TW442476B - Isoxazole derivatives - Google Patents

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4 42476 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明.之背景 發明之範疇 本發明係關於有用以作爲（例如）供自體免疫疾病， 炎性疾病等所用之醫療藥物之異腭唑衍生物》 相關技藝之說明 酸性非類固醇性消炎藥或類固醇性藥物業已用以作爲 供炎症疾病用之醫療藥物，但其使用乃因彼等之副作用而 受到限制=此外，使用此藥物所進行之治療雖然能改善症 狀卻不能移除疾病之根本原因》隨著對嚴重炎症所伴隨之 自體免疫疾病諸如類風濕性關節炎之致病生理學之說明之 進展，已有人提出免疫系統疾病係與炎症之起始，其進展 及慢性狀態之保持密切相關。基於此些原因，可藉由作用 至免疫系統上以改善疾病之藥物諸如金化合物及D -青黴 安等業已被提及爲供因果治療之藥物。然而，.彼等乃因其 副作用及缺乏持續效力而不盡如人意。 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 {請先MTt背面之注意事項再填寫本頁) 另一方面，亦已有人報告有關具有各種不同生物學效 力之異嗶唑衍生物。例如，日本專利未檢定公報第6 3 -1 5 2 3 6 8號報告作爲供自體免疫疾病，炎症，過敏及 氣喘等用之醫療藥物之芳烷基5節雜環化合物包括異鸣唑 衍生物。徳國專利第2 8 4 7 7 9 2號報告作爲消炎，止 痛及退熱藥之喹啉基胍衍生物。J_ Med. Che' 21, 773(19 78)報告N -氰基一 N ~ -異噚唑基胍衍生物乃有效以作爲 降血壓藥* 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4规格（210X297公釐） d 4 7 6 A7 __B7 _ 五、發明説明（2 ) 供自體免疫疾病用之醫療藥物必需明顯有效以對抗慢 性炎症包括組織之破壞。而且，重要的是作爲根本療法之 藥物，彼等必需對成爲疾病原因之免疫系統病症具有抑制 之效應。此外，供疾病用之醫療藥物必需具有極小之副作 用，因其通常需長期服用之故。 本發明係欲提供有用以作爲自體免疫疾病，炎症疾病 用之醫療或預防性藥物之化合物，其具有優良之免疫調節 及抗慢性炎症效應且具有極小之副作用。 發明之略要說明 本發明者零真地硏究解決上述問題之方法•結果發現 異噚唑衍生物具有顯著之免疫調節及抗慢性炎症效力且具 有極小之副作用，因而完成本發明。 亦即，本發明如下。 〔1〕式1所代表之異噚唑衍生物： {请先w讀背面之注意事項再填"本頁)

經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 其中D爲氫原子，鹵素原子，羥基團，疏基團*硝基團， 氰基團，羧基團，經取代或未經取代胺基團，經取代或未 經取代羥胺基團，經取代或未經取代胺基甲醯基團，經取 代或未經取代胺磺醯基團，磺基團，一 R5，一OR5， -C〇2R6，-SR7，- (CO) SR7， _ (CS) OR7或一 CS2R7,其中R5爲經取代或未經 本紙張尺度適用中國困家樣準（〇泌>八4胡/格（210父297公釐） -5- 442 476 A7 B7 五、發明説明（3 ) 取代烷基團，經取代或未經取代烯基團*經取代或未經取 代炔基團*經取代或未經取代環烷基團’經取代或未經取 代環烯基團，經取代或未經取代芳基團，經取代或未經取 代雜環基團，或醯基國，R6爲經取代或未經取代烷基團， 經取代或未經取代烯基團，經取代或未經取代炔基團，經 取代或未經取代芳基團，經取代或未經取代雜環基團，且 R7爲經取代或未經取代烷基團，或經取代或未經取代芳基 圃； A及B中之一者爲下式所代表之基團： (請先聞請背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

訂_ 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 其中E爲單鍵或烷撐基團； 雨條虛線中之一者與實線共同代表雙鍵，而另一者則 與另一實線共同代表單鍵。R1乃鍵結至經由虛線及實線所 代表之單鍵所鍵結之氮原子上，且 R1，R2，R3及R4各自代表氫原子，鹵素原子，羥 基團，锍基團，硝基團，氰基團，羧基團，經取代或未經 取代胺基團，經取代或未經取代羥胺基團，經取代或未經 取代胺基甲醴基團，經取代或未經取代胺磺醯基團•磺基 團，供NH基團用之保護基團，一R5， -0R5，-C02R6，-SR7，-(C0) SR7*-(CS) OR7 或一 CS2R7，其中 R5，R6 及 R7 乃如 本紙張尺度通用中囷國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）.0. 4 4 2 4 7 6 A7 _B7_ 五、發明説明（4 ) 上所述’而R1 ’ R2，R3及R4中之任兩者可與氮原子共 同形成經取代或未經取代雜環；式：一 NR3R4可爲下式 :一 N=C (NH2) NR43R44所代表之基團，其中R 43及R44乃如同（1 )或（2)中所述》 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 )各自獨立時，各代表氫原子：具1至4個碳原 子之院基團；_ (CH2) n— C0C_H3，其中.η爲1至 3之整數；一（CH2) n_c〇2R32，其中η乃如上所 述且R32代表具1至3個碳原子之烷基團；一（CH3) „ _CONR33R34，其中η乃如上所述且R33及R34各 代表氫原子或具1至3個碳原子之烷基團；_ (CH2)« 一 OR35，其中m爲2或3且R35代表氫原子，具1至3 個碳原子之烷基團或—（CHa) m-0R3e，其中m乃如 上所述且R36代表氫原子或具1至3個碳原子之院基團： 一（CH2) m — NR37R3a，其中m乃如上所述且 R37及R38各代表氫原子或具1至3個碳原子之烷基團， 或者當與氮原子結合時，共同代表吡咯啶，哌啶*氮雜草 ，嗎啉或N -甲基嘁嗪，其中上述毗咯啶，哌啶，氮雜箄 ，嗎啉及N -甲基哌嗪可被一或兩個甲基團所取代：苯基 團：吡啶基團；嘧啶基團；噠嗪基團；吡嗪基圑；四唑基 團：苄基團：吡啶甲基團：嘧啶甲基團：噠嗪甲基團；吡 嗪甲基團；四嗖甲基團：羥基團：具1至3個碳原子之烷 氧基團；或一 NR39R4。，其中R3S及R4,各自代表氫 原子，具1至3個碳原子之烷基画，苯基團或吡啶基團； (2 )當結合一起時，乃與氮原子共同形成5 —至7 本紙張尺度適用中國國家梂举（CNS ) A4规格< 2丨0X297公釐） 442476 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（5 ) -節飽和含氮之雜環基團，其中上述5 _至7 _節飽和含 氮雜環基團可被一或兩個任由烷基團，胺基團，羥基團， 烷氧基團及合氧基團中所擇定之取代基所取代；且 A及B中之另一者爲式：一 J _G所代表之基團 其中G爲經取代或未經取代芳基團，經取代或未經取 代雜環基團：J爲一 C (R8R9) —或 一 C ( = CR8R9) —，其中R8及R9各自爲氫原子，經 取代或未經取代低級烷氧基團，或經取代或未經取代低級 烷基團；R8及R9可與碳原子共同形成經取代或未經取代 烴環，經取代或未經取代1，3 —二噚烷，或經取代或未 經取代1，3_二哼茂烷，或其製藥學上可接受性鹽》 〔2〕 根據〔1〕之異晖唑衍生物或其製藥學上可 接受性鹽，其中E爲單鍵或低級烷撐》 〔3〕 根據〔1〕或〔2〕之異腭唑衍生物或其製 藥學上可接受性鹽，其中D爲氫原子，硝基團，氰基團， 羧基團，經取代或未經取代胺基圃•經取代或未經取代羥 胺基團，經取代或未經取代胺基甲醯基團，一 R5或 —C〇2R6，其中RS&R6乃如上所述。 〔4〕 根據〔3〕之異哼唑衍生物或其製藥學上可 接受性鹽，其中D爲氫原子，羧基團，一 R5或 一 C 0 2 R 6，其中R 5及R 6乃如上所述。 〔5〕 根據〔1〕至〔4〕中任一項;^異哼唑衍生 物或其製藥學上可接受性鹽，其中R1，R2，R3及R4各 自爲氫原子，羥基團，經取代或未經取代胺基團，經取代 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 2们公釐） -8 - 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（6) 或未經取代羥胺基團，經取代或未經取代烷氧基團，經取 代或未經取代烷基團，經取代或未經取代烯基團，經取代 或未經取代炔基團，經取代或未經取代環烷基围，經取代 或未經取代環烯基團，經取代或未經取代芳基團，或經取 代或未經取代雜環基團；且式：一 NR3R4可爲由下式所 代表之基團：一 N=C (NH2) NR43R44，其中R43 及R44乃如上所述：或者R1，R2，R3及R4中之任何 兩者可與氮原子共同形成經取代或未經取代雜環。 〔6〕 根據〔5〕之異鸣唑衍生物或其製藥學上可 接受性鹽，其中R1，R2，R3及R4各自爲氫原子，經基 團，經取代或未經取代胺基團，經取.代或未經取代羥胺基 團，經取代或未經取代烷氧基團，經取代或未經取代烷基 團 > 經取代或未經取代烯基團，經取代或未經取代炔基團 ，經取代或未經取代環烷基團；且式：_NR3R4可爲由 下式所代表之基團：一 N=C (NH2) NR43R44，其 中R43及R44乃如上所述；或者R1，R2，R3及R4中 之任兩者可與氮原子共同形成經取代或未經取代雜環。 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔7〕 根據〔1〕至〔6〕中任一項之異噚唑衍生 物或其製藥學上可接受性鹽，其中G爲經取代或未經取代 苯基團*經取代或未經取代萘基團，經取代或未經取代呋 喃基團，經取代或未經取代噻嗯基團，經取代或未經取代 吲哚基團，經取代或未經取代噻唑基，經取ft或未經取代 苯並噻嗯基，經取代或未經取代異苯並呋喃基，經取代或 未經取代吡咯啶，經取代或未經取代苯並呋喃基，經取代 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_g. 42476 A7 B7 五、發明説明（7 ) 或未經取代咪唑基，經取代或未經取代吡唑基’經取代或 未經取代異噚唑基，經取代或未經取代異噻唑基’經取代 或未經取代噻唑基，經取代或未經取代哼唑基’經取代或 未經取代苯並咪唑基*經取代或未經取代苯並噻唑基’經 取代或未經取代苯並噚唑基，經取代或未經取代吡啶基， 經取代或未經取代吡嗪基，經取代或未經取代嘧啶基，經 取代或未經取代噠嗪基，經取代或未經取代三嗪基，經取 代或未經取代喹啉基，經取代或未經取代異唾啉基，經取 代或未經取代喹哩琳基，經取代或未經取代嗤哼啉基，經 取代或未經取代2，3 —二氫苯並〔1，4〕二噚英基， 或經取代或未經取代咔唑基。 〔8〕 根據〔1〕之異噚唑衍生物或其製藥學上可 接受性鹽，其乃藉由下式所代表： M-0 NR25R26

n^nr27r28 <請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 訂 經濟部中央標準局貞工消费合作社印裝 其中G1代表苯基，聯苯一 4 —基，3 -苯灌一苯基，4 — 苯醯苯基，1 Η —吲哚一 2 —基，1 Η _吲哚一 3 —基， 1—甲基一1Η —吲哚一 2 —基，1-甲基一1Η —吲哚 —3 -基，2，3 -二氫苯並〔1，4〕二噚英一 6·•基 ，1—苯並呋喃一 5 —基，1 一苯並呋喃_6 —基，喹啉 基，異喹啉基，苯基吡啶基，苯基嘧啶基，苯基噠嗪基或 苯基吡嗪基，其中上述苯基，聯苯一 4_基，3 —苯醯苯 本紙乐尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -10- “2 4 7 6 - 五、發明説明（8 ). 基，4一苯醯苯基，1H—吲哚一2—基，1H—吲哚一 3 一基，1一甲基-1H —吲哚-2-基，1-甲基一 1 Η -吲哚一 3 —基，2，3 —二氫苯並ΐ 1，4〕二噚英 一6 -基，1 一苯並扶喃一 基’ 1—苯並唉喃_β — 基，喹啉基，異喹啉基，苯基吡啶基，苯基嘛啶基，苯基 噠嗪基及苯基吡嗪基可被一或兩個任由氟原子’氯原子’ 溴原子，乙醯，氰基，一 CO2R2.9 (其中R29代表具1 至3個碳原子之烷基團）及一 c〇NR3°R31 (其中R3 0及R31各代表氫原子或具1至3個碳原子之烷基團）中 所擇定之基團所取代： R23及R24各自代表氫原子，1具1至4個碳原子之烷 基團，甲氧基，乙氧基，或者共同形成甲撐基團；而式： = C(NR25R25)NR27R28 乃如同下列（1)，（ 2)或（3)中所述： (1) R25及R26乃如同下列（a)或（b)中所述 ，R27及R28乃如同下列（c)或（d)中所述： (a )各自代表氫原子；具1至4個碳原子之烷基團 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 t 一（CH2) n-COCH3，其中η乃如上所述；_ (CHe) n_C02R32，其中η及R32乃如上所述：一 (CH2) n—CONR33R34 ’ 其中 η，R33 及 R34 乃 如上所述；一（CH2) m— OR35，，其中m及R35乃 如上所述；一（CH2) m-NR37R38，其中 m，R37 及R38乃如上所述；苯基團；吡啶基團：嘧啶基團；噠嗪 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐} 442476 A7 B7 經濟部中央標率局負工消费合作社印製 五、發明説明（9) 基凰：吡嗪基團；四唑基團；苄基團：吡啶甲基團：嘧啶 甲基團；噠嗪甲基團；吡嗪甲基團；四唑甲基團；羥基團 ，·具1至3個碳原子之烷氧基團；或NR39R4。，其中R 3 9及R 4 °乃如上所述； (b )當結合時，彼等乃與氮原子共同形成5 —至7 -節飽和含氮雜環基團，其中上述5 -至7 —節飽和含氮 基團可被一或兩個任由烷基團，胺基團，羥基團，烷氧基 團及合氧基團中所擇定之取代基所取代； (c )各自代表氫原子；具1至4個碳原子之烷基團 9 —(CH2) n - C0CH3，其中η乃如上所述；— (CH2) n-C〇2R32 ’其中η及R32乃如上所述；一 (CH2) „ — CONR33R34，其中 η * R33 及 R34 乃 如上所述；—（CH2)m-OR35，，其中m及R35乃 如上所述；-(CH2)m-NR37R38，其中 m，R37 及R38乃如上所述；苯基團；吡啶基團；喃啶基團；噠嗪 基團；吡嗪基團：四唑基團：苄基團，·毗碇甲基團：嘧啶 甲基團；_嗪甲基團.；吡嗪甲基團四唑甲基團；羥基團 :具1至3個碳原子之烷氧基團；或一NR39R4。，其中 R 3 8及R 4 D乃如上所述； (d )當結合時，彼等乃與氮原子共同形成5 -至7 _節飽和含氮雜環基團，其中上述5 —至7 -節飽和含氮 雜環基團可被一或兩個任由烷基溷，胺基團，羥基團，烷 氧基團及合氧基團中所擇定之取代基所取代； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 -tr 本紙張尺度逍用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐） 442476 A7 B7 五、發明説明（10) (2) 當結合時’R26及R27乃與兩個氮原子及一 個碳原子共同形成5 —至7 —節飽和含氮雜環基團’其中 上述5 —至7 —節含氮雜環基團可被—或兩個任由烷基團 ，胺基團，羥基團，烷氧基團及合氧基團中所擇定之取代 基所取代；且R25及R28各自代表氫原子•具1至3個碳 原子之烷基團，乙醯或一（CH2)m — OR36，其中m及 R 3 β乃如上所述。 (3) 式：=C (NR25R26) NR27R2B 爲下式 所代表之基團：： =C (NR41R42) N = C (NH2) NR43R4i, 其中R41及R42乃如同下列（a / )或（b -)中所述； R 4 3及R 4 4乃如同下列（c —)或（d -)中所述： 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (a >)各自代表氫原子，具1至4個碳原子之烷基 團，-(CH2) n-C0CH3，其中η乃如上所述；— (CH2) n-C〇2R32，其中η及R32乃如上所述；一 (CH2) n-CONR33R34，其中 η，R33 及 R34 乃 如上所述；一（CH2) m — OR35，，其中m及R35乃 如上所述；一（CH2) ·π-ΝΙ137Ι138，其中 m，R37 及R38乃如上所述；苯基團；吡啶基團；嘧啶基團：噠嗪 基團：吼嗪基團：四唑基圃；苄基團；吡啶甲基團；嘧啶 甲基團；噠嗪甲基團；吡嗪甲基團：四唑甲基團：羥基團 ;具1至3個碳原子之烷氧基團：或一NR39R4D，其中 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A姑I格（210X297公釐） 13 - 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印¾ 42476 A7 _______B7__ 五、發明説明（11 ) R39及R4。乃如上所述〆 (b <)當結合時，彼等乃與氮原子共同形成5 一至 7 -節飽和含氮雜環基團，其中上述5 -至7 —節飽和含 氮雜環基團可被一或兩個任由烷基團，胺基團，羥基團， 烷氧基團及合氧基團中所擇定之取代基所取代； (c ^ )自各代表氫原子，具1至4個碳原子之烷基 團’一（CH2) n— c〇CH3，其中η乃如上所述：- (CH3) n_C〇2R32，其中η及r32乃如上所述；— (CH2) n-CONR33R34，其中 n，R33 及 R34 乃 如上所述；一（CH2)„—〇R35，，其中m及R35乃 如上所述；~ ( C H 2 ) m - N R 3 7 R 3 8，其中 m，R 3 7 及R3B乃如上所述；苯基團；吡啶基團；嘧啶基團；噠嗪 基團：吡嗪基團：四唑基擱：苄基團；吡啶甲基團：嘧陡 甲基團：噠嗪甲基團；吡嗦甲基團；四唑甲基團；羥基團 :具1至3個碳原子之烷氧基團；或-NR39R4(>，其中 R39及R4。乃如上所述； (d ")當結合時，彼等乃與氮原子共同形成5〜至 7 -節飽和含氮雜環基團，其中上述5 -至7 _節飽和含 氮雜環基團可被一或兩個任由烷基團，胺基團，羥基_， 烷氧基團及合氧基團中所擇定之取代基所取代； 或由下式所代表： 本紙張尺度適用中囷固家梯準（仁泌）八4洗格（210><297公釐> _ 14 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 4424 76 a? _B7 五、發明説明（12)

其中G1，R23及R24乃如上所述；式： -N C R 4 5 ) C (NR46R47) = NR48 乃如同下列（ 1 ' )或（2 一）中所述： (1 <) R45代表具1至3個碳廪子之烷基團或乙醯 基團：R48代表氫原子，具1至3個碳原子之烷基團或乙 醯基團；且R_4 6及R 4 7乃如同下列（a i)或（b # )中 所述： 經濟部中央標準局员工消費合作社印裝 (請先W讀背面之注意事項再填寫本JT) (a# )各自代表氫原子，具1至4個碳原子之烷基 團，一（CH2) n-COCH3，其中η乃如上所述：一 (CH2) n-C〇2R32，其中η及R32乃如上所述；— (CH2) n_CONR33R34，其中 η，R33 及 R34 乃 如上所述：一（CH2) m — OR35，，其中m及R35乃 如上所述；一（CH2)« — NR37R38，其中 m，R37 及R3 8乃如上所述；苯基團；毗啶基團：嘧啶基團；噠嗪 基團：吡嗪基團；四唑基團；’苄基團；吡啶甲基團：嘧啶 甲基團；噠嗪甲基團；吡嗪甲基團；四唑甲基画；羥基團 :具1至3個碳原子之烷氧基團：或一NR39R4°，其中 R39及R4°乃如上所述； (b# )當結合時，彼等乃與氮原子共同形成5 —至 7 -節飽和含氮雜環基團，其中上述5 -至7 —節飽和含 氮雜環基團可被一或雨個任由烷基團，胺基團，羥基團* 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公t > _ 15_ 4 2 4 7 6 A7 ____B7_ 五、發明説明（13) 烷氧基團及合氧基團中所擇定之取代基所取代； (2 <)當結合時，R45及R46乃與氮原子共同形成 5 —至7 —節飽和含氮雜環基團，其中上述5 —至7 —節 含氮雜環基團可被一或兩個任由烷基團，胺基團，羥基團 ’烷氧基團及合氧基圃中所瘅定之取代基所取代；且 R47及R48乃各自代表具1至3個碳原子之烷基圃，乙醯 基團或一（CH2)m-OR36，其中m及R36乃如上所 述。 〔9〕 ‘根據.〔1〕之異嗶唑衍生物或其製藥學上可 接受性鹽，其係由下式所代表： N-0 NR51R52 R49 R50 其中G2代表2—氣基一聯苯一4 一基，2 —氣基一聯苯 經濟部中央樣準局男工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本筲) 一 4 一基或3_苯醯一苯基；R49代表甲基；R5。代表氫 ’甲基，甲氧基或乙氧基；而式：=C(NR51R52)N R53r54乃如同下列（1，），（2，）或（3，）中所 述： (1 ' ) R 5 1 及 R 5 2 乃如同下列（a "，）· （ b "，） 或（c "·)中所述，且R 5 3及R 5 4乃同下列（d，"），（ e "')或（ί ·_·)中所述： (a"1 )各自代表氫原子或具1至4個碳原子之烷基 團； 本紙張尺度適用中國囷家標準（CN& > A4規格（210X297公釐}一·_16_ 4 4 2 4 7 b a7 B7 五、發明説明（14 ) (b’"）彼等中之—者代表氫原子而另一者代表一（ CH2) COCHs，其中η乃如上所述’ -(CH2) »-C〇2R32，其中η及R 3 2乃如上所述* -(CH2) n-CONRURW，其中 n , r33&r34 乃如上所述，一（CH2) «η — OR35，其中m及R35乃 如上所述，或一（CHs) NR37R38，其中m， R 3 7及R 3 8乃如上所述； 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) (c”_)當結合時，彼等乃與氮原子共同形成吡咯啶 ，氮雜簟，嗎啉，噻唑基，哌啶一 2 —酮’哌啶—4_酮 :硫雜嗎啉，可於4位置被具1至3個碳原子之烷基團取 代之哌嗪，可於4位置被具1至3個碳原子之烷载基團取 代之哌啶，4 一羥基-哌啶，或於4位置具胺基團（此胺 基團可被一或兩個具1至3個碳原子之烷基團所取代）之 哌啶，其中上述吡咯啶，氮雜箄，嗎啉，噻唑啉，哌啶-2 -酮，哌啶—4 —酮，硫雜嗎啉，可於4位置被具1至 3個碳原子之烷基團取代之哌嗪|可於4位置被具1至3 個碳原子之烷基圃取代之哌啶，可於4位置被具1至3個 碳原子之烷氧基團取代之哌啶，4 —羥基一哌啶，及於4 位置具胺基團（此胺基團可被一或兩個具1至3個碳原子 之烷基團所取代）之哌啶乃可被一或兩個甲基團所取代； (d"| )各自代表氫原子或具1至4個碳原子之烷基 團； (e"_ )彼等中之一者代表氪原子，且另一者代表 (CH2) n— COCH3，其中η乃如上所述， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ 邊 42476 A7 B7 五、發明説明（15) -C C Η 2 ) -(C Η —C Ο 2 R 3 2，其中 -C Ο N R 3 3 R 3 4 乃如上 且R 3 中m ，

所述，— OR n及R 3 2乃如上所述， *其中η，R33及R34 3 5，其中m乃如上所述

)m — N R 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 {請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 其 1乃如上所述，或一（CHa R37及R38乃如上所述； ί…）當結合時，彼等乃與氮原子共同形成吡咯啶

R 氮雜罩，嗎啉，噻唑基，哌啶—.2 —酮，哌啶_4 一酮 嗎啉，可於4位置 嗦，可於4位置被 :硫雜 代之哌 代之哌陡，4 —經基一哌 基團可被一或兩個具1至 呢啶，其中上述D比格陡， 2 —酮，呢陡—4 一酮， 3個碳 個碳原 4位置 子之烷 原子之烷基 子之烷氧基 具胺基團（ 基團所取代 團取代 團取代 此胺基 )之呢 被具1至 具1至3 淀，或於 3個碳原 氮雜箪， 硫雜嗎啉 之哌嗪， 3個碳原子之烷基團取 個碳原子之烷氧基團取 4位置具胺基圃（此胺 子之烷基團所取代）之 嗎啉，噻唑啉，哌啶一 ，可於4位置被具1至 可於4位置被具1至3 4 -羥基—哌啶，及於 團可被一或兩個具1至3個碳原 或兩個甲基團所取代 之哌啶 陡乃可被 (2，）式：=C (NRS1R52) NR53R54 爲下 式所代表之基團*·

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 18 442476 A7 B7 _. 五、發明説明（16) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R5S代表具1至3個碳原子之烷基團，乙醯或 —(CH2) — 〇R5S，其中m乃如上所述且R56代表 氫原子或具1至3個碳原子之烷基團： (3，）式：=C (NR51RS2) NR53R54 爲下 式所代表之基團： =C (NRS7R58) N=C (NH-2) nr59r60 其中R 5 7及R 5 8乃如同下列（a ^，），（ bΛ，）或（ c，'）中所述；且R59及R6°乃如同下列)， (e '，）或（f，，）中所述： (aA 〃 ）各自代表氫原子或具1至4個碳原子之烷 基團； (b# #)彼等中之一者代表氫原子而另一者代表一 (CH2)n— COCH3,其中η乃如上所述， 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 一（CH2) „-C〇2R32,其中η及R32乃如上所述， -(CH2) n-CONR33R34，其中 η，R33 及 R34 乃如上所述，一（CH2)ro— OR35，其中m及R35乃 如上所述，或一（CH2) <n_NR37R38，其中m， R 3 7及R 3 8乃如上所述； (c 當結合時，彼等乃與氮原子共同形成吡咯 啶，氮雜箄，嗎啉，噻唑基，_啶一 2 —酮*哌啶_4 一 酮：硫雜嗎啉，可於4位置被具1至3個碳原子之烷基画 取代之哌嗪，可於4位置被具1至3個碳原子之烷氧基團 本紙張尺度逋用中国國家揉準（CNS)A4规格（ 210X297公A ) -19. 4 4 2 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（17) 取代之哌啶，4_羥基一呢啶，或於4位置具胺基團（此 胺基團可被一或兩個具1至3個碳原子之烷基團病取代） 之哌啶，其中上述吡咯啶，氮雜箪，嗎啉，噻唑啉，哌啶 —2 —酮，哌啶_ 4_酮，硫雜嗎啉，可於4位置被具1 至3個碳原子之烷基團取代之哌嗪，可於4位置被具1至 3個碳原子之烷氧基團取代之哌啶，4 一羥基一哌啶，及 於4位置具胺基圑（此胺基團可被一或兩個具1至3個碳 原子之烷基團所取代）之哌啶乃可被一或兩個甲基團所敢 代； # )各自代表氫原子或具1至4個碳原子之烷 基團； 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 <請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) (）彼等中之一者代表氫原子，且另一者代表 (CH2) n—COCH3，其中η乃如上所述， -(CH2)n-C〇2R32，其中η及R32乃如上所述， —(CH2) n-CONR33R34，其中 η，：R 33及 R 34 乃如上所述，一（CH2) m-0R3S，其中m及R35乃 如上所述，或一（（：Η2)·η-ΝΙ137Ι138，其中 m，R3 7及R 3 8乃如上所述： (”）當結合時，彼等乃與氮原子共同形成吡咯 啶，氮雜箪，嗎啉，噻唑啉，哌啶一 2 —酮，哌啶_4 一 酮：硫雜嗎啉，可於4位置被具1至3個碳原子之烷基圃 取代之哌嗪，可於4位置被具1至3個烷氧基團取代之哌 啶’ 4 -羥基-哌啶，或於4位置具胺基團（此胺基團可 被一或兩個具1至3個碳原子之烷基團所取代）之哌啶， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠）- -20- M247 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（H。） 18 其中上述吡咯啶，氮雜罩，嗎啉，噻唑啉，哌啶一 2 -酮 ，哌啶一 4 —酮，硫雜嗎啉，可於4位置被具1坌3個碳 原子之烷基團取代之哌嗪，可於4位置被具1至3個碳原 子之烷氧基團取代之哌啶，4 一羥基一哌啶，及於4位置 具胺基團（此胺基團可被一或兩個具1至3個碳原子之烷 基團所取代）之哌啶乃可被一或兩個甲基團所取代。 〔10〕 根據〔1〕之異哼唑衍生物或其製藥學上 可接受性鹽，其係藉由下式所代表：N-0 NR61R62 N r63r64 R49 R50 其中G2，R49及R5D乃如上所述；式： =C (NR61R62) NRe3R64 乃如同下列（1，M )， (2 _")或（3 ·")中所述： (1，"） R 6 3及R 6 4均代表氫原子，·且R β 1及 R62乃如同下列（av) ，（bv)或（cv)中所述： C a v)各自代表氫原子或具1至3個碳原子之烷基團 t (bv)彼等中之一者代表氫原子且另一者代表 —(CH2) n— COR32，其中η及R32乃如上所述， —(CH2) m_OR65，其中m爲2或3且尺65代表氫 原子或具1至3個碳原子之烷基團；2_羥乙基或3—羥 丙基；或一(CH2) n>-NR66R67 ’其中m乃如上所 (請先M讀背面之注愈事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -21 - 4 424 7 6 A7 B7 五、發明説明（19) 述且R66及R67各自代表氫原子或具1至3個碳原子之烷 基團或者，當結合時，乃與氮原子共同形成吡咯晚，哌啶 ，嗎啉或N —甲基哌嗪，上述吡咯啶，哌啶，嗎啉及N _ 甲基哌嗪可被一或兩個甲基團所取代： (c v)當結合時，彼等乃與氮原子共同形成吡咯啶， 哌啶，嗎啉或N -甲基哌嗪，其中上述吡咯啶，哌啶，嗎 啉及N-甲基哌嗪可被一或兩個甲基團所取代； (2'_·)式：=C (NR61R62)NR63R64 爲下 式所代表之基團： <請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) i

訂 其中R68代表具1至3個碳原子之烷基團，2 —羥乙基或 3 -羥丙基。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (3m ) 當結合時，R61及R62乃與氮原子共同形 成嗎啉，且當結合時，R63及R64乃共同形成胺基一嗎啉 一 4 —基一甲撐。 〔11〕 根據〔1〕之異嗶唑衍生物或其製藥學上 可接受性鹽，其係由下列化合物群中所擇定： ({3 —〔1— (2 —氟基一聯苯—4 一基）—乙基 〕—異喟唑一 5 —基亞胺基} 一嗎啉一 4 一基一甲基）— 胺： ({ 3 -〔 1一（2_氟基—聯苯一 4 一基）一乙基 本紙張尺度通用中固國家橾準（CNS > A4規格（210X297公嫠) -22- 442476 B7 五、發明説明（2()) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 — 異 of唑一 5 — 基 亞 胺 基 } 基 ) — 甲基） — 胺 1 N 一 { 3 — [ 1 — ( 2 — 基 — 異噚唑 — 5 — 基 } — N 乙 基 ) _狐； ( { 3 - [ 1 — ( 2 — As* 風 甲 基 — 乙基〕 — 異 哩 — 5 — — 甲 基 )一胺 t ( { 3 — C 1 — ( 2 _ 氟 甲 基 — 乙基〕 — 異 nf 唑 — 5 — 哌 嗪 — 1 _基 ) 一 胺 9 N -{ 3 — C 1 — ( 2 — — 甲 基 一乙基 — 異 噚 哩 — 5 一 4 — 基一乙; 基 ) -J 呱 f ( { 3 - C 1 — ( 2 〆 一 基 — 異鸣唑 — 5 — 基 亞 胺 基 一 胺 1 ( { 3 - C 1 — C 2 — 基 一 異噚唑 一 5 — 基 亞 胺 基 — 基 ) -胺： N 一丨3 — C 1 ( 2 乙 基 ) 一異鸣 唑 — 5 — 基 } — 一 乙 基 )一狐 • » ( ί 3 - C 1 一 ( 2 > 一 —(4 一甲基一_ 11秦一 1 一 {请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟基一聯苯-4 -基）—乙 2 — 嗎琳一 4： _ 基一 基一聯苯一 4 一基）一 1 一 基亞胺塞丨_嗎啉一 4_基 基—聯苯一 4 一基）一 1 一 基亞胺基} _ (4 一甲基— 氟基—聯苯一4.一基）—1 —基} 一 N * —（ 2 _ 嗎啉 氟基—聯苯一4一基）一乙 }一嗎啉_4一基一甲基） 氟基一聯苯_4一基）一乙 }_(4_甲基一哌嗪_1 —氟基一聯苯一 4_基）— N — -（2 —嗎啉—4_基 氟基—聯苯一4一基）_1 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） •23- 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（21 ) _甲基一乙基〕一異哼唑一5 —基亞胺基} _嗎啉一 4-基一甲基）一胺； ' ({3 —〔1— (2<_ 氟基一聯苯一 4 —基）—1 一甲基_乙基〕_異哼唑_5_基亞胺基丨一（4 一甲基 _哌嗪一1 -基）-甲基〕一胺； N— { 3 —〔 1— (2 - 氣基一聯苯一 4—基）_ 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基丨一 N<_ (2_嗎 琳—4—基—乙基）—狐； (3 — {·1 一〔5 —（胺基一嗎咐一 4 一基一甲撑胺 基）一異噚唑一3—基〕一乙基}一苯基）一苯基一甲酮 f (3 — { 1 一〔5_ (胺基一（4 —甲基一哌嗪一 1 一基）_甲撐胺基）~異啤唑一 3 —基〕一乙基} 一苯基 )一苯基一甲酮； N—(3—{1—(3—苯醯一苯基）一乙基}一異 nf唑-5-基〕- N> — (2 —嗎啉-4 一基一乙基）— 胍； (3 — {1 一〔5—（胺基一嗎啉一 4-基一甲撐胺 基）一異pf哩一 3 —基〕_1_甲基—乙基} _苯基）— 苯基—甲酮； (3 - { 1 —〔5 —（胺基一（4一甲基一哌嗪一 1 一基）一甲撐胺基）一異噚唑一 3 —基〕一 1—甲基一乙 基} 一苯基）一苯基—甲烷： N — { 3 —〔 1— (3_苯酸一苯基）_1—甲基_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -24- I"' 4 42 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準费合作社印裝

五、發明説明（22 ) 乙基〕一異噚唑一5 —基〕一 N-—（2 —嗎啉-4 一基 一乙基}—脈： 〔12〕 含有作爲有效成分之根據〔1〕至〔1 1 ] 中任一項異噚唑衍生物或其製藥學上可接受性鹽，並結合 上製藥學上可接受性載體之製藥學組成物。 〔13〕 根據〔12〕之製藥學組成物，其係供治 療或預防自體莬疫疾病。 〔14〕· 根據〔12〕之製藥學組成物，其係供治 療或預防炎性疾病》 〔15〕 根據〔12〕之製藥學組成物，其爲抗風 濕藥。 〔16〕 根據〔12〕之製藥學組成物，其爲消炎 藥。 〔17〕 供治療或預防自體免疫疾病或炎性疾病之 方法，其包含將有效量之根據〔1〕至〔1 1〕中任一項 之異哼唑衍生物或製藥學上可接受性鹽投服至人體。 〔18〕 使用根據〔1〕至〔11〕中任一項之異 鳄唑衍或製薬學上可接受性鹽以供製造供治療或預防 自體f疫疾病或炎性疾病之藥物上之用途" 圖1爲使用過敏性腦脊髓炎之實驗鼠作爲多發性硬化 之動物模型所得之本發明化合物之測試結果。 本紙張尺度適用中國囷家標準< CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-25 4 42476 A7 B7 五、發明説明（23)

J 發明之詳細說明 芳基團包括（例如）具6至1 4個碳原子之芳基團。 其特殊實例爲苯基，1_萘基，菲基，蒽基等。其理想實 例爲苯基，1一萘基及2_萘基》 雜環基圃包括（例如）含1至6個氮原子，氧原子及 /或硫原子之5 -至7節單環至三環飽和或未飽和雜環基 團。 飽和雜環基團之特殊實例爲單環至三環5 —節飽和雜 環基團諸如四氫呋喃基，吡咯啶基，吡唑啶基，咪唑啶基 等：單環至三環6 -節飽和雜環基圑諸如哌啶基，嗎啉基 ，硫雜嗎啉基，哌嗪基，六氫嘧啶基等；及單環至三環7 -節飽和雜環基團諸如氮雜箪基等。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 未飽和雜環基團之特殊實例爲單環至三環5 —節未飽 和雜環基團諸如呋喃基，噻嗯基|吲哚基，異噻唑基*苯 並噻嗯基，異苯並呋喃基，吡咯基，苯並呋喃基，咪唑基 ，4，5 -二氫一 1H —咪唑基，吡唑基，異哼唑基，異 噻唑基，噻唑基，噚唑基，苯並咪唑基，苯並噻嗖基•苯 並噚唑基，咔唑基等；單環至三環6 -節未飽和雜環基團 諸如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，1，4，5，6 —四氫嘧 啶基，3，6— 二氫一 2H-〔1，3，5〕鸣二嗪基， 噠嗉基，三嗪基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹哼啉 基，色烯基，2，3-二氫苯並〔1，4〕二哼英基等； 及單環至三環節未飽和雜環基團諸如4，5，6 * 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） • 26 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 4 4 7 6 A7 B7 五 '發明説明（24) —四氬一 1H_〔1，3〕二氮雜萆基等。 作爲經取代芳基團及經取代雜環基團之每一放代基方 面，其實例可爲下列a )至g )中之任一取代基，且每一 經取代芳基團及經取代雜環基團可任具有一或更多之這些 取代基。 a )鹵素原子，硝基團，氰基圃，叠氮基團，巯基團 ，經取代或未經取代胺基團，經取代或未經取代羥胺基團 ，經取代或未經取代低級烷氧基胺基團，羥基團，醯基團 ，醯氧基團，‘羧基團，經取代或未經取代胺基甲醯基團， 經取代或未經取代胺基甲醯氧基團，磺基團，及經取代或 未經取代胺磺醯基團。 b)-R10，-OR10，-C〇2R10， -S〇3R10 - - SR10，- OCH2R10 及 —S CH2R1D，其中R1。爲苯基團或單環雜環基團，其 中上述苯基團及單環雜環基團環可被至少一個任由例如鹵 素原子，低級烷基團，低級鹵烷基團，氰基圃，硝基圃， 疊氮基團，羥基團，低級烷氧基圃，低級鹵烷氧基團，經 取代或未經取代胺基團，經取代或未經取代胺基甲醯基團 ，羧基團，低級烷羰基團，低級烷氧羰基團，低級烷硫基 團，低級烷亞磺醯基團，低級烷磺酸基圃等基團中所擇定 之成所取代》 c )烷基團，烷氧基團，烷氧羰基團，烷氧（硫羰） 基團，烷硫基團，（烷硫基）硫羰基團，（烷硫基）羰基 團，烷羰基團，烷硫醯基團，烷亞磺醯基團，烷磺醯基團 本紙張尺度適用中國囷家標準（〇阳）八4規格（210><297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -Λ 訂 -27- 442476 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 五、發明説明（ 25 ，烷羰氧基團，烷硫醯氧基團及烷磺醯氧基圃’這些基團 中之每一者可被至少一個任由例如鹵素原子：硝墓團，氰 基團：巯基團：合氧基團：硫代基團：經取代或未經取代 胺基團；羥基團；醯基團：醯氧基團；羧基團；經取代或 未經取代胺基甲醯基團；經取代或未經取代胺基甲醯氧基 團；磺基團；經取代或未經取代胺磺醯基團；_R1():

OR

；-S R 1 0

-OCH2Ri0 ； - SCH2R (其中R1。乃如上所述）之基團中所擇定之成員所取代： 低級環烷基團，其可被至少一個任由例如鹵素原子’ 低級烷基團，低級齒烷基團，經取代或未經取代胺基團， 羥基團，低級烷氧基團，低級鹵烷氧基團等基團中所擇定 之成員所取代： 低級烷氧基圑；低級烷氧羰基圃：及低級院硫基團1 其中上述之低級烷氧基團，低級烷氧羰基團及低級烷硫基 團可被至少一個任由例如鹵素原子，低級環烷基團*單環 雜環基團，苯基團，氰基團，硝基團，羥基團，低級烷氧 基團，低級鹵烷氧基團，經取代或未經取代胺基團，經取 代或未經取代胺基甲醯基團，羧基團，低級烷羰基圃，低 級烷氧羰基團，低級烷硫基團，低級烷亞磺醯基團及低級 烷磺醯基團等基團中所擇定之成員所取代。 d )烯基團，其可被至少一個任由例如鹵素原子，硝 基團，氰基團，酼基團，合氧基團，硫代基團，經取代或 未經取代胺基團，羥基團，低級烷氧基團，低級鹵烷氧基 團，低級烷氧羰基團，低級烷硫基團，醯基團，醯氧基團 {请先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 私紙張尺度逋用中國國家揉準（CMS ) A4规格（2丨0X297公釐） -28- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（β) 26 ，羧基團，經取代或未經取代胺基甲醯基團，一R1(): -OR 10 ： - S.R10 ； - OCH2R10 ； -SCH2R10 ( 其中R1。乃如上所述）等基團中所擇定之成員所取代。 e )炔基團，其可被至少一個任由例如鹵素原子，硝 基圃，氰基画，巯基團，合氧基團，硫代基團，經取代或 未經取代胺基團，羥基團，低級烷氧基團，低級鹵烷氧基 團，低級烷氧羰基團，低級烷硫基價，醯基團，醯氧基團 ，羧基團，經取代或·未經取代胺基甲醯基P，~R1D ; — OR10； ~SR10 ； - OCH2R10； - SCH2R10 ( 其中RltJ乃如上所述）等基團中所擇定之成員所取代。 f )烯氧基團，烯氧羰基團，烯羰基團，烯羰氧基圃 ，炔氧基圑及炔氧羰基團，這些基團中之每一者可被至少 一個任由例如鹵素原子，合氧基團，經取代或未經取代胺 基團，羥基團，低級烷氧基團，低級鹵烷氧基團，醯基團 ，醯氧基團，低級烷硫基團，羧基團*經取代或未經取代 胺基甲醯基團，低級烷氧羰基團，苯基團等基團中所擇定 之成員所取代。 g )低級環烷基團，低級環院氧基團，低級環烷羰基 團*低級環烷羰氧基團，低級環烷氧羰基團，低級環烯基 團，低級環烯氧基團，低級環烯羰基團，低級環烯羰氧基 團及低級環烯氧羰基團，這些基團中之每一者可被至少一 個任由例如鹵素原子，硝基團，氰基圃，巯基團，合氧基 團，硫代基團，低級烷基團，低級鹵烷基圃，經取代或未 經取代胺基團，羥基團，低級烷氧基團，低級鹵烷氧基團 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之a意事項再填寫本頁〕

-29- 4^2476 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五 、發明説明（ 27 ) 1 1 > 醯.基 團 9 醯 氧 基 團 1 低級烷硫 基 團 f 羧 基 團 * 經 取 代 或 1 未 經-取 代胺 基 甲 醯 基 團 低級烷 氧 ναι 孩 基 團 等 基 團 所 擇 定 1 1 之成員 所取代 1 1 經 取 代 芳 基 團 及 經 取 代 雜 環 基 團 中 之取 代 基 之 特殊 實 閲 讀 1 背 1 例爲甲 基 2 — 甲 基 一 1 _ 丙 基 己 基 9 2 一 甲 基 一 2 —— 之 1 I 丙 基， 2 一 丙 基 9 苯 基 三 氟 甲 基 2 1 2 2 — 二 氟 乙 意 事 1 1 碁 ，1 1 t 2 » 2 2 — 五 氟 乙 基 y 6 6 6 — — Jtarf m 項 再 § 1 1 己 基， 羥 甲 基 羥 乙 基 甲 氧 基 甲 基 己 氧 基 甲 基 環 丙 寫 本 頁 0 基 甲氧 基 甲 基 乙 醯 氧 基 甲 基 N N — 二 甲 基 胺 甲 醯 氧 1 I 基 甲基 甲 磺 醯 氧 基 甲 基 N N 一 二 甲 基 胺 磺 醯 氧 基 甲 1 1 I 基 ，2 — ( 1 一 吡 咯 啶 基 ) 乙 氧 基 甲 基 » 2 — 甲 氧 基 乙 基 1 1 9 羧甲 基 甲 氧 徽 基 甲 基 V 胺 基 甲 醯 甲 基 脒 甲 基 甲硫 訂 1 基 甲基 9 氰 甲 基 胺 甲 基 V 胺 乙 基 N 一 乙 醯 胺 基 甲 基 > 1 1 乙 烯基 t 2 一 丙 烯 基 * 乙 炔 基 2 — 丙炔 基 2 一 甲 氧 脏 tm 1 I 基 乙烯 基 氟 基 * 氯 基 溴 基 » 硝 基 氰 基 * 羥 基 9 胺 基 1 1 線 q » N， N 一 二 甲 胺 基 疏 基 t 磺 基 > 羧 基 t 脒 基 t 甲 氧 基 ί 環丙 基 甲 氧 基 > 2 — ( 1 — 吡 咯啶 基 ) 乙 氧 基 f 甲 氧 羰 1 1 基 甲氧 基 > 2 — 乙 醢 氧 基 乙 氧 基 > 2 一 羥 基 乙 氧 基 9 2 一 1 I 甲 氧基 乙 氧 基 > 4 > 4 » 5 * 5 » 5 — 五 氟 戊 氧 基 » 2 — 1 | 甲 亞磺醯 乙 氧 基 苯 氧 基 > 苄 氧 基 4 — 甲 氧 基 苄 氧 基 1 1 1 甲 氧羰 氧 基 1 — 吡咯 啶 基 3 一 羥 基 — 1 —* 吡 咯 陡 基 > 1 1 乙 醯胺 基 f N 一 乙 醯 — N — 甲 胺 基 N 一 甲 磺 醯 胺 基 t N 1 | 一 甲磺 醯 一 N — 甲 胺 基 * 甲 氧 报 基 2 — 甲 基 — 2 一 丙 氧 1 1 γμι m. 基， 2 9 2 2 一 三 氟 VMW 乙 氧 羰 基 » 胺 基 甲 醯 f N 1 N 一 1 1 1 本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 30 442476 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袈 A7 B7 _ 五、發明説明（） 28 二甲基胺基甲醯，2_噻唑啶基，2_噚唑啶基，5 —四 哩基’甲绽磺醯，胺磺醯，N，N_二甲基胺磺醯，乙醯 ’苯醯’特戊醯，三氟乙醯，甲醯，乙二氧基甲基，亞胺 基，甲氧基gg胺基等。 這&取代基中，理想取代基之特殊實例爲甲基，2 -甲基一1 一芮基，己基，2_甲基一 2 —丙基，2 _丙基 ’苯基，$氟甲基，2，2，2—三氟乙基，羥甲基，羥 乙基’甲氧基甲基，環丙基甲氧基甲基，乙醯氧基甲基， Ν ’ N —二甲基胺基甲醯氧基甲基，甲磺醯氧基甲基，n ’ Ν 一二甲基胺磺醯氧基甲基，2- ( 1 —吡略啶基）乙 氧基甲基’ 2 —甲氧基乙基，翔甲基，甲氧裁基甲基，胺 基甲酸甲基，脒甲基，甲硫基甲基，氰甲基，胺甲基，胺 乙基’ Ν —乙醯胺基甲基，氟基，氯基，溴基，硝基，氰 基，羥基，胺基，Ν，Ν-二甲胺基，甲氧基，2_ (1 一吡咯啶基）乙氧基，甲氧羰基甲氧基，乙一乙醯氧基乙 氧基’ 2 —羥基乙氧基，2 —甲氧基乙氧基，2 —甲亞磺 醯乙氧基，1 一吡咯啶基，3_羥基略陡基，乙 醯胺基’ N —乙醯一 N —甲胺基，N —甲擴薩胺基，N_ 甲磺醯一 N —甲胺基’甲氧羰基’.2〜甲基_2_丙氧撰 基，2，2，2 —三氟乙氧羰基，胺基甲醯，N，N 一二 甲基胺基甲醯，甲亞磺醯’乙醯’苯醢，特戊酸，三氣乙 醯等。 每一芳基團及雜環基圃之取代基數最好爲i , 2或3 個。對每一芳基團及雜環基團而言’来取代者亦理想。 本紙張尺度適用中國國家操牟< CNS ) A4規格（210X297公釐)' ---- '31 . {請先«讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 線 A7 B7 4^2476 五、發明説明（_) + 29 (倩先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基團包括（例如）具1至1 0個碳原子之直鏈或分 支烷基團。其特殊實例爲甲基，乙基，丙基，1 一甲基乙 基，丁基，1 一甲基丙基，2_甲基一 1_丙基，1’ 1 一二甲基乙基，戊基，1 ，1 一二甲基丙基，2 ’ 2 —二 甲基丙基，1-甲基丁基，3 —甲基丁基’己基’ 2 —甲 基戊基，3，3 —二甲基丁基，庚基，1—乙基戊基，5 一甲基己基，辛基，1 ，5—二甲基己基，2 —乙基己基 ，壬基，癸基等。低級烷基團包括具1至6個碳原子之烷 基團。 在經取代烷基團之取代基方面，其實例可爲下列a ) 至d )群中之任一取代基，而經取代烷基團可任具有一或 更多之這些取代基。 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝 a )鹵素原子，硝基團，氰基團，疏基團，合氧基團 ，硫代基團，經取代或未經取代胺基團，經取代或未經取 代羥胺基團，經取代或未經取代低級烷氧胺基團，羥基團 ，醯基團，醯氧基團，羧基團，經取代或未經取代胺基甲 醯基團，經取代或未經取代胺基甲醯氧基團，磺基團，及 經取代或未經取代胺磺醯基團。 b )低級環烷基團，低級環烷氧基團，低級環烷羰基 圑，低級環烷羰氧基團，低級環烷氧羰基團，低級環烯基 團，低級環烯氧基團，低級環烯羰基團，低級環烯羰氧基 團及低級環烯氧羰基團，這些基團中之每一者可被至少一 個任由例如鹵素原子，硝基圃*氰基團，疏基圃，合氧基 團，硫代基團，低級烷基團，低級鹵烷基團，經取代.或未 本紙張尺度適用中固困家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） • 32 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 4 2 4 7 6 五、發明説明（Q ) 30 經取代胺基画，羥基團，低級烷氧基團，低級鹵烷氧基團 ，醯基團，醯氧基團，低級烷硫基團，羧基團，經取代或 未經取代胺基甲醯基團，低級烷氧羰基團等基圃中所擇定 之成員所取代》 c )烷氧基團，烷氧羰基團，烷氧（硫羰）基團，烷 硫基團，（烷硫基）硫羰基團，（烷硫基）羰基團，烷羰 基團，烷硫醯基團，烷亞磺醯基團，烷磺醯基團，烷羰氧 基團，烷硫醯氧基圃及烷磺醯氧基團，這些基團中之每一 者可被至少一·個任由例如鹵素原子；硝基團，.氰基團：巯 基團；合氧基團；硫代基團.：經取代或未經取代胺基團； 羥基團；醯基團：醯氧基團：羧基團：經取代或未經取代 胺基甲醯基團；經取代或未經取代胺基甲醯氧基團；磺基 團：經取代或未經取代胺磺酸醯基團：—R1(): -OR10 ； - SR10 ； - OCH2R10 ； - SCHaR10 (其中R1Q乃如上所述）之基團中所擇定之成員所取代： 低級環烷基團，其可被至少一個任由例如鹵素原子， 低級烷基團，低級鹵烷基團，經取代或未經取代胺基團， 羥基團，低級烷氧基團，低級鹵烷氧基團等基團中所擇定 之成員所取代； 低級烷氧基團；低級烷氧羰基團；及低級烷硫基團| 其中上述之低級烷氧基團，低級烷氧羰基團及低級烷硫基 團可被至少一個任由例如鹵素原子，低級環烷基團1單環 雜環基團，苯基團，氰基團，硝基團*羥基團，低級烷氧 基團，低級鹵烷氧基團，經取代或未經取代胺基團，經取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） ----------r -I {請先S讀背面之注意事項再魂客本頁} -訂 -線J. -33- 4 424 7 6 A7 B7 五、發明説明（ 31 代或未經取代胺基甲醯基團*羧基團*低級烷羰基團，低 級烷氧羰基團，低級烷硫基團，低級烷亞磺醯基_及低級 烷磺醯基團等基團中所擇定之成員所取代· d)— Ri〇; - OR": - SR"; —0CH2R1。及一 SCH2R1Q，其中R1。乃如上所述 〇 經取代烷基團之特殊實例爲三氟甲基，2 _硝乙基， 基丁基，2 —哌啶基 2 -氰丙基，4 一巯丁基，3_合氧 一羥乙基，3-甲氧基丙基 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 乙基，2 丙基甲基 丁基，2 啶基甲基 基甲基， 乙基，胺 醯甲基等 低級 烷基團。 院氧 ，環己基甲基，6 —環己基 —苯丁基，苄基，2 —萘甲 ，3 _吡啶基甲基| 4 一毗 3 —喹啉基甲基，3 —噻嗯 甲基，胺乙基，羧甲基，乙 ，乙氧羰基甲基，環 己基，3 —環己烯基 基，苯乙基，2 —吡 啶基甲基，2 —喹啉 基西基，淫甲基，經 氧羰基甲基，胺基甲 鹵院基團代表被1至5個鹵素原子所取代之低級 基團代表有烷基團鍵結至其上之氧基團。其特殊 實例爲甲氧基，乙氧基，丙氧基，2 —丙氧基，丁氧基， 1，1-二甲基乙氧基，戊氧基，己 之取代基方面，其實例可爲 例證者相同之取代基。經取 基甲氧基，三氟甲氧基，2 _吡咯啶基乙氧基， 烷氧基團 取代基所 例爲環丙 苄氧基， 2 —吡啶基甲氧基等 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS )八4規《格（210X297公菱） {請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 氧基等》作爲經取代 與上述經取代烷基團 代烷氧基團之特殊實 -34- A7 B7 4 4 2 4 7 6 五、發明説明（32) 鹵烷氧基團代表被1至5個鹵素原子取代之烷氧基團 〇 烷氧羰基團代表有烷氧基圃鍵結至其上之羰基團。其 特殊實例爲甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，2 —丙氧羰 基等。作爲經取代烷氧羰基圃之取代基方面，其實例可爲 與經取代烷基團之取代基所例證者相同之取代基。 烯基團包括含1至3個雙鍵之具2至10個碳原子之 直鏈或分支烯基團。其特殊實例爲乙烯基，1 -丙烯基， 2_丙烯基，1_甲基乙烯基，1 一丁烯基，2 —丁烯基 ，3 — 丁烯基，2 —甲基一 2_丙烯基，1一戊烯基，2 一戊烯基，4 —戊烯基，3 —甲基一2 —丁烯基，1—己 烯基，2 -己烯基，1_庚烯基，2 —庚烯基，1—辛烯 基，2_辛烯基，1，3_辛二烯基，2 —壬烯基，1， 3 -壬二烯基，2 —癸烯基寺。烯基團之理想實例爲乙烯 基，1 一丙烯基及1. _ 丁烯基，低級烯基團包括具2至6 之烯基團。 經取代烯基團之取代基實例包括鹵素原子，硝基團.， 氰基團*锍基團，合氧基團，硫代基團，經取代或未經取 代胺基團，羥基團，低級烷氧基團，低級鹵烷氧基團，低 級烷氧羰基團，烷硫基團，醯基團，醯氧基團，羧基團， 經取代或未經取代胺基甲醯基團，一R1。： 一OR1。： _ SR10 ; — OCHsR1。： 一 SCHaR10 等，其中 R10 乃如上所述。 烯氧基團代表有烯基團鍵結至其上之氧基團。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印策 35 442 4 7 6 442 4 7 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Μ) 块基團包括含有1至3個三鍵之具2至10個碳原子 之直鏈或分支炔基團，其特殊實例爲乙炔基，1—丙炔基 ，2 —丙炔基，1— 丁炔基，2 —丁炔基，3 —丁炔基， 1 一戊炔基，2 —戊炔基，4_戊炔基，1_辛炔基，6 一甲基—1 一庚炔基，2 一癸炔基等。炔基團之理想實例 爲1 一丙炔基，1 一丁炔基等，低級炔基團包括具2至6 個碳原子之炔基團。 經取代炔基團之取代基實例包括鹵素原子，硝基團， 氰基團，毓基團，合氧基團，硫代基團*經取代或未經取 代胺基團，羥基團，低級烷氧基團，低級鹵烷氧基團，酿 基團，醯氧基團，低級烷硫基團，羧基團，經取代或未經 取代胺基甲醯基圑，低級烷氧羰基圑，—R 1 D ; — 〇 R1〇 ;-SR10 : — OCH2R10 ; — SCH2R10 等，其中 R u乃如上所述》 炔氧基團代表有块基團鍵結至其上之氧基團。 環烷基團包括（例如）具3至個碳原子之環烷基 團。其特殊實例爲環丙基，環丁基’環戊基，環己基•環 庚基等，低級環烷基圃包括具3至6個碳原子之環烷基團 ，環烷氧基團代表有環烷基團鍵結至其上之氧基團" 環烯基團包括（例如）具3至10個碳原子之環烯基 團。其特殊實例爲環己烯基等，低級環烯基團包括具3至 6個碳原子之環烯基團，環烯氧基團意指有環烯基團鍵結 至其上之氧基團。 每一個經取代環烷基團及經取代環烯基團之取代基每 ¥紙張尺度通用中國國家標準（@8)八4規格（2丨0><297公釐)

<请先«讀背面之注意事項再塊寫本頁J -訂 線； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 442 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（糾） 括（例如）鹵素廪子，硝基團，氰基團，巯基團，合氧基 團，硫代基團，低級烷基團，低級鹵烷基團，經敢代或未 經取代胺基團，羥基團，低級烷氧基圃，低級鹵烷氧基團 ，醯基團，醯氧基團，低級烷硫基團，羧基團，經取代或 未經取代胺基甲醯基團*低級烷氧羰基團等。 醯基團包括（例如）式：一 Z — R11之醯基團，其中 2爲_(：0 —，一CS -，一SO~&_S〇2 —，且 R11爲經取代或未經取代烷基團，經取代或未經取代芳基 團或經取代或未經取代雜環基團，醯基團之特殊實例爲甲 醯，乙醯，丙醯，2 —丙醯，特戊醯，戊醯，特戊醯，三 氣乙醯，苯醯，萘醯，菸醯，甲磺醯，三氟甲磺醯，對位 -甲苯磺醯等。醯基圃之理想實例爲乙醯基圃等。醯氧基 團代表有醯基團鍵結至其上之氧基團· 經取代胺基甲醯基團中之取代基包括（例如）可被芳 基團或雜環基團取代之烷基團，或爲芳基團，雜環基團等 。經取代胺基甲醯基團可具有多數相同或互異之各自置入 其中之取代基。經取代胺基甲醯基圑之特殊實例爲乙基胺 基甲醯，二甲基胺基甲醯，苯基胺基甲醯，2 —吡啶基胺 基甲醯，苄基胺基甲醯，（3—吡啶基甲基）胺基甲醯等 〇 經取代胺磺醯基團中之取代基包括（例如）烷基團》 芳基團，雜環基團等》經取代胺磺醯基團可具有多數相同 或互異之各自置入其中之取代基β經取代胺磺醯基團之特 殊實例爲乙基胺磺醯，二甲基胺磺醯，苯基胺磺醯，2 — 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 37 騎24 76 Α? Β7 五、發明説明（) 35 吡啶基胺磺醯等* 經取代胺基團中之取代基包括（例如）醯基烷基 團等。經取代胺基團可具有多數相同或互異之各自置入其 中之取代基經取代胺基團之特殊實例爲乙醯胺，丙醢胺 ，丁醯胺，2- 丁醯胺，甲胺基，2 -甲基一1二丙胺基 ，二乙胺基等。 經取代羥胺基團中之取代基可於氮原子上或於氧原子 上。取代基爲與上述經取代胺基團之取代基所例證者相同 之取代基。’ 鹵素原子包括（例如）氟原子，氯原子，溴原子，碘 原子等。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 <請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 烷撐基團包括（例如）具1至1〇個碳原子之直鏈或 分支烷撐基團，其特殊實例爲甲撐，乙撐，丙撐》丁撐， 戊撐，己撐，庚撐，辛撐，壬撐，癸撐，甲基甲撐，乙基 甲撐，二甲基甲撐，1 ，1 一二甲基乙撐，1 ，2-二甲 基乙撐，1-甲基丙撐，2 —甲基丙撐，1，1-二甲基 丙撐，1，.2 —二甲基丙撐，1，3 —二甲基丙撐，2， 2 —二甲基丙撐，1-乙基丙撐，2 —乙基丙撐，1 ，1 一二乙基丙撐，1，2 —二乙基丙撐，1，3-二乙基丙 撐，2，2 —二乙基丙撐等。 低級烷撐基團包括（例如）具1至6個碳原子之直鏈 或分支烷撐基團。 在供N Η基團用之保護基團方面，可使用各種不同之 慣用保護基團，然而其理想之實例爲胺基甲酸鹽型保護基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4坑格（210X297公釐） -38 - A7 B7 4 4 2 4 7 6 五、發明説明（。。） 3d {请先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 團諸如甲氧羰基，乙氧羰基’特丁氧羰基’苄氧羰基等’ 醯胺型保護基團諸如乙醯，苯醯等’苄基，硝基，'對位一 甲苯磺醯，甲磺醯等。 經取代或未經取代雜環中，當R1，R2，R3或R4中 之任兩者與氮原子共同結合時，則雜環包括（例如）含有 1至6個氮原子，氧原子及/或硫原子且至少含有一個氣 原子之5 -至‘7 _節單環或雙環飽和或未飽和雜環*其特 殊實例爲吡咯啶，咪唑啶，4，5 —二氫一1 H —咪唑， 哌啶，哌啶一：4 _酮，哌嗪*嗎啉，硫雜嗎啉，1 · 4， 5，6 -四氫—喃陡，六氫喷陡，3，6 —二氣一2{1 — 〔1，3，5〕哼二嗪等。在經取代雜環之取代基方面* 其實例可爲與上述經取代雜環基團所例證者相同之取代基 0 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 經取代或未經取代烴環，當R 8及R9與碳原子共同結 合時，其包括（例如）具3至8個碳原子之經取代或未經 取代環烷或具3至8個碳原子之經取代或未經取代環烯。 環烷環或環烧環之特殊實例爲環丙烷，環丁烷，環戊烷， 環己烷，環庚烷，環丙烯，環丁烯，環戊烯，環己烯，環 庚烯等。在經取代烴環之取代基方面，其實例可爲與上述 經取代環烷基圃所例證者相同之取代基。 當式1之異噚唑衍生物具有置入異噚唑環中之極性官 能基團時，此化合物具有改良之藥效學，具有極少之副作 用且可長期投服》 本發明包括式1異噚唑衍生物之所有立體異構體•光 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 4424 76 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ 37 學異構體，互變異構體等》本發明亦包括式1異鳄唑衍生 物或其製藥學上可接受性鹽之溶劑化物（例如水士物等） 及所有結晶形式。 式1異噚唑衍生物之製藥學上可接受性鹽包括酸加成 鹽及鹼加成鹽。酸加成鹽包括（例如）含無機酸之鹽諸如 氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，磷酸 鹽等：及含有機酸之鹽諸如檸檬酸鹽，草酸鹽*乙酸鹽， 甲酸鹽，丙酸鹽，苯甲酸鹽，三氟乙酸鹽，富馬酸鹽，馬 來酸鹽，酒石酸鹽，門冬胺酸鹽，谷胺酸鹽，甲磺酸鹽， 苯磺酸鹽，樟腦磺酸鹽等。鹸加成鹽包括含無機鹼之鹽， φ 諸如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，銨鹽等；及含有機鹼之鹽 ，諸如三乙銨鹽.，三乙醇銨鹽*吡錠鹽，二異丙銨鹽等。 式1之異喟唑衍生物可（例如）藉由下述五種方法中 之任一種方法製得，雖然下列反應式係採用A及B具有上 述兩種結合定義中之一種來解釋，但A及B具有另一結合 定義之衍生物亦可以相同方式製得。 方法1

G w n NR3R4 N-〇 / + ΗΝγγί/ -- D r1、NR2 2a 3

G N-O /R3R4 u (請先閲讀背面之注意寧項再填寫本頁) 訂

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其中D，E

G ，R

R 2，R R 4及虛線乃 本紙張尺度適用中；國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 4 經濟部中央橾丰局貝工消費合作社印製 d Μ 76 Α7 Β7 五、發明説明（ 38 如上所述。 本發明之異哼唑衍生物（l a )可藉令式2 a化合物 與式3胍衍生物於惰性溶劑中，於0 - 2 5 °C之反應溫度 下，於Mitsunobi反應狀況下使用三烷膦及偶氮二羧酸酯起 反應（Chem. Lett” 1994，539; Tetrahedron Lett” 35_, 977( 1 994))而製得。三烷膦包括（例如）三苯膦，三丁膦等》 偶氮二羧酸酯包括偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二異丙 酯，1，1一一（偶氮二羰基）二哌啶，N，N，N，， N" —四甲基一偶氮二甲醯胺及N，N，N - ，N，一四 異丙基偶氮二甲醯胺等理想之溶劑實例爲四氫呋喃，苯 |甲苯等。 當R1，R2，R3或R4爲式1 a化合物中供NH基團 用之保護基團時，去保護作用可依所需而進行。此去保護 作用可根據慣用方法例如於Protective'Groups in Organic Synthesis ^ (2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wilky and Sons, Inc., New York (1991), P3 15-362) 中所述之方法進行。在供NH基團用之保護基國方面，可 使用各種不同之慣用保護基團。其理想實例爲胺基甲酸鹽 保護基圑諸如甲氧羰基，乙氧羰基，特丁氧羰基，苄氧幾 基等，醯胺型保護基團諸如N-乙醯，N_苯醯等，笮基 ，硝基，對位一甲苯磺醯，甲磺醯等* 1 )其中E爲烷撐之式2 a化合物（式2 製法 私紙張尺皮適用中國國家橾準（CNS >人4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線， -41 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 42 4 7 6 a? B7 五、發明説明（39)

其中D，J及G乃如上所述，E1爲單鍵或烷撐基菌，且 R 1 2爲低級烷基團。 式5 a化合物可根據慣用之異噚唑合成法（例如，A.R .Katritzky et al.， % Comprechensive Heterocyclic Chemist ry ^ , Vol. 6, Pergamon Press Ltd., New York (1984), p61 )藉令式4之沒-二酮與羥胺或氫氯酸胲於惰性溶劑中起 反應而製得》此事例中，式5 b化合物亦可於某些狀況下 製得，但亦可藉由控制反應狀況（例如，F. Lepage et al., Eur. J. Med. Chem.，红，58 1 (1992);及上述參考資料， A.R. Katritzky et al., ^ Comprehensive Heterocyclic Chem istry ^ , Vol. 6, Pergamon Press Ltd., New York (1984), p 62)而僅製得式5 a化合物及式5 b化合物中之一者。 式2 a '化合物可藉令式5 a化合物以還原劑於惰性 溶劑中處理而製得，還原劑包括（例如）氫化鋰鋁等。溶 劑包括四氫呋喃等。反應溫度最.好約〇 °C。 2 )其中E爲單鍵之式2 a化合物（式2 a2化含物）之製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 .線 -42- 4 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（） 40

其中D，J及G乃如上所述。 式7 a之胺可根據慣用之方法（例如，日本專利未檢 定公報第6 3 — 1 5 2 3 6 8號）藉令式6之醯基腈與氫 氯酸胲起反應而製得》 而後，式2 a 2化合物可根據慣用之方法（例如，曰本 專利未檢定公報第6 2 - 8 4 0 6 4號）藉將式7 a之胺 以酸水解而製得。 式2 a 2化合物亦可根據慣用之方法（例如，日本專利 未檢定公報第5 2- 1 0 6 46 6號）藉令式8之美壯氏 酸衍生物與氫氯酸胲起反應而製得。 3 ) ^中E爲」單鍵之式2 b化合物(式2 b 2化合物）之製

I {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作.社印«. ο ο

G 6 0-N 7b

G 0-N OH **" '- q R12 9 其中D，J，G及R13乃如上所述。 式7 b之胺可根據慣用之方法（例如，日本專利未檢 定公報第5 4 - 3 0 6 2號）藉將式6之醯基腈以氯化氫 氣於甲醇中處理，再令經處理之醯基腈與氫氯酸胲起反應 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS )从規格（210x297公爱） -43- ：476五、發明説明（ 41 A7 B7 而製得。 使用式7 b之胺，式2 b2化合物可藉與由式7 a胺中 製備式2 a 2化合物相同之方法製得* 式2 b2化合物亦可根據慣用之方法（例如，N· Jacob sen 6t al., Csn· J· Chem., 62, 1940(1984))藉令式 9 之 /5 -酮基酯與氫氯酸胍起反應而製得β

N-O

G D R 10a E—N~

SMe + HNR1SR16-NR14 " 13

G N-O-今 nr15r16 (請先閲讀背面之注意If項再填寫本頁) 7a1 r13’、nr14 其中D，E，J，G及虛線乃如上所述，且R13， R14，R15及R16乃各自爲氫原子，鹵素原子，羥基團 ，.毓基團，硝基團，氰基團，羧基團，經取代或未經取代 胺基團，經取代或未經取代羥胺基團•經取代或未經取代 胺基甲醯基團，經取代或未經取代胺磺醯基團，磺基團， 供NH基團用之保護基團，一 R5，— OR5， 訂 線 經濟部中央標準局貞工消費合作社印装

-C 0 a R

-SR7，一 (CO) SR

一（CS) OR7 或一CS2R

其中R R 6及R 7乃 如上所述。 式1 a ~化合物可藉令式1 Oa之假硫脲與式1 1之 胺於2 0 - 1 4 0 eC之反應溫度下，任於添加劑之存在下 *任於惰性溶劑中起反應而製得*添加劑包括（例如）乙 酸銨，乙酸鈉'，乙酸，草酸，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，1， 本紙張尺度通用中國酉家揉準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -44- 4424 76 A7 B7 經濟部中央楳準局β:工消费合作社印製 五、發明説明（42) 8 —二氮雜二環〔5 · 4 . 0〕十一碳—7 —烯，三乙胺 及其混合物等。 式1 a -化合物亦可根據we b等人之方法使用硝酸 銀作爲添加劑（J. Org. Chem.，i^, 3009(1991))藉令式 1 0 a化合物與式1 1之胺於硝酸銀及鹼之存在下，於情 性溶劑中，於一 1 〇°C至5 0°C之反應溫度下起反應而製 得。鹼包括（例如）三乙胺等，溶劑之理想實例爲乙腈等 〇 當R13·，R14，R15及R16爲式1 a >化合物中供 NH基團用之保護基團時，去保護作用可依需要而以相同 之方式進行。 上述製法中之原化合物爲本身已詳知之化合物，或爲 可藉已詳知之合成法所製之化合物•例如，式1 0 a化合 物可藉下列方法製得： G · J 其中D，E，J，G，R13，R14及虛線乃如上所述，且 R17及R18中之一者爲氫原子，而另一者爲氫原子，鹵素 原子，羥基團，疏基團，硝基團，氰基團，羧基團，經取 代或未經取代胺基團，經取代或未經取代羥胺基團，經取 代或未經取代胺基甲醯基團，經取代或未經取代磺醯基團 ，磺基團，供NH用之保護基團，-R5，一 OR5，

(請先S讀背面之注意事項再填本頁) 訂 線 〇 本紙張尺度逍用中國國家樣率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45 >476 4 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裂 4 A7 B7 五、發明説明（ 43 -C. O2R6 * - SR7· - (CO) SR7 * _ (CS) OR7 或一 CS2R7 * 其中 R5，RekRe 乃 如上所述。 式10 a化合物可藉令甲基鹵與式12 a之硫脲衍生 物（其已詳知或可藉已詳知之方法（例如，日本專利未檢 定公報第6 3 — 1 5 2 3 6 8號）製得）於惰性溶劑中· 於鹼之存在下，於4 0 —· 8 0°C之反應溫度下起反應而製 得。甲基鹵包括（例如）甲基碘等。鹼包括（例如）碳酸 鉀，碳酸納，·水性氫氧化鉀溶液，水性氫氧化鈉溶液等〃 溶劑包括（例如）甲醇，乙醇，四氫呋喃，1 ，4 一二噚 烷，N，N—二甲基甲醯胺等》 方法3 N-0 G - J-^sj^E-NHR13+ D t3a

14 NR15R1e NR'

R 1 5及R 1 6乃如上 其中D 所述。 式1 a 2化合物可藉令式1 3 a化合物與式1 4之假硫 脲衍生物於鹼之存在下，於惰性溶劑中，於2 0 — 1 0 0 °C之反應溫度下起反應而製得。鹼包括（例如）1，8 — 二氮雜二環〔5 · 4 . 0〕十一碳—7 -烯，三乙胺等。 溶劑之理想實例爲吡啶，乙腈，N，N —二甲基甲醯胺等 {請先E讀背面之注意事項再填寫本頁)

E

G

R

R 1 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公嫠） -46- 442476 A7 B7 五、發明説明（ 44 式1 a 2化合物亦可根據上述We b等人之方法使用硝 酸銀（J. Org. Chem.，逆，3009(1991))藉令反應於硝酸銀 及鹼之存在下，於惰性溶劑中，於- 1 〇°C至5 0°C之反 應溫度下進行而製得《•鹼包括（例如）三乙胺等。溶劑之 理想實例爲乙腈等。 當R13，R14，R15或R16爲式1 a2化合物中供 NH基團用之保護基團時，去保護作用可依需荽而以與上 述相同之方式進行。. 式1 3 a化合物可（例如）藉令式2 a化合物進行鹵 化作用，轉換成叠氮化物等（例如，Y. Pei之方法（Tetra hedron Lett.，11，7509( 1 993))而製得，如有需要，取代基 可置入胺基團（例如，R.C. Larock，^ Comprehensive Organ ic Transformations ^ , VCH Publishers, Inc., New York (19 89)，p397 )中。 方法4 請 先 閲 讀 背 面 之 注

I 頁 訂 線 M濟部令央標準局貞工消費合作社印装 Q- N-0 °13a

r19so2n E-NHR13 IS

HNR15Rte 11

Nr〇 NR15Rie

NS〇2R« 其中 D，E, J ，G，R13，R14，Ri5&R16D 如上所述，R19爲經取代或未經取代烷基團，經取代或未 經取代烯基團，經取代或未經取代炔基團，經取代或未經 取代環烷基團，經取代或未經取代環烯基團，經取代或未 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47- A7 B7 142476 五、發明説明（） 45 經取代芳基團，或經取代或未經取代雜環基團，且L 1及 L 2各自爲鹵素原子或甲硫基團。 式1 a 3化合物可藉令式1 3 a化合物與式15之甲撐 磺醯胺衍生物（例如Cehm. Ber.，ϋ，2900(1966))於惰性 溶劑中，於- 2 0°C至8 0 °C之反應溫度下起反應而後與 式1 1之胺起反應而製得，溶劑之理想實例爲乙腈，乙醚 ，四氫呋喃，1 ，4 一二噚烷，苯，甲苯，二氯甲烷，四 氯化碳等。 當E爲單鍵時，式1 5化合物最好爲其中L1及L2均 爲氯原子之化合物。 當R13，R15或Rie爲式1 a3化合物中供NH基團 用之保護基團時，去保護作用可依需要而以與上述相同之 方式進行，亦可依需荽而以與上述相同之方式移去 —S〇2R19所代表之基團。 方法5 N-0 NC-NR,5R16 G-J-^E-NHr13 —16_^

〇73a D Rl3 NH 其中D，E，J ，G，R13，R1S及R16乃如上所述》 式1 a4化合物可藉令式1 3 a化合物與式1 6之氰醯 胺基衍生物（例如，商用之氰基嗎啉）於惰性溶劑中，於 鹼之存在下，於2 O t至1 3 0°C之溫度下起反應而製得 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I----^----- (請先W讀背面之注f項再填寫本頁) -訂 .Jtii 線 N-Q NR15R16 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -48 f 4 42 4 7 6 五、發明説明（） 46 ，鹼之實例爲氫化鈉，碳酸鉀，胺化鈉，胺化鋰等’溶劑 之理想實例爲N，Ντ二甲基甲醯胺，四氫呋喃，甲苯’ 乙腈，特丁醇等。 當R13，R15或R16爲式1 34化合物中供1^11用之 保護基團時，去保護作用可依需要而以與上述相同之方式 進行。 式2 0 a所代表之化合物（其成爲上述方法之原化合 物）亦可製備如下： (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ,· r20-ch2cn £3 - J - co2h —1A-.17 G-J-CO-PHpCN*19 -ίΝ- N-0G-J-A^-NH 20a 2 訂 其中G及J乃如上所述；且R2°代表一C〇2R21或 一 S 〇2R21，其中R21代表低級烷基團或芳基團。 •線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式19化合物可藉將式17化合物中之羧基團活化， 令其與式1 8化合物（如有需要，則以鹼處理）於惰性溶 劑中，於- 7 8至3 0°C之反應溫度下起反應*繼而移去 R2l)所代表之基團而製得。 惰性溶劑之理想實例包括四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯 等。 將羧基團活化之方法可藉令反應於惰性溶劑中，如有 需要，於添加劑之存在下完成。活化劑，添加劑及反應狀 況方面，可使用常用者，其乃述於（例如）i Reactivity a nd Structure Concepts in Organic Chemistry, Vol. 21; The 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 49- 442 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（） 47

Practice of Peptide Synthesis · (M. Bodanszky and A. Bo {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) danszky，Springer-Verlag，Berlin (1984)，pp.87.150)中。理 想之活化劑實例爲1，1 一羰基二咪唑，氯甲酸異丁酯， 氯甲酸正丁酯等。理想之添加劑實例爲三乙胺，4 一（二 甲胺基）吡啶，η —甲基嗎啉等》理想之溶劑實例爲N， Ν_二甲基甲醯胺，四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯等。 理想之式18化合物實例爲氰乙酸異丙酯，氰乙酸特 丁酯，甲磺醯乙腈，苯磺醯乙腈等。如有需要*用以處理 式1 8化合物之鹼之實例爲4 一（二甲胺基）吡啶，二異 丙基胺化鋰，乙醇鎂等，更理想之實例爲氫化鈉，胺化鋰 等。 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 在移除R2()所代表之基團之方法方面·可使用慣用之 方法。當r2()爲-c 〇2R21時，其方法可（例如）藉將 化合物於0至1 0 o°c之反應溫度下，於惰性溶劑中進行 酸處理來進行。理想之酸實例爲氫氯酸，硫酸，三氟乙酸 等。理想之惰性溶劑實例爲四氫呋喃I二氯甲烷，甲苯等 。當R爲一S 〇2R21時，其方法可根據已知之方法（例 如，K. C. Santhosh et al., J. Chem. Soc., Commun., 1992 ，224; R. Giovannini et al.，Synlett，1995，973 )來進行 e 式2 0 a之胺可根據已知之方法（例如，日本專利未 檢定公報第63-152，368號）藉令式19化合物 與羥胺起反應而製得。 式2 0 a化合物可直接由式1 7化合物中製得而不必 將式1 9化合物離析出。亦即，藉令所得之式1 9化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐) = 442476 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 五、發明説明（） 48 與羥胺於已有（如需要）水或緩衝溶液加入之水溶性溶劑 中，於20至1 tlOt之溫度下起反應，則式20' a化合 物可直接由式1 7化合·物中製得》理想之水溶性溶劑實例 爲乙醇，異丙醇，特丁醇，N，N—二甲基甲醯胺等》理 想之緩衝溶液實例爲磷酸鹽緩衝溶液，乙酸鹽緩衝溶液等 〇 根據上述之方法，當J位置爲非對稱性碳原子時，則 可製得式2 0 a之胺，同時保持其光學純度。 在式1之異噚哩衍生物，其中R1，R2，. R3及R4中 之任兩者與氮原子共同形成雜環之製法方面，其爲（例如 )根據上述方法1至5中任一項之使用具上述環結構之原 材料之方法，以及於上述任一製法之中間或最後步驟中進 行取代基之閉環之方法〔例如，羧基團與NH基團之縮合 反應（例如，：L Gen. Chem. U.S.S.R.，11，2023(1948)，及 使用下列反應用試劑之閉環反應〕》所用之反應用試劑包 括 1 * 3—二溴丙院（J. Che+m. Soc. Chem. Commun·， 1992, 507 ) ，1，4 -二胺基丁烷（J, Am. Chem. Soc.， 21, 430(1948))，雙一氯甲基一甲基一胺（歐洲專利第 428941號），多聚甲醛（歐洲專利第580553 號），丁胺及甲醛（J. 〇rg, Chem.，21，147(1960))，乙 二醛（Tetrahedron Lett·, 21，5325(199 1))，丙烯酸酯（ Heterocycles, 20., 1769(1983)) * 亞节丙酮（J. Heterocycl.

Chem.红，65(1984))，環氧溴丙烷（Can. J. Chem.，^1， 894(1975))等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 參 Α7 Β7 442 4 7 6 五、發明説明（） 49 .在式1之異噚唑衍生物，其中J代表 —C ( = CR8Rg) —且其中R8及R9乃如上所_者之製 法方面，其爲（例如）包含將式1之異Of唑衍生物，其中 J代表一 C (R8aR9·)且其中R8*代表低級烷氧基團 且R9a代表低級烷基團者，以酸諸如三氟乙酸，於惰性溶 劑諸如二氯甲烷中處理之方法。 在式1之異噚唑衍生物，其中R8及R 9各代表經取代 或未經取代低級烷基團，或者R8及R9彼此結合且與碳原 子共同形成經取代或未經取代1，3 —二噚烷或經取代或 未經取代1，3 —二噚茂烷者之製法方面，其爲（例如） 包含2 -酮基烷酸與醇，原甲酸三烷酯或其衍生物，乙二 醇或其衍生物，或1，3 _丙二醇或其衍生物，於酸（例 如，' Protective Groups in Organic Synetesis ^，2nd Edit ion, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.，New York(1991)，p,I 85-195 )之存在下起反應，再根 據已知方法（例如，日本專利未檢定公報第6 3 - 1 5 2 3 0 8號）將反應產物轉換成式6化合物：繼而更進一步 根據上述方法1或2將所得產物轉換成目標化合物之方法 其中D代表烷氧羰基團之式1異哼唑衍生物可進行水 解作用，繼而進行脫羧基化作用以形成其中D代表氫原子 之式1異噚唑衍生物》 分子中具有至少一個非對稱中心之式1異哼唑衍生物 可藉使用具非對稱中心之相關原化合物，或藉將非對稱中 本紙織適用侧家揉準（CNS)娜（210χ2崎）_ 52 _ (请先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 Α7 Β7 442476 五、發明説明（） 50 心於製造目標化合物之步驟中置入而製得。例如*當製備 異哼唑衍生物之光學異構體時，異構體可藉使用福關之旋 光原材料，或於製造目標化合物之步驟中進行光學解析作 用而製得。 當用以作爲藥物時|本發明之異噚唑衍生物或製藥學 上可接受性鹽可經口或非經腸部（例如，靜脈內，皮下， 肌內，局部，直腸部，經皮，或經鼻）投服。供經口投服 之製藥學形式包括（例如）片劑，膠嚢*九劑，顆粒，粉 末，溶液，糖漿，懸浮液等。供非經腸部投服之製藥學形 式包括（例如）水性或油性注射用製劑*軟膏•乳油，洗 劑，氣溶膠，坐藥，貼片等。這些製劑係藉慣用製劑製得 且可含有慣用之可接受性載體，賦形劑，結合劑，安定劑 等。當上述異噚唑衍生物或其鹽以注射劑形式使用時，則 可加入可接受性緩衝劑，安定劑，補強劑等。 雖然本發明異Df唑衍生物或其製藥學上可接受性鹽之 投服劑量及頻率係依症狀，年齡，體重及投服路徑而變， 然而異噚唑衍生物或其鹽之成人投服劑量通常爲每天約1 -2，000毫克|最好10-500毫克之本發明有效 成分化合物*且每日分一或數次投服。 本發明所涵蓋之化合物之特殊實例爲下述之化合物。 然而這些化合物僅洪例證，本發明並未限制於此> Ν^ — ί3 —〔1一（2 —氟基一聯苯一4 一基）一 乙基〕一異噚唑一 5 —基甲基} -Ν，Ν-二甲基一胍； Ν'— {5 -〔1— (2 —氟基—聯苯一 4—基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準.局貝工消费合作社印裝 • 53 - ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印犁 4 7 6 a7 B7 五、發明説明（) 51 乙基〕一異噚唑一 3 —基丨一N，N-二甲基一胍： N- — (2_ {3 —〔1— (2 —氟基 _ 聯苯一 4一 基）一乙基〕_異哼唑一5-基}乙基）一N，N_二甲 基—胍； N 一 一（3 - {3 -〔1- (2 -氟基一聯苯—4-基）一乙基〕一異鸣唑_5 —基} 一丙基} — N ’ N —二 甲基一胍； N 一 —（2 — {5 —〔1— (2 —氟基—聯苯一4_ 基）—乙基〕·-異喟唑一 3_基} 一乙基} -N，N —二 甲基一胍； N — -（3— {5 -〔1— (2 -氣基 _ 聯苯一 4 — 基）一乙基〕一異噚唑一 3 —基} 一丙基）一N，N —二 甲基一胍： N"* — {3 —〔1_ (2 — 氟基 _ 聯苯一 4一 基）— 乙基〕一4 一甲基一異喟唑一 5 —基} _N，N_二甲基 -胍； .N — - {3 —〔1.一（2 —.氣基—聯苯一 4_基）一 乙基〕4 一甲基_異哼唑一5 —基甲基} _N，N —二甲 基一胍； {5 -〔 1— (2 —氟基-聯苯—4_ 基）一 乙基〕一 4 一甲基一異哼唑_3 —基} _N，N_二甲基 _胍； N — — {5 —〔1 一（2_ 氟基—聯苯一4—基）一 乙基〕一4-甲基一異噚唑一3—基甲基} -N，N-二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -54- 4 4 2 4-76 A7 B7 五、發明説明（) 52 甲基一胍： 5 — (Ν' ，N 一一二甲基一胍基）一3 —〔1 一（ 2 -氟基—聯苯一4 一基）一乙基〕一異哼唑一 4 —羧酸 * 5—（N 一，N>-二甲基一胍甲基）一3 —〔 1一 (2 -氟基一聯苯一 4_基）_乙基〕一異哼唑一 4 一羧 酸； 3 —（N> ，N>-二甲基一胍基）一5 —〔1-( 2 —氟基—聯苯一 4 一基）_乙基〕一異噚唑_4 一羧酸

I 3 —（N — ，Ν'—二甲基一胍甲基）一5 —〔 1 — (2 —氟基—聯苯一4 一基）_乙基〕_異喟唑_4_羧 酸； ί5- (Ν'，N- — 二甲基-胍基）—3 —〔 1 一 (2 —氟基一聯苯_4 一基）一乙基〕一異噚唑一 4 一基 } _乙酸： { 5 —（Ν' ，Ν'-二甲基一胍甲基）一3 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）_乙基〕一異哼唑一 4_ 基ί ~乙酸： {3- (Ν' ，N# — 二甲基-胍基）一5 —〔1_ (2-氟基—聯苯一 4 —基）—乙基〕一異哼唑-4—基 } 一乙酸； ί3- (Ν' ，N>—二甲基_ 胍甲基）一 5 —〔 1 —(2 —氟基—聯苯一 4 一基）_乙基〕一異鸣唑一 4- (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 ^ f_ 一τ I: . 線 4 42 4 7 6 Α7 Β7 經濟部申央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 53 I 基}-乙酸； N — — {3 —〔 1 一（2_ 氣基一聯苯一 4 一基）_ — 乙基〕一4_羥甲基一異噚哩一 5 —基丨一N，N —二甲 基一胍： N"* — {3 —〔1_ (2 - 氣基—聯苯—4 一基）~· 乙基〕一4_羥甲基一異哼唑一5 -基甲基} - N，N — 二甲基一胍： N>-{5 - [1— (2-氟基—聯苯一4 一基）_ 乙基〕一4 -羥甲基一異哼唑一 3 —基} —N，N-二甲 基—胍； Ν' — { 5 —〔1 一（2 —氟基—聯苯一 4 一基）_ 乙基〕_4 一羥甲基一異晖唑一 3 —基甲基} -Ν，Ν — 二甲基一胍： Ν"*— { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4 一基）一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5—基} _Ν，Ν —二甲基 胍； Ν1* —丨3 —〔1 一（2 —氟基一聯苯一4 一基）_ 1 一甲基一乙基〕一異噚唑_5 —基甲基} -Ν，Ν —二 甲基—胍： Ν - { 5 —〔 1— (2 -氣基一聯苯一 4 一基）一 1_甲基一乙基〕一異哼唑一 3_基} -Ν，Ν —二甲基 -胍； Ν- - {5 —〔1_ (2-氟基一聯苯一 4-基）一 1—甲基一乙基〕一異噚唑_3 —基甲基} -Ν，Ν —二 <锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 政' 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -56- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 4 2 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（） 54 甲基一胍： —〔3 —（2_氟基一聯苯一 4 一基甲基）一異 噚唑一 5_基} — N，N —二甲基—胍： Ν' —〔3 — (2_氟基一聯苯一 4 —基甲基）一異 啤唑一 5_基甲基} _Ν，Ν—二甲基一胍； Ν' —〔5_ (2 —氟基一聯苯~4一基甲基）一異 噚唑—3 —基} _Ν，Ν —二甲基一胍； Ν>-〔5 - (2 -氟基—聯苯-4-基甲基）-異 噚哩—3 —基甲基} —Ν，Ν-二甲基—胍；. Ν'— {3 —〔1 一（2 - 氣基一聯苯一 4—基）一 環丙基〕一異噚唑一 5 —基} -Ν，Ν_二甲基一胍； Ν'— {3— [1 —（2 —氟基一聯苯一4 一基）一 環丙基〕—異哼嗖一5 —基因基} — Ν，Ν —二甲基一胍 » Ν"* — {5 —〔.1 一（2 -氣基一聯苯一4—基）一 環丙基〕—異噚哩一 3 —基} —Ν，Ν —二甲基一胍； Ν-— { 5 —〔 1— (2 -氣基—聯苯—4 一基）— 環丙基〕一異哼唑_3_基甲基} -Ν，Ν —二甲基—胍

I Ν<— {3_〔1 一（2 —氟基一聯苯一4 一基）-乙烯基〕一異啤唑一5 —基）_Ν，Ν —二甲基一胍： Ν<_ {3 -〔1_ (2- 氣基一聯苯一 4_基）一 乙烯基〕一異鸣哇一5 —基甲基} -Ν，Ν —二甲基一胍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（230X297公釐） (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線 -57- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（） 55 N ^ - {5 —〔1_(2_ 氟基一聯苯一 4_ 基）— 乙烯基〕一異噚唑一 3 —基} ，N —二甲基一胍： 1^"*一{5—〔1—(2—氣基一聯苯_4_基）_ 乙烯基〕一異晖唑一 3_基甲基} -N ’ N —二甲基一胍 t

Nrf— {3 —〔1 一（2 -氟基一聯苯-4 一基）_ 2 —甲基一丙烯基〕一異噚唑_5 —基} _N，N —二甲 基—胍； N — - f3 -〔1— (2_ 氟基 _聯苯—4 一基）一 2 —甲基一丙烯基〕一異噚唑一5-基甲基} — N，N — 二甲基一胍； Ν'— {5 -〔1— (2 —氟基 _ 聯苯一4 一基）_ 2-甲基一丙烯基〕一異噚唑_3_基} 一 Ν，Ν-二甲 基—胍； Ν"* — { 5 —〔 (2 -氟I 基一聯苯一 4_基）一 2 —甲基一丙烯基〕一異噚唑一 3 —基甲基} -Ν，Ν — 二甲基一胍： - {.3 —〔1 一（3 —苯酿一苯基）一乙基〕一 異啤唑—5 一基丨_Ν，Ν-二甲基-胍： Ν — — {3 —〔1— (3 —苯醯—苯基）—乙基〕- 異哼唑一 5 —基甲基丨一Ν，Ν —二甲基一胍； Ν _ { 5 -〔1— (3—苯酿_苯基）—乙基〕一 異噚唑一 3 —基丨-Ν，Ν —二甲基一胍； Ν** — {5 —〔1- (3 —苯醯一苯基）一乙基〕— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線 -58- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 42 4 76 Α7 Β7 五、發明説明（) 56 異哼唑一 3 _基甲基} -N，N —二甲基一胍； — {3 —〔1一（4 一異丁基一苯基）一乙基〕 —異nf唑一 5 —基}— N，N —二甲基一胍； — {3 —〔1_ (4 一異丁基一苯基）一乙基〕 一異哼唑一5—基甲基} _N，N —二甲基一胍： N — — {5 -〔1 一（4_異丁基一苯基）一乙基〕 —異哼唑一3 —基} 一. N，N -二甲基一胍； N"* - {5 —〔 1— (4 一異丁基一苯基）—乙基〕 —異哼唑一3——基甲基} -N，N-二甲基一胍； Ν' - {3 —〔1一（6 -甲氧基一萘一2-基）一 乙基〕-異噚唑-5-基} -Ν，Ν-二甲基一胍； Ν 一一 {3 —〔1— (6 —甲氧基一蔡一 2 —基）.一 乙基〕一異噚唑一5 —基甲基丨一 Ν，Ν —二甲基一胍： Ν 一一 {5 —〔1— (6 —甲氧基一蔡一2—基）一 乙基〕一異_唑一3 —基丨_Ν，Ν —二甲基一胍： 1^>-{5-〔1一（6-甲氧基—萘一2-基）-乙基〕一異哼唑一3 —基甲基丨一 Ν，Ν —二甲基一胍； ({3_〔 1 一（2—氟基一聯苯_4 一基）_乙基 〕一異噚唑一5 —基甲亞胺基} 一哌啶_1一基一甲基） -胺： ({ 5 —〔 1一（2 —氟基一聯苯一4 一基）一乙基 〕一異噚唑一 3-基亞胺基}-哌啶一 1 一基-甲基）_ 胺； 〔（2 — { 3 -〔 1— (2 -氣基一聯苯一 4 —基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X2幻公釐） -59 - (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) *Tr 線 ^ 4 2 4 7 S a? B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（K7) Of -乙基〕-異鸣唑-5 —基} _乙亞胺基）-呢啶一1-基一甲基）一胺：· ' 〔（3 —丨3_〔 1_ (2 -氣基_聯苯一 4 一基） —乙基〕_異哼唑_5_基} 一丙亞胺基）一哌啶_1 一 基一甲基）一胺； 〔（2 — { 5 —〔 1 — .(2 — 氟基一聯苯一 4 一基） _乙基〕-異哼唑一 5 —基} 一乙亞胺基）一嘁啶一 1_ 基一甲基）一胺； 〔（3 — {5 —〔1一（2 —氟基一聯苯一 4 —基） _乙基〕_異噚唑一3_基} _丙亞胺基）_哌啶一1一 基—甲基）一胺； ({3 —〔1— (2 —氟基—聯苯一 4 一基）_乙基 〕一4 一甲基—異噚唑一 5_基亞胺基}—哌啶—1 一基 一甲基）_胺； ({ 3 —〔 1_ (2_銳基一聯苯·基）一乙基 〕一4-甲基一異腭唑—5 —基甲亞胺基丨一嘁啶—1 一 基一甲基）——胺： (,{ 5 —〔 1 一（2_氣基一聯苯一4 —基）一乙基 〕-4 一甲基一異噚唑一 3 —基亞胺基哌啶一 1 一基 一甲基）_胺： ({ 5 —〔 1 一（2_氟基_聯苯一 4 一基）_乙基 〕一4-甲基一異噚唑一 3 —基甲亞胺基}—哌啶一 1_ 基一甲基）一胺； 5 —（胺基_哌啶一 1 一基一甲撐胺基）一 3 —〔 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .17· 订 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） •60- 442 4 7 6 A7 A7 B7 五、發明説明（„) 0〇 一（2 -氟基一聯苯一 4 一基）一乙基〕—異噚唑_4 一 羧酸： ’ 5—（胺基—哌聢—1 一基一甲撐亞胺基甲基）——3 —〔1- (2 —氟基—聯苯_4 一基）-乙基〕一異哼唑 _ 4 —羧酸； 3 -（胺基—哌啶~1一基—甲撐胺基）_5 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯一4 —基）一乙基〕一異噚唑一 4 — 羧酸： 3 — C胺基一呢陡—1 一基一甲擦胺基甲基）一5 — 〔_1 一（2 -氣基一聯苯一 4 一基）一乙基〕一異聘哩一 4 —羧酸； { 5 _ (胺基—酿陡1 —.基_甲樓.胺基）_ 3 _〔 1一（2 -氟基—聯苯一4一基）_乙基〕一異嗎唑一 4 _基} _乙酸； {5 —（胺基一哌啶一 1-基一甲撐胺基甲基）一 3 一〔1_ (2 —氟基_聯苯一 4 —基）一乙基〕一異哼唑 一 4 一基} 一乙酸； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 {3™ (胺基—哌啶一 1_基一甲撐胺基）一 5 —〔 1— (2_氟基一聯苯一 4-基）一乙基〕一異噚唑-4 _基}—乙酸.； {3 —(胺基一哌陡—1 一基一甲樓胺基甲基）—5 一〔1— (2 —氟基_聯苯一 4 一基）一乙基〕一異哼唑 —4 一基} 一乙酸； { 5 -(胺基-哌啶—1-基一甲撐胺基）一 3-〔 本紙張尺度適用中國國家標準（匚阳）戍4規格（.210><297公釐） A7 B7 4 42 4 /6 五、發明説明（） 59 1 一（2_氟基一聯苯一 4_基）一乙基〕一異噚唑一 4 -基}-甲醇： {5 —（胺基一哌啶一1 一基—甲撐胺基甲基）_3 —〔1_ (2 —氟基_聯苯一 4 一基）_乙基〕一異哼唑 —4 一基}—甲醇； {3 —（胺基一呢陡—1—基—甲擦胺基）一 5 -〔 1— (2 -氟基一聯苯_4 一基）—乙基〕一異噚唑一4 一基丨一甲醇： {3_ (胺基一哌啶一 1 一基—甲撐胺基甲基）_5 一〔1 一（2 —氟基_聯苯一 4-基）_乙基〕一異噚唑 —4 —基}—甲醇： ({ 3 —〔 1- (2~ 氟基一聯苯-4—基）一1一 甲基乙基〕一異哼唑一 5 —基亞胺基哌啶_1 一基— 甲基）一胺： ({ 3_〔 1_ (_2 - 氟基一聯苯 _4 一基）_1 一 甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基甲亞胺基}-哌啶_1一 基一甲基）一胺： ({ 5 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯_4 一基）—1 一 甲基一乙基〕一異喟唑一 3_基亞胺基} 一哌啶一 1 一基 一甲基）一胺； ({5 —〔1— (2 — 氣基一聯苯一 4 一基）—1 — 甲基一乙基〕一異nf哇_3 —基甲亞胺基} 一哌啶一1 — 基一甲基）_胺； { 〔3 —（2 —氟基_聯苯一 4 一基甲基）一異噚唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m-n^i 1^^11 ^^^1 «HI fn E ^^^1 yi n Ac (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -62- A7 B7 4 42 4 7 6 五、發明説明（) 60 _ 5 _基亜胺基}―呢陡一 1 一基—甲基）_胺； {请先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) {〔 3 —（2 —氟基一聯苯一 4 一基甲基）一異哼哩 -5 —基甲亞胺基} 一哌啶-1-基-甲基）-胺： { 〔5 —（2 —氟基一聯苯-4 一基甲基）一異噚唑 _3 —基亞胺基} _哌陡一 1_基一甲基）一胺； { 〔5~ (2_氟基一聯苯一 4 —基甲基）_異哼唑 —3 -基甲亞胺基} 一哌啶一 1-基一甲基）_胺； ({ 3 —〔 1_ (2 -氟基—聯苯_4 一基）_環丙 基〕一異哼唑_5_基亞胺基} 一哌啶_1 一基一甲基） -胺： ({ 3 —〔 1— (2 —氟基_聯苯一 4_基）一環丙 基〕一異噚唑一5 _基甲亞胺基}_哌啶一 1 一基一甲基 )-胺； ({5-〔1一（2-氟基一聯苯一4-基）-環丙 基〕—異噚唑_3 —基亞胺基} 一哌啶_1 一基—甲基） -胺； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ({5 —〔 1 一（2_氣基一聯苯一 4 一基）—環丙 基〕一異噚唑一3-基甲亞胺基}-哌啶一1-基—甲基 )一胺： ({ 3 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯一4 —基）一乙嫌 基〕一異噚唑_5 —基亞胺基} 一哌啶一 1_基一甲基） -胺； ({ 3 —〔 1— (2 -氟基一聯苯一 4_基）一乙烯 基〕一異噚唑一 5_基甲亞胺基}_哌啶一 1-基一甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（210X297公嫠） -63- 2 4 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（μ ) 61 )-胺； ({ 5 —〔 1— (2_氟基—聯苯_4 一基）' 一乙烯 基〕一異噚唑-3 —基亞胺基} 一哌啶一 1 —基一甲基） -胺； ({ 5 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯_4 一基）一乙烧 基〕一異哼唑_3 —基甲亞胺基}_哌啶一 1-基一甲基 )-胺； ({ 3, -〔 1— (2_ 氟基—聯苯一 4 —基）一2_ 甲基一丙烯基〕—異哼唑_ 5 -基亞胺基} 一哌啶一 1 _ 基一甲基）一胺： (.{ 3 —〔 1—.(2_ 氟基一聯苯一 4 —基）一2 — 甲基一丙烯基〕一異噚唑-5 —基甲亞胺基} 一哌啶—1 —基一甲基）一胺； ({ 5 -〔 1 一（2 —氣基—聯苯一4—基）_2-甲基一丙烯基〕一異噚哇-3 -基亞胺基}—哌啶一 1 — 基一甲基）一胺； ({ 5_〔 1— (2 —氣基一聯苯一4 一基）_2_ 甲基一丙烯基〕一異哼唑一 3 -基甲亞胺基丨—哌啶_1 -基一甲基）一胺； (3 — { 1_〔5_ (胺基一哌啶一1 一基一甲撐胺 基）一異噚唑—3 —基〕一乙基} 一苯基）—苯基一甲酮 (3 — { 1 一〔5 —（胺基一哌啶_1 一基-甲撐胺 基甲基）一異嗶唑一 3_基〕一乙基} 一苯基）一苯基_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） " -64- ----------Λ^.-----ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 4424 76 五、發明説明（cn) 62 甲酮； (3_ { 1 —〔3 —（胺基一哌啶一 1_基一甲撐胺 基）—異啤唑一 5 —基〕一乙基} 一苯基）_苯基一甲酮 ， (3_丨1—〔 3_ (胺基一哌啶一 1_基一甲撐胺 基甲基）_異嗎哩一 5 —基〕一乙基，} 一苯基）一苯基— 甲酮； (ί3 —〔1 一（4 -異丁基一苯基）_乙基〕一異 聘哩―5 —基_亞胺基} 一酿淀一 1 一基一甲基）_胺： (ί 3 —〔 1- (4 -異丁基一苯基）一乙基〕"異 喟唑一 5 —基甲亞胺基丨一哌啶一 1 一基一甲基）一胺； ({ 5 —〔 1一（4-異丁基一苯基）_乙基〕一異 哼唑一 3 -基亞胺基丨一哌啶—1 一基一甲基）一胺： ({ 5_〔 1_ (4-異丁基一苯基）一乙基〕一異 鸣唑—3 —基亞胺基} 一哌啶一 1—基—甲基）_胺； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ----------A- Ϊ /IV' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -線. ({ 3 —〔 1- (6 —甲氧基_萘一 2 —基）一乙基 〕一異鸣唑一5 —基亞胺基哌啶一1 一基-甲基）一 胺； ({ 3 —〔 1_ (6—甲氧基一蔡一2_基）一乙基 〕—異啤唑-5-基甲亞胺基} 一呢啶一 1-基一甲基） -胺； ({ 5 -〔 1— (6 -甲氧基一萘一 2 —基）一乙基 〕一異哼唑_3 —基亞胺基} 一哌啶一 1 一基—甲基）_ 胺； 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65- A7 B7 442476 五、發明説明（e。） 63 ({5 —〔 1— (6 —甲氧基-萘一2-基）一乙基 〕一異nf唑一 3_基甲亞胺基} 一哌啶_1 一基一甲基） -胺： ({ 3 —〔 1— (2-氟基一聯苯-4 一基）一乙基 〕一異噚唑—5 —基甲亞胺基} 一嗎啉_ 4 _基一甲基） -胺； ({ 5_〔 1- (2 —氟基—聯苯一4-基）-乙基 〕一異嗶唑一 3-基亞胺基丨一嗎啉一 4 一基一甲基）一 胺； .. 〔（2 — {3 —〔1 一（2_ 氣基一聯苯一 4_基） -乙基〕一異暉唑-5 -基-乙亞胺基）一嗎啉- 4-基一甲基〕一胺； 〔（3 3 —〔 1 — ( 2 —氣基一聯苯一'4 一基） _乙基〕一異哼唑—5_基} 一丙亞胺基）一嗎啉_4一 基一甲基〕一胺： 〔（2 — {5 —〔1 一（2 —氣基一聯苯一 4—基） 一乙基〕一異喟唑一 3 —基丨一乙亞胺基）一嗎啉_4 一 基一甲基〕一胺； 〔（3 — {5 —〔 1 一（2 —氟基—聯苯一 4 一基） 一乙基〕一異晖唑一 3 —基} 一丙亞胺基）一嗎啉一 4 — 基—甲基〕一胺： ({ 3_〔 1 一（2 —氟基—聯苯一 4 —基）_乙基 〕—4 —甲基一異哼唑一 5 —基亞胺基}_嗎啉一 4 一基 一甲基）一胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X2.97公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 f .........一 —： f畴· ^ J1: 訂 線— -66- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 4 2 4 7 6 a? B7 五、發明説明（。，） 64 ({ 3-〔 1— (2_氟基一聯苯一4_基）_乙基 〕一 4 一甲基一異哼唑一5 —基甲亞胺基}―嗎‘ _4 一 基一甲基）一胺； ({5 —〔1— (2-氟基一聯苯一 4_基）—乙基 〕一 4 一甲基一異噚唑一 3 —基亞胺基} 一嗎啉一 4_基 一甲基）一胺；_ ({5-〔1-(2 —氟基—聯苯一 4 一基）一乙基 〕_4 一甲基一異噚唑一 3_基甲亞胺基}—嗎啉一 4 一 基—甲基）一胺； 5-(胺基一嗎啉一 4—基—甲撐胺基）一 3 -〔 1 一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）一乙基〕一異噚唑一 4_ 羧酸： 5—（胺基—嗎啉一基一甲撐胺基甲基）_3_ 〔1_ (2-氟基-聯苯-4 一基）一乙基〕一異噚唑一 4 _羧酸； 3—(胺基-嗎啉一 4 一基—甲撐胺基）一 5 -〔 1 —(2 —氟基一聯苯一 4-基）—乙基〕一異哼唑一 4_ 羧酸； 3—(胺基-嗎啉一4一基一甲撐胺基甲基）一5— 〔1 一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）一乙基〕一異鸣唑一 4 _羧酸； {5_ (胺基—嗎啉_4一基一甲撐胺基）一 3_〔 1 一（2_氟基—聯苯—4 一基）-乙基〕—異哼唑一 4 —基丨一乙酸； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 線 -67- 4 42 4 7 6 五、發明説明（65) {5 —(胺基一嗎啉_ 4 一基一甲撐胺基甲基）_3 —〔1_ (2 —氟基一聯苯一.4 一基）一乙基〕-異哼唑 —4—基}—乙酸； {3 —（胺基一嗎啉_4_基一甲撐胺基）一 5_〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4 —基）一乙基〕一異噚唑一 4 —基丨一乙酸； {3 —（胺基一嗎啉一 4 —基一甲撐胺基甲基）一 5 一〔1— (2 —氟基一聯苯一 4 一基）_乙基〕_異噚唑 —4 —基} _ ••乙酸； { 5 —（胺基一嗎啉_4一基一甲撐胺基）_3—〔 1 一（2 -氟基-聯苯—4 一基）-乙基〕-異哼唑一 4 一基丨一甲醇； {5 —（胺基一嗎啉一 4_基一甲撐胺基甲基）_3 —〔1— ( 2 —氟基一聯苯一 4 一基）一乙基〕-異哼唑 一 4 —基} 一甲醇： 經濟部中央標率局負工消費合作社印裝 (请先閱讀背面之注意事項再填离本頁) {3—(胺基一嗎啉-4 一基-甲撐胺基）_5_〔 1_ (2 —氟基_聯苯一 4 一基）一乙基〕一異哼唑一 4 —基}一甲醇： {3 (胺基一嗎啉—4 一基一甲撐胺基甲基）一5 — 〔1— (2_氟基一聯苯一 4_基）一乙基〕一異噚唑— 4 一基}_甲醇； ({ 3 —〔 1 一（2—窥基一聯苯基）—1 一 甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基甲亞胺基} 一嗎啉_4 一 基一甲基）一胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -68 - d42 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五 、發明説明（ 66 ) 1 1 ( { 5 - C 1 -( 2 - 氟 基- -聯 苯- 4 — 基 ) 一 1 1 ! 甲 基 — 乙 基〕 — 異哼唑 -5 — 基亞胺 基} — 嗎 啉 — 4 — 基 1 1 甲 基 ) -胺 請 1 i 先 1 ( { 5 - C 1 -（ 2 - 氟 基- -聯 苯- 4 一 基 ) 一 1 — 閲 讀 t 背 1 甲 基 — 乙 基〕 — ^ Bf (¾ -3 — 基甲亞 胺基 } 一 嗎 啉 — 4 一 Λ 之 1 注 1 基 — 甲 基 )- 胺 * 意 華 ! 項 1 { C 3 — ( 2 -氣 基一 聯 苯- -4 -基 甲 基 ) 一 異 m 哩 _ 再 填 1 1 — 5 — 基 甲亞 胺 基〕 — 馮啉 — 4 - 基- -甲基} — -胺； 寫 V -Η { ( 5 - ( 2 -氣 基- 聯 苯- -4 —基 甲 基 ) — 異 Of 唑 1 I — 3 — 基 亞胺 基 ]- 嗎 淋一 4 - -基 —甲基} — -胺； 1 1 I { 〔. 5 — ( 2 - "氟 基— 聯 苯- -4 一基 甲 基 ) — 異 哩 1 — 3 — 基 甲亞 胺 基〕 -[ 瑪啉 一 * 4 - 基- -甲基} - -胺； 订 [ ( { 3 — [ 1 - -( 2 - 氣 基- -聯 苯一 4 一 基 ) — 環 丙 I I 基 ) — 異 — 5 -基 甲亞 胺 基} 嗎啉 — 4 — 基 — 甲 基 1 I ) — 胺 t 9 1 1 線 '1 ( { 5 — [ 1 - -( 2 ~ 氟 基- ‘聯 苯- 4 — 基 ) — 環 丙 (" 基 — 異 nf哩 一 5 - •基 亞胺 基 }- -嗎 啉- 4 — 基 — 甲 基 ) 1 — 胺 $ - 1 1 ( { 5 - 〔 1 - -( 2 - 氟 基- :聯 苯- 4 — 基 ) 一 環 丙 1 I 基 — 異 of哩 — 5 - -基 甲亞 胺 基} — 嗎啉 — 4 "― 基 一 甲 基 1 1 ) — 胺 t 1 1 ( { 3 — [ 1 - -( 2 - 氟 基- -聯 苯- 4 一 基 ) — 乙 烯 1 1 基 3 一 異 Pf唑 — 5 - -基 亞胺 基 }- 嗎 啉_ 4 一 基 — 甲 基 ) 1 I — 胺 » 1 1 1 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -69 - 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 (442476 五、發明説明（67) .({ 3 -〔 1- (2-氟基-聯苯一 4_基）_乙烯 基〕—異噚唑_5 —基甲亞胺基} 一嗎啉一 4 一基—甲基 )-胺； ({ 5 -〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4-基）一乙烯 基〕一異噚唑_3 —基亞胺基} 一嗎啉一 4 一基一甲基） -胺； ({5_〔1一（2_ 氟基一聯苯_4 一基）一 2 -甲基—丙烯基〕—異鸣唑一3_基甲亞胺基}一嗎啉-4 一基一甲基）：_胺； ({3 —〔1-(2_氟基-聯苯 _ 4 一 基）一 2 -甲基一丙烯基〕-異嗶唑一 5_基亞胺基} 一嗎啉一 4 — 基一甲基）一胺： ({ 3 —〔 1一（2 — 氟基一聯苯一 4 —基）_2 — 甲基—丙烯基〕-異啤唑-5 —基甲亞胺基} 一嗎啉一 4 _ —基—甲基）一胺： ({ 5 —〔 1— (2-氟基一聯苯一4 一基）一 2 — 甲基一丙烯基〕一異噚唑_3—基亞胺基}一嗎啉一4一 基一甲基）一胺； ({ 5 —〔 1— (2 — 戴基—聯苯一4 —基）一.2 — 甲基一丙烯基〕一異哼唑-3 —基甲亞胺基} 一嗎啉—4 一基—甲基）一胺： (3 — { 1-〔5 -（胺基一嗎啉一 4 -基一甲撐胺 基甲基）一異哼唑一 3 —基〕一乙基}_苯基）一苯基一 甲酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗ΟΧ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、tr 線 -70 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4 4 2 4 7 6 A7 B7五、發明説明（_ ) 68 (_3 — { 1_〔 3 —（胺基一嗎啉__4 —基—甲樓胺 基）—異噚嗖一 5 —基〕—乙基} 一苯基）一苯基_甲酮 t (3 — {1 一〔3—(胺基一嗎啉一 4 —基一甲撐胺 基甲基）一異鸣唑一5 —基〕一乙基}—苯基）一苯基_ 甲酮； ({ 3 —〔 1— (4 —異丁基—苯基）_乙基〕一異 噚唑一 5 —基甲亞胺基}—嗎啉一4 一基一甲基）一胺； ({ 5」〔1一（4-異丁基—苯基）一乙基〕一異 哼唑-3-基甲亞胺基}_嗎啉-4-基一甲基）-胺； ({ 3 —〔 1 一（6 —甲氧基一萘一2 —基）一乙基 〕—異鳄唑一 5_基甲亞胺基}—嗎啉一 4 一基一甲基） -胺； ({ 5 —〔 1- (6 —甲氧基一萘_2 —基）一乙基 〕-異噚唑-3-基亞胺基} 一嗎啉一 4 —基—甲基）一 胺； ({ 5 —〔 1一（6-甲氧基一萘一2 —基）一乙基 〕—異哼唑一 3 —基甲亞胺基}—嗎啉一4 —基一甲基） -胺； N -丨3 —〔 1~ (2~氟基—聯苯一4 一基.）—乙 基〕一異噚唑—5 —基甲基}_胍； N — {5 -〔 1一（2 —氟基一聯苯—4—基）—乙 基〕一異哼唑一 3 -基} 一胍； N — { 3 —〔 1— (2 —戴基一聯苯一 4_基）.—乙 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公楚) 一 HH 叫 I I I I 訂— — I I I I 線 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 i 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 _B7_五、發明説明（69) 基〕一異噚唑_5 —基甲基} — N> —甲基一胍； N — { 5_〔 1._ (2 —氣基—聯苯一 4 —套）一乙 基〕一異鸣唑一 3 —基}—N- -甲基一胍； N —乙基一N — _ {3 —〔 1_ (2 —氣基—聯苯一 4 —基）一乙基〕一異哼唑一5_基甲基丨一胍： N —乙基一Ν _ ί 5 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯_ 4 —基）—乙基〕一異噚唑一3-基} 一胍； Ν —乙基—Ν — { 5_〔 1 一（2_氣基一聯苯一 4 一基）一乙基〕一異哼唑一 3_基甲基} 一胍； Ν — { 3 —〔 1— (2—氣基一聯苯一4 一基）—乙 基]一異哼唑一5 —基甲基}-Ν- —苯基—胍： Ν — 5 —〔 1— (2 —氣基—聯苯一 4—基）—乙 基〕—異噚唑—3_基} —Ν>_苯基一胍； Ν — { 5 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯_4 一基）—乙 基〕一異腭唑一3 —基甲基} - Ν"* —苯基一胍； Ν — { 3 —〔 1—.(2_ 氣基一聯苯一4 一基.）_ 乙 基〕一異Of唑_ 5 —基} — Ν< —對位甲苯醯一胍； Ν - { 3 —〔 1_(2 —氟基—聯苯一 4 一基）一乙 基〕一異鸣唑一 5_基甲基} 對位甲苯醯一胍； Ν — { 5 —〔 1—.(2 —氣基一聯苯一 4 一基）_乙 基〕一異鸣唑—3 —基丨一 Ν>_對位甲苯醯一胍； Ν - { 5 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯*~4_基）一乙 基〕—異噚唑一3_基甲基} —Ν<_對位甲苯醯一胍； Ν — { 3 — 〔 1 — .(2—氟基一聯苯一4—基）_乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲饋背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 -72- 4424 76 at Β7 五、發明説明（7D) 基〕一異嗎哩_ 5 —基} (4 —甲氧基一苯基） -Μ · Ν — {3 —〔1 一（2 -氟基一聯苯_4_基）—乙 基〕一異聘哩一5_基甲基} _Ν _ (4_甲氧基一苯 基）一胍； Ν — { 5 —〔 1— —氣基一聯苯~*4 一基）一乙 基〕-異腭唑—3-基} -Ν'-（4 一甲氧基一苯基） —胍； Ν — { 5 —〔 1 一（2 —氣I基—聯苯—4 一基）一乙 基〕一異哼唑一 3 —基甲基} _Ν>_ (4 —甲氧基一苯 基）一胍； Ν —干基—Ν"* — {3 —〔1一（2_ 氟I 基 _ 聯苯一 4 -基）一乙基〕_異哼唑一 5-基丨—胍； Ν —节基一 Ν" — {3_.〔 1 一（2 —氟基一聯苯一 4 —基）_乙基〕一異噚唑一5 —基甲基} 一胍： Ν—;基一 Ν — { 5 —〔 1 一（2 -氣基一聯苯— 4 一基）一乙基〕一異哼唑—3 —基}—胍： 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν -爷基一 Ν — { 5 —〔 1 一（2 —氣基一聯苯— 4 一基）一乙基〕一異噚唑-3 —基甲基}—胍； Ν — {3 —〔1 一（2 —氟基—聯苯一 4 —基）一乙 基〕一異噚唑_5 —基} 苯乙基一胍； Ν — { 3 -〔 1— (2_氟基一聯苯_4_基）—乙 基〕-異哼哇一 5 —基甲基丨一Ν< —苯乙基一胍： Ν — { 5 —〔 1 一（2 —氟基—聯苯一 4 —基）一乙 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -73 - 4 42 4 7 6 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 71 基〕一異噚唑一3_基} —苯乙基一胍； N - { 5 -〔 1— (2 —氣基一聯苯一4 一基）—乙 基〕一異噚嗖一 3 —基甲基} _N> -苯乙基一胍： N — (2 — 胺基一乙基）_N"" — { 3 —〔 1_ (2 一氟基_聯苯一 4 一基）一乙基〕一異哼唑一 5_基} _ 胍： N - (2-胺基一乙基）一Ν' - { 3 —〔 1一（2 一氟基一聯苯一 4-基）一乙基〕一異噚唑一5 —基甲基 }-胍： Ν— (2 —胺基一乙基）一 Ν — { 5 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯一4 一基）一乙基〕—異噚唑_3 —基丨_ 胍； Ν — (2—胺基一乙基）一 Ν"* — { 5 —〔 1— (2 一氟基一聯苯一 4 一基）一乙基〕一異噚唑一 3_基甲基 } _狐； 〔{ 3 —〔 1 一（2_氟基一聯苯一 4 一基）一乙基 〕-異鳄唑-5 —基甲胺基丨一（4_甲基一哌啶一 1-基）一甲基〕一胍； 〔{ 3 —〔 1 一.（2 —氣基一聯苯一4—基）_乙基 〕_異噚唑一 5_基甲亞胺基} _ (4 一甲基一哌啶_1 —基）一甲基〕一胍； 〔{5_〔1 一（2_氟基一聯苯一4 一基）_乙基 〕一異噚唑一 3 —基甲胺基} 一（4_甲基一哌啶一1 一 基）一甲基〕一胍： 本紙韻用中國國辦（CNS )爾（2似赠） % _ (婧先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 4 42 4 7 6 A7 B7_ 五、發明説明（） 72 〔{5 —〔1 一（2 —氟基—聯苯一4 —基）一乙基 〕一異噚唑_3 —基甲亞胺基} _ (4_甲基一哌啶一 1 一基）一甲基〕一狐： ((2，6 —二甲基一喊陡一1 一基）一{ 3 —〔 1 —(2 —氟基一聯苯_4 一基）一乙基〕—異鸣唑一 5 — 基甲胺基}_甲基）一胍： ((2，6 — 二甲基一哌啶一1 一基）一{3-〔1 一（2 —氟基一聯苯—4 一基）一乙基〕_異鸣唑一5 — 基甲亞胺基}'一甲基）一胍； ((2，6 —二甲基一喊陡一1—基）一{ 5 —〔 1 —(2 —氟基一聯苯_4 一基）一乙基〕一異噚唑一3 — 基甲胺基}一甲基）一胍； ((2 ，6-二甲基一哌啶一1-基）一（5 —〔1 一（2 —氟基一聯苯-4-基）-乙基〕一異噚唑一3_ 基甲亞胺基丨_甲基）一胍： 1一（胺基一 {3-〔1- (2 -氟基一聯苯-4 一 基）一乙基〕一異哼唑-5 —基甲亞胺基丨一甲基）一哌 啶—4 一醇； 1—(胺基 _ { 5 —〔 1— (. 2 - 氣t 基—聯苯一 4_ 基）_乙基〕—異喟唑一 3_基亞胺基} _甲基）_哌啶 -4 -醇： 1—(胺基一 {5-〔1 一（2 —氟基一聯苯一 4 一 基）一乙基〕一異哼唑-3 —基甲亞胺基} 一甲基）一哌 啶一 4 _醇； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ----------M -----訂------線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裂 -75- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 442 4 76 at B7 五、發明説明（) 73 〔{3—〔1- (2_氟基一聯苯一4 一基）一乙基 〕-異噚唑_5 —基亞胺基} 一（4 一甲氧基一‘啶-1 —基）一甲基〕一胺； 〔{ 3 -〔 1一（2-氟基一聯苯一 4 一基）一乙基 〕-異哼唑一5_基甲亞胺基} 一（4-甲氧基一哌啶一 1 一基）一甲基〕一胺； 〔{ 5-〔 1一（2 -氟基-聯苯一4 一基）-乙基 〕一異鸣哩一 3 -基亞胺基} _ (4-甲氧基一哌啶-1 —基）-甲基〕-胺： 〔{5 —〔1 一（2-氟基一聯苯一 4 一基）一乙基 〕一異噚哩一 3 —基甲亞胺基} — (4 一甲氧基一哌啶— 1 一基）一甲基〕一胺； ((4 一胺基一喊陡一 1 一基）—〔 1— (2 一氟基一聯苯-4一基）_乙基〕-異噚唑一5—基亞胺 基}—甲基）一胺； ((4 一胺基一呢陡一 1 一基）—丨3_〔 1— (2 一氟基一聯苯_4_基）—乙基〕_異噚唑一5_基甲亞 胺基}一甲基）一胺； ((4 一胺基 _呢陡_1 一基）一{ 5 -〔 1_ (2 氟基一聯苯一 4_基）_乙基〕一異哼唑一3 —基亞胺 基}一甲基）一胺； ((4 一胺基一哌啶一1—基）—{ 5_〔 1_ (2 —氟基一聯苯一 4_基）_乙基〕-異鸣唑一 3 —基甲亞 胺基}—甲基）_胺： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-76- A7 B7 經濟部中央標準局員工消贤合作社印裝 442476 五、發明説明（） 74 ((4 一二甲胺基一呢症_1 一基）一 { 3_〔 1 — (2-氟基一聯苯一4-基）-乙基〕-異哼唑一5 -基 亞胺基}—甲基）—胺； ((4 —二甲胺基—哌啶—1—基）_丨3 -〔 1一 (2 —氟基一聯苯-4 一基）一乙基〕-異哼唑-5-基 甲亞胺基丨一甲基）一胺： ((4 —二甲胺基—哌啶_1 一基）_ { 5_〔 1一 (2 -氟基—聯苯_4 一基）_乙基〕_異噚唑_3 —基 亞胺基}-甲基）-胺； ((4 —二甲胺基一_陡~~1_基）_丨5 —〔 1 一 (2 —氟基一聯苯_4 一基）一乙基〕_異噚唑一3 —基 甲亞胺基丨一甲基）一胺； 1一（胺基_{3-〔1一（2_氟基一聯苯一4~ 基）—乙基〕_異噚唑_5 —基亞胺基} 一甲基）一哌啶 —4 一羧酸： 1—(胺基一丨3 —〔1_ (2 -氟基一聯苯一4 一 基）一乙基〕_異腭唑一 5 —基甲亞胺基} 一甲基）_哌 陡一 4 一殘酸； 1_ (胺基—{ 5 -〔 1— (. 2 —氣基一聯苯一 4 — 基）_乙基〕_異哼唑—3_基亞胺基} _甲基）_哌啶 _ 4 一羧酸； 1 一（胺基一 { 5 —〔 1— (2_氟基一聯苯一 4- 基）一乙基〕一異嗶唑_3 —基甲亞胺基} 一甲基）一哌 啶—4 _羧酸； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

-77- 442476 A7 B7 五、發明説明（） 75 .1—(胺基一 { 3 -〔 1 一（2_氟基一聯苯—4一 基）一乙基〕一異噚哩一 5 —基亞胺基} 一甲基）一哌啶 —4 一甲酿胺； 1 一（胺基—{ 3 -〔 1— (2_氣基一聯苯一4_ 基）一乙基〕一異噚唑一 5 _基甲亞胺基} 一甲基）一哌 陡一 4 _甲酿胺： 1—(胺基-(5 -〔 1 一（2 -氟基—聯苯一 4 一 基）—乙基〕—異鸣唑一3 —基亞胺基} 一甲基）一哌啶 —4 一甲醯胺’； 1—(胺基一{ 5 -〔 1_ (2—氟基—聯苯一 4一 基）一乙基〕一異噚哩一 3 —基甲亞胺基} 一甲基）一哌 啶一 4 _甲醯胺： 1 一（.胺基一 { 3 —〔 1_ ('2_ 氟基一聯苯一 4_ 基）一乙基〕—異噚唑一 5 —基亞胺基} 一甲基）一哌啶 —3 -羧酸； 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1—(胺基一 { 3 —〔 1一（2 —氟基—職苯一.4 — 基）一乙基〕一異噚唑一 5 —基甲亞胺基} 一甲基〉-哌 啶—3 -羧酸； 1_ (胺基一 { 5_〔 1— (2 -氣基一聯苯_4一 基）_乙基〕一異噚唑一 3 —基亞胺基}—甲基）_哌啶 一 3 —羧酸： 1—(胺基—{5 —〔 1— (2_氟基一聯苯一4_ 基）-乙基〕一異噚唑-3 —基甲亞胺基} 一甲基）一哌 啶—3 —羧酸； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐) -78- ;4 414 76 Α7 Β7 五、發明説明（） 76 1 一（胺基一 { 3 -〔 1一（2 —氟基一聯苯_4 一 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）一乙基〕一異喟唑一 5 —基亞胺基}—甲基）_哌啶 一 3 —甲醯胺： 1 一（胺基一 { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一4_ 基）一乙基〕一異哼唑一5 —基甲亞胺基甲基）_哌 啶一 3 —甲醯胺； (胺基一 { 5 —〔 1 一（2-_(基一聯苯一 4_ 基）一乙基〕一異哼唑一 3_基亞胺基丨一甲基）一哌啶 —3 —甲醯胺：； 1 一（胺基一 { 5 -〔 1— (2 —氣基—聯苯—4 — 基）一乙基〕——異哼唑一 3 —基甲亞胺基} 一甲基）一哌 症一_3 —甲酿胺； 1 一（胺基一丨3 —〔. 1 一（2~氟基—聯苯一 4_ 基）一乙基〕一異嗶唑—5 —基甲亞胺基}_甲基）_哌 陡一 4 ~嗣； 1 一（胺基_ {5-〔 1— (2 —氟基一聯苯_4一 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 基）—乙基〕一異噚哩一 3 —基亞胺基}—甲基）_哌啶 —4 —酮； 1 一（胺基一Γ5 -〔 1— (2 —氣|基_ 聯苯 一 基）一乙基〕_異噚唑—3_基甲亞胺基} _甲基）一哌 陡—4 ~酮； ((3，5— 二甲基一嗎啉一4 —基）一 ί3 —〔1 一（2 —氟基一聯苯_4 一基）一乙基〕一異噚唑一 5_ 基亞胺基} 一甲基）一胺： 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS } Α4規格（210X297公釐） -79 - “2 476 A7 B7 五、發明説明（） 77 ((3，5 —二甲基一嗎啉一4 一基）一{3 —〔1 一（2-氟基-聯苯一 4 一基）一乙基〕—異噚唑一5-基甲亞胺基} 一甲基）-胺； ((3，5-二甲基-嗎啉—4一基）-{ 5 —〔 1 -(2 -氟基-聯苯-4-基）一乙基〕一異哼唑—3 -基亞胺基} 一甲基）—胺； ((3 . 5 —二甲基—嗎啉—4-基）一.{5_〔1 _ (2 —氟基_聯苯一 4_基）—乙基〕一異噚唑一 5 — 基甲亞胺基}.一甲基）_胺； ((2，6 -二甲基一嗎啉—4-基）_ {3-〔1 _ (2 —氟基—聯苯一 4 一基）_乙基〕一異鸣唑_5 — 基亞胺基}_甲基）一胺； ((2，6-二甲基一嗎啉一 4-基）一{ 3 —〔 1 一（2 —氟基-聯苯一4 —基）_乙基〕一異哼唑—5_ 基甲亞胺基丨_甲基）一胺； 經濟部中央標準身員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ((2，6 -二甲基一嗎啉一4-基）一 { 5 —〔1 一（2 —氟基—聯苯一 4 —基）_乙基〕一異噚唑_3_ 基亞胺基丨一甲基）一胺； ((2，6 —二甲基一嗎啉一 4 一基）一{5 —〔1 _ (2_氟基一聯苯_4_基）一乙基〕一異鸣唑一 3 — 基甲亞胺基}一甲基）_胺； ({3 —〔1_ (2 —氟基-聯苯一4 —基）一乙基 〕二異啤哇一 5 —基甲亞胺基硫雜嗎啉一 4_基一甲 基）_胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐> -80- Α7 Β7 442476 五、發明説明（） 78 ({ 5_〔 1 一（2—氟基一聯苯一4—基）一乙基

' I 〕_異噚唑_3 —基亞胺基丨—硫雜嗎啉_4 一 甲基 )-胺； ({ 5_〔 1一（2 —氟基—聯苯_4_基）一乙基 〕_異噚唑一3 —基甲亞胺基丨一硫雜嗎啉一 4_基-甲 基）—胺； ({ 3 -〔 1 一（2_氟基一聯苯一 4 一基）一乙基 〕_異哼唑一5 —基甲亞胺基}_哌嗪一 1 一基一甲基） -胺： ({ 5 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）—乙基 〕—異哼唑一 3_基亞胺基} _哌嗪一 1—基一甲基）_ 胺； ({5_〔1 一（2-氟基一聯苯一4 —基）一乙基 〕一異喟哩—3—基甲亞胺基}—哌嗪一1一基-甲基） -胺； 〔{ 3 —〔 1- (2-氟基一聯苯一 4 —基）一乙基 〕一異哼唑一 5 —基甲亞胺基}_ (4 一甲基一哌嗪一 1 一基）_甲基〕-胺； 〔{ 5 —〔 1— (2 —氣基一聯苯一4—基）_乙基 〕一異瞟唑一3 —基亞胺基丨一（4 一甲基一哌嗪一 1_ 基）一甲基〕一胺： 〔{ 5 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯_4_基）_乙基 〕一異噚唑一 3 —基甲亞胺基丨一（4 一甲基一呃嗪一 1 —基）一甲基〕一胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------4 Τ — (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -81 - 442476 € 五、發明説明（） 79 2 -〔4-(胺基—{3 —〔1~ (2 -氟基一聯苯 -4 一基）_乙基〕一異哼唑一 5_基亞胺基丨一甲基） 一喊嗪一 1—基〕_乙醇； 2-〔 4 一（胺基-{ 3_〔 1— (2 —氟基一聯苯 -4 —基）一乙基〕一異喟'哩一5 -基甲亞胺基}-甲基 )一脈嗪一1—基〕一乙醇； 2_〔4 一（胺基-{ 5—〔 1一（2 —氟基一聯苯 _4 一基）_乙基〕一異噚唑_3 —基亞胺基} _甲基） 一呢嗪—1 _ :基〕一乙醇； " 2-〔4一（胺基-{5-〔1-(2-氟基—聯苯 _4 一基）—乙基〕一異哼唑一 3-基甲亞胺基} 一甲基 )—哌嗪一 1 一基〕一乙醇： (〔4一（2 -胺基一乙基）-哌嗪一1—基〕一 { 3 —〔 1 一（. 2_氟基一聯苯一 4_基）_乙基〕一異鳴 哇—5 -基亞胺基丨一甲基）一胺； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意If項再填寫本頁) 線 (〔4一（2-胺基一乙基）一哌嗪一1 一基〕一 { 3 -〔 1— (2-氟基-聯苯一 4-基）一乙基〕一異嗶 唑一 5 —基甲亞胺基} 一甲基）_胺： (〔4 — (2 —胺基一乙基）._呢曉一 1 一基〕一{ 5 —〔1_ (2 -氣基—聯苯_4 —基）一乙基〕一異唁 唑—3 —基亞胺基丨—甲基）一胺； (〔4 一（2_胺基一乙基）一呢嗪_1一基〕一 { 5 —〔 1— (2—氟基_聯苯一4 —基）一乙基〕—異嗎 唑一3_基甲亞胺基}一甲基）_胺： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -82- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ^^2 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（) 80 1_〔4 一胺基丨3 —〔 1—.(2 -氣基一聯苯_ 4 —基）一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一甲基）_ 呢嗪一1 一基〕一乙酮 1—〔4_胺基一 {3 —〔1— (2-氣基一聯苯一 4 —基）_乙基〕_異噚唑一5 —基甲亞胺基甲基） 一呢嗪一1一基〕一乙酮； 1_〔4 一胺基一丨5_〔1一（2 -氟基一聯苯一 4-基）_乙基〕一異噚唑一 3_基亞胺基} _甲基）— 呢嗪一 1 —基.0 _乙酮； 1 一〔4 一胺基一 {5 —〔1_ (2_氣基一聯苯一 4-基）_乙基〕_異哼嗖一3_基甲亞胺基丨一甲基） 一呢嗦一1一基〕一乙酮； (N"" — { 3 —〔 1_ (2 — 氣基 _ 聯苯一 4 一基） —乙基〕一異噚哩—5-基甲基}-胍基）一乙酸； (N__— — { 5 -〔 1一（2_ 氟基一聯苯一4_ 基） _乙基〕一異噚唑一 3-基} 一胍基）_乙酸： (N — { 5 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯一 4_ 基） —乙基〕一異哼唑一 3_基甲基}_胍基）一乙酸； (Ν' — {3 —〔1 一（2_ 氣基一聯苯_4.一 基） —乙基〕一異啤唑一 5 —基} —Ν —甲基_胍基）一乙酸 * (Ν"* — { 3_〔 1_ (2 - 氣基—聯苯—4 一基） 一乙基〕一異哼唑一5_基甲基} -Ν —甲基一胍基）一 乙酸； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 線Τ -83- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 〇1 .(Ν'* — { 5 —〔 1— (2 —氣基一聯苯 _4_.基） 一乙基〕一異鸣唑一 3 —基} - Ν —甲基一胍基）‘ 一乙酸 * (N — - { 5 —〔 1— (2—氣基一聯苯 _4 一基） —乙基〕一異噚唑一 3 —基甲基丨一N-甲基一胍基）一 乙酸； (N** — {3 —〔 1一（2 — 氟基一聯苯一 4 一基） —乙基〕一異哼唑一 5 —基甲基丨一胍基）_乙酸乙酯： (Ν' — {5 —〔1— (2-氟基一聯苯-4 一基） —乙基〕一異喟唑一 3 —基}—胍基）—乙酸乙酯： (Ν" — {5 —〔 1~ (2 —氣基一聯苯—4—基） _乙基〕—異鸣哇一 3_基甲基} 一胍基）_乙酸乙酯； 2- (Ν 一— {3 -〔1- (2 —氟基一聯苯一 4-基）一乙基〕一異噚唑—5 —基} 一胍基）一乙醯胺： 2— (Ν-— {3 -〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4 — 基）一乙基〕一異噚唑一 5 -基甲基} 一胍基）一乙醯胺 t 2- (N 一- {5-〔1一（2 —氟基一聯苯一 4 一 基）_乙基〕_異噚唑—3 —基} 一胍基）一乙醯胺； 2 一（n — { 5 -〔 1 一（2 -鎮基—聯苯_4 一 基）一乙基〕一異噚唑一 3 —基甲基} _胍基）一乙醯胺 , 2 - (N 一- {3 -〔1一（2—氟基一聯苯-4 一 基）_乙基〕_異晖嗖_5 —基丨一胍基）-丙酸； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------A -----1T------'^ /V (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) -84 - 2 4 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（） 〇2 2— .(N 一一 {3 -〔 1一（2 — 氣基一聯苯 _4一 *)—乙基〕一異嗶唑一 5 —基甲基}—胍基）—芮酸； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —（N1*- {5 -〔1- (2 — 氟基-聯苯-4 一 基）_乙基〕一異噚唑一 3_基} 一胍基）一丙酸： 2 — (N 一一 {5 —〔1 一（2~ 氣基一聯苯一4 — 基）一乙基〕一異噚哇一 3_基甲基} 一胍基）一丙酸： 2 — (N 一一 {3 —〔1— (2 —氣基一聯苯_4_ 基）_乙基〕—異哼唑一 5 —基丨一胍基）一琥珀酸： 2 - (Ν< - ί 3 -〔1- (2 -氟基一聯苯—4 一 基）_乙基〕一異鸣唑一 5 —基甲基丨一胍基）一琥珀酸 » 2 — (Ν — — {5 —〔 1— (2 -氣基—聯苯一 4 — 基）_乙基〕一異鸣唑一 3_基} 一胍基）~琥珀酸； 2 — (Ν'* — {5 —〔1 一（2 - 氟基一聯苯— 4 — 基）一乙基〕—異噚唑一 3 —基甲基} 一胍基）_琥珀酸 » 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 一（胺基—{ 3— [ 1 -（2 -氟基一聯苯—4_ 基）一乙基〕一異哼唑—5 —基亞胺基}_甲基）_吡咯 啶-2 -.竣酸； 1一（胺基一.{3 —〔1— (2 —氣基一聯苯一 4一 基）-乙基〕_異噚唑一 5 —基甲亞胺基}-甲基）-吡 咯啶_ 2 -羧酸； 1—(胺基一 {5 -〔1 一（2 -氟基一聯苯—4 — 基）—乙基〕_異噚唑_3 —基亞胺基} 一甲基）一吡咯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐) -85 - 442476 Α7 Β7 經洚部中央標準局員Η消費合作社印製 五、發明説明（） 83 啶—2 -羧酸； 1—(胺基一 {5 -〔1_ (2—氟I基一聯苯一 4 — 基）-乙基〕一異哼哩一3 -基甲亞胺基}-甲基）一吡 咯啶一 2 —羧酸； N_ { 3_〔 1 一（2—氟基一聯苯一 4 一基）—乙 基〕一異噚唑一 5_基} -N-，N，一二甲基一胍： N — { 3 -〔 1 一（2 —氟基—聯苯一 4 一基）一乙 基〕—異鸣唑—5 —基甲基丨一Ν'*，N，一二甲基—胍 > N— { 5 —〔 1— (2—氟I基一聯苯一 4 —基）一乙 基〕—異哼唑—3 —基} —N*，N广一二甲基一胍； N — { 5 —〔 1 一（2 -氣基一聯苯一 4 一基）一乙 基〕一異哼唑一 3_基甲基} ，N"—二甲基一胍 » N - { 3 —〔 1 一（2.—氟基-聯苯—4_基）一乙 基〕—異噚唑一5 —基丨- N·* —甲基一 Ν’一苯基一胍 Ν - {3 -〔 1 一（2 -氣基一聯苯一 4 一基）一乙 基〕—異噚唑一 5 —基甲基} —N/—甲基一 Ν'—苯基 —狐； Ν — { 5 —〔 1 一（2—氟I基一聯苯一 4 —基）一乙 基.〕一異腭唑一 3 —基丨一 —甲基一 Ν" —苯基一胍 » . Ν— { 5 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）—乙 本紙張肅用中國國辦（CNS ) Α賴加謂公幻-86 _ ----------Ac:I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 '線. 經濟部卞央標準局員工消費合作社印製 442476 五、發明説明（） 84 基〕一異噚唑_3 —基甲基} — N- —甲基一 _苯基 ―狐； N，一 {3 —〔1 一（2 —氟基 _ 聯苯一 4 一基）一 乙基〕一異哼唑一5—基}一1^’1^，^^ - ’N^ —四甲 基一胍； N，一{3—〔1—(2-氟基一聯苯一4-基）— 乙基〕一異腭唑—5 —基甲基} — N ’ Ν ’ Ν' ，N — — 四甲基一胍； N^" — {;5 —〔 1— (2_ 氟基一聯苯~4一 基）一 乙基〕一異噚唑一3 —基} — N，N，，N 四甲 基—胍； N" 一 {5 -〔1- (2 -氟基一聯苯—4 —基）一 乙基〕一異哼唑一 3 —基甲基} —N ’ N，’ N > — 四甲基一胍； (二一哌啶一1 一基一甲撐）一{3 —〔1— (2 — 氟基—聯苯一 4_基）一乙基〕一異腭唑—5 —基}一胺 1 (二一哌啶一1 一基一甲撐）一 { 3—〔 1— (2 — 氟基一聯苯_4 一基）_乙基〕一異嗶唑一 5_基甲基} -胺； (二一哌啶一 1—基一甲撐）_ {5 —〔1 一（2 — 氟基一聯苯_4 一基）—乙基〕一異噚唑—3 -基}—胺 (二一哌啶一 1 一基一甲撐）一{5—〔 1一 （2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4At格（210X297公| ) (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線 • 87 - A7 B7 4 42 4 / 6 五、發明説明（) 85 氟基一聯苯一4_基）一乙基〕一異噚唑_3 —基甲基} 一胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (二一嗎啉一 4 —基一甲撐）一{ 3 —〔 1— (2 — 氟基—聯苯一 4_基）一乙基〕—異哼唑_5_基} _胺

P (二一嗎啉一4_基一甲擇）一 { 3 —〔 1— (2 — 氟基一聯苯一4_基）一乙基〕-異噚唑一5_基甲基} -胺； (二一嗎啉一 4 —基一甲搏）一 { 5 —〔 1 一 氟基—聯苯一 4 —基）_乙基〕一異哼唑一 3 —基i —胺 * (二一嗎啉一4 —基一甲擇）一 { 5_〔 1 一（2 — 氣基—聯苯一 4_基）~*乙基〕_異喝哩'一3 —基甲基} -胺； (二一呢陡一4 —基一甲搏）一{ 3 —〔 1— (2 — 氟基一聯苯一 4_基）一乙基〕_異噚唑一 5 —基} 一胺 ψ 經濟部中央標準局負工消費合作社印掣 (二一呢陡一4 一基一甲擇）一{ 3 —〔 1— (2 — 氟基一聯苯_4_基）一乙基〕_異哼唑一5—基甲基} 一胺； (.二一呢陡一 4 —基一甲擇）一 { 5 —〔 1 一（2 — 氟基—聯苯一 4_基）一乙基〕—異哼唑一3 —基} _胺 t (二一呢陡一4 一基一甲擇）一{ 5 —〔 1_ (2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -88- Α7 Β7 4 #14 76 五、發明説明（e) 86 氟基一聯苯_4 一基）一乙基〕一異噚唑一 3_基甲基} -胺； (4，5 —二氫基一 1H — 咪唑一 2 —基）一 { 3-〔1 一（2_氟基—聯苯一 4_基）一乙基〕一異噚嗖一 5 —基} 一胺； (4，5 —二氫基一1H—咪嗖一2 —基）一 {3_ 〔1一（2_氟基—聯苯一 4_基）一乙基〕一異曙唑一 5 —基甲基}—胺； (4，5 —二氫基一 1H—咪唑_2 —基）一{ 5 — 〔1一（2 —氟基—聯苯-4 —基）一乙基〕一異噚唑— 3 _基} 一胺； (4，5 —二氫基一 1H -咪唑一2 —基）_ {5 — 〔1 一（2 —氟基一聯苯一 4 —基）一乙基〕一異哼唑一 3 —基甲基}—胺； 1一 { 3 —〔 1— (2 —氟基.一聯苯—4 一基）—乙 基〕一異鸣唑一 5_基丨一 4，5 —二氫基一 1H —咪唑 一 2 -基胺； 1— { 3 —〔 1 一（2—氟基一聯苯—4—基）_乙 基〕一異噚唑一 5 —基甲基} 一 4，5 —二氫基一 1H — 咪唑一 2 _基胺： 1— {5 —〔1— (2 —氟基_聯苯一 4_基）一乙 基〕一異噚唑—3 —基丨一4，5_二氫基—1H -咪唑 —2 _基胺； 1 一丨5 —〔1 一（2 —氟基_聯苯一 4_基）一乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） ----------气.y-----訂------線 /ίν i Γν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 -89- 4 424 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（） 87 基〕—異嗶唑一3-基甲基} —4，5-二氫基-1H-咪唑一2_基）_胺： 丨3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一4 一基）—乙基〕 —異鳴哩一5 —基} — (1，4.’ 5，6 —四氫一喃陡— 2 —基）一胺： { 3_〔 1一（2 —氟基一聯苯_4_基）一乙基〕 —異噚唑_5 —基甲基} 一（1，4，5，6 —四氫一嘧 陡—2 —基）—胺： {5 —〔：1 一（2_氟基一聯苯一 4 —基）一乙基〕 —異噚唑—3 —基丨一（1，4，5，6-四氫一嘧啶一 2 -基）一胺； {5 —〔 1— (2—氟基一聯苯一4—基）一乙基〕 -異嗶唑-3 —基甲基} ~ (1，4，5，6 -四氫—嘧 啶—2 —基）—胺； 1 一 { 3 —〔 1 一（2 —氣基一聯苯—4 一基）—乙 基〕一異噚唑-5-基} -1，4，5，6-四氫一嘧啶 —2 -基胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一 { 3-〔 1 一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）一乙 基〕一異噚唑一5 —基甲基} 一1，4，5，6~四氫一 嘧聢-2 -基胺： 1 一 {5_〔1— 氟基一聯苯一4_基）一乙 基〕一異嗶唑_3 —基丨一 1，4，5，6-四氫一嘧啶 —2 —基胺； 1— { 5 —〔.1— (2 — 氣基—聯苯 _4"~ 基）一乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规丨OX297公釐） -90- 卜 4 424 76 A7 B7 經濟部中央標準局更工消費合作社印袈

五 、發明説明（ 88 ) Ί 1 基 — 異 m 唑 — 3 — 基 甲基 }- 1， 4 » 5 6 一 四 氫 — 1 嘧 啶 一 2 — 基 胺 r 1 1 ( 3 9 6 — 二 氫 基 -2 Η - [1 » 3 5 〕 m — Β秦 — S 請 先 1 i 4 _ 基 ) _ { 3 _ C 1 -( 2 - 氟基 聯 苯 一 4 _ 基 ) 一 閱 讀 1 背 1 乙 基 ] — 異 m 唑 — 5 一基}- -胺 * 面 之 1 注 1 C 3 ί 6 — 二 氫 基 —2 Η - C 1 » 3 5 3 哼 二 嗪 — 意 事 1 I 4 — 基 ) — ί 3 一 C 1 -( 2 - 氟基 — 聯 苯 一 4 — 基 ) — 再 $ 1 乙 基 — 異 nf 唑 — 5 _基甲基} 一胺 » ， 本 頁 0 ( 3 » 6 — 二 m 基 —2 Η - [1 > 3 5 ] m 二 暸 ·"- 1 I 4 — 基 ) — { 5 — C 1 一（ 2 - 氟基 — 聯 苯 一 4 — 基 ) — 1 1 I 乙 基 — 異 nf 唑 — 3 -基}- -胺 1 1 訂 1 ( 3 9 6 — 二 氫 基 -2 Η - C 1 3 5 3 Df 二 嗪 — 4 — 基 ) — { 5 — C 1 -( 2 - 氟基 一 聯 苯 — 4 — 基 ) — 1 | 乙 基 — 異 哼 唑 — 3 一基甲基} -胺 * 1 3 — { 3 — C 1 — (2 —氟 基- 聯 苯 — 4 — 基 ) — 乙 1 線 基 — 異 nf 唑 — 5 — 基 }- 3， 6 _ 二 氫 基 — 2 Η — C 1 > 3 9 5 3 哼 二 嗪 — 4 -基胺； 1 3 — { 3 — C 1 — (2 —氟 基一 磁 聯 苯 4 — 基 ) — 乙 1 f 基 ] — 異 Pf 哩 — 5 — 基 甲基 }— 3, 6 — 二 氫 基 — 2 Η — 1 I C 1 ♦ 3 5 噚 二 嗪 4 -基1 按； 1 1 3 一 { 5 一 C 1 一 (2 —鳳 基- 聯 苯 一 4 —ρ 基 ) 一 乙 1 1 基 〕. — 異 Pf 唑 — 3 — 基 } 一 3， 6 - 二 Μ 基 — 2 Η — C 1 1 I 3 ! 5 ) Of 二 嗪 — 4 -基胺； 1 I 3 一 { 5 — C 1 一 (2 ~氟 基- 聯 聯 苯 一 4 一 基 ) — 乙 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -91- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 0 4424 7 6 a, B7 五、發明説明（） 89 基〕—異晖唑一 3_基甲基} 一3，6 —二氫基_2H~ 〔1，3，5〕腭二嗪一4一基胺； ί 3 —〔 1 一（2_氟基一聯苯一4_基）_乙基〕 —異 nf 唑一5 — 基} 一（1，4，5，6 —四氫基一〔1 ，3，5〕三嗪一2 —基）-胺； {3 -〔 1 一（2 —氟基—聯苯一 4_基）一乙基〕 一異噚唑一5 —基甲基} 一（1，4，5，6 —四氫基一 〔1，3，5〕三嗪一 2 _ 基）—胺： {5_〔1— (2 —氟基一聯苯一 4 一基）一乙基〕 一異哼唑一 3 —基} 一（1，4，5，6_四氫基一〔1 ，3，5〕三嗪一2 —基）—胺： {5 —〔1— (2 —氟基一聯苯一 4 —基）一乙基〕 —異哼唑一 3_基甲基} — (1，4，5，6 —四氫基一 〔1，3，5〕三嗪—2 - 基）一胺； { 3 —〔 1一（2 —氟基一聯苯一 4_基）一乙基〕 —異噚唑一5—基} — (5 —甲基一1 ，4，5，6 —四 氫基一〔1，3，5〕三嗪—2 —基）一胺： { 3_〔 1— (2 -氟基—聯苯一 4_基）—乙基〕 一異嗶唑一 5 —基甲基} 一（5 —甲基一1，4，5，6 —四氫基一〔1，3，5〕三嗪一 2_基）一胺； {5 —〔 1一（2 —氟基一聯苯一4一基）——乙基〕 一異噚唑一3—基} - (5 —甲基一1 ，4，5，6 -四 氫基一〔1，3，5〕三嗪一 2_基）一胺； { 5 —〔 1_ (2 -戴基_聯苯一 4_基）—乙基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4说格（210X297公釐） ----------,4:..1 (請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本頁) ，tr' •線 -92 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 "4 42 4 7 6 at B7 五、發明説明（) 90 —異〇§唑一 3 —基甲基} 一（5 —甲基一 1，4，5，6 —四氫基一〔1，3，5〕三嗪一 2 —基）—胺； 1 一 {3 —〔1 一（2 -氟基一聯苯_4 —基）—乙 基〕一異哼唑一5_基丨_1，4，5，6 —四氫基一〔 1，3，5〕三嗪一2-基胺； 1— { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯苯一 4_基）—乙 基〕一異噚唑_5 —基甲基丨一1 ，4，5，6_四氫基 一〔1，3，5〕三嗪一2 —基胺； 1— {5-〔1 一（2-氟基一聯苯—4 一基）一乙 基〕—異嗶唑一 3 —基} 一1，4，5，6 —四氫基—〔 1，3，5〕三嗪—基胺： 1— {5 —〔1 一（2 —氟基一聯苯-4-基）-乙 基〕—異哼唑_3 —基甲基丨—1 ，4，5，6 —四氫基 -〔1，3，5〕三嗪-2 —基胺； 1 一 { 3 —〔 1_ (2-氟基一聯苯—4-基）—乙 基〕一異吗哩_5 —基丨一 5_甲基一 1 ，4 ’ 5 ’ 6 — 四氫基一〔1，3，5〕三嗪-2 —基胺： 1— {3 —〔1- (2-氟基一聯苯一 4 —基）一乙 基〕—異哼嗖_5_基} — 5 —甲基一 1，4，5，6-四氫基—〔1，3，5〕三嗪一2_基胺； 1— {5 —〔1— (2 —氟基-聯苯一 4-基）-乙 基〕-異哼唑一3 —基丨一 5 —甲基一 1 ，4，5，6-四氫基一〔1，3，5〕三嗪一 2 -基胺； 1— { 5 -〔 1 一（2 -氟基—聯苯一 4-基）—乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X25*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 線 -93- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4424 76 五、發明説明（） 91 基〕一異噚唑_3_基} _5 —甲基一1 ，4，5，6 — 四氬基_〔 1，3，5〕—三嗪_2 —基胺： 2 - { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4_基）一乙 基〕一異喟唑一 5 —基胺基} 一 1，4，5，6 —四氫— 嘧啶~ 5 —醇； 2 - { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯-4—基）一乙 基〕一異腭嗖一 5_基甲基} 一胺基丨_1，4，5，6 一四氫一嘧啶_5—醇； 2 — { 5 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一4 —基）一乙 基〕一異嗶唑一 3_基胺基} 一1，4，5，6 —四氫-嘧啶—5 —醇； 2 -（ { 5 —〔 1— (2~氣基一聯苯—4 一基）_ 乙基〕一異of唑一 3_基甲基}—胺基）一1 ，4，5/ 6 —四氫—嘧陡—5—醇； { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯苯一4 —基）一乙基〕 一異晖嗖一 5 —基} 一（5_甲氧基一 1，4，5，6 — 四氫一嘧啶一2_基）一胺： {3_〔1_ (2~*氣基一聯苯~~4 —基）_乙基〕 一異哼唑-5-基甲基} - (5—甲氧基一1，4，5， 6_四氫一嘧啶_2—基）_胺； (5_〔 1一（2-氟基一聯苯一 4 一基）一乙基〕 —異鸣唑一3 —基} — (5 —甲氧基一 1，4，5，6 — 四氫一嘧啶一2-基）一胺； { 5 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯一4—基）一乙基〕 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 -94- 經濟部卞央標準局貝工消費合作社印製 442476. - 五、發明説明（) 92 一異pf唑一 3_基甲基} 一（5_甲氧基_1 ，4，5， 6 —四氫一嘧啶一2 —基）一胺； 2 —胺基一{ 3 —〔 1_ (2.- 氣基一聯苯 一基）一乙基〕一異噚哩一 5 —基} — 1 ’ 4 ’ 5，6 — 四氫一嘧啶一.5 —醇； 2. —胺基一 1一丨3 —〔 1— (2 —氣基一聯苯_4 一基）一乙基〕一異噚唑一 5-基甲基} _1 ，4，5， 6 —四氫一嘧啶一5 —醇； 胺基一 1_ { 5 -〔 1— (2 —氟t基一聯苯—4 一基）一乙基〕—異噚唑一 3 —基} 一 1，4，5，6 — 四氫一嘧啶一5 —醇； 2-胺基一 1— ί 5 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4 —基）一乙基〕一異噚唑一3 —基甲基丨_1 ，4，5， 6 —四氫一喃陡一 5 醇； 1— { 3 —〔 1 一（2 —戴基—聯苯一基）—乙 基〕—異噚唑—5 —基} _5 —甲氧基一 1，4，5，6 一四氫一唆陡—2 —基胺； 1— { 3 —〔 1— (2—氣基一聯苯一 4—基）一乙 基〕-異噚唑一 5_基甲基Γ-5. _甲氧基一 1 ，4，5 ，6_四氫.一喃陡_2_基胺： 1 一 { 5 —〔 1 一（2 —贏基一聯苯一 4 —基）一乙 基〕一異喟唑—3 —基丨一5 —甲氧基一 1，4，5，6 一四氫一嘧啶一 2 —基胺： 1— { 5 —〔 1— (2 —氣基—聯苯一 4 —基）一乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線Ί * 95 · 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 f 4 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（ 93 基〕-異腭唑_3 —基甲基} 一5_甲氧基_1，4，5 ，6 —四氫—嘧啶一2 -基胺； { 3_〔 1— (2 -氟基一聯苯一4 —基）—乙基〕 一異腭唑一 5 —基} — (4，5，6，7 —四氫基一 1 Η _〔1，3〕二氮雜罩—2 -基）一胺； { 3 -〔 1_ (2 -氟基一聯苯~4 一基）_乙基〕 —異nf唑-5 -基甲基} - (4，5，6，7 -四氫基一 1H -〔1，3〕二氮雜罩一 2 —基）一胺； {5 —〔：1_ (2 —氣基一聯苯一 4_基）一乙基〕 一異喟唑一 3-基} 一（4，5，6，7-四氫基一1H —〔1，3〕二氮雜箪一 2 -基）_胺； { 5 —.〔 1_ (2 —氣基_聯苯一 4—基）一乙基〕 一異哼哇一3_基甲基} — (4，5，6，7 —四氫基一 1H —〔1，3〕二氮雜罩_2 -基）_胺； 1 一 {3 —〔1- (2 —氟基一聯苯一 4-基）一乙 基〕一異鸣唑一 5 -基丨-4，5，6，7 —四氫基一 1 15-〔1，3〕二氮雜罩_2—基胺： 1— {3 -〔1— (2 -氟基一聯苯一 4 —基）—乙 基〕一異哼唑一5 —基甲基}一4，5，6，7 —四氫基 —1H -〔 1，3〕二氣雜罩.一 2_基胺； 1 一 {5_〔 1 一（2—氣基一聯苯_4_基）一乙 基〕一異哼唑_3 —基丨_4，5，6，7 —四氫基_1 Η -〔1，3〕二氮雜箄—2 —基胺； 1— { 5 -〔 1— (2 -氣基—聯苯一 4 —基）一乙 本紙張尺度適用中國國家標率（〇呢）八4規格（210父297公釐> (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ------------------焚.. >-----訂------線 yi — 11 — —— — I — —— — — — -96- 4 42 4 7 6 A7 B7 ¥ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五 、發明説明（ ) 94 1 | 基 一異哼嗖 — 3 一基甲基} — 4 ，5， 6 7 — 四氫基 1 1 I — 1 Η _〔 1 9 3 〕二氮雜罩- -2 - -基胺： 1 1 (ί 3 — [ 1 一（2 —氣基 — 聯苯一 4 — 基 ) — 乙基 請 先 1 1 — 異哼唑 5 _ 基甲亞胺基 } 吡咯啶 一 1 — 基 甲基 W 讀 1 背 1 ) — 胺； 面 之 1 注 1 (ί 5 _ C 1 一（2 —氟基 — 聯苯一 4 — 基 ) — 乙基 意 華 1 | ] — 異噚唑 — 3 — 基亞胺基} — 吡咯啶_ 1 — 基 — 甲 基） 再 1 — 胺 » 寫 本 頁 ό ({ 5 — C 1 —(2 -氟基 — 聯苯一 4 — 基 ) — 乙基 1 I 異哼唑 _ 3 — 基甲亞胺基 } — 吡咯啶 — 1 — 基 — 甲基 1 1 I ) 一 胺； 1 1 訂 1 (氮雜箄 — 1 -基-{ 3 — C 1 -( 2 — 氟基 — 聯苯 — 4 一基） — 乙基〕一異哼唑 一 5 -基亞胺基} — 甲基） 1 — 胺 ， 1 I ({ 3 一 〔 1 一（2 —氟基 — 聯苯一 4 — 基 ) — 乙基 \ \ 線 — 異腭唑 — 5 一 基亞胺基} 一 噻哩啶一 3 一 基 — 甲 基） ( 1 — 胺 1 1 1 一胺基 一 { 3 _〔 1 一 ( 2 一氣基 — 聯苯 — 4 一基 I | ) — 乙基〕 — 異噚唑_ 5 -基亞胺基} _ 甲基） 一 呢陡_ 1 f 2 — 酮， 1 1 | N - { 3 — C 1-(2- 氟基 -聯苯 — 4 — 基 ) 一乙 1 1 基 ] 一異哼唑 "- 5 -基} - N — (2 - 合氧基 — 丙基） 1 1 一 胍 1 I 3 -( N — ί 3 -〔 1 一 ( 2 -氟基 — 聯苯 — 4 一 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） •97· 442 4 76 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 95 基）_乙基〕-異噚唑_5—基}一胍基）一丙酸乙酯： 2— (Ν'— { 3_〔1 一（2—氟基一聯苯_4 一 基）_乙基〕一異哼唑一 5 —基} _胍基）一 Ν，Ν -二 甲基一乙醯胺； 3 — (Ν""_ {3. -〔 1— (2 —氟基 _ 聯苯一 4 一 基）_乙基〕一異噚唑一 5 —基} _胍基）一 Ν，Ν—二 甲基一丙醯胺； Ν- { 3-〔 1_ (2 —氟基一聯苯—4 一基）一乙 基〕—異吗嗤一 5 —基} —Ν> -（3 -經基—丙基）一 胍： Ν— { 3 —〔 1 一（2 —氣基一聯苯_4 一基）_乙 基〕一異喟唑一 5_基} _Ν< — (2 —吡咯啶_1 一基 —乙基）_狐； Ν - { 3 -〔 1一（2 -氣基—聯苯一 4—基）一乙 基〕一異哼唑—5 —基} _Ν> —（2 —哌啶_1 一基一 乙基）_胍； Ν— { 3_〔 1 一（2—氣基—聯苯一 4一基）_乙 基〕-異哼唑一 5 —基} -Ν<_ (2 — (4 —甲基—哌 π秦一 1—基V —乙基）~"Μ: Ν— { 3 —〔 1_ (2 —氣基一聯苯—4—基）—乙 基〕一異.聘哩一 5_基} — Ν -（3 —嗎琳_4 —基一 丙基）一胍； Ν — { 3 -〔 1_.( 2-.氟I 基 _ 聯苯 _4_ 基）_ 乙 基〕—異哼唑—5_基} — Ν 〔 2 —（2 —甲氧基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） <锖先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 •線_ -98- 4-42 4 76 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 96 乙氧基）_乙基〕一胍： N — {. 3 —〔 1 一（2 —氣基一聯苯一 4 一基）_乙 基〕—異嗜哩—5 —基} — —〔2 — (3 —經基—丙 基）一乙基〕-胍； 2 —丨3 —〔 1— (2-氟基一聯苯-4—基）_乙 基〕一異鸣唑一 5 —基亞胺基} 一 1 一（2 —甲氧基一乙 基）一味哩陡一4—嗣； N - ( { 3_〔 1一（2 -氟基一聯苯—4 一基）一 乙基〕一異哼唑一 5 -基亞胺基.} 一甲胺基一甲基）-N 一一甲基一胍； N"1 —（二甲胺基一{ 3 —〔 1 一（2_.氟基一聯苯 —4—基）_乙基〕_異噚唑—5 —基亜胺基} _甲基） —N，N-二甲基一胍； 〔〔{ 3 —〔 1 一（2 —氟基_聯苯_4 —基）_乙 基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} — (4 —甲基一哌嗪-1 —基）-甲亞胺基〕——（4 —甲基一哌嗪一1-基）一甲 基〕—胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —〔 {3 -〔1~ (2 -氟基一聯苯—4 一基）一 乙基〕一異噚唑_5_基亞胺基} _ (2 —嗎啉一 4_基 —乙胺基）-甲基〕_N> —（2 —嗎啉一 4 一基—乙基 )-胍： N — ( {3 —〔 1 一（2_氟基一聯苯一 4—基）一 乙基〕—異噚唑-5 —基亞胺基}_ (2 —羥基一乙胺基 )-甲基）一—（2 —羥基一乙基）一胍： 本紙張尺度i用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -99- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（） 97

I N — { { 3 —〔 1 一（ 2 —氟基 _ 聯苯一 4 一基）一 乙基〕一異哼唑—5 —基亞胺基} 一〔 2 —（2_羥基一 乙氧基）_乙胺基〕一甲基} -N-—〔2 —（2 —羥基 一乙氧基）一乙基〕一胍； 〔雙一（4 —甲基一哌嗪一 1 一基）一甲撐〕一 { 3 一〔1 一（2 —氟基—聯苯—4 一基）一乙基〕—異噚哇 一 5 -基} 一胍； N- {3_ [ 1—（2 —氟基一聯苯一 4 一基）_乙 基〕-異鸣唑-5-基} -Ν'，N，-雙-(2-嗎啉 —4 一基—乙基）.一弧； N — {3 —〔1一（2 —氟基一聯苯一 4 —基）一乙 基〕一異哼唑一5 —基} —Ν' ，N 〃一雙_(2 —羥基 一乙基）_胍； N- { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4-基）_乙 基〕一異吗哩一 5 —基} — N"*，—雙一（.2 -羥基 一乙氧基）一乙基〕一脈； N — { 3 -〔 1— (2 —氣基一聯苯一 4—基）_乙 基〕—異哼唑一5 —基} — —（甲胺基）一胍； N — { 3 —〔 1一（2 —氣棊一聯苯一4—基）一乙 基〕一異噚唑一 5_基丨一 N> -(二甲胺基）一胍： N — {3 —〔1_ (2 —氟基一聯苯一4 一基）一乙 基〕-異吗唑-5_基} — -（吡啶一 2 —基一胺基 )-胍； N— { 3 -〔 1 一（2_氟基一聯苯_4_基）一乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^― ί (請先閲讀背面之注意事項再填窩本頁) 訂 線 -100- 4 42 4 7 6 A7 B7 五 、 發明説明（ 98 丨) I 1 基 — 異 噚唑 一 5 基 } - N 一 D比陡- -2 - -基一 胍； 1 [ N — { 3 — C 1 — (2 — 截基一聯 苯一 4 - 基 ) 一 乙 1 1 基 -- 異 Df哩 — 5 — 基 } _ N * 一吡啶一 4 - -基- 胍： 請 1 1 N _ { 3 _ [ 1 (2 - 氟基一聯 苯— 4 - 基 ) — 乙 Μ 讀 1 背 1 基 ) — 異 Df唑 — 5 — 基 } _ N 一 一嘧聢- -2 - -基一 胍； 面 之 1 注 1 N 一 { 3 一 C 1 — (2 - 氣基一聯 苯- 4 - 基 ) 一 乙 意 事 1 1 基 — 異 Df Df — 5 — 基 } - N ^ - ( 1 Η - 四1¾ — 5 —— 基 再 填 1 ) — 胍 9 寫 本 頁 .....J C { 3 - C 1 — ( 2 —氟( 基-聯苯 -4 一基 ) 一 乙 基 1 I ) — 異 Df 唑一 5 一 基 亞 胺基} -(1 - 合氧 基- C 1 » 4 1 ] I ] 噻 嗪 烷 -4 — 基 ) — 甲基〕- -胺； 1 1 訂 1 ( ( 1， 1 — 二 合 氧基一 〔1，4 〕噻 嗪烷 — 4 — 基 ) — ί 3 -[ 1 一 ( 2 一氟基 一聯苯— 4 - 基） — 乙 基 ) 1 I — 異 噚 唑 -5 — 基 亞 胺 基} 一 e 尹基〕—胺： 1 I { 3 -〔 1 — ( 2 —氟基 一聯苯一 4 - 基） — 乙 基 3 1 1 線 )\ — 異 哼 唑 -5 一 基 } — (亞胺 基一嗎啉 —4 -基 — 甲 基 ) — 甲 基 — 胺； 1 N — { 3 — C 1 — (2 - 氟基-聯 苯- 4 - 基 ) 一 1 1 | — 甲 基 乙基 — 異 噚唑一5 -基} - N 一 - -甲基一 胺 1 | N 一 乙基 — N — { 3 - 〔1 -( 2 - 氣基 一 聯 苯 — 1 I 4 — 基 ) -1 — 甲 基 — 乙基〕· -異噚唑- -5 - -基} — 胍 1 N N - 二 乙 基 — { 3 -〔 1 - (2 — 氟 基 一 1 I 聯 苯 一 4 -基 ) — 1 — 甲基一 乙基〕一 異nf哩_ 5 一 基 } 1 1 — 胍 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐） 經 濟 部 中 標 準 Μι 貝 工 消 费 合 作 社 印 製 -101 - 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（） 99 ({3—〔1一（2_ 氟基-聯苯-4-基）_1一 甲基—乙基〕一異噚唑_5 —基亞胺基} _吡咯啶一 1_ 基一甲基）_胺； (氮雜箪一 1 一基一 { 3_〔 1一（2 —氟基一聯苯 -4 -基）-1-甲基一乙基〕—異喟唑一5-基亞胺基 }—甲基）一胺； ({ 3 —〔 1·— (2_ 氟基一聯苯一 4—基）一1_ 甲基一乙基〕一異哼唑_5 —基亞胺基} 一（4 一甲基一 呢嗪一 1—基·）一甲基）一胺： ({ 3 -〔 1一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）一1 — 甲基一乙基〕一異噚唑_5 —基亞胺基} 一噻唑啶一 3 — 基—甲基）_胺： ({ 3 —〔 1— (2 —鎮基一聯苯一4 一基）_1 一 甲基一乙基〕一異噚唑一 5 -基亞胺基} 一（4 一甲基一 呢陡一1一基）_甲基〕一胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ((2，6_ 二甲基一嗎啉一4 —基）一 {3 —〔1 一 C2 —氟基—聯苯_4_·基）一 1_甲基一乙基〕—異 鸣唑—5 —基亞胺基} 一甲基）一胺； C(4 —二甲胺基一峨陡一 1. _基）一 { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯苯一4 一基）一1 一甲基_乙基〕一異鳄 唑—5 —基亞胺基丨一甲基）一胺； 1一（胺基—{ 3_〔 1 一（2_氟基一聯苯一 4_ 基）一1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一甲 基）一哌啶_4 一酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!0X25*7公釐） -102- 4 42 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五 、發明説明（ 100) 1 1 1 — ( 胺 基 — ί 3 — C 1 一 ( 2 — 氟 基 一 聯 苯 一 4 — 1 I 基 ) — 1 — 甲 基 — 乙基 — 異 nf 唑 一 5 — 基 亞 胺 基 } 一 甲 1 1 基 ) — 2 — 酮； 請 先 1 1 — ( 胺 基 — { 3 一 C 1 一 ( 2 一 氟 基 — 聯 苯 一 4 — 閲 讀 1 | 基 ) 一 1 一 甲 基 — 乙基 ,— 異 m 哩 — 5 基 亞胺 基 } 甲 面 之 1 注 1 基 ) — 哌啶 一 4 — 醇： 意 事 1 項 [ ( { 3 一 C 1 -( 2 — 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) 1 — 再 1 甲 基 乙 基 — 異 nf唑 — 5 — 基 亞 胺 基 } 一 ( 4 — 甲 氧 基 寫 本 K — 哌 啶 — 1 一·’ 基 ) 一甲基 ) -胺 1 1 I ( { 3 '— C 1 -( 2 — 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) — 1 — 1 1 甲 基 一 乙 基 異 Df哩 — 5 — 基 亞 胺 基 } C 1 4 3 噻 1 1 訂 1 嗪 院 — 4 — 基 — 甲 基）- - 按 1 1 "― C 4 — ( 胺基 — ί 3 — C 1 — ( 2 一 氟 基 — 聯 苯 1 1 — 4 一 基 ) — 1 — 甲基 — 乙 基 〕 — 異 唑 — 5 — 基 亞 胺 基 1 1 } 一 甲 基 ) 一 哌 嚷 一.1 " 一 基 〕 -乙酮 • 1 1 1 線 N — { 3 — C 1 - ( 2 一 氟 基 一 聯 苯 — 4 — 基 ) 一 1 — 甲 基 — 乙 基 — 異聘_ 哩 — 5 — 基 } — N - — ( 2 — 合 氧 1 基 — 丙 基 ) — 胍 V 1 | ( N 〆 — { 3 一〔 1 — ( 2 — 氟 基 一 聯 苯 — 4 — 基 ) 1 I — 1 — 甲 基 *- 乙 基 〕- 異 哼 唑 — 5 — 基 } — 胍 基 ) — 乙 酸 1 1 1 乙 醋 t 丨 1 1 3 — ( N 一 _ { 3 — C 1 — ( 2 — 氟 基 — 聯 苯 一 4 一 1 1 基 ) — 1 一 甲 基 — 乙基 — 異 Df 唑 — 5 — 基 } — 胍 基 ) 一 1 1 丙 酸 乙 酯 t 1 1 1 本紙織耐關辦卿U娜U丨㈣7擔）. 4 42 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（） 101 2 — (N."* — {3 —〔1 一（2 —氟基一聯苯 ~~4 一 基）—1 一甲基一乙基〕_異哼唑—5 —基}-胍基）_ N，N —二甲基一乙醯胺： 3 —（N 一一 {3 —〔1 一（2—氟基—聯苯 _4_ 基）一1-甲基—乙基〕一異哼唑-5-基} 一胍基）_ N，N —二甲基—丙酿胺： N — { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯苯一 基）一 1 —甲基一乙基〕一異噚唑-5 —基} 一 N# — (2 —羥基 一乙基）一狐'_ ; N — { 3 —〔 1 一（2 —氣基一聯苯—4—基）_1 —甲基一乙基〕一異哼唑一 5 —基丨一N·* - (3 —羥基 —丙基）一胍； Ν —丨3 —〔 1一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）一1 -甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} -Ν — — (2 —甲氧 基一乙基）—胍； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先W請背面之注意事項再填寫本頁) Ν- (2-二甲胺基一乙基）一Ν 一一 { 3 —〔 1 — (2_氟基一聯苯一 4 一基）_1 一甲基一乙基〕一異哼 唑—5 _基} _胍； Ν — {3_〔1— (2 —氟基-聯苯一4—基）—1 —甲基-乙基〕一異晖唑—5 —基} -Νβ - (2_吡咯 陡—1—基一乙基）一狐； Ν — {3-〔1- (2 — 氟基一聯苯一 4~基）_1 —甲基一乙基〕一異噚唑一 5_基} — Ν — —（2 —呢啶 _1 一基一乙基）一胍； 本紙張尺度適用中國國家標準（〇^>戍4規#格（210父297公釐） -104- 4424 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（ 102 Ν — { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯苯一4 一基）一1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5_基} -Ν/- (2 —嗎啉 —基一乙基）一脈； Ν— {3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4_基）一1 一甲基一乙基〕一異鸣唑一5 —基} — —〔2 —（4 —甲基一呢嘻一 1—基）一乙基〕一狐； Ν - { 3 —〔 1— (2 —氣基~* 聯苯 _4 一基）_1 _甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} —（3 —嗎啉 一 4 _ 基一丙’基）一 Μ : Ν -丨3 —〔 1— (2 —氟基—聯苯一4—基）一1 —甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} 一 Ν#—〔2 —（2 —羥基一乙氧基）_乙基〕一胍： Ν —丨3 —〔 1— (2 -氟基一聯苯一 4 —基）一 1 —甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} —Ν — —〔2 —（2 —甲氧基_乙氧基）_乙基〕一胍： 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν - {3 —〔 1— (2 -氟基—聯苯一 4—基〉_1 —甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基} —Ν# —〔2 —（3 —羥基一丙氧基）一乙基〕一胍； 2- { 3 —〔 1- (2-氟基一聯苯_4 一基）-1 一甲基一乙基〕一異哼唑一 5_基亞胺基} 一1一甲基一 咪唑_ 4 一酮； 2 — { 3 —〔 1— (2 -銳基一聯苯一 4 —基）一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基亞胺基} 一1_ (2_ 羥基一乙基）一咪唑啶_4一酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）八4規格（2丨0><297公釐} -105- 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 4 424 ?6 五、發明説明（) 103 2 - {3-〔1- (2-氟基—聯苯一4-基）—1 _甲基一乙基〕一異噚唑—5-基亞胺基} - 1 — ( 2 -甲氧基一乙基）一咪唑啶_4_酮； N— ( {3 —〔1_ (2 -氣基—聯苯_4 一基）_ 1-甲基—乙基〕—異哼哩一5-基亞胺基} 一甲胺基_ 甲基）一N，一甲基一胍； N ' (二甲胺基一{.3.—〔 1 — ( 2—氣基，聯苯 一4_基）_1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5_基亞胺基 }—甲基）一·Ν，N —二甲基一胍： 〔〔{ 3 —〔 1 一（2 —氣基一聯苯一4 一基）一 1 _甲基一乙基〕一異噚唑_5 —基亞胺基} 一嗎啉一 4 一 基-甲亜胺基）一嗎啉-4. 一.基—甲基〕一胺； 〔〔{3 -〔1_ (2—氟基一聯苯—4_基）—1 —甲基一乙基〕_異哼唑一5 —基亞胺基} — (4_甲基 -哌嗪一1-基）一甲亞胺基〕一（4 -甲基一喊嗪一1 一基）_甲基〕一胺； .N -〔丨3 —〔 1— (2 —氣基_聯苯一 4 —基）一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一（2 —嗎 琳一 4 一基一乙胺基）一甲基〕一N —（2—嗎咐一 4 —基一乙基〕—胍； N —〔 {3 -〔1— (2—氟基一聯苯 _4 一基）— 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} — (2 —羥 基一乙胺基）一甲基〕_N< —（2_羥基一乙基）一胍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 -106- :4 2 4 A7 B7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 五 、發明説明（ ) 1 104 1 1 N — ί { 3 -〔 1 一 ( 2 '— 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) — I 1 1 一 甲 基 一 乙基 〕- 異 哼 唑 — 5 — 基 亞胺 基 } — [ 2 — ( 1 1 2 — 羥 基 — 乙氧 基） — 乙 胺 基 一 甲 基 } — N 一 C 2 — 請 先 1 1 ( 2 一 羥 基 -乙 氧基 ) 一乙基 〕胍 ' 閱 請 1 背 1 N 一 ί 3 - 〔1 — ( 2 一 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) — 1 面 之 1 注 1 — 甲 基 — 乙 基〕 -異 nf 唑 一 5 基 ί — N N — —- 甲 意 事 1 t 基 — 胍 * 再 填 1 N — { 3 -〔 1 — C 2 — 氟 基 一 聯 苯 一 4 —- 基 ) — 本 頁 i 1 — 甲基 一 乙基 〕一 異 哼 唑 — 5 — 基 } — N N N ， 1 I N - — 四 甲 基- 胍； 1 1 I ( — — 嗎啉 -4 一 基 — 甲 撐 ) — { 3 — C 1 一 ( 2 — I 1 訂 1 氟 基 — 聯 苯 -4 -基 ) 1 一 甲 基 — 乙 基 — 異 哩 — 5 — 基 } — 胺 * 1 I ( 雙 — (4 t-τι —rp 基 — 哌 嗪 — 1 — 基 ) — 甲 撐 一 { 3 1 I 一 C 1 一 ( 2 - 氣基 —— 聯 苯 一 4 _ 基 ) — 1 — 甲 基 一 乙 基 I 1 線 ] — 異 唑 -5 -基 } -胺 t N — ί 3 - 〔1 — ( 2 — 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) — 1 I — 甲 基 — 乙 基〕 —異 唑 一 5 一 基 } N N 一 雙 一 1 I ( 2 — 嗎 啉 一 4 -基 -乙基〕 - -胍 1 I N — { 3 - C 1 一 ( 2 — 氟 基 — 聯 苯 — 4 — 基 ) — 1 1 1 — 甲 基 一 乙 基〕 -異 nf 唑 — 5 — 基 } — N N — 雙 — 1 1 ( 2 — 羥 基 一乙 基） -胍 1 1 | N 一 { 3 - C 1 一 ( 2 讓 基 — 聯 苯 一 4 *- 基 ) — 1 1 I — 甲 基 — 乙 基〕 -異 nf 唑 — 5 — 基 } — N N ff 一 雙 — 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公嫠） -107- 4 4 2 4 7 A7 B7 經濟部中央橾準局員Η消費合作社印製 五 發明説明（ ) 1 105 1 C 2 — ( 2 — 羥 基 — 乙氧基）- -乙基〕- -胍； 1 1 1 Ν — { 3 — C 1 —(2 _氟 基- 聯 苯 — 4 -基 ) — 1 1 乙 基 3 — 異 哼唑 — 5 _基} 一 r - -甲基- 胍： 请 先 1 1 Ν _ { 3 — [ 1 - ( 2 〆 氟基 — 聯 苯 一 4 - 基 ) 閲 讀 1 背 1 乙 基 — 異 鸣唑 — 5 —基} -N * N - -二甲基- 胍； 面 之 1 注 1 Ν — 乙 基 — N λ» -{ 3 - 〔1 -( 2 — 氟 基一 聯 苯 意 事 1 I — 4 — 基 ) — 乙 基 _異哼唑- -5 - -基} — 胍； 再 填 1 Ν * N 一 二 乙 基 -N ^ - { 3 -〔 1 ( 2 〆 氟 基 I 頁 i 一 聯 苯 4 基 ) — 乙基〕一異噚嗖一5- -基} — -胍； 1 | C { 3 — C 1 — (2 ^ - 氟基 -聯 苯 一 4 一 基） — 乙 1 1 基 — 異 m 唑 — 5 — 基亞胺基 }- 吡咯 陡 1 — 基- 甲 基 1 訂 ) — 胺 ， 1 C { 3 — C 1 — (2 ^ - 氟基 -聯 苯 一 4 _ 基） — 乙 1 I 基 ) — 異 m 唑 — 5 — 基亞胺基 } ™ 哌啶 — 1 — 基 —甲 基 ) | 一 胺 f 1 聯 線 ( 氮 雜 罩 一 1 — 基-{ 3 -〔 1 一 ( 2 一 氟基 '— )\ 苯 — 4 一 基 ) 一 乙 基 〕一異鸣 唑一 5 一 基 亞 胺 基 }- 甲 基 1 ) — 胺 1 1 I C { 3 C 1 一 (2 一- 氟基 一聯 苯 一 4 一 基） — 乙 1 | 基 〕 — 異 鸣 嗤 — 5 — 基亞胺基 }- (4 — 甲 基 呢嗪 — 1 1 1 — 基 ) — 甲 基 〕 胺 1 1 1 ( 3 — C 1 一 (2 / - 氟基 一聯 苯 一 4 — 基） _ 乙 1 I 基 — 異 m 唑 — 5 — 基亞胺基 }- 噻唑 啶 — 3 — 基— 甲 基 1 I ) — 胺 t 1 1 1 β 本紙張細用中國國家標準（CNS)雜（臟靖）-108_ A7 B7 44247 五、發明説明（） 106 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔{3 —〔1 一（2- —氟基一聯苯_4 一基）一乙 基〕-異哼唑-5-基亞胺基} - (4_甲基—哌症一1 —基）一甲基）一胺； ((2，6_二甲基一嗎啉一 4 一基）一丨3 —〔 1 -(2 * -氟基一聯苯一4 —基）一乙基〕一異哼哩一5 —基亞胺基丨一甲基）一胺； ((4 一二甲胺基一哌啶一1-基）_ { 3 —〔 1 一 (2 > —氟基一聯苯一4_基）_乙基〕_異噚唑-5 — 基亜胺基}-甲基）-胺； 1—(胺基一 {3 —〔 1_ (2 __氣基—聯苯—4 —基）—乙基〕一異噚唑—5 —基亞胺基} 一甲基）_哌 陡一 4 —酮； 1 一（胺基一 { 3 —〔 1_ (2 " -氟基一聯苯一 4 一基）一乙基〕一異噚唑一 5 -基亞胺基} 一甲基）一哌 啶—2 -酮； 1—(胺基一 { 3-〔 1— (2 > —氟基—聯苯一4 -基）一乙基〕一異哼唑一 5 —基亞胺基} ~甲基）_哌 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 陡—4 —醇； 〔{3-〔1- (2 一 一氟碁-聯苯一4 —基）-乙 基〕一異哼唑一 5_基亞胺基} 一（4 一甲氧基一哌啶一 1 —基）一甲基〕一胺： ({3-〔1-(2<—氟基一聯苯一4_基）_乙 基〕—異鸣唑—5 —基亞胺基} 一〔 1，4〕噻嗪烷_4 一基一甲基）一胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -109- 4 42 4 7 6 五、發明説明（） 107 1 一〔4 一（胺基一 {3 —〔 1_ (2 > —氟基—聯 苯-4 -基）—乙基〕-異噚唑-5—基亞胺基丨-甲基 )—哌嗪一1_基〕一乙酮： N — { 3_〔 1 一（2 -二氟基聯苯一 4 —基）一 乙基〕_異哼唑一5_基} _N<_ (2 —合氧基一丙基 )-胍： (N — — { 3 —〔 1 一（2 > —氟基一聯苯一.4 一基 )一乙基〕-異哼哩一5—基}-胍基）一乙酸乙酯； 3_ (N:'— { 3 —〔 1— (_2 -鎮基—聯·苯 _4 一基）一乙基〕—異哼唑-5 —基} 一胍基）一丙酸乙酯 2- .(N 一一 {3-〔1- (2 一 一氟基一聯苯一 4 —基）一乙基〕一異噚唑—5 —基} 一胍基）一 N * N — 二甲基一乙醯胺； 3— （N 一- {3-〔 1_ (2 ' -氟基一聯苯 一4 一基）一乙基〕-異噚唑-5 —基} 一胍基）_N ’ N — 二甲基一丙醯胺； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N— { 3 —〔 1— (2 氟基一聯苯-4 一基）_ 乙基〕一異嗶唑一 5 —基丨一N> — (2 —羥基一乙基） 一胍； N— {3 -〔1一（2> —氟基—聯苯一 4 —基）— 乙基〕—異噚唑_5 —基} —N> — (3 —羥基一丙基） _狐； N — { 3 —〔 1 — .(2 —氟基 _ 聯苯一 4 一基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -110- Α7 Β7 4 424 7 6 五、發明説明（） 108 乙基〕一異噚唑一5—基}-N——(2—甲氧基一乙基 )-胍； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N- (2 —二甲胺基一乙基）一N- - { 3-〔 1 — (2 > —氟基_聯苯一 4_基）_乙基〕一異哼唑一 5-基丨一胍： N— { 3 —〔 1— (2 氟基一聯苯一 4—基）一 乙基〕一異鸣唑_5 —基} (2_吡咯啶_1一 基一乙基）一狐； N - ί 3 —〔 1- (2 *_ 氟基-聯苯—4—基）- 乙基〕—異吗__5 —基} _Ν — —（2_呢陡一 1_基 -乙基）_胍； Ν — { 3 —〔 1— (2 氟基—聯苯一4—基）一 乙基〕一異噚唑—5—基} ~~Ν>_ (2_嗎啉一 4 一基 一乙基）一胍： Ν 一 { 3 —〔 1— (2 氟基—聯苯~4 一基）— 乙基〕一異哼唑一 5_基} —Ν--〔2 —（4 一甲基— 哌嚷一1—基）一乙基）—胍； 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 Ν — { 3 -〔 1_ (2 -氣基 _ 聯苯 *~4 一基）一 乙基〕_異哼唑一5_基} —Μ/ —（3 —嗎啉一 4 一基 _丙基）一胍； Ν - { 3 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯一 4—基）— 乙基〕一異喟唑一5_基} -Ν> —〔2_ (2 —羥基_ 乙氧基）-乙基）一胍； . Ν - (3 -〔1— -氟基-聯苯一 4 —基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） -111 - 4 424 7 6 Α7 A 7 B7 五、發明説明（ 109 乙基〕一異噚唑一5_基} — Ν' —〔2 —（2—甲氧基 —乙氧基）一乙基）一胍： Ν — { 3 —〔 1— (2 # —氟基一聯苯一 4 —基）— 乙基〕一異嗶唑一 5 —基} — Ν- —〔2_ (3 —羥基一 丙氧基）一乙基）一胍； 2_ { 3 —〔 1- (2 氟基-聯苯一 4_基）一 乙基〕一異哼‘唑-5 -基亞胺基} 一 1 -甲基一咪唑啶一 4 —酮： . 2— {3 —〔1— (2 氟基一聯苯一 4 —基）一 乙基〕一異哼唑—5 —基亞胺基} 一1 一（2 —羥基一乙 基）一咪哇啶一 4 一酮.； 2 — {3 -〔1 一（2…一氟基-聯苯_ 4 一基）_ 乙基〕—異哼唑一5_基亞胺基丨一 1_ (2 —甲氧基一 乙基）_咪唑啶_4一酮： Ν— ( {3_〔 1 一（2 -氟基 _聯苯一 4—基） _乙基〕_異哼唑_5—基亞胺基} 一甲胺基一甲基）一 Ν —甲基_狐； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν — 一（二甲胺基_ { 3 —〔 1_.(2 —氣基一聯 苯一 4 —基）一乙基〕一異哼唑一 5-基亞胺基} 一甲基 )—Ν，Ν-二甲基一胍： 〔（{3 -〔1— (2— -氟基-聯苯-4 一基）_ 乙基〕一異鸣唑一 5 —基亞胺基} 一嗎啉_4 一基一甲亞 胺基）一嗎啉—4 —基一甲基〕一胺； 〔〔丨3 -〔1 一-氟基—聯苯—4 一基）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -112 - 4 42 4 7 6 A7 B7 _ 五、發明説明（11{)) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基〕一異啤唑一 5 —基亞胺基(4_甲基一哌嗪一 1_基）一甲亞胺基〕一（4 一甲基_哌嗪一1-基）_ 甲基〕一胺； N —〔 {3 —〔1 一（2 氟基—聯苯_4 一基） 一乙基〕一異噚唑一 5_基亞胺基} — (2 —嗎啉—4 一 基—乙胺基）一甲基）一Ν' —（2 —嗎啉一4 一基一乙 基）_胺； N —〔 {3 —〔.1 一（2 _ 氣基一聯苯一 4 一基） 一乙基〕一異啤唑一 5_基亞胺基} 一（2 —羥基一乙胺 基）一甲基〕一 (2 —羥基一乙基）一胍： N — { {3_〔1 一（2"* —氟基一聯苯一 4 一基） —乙基〕一異噚唑一5 —基亞胺基} —〔2 — (2 —羥基 —乙氧基）_乙胺基〕一甲基〕一N> —〔2 —（2_羥 基-乙氧基）乙基〕一胍： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 N— { 3 —〔 1 一（2 氟基一聯苯一 4 —基）一 乙基〕一異噚唑-5—基}-^^—，1^^-二甲基一胍： Ν’ 一 { 3 —〔 1一（2.—氣基 _ 聯苯 _4 一基） —乙基〕一異鸣唑一 5_基} -Ν，Ν ’ ’ Ν' —四 甲基一胍： (二一嗎啉一 4-基一甲撐）一 ί3 —〔1 一（2一 -氟基一聯苯一 4 一基）~乙基〕_異哼唑一5 —基丨一 胺； 〔雙一（4_甲基一哌嗪一 1-基）一甲撐〕一 { 3 —〔1— (2 — —氟基_聯苯一 4 一基）一乙基〕一異哼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） -113- 4424 76 A7 B7 五、發明説明（ 111 唑5 —基}—胺： N — { 3 —〔 1~ (_2 / —氣基一聯苯一 4—基）_ 乙基〕一異噚唑一 5 —基} — N — ’Ν’ 一雙一（2 —嗎 啉一4 —基—乙基）一胍； Ν_ { 3 —〔 1 一（2 ' —氟基一聯苯一 4 一基）— 乙基〕_異聘哩_5_基} —Ν> ’ Ν 〃一雙_ (2—經 基—乙基）—脈； Ν- ί 3 —〔 1一（2 '-氟基一聯苯—4 一基）_ 乙基〕一異噚嗖一 5 —基} —，N，一雙一〔2 —（ 2 —羥基-乙氧基）一乙基〕-胍； N— { 3 —〔 1一（2 -氣基一聯苯_4 —基）— 1_甲基一乙基〕一異哼唑一 5 —基} —甲基一胍 > Ν' -丨3 -〔1— (2> —氟基一聯苯—4_基） 一 1_甲基一乙基〕一異哼唑一 5 —基丨_N，N —二甲 基—胍； 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) N —乙基一N —丨3 —〔1 一（2 —氣基一聯苯 一 4 一基）_1 一甲基_乙基〕—異哼唑一 5 —基}—胍 > N，N —二乙基一N — {3._〔1—(2 —氣基 —聯苯一 4 —基）一1-甲基—乙基〕一異哼唑一 5 —基 }-胍； ({3 —〔1— (2> —氟基—聯苯一4 —基）一 1 一甲基一乙基〕—異啤唑_5 —基亞胺基} _吡咯啶一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐} -114- A7 B7 442 4 7 6 五、發明説明（w。）

1U 一基一甲基）一胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ({3 -〔1一（2 - —氟基一聯苯 _,4 一#) -1 _甲基一乙基〕一異噚唑一 5_基亞胺基丨一哌啶_1_ 基一甲基）一胺； (氮雜箪一 1_基一 { 3_〔 1_ (2 氟基—聯 苯—4 —基）一 1 一甲基_乙基〕一異哼唑一 5_基亞胺 基}—甲基）一胺； ({3—〔 1— (2 - —氟基-聯苯一4 —基）一 1 一甲基一乙基〕一異哼唑一5_基亞胺基}_嗎啉一4— 基一甲基）_胺； 〔{ 3 —〔 1_ (2 —氣基—聯苯一 4—基）_1 _甲基一乙基〕一異哼唑一 5_基亞胺基} — (4 -甲基 一哌嗪_1_基）一甲基〕一胺； ({3 -〔1— (2> —氟基一聯苯一4 一基）一 1 -甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基丨一噻唑啶-3 —基—甲基）一胺： 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 〔{3_〔1— (2 ' -氟基-聯苯一4 —基）-1 _甲基一乙基〕一異喟唑一 5 —基亞胺基} 一（4_甲基 一哌啶一基一)甲基〕一胺； ((2，6_二甲基一嗎啉 _4 一基）一 {3 —〔1 _ (2 氟基一聯苯一 4_基）_1 一甲基_乙基〕一 異哼唑一5 —基亞胺基}_甲基）一胺： ((4 一二甲胺基—喊陡_1 一基）_ {3_〔 1 — (2 氟基一聯苯一 4 一基）—1—甲基一乙基〕一異 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -115 442 4 76 A? A7 B7 五、發明説明u 113 噚唑一5—基亞胺基甲基）一胺： 1-(胺基一 { 3_〔 1— (2 - —氟基一_苯一 4 一基）一1 一甲基_乙基〕-異鸣唑一5 —基亞胺基）一 甲基）_喊陡一4一爾； 1—(胺基—{3_〔 1 一（2 氟基一聯苯一 4 一基）_1 一甲基一乙基〕_異噚唑一 5 —基亞胺基} 一 甲基）_呢陡一 2 —嗣； 1—(胺基一 {3 —〔1— -氟基一聯苯一 4 —基）一 l—‘甲基一乙基〕一異吗唑一 5 —基亞胺基}— 甲基）一呢陡一4一醇； 〔{3 -〔 1— (2 — —氟基一聯苯一4_ 基）_1 一甲基一乙基〕一異嗶唑一 5 -基亞胺基丨一（4-甲氧 基—哌啶_1 一基）_甲基〕一胺； ({3_〔1_(2' — 氟基—聯苯一 4 一基）一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑_5 —基亞胺基丨一〔1，4〕 噻嗦院一 4 一基一甲基）_ ~胺： 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一〔4 —(胺基一 {3 -〔 1 一（2 —氣基一聯 苯一 4 一基）一 1_甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺 基} 一甲基）一哌嗪_1 一基〕一乙酮； N— { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一 4 一基）— 1-甲基一乙基〕一異哼唑一 5-基} — - (2-合 氧基一丙基）一狐： (N< — {3 —〔1— (2< —氟基一聯苯—4 一基 )-1-甲基一乙基〕一異噚唑一5—基}-胍基）—乙 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -116- 4 424 7 6 a? B7 五、發明説明（） 114 酸乙酯； 3_ (N-— {3 —〔1— (2 —氟基一聯苯_4 —基）_1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} 一胍基） 一丙酸乙酯： 2 — (N一- { 3-〔 1 一（2 氟基一聯苯一 4 一基）一 1_甲基一乙基〕—異噚唑一 5 —基} 一胍基） 一 N，N —二甲基一乙醯胺； 3 —（N> — {3 -〔1 一（2 ——氣基一聯苯_4 -基）-1 一甲基—乙基〕一異腭唑一 5 —基} 一胍基） — N，N —二甲基一丙醯胺： N — {3 -〔1 一（2 氟基一聯苯一 4 一基）— 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} —（2_羥 基—乙基）—脈； N — { 3 -〔 1— (2 —氣基一聯苯一 4 —基）一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} — Ν'* — (3 -羥 基—丙基）一胍： 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N — { 3 -〔 1. — (2 氣基—聯.苯一 4 _ 基）一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5—基} — N> — (2 —甲 氧基—乙基）一胍： N - (2 —二甲胺基一乙基）一 — { 3 —〔 1 一 (2 氟基一聯苯—4 一基）一1-甲基一乙基〕一異 鸣唑-5 —基丨—胍； N - { 3 —〔 1 一（2 < -氟基—聯苯一 4 一基）_ 1—甲基一乙基〕一異哼唑一 5 —基丨一 N< — (2_吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） -117- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（π) IΊ 0 略陡一ι_基一乙基）一狐； Ν — {3 -〔1 一（2 氟基一聯苯—4-基）一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} — N-—（2 —哌 啶一1一基一乙基）一胍； Ν — ί 3 —〔 1 一（2…一氟基一聯苯—4 一基）一 1_甲基一乙基〕一異喟唑一 5 —基} — (2_嗎 琳—4 一基—乙基）一狐； Ν — {3_〔1— (2> —氟基一聯苯一4_ 基）— 1—甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基} —〔2 —（ 4 一甲基一呢嗦一1 _基）一乙基〕一狐； Ν — { 3 —〔 1 一（2 —氣基—聯苯一4 —基）_ 1-甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基} — (3 —嗎 啉一 4 一基—丙基）—胍； Ν — { 3·—〔 1一（2 —氟ί 基一聯苯—4—基）一 1 一甲基一乙基〕一異哼唑一 5 —基} — Ν> - (2 —( 2 —羥基一乙氧基）一乙基〕一胍： Ν — { 3_〔 1 一（2 —氣基—聯苯一4 —基）_ 1-甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基} — Ν' —〔2 —（ 2_甲氧基一乙氧基）一乙基〕一胍： Ν - { 3 —〔 1 一（2 < —氟基—聯苯一 4 —基）_ 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一5 —基} — Ν"* —〔2_ ( 3-羥基-丙氧基）一乙基〕一胍； 2 — { 3 —〔 1 一（2 * -氟基一聯苯一4 —基）一 1_甲基—乙基〕一異哼唑一 5 —基亞胺基} 一1 一甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210Χ297公釐> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -118- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ^ 4 42 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（w) 116 一咪唑啶一4_酮： 2 — { 3 —〔 1_ (2 一 -氟基一聯苯—4 一基）- 1 一甲基一乙基〕-異噚唑一5-基亞胺基} 一 1 — ( 2 —羥基一乙基）一咪唑啶一4 -酮； 2—.{ 3_〔 1一（2 ' - 氣基聯苯一 4 —基）一 1_甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一1_ (2 一甲氧基一乙基）一咪唑啶一4_酮； N — ( {3 -〔1— (2 —氣基一聯苯一4^基） 一 1 —甲基乙基〕一異噚唑一5-基亞胺基}—甲胺基 -甲基）一N^ —甲基一胍； Ν' —（二甲胺基一 { 3 —〔 1_ (2 —氟基一聯 苯一4 一基）—1—甲基一乙基〕一異哼唑—5 —基亞胺 基}-甲基）一Ν，Ν —二甲基一胍： 〔（{ 3 -〔 1— (2 -氟基—聯苯一 4 一基）一 1 一甲基一乙基〕一異哼唑一 5~基亞胺基}—嗎啉一 4 一基一甲亞胺基）一嗎啉一4 一基—甲基〕一胍； 〔〔{.3 -〔 1 一（2 " - 氟基—聯苯一 4 —基）一 1 一甲基-乙基〕-異喟唑一5-基亞胺基} - (4 -甲 基一哌嗪一 1 一基）_甲亞胺基〕_ (4 —甲基一哌嗪一 1 一基）一甲基〕一胍： Ν -〔丨3 —〔 1 一（2 "" -氟基一聯苯—4—基） 一 1 一甲基一乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一（2 — 嗎啉一4_基一乙胺基）一甲基〕一 Ν<— (2_嗎啉一 _4 —基一乙基）一胍.； 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公麓） ---1-------' )-- <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -119- A7 B7 M24 76 五、發明説明（u，） 117 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —〔 {3 -〔1— (2 - —氟基一聯苯一4 一基） -1-甲基一乙基〕一異噚唑-5-基亞胺基} — (2-羥基-乙胺基）一甲基〕一N1*— (2_羥基一乙基）_ 狐： N— { {3~〔1— (2 > —氣基一聯苯一 4_ 基） —1-甲基一乙基〕-異噚唑一5 —基亞胺基} _〔2-(2 —羥基一乙氧基）一乙胺基〕一甲基〕一 N >—〔 2 —(2 —羥基一乙氧基）一乙基〕—胍： N — { 3: —〔 1 一（2_ -氣基一聯苯—4 一基）_ 1-甲基-乙基〕-異哼唑一5-基} -Ν' ，—二 甲基一胍： — { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯 _4._ 基） —1 一甲基—乙基〕一異噚唑-5 —基} _Ν，Ν，Ν， ，Ν '—四甲基一胍： (二一嗎啉 ~4 一基一甲撐）一 { 3 -〔 1— (2 > —氟基—聯苯一 4_基）一 1-甲基一乙基〕一異哼唑一 5 -基}—胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 〔雙一（4 一甲基一哌嗪一 1-基）_甲撐〕一 { 3 一〔1一（2 - —氟基一聯苯一 4-基）一1_甲基一乙 基〕—異鸣唑_5 —基}—胺； Ν— {3 — Cl~ (2 —氟基—聯苯 _4 一基）一 1—甲基一乙基〕一異噚唑一5_基}— N>，N，一雙 —(2 —嗎啉一4 一基一乙基）一胍； N— { 3-〔 1_ (2 氟基-聯苯-4 一基）- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -120- 4 42 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五 、發明説明（118) 1 1 1 -甲 基 — 乙基〕 — 異 1¾ - 5 - 基 } — N 〆 » N 一 雙 1 1 — (2 一 羥 基一乙 基 ) -胍； 1 ! N _ { 3 -〔 1 (2 # -氟 基 _ 聯 苯 一 4 一 基 ) — 請 I 先 1 1 -甲 基 — 乙基〕 異 Df唑_ 5 - 基 } — N N Μ — 雙 W 讀 1 背 1 — 〔2 — C 2 -羥 基一 乙氧基 )一乙基〕 、脈： 之 1 注 j N 一 { 3 -〔 1 (3 - 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 ) — 異 意 事 1 I 唑一 5 一 基} 一 N _甲基- -鳳 • 再 填 1 1 N — { 3 -〔 1 一 (3 - 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 一 異 寫 本 頁 Λ 1 Bf哩_ 5 — 基- N —乙基- -狐 1 I N — { 3 - C 1 -(3 一苯 醯 — 苯 基 ) 一 乙 基 — 1 1 I 異 of唑 — 5 -基} — N ，N —二乙基- -胍； 1 1 ( 3 — { 1 - C 5 -(胺 基- 吡 咯 啶 — 1 一 基 一 甲 撐 訂 1 胺 基） — 異 Pf哩_ 3 — 基〕- 乙基 } — 苯 基 ) — 苯 基 — 甲 1 I 酮 » 1 I ( 3 — { 1 - C 5 -(胺 基- 氮 雜 罩 — 1 — 基 — 甲 撐 1 1 線 J 胺 基） — 異 nf嗖一 3 — 基〕- 乙基 } — 苯 基 ) 一 苯 基 — 甲 酮 T 1 1 ( 3 — { 1 - C 5 -(胺 基- ( 4 — 甲 基 — 哌 嗪 1 1 I 一 基） — 甲 撐胺基 ] — 異噚唑 -3 — 基 — 乙 基 } 苯 基 1 I 〕 -苯 基 — 甲酮； 1 1 ( 3 — { 1 - [ 5 -(胺 基- 噻 哩 啶 一 3 一 基 — 甲 撐 1 1 胺 基） — 異 鳴哩_ 3 — 基〕- 乙基 } — 苯 基 ) 苯 基 一 甲 1 | 酮 I 1 I C 3 — { 1 - { 5 —〔胺 基一 ( 4 — 甲 基 — 哌 啶 — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇Χ297公釐） -121 - 4 424 7 6 A7 B7 五、發明説明（ 119 —基）一甲撐胺基〕一異哼哇一 3_基丨一乙基} 一苯基 〕_苯基一甲酮； 〔3 —（1— ί5_〔胺基一（2，6-二甲基一嗎 啉一 4 一基）_甲撐胺基〕一異噚唑一 3 —基} _乙基） 一苯基〕一苯基一甲酮； 〔3_ (1—丨5—〔胺基一（4_二甲胺基一哌啶 _1 一基）一甲撐胺基〕_異噚唑_3 —基丨—乙基）一 苯基〕一苯基一甲酮； 1 一（胺基一 { 3 —〔 1— (3 -苯醯一苯基）一乙 基〕一異哼唑一 5_基亞胺基丨一甲基）一哌碇一 4 一酮 t 1 —(胺.基一 {3 -〔 1_ (3 —苯醯一苯基）一乙 基〕—異pf唑一 5_基亞胺基} 一甲基）一 _啶_2 —酮 * 〔3 -（1— {5 —〔胺基一（4-羥基—哌啶一 1 一基）一甲撐胺基〕一異噚唑一 3_基} 一乙基）一苯基 〕-苯基一甲酮； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 <請先閲請背面之注意1P項再填寫本頁) 線、 〔3_ (1— {5_〔胺基-(4 一甲氧基一哌啶一 1-基）一甲撐胺基〕一異哼唑一 3 —基乙基）_苯 基〕一苯基一甲酮； (3- {1—〔5—（胺基一〔1，4〕噻嗪烷_4 _基—甲撐胺基）一異噚唑_3 —基〕_乙基丨_苯基） —苯基一甲醒； 1 一〔4 一（胺基—{3 —〔 1 一（3 —苯醯一苯基 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -122- 442476 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（12()) )-乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基}-甲基）_哌嗪一 1 一基〕—乙嗣： N — { 3 —〔 1 一（3-苯醯一苯基）_乙基〕一異 嗎哩—5 —基} _N — (2.—合氧基一丙基）一狐·， (Ν'* — {3 —〔1 一（3_苯醯一苯基）一乙基〕 一異聘哩一 5 —基}—胍基_)一乙酸乙醋； 3 — (Ν'* — {3 —〔1_ (3 —苯酿一苯基）_乙 基〕一異哼唑一 5 —基}—胍基）一丙酸乙酯； 2 — (Ν:- — {3 —〔1_ (3 —苯酿一苯基）一乙 基〕—異哼唑一 5 —基} 一胍基）-Ν，Ν —二甲基一乙 醯胺； 3—（Ν 一一 ί3-〔1一（3 —苯醯-苯基）_ 乙 基〕—異噚唑一5 —基} _胍基）一 Ν，Ν —二甲基一丙 醯胺； Ν —丨3 —〔 1 一（3 —苯酿_苯基）一乙基〕一異 吗哩—5 —基} — Ν —（2.—經基一乙基）一狐； Ν — { 3 —〔 1- (3 —苯醯-苯基）_乙基〕一異 哼嗖一 5 -基} —Ν — — (3 -羥基一丙基）一胍； Ν - { 3 —〔 1 一（3_苯酿—苯基）—乙基.〕—異 噚唑—5 —基} —Ν"* —（2 —甲氧基一乙基）一胍； Ν - { 3 -〔 1_ (3 —苯酿一苯基）—乙基〕—異 哼唑—5 —基丨一Ν — —（2 —二甲胺基一乙基）一胍； Ν — { 3-〔1— (3 -苯醯—苯基）一乙基〕一異 噚唑一 5 —基} — Ν·* —（2 —吡咯啶一1—基_乙基） ----------Μ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙織適用侧家樣準（CNS )刪2獻靖） ， 442 4 7 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（） 121 一風： N — {3 —〔1— (3 —苯醯一苯基）一乙基〕一異 pf 哩—5 —基} — N"* —（2__ 陡 _1 一基一乙基）_ 胍；. N - { 3 -〔 1— (3-苯醯-苯基）—乙基〕-異 噚唑-5 —基} — Ν'— (2 —嗎啉一4 一基一乙基）一 胍； Ν- {3 —〔1_ (3_苯醯一苯基）一乙基〕—異 噚唑-5-基} - Ν·* -〔2 - (4 -甲基-哌嗪-1 一 基）—乙基〕一胍； Ν — { 3 -〔 1 一（3 —苯醯一苯基）一乙基〕—異 聘哩_5—基} _Ν"*_ (3_嗎咐一4 —基一两基）一 胍； Ν — { 3 —〔1— (3 —苯醯一苯基）一乙基〕一異 曙哩一 5 -基} — Ν" —〔2_ (2 —經基一乙氧基）一 乙基〕一胍： Ν — { 3 —〔 1一（3 —苯醯一苯基）一乙基〕—異 噚唑一5 —基}-：^ / 一〔2 —（2 —甲氧基一乙氧基） 一乙基〕一胍； Ν - { 3 —〔 1_ (3 —苯醯一苯基）—乙基〕一異 喟哩—5 —基丨一 —〔2_ (3-羥基一丙氧基）_ 乙基〕一胍： 2— {3_〔1_ (3 —苯醯一苯基）一乙基〕一異 噚唑_5 -基亞胺基} 一1_甲基—咪唑啶一4 —酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 0i (锖先Μ請背面之注意事項再填穷本頁) 訂 -124- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •五 、發明説明（ ) 1 122 I I 2 — { 3 一 C 1 一 ( 3 - 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 一 異 1 1 I Df 唑 一 5 一 基 亞胺 基 } 一 1 - ( 2 — 羥 基 — 乙 基 ) — 咪 哩 1 1 陡 — 4 — 酮 請 先 1 1 2 — { 3 — C 1 — ( 3 - 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 一 異 閲 請 普 I | 噚 唑 一 5 一 基 亞 胺 基 } 1 - ( 2 甲 氧 基 _ 乙 基 ) — 咪 面 之 1 注 1 唑啶 — 4 — 酮 1 意 事 1 項 1 N — ( ί 3 — C 1 — (3 — 苯 醯 一 苯 基 ) 一 乙 基 一 f 1 異 nf 嗖 — 5 一 基 亞 胺 基 } -甲 胺 基 — 甲 基 ) — N 〆 _ 甲 基 本 瓦 \ 一 胍 1 | N — C { 3 — [ 1 -( 3 一 苯 醯 — 苯 基 ) — 乙 基 1 I —— 異 Of 哩 —— 5 — 基 亞 胺 基 }- 二 甲 胺 基 一 甲 基 ) — N N 1 1 訂 一 二 甲 基 一 胍 » C 3 — ( 1 _ { 5 — C ( 胺 基 — 嗎 啉 — 4 — 基 — 甲 撐 1 1 胺 基 ) — 嗎 啉 — 4 — 基 — 甲撐 胺 基 — 異 哼 唑 一 3 一 基 } 1 I 一 乙 基 ] 一 苯 基 -苯基- -甲酮 ； 1 1 線 C 3 一 ( 1 — { 5 一 C [ 胺 基 一 ( 4 _ 甲 基 — 哌 嗪 一 ：：3 1 — 基 ) — 甲 撐 胺 基 ) — (4 — 基 — 哌 嗪 — 1 一 基 ) — 1 1 甲 撐 胺 基 ] — 異 of 唑 — 3 一基 } — 乙 基 — 苯 基 3 一 苯 基 I _ 甲 酮 I I N — C { 3 — t 1 — (3 — 苯 醯 — 苯 基 ) 一 乙 基 〕 — 1 1 I 異 m 唑 — 5 — 基 亞 胺 基 } -( 2 — 嗎 啉 — 4 — 基 一 乙 胺 基 1 1 ) — 甲 基 ] — N —- ( 2 - _嗎琳- -4 - -基- -乙基） — 胍： 1 1 N — C { 3 — C 1 — (3 一 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 一 1 I 異 哼 唑 — 5 — 基 亞 胺 基 } -( 2 — 嗎 啉 — 4 — 基 — 乙 胺 基 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） •125· 4 424 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五 、發明説明（ ) ! 123 1 j ) 一. 甲 基 ] 一 N — ( 2 —羥基一乙基） — -胍； 1 1 I N — { { 3 — C 1 -( 3 -苯 醯 一 苯 基 ) — 乙 基 — 1 1 異 Of 哩 一 5 — 基 亞 胺 基 }- ( 2 - ( 2 — 羥 基 — 乙 氧 基 ) 請 先 1 i — 乙 胺 基 ] 一 甲 基 } — N ^ 一 〔2 — ( 2 — 羥 基 — 乙 氧 基 聞 讀 背 1 1 ) _ 乙 基 ) 一 胍 1 面 之 1 r 注 1 N 一 { 3 — C 1 — (3 一 苯醯 一 苯 基 ) — 乙 基 _ 異 意 華 1 1 哼 唑 — 5 — 基 } — N ** ，N x ψ · -二甲基- -脈： 再 填 1 % 世s N ft _ ί 3 一 C 1 -( 3 一苯 醯 — 苯 基 ) 乙 基 本 頁 異 哼 哩 — 5 基 } — N ，N ，N 一 N - - -四甲基- m 1 1 ( 3 — { 1 — C 5 -( 二 -嗎 啉 一 4 — 基 — 甲 撐 胺 基 1 I ) 一 異 — 3 — 基 } —乙基· ]一苯基） - -苯基- 甲 m ； 1 1 訂 1 C 3 — ( 1. — { 5 -〔 雙 -( 4 — 甲 基 — 嗪 1 — 基 ) — 甲 撐 胺 基 一 異 哼唑 '— 3 - 基 } — 乙 基 ) — 苯 基 ) 1 1 一 苯 基 — 甲 酮 » 1 I N 一 { 3 一 C 1 一 (3 — 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 一 異 1 1 線 m 唑 —— 5 — 基 } 一 N ，N -雙 一 ( 2 一 嗎 啉 一 4 一 基 — 乙 基 ) — 胍 r 1 1 N { 3 — C 1 — (3 一 苯醯 — 苯 基 ) 一 乙 基 ) — 異 1 I Pf 唑 一 5 — 基 } — N ，N ft -雙 一 ( 2 — 羥 基 — 乙 基 ) 1 I — 胍 % 1 1 I N — { 3 — C 1 一 (3 — 苯醯 — 苯 基 ) — 乙 基 3 — 異 1 1 nf 唑 — 5 — 基 } — N ，N tf -雙 — 〔 2 — ( 2 — 羥 基 一 1 乙 氧 基 ) 一 乙 基 3 — 胍 * 1 I N — { 3 一 C 1 - (3 — 苯醯 — 苯 基 ) — 1 '— 甲 基 — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐） -126- 4 42 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（） 124 乙基〕一異哼唑_5 —基} _N — _甲基一胍； N1* — {3 —〔1 一（3 —苯醯一苯基）一1—甲基 一乙基〕一異哼唑一 5_基} _N，N —二甲基一胍： N — {3 —〔1一（3 —苯醯-苯基）—1 _甲基一 乙基〕一異噚唑一 5_基丨一N_ —乙基一胍； N> — {3 — [1 一（3 —苯醯一苯基）一 1 一甲基 —乙基〕一異噚唑一5——基} -N，N —二乙基一胍； (3 — { 1 —〔5 —（胺基一吡咯啶一1 一基一甲撐 胺基）一異哼唑一 3 —基} — 1—甲基—乙基〕一苯基0 —苯基一甲酮； (3 — { 1 —〔5 —（胺基一哌啶_1一基-甲撐胺 基）_異噚唑-3 —基丨-1 一甲基一乙基〕一苯基）_ 苯基一甲酮； (3 — { 1 一〔5 —（胺基一氮雜箪一1_基一甲撐 胺基）—異噚唑一 3 —基} _1 一甲基_乙基〕_苯基） —苯基一甲酮； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 - {1—〔5 —（胺基一嗎啉_4 一基一甲撐胺 基）-異鳄唑—3-基} -1-甲基-乙基〕-苯基）_ 苯基一甲酮； 〔3 - (1- {5 —〔胺基-(4 一甲基一喊嗪_1 —基）一甲撐胺基〕—異哼唑一 3_基丨一1 一甲基-乙 基）一苯基〕一苯基_甲酮； (3 — { 1 一〔5 —（胺基一噻唑啶一 3 —基一甲撐 胺基〕一異鸣唑一 3 —基）_1 一甲基一乙基苯基） ( CNS ) Α4ί?^. ( 210X297·^* ) -127- /Μ 4 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五 ' * 發明説明（125) 1 1 苯 基 — 甲酮； ! 1 1 C 3 一 C 1 一 { 5 - C 胺 基 — ( 4 — 甲 基 — 啶 1 1 1 基 ) _ 甲撐胺基 〕一異 Df 唑 一 3 一 基 } _ 1 一 甲 基 一 乙 請 1 i 先 1 基 ) —— 苯 基）一苯 基_甲酮 * 閲 讀 1 背 1 C 3 一（1 _ ί 5 - C 胺 基 — ( 2 » 6 一 二 甲 基 — 嗎 之 1 注 1 啉 — 4 — 基）_甲 撐胺基 一 異 哼 唑 — 3 — 基 } — 1 — 甲 意 事 1 I 基 一 乙 基 )一苯基 〕_苯基- -甲酮 . 再 填 1 C 3 一（1 _ { 5 — [ 胺 基 — ( 4 一 二 甲 胺 基 一 哌 陡 寫 本 頁 Λ士 A j — 1 一 基 )〜·甲撐 胺基〕 — 異 Df 唑 — 3 — 基 } — 1 — 甲 基 1 I — 乙 基 ) _苯基〕 一苯基- -甲酮 » 1 1 I 1 — (胺基_ { 3 - C 1 — ( 3 — 苯 醯 — 苯 基 ) — 1 1 1 — 甲 基 — 乙基〕一 異Df唑 一 5 — 基 亞 胺 基 } 一 甲 基 ) — 哌 訂 1 陡 — 4 — 酮： 1 1 1 — (胺基一 { 3 - C 1 一 ( 3 — 苯 醯 — 苯 基 ) — 1 1 I — 甲 基 — 乙基〕一 異鸣唑 — 5 — 基 亞 胺 基 } — 甲 基 ) 一 哌 線 啶 — 2 一 酮： j C 3 一（1 一 { 5 - C 胺 基 一 ( 4 — 羥 基 — 哌 啶 — 1 1 1 — 基 ) — 甲撐胺基 〕.—異 m 唑 — 3 — 基 } — 1 一 甲 基 — 乙 1 I 基 ) — 苯 基〕苯基 一甲酮 1 1 I C 3 _ ( 1 一 { 5 - C 胺 基 — ( 4 — 甲 氧 基 — 哌 啶 — 1 1 1 — 基 ) 一甲撐胺 基〕- 異 唑 一 3 — 基 } "- 1 一 甲 基 — 1 1 乙 基 ) — 苯基〕苯 基一甲酮 « 1 1 ( 3 —{ 1 — 〔5 — ( 胺 基 — [ 1 t 4 噻 嗦 烷 — 4 1 1 — 基 — 甲 撐胺基） 唑 — 3 — 基 } — 1 — 甲 基 — 乙 基 1 1 1 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） -128- 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明（） 126 〕一苯基）苯基一甲酮： 1_〔4—(胺基一 {3 —〔1 一（3-苯磕一苯基 )-1_甲基一乙基〕-異噚唑一5—基亞胺基}一甲基 )一贿嗪一1一基〕一乙嗣； N —丨3 —〔 1— (3 —苯醯一苯基）一1_甲基一 乙基〕一異曙哩_5_基} —N _ (2_合氧基一丙基 )一胍； (Ν'— {3 —〔 1— (3-苯醯一苯基）一1_ 甲 基一乙基〕一異喟唑一5 —基} _胍基）_乙酸乙酯； 3 - (Ν' - {3-〔1 一（3 -苯醯-苯基）一1 _甲基一乙基〕一異噚唑一5_基} _胍基）一丙酸乙酯 2- （Ν'* - {3-〔1- (3 —苯醯一苯基）一1 —甲基一乙基〕-異喟唑一 5_基} 一胍基）一 Ν | Ν — 二甲基一乙醯胺； 3— （Ν 一一 {3_〔1- (3 -苯醯一苯基）一 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) —甲基一乙基〕-異鸣唑_5_基}—胍基）一 Ν，Ν — 二甲基_丙醯胺： N— { 3_〔 1 一（3 —苯醯一苯基）一 1—甲基一 乙基〕_異噚唑一5 —基} (2 —羥基_乙基） -胍； N— { 3-〔 1- (3 —苯醯一苯基）一1 一甲基一 乙基〕一異哼唑一5 —基} (3 —羥基一丙基） —胍： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -129- 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（） 127

I N — { 3 —〔 1_ (3_苯醯一苯基）__1_甲基一 乙基〕一異嗜哩_5—基} — N — —（2 —甲氧餐一乙碁 )-胍； N— {3 —〔1— (3_苯醯一苯基）一1 一甲基— 乙基〕一異晖唑一 5—基}一1^> 一（2 —二甲胺基一乙 基）一胍： N— { 3 —〔 1— (3 —苯醯一苯基）一1—甲基一 乙基〕—異哼唑_5—基} — N#_ (2_吡咯啶一1 一 基一乙基）_:脈； N— { 3 —〔 1- (3 —苯醯一苯基）一1—甲基― 乙基〕一異啤哩一5 —基} — Ν'* _ (2 —呢陡_1_基 —乙基）一胍； Ν — { 3 —〔 1— (3-苯醯一苯基）一1—甲基一 乙基〕一異哼唑一5_基} —（2_嗎啉一 4_基 —乙基）一胍： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本S·.) Ν- {3_〔1一（3 —苯醯—苯基）_1 一甲基_ 乙基〕一異噚唑_5—基} —Ν·* —〔2 —（4 一甲基_ 哌嗪—1-基）_乙基〕一胍： Ν- {3 —〔 1- (3 —苯醯—苯基）一1—甲基一 乙基〕_異哼唑_5_基丨_Ν<— (3 —嗎啉_4 一基 —丙基）-胍； Ν—{3-〔1-(3—苯醯一苯基）一1—甲基— 乙基〕-異噚哇一 5 —基} 〔2—（2 —羥基一 乙氧基）一乙基〕—胍； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） -130- 丨 42 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（128) N-{3-〔1一（3-苯醯一苯基）-1-甲基— 乙基〕一異哼唑一 5_基} -Ν>_〔2 —（2 —甲氧基 一乙氧基）一乙基〕一胍； Ν_ ί 3-〔 1—(3 —苯醯一苯基）_1 一甲基一 乙基]_異哼唑一5 —基} — Νβ—〔2_ (3 —羥基_ 丙氧基）-乙基〕一胍； 2- {3-〔 1- (3-苯醯-苯基）-1—甲基一 乙基〕—異哼唑一 5 —基亞胺基} 一1—甲基一咪唑啶一 4 一 爾； ' 2— { 3 —〔 1— (3—苯醯一苯基）—1 一甲基— 乙基〕一異噚唑_5_基亞胺基} -1— (2 —羥基一乙 基）一咪唑啶_4一酮； 2— { 3_〔 1— (3 —苯酿—苯基）一1 一甲基— 乙基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} _1_ (2 —甲氧基一 乙基）一咪唑啶_4_酮： 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν — ( {3 —〔1— (3 —苯醯一苯基）_1 一甲基 —乙基〕一異哼唑_5—基亞胺基丨一甲胺基一甲基）一 Ν - —甲基一酮： Ν — — ( {3 —〔I 一（3—.苯酿一苯基）~~1_甲 基一乙基〕一異哼唑一 5 —基亞胺基} 一甲胺基_甲基） -Ν，Ν —二甲基一酮： 〔3 -（1— {5 —〔（胺基一嗎啉一4 一基一甲撐 胺基）一嗎啉_4_基一甲撐胺基〕一異哼唑一 3 —基} —1 一甲基一乙基）一苯基〕一苯基一甲鏑； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -131 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 4 4 24 76 Α7 Β7 五、發明説明（） 129 〔3- (1- {5 —〔〔胺基一(4-甲基一哌嗪一 1—基）—甲撐胺基〕—（4_甲基一哌嗪_1_基）— 甲撐胺基〕—異噚唑一 3 —基} -1-甲基一乙基）一苯 基〕一苯基_甲酮； N — { {3 —〔1— (3 —苯醯一苯基）一 1—甲基 一乙基〕—異嗶唑一 5 —基亞胺基} 一（2 —嗎啉一 4_ 一乙胺基）—甲基} — —（2—嗎咐一4一基_乙基 )-胍； N —〔 {:3 —〔 1 一（3_苯酿—苯基）一 1 一甲基 _乙基〕-異噚唑—5 —基亞胺基} 一（2 —羥基一乙胺 基）一甲基〕一—（2 —羥基一乙基）一胍： N — {.3 —〔 1 一（3 —苯酿一苯基）一 1 一甲基_ 乙基〕一異nf唑—5 —基亞胺基丨-〔2 — (2 —羥基一 乙氧基）-乙胺基〕一甲基} 〔2 —（2 —羥基 —乙氧基）一乙基〕一狐： N — { 3 —〔 1 一（3 —苯醯一苯基）—1—甲基一 乙基〕一異哼唑一5 —基} ，N# —二甲基一胍； N# — {3 —〔1— (3 —苯醯一苯基）—1_甲基 —乙基〕一異哼唑一 5—基} — N，N，N> ，N# —四 甲基一胍： (3 — ί 1—〔5—（二一嗎啉一4 —基一甲撐胺基 )一異噚唑-3-基〕-1-甲基-乙基}-苯基）一苯 基一甲酮； 〔3_(1—{5—〔雙一4_甲基_哌嗪一1一基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - -線 -132- 4 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（） 130 〕一甲撐胺基} 一異噚唑_3_基〕一 1 一甲基一乙基） 一苯基〕-苯基甲酮； ' N —丨3 —〔 1_ (3_苯醯一苯基）一 1 一甲基— 乙基〕—異噚唑_5 —基} _N>，N# —雙—（2_嗎 啉-4 —基—乙基）一胍； N— { 3 —〔 1— (3—苯酸一苯基）一1一甲基一 乙基〕一異nf唑一 5-基} -N -，—雙一（2 —羥 基一乙基）一脈： N — { 3:—〔 1~ (3 —苯醯一苯基）一1—甲基一 乙基〕一異哼唑一5-基} -N> ，N，一雙一〔2 —( 2 —羥基一乙氧基）一乙基〕一胍； ({ 3 —〔 1—乙氧基一1— (2 —菌/基_聯苯— 4_基）一乙基〕一異哼唑—5 —基亞胺基} _嗎啉_4 —基一甲基）一胺； (3 - { 1-〔5-(胺基一嗎啉—4-基一甲擇胺 基）一異哼哇一 3 —基〕一1 一乙氧基一乙基} 一苯基） —苯基一甲嗣； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ({3 —〔 （2 —氟基一聯苯_4 一基）一二甲氧基 一甲基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基} 一嗎啉一4_基一甲 基）_胺： (〔3_ (1_聯苯—4_基—乙烯基）_異噚唑_ 5 —基亞胺基〕一嗎啉一 4 一基—甲基）—胺： ({ 3 —〔 1一（1 一甲基一1H — 吲哚一 2 —基） 一乙烯基〕一異哼唑一 5 —基亞胺基〕一嗎啉_4_基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 133- 4424 76 一 A7 -- B7 ^______ _ 五、發明説明（) 131 甲基）一胺； ’ (嗎啉~4一基一{3〜〔1_(6—苯基一噠嗪一 3 -基）~乙基〕一異哼唑〜5 一基亞胺基} 一甲基）一 胺； (嗎啉一 4 —基_ {3〜—苯基一嘧啶一 2_基）一乙基〕一異噚唑〜5 —基亞胺基}—甲基）— 胺； (嗎啉-4 —基一 {3〜〔1 一（4_苯基一嘧啶— 2 -基）一乙基〕一異哼唑〜5 一基亞胺基甲基）_ 胺； {嗎啉一 4~基一〔3〜（1 一喳啉一 6 -基一乙基 異鸣唑一5_基亞胺基〕—甲基胺； N — { 3 —〔 1 一 C2〜氟基—聯苯一 4 一基）—乙 基〕—異nf唑一 5 _基亞胺基丨—n ——吡啶一 3 —基甲 基一脈。 ----------5-i 厂.；.1 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 實例 本發明以下列之實例及參考實例解釋，但是當然不被 彼等所限制。 實例中，所用縮寫之定義如下： BOc:特丁氧羰基 T 〇 s :對位甲苯磺醯 M e :甲基 E t :乙基 本纸張尺皮適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） -134- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 4 42 4 7 6 a? Β7 五、發明説明（132) p r η :正丙基 B u 1 :特丁基 ’ ' P h :苯基 A c :乙醯 T F A :三氟乙酸 TMS :三甲基甲矽烷基 實例1

N ^ 特丁氧裁基）一 N* — { 3 —〔1— (2 -氬某一聯苯一4 一基）一乙基〕—異聘啤_ 5 —基ΐ— N Μ —二甲基一胍

令參考實例2中所得之化合物（2.10克）溶於乙 腈（100毫升）中，繼而將三乙胺（1 . 7 7克）加入 ，再將4 0%水性二甲胺溶液（1 . 0 4克）於冰冷狀況 下逐滴加入。而後將硝酸銀（1 .. 33克）之乙腈（20 毫升）溶液於3 0分鐘期間逐滴加入，再將所得混合物於 室溫下攪拌1 8小時。將不可溶物料濾出並以乙腈淸洗， 其後將母液於減壓下濃縮《再將餘留物藉矽膠柱色層分離 法予以純化，即得期望化合物（1 . 7 6克）。 熔點108-11110 (分解）。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —i ϋ n u i-i n (餚先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------線，'£/. -135- 4 42 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（） 133 iH-NMR (27〇MHz ’ CDCIa) 5ppm: 1.43 (s，9H)， l-66(d，3H，J=7.1Hz)， 3 . 0 7 ( s * 6 H )，4.16(Q，1H，J=7.1Hz)， 5.24(s，1H)，6.74(s，1H)， 7.07-7. 17 (m，2H) ’ 7.32 — 7.54(m，6H)» IR(KBr) 〔cm-1〕：3383 ’ 2975， 1733，1614*1482，1403° MS(FD) 〔m/e〕： 4 5 2 ( M + )。 元素分析； 計算値：C 66. 35，Η 6.46， Ν 12.38 實測値：C 66. 22，Η 6.45， Ν. 12.46 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ,; -訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 實例2 Ν—(特丁氧羰基）— { 3 —〔 1 一（2 —氟 某—聯苯一 4 一基）一乙基]-異鸣唑—5 -基丨_N< —乙基一胍

NHEt N人 NHBoc Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -136- 4 42 4 7 6 A7 B7

五、發明説明（J 期望 化合物係 藉 與 實 例1 相同之步驟獲得。 •點8 7 — 9 2 eC Η — Ν Μ R ( 2 7 0 Μ H z C D C 1 3 ) 6 p p m : 1 2 1 ( t 3 H 1 J = 7.3 Hz)， 1 4 9 ( s 9 H ) f 1 6 7 ( d 3 H > J = 7.3 Hz)， 3 4 0 ( m 2 H ) 4 1 4 ( Q 1 H J = 7.3 Hz)， 5 3 2 ( s 1 H ) > 7 0 7 7 1 7 ( m · 2 H ) 7 3 1 — 7 5 4 ( m , 6 H ) » 7 9 4 ( b r 1 H )， 8.4 8 ( b r，1 H )。 R 〔Κ Β r ) C c m -1 ]： 3 4 ] ί 0，3 3 4 0， 9 8 0 > 1 7 3 0 ， 1 6 2 8， 1 6 0 3 - 1 5 5 6 4 4 5 » 1 2 4 0 1 1 5 2 ° {请先閲讀背面之注意事項再填寫4頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例3 (特丁氣羰基）一（丨3 — [ 1 一（2 —氟基-聯苯 —4 —基）—乙基〕一異哼唑一 5 -基亞胺基丨一哌啶一 1—基—甲基）一胺

0 N^NHBoc Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 137- 4424 76 a? B7 五、發明説明（_) 135 期望化合物係藉與實例1相同之步驟獲得。 'H-NMR (270MHz CDC 13) <5ppm: 1.42(s’9H)， 1.65(br — s>6H)， 1.66(d，3H，J=6.3Hz) ’ 3.40-3.60(br*4H)， 4 - 15 (q ' 1H* J = 6 · 3Hz)， 5.24(s*lH)- 6, 60 — 6.80 (br，lH)， 7.06-7. 17 (m，2H)， 7.32 — 7.5 4(m，6H)。 IR(KBr) 〔cm-1〕：3390，2940， 1726-1600，1483，1435，1 365, 115 2° 實例4 {請先閲讀背面之注意事項再填疼本頁) 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2517公釐） -138- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^42476 A7 B7 五、發明説明（ 136

期望化合物係藉與實例1柑同之步驟獲得β 熔點 152-153 °C l-NMR (270MHz，CDC Is) 5ppm : 1 4 4 ( s，9 H )， 1.67(d，3H，J = 7.2Hz)， 3 . 5 7 ( m，4 H )， 3 . 7 5 ( m，4 H )， 4.16(q，1H，J = 7.2Hz)， 5.28(s，lH)，6.86(s，lH)， 7.06-7. 16 (m>2H)， 7.32-7.53 (m>6H)。 IR(KBr)〔cm-1〕：3374，2976， 172 6，1609 >1482，1431，1115。 MS(FD) 〔m/e〕： 4 9 5 ( M + 1 ) » 元素分析： 計算値：C65,57，H 6.32， N 11.33 實測値：C 6 5 . 4 5 * H 6.39， N 11.36 實例5 (N —(特丁氣羰基）_N 〃 —丨 3 —〔1 一（2 — 氟基一聯苯一 4 一基）一乙基]一異嗶唑一 5 —基丨一胍 基）一乙酸特丁酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 -139- 442 4-7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ） 137 HN^COOBu' Λ Ν 八 NHBoc Me 期望化合物係藉與實例1相同之步驟獲得β 熔點 101. 5-103. 5 °C ^-NMR (270MHz * CDCls) 5ppm： 1.48 (s，9H)，1.50(s，9H)， 1.66(d，3H，J=7.3Hz)， 4 . 0 3 ( d，2 H，J = 4 . 6 H z )， 4 . 1 4 ( q - 1 H > J = 7 . 3 H z ) * 5 . 3 1 ( s，1 H )， 7.06-7，16 (m，2H)， 7.32 — 7.54(m，6H)， 8.50-8.52(br-m*2H)。 IR(KBr)〔cm-1〕：340 7，3351， 2980，1743，1643，1560，1485, 14 5 2° MS(FD) 〔m/e〕：538 (M+) » 元素分析； 計算値：C 64. 67，Η 6.55， N 10.40 實測値：C 64. 36，Η 6.57， N 10.35

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 _j r 線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -140- 經濟部中央標準局ικ工消費合作社印製 π ^ Η· / U Α7 Β7 五、發明説明（） 138 實例6 (N — —（特丁氧羰基）一 _ {3 —〔 1 一（2 一氬某一聯苯_4 一基）一乙基〕_異哼唑一5_基ΐ 一 Ν —甲基一胍基）_乙酸特丁酯

期望化合物係藉與實例1 相同之步驟獲得 ο 點 19 0 — 1 9 8 °C (分解） ο Η -Ν Μ R ( 2 7 0 Μ Η ζ » C D C 1 3 ) δ ppm 1 .4 2 ( S s 9 Η ) > 1 • 4 7 ( S ϊ 9 Η )， 1 .6 5 ( d 9 3 Η » J = 7 • 2 Η ζ ) * 3 .1 2 ( S ϊ 3 Η ) » 4 _ 0 0 ( S * 2 Η )， 4 .1 2 ( Q 1 Η 9 J = 7 2 Η ζ ) 5 .2 9 ( S 1 Η ) 9 6 .8 7 ( b r — S > 1 Η ) » 7 .0 6 — 7 • 1 6 ( m » 2 Η ) t 7 .3 2 一 7 • 5 4 ( m » 6 Η ) 0 IR(KBr) 〔cm-1〕：3388，2984，17 44，1733，1608，1483，1413° MS(FD) 〔m/e〕：552 (M+)。 元素分析； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-141 - 4 4,2 4 A7 B7 五、發明説明（_) 139 計算値：C 65.20，Η 6.75， Ν 10.14 實測値：C 6 4.9 0 * Η 6.74， Ν 9.93 實例7 (特丁氧羰基）一Ν 〃一丨 3 -〔 1 一（2 —氟基—聯苯一4_某）一乙基]一異曙唑一 5—基} Μ基）—乙酸·'乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

N^NHBoc 訂 期望化合物係藉與實例1相同之步驟獲得。 ^-NMR (270MHz > CDCls) (Jppm 1.28(t，3H，J = 7.1Hz)， 線 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印裝 06263375 56112 3 03 11—-4 4 4 5 7 7 s d Q Q s 7 mm * t 1 Ϊ rv fs HH HHHH64 Qv 00 CO 1 DO 1_ 1_ LT3 7 7 z z z z Η Η H H 3 0 3 1 V), \ly Η H 2 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -142- A7 B7 140 4424 76 五、發明説明（ 8.54(br—m，2H)。 IR (純試料）〔cm — 1〕： 3398 ’2981 ‘， 1732，1634，1608，1 55 7’ 1486, 1 4 5 5 〇 實例8 N> -苯醯_N -丨3— [ 1 —（2—氟基-聯苯一 4 —基）一乙基〕一異吗哇一 5~~基ί. 一 N —甲基一 N# —丙基一胍·· (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

期望化合物係藉與實例1相同之步驟獲得。 'H-NMR (270MHz > CDCla) <5ppm： 0.90(t，3H，J=7.3Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΪΗ7ΗΗΗ72 X3931125 6 * f .* s d 2 s Q s 7 7 /V Γ, I /IV fN - - 60511022 57852503 112345 7 7 J m * J > ( ) > ， .H H 7 2 2 = ,

H

H z 7

z H

) Η H 3 8m m c. /V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -143- 442 4 76 A7 B7 五、發明説明（） 141 8.17-8.22(m，2H)， 10.3〇-10.60(m，lH)。 實例θ —苯酿_Ν— {3 —〔1— (2 -氣基一聯苯一 4-基）—乙某]—異噚唑一 5 —某1 一 Ν，-二甲 S — Μ. (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁〕

Ph 人 N^NHMe 訂

JKJ 期望化合物係藉與實例1相同之步驟獲得。 iH-NMR (270MHz，CDCla) 5ppm 1.70(d*3H*J=7.3Hz)， 2.74-2.76 (m，3H)， -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -0Q s 7 7 8 I ((( _ i jo 1 1 9 4 3 6 2 5 2 4 0 3 1 · »·««* o 3 4 5 7 7 8 1 H H H 6 5 2 , oo X IX Tx LO DO o rv fv yf\ 5 m m m 5 ZΗ 3 7 Η Ν—/ , Η Η Η Γ 2 9 2 b 本紙張肅用中國圉家標準（cns )廊⑵㈣赠）· 144 4424 7 6

實例1 0 N » N A7 B7 五、發明説明（） 142 IR (純試料）〔cm-1〕：3260 ,3070， 2980，1622，1495，1453，14 18 "96, 1362。 —(特丁氧羰基）—N〃一丨r 二（2-氟基-聯苯-4-基）-乙基]—異噚唑一3 -基甲基} 一 Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Η N^.NHBoc T NBoc 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 令參考實例10中所得之化合物（1 . 12克）及1 ’ 3 —二一（特丁氧羰基）—2_甲基—異硫脲（日本專 利未檢定公報第2—3661號）（2.20克）溶於吡 陡（5毫升）中，繼而將1，8_二氮雜二環〔5 . 4 · 0〕十一碳一7 -烯（6 3 6毫克）加入，再將所得混合 物於室溫下攪拌2 4小時。將水加至反應混合物中，繼而 以乙酸乙酯萃取，再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥。而後 將溶劑於減壓下蒸餾出，再將餘留物藉矽膠柱色層分離法 予以純化，即得期望化合物（1 · 2 4克）。 'H-NMR (270MHz » CDC 13) 5ppm ： 1.49(s，9H) * 1 . 5 0 ( s * 9 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公嫠了 -145- 4 424 7 6 at _ B7 __ 五、發明説明（） 143 I. 69(d*3H*J = 7.1Hz)， 4.26(q>lH*J=7.1Hz) > 4.67(d，2H，J = 5.3Hz)， 6 0 5 ( s，1 Η )， 7.03-7 - 12 (m>2H)， 7.33-7.55(m*6H)， 8.84(br-s，lH)， II. 47 (br-s，lH)。 實例1 1 N ，N '-二一(特丁 氩羰基）_N_{5_〔1_ 2 —氟基一聯苯一 4 —基）一乙基〕一異聘哗一3 —基 -----------I (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁v 訂_

申基} — N

N 一二甲基一胍

Boc

Boc r^NMe2 NBoc 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 令參考實例7中所得之化合物（2. 38克），參考 實例1 1中所得之化合物（2 . 18克）及三丁膦（ 3 . 49克）溶於四氫呋喃中，繼而將1，1 <一（偶氮 二羰基）二哌啶（4 . 3 6克）於Ot下加入，再令所得 混合物回至室溫並予攪拌2 4小時。而後將水加至反應混 合物中，繼而以乙酸乙酯萃取，再將萃取溶液以水淸洗並 予乾燥。將不可溶物料濾出，其後將母液於減壓下濃縮， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -146- 424 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Μ) 144 再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化，即得期望化合 物（3 . 0 2 克）。 'H-NMR (270MHz · CDCla) dppm： 1.46(s，9H)，1.49(s，9H)’ 1.68(d，3H，J = 7.1Hz) ’ 2.98(br-s，6H)， 4.25(q，1H，J = 7.1Hz) > 4.26(br — s，l_H) ’ 4.85(:br — s，lH)， 6 . 0 9 ( s，1 H )， 6.98 -7.23 Cm*2H) > 7.28-7.54(m，6H)» IR (純試料）〔cm — 1〕：2978，1722， 1680-1602，14 8 5，1417。 MS (FD) 〔m/e〕： 5 6 6 ( M + )。 實例1 2 (特丁氧羰基）一丨5 -〔 1一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）一乙基]一異聘唑一 3 —基甲基ΐ 一丨嗎啉一1 -基一〔（特丁氧羰基）一亞胺基〕-甲基丨—胍 Ο—N Boc 广。 丫 Me NBoc

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------^---------1------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -147- 442476 Α7 __Β7 五、發明説明（） 145

I 藉與實例1 1相同之步驟，期望化合物係由參考實例 7中所得之化合物及參考實例i 3中所得之化合物中獲得 〇 'H-NMR (270MHz · CDCls) 5ppm： 1.46(s，9H)，1.48(s，9H)， l‘68(d’3H，j = 7.2Hz), 3. 41 - 3.80 (br - m，8H)， 4.23(br-s，lH)， 4，24(:q，1H，J=7.2Hz)， 4.87(br-s，lH)， 6 . 0 6 ( s，1 H )， 6-98 — 7.10 (m»2H) » 7·30 — 7.63(m，6H)。 IR(純試料）〔cm—1〕 ：2978,1723， 1683，1595，1484，1111* MS(FD) 〔m/e〕： 6 0 8 ( M + )。 實例1 3 (請先閲讀背面之注意事項再填¾本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (特丁氧幾基）_一 { 5 —〔 1— (2 —氣基

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -148 - 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明（146) 期望化合物係由參考實例7中所得化合物及參考實例 12中所得化合物中藉與實例11相同之方法惟掭使用三 苯膦及偶氮二羧酸二乙酯取代三丁膦及1，1 一（偶氣 二羰基）二哌啶而製得。 1 Η — Ν Μ R ( 2 7 0 Μ H z f C D C 1 3 ) 5 ρ P m : 1 « 4 1 — 1 .5 4 ( m > 6 H ) 9 1 • 4 6 ( S ，9 Η ) > 1 • 4 9 (s，9 Η )， 1 • 6 8 ( d ，3 Η > j = 7 3 Hz)， 3 擎 1 9 (b r — s V 1 H ) 3 3 5 ( b r — s y 2 H ) 3 « 7 7 ( b r — s 1 H ) 4 2 2 ( b r — s 1 H ) 4 2 6 ( q ，1 H J = 7 3 Hz)， 4 9 0 ( b r 一 s 1 H ) 6 * 1 2 ( S ,1 H ) 6 * 9 9 一 7 .1 1 ( m f 2 H ) f 7 * 3 3 — 7 • 5 4 ( m 6 H ) P 實例 1 4 Ν Ν μ _ .-— ( 特 :丁氣羰3 1 ) _ N，一 i 5 - 〔 1— -( ?, 氣 蒂 聯苯 4 基） -乙基〕一里聘唑_ 3二_ 基甲 基 } Ν _ 甲基 — 胍 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (請先W讀背面之注意事項再填寫本莨) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -149- 4 424 76 A7 B7 五、發明説明（ 147;

Η Me vI^Boc T NBoc 令參考實例1 0中所得化合物（1 . 50克）及參考 實例14中所得化合物（2 . 00克）溶於乙腈（50毫 升）中’再將三乙胺（1.54克）加入，其後將硝酸銀 (2 . 5 8克）之乙腈（2 0毫升）溶液於冰冷狀況下於 3 0分鐘期間遂滴加入，再將所得混合物於室溫下攪拌2 天。繼而將不可溶物料濾出並以乙腈淸洗，其後將母液於 減壓下濃縮，再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化， 即得期望化合物（2.54克）。 'H-NMR (270MHz » CDCla) <5ppm： (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) .4 -訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 I- 4 4 7 7 4 6 ( s 6 9 ( d 1 0 ( s 2 6 ( q 4 9 ( s 〇 1 - 7 . 1 1 ( m 3 2 - 7 . 5 3 ( m 9 H )，：L . 4 8 ( s，9 H )， 3H，J=7.1Hz)， 3 H )， 1H，J=7.1Hz)， 2 H ) *6.04(s，lH)， 2 H )， 6 H )。 實例1 5 1一（特TM羝基）一2—[(特丁氣羰基）一亞胺 基〕—3 — { Fi -「1— (2_ 氟基—聯苯一4_ 基）一 私紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -^3— 150- 4 4 2 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（148) 乙基]一異聘唑一某甲基丨一咪唑一4一酮

期望化合物係藉與實例1 4相同之步驟，由參考實例 1 0中所得化合物及參考實例1 5中所得化合物中獲得。 'H-NMR (270MHz * CDC 13) 5ppm ： 1 · 5 1 (: s，9 Η )，1 . 5 2 ( s，9 Η ). 1 . 6 7 ( d，3 Η，J = 7 . 3 Η ζ )， 4.24(q-lH，J = 7,3Hz)， 4.25(s，2H)，4.81(s，2H)， 6.08(d，lH，J = 1.0Hz)， 7.02-7.11 (m>2H)， 7.33-7.55(m-6H). IR(KBr) 〔cm-1〕：2980，1740， 1708，1659，13 6 8。 經濟部中央標準局員工消费合作杜印裂 (許先Μ讀背面之注意事碩再填寫本頁) 元素分析： 計算値：C 64.35，Η 6.10， N 9.68 實測値：C 64. 02，Η 6.24， N 9.60 實例1 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 4424 76 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衆 五、發明説明（149) N - ( { 5 —〔 1一（2 -氟基—聯苯一 4 —基）~ 7.甚1 —異暍啤一3 —基胺基丨一甲胺某一甲撐）一4一 田甚一苯礒醯胺

nh2 將5 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯—4 一基）一乙基〕 一異哼唑一3 -基胺（1 · 4 1克）這種已詳知之化合物 於冰冷狀況下加至N -二氯甲撐—4 一甲基一苯磺醯胺（ Chem. Ber_，21，2900(1966)) ( 1 . 3 3 克）之乙腈（ 40毫升）溶液中。30分鐘後，將三乙胺（0 . 73毫 升）徐緩地逐滴加入，而後將所得混合物於冰冷狀況下攪 拌另1小時。繼而將甲胺（2毫升之4 0%乙醇性溶液） 逐滴加入，再攪拌1小時，而後萃取。將萃取液藉矽膠柱 色層分離法予以純化，即得期望化合物（7 3 5毫克）· 熔點 125-127 °C。 1H-NMR(270MHz *CDC13) δρρπι： 1.70(d，3H，J = 7.3Hz)， 2.39(s，3H)， 2.95(d，3H，J=4.6Hz) ’ 4.22(q-lH>J = 7.3Hz)-5.87(d，lH，J = 0.7Hz) ’ 7.01-7. 11 (πι·2Η)， (請先S請背面之注意事項再填疼本耳) 訂· 線、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 152- ^ 4424 76 A7 B7

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 令參考實例1中所得化合物（5 Ο 0毫克）溶於N， N —二甲基甲醯胺（2毫升）中，再將乙酸銨（5 . 00 克）加入，其後將反應混合物於1 2 〇°C下攪拌，再將氨 氣置入1.5小時，繼而將飽和水性氯化鈉溶液加至反應 混合物中，並以乙酸乙酯萃取，再將萃取溶液以水淸洗並 予乾燥。而後將溶劑於減壓下蒸餾出，再將餘留物藉矽膠 柱色層分離法予以純化，即得期望化合物（3 1 6毫克） 〇 'H'-NMR (270MHz * de-DMSO) <5ppm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 6 1 4 ，1 5 6 2 ，1 4 7 4424 76 A7 A7 B7 五、發明説明（） 151 1.54(d，3H，J=7.1Hz)， 4.08(ci，lH，J=7.1Hz)， 5 . 3 2 ( s，1 Η )， 6 . 0 2 (br-s > 4Η)， 7.21-7.2 5(m，2H)， 7.38 — 7. 54 (m，6Η) β IR(KBr) 〔cm·1〕 ：3449 ，3345 3106，1657 ► 14 14» 實例1 8 N — { 3 ~〔1— (2—氟基_聯苯一 4 —基）—乙 甚1 一基嗶唑一 5 —甚丨甲基—胍一氣氮酸鹽 ' 1.1-------— {: (請先閲讀背面之注意事項再填寫^頁) 訂

Ν<ίΑνΝΗ2

NHMe Λ N^NHa HCI 線 ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 令參考實例1中所得之化合物（6 0 0毫克）溶於N ，N_二甲基甲醯胺（5毫升）中，繼而將由4 0%水性 甲胺溶液（1 . 31克）及乙酸（10毫升）中所製之甲 胺-水_乙酸溶液加入，再將所得混合物於1 2 〇eC下攪 拌3 0分鐘。而後將氯仿（5 0毫升）及5莫耳濃度水性 氫氧化鈉溶液（3 0 0毫升）加至反應混合物中’繼而以 氯仿萃取，再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥。而後將溶劑 私紙張尺度通用中國國家標率（CNS }_A4規格（210X297公釐} -154- 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明（152) 於減壓下蒸饌出，再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純 化，並以氯化氫-異丙醇溶液處理，即得期望化合物（ 3 6 7毫克）。 'H-NMR (270MHz · CDCla) 5ppm： 1.64(d，3H，J = 7.2Hz) ’ 2.85(s，3H)， 4.12(q，lH，J = 7.2Hz)， 5 . 1 9 ( s，1 H )， 5 . 3 0 ( b r - s，2 H )， 5.59(br-s，lH)， 7.06-7. 15 (m*2H)， 7.33-7.53 (m，6H)。 IR(KBr) 〔cm-1〕 ：3144 ， 1680， 1 6 37，1484，1417。 實例1 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N — { 3 ~〔1— (2 —氣基·~ 聯苯—4~~.基） 乙基]_異噚哩_ 5 —基丨一 N，N —二甲基一胍氤氯酸

Me HCI

NMe2 N^NHBoc 令實例1所得化合物（1 . 6 8克）溶於二氯甲烷（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -155-

442476 S 五、發明説明（_) 153 2 0.毫升）中，繼而將三氟乙酸（1 2毫升）加入，再將 所得混合物於室溫下攪拌2小時’而後將溶劑於減壓下蒸 餾出。令餘留物溶於二氯甲烷中’再以氯化氫-乙醚溶液 處理，即得期望化合物（1.39克）。 熔點73-81 °C (分解）。 ^-NMR (270MHz > CDCls) 5ppm：

4-基）一乙基]—里聘唑一5-基丨一胍氣氯酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈

N—Q NHEt N^NHBoc

Ν ΝΗΖ HCI {請先閲讀背面之注^項再填寫表頁) N—O NHEt 期望化合物係藉與實例1 9相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -156 · 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝

4 424 7 6 g 五、發明説明（） 154 2所得化合物而製得。 ^-NMR (270MHz · CDC13) 5ppm： 1 . 1 3 ( t，3 Η，J = 7 . 1 Η z )， 1 . 60 (d > 3H* J=7 . 3Hz) ’ 3.31(q>2H*J=7.1Hz) ’ 4.29(q，lH，J = 7.3Hz)， 6 . 1 7 C s > 1 H )， 7.24-7.52 (m，8H)， 8.10-8.70(br，2H)， 8.45-8.65(br，lH)， 11.30 — 11. 65(br，lH) 。 I R ( K B r )〔cm-1〕： 3600-2400 -2980，1675，1623，15 8 0-1482, 1 4 1 5，1 1 3 1。 實例2 1 ({ 3 —〔 1一（2 —氟基一聯苯_4 一基）_乙基 ]—異鸣嗖一 5 —基亞胺基丨一哌啶一 1_基一甲基）一 胺氤氯酸鹽 Ο _ca ,_0〇 N^NHBoc

Me Me HCI 期望化合物係藉與實例19相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -157- 4 42 4 7 6 B7 五、發明説明（<„) 155 3所得化合物而製得。* ^-NMR (270MHz · CDCla) 5ppm： I. 55-1.75(m，9H)， 3.52(br，4H)， 4.15(q，1H，J = 7.3Hz)， 5.71(s，lH)， 7.02-7.12(m，2H)， 7.31 — 7.50(m，6H)， 8 . 3 0 ( b r · 2 H ) * II. 20(br，lH)。 IR(KBr) 〔cm-1〕： 3600-2500 -2945，1660，1633，1538*1484 -1 4 4 7，1 4 1 8。 實例2 2 ({ 3 ~〔 1 ~ ( 2—氟基一聯苯—4—基）—乙基 〕-異nf唑一 5 -基亞胺基}-嗎啉一4 一基一甲基）一 1 n 11 |妓、111 訂 i 1111 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺氣氯酸鹽

N^NHBoc

期望化合物係藉與實例 4所得化合物而製得。 相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 158- 4 4 2 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 156 熔點1 7 4 — 1 7 6 °C (分解）。 ifi-NMR (270MHz，de-DMSO) 5 ppm 1.60(d，3H，J=7.1Hz) ’ 3.56(m，4H) ，3.67(m，4H)， 4.28(q，1H，J = 7.1Hz)， 6 0 2 ( s，1 H )， 7.26-7.37(m，2H)， 7.38- 7.54(m，6H)， 8.51 (br-s，2H)。 實例2 3 - f3— [ 1 -（2 —氟基-聯苯-4—基） 一乙某]一異噚唑一5—基}一胍基）一乙酸氣氡酸鹽〇L丄 Ν—Ο HN^COOBu* ^V^N^NHBoo " Me Me HCI 期望化合物係藉與實例19相同之步驟惟係使用實例 5所得化合物而製得》 熔點6 2 °C (分解）》 ^-NMR (270MHz -CDCls) 5ppm： 1.54(d，3H，J = 7.1Hz)， 3.8 5(d，2H，J = 5.6Hz)，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意Ϋ項再琪寫本頁) 訂 線. -159- 4 434 7 6 A7 B7 五、發明説明（H„) 157 4.10(ci，lH，J=7.1Hz) ’ 5 - 4 0 ( s > 1 Η ) · 6 . 1 9 ( b r - s * 2 Η )， 6.41(t，lH，J = 5.6Hz) ’ 7.21-7.24(m，2H)， 7.36-7.54(m，6H)。 IR(KBr) [ cm"1) :3142 *2978， 1684，1624，1484，1411。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 4 2 ~ { 3 - [ 1 ~ (2 —截基一聯苯一 4 一基）一乙 某]一異噚唑_ 5 —基亞胺基丨一 1-甲基一咪嗖啶_4 -酮氣氯酸鹽

經濟部中央揉準局貝.工消費合作社印装 期望化合物係藉與實例19相同之步驟惟係使甩實例 6所得化合物而製得。 熔點1 5 8 - 1 6 0 °C (分解）。 'H-NMR ( 2 70MHz >CDC13) <5ppm： 1.6 6(d，3H，J = 7.1Hz)， 3 . 0 7 ( s · 3 H )，3.97(s，2H)， 4.16(q，lH，J=7.1Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（21 OX297公嫠) -160- 158 4 424 7 6 A7 A 7 B7 五、發明説明（ 5 · 4 1 ( s * 1 Η )， 7.〇5-7.15(m，2H)， 7.32-7.54(m，6H)， 8.9 1(br-s，lH)。 I R ( K B r )〔cm-1〕： 3153，2972， 1761，1668，1603，1578，1484, 1452，1418° 實例2 5 : (N ^ — { 3 ~ C 1— (2 -氟基—聯苯—4 —基） 一乙基〕_異哼唑一5 —基} _胍基）_乙酸乙酯氫氯酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

N—Ο HN^COOEt N 人 NHBoc

N NH2 HCI N——0 HN^COOEt -線' 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 期望化合物係藉與實例1 9相同之步驟惟係使用實例 7所得化合物而製得。 熔點1 4 4 - 1 4 6 °C (分解）》 'H-NMR (270MHz - CDC l3) 5ppm： 1.26(t，3H，J=7.1Hz)， 1.65(d，3H，J = 7.3Hz)， 4.16-4. 28(m，3H)， 4 . 3 8 ( s > 2 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐） 161 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 4 42 4 7 6 a? B7 五、發明説明（) 159 5.78(s，lH)， 7.02-7.10(m，2H)， 7.32-7-56 (m>6H) * 8.00 — 8. 30(m，2H)。 IR(KBr) [cm-1〕： 3088，2981， 1736，1684，1650，1589，1485， 14 13。 實例2 6 N -丨5 - r 1 - ( 2 -氟某一聯苯一 4 —基）一乙 基]—異喟唑一 3 —基甲某ΐ 一胍

令實例1 0所得化合物（1 . 2 4克）溶於三氟乙酸 (1 0毫升）中，再將溶液於室溫下攪拌2小時，而後將 溶劑於減壓下蒸餾出。令餘留物溶於乙酸乙酯中，再將所 得溶液以1當量濃度水性氫氧化鈉溶液中和，其後將有機 層分離出，以水淸洗，並予乾燥及於減壓下濃縮。再將餘 留物藉矽膠柱色層分離法予以純化，即得期望化合物（ 5 6 2毫克）。 XH-NMR (270MHz » CDCl3) δ p p m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " --------^---Λ.. ...-----訂------線 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) -162- 2 4 4 A7 B7 五、發明説明（） 160 1.50(d，3H，J=6.9Hz)， 4.12(q，lH，J = 6.9Hz)， 4.42(br-s，2H)， 6 . Ο 8 ( s，1 Η )， 6.90-6.97(m，2H)， 7.19-7.57(m，9H)， 8.21(br-s，lH)。 實例2 7 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-装、T 訂

Ν'- {5 — fl— (2 —氟基一聯苯一 4 一某、一 乙基〕—異嗶唑一3 —某甲基）一N，N —二申甚一氣 氯酸鹽

Η Ν 丫 ΝΜθ2 NH HCI -線 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印聚 .6 2 ( d ，

H 令實例1 1所得化合物（2, . 6 9克）溶於三氟乙酸 (1 0毫升）之水（1 0毫升）溶液中，再將所得溶液於 室溫下攪拌2小時》而後將溶劑於減壓下蒸餾出。令餘留 物溶於二氯甲烷中，再以氯化氫一乙醚溶液處理，即得期 望化合物（897毫克）。 'H-NMR (270MHz « de-DMSO) 5ppm 7.0Hz) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -163- 4 2 7 6 A7 B7 五、發明説明（） 161 3.0〇(s，6H)， 4-47 (Q' 1H* J = 7.〇Hz)， 4.53(d，2H，J = 5.9Hz)， 6 . 4 0 ( s，1 H )， 7.22-7.28(m，2H)， 7.37-7.54(m，6H)， 7.69(br-s，2H)， 8.06(t，lH，J = 5.9Hz)。 IR(KBr) 〔cm-1〕： 3422，3228， 1658，1630，1562，1485 - 1 418。 ---------症''7.r — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 钉 線· 實例2 8 ((5— il — (2—氟基一聯苯一 4 —基）一乙基 ]一異噚唑—3-基甲亞腔基ΐ -嗎啉一4-基一甲基） 一胺氤氯酸鹽

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例2 7相同之步驟惟係使用實例 1 2所得化合物而製得。 熔點 1 6 1 - 1 6 3 °C。 'H-NMR (270MHz > de-DMSO) 5ppm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -164- 4 42 4 7 6 A7 B7

五、發明説明（J

4 4 6 7 7 8 8 I R 16 II .63 .46 .4 8 .55 .4 2 .22 .37 .0 0 .43 (KB 5 5， 16° =7 . 3 Η ζ )， 3 . 6 4 ( m，4 Η )， =7 . 3 Η ζ )， =5 . 8 Η ζ )， (s，1 Η )， -7 . 2 9 ( m，2 Η )， -7 . 5 4 ( m - 6 Η )， (br — s 1 2Η)， (t，1 Η，J = 5 · 8 Η ζ )。 r )〔cm-1〕：3393，3356， 1612，1561，1485，1418 (d，3 Η， (m，4 Η ) (q，1 Η， (d ，2 Η， n-!l n n I I n n ^)/ I J: {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

實例2 9 ({5 —〔1— (2_氟基一聯苯一 4 一基）一乙基 ]_異嗶唑_3 —基甲亞胺基}—哌啶一]一基一甲基） -胺氤氯酸鹽

Νγΐθ NH HCI 期望化合物係藉與實例2 7相同之步驟惟係使用實例 1 3所得化合物而製得。 'H-NMR (270MHz > de-DMSO) <5ppm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -165 - 2 4 4 7 6 A7 B7 iL、發明説明（163)

Hz) Hz) Hz) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.52(br-s，6H)， 1.62(d，3H，J = 7.3 3 . 5 0 ( b r - s ’ 4 H )， 4.47(Q，1H，J=7.3 4.53(d，2H，J = 5.6 6 . 3 7 ( s，1 H )， 7.2 1- 7.27(m，2H) 7 . 3 9 - 7 . 5 3 ( m，6 H ) 7.81(br-s，2H)， 8.25(br-s，lH)。 訂 實例3 0 N — { 5 -〔 1 ~ (2 —氣基—聯苯，4 —基）一乙 基]—異腭唑一3 —基甲基丨一 N / —甲基胍氣氯酸鹽

J^NHMe T,

NH HCI 期望化合物係藉與實例2 7相同之步驟惟係使用實例 1 4所得化合物而製得。 熔點71 — 74°(：(分解）。 1H-NMR(270MHz >CDCl3) 5ppm： 1.68(d，3H，J = 7.3Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策

-166-

經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 164 2.89(d，3H，J=4.6Hz)， 4.25(q，1H，J=7.3Hz) ’ 4.42(br-s，2H)， 6.17(s，lH)， 7-00-7.10(m>2H)-7.36-7.54(m，6H)。 IR(KBr) 〔cm-1〕： 3338，1646， 1602，1484，1418° 實例3 1 2-胺基一 3- f 5 —〔 1- (2-氟基-聯苯一 4 -基）一乙基異鸣唑一 3 —基甲基丨一 3，5 —二氫 一咪唑一 4 一酮氫氯酸鹽

期望化合物係藉與實例2 7相同之步驟惟係使用實例 1 5所得化合物而製得》 熔點210-232 °C (分解）。 JH-NMR (270MHz * de-DMSO) 5 p p m :1.62(d，3H，J=7.1Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

'1T -線· -167- 經濟部中央橾準局e:工消費合作社印裝 442 4 7 6 五、發明説明（） 165 4.31(s，2H)， 4.47(q，1H，J = 7.1Hz)， 4_，94 (s，2H) *6 .45 (s，1H) ’ 7.21 — 7.2 9 (m，2H)， 7.37- 7.55(m，6H)， 9.53(br. — s，3H)。 IR(KBr) 〔cm-1〕 ： 3061， 2983， 1778，1706，1689，1604，1544, 1 4 8 5，14 1 9。 實例3 2 Γ2 -（N# -（特丁氧羰基）一 - { 3 —〔1 —(2 —氟基_聯苯一 4_基）_乙基]_異腭唑一5 — 基Γ一胍基）一乙氧基〕_乙酸甲酯

期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用（2 -胺 基-乙氧基）_乙酸甲酯之三氟乙酸鹽而得。 'H-NMR (300 Μ Η z>CDCla)(5ppin： 1 . 4 9 ( s，9 Η )， 1.67(d，3H，J=7.3Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------A------ίτ------ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -168- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 442476 五、發明説明（） 166 3 . 59-3 . 64 (m - 2H)， 3.70-3.76(m，2H) ’ 3 . 7 9 ( s · 3 Η ) > 4. 11-4. 18 (m> 1Η) ’ 4 . 1 4 ( s » 2 Η )，5 . 3 Ο ( s，1 Η )， 7.07-7.17(m，2H)， 7.32 — 7，46(m，4H)， 7.51-7. 54(ιη·2Η) * 8 . 2 8 ( b' r - s，1 Η )， 8.49(br — s，lH) IR(純試料）〔cm-1〕 ：3399 ， 3349， 2978，1750 >1732，1634*1606, 1556，1486，1455，1416，1370* 1241，1151，770，67 0 實例3 3 N -（特丁氧羰基）-N< -丨3 —〔 1_ (2 —氟 某—聯苯—4 一基）一乙基]一異腭唑-5 -基）—N# —ί2 - (2 —羥基一乙氣基一乙基）]一胍

期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用2 -（2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------裝「-----訂------線-TJ (請先閲讀背面之注意ΐ項再填^本頁) -169- ^ 442 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（） 167 —胺基一乙氧基）一乙醇而得。 'H-NMR (300MHz -CDCla) <5ppm： 1 . 4 9 ( s，9 Η )， 1.67(d，3H，J = 7.1Hz) ， 2.4〇(br — s，lH)， 3.55-3.70(m，6H)， 3.70-3.80(m，2H)， 4.15(q，1H，J=7.1Hz)， 5 . 3 2 (: s，1 H )， 7.07 — 7.16(m，2H)， 7 . 3 2 - 7 . 5 4 ( m，6 H )， 8.36(br-s>lH)， 8 · 5 1 ( s，1 H ) 實例3 4 N —（特丁氧羰基）一 Ν' - i 3 — 1： 1 —（2_ 氟 基—聯苯一 4_基）—乙基〕_異哼唑~5 —基）一N， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一（2_羥基—乙基）]_胍

{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ N—Ο 人 NHBoc Me 期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用2 -胺基 -乙醇而得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -170- 4 42 4 7 6 A7 __B7_ 五、發明説明（He。） 168 ^-NMR (300MHz > CDCla) 5ppm： 1 · 5 0 ( s，9 H )， 1.67(d，3H，J=7.1Hz)， 3.56_3.60(m，3H)， 3.77-3.82 (m，2H)， 4.14(q-lH>J = 7.1Hz)， 5.34(s，lH)， 7.06'7.16(m，2H)， 7 . 3 2 - 7 . 4 6 ( m，4 H )， 7.51-7.54(m*2H)， 8.41(br — s，lH)' 8 . 5 9 ( b r - s，1 H ) 實例3 5 〔]^>一（：特丁氣羰基）一1^#一丨3—〔1一（2 一氟基_聯苯一 4_基）—乙基]一異嗶唑一 5-基）~ N — (2 —羥基_乙基）一胍基丨一乙酸特丁酯 Η

^ΟΗ 、八 032Βιι〖 N NHBoc 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用3 -（2 _羥基一乙胺基）一丙酸特丁酯而得。 XH-NMR (300MHz · CDCls) (5ppm： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -171 442476 五、發明説明（） 169 1 . 3 3 ( s ， 9 Η ) ， 1 . 4 4 ( s ， 9 Η )， 1.64(d，3H，J=7.1Hz) ’ 3:55-3. 65(m，2H)， 3.74-3.82(m，2H)， 3.86 — 3.94 (m’.lH)， 4.02 — 4.17(m，3H)， 5.30(s，lH)， 7.04-7，15(m，2H)， 7. 32 - 7.46 Cm*4H) * 7.50-7.53(m，2H) IR(KBr) 〔cm-1〕= 3254*2979-2936，173 8，1614，1484，1 459 · 1418，1369，1249，1152，106 0, 7 6 9*6 9 9 (请先閲請背面之注意事項再填寫本頁) -訂 1 麵 線 經濟部中央標準局勇工消費合作社印製 實例3 6 4 一 i (特丁氣基胺基甲醯）_丨3 — f 1 一（2 — 氟某-聯苯-4 一基）-乙基]_異嗶唑一5-基亞胺基 1 —甲基〕一嗎啉一3 —醇

期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用哌啶- 2 本紙張尺度適用中國國家標準_( CNS ) A4規格（210X297公釐） -172- A7 B7 4424 76 五、發明説明（） 170 -醇而得。 'H-NMR (300MHz > CDCla) 5ppm： (請先閲讀背面之注意事項再填舄本頁) 1 . 4 8 ( s，9 Η )， 1.66(d，3H，J=7.0Hz)， 3.44 — 4.00 (m，6H)， 4.10-4,25(m，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 6.47(br — s，〇.5H) ’ 6 . 6 6 ( b r - s，0 . 5 H )， 6.91-6.96(m>lH)， 7 . 0 7 - 7 . 1 6 ( m，2 H )， 7.32- 7.53(m，6H) 實例3 7 (特丁氧羰基）_ (丨3 -〔 1— (4 一異丁基一苯 基）一乙基]_異鸣唑一 5 —基亞胺基l· 一嗎啉一 4_基 —甲基）_胺

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用參考實例 1 8所得化合物而製得。 LH — NMR (300MHz ，CDCl3) dppm: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X2.97公釐） -173- B7 442476 五、發明説明（） 171 〇. .89(d，6H，J = 6.6Hz) * (请先S讀背面之注意事項再壤寫本頁) 1.44(s，9H)， 1.62(d，3H，J = 7.3Hz)， 1.83(m，lH，J = 6.6Hz) ’ 2.42(d，2H，J = 7.3Hz)， 3.54 — 3.58(m，4H)， 3.72-3.77(m，4H)， 4 • 0 9 C Q ，1 Η ，J = =7 . 2 Η z ) > 5 • 2 3 (s ，1 Η )， 7 • 0 5 -7 .0 9 (m ，2 Η )， 7 鲁 1 7 -7 .2 0 (m > 2 Η ) 貫 例 3 8 ( 符 丁 氧羰 基） — ({ 3 - f 1 -( 6 - 甲 氣基-萘 2 基 ) 一乙 基〕 異噚 唑一 5 —基亞 胺基 ) —嗎琳_ 4 一 基 甲 基} —胺

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ㈣

Me 期望化合物係藉與實例1相同之步驟惟使用參考實例 1 9所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz · CDCla) 5ppm： 1 . 3 5 ( s，9 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4说格（210X297公釐） -174- 4 4 2 4 76 A7 B7

五、發明説明（J 4 5 7 7 7

7 2 ( d，3 Η，J 5 4 - 3 . 5 6 ( m 7 1 - 3 . 7 5 ( m 9 1 ( s，3 H )， 2 5 ( q ，1 H，J 2 1 ( s H ) 10 — 7. 14 (m 3 7 ( d d，1 H， 6 6 - 7 . 7 0 ( m 7 . 2 H ) 4 H )， 4 H )， 7.1Hz 2 H )， = 8.2* 3 H )

Hz) <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 9 Ν' — { 3 ~〔 1 ~ C2 - 氟基 _ 聯苯 ~~4 一基）— 乙某]一異腭唑一 5 —基丨一 N，N —二乙基一胍甲碏酸

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N NH2 MeS〇3H 令參考實例2所得化合物（5 . 0克）溶於乙腈（ 1 00毫升）中，再將三乙胺（3 . 8毫升）加入，其後 將40%水性二甲胺溶液（2.84毫升）於冰冷狀況下 逐滴加入，而後將硝酸銀（2 . 05克）之乙腈（10毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -175- 4 2 4 7 6 a7 . '_B7_ 五、發明説明（173) 升）溶液逐滴加入，再將^得混合物於室溫下攪拌1 8小 時。繼而將不可溶之物料濾出，以氯仿淸洗後· Μ母液於 減壓下濃縮。令餘留构溶於8 3% (體積/體積）水性三 氟乙酸溶液（1 0 0毫升）中，再將溶液於室溫下攪拌8 小時，其後將溶劑藉使用甲苯進行共沸蒸餾而移除。將飽 和水性碳酸氫'鈉溶液加至餘留物中，再將所得餘留物以乙 酸乙酯萃取》繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下 濃縮。將餘留物藉矽膠柱色層分離法（己烷/乙酸乙酯= 4/1 )予以純化。再令此純化產物溶於1，4 一二哼烷 中並以甲磺酸（0 . 56毫升）處理，即得期望化合物（ 3 4 2 克）》

熔點 1 5 4 - 1 5 5 °C 'H-NMR (300MHz > CDCla) 5ppm： 1.21(t，6H，J=7.1Hz)， 1.66(d，3H，J = 7.1Hz)， (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁)

A 訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製

. . Η Η * ) 7 7 2 6 ) Η II I- ， ， Η 1 ’ J J ’mm·2

線 本紙蘇尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 176- 4 42 4 76 A7 B7

N 人 ΝΗί 五、發明説明（c) 174 實例4 0 N ^ — 丨3_〔1— (2 -氣基_聯苯一 _4 一基）— 乙基]—異聘唑一 5_基丨一 N » N—雙一（2 —甲氧基 一乙某）一胍甲磺酸鹽

MeS03H 期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用雙-(2 —甲氧基一乙基）一而製得。 :H-NMR (300MHz >, CDC13) 0ppm： 1.68(d，3H，J=7.1Hz)， 2 . 8 0 C s * 3 Η ) > 3 . 4 3 ( s > 6 H )， 3.65-3. 75(m，8H)， 4.23(q*lH-J = 7.1Hz)， 0 4 ( s，1 H )， 7.07 — 7.25 (m，2H)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -線 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 2 6 3 7 7 7 例 實 唑 鸣 異 Η , 6 N)x \ly ,Η Η m 1 2 ( » » 4 s s 5 i - • Γ Γ 苯 聯 I 基 氟 基 - 4 基 乙 基 胺 亞 基 - 5

啶 咯 比 D 基 基 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 177-

Ν人 ΝΗ2 4 42 4 7 6 A 7 B7 五、發明説明（ 175 一胺甲磺酸鹽

MeS03H 期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用毗咯 啶而製得。 熔點182 — 1 83 °C (分解）。 JH-NMR ( 300MHz - CDaOD) <5ppm： 1.68(d，3H，J = 7.1Hz)， 2.04-2.15(m*4H) - 2 . 6 7 ( s * 3 H ) * 3.50 — 3.65(m，4H)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 2 8 ( q 0 3 ( S 14-7 3 5-7 7.1Hz)， 1 H，J 1 H )， 2 6 ( m，2 H )， 5 7 ( +m，6 H ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例4 2 ({3 —〔1- (2 -氟基-聯苯—4_基）一乙基] 一異哼唑一 5 —基亞胺基丨一哌嗪一 1 一基一甲基）一胺 甲磺酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -178- A74 42 4^ 6 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 「_ Ί 一 i; 五、發刪（176)

N NH2 2MeS03H期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用哌嗪 而製得。 熔點1 8 5 °C (分解） O 1 Η - Ν Μ R (3 0 0 M Hz t c D 3 0 D ) 1 · 6 8 (..d， 3 H J = 7 • 1 H 2 )， 2 . 6 9 ( s ' 6 H ) » 3 · 4 0 ( t ， 4 H J = 5 • 3 H Z )， 3 . 8 6 C t ， 4 H > J — 5 辱 3 H Z )， 4 · 2 8 ( q ， 1 H > J = 7 • 1 H Z )， 5 . 9 9 c S ' 1 H ) * 7 . 1 3 一 7 . 2 5 ( m , 2 H ) 7 . 3 5 一 7 . 5 1 ( m , 6 H ) 實例4 3({ 3 — 1_.(2 -氟基—聯苯_4 一基) _乙基〕一異嗶唑_5—基亞胺基I — (4-甲某一哌嗪一 1—基 )_甲基）一胺甲磺酸鹽

n^nh2

Me I N

3MeS03H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張又度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -179- \ 4 42 4 /6 A7 B7 五、發明説明（ 177 期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用1-甲基一哌嗪而製得。 熔點186-187 °C (分解）。 'H-NMR (300MHz > CDsOD) <5ppm： 1.68(d，3H，J=7.1Hz)， 2 . 6 9 ( s > 9 Η ) > 2 . 9 8 ( s * 3 Η )， 3.31(br-s，2H)， 3.64(br — s，4H)， 4 . 1 5 (;b r — s » 2 H ) » 4 . 2 8 ( Q ，1 H 1 J =7 • 1 H z ) 6 . 0 0 C s ，1 H ) » 7 . 1 3 — 7 .2 5 ( m ，2 H )， 7 . 3 2 — 7 .5 2 ( m ，6 H ) (錆先閲讀背面之注意事項再4.W本頁) 訂_ 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 實例4 4 N —丨3- Γ ]_ (2-氟某-聯苯一 4-基）一乙基 〕一異哼唑_5 —基丨(2 —嗎啉_4_基—乙 基）-胍 N^NH2 Me 期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用2 — 嗎啉一4一基一乙胺而製得。 *

本紙張繼細國家揉準（CNS > A齡⑺™楚）_ 18〇 _ 線 4 4 2 4 7 6 A7 ____B7 _ 五、發明説明（178) ^-NMR (300MHz * CDC Is) <Jppm： 1.64(d-3H，J = 7.3Hz)， 2.49-2.57(m，6H)， 3.30-3.31 (m，2H)， 3.69(t*4H>J=4.3Hz)， 4.41(q，1H，J = 7.3Hz)， 5.18(s，1H)，5.70(s，1H)， 6 . 1 3 ( s，2 H )， 7.07-7. 17(m>2H) > 7.32_7.5 4(m，6H) 實例4 5 N — { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯一4 一基）_乙基 ]一異鸣唑-5 —基丨一 —（2 —甲氣基一乙基）-

IL .OMe 期望化合物係藉與實例3 9相同之步驟惟係使用2 _ 甲氧基一乙胺而製得。 'H-NMR (300MHz * CDCla) <5ppm： 本紙張W侧家辟（c：NS)A娜（21㈣婦… _ ----------丨裝0— (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) ,π. 線

N NHZ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 442476 五、發明説明（） 179

I 1.65(d，3H，J = 7.3Hz)-3.38(s，3H)，3.41(in，2H)， 3.52(t，2H，J=4.3Hz)， 4.14(q，lH，J = 7.3Hz)， 5 . 1 9 ( s，1 Η )， 5.50-5.7 0(m，3H)， 7.08-7.16 (m，2H)， 7.3 3- 7.54(m，6H) 實例4 6 C I 3 — i 1- (4 一異丁基一基）_乙基〕_異聘唑 一 5 —基亞胺基丨一嗎啉—4 —基一甲基）_胺氤氯酸鹽

期望化合物係藉與實例19相同之步驟惟係使甩實例 37所得化合物而製得。

熔點 9 4 - 9 9 °C ^-NMR ( 300MHz *CDC13) dpprn： 〇.89(d*6H*J = 6.6Hz) > 1 · 6 ◦ ( d，3 Η，J = 7 . 1 Η z )， 1.7 8-1.88(m，lH)， 2.43(d，2H，J = 7.1Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ~~ -182- β/L-----1T------^!-yi. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4424 76 A7 B7 五、發明説明（180) 3 .5 5 — 3 . 6 2 ( m 9 4 H ) 3 .7 2 — 3.8 0 ( m 4 H ) » 4 .0 9 ( Q * 1 Η J = 7 * 1 H z )， 5 .6 5 C s，1 Η ) 7 .0 8 ( d，2 Η j = 8 3 H z )， 7 • 1 4 ( d，2 Η j = 8 « 1 H z )， 8 .3 8 ( b r — S 1 H ) 實例4 7 ([ 1 —（6 —甲氧基一萘一2 —基）一乙基） —異_唑—5 —基亞胺基丨一嗎啉一4 —基一甲基）_胺 氫氯酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例19相同之步驟惟係使用實例 3 8所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz，CDCIa) 5ppm: 1.70(d-3H*J=7.1Hz)， 3.44-3.48 (m，4H)， 3. 69-3.7 3 (m，4H)， 3.91(s，3H)， 4.24(q，1H，J=7.2Hz)， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐) -183 -

Me A7 424^6 _ 87_— — _ 五、發明説明（） 181 5.21(s，lH)， 5.3 1(br-s*lH) ’ 7.10 — 7. 13(m’2H) > 7.39(d，lH，J=8.6Hz) ’ 7*66-7.70 (m*3H) 實例4 8 〔2 — (N'_ ί 3 - f 1— (2 -氟基—聯苯_4一 某）_乙基〕..一異啤啤一 5_基丨_狐基）一乙氯基〕一 乙酸甲酯 Λ ν^νη2 將三氟乙酸甜苦辣（1 5 . 0毫升）加至實例3 2所 得化合物（5 . 7 4克）中’再將所得混合物於室溫下攪 捲拌一小時。而後將飽和水性碳酸氫鈉溶液加至反應混合 物中，繼而將溶液以乙酸乙酯萃取’再將有機層於硫酸鎂 上乾燥，及於減壓下濃縮β再將餘留物藉矽膠柱色層分離 法（獨用氯仿—氯仿/甲醇：9 9/1 — 3 9/1 )予以 純化，即得期望化合物（4 · 3 2克）。 'H-NMR (300MHz » CDC13) <ίρρπι： 1.65(d，3H，J=7.1Hz)， 3.44-3.51 ( m · 2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注$項再填寫本筲) 訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 -184- 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝

442 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（h) 182 3.64-3·67(πι，2Η)， 3.74(s，3H)，4.10(s，2H) : 4 . 1 Ο - 4 . 1 6 ( m，1 Η )， 5 . 2 Ο ( s，1 Η )， 5*60(br — s,2H) ’ 6 . Ο 7 ( b r - s，1 Η )， 7.07-7. 17(m-2H)， 7-32-7.46(m-4H)， 7 . 5 0 - 7，5 4 ( m，2 H ) IR (純試料）〔cm-1〕：3373，2952， 1749，1624，1572，1483，14 57， 1222，1132，969，915，7 6 9，729 -699 實例4 9 N —丨3 —〔 1 一（2 —氟基一聯苯一4 一基）一乙基 ]—異腭嗖一 5-基丨一 [2 —（2-羥基一乙氣 基一乙基）]—胍 Ν 八 ΝΗ2 Me 將三氟乙酸（1 0毫升）加至實例3 3所得化合物（ 5 . 0 9克）中，再將所得混合物於室溫下攪拌一小時* ----------------#------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •185- 4 42 4 7 6 A7 _'_B7___ 五、發明説明（） 183 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 繼而使用甲苯令反應混合物進行共沸蒸餾以移去溶劑，再 令餘留物溶於1，4_二哼烷中，其後將溶液以4當量濃 度氯化氫/乙醚溶液處理，再於減壓下濃縮。將濃縮之溶 液以氯仿稀釋，以水性氫氧化鈉溶液中和，再以氯仿萃取 。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。繼而 將餘留物藉矽膠柱色層分離法（獨用氯仿—氯仿/甲醇= 30/1)予以純化，即得期望化合物（3 . 34克）° ^H — NMR (300MH2 ， CDC13) <5ppm: 1 . 6 5 ( d，3 Η，J = 7 . 0 Η z )， 3.42-3.48 (m，2H)， 3.57-3.66(m，4H)， 3.73-3.78(m，2H)， 4.13(ci，lH，J=7.1Hz)， 5 · 5 5 ( s，1 H )， 5.69(br-s»2H)， 7.07-7. 16 (m，2H) · 7.31-7.55 (m，6H) 經濟部中央楳隼局貝工消费合作社印製 例 實

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -186- A7 B7 442476 五、發明説明（） 184

ην々^οη Λ Ν ΜΗ2 期望化合物係藉與實例4 9相同之步驟惟係使用實例 3 4所得化合物而製得。 !H-NMR (30 0MHz * CDaOD) <5ppm·· 1 . 6 2 ( d · 3 Η - J = 7 . 1 Η z ) * 3 . 2 8 - 3 . 3 6‘（ m，2 Η )， 3.62-3.66 (m，2H)，’ 4.13(q，lH，J = 7.3Hz)， 5 . 3 3 ( s，1 H )， 7. 10-7.21 (m，2H)， 7.3〇 — 7.44(m，6H)， 7.49-7,52 (m，2H) I R ( K B r )〔cm-1〕： 3433，1639， 1572，1478，1456，1417，1068, ----------裝C-----ΐτ--------0 {请先閲讀背面之注意1Ρ項再填寫本頁) 經濟部4-央標準局男工消費合作社印製

7 M

m 5 c 9 XJ. 6 D , F e + Μ IX 5 例 實 基 乙一 基 唑 哼 異一 基- 4 I 苯 聯- 基 氟 甲 基 胺 亞 基 啉 嗎 4 基 基 甲 胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -187- 442476 Α7 Β7

n^nh2 五、發明説明（185) ,0、 令參考實例2 0所得化合物（4 . 5 7克）溶於氰基 嗎啉（8 . 64克）中，再將碳酸鉀（4 . 26克）加入 ，其後將所得混合物於迴流下，於1 3 0 °C下加熱8小時 ，冷卻至室溫後，將飽和水性氯化鈉溶液加入，再將所得 混合物以乙酸乙酯萃取。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥， 再於減壓下濃縮。而後將餘留物藉矽膠柱色層分離法（己 烷/乙酸乙酯=2/1—1/2)予以純化，即得期望化 合物（1 · 5 3克）。 'H-NMR (300MHz > CDC Is) <5ppm： (讀先閱讀背面之注$項再填寫本页) 訂 7 1 ( s 4 7-3 7 1-3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 5 . 1 9 (· s 7 . 1 1 -7 7 . 3 2 -7 7 . 5 0 -7 6 Η )， 5 0 ( m，4 Η )， 7 4 ( m，4 Η )， 1 Η )，5 · 3 9 ( s 2 0 ( m > 2 Η )， 4 6 ( m，4 Η )， 5 4 ( m * 2 Η ) 2 Η ) 實例5 2 (嗎琳—4 —基—{ 3 - [ 1 ~ (3 —苯氣基一苯基 )—乙基]一異聘唑—5 —某亞胺基丨一甲基一胺 線 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -188- 442476 A7 B7 五、發明説明（186)

期望化合物係藉與實例51相同之步驟惟係使用參考 實例2 5所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz > CDCla) 5ppm： 6 1 ( d 4 8 C t 7 2 ( t

3 H 4 H 4 H J = 7 J = 4 J = 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 ----------------tr—·-----^ C. . . (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 H z ) 9 H z ) 9 H z ) 3 H z ) 7 0 8 ( q ' 1 H - J2 1 ( s，1 H .)， 5.37(br— s，2H)， 6.80-6.84(m，lH)， 6.97-7.12(m，5H) *7.21-7.35 (m，3H)實例5 3(Γ1-乙氣某-1— (2-氟基一聯笨—4 一某）_乙基]-異嗶唑_5 —基亞胺基丨一嗎啉—4 4 . 5 .

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐）_ 89 4 42 4 76 A7 B7 經濟部中央搮準局貞工消費合作社印裝 五、發明説明（187) 令參考實例2 1所得化合物（5 . 0克）溶於氰基嗎 啉（7 . 75克）中，再將碳酸鉀（4 . 24克）加入· 其後將混合物於迴流下於1 3 0°C下加熱8小時。冷卻至 室溫後，將飽和水性氯化鈉溶液加入’再將所得混合物以 乙酸乙酯萃取。繼而將有機層於硫酸鎂上乾燥，再於減壓 下濃縮》而後將餘留物藉矽膠柱色層分離法（己烷/乙酸 乙酯=2/1—1/2)予以純化•令純化產物溶於1， 4_二噂烷中，再於冰冷狀況下將甲磺酸（〇 . 3 4毫升 )加入，繼而將所得混合物於減壓下濃縮。再將粗製產物 藉由異丙醇中再結晶而予以純化，即得期望化合物（ 8 5 0毫克）。 熔點 1 5 8 _ 1 6 0 °C :Η — NMR (300 MHz，CDCls) 5 ppm: I, 71(t，3H，J = 6.7Hz)， 1 . 9 0 ( s，3 H )，2 * 7 1 ( s，3 H )， 3.32-3.57 (m，6H)， 3.73 - 3.75 (m，4H)， 5.68(s，lH)· 7.22-7.54(m，8H)， 8.69(br — s'2H) * II. 16(br-s，lH) 實例5 4

R 基 - 4-I 苯 聯 I 基 氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210 X 297公釐）_ 1 g〇 - (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) 訂 線 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印策 442476 μ B7 五、發明説明（188) )一乙基]—異噚唑一5—基亞胺甚丨一嗎啉一4_基一 甲基）一胺

Ι^θ 1) 將氫化鈉（25毫克，6 0%油狀）於氮氣層 下加至參考實例2 6所得化合物（1 1 8毫克· 9 3 %旋 光產率）之四氫呋喃溶液（4毫升）中，其後將所得混合 物於4 0 °C下攪拌1 0分鐘。繼而於冰冷狀況下再度冷卻 ，再將氰基嗎啉（0 . 08 4毫升）加入，其後令溫度回 至室溫，再攪拌6小時。繼而將反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，而後以飽和水性氯化銨溶液中和。以乙酸乙酯萃取後 ，將有機層於硫酸鈉上乾燥，而後於減壓下濃縮。再將餘 留物藉矽膠柱色層分離法（己烷/乙酸乙酯=1/1 — 1 /4)予以純化，即得期望化合物（137毫克，93% 旋光產率）。· 2 ) 使用製備性旋光柱（CHIRALCEL OD, DAICEL 化學有限工廠之註冊商標，2 cm0 X2 5 cm)將（{ 3 -〔 1 一（2 -氟基—聯苯—4 一基）一乙基〕異鸣唑 一 5 —基亞胺基丨_嗎啉一 4 一基一甲基）一胺（3克） 予以分離，即得期望化合物（1 . 5克）。 分離狀況： 洗提液：己烷/乙醇=1 0 0/1 5 (請先Η讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 -練· 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > Α4規格（210X297公釐） -191 - 142476 A7 ____B7 五、發明説明（189) 觀察波長：2 5 4毫微米 流速：20毫升/分鐘 'H-NMR (300MHz * CDCla) <5ppm 1.66(d，3H，J = 7.1Hz)， 3 . 4 5 - 3 . 6 0 ( m，4 H)， 3.70-3.80 (m，4H)， 4.15(q，lH，J = 7.1Hz)， 5 . 2 5 ( s，1 H )， 5 . 3 7 (b r - s * 2 H )- 7.05-7. 17(m>2H) · 7.3 3 - 7.54(m，6H) I-— - - n I I _ I . f l c (請先《讀背面之注意事項再填寫本茛)

〔〇：〕D 2 2 -2 0 . 0 c .0 〇 ，C H C 1 3 ) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 實例 (S) — ( {3 — 〔1— (2 —氟基_聯苯一4 —基 )一乙基]一異噚唑一5—基亞胺基丨一嗎啉_4一基 甲基）一胺.

1) 期望化合物係藉與實例54相同之步驟惟係使 用參考實例2 7所得化合物而製得。 2) 分離作用係藉與實例54相同之步驟進行’即 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ 1Q2 _ Λ 4 2 4 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（190) 得期望化合物。 Η — Ν Μ R (3 0 0 M H z » CD c 1 3 ) 5 p p m ： 1 . 6 6 ( d， 3 H 9 J = 7 .1 H z )' 3 . 4 5 — 3 . 5 5 ( m ) 4 H ) y 3 . 6 5 — 3 . 7 5 ( m 1 4 H ) » 4 . 1 5 ( a， 1 H t J 7 .1 H z )， 5 . 2 5 ( s , 1 H ) » 5 . 3 8 ( b r — s 9 2 H ) » 7 . 0 5 7 . 1 7 ( m 2 H ) 7 . 3 3 — 7 . 5 4 ( m » 6 H .) α〕 D 2 2 = + 1 9 . 8 O ( c :1 囑 0 0 ，C H C 1 3 ) (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 實例5 6 (13-fl—(2-氟基一2/，3>，4<，5 / ’6 — _五氘基一聯苯_ 4 —基）-乙基]-異聘唑一 Ϊ5 —某亞胺基ΐ 一嗎琳_4 一基一甲基）—胺

〔〕 ν^νη2 經濟部中央標準局β：工消費合作社印裝 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例2 9所得化合物而製得。 'H-NMR ( 3 00MHz > CDCla) 5ppm： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX25*7公釐） 193 4 42 4 76 . A7 _B7 五、發明説明（191 ) 6 6 d 7 4 H 1 ZΗ 1 7 IX 7 5 7 mm Η 4 Η 4 Q 5

H

J 7

2H

rΗ ， II : ’ 2 m J ] 1 )1(»-H s 7 H m 1 I 1 T_ c ， Γ •’ 一~~' s b 7 t ) ( ( - ( r 5 7 7 7 B2 3 o 3 K » · ^f\ 5 5 7 7 R I 8

H

H z 4 5 4 3 o 2 6 TJ- 7 9 2 84 5 i—I 8 7 5 4 4 4 _ - . ----I ^1· I n - - 1 - - -I ^C^—Λβκ = IJ - C <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 7 2 4 2 1 o t-H ΊΧ 7 2 7 8 訂 7 5 例 實 2- 基 氟 苯 聯- 基 氧 甲 4 基 基 乙 基 胺 亞 基I 5I 唑 哼 異 4- 啉 嗎 線 —基一甲基）一胺 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝

nh2

〇

N NH2 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3. 0所得化合物而製得。'H-NMR (30 0 MHz - CDCls) dppm： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 194 - 4-42 4 76 A7 A 7 _B7 _. 五、發明説明（192 ) 1.66(d，3H，J = 7.2Hz)， 3 . 47-3 . 50 (m* 4H) · 3.71 — 3.75 (m，4H)， 3 . 8 0 ( s，3 H )， 4.15(Q，1H，J = 7.2Hz) * 5 2 7 ( s，1 H )， 5.34(br — s，2H)， 6.97 — 7.13(m，4H)， 7.23-7.38 (m-3H) 實例5 8 (丨3 —〔 1 ~ (2 -氟基—聯苯—4~~基）一乙基 〕一異噚唑_5 —基亞胺基} _嗎啉_4 —基一甲基）一 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

NH2

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*nh2 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印$. 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 1所得化合物而製得。 iH-NMR (300MHz > CDCls) <5ppm： 1.67(d，3H，J=7.1Hz)， 3.48(t，4H，J=4.8Hz)， 3.72(t，4H，J=4.8Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐> _ 195 · 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（193) 4.16(q，1H，J = 7.1Hz)， 5 . 2 5 ( s，1 Η )， 5.34(br — s，2H) ’ 7.10-7.51(m，8H) 實例5 9 C { 3 - f 1 一（2 —氟基一聯苯一 4_基）—環丙 基〕一異聘哩_ 5 _基亞胺基} _嗎啉_ 4 一基一甲基） -胺 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本肓)

n m2 〇

期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例2 2所得化合物而製得。 Η - Ν Μ R (3 0 〇 M Hz C D C 1 3 ) 1 .3 1 1 • 3 4( m ? 2 H ) f 1 .4 6 — 1 5 1( m , 2 H ) 9 3 .4 7 ( t >4 H， J = 4 » 8 Hz)， 3 • 7 3 ( t 4 H， J — 4 » 8 Hz)， 5 .1 7 ( s 1 H ) 9 35(br-s，2H)， 7.14-7.25(m-2H) 7.33 -7.55 (m>6H) 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺皮適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（21 OX297公釐} _ 19g _ A7 B7 t^2476 五、發明説明（194) 實例6 ◦ Γ( 3 —聯苯一4 一基甲基一異聘啤一5 —基亞胺基 ΐ _嗎啉一 4 一基一甲基）_胺

Ν、ΝΗ2 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例2 8所得化合物而製得。 XH-NMR (300MHz * CDCls) δ ppm- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 3 3 5 7 48(t，4H，J = 5.3Hz) 72(t，4H，J = 5.3Hz) 94(s，2H)，5.24(s， 3 4 ( s ，2 H )， H ) 3 4 - 7 . 5 8 ( m H ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 例 實

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -197- 2 4 4 :4 76 A7 B7 五、發明説明（195 .期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例23所得化合物而製得。 ^-NMR ( 3 00 MHz · CDCls) 5ppm： 1.67(d，3H，J=7.3Hz)， 3.48(t，4H，：T = 4.3Hz)， 3.72(t，4H，J = 4.3Hz)， 4-16(q>lH>j = 7.3Hz) > 5 . 2 4 ( s · 1 H ) · 5 . 3 5 ( s > 2 H )-7.30 -7.58(m，9H) 實例6 2 {〔 3 —〔 1—聯苯—4 一基一 1—甲基—乙基）— 異噚唑一 5 —基亞胺某Ί 一嗎啉_4 一基一甲某）一胺 {請先s?讀背面之注意事項再填寫本K) •訂

ΝΗ

FT N 八 NH2 η

< -線. 經濟部中央標準局負工消费合作社印«. 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例2 4所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz · CDCls) 5ppm： 1.72(s，6H)， 3.47(t-4H，J = 5.3Hz)， 3.72(t，4H，J=5.3Hz)， 5 - 1 8 ( s » 1 H ) ，5.38(s，2H)， 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4规格（210X297公釐） 198- A7 B7 ΑΑ2Ά^Ρ〇- 五、發明説明（196) 7.32-7.58(m>9H) 實例θ 3 ({3_[1—（2—氣基一4 —甲氧基一聯苯一 4-基）一乙基〕-異噚唑-5-基亞胺基}_嗎啉一4 甚一甲某）一胺

期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 2所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz - CDCla) 5ppm： 1.65(d，3H，J = 7.2Hz) ’ 3.46-3.50(m，4H)， 3.70-3.74(m，4H)， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ，J，2mmJm ) ， ) » ( ( » ( HHH s o 4 H 9 3 11 I 0 114 贅 ·_ f· s Q s b T 7 t 7 c /V /cv I I κίν I 53564533 81239034 ***_···· 34556 7 77 z H 2 7

H z， ，H o -) Η H . H 2 2 8 2 -199· 本紙張尺度埠用中國國家標準（CNS ) A4规格（2〗0X297公釐） 12 4 7 6 a? __ B7 五、發明説明（197) 實例Θ 4 4 ί 1_〔 5 -（胺基一嗎琳—4_基—甲撐胺 甚）一異鸣唑一3 -基Γ-2 > -氟基-聯苯一 4 -__醇_ ,0,

y 人2 經濟部中央揉準局貞工消费合t社印策 令實例6 3所得化合物（5 · 1 6克）於氮氣層下溶 於四氫呋喃（10 0毫升）中，而後將三溴化砸（1 · 6 毫升）之二氯甲烷溶液（40毫升）於_78°C下加入’ 其後將溫度於一小時期間升至室溫，再於室溫下攪拌3小 時。繼而將反應混合物以15 %水性氫氧化鈉溶嵌中和並 以乙酸乙酯及甲醇萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於 於減壓下濃縮。而後將餘留物藉矽膠柱色層分離法（獨用 氯仿β甲醇=5 0 / 1 — 3 3 / 1 )予以純化’即得期望 化合物（2 .. 6 7克）。 ^-NMR C300MHz · de-DMSO) <5ppm :1.5 2(d，3H，J = 7.2Hz) ’ 3.38-3-44 * 3.54-3.59 (m’4H)， 4.〇6(Q，！H，J = 7.2Hz) * 5 . 3 9 ( s，1 H )，6.43(br-s，2H)， (请先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁> 訂 線， 表紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）· 2〇〇 · U24 76 A7 _B7__ 五、發明説明.（198) 6.83(d，2H*J=8.3Hz) » 7.13-7.20(m，2H) ’ 7.30-7.40(m，3H)， 9.61(br — s，lH) IR(KBr) 〔cm-1〕：3335，3190， 1 6 60，1568，1497，1448 ’1274’ 1114，983，827 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 5 4 < — I 1 一 f5_ (胺基—嗎啉一 4-基一甲撐胺 基）—異嗶哔—3 —基]乙基丨_2 氟基一聯苯—2 —醇

Ν^ΝΗ2 η

期望化合物係藉與實例6 4相同之步驟惟係使用實例 5 7所得化合物而製得。 'H-NMR (300 ΜΗ ζ - d β - D M S Ο ) 5ppm ：1.57Cd-3H>J = 7.1Hz) * 3.21-3.22 (m，2H)， .3.46-3.51(m，4H)， 3.79-3.84(m，2H)， 4.21(q，1H，J=7.1Hz)， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 2〇1 _ 4 4 24 7 6 A7 B7 五、發明説明（199) 6 . 1 5 ( s，1 Η )， 6.84(t，lH，J=7.5Hz)， 6.91(d，lH，J = 7.9Hz)， 7. 12-7.21 (m，4 Η)， 7.26-7. 31 (m，lH)， 9.53(br-s-lH) IR (KBr)〔cm-1〕： 3 275，2964， 1659，1605，1493，1451，1419, 13 5 8 實例6 6 N — { 3 ~〔 1 一（2 —氣基一聯苯一 4 —基）—乙 基〕一異喟唑—5 —基} -N<— [2 —羥基一乙氧基-乙基]]一胍氤氯酸鹽

HN 八^ N NH2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 HC! 令實例49所得化合物（3 . 34克）溶於1，4 一 二噚烷中，再以4當量濃縮氫氯酸處理，即得期望化合物 (5 2 1毫克）。

熔點 127 -128 °C 'H-NMR (300MHz » CD3〇D) 5ppm： 1.68(d，3H，J=7.3Hz)， 202- (#先閲讀背面之注意事項再填寫本X) 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（200) 3.48-3-54 (m>2H) > 3.54-3.62(m，2H)， 3.63-3.70(m，4H)’ 4.27(Q'lH-J = 7.1Hz)， 5 · 9 8 ( s，1 Η )， 7.12-7.24(m>2H) * 7.31-7.52(m-6H) IR(KBr) 〔cm-1〕 ：3223 ， 3121， 2934，1.684，1644，1616，1582, 1532，14 8 4，：L418，1353，12 6 7, 1137，1108，1064，69 8 MS ( F D· )〔m/e〕：413(M-HC1) 實例6 7 N — 丨3 —〔 1 ~ (2 -氟基聯苯—4 —基）一乙 基]一異腭唑_5 —基丨一N> —（2 —羥基_乙基）一 胍氫氯酸鹽· 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝

hn^s^〇h n^nh2

Me HCI 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 5 0所得化合物而製得。 ^-NMR (30 p MHz - CDC13) 5ppm： -203- (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） “2476 A7 B7 五、發明説明（2C)1) 1 3 3 4 5 7 7 7 9 ( d， 3 Η » J = 7 — 3 . 5 8 ( in , 0 - 3 · 8 3 ( m » 3 ( Q ， 1 Η J = 8 ( s ， 1 Η ) 0 - 7 · 0 7 ( m , 1 - 7 . 4 9 ( m ^ 7 7.0Hz) 98 (br~s * 1H)

Hz 實例6 8 4 一丨1 —「5 —胺基一嗎啉一 4_基一甲撐胺基〕 _異哼唑—3 —基]—乙基I 一 2 氟基_聯苯一 4- 醇氫氯酸鹽

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 6 4所得化合物而製得》 熔點195 — 210°C (分解）》 'H-NMR (300MHz * de-DMOS) 5ppm :1.58(d，3H，J = 7.2Hz)， 3 . 4 0 - 3 . 6 7 ( m，8 H )， 4-24(q*lH-J=7*3Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐） -204- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2Q2) 5 . 9 9 ( s，1 Η )， 6.84(d，2H，J = 8.4Hz)， 7-19-7-45 (ιη·5Η) * 8*49 (br — s »2H)， 9.67(br-s，lH) I R ( K B r )〔cm，1〕： 3 2 1 5，3 1 1 4， 1647，1614，1532，1495，1418, 1 272，1116，820 元素分析： 計算値：C 5 9 · 1 3 - Η 5.41， N 12-54 實測値：C 59.05，Η 5.26， N 12-47 實例θ 9 Ν - (3 —〔1— (2 —氟基一聯苯一4 一基）一乙 基]-異聘唑一 5 —基丨一 Ν'- (2 —嗎啉一4 一基一 乙基）一胍氤氯酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-5Τ- 線

Ν ΝΗ2 .〇°

2HCI 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 4 4所得化合物而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 205- 7 q A7 B7 五、發明説明（203)

m P P 5 xly Dο 3 Dc z HM o o 3 RM N- H H8HOHH53 3 4 2 -—II 1 2 5 d 3 t 4 Q s 7 7(-(-((_ j 93600856 64893013 13334677

SJ. \»/ xly Nly z z H z Η , H 6 H 3 ) 3 > 3 . H · s . 7 6 7 17 II ， II Γ II JmJ b J V--X \J> Η H 2 6 f ymm /l\ rv <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 o 7 N例實 基_ 4-苯聯 I基氟 I 2 乙

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基]—異嗶唑一5 —基丨一 Ν'- (2 —甲氣基一乙基） 一胍氤氯酸鹽 HN^^〇Me N 八 NH2

Me HCI 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 45所得化合物而製得》 'H-NMR (300MHz * CDsOD) <5ppm： l-65(d，3H，J=7.3Hz)， 3 · 3 9 ( s，3 H )， 3-52(t，2H，J = 4- 6Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -206- 7β Α7 Β7 4 · 6 Η Ζ 7 · 3 Η ζ 五、發明説明（204)

3 · 6 2 ( t，2 Η，J

4 · 2 8 ( q * 1 Η > J 5 - 9 8 ( s，1 Η )， 7.15-7.35(m，2H) 7.38 -7.52(m，6H) 實例7 1 2 — { 3 —〔 1一（2_ 氟基一聯苯一 4 —基）—7· 基〕一異噚唑一 5 —基亞胺基丨一 1 一（2 —羥某一7.裳 )一咪唑啶—4 一酮氤氳酴睡 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ

經濟部中央標牟局貝工消費合作社印裂 令實例3 5所得化合物（3 · 3克）溶於四氫呋喃（ 3 0毫升）中，再將濃氫氯酸加入，其後將溶液於室溫下 攪拌3 0分鐘。再將反應混合物於減壓下濃縮，繼而藉由 甲苯中再結晶而予以純化，即得期望化合物（1 · 4克） 熔點1 5 9 — 1 6 7 °C (分解）。 XH-NMR (3〇〇MHz * CDaOD) <5ppm 1.73(d，3H，J=7.3Hz)， 3 · 7 1 - 3 . 7 6 ( m，2 H )， 3.82-3.86 (m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -207- 4424 76 a? _. _B7_ 五、發明説明（2〇5) 4-39(q*lH*J=7-lHz) > 4.53(s，2H)，6-65(s，lH)， 7· 18-7-27 (m，2H)， 7·35-7·52(πι，6Η) IR (KBr) 〔cm-1〕： 3452，3192， 2939，1807，1707，1616，1526, 1485，1450，1417，1147，1051， 6 9 7 MS (FD).〔m/e〕： 444 (M+)，409 (M-H C 1 ) 實例7 2 ({ 3 —〔 1— (2_ 氣基—聯苯一 4—基）一 1 — 甲基一乙基〕一異腭唑一5 —基亞胺基I 一嗎啉一4_基 一甲基）_胺甲碏酸鹽 —.1 -----C— (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂

η

Ν ΝΗ2 MeSOgH 令實例51所得化合物（1 · 53克）溶於1，4_ 二鸣烷中，再將甲磺酸（0 * 2 7毫升）於冰冷狀況下加 入，其後將溶液攪拌30分鐘。繼而將其藉由1，4 一二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公嫠） -208- 4 2 6 A7 _B7 _ 五、發明説明（2〇6) 哼烷中再結晶而予以純化，即得期望化合物（1 · 8 9克 )° 'H-NMR (300MHz · CDC 13) <5ppm： l*71(s，6H)，2·71"，3Η)， 3·45-3·52(ιη-4Η)， 3·71-3·78(ιη，4Η)， 5 · 5 1 ( s，1 Η )， 7-07(dd，lH，J = 12.3，1.8Hz) -7-13(：dd*lH*J=8-3-l-8Hz)， 7- 34-7-46 (πι·4Η)， 7·50- 7-54(m，2H)， 8- 64(br-s，2H)， 11 · 10 (br-s * 1Η) 實例7 3 (嗎啉_4 一基一丨3 —〔1— (3—苯氧基一苯基 )一乙基]—異曙唑_5_基亞胺基} 一甲基）一胺甲磺 酸鹽

期望化合物係藉與實例72相同之步驟惟係使用實例 5 2所得化合物而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） . tr-----7-— (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印箄 442476 A7 B7 五、發明説明（207) 'H-NMR (300MHz * CDCla) 5 ppm 1-62( d-3H*J = 7- 2 Hz) · 2 · 7 2 ( s，3 H ) * 43 - 3.47 (m，4H)， 72-3*76 (m*4H)*

4 · 1 1 ( q ，1 Η J = 7 2 Η 5 · 5 3 ( S ，1 Η ) » 6 . 8 3 — 7 • 0 1 ( m » 5 Η )， 7 · 0 9 —： 7 • 1 5 ( m > 1 Η )， 7 2 3 — 7 • 3 7 ( m » 3 Η )， 8 6 3 ( b r — S 2 Η ) 1 1 0 .( b r — s. H 實例7 4 { 3 一氟基—聯苯_4一基）一乙 基]—異嗶唑-5 —基亞胺基丨一嗎啉一4 —基一甲基） —胺甲磺酸鹽 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

η

Ν^ΝΗ2 MeS03H 期望化合物係藉與實例72相同之步驟惟係使用實例 5 8所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz > de-DMS0) <5ppm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -210- 4 42 47 6 a? B7 五、發明説明（208) :1.67(d，3H，J = 7.1Hz)， 2 · 7 3 ( s - 3 Η ) > 3 _ 4 6 - 3 . 5 0 ( m，4 Η )， 3.72-3.76 (m，4H)， 4.18(Q，1H，J=7，1Hz)， 5 * 5 8 ( s > 1 Η )， 7.11-7-61(m，8H)， 8-56(br-s-2H) 實例7 5 ({ 3 —〔 1~ (2_氣基—聯苯一.4 一基）一環丙

某]—異聘唑_5 —某亞胺基丨一嗎啉一 4 一基一甲基） —胺甲磺酸鹽 π

'Ν ΝΗ2 MeS03H 經濟部中央樣隼局貝工消t合作社印装 (请先《讀背面之注意事項再填寫本頁} 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 5 9所得化合物而製得》 'H-NMR (300MHz * CDCla) 5ppm： l，36-1.41(m，2H)， l-47-l*52(m>2H) > 2 · 7 4 ( s · 3 H )， 3*46-3，50(m，4H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 211 - Λ 42 4 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（209) 3 5 7 7 7 8 73-3*78(m*4H) 5 0 ( s Η 12-7-23 (m>2H) 33-7*48 (m>4H) 51-7*56 (m*2H) 61(br-s，2H)， •10(br-s，lH) 實例7 6 : f (3 —聯苯一 4_基甲基一異嗶唑一 5 —基亞胺基 )—嗎啉—4 一基一甲基）一胺甲磺酸鹽

ν'ΝΗ2 MeS03H 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 6 0所得化合物而製得。 i - N Μ R ( 3 0 〇 M Hz * C D 3 0 D ) 5 p p m 2 · 6 9 (s’ 3 H ) » 3 · 6 0 (t， 4 H ♦ J = 5 • 3 H z )， 3 · 7 7 (t， 4 H t J = 5 • 3 H z )， 4 · 0 2 (s， 2 H ) ，5 春 9 2 ( s，1 H )， 7 · 3 2 — · 4 5 c m ，. 5 H ) 7 . 5 6 -7 · 6 0 ( m ， 4 H ) 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） {諸先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

212- 476 476 2 Λα Λ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

1 · 6 8 ( d ，3 H s J 2 · 6 9 ( S ，3 H ) V 3 · 5 7 ( t ，4 H J 3 · 7 6 ( t ，4 H J 4 · 2 3 ( q ，1 H J 5 · 9 1 ( s ，1 H ) > 7 · 2 9 一 7 • 4 4 ( m 7 · 5 7 一 7 .6 0 ( m 4 · 3 Η z ) * 4 · 3 Η z )， 7 · 3 Η z )， 5 Η ) · A7 B7 、發明説明（21()! 實例7 7 3-〔 1 一聯茏一4 一基一乙基]一異喟唑一 5 _基亞胺基丨一嗎啉一4一基一甲某1_胺甲磺酸鹽 η

'Ν’、ΝΗ2 MeS03H 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 6 1所得化合物而製得。 iH — NMR (300MHz，CDsOD) 5 ppm: 7 · 3 Η z )， 實例7 8 f 〔3 - f 1一聯苯-4-基-1-甲基一乙基]一 異噚唑一 5 —基亞胺基丨—嗎啉_4 一基—甲基]一胺甲 磺酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-213-

2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4_76_五、發明説明（211) A7 B7

期望化合物係藉與實例72相同之步驟惟係使用實例 6 2所得化合物而製得。 ^-NMR (300MHz > CDaOD) <5ppm：1 · 7 5 ( s · 6 Η )，2-68(s，3H)， 3 · 5 8 ( t，4 H，J = 5 · 3 H z )， 4H，J = 5，3Hz)， 1 H )， 4 5 ( m * 5 H )， 6 0 ( m，4 H ) 3 · 7 6 ( t 5 ♦ 8 3 ( s 7-32-7 7*56-7 實例7 9 (Γ3 —〔 1_ (2—氟基一 4 >一甲氣基_聯苯一 4 一基）_乙基]一禺聘唑_5_基亞胺基丨一嗎琳-4 —某一甲基）一胺甲碏酸鹽,0

〇 nh2 MeS03H 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 6 3所得化合物而製得》 本紙張尺度逍用中國固家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -214- 2 4- ΛΓ 4 76 A7 B7 五、發明説明（212) 點 1 8 7 — 1 8 9 °C ( 分解 ) O Η - — Ν Μ R ( 3 0 0 M H z d 6 -D MS 1 - 5 9 C d 1 3 H » J = 7 • 0 Hz )， 2 2 9 ( s ) 3 H ) * 3 4 0 — 3 • 5 3 ( m f 4 H ) » 3 6 3 — 3 • 6 7 ( m j 4 H ) 3 7 8 ( s 3 H ) 4 2 6 ( q 1 H f j 7 2 Hz )， 6 0 0 (, s > 1 H ) 7 0 2 ( d » 2 H J — 8 ·. 4 Hz )· 7 1 9 — 7 3 0 ( m r 2 H ) f 7 4 1 — 7 4 8 ( m 9 3 H ) } 8 4 0 ( b Γ 一 s 2 H ) (請先閲讀背面之注意事¾.再填寫本頁) 訂 IR(KBr)〔cm'1〕：3098，1674* 1634，1614，1496，1456，1251， 1182，1116，1048，825 元素分析 計算値：C 5 5 · 3 7 - Η 5*62， Ν 10-76 實測値：C 5 5 3 2，Η 5 · 6 0， Ν 10 · 7 7 實例8 0 ί 2 - ( Ν ^ -(特丁氣羰基）_Ν 〃 —丨 3_〔1 -線！ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -215- —(2 —氮基一聯苯一 4 —基）—7!基〕一里腰呼、 甚）一胍基ί 一乙氧某]一乙酸

4 42 4 7 6 A7 B7 ------------- 五、發明説明（213) 令實例3 2所得化合物（5 2毫升）溶於四氫咲喃（ 1毫升）中，再將5%水性氫氧化鈉溶液（1毫升）加入 ，其後將溶液於室溫下攪拌3小時。繼而將飽和水性氯化 銨溶液加至反應混合物中，再將所得混合物以乙酸乙酯萃 取。而後將有機層於硫酸鎂上乾燥及於減壓下濃縮。再將 餘留物藉矽膠柱色層分離法（氯仿/甲醇=9/1 )予以 純化，即得期望化合物（2 5毫克）。 'H-NMR (300 MHz - CDC13) 5ppm： 1 4 2 ( s ，9 Η )，

--------.10,-----tr----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -216- A7 B7 442476 五、發明説明（214) ^〜一 8 · 1 8 ( b r ~ s , 1 η )， 8 . 44 (:br~~s，iH) IR (純試料）〔Cln-i〕： 3397，3348, 2980 ’2934，1731，1634，l6〇6 1562，I486，1455，1418，

令實例48所得化合物（4 3 2克）溶於四氫呋喃 (8 0毫升）中，再將5%水性氫氧化鈉溶液（8 0毫升 )加入，其後將溶液於室溫下攪拌一小時。繼而將反應混 合物於減壓下濃縮再予過濾，其後將固狀物料以乙酸乙酯 及水淸洗》再將濾液濃縮，繼而將固狀物料再度藉過濾法 分離，而後以乙酸乙酯及水淸洗。再將結合之粗製結晶藉 由水中再結晶而予以純化，即得期望化合物（3 · 〇 8克 )0 JH-NMR (300MHz «CDaOD) 5ppm： 本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ (請先聞讀背面之注$項再填寫本Ϊ) 訂 線· 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 442476 .經濟部t央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（215) l-63(d-3H*J = 7- lHz)， 3·38-3·42(πι，2Η) ， 3.56-3.60(m，2H)， 3 · 8 7 ( s > 2 Η ) * 4-13(q，1H，J=7.2Hz)， 5 · 3 5 ( s，1 Η )， 7*11-7-21 (m>2H) » 7 - 30-7*43 (m-4H) · 7-49 - 7*52 (m-2H) R(純試料）〔cm-1〕 ：3429，1573* 1453，1430，1330，694 元素分析 計算値：C 57·77，Η 5.07， Ν 12-25 實測値：C 5 7 · 8 6 - Η 5·15， Ν 12-19 實例8 2 (R ) — ( { 3 ~〔 1 ~ (2 —氣基—聯苯—4 —基 )_乙基〕一異嗶唑一 5 —基亞胺基} _嗎啉_4 一基一 甲基）一胺氫氯酸鹽 <請先W讀背面之注意事項再填寫本瓦) ο. -訂 線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

-218- 442476 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（216) 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 5 4所得化合物而製得。 熔點 1 3 4 - 1 3 6 °C 1 Ή — NMR (300MHz，CDC13) 5ppm: I. 64(d-3H，J=7.1Hz)， 3 · 45 — 3 * 65 Cm' 4H)， 3-70-3. 80(m，4H)， 4 1 5 C q 1 1 H * J = 7 * 1Hz)，. 5 · 6 9 ( s - 1 H ) > 7*03-7· 11 (m，2H)， 7-33-7*52 Cm>6H)， 8 · 4 5 ( b r - s，2 H )， II. 31(br-s，lH) 〔α〕〇22=-16·0° (c:1〇〇，CHC12) 實例8 3 (S) -（ i3 —〔1 一（2 -氟基一聯苯 一4 一基 )_乙基]_異噚唑_5 —某亞胺基丨一喁啉_4 一基一 甲基）-胺 氣氯'酸鹽

HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^it格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 -219 2 4 4 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（2彳7) 期望化合物係藉與實例6 6相同之步驟惟係使用實例 5 5所得化合物而製得。

熔點 134-136 °C 'H-NMR (300MHz > CDCla) <5ppm： 1.64(d，3H，J=7.3Hz)， 3*45-3-60(m>4H) > 3.60-3.80(m，4H)， 4.15(q，lH，J = 7.3Hz)， 5 6 9 ( s，1 H )， 7 . 0 2 — 7 · 1 2 ( m，2 H )， 7.32-7-52(m，6H)， 8 - 44 (br-s，2H) 〔α〕〇22 = +14·4〇 (c:100，CHC12) 實例8 4 (R) — C f 3 — Γ 1 一（2 —氟基一聯苯一4—基 )一乙基〕一異腭唑一 5 —基亞胺基丨一嗎啉一 4 —基一 甲某）一胺 碟酸鹽

期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以磷酸處理而 製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） I I ^*1111! ^ ^ y---V (請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 -220- i 4424 7 6 a? Β7 五、發明説明（218) iH-NMR (300MHz，CDC1 3) 5ppm: l-54(d>3H*J = 7*3Hz)， 40-3-43 (m»4H) · 55-3-58( m，4H)， 4-ll((i，lH，J=7.3Hz)， 4 2 ( s , 1 H )， 46(br-s，2H)， 21-7.26(m，2H)， 38 -7*53 (m*6H) (純試料）〔cm-1〕：3381，2973， 61，1682，1618，15 52，1484 56，1411，1274，1113 7 7 1 R 2 3 14 C a 2 0 -27 2 ° c : 0 · 6 0 ，M e Ο H ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 订

實例8 5 (S 一（丨3 — [ 1 —（2 —氟基一聯苯一 4 一基 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 )一乙基]-異噚唑—5 —基亞胺基丨一嗎啉一4 一基一 甲基）一胺 磷酸鹽

η

Ν，、ΝΗ2 η3ρο4 期望化合物係藉與實例 5 5所得化合物而製得》 4相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4规格（210X297公釐） -221 - 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（219) iH-NMR (300MHz，CDC13) 5ppm:與 實例8 4相同。 IR (純試料）〔cn^1〕：與實例84相同。 〔α〕〇20 = + 27·7° (c:〇-52，MeOH) 實例8 6 (R)—(丨3 —〔 1 一（2 -氣基—聯苯一 4 —基 )一乙基]一異噚唑_5 —基亞胺基丨一嗎啉一 4_基一 甲基）一胺.·甲礒酸鹽 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 5 4所得化合物而製得。

本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS )八4说格（210X297公釐} 線 -222· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d4247 6 A7 B7 五、發明説明（220) 7.33- 7.46(m，4H)， 7-50-7-53 (m>2H) · 8.62(br-s，2H)， 11.14(br-s，lH) IR(純試料）〔cm-1〕 ：2974*1668， 1634，1548，1484，1 4 46，1 2 70, 1194 >1117，1043，776，699 〔a〕r»22 = -14.0° (c:100，CHC13) 實例8 7 (S) — ( { 3 ~ [ 1 ~ (2 -氣基—聯苯—4 一基 )_乙基]—異聘唑_5 —基亞胺基丨—嗎啉_4 一基） 一胺 甲磺酸鹽

期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 5 5所得化合物而製得。

熔點 162 -165 °C 'H-NMR (300MHz，CDC13) 5ppm: l-66(d>3H*J=7-3Hz)， 2 7 2 ( s * 3 Η ) * 3.46-3.51 ( m - 4 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（21 OX297公釐） ---------if >-----訂-----r—線 Γν (请先Μ讀背面之注意^項再填寫本页) •223- ^ 4 42 4 ^ b a? B7 五、發明説明（221) 3 - 7 1 — 3 7 8 ( m t 4 H ) 9 4 1 7 ( Q 1 H J = 7 • 1 Hz ) 1 5 5 9 ( S 1 H ) 9 7 0 2 — 7 1 2 ( m t 2 H ) 7 3 3 — 7 • 4 6 ( m j 4 H ) » 7 5 0 — 7 • 5 3 ( m » 2 H ) » 8 6 2 ( b r — s 2 H ) ’ 1 1 • 1 3 ( b Γ — s » 1 H ) I R ( 純 試料 ) c c m -1 • 2 9 7 2 1 6 6 8， 1 6 3 4 ♦ 1 5 4 8 9 1 4 8 4 > 1 4 4 6 ，1 4 1 8， 1 1 9 8 1 1 1 6 i 1 0 6 2 f 1 0 1 0 •7 6 8* 6 9 9 C a ) D 2 2 = + 1 2 • 0 0 ( c ! 0 •8 0 C H C 1 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例8 8 (R) — ( {3 —〔1 一（2 —氟基一聯苯一 4 一基 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 )一乙基Ί —異喟唑一5 —基亞胺基I _嗎啉_4 一某一 甲基）_胺 苯碏酸鹽

期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以苯磺酸處理 而得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） -224- V.: 442476 A7 B7 五、發明説明（222) ^-NMR (300MHz · CDC 13) <5ppm： 1.59(d，3H，J=7.1Hz)， 3.50(m，4H) ，3*66(m，4H) ’ 4·26(ς·1Η-Ι = 7·1Ηζ)， 5.98(s，lH) ， 7-25-7-59(m*13H) IR (純試料）〔cm-1〕：3135，1679， 1630，1552 >148 4，1445，1418 〔a〕d20; -16·90 (c:0，53，MeOH) 實例8 9 (S)—(丨3 —〔 1 ~ (2 —氣基—聯苯一 4 —基 )一乙基]—異哼唑_5 —基亞胺基丨_嗎啉一 4 一基一 甲基）一胺 苯碏酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 订_ 線

經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 期望化合物係藉與實例8 8相同之步驟惟係使用實例 5 5所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz ，CDC13) 5ppm:與 實例8 8相同。 IR (純試料）〔cm — 1〕：與實例88相同。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -225- M24 7 6 A7 B7 五、發明説明（223) 2 0 + 16-8 c ： 0 · 5 M e Ο Η ) 實例9 0 (R) — ( {3~~·〔1— (2 —氟基—聯苯 ~~4 —基 )一乙基]一異曙唑_ 5 —基亞胺某丨一嗎啉一4 一基一 申基）一胺 硫酸鹽

We H2S04 期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以硫酸處理而 (請先Μ讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印裝 得 1 Η - N Μ R ( 3 0 0 M H 2 > C D c 1 3 ) 1 · 5 3 ( d 3 H ，. J 7 • 3 H z )， 3 · 3 0 — 3 • 8 0 ( m * 8 H ) 9 4 0 7 ( Q I 1 H 1 J = 6 * 8 H z )， 5 · 7 2 ( s s 1 H ) 1 6 · 9 7 — 7 - 0 5 ( m » 2 H ) f 7 . 2 8 — 7 • 4 4 ( m 6 H ) f 7 · 9 5 ( b r — s 2 H ) [a ) D 2 2 = _ 2 0 爭 2 O ( c 1 1 0 0 > 實例9 (S) — ( { 3_ 〔 1 ~ (2 —氟基一聯苯一4 一基 -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -226- 4 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（224) )一乙基〕_異噚唑一5 —基亞胺某I 一嗎啉一 4 一基一 甲基）一胺 硫酸鹽

經濟部中央標準局買工消費合作杜印製 期望化合物係藉與實例9 0相同之步驟惟係使用實例 5 5所得化合物而製得。 ^-N MR (300MHz > CDCla) <5ppm： l-53(d>3H>J = 6- 8Hz)， 3-30-3. 8〇(m，8H)， 4· 05 — 4· 10 (m，1H)， 5 . 7 2 ( s，1 H )， 6- 97-7-05 (m>2H)， 7'28-7-44(m-6H)， 7- 95Cbr-s*lH) 〔α〕〇22 = + 20·2ο (c:l.〇〇，丁 HF) 實例9 2 (R ) — ( f 3 ~〔 1 ~ (2~~ 氟基一聯苯—4 —基 )一乙基〕一異嗶唑一 5 —基亞胺基ΐ 一嗎啉_4 一基一 甲基）一胺 D—樟腦磺酸鹽 I---------β-c-----1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（〇«)戌4规格（2丨0父297公|) -227- 442476 A7 B7 五、發明説明（225)

Ι?Ιθ

N NH2 H03S

期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以D -樟腦碟 酸處理而得β 熔點 1 6 7 _ 1 6 9 °C 'H-NMR (300MHz 7 6 C- s ，3 Η ) 2 3-1 3 2 C m C D C 1 a ) 5 p p m ： 9 5 ( s，3 H )， H )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 2HH8O87H0026HH3 63 180241157115 • 9- *- # · _ ·>ί· Iddl2 22dd33 Q s 7 - c ( _ I I - c ( _ - ( ( _ 36926156683733 5 6 7 8 9237247160 ···**·*·····** 11111222333457 mjjmmmmjjmmj c' /fvv ( /IV /l\ ， , fv c, » m

H 8HHHH44HH - ΊΧ Is i—I i—f ι-H r*H -4 4* 7r ) Zz Η HI 3 _ ly. XJy H 8 訂 線 z zΗ H 6 6

H z 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐) 228-

442476 A7 B7 五、發明説明（226) 8-35(br — s»2H)，. ll*12(br-s*2H) 實例9 3 (S )—(丨3 -〔1— (2 —氣基—聯苯—4 一基 )_乙基]一異嗶唑一5-基亞胺基}一嗎啉一4一基一 甲基）_胺 D—樟腦磺酸鹽 Ο

N〆 NH2 h〇3S 期望化合物係藉與實例9 2相同之步驟惟係使用實例 5 5所得化合物而製得》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 :點1 6 7 — 1 6 8 °C Η - Ν Μ R ( 3 0 0 M H z t c D C 1 3 ) 5 p p m 0 . 7 6 ( s 9 3 H ) » 0 • 9 5 c s ， 3 H )， 1 . 2 4 — 1 3 2 ( m 1 H ) 9 1 · 5 4 — 1 • 6 5 ( m > 1 H ) 1 1 · 6 6 ( d f 3 H > J = 7 • 1 H z ) ， 1 . 7 9 ( d 9 1 H * J = 1 8 • 1 Hz )， 1 . 8 2 — 1 • 9 1 ( m 1 H ) > 1 · 9 6 一 2 擎 0 0 ( m 1 H ) * 2 · 2 1 — 2 * 3 0 ( m 1 H ) » 2 3 5 — 2 _ 4 7 ( m 1 H ) 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X2.97公釐） -229- 442476 at B7 五、發明説明（227) 2，75(d，lH，J=l 4.6Hz)， 3.26(d，lH，J = 14.7Hz)， 3*48-3 - 52 (m*4H) * 3，73-3-7 6 (m，4H) * 4.17(d，lH，J=7.1Hz)， 5 - 6 6 ( s，1 H )， 7.40-7· 14 (m，2H)， 7- 33-7*5 2 (m，6H)， 8- 53(.. br — s，2H)， 11-11 (br-s*lH) 實例9 4 (R ) — ( { 3 ~ C 1 ~ (2 - 氟基—聯苯—4~~ 基 )_乙基〕-異哼唑一 5 —基亞胺基丨一嗎啉_4 一基一 甲某）一胺 3 —溴基-( + )-樟腦一 10-碏酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局買工消費合作社印裝

期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以3 —溴基-(+ ) _樟腦一 1 〇 —磺酸處理而得。 H-NMR (300MHz - CDCla) 5ppm： 0-97(s>3H) >l-2 5(s*3H) * 1 4 7 - 1 . 5 4 ( m，1 H )， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 230- -442476 A7 B7 五、發明説明（228) 1- 68(d，3H，J = 7- lHz)， 1.85_2·00(πι，1Η) ， 2*00-2*10(m-lH)， 2- 23-2-26 (m*lH)， 2 · 65-2 69 (m> 1H)， 2.83(d，lH，J = 14-8Hz)， 3- 23 - 3.28(m，lH)， 3. 55-3-59( m，4H)， 3 7 4 - 3 . 7 8 ( m，4 H )， 4*27(q-lH>J=7*lHz)， 4- 76-4-79 (m-ΙΗ)， 5 · 9 1 ( s，1 H )， 7 . 1 3 - 7 . 2 3 ( m，2 H )， 7-34-7-51 Cm *6H) 實例Θ 5 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裂 {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) (S) — ( ( 3 ~ C 1 ~ (2_ 氟基一.聯苯-4 一基 )一乙基]_異聘唑一 5 —基亞胺基丨一嗎啉_4 一基一 甲基）一胺 3_溴基一（+ ) —樟腦一 10 —碏酸鹽

本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -231 - 4 4 2 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 五、發明説明（229) 期望化合物係藉與實例9 4相同之步驟惟係使用實例 55所得化合物而製得。 ^-NMR (300MHz * CDC Is) dppm： 0.95(s，3H) > 1 · 2 3 ( s · 3 H )， 49-1 · 59 (m，

H 2 2 2 4 4 5 7 7 67 (d，3H，J = 7.4Hz) 80-2.15(m，2H)， 2 1- 2.24(m，lH)，

6 6 ( m 1 H ， J 1 H )， 1 5 · 0 H z ) 23-3.28(m，lH)， 53-3-60(m，4H)， 73-3，77(m，4H)， 2 1 ( q

H 62 — 4 · 6 5 Cm 7 9 ( s，1 H )， 0 6-7· 17 ( m 3 0 - 7 · 4 9 ( m 7 · 3 H z ) 1 H ) · 2 H )， 6 H ) (请先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 實例9 6 (R ) 3 —— Γ 1 — (2 —氣基一聯苯一 4 一基 )_乙基]一異嗶唑一 5 —基亞胺基丨一嗎啉一4 一基— 甲基）一胺 3 —溴基_( + ) —樟腦一8—礒酸鹽 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -232- 經濟部中央標準局負工消費合作社印笨 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（23〇)

期望化合物係藉將實例5 4所得化合物以3 -溴基_ (+)_樟腦一8-磺酸處理而得。 'H-NMR (300MHz - CDCla) <5ppm： 0 9 0 ( s * 3 Η )，1.22(s，3H)， l-37 -1.43(m，lH)， 1.5〇-1.63(m，lH)， 1.67(d，3H，J = 7- lHz)， l-90-2-15(m>2H) > 2 - 76 (ci，lH，J = 14.3Hz)， 2 · 9 4 ( s > 1 H ) * 3-15(d，lH，J = 14.6Hz) ， 3.40-3.52 (m，4H)， 3- 72-3*77 (m-4H)， 4‘17(q，lH，J = 7.1Hz)， 4- 50(d，lH，J=4-7Hz)， 5 . 5 0 ( s ， 1 H )， 7-01-7-12(m>2H)， 7-34-7-5 3 (m-6H) 實例9 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝o-----tr----- (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -233- A7 B7

442476 五、發明説明（231) (S ) — ( { 3 —〔1 一（2_ 氣基~ 聯苯—4 一基 )一乙基]一異鸣唑一5—基亞胺基I一嗎啉一4一基一 甲某）一胺 3 —溴基-(+ ) ~樟腦一 8 —磺酸鹽

期望化合物係藉與實例9 6相同之步驟惟係使用實例 5 4所得化合物而製得》 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 i - N Μ R (3 0 0 M Hz > C D C 1 3 )5 E 0 · 9 0 ( s , 3 H ) ，1 · 1 1 ( s -3 H 1 · 3 7 — 1 · 4 8 ( m，1 H ) » 1 · 5 0 — 1 · 6 3 ( m，1 H ) 1 · 6 7 ( d， 3 H 9 J = 7 • 1 H z )， 1 · 9 5 — 2 . 1 5 ( m，2 H ) > 2 · 7 6 ( d， 1 H 9 J = 1 4 « 3 H z )， 2 · 9 4 ( s » 1 H ) t 3 · 1 5 ( d， 1 H * J = 1 4 • 5 H z )， 3 · 4 0 — 3 5 2 ( m 1 4 H ) t 3 . 7 2 — 3 · 7 7 ( m，4 H ) i 4 . 1 8 ( Q ， 1 H 9 J = 7 • 1 H z )， 4 . 4 9 ( d， 1 H t J = 4 • 8 H z )， 5 · 5 2 ( S 1 1 H ) * 7 0 2 一 7 . 1 2 c m ，2 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -234- 卜 442 4 7 6 N一Ο

A7 B7 五、發明説明（232) 7.36-7_53(m，6H) 實例9 8 (13 -〔1— (9H-咔唑一 2 —基）一乙基〕一 異腭唑~5 -基亞胺基丨—嗎啉_4_基一甲基）一胺

丨2 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 4所得化合物而製得。 熔點1 1 3 t：(分解）。 'H-NMR (300MHz > CDCls) <5ppm： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 d 3 3 Q s b 7 7 8 s .( _ -((( _ I - ( 12 67 65 6 3 6 5 7462231391 1334557778 Γ z z Η ， ， H 1))1 • Η H · 7 4 4 7 II ’ -, II J m m J » » ( ( * ) 1 I (() H 6 1 H H s 3 2 4 H 3 4 7 1 1 I 2 4 0 1 NJ. \Jy ’ Η Η H )232 H r r t2 m m m f >f\ f\ cx 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -235- 442476 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（233) 實例9 9 { f 3 —（2_氟某一聯苯一 4 —基甲某）一異嗶唑 —5 —基亞胺某]一嗎啉_4 一基—甲基）一胺

期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 5所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz *CDC13) 5ppm： 3.47-3.51(m，4H)， 3-71-3-75 (m*4H)， 3-92(s，2H)，5.26(s，lH)， 5 3 8 ( b r - s，2 H )， 7-04-7-14( m*2H)-7*33-7*47 Cm-4H)， 7*50-7*55(m*2H) 實例1 0 0 { 〔3 —（2_氟基一聯苯一 4 一基甲基）_異腭唑 —5_基亞胺基]一嗎啉一 4_基一甲基）_胺甲磺酸鹽

本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂_ 線 236- 442476 A7 B7 五、發明説明（234) 期望化合物係藉與實例7 2相同之步驟惟係使用實例 99所得化合物而製得。 熔點7 1 - 7 4 °C (分解）。 'H-NMR (300MHz > CDC la) ^ppm： 2 · 7 3 ( s - 3 H )， 3 - 47-3 . 51 (m，4H)， 69-3.73(m，4H)， 9 6 ( s > 2 H ) ，5-63(s，lH)， 7 0 1 一 7 1 1 ( m 2 H )， 7 3 4 — 7 * 4 7 ( m 4 H )， > 7 5 0 — 7 5 4 C m 2 H )， 1 8 6 3 ( b r — s 2 H ) 1 1 • 2 ( b r — s 1 H ) 實例1 0 1 (I 3 ·— 〔1— (2 ，3 — 二氫一苯並〔1 * 4 ---------------ir----- (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張从適财關嫌M叫(篇瓣⑸_ 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 442 476 五、發明説明（235) 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例37所得化合物而製得》 iH — NMR (270MHz，CDC13) 5ppm: 1-58( d>3H>J = 7*3Hz)， 3-47(t，4H，J=4.6Hz)， 3 . 7 2 ( t，4 H，J = 4 · 6 H z )， 4，00(q，1H，J=7-3Hz)， 4 ♦ 2 2 ( s - 4 H )，5.20(s，lH)， 5 · 3 5 (. b r - s * 2 H )， 6-77-6.80(m，3H) 實例1 0 2 ({3 —「1- (1 一甲基一1H-吲哚一 3 —基）

期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 8所得化合物而製得。 1H-NMR(270MHz >CDC13) 5ppm： l-72Cd«3H>J=7-3Hz) · 3.43(t，.4H，J=4.6Hz)· 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS } A4规格（210X 297公釐）_orta_ (請先wt»·背面之注意Ϋ項再填窝本頁) 訂 線： 4 42 4 76 A7 B7 五、發明説明（236) 3 * 6 8 ( t 1 4 H * J = 4 * 6 H z ), 3 • 7 3 ( S 7 3 H ) 4 4 0 ( Q t 1 H > J = 7 · 3 H z )， 5 • 2 4 ( s 9 1 H ) J 5 • 3 1 ( b r — s 1 2 H )， 6 9 2 ( s 1 H ) 7 • 0 3 — 7 * 2 8 ( m ， 3 H ) t 7 • 6 1 ( d ， 1 H t J - 7 · 9 H z ) {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 0 3 ({ 3 — f 1一（1H-吲哚一3 —基）一乙基]一 異哼哩—5 —基盟胺基} ~-嗎琳—4 —基一甲基）一胺

---- MH2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例3 9所得化合物而製得。 'H-NMR (270MHz · CDCla) 5ppm： 1.72(d，3H，J = 7.3Hz)， 3-44(t>4H>J = 5- 〇Hz)* 3-69(t>4H-J = 5- 〇Hz)， 4.41(q，1H，J = 7- 3Hz)， 5 2 3 ( s - 1 H )， -239- 本紙張尺度適用中國圉家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ! 44247 6 A7 __B7_ 五、發明説明（237) 5-28(br—_s»2H)， 7-04-7 - 19 (m-3H) > : 7.33(d，lH，J=7.9Hz)， 7-6 3(d，lH，J = 7- 9Hz)， 8 - 03 (br-s * 1H) 實例1 0 4 (—〔1— (1 一甲基一1H —吲哚一2 —基） ( 一乙基]_異聘唑_5 —基亞胺基丨一嗎啉_4 一基一甲 基）一胺 (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 線 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例4 1所得化合物而製得。 JH-NMR (270MHz * CDCla) 5ppm： 經濟部中央標準局員工消費合作枉印裝 H J J , ， J *， , NlyH， Λ—/ ， Η Η H 4 Η H s 00 4* CO ， IX IX I — 9 1. i^L ， ,-·- d t s ( Q s b ✓IV fv rv·xc rv rv. 3 4 4 0 4 2 6 7 4 6 7 3 1 2 1 3 3 3 4 5 5 z z Η H 3 6 7 4

z ) Hz 6 H - 3 4 · II 7 J II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -240- 4 4 2 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（238) 6 · 4 5 ( S，1 Η )， (讀先Μ讀背面之注意事項再填薄本頁) 7-0 4- 7*26 (m-3H)， 7-56(d，lH，J=7.3Hz) 實例1 0 5 { 〔3 —（1 一苯並呋喃一 5 —基一乙基）—異噚唑 —5—基亞胺基丨一嗎啉一 4 一基一甲某）一胺

期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例4 3所得化合物而製得。 經濟部中央標準局員工消費合作•杜印製 ^-NMR (270 ΜΗ ζ - CDCla) 5ppm： l-67(d，3H，J=7-3Hz)， 3.46(t，4H，J=4.6Hz)， 3.71(t，4H，J=4.6Hz)， 4.19(q，1H，J=7‘3Hz)， 5 2 0 ( s * 1 H ) > 5- 34(br-s，2H)， 6- 71(d，lH，J = 2.3Hz)， 7.21-7*26 (m，lH)， 7- 42(d，lH，J = 8*6Hz)， 7-51(d>lH>J = l*7Hz)， 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS > A4規格（210X297公；ft > -241 - 442476 A7 B7 五、發明説明（239) 7-59(d*lH*J = 2- 3Hz 實例1 0 6 { Γ 3 —（1 一苯並呋喃一 6 -基一乙某）_異聘唑 一 5 _基亞胺基丨一嗎啉一 4 一基一甲基）一胺

{請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例4 5所得化合物而製得》 訂 iH-NMR (270MHz，CDCIa) 5ppm: 7 · 3 H z ) 4.6Hz) 4.6Hz)

6 8 ( d，3 Η，J 4 6 ( t，4 Η，J

7 1 ( t ，4 H ，J

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -線' -242- ^42476 A7 B7 五、發明説明（24〇) (3— { 1 — [ 5_ (胺基一嗎啉_4 一基一甲撐胺 基）一異噚唑一3—基]_乙基）~苯基）_苯基一甲酮 甲碏酸鹽

,〇、 〇 Μθ 期望化合物係藉與實例5 4及實例7 2相同之步驟惟 係使用 〔1 (5—胺基一異噚唑一3-基）一乙 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) - 基〕—苯基} 一苯基一甲酮（日本專利未檢定公報第6 3 一 152，368號）而製得。 ^-NMR C300MHz > CDCls) <5ppm： 67(d，3H，J=7.1Hz)，

本纸張尺度適用中國庳家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 線- -243- 442476 A7 B7 五、發明説明（241)

實例1 0 8 Γ (丨3 — f 1— (2 —氟基一聯苯一 4 —基）-乙 基]一異鸣唑一 5 —某亞胺基丨一嗎啉一4 —基—甲基亞 胺基）—嗎啉一 4 一基一甲基]—胺

π

N八N八 NH2 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將游離形式之實例2 2所得化合物（2 · 2 0克）， 4 —嗎啉腈（2 · 8毫升）及胺化鈉（0 · 44克）之混 合物於室溫下攪拌5小時。再將反應混合物倒至飽和水性 氯化銨溶液中，而後以氯仿萃取。繼而將有機層於硫酸鎂 上乾燥，及於減壓下濃縮。其後將餘留物藉藉砍膠柱色層 分離法予以純化，即得期望化合物（1 * 62克）。 'H-NMR (300MHz > CDCla) 5ppm： 1.62(d，3H，J=7，3Hz)， -訂 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 3 3 3 5 7 6 I ( /IV -(X 3 13 1 6 16 0 Γ 5

S 9 7 6 η S Η 7 ， ， * - Η NJ- vly \ly 2 Η Η Η . 4 4 8 7m m m J ( ( ( * Η m )· Η 本紙張尺度適用中國國家搮芈（CNS ) A4规格（210X297公釐} 244 _

HCI Λ4247 6 a? _B7 五、發明説明（242) 7.33 — 7.54 (m’6H) 實例1 0 9 [({ 3 — [1 一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）—乙 某]一異嗶唑一Fi —基亞胺基丨一嗎啉_4_基一甲某亞 胺基）一嗎琳一 4 —基—甲基〕一胺 氫氯酸鹽 Ν—Ο ΝΗ2

Me 令實例10 8所得化合物（1 · 6 6克）溶於1 ’ 4 —二噚烷（2 0毫升）中’再將4當量濃縮氯化氫/1 · 4 一二啤烷溶液（1 . 〇〇毫升）加入，其後將所得混合 物於室溫下攪拌2小時，此後有白色沈澱物分離出β將反 應混合物加熱至1 0 〇°C以使沈澱物溶解，繼而令之邊攪 拌邊徐緩冷卻，再將所得白色沈澱物藉過濾法分離’即得 期望化合物（1 . 9克）。 ίίΓ:·-----tr-----^ IίίιΊΤ . \i.J <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

-245- 2 4 4 4 7 6 A7 B7

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（243) 7·0 3- 7·15(ιη，4Η)， 7*35 - 7-55(m，6H) 實例1 1 0 (f 3 —〔 1 一—氟基一聯苯—4 —基）—乙嫌 基]一異腭唑一5 -基亞胺基丨一嗎啉一 4 一基—申甚、 —胺

'NH2 將三氟乙酸（4毫升）加至實例5 3所得化合物（ 3 0 _ 0毫克）之二氯甲烷（1毫升）溶液中，苒將所得 混合物於室溫下攪拌8小時》將飽和水性氯化鈉溶液加入 後，將混合物以乙酸乙酯萃取，再將有機層連續以飽和水 性碳酸氫鈉溶液及飽和水性氯化鈉溶液淸洗，其後於硫酸 鈉上乾燥及於減壓下濃縮。再將餘留物藉矽膠柱色層分離 法予以純化，即得期望化合物（2 0毫克）。 熔點167-5 °C (分解）。 1H-NMR (300MHz ，CD.C la) 5ppm: 3.51-3，55(m，4H)， 3-74-3-78 (m*4H)， 5*42(br-s*2H) ’ 5*54(s»lH) ，5.69(s’lH) ’ 私紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）_ 240 (請先W讀背面之注$項再填寫本頁)

4.42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（244) 5.84(s，lH)， 7-26-7-59 Cm ·8Η) 實例1 1 1 {嗎啉一 4_基_〔3- (1— π奎啉一 3 -基—乙基 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 1 經濟部中央標率局員工消資合作杜印製 4 5 5 7 8 8 7 6 ( d 4 8 ( t 7 2 ( t 3 4 ( q 2 4 ( s 3 3 ( b 5 0-7 0 2-8 8 9 ( d' 3 H，J 4 H，J 4 H - J 1 H，J 1 H )， -s，2 H )， 7 9 ( m，3 H ) 0 9 ( m - 2 H ) 7 · 3 H z )， 4 · 6 H z )， 3 · 6 H z )， 7 · 3 H z )，

H 2 3 H z ) 實例1 1

)_異鸣唑_5 —基亞胺基丨一甲基I 胺

期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例4 7所得化合物而製得。 iH — NMR (270MHz ，CDC 13) 5ppm: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） ，2A7 - 4 42 4 76 A7 B7 五、發明説明（24与 f f 3 —（ 1 一異聘唑-4 一甚一乙基）一異聘唑-5 —基亞胺基]一嗎啉一4_基一甲某} 一胺

N NH2 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例4 8所得化合物而製得。 1 Η - Ν Μ R (2 7 0 M Hz ，c D C 1 3 ) 1 8 3 ( d， 3 H， J = 7 · 3 H z ) J 3 . 4 5 ( t ， 4 H， J = 4 . 6 H z )， 2 3 · 6 8 ( t ， 4 H， J = 4 . 6 H z )， 4 . 7 9 ( Q ， 1 H， J = 7· 3 H z )， 5 1 3 ( s , 1 H ) 9 Wff (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 0 ( b 5 6-7 9 7 ( d 7 7 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 8 2 —s，2 Η )， 7 2 ( m，2 Η )， 1 Η，J = 7 · 6 Η ζ ) Η Η 1 1 d s ζ S Η ( 6 5 • ι—* Η 例 實 唑 哼 異 3 苯 聯 基 基 甲 I 基. 氧 甲 51 基 胺 亞 基 啉 嗎 基 甲 胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-248 - 4 42 ά 76 五、發明説明（2辦 η

Α7 Β7

ΝΗ2 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本K ) 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例50所得化合物而製得。 'H-NMR (270MHz *CDCl3) 5ppm： 3 * 2 8 ( s · 6 Η ) * 3-47(t，4H，J = 4- 6Hz)， 3-71(. t，4H，J=4-6Hz) > . 5 · 3 2 ( s，1 H )， 5*36(br — s，2H)， 7_33-7-45 (m，3H)-7-54-7.67(m，6H) 實例1 1 4 (」3 -〔二甲氧基一(1 一甲基一 1 H —吲哚一 —基）—甲基]一異瞟唑一 5 —甚亞胺基丨一嗎啉一 4 一 基一甲基）一胺 經濟部中央橾準f工消費合作社印装

^NMeN 一〇 MeO OMe 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 實例5 2所得化合物而製得。 本紙張尺度適用中國國家揉率IcNS > A4规格（210 X 297公釐)~~~-249- 442 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（247) ^-NMR (270MHz * CDCla) 5ppm 3 • 2 7 ( S 6 H )， 3 • 4 4 ( t 4 H ，J — 4 * 6 H z )， 3 • 6 6 ( S 3 H )， 3 • 6 9 ( t 4 H ，J = 4 • 6 H z )， 5 • 2 6 ( s 1 H )， 5 • 3 0 ( b r _ s ,2 H ) » 6 • 8 7 ( s 1 H )， 7 • 0 6 一·· 7 · 2 8 (m 3 H ) 7 • 6 2 ( d 1 H ，J 7 • 6 H z )0 (婧先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 1 5 N —（特丁氧羰基）一N<~ f 3 —〔 1 一（2 —氟 某-聯苯一 4 —基）-乙基]-異曙唑一5_基丨— —苯基一胍 n. y~N=( 期望化合物係藉與實例1相同之步驟而得。 iH-NMR (300MHz，CDC la) 5ppm 1 5 4 ( s * 9 Η )-l-68(d*3H>J = 7- lHz)， 4-16(q*lH>J=7-lHz) * 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -訂 經濟部中央標準局貝工消背合作社印裝

SMe NHBoc

HN~Q NHBoc -250- ^ α / u A7 _B7 __ 五、發明説明（248) 5*45 Cs'lH) » 7*07-7* 17 (m*3H)， 7 . 2 7 - 7 . 4 6 ( m，6 Η )， 7-51-7-61 (m>4H) * 8.63 (br — s，lH) * 10.10(br-s，lH)。 (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -. 實例1 1 6 N —(特丁氣羰基）_N^_丨3 —〔 1— (2 —氟 某—聯苯_4_基）一乙基]一異嗶唑一 5_基ΐ 一 —批陡一3 ~~基一胍

經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 期望化合物係藉與實例1相同之步驟而得 Η -Ν Μ R (3 0 0 Μ Η ζ f C D C l 3 ) δ 1 5 5 C s ， 9 Η ) t 1 • 6 9 ( d， 3 Η j J = 7 • 1 Hz)* 4 .1 8 ( α， 1 Η 9 J = 7 • 1 Hz)， 5 .4 5 ( s ' 1 Η ) t 7 • 0 7 — 7 2 5 ( τη， 2 H ) » 7 2 7 — 7 . 4 6 ( m » 4 H ) 9 7 • 5 1 一 7 · 5 5 ( m ， 2 H ) y 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210Χ2ί>7公釐） -251 - 442476 A7 B7 五、發明説明（249) 8.14 — 8·18(πι，1Η)， 8*32-8*35(m-lH) * 8-6 9- 8*71 (m* 2 Η) > 10.22(br-s，lH)。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得。 H-NMR (300MHz * CDC13) <5ppm： 1 · 4 3 ( S 9 H ) s 1 · 6 6 ( d ) 3 H f J = 7 • 3 Hz) 2 · 6 8 — 2 7 4 ( m 4 H ) > 3 · 8 4 ( b r — s y 4 H ) 4 . 1 6 ( q 1 H J = 7 1 H )， 5 · 2 8 ( s 1 H ) 6 · 8 1 ( b r — s 1 H ) 7 · 0 7 — 7 1 6 ( m 1 2 H ) 7 . 3 4 一 7 4 6 ( m 4 H ) 線 實例1 1 7 (特丁氧羰基）一（{ 3 — [ 1 一（2 —氟基一聯苯

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -252· 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明（250) 7.50-7.54(m，2H)- {請先E讀背面之注意事項再类疼衣頁} 實例1 1 8 1 一（ Γ (特丁氬羝基）_胺基〕_ Ϊ3 —〔1 一（ .2· -氟基_聯苯一 4 一基）_一乙基〕一異哼哩—5 —基亞_ 胺基}一甲基）一峨陡_4一酮

SMe N==( ϋ NHBoc 〇 NHBoc 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得。 'H-NMR (300MHz * CDCla) 5ppm： 1 · 4 6 ( s，9 Η )， 1- 68(d，3H，J=7-3Hz)， 2- 60(t，4H，J=6-2Hz)， 3 . 84 (t，4H，J=6 . 2Hz) ’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4* 18 (q* 1H - J=7-0Hz) ’ 5.34(s，lH) ， 7 · 〇 6 ( b r - s，1 H )， 7-07-7-17Cm-2H)， 7-33-7-46 (m*4H) 7，50 — 7.55(m，2H)。 實例1 1 Θ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -253- 442476 A7 B7五、發明説明（251) 1 — (「（特丁氧羰基）一胺基〕一 {3 —〔1一（ 2 -氟基一聯苯—4 一基）-乙基〕一異鸣唑—5 -基亞 ! 胺基}-甲基）- _淀_4 -

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 N=< NHBoc 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得。. 'H-NMRC 300MHz > CDCls) 5ppm： 1 4 3 ( s - 9 Η ) · 1.55-1.68(m，3H)， l-66(d，3H，J=7*3Hz)， l*85-l*99(m，2H)， 3.25-3.40(m，2H)， 3.84-3.99(m，3H)， 4-12(q*lH-J = 7-lHz)， 5 · 2 5 ( s - 1 H )， 6 - 75 (br-s * 1H)， 7.07-7-16(m，2H)， 7-32-7-46 (m-4H)-7*50-7*54(m>2H)« 實例1 2 0 N—(特丁氣羰基）一 N# — i 3 —！：1一（2_ 氟 先«请背面之注意事項异填窝本瓦) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -254- 4424 76 A7 _B7_ 五、發明説明（252 )

基一聯苯一 4 一基）_乙甚]一異嗶唑一 5 -基} _N —羥基一胍

HN-OH N=( NHBoc 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得。 Η - Ν Μ R (3 0 0 M H z » c D C 1 3 ) δ 1 · 5 1 (- s » 9 H ) 1 · 6 6 C d， 3 H y J = 7 * 1 H z )， 4 1 6 ( a ， 1 H 9 J = 7 - 1 H z )， 5 · 7 9 ( s ， 1 H ) » 6 2 0 ( b r — s I 1 H ) 1 7 * 0 6 — 7 1 4 ( m » 2 H )， 7 · 3 2 — 7 4 6 ( m 9 4 H )， 7 5 0 一 7 · 5 4 ( m » 2 H )· 7 · 7 8 ( b r — s t 1 H ) ♦ 9 · 8 9 ( b r s 1 H ) o (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 訂 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製

實例1 2 1 N —（特丁氣羰基）—N/ — { 3 -〔 1 一（2 —氟 甚—聯苯—4 —基）一乙基]一異哼唑_5 —基} _N 一甲氣基一胍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公羡） -255- 442476 A7 B7 五、發明説明（253)

HN-OMe N=^ NHBoc 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得D H-NMR (300MHz - CDC la) 5ppm 5 1 ( s ，9 H )， 4 5 7 7 9 6 8 ( d 7 8 ( s 19 ( Q 8 7 ( s 0 8-7 3 2-7 5 0-7 7 0 ( b r - s > 1 H ) 8 6 ( b r - s ，1 H ) 7 · 1 H z ) 3 H，J 3 H )， 1 H - J = 7 1 H z ) 1 H )， 1 7 ( m，2 H )， 4 6 ( m » 4 H )， 5 4 ( m，2 H )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁

SMe

HN-NHBoc 實例1 2 2 N_ (特丁氧羰基）一N>_ (2 —二甲胺基一乙基 )—N# — {3 —〔1 一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）-乙基〕_異噚唑_5 —基丨一胍 -NM©2 NHBoc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公鼇） -256 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（254 ) 期望化合物係藉與實例1相同之步驟製得。 'H-NMR (300MHz > CDCls) 5ppm： 1 . 4 9 ( s，9 Η )， 1- 67(d，3H，J = 7.1Hz)， 2 · 2 6 ( s - 6 H ) > 2- 49(t>2H>J = 6- 2Hz)， 3.42-3.49 (m，2H)， 4-14(q，lH，J = 7.1Hz)， 5 · 3 1 ( b r - s - 1 H )， 7- 07-7 - 17 (m>2H)， 7*32-7-46(m>4H) * 7* 50-7*54 (m-2H) * 8- 18(br-s>lH) * 8'48(br-s，lH)。 實例1 2 3 N — { 3 - ί 1 ~ C2 —氟基一聯苯—4 一基）—乙 基]一異Df唑一 5 —基I _N< —苯基一胍

期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） {請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線' -257- 442476 A7 __ B7_ 五、發明説明（255) 1 1_ 5所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz * CDCla) 5ppm： l-64(d*3H>J=7-lHz) * 4.14(q.，lH，J=7.1Hz) * 5.18(s，lH>， 5.48(br — s，2H)， 7-05-7.15(m，2H)， 7-23-7-47( m>3H) * 7 . 3 2 7 · 4 7 ( m，6 H )， 7.51-7.55(m，3H)。 實例1 2 4 N — {3 -〔1- (2 -氟基-聯苯-4 -.塞）-乙_ 基〕一異聘哩一5_基} 一 Ν' — p比陡_3 —基_胍 ----------产|'_ {請先閲讀背面之注意If項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 1 1 6所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz - CDCls) δρρτη： l-64(d-3H*J=7-lHz)， 4-14Cq-1H*J = 7*1Hz)， 5 · 3 3 ( s ，1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 258- !4 76 A7 B7 五、發明説明（256 ) 5 · 7 5 ( b r — s » 2 H ) 7 · 0 4 — 7 1 1 ( m 2 H ) t 7 · 1 3 — 7 • 2 6 ( m » 1 H ) » 7 · 3 1 — 7 » 4 5 ( m t 5 H ) 1 7 · 4 9 — 7 » 5 2 ( m y 2 H ) 1 7 9 0 ( d 1 1 H 1 J = 8 • 3 Hz )， 8 . 2 8 ( d 9 1 H 9 J = 4 • 2 Hz )， 8 · 4 6 ( b Γ w· s 9 1 H ) 0 實例1 2 5 (f3-〔1- (2 -氟基-聯苯一4-基）-乙基 ]一異噚唑-5 —基亞胺基丨-硫雜嗎啉-4 -基一甲基 胺

0 {請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 NH2 期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 1 1 7所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz - CDCls) 0ppm： 1- 65(d，3H，J = 7.1Hz)， 2- 62-2*66 (m>4H)， 3*80 一 3 '85 (m,4H) * 4-14(q，lH，J=7.1Hz)， 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -259- 442 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（257) 5 * 2 4 ( s * 1 Η )-5.35(br-s，lH)， 7.07-7.20(m，2H)， 7.32-7·46(πι，4Η)， 7.50-7.54(m，2H) » 實例1 2 6 1—.(胺基一 { 3 -〔 1 一（2 - 氟基一聯苯 ~~4一 某）-乙基]異噚唑一5-基亞胺基丨-甲基）_哌陡 —4 —嗣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1 1 8所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz - CDCla) dppm： 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 2 3 4 5 7 Η Η Η Η Η S 8 00 4- 4- -~~1 γ-Η 一 τχ 4· 9 9 I · d t t Q s b 7 /V /V Γν ΓΝ rv I 7 5 3 6 8 7 7 6 5 8 1 2 4 0

J J J 7 7 z z z Z Η Η Η Η ，Η )2 Η ,2 m > Γν 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -260 442476 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（258 ) 7-32-7-46 (m>4H)， 7.50- 7.54(m，2H)。 實例1 2 7 · 1 —(胺基一丨3 - C 1 ~ (2 —氟基—聯苯_4一 某乙基]—異曙唑一 5 —基亞胺基丨一甲基）—哌啶 一 4 -醇 OH N=< F NHBoc 期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 1 1 9所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz * CDCls) 5ppm： 1.50- 1.64(m，3H)， l-65(d，3H，J = 7- lHz)， l*81-l*94Cm-2H)， 3-18-3-28Cm>2H)， 3.81-3-96 (m，3H)， 4*14(q，；LH，J=7.1Hz)， 5 . 2 2 ( s，1 H )， 5-34(br-s，2H)， 7-07-7 - 17(m>2H)， 7·33 - 7.45 (m，4H)， 本紙張尺度適用t國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

OH NH2 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 424 76 A7 B7五、發明説明（259) 7*50 - 7.54(m，2H)。 實例1 2 8 N — { 3-〔 1- (2 —氟基一聯苯一4 —基）一乙 基〕—異噚唑_5 —基l· 一 -羥基一胍 HN-OH N=( NHBoc 期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 1 2 0所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz · CDC 13) 5ppm： 1.63(d，3H，J = 7.1Hz)， 4.12(q，lH，J=7*lHz)， 5 · 3 4 ( s，1 Η )， 5.59(br-s，2H)，

(請先E讀背面之注意^項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 7 · 0 4 -7 · 1 2 ( m ， 2 Η )， 7 · 3 3 4 5 ( m , 6 Η )， 7 . 4 9 一 7 * 5 4 ( m ^ 2 Η )° 實例1 2 θ Ν_ { 3— [ 1 —（2 —氟基—聯苯一 4-基）一乙 基1 一異曙唑一 5-基丨_N< —甲氧基一胍. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -262- 442476 A7 B7 五、發明説明(26〇)

HN-OMe N=^ NH2 期望化合物係藉與實例48相同之步驟惟係使用實例 21所得化合物而製得。 H-NMR (300MHz * CDCla) <5ppm： l*65(d>3H>J = 7*lHz)， 3 7 3 ( s * 3 Η ) > 4-14(q，1H，J = 7.1Hz)， 5.32(br — s，2H)， 5 4 1 ( s * 1 H ) » 7.06 — 7-15 (m，2H)， 7*32 — 7>46(m,4H) 1 7.50-7.54 (m，2H)。

實例1 3 0 N —（2 —二甲胺基一乙基）一N

I 3 - C 請 先 聞 南 之 注

I 頁 訂 線 經濟部中央榇準局員工消費合作社印裝

(2 -氟基一聯苯—4 一某）一乙基〕一異暉哗一 5 —基 1 -胍

期望化合物係藉與實例4 8相同之步驟惟係使用實例 本紙張尺度適用中國囤家揉準（CMS ) A4規格（2丨0X297公釐） -263 - 4 4 2 4 7 6 A7 B7___五、發明説明（261 ) 1 2. 2所得化合物而製得。 ^-NMR (300MHz · CDC la) 5ppm： l-65(d，3H，J=7.1Hz)， 2 . 2 9 ( s，6 H )， 2.50- 2-55(m，2H)， 3.26-3-32(m，2H)， 4-14( q，lH，J = 7.1Hz)， 5 1 9 ( s - 1 H ) * 5 . 9 8 ( b r - s，1 H )， 6-34(br-s，lH)， 7·07 二 7·17(ηι，2Η)， 7·33-7·46(πι，4Η>， 7‘50-7·54(ιή，2Η)。 實例1 3 1 f (3 - (1—甲基一1~ (2 —苯基一ίΐ ，3〕二嗶茂烷一 2 -基）一苯基〕_乙基）一異嗶唑一 5 —基西胺基）一嗎琳一4 一基一甲基〕一胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟惟係使用參考 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4*t格（21〇Χ297公釐） -264- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 442476 A7 ___B7 __ 五、發明説明（262 ) 實例53所得化合物而製得。 iH-NMR ( 300MHz，CDC13) 5ppm: 1 . 6 6 ( s，6 Η )， 3.44-3-48(m，4H)， 3 · 7 〇 - 3 . 7 3 ( m，4 Η )， 4 0 5 C s > 4 Η )，5.〇7(s，1H) ’ 5-31(br~s*2H)* 7.20-7.3 5(m，6H)， 7-47-7· 58 (m»3H) 實例1 3 2 (3 — { 1—〔5—（胺甚一嗎啉一 4 一基一甲撐政 .某）-異噚唑-3-基〕一申基一乙碁丨--苯基）了. 苯基一甲嗣

令實例131所得化合物（8 · 8毫克）溶於90% 水性乙酸溶液（2毫升）中，再攪拌4 0小時。而後將反 應溶液以乙酸乙酯萃取，再將萃取溶液以飽和水性氣化納 溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，其後於減壓下濃縮。再將所 得餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化f即得期望化合物 (8 · 3毫克）。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > Α4規格（2丨0X297公釐） {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •265- A7 B7 442476 五、發明説明（263) 1H-NMR(300MHz - CDCls) 5ppm： 1 · 7 2 ( s，6 Η )， 3.4 6 - 3.50(m，4H)， 3-70 - 3-74(m>4H)， 5 · 1 4 ( s * 1 H )， 5.39(br-s，2H)， 7· 35-7-61 (m，6H)， 7-76-7. 84(m，3H) 實例1 3 3 (嗎啉—4 —基一{ 3— [ 1 —（6 —苯基一吡啶一 3—基）一乙基〕一異噚唑_5_基亞胺基}一甲基）一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

期望化合物係藉與實例54相同之步驟惟係使用參考 實例5 5所得化合物而製得。 'H-NMR (270MHz - CDCla) <5ppm： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 l-69(d-3H>J = 7- 3Hz)， 3-48(t，4H，J = 5- 0Hz)， 3-72(t，4H，J = 5.0Hz)， 4.18(q，lH，J = 7.3Hz)， 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -266 - 4 424 76 a7 B7 五、發明説明（264 ) 5-23(s，lH)，， 5-36(br-s*2H) > 7.39-7.50(m，3H)， 7 * 6 7 ( m，2 H )， 7-95(dd-2H，J = 8.3，l-7Hz)， 8 · 6 4 ( s，1 H ) 實例1 3 4 (嗎啉-· 4 -基-{ 3 -〔 1 — ( 5 -苯基-吡啶- 2 —基）一乙基]—異嗶唑—5-基亞胺基ΐ 一甲基）— {請先閲讀背面之注項再填寫本頁)

ν^νη2 η

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 期望化合物係藉與實例5 4相同之步驟由參考實例 5 7所得化合物中製得》 'H-NMR (270MHz > CDC 13) 0ppm： 3 3 4 5 7 7 4 ( d 4 8 ( t 7 2 ( t 3 4 C q

3 H 4 H 4 H 1 H 7 3 H z ) 5 · 3 H z ) 5 · 3 H z ) 7 3 H z ) 20-5.45 (m，3H)， 32-7*57(m*6H)， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -267- 4 424 7 6, A7 B7 五、發明説明（265) 7.8〇(dd，lH> J = 7*9»2*3Hz)， 8.78(d，lH，J = 2.3Hz) 參考實例1 1 — { 3 —〔 1— (2· —氟某一聯苯一4 —基）一乙 其1 一異腭唑一 5 —基}一 2 —甲基一異硫脲

{請先閲讀背面之注$項再填寫本頁> S N—〇 SM©

Me 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 令3_〔 1 一（2 —截基一聯苯—·4. 一基）一乙基〕 一異哼唑-5 _基一硫脲（日本專利未檢定公報第6 3 -15 2368號）（3-03克）溶於1^，^^ —亡甲基甲 醯胺（90毫升）中，繼而將甲基碘（1 · 51克）及碳 酸鉀（0 · 86克）加入，再將所得混合物於40 °C下攪 拌2小時。將水加至反應混合物中，繼而以乙酸乙酯萃取 ，再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥。而後將溶劑於減壓下 蒸餾出，再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化•即得 期望化合物（2· 67克）。 iH-NMR ( 2 70MHz，CDC 13) 5ppm: l*6 7(d«3H*J = 7*2Hz)， 2 · 4 4 ( s * 3 Η ) » 4-17(q，1H，J = 7.2Hz)， 5 · 5 ◦ ( s ，1 H )， 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（21 OX 297公廣） 268 76 4 2 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 A7 _ B7___五、發明説明（266 ) 5*92(br-S'2H)， 7-06-7-15( ιη·2Η) * 7 * 32 — 7 · 54 (m1 6H) ° 參考實例2 1一（特丁氣羰基）一 3— { 3 —〔 1- (2_氟基 —聯苯—4 一某）—7,甚Ί 一基聘唑_5 —基丨一 2 —甲 基-異硫脈 SMe N 人 NHBoc Me 令氫化鈉（4 _ 22克，60%油狀）懸浮液於四氫 呋喃（8 0毫升）中，再將參考實例1所得化合物（ 25 * 0克）之四氫呋喃（100毫升）溶液於冰冷狀況 下逐滴加入，其後將叠氮基甲酸特丁酯（' Organic Synthesis ^ Coll. Vol. 5, John Wiley and Sons, Inc., New York(1973)，pl57 ) ( 1 5 · 1 克）之四氫呋喃（5 0 毫升 )溶液於6 5分鐘期間徐緩滴入，再將所得混合物於冰冷 狀況下攪拌1小時而後於室溫下攪拌過夜將水加至反應 混合物中，繼而以乙醚萃取，再將萃取溶液以水淸洗並予 乾燥。而後將溶劑於減壓下蒸餾出，再將餘留物藉矽膠柱 色層分離法予以純化，即得期望化合物（2 1 · 1克）p 熔點124— 126 °C (分解）。 ----------Α ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -269- '424 7 6 A7 B7 五、發明説明（267) 'H-NMR (270MHz 'CDGls) <5ppm： 1.49(s，9H)， {#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) l-68(d，3H，J = 7.1Hz)， 2 3 7 ( s，3 H )， 4· 18 (q 1H' J=7· 1Hz)， 5 · 6 3 ( s，1 H )， 7-06-7· 15 (m>2H) > 7-35-7*53 (m>6H) > 8·93(.. br — s，lH)。 I R (KB r ) 〔cm-1〕：3382，2980， 1750，1588。 參考實例3 3 —苯藤—1— {3 —〔 1 一（2 -氟基—聯苯~~4 —基）一乙基1 —異喟哩_5 —基丨一1—甲基一硫脲

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將含有{ 3_〔 1一（2 —氟基一聯苯一 4 一基）一 乙基〕一異哼唑一 5 —基丨一甲基一胺（4 · 06克）， 吡啶（40毫升）及苯醯異硫氰酸酯（2 * 5克）之溶液 於室溫下攪拌過夜。再將溶液濃縮，而後將餘留物藉矽膠 柱色層分離法予以純化，即得期望化合物（5 · 2 8克） 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）六4規格（2!0乂297公釐） -270- 經濟部4-央橾準局員工消費合作社印裝

名6 A7 B7 五、發明説明（268) 〇 熔點 1 1 5 - 1 1 6 °C » 'H-NMR (270MHz > CDCla) 5ppm ： 1.59(d，3H，J = 7.3Hz)， 3.79(s，3H)， 4* 14 (q* 1H· J = 7* 3Hz)， 5 · 8 3 ( s，1 H )， 6-92-6-97 (ra>2H) · 7 . 1 6 (' t，1 H，J = 8 2 H z )， 7_34 — 7·52(πι，8Η)， 7.68-7.73(m，2H)， 8 · 7 9 ( s，1 H )。 IR(KBr) 〔cm-1〕： 3440， 3275， 3125，2980，1690，1612，1515, 1488，1424，1360* 1266，1230, 116 8° 參考實例4 3 -苯酿一 1 一 { 3 -〔 1_ (2_氣基_聯苯一 4 一基）一乙基]—異曙唑一5—基丨一1 ，2 —二甲基一 異硫脈

SMeO (Jl Wh Me Me 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS > A4規格（210X297公釐） -----------焚.------訂-----^1 線 ... j (#先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -271 - '42 47 6 at B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（269) I 將碳酸鉀（4 * 1克）及甲基碘（1 · 2 5毫升）加 至5 _ 2 2克參考實例3所得化合物之N，N —二甲基甲 醯胺（6 0毫升）溶液中，再將所得混合物於室溫下攪持 5小時。而後將反應溶液以乙酸乙酯稀釋，將水加入，繼 而萃取。再將萃取液藉藉矽膠柱色層分離法予以純化，即 得期望化合物（4· 87克） 熔點 L 2 一 1 2 6 eC ( 分解） 1 Η - Ν Μ R .( 2 7 〇 Μ Η ζ > 1 _ 6 6 ( d t 3 Η * J = 2 2 8 ( S 3 Η )，3 4 1 9 ( Q 1 Η ，J = 6 0 6 C S 1 Η )， 7 0 0 — 7 1 0 (m， 7 3 3 — 7 5 2 (m， 9 0 3 ( d 2 Η ，J = 參考實例 5 5 - ( 2 _ 氟基一 J苯- 合氧基一 己 _ 2 - 烯酸乙酯 ，CDCla) 5ppm: 7 · 3 Η z )， • 5 6 ( s，3 Η )， 7 * 3 Η z )， 2 Η )， 9 Η ), 7 · 7 Η ζ ) 4 一基）一2 —羥基-4 — {詩先閎讀背面之注^項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297·公釐） 272- 442476 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（270 ) 令3_ (2 -氟基~聯苯一 4 一基）一丁一 2 -酮（ 日本專利未檢定公報第54 — 1 44347號）（116 毫克）溶於甲苯（2毫升）中，繼而將氫化鈉（29毫克 ，6 0%油狀）加入，再將混合物於室溫下攪拌1小時。 繼而將草酸二乙酯（1 0 5毫克）加入•再將所得混合物 於4 0 °C下攪拌3小時。將水加至反應混合物中，繼而以 乙酸乙酯萃取，再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥《而後將 溶劑於減壓下蒸餾出，再將餘留物藉矽膠柱色層.分離法予 以純化，即得期望化合物（16 3毫克）。 ^-NMR (270MHz * CDCla) 5ppm： l-35(t，3H，J=7.2Hz)， l-54(d>3H*J=7*lHz)， 3.8 6(q，lH，J=7.1Hz)， 4*32(q-2H-J=7*2Hz)-6 . 3 7 ( s，1 H )， 7-04-7. 12(m，2H)， 7-31 — 7.55(m，7H)。 IR(KBr) [cm-1〕： 2925，1734， 1 6 36，1484。 參考實例6 5 — [1— (2 “氟基一聯苯~4 一基）—乙基〕— 馬聘唑一3 —羧酸乙酯 (请先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 線 0. 本紙張尺度適用中國困家標丰（CNS ) A4規格（210X297公釐） -273 424 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 271

令參考實例5所得化合物（16 3毫克）及氫氯酸胲 (4 0毫克）溶於乙醇（2毫升）中，再將所得溶液於 6 0 °C下攪拌9小時。將水加至反應溶液.中，繼而以乙酸 乙酯萃取，再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥。而後將溶劑 於減壓下蒸餾出，再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純 化*即得期望化合物（1 4 3毫克）。 ^-NMR (270MHz > CDC Is) 5ppm： l-41(t，3H，J=7-lHz)， 1.73(d，3H*J = 7.3Hz)， 4 . 3 4 ( Q，1 H，J = 7 3 H z ) ’ 4-43(Q，2H，J=7_1Hz)， 6 · 4 5 ( s，1 H ) * 7-02-7-12(m，2H)， 7·33-7·55(πι，6Η)。 IR(KBr)〔cm-1〕： 2983，1733， 1625，1584，1484，1418° 參考實例7 { 5 — [ 1-T2 —氟基一聯笨一4_基）-乙基〕 一里暉唑一 3_甚丨一甲醇 <請先Η讀背面之注$項再填窝本頁) 訂

I -線 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4%格（210X25)7公嫠） -274- 442476 ^ Α7 Β7 五、發明説明（272 )

{請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 令參考實例6所得化合物（2 . 4 5克）溶於四氫峡 喃（2 0毫升）中，再將氫化鋰鋁（3 0 〇毫克）於〇ec 下加入，而後將所得溶液攪拌1 . 5小時β將水加至反應 混合物中，繼而以二氯甲烷萃取，再將萃取溶液以水淸洗 並予乾燥。而:後將溶劑於減壓下蒸餾出，再將餘留物由二 氯甲烷中再結晶，即期望化合物（2.09克）。 熔點 127 -127. 5t：。 'H-NMR (270MHz > CDCla) 5ppm： l*70Cd，3H，J = 7.3Hz) ’ 4.28(q，1H，J = 7.3Hz)， 4.74(s，2H)，6.09(s，1H) ’ 7·03-7.13(πι，2Η)， 經濟部中央標準局員工消费合作社印«. 7·33 — 7-55(m，6H) -IR(KBr)〔cm-1〕：3308，1603， 1 4 8 5，1 4 1 8。 元素分析： 計算値：C 72-71，Η 5*42， Ν 4-71 實測値：C 72*61，Η 5·45， Ν 4 · 8 8 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) •275· 4-424 7 6 A7 B7五、發明説明（273) 參考實例8 3 —溴甲基_5— [] — (2 —氟某一聯苯一4 —基 )一乙基〕—異哼唑

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 令參考實例7所得化合物（2 * 0 3克）溶於二氯甲 烷（80毫升）中*再將四溴化碳（3 · 40克）及三苯 膦（2 · 6 9克）加入，而後將所得溶液攪拌1小時β將 飽和水性碳酸氫鈉溶液加至反應混合物中，繼而以二氯甲 烷萃取，再將萃取溶液以水淸洗並予乾燥。而後將溶劑於 減壓下蒸餾出，再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化 ，即得期望化合物（6 * 8 3克）。 熔點 1 0 2 - 1 0 3 °C 'H-NMR (270 M Hz - CDCla) 5ppm： l-71(d*3H-J = 7- 3Hz)， 4-27(q>lH-J = 7*3Hz)， 4 · 3 9 ( s 2 H ) > 6-12(d，lH，J = 〇- 7Hz)， 7.03 — 7，13(m，2H)， 7.33-7.55(m，6H)。 IR(KBr) 〔cm-1〕： 16 0 0，1 484， ---------,— f------1T-----1^0 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •276- A7 B7 424 76 五、發明説明（„,) 274 14 17° 元素分析： 計算値：C 60.02，Η 4·20， Ν 3 · 8 9 實測値：C 5 9 · 8 6，Η 4*17， Ν 4*04 參考實例9 3 -疊氮..甲基一 5 -〔 1 一（2 —氟基—聯苯一 4 一 基）-乙基〕一異鸣唑 {請先Μ請背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

訂 線η 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 令參考實例8所得化合物（2 · 0 8克）及疊氮化鈉 (749毫克）溶於Ν，N —二甲基甲醯胺（20毫升） 中，再將所得溶液於5 0 °C下攪拌3小時。將水加至反應 溶液中，繼而以乙酸乙酯萃取，再將萃取溶液以水淸洗並 予乾燥。而後將溶劑於減壓下蒸餾出，再將餘留物藉矽膠 柱色層分離法予以純化，即得期望化合物（1 * 8 5克） 〇 'H-NMR (270MHz - CDC13) <5ppm： l-71(d，3H，J=7.3Hz)， 4-28(q，lH，J=7.3Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -277- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^2 4 7 6 at Β7 五、發明説明（275) 4 · 3 9 ( s * 2 Η ) > 6 · 0 7 ( s · 1 Η ) ’ 7*02-7*12(m*2H) * 7，33-7_55(m，6H)-IR (純試料）〔cm — 1〕：2978，2933’ 2104，1596*1485° 元素分析： 計算値：C 67·07，Η 4 · 6 9 > Ν 17-38 實測値：C 66.93，Η 4.78, Ν 17*56 參考實例1 0 { 5 —〔 1_ (-.2 —氟基—聯苯一 4 —基）一乙基〕 —異聘唑一3 —某甲基丨——胺 ·

令參考實例9所得化合物（1·82克）溶於四氫呋 喃（1 5毫升）中，繼而將氫硼化鈉（6 4 1毫克）加入 ，再將所得混合物於迴流下攪拌。將甲醇（3毫升）於1 小時期間逐滴加入再攪拌3小時，其後將所得混合物冷卻 至室溫。將1當量濃縮水性氫氯酸溶液（6毫升）加入及 分離。再將水性層以己烷淸洗，使用1 5%水性氫氧化鈉 ： 《ν.ϊιιι — m ^ I— J —線 r—-Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -278- 76 A7 ___B7______ 五、發明説明（276 ) 溶液調整至Ρ Η 1 1 ’而後以二氯甲烷萃取’再將萃取溶 液以水淸洗並予乾燥。繼而將溶劑於減壓下蒸餾出•再將 餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化’即得期望化合物（ 1 · i 3 克）。 1 H - NMR (270MHz »CDCla) 5ppm： l-70(d，3H，J=7-2Hz)， 3 9 1 ( s，2 H )， 4 · 26 (Q ' 1H » J=7 · 2Hz) ’ 6 . 0 1 ( s，1 H )， 7-03-7* 13 (m»2H) * 7.33-7. 55(m，6H)* 參考實例1 1 N — ，—二一（特丁氧羰基)一 N，N —二甲基 一胍

MeS^NHBoc .. M T〇c + Me2NH-^Μθ2ΝγΝΗΒοσ NBoc 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 令1，3 —二一（特丁氧羰基）一 2 —甲基—異硫脲 (日本專利未檢定公報第2 — 3661號）（3· 00克 )溶於50%水性二甲胺溶液（40毫升）中’再將所得 溶液於室溫下攪拌8小時。而後將溶劑於減壓下蒸餾出’ 再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化，即得期望化合 物（2.58 克）。 本紙張尺度適用中酉國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐) ~ '4 424 7 6 a? B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（277 ) 'H-NMR (270MHz * CDCla) 5ppm： 1 · 5 0 ( s - 1 8 Η )， 3 · 0 7 ( s，6 Η )。 參考實例12 (特丁氣羰基）一〔（特丁氧羰基）一亞胺基—哌啶 一1一基一甲基]一胺 ;L/N^NHBoc T NBoc 期望化合物係藉與實例11相同之步驟製得。 ^-NMR (270MHz * CDCla) 5ppm·' 1 · 4 9 C s * 1 8 Η )， l,64(br~s,6H) 3 . 5 2 ( b r - s，4 H )， 10-13(br-s，lH)。 元素分析： 計算値：C 58*69，Η 8 · 9 3 * N 12*83 實測値：C 5 8 · 4 6，Η 8-86， N 12-79 參考實例1 3 本紙張尺度適用中國囷家榇準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐）~ · {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 442476 A7 _B7____ 五、發明説明（278 ) 丁氣辨某）一〔（特丁氣裁基）—亞胺基一嗎啉 _4一某_甲甚Ί ~~肢· (讀先《讀背面之注$項再填寫本頁) 〇 丫 NHBoc NBoc 期望化合物係藉與參考實例11相同之步媒製得。 iH-NMR(27〇MHz ’ CDCls) 5ppm: 1.48(s，9H)，l.5〇(s，9H)， 3.59(br-s，4H)， 3.72-3.76 (m’4H)， 10*21 (br-s’lH)。 參考寊例1 4 1 , 3 -二一（特丁氣羰某）一 1，2 —二甲基一異 硫腺

MeS 丫 NHSoc

Mel NBoc

Me 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印装

MeSv^,NBoc

T NBoc 令1，3 —二一（特丁氧羰基）_2—甲基一異硫脲 (曰本專利未檢定公報第2 — 3 6 6 1號）（2 · 00克 )溶於N，N —二甲基甲釅胺（20毫升）中’繼而將 6 0%氫化鈉（3 3 1毫克）加入，再將所得混合物於5 o°c下攪拌2小時•將混合物冷卻至or後，將甲基碘（ 本紙張尺度遑用中國·家#♦ ( CNS ) A4ft格< 210X297公釐} -281 4424 76 A7 B7 五、發明説明（279 ) 1·96克）加入，再將所得混合物於室溫下攪拌2小時 «將水加至反應混合物中，繼而以乙酸乙酯萃取，再將萃 取溶液以水淸洗並予乾燥•而後將溶液於減壓下蒸餾出， 再將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化，即得期望化合 物（2 · 0 7 克）· 1H-NMR(270MHz *CDC13) <5ppm： 1 · 4 8 ( s - 9 Η )，1.51(s，9H)， 2-39(s，3H)，3-12(s，3H)· IR (純試料）〔cm — 1〕： 2979，1720， 1 6 2 4。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析 計算値 實測値 C 5 1-29 N 9 · 2 0 C 5 1-06 N 9 · 3 1 Η 7 · 9 5 Η 8 · 0 8 參考實例 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 甚一乙酸乙醋- —(特丁氧羯—基）_2 —甲基—里碎啤 ,COOHt

MeS 丫 I^JBoc NBoc -282- 本纸SUUtil用 taB料《Μ CNS ) 21DX297公釐） 4 42 4 76 A7 B7 五、發明説明（28〇 ) 期望化合物係藉與實例14相同之步驟製得。 'H-NMR (270MHz - CDCla) 5ppm： l-29(t，3H，=7.1Hz)， l-48(s，9H) ，l-51(s，9H)， 2.45(s，3H)， 4，22(q，2H，J = 7.1Hz)， 4-30(s，2H)。 IR (純試料）〔cm一Μ : 2981，172 5* 1615，1 369，1315。 元素分析： 計算値：C 51-05，Η 7.50， Ν 7 · 4 4 實測値：C50.76，H 7.56， Ν 7-50 參考實例1 θ 1— { 3-〔 1- (4-異丁基-苯基）一乙基]— (请先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i 線

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） •283- 4 齡 4 7 6 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（281) 1毫升）加入，其後將溶液邊加熱邊於迴流下攪拌1 5小 時。繼而將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮，以乙 酸乙酯稀釋，其後以飽和水性碳酸氫鈉中和，以乙酸乙酯 萃取後，將有機層於硫酸鈉上乾燥，而後於減壓下濃縮以 得2 —（4 —異丁基一苯基）一丙酸乙酯。 將四氫呋喃（100毫升）加至氫化鈉（4 · 34克 ，60%油性）中，而後將藉令上述酯（約17 · 0克） 及乙腈（7* 56毫升）溶於四氫呋喃（15 0毫升）中 所得之溶够邊·於迴流下加熱邊於1小時期間逐滴加入。邊 於迴流下加熱邊攪拌6小時後，將反應混合物冷卻至室溫 ，再將小量之水加入，其後將混合物以乙酸乙酯稀釋’再 將飽和水性碳酸氫鈉溶液加入。以乙酸乙酯萃取後，將有 機層於硫酸鈉上乾燥，而後於減壓下濃縮*再將餘留物藉 由己烷中再結晶而予以純化以得4 _( 4 一異丁基一苯基 )一 3-合氧基一戊腈（1〇·2克）。 令此氰基酮（1 0 · 2克）溶於乙醇（1 5 0毫升） 中，其後將吡啶（30毫升）及氫氯酸胲（6 ·1 7克） 加入，再將所得混合物於室溫下攪拌2 4小時。繼而將反 應混合物於減壓下濃縮，以乙酸乙酯稀釋，其後以飽和水 性碳酸氫鈉溶液中和，再將已中和之溶液以乙酸乙酯萃取 。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥，於減壓下濃縮’以得3 —〔1 一（4_異丁基一苯基）_乙基〕_異腭唑一 5 — 基，胺（1 1 · 3 5克）。 令此異噚唑（1 1 . 3 5克）溶於二氯化乙烯（ (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) -訂 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） 284- ^ 42 4 7 5 A7 B7 五、發明説明（282 ) 200毫升）中，而後將苯醯異硫氰酸酯（11 . 9毫升 )加入，再將所得混合物於6 or下攪拌5小時。繼而將 反應混合物於減壓下濃縮，將小量之水加入，其後將所得 混合物以乙酸乙酯萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，而 後於減壓下濃縮》再將餘留物藉矽膠柱色層分離法（己烷 /乙酸乙酯=2/1 )予以離析，繼而由甲苯中再結晶予 以純化，以得1—苯醯_3— {3 —〔1 一（4_異丁基 —苯基）一乙基〕一異腭唑一 5 —基} 一硫脲（.4 · 65 克）。 令此硫脲（4 · 65克）溶於四氫呋喃（50毫升） 中，再將甲醇（50毫升）及碳酸鉀（3 · 15克）加入 ，其後將混合物於5 0 °C下攪拌5小時《將小量之水加至 反應混合物中，再將所得混合物以乙酸乙酯萃取。而後將 有機層以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，再 於減壓下濃縮，以得3 -〔 1一（4 —異丁基一苯基）_ 乙基〕一異哼唑一5 —基一硫脲（1 5 ♦ 5 2克）。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 期望化合物係藉與參考實例1相同之步驟惟係使用此 硫脲而製得》 Η - -Ν’ Μ R (3 0 0 M Hz ，c D C 1 3 ) 0 • 8 9 ( d * 6 H， J = 6 · 6 H z )， 1 • 6 3 ( d， 3 H， J = 7 · 3 H z )， 1 • 8 3 ( m , 1 H ) » 2 • 4 3 ( d， 2 H， J = 6 · 1 H z )， 2 .4 4 ( s * 3H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4规格（210X297公釐） 285- 424 76 A7 B7 五、發明説明（283 ) 4 · 1 1 ( d，1 η，J 5 · 4 5 ( S > 1 Η )， 5.91(br_s，2H)， 7-06-7 *09 (m-2H) 7*17-7-20(m>2H) 7 · 2 H Z ) 參考實例1 7 1 - ί 3 _〔 1 一（6 —甲氣基一萘_2 —某）一乙 基]-異嗶哩.一 5-基丨-2-甲基一異硫脲

MeO,

C02H

MeO.

(請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 期望化合物係藉與參考實例16相同之步驟惟係使用 2 - (6_甲氧基—萘—2—基）一丙酸而製得。 ^-NMR (300MHz，CDCla) 6ppm: l-72(d-3H*J = 7<2Hz)， 2 7 6 0 0 7 5 4 2 4 9 1 3 6 2 4 5 5 7 7 7 9 » Η 8 Η 7 ) 2 - 3 3 = Η ， J ， , J ， 2m，m ) ) , (Η ( Η Η Η S 5 1 1 3 1 1 I 1 ， 7., , , Γ. · d · s Q s b 7 d 7

S ζ (Η IX ) Η 4 Ζ Η 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -286 ά^2476 Α7 _Β7 _ 五、發明説明（284 ) 參考實例1 8 1 —(特丁氣羰基）—3 — 丨 3 — :〔 1— (4 一異 7L 某—苯基）一乙基]一異啤唑一5 —基} -2 —甲基一異 硫脲

期望化合物係藉與參考實例2相同之步驟惟係使用參 考實例1 6所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz -CDCls) 5ppm： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標牟局員工消費合作社印製 12 2 4 7 4 6 4 8 3 4 8 8 7 5 5 0 19 Η H2 2 ) , ,H ,m m 1 ， ) 1 ) ( ( J HHHHHlos 1± oo CO t—I Tx 1J_ CO I - Γ m s d Q s 7 7 b

J

J J 7 7 zΗ

z z Η H 0 8 9 ( d， 6 Η，J = =6 · Β Η ζ )， 1 5 0 ( s * 9 Η )， 1 · 6 5 ( d ， 3 Η ，J = =7 · 3 Η ζ )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -287- 4424?6 A7 B7 五、發明説明（285 ) 參考實例1 9 1 -(特丁氣羰基）一 3_ f 3-「1 一（6 —甲氧 基-萘基—2 —基）一乙基〕一異噚唑~5~基丨-2 — 甲基一異硫脲

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 期望化合物係藉與參考實例2相同之步驟惟係使用參 考實例17所得化合物而製得。 'H-NMR (300MHz *CDCls) 5ppm： l-50(s，9H)， l-74(d-3H>J = 7*2Hz)， 2 3 4 ( s * 3 H ) - 3 · 9 1 ( s * 3 H )， 4*29(q>lH*J=7-3Hz)， 5 . 5 9 ( s，1 H )， 7-10-7*16(m'2H)， 7.36(dd’lH，J=8.4，1.6Hz)， 7 · 6 5 ( s，1 H )， 7-68-7-71 (m，2H)， 8.95(br-s，lH) 參考實例2 0 3 — 〔 1 一 （2 —氣基一聯苯一 4 —基）一 1_甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A 訂

一 I 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -288-

^424 7 S Α7 Β7 五、發明説明（286 ) —乙基]一異鳄唑一5—甚胺

於氮氣層下，令2-（2—氟基一聯苯一4一基）一 丙酸（1 5 . 0克）溶於N，N —二甲基甲醯胺（1 50 毫升）中，而後將氫化鈉（6 · 14克，60 %.油性）加 入，其後將所得混合物攪拌一小時。繼而將碘甲烷（ 9 · 5毫升）加入，再將混合物攪拌12小時。將小量之 水加至反應混合物中，再將所得混合物以乙酸乙酯萃取。 而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，繼而於減壓下濃縮。再將 餘留物藉由己烷中再結晶而予以純化，以得2 — 2 —氟 基—聯苯一 4 一基）一2 —甲基一丙酸甲酯（14 · 2克 )。 經濟部中央標準局負工消费合作社印策 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將四氫呋喃（100毫升）加至氫化鈉（2 · 70克 ，6 0%油性）中，其後將藉令上述酯（1 2 · 2克）及 乙腈（4 · 66毫升）溶於四氫呋喃（100毫升）中所 得之溶液邊於迴流下加熱邊於1小時期間逐滴加入。將所 得混合物邊於迴流下加熱邊攪拌8小時，，而後冷卻至室溫 |將小量之水加入，其後將混合物以乙酸乙酯稀釋，繼而 將飽和水性碳酸氫鈉溶液加入》以乙酸乙酯萃取後，將有 機層於硫酸鈉上乾燥，而後於減壓下濃縮·再將餘留物由 乙醇中再結晶而予以純化，以得4 一（ 2 —氟基_聯苯一 本紙張尺度適用中囷囷家標準（CNS ) Α4规格（2丨0X297公瘦） -289 - ^24?β Α7 Β7 五、發明説明（287 ) 4 一基）一 4 一甲基_3_合氧基一戊腈（6 · 2 7克） 〇 令此氰基酮（9 . 98克）溶於乙醇（200毫升） 中，再將吡啶（40毫升）及氫氯酸胲（2 · 47克）加 入，繼而將所得混合物於5 下攪拌5小時。而後將反 應混合物於減壓下濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性碳 酸氫鈉溶液中和，再以乙酸乙酯萃取。繼而將有機層於硫 酸鈉上乾燥，而後於減壓下濃縮。再將餘留物由乙醇中再 結晶而予以純.·化，即得期望化合物（7 · 0 0克）。 1H-NMR (300MHz ，CDC 13) 5 p p m ： 1 6 9 ( s，6 H )， 4.37(br-s，2H)， 4.86(s，lH)， 7，10-7 ‘ 34 (m，2H) ’ 7.32 — 7.46 (m，4H) ’ 7-5〇-7-55(m-2H) (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Ji. 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 參考實例2 1 3 — f 1-乙氧基~1 一（2 —氣基_聯苯一4 一基 、某]一基聘唑一 5 —基胺

言紙張適用中國國家標準(CNS )八4胁（210X297公嫠） -290- A7 B7 4^2476 五、發明説明（288 ) 於氮氣層下，令2 -（2 —氟基一聯苯一4 一基）一 2 -羥基一丙酸乙酯（日本專利未檢定公報第5 2 — 105，144 號）（15 · 0 克）溶於N，N —二甲基 甲醯胺（300毫升）中，而後將氫化鈉（4 . 16克， 6 0 %油性）於冰冷狀況下加入，其後將所得混合物攪拌 一小時》繼而將碘乙烷（1 0 · 4毫升）加入，再將所得 混合物攪拌1 2小時。將小量之水及乙醇加至反應混合物 中，其後將溶劑藉使用甲苯進行共沸蒸餾而移除.。將乙酸 乙酯加至餘留物中，再將所得混合物以飽和水性碳酸氫鈉 溶液中和，而後以乙酸乙酯萃取》繼而將有機層於硫酸鈉 上乾燥，及於減壓下濃縮，以得2 —乙氧基一 2 — (2 — 氟基一聯苯一 4=基）一丙酸乙醋。 將藉令上述酯及乙腈（5 · 4 3毫升）溶於四氫呋喃 (2 0 0毫升）中所得之溶液邊於迴流下加熱邊於一小時 期間逐滴加至氫化鈉（4 · 16克，60%油性）及四氫 呋喃（1 0 0毫升）之混合物中*邊於迴流下加熱邊攪拌 4小時後，將混合物冷卻至室溫，將小量之乙醇加入，其 後將混合物以乙酸乙酯稀釋，再將飽和水性碳酸氫鈉溶液 加入。以乙酸乙酯萃取後，將有機層於硫酸鈉上乾燥，而 後於減壓下濃縮，以得4 一乙氧基一 4 — (2 —氟基一聯 苯一 4 一基） 一 3 —合氧基一戊腈，此爲一 衍生物》 令此氰基酮溶於乙醇（3 0 0毫升）中，而後將吡啶 (60毫升）及氫氯酸胲（5 · 42克）加入，再將所得 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 -291 - 4趣4 7 6 A7 B7 五、發明説明（289) 混合物於5 Ot下攪拌5小時•而後將反應混合物於減壓 下濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以水性碳酸氫鈉溶液中和，繼 而以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥，而後於減 壓下濃縮。再將餘留物藉矽膠柱色層分離法（己烷/乙酸 乙酯=3/1 )予以純化，即得期望化合物（1 1 · 3克 )· · ^-NMR (300MHz · CDC13) δ p p m ： l-26(t，3H，J=7.〇Hz)， 1 8 6 ( s，3 H )， 3.35-3. 60(m，2H)， 4*39 (br-s »2H) ’ 5‘ . 0 3 ( s，1 H )， 7 · 25 — 7 * 46 (m* 6H) * 7.51-7-55(m，2H) {请先S讀背面之注意事項再填窝本頁) -線· 參考實例2 2 3 -〔 1 一（2 —氟基一聯苯—4 一基）一環丙基〕

本紙張纽適用中國國家搮準（CNS ) A4说格（210 x 297公金）.292 44^47β Α7 Β7 經濟部令央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（290) 於氮氣層下’令（2 —氣基一聯苯一 4 一基）~乙酸 甲酯（5 · 0克）溶於四氫呋喃（5 0毫升）中，而後於 冰冷狀況下將氫化鈉（8. 29克，60 %油性）加入· 再將所得混合物攪拌3 0分鐘。繼而將N，N -二甲基甲 醯胺（100毫升）加入，而後將1，2 —二溴乙烷（1 T·6毫升）加入，再將所得混合物攪拌1.5小時，將 4當量濃縮氫氯酸一 1，4 —二噚烷溶液（6 0毫升）加 至反應混合物中，再將溶液以飽和水性氯化銨溶液中和， 其後以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥，而後於 減壓下濃縮。再將餘留物藉矽膠柱色層分離法（己烷/乙 酸乙酯=2 0/1 )予以純化，以得1 一（2 —氟基一聯 苯—基）一環丙烷羧酸甲酯（4 28克）》 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟由此酯中製得。 'H-NMR (300MHz · CDCla) 5 ppm： 1·30(ς·2Η·Ι = 3·7Ηζ)， l‘48(q，2H，J = 3- 7Hz)， 4.34(br-s，2H)， 4 * 8 8 C s · 1 H )， 7*13-7-23(m>2H)， 7.35-7.47(m，4H)， 7.5 2. - 7.55(m，2H) 參考實例2 3 (請先S讀背面之注意事項再填疼本頁) Α 訂- 線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^

4424 76 A7 __'__B7 _ 五、發明説明（291) 3_ ( 1-聯苯一4-基-乙某）_異喟哩一5 -基 nh2 以4 -聯苯-乙醯乙酸乙酯進行單甲基化後，期望化 合物係藉與參考實例之一半所述相同之步驟製得。 'H-NMRCSOOMHz -CDCls) 5ppm： 1.65(d，3H，J = 7.3Hz)， 4-12(q，1H，J = 7- 3Hz)， 4 · 4 0 ( s - 2 H ) > 4 · 9 2 ( s > 1 H )， 7.30-7. 45(m，5H)， 7*52-7-59 (m>4H) (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考實例2 4 3 -（1-聯苯-4-基一1-甲基一乙基）-異曙

本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） -294- 44247s A7 B7 _ 五、發明説明（292 ) 以4 -聯苯一乙醯乙酸乙酯進行二甲基化後，期望化 合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步驟製得。 ^-NMR (300MHz » CDCla) 5ppm： 1 · 7 0 ( s ♦ 6 Η )，4.32(s’2H) ’ 4.84(s，lH)， 7.33-7.59 (m，9H) 參考實例2 5 3 - Γ 1+ - ( 3 —茏氬某一苯基）一乙基]一異嗶唑 —5 —基胺 (請先S讀背面之注意事項再填寫冬頁) (ασ

C〇2 Ca2*

COgMe 〇X^NH2 使用2 _ ( 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 苯氣基_苯基）-丙酸鈣，期望化合 物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步驟製得。 'H-NMR (300MHz * CDCla) 5ppm：

1 7. IX CD Ti 5 1 4 8 8 9 2 *··*«·· 1 4 4 4 6 6 T ,mmm ， * >·)((( Η Η S Η 6 1 6 3 1118 13 f t 9 · » d Q b s 6 7 7 τ 7 Ν—/ II II Η J J 2 z Z Η Η ) ) Η Η Η. 15 3 «r f 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -295- 44^>β Α7 Β7 五、發明説明（293) I . 參考實例2 Θ -(R) — 3 —〔 1— (2 —氟基—聯苯—4 —基）— 乙基〕一異噚唑一 5 —某胺

經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 於氮氣層下，邊於冰冷狀況下攪拌邊將氰基乙酸特丁 酯（0 · 57毫升）逐滴加至四氫呋喃（5毫升）及氫化 鈉（160毫克，60%油性）之混合物中。再將所得混 合物於冰冷狀況下攪拌1 0分鐘，而後於室溫下攪拌2 0 分鐘’並於0¾下再度攪拌。另一方面，於-1 5 ec下邊 攪拌邊將氯甲酸異丁酯（0 · 2 6毫升）逐滴加至（R) 一 2 -（2-氟基一聯苯一 4 一基）一丙酸（44 9毫克 ，9 3%旋光產率）及N —甲基嗎啉（〇 · 2 2毫升）之 四氫呋喃溶液（2 0毫升）中。5分鐘後，將此溶液逐滴 加至前一混合物中。2 0分鐘後，將其倒至飽和水性碳酸 氫鈉溶液中，再將所得混合物以乙酸乙酯萃取。繼而將有 機層於硫酸鈉上乾燥，及於減壓下濃縮·>將氫氯酸胲（ 2 7 8毫克）及乙醇（1 0毫升）加至所得黏滯餘留物中 ，再邊於迴流下加熱邊將所得混合物攪拌4小時。冷卻至 室溫後，將乙醇藉蒸餾法移除，再將飽和水性碳酸氫鈉溶 液加至餘留物中，繼而將所得混合物以乙酸乙酯萃取。將 <請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) ά. 訂 -線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -296- 邊顧476 A7 B7 五、發明説明（294) 有機層於硫酸鈉上乾燥，而後於減壓下濃縮。再將餘留物 藉矽膠柱色層分離法（己烷/乙酸乙酯=3 / 2 )予以純 化，即得期望化合物（226毫克*93%旋光產率）。 'H-NMR (300 MHz -CDCls) <5ppm： 1.63(d，3H，J = 7*lHz)-4-09(d，lH，J = 7- lHz)， 4 · 46 (b.r — s，2H)， 4.91(s，lH)， 7 · 0 5 - 7 . 1 8 ( m，2 H )， 7，31-7，47(m，4H)， 7-50-7-76(m>2H) 參考實例2 7 (S) — 3-〔 1 一（2 -氟基一聯苯 一4 一基）_ Z基]一異聘唑一 5 —某胺 (請先《讀背面之注m項再填寫本頁) Λ. -訂 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

期望化合物係藉與參考實例2 6相同之步驟惟係使用 (S) —2 — (2 -氟基一聯苯一 4 —基）一丙酸而製得 lH-NMR (300MHz · CDCla) <5ppm： 1.6 1(d，3H，J=7-lHz)， 本紙張尺度適用中囷囷家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -297 ·

^ 4 7 Q A7 B7 五、發明説明（295) 4 · 0 8 ( Q 1 Η J = 7 1 H 4 · 5 5 ( b r — s 2 H ) 4 . 8 9 ( S ，1 Η ) 7 0 5 — 7 .1 7 C m 2 H )* 7 3 1 — 7 .4 4 ( m 4 H )， 7 · 5 0 一 7 • 7 6 ( m 2 H ) 參考實例2 8 3 -聯苯-4 一基甲基一異啤唑一5-基胺 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 使用4 _聯苯一乙醯乙酸，期望化合物係藉與參考實 例2 0後半段所述相同之步驟製得β 線 l-NMR (300MHz，CDC Is) 5ppm: 3 · 8 9 ( s - 2 H ) - 4 · 3 6 ( s * 2 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 . 9 4 ( s，1 H )， 7.31-7-59 (m，9H) 參考實例2 9 3_il-（2_氟基一2-’3一，4-，5一， 6 一一五氘基一聯苯—4—基）_乙某]~異鸣唑_5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -298 A7 B7 4物76 五、發明説明（296) 基胺

(請先《讀背面之注$項再填窝本頁) 加至亞硝酸納（4 · 8 7克）中，再將所得混合物於 60 °C下攪拌。而後邊攪拌邊將藉令2 —（4_胺基_3 -氟苯基）一 2-甲基一丙二酸二甲酯（.日本專利未檢定 公報第2 -223，542號）（1〇.〇克）及冰醋酸 (4 _ 2 4萆）溶於氘化苯（1 9毫升）中所得乏溶液於 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3小時期間逐滴加至此溶液中。攪拌2小時後，將所得溶 液以水性硫酸鈉溶液淸洗，而後於減壓下濃縮。令此餘留 物溶於8 5%水性硫酸溶液（1 7 * 7毫升）中*再將所 得溶液以甲苯-己烷萃取。而後以1當量濃度水性碳酸氫 鈉溶液，再以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，其後於減壓下濃 縮》再將餘留物藉矽膠柱色層分離法（己烷/乙酸乙酯= 3 / 1 )予以純化，以得2 -（ 2 —氟基一 2 < ，3 >， 4^*5 ，6 _五気基一聯苯一 4 一基）一2 —甲基 —丙二酸二乙酯（5 . 9 9克）。

令此酯（5 · 98克）溶於乙醇（39毫升）中，再 將50%水性氫氣化鈉溶液（3 _ 42毫升）於—15 °C 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -299- A7 B7 五、發明説明（297) 下加入，其後將所得混合物於室溫下攪拌6小時。將小量 之水加至反應混合物中，再使甩3當量濃縮氮氯酸將溶液 之Ρ Η調整至8，其後將混合物以氯仿萃取*將水性層調 整至pH 1，以乙酸乙酯萃取，其後將有機層於硫酸鈉上 乾燥，而後於減壓下濃縮。將冰醋酸（4 · 24克）加至 餘留物中，再將所得混合物於迴流下加熱1 7小時。繼而 於冰冷狀況下冷卻，將水加入*其後將所得混合物過濾， 再將餘留物以50%乙酸淸洗，以得2—（2—氟基— 2^ ,3 一，.4 一，5'，6一一五氘基 _ 聯苯一 4 一基 )一丙酸（3·84克）。 令此羧酸（3 _ 84克）溶於乙醇（20毫升）中， 而後將甲苯（1 0毫升）及濃硫酸（50毫克）加入，再 將所得混合物於6 0 _ 8 Ot下攪拌4小時。繼Μ反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸鈉中和，繼而以乙酸乙酯萃 取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，而後於減壓下濃縮，以 得 2-（2 -氟基’ 3一，4, ,5 一，6 一一五 氘基—聯苯—4 —基）一丙酸乙酯（4 · 26克）。 經濟部中央椟準局貝工消費合作社印製 ---------^ VI (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 將四氫呋喃（30毫升）加至氫化鈉（1 · 11克* 6 0%油性）中，再邊於迴流下加熱邊將藉令上述酯（ 4 · 26克）及乙腈（1 · 14克）溶於四氫呋喃（10 毫升）中所得之溶液於4 0分鐘期間逐滴加至此溶液中。 邊於迴流下加熱邊攪拌2小時後，將溶液冷卻至室溫，將 異丙醇（1 5毫升）加入，其後將所得混合物以3當量濃 度氫氯酸於冰冷狀況下中和，再以氯仿萃取》繼而將有機 本紙張尺度適用肀國國家標準（€见>八4規格（2丨0><297公釐） 300- ^4S.4 7 6 A7 B7 五、發明説明（298 ) 層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮。令餘留物溶於乙醇（ 2 0毫升）中，而後將吡啶（7毫升）及氫氯酸胲（ 2 · 1 3克）加入，繼而將所得混合物於室溫下攪拌2 4 小時。將反應混合物於減壓下濃縮，繼而將小量之水加入 ，其後將所得混合物以乙酸乙酯萃取。再將有機層於硫酸 鈉上乾燥，及於減壓下濃縮。而後將餘留物藉由氯仿中再 結晶而予以純化，即得期望化合物（3 · 2 4克）。 'H-NMR (300MHz · CDC Is) dppm* 1.64(:d，3H*J = 7.1Hz)， 4.11(q，1H，J = 7-1Hz)， 4*39(br — s，2H)， 4 · 9 4 ( s，1 H )， 7.06- 7.19(m，2H)， 7.38(t，lH，J=7.9Hz) (請先S讀背面之注意^項再填寫本頁) Λ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 考 彡 參 基

