EA014498B1 - Производные бензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов - Google Patents
Производные бензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- EA014498B1 EA014498B1 EA200900604A EA200900604A EA014498B1 EA 014498 B1 EA014498 B1 EA 014498B1 EA 200900604 A EA200900604 A EA 200900604A EA 200900604 A EA200900604 A EA 200900604A EA 014498 B1 EA014498 B1 EA 014498B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- benzamide
- group
- phenylsulfamoyl
- ethyl
- oxo
- Prior art date
Links
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 title claims description 7
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 title claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims abstract description 8
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- BVFMYNNAEUPDCO-UHFFFAOYSA-N n-(phenylsulfamoyl)benzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 BVFMYNNAEUPDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 claims abstract 2
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 253
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 29
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 108010044231 Bradykinin B1 Receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000017916 BDKRB1 Human genes 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- CIUSCOSXRVWQDO-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl)benzamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 CIUSCOSXRVWQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PRMNGLVTMBEUPU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C=C1 PRMNGLVTMBEUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDFCNBOHWAGCLW-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylsulfamoyl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 GDFCNBOHWAGCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIEJTWPNDQTHBT-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)piperazin-1-yl]ethyl]benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NCC(N1CCN(CC1)CCCN1CCCC1)=O OIEJTWPNDQTHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VZFGZKJDHAZIHL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[(2-benzoylphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 VZFGZKJDHAZIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLSZENRVQPEAHK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(C)C(C(O)=O)=CC=C1N XLSZENRVQPEAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940104754 Bradykinin B1 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000003144 bradykinin B1 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- AJRACBFGQLNTTQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]benzamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 AJRACBFGQLNTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 64
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UTBSWSYQGLBDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(2,4-dichlorobenzoyl)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl UTBSWSYQGLBDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QSGAORXPHCZBLR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-benzoylphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QSGAORXPHCZBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XGMAMBSWHAZBLX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XGMAMBSWHAZBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 6
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 6
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- BZBFXRVYSVQKKY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 BZBFXRVYSVQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OAIYKCCXRUEEOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl OAIYKCCXRUEEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXDVIYQSCHTUED-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 MXDVIYQSCHTUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOPUCKZTGHOJNT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[5-fluoro-2-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 WOPUCKZTGHOJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000738546 Homo sapiens Protein PTHB1 Proteins 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 102000051324 human BBS9 Human genes 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXHZIFKPLFIPSX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazine Chemical compound C1CCCN1CCN1CCNCC1 UXHZIFKPLFIPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 3
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- SBWABQCOQBWZDQ-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-piperidin-4-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(=O)C1CCNCC1 SBWABQCOQBWZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSNVXCLUVMICBZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCNCC1 QSNVXCLUVMICBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZUWTTGSBGJFLV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(2-nitrophenoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl UZUWTTGSBGJFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXXSJWHUACPWNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl NXXSJWHUACPWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYXUZEQDJAOJKI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl KYXUZEQDJAOJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHXFPFBXKGPKGX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-chlorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1Cl RHXFPFBXKGPKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNQAWMBKHRWTBN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GNQAWMBKHRWTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFDXMNHRVGYOCT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(4-bromo-2-chlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1Cl NFDXMNHRVGYOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMQWIVTHHXFIO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UKMQWIVTHHXFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCYLZJMZDXJQEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-1-(2-nitrophenoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl NCYLZJMZDXJQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZPWAEQYKJQTKP-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-benzoylphenyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BZPWAEQYKJQTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYLDZDWRGKYTPB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZYLDZDWRGKYTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPGKHDIOQXOHA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GXPGKHDIOQXOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJAFIKLJFRXYFA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl VJAFIKLJFRXYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVUKWVRLDKZNIS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-bromo-2-chlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1Cl LVUKWVRLDKZNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJQLKLSQQBBDAA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 HJQLKLSQQBBDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAXWFMONYKXAV-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VPAXWFMONYKXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INHNTFMVNKRUCE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 INHNTFMVNKRUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJJXGFBMPGOULB-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-fluoro-2-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 RJJXGFBMPGOULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOAWVAUCDWOGCJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-(2-nitrophenoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1Cl YOAWVAUCDWOGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 101710085045 B2 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N Kallidin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N 0.000 description 2
- 108010003195 Kallidin Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- FXDVHVWXSPSJMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[(2-benzoylphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FXDVHVWXSPSJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGJURXZVMDHHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KPGJURXZVMDHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVCNVGPLSHLNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[2-(4-bromo-2-chlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1Cl QWVCNVGPLSHLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHQWJKSMLAHQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YHQWJKSMLAHQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMQRWFOQWQKLDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[5-fluoro-2-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 SMQRWFOQWQKLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical class NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1 WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJCYAEJCGFMXPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NJCYAEJCGFMXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- KIQAJJIMMVVAOZ-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KIQAJJIMMVVAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJOWPCEJZHJIU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[4-[[2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)C=C1 OYJOWPCEJZHJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTUQBFIJDVYEBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 HTUQBFIJDVYEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQONSORJKORRM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZXQONSORJKORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTIVOPFEMOUEP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BFTIVOPFEMOUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Cl IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQASDPVHFFPNSD-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,4-dichlorobenzoyl)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl XQASDPVHFFPNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FBDRMBDSYBIOJI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(4-fluorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 FBDRMBDSYBIOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAKVJXLVFJMLHD-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C(=C1)NS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)CNCC(=O)O)OC3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)NS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)CNCC(=O)O)OC3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl SAKVJXLVFJMLHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 1
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001618 algogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XXMZGOAMFSKWAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[2-(2,4-dichlorobenzoyl)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl XXMZGOAMFSKWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYPMYQFAENNMGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl YYPMYQFAENNMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCTTUESMUPLVON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[2-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 NCTTUESMUPLVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHPAGHERFMNIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DGHPAGHERFMNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000021731 hypoalgesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036032 hypoalgesia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MBBSHQWIHMFHOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]piperidin-4-yl]acetate Chemical compound C1CC(CC(=O)OC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C=C1 MBBSHQWIHMFHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DFUAILIKTSEZJA-UHFFFAOYSA-N n-cycloheptyl-1-[2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)NC2CCCCCC2)CCN1C(=O)CNC(=O)C(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DFUAILIKTSEZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MHKPBRDUFKYAGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperazin-1-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN1CCNCC1 MHKPBRDUFKYAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоил бензамида формулы (I), где R-Rи Z соответствуют, как указано в формуле изобретения, их оптическим антиподам или рацематам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, которые являются селективными антагонистами брадикинина В1, к способу получения таких соединений, к фармакологическим композициям, их содержащим, и к их применению в лечении и профилактике болевых и воспалительных состояний.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоил бензамидов формулы (I) и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, которые являются пригодными для лечения или профилактики болевых и воспалительных процессов. Настоящее изобретение также относится к процессам получения соединений формулы (I) и к фармакологическим композициям, содержащим такие соединения.
Уровень техники
Кинины представляют собой эндогенные пептиды, вырабатывающиеся в плазме и периферических тканях в ответ на повреждение тканей или инфицирование вследствие каталитического расщепления кининогенов под действием каллекреиновых ферментов. Кинины играют важную роль в патофизиологических процессах, сопровождающихся болью и воспалением. Их биологические эффекты опосредуются двумя сопряженными с О-белком мембранными рецепторами, обозначаемыми В1 и В2. Оба, В1 и В2 рецепторы, были клонированы [Вюейет. Вюрйук. Век. Соттип., 184 (1992) 260-268 и 1. Вю1.Сйет., 269 (1994) 21583-21586] и механизмы, регулирующие их экспрессию, самоподдержание и сигнальную функцию, находятся в стадии интенсивных изучений [Мо1. Рйаттаео1., 56 (1999) 325-333 и 1. Се11. Р11укю1. 193 (2002) 275-286].
Первая группа кининов, брадикинин (ВК) и каллидин (Ьу&ВК), предпочтительно действуют путем стимуляции нерегулируемо экспрессирующихся и быстро десенсибилизирующихся В2-рецепторов, которые широко распространены во многих тканях. С другой стороны, их активные карбоксипептидазные метаболиты, вторая группа кининов, бекЛтд9ВК (ИЛВК) и ЬукбекЛгд9ВК (ЬукПЛВК), активируют индуцируемые и не десенсибилизируемые В1 рецепторы, которые редко экспрессируются при непатологических условиях. Обычно В1-рецепторы быстро образуются после повреждений различного происхождения (травма тканей, инфекции, др.). Таким образом, представляется, что активация В 1-рецепторов является частью генерализованного ответа, который включает местную ко-экспрессию (в конечном счете, активацию) ферментов, рецепторов, физиологически активных веществ, цитокинов и хемокинов, которые, общеизвестно, играют ключевую роль в реакциях тканей немедленного и замедленного типа на различного вида повреждения.
На экспериментальных моделях было продемонстрировано, что наблюдается переключение доминирования функционирования от В2 к В1 в хронических воспалительных состояниях. Если В2-рецептор вовлекается в острой фазе воспалительной и болевой реакции, то В1-рецептор включается в хронической фазе этой реакции. Включение кининовых рецепторов в воспалительной и болевой трансдукции подтверждается результатами исследований на мышах с недостаточным уровнем брадикининовых В1рецепторов. Мыши с дефицитом В1-рецепторов отличались от мышей дикого типа по сенсорным функциям, проявляя повышенные анальгезирующие пороги к вредным химическим и тепловым стимулам и резкое снижение накопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в очагах воспаления [ΡΝΆ8, 97 (2000) 8140-8145 и №игорйаттасо1оду 41 (2001) 1006-1012]. Кроме того, наиболее оригинальной находкой у мышей с дефицитом В1-рецепторов являлось прямое доказательство участия основных кининовых рецепторов в ноцицепции, предполагая, что гипоальгезия, наблюдаемая у мышей с нокаутированными В1рецепторами, частично возникает вследствие сниженной центральной сенсибилизации в спинном мозге. Тем не менее, независимо от вышеуказанных изменений, В1-нокаутированные мыши явно являлись нормальными без каких-либо видимых патологических изменений.
За исключением данных об основной экспресии В1-рецепторов на периферии, в последнее время все больше данных демонстрируют, что В1-рецепторы нерегулируемо экспрессируются центрально в некоторых нейрональных элементах, включая спинной мозг и некоторые высшие структуры, также. Функция данных рецепторов неясна, но они вовлечены в болевую трансмиссию и гиперальгезию. Следовательно, можно предположить, что антагонисты В1-рецепторов являются пригодными в снятии боли не только через периферические участки, но также, возможно, имеют более широкий спектр анальгезирующих эффектов, если они блокируют центральные В1-рецепторы, помимо всего прочего |№игоВерог1 11 (2000) 4003-4005; №игоВерог1. 12 (2001) 2311-2313; №игокс1епсе 107 (2001) 665-673 и №игокс1епсе Ье!1етк 294 (2000) 175-178].
Исходя из научных данных, брадикининовые рецепторы участвуют в опосредовании боли и гиперальгезии различными способами. Антагонисты В1-рецепторов могут иметь разнообразные механизмы действия. Они имеют (1) непрямые (периферические) эффекты на ноцицепторы через ингибирование высвобождения других алгогенных медиаторов. Ν.Ε. В1-рецепторы, вырабатываемые при воспалительной индукции на клетки, прилегающие к чувствительным нейронам (макрофаги, фибробласты или эндотелиальные клетки), участвуют в высвобождении медиаторов (простогландинов, цитокинов и оксида азота), которые сенсибилизируют или активируют ноцицепторы. (2) прямые (периферические) эффекты на ноцицепторы, экспрессируя В1-рецепторы (нерегулируемо), или при индукции и (3) центральные эффекты на болевой процесс в поверхностных слоях заднего рога спинного мозга.
Таким образом, пероральные активные непептидные антагонисты брадикининовых В1-рецепторов могут являться потенциальными терапевтическими агентами в лечении хронической воспалительной
- 1 014498 боли.
Некоторые патенты и патентные заявки описывают антагонисты брадикининовых В1-рецепторов, которые имеют различные химические структуры. Такие документы представлены, например, в следующих международных патентных заявках: \¥О 200075107, 02076964, 04054584, 02099388, \УО 05004810.
Сущность изобретения
Мы обнаружили класс производных бензамидов, которые имеют высокое сродство к брадикининовым В1-рецепторам и избирательность над брадикининовыми В2-рецепторами. Избирательность является особенно важным свойством, поскольку намного меньше проявляются нежелательные побочные эффекты соединений.
Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоил бензамидов формулы (I)
(I) где
В1 представляет атом водорода или С1-С4-алкильную группу;
В2 выбирается из (1) атома водорода;
(2) С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы;
(3) -№)η-ΝΗ2;
(4) -(СН2)п-ОН;
(5) -(СН^-СО-ИЩ (6) -(СН2)п-СООВС;
(7) бензила, необязательно замещенного одной или более гидроксигруппой или атомом галогена; или
В1, В2 и атом углерода, к которому они оба прикреплены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;
В3, В4 и В5 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; циано; нитро; аминогруппу; или аминогруппу, замещенную одной или более С1-С4-алкильной группой; трифторметильную группу; С1-С4-алкил; С1-С4-алкокси; трифторметокси; С1-С4-алкоксикарбонил; -С(=О)-ИН2 или гидрокси группу;
Ζ выбирается из (1) одинарной связи;
(2) атома кислорода;
(3) СН2 группы;
(4) СО группы;
(5) ΝΚ! группы;
(6) атома 8;
(7) 8О2 группы;
-Ό
О выбирается из (1) > необязательно замещенного -(СН2)т-ОН группой, или -(СН)п-Х-Р группой;
-Ό (2) ’ необязательно замещенного одной или более С1-С4 алкильной группой, одним или более атомом галогена, -(СН2)т-ОН группой, -(СН2)т-ИН2 группой, -(СН2)т-СО-ИН2 группой, трифторметильной группой, оксогруппой, -(^^-ΟΝ группой; ^Н-СО-(С|-С4-алкил)группой. -ХН-8О2-(С1-С4-алкил) группой, -(СН2)т-СООВС группой, -СО-НВСВЙ группой, -(С1-С4-алкокси)группой, -НН-СО-(СН2)т-СР3 группой, -ИН-8О2-СН2-СР3 группой;
(3) _группы;
“Он (4) ’ необязательно замещенной оксогруппой, -8О2-(С1-С4-алкил)группой, С1-С4-алкильной группой, -СО-(С1-С4-алкил)группой, -(СН2)т-О-(СН2)т-ОН группой, -(СН2)т-ОН группой, -8О2-НВСВЙ группой, -СО-НВСВЙ группой;
- 2 014498 (5) —Ν Ν—Υ —/ группы;
(6)
или
ЛЛ*° /Ч '—/ ° группы;
(7)
или или
группы;
(8)
= необязательно замещенного -(СН2)т-ОН группой;
или
(10) группы;
группы;
(11) '—'к—/ группы;
Υ выбирается из (1) -(СН2)п-ЫКаКь; (2) -(СН2)П-Х-Р группы;
п представляет целое от 0 до 6;
т представляет целое от 0 до 3;
X выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) -СО-ПК0 группы; (4) СО или 8О2 группы;
Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогена, гидрокси, циано, амино или С1-С4-алкильной группой; (2) насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, оксо, гидрокси, циано, амино или С1-С4-алкильной группой; (3) С5-С8-циклоалкильной группы;
К' и К1’ представляют (1) атом водорода, при условии, что К'1 и К1’ могут одновременно не быть атомами водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу; (3) К', К1’ и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому К' и К1’ прикреплены), выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси или С1-С4-алкильной группой;
Кс представляет атом водорода или С1-С4-алкильную группу;
К0 представляет атом водорода, С1-С4-алкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С8 циклоалкильную группу;
Ке представляет атом водорода, С1-С4-алкильную группу, бензильную группу;
А представляет собой (1) С4-С7-циклоалкильное кольцо; (2) а насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, включая А1, выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С1-С4-алкильной группой;
В представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С1-С4алкильной группой;
А1 представляет собой атом углерода, атом азота или СН группу;
А2 представляет собой атом кислорода, атом серы, ΝΗ, СН2 или 8О2 группу;
и их оптические антиподы или рацематы и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их оптические антиподы, или рацематы, или соли, или гидраты, или сольваты в качестве активного ингредиента.
Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также способы лечения с помощью этих соединений, которые подразумевают введение нуждающемуся в лечении млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения, как таковых или в составе лекарственного средства.
- 3 014498
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым фенилсульфамоил бензамидным производным антаго-
где К1 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
К2 выбирается из (1) атома водорода; (2) С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы;
(3) -(СН;)..-\Н< (4) -(СН2)п-ОН; (5) -(С1 ЬУ-СО-ХНх (6) -(С11;)..-СООКС; (7) бензила, необязательно замещенного одной или более гидроксигруппой или атомом галогена; или
К1, К2 и атом углерода, к которому они оба прикреплены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;
К3, К4 и К5 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; циано; нитро; амино группу; или аминогруппу, замещенную одной или более С1-С4 алкильной группой; трифторметильную группу; С1-С4 алкил; С1-С4 алкокси; трифторметокси; С1-С4 алкоксикарбонил; -С(=О)-ИН2 или гидроксигруппу;
Ζ выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) СН2 группы; (4) СО группы; (5) ИКС группы; (6) атома 8; (7) §О2 группы;
-Ό > необязательно замещенного -(СН2)т-ОН группой, или -(СН2)п-Х-Р
О выбирается из (1) группой;
-Ό (2) > необязательно замещенного одной или более С1 -С4-алкильной группой, одним или более атомом галогена, -(СН2)т-ОН группой, -(СН2)т-НН2 группой, -(СН2)т-СО-НН2 группой, трифторметильной группой, оксогруппой, -(СН2)т-СЫ группой; -НН-СО-(С1-С4-алкил)группой, -ЫН-8О2-(С1-С4-алкил) группой, -(СН2)т-СООКс группой, -СО-ХКСК4 группой, -(С1-С4-алкокси)группой, -НН-СО-(СН2)т-СР3 группой, -НН-8О2-СН2-СР3 группой;
(3) *С-кУ группы;
-О* (4) > необязательно замещенной оксогруппой, -§О2-(С1-С4-алкил)группой, С1-С4-алкильной группой, -СО-(С1-С4-алкил)группой, -(СН2)т-О-(СН2)т-ОН группой, -(СН2)т-ОН группой, -8О2-ХКСК'1 группой, -СО-ХКСК4 группой;
(5)
I—γ (6)
или (7)
группы;
У~\ /— —ν э —/ V или '—' группы;
группы;
(8)
или (9)
или
-о . необязательно замещенного -(СН2)т-ОН группой;
(10)
группы;
__^.г (А ) или / х—7 группы;
(11) группы;
Υ выбирается из (1) -(СН2)п-ЫКаКь; (2) -(СН2)п-Х-Р группы; п представляет целое от 0 до 6;
т представляет целое от 0 до 3;
X выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) -СО-НК0 группы; (4) СО или §О2
- 4 014498 группы;
Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогена, гидрокси, циано, амино или С1-С4-алкильной группой; (2) насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, оксо, гидрокси, циано, амино или С1-С4-алкильной группой; (3) С5-С8-циклоалкильной группы;
К3 и К1’ представляют (1) атом водорода, при условии, что К3 и К1’ могут одновременно не быть атомами водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу; (3) К3, Кь и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому К3 и К1’ прикреплены), выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси или С1-С4-алкильной группой;
Кс представляет атом водорода или С1-С4-алкильную группу;
К0 представляет атом водорода, С1-С4-алкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С8циклоалкильную группу;
Ке представляет атом водорода, С1-С4-алкильную группу, бензильную группу;
А представляет собой (1) С4-С7-циклоалкильное кольцо; (2) насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, включая V1, выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С1-С4-алкильной группой;
В представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С1-С4алкильной группой;
V1 представляет собой атом углерода, атом азота или СН группу;
V2 представляет собой атом кислорода, атом серы, ΝΗ, СН2 или 8О2 группу;
и их оптические антиподы или рацематы и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их оптические антиподы или рацематы, или соли, или гидраты, или сольваты в качестве активного ингредиента.
Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также способы лечения с помощью этих соединений, которые подразумевают введение нуждающемуся в лечении млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения, как таковых или в составе лекарственного средства.
Термин галогеновый заместитель обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода. Термин С1-С4 алкильная группа, использующийся в настоящем описании, обозначает метиловые, этиловые, нормальные и изопропиловые и различные бутиловые группы. Эти С1-С4-алкильные группы могут быть в составе С1 -С4-алкоксигрупп и С1 -С4-гидроксиалкильных групп.
4-7-членное гетероциклическое кольцо, в значении К3 и К.1’. может быть, например, пиперидиновым, пирролидиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным.
4-7-членное гетероциклическое кольцо в значении Р и В может быть, например, имидазольным, триазоловым, оксазольным, тиазольным, тетразольным, фурановым, тетрагидрофурановым, пиримидиновым, пиридиновым, пиперидиновым, пирролидиновым, пиразиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным.
Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 5-7-членное кольцо, в значении А, может быть, например, имидазольным, триазоловым, оксазольным, тиазольным, тетразольным, пиримидиновым, пиридиновым, пиперидиновым, пирролидиновым, пиразиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным.
Изобретение относится также к солям соединения формулы (I), образованным с кислотами или основаниями.
Как органические, так и неорганические кислоты могут использоваться для образования солей, получаемых посредством добавления кислоты. Пригодными неорганическими кислотами могут быть, например, соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Представителями моновалентных органических кислот могут являться, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и различные масляные кислоты, валерьяновые кислоты и каприновые кислоты. Представителями бивалентных органических кислот могут являться, например, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота. Также могут применяться и другие органические кислоты, такие как гидроксикислоты, например лимонная кислота, винная кислота, или ароматические карбоновые кислоты, например бензойная кислота или салициловая кислота, а также алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, например метансульфоновая кислота и п
- 5 014498 толуолсульфоновая кислота. Особенно значимыми группами солей, получаемых посредством добавления кислоты, являются такие, в которых компонент кислоты сам по себе не обладает терапевтическим эффектом в применяемой дозе или он не оказывает неблагоприятного влияния на действие активного ингредиента. Такие соли, получаемые посредством добавления кислоты, являются фармацевтически пригодными солями присоединения кислот. Причиной, почему соли присоединения кислот, которые не принадлежат к фармацевтически пригодным солям присоединения кислот, принадлежат к настоящему изобретению, является то, что, в данном случае, они могут быть эффективными в очистке и выделении желаемого соединения.
Среди солей, образованных основаниями, особенно значимыми являются соли, образованные щелочными металлами, например натрием, калием, щелочно-земельными металлами, например кальцием и магнием, а также аммонием или органическими аминами. Последние основания могут иметь дополни тельные заместители, например гидрокси- или аминогруппы, которые могут оказывать влияние, например, на растворимость и обработку продукта. Соли, образованные основаниями, являются фармацевтически пригодными солями присоединения оснований.
Согласно изобретению соединение формулы (I) может быть синтезировано за счет участия в реакции производного аминов формулы (II)
где значение Я3, Я4 и Я5 соответствует, как описано выше для формулы (I), вместе с сульфонилхлоридом формулы (III)
затем так полученное производное фенилсульфамоилбензойной кислоты формулы (Ν)
где значение Я3, Я4 и Я5 соответствует, как описано выше для формулы (I), вступает в реакцию с аминокислотой формулы (V)
где значение Я1 и Я2 соответствует описанному выше для формулы (I) и Я представляет собой С1С4- алкил и полученное таким образом соединение формулы (VI)
- 6 014498 где значение К1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Я соответствует описанному выше, гидролизируется до итогового производного карбоновой кислоты формулы (VII)
(VII) где значение Я1, Я , Я3, Я4 и Я5 соответствует описанному вьше - в итоге последнее вступает в реакцию с производным амина О и полученное производное фенилсульфамоил бензамида формулы (I), в данном случае, может быть трансформировано в другое соединение формулы (I) путем включения других заместителей, и/или модификации, или удаления старых, и/или солеобразования и/или выделения соединения из соли.
Реакция сульфонилирования предпочтительно осуществляется в подходящем растворителе, предпочтительно в присутствии основания. Реакции выполняются с последующей тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Выделение продукта реакции из реакционной смеси может осуществляться следующими способами.
а) Реакционную смесь концентрируют и продукт выделяют путем кристаллизации или экстракции. Если сырье не достаточно чистое, то может использоваться колоночная хроматография для его очистки. Колоночная хроматография выполняется либо на прямой фазе с использованием 1<1С5с1дс1 60 в качестве адсорбента и различных систем растворителей, например н-гексан/этилацетат, хлороформ/метанол, дихлорметан/этилацетат или хлороформ/ацетон, в качестве элюентов, или на обращенной фазе с использованием заполнителей типа УМС-Раск ОЭ8-ЛО (изготовленных УМС) и ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента.
б) Реакционную смесь вливают в ледяную воду и выделяют продукт путем фильтрации или экстракции. Сырье кристаллизируют или очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше. Структуры продуктов определяют с помощью ИК, ЯМР или масс-спектрометрии.
Гидролиз соединения формулы (VI) может быть выполнен с основанием, например гидроксидом щелочного металла, предпочтительно гидроксидом натрия или лития, или с кислотой, например органической кислотой, предпочтительно трифторуксусной кислотой.
Образование амидной связи предпочтительно осуществляется путем приготовления активного производного карбоновой кислоты формулы (Ν) или (VII), которое вступает в реакцию с аминокислотой формулы (V) или амином О. соответственно, предпочтительно в присутствии основания.
Превращение карбоновой кислоты в активное производное может осуществляться ίη δίΐιι во время образования амидной связи в подходящем растворителе (например, диметилформамиде, ацетонитриле, хлорированных углеводородах или углеводородах или их смесях). Активными производными могут являться хлорангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с тионилхлоридом), смешанные ангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с изобутилхлороформатом в присутствии основания, например триэтиламина), активные сложные эфиры (например, приготовленные из карбоновой кислоты вместе с гидроксибензотриазолом (НОВ!) и дициклогексил-карбодиимидом (ОСС) или Обензотриазол-1-ил-^^№№-тетраметилуронийгексафторфосфатом (НВТИ) в присутствии основания, например триэтиламина). Активные производные могут быть получены при температуре в пределе от 0°С до комнатной температуры. К полученному таким образом раствору или суспензии добавляют соответствующую аминокислоту формулы (V) или амин О в виде основания или в виде соли, образованной с неорганической кислотой, в присутствии основания, например триэтиламина, необходимого для выделения амина. Реакции конденсации сопровождаются тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Обработку реакционной смеси проводят различными способами.
а) Реакционную смесь концентрируют и остаток кристаллизуют или экстрагируют с подходящим органическим растворителем и, в данном случае, очищают с помощью колоночной хроматографии. Колоночную хроматографию выполняют на прямой фазе с использованием в качестве адсорбента 1<1С5с1дс1 60 и в качестве элюентов различных систем растворителей, например толуол/метанол, хлороформ/метанол или толуол/ацетон, или на обращенной фазе с использованием заполнителей типа УМСРаск ОЭ8-ЛО (изготовленных УМС) и системы ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента.
б) Реакционную смесь непосредственно очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше, с получением чистого продукта.
Структуры продуктов определяют путем ИК, ЯМР и масс-спектрометрии.
- 7 014498
Полученные производные бензамидов формулы (I) - независимо от способа получения - в данном случае могут быть превращены в другое соединение формулы (I) путем введения дополнительных заместителей и/или модификацией и/или удалением существующих заместителей и/или образованием солей с кислотами и/или выделением бензамидного производного формулы (I) из полученных солей присоединения кислоты путем обработки основанием, и/или свободное сульфаниламидное производное формулы (I) может быть превращено в соль путем обработки основанием.
Например, отщепление бензильной группы от Ν-бензильной группы, которая обозначается Ке, может осуществляться, например, каталитическим гидрированием или вместе с хлорэтилхлорформатом в подходящем растворителе. Соединения формулы (I), содержащие свободную гидроксигруппу, могут быть превращены в ацилоксильные или сульфоксильные производные с помощью различных ацилирующих или сульфонилирующих агентов. Реакции могут осуществляться, например, в хлорированных углеводородах с использованием хлорангидрида или ангидрида кислоты в качестве ацилирующего агента в присутствии основания (например, триэтиламина или карбоната натрия). Сульфаниламидные производные формулы (I), содержащие нитрогруппу, могут быть превращены в амины путем восстановления и амины дополнительно могут вступать в реакцию с получением амидов кислоты, как описано для ацилирования гидроксигрупп, или могут быть синтезированы карбаматные производные. Группы сложных эфиров могут быть гидролизованы и полученные свободные карбоновые кислоты могут преобразовываться в амиды при взаимодействии с подходящими производными аминами. Группа Ν-Стретбутоксикарбонила) может отщепляться посредством органических или неорганических кислот (напр., трифторуксусной кислоты или хлорида водорода). Цианогруппы могут преобразовываться в амидные, Νгидрокси-амидиновые или различные Ν-содержащие гетероциклические группы.
Большинство аминокислот формулы (V) и амины О либо коммерчески доступными, либо могут быть получены различными известными способами. Синтезы некоторых новых аминов О описаны в примерах. Следуя этим способам, также могут быть получены другие амины О.
Соединения настоящего изобретения, а также их фармацевтически пригодные соли, или гидраты, или сольваты могут использоваться отдельно или соответственно в форме фармацевтических композиций. Указанные композиции (лекарственные средства) могут находиться в твердой, жидкой или полужидкой форме и могут быть добавлены фармацевтический адъювант и вспомогательные материалы, стабилизаторы, увлажнители или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на значение рН и осмотическое давление, отдушки или ароматизаторы, а также добавки, такие как разрыхлители или наполнители.
Доза, необходимая для оказания терапевтического действия, может варьироваться в широких пределах и будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае, в зависимости от стадии болезни, состояния и массы тела пациента, находящегося на излечении, а также от чувствительности пациента к активному ингредиенту, способа введения и числа обработок в день. Точная используемая доза активного ингредиента может быть без труда определена лечащим врачом на основании знаний уровня техники, а также - находящегося на излечении пациента.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент настоящего изобретения, обычно содержат от 0,01 до 100 мг активного ингредиента в одной дозированной единице. Конечно, возможно, что количество активного ингредиента в некоторых композициях превышает верхние и нижние пределы, определенные выше.
Твердыми формами фармацевтических композиций могут являться, например, таблетки, драже, капсулы, пилюли или лиофилизованные порошки в ампулах, пригодные для приготовления инъекций. Жидкими композициями являются инъецируемые и инфузируемые композиции, жидкие лекарственные средства, запаянные жидкости и капли. Полужидкими композициями могут быть мази, бальзамы, кремы, встряхиваемые микстуры и суппозитории.
Для простого введения желательно, чтобы фармацевтические композиции включали дозированные единицы, содержащие количество активного ингредиента, которое следует ввести однократно или за несколько раз или половину, третью или четвертую часть от них. Такими дозированными единицами являются, например, таблетки, которые могут быть разделены с помощью канавок, отделяя половину или четверть таблетки для точного введения необходимого количества активного ингредиента.
Таблетки могут быть покрыты растворимой в кислоте оболочкой для обеспечения высвобождения содержания активного ингредиента после прохождения через желудок. Такие таблетки являются покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Подобное действие может также достигаться инкапсулированием активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут содержать, например, лактозу или крахмал в качестве наполнителей, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин или крахмальную пасту в качестве связующих веществ или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическую целлюлозу добавляют в качестве разрыхляющих агентов, а также могут использоваться ультраамилопектин или формальдегидный казеин. В качестве антиадгезивных и смазывающих средств могут использоваться тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеарат кальция или магния.
Таблетки могут быть получены, напр., путем влажного гранулирования с последующим прессова
- 8 014498 нием. Смешанные активные ингредиенты и наполнители, а также, в данном случае, часть разрыхляющих агентов гранулируют в водном, спиртовом или водно-спиртовом растворе связующего вещества с использованием подходящего оборудования, затем гранулят высушивают. К сухому грануляту добавляют другие разрыхляющие, смазывающие и антиадгезионные агенты и смесь прессуют в таблетку. В данном случае таблетки изготовляют с канавками, делящими таблетку напополам, для каждого введения.
Таблетки могут быть изготовлены прессованием непосредственно из смеси активного ингредиента и нужных вспомогательных веществ. В данном случае, таблетки могут быть покрыты с помощью добавок, широко известных в фармацевтической практике, например отдушек, красителей, таких как сахар, производных целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и т.д.), поливинилпирролидона, фосфата кальция, карбоната кальция, пищевых красителей, пищевых настоек, ароматизаторов, пигментов на основе оксида железа и т.д. В случае капсул смесь активного ингредиента и вспомогательных веществ помещают в капсулы.
Жидкие пероральные композиции, например суспензии, сиропы, эликсиры, могут быть изготовлены с помощью воды, гликолей, масел, спиртов, красителей и отдушек.
Для ректального введения композиция заключается в суппозитории или клизмы. Суппозитории кроме активного ингредиента могут содержать носитель, так называемые просуппозитории на основе свиного жира. Носителями могут быть растительные масла, такие как гидрированные растительные масла, триглицериды С12-С18 жирных кислот (предпочтительно носители, имеющие товарное наименование ^νίίορδοί). Активный ингредиент гомогенно смешивают с расплавленными просуппозиториями на основе свиного жира и формируют суппозитории.
Для парентерального введения композицию составляют в виде инъекционного раствора. Для получения инъекции раствор, состоящий из активных ингредиентов, растворяют в дистиллированной воде и/или в различных органических растворителях, таких как гликолевые эфиры, в данном случае в присутствии растворителей, например полиоксиэтиленсорбитан-монолаурат, -моноолеат или моностеарат (Тетееи 20, Тетееи 60, Тетееи 80). Инъекционный раствор может также содержать различные вспомогательные вещества, такие как консерванты, например этилендиаминтетраацетат, а также агенты, поддерживающие значение рН, и буферы, и, в данном случае, местное анестезирующее вещество, напр., лидокаин. Инъекционный раствор, содержащий активный ингредиент изобретения, фильтруют до наполнения им ампул и стерилизуют после наполнения.
Если активный ингредиент гигроскопичен, он может быть стабилизирован посредством лиофилизации.
Применения
Соединения настоящего изобретения являются антагонистами брадикининовых рецепторов, а именно селективными антагонистами брадикининовых В1-рецепторов, вследствие чего являются пригодными для лечения или профилактики болевых или воспалительных процессов. Соединения могут быть эффективными для лечения боли, включая, например, хроническую боль, особенно боль воспалительного характера, гиперальгезию, костную и суставную боль (остеоартрит), боль из-за повторяющихся движений, мишычно-лицевую боль (мышечная травма, фибромиалгия), висцеральную боль (язвенный колит, панкреатит, цистит, увеит), периоперационную боль (общая хирургия, гинекологическая), послеоперационную боль (послеоперационный болевой синдром), посттравматическую боль (например, растяжения или переломы), невропатическую боль (постгерпетическая невралгия, повреждение нерва, фантомная боль в ампутированных конечностях, мононевропатия, полиневропатия), зубную боль и раковую боль. Кроме того, для лечения боли, связанной со стенокардией, менструацией, диабетической васкулопатией, посткапиллярной резистентностью или симптомами диабета, зависящего от инсулина (например, гипергликемия, диурез, протеинурия и повышенное выделение с мочой нитритов и каллекреина), диабетической гипералгезией. Более того, соединения могут использоваться для лечения болезни Квинке, атеросклероза, септического шока, например, в качестве противогиповолемических и/или антигипотензивных агентов и сепсиса. Они могут применяться как релаксанты гладкой мускулатуры для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут дополнительно применяться в лечении воспалительных нарушений кожи, таких как псориаз и экзема, и повреждений кожи, включая ожог и солнечный ожог (УФ-эритема и боль). Соединения могут использоваться в лечении воспалительной боли различного происхождения (например, ревматоидный артрит, ревматическая болезнь, тендосиновит, заболевание печени, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, нефрит, аллергический ринит, вазомоторный ринит, увеит, гингивит), аллергий. Такие соединения могут применяться терапевтически для лечения воспалительного заболевания дыхательных путей, например хронического обструктивного заболевания легких, синдрома расстройства дыхания у взрослых, бронхита, пневмонии, астмы. Они могут использоваться для контролирования, ограничения или изменения гиперреактивности дыхательных путей при астме, для лечения наследственной и приобретенной астмы, включая аллергическую астму (атопическую или неатопическую), профессиональную астму, астму, отягощенную вирусной или бактериальной инфекцией, другие неаллергические астмы, синдром бронхита новорожденных, а также вызванный физической нагрузкой бронхостеноз. Они могут быть эффективными против пневмокониоза, включая алюминиевый пневмокониоз, антракоз, асбестовый пневмокониоз,
- 9 014498 вызванный вдыханием пыли пневмокониоз, птилоз, сидероз, силикоз, табачный пневмокониоз и пневмокониоз от вдыхания хлопковой пыли. Дополнительно они могут являться эффективными для некоторых неврологических нарушений, например, против рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, эпилепсии, отека мозга, головной боли, включая сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, мигрени, включая профилактику и применение в период приступа, а также закрытой травмы головы.
Биологическое определение
Функциональный анализ:
Оценка активности антагониста на В1- и В2-рецепторах ίη νίΐτο путем измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция ячеечным флуориметрическим счетчиком в клетках, экспрессирующих рекомбинантные человеческие В1- или В2-рецепторы
Культура клеток
Клетки яичника китайского хомяка (СНО-клетки), стабильно экспрессирующие рекомбинантные человеческие В1-рецепторы (СНО-В1, Еитокстееп) или В2-рецепторы (СНО-В2, Реткш-Е1тег), культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ). содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (ЕС8), 100 Мкг/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина В, 1% минимальную эссенциальную среду Игла (МЕМ), раствор неэссенциальных аминокислот, 600 мкг/мл 0418, 1% пируват (для В2-клеточной линии). Клетки хранили при 37°С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха, и пересевали 1:4 три раза в неделю. Клетки высеивали в концентрации 1,5-2,5х104 клеток/лунку на 96-луночные микропланшеты, измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция ([Са2+]1) осуществляли через 1-2 дня после высеивания.
Флуориметрическое измерение цитоплазматической концентрации кальция
Измерения [Са2+]1 выполняли на СНО-В1 и СНО-В2 клетках, стабильно экспрессирующих человеческие В1- и В2-рецепторы, соответственно. Клетки выращивали в стандартных 96-луночных микропланшетах и перед измерением нагружали флуоресцентным Са2+ - чувствительным красителем, Дио4/АМ (2 мкм): после удаления культуральной среды к клеткам добавляли краситель (растворенный в аналитическом буфере: 145 мМ ИаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 2 мМ СаС12, 10 мМ НЕРЕ8, 20 мМ Όглюкозы, 2 мМ пробенецида, 100 мкл/лунку) и клетки инкубировали при 37°С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха, в течение 40-120 мин. Для прекращения окрашивания нагруженные клетки дважды промывали аналитическим буфером. После промывания, в зависимости от экспериментальной установки, в каждую лунку добавляли тестируемые соединения с различными концентрациями (разведенные во внеклеточном буфере из основного раствора ЭМ8О, итоговая концентрация ОМ8О составляла <0,1%) или буфер. После инкубации при 37°С в течение 20-25 мин измеряли исходный уровень и вызванные агонистом изменения концентрации [Са2+]1 по столбцам с помощью ячеечного флуориметрического счетчика (Ииотоккап Аксеп!, БаХуЧепъ).
Возбуждение и определение поглощения осуществляли со дна лунки. Используемые фильтры для Е1ио-4: возбуждающий фильтр - 485 нм, поглощающий фильтр - 538 нм. Всю процедуру измерения проводили при 37°С и под контролем специального программного обеспечения. Ингибирующая способность тестовых соединений оценивалась посредством измерения снижения в повышении [Са2+]1, вызванного агонистами, в присутствии различных концентраций соединений. Агонистами являлись Ьу&ОАВК для СНО-В1 и брадикинин для СНО-В2 клеток. Агонисты применялись при концентрации ЕС80, при этом уровни ЕС80 определяли из ежедневно установленных кривых дозовой зависимости. Данные о флуоресценции выражали как АР/Р (изменение флуоресценции по отношению к исходному значению). Все обработки на одном планшете измеряли в многочисленных лунках. Данные из всех лунок с одинаковыми обработками усредняли и для анализа использовали средние значения. Ингибирующую способность соединения в точке единичной концентрации выражали как ингибирование в процентах отклика на контрольный агонист. Сигмоидальные кривые концентрация - ингибирование соответствовали данным (полученным по меньшей мере из трех независимых исследований) и 1С50-значения определяли как концентрацию, которая вызывает половину от максимального ингибирования, вызванного соединением.
Исследуемыми исходными соединениями, измеренными в функциональном тесте и тесте связывания, являются следующие:
1) 4-{2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-5-{4-[4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]-1-пиперидинил]сульфонил}бензоил}морфонил (ЫУР-8АА164, Вг. I. РЬагтасо1.144 (2005) 889-899); К1 8 нМ; 1С50: 33 нМ;
2) (К)-Н-[2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-фенилэтил)-1-пропил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-Н'-{4-[4-(4пиридинил)-1-пиперазинил]фенил}мочевина (1. Мей. СЬет. 46 (2003) 1803-1806); К1 0,59 нМ; 1С50 1,9 нМ;
3) Ы-[4-(,4'-бипиперидин)-Г-илфенил]-Н'-[(3К)-2,3-дигидро-5-(4-метилфенил)-2-оксо-1-пропил-1Н1,4-бензодиазепин-3-ил]мочевина (I. Мей. СЬет. 46 (2003) 1803-1806); К1 13,4 нМ; 1С50 64,5 нМ.
Величины К1 и 1С50, измеренные нами, для исходных соединений хорошо согласуются с величинами, приведенными в литературе.
В табл. I перечислены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в
- 10 014498 функциональном анализе.
Таблица I
Номер примера | В1 функц. | Номер примера | В1 функц. |
1.1 | 4-++Ψ | 2.34 | 4 1 |
1.2 | 4-Н-+ | 3.1 | ++++ |
1.3 | ++++ | 3.2 | 4-Н-+ |
1.4 | ++++ | 33 | 1111· |
1.5 | ++++ | 3.4 | .[ |.| | |
1.6 | 1 1 1 1- 4—1—Гл | 3.5 | ++++ |
1.7 | 44-++ | 3.6 | 4-+4-4- |
1.8 | +4-++ | 3.7 | 4-+++ |
1.9 | ++++ | 3.8 | |
1.10 | ++++ | 3.9 | ++++ |
1.11 | ++++ | 3.10 | ++++ |
1.12 | +4-Н- | 3.13 | ++++ |
1.13 | ++++ | 3.14 | 4-Н-+ |
1.21 | 4-Н-+ | 3.15 | 4-+++ |
1.22 | +4-4-+ | 3.16 | ++++ |
2.2 | ++++ | 3.17 | 11 1' 4 |
2.3 | ++++ | 11.1 | ++4-+ |
2.4 | ++-Γ-Ι- | 11.2 | ++++ |
2.5 | ++++ | 11.3 | ++++ |
2.6 | ++++ | 11.4 | 1111 |
2.7 | +4-4-4- | 11.5 | I I I I ГТ' |
2.10 | +++ | 11.6 | 1111 |
2.15 | -Н-+ | 11.7 | ++++ |
2.22 | ++-Н- |
+ 1С$о >0,5 мкМ +++ 1С50 составляет между 20 и 100 нМ ++ 1С5о составляет между 0,1 и 0,5 мкМ 4-1-11 1Ся> <20 нМ
Анализы рецепторного связывания
1. Связывание человеческих рекомбинантных В1-рецепторов брадикинина
Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных брадикинин 1 рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом Еигоксгееи (СаЖо.:Е8-091). 20μ§ протеина на пробирку инкубировали с [3,4-пролил-3,4-3Н(К)]-[Ие8-Агд10] Каллидином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ Еу5-бе5-Аг§9брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 250 мкл. Образцы инкубировали в течение 15 мин при 25°С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры СЕ/В, предварительно вымоченных в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5 % РЕ1. Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии.
В табл. II приведены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в анализе связывания.
- 11 014498
Таблица II
Номер примера | В1 связывание |
1.1 | -Н-Н- |
1.2 | ++++ |
1.3 | ++++ |
1.4 | 1 1- .1.. 1 т—Г 1 Г |
1.5 | ++++ |
1.6 | ++++ |
1.7 | ++++ |
1.8 | ++++ |
1.9 | +-Н-Е |
1.10 | -Н-+4- |
1.11 | ++++ |
1.12 | 4-Н-4- |
1.13 | -Н-Н- |
1.2Ϊ | ++++ |
1.22 | ++++ |
2.2 | 1 1-Л-Д- ΤΊ ΤΊ’ |
2.3 | -Н-++ |
2.4 | -ΙΗ-+ |
2.5 | -Н-Н- |
2.6 | -Н-Н- |
2.7 | -Н-Н- |
2.10 | 4- Ι--Ι- |
2.15 | +++ |
2.22 | -Н-Н- |
Номер примера | В1 связывание |
2.34 | ++++ |
3.1 | ++++ |
3.2 | II 1-1- |
3.3 | -Н-Н- |
3.4 | ++++ |
3.5 | ++++ |
3.6 | ++++ |
3.7 | |
3.8 | -Н-Н- |
3.9 | ++++ |
3.10 | -Н-Н- |
3.13 | -Н-Н- |
3.14 | Н-Н- |
3.15 | ++++ |
3.16 | -Н-Н- |
3.17 | | |
11.1 | ++++ |
11.2 | -Н-Н- |
11.3 | ++++ |
11.4 | ++++ |
11.5 | 1111 |
11.6 | |
11.7 | ++++ |
+ К(>0,5мкМ +++К; составляет между 20 и 100 нМ ++ К, составляет между 0,1 и 0,5 мкМ ++++ К, < 20 нМ
2. Связывание человеческих рекомбинантных В2-рецепторов брадикинина
Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных брадикинин2 рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом биологических рецепторов (ΟαΙ.Νο.:ΡΒΗΒ2Μ) с небольшими модификациями. 8,4 мкг протеина на пробирку инкубировали с [2,3,пролил-3,4-3Н(К)]брадикинином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 5 мкМ брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 200 мкл. Образцы инкубировали в течение 90 мин при +4°С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры СТ/В, предварительно вымоченные в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% РЕС
Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии.
Соединения проявляли более высокое сродство и избирательность (>50 кратно) для человеческого В1-рецептора по сравнению с человеческим В2-рецептором в обоих функциональном анализе и анализе связывания.
Синтез соединений и фармацевтических композиций по изобретению иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.
Справочный пример 1. (4-Метилпиперазин-1-ил)пиперидин-4-ил-метанона гидрохлорид а) Трет-бутиловый эфир 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор из 1-(терт-бутоксикарбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты (Л1бпс11) (21,88 г, 95,4 ммоль), триэтиламина (13,3 мл, 95,4 ммоль) и НВТИ |О-бензотриазол-1-ил-ННИ.И-тетраметилурония гексафторфосфат (Лбтапссб Сйеш. Тсс11.)| (38,36 г, 101,0 ммоль) в сухом диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением Ν-метилпиперазина (10,6 мл, 95,5 ммоль). рН реакционной смеси регулировали до 8 добавлением триэтиламина, полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (350 мл), экстрагировали этилацетатом (3x250 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием К|С5с1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и смеси хлороформ:метанол = 9:1 в качестве элюента с выходом 25,8 г (87%) названного соединения в виде масла.
Ь) (4-Метилпиперазин-1-ил)пиперидин-4-ил-метанона гидрохлорид
Смесь из трет-бутилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоновой кисло- 12 014498 ты (25,8 г, 82,8 ммоль), сухого диоксана (500 мл) и 6,5 N соляной кислоты в диоксане (275 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, Шеи разводили диэтиловым эфиром и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали, что дает 12,44 г (54%) названного соединения. Т.пл.: 305-307°С (распад соединения).
Пример 1.1
4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Н-{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1ил] этил)бензамид
a) 2,4-Дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензол
Смесь из 1-фтор-2-нитробензола (4,8 мл, 45,42 ммоль), карбоната калия (13,8 г, 0,1 моль) и 2,4дихлор-фенола (8,16 г, 50,06 ммоль) в сухом диметилформамиде (70 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Осадки отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок распределяли между диэтиловым эфиром и 1Ν гидроксидом натрия, органический слой промывали 1Ν гидроксидом натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 11,69 г (91%) названного соединения в виде желтоватого масла, которое отверждалось при хранении. Т.пл.: 58-59°С. Масс-спектр (ЭУ) 285,2 (МН+). Лит. [Сйет. Не!егосус1. Сотрб. (Еид1. ТгаиД) 11 (1975) 1356-1358]. Т.пл.: 57-58°С.
b) 2-(2,4-Дихлорфенокси)фениламин [Сйеш. АЬйг. 84 (1976) 164313ц]
К перемешиваемому раствору 2,4-дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензола (3,5 г, 12,32 ммоль) в этилацетате (60 мл) добавляли дигидрат дихлорида олова (13,89 г, 61,6 ммоль) и смесь кипятили в течение 2 ч перед охлаждением насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (192 мл). Отделяли органическую фазу, а водную фазу промывали несколько раз этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, что дает 3,1 г (99%) названного соединения в виде желтоватого масла. Масс-спектр (ЭУ) 255,2 (МН+).
c) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
В атмосфере аргона к охлажденному в ледяной воде раствору 2-(2,4-дихлорфенокси)фениламина (0,5 г, 1,97 ммоль) в сухом пиридине (5 мл) добавляли 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (0,45 г, 1,97 ммоль) порционно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь выпаривали под вакуумом, остаток обрабатывали 1Ν соляной кислотой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 1Ν соляной кислотой, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографической колонки, используя К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:метанол:уксусная кислота = 294:6:1 в качестве элюента с выходом 0,6 г (70%) названного соединения в виде светло-розового твердого вещества, которое кристаллизовали из системы диэтиловый эфир-петролейный эфир. Масс-спектр (ЭУ) 439,3 (МН+).
б) Этиловый эфир {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты
Раствор из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (8,207 г, 18,7 ммоль), триэтиламина (5,2 мл, 37,4 ммоль) и НВТи (8,24 г, 21,7 ммоль) в сухом диметилформамиде (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение пяти минут перед добавлением глицин этилового эфира гидрохлорида (А1бпс11) (2,614 г, 18,7 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 посредством добавления триэтиламина, таким образом полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл), осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Сырье очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1е8е1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и систему н-гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента с выходом 7,68 г (78%) названного соединения. Масс-спектр (ЭУ) 524 (МН+).
е) {4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусная кислота
К перемешиваемому раствору этилового эфира {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино (уксусной кислоты (7,68 г, 14,67 ммоль) в смесь из тетрагидрофурана (36 мл), воды (18 мл) и метанола (18 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (3,09 г, 73,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в воде, подкисленной 1М соляной кислоты, осажденный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 6,76 г (93%) названного соединения в виде желтоватого твердого вещества. Масс-спектр (ЭУ) 496,2 (МН+).
1) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-ил]этил)бензамид
К перемешиваемому раствору {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензиламино}уксусной кислоты (42 мг, 0,085 ммоль) в смеси из дихлорметана (2 мл) и диметилформамида (0,2 мл) добавляли 1(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин (ЕМКА-Сйет1е) (18 мг, 0,1 ммоль), НВТИ (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (60 мкл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем очищали колоночной хроматографией с использованием К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и градиентного элюирования, начиная с 100% А элюента и перерабатывая к смеси из 70% А и 30% В элюента через 15 мин (элюент А: хлороформ; элюент В: метанол, содержащий 5% гидроксид
- 13 014498 аммония) с выходом 45,8 мг (82%) названного соединения. Масс-спектр (ЭУ) 661,2 (МН+).
Соединения табл. 1 были получены из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино (уксусной кислоты (пример 1.1/е) в соответствии со способом, описанным в примере 1.1/ί. Таблица 1
Пример | Название | Масс-спектр (ЭУ) (МН*) |
1.2 | 4-[2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенплсульфамоил]-Т1-{2-[4-(2- диметиламино-этил)-пиперазин-1 -ил]-2-оксо-этил} -бензамид | 635,2 |
1.3 | 4- [2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил] -Ν- {2- [4-(2диэтиламино-этил)-пиперазин-1-ил] -2-оксо-этил} -бензамид | 663,2 |
1.4 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-14-{2-оксо-2-[4-(3 пирролидин-1 -ил-пропил)-пиперазин-1 -ил] -этил} -бензамид | 675,2 |
1.5 | 4-[2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фснилсульфамоил]-ЬГ-{2-[4-(1-метилпиперидин-3-илметил)-пиперазин-1 -ил]-2-оксо-этил} -бензамид | 675,2 |
1.6 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фснилсульфамоил]-М-{2-оксо-2-[4-(2пирролидин-1 -ил-этил)-пиперидин-1 -ил -этил} -бензамид | 660,2 |
1.7 | 4- [2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил] -Ν- [2-оксо-2-(4пиримидин-2-и л-пиперазин-1 -ил)-этил] -бензамид | 642,1 |
1.8 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фснокси)-фснилсульфамоил]-Ы-{2-(4-(3морфолин-4-ил-пропил)-[ 1,4] диаз епан-1 -ил]-2-оксо-этил}бензамид | 705,2 |
1.9 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Ь1-{2-оксо-2-[4-(3 пиперидин-1 -ил-пропил)-пиперазин-1 -ил] -этил}-бензамид | 689,2 |
1.10 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-М-{2-[4-(3- диметиламино-пропил)-пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил}-бензамид | 649,2 |
1.11 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-И-{2-оксо-2-[4-(3- пирролидин-1-ил-пропил)-[ 1,4] диазепан-1 -ил]-этил}-бензамид | 689,2 |
1.12 | 4-[2-(2,4-Дихлор-фснокси)-фенилсульфамоил]-Т1-{2-[4-(3- морфолин-4-ил-пропил)-пиперазин-1 -ил] -2-оксо-этил}-бензамид | 691,2 |
1.13 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-М-{2-оксо-2-[4-(2пиперидин-1 -ил-эти л) -пиперазин-1 -ил] -этил} -бензамид | 675,2 |
1.14 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Ы-{2-оксо-2-[4-(2оксо-2-пирролидин-1 -ил-этил)-пиперазин-1 -ил]-этил} -бензамид | 675,2 |
1.15 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(2- морфолин-4-ил-этил)-пиперазин-1 -ил] -2-оксо-этил} -бензамид | 677,2 |
1.16 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-М-{2-оксо-2-[4-(2оксо-2-пиперидин-1 -ил-эти л)-пиперазин-1 -ил] -этил} -бензамид | 689,2 |
1.17 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-М-(2-{4-[(метилфенил-карбамоил)-метил]-пиперазин-1 -ил} -2-оксо-этил)-бензамид | 711,2 |
- 14 014498
1.18 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-М-{2-[4-(2морфолин-4-ил-2-оксо-этил)-пиперазин-1 -ил] -2-оксо-этил} бензамид | 691,2 |
1.19 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-61-[2-оксо-2- (2,3,5,6-тетрагидро-[ 1,2']бипиразинил-4-ил)-этил] -бензамид | 642,2 |
1.20 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Ь1-{2-[4-(4- метилпиперазин-1-карбонил)-пиперидин-1 -ил] -2-оксо-этил}-бензамид | 689,2 |
1.21 | 4-[2-(2)4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-1\1-[2-оксо-2-(4- пирролидин-1-ил-пиперидин-1 -и л)-этил]-бензамид | 632,2 |
1.22 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-1Ч-[2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 579,2 |
1.23 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Ы-(2-{4-[2-(2гидрокси-этокси)-этил]-пиперазин-1 -ил}-2-оксо-этил)-бензамид | 652,2 |
1.24 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-ЬГ-[2-оксо-2-(4фенил-пиперазин-1 -ил)-этил] -бенз амид | 640,2 |
1.25 | Ν-(2-[ 1,4']Бипиперидинил-1 '-ил-2-оксо-этил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-фенилсульфамоил]-бензамид | 646,2 |
1.26 | 4-(2-(2,4- Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Ь1-(2-оксо-2пиперидин-1 -ил-этн л)-бензамид | 563,2 |
1.27 | 4- [2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил] -Ν- [2-оксо-2-(4оксо-шшеридан-1-ил)-этил] -бензамид | 577,1 |
1 Ι,ΛΟ | ХТ /О ЛгЛАттАтт 1 тт-т О А**АА Αττντι-ττΧ Д Γ*Ί /О >4 ·ηΤ1ί-ιΡ *τΛν< /кат-ΪΛΤ/ΛΙτΙ фенилсульфамоил]-бензамид | ςσσ ι ы/ / / , А |
1.29 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Ы-(2-оксо-2пирролидин-1 -ил-этил)-бензамид | 549,1 |
1.30 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-М-(2-морфолин-4ил-2-оксо-этил)-бензамид | 565,1 |
1.31 | Н-[2-(4-Циано-пиперидии-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-фенилсульфамоил]-бензамид | 588,1 |
1.32 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фснилсульфамоил]-Б1-[2-оксо-2-(4трифторметил-пиперидин-1 -ил)-этил] -бензамид | 631,1 |
1.33 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Ц-(2-оксо-2тиоморфолин-4-ил-этил)-бензамид | 581,1 |
1.34 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-М-[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 577,1 |
1.35 | Н-[2-(4-Бензоил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-4-[2-(2,4-дихлор- фенокси)-фенилсульфамоил]-бензамид | 668,1 |
1.36 | 4-(2-(2,4-Дихлор-фен окси)-фенилсульфамоил]-П- {2 - [4-(фуран-2карбонил)-пиперазин-1-ил] -2-оксо-этил} -бензамид | 658,1 |
1.37 | 4- [2-(2,4-Дихлор- фенокси) -ф ени лсульфамоил] -Ν- [2-(4этансульфонил-пиперазин-1 -ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 656,1 |
1.38 | 1 -(2- (4-(2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]бензоиламино}-адетил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты амид | 606,1 |
- 15 014498
1.39 | 4-[2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-14-[2-(3гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 593,2 |
1.40 | 4-[2-(2}4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-П-[2-оксо-2-(3- оксо-пиперазин-1 -ил)-этил]-бензамид | 578,1 |
1.41 | 4-[2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-М-[2-(4- гидроксиметил-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил] -бензамид | 593,1 |
1.42 | 4-[2-(234-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-К-{2-[4-(2- гидрокси-этил)-пиперидин-1 -ил] -2-оксо-этил] -бензамид | 607,1 |
1.43 | 4-[2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Ь1-[2-(3-гидрокси- пирролидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 565,1 |
1.44 | П-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-фенилсульфамоил1-бензамид | 606,1 |
1.45 | 4-[2-(2.4-Дихлор-фснокси)-фенилсульфамоил]-П-{2-оксо-2-[4- (тетрагидро-фуран-2-карбонил)-пиперазин-1 -ил] -этил] -бензамид | 662,1 |
1.46 | 4-[2-(2,4-Дихлор-феноксн)-фенилсульфамоил]-М-{2-[4-(3- гидрокси-фенил)-пиперазин-1 -ил] -2-оксо-этил}-бензамид | 656,1 |
1.47 | 4-[2-(2,4-Дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Я-[2-( 1,1 -диоксо-1 Х6-тиоморфолин-4-ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 613 |
1.48 | Н-[2-(4-циклопропилметил-пиперазин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-[2(2,4-дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-бензамид | 618,2 |
1.49 | 4-[2-(2,4-Дихлор-фен<1кси)-фенилсульфамоил]-1Ч-[2-(4-этил- пиперазян-1 -ил)-2-оксо-этил] -бензамид | 592,1 |
Пример 2.1
П-{2-Оксо-2-[(8)-2-(пиперазин-1-карбонилпирролидин-1-ил]этил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида гидрохлорид
a) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-феноксифениламина (Л16пс11) по способу, описанному в примере 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 370,2 (МН+).
b) Этиловый эфир [4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина (Л16пс11) по способу, описанному в примере 1.1/6. Масс-спектр (ЭУ) 455,2 (МН+).
c) [4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты по способу, описанному в пример 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 427,2 (МН+).
6) Бензиловый эфир (8)-1-(2-[4-(2-феноксифенилсульфамоилбензоиламино]ацетил)пирролидин-2карбоновой кислоты
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты и гидрохлорида бензилового эфира Ь-пролина по способу, описанному в примере 1.1 /6. Масс-спектр (ЭУ) 614,3 (МН+).
е) (8)-1-(2-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетил}пирролидин-2-карбоновая кислота
Названное соединение получали из бензилового эфира (8)-1-{2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетил}пирролидин-2-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 524,2 (МН+).
ί) Трет-бутиловый эфир 4-((8)-1-(2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты
Названное соединение получали из (8)-1-{2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетил}пирролидин-2-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1.1 /6. Масс-спектр (ЭУ) 714,3 (Μ+Ν'+).
д) №{2-Оксо-2-[(8)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]этил}-4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)бензамида гидрохлорид
К перемешиваемому раствору терт-бутилового эфира 4-((8)-1-{2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,115 г, 0,166 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 9 М соляной кислоты в этаноле (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли диэтиловый эфир (20 мл), осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,089 г (89%) названного соединения. Масс-спектр (ЭУ) 592,2 (МН+).
- 16 014498
Соединения табл. 2 были получены из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 2.1/с) по способу, описанному в примере 1.1 /£.
Таблица 2
Пример | Название | Масс-спектр (ЭУ)(МН') |
2.2 | У-{2-Оксо-2-[4-(2-пирролидин-1 -ил-этил (-пиперазин-! -ил]этил}-4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 592,2 |
2.3 | А'- {2- [4-(2-Диметиламино-этил)-пиперазин-1 -ил] -2-оксо-этил} -4(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 566,2 |
2.4 | Ν- {2-[4-(2- Диэгиламино-этил)-пиперазин-1 -ил] -2-оксо-этил}-4(2-фенокси-фенилсульфамоил (-бензамид | 594,2 |
2.5 | Ν- { 2-Оксо-2- [4- (3 -пирролидин-1 -ил-пропи л)-пиперазин-1 -ил] этил}-4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 606,2 |
2.6 | N - {2-(4-(3 -Диметиламино-пропил)-пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}-4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 580,2 |
2.7 | А- {2-Оксо-2-[4-(2-пирролидин-1 -ил-этил)-пиперидин-1 -ил]этил} -4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 591,2 |
2.8 | Λ-(2-( 1,4']Бипиперидинил-1 '-ил-2-оксо-этил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил (-бензамид | 577,2 |
2.9 | 1Х-[2-С>ксо-2-(4-пирропидин-1 -ил-пиперидин-1 -ил)-этал] -4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 563,2 |
2.10 | М-[2-(4-Гцдрокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 510,2 |
2.11 | N-(2- {4-[2-(2-Гидрокси-этокси)-этил]-пиперазин-1 -ил} -2-оксоэтил)-4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 583,2 |
2.12 | Ν- [2-Оксо-2 -(4-фенил-пиперазин-1 -ил)-этил]-4 -(2 -феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 571,2 |
2.13 | Н-(2-Оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 494,2 |
2.14 | Ν-2-[4-(4-Метил-пиперазин-1 -карбонил)-пиперидин-1 -ил]-2оксо-этил}-4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 620,2 |
2.15 | 1-{2-[4-(2-Фенокси-фенилсульфамоил)-бензоиламино]-ацетил}- пиперидин-4-карбоновой кислоты амид | 537,2 |
2.16 | Ν-[2-(2-Γидроксиметил-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 524,2 |
2.17 | Ν-(2-(3-Γ идрокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-(2-феноксифени лсульфамоил )-бенз амид | 510,2 |
2.18 | Ν- {2-[2-(2-Гидрокси-этил)-пиперпдин-1 -ил]-2-оксо-этил} -4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 538,2 |
2.19 | Х-[2-Оксо-2-(4-оксо-шшеридин-1 -ил)-этил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 508,2 |
2.20 | Ν-[2-(3 -Гидроксиметил-пиперцдин-1 -ил)-2-оксо-этил] -4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 524,2 |
2.21 | Е1-[2-Оксо-2-(3-оксо-пиперазш1-1-ил)-этил]-4-(2-феноксифенилсульф амоил)-бенз амид | 509,2 |
2.22 | Н-(2-(4-Гидроксиметил-1шперидин-1 -ил)-2-оксо-этип]-4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 524,2 |
2.23 | Ν- {2-[4-(2-Гидрокси-этил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-этил} -4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 538,2 |
2.24 | N-(2- Азепан-1 -ил-2-оксо-этил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 508,2 |
2.25 | М-(2-Оксо-2-пирролвдин-1 -ил-этил)-4-(2-феноксиф енилсуль фамоил)-бензамид | 480,2 |
2.26 | Ν- [2-(3 -Гидрокси-пирролидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 496,2 |
- 17 014498
2.27 | И-(2-Оксо-2-тиоморфолин-4-ил-этил)-4-(2-фенокси- фенилсульфамоил)-бензамид | 512,2 |
2.28 | Ν-[2-(1,1 -Диоксо-1 ХМиоморфолин-4-ил)-2-оксо-этил]-4-(2фенокси-фени лсульфамои л)-бенз амид | 544,1 |
2.29 | Ь(-[2“(4-Циано-пиперидин-1-ил)-2-оксо-этил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 519,2 |
2.30 | Ν- [2-(4- Ацетил-пиперазин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 537,2 |
2.31 | Ν- {2-Оксо-2-[4-(тетрагидро-фуран-2-карбонил)-пиперазин-1ил]-этил}-4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 593,2 |
2.32 | Ν- {2- [4-(3-Гидрокси-фенил)-пиперазин-1-ил] -2-оксо-этил} -4(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 587,2 |
2.33 | Ν- {2-[4-(4-Гидрокси-фенил)-пиперазин-1 -ил]-2-оксо-этил} -4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 587,2 |
2.34 | N-{2- [4-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил}-4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 592,1 |
2.35 | Н-[2-(4-Морфолин-4-ил-шшеридин-1-ил)-2-оксо-этил]-4-(2- фепокси-феыилсульфамоил)-бензамид | 579,2 |
236 | К(-[2-(4-Этил-пипсразин-1-ил)-2-оксо-этил|-4-(2-феноксифенилсульфамои л) -бензамид | 523,2 |
2.37 | Т4-[2-Оксо-2-(4-фенил-пиперидин-1-ил)-этил]-4-(2-феноксифенилсульфамои л) -бензамид | 570,2 |
2.38 | И-[2-(4-Бензоил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-4-(2-феноксифенш1сульфамоил)-бензамад | 599,2 |
2.39 | Ν- {2-[4-(Фуран-2-карбонил)-пиперазин-1 -ил]-2-оксо-этил}-4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 589,2 |
2.40 | М-{2-[4-(2-Фтор-фенил)-пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил}-4-(2- фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 589,2 |
2.41 | Н-{2-[4-(4-Фтор-фенил)-пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил}-4-(2фенокси- фенилсульфамоил)-бензамид | 589,2 |
2.42 | М-[2-Оксо-2-(4-фенэтил-пиперазин-1-ил)-этил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 599,2 |
2.43 | Н-[2-(4-Циклоиропилметил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-4-(2фенокси-фенил сульф амоил)-бензамид | 549,2 |
2.44 | Ν- (2-Оксо-2-[4-(тетрагидро-фуран-2-илметил)-пиперазин-1 -ил]этил} -4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 579,2 |
2.45 | И-[2-(4-Циклогексил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-4-(2- фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 577,2 |
2.46 | Ν- {2-[4-(4-Циано-фенил)-пиперазин-1 -ил]-2-оксо-этил} -4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 596,2 |
2.47 | Н-[2-(4-Этансульфонил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-4-(2- фенокси-фенилсульфамоил)-бензамцд | 587,2 |
2.48 | М-(2-[4-(2-Циано-фенил)-пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил}-4-(2фенокси-фени лсуль фам ои л) -бензамид | 596,2 |
2.49 | Т4-[2-(4-Цикло гексилметил-пиперазин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 591,2 |
2.50 | Ν- [2-(Окстагидро-изохинолин-2-ил)-2-оксо-этил] -4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 548,2 |
- 18 014498
2.51 | Метиловый эфир (1-{2-[4-(2-Фенокси-фенилсульфамоил)бензоиламино]-ацегил} -пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты | 566,2 |
2.52 | Ν- {2-Оксо-2- [4-(3 -пиперидин-4-ил-пропил)-пиперидин-1-ил]этил } -4-(2- ф енокси-ф енилсульфамоил) -бензамид | 619,3 |
2.53 | Ы-[2-(4-Циано мети л-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 533,2 |
2.54 | Ы-(2-Морфолин-4-ил-2-оксо-этил)-4-(2-фенокси- фенилсульфамоил)-бензамид | 496,1 |
2.55 | М-[2-(4,4-Дифтор-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 530,2 |
2.56 | Ν- [2-(4-Метил-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил] -4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 508,2 |
2.57 | 1-{2-[4-(2-Фенокси-фенилсульфамоил)-бензоиламино]-ацетил}- шшеридин-4-карбоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амид | 581,2 |
2.58 | Ν- [2-(4-Ацетиламино-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4-(2фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 551,2 |
2.59 | М-[2-(4-Метансульфониламино-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-4- (2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 587,2 |
2.60 | 1 - (2-[4-(2-Фенокси-фенилсульфамоил)-бензоиламино] -ацетил} пиперидине-4-карбоновой кислоты циклогептиламид | 633,2 |
2.61 | М-[2-((5)-5-Бензил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил)-2-оксоэтил1-4-(2-фенокси-фенилсульфамоил)-бензамид | 597,2 |
2.62 | 1- 2-[4-(2-Фенокси-фенилсульфамоил)-бензоиламино] -ацетил }пиперидин-4-карбоновой кислоты диметиламид | 565,4 |
2.63 | М-[2-(4-Метокси-пипсридин-1-ил)-2-оксо-этил}-4-(2-феноксн- фенилсульфамоил)-бензамид | 524,4 |
2.64 | 1 - {2- [4-(2~Фенокси-фенилсульф амоил)-бензои ламино ]-ацетил} пиперидин-4-карбоновой кислоты терт-бутиламид | 593,4 |
2.65 | N-(2- Азокан-1-ил-2-оксо-этил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-бензамид | 522,4 |
Пример 3.1.
4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-№{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1ил]этил}бензамид
a) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-аминобензофенона по способу, описанному в пример 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 382,2 (МН+).
b) Этиловый эфир [4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 1.1/ά. Масс-спектр (ЭУ) 867,2 (МН+).
c) [4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 439,2 (МН+).
ά) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-№{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1 ил]этил}бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты и 1-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазина (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 1.1/ί. Масс-спектр (ЭУ) 604,2 (МН ).
Соединения табл. 3 получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 3.1/с) по способу, описанному в примере 1.1/ί.
- 19 014498
Таблица 3
Пример | Название | Масс-спектр (ЭУ)(М1Г) |
3.2 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)“И-{2-[4-(2-диметиламиноэтил)-пиперазин-1 -ил]-2-оксо-этил} -бензамид | 578,2 |
3.3 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-М-(2-оксо-2-пиперидин-1ил-этил)-бензамид | 506,2 |
3.4 | N-(2-Азепан-1 -ил-2-оксо-этил)-4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-бензамид | 520,2 |
3.5 | 4-(2-Бензотл-фснилсульфамоил)-Н-[2-(4-циано-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 531,2 |
3.6 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-М-[2-оксо-2-(4- трифторметил-пиперидин-1 -ил)-этил] -бензамид | 574,2 |
3.7 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-Н-[2-(4-мстил-пипсридин- 1-ил)-2-оксо-этил] -бензамид | 520,2 |
3.8 | 4-(2“Бензоил-феиилсульфамоил)-14- {2-(4-(1 -метилпиперидин-3-илметил)-пиперазин-1 -ил] -2 -оксо -этил } бензамид | 618,2 |
3.9 | 4-(2-Бснзоил-фенилсульфамоил)-Б!-[2-(4-гидрокс11мстилп иперидин-1 -ил)-2-оксо-этил] -бензамид | 536,2 |
3.10 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-Ы-{2-[4-(2-гидрокси-этил)- шшеридин-1 -ил]-2-оксо-этил}-бензамид | 550,2 |
3.11 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-К-(2-оксо-2-пирролидин-1 -ил-этил)-бензамид | 492,2 |
3.12 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-М-[2-(3-гидрокси- пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 508,2 |
3.13 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-И- {2-оксо-2-[4-(3пирролидин-1 -ил-пропил)-пиперазин-1 -ил] -этил} -бензамид | 618,2 |
3.14 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-Н- {2-(4-(3 -диметиламино- пропил)-пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил}-бензамид | 592,2 |
3.15 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-14- {2-оксо-2-[4-(2- пирролидин-1-ил-этил)-пиперидин-1-ил]-этил}-бензамид | 603,2 |
3.16 | 4-(2-Беизоил-фе11илсульфамоил)-Н-[2-(4-гидрокси- пиперидин-1 -л)-2-оксо-этил]-бензамид | 522,2 |
3.18 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-М-(2-морфолин-4-ил-2оксо-этил)-бензамид | 508,2 |
3.19 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-Н-[2-оксо-2-(3-оксопиперазин-1 -ил)-этил] -бензамид | 521,2 |
3.20 | 4-(2-Бензоил-фснилсульфамоил)-М-(2-оксо-2-тиоморфолин- 4-ил-этил)-бензамид | 524,2 |
3.21 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-М-[2-(1,1 -диоксо-1 λ(>- тиоморфолин-4-ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 556,1 |
3.22 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-М-[2-(3-гидроксиметил- пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 536,2 |
3.23 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-М-{2-оксо-2-[4-(3пирролвдин-1 -ил-пропил)- [ 1,4] диазепан-1-ил] -этил} бензамид | 632,5 |
3.24 | 4-(2-Бензоил-фенилсульфамоил)-Н-[2