CN1708489A - 1－(4－苄基－哌嗪－1－基)－3－苯基－丙烯酮衍生物 - Google Patents

1－(4－苄基－哌嗪－1－基)－3－苯基－丙烯酮衍生物 Download PDF

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Abstract

式I化合物或其可药用盐或酯，其中的符号具有所定义的含义，其是CCR－1的拮抗剂，可用于治疗涉及CCR－1的疾病和病症例如炎性疾病。

Description

1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-3-苯基-丙烯酮衍生物
本申请涉及1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-3-苯基-丙烯酮衍生物，该衍生物是趋化因子受体1(CCR-1)的拮抗剂，本发明还涉及它们在治疗涉及单核细胞和T-细胞的迁移和活化的疾病或病症，包括炎性疾病中的用途。
因此，本申请提供了式I化合物或其可药用盐或酯：
Figure A20038010201100091
其中
R1是-X-R10、-X-(R10)2或-NR11R12
其中X是包含1个原子或含有2、3或4个选自N、C、O或S的原子的链的连接基，并且其中当所述的链接包含2个或多个C原子时，该链接可以包含1个或多个C＝C或C≡C键；
其中所述原子中的任何一个具有最多2个选自下列的任选取代基：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、硫、氨基；
R10是彼此独立地选自下列的取代基：氢、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；
R11和R12分别表示连接在一起的低级烷基，从而R1是任选取代的杂环烷基或杂芳基；
R2和R7表示一个或多个连接到苯环上的取代基，其选自氢、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或形成二环环系的取代基，其中它所连接的苯环形成二环的一部分，例如形成萘基的丁二烯或形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
R3和R4彼此独立地选自氢、氰基、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基；
R5和R6彼此独立地选自氢、氰基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基。
在本说明书的上下文中，下列术语具有以下含义。
与有机基团或化合物相连的术语“低级”是指具有最多并且包括7个碳原子的支链或直链的化合物或基团。
低级烷基是支链或直链的，并且含有1至7个碳原子，优选1至4个碳原子。低级烷基表示例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、叔丁基、正庚基。低级烷基任选地被氢、氰基、卤素、硝基、氨基、氧基、烷氧基所取代。
低级链烯基是支链或直链的，其含有2至7个碳原子，优选2至6个碳原子并且含有至少一个双键。低级链烯基任选地被氢、氰基、卤素、硝基、氨基所取代。低级链烯基表示例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基。
低级炔基是支链或直链的，含有2至7个碳原子，优选2至6个碳原子并且含有至少一个三键。低级炔基任选地被氢、氰基、卤素、硝基、氨基所取代。低级炔基表示例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基。
氨基是指基团-NH2和＝NH，并且可以任选地被例如低级烷基所取代。
芳基表示碳环芳基和杂环芳基。
碳环芳基表示含有6至18个环原子的芳香族环状烃。碳环芳基可以是单-、二-或三环。碳环芳基表示例如苯基、萘基、联苯。碳环芳基任选地被最多4个取代基所取代。
羰基是指基团-C(O)-。
氰基或腈表示基团-CN。
环烷基表示含有3至12个环原子、优选3至7个环原子的环状烃，其可以是单-、二-或三环并且包括螺环。环烷基表示例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基任选地被取代。
卤素表示氯、氟或溴，但也可以是碘。
杂环芳基表示含有5至18个环原子(其中的一个或多个、优选1至3个是选自O、N或S的杂原子)的芳香族环状烃。它可以是单或双环。杂环芳基任选地被取代。杂环芳基表示例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基。
杂环烷基表示含有3至18个环原子、优选3至7个环原子的单-、二-或三环烃，并且含有一个或多个、优选1至3个选自O、N或S的杂原子。杂环烷基任选地被取代。杂环烷基表示例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基甲基、咪唑烷基甲基和2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷基。
硝基表示基团-NO2。
氧代表示取代基＝O
氧基表示基团-O-，并且包括-OH。
硫表示基团-S-、
Figure A20038010201100111
和
碳环芳基、环烷基、杂环芳基、杂环烷基上的任选取代基如以下关于R10上的任选取代基所定义。
X上的任选取代基是一个或多个、例如1-3个彼此独立地选自下列的取代基：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、硫、亚磺酰基、磺酰基；
其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基、氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
R10上的任选取代基例如1-6个取代基是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基或氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
R2和R7上的任选取代基例如1-6个取代基是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基或氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
R3和R4上的任选取代基例如1-6个取代基是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基、氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
R5和R6上的任选取代基例如1-6个取代基是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基：氢、氧代、氰基、羟基、任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、亚氨基、肟；其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、羟基、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢、氧代、氰基、卤素、硝基或氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
在优选的实施方式中，本发明还提供了式II化合物或其可药用盐或酯：
Figure A20038010201100141
其中
R’1是-X’-R’10
其中X’是彼此独立地选自下列的链接：任选取代的-N-C-N-、-N-C-、-N-S-、-N-S-N-、-C-N-、-S-N-、-C≡C-、-C＝C-、-N-C-S-、-C-、-S-N-S-R′10其中R2、R5、R6和R7如上所定义。
优选R’10是一个或多个彼此独立地选自氢、卤素或任选取代的羰基、氨基、杂环烷基和芳基的取代基。
当R’1是-N-C-N-R’10时，C原子优选被氧代、＝N-C≡N或＝C-NO2所取代。
当R’1是-N-C-N-R’10时，R’10优选是氢。
当R’1是-N-C-N-R’10时，R’10优选任选地被氢取代。
当X’是-N-C-N-时，R’1的例子是脲或N-氰基-胍。
当R’1是-N-C-R’10或-C-N-R’10时，C原子被氧代所取代。
当R’1是-N-C-R’10或-C-N-R’10时，R’10任选地被甲基、哌啶基、咪唑烷基、吡咯烷基、吗啉-4-基取代。
当R’1是-N-C-R’10或-C-N-R’10时，R’10被氢、甲基、苄基、乙酰基、氧代、二甲基氨基、异丙基、羟基、甲酸乙酯所取代。
当X’是-N-C-或-C-N-时，R’1的例子是乙酰胺、N-甲基-乙酰胺、N-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺、N-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙酰胺、4-甲酰基氨基-哌啶-1-甲酸乙酯。
当R’1是-N-S-R’10或 时，S原子优选被氧代取代两次。
当R’1是-N-S-R’10或
Figure A20038010201100152
时，R’10优选是任选取代的甲基、咪唑基、噻唑基。
当R’1是-N-S-R’10或
Figure A20038010201100153
时，R’10优选任选地被氢、甲基、乙酰氨基所取代。
当X’是-N-S-R’10或 时，R’1的例子是N-甲磺酰基-甲磺酰胺。
当R’1是-N-S-N-R’10时，优选S原子被氧代取代两次并且N原子独立地任选地被甲基取代。
当R’1是-N-S-N-R’10时，R’10优选是氢或任选取代的甲基。
当R’1是-N-S-N-R’10时，R’10优选任选地被氢取代。
当X’是-N-S-N-时，R’1的例子是氨基磺酸酰胺和磺酸二甲基酰胺。
当R’1是-C≡C-R’10时，R’10优选是任选取代的甲基、异丙基或哌啶基。
当R’1是-C≡C-R’10时，R’10优选任选地被氢或胺取代。
当X’是-C≡C-时，R’1的例子是1-甲基-4-乙炔基-哌啶-4-醇、4-乙炔基-哌啶-4-醇、3，3-二甲基-丁-1-炔基、3-二甲基氨基丙-1-炔基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔基、4-羟基-4-乙炔基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
当R’1是-C＝C-R’10时，R’10优选是任选取代的哌啶基。
当R’1是-C＝C-R’10时，R’10优选任选地被羟基、甲基取代。
当X’是-C＝C-时，R’1的例子是4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-乙烯基。
当R’1是-N-C-S-R’10时，优选C原子被＝N-C≡N或 所取代。
当R’1是-N-C-S-R’10时，R’10优选是任选取代的甲基。
当R’1是-N-C-S-R’10时，R’10优选任选地被氢取代。
当X’是-N-C-S-时，R’1的例子是甲硫基-N’-氰基硫脲或甲硫基-N’-(吗啉-4-基-亚甲基胺)-硫脲。
当R’1是-C-R’10时，C原子任选地被氧代所取代。
当R’1是-C-R’10时，R’10是3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮、羟基、任选取代的吡咯烷基、吗啉-4-基、哌嗪基、甲酸甲酯、[1，2，4]三唑、咪唑烷基、四唑基、-N(CH3)-OCH3或甲氧基。
当R’1是-C-R’10时，R’10任选地被氢、氧代、甲基、乙酰基、异丙基、甲氧基、羟基、甲酸甲酯、二甲基氨基或乙酮所取代。
当X’是-C-时，R’1的例子是[1，2，4]三唑-1-基甲基、吡咯烷-2-酮-甲基、吗啉-4-基甲基、乙酸甲酯。
R’10上的任选取代基例如1-6个取代基是一个或多个彼此独立地选自氢或任选取代的氧基、低级烷基、羰基、氨基的取代基。其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢或任选取代的氧基；其中任选取代的取代基任选地被例如1-6个取代基取代一次或多次，所述的取代基彼此独立地选自氢或任选取代的低级烷基；
其中所述的取代基是在上文中所定义的那些，或者优选
低级烷基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
低级链烯基是乙烯基；
低级炔基是乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基；
杂环芳基是三唑基；
杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在进一步优选的实施方式中，本发明还提供了式IIa化合物或其可药用盐或酯：
其中
R”1是-NR”11R”12
其中-NR”11R”12一起表示任选地被低级烷基取代一次或两次的咪唑烷基-2，4-二酮。
在进一步优选的实施方式中，本发明还提供了式III化合物或其可药用盐或酯：
Figure A20038010201100172
其中R’1如上所定义。
R’2和R’7是氢、氰基、卤素、丁二烯基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、吗啉-4-基、三氟甲氧基、2-甲基丙氧基、2-丙氧基。
R’5和R’6彼此独立地选自氢和低级烷基、乙酰基；
其中所述的取代基是在上文中所定义的那些，或者优选低级烷基是甲基。
本发明尤其包括选自下列的化合物或其可药用盐或酯：
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)-N’-氰基胍
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(S)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-[(E)-3-[(R)－4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲(5-氯-2-[(E)-3-[(S)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)-N，N-二甲基磺酰胺
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)-甲磺酰胺
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}－苯基)-酰胺
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基]-苯基)-酰胺
N-[5-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基]-苯基氨磺酰)-噻唑-2-基]-乙酰胺
2-氧代-咪唑烷-1-甲酸(5-氯-2-[(E)-3-](R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基]-苯基)-酰胺
N-(4-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-甲硫基-N’-氰基硫脲
N-(4-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-磺酰基脲
(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲
(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2S，5R)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-[(E)-3-[(2S，5R)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲
N-(5-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-乙酰胺(5-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲(E)-3-[4-氯-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基乙炔基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
(E)-3-[4-氯-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基乙炔基)-苯基]-1-[(S)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
(E)-3-[4-氯-2-[(E)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-乙烯基]-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
(E)-3-[4-氯-2-[(E)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-乙烯基]-苯基]-1-[(S)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
4-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基乙炔基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
(E)-3-[4-氯-2-(4-羟基哌啶-4-基乙炔基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
(E)-3-[2-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基-4-氯苯基]-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
(E)-3-[4-氯-2-(3-二甲基氨基丙-1-炔基)-苯基]-1-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
(E)-3-[4-氯-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-苯基]-1-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
N-(3-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-萘-2-基)-乙酰胺
(3-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-萘-2-基)-脲N-(3-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-萘-2-基)-N‘-氰基胍
N-(4-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-N’-氰基胍
N-(4-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-乙酰胺
N-(6-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-7-基)-乙酰胺
(6-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-7-基)-脲N-(7-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-6-基)-乙酰胺
2-二甲基氨基-N-(7-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-6-基)-乙酰胺
N-(7-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-6-基)-甲磺酰胺
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-氰基胍
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-2-二甲基乙酰胺
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-甲磺酰胺
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-4-甲氧基苯基)-甲磺酰胺
N-[5-氯-2-[(E)-3-(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-乙酰胺
N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-2-乙基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-脲
N-(5-氯－4-乙氧基-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-脲
N-(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3氧代-丙烯基}-苯基)-酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-3-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)乙酰胺
N-(2-{(E)-3-[(R)-2-氨基甲基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-5-氯-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-((S)-1-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
N-(2-{(E)-3-[(S)-2-乙酰基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-5-氯-苯基)-乙酰胺
N-{5-氯-2-[(E)-3-((S)-4-(4-氟-苄基)-2-{1-[羟基亚氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙烯基}-乙酰胺
N-(2-{(E)-3-[(2S，5S)-2-苄基氧基甲基-4-(4-氟-苄基)-5-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-5-氯-苯基)-乙酰胺
(S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
(S)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
(2S，4R)-1-乙酰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
(E)-3-(4-氯-2-吗啉-4-基甲基-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
1-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-吡咯烷-2-酮
(E)-3-(4-氯-2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
(E)-3-[4-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
(E)-3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-氯-苯基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
(E)-3-[4-氯-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
1-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
(E)-3-[4-氯-2-(5-甲基-四唑-1-基甲基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸甲酯
(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酸甲酯
5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸(E)-3-[4-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-N-异丙基-苯甲酰胺
5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
N-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酰胺
4-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯
(2S，4R)-1-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
(E)-3-[4-氯-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
(E)-3-[4-氯-2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
(E)-3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4-氯-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氯-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(3-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(2，4-二氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氰基-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
N-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-脲
N-(5-氯-4-氰基-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌秦-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-异丁氧基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-异丙氧基-苯基)-乙酰胺
3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
3-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-]-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
3-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
吗啉-4-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
吡咯烷-1-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
(E)-3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4-氯-5-甲氧基-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮。
式I、II和III的化合物以及以上列出的化合物在下文中被称为本发明的试剂。
酸性的本发明的试剂的可药用盐是与碱所形成的盐，即阳离子盐诸如碱金属和碱土金属盐例如钠、锂、钾、钙、镁以及铵盐例如铵、三甲基-铵、二乙基铵和三-(羟基甲基)-甲基铵盐。
类似地，无机酸、有机羧酸和有机磺酸例如盐酸、甲磺酸、马来酸的酸加成盐也是可能的，只要碱性基团，例如吡啶基、哌嗪基、哌啶基构成了结构的一部分。
本发明的试剂也可以以光学异构体的形式存在；例如在下文的实施例中所描述的那样。因此本发明包括单独的异构体形式以及混合物、例如其外消旋和非对映异构混合物，除非另有说明。本发明包括纯净异构体形式的式I化合物，例如包含至少90％或优选至少95％的单一异构体形式。
当本发明的试剂以上述的异构体形式存在时，单独的异构体可以按照常规方式、例如使用旋光原料或者通过分离最初得到的混合物例如利用常规的色谱技术来得到。
包含游离羟基的本发明的试剂也可以以可药用、生理上可分解的酯的形式存在，它们也包括在本发明的范围内。所述的可药用酯优选是前药酯衍生物，它们通过溶剂分解或者在生理条件下的分解可转化成相应的包含游离羟基的本发明的试剂。适当的可药用前药酯类是衍生自羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸的那些，优选衍生自任选取代的低级链烷酸或芳基羧酸的酯类。
本发明的试剂可通过以下所述的方法制得。
方法A
式1化合物可通过将式4化合物
Figure A20038010201100272
与式5化合物
其中符号如上所定义，
例如在适宜催化剂例如乙酸钯的存在下在惰性溶剂诸如二甘醇二甲醚中并且有利地在升高的温度例如140℃下进行偶联来制得。
式2化合物可通过将式3化合物
Figure A20038010201100281
或
与式5化合物
例如在适当催化剂例如乙酸钯的存在下在惰性溶剂诸如二甘醇二甲醚中并且有利地在升高的温度例如140℃下进行偶联来制得。
式5化合物可通过将式6化合物
Figure A20038010201100283
用式7化合物
Figure A20038010201100284
例如在惰性溶剂诸如二氯甲烷中进行处理来制得。
式7化合物可通过如下方式制得：将式9化合物
用式PPh3CR4CO2CH3的化合物例如在惰性溶剂诸如甲苯中并且在升高的温度例如回流下进行处理，得到式8化合物
将其水解得到式7化合物。例如在惰性溶剂诸如甲醇中并且用碱例如氢氧化钠处理。
方法B
式10化合物可通过将式11化合物
与式12化合物
Figure A20038010201100293
例如在催化剂例如乙酸钯和碱诸如三乙胺的存在下并且优选在惰性溶剂诸如DMF中进行偶联来制得。
式12化合物可通过将式13化合物
Figure A20038010201100294
与式6化合物进行偶联来制得
Figure A20038010201100301
式6化合物可通过将式14a化合物
与式14化合物
例如通过WO 0236581所述的方法进行偶联来制得。
方法C
式15c化合物可通过将式15b化合物
Figure A20038010201100321
与适宜化合物例如羧酸或活化的羧酸例如R10COCl或R10COOH在适宜偶联剂例如NH2或EDCI.HCl的存在下有利地在惰性溶剂诸如二氯甲烷中进行偶联来制得。
式15b化合物可通过将式15a化合物的氨基
例如在酸性条件下例如用HCl进行脱保护来制得。
式15a化合物可通过将式19化合物
与式6化合物
例如在适宜偶联剂例如EDCI.HCl的存在下在惰性溶剂诸如二氯甲烷中进行偶联来制得。
式6化合物可通过将式14a化合物
Figure A20038010201100325
与式14化合物
例如按照WO 0236581中所述的方法进行偶联来制得。
式19化合物可通过将式20化合物
Figure A20038010201100332
例如在氢氧化钠的存在下在适宜溶剂诸如甲醇中有利地在升高的温度例如50℃下进行水解来制得。
式20化合物可通过还原、然后用Boc2O处理式21化合物来制得
Figure A20038010201100333
例如用适宜还原剂例如SnCl2在惰性溶剂诸如乙醇中在酸诸如HCl的存在下进行还原。然后用Ac2O在惰性溶剂诸如THF中并且有利地在升高的温度例如回流下进行处理。
式21化合物可通过将式22化合物
用PPh3CR4CO2CH3在惰性溶剂诸如甲苯中并且有利地在升高的温度例如回流下进行处理来制得。
式22化合物可通过式23化合物
例如在适宜氧化剂诸如MnO2存在下的氧化反应来制得。
在进一步的实施方式中，本发明还提供了制备式I、II或III化合物的方法。
A).通过将式4化合物
Figure A20038010201100342
与式5化合物
其中符号如上所定义，
例如在适宜催化剂例如乙酸钯的存在下在惰性溶剂诸如二甘醇二甲醚中并且有利地在升高的温度例如140℃下进行偶联来制备式I、II或III化合物的方法。
B).通过将式3化合物
或
与式5化合物
例如在适宜催化剂例如乙酸钯的存在下在惰性溶剂诸如二甘醇二甲醚中并且有利地在升高的温度例如140℃下进行偶联来制备式I、II或III化合物的方法。
C).通过将式11化合物
与式12化合物
例如在催化剂例如乙酸钯和碱诸如三乙胺的存在下并且优选在惰性溶剂诸如DMF中进行偶联来制备式I、II或III化合物的方法。
D).由此通过将式19化合物
Figure A20038010201100353
与式6化合物
例如在适宜偶联剂例如EDCI.HCl的存在下在惰性溶剂诸如二氯甲烷中进行偶联来制备式I化合物的方法。
实验部分
缩写词：
Ac2O：                   乙酸酐
BOC：                     叔丁基氧基羰基
DCC：                     二环己基-碳二亚胺
DCM：                     二氯甲烷
DMAP：                    二甲基-吡啶-4-基-胺
DME：                     1，2-二甲氧基乙烷
DMF：                     N，N-二甲基甲酰胺
EDCI：                    (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐
HCl：                     盐酸
HOBT：                    苯并三唑-1-醇
NaOH：                    氢氧化钠
NEt3：                   三乙胺
TBME                      叔丁基-甲基醚
TFA：                     三氟乙酸
THF：                     四氢呋喃
实施例：
实施例1：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)-N’-氰基胍
a)(E)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸甲酯
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-丙烯酸甲酯(Carling，Robert W.；等J.Med.Chem.(1993)，36(22)，3397-408)(3.3g，15.6mmol)的THF(63ml)溶液与(BOC)2O(6.8g，31.2mmol)合并，然后回流4小时。将THF蒸发然后加入另一份(BOC)2O(6.8g，31.2mmol)。将混合物在100℃加热18小时。用TBME/己烷重结晶得到无色结晶状标题化合物(4.6g；94％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.46(s，9H)；3.72(s，3H)；6.58(d，1H)；7.25(dd，1H)；7.47(d，1H)；7.72(d，1H)；7.82(d，1H)；9.33(bs，1H，NH)。MS(m/z)EI：311(M+，20)；238(10)；255(20)；180(70)；152(65)。
b)(E)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸
将(E)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸甲酯(4.6g，14.7mmol)溶于MeOH(300ml)，然后加入2N NaOH(11ml，22mmol)和水(147ml)并在50℃狭拌1小时。将澄清的反应混合物浓缩至～150ml，酸化至pH3，然后用TBME萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，然后蒸发至干得到无色结晶状标题酸(3.8g，87％)。
c)5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将(E)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸(743mg，2.5mmol)和(R)-1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪(Hilger，Christoph-Stephan等，WO 0236581)(520mg，2.5mmol)溶于CH2Cl2(25ml)，与EDCI.HCl(480mg，2.5mmol)合并，然后在室温下搅拌6小时。将反应混合物通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷25/75至35/65)得到无色泡沫状标题化合物(1.0g；81％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.26(d，3H)；1.45(s，9H)；1.98(dt，1H)；2.13(dd，1H)；2.67(d，1H)；2.82(d，1H)；3.13(bt，1H)；3.43(d，1H)；3.52(d，1H)；4.13(bd，1H)；4.53(bs，1H)；7.02(d，1H)；7.12(dd，2H)；7.19(dd，1H)；7.35(dd，2H)；7.45(d，1H)；7.60(d，1H)；7.73(d，1H)；8.81(bs，1H)。
MS(m/z)ES+：488.2(MH+，100)。
d)(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
将5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.05mmol)溶于EtOH(4ml)和浓HCl(4ml)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和Na2CO3溶液处理，用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，然后蒸发至干得到黄色结晶状标题化合物(630mg，80％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.25(bs，3H)；1.95(bs，1H)；2.10(bs，1H)；2.68(d，1H)；2.83(d，1H)；3.10(bs，1H)；3.43(d，1H)；3.53(d，1H)；4.20(bd，1H)；4.60(bd，1H)；5.75(s，2H，NH2)；6.55(dd，1H)；6.73(d，1H)；6.97(d，1H)；7.18(dd，2H)；7.39(dd，2H)；7.53(d，1H)；7.63(d，1H)。
MS(m/z)ES+：388.2(MH+，100)。
e)N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)-N’-氰基胍
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(116mg，0.3mmol)和NaN(CN)2(178mg，2mmol)在乙氧基乙醇(3ml)中加热回流。在5分钟内滴加2N HCl(1ml)并将反应混合物继续回流5分钟。将反应混合物倒在饱和Na2CO3溶液上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/MeOH/浓氨水95/4.5/0.5)得到固体状标题化合物(40mg，30％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.28(bs，3H)；1.99(bs，1H)；2.10(bs，1H)；2.68(d，1H)；2.85(d，1H)；3.00(bs，1H)；3.43(d，1H)；3.55(d，1H)；4.20(bd，1H)；4.60(bd，1H)；5.78(s，1H，NH)；7.16-7.28(m，4H)；7.33-7.42(m，2H)；7.47(d，1H)；7.55(d，1H)；7.93(d，1H)；8.98(S，2H，NH2)。
MS(m/z)ES+：455.2(MH+，100)。
[α]D＝-66.2°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例2：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)-乙酰胺
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(78mg，0.2mmol)、NEt3(202mg，2mmol)和Ac2O(204mg，2mmol)在THF(4ml)中回流8小时。将反应混合物蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/MeOH/浓氨水97/2.7/0.3)得到白色泡沫状标题化合物(60mg，70％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6；100℃：1.28(bs，3H)；1.97(bs，1H)；2.10(bs，1H)；2.11(s，3H)；2.68(d，1H)；2.85(d，1H)；2.98(bs，1H)；3.43(d，1H)；3.55(d，1H)；4.20(bd，1H)；4.58(bd，1H)；7.17-7.22(m，3H)；7.30(dd，1H)；7.39(d，1H)；7.40(d，1H)；7.59(d，1H)；7.65(d，1H)；7.93(d，1H)；9.92(s，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：430.2(MH+，100).
D＝-61.0°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例3：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(S)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基1苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201100401
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(S)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(按照与以上R-对映体相类似的方法制得)(78mg，0.2mmol)、NEt3(202mg，2mmol)和Ac2O(204mg，2mmol)在THF(4ml)中回流8小时。将反应混合物蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/MeOH/浓氨水97/2.7/0.3)得到白色泡沫状标题化合物(50mg，58％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6；120℃)：1.30(d，3H)；2.06(dt，1H)；2.10(s，3H)；2.20(dd，1H)；2.70(dd，1H)；2.85(dd，1H)；3.20(dt，1H)；3.48(d，1H)；3.56(d，1H)；4.15(bd，1H)；4.55(bs，1H)；7.01(d，1H)；7.11(dd，2H)；7.23(dd，1H)；7.36(dd，2H)；7.59(d，1H)；7.60(d，1H)；7.75(d，1H)；9.38(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：430.2(MH+，100)。
[α]D＝+56.4°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例4：(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲
Figure A20038010201100411
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(100mg，0.26mmol)和NaOCN(34mg，0.504mmol)在HOAc(5ml)和水(10ml)中于室温下搅拌3小时。将反应混合物倒在1N NaOH上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/MeOH/浓氨水95/4.5/0.5)得到无色结晶状标题化合物(70mg，63％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.29(bd，3H)；1.85-2.20(bm，2H)；2.68(d，1H)；2.83(d，1H)；3.10bm，1H)；3.43(bt，1H)；3.53(bt，1H)；4.20(bd，1H)；4.60(bd，1H)；6.28(s，2H，NH2)；7.08(dd，1H)；7.12-7.21(m，3H)；7.38(d，1H)；7.40(d，1H)；7.68(d，1H)；7.77(d，1H)；8.00(d，1H)；8.40(s，1H)。
MS(m/z)ES+：431.2(MH+，100)。
[α]D＝-64.6°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例5：(5-氯-2-[(E)-3-[(S)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲
Figure A20038010201100412
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(S)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(按照与以上R-对映体相类似的方法制得)(100mg，0.26mmol)和NaOCN(53mg，0.75mmol)在HOAc(5ml)和水(10ml)中于室温下搅拌1小时。将反应混合物倒在饱和Na2CO3溶液上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后将纯化后的固体用TBME重结晶得到无色结晶状标题化合物(70mg；63％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.20(bd，3H)；1.85-2.20(bm，2H)；2.68(d，1H)；2.83(d，1H)；3.10bm，1H)；3.43(bd，1H)；3.53(bd，1H)；4.20(bd，1H)；4.60(bd，1H)；6.28(s，2H，NH2)；7.08(dd，1H)；7.12-7.21(m，3H)；7.38(d，1H)；7.40(d，1H)；7.65(d，1H)；7.75(d，1H)；7.98(d，1H)；8.38(s，1H)。MS(m/z)AP+：431.2(MH+，90)；388.2(50)；251.2(100)。
[α]D＝+63.6°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例6：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)-N，N-二甲基磺酰胺
Figure A20038010201100421
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(50mg，0.13mmol)和N，N-二甲基氨磺酰氯(83μl，0.77mmol)溶于吡啶(2ml)并在50℃加热12小时。将反应混合物蒸发至干，向其中加入2N NaOH并用TBME萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(丙酮/己烷2/8至3/7)得到黄色泡沫状标题化合物(10mg，15％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.27(bs，3H)；1.98(bs，1H)；2.12(bs，1H)；2.67(bd，1H)；2.72(s，6H)；2.85，bd，1H)；3.00(bs，1H)；3.44(bd，1H)；3.55(bd，1H)；4.22(bs，1H)；4.60(bs，1H)；7.15-7.25(m，3H)；7.32(bs，1H)；7.38-7.43(m，3H)；7.90(d，1H)；7.93(bs，1H)；9.80(s，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：495.2(MH+，100)。
实施例7：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)-甲磺酰胺
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(100mg，0.26mmol)和NEt3(0.22ml，1.54mmol)溶于THF(4ml)，然后在搅拌及室温下用MeSO2Cl(60μl，0.77mmol)处理10分钟。向反应混合物中加入水，然后用TBME萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME)得到无色泡沫状二磺酰胺中间体(120mg)。将后者溶于EtOH(4.5ml)，然后用2N NaOH(4.5ml)在室温下处理2分钟。将混合物倒在水上并用TBME萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH 10/0至TBME/MeOH9/1)得到黄色泡沫状标题化合物(50mg，38％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.28(bs，3H)；1.98(bs，1H)；2.11(bs，1H)；2.68(d，1H)；2.85(d，1H)；3.03(bs，1H)；3.05(s，3H)；3.45(d，1H)；3.55(d，1H)；4.20(bd，1H)；4.60(bd，1H)；7.15-7.23(m，3H)；7.36-7.43(m，4H)；7.82(d，1H)；7.97(d，1H)；9.76(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：466.2(MH+，80)。
[α]D＝-50.00；c＝0.5，在MeOH中。
实施例8：1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-酰胺
Figure A20038010201100432
将0.10g(0.58mmol)1-乙酰基哌啶-4-甲酸、0.25g(0.64mmol)(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮、0.13g(0.70mmol)EDCI和0.095g(0.70mmol)HOBt在10ml DMF中的混合物在室温下搅拌16小时。加入水并用乙酸乙酯萃取后将粗产物通过RP-HPLC纯化得到68mg(22％)所需的酰胺。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(brs，3H)，1.45(qd，1H)，1.59(qd，1H)，1.78-2.15(m，4H)，2.01(s，3H)，2.50-2.74(m，4H)，2.81(d，1H)，3.08(td，1H)，3.42和3.52(AB-Sys.，2H)，3.87(d，1H)，4.05-4.70(m，3H)，7.16(t，2H)，7.17(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.35(dd，2H)，7.50(d，1H)，7.58(d，1H)，7.89(d，1H)，9.84(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：541[M+H]+。
实施例9：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基]-苯基)-酰胺
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(100mg，0.26mmol)溶于吡啶(6ml)，然后在搅拌及0℃周1-甲基咪唑-4-磺酰氯(51mg 0.284mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂，然后将反应混合物通过制备型HPLC纯化(Waters XTerra，H2O-乙腈梯度20-100％)。收率：32mg。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，396K)：1.28(d，3H)；2.02(td，2H)；2.18(dd，1H)；2.68(bd，1H)；3.16(td，1H)；3.48(q，2H)；3.66(s，3H)；4.1(bd，1H)；4.5(bm，1H)；6.92(d，1H)；7.08(m，2H)；7.18(d，1H)；7.32(m，3H)；7.55(s，1H)；7.58(d，1H)；7.64(s，1H)；7.66(s，1H)；9.8(NH，1H)。
MS(m/z)ES+：532.1(MH+，100％)。
实施例10：N-[5-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基]-苯基氨磺酰)-噻唑-2-基]-乙酰胺
Figure A20038010201100451
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(99.69mg，0.26mmol)溶于吡啶(6ml)，然后在搅拌及0℃用2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(72mg 0.283mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂，然后将反应混合物通过制备型HPLC纯化(Waters XTerra，H2O-乙腈梯度20-100％)。收率：46mg。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，396)：1.28(d，3H)；2.02(td，2H)；2.14(s，3H)；2.18(dd，1H)；2.28(s，3H)；2.68(bd，1H)；2.82(m，1H,+H2O)；4.8(q，2H)；4.08(bd，1H)；4.48(bm，1H)；6.92(d，1H)；7.05(m,2H)；7.12(m，1H)；7.2-7.4(m，3H)；7.6(d，1H)；7.77(d，1H)。
MS(m/z)ES+：606.02(MH+)。
实施例11：2-氧代-咪唑烷-1-甲酸(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基]-苯基)-酰胺
Figure A20038010201100452
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(100.08mg，0.387mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，然后在搅拌下用2-氧代-1-咪唑烷羰基氯(89.8mg，0.580mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所形成的结晶状产物过滤，用二氯甲烷洗涤，然后真空干燥。收率：172mg(88％)。熔点：275-277℃未校正)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，396[K])：1.38(d，3H)；2.6(bs，1H)；2.78(bs，1H)；2.92(m，1H)；3.18(bs，1H)；3.41(m，3H)；3.8(m，2H)；3.98(bd，2H)；4.25(d，1H)；4，68(bs，1H)；7.0(d，1H)；7.12(m，3H)；7.46(bs，1H)；7.58(m，3H)；7，65(d，1H)；8，0(d，1H)；10.58(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：500.2(MH+，58％)；173.1(100％)。
MS(m/z)ES-：498.2(M-H，13％)；534.2(100％，M+Cl-)；612.3(8％，M+CF3CO2)。
实施例12：N-(4-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-甲硫基-N’-氰基硫脲
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(200mg，0.51mmol)(外消旋的；按照与以上R-对映体相类似的方法从外消旋的1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪制得(Bolos，Jordi等J.Med.Chem.(1996)，39(15)，2962-2970)的THF(5ml)溶液在搅拌及室温下用NaH(55％的矿物油溶液，40mg，0.8mmol)处理，40分钟后加入二甲基-N-氰基二硫代亚氨基碳酸酯(113mg，0.77mol)。将反应混合物在氩气下回流12小时，倒在NH4Cl-溶液上并用TBME萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH 100/0至98/2)得到泡沫状标题化合物(150mg，60％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.27(bs，3H)；1.98(bs，1H)；2.12(bs，1H)；2.66(bs，3H)；2.68(bd，1H)；2.84(bd，1H)；3，00(bs，1H)；3.45(d，1H)；3.55(bd，1H)；4.22(bs，1H)；4.55(bs，1H)；7.18(t，2H)；7.28(d，1H)；7.36-7.53(m，5H)；8.03(d，1H)；10.42(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：486.3(M+，100)。
实施例13：N-(4-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-磺酰基脲
Figure A20038010201100471
将甲酸(10μl，0.26mmol；来自大量预先用B2O3处理2小时的甲酸)的甲苯(0.5ml)溶液在搅拌下滴加到氯磺酰基-异氰酸酯(22μl，0.26mmol)的甲苯(0.25ml)溶液中。将混合物静置12小时，在40℃加热5分钟，然后冷却至0℃，入(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(200mg，0.51mmol)(外消旋的；按照与以上R-对映体相类似的方法从外消旋的1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪制得(Bolos，Jordi等J.Med.Chem.(1996)，39(15)，2962-2970)的甲苯(0.5ml)溶液，随后加入1N NaOH(0.26ml；0.26mmol)。将反应混合物在0℃下搅1小时，倒在水上，然后用TBME萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发，然后通过色谱纯化(制备型HPLC，XTerra，RP18，7μm，乙腈/水，随后是SiO2，EtOAc/己烷8/2至10/0)得到无色玻璃，将其用TBME/己烷重结晶得到无色结晶状标题化合物(19mg；16％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.28(bs，3H)；1.88-2.16(bm，2H)；2.68(d，1H)；2.83(d，1H)；2.97(bs，1H)；3.43(d，1H)；3.55(d，1H)；4.20(bd，1H)；4.55(bd，1H)；7.13(d，1H)；7.16(bs，2H，NH2)；7.18(t，2H)；7.28(d，1H)；7.39(dd，2H)；7.53(d，1H)；7.81(d，1H)；7.90(d，1H)；9.30(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：467.2(MH+，100)。
实施例14：(5-氯-2-[(E)-3-[(2R,5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲
a)(5-氯-2-[(E)-3-[(2R,5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将(E)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸(595mg，2.0mmol)和(2S，5R)-1-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪(Mavunkel，Babu J.等，WO 00/71535)(445mg，2.0mmol)溶于CH2Cl2，与EDCI.HCl(384mg，2.0mmol)合并，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷2/8)得到无色泡沫状标题化合物(830mg，81％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.95(bs，3H)；1.25(bs，3H)；1.50(s，9H)；2.30(m，1H)；2.55-2.80(bm，2H)；3.05(bs，1H)；3.45(bd，1H)；3.64(bd，1H)；4.05(bs，1H)；4.55(bs，1H)；7.09-7.20(m，3H)；7.15(dd，1H)；7.39-7.42(m，2H)；7.45(bs，1H)；7.66(d，1H)；7.89(d，1H)；9.25(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：502.3(MH+，100)；446.2(90)。
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201100482
将(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(830mg，1.65mmol)溶于EtOH(7ml)，然后在室温下用浓HCl(7ml)处理30分钟。将反应混合物倒在Na2CO3饱和溶液上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷7/3至6/4)得到泡沫状标题化合物(600mg，90％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.95(bd，3H)；1.23(bd，3H)；2.25(d，1H)；2.55-2.70(m，2H)；3.03(bs，1H)；3.45(d，1H)；3.63(d，1H)；4.05bs，1H)；4.55(bs，1H)；5.73(s，2H，NH2)；6.57(dd，1H)；6.75(d，1H)；6.97(d，1H)；7.18(t，2H)；7.41(dd，2H)；7.53(d，1H)；7.68(d，1H)。
MS(m/z)ES+：402.2(MH+，100)。
[α]D＝-100.2°；c＝1.0，在MeOH中。
实施例15：(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(101mg，0.25mmol)和NaOCN(34mg，0.504mmol)在HOAc(5ml)和水(10ml)中于室温下搅拌3小时。将反应混合物倒在饱和Na2CO3溶液上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓氨水97/2.7/0.5)得到无色结晶状标题化合物(60mg，54％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6；120℃：1.01(d，3H)；1.30(d，3H)；2.33(dd，1H)；2.78(dd，1H)；3.05(m，1H)；3.41(dd，1H)；3.51(d，1H)；3.66(d，1H)；4.00(d，1H)；4.52(bm，1H)；5.86(bs，2H，NH2)；7.00(d，1H)；7.05-7.14(m，3H)；7.41(dd，2H)；7.66(d，1H)；7.68(d，1H)；7.93(d，1H)；8.07(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ESI+：445.2(MH+，100)。
[α]D＝-85.4°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例16：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201100501
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(101mg，0.25mmol)、NEt3(252mg，2.5mmol)和Ac2O(225mg，2.5mmol)在THF(5ml)中回流5小时。将反应混合物蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/NH397/2.7/0.3)得到淡黄色泡沫状标题化合物(100mg，90％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.95(bs，3H)；1.28(bs 3H)；2.12(s，3H)；2.28(d，1H)；2.64(bs，1H)；3.05(bs，1H)；3.30(bs，1H)；3.50(d，1H)；3.65(d，1H)；4.05(bs，1H)；4.60(bs，1H)；7.18(t，3H)；7.30(dd，1H)；7.42(dd，2H)；7.60(d，1H)；7.68(d，1H)；7.94(d，1H)；9.92(s，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：444.2(MH+，100)。
[α]D＝-87.0°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例17：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2S，5R)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-乙酰胺
a)(5-氯-2-[(E)-3-[(2S，5R)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将(E)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸(595mg，2.0mmol)和(2R，5S)-1-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪(Mavunkel，Babu J.等，WO 00/71535)(445mg，2.0mmol)溶于CH2Cl2，与EDCI.HCl(384mg，2.0mmol)合并，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷2/8)得到无色泡沫状标题化合物(840mg，81％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.95(bs，3H)；1.25(bs，3H)；1.50(s，9H)；2.30(m，1H)；2.55-2.80(bm，2H)；3.05(bs，1H)；3.45(bd，1H)；3.64(bd，1H)；4.05(bs，1H)；4.55(bs，1H)；7.09-7.20(m，3H)；7.15(dd，1H)；7.39-7.42(m，2H)；7.45(bs，1H)；7.66(d，1H)；7.89(d，1H)；9.25(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：502.2(MH+，100)；446(80)。
[α]D＝+73.0°；c＝1.0，在MeOH中。
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(2S，5R)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201100511
将(5-氯-2-[(E)-3-[(2S，5R)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(830mg，1.65mmol)溶于EtOH(7ml)，然后用浓HCl(7ml)在室温下处理30分钟。将反应混合物倒在Na2CO3饱和溶液上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥。蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷7/3至6/4)得到泡沫状标题化合物(580mg，87％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.95(bd，3H)；1.23(bd，3H)；2.25(d，1H)；2.55-2.70(m，2H)；3.03(bs，1H)；3.45(d，1H)；3.63(d，1H)；4.05bs，1H)；4.55(bs，1H)；5.73(s，2H，NH2)；6.57(dd，1H)；6.75(d，1H)；6.97(d，1H)；7.18(t，2H)；7.41(dd，2H)；7.53(d，1H)；7.68(d，1H)。
MS(m/z)ES+：402.2(MH+，100)。
[α]D＝+95.0°；c＝1.0，在MeOH中。
c)N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2S，5R)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-乙酰胺
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(2S，5R)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(101mg，0.25mmol)、NEt3(252mg，2.5mmol)和Ac2O(255mg，2.5mmol)在THF(5ml)中回流5小时。将反应混合物蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME)得到淡黄色泡沫状标题化合物(100mg，90％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.95(bs，3H)；1.28(bs 3H)；2.12(s，3H)；2.28(d，1H)；2.64(bs，1H)；3.05(bs，1H)；3.30(bs，1H)；3.50(d，1H)；3.65(d，1H)；4.05(bs，1H)；4.60(bs，1H)；7.18(t，3H)；7.30(dd，1H)；7.42(dd，2H)；7.60(d，1H)；7.68(d，1H)；7.94(d，1H)；9.92(s，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：444.2(MH+，100)。
[α]D＝+87.0°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例18：(5-氯-2-[(E)-3-[(2S，5R)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲
(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(2S，5R)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(101mg，0.25mmol)和NaOCN(34mg，0.504mmol)在HOAc(5ml)和水(10ml)中于室温下搅拌3小时。将反应混合物倒在饱和Na2CO3溶液上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓氨水97/2.7/0.5)得到无色结晶状标题化合物(80mg，70％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6；120℃：1.01(d，3H)；1.30(d，3H)；2.33(dd，1H)；2.78(dd，1H)；3.05(m，1H)；3.41(dd，1H)；3.51(d，1H)；3.66(d，1H)；4.00(d，1H)；4.52(bm，1H)；5.86(bs，2H，NH2)；7.00(d，1H)；7.05-7.14(m，3H)；7.41(dd，2H)；7.66(d，1H)；7.68(d，1H)；7.93(d，1H)；8.07(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ES：445.2(MH+，100)。
[α]D＝+86.2°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例19：N-(5-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-乙酰胺
a)(5-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将(E)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸(150mg，0.5mmol)、1-(4-氟苄基)-哌嗪(98mg，0.5mmol)和EDCI.HCl(96mg，0.5mmol)溶于CH2Cl2，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过色谱纯化(SiO2，EtOAc)得到白色泡沫状标题化合物(150mg，63％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.48(s，9H)；2.38(bd，4H)；3.51(s，2H)；3.60(bs，2H)；3.71(bs，2H)；7.13-7.21(m，3H)；7.26(dd，1H)；7.37(d，1H)；7.39(d，1H)；7.48(bs，1H)；7.64(d，1H)；7.89(d，1H)；9.23(s，1H，NH)。MS(m/z)ES-：472.2(M-H，100)。
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201100532
将(5-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.7mmol)溶于EtOH(7ml)，然后用浓HCl(7ml)在室温下处理30分钟。将反应混合物倒在Na2CO3饱和溶液上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干得到黄色泡沫状标题化合物(240mg，91％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.38(bs，4H)；3.51(s，2H)；3.59(bs，2H)；3.68(bs，2H)；5.75(s，2H，NH2)；6.55(dd，1H)；6.73(d，1H)；7.00(d，1H)；7.18(t，2H)；7.38(dd，2H)；7.53(d，1H)；7.64(d，1H)；
MS(m/z)ES-：372.2(M-H，100)。
c)N-(5-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201100541
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮(75mg，0.2mmol)、NEt3(202mg，2.0mmol)和Ac2O(204mg，2.0mmol)在THF(4ml)中回流6小时。将反应混合物蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/MeOH/浓氨水95/4.5/0.5)得到无色结晶状标题化合物(40mg，48％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.11(s，3H)；2.40(bs，4H)；3.53(s，2H)；3.60(bs，2H)；3.70(bs，2H)；7.15-7.25(m，3H)；7.30(dd，1H)；7.38(dd，2H)；7.58(d，1H)；7.62(d，1H)；7.92(d，1H)；9.89(s，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：416.2(MH+，100)。
实施例20：(5-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-哌嗪1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-脲
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮(80mg，0.215mmol)和NaOCN(29mg，0.43mmol)在HOAc(5ml)和水(10ml)中于室温下搅拌2小时。将反应混合物倒在2N NaOH上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/MeOH/浓氨水95/4.5/0.5)得到无色结晶状标题化合物(40mg，50％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.40(m，4H)；3.52(s，2H)；3.60(s，2H)；3.70(s，2H)；6.26(s，2H，NH2)；7.08(dd，1H)；7.13-7.20(m，3H)；7.36(dd，2H)；7.68(d，1H)；7.78(d，1H)；7.97(d，1H)；8.41(s，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：417.2(-MH+，100)。
实施例21：(E)-3-[4-氯-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基乙炔基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
a)(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)-丙烯酸甲酯
