCls) 5ppm: 3 * 2 7 ( s * 6 Η ) · 3 · 6 8 ( s * 3 Η ) · 4-38Cbr-s>2H) > 4-92(s,1H),6-86(s,1H), 7 . 0 8 - 7 · 3 1 ( m,3 H ), 7-63(d,lH,j=7-9Hz)。 參考實例5 3 3— {1 — 甲基一 1 一 Γ3 - (2 —苯基—〔1,3 ]-二哼茂烷一 2 —基)一苯基〕一乙基)一異哼唑一 5 _基胺
經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 於氮氣層下,令酮苯丙酸(1 0克)溶於N,N —二 甲基甲醯胺(50毫升)中。再將氯化鈉(3 · 95克, 6 0%油性)加至溶液中,繼而攪拌》攪拌之三十分鐘後 ,將甲基碘(6 ♦ 1毫升)加入,繼而攪拌10小時。而 後將冰水及飽和水性碳酸氫鈉溶液加至反應溶液中,繼而 本紙張尺度遥用中國固家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -327- 4424 7 6 Α7 Β7 五、發明説明(325 ) 以乙酸乙酯萃取。再將萃取溶液以飽和水性氯化鈉溶液淸 洗,於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮,以得餘留物( 1 2 · 7 8 克)。 令一部分餘留物溶於苯(1 0 0毫升)中,再將乙二 醇(1 0毫升)及對位—甲苯磺酸(1 0克)加至所得溶 液中,繼而於迴流下脫水2 0 0小時。將飽和水性碳酸氫 鈉加至所得溶液中,繼而以乙酸乙酯萃取·再將萃取溶液 以飽和水性氯化鈉淸洗,於硫酸鈉上乾燥,及於減壓下濃 縮以得餘留物:(9 · 3 0克)。 令一部分(1 · 0克)之餘留物溶於甲醇(10毫升 )中,再將1 0%飽和水性氫氧化鉀溶液(1 0毫升)加 入,繼而攪拌1 0小時。而後將反應溶液濃縮以蒸餾出甲 醇。再將2當量濃縮氫氯酸加至所得產物中,繼而以乙酸 乙酯萃取。將萃取溶液以飽和水性氯化鈉溶液淸洗,於硫 酸鈉上乾燥,及於減壓下濃縮,以得餘留物(0 · 5 6克 )- 經濟部中央標準局負工消費合作社印笨 {請先聞讀背面之注意Ϋ項再填窝本頁) 另一方面,將四氫呋喃(1 0毫升)加至氫化鈉( 220毫克,60%油性)中,再於冰冷狀況下*於氮氣 層下將氰基乙酸特丁酯(0 · 7 6毫升)加入。繼而將所 得混合物於冰冷狀況下攪拌以得氰基乙酸特丁酯之鈉鹽。 另一方面,邊於_ 1 5 °C下攪拌邊將上文所得餘留物 (0 · 56克)及N —甲基嗎啉(〇 · 24毫升)之四氫 呋喃(5毫升)溶液逐滴加至氯甲酸異丙酯(0 · 2 6毫 升)之四氫呋喃(5毫升)溶液中。攪拌後之三十小時, 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格(210X297公釐) -328 - 76 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明(326) 將上文所得氰基乙酸特丁酯之鈉鹽逐滴加至所得溶液中。 一小時後,將飽和水性碳酸氫鈉溶液加至所得混合物中, 繼而以乙酸乙酯萃取。再將'萃取溶液於硫酸鈉上乾燥及於 減壓下濃縮,以得黏滯餘留物。 將氫氯酸胲(500毫克),乙醇(16毫升)及吡 啶(4毫升)加至,留物中,繼而於5 0°C下攪拌4小時 ,將反應溶液冷卻至室溫後,再將乙醇蒸餾出以得餘留物 。而後將飽和水性碳酸氫鈉溶液加至餘留物中,+繼而以乙 酸乙酯萃取。:再將萃取液於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮 以得餘留物。 將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化,即得期望化 合物(37·9毫克)。 'H-NMR (300MHz > CDC13) 5ppm: l-66(s,6H) ,4-05(s,4H), 4-26(br-s*2H) * 4 . 7 3 ·( s,1 Η ), 7·21-7·60(ιη,9Η) 參考實例5 4 2— (6 —苯基一吡啶—3 —基)—丙酸甲酯 \==/ C02Me 期望化合物係藉+T_ Sakamoto, et al.,Heterocycles,36, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線J.· ii
I 本紙ift·尺度逋用中國國家搮準(CNS > A4规格(210X297公釐) -329- 經濟部宁央標準局貝工消費合作社印裝 *42 4 7 6 a? _ _B7 _ 五、發明説明(327 ) 2509( 1993)中所述之已知方法由5 —溴基_ 2 -苯基吡啶 (J. W. Tilley, et al.,J. Org. Chem.,53,386(1988))中獲 得。 'H-NMR (270 MHz -CDCls) <5ppm: l*57Cd-3H-J = 7- 3Hz) * 3.67(s,3H), 3-80(q,1H,J = 7.3Hz), 7-41-7*50(m*3H) > 7*71 - 7 · 7 2 ( m · 2 H )-7.97(d,2H,J=6.6Hz), 8 6 1 ( s,1 H ) 參考實例5 5 ' 3 - 〔 1 - ( 6 -苯基-吡啶一 3 —基)一乙基〕一 異噚唑_ 5 —基胺