線 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 301 - 以24 76 Α7 ___Β7 _ 五、發明説明（29§) 期望化合物係藉與參考實例2 9相同之方法惟係使用 氧基苯而製得*

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m P P 4 1 1 7 5 6 3 s s ζ Η ζ Η Γ Η \ly Η 3 c ( mm \iy Η Η (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 實 考 參 苯 聯 I 基 氟 基 基 乙 一異嗶唑一 5 —基胺 9ό

9W ο 經濟部中央標隼局男工消費合作社印裝

(20 · 1克）中，再將藉令2 —氟基聯苯（20 _ 0克 )及乙醯氯（10 * 7毫升）溶於二氯甲烷（100毫升 )中所得之溶液於室溫下逐滴加入》攪拌4小時後，將小 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -302- 6 A7 B7 五、發明説明（3QC)) ‘ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 量之水加至反應混合物中，而後將混合物以氯仿萃取β將 有機層於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。繼而將餘留物 藉由乙醇中再結晶而予以純化，以得1 — ( 2 —氟基一 聯苯一 4 _基）一乙酮（17 · 5 3克）。 令此酮（17 _ 53克）溶於嗎啉（130毫升）中 •再將硫（5 _ 2 5克）加入，其後將所得混合物邊於迴 流下加熱邊攪拌1 0小時。將混合物冷卻至室溫》再將1 當量濃縮氫氯酸（5 0 0毫升）加入，其後將所得混合物 以乙酸乙酯萃取《將有機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃 縮。再將餘留物藉由乙醇中再結晶而予以純化，以得2 — (2 _氣基一聯苯—4 —基）一 1_嗎琳一 4 一基_ —乙 硫酮（2 1 · 6 9克）。 β 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 令此化合物溶於乙醇（2 0 0毫升）中，再蔣1 5 % 水性氫氧化鈉溶液（5 0毫升）加入，其後將所得混合物 邊於迴流下加熱邊攪拌4小時·冷卻至室溫後，將溶劑於 減壓下濃縮。再將稀氫氯酸加入，其後將所得混合物以乙 酸乙酯萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮 。繼而將餘留物藉由乙醇中再結晶而予以純化，以得（ 2—_氟基一聯苯一4_基）—乙酸（13.46克）· 令二異丙胺（1 6 _ 4毫升）溶於二甲基甲醯胺（ 100毫升）中，再將正丁基鋰之己烷溶液（30 · 3毫 升，1，6 6莫耳濃縮）於冰冷狀況T加入，其後將所得 混合物攪拌1 5分鐘。繼而於冰冷狀況下將藉令上述羧酸 (13·44克）溶於四氫呋喃（100毫升）中所得之 本紙張尺度適用中囷國家榇準{ CNS ) Α4规格{ 210X297公釐） -303- 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明（3Q1) 溶液加入，其後將三胺化六甲磷（4 0毫升）加入’繼而 將所得混合物於冰冷狀況下攪拌一小時•再更進一步將碘 甲烷（3 · 63毫升）加入，而後將所得混合物攪拌3小 時，繼而將1 0%氫氯酸（5 0 0毫升）加至反應混合物 中，再將溶液以乙酸乙酯萃取•將有機層以飽和氯化鈉溶 液淸洗，於硫酸鈉上乾燥，其後於減壓下濃縮以得2 —（ 2>—氟基一聯苯—4—基）一丙酸（16*64克）。 令此羧酸溶於乙醇（10 0毫升）中，再將濃硫酸（ 2毫升）加至溶液中，其後將溶液邊於迴流下加熱邊攪拌 4小時。繼而將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性 碳酸氫鈉溶液中和，而後以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫 酸鈉上乾燥而後於減壓下濃縮。再將餘留物藉矽膠柱色層 分離法（己烷/乙酸乙酯=4/1 )予以純化1以得2 — (2 > —氟基一聯苯一 4 一基）一丙酸乙酯（9 · 26克 )° 將四氫呋喃（100毫升）加至氫化鈉（2 * 12克 ，6 0 %油性）中，再邊於迴流下加熱邊將藉令上述酯（ 9 · 62克）及乙腈（3, · 67毫升）溶於四氫呋喃（ 1 0 0毫升）中所得之溶液於一小時期間逐滴加入。於迴 流下加熱5小時後，將所得混合物冷卻至室溫，而後將小 量之水加入，繼而將所得混合物以乙酸乙酯稀釋，再將水 性碳酸氫鈉溶液加入。以乙酸乙酯萃取後，將有機層於硫 酸鈉上乾燥，及於減壓下濃縮。再將餘留物藉矽膠柱色層 分離法（己烷/乙酸乙酯=3/1 )予以純化，以得4 — 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210>C297公釐） (請先S讀背面之注f項再填寫本頁)

-304* ^424 7 6 A7 B7 五、發明説明（302 ) (2/ —氟基一聯苯—4 一基）一 3 —合氧基一戊腈（ 7 * 3 3 克）。 <請先閱讀背面之注意^項再缜寫本頁) 令此氰基酮溶於乙醇（1 2 0毫升）中，再將吡啶（ 20毫升）及氫氯酸胲（2 * 86克）加入，其後將所得 混合物於6 下攪拌8小時。再將反應混合物於減壓下 濃縮，以乙酸乙酯稀釋，繼而以水性碳酸氫鈉溶液中和， 其後將混合物以乙酸乙酯萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾 燥及於減壓下濃縮*繼而將餘留物藉矽膠柱色層分離法（ 己烷/乙酸乙酯=4/ 1 )予以純化，即得期望化合物（ 6 . 31克）。 W-NMR (300MHz，CDC 13) 5ppm: l-65(d*3H*J = 7- lHz)， 4-12(q*lH>J=7*lHz)， 4.36(br-s，2H)， 4 · 9 2 ( s，1 H )， 7.1〇-7.5 3(m，8H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 參考實例3 2 3 —〔 1— (2_氟基一 4>-甲氣某一聯苯一 —4 一 基）一乙基〕—異聘唑_5 —基胺

本紙張尺度逋用中囷國家揉半（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐} -305- A7 B7 442476 五、發明説明（3()3)

104 2克）溶於甲醇（410毫升）中，再將濃硫酸 (6 0 _ 2克）加入，其後將所得混合物於4 0°C下攪拌 2 · 5小時，再將混合物冷卻至室溫，以甲苯稀釋，以飽 和水性碳酸氫鈉溶液中和，繼而以乙酸乙酯萃取。再將有 機層於硫酸鈉上乾燥，及於減壓下濃縮，以得2 —（ 2 -氟基一聯苯一4 —基）一丙酸甲酯（11〇 · 2克）。 於氮氣層下，將二氯化乙烯（7 0 0毫升）加至氯化 鋁（125 · 1克）中，再將2 —氟基聯苯（20 · 0克 )加入。而後將藉令乙醯氯（7 3 · 7克）溶於二氯化乙 烯（3 0 0毫升）中所得之溶液於冰冷狀下•於2小時期 間逐滴加入。於2 0 — 3 Ot：下攪拌2小時後，將溫度升 至4 0 — 6 0 °C，並再攪拌3小時·冷卻至室溫後，將小 量之水加至反應混合物中，將氫氯酸加入，而後將所得混 合物以二氯化乙烯萃取·再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於 減壓下濃縮。繼而將餘留物藉矽膠柱色層分離法（己烷/ 乙酸乙酯=1〇/1-*7/1))予以純化，以得2 —（ 4 乙醯_2 —氟基一聯苯一 4_基）一丙酸甲酯（ 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） ---------- (請先《讀背面之注項再填客本頁) 訂· 經濟部中央標準局負工消费合作社印裂 -306- 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（304 ) 1 0 7 · 6 克）* 令此酯（1 0 9 · 6克）溶於二氯甲烷（6 7 0毫升 )中，再將間位—氯基過苯甲酸（1 10 3克）於室溫 下加入，其後將所得混合物邊於迴流下加熱邊攪拌2 0小 時。冷卻至室溫後，將間位一氯基過苯甲酸藉過濾法移除 ，再將餘留物以2 0%水性硫代硫酸鈉溶液而後飽和水性 碳酸氫鈉溶液淸洗。繼而將母液以氯彷萃取，再將有機層 於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮》繼而將餘留物藉由己烷 -乙酸乙酯（.1 3 0 / 1 )中再結晶而予以純化，以得2 一（4 — 一乙醯氧基一 2 —氟基一聯苯_4 一基）一丙酸 甲酯（9 7 _ 0克）》 令此化合物溶於甲醇（1，000毫升）中，再將 2 0%水性氫氧化鈉溶液（2 0 0毫升）加入，ite後將所 得混合物於3 5 ecy攪拌3小時*冷卻至室溫後，將溶劑 於減壓下濃縮，將水（1，500毫升）加入，而後將4 當量濃縮氫氯酸加入以調整pH至1。再將沈積物以水淸 洗，繼而於60 °C下真空乾燥，以得2 —（2_氟基一 4 一一羥基一聯苯一 4 一基）一丙酸（68 · 6克）。 令此羧酸（67 ·6克）溶於丙酮（1，300毫升 )中，再將碳酸鉀（100· 9克）及硫酸二甲酯（ 9 2 _ 1克）加入，其後將所得混合物邊於迴流下加熱邊 攪拌5小時。再將反應混合物過濾，繼而將所得漉液於減 壓下濃縮。 將甲醇（1 ，000毫升）而後將20%水性氫氧化 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > Α4規格（2丨0X297公兼） «It—II II——1!———^ .! {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -. -線'Ί 307- 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 ^42 47 6 a? B7 五、發明説明（305 ) 鈉溶液（1 5 0毫升）加至此餘留物中，繼而將所得混合 物於3 5 t下攪拌2小時。冷卻至室溫後*將溶劑於減壓 下濃縮，再將水（1，000毫升）加入，繼而將4當量 濃縮氫氯加入調整pH至1，並以氯仿萃取。再將有機層 於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮。 令此餘留物溶於乙醇（3 0 0毫升）中，再將濃硫酸 (3 4 _ 4克）加入，而後將所得混合物邊於迴流下加熱 邊攪拌2小時。繼而將反應混合物冷卻至室溫，以甲苯稀 釋，以飽和水性碳酸氫鈉溶液中和，並以甲苹萃取。再將 有機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮，以得2 —（ 2 -氟基—4 > -甲氧基-聯苯-4 —基）-丙酸乙醋（ 8 2 · 9 克）。 將四氫呋喃（300毫升）加至氫化鈉（19 · 7克 ，60%油性）中後，將藉令上述酯（82 . 9克）及乙 腈（20 · 3克）溶於四氫呋喃（1〇〇毫升）中所得之 溶液於4 5分鐘期間逐滴加入》邊於迴流下加熱邊攪拌 1 · 5小時後，將所得混合物冷卻至室溫，將異丙醇（ 5 0毫升）加入，其後將混合物以3當量濃縮氫氯酸中和 並以氯仿萃取》再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃 縮，以得4 — ( 2_氣基一 4 > _甲氧基一聯苯一4 一基 )一3_合氧基一戊腈（89·1克）。 令此氰基酮溶於乙醇（2 0 0毫升）中後，將吡啶（ 60毫升）及氫氯酸胲（38 · 1克）加入，再將所得混 合物於7 0°C下攪拌4小時。而後將反應混合物於減壓下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先S請背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -線'i· 308- A7 B7 442476 五、發明説明（3()6) 濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉溶液中和， 繼而以乙酸乙酯萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於減 壓下濃縮，即得期望化合物（79 · 36克）。 'H-NMRCSOOMHz *CDC13) 5ppm： l-63(d，3H，J=7.3Hz)， 3*85(s，3H)， 4*09 (q* 1H* J=7*3Hz)， 4.38(br-s，2H)， 4 · 9 3 (· a，1 H )， 6- 94-7-00 (m>2H)， 7- 04-7· 13 (m*2H)-7_31 — 7_38(m，2H)， 7-44-7*49 (m>2H) 參考實例3 3 2 —（9H —咔唑一 2 —基）一丙酸甲酯

期望化合物係藉與已知法〔P.S. Manchand et al.，Het erocycles, U，833(1 994)〕相同之方法惟係便用咔唑而製得 〇 :H-NMR (300MHz - CDCls) <5ppm： 本紙珉尺变適用中國闺家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) ---------11-I (請先閲讀背面之注f項再填窝本頁) -訂- 彝 -線、

Η 經濟部中央標準局貝工.消費合作社印繁 -309- 442476 A7 B7 五、發明説明（307) l-59(d，3H，J=7.1Hz) ’ 3 * 6 7 ( s * 3 Η ) · 3*89 Cq,lH,J = 7· 1Hz) ’ 7.15_7.25(m，2H) ’ 7 · 36 — 7 · 43 (m* 3H) ’ 7 · 9 8 - 8 . 1 Ο ( m，3 Η ) (請先W請背面之注意事項再填寫本頁) 參考實例3 4 3 — f 1 —（9H —咔哇一 2 —基）一乙基〔_異腭 唑_ 5 -基胺

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例3 3所得化合物而製得。 JH-NMR (300MHz - CDC 13) 5ppm： 1.71(d，3H，J=7.1Hz)， 4.24(q，1H，J = 7.1Hz)， 4 9 0 ( s，1 H )， 7* 15-7-25 (m>2H)， 7.34-7-44(m，3H)， 7·9 8- 8·05(πι·3Η) 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS > A4規格（21 OX2.97公釐} -310- ^424 76 A7 B7 五、發明説明（3ί)8) 參考實例3 5 (2—氣某-聯苯-4-基甲基）一異噚唑一5 基胺 N—0 _

期望化合物係藉與參考實例2 6相同之步驟惟係使用 (2 —氟基-聯苯-4-基）-乙酸而製得。 iH-NMR (270MHz ，C DC 13) 5 p p m ： 3 · 8 8 ( s > 2 H ) * 4 · 9 7 ( s 7-04-7-14(m*2H)， 7 - 33-7-47 (m-4H)， 7·51-7·55(ηι，2Η) H ) (請先«讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 參考實例3 6 2—（2，3—二氫基一苯並〔1 ，4]二曙英_6 線、 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 基 Μ 乙 酸 丙

本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公嫠） -311 - 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明（3{)9) <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氮氣層下，將6 0%氫化鈉（1 · 1 3克）加至於 冰浴內之3 ’ 4 -乙二氧基苯基乙酸乙酯〔μ. Sasamoto, Chem. Pharm. Bull.，反，324(1969)〕（6.. 〇〇 克）之 N.， 二甲基甲醯胺（6 5毫升）溶液中。再將甲基碘（ 1* 7 6毫升）逐滴加入，而後將所得混合物於冰冷狀況 下攪拌4小時。繼而將1當量濃縮氫氯酸加至反應混合物 中，再將所得混合物以乙醚萃取·其後將萃取溶液以水淸 洗並予乾燥。繼而將溶劑藉於減壓下進行蒸餾法移除，再 將餘留物藉砍.膠柱色餍分離法予以純化，即得期望化合物 (5，5 7 克）。 'H-NMR (270MHz > CDCla) 5ppm： l，22(t，3H，J=7.3Hz)， 1.44(d，3H，J=7.3Hz)， 3-59(q»1H>J = 7- 3Hz)， 4·05-4·17(ιη，2Η)， 4.24(s，4H)，6，74(m，3H) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 參考實例3 7 3 — C 1_ (2，3-二氤基-苯並 f 1 ’ 4〕二噚 英一 6 —基）一乙基〕一異鸣唑一5_基胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -312- 4 ^2 47 6 A7 B7 五、發明説明（310) 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例36所得之化合物而製得。

I 1H — NMR (270MHz «CDCle) 5ppm： 1*56 (d'3H> J=7-3Hz)， 3.97(q，1H，J=7*3Hz)， 4.23(s，4H)， 4-33(br-s*2H)， 4 · 8 8 ( s > 1 H ). 6-73 - 6*82 (m>3H) 參考實例3 8 3-〔 1 一（1—甲某一 1H —吲哚一3 —基）一乙 基]一異噚唑-5 —基胺 (請先閲請背面之注意事項再填疼本頁) •訂-

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用2 —1 一甲基一1H —吲哚一 3—基）一丙 酸乙醋〔L.K. Metha et al.，J. Chem. Soc.，Perkin Trans, 2，1488(1997)〕而製得》 'H-NMR (270MHz - CDCla) 5ppm： l-69(d*3H>J=7*3Hz)， 3*74 (s，3H) ， 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） -313- ^ 4424 / 6 Λ7 B7 五、發明説明（311) 4*26(br-s*2H)， 4-36( q'lH*J = 7- 3Hz)， 4-88(s-lH) - 6*91(s>lH)， 7.04-7. 29 (m，3H)， 7.62(d，lH，J=7.9Hz) 參考實例3 9 3 —〔 1- (1H -吲晚-3 —基）一乙基〕一異腭 哇-5 —基胺

期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用2—（1H —吲哚一 3 —基）_丙酸乙酯〔M. Julia et al.，Bull. Soc. Chim. Fr‘ 2291(1966)〕而製得。 'H-NMR (270MHz > CDCla) dppm： {诗先閲讀背面之注意事項再填"本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 · 7 0 ( d， 3 Η J = 7 • 3 Η ζ )， 4 . 2 5 ( b r s 2 Η ) f 4 . 3 7 ( α， 1 Η J = 7 • 3 Η ζ )， 4 . 8 7 ( s ， 1 Η ) ϊ 7 · 0 5 — Ί · 2 1 ( m * 3 Η ) 7 · 3 4 ( d， 1 Η J - 8 .2 Η ζ )， 7 · 6 2 C d ， 1 Η 9 J = 7 • 9 Η 2 )， 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4说格（210X297公釐） 314- 4 4247 6 A7 B7 五、發明説明（312) 8*04(br_s，lH) 參考實例4 0 2 —（1 一申某一1H —吲哚一？.一基）一丙酸甲酯一

經濟部中央標準局貞工消費合作社印11 令1—甲基-2- (2 一一羧甲氧基一乙烯基）吲哚 (F.E. Ziegler et al., J. Am, Chem. Soc., 95_, 7146(1973) 〕（3 3 5毫克），Γ0 %鈀/活性碳（5 0毫克）及四 氫呋喃（4毫升）之混合物於室溫下進行氫化3 0分鐘。 再將反應混合物過濾以移去催化劑*繼而於減壓下濃縮· 其後將餘留物藉色層分離法予以純化，即傳期望化合物（ 1 Θ 8毫克）。 XH-NMR (270MHz -CDCla) <5ppm： l'65(d，3H，J=7-3Hz)， 3 · 6 9 ( s * 3 H )，3-72(s*3H)， 3.97(q，1H，J=7*3Hz)， 6- 43(s，lH)， 7- 05-7-31 (m-3H)> 7-57(d>lH>J=7-9Hz) 參考實例4 1 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本I·)

A 訂 •線 ;)! 本紙張尺度適用中躅國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -315- 442476 A7

------!L 五、發明説明（313) ：- 2 =〔 1 一（ 1 — jl H 一蚓喵 _ 2 _ 基）_ 乙 基〕一異哼唑—5_甚t C^rUNH2

Me 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例4 〇所得化合物而製得。 ^H-NMR.^TOMh,，CDC13) 5ppm： l-72(d*3H,J=7.3Hz) ^ 3 . 6 4 ( s，3 Η )， 4.30-4._33(m，3H), 4.81(s，1H)，6.44(s，1h)， 7*05-7-28 (m，3H)， 7·57 (d’lH，j=7, 9HZ) 參考實例4 2 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 2 —苯並呋喃一__5 ~葚一丙酸乙酯

Me NCT、OTMS

,C02Et 將Ο _ 8 7莫耳濃度甲基鎂化溴一四氫呋喃溶液（ 毫升）加至5 -苯並呋喃腈（日本專利未檢定公報第 316- {請先聞讀背面之注#^項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（314) 9 一 124，631號）（1.30克）之四氫呋喃（5 毫升）溶液中，再將所得混合物於迴流下，於氮氣層下加 熱4小時。而後將反應混合物以濃硫酸酸化，將水加入| 其後將所得混合物以乙醚萃取》再將萃取溶液以水淸洗， 並予乾燥及於減壓下蒸餾以移去溶劑。再將餘留物藉矽膠 柱色層分離法予以純化，以得1 -苯並呋喃_ 5 -基-乙 酮（1 · 2 1 克）》 'H-NMR (270MHz » CDCla) <5ppm： 2-67(s，3H)， 6- 86(d，lH，J=2.3Hz)， 7- 55(d，lH，J=8*9Hz)， 7-70(d.，lH，J = 2- 3Hz)， 7 9 7 ( d d，1 H，J = 8 · 9，1 . 7 H z )， 8 · 2 6 ( d，1 H，J = 1 · 7 H z ) 將1 一苯並呋喃一 5 —基一乙酮（850毫克），三 甲基甲矽烷基氰（0· 85毫升），碘化鋅（34毫克） 及氯仿（2 1毫升）之混合物於迴流下，於氮氣層下加熱 3 * 5小時。再將溶劑藉於減壓下蒸餾而移除，而後將餘 留物藉矽膠柱色層分離法予以純化，以得期望之氰基化合 物（1 ♦ 2 1 克）。 1H-NMR(270MHz - CDCla) 5ppm： 0 · 1 8 ( s · 9 Η )，1.91(s，3H)， 6 · 8 0 ( m，1 Η )， {請先Η讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -訂_ -銶.J· 本紙張尺度通用中國囷家搮準（CNS > Α4ΛΙ格（210X297公釐） •317 4 424 7 6 五、發明説明（315) 7·45-7·54(ιη·2Η)， 7-67(d，lH，J=2.0Hz)， 7 · 8 1 ( s > 1 Η ) 將氯化錫（I I )二水合物加至此氰基化合物（ 1 _ 2 1克）之乙酸（1 〇毫升）溶液中，再將所得混合 物於室溫下攪拌1 0分鐘，其後將濃氫氯酸（2 0毫升） 加入，再將混合物於室溫下携拌過夜。而後將反應混合物 更進一步於1:0 01C下加熱及攪拌2 · 5小時，將水加入 ，再將命得混合物以乙醚萃取。繼而將萃取溶液以水淸洗 並予乾燥*再將溶劑藉於減壓下蒸餾而移除，而後將乙醇 (4毫升）及濃硫酸（0 · 05毫升）加至餘留物中，繼 而將所得混合物於8 0 °C下加熱及攪拌2 · 5小時。再將 溶劑藉於減壓下蒸館而移除，繼而將水加至餘留物中，其 後將所得混合物以乙醚萃取*再將萃取溶液以水淸洗並予 乾燥。而後將溶劑藉於減壓下蒸餾而移除，再將餘留物藉 矽膠柱色層分'離法予以純化*即得期望化合物（6 0 1毫 {請先閱讀背面之注意Ϋ項再填窝本頁) 訂 -妹 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 R Μ Ν ζ Η Μ ο 7

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m P P ο 5 J J JmJ /ft I Η Η Η 9 Η 3 3 111 t d Q 4 d Η Η 2 ζ ζ Η Η ζ Η 本紙張尺度逋用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -318

4 424 7 6 a? __B7__ 五、發明説明（316) 7.24(d，lH，J = 8.6H2)， 7-45(d>lH*J=8-6Hz) · 7 - 5 4 ( s，1 Η )， 7.61(d，lH，J = 2.3Hz) 參考實例4 3 3 —（1 一苯並呋喃一 5 —基—乙基）一異曙唑一 5 —基胺 NH2 Me 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例4 2所得化合物而製得。 'H-NMR (270 ΜΗ ζ - CDCla) <5ppm： l-66(d*3H*J=7-3Hz)， (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家揉準{ CNS > A4規格（210X297公釐） 319- 4424 76 A7 B7 五、發明説明（317 ) 參考實例4 4 2 —苯並呋喃一 6 _甚一丙酸乙酯 C〇y C02Et.

Me 期望化合物係與參考實例4 2相同之步驟製得 ^-NMR (27〇MHz > C D C 1 3 ) 5 p p l-2 1(t-3H*J=7-3Hz)， 55(d，3H，J=7.3Hz) ， 82(q，1H，J = 7*3Hz)， 06-4.18(m，2H)， m {請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 7 7 4 ( d，1 H，J 2 0 ( d，1 H，J 4 7 ( s，1 H )， 5 3 ( d，1 H，J 6 ( d ，1 H J = 2 2 · 3 H z )， 7 · 9 H z )， 7 · 9 H z )， 3 H z ) -,tr- β. 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 參考實例4 5 一基胺 _ (1 一苯並呋喃-6_基一乙基）—異曙唑一 5

期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -320 4424 76 A7 B7 五、發明説明（318) 驟惟係使用參考實例4 4所得fb合物而製得。 ^-NMR (270MHz » CDCls) δ p p m 1.66(d，3H*J = 7.3Hz)， 4-19(q，lH，J = 7，3Hz)， 4· 32 (br — s »2H) ’ 1 H )， 1 H，J = 2 1 H，J = 8 1 H )， 1 H，J = 8 1 H，J = 2 (請先S請背面之注意事項再填寫本頁) 8 7 C s 7 3 ( d 1 8 ( d 4 4 ( s 5 2 ( d 5 9 ( d 4 6 7 7 7 7 3 H z ) 3 H z ) 3 H z ) 3 H z ) 訂 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印装 參考實例4 6 (S) — 3 —「1 一（2 —氟基 _ 聯苯一 4-基）一 乙基〕一異嗶唑一5 —某胺

-線J- 有關參考實例2 7化合物之不同製法方面*乃進行下 列之方法：於氮氣層下，將四氫呋喃（7 3毫升）及胺化 鋰（1 _ 61克）之混合物加熱至68 °C，而後將氰基乙 酸特丁酯（1 1 _ 1克）逐滴加入。其後將溶液濃縮直至 內容物之量變爲3 0克爲止，同時將氮吹至混合物中，繼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW7公釐） -321 - 4 42 4 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（319) 而冷卻至室溫。再將四氫呋喃加入以調整內容物之量至 5 〇克，而後將所得混合物冷卻至-1 oec，於另一反應 容器中，於氮氣層下，將（S) _2—（2_氟基一聯苯 一 4 一基）一丙酸（10 · 1克，9 9%旋光產率）及N -甲基嗎啉（5 · 2橐升）之四氫呋喃溶液（2 7毫升） 逐滴加至於一 1 0°C下之氯甲酸異丁酯（5 · 57克）之 四氫呋喃溶液（27毫升）中》10分鐘後，將此溶液逐 滴加至前一混合物中，一小時後，將水（2 0 2毫升）加 入，其後將所得混合物於室溫下攪拌過夜。再將已沈澱之 結晶藉過濾法分離及於減壓下乾燥|以得期望之鋰鹽（ 1 3 · 4 克）。 !H— NMR (30〇MHz，d6 - DMSO^ppm: l*31(d，3H，J = 6.8Hz)， 1 · 3 7 ( s，9 Η )， 4-21(q，lH，J=6-8Hz) · 7·15-7·22(ιη，2Η) · 7.35-7.52(m，6H)。 令磷酸氫二鈉（826毫升）溶於水（1 1 . 6克） 中，再使用1當量濃度磷酸將所得溶液之p Η調整至 8 · 0，而後將氫氯酸胲（78 . 1克）加入。繼而於 8 Ot下將以上所得鋰鹽（1 · 4 0克）之異丙醇（ 1 1 · 7毫升）溶液逐滴加至所得混合物中，再將所得混 合物攪拌一小時，而後令溫度回至室溫，再將水（2 7毫 <請先閲讀背面之注意Ϋ項再填窝本頁) 訂.

Mi -MJ"· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -322 ^42476 A7 B7

Me 五、發明説明（320) 升）加入以使期望化合物結晶。將結晶藉過濾法分離出， 及於減壓下乾燥，即得期望之胺（8 7 5毫克，9 8%旋 光產率）。 參考實例4 7 3— ( 1 —喹啉_3 —基—乙某）一異噚唑一 5 —某 1_ . nh2 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用2 —喹琳一 3 —基一丙酸甲醋〔T. Sakamoto et al·，Heterocycles，36，2509(1997)〕而製得。 M-NMR (270MHz，CDC13) 5ppm: 1 · 7 1 ( d ，3 Η > J = 7 * 3 Η ζ )， 4 · 2 7 ( Q ，1 Η J = 7 3 Η ζ )， 4 6 1 ( b r — S 2 Η ) 4 . 8 7 ( s ，1 Η ) t 7 · 4 9 — 7 • 7 9 ( m , 3 Η ) 9 8 · 0 1 — 8 • 0 9 ( m ， 2 Η ) 8 · 8 4 ( d ，1 Η J = 2 0 Η ζ )» 參考實例4 8 3—（1 一異喳啉—4 一基一乙基）一里嗶唑一5 — ---------{ :------ir-----τ 丨妹J. <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 2耵公釐} _ ^ 442476 A7 B7 五、發明説明（321) 基胺 N—0

期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用2-異喳啉一4一基一丙酸甲酯〔T. Sa“moto et al·，Heterocycles, 36，2509(1997)〕而製得。 ^-NMR(270MHz·CDCls) 5ppm： 1 · 8 1 ( d - 3 H J = 7 · 3 H z ) * 4.52(br — s，2H) ’ 4.71-4-78 (m，2H) ’ 7.57-7.74(m，2H)， 7.98(d，lH，J=7.6Hz) ’ 8-14(d，lH，J=8.2Hz) * 8 · 5 0 ( s ，1 H ) ，9 · 1 6 ( s ，1 H )。 參考實例4 9 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 臌茏一 4 一某二申氣某一乙酸甲酯

MeO

將聯苯一4 一基一合氧基一乙酸甲酯（A_ T. Jeffries， et al.，J· 〇rg. Chem·，46，2885 (1 98 1 )) ( 1 〇 克），原 甲酸三乙酯（43毫升），甲醇（60毫升）及濃硫酸（ 本紙張尺度適用中國,家揉準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） •324- 44247s A7 B7 五、發明説明（322) 3毫升）之混合物於氮氣層下，於迴流下加熱8·5小時 °再將所得混合物倒至飽和水性碳酸氫鈉溶液中，而後將 所得混合物以乙醚萃取•繼而將有機層以飽和水性氯化鈉 溶液淸洗•於硫酸鈉上乾燥，及於減壓下濃縮，即得期望 化合物（1 0 _ 5克）。 NMR (27〇MHz * CDCI3) 5ppm* 3 · 3 1 ( s · 6 Η )，3.75(s，3H)， 7-35 — 7*47 (m>3H)， 7-58,7.69(m，6H)。 參考實例5 Ο 3 —(聯苯一 4 _基—二申氬甚一甲甚1 一異哼唑一 5 —基胺 (請先Μ婧背面之注意事項再填寫本f )

NH2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例49所得化合物而製得· — (270MHz ， CDC 13) 5ppm: 3 · 2 7 ( s · 6 Η ). 4-38(br-s«2H)， 5 · 〇 2 ( s > 1 Η )， 7-31-7-46 (m>3H)-本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 325- A 42 4 7 6 A7 _ B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（323 )7-56-7-67Cm*6H) « 參考實例5 二甲氧基一（1 一田基_1H —吲哚一2 —基）一乙 酸甲酯

MeO

期望化合物係藉與參考實例4 9相同之步驟惟係使用 (.1 一甲基一lH—D^丨π朵一 2 —基）一合氧基一乙酸甲醋 [F. E. Ziegler, et al., J. Amer. Chem. Soc., 95, 7146(19 73)〕而得。 ^-NMR (27〇MHz * CDCls) 5ppm： 3.32(s，6H)，3.77(s，3H)，3 * 7 8 ( s » 3 h )，6.85(s，lH)， 7-10- 7*35 (m»3H)， 7-63(d*lH>J=7-9Hz) » 參考實例5 2 3 —〔二甲氣某一（1—甲某一 1H —吲哚_ 2一一基 )—甲基]一異嗶啤一5-某胺 NMeN—0

MeO OMe (請先S读背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） • 326- ^42476 A7 ____B7_ 五、發明説明（324 )

(请先《请背面之注意事項再填寫本頁W 期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例51所得化合物而製得。 1H-NMR(270MHz »CDCls) 5ppm： 3 * 2 7 ( s * 6 Η ) · 3 · 6 8 ( s * 3 Η ) · 4-38Cbr-s>2H) > 4-92(s，1H)，6-86(s，1H)， 7 . 0 8 - 7 · 3 1 ( m，3 H )， 7-63(d，lH，j=7-9Hz)。 參考實例5 3 3— {1 — 甲基一 1 一 Γ3 - (2 —苯基—〔1，3 ]-二哼茂烷一 2 —基）一苯基〕一乙基）一異哼唑一 5 _基胺

經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 於氮氣層下，令酮苯丙酸（1 0克）溶於N，N —二 甲基甲醯胺（50毫升）中。再將氯化鈉（3 · 95克， 6 0%油性）加至溶液中，繼而攪拌》攪拌之三十分鐘後 ，將甲基碘（6 ♦ 1毫升）加入，繼而攪拌10小時。而 後將冰水及飽和水性碳酸氫鈉溶液加至反應溶液中，繼而 本紙張尺度遥用中國固家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -327- 4424 7 6 Α7 Β7 五、發明説明（325 ) 以乙酸乙酯萃取。再將萃取溶液以飽和水性氯化鈉溶液淸 洗，於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮，以得餘留物（ 1 2 · 7 8 克）。 令一部分餘留物溶於苯（1 0 0毫升）中，再將乙二 醇（1 0毫升）及對位—甲苯磺酸（1 0克）加至所得溶 液中，繼而於迴流下脫水2 0 0小時。將飽和水性碳酸氫 鈉加至所得溶液中，繼而以乙酸乙酯萃取·再將萃取溶液 以飽和水性氯化鈉淸洗，於硫酸鈉上乾燥，及於減壓下濃 縮以得餘留物：（9 · 3 0克）。 令一部分（1 · 0克）之餘留物溶於甲醇（10毫升 )中，再將1 0%飽和水性氫氧化鉀溶液（1 0毫升）加 入，繼而攪拌1 0小時。而後將反應溶液濃縮以蒸餾出甲 醇。再將2當量濃縮氫氯酸加至所得產物中，繼而以乙酸 乙酯萃取。將萃取溶液以飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫 酸鈉上乾燥，及於減壓下濃縮，以得餘留物（0 · 5 6克 )- 經濟部中央標準局負工消費合作社印笨 {請先聞讀背面之注意Ϋ項再填窝本頁) 另一方面，將四氫呋喃（1 0毫升）加至氫化鈉（ 220毫克，60%油性）中，再於冰冷狀況下*於氮氣 層下將氰基乙酸特丁酯（0 · 7 6毫升）加入。繼而將所 得混合物於冰冷狀況下攪拌以得氰基乙酸特丁酯之鈉鹽。 另一方面，邊於_ 1 5 °C下攪拌邊將上文所得餘留物 (0 · 56克）及N —甲基嗎啉（〇 · 24毫升）之四氫 呋喃（5毫升）溶液逐滴加至氯甲酸異丙酯（0 · 2 6毫 升）之四氫呋喃（5毫升）溶液中。攪拌後之三十小時， 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（210X297公釐） -328 - 76 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明（326) 將上文所得氰基乙酸特丁酯之鈉鹽逐滴加至所得溶液中。 一小時後，將飽和水性碳酸氫鈉溶液加至所得混合物中， 繼而以乙酸乙酯萃取。再將'萃取溶液於硫酸鈉上乾燥及於 減壓下濃縮，以得黏滯餘留物。 將氫氯酸胲（500毫克），乙醇（16毫升）及吡 啶（4毫升）加至，留物中，繼而於5 0°C下攪拌4小時 ，將反應溶液冷卻至室溫後，再將乙醇蒸餾出以得餘留物 。而後將飽和水性碳酸氫鈉溶液加至餘留物中，+繼而以乙 酸乙酯萃取。：再將萃取液於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮 以得餘留物。 將餘留物藉矽膠柱色層分離法予以純化，即得期望化 合物（37·9毫克）。 'H-NMR (300MHz > CDC13) 5ppm： l-66(s，6H) ，4-05(s，4H)， 4-26(br-s*2H) * 4 . 7 3 ·( s，1 Η )， 7·21-7·60(ιη，9Η) 參考實例5 4 2— (6 —苯基一吡啶—3 —基）—丙酸甲酯 \==/ C02Me 期望化合物係藉+T_ Sakamoto, et al.，Heterocycles，36, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線J.· ii

I 本紙ift·尺度逋用中國國家搮準（CNS > A4规格（210X297公釐） -329- 經濟部宁央標準局貝工消費合作社印裝 *42 4 7 6 a? _ _B7 _ 五、發明説明（327 ) 2509( 1993)中所述之已知方法由5 —溴基_ 2 -苯基吡啶 (J. W. Tilley, et al.，J. Org. Chem.，53,386(1988))中獲 得。 'H-NMR (270 MHz -CDCls) <5ppm： l*57Cd-3H-J = 7- 3Hz) * 3.67(s，3H)， 3-80(q，1H，J = 7.3Hz)， 7-41-7*50(m*3H) > 7*71 - 7 · 7 2 ( m · 2 H )-7.97(d，2H，J=6.6Hz)， 8 6 1 ( s，1 H ) 參考實例5 5 ' 3 - 〔 1 - ( 6 -苯基-吡啶一 3 —基）一乙基〕一 異噚唑_ 5 —基胺

期望化合物係藉與參考實例2 0後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例5 4所得化合物而製得。 'H-NMR (270MHz >CDC13) 5ppm： 1.67(d，3H，J=7.3Hz)， 4-14(q，lH，J=7-3Hz)， 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐> (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁)

-330 A7 B7 邊424 76 五、發明説明（328 ) 4 4 7 7 43(br-s，2H) 9 (s ，1 Η ) * 40-7.49 (m，3H)， 7 0 ( m - 2 Η )， 9 6 ( d d，2 Η， 6 3 ( s * 1 Η ) 8 7Hz 參考實例5 6 2 —（5 —苯基一吡啶一2 —基）—丙酸甲醋- (請先閱讀背面之注意事項再填W本頁)

COgM© 期望化合物係藉 Τ· Sakamoto, et al·, Heterocycles，36, 2509 (1993)中所述之已知方法由2-溴基一 5-苯基吡啶 (M. G. Knize, et al.，Heterocycles，24，1815(1986).)中 製得。 1H-NMR (270MHz ， CDC13) 5 ppm: 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 z H 3 I * \]x. OJ \l·/ z » z H - , 2 H 3 ) · 3 . H 8 . 7 6 = 2 -I ， J II ， Jm, J ,)> (H , HHH9 1 H 3 3 15 ， 1 t ar 9 "..I d s Q 7 d d c- xiv /TV I fv yi\ 12 14 5 8 6 7 0 3 8 7 ·**··· 1 3 4 7 7 8

J 7

z H 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） -331 - 4424 76 3 —〔 1 一（5 — 苯基—Dj£ 晚一2 —基）一乙基〕一 一里聘唑一5 —基胺

A7 B7 五、發明説明（329 ) 參考實例5 7 NH2 期望化合物係藉與參考實例2〇後半段所述相同之步 驟惟係使用參考實例56所得化合物而製得。 1H — NMR (2 7〇MHz 'CDCle) 5ppm： l-7 1(d，3H，J=7.3Hz)， 4 . 30 (Q，1H，J = 7 · 3Hz).， 4-39(br-s»2H) > 5 . 0 8 ( s，1 H )， 7 . 3 2 - 7 · 5 7 ( m，6 H )， 7·81 (dd，lH，J = 8‘3Hz，2.3Hz )，8-7 9(d，lH，J = 2.3Hz)。 測試實例1 輔劑誘導性關節炎之抑制作用 使用雄SD鼠作爲測試對象^將已以0 * 5%濃度懸 浮於液態石蠟中之經熱殺死之丁酸分枝桿注射入每一隻鼠 之右後方腳爪內》1 7天後，選出左後方腳爪亦開始顯現 明顯二度發炎之鼠隻，再將已懸浮於0·5%甲基纖維素 溶液中之每一種本發明化合物經口投服予這些動物連續5 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先W讀背面之注意事項再填寫本頁) "> 經濟部中央標準局身工消费合作社印製 -332 4424 76 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（330 ) 天。將投服完成時之每一後腳爪體積與投服開始之時者相 比較，再藉由彼等間之差異估測腫張抑制效應，結果乃示 於表1，表2及表3中。 表1 投服之 化合物 口服劑量 (毫克/公斤） 動物隻數 水腫之增加體積（毫升） 注射之腳爪 未注射之腳爪 對照組 8 0.29 0.39 實例19 化合物 25 ' 8 -1.05 -0.55 實例20 化合物 25 9 -0.63 -0.40 消炎痛 0.5 9 -1.19 -0.77 表2 投服之 化合物 口服劑量 (毫克/公斤） 動物隻數 水腫之增加體積（毫升） 注射之腳爪 未注射之腳爪 對照組 . 9 0.86 0.33 實例1 7 化合物 25 9 -0.01 -0.24 實例1 8 化合物 25 9 -0.48 -0.49 消炎痛 0.5 9 -1.51 -1.05 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） -333- “24 7 s A7 B7 五、發明説明（331) 表3 投服之 口服劑量 動物隻數 水腫之增加體積（毫升） 化合物 (毫克/公斤） 注射之腳爪 未注射之腳爪 對照組 10 0.01 0.00 實例87 25 10 -0.35 -0.24 化合物 消炎痛 0.5 10 -0.45 -0.40 {請先Η讀背面之注$項再填寫本頁) 測試實例2 第I I I型過敏反應之抑制作用 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印¾ 使用雄BAL B/c鼷鼠作爲測試對象。將藉令綿羊 紅血球懸浮於生理食鹽水中達2 0%濃度所製得之懸浮液 注入每一鼷鼠之尾部，14天後，重覆此步驟以使動物免 疫•另5天後，將100 %綿羊紅血球懸浮液由皮下注入 每一鼷鼠之右後方腳爪中以導致第III型過敏，注射之 3天後，測量右及左後方腳爪之厚度。藥物之功效係藉採 用右及左後方腳爪之水腫體積之厚度差異來估測•令每一 種本發明化合物懸浮於0 · 5 %甲基纖維素溶液中，並於 誘生炎性反應之2 4小時前及1小時後經口投服。表4顯 示藉將投服化合物群之水腫體積與對照群者相比較所計算 出之水腫抑制率。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 210X297公釐） 4 424 7 6 B7 五、發明説明（332 ) 表4_ 投服之化合物 口服劑量 動物隻數 水腫抑制率（％) (毫克/公斤） 實例1 7化合物 10 13 13,6 實例18化合物 50 13 18.4 左旋咪唑 50 13 28.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本3rj 測試實例3 對啻驗件渦敏性腦脊髓炎之作用 經濟部中央樣準局貞工消资合作社印製 化合物之醫藥效力係使用鼷鼠之實驗性過敏性腦脊髓 炎（此乃多發性硬化之一種動物模型）來估測。實驗性過 敏性腦脊炎係根據Bell等人之方法（J. Immunology， 150:4085-4092, 1993 )所導致》簡言之，係令2 0 0微克髓 燐脂鹼性蛋白質（由免腦所製· Sigma )與弗倫德氏完整輔 劑混合，將其經皮注射至8星期大之雌（P L X S J L ) F 1 廳鼠（Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME )之腿 內。致敏日當天及其後2天，將200毫微克百日咳毒素 (List Biological Laboratories, Cambell, CA )由腹膜內注 入。症狀之嚴重度則根據下列標準以分數表示： 1 *尾部麻痺 2 ·輕微後肢衰弱 3·後肢痲痺及/或輕微前肢衰弱 4 .後肢完全癞痺及/或中度至嚴重前肢衰弱 5 _四肢痲痺或垂死 »»· > Τ 5 J V 干 «· / 5 -335- 44247b g 五、發明説明（333 ) 6 ·死亡 令本發明化合物懸浮於0 · 5 %甲基纖維素溶液中， 再以0 · 1毫升/ 1 0克體重之比例經口投服《•對照群則 僅經口投服0·5%甲基纖維素溶液》投服係由致敏曰開 始，並每曰一次連續42天而完成。 所得結果乃示於圖1中。對照群之鼷鼠乃導致嚴重之 實驗性過敏性腦脊炎，且所有動物（1 0隻鼷鼠）於測試 期間均由於神.經麻痺而死亡。另一方面，以實例2 2化合 物（5 0毫克/公斤）處理之鼷鼠亦導致實驗性過敏性腦 脊髓炎，然而症狀輕微，且1 0隻鼷鼠中只3隻死亡。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 如上所述，本發明之異哼唑衍生物等乃對測試症狀包 括慢性炎症之動物模型（例如鼠之輔劑誘導性關節炎 等），免疫病症之動物模型（例如鼷鼠之第I I I型過敏 反應等），實驗性過敏性腦脊髓炎鼷鼠（例如多發性硬化 等）等顯著有效》因此，本發明之異哼唑衍生物等明顯有 效以效以對抗慢性發炎，並且作用至因慢性發炎所致之免 疫病症上。故本發明之異啤唑衍生物等亦有效以對抗自體 免疫疾病諸如類風濕性關節炎及炎性疾病。 製備實例1 片劑之製造 片劑可藉將所有成分混合，如需要的話，將混合物粒 化，其後予以壓片而製得。 336- (請先Μ讀背面之注f項再填疼本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4424 7 6 A7 B7 五、發明説明（334 實例8 5化合物 乳糖 玉米澱粉 低取代性羥丙基纖維素 羥丙基纖維素 硬脂酸鎂 總計 量（毫克/片劑） 2 0 7 0 1 7 8 4 1 12 0 (请先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備貪例2 片劑之製造 片劑可藉將所有成分混合 化，其後予以壓片而製得。 j 實例4 3化合物 D -甘露糖醇 二元磷酸鈣 羧甲基纖維素鈣 羥丙基甲基纖維素 滑石 總計 訂 4 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 如需要的話，將混合物粒 (毫克/片劑） 2 0 6 0 2 5 8 4 3 1 2 0 製備實例3 膠囊之製造 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -337 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2 0 12 3 5 1 5 0毫克 A7 B7 五、發明説明（335 ) 膠嚢製劑可藉將所有k分混合，如需要的話，將混合 物粒化，其後將其塡滿至膠囊中而製得。 量（毫克/膠囊） 實例6 9化合物 20 乳糖 15 0 玉米澱粉 4 0 低取代性羥丙基纖維素 8 硬脂酸鎂 2 總計 2 2 0毫克 製備實例4 膠囊之製造 膠襄製劑可藉將所有成分混合，如需要的話，將混合 物粒化，其後將其塡滿至膠囊中而製得。 量（毫克/膠襄） 實例7 2化合物 D -甘露糖醇 竣甲基纖維素鈣 滑石 總計 製備實例5 粉末之製造 粉末係藉將所有成分混合，如需要的話，將混合物粒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） <请先《讀背面之注意事項再填客本頁) 訂 -338- 42 4 7 6 A7 B7 五、發明説明（336 ) 化而製得。 實例7 4化合物 乳糖 玉米澱粉 硬脂酸鎂 總計 量（毫克/ 1克） 4 0 7 5 0 2 0 0 10 1，0 0 0毫克 製備實例Θ . 粉末之製造 粉末可藉將所有成分混合，如需要的話，將混合物粒 化而製得。 量（毫克/1克） 實例1 0 7合物 D _甘露糖醇 玉米澱粉 硬脂酸鎂 總計 ί請先閲讀背面之注意事項再壤窝本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裂 4 0 7 0 0 2 0 0 10 0 0 0毫克 本發明之異噚唑衍生物及其製藥學上可接受性鹽乃有 用以作爲供自體免疫疾病〔例如，類風濕性關節炎•系統 性紅斑性狼瘡，系統性硬皮病，謝格連氏症候群，橋本氏 病，重症肌無力，巴塞杜氏病，阿狄孫氏病，幼年型糖尿 病（第I型糖尿病），自體免疫惡血質（例如發育不全性 本紙浪尺度適用中囷囷家揉準（CNS > A4規格U10X297公釐） -339- 424 76 A7 __B7_ 五、發明説明（337 ) 貧血，溶血性貧血，及自發性血小板減少症等），潰瘍性 結腸炎，活動性慢性肝炎，小球性腎炎，間質性肺纖維變 性，多發性硬化〕及炎性疾病（例如骨關節炎，痛風，異 位性皮膚炎，及牛皮癬等）所用之醫療或預防藥物。 (请先H讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -340

Claims (1)

1. U24 76 ABCD 六、申請專利範圍 4中这 口 参.. 第871060H號專利申請案 申請專利範圍修正本 修正 輔充 w a 民國90年1月修正 •式1所代表之異卩f唑衍生物： N-0 D Β 其中D爲氫原子； Α及Β中之一者爲下式所代表之基團： -E-N = C(NR25R26)NR27R28 其中E爲單鍵或甲撐基團； R 2 5 ’ R 2 e，R 2 7 及 R 2 a 如下列（1 ) ，（ 2 )或 (3 )中所定義： (1. ) R.2 5及R 2 6如下列（a )或（b )中所定義， 及R 2 7及R 2 8如下列（c )中所定義： (a )各自代表氫原子；具有1至4個碳原子之烷基 (請先閲讀背面之注意ί項再护i本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —(C Η 2 ) 11 — C Ο 2 R 其中η代表1至3之整 數及R32代表氫原子，具有1至4個碳原子之烷基； (C Η 2 ) m - 〇 R 其中m代表2或3及R 代表氫原子，具有1至4個碳原子之烷基： —(CH2) m — ΟΗ，其中m如上定義；或 _ (CH2) „ — (CO) OR36，其中11如上定義，及 R36代表氫原子’具有1至4個碳原子之烷基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） CQ80oe ABCS 4424 76 六、申請專利範圍 ----— — — — — — — — — I— I I '—·. (請先Μ讀背面之注意事項再^.¾.本頁) —(CH2) „,-NR37R38，其中 m 如上定義，及 R37 及R38各自代表氫原子，具有1至4個碳原子之烷基，或 當與氮原子一起代表嗎啉：苯基：吡啶基；羥基；具1至 4個碳原子之烷氧基； (b )當結合時，彼等乃與氮原子共同形成5 —至7 -節飽和含氮雜環基團，該雜環基團係選自哌啶基，嗎啉 基’ 1 -吡咯啶基，1 一哌嗪基，及硫雜嗎啉基，其中該 5 -至7 —節飽和含氮基團可被一或兩個任意選自具有丄 至4個碳原子之烷基，羥基及氧代基之取代基所取代； Cc)各自代表氫原子； —(C〇) 〇R32，其中R32爲具有1至4個碳原子 之院基 ： 線· (2 )當結合時’ R26及R27與兩個氮原子及一個碳 原子共同彤成咪唑烷基，其可被一或兩個氧代基所取代； 且R25及R28各自代表氬原子，具有1至3個碳原子之烷 基，或一（CH2) m— 0H，其中m如.上定義： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3)式：=C (NR25R26) NR27R2S 爲下式 所代表之基團： =C ( N R 4 1 R 4 2 ') N = C (NH2) NR43R44 其中R41及R42或R43及R44如下列（b * )中所定義 (b —)當結合時，彼等與氮原子共同形成嗎啉基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐〉 442476 A8 B8 C8 τ^ο

   六、申請專利範圍 或下式所代表之基團； -E-N (R45) c (NR46r") 爲單鍵或甲撐基團；R45，r46，r 或（2<)中所定義： (1 , ) R45代表氫原子或具有丄至4個碳原子之院 基或—（c〇) 0Ru，其中R 3 2如上定義：r 4 8代表 氫原子，苄基’對一甲苯磺醯基或—（C〇）OR32 ,其 中R 3 2如上定義；且R 4 6及R 4 7如下列（a )或（ b ")中所定義： (a )各自代.表氫原子，具有1至4個碳原子之烷 基團， (b )虽結合時，彼等與氮原子共同形成5—,至7 -節飽和含氮雜環基團’該雜環基團係選自嗎啉基及呢D定 基， (2 )當結合時’ R45及1146或1^45與R48與氮 原子共同形成咪唑烷基’其可被氧代基所取代；且R 4 6， NR 及R ，其中E 如下列（ (請先閲讀背面之注意事項再赛窵本頁) I: 線- R 及R48各自代表氫原子或一（CO) R 其中 R 3 2如上定義 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 A及B中之另一者爲式：~ J — G所代表之基團，其 中G爲苯基，聯苯基’苯甲醯基苯基’ 1 Η —吲哚基 一甲基 Η —吲哚基 3 —二氫苯並 4 二氧雜環己二烯基，苯並呋喃基，喹啉基，異嗤啉基，苯 基吡啶基，苯基嘧啶基’苯基暖嗪基’苯基吡嗪基，2 -苯基一〔1 ’ 3〕二嚼戊院一 2 —基一苯基，苯氧基苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）-3 - A8 B8 C8 D8 442476 六、申請專利範圍 ’蔡基，或9 H —咔唑基’其中該g可被1或2個任意選 自氟原子，氯原子，溴原子，—R29或一 之取代基 所取代，其中R29代表具有1至4個碳原子之烷基及羥基 ;J爲一C (R8R9)— ’其中R8及r9各自爲氫原子， 具有1至4個碳原子之烷氧基，具有1至4個碳原子之烷 基；R8及R9—起與碳原子形成一具有3至6個碳原子之 環烷基， 或其藥學上可接受的鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之異噚唑衍生物或其藥學 上可接受的鹽，其係由下列化合物群中所擇定： ({ 3 -〔 1 一（2 -氟基一聯苯一 4 —基）一乙基 〕_異噚唑_5_基亞胺基丨一嗎啉_4 一基一甲基）一 胺； 〔..{ 3 —，〔 1— (2 —氟基一聯苯—4 —基）—乙基 〕-異噚唑-5 —基亞胺基'} — ( 4 一甲基一哌嗉一 1 一 基）_甲基〕一胺； N — { 3 —〔 1— (2 —氟基一聯苯—4 —基）—乙 基〕-異噚唑一 5 —基丨_N<_ (2 —嗎啉—4 —基— 乙基）_胍； ({ 3 —〔 1- (2-氟基一聯苯一 4 —基）—1 — 甲基-乙基〕一異啤唑—5 —基亞胺基} 一嗎啉一 4 一基 _甲基）_胺； 〔{3_〔1_(2_ 氟基一聯苯一基）—1 — 甲基一乙基〕_異鳄唑一5 —基亞胺基} 一（4 一甲基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -4 - ------------ - mill ^>1 —--III (請先閲讀背面之注意事項再^-^-本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 4424 76 六、申請專利範圍 哌嗪一1 _基）甲基〕一胺； (請先閲讀背面之注意事項再济寫本頁) N - { 3_〔 1_ (2 —氟基一聯苯一4 —基）-1 —甲基一乙基〕一異哼唑一 5_基丨_N< — (2-嗎啉 —4—基一乙基）一胍； ({ 3 -〔 1_ (2 -氟基—聯苯基）_乙 基〕一異噚唑-5-基亞胺基丨-嗎啉-4-基-甲基） -胺； 〔{3—〔1_ (2 — -氟基—聯苯一 4 —基）_乙 基〕一異卩f唑一5_基亞胺基} - (4 —甲基一哌嗪-1 一基）甲基〕一胺； N — {3 —〔1— (2 ——氟基一聯苯—4_ 基）一 乙基〕—異聘哩_5_基} —N _ (2_嗎琳_4_基 _乙基）_脈； ({ 3 ~· C 1 (2 一氟基—聯苯一 4_ 基）—1 _甲基一乙基〕_異聘唑_5 —基亞胺基} 一嗎啉一 4 一 基一甲基）一胺； 、〔{ 3 —〔 1 一（2 —氟:基—聯苯 _4_ 基）—1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _甲基一乙基〕一異喟唑一 5_基亞胺基} 一 （4_甲基 —哌嗪—1 _基）甲基〕一胺； N— { 3_〔 1— (2 氟基—聯苯—4 一基）一 1 一甲基_乙基〕一異鸣唑一 5 —基} —N>_ (2_嗎 啉一4 —基-乙基）_胍； (3 { 1 -〔 5 —（胺基—嗎啉—4 —基一甲撐胺 基）-異噚唑一 3-基〕-乙基}——苯基）—苯基-甲嗣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -5 - 餐08 ^42476 六、申請專利範圍 f 〔3 — (1 - {5 —〔胺基一（4 —甲基—暖嗪一1 —基）一甲撐胺基〕一異鸣唑_3 —基}—乙基）_苯基 〕—苯基一甲酮； N — { 3 —〔 1-_(3 —苯甲醯基一苯基）一乙基〕 —異噚唑—5 —基} — (2 —嗚啉一4 —基一乙基 )_狐； (3 — { 1—〔5 —(胺基一嗎啉一4 —基一甲撐胺 基）一異nf唑一 3 —基〕一 1—甲基一乙基} _苯基）— 苯基—甲酮； 〔3 — (1 - {5 —〔胺基一（4 —甲基—呢嗪—1 一基）—甲撐胺基〕一異喟唑一3 —基} 一1—甲基一乙 基）—苯基〕一苯基一甲烷； .N — { 3 —〔1_ (3 —苯甲醯基一苯基）一1 一甲 基—乙基〕一異噚唑一5 —基} — (2_嗎啉一4 —基一乙基）一胍； 3 · —種治療或預防自體免疫疾病之藥學組成物，包 括作爲有效成分之如申請專利範圍第1或2項之異嗶唑衍 生物或其藥學上可接受的鹽，及連同藥學上可接受的載體 〇 4 · 一種治療或預防炎性疾病之藥學組成物’包括作 爲有效成分之如申請專利範圍第1或2項之異哼唑衍生物 或其藥學上可接受的鹽，及連同藥學上可接受的載體。 5 . —種治療或預防類風濕之藥學組成物’包括作爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）-6 - 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8』8 00 8 ABCD ^42476 六、申請專利範圍 有效成分之如申請專利範圍第1或2項之異噚唑衍生物或 其藥學上可接受的鹽，及連同藥學上可接受的載體。 <請先閲讀背面之注意事項再穿S,··-本頁) Ή. •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）