将2-溴-4-氯苯甲醛(Boegesoe，Klaus P.等，J.Med.Chem.(1983)，26(7)，935-47)(6.3g，28.7mmol)和甲氧基羰基亚甲基三苯基膦(10.5g，31.6mmol)在甲苯(143ml)中回流1小时。将反应混合物冷却，然后通过色谱纯化(SiO2，丙酮/己烷5/95)得到无色结晶状标题化合物(4.8g，61％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.50(s，3H)；6.48(d，1H)；7.30(d，1H)；7.60(d，1H)；7.65(d，1H)；7.72(d，1H)。
MS(m/z)EI：276(M+，20)；245(20)；195(100)；136(55)，99(50)，74(80)。
b)(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)-丙烯酸
Figure A20038010201100552
将(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)-丙烯酸甲酯(6.8g，17.4mmol)溶于MeOH(175ml)，然后用2N NaOH(13ml；26mmol)和水(87ml)在50℃下处理1小时。将混合物用2N HCl(15ml)酸化，然后用TBME萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，然后蒸发至干得到固体状标题化合物，将其用TBME/己烷重结晶得到无色结晶状标题化合物(4.4g，90％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：6.62(d，1H)；7.55(dd，1H)；7.80(d，1H)；7.90(d，1H)；7.95(d，1H)；12.8(bs，1H)。
MS(m/z)ES-：261(M-H，100)。
c)(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烯酮
将(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)-丙烯酸(3.9g，15mmol)、EDCI.HCl(2.87g，15mmol)和(R)-1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪(Hilger，Christoph-Stephan等，WO 0236581)(3.12g，15mmol)溶于CH2Cl2(150ml)，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷3/7)得到淡黄色结晶状标题化合物(5.3g，78％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.26(bs，3H)；1.86-2.20(bd，2H)；2.65(d，1H)；2.82(d，1H)；2.98(d，1H)；3.42(d，1H)；3.53(d，1H)；4.08-4.20(bd，1H)；4.43-4.68(bd，1H)；7.17(t，2H)；7.28(d，1H)；7.37(dd，2H)；7.53(dd，1H)；7.70(d，1H)；7.83(d，1H)；8.03(d，1H)；
MS(m/z)AP+：453.1(100)；451.1(MH+，80)。
d)(E)-3-[4-氯-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基乙炔基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
将(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烯酮(200mg；0.44mmol)溶于二甘醇二甲醚(1.5ml)，加入PdCl2(PPh3)2(62mg；0.088mmol)和DIPEA(2ml)，然后加入4-乙炔基-1-甲基哌啶-4-醇(Exploratory Library；124mg；0.88mmol)、CuI(68mg；0.35mmol)和Cs2CO3(290mg；0.88mmol)并在130℃下加热25分钟。将反应混合物蒸发，向其中加入TBME，过滤，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓氨水95/5/0.5)得到230mg黄色泡沫，将其进一步通过制备型HPLC纯化(XTerra，RP18，7μm，乙腈/水)得到浅黄色泡沫状标题化合物(175mg；78％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6；120℃)：1.32(d，3H)；1.84(bt，2H)；1.94(bd，2H)；2.08(bt，1H)；2.22(bd，1H)；2.24(s，3H)；2.38(bt 2H)；2.60(bs，2H)；2.70(bd，1H)；2.85(bd，1H)；3.20(bt，1H)；3.47(d，1H)；3.56(d，1H)；4.13(bd，1H)；4.54(bs，1H)；5.06(bs，1H，OH)；7.12(t，2H)；7.20(d，1H)；7.38(bt，2H)；7.43(bs，1H)；7.47(d，1H)；7.79(d，1H)；7.81(bs，1H)。
MS(m/z)ES+：510.3(MH+，100)。
[α]D＝-50.1°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例22：(E)-3-[4-氯-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基乙炔基)-苯基]-1-[(S)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
按照与以上R-对映体相类似的方法进行制备，得到黄色泡沫状标题化合物(88mg，78％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6；120℃)：1.32(d，3H)；1.84(bt，2H)；1.94(bd，2H)；2.08(bt，1H)；2.22(bd，1H)；2.24(s，3H)；2.38(bt 2H)；2.60(bs，2H)；2.70(bd，1H)；2.85(bd，1H)；3.20(bt，1H)；3.47(d，1H)；3.56(d，1H)；4.13(bd，1H)；4.54(bs，1H)；5.06(bs，1H，OH)；7.12(t，2H)；7.20(d，1H)；7.38(bt，2H)；7.43(bs，1H)；7.47(d，1H)；7.79(d，1H)；7.81(bs，1H)。
MS(m/z)ES+：510.3(MH+，100)。
[α]D＝+53.3°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例23：(E)-3-[4-氯-2-[(E)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-乙烯基]-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2.甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
a)1-甲基-4-((E)-2-三丁基甲锡烷基-乙烯基)-哌啶-4-醇
将4-乙炔基-1-甲基哌啶-4-醇(Exploratory Library；3.34g；24mmol)和PdCl2(PPh3)2(337mg；0.48mmol)在THF(100ml)中溶解并搅拌，在水浴中冷却至18℃，同时在3分钟内滴加Bu3SnH(7.6ml；28.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，直接倒在SiO2柱子上，进行色谱分离(EtOAc/MeOH/NH395/5/0.5)得到绿色油状标题化合物(3.45g；33％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.88(m，15H)；1.30(m，6H)；1.40(m，2H)；1.50(m，6H)；1.60(m，2H)；2.15(s，3H)；2.27(bt，2H)；2.40(m，2H)；4.33(s，1H，OH)；6.03(d，1H)；6.11(d，1H)。
MS(m/z)ES+：432(MH+，100)。
b)(E)-3-[4-氯-2-[(E)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-乙烯基]-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201100591
将(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烯酮(200mg；0.44mmol)和1-甲基-4-((E)-2-三丁基甲锡烷基-乙烯基)-哌啶-4-醇(370mg，0.88mmol)溶于二甘醇二甲醚(5ml)并加热至140℃。将Pd(OAc)2(400mg；1.77mmol)溶于二甘醇二甲醚(26ml)，然后在搅拌下于15分钟内滴加。将反应混合物在140℃加热5分钟，过滤，蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓氨水90/10/1至80/20/2)得到230mg褐色泡沫，将其进一步通过制备型HPLC纯化(XTerra，RP18，7μm，乙腈/水)得到浅黄色泡沫状标题化合物(43mg；19％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6；120℃)：1.32(d，3H)；1.62(bd，2H)；1.78(bt，2H)；2.08(bt，1H)；2.21(bd，1H)；2.22(s，3H)；2.40-2.51(m，4H)；2.70(bd，1H)；2.86(bd，1H)；3.21(bt，1H)；3.48(d，1H)；3.57(d，1H)；4.14(bd，1H)；4.16(bs，1H，OH)；4.53(bs，1H)；6.29(d，1H)；6.87(d，1H)；6.94(d，1H)；7.12(t，2H)；7.28(dd，1H)；7.39(dd，2H)；7.48(d，1H)；7.66(d，1H)；7.71(d，1H)。
MS(m/z)ES+：512.3(MH+，100)。
[α]D＝-48.0°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例24：(E)-3-[4-氯-2-[(E)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-乙烯基]-苯基]-1-[(S)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
按照与以上R-对映体相类似的方法进行制备和纯化，得到黄色泡沫状标题化合物(49mg，29％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6；120℃：1.32(d，3H)；1.62(bd，2H)；1.78(bt，2H)；2.08(bt，1H)；2.21(bd，1H)；2.22(s，3H)；2.40-2.51(m，4H)；2.70(bd，1H)；2.86(bd，1H)；3.21(bt，1H)；3.48(d，1H)；3.57(d，1H)；4.14(bd，1H)；4.16(bs，1H，OH)；4.53(bs，1H)；6.29(d，1H)；6.87(d，1H)；6.94(d，1H)；7.12(t，2H)；7.28(dd，1H)；7.39(dd，2H)；7.48(d，1H)；7.66(d，1H)；7.71(d，1H)。
MS(m/z)ES+：512.3(MH+，100)。
[α]D＝+47.4°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例25：4-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基乙炔基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烯酮(200mg；0.44mmol)溶于二甘醇二甲醚(1.5ml)，加入PdCl2(PPh3)2(62mg；0.088mmol)和DIPEA(2ml)，然后加入4-乙炔基-1-叔丁氧基羰基哌啶-4-醇(Kath，John Charles等，WO 0044728)(150mg，0.66mmol)、CuI(68mg；0.35mmol)和Cs2CO3(290mg；0.88mmol)并在130℃下热25分钟。将反应混合物蒸发，向其中加入TBME，过滤，然后通过色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷2/8至3/7)得到174mg黄褐色泡沫，将其进一步通过制备型HPLC纯化(XTerra，RP18，7μm，乙腈/水)得到浅黄色泡沫状标题化合物(106mg；39％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6；120℃)：1.30(d，3H)；1.44(s，9H)；1.71-1.78(m，2H)；1.90-1.97(m，2H)；2.07(bt，1H)；2.22(dd，1H)；2.70(bd，1H)；2.82(bd，1H)；3.21(bt，1H)；2.28-3.37(m，2H)；3.48(d，1H)；3.56(d，1H)；3.63-3.71(m，2H)；4.14(bd，1H)；4.55(bs，1H)；5.34(s，1H，OH)；7.12(dd，2H)；7.21(d，1H)；7.35-7.45(m，3H)；7.51(d，1H)；7.79(d，1H)；7.80(s，1H)；
MS(m/z)ES+：596.2(MH+，100)。
[α]D＝-42.6°；c＝0.5，在MeOH中.
实施例26：(E)-3-[4-氯-2-(4-羟基哌啶-4-基乙炔基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201100611
将4-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基乙炔基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2/TFA(4ml；1/1)，然后在0℃搅拌30分钟。将反应混合物蒸发，向其中加入TBME并用2N NaOH洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发得到黄色泡沫状标题化合物(63mg，95％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.25(bs，3H)；1.58(bt，2H)；1.85(bd，2H)；1.95(bs，1H)；2.07(bs，1H)；2.61-2.72(m，3H)；2.79-2.90(m，3H)；3.31(bs，1H)；3.41(d，1H)；3.52(d，1H)；4.18(bs，1H)；4.56(bs，1H)；5.61(s，1H，OH)；7.16(t，2H)；7.33(d，1H)；7.38(d，1H)；7.46-7.50(m，2H)；7.98(d，1H)；8.00(d，1H)。
MS(m/z)ES+：496.2(MH+，100)。
[α]D＝-47.7°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例27：(E)-3-[2-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基-4-氯苯基]-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
将(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烯酮(200mg；0.44mmol)溶于二甘醇二甲醚(1.5ml)，加入PdCl2(PPh3)2(62mg；0.088mmol)和DIPEA(2ml)，然后加入1，1-二甲基炔丙基-胺(0.5ml，4.4mmol)、CuI(68mg；0.35mmol)和Cs2CO3(290mg；0.88mmol)并在130℃下加热25分钟。将反应混合物蒸发，向其中加入TBME，过滤，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓氨水95/5/5)得到黄色泡沫，将其进一步通过制备型HPLC纯化(XTerra，RP18，7μm，乙腈/水)得到浅黄色泡沫状标题化合物(156mg；78％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.23(bs，3H)；1.41(s，6H)；1.96(bs，1H)；2.07(bs，1H)；2.14(bs，2H，NH2)；2.65(bd，1H)；2.82(bd，1H)；3.10(m，1H)；3.42(d，1H)；3.52(d，1H)；4.20(bs，1H)；4.60(bs，1H)；7.17(t，2H)；7.31(d，1H)；7.38(dd，2H)；7.45(m，2H)；7.86(d，1H)；7.98(d，1H)。
MS(m/z)ES+：454.3(MH+，100)。
[α]D＝-59.9°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例28：(E)-3-[4-氯-2-(3-二甲基氨基丙-1-炔基)-苯基]-1-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
将(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)-1-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(按照与以上所述的R-对映体相类似的方法利用外消旋的1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪(Bolos，Jordi等，J.Med.Chem.(1996)，39(15)，2962-2970进行制备)(100mg，2.2mmol)溶于二甘醇二甲醚(2.0ml)，加入PdCl2(PPh3)2(31mg；0.044mmol)和DIPEA(3ml)，然后加入1-二甲基氨基-2-丙炔(0.26ml，2.2mmol)、CuI(34mg；0.17mmol)和Cs2CO3(145mg；0.44mmol)并在130℃下加热30分钟。将反应混合物蒸发，向其中加入TBME，过滤，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓氨水97/3/0.3)得到黄褐色泡沫，将其进一步通过制备型HPLC纯化(XTerra，RP18，7μm，乙腈/水)得到无色泡沫状标题化合物(42mg；42％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)：1.30(d，3H)；2.07(dt，1H)；2.20(dd，1H)；2.32(s，6H)；2.70(d，1H)；2.85(bd，1H)；3.20(dt，1H)；3.48(d，1H)；3.55(s，2H)；3.57(d，1H)；4.13(bd，1H)；4.53(bs，1H)；7.12(t，2H)；7.19(d，1H)；7.35-7.45(m，3H)；7.50(d，1H)；7.80(d，1H)；7.83(s，1H)；
MS(m/z)ES+：454.3(MH+，100)。
实施例29：(E)-3-[4-氯-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-苯基]-1-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201100631
将(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)-1-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烯酮(按照与以上所述的R-对映体相类似的方法利用外消旋的1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪(Bolos，Jordi等，J.Med.Chem.(1996)，39(15)，2962-2970进行制备)(100mg，2.2mmol)溶于二甘醇二甲醚(2.0ml)，加入PdCl2(PPh3)2(31mg；0.044mmol)和DIPEA(3ml)，然后加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.22ml，2.6mmol)、CuI(34mg；0.17mmol)和Cs2CO3(145mg；0.44mmol)并在130℃下加热15分钟。向反应混合物中加入TBME，过滤，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME/己烷1/1至1/0；随后是使用丙酮/己烷3/7的另一个柱子)得到无色泡沫状标题化合物(60mg，60％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.27(bs，3H)；1.52(s，6H)；1.97(bs，1H)；2.12(bs，1H)；2.68(d，1H)；2.83(d，1H)；3.00(bs，1H)；3.45(d，1H)；3.54(d，1H)；4.20(bs，1H)；4.59(bs，1H)；5.59(d，1H，OH)；7.18(t，2H)；7.33-7.41(m，3H)；7.48-7.51(m，2H)；7.87(d，1H)；8.00(d，1H)。
MS(m/z)ES+：455.3(MH+，50)；437.3(100)。
实施例30：N-(3-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-萘-2-基)-乙酰胺
a)(E)-3-(硝基萘-2-基)-丙烯酸甲酯
Figure A20038010201100641
将3-硝基萘-2-甲醛(Kienzle，Frank.Helv.Chim.Acta(1980)，63(8)，2364-9.)(1.3g；6.46mmol)和甲氧基羰基亚甲基三苯基膦(2.37g，7.1mmol)在甲苯(32ml)中回流1小时。将反应混合物通过色谱纯化(SiO2，丙酮/己烷10/90)得到无色结晶状标题化合物，将其用TBME/己烷重结晶得到标题化合物(1.3g，78％)。
MS(m/z)EI：257(M+，15)；211(100；180(20)；139(25)；115(40)。
b)(E)-3-(硝基萘-2-基)-丙烯酸
将(E)-3-(硝基萘-2-基)-丙烯酸甲酯(1.3g，5.05mmol)溶于MeOH(50ml)，然后用2N NaOH(3.8ml；7.6mmol)和水(25ml)在50÷处理1小时。将混合物用2N HCl(4.2ml；8.33mmol)酸化，加入水(100ml)，然后过滤得到所需的黄色结晶状酸(1.05g；80％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：6.61(d，1H)；7.72-7.82(m，2H)；7.98(d，1H)；8.13(d，1H)；8.22(d，1H)；8.53(s，1H)；8.85(s，1H)；12.80(s，1H)。MS(m/z)EI：243(M+，20)；197(100)；170(10)；152(20)；115(40)。
c)(E)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(3-硝基萘-2-基)-丙烯酮
Figure A20038010201100651
将(E)-3-(硝基萘-2-基)-丙烯酸(900mg，3.7mmol)和EDCI.HCl(710mg，3.7mmol)和(R)-1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪(Hiler，Christoph-Stephan等，WO0236581)(770mg，3.7mmol)溶于DMF(18ml)，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒在水上并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME)得到黄色泡沫状标题化合物(1.1g，69％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.20-1.38(bs，3H)；1.88-2.22(bs，2H)；2.67(d，1H)；2.85(d，1H)；3.00(bs，1H)；3.42(d，1H)；3.53(d，1H)；4.23(bs，1H)；4.61(bs，1H)；7.17(t，2H)；7.30(d，1H)；7.38(dd，2H)；7.73(t，1H)；7.77(d，1H)；7.83(d，1H)；8.10(d，1H)；8.20(d，1H)；8.55(s，1H)；8.80(s，1H)。
MS(m/z)ES+：434(MH+，100)，257(20)。
d)(E)-3-(3-氨基萘-2-基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1基]丙烯酮
将溶于EtOH(26ml)和浓HCl(2.6ml)的(E)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(3-硝基萘-2-基)-丙烯酮(1.1g 2.55mmol)用SnCl2(2.42g，12.75mmol)在50℃处理5分钟。将反应混合物倒在2N Na2CO3上并用TBME萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓氨水95/4.5/0.5)得到黄色泡沫状标题化合物(850mg，82％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.20-1.38(bs，3H)；1.88-2.22(bs，2H)；2.67(d，1H)；2.85(d，1H)；3.00(bs，1H)；3.42(d，1H)；3.53(d，1H)；4.23(bs，1H)；4.61(bs，1H)；7.17(t，2H)；7.30(d，1H)；7.38(dd，2H)；7.73(t，1H)；7.77(d，1H)；7.83(d，1H)；8.10(d，1H)；8.20(d，1H)；8.55(s，1H)；8.80(s，1H)。
MS(m/z)ES+：404.2(MH+，100)。
e)N-(3-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-萘-2-基)-乙酰胺
Figure A20038010201100661
将(E)-3-(3-氨基萘-2-基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(101mg，0.25mmol)、NEt3(252mg，2.5mmol)和Ac2O(255mg，2.5mmol)在THF(5ml)中回流18小时。将反应混合物蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓氨水95/4.5/0.5)得到无色泡沫状标题化合物(30mg，27％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.30(bs，3H)；1.95(bs，1H)；2.10(bs，1H)；2.15(s，3H)；2.68(bd，1H)；2.84(bd，1H)；3.25(m，1H)；3.42(bd，1H)；3.55(bd，1H)；4.25(bs，1H)；4.63(bs，1H)；7.15(t，2H)；7.29(d，1H)；7.48(dd，2H)；7.50(m，2H)；7.77(d，1H)；7.83(bd，1H)；7.92(m，2H)；8.44(s，1H)；9.87(s，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：446.2(MH+，100)。
[α]D＝-52.3°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例31：(3-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪1-基]-3-氧代丙烯基]-萘-2-基)-脲
将(E)-3-(3-氨基萘-2-基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(101mg，0.25mmol)和NaOCN(34mg，0.5mmol)在HOAc(5ml)和水(10ml)中于室温下搅拌15分钟。将反应混合物倒在2N NaOH上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓氨水95/4.5/0.5)得到无色泡沫状标题化合物(70mg，62％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.20-1.38(m，3H)；1.88-2.21(m，2H)；2.68(d，1H)；2.86(d，1H)；3.35(bs，1H)；3.45(d，1H)；3.53(d，1H)；4.25(bd，1H)；4.60(bd，1H)；6.13(s，2H，NH2)；7.16(t，2H)；7.27(d，1H)；7.34-7.47(m，4H)；7.73-7.86(m，3H)；8.20(s，1H)；8.26(s，1H)；8.30(s，1H)。
MS(m/z)ES+：447.2(MH+，100)。
[α]D＝-57.2°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例32：N-(3-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-萘-2-基)-N‘-氰基胍
Figure A20038010201100672
将(E)-3-(3-氨基萘-2-基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(120mg，0.30mmol)和NaN(CN)2(178mg，2mmol)在乙氧基乙醇(3ml)中加热回流。在5分钟内滴加2N HCl(1ml)并将反应混合物继续回流5分钟。将反应混合物倒在Na2CO3饱和溶液上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓氨水95/4.5/0.5)得到黄色结晶状标题化合物(30mg，22％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.30(bs，3H)；2.00(bs，1H)；2.12(bs，1H)；2.68(bd，1H)；2.86(bd，1H)；2.98(bs，1H)；3.43(bd，1H)；3.55(bd，1H)；4.23(bs，1H)；4.60(bs，1H)；7.05(s，2H，NH2)；7.17(t，2H)；7.32(d，1H)；7.38(dd，2H)；7.53(m，2H)；7.70(d，11H)；7.82(s，1H)；7.92(m，2H)；8.46(s，1H)；9.02(s，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：471.2(MH+，100)。
[α]D＝-53.0°；c＝0.5，在MeOH中。
实施例33：N-(4-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-N，-氰基胍
a)(E)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氯苯基)-丙烯酸甲酯
Figure A20038010201100681
将(E)-3-(2-氨基-5-氯苯基)-丙烯酸甲酯(Gonzalez-Zamora，Eduardo等，Chem.Comm.(2001)，(17)，1684-1685.)(1.7g，8.0mmol)的THF(6.5ml)溶液与(BOC)2O(6.98g，32.0mmol)合并，然后回流4小时。蒸除THF，将残余物通过色谱纯化(SiO2，丙酮/己烷5/95)，然后用己烷重结晶得到黄色结晶状标题化合物(1.8g；72％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.47(s，9H)；3.75(s，3H)；6.68(d，1H)；7.38(d，1H)；7.46(dd，1H)；7.73(d，1H)；7.90(d，1H)；9.22(bs，1H，NH)。MS(m/z)ES-：310.2(M-H；100)。
b)(E)-3-(2-叔丁基氧基羰基氨基-5-氯苯基)-丙烯酸
将(E)-3-(2-叔丁基氧基羰基氨基-5-氯苯基)-丙烯酸甲酯(1.8g，5.77mmol)溶于MeOH(115ml)，加入2N NaOH(4.3ml，8.6mmol)，然后在60℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，通过加入水(200ml)和2N HCl(4.35ml)酸化至pH3.5，然后用TBME萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干得到固体状标题酸，将其用TBME/己烷重结晶得到无色结晶状标题化合物(1.0g，59％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.47(s，9H)；6.55(d，1H)；7.38(d，1H)；7.42(dd，1H)；7.68(d，1H)；7.83(s，1H)；9.28(s，1H，NH)；12.50(s，1H，COOH)。
MS(m/z)ES-：296(M-H；20)；222.0(90)；178.0(100)。
c)(4-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20038010201100692
将(E)-3-(2-叔丁基氧基羰基氨基-5-氯苯基)-丙烯酸(1.0g，3.36mmol)和EDCI.HCl(645mg，3.36mmol)和外消旋的1-(4-氟苄基)-3-甲基-哌嗪(Bolos，Jordi等，J.Med.Chem.(1996)，39(15)，2962-2970)(770mg，3.7mmol)溶于CH2Cl2(34ml)，然后在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷1/1)得到无色泡沫状标题化合物(1.2g，74％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.18-1.35(m，3H)；1.47(s，9H)；1.83-2.20(bs，2H)；2.68(d，1H)；2.85(d，1H)；3.00(bs，1H)；3.43(bd，1H)；3.53(bd，1H)；4.22(bs，1H)；4.63(bs，1H)；7.18(t，2H)；7.23(d，1H)；7.40(m，4H)；7.62(d，1H)；7.97(s，1H)；9.10(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ES-：486.3(M-H，100)。
d)(E)-3-(2-氨基-5-氯苯基)-1-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烯酮
Figure A20038010201100701
将(4-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.45mmol)溶于EtOH(10ml)，然后用浓HCl(10ml)在50℃下处理15分钟。将反应混合物倒在Na2CO3饱和溶液上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干得到黄色泡沫状标题化合物(900mg，91％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.25(bs，3H)；1.95(bs，1H)；2.08(bs，1H)；2.66(d，1H)；2.83(d，1H)；2.95(bs，1H)；3.43(d，1H)；3.54(d，1H)；4.20(bs，1H)；4.60(bs，1H)；5.60(s，2H，NH2)；6.70(d，1H)；7.03-7.08(m，2H)；7.17(t，2H)；7.39(dd，2H)；7.57-7.66(m，2H)。
MS(m/z)ES+：388.2(MH+，100)；209.2(30)。
e)N-(4-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-N’-氰基胍
将(E)-3-(2-氨基-5-氯苯基)-1-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(116mg，0.3mmol)和NaN(CN)2(106mg，1.2mmol)在乙氧基乙醇(3ml)中加热回流。在5分钟内滴加2N HCl(0.6ml)并将反应混合物继续回流15分钟。将反应混合物倒在Na2CO3饱和溶液上，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓氨水90/9/1)得到黄色固体状标题化合物(40mg，30％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.16(bs，3H)；1.86-2.21(m，2H)；2.68(bd，1H)；2.83(bd，1H)；3.00(bs，1H)；3.46(bs，1H)；3.54(bs，1H)；4.26(bs，1H)；4.60(bs，1H)；7.11(s，2H，NH2)；7.19(t，2H)；7.30-7.45(m，5H)；7.52(d，1H)；8.06(s，1H)；8.90(s，1H)。
MS(m/z)ES+：453.3(M-H，100)。
实施例34：N-(4-氯-2-[(E)-3-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-乙酰胺
将(E)-3-(2-氨基-5-氯苯基)-1-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烯酮(116mg，0.3mmol)、NEt3(303mg，3.0mmol)和Ac2O(306mg，3.0mmol)在THF(6ml)中回流4小时。将反应混合物蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓氨水98/1.8/0.2)得到淡黄色泡沫状标题化合物(100mg，90％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.25(bs，3H)；1.86-2.20(m，2H)；2.68(d，1H)；2.83(d，1H)；3.00(bs，1H)；3.45(d，1H)；3.55(d，1H)；4.25(bs，1H)；4.62(bs，1H)；7.19(t，2H)；7.28(d，1H)；7.36-7.42(m，3H)；7.47(d，1H)；7.61(d，1H)；8.02(d，1H)；9.83(s，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：430.2(MH+，100)。
实施例35：N-(6-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-7-基)-乙酰胺
a)7-硝基喹啉-6-甲醛
Figure A20038010201100721
将6-甲基-7-硝基喹啉(Achvlediani，R.等，Izvestiya AkademiiNaukgruzii，Seriya Khimicheskaya(1996)，22(1-4)，43-47)(14g；74mmol)溶于DMF(200ml)，然后用叔丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(64.5ml；313mmol)在160℃处理30分钟。将反应混合物蒸发，通过溶于THF(30ml)、加入TBME(1.51)然后将褐色沉淀物过滤而进行纯化。将滤液蒸发至干并溶于THF(300ml)。在搅拌下于45分钟内加入溶于水(51)的NaIO4(95.6g；446mmol)。将反应混合物用EtOAc萃取三次，将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干然后通过色谱纯化(SiO2，甲苯/TBME 96/10)得到淡黄色结晶状标题化合物(9.5g；63％)，将其用于随后的步骤。
b)(E)-3-(7-硝基喹啉-6-基)-丙烯酸甲酯
将7-硝基喹啉-6-甲醛(370mg；1.83mmol)的甲苯(10ml)溶液用(甲氧基羰基亚甲基)三苯基膦(672mg；2.0mmol)在回流温度下处理1小时。将反应混合物冷却，加入TBME，然后结晶得到纯标题化合物(470mg；78％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.80(s，3H)；6.75(d，1H)；7.82(dd，1H)；8.03(d，1H)；8.55(d，1H)；8.65(s，1H)；8.73(s，1H)；9.13(d，1H)。
MS(m/z)ES+：259.1(MH+，100)。
c)(E)-3-(7-硝基喹啉-6-基)-丙烯酸
将(E)-3-(7-硝基喹啉-6-基)-丙烯酸甲酯(470mg，1.82mmol)的EtOH(9ml)溶液用2N NaOH(1.38ml；2.76mmol)在50℃下处理30分钟。将反应混合物用2N HCl酸化至pH3.5，然后用EtOAc/EtOH(10/1)萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干得到无色结晶状标题化合物(430mg；90％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：6.62(d，1H)；7.81(dd，1H)；7.96(dd，1H)；8.57(d，1H)；8.65(s，1H)；8.72(s，1H)；9.13(d，1H)。
MS(m/z)ES+：245.2(MH+，100)。
d)(E)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(7-硝基喹啉-6-基)-丙烯酮
将(E)-3-(7-硝基喹啉-6-基)-丙烯酸(540mg；2.2mmol)、(R)-1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪(Hilger，Christoph-Stephan等，WO 0236581)(462mg；2.2mmol)和EDCI.HCl(424mg；2.2mmol)溶于DMF(11ml)，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒在水上并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2；EtOAc/MeOH/浓氨水100/0/0至98/1.8/0.2)得到无色泡沫状标题化合物(500mg；57％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.22-1.42(m，3H)；1.91-2.28(m，2H)；2.70(bd，1H)；2.87(bd，1H)；3.05(m，1H)；3.45(bd，1H)；3.56(bd，1H)；4.12-4.38(m，1H)；4.53-4.73(m，1H)；7.19(dd，2H)；7.35(d，1H)；7.40(m，2H)；7.80(d，1H)；7.82(dd，1H)；8.52(d，1H)；8.65(s，1H)；8.68(s，1H)；9.10(dd，1H)。
MS(m/z)ES+：435.2(MH+，100)。
e)(E)-3-(7-氨基喹啉-6-基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201100741
将(E)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(7-硝基喹啉-6-基)-丙烯酮(500mg；1.15mmo1)溶于EtOH/浓HCl(20ml；1∶1)。-次性加入SnCl2(1.3g；6.9mmol)并搅拌5分钟。加入另-份SnCl2(654mg；3.95mmol)并继续搅拌5分钟。将反应混合物倒在Na2CO3饱和溶液上并用TBME萃取三次。将合并的有机相用2N Na2CO3洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓氨水100/0/0＞90/9/1)得到黄色泡沫状标题化合物(420mg；90％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.18-1.39(m，3H)；1.87-2.22(m，2H)；2.70(bd，1H)；2.85(bd，1H)；2.97(bs，1H)；3.46(bd，1H)；3.55(bd，1H)；4.10-4.40(bd，1H)；4.46-4.75(bd，1H)；5.83(s，2H，NH2)；7.10-7.23(m，5H)；7.40(m，2H)；7.80(m，1H)；8.04(d，1H)；8.11(s，1H)；8.62(dd，1H)。
MS(m/z)ES+：405.2(MH+，100)。
f)N-(6-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]喹啉-7-基)-乙酰胺
Figure A20038010201100751
将(E)-3-(7-氨基喹啉-6-基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(61mg；0.15mmol)和NEt3(0.065ml；0.5ml)溶于THF(2ml)，然后用乙酰氯(0.036ml；0.5mmol)在室温下处理30分钟。将反应混合物倒在水上，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水和2N Na2CO3洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓氨水95/4.5/0.5)得到黄色泡沫状标题化合物(35mg；47％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.23-1.40(m，3H)；1.90-2.12(m，2H)；2.15(s，3H)；2.70(bd，1H)；2.88(bd，1H)；3.05(bs，1H)；3.45(bd，1H)；3.55(bd，1H)；4.13-4.47(m，1H)；4.50-4.75(m，1H)；7.20(dd，2H)；7.33(d，1H)；7.39(dd，2H)；7.52(dd，1H)；7.82(d，1H)；8.12(s，1H)；8.33(d，1H)；8.50(s，1H)；8.90(dd；1H)；9.97(s，1H)。
MS(m/z)ES+：447.2(MH+；100)。
实施例36：(6-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-7-基)-脲
将(E)-3-(7-氨基喹啉-6-基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(61mg；0.15mmol)溶于HOAc(3ml)和水(6ml)，然后升温至70℃在20分钟内分4份加入NaOCN(315mg；4.5mmol)。将反应混合物倒在Na2CO33N上并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相通过色谱纯化(TBME/MeOH/浓氨水90/9/1至80/18/2)得到标题化合物(18mg；27％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.20-1.40(bs，3H)；1.85-2.25(m，2H)；2.70(bd，1H)；2.85(bd，1H)；3.00(bs，1H)；3.33-3.62(m，2H)；4.10-4.40(m，1H)；4.50-4.80(m，1H)；6.30(bs，1H)；6.78(bs，2H)；7.18(dd，2H)；7.30(d，1H)；7.40(m，2H)；7.86(d，1H)；8.30(s，1H)；8.40(s，1H)；8.47(d，2H)；8.81(d，1H)。
MS(m/z)ES+：448.2(MH+，100)。
实施例37：N-(7-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-6-基)-乙酰胺
a)7-甲基-6-硝基喹啉
将4-乙酰氨基-2-甲基硝基苯(4.5g；23.2mmol)、甘油(9g；100mmol)、浓H2SO4(6.75g)和As2O5.5H2O(3.6g；46.4mmol)在130℃加热20小时。将反应混合物倒在水上，通过加入浓氨水调节至pH7-8，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME/己烷70/30)得到标题化合物(1.5g；34％)。从柱子上洗脱标题化合物(850mg；19％)后得到异构体5-甲基-6-硝基喹啉。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.64(s，3H)；7.65(dd，1H)；8.10(s，1H)；8.58(d，1H)；8.79(s，1H)；9.05(bd，1H)。区域异构体的归属与ROESY-光谱相一致。
MS(m/z)EI：188(M+；40)；171(100)；141(40)；116(60)。
b)6-硝基喹啉-7-甲醛
将7-甲基-6-硝基喹啉(1.22g；6.5mmol)和叔丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(5.2ml；27.3mmol)的DMF(13ml)溶液在预先加热至160℃油浴中加热15分钟。将反应混合物蒸发至干，向其中加入THF(26ml)。在室温下于1.5小时内加入Na1O4(8.3g；39mmol)的水(520ml)溶液，继续搅拌1小时，然后将反应混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME)得到黄色泡沫状标题化合物(920mg；70％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.87(dd，1H)；8.51(s，1H)；8.73(d，1H)；8.97(s，1H)；9.22(dd，1H)；10.36(s，1H)。
MS(m/z)EI：202(M+，20)；172(40)；144(25)；127(70)；116(100)；89(60)。
c)(E)-3-(6-硝基喹啉-7-基)-丙烯酸甲酯
Figure A20038010201100772
将6-硝基喹啉-7-甲醛(920mg；4.55mmol)在甲苯(46ml)和(甲氧基羰基亚甲基)三苯基膦(1.67g；5.0mmol)中回流1小时。冷却后结晶出标题化合物并将其滤出。用热EtOAc(250ml)重结晶得到纯标题化合物(700mg)。将母液通过色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷30/70)得到另一批纯标题化合物(300mg)。总收率：1g；85％。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.80(s，3H)；6.79(d，1H)；7.75(dd，1H)；8.07(d，1H)；8.50(s，1H)；8.66(d，1H)；8.95(s，1H)；9.16(dd，1H)。
MS(m/z)EI：258(M+，20)；212(100)；181(25)；143(50)；116(40)。
d)(E)-3-(6-硝基喹啉-7-基)-丙烯酸
将(E)-3-(6-硝基喹啉-7-基)-丙烯酸甲酯(1g；3.9mmol)在2N NaOH(2.9ml；5.8mmol)和MeOH(39ml)中形成悬浮液，然后在55℃搅拌1小时。将澄清溶液冷却，用2N HCl(3.2ml；6.4mmol)处理，用水(70ml)稀释，然后将沉淀出的标题化合物过滤并干燥(900mg；94％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：6.68(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.97(d，1H)；8.45(s，1H)；8.65(d，1H)；8.93(s，1H)；9.15(dd，1H)；13.30(s，1H)。MS(m/z)EI：244(M+，10)；198(100)；171(20)；143(50)；116(60)。
e)(E)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(6-硝基喹啉-7-基)-丙烯酮
Figure A20038010201100782
将(E)-3-(6-硝基喹啉-7-基)-丙烯酸(122mg；0.5mmol)和(R)-1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪(Hilger，Christoph-Stephan等，WO 0236581)(104mg；0.5mmol)和EDCI.HCl(96mg；0.5mmol)溶于DMF(5ml)，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒在水上并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷40/60)得到无色油状标题化合物(150mg；69％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.21-1.48(m，3H)；1.90-2.23(m，2H)；2.66(bd，1H)；2.83(bd，1H)；3.00(m，1H)；3.44(bd，1H)；3.53(bd，1H)；4.28(bs，1H)；4.63(bs，1H)；7.17(dd，2H)；7.38(dd，2H)；7.44(d，1H)；7.72(dd，1H)；7.83(d，1H)；8.62(dd，2H)；8.88(s，1H)；9.13(dd，1H)。
MS(m/z)ES+：435.2(MH+)。
f)(E)-3-(6-氨基喹啉-7-基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮
将(E)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(6-硝基喹啉-7-基)-丙烯酮(150mg；0.36mmol)1.15mmol)溶于EtOH/浓HCl(6ml；1∶1)。一次性加入SnCl2(387mg；2.04mmol)并搅拌5分钟。将反应混合物倒在饱和Na2CO3溶液上并用TBME萃取三次。将合并的有机相用2N Na2CO3洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷40/60)得到黄色泡沫状标题化合物(110mg；82％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.18-1.38(m，3H)；1.90-2.23(m，2H)；2.67(bd，1H)；2.83(bd，1H)；2.98(bs，1H)3.42(bd，1H)；3.53(bd，1H)；4.12-4.38(bd，1H)；4.50-4.75(bd，1H)；5.66(bs，2H)，NH2)；6.94(s，1H)；7.18(dd，2H)；7.28(m，2H)；7.38(m，2H)；7.80(d，1H)；7.91(d，1H)；8.17(s，1H)；8.52(dd，1H)。
MS(m/z)ES+：405.2(MH+，100)。
g)N-(7-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-6-基)-乙酰胺
Figure A20038010201100792
将(E)-3-(6-氨基喹啉-7-基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(81mg；0.2mmol)和NEt3(0.2ml；1.6mmol)溶于THF(5ml)，然后用乙酰氯(0.087ml；1.2mmol)在55℃处理2小时。将反应混合物倒在水上并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水和2N Na2CO3洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷50/50)得到黄色固体状标题化合物(60mg；66％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.20-1.48(m，3H)；1.88-2.23(m，2H)；2.15(s，3H)；2.68(bd，1H)；2.83(bd，1H)；3.00(bs，1H)；3.45(d，1H)；3.53(bd，1H)；4.28(bs，1H)；4.66(bs，1H)；7.18(dd，2H)；7.37(dd，2H)；7.41(d，1H)；7.50(dd，1H)；7.80(d，1H)；8.04(s，1H)；8.30(d，1H)；8.53(s，1H)；8.88(dd，1H)；9.95(s，1H)。
MS(m/z)ES-：445.3(M-H-)。
实施例38：2-二甲基氨基-N-(7-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-6-基)-乙酰胺
将(E)-3-(6-氨基喹啉-7-基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(121mg；0.3mmol)和氯乙酰氯(45mg；0.4mmol)在CH2Cl2(6ml)中于室温下搅拌1小时，将其倒在2N Na2CO3上并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干得到淡黄色泡沫状氯乙酰胺中间体(110mg；77％)。将氯乙酰胺中间体(48mg；0.1mmol)溶于THF(6ml)并用6滴二甲基胺处理，在室温下搅拌2小时，将其倒在2N Na2CO3上并用EtOAC萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓氨水95/4.5/0.5)得到浅色泡沫状标题化合物(20mg；45％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.20-1.38(m，3H)；1.88-2.23(m，2H)；2.35(s，6H)；2.68(bd，1H)；2.83(bd，1H)；3.00(bs，1H)；3.15(s，2H)；3.43(bd，1H)；3.53(bd，1H)；4.28(bs，1H)；4.63(bs，1H)；7.18(dd，2H)；7.38(dd，2H)；7.41(d，1H)；7.51(dd，1H)；7.78(d，1H)；8.13(s，1H)；8.32(d，1H)；8.52(d，1H)；8.88(d，1H)；9.90(s，1H)。
MS(m/z)ES+：490.2(MH+，100)。
实施例39：N-(7-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-6-基)-甲磺酰胺
a)N，N-(7-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-6-基)-二-甲磺酰胺
Figure A20038010201100811
将(E)-3-(6-氨基喹啉-7-基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(81mg；0.2mmol)在THF(4ml)和NEt3(0.17ml；1.2mmol)中用甲磺酰氯(0.047ml；0.6mmol)在室温下处理1小时。将反应混合物倒在水上并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷30/70)得到黄色泡沫状标题化合物(100mg；89％)。
b)N-(7-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-6-基)-甲磺酰胺
Figure A20038010201100812
将N，N-(7-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-喹啉-6-基)-二-甲磺酰胺(100mg；0.17mmol)溶于EtOH(3.4ml)，然后用2NNaOH(3.4ml)在室温下处理30分钟。将反应混合物倒在水上并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓氨水90/10/1)得到黄色泡沫状标题化合物(55mg；54％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.20-1.37(m，3H)；1.90-2.22(m，2H)；2.67(bd，1H)；2.83(bd，1H)；2，97(s，3H)；3.00(bs，1H)；3.42(bd，1H)；3.53(bd，1H)；4.27(bs，1H)；4.62(bs，1H)；7.15(dd，2H)；7.35(dd，2H)；7.39(dd，1H)；7.42(dd，1H)；7.78(s，1H)；8.02(d，1H)；8.22(d，1H)；8.43(s，1H)；8.78(dd，1H)。
MS(m/z)ES+：483.1(M+，100)。
实施例40：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-氰基胍
Figure A20038010201100821
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(60mg；0.15mmol)、乙氧基乙醇(2.6ml)、水(2.6ml)、2N HCl(1.5ml)和NaN(CN)2(534mg；6.0mmol)在预先加热至150℃的油浴中保持2分钟。将反应混合物倒在2N Na2CO3上并用CH2Cl2/EtOH(10/1)萃取三次。将合并的有机相蒸发，然后通过HPLC纯化(XTerra RP16乙腈/水)得到无色泡沫状标题产物(8mg；10％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：0.95(bd，3H)；1.25(bs，3H)；2.25(bd，1H)；2.65(bs，1H)；3.00(bs，1H)；3.43(m，2H)；3.60(bd，1H)；4.03(bs，1H)；4.50(bs，1H)；7.08-7.22(m，4H)；7.28(d，1H)；7.38(m，2H)；7.53(d，1H)；7.88(d，1H)；9.2(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：469(MH+，100)。
实施例41：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-2-二甲基乙酰胺
Figure A20038010201100831
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(50mg；0.125mmol)用氯乙酰氯处理，然后按照以上关于APF697的描述用二甲基胺进行处理得到无色泡沫状标题化合物(45mg；75％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：0.93(bd，3H)；1.24(bd，3H)；2.25(bd，1H)；2.33(s，6H)；2.65(bs，1H)；3.03(m，2H)；3.12(s，2H)；3.46(d，1H)；3.62(d，1H)；4.04(bs，1H)；4.55(bs，1H)；7.13(m，3H)；7.28(dd，1H)；7.38(dd，2H)；7.59(d，1H)；7.63(d，1H)；7.90(d，1H)；9.80(s，1H)。
MS(m/z)ES+：487.2(MH+，100)。
实施例42：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-苯基)-甲磺酰胺
Figure A20038010201100832
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-丙烯酮(61mg；0.15mmol)的吡啶(1.5ml)溶液用甲磺酰氯(0.035ml；0.45mmol)在室温下处理30分钟。将反应混合物倒在2N Na2CO3上并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓氨水90/10/1至EtOAc/EtOH90/10)得到黄色泡沫状标题化合物(50mg；69％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：0.92(bd，3H)；1.24(m，3H)；2.23(bd，1H)；2.64(bs，1H)；2.99(s，3H)；3.03(d，2H)；3.43(d，1H)；3.60(d，1H)；4.03(bs，1H)；4.50(bs，1H)；7.08-7.19(m，4H)；7.25-7.35(m，1H)；7.49(m，2H)；7.80(d，1H)；7.90(bd，1H)；9.80(bs，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：480(MH+，100)。
实施例43：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201100841
将(E)-3-(2-乙酰基氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酸(100mg；0.37mmol)、(2R，5S)-1-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪(Mavunkel，Babu J.等，WO 00/71535)(83mg；0.37mmol)和EDCI.HCl(85mg，0.44mmol)溶于DMF(3ml)，然后搅拌过夜。将反应混合物蒸发，向其中加入2N Na2CO3，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机相蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2丙酮/己烷3/7至4/6)得到无色结晶状标题化合物(97mg；55％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：0.93(bd，3H)；1.25(bs，3H)；2.08(s，3H)；2.16(bd，1H)；2.50(bs，1H)；2.68(bs，1H)；3.02(bs，1H)；3.45(d，1H)；3.61(bd，1H)；3.93(s，3H)；4.05(bs，1H)；4.56(bs，1H)；7.11-7.27(m，3H)；7.36-7.50(m，4H)；7.58(d，1H)；9.68(s，1H，NH)。
MS(m/z)ES+：474(MH+，100)。
实施例44：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-4-甲氧基苯基)-甲磺酰胺
a)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20038010201100842
将(E)-3-(2-硝基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯(2g；7mmol)和SnCl2(7g；36mmol)溶于THF/水(60ml；5/1)，加热回流2分钟，然后在室温下静置20分中。将反应混合物倒在2N Na2CO3上并用TBME/EtOH萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干得到半结晶状原料，将其用TBME/己烷1/1研制得到黄色结晶状标题化合物(1g；56％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：1.35(t，3H)；3.85(s，3H)；4.28(q，2H)；6.33(d，1H)；6.78(s，1H)；6.93(s，1H)；7.73(d，1H)。
MS(m/z)EI：255(M+；50)；210(100)；194(40)；182(30)；166(30)。
b)(E)-3-(4-氯-2-甲磺酰基氨基-5-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20038010201100851
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯(250mg；0.98mmol)的吡啶(2ml)溶液用甲磺酰氯(0.15ml；2mmol)在室温下处理15分钟。将反应混合物倒在水上并用TBME萃取三次。将合并的有机相蒸发至干，然后通过色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷2/8)得到浅黄色结晶状标题化合物(216mg；66％)。
c)(E)-3-(4-氯-2-甲磺酰基氨基-5-甲氧基苯基)-丙烯酸
将(E)-3-(4-氯-2-甲烷磺酰基氨基-5-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯(320mg；0.96mmol)在2N NaOH/EtOH 1/10中回流10分钟。将形成的悬浮液冷却至0℃过滤，向其中加入水并用2N HCl酸化，然后用TBME萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干得到淡黄色结晶状标题化合物(114mg；39％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：2.97(s，3H)；3.93(s，3H)；6.68(d，1H)；7.40(s，1H)；7.51(s，1H)；7.90(s，1H)。
MS(m/z)ES-：304(M-；100)。
d)N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-4-甲氧基苯基)-甲磺酰胺
Figure A20038010201100861
将(E)-3-(4-氯-2-甲磺酰基氨基-5-甲氧基苯基)-丙烯酸(100mg；0.32mmol)、(2R，5S)-1-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪(Mavunkel，Babu J.等，WO00/71535)(73mg；0.32mmol)和EDCI.HCl(75mg，0.39mmol)、HOBt(5mg；0.03mmol)溶于DMF(2ml)并搅拌过夜。将反应混合物蒸发，向其中加入2N Na2CO3并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2丙酮/己烷3/7)得到黄色泡沫状标题化合物(135mg；81％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：0.93(bd，3H)；1.23(bs，3H)；2.23(bd，1H)；2.67(bs，2H)；2.94(s，3H)；3.00(bs，1H)；3.45(bd，1H)；3.61(bd，1H)；3.95(s，3H)；4.05(bs，1H)；4.55(bs，1H)；7.13(dd，2H)；7.20(bd，1H)；7.36(s，1H)；7.38(dd，2H)；7.50(s，1H)；7.78(d，1H)；9.40(s，1H)。
MS(m/z)ES+：510(MH+，100)。
实施例45：N-[5-氯-2-[(E)-3-(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-乙酰胺
a)1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-硝基苯
Figure A20038010201100871
将1，2-二氯-4-甲基-5-硝基苯(R.J.De Lang，等，Tetrahedron(1998)，54(12)，2953-2966.)(860mg；4.17mmol)加入到溶于2-甲氧基乙醇(15ml)的钠(115mg；5.01mmol)溶液中。将褐色的反应混合物在100℃搅拌1小时，将其倒在盐水(50ml)上并用TBME萃取三次。将合并的有机相蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2丙酮/己烷1/9)得到橙色结晶状标题化合物(640mg；63％)。
1H-NMR(400MHz，CDC13)：2.55(s，3H)；3.41(s，3H)；3.77(t，2H)；4.18(t，2H)；6.75(s，1H)；8.10(s，1H)。
b)(E)-3-[4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯基]-丙烯酸甲酯
将1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-硝基苯(300mg；1.22mmol)的DMF(3ml)溶液用叔丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(1.06ml；5.1mmol)在DMF(13ml)中于160℃下理20分钟。将反应混合物蒸发至干，然后向其中加入THF(6ml)。在室温下于0.5小时内加入NaIO4(1.6g；7.3mmol)的水(25ml)溶液，继续搅拌1小时后，将反应混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干得到褐色固体状中间体4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲醛(360mg；定量收率)。将4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲醛(360mg；1.22mmol)和(甲氧基羰基亚甲基)三苯基膦(449mg；1.34mmol)在甲苯(20ml)中回流1小时。将反应混合物冷却后，加入甲苯(100ml)，滤出所形成的结晶，然后通过色谱纯化(SiO2，TBME/己烷1/1)得到顺式-反式混合物形式的标题化合物(290mg)。用热TBME重结晶得到浅黄色结晶状纯净的反式异构体(180mg；47％)。
1H-NMR(400MHz，CDC13)：3.70(s，3H)；4.08(m，5H)；4.55(dd，2H)；6.53(d，1H)；7.31(s，1H)；8.41(d，1H)；8.43(s，1H)。
c)(E)-3-[2-乙酰基氨基-4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]丙烯酸
Figure A20038010201100881
将(E)-3-[4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯基]-丙烯酸甲酯(910mg；2.88mmol)溶于MeOH(160ml)/浓HCl(50ml)。加入SnCl2(7.4g；39mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时，将其倒在饱和Na2CO3上并用TBME萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干得到中间体(E)-3-[2-氨基-4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]丙烯酸甲酯(740mg；90％)。
将(E)-3-[2-氨基-4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]丙烯酸甲酯(740mg；2.6mmol)溶于吡啶(20ml)并在室温下分5份加入乙酰氯(1ml；13mmol)进行处理。搅拌10分钟后，将反应混合物倒在水上并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干得到黄色结晶状中间体(E/Z)-3-[2-乙酰基氨基-4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]丙烯酸甲酯(730mg；87％)。
将(E/Z)-3-[2-乙酰基氨基-4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]丙烯酸甲酯(730mg；2.23mmol)溶于MeOH(30ml)并用2N NaOH(1.7ml；3.34mmol)在60℃下处理1小时。加入2N HCl(10ml)和水(20ml)并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干得到黄色结晶状标题化合物(E)-3-[2-乙酰基氨基-4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]丙烯酸(570mg；82％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：2.07(s，3H)；3.31(s，3H)；3.70(dd，2H)；4.27(dd，2H)；6.62(d，1H)；7.43(s，1H)；7.47(s，1H)；7.62(d，1H)；9.72(s，1H，NH).12.2(bs，1H，COOH)。
MS(m/z)EI：313(M+，70)；271(35)；213(50)；168(30)。
d)N-[5-氯-2-[(E)-3-(R)-4-(4-氟苄基)-.2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-乙酰胺(ATQ503)
Figure A20038010201100891
将(E)-3-[2-乙酰基氨基-4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]丙烯酸(100mg；0.32mmol)、(R)-1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪(Hilger，Christoph-Stephan等，WO 0236581)(66mg；0.32mmol)、EDCI.HCl(73mg；0.38mmol)和HOBt(58mg；0.38mol)溶于DMF(4ml)并在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒在水上并用TBME萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发，然后通过色谱纯化(SiO2；丙酮/己烷2/8至1/1)得到浅黄色结晶状标题化合物(65mg；38％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.08-1.31(m，3H)；1.85-2.22(m，2H)；2.03(s，3H)；2.68(bd，1H)；2.83(bd，1H)；3.00(bs，1H)；3.31(s，3H)；2.93(bd，1H)；3.53(bd，1H)；3.71(dd，2H)；4.17(bs，1H)；4.28(dd，2H)；4.60(bs，1H)；7.15(dd，2H)；7.20(d，1H)；7.35(dd，2H)；7.43(s，1H)；7.48(s，1H)；7.55(d，1H)；9.68(s，1H，NH)。
MS(m/z)E+：504.2(MH+，100)。
实施例46：N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺
a)4-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)-吗啉
将1，2-二氯-4-甲基-5-硝基苯(R.J.De Lang，等Tetrahedron(1998)，54(12)，2953-2966.)(1g；4.8mmol)、吗啉(1ml)和1，2-二乙氧基乙烷(1ml)在微波炉中于160℃加热2小时。将反应混合物倒在水/2N HCl 10/1(50ml)上并用TBME萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发，然后用热TBME重结晶得到黄色结晶状标题化合物(670mg；54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.52(s，3H)；3.11(t，4H)；3.82(t，4H)；6.78(s，1H)；8.08(s，1H)。
MS(m/z)EI：256(M+，100)；198(80)；181(90)。
b)N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201100902
按照以上关于N-[5-氯-2-[(E)-3-(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-乙酰胺所描述的合成方法，将4-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)-吗啉转化成N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.18-1.33(m，3H)；1.85-2.20(m，2H)；2.05(s，3H)；2.68(bd，1H)；2.83(bd，1H)；3.03(bt，5H)；3.42(bd，1H)；3.53(bd，1H)；3.75(bt，4H)；4.18(bs，1H)；4.58(bs，1H)；7.12-7.20(m，3H)；7.35(dd，2H)；7.47(s，1H)；7.49(s，1H)；7.56(d，1H)；9.72(1H，NH)。
MS(m/z)E+：515.3(M+，100)。
实施例47：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)(4-氟苄基氨基)-乙酸乙酯
将4-氟-苄基胺(13.86g，110mmol)溶于25ml THF并将溶液冷却至0℃在0℃下加溶于25ml THF的溴-乙酸乙酯(8.35g，50mmol)。在室温下搅拌2小时后，滤出固体并将滤液蒸发。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，环己烷/乙酸乙酯，2/1)，分离得到黄色油(10.35g，98％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.20(t，3H)；3.30(s，2H)；3.70(s，2H)；4.10(qa，2H)；7.15(dd，2H)；7.35(dd，2H)。
MS(m/z)ES+：212.1(MH+，100)。
b)[((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酰基)-(4-氟苄基)-氨基]-乙酸乙酯
将Boc-D-Abu-OH(4.06g，20mmol)、EDCI(4.20g，22mmol)和HOBT(2.97g，22mmol)溶于100ml THF。在室温下加入胺(4.20g，20mmol)步骤a)的标题化合物并将混合物在室温下搅拌4小时。蒸发后，将残余物溶于DCM并用水洗涤三次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，环己烷/乙酸乙酯，2/1)分离得到黄色油(6.41g，80％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)：0.90(t，3H)；1.20(t，3H)；1.40(s，9H)；1.55-1.80(m，2H)；4.05-4.15(m，4H)；4.35(bs，1H)；4.65(bs，2H)；6.20(bs，1H)；7.10(bt，2H)；7.35(bt，2H)。
MS(m/z)ES+：419.2(MNa+，100)。
c)(R)-3-乙基-1-(4-氟-苄基)-哌嗪-2，5-二酮
将步骤b)的标题化合物(6.0g，15.1mmol)溶于20m14N HCl的二恶烷溶液并在室温下搅拌2小时。蒸发后，将残余物溶于200ml水，然后加入1NNaOH以达到pH～10。将该溶液用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶于20ml乙酸乙酯，然后静置过夜。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水，95/5/0.5)得到黄色固体(2.98g，79％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.85(t，3H)；1.65-1.85(m，2H)；3.82(dd，2H)，3.90-3.95(m，1H)；4.45(d，1H)；4.60(d，1H)；7.20(dd，2H)；7.35(dd，2H)；8.35(bs，1NH)。
MS(m/z)ES+：251.1(MH+，100)。
d)(R)-3-乙基-1-(4-氟苄基)-哌嗪
Figure A20038010201100922
将步骤c)的标题化合物(1.0g，4mmol)溶于50ml THF。在0℃滴加15ml(34.5mmol)氢化铝锂的2.3M THF溶液。在60℃下拌5小时后，在0℃下滴加饱和硫酸钠(100ml)。通过用乙酸乙酯萃取分离得到标题化合物，将其进一步通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水，7/3/0.3)，分离得到黄色油(0.77g，86％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.82(t，3H)；1.35(m，1H)；1.55(t，1H)；1.85(m，1H)；2.40-2.50(m，1H)；2.55-2.70(m，4H)；2.77-2.85(m，1H)；3.35-3.45(m，3H)；7.15(dd，2H)；7.35(dd，2H)。
MS(m/z)ES+：223.2(MH+，100)。
e)N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-2-乙基-4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201100931
将(R)-3-乙基-1-(4-氟苄基)-哌嗪(44.4mg，0.2mmol)、EDCI(76mg，0.4mmol)、HOBT(55mg，0.4mmol)和(E)-3-(2-乙酰基氨基-4-氯-苯基)-丙烯酸(47.8mg，0.2mmol)溶于5ml DCM并将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用50ml DCM稀释，用水萃取三次，用饱和氯化钠溶液萃取一次。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水，98/2/0.2)，分离得到浅色固体(81mg，91％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.75(t，3H)；1.60-1.75(m，2H)；1.80-2.00(m，2H)；2.07(s，3H)；2.70-2.95(m，2H)；3.25-3.30(m，1H)；3.35-3.60(m，2H)；4.05-4.45(bdxbdd，2H)；7.10-7.20(m，3H)；7.25(bd，1H)；7.30-7.38(m，2H)；7.55(bs，1H)；7.55-7.65(m，2H)；7.90(bd，1H)；9.85(bs，1NH)。
MS(m/z)ES+：466.2(MNa+，100)。
实施例48：(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-2-乙基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-脲
将(R)-3-乙基-1-(4-氟苄基)-哌嗪(88.8mg，0.4mmol)、EDCI(152mg，0.8mmol)、HOBT(110mg，0.8mmol)和(E)-3-(4-氯-2-脲基-苯基-丙烯酸(96mg，0.4mmol)溶于5ml DCM并将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用50ml DCM稀释，用水萃取三次，用饱和氯化钠溶液萃取一次。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水98/2/0.2)，分离得到浅色固体(60mg，34％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.75(t，3H)；1.60-1.75(m，2H)；1.80-2.00(m，2H)；2.75-2.95(m，2H)；3.23-3.30(m，1H)；3.35-3.45(m，1H)；3.45-3.55(m，1H)；4.05-4.45(bdxbdd，2H)；6.25(bs，2NH)；7.05(bd，1H)；7.10-7.18(m，3H)；7.30-7.38(m，2H)；7.55-7.65(m，2H)；7.95(bs，1H)；8.45(bs，1NH)。
MS(m/z)ES+：445.2(MH+，100)。
实施例49：N-(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)4-氯-3-乙氧基-苯酚
将3-甲氧基苯酚(14.9g，120.0mmol)溶于60ml氯仿。在0℃于1小时内滴加17.12g(126.0mmol)磺酰氯。在0℃下拌2小时后，加入100ml水和50ml DCM。分离出有机层并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/环己烷2/8)，分离得到黄色液体(7.50g，39％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.37(t，3H)；4.02(qa，2H)；6.30(dd，1H)；6.48(d，1H)；7.15(d，1H)；9.70(bs，1OH)。
MS(m/z)EI：172(M+，100)。
b)4-氯-5-乙氧基-2-硝基-苯酚
Figure A20038010201100942
将步骤a)的标题化合物(15.8g，91.5mmol)溶于180ml氯仿，然后在0℃下滴加3.8ml(91.5mmol)发烟硝酸100％。在0℃下继续搅拌20分钟，然后加入100ml DCM。将有机层用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/环己烷2/8)，分离得到黄色固体(10.17g，51％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.36(t，3H)；4.17(qa，2H)；6.75(s，1H)；8.03(s，1H)；11.05(bs，1OH)。MS(m/z)EI：217(M+，100)。
c)三氟-甲磺酸4-氯-5-乙氧基-2-硝基-苯基酯
Figure A20038010201100951
将步骤b)的标题化合物(10.2g，46.8mmol)溶于250ml DCM并加入7.71ml(56.2mmol)NEt3。在0℃下滴加5.44ml(51.5mmol)三氟甲磺酸氯。在0℃下搅拌90分钟后，将溶液用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/环己烷2/8)，分离得到黄色油(15.98g，97％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.40(t，3H)；4.35(qa，2H)；7.48(s，1H)；8.50(s，1H)。
MS(m/z)EI：349(M+，100)。
d)(E)-3-(4-氯-5-乙氧基-2-硝基-苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20038010201100952
将步骤c)的标题化合物(3.0g，8.58mmol)和4.0g(10.3mmol)(E)-3-三丁基syannanyl-丙烯酸乙酯溶于75ml DMF并加入120mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)。将该混合物在140℃下搅拌20分钟。蒸发后，将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/环己烷2/8)，分离得到浅色固体(1.53g，59％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.27(t，3H)；1.38(t，3H)；4.20(qa，2H)；4.35(qa，2H)；6.75(d，1H)；7.45(s，1H)；7.95(d，1H)；8.22(s，1H)。MS(m/z)ES+：322.1(MNa+，100)。
e)(E)-3-(4-氯-5-乙氧基-2-硝基-苯基)-丙烯酸
将步骤d)的标题化合物(1.40g，4.77mmol)溶于50ml EtOH并加入2.1ml 2N NaOH，将该混合物在95℃下加热20分钟。将溶液冷却至室温，然后加入2N HCl以达到pH～1。将沉淀出的固体用EtOH、水和二乙醚洗涤，在60℃下干燥8小时得到浅色固体状标题化合物(1.1g，84％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.40(t，3H)；4.35(qa，2H)；6.62(d，1H)；7.45(s，1H)；7.87(d，1H)；8.20(s，1H)；12.80(bs，10H)。MS(m/z)ES-：270(M-H-，45)，197(75)，169(100)。
f)N-(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201100962
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-乙氧基苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮(按照实施例30中所述的方法通过酰胺偶联和SnCl2还原制得)(0.1g，0.23mmol)溶于10ml THF并加入38.7μl(0.28mmol)NEt3和16.5μl(0.23mmol)乙酰氯。将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后将混合物用10ml饱和碳酸钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水95/5/0.5)，分离得到浅色固体(89mg，81％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)1.25(m，3H)；1.35(t，3H)；1.90-2.15(m，5H)；2.65-2.70(m，1H)；2.82(bd，1H)；2.90-3.15(m，1H)；3.40-3.50(m，2H)；4.10-4.25(m，3H)；4.50-4.65(m，1H)；7.10-7.20-(m，3H)；7.35-7.40(m，2H)；7.43(d，2H)；，7.55(d，1H)；9.65(s，1NH)。
MS(m/z)ES+：474.2(MH+，100％)。
实施例50：(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-脲
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-乙氧基苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮(0.1g，0.23mmol)溶于1ml乙酸并加入1ml水和30mg(0.46mmol)异氰酸钠。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后将混合物用10ml饱和碳酸钠溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水95/5/0.5)，分离得到浅色固体(55mg，50％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)1.20-1.30(m，3H)；1.35(t，3H)；1.85-2.15(m，2H)；2.60-2.70(m，1H)；2.83(bd，1H)；2.90-3.05(m，1H)；3.40-3.60(m，2H)；4.13(qa，2H)；4.15-4.30(m，1H)；4.45-4.65(m，1H)；6.00(bs，2NH)；7.10-7.17(m，3H)；7.30-7.38(m，3H)；7.60(d，1H)；7.70(s，1H)；8.15(bs，1NH)。
MS(m/z)ES+：475.2(MH+，100％)。
实施例51：N-(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure A20038010201100981
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-乙氧基苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮(0.1g，0.23mmol)溶于15ml THF，然后在-78℃下加入38.7μl(0.03mmol)NEt3和17.7μl(0.23mmol)甲磺酰氯。在-78℃继续搅拌4小时，然后将混合物升温至室温并蒸发。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水95/5/0.5)，分离得到浅色固体(60mg，51％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)1.20-1.30(m，3H)；1.37(t，3H)；1.90-2.15(m，2H)；2.65-2.70(m，1H)；2.80(bd，1H)；2.94(s，3H)；3.00-3.25(m，1H)；3.40-3.60(m，2H)；4.10-4.30(m，3H)；4.50-4.65(m，1H)；7.15(dd，2H)；7.18(d，1H)；7.30-7.35(m，3H)；7.50(s，1H)；7.75(d，1H)；9.38(bs，1NH)。MS(m/z)ES+：510.1(MH+，100％)。
实施例52：5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-酰胺
Figure A20038010201100982
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-乙氧基苯基)-1-[(R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮(0.1g，0.23mmol)、EDCI(97mg，0.28mmol)、HOBT(34.4mg，0.28mmol)和30mg(0.23mmol)焦谷氨酸溶于20ml THF。将该混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水95/5/0.5)，分离得到浅色固体(25mg，20％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)1.20-1.30(m，3H)；1.37(t，3H)；1.90-2.25(m，5H)；2.30-2.40(m，1H)；2.60-2.70(m，1H)；2.83(bd，1H)；2.90-3.10(m，1H)；3.40-3.60(m，2H)；4.10-4.30(m，4H)；4.45-4.65(m，1H)；7.12(dd，2H)；7.18(d，1H)；7.30-7.38(m，2H)；7.40(s，1H)；7.45(s，1H)；7.52(d，1H)；7.83(bs，1NH)；9.80(bs，1H)。
MS(m/z)ES+：543.2(MH+，100)。
实施例53：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
a)(E)-3-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-1-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201100991
将(E)-3-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯酸(按照与实施例49相类似的方法制得)(2.0g，7.76mmol)、EDCI(1.6g，8.54mmol)、HOBT(1.2g，8.54mmol)和1.7g(7.76mmol)[(S)-4-(4-氟苄基)-哌嗪-2-基]-甲醇(按照实施例47描述的方法制得)溶于60ml THF并在室温下搅拌2小时。蒸发后，将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水90/10/1)，分离得到浅色固体(0.86g，24％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)：2.05(td，1H)；2.15(dd，1H)；2.95(bd，1H)；3.10(bt，1H)；3.48(s，2H)；3.65-3.75(m，2H)；4.05(s，3H)；4.18(bd，1H)；4.27-4.35(m，2H)；7.05-7.10(m，3H)；7.32(bt，2H)；7.40(s，1H)；7.72(d，1H)；8.10(s，1H)。
MS(m/z)ES+：464.0(MH+，100％)。
b)乙酸(S)-1-[(E)-3-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)丙烯酰基]-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-2-基甲酯
Figure A20038010201101001
将步骤a)的标题化合物(0.5g，1.08mmol)溶于10ml THF并加入1.5mlNEt3。在室温下加入乙酰氯(0.85g，10.8mmol)。20分钟后，将溶液用100ml饱和碳酸钠溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水90/10/1)，分离得到浅色固体(0.50g，91％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)：1.92(s，3H)；2.05-2.15(m，2H)；2.20-2.25(m，1H)；2.90-2.95(m，1H)；3.15(bt，1H)；3.50(dd，2H)；4.06(s，3H)；4.15-4.25(m，2H)；4.45(bt，1H)；4.60(bs，1H)；7.00-7.10[m，3H)；7.30(dd，2H)；7.40(s，1H)；7.75(d，1H)；8.10(s，1H)。
MS(m/z)ES+：506.0(MH+，100％)。
c)乙酸(S)-1-[(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-2-基甲酯
将步骤b)的标题化合物(0.5g，0.99mmol)溶于12.5ml THF并加入2.5ml水和1.5g(7.0mmol)无水氯化亚锡。将该混合物在80℃搅拌20分钟，然后将混合物用100ml饱和碳酸钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水95/5/0.5)，分离得到浅色固体(0.35g，74％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.85-2.05(m，6H)；2.90-2.75(m，3H)；3.45(bs，2H)；3.77(s，3H)；4.10-4.30(m，2H)；4.45-4.55(m，1H)；5.25(bs，2NH)；6.75(s，1H)；6.95(bd，1H)；7.05-7.15(m，3H)；7.25-7.35(m，2H)；7.60(bd，1H)。
MS(m/z)ES+：476.2(MH+，100％)。
d)乙酸(S)-1-[(E)-3-(2-乙酰基氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-2-基甲酯
Figure A20038010201101011
将步骤c)的标题化合物(0.2g，0.42mmol)溶于20ml THF并加入0.58ml(4.2mmol)NEt3和0.3ml(4.2mmol)乙酰氯。将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后将混合物用100ml饱和碳酸钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水98/2/0.2)，分离得到浅色固体(40mg，19％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.85-1.95(m，5H)；2.02(s，3H)；2.75-2.95(m，2H)；3.35-3.55(m，4H)；3.90(s，3H)；4.10-4.25(m，2H)；4.45-4.55(m，1H)；7.05-7.15(m，3H)；7.25-7.35(m，2H)；7.40(s，1H)；7.45-7.60(m，2H)；9.65(s，1NH)。
MS(m/z)ES+：540.2(MNa+，100％)。
e)N-(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201101021
将步骤d)的标题化合物(110mg，0.21mmol)溶于10ml MeOH并加入1ml1N NaOH。将该溶液在室温下搅拌4小时。然后将混合物用100ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水95/5/0.5)，分离得到浅色固体(44mg，40％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)：1.95-2.15(m，6H)；2.95(bd，1H)；3.05(bt，1H)；3.45(bs，2H)；3.65(bs，2H)；3.90(s，3H)；4.15-4.35(m，3H)；6.95-7.05(m，3H)；7.25-7.30(m，3H)；7.40(s，1H)；7.45(d，1H)；9.10(s，1NH)。
MS(m/z)ES+：476.2(MH+，100％)。
实施例54：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺
将实施例53的步骤c)的标题化合物(200mg，0.42mmol)溶于30mlTHF，然后在-78÷加入0.07ml(0.5mmol)NEt3和0.03ml(0.42mmol)甲磺酰氯。在-78℃咸续搅拌4小时，然后将混合物升温至室温并蒸发。然后将粗产物按照实施例53的步骤e)所描述的方法进行处理。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水95/5/0.5)，分离得到浅色固体(58mg，27％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃：2.05(bt，1H)；2.15(bd，1H)；2.90-2.95(m，4H)；3.05-3.15(bt，1H)；3.45(bs，2H)；3.70(bd，2H)；3.95(s，3H)；4.15-4.35(m，3H)；7.05-7.10(m，3H)；7.30-7.40(m，4H)；7.70(d，1H)；8.95(bs，1NH)。
MS(m/z)ES+：512.2(MH+，100％)。
实施例55：(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
将实施例53的步骤c)的标题化合物(160mg，0.34mmol)溶于1.5ml乙酸并加入1.5ml水和44mg(0.68mmol)异氰酸钠。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后将混合物用10ml饱和碳酸钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。然后将粗产物按照实施例53的步骤e)所描述的方法进行处理。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水95/5/0.5)，分离得到浅色固体(30mg，18％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.85-.2.15(m，2H)；2.75-3.05(m，3H)；3.45(bs，2H)；3.55-3.70(m，2H)；3.85(s，3H)；4.30-4.80(m，2H)；6.00(bs，2NH)；7.05-7.15(m，3H)；7.30-7.35(m，3H)；7.60(d，1H)；7.70(bs，1H)；8.13(bs，1NH)。
MS(m/z)ES+：477.0(MH+，100％)。
实施例56：5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-3-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure A20038010201101041
将实施例53的步骤c)的标题化合物(220mg，0.46mmol)、EDCI(97mg，0.5mmol)、HOBT(69mg，0.5mmol)和60mg(0.46mmol)焦谷氨酸溶于20mlDMF。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发。然后将粗产物按照实施例53的步骤e)所描述的方法进行处理。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水90/10/1)，分离得到浅色固体(56mg，22％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.85-2.25(m，5H)；2.30-2.40(m，1H)；2.77(bd，1H)；2.85-3.05(m，2H)；3.45(bs，2H)；3.55-3.75(m，2H)；3.92(s，3H)；4.22(dd，1H)；4.30-4.80(m，2H)；7.12(bt，2H)；7.20(bd，1H)；7.30-7.35(m，2H)；7.40(s，1H)；7.41-7.50(m，1H)；7.53(d，1H)；7.80(bs，1H)；9.80(bs，1NH)。
MS(m/z)ES+：545.0(MH+，100％)。
实施例57：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)乙酰胺
将(E)-3-(2-乙酰基氨基-4-氯-苯基)-丙烯酸(2.2g，9.36mmol)、EDCI(3.6g，18.7mmol)、HOBT(2.5g，18.7mmol)和2.1g(9.36mmol)[(S)-4-(4-氟苄基)-哌嗪-2-基]-甲醇溶于200ml THF并在室温下搅拌20小时。然后将该混合物用水萃取3次，用饱和氯化钠溶液萃取一次。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水90/10/1)，分离得到浅色固体(1.6g，39％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)：1.95-2.15(m，5H)；2.70-2.85(m，3H)；2.95(bd，1H)；3.10(bt，1H)；3.70-3.80(m，2H)；4.30-4.50(m，2H)；7.00(d，1H)；7.05-7.15(m，2H)；7.25(bd，1H)；7.35-7.45(m，2H)；7.55-7.65(m，2H)；7.70(d，1H)；9.30(bs，1NH)。
MS(m/z)ES+：468.1(MNa+，100％)。
实施例58：N-(2-{(E)-3-[(R)-2-氨基甲基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-5-氯-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201101051
将实施例9的标题化合物(0.5g，1.1mmol)溶于5ml DCM，然后在-70℃下将其缓慢加入到0.29ml(2.8mmol)草酰氯、0.39ml(5.6mmol)二甲基亚砜在13ml DCM中的混合物中。在-70℃下继续搅拌3小时，然后将混合物升温至-50℃并加入1.5ml(11.0mmol)NEt3和20ml水，然后将混合物用DCM萃取。将有机层蒸发，然后直接用于随后的步骤。将粗品醛溶于8mlMeOH并加入1.0g(13.5mmol)乙酸铵和62.8mg(0.95mmol)氰基硼氢化钠。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后加入2ml 1N HCl并继续搅拌30分钟。加入2N NaOH以达到碱性pH，然后将混合物用DCM萃取。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水90/10/1)，分离得到浅色固体(25mg，5％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)：1.95-2.15(m，5H)；2.85(m，1H)；2.95(bd，1H)；3.08(bt，1H)；3.45(bs，2H)；3.72(d，2H)；4.20-4.35(m，2H)；6.95(d，1H)；7.05-7.15(m，2H)；7.18-7.22(m，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.55-7.60(m，2H)；7.70(d，1H)；9.30(bs，1NH)。
MS(m/z)ES+：446.0(MH+，100％)。
实施例59：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(S)-4-(4-氟-苄基)-2-((S)-1-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201101061
将(E)-3-(2-乙酰基氨基-4-氯-苯基)-丙烯酸(2.1g，8.8mmol)、EDCI(3.4g，17.6mmol)、HOBT(2.4g，17.6mmol)和2.1g(8.8mmol)(S)-1-[(S)-4-(4-氟苄基)-哌嗪-2-基]-乙醇溶于180ml THF并在室温下搅拌20小时。然后将该混合物用水萃取3次，用饱和氯化钠溶液萃取一次。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水90/10/1)，分离得到浅色固体(2.5g，62％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.95(bd，3H)；1.85-2.10(m，5H)；2.65-2.90(m，2H)；2.95(bt，1H)；3.45(m，2H)；3.85(bd，1H)；4.05-4.15(m，1H)；4.35(bd，1H)；4.75(bd，1OH)；7.05-7.15(m，3H)；7.25-7.35(m，3H)；7.50-7.60(m，2H)；7.73(bd，1H)；9.80(bs，1NH)。
MS(m/z)ES+：460.1(MH+，100％)。
实施例60：N-(2-{(E)-3-[(S)-2-乙酰基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-5-氯-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201101062
将实施例11的标题化合物(1.5g，3.2mmol)溶于15ml DCM，然后在-70℃将其缓慢加入到0.7ml(8.0mmol)草酰氯和1.2ml(16.0mmol)二甲基亚砜在45ml DCM中的混合物中。在-70℃下续搅拌3小时，然后将混合物升温至-50℃并加4.5ml(32.0mmol)NEt3和60ml水，然后将混合物用DCM萃取。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水95/5/0.5)，分离得到浅色固体(1.02g，69％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.90-2.30(m，8H)；3.25(bd，1H)；3.20-3.60(m，4H)；4.20(bdd，1H)；5.05(bd，1H)；6.95-7.35(m，6H)；7.55(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.90(dd，1H)；9.85(m，1NH)。
MS(m/z)ES+：480.2(MNa+，100％)。
实施例61：N-{5-氯-2-[(E)-3-((S)-4-(4-氟-苄基)-2-{1-[羟基亚氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙烯基}-乙酰胺
Figure A20038010201101071
将N-(2-{(E)-3-[(S)-2-乙酰基-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-5-氯-苯基)-乙酰胺(250mg，0.55mmol)溶于8ml MeOH并加入83.5mg(1.2mmol)羟基胺盐酸盐。将该混合物在回流下搅拌16小时，然后蒸发。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水95/5/0.5)，分离得到浅色固体(30mg，12％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.55-1.65(2bs，3H)；1.95-2.20(m，5H)；2.80(bd，1H)；2.95-3.15(m，2H)；3.35-3.60(m，2H)；4.15(bdd，1H)；5.00(bd，1H)；6.95-7.35(m 6H)；7.50(bs，1H)；7.65(bd，1H)；7.85(bdd，1H)；9.85(m，1NH)；10.50-10.65(2bs，1OH)。
MS(m/z)ES+：473.0(MH+，100％)。
实施例62：N-(2-{(E)-3-[(2S，5S)-2-苄基氧基甲基-4-(4-氟-苄基)-5-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-5-氯-苯基)-乙酰胺
将(E)-3-(2-乙酰基氨基-4-氯-苯基)-丙烯酸(168mg，0.7mmol)、EDCI(269mg，1.4mmol)、HOBT(190mg，1.4mmol)和230mg(0.7mmol)(2S，5S)-5-苄基氧基甲基-1-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪(按照实施例47中描述的方法制得)溶于10ml THF并在室温下搅拌28小时。然后将该混合物用水萃取3次，用饱和氯化钠溶液萃取一次。将标题化合物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓氨水90/10/1)，分离得到浅色固体(180mg，47％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)：0.95(d，3H)；2.10(s，3H)；2.55(dd，1H)；2.75(dd，1H)；2.95-3.05(m，1H)；3.25-3.35(m，1H)；3.45(d，1H)；3.60(d，1H)；3.70-3.80(m，2H)；4.00-4.05(m，1H)；4.45(s，2H)；4.45.4.55(m，1H)；6.95-7.05(m，3H)；7.20-7.30(m，5H)；7.30-7.35(m，3H)；7.60-7.70(m，3H)；9.85(bs，1H)。
MS(m/z)ES+：550.1(MH+，100％)。
实施例63：(S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure A20038010201101082
a)(E)-3-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
将1.70g(8.2mmol)(R)-1-(4-氟-苄基)-3-甲基-哌嗪和2.00g(7.8mmol)
(E)-3-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯酸的混合物按照实施例8中所述的方法进行偶联得到3.00g(6.7mmol，86％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(brs，3H)，1.87-2.24(m，2H)，2.67(d，1H)，2.84(d，1H)，2.90-3.40(m，1H)，3.44和3.53(AB-Sys.，2H)，4.07(s，3H)，4.08-4.70(m，2H)，7.15(t，2H)，7.24(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.46(s，1H)，7.78(d，1H)，8.21(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：448[M+H]+。
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
将2.50g(5.60mmol)硝基化合物用SnCl2按照实施例30中所述的方法进行还原得到2.30g(98％)相应的苯胺。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(brs，3H)，1.86-2.18(m，2H)，2.66(d，1H)，2.82(d，1H)，3.42和3.51(AB-Sys.，2H)，3.77(s，3H)，4.03-4.65(m，2H)，5.22(s，2H)，6.79(s，1H)，7.98(d，1H)，7.15(t，2H)，7.19(s，1H)，7.34(dd，2H)，7.59(d，1H)。
MS(ESI+)m/z：418[M+H]+。
c)(S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
将0.15g(0.36mmol)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮、0.062g(0.40mmol)N-乙酰基-L-脯氨酸、0.083g(0.43mmol)EDCI和0.058g(0.43mmol)HOBt在5ml DMF中于室温下搅拌16小时。进行水性后处理和RP-HPLC得到0.090g(0.16mmol，45％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(brs，3H)，1.78-2.20(m，6H)，2.00(s，3H)，2.66(brd，1H)，2.83(d，1H)，3.30-3.65(m，5H)，3.92(s，3H)，4.08-4.27(m，1H)，4.40(dd，1H)，4.50-4.66(m，1H)，7.15(t，2H)，7.18(d，1H)，7.32(s，1H)，7.35(dd，2H)，7.46(s，1H)，7.51(d，1H)，9.62(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：557[M+H]+。
类似地合成下列化合物：
实施例64：(S)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure A20038010201101101
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.04(d，3H)，1.06(d，3H)，1.24(br s，3H)，1.42-1.51(m，3H)，1.68-2.16(m，4H)，2.60-2.71(m，1H)，2.74-2.88(m，2H)，3.08-3.13(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.37-3.60(m，3H)，3.92(s，3H)，4.08-4.25(m，1H)，4.50-4.68(m，1H)，7.15(t，2H)，7.20(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.45(s，1H)，7.54(d，1H)，7.68(s，1H)，9.83(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：556[M+H]+。
实施例65：(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure A20038010201101102
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.04(d，3H)，1.06(d，3H)，1.24(br s，3H)，1.42-1.51(m，3H)，1.68-2.16(m，4H)，2.60-2.71(m，1H)，2.74-2.88(m，2H)，3.08-3.13(m，1H)，3.27(t，1H)，3.37-3.60(m，3H)，3.91(s，3H)，4.08-4.25(m，1H)，4.50-4.68(m，1H)，7.14(t，2H)，7.20(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.44(s，1H)，7.54(d，1H)，7.66(s，1H)，9.83(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：556[M+H]+。
实施例66：(2S，4R)-1-乙酰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure A20038010201101111
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)：1.28(d，3H)，1.93，(s，3H)，1.98-2.21(m，3H)，2.68(dt，1H)，2.78-2.87(m，2H)，3.19(td，1H)，3.38-3.75(m，4H)，3.92(s，3H)，4.12(br d，1H)，4.34-4.42(m，1H)，4.50-4.70(m，3H)，7.01(d，1H)，7.08(t，2H)，7.34(dd，2H)，7.38(s，1H)，7.40(s，1H)，7.46(d，1H)，9.27(br s，1H)。
MS(ESI+)m/z：573[M+H]+。
实施例67：(E)-3-(4-氯-2-吗啉-4-基甲基-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
a)1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201101112
将3.00g(14.4mmol)1-(4-氟-苄基)-3-甲基-哌嗪和2.0ml(14.4mmol)三乙胺溶于50ml二氯甲烷。将溶液冷却至0℃并滴加1.19ml(14.4mmol)丙烯酰氯。继续搅拌4小时。蒸除溶剂，将残余物在碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间进行分配。进一步用乙酸乙酯萃取，将有机相用水和盐水洗涤得到3.60g(13.6mmol，95％)丙烯酰胺。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.20(bs，3H)，1.84-2.14(m，2H)，2.62(d，1H)，2.79(d，1H)，3.41和3.50AB-Sys.，2H)，3.72-4.68(m，3H)，5.66(dd，1H)，6.09(dd，1H)，6.76(dd，1H)，7.15(t，2H)，7.35(dd，2H)。
MS(ESI+)m/z：263[M+H]+。
类似地，用对映体纯的4-氟苄基-哌嗪作为原料制得相应的1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮，收率：71％。
b)4-(2-溴-5-氯-苄基)-吗啉
将0.50g(1.76mmol)1-溴-2-溴甲基-4-氯-苯、0.17g(1.94mmol)吗啉和0.29ml(210mmol)三乙胺在20ml DMF中的混合物于室温下搅拌过夜。加入200ml乙酸乙酯并将溶液用碳酸氢钠、水和盐水萃取。得到0.47g(1.62mmol，92％)粘稠油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(t，4H)，3.54(s，2H)，3.60(t，4H)，7.29(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.64(d，1H)。
MS(ESI+)m/z：290[M+H]+。
c)(E)-3-(4-氯-2-吗啉-4-基甲基-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201101122
将0.20g(0.69mmol)4-(2-溴-5-氯-苄基)-吗啉、0.20g(0.76mmol)1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮和0.29ml(2.07mmol)三乙胺溶于7ml DMF。加入21mg三(邻甲苯基)膦和16mg乙酸钯(II)并将反应混合物在100℃加热16小时。加入100ml乙酸乙酯，将有机相用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将蒸发后得到的粗产物进一步通过制备型HPLC纯化(乙腈/水)得到0.13g(0.27mmol，39％)所需的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.26(d，3H)，1.88-2.00(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.34-2.40(m，4H)，2.66(d，1H)，2.82(d，1H)，3.42和3.52(AB-Sys.，2H)，3.54(br s，4H)，4.08-4.29(m，1H)，4.45-4.64(m，1H)，7.10(d，1H)，7.16(t，2H)，7.34-7.40(m，3H)，7.42(d，1H)，7.82(d，1H)，7.83(d，1H)。
MS(ESI+)m/z：472[M+H]+。
按照类似的方式合成下列化合物：
实施例68：1-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-吡咯烷-2-酮
a)1-(2-溴-5-氯-苄基)-吡咯烷-2-酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.97(quint，2H)，2.32(t，2H)，3.30(t，2H)，4.41(s，2H)，7.25(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.67(d，1H)。
MS(ESI+)：310[M+Na]+。
b)1-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-吡咯烷-2-酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(d，3H)，1.87-2.13(m，4H)，2.28(t，2H)，2.64(d，1H)，2.83(d，1H)，2.90-3.05(m，1H)，3.19(t，2H)，3.42和3.53(AB-Sys.，2H)，4.00-4.67(m，2H)，4.48(s，2H)，7.09(d，1H)，7.16(t，2H)，7.26(s，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.64(d，1H)，7.33(d，1H)。
MS(ESI+)：471[M+H]+。
实施例69：(E)-3-(4-氯-2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
a)1-(2-溴-5-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑
Figure A20038010201101141
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：5.50(s，2H)，7.21(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.04(s，1H)，8.68(s，1H)。
MS(ESI+)：272[M+H]+。
b)(E)-3-(4-氯-2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(d，3H)，1.87-2.16(m，2H)，2.66(d，1H)，2.82(d，1H)，2.88-3.05(m，1H)，3.42和3.53(AB-Sys.，2H)，4.02-4.68(m，2H)，5.59(s，2H)，7.12(d，1H)，7.17(t，2H)，7.28(d，1H)，7.36(dd，2H)，7.45(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.87(d，1H)，7.98(s，1H)，8.59(s，1H)。
MS(ESI+)：454[M+H]+。
实施例70：(E)-3-[4-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
a)1-(2-溴-5-氯-苄基)-4-甲基-哌嗪
Figure A20038010201101143
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.17(s，3H)，2.22-2.50(m，8H)，3.50(s，2H)，7.28(d，1H)，7.48(s，1H)，7.62(d，1H)。
MS(ESI+)：303[M+H]+。
b)(E)-3-[4-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201101151
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(d，3H)，1.88-2.00(m，1H)，2.04-2.17(m，1H)，2.20-2.46(m，9H)，2.66(d，1H)，2.82(d，1H)，3.43和3.52(AB-Sys.，2H)，3.52(s，2H)，4.10-4.28(m，1H)，4.45-4.65(m，1H)，7.08(d，1H)，7.16(t，2H)，7.33-7.40(m，4H)，7.29(d，1H)，7.30(d，1H)。
MS(ESI+)：485[M+H]+。
实施例71：(E)-3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-氯-苯基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
a)1-[4-(2-溴-5-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮
Figure A20038010201101152
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.98(s，3H)，2.35-2.41(m，2H)，2.43-2.48(m，2H)，3.40-3.49(m，4H)，3.55(s，2H)，7.30(d，1H)，7.53(s，1H)，7.64(d，1H)。
MS(ESI+)：331[M+H]+。
b)(E)-3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-氯-苯基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：.1.24(d，3H)，1.90-2.00(m，1H)，1.98(s，3H)，2.04-2.14(m，1H)，2.32(t，2H)，2.39(t，2H)，2.66(d，1H)，2.82(d，1H)，3.40(br s，4H)，3.43和3.52(AB-Sys.，2H)，3.57(s，2H)，4.09-4.28(m，1H)，4.43-4.67(m，1H)，7.10(d，1H)，7.16(t，2H)，7.33-7.41(m，3H)，7.42(s，1H)，7.82(d，1H)，7.83(d，1H)。
MS(ESI+)：513[M+H]+。
实施例72：(E)-3-[4-氯-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
a)1-(2-溴-5-氯-苄基)-4-异丙基-哌嗪
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.97(d，6H)，2.38-2.50(m，8H)，2.62(sept.，1H)，3.49(s，2H)，7.27(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.60(d，1H)。
MS(ESI+)：331[M+H]+。
b)(E)-3-[4-氯-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201101162
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.94(d，6H)，1.24(br s，3H)，1.88-2.15(m，2H)，2.28-2.46(m，8H)，2.59(sept.，1H)，2.66(d，1H)，2.78-2.86(m，1H)，3.35-3.55(m，3H)，3.49(s，2H)，4.06-
MS(ESI+)：513[M+H]+。
实施例73：1-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
a)1-(2-溴-5-氯-苄基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.48-1.76(m，8H)，3.68(s，2H)，5.18(s，2H)，7.37(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.72(d，1H)，7.81(s，1H)。
MS(EI)m/z：263[M-Br]+。
b)1-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
Figure A20038010201101172
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.18-1.33(m，5H)，1.43-1.79(m，6H)，
1.84-2.18(m，2H)，2.66(d，1H)，2.78-3.05(m，2H)，3.42和3.51(AB-Sys.，2H)，4.02-4.68(m，2H)，4.21(s，2H)，4.43(s，2H)，7.10(d，1H)，7.14(t，2H)，7.27(d，1H)，7.23-7.39(m，3H)，7.70(d，1H)，7.78(d，1H)。
MS(ESI+)m/z：526[M+H]+。
实施例74：3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
a)3-(2-溴-5-氯-苄基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.88(s，3H)，2.01(s，3H)，4.73(s，2H)，7.28(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.62(d，1H)，10.0(br s，1H)。
MS(ESI+)m/z：353[M+Na]+。
b)3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20038010201101181
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(br s，3H)，1.30(s，6H)，1.87-2.16(m，2H)，2.64(d，1H)，2.81(d，1H)，2.88-3.06(m，1H)，3.35-3.56(m，2H)，3.95-4.55(m，2H)，4.62(s，2H)，7.06-7.18(m，4H)，7.35(d，1H)，7.37(dd，2H)，7.70-7.82(m，2H)，8.41(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：513[M+H]+，535[M+Na]+。
实施例75：3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
a)3-(2-溴-5-氯-苄基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20038010201101182
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.90(s，3H)，4.08(s，2H)，4.54(s，2H)，7.26(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.68(d，1H)。
MS(ESI+)m/z：337[2M+Ca]2+。
b)3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苄基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20038010201101191
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(br s，3H)，1.87-2.18(m，2H)，2.65(d，1H)，2.82(d，1H)，2.88(s，3H)，2.90-3.04(m，1H)，3.42和3.52(AB-Sys，2H)，4.04(s，2H)，4.02-4.58(m，2H)，4.63(s，2H)，7.09(d，1H)，7.14(t，2H)，7.23(s，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.78(d，1H)，7.80(d，1H)。
MS(ESI+)m/z：499[M+H]+，521[M+Na]+。
实施例76：(E)-3-[4-氯-2-(5-甲基-四唑-1-基甲基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
a)1-(2-溴-5-氯-苄基)-5-甲基-1H-四唑
Figure A20038010201101192
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.59(s，3H)，5.61(s，2H)，7.39(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.72(d，1H)。
MS(ESI+)m/z：287[M+H]+。
b)(E)-3-[4-氯-2-(5-甲基-四唑-1-基甲基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201101193
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.22(br s，3H)，1.84-2.18(m，2H)，2.58(s，3H)，2.64(d，1H)，2.81(d，1H)，2.86-3.05(m，1H)，3.37-3.56(m，2H)，3.96-4.18(m，2H)，5.74(s，2H)，7.10(d，1H)，7.15(t，2H)，7.29(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.49(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.88(d，1H)。
MS(ESI+)m/z：469[M+H]+。
实施例77：5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
a)2-溴-5-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.28(s，3H)，3.46(s，3H)，7.42(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.68(d，1H)。
MS(EI)m/z：277[M]+。
b)5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
Figure A20038010201101202
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(br s，3H)，1.87-2.18(m，2H)，2.16(d，1H)，2.82(d，1H)，2.90-3.15(m，1H)，3.31(s，3H)，3.33(s，3H)，3.36-3.58(m，2H)，4.02-4.30(m，1H)，4.35-4.70(m，1H)，7.15(t，2H)，7.23(d，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.50(s，1H)，7.53(d，1H)，8.01(d，1H)。
MS(ESI+)m/z：460[M+H]+，482[M+Na]+。
实施例78：5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸甲酯
Figure A20038010201101203
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(br s，3H)，1.86-2.19(m，2H)，2.66(d，1H)，2.83(d，1H)，2.87-3.08(m，1H)，3.43和3.52(AB-Sys.，2H)，3.88(s，3H)，4.04-4.72(m，2H)，7.12-7.20(m，3H)，7.38(t，2H)，7.70(d，1H)，7.84(s，1H)，7.95-8.04(m，2H)。
MS(ESI+)：431[M+H]+。
实施例79：(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酸甲酯
Figure A20038010201101211
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；1.24(br s，3H)，1.88-2.17(m，2H)，2.65(d，1H)，2.82(d，1H)，2.87-3.13(m，1H)，3.43和3.52(AB-Sys.，2H)，3.61(s，3H)，3.88(s，2H)，4.05-4.68(m，2H)，7.12(d，1H)，7.16(t，2H)，7.33-7.40(m，3H)，7.42(d，1H)，7.54(d，1H)，7.86(d，1H)。
MS(ESI+)：467[M+Na]+。
实施例80：5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸
将1.56g(3.6mmol)5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸甲酯(实施例78)在甲醇和水1∶1混合物(20ml)中形成悬浮液。加入0.5ml 10N NaOH并将混合物搅拌过夜。用6.5ml 1N HCl酸化后，析出产物沉淀。过滤并干燥得到1.32g(3.2mmol，87％)所需的酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(bs，3H)，1.88-2.17(m，2H)，2.65(d，1H)，2.82(d，1H)，2.86-3.06(m，1H)，3.43和3.52(AB-Sys.，2H)，4.02-4.70(m，2H)，7.05(d，1H)，7.17(t，2H)，7.38(dd，2H)，7.42-7.53(m，1H)，7.64(br s，1H)，7.84(d，1H)，8.12(d，1H)，COOH not observable、.
MS(ESI+)：417[M+H]+。
实施例81：5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸
按照相同的反应顺序，用(R)-1-(4-氟-苄基)-3-甲基-哌嗪作为原料合成相应的5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸。光谱数据与利用外消旋体得到的数据相同。
实施例82：(E)-3-[4-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201101222
将0.15g(0.36mmol)实施例80的苯甲酸、43mg N-甲基哌嗪(0.43mmol)、83mg EDCI(0.43mmol)和58mg HOBt(0.43mmol)溶于5mlDMF。将反应混合物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机相进一步用水和盐水洗涤。蒸除溶剂得到粗产物，将该粗产物用乙腈结晶而进一步纯化。由此得到75mg(0.15mmol，42％)所需的酰胺。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(br s，3H)，1.87-2.14(m，4H)，2.21-2.35(m，2H)，2.65(d，1H)，2.82(d，1H)，2.91-3.18(m，3H)，3.37-3.56(m，3H)，3.77-3.88(m，1H)，4.00-4.68(m，2H)，7.17(t，2H)，7.24(d，1H)，7.35(d，1H)，7.36(dd，2H)，7.40(d，1H)，7.53(dd，1H)，8.02(d，1H)。
MS(ESI+)：499[M+H]+。
按照类似的方式制得下列产物：
实施例83：5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-N-异丙基-苯甲酰胺
Figure A20038010201101231
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；1.15(d，6H)，1.24(br s，3H)，1.87-2.15(m，2H)，2.65(d，1H)，2.82(d，1H)，2.88-3.08(m，1H)，3.42和3.52(AB-Sys.，2H)，4.04(sept.，1H)，4.08-4.68(m，2H)，7.17(t，2H)，7.19(d，1H)，7.37(dd，2H)，7.40(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.97(d，1H)，8.40(d，1H)。
MS(ESI+)：458[M+H]+。
实施例84：5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.23(bs，3H)，1.45-1.57(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.87-2.15(m，5H)，2.17(s，3H)，2.60-2.86(m，4H)，3.42和3.57(AB-Sys.，2H)，3.63-3.75(m，1H)，4.00-4.68(m，2H)，7.17(t，2H)，7.19(d，1H)，7.36(dd，2H)，7.41(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.96(d，1H)，8.46(d，1H)。
MS(ESI+)：513[M+H]+。
实施例85：N-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.23(bs，3H)，1.44-1.57(m，2H)，1.76-1.84(m，2H)，1.87-2.15(m，4H)，2.64(d，1H)，2.73-2.85(m，3H)，3.42和3.51(AB-Sys.，2H)，3.47(s，2H)，3.68-3.79(m，1H)，4.00-4.65(m，2H)，7.17(t，2H)，7.19(d，1H)，7.22-7.39(m，7H)，7.40(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.97(d，1H)，8.46(d，1H)。
MS(ESI+)：589[M+H]+。
实施例86：4-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯
Figure A20038010201101242
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.18(t，3H)，1.24(bs，3H)，1.30-1.44(m，2H)，1.79-2.03(m，4H)，2.66(d，1H)，2.82(d，1H)，2.88-3.06(m，2H)，3.42和3.52(AB-Sys.，2H)，3.85-3.98(m，3H)，4.04(q，2H)，4.06-4.73(m，2H)，7.18(t，2H)，7.21(d，1H)，7.37(dd，2H)，7.44(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.98(d，1H)，8.51(d，1H)。
MS(ESI+)：571[M+H]+，593[M+Na]+。
实施例87：(2S，4R)-1-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
Figure A20038010201101251
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：.1.18-1.32(m，3H)，.1.88-2.28(m，4H)，2.62-2.69(m，1H)，2.82(d，1H)，3.02(d，1H)，3.30-3.56(m，4H)，3.72(s，3H)，3.98-4.66(m，3H)，5.16(d，1H)，7.15(t，2H)，7.22(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.46(d，1H)，7.54(dd，1H)，8.02(d，1H)。
MS(ESI+)：544[M+H]+。
实施例88：(E)-3-[4-氯-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201101252
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：.1.24(br s，3H)，1.60-1.80(m，1H)，1.84-2.13(m，3H)，2.04(s，3H)，2.16(s，3H)，2.62-2.93(m，4H)，3.05-3.22(m，2H)，3.35-3.56(m，3H)，3.62-3.80(m，1H)，3.98-4.67(m，2H)，7.15(t，2H)，7.20(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.43(s，1H)，7.50(d，1H)，7.97(d，1H)。
MS(ESI+)：513[M+H]+。
实施例89：(E)-3-[4-氯-2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：.1.24(br s，3H)，1.62-1.78(m，1H)，1.84-2.13(m，3H)，2.04(s，3H)，2.17(s，3H)，2.62-2.91(m，4H)，3.05-3.22(m，2H)，3.38-3.55(m，3H)，3.62-3.80(m，1H)，3.98-4.67(m，2H)，7.15(t，2H)，7.20(dd，1H)，7.29-7.48(m，3H)，7.43(s，1H)，7.50(d，1H)，7.97(d，1H)。
MS(ESI+)：513[M+H]+。
实施例90：(E)-3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4-氯-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃：1.27(d，3H)，2.00(s，3H)，2.03(dd，1H)，2.17(dd，1H)，2.68(d，1H)，2.74-2.85(m，1H)，3.10-3.22(m，1H)，3.30-3.64(m，8H)，4.04-4.11(m，2H)，4.42-4.51(m，1H)，7.04(d，1H)，7.08(t，2H)，7.30-7.38(m，4H)，7.46(d，1H)，7.83(d，1H)。
MS(ESI+)：527[M+H]+。
实施例91：N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氯-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)1-(4-氯-苄基)-3-甲基-哌嗪
将3.49g(17.0mmol)4-氯苄基溴于室温下滴加到2.04g(20.4mmol)2-甲基哌嗪和2.40ml(17mmol)三乙胺在60ml DMF中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，将其倒在碳酸氢钠水溶液上并用乙酸乙酯萃取。将粗产物通过快速色谱纯化得到2.26g(10.1mmol，59％)无色油状的1-(4-氯-苄基)-3-甲基-哌嗪。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.91(d，3H)，1.56(t，1H)，1.90(td，1H)，1.91-2.03(m，1H)，2.56-2.74，m，4H)，2.79(dt，1H)，3.40和3.44(AB-Sys.，2H)，7.33(d，2H)，7.40(d，2H)。
MS(ESI+)：225[M+H]+。
b)N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氯-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
将0.10g(0.42mmol)(E)-3-(2-乙酰基氨基-4-氯-苯基)-丙烯酸、85mg1-(4-氯-苄基)-3-甲基-哌嗪(0.38mmol)、87mg EDCI(0.45mmol)和61mgHOBt(0.45mmol)溶于5ml DMF。将反应混合物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机相进一步用水和盐水洗涤。蒸除溶剂得到粗产物，将该粗产物进一步通过制备型HPLC纯化(Waters XT柱，乙腈/水)。得到0.11mg(0.24mmol，63％)浅黄色固体状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(d，3H)，1.83-2.15(m，2H)，2.66(d，1H)，2.82(d，1H)，2.88-3.08(m，1H)，3.43和3.54(AB-Sys.，2H)，4.04-4.72(m，2H)，7.18(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.33-7.43(m，4H)，7.58(d，1H)，7.63(d，1H)，7.89(d，1H)，9.88(s，1H)。
MS(ESI+)：446[M+H]+。
类似地制得下列化合物：
实施例92：N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(3-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201101271
a)1-(3-氟-苄基)-3-甲基-哌嗪
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：.0.92(d，3H)，1.60(t，1H)，1.93(td，1H)，2.55-2.76(m，5H)，2.81(dt，1H)，3.45(s，2H)，7.04-7.17(m，3H)，7.38(q，1H)。
MS(ESI+)：209[M+H]+。
b)N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(3-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.27(br s，3H)，1.88-2.22(m，2H)，2.08(s，3H)，2.67(d，1H)，2.84(d，1H)，2.90-3.12(m，1H)，3.46和3.57(AB-Sys.，2H)，4.95-4.70(m，2H)，7.09(td，1H)，7.13-7.21(，3H)，7.28(dd，1H)，7.34-7.43(m，1H)，7.57(d，1H)，7.62(d，1H)，7.89(d，1H)，9.88(s，1H)。
MS(ESI+)：430[M+H]+。
实施例93：N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(2，4-二氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)1-(2，4-二氟-苄基)-3-甲基-哌嗪
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.91(d，3H)，1.59(t，1H)，1.82-1.97(m，2H)，2.56-2.70(m，4H)，2.78(dt，1H)，3.46(s，2H)，7.07(td，1H)，7.19(td，1H)，7.44(q，1H)。
MS(ESI+)：227[M+H]+。
b)N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(2，4-二氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.23(br s，3H)，1.88-2.22(m，2H)，2.08(s，3H)，2.68(d，1H)，2.82(d，1H)，2.88-3.40(m，1H)，3.53(s，2H)，4.04-4.70(m，2H)，7.08(td，1H)，7.17(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.49(q，1H)，7.57(s，1H)，7.61(d，1H)，7.89(d，1H)，9.88(s，1H)。
MS(ESI+)：448[M+H]+。
实施例94：N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氰基-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201101291
a)4-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄腈
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.91(d，3H)，1.60(t，1H)，1.87-1.97(m，2H)，2.57-2.74(m，4H)，2.80(dt，1H)，3.54(s，2H)，7.52(d，2H)，7.80(d，2H)。
MS(ESI+)：216[M+H]+。
b)N-(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氰基-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.28(br d，3H)，1.89-2.24(m，2H)，2.08(s，3H)，2.65(d，1H)，2.83(d，1H)，2.92-3.43(m，1H)，3.54和3.64(AB-Sys.，2H)，4.05-4.70(m，1H)，7.18(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.53-7.59(m，3H)，7.3(d，1H)，7.83(d，2H)，7.89(d，1H)，9.88(s，1H)。
MS(ESI+)：437[M+H]+。
实施例95：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201101301
a)2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯胺
将5.0g(32mmol)3-氯-对甲氧基苯胺溶于50ml THF。在室温下加入5.65g(32mmol)N-溴琥珀酰亚胺。将混合物在室温下搅拌16小时，向其中加入400ml乙酸乙酯，用Na2S2O3、NaHCO3和盐水洗涤。蒸除溶剂后得到6.36g(85％)所需的溴化产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.72(s，3H)，5.05(s，2H)，6.88(s，1H)，7.14(s，1H)。
MS(EI)m/z：235[M]+。
b)N-(2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
将4.40g(18.6mmol)2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯胺和3.1ml(22.0mmol)三乙胺溶于50ml THF。在室温下滴加1.42ml(20.0mmol)乙酰氯。将反应混合物在室温下继续搅拌2小时，加入饱和NaHCO3溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂，用乙醚结晶得到3.6g(12.9mmol，69％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.04(s，3H)，3.87(s，3H)，7.40(s，1H)，7.59(s，1H)，9.47(br s，1H)。
MS(EI)m/z：277[M]+。
c)N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
按照实施例67中所述的方法进行Pd-催化的偶联反应得到26mg(0.057mmol，10％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(br s，3H)，1.87-2.21(m，2H)，2.04(s，3H)，2.68(d，1H)，2.84(d，1H)，2.90-3.08(m，1H)，3.38-3.58(m，2H)，3.92(s，3H)，4.07-4.30(m，1H)，4.43-44.68(m，1H)，7.16(t，2H)，7.20(d，1H)，7.36(dd，2H)，7.43(s，1H)，7.47(s，1H)，7.55(d，1H)，9.69(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：460[M+H]+。
按照类似的方式制备下列实施例：
实施例96：N-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)2-溴-5-氯-4-氟-苯胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：5.42(s，2H)，6.90(d，1H)，7.49(d，1H)。MS(EI)m/z：223[M]+。
b)N-(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.07(s，3H)，7.80(d，1H)，7.88(d，1H)，9.60(s，1H)。
MS(ESI-)m/z：264[M-H]-。
c)N-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(d，3H)，1.84-2.18(m，2H)，2.08(s，3H)，2.66(d，1H)，2.82(d，1H)，2.88-3.04(m，1H)，3.36-3.58(m，2H)，4.09-4.30(m，1H)，4.45-4.69(m，1H)，7.15(t，2H)，7.26(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.54(d，1H)，7.62(d，1H)，8.00(d，1H)，9.86(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：448[M+H]+，470[M+Na]+。
实施例97：(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
a)(2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯基)-脲
向2.0g(8.5mmol)2-溴-5-氯-4-甲氧基苯胺的20ml乙酸和20ml的溶液中分成小份加入1.37g(17mmol)氰酸钾。将混合物在室温下搅拌2小时，用2N NaOH中和，然后将产物用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂并用乙醚结晶得到0.69g(29％)所需的脲。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.81(s，3H)，6.32(s，2H)，7.32(s，1H)，7.79(s，1H)，8.03(s，1H)。
MS(EI)m/z：278[M]+。
b)(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.26(d，3H)，1.85-2.20(m，2H)，2.68(d，1H)，2.83(d，1H)，2.88-3.05(m，1H)，3.34-3.59(m，2H)，4.08-4.31(m，1H)，4.42-4.69(m，1H)，6.02(s，2H)，7.15(t，2H)，7.17(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.37(s，1H)，7.61(d，1H)，7.70(s，1H)，8.14(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：461[M+H]+。
实施例98：N-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure A20038010201101322
a)N-(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-甲磺酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.98(s，3H)，7.57(d，1H)，7.81(d，1H)，9.59(s，1H)。
MS(EI)m/z：301[M]+。
b)N-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪小基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(br s，3H)，1.83-2.20(m，2H)，2.66(d，1H)，2.82(d，1H)，3.00(s，3H)，3.36-3.58(m，2H)，4.10-4.29(m，1H)，4.45-4.68(m，1H)，7.15(t，2H)，7.27(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.51(d，1H)，7.74(d，1H)，8.08(d，1H)，9.66(br s，1H)。
MS(ESI+)m/z：484[M+H]+。
实施例99：(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-脲
a)(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-脲
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.49(s，2H)，7.77(d，1H)，7.96(s，1H)，8.23(d，1H)。
MS(El)m/z：266[M]+。
b)(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-脲
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.26(d，3H)，1.85-2.18(m，2H)，2.66(d，1H)，2.72(d，1H)，2.89-3.03(m，1H)，3.33-3.60(m，2H)，4.07-4.32(m，1H)，4.44-4.68(m，1H)，6.17(s，2H)，7.15(t，2H)，7.21(d，1H)，7.34(dd，2H)，7.59(d，1H)，7.88（d，1H)，7.94(d，1H)，8.34(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：449[M+H]+。
实施例100：N-(5-氯-4-氰基-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201101341
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.26(d，3H)，1.85-2.08(m，2H)，2.14(s，3H)，2.60-2.72(m，1H)，2.84(d，1H)，2.89-3.04(m，1H)，3.32-3.60(m，2H)，4.10-4.32(m，1H)，4.45-4.69(m，1H)，7.15(t，2H)，7.32(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.63(d，1H)，8.03(s，1H)，8.49(s，1H)，10.15(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：455[M+H]+。
实施例101：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201101342
a)N-(2-溴-5-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.12(s，3H)，7.97(s，1H)，8.08(s，1H)，9.93(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：332[M+H]+。
b)N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(br d，3H)，1.80-2.22(m，2H)，2.11(s，3H)，2.61-2.71(m，1H)，2.83(br d，1H)，2.88-3.60(m，3H)，4.05-4.32(m，1H)，4.42-4.68(m，1H)，7.14(t，2H)，7.28(d，1H)，7.34(dd，2H)，7.57(d，1H)，7.79(s，1H)，8.06(s，1H)，9.98(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：514[M+H]+。
实施例102：(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
a)(2-溴-5-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.64(s，2H)，7.84(s，1H)，8.11(s，1H)，8.41(s，1H)。
MS(EI)m/z：332[M]+。
b)(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.26(br d，3H)，1.82-2.18(m，2H)，2.60-2.72(m，1H)，2.83(d，1H)，2.90-3.55(m，3H)，4.08-4.33(m，1H)，4.43-4.70(m，1H)，6.29(s，2H)，7.15(t，2H)，7.24(d，1H)，7.34(dd，2H)，7.59(d，1H)，7.92(s，1H)，8.15(s，1H)，8.48(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：514[M+H]+。
实施例103：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-异丁氧基-苯基)-乙酰胺
a)2-氯-1-异丁氧基-4-硝基-苯
将5.00g(28.5mmol)3-氯-4-氟-硝基苯、7.90ml(75mmol)异丁醇和19.7g(125mmol)碳酸钾的200ml DMF溶液在70℃下加热48小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂得到5.9g(25.7mmol，90％)异丁醚粗品。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.01(d，6H)，2.04-2.15(m，1H)，3.99(d，2H)，7.33(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.28(d，1H)。
MS(EI)m/z：229[M]+。
b)N-(2-溴-5-氯-4-异丁氧基-苯基)-乙酰胺
将5.5g(27.4mmol)2-氯-1-异丁氧基-4-硝基-苯溶于150ml THF和30ml水。加入36.4g(192mmol)SnCl2后，将反应混合物回流15分钟。加入NaHCO3溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。将粗苯胺(5.2g，95％)不经进-步纯化即可使用。将2.0g(10.0mmol)苯胺用1.78g(10.0mmol)NBS的60ml THF溶液在室温下处理20小时。用乙酸乙酯萃取，用Na2S2O3和Na2CO3洗涤，将有机相干燥并蒸除溶剂得到2.75g所需的2-溴-5-氯-4-异丁氧基-苯胺。
用NEt3作为碱，按照实施例95中所述的方法用乙酰氯的THF溶液处理1.0g(3.6mmol)苯胺得到1.04g(3.2mmol，90％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.99(d，6H)，1.98-2.10(m，1H)，2.04(s，3H)，3.85(d，2H)，7.38(s，1H)，7.57(s，1H)，9.45(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：320[M+H]+。
c)N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-异丁氧基-苯基)-乙酰胺
按照实施例95所述的方法进行Pd-催化的Heck-反应得到标题化合物，收率：12％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.04(d，6H)，1.25(br s，3H)，1.88-2.17(m，3H)，2.63-2.72(m，1H)，2.84(br d，1H)，3.18-3.60(m，3H)，3.92(d，2H)，4.03-4.28(m，1H)，4.38-4.70(m，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.36(dd，2H)，7.42(s，1H)，7.44(s，1H)，7.53(d，1H)，9.67(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：502[M+H]+。
实施例104：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-异丙氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010201101371
标题化合物按照与实施例103相类似的方法制得。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(br s，3H)，1.28(d，3H)，1.29(d，3H)，1.85-2.18(m，2H)，2.03(s，3H)，2.67(d，1H)，2.83(d，1H)，2.88-3.25(m，1H)，3.43和3.53(AB-Sys.，2H)，4.05-4.30(m，1H)，4.42-4.70(m，1H)，4.81(sept.，1H)，7.15(t，2H)，7.17(d，1H)，7.36(dd，2H)，7.42(s，1H)，7.51(s，1H)，7.53(d，1H)，9.67(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：488[M+H]+。
实施例105：3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
a)3-(2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
向0.60g(2.54mmol)2-溴-5-氯-4-甲氧基苯胺和0.88ml(6.35mmol)三乙胺的20ml氯仿溶液中在室温下加入0.30g(1.0mmol)三光气。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后加入0.47g(3.0mmol)2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯x HCl并将混合物在60÷搅拌过夜。用NaHCO3溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，蒸发，然后将产物通过RP-HPLC纯化得到0.41g(47％)所需的乙内酰脲。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.41(s，3H)，1.42(s，3H)，3.93(s，3H)，7.52(s，1H)，7.70(s，1H)，8.54(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：347[M+H]+，369[M+Na]+。
b)3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.22(br s，3H)，1.41，s，3H)，1.43(s，3H)，1.87-2.15(m，2H)，2.60-3.03(m，3H)，3.35-3.57(m，2H)，3.98(s，3H)，4.10-4.20(m，1H)，4.50-4.61(m，1H)，7.10-7.19(m，3H)，7.29(d，1H)，7.34(dd，2H)，7.55(s，1H)，7.61(s，1H)，8.58(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：529[M+H]+。
类似地合成下列化合物：
实施例106：3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20038010201101381
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)：1.27(d，3H)，2.02(td，1H)，2.17(dd，1H)，2.68(d，1H)，2.84(br d，1H)，3.18(t，1H)，3.46和3.53(AB-Sys.，2H)，3.99(s，3H)，4.06-4.16(m，3H)，4.47-4.56(m，1H)，7.06-7.15(m，3H)，7.19(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.40(s，1H)，7.54(s，1H)，8.00(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：501[M+H]+。
实施例107：3-(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
Figure A20038010201101391
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(br s，3H)，1.72-2.14(m，10H)，2.67(d，1H)，2.83(d，1H)，2.90-3.10(m，1H)，3.38-3.58(m，2H)，3.99(s，3H)，4.11-4.23(m，1H)，4.50-4.62(m，1H)，7.14(d，1H)，7.15(t，2H)，7.28(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.53(s，1H)，7.61(s，1H)，8.76(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：555[M+H]+。
实施例108：3-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
a)3-(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
MS(EI)m/z：374[M]+。
b)3-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.15-1.38(m，5H)，1.52-1.85(m，10H)，2.60-2.70(m，1H)，2.82(br d，1H)，3.33-3.58(m，3H)，4.12-4.22(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，7.10(br d，1H)，7.15(t，2H)，7.31-7.40(m，3H)，7.78(d，1H)，8.21(br d，1H)，9.08(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：557[M+H]+。
实施例109：3-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-5.5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
a)3-(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.41(s，3H)，1.43(s，3H)，7.96(d，1H)，8.03(d，1H)，8.62(s，1H)。
MS(EI)m/z：334[M]+。
b)3-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.16-1.32(m，3H)，1.43(s，3H)，1.44(s，3H)，1.82-2.18(m，2H)，2.57-2.70(m，1H)，2.81(d，1H)，2.86-3.57(3H)，4.12-4.24(m，1H)，4.48-4.62(m，1H)，7.12(br d，1H)，7.15(t，2H)，7.31-7.41(m，3H)，7.79(d，1H)，8.22(br d，1H)，8.68(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：517[M+H]+。
实施例110：吗啉-4-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
a)吗啉-4-甲酸(2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺
按照实施例105所述的方法制得。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.40(t，4H)，3.60(t，4H)，7.38(s，1H)，7.47(s，1H)，8.19(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：349[M+H]+。
b)吗啉-4-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(br s，3H)，1.88-2.17(m，2H)，2.67(d，1H)，2.84(d，1H)，3.32-3.56(m，7H)，3.61(t，4H)，3.92(s，3H)，4.08-4.25(m，1H)，4.50-4.65(m，1H)，7.08(m，3H)，7.26(s，1H)，7.35(dd，2H)，7.46(s，1H)，7.52(d，1H)，8.35(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：531[M+H]+。
实施例111：吡咯烷-1-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure A20038010201101411
a)吡咯烷-1-甲酸(2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.82-1.90(m，4H)，3.32-3.39(m，4H)，3.86(s，3H)，7.38(s，1H)，7.59(s，1H)，7.64(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：333[M+H]+。
b)吡咯烷-1-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(br s，3H)，1.80-2.15(m，6H)，2.64-2.70(m，1H)，2.83(d，1H)，3.30-3.57(m，7H)，3.92(s，3H)，4.11-4.26(m，1H)，4.48-4.65(m，1H)，7.13(d，1H)，7.14(t，2H)，7.30(s，1H)，7.35(dd，2H)，7.44(s，1H)，7.57(d，1H)，7.96(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：515[M+H]+。
实施例112：5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
a)5-氯-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
将5.00g(27.4mmol)2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯和4.03g(30.2mmol)N-氯琥珀酰亚胺在100ml乙腈中回流16小时。通过加入NaHCO3水溶液来终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂并用乙醚结晶得到4.68g(78％)所需的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.86(s，3H)，3.89(s，3H)，6.72(s，1H)，7.71(s，1H)，10.68(s，1H)。
MS(EI)m/z：216[M]+。
b)5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
将0.02g(0.92mmol)5-氯-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯、0.33g(0.92mmol)N-苯基-二-三氟甲磺酰胺和0.38g(2.7mmol)K2CO3的混合物在30ml THF中回流16小时。用NaHCO3水溶液和乙酸乙酯萃取得到0.26g(80％)三氟甲磺酸酯，将其不经进一步纯化即可使用。利用以上所述的三氟甲磺酸酯、1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮和作为催化剂的PdCl2(PPh3)2，按照实施例67所述的方法进行Heck反应得到所需产物，收率：20％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(br s，3H)，1.90-2.22(m，2H)，2.67(d，1H)，2.83(d，1H)，2.90-3.20(m，1H)，3.43和3.52(AB-Sys.，2H)，3.81(s，3H)，4.02(s，3H)，4.05-4.68(m，2H)，7.14(t，2H)，7.15(d，1H)，7.36(dd，2H)，7.46(s，1H)，7.89(s，1H)，8.10(d，1H)。
MS(ESI+)m/z：461[M+H]+。
实施例113：(E)-3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4-氯-5-甲氧基-苯基]-1-[(R)-4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure A20038010201101431
通过酯的皂化反应(实施例112)以及与N-乙酰基-哌嗪在标准条件下的偶联反应制得(参见实施例80/82)，收率：82％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃：1.28(d，3H)，2.01(s，3H)，2.05(dd，1H)，2.19(dd，1H)，2.69(dt，1H)，2.74-2.93(m，8H)，3.19(td，1H)，3.35-3.57(m，3H)，3.99(s，3H)，4.10(br d，1H)，4.50(br s，1H)，7.08(d，1H)，7.10(t，2H)，7.30-7.38(m，4H)，7.48(s，1H)。
MS(ESI+)m/z：557[M+H]+。
试验：
从表达hCCR1的CHO细胞进行膜的制备：
从用编码全长人类CCR1的质粒稳定转染的CHO-K1细胞制得膜。
使细胞在大的细胞培养皿(30×30cm)生长至80至90％融合(约30×107个细胞)；在一项实验中，细胞生长至融合而没有损失膜制剂的受体密度。
制备膜的所有后续步骤均在4℃或上进行。除去培养基后，加入30ml含有1mM EDTA的冰冷的PBS并用刮刀从培养皿中除去细胞。在40℃以10'000rpm在SS34转子中离心10分钟后，除去上清夜，将细胞重新悬浮在10mL含有蛋白酶抑制剂合剂(Roche，Complete)的缓冲液A(20mMHEPES，10mM EDTA，pH7.4)中。将细胞悬浮液用Polytron匀化器以28'000rpm以每次30秒的两次间隔进行匀化。为了收集膜，将组织匀浆用SS34转子在4℃下以18'000rpm离心20分钟。除去上清夜，将沉积物通过涡流重新悬浮在10ml含有蛋白酶抑制剂的缓冲液B(20mM HEPES，0.1mM EDTA，pH7.4)中，然后进行第二轮的匀化作用(2∶30秒，28'000rpm，Polytron)。再次进行离心步骤后(在4℃下以8'000rpm离心20分钟)，将沉积物通过涡流重新悬浮在5ml缓冲液B中并进行随后的匀化作用(Polytron，10秒)。
利用BioRAD蛋白试验并用人的IgG作为标准测定膜制剂的蛋白浓度。将膜制剂的蛋白浓度调节至1-3mg/mL，或者等分入Eppendorf试管中并快速冷冻在液氮中，或者将膜制剂滴加到(通过蠕动泵)液氮中，其中将其在Dewar容器底部以冷冻颗粒(50-100μL)的形式收集。将膜贮存在-80℃下。
SPA-结合试验：
将125μg hCCR1膜融解并稀释到340μl冰冻的缓冲液2(75mMHEPES；pH7.4，300mM NaCl，6mM CaCl2，15mM MgCl2，1.5％BSA，蛋白酶抑制剂合剂(Complete Mini，Roche#61540601)，1片/10mL)中。将终体积用冰冻的缓冲液3(20mM HEPES，0.1mM EDTA，pH7.4)调节至1ml。将悬浮液用脉冲三次进行匀化并将其保存在冰上。
试验以终体积200μl/孔在OptiPlate-96孔平板上进行。按照下面的顺序向每个孔中加入各成分。
50μL-按照以上的描述进行稀释的CCR1-膜(2.5μg/孔)
50μL-在缓冲液1中的WGA-SPA珠粒(1mg/孔)(HBSS(1x)
(Gibco#14025-050)，10mM HEPES；pH7.4，0.1％BSA(Fluka#05480))
在缓冲液1中稀释的抑制剂
50μL-在缓冲液1中稀释的80pM[125I]MIP-1α(以得到每个孔中的终浓度为20pM)
加入所有的成分后，将平板用Top-Seal密封，然后在恒定震荡下在室温下培育120分钟。培育后，将该平板以3000rpm离心10分钟，在10小时内对每个孔用TOP COUNT仪器(Packard)记数3分钟。
已经证实本发明的化合物可以抑制MIP1α与人类CCR1受体的结合，IC50的范围是0.1nM至1000nM。
钙通量：
将THP-1细胞培养在补充了10％FCS的RPMI 1640培养基中。收获细胞，离心，然后在不存在BSA的条件下，以约2×106个细胞/ml重新悬浮在HBSS 20mM Hepes中。在2μM Fluo4的存在下将它们于37℃下在水浴中放置30分钟。用HBSS 20mM Hepes洗涤两次后，将它们以0.67×106细胞/ml重新悬浮在补充有0.1％BSA的相同缓冲液中，并且将150μl(含有105个细胞)分配在黑/透明底96-孔平板的每个孔中。
在补充有0.1％BSA的HBSS 20mM Hepes中，从在纯净DMSO中的20mM储备溶液制备供试化合物以达到终浓度为10-5M至10-11M。在相同缓冲液中制备八倍浓度的激动剂rh-MIP-1α的溶液。通常将终浓度3nM用于筛选。
将25微升化合物混入150μl细胞，然后将平板在室温下于黑暗中继续静置半小时，使得细胞沉积并与化合物相互作用。然后将平板转移到Flexstation(Molecular Devices荧光计)，在进行16秒的基线测量后，对细胞的fluo-4荧光连续测定总计2分钟。将25μl MIP1α溶液以1的速率(约26μl/秒)和160μl的高度注射到细胞中，用25μl的体积以150μl的高度和1的速率进行两次混合循环。
将用相对荧光单位以最大荧光表示的钙响应对化合物的浓度作图以确定IC50浓度。
已经证实本发明的化合物可以抑制Ca2+对MIP1α的移动性反应，IC50的范围是0.1nM至1000nM。
正如以上试验所示的那样，本发明的试剂能够阻滞MIP1α和CCR1的效应。因此本发明的试剂具有以下药物用途：
本发明的试剂可用于预防和治疗CCR1或MIP1α介导的疾病或医学病症。CCR1和MIP1α在白细胞传输、尤其是在单核细胞迁移到炎性部位的过程中起着重要的作用，因此本发明的试剂可用于抑制单核细胞迁移，例如在治疗炎性病症、过敏和过敏性病症、自身免疫疾病、移植排斥、涉及白细胞浸润的癌症、狭窄或再狭窄、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎和骨关节炎的过程中。
可以用本发明的试剂治疗的疾病或病症包括：
炎性或过敏病症，其包括呼吸性过敏疾病诸如哮喘、过敏性鼻炎、COPD、过敏性肺病、过敏性肺炎、间质性肺病(ILD)、(例如自发性肺纤维化或与自身免疫疾病有关的ILD诸如RA、SLE等)；过敏或过敏性反应、药物过敏(例如对青霉素或头孢菌素过敏)和昆虫螯伤过敏；炎性肠疾病诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病、系统性硬化病；牛皮癣和炎性皮肤病诸如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；结节性脉管炎；
自身免疫性疾病、尤其是具有包括炎性成分的病因学的自身免疫性疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎(arthritis chronicaprogrediente)、银屑病关节炎和关节炎畸形)和风湿性疾病，包括炎性病症和涉及骨损失的风湿性疾病、炎性疼痛、过敏症(包括气道过敏和皮肤过敏)和过敏。可使用本发明的试剂的具体的自身免疫性疾病包括自身免疫性血液病学疾病(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和自发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、系统性硬化病、韦格纳肉芽肿病、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、牛皮癣、Steven-Johnson综合症、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠疾病(包括例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和过敏性肠疾病)、自身免疫性甲状腺炎、贝切特氏病、内分泌性眼病、格雷夫斯病、肉状瘤病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、幼年糖尿病(1型糖尿病)、眼色素层炎(前房和后房)、干性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化和1肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合症，例如包括自发性肾病综合症或微小改变性肾病)；移植排斥(例如在包括心脏、肺、联合的心-肺、肝脏、肾、胰腺、皮肤或角膜移植的移植术中)，其包括同种移植物排斥或异种移植物排斥或移植物对抗宿主的疾病，以及伴有器官移植的动脉硬化；
动脉粥样硬化；
具有皮肤或器官的白细胞浸润的癌症；
脉管系统、尤其是动脉例如冠状动脉的狭窄或再狭窄，其包括由于血管介入术引起的狭窄或再狭窄，以及新内皮增生(neointimal hyperplasia)；以及涉及炎性反应的其它疾病或病症，其包括再灌注损伤、血液科恶性疾病、细胞因子诱发的毒性(例如脓毒性休克或内毒素性休克)、多发性肌炎、皮肤肌炎、包括肉状瘤病的肉芽肿病。
在本文中所用的术语“治疗”应理解成包括治疗的治疗性和预防性方式，例如在与瘤形成的治疗有关的过程中，治疗可以预防临床或临床前期明显的瘤形成，或者用于防止恶性细胞的出现，或者阻止或逆转从恶化前到恶性细胞的进程，以及预防或抑制肿瘤的生长或转移。在该上下文中，将本发明尤其理解成包括本发明化合物用于抑制或预防皮肤癌的发展，例如由于接触紫外线、例如因长期日晒引起的鳞状细胞癌或基底细胞癌的用途。
本发明的试剂尤其可用于治疗骨头和软骨的代谢的疾病，所述的疾病包括骨关节炎、骨质疏松症和其它炎性关节炎例如类风湿性关节炎和通常的骨损失，包括与年龄有关的骨损失、尤其是牙周疾病。
本发明的试剂还可用于眼科应用，其包括眼睛病症的治疗，尤其是眼睛炎性病症、包括与眼睛手术例如PRK或白内障手术有关的疼痛的眼睛疼痛、眼睛过敏、各种病因学的畏光、通过抑制小梁网状组织诱导型糖皮质激素响应(TIGR)蛋白的产生来治疗升高的眼内压(在青光眼中)，以及干眼病。
对于以上适应症，适当的剂量当然将根据例如所使用的本发明的具体试剂、待治疗的个体、给药方式和所治疗的病症的性质和严重程度而变化。然而，在预防性应用中，约0.05mg至约10mg/千克体重的剂量通常显示可以得到满意的结果。通常将本发明的试剂口服、非肠道、静脉注射到例如肘前或其它外周静脉、肌内或皮下给药。例如，所述的治疗通常包括以每日一次至最多3次/天施用本发明的试剂。
本发明的药物组合物可按照常规方式进行生产。
本发明的试剂可通过任何的常规途径给药，例如以口服溶液、片剂或胶囊剂的形式口服给药，或者例如以注射溶液或混悬液的形式非肠道给药。对于全身性给药，口服剂型通常是优选的，尽管对于某些适应症，本发明的试剂还可以局部或皮肤给药，例如以皮肤乳膏或凝胶等制剂的形式给药，或者对于眼科应用，眼膏、凝胶或滴眼液的形式给药，或者可以通过吸入法给药，例如用于治疗哮喘。对于口服给药，适宜的剂型包含例如25至1000mg本发明的试剂/单位剂量。
按照前面的描述，本发明还提供了一系列另外的实施方式：
A、在有需要的个体(即，哺乳动物、特别是人类)中抑制趋化因子受体1(CCR-1)或减轻炎症的方法，该方法包括对所述的个体施用有效量的本发明的试剂，或者是治疗以上提到的任何病症的方法，尤其是治疗炎性或自身免疫性疾病或病症例如类风湿性关节炎或减轻以上提到的病症中的任何一种或多种的症状的方法。
B、用作药物的本发明的试剂，例如用作免疫抑制剂或抗炎剂，或者用于预防、改善或治疗如上所述的任何疾病或病症例如自身免疫性或炎性疾病或病症。
C、包含本发明的试剂和可药用稀释剂或载体的药物组合物，例如用作免疫抑制剂或抗炎剂或者用于预防、改善或治疗如上所述的任何疾病或病症例如自身免疫性或炎性疾病或病症。
D、本发明的试剂在生产用作免疫抑制剂或抗炎剂或者用于预防、改善或治疗如上所述的任何疾病或病症例如自身免疫性或炎性疾病或病症的药物中的用途。

Claims (8)

1、式I化合物或其可药用盐或酯，
其中
R1是-X-R10、-X-(R10)2或-NR11R12
其中X是包含1个原子或含有2、3或4个选自N、C、O或S的原子的链的连接基，并且其中当所述的链接包含2个或多个C原子时，该链接可以包含1个或多个C＝C或C≡C键；
其中所述原子中的任何一个具有最多2个选自下列的任选取代基：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、硫、氨基；
R10是彼此独立地选自下列的取代基：氢、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；
R11和R12分别表示连接在一起的低级烷基，从而R1是任选取代的杂环烷基或杂芳基；
R2和R7表示一个或多个连接到苯环上的取代基，其选自氢、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或形成二环环系的取代基，其中它所连接的苯环形成二环的一部分，例如形成萘基的丁二烯或形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
R3和R4彼此独立地选自氢、氰基、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基；
R5和R6彼此独立地选自氢、氰基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基；
X上的任选取代基是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、硫、亚磺酰基、磺酰基；其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基、氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
R10上的任选取代基是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
R11和R12上的任选取代基是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
R2和R7上的任选取代基是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
R3和R4上的任选取代基是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基；氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基、氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
R5和R6上的任选取代基是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基：氢、氧代、氰基、羟基、任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、亚氨基、肟；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、羟基、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或任选取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤素、硝基或氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基。
2、式II化合物或其可药用盐或酯：
其中
R’1是-X’-R’10
其中X’是彼此独立地选自下列的连接基：任选取代的-N-C-N-、-N-C-、-N-S-、-N-S-N-、-C-N-、-S-N-、-C≡C-、-C＝C-、-N-C-S-、-C-、
Figure A2003801020110005C2
其中R2-R10如上文所定义，
R’10是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基：氢、卤素或任选取代的羰基、氨基、杂环烷基和芳基；
当R’1是-N-C-N-R’10时，C原子被氧代、＝N-C≡N或＝C-NO2所取代；
当R’1是-N-C-N-R’10时，R’10是氢；
当R’1是-N-C-N-R’10时，R’10任选地被氢取代；
当R’1是-N-C-R’10或-C-N-R’10时，C原子被氧代所取代；
当R’1是-N-C-R’10或-C-N-R’10时，R’10是任选取代的甲基、哌啶基、咪唑烷基、吡咯烷基、吗啉-4-基；
当R’1是-N-C-R’10或-C-N-R’10时，R’10被氢、甲基、苄基、乙酰基、氧代、二甲基氨基、异丙基、羟基、甲酸乙酯取代；
当R’1是-N-S-R’10或
Figure A2003801020110006C1
时，S原子被氧代取代两次；
当R’1是-N-S-R’10或 时，R’10是任选取代的甲基；
当R’1是-N-S-R’10或
Figure A2003801020110006C3
时，R’10任选地被氢所取代；
当R’1是-N-S-N-R’10时，S原子被氧代取代两次并且N原子独立地任选地被甲基取代；
当R’1是-N-S-N-R’10时，R’10是氢或任选取代的甲基、咪唑基、噻唑基；
当R’1是-N-S-N-R’10时，R’10任选地被氢、甲基、乙酰氨基取代。
当R’1是-C≡C-R’10时，R’10是任选取代的甲基、异丙基或哌啶基；
当R’1是-C≡C-R’10时，R’10任选地被氢或胺取代；
当R’1是-C＝C-R’10时，R’10是任选取代的哌啶基；
当R’1是-C＝C-R’10时，R’10任选地被羟基、甲基取代；
当R’1是-N-C-S-R’10时，C原子被＝N-C≡N或
Figure A2003801020110006C4
取代；
当R’1是-N-C-S-R’10时，R’10是任选取代的甲基；
当R’1是-N-C-S-R’10时，R’10任选地被氢取代；
当R’1是-C-R’10时，C原子任选地被氧代取代；
当R’1是-C-R’10时，R’10是3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮、羟基、任选取代的吡咯烷基、吗啉-4-基、哌嗪基、甲酸甲酯、[1，2，4]三唑、咪唑烷基、四唑基、-N(CH3)-OCH3或甲氧基；
当R’1是-C-R’10时，R’10任选地被氢、氧代、甲基、乙酰基、异丙基、甲氧基、羟基、甲酸甲酯、二甲基氨基或乙酮所取代；
R’10上的任选取代基是一个或多个彼此独立地选自下列的取代基：氢或任选取代的氧基、低级烷基、羰基、氨基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢或任选取代的氧基；
其中任选取代的取代基任选地被彼此独立地选自下列的取代基取代一次或多次：氢或任选取代的低级烷基。
3、式IIa化合物或其可药用盐或酯：
Figure A2003801020110007C1
其中
R”1是-NR”11R”12
其中-NR”11R”12一起表示任选地被低级烷基取代一次或多次的咪唑烷基-2，4-二酮。
4、式III化合物或其可药用盐或酯：
Figure A2003801020110007C2
其中R’1如上文所定义，
R’2和R’7是氢、氰基、卤素、丁二烯基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、吗啉-4-基、三氟甲氧基、2-甲基丙氧基、2-丙氧基。
R’5和R’6彼此独立地选自氢和低级烷基、乙酰基。
5、权利要求1所述的化合物，其选自说明书中公开的实施例1-113的化合物。
6、在有需要的个体(即，哺乳动物、特别是人类)中抑制趋化因子受体或减轻炎症的方法，该方法包括对所述的个体施用有效量的权利要求1所述的化合物，或者是治疗以上提到的任何病症的方法，尤其是治疗炎性或自身免疫性疾病或病症例如多发性硬化或类风湿性关节炎或减轻以上提到的病症中的任何一种或多种的症状的方法；
用作药物的权利要求1所述的化合物，例如用作免疫抑制剂或抗炎剂，或者用于预防、改善或治疗如上所述的任何疾病或病症，例如自身免疫性或炎性疾病或病症；
包含权利要求1所述的化合物和可药用稀释剂或载体的药物组合物，例如用作免疫抑制剂或抗炎剂或者用于预防、改善或治疗如上所述的任何疾病或病症，例如自身免疫性或炎性疾病或病症；
权利要求1所述的化合物在生产用作免疫抑制剂或抗炎剂或者用于预防、改善或治疗如上所述的任何疾病或病症，例如自身免疫性或炎性疾病或病症的药物中的用途。
7、制备式I化合物的方法。
8、基本上如上文参考实施例所述的所有新化合物、方法、生产过程和用途。
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