期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例5 4所得化合物而製得。 'H-NMR (270MHz >CDC13) 5ppm: 1.67(d,3H,J=7.3Hz), 4-14(q,lH,J=7-3Hz), 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) A4说格(210X297公釐> (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁)
-330 A7 B7 邊424 76 五、發明説明(328 ) 4 4 7 7 43(br-s,2H) 9 (s ,1 Η ) * 40-7.49 (m,3H), 7 0 ( m - 2 Η ), 9 6 ( d d,2 Η, 6 3 ( s * 1 Η ) 8 7Hz 參考實例5 6 2 —(5 —苯基一吡啶一2 —基)—丙酸甲醋- (請先閱讀背面之注意事項再填W本頁)
COgM© 期望化合物係藉 Τ· Sakamoto, et al·, Heterocycles,36, 2509 (1993)中所述之已知方法由2-溴基一 5-苯基吡啶 (M. G. Knize, et al.,Heterocycles,24,1815(1986).)中 製得。 1H-NMR (270MHz , CDC13) 5 ppm: 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 z H 3 I * \]x. OJ \l·/ z » z H - , 2 H 3 ) · 3 . H 8 . 7 6 = 2 -I , J II , Jm, J ,)> (H , HHH9 1 H 3 3 15 , 1 t ar 9 "..I d s Q 7 d d c- xiv /TV I fv yi\ 12 14 5 8 6 7 0 3 8 7 ·**··· 1 3 4 7 7 8
J 7
z H 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4洗格(210X297公釐) -331 - 4424 76 3 —〔 1 一(5 — 苯基—Dj£ 晚一2 —基)一乙基〕一 一里聘唑一5 —基胺
A7 B7 五、發明説明(329 ) 參考實例5 7 NH2 期望化合物係藉與參考實例2〇後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例56所得化合物而製得。 1H — NMR (2 7〇MHz 'CDCle) 5ppm: l-7 1(d,3H,J=7.3Hz), 4 . 30 (Q,1H,J = 7 · 3Hz)., 4-39(br-s»2H) > 5 . 0 8 ( s,1 H ), 7 . 3 2 - 7 · 5 7 ( m,6 H ), 7·81 (dd,lH,J = 8‘3Hz,2.3Hz ),8-7 9(d,lH,J = 2.3Hz)。 測試實例1 輔劑誘導性關節炎之抑制作用 使用雄SD鼠作爲測試對象^將已以0 * 5%濃度懸 浮於液態石蠟中之經熱殺死之丁酸分枝桿注射入每一隻鼠 之右後方腳爪內》1 7天後,選出左後方腳爪亦開始顯現 明顯二度發炎之鼠隻,再將已懸浮於0·5%甲基纖維素 溶液中之每一種本發明化合物經口投服予這些動物連續5 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X297公釐) (请先W讀背面之注意事項再填寫本頁) "> 經濟部中央標準局身工消费合作社印製 -332 4424 76 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明(330 ) 天。將投服完成時之每一後腳爪體積與投服開始之時者相 比較,再藉由彼等間之差異估測腫張抑制效應,結果乃示 於表1,表2及表3中。 表1 投服之 化合物 口服劑量 (毫克/公斤) 動物隻數 水腫之增加體積(毫升) 注射之腳爪 未注射之腳爪 對照組 8 0.29 0.39 實例19 化合物 25 ' 8 -1.05 -0.55 實例20 化合物 25 9 -0.63 -0.40 消炎痛 0.5 9 -1.19 -0.77 表2 投服之 化合物 口服劑量 (毫克/公斤) 動物隻數 水腫之增加體積(毫升) 注射之腳爪 未注射之腳爪 對照組 . 9 0.86 0.33 實例1 7 化合物 25 9 -0.01 -0.24 實例1 8 化合物 25 9 -0.48 -0.49 消炎痛 0.5 9 -1.51 -1.05 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4g ( 210X297公釐) -333- “24 7 s A7 B7 五、發明説明(331) 表3 投服之 口服劑量 動物隻數 水腫之增加體積(毫升) 化合物 (毫克/公斤) 注射之腳爪 未注射之腳爪 對照組 10 0.01 0.00 實例87 25 10 -0.35 -0.24 化合物 消炎痛 0.5 10 -0.45 -0.40 {請先Η讀背面之注$項再填寫本頁) 測試實例2 第I I I型過敏反應之抑制作用 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印¾ 使用雄BAL B/c鼷鼠作爲測試對象。將藉令綿羊 紅血球懸浮於生理食鹽水中達2 0%濃度所製得之懸浮液 注入每一鼷鼠之尾部,14天後,重覆此步驟以使動物免 疫•另5天後,將100 %綿羊紅血球懸浮液由皮下注入 每一鼷鼠之右後方腳爪中以導致第III型過敏,注射之 3天後,測量右及左後方腳爪之厚度。