CN1252794A - 异噁唑衍生物 - Google Patents

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CN1252794A CN98804398A CN98804398A CN1252794A CN 1252794 A CN1252794 A CN 1252794A CN 98804398 A CN98804398 A CN 98804398A CN 98804398 A CN98804398 A CN 98804398A CN 1252794 A CN1252794 A CN 1252794A
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Abstract

本发明提供了式(1)所示的异噁唑衍生物或其可药用盐:[其中D为氢原子,卤原子,羟基等基团;A和B之一为式(a)所示基团:(其中E为单键或亚烷基,两条虚线之一与实线一起表示双键,而另一条则与其它实线一起表示单键,R1键合在与虚线和实线所示的单键键连的氮原子上,且R1,R2,R3和R4独立地为氢原子,卤原子,羟基等基团);和A和B中的另一个代表下式所示基团:－J－G(其中G为取代或未取代的芳基等;J为－C(R8R9)－或－C(=CR8R9)－,(其中R8和R9独立地为氢原子,取代或未取代的低级烷氧基等))]。它们可用作例如自身免疫病、炎症性疾病等疾病的治疗药物。

Description

异噁唑衍生物
相互参照的有关申请
本申请要求1997年6月3日递交的美国临时申请60/048,757号的权益。发明背景
  发明领域
本发明涉及异噁唑衍生物，它们可用作例如自身免疫病、炎症性疾病等病症的治疗药物。
  相关技术描述
日前使用酸性非甾族消炎药或甾族药物作为炎症性疾病的治疗药物，但由于他们的副作用，而限制了它们的应用。另外，尽管它们能够缓解疾病症状，但采用这类药物所进行的治疗仍不能从根本上去除疾病的病因。随着自身免疫病(如严重炎症所伴有的类风湿性关节炎)的病理生理学研究的进展，人们业已认为免疫系统疾病与炎症的发作、其慢性状态的进展和维持有很大关系。鉴于这些原因，能够通过作用于免疫系统而缓和疾病的药物如金化合物和D-青霉胺被认为是病因治疗药物。但由于它们的副作用和药效持续方面的不足，并不能令人始终满意。
另一方面，具有不同生物活性的异噁唑衍生物已有报道。例如，日本专利公开63-152368中报道了包括异噁唑衍生物在内的芳烷基5-元杂环化合物，它们用作自身免疫病、炎症、变态反应、气喘等疾病的治疗药物。德国专利2847792中公开了用作消炎药、止痛药和解热药的喹啉基胍衍生物(其中包括异噁唑衍生物)。医学化学杂志(J.Med.Chem.)21，773(1978)中报道了N-氰基-N′-异噁唑基胍衍生物是有效的降压药。
自身免疫病的治疗药物应当对诱导组织损伤的慢性炎症明确有效。而且，重要的是它们作为根治性治疗药物对导致疾病的免疫系统紊乱应具有抑制作用。另外，这些疾病的治疗药物还应当具有较低的副作用，因为它们通常需要长期施用。
为解决上述问题，本发明提供了可用作治疗或预防药物的化合物，从而发现异噁唑衍生物具有显著的免疫调节和抗慢性炎症作用，而且副作用小，从而完成了本发明。
也就是说，本发明由下述内容构成。[1]式1所示的异噁唑衍生物或其可药用盐：
Figure A9880439800161
其中D为氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟基氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨磺酰基，磺基，-R5，-OR5，-CO2R6，-SR7，-(CO)SR7，-(CS)OR7或-CS2R7，其中R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、或酰基，R6为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、或酰基，R6为取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，以及R7为取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基；
A和B之一为下式所示基团：
Figure A9880439800162
其中E为单键或亚烷基；
两条虚线之一与实线一起表示双键，而另一条与其它实线一起表示单键。R1键合在与虚线和实线所示的单键键连的氮原子上；和
R1，R2，R3和R4独立地为氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟基氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨磺酰基，磺基，NH基团的保护基，-R5，-OR5，-CO2R6，-SR7，-(CO)SR7，-(CS)R7或-CS2R7，其中R5、R6和R7的定义同上，R1、R2、R3和R4中的任何两个可以与一个或多个氮原子一起形成取代或未取代的杂环；而且式：-NR3R4可以是下式所示的基团：-N＝C(NH2)NR43R44，其中R43和R44如(1)和(2)中所定义：
(1)各自独立地代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n代表整数1-3；-(CH2)n-CO2R32，其中n定义如上，且R32代表具有1-3个碳原子的烷基；-(CH2)n-CONR33R34，其中n如上定义，且R33和R34独立代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；-(CH2)m-OR35，其中m代表2或3，且R35代表氢原子，具有1-3个碳原子的烷基或-(CH2)m-OR36，其中m定义如上，且R36代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；-(CH2)m-NR37R38，其中m如上定义，且R37和R38独立地代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，或者与氮原子一起代表吡咯烷，哌啶，氮杂庚环，吗啉或N-甲基哌嗪，其中所述吡咯烷、哌啶、氮杂庚环(azepane)、吗啉和N-甲基哌嗪可以被一个或两个甲基取代；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基；或-NR39R40，其中R39和R40独立地代表氢原子，具有1-3个碳原子的烷基，苯基或吡啶基；
(2)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基所取代；和
A和B中的另一个为下式所表示的基团：-J-G其中G为取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；J为-C(R8R9)-或-C(＝CR8R9)-，其中R8和R9独立地为氢原子，取代或未取代的低级烷氧基，或取代或未取代的低级烷基；R8和R9与其所键连的碳原子一起形成取代或未取代的烃环，取代或未取代的的1，3-二噁烷，或取代或未取代的1，3-二氧戊环。[2]根据[1]的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中E为单键或低级亚烷基。[3]根据[1]或[2]的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中D为氢原子，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，-R5或-CO2R6，其中R5和R6定义如上。[4]根据[3]的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中D为氢原子，羧基，-R5或-CO2R6，其中R5和R6定义如上。[5]根据[1]至[4]的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中R1，R2，R3和R4独立地为氢原子，羟基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；以及式：-NR3R4可以为下式所示的基团：-N＝C(NH2)NR43R44，其中R43和R44的定义如上；或者R1、R2、R3和R4中的任何两个可与一个或多个氮原子一起形成取代或未取代的杂环。[6]根据[5]的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中R1，R2，R3和R4独立地为氢原子，羟基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，或取代或未取代的环烷基；而且式：-NR3R4可以为下式所示的基团：-N＝C(NH2)NR43R44，其中R43和R44如上定义；或者R1、R2、R3和R4中的任何两个可与一个或多个氮原子一起形成取代或未取代的杂环。[7]根据[1]至[6]的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中G为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的吲哚基，取代或未取代的异噻唑基，取代或未取代的苯并噻吩基，取代或未取代的异苯并呋喃基，取代或未取代的吡咯基，取代或未取代的苯并呋喃基，取代或未取代的咪唑基，取代或未取代的吡唑基，取代或未取代的异噁唑基，取代或未取代的异噻唑基，取代或未取代的噻唑基，取代或未取代的噁唑基，取代或未取代的苯并咪唑基，取代或未取代的苯并噻唑基，取代或未取代的苯并噁唑基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的吡嗪基，取代或未取代的嘧啶基，取代或未取代的哒嗪基，取代或未取代的三嗪基，取代或未取代的喹啉基，取代或未取代的异喹啉基，取代或未取代的喹唑啉基，取代或未取代的喹喔啉基，取代或未取代的2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基，或取代或未取代的咔唑基。[8]根据[1]的异噁唑衍生物或其可药用盐，它用下式表示：
Figure A9880439800191
其中G1代表苯基，联苯-4-基，3-苯甲酰基-苯基，4-苯甲酰基苯基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H-吲哚-2-基，1-甲基-1H-吲哚-3-基，2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基，1-苯并呋喃-5-基，1-苯并呋喃-6-基，喹啉基，异喹啉基，苯基吡啶基，苯基嘧啶基，苯基哒嗪基或苯基吡嗪基，其中所述苯基，联苯-4-基，3-苯甲酰基苯基，4-苯甲酰基苯基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H-吲哚-2-基，1-甲基-1H-吲哚-3-基，2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基，1-苯并呋喃-5-基，1-苯并呋喃-6-基，喹啉基，异喹啉基，苯基吡啶基，苯基嘧啶基，苯基哒嗪基和苯基吡嗪基可以被一个或两个任意选自下述的基团所取代：氟原子、氯原子、溴原子、乙酰基、氰基、-CO2R29，其中R29代表具有1-3个碳原子的烷基、以及-CONR30R31，其中R30和R31独立代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；R23和R24独立代表氢原子，具有1-4个碳原子的烷基，甲氧基或乙氧基，或者一起形成亚甲基基团；且式：＝C(NR25R26)NR27R28如下面(1)，(2)或(3)中所定义：(1)R25和R26如下面(a)或(b)中所定义，且R27和R28如下面(c)或(d)中所定义：
(a)各自独立代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基；或-NR39R40，其中R39和R40定义如上；
(b)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；
(c)各自独立代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基；或-NR39R40，其中R39和R40定义如上；
(d)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；(2)当彼此结合时，R26和R27与两个氮原子和一个碳原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；并且R25和R28独立地代表氢原子，具有1-3个碳原子的烷基，乙酰基或-(CH2)m-OR36，其中m和R36定义如上；(3)式：＝C(NR25R26)NR27R28为下式所代表的基团：
   ＝C(NR41R42)N＝C(NH2)NR43R44其中R41和R42如下面(a′)或(b′)中所定义；且R43和R44如下面(c′)或(d′)中所定义：
(a′)各自独立代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基；或-NR39R40，其中R39和R40定义如上；
(b′)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；
(c′)各自独立代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基；或-NR39R40，其中R39和R40定义如上；
(d′)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；或者为下式所示的基团：
Figure A9880439800221
其中G1，R23和R24的定义如上；式-N(R45)C(NR46R47)＝NR48如下面(1′)或(2′)中所定义：(1′)R45代表具有1-3个碳原子的烷基或乙酰基；R48代表氢原子，具有1-3个碳原子的烷基或乙酰基；且R46和R47如下面(a″)或(b″)中所定义：
(a″)各自独立代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基；或-NR39R40，其中R39和R40定义如上；
(b″)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；(2′)当彼此结合时，R45和R46与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；且R47和R48独立代表具有1-3个碳原子的烷基，乙酰基或-(CH2)m-OR36，其中m和R36定义如上；[9]根据[1]的异噁唑衍生物或其可药用盐，它由下式代表：
Figure A9880439800222
其中G2代表2-氟-联苯-4-基，2′-氟-联苯-4-基或3-苯甲酰基-苯基；R49代表甲基；R50代表氢，甲基，甲氧基或乙氧基；且式：＝C(NR51R52)NR53R54如下面(1″)，(2″)或(3″)中所定义：(1″)R51和R52如下面(a′″)，(b′″)或(c′″)中所定义，且R53和R54如下面(d′″)，(e′″)或(f′″)中所定义：
(a′″)各自独立地代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；
(b′″)它们中的一个代表氢原子，而另一个代表-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；或-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；
(c′″)当彼此结合时，它们与氮原子一起形成吡咯烷，氮杂庚环，吗啉，噻唑啉，哌啶-2-酮，哌啶-4-酮，硫吗啉，其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪，其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶，4-羟基哌啶，或其4-位可被氨基取代的哌啶，其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代，而且其中所述的吡咯烷、氮杂庚环、吗啉、噻唑啉、哌啶-2-酮、哌啶-4-酮、硫吗啉、其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪、其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶、4-羟基哌啶、或其4-位可被氨基取代的哌啶(其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代)本身可以被一个或两个甲基取代；
(d′″)各自独立地代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；
(e′″)它们中的一个代表氢原子，而另一个代表-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；或-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；
(f′″)当彼此结合时，它们与氮原子一起形成吡咯烷，氮杂庚环，吗啉，噻唑啉，哌啶-2-酮，哌啶-4-酮，硫吗啉，其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪，其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶，4-羟基哌啶，或其4-位可被氨基取代的哌啶，其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代，而且其中所述的吡咯烷、氮杂庚环、吗啉、噻唑啉、哌啶-2-酮、哌啶-4-酮、硫吗啉、其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪、其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶、4-羟基哌啶、或其4-位可被氨基取代的哌啶(其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代)本身可以被一个或两个甲基取代；(2″)式：＝C(NR51R52)NR53R54为下式所示的基团：其中R55代表具有1-3个碳原子的烷基，乙酰基或-(CH2)m-OR56，其中m如上定义，且R56代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；(3″)式：＝C(NR51R52)NR53R54为下式所示的基团：
     ＝C(NR57R58)N＝C(NH2)NR59R60其中R57和R58如下面(a″″)，(b″″)或(c″″)中所定义；且R59和R60如下面(d″″)，(e″″)或(f″″)中所定义：
(a″″)各自独立地代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；
(b″″)它们中的一个代表氢原子，而另一个代表-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；或-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；
(c″″)当彼此结合时，它们与氮原子一起形成吡咯烷，氮杂庚环，吗啉，噻唑啉，哌啶-2-酮，哌啶-4-酮，硫吗啉，其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪，其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶，4-羟基哌啶，或其4-位可被氨基取代的哌啶，其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代，而且其中所述的吡咯烷、氮杂庚环、吗啉、噻唑啉、哌啶-2-酮、哌啶-4-酮、硫吗啉、其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪、其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶、4-羟基哌啶、或其4-位可被氨基取代的哌啶(其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代)本身可以被一个或两个甲基取代；
(d″″)各自独立地代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；
(e″″)它们中的一个代表氢原子，而另一个代表-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；或-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；
(f′″)当彼此结合时，它们与氮原子一起形成吡咯烷，氮杂庚环，吗啉，噻唑啉，哌啶-2-酮，哌啶-4-酮，硫吗啉，其4-位上可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪，其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶，4-羟基哌啶或其4-位可被氨基取代的哌啶，其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代，而且其中所述的吡咯烷、氮杂庚环、吗啉、噻唑啉、哌啶-2-酮、哌啶-4-酮、硫吗啉、其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪、其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶、4-羟基哌啶、或其4-位可被氨基取代的哌啶(其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代)本身可以被一个或两个甲基取代；[10]根据[1]的异噁唑衍生物或其可药用盐，它由下式表示：
Figure A9880439800251
其中G2，R49和R50定义如上；式：＝C(NR61R62)NR63R64如下面(1′″)，(2′″)或(3′″)中所定义：(1′″)R63和R64均代表氢原子；且R61和R62如下面(av)，(bv)或(cv)中所定义：
(av)各自独立地代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；
(bv)它们中的一个代表氢原子，而另一个代表-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)m-OR65，其中m为2或3，且R65代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，2-羟乙基或3-羟丙基；或-(CH2)m-NR66R67，其中m定义如上，而R66和R67则独立地代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基或者，当彼此结合时，与氮原子一同形成吡咯烷，哌啶，吗啉，或N-甲基哌嗪，其中所述吡咯烷、哌啶、吗啉和N-甲基哌嗪可以被一个或两个甲基取代；
(cv)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成吡咯烷，哌啶，吗啉，或N-甲基哌嗪，其中所述吡咯烷、哌啶、吗啉和N-甲基哌嗪可以被一个或两个甲基取代；(2′″)式：＝C(NR61R62)NR63R64为下式所示的基团：其中R68代表具有1-3个碳原子的烷基，2-羟乙基或3-羟丙基。(3′″)当彼此结合时，R61和R62与氮原子一同形成吗啉；并且当彼此结合时，R63与R64形成氨基-吗啉-4-基-亚甲基。[11]根据[1]的异噁唑或其可药用盐，它选自下列化合物：
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
(3-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-乙基)-苯基]-苯基-甲酮；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
(3-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-1-甲基-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-1-甲基-乙基)-苯基]-苯基-甲烷；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍。
[12]一种药物组合物，它包括用作活性成分的[1]-[11]中任一个所述的异噁唑衍生物或其可药用盐，以及可药用载体。[13]根据[12]的药物组合物，它用于治疗或预防自身免疫病。[14]根据[12]的药物组合物，它用于治疗或预防炎症性疾病。[15]根据[12]的药物组合物，它为抗风湿药。[16]根据[12]的药物组合物，它为消炎药。[17]一种治疗或预防自身免疫病或炎症性疾病的方法，该方法包括对人体施用有效量的根据[1]-[11]中任一个所述的异噁唑衍生物或其可药用盐。[18]根据[1]-[11]中任一个所述的异噁唑衍生物或其可药用盐在制备用于治疗或预防自身免疫病或炎症性疾病的药物中的用途。
附图简述
图1示出了采用实验性变应性脑脊髓炎小鼠(它是多发性硬化的动物模型)测试本发明化合物所得的结果。
发明祥述
芳基包括例如具有6-14个碳原子的芳基。其具体实例包括苯基，1-萘基，2-萘基，菲基，蒽基等。其优选实例为苯基，1-萘基和2-萘基。
杂环基包括，例如，含有1-6个氮原子、氧原子和/或硫原子的5-至7-元单环至三环的饱和或不饱和杂环基。
饱和杂环基的具体实例包括单环至三环5-元饱和杂环基，如四氢呋喃基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基等；单环至三环6-元饱和杂环基如哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基，六氢嘧啶基等；以及单环至三环7-元饱和杂环基如氮杂庚环基等。
不饱和杂环基的具体实例包括单环至三环的5-元不饱和杂环基如呋喃基，噻吩基，吲哚基，异噻唑基，苯并噻吩基，异苯并呋喃基，吡咯基，苯并呋喃基，咪唑基，4，5-二氢-1H-咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，噻唑基，噁唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，咔唑基等；单环至三环6-元不饱和杂环基如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，1，4，5，6-四氢嘧啶基，3，6-二氢-2H-[1，3，5]噁二嗪基，哒嗪基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，色烯基，2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基等；以及单环至三环7-元不饱和杂环基如4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二吖庚因基等。
作为每个取代芳基和取代杂环基的取代基，可例举下面a)-g)组中的任何取代基，并且每一取代芳基和取代杂环基可任选地具有1个或多个这些取代基。
a)卤原子，硝基，氰基，叠氮基，巯基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的低级烷氧基氨基，羟基，酰基，酰氧基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨基甲酰氧基，磺基，以及取代或未取代的氨磺酰基。
b)-R10，-OR10，-CO2R10，-SO3R10，-SR10，-OCH2R10和-SCH2R10，其中R10为苯基或单环杂环基，其中所述苯基和单环杂环基可以被至少一个任选选自例如如下的基团取代：卤原子，低级烷基，低级卤代烷基，氰基，硝基，叠氮基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，羧基，低级烷基羰基，低级烷氧基羰基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，低级烷基磺酰基等。
c)  烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基(硫代羰基)，烷硫基，(烷硫基)硫代羰基，(烷硫基)羰基，烷基羰基，烷基硫代酰基(alkylthioyl groups)，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，烷基羰氧基，烷基硫代酰基氧基和烷基磺酰氧基，这些基团各自可被至少一个任选选自例如下述的基团所取代：卤原子；硝基；氰基；巯基；氧代基团；硫代基团；取代或未取代的氨基；羟基；酰基；酰氧基；羧基；取代或未取代的氨基甲酰基；取代或未取代的氨基甲酰氧基；磺基；取代或未取代的氨磺酰基；-R10；-OR10；-SR10；-OCH2R10；-SCH2R10，其中R10定义如上；
可被至少一个任选选自例如如下的基团取代的低级环烷基：卤原子，低级烷基，低级卤代烷基，取代或未取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基等；
低级烷氧基；低级烷氧基羰基；以及低级烷硫基，其中所述低级烷氧基，低级烷氧基羰基和低级烷硫基可以被至少一个任选选自例如如下的基团取代：卤原子，低级环烷基，单环杂环基，苯基，氰基，硝基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，羧基，低级烷基羰基，低级烷氧基羰基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基和低级烷基磺酰基等。
d)链烯基，它们可被至少一个任选选自例如如下的基团所取代：卤原子，硝基，氰基，巯基，氧代基团，硫代基团，取代或未取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，低级烷氧基羰基，低级烷硫基，酰基，酰氧基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，-R10；-OR10；-SR10；-OCH2R10和-SCH2R10，其中R10定义如上；
e)炔基，它们可被至少一个任选选自例如如下的基团所取代：卤原子，硝基，氰基，巯基，氧代基团，硫代基团，取代或未取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，低级烷氧基羰基，低级烷硫基，酰基，酰氧基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，-R10；-OR10；-SR10；-OCH2R10和-SCH2R10，其中R10定义如上，等。
f)链烯基氧基，链烯基氧基羰基，链烯基羰基，链烯基羰氧基，炔氧基和炔氧基羰基，这些基团各自可被至少一个任选选自例如如下的基团所取代：卤原子，氧代基团，取代或未取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，酰基，酰氧基，低级烷硫基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，低级烷氧基羰基，苯基等。
g)低级环烷基，低级环烷氧基，低级环烷基羰基，低级环烷基羰氧基，低级环烷基氧基羰基，低级环烯基，低级环烯基氧基，低级环烯基羰基，低级环烯基羰氧基和低级环烯基氧基羰基，这些基团各自可被至少一个任选选自例如如下的基团所取代：卤原子，硝基，氰基，巯基，氧代基团，硫代基团，低级烷基，低级卤代烷基，取代或未取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，酰基，酰氧基，低级烷硫基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，低级烷氧基羰基等。
取代芳基和取代杂环基的取代基具体实例包括甲基，2-甲基-1-丙基，己基，2-甲基-2-丙基，2-丙基，苯基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，1，1，2，2，2-五氟乙基，6，6，6-三氟己基，羟甲基，羟乙基，甲氧基甲基，己基氧基甲基，环丙基甲氧基甲基，乙酰氧基甲基，N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基，甲磺酰氧基甲基，N，N-二甲基氨磺酰氧基甲基，2-(1-吡咯烷基)乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，羧甲基，甲氧羰基甲基，氨基甲酰基甲基，脒基甲基，甲硫基甲基，氰甲基，氨基甲基，氨基乙基，N-乙酰基氨甲基，乙烯基，2-丙烯基，乙炔基，2-丙炔基，2-甲氧基羰基乙烯基，氟，氯，溴，硝基，氰基，羟基，氨基，N，N-二甲基氨基，巯基，磺基，羧基，脒基，甲氧基，环丙基甲氧基，2-(1-吡咯烷基)乙氧基，甲氧羰基甲氧基，2-乙酰氧基乙氧基，2-羟基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，4，4，5，5，5-五氟戊氧基，2-甲亚硫酰基乙氧基，苯氧基，苄氧基，4-甲氧基苄氧基，甲氧基羰氧基，1-吡咯烷基，3-羟基-1-吡咯烷基，乙酰氨基，N-乙酰基-N-甲基氨基，N-甲磺酰基氨基，N-甲磺酰基-N-甲基氨基，甲氧基羰基，2-甲基-2-丙氧基羰基，2，2，2-三氟乙氧基羰基，氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，2-噻唑烷基，2-噁唑烷基，5-四唑基，甲亚硫酰基，氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，三氟乙酰基，甲酰基，亚乙二氧基甲基，亚氨基，甲氧基亚氨基，等。
这些基团中，优选取代基的具体实例为甲基，2-甲基-1-丙基，己基，2-甲基-2-丙基，2-丙基，苯基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，羟甲基，羟乙基，甲氧基甲基，环丙基甲氧基甲基，乙酰氧基甲基，N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基，甲磺酰氧基甲基，N，N-二甲基氨磺酰氧基甲基，2-(1-吡咯烷基)乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，羧甲基，甲氧羰基甲基，氨基甲酰基甲基，脒基甲基，甲硫基甲基，氰基甲基，氨基甲基，氨基乙基，N-乙酰基氨基甲基，氟，氯，溴，硝基，氰基，羟基，氨基，N，N-二甲基氨基，甲氧基，2-(1-吡咯烷基)乙氧基，甲氧羰基甲氧基，2-乙酰氧基乙氧基，2-羟基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，2-甲亚硫酰基乙氧基，1-吡咯烷基，3-羟基-1-吡咯烷基，乙酰氨基，N-乙酰基-N-甲基氨基，N-甲磺酰基氨基，N-甲磺酰基-N-甲基氨基，甲氧基羰基，2-甲基-2-丙氧基羰基，2，2，2-三氟乙氧羰基，氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲基亚硫酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，三氟乙酰基等。
芳基和杂环基的取代基数量各自优选为1，2或3个。就芳基和杂环基各自来讲，亦优选未取代的形式。
烷基包括例如含有1-10个碳原子的直链或支链烷基。其具体实例包括甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基-1-丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丁基，3-甲基丁基，己基，2-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，庚基，1-乙基戊基，5-甲基己基，辛基，1，5-二甲基己基，2-乙基己基，壬基，癸基等。低级烷基包括含1-6个碳原子的烷基。
作为取代烷基的取代基，可例举下面a)-d)组中的任何取代基，而且取代烷基可任选地带有一个或多个这些取代基。
a)卤原子，硝基，氰基，巯基，氧代基团，硫代基团，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的低级烷氧基氨基，羟基，酰基，酰氧基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨基甲酰氧基，磺基，以及取代或未取代的氨磺酰基。
b)低级环烷基，低级环烷氧基，低级环烷基羰基，低级环烷基羰氧基，低级环烷氧基羰基，低级环烯基，低级环烯基氧基，低级环烯基羰基，低级环烯基羰氧基和低级环烯氧基羰基，这些基团各自可被至少一个任选选自例如如下的基团所取代：卤原子，硝基，氰基，巯基，氧代基团，硫代基团，低级烷基，低级卤代烷基，取代或未取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，酰基，酰氧基，低级烷硫基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，低级烷氧羰基等。
c)烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基(硫代羰基)，烷硫基，(烷硫基)硫代羰基，(烷硫基)羰基，烷基羰基，烷基硫代酰基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，烷基羰氧基，烷基硫代酰基氧基和烷基磺酰氧基。这些基团各自可被至少一个任意选自例如如下的基团所取代：卤原子；硝基；氰基；巯基；氧代基团；硫代基团；取代或未取代的氨基；羟基；酰基；酰氧基；羧基；取代或未取代的氨基甲酰基；取代或未取代的氨基甲酰氧基；磺基；取代或未取代的氨磺酰基；-R10；-OR10；-SR10；-OCH2R10；-SCH2R10，其中R10定义如上；
低级环烷基，它们可被至少一个任选选自例如如下的基团取代：卤原子，低级烷基，低级卤代烷基，取代或未取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基等；
低级烷氧基；低级烷氧基羰基；和低级烷硫基，其中所述低级烷氧基、低级烷氧基羰基和低级烷硫基可被至少一个任选选自例如下述的基团取代：卤原子，低级环烷基，单环杂环基，苯基，氰基，硝基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，羧基，低级烷基羰基，低级烷氧基羰基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基和低级烷基磺酰基等。
d)-R10，-OR10，-SR10，-OCH2R10和-SCH2R10，其中R10定义如上。
取代烷基的具体实例包括三氟甲基，2-硝基乙基，2-氰基丙基，4-巯基丁基，3-氧代丁基，2-哌啶子基乙基，2-羟乙基，3-甲氧基丙基，乙氧羰基甲基，环丙基甲基，环己基甲基，6-环己基己基，3-环己烯基丁基，2-苯基丁基，苄基，2-萘基甲基，苯乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-喹啉基甲基，3-喹啉基甲基，3-噻吩基丙基，羟甲基，羟乙基，氨基甲基，氨基乙基，羧甲基，乙氧羰基甲基，氨基甲酰基甲基等。
低级卤代烷基表示被1-5个卤原子取代的低级烷基。
烷氧基表示与烷基键连的氧基。其具体实例有甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，1，1-二甲基乙氧基，戊氧基，己氧基等。作为取代烷氧基的取代基，可例举的取代基与上面取代烷基的取代基部分所例举的相同。取代烷氧基的具体实例为环丙基甲氧基，三氟甲氧基，2-吡咯烷子基乙氧基，苄氧基，2-吡啶基甲氧基等。
卤代烷氧基表示被1-5个卤原子取代的烷氧基。
烷氧基羰基表示与烷氧基键合的羰基。其具体实例为甲氧基羰基，乙氧羰基，丙氧基羰基，2-丙氧基羰基等。作为取代烷氧基羰基的取代基，可例举的取代基与上面取代烷基的取代基部分所举的相同。
链烯基包括含有1-3个双键的直链或支链C2-C10烯基。其具体实例包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，1，3-辛二烯基，2-壬烯基，1，3-壬二烯基，2-癸烯基。链烯基的优选实例为例如乙烯基，1-丙烯基和1-丁烯基。低级链烯基包括C2-C6链烯基。
取代链烯基的取代基包括，例如，卤原子，硝基，氰基，巯基，氧代基团，硫代基团，取代或未取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，低级烷氧基羰基，低级烷硫基，酰基，酰氧基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，-R10，-OR10，-SR10，-OCH2R10，-SCH2R10(其中R10定义如上)，等。
链烯基氧基表示键连有链烯基的氧基。
炔基包括具有1-3个三键的直链或支链C2-C10炔基。其具体实例为乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，4-戊炔基，1-辛炔基，6-甲基-1-庚炔基，2-癸炔基等。炔基基团的优选实例为例如1-丙炔基，1-丁炔基等。低级炔基包括C2-C6炔基。
取代炔基的取代基包括，例如，卤原子，硝基，氰基，巯基，氧代基团，硫代基团，取代或未取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，酰基，酰氧基，低级烷硫基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，低级烷氧基羰基，-R10，-OR10，-SR10，-OCH2R10，-SCH2R10(其中R10定义如上)，等。
炔基氧基表示键合有炔基的氧基。
环烷基包括，例如，C3-C10环烷基。其具体实例为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。低级环烷基包括C3-C6环烷基。环烷氧基表示键合有环烷基的氧基。
例如，环烯基包括C3-C10环烯基。其具体实例有环己烯基等。低级环烯基包括C3-C6环烯基。环烯基氧基是指键合有环烯基的氧基。
例如，取代环烷基和取代环烯基的取代基各自包括卤原子，硝基，氰基，巯基，氧代基团，硫代基团，低级烷基，低级卤代烷基，取代或未取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，酰基，酰氧基，低级烷硫基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，低级烷氧羰基等。
例如，酰基包括下式酰基：-Z-R11，其中Z为-CO-，-CS-，-SO-或-SO2-，且R11为取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基。酰基的具体实例有甲酰基，乙酰基，丙酰基，2-丙酰基，新戊酰基，戊酰基，新戊酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，萘甲酰基，烟酰基，甲磺酰基，三氟甲磺酰基，对-甲苯磺酰基等。酰基的优选实例为乙酰基等。酰氧基是指键合有酰基的氧基。
例如，取代氨基甲酰基的取代基包括可被芳基或杂环基取代的烷基，芳基，杂环基等。取代氨基甲酰基可具有多个独立导入的相同或不同取代基。取代氨基甲酰基的具体实例为乙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，苯基氨基甲酰基，2-吡啶基氨基甲酰基，苄基氨基甲酰基，(3-吡啶基甲基)氨基甲酰基等。
取代的氨磺酰基的取代基包括例如烷基，芳基，杂环基等。取代氨磺酰基可具有多个独立导入的相同或不同取代基。取代氨磺酰基的具体实例为乙氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，苯基氨磺酰基，2-吡啶基氨磺酰基。
例如，取代氨基的取代基包括酰基，烷基等。取代氨基可具有多个独立引入的相同或不同取代基。取代氨基的具体实例有乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，2-丁酰氨基，甲氨基，2-甲基-1-丙基氨基，二乙基氨基等。
取代羟氨基的取代基可以位于氮原子或氧原子上。关于取代基，可例举的取代基与取代氨基的取代基中例举的相同。
例如，卤原子包括氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等。
例如，亚烷基包括C1-C10直链或支链亚烷基。其具体实例为亚甲基，1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，七亚甲基，八亚甲基，九亚甲基，十亚甲基，甲基亚甲基，乙基亚甲基，二甲基亚甲基，1，1-二甲基亚乙基，1，2-二甲基-亚乙基，1-甲基三亚甲基，2-甲基三亚甲基，1，1-二甲基三亚甲基，1，2-二甲基三亚甲基，1，3-二甲基三亚甲基，2，2-二甲基三亚甲基，1-乙基三亚甲基，2-乙基三亚甲基，1，1-二乙基三亚甲基，1，2-二乙基三亚甲基，1，3-二乙基三亚甲基，2，2-二乙基三亚甲基等。
低级亚烷基包括例如C1-C6直链或支链亚烷基。
就NH基团的保护基而言，可使用各种常规保护基，不过其优选实例为氨基甲酸酯类保护基(如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧基羰基等)，酰胺类保护基(如乙酰基，苯甲酰基等)，苄基，硝基，对-甲苯磺酰基，甲磺酰基等。
在R1、R2、R3和R4中的任何两个与一个或多个氮原子一同形成的取代或未取代的杂环中，所述杂环包括例如含有1-6个氮原子、氧原子和/或硫原子的5-至7-元、单环或二环、饱和或不饱和的杂环，并且其中至少含1个氮原子。其具体实例有吡咯烷，咪唑烷，4，5-二氢-1H-咪唑，哌啶，哌啶-4-酮，哌嗪，吗啉，硫吗啉，1，4，5，6-四氢-嘧啶，六氢嘧啶，3，6-二氢-2H-[1，3，5]噁二嗪等。关于取代杂环的取代基，可例举的取代基与取代杂环基的取代基中所例举的相同。
例如，R8和R9与碳原子一起形成的取代或未取代的烃环包括含有3-8个碳原子的取代或未取代的环烷烃或含有3-8个碳原子的取代或未取代的环烯烃。环烷烃或环烯烃环的具体实例有环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环丙烯，环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯等。作为取代烃环的取代基，可例举的取代基与上面取代环烷基的取代基部分所例举的相同。
当式I异噁唑衍生物具有极性官能团(导入在异噁唑环上)时，这一化合物具有改进的药代动力学性质，且副作用较小，从而可以长期施用。
本发明包括式1异噁唑衍生物的所有立体异构体、旋光异构体、互变异构体等。本发明亦包括式1异噁唑衍生物或其可药用盐的溶剂化物(如水合物等)以及所有结晶形式。
式1异噁唑衍生物的可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。例如，酸加成盐包括与无机酸所成的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，磷酸盐等；以及与有机酸所成的盐，如柠檬酸盐，草酸盐，乙酸盐，甲酸盐，丙酸盐，苯甲酸盐，三氟乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，樟脑磺酸盐等。碱加成盐包括与无机碱成的盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等；以及与有机碱成的盐，如三乙基铵盐，三乙醇铵盐，吡啶鎓盐，二异丙基铵盐等。
式1异噁唑衍生物可通过例如下述五种方法中的任一种制备。尽管下列反应式说明了其中A和B为上述两种组合定义之一的情形，但其中A和B具有另一组合定义情形的衍生物可按照相同方式制备。方法1其中D，E，J，G，R1，R2，R3，R4和虚线如上定义。
本发明式(1a)异噁唑衍生物可如下制备：在Mitsunobu反应条件下，利用三烷基膦和偶氮二羧酸酯，使式2a化合物与式3胍衍生物在惰性溶剂中于O-25℃反应温度下反应(化学通讯(Chem.Lett.)，1994，539；四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，35，977(1994))。三烷基膦包括例如三苯膦，三丁膦等。偶氮二羧酸酯包括例如偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯，1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶，N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺和N，N，N′，N′-四异丙基偶氮二甲酰胺等。溶剂的优选实例为四氢呋喃，苯，甲苯等。
当式1a化合物中的R1，R2，R3或R4为NH基团的保护基时，需要进行脱保护。这种脱保护可按照常规方法进行，例如，采用“有机合成中的保护基”(Protective Groups in Organic Sythesis)(第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Willey and Sons，Inc.，NewYork(1991)，p.315-362)中所述的方法。作为NH基团的保护基，可使用各种不同的常规保护基。其优选实例为氨基甲酸酯类保护基(如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧基羰基等)，酰胺类保护基(如N-乙酰基，N-苯甲酰基等)，苄基，硝基，对-甲苯磺酰基，甲磺酰基等。1)制备其中E为亚烷基的式2a化合物(即式2a1化合物)的方法其中D，J和G定义如上，E1为单键或亚烷基，且R12为低级烷基。
按照常规异噁唑合成方法(例如，A.R.Katritzky等，《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，Vol.6，Pergamon Press Ltd.，New York(1984)，p61)，通过式4β-二酮与羟胺或盐酸羟胺在惰性溶剂中反应，可以产生式5a化合物。在这种情况下，也产生一些式5b化合物，但通过控制反应条件也可以只产生式5a化合物和式5b化合物(例如，F.Lepage等，欧洲医学化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，27，581(1992)；以及上述文献，A.R.Katritzky等，《综合杂环化学》，Vol.6，Pergamon Press Ltd.，New York(1984)，p62)。
式2a1化合物可通过在惰性溶剂中用还原剂处理式5a化合物而制备。还原剂包括例如氢化铝锂等。溶剂包括四氢呋喃等。反应温度优选为大约0℃。2)制备其中E为单键的式(2a)化合物(即式2a2化合物)的方法其中D，J和G定义如上。
按照常规方法(例如，日本专利公开63-152368)，通过式6酰基腈与盐酸羟胺反应，可以制得式7a胺。
然后，再根据常规方法(例如，日本专利公开62-84064)，用酸水解式7a胺，可以制得式2a2化合物。
式2a2化合物亦可以如下制备：按照常规方法(例如，日本专利公开52-106466)，使式8 Meldrum氏酸衍生物与盐酸羟胺反应。3)制备其中E为单键的式2b化合物(即式2b2化合物)的方法
Figure A9880439800392
其中D，J，G和R12定义如上。
式7b胺可如下制备：按照常规方法(例如，日本专利公开54-3062)，用氯化氢气体在甲醇中处理式6酰基腈，进而将处理过的酰基腈与盐酸羟胺反应。
按照由式7a胺生产式2a2化合物的相同方法，可以由式7b胺制得式2b2化合物。
式2b2化合物亦可以根据常规方法(例如，N.Jacobsen等，加拿大化学会志(Can.J.Chem.)，62，1940(1984))由式9β-酮酯与盐酸羟胺反应制得。方法2
Figure A9880439800401
其中D，E，J，G和虚线如上定义，且R13、R14、R15和R16独立地为氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨磺酰基，磺基，NH基团的保护基，-R5，-OR5，-CO2R6，-SR7，-(CO)SR7，-(CS)OR7或-CS2R7，其中R5、R6和R7定义如上。
式1a1化合物可如下制备：在20-140℃反应温度下，任选地在添加剂存在下，并任选地在惰性溶剂中，使式10a假硫脲衍生物与式11胺反应。添加剂包括例如乙酸铵，乙酸钠，乙酸，草酸，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，三乙胺及其混合物等。溶剂的优选实例为水，甲醇，异丙醇，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，1，4-二噁烷，吡啶，甲苯，氯仿，二氯甲烷及其混合物等。
式1a1化合物亦可以如下制备：按照Web等人的方法，采用硝酸银作为添加剂，在-10℃至50℃的反应温度和有硝酸银及碱存在下，使式10a化合物与式11胺在惰性溶剂中反应(有机化学杂志(J.Org.Chem.)，56，3009(1991))。碱包括例如三乙胺等。溶剂的优选实例为乙腈等。
当式1a1化合物中的R13、R14、R15或R16为NH基团的保护基时，如果需要，可按照上述相同方式进行脱保护。
上述制备方法中的起始化合物是本领域公知的化合物，或者为可用公知合成方法制备的化合物。例如，式10a化合物可按下述方法制备：其中D，E，J，G，R13，R14和虚线定义如上，且R17和R18之一为氢原子，而另一个为氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨磺酰基，磺基，NH基团的保护基，-R5，-OR5，-CO2R6，-SR7，-(CO)SR7，-(CS)OR7或-CS2R7，其中R5、R6和R7定义如上。
式10a化合物可如下制备：在40-80℃反应温度下，使甲基卤与式12a硫脲衍生物在惰性溶剂中于碱存在下反应，其中所述的式12a硫脲衍生物为公知的，或者可用公开合成方法生产(例如，日本专利公开63-152368)。甲基卤包括，例如，甲基碘等。碱包括例如碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾水溶液，氢氧化钠水溶液等。溶剂包括例如甲醇，乙醇，四氢呋喃，1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺等。方法3其中D，E，J，G，R13，R14，R15和R16定义如上。
式1a2化合物可如下制备：在20-100℃反应温度下，使式13a化合物与式14假硫脲衍生物在惰性溶剂中于碱存在下反应。碱包括例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，三乙胺等。溶剂的优选实例为吡啶，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等。
式1a2化合物亦可以如下制备：按照上述Web等人的方法，采用硝酸银，在-10℃至50℃的反应温度和有硝酸银及碱存在下在惰性溶剂中进行上述反应(有机化学杂志(J.Org.Chem.)，56，3009(1991))。碱包括例如三乙胺等。溶剂的优选实例为乙腈等。
当式1a2化合物中的R13、R14、R15或R16为NH基团的保护基时，如果需要，可按照上述相同方式进行脱保护。
式13a化合物可通过例如卤化式2a化合物、进而转化为叠氮化物等方法制备(例如，Y.Pei等人的方法.(四面体通讯，34，7509(1993)))，如有必要，可以在氨基上引入取代基(例如，R.C.Larock，《综合有机转变》(Comprehensive Organic Transformations)，VCHPublishers，Inc.，New York(1989)，p.397)。方法4其中D，E，J，G，R13，R15和R16定义如上，R19为取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基，且L1和L2独立地为卤原子或甲硫基。
式1a3化合物可按下所述制得：在-20至80℃反应温度下，使式13a化合物与式15亚甲基磺酰胺衍生物在惰性溶剂中反应(例如，德国化学会志(Chem.Ber.)，99，2900(1966))，随后再与式11胺反应。溶剂的优选实例为乙腈，乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，苯，甲苯，二氯甲烷，四氯化碳等。
当E为单键时，式15化合物优选为其中L1和L2都为氯原子的化合物。
当式1a3中的R13、R15或R16为NH基团的保护基时，如果需要，可按照上述相同方式进行脱保护。如果需要，也可以按照上述相同方式除去-SO2R19所示的基团。方法5
Figure A9880439800431
其中D，E，J，G，R13，R15和R16定义如上。
在20-130℃下，通过式13a化合物与式16氰基氨基衍生物(例如市售的氰基吗啉)在惰性溶剂中于碱存在下反应，可以制得式1a4化合物。碱的实例有氢化钠，碳酸钾，氨基钠，氨基锂等。溶剂的优选实例为N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲苯，乙腈，叔丁醇等。
当式1a4中R13、R15或R16为NH基团的保护基时，如果需要，可按照上述相同方式进行脱保护。
上述方法中的起始化合物即式20a所示化合物亦可如下制备：
Figure A9880439800432
其中G和J定义如上；且R20代表-CO2R21或-SO2R21，其中R21代表低级烷基或芳基。
式19化合物可如下制备：活化式17化合物的羧基，使之在-78至30℃的反应温度下于惰性溶剂中与式18化合物反应，如果需要，先将其中的式18化合物用碱处理，随后除去R20所示的基团。
惰性溶剂的优选实例包括四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯等。
活化羧基的方法可通过在惰性溶剂中，如果需要在添加剂存在下进行反应来进行。关于活化剂，添加剂以及反应条件，可使用通常所用的那些，例如，可提及的包括“有机化学中的反应性和结构概念，第21卷；肽合成实践”(Reactivity and Structure Concepts inOrganic Chemistry，Vo1.21；The Practice of Peptide Synthesis)(M.Bodanszky和A.Bodanszky，Springer-Verlag，Berl in(1984)，pp.87-150)。例如，优选的活化剂为1，1′-羰基二咪唑，氯甲酸异丁酯，氯甲酸正丁酯等。例如，优选的添加剂为三乙胺，4-(二甲氨基)吡啶，N-甲基吗啉等。溶剂优选为例如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯等。
式18化合物的优选实例为氰基乙酸异丙酯，氰基乙酸叔丁酯，甲磺酰基乙腈，苯磺酰基乙腈等。如果需要，处理式18化合物用的碱的实例优选为4-(二甲氨基)吡啶，二异丙基氨基锂，乙醇镁等，更优选的实例为氢化钠，氨基锂等。
作为除去R20所示基团的方法，可使用任何常规方法。当R20为-CO2R21时，所述方法可通过在0-100℃反应温度下，在惰性溶剂中酸处理所述化合物来进行。酸的优选实例为盐酸，硫酸，三氟乙酸等。惰性溶剂的优选实例为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯等。当R20为-SO2R21时，所述方法可根据已知方法进行(例如，K.C.Santhosh等，英国化学会志，化学通讯(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)，1992，224；R.Giovanini等，合成快报(Synlett)，1995，973)。
式20a胺可按照已知方法通过式19化合物与羟胺反应制备(例如，参见日本专利公开63-152，368)。
式20a化合物可以无需分离式19化合物而直接由式17化合物制备。也就是说，通过使式19化合物以所产生的形式在水溶性溶剂(如果需要，其中加有水或缓冲溶液)中于20-100℃的反应温度下与羟胺反应，可以直接由式17化合物制备式20a胺。水溶性溶剂的优选实例为乙醇，异丙醇，叔丁醇，N，N-二甲基甲酰胺等。缓冲溶液的优选实例为磷酸盐缓冲液，乙酸盐缓冲液等。
根据上述方法，当J位置存在有不对称碳原子时，可以制得能保持其光学纯度的式20a胺。
作为制备其中R1，R2，R3和R4中的任何两个与一个或多个氮原子一同形成杂环的式1异噁唑衍生物的方法，例如有采用含有所述环结构的起始物质的上述方法1-5中的任一种方法，和在上述任一种制备方法的中间或最终步骤中进行取代基闭环作用的方法[例如，羧基与NH基团的缩合反应(例如，J.Gen.Chem.U.S.S.R.，18，2023(1948)，以及使用下列反应试剂的闭环反应]。用于闭环反应的反应试剂包括1，3-二溴丙烷(英国化学会志.化学通讯，1992，507)，1，4-二氨基丁烷(美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)，70，430(1948))，双(氯甲基)-甲基胺(欧洲专利428941)，多聚甲醛(欧洲专利580553)，丁胺和甲醛(有机化学杂志，25，147(1960))，乙二醛(四面体通讯，32，5325(1991))，丙烯酸酯(杂环(Heterocycles)，20，1769(1983))，亚苄基丙酮(杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)，21，65(1984))，表溴醇(epibromohydrin)(加拿大化学杂志，53，894(1975))等。
作为制备其中J代表-C(＝CR8R9)-(其中R8和R9定义如上)的式1异噁唑衍生物的方法，例如存在下述方法，该方法包括在惰性溶剂(如二氯甲烷)中用酸如三氟乙酸处理式1异噁唑衍生物，其中J代表-C(R8aR9a)-，且其中的R8a代表低级烷氧基，以及R9a代表低级烷基。
作为制备式1异噁唑衍生物的方法(其中R8和R9各自代表取代或未取代的低级烷基，或者R8和R9彼此相互键合并与碳原子一同形成取代或未取代的1，3-二噁烷或取代或未取代的1，3-二氧戊环)，例如存在下述方法：该方法包括在酸存在下，使2-酮基链烷酸酯与醇，原甲酸三烷基酯或其衍生物，乙二醇或其衍生物，或1，3-丙二醇或其衍生物反应(例如，《有机合成中的保护基》，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，inc.，New York(1991)，p.185-195)；按照已知方法将反应产物转化为式6化合物(例如，日本专利公开63-152308)；并进一步按照上述方法1或2将所得产物转化为目标化合物。
水解其中D代表烷氧基羰基的式1异噁唑衍生物，接着进行脱羧反应，可以形成其中D代表氢原子的式1异噁唑衍生物。
分子中具有至少一个不对称中心的式1异噁唑衍生物可利用具有不对称中心的相应起始化合物制备，或者通过在制备目标化合物的步骤中引入不对称中心而制备。例如，当制备异噁唑衍生物的旋光异构体时，可采用相应的旋光起始物质加以制备，或者通过在制备目标化合物的步骤中进行光学拆分，从而得到所要异构体。
当用作药物时，本发明的异噁唑衍生物或其可药用盐可通过口服或非肠道途径施用(例如，静脉内、皮下、肌内、局部、直肠、经皮、或通过鼻腔的给药途径)。口服给药的剂型包括，例如，片剂，胶囊剂，丸剂，颗粒剂，粉剂，溶液，糖浆，悬浮液等。非肠道给药的剂型包括，例如，水基或油基注射制剂，软膏剂，霜剂，洗剂，气雾剂，栓剂，斑贴(膏药)等。这些制剂用常规技术制备，并可以含有可接受的常规载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂等。当所述异噁唑衍生物或其盐以注射剂形式使用时，可以加入缓冲液、增溶剂、张度剂以及可接受的类似物质。
尽管本发明异噁唑衍生物或其可药用盐的施用剂量和频率随症状、年龄、体重和给药途径而变化，但对成人来说，通常每天可以一次或分数次施用大约1-2,000mg，优选10-500mg剂量的异噁唑衍生物或其盐(按作为活性成分的本发明化合物的量计)。
包括在本发明之内的化合物的具体实例为下述化合物。但这些化合物仅为例证性的，本发明并不局限于这些化合物。
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-(2-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-乙基)-N，N-二甲基-胍；
N′-(3-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-丙基)-N，N-二甲基-胍；
N′-(2-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-乙基)-N，N-二甲基-胍；
N′-(3-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-丙基)-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基-异噁唑-5-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基异噁唑-3-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基-异噁唑-3-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
5-(N′，N′-二甲基-胍基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
5-(N′，N′-二甲基-胍基甲基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
3-(N′，N′-二甲基-胍基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
3-(N′，N′-二甲基-胍基甲基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
{5-(N′，N′-二甲基-胍基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}-乙酸；
{5-(N′，N′-二甲基-胍基甲基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}乙酸；
{3-(N′，N′-二甲基-胍基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}-乙酸；
{3-(N′，N′-二甲基-胍基甲基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}乙酸；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-羟甲基-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-羟甲基-异噁唑-5-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-羟甲基-异噁唑-3-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-羟甲基-异噁唑-3-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-3-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-[3-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-5-基]-N，N-二甲基-胍；
N′-[3-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-5-基甲基]-N，N-二甲基-胍；
N′-[5-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-3-基]-N，N-二甲基-胍；
N′-[5-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-3-基甲基]-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-5-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-3-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-3-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-5-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-3-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-3-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-5-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-3-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-3-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{3-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N，N-二甲基-胍；
N′-{5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N，N-二甲基-胍；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
[(2-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-乙基亚氨基)-哌啶-1-基-甲基]-胺；
[(3-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-丙基亚氨基)-哌啶-1-基-甲基]-胺；
[(2-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-乙基亚氨基)-哌啶-1-基-甲基]-胺；
[(3-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-丙基亚氨基)-哌啶-1-基-甲基]-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基-异噁唑-5-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基-异噁唑-3-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
5-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
5-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基甲基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
3-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
3-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基甲基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
{5-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}-乙酸；
{5-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基甲基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}乙酸；
{3-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}-乙酸；
{3-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基甲基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}乙酸；
{5-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}-甲醇；
{5-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基甲基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}甲醇；
{3-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}-甲醇；
{3-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基甲基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}甲醇；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
{[3-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-5-基亚氨基]-哌啶-1-基-甲基}-胺；
{[3-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-5-基甲基亚氨基]-哌啶-1-基-甲基}-胺；
{[5-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-3-基亚氨基]-哌啶-1-基-甲基}-胺；
{[5-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-3-基甲基亚氨基]-哌啶-1-基-甲基}-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-5-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-3-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-5-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-3-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
(3-{1-[5-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
(3-{1-[5-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基甲基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
(3-{1-[3-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基)-异噁唑-5-基]-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
(3-{1-[3-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基甲基)-异噁唑-5-基]-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
({3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
[(2-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-乙基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-胺；
[(3-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-丙基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-胺；
[(2-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-乙基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-胺；
[(3-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-丙基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基-异噁唑-3-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-4-甲基-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基甲基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
3-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
3-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基甲基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-羧酸；
{5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}-乙酸；
{5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基甲基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}乙酸；
{3-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}-乙酸；
{3-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基甲基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}乙酸；
{5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}-甲醇；
{5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基甲基)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}甲醇；
{3-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}-甲醇；
{3-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基甲基)-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-4-基}甲醇；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
{[3-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-5-基甲基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺；
{[5-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-3-基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺；
{[5-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-3-基甲基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-3-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-3-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙烯基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
(3-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基甲基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
(3-{1-[3-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-5-基]-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
(3-{1-[3-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基甲基)-异噁唑-5-基]-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
({3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({3-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
({5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基]-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N′-甲基-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N′-甲基-胍；
N-乙基-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-胍；
N-乙基-N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-胍；
N-乙基-N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N′-苯基-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N′-苯基-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N′-苯基-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-对-甲苯甲酰基-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N′-对-甲苯甲酰基-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N ′-对-甲苯甲酰基-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N′-对-甲苯甲酰基-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(4-甲氧基-苯基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N′-(4-甲氧基-苯基)-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N′-(4-甲氧基-苯基)-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N′-(4-甲氧基-苯基)-胍；
N-苄基-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍；
N-苄基-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-胍；
N-苄基-N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-胍；
N-苄基-N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-苯乙基-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N′-苯乙基-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N′-苯乙基-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N′-苯乙基-胍；
N-(2-氨基-乙基)-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍；
N-(2-氨基-乙基)-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-胍；
N-(2-氨基-乙基)-N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-胍；
N-(2-氨基-乙基)-N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-胍；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲基]胺；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲基]胺；
[{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲基]胺；
[{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲基]胺；
((2，6-二甲基-哌啶-1-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)胺；
((2，6-二甲基-哌啶-1-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
((2，6-二甲基-哌啶-1-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)胺；
((2，6-二甲基-哌啶-1-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-醇；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-醇；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-醇；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲基]胺；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲基]胺；
[{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲基]胺；
[{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲基]胺；
((4-氨基-哌啶-1-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)胺；
((4-氨基-哌啶-1-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
((4-氨基-哌啶-1-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)胺；
((4-氨基-哌啶-1-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
((4-二甲氨基-哌啶-1-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)胺；
((4-二甲氨基-哌啶-1-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
((4-二甲氨基-哌啶-1-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)胺；
((4-二甲氨基-哌啶-1-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-羧酸；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-羧酸；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-羧酸；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-羧酸；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-甲酰胺；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-甲酰胺；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-甲酰胺；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-甲酰胺；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-3-羧酸；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-3-羧酸；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)-哌啶-3-羧酸；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-3-羧酸；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-3-甲酰胺；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-3-甲酰胺；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)-哌啶-3-甲酰胺；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-3-甲酰胺；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-酮；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-酮；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-酮；
((3，5-二甲基-吗啉-4-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)胺；
((3，5-二甲基-吗啉-4-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
((3，5-二甲基-吗啉-4-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)胺；
((3，5-二甲基-吗啉-4-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
((2，6-二甲基-吗啉-4-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)胺；
((2，6-二甲基-吗啉-4-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
((2，6-二甲基-吗啉-4-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)胺；
((2，6-二甲基-吗啉-4-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-硫吗啉-4-基-甲基)胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-硫吗啉-4-基-甲基)胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-硫吗啉-4-基-甲基)胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-哌嗪-1-基-甲基)胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-哌嗪-1-基-甲基)胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-哌嗪-1-基-甲基)胺；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]胺；
[{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]胺；
[{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]胺；
2-[4-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙醇；
2-[4-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙醇；
2-[4-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙醇；
2-[4-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙醇；
([4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)胺；
([4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
([4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)胺；
([4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)胺；
1-[4-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
1-[4-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
1-[4-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
1-[4-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-胍基)-乙酸；
(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-胍基)-乙酸；
(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-胍基)-乙酸；
(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N-甲基-胍基)-乙酸；
(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N-甲基-胍基)-乙酸；
(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N-甲基-胍基)-乙酸；
(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N-甲基-胍基)-乙酸；
(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-胍基)-乙酸乙酯；
(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-胍基)-乙酸乙酯；
(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-胍基)-乙酸乙酯；
2-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙酰胺；
2-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-胍基)-乙酰胺；
2-(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-胍基)-乙酰胺；
2-(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-胍基)-乙酰胺；
2-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-丙酸；
2-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-胍基)-丙酸；
2-(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-胍基)-丙酸；
2-(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-胍基)-丙酸；
2-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-琥珀酸；
2-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-胍基)-琥珀酸；
2-(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-胍基)-琥珀酸；
2-(N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-胍基)-琥珀酸；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-吡咯烷-2-羧酸；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-甲基)-吡咯烷-2-羧酸；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-甲基)-吡咯烷-2-羧酸；
1-(氨基-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-甲基)-吡咯烷-2-羧酸；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-二甲基-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N′，N″-二甲基-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N′，N″-二甲基-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N′，N″-二甲基-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-甲基-N″-苯基-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N′-甲基-N″-苯基-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N′-甲基-N″-苯基-胍；
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N′-甲基-N″-苯基-胍；
N″-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N，N′，N′-四甲基-胍；
N″-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-N，N，N′，N′-四甲基-胍；
N″-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-N，N，N′，N′-四甲基-胍；
N″-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N，N，N′，N′-四甲基-胍；
(二-哌啶-1-基-亚甲基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}胺；
(二-哌啶-1-基-亚甲基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}胺；
(二-哌啶-1-基-亚甲基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}胺；
(二-哌啶-1-基-亚甲基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}胺；
(二-吗啉-4-基-亚甲基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}胺；
(二-吗啉-4-基-亚甲基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}胺；
(二-吗啉-4-基-亚甲基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}胺；
(二-吗啉-4-基-亚甲基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}胺；
(二-哌嗪-4-基-亚甲基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}胺；
(二-哌嗪-4-基-亚甲基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}胺；
(二-哌嗪-4-基-亚甲基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}胺；
(二-哌嗪-4-基-亚甲基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}胺；
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}胺；
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}胺；
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}胺；
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}胺；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺；
{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)胺；
{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)胺；
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)胺；
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)胺；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺；
(3，6-二氢-2H-[1，3，5]噁二嗪-4-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}胺；
(3，6-二氢-2H-[1，3，5]噁二嗪-4-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}胺；
(3，6-二氢-2H-[1，3，5]噁二嗪-4-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}胺；
(3，6-二氢-2H-[1，3，5]噁二嗪-4-基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}胺；
3-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-3，6-二氢-2H-[1，3，5]噁二嗪-4-基胺；
3-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-3，6-二氢-2H-[1，3，5]噁二嗪-4-基胺；
3-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-3，6-二氢-2H-[1，3，5]噁二嗪-4-基胺；
3-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-3，6-二氢-2H-[1，3，5]噁二嗪-4-基胺；
{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-(1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)胺；
{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-(1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)胺；
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-(1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)胺；
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-(1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)胺；
{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-(5-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)胺；
{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-(5-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)胺；
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-(5-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)胺；
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-(5-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)胺；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基胺；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基胺；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-5-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基胺；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-5-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-5-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-5-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基胺；
2-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基氨基}-1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-醇；
2-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-氨基)-1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-醇；
2-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基氨基}-1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-醇；
2-({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-氨基)-1，4，5，6，-四氢-嘧啶-5-醇；
{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-(5-甲氧基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)胺；
{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-(5-甲氧基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)胺；
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-(5-甲氧基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)胺；
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-(5-甲氧基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)胺；
2-氨基-1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-醇；
2-氨基-1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-醇；
2-氨基-1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-醇；
2-氨基-1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-醇；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-5-甲氧基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-5-甲氧基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-5-甲氧基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-5-甲氧基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺；
{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基)胺；
{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基)胺；
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基)胺；
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基)胺；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基胺；
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基}-4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基胺；
1-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基甲基亚氨基}-吡咯烷-1-基-甲基)胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基亚氨基}-吡咯烷-1-基-甲基)胺；
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-吡咯烷-1-基-甲基)胺；
(氮杂庚环-1-基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-噻唑烷-3-基-甲基)胺；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-2-酮；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-氧代-丙基)-胍；
3-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-丙酸乙酯；
2-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
3-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-丙酰胺；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-羟基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-哌啶-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-吗啉-4-基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(3-羟基-丙氧基)-乙基]-胍；
2-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-甲氧基-乙基)-咪唑烷-4-酮；
N-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基氨基-甲基)-N′-甲基-胍；
N′-(二甲氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-N，N-二甲基-胍；
[[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基亚氨基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-羟基-乙氨基)-甲基]-N′-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-甲基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
[双-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基]-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胺；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(甲氨基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(二甲氨基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(吡啶-2-基-氨基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-吡啶-2-基-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-吡啶-4-基-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-嘧啶-2-基-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(1H-四唑-5-基)-胍；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(1-氧代-[1，4]噻嗪烷-4-基)-甲基]-胺；
((1，1-二氧代-[1，4]噻嗪烷-4-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-甲基-胺；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-甲基-胍；
N-乙基-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍；
N，N-二乙基-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吡咯烷-1-基-甲基)-胺；
(氮杂庚环-1-基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-噻唑烷-3-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲基]-胺；
((2，6-二甲基-吗啉-4-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
((4-二甲氨基-哌啶-1-基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-酮；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-2-酮；
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-醇；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲基]-胺；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-[1，4]噻嗪烷-4-基-甲基)-胺；
1-[4-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-氧代-丙基)-胍；
(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙酸乙酯；
3-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-丙酸乙酯；
2-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
3-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-丙酰胺；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-羟基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-甲氧基-乙基)-胍；
N-(2-二甲氨基-乙基)-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-哌啶-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-吗啉-4-基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(3-羟基-丙氧基)-乙基]-胍；
2-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-甲基-咪唑烷-4-酮；
2-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-4-酮；
2-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-甲氧基-乙基)-咪唑烷-4-酮；
N-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基氨基-甲基)-N′-甲基-胍；
N′-(二甲氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-N，N-二甲基-胍；
[({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-胺；
[[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基亚氨基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-羟基-乙氨基)-甲基]-N′-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-甲基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-二甲基-胍；
N″-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N，N，N′，N′-四甲基-胍；
(二-吗啉-4-基-亚甲基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胺；
[双-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基]-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胺；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-甲基-胍；
N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N-乙基-N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍；
N，N-二乙基-N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吡咯烷-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
(氮杂庚环-1-基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-噻唑烷-3-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲基]-胺；
((2，6-二甲基-吗啉-4-基)-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
((4-二甲氨基-哌啶-1-基)-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
1-(氨基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-酮；
1-(氨基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-2-酮；
1-(氨基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-醇；
[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲基]-胺；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-[1，4]噻嗪烷-4-基-甲基)-胺；
1-[4-(氨基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-氧代-丙基)-胍；
(N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙酸乙酯；
3-(N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-丙酸乙酯；
2-(N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
3-(N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-丙酰胺；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-羟基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-甲氧基-乙基)-胍；
N-(2-二甲氨基-乙基)-N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-哌啶-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-吗啉-4-基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(3-羟基-丙氧基)-乙基]-胍；
2-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-甲基-咪唑烷-4-酮；
2-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-4-酮；
2-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-甲氧基-乙基)-咪唑烷-4-酮；
N-({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基氨基-甲基)-N′-甲基-胍；
N′-(二甲氨基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-N，N-二甲基-胍；
[({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-胺；
[[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基亚氨基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-羟基-乙氨基)-甲基]-N′-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-甲基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-二甲基-胍；
N″-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N，N′，N′-四甲基-胍；
(二-吗啉-4-基-亚甲基)-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胺；
[双-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基]-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胺；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-甲基-胍；
N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N-乙基-N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍；
N，N-二乙基-N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吡咯烷-1-基-甲基)-胺；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺；
(氮杂庚环-1-基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-噻唑烷-3-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲基]-胺；
((2，6-二甲基-吗啉-4-基)-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
((4-二甲氨基-哌啶-1-基)-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
1-(氨基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-酮；
1-(氨基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-2-酮；
1-(氨基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-醇；
[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲基]-胺；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-[1，4]噻嗪烷-4-基-甲基)-胺；
1-[4-(氨基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
N-{3-[1-(2′氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-氧代-丙基)-胍；
(N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙酸乙酯；
3-(N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-丙酸乙酯；
2-(N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
3-(N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-丙酰胺；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-羟基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-甲氧基-乙基)-胍；
N-(2-二甲氨基-乙基)-N′-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-哌啶-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-吗啉-4-基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(3-羟基-丙氧基)-乙基]-胍；
2-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-甲基-咪唑烷-4-酮；
2-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-4-酮；
2-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-甲氧基-乙基)-咪唑烷-4-酮；
N-({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基氨基-甲基)-N′-甲基-胍；
N′-(二甲氨基-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-N，N-二甲基-胍；
[({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-胺；
[[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基亚氨基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-羟基-乙氨基)-甲基]-N′-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-甲基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-二甲基-胍；
N″-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N，N，N′，N′-四甲基-胍；
(二-吗啉-4-基-亚甲基)-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胺；
[双-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基]-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胺；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-甲基-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-乙基-胍；
N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二乙基-胍；
(3-{1-[5-(氨基-吡咯烷-1-基亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯基)-苯甲酮；
(3-{1-[5-(氨基-氮杂庚环-1-基亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯基)-苯甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-甲基-哌嗪-1-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-乙基)-苯基]-苯甲酮；
(3-{1-[5-(氨基-噻唑烷-3-基亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯基)-苯甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-甲基-哌啶-1-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-乙基)-苯基]-苯甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-乙基)-苯基]-苯甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-乙基)-苯基]-苯甲酮；
1-(氨基-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-酮；
1-(氨基-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-2-酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-羟基-哌啶-1-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-乙基)-苯基]-苯甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-甲氧基-哌啶-1-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-乙基)-苯基]-苯甲酮；
(3-{1-[5-(氨基-[1，4]噻嗪烷-4-基亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯基)-苯甲酮；
1-[4-(氨基-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-氧代-丙基)-胍；
(N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙酸乙酯；
3-(N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-丙酸乙酯；
2-(N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
3-(N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-丙酰胺；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-羟基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-甲氧基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-二甲氨基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-哌啶-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-吗啉-4-基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(3-羟基-丙氧基)-乙基]-胍；
2-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-甲基-咪唑烷-4-酮；
2-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-4-酮；
2-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-甲氧基-乙基)-咪唑烷-4-酮；
N-({3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基氨基-甲基)-N′-甲基-胍；
N′-({3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-二甲氨基-甲基)-N，N-二甲基-胍；
[3-(1-{5-[(氨基-吗啉-4-基亚甲基氨基)-吗啉-4-基-亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-乙基)-苯基]-苯基-甲酮；
[3-(1-{5-[[氨基-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基氨基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-乙基)-苯基]-苯基-甲酮；
N-[{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-[{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-羟基-乙氨基)-甲基]-N′-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-甲基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-二甲基-胍；
N″-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N，N′，N′-四甲基-胍；
(3-{1-[5-(二-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
[3-(1-{5-[[双-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-乙基)-苯基]-苯基-甲酮；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-甲基-胍；
N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-乙基-胍；
N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二乙基-胍；
(3-{1-[5-(氨基-吡咯烷-1-基亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-1-甲基乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
(3-{1-[5-(氨基-哌啶-1-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-1-甲基乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
(3-{1-[5-(氨基-氮杂庚环-1-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-1-甲基乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
(3-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-1-甲基乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-甲基-哌嗪-1-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-1-甲基乙基)-苯基]-苯甲酮；
(3-{1-[5-(氨基-噻唑烷-3-基亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-1-甲基乙基}-苯基)-苯甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-甲基-哌啶-1-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-1-甲基乙基)-苯基]-苯甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-1-甲基乙基)-苯基]-苯甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-1-甲基乙基)-苯基]-苯甲酮；
1-(氨基-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-酮；
1-(氨基-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-2-酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-羟基-哌啶-1-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-1-甲基乙基)-苯基]-苯甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-甲氧基-哌啶-1-基)亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-1-甲基乙基)-苯基]-苯甲酮；
(3-{1-[5-(氨基-[1，4]噻嗪烷-4-基亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-1-甲基乙基}-苯基)-苯甲酮；
1-[4-(氨基-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-氧代-丙基)-胍；
(N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙酸乙酯；
3-(N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-丙酸乙酯；
2-(N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
3-(N′-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-N，N-二甲基-丙酰胺；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-羟基-1-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-羟基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-甲氧基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-二甲氨基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-哌啶-1-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(3-吗啉-4-基-丙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(3-羟基-丙氧基)-乙基]-胍；
2-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-甲基-咪唑烷-4-酮；
2-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-4-酮；
2-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-甲氧基-乙基)-咪唑烷-4-酮；
N-({3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基氨基-甲基)-N′-甲基-胍；
N′-({3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-二甲氨基-甲基)-N，N-二甲基-胍；
[3-(1-{5-[(氨基-吗啉-4-基亚甲基氨基)-吗啉-4-基-亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-1-甲基乙基)-苯基]-苯基-甲酮；
[3-(1-{5-[[氨基-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基氨基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-1-甲基乙基)-苯基]-苯基-甲烷；
N-[{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-[{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(2-羟基-乙氨基)-甲基]-N′-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-甲基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-二甲基-胍；
N″-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N，N，N′，N′-四甲基-胍；
(3-{1-[5-(二-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-1-甲基乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
[3-(1-{5-[[双-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-1-甲基乙基)-苯基]-苯基-甲酮；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-(2-羟基-乙基)-胍；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基}-N′，N″-双-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-胍；
({3-[1-乙氧基-1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
(3-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-1-乙氧基-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
({3-[(2-氟-联苯-4-基)-二甲氧基甲基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
([3-(1-联苯-4-基-乙烯基)-异噁唑-5-基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺；
({3-[1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-乙烯基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
(吗啉-4-基-{3-[1-(6-苯基-哒嗪-3-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
(吗啉-4-基-{3-[1-(5-苯基-嘧啶-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
(吗啉-4-基-{3-[1-(4-苯基-嘧啶-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺；
{吗啉-4-基-[3-(1-喹啉-6-基-乙基)-异噁唑-5-基亚氨基]-甲基}-胺；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-吡啶-3-基甲基-胍。
实施例
本发明用下列实施例和参考实施例进一步说明，当然，本发明并不受它们限制。
在下列实施例中，所用缩写的含义如下：
Boc：叔丁氧羰基
Tos：对-甲苯磺酰基
Me：甲基
Et：乙基
Prn：正丙基
But：叔丁基
Ph：苯基
Ac：乙酰基
TFA：三氟乙酸
TMS：三甲基甲硅烷基实施例1
N′-(叔丁氧羰基)-N″-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍
Figure A9880439800941
将参考实施例2所得的化合物(2.10g)溶于乙腈(100ml)，接着加入三乙胺(1.77g)，然后在冰冷却下逐滴加入40％二甲胺水溶液(1.04g)。随后在30分钟内逐滴加入硝酸银(1.33g)的乙腈(20ml)溶液，室温搅拌所得混合物18小时。滤去不溶物，用乙腈洗涤，然后减压浓缩母液，残留物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(1.76g)。
熔点108-111℃(分解)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.43(s，9H)，1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，3.07(s，
       6H)，4.16(q，1H，J＝7.1Hz)，5.24(s，1H)，
       6.74(s，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.32-7.54(m，
       6H).
IR(KBr)[cm-1]：3383，2975，1733，1614，1482，
       1403.
MS(FD)[m/e]：452(M+).
元素分析：
  计算值：C 66.35，  H 6.46，  N 12.38
  实测值：C 66.22，  H 6.45，  N 12.46.实施例2
N-(叔丁氧羰基)-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N″-乙基-胍
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
熔点87-92℃
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.21(t，3H，J＝7.3Hz)，1.49(s，9H)，1.67(d，3H，
       J＝7.3Hz)，3.40(m，2H)，4.14(q，1H，J＝7.3Hz)，
       5.32(s，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.31-7.54(m，
       6H)，7.94(br，1H)，8.48(br，1H).
IR(KBr)[cm-1]：3410，3340，2980，1730，1628，
       1603，1556，1445，1240，1152.实施例3
(叔丁氧羰基)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺
Figure A9880439800961
所需化合物按与实施例1所述相同的方法制得。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.42(s，9H)，1.65(br-s，6H)，1.66(d，3H，
       J＝6.3Hz)，3.40-3.60(br，4H)，4.15(q，1H，
       J＝6.3Hz)，5.24(s，1H)，6.60-6.80(br，1H)，
       7.06-7.17(m，2H)，7.32-7.54(m，6H).
IR(KBr)[cm-1]：3390，2940，1726，1600，1483，
       1435，1365，1152.实施例4
(叔丁氧羰基)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
熔点152-153℃
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.44(s，9H)，1.67(d，3H，J＝7.2Hz)，3.57(m，
       4H)，3.75(m，4H)，4.16(q，1H，J＝7.2Hz)，5.28(s，
       1H)，6.86(s，1H)，7.06-7.16(m，2H)，7.32-
       7.53(m，6H).
IR(KBr)[cm-1]：3374，2976，1726，1609，1482，
       1431，1115.
MS(FD)[m/e]：495(M+1).
元素分析：
  计算值：C 65.57，  H 6.32，  N 11.33
  实测值：C 65.45，  H 6.39，  N 11.36实施例5
(N′-(叔丁氧羰基)-N″-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙酸叔丁酯
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
熔点101.5-103.5℃.
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.48(s，9H)，1.50(s，9H)，1.66(d，3H，
       J＝7.3Hz)，4.03(d，2H，J＝4.6Hz)，4.14(q，1H，
       J＝7.3Hz)，5.31(s，1H)，7.06-7.16(m，2H)，7.32-
       7.54(m，6H)，8.50-8.52(br-m，2H).
IR(KBr)[cm-1]：3407，3351，2980，1743，1643，
       1560，1485，1452.
MS(FD)[m/e]：538(M+).
元素分析：
  计算值：C 64.67，  H 6.55，  N 10.40
  实测值：C 64.36，  H 6.57，  N 10.35实施例6
(N′-(叔丁氧羰基)-N″-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N-甲基-胍基)-乙酸叔丁酯
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
熔点190-198℃(分解)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.42(s，9H)，1.47(s，9H)，1.65(d，3H，
       J＝7.2Hz)，3.12(s，3H)，4.00(s，2H)，4.12(q，
       1H，J＝7.2Hz)，5.29(s，1H)，6.87(br-s，1H)，
       7.06-7.16(m，2H)，7.32-7.54(m，6H).
IR(KBr)[cm-1]：3388，2984，1744，1733，1608，
       1483，1413.
MS(FD)[m/e]：552(M+).
元素分析：
  计算值：C 65.20，  H 6.75，  N 10.14
  实测值：C 64.90，  H 6.74，  N 9.93实施例7
(N′-(叔丁氧羰基)-N″-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙酸乙酯
所需化合物按照和实施例1所述相同的方法制得。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.28(t，3H，J＝7.1Hz)，1.50(s，9H)，1.66(d，3H，
       J＝7.3Hz)，4.12(d，2H，J＝5.0Hz)，4.16(q，1H，
       J＝7.3Hz)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz)，5.33(s，1H)，
       7.07-7.16(m，2H)，7.35-7.54(m，6H)，8.54(br-m，
       2H).
IR(纯)[cm-1]：3398，2981，1732，1634，1608，
       1557，1486，1455.实施例8
N′-苯甲酰基-N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N-甲基-N″-丙基-胍
Figure A9880439800992
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       0.90(t，3H，J＝7.3Hz)，1.56(sext.，2H，
       J＝7.3Hz)，1.70(d，3H，J＝7.3Hz)，2.85-2.97(m，
       2H)，3.51(s，3H)，4.21(q，1H，J＝7.3Hz)，
       5.50(s，1H)，7.02-7.27(m，3H)，7.32-7.52(m，
       8H)，8.17-8.22(m，2H)，10.30-10.60(m，1H).实施例9
N′-苯甲酰基-N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N″-二甲基-胍
Figure A9880439801001
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.70(d，3H，J＝7.3Hz)，2.74-2.76(m，3H)，
       3.51(s，3H)，4.21(q，1H，J＝7.3Hz)，5.49(s，
       1H)，7.04-7.16(m，2H)，7.33-7.55(m，9H)，8.16-
       8.22(m，2H)，10.20-10.55(br，1H).
IR(纯)[cm-1]：3260，3070，2980，1622，1495，
       1453，1418，1396，1362.实施例10
N，N′-二-(叔丁氧羰基)-N″-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-胍
Figure A9880439801002
将参考实施例10所得化合物(1.12g)和1，3-二-(叔丁氧羰基)-2-甲基-异硫脲(日本专利公开2-3661)(2.20g)溶于吡啶(5ml)，接着加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(636mg)，然后在室温下搅拌所得混合物24小时。向反应混合物内加入水，继之用乙酸乙酯提取，水洗所得提取溶液并干燥。减压蒸除溶剂后，将残留物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(1.24g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.49(s，9H)，1.50(s，9H)，1.69(d，3H，
       J＝7.1Hz)，4.26(q，1H，J＝7.1Hz)，4.67(d，2H，
       J＝5.3Hz)，6.05(s，1H)，7.03-7.12(m，2H)，7.33-
       7.55(m，6H)，8.84(br-s，1H)，11.47(br-s，1H).实施例11
N，N″-二-(叔丁氧羰基)-N-{5-1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N′，N′-二甲基-胍
Figure A9880439801011
将参考实施例7所得化合物(2.38g)、参考实施例11所得化合物(2.18g)和三丁基膦(3.49g)溶于四氢呋喃，接着于0℃下向其中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(4.36g)，并将所得混合物回复至室温，搅拌24小时。向反应混合物中加入水，接着用乙酸乙酯提取，然后水洗提取溶液并干燥。滤去不溶物，减压浓缩母液，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(3.02g)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.46(s，9H)，1.49(s，9H)，1.68(d，3H，
       J＝7.1Hz)，2.98(br-s，6H)，4.25(q，1H，
       J＝7.1Hz)，4.26(br-s，1H)，4.85(br-s，1H)，
       6.09(s，1H)，6.98-7.23(m，2H)，7.28-7.54(m，
       6H).
IR(纯)[cm-1]：2978，1722，1680，1602，1485，
       1417.
MS(FD)[m/e]：566(M+).实施例12
(叔丁氧羰基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-{吗啉-1-基-[(叔丁氧羰基)-亚氨基]-甲基}-胺
Figure A9880439801021
按照实施例11的相同方法，由参考实施例7所得化合物和参考实施例13所得化合物制得所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.46(s，9H)，1.48(s，9H)，1.68(d，3H，
       J＝7.2Hz)，3.41-3.80(br-m，8H)，4.23(br-s，1H)，
       4.24(q，1H，J＝7.2Hz)，4.87(br-s，1H)，6.06(s，
       1H)，6.98-7.10(m，2H)，7.30-7.63(m，6H).
IR(纯)[cm-1]：2978，1723，1683，1595，1484，
       1111.
MS(FD)[m/e]：608(M+).实施例13
(叔丁氧羰基)-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-{哌啶-1-基-[(叔丁氧羰基)-亚氨基]-甲基}-胺
Figure A9880439801022
按照实施例11的相同方法，用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯代替三丁膦和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶，从而由参考实施例7所得化合物和参考实施例12所得化合物制得所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.41-1.54(m，6H)，1.46(s，9H)，1.49(s，9H)，
       1.68(d，3H，J＝7.3Hz)，3.19(br-s，1H)，
       3.35(br-s，2H)，3.77(br-s，1H)，4.22(br-s，
       1H)，4.26(q，1H，J＝7.3Hz)，4.90(br-s，1H)，
       6.12(s，1H)，6.99-7.11(m，2H)，7.33-7.54(m，
       6H).实施例14
N，N′-二-(叔丁氧羰基)-N″-{5-1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N-甲基-胍
Figure A9880439801031
将参考实施例10所得化合物(1.50g)和参考实施例14所得化合物(2.00g)溶于乙腈(50ml)，加入三乙胺(1.54g)，然后在冰冷却下于30分钟内逐滴加入硝酸银(2.58g)的乙腈(20ml)溶液，并室温搅拌所得混合物2天。滤去不溶物，用乙腈洗涤。然后减压浓缩母液，残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(2.54g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.46(s，9H)，1.48(s，9H)，1.69(d，3H，
       J＝7.1Hz)，3.10(s，3H)，4.26(q，1H，J＝7.1Hz)，
       4.49(s，2H)，6.04(s，1H)，7.01-7.11(m，2H)，
       7.32-7.53(m，6H).实施例15
1-(叔丁氧羰基)-2-[(叔丁氧羰基)-亚氨基]-3-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-咪唑烷-4-酮
Figure A9880439801041
按照实施例14的相同方法，由参考实施例10所得的化合物和参考实施例15所得的化合物制得所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.51(s，9H)，1.52(s，9H)，1.67(d，3H，
       J＝7.3Hz)，4.24(q，1H，J＝7.3Hz)，4.25(s，2H)，
       4.81(s，2H)，6.08(d，1H，J＝1.0Hz)，7.02-
       7.11(m，2H)，7.33-7.55(m，6H).
IR(KBr)[cm-1]：2980，1740，1708，1659，1368.
元素分析：
  计算值：C 64.35，  H 6.10，  N 9.68
  实测值：C 64.02，  H 6.24，  N 9.60.实施例16
N-({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基氨基}-甲基氨基-亚甲基)-4-甲基-苯磺酰胺
冰冷却下，将5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基胺(1.41 g)，(一种公知化合物)加到N-二氯亚甲基-4-甲基-苯磺酰胺(德国化学会志(Chem.Ber.)，99，2900(1966))(1.33g)的乙腈(40ml)溶液中。30分钟后，向其中缓慢滴加三乙胺(0.73ml)，并将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。然后逐滴加入甲胺(2ml，40％乙醇溶液)，搅拌1小时，接着进行提取。提取物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(735mg)。
熔点125-127℃.
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
      1.70(d，3H，J＝7.3Hz)，2.39(s，3H)，2.95(d，3H，
      J＝4.6Hz)，4.22(q，1H，J＝7.3Hz)，5.87(d，1H，
      J＝0.7Hz)，7.01-7.11(m，2H)，7.25(d，2H，
      J＝8.4Hz)，7.34-7.55(m，6H)，7.80(d，2H，
      J＝8.4Hz)，7.97(m，1H)，10.12(s，1H).实施例17
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍
将参考实施例1所得化合物(500mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，加入乙酸铵(5.00g)，然后将所得混合物在120℃下搅拌，向其中通氨气1.5小时。向反应混合物中加入氯化钠饱和水溶液，接着用乙酸乙酯提取，然后水洗提取溶液并干燥。减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(316mg)。
1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.54(d，3H，J＝7.1Hz)，4.08(q，1H，J＝7.1Hz)，
       5.32(s，1H)，6.02(br-s，4H)，7.21-7.25(m，2H)，
       7.38-7.54(m，6H).
IR(KBr)[cm-1]：3449，3345，3106，1657，1614，
       1562，1472，1414.实施例18
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-甲基-胍盐酸盐
将参考实施例1所得化合物(600mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，接着加入甲胺-水-乙酸溶液(由40％甲胺水溶液(1.31g)和乙酸(10ml)制得)，然后将所得混合物在120℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入氯仿(50ml)和5M氢氧化钠水溶液(300ml)，接着用氯仿提取，随后水洗提取溶液并干燥。减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，并用氯化氢-异丙醇溶液处理，从而得到所需化合物(367mg)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.64(d，3H，J＝7.2Hz)，2.85(s，3H)，4.12(q，1H，
       J＝7.2Hz)，5.19(s，1H)，5.30(br-s，2H)，
       5.59(br-s，1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.33-7.53(m，
       6H).
IR(KBr)[cm-1]：3144，1680，1637，1484，1417.实施例19
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二甲基-胍盐酸盐
Figure A9880439801071
将实施例1所得化合物(1.68g)溶于二氯甲烷(20ml)，接着加入三氟乙酸(12ml)，室温搅拌所得混合物2小时，然后减压蒸除溶剂。将残留物溶于二氯甲烷，用氯化氢-乙醚溶液处理，从而得到所需化合物(1.39g)。
熔点：73-81℃(分解)。
1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.61(d，3H，J＝7.0Hz)，3.08(s，6H)，4.29(q，1H，
       J＝7.0Hz)，6.04(s，1H)，7.26-7.34(m，2H)，7.37-
       7.55(m，6H)，8.27(br-s，2H).
IR(KBr)[cm-1]：3132，1673，1634，1484，1417.实施例20
N-乙基-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍盐酸盐
Figure A9880439801072
所需化合物按照实施例19的相同方法制得，不过其中使用实施例2所得化合物。
1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.13(t，3H，J＝7.1Hz)，1.60(d，3H，J＝7.3Hz)，
       3.31(q，2H，J＝7.1Hz)，4.29(q，1H，J＝7.3Hz)，
       6.17(s，1H)，7.24-7.52(m，8H)，8.10-8.70(br，
       2H)，8.45-8.65(br，1H)，11.30-11.65(br，1H).
IR(KBr)[cm-1]：3600-2400，2980，1675，1623，1580，
       1482，1415，1131.实施例21
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-哌啶-基-甲基)-胺盐酸盐
Figure A9880439801081
所需化合物按照实施例19的相同方法制备，不过其中使用实施例3所得化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.55-1.75(m，9H)，3.52(br，4H)，4.15(q，1H，
       J＝7.3Hz)，5.71(s，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.31-
       7.50(m，6H)，8.30(br，2H)，11.20(br，1H).
IR(KBr)[cm-1]：3600-2500，2945，1660，1633，1538，
       1484，1447，1418.实施例22
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺盐酸盐
所需化合物按照实施例19的相同方法制备，不过其中使用实施例4所得的化合物。
熔点174-176℃(分解)
1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.60(d，3H，J＝7.1Mz)，3.56(m，4H)，3.67(m，
       4H)，4.28(q，1H，J＝7.1Hz)，6.02(s，1H)，7.26-
       7.37(m，2H)，7.38-7.54(m，6H)，8.51(br-s，2H).实施例23
(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙酸盐酸盐
Figure A9880439801091
所需化合物按照实施例19的相同方法制备，不过其中使用实施例5所得的化合物。
熔点62℃(分解)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.54(d，3H，J＝7.1Hz)，3.85(d，2H，J＝5.6Hz)，
       4.10(q，1H，J＝7.1Hz)，5.40(s，1H)，6.19(br-s，
       2H)，6.41(t，1H，J＝5.6Hz)，7.21-7.24(m，2H)，
       7.36-7.54(m，6H).
IR(KBr)[cm-1]：3142，2978，1684，1624，1484，
       1411.实施例24
2-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-甲基-咪唑烷-4-酮盐酸盐
Figure A9880439801092
所需化合物按照实施例19的相同方法制备，不过其中使用实施例6所得的化合物。
熔点158-160℃(分解)
1H-NMR(270MHz，CDC13)δppm：
       1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，3.07(s，3H)，3.97(s，
       2H)，4.16(q，1H，J＝7.1Hz)，5.41(s，1H)，7.05-
       7.15(m，2H)，7.32-7.54(m，6H)，8.91(br-s，1H).
IR(KBr)[cm-1]：3153，2972，1761，1668，1603，
       1578，1484，1452，1418.实施例25
(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙酸乙酯盐酸盐
Figure A9880439801101
所需化合物按照实施例19的相同方法制备，只是其中使用实施例7所得的化合物。
熔点144-146℃(分解)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.26(t，3H，J＝7.1Hz)，1.65(d，3H，J＝7.3Hz)，
       4.16-4.28(m，3H)，4.38(s，2H)，5.78(s，1H)，
       7.02-7.10(m，2H)，7.32-7.56(m，6H)，8.00-
       8.30(m，2H).
IR(KBr)[cm-1]：3088，2981，1736，1684，1650，
       1589，1485，1413.实施例26
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-胍
将实施例10所得化合物(1.24g)溶于三氟乙酸(10ml)，室温搅拌此溶液2小时，然后减压蒸除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯，用1N氢氧化钠水溶液中和所得溶液，然后分出有机层，水洗，干燥，尔后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(562mg)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.50(d，3H，J＝6.9Hz)，4.12(q，1H，J＝6.9Hz)，
       4.42(br-s，2H)，6.08(s，1H)，6.90-6.97(m，2H)，
       7.19-7.57(m，9H)，8.21(br-s，1H).实施例27
N′-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N，N-二甲基-胍盐酸盐
将实施例11所得化合物(2.69g)溶于三氟乙酸(10ml)/水(10ml)的溶液内，室温搅拌所形成的溶液2小时。然后减压蒸除溶剂。将残留物溶于二氯甲烷，用氯化氢-乙醚溶液处理，从而得到所需化合物(897mg)。
1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.62(d，3H，J＝7.0Hz)，3.00(s，6H)，4.47(q，1H，
       J＝7.0Hz)，4.53(d，2H，J＝5.9Hz)，6.40(s，1H)，
       7.22-7.28(m，2H)，7.37-7.54(m，6H)，7.69(br-s，
       2H)，8.06(t，1H.J＝5.9Hz).
IR(KBr)[cm-1]：3422，3228，1658，1630，1562，
       1485，1418.实施例28
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺盐酸盐
Figure A9880439801121
所需化合物按照实施例27的相同方法制备，只是其中使用实施例12所得的化合物。
熔点161-163℃
1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.63(d，3H，J＝7.3Hz)，3.46(m，4H)，3.64(m，
       4H)，4.48(q，1H，J＝7.3Hz)，4.55(d，2H，
       J＝5.8Hz)，6.42(s，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.37-
       7.54(m，6H)，8.00(br-s，2H)，8.43(t，1H，
       J＝5.8Hz).
IR(KBr)[cm-1]：3393，3356，1655，1612，1561，
       1485，1418，1116.实施例29
({5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基亚氨基}-哌啶-1-基-甲基)-胺盐酸盐
Figure A9880439801122
所需化合物按照实施例27的相同方法制备，只是其中使用实施例13所得的化合物。
1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)δppm：
      1.52(br-s，6H)，1.62(d，3H，J＝7.3Hz)，
      3.50(br-s，4H)，4.47(q，1H，J＝7.3Hz)，4.53(d，
      2H，J＝5.6Hz)，6.37(s，1H)，7.21-7.27(m，2H)，
      7.39-7.53(m，6H)，7.81(br-s，2H)，8.25(br-s，
      1H).实施例30
N-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-N′-甲基-胍盐酸盐
所需化合物按照实施例27的相同方法制备，只是其中使用实施例14所得的化合物。
熔点71-74℃(分解)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
      1.68(d，3H，J＝7.3Hz)，2.89(d，3H，J＝4.6Hz)，
      4.25(q，1H，J＝7.3Hz)，4.42(br-s，2H)，6.17(s，
      1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.36-7.54(m，6H).
IR(KBr)[cm-1]：3338，1646，1602，1484，1418.实施例31
2-氨基-3-{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-3，5-二氢-咪唑-4-酮-胺盐酸盐
Figure A9880439801132
所需化合物按照实施例27的相同方法制备，只是其中使用实施例15所得的化合物。
熔点210-232℃(分解)
1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)δppm：
      1.62(d，3H，J＝7.1Hz)，4.31(s，2H)，4.47(q，1H，
      J＝7.1Hz)，4.94(s，2H)，6.45(s，1H)，7.21-
      7.29(m，2H)，7.37-7.55(m，6H)，9.53(br-s，3H).
IR(KBr)[cm-1]：3061，2983，1778，1706，1689，
      1604，1544，1485，1419.实施例32
[2-(N′-叔丁氧羰基)-N″-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙氧基]-乙酸甲酯
所需化合物按照实施例1的相同方法制备，只是其中使用(2-氨基-乙氧基)乙酸甲酯的三氟乙酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
      1.49(s，9H)，1.67(d，3H，J＝7.3Hz)，3.59-3.64
      (m，2H)，3.70-3.76(m，2H)，3.79(s，3H)，4.11-
      4.18(m，1H)，4.14(s，2H)，5.30(s，1H)，7.07-
      7.17(m，2H)，7.32-7.46(m，4H)，7.51-7.54(m，
      2H)，8.28(br-s，1H)，8.49(br-s，1H)
IR(纯)[cm-1]：3399，3349，2978，1750，1732，
      1634，1606，1556，1486，1455，1416，1370，
      1241，1151，770，670实施例33
N-(叔丁氧羰基)-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N″-[2-(2-羟基-乙氧基-乙基)]-胍
Figure A9880439801151
所需化合物按照实施例1的相同方法制备，只是其中使用2-(2-氨基-乙氧基)乙醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.49(s，9H)，1.67(d，3H，J＝7.1Hz)，2.40(br-s，
       1H)，3.55-3.70(m，6H)，3.70-3.80(m，2H)，4.15
       (q，1H，J＝7.1Hz)，5.32(s，1H)，7.07-7.16(m，
       2H)，7.32-7.54(m，6H)，8.36(br-s，1H)，8.51(s，
       1H)实施例34
N-(叔丁氧羰基)-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N″-(2-羟基-乙基)-胍
Figure A9880439801152
所需化合物按照实施例1的相同方法制备，只是其中使用2-氨基-乙醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.50(s，9H)，1.67(d，3H，J＝7.1Hz)，3.56-3.60
       (m，3H)，3.77-3.82(m，2H)，4.14(q，1H，J＝7.1
       Hz)，5.34(s，1H)，7.06-7.16(m，2H)，7.32-7.46
       (m，4H)，7.51-7.54(m，2H)，8.41(br-s，1H)，
       8.59(br-s，1H)实施例35
[N′-(叔丁氧羰基)-N″-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N-(2-羟基-乙基)-胍基]-乙酸叔丁酯
Figure A9880439801161
所需化合物按照实施例1的相同方法制备，只是其中使用3-(2-羟基-乙基氨基)丙酸叔丁酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.33(s，9H)，1.44(s，9H)，1.64(d，3H，J＝7.1
       Hz)，3.55-3.65(m，2H)，3.74-3.82(m，2H)，3.86-
       3.94(m，1H)，4.02-4.17(m，3H)，5.30(s，1H)，
       7.04-7.15(m，2H)，7.32-7.46(m，4H)，7.50-7.53
       (m，2H)
IR(KBr)[cm-1]：3254，2979，2936，1738，1614，1484，
       1459，1418，1369，1249，1152，1060，769，699实施例36
4-[(叔丁氧基氨基甲酰基)-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基]-吗啉-3-醇
Figure A9880439801162
所需化合物按照实施例1的相同方法制备，只是其中使用哌啶-2-醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.48(s，9H)，1.66(d，3H，J＝7.0Hz)，3.44-4.00
       (m，6H)，4.10-4.25(m，1H)，5.32(s，1H)，6.47
       (br-s，0.5H)，6.66(br-s，0.5H)，6.91-6.96(m，
       1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.32-7.53(m，6H)实施例37
(叔丁氧羰基)-({3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801171
所需化合物按照实施例1的相同方法制备，只是其中使用参考实施例18所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       0.89(d，6H，J＝6.6Hz)，1.44(s，9H)，1.62(d，3H，
       J＝7.3Hz)，1.83(m，1H，J＝6.6Hz)，2.42(d，2H，
       J＝7.3Hz)，3.54-3.58(m，4H)，3.72-3.77(m，4H)，
       4.09(q，1H，J＝7.2Hz)，5.23(s，1H)，7.05-7.09
       (m，2H)，7.17-7.20(m，2H)实施例38
(叔丁氧羰基)-({3-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-导噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801172
所需化合物按照实施例1的相同方法制备，只是其中使用参考实施例19所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.35(s，9H)，1.72(d，3H，J＝7.2Hz)，3.54-3.56
       (m，4H)，3.71-3.75(m，4H)，3.91(s，3H)，4.25
       (q，1H，J＝7.1Hz)，5.21(s，1H)，7.10-7.14(m，
       2H)，7.37(dd，1H，J＝8.2，1.5Hz)，7.66-7.70
       (m，3H)实施例39
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-二乙基-胍甲磺酸盐
Figure A9880439801181
将参考实施例2所得的化合物(5.0g)溶于乙腈(100ml)，加入三乙胺(3.8ml)，接着在冰冷却下再滴加40％二甲胺水溶液(2.84ml)。然后向其中逐滴加入硝酸银(2.05g)的乙腈(10ml)溶液，并室温搅拌所得混合物18小时。滤去不溶物，并用氯仿洗涤，然后减压浓缩母液。将残留物溶于83％(V/V)三氟乙酸水溶液(100ml)，室温搅拌此溶液8小时，随后利用甲苯共沸蒸馏除去溶剂。向残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，并用乙酸乙酯提取所得混合物。以硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)。将此纯化产物溶于1，4-二噁烷，并用甲磺酸(0.56ml)处理，从而得到所需化合物(3.42g)。
熔点154-155℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.21(t，6H，J＝7.1Hz)，1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，
       2.70(s，3H)，3.42(q，4H，J＝7.1Hz)，4.17(q，1H，
       J＝7.1Hz)，5.69(s，1H)，7.02-7.13(m，2H)，7.26-
       7.54(m，6H)，8.24(br-s，2H)，10.83(br-s，1H)实施例40
N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-胍甲磺酸盐
所需化合物按照实施例39的相同方法制备，只是其中使用双-(2-甲氧基-乙基)-胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.68(d，3H，J＝7.1Hz)，2.80(s，3H)，3.43(s，
       6H)，3.65-3.75(m，8H)，4.23(q，1H，J＝7.1Hz)，
       6.04(s，1H)，7.07-7.25(m，2H)，7.32-7.54(m，
       6H)，7.76(br-s，1H)，8.00(br-s，2H)实施例41
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吡咯烷-1-基-甲基)-胺甲磺酸盐
Figure A9880439801192
所需化合物按照实施例39的相同方法制备，只是其中使用吡咯烷。
熔点182-183℃(分解)
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：
       1.68(d，3H，J＝7.1Hz)，2.04-2.15(m，4H)，2.67
       (s，3H)，3.50-3.65(m，4H)，4.28(q，1H，J＝7.1
       Hz)，6.03(s，1H)，7.14-7.26(m，2H)，7.35-7.57
       (m，6H)实施例42
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基)-哌嗪-1-基-甲基)-胺甲磺酸盐
Figure A9880439801201
所需化合物按照实施例39的相同方法制备，只是其中使用哌嗪。
熔点185℃(分解)
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：
       1.68(d，3H，J＝7.1Hz)，2.69(s，6H)，3.40(t，4H，
       J＝5.3Hz)，3.86(t，4H，J＝5.3Hz)，4.28(q，1H，
       J＝7.1Hz)，5.99(s，1H)，7.13-7.25(m，2H)，7.35-
       7.51(m，6H)实施例43
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺甲磺酸盐
Figure A9880439801202
所需化合物按照实施例39的相同方法制备，只是其中使用1-甲基哌嗪。
熔点186-187℃(分解)
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：
       1.68(d，3H，J＝7.1Hz)，2.69(s，9H)，2.98(s，
       3H)，3.31(br-s，2H)，3.64(br-s，4H)，4.15(br-
       s，2H)，4.28(q，1H，J＝7.1Hz)，6.00(s，1H)，
       7.13-7.25(m，2H)，7.32-7.52(m，6H)实施例44
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍
Figure A9880439801211
所需化合物按照实施例39的相同方法制备，只是其中使用2-吗啉-4-基-乙胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.64(d，3H，J＝7.3Hz)，2.49-2.57(m，6H)，3.30-
       3.31(m，2H)，3.69(t，4H，J＝4.3Hz)，4.41(q，1H，
       J＝7.3Hz)，5.18(s，1H)，5.70(s，1H)，6.13(s，
       2H)，7.07-7.17(m，2H)，7.32-7.54(m，6H)实施例45
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-甲氧基-乙基)-胍
所需化合物按照实施例39的相同方法制备，只是其中使用2-甲氧基-乙胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.65(d，3H，J＝7.3Hz)，3.38(s，3H)，3.41(m，
       2H)，3.52(t，2H，J＝4.3Hz)，4.14(q，1H，J＝7.3
   Hz)，5.19(s，1H)，5.50-5.70(m，3H)，7.08-7.16
   (m，2H)，7.33-7.54(m，6H)实施例46
({3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺盐酸盐
Figure A9880439801221
所需化合物按照实施例19的相同方法制备，只是其中使用实施例37所得的化合物。
熔点94-99℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       0.89(d，6H，J＝6.6Hz)，1.60(d，3H，J＝7.1Hz)，
       1.78-1.88(m，1H)，2.43(d，2H，J＝7.1Hz)，3.55-
       3.62(m，4H)，3.72-3.80(m，4H)，4.09(q，1H，
       J＝7.1Hz)，5.65(s，1H)，7.08(d，2H，J＝8.3Hz)，
       7.14(d，2H，J＝8.1Hz)，8.38(br-s，1H)实施例47
({3-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺盐酸盐
所需化合物按照实施例19的相同方法制备，只是其中使用实施例38所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.70(d，3H，J＝7.1Hz)，3.44-3.48(m，4H)，3.69-
       3.73(m，4H)，3.91(s，3H)，4.24(q，1H，J＝7.2
       Hz)，5.21(s，1H)，5.31(br-s，1H)，7.10-7.13
       (m，2H)，7.39(d，1H，J＝8.6Hz)，7.66-7.70(m，
       3H)实施例48
[2-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙氧基]-乙酸甲酯
在实施例32所得化合物(5.74g)中加入三氟乙酸(15.0ml)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，然后将溶液用乙酸乙酯提取，有机层用硫酸镁干燥，尔后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(纯氯仿-＞氯仿/甲醇＝99/1-＞39/1)，从而得到所需化合物(4.32g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.65(d，3H，J＝7.1Hz)，3.44-3.51(m，2H)，3.64-
       3.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.10(s，2H)，4.10-
       4.16(m，1H)，5.20(s，1H)，5，60(br-s，2H)，
       6.07(br-s，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.32-7.46(m，
       4H)，7.50-7.54(m，2H)
IR(纯)[cm-1]：3374，2952，1749，1624，1572，
       1483，1457，1222，1132，969，915，769，729，
       699实施例49
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-(2-羟基-乙氧基-乙基)]-胍
Figure A9880439801241
在实施例33所得化合物(5.09g)中加入三氟乙酸(10ml)，室温搅拌所得混合物1小时。然后利用甲苯共沸蒸馏反应混合物以除去溶剂。将残留物溶于1，4-二噁烷，尔后用4N氯化氢/乙醚溶液处理，继之减压浓缩。浓溶液先用氯仿稀释，然后用氢氧化钠水溶液中和，之后用氯仿再提取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(纯氯仿-＞氯仿/甲烷＝30/1)，从而得到所需化合物(3.34g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.65(d，3H，J＝7.0Hz)，3.42-3.48(m，2H)，3.57-
       3.66(m，4H)，3.73-3.78(m，2H)，4.13(q，1H，
       J＝7.1Hz)，5.55(s，1H)，5.69(br-s，2H)，7.07-
       7.16(m，2H)，7.31-7.55(m，6H)实施例50
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-羟基-乙基)-胍
所需化合物按照实施例49的相同方法制备，只是其中使用实施例34所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：
       1.62(d，3H，J＝7.1Hz)，3.28-3.36(m，2H)，3.62-
       3.66(m，2H)，4.13(q，1H，J＝7.3Hz)，5.33(s，
       1H)，7.10-7.21(m，2H)，7.30-7.44(m，6H)，7.49-
       7.52(m，2H)
IR(KBr)[cm-1]：3433，1639，1572，1478，1456，
       1417，1068，786，695
MS(FD)[m/e]：368(M+)实施例51
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
将参考实施例20所得的化合物(4.57g)溶于氰基吗啉(8.64g)，加入碳酸钾(4.26g)，然后将所得混合物在130℃加热回流8小时。冷却到室温后，加入氯化钠饱和水溶液，接着将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层以硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1-＞1/2)，从而得到所需化合物(1.53g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.71(s，6H)，3.47-3.50(m，4H)，3.71-3.74(m，
       4H)，5.19(s，1H)， 5.39(s，2H)，7.11-7.20(m，
       2H)，7.32-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，2H)实施例52
(吗啉-4-基-{3-[1-(3-苯氧基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺
Figure A9880439801261
所需化合物按照实施例51的相同方法制备，只是其中使用参考实施例25所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.61(d，3H，J＝7.3Hz)，3.48(t，4H，J＝4.9Hz)，
       3.72(t，4H，J＝4.9Hz)，4.08(q，1H，J＝7.3Hz)，
       5.21(s，1H)，5.37(br-s，2H)，6.80-6.84(m，1H)，
       6.97-7.12(m，5H)，7.21-7.35(m，3H)实施例53
({3-[1-乙氧基-1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺甲磺酸盐
将参考实施例21所得化合物(5.0g)溶于氰基吗啉(7.75g)，加入碳酸钾(4.24g)，然后将混合物在130℃加热回流8小时。冷却至室温后，加入氯化钠饱和水溶液，所形成的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1-＞1/2)。随后将此纯化产物溶于1，4-二噁烷，在冰冷却下加入甲磺酸(0.34ml)，并减压浓缩所得混合物。粗产物用重结晶方法由异丙醇纯化，从而得到所需化合物(850mg)。
熔点158-160℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.71(t，3H，J＝6.7Hz)，1.90(s，3H)，2.71(s，
       3H)，3.32-3.57(m，6H)，3.73-3.75(m，4H)，
       5.68(s，1H)，7.22-7.54(m，8H)，8.69(br-s，2H)，
       11.16(br-s，1H)实施例54
(R)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801271
1)氮气氛下，在参考实施例26所得化合物(118mg，93％e.e.)的四氢呋喃溶液(4ml)中加入氢化钠(25mg，60％油分散物)，随后将所得混合物在40℃搅拌10分钟。将反应混合物再次在冰冷却下进行冷却，加入氰基吗啉(0.084ml)，然后将温度回复至室温，搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，尔后加氯化铵饱和水溶液中和。经乙酸乙酯提取后，有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1-＞1/4)，从而得到所需化合物(137mg，93％e.e.)。
2)采用光活性制备柱(CHIRALCEL OD，DAICEL CHEMICALINDUSTRIES，LTD.的注册商标，2cm×25cm)分离({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺(3g)，从而得到所需化合物(1.5g)。
分离条件：
  洗脱剂：己烷/乙醇＝100/15
  观测波长：254nm
流速：20ml/min
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，3.45-3.60(m，4H)，3.70-
       3.80(m，4H)，4.15(q，1H，J＝7.1Hz)，5.25(s，
       1H)，5.37(br-s，2H)，7.05-7.17(m，2H)，7.33-
       7.54(m，6H)
[α]D 22＝-20.0°(c：1.00，CHCl3)实施例55
(S)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801281
1)所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例27所得的化合物。2)按照实施例54的相同方法进行分离，从而得到所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，3.45-3.55(m，4H)，3.65-
       3.75(m，4H)，4.15(q，1H，J＝7.1Hz)，5.25(s，
       1H)，5.38(br-s，2H)，7.05-7.17(m，2H)，7.33-
       7.54(m，6H)
[α]D 22＝+19.8°(c：1.00，CHCl3)实施例56
({3-[1-(2-氟-2′，3′，4′，5′，6′-五氘代联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801291
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例29所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，3.47-3.51(m，4H)，3.71-
       3.75(m，4H)，4.15(q，1H，J＝7.1Hz)，5.25(s，
       1H)，5.37(br-s，2H)，7.07-7.17(m，2H)，7.37
       (t，1H，J＝8.1Hz)
IR(KBr)[cm-1]：3454，3360，2971，1629，1578，
       1548，1444，1277，1124，1110，975，872实施例57
({3-[1-(2-氟-2′-甲氧基-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801292
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例30所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(d，3H，J＝7.2Hz)，3.47-3.50(m，4H)，3.71-
       3.75(m，4H)，3.80(s，3H)，4.15(q，1H，J＝7.2
       Hz)，5.27(s，1H)，5.34(br-s，2H)，6.97-7.13(m，
       4H)，7.23-7.38(m，3H)实施例58
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801301
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例31所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.67(d，3H，J＝7.1Hz)，3.48(t，4H，J＝4.8Hz)，
       3.72(t，4H，J＝4.8Hz)，4.16(q，1H，J＝7.1Hz)，
       5.25(s，1H)，5.34(br-s，2H)，7.10-7.51(m，8H)实施例59
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例22所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.31-1.34(m，2H)，1.46-1.51(m，2H)，3.47(t，
       4H，J＝4.8Hz)，3.73(t，4H，J＝4.8Hz)，5.17(s，
       1H)，5.35(br-s，2H)，7.14-7.25(m，2H)，7.33-
       7.55(m，6H)实施例60
[(3-联苯-4-基甲基-异噁唑-5-基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-胺
Figure A9880439801311
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例28所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       3.48(t，4H，J＝5.3Hz)，3.72(t，4H，J＝5.3Hz)，
       3.94(s，2H)，5.24(s，1H)，5.34(s，2H)，7.34-
       7.58(m，9H)实施例61
{[3-(1-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基}-胺
Figure A9880439801312
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例23所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.67(d，3H，J＝7.3Hz)，3.48(t，4H，J＝4.3Hz)，
       3.72(t，4H，J＝4.3Hz)，4.16(q，1H，J＝7.3Hz)，
       5.24(s，1H)，5.35(s，2H)，7.30-7.58(m，9H)实施例62
{[3-(1-联苯-4-基-1-甲基乙基)-异噁唑-5-基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺
Figure A9880439801321
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例24所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.72(s，6H)，3.47(t，4H，J＝5.3Hz)，3.72(t，4H，
       J＝5.3Hz)，5.18(s，1H)，5.38(s，2H)，7.32-7.58
       (m，9H)实施例63
({3-[1-(2-氟-4′-甲氧基-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基}-胺
Figure A9880439801322
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例32所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.65(d，3H，J＝7.2Hz)，3.46-3.50(m，4H)，3.70-
       3.74(m，4H)，3.85(s，3H)，4.13(q，1H，J＝7.2
       Hz)，5.25(s，1H)，5.36(br-s，2H)，6.94-7.00
       (m，2H)，7.05-7.14(m，2H)，7.33(t，1H，J＝8.0
       Hz)，7.43-7.49(m，2H)实施例64
4′-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-2′-氟-联苯-4-醇
Figure A9880439801331
氮气氛下，将实施例63所得化合物(5.16g)溶于四氢呋喃(100ml)，然后在-78℃下加入三溴化硼(1.6ml)的二氯甲烷溶液(40ml)，接着在1小时内使温度升至室温，并进一步在室温下搅拌3小时。反应混合物用15％氢氧化钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯和甲醇提取。将有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(纯氯仿-＞氯仿/甲醇＝50/1-＞33/1)，从而得到所需化合物(2.67g)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.52(d，3H，J＝7.2Hz)，3.38-3.44(m，4H)，3.54-
       3.59(m，4H)，4.06(q，1H，J＝7.2Hz)，5.39(s，
       1H)，6.43(br-s，2H)，6.83(d，2H，J＝8.3Hz)，
       7.13-7.20(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，9.61(br-s，
       1H)
IR(KBr)[cm-1]：3335，3190，1660，1568，1497，
       1448，1274，1114，983，827实施例65
4′-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-2′-氟-联苯-2-醇
Figure A9880439801341
所需化合物按照实施例64的相同方法制备，只是其中使用实施例57所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.57(d，3H，J＝7.1Hz)，3.21-3.22(m，2H)，3.46-
       3.51(m，4H)，3.79-3.84(m，2H)，4.21(q，1H，J＝
       7.1Hz)，6.15(s，1H)，6.84(t，1H，J＝7.5Hz)，
       6.91(d，1H，J＝7.9Hz)，7.12-7.21(m，4H)，7.26-
       7.31(m，1H)，9.53(br-s，1H)
IR(KBr)[cm-1-1]：3275，2964，1659，1605，1493，
       1451，1419，1358实施例66
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-[2-羟基-乙氧基-乙基)]-胍盐酸盐
将实施例49所得化合物(3.34g)溶于1，4-二噁烷，然后用4N盐酸处理，从而得到所需化合物(521mg)。
熔点127-128℃
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：
       1.68(d，3H，J＝7.3Hz)，3.48-3.54(m，2H)，3.54-
       3.62(m，2H)，3.63-3.70(m，4H)，4.27(q，1H，
       J＝7.1Hz)，5.98(s，1H)，7.12-7.24(m，2H)，7.31-
       7.52(m，6H)
IR(KBr)[cm-1]：3223，3121，2934，1684，1644，
       1616，1582，1532，1484，1418，1353，1267，
       1137，1108，1064，698
MS(FD)[m/e]：413(M-HCl)实施例67
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-羟基-乙基)]-胍盐酸盐
Figure A9880439801351
所需化合物按照实施例66的相同方法制备，只是其中使用实施例50所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.59(d，3H，J＝7.1Hz)，3.47-3.58(m，2H)，3.70-
       3.83(m，2H)，4.13(q，1H，J＝7.0Hz)，5.78(s，
       1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.31-7.49(m，6H)，7.98
       (br-s，1H)实施例68
4′-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-2′-氟-联苯-4-醇盐酸盐
Figure A9880439801352
所需化合物按照实施例66的相同方法制备，只是其中使用实施例64所得的化合物。
熔点195-210℃(分解)
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.58(d，3H，J＝7.2Hz)，3.40-3.67(m，8H)，4.24
       (q，1H，J＝7.3Hz)，5.99(s，1H)，6.84(d，2H，
       J＝8.4Hz)，7.19-7.45(m，5H)，8.49(br-s，2H)，
       9.67(br-s，1H)
IR(KBr)[cm-1]：3215，3114，1647，1614，1532，
       1495，1418，1272，1116，820
元素分析：
  计算值：C 59.13，  H 5.41，  N 12.54
  实测值：C 59.05，  H 5.26，  N 12.47.实施例69
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍盐酸盐
Figure A9880439801361
所需化合物按照实施例66的相同方法制备，只是其中使用实施例44所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：
       1.69(d，3H，J＝7.3Hz)，3.43-3.48(m，6H)，3.86
       (t，2H，J＝7.3Hz)，3.90-4.10(br-s，6H)，4.30(q，
       1H，J＝7.3Hz)，6.08(s，1H)，7.15-7.25(m，2H)，
       7.36-7.53(m，6H)实施例70
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-甲氧基-乙基)-胍盐酸盐
所需化合物按照实施例66的相同方法制备，只是其中使用实施例45所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：
       1.65(d，3H，J＝7.3Hz)，3.39(s，3H)，3.52(t，2H，
       J＝4.6Hz)，3.62(t，2H，J＝4.6Hz)，4.28(q，1H，
       J＝7.3Hz)，5.98(s，1H)，7.15-7.35(m，2H)，7.38-
       7.52(m，6H)实施例71
2-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-1-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-4-酮盐酸盐
将实施例35所得的化合物(3.3g)溶于四氢呋喃(30ml)，加入浓盐酸，然后将此溶液室温搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，并通过重结晶方法由甲苯纯化，从而得到所需化合物(1.4g)。
熔点159-167℃(分解)
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：
       1.73(d，3H，J＝7.3Hz)，3.71-3.76(m，2H)，3.82-
       3.86(m，2H)，4.39(q，1H，J＝7.1Hz)，4.53(s，
       2H)，6.65(s，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.35-7.52
       (m，6H)
IR(KBr)[cm-1]：3452，3192，2939，1807，1707，
       1616，1526，1485，1450，1417，1147，1051，697
MS(FD)[m/e]：444(M+)，409(M-HCl)实施例72
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺甲磺酸盐
Figure A9880439801381
将实施例51所得化合物(1.53g)溶于1，4-二噁烷，在冰冷却下加入甲磺酸(0.27ml)，然后搅拌此溶液30分钟。接着采用重结晶方法由1，4-二噁烷纯化，从而得到所需化合物(1.89g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.71(s，6H)，2.71(s，3H)，3.45-3.52(m，4H)，
       3.71-3.78(m，4H)，5.51(s，1H)，7.07(dd，1H，
       J＝12.3，1.8Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，
       7.34-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，2H)，8.64(br-s，
       2H)，11.10(br-s，1H)实施例73
(吗啉-4-基-{3-[1-(3-苯氧基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺甲磺酸盐
所需化合物按照实施例72的相同方法制备，只是其中使用实施例52所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.62(d，3H，J＝7.2Hz)，2.72(s，3H)，3.43-3.47
       (m，4H)，3.72-3.76(m，4H)，4.11(q，1H，J＝7.2
       Hz)，5.53(s，1H)，6.83-7.01(m，5H)，7.09-7.15
       (m，1H)，7.23-7.37(m，3H)，8.63(br-s，2H)，
       11.10(br-s，1H)实施例74
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺甲磺酸盐
所需化合物按照实施例72的相同方法制备，只是其中使用实施例58所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.67(d，3H，J＝7.1Hz)，2.73(s，3H)，3.46-3.50
       (m，4H)，3.72-3.76(m，4H)，4.18(q，1H，J＝7.1
       Hz)，5.58(s，1H)，7.11-7.61(m，8H)，8.56(br-s，
       2H)实施例75
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺甲磺酸盐
Figure A9880439801401
所需化合物按照实施例72的相同方法制备，只是其中使用实施例59所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.36-1.41(m，2H)，1.47-1.52(m，2H)，2.74(s，
       3H)，3.46-3.50(m，4H)，3.73-3.78(m，4H)，5.50
       (s，1H)，7.12-7.23(m，2H)，7.33-7.48(m，4H)，
       7.51-7.56(m，2H)，8.61(br-s，2H)，11.10(br-s，
       1H)实施例76
[(3-联苯-4-基甲基-异噁唑-5-基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-胺甲磺酸盐
所需化合物按照实施例72的相同方法制备，只是其中使用实施例60所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：
      2.69(s，3H)，3.60(t，4H，J＝5.3Hz)，3.77(t，4H，
      J＝5.3Hz)，4.02(s，2H)，5.92(s，1H)，7.32-7.45
      (m，5H)，7.56-7.60(m，4H)实施例77
{[3-(1-联苯-4-基-乙基)-异噁唑-5-基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺甲磺酸盐
Figure A9880439801411
所需化合物按照实施例72的相同方法制备，只是其中使用实施例61所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：
       1.68(d，3H，J＝7.3Hz)，2.69(s，3H)，3.57(t，4H，
       J＝4.3Hz)，3.76(t，4H，J＝4.3Hz)，4.23(q，1H，J＝
       7.3Hz)，5.91(s，1H)，7.29-7.44(m，5H)，7.57-
       7.60(m，4H)实施例78
{[3-(1-联苯-4-基-1-甲基乙基)-异噁唑-5-基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺甲磺酸盐
所需化合物按照实施例72的相同方法制备，只是其中使用实施例62所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：
       1.75(s，6H)，2.68(s，3H)，3.58(t，4H，J＝5.3
       Hz)，3.76(t，4H，J＝5.3Hz)，5.83(s，1H)，7.32-
       7.45(m，5H)，7.56-7.60(m，4H)实施例79
({3-[1-(2-氟-4′-甲氧基-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基}-胺甲磺酸盐
Figure A9880439801421
所需化合物按照实施例72的相同方法制备，只是其中使用实施例63所得的化合物。
熔点187-189℃(分解)
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.59(d，3H，J＝7.0Hz)，2.29(s，3H)，3.40-3.53
       (m，4H)，3.63-3.67(m，4H)，3.78(s，3H)，4.26
       (q，1H，J＝7.2Hz)，6.00(s，1H)，7.02(d，2H，
       J＝8.4Hz)，7.19-7.30(m，2H)，7.41-7.48(m，3H)，
       8.40(br-s，2H)
IR(KBr)[cm-1]：3098，1674，1634，1614，1496，
       1456，1251，1182，1116，1048，825
元素分析：
  计算值：C 55.37，  H 5.62，  N 10.76
  实测值：C 55.32，  H 5.60，  N 10.77.实施例80
[2-(N′-叔丁氧羰基)-N″-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙氧基]-乙酸
Figure A9880439801422
将实施例32所得化合物(52mg)溶于四氢呋喃(1ml)，加入5％氢氧化钠水溶液(1ml)，然后室温搅拌此溶液3小时。向反应混合物中加入氯化铵饱和水溶液，尔后将反应混合物用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝9/1)，从而得到所需化合物(25mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.42(s，9H)，1.62(d，3H，J＝7.1Hz)，3.50-3.64
       (m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，4.06(s，2H)，4.06-
       4.14(m，1H)，5.31(s，1H)，7.05-7.13(m，2H)，
       7.30-7.42(m，4H)，7.48-7.51(m，2H)，8.18(br-s，
       1H)，8.44(br-s，1H)
IR(纯)[cm-1]：3397，3348，2980，2934，1731，
       1634，1606，1562，1486，1455，1418，1370，
       1242，1150，912，770，733，699实施例81
[2-(N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍基)-乙氧基]-乙酸钠
Figure A9880439801431
将实施例48所得化合物(4.32g)溶于四氢呋喃(80ml)，加入5％氢氧化钠水溶液(80ml)，然后将溶液室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，然后过滤，并将固体物质用乙酸乙酯和水洗涤。浓缩滤液，然后再次通过过滤分离，并用乙酸乙酯和水洗涤。合并的粗制晶体，采用重结晶方法由水纯化，从而得到所需化合物(3.08g)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δppm：
       1.63(d，3H，J＝7.1Hz)，3.38-3.42(m，2H)，3.56-
       3.60(m，2H)，3.87(s，2H)，4.13(q，1H，J＝7.2
       Hz)，5.35(s，1H)，7.11-7.21(m，2H)，7.30-7.43
       (m，4H)，7.49-7.52(m，2H)
R(纯)[cm-1]；3429，1573，1453，1430，1330，694
元素分析：
   计算值：C 57.77，  H 5.07，  N 12.25
   实测值：C 57.86，  H 5.15，  N 12.19实施例82
(R)-({3-[1-(2-氯-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺盐酸盐
Figure A9880439801441
所需化合物按照实施例66的相同方法制备，只是使用实施例54所得的化合物。
熔点134-136℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.64(d，3H，J＝7.1Hz)，3.45-3.65(m，4H)，3.70-
       3.80(m，4H)，4.15(q，1H，J＝7.1Hz)，5.69(s，
       1H)，7.03-7.11(m，2H)，7.33-7.52(m，6H)，8.45
       (br-s，2H)，11.31(br-s，1H)
[α]D 22＝-16.0°(c：1.00，CHCl3)实施例83
(S)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺盐酸盐
所需化合物按照实施例66的相同方法制备，只是其中使用实施例55所得的化合物。
熔点134-136℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.64(d，3H，J＝7.3Hz)，3.45-3.60(m，4H)，3.60-
       3.80(m，4H)，4.15(q，1H，J＝7.3Hz)，5.69(s，
       1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.32-7.52(m，6H)，8.44
       (br-s，2H)
[α]D 22＝+14.4°(c：1.00，CHCl3)实施例84
(R)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺磷酸盐
Figure A9880439801452
所需化合物通过用磷酸处理实施例54所得化合物而制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.54(d，3H，J＝7.3Hz)，3.40-3.43(m，4H)，3.55-
       3.58(m，4H)，4.11(q，1H，J＝7.3Hz)，5.42(s，
       1H)，6.46(br-s，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.38-
       7.53(m，6H)
IR(纯)[cm-1]：3381，2973，2361，1682，1618，
       1552，1484，1456，1411，1274，1113
[α]D 20＝-27.2°(c：0.60，MeOH)实施例85
(S)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺磷酸盐
Figure A9880439801461
所需化合物按照实施例84的相同方法制备，只是其中使用实施例55所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：与实施例84相同。
IR(纯)[cm-1]：与实施例84相同。
[α]20 D＝+27.7°(c：0.52，MeOH)实施例86
(R)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺甲磺酸盐
Figure A9880439801462
所需化合物按照实施例72的相同方法制备，只是使用实施例54所得的化合物。
熔点166-167℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，2.72(s，3H)，3.46-3.51
       (m，4H)，3.71-3.77(m，4H)，4.17(q，1H，J＝7.2
       Hz)，5.59(s，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.33-7.46
       (m，4H)，7.50-7.53(m，2H)，8.62(br-s，2H)，
       11.14(br-s，1H)
IR(纯)[cm-1]：2974，1668，1634，1548，1484，
       1446，1270，1194，1117，1043，776，699
[α ]D 22＝-14.0°(c：1.00，CHCl3)实施例87
(S)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺甲磺酸盐
所需化合物按照实施例72的相同方法制备，只是其中使用实施例55所得的化合物。
熔点162-165℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(d，3H，J＝7.3Hz)，2.72(s，3H)，3.46-3.51
       (m，4H)，3.71-3.78(m，4H)，4.17(q，1H，J＝7.1
       Hz)，5.59(s，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.33-7.46
       (m，4H)，7.50-7.53(m，2H)，8.62(br-s，2H)，
       11.13(br-s，1H)
IR(纯)[cm-1]：2972，1668，1634，1548，1484，
       1446，1418，1198，1116，1062，1010，768，699
[α]D 22＝+12.0°(c：0.80，CHCl3)实施例88
(R)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺苯磺酸盐
所需化合物通过用苯磺酸处理实施例54所得的化合物而制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.59(d，3H，J＝7.1Hz)，3.50(m，4H)，3.66(m，
       4H)，4.26(q，1H，J＝7.1Hz)，5.98(s，1H)，7.25-
       7.59(m，13H)
IR(纯)[cm-1]：3135，1679，1630，1552，1484，
       1445，1418
[α]D 20＝-16.9°(c：0.53，MeOH)实施例89
(S)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺苯磺酸盐
Figure A9880439801482
所需化合物按照实施例88的相同方法制备，只是其中使用实施例55所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：同实施例88。
IR(纯)[cm-1]：同实施例88。
[α]D 20＝+16.8°(c：0.51，MeOH)实施例90
(R)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺硫酸盐
Figure A9880439801491
所需化合物通过用硫酸处理实施例54所得的化合物而制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.53(d，3H，J＝7.3Hz)，3.30-3.80(m，8H)，4.07
       (q，1H，J＝6.8Hz)，5.72(s，1H)，6.97-7.05(m，
       2H)，7.28-7.44(m，6H)，7.95(br-s，2H)
[α]D 22＝-20.2°(c：1.00，THF)实施例91
(S)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺硫酸盐
Figure A9880439801492
所需化合物按照实施例90的相同方法制备，只是其中使用实施例55所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.53(d，3H，J＝6.8Hz)，3.30-3.80(m，8H)，4.05-
       4.10(m，1H)，5.72(s，1H)，6.97-7.05(m，2H)，
       7.28-7.44(m，6H)，7.95(br-s，1H)
[α]D 22＝+20.2°(c：1.00，THF)实施例92
(R)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺D-樟脑磺酸盐
Figure A9880439801501
所需化合物通过用D-樟脑磺酸处理实施例54所得的化合物而制得。
熔点167-169℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       0.76(s，3H)，0.95(s，3H)，1.23-1.32(m，1H)，
       1.53-1.62(m，1H)，1.66(d，3H，J＝7.3Hz)，1.79
       (d，1H，J＝18.1Hz)，1.82-1.88(m，1H)，1.96-2.00
       (m，1H)，2.21-2.28(m，1H)，2.35-2.47(m，1H)，
       2.76(d，1H，J＝14.6Hz)，3.26(d，1H，J＝14.6Hz)，
       3.48-3.52(m，4H)，3.73-3.76(m，4H)，4.17(q，
       1H，J＝7.1Hz)，5.63(s，1H)，7.03-7.53(m，8H)，
       8.35(br-s，2H)，11.12(br-s，2H)实施例93
(S)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺D-樟脑磺酸盐
Figure A9880439801511
所需化合物按照实施例92的相同方法制备，只是其中使用实施例55所得的化合物。
熔点167-168℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       0.76(s，3H)，0.95(s，3H)，1.24-1.32(m，1H)，
       1.54-1.65(m，1H)，1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，1.79
       (d，1H，J＝18.1Hz)，1.82-1.91(m，1H)，1.96-
       2.00(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，2.35-2.47(m，
       1H)，2.75(d，1H，J＝14.6Hz)，3.26(d，1H，J＝
       14.7Hz)，3.48-3.52(m，4H)，3.73-3.76(m，4H)，
       4.17(q，1H，J＝7.1Hz)，5.66(s，1H)，7.04-7.14
       (m，2H)，7.33-7.52(m，6H)，8.53(br-s，2H)，
       11.11(br-s，1H)实施例94
(R)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺3-溴-(+)-樟脑-10-磺酸盐
Figure A9880439801512
所需化合物通过用3-溴-(+)-樟脑-10-磺酸处理实施例54所得化合物而制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       0.97(s，3H)，1.25(s，3H)，1.47-1.54(m，1H)，
       1.68(d，3H，J＝7.1Hz)，1.85-2.00(m，1H)，2.00-
       2.10(m，1H)，2.23-2.26(m，1H)，2.65-2.69(m，
       1H)，2.83(d，1H，J＝14.8Hz)，3.23-3.28(m，1H)，
       3.55-3.59(m，4H)，3.74-3.78(m，4H)，4.27(q，
       1H，J＝7.1Hz)，4.76-4.79(m，1H)，5.91(s，1H)，
       7.13-7.23(m，2H)，7.34-7.51(m，6H)实施例95
(S)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺3-溴-(+)-樟脑-10-磺酸盐
Figure A9880439801521
所需化合物按照实施例94的相同方法制备，只是其中使用实施例55所得化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       0.95(s，3H)，1.23(s，3H)，1.49-1.59(m，1H)，
       1.67(d，3H，J＝7.4Hz)，1.80-2.15(m，2H)，2.21-
       2.24(m，1H)，2.62-2.66(m，1H)，2.83(d，1H，J＝
       15.0Hz)，3.23-3.28(m，1H)，3.53-3.60(m，4H)，
       3.73-3.77(m，4H)，4.21(q，1H，J＝7.3Hz)，4.62-
       4.65(m，1H)，5.79(s，1H)，7.06-7.17(m，2H)，
       7.30-7.49(m，6H)实施例96
(R)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基｝-吗啉-4-基-甲基)-胺3-溴-(+)-樟脑-8-磺酸盐
Figure A9880439801531
所需化合物通过用3-溴-(+)-樟脑-8-磺酸处理实施例54所得化合物而制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       0.90(s，3H)，1.22(s，3H)，1.37-1.43(m，1H)，
       1.50-1.63(m，1H)，1.67(d，3H，J＝7.1Hz)，1.90-
       2.15(m，2H)，2.76(d，1H，J＝14.3Hz)，2.94(s，
       1H)，3.15(d，1H，J＝14.6Hz)，3.40-3.52(m，4H)，
       3.72-3.77(m，4H)，4.17(q，1H，J＝7.1Hz)，4.50
       (d，1H，J＝4.7Hz)，5.50(s，1H)，7.01-7.12(m，
       2H)，7.34-7.53(m，6H)实施例97
(S)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺3-溴-(+)-樟脑-8-磺酸盐
Figure A9880439801532
所需化合物按照实施例96的相同方法制备，只是其中使用实施例54所得化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       0.90(s，3H)，1.11(s，3H)，1.37-1.48(m，1H)，
       1.50-1.63(m，1H)，1.67(d，3H，J＝7.1Hz)，1.95-
       2.15(m，2H)，2.76(d，1H，J＝14.3Hz)，2.94(s，
       1H)，3.15(d，1H，J＝14.5Hz)，3.40-3.52(m，4H)，
       3.72-3.77(m，4H)，4.18(q，1H，J＝7.1Hz)，4.49
       (d，1H，J＝4.8Hz)，5.52(s，1H)，7.02-7.12(m，
       2H)，7.36-7.53(m，6H)实施例98
({3-[1-(9H-咔唑-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801541
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例34所得化合物。
熔点113℃(分解)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.71(d，3H，J＝7.1Hz)，3.42-3.46(m，4H)，3.66-
       3.71(m，4H)，4.27(q，1H，J＝7.1Hz)，5.26(s，
       1H)，5.35(br-s，2H)，7.16-7.23(m，2H)，7.33-
       7.42(m，3H)，7.96-8.04(m，2H)，8.15(s，1H)实施例99
{[3-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-5-基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺
Figure A9880439801551
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例35所得化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       3.47-3.51(m，4H)，3.71-3.75(m，4H)，3.92(s，
       2H)，5.26(s，1H)，5.38(br-s，2H)，7.04-7.14(m，
       2H)，7.33-7.47(m，4H)，7.50-7.55(m，2H)实施例100
{[3-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-5-基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺甲磺酸盐
Figure A9880439801552
所需化合物按照实施例72的相同方法制备，只是其中使用实施例99所得化合物。
熔点71-74℃(分解)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       2.73(s，3H)，3.47-3.51(m，4H)，3.69-3.73(m，
       4H)，3.96(s，2H)，5.63(s，1H)，7.01-7.11(m，
       2H)，7.34-7.47(m，4H)，7.50-7.54(m，2H)，
       8.63(br-s，2H)，11.2(br-s，1H)实施例101
({3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801561
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例37所得化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.58(d，3H，J＝7.3Hz)，3.47(t，4H，J＝4.6Hz)，
       3.72(t，4H，J＝4.6Hz)，4.00(q，1H，J＝7.3Hz)，
       4.22(s，4H)，5.20(s，1H)，5.35(br-s，2H)，
       6.77-6.80(m，3H)实施例102
({3-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例38所得化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.72(d，3H，J＝7.3Hz)，3.43(t，4H，J＝4.6Hz)，
       3.68(t，4H，J＝4.6Hz)，3.73(s，3H)，4.40(q，1H，
       J＝7.3Hz)，5.24(s，1H)，5.31(br-s，2H)，6.92(s，
       1H)，7.03-7.28(m，3H)，7.61(d，1H，J＝7.9Hz)实施例103
({3-[1-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801571
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例39所得化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.72(d，3H，J＝7.3Hz)，3.44(t，4H，J＝5.0Hz)，
       3.69(t，4H，J＝5.0Hz)，4.41(q，1H，J＝7.3Hz).
       5.23(s，1H)，5.28(br-s，2H)，7.04-7.19(m，3H)，
       7.33(d，1H，J＝7.9Hz)，7.63(d，1H，J＝7.9Hz)，
       8.03(br-s，1H)实施例104
({3-[1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801572
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例41所得化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.73(d，3H，J＝7.3Hz)，3.44(t，4H，J＝4.6Hz)，
       3.64(s，3H)，3.70(t，4H，J＝4.6Hz)，4.34(q，1H，
       J＝7.3Hz)，5.12(s，1H)，5.26(br-s，2H)，6.45(s，
       1H)，7.04-7.26(m，3H)，7.56(d，1H，J＝7.3Hz)实施例105
{[3-(1-苯并呋喃-5-基-乙基)-异噁唑-5-基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺
Figure A9880439801581
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例43所得化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.67(d，3H，J＝7.3Hz)，3.46(t，4H，J＝4.6Hz)，
       3.71(t，4H，J＝4.6Hz)，4.19(q，1H，J＝7.3Hz)，
       5.20(s，1H)，5.34(br-s，2H)，6.71(d，1H，J＝
       2.3Hz)，7.21-7.26(m，1H)，7.42(d，1H，J＝8.6
       Hz)，7.51(d，1H，J＝1.7Hz)，7.59(d，1H，J＝
       2.3Hz)实施例106
{[3-(1-苯并呋喃-6-基-乙基)-异噁唑-5-基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例45所得化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.68(d，3H，J＝7.3Hz)，3.46(t，4H，J＝4.6Hz)，
       3.71(t，4H，J＝4.6Hz)，4.23(q，1H，J＝7.3Hz)，
       5.21(s，1H)，5.33(br-s，2H)，6.72(d，1H，J＝
       2.3Hz)，7.19(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，7.45-7.52
       (m，2H)，7.58(d，1H，J＝2.3Hz)实施例107
(3-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯基)-苯基-甲酮甲磺酸盐
Figure A9880439801591
所需化合物按照实施例54和72的相同方法制备，只是其中使用{3-[1-(5-氨基-异噁唑-3-基)-乙基]-苯基)-苯基-甲酮(日本专利公开63-152,368)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.67(d，3H，J＝7.1Hz)，2.72(s，3H)，3.45-3.51
       (m，4H)，3.72-3.76(m，4H)，4.22(q，1H，J＝7.1
       Hz)，5.57(s，1H)，7.40-7.51(m，4H)，7.57-7.65
       (m，2H)，7.71(s，1H)，7.77-7.79(m，2H)，8.61
       (br-s，2H)，11.13(br-s，1H)实施例108
[({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基-胺
室温下搅拌实施例22所得化合物的游离形式(2.20g)、4-吗啉甲腈(2.8m1)以及氨基钠(0.44g)的混合物5小时。然后将反应混合物倾入到氯化铵饱和水溶液内，接着用氯仿提取。有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(1.62g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.62(d，3H，J＝7.3Hz)，3.26-3.29(m，4H)，3.54-
       3.57(m，4H)，3.63-3.66(m，8H)，4.11(q，1H，
       J＝7.2Hz)，4.63(br-s，2H)，5.01(s，1H)，7.05-
       7.17(m，2H)，7.33-7.54(m，6H)实施例109
[({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基-胺盐酸盐
Figure A9880439801601
将实施例108所得化合物(1.66g)溶于1，4-二噁烷(20ml)，向其中加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(1.00ml)，然后室温搅拌所得混合物2小时，此时有白色沉淀物析出。加热反应混合物至100℃以溶解沉淀物，然后在搅拌下缓慢冷却。过滤分离所产生的白色沉淀物，从而得到所需化合物(1.19g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，3.44-3.56(m，4H)，3.60-
       3.68(m，4H)，3.68-3.83(m，8H)，4.16(q，1H，J＝
       7.0Hz)，5.52(s，1H)，7.03-7.15(m，4H)，7.35-
       7.55(m，6H)实施例110
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙烯基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
向实施例53所得化合物(30.0mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(4ml)，并将所得混合物在室温下搅拌8小时。然后加入氯化钠饱和水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层依次用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，尔后以硫酸钠干燥，接着减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(20mg)。
熔点167.5℃(分解)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       3.51-3.55(m，4H)，3.74-3.78(m，4H)，5.42(br-s，
       2H)，5.54(s，1H)，5.69(s，1H)，5.84(s，1H)，
       7.26-7.59(m，8H)实施例111
{吗啉-4-基-[3-(1-喹啉-3-基-乙基)-异噁唑-5-基亚氨基]-甲基}-胺
Figure A9880439801612
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例47所得的化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.76(d，3H，J＝7.3Hz)，3.48(t，4H，J＝4.6Hz)，
       3.72(t，4H，J＝4.6Hz)，4.34(q，1H，J＝7.3Hz)，
       5.24(s，1H)，5.33(br-s，2H)，7.50-7.79(m，3H)，
       8.02-8.09(m，2H)，8.89(d，1H，J＝2.3Hz).实施例112
{[3-(1-异喹啉-4-基-乙基)-异噁唑-5-基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例48所得的化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.83(d，3H，J＝7.3Hz)，3.45(t，4H，J＝4.6Hz)，
       3.68(t，4H，J＝4.6Hz)，4.79(q，1H，J＝7.3Hz)，
       5.13(s，1H)，5.40(br-s，2H)，7.56-7.72(m，2H)，
       7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，8.14(d，1H，J＝8.6Hz)，
       8.52(s，1H)，9.15(s，1H).实施例113
{[3-(1-联苯-4-基-二甲氧基-甲基)-异噁唑-5-基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-胺
Figure A9880439801622
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例50所得的化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       3.28(s，6H)，3.47(t，4H，J＝4.6Hz)，3.71(t，4H，
       J＝4.6Hz)，5.32(s，1H)，5.36(br-s，2H)，7.33-
       7.45(m，3H)，7.54-7.67(m，6H).实施例114
({3-[二甲氧基-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺
所需化合物按照实施例54的相同方法制备，只是其中使用参考实施例52所得的化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       3.27(s，6H)，3.44(t，4H，J＝4.6Hz)，3.66(s，3H)，
       3.69(t，4H，J＝4.6Hz)，5.26(s，1H)，5.30(br-s，
       2H)，6.87(s，1H)，7.06-7.28(m，3H)，7.62(d，1H，
       J＝7.6Hz).实施例115
N-(叔丁氧羰基)-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基)-N″-苯基-胍
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.54(s，9H)，1.68(d，3H，J＝7.1Hz)，4.16(q，1H，
       J＝7.1Hz)，5.45(s，1H)，7.07-7.17(m，3H)，7.27-
       7.46(m，6H)，7.51-7.61(m，4H)，8.63(br-s，1H)，
       10.10(br-s，1H).实施例116
N-(叔丁氧羰基)-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N″-吡啶-3-基-胍
Figure A9880439801641
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.55(s，9H)，1.69(d，3H，J＝7.1Hz)，4.18(q，1H，
       J＝7.1Hz)，5.45(s，1H)，7.07-7.25(m，2H)，7.27-
       7.46(m，4H)，7.51-7.55(m，2H)，8.14-8.18(m，1H)，
       8.32-8.35(m，1H)，8.69-8.71(m，2H)，10.22(br-s，
       1H).实施例117
(叔丁氧羰基)-({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-硫吗啉-4-基-甲基)-胺
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.43(s，9H)，1.66(d，3H，J＝7.3Hz)，2.68-2.74(m，
       4H)，3.84(br-s，4H)，4.16(q，1H，J＝7.1Hz)，
       5.28(s，1H)，6.81(br-s，1H)，7.07-7.16(m，2H)，
       7.34-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，2H).实施例118
1-([(叔丁氧羰基)-氨基]-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-酮
Figure A9880439801651
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.46(s，9H)，1.68(d，3H，J＝7.3Hz)，2.60(t，4H，
       J＝6.2Hz)，3.84(t，4H，J＝6.2Hz)，4.18(q，1H，
       J＝7.0Hz)，5.34(s，1H)，7.06(br-s，1H)，7.07-
       7.17(m，2H)，7.33-7.46(m，4H)，7.50-7.55(m，2H).实施例119
1-([(叔丁氧羰基)-氨基]-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-醇
Figure A9880439801652
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.43(s，9H)，1.55-1.68(m，3H)，1.66(d，3H，
       J＝7.3Hz)，1.85-1.99(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，
       3.84-3.99(m，3H)，4.12(q，1H，J＝7.1Hz)，5.25(s，
       1H)，6.75(br-s，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.32-
       7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，2H).实施例120
N-(叔丁氧羰基)-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N″-羟基-胍
Figure A9880439801661
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.51(s，9H)，1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，4.16(q，1H，
       J＝7.1Hz)，5.79(s，1H)，6.20(br-s，1H)，7.06-
       7.14(m，2H)，7.32-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，2H)，
       7.78(br-s，1H)，9.89(br-s，1H).实施例121
N-(叔丁氧羰基)-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N″-甲氧基-胍
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.51(s，9H)，1.68(d，3H，J＝7.1Hz)，3.78(s，3H)，
       4.19(q，1H，J＝7.1Hz)，5.87(s，1H)，7.08-7.17(m，
       2H)，7.32-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，2H)，
       7.70(br-s，1H)，9.86(br-s，1H).实施例122
N-(叔丁氧羰基)-N′-(2-二甲氨基-乙基)-N″-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍
Figure A9880439801671
所需化合物按照实施例1的相同方法制得。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.49(s，9H)，1.67(d，3H，J＝7.1Hz)，2.26(s，6H)，
       2.49(t，2H，J＝6.2Hz)，3.42-3.49(m，2H)，4.14(q，
       1H，J＝7.1Hz)，5.31(br-s，1H)，7.07-7.17(m，2H)，
       7.32-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，2H)，8.18(br-s，
       1H)，8.48(br-s，1H).实施例123
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-苯基-胍
所需化合物按照实施例48的相同方法制备，只是其中使用实施例115所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.64(d，3H，J＝7.1Hz)，4.14(q，1H，J＝7.1Hz)，
       5.18(s，1H)，5.48(br-s，2H)，7.05-7.15(m，2H)，
       7.23-7.47(m，3H)，7.32-7.47(m，6H)，7.51-7.55(m，
       3H).实施例124
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-吡啶-3-基-胍
所需化合物按照实施例48的相同方法制备，只是其中使用实施例116所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.64(d，3H，J＝7.1Hz)，4.14(q，1H，J＝7.1Hz)，
       5.33(s，1H)，5.75(br-s，2H)，7.04-7.11(m，2H)，
       7.13-7.26(m，1H)，7.31-7.45(m，5H)，7.49-7.52(m，
       2H)，7.90(d，1H，J＝8.3Hz)，8.28(d，1H，
       J＝4.2Hz)，8.46(br-s，1H).实施例125
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-硫吗啉-4-基-甲基)-胺
Figure A9880439801682
所需化合物按照实施例48的相同方法制备，只是其中使用实施例117所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.65(d，3H，J＝7.1Hz)，2.62-2.66(m，4H)，3.80-
       3.85(m，4H)，4.14(q，1H，J＝7.1Hz)，5.24(s，1H)，
       5.35(br-s，1H)，7.07-7.20(m，2H)，7.32-7.46(m，
       4H)，7.50-7.54(m，2H).实施例126
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-酮
Figure A9880439801691
所需化合物按照实施例48的相同方法制备，只是其中使用实施例118所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.67(d，3H，J＝7.1Hz)，2.55(t，4H，J＝6.2Hz)，
       3.83(t，4H，J＝6.2Hz)，4.16(q，1H，J＝7.1Hz)，
       5.28(s，1H)，5.47(br-s，2H)，7.07-7.18(m，2H)，
       7.32-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，2H).实施例127
1-(氨基-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-哌啶-4-醇
Figure A9880439801692
所需化合物按照实施例48的相同方法制备，只是其中使用实施例119所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.50-1.64(m，3H)，1.65(d，3H，J＝7.1Hz)，1.81-
       1.94(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，3.81-3.96(m，3H)，
       4.14(q，1H，J＝7.1Hz)，5.22(s，1H)，5.34(br-s，
       2H)，7.07-7.17(m，2H)，7.33-7.45(m，4H)，7.50-
       7.54(m，2H).实施例128
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-羟基-胍
Figure A9880439801701
所需化合物按照实施例48的相同方法制备，只是其中使用实施例120所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.63(d，3H，J＝7.1Hz)，4.12(q，1H，J＝7.1Hz)，
       5.34(s，1H)，5.59(br-s，2H)，7.04-7.12(m，2H)，
       7.33-7.45(m，6H)，7.49-7.54(m，2H).实施例129
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-甲氧基-胍
所需化合物按照实施例48的相同方法制备，只是其中使用实施例121所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.65(d，3H，J＝7.1Hz)，3.73(s，3H)，4.14(q，1H，
       J＝7.1Hz)，5.32(br-s，2H)，5.41(s，1H)，7.06-
       7.15(m，2H)，7.32-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，2H).实施例130
N-(2-二甲氨基-乙基)-N′-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-胍
Figure A9880439801711
所需化合物按照实施例48的相同方法制备，只是其中使用实施例122所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.65(d，3H，J＝7.1Hz)，2.29(s，6H)，2.50-2.55(m，
       2H)，3.26-3.32(m，2H)，4.14(q，1H，J＝7.1Hz)，
       5.19(s，1H)，5.98(br-s，1H)，6.34(br-s，1H)，
       7.07-7.17(m，2H)，7.33-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，
       2H).实施例131
[(3-{1-甲基-1-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙基}-异噁唑-5-基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-胺
按照实施例54的相同方法，使用参考实施例53所得化合物制得所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(s，6H)，3.44-3.48(m，4H)，3.70-3.73(m，4H)，
       4.05(s，4H)，5.07(s，1H)，5.31(br-s，2H)，7.20-
       7.35(m，6H)，7.47-7.58(m，3H)实施例132
(3-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-1-甲基-乙基}-苯基)-苯基-甲酮
将实施例131所得化合物(8.8mg)溶于90％乙酸水溶液(2ml)，接着搅拌40小时。然后用乙酸乙酯提取反应溶液，并将提取溶液用氯化钠饱和水溶液洗涤，硫酸钠干燥，尔后减压浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(8.3mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.72(s，6H)，3.46-3.50(m，4H)，3.70-3.74(m，4H)，
       5.14(s，1H)，5.39(br-r，2H)，7.35-7.61(m，6H)，
       7.76-7.84(m，3H)实施例133
(吗啉-4-基-{3-[1-(6-苯基-吡啶-3-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺
Figure A9880439801731
按照实施例54的相同方法，由参考实施例55所得的化合物制备所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.69(d，3H，J＝7.3Hz)，3.48(t，4H，J＝5.0Hz)，
       3.72(t，4H，J＝5.0Hz)，4.18(q，1H，J＝7.3Hz)，
       5.23(s，1H)，5.36(br-s，2H)，7.39-7.50(m，3H)，
       7.67(m，2H)，7.95(dd，2H，J＝8.3，1.7Hz)，8.64(s，
       1H)实施例134
(吗啉-4-基-{3-[1-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-甲基)-胺
按照实施例54的相同方法，由参考实施例57所得的化合物制备所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.74(d，3H，J＝7.3Hz)，3.48(t，4H，J＝5.3Hz)，
       3.72(t，4H，J＝5.3Hz)，4.34(q，1H，J＝7.3Hz)，
       5.20-5.45(m，3H)，7.32-7.57(m，6H)，7.80(dd，1H，
       J＝7.9，2.3Hz)，8.78(d，1H，J＝2.3Hz)参考实施例
1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-2-甲基-异硫脲
Figure A9880439801741
将3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基-硫脲(日本专利公开63-152368)(3.03g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(90ml)，接着向其中加入甲基碘(1.51g)和碳酸钾(0.86g)，并将所得混合物在40℃下搅拌2小时。向反应混合物内加入水，继之用乙酸乙酯提取，并水洗提取溶液，接着干燥。减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物(2.67g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.67(d，3H，J＝7.2Hz)，2.44(s，3H)，4.17(q，1H，
       J＝7.2Hz)，5.50(s，1H)，5.92(br-s，2H)，7.06-
       7.15(m，2H)，7.32-7.54(m，6H).参考实施例2
1-(叔丁氧羰基)-3-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-2-甲基-异硫脲
将氢化钠(4.22g，60％油分散体)悬浮于四氢呋喃(80ml)，接着在冰冷却下逐滴加入参考实施例1所得化合物(25.0g)的四氢呋喃(100ml)溶液，随后在65分钟之内缓慢滴加入叠氮基甲酸叔丁酯(“有机合成”(0rganic Syntheses)Coll.Vol.5，John Wiley andSons，Inc.，New York(1973)p157)(15.1g)的四氢呋喃(50ml)溶液，并在冰冷却下搅拌所得混合物1小时，然后室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，接着用乙醚提取，水洗提取溶液，并干燥。减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物(21.1g)。
熔点124-126℃(分解)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.49(s，9H)，1.68(d，3H，J＝7.1Hz)，2.37(s，
       3H)，4.18(q，1H，J＝7.1Hz)，5.63(s，1H)，
       7.06-7.15(m，2H)，7.35-7.53(m，6H)，8.93(br-s，
       1H).
IR(KBr)[cm-1]：3382，2980，1750，1588.参考实施例3
3-苯甲酰基-1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-1-甲基-硫脲
将{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-甲基-胺(4.06g)、吡啶(40ml)和苯甲酰基异硫氰酸酯(2.5g)所形成的溶液在室温下搅拌过夜。然后浓缩溶液，残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物(5.28g)。
熔点115-116℃.
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.59(d，3H，J＝7.3Hz)，3.79(s，3H)，4.14(q，1H，
       J＝7.3Hz)，5.83(s，1H)，6.92-6.97(m，2H)，
       7.16(t，1H，J＝8.2Hz)，7.34-7.52(m，8H)，7.68-
       7.73(m，2H)，8.79(s，1H).
IR(KBr)[cm-1]：3440，3275，3125，2980，1690，
       1612，1515，1488，1424，1360，1266，1230，
       1168.参考实施例4
3-苯甲酰基-1-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-1，2-二甲基-异硫脲
在5.22g参考实施例3所得化合物的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入碳酸钾(4.1g)和甲基碘(1.25ml)，室温搅拌所得混合物5小时。然后加乙酸乙酯稀释反应溶液，并向其中加入水，接着进行提取。将提取物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物(4.87g)。
熔点124-126℃(分解).
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(d，3H，J＝7.3Hz)，2.28(s，3H)，3.56(s，
       3H)，4.19(q，1H，J＝7.3Hz)，6.06(s，1H)，7.00-
       7.10(m，2H)，7.33-7.52(m，9H)，9.03(d，2H，
       J＝7.7Hz).参考实施例5
5-(2-氟-联苯-4-基)-2-羟基-4-氧代-己-2-烯酸乙酯
Figure A9880439801762
将3-(2-氟-联苯-4-基)-丁-2-酮(日本专利公开54-144347)(116mg)溶于甲苯(2ml)，接着向其中加入氢化钠(29mg，60％油分散物)，室温搅拌所形成的混合物1小时。然后，加入草酸二乙酯(105mg)，并在40℃下搅拌所得混合物3小时。向反应混合物中加入水，接着用乙酸乙酯提取，然后水洗提取溶液并干燥。减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(163mg)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，1.54(d，3H，J＝7.1Hz)，
       3.86(q，1H，J＝7.1Hz)，4.32(q，2H，J＝7.2Hz)，
       6.37(s，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.31-7.55(m，
       7H).
IR(KBr)[cm-1]：2925，1734，1636，1484.参考实施例6
5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure A9880439801771
将参考实施例5所得化合物(163mg)和盐酸羟胺(40mg)溶于乙醇(2ml)，并在60℃下搅拌所形成的溶液9小时。往反应溶液内加水，接着用乙酸乙酯提取，水洗提取溶液并干燥。减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(143mg)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.41(t，3H，J＝7.1Hz)，1.73(d，3H，J＝7.3Hz)，
       4.34(q，1H，J＝7.3Hz)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，
       6.45(s，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.33-7.55(m，
       6H).
IR(KBr)[cm-1]：2983，1733，1625，1584，1484，
       1418.参考实施例7
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基}-甲醇
Figure A9880439801772
将参考实施例6所得化合物(2.45g)溶于四氢呋喃(20ml)，然后于0℃下加入氢化铝锂(300mg)，并搅拌所得溶液1.5小时。向反应混合物内加水，继之用二氯甲烷提取，水洗提取溶液并干燥。减压蒸除溶剂，将残留物用二氯甲烷重结晶，从而得到所需化合物(2.09g)。
熔点127-127.5℃.
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.70(d，3H，J＝7.3Hz)，4.28(q，1H，J＝7.3Hz)，
       4.74(s，2H)，6.09(s，1H)，7.03-7.13(m，2H)，
       7.33-7.55(m，6H).
IR(KBr)[cm-1]：3308，1603，1485，1418.
元素分析：
  计算值：C 72.71，  H 5.42，  N 4.71
  实测值：C 72.61，  H 5.45，  N 4.88参考实施例8
3-溴甲基-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑
Figure A9880439801781
将参考实施例7所得化合物(2.03g)溶于二氯甲烷(80ml)，并向其中加入四溴化碳(3.40g)和三苯膦(2.69g)，然后搅拌所得溶液1小时。向反应混合物内加入碳酸氢钠饱和水溶液，接着用二氯甲烷提取，并水洗提取溶液，然后干燥。减压蒸除溶剂后，将残留物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(6.83g)。
熔点102-103℃
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.71(d，3H，J＝7.3Hz)，4.27(q，1H，J＝7.3Hz)，
       4.39(s，2H)，6.12(d，1H，J＝0.7Hz)，7.03-
       7.13(m，2H)，7.33-7.55(m，6H).
IR(KBr)[cm-1]：1600，1484，1417.
元素分析：
  计算值：C 60.02，  H 4.20，  N 3.89
  实测值：C 59.86，  H 4.17，  N 4.04参考实施例9
3-叠氮甲基-5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑
将参考实施例8所得化合物(2.08g)和叠氮化钠(749mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并在50℃搅拌所得溶液3小时。向反应混合物内加入水，接着用乙酸乙酯提取，水洗提取溶液并干燥。减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(1.85g)。
1H-NMR(270 MHz，CDCl3)δppm：
       1.71(d，3H，J＝7.3Hz)，4.28(q，1H，J＝7.3Hz)，
       4.39(s，2H)，6.07(s，1H)，7.02-7.12(m，2H)，
       7.33-7.55(m，6H).
IR(纯)[cm-1]：2978，2933，2104，1596，1485.
元素分析：
  计算值：C 67.07，  H 4.69，  N 17.38
  实测值：C 66.93，  H 4.78，  N 17.56.参考实施例10
{5-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-3-基甲基}-胺
Figure A9880439801801
将参考实施例9所得化合物(1.82g)溶于四氢呋喃(15ml)，接着加入硼氢化钠(641mg)，并搅拌回流所形成的混合物。在1小时内逐滴加入甲醇(3ml)，并搅拌3小时，然后冷却所得混合物至室温。向其中加入1N HCl水溶液(6ml)，分离各相。水层用己烷洗涤，用15％氢氧化钠水溶液调节至pH11，尔后用二氯甲烷提取，并将提取溶液用水洗涤、干燥。减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(1.13g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.70(d，3H，J＝7.2Hz)，3.91(s，2H)，4.26(q，1H，
       J＝7.2Hz)，6.01(s，1H)，7.03-7.13(m，2H)，7.33-
       7.55(m，6H).参考实施例11
N′，N″-二-(叔丁氧羰基)-N，N-二甲基-胍
Figure A9880439801802
将1，3-二-(叔丁氧羰基)-2-甲基-异硫脲(日本专利公开2-3661)(3.00g)溶于50％二甲胺水溶液(40ml)，并室温搅拌所得溶液18小时。减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱纯化所得残留物，从而得到所需化合物(2.58g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.50(s，18H)，3.07(s，6H).参考实施例12
(叔丁氧羰基)-[(叔丁氧羰基)-亚氨基-哌啶-1-基-甲基]-胺
Figure A9880439801811
按照参考实施例11的相同方法，制得所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.49(s，18H)，1.64(br-s，6H)，3.52(br-s，4H)，
       10.13(br-s，1H).
元素分析：
  计算值：C 58.69，  H 8.93，  N 12.83
  实测值：C 58.46，  H 8.86，  N 12.79参考实施例13
(叔丁氧羰基)-[(叔丁氧羰基)-亚氨基-吗啉-4-基-甲基]-胺
Figure A9880439801812
按照参考实施例11的相同方法，制得所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.48(s，9H)，1.50(s，9H)，3.59(br-s，4H)，
       3.72-3.76(m，4H)，10.21(br-s，1H).参考实施例14
1，3-二-(叔丁氧羰基)-1，2-二甲基-异硫脲
将1，3-二-(叔丁氧羰基)-2-甲基-异硫脲(日本专利公开2-3661)(2.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，接着加入60％氢化钠(331mg)，并于50℃下搅拌所得混合物2小时。冷却混合物到0℃后，加入甲基碘(1.96g)，室温搅拌所得混合物2小时。向反应混合物内加入水，继之用乙酸乙酯提取，然后水洗提取溶液并干燥。减压蒸除溶剂后，残留物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(2.07g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.48(s，9H)，1.51(s，9H)，2.39(s，3H)，3.12(s，
       3H).
IR(纯)[cm-1]：2979，1720，1624.
元素分析：
  计算值：C 51.29，  H 7.95，  N 9.20
  实测值：C 51.06，  H 8.08，  N 9.31.参考实施例15
[1，3-二-(叔丁氧羰基)-2-甲基-异硫脲基]-乙酸乙酯
Figure A9880439801822
按照参考实施例14的相同方法，制得所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，1.48(s，9H)，1.51(s，
       9H)，2.45(s，3H)，4.22(q，2H，J＝7.1Hz)，
       4.30(s，2H).
IR(纯)[cm-1]：2981，1725，1615，1369，1315.
元素分析：
  计算值：C 51.05，  H 7.50，  N 7.44
  实测值：C 50.76，  H 7.56，  N 7.50参考实施例16
1-{3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-2-甲基-异硫脲
氮气氛下，将2-(4-异丁基-苯基)-丙酸(15.0g)溶于乙醇(200ml)，加入浓硫酸(1ml)，然后加热回流搅拌该溶液15小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，加乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠饱和水溶液中和。用乙酸乙酯提取后，将有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到2-(4-异丁基-苯基)-丙酸乙酯。
向氢化钠(4.34g，60％油分散体)中加入四氢呋喃(100ml)，然后在加热回流下于1小时内逐滴加入上述酯(约17.0g)和乙腈(7.56ml)溶在四氢呋喃(150ml)中的溶液。加热回流搅拌6小时后，冷却所得混合物至室温，向其中加入少量水，然后用乙酸乙酯稀释所得混合物，并加入碳酸氢钠饱和水溶液。待用乙酸乙酯提取后，将有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物采用重结晶方法由己烷纯化，得到4-(4-异丁基-苯基)-3-氧代-戊腈(10.2g)。
将此氰基酮(10.2g)溶于乙醇(150ml)，尔后加入吡啶(30ml)和盐酸羟胺(6.17g)，随后将所得混合物在室温下搅拌24小时。减压浓缩反应混合物，加乙酸乙酯稀释后，用碳酸氢钠饱和水溶液中和，然后再用乙酸乙酯提取中和溶液。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基-胺(11.35g)。
将此异噁唑(11.35g)溶于二氯甲烷(200ml)，然后加入苯甲酰基异硫氰酸酯(11.9ml)，并在60℃下搅拌所得混合物5小时。减压浓缩反应混合物，加入少量水，然后用乙酸乙酯提取所得混合物。将有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离，并进一步用重结晶方法由甲苯纯化，得到1-苯甲酰基-3-{3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-硫脲(4.65g)。
将这一硫脲(4.65g)溶于四氢呋喃(50ml)，然后加入甲醇(50ml)和碳酸钾(3.15g)，将混合物在50℃搅拌5小时。向反应混合物中加入少量水，并用乙酸乙酯提取所得混合物。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，在经硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，从而得到3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基-硫脲(15.52g)。
按与参考实施例1所述相同的方法，但使用这一硫脲化合物，制备所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       0.89(d，6H，J＝6.6Hz)，1.63(d，3H，J＝7.3Hz)，
       1.83(m，1H)，2.43(d，2H，J＝6.1Hz)，2.44(s，
       3H)，4.11(q，1H，J＝7.2Hz)，5.45(s，1H)，5.91
       (br-s，2H)，7.06-7.09(m，2H)，7.17-7.20(m，2H)参考实施例17
1-{3-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-2-甲基-异硫脲
Figure A9880439801851
按照参考实施例16的相同方法，但使用2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸，从而制得所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.72(d，3H，J＝7.2Hz)，2.42(s，3H)，3.91(s，
       3H)，4.27(q，1H，J＝7.2Hz)，5.46(s，1H)，5.90
       (br-s，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.37(dd，1H，
       J＝8.4，1.8Hz)，7.65-7.71(m，3H)参考实施例18
1-(叔丁基羰基)-3-{3-[1-(4-异丁基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-2-甲基-异硫脲
Figure A9880439801852
按照参考实施例2的相同方法，但使用参考实施例16所得的化合物，从而制得所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       0.89(d，6H，J＝6.6Hz)，1.50(s，9H)，1.65(d，3H，
       J＝7.3Hz)，1.84(m，1H，J＝6.6Hz)，2.36(s，3H)，
       2.44(d，2H，J＝7.1Hz)，4.12(q，1H，J＝7.3Hz)，
       5.58(s，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.17-7.20(m，
       2H)，8.95(br-s，1H)参考实施例19
1-(叔丁氧羰基)-3-{3-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-2-甲基-异硫脲
Figure A9880439801861
按照参考实施例2的相同方法，但使用参考实施例17所得的化合物，从而制得所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.50(s，9H)，1.74(d，3H，J＝7.2Hz)，2.34(s，
       3H)，3.91(s，3H)，4.29(q，1H，J＝7.3Hz)，5.59
       (s，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.36(dd，1H，J＝8.4，
       1.6Hz)，7.65(s，1H)，7.68-7.71(m，2H)，8.95
       (br-s，1H)参考实施例20
3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801862
氮气氛下，将2-(2-氟-联苯-4-基)-丙酸(15.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)，然后加入氢化钠(6.14g，60％油分散物)，并搅拌所得混合物1小时。随后加入碘甲烷(9.5ml)，搅拌混合物12小时。向反应混合物中加入少量水，并将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过重结晶方法由己烷纯化，从而得到2-(2-氟-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸甲酯(14.2g)。
向氢化钠(2.70g，60％油分散物)中加入四氢呋喃(100ml)，然后在加热回流状态下于1小时内加入通过在四氢呋喃(100ml)中溶解上述酯(12.2g)和乙腈(4.66ml)而形成的溶液。并加热回流搅拌所得混合物8小时，然后冷却至室温，加入少量水，将混合物用乙酸乙酯稀释，尔后加入碳酸氢钠饱和水溶液。用乙酸乙酯提取后，将有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过重结晶方法由乙醇纯化，从而得到4-(2-氟-联苯-4-基)-4-甲基-3-氧代-戊腈(6.27g)。
将此氰基酮(9.98g)溶于乙醇(200ml)，然后加入吡啶(40ml)和盐酸羟胺(2.47g)，将所得混合物在50℃下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，加乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液中和，然后再用乙酸乙酯提取。以硫酸钠干燥有机层，尔后减压浓缩。残留物通过重结晶方法由乙醇纯化，从而得到所需化合物(7.00g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.69(s，6H)，4.37(br-s，2H)，4.86(s，1H)，
       7.10-7.34(m，2H)，7.32-7.46(m，4H)，7.50-7.55
       (m，2H)参考实施例21
3-[1-乙氧基-1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801871
氮气氛下，将2-(2-氟-联苯-4-基)-2-羟基-丙酸乙酯(日本专利公开52-105，144)(15.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(300ml)，然后在冰冷却下加入氢化钠(4.16g，60％油分散物)，并搅拌所得混合物1小时，随后加入碘乙烷(10.4ml)，搅拌所得混合物12小时。向反应混合物中加入少量水和乙醇，尔后利用甲苯共沸蒸馏除去溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液中和所得混合物，随后用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩后得到2-乙氧基-2-(2-氟-联苯-4-基)丙酸乙酯。
加热回流下，于1小时内向氢化钠(4.16g，60％油分散物)和四氢呋喃(100ml)的混合物中逐滴加入上述酯及乙腈(5.43ml)溶于四氢呋喃(200ml)中的溶液。加热回流搅拌4小时，冷却混合物至室温，加入少量乙醇，然后用乙酸乙酯稀释此混合物，接着加入碳酸氢钠饱和溶液。经乙酸乙酯提取后，将有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，从而得到4-乙氧基-4-(2-氟-联苯-4-基)-3-氧代-戊腈(一种氰基酮衍生物)。
将此氰基酮衍生物溶于乙醇(300ml)，然后加入吡啶(60ml)和盐酸羟胺(5.42g)，并将所得混合物在50℃下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，加乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠水溶液中和，随后用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，从而得到所需化合物(11.3g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.26(t，3H，J＝7.0Hz)，1.86(s，3H)，3.35-3.60
       (m，2H)，4.39(br-s，2H)，5.03(s，1H)，7.25-
       7.46(m，6H)，7.51-7.55(m，2H)参考实施例22
3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙基]-异噁唑-5-基胺
氮气氛下，将(2-氟-联苯-4-基)-乙酸甲酯(5.0g)溶于四氢呋喃(50ml)，然后在冰冷却下加入氢化钠(8.29g，60％油分散物)，并搅拌所得混合物30分钟。接着依次加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)和1，2-二溴乙烷(17.6ml)，搅拌所得混合物1.5小时。向反应混合物中加入4N氢氯酸-1，4-二噁烷溶液(60ml)，然后将溶液用氯化铵饱和水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝20/1)，从而得到1-(2-氟-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯(4.28g)。
按照与参考实施例20后半部分所述相同的方法，从而由这一酯制得所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.30(q，2H，J＝3.7Hz)，1.48(q，2H，J＝3.7Hz)，
       4.34(br-s，2H)，4.88(s，1H)，7.13-7.23(m，2H)，
       7.35-7.47(m，4H)，7.52-7.55(m，2H)参考实施例23
3-(1-联苯-4-基-乙基)-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801891
在用4-联苯基乙酰乙酸乙酯单甲基化后，再按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.65(d，3H，J＝7.3Hz)，4.12(q，1H，J＝7.3Hz)，
       4.40(s，2H)，4.92(s，1H)，7.30-7.45(m，5H)，
       7.52-7.59(m，4H)参考实施例24
3-(1-联苯-4-基-1-甲基-乙基)-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801892
在用4-联苯基乙酰乙酸乙酯二甲基化后，再按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.70(s，6H)，4.32(s，2H)，4.84(s，1H)，7.33-
       7.59(m，9H)参考实施例25
3-[1-(3-苯氧基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801901
按照参考实施例20后半部分所述的相同方法，利用2-(3-苯氧基-苯基)-丙酸钙制备所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.59(d，3H，J＝7.1Hz)，4.12(q，1H，J＝7.1Hz)，
       4.41(br-s，2H)，4.87(s，1H)，6.81-6.86(m，1H)，
       6.96-7.11(m，5H)，7.21-7.36(m，3H)参考实施例26
(R)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801902
氮气氛及搅拌下，将氰基乙酸叔丁酯(0.57ml)于冰冷却下逐滴加到四氢呋喃(5ml)和氢化钠(160mg，60％油分散物)的混合物中。将所得混合物在冰冷却下搅拌10分钟，然后进一步在室温下搅拌20分钟，随后再于0℃下搅拌。另外独立地在-15℃和搅拌下，向(R)-2-(2-氟-联苯-4-基)-丙酸(449mg，93％e.e.)和N-甲基吗啉(0.22ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中逐滴加入氯甲酸异丁酯(0.26ml)。5分钟后，将此溶液滴加到前述混合物内。20分钟后，将此混合物倾入到碳酸氢钠饱和水溶液内，并用乙酸乙酯提取所得混合物。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。向如此得到的粘性残留物中加入盐酸羟胺(278mg)和乙醇(10ml)，加热回流搅拌所得混合物4小时。冷却至室温后，蒸除乙醇，向残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，并用乙酸乙酯提取所形成的混合物。将有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/2)，从而得到所需化合物(226mg，93％e.e.)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.63(d，3H，J＝7.1Hz)，4.09(q，1H，J＝7.1Hz)，
       4.46(br-s，2H)，4.91(s，1H)，7.05-7.18(m，2H)，
       7.31-7.47(m，4H)，7.50-7.76(m，2H)参考实施例27
(S)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801911
所需化合物按照参考实施例26的相同方法制备，只是其中使用(S)-2-(2-氟-联苯-4-基)-丙酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.61(d，3H，J＝7.1Hz)，4.08(q，1H，J＝7.1Hz)，
       4.55(br-s，2H)，4.89(s，1H)，7.05-7.17(m，2H)，
       7.31-7.44(m，4H)，7.50-7.76(m，2H)参考实施例28
3-联苯-4-基甲基-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801921
按照参考实施例20后半部分所述的相同方法，利用4-联苯基-乙酰乙酸制备所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       3.89(s，2H)，4.36(s，2H)，4.94(s，1H)，7.31-
       7.59(m，9H)参考实施例29
3-[1-(2-氟-2′，3′，4′，5′，6′-五氘代联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801922
氮气氛下，向亚硝酸钠(4.87g)中加入氘化苯(56ml)和水(6ml)，将所得混合物在60℃下搅拌。然后在搅拌下，于3小时内向此溶液内逐滴加入2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-甲基-丙二酸二甲酯(日本专利公开2-223，542)(10.0g)及冰乙酸(4.24g)溶于氘化苯(19ml)中所形成的溶液。搅拌2小时后，将所得溶液用硫酸钠水溶液洗涤，然后减压浓缩。将残留物溶于85％硫酸水溶液(17.7ml)，并将所形成的溶液用甲苯-己烷提取。依次用1N碳酸钠水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝13/1)，从而获得2-(2-氟-2′，3′，4′，5′，6′-五氘代联苯-4-基)-2-甲基-丙二酸二乙酯(5.99g)。
将该酯(5.98g)溶于乙醇(39ml)，然后在-15℃下加入50％氢氧化钠水溶液(3.42ml)，室温搅拌所得混合物6小时。向反应混合物中加入少量水，用3N盐酸调节溶液的pH至8，然后用氯仿提取混合物。调节水层的pH为1，然后用乙酸乙酯提取，将有机层用硫酸钠干燥，随后减压浓缩。向残留物中加入冰乙酸(4.24g)，并加热回流所得混合物17小时。将其在冰冷却下冷却，然后加水(12ml)，过滤所得混合物，并将残留物用50％乙酸洗涤，从而获得2-(2-氟-2′，3′，4′，5′，6′-五氘代联苯-4-基)-丙酸(3.84g)。
将这一羧酸(3.84g)溶于乙醇(20ml)，然后加入甲苯(10ml)和浓硫酸(50mg)，将所得混合物在60-80℃下搅拌4小时。加乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用碳酸钠中和，接着用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，从而获得2-(2-氟-2′，3′，4′，5′，6′-五氘代联苯-4-基)-丙酸乙酯(4.26g)。
向氢化钠(1.11g，60％油分散物)中加入四氢呋喃(30ml)，然后在加热回流下于40分钟内将此溶液逐滴加入到上述酯(4.26g)和乙腈(1.14g)溶于四氢呋喃(10ml)所形成的溶液内。加热回流搅拌2小时后，冷却溶液至室温，然后加入异丙醇(15ml)，并在冰冷却下用3N盐酸中和所得混合物，接着用氯仿提取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残留物溶于乙醇(20ml)，然后加入吡啶(7ml)和盐酸羟胺(2.13g)，室温搅拌所得混合物24小时。减压浓缩反应混合物，然后加入少量水，用乙酸乙酯提取所形成的混合物。以硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。残留物用重结晶方法由氯仿纯化，从而得到所需化合物(3.24g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.64(d，3H，J＝7.1Hz)，4.11(q，1H，J＝7.1Hz)，
       4.39(br-s，2H)，4.94(s，1H)，7.06-7.19(m，2H)，
       7.38(t，1H，J＝7.9Hz)参考实施例30
3-[1-(2-氟-2′-甲氧基-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801941
所需化合物按照参考实施例29的相同方法制备，只是其中使用甲氧基苯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.64(d，3H，J＝7.1Hz)，3.81(s，3H)，4.11(q，1H，
       J＝7.1Hz)，4.37(br-s，2H)，4.95(s，1H)，6.96-
       7.13(m，5H)，7.23-7.48(m，2H)参考实施例31
3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801942
氮气氛下，向氯化铝(20.1g)中加入二氯甲烷(100ml)，然后在室温下逐滴加入通过在二氯甲烷(100ml)中溶解2-氟联苯(20.0g)和乙酰氯(10.7ml)而形成的溶液。搅拌4小时后，往反应混合物中加入少量水，尔后用氯仿提取混合物。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物用重结晶方法以乙醇纯化，从而得到1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙酮(17.53g)。
将此酮(17.53g)溶于吗啉(130ml)，然后加入硫(5.25g)，加热回流搅拌所得混合物10小时后，冷却混合物至室温，然后加入1N盐酸(500ml)，接着用乙酸乙酯提取所得混合物。有机层以硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物用重结晶方法由乙醇纯化，从而得到2-(2′-氟-联苯-4-基)-1-吗啉-4-基乙硫酮(21.69g)。
将这一化合物溶于乙醇(200ml)，接着加入15％氢氧化钠水溶液(50ml)，尔后加热回流搅拌所得混合物4小时。冷却至室温后，减压浓缩溶剂，加入稀盐酸，再将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过重结晶方法用乙醇纯化，从而得到(2′-氟-联苯-4-基)-乙酸(13.46g)。
将二异丙胺(16.4ml)溶于四氢呋喃(100ml)，然后在冰冷却下加入正丁基锂的己烷溶液(30.3ml，1.66M)，搅拌所得混合物15分钟。其后在冰冷却下加入上述羧酸(13.44g)的四氢呋喃(100ml)溶液，随后再加入六甲基磷酰三胺(40ml)，并将所得混合物冰冷却下搅拌1小时。进一步加入碘甲烷(3.63ml)，搅拌所得混合物3小时。往反应混合物中加入10％盐酸(500ml)，然后将此溶液用乙酸乙酯提取。有机层用氯化钠饱和溶液洗涤，然后以硫酸钠干燥，并减压浓缩，从而得到2-(2′-氟-联苯-4-基)-丙酸(16.64g)。
将该羧酸溶于乙醇(100ml)，向此溶液中加入浓硫酸(2ml)，然后加热回流搅拌溶液4小时。将所得反应混合物用乙酸乙酯稀释、碳酸氢钠饱和水溶液中和、然后再用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥，尔后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，从而得到2-(2′-氟-联苯-4-基)丙酸乙酯(9.26g)。
向氢化钠(2.12g，60％油分散物)中加入四氢呋喃(100ml)，然后在加热回流状态下于1小时内逐滴加入上述酯(9.62g)和乙腈(3.67ml)的四氢呋喃(100ml)溶液。加热回流5小时后，冷却所得混合物至室温，加入少量水，然后加乙酸乙酯稀释所得混合物，并加入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取后，将有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，从而得到4-(2′-氟-联苯-4-基)-3-氧代-戊腈(7.33g)。
将此氰基酮溶于乙醇(120ml)，然后加入吡啶(20ml)和盐酸羟胺(2.86g)，将所得混合物在60℃搅拌8小时。减压浓缩反应混合物，然后加乙酸乙酯稀释，再用碳酸氢钠水溶液中和，之后将此混合物用乙酸乙酯提取。以硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，从而得到所需化合物(6.31g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.65(d，3H，J＝7.1Hz)，4.12(q，1H，J＝7.1Hz)，
       4.36(br-s，2H)，4.92(s，1H)，7.10-7.53(m，8H)参考实施例32
3-[1-(2-氟-4′-甲氧基-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801961
Figure A9880439801971
将2-(2-氟-联苯-4-基)丙酸(104.2g)溶于甲醇(410ml)，然后加入浓硫酸(60.2g)，并将所形成的混合物在40℃搅拌2.5小时。冷却混合物至室温，加甲苯稀释，然后用碳酸氢钠饱和水溶液中和，之后再用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，从而得到2-(2-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯(110.2g)。
氮气氛下，向氯化铝(125.1g)中加入亚乙基二氯(700ml)，然后加入2-氟联苯(20.0g)，并在冰冷却下于2小时内逐滴加入乙酰氯(73.7g)的亚乙基二氯(300ml)溶液。在20-30℃搅拌2小时后，升温至40-60℃，进一步搅拌3小时。再冷却至室温，然后向反应混合物中加入少量水，接着加入盐酸，并将所得混合物用亚乙基二氯提取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝10/1-＞7/1)，从而得到2-(4′-乙酰基-2-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯(107.6g)。
将此酯(109.6g)溶于二氯甲烷(670ml)，随后在室温下加入间-氯过苯甲酸(110.3g)，加热回流搅拌所得混合物20小时。冷却至室温后，滤除间-氯过苯甲酸，残留物用20％硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液顺序洗涤。母液用氯仿提取，并将有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过重结晶方法用己烷-乙酸乙酯(130/1)纯化，从而得到2-(4′-乙酰氧基-2-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯(97.0g)。
将这一化合物溶于甲醇(1,000ml)，然后加入20％氢氧化钠水溶液(200ml)，并将所得混合物在35℃下搅拌3小时。冷却至室温后，减压浓缩溶剂，加水(1,500ml)，随后加4N盐酸调节pH至1。水洗沉积物，之后在60℃下真空干燥，从而得到2-(2-氟-4′-羟基-联苯-4-基)-丙酸(68.6g)。
将这一羧酸(67.6g)溶于丙酮(1,300ml)，然后加入碳酸钾(100.9g)和硫酸二甲酯(92.1g)，在加热回流状态下搅拌所得混合物5小时。过滤反应混合物，并减压浓缩所得滤液。
向此残留物中加入甲醇(1,000ml)，然后加入20％氢氧化钠水溶液(150ml)，之后将所得混合物在35℃搅拌2小时。冷却至室温后，减压浓缩溶剂，然后加入水(1,000ml)，接着加入4N盐酸调节pH至1，并用氯仿提取。以硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。
将这一残留物溶于乙醇(300ml)，然后加入浓硫酸(34.4g)，在加热回流状态下搅拌所得混合物2小时。冷却反应混合物至室温，加甲苯稀释、用碳酸氢钠饱和水溶液中和，此后再用甲苯提取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，从而得到2-(2-氟-4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸乙酯(82.9g)。
向氢化钠(19.7g，60％油分散物)中加入四氢呋喃(300ml)后，于45分钟内逐滴加入上述酯(82.9g)和乙腈(20.3g)的四氢呋喃(100ml)溶液。加热回流搅拌1.5小时后，冷却所得混合物至室温，加入异丙醇(50ml)，用3N盐酸中和此混合物，尔后再用氯仿提取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，从而得到4-(2-氟-4′-甲氧基-联苯-4-基)-3-氧代-戊腈(89.1g)。
待此氰基酮溶于乙醇(200ml)后，加入吡啶(60ml)和盐酸羟胺(38.1g)，将所得混合物在70℃搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，之后加碳酸氢钠饱和水溶液中和，接着再用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，从而得到所需化合物(79.36g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.63(d，3H，J＝7.3Hz)，3.85(s，3H)，4.09(q，1H，
       J＝7.3Hz)，4.38(br-s，2H)，4.93(s，1H)，6.94-7.00(m，2H)，
       7.04-7.13(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.44-7.49(m，2H)参考实施例33
2-(9H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
Figure A9880439801991
所需化合物以与已知方法相同的方式制备[P.S.Manchand等，杂环(Heterocycles)，39，833(1994)]，但其中使用咔唑。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.59(d，3H，J＝7.1Hz)，3.67(s，3H)，3.89(q，1H，
       J＝7.1Hz)，7.15-7.25(m，2H)，7.36-7.43(m，3H)，
       7.98-8.10(m，3H)参考实施例34
3-[1-(9H-咔唑-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439801992
所需化合物按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备，只是其中使用参考实施例33所得的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.71(d，3H，J＝7.1Hz)，4.24(q，1H，J＝7.1Hz)，
       4.90(s，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.34-7.44(m，
       3H)，7.98-8.05(m，3H)
参考实施例353-(2-氟-联苯-4-基甲基)-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439802001
所需化合物按照参考实施例26的相同方法制备，但其中使用(2-氟-联苯-4-基)-乙酸。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       3.88(s，2H)，4.97(s，1H)，7.04-7.14(m，2H)，
       7.33-7.47(m，4H)，7.51-7.55(m，2H)参考实施例36
2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-丙酸乙酯
Figure A9880439802002
氮气氛下，向处于冰浴中的3，4-亚乙二氧基苯乙酸乙酯[M.Sasamoto，药物化学学报(Chem.Pharm.Bull.)，8，324(1969)](6.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(65ml)溶液内加入60％氢化钠(1.13g)。随后逐滴加入甲基碘(1.76ml)，并将所得混合物在冰冷却下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N盐酸，将所得混合物用乙醚提取，随后水洗提取溶液并干燥。减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(5.57g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.22(t，3H，J＝7.3Hz)，1.44(d，3H，J＝7.3Hz)，
       3.59(q，1H，J＝7.3Hz)，4.05-4.17(m，2H)，4.24
       (s，4H)，6.74(m，3H)参考实施例37
3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439802011
所需化合物按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备，但其中使用参考实施例36所得化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.56(d，3H，J＝7.3Hz)，3.97(q，1H，J＝7.3Hz)，
       4.23(s，4H)，4.33(br-s，2H)，4.88(s，1H)，
       6.73-6.82(m，3H)参考实施例38
3-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439802012
所需化合物按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备，但其中使用2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸乙酯[L.K.Mehta等，英国化学会志(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1488(1997)]。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.69(d，3H，J＝7.3Hz)，3.74(s，3H)，4.26(br-s，
       2H)，4.36(q，1H，J＝7.3Hz)，4.88(s，1H)，
       6.91(s，1H)，7.04-7.29(m，3H)，7.62(d，1H，
       J＝7.9Hz)参考实施例39
3-[1-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
所需化合物按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备，只是其中使用2-(1H-吲哚-3-基)-丙酸乙酯[M.Julia等，法国化学会会志(Bull.Soc.Chim.Fr.)，2291(1966)]。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.70(d，3H，J＝7.3Hz)，4.25(br-s，2H)，4.37(q，
       1H，J＝7.3Hz)，4.87(s，1H)，7.05-7.21(m，3H)，
       7.34(d，1H，J＝8.2Hz)，7.62(d，1H，J＝7.9Hz)，
       8.04(br-s，1H)参考实施例40
2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-丙酸甲酯
Figure A9880439802022
将1-甲基-2-(2′-羧基甲氧基-乙烯基)吲哚[F.E.Ziegler等，美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)，95，7146(1973)(355mg)、10％钯/活性炭(50mg)和四氢呋喃(4ml)所组成的混合物室温氢化30分钟。过滤反应混合物除去催化剂，然后减压浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(168mg)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.65(d，3H，J＝7.3Hz)，3.69(s，3H)，3.72(s，
       3H)，3.97(q，1H，J＝7.3Hz)，6.43(s，1H)，7.05-
       7.31(m，3H)，7.57(d，1H，J＝7.9Hz)参考实施例41
3-[1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
所需化合物按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备，但其中使用参考实施例40所得化合物
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.72(d，3H，J＝7.3Hz)，3.64(s，3H)，4.30-4.33
       (m，3H)，4.81(s，1H)，6.44(s，1H)，7.05-7.28
       (m，3H)，7.57(d，1H，J＝7.9Hz)参考实施例42
2-苯并呋喃-5-基-丙酸乙酯
向5-苯并呋喃甲腈(日本专利公开9-124，631)(1.30g)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入0.87 M溴化甲基镁-四氢呋喃溶液(21ml)，并在氮气氛下，加热回流所得混合物4小时。将反应混合物用浓硫酸酸化，向其中加入水，此后用乙醚提取所形成的混合物。水洗提取溶液，干燥，然后减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到1-苯并呋喃-5-基-乙酮(1.21g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       2.67(s，3H)，6.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.55(d，1H，
       J＝8.9Hz)，7.70(d，1H，J＝2.3Hz)，7.97(dd，1H，
       J＝8.9，1.7Hz)，8.26(d，1H，J＝1.7Hz)
氮气氛下，加热回流1-苯并呋喃-5-基-乙酮(850mg)、三甲基甲硅烷基氰化物(0.85ml)、碘化锌(34mg)和氯仿(21ml)的混合物3.5小时。减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需氰基化合物(1.21g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       0.18(s，9H)，1.91(s，3H)，6.80(m，1H)，7.45-
       7.54(m，2H)，7.67(d，1H，J＝2.0Hz)，7.81(s，
       1H)
往这一氰基化合物(1.21g)的乙酸(10ml)溶液中加入氯化锡(II)二水合物，室温搅拌所得混合物10分钟，然后加入浓盐酸(20ml)，在室温下搅拌过夜。进一步将反应混合物在100℃加热搅拌2.5小时，然后加入水，用乙醚提取所得混合物。水洗提取溶液并干燥。减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙醇(4ml)和浓硫酸(0.05ml)，然后将所得混合物在80℃下加热搅拌2.5小时。减压蒸除溶剂，向残留物中加入水，然后用乙醚提取所得混合物。水洗提取溶液并干燥。减压蒸除溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(601mg)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.20(t，3H，J＝7.3Hz)，1.54(d，3H，J＝7.3Hz)，
       3.80(q，1H，J＝7.3Hz)，4.05-4.19(m，2H)，6.74
       (d，1H，J＝2.3Hz)，7.24(d，1H，J＝8.6Hz)，7.45
       (d，1H，J＝8.6Hz)，7.54(s，1H)，7.61(d，1H，
       J＝2.3Hz)参考实施例43
3-(1-苯并呋喃-5-基-乙基)-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439802051
所需化合物按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备，但其中使用参考实施例42所得化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(d，3H，J＝7.3Hz)，4.17(q，1H，J＝7.3Hz)，
       4.32(br-s，2H)，4.86(s，1H)，6.72(d，1H，
       J＝2.3Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.6，1.7Hz)，7.43
       (d，1H，J＝8.6Hz)，7.51(d，1H，J＝1.7Hz)，7.60
       (d，1H，J＝2.3Hz)参考实施例44
2-苯并呋喃-6-基-丙酸乙酯
Figure A9880439802052
所需化合物按照参考实施例42的相同方法制得。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.21(t，3H，J＝7.3Hz)，1.55(d，3H，J＝7.3Hz)，
       3.82(q，1H，J＝7.3Hz)，4.06-4.18(m，2H)，6.74
       (d，1H，J＝2.3Hz)，7.20(d，1H，J＝7.9Hz)，7.47
       (s，1H)，7.53(d，1H，J＝7.9Hz)，7.6(d，1H，J＝
       2.3Hz)参考实施例45
3-(1-苯并呋喃-6-基-乙基)-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439802053
所需化合物按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备，只是其中使用参考实施例44所得的化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(d，3H，J＝7.3Hz)，4.19(q，1H，J＝7.3Hz)，
       4.32(br-s，2H)，4.87(s，1H)，6.73(d，1H，J＝
       2.3Hz)，7.18(d，1H，J＝8.3Hz)，7.44(s，1H)，
       7.52(d，1H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝2.3Hz)参考实施例46
(S)-3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439802061
作为制备参考实施例27化合物的不同方法，可采用下述方法：氮气氛下，将四氢呋喃(73ml)和氨基锂(1.61g)的混合物加热至68℃，向其中逐滴加入氰基乙酸叔丁酯(11.1g)。然后浓缩此溶液至内容物的量变成30g，在此期间不断向混合物中通氮气。然后浓缩至室温。加四氢呋喃调节内容物的量至50g，尔后再冷却混合物至-10℃。在另一分离的反应容器内，于氮气氛及-10℃下，向氯甲酸异丁酯(5.57g)的四氢呋喃溶液(27ml)中滴加入(S)-2-(2-氟-联苯-4-基)-丙酸(10.1g，99％e.e.)和N-甲基吗啉(5.2ml)的四氢呋喃溶液(27ml)。10分钟后，将这一溶液逐滴加到上述混合物内，1小时后，加入202ml水，然后室温搅拌所得混合物过夜。过滤分离所沉淀出的结晶，减压干燥后得到所需的锂盐(13.4g)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm：
       1.31(d，3H，J＝6.8Hz)，1.37(s，9H)，4.21(q，1H，
       J＝6.8Hz)，7.15-7.22(m，2H)，7.35-7.52(m，6H).
将Na2HPO4(826m1)溶于水(11.6g)，用1N磷酸调节所得溶液的pH至8.0，然后加入盐酸羟胺(78.1g)。80℃下向所得混合物中逐滴加入上述锂盐(1.40g)的异丙醇(11.7ml)溶液，并搅拌所得混合物1小时。然后将混合物的温度回复至室温，加入27ml水以结晶所需化合物。过滤分离晶体，真空干燥后得到所需胺(875mg，98％e.e.)。参考实施例47
3-(1-喹啉-3-基-乙基)-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439802071
所需化合物按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备，但其中使用2-喹啉-3-基-丙酸甲酯[T.Sakamoto等，杂环，36，2509(1997)]。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.71(d，3H，J＝7.3Hz)，4.27(q，1H，J＝7.3Hz)，
       4.61(br-s，2H)，4.87(s，1H)，7.49-7.79(m，3H)，
       8.01-8.09(m，2H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz).参考实施例48
3-(1-异喹啉-4-基-乙基)-异噁唑-5-基胺
所需化合物按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备，只是其中使用2-异喹啉-4-基-丙酸甲酯[T.Sakamoto等，杂环，36，2509(1997)]。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.81(d，3H，J＝7.3Hz)，4.52(br-s，2H)，4.71-
       4.78(m，2H)，7.57-7.74(m，2H)，7.98(d，1H，
       J＝7.6Hz)，8.14(d，1H，J＝8.2Hz)，8.50(s，1H)，
       9.16(s，1H).参考实施例49
联苯-4-基-二甲氧基-乙酸甲酯
Figure A9880439802081
将联苯-4-基-氧代乙酸甲酯(A.T.Jeffries，等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，46，2885(1981))(10g)、原甲酸三乙酯(43ml)、甲醇(60ml)和浓硫酸(3ml)的混合物在氮气氛下加热回流8.5小时。然后将所得混合物倒入到碳酸氢钠饱和水溶液内，并用乙醚提取所得混合物。将有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后以硫酸钠干燥，且随后减压浓缩，从而得到所需化合物(10.5g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       3.31(s，6H)，3.75(s，3H)，7.35-7.47(m，3H)，
       7.58-7.69(m，6H).参考实施例50
3-(联苯-4-基-二甲氧基-甲基)-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439802082
所需化合物按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备，只是其中使用参考实施例49所得的化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       3.27(s，6H)，4.38(br-s，2H)，5.02(s，1H)，7.31-
       7.46(m，3H)，7.56-7.67(m，6H).参考实施例51
二甲氧基-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-乙酸甲酯
所需化合物按照参考实施例49相同方法制备，但其中使用(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-氧代-乙酸甲酯[F.E.Ziegler，等，美国化学会会志，95，7146(1973)]。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       3.32(s，6H)，3.77(s，3H)，3.78(s，3H)，6.85(s，
       1H)，7.10-7.35(m，3H)，7.63(d，1H，J＝7.9Hz).参考实施例52
3-[二甲氧基-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439802092
所需化合物按照参考实施例20后半部分所述的相同方法制备，只是其中使用参考实施例51所得的化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       3.27(s，6H)，3.68(s，3H)，4.38(br-s，2H)，
       4.92(s，1H)，6.86(s，1H)，7.08-7.31(m，3H)，
       7.63(d，1H，J＝7.9Hz).参考实施例53
3-{1-甲基-1-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-乙基}-异噁唑-5-基胺
将酮洛芬(ketoprofen)(10g)在氮气氛下溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。向此溶液内加入氢化钠(3.95g，60％油分散物)，接着进行搅拌。搅拌30分钟后，向其中加入甲基碘(6.1ml)，接着搅拌10小时。往反应混合物中加入冰水和碳酸氢钠饱和水溶液，继之用乙酸乙酯提取。将提取溶液用氯化钠饱和水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，然后减压浓缩，从而得到一残留物(12.78g)。
将残留物部分溶于甲苯(100ml)，向此溶液中加入乙二醇(10ml)和对-甲苯磺酸(10g)，接着回流脱水200小时。此后向所得溶液中加入碳酸氢钠饱和水溶液，继之用乙酸乙酯提取，并用氯化钠饱和水溶液洗涤提取溶液，以硫酸钠干燥，减压浓缩后得到一残留物(9.30g)。
取部分残留物(1.0g)溶于甲醇(10ml)，向此溶液中加入10％氢氧化钾水溶液(10ml)，接着搅拌10小时。浓缩反应溶液以蒸除甲醇。向所得产物中加入2N盐酸，接着用乙酸乙酯提取，并将提取溶液用氯化钠饱和水溶液洗涤、硫酸钠干燥，减压浓缩后得到一残留物(0.56g)。
另一方面，向氢化钠(220mg，60％油分散物)中加入四氢呋喃(10ml)，然后在冰冷却下于氮气氛中逐滴加入氰基乙酸叔丁酯(0.76ml)，并将所得混合物在冰冷却下搅拌，以得到氰基乙酸叔丁酯的钠盐。
另一方面，在-15℃及搅拌下，将上面所得残留物(0.56g)和N-甲基吗啉(0.24ml)的四氢呋喃(5ml)溶液逐滴加到氯甲酸异丙酯(0.26ml)的四氢呋喃(5ml)溶液内。待搅拌30分钟后，向所得溶液中逐滴加入前面所得到的氰基乙酸叔丁酯的钠盐。一小时后，再向所得混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，接着用乙酸乙酯提取。提取溶液用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到一biscous残留物。
向此残留物中加入盐酸羟胺(500mg)、乙醇(16ml)和吡啶(4ml)，接着在50℃搅拌4小时。待反应溶液冷却至室温后，蒸除甲醇得到一残留物。向该残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，接着用乙酸乙酯提取。以硫酸钠干燥提取物，减压浓缩后得到一残留物。
将残留物用硅胶柱色谱纯化，从而得到所需化合物(37.9mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：
       1.66(s，6H)，4.05(s，4H)，4.26(br-s，2H)，
       4.73(s，1H)，7.21-7.60(m，9H)参考实施例54
2-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯
Figure A9880439802111
按照T.Sakamoto等在杂环，36，2509(1993)中所述的已知方法，由5-溴-2-苯基吡啶(J.W.Tilley等，有机化学杂志，53，386(1988))制得所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.57(d，3H，J＝7.3Hz)，3.67(s，3H)，3.80(q，1H，
       J＝7.3Hz)，7.41-7.50(m，3H)，7.71-7.72(m，2H)，
       7.97(d，2H，J＝6.6Hz)，8.61(s，1H)参考实施例55
3-[1-(6-苯基-吡啶-3-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439802121
按照参考实施例20后半部分所述的相同方法，由参考实施例54所得化合物制得所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.67(d，3H，J＝7.3Hz)，4.14(q，1H，J＝7.3Hz)，
       4.43(br-s，2H)，4.91(s，1H)，7.40-7.49(m，3H)，
       7.70(m，2H)，7.96(dd，2H，J＝8.3，1.7Hz)，
       8.63(s，1H)参考实施例56
2-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙酸甲酯
Figure A9880439802122
按照T.Sakamoto等在杂环，36，2509(1993)中所述的已知方法，由2-溴-5-苯基吡啶(M.G.Knize，等，杂环，24，1815(1986))制备所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm：
       1.61(d，3H，J＝7.3Hz)，3.72(s，3H)，4.01(q，1H，
       J＝7.3Hz)，7.34-7.59(m，6H，7.85(dd，1H，
       J＝8.2，2.3Hz)，8.78(d，1H，J＝2.3Hz)参考实施例57
3-[1-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙基]-异噁唑-5-基胺
Figure A9880439802131
按照参考实施例20后半部分所述的相同方法，由参考实施例56所得化合物制备所需化合物。
1H-NMR(270MHz，CDC3)δmmp：
       1.71(d，3H，J＝7.3Hz)，4.30(q，1H，J＝7.3Hz)，
       4.39(br-s，2H)，5.08(s，1H)，7.32-7.57(m，6H)，
       7.81(dd，1H，J＝8.3Hz，2.3Hz)，8.79(d，1H，J＝2.3Hz).试验实施例1
对佐剂诱导的关节炎的抑制
选用雄性SD大鼠作为受验者。将悬浮在液体石蜡中的热灭死丁酸分枝杆菌(0.5％浓度)皮下注射到每只大鼠的右后爪内。17天后，选择左后爪亦呈现继发性炎症明确发作的动物，并对这些动物口服给用悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中的本发明的每一化合物，连续5天。比较给药完成后与开始给药时每条后爪的体积，并根据它们的差异评价肿胀抑制效果。结果示于表1、表2以及表3内。表  1
施用的化合物  口服剂量(mg/kg)  动物数量    肿胀体积的增加量(ml)
    注射爪    未注射爪
对照组     -     8     0.29    0.39
实施例19的化合物     25     8     -1.05    -0.55
实施例20的化合物     25     9     -0.63    -0.40
吲哚美辛     0.5     9     -1.19    -0.77
表  2
施用的化合物   口服剂量(mg/kg)  动物数量     肿胀体积的增加量(ml)
    注射爪    未注射爪
对照组     -   9     0.86    0.33
实施例17的化合物     25   9     -0.01    -0.24
实施例18的化合物     25   9     -0.48    -0.49
吲哚美辛     0.5   9     -1.51    -1.05
表  3
施用的化合物   口服剂量(mg/kg)  动物数量    肿胀体积的增加量(ml)
    注射爪     未注射爪
对照组     -     10     0.01     0.00
实施例87的化合物     25     10     -0.35     -0.24
吲哚美辛     0.5     10     -0.45     -0.40
试验实施例2
对III型变态反应的抑制
选用雄性BALB/c鼠作为受验者。将悬浮在生理盐水中所形成的20％浓度的绵羊红血细胞悬浮液静脉内注射于每只小鼠的尾部。14天后，重复这一操作以免疫动物。再经过5天后，对每只小鼠的右后爪皮下注射100％绵羊红细胞以引发III型变态反应，注射后3小时，测量左右后爪的厚度。根据左右后爪厚度的差值作为肿胀体积评价药物的效力。在诱导炎性反应前24小时和诱导炎性反应后1小时分别口服施用悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中的本发明的每一化合物。表4示出了通过比较施用本发明化合物的组与对照组的肿胀体积而计算得到的肿胀抑制率。表  4
施用的化合物   口服剂量(mg/kg)   动物数量   肿胀抑制率(％)
实施例17的化合物     l0     13     13.6
实施例18的化合物     50     13     18.4
左旋咪唑     50     13     28.9
试验实施例3
对实验性过敏性脑脊髓炎的作用
采用小鼠实验性过敏性脑脊髓炎(一种多发性硬化的动物模型)评价化合物的医疗效果。按照Bell等所述方法(免疫学杂志(J.Immunology)，150：4085-4092，1993)，引发实验性过敏性脑脊髓炎。简单地讲，就是对8周龄的雌性(PL×SJL)F1小鼠(JacksonLaboratories，Bar Harbor，ME)的股部皮下注射200μg与Freund完全佐剂混合的髓鞘碱性蛋白(由兔脑制备)。在致敏当天和2天后，腹膜内注射200ng百日咳毒素(List Biological Laboratories，Campbell，CA)。采用按照下述标准的得分表示症状消失的程度：
1：尾部麻痹
2：后肢轻度虚弱
3：后肢麻痹和/或前肢轻度虚弱
4：后肢完全麻痹和/或前肢中度至严重虚弱
5：四肢麻痹或濒死
6：死亡
将本发明化合物悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中，以0.1ml/10g体重的比例量口服给用。对照组只口服给用0.5％甲基纤维素溶液。自致敏当日开始给药，每日一次，连续42日。
所得结果示于附图1内。对照组小鼠产生严重的实验性过敏性脑脊髓炎，而且在试验期间，由于神经性麻痹，所有动物(10只小鼠)全都死去。另一方面，对于用实施例22化合物(50mg/kg)处理的小鼠，虽然也引发实验性过敏性脑脊髓炎，但症状较轻，10只小鼠中只有3只死去。
如上所述，本发明的异噁唑衍生物在包括慢性炎症(如佐剂诱导的大鼠关节炎症等)的动物模型、免疫病症(如小鼠的III型变态反应等)的动物模型、实验性过敏性脑脊髓炎小鼠(如多发性硬化等)等在内的测试体系中具有显著效力。因此，本发明的异噁唑衍生物对慢性炎症显然十分有效，而且对引起慢性炎症的免疫疾病也有作用。因而本发明异噁唑衍生物对自身免疫病如类风湿性关节炎和炎症性疾病也非常有效。制剂实施例制备片剂
片剂可如下制备：混合所有组分，并且如果需要的话，随后造粒混合物，然后将它们压片。
                                             含量(mg/片)
实施例85的化合物                                  20
乳糖                                              70
玉米淀粉                                          17
低取代的羟丙基纤维素                              8
羟丙基纤维素                                      4
硬脂酸镁                                          1
总计                                              120mg制剂实施例2制备片剂
片剂可如下制备：混合所有组分，并且如果需要的话，随后造粒混合物，然后将它们压片。
                                             含量(mg/片)
实施例43的化合物                                  20
D-甘露糖醇                                        60
磷酸氢钙                                          25
羧甲醚纤维素钙(Carmellose Calcium)                8
羟丙基甲基纤维素                                  4
滑石                                              3
总计                                              120mg制剂实施例3制备胶囊
胶囊可如下制备：混合所有组分，并且如果需要的话，随后造粒混合物，然后将它们填充到胶囊内。
                                             含量(mg/胶囊)
实施例69的化合物                                  20
乳糖                                              150
玉米淀粉                                          40
取代程度低的羟丙基纤维素                          8
硬脂酸镁                                          2
总计                                              220mg制剂实施例4制备胶囊
胶囊可如下制备：混合所有组分，并且如果需要的话，随后造粒混合物，然后将它们填充到胶囊内。
                                             含量(mg/胶囊)
实施例72的化合物                                  20
D-甘露糖醇                                        123.5
羧甲醚纤维素钙                                    5
硬脂酸镁                                          1.5
总计                                              150mg制剂实施例5制备粉剂
通过混合所有组分，并且如果需要的话随后造粒混合物，可以制得粉剂。
                                             含量(mg/1g)
实施例74的化合物                                  40
乳糖                                              750
玉米淀粉                                          200
硬脂酸镁                                          10
总计                                              1,000mg制剂实施例6制备粉剂
通过混合所有组分，并且如果需要的话随后造粒混合物，可以制得粉剂。
                                             含量(mg/1g)
实施例107的化合物                                 40
D-甘露糖醇                                        700
玉米淀粉                                          200
硬脂酸镁                                          10
总计                                              1,000mg
本发明的异噁唑衍生物及其可药用盐可用作下列疾病的治疗或预防药物：自身免疫病[如类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，全身性硬皮病，斯耶格伦综合症，桥本甲状腺炎病，重症肌无力，巴塞多病，艾迪生病，青少年糖尿病(I型糖尿病)，自身免疫体液不调(如再生不良性贫血，溶血性贫血，特发性血小板减少等)，溃疡性结肠炎，慢性活动性肝炎，肾小球肾炎，间质性肺纤维化，多发性硬化等]以及炎症性疾病(如骨关节炎，痛风，特应性皮炎，和牛皮癣等)。

Claims (18)

1.式1异噁唑衍生物或其可药用盐：其中D为氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟基氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨磺酰基，磺基，-R5，-OR5，-CO2R6，-SR7，-(CO)SR7，-(CS)OR7或-CS2R7，其中R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、或酰基，R6为取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，以及R7为取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基；
A和B之一为下式所示基团：
Figure A9880439800022
其中E为单键或亚烷基；
两条虚线之一与实线一起表示双键，而另一条则与其它实线一起表示单键。R1键合在与虚线和实线所示的单键键连的氮原子上；和
R1，R2，R3和R4独立地为氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟基氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的氨磺酰基，磺基，NH基团的保护基，-R5，-OR5，-CO2R6，-SR7，-(CO)SR7，-(CS)R7或-CS2R7，其中R5、R6和R7的定义同上，R1、R2、R3和R4中的任何两个可以与氮原子一起形成取代或未取代的杂环；而且式：-NR3R4可以是下式所示的基团：-N＝C(NH2)NR43R44，其中R43和R44如(1)和(2)中所定义：
(1)各自独立地代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n代表整数1-3；-(CH2)n-CO2R32，其中n定义如上，且R32代表具有1-3个碳原子的烷基；-(CH2)n-CONR33R34，其中n如上定义，且R33和R34独立代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；-(CH2)m-OR35，其中m代表2或3，且R35代表氢原子，具有1-3个碳原子的烷基或-(CH2)m-OR36，其中m定义如上，且R36代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；-(CH2)m-NR37R38，其中m如上定义，且R37和R38独立地代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，或者与氮原子一起代表吡咯烷，哌啶，氮杂庚环，吗啉或N-甲基哌嗪，其中所述吡咯烷、哌啶、氮杂庚环、吗啉和N-甲基哌嗪可以被一个或两个甲基取代；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基；或-NR39R40，其中R39和R40独立地代表氢原子，具有1-3个碳原子的烷基，苯基或吡啶基；
(2)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基所取代；和
A和B中的另一个为下式所表示的基团：-J-G其中G为取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；J为-C(R8R9)-或-C(＝CR8R9)-，其中R8和R9独立地为氢原子，取代或未取代的低级烷氧基，或取代或未取代的低级烷基；R8和R9与其所键连的碳原子一起形成取代或未取代的烃环，取代或未取代的1，3-二噁烷，或取代或未取代的1，3-二氧戊环。
2.根据权利要求1的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中E为单键或低级亚烷基。
3.根据权利要求1或2的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中D为氢原子，硝基，氰基，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的氨基甲酰基，-R5或-CO2R6，其中R5和R6如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中D为氢原子，羧基，-R5或-CO2R6，其中R5和R6的定义同权利要求1。
5.根据权利要求1-4中任一项的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中R1，R2，R3和R4独立地为氢原子，羟基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；且式：-NR3R4可以为下式所示的基团：-N＝C(NH2)NR43R44，其中R43和R44的定义如权利要求1；或者R1、R2、R3和R4中的任何两个可与一个或多个氮原子一起形成取代或未取代的杂环。
6.根据权利要求5的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中R1，R2，R3和R4独立地为氢原子，羟基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的羟氨基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的炔基，或取代或未取代的环烷基；而且式：-NR3R4可以为下式所示的基团：-N＝C(NH2)NR43R44，其中R43和R44如权利要求1所述；或者R1、R2、R3和R4中的任何两个可与一个或多个氮原子一起形成取代或未取代的杂环。
7.根据权利要求1-6中任一项的异噁唑衍生物或其可药用盐，其中G为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的吲哚基，取代或未取代的异噻唑基，取代或未取代的苯并噻吩基，取代或未取代的异苯并呋喃基，取代或未取代的吡咯基，取代或未取代的苯并呋喃基，取代或未取代的咪唑基，取代或未取代的吡唑基，取代或未取代的异噁唑基，取代或未取代的异噻唑基，取代或未取代的噻唑基，取代或未取代的噁唑基，取代或未取代的苯并咪唑基，取代或未取代的苯并噻唑基，取代或未取代的苯并噁唑基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的吡嗪基，取代或未取代的嘧啶基，取代或未取代的哒嗪基，取代或未取代的三嗪基，取代或未取代的喹啉基，取代或未取代的异喹啉基，取代或未取代的喹唑啉基，取代或未取代的喹喔啉基，取代或未取代的2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基，或取代或未取代的咔唑基。
8.根据权利要求1的异噁唑衍生物或其可药用盐，它用下式表示：其中G1代表苯基，联苯-4-基，3-苯甲酰基-苯基，4-苯甲酰基苯基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H-吲哚-2-基，1-甲基-1H-吲哚-3-基，2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基，1-苯并呋喃-5-基，1-苯并呋喃-6-基，喹啉基，异喹啉基，苯基吡啶基，苯基嘧啶基，苯基哒嗪基或苯基吡嗪基，其中所述苯基，联苯-4-基，3-苯甲酰基苯基，4-苯甲酰基苯基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H-吲哚-2-基，1-甲基-1H-吲哚-3-基，2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基，1-苯并呋喃-5-基，1-苯并呋喃-6-基，喹啉基，异喹啉基，苯基吡啶基，苯基嘧啶基，苯基哒嗪基和苯基吡嗪基可以被一个或两个任意选自如下的基团所取代：氟原子、氯原子、溴原子、乙酰基、氰基、-CO2R29，其中R29代表具有1-3个碳原子的烷基、以及-CONR30R31，其中R30和R31独立代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；R23和R24独立代表氢原子，具有1-4个碳原子的烷基，甲氧基或乙氧基，或者一起形成亚甲基基团；而且式：＝C(NR25R26)NR27R28如下面(1)，(2)或(3)中所定义：(1)R25和R26如下面(a)或(b)中所定义，且R27和R28如下面(c)或(d)中所定义：
 (a)各自独立代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n如权利要求1所定义；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32的定义如权利要求1；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34如权利要求1所述；-(CH2)m-OR35，其中m和R35的定义同权利要求1；-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如权利要求1；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基；或-NR39R40，其中R39和R40定义如权利要求1；
(b)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；
(c)各自独立代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基；或-NR39R40，其中R39和R40定义如上；
(d)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；(2)当彼此结合时，R26和R27与两个氮原子和一个碳原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；并且R25和R28独立地代表氢原子，具有1-3个碳原子的烷基，乙酰基或-(CH2)m-OR36，其中m和R36定义如上，R36如权利要求1所定义；(3)式：＝C(NR25R26)NR27R28为下式所代表的基团：
   ＝C(NR41R42)N＝C(NH2)NR43R44其中R41和R42如下面(a′)或(b′)中所定义；且R43和R44如下面(c′)或(d′)中所定义：
(a′)各自独立代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基；或-NR39R40，其中R39和R40定义如上；
(b′)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；
(c′)各自独立代表氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；苯基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；四唑基；苄基；吡啶甲基；嘧啶甲基；哒嗪甲基；吡嗪甲基；四唑甲基；羟基；具有1-3个碳原子的烷氧基或-NR39R40，其中R39和R40定义如上；
(d′)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；或者为下式代表的基团：
Figure A9880439800071
其中G1，R23和R24的定义如上；式-N(R45)C(NR46R47)＝NR48如下面(1′)或(2′)中所定义：(1′)R45代表具有1-3个碳原子的烷基或乙酰基；R48代表氢原子，具有1-3个碳原子的烷基或乙酰基；且R46和R47如下面(a″)或(b″)中所定义：
(a″)各自独立代表氢原子，具有1-4个碳原子的烷基，-(CH2)n-COCH3、其中n定义如上，-(CH2)n-CO2R32、其中n和R32定义如上，-(CH2)n-CONR33R34、其中n，R33和R34定义如上，-(CH2)m-OR35、其中m和R35定义如上，-(CH2)m-NR37R38、其中m，R37和R38定义如上，苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，四唑基，苄基，吡啶甲基，嘧啶甲基，哒嗪甲基，吡嗪甲基，四唑甲基，羟基，具有1-3个碳原子的烷氧基或-NR39R40，其中R39和R40定义如上；
(b″)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；(2′)当彼此结合时，R45和R46与氮原子一同形成5-至7-元饱和含氮杂环基，其中所述5-至7-元饱和含氮杂环基可以被一个或两个任意选自烷基、氨基、羟基、烷氧基和氧代基团的取代基取代；且R47和R48独立代表具有1-3个碳原子的烷基，乙酰基或-(CH2)m-OR36，其中m和R36定义如上；
9.根据权利要求1的异噁唑衍生物或其可药用盐，它由下式代表：其中G2代表2-氟-联苯-4-基，2′-氟-联苯-4-基或3-苯甲酰基-苯基；R49代表甲基；R50代表氢，甲基，甲氧基或乙氧基；而且式：＝C(NR51R52)NR53R54如下面(1″)，(2″)或(3″)中所定义：(1″)R51和R52如下面(a′″)，(b′″)或(c′″)中所定义，而R53和R54则如下面(d′″)，(e′″)或(f′″)中所定义：
(a′″)各自独立地代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；
(b′″)它们中的一个代表氢原子，而另一个代表-(CH2)n-COCH3，其中n定义如权利要求1；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如权利要求1；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如权利要求1；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如权利要求1；或-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如权利要求1；
(c′″)当彼此结合时，它们与氮原子一起形成吡咯烷，氮杂庚环，吗啉，噻唑啉，哌啶-2-酮，哌啶-4-酮，硫吗啉，其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪，其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶，4-羟基哌啶，或其4-位可被氨基取代的哌啶，其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代，而且其中所述的吡咯烷、氮杂庚环、吗啉、噻唑啉、哌啶-2-酮、哌啶-4-酮、硫吗啉、其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪、其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶、4-羟基哌啶、以及其4-位可被氨基取代的哌啶(其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代)本身可以被一个或两个甲基取代；
(d′″)各自独立地代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；
(e′″)它们中的一个代表氢原子，而另一个代表-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；或-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；
(f′″)当彼此结合时，它们与氮原子一起形成吡咯烷，氮杂庚环，吗啉，噻唑啉，哌啶-2-酮，哌啶-4-酮，硫吗啉，其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪，其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶，4-羟基哌啶，或其4-位可被氨基取代的哌啶，其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代，而且其中所述的吡咯烷、氮杂庚环、吗啉、噻唑啉、哌啶-2-酮、哌啶-4-酮、硫吗啉、其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪、其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶、4-羟基哌啶、或其4-位可被氨基取代的哌啶(其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代)本身可以被一个或两个甲基取代；(2″)式：＝C(NR51R52)NR53R54为下式所示的基团：
Figure A9880439800101
其中R55代表具有1-3个碳原子的烷基，乙酰基或-(CH2)m-OR56，其中m如上定义，且R56代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；(3″)式：＝C(NR51R52)NR53R54为下式所示的基团：
     ＝C(NR57R58)N＝C(NH2)NR59R60其中R57和R58如下面(a″″)，(b″″)或(c″″)中所定义；且R59和R60如下面(d″″)，(e″″)或(f″″)中所定义：
(a″″)各自独立地代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；
(b″″)它们中的一个代表氢原子，而另一个代表-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；或-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；
(c″″)当彼此结合时，它们与氮原子一起形成吡咯烷，氮杂庚环，吗啉，噻唑啉，哌啶-2-酮，哌啶-4-酮，硫吗啉，其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪，其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶，4-羟基哌啶，或其4-位可被氨基取代的哌啶，其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代，而且其中所述的吡咯烷、氮杂庚环、吗啉、噻唑啉、哌啶-2-酮、哌啶-4-酮、硫吗啉、其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪、其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶、4-羟基哌啶、或其4-位可被氨基取代的哌啶-其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代，本身可以被一个或两个甲基取代；
(d″″)各自独立地代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；
(e″″)它们中的一个代表氢原子，而另一个代表-(CH2)n-COCH3，其中n定义如上；-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如上；-(CH2)n-CONR33R34，其中n，R33和R34定义如上；-(CH2)m-OR35，其中m和R35定义如上；或-(CH2)m-NR37R38，其中m，R37和R38定义如上；
(f″″)当彼此结合时，它们与氮原子一起形成吡咯烷，氮杂庚环，吗啉，噻唑啉，哌啶-2-酮，哌啶-4-酮，硫吗啉，其4-位上可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪，其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶，4-羟基哌啶，或其4-位可被氨基取代的哌啶-其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代，而且其中所述的吡咯烷、氮杂庚环、吗啉、噻唑啉、哌啶-2-酮、哌啶-4-酮、硫吗啉、其4-位可被具有1-3个碳原子烷基取代的哌嗪、其4-位可被具有1-3个碳原子的烷氧基取代的哌啶、4-羟基哌啶、或其4-位可被氨基取代的哌啶-其中所述氨基又可以被一个或两个具有1-3个碳原子的烷基取代，本身可以被一个或两个甲基取代。
10.根据权利要求1的异噁唑衍生物或其可药用盐，它由下式表示：其中G2，R49和R50定义如权利要求9；式：＝C(NR61R62)NR63R64如下面(1′″)，(2′″)或(3′″)中所定义：(1′″)  R63和R64均代表氢原子；且R61和R62如下面(av)，(bv)或(cv)中所定义：
(av)各自独立地代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；
(bv)它们中的一个代表氢原子，而另一个代表-(CH2)n-CO2R32，其中n和R32定义如权利要求1；-(CH2)m-OR65，其中m为2或3，且R65代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，2-羟乙基或3-羟丙基；或-(CH2)m-NR66R67，其中m定义如上，而R66和R67则独立地代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基或者，当彼此结合时，与氮原子一同形成吡咯烷，哌啶，吗啉，或N-甲基哌嗪，其中所述吡咯烷、哌啶、吗啉和N-甲基哌嗪可以被一个或两个甲基取代；
(cv)当彼此结合时，它们与氮原子一同形成吡咯烷，哌啶，吗啉，或N-甲基哌嗪，其中所述吡咯烷、哌啶、吗啉和N-甲基哌嗪可以被一个或两个甲基取代；
(2′″)式：＝C(NR61R62)NR63R64为下式所示的基团：
Figure A9880439800121
其中R68代表具有1-3个碳原子的烷基，2-羟乙基或3-羟丙基；
(3′″)当彼此结合时，R61和R62与氮原子一同形成吗啉；并且当彼此结合时，R63与R64形成氨基-吗啉-4-基-亚甲基。
11.根据权利要求1的异噁唑或其可药用盐，它选自下列化合物：
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
({3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-{3-[1-(2-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
({3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-吗啉-4-基-甲基)-胺；
[{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基亚氨基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-胺；
N-{3-[1-(2′-氟-联苯-4-基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
(3-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-乙基)-苯基]-苯基-甲酮；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍；
(3-{1-[5-(氨基-吗啉-4-基-亚甲基氨基)-异噁唑-3-基]-1-甲基-乙基}-苯基)-苯基-甲酮；
[3-(1-{5-[氨基-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚甲基氨基]-异噁唑-3-基}-1-甲基-乙基)-苯基]-苯基-甲烷；
N-{3-[1-(3-苯甲酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-异噁唑-5-基}-N′-(2-吗啉-4-基-乙基)-胍。
12.一种药物组合物，它包括作为活性成分的权利要求1-11中任一项的异噁唑衍生物或其可药用盐，以及可药用载体。
13.根据权利要求12的药物组合物，它用于治疗或预防自身免疫病。
14.根据权利要求12的药物组合物，它用于治疗或预防炎症性疾病。
15.根据权利要求12的药物组合物，它为抗风湿药。
16.根据权利要求12的药物组合物，它为消炎药。
17.一种治疗或预防自身免疫病或炎症性疾病的方法，该方法包括对人体施用有效量的权利要求1-11中任一项的异噁唑衍生物或其可药用盐。
18.权利要求1-11中任一项所述的异噁唑衍生物或其可药用盐在制备用于治疗或预防自身免疫病或炎症性疾病的药物中的应用。
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