CN1633414A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物：其中，X为CH2、O、S(O)2或NR10；Y为一个键、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHCOR33)、CH(NHSO2R34)、CH2O或CH2S；Z为C(O)，或当Y为一个键的时候Z也可为S(O)2；R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或与苯环稠合的C4－6环烷基；且R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8、R9、R10、R32、R33、R34和R35如这里定义；为趋化因子(尤其是CCR3)活性调节剂(用于，例如，治疗哮喘)。本发明还提供了制备4－(3，4－二氯苯氧基)哌啶的方法，该4－(3，4－二氯苯氧基)哌啶可用作制备本发明某些化合物的中间体。

Description

化合物
本发明涉及具有药物活性的哌啶衍生物、制备这些衍生物的方法、包含这些衍生物的药物组合物以及这些衍生物作为活性治疗剂的用途。本发明还提供了制备4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的方法，该4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶可用作制备本发明某些化合物的中间体。
药物活性哌啶衍生物在WO01/62728、WO01/62729和WO01/62757已有公开。
趋化因子为趋化性细胞因子，由多种细胞释放以将巨噬细胞、T细胞、嗜伊红粒细胞、嗜碱细胞以及嗜中性粒细胞吸引至炎症部位，并在免疫系统细胞的成熟中发挥重要作用。趋化因子在各类疾病和病症(包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化症)的免疫和炎症反应中起着重要的作用。这些小分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。可将这个趋化因子超家族主要分为呈现特性结构基序的两组，即Cys-X-Cys(C-X-X，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞但不包括嗜中性粒细胞的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化调节、正常T细胞表达和分泌)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中这些受体为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所以这些受体代表药物研制的好靶标。
组胺为一种碱性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，由组氨酸经组氨酸脱羧酶的作用而形成。该物质可见于身体的绝大多数组织中，但是以高浓度存在于肺、皮肤和胃肠道中。在细胞水平的炎性细胞如肥大细胞和嗜碱细胞中储存大量的组胺。目前已经意识到，肥大细胞和嗜碱细胞的脱粒以及随后的组胺释放为负责过敏过程临床表现的基本机理。组胺通过对特异性的组胺G-蛋白偶联受体的作用而发挥其作用，主要由三种类型，H1、H2和H3。组胺H1拮抗剂包括用于治疗患有过敏性疾病尤其是鼻炎和风疹的病人的最大一类药物。H1拮抗剂可用来控制过敏反应，通过例如阻滞组胺对毛细血管后微静脉平滑肌的作用，导致脉管渗透性、渗出以及水肿减少。该拮抗剂还可阻滞组胺对c-型痛觉神经纤维上的H1受体的作用，导致搔痒和打喷嚏减少。
已知病毒感染会引起肺部炎症。实验已经证实普通的感冒增加气道粘膜分泌嗜伊红粒细胞趋化蛋白增加。嗜伊红粒细胞趋化蛋白滴入鼻中可以模拟出普通感冒的一些征兆和症状。(参见，GreiffL等Allergy(1999) 54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopicindividuals]和Kawaguchi M等Int.Arch.Allergy Immunol.(2000) 122 S1 44[Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection]。)
本发明提供了式(I)的化合物：
Figure A0380413000081
其中：
X为CH2、O、S(O)2或NR10；
Y为一个键、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHC(O)R33)、CH(NHS(O)2R34)、CH2O或CH2S；
Z为C(O)，或当Y为一个键的时候，Z也可为S(O)2；
R1为任选取代的芳基、为任选取代的杂环基或与苯环稠合的C4-6环烷基；
R4为氢、C1-6烷基(任选被C3-6环烷基取代)或C3-6环烷基；
R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m和n独立地为0或1；
R9为任选取代的芳基或为任选取代的杂环基；
R10、R32和R35独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R33和R34为C1-6烷基或C3-6环烷基；
其中前述地芳基和杂环基部分，可能的情况下，任选被下列基因取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、S(O)kR12、OC(O)NR13R14、NR15R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、C(O)R28、CO2R29、NR30CO2R31、C1-6烷基(其本身任选被NHC(O)苯基单取代)、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、吗啉基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任何前述苯基和杂芳基部分任选被卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；
k和r独立地为0、1或2；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29和R30独立地为氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、C3-6环烷基、苯基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H，CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2，、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；
或者NR13R14、NR15R16、NR20R21、NR22R23、NR26R27可独立地形成4-7员杂环，所述杂环选自：氮杂环丁烷(其本身任选被羟基或C1-4烷基取代)、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚三烯、1，4-吗啉或1，4-哌嗪，后者在末端氮原子上任选被C1-4烷基取代；
R12、R25、R28和R31独立地为C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；
条件是当X为CH2且m和n都为0的时候，则Y不为NR35；
或其N-氧化物；或可药用盐、溶剂合物或其盐的溶剂合物。
本发明的某些化合物可以不同异构体的形式(如对映体、非对映体、几何异构体或互变体)存在。本发明涵盖所有这些异构体以及其任何比例的混合物。
合适的盐包括酸加成盐如盐酸盐、二氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，本发明涵盖所有这些溶剂合物。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
烷基基团和烷基部分为直链或支链，并为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。烷基优选地包括1-6个碳原子。
链烯基为，例如，乙烯基或烯丙基。链烯基优选地包括2-6个碳原子。
炔基为，例如，炔丙基。炔基优选地包括2-6个碳原子。
环烷基为单环的并为，例如，环丙基、环戊基或环己基。环烷基优选地包括3-6个碳原子。
稠合至苯环的环烷基为，例如，二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯。
芳基优选地为苯基或萘基。
杂环基为芳香的或非芳香的5或6员环，任选地稠合至一或多个其他的环，包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。杂环基为，例如，呋喃基、噻吩基(也称为甲硫基苯基(thiophenyl))、吡咯基、2，5-二氢吡咯基、噻唑、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、1，6-二氢吡啶基(例如在6-氧代-1，6-二氢吡啶基部分中)、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基(也称为benzfuryl)、苯并[b]噻吩基(也称为苯并噻吩基或苯并甲硫基苯基)、2，3-二氢苯并[b]噻吩基(例如在1，1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩基部分中)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑、1，2-二氢苯并噻唑(例如在1H-苯并噻唑-2-酮-基部分中)、2，3-二氢苯并噻唑(例如在2，3-二氢苯并噻唑-2-酮-基部分中)、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2-a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也称为苯并[1，2，3]噻二唑)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也称为2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基(例如在2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基部分中)、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、嘌呤、3，7-二氢-嘌呤基(例如在3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮-8-基部分中)、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氢异喹啉基(例如在2H-异喹啉-1-酮-基(或者称1-氧代-1，2-二氢异喹啉基或1，2-二氢异喹啉基-1-酮)部分中)、二氮杂萘基(例如[1，6]二氮杂萘基或[1，8]二氮杂萘基)、1，4-二氢[1，8]二氮杂萘基(例如在1H-[1，8]二氮杂萘-4-酮-基部分)或苯并噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基(例如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基部分中)；或其N-氧化物(如吡啶N-氧化物)或其S-氧化物或S-二氧化物。1，2-二氢吡啶基(1，6-二氢吡啶基的另一种编号方法)也可存在于2-氧代-1，2-二氢吡啶基部分中；以及2，3-二氢-1H-吲唑基也可存在于3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑基部分中。
杂环基还包括肉啉基、二氮杂萘基，3，4-二氢二氮杂萘基(例如在4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘基部分中)、苯并噁嗪基、2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪基(例如在3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪基部分中)、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基(例如在3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基部分中)、异吲哚基、1，3-二氢-2H-异吲哚基(例如在1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基部分中)、吡唑并三嗪基(例如吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪基)、吡嗪基、哒嗪基、9H-嘌呤基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)、咪唑并苯并噻唑(例如咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑)、1，2，5-噁二唑基、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1，2-a]嘧啶基)、喹啉基、1，2-二氢喹啉基(例如在2-氧代-1，2-二氢喹啉基部分中)或2，1，3-苯并噁二唑基(例如为1-氧化物)；或还可为其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。杂环基的其他实例为1，3-苯并噻唑、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(例如在2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑部分中)、4，5，6，7-四氢吲唑、2，3-二氢-1H-苯并咪唑(例如在2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑部分中)以及1，4-二氢喹啉(例如在4-氧代-1，4-二氢喹啉部分中)。
式(I)或(Ia)化合物的N-氧化物为，例如，1-氧基-哌啶基化合物。
杂芳基为芳香杂环基。因此，其为，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基1，2，3-苯并噁二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱基、喹喔啉基、吡唑并吡啶、嘌呤、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、苯并噻嗪基、肉啉基、二氮杂萘基、苯并噁嗪基、异吲哚基、吡唑并三嗪基吡嗪基、哒嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并苯并噻唑基、咪唑并嘧啶基喹啉基或2，1，3-苯并噁二唑基；或其N-氧化物(如吡啶N-氧化物)，或其S-氧化物或S-二氧化物。
卤代烷基为带有一或多个(如1～6)卤素原子的烷基，并为，例如，CF3。烷氧基烷基为，例如，CH3OCH2、CH3CH2OCH2或CH3CH2O(CH2)2。卤代烷氧基为带有一或多个(如1～6)卤素原子的烷氧基并为，例如，OCF3。烷氧基烷氧基为，例如，CH3OCH2O、CH3CH2OCH2O或CH3CH2O(CH2)2O。苯基烷基为，例如，苄基、苯乙-1-基或苯乙-2-基。苯基烷氧基为，例如苄氧基。杂芳基烷基为，例如，吡啶基甲基或嘧啶基甲基。杂芳氧基为，例如，吡啶氧基或嘧啶氧基。杂芳基烷氧基为，例如，吡啶基甲氧基或嘧啶基甲氧基。
一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中：X为CH2、O、S(O)2或NR10；Y为一个键、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHC(O)R33)、CH(NHS(O)2R34)、CH2O或CH2S；Z为C(O)，或当Y为一个键的时候Z也可为S(O)2；R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或与苯环稠合的C4-6环烷基；R4为氢、C1-6烷基(任选被C3-6环烷基取代)或C3-6环烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；m和n独立地为0或1；R9为任选取代的芳基或为任选取代的杂环基；R10、R32、R33和R35独立地为氢或C1-6烷基；R34为C1-6烷基；其中前述地芳基和杂环基部分，在可能的情况下，任选被下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、S(O)kR12、OC(O)NR13R14、NR15R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、C(O)R28、CO2R29、NR30CO2R31、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任何前述苯基和杂芳基部分任选被下列基团取代：卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；k和r独立地为0、1或2；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R30和R31独立地为氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR13R14、NR15R16、NR20R21、NR22R23、NR26R27可独立地形成4-7员杂环、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚三烯、1，4-吗啉或1，4-哌嗪，后者在末端氮原子上任选被C1-4烷基取代；R12、R25和R28独立地为C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(其本身任选被取代卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；条件是当X为CH2且m和n都为0的时候则Y不为NR35；或其N-氧化物；或可药用盐，溶剂合物或其盐的溶剂合物。
另一方面，本发明提供了式(Ia)化合物：
其中：X为CH2、O、S(O)2或NR10；R1为任选取代的芳基或为任选取代的杂环基；R4为氢、C1-6烷基(任选被C3-6环烷基取代)或C3-6环烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；m和n独立地为0或1；R9为任选取代的芳基或为任选取代的杂环基；R10为氢或C1-6烷基；其中前述地芳基和杂环基部分，在可能的情况下，任选被下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氧代S(O)kR12、OC(O)NR13R14、NR15R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、C(O)R28、CO2R29、NR30C2R31、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任何前述苯基和杂芳基部分任选被下列基团取代：卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；k和r独立地为0、1或2；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R30和R31独立地为氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR13R14、NR15R16、NR20R21、NR22R23、NR26R27可独立地形成4-7员杂环、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚三烯、1，4-吗啉或1，4-哌嗪，后者在末端氮原子上任选被C1-4烷基取代；R12、R25和R28独立地为C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中定义的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中定义的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中定义的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中定义的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中定义的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中定义的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或其N-氧化物；或可药用盐，溶剂合物或其盐的溶剂合物。
另一方面本发明提供了式(I)化合物其中：X为O；Y为一个键、CH2、NR35、CH2NH、CH(OH)、CH(NHC(O)R33)、CH(NHS(O)2R34)或CH2O；Z为C(O)，或当Y为一个键的时候Z也可为S(O)2；R1为任选取代的苯基；R4为氢或C1-6烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8当存在的时候，都为氢；m和n独立地为0或1；R9为任选取代的芳基或为任选取代的杂环基；R32和R35独立地为氢或C1-6烷基；R33和R34为C1-6烷基；其中前述苯基、芳基和杂环基部分，在可能的情况下，任选被下列基团取代：卤素、氰基、羟基、氧代、S(O)2R12、NR15R16、NR17C(O)R18、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、CO2R29、C1-6烷基(其本身任选被NHC(O)苯基单取代)、CF3、OCF3、苯基或杂芳基；其中任何前述苯基和杂芳基部分任选被下列基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或CF3；R15、R16、R17、R18、R22、R23、R24、R26、R27和R29独立地为氢、C1-6烷基(任选被取代羟基)或C3-6环烷基；或者NR22R23可形成氮杂环丁烷环(其本身任选被羟基或C1-4烷基取代)；R12和R25独立地为C1-6烷基或苯基；或其可药用盐。
另一方面，R1为苯基，任选被卤素(尤其是氟或氯)、氰基、C1-4烷基(尤其是甲基)、C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2NH(C3-6环烷基)、C(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)NH2(例如一、二或三)取代。
另一方面，R1为苯基，任选被卤素(尤其是氟或氯)、氰基、C1-4烷基(尤其是甲基)或C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)(例如一、二或三)取代。另一方面R1为任选被一、二或三个下列基团取代的苯基：氟、氯、甲基或氰基。另一方面R1为任选被一、二或三个下列基团取代的苯基：氟、氯或甲基。因此，R1为，例如，2-甲基-4-氯苯基、3-甲基-2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基或4-氯苯基。另一方面，R1为3，4-二氯苯基。
另一方面X为O。
另一方面Y为一个键。
另一方面Z为C(O)。
另一方面m为0。
另一方面n为0。
另一方面m和n都为0。
另一方面R4为氢或C1-6烷基(如甲基)。另一方面R4为氢。
另一方面R2、R3、R5、R6、R7和R8都为氢；并且另一方面n为0，且R2、R3、R5和R6都为氢。
另一方面R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8当存在的时候，都为氢。
另一方面，R9为单-或二-取代的苯基、未取代的杂环基或单-或二-取代的杂环基，取代基选自上述描述的那些。
另一方面R9为任选取代的杂环基，其中该杂环基为：噻吩基、吡咯基、噻唑、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1，2，5-噁二唑基、吡啶基、1，6-二氢吡啶基(例如在6-氧代-1，6-二氢吡啶基或2-氧代-1，2-二氢吡啶基部分中)、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、2，3-二氢-1H-吲唑基(例如在3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑基部分中)、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2-a]吡啶基)、2，1，3-苯并噻二唑基、喹喔啉基、喹啉基、1，2-二氢喹啉基(例如在2-氧代-1，2-二氢喹啉基部分中)、1，4-二氢喹啉(例如在4-氧代-1，4-二氢喹啉成分中)、异喹啉基、1，2-二氢异喹啉基(例如在2H-异喹啉-1-酮-基(或者称为1-氧代-1，2-二氢异喹啉基或1，2-二氢异喹啉基-1-酮)成分中)、肉啉基、3，4-二氢二氮杂萘基(例如在4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘基部分中)、2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪基(例如在3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪基部分中)、3，4-氢-2H-1，4-苯并噁嗪基(例如在3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基部分中)、1，3-二氢-2H-异吲哚基(例如在1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基部分中)、吡唑并三嗪基(例如吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)、咪唑并苯并噻唑(例如咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑)、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1，2-a]嘧啶基)或2，1，3-苯并噁二唑基(例如为1-氧化物)、1，3-苯并噻唑、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(例如在2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑成分中)、4，5，6，7-四氢吲唑或2，3-二氢-1H-苯并咪唑(例如在2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑成分中)。
另一方面芳基(如苯基)或杂环基R9被一或多个下述基团未取代或取代：氧代(可能的情况下)、卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或OCF3。
另一方面当R9为杂环基的时候，其为任选取代的噻吩基、喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基、异喹啉基或1，2-二氢异喹啉基；或1，2-二氢吡啶酮、1，6-二氢吡啶酮、吡唑基、吡咯基或吲哚基。
另一方面R9为苯基或杂环基(如上述任何地方所定义)，其每一基团都任选被下列基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、氨基、C1-4烷基(其本身任选被S(O)2(C1-4烷基)或S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR12{其中k为0、1或2(优选2)；且R12为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)(如环丙基甲基)或苯基}、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中定义的环)。
另一方面R32为氢。
另一方面R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R30和R31独立地为氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)，、苯基(其本身任选被卤素或C1-4烷基取代)或杂环基(其本身任选被卤素或C1-4烷基取代)；且R12、R25和R28独立地为C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)，CH2(C2-6链烯基)、苯基(其本身任选被卤素或C1-4烷基取代)或杂环基(其本身任选被卤素或C1-4烷基取代)。
另一方面，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29和R30独立地为氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(其本身任选被卤素或C1-4烷基取代)或杂环基(其本身任选被卤素或C1-4烷基取代)；且R12、R25、R28和R31独立地为C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(其本身任选被卤素或C1-4烷基取代)或杂环基(其本身任选被卤素或C1-4烷基取代)。
另一方面R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29和R30独立地为氢或C1-6烷基；并且R12、R25、R28和R31独立地为C1-6烷基(任选被羟基取代)或苯基。
另一方面R10为氢。
另一方面R35为氢或C1-6烷基(如甲基)；(例如R35为氢)。
另一方面R33为C1-6烷基(如甲基)。
另一方面R34为C1-6烷基(如甲基)。
另一方面本发明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中：R1为任选被2个卤素原子(如氯)取代的苯基；X为O；m为0；n为0或1；R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8都为氢；且R9为苯基、噻吩基、喹啉基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基或1，2-二氢异喹啉基，任选被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、卤素(例如氯或氟)、NH2、C1-4烷氧基(如OCH3)、氰基或，可能的情况下，氧代基团取代。
另一方面本发明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中：R1为苯基，任选被1或2个卤素(如氯)取代，或被1或2卤素(如氯)和C1-4烷基(如甲基)取代；X为O；m为0；n为0或1；R2、R3、R4、R5和R6，以及，当存在的时候，R7和R8都为氢；且R9为苯基、噻吩基、喹啉基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1，2-二氢异喹啉基、1，2-二氢吡啶基、1，6-二氢吡啶基或吡唑基，所有基团任选被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(以及两个烷基可结合一起形成氮杂环丁烷环)、卤素(例如氯或氟)、NH2、C1-4烷基(如CH3)、C1-4烷氧基(如OCH3)、CF3、氰基或，当可能的情况下，氧代基团所取代。
另一方面本发明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中：R1为苯基，任选被1或2个卤素(如氯)取代，并任选被0或1个C1-6烷基(如甲基)取代；X为O；m为0；n为0或1；R2、R3、R4、R5和R6，以及，当存在的时候，R7和R8都为氢；且R9为苯基、噻吩基、喹啉基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1，2-二氢异喹啉基、1，2-二氢吡啶基、1，6-二氢吡啶基、吡唑基、吡咯基或吲哚基，所有这些基团任选被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、卤素(例如氯或氟)、NH2、C1-4烷氧基(如OCH3)、C1-4烷基(如甲基)、CF3、OCF3、氰基或，当可能的时候，氧代基团所取代。
另一方面本发明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中：R1为苯基，任选被1或2个卤素(如氯)取代，以及任选被0或1个C1-6烷基(如甲基)取代；X为O；m为0；n为0或1；R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8都为氢；且R9为苯基、噻吩基、喹啉基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基或1，2-二氢异喹啉基，所有基团任选被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、卤素(例如氯或氟)、NH2、C1-4烷氧基(如OCH3)、C1-4烷基(如甲基)、CF3、OCF3、氰基或，当可能的时候，氧代基团所取代。
另一方面本发明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中R9为异喹啉基、1-氧代-1，2-二氢异喹啉基、喹啉基、2-氧代-1，2-二氢喹啉基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、6-氧代-1，6-二氢吡啶基或吡唑基；各基团任选被卤素(如氟)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、CF3、C1-4烷氧基(如甲氧基)、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或OCF3取代。
另一方面本发明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中R9为异喹啉基、1-氧代-1，2-二氢异喹啉基、喹啉基或2-氧代-1、2-二氢喹啉基；各基团任选被卤素(如氟)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、CF3、C1-4烷氧基(如甲氧基)、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)或OCF3取代。
另一方面R9为1-氧代-1，2-二氢异喹啉基，任选被卤素(如氟)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、CF3、C1-4烷氧基(如甲氧基)、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)或OCF3取代。或者，R9为2-氧代-1、2-二氢喹啉基，任选被卤素(如氟)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、CF3、C1-4烷氧基(如甲氧基)、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)或OCF3取代。
另一方面R9为氧代-取代的二氢吡啶基(如6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-5-基或2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)、氧代-取代的二氢异喹啉基(如1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-基)、氧代-取代的二氢二氮杂萘基(如4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)、吡嗪基(如吡嗪-4-基)、吡咯基(如吡咯-3-基)或吲哚基(如吲哚-3-基)，各基团不被进一步取代或被下列基团进一步取代：卤素(如氯或氟)、C1-4烷基(如甲基)、CF3或C3-5环烷基(如环丙基)。
另一方面R9为氧代-取代的二氢吡啶基(如6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，2-氧代-1，2-二氢吡啶-5-基或2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)、氧代-取代的二氢异喹啉基(如1-氧代-1，2-二氢异喹啉基-4-基)或吡嗪基(如吡嗪-4-基)，各基团不被进一步取代或被下列基团进一步取代：卤素(如氯或氟)、C1-4烷基(如甲基)或CF3。
式(I)或(Ia)化合物的实例为：
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
2-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
4-氨基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-(甲磺酰基)噻吩-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}喹啉-6-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺乙酸盐；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
3-氰基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺；
N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羟基丁基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羟基丁基}-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
4-氨基-N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羟基丁基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丁基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-[(甲基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；
3，5-双(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺；
3-(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吡唑-4-羧酰胺；
2-(乙酰基氨基)-5-溴-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲哚-4-羧酰胺；
2-(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺；
2-(乙酰基氨基)-5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺；
2-(乙酰基氨基)-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺；
5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；
2-氨基-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺；
5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酰胺；
2-(氨基磺酰基)-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲唑-3-羧酰胺；
1-叔丁基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}肉啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-羟基喹啉-4-羧酰胺；
N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲哚-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-N-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-N-甲基-4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-羧酰胺；
苯甲酸，3-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-，甲基酯；
丙酰胺，N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]苯基]-；
丙酰胺，N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]苯基]-；
(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；
2-[2-({(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(甲基氨基)苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}烟酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}异烟酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-羟基烟酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}吡嗪-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-9H-嘌呤-6-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}喹啉-6-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(嘧啶-2-基硫基)乙酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-氟-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-苯基-1，3-噁唑-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-羟基吡啶-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-羟基吡啶-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲哚-5-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-咪唑-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲哚-6-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲哚-7-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-[(甲基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3，4-双(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-吡啶-3-基乙酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-(甲磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}喹喔啉-6-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，8-二氮杂萘基-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-羟基-1H-吲唑-6-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺；
2-(1H-苯并咪唑并1-1-基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}乙酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-羧酰胺；
6-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-[(4-甲基嘧啶-2-基)硫基]乙酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-羟基喹啉-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}喹啉-8-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，6-二氮杂萘基-2-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，1，3-苯并噁二唑-5-羧酰胺1-氧化物；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酰胺；
4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-苯基-1，3-噁唑-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺；
(2R)-2-(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-苯基乙酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(2-羟基苯基)乙酰胺；
(2R)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-[(甲磺酰基)氨基]-2-苯基乙酰胺；
(2S)-2-(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-苯基乙酰胺；
(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-[(甲磺酰基)氨基]-2-苯基乙酰胺；
1-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-邻甲苯基-脲；
1-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-对甲苯基-脲；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}-4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-羧酰胺；
(2S)-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}-2-羟基-2-苯乙酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-((2R)-3-{4-[2-(氨基羰基)-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羟基丙基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
3-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯磺酰胺；
5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)-磺酰基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-磺酰胺乙酸盐；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，4-二氟苯磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}甲烷磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-苯基甲烷磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-({5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺；
4-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯磺酰胺；
N-{5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)磺酰基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}噻吩-2-磺酰胺；
4-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，5-二甲氧基苯磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-(1，3-噁唑-5-基)噻吩-2-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰胺；
5-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，1，3-苯并噁二唑-4-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-异噁唑-3-基噻吩-2-磺酰胺；
甲基3-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸酯；
2，6-二氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-甲基苯磺酰胺；
3-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}丙烷-2-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}丙烷-1-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
3-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-甲基苯磺酰胺；
甲基5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)磺酰基]-2-甲基-3-糠酸酯；
甲基5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；
5-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}噻吩-2-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰胺；
N-{2-氯-4-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，3-二羟基喹喔啉-6-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，4-二甲氧基苯磺酰胺；
5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-甲基苯磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-羟基喹喔啉-6-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}吡啶-3-磺酰胺；
4′-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}联苯-2-磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
4-乙酰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-(甲磺酰基)苯磺酰胺；
2-氯-4-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯磺酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酰胺；
N-{(2S)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐；
N-{(2S)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2S)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢并喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐；
7-[(环丙基氨基)磺酰基]-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
7-(氮杂环丁-1-基磺酰基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐；
7-(氨基磺酰基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐；
N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(环丙基氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐；
N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-((2R)-2-羟基-3-{4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}丙基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-((2R)-3-{4-[2-(氨基羰基)-4-氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羟基丙基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-[(2R)-3-(4-{4-氯-2-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
甲基5-氯-2-{[1-((2R)-2-羟基-3-{[(1-氧代-1，2-二氢iso喹啉-4-基)羰基]氨基}丙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酸酯乙酸盐；
N-((2R)-3-{4-[2-(氨基磺酰基)-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羟基丙基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺三氟乙酸盐；
N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(甲基氨基)磺酰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐；
N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(环丙基氨基)磺酰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐；
N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-{4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐；
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；
N-((2R)-3-{4-[3，4-二氯-2-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-羟基丙基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酰胺乙酸盐；
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酰胺乙酸盐；
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基}-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢-2-甲基异喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1-甲基喹啉-4-羧酰胺；
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺；或，
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺。
式(I)或(Ia)化合物的制备可通过将式(II)化合物：
Figure A0380413000341
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R32、m和n如上所定义：
(i)当Y为一个键、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHCOR33)、CH(NHSO2R34)、CH2O或CH2S，Z为C(O)，R35不为氢且，R33和R34如上所定义，与式(IIIa)化合物：
                      L1-CO-Y-R9   (IIIa)
其中R9如上所定义且L1为离去基团(例如羟基或氯离去基团)在碱(例如二异丙基乙基胺)存在下，任选在偶联剂(例如溴-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐、PyBrOP或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)的存在下进行反应；以及，
(ii)当Y为NH且Z为C(O)的时候，与式(IIIb)化合物反应：
其中R9如上所定义。
(iii)当Y为一个键且Z为S(O)2的时候，与式(IIIc)化合物在碱(例如吡啶)存在下反应：
               L1-S(O)2-R9  (IIIc)
其中R9如上所定义且L1为离去基团(例如羟基或氯离去基团)。
式(II)化合物可按照WO00/58305或WO01/77101中记载的方法进行制备或将式(IV)化合物：
其中X和R1如上所定义，与下述化合物进行反应而进行制备：
(i)当m和n为0，R2、R3、R5和R6为氢，且R4和R32如式(I)中定义，与式(V)化合物反应：
其中L2为离去基团(例如氯或3-硝基苯磺酸基(nosyloxy){3-NO2-C6H4-S(O)2O-，})，然后与氨、胺R32-NH2反应或与叠氮钠反应然后用例如，三苯膦进行还原；
(ii)当m和n为0，R2和R3为氢且R4、R5、R6和R32如式(I)中定义，与式(VI)化合物反应：
其中P1和P2单独地或一起为适当的保护基(例如一起形成邻苯二甲酰胺)，或者P1或P2为R32，随后进行脱保护，例如当P1和P2形成邻苯二甲酰胺的时候，用肼进行；
(iii)当m为0，n为1，R2和R3为氢且R4、R5、R6、R7、R8和R32如式(I)中定义的时候，与式(VII)化合物进行反应：
其中P1和P2独立地或一起为适当的保护基(例如一起形成邻苯二甲酰胺)，或P1或P2为R32随后进行脱保护，例如当P1和P2形成邻苯二甲酰胺的时候，用肼进行；
(iv)当m和n为1，R2和R3为氢且R4、R5、R6、R7、R8和R32如式(I)中定义，与式(VIII)化合物进行反应：
其中L2如式(V)中定义且P1和P2独立地或一起为适当的保护基(例如一起形成邻苯二甲酰胺)，或P1或P2为R32，随后进行脱保护，例如当P1和P2形成邻苯二甲酰胺的时候，用肼进行；
(v)当m为1且n为0，R2和R3为氢，R5和R6独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，且R4和R32如式(I)中定义，与式(IX)化合物进行反应：
Figure A0380413000363
其中L2如式(V)中定义且P1和P2独立地或一起为适当的保护基(例如一起形成邻苯二甲酰胺)，或P1或P2为R32，随后进行脱保护，例如当P1和P2形成邻苯二甲酰胺的时候，用肼进行；
(vi)当m为1且n为0，R2、R3、R5和R6为氢且R4和R32如式(I)中定义，与式(X)化合物进行反应：
其中L2为离去基团(例如溴)，然后与氨、胺R32-NH2进行反应或与叠氮钠反应并随后用例如，三苯膦进行还原；
(vii)当m为1且n为0，R2、R3、R5和R6独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，且R1、R4和R32如式(I)中定义，与式(XI)化合物进行反应：
其中P1和P2独立地或一起为适当的保护基(例如一起形成邻苯二甲酰胺)，或P1或P2为R32，然后用氢化物还原(例如用硼氢化钠)，或加入适当的有机金属物质(例如R4MgX，其中X为卤化物)；或，
(viii)当m为1且n为1，R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，且R1、R4和R32如式(I)中定义，与式(XII)化合物进行反应：
Figure A0380413000372
其中P1和P2独立地或一起为适当的保护基(例如一起形成邻苯二甲酰胺)，或P1或P2为R32，然后进行氢化物还原(例如用硼氢化钠)，或通过加入适当的有机金属物质(例如R4MgW，其中W为卤化物)。
当m为0且n为0，R2、R3、R5和R6独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，式(II)化合物的制备按照下述方法进行：将式(XIII)化合物：
其中X和R1如式(I)中定义，且L3为氢或离去基团(例如乙氧基、N，O-二甲基羟基胺)，与式(XIV)化合物进行反应：
               M-CR5R6-CO-L4    (XIV)
其中M表示金属(例如Li或Na)且L4为氨基(例如铵)，然后重排(例如用苯基碘二乙酸盐，Tetrahedron Letters，2001，42，1449.)以及适当的还原(例如用硼氢化钠)，或加入适当的有机金属(例如R4MgW，其中W为卤化物)。
当m为0，n为1且R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，式(II)化合物的制备可按下述方法进行：将式(XX)化合物：
其中X、R1和R4如上式(I)中定义且Z为醛保护基(例如羟基氰或二硫杂环己烷)，与式(XXI)化合物：
              CR5R6＝CR7R8-C(O)-L5    (XXI)
其中R5、R6、R7和R8如上所述，且L5为烷氧基或氨基(例如乙氧基或铵)在碱(例如LDA或n-丁基锂)存在下进行反应，然后水解去除基团L5、重排(例如用苯基碘二乙酸盐)以及适当的还原(例如用硼氢化钠)，或适当的有机金属加成(例如R4MgW，其中W为卤化物)。
式(V)化合物可按照下述方式制备：将式(XXII)化合物：
与过酸(例如间氯过苯甲酸)或利用Sharpless不对称环氧化条件(J.Am.Chem.Soc.1980，102，5974-5976)，然后将醇活化成离去基团(例如为3-硝基苯磺酸基(nosyloxy))。
式(VI)化合物可通过下述方式制备：
(a)当R5和R6都为氢，将式(XXIII)化合物：
与过酸(例如间氯过苯甲酸)或利用Sharpless不对称环氧化条件，然后，例如，通过Mitsunobu反应利用邻苯二甲酰亚胺、1，1-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦进行反应(Tetrahedron Lett.1993，34，1639)。
(b)当R5和R6独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基的时候，将式(XXIV)化合物：
其中P1和P2独立地或一起为合适的保护基(例如它们一起形成邻苯二甲酰胺)，或者P1或者P2为R32，与硫叶立德(例如三甲基锍甲基叶立德，J.Am.Chem.Soc.1965，87，1353-1364)；或鏻叶立德(例如三苯基鏻甲基叶立德)进行反应；然后利用过酸(例如间氯过苯甲酸)使所得的烯烃进行环氧化反应。
式(VII)化合物可按下述方法进行制备：将式(XXV)化合物：
Figure A0380413000391
其中P1和P2独立地或一起为合适的保护基(例如它们一起形成邻苯二甲酰亚胺)，或者P1或者P2为R32，与硫叶立德(例如三甲基锍甲基叶立德，J.Am.Chem.Soc.1965，87，1353-1364)；或鏻叶立德(例如三苯基鏻甲基叶立德)进行反应；然后利用过酸(例如间氯过苯甲酸)使所得的烯烃进行环氧化反应。
式(VIII)化合物可按下述方式制备得到：将式(XXV)化合物与乙酸乙酯的阴离子(可用二异丙基氨基锂处理乙酸乙酯得到)反应，然后还原得到的酯，或用，例如，烯烃的乙烯基镁格林雅以及随后的硼氢化(例如cathecholborane)/氧化(例如过氧化氢)。
式(IX)化合物可从式(XXIV)化合物按照与化合物(VIII)同样的方法进行制备。
式(X)化合物可通过将式(XXVI)化合物：
Figure A0380413000392
与过酸(例如间氯过苯甲酸)反应，然后将伯醇选择性活化成离去基团(例如3-硝基苯磺酸基)而进行制备。
此外，式(I)和(Ia)化合物的制备可用下述方法或其改进方法进行：上面描述的路线、本技术领域中描述的方法或下述实施例。上述中间体是市售的或可利用本技术领域中的技术或其改进方法进行制备。
另一方面本发明提供了制备4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的方法，包括下述步骤：
a.将4-羟基哌啶与合适的碱在合适的溶剂中在室温反应；以及，
b.将产生的混合物与1，2-二氯-4-氟苯一起在50-90℃，或在使用的溶剂回流状态下加热。
另一方面本发明提供了制备4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的方法，包括将4-羟基哌啶与适当的碱{如碱金属(优选钠或钾)C1-10烷氧化物[如C4-10叔醇盐(例如C4-6叔醇盐)]，例如叔丁醇钾或钾3，7-二甲基-3-辛醇盐}在合适的溶剂中{如醚[例如四氢呋喃或甲基叔丁基酯]、芳香溶剂[如甲苯]或这些溶剂的混合物}在室温(10-30℃)进行反应；将产生的混合物与1，2-二氯-4-氟苯一起在50-90℃，或在使用的溶剂回流温度下进行加热。
另一方面，本发明提供了一种制备4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的方法，包括将4-羟基哌啶与适当的碱{如碱金属(优选钠或钾)C1-10醇盐(如C4-10叔醇盐)，例如C1-6醇盐(如C4-6叔醇盐)，例如叔丁醇钾}在合适的溶剂中{如：醚[例如四氢呋喃或甲基叔丁基酯]、芳香溶剂[如甲苯]或这些溶剂的混合物}在室温(10-30℃)进行反应，并将产生的混合物在50-90℃，或使用的溶剂的回流温度下加热，并加入1，2-二氯-4-氟苯。
叔醇盐的实例为叔丁醇钾和3，7-二甲基-3-辛醇钾。
另一方面本发明提供了制备式(I)和式(Ia)化合物的合成方法。
这里定义的式(VI)、(VII)和(VIII)中间体是新的并且这些中间体及其制备方法，构成了本发明的其他的特征。
本发明的化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(尤其是CCR3)活性调节剂，并可用于治疗自体免疫、炎性、增生性或过度增生疾病，或免疫调节疾病(包括移植器官或组织排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。
一方面，这些疾病的实例为：
(1)(呼吸道)气道的阻塞性疾病包括：慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸性的支气管炎}；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；止咳活性；气道炎症相关的慢性咳嗽或医源性诱导的咳嗽的治疗；
(2)(骨头和关节)关节炎包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清阴性脊柱关节病(如强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；
(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、Phemphigus、泡状Phemphigus、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管胚层症(angiodermas)、红斑血管炎、皮肤的嗜酸粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠病或食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(同种异体移植物排斥)下列的急性和慢性疾病：例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或
(6)(其它组织或疾病)阿耳茨海默病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性红斑狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻疯病(如瘤型麻风)、牙周病、恶性皮肤网状细胞增多综合征、特发性血小板减少性紫癫或月经周期紊乱。
本发明化合物也为H1拮抗剂并可用于治疗过敏性疾病。
本发明化合物也可用来控制通常称为感冒的症状和/或征状(例如普通感冒或流行性感冒或其他相关的呼吸病毒感染的症状和/或征状)。
根据本发明另一方面，提供了式(I)或(Ia)化合物，或其可药用盐或其溶剂合物，在治疗(包括预防)温血动物(如人)的方法中的用途。
根据本发明另一方面，提供了一种在需要此种治疗的温血动物如人中调节趋化因子受体活性(尤其是CCR3受体活性)，或拮抗H1的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式(I)或(Ia)的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物。
本发明还提供了式(I)或(Ia)的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物作为药物的用途。
另一方面本发明提供了式(I)或(Ia)的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物在制备用于治疗(例如在温血动物如人中调节趋化因子受体活性(尤其是CCR3受体活性)，或拮抗H1)的药物中的用途。
本发明提供了式(I)或(Ia)的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物在制备用于治疗温血动物如人中下述疾病药物中的用途：
(1)(呼吸道)气道的阻塞性疾病包括：慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸性的支气管炎}；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；止咳活性；气道炎症相关的慢性咳嗽或医源性诱导的咳嗽的治疗；
(2)(骨头和关节)关节炎包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清阴性脊柱关节病(如强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；
(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、Phemphigus、泡状Phemphigus、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管胚层症(angiodermas)、红斑血管炎、皮肤的嗜酸粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠病或食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(同种异体移植物排斥)下列的急性和慢性疾病：例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或
(6)(其它组织或疾病)阿耳茨海默病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性红斑狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻疯病(如瘤型麻风)、牙周病、恶性皮肤网状细胞增多综合征、特发性血小板减少性紫癫或月经周期紊乱。
另一方面式(I)或(Ia)化合物，或其可药用盐，可用于治疗哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{包括急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，如包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎}。
另一方面式(I)或(Ia)化合物，或其可药用盐可用于治疗哮喘。
本发明还提供了式(I)或(Ia)化合物、或其可药用盐在用于制备用于治疗哮喘或鼻炎的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗温血动物如人中趋化因子介导的疾病状态(尤其是CCR3介导的疾病状态尤其是哮喘)的方法，所述方法包括向需要此种治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)或(Ia)化合物、或其可药用盐或其溶剂合物。
为了用本发明的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物治疗温血动物如人，特别是调节趋化因子受体(例如CCR3受体)活性或拮抗H1，所述成分通常按照标准的制药规范配制成药物组合物。
因此，另一方面本发明提供了一种药物组合物，其包括式(I)或(Ia)的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物(活性成分)以及可药用佐剂、稀释剂或载体。另一方面本发明提供了一种制备所述组合物的方法，包括将活性成分与可药用佐剂、稀释剂或载体进行混合。根据给药方式不同，药物组合物优选地包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，还更优选0.10～70％w，并甚至更优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总组合物。
本发明的组合物对需要治疗的疾病状态可以标准的方式进行给药，例如通过局部(如对肺和/或气道或对皮肤)、经口、直肠或肠胃外给药。为了实现这些目的，本发明化合物可以本技术领域中公知的方式配制成，例如，气雾剂、干粉制剂、片剂、胶囊、糖浆、散剂、颗粒、水性或油性溶液或悬浮液、(液态)乳剂、可分散粉末、栓剂、软膏剂、乳膏剂、滴剂以及无菌注射水或油溶液或悬浮液的形式。
合适的本发明的药物组合物为适于口服的单位剂量形式，例如片剂或胶囊剂，其包含0.1mg～1g的活性成分。
另一方面本发明的药物组合物为适于静脉内、皮下或肌肉内给药的形式。
例如，每个病人可接受0.01mgkg-1～100mgkg-1化合物的静脉内、皮下或肌肉内剂量，优选0.1mgkg-1～20mgkg-1，组合物可以每天1～4次进行给药。静脉内、皮下或肌肉内剂量可通过推注的方式进行给药。或者静脉内剂量可通过一段时间连续输注进行给药。或者每个病人接受相当于日肠胃外剂量的日口服剂量，所述组合物每天给药1～4次。
本发明将通过下述非限制性实施例进行举例说明，其中，除非另有说明：
(i)引用的数据有1HNMR并且以主要判断质子δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，所述数值在300MHz或400MHz磁场，利用氘代DMSO-D6(CD3SOCD3)、甲醇-D4(CD3OD)或CDCl3作为溶剂(除非另有说明)进行测定；
(ii)质谱(MS)在化学电离(CI)模式中利用直接暴露的探头用70电子伏特的电子能量进行；其中显示的离子化作用是用电子轰击(EI)或快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESI)产生；其中给出m/z值，一般地只报告显示母体质量的离子，并且除非另有说明，引述的质量离子为阳离子-(M+H)+；
(iii)实施例和方法中的标题和小标题化合物是利用ACD/Index nameprogram version 4.55进行命名的，该软件购自Advanced ChemistryDevelopment，Inc；
(iv)除非另由说明，反相HPLC利用Symmetry、NovaPak或Xterra反相硅胶柱进行；以及
(v)使用了下述缩写：
    APCI 大气压CI
    DMF N，N-二甲基甲酰胺
    HPLC 高压液相色谱
    MTBE 甲基叔丁基醚
  DMSO   二甲基亚碸
  THF   四氢呋喃
  DCM   二氯甲烷
制备1
(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
步骤1：2-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure A0380413000441
将(R)-2-(环氧乙烷基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(TetrahedronAsymmetry，1996，7，1641，5g)在50ml乙醇以及15ml的DMF中的混合物用4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶(6g)处理。将混合物室温搅拌过夜。真空浓缩溶液并将残留物用甲苯共沸两次。将粗物质经层析纯化(乙酸乙酯)得到黄色油状的小标题化合物。
MS(APCI)449/451(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.92-7.81(2H，m)，7.77-7.70(2H，m)，7.30(1H，d)，6.98(1H，t)，6.74(1H，dt)，4.34-4.20(1H，m)，4.09-3.97(1H，m)，3.83(1H，dd)，3.73(1H，dd)，2.93-2.79(1H，m)，2.73-2.60(1H，m)，2.59-2.37(3H，m)，2.31(1H，t)，2.02-1.86(2H，m)，1.86-1.67(2H，m)。
步骤2：(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
将(S)-2-[3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4g)的乙醇(100ml)溶液用20ml一水合肼处理，并将得到的混合物回流3小时。将反应冷却并过滤。将滤液蒸发并将产物进行层析(乙酸乙酯)黄色油状的标题化合物(2.5g)，放置后固化。
MS(APCI)319/321(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.00(1H，app.sept.)，3.74-3.62(1H，m)，2.94-2.84(1H，m)，2.82(1H，d)，2.72-2.61(1H，m)，2.65(1H，d)；2.60-2.49(1H，m)，2.46-2.21(3H，m)，2.06-1.91(2H，m)，1.90-1.72(2H，m)。
制备2
4-氨基-1-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇
步骤1：2-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羟基丁基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(WO 0058305，WO 0177101)(4.40g)和2-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(J.Med.Chem.1979，22(6)，631-9.5.00g)在乙醇(50ml)中的混合物在60℃搅拌12小时。冷却混合物并放置过夜。过滤收集形成的晶体，用冷乙醇洗涤并真空干燥得到白色固体的小标题化合物(3.0g)。
MS(APCI)463/465(M+H)+
1H NMRδ(DMSO)7.90-7.80(4H，m)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.97(1H，dd)，4.53-4.33(2H，m)，3.80-3.69(1H，m)，3.69-3.58(2H，m)，2.77-2.60(2H，m)，2.38-2.17(4H，m)，1.94-1.84(2H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.65-1.50(3H，m)。
步骤2：4-氨基-1-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇
将2-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羟基丁基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3.00g)在乙醇(75ml)以及35％肼水溶液(15ml)中的混合物加热回流4小时。将混合物冷却下来，真空去除溶剂。将残留物用温热的二氯甲烷研磨。过滤去除白色的固体并将滤液用硫酸钠干燥。过滤混合物，蒸发溶剂得到黄色油状的标题化合物(2.10g)，不经进一步的纯化直接用于下一步骤。
MS(APCI)333/335(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.29(1H，d)，6.96(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.40-4.25(1H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.20-3.00(2H，m)，2.96-2.79(1H，m)，2.78-2.63(1H，m)，2.60-2.45(1H，m)，2.41-2.23(3H，m)，2.10-1.88(2H，m)，1.88-1.70(3H，m)，1.70-1.58(1H，m)。
制备3
1-氨基-4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇
步骤1：4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)哌啶
将4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(WO 0058305，WO 0177101)(2.00g)、2-(2-溴乙基)环氧乙烷(J.Am.Chem.Soc.1981，103，7520-8)(1.36g)以及碳酸钾(2.2g)在丙酮(20ml)中的混合物在50℃搅拌12小时。真空去除溶剂。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。将混合物过滤并蒸发溶剂得到黄色油状的小标题化合物(2.50g)，不经进一步的纯化直接用于下一步骤。
MS(APCI)316/318(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.27(1H，d五重峰)，3.02-2.95(1H，m)，2.78(1H，t)，2.77-2.68(2H，m)，2.57-2.49(3H，m)，2.39-2.24(2H，m)，2.03-1.94(2H，m)，1.87-1.75(2H，m)，1.77-1.72(1H，m)，1.73-1.61(1H，m)。
步骤2：1-氨基-4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇
Figure A0380413000471
在密封的金属管中，将4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)哌啶(1.00g)在7N氨水的甲醇(25ml)的溶液在70℃加热12小时。真空去除溶剂，并将残留物在硅胶上纯化(0～10％7N氨水的甲醇溶液/二氯甲烷)得到黄色油状的标题化合物(0.55g)。
MS(APCI)333/335(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.36-4.27(1H，m)，3.79-3.70(1H，m)，2.93-2.78(1H，m)，2.76-2.59(5H，m)，2.61-2.50(1H，m)，2.37-2.27(1H，m)，2.03-1.90(2H，m)，1.89-1.76(2H，m)，1.74-1.61(1H，m)，1.54-1.46(1H，m)。
制备4
(2R)-1-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
Figure A0380413000472
按照制备1中描述的方法进行制备。
1H NMRδ(CD3OD)7.13(2H，d)，6.80(2H，d)，4.26(1H，七重峰)，3.68-3.59(1H，m)，2.77-2.65(2H，m)，2.62(1H，dd)，2.46(1H，dd)，2.38-2.24(4H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.73-1.61(2H，m)。
制备5
(2R)-1-氨基-3-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
Figure A0380413000473
按照制备1中描述的方法进行制备。
MS(ESI)303/305(M+H)+
1H NMRδ(CD3OD)7.32(1H，t)，6.86(1H，dd)，6.77(1H，ddd)，4.40(1H，五重峰)，3.74(1H，ddd)，2.87-2.75(2H，m)，2.72(1H，dd)，2.56(1H，dd)，2.50-2.37(4H，m)，2.08-1.95(2H，m)，1.85-1.72(2H，m)。
制备6
(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
按照制备1中描述的方法进行制备。
MS(ESI)287(M+H)+
1H NMRδ(CD3OD)7.14(1H，dt)，6.87(1H，ddd)，6.75-6.69(1H，m)，4.35(1H，七重峰)，3.80-3.71(1H，m)，2.88-2.75(2H，m)，2.75(1H，dd)，2.58(1H，dd)，2.51-2.34(4H，m)，2.07-1.94(2H，m)，1.85-1.71(2H，m)。
制备7
2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇.
步骤1：4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶
将4-羟基哌啶(50g，494mmol)滴加到室温和氮气氛下搅拌的叔丁醇钾(110.9g，990mmol)的THF(900ml)悬浮液中。将混合物加热回流并用30分钟滴加1，2-二氯-4-氟苯(98g，594mmol)。将混合物搅拌回流1小时，然后冷却到室温，用乙酸乙酯(500ml)稀释并用水(500ml)洗涤。将有机层进一步用乙酸乙酯(500ml)稀释并用1M盐酸(200ml)萃取。将水萃取物通过滴加氢氧化钠溶液调节至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(750ml)萃取两次。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到暗色油状的小标题化合物，直接用于下一步骤。
MS(ESI)246/248(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.78(1H，dd)，4.29-4.37(1H，m)，3.15(2H，dt)，2.75(2H，td)，1.97-2.03(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)。
替代性步骤1：4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶
将4-羟基哌啶(50g，494mmol)在THF(200ml)中的稀淤浆加入到室温搅拌下的叔丁醇钾(110.9g，990mmol)在THF(650ml)中的悬浮液中，并用THF(50ml)洗涤。将得到的混合物在氮气氛下搅拌20分钟。加入1，2-二氯-4-氟苯(98g，594mmol)并将得到的混合物加热回流90分钟。将反应混合物冷却至室温并加入水(500ml)。分层并从有机级分中去除溶剂。然后将物质在MTBE和10％柠檬酸水溶液之间分配。分层并将水层进一步用MTBE(2×250ml)洗涤。将水相加入10N NaOH溶液碱化至pH＞10，并将产物萃取到乙酸异丙酯中(2×300ml)。将有机物用盐水(300ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到暗色油状的小标题化合物，直接用于下一步骤(109.1g，90％)。
步骤2：(2S)-1-叠氮基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
将(2R)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(21.1g，81.3mmol)的DMF(300ml)溶液用三乙胺(22.6ml，163.0mmol)处理，然后加入4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶(20g，81.3mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。向混合物中加入叠氮钠(16g，243.9mmol)，并将混合物再搅拌72小时。将溶液小心地真空浓缩并将残留物用水(600ml)稀释，用乙酸乙酯(1500ml)萃取。将有机层用水(500ml)洗涤两次，然后用盐水(200ml)洗涤并真空浓缩得到油状物。
步骤3：(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
将从步骤2得到的油状物溶解在湿四氢呋喃(225ml)中，并用三苯膦(53.3g，203mmol)处理。将反应在60℃加热并搅拌4小时。真空去除溶剂，将残留物再溶解于2N盐酸(1000ml)中并将水层用乙酸乙酯萃取(3次700ml)。将水相用2N氢氧化钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取(3次1000ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗物质经层析纯化(8％7N氨水的甲醇溶液/DCM)得到黄色油状的标题化合物(17g)。
MS(APCI)319/321(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.0(1H，app.sept.)，3.74-3.62(1H，m)，2.94-2.84(1H，m)，2.82(1H，d)，2.72-2.61(1H，m)，2.65(1H，d)，2.60-2.49(1H，m)，2.46-2.21(3H，m)，2.06-1.91(2H，m)，1.90-1.72(2H，m)。
制备8
(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
步骤1：(2S)-1-氯-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
Figure A0380413000501
将(S)-(+)-表氯醇(3.50ml，44.7mmol)加入到搅拌的4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(10.0g，40.6mmol)的乙醇(50ml)溶液中。20小时后，加入水(50ml)。将混合物继续搅拌2小时，然后过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并在50℃真空干燥2小时得到小标题化合物。
MS(ESI)338/340/342/344(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.28-4.33(1H，m)，3.89-3.96(1H，m)，3.54-3.62(3H，m)，2.84-2.92(1H，m)，2.65-2.72(1H，m)，2.45-2.59(3H，m)，2.32-2.36(1H，m)，1.90-2.01(2H，m)，1.77-1.87(2H，m)。
步骤2：(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
将氢氧化钠(1.62g，40.6mmol)的甲醇(200ml)溶液加入到前述步骤的产物中，并在所有固体溶解后将混合物搅拌1小时。加入氨水溶液(28％，80ml)并在环境温度下继续搅拌3天。真空浓缩溶液至100ml体积然后溶解在盐酸(0.5M，800ml)中，并用乙醚萃取(2×200ml)。将水萃取液过滤以除去不溶杂质然后加入氢氧化钠调节碱性并用二氯甲烷萃取(4×200ml)，将两相混合物过滤以进一步去除不溶的杂质。将有机萃取液在无水硫酸镁上干燥，过滤并加压蒸发得到油状的标题化合物(10.6g)。
MS(APCI)319/321(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.0(1H，app.sept.)，3.74-3.62(1H，m)，2.94-2.84(1H，m)，2.82(1H，d)，2.72-2.61(1H，m)，2.65(1H，d)，2.60-2.49(1H，m)，2.46-2.21(3H，m)，2.06-1.91(2H，m)，1.90-1.72(2H，m)。
制备9
(2S)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-甲基丙-2-醇
Figure A0380413000511
利用[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基-3-硝基苯磺酸酯按，照制备7(步骤2和3)中描述的方法进行制备。
MS(APCI)333/335(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.30(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.38-4.30(1H，m)，3.48(2H，s)，2.96-2.78(2H，m)，2.62-2.30(4H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.85-1.72(2H，m)，1.25(3H，s)。
制备10
(2R)-1-氨基-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-哌啶-1-基]丙-2-醇
Figure A0380413000512
按照制备7(步骤2和3)中描述的方法，从4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-哌啶进行制备。
MS(ESI)299/301(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)7.12-7.05(2H，m)，6.87(1H，d)，4.39(1H，七重峰)，3.77-3.70(1H，m)，2.84-2.72(2H，m)，2.71(1H，dd)，2.55(1H，dd)，2.50-2.39(2H，m)，2.40(1H，d)，2.39(1H，d)，2.18(3H，s)，2.04-1.95(2H，m)，1.86-1.75(2H，m)。
制备11
6-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2，3-二氯苯甲酰胺
步骤1：4-[2-(氨基羰基)-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A0380413000514
在氮气氛-70℃下，向搅拌的4-[3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(7.0g，20.3mmol)的干燥THF(250ml)溶液中，滴加仲丁基锂(18ml，1.3M的环己烷溶液)。将溶液在该温度下继续搅拌30分钟，然后用固体二氧化碳小球(过量)处理。撤去冷浴并将混合物剧烈搅拌同时用1小时温热至室温。继续1小时后，将溶液浓缩至约50ml体积，然后在碳酸氢钠溶液和乙醚之间分配。将水相进一步用乙醚洗涤(3×)，然后酸化至pH4并用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取物干燥(硫酸镁)并浓缩。将粗制的羧酸(2.5g，6.4mmol)用羰基-1，1-二咪唑(1.25g，7.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在室温处理72小时粗制的咪唑化物，将其真空浓缩，再溶解于乙醇(20ml)中并用35％氨水(20ml)在100℃高压加热2小时。将混合物缓慢冷却至室温使标题化合物结晶。将结晶产物过滤并用水洗涤。从乙醇/水中重结晶得到小标题化合物(1.90g)。
MS(APCI)289/291(M+H-BOC)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.40(1H，d)，6.83(1H，d)，5.91(1H，s)，5.73(1H，s)，4.52(1H，m)，3.59(2H，m)，3.41(2H，m)，1.86(4H，m)，1.43(9H，s)。
步骤2：2，3-二氯-6-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺
向搅拌的4-[-[2-(氨基羰基)-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.8g，4.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三氟乙酸(10ml)。室温30分钟后，将溶液真空浓缩并在饱和的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。将水层进一步用二氯甲烷萃取三次并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(无水碳酸钾)并浓缩得到白色固体的小标题化合物(1.15g)。
MS(APCI)289/291(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)7.49(1H，d)，7.09(1H，d)，4.65(1H，M)，3.15(2H，m)，2.84(2H，m)，2.02(2H，m)，1.82(2H，m)。
步骤3：6-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2，3-二氯苯甲酰胺
步骤a：向搅拌的2，3-二氯-6-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺(1.1g，3.8mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入三乙胺(1.06ml.7.6mmol)和(2R)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.0g，3.8mmol)，并将混合物在60℃加热3小时。加入叠氮钠(1.0g，15.2mmol)并将该温度继续保持48小时。将混合物真空浓缩(防爆保护)几乎至干，并将产物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层再用二氯甲烷萃取然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(无水碳酸钾)并真空浓缩。
步骤b：将产物再溶解于四氢呋喃(50ml)中并用水(5ml)和三苯膦(2.4g)处理。将混合物在60℃加热4小时，然后真空浓缩。将产物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。将水萃取物进一步用乙酸乙酯洗涤，然后用48％氢氧化钠溶液碱化至pH11。水层用二氯甲烷萃取(3×)，并将合并的有机萃取物干燥(无水碳酸钾)并真空浓缩得到粗制胺产物，不经进一步的纯化直接用于下一步骤(参见实施例132)。
制备12
(R)-1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-甲基氨基-丙-2-醇
将4-(3，4-二氯苯氧基)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲基]哌啶(1g，3.31mmol)和甲基胺(2.56ml，40％的H2O溶液，33.1mmol)的乙醇(15ml)溶液在60℃在密封容器中加热16小时。减压蒸发溶剂并将残留物经快速柱层析纯化，用8％7M氨水甲醇液的二氯甲烷溶液洗脱得到标题化合物(875mg)。
MS(APCI)333/335(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.32-4.26(1H，m)，3.86-3.80(1H，m)，2.91-2.86(1H，m)，2.71-2.65(2H，m)，2.65(1H，dd)，2.56-2.51(2H，m)，2.54(1H，dd)，2.48-2.42(2H，m)，2.46(3H，s)，2.38-2.27(3H，m)。
制备13
(2R)-1-氨基-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
按照制备10中描述的方法，利用4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-哌啶进行制备。
MS(APCI)333/335(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)7.25(2H，d)，6.94(2H，d)，4.54-4.37(1H，m)，3.88-3.71(1H，m)，3.35-3.24(2H，m)，2.93-2.72(4H，m)，2.72-2.57(1H，m)，2.08-1.90(2H，m)，1.92-1.75(2H，m)。
制备14
(2S)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
Figure A0380413000541
按照制备7中描述的方法，利用(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯进行制备。
MS(ESI)319/321(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.30(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.36-4.24(1H，m)，3.75-3.65(1H，m)，2.94-2.78(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.59-2.51(1H，m)，2.41-2.25(3H，m)，2.03-1.93(2H，m)，1.87-1.77(2H，m)。
制备15
(2R)-1-氨基-2-甲基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇.
步骤1：2-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向(2S)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基3-硝基苯磺酸酯(1.913g，7mmoles)的干燥二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，加入邻苯二甲酰亚胺钾(1.304g，7mmoles)。将混合物在50℃搅拌5小时，然后冷却至室温。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤并将合并的有机萃取物用水(3×100ml)、饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗制的橙色蜡状物。经层析纯化(硅酸，20％乙酸乙酯的异己烷溶液)得到白色固体的小标题化合物(0.864g)。
MS(ESI)189(M-CO)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.90-7.85(2H，m)，7.78-7.71(2H，m)，4.02(1H，d)，3.71(1H，d)，2.82(1H，d)，2.62(1H，d)，1.39(3H，s)。
步骤2：
2-[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure A0380413000551
将4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(0.985g，4mmoles)、2-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.869g，4mmoles)和三乙胺(0.809g，1.12ml，8mmoles)的乙醇(20ml)溶液在50℃搅拌5小时。将得到的溶液冷却至室温并真空浓缩得到粗制的黄色胶状物。快速层析(硅胶，2％的7N氨水甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到黄色油状的小标题化合物(1.24g)。
MS(APCI)463/465/467(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.89-7.85(2H，m)，7.76-7.72(2H，m)，7.30(1H，d)，6.98(1H，d)，6.78(1H，dd)，4.27-4.21(1H，m)，3.88(1H，d)，3.70(1H，d)，3.43(1H，bd s)，2.96-2.81(2H，m)，2.60-2.42(4H，m)，1.95-1.89(2H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.15(3H，s)。
步骤3：
(2R)-1-氨基-2-甲基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇
Figure A0380413000552
向2-[(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(278mg，0.6mmoles)的乙醇(5ml)溶液中，加入甲胺水溶液(40％wt.水溶液，6ml)。将混合物在室温搅拌24小时，然后真空浓缩得到粗制的黄色玻璃状物质。将该玻璃状物质溶解在甲醇(2ml)中，加入到IsoluteFlash SCX筒(2g)中，用甲醇(25ml)和7N氨水甲醇液(25ml)洗涤。真空浓缩氨水甲醇液得到黄色玻璃状的标题化合物(165mg)。
MS(ESI)333/335/337(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.29-4.21(1H，m)，2.96-2.80(2H，m)，2.60-2.30(4H，m)，2.00-1.90(3H，m)，1.85-1.75(3H，m)，1.13(3H，s)。
制备16
7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
Figure A0380413000561
将1-氧代-7-磺酸-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(5g)加入到氯磺酸(25ml)中。将混合物在100℃加热84小时，然后搅拌下缓慢滴加到冰上。将混合物过滤并将残留物用水和醚洗涤并干燥得到浅黄色固体7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(7.5g)。
MS(APCI)286(M-H)-
1H NMR δ.(DMSO)11.81(1H，d)，8.79(1H，d)，8.48(1H，d)，8.03(1H，d)，7.96(1H，dd)。
制备17
7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
将7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(1g)加入到甲胺(60ml)中并将混合物搅拌18小时。加入浓盐酸酸化混合物，过滤得到为浅黄色固体的7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(0.84g)。
MS(APCI)283(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)12.93(1H，s)，12.13(1H，d)，9.03(1H，d)，8.61(1H，d)，8.16(1H，d)，8.12(1H，dd)，7.65(1H，q)，2.43(3H，d)。
制备18
1，2-二氢-7-[[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-1-氧代-4-异喹啉羧酸
Figure A0380413000563
将7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(1g)加入到乙醇胺(3ml)的四氢呋喃(3ml)中并将混合物搅拌18小时。加入盐酸以酸化混合物，过滤得到白色固体的1，2-二氢-7-[[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-1-氧代-4-异喹啉羧酸。
MS(APCI)313(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)12.92(5H，s)，12.12(5H，s)，9.01(6H，d)，8.62(6H，s)，8.16(13H，d)，8.13(13H，dd)，7.81(6H，t)，4.67(5H，s)，3.39-3.25(84H，m)，2.81(13H，q)。
制备19
7-[(环丙基氨基)磺酰基]-1，2-二氢-1-氧代-4-异喹啉羧酸
Figure A0380413000571
将7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(1g)加入到环丙胺(3ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中，并将混合物搅拌18小时。加入盐酸以酸化混合物，过滤得到白色固体的7-[(环丙基氨基)磺酰基]-1，2-二氢-1-氧代-4-异喹啉羧酸。
MS(APCI)307(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)12.93(1H，s)，12.13(1H，d)，9.03(1H，d)，8.65(1H，d)，8.16(1H，d)，8.14(1H，dd)，8.08(1H，d)，2.13(1H，d六重峰)，0.48(2H，td)，0.39-0.34(2H，m)。
制备20
7-(氮杂环丁-1-基磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
将7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(1g)加入到氮杂环丁烷(0.7ml)和二异丙基乙胺(0.4ml)的四氢呋喃(5ml)和乙腈(5ml)溶液中，并将混合物搅拌72小时然后蒸发。将固体从甲醇中结晶然后将盐酸加入以酸化混合物，过滤得到白色固体的7-(氮杂环丁-1-基磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸。
MS(APCI)309(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)12.99(1H，s)，12.21(1H，d)，9.12(1H，d)，8.54(1H，d)，8.20(1H，d)，8.16(1H，dd)，3.70(4H，t)，1.99(2H，五重峰)。
制备21
7-(氨基磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
将7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(1g)加入到0.880氨水(60ml)中并将混合物搅拌18小时。将浓盐酸加入以酸化混合物，过滤得到白色固体的7-(氨基磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸。
MS(APCI)269(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)12.91(1H，s)，12.08(1H，d)，8.99(1H，d)，8.68(1H，d)，8.16(1H，dd)，8.14(1H，d)，7.53(2H，s)。
制备22
7-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
将7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(0.8g)加入到二甲基胺(15ml)中，并将混合物搅拌18小时。将混合物用浓盐酸酸化，然后过滤得到白色固体的7-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸。
MS(APCI)295(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)12.96(1H，s)，12.19(1H，d)，9.07(1H，d)，8.50(1H，d)，8.18(1H，d)，8.11(1H，dd)，2.65(6H，s)。
制备23
7-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
将7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(1g)、二异丙基乙基胺(3ml)和3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(0.8g)的四氢呋喃(8ml)溶液在55℃加热3天。将混合物用盐酸酸化，然后过滤得到浅粉红色固体的7-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸。
MS(ESI)337(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)12.99(1H，s)，12.22(1H，d)，9.11(1H，d)，8.53(1H，s)，8.21(1H，d)，8.16(1H，dd)，3.61(2H，d)，3.46(2H，d)，1.25(3H，t)。
制备24
4-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2-氯苄腈
步骤1：4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A0380413000592
将叔丁醇钾(5.57g，49.68mmol)加入到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.00g，24.84mmol)的甘醇二甲醚(100ml)的溶液中，并将混合物搅拌30分钟然后加入2-氯-4-氟-苄腈(7.73g，49.68mmol)。将反应在室温搅拌过夜并然后在乙酸乙酯(250ml)和水(200ml)之间分配。分离有机层，硫酸镁干燥并蒸发溶剂。将残留物经快速层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(4∶1)洗脱得到无色固体的小标题化合物(3.45g)。
MS(ESI)337(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)1.47(9H，s)，1.72-1.80(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，3.37(2H，ddd)，3.68(2H，ddd)，4.54(1H，d五重峰)，6.86(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.57(1H，d)。
步骤2：4-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2-氯苄腈
向4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.75g，9.09mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(20ml)，并将混合物搅拌90分钟。蒸发溶剂并将残留物用甲苯(2×20ml)共沸，然后溶解在水(30ml)中，并加入氢氧化钠将溶液调节至pH11。将游离碱用DCM萃取(5×100ml)。合并有机物，硫酸钠干燥并减压除去溶剂得到浓稠的油状物，将其溶解在DMF(30ml)中，然后加入(2R)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(2.35g，9.09mmol)和三乙胺(2.54ml，18.18mmol)。将混合物在60℃加热4小时，然后加入叠氮钠(1.36g，27.27mmol)。在60℃继续加热72小时。将反应混合物冷却并在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。分离出有机层并减压除去溶剂。将残留物溶解在THF(20ml)和水(2ml)中，并加入三苯膦(5.90g，22.72mmol)。将混合物在60℃加热16小时，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释。将溶液用1N HCl(50ml)洗涤并并分离出水层，并用氢氧化钠调节至pH11。将产物用DCM萃取(4×100ml)。合并有机物，并在硫酸钠上干燥并减压除去溶剂。将残留物经快速层析纯化得到淡黄色固体的标题化合物(1.10g)。
MS(ESI)310(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.56(1H，d)，7.00(1H，d)，6.85(1H，dd)，4.42(1H，七重峰)，3.73-3.67(1H，m)，2.93-2.86(1H，m)，2.86-2.78(1H，m)，2.71-2.62(2H，m)，2.61-2.55(1H，m)，2.45-2.30(3H，m)，2.06-1.96(2H，m)，1.91-1.79(2H，m)。
制备25
(2R)-1-氨基-3-{4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}丙-2-醇。
按照制备24中描述的方法，从1-氟-4-(甲磺酰基)苯进行制备。
步骤1：4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
1H NMRδ.(CDCl3)1.48(9H，s)，1.74-1.82(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，3.04(3H，s)，3.38(2H，ddd)，3.69(2H，ddd)，4.57-4.62(1H，m)，7.02(2H，d)，7.86(2H，d)。
步骤2：(2R)-1-氨基-3-{4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}丙-2-醇
MS(ESI)329(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.85(2H，d)，7.01(2H，d)，4.47(1H，七重峰)，3.73-3.67(1H，m)，3.03(3H，s)，2.95-2.88(1H，m)，2.86-2.78(1H，m)，2.72-2.62(2H，m)，2.61-2.55(1H，m)，2.45-2.30(3H，m)，2.08-1.98(2H，m)，1.92-1.81(2H，m)。
制备26
4-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)苄腈
按照制备24中描述的方法从4-氟苄腈进行制备。
步骤1：4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
MS(ESI)303(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.58(2H，d)，6.95(2H，d)，4.55(1H，m)，3.69(2H，ddd)，3.37(2H，ddd)，1.97-1.90(2H，m)，1.80-1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
步骤2：4-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)苄腈
MS(ESI)276(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.57(2H，d)，6.94(2H，d)，4.46-4.41(1H，m)，3.74-3.68(1H，m)，2.94-2.88(1H，m)，2.83(1H，dd)，2.73-2.66(1H，m)，2.64(1H，dd)，2.61-2.55(1H，m)，2.46-2.30(3H，m)，2.07-1.97(2H，m)，1.91-1.80(2H，m)。
制备27
4-[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在0℃，将二异丙基偶氮二羧酸酯(5.2ml，26.8mmol)滴加到5-氯-2-羟基甲基苯甲酸酯(5.0g，26.8mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.4g，26.8mmol)和三苯膦(7.02g，26.8mmol)的THF(200ml)溶液中。将反应混合物温热至环境温度过夜。减压除去溶剂并将残留物用乙醚(200ml)研磨。过滤除去三苯膦氧化物并减压除去乙醚。将残留物经快速层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶9)洗脱得到褐色油状的标题化合物(8.1g)。
MS(ESI)370(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)1.47(9H，s)，1.79-1.92(4H，m)，3.45-3.54(2H，m)，3.56-3.62(2H，m)，3.89(3H，s)，4.54-4.59(1H，m)，6.92(1H，d)，7.38(1H，dd)，7.77(1H，d)。
制备28
2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-5-氯苯甲酸
45℃下将2N氢氧化钠的水溶液(20ml)加入到4-[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(8.1g，22.0mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液中。将混合物剧烈搅拌3小时，然后用2N盐酸调节至pH2。将产物用乙酸乙酯萃取并将有机层反复用水洗涤直到洗液为pH6。将有机层在硫酸镁干燥并蒸发。将残留物用甲苯共沸得到无色固体的标题化合物(7.5g)。
MS(ESI)356(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)1.47(9H，s)，1.79-1.88(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)，3.30(2H，ddd)，3.77-3.85(2H，m)，4.72(1H，m)，7.02(1H，d)，7.49(1H，dd)，8.12(1H，d)，10.91(1H，s)。
制备29
4-(4-氯-2-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将溴-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐(1.57g，3.37mmol)加入到剧烈搅拌的2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-5-氯苯甲酸(1.00g，2.81mmol)和40％甲基胺水溶液1)在DCM(10ml)的混合物中。继续搅拌30分钟，然后在1N盐酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。分离出有机层并用饱和的碳酸氢钠溶液(20ml)和水(20ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。将残留物经快速层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)洗脱得到无色固体的标题化合物(0.84g)。
MS(ESI)369(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)8.17(1H，d)，7.75(1H，s)，7.35(1H，dd)，6.91(1H，d)，4.58(1H，tt)，3.81-3.71(2H，m)，3.29(2H，ddd)，3.00(3H，d)，2.08-1.98(2H，m)，1.82-1.71(2H，m)，1.48(9H，s)。
制备30
4-[2-(氨基羰基)-4-氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
按照制备29中描述的方法利用氨水进行制备。
MS(ESI)355(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)8.18(1H，d)，7.67-7.61(1H，m)，7.40(1H，dd)，6.94(1H，d)，5.83-5.76(1H，m)，4.61(1H，m)，3.84-3.76(2H，m)，3.26(2H，ddd)，2.09-2.01(2H，m)，1.82-1.73(2H，m)，1.47(9H，s)。
制备31
2-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-5-氯苯甲酸甲基酯
按照制备24，步骤2中描述的方法，从4-[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯进行制备。
MS(ESI)343(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.75(1H，d)，7.37(1H，dd)，6.92(1H，d)，4.46-4.39(1H，m)，3.89(3H，s)，3.72-3.66(1H，m)，2.93-2.87(1H，m)，2.81(1H，dd)，2.69-2.55(2H，m)，2.63(1H，dd)，2.43-2.31(3H，m)，2.00-1.84(2H，m)，1.67-1.46(2H，m)。
制备32
2-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-5-氯-N-甲基苯甲酰胺
按照制备24，步骤2中描述的方法，从4-(4-氯-2-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯进行制备。
MS(ESI)342(M+H)+
1H NMR δ(CDCl3)8.18(1H，d)，7.88(1H，s)，7.34(1H，dd)，6.91(1H，d)，4.54-4.48(1H，m)，3.73-3.67(1H，m)，3.01(3H，d)，2.89-2.83(1H，m)，2.83(1H，dd)，2.68-2.56(2H，m)，2.63(1H，dd)，2.44(1H，dd)，2.39-2.33(1H，m)，2.34(1H，dd)，2.13-2.03(2H，m)，1.94-1.83(2H，m)。
制备33
2-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-5-氯苯甲酰胺
按照制备24，步骤2中描述的方法，从4-[2-(氨基羰基)-4-氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯进行制备。
MS(ESI)328(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)8.19(1H，d)，7.75(1H，s)，7.39(1H，dd)，6.93(1H，d)，5.85(1H，s)，4.56-4.48(1H，m)，3.73-3.67(1H，m)，2.93-2.86(1H，m)，2.83(1H，dd)，2.73-2.66(1H，m)，2.63(1H，dd)，2.61-2.54(1H，m)，2.44(1H，dd)，2.37-2.30(1H，m)，2.35(1H，dd)，2.15-2.05(2H，m)，1.90(2H，dtd)。
制备34
4-{3，4-二氯-2-[(环丙基氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A0380413000642
将4-[3，4-二氯-2-(1H-咪唑并1-1-基羰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(在制备11步骤1中描述)(2.0g，4.5mmol)的环丙基胺(12ml)溶液，在50℃加热14小时。将溶液真空浓缩，然后在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。将有机物在硫酸镁上干燥并真空浓缩。从二氯甲烷∶异己烷中结晶得到白色固体的标题化合物(0.64g)。
MS(ESI)429/431(M+H)+
1H NMRδ(DMSO)8.46(1H，d)，7.56(1H，d)，7.17(1H，d)，4.68(1H，m)，3.42-3.27(4H，m)，2.74(1H，m)，1.78(2H，m)，1.55(2H，m)，0.68(2H，m)，0.44(2H，m)。
制备35
6-{[1-(3-氨基-2-羟基丙基)哌啶-4-基]氧基}-2，3-二氯-N-环丙基苯甲酰胺
Figure A0380413000651
在制备34之后按照制备24，步骤2中描述的方法进行制备。
MS(ESI)402(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.35(1H，d)，6.78(1H，d)，5.82(1H，s)，4.40-4.33(1H，m)，3.68(1H，tt)，2.92-2.85(2H，m)，2.85-2.77(2H，m)，2.81(1H，dd)，2.62(1H，dd)，2.42-2.29(3H，m)，2.00-1.89(2H，m)，1.88-1.79(2H，m)，0.89(2H，td)，0.66-0.62(2H，m)。
制备36
4-[3，4-二氯-2-(氯磺酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A0380413000652
在-70℃氮气氛下，向搅拌4-[3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(10.0g，28.9mmol)的干燥THF(400ml)溶液中，滴加仲丁基锂(26.7ml，1.3M的环己烷溶液)。将溶液在该温度下继续搅拌15分钟，然后将二氧化硫通入混合物10分钟。撤去冷浴，并将混合物温热至室温1小时。加入N-氯代琥珀酰亚胺(4.63g，35mmol)，并将在室温搅拌72小时。将溶液真空浓缩，并在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。将有机萃取物干燥(硫酸镁)并浓缩。硅胶层析(乙酸乙酯∶异己烷/1∶3)得到标题化合物(2.40g)。
MS(ESI)445(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)7.45(1H，d)，7.03(1H，d)，4.65(1H，m)，3.59(2H，m)，3.33(3H，s)，1.66(4H，m)，1.40(9H，s)。
制备37
2，3-二氯-6-(哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺
Figure A0380413000661
将4-[3，4-二氯-2-(氯磺酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80g，1.8mmol)溶解在7N氨的甲醇溶液中，并在室温搅拌20分钟，将溶液真空浓缩，然后与甲苯共沸1次。将残留物再溶解在二氯甲烷∶三氟乙酸/1∶1(20ml)中，并在室温搅拌15分钟。将溶液真空浓缩，然后在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相再用乙酸乙酯萃取(4次)，并将合并的有机物在无水碳酸钾上干燥。真空浓缩得到白色粉末的标题化合物(0.54g)。
MS(ESI)325/327(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)7.74(1H，d)，7.34(1H，d)，4.66(1H，m)，2.96(2H，m)，2.55(2H，m)，1.91(2H，m)，1.63(2H，m)。
制备38
2，3-二氯-N-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺
将4-[3，4-二氯-2-(氯磺酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.70g，1.8mmol)溶解在40％甲基胺水溶液在水(10ml)和甲醇(10ml)的溶液中，并在室温搅拌30分钟，将溶液真空浓缩并用甲苯共沸(4次)。将残留物再溶解在二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1)(20ml)中，并在室温搅拌15分钟。将溶液真空浓缩，然后在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相再用乙酸乙酯萃取(4次)，并将合并的有机物在无水碳酸钾上干燥。真空浓缩得到白色粉末的标题化合物(0.69g)。
MS(ESI)339/341(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)7.76(1H，d)，7.35(1H，d)，4.64(1H，m)，2.96(2H，m)，2.54(3H，s)，2.54(2H，m)，1.90(2H，m)，1.61(2H，m)。
制备39
2，3-二氯-N-环丙基-6-(哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺
将4-[3，4-二氯-2-(氯磺酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.70g，1.8mmol)溶解在环丙基胺(8ml)中，并在室温搅拌30分钟。将溶液真空浓缩，并用甲苯共沸(4次)。将残留物再溶解在二氯甲烷∶三氟乙酸/1∶1(20ml)中，并在室温搅拌15分钟，将溶液真空浓缩，然后在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相再用乙酸乙酯萃取(4次)，并将合并的有机物在无水碳酸钾上干燥。真空浓缩得到白色粉末的标题化合物(0.70g)。
MS(ESI)365/367(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)7.78(1H，d)，7.36(1H，d)，4.65(1H，m)，2.97(2H，m)，2.55(2H，m)，2.27(1H，m)，1.89(2H，m)，1.63(2H，m)，0.49(4H，m)；
制备40
6-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2，3-二氯苯磺酰胺
Figure A0380413000672
在制备37之后，按照制备7(步骤2和3)中描述的方法进行制备。
MS(ESI)398/400(M+H)+
制备41
6-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2，3-二氯-N-甲基苯磺酰胺
Figure A0380413000673
在制备38之后，按照制备7(步骤2和3)中描述的方法进行制备。
MS(ESI)412/414(M+H)+
制备42
6-({1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-2，3-二氯-N-环丙基苯磺酰胺
在制备39之后按照制备7(步骤2和3)中描述的方法进行制备。
MS(ESI)438/440(M+H)+
制备43
7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
在0℃向碳酸氢钠(500mg)和亚硫酸钠(353mg)的4ml水溶液中，分批加入7-(氯磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(参见制备16)(400mg)。将反应温热至室温，并且然后在80℃加热2小时。将反应冷却至0℃并用浓盐酸酸化至pH～1。将悬浮液用4ml的水稀释并在0℃搅拌15分钟，在氮气氛下然后过滤。将固体用水洗涤两次，并在45℃加入到脱气的碳酸氢钾(280mg)溶液(3ml)中。缓慢加入乙醇直到溶液溶液轻微浑浊。然后加入碘甲烷(262μl)，将反应在(45-50℃)下回流5小时。将反应真空浓缩，用乙酸乙酯萃取并用浓盐酸将水相酸化。将反应在0℃搅拌30分钟并过滤收集固体，然后从丙酮中重结晶得到白色固体的标题化合物(325mg)。
MS(ESI)266(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)12.97(1H，bs)，12.19(1H，d)，9.07(1H，d)，8.70(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.19(1H，d)，3.30(3H，s)。
制备44
6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸
在制备16之后利用吲哚-3-羧酸，按照制备43中描述的方法进行制备。
MS(ESI)238(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)12.34(1H，bd s)，12.29(1H，v bd s)，8.31(1H，s)，8.21(1H，d)，8.03(1H，d)，7.69(1H，dd)，3.20(1H，d)。
制备45
6-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
按照下述文献方法进行制备：Liebigs Annalen der Chemie，1981，5，819-27和Chemical&Pharmaceutical Bulletin，1983，31，1277-82。
步骤1：[5-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]丙二酸二甲基酯
(按照US5189168制备)
在0℃，向快速搅拌的2-溴-4-氟苯甲酸(4.5g)和溴化铜(I)(175mg)在25ml的二甲基丙二酸酯的悬浮液中，分批加入氢化钠(60％矿物油，1.3g)。10分钟后，将反应温热至室温，并在室温搅拌30分钟，然后在70℃加热2小时。然后将固化的反应用水(80ml)稀释，并用乙醚萃取(3×50ml)。将水层用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取(3×100)。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩并将粗物质从乙醚/异己烷中重结晶得到白色固体的小标题化合物(1.9g)。
1H NMRδ.(DMSO)13.36(1H，bs)，8.05(1H，dd)，7.35(1H，ddd)，7.14(1H，dd)，5.08(1H，s)，3.70(6H，s)。
步骤2：2-(羧基甲基)-4-氟苯甲酸
将[5-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]丙二酸二甲基酯(1.80g)在浓盐酸(25ml)中的悬浮液在110℃加热48小时。将反应冷却并过滤收集白色固体的小标题化合物(1.50g)。
MS(ESI)197(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)7.97(1H，dd)，7.24(1H，dd)，7.20(1H，dd)，3.96(2H，s)。
步骤3：(4Z)-6-氟-4-(甲氧基亚甲基)-1H-异苯并吡喃-1，3(4H)-二酮
将2-(羧基甲基)-4-氟苯甲酸(1.40g)在乙酸(3ml)和三甲基原甲酸酯(1ml)中的混合物在110℃加热3小时。在此阶段，蒸除产生的乙酸甲酯。完成后，将反应冷却至0℃。过滤收集白色的固体，并用冷水和甲醇洗涤(1.32g)。
MS(ESI)207(M-Me)-
步骤4：6-氟-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-羧酸甲基酯
向(4Z)-6-氟-4-(甲氧基亚甲基)-1H-异苯并吡喃-1，3(4H)-二酮(1.30g)的甲醇(20ml)悬浮液中，缓慢加入硫酸(1.5ml)。将混合物在40-50℃加热3小时。随着反应的进行，结晶出小标题化合物。将反应冷却至室温并过滤收集白色固体，并用冷甲醇洗涤。
MS(ESI)222(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.49(1H，s)，8.30(1H，dd)，8.25(1H，dd)，7.56(1H，td)，3.87(3H，s)。
步骤5：6-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸甲基酯
将6-氟-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-羧酸甲基酯(1.53g)和乙酸铵(2.5g)在4ml冰乙酸中的混合物在80℃加热16小时。将反应冷却至40℃，用8ml的水稀释并过滤收集固体(1.38g)。
MS(ESI)220(M-H)-
1H NMRδ(DMSO)12.00(1H，s)，8.46(1H，dd)，8.32(1H，dd)，8.10(1H，s)，7.44(1H，td)，3.83(3H，s)。
步骤6：6-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
向6-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸甲基酯(1.3g)的甲醇(3ml)的溶液中加入氢氧化钠(1g)的水溶液(3ml)，并将反应混合物在80℃加热3小时。将反应冷却至20℃并小心地用浓盐酸酸化。过滤分离出白色沉淀，用水和甲醇洗涤得到标题化合物(1.16g)。
MS(ESI)206(M-H)-
1H NMRδ(DMSO)12.85(1H，s)，11.91(1H，d)，8.58(1H，dd)，8.31(1H，dd)，8.09(1H，d)，7.41(1H，td)。
制备46
7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
按照下述文献方法进行制备：Liebigs Annalen der Chemie，1981，5，819-27和Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1983，31，1277-82。
步骤1：[4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]丙二酸二甲基酯
利用2-溴-5-氟苯甲酸，按照制备45，步骤1中描述的方法进行制备。
MS(ESI)269/237(M-H)-
1H NMRδ(DMSO)7.70(1H，dd)，7.49(1H，td)，7.39(1H，dd)，5.71(1H，s)，3.68(6H，s)。
步骤2：2-(羧基甲基)-5-氟苯甲酸
利用[4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]丙二酸二甲基酯，按照制备45，步骤2中描述的方法进行制备。
MS(ESI)197(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)7.81-7.74(1H，m)，7.62(1H，dd)，7.41-7.35(1H，m)，3.92(2H，s)。
步骤3：7-氟-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-羧酸甲基酯
按照制备45步骤3和4中描述的方法，利用2-(羧基甲基)-5-氟苯甲酸进行制备。
MS(ESI)223(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.60(1H，dd)，8.42(1H，s)，7.95(1H，dd)，7.86(1H，ddd)，3.87(3H，s)。
步骤4：7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸甲基酯
利用7-氟-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-羧酸甲基酯，按照制备45，步骤5中描述的方法进行制备。
MS(ESI)221(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)12.04(1H，s)，8.82(1H，dd)，8.03(1H，s)，7.91(1H，dd)，7.73(1H，td)，3.83(3H，s)。
步骤5：7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
Figure A0380413000724
利用7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸甲基酯，按照制备45，步骤6中描述的方法进行制备。
MS(ESI)206(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)12.81(1H，s)，12.00(1H，d)，8.93(1H，dd)，8.02(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.71(1H，td)。
制备47
6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
按照下述文献方法进行制备：Liebigs Annalen der Chemie，1981，5，819-27和Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1983，31，1277-82。
步骤1：2-[2-乙氧基-1-(乙氧基羰基)-2-氧代乙基]-4-(甲磺酰基)苯甲酸
按照下述文献方法进行制备：Journal of Organic Chemistry，1998，63，4116-4119。
在20℃，向非常快速搅拌的2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酸(10.0g)和溴化亚铜(I)(1.0g)在50ml丙二酸二乙基酯的悬浮液中，分批加入乙醇钠(10.0g)。将反应在室温搅拌30分钟，然后在90℃加热36小时。将淤浆用水(200ml)稀释，加入氨水(3ml)，并将混合物用乙醚萃取(3×100ml)。将水层用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。
MS(ESI)357/311(M-H)-
1H NMRδ(CD3OD)8.28(1H，d)，8.06(1H，dd)，7.99(1H，d)，5.78(1H，s)，4.20(4H，q)，3.19(3H，s)，1.28(6H，t)。
步骤2：2-(羧基甲基)-4-(甲磺酰基)苯甲酸
Figure A0380413000732
按照文献方法进行制备：Journal of Organic Chemistry，1998，63，4116-4119。
将步骤1的粗物质溶解在甲醇(200ml)中，并缓慢加入氢氧化钠(13g)的溶液(200ml)。将反应在室温搅拌3小时。真空去除甲醇。将水层用乙醚萃取(3×100ml)，用浓盐酸酸化，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩得到三分之一体积并在65℃加热3小时完成脱羧。过滤收集形成的固体(7.1g)。
MS(ESI)257/213(M-H)-
1H NMRδ(DMSO)8.10(1H，d)，7.95(1H，d)，7.93(1H，dd)，4.07(2H，s)，3.28(3H，s)。
步骤3：(4Z)-4-(甲氧基亚甲基)-6-(甲磺酰基)-1H-异苯并吡喃-1，3(4H)-二酮
Figure A0380413000741
利用2-(羧基甲基)-4-(甲磺酰基)苯甲酸，按照制备45，步骤3中描述的方法进行制备。
MS(ESI)267(M-Me)-
1H NMRδ.(DMSO)8.68(1H，d)，8.32(1H，d)，8.31(1H，s)，7.98(1H，dd)，4.36(3H，s)，3.46(3H，s)。
步骤4：6-(甲磺酰基)-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-羧酸甲基酯
利用(4Z)-4-(甲氧基亚甲基)-6-(甲磺酰基)-1H-异苯并吡喃-1，3(4H)-二酮，按照制备45，步骤4中描述的方法进行制备。
1H NMRδ.(DMSO)9.08(1H，d)，8.56(1H，s)，8.44(1H，d)，8.18(1H，dd)，3.89(3H，s)，3.34(3H，s)。
步骤5：6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸甲基酯
利用6-(甲磺酰基)-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-羧酸甲基酯，按照制备45，步骤5中描述的方法进行制备。
MS(ESI)280(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)12.23(1H，s)，9.35(1H，d)，8.47(1H，d)，8.17(1H，s)，8.06(1H，dd)，3.86(3H，s)，3.78(3H，s)。
步骤6：6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
利用6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸甲基酯，按照制备45，步骤6中描述的方法进行制备。
MS(ESI)266(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)12.99(1H，s)，12.14(1H，d)，9.45(1H，d)，8.46(1H，d)，8.15(1H，d)，8.04(1H，dd)，3.30(3H，s)。
制备48
(2R)-1-氨基-3-{4-[3，4-氯-2-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}丙-2-醇
Figure A0380413000753
步骤1：4-[3，4-二氯-2-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在-70℃氮气氛下，向搅拌的4-[3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(10.0g，28.9mmol)的干燥THF(400ml)溶液中，滴加仲丁基锂(26.7ml，1.3M的环己烷溶液)。将溶液在该温度下继续搅拌15分钟，然后用二甲基二硫化物(3.9ml，43mmol)处理。将溶液在该温度下搅拌30分钟，然后撤去冷浴，并将混合物剧烈搅拌同时用30分钟温热至-30℃。加入饱和的氯化铵水溶液(5ml)，并将混合物浓缩至约30ml体积，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物在硫酸镁上干燥并浓缩。将粗制的残留物用间氯过苯甲酸(13.3g，57-86％)的二氯甲烷(200ml)溶液室温处理14小时得到粗制的碸。将溶液与偏亚硫酸氢钠溶液振荡，然后将有机物在硫酸镁上干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(乙酸乙酯∶异己烷)得到小标题化合物(0.65g)。
MS(ESI)424/426(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)7.88(1H，d)，7.42(1H，d)，4.92(1H，m)，3.52(2H，m)，3.32(3H，s)，3.36-3.27(2H，m)，1.90(2H，m)，1.69(2H，m)，1.40(9H，s)。
步骤2：(2R)-1-氨基-3-{4-[3，4-二氯-2-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}丙-2-醇
从4-[3，4-二氯-2-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，按照制备24，步骤2中描述的方法进行制备。
MS(ESI)397/399(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.60(1H，d)，6.94(1H，d)，4.60-4.53(1H，m)，3.73-3.67(1H，m)，3.33(3H，s)，3.02-2.96(1H，m)，2.81(1H，dd)，2.79-2.73(1H，m)，2.64-2.56(1H，m)，2.63(1H，dd)，2.43-2.32(3H，m)，2.11-1.91(4H，m)
制备49
8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
步骤1：2-(羧基甲基)-6-氟苯甲酸
Figure A0380413000761
利用2-溴-6-氟苯甲酸，按照制备45，步骤1和2中描述的方法进行制备。
MS(ESI)197(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)7.46(1H，td)，7.20(1H，dd)，7.18(1H，d)，3.77(2H，s)。
步骤2：(4Z)-8-氟-4-(甲氧基亚甲基)-1H-异苯并吡喃-1，3(4H)-二酮
利用2-(羧基甲基)-6-氟苯甲酸，按照制备45，步骤3中描述的方法进行制备。
MS(ESI)207(M-Me)-
步骤3：8-氟-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-羧酸甲基酯
利用(4Z)-8-氟-4-(甲氧基亚甲基)-1H-异苯并吡喃-1，3(4H)-二酮，按照制备45，步骤4中描述的方法进行制备。
MS(ESI)222(M+H)+
1H NMRδ(DMSO)8.42(1H，s)，8.34(1H，d)，7.96(1H，td)，7.50(1H，dd)，3.86(2H，s)。
步骤4：8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸甲基酯
Figure A0380413000773
利用甲基8-氟-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-羧酸酯，按照制备45，步骤5中描述的方法进行制备。
MS(ESI)220(M-H)-
1H NMRδ.(DMSO)11.86(1H，s)，8.57(1H，d)，8.03(1H，s)，7.80(1H，td)，7.30(1H，dd)，3.82(3H，s)。
步骤5：8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸
Figure A0380413000774
利用8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸甲基酯，按照制备45，步骤6中描述的方法进行制备。
MS(ESI)206(M-H)-
1H NMRδ(DMSO)12.75(19H，s)，11.76(19H，d)，8.69(22H，d)，8.02(23H，d)，7.78(24H，td)，7.29(22H，dd)。
实施例1
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺.
搅拌下，将2-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.063g)，、(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.1ml)在干燥二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物冷却至0℃。加入2-(1H-9-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.13g)，并将混合物在0℃搅拌1-2小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取。分离出有机层并盐水用洗涤，并在硫酸钠上干燥。将混合物过滤并蒸发溶剂。将得到的油状物经正相层析纯化，利用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，并经反相HPLC纯化利用乙腈和0.1％醋酸铵水溶液作为洗脱剂，得到白色固体的标题化合物(0.055g)。
MS(APCI)501/503(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.57(1H，t)，7.96(1H，dd)，7.78(1H，td)，7.69(1H，td)，7.57(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.48-4.37(1H，m)，3.85-3.74(1H，m)，3.40-3.25(1H，m)，3.37(3H，s)，3.26-3.13(1H，m)，2.83-2.69(2H，m)，2.44(1H，dd)，2.37-2.26(3H，m)，1.95-1.84(2H，m)，1.65-1.50(2H，m)。
实施例2
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺
按照实施例1中描述的方法，从2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和4-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.063g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.038g)。
MS(APCI)501/503(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.69(1H，t)，8.05(4H，dd)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.76(1H，brs)，4.43(1H，mult)，3.86-3.78(1H，m)，3.43(1H，dt)，3.26(3H，s)，3.20(1H，dd)，2.79-2.67(2H，m)，2.41-2.24(4H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.66-1.54(2H，m)。
实施例3
2-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺
按照实施例1中描述的方法，利用(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和3-(甲磺酰基)苯甲酸(0.074g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.033g)。
MS(APCI)535/537(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.60(1H，t)，8.03(1H，d)，7.93(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.70(1H，brs)，4.47-4.39(1H，m)，3.82-3.74(1H，m)，3.41-3.31(1H，m)，3.29(3H，s)，3.23-3.15(1H，m)，2.80-2.69(2H，m)，2.44-2.25(4H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.65-1.54(2H，m)。
实施例4
4-氨基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-甲氧基苯甲酰胺
按照实施例1中描述的方法，从(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(0.052g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.053g)。
MS(APCI)468/470(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.05(1H，t)，7.49(1H，d)，7.31-7.27(2H，m)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，6.60(1H，d)，5.23(2H，s)，4.74(1H，brs)，4.47-4.38(1H，m)，3.80(3H，s)，3.81-3.73(1H，m)，3.38-3.30(1H，m)，3.18-3.09(1H，m)，2.80-2.65(2H，m)，2.36(2H，dd)，2.32-2.22(2H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.66-1.54(2H，m)。
实施例5
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure A0380413000801
按照实施例1中描述的方法，从(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和3-(甲磺酰基)苯甲酸(0.063g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.017g)。
MS(APCI)501/503(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.74(1H，t)，8.39(1H，t)，8. 8(1H，dt)，8.07(1H，ddt)，7.76(1H，t)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.77(1H，brs)，4.47-4.39(1H，m)，3.86-3.78(1H，m)，3.45(1H，dt)，3.26(3H，s)，3.24-3.14(1H，m)，2.80-2.66(2H，m)，2.41-2.24(4H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.65-1.54(2H，m)。
实施例6
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-(甲磺酰基)噻吩-2-羧酰胺。
Figure A0380413000802
按照实施例1中描述的方法，从(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和5-(甲磺酰基)噻吩-2-羧酸(0.065g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.039g)。
MS(APCI)507/509(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.85(1H，t)，7.84(2H，dd)，7.49(1H，d)，7.26(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.80(1H，brs)，4.47-4.39(1H，m)，3.83-3.75(1H，m)，3.45-3.38(1H，m)，3.38(3H，s)，3.18-3.09(1H，m)，2.79-2.66(2H，m)，2.37-2.22(4H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.65-1.53(2H，m)。
实施例7
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}喹啉-6-羧酰胺
Figure A0380413000811
按照实施例中描述的方法，从(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和喹啉-6-羧酸(0.054g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.032g)。
MS(APCI)474/476(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.98(1H，dd)，8.68(1H，t)，8.52(1H，d)，8.47(1H，dd)，8.19(1H，dd)，8.08(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.24(1H，d)，6.97(1H，dd)，4.78(1H，brs)，4.48-4.39(1H，m)，3.90-3.82(1H，m)，3.46(1H，dt)，3.31-3.23(1H，m)，2.82-2.70(2H，m)，2.45-2.25(4H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.67-1.55(2H，m)。
实施例8
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺乙酸盐
按照实施例1中描述的方法，从(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(0.061g)进行制备。得到白色固体的标题化合物的乙酸盐(0.10g)。
MS(APCI)496/498(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.36(1H，t)，8.05(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，7.15(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.47-4.40(1H，m)，3.80(1H，五重峰)，3.38(1H，dt)，3.22-3.14(1H，m)，2.80-2.67(2H，m)，2.41-2.25(4H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.91(3H，s)，1.66-1.54(2H，m)。
实施例9
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺
按照实施例1中描述的方法，从(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(0.056g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.076g)。
MS(APCI)481/482(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.80-8.78(1H，m)，8.63(1H，t)，8.33(1H，s)，7.68(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.52-7.44(1H，m)，7.28(1H，d)，7.00(1H，dd)，4.89(1H，s)，4.52-4.44(1H，m)，3.83-3.74(1H，m)，3.44-3.28(2H，m)，2.83-2.66(2H，m)，2.44-2.23(4H，m)，2.02-1.90(2H，m)，1.82-1.72(2H，m)。
实施例10
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
Figure A0380413000822
按照实施例1中描述的方法，从(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(0.059g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.047g)。
MS(APCI)490/492(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)11.59(1H，d)，8.33(1H，t)，8.22(2H，dd)，7.73(1H，t)，7.54-7.48(3H，m)，7.26(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.79(1H，s)，4.48-4.40(1H，m)，3.85-3.76(1H，m)，3.43-3.31(1H，m)，3.14(1H，五重峰)，2.83-2.69(2H，m)，2.45-2.25(4H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.67-1.55(2H，m)。
实施例11
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
按照实施例1中描述的方法，从(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.1g)和1，3-苯并噻唑-6-羧酸(0.056g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.066g)。
MS(APCI)480/482(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)9.54(1H，s)，8.67(1H，d)，8.60(1H，t)，8.15(1H，d)，8.02(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.78(1H，brs)，4.47-4.39(1H，m)，3.87-3.79(1H，m)，3.44(1H，dt)，3.23(1H，五重峰)，2.82-2.68(2H，m)，2.40(1H，dd)，2.37-2.23(3H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.66-1.54(2H，m)。
实施例12
3-氰基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺
按照实施例1中描述的方法进行制备，从(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.2g)和3-氰基苯甲酸(0.092g)。得到白色固体的标题化合物(0.050g)。
MS(APCI)448/450(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)8.10(1H，s)，7.79(1H，d)，7.58(1H，t)，7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.80(1H，t)，6.75(1H，dd)，4.38-4.25(1H，m)，4.00-3.87(1H，m)，3.81-3.68(1H，m)，3.36(1H，dt)，2.98-2.85(1H，m)，2.75-2.63(1H，m)，2.63-2.53(1H，m)，2.48(1H，dd)，2.37(1H，d)，2.32(2H，t)，2.07-1.90(2H，m)，1.90-1.73(2H，m)。
实施例13
N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羟基丁基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure A0380413000841
按照实施例1中描述的方法，从4-氨基-1-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇(0.26g)和2-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.156g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.170g)。
MS(APCI)515/517(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)8.09(1H，dd)，7.65(1H，dd)，7.59(1H，td)，7.53(1H，dd)，7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.74(1H，dd)，4.32-4.23(1H，m)，3.92-3.83(1H，m)，3.83-3.74(1H，m)，3.57-3.46(1H，m)，3.37(3H，s)，2.94-2.85(1H，m)，2.70-2.60(1H，m)，2.60-2.50(1H，m)，2.40(1H，dd)，2.35(1H，dd)，2.32-2.23(1H，m)，2.01-1.89(2H，m)，1.88-1.69(2H，m)，1.67-1.55(2H，m)。
实施例14
N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羟基丁基}-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
按照实施例1中描述的方法，从4-氨基-1-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇(0.26g)和2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(0.152g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.105g)。
MS(APCI)510/512(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.88(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.48-7.39(1H，m)，7.31(1H，d)，7.13(1H，d)，7.00(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.36-4.27(1H，m)，3.93-3.83(2H，m)，3.49-3.38(1H，m)，2.97-2.87(1H，m)，2.73-2.53(2H，m)，2.46-2.32(2H，m)，2.36-2.27(1H，m)，2.06-1.91(2H，m)，1.90-1.75(3H，m)，1.66-1.53(1H，m)。
实施例15
4-氨基-N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-羟基丁基}-3-甲氧基苯甲酰胺
按照实施例1中描述的方法，从4-氨基-1-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇(0.26g)和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(0.130g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.080g)。
MS(APCI)482/484(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.39(1H，d)，7.31(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.04(1H，bs)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.65(1H，d)，4.29(1H，七重峰)，4.08(2H，bs)，3.90(3H，s)，3.89-3.75(2H，m)，3.49-3.36(1H，m)，2.96-2.85(1H，m)，2.73-2.61(1H，m)，2.61-2.50(1H，m)，2.44-2.34(2H，m)，2.35-2.23(1H，m)，2.07-1.90(2H，m)，1.90-1.71(2H，m)，1.70-1.48(2H，m)。
实施例16
N-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丁基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺
按照实施例1中描述的方法，从1-氨基-4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丁-2-醇(0.2g)和2-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.12g)进行制备。得到白色固体的标题化合物(0.090g)。
MS(APCI)515/517(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)8.10(1H，d)，7.67(1H，td)，7.61(1H，td)，7.55(1H，dd)，7.30(1H，d)，6.98(1H，d)，6.73(1H，dd)，6.61(1H，t)，4.33-4.23(1H，m)，4.06(1H，octet)，3.70(1H，ddd)，3.36-3.29(1H，m)，3.37(3H，s)，2.97-2.82(1H，m)，2.78-2.68(1H，m)，2.64(1H，dt)，2.60-2.47(2H，m)，2.38-2.22(1H，m)，2.02-1.41(6H，m)。
实施例17和18的化合物，在制备13之后从4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶出发按照实施例1中类似的方法进行制备。
(WO00/58305，WO01/77101)。
实施例17
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备13之后按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)504/506(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)11.58(1H，s)，8.31(1H，t)，8.22(2H，d)，7.72(1H，t)，7.56-7.48(2H，m)，7.35(1H，d)，7.10(1H，d)，4.80-4.70(1H，m)，4.53-4.44(1H，m)，3.85-3.75(1H，m)，3.39(1H，dt)，3.15(1H，五重峰)，2.78-2.64(2H，m)，2.40(3H，s)，2.39-2.27(4H，m)，1.96-1.83(2H，m)，1.74-1.61(2H，m)。
实施例18
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure A0380413000862
在制备13之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)515/517(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)8.10(1H，dd)，7.67(1H，t)，7.62(1H，t)，7.54(1H，dd)，7.19(1H，d)，6.74(1H，d)，6.55(1H，t)，4.41-4.27(1H，m)，4.03-3.89(1H，m)，3.68(1H，ddd)，3.44(1H，dt)，3.36(3H，s)，3.00-2.87(1H，m)，2.80-2.66(1H，m)，2.63-2.51(2H，m)，2.51-2.42(1H，m)，2.47(3H，s)，2.42-2.29(1H，m)，2.03-1.76(4H，m)。
实施例19
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺
在制备14之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)501/503(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)8.10(1H，dd)，7.68(1H，td)，7.62(1H，td)，7.54(1H，dd)，7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.53(1H，t)，4.35-4.22(1H，m)，4.04-3.91(1H，m)，3.68(1H，ddd)，3.45(1H，dt)，3.36(3H，s)，2.98-2.85(1H，m)，2.80-2.66(1H，m)，2.65-2.52(2H，m)，2.46(1H，dd)，2.41-2.28(1H，m)，2.04-1.88(2H，m)，1.87-1.67(2H，m)。
实施例20
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-[(甲基氨基)磺酰基]苯甲酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)516/518(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)8.25(1H，s)，7.99(1H，d)，7.95(1H，d)，7.55(1H，t)，7.41(1H，t)，7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.95(1H，s)，4.36-4.25(1H，m)，4.16-4.05(1H，m)，3.75(1H，ddd)，3.31(1H，ddd)，3.02-2.90(1H，m)，2.74-2.56(2H，m)，2.68(3H，s)，2.51(1H，dd)，2.37-2.26(1H，m)，2.37(1H，dd)，2.07-1.91(2H，m)，1.91-1.72(2H，m)。
实施例21
3，5-双(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)537/539(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)9.00(2H，s)，7.86(1H，s)，7.66(2H，s)，7.50(1H，s)，7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.74(1H，dd)，4.42-4.27(1H，m)，4.19-4.03(1H，m)，3.63-3.46(1H，m)，3.42-3.26(1H，m)，3.05-2.91(1H，m)，2.91-2.74(1H，m)，2.75-2.54(4H，m)，2.17-1.96(2H，m)，2.11(6H，s)，1.97-1.79(2H，m)。
实施例22
3-(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)480/482(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.88(1H，s)，7.78(1H，d)，7.55-7.45(2H，m)，7.39(1H，t)，7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.82(1H，t)，6.75(1H，dd)，4.37-4.22(1H，m)，3.99-3.85(1H，m)，3.77-3.63(1H，m)，3.38(1H，五重峰)，2.96-2.83(1H，m)，2.75-2.63(1H，m)，2.63-2.51(1H，m)，2.52-2.24(3H，m)，2.20(3H，s)，2.08-1.90(2H，m)，1.90-1.69(2H，m)。
实施例23
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吡唑-4-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)413/415(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)8.02(2H，s)，7.33(1H，d)，7.00(1H，s)，6.95(1H，t)，6.76(1H，d)，4.44-4.33(1H，m)，4.07-3.98(1H，m)，3.74-3.61(1H，m)，3.40(1H，td)，2.98(1H，td)，2.89-2.77(2H，m)，2.62(2H，d)，2.68-2.56(1H，m)，2.18-1.99(2H，m)，1.98-1.82(2H，m)。
实施例24
2-(乙酰基氨基)-5-溴-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)558/460/562(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)10.98(1H，s)，8.52(1H，d)，7.66(1H，s)，7.55(1H，d)，7.32(1H，d)，7.26(1H，s)，7.16-7.05(2H，m)，7.00(1H，s)，6.76(1H，d)，4.42-4.30(1H，m)，4.06-3.94(1H，m)，3.72-3.59(2H，m)，3.43-3.29(1H，m)，2.95(1H，t)，2.75(2H，t)，2.59-2.43(3H，m)，2.19(3H，s)，2.13-1.96(5H，m)，1.96-1.78(3H，m)。
实施例25
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)440/442(M+H)+.
1H NMRδ(CDCl3)9.86(1H，t)，8.61(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.52(1H，t)，4.33-4.24(1H，m)，3.97-3.89(1H，m)，3.70(1H，ddd)，3.44(1H，td)，2.94-2.85(1H，m)，2.73-2.63(1H，m)，2.59-2.50(1H，m)，2.49-2.37(2H，m)，2.30(1H，t)，2.04-1.90(2H，m)，1.87-1.72(2H，m)。
实施例26
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)490/492(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)11.34(1H，d)，8.46(1H，t)，8.28(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.50(1H，t)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，7.23-7.16(1H，m)，6.98(1H，dd)，6.81(1H，d)，4.72(1H，d)，4.49-4.37(1H，m)，3.87-3.76(1H，m)，3.46-3.35(1H，m)，3.30-3.16(1H，m)，2.83-2.67(2H，m)，2.47-2.23(4H，m)，1.97-1.84(2H，m)，1.68-1.50(2H，m)。
实施例27
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}喹啉-4-羧酰胺
Figure A0380413000901
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)474/476(M+H)+
1H NMRδ(CD3OD)1.69-1.79(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.53-2.65(m，4H)，2.84-2.94(m，2H)，3.39(dd，1H)，3.54(dd，1H)，3.99-4.05(m，1H)，4.33-4.40(m，1H)，6.81(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.29(d，1H)，7.52(d，1H)，7.59(t，1H)，7.73(t，1H)，8.00(d，1H)，8.15(d，1H)，8.83(d，1H)。
实施例28
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲哚-4-羧酰胺
Figure A0380413000902
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)462/464(M+H)+
1H NMRδ(CD3OD)1.82-1.91(m，2H)，2.00-2.13(m，2H)，2.63-2.76(m，4H)，2.96-3.05(m，2H)，3.44(dd，1H)，3.54(dd，1H)，4.04-4.11(m，1H)，4.43-4.50(m，1H)，5.50(s，1H)，6.56(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.32(d，1H)，7.38(d，1H)，7.43(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.14(s，1H)。
实施例29
2-(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)480/482(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)11.05(1H，bd s)，8.60(1H，d)，7.52-7.46(2H，m)，7.31(1H，d)，7.08(1H，t)，6.99(1H，d)，6.81(1H，bd s)，6.76(1H，dd)，4.36-4.28(1H，m)，3.96-3.90(1H，m)，3.72-3.64(1H，m)，3.40-3.32(1H，m)，2.94-2.86(2H，m)，2.72-2.58(2H，m)，2.49-2.31(3H，m)，2.20(3H，s)，2.03-1.93(2H，m)，1.89-1.79(2H，m)。
实施例30
2-(乙酰基氨基)-5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)514/516/518(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)10.94(1H，bd s)，8.59(1H，d)，7.47(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，6.87(1H，bd s)，6.76(1H，dd)，4.36-4.28(1H，m)，3.97-3.90(1H，m)，3.68-3.61(1H，m)，3.38-3.32(1H，m)，2.94-2.88(1H，m)，2.72-2.58(2H，m)，2.50-2.33(3H，m)，2.19(3H，s)，2.05-1.95(2H，m)，1.90-1.80(2H，m)。
实施例31
2-(乙酰基氨基)-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺
Figure A0380413000921
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)514/516/518(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)11.19(1H，bd s)，8.73(1H，d)，7.42(1H，d)，7.32(1H，d)，7.05(1H，d)，7.00(1H，d)，6.78-6.74(2H，m)，4.36-4.28(1H，m)，3.96-3.88(1H，m)，3.70-3.62(1H，m)，3.38-3.30(1H，m)，2.94-2.88(1H，m)，2.70-2.58(2H，m)，2.49-2.30(3H，m)，2.20(3H，s)，2.04-1.96(2H，m)，1.90-1.78(2H，m)。
实施例32
5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)550/552/554(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.69(1H，d)，7.52(1H，s)，7.45(1H，d)，7.31(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.36-4.28(1H，m)，3.96-3.90(1H，m)，3.72-3.64(1H，m)，3.36-3.30(1H，m)，3.04(3H，s)，2.95-2.89(1H，m)，2.74-2.56(2H，m)，2.50-2.30(3H，m)，2.05-1.95(2H，m)，1.90-1.88(2H，m)。
实施例33
4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)550/552/554(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.75(1H，d)，7.48(1H，d)，7.31(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.38-4.28(1H，m)，3.97-3.87(1H，m)，3.72-3.66(1H，m)，3.34-3.28(1H，m)，3.08(3H，s)，2.98-2.90(1H，m)，2.76-2.58(2H，m)，2.50-2.30(3H，m)，2.10-1.94(2H，m)，1.90-1.74(2H，m)。
实施例34
2-氨基-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺
Figure A0380413000931
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)472/474/476(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.27(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.67(1H，d)，6.61(1H，dd)，6.55(1H，t)，5.64(2H，bd s)，4.34-4.24(1H，m)，3.92-3.82(1H，m)，3.68-3.62(1H，m)，3.36-3.29(1H，m)，2.94-2.86(1H，m)，2.70-2.54(2H，m)，2.47-2.29(2H，m)，2.26-2.16(1H，m)，2.04-1.94(2H，m)，1.88-1.78(2H，m)。
实施例35
5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酰胺
Figure A0380413000932
向(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(150mg，0.47mmol)和三乙胺(48mg，66μl，0.47mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入5-氯-6-羟基烟酰氯(90mg，0.47mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将混合物在室温搅拌3小时然后将溶液真空浓缩得到粗制的油状物。经反相HPLC(Symmetry，0.1％乙酸铵/乙腈)纯化得到无色玻璃状的标题化合物(150mg，67％)。
MS(APCI)474/476/478(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)8.07(1H，d)，8.04(1H，d)，7.31(1H，d)，7.09(1H，bd s)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.36-4.26(1H，m)，4.00-3.90(1H，m)，3.68-3.58(1H，m)，3.32-3.22(1H，m)，2.96-2.86(1H，m)，2.76-2.58(2H，m)，2.51-2.35(3H，m)，2.04-1.94(2H，m)，1.88-1.76(2H，m)。
实施例36
2-(氨基磺酰基)-4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯甲酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)536/538/540(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)8.39(1H，d)，7.90(1H，bd s)，7.78(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.38-4.22(2H，m)，3.76-3.62(1H，m)，3.30-3.20(1H，m)，3.10-3.00(1H，m)，2.80-2.68(2H，m)，2.60-2.40(3H，m)，2.10-2.00(2H，m)，1.96-1.86(2H，m)。
实施例37
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲唑-3-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)463/465(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)8.43-8.33(2H，m)，7.54(1H，d)，7.43(1H，t)，7.32(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.38-4.28(1H，m)，4.15-4.05(1H，m)，3.75-3.65(1H，m)，3.60-3.48(1H，m)，3.02-2.92(1H，m)，2.80-2.50(4H，m)，2.45-2.37(1H，m)，2.10-1.95(2H，m)，1.90-1.75(2H，m)。
实施例38
1-叔丁基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)483/485(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.43(1H，bd s)，6.21(1H，s)，4.35-4.25(1H，m)，3.92-3.82(1H，m)，3.70-3.58(1H，m)，3.38-3.28(1H，m)，2.95-2.85(2H，m)，2.70-2.50(2H，m)，2.45-2.30(3H，m)，2.24(3H，s)，2.05-1.90(2H，m)，1.90-1.78(2H，m)，1.67(9H，s)。
实施例39
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)467/469(M+H)+
1H NMRδ(DMSO)12.69(1H，s)，7.83(1H，bd s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.80(1H，d)，4.43(1H，五重峰)，3.73(1H，q)，3.39-3.16(2H，m)，2.80-2.52(6H，m)，2.38-2.23(4H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.78-1.58(6H，m)。
实施例40
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)481/483(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)8.11(1H，s)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.70(1H，bd s)，4.38-4.28(1H，m)，4.00-3.90(1H，m)，3.70-3.60(1H，m)，3.42-3.32(1H，m)，2.98-2.88(1H，m)，2.75-2.58(2H，m)，2.50-2.36(3H，m)，2.10-1.96(2H，m)，1.92-1.76(2H，m)。
实施例41
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)477/479(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)9.40(1H，d)，7.58(1H，d)，7.36-7.30(2H，m)，7.00(1H，d)，6.92(1H，t)，6.76(1H，dd)，6.35(1H，bd s)，4.38-4.28(1H，m)，4.01-3.93(1H，m)，3.82-3.72(1H，m)，3.48-3.40(1H，m)，2.98-2.90(1H，m)，2.75(3H，s)，2.70-2.58(1H，m)，2.54-2.30(4H，s)，2.06-1.96(2H，m)，1.94-1.76(2H，m)。
实施例42
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)489/491(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.84(2H，d)，7.76(2H，d)，7.64(1H，d)，7.34-7.29(2H，m)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.66(1H，d)，4.45-4.35(1H，m)，4.18-4.08(1H，m)，3.78-3.66(1H，m)，3.52-3.42(1H，m)，3.06-2.96(1H，m)，2.90-2.80(2H，m)，2.75-2.63(3H，m)，2.18-2.03(2H，m)，2.00-1.80(2H，m)。
实施例43
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}肉啉-4-羧酰胺
Figure A0380413000971
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)475/477(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)9.41(1H，s)，8.61(1H，d)，8.38(1H，d)，7.94-7.82(2H，m)，733(1H，d)，7.20(1H，bd s)，7.01(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.46-4.36(1H，m)，4.18-4.08(1H，m)，3.88-3.78(1H，m)，3.56-3.46(1H，m)，3.06-2.96(1H，m)，2.94-2.78(2H，m)，2.70-2.60(3H，m)，2.03-1.89(4H，m)。
实施例44
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)490/492(M+H)+
1H NMRδ(DMSO)8.69(1H，t)，7.74(1H，d)，7.53(1H，t)，7.49(1H，d)，7.34(1H，d)，7.25(1H，d)，7.18(1H，t)，6.98(1H，dd)，6.54(1H，s)，4.50-4.40(1H，m)，3.87-3.77(1H，m)，3.48-3.40(1H，m)，3.28-3.18(1H，m)，2.82-2.70(2H，m)，2.44-2.24(4H，m)，1.97-1.87(2H，m)，1.68-1.56(2H，m)。
实施例45
N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-羧酰胺
利用2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)479/481(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)9.02(1H，t)，8.17-8.14(1H，d)，7.32(1H，d)，7.18-7.12(2H，m)，7.08-7.05(1H，m)，7.00(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.42-4.32(1H，m)，4.16-4.06(1H，m)，3.71-3.61(1H，m)，3.49-3.39(1H，m)，3.04-2.94(1H，m)，2.85-2.75(2H，m)，2.71-2.57(3H，m)，2.16-1.98(2H，m)，1.96-1.80(2H，m)。
实施例46
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)491/493/495(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)9.13(1H，d)，8.43(1H，d)，7.91-75(3H，m)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.40-4.32(1H，m)，4.08-3.98(1H，m)，3.76-3.66(1H，m)，3.46-3.38(1H，m)，3.00-2.92(1H，m)，2.80-2.66(2H，m)，2.58-2.44(3H，m)，2.14-1.98(2H，m)，1.96-1.80(2H，m)。
实施例47
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲哚-3-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)462/464/466(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)9.03(1H，bd s)，8.07-8.04(1H，d)，7.84(1H，s)，7.45-7.41(1H，m)，7.32(1H，d)，7.28-7.22(2H，m)，6.99(1H，d)，6.82(1H，t)，6.74(1H，dd)，4.44-4.34(1H，m)，4.16-4.06(1H，m)，3.78-3.68(1H，m)，3.56-3.44(1H，m)，3.04-2.94(1H，m)，2.92-2.82(2H，m)，2.77-2.65(3H，m)，2.18-1.98(2H，m)，1.98-1.78(2H，m)。
实施例48
N-{(2R)-3-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure A0380413000991
在制备4之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)467/469(M+H)+
1H NMRδ(CD3OD)8.08(1H，d)，7.79(1H，t)，7.71(1H，t)，7.61(1H，d)，7.26(2H，d)，6.95(2H，d)，4.56-4.45(1H，m)，4.21-4.08(1H，m)，3.47(2H，d)，3.35(3H，s)，3.22-3.08(2H，m)，3.01-2.77(4H，m)，2.18-2.00(2H，m)，1.99-1.83(2H，m)。
实施例49
N-{(2R)-3-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
Figure A0380413000992
在制备4之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)466/468(M+H)+
1H NMRδ(DMSO)11.57(1H，d)，8.30(1H，t)，8.22(2H，d)，7.73(1H，t)，7.58-7.45(2H，m)，7.30(2H，d)，6.97(2H，d)，4.75(1H，s)，4.41-4.29(1H，m)，3.87-3.74(1H，m)，3.46-3.26(1H，m)，3.22-3.07(1H，m)，2.85-2.67(2H，m)，2.41-2.21(4H，m)，2.00-1.84(2H，m)，1.70-1.51(2H，m)。
实施例50
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备5之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)474/476(M+H)+
1H NMRδ(CD3OD)8.25(1H，d)，8.08(1H，d)，7.67(1H，ddd)，7.48(2H，t)，7.21(1H，t)，6.75(1H，d)，6.66(1H，ddd)，4.30(1H，dq)，3.95-3.87(1H，m)，3.45(1H，dd)，3.29-3.24(1H，m)，2.80-2.69(2H，m)，2.45-2.31(4H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.73-1.62(2H，m)。
实施例51
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
Figure A0380413001001
在制备6之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)458(M+H)+
1H NMRδ(CD3OD)8.25(1H，dd)，8.08(1H，d)，7.67(1H，ddd)，7.50-7.46(2H，m)，7.03(1H，dt)，6.76(1H，ddd)，6.63-6.59(1H，m)，4.24(1H，d五重峰)，3.94-3.87(1H，m)，3.45(1H，dd)，3.26(1H，dd)，2.74(2H，d)，2.45-2.30(4H，m)，1.90(2H，dt)，1.72-1.61(2H，m)。
实施例52
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-N-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备12之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)504/506(M+H)+
1H NMRδ(DMSO)1.25-1.42(m，1H)，1.57-1.73(m，2H)，1.89-2.15(m，3H)，2.26-2.42(m，2H)，2.69-2.85(m，1H)，2.90-3.15(m，4H)，3.63-3.77(m，1H)，3.97-4.09(m，1H)，4.26-4.49(m，1H)，4.79-4.95(m，1H)，6.91-7.01(m，1H)，7.18-7.31(m，2H)，7.45-7.57(m，3H)，7.73(t，1H)，8.23(d，1H)，11.51(s，1H)。
实施例53
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺
Figure A0380413001011
在制备12之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)477/479(M+H)+
1H NMRδ(DMSO)1.36-1.51(m，1H)，1.58-1.67(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.04-2.21(m，2H)，2.26-2.39(m，2H)，2.71-2.81(m，1H)，3.13(s，3H)，3.49-3.57(m，1H)，3.78-3.93(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，4.31-4.48(m，1H)，4.71-4.83(m，1H)，6.93-7.00(m，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.34-7.43(m，1H)，7.49(d，1H)，7.58(t，1H)，7.95(dd，1H)，13.34-13.49(m，1H)。
实施例54
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-N-甲基-4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-羧酰胺
在制备12之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)505/507(M+H)+
1H NMRδ(CD3OD)1.44-1.55(m，1H)，1.69-1.80(m，2H)，1.93-2.02(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.19(d，1H)，2.46-2.60(m，2H)，2.84-2.93(m，1H)，3.20(s，3H)，3.42-3.51(m，1H)，3.75(dd，1H)，3.84(qt，1H)，4.16-4.25(m，1H)，4.35-4.41(m，1H)，6.79(ddd，1H)，7.00(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.72-7.89(m，3H)，8.31(t，1H)。
实施例55
苯甲酸，3-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-，甲基酯
Figure A0380413001013
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)510/512(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)8.17(1H，t)，7.95(1H，dd)，7.38(1H，t)，7.31(1H，d)，6.98(1H，d)，6.91(1H，t)，6.78-6.68(2H，m)，6.57(1H，d)，4.32-4.20(1H，m)，3.92(2H，d)，3.89(3H，s)，3.80-3.69(1H，m)，3.52-3.40(1H，m)，3.26(1H，dt)，2.87-2.74(1H，m)，2.62-2.39(2H，m)，2.32(1H，dd)，2.28-2.14(2H，m)，2.00-1.84(2H，m)，1.83-1.66(2H，m)。
实施例56
丙酰胺，N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]苯基]-
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)523/525(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.48(1H，t)，7.31(1H，d)，7.23-7.11(2H，m)，7.05(1H，d)，6.98(2H，d)，6.83-6.71(2H，m)，6.67(1H，d)，4.54(1H，t)，4.31-4.17(1H，m)，3.92(1H，d)，3.79-3.66(1H，m)，3.45(1H，td)，3.22(1H，td)，2.78-2.66(1H，m)，2.61-2.43(1H，m)，2.49(2H，q)，2.37(1H，t)，2.26-2.06(3H，m)，1.98-1.82(2H，m)，1.82-1.64(2H，m)，1.29(3H，t)。
实施例57
丙酰胺，N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]苯基]-
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)494/496(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.73(2H，dd)，7.32(1H，dd)，7.29-7.21(2H，m)，7.02-6.97(1H，m)，6.97-6.88(1H，m)，6.80-6.71(1H，m)，6.60-6.49(1H，m)，4.36-4.23(1H，m)，4.14(2H，t)，3.89-3.75(1H，m)，3.62-3.48(1H，m)，3.31-3.17(1H，m)，2.94-2.81(1H，m)，2.72-2.59(1H，m)，2.60-2.47(1H，m)，2.43-2.22(3H，m)，2.40(3H，s)，2.05-1.89(2H，m)，1.88-1.72(2H，m)。
实施例58
(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺
Figure A0380413001031
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)453/455/457(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.44-7.26(6H，m)，6.98(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.54(1H，bd s)，5.06(1H，s)，4.34-4.24(1H，m)，3.83-3.73(1H，m)，3.56-3.43(1H，m)，3.32-3.20(1H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.62-2.52(2H，m)，2.33-2.10(3H，m)，2.02-1.90(2H，m)，1.86-1.70(2H，m)。
实施例59
2-[2-({(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酰胺
Figure A0380413001032
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)496/498(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.97(1H，d)，7.48(1H，t)，7.36-7.28(2H，m)，7.17-7.07(1H，m)，7.13(2H，t)，6.99(1H，s)，6.93(1H，d)，6.75(1H，d)，5.99(1H，s)，4.68(2H，s)，4.35-4.22(1H，m)，3.89-3.77(1H，m)，3.67-3.54(1H，m)，3.22(1H，五重峰)，2.91-2.79(1H，m)，2.68-2.46(2H，m)，2.43-2.20(3H，m)，2.04-1.88(2H，m)，1.88-1.71(2H，m)。
实施例60
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰胺
Figure A0380413001041
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)508/510(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)7.31(1H，d)，7.08-7.01(4H，m)，6.99(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.53(1H，bd s)，4.69(2H，s)，4.56(2H，q)，4.34-4.24(1H，m)，3.80-3.72(1H，m)，3.52-3.42(1H，m)，3.28-3.18(1H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.63-2.45(4H，m)，2.36-2.21(3H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.86-1.70(2H，m)。
在制备7之后按照实施例1中描述的方法制备的本发明化合物的其他实例显示在下表中。
实施例                        名称                                 (M+H)+
61 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-甲氧      452
   基苯甲酰胺
62 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(甲基     451
   氨基)苯甲酰胺
63 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}烟酰胺       423
64 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}异烟酰       423
   胺
65 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(二甲     465
   基氨基)苯甲酰胺
66 N-{(2R)-3-[4-(3，4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(1，3-      505
   二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酰胺
67 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-羟基      439
   烟酰胺
68 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(1H-      475
   吲哚-3-基)乙酰胺
69 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}二环         448
   [4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-羧酰胺
70 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4，7-二   492
   甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酰胺
71 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}吡嗪-2-    424
   羧酰胺
72 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-9H-嘌呤   464
   -6-羧酰胺
73 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}喹啉-6-    473
   羧酰胺
74 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，7-二   491
   甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酰胺
75 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(嘧啶   470
   -2-基硫基)乙酰胺
76 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-氟      479
   -1H-吲哚-2-羧酰胺
77 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，3-苯   479
   并噻唑-6-羧酰胺
78 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-苯基    489
   -1，3-噁唑-4-羧酰胺
79 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-羟基    439
   吡啶-2-羧酰胺
80 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-氧代    493
   -3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酰胺
81 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-羟基    439
   吡啶-2-羧酰胺
82 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-苯并   462
   咪唑-5-羧酰胺
83 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲哚   461
   -5-羧酰胺
84 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-甲基    475
   -1H-吲哚-2-羧酰胺
85   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-咪唑    412
     -4-羧酰胺
86   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲哚    461
     -6-羧酰胺
87   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-甲基     475
     -1H-吲哚-3-羧酰胺
88   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吲哚    461
     -7-羧酰胺
89   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-[(甲基   515
     氨基)磺酰基]苯甲酰胺
90   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3，4-双    578
     (甲磺酰基)苯甲酰胺
91   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-吡啶     437
     -3-基乙酰胺
92   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-羟基     477
     -1H-吲哚-2-羧酰胺
93   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，5-二甲  440
     基-1H-吡唑-3-羧酰胺
94   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-(甲磺酰  539
     基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
95   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}喹喔啉      474
     -6-羧酰胺
96   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，8-二    474
     氮杂萘基-2-羧酰胺
97   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}咪唑并      518
     [2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-羧酰胺
98   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，6-二    490
     甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺
99   N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-氧代     478
     -2，3-二氢-1H-吲唑-4-羧酰胺
100  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-氧代     478
    -2，3-二氢-1H-吲唑-6-羧酰胺
101  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(三氟甲     480
     基)-1H-吡唑-4-羧酰胺
102  2-(1H-苯并咪唑并1-1-基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶         476
     -1-基]-2-羟基丙基}乙酰胺
103  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-乙基        454
     -3-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺
104  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-甲基        426
     -1H-吡唑-3-羧酰胺
105  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-甲基        428
     -1，2，5-噁二唑-3-羧酰胺
106  6-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}咪        496
     唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺
107  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-甲基        476
     咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺
108  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}咪唑并         463
     [1，2-a]嘧啶-2-羧酰胺
109  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-[(4-甲      484
     基嘧啶-2-基)硫基]乙酰胺
110  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-氧代        489
     -1，4-二氢喹啉-2-羧酰胺
111  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}喹啉-8-        473
     羧酰胺
112  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-甲基        476
     咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺
113  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}咪唑并         462
     [1，2-a]吡啶-2-羧酰胺
114  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，6-二       474
     氮杂萘基-2-羧酰胺
115  N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，1，3-苯    480
     并噁二唑-5-羧酰胺1-氧化物
实施例116
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)440/442(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.07(1H，d)，7.99(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.15(1H，d)，6.92(1H，dd)，6.53(1H，d)，4.52(1H，七重峰)，4.09-4.01(1H，m)，3.49(1H，dd)，3.34(1H，d)，3.11-3.02(2H，m)，2.86-2.67(4H，m)，2.14-2.03(2H，m)，1.95(3H，s)，1.97-1.84(2H，m)。
实施例117
4-氯-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1H-吡唑-3-羧酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)447/449(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)7.77(1H，s)，7.37(1H，d)，7.09(1H，d)，6.88(1H，dd)，4.39(1H，t)，3.95(1H，五重峰)，3.49(1H，dd)，3.40(1H，dd)，2.86-2.77(2H，m)，2.52-2.39(2H，m)，2.49(2H，d)，2.06-1.96(2H，m)，1.85-1.74(2H，m)。
实施例118
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-苯基-1，3-噁唑-4-羧酰胺
在制备7之后，从5-苯基-1，3-噁唑-4-酰氯按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)490/492(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.12(1H，s)，8.10-8.08(2H，m)，7.40-7.35(3H，m)，7.29(1H，d)，7.04(1H，d)，6.81(1H，dd)，4.39(1H，七重峰)，3.95(1H，五重峰)，3.44-3.33(2H，m)，2.96-2.87(2H，m)，2.67-2.55(4H，m)，2.03-1.93(2H，m)，1.85(3H，s)，1.85-1.75(2H，m)。
实施例119
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺
Figure A0380413001091
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)441/443(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)7.28(1H，d)，7.00(1H，d)，6.79(1H，dd)，4.34-4.26(1H，m)，3.86(1H，五重峰)，3.41(1H，dd)，3.21(1H，dd)，2.78-2.67(2H，m)，2.41-2.30(4H，m)，2.29(6H，s)，1.95-1.86(2H，m)，1.73-1.63(2H，m)。
实施例120
(2R)-2-(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-苯基乙酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)494/496(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)7.34(2H，d)，7.29-7.18(4H，m)，6.99(1H，t)，6.78(1H，dd)，5.29(1H，s)，4.27(1H，七重峰)，3.76-3.65(1H，m)，3.26-3.08(2H，m)，2.65-2.49(2H，m)，2.30-2.15(4H，m)，1.91(3H，s)，1.90-1.81(2H，m)，1.69-1.58(2H，m)。
实施例121
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(2-羟基苯基)乙酰胺
Figure A0380413001101
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)453/455(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)7.28(1H，d)，7.05-6.97(3H，m)，6.78(1H，dd)，6.72-6.67(2H，m)，4.27(1H，dq)，3.72(1H，五重峰)，3.43(2H，dd)，3.21-3.08(2H，m)，2.68-2.57(2H，m)，2.32-2.20(4H，m)，1.90-1.81(2H，m)，1.69-1.58(2H，m)。
实施例122
(2R)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-[(甲磺酰基)氨基]-2-苯基乙酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)530/532(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)7.37(2H，d)，7.31-7.21(4H，m)，6.99(1H，d)，6.78(1H，dd)，4.96(1H，s)，4.27(1H，七重峰)，3.70(1H，五重峰)，3.24(1H，dd)，3.13(1H，dd)，2.72(3H，s)，2.66-2.56(2H，m)，2.32-2.18(4H，m)，1.91-1.82(2H，m)，1.70-1.59(2H，m)。
实施例123
(2S)-2-(乙酰基氨基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-苯基乙酰胺
Figure A0380413001103
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)494/496(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)7.34(2H，d)，7.30-7.18(4H，m)，6.99(1H，dd)，6.78(1H，ddd)，5.29(1H，s)，4.30-4.23(1H，m)，3.76-3.65(1H，m)，3.17-3.07(2H，m)，2.65-2.48(2H，m)，2.30-2.14(4H，m)，1.92-1.80(2H，m)，1.91(3H，s)，1.68-1.57(2H，m)。
实施例124
(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-[(甲磺酰基)氨基]-2-苯基乙酰胺
在制备7之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)530/5322(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)7.47(2H，d)，7.40-7.30(4H，m)，7.08(1H，d)，6.87(1H，dd)，5.06(1H，s)，4.39-4.32(1H，m)，3.83(1H，五重峰)，3.27(2H，d)，2.80(3H，s)，2.73-2.59(2H，m)，2.38-2.24(2H，m)，2.28(2H，d)，1.99-1.89(2H，m)，1.78-1.67(2H，m)。
实施例125
1-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-邻甲苯基-脲
Figure A0380413001112
用5分钟的时间将异氰酸邻甲苯基酯(64ml，0.51mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入到(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0，15g，0.47mmol)的二氯甲烷(3ml)悬浮液中。1小时后，加入甲醇(1ml)，真空去除溶剂。将残留物经反相层析纯化(C8对称柱)得到标题化合物(87mg)。
MS(APCI)452/454(M+H)+
1H NMRδ(DMSO)7.81(1H，d)，7.78(1H，s)，7.50(1H，dd)，7.26(1H，dd)，7.10(1H，t)，7.05(1H，s)，6.99(1H，ddd)，6.86(1H，t)，6.63(1H，t)，4.74(1H，d)，4.49-4.40(1H，m)，3.72-3.63(1H，m)，3.32-3.30(1H，m)，2.99-2.90(1H，m)，2.79-2.67(2H，m)，2.35-2.24(4H，m)，2.18(3H，s)，1.97-1.88(2H，m)，1.69-1.56(2H，m)。
实施例126
1-{(R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-对甲苯基-脲
Figure A0380413001121
在制备1之后，按照实施例125中描述的方法进行制备。
MS(APCI)452/454(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.52(1H，s)，7.55(1H，d)，7.31(2H，d)，7.31(1H，s)，7.07(2H，d)，7.03(1H，d)，6.15(1H，t)，4.82-4.76(1H，m)，4.55-4.45(1H，m)，3.76-3.67(1H，m)，3.36-3.32(1H，m)，3.03-2.95(1H，m)，2.83-2.72(2H，m)，2.40-2.31(4H，m)，2.27(3H，s)，2.03-1.92(2H，m)，1.75-1.61(2H，m)。
实施例127
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备9之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)504/506/508(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.37(1H，d)，8.18(1H，d)，7.78(1H，t)，7.59(1H，s)，7.58(1H，t)，7.37(1H，d)，7.07(1H，d)，6.86(1H，dd)，4.33-4.28(1H，m)，3.60-3.45(2H，m)，3.04-2.92(2H，m)，2.60-2.45(4H，m)，1.98-1.86(2H，m)，1.72-1.60(2H，m)，1.25(3H，s)。
实施例128
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酰胺
在制备9之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)504/506/508(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.93(1H，d)，7.53(1H，t)，7.34-7.20(4H，m)，6.98(1H，d)，6.75-6.69(2H，m)，4.32-4.22(1H，m)，3.68-3.40(2H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.70-2.48(4H，m)，2.00-1.86(2H，m)，1.84-1.72(2H，m)，1.26(3H，s)。
实施例129
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}-4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-羧酰胺
Figure A0380413001132
在制备9之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)505/507/509(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)10.18(1H，bs)，9.15(1H，d)，8.44(1H，d)，8.06(1H，bd s)，7.89(1H，t)，7.81(1H，t)，7.31(1H，d)，7.01(1H，d)，6.78(1H，dd)，4.35-4.25(1H，m)，3.58-3.37(2H，m)，3.04-2.82(2H，m)，2.66-2.46(4H，m)，2.06-1.96(2H，m)，1.94-1.80(2H，m)，1.23(3H，s)。
实施例130
(2S)-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}-2-羟基-2-苯乙酰胺
Figure A0380413001133
在制备9之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)467/469/471(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.46-7.29(6H，m)，6.98(1H，d)，6.78(1H，bd s)，6.75(1H，dd)，5.08(1H，s)，4.28-4.20(1H，m)，3.71(1H，bd s)，3.35-3.20(2H，m)，2.86-2.69(2H，m)，2.53-2.39(2H，m)，2.31(2H，s)，1.97-1.85(2H，m)，1.82-1.70(2H，m)，1.04(3H，s)。
实施例131
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备10之后，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)470/472(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.08(1H，d)，7.67(1H，t)，7.48(2H，t)，7.05-6.96(2H，m)，6.77(1H，d)，4.36-4.25(1H，m)，3.98-3.87(1H，m)，3.45(1H，dd)，3.28(1H，dd)，2.80-2.67(2H，m)，2.49-2.34(4H，m)，2.08(3H，s)，1.98-1.84(2H，m)，1.78-1.64(2H，m)。
实施例132
N-((2R)-3-{4-[2-(氨基羰基)-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羟基丙基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
Figure A0380413001142
将从制备11得到的粗制胺产物再溶解在二氯甲烷中，并用二异丙基乙基胺(0.85ml)和1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯(0.40g)在室温处理。将反应用饱和的碳酸氢钠水溶液终止，并将混合物真空浓缩，用甲苯共沸。将固体残留物萃取到二氯甲烷/甲醇中，过滤固体并在硅胶上层析(二氯甲烷∶7N氨的甲醇液/15∶2)得到白色固体的目标化合物(0.31g)。
MS(APCI)533/535(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.12(1H，d)，7.69(1H，m)，7.55(1H，s)，7.49(1H，m)，7.44(1H，d)，7.05(1H，d)，4.20(1H，m)，3.55-2.96(10H，m)，2.25-1.98(4H，m)。
实施例133
3-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯磺酰胺
Figure A0380413001151
在0℃下向(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.200g，0.63mmol)的4ml吡啶溶液中，加入3-氰基苯磺酰氯(0.127g，0.63mmol)。30分钟后，将反应温热至室温并搅拌2小时。将反应真空浓缩，并将残留物在10％碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、然后盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。将粗物质在硅胶上纯化(0～5％7N氨的甲醇液/二氯甲烷)得到白色泡沫的标题化合物(0.120g)。
MS(ESI)484/486(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.22(1H，d)，8.16-8.07(2H，d)，7.82(2H，t)，7.50(1H，d)，7.25(1H，d)，6.97(1H，dd)，4.71(d，1H)，4.47-4.34(1H，m)，3.63-3.51(1H，m)，2.93(1H，dd)，2.71(1H，dd)，2.69-2.55(2H，m)，2.32-2.12(4H，m)，1.95-1.79(2H，m)，1.65-1.45(2H，m)，1.65-1.45(2H，m)。
实施例134
5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨基)-磺酰基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在制备7之后，利用3-(氨基羰基)-4-甲氧基苯磺酰氯按照实施例133中描述的方法进行制备。
MS(APCI)531/533(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.20(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.73(2H，s)，7.55(1H，s)，7.49(1H，d)，7.32(1H，d)，7.25(1H，d)，6.97(1H，dd)，4.67(1H，d)，4.41(1H，七重峰)，3.96(3H，s)，3.58(1H，q)，2.82(1H，d)，2.68-2.57(3H，m)，2.30-2.16(4H，m)，1.91-1.82(2H，m)，1.60-1.49(2H，m)。
实施例135
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-磺酰胺乙酸盐
将(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.15g)的吡啶(2ml)溶液用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-磺酰氯(0.11g)处理，并将混合物在环境温度搅拌18小时。进一步加入磺酰氯(0.05g)并搅拌24小时，蒸发溶剂。经柱层析和反相HPLC(对称C8柱以及乙腈/0.1％乙酸铵水溶液)纯化得到白色固体的标题化合物(0.06g)。
MS(APCI)526/528(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.39(1H，d)，8.32(1H，d)，7.95(1H，s)，7.86(1H，ddd)，7.64(1H，t)，7.39(1H，d)，7.11(1H，d)，6.89(1H，dd)，4.45-4.39(1H，m)，3.82-3.75(1H，m)，3.34(1H，s)，2.97(1H，dd)，2.92(1H，dd)，2.81-2.72(2H，m)，2.55-2.42(2H，m)，2.02-1.92(2H，m)，1.95(3H，s，OAc)，1.82-1.72(2H，m)。
实施例136
N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，4-二氟苯磺酰胺
Figure A0380413001162
在制备7之后，利用2，4-二氟苯磺酰氯按照实施例133中描述的方法进行制备。
MS(APCI)493/495(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)7.94(1H，s)，7.86(1H，td)，7.55(1H，ddd)，7.49(1H，d)，7.28(1H，ddd)，7.25(1H，d)，6.97(1H，dd)，4.69(1H，d)，4.42(1H，七重峰)，3.60(1H，六重峰)，2.96(1H，dd)，2.81(1H，dd)，2.68-2.58(2H，m)，2.34-2.16(4H，m)，1.91-1.82(2H，m)，1.60-1.49(2H，m)。
在制备7之后按照实施例133制备的本发明化合物的其他实例列在下表中。
实施例                 名称                                             (M+H)+
137  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}甲烷磺酰胺      396
138  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}苯磺酰胺    458
139  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-         472
     苯基甲烷磺酰胺
140  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-         488
     甲氧基苯磺酰胺
141  N-({5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙         597
     基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
142  4-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙        483
     基}苯磺酰胺
143  N-{5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}       536
     氨基)磺酰基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
144  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}噻          464
     吩-2-磺酰胺
145  4-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨        502
     基)磺酰基]苯甲酸
146  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，5-      518
     二甲氧基苯磺酰胺
147  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙               604
     基}-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-磺酰胺
148  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙               531
     基}-5-(1，3-噁唑-5-基)噻吩-2-磺酰胺
149  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙               612
     基}-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺
150  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-(吡      541
     啶-2-基)噻吩-2-磺酰胺
151  5-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙          510
     基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
152  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3，5-      477
     二甲基is噁唑-4-磺酰胺
153  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，1，3-   516
     苯并噻二唑-4-磺酰胺
154  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-          462
     甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
155  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，1，3-    500
     苯并噁二唑-4-磺酰胺
156  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙                531
     基}-5-(异噁唑-3-基)噻吩-2-磺酰胺
157  3-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨         522
     基)磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯
158  2，6-二氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基        526
     丙基}苯磺酰胺
159  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-          472
     甲基苯磺酰胺
160  3-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙           492
     基}苯磺酰胺
161  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}丙           424
     烷-2-磺酰胺
162  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}丙           424
     烷-1-磺酰胺
163  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-5-          538
     甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰胺
164  3-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙           506
     基}-2-甲基苯磺酰胺
165  5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨         520
     基)磺酰基]-2-甲基-3-糠酸甲酯
166  甲基5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙          519
     基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯
167  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3，4-       518
     二甲氧基苯磺酰胺
168  5-氯-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙           498
     基}噻吩-2-磺酰胺
169  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-(吗       544
     啉-4-基)吡啶-3-磺酰胺
170  N-{2-氯-4-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基     549
     丙基}氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺
171  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，3-    542
     二羟基喹喔啉-6-磺酰胺
172  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，4-    518
     二甲氧基苯磺酰胺
173  5-[({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}氨      531
     基)磺酰基]-2-甲氧基苯甲酰胺
174  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-       472
     甲基苯磺酰胺
175  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2，4-    493
     二甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺
176  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-       526
     羟基喹喔啉-6-磺酰胺
177  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-       529
     甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺
178  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}吡        459
     啶-3-磺酰胺
179  4′-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙    559
     基}联苯-2-磺酰胺
180  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1，2-    476
     二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
181  4-乙酰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基      500
     丙基}苯磺酰胺
182  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙             536
     基}-4-(甲磺酰基)苯磺酰胺
183  2-氯-4-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶-1-基]-2-      517
     羟基丙基}苯磺酰胺
184  N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙             490
     基}-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
实施例185
N-[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酰胺
Figure A0380413001201
在制备7之后，利用4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)490/492(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)10.21(5H，t)，8.74(6H，s)，8.26(6H，dd)，7.74(10H，ddd)，7.68(8H，d)，7.49(11H，d)，7.48-7.44(11H，m)，7.25(6H，d)，6.98(6H，dd)，4.80(4H，s)，4.44(6H，七重峰)，3.75(6H，s)，3.55(7H，ddd)，3.26-3.19(20H，m)，2.78-2.68(12H，m)，2.34(20H，d)，2.33-2.25(24H，m)，1.96-1.88(12H，m)，1.69-1.58(12H，m)。
实施例186
N-{(2S)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐
Figure A0380413001202
在制备10之后，利用(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯和1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)470/472(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.32(1H，t)，8.22(2H，d)，7.73(1H，td)，7.52(1H，td)，7.52(1H，s)，7.20(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.38(1H，七重峰)，3.81(1H，五重峰)，3.43-3.36(1H，m)，3.18-3.11(1H，m)，2.75-2.63(2H，m)，2.42-2.28(4H，m)，2.14(3H，s)，1.94-1.84(2H，m)，1.88(3H，s，OAc)，1.70-1.58(2H，m)。
实施例187
N-{(2S)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备14之后中，利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35描述的方法进行制备。
MS(APCI)490/492/494(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.40(1H，d)，8.21(1H，d)，7.74(1H，t)，7.54(1H，t)，7.50(1H，s)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，6.76(1H，dd)，4.36-4.24(1H，m)，3.99-3.93(1H，d)，3.73-3.68(1H，d)，3.33-3.28(1H，m)，2.96-2.84(1H，m)，2.75-2.30(5H，m)，2.04-1.94(2H，m)，1.88-1.76(2H，s)。
实施例188
N-{(S)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
Figure A0380413001212
在制备15之后，利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)504/506/508(M+H)+
1H NMRδ(CD3OD)8.38(1H，d)，8.19(1H，d)7.80(1H，t)，7.61(1H，t)，7.60(1H，t)，7.38(1H，d)，7.09(1H，d)，6.87(1H，dd)，4.37-4.30(1H，m)，3.64(1H，d)，3.42(1H，d)，3.03-2.83(2H，m)，2.60-2.46(4H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.72-1.60(2H，m)，1.26(3H，s)。
实施例189
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
将7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸(0.1g)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液用N，N-羰基二咪唑(0.06g)处理，并将混合物在55℃加热45分钟。加入(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(0.11g)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，并将混合物在环境温度搅拌18小时。加入1滴水并蒸发溶剂。利用反相HPLC(Symmetry C8柱)进行纯化，并用乙腈/乙酸铵水溶液作为流动相得到白色固体的标题化合物(0.03g)。
MS(APCI)583/585(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.59(1H，s)，8.44(1H，d)，8.42(1H，t)，8.04(1H，dd)，7.73(1H，s)，7.62(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.79(1H，s)，4.44(1H，七重峰)，3.80(1H，五重峰)，3.45-3.37(1H，m)，3.18-3.11(1H，m)，2.81-2.69(2H，m)，2.42(3H，s)，2.39-2.25(4H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.66-1.55(2H，m)。
实施例190
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐
在制备7之后，利用1，2-二氢-7-[[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-1-氧代-4-异喹啉羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)613/615(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.61(1H，s)，8.42(1H，d)，8.42(1H，t)，8.07(1H，dd)，7.71(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.44(1H，七重峰)，3.81(1H，五重峰)，3.46-3.37(1H，m)，3.35(2H，t)，3.18-3.10(1H，m)，2.80-2.68(2H，m)，2.80(2H，t)，2.42-2.25(4H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.88(3H，s，OAc)，1.66-1.55(2H，m)。
实施例191
7-[(环丙基氨基)磺酰基]-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备7之后，利用7-[(环丙基氨基)磺酰基]-1，2-二氢-1-氧代-4-异喹啉羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)609/611(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.64(1H，s)，8.44(1H，d)，8.41(1H，t)，8.07(1H，dd)，7.72(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.78(1H，s)，4.44(1H，七重峰)，3.81(1H，五重峰)，3.45-3.38(1H，m)，3.18-3.10(1H，m)，2.81-2.69(2H，m)，2.42-2.25(4H，m)，2.15-2.09(1H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.66-1.54(2H，m)，0.50-0.44(2H，m)，0.38-0.32(2H，m)。
实施例192
7-(氮杂环丁-1-基磺酰基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐
Figure A0380413001232
在制备7之后，利用7-(氮杂环丁-1-基磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)609/611(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.53(1H，t)，8.52(1H，d)，8.44(1H，t)，8.09(1H，dd)，7.77(1H，s)，7.50(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.43(1H，七重峰)，3.81(1H，五重峰)，3.69(4H，t)，3.47-3.37(1H，m)，3.21-3.10(1H，m)，2.83-2.68(2H，m)，2.40-2.24(4H，m)，2.05-1.86(2H，m)，1.97(2H，五重峰)，1.88(3H，s，OAc)，1.68-1.53(2H，m)。
实施例193
7-(氨基磺酰基)-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备7之后，利用7-(氨基磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)569/571(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.65(1H，s)，8.40(1H，d)，8.39(1H，t)，8.09(1H，dd)，7.69(1H，s)，7.49(1H，d)，7.50(2H，s)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.77(1H，s)，4.44(1H，七重峰)，3.85-3.77(1H，m)，3.41(1H，dt)，3.14(1H，dt)，2.81-2.69(2H，m)，2.41-2.25(4H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.67-1.54(2H，m)。
实施例194
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备7之后，利用7-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)597/599(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.49(1H，s)，8.48(1H，d)，8.43(1H，t)，8.04(1H，dd)，7.75(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.44(1H，七重峰)，3.81(1H，五重峰)，3.46-3.37(1H，m)，3.18-3.11(1H，m)，2.82-2.69(2H，m)，2.64(6H，s)，2.42-2.26(4H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.89(3H，s，OAc)，1.60(2H，dt)。
实施例195
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐
Figure A0380413001243
在制备7之后，利用7-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)磺酰基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)639/641(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.53(1H，d)，8.51(1H，d)，8.45(1H，t)，8.08(1H，dd)，7.77(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.44(1H，七重峰)，3.82(1H，五重峰)，3.60(2H，d)，3.45(2H，d)，3.45-3.40(1H，m)，3.19-3.10(1H，m)，2.81-2.69(2H，m)，2.42-2.25(4H，m)，1.96-1.84(2H，m)，1.88(3H，s，OAc)，1.66-1.55(2H，m)。
实施例196
N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(环丙基氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐
在制备35之后，利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)573/575(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.09(1H，d)，7.68(1H，t)，7.49(1H，s)，7.48(1H，t)，7.38(1H，d)，6.97(1H，d)，4.54-4.48(1H，m)，4.03-3.97(1H，m)，3.44(1H，dd)，3.30(1H，dd)，2.90-2.79(2H，m)，2.76-2.58(5H，m)，1.98-1.89(2H，m)，1.87-1.79(2H，m)，1.85(3H，s，OAc)，0.70-0.65(2H，m)，0.52-0.48(2H，m)。
实施例197
N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备24之后利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)481(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.36(1H，dd)，8.19(1H，d)，7.86(2H，d)，7.77-7.75(2H，m)，7.57(2H，td)，7.12(2H，d)，4.62-4.56(1H，m)，4.07-4.01(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.08(3H，s)，2.98-2.88(2H，m)，2.66-2.55(4H，m)，2.12-2.04(2H，m)，1.92-1.83(2H，m)。
实施例198
N-((2R)-2-羟基-3-{4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}丙基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备25之后利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)500(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.36(1H，dd)，8.19(1H，d)，7.86(2H，d)，7.77-7.75(2H，m)，7.57(2H，td)，7.12(2H，d)，4.62-4.56(1H，m)，4.07-4.01(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.08(3H，s)，2.98-2.88(2H，m)，2.66-2.55(4H，m)，2.12-2.04(2H，m)，1.92-1.83(2H，m)。
实施例199
N-{(2R)-3-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
Figure A0380413001262
在制备26之后利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)447(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.31(1H，t)，8.22(2H，d)，7.75-7.71(3H，m)，7.54-7.50(2H，m)，7.12(2H，d)，4.80-4.73(1H，m)，4.56-4.49(1H，m)，3.83-3.77(1H，m)，3.42-3.35(2H，m)，3.18-3.11(1H，m)，2.81-2.71(2H，m)，2.41-2.27(4H，m)，1.98-1.91(2H，m)，1.68-1.59(2H，m)。
实施例200
N-((2R)-3-{4-[2-(氨基羰基)-4-氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羟基丙基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
Figure A0380413001271
在制备33之后利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)499(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.08(1H，d)，7.78(1H，d)，7.67(1H，td)，7.48(1H，t)，7.47(1H，s)，7.35(1H，dd)，7.08(1H，d)，4.56-4.50(1H，m)，3.94-3.89(1H，m)，3.46(1H，dd)，3.27(1H，dd)，2.79-2.70(2H，m)，2.46-2.36(4H，m)，2.03-1.95(2H，m)，1.82-1.73(2H，m)。
实施例201
N-[(2R)-3-(4-{4-氯-2-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备32之后利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)513(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.09(1H，d)，7.67(1H，td)，7.63(1H，d)，7.48(1H，s)，7.48(1H，td)，7.33(1H，dd)，7.07(1H，d)，4.59-4.51(1H，m)，4.01-3.94(1H，m)，3.46(1H，dd)，3.28(1H，dd)，2.91-2.80(2H，m)，2.83(3H，s)，2.66-2.54(4H，m)，2.05-1.94(2H，m)，1.90-1.79(2H，m)。
实施例202
5-氯-2-{[1-((2R)-2-羟基-3-{[(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-基)羰基]氨基}丙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酸甲基酯乙酸盐
Figure A0380413001281
在制备31之后利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)513(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，dd)，8.09(1H，d)，7.67(1H，td)，7.60(1H，d)，7.49(1H，s)，7.48(1H，td)，7.38(1H，dd)，7.06(1H，d)，4.59-4.54(1H，m)，4.05-3.99(1H，m)，3.76(3H，s)，3.45(1H，dd)，3.30(1H，dd)，3.03-2.92(2H，m)，2.79-2.61(4H，m)，2.00-1.86(4H，m)，1.84(3H，s，OAc)。
实施例203
N-((2R)-3-{4-[2-(氨基磺酰基)-3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羟基丙基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺三氟乙酸盐
在制备40之后利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)569/571(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.26(1H，d)，8.09(1H，d)，7.71(1H，t)，7.62(1H，d)，7.52(1H，s)，7.48(1H，t)，7.18(1H，d)，5.02(1H，s)，4.23-4.15(1H，m)，3.55(1H，t)，3.46-3.33(5H，m)，3.16-3.08(2H，m)，2.26(2H，t)，2.15-2.00(2H，m)。
实施例204
N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(甲基氨基)磺酰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐
Figure A0380413001283
在制备41之后利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)583/585(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.25(1H，d)，8.08(1H，d)，7.69(1H，td)，7.60(1H，d)，7.49(1H，s)，7.48(1H，td)，7.16(1H，d)，4.73-4.68(1H，m)，4.05-3.99(1H，m)，3.44(1H，dd)，3.30(1H，dd)，3.15-3.04(2H，m)，2.78-2.63(4H，m)，2.52(3H，s)，2.07-1.93(4H，m)，1.85(3H，s，OAc)。
实施例205
N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(环丙基氨基)磺酰基]苯氧基}哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐
在制备42之后利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)609/611(M+H)+
1H NMRδ(CD3OD)8.25(1H，d)，8.08(1H，d)，7.68(1H，t)，7.61(1H，d)，7.49(1H，s)，7.47(1H，t)，7.17(1H，d)，4.72-4.65(1H，m)，4.03-3.96(1H，m)，3.44(1H，dd)，3.30(1H，dd)，3.11-2.99(2H，m)，2.73-2.58(4H，m)，2.19-2.13(1H，m)，2.04-1.90(4H，m)，1.83(3H，s，OAc)，0.50-0.43(4H，m)。
实施例206
N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
Figure A0380413001292
在制备24之后利用7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)559(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.78(1H，d)，8.35(1H，d)，8.14(1H，dd)，7.68(1H，s)，7.60(1H，d)，7.12(1H，d)，6.95(1H，dd)，4.56-4.51(1H，m)，4.01-3.95(1H，m)，3.47(1H，dd)，3.28(1H，dd)，3.10(3H，s)，2.94-2.85(2H，m)，2.64-2.52(4H，m)，2.04-1.95(2H，m)，1.86(3H，s)，1.83-1.74(2H，m)。
实施例207
N-{(2R)-3-{4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基丙基}-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酰胺
在制备10之后利用6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)520/522/524(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.35(1H，d)，8.19(1H，s)，8.07(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.08(1H，dd)，6.88(1H，d)，4.56-4.48(1H，m)，4.20-4.12(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.43(1H，dd)，3.19-3.12(5H，s)，3.03-2.98(2H，m)，2.94(1H，dd)，2.85(1H，m)，2.18(3h，s)，2.16-2.08(2H，m)，2.03-1.94(2H，m)。
实施例208
N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酰胺
在制备8之后利用6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)540/542/544(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.35(1H，d)，8.34(1H，s)，8.06(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.09(1H，d)，6.87(1H，dd)，4.50-4.43(1H，m)，4.12-4.06(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.41(1H，dd)，3.13(3H，s)，3.07-2.99(2H，m)，2.81-2.68(4H，m)，2.12-2.04(2H，m)，1.94-1.82(2H，m)。
实施例209
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备7之后利用7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)508/510(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)11.73(1H，s)，8.39-8.26(2H，m)，7.88(1H，dd)，7.64(1H，td)，7.54(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.79-4.71(1H，m)，4.48-4.38(1H，m)，3.85-3.75(1H，m)，3.46-3.34(1H，m)，3.19-3.09(1H，m)，2.82-2.65(2H，m)，2.43-2.23(4H，m)，1.97-1.84(2H，m)，1.67-1.53(2H，m)。
实施例210
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备10之后利用7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)488(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.42-8.28(2H，m)，7.88(1H，dd)，7.64(1H，td)，7.55(1H，s)，7.20(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.43-4.33(1H，m)，3.85-3.75(1H，m)，3.45-3.34(1H，m)，3.20-3.08(1H，m)，2.75-2.60(2H，m)，2.42-2.25(4H，m)，2.14(3H，s)，1.94-1.81(2H，m)，1.70-1.56(2H，m)。
实施例211
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备10之后利用6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)548(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)11.98(1H，s)，8.89(1H，d)，8.44(1H，d)，8.42(1H，t)，8.01(1H，dd)，7.76-7.72(1H，m)，7.20(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.77(1H，d)，4.43-4.34(1H，m)，3.86-3.77(1H，m)，3.42(1H，td)，3.28(3H，s)，3.17(1H，五重峰)，2.77-2.63(2H，m)，2.42-2.29(4H，m)，2.14(3H，s)，1.95-1.84(2H，m)，1.71-1.58(2H，m)。
实施例212
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备13之后利用6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)581/583(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)11.97(1H，d)，8.89(1H，d)，8.44(1H，d)，8.42(1H，t)，8.01(1H，dd)，7.76-7.72(1H，m)，7.35(1H，d)，7.10(1H，d)，4.80-4.73(1H，m)，4.53-4.44(1H，m)，3.86-3.76(1H，m)，3.42(1H，td)，3.28(3H，s)，3.21-3.12(1H，m)，2.79-2.65(2H，m)，2.40(3H，s)，2.42-2.30(4H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.74-1.61(2H，m)。
实施例213
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐
在制备7之后利用7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)568/566(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.70(1H，s)，8.46(1H，d)，8.16(1H，dd)，8.10(1H，t)，7.70(1H，s)，7.45(1H，d)，7.18(1H，d)，6.94(1H，dd)，4.39(1H，七重峰)，3.82(1H，五重峰)，3.42(1H，dt)，3.30-3.09(1H，m)，3.22(3H，s)，2.82-2.67(2H，m)，2.45-2.27(4H，m)，1.99-1.80(2H，m)，1.89(3H，s，OAc)，1.72-1.53(2H，m)。
实施例214
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐
在制备10之后利用7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例1 89中描述的方法进行制备。
MS(APCI)548/550(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.68(1H，d)，8.48(1H，d)，8.43(1H，t)，8.20(1H，dd)，7.76(1H，s)，7.21(1H，d)，7.15(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.84-4.72(1H，m)，4.46-4.31(1H，m)，3.88-3.74(1H，m)，3.49-3.34(1H，m)，3.28(3H，s)，3.22-3.08(1H，m)，2.78-2.60(2H，m)，2.44-2.24(4H，m)，2.14(3H，s)，1.98-1.79(2H，m)，1.74-1.54(2H，m)。
实施例215
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐
在制备13之后利用7-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)582/584(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.68(1H，d)，8.47(1H，d)，8.44(1H，t)，8.20(1H，dd)，7.76(1H，s)，7.35(1H，d)，7.10(1H，d)，4.53-4.44(1H，m)，3.81(1H，五重峰)，3.42(1H，dt)，3.20-3.09(1H，m)，2.77-2.65(2H，m)，2.40(3H，s)，2.39-2.28(4H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.87(3H，s，OAc)，1.73-1.61(2H，m)。
实施例216
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备7之后利用6-(甲磺酰基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(ESI)568/570(M+H)+
实施例217
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备7之后利用6-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(APCI)508/510(M+H)+
1H NMR δ.(DMSO)11.70(1H，d)，8.34(1H，t)，8.28(1H，dd)，8.03(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.49(1H，d)，7.38(1H，td)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，4.80-4.70(1H，m)，4.44(1H，七重峰)，3.87-3.73(1H，m)，3.45-3.36(1H，m)，3.14(1H，五重峰)，2.84-2.66(2H，m)，2.43-2.21(4H，m)，1.99-1.84(2H，m)，1.69-1.51(2H，m)。
实施例218
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
在制备10之后利用6-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例189中描述的方法进行制备。
MS(ESI)488/490(M+H)+
实施例219
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氢嘧啶-5-羧酰胺
在制备10之后利用2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氢嘧啶-5-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(ESI)489/491(M+H)+
实施例220
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氢嘧啶-5-羧酰胺
在制备13之后利用2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氢嘧啶-5-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(ESI)523/525(M+H)+
实施例221
N-((2R)-3-{4-[3，4-二氯-2-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-羟基丙基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺乙酸盐
在制备48之后利用1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)568/570(M+H)+
1H NMRδ.(CD3OD)8.35(1H，d)，8.18(1H，d)，7.78(1H，t)，7.76(1H，d)，7.58(1H，s)，7.57(1H，t)，7.28(1H，d)，4.87-4.80(1H，m)，4.13-4.07(1H，m)，3.54(1H，dd)，3.40(1H，dd)，3.35(3H，s)，3.16-3.06(2H，m)，2.85-2.69(4H，m)，2.16-2.00(4H，m)，1.94(3H，s)。
实施例222
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酰胺乙酸盐
Figure A0380413001362
在制备7之后，按照实施例35中描述的方法，利用6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-酰氯进行制备，后者通过将市售的6-氯-4-三氟甲基甲基烟酸酯用氢氧化钠水解然后用亚硫酰氯处理制备得到)。
MS(APCI)508/510(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.35(1H，t)，7.77(1H，s)，7.49(1H，d)，7.25(1H，d)，6.98(1H，dd)，6.72(1H，s)，4.43(1H，七重峰)，3.71(1H，五重峰)，3.29(1H，dt)，3.06(1H，dt)，2.78-2.66(2H，m)，2.36-2.24(4H，m)，1.95-1.86(2H，m)，1.90(3H，s)，1.65-1.54(2H，m)。
实施例223
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酰胺乙酸盐
在制备10之后利用6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)488/490(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.35(1H，t)，7.77(1H，s)，7.20(1H，s)，7.15(1H，dd)，6.98(1H，d)，6.73(1H，s)，4.42-4.34(1H，m)，3.72(1H，五重峰)，3.33-3.27(1H，m)，3.06(1H，dt)，2.71-2.61(2H，m)，2.37-2.25(4H，m)，2.14(3H，s)，1.93-1.84(2H，m)，1.91(3H，s)，1.69-1.58(2H，m)。
实施例224
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酰胺
在制备13之后利用6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)522/524(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.32(1H，t)，7.79(1H，s)，7.35(1H，d)，7.10(1H，d)，6.69(1H，s)，4.49(1H，七重峰)，3.72(1H，五重峰)，3.30(1H，dt)，3.07(1H，dt)，2.74-2.64(2H，m)，2.40(3H，s)，2.37-2.25(4H，m)，1.94-1.84(2H，m)，1.89(3H，s)，1.71-1.61(2H，m)。
实施例225
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-(2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酰胺
在制备7之后利用(2-氧代喹喔啉-1-(2H)-基)乙酸，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)505/507(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)8.37(1H，s)，7.92(1H，d)，7.61(1H，t)，7.49(1H，d)，7.40(1H，t)，7.32(1H，d)，6.99(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.72(1H，bd s)，4.91(2H，m)，4.36-4.26(1H，m)，3.86-3.76(1H，m)，3.52-3.42(1H，m)，3.26-3.18(1H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.63-2.53(2H，m)，2.40-2.26(3H，m)，2.06-1.92(2H，m)，1.87-1.73(2H，m)。
实施例226
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酰胺
在制备7之后利用3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)505/507(M+H)+
1H NMRδ(CDCl3)8.26(1H，s)，7.43(1H，d)，7.31(1H，d)，7.19-7.09(1H，m)，6.99(1H，d)，6.94(1H，d)，6.75(1H，dd)，5.72(1H，t)，4.44(2H，s)，4.30-4.22(1H，m)，3.88-3.81(1H，m)，3.58-3.52(1H，m)，3.17-3.11(1H，m)，2.93-2.85(1H，m)，2.67-2.61(1H，m)，2.57-2.53(1H，m)，2.44-2.40(1H，m)，2.36-2.29(2H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.80-1.70(2H，m)。
实施例227
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺
Figure A0380413001391
在制备10之后利用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)460/462(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.41(1H，s)，8.15(1H，t)，7.20(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.42-4.36(1H，m)，3.77-3.71(1H，m)，3.39-3.33(1H，m)，3.10-3.04(1H，m)，2.73-2.63(2H，m)，2.36-2.26(4H，m)，2.14(3H，s)，1.92-1.82(2H，m)，1.70-1.60(2H，m)。
实施例228
N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺
Figure A0380413001392
在制备13之后利用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)495/497(M+H)+
1H NMRδ.(DMSO)8.41(1H，s)，8.15(1H，t)，7.34(1H，d)，7.09(1H，dd)，4.50-4.42(1H，m)，3.77-3.71(1H，m)，3.37-3.33(1H，m)，3.10-3.04(1H，m)，2.74-2.64(2H，m)，2.39(3H，s)，2.36-2.26(4H，m)，1.96-1.86(2H，m)，1.69-1.62(2H，m)。
实施例229
N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基}-2-羟基丙基}-1-氧代-1，2-二氢-2-甲基异喹啉-4-羧酰胺
在制备7之后利用2-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酸，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)504/506/508(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)8.47(1H，d)，8.14(1H，d)，7.70(1H，t)，7.61(1H，s)，7.53(1H，t)，7.33(1H，d)，7.00(1H，d)，6.76(1H，dd)，6.58(1H，bd t)，4.42-4.32(1H，m)，4.06-3.96(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，3.63(3H，s)，3.44-3.34(1H，m)，3.02-2.92(1H，m)，2.78-2.68(2H，m)，2.59-2.45(3H，m)，2.16-2.00(2H，m)，1.96-1.80(2H，m)。
实施例230
N-{(2R)-3-{4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1-甲基喹啉-4-羧酰胺
在制备7之后利用1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸，按照实施例1中描述的方法进行制备。
MS(APCI)m/z 504/506/508(M+H)+
1H NMRδ.(CDCl3)7.97(1H，d)，7.62(1H，t)，7.40(1H，d)，7.32(1H，d)，7.28(1H，t)，7.00(1H，d)，6.83(1H，s)，6.76(1H，dd)，6.72(1H，t)，4.39-4.31(1H，m)，4.04-3.94(1H，m)，3.78-3.70(1H，m)，3.72(3H，s)，3.47-3.37(1H，m)，3.00-2.90(1H，m)，2.75-2.67(2H，m)，2.56-2.42(3H，m)，2.10-1.94(2H，m)，1.94-1.78(2H，m)。
实施例231
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
Figure A0380413001402
在制备7之后，利用8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)508/510(M+H)+
实施例232
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-羧酰胺
Figure A0380413001411
在制备10之后利用8-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(APCI)488/490(M+H)+
实施例233
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氢嘧啶-5-羧酰胺
Figure A0380413001412
在制备7之后利用2-氧代-4-(三氟甲基)-1，2-二氢嘧啶-5-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(EPCI)509/511(M+H)+
实施例234
N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羟基丙基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-羧酰胺
在制备7之后利用4-甲基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-酰氯，按照实施例35中描述的方法进行制备。
MS(EPCI)455/457(M+H)+
实施例235
药理分析：钙流量[Ca2+]i测定
人嗜伊红粒细胞
按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991， 145，105-110)从EDTA抗凝的外周血中分离出人嗜伊红粒细胞。室温下将细胞再悬浮(5×106ml-1)并装载在5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)的低钾溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO4 0.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO38.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl2 1.8mM，BSA 0.1％，pH7.4)一小时。装载后，将细胞在200g离心5分钟并以2.5×106ml-1的密度再悬浮于LKS中。然后将细胞以25μl/孔转移至96孔FLIPr板(Becton Dickinson的聚赖氨酸板，用5μM纤连蛋白预孵育2小时)中。将板在200g离心5分钟并将细胞用LKS(200μl；室温)洗涤两次。
将实施例化合物预溶于DMSO中，并加至0.1％(v/v)DMSO的终浓度。加入A50浓度的嗜伊红粒细胞趋化蛋白启动测定，并利用FLIPR(FluorometricImaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)检测fluo-3荧光(1Ex＝490nm和1Em＝520nm)的瞬时增加。
如果嗜伊红粒细胞趋化蛋白(选择性CCR3激动剂)诱导的荧光增加受到浓度依赖的方式的抑制，就认为实施例化合物为拮抗剂。抑制50％荧光所需要的拮抗剂的浓度可用来确定为CCR3受体拮抗剂的IC50。
实施例236
人嗜伊红粒细胞趋化性
按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991， 145，105-110)从EDTA抗凝的外周血终分离得到人嗜伊红粒细胞。室温下，将细胞以10×106ml-1的密度再悬浮在RPMI中，该培养基包含200IU/ml青霉素、200μg/ml链霉素硫酸盐并补加10％HIFCS。
将嗜伊红粒细胞(700μl)与7μl载体或化合物(100×需要的终浓度的10％DMSO溶液)在37℃预孵育15分钟。趋化性板(ChemoTx，3μm孔，Neuroprobe)通过下述方式进行装载：将28μl包含各种浓度的实施例化合物或溶剂的0.1～100nM浓度的嗜伊红粒细胞趋化蛋白(在此浓度范围的选择性CCR3激动剂)加入到趋化性板下层孔中。然后将滤器放置在孔上，并将25μl嗜伊红粒细胞悬浮液加到滤器的上部。将板在湿度培养箱中与95％空气/5％CO2氛在37℃培养1小时使之发生趋化性。
从滤器上部小心地吸出包含没有迁移细胞的培养基并弃去。将滤器用包含5mM EDTA的磷酸缓冲盐(PBS)洗涤一次以去除任何粘附的细胞。离心(在室温300×g离心5分钟)沉淀迁移通过滤器的细胞并去除滤器，并将上清夜转移至96-孔板(Costar)的各孔中。加入28μl包含0.5％ Triton×100的PBS然后通过两轮冻/融裂解沉淀的细胞。然后将细胞裂解液加入到上清液中。根据Strath等，J.Immunol.Methods，1985， 83，209的方法通过测定上清液中的嗜伊红粒细胞过氧化物酶活性定量迁移的嗜伊红粒细胞数。
如果响应嗜伊红粒细胞趋化蛋白的浓度移到对照曲线的右侧，就认为实施例化合物为嗜伊红粒细胞趋化蛋白介导的人嗜伊红粒细胞趋化性的拮抗剂。在有或无化合物存在的条件下测量给出50％趋化性需要的嗜伊红粒细胞趋化蛋白的浓度计算出化合物对CCR3的表观亲和力，或测定可用来测定一组化合物浓度对预定浓度的嗜伊红粒细胞趋化蛋白的化合物活性。
  实施例 在3nM嗜伊红粒细胞趋化蛋白时的％抑制(1uM化合物)
    10     106
    17     103
    45     102
    46     105
    47     104
    52     95
    53     105
    58     104
    132     101
    186     104
    192     103
    197     103
    206     99
    212     103
    215     103
    227     103
实施例237
分离的豚鼠气管
(参见例如，Harrison，R.W.S.，Carswell，H.。& Young，J.M.(1984)EuropeanJ.Pharmacol.，106，405-409.)
将雄性白化Dunkin-Hartley豚鼠(250g)经颈脱位法处死并取出整个气管。清除粘附的结缔组织后，将气管切成6个环形片段，各有3根软骨带宽，然后悬浮在20ml器官培养液中，所述溶液包含下述成分的Krebs-Henseleit溶液(mM)：NaCl 117.6，NaH2PO4 0.9，NaHCO3 25.0，MgSO4 1.2，KCl 5.4，CaCl22.6和葡萄糖11.1。将缓冲液保持在37℃并通入5％CO2的氧气。将消炎痛(2.8μM)加入到Krebs溶液中以防止由于环-加氧酶产物的合成导致的平滑肌紧张性的发展。将气管环悬挂在两个平行的钨丝钩之间，一端连接Ormed杆等力传感器并且另一端连接在器官培养液固定的支持物。在2-道Sekonic平床制图记录仪上记录等力的变化。
实验方案
在每次实验的开始，对组织施用1g的力，用60分钟平衡时间进行恢复直到剩余的紧张性达到稳定。随后，在各组织中以0.5log10单位增量建立累积的组胺浓度效果(E/[A])曲线。然后清洗组织并且约30分钟后，加入受试化合物或溶媒(20％DMSO)。孵育60分钟后进行组胺的第二个E/[A]曲线。
浓度响应记录为第一曲线最大值的百分比。
数据分析
分析实验E/[A]曲线数据以评价有和无受试化合物存在下的组胺活性(p[A50]值)。随后用下述等式计算出受试化合物的亲和力(pA2)值：
log(r-1)＝log[B]+pA2
其中r＝测试化合物存在下的[A]50/无拮抗剂下的[A]50，并且[B]为受试化合物的浓度。发现实施例化合物为H1拮抗剂。
实施例238
本发明化合物的组胺H1受体结合活性通过下述方法进行评价：室温下在测定缓冲液(50mM Tris pH7.4包含2mM MgCl2，250mM蔗糖和100mMNaCl)中，测定1小时期间1nM[3H]-新安替根(Amersham，Bucks，产品代号TRK608，具体活性30Ci/mmol)对从表达人H1受体的重组CHO-K1细胞(Euroscreen SA，Brussels，Belgium，产品代号ES-390-M)制备得到的2μg膜的竞争性置换。
  实施例   H1 pKi/[1328_S]
    10     8.4
    17     8.1
    45     7.7
    46     8.2
    47     8.1
    52     8.4
    53     8.1
    58     7.2
    132     6.6
    186     7.9
    192     8.7
    197     6.8
    206     6.6
    212     7.8
    215     7.3
    227     7.6

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
其中：
X为CH2、O、S(O)2或NR10；
Y为一个键、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHC(O)R33)、CH(NHS(O)2R34)、CH2O或CH2S；
Z为C(O)，或当Y为一个键的时候Z也可为S(O)2；
R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或与苯环稠合的C4-6环烷基；
R4为氢、C1-6烷基(任选被C3-6环烷基取代)或C3-6环烷基；
R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m和n独立地为0或1；
R9为任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
R10、R32和R35独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R33和R34为C1-6烷基或C3-6环烷基；
其中前述地芳基和杂环基部分，在可能的情况下，任选被下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氧代S(O)kR12、OC(O)NR13R14、NR15R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、C(O)R28、CO2R29、NR30CO2R31、C1-6烷基(其本身任选被NHC(O)苯基单取代)、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、吗啉基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任何前述苯基和杂芳基部分任选被下列基团取代：卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
k和r独立地为0、1或2；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29和R30独立地为氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、C3-6环烷基、苯基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；
或者NR13R14、NR15R16、NR20R21、NR22R23、NR26R27可独立地形成选自下述的4-7员杂环：氮杂环丁烷(其本身任选被羟基或C1-4烷基取代)、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚三烯、1，4-吗啉或1，4-哌嗪，后者在其末端氮原子上任选被C1-4烷基取代；
R12、R25、R28和R31独立地为C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可一起形成如上述R13和R14中所述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；
条件是当X为CH2且m和n都为0的时候，则Y不为NR35；
或其N-氧化物；或其可药用盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中：X为O；Y为一个键、CH2、NR35、CH2NH、CH(OH)、CH(NHC(O)R33)、CH(NHS(O)2R34)或CH2O；Z为C(O)，或当Y为一个键的时候Z也可为S(O)2；R1为任选取代的苯基；R4为氢或C1-6烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8，当存在的时候，都为氢；m和n独立地为0或1；R9为任选取代的芳基或任选取代的杂环基；R32和R35独立地为氢或C1-6烷基；R33和R34为C1-6烷基；其中前述苯基、芳基和杂环基部分，在可能的情况下，任选被下列基团取代：卤素、氰基、羟基、氧代、S(O)2R12、NR15R16、NR17C(O)R18、S(O)2NR22R23、NR24S(O)2R25、C(O)NR26R27、CO2R29、C1-6烷基(其本身任选被NHC(O)苯基单取代)、CF3、苯基或杂芳基；其中任何前述苯基和杂芳基部分任选被下列基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或CF3；R15、R16、R17、R18、R22、R23、R24、R26、R27和R29独立地为氢、C1-6烷基(任选被羟基取代)或C3-6环烷基；或者NR22R23可形成氮杂环丁烷环(其本身任选被羟基或C1-4烷基取代)；R12和R25独立地为C1-6烷基或苯基；或其可药用盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为苯基，任选被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2NH(C3-6环烷基)、C(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)NH2取代。
4.权利要求1或3的化合物，其中X为O。
5.权利要求1、2、3或4的化合物，其中Y为一个键。
6.权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中Z为C(O)。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中m和n都为0。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8，当存在的时候都为氢。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R9为任选取代的杂环基；其中该杂环基为：噻吩基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1，2，5-噁二唑基、吡啶基、1，6-二氢吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、2，3-二氢-1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、喹喔啉基、喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，4-二氢喹啉、异喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、肉啉基、3，4-二氢二氮杂萘基、2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、吡唑并三嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并苯并噻唑、咪唑并嘧啶基，或2，1，3-苯并噁二唑基、1，3-苯并噻唑、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、4，5，6，7-四氢吲唑或2，3-二氢-1H-苯并咪唑；其中该杂环基被一或多个下述基团取代或未取代：氧代(可能的情况下)、卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或OCF3。
10.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括将式(II)化合物：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R32、m和n如上所定义，在以下各种情况下，与下面各个通式化合物进行反应：
(i)当Y为一个键、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(O)、CH(OH)、CH(NHCOR33)、CH(NHSO2R34)、CH2O或CH2S，Z为C(O)，R35不为氢且R33和R34如上所定义时，在碱存在的条件下任选在偶联剂存在下与式(IIIa)化合物反应：
                    L1-CO-Y-R9  (IIIa)
其中R9如上所定义且L1为离去基团；
(ii)当Y为NH且Z为C(O)的时候，与式(IIIb)化合物反应：
其中R9如上所定义；或，
(iii)当Y为一个键且Z为S(O)2的时候，在碱存在的条件下与式(IIIc)化合物反应：
                    L1-S(O)2-R9 (IIIc)
其中R9如上所定义且L1为离去基团。
11.一种药物组合物，包括权利要求1的式(I)化合物，或其可药用盐，或其溶剂合物，或其盐的溶剂合物，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
12.权利要求1的式(I)化合物，或其可药用盐，或其溶剂合物，或其盐的溶剂合物用于治疗。
13.权利要求1的式(I)化合物，或其可药用盐，或其溶剂合物，或其盐的溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
14.一种治疗哺乳动物中趋化因子介导疾病状态的方法，其中所述哺乳动物患所述疾病，或处于所述疾病的危险中，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物，或其可药用盐，或其溶剂合物，或其盐的溶剂合物。
15.一种制备4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的方法，包括下述步骤：
a.将4-羟基哌啶与合适的碱在适当的溶剂中在室温下进行反应；以及，
b.将由此产生的混合物和1，2-二氯-4-氟苯在50-90℃，或在使用的溶剂的回流温度下进行加热。
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