藥物之功效係藉採 用右及左後方腳爪之水腫體積之厚度差異來估測•令每一 種本發明化合物懸浮於0 · 5 %甲基纖維素溶液中,並於 誘生炎性反應之2 4小時前及1小時後經口投服。表4顯 示藉將投服化合物群之水腫體積與對照群者相比較所計算 出之水腫抑制率。 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4^ ( 210X297公釐) 4 424 7 6 B7 五、發明説明(332 ) 表4_ 投服之化合物 口服劑量 動物隻數 水腫抑制率(%) (毫克/公斤) 實例1 7化合物 10 13 13,6 實例18化合物 50 13 18.4 左旋咪唑 50 13 28.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本3rj 測試實例3 對啻驗件渦敏性腦脊髓炎之作用 經濟部中央樣準局貞工消资合作社印製 化合物之醫藥效力係使用鼷鼠之實驗性過敏性腦脊髓 炎(此乃多發性硬化之一種動物模型)來估測。實驗性過 敏性腦脊炎係根據Bell等人之方法(J. Immunology, 150:4085-4092, 1993 )所導致》簡言之,係令2 0 0微克髓 燐脂鹼性蛋白質(由免腦所製· Sigma )與弗倫德氏完整輔 劑混合,將其經皮注射至8星期大之雌(P L X S J L ) F 1 廳鼠(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME )之腿 內。致敏日當天及其後2天,將200毫微克百日咳毒素 (List Biological Laboratories, Cambell, CA )由腹膜內注 入。症狀之嚴重度則根據下列標準以分數表示: 1 *尾部麻痺 2 ·輕微後肢衰弱 3·後肢痲痺及/或輕微前肢衰弱 4 .後肢完全癞痺及/或中度至嚴重前肢衰弱 5 _四肢痲痺或垂死 »»· > Τ 5 J V 干 «· / 5 -335- 44247b g 五、發明説明(333 ) 6 ·死亡 令本發明化合物懸浮於0 · 5 %甲基纖維素溶液中, 再以0 · 1毫升/ 1 0克體重之比例經口投服《•對照群則 僅經口投服0·5%甲基纖維素溶液》投服係由致敏曰開 始,並每曰一次連續42天而完成。 所得結果乃示於圖1中。對照群之鼷鼠乃導致嚴重之 實驗性過敏性腦脊炎,且所有動物(1 0隻鼷鼠)於測試 期間均由於神.經麻痺而死亡。另一方面,以實例2 2化合 物(5 0毫克/公斤)處理之鼷鼠亦導致實驗性過敏性腦 脊髓炎,然而症狀輕微,且1 0隻鼷鼠中只3隻死亡。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 如上所述,本發明之異哼唑衍生物等乃對測試症狀包 括慢性炎症之動物模型(例如鼠之輔劑誘導性關節炎 等),免疫病症之動物模型(例如鼷鼠之第I I I型過敏 反應等),實驗性過敏性腦脊髓炎鼷鼠(例如多發性硬化 等)等顯著有效》因此,本發明之異哼唑衍生物等明顯有 效以效以對抗慢性發炎,並且作用至因慢性發炎所致之免 疫病症上。故本發明之異啤唑衍生物等亦有效以對抗自體 免疫疾病諸如類風濕性關節炎及炎性疾病。 製備實例1 片劑之製造 片劑可藉將所有成分混合,如需要的話,將混合物粒 化,其後予以壓片而製得。 336- (請先Μ讀背面之注f項再填疼本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明(334 實例8 5化合物 乳糖 玉米澱粉 低取代性羥丙基纖維素 羥丙基纖維素 硬脂酸鎂 總計 量(毫克/片劑) 2 0 7 0 1 7 8 4 1 12 0 (请先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備貪例2 片劑之製造 片劑可藉將所有成分混合 化,其後予以壓片而製得。 j 實例4 3化合物 D -甘露糖醇 二元磷酸鈣 羧甲基纖維素鈣 羥丙基甲基纖維素 滑石 總計 訂 4 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 如需要的話,將混合物粒 (毫克/片劑) 2 0 6 0 2 5 8 4 3 1 2 0 製備實例3 膠囊之製造 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2I0X297公釐) -337 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2 0 12 3 5 1 5 0毫克 A7 B7 五、發明説明(335 ) 膠嚢製劑可藉將所有k分混合,如需要的話,將混合 物粒化,其後將其塡滿至膠囊中而製得。 量(毫克/膠囊) 實例6 9化合物 20 乳糖 15 0 玉米澱粉 4 0 低取代性羥丙基纖維素 8 硬脂酸鎂 2 總計 2 2 0毫克 製備實例4 膠囊之製造 膠襄製劑可藉將所有成分混合,如需要的話,將混合 物粒化,其後將其塡滿至膠囊中而製得。 量(毫克/膠襄) 實例7 2化合物 D -甘露糖醇 竣甲基纖維素鈣 滑石 總計 製備實例5 粉末之製造 粉末係藉將所有成分混合,如需要的話,將混合物粒 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) <请先《讀背面之注意事項再填客本頁) 訂 -338- 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明(336 ) 化而製得。 實例7 4化合物 乳糖 玉米澱粉 硬脂酸鎂 總計 量(毫克/ 1克) 4 0 7 5 0 2 0 0 10 1,0 0 0毫克 製備實例Θ . 粉末之製造 粉末可藉將所有成分混合,如需要的話,將混合物粒 化而製得。 量(毫克/1克) 實例1 0 7合物 D _甘露糖醇 玉米澱粉 硬脂酸鎂 總計 ί請先閲讀背面之注意事項再壤窝本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裂 4 0 7 0 0 2 0 0 10 0 0 0毫克 本發明之異噚唑衍生物及其製藥學上可接受性鹽乃有 用以作爲供自體免疫疾病〔例如,類風濕性關節炎•系統 性紅斑性狼瘡,系統性硬皮病,謝格連氏症候群,橋本氏 病,重症肌無力,巴塞杜氏病,阿狄孫氏病,幼年型糖尿 病(第I型糖尿病),自體免疫惡血質(例如發育不全性 本紙浪尺度適用中囷囷家揉準(CNS > A4規格U10X297公釐) -339- 424 76 A7 __B7_ 五、發明説明(337 ) 貧血,溶血性貧血,及自發性血小板減少症等),潰瘍性 結腸炎,活動性慢性肝炎,小球性腎炎,間質性肺纖維變 性,多發性硬化〕及炎性疾病(例如骨關節炎,痛風,異 位性皮膚炎,及牛皮癬等)所用之醫療或預防藥物。 (请先H讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X297公釐) -340
Claims (1)
- U24 76 ABCD 六、申請專利範圍 4中这 口 参.. 第871060H號專利申請案 申請專利範圍修正本 修正 輔充 w a 民國90年1月修正 •式1所代表之異卩f唑衍生物: N-0 D Β 其中D爲氫原子; Α及Β中之一者爲下式所代表之基團: -E-N = C(NR25R26)NR27R28 其中E爲單鍵或甲撐基團; R 2 5 ’ R 2 e,R 2 7 及 R 2 a 如下列(1 ) ,( 2 )或 (3 )中所定義: (1. ) R.2 5及R 2 6如下列(a )或(b )中所定義, 及R 2 7及R 2 8如下列(c )中所定義: (a )各自代表氫原子;具有1至4個碳原子之烷基 (請先閲讀背面之注意ί項再护i本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —(C Η 2 ) 11 — C Ο 2 R 其中η代表1至3之整 數及R32代表氫原子,具有1至4個碳原子之烷基; (C Η 2 ) m - 〇 R 其中m代表2或3及R 代表氫原子,具有1至4個碳原子之烷基: —(CH2) m — ΟΗ,其中m如上定義;或 _ (CH2) „ — (CO) OR36,其中11如上定義,及 R36代表氫原子’具有1至4個碳原子之烷基: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) CQ80oe ABCS 4424 76 六、申請專利範圍 ----— — — — — — — — — I— I I '—·. (請先Μ讀背面之注意事項再^.¾.本頁) —(CH2) „,-NR37R38,其中 m 如上定義,及 R37 及R38各自代表氫原子,具有1至4個碳原子之烷基,或 當與氮原子一起代表嗎啉:苯基:吡啶基;羥基;具1至 4個碳原子之烷氧基; (b )當結合時,彼等乃與氮原子共同形成5 —至7 -節飽和含氮雜環基團,該雜環基團係選自哌啶基,嗎啉 基’ 1 -吡咯啶基,1 一哌嗪基,及硫雜嗎啉基,其中該 5 -至7 —節飽和含氮基團可被一或兩個任意選自具有丄 至4個碳原子之烷基,羥基及氧代基之取代基所取代; Cc)各自代表氫原子; —(C〇) 〇R32,其中R32爲具有1至4個碳原子 之院基 : 線· (2 )當結合時’ R26及R27與兩個氮原子及一個碳 原子共同彤成咪唑烷基,其可被一或兩個氧代基所取代; 且R25及R28各自代表氬原子,具有1至3個碳原子之烷 基,或一(CH2) m— 0H,其中m如.上定義: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3)式:=C (NR25R26) NR27R2S 爲下式 所代表之基團: =C ( N R 4 1 R 4 2 ') N = C (NH2) NR43R44 其中R41及R42或R43及R44如下列(b * )中所定義 (b —)當結合時,彼等與氮原子共同形成嗎啉基; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 * 297公釐〉 442476 A8 B8 C8 τ^ο六、申請專利範圍 或下式所代表之基團; -E-N (R45) c (NR46r") 爲單鍵或甲撐基團;R45,r46,r 或(2<)中所定義: (1 , ) R45代表氫原子或具有丄至4個碳原子之院 基或—(c〇) 0Ru,其中R 3 2如上定義:r 4 8代表 氫原子,苄基’對一甲苯磺醯基或—(C〇)OR32 ,其 中R 3 2如上定義;且R 4 6及R 4 7如下列(a )或( b ")中所定義: (a )各自代.表氫原子,具有1至4個碳原子之烷 基團, (b )虽結合時,彼等與氮原子共同形成5—,至7 -節飽和含氮雜環基團’該雜環基團係選自嗎啉基及呢D定 基, (2 )當結合時’ R45及1146或1^45與R48與氮 原子共同形成咪唑烷基’其可被氧代基所取代;且R 4 6, NR 及R ,其中E 如下列( (請先閲讀背面之注意事項再赛窵本頁) I: 線- R 及R48各自代表氫原子或一(CO) R 其中 R 3 2如上定義 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 A及B中之另一者爲式:~ J — G所代表之基團,其 中G爲苯基,聯苯基’苯甲醯基苯基’ 1 Η —吲哚基 一甲基 Η —吲哚基 3 —二氫苯並 4 二氧雜環己二烯基,苯並呋喃基,喹啉基,異嗤啉基,苯 基吡啶基,苯基嘧啶基’苯基暖嗪基’苯基吡嗪基,2 -苯基一〔1 ’ 3〕二嚼戊院一 2 —基一苯基,苯氧基苯基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐)-3 - A8 B8 C8 D8 442476 六、申請專利範圍 ’蔡基,或9 H —咔唑基’其中該g可被1或2個任意選 自氟原子,氯原子,溴原子,—R29或一 之取代基 所取代,其中R29代表具有1至4個碳原子之烷基及羥基 ;J爲一C (R8R9)— ’其中R8及r9各自爲氫原子, 具有1至4個碳原子之烷氧基,具有1至4個碳原子之烷 基;R8及R9—起與碳原子形成一具有3至6個碳原子之 環烷基, 或其藥學上可接受的鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之異噚唑衍生物或其藥學 上可接受的鹽,其係由下列化合物群中所擇定: ({ 3 -〔 1 一(2 -氟基一聯苯一 4 —基)一乙基 〕_異噚唑_5_基亞胺基丨一嗎啉_4 一基一甲基)一 胺; 〔..{ 3 —,〔 1— (2 —氟基一聯苯—4 —基)—乙基 〕-異噚唑-5 —基亞胺基'} — ( 4 一甲基一哌嗉一 1 一 基)_甲基〕一胺; N — { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯—4 —基)—乙 基〕-異噚唑一 5 —基丨_N<_ (2 —嗎啉—4 —基— 乙基)_胍; ({ 3 —〔 1- (2-氟基一聯苯一 4 —基)—1 — 甲基-乙基〕一異啤唑—5 —基亞胺基} 一嗎啉一 4 一基 _甲基)_胺; 〔{3_〔1_(2_ 氟基一聯苯一基)—1 — 甲基一乙基〕_異鳄唑一5 —基亞胺基} 一(4 一甲基一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 -4 - ------------ - mill ^>1 —--III (請先閲讀背面之注意事項再^-^-本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 4424 76 六、申請專利範圍 哌嗪一1 _基)甲基〕一胺; (請先閲讀背面之注意事項再济寫本頁) N - { 3_〔 1_ (2 —氟基一聯苯一4 —基)-1 —甲基一乙基〕一異哼唑一 5_基丨_N< — (2-嗎啉 —4—基一乙基)一胍; ({ 3 -〔 1_ (2 -氟基—聯苯基)_乙 基〕一異噚唑-5-基亞胺基丨-嗎啉-4-基-甲基) -胺; 〔{3—〔1_ (2 — -氟基—聯苯一 4 —基)_乙 基〕一異卩f唑一5_基亞胺基} - (4 —甲基一哌嗪-1 一基)甲基〕一胺; N — {3 —〔1— (2 ——氟基一聯苯—4_ 基)一 乙基〕—異聘哩_5_基} —N _ (2_嗎琳_4_基 _乙基)_脈; ({ 3 ~· C 1 (2 一氟基—聯苯一 4_ 基)—1 _甲基一乙基〕_異聘唑_5 —基亞胺基} 一嗎啉一 4 一 基一甲基)一胺; 、〔{ 3 —〔 1 一(2 —氟:基—聯苯 _4_ 基)—1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _甲基一乙基〕一異喟唑一 5_基亞胺基} 一 (4_甲基 —哌嗪—1 _基)甲基〕一胺; N— { 3_〔 1— (2 氟基—聯苯—4 一基)一 1 一甲基_乙基〕一異鸣唑一 5 —基} —N>_ (2_嗎 啉一4 —基-乙基)_胍; (3 { 1 -〔 5 —(胺基—嗎啉—4 —基一甲撐胺 基)-異噚唑一 3-基〕-乙基}——苯基)—苯基-甲嗣 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 -5 - 餐08 ^42476 六、申請專利範圍 f 〔3 — (1 - {5 —〔胺基一(4 —甲基—暖嗪一1 —基)一甲撐胺基〕一異鸣唑_3 —基}—乙基)_苯基 〕—苯基一甲酮; N — { 3 —〔 1-_(3 —苯甲醯基一苯基)一乙基〕 —異噚唑—5 —基} — (2 —嗚啉一4 —基一乙基 )_狐; (3 — { 1—〔5 —(胺基一嗎啉一4 —基一甲撐胺 基)一異nf唑一 3 —基〕一 1—甲基一乙基} _苯基)— 苯基—甲酮; 〔3 — (1 - {5 —〔胺基一(4 —甲基—呢嗪—1 一基)—甲撐胺基〕一異喟唑一3 —基} 一1—甲基一乙 基)—苯基〕一苯基一甲烷; .N — { 3 —〔1_ (3 —苯甲醯基一苯基)一1 一甲 基—乙基〕一異噚唑一5 —基} — (2_嗎啉一4 —基一乙基)一胍; 3 · —種治療或預防自體免疫疾病之藥學組成物,包 括作爲有效成分之如申請專利範圍第1或2項之異嗶唑衍 生物或其藥學上可接受的鹽,及連同藥學上可接受的載體 〇 4 · 一種治療或預防炎性疾病之藥學組成物’包括作 爲有效成分之如申請專利範圍第1或2項之異哼唑衍生物 或其藥學上可接受的鹽,及連同藥學上可接受的載體。 5 . —種治療或預防類風濕之藥學組成物’包括作爲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公釐)-6 - 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8』8 00 8 ABCD ^42476 六、申請專利範圍 有效成分之如申請專利範圍第1或2項之異噚唑衍生物或 其藥學上可接受的鹽,及連同藥學上可接受的載體。 <請先閲讀背面之注意事項再穿S,··-本頁) Ή. •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11887197 | 1997-04-21 | ||
JP36715497 | 1997-12-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW442476B true TW442476B (en) | 2001-06-23 |
Family
ID=26456721
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW087106014A TW442476B (en) | 1997-04-21 | 1998-04-20 | Isoxazole derivatives |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0979226B1 (zh) |
KR (1) | KR100512087B1 (zh) |
CN (1) | CN1138764C (zh) |
AT (1) | ATE309228T1 (zh) |
AU (1) | AU733091B2 (zh) |
CA (1) | CA2235298C (zh) |
DE (1) | DE69832270T2 (zh) |
DK (1) | DK0979226T3 (zh) |
ES (1) | ES2248894T3 (zh) |
ID (1) | ID22897A (zh) |
NZ (1) | NZ330244A (zh) |
RU (1) | RU2196770C2 (zh) |
TW (1) | TW442476B (zh) |
WO (1) | WO1998047880A1 (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU5852300A (en) * | 1999-07-15 | 2001-02-05 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Heteroaromatic ring compounds |
WO2001047895A1 (fr) * | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux composes comprenant des cycles heteroaromatiques a cinq chainons |
KR100897218B1 (ko) | 2001-03-27 | 2009-05-14 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 결정성 이속사졸 유도체 및 그의 약학 제제 |
AU2003207055A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-09-04 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel drugs for external use |
ITMI20040019A1 (it) * | 2004-01-12 | 2004-04-12 | Univ Bari | Derivati isossazolici e loro impiego come inibitori della ciclossigenasi |
DE102004008141A1 (de) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren |
EP1815867A4 (en) * | 2004-11-02 | 2010-06-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | COMBINED MEDICINE FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASE |
US7989450B2 (en) | 2008-01-11 | 2011-08-02 | Universita' Degli Studi Di Bari | Functionalized diarylisoxazoles inhibitors of ciclooxygenase |
US8592456B2 (en) * | 2011-01-28 | 2013-11-26 | 4Sc Discovery Gmbh | IL17 and IFN-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation |
DE102014201651A1 (de) | 2014-01-30 | 2015-07-30 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin | Isoxazolderivate zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen |
CN111269149B (zh) * | 2020-04-08 | 2022-04-15 | 南京优氟医药科技有限公司 | 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 |
CN114478350B (zh) * | 2022-01-25 | 2023-08-11 | 苏州大学 | 一种c3-烷基化吲哚的制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2068418A1 (en) * | 1969-10-27 | 1971-08-27 | Innothera Lab Sa | 2-substd-5-amino isoxazole derivs |
US3720685A (en) * | 1970-07-15 | 1973-03-13 | Squibb & Sons Inc | 3-amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazoles |
GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
DE2341507A1 (de) * | 1973-08-16 | 1975-02-27 | Thomae Gmbh Dr K | Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung |
JPS54144347A (en) * | 1978-05-02 | 1979-11-10 | Nikken Kagaku Kk | 3-(2-fluoro-4-biphenylyl)-2-butanone |
HU180567B (en) * | 1980-03-19 | 1983-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Method for producing derivatives of isooxazole |
JPS58150576A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規な1,2,4−オキサジアゾ−ル誘導体 |
US4680300A (en) * | 1985-01-10 | 1987-07-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-inflammatory guanidines |
US4914112A (en) * | 1986-06-03 | 1990-04-03 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Aminoazole derivatives and their production and use |
JP2719742B2 (ja) * | 1991-04-30 | 1998-02-25 | 株式会社大塚製薬工場 | フェニルチアゾール誘導体 |
-
1998
- 1998-04-17 ID IDW991245A patent/ID22897A/id unknown
- 1998-04-17 EP EP98914071A patent/EP0979226B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 KR KR10-1999-7009591A patent/KR100512087B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 AT AT98914071T patent/ATE309228T1/de active
- 1998-04-17 AU AU61934/98A patent/AU733091B2/en not_active Ceased
- 1998-04-17 CN CNB98804398XA patent/CN1138764C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-17 DK DK98914071T patent/DK0979226T3/da active
- 1998-04-17 ES ES98914071T patent/ES2248894T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 DE DE69832270T patent/DE69832270T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 WO PCT/JP1998/001770 patent/WO1998047880A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-20 RU RU98107337/04A patent/RU2196770C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-20 TW TW087106014A patent/TW442476B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-20 CA CA002235298A patent/CA2235298C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-21 NZ NZ330244A patent/NZ330244A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU733091B2 (en) | 2001-05-03 |
CA2235298A1 (en) | 1998-10-21 |
AU6193498A (en) | 1998-10-22 |
KR100512087B1 (ko) | 2005-09-05 |
ID22897A (id) | 1999-12-16 |
RU2196770C2 (ru) | 2003-01-20 |
WO1998047880A1 (en) | 1998-10-29 |
CN1138764C (zh) | 2004-02-18 |
NZ330244A (en) | 2000-01-28 |
DE69832270T2 (de) | 2006-07-13 |
EP0979226A1 (en) | 2000-02-16 |
DE69832270D1 (de) | 2005-12-15 |
KR20010006501A (ko) | 2001-01-26 |
ATE309228T1 (de) | 2005-11-15 |
DK0979226T3 (da) | 2006-03-06 |
CN1252794A (zh) | 2000-05-10 |
CA2235298C (en) | 2008-05-13 |
ES2248894T3 (es) | 2006-03-16 |
EP0979226B1 (en) | 2005-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6602895B2 (en) | Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group | |
US7396843B2 (en) | 5′-carbamoyl-1,1′-biphenyl-4-carboxamide derivatives and their use as p38 kinase inhibitors | |
ES2635838T3 (es) | Compuesto modulador de receptores de calcio y su uso | |
US8846739B2 (en) | TGR5 agonists | |
EP1708996B1 (en) | Fused heteroyral derivatives for use as p38 kinase inhibitors | |
AU2006282403B2 (en) | Derivative having PPAR agonistic activity | |
TW442476B (en) | Isoxazole derivatives | |
DK2265578T3 (en) | Azetidin-DERIVATIVES | |
JP2007519694A (ja) | P38キナーゼ阻害剤 | |
WO2005012257A1 (ja) | インダゾール誘導体 | |
SK174699A3 (en) | Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group | |
BRPI0208811B1 (pt) | Derivados de pirazol, seu uso e processo de preparação, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos | |
EA007720B1 (ru) | Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина | |
EP1436269A1 (en) | Oxadiazolyl-biphenylcarboxamides and their use as p38 kinase inhibitors | |
WO2006098342A1 (en) | Piperazinyl compounds | |
US11370785B2 (en) | Multicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators | |
JP2008516935A (ja) | フェノキシベンズアミド化合物の製造方法 | |
JP2012529459A (ja) | ピラゾールオキサジアゾール誘導体 | |
AU714701B2 (en) | Novel thiophene derivative and pharmaceutical composition thereof | |
JP2013534229A (ja) | バニロイド受容体リガンドとしての置換された環状カルボキサミド誘導体および尿素誘導体 | |
EP2614052B1 (en) | Novel piperazine analogs as broad-spectrum influenza antivirals | |
JPH11349572A (ja) | 新規アミド誘導体およびその塩 | |
CA2377527A1 (en) | Heteroaromatic ring compounds | |
JP3237608B2 (ja) | イソキサゾール誘導体 | |
WO2003002540A1 (en) | Cyclic diamine compound having five-membered cyclic group |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |