JP2006505575A - 1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロペノン誘導体 - Google Patents
1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロペノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006505575A JP2006505575A JP2004545990A JP2004545990A JP2006505575A JP 2006505575 A JP2006505575 A JP 2006505575A JP 2004545990 A JP2004545990 A JP 2004545990A JP 2004545990 A JP2004545990 A JP 2004545990A JP 2006505575 A JP2006505575 A JP 2006505575A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- fluorobenzyl
- mmol
- hydrogen
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(C(O)=O)=C(*)c1ccc(*)cc1* Chemical compound *C(C(O)=O)=C(*)c1ccc(*)cc1* 0.000 description 7
- NPIPCQHHNIFPQW-UHFFFAOYSA-N CC1NCCN(Cc(cc2)ccc2F)C1 Chemical compound CC1NCCN(Cc(cc2)ccc2F)C1 NPIPCQHHNIFPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQQPMOQHEOMMKQ-UXBLZVDNSA-N CC(C)(C(N1Cc2c(/C=C/C(N3CCN(Cc(cc4)ccc4F)CC3)=O)ccc(Cl)c2)=O)NC1=O Chemical compound CC(C)(C(N1Cc2c(/C=C/C(N3CCN(Cc(cc4)ccc4F)CC3)=O)ccc(Cl)c2)=O)NC1=O CQQPMOQHEOMMKQ-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- MDTLCLYTLQUCLU-UHFFFAOYSA-N CC(CCOCCN)(N)N=C Chemical compound CC(CCOCCN)(N)N=C MDTLCLYTLQUCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNGKCJIEJCKML-UHFFFAOYSA-N CC(CN(Cc(cc1)ccc1F)CC1)N1C(C=C)=O Chemical compound CC(CN(Cc(cc1)ccc1F)CC1)N1C(C=C)=O FSNGKCJIEJCKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUTDJTDMIREZSZ-PLUYKUOBSA-N CC(CN(Cc(cc1)ccc1F)CC1)N1C(CC(C(C/C(/SC)=N\C#N)=N)=C)Cl Chemical compound CC(CN(Cc(cc1)ccc1F)CC1)N1C(CC(C(C/C(/SC)=N\C#N)=N)=C)Cl AUTDJTDMIREZSZ-PLUYKUOBSA-N 0.000 description 1
- GOISNRFNBDNMII-UHFFFAOYSA-N CC(N1CCN(Cc(cc(cc2)Cl)c2Br)CC1)=O Chemical compound CC(N1CCN(Cc(cc(cc2)Cl)c2Br)CC1)=O GOISNRFNBDNMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRHDKJQVCPDYJB-WEVVVXLNSA-N CC(Nc1c(/C=C/C(N2CCN(Cc(cc3)ccc3F)CC2)=O)ccc(Cl)c1)=O Chemical compound CC(Nc1c(/C=C/C(N2CCN(Cc(cc3)ccc3F)CC2)=O)ccc(Cl)c1)=O VRHDKJQVCPDYJB-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- LYDUVBXVERYHNH-DHZHZOJOSA-N CC(Nc1cc(cccc2)c2cc1/C=C/C(N1CCN(Cc(cc2)ccc2F)CC1)=O)=O Chemical compound CC(Nc1cc(cccc2)c2cc1/C=C/C(N1CCN(Cc(cc2)ccc2F)CC1)=O)=O LYDUVBXVERYHNH-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- QRZUYYBRCDWTDB-AATRIKPKSA-N CCOC(/C=C/c(c([N+]([O-])=O)c1)cc(OCC)c1Cl)=O Chemical compound CCOC(/C=C/c(c([N+]([O-])=O)c1)cc(OCC)c1Cl)=O QRZUYYBRCDWTDB-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- RFIBMJXRMRFEAA-VMPITWQZSA-N CCOc(c(Cl)c1)cc(/C=C/C(N2CCN(Cc(cc3)ccc3F)CC2)=O)c1N Chemical compound CCOc(c(Cl)c1)cc(/C=C/C(N2CCN(Cc(cc3)ccc3F)CC2)=O)c1N RFIBMJXRMRFEAA-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- ZAEJYOHOEBUTKD-RMKNXTFCSA-N CCOc(c(Cl)c1)cc(/C=C/C(N2CCN(Cc(cc3)ccc3F)CC2)=O)c1NC(C)=O Chemical compound CCOc(c(Cl)c1)cc(/C=C/C(N2CCN(Cc(cc3)ccc3F)CC2)=O)c1NC(C)=O ZAEJYOHOEBUTKD-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- PLETVPNOXSXQSR-ONEGZZNKSA-N CCOc(cc(/C=C/C(O)=O)c([N+]([O-])=O)c1)c1Cl Chemical compound CCOc(cc(/C=C/C(O)=O)c([N+]([O-])=O)c1)c1Cl PLETVPNOXSXQSR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- KBDDIKXLORHRSU-VOTSOKGWSA-N COC(/C=C/c1cc(cccc2)c2cc1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound COC(/C=C/c1cc(cccc2)c2cc1[N+]([O-])=O)=O KBDDIKXLORHRSU-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- QQOMBVVCLSXUTJ-ONEGZZNKSA-N COCCOc(cc(/C=C/C(OC)=O)c([N+2]=O)c1)c1Cl Chemical compound COCCOc(cc(/C=C/C(OC)=O)c([N+2]=O)c1)c1Cl QQOMBVVCLSXUTJ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- NIINPYPUZBDGEI-CZPJPAAGSA-N C[C@@H](C1)N(Cc(cc2)ccc2F)C[C@@H](C)N1C(/C=C/C(CCC(Cl)=C1)=C1NC(C)=O)=O Chemical compound C[C@@H](C1)N(Cc(cc2)ccc2F)C[C@@H](C)N1C(/C=C/C(CCC(Cl)=C1)=C1NC(C)=O)=O NIINPYPUZBDGEI-CZPJPAAGSA-N 0.000 description 1
- ZKCVDKSLYWUHHI-JHCSKLMMSA-N C[C@@H](C1)N(Cc(cc2)ccc2F)C[C@@H](C)N1C(/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1N)=O Chemical compound C[C@@H](C1)N(Cc(cc2)ccc2F)C[C@@H](C)N1C(/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1N)=O ZKCVDKSLYWUHHI-JHCSKLMMSA-N 0.000 description 1
- KOGYJMUNESOHRO-BOSPYUDASA-N C[C@@H](CN(Cc(cc1)ccc1F)CC1)N1C(/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1N)=O Chemical compound C[C@@H](CN(Cc(cc1)ccc1F)CC1)N1C(/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1N)=O KOGYJMUNESOHRO-BOSPYUDASA-N 0.000 description 1
- DUFKTZBQJIHIAQ-DHINHOHASA-N C[C@@H](CN(Cc(cc1)ccc1F)CC1)N1C(/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1NC(C)=O)=O Chemical compound C[C@@H](CN(Cc(cc1)ccc1F)CC1)N1C(/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1NC(C)=O)=O DUFKTZBQJIHIAQ-DHINHOHASA-N 0.000 description 1
- ZKCVDKSLYWUHHI-ZLAMNEIASA-N C[C@H](C1)N(Cc(cc2)ccc2F)C[C@H](C)N1C(/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1N)=O Chemical compound C[C@H](C1)N(Cc(cc2)ccc2F)C[C@H](C)N1C(/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1N)=O ZKCVDKSLYWUHHI-ZLAMNEIASA-N 0.000 description 1
- ZUKKUHUFRYAHSL-AMVALYDKSA-N C[C@H](C1)N(Cc(cc2)ccc2F)C[C@H](C)N1C(/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1NC(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound C[C@H](C1)N(Cc(cc2)ccc2F)C[C@H](C)N1C(/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1NC(OC(C)(C)C)=O)=O ZUKKUHUFRYAHSL-AMVALYDKSA-N 0.000 description 1
- AELMJFWYSUOUGF-MTCRFPMVSA-N C[C@H](CN(Cc(cc1)ccc1F)CC1)N1C(/C=C/c(c(NC(C)=O)c1)cc(N2CCOCC2)c1Cl)=O Chemical compound C[C@H](CN(Cc(cc1)ccc1F)CC1)N1C(/C=C/c(c(NC(C)=O)c1)cc(N2CCOCC2)c1Cl)=O AELMJFWYSUOUGF-MTCRFPMVSA-N 0.000 description 1
- DAJYZYATVRBIAZ-UHFFFAOYSA-N Cc(c([N+2]=O)c1)cc(OCCOC)c1Cl Chemical compound Cc(c([N+2]=O)c1)cc(OCCOC)c1Cl DAJYZYATVRBIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAZYWVFFTOKVRI-UHFFFAOYSA-N Cc(c([N+]([O-])=O)c1)cc(N2CCOCC2)c1Cl Chemical compound Cc(c([N+]([O-])=O)c1)cc(N2CCOCC2)c1Cl SAZYWVFFTOKVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMGZECHOHHQWMT-ZZXKWVIFSA-N NC(Nc(c(/C=C/C(N1CCN(Cc(cc2)ccc2F)CC1)=O)c1)cc(Cl)c1OC(F)(F)F)=O Chemical compound NC(Nc(c(/C=C/C(N1CCN(Cc(cc2)ccc2F)CC1)=O)c1)cc(Cl)c1OC(F)(F)F)=O LMGZECHOHHQWMT-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- QPAVPZRRQHLTKM-XBXARRHUSA-N Nc1c(/C=C/C(N2CCN(Cc(cc3)ccc3F)CC2)=O)ccc(Cl)c1 Chemical compound Nc1c(/C=C/C(N2CCN(Cc(cc3)ccc3F)CC2)=O)ccc(Cl)c1 QPAVPZRRQHLTKM-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- HXWIXOPSTYDKPJ-JXMROGBWSA-N Nc1cc(cccc2)c2cc1/C=C/C(N1CCN(Cc(cc2)ccc2F)CC1)=O Chemical compound Nc1cc(cccc2)c2cc1/C=C/C(N1CCN(Cc(cc2)ccc2F)CC1)=O HXWIXOPSTYDKPJ-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
R1は−X−R10、−X−(R10)2または−NR11R12であり、
ここに、Xは原子1個を含むまたはN、C、OもしくはSから選択される原子2個、3個または4個を含む鎖を含むリンカーであり、該リンカーが2個またはそれ以上のC原子を含む時、前記リンカーは、1個またはそれ以上のC=CまたはC≡C結合を有していてよく;
ここに、該原子はいずれも水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、含硫アミノから選択される任意の置換基を2個まで有し;
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステルを提供する。
有機残基または化合物に関する用語「低級」とは、分枝状または非分枝状であって、炭素原子7個まで(7個を含む)を有する化合物または残基を意味する。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば1〜6個の置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば1〜6個の置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、またはオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば1〜6個の置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば1〜6個の置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば1〜6個の置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば1〜6個の置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば1〜6個の置換基で1回またはそれ以上置換されてい
てもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば1〜6個の置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば1〜6個の置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、またはオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば1〜6個の置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよい。
式II:
R’1は−X’−R’10であり、
ここに、X’は、要すれば置換されていてもよい−N−C−N−、−N−C−、−N−S−、−N−S−N−、−C−N−、−S−N−、−C≡C−、−C=C−、−N−C−S−、−C−、
ここに、R2、R5、R6およびR7は上記定義の通りであり、
R’1が−N−C−N−R’10である場合、R’10は水素であり、
R’1が−N−C−N−R’10である場合、R’10は、要すれば水素で置換されていてもよく、
X’が−N−C−N−である場合のR’1の例としては、尿素またはN−シアノグアニジンであり、
R’1が−N−C−R’10または−C−N−R’10である場合、R’10は要すれば置換されていてもよいメチル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、モルホリノであり、
R’1が−N−C−R’10または−C−N−R’10である場合、R’10は水素、メチル、ベンジル、アセチル、オキソ、ジメチルアミノ、イソプロピル、ヒドロキシ、ギ酸エチルエステルで置換されており、
X’が−N−C−または−C−N−である場合のR’1の例としては、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−アセトアミド、N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−アセトアミド、4−ホルミルアミノピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルであり、
R’1が−N−S−R’10または
R’1が−N−S−R’10または
X’が−N−S−R’10または
R’1が−N−S−N−R’10である場合、R’10は好ましくは水素または要すれば置換されていてもよいメチル、イミダゾリル、チアゾリルであり、
R’1が−N−S−N−R’10である場合、R’10は好ましくは要すれば水素、メチル、アセトアミジルで置換されていてもよく、
X’が−N−S−N−である場合のR’1の例としては、アミノスルホン酸アミドおよびスルホン酸ジメチルアミドであり、
R’1が−C≡C−R’10である場合、R’10は好ましくは要すれば水素またはアミンで置換されていてもよく、
X’が−C≡C−である場合のR’1の例としては、1−メチル−4−エチニル−ピペリジン−4−オール、4−エチニル−ピペリジン−4−オール、3,3−ジメチル−1−ブチニル、3−ジメチルアミノ−1−プロピニル、3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチニル、4−ヒドロキシ−4−エチニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルであり、
R’1が−C=C−R’10である場合、R’10は好ましくは要すればヒドロキシ、メチルで置換されていてもよく、
X’が−C=C−である場合のR’1の例としては、(4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)−ビニルであり、
R’1が−N−C−S−R’10である場合、R’10は好ましくは要すれば置換されていてもよいメチルであり、
R’1が−N−C−S−R’10である場合、R’10は好ましくは要すれば水素で置換されていてもよく、
X’が−N−C−S−である場合のR’1の例としては、メチルチオ−N’−シアノチオ尿素またはメチルチオ−N’−(モルホリン−4−イルメチレンエナミン)−チオ尿素であり、
R’1が−C−R’10である場合、R’10は3−オキサ−1−アザ−スピロ[4.4]ノナン−2−オン、ヒドロキシ、要すれば置換されていてもよいピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ギ酸メチルエステル、[1,2,4]トリアゾール、イミダゾリジニル、テトラゾリル、−N(CH3)−OCH3またはメトキシであり、
R’1が−C−R’10である場合、R’10は要すれば水素、オキソ、メチル、アセチル、イソプロピル、メトキシ、ヒドロキシ、ギ酸メチルエステル、ジメチルアミノまたはエタノンで置換されていてもよく、
X’が−C−である場合のR’1の例としては、[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル、ピロリジン−2−オン−メチル、モルホリン−4−イルメチル、酢酸メチルエステルであり、
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、または要すれば置換されていてもよいオキシから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上、例えば1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、または要すれば置換されていてもよい低級アルキルから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上、例えば1〜6個の置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステルもまた提供する。
低級アルキルはメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチルであり、
低級アルケニルはエテニルであり、
低級アルキニルはエチニル、1−プロピニル、1−ブチニルであり、
ヘテロ環状アリールはトリアゾリルであり、
ヘテロシクロアルキルはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。
R”1は−NR”11R”12であり、
ここに、−NR”11R”12は、全体として要すれば低級アルキル基で1回または2回置換されていてもよいイミダゾリジニル−2,4−ジオンである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステルもまた提供する。
R’1は前記の通りであり、
R’2およびR’7は、水素、シアノ、ハロ、ブタジエニル、メトキシ、エトキシ、2−メトキシエトキシ、モルホリノ、トリフルオロメトキシ、2−メチルプロポキシ、2−プロポキシであり、
R’5およびR’6は、水素および低級アルキル、アセチルから構成される群から独立に選択され、
ここに該置換基は前記定義のものであり、低級アルキルは好ましくはメチルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステルもまた提供する。
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]フェニル)−N’−シアノグアニジン;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]フェニル)アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]フェニル)アセトアミド;
(5−クロロ−2−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]フェニル)尿素;
(5−クロロ−2−[(E)−3−[(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]フェニル)尿素;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]フェニル)−N,N−ジメチルスルファミド;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]フェニル)メタンスルホンアミド;
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸 (5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸 (5−クロロ−2−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−アミド;
N−[5−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]フェニルスルファモイル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−(4−クロロ−2−[(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−メチルチオ−N’−シアノチオ尿素;
N−(4−クロロ−2−[(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−スルホニル尿素;
(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2R,5S)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−尿素;
(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2R,5S)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−尿素;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2R,5S)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2S,5R)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−アセトアミド;
(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2S,5R)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−尿素;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[−4−(4−フルオロベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−アセトアミド;
(5−クロロ−2−[(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−尿素;
(E)−3−[4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−[4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−1−[(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−[4−クロロ−2−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)−ビニル]−フェニル]−1−[(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
4−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]フェニルエチニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(E)−3−[4−クロロ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イルエチニル)−フェニル]−1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−[2−(3−アミノ−3−メチル−1−ブチニル−4−クロロフェニル]−1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−[4−クロロ−2−(3−ジメチルアミノ−1−プロピニル)フェニル]−1−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−[4−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチニル)フェニル]−1−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
N−(3−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−ナフタレン−2−イル)アセトアミド;
(3−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−ナフタレン−2−イル)−尿素;
N−(3−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−ナフタレン−2−イル)−N’−シアノグアニジン;
N−(4−クロロ−2−[(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−N’−シアノグアニジン;
N−(4−クロロ−2−[(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−アセトアミド;
(6−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−キノリン−7−イル)−尿素;
N−(7−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−キノリン−6−イル)−アセトアミド;
2−ジメチルアミノ−N−(7−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−キノリン−6−イル)−アセトアミド;
N−(7−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−キノリン−6−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2R,5S)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−シアノグアニジン;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2R,5S)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−2−ジメチルアセトアミド;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2R,5S)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2R,5S)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−4−メトキシフェニル)−アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2R,5S)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−4−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド;
N−[5−クロロ−2−[(E)−3−(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル]−アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アセトアミド;
(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−2−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−尿素;
N−(5−クロロ−4−エトキシ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−アセトアミド;
(5−クロロ−4−エトキシ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−尿素;
N−(5−クロロ−4−エトキシ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
5−オキソピロリジン−2−カルボン酸 (5−クロロ−4−エトキシ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−アミド;
N−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド;
(5−クロロ−2−{(E)−3−[(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−尿素;
5−オキソピロリジン−2−カルボン酸 (5−クロロ−2−{(E)−3−[(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル]−3−プロペニル}−4−メトキシフェニル)−アミド;
N−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(2−{(E)−3−[(R)−2−アミノメチル−4−(4−フルオロベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−5−クロロフェニル)−アセトアミド;
N−(2−{(E)−3−[(S)−2−アセチル−4−(4−フルオロベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−5−クロロフェニル)−アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−[(E)−3−((S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−{1−[ヒドロキシイミノ]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロペニル}−アセトアミド;
N−{2−{(E)−3−[(2S,5S}−2−ベンジルオキシメチル−4−(4−フルオロベンジル)−5−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−5−クロロフェニル)−アセトアミド;
(S)−1−アセチルピロリジン−2−カルボン酸 (5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−アミド;
(S)−1−イソプロピルピロリジン−2−カルボン酸 (5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−アミド;
(R)−1−イソプロピルピロリジン−2−カルボン酸 (5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−アミド;
(2S,4R)−1−アセチル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸 (5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−アミド;
(E)−3−(4−クロロ−2−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−1−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
1−(5−クロロ−2−{(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−ベンジル)−ピロリジン−2−オン;
(E)−3−[4−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イルメチル)−4−クロロフェニル]−1−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−[4−クロロ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
1−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}ベンジル)−3−オキサ−1−アザ−スピロ[4.4]ノナン−2−オン;
3−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−ベンジル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
3−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−ベンジル)−1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(E)−3−[4−クロロ−2−(5−メチルテトラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド;
5−クロロ−2−{(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−安息香酸メチルエステル;
(5−クロロ−2−{(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル;
5−クロロ−2−{(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−安息香酸;
(E)−3−[4−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
5−クロロ−2−{(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−N−イソプロピルベンズアミド;
5−クロロ−2−{(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−ベンズアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−クロロ−2−{(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−ベンズアミド;
4−(5−クロロ−2−{(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2S,4R)−1−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}ベンゾイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(E)−3−[4−クロロ−2−((R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−[4−クロロ−2−((S)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−[2−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−4−クロロフェニル]−1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]プロペノン;
N−(5−クロロ−2−{(E)−3−[4−(4−クロロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−{(E)−3−[4−(3−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−{(E)−3−[4−(4−シアノベンジル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−アセトアミド;
N−(5−クロロ−4−フルオロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−アセトアミド;
(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−尿素;
N−(5−クロロ−4−フルオロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
(5−クロロ−4−フルオロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−尿素;
N−(5−クロロ−4−シアノ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド;
(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−トリフルオロメトキシフェニル)−尿素;
N−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−イソブトキシフェニル)−アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−イソプロポキシフェニル)−アセトアミド;
3−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
3−(5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−1,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン;
3−(5−クロロ−4−フルオロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−1,3−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
3−(5−クロロ−4−フルオロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
モルホリン−4−カルボン酸 (5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−アミド;
ピロリジン−1−カルボン酸 (5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシフェニル)−アミド;
5−クロロ−2−{(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル}−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル;
(E)−3−[2−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−4−クロロ−5−メトキシフェニル]−1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン;
またはその医薬的に許容可能な塩またはエステル。
本発明の薬剤が前記異性体型で存在する場合、個々の異性体は、例えば光学活性出発物質の使用または最初に得られた混合物の分離、例えば通常のクロマトグラフィー技術の使用など、常法によって得られうる。
で示される化合物を、例えば酢酸パラジウムなど適当な触媒の存在下に例えばジグライムのような不活性溶媒中、有利には高温、例えば140℃で、カップリングさせて製造してもよい。
で示される化合物を、例えば酢酸パラジウムなど適当な触媒の存在下に、例えばジグライムのような不活性溶媒中、有利には高温、例えば140℃で、カップリングさせて式I、IIまたはIIIで示される化合物を製造する方法。
略号:
Ac2O:無水酢酸
BOC:tert−ブトキシカルボニル
DCC:ジシクロヘキシル−カルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DMAP:ジメチル−ピリジン−4−イル−アミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EDCI:(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩
HCl:塩酸
HOBT:ベンゾトリアゾール−1−オール
NaOH:水酸化ナトリウム
NEt3:トリエチルアミン
TBME:tert−ブチル−メチルエーテル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
実施例1: N−(5−クロロ−2−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−N’−シアノグアニジン
a)(E)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−クロロフェニル)−アクリル酸メチルエステル
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.46 (s, 9H); 3.72 (s, 3H); 6.58 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 9.33 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) EI: 311 (M+, 20); 238 (10); 255 (20); 180 (70); 152 (65).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.26 (d, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.98 (dt, 1H); 2.13 (dd, 1H); 2.67 (d, 1H); 2.82 (d, 1H); 3.13 (bt, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.52 (d, 1H); 4.13 (bd, 1H); 4.53 (bs, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.12 (dd, 2H); 7.19 (dd, 1H); 7.35 (dd, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.81 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 488.2 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.25 (bs, 3H); 1.95 (bs, 1H); 2.10 (bs, 1H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 3.10 (bs, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.53 (d, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 5.75 (s, 2H, NH2); 6.55 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.18 (dd, 2H); 7.39 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.63 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 388.2 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.28 (bs, 3H); 1.99 (bs, 1H); 2.10 (bs, 1H); 2.68 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 5.78 (s, 1H, NH); 7.16-7.28 (m, 4H); 7.33-7.42 (m, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.98 (s, 2H, NH2).
MS (m/z) ES+: 455.2 (MH+, 100).
[α]D=-66.2°; c=MeOH中0.5
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 100℃): 1.28 (bs, 3H); 1.97 (bs, 1H); 2.10 (bs, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.68 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 2.98 (bs, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.58 (bd, 1H); 7.17-7.22 (m, 3H); 7.30 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 9.92 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 430.2 (MH+, 100).
[α]D=-61.0°;c=MeOH中0.5
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.30 (d, 3H); 2.06 (dt, 1H); 2.10 (s, 3H); 2.20 (dd, 1H); 2.70 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 3.20 (dt, 1H); 3.48 (d, 1H); 3.56 (d, 1H); 4.15 (bd, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.11 (dd, 2H); 7.23 (dd, 1H); 7.36 (dd, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 9.38 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 430.2 (MH+, 100).
[α]D=56.4°; c=MeOH中0.5
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.29 (bd, 3H); 1.85-2.20 (bm, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); (3.10 bm, 1H); 3.43 (bt, 1H); 3.53 (bt, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 6.28 (s, 2H, NH2); 7.08 (dd, 1H); 7.12-7.21 (m, 3H); 7.38 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.40 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 431.2 (MH+, 100).
[α]D=−64.6°; c=MeOH中0.5
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20 (bd, 3H); 1.85-2.20 (bm, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 3.10 (bm, 1H); 3.43 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 6.28 (s, 2H, NH2); 7.08 (dd, 1H); 7.12-7.21 (m, 3H); 7.38 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.38 (s, 1H).
MS (m/z) AP+: 431.2 (MH+, 90); 388.2 (50); 251.2 (100).
[α]D=+63.6°; c=MeOH中0.5
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.27 (bs, 3H); 1.98 (bs, 1H); 2.12 (bs, 1H); 2.67 (bd, 1H); 2.72 (s, 6H); 2.85, bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.44 (bd, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.22 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.32 (bs, 1H); 7.38-7.43 (m, 3H); 7.90 (d, 1H); 7.93 (bs, 1H); 9.80 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 495.2 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.28 (bs, 3H); 1.98 (bs, 1H); 2.11 (bs, 1H); 2.68 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 3.03 (bs, 1H); 3.05 (s, 3H); 3.45 (d, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 7.15-7.23 (m, 3H); 7.36-7.43 (m, 4H); 7.82 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 9.76 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 466.2 (MH+, 80).
[α]D=-50.0°;c=MeOH中0.5.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.45 (qd, 1H), 1.59 (qd, 1H), 1.78-2.15 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.50-2.74 (m, 4H), 2.81 (d, 1H), 3.08 (td, 1H), 3.42; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.87 (d, 1H), 4.05-4.70 (m, 3H), 7.16 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.84 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 541 [M+H]+
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 396 K): 1.28 (d, 3H); 2.02 (td , 2H); 2.18 (dd, 1H); 2.68 (bd, 1H); 3.16 (td, 1H); 3.48 (q , 2H); 3.66 (s, 3H); 4.1 (bd, 1H); 4.5 ( bm ,1H); 6.92 (d, 1H); 7.08 (m, 2H); 7.18 (d,1H); 7.32 (m, 3H); 7.55 (s, 1H);7.58(d, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 9.8 (NH, 1H).
MS (m/z) ES+: 532.1 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 396): 1.28 (d, 3H); 2.02 (td, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.18 (dd, 1H); 2.28 (s, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.82 (m,1H,+H2O); 4.8 (q, 2H); 4.08 (bd, 1H); 4.48 (bm, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.05 (m,2H) ; 7.12 (m, 1H); 7.2-7.4 (m, 3H); 7.6 (d, 1H); 7.77 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 606.02 (MH+).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 396[K]): 1.38 (d, 3H); 2.6 (bs , 1H); 2.78 (bs, 1H); 2.92 (m, 1H); 3.18 (bs, 1H); 3.41 (m, 3H); 3.8 (m, 2H); 3.98 ( bd, 2H); 4.25 (d, 1H); 4,68 (bs, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.12 (m, 3H); 7.46 (bs, 1H); 7.58 (m, 3H); 7,65 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 10.58 (bs, 1H ,NH).
MS (m/z) ES+:500.2 (MH+, 58%); 173.1 (100%).
MS (m/z) ES−:498.2 (M−H, 13%); 534.2 (100%, M+Cl− ); 612.3 (8%, M+CF3CO2−).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.27 (bs, 3H); 1.98 (bs, 1H); 2.12 (bs, 1H); 2.66 (bs, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.84 (bd, 1H); 3,00 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.22 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.36-7.53 (m, 5H); 8.03 (d, 1H); 10.42 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 486.3 (M+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.28 (bs, 3H); 1.88-2.16 (bm, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 2.97 (bs, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.55 (bd, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.16 (bs, 2H, NH2); 7.18 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.39 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 9.30 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 467.2 (MH+, 100).
a)(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2R,5S)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bs, 3H); 1.25 (bs, 3H); 1.50 (s, 9H); 2.30 (m, 1H); 2.55-2.80 (bm, 2H); 3.05 (bs, 1H); 3.45 (bd, 1H); 3.64 (bd, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.09-7.20 (m, 3H); 7.15 (dd, 1H); 7.39-7.42 (m, 2H); 7.45 (bs, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 9.25 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 502.3 (MH+, 100); 446.2 (90).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bd, 3H); 1.23 (bd, 3H); 2.25 (d, 1H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.03 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.63 (d, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 5.73 (s, 2H, NH2); 6.57 (dd, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.41 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.68 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 402.2 (MH+, 100).
[α]D=-100.2°; c=MeOH中1.0.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.01 (d, 3H); 1.30 (d, 3H); 2.33 (dd, 1H); 2.78 (dd, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.51 (d, 1H); 3.66 (d, 1H); 4.00 (d, 1H); 4.52 (bm, 1H); 5.86 (bs, 2H, NH2); 7.00 (d, 1H); 7.05-7.14 (m, 3H); 7.41 (dd, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.07 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ESI+: 445.2 (MH+, 100).
[α]D=-85.4°;c=MeOH中0.5.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bs, 3H); 1.28 (bs 3H); 2.12 (s, 3H); 2.28 (d, 1H); 2.64 (bs, 1H); 3.05(bs, 1H); 3.30 (bs, 1H); 3.50 (d, 1H); 3.65 (d, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.18 (t, 3H); 7.30 (dd, 1H); 7.42 (dd, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 9.92 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 444.2 (MH+, 100).
[α]D=-87.0°;c=MeOH中0.5.
a)(5−クロロ−2−[(E)−3−[(2S,5R)−4−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bs, 3H); 1.25 (bs, 3H); 1.50 (s, 9H); 2.30 (m, 1H); 2.55-2.80 (bm, 2H); 3.05 (bs, 1H); 3.45 (bd, 1H); 3.64 (bd, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.09-7.20 (m, 3H); 7.15 (dd, 1H); 7.39-7.42 (m, 2H); 7.45 (bs, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 9.25 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 502.2 (MH+, 100); 446 (80).
[α]D=+73.0°;c=MeOH中1.0.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bd, 3H); 1.23 (bd, 3H); 2.25 (d, 1H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.03 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.63 (d, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 5.73 (s, 2H, NH2); 6.57 (dd, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.41 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.68 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 402.2 (MH+, 100).
[α]D=+95.0°;c=MeOH中1.0.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bs, 3H); 1.28 (bs 3H); 2.12 (s, 3H); 2.28 (d, 1H); 2.64 (bs, 1H); 3.05(bs, 1H); 3.30 (bs, 1H); 3.50 (d, 1H); 3.65 (d, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.18 (t, 3H); 7.30 (dd, 1H); 7.42 (dd, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 9.92 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 444.2 (MH+, 100).
[α]D=+87.0°;c=MeOH中0.5.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.01 (d, 3H); 1.30 (d, 3H); 2.33 (dd, 1H); 2.78 (dd, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.51 (d, 1H); 3.66 (d, 1H); 4.00 (d, 1H); 4.52 (bm, 1H); 5.86 (bs, 2H, NH2); 7.00 (d, 1H); 7.05-7.14 (m, 3H); 7.41 (dd, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.07 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES: 445.2 (MH+, 100).
[α]D=+86.2°;c=MeOH中0.5.
a)(5−クロロ−2−[(E)−3−[4−(4−フルオロベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.48 (s, 9H); 2.38 (bd, 4H); 3.51 (s, 2H); 3.60 (bs, 2H); 3.71 (bs , 2H); 7.13-7.21 (m, 3H); 7.26 (dd, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.48 (bs, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 9.23 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 472.2 (M-H, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.38 (bs, 4H); 3.51 (s, 2H); 3.59 (bs, 2H); 3.68 (bs, 2H); 5.75 (s, 2H, NH2); 6.55 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.38 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.64 (d, 1H).
MS (m/z) ES-: 372.2 (M-H, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.11 (s, 3H); 2.40 (bs, 4H); 3.53 (s, 2H); 3.60 (bs, 2H); 3.70 (bs, 2H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.30 (dd, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 9.89 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 416.2 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.40 (m, 4H); 3.52 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 6.26 (s, 2H, NH2); 7.08 (dd, 1H); 7.13-7.20 (m, 3H); 7.36 (dd, 2H); 7.68 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.41 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 417.2 (MH+, 100).
a)(E)−3−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−アクリル酸メチルエステル
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 3.50 (s, 3H); 6.48 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.72 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 276 (M+, 20); 245 (20); 195 (100); 136 (55), 99 (50), 74 (80).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 6.62 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 12.8 (bs, 1H).
MS (m/z) ES-: 261 (M-H, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.26 (bs, 3H); 1.86-2.20 (bd, 2H); 2.65 (d, 1H); 2.82 (d, 1H); 2.98 (d, 1H); 3.42 (d, 1H); 3.53 (d, 1H); 4.08-4.20 (bd, 1H); 4.43-4.68 (bd, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.37 (dd, 2H); 7.53 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.03 (d, 1H).
MS (m/z) AP+: 453.1 (100); 451.1 (MH+, 80).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.32 (d, 3H); 1.84 (bt, 2H); 1.94 (bd, 2H); 2.08 (bt, 1H); 2.22 (bd, 1H); 2.24 (s, 3H); 2.38 (bt 2H); 2.60 (bs, 2H); 2.70 (bd, 1H); 2.85 (bd, 1H); 3.20 (bt, 1H); 3.47 (d, 1H); 3.56 (d, 1H); 4.13 (bd, 1H); 4.54 (bs, 1H); 5.06 (bs, 1H, OH); 7.12 (t, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.38 (bt, 2H); 7.43 (bs, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.81 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 510.3 (MH+, 100).
[α]D=-50.1°;c=MeOH中0.5.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.32 (d, 3H); 1.84 (bt, 2H); 1.94 (bd, 2H); 2.08 (bt, 1H); 2.22 (bd, 1H); 2.24 (s, 3H); 2.38 (bt 2H); 2.60 (bs, 2H); 2.70 (bd, 1H); 2.85 (bd, 1H); 3.20 (bt, 1H); 3.47 (d, 1H); 3.56 (d, 1H); 4.13 (bd, 1H); 4.54 (bs, 1H); 5.06 (bs, 1H, OH); 7.12 (t, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.38 (bt, 2H); 7.43 (bs, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.81 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 510.3 (MH+, 100).
[α]D=+53.3°;c=MeOH中0.5.
a)1−メチル−4−((E)−2−トリブチルスタナニルビニル)−ピペリジン−4−オール
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.88 (m, 15H); 1.30 (m, 6H); 1.40 (m, 2H); 1.50 (m, 6H); 1.60 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.27 (bt, 2H); 2.40 (m, 2H); 4.33 (s, 1H, OH); 6.03 (d, 1H); 6.11 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 432 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.32 (d, 3H); 1.62 (bd, 2H); 1.78 (bt, 2H); 2.08 (bt, 1H); 2.21 (bd, 1H); 2.22 (s, 3H); 2.40-2.51 (m, 4H); 2.70 (bd, 1H); 2.86 (bd, 1H); 3.21 (bt, 1H); 3.48 (d, 1H); 3.57 (d, 1H); 4.14 (bd, 1H); 4.16 (bs, 1H, OH); 4.53 (bs, 1H); 6.29 (d, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.94 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.39 (dd, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.71 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 512.3 (MH+, 100).
[α]D=-48.0°;c=MeOH中0.5.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.32 (d, 3H); 1.62 (bd, 2H); 1.78 (bt, 2H); 2.08 (bt, 1H); 2.21 (bd, 1H); 2.22 (s, 3H); 2.40-2.51 (m, 4H); 2.70 (bd, 1H); 2.86 (bd, 1H); 3.21 (bt, 1H); 3.48 (d, 1H); 3.57 (d, 1H); 4.14 (bd, 1H); 4.16 (bs, 1H, OH); 4.53 (bs, 1H); 6.29 (d, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.94 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.39 (dd, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.71 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 512.3 (MH+, 100).
[α]D=+47.4°;c=MeOH中0.5.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.30 (d, 3H); 1.44 (s, 9H); 1.71-1.78 (m, 2H); 1.90-1.97 (m, 2H); 2.07 (bt, 1H); 2.22 (dd, 1H); 2.70 (bd, 1H); 2.82 (bd, 1H); 3.21 (bt, 1H); 2.28-3.37 (m, 2H); 3.48 (d, 1H); 3.56 (d, 1H); 3.63-3.71 (m, 2H); 4.14 (bd, 1H); 4.55 (bs, 1H); 5.34 (s, 1H, OH); 7.12 (dd, 2H); 7.21 (d, 1H); 7.35-7.45 (m, 3H); 7.51 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.80 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 596.2 (MH+, 100).
[α]D=-42.6°;c=MeOH中0.5.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.25 (bs, 3H); 1.58 (bt, 2H); 1.85 (bd, 2H); 1.95 (bs, 1H); 2.07 (bs, 1H); 2.61-2.72 (m, 3H); 2.79-2.90 (m, 3H); 3.31 (bs, 1H); 3.41 (d, 1H); 3.52 (d, 1H); 4.18 (bs, 1H); 4.56 (bs, 1H); 5.61 (s, 1H, OH); 7.16 (t, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.46-7.50 (m, 2H); 7.98 (d, 1H); 8.00 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 496.2 (MH+, 100).
[α]D=-47.7°; c = MeOH中0.5
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.23 (bs, 3H); 1.41 (s, 6H); 1.96 (bs, 1H); 2.07 (bs, 1H); 2.14 (bs, 2H, NH2); 2.65 (bd, 1H); 2.82 (bd, 1H); 3.10 (m, 1H); 3.42 (d, 1H); 3.52 (d, 1H); 4.20 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.45 (m, 2H); 7.86 (d, 1H); 7.98 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 454.3 (MH+, 100).
[α]D=-59.9°; c = MeOH中0.5.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 1.30 (d, 3H); 2.07 (dt, 1H); 2.20 (dd, 1H); 2.32 (s, 6H); 2.70 (d, 1H); 2.85 (bd, 1H); 3.20 (dt, 1H); 3.48 (d, 1H); 3.55 (s, 2H); 3.57 (d, 1H); 4.13 (bd, 1H); 4.53 (bs, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.35-7.45 (m, 3H); 7.50 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.83 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 454.3 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.27 (bs, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.97 (bs, 1H); 2.12 (bs, 1H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.54 (d, 1H); 4.20 (bs, 1H); 4.59 (bs, 1H); 5.59 (d, 1H, OH); 7.18 (t, 2H); 7.33-7.41 (m, 3H); 7.48-7.51 (m, 2H); 7.87 (d, 1H); 8.00 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 455.3 (MH+, 50); 437.3 (100).
a)(E)−3−(ニトロナフタレン−2−イル)−アクリル酸メチルエステル
MS (m/z) EI: 257 (M+, 15); 211 (100); 180 (20); 139 (25); 115 (40).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 6.61 (d, 1H); 7.72-7.82 (m, 2H); 7.98 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 12.80 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 243 (M+, 20); 197 (100); 170 (10); 152 (20); 115 (40).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.38 (bs, 3H); 1.88-2.22 (bs, 2H); 2.67 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.42 (d, 1H); 3.53 (d, 1H); 4.23 (bs, 1H); 4.61 (bs, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.73 (t, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.80 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 434 (MH+, 100), 257 (20).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.38 (bs, 3H); 1.88-2.22 (bs, 2H); 2.67 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.42 (d, 1H); 3.53 (d, 1H); 4.23 (bs, 1H); 4.61 (bs, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.73 (t, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.80 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 404.2 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.30 (bs, 3H); 1.95 (bs, 1H); 2.10 (bs, 1H); 2.15 (s, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.84 (bd, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.42 (bd, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.25 (bs, 1H); 4.63 (bs, 1H); 7.15 (t, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.48 (dd, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.77 (d, 1H); 7.83 (bd , 1H); 7.92 (m, 2H); 8.44 (s, 1H); 9.87 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 446.2 (MH+, 100).
[α]D=−52.3°; c=MeOH中0.5.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.38 (m, 3H); 1.88-2.21 (m, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.86 (d, 1H); 3.35 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.53 (d, 1H); 4.25 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 6.13 (s, 2H, NH2); 7.16 (t, 2H); 7.27 (d, 1H); 7.34-7.47 (m, 4H); 7.73-7.86 (m, 3H); 8.20 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.30 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 447.2 (MH+, 100).
[α]D=-57.2°;c=MeOH中0.5.
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.30 (bs, 3H); 2.00 (bs, 1H); 2.12 (bs, 1H); 2.68 (bd, 1H); 2.86 (bd, 1H); 2.98 (bs, 1H); 3.43 (bd, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.23 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.05 (s, 2H, NH2); 7.17 (t, 2H); 7.32 (d, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.53 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.92 (m, 2H); 8.46 (s, 1H); 9.02 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 471.2 (MH+, 100).
[α]D=-53.0°;c=MeOH中0.5.
a)(E)−3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−クロロフェニル)−アクリル酸メチルエステル
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.47 (s, 9H); 3.75 (s, 3H); 6.68 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 9.22 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 310.2 (M-H; 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.47 (s, 9H); 6.55 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 9.28 (s, 1H, NH); 12.50 (s, 1H, COOH).
MS (m/z) ES-: 296 (M-H; 20); 222.0 (90); 178.0 (100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.18-1.35 (m, 3H); 1.47 (s, 9H); 1.83-2.20 (bs, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.43 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.22 (bs, 1H); 4.63 (bs, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.40 (m, 4H); 7.62 (d, 1H); 7.97 (s, 1H); 9.10 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 486.3 (M-H, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.25 (bs, 3H); 1.95 (bs, 1H); 2.08 (bs, 1H); 2.66 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 2.95 (bs, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.54 (d, 1H); 4.20 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 5.60 (s, 2H, NH2); 6.70 (d, 1H); 7.03-7.08 (m, 2H); 7.17 (t, 2H); 7.39 (dd, 2H); 7.57-7.66 (m, 2H).
MS (m/z) ES+: 388.2 (MH+, 100); 209.2 (30).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.16 (bs, 3H); 1.86-2.21 (m, 2H); 2.68 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.46 (bs, 1H); 3.54 (bs, 1H); 4.26 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.11 (s, 2H, NH2); 7.19 (t, 2H); 7.30-7.45 (m, 5H); 7.52 (d, 1H); 8.06 (s, 1H); 8.90 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 453.3 (M-H, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.25 (bs, 3H); 1.86-2.20 (m, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.25 (bs, 1H); 4.62 (bs, 1H); 7.19 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.36-7.42 (m, 3H); 7.47 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 9.83 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 430.2 (MH+, 100).
a)7−ニトロキノリン−6−カルボアルデヒド
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 3.80 (s, 3H); 6.75 (d, 1H); 7.82 (dd, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.55 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.73 (s, 1H); 9.13 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 259.1 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 6.62 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 7.96 (dd, 1H); 8.57 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 9.13 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 245.2 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.22-1.42 (m, 3H); 1.91-2.28 (m, 2H); 2.70 (bd, 1H); 2.87 (bd, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.45 (bd, 1H); 3.56 (bd, 1H); 4.12-4.38 (m, 1H); 4.53-4.73 (m, 1H); 7.19 (dd, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.82 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 9.10 (dd, 1H).
MS (m/z) ES+: 435.2 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.18-1.39 (m, 3H); 1.87-2.22 (m, 2H); 2.70 (bd, 1H); 2.85 (bd, 1H); 2.97 (bs, 1H); 3.46 (bd, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.10-4.40 (bd, 1H); 4.46-4.75 (bd, 1H); 5.83 (s, 2H, NH2); 7.10-7.23 (m, 5H); 7.40 (m, 2H); 7.80 (m, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.62 (dd, 1H).
MS (m/z) ES+: 405.2 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.23-1.40 (m, 3H); 1.90-2.12 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.70 (bd, 1H); 2.88 (bd, 1H); 3.05 (bs, 1H); 3.45 (bd, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.13-4.47 (m, 1H); 4.50-4.75 (m, 1H); 7.20 (dd, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.39 (dd, 2H); 7.52 (dd, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.33 (d, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.90 (dd; 1H); 9.97 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 447.2 (MH+; 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.40 (bs, 3H); 1.85-2.25 (m, 2H); 2.70 (bd, 1H); 2.85 (bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.33-3.62 (m, 2H); 4.10-4.40 (m, 1H); 4.50-4.80 (m, 1H); 6.30 (bs, 1H); 6.78 (bs, 2H); 7.18 (dd, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.86 (d, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.47 (d, 2H); 8.81 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 448.2 (MH+, 100).
a)7−メチル−6−ニトロキノリン
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.64 (s, 3H); 7.65 (dd, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.79 (s, 1H); 9.05 (bd, 1H).
位置異性体のアサインメントはROESYスペクトルと一致した。
MS (m/z) EI: 188 (M+; 40); 171 (100); 141 (40); 116 (60).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.87 (dd, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.73 (d, 1H); 8.97 (s, 1H); 9.22 (dd, 1H); 10.36 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 202 (M+, 20); 172 (40); 144 (25); 127 (70); 116 (100); 89 (60).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 3.80 (s, 3H); 6.79 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.66 (d, 1H); 8.95 (s, 1H); 9.16 (dd, 1H).
MS (m/z) EI: 258 (M+, 20); 212 (100); 181 (25); 143 (50); 116 (40).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 6.68 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.93 (s, 1H); 9.15 (dd, 1H); 13.30 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 244 (M+, 10); 198 (100); 171 (20); 143 (50); 116 (60).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.21-1.48 (m, 3H); 1.90-2.23 (m, 2H); 2.66 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.44 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.28 (bs, 1H); 4.63 (bs, 1H); 7.17 (dd, 2H); 7.38 (dd, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.72 (dd, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.62 (dd, 2H); 8.88 (s, 1H); 9.13 (dd, 1H).
MS (m/z) ES+: 435.2 (MH+).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.18-1.38 (m, 3H); 1.90-2.23 (m, 2H); 2.67 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 2.98 (bs, 1H), 3.42 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.12-4.38 (bd, 1H); 4.50-4.75 (bd, 1H); 5.66 (bs, 2H), NH2); 6.94 (s, 1H); 7.18 (dd, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.38 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.52 (dd, 1H).
MS (m/z) ES+: 405.2 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.48 (m, 3H); 1.88-2.23 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.28 (bs, 1H); 4.66 (bs, 1H); 7.18 (dd, 2H); 7.37 (dd, 2H); 7.41 (d, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.88 (dd, 1H); 9.95 (s, 1H).
MS (m/z) ES-: 445.3 (M-H-).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.38 (m, 3H); 1.88-2.23 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.68 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.15 (s, 2H); 3.43 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.28 (bs, 1H); 4.63 (bs, 1H); 7.18 (dd, 2H); 7.38 (dd, 2H); 7.41 (d, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.88 (d, 1H); 9.90 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 490.2 (MH+, 100).
a)N,N−(7−[(E)−3−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−オキソプロペニル]−キノリン−6−イル)−ビスメタンスルホンアミド
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.37 (m, 3H); 1.90-2.22(m, 2H); 2.67 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 2,97 (s, 3H); 3.00 (bs, 1H); 3.42 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.27 (bs, 1H); 4.62 (bs, 1H); 7.15 (dd, 2H); 7.35 (dd, 2H); 7.39 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.78 (dd, 1H).
MS (m/z) ES+: 483.1 (M+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bd, 3H); 1.25 (bs, 3H); 2.25 (bd, 1H); 2.65 (bs, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.43 (m, 2H); 3.60 (bd, 1H); 4.03 (bs, 1H); 4.50 (bs, 1H); 7.08-7.22 (m, 4H); 7.28 (d, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 9.2 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 469 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.93 (bd, 3H); 1.24 (bd, 3H); 2.25 (bd, 1H); 2.33 (s, 6H); 2.65 (bs, 1H); 3.03 (m, 2H); 3.12 (s, 2H); 3.46 (d, 1H); 3.62 (d, 1H); 4.04 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.13 (m, 3H); 7.28 (dd, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 9.80 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 487.2 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.92 (bd, 3H); 1.24 (m, 3H); 2.23 (bd, 1H); 2.64 (bs, 1H); 2.99 (s, 3H); 3.03 (d, 2H); 3.43 (d, 1H); 3.60 (d, 1H); 4.03 (bs, 1H); 4.50 (bs, 1H); 7.08-7.19 (m, 4H); 7.25-7.35 (m, 1H); 7.49 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.90 (bd, 1H); 9.80 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 480 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.93 (bd, 3H); 1.25 (bs, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.16 (bd, 1H); 2.50 (bs, 1H); 2.68 (bs, 1H); 3.02 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.61 (bd, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.05 (bs, 1H); 4.56 (bs, 1H); 7.11-7.27 (m, 3H); 7.36-7.50 (m, 4H); 7.58 (d, 1H); 9.68 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 474 (MH+, 100).
a)(E)−3−(2−アミノ−4−クロロ−5−メトキシフェニル)−アクリル酸エチルエステル
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.35 (t, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.28 (q, 2H); 6.33 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.73 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 255 (M+; 50); 210 (100); 194 (40); 182 (30); 166 (30).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.97 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 6.68 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.90 (s, 1H).
MS (m/z) ES-: 304 (M-; 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.93 (bd, 3H); 1.23 (bs, 3H); 2.23 (bd, 1H); 2.67 (bs, 2H); 2.94 (s, 3H); 3.00 (bs, 1H); 3.45 (bd, 1H); 3.61 (bd, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.05 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.13 (dd, 2H); 7.20 (bd, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.50 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 9.40 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 510 (MH+, 100).
a)1−クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−5−ニトロベンゼン
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.55 (s, 3H); 3.41 (s, 3H); 3.77 (t, 2H); 4.18 (t, 2H); 6.75 (s, 1H); 8.10 (s, 1H).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 3.70 (s, 3H); 4.08 (m, 5H); 4.55 (dd, 2H); 6.53 (d, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.41 (d, 1H); 8.43 (s, 1H).
(E)−3−[2−アミノ−4−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)−フェニル]アクリル酸メチルエステル(740mg、2.6ミリモル)をピリジン(20mL)に溶解し、塩化アセチル(1mL、13ミリモル)を5回に分けて加えて処理した。10分間攪拌後、反応混合物を水に注入し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固して中間体(E/Z)−3−[2−アセチルアミノ−4−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)−フェニル]アクリル酸メチルエステル(730mg、87%)を黄色結晶として得た。
(E/Z)−3−[2−アセチルアミノ−4−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)−フェニル]アクリル酸メチルエステル(730mg、2.23ミリモル)をMeOH(30mL)に溶解し、2N NaOH(1.7mL、3.34ミリモル)で1時間、60℃で処理した。2N HCl(10mL)と水(20mL)を加え、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固して標記化合物(E)−3−[2−アセチルアミノ−4−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸を黄色結晶(570mg、82%)として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.07 (s, 3H); 3.31 (s, 3H); 3.70 (dd, 2H); 4.27 (dd, 2H); 6.62 (d, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 9.72 (s, 1H, NH). 12.2 (bs, 1H, COOH).
MS (m/z) EI: 313 (M+, 70); 271 (35); 213 (50); 168 (30).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.08-1.31 (m, 3H); 1.85-2.22 (m, 2H); 2.03 (s, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.31 (s, 3H); 2.93 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 3.71 (dd, 2H); 4.17 (bs, 1H); 4.28 (dd, 2H); 4.60 (bs, 1H); 7.15 (dd, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.35 (dd, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 9.68 (s, 1H, NH).
MS (m/z) E+: 504.2 (MH+, 100).
a)4−(2−クロロ−5−メチル−4−ニトロフェニル)−モルホリン
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.52 (s, 3H); 3.11 (t, 4H); 3.82 (t, 4H); 6.78 (s, 1H); 8.08 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 256 (M+, 100); 198 (80); 181 (90).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.18-1.33 (m, 3H); 1.85-2.20 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.03 (bt, 5H); 3.42 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 3.75 (bt, 4H); 4.18 (bs, 1H); 4.58 (bs, 1H); 7.12-7.20 (m, 3H); 7.35 (dd, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.56 (d, 1H); 9.72 (1H, NH).
MS (m/z) E+: 515.3 (M+, 100).
a)(4−フルオロベンジルアミノ)−酢酸エチルエステル
4−フルオロベンジルアミン(13.86g、110ミリモル)をTHF25mLに溶解し、溶液を0℃に冷却した。ブロモ酢酸エチルエステル(8.35g、50ミリモル)をTHF25mLに溶解し、0℃で滴下添加した。室温で2時間攪拌後、固体を濾去し、濾液を蒸発した。クロマトグラフィー(SiO2、c−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して標記化合物を黄色油状物(10.35g、98%)として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20 (t, 3H); 3.30 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 4.10 (qa, 2H); 7.15 (dd, 2H); 7.35 (dd, 2H).
MS (m/z) ES+: 212.1 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 0.90 (t, 3H); 1.20 (t, 3H); 1.40 (s, 9H); 1.55-1.80 (m, 2H); 4.05-4.15 (m, 4H); 4.35 (bs, 1H); 4.65 (bs, 2H); 6.20 (bs, 1H); 7.10 (bt, 2H); 7.35 (bt, 2H).
MS (m/z) ES+: 419.2 (MNa+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.85 (t, 3H); 1.65−1.85 (m, 2H); 3.82 (dd, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.60 (d, 1H); 7.20 (dd, 2H); 7.35 (dd, 2H); 8.35 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 251.1 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.82 (t, 3H); 1.35 (m, 1H); 1. 55 (t, 1H); 1.85 (m, 1H); 2.40-2.50 (m, 1H); 2.55-2.70 (m, 4H); 2.77-2.85 (m, 1H); 3.35-3.45 (m, 3H); 7.15 (dd, 2H); 7.35 (dd, 2H).
MS (m/z) ES+: 223.2 (MH+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.75 (t, 3H); 1.60-1.75 (m, 2H); 1.80-2.00 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.70-2.95 (m, 2H); 3.25-3.30 (m, 1H); 3.35-3.60 (m, 2H); 4.05-4.45 (bdXbdd, 2H); 7.10-7.20 (m, 3H); 7.25 (bd, 1H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.55 (bs, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 7.90 (bd, 1H); 9.85 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 466.2 (MNa+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.75 (t, 3H); 1.60-1.75 (m, 2H); 1.80-2.00 (m, 2H); 2.75-2.95 (m,2H); 3.23-3.30 (m, 1H); 3.35-3.45 (m, 1H); 3.45-3.55 (m, 1H); 4.05-4.45 (bdXbdd, 2H); 6.25 (bs, 2NH); 7.05 (bd, 1H); 7.10-7.18 (m, 3H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.55-7.65 (m, 2H); 7.95 (bs, 1H); 8.45 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 445.2 (MH+, 100).
a)4−クロロ−3−エトキシフェノール
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.37 (t, 3H); 4.02 (qa, 2H); 6.30 (dd, 1H); 6.48 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 9.70 (bs, 10H)
MS (m/z) EI: 172 (M+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.36 (t, 3H); 4.17 (qa, 2H); 6.75 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 11.05 (bs, 10H).
MS (m/z) EI: 217 (M+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.40 (t, 3H); 4.35 (qa, 2H); 7.48 (s, 1H); 8.50 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 349 (M+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.27 (t, 3H); 1.38 (t, 3H); 4.20 (qa, 2H); 4.35 (qa, 2H); 6.75 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.22 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 322.1 (MNa+, 100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.40 (t, 3H); 4.35 (qa, 2H); 6.62 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 12.80 (bs, 10H).
MS (m/z) ES-: 270 (M-H-, 45), 197 (75), 169 (100).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6) 1.25 (m, 3H); 1.35 (t, 3H); 1.90-2.15 (m, 5H); 2.65-2.70 (m, 1H); 2.82 (bd, 1H); 2.90-3.15 (m, 1H); 3.40-3.50 (m, 2H); 4.10-4.25 (m, 3H); 4.50-4.65 (m, 1H); 7.10-7.20 (m, 3H); 7.35-7.40 (m, 2H); 7.43 (d, 2H);, 7.55 (d, 1H); 9.65 (s, 1NH).
MS (m/z) ES+: 474.2 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6) 1.20-1.30 (m, 3H); 1.35 (t, 3H); 1.85-2.15 (m, 2H); 2.60-2.70 (m, 1H); 2.83 (bd, 1H); 2.90-3.05 (m, 1H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.13 (qa, 2H); 4.15-4.30 (m, 1H); 4.45-4.65 (m, 1H); 6.00 (bs, 2NH); 7.10-7.17 (m, 3H); 7.30-7.38 (m, 3H); 7.60 (d, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.15 (bs, 1NH)
MS (m/z) ES+: 475.2 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.30 (m, 3H); 1.37 (t, 3H); 1.90-2.15 (m, 2H); 2.65-2.70 (m, 1H); 2.80 (bd, 1H); 2.94 (s, 3H); 3.00-3.25 (m, 1H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.10-4.30 (m, 3H); 4.50-4.65 (m, 1H); 7.15 (dd, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.30-7.35 (m, 3H); 7.50 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 9.38 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 510.1 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.30 (m, 3H); 1.37 (t, 3H); 1.90-2.25 (m, 5H); 2.30-2.40 (m, 1H); 2.60-2.70 (m, 1H); 2.83 (bd, 1H); 2.90-3.10 (m, 1H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.10-4.30 (m, 4H); 4.45-4.65 (m, 1H); 7.12 (dd, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.83 (bs, 1NH); 9.80 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 543.2 (MH+, 100).
a)(E)−3−(4−クロロ−5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−1−[(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル]−プロペノン
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 2.05 (td, 1H); 2.15 (dd, 1H); 2.95 (bd, 1H); 3.10 (bt, 1H); 3.48 (s, 2H); 3.65-3.75 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.18 (bd, 1H); 4.27-4.35 (m, 2H); 7.05-7.10 (m, 3H); 7.32 (bt, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.10 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 464.0 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 1.92 (s, 3H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.20-2.25 (m, 1H); 2.90-2.95 (m, 1H); 3.15 (bt,1H); 3.50 (dd, 2H); 4.06 (s, 3H); 4.15-4.25 (m, 2H); 4.45 (bt, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.00-7.10 (m, 3H); 7.30 (dd, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.10 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 506.0 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.85-2.05 (m, 6H); 2.90-2.75 (m, 3H); 3.45 (bs, 2H); 3.77 (s, 3H); 4.10-4.30 (m, 2H); 4.45-4.55 (m, 1H); 5.25 (bs, 2NH); 6.75 (s, 1H); 6.95 (bd, 1H); 7.05-7.15 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H); 7.60 (bd, 1H).
MS (m/z) ES+: 476.2 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.85-1.95 (m, 5H); 2.02 (s, 3H); 2.75-2.95 (m, 2H); 3.35-3.55 (m, 4H); 3.90 (s, 3H); 4.10-4.25 (m, 2H); 4.45-4.55 (m, 1H); 7.05-7.15 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.45-7.60 (m, 2H); 9.65 (s, 1NH).
MS (m/z) ES+: 540.2 (MNa+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 1.95-2.15 (m, 6H); 2.95 (bd, 1H); 3.05 (bt, 1H); 3.45 (bs, 2H); 3.65 (bs, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.15-4.35 (m, 3H); 6.95-7.05 (m, 3H); 7.25-7.30 (m, 3H); 7.40 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 9.10 (s, 1NH).
MS (m/z) ES+: 476.2 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 2.05 (bt, 1H); 2.15 (bd, 1H); 2.90-2.95 (m, 4H); 3.05-3.15 (bt, 1H); 3.45 (bs, 2H); 3.70 (bd, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.15-4.35 (m, 3H); 7.05-7.10 (m, 3H); 7.30-7.40 (m, 4H); 7.70 (d, 1H); 8.95 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 512.2 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.85-2.15 (m, 2H); 2.75-3.05 (m, 3H); 3.45 (bs, 2H); 3.55-3.70 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.30-4.80 (m, 2H); 6.00 (bs, 2NH); 7.05-7.15 (m, 3H); 7.30-7.35 (m, 3H); 7.60 (d, 1H); 7.70 (bs, 1H); 8.13 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 477.0 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.85-2.25 (m, 5H); 2.30-2.40 (m, 1H); 2.77 (bd, 1H); 2.85-3.05 (m, 2H); 3.45 (bs, 2H); 3.55-3.75 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.22 (dd, 1H); 4.30-4.80 (m, 2H); 7.12 (bt, 2H); 7.20 (bd, 1H); 7.30-7.35 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.41-7.50 (m, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.80 (bs, 1H); 9.80 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 545.0 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 1.95-2.15 (m, 5H); 2.70-2.85 (m, 3H); 2.95 (bd, 1H); 3.10 (bt, 1H); 3.70-3.80 (m, 2H); 4.30-4.50 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.05-7.15 (m, 2H); 7.25 (bd, 1H); 7.35-7.45 (m, 2H); 7.55-7.65 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 9.30 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 468.1 (MNa+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 1.95-2.15 (m, 5H); 2.85 (m, 1H); 2.95 (bd, 1H); 3.08 (bt, 1H); 3.45 (bs, 2H); 3.72 (d, 2H); 4.20-4.35 (m, 2H); 6.95 (d, 1H); 7.05-7.15 (m, 2H); 7.18-7.22 (m, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.55-7.60 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 9.30 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 446.0 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bd, 3H); 1.85-2.10 (m, 5H); 2.65-2.90 (m, 2H); 2.95 (bt, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.85 (bd, 1H); 4.05-4.15 (m, 1H); 4.35 (bd, 1H); 4.75 (bd, 10H); 7.05-7.15 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.50-7.60 (m, 2H); 7.73 (bd, 1H); 9.80 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 460.1 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.90-2.30 (m, 8H); 3.25 (bd, 1H); 3.20-3.60 (m, 4H); 4.20 (bdd, 1H); 5.05 (bd, 1H); 6.95-7.35 (m, 6H); 7.55 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.90 (dd, 1H); 9.85 (m, 1NH).
MS (m/z) ES+: 480.2 (MNa+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.55-1.65 (2bs, 3H); 1.95-2.20 (m, 5H); 2.80 (bd, 1H); 2.95-3.15 (m, 2H); 3.35-3.60 (m, 2H); 4.15 (bdd, 1H); 5.00 (bd, 1H); 6.95-7.35 (m 6H); 7.50 (bs, 1H); 7.65 (bd, 1H); 7.85 (bdd, 1H); 9.85 (m, 1NH); 10.50-10.65 (2bs, 10H).
MS (m/z) ES+: 473.0 (MH+, 100%).
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 0.95 (d, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.55 (dd, 1H); 2.75 (dd, 1H); 2.95-3.05 (m, 1H); 3.25-3.35 (m, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.60 (d, 1H); 3.70-3.80 (m, 2H); 4.00-4.05 (m, 1H); 4.45 (s, 2H); 4.45-4.55 (m, 1H); 6.95-7.05 (m, 3H); 7.20-7.30 (m, 5H); 7.30-7.35 (m, 3H); 7.60-7.70 (m, 3H); 9.85 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 550.1 (MH+, 100%).
(R)−1−(4−フルオロベンジル)−3−メチルピペラジン1.70g(8.2ミリモル)と(E)−3−(4−クロロ−5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アクリル酸2.00g(7.8ミリモル)を混合物から実施例8に記載のように結合させて標記化合物3.00g(6.7ミリモル、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.87-2.24 (m, 2H), 2.67 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.90-3.40 (m, 1H), 3.44; 3.53 (AB-Sys., 2H), 4.07 (s, 3H), 4.08-4.70 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.21 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 448 [M+H]+.
実施例30に記載のようなSnCl2を用いた前記ニトロ化合物2.50g(5.60ミリモル)の還元により、対応するアニリン2.30g(98%)を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.86-2.18 (m, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.42; 3.51 (AB-Sys., 2H), 3.77 (s, 3H), 4.03-4.65 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 418 [M+H]+.
(E)−3−(2−アミノ−4−クロロ−5−メトキシフェニル)−1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン0.15g(0.36ミリモル)、N−アセチル−L−プロリン0.062g(0.40ミリモル)、EDCI(0.083g、0.43ミリモル)およびHOBt0.058g(0.43ミリモル)をDMF5mL中、室温で16時間攪拌した。水溶液び後処理およびRP−HPLCにより、標記化合物0.090g(0.16ミリモル、45%)を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.78-2.20 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 2.66 (br d, 1H), 2.83 (d, 1H), 3.30-3.65 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 4.08-4.27 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.50-4.66 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 9.62 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 557 [M+H]+.
同様にして次の化合物を合成した:
MS (ESI+) m/z: 556 [M+H]+.
MS (ESI+) m/z: 556 [M+H]+.
MS (ESI+) m/z: 573 [M+H]+.
a)1−[4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]−プロペノン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.20 (bs, 3H), 1.84-2.14 (m, 2H), 2.62 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 3.41; 3.50 (AB-Sys., 2H), 3.72-4.68 (m, 3H), 5.66 (dd, 1H), 6.09 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H).
MS (ESI+) m/z: 263 [M+H]+.
同様にして、対応する1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]プロペノンを、エナンチオマー的に純粋な4−フルオロベンジルピペラジンから出発して収率71%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.43 (t, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.60 (t, 4H), 7.29 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.64 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 290 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.26 (d, 3H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 4H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.42; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.54 (br s, 4H), 4.08-4.29 (m, 1H), 4.45-4.64 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 472 [M+H]+.
同様にして、次の化合物を合成した:
a)1−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−ピロリジン−2−オン
MS (ESI+): 310 [M+Na]+.
MS (ESI+): 471 [M+H]+.
a)1−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−1H−[1,2,4]トリアゾール
MS (ESI+): 272 [M+H]+.
MS (ESI+): 454 [M+H]+.
a)1−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−4−メチルピペラジン
MS (ESI+): 303 [M+H]+.
MS (ESI+): 485 [M+H]+.
a)1−[4−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
MS (ESI+): 331 [M+H]+.
MS (ESI+): 513 [M+H]+.
a)1−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−4−イソプロピルピペラジン
MS (ESI+): 331 [M+H]+.
MS (ESI+): 513 [M+H]+.
a)1−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−3−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−2−オン
MS (EI) m/z: 263 [M-Br]+.
MS (ESI+) m/z: 526 [M+H]+.
a)3−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS (ESI+) m/z: 353 [M+Na]+.
MS (ESI+) m/z: 513 [M+H]+, 535 [M+Na]+.
a)3−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−1−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
MS (ESI+) m/z: 337 [2M+Ca]2+.
MS (ESI+) m/z: 499 [M+H]+, 521 [M+Na]+.
a)1−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−5−メチル−1H−テトラゾール
MS (ESI+) m/z: 287 [M+H]+.
MS (ESI+) m/z: 469 [M+H]+.
a)2−ブロモ−5−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
MS (EI) m/z: 277 [M]+.
MS (ESI+) m/z: 460 [M+H]+, 482 [M+Na]+.
MS (ESI+): 431 [M+H]+.
MS (ESI+): 467 [M+Na]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24 (bs, 3H), 1.88-2.17 (m, 2H), 2.65 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.86-3.06 (m, 1H), 3.43; 3.52 (AB-Sys., 2H), 4.02-4.70 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.42-7.53 (m, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.12 (d, 1H). COOHは確認できず。
MS (ESI+): 417 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.87-2.14 (m, 4H), 2.21-2.35 (m, 2H), 2.65 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.91-3.18 (m, 3H), 3.37-3.56 (m, 3H), 3.77-3.88 (m, 1H), 4.00-4.68 (m, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H).
MS (ESI+): 499 [M+H]+.
同様にして次の生成物を製造した:
MS (ESI+): 458 [M+H]+.
MS (ESI+): 513 [M+H]+.
MS (ESI+): 589 [M+H]+.
MS (ESI+): 571 [M+H]+ , 593 [M+Na]+.
MS (ESI+): 544 [M+H]+.
MS (ESI+): 513 [M+H]+.
MS (ESI+): 513 [M+H]+.
MS (ESI+): 527 [M+H]+.
4−クロロベンジルブロミド3.49g(17.0ミリモル)を、室温でDMF60mL中の2−メチルピペラジン2.04g(20.4ミリモル)とトリエチルアミン2.40mL(17ミリモル)の混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1−(4−クロロベンジル)−3−メチルピペラジン2.26g(10.1ミリモル、59%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.91 (d, 3H), 1.56 (t, 1H), 1.90 (td, 1H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.56-2.74 (m, 4H), 2.79 (dt, 1H), 3.40; 3.44 (AB-Sys., 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40 (d, 2H).
MS (ESI+): 225 [M+H]+.
(E)−3−(2−アセチルアミノ−4−クロロフェニル)アクリル酸0.10g(0.42ミリモル)、1−(4−クロロベンジル)−3−メチルピペラジン85mg(0.38ミリモル)、EDCI(87mg、0.45ミリモル)およびHOBt61mg(0.45ミリモル)をDMF5mLに溶解した。反応混合物を一晩攪拌し、次に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を水と食塩水でさらに洗浄した。溶媒除去で粗生成物を得、これをさらに分取HPLC(Waters XT column、アセトニトリル/水)で精製した。標記化合物を淡黄色固体0.11mg(0.24ミリモル、63%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.25 (d, 3H), 1.83-2.15 (m, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.88-3.08 (m, 1H), 3.43; 3.54 (AB-Sys., 2H), 4.04-4.72 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).
MS (ESI+): 446 [M+H]+.
同様にして以下の化合物を製造した:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.92 (d, 3H), 1.60 (t, 1H), 1.93 (td, 1H), 2.55-2.76 (m, 5H), 2.81 (dt, 1H), 3.45 (s, 2H), 7.04-7.17 (m, 3H), 7.38 (q, 1H).
MS (ESI+): 209 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.27 (br s, 3H), 1.88-2.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.67 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.90-3.12 (m, 1H), 3.46; 3.57 (AB-Sys, 2H), 4.95-4.70 (m, 2H), 7.09 (td, 1H), 7.13-7.21 (3H), 7.28 (dd, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).
MS (ESI+): 430 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.91 (d, 3H), 1.59 (t, 1H), 1.82-1.97 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 4H), 2.78 (dt, 1H), 3.46 (s, 2H), 7.07 (td, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.44 (q, 1H).
MS (ESI+): 227 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.23 (br s, 3H), 1.88-2.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.68 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.88-3.40 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 4.04-4.70 (m, 2H), 7.08 (td, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).
MS (ESI+): 448 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.91 (d, 3H), 1.60 (t, 1H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.57-2.74 (m, 4H), 2.80 (dt, 1H), 3.54 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
MS (ESI+): 216 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.28 (br d, 3H), 1.89-2.24 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.65 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.92-3.43 (m, 1H), 3.54; 3.64 (AB-Sys, 2H), 4.05-4.70 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.3 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).
MS (ESI+): 437 [M+H]+.
3−クロロ−p−アニシジン5.0g(32ミリモル)をTHF50mLに溶解した。室温でN−ブロモサクシンイミド5.65g(32ミリモル)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、酢酸エチル400mLに取り、Na2S2O3、NaHCO3および食塩水で洗浄した。溶媒除去後、所望のブロム化生成物6.36g(85%)を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.72 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.14 (s, 1H).
MS (EI) m/z: 235 [M]+.
2−ブロモ−5−クロロ−4−メトキシアニリン4.40g(18.6ミリモル)およびトリエチルアミン3.1mL(22.0ミリモル)をTHF50mLに溶解した。塩化アセチル1.42mL(20.0ミリモル)を室温で滴下添加した。反応混合物を室温でさらに2時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒除去とエーテルによる結晶化にて、標記化合物3.6g(12.9ミリモル、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 9.47 (br s, 1H).
MS (EI) m/z: 277 [M]+.
実施例67に記載のようなPd触媒結合反応で標記化合物26mg(0.057ミリモル、10%)を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.87-2.21 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.68 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.90-3.08 (m, 1H), 3.38-3.58 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.07-4.30 (m, 1H), 4.43-44.68 (m, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 9.69 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 460 [M+H]+.
同様にして以下の実施例化合物を製造した:
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 5.42 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.49 (d, 1H).
MS (EI) m/z: 223 [M]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.07 (s, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 9.60 (s, 1H).
MS (ESI-) m/z: 264 [M-H]-
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (d, 3H), 1.84-2.18 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.88-3.04 (m, 1H), 3.36-3.58 (m, 2H), 4.09-4.30 (m, 1H), 4.45-4.69 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 9.86 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 448 [M+H]+, 470 [M+Na]+.
酢酸20mLおよび水20mL中2−ブロモ−5−クロロ−4−メトキシアニリン2.0g(8.5ミリモル)の溶液に、シアン酸カリウム1.37g(17ミリモル)を少量づつ加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、2N NaOHで中和し、生成物を酢酸エチルに抽出した。溶媒除去とエーテルによる結晶化にて、所望の尿素0.69g(29%)を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.81 (s, 3H), 6.32 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
MS (EI) m/z: 278 [M]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.26 (d, 3H), 1.85-2.20 (m, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.88-3.05 (m, 1H), 3.34-3.59 (m, 2H), 4.08-4.31 (m, 1H), 4.42-4.69 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.98 (s, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 9.59 (s, 1H).
MS (EI) m/z: 301 [M]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.83-2.20 (m, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.36-3.58 (m, 2H), 4.10-4.29 (m, 1H), 4.45-4.68 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.66 (br s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 484 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 6.49 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.23 (d, 1H).
MS (EI) m/z: 266 [M]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.26 (d, 3H), 1.85-2.18 (m, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.89-3.03 (m, 1H), 3.33-3.60 (m, 2H), 4.07-4.32 (m, 1H), 4.44-4.68 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.34 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 449 [M+H]+.
MS (ESI+) m/z: 455 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.12 (s, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 332 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br d, 3H), 1.80-2.22 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.83 (br d, 1H), 2.88-3.60 (m, 3H), 4.05-4.32 (m, 1H), 4.42-4.68 (m, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 514 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 6.64 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
MS (EI) m/z: 332 [M]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.26 (br d, 3H), 1.82-2.18 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.90-3.55 (m, 3H), 4.08-4.33 (m, 1H), 4.43-4.70 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 514 [M+H]+.
3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン5.00g(28.5ミリモル)、イソブタノール7.90mL(75ミリモル)および炭酸カリウム19.7g(125ミリモル)を、DMF200mL中で70℃に48時間加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去して粗イソブチルエーテル5.9g(25.7ミリモル、90%)を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.01 (d, 6H), 2.04-2.15 (m, 1H), 3.99 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H).
MS (EI) m/z: 229 [M]+.
2−クロロ−1−イソブトキシ−4−ニトロベンゼン5.5g(27.4ミリモル)をTHF150mLおよび水30mLに溶解した。SnCl236.4g(192ミリモル)を添加後、反応混合物を15分間還流した。NaHCO3溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗製のアニリン(5.2g、95%)をさらに精製することなく使用した。このアニリン2.0g(10.0ミリモル)をTHF60mL中、室温で20時間NBS1.78g(10.0ミリモル)で処理した。酢酸エチルで抽出し、Na2S2O3とNa2CO3で洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を除去して所望の2−ブロモ−5−クロロ−4−イソブトキシアニリン2.75gを得た。
このアニリン1.0g(3.6ミリモル)を実施例95に記載のようにTHF中、塩基としてNEt3を用いて塩化アセチルで処理して標記化合物1.04g(3.2ミリモル、90%)を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 0.99 (d, 6H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 3.85 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 320 [M+H]+.
実施例95に記載のようなPd触媒Heck反応で標記化合物を12%収率で得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.04 (d, 6H), 1.25 (br s, 3H), 1.88-2.17 (m, 3H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.84 (br d, 1H), 3.18-3.60 (m, 3H), 3.92 (d, 2H), 4.03-4.28 (m, 1H), 4.38-4.70 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.36 (dd, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 9.67 (s, 1H).MS (ESI+) m/z: 502 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.85-2.18 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.67 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.88-3.25 (m, 1H), 3.43; 3.53 (AB-Sys., 2H), 4.05-4.30 (m, 1H), 4.42-4.70 (m, 1H), 4.81 (sept., 1H), 7.15 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 9.67 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 488 [M+H]+.
クロロホルム20mL中2−ブロモ−5−クロロ−4−メトキシアニリン0.60g(2.54ミリモル)とトリエチルアミン0.88mL(6.35ミリモル)の溶液に、室温でトリホスゲン0.30g(1.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、次に2−アミノ−2−メチルプロピオン酸メチルエステル×HCl0.47g(3.0ミリモル)を加え、混合物を60℃で一晩攪拌した。NaHCO3溶液で反応を止め、酢酸エチルに抽出した。有機層を乾燥し蒸発して、生成物をRP−HPLCで精製して所望のヒダントイン0.41g(47%)を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.41 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 347 [M+H]+, 369 [M+Na]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.22 (br s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.87-2.15 (m, 2H), 2.60-3.03 (m, 3H), 3.35-3.57 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 529 [M+H]+.
同様にして以下の化合物を合成した:
MS (ESI+) m/z: 501 [M+H]+.
MS (ESI+) m/z: 555 [M+H]+.
MS (EI) m/z: 374 [M]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.15-1.38 (m, 5H), 1.52-1.85 (m, 10 H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.82 (br d, 1H), 3.33-3.58 (m, 3H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 7.10 (br d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 8.21 (br d, 1H), 9.08 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 557 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 7.96 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.62 (s, 1H).
MS (EI) m/z: 334 [M]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.16-1.32 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.82-2.18 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.86-3.57 (3H), 4.12-4.24 (m, 1H), 4.48-4.62 (m, 1H), 7.12 (br d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 8.22 (br d, 1H), 8.68 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 517 [M+H]+.
実施例105に記載のようにして製造した。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.40 (t, 4H), 3.60 (t, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 349 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.88-2.17 (m, 2H), 2.67 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 3.32-3.56 (m, 7H), 3.61 (t, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.08-4.25 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.35 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 531 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.82-1.90 (m, 4H), 3.32-3.39 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 333 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.80-2.15 (m, 6H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 3.30-3.57 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 4.11-4.26 (m, 1H), 4.48-4.65 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.96 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 515 [M+H]+.
2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルエステル5.00g(27.4ミリモル)およびN−クロロサクシンイミド4.03g(30.2ミリモル)を、アセトニトリル100mL中で16時間還流した。NaHCO3水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。溶媒蒸発とエーテルによる結晶化にて、所望化合物4.68g(78%)を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
MS (EI) m/z: 216 [M]+.
5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルエステル0.02g(0.92ミリモル)、N−フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド0.33g(0.92ミリモル)およびK2CO30.33g(0.92ミリモル)の混合物を、THF30mL中で16時間還流した。NaHCO3水溶液と酢酸エチルで抽出し、トリフレート0.26g(80%)を得、さらに精製することなく使用した。前記トリフレート、1−[(R)−4−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル]プロペノンおよび触媒PdCl2(PPh3)2を使用する実施例67に記載のようなヘック反応により、所望生成物を収率20%で得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.90-2.22 (m, 2H), 2.67 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.90-3.20 (m, 1H), 3.43; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.81 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05-4.68 (m, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6, 120℃): 1.28 (d, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (dd, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.69 (dt, 1H), 2.74-2.93 (m, 8H), 3.19 (td, 1H), 3.35-3.57 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.10 (br d, 1H), 4.50 (br s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.48 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 557 [M+H]+.
hCCR1を発現するCHO細胞から膜の調製:
膜を、全長ヒトCCR−1をコードするプラスミドを安定にトランスフェクトしたCHO−K1細胞から調製した。
細胞を、大型の細胞培養皿(30×30cm)で80〜90%コンフルエンシー(〜30×107細胞)まで培養した;実験の一つでは、細胞を、膜調製物の受容体密度低下なしにコンフルエンシーまで培養した。
以下の膜調製工程を、4℃または氷上で行った。培地を除去後、氷冷した1mM−EDTA添加PBS30mLを加え、スクレーパーを用いて細胞を培養皿から取り出した。40℃で10分間SS34ローター中、10000rpmで遠心分離した後、上清液を去り、細胞をプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche, Complete)添加緩衝液A(20mM−Hepes、10mM−EDTA、pH7.4)10mLに再懸濁した。細胞懸濁液をポリトロン・ホモジナイザーを使用して28000rpmで各30秒間隔で2回ホモジナイズした。膜を収集するために、ホモジネートを18000rpmのSS34ローターを用いて20分間4℃で遠心分離した。上清液を除き、ペレットをボルテックス処理によりプロテアーゼ阻害剤添加緩衝液B(20mM−Hepes、0.1mM、EDTA、pH7.4)10mLに再懸濁し、続いて2回目のホモジナイズを行った(2×30秒、28000rpm、Polytron)。さらに1回遠心分離(4℃で20分、18000rpm)後、ペレットを緩衝液B5mLに再懸濁し、続いてホモジナイズした(Polytron、10秒)。
膜調製物の蛋白質濃度はヒトIgGを標準としてBioRAD Protein Assayを使用して測定した。膜調製物の蛋白質濃度を1〜3mg/mLに調整し、適量をエッペンドルフチューブに入れて液体窒素中で迅速に凍結するか、あるいは膜調製物を液体窒素に滴下し(蠕動ポンプで)、凍結したペレット(50〜100μL)としてデュワー瓶の底に集めた。この膜を、−80℃で保存した。
hCCR1膜125μgを解凍し、氷冷緩衝液2(75mM−Hepes;pH7.4、300mM−NaCl、6mM−CaCl2、15mM−MgCl2、1.5%BSA、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Complete Mini, Roche #61540601)、10mL中1錠)340μLに再懸濁する。最終容量を氷冷緩衝液3(20mM−Hepes、0.1mM−EDTA、pH7.4)で1mLに調整した。懸濁液を3回ホモジナイズし、氷上に保存した。
検定を、OptiPlate−96ウェルプレートのウェル当り200μLの最終容積にて行った。各成分は次の順序で添加した:
前記のように希釈したCCR1膜(2.5μg/ウェル)−50μL;
緩衝液1(HBSS(1×)(Gibco#1 4025−050)、10mM−Hepes、pH7.4、0.1%BSA(Fluka # 05480))中のWGA−SPAビーズ(1mg/ウェル)−50μL;
緩衝液1中に希釈した阻害剤;
緩衝液1(ウェル中最終濃度20pM)に希釈した80pM[125I]MIP−1α−50μL。
全成分を添加後、プレートをトップシールで閉じ、RTで120分間インキュベーションした。インキュベーション後、プレートを10分間3000rpmで遠心分離し、TOP COUNT装置(Packard)でウェル当り3分間で10時間以内にカウントした。
本発明の化合物は、MIP−1αとヒトCCR−1受容体の結合をIC500.1nM〜1000nMの範囲で阻害した。
THP−1細胞を10%FCS添加RPMI1640培地で培養する。細胞を収集し、遠心分離し、BSA不含HBSS20mM−Hepes中、約2×106細胞/mLに再懸濁する。これを2μM−Fluo 4存在下に水浴中37℃で30分間負荷する。HBSS20mM−Hepesで2回洗浄後、0.67×106細胞/mLで0.1%BSAを添加した同じ緩衝液に再懸濁し、105細胞を含む150μLを黒色/透明底96ウェルプレートの各ウェルに分配する。
試験化合物を、20mMのストック溶液から純DMSO中、0.1%BSA添加HBSS20mM−Hepes中10−5M〜10−11Mの最終濃度で調製する。アゴニストrh−MIP−1αを、同じ緩衝液中で8倍濃度の溶液として調製する。スクリーニングには通常最終濃度3nMを使用する。
化合物25μLを細胞150μLに混合し、プレートを室温暗所でさらに半時間放置して細胞を沈降させ、化合物と相互作用させる。次にプレートをFlexstation(Molecular Devices蛍光計)に移し、ここでベースラインを16秒測定後、細胞のfluo−4蛍光を合計2分間連続的に測定し、MIP−1α溶液25μLを、25μL容積を高さ(height)150μLおよび速度1で用いる2回の混合サイクルで、速度1(約26μL/秒)および高さ(height)160μLで細胞に注入する。
相対的蛍光単位で示される最大蛍光で表されるカルシウム応答を、化合物濃度に対してプロットしてIC50濃度を判定する。
本発明化合物は、MIP−1αに応答してIC50が0.1nM〜1000nMの範囲でCa2+流入を阻害した。
本発明の薬剤は、CCR−1またはMIP−1αが介在する疾患または病状の予防および処置に有用である。CCR−1およびMIP−1αは、炎症部位への白血球の移動、特に単球の遊走に重要な役割を果たすので、本発明の薬剤は、例えば炎症性病状、アレルギーおよびアレルギー病状、自己免疫疾患、移植片拒絶、白血球浸潤を伴う癌、狭窄または再狭窄、動脈硬化症、リウマチ性関節炎および骨関節症の処置など単球の遊走阻害に有用であろう。
炎症性またはアレルギー性病状(呼吸性アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、間質性肺疾患(ILD)(例えば特発性肺線維症または自己免疫疾患を伴うILD、例えばRA、SLEなど);アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬剤アレルギー(例えばペニシリンまたはセファロスポリンに対する)、および昆虫刺症アレルギー;炎症性腸疾患、例えばクローン疾患および潰瘍性大腸炎;脊椎関節症、スクレロドーマ;乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹;血管炎を含む);
自己免疫疾患、特に炎症性成分を含む原因を有する自己免疫疾患、例えば関節炎(例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節炎)、および炎症性病状を含むリウマチ性疾患、および骨喪失を伴うリウマチ性疾患、炎症性疼痛、過敏症(気管過敏症および皮膚過敏症の双方を含む)およびアレルギー。本発明の薬剤を利用できるであろう特異的自己免疫疾患は次のものを含む:自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、皮膚硬化症(sclerodoma)、ウエゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性進行性肝炎、重症筋無力症、乾癬、ステーヴェン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば炎症性大腸炎、クローン病および刺激性腸疾患を含む)、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(I型糖尿病)、ブドウ膜炎(前腹部および後腹部)、角結膜乾燥症候群および春季カタル、間質性肺線維症、および腎炎(ネフローゼの有無に拘らず、例えば特発性ネフローゼまたは微小病変症を含む);
同種移植片拒絶または異種移植片拒絶を含む移植片拒絶(例えば心移植、肺移植、心肺移植、肝移植、腎移植、膵移植、皮膚または角膜移植を含む移植における)、または移植片対宿主病、および器官移植に伴う動脈硬化症;
動脈硬化症;
皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌;
脈管、特に動脈、例えば冠状動脈などの狭窄または再狭窄(血管手術並びに新内膜過形成の結果としての狭窄または再狭窄を含む);および
再潅流損傷、血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘発毒性(例えば敗血症ショックまたは内毒素性ショック)、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスを含む肉芽腫疾患および炎症性反応を伴うその他の疾患または病状。
本発明の薬剤は、骨関節症、骨粗しょう症、その他の炎症性関節炎、例えばリウマチ性関節炎、および骨喪失一般、例えば加齢関連骨喪失および特に歯周病を含む骨および軟骨代謝の疾患を処置するために特に有用である。
本発明の薬剤は、眼科的応用にも有用であろう。これには特に次の眼科疾患の処置を含む:すなわち眼科の炎症性疾患、PRKまたは白内障手術のような眼科手術に伴う疼痛を含む眼科疼痛、眼科アレルギー、様々な病因による羞明、小柱網誘導性グルココルチコイド反応(TIGR)蛋白質の産生阻害による眼内圧上昇(緑内障)およびドライアイ。
本発明の医薬組成物は、常法によって製造してもよい。本発明の薬剤は常用の経路、例えば飲用液剤、錠剤またはカプセル剤の形で経口的に、または例えば注射用液剤または懸濁液剤の形で非経口的に投与してもよい。通常、全身投与のための経口用量剤が好ましいが、処方によっては本発明の薬剤は、局所的または経皮的に投与してもよく、例えばクリーム剤またはゲル剤あるいは類似の製剤の形で、または眼に適用する目的には眼科用クリーム剤、ゲル剤または点眼剤の形で;または例えば喘息の処置には吸入によって、投与してもよい。経口投与に適当な単位用量剤型は、例えば単位用量当り本発明の薬剤25〜1000mgを含む。
A)ケモカイン受容体1(CCR−1)を阻害する方法、または本発明薬剤の有効量を処置を要する対象(すなわち、哺乳類、特にヒト)に投与することを含む対象の炎症を低下させる方法、または前記病状のいずれかを処置する方法、特に炎症性病状または自己免疫性病状、例えばリウマチ性関節炎を処置する方法、または前記病状のいずれか1種またはそれ以上の症状を緩解する方法。
B)医薬、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または前記病状の何れか、例えば自己免疫性または炎症性病状の予防、緩解または処置に使用する医薬として使用するための本発明の薬剤。
C)例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または前記病状の何れか、例えば自己免疫性または炎症性病状の予防、緩解または処置に使用するための、本発明の薬剤を医薬的に許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
D)免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または前記病状の何れか、例えば自己免疫性または炎症性病状の予防、緩解または処置に使用するための、医薬品の製造における本発明の薬剤の使用。
Claims (8)
- 式I:
R1は−X−R10、−X−(R10)2または−NR11R12であり、
ここに、Xは原子1個を含むまたはN、C、OもしくはSから選択される原子2個、3個または4個を含む鎖を含むリンカーであり、該リンカーが2個またはそれ以上のC原子を含む時、前記リンカーは、1個またはそれ以上のC=CまたはC≡C結合を有していてよく;
ここに、該原子はいずれも水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、含硫アミノから選択される任意の置換基を2個まで有し;
R10は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから構成される群から独立に選択される置換基であり;
R11およびR12は各々、R1が要すれば置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基になるように互いに連結している低級アルキル基であり;
R2およびR7は、フェニル環に結合する1個またはそれ以上の置換基であって、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから構成される群から選択されるか、またはその置換基が結合しているフェニル環が二環系の一部をなすように二環系を形成するための置換基、例えばナフチルを形成するブタジエンまたはキノリニル、キノキサリニルまたはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンであり;
R3およびR4は、水素、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択され;
R5およびR6は水素、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択され;
Xの任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから構成される群から独立に選択される1個またはそれ以上の基であり;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてよく;
R10の任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基であり;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてよく;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてよく;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、またはオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてよく;
R11およびR12の任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基であり;
R2およびR7の任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基であり;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてよく;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてよく;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてよく;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、またはオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてよく;
R3およびR4の任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基であり;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてよく;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上で置換されていてよく;
R5およびR6の任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、イミノ、オキシムから構成される群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基であり;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、水素、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で要すれば1回またはそれ以上置換されていてよく;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてよく;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてよく;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、またはオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステル。 - 式II:
R’1は−X’−R’10であり、
ここに、X’は、要すれば置換されていてもよい−N−C−N−、−N−C−、−N−S−、−N−S−N−、−C−N−、−S−N−、−C≡C−、−C=C−、−N−C−S−、−C−、
また式中、R2〜R10は前記定義の通りであり、
R’10は、水素、ハロ、または要すれば置換されていてもよいカルボニル、アミノ、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから構成される群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基であり、
R’1が−N−C−N−R’10である場合、C原子はオキソ、=N−C≡Nまたは=C−NO2で置換されており、
R’1が−N−C−N−R’10である場合、R’10は水素であり、
R’1が−N−C−N−R’10である場合、R’10は、要すれば水素で置換されていてもよく、
R’1が−N−C−R’10または−C−N−R’10である場合、C原子はオキソで置換されており、
R’1が−N−C−R’10または−C−N−R’10である場合、R’10は要すれば置換されていてもよいメチル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、モルホリノであり、
R’1が−N−C−R’10または−C−N−R’10である場合、R’10は水素、メチル、ベンジル、アセチル、オキソ、ジメチルアミノ、イソプロピル、ヒドロキシ、ギ酸エチルエステルで置換されており、
R’1が−N−S−R’10または
R’1が−N−S−R’10または
R’1が−N−S−R’10または
R’1が−N−S−N−R’10である場合、S原子はオキソで2回置換され、そしてN原子は独立に要すればメチルで置換されていてもよく、
R’1が−N−S−N−R’10である場合、R’10は水素または要すれば置換されていてもよいメチル、イミダゾリル、チアゾリルであり、
R’1が−N−S−N−R’10である場合、R’10は要すれば水素、メチル、アセトアミジルで置換されていてもよく、
R’1が−C≡C−R’10である場合、R’10は要すれば置換されていてもよいメチル、イソプロピルまたはピペリジニルであり、
R’1が−C≡C−R’10である場合、R’10は要すれば水素またはアミンで置換されていてもよく、
R’1が−C=C−R’10である場合、R’10は要すれば置換されていてもよいピペリジニルであり、
R’1が−C=C−R’10である場合、R’10は要すればヒドロキシ、メチルで置換されていてもよく、
R’1が−N−C−S−R’10である場合、C原子は=N−C≡Nまたは
R’1が−N−C−S−R’10である場合、R’10は要すれば置換されていてもよいメチルであり、
R’1が−N−C−S−R’10である場合、R’10は要すれば水素で置換されていてもよく、
R’1が−C−R’10である場合、C原子は要すればオキソで置換されていてもよく、
R’1が−C−R’10である場合、R’10は3−オキサ−1−アザ−スピロ[4.4]ノナン−2−オン、ヒドロキシ、要すれば置換されていてもよいピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ギ酸メチルエステル、[1,2,4]トリアゾール、イミダゾリジニル、テトラゾリル、−N(CH3)−OCH3またはメトキシであり、
R’1が−C−R’10である場合、R’10は要すれば水素、オキソ、メチル、アセチル、イソプロピル、メトキシ、ヒドロキシ、ギ酸メチルエステル、ジメチルアミノまたはエタノンで置換されていてもよく、
R’10の任意の置換基は、水素、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、カルボニル、アミノから構成される群から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基であり;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、または要すれば置換されていてもよいオキシから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよく;
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素または要すれば置換されていてもよい低級アルキルから構成される群から独立に選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステル。 - 本明細書に開示の実施例1〜113から選択される請求項1に記載の化合物。
- 有効量の請求項1に記載の化合物を該対象に投与することを含む、そのような処置を要する対象(すなわち哺乳類、特にヒト)にてケモカイン受容体を阻害する方法または炎症を減少させる方法であるか、または前記病状の何れかを処置する方法、特に炎症性または自己免疫性の疾患あるいは病状、例えば多発性硬化症またはリウマチ性関節炎を処置する方法、または前記病状のいずれか1種またはそれ以上の症状を緩解する方法;
例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、あるいは前記疾患または病状のいずれか、例えば自己免疫性または炎症性の疾患あるいは病状の予防、緩解または処置において使用するための、医薬として使用するための請求項1に記載の化合物;
例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、あるいは前記疾患または病状のいずれか、例えば自己免疫性または炎症性の疾患あるいは病状の予防、緩解または処置において使用するための、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と組合せて請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物、または
免疫抑制剤または抗炎症剤としての使用のための、あるいは前記疾患または病状のいずれか、例えば自己免疫性または炎症性の疾患または病状の予防、緩解または処置における使用のための、医薬品製造における請求項1に記載の化合物の使用。 - 式Iで示される化合物の製造方法。
- 本明細書、特にその実施例に実質的に記載されているすべての新規な化合物、方法、製造方法および使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0224917.5A GB0224917D0 (en) | 2002-10-25 | 2002-10-25 | Organic compounds |
PCT/EP2003/011848 WO2004037796A2 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-24 | 1-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-3-phenyl-propenone derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006505575A true JP2006505575A (ja) | 2006-02-16 |
JP2006505575A5 JP2006505575A5 (ja) | 2010-10-28 |
Family
ID=9946616
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004545990A Pending JP2006505575A (ja) | 2002-10-25 | 2003-10-24 | 1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロペノン誘導体 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7645760B2 (ja) |
EP (1) | EP1558594A2 (ja) |
JP (1) | JP2006505575A (ja) |
KR (1) | KR20050065620A (ja) |
CN (2) | CN100554257C (ja) |
AR (1) | AR043055A1 (ja) |
AU (1) | AU2003296559B2 (ja) |
BR (1) | BR0315662A (ja) |
CA (1) | CA2502633C (ja) |
EC (1) | ECSP055745A (ja) |
GB (1) | GB0224917D0 (ja) |
MX (1) | MXPA05004348A (ja) |
NO (1) | NO20052487D0 (ja) |
PE (1) | PE20040779A1 (ja) |
PL (1) | PL374893A1 (ja) |
RU (1) | RU2347782C2 (ja) |
TW (1) | TW200420545A (ja) |
WO (1) | WO2004037796A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200502700B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014024950A1 (ja) * | 2012-08-08 | 2014-02-13 | 田辺三菱製薬株式会社 | 1,4-ベンゾオキサジン化合物の製法 |
JP2018511648A (ja) * | 2015-01-20 | 2018-04-26 | ノバルティス アーゲー | Petイメージング剤 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7456184B2 (en) * | 2003-05-01 | 2008-11-25 | Palatin Technologies Inc. | Melanocortin receptor-specific compounds |
SE0400441D0 (sv) | 2004-02-25 | 2004-02-25 | Active Biotech Ab | Novel Benzofurans and Indols |
SE0400440D0 (sv) * | 2004-02-25 | 2004-02-25 | Active Biotech Ab | Novel Cinnamic Amides |
GB0409236D0 (en) * | 2004-04-26 | 2004-05-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7777035B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
CN101007794B (zh) * | 2006-01-26 | 2010-09-01 | 中国科学院上海药物研究所 | N,n'-二取代哌嗪类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 |
US7601844B2 (en) | 2006-01-27 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7615556B2 (en) | 2006-01-27 | 2009-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
WO2008090357A2 (en) * | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Palatin Technologies, Inc. | N, n; -substituted piperazines binding to melanocortin receptor |
TWI433838B (zh) | 2008-06-25 | 2014-04-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物 |
ES2521016T3 (es) * | 2010-01-29 | 2014-11-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de piridina di-sustituida como agentes anticancerosos |
US8642622B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity |
EP2938348A4 (en) * | 2012-12-30 | 2016-07-27 | Hadasit Med Res Service | ALGINATE COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
US9763957B2 (en) | 2013-07-18 | 2017-09-19 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors |
WO2015048570A2 (en) * | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Ebi2 modulators |
US20230052528A1 (en) * | 2019-11-22 | 2023-02-16 | The Regents Of The University Of California | Taspase1 inhibitors and uses thereof |
US20230062100A1 (en) | 2019-11-28 | 2023-03-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60139646A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-07-24 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ナフタレン誘導体 |
JPS6219577A (ja) * | 1985-07-16 | 1987-01-28 | Kanebo Ltd | 新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
JPH06247949A (ja) * | 1993-01-15 | 1994-09-06 | Ciba Geigy Ag | 置換ジアルキルチオエーテル |
JPH08176129A (ja) * | 1994-10-10 | 1996-07-09 | Adir | 1−(アリールアルケニル)−4−(アリールメチル)ピペラジン構造を有する新規化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物 |
JP2000086603A (ja) * | 1998-07-15 | 2000-03-28 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 桂皮酸アミド誘導体および3―フェニルプロピオン酸アミド誘導体 |
JP2002533434A (ja) * | 1998-12-29 | 2002-10-08 | アボット・ラボラトリーズ | 細胞接着阻害抗炎症および免疫抑制化合物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1438298T3 (da) * | 2001-10-22 | 2010-04-12 | Pfizer Prod Inc | Piperazin-derivater med CCR1 receptor-antagonist-aktivitet |
-
2002
- 2002-10-25 GB GBGB0224917.5A patent/GB0224917D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-10-21 TW TW092129162A patent/TW200420545A/zh unknown
- 2003-10-23 AR ARP030103870A patent/AR043055A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-23 PE PE2003001076A patent/PE20040779A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-24 MX MXPA05004348A patent/MXPA05004348A/es active IP Right Grant
- 2003-10-24 WO PCT/EP2003/011848 patent/WO2004037796A2/en active Application Filing
- 2003-10-24 PL PL03374893A patent/PL374893A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-24 CN CNB2003801020110A patent/CN100554257C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-24 CA CA2502633A patent/CA2502633C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-24 JP JP2004545990A patent/JP2006505575A/ja active Pending
- 2003-10-24 US US10/532,331 patent/US7645760B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-24 RU RU2005115964/04A patent/RU2347782C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-24 CN CNA2009101474324A patent/CN101570517A/zh active Pending
- 2003-10-24 BR BR0315662-1A patent/BR0315662A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-24 AU AU2003296559A patent/AU2003296559B2/en not_active Ceased
- 2003-10-24 KR KR1020057006954A patent/KR20050065620A/ko active IP Right Grant
- 2003-10-24 EP EP03809328A patent/EP1558594A2/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-04-04 ZA ZA200502700A patent/ZA200502700B/en unknown
- 2005-04-25 EC EC2005005745A patent/ECSP055745A/es unknown
- 2005-05-24 NO NO20052487A patent/NO20052487D0/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60139646A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-07-24 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ナフタレン誘導体 |
JPS6219577A (ja) * | 1985-07-16 | 1987-01-28 | Kanebo Ltd | 新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
JPH06247949A (ja) * | 1993-01-15 | 1994-09-06 | Ciba Geigy Ag | 置換ジアルキルチオエーテル |
JPH08176129A (ja) * | 1994-10-10 | 1996-07-09 | Adir | 1−(アリールアルケニル)−4−(アリールメチル)ピペラジン構造を有する新規化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物 |
JP2000086603A (ja) * | 1998-07-15 | 2000-03-28 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 桂皮酸アミド誘導体および3―フェニルプロピオン酸アミド誘導体 |
JP2002533434A (ja) * | 1998-12-29 | 2002-10-08 | アボット・ラボラトリーズ | 細胞接着阻害抗炎症および免疫抑制化合物 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014024950A1 (ja) * | 2012-08-08 | 2014-02-13 | 田辺三菱製薬株式会社 | 1,4-ベンゾオキサジン化合物の製法 |
JPWO2014024950A1 (ja) * | 2012-08-08 | 2016-07-25 | 田辺三菱製薬株式会社 | 1,4−ベンゾオキサジン化合物の製法 |
US9409874B2 (en) | 2012-08-08 | 2016-08-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Method for producing 1,4-benzoxazine compound |
US9751846B2 (en) | 2012-08-08 | 2017-09-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Method for producing 1,4-benzoxazine compound |
JP2018511648A (ja) * | 2015-01-20 | 2018-04-26 | ノバルティス アーゲー | Petイメージング剤 |
US10865195B2 (en) | 2015-01-20 | 2020-12-15 | Novartis Ag | Pet imaging agents |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ECSP055745A (es) | 2005-07-06 |
ZA200502700B (en) | 2006-05-31 |
CA2502633A1 (en) | 2004-05-06 |
AU2003296559A1 (en) | 2004-05-13 |
WO2004037796A2 (en) | 2004-05-06 |
NO20052487L (no) | 2005-05-24 |
NO20052487D0 (no) | 2005-05-24 |
CA2502633C (en) | 2011-02-01 |
TW200420545A (en) | 2004-10-16 |
PE20040779A1 (es) | 2004-12-21 |
US7645760B2 (en) | 2010-01-12 |
CN100554257C (zh) | 2009-10-28 |
PL374893A1 (en) | 2005-11-14 |
RU2347782C2 (ru) | 2009-02-27 |
RU2005115964A (ru) | 2006-01-27 |
AR043055A1 (es) | 2005-07-13 |
AU2003296559B2 (en) | 2007-11-01 |
MXPA05004348A (es) | 2005-08-02 |
BR0315662A (pt) | 2005-08-30 |
CN101570517A (zh) | 2009-11-04 |
US20060173004A1 (en) | 2006-08-03 |
EP1558594A2 (en) | 2005-08-03 |
CN1708489A (zh) | 2005-12-14 |
KR20050065620A (ko) | 2005-06-29 |
WO2004037796A3 (en) | 2004-06-17 |
GB0224917D0 (en) | 2002-12-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2006505575A (ja) | 1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロペノン誘導体 | |
EP0526348B1 (fr) | Dérivés d'indoline portant une fonction amidique, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
CA2568241C (en) | Adamantyl-acetamide derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme | |
US7880001B2 (en) | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme | |
US7553861B2 (en) | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors | |
RU2660897C2 (ru) | Новые соединения в качестве ингибиторов гистондеацетилазы 6 и содержащие их фармацевтические композиции | |
JP4853965B2 (ja) | アダマンタン誘導体およびアザビシクロオクタン誘導体およびアザビシクロノナン誘導体、ならびにこれらの調製方法およびdpp−iv阻害剤としてのこれらの使用 | |
US8183239B2 (en) | Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide Y2 receptor | |
JP2004513108A (ja) | γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルファミド | |
JP2005503369A (ja) | メラノコルチン受容体のモジュレーターとしての置換ピペラジン | |
US20060089357A1 (en) | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors | |
SK48499A3 (en) | Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors | |
US6713473B1 (en) | Tricyclic compounds | |
WO2008053913A1 (fr) | Dérivé de sulfonylurée capable d'inhiber sélectivement mmp-13 | |
EA014498B1 (ru) | Производные бензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов | |
KR20120070609A (ko) | 케모카인 수용체의 조절제로서 다이아제팜 유도체 | |
JPH04230358A (ja) | α−メルカプトアルキルアミンの新規なN−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
KR20080023758A (ko) | 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체 | |
JP2009500343A (ja) | 新規ヒドロキサム酸含有アミノ酸誘導体 | |
JP3750143B2 (ja) | チアゾリン誘導体 | |
AU2011202889A1 (en) | Adamantyl-acetamide derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme | |
NZ626745B2 (en) | Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061018 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061018 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070314 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100309 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100310 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100607 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100614 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100708 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100715 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100809 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100816 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20100908 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100908 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110111 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110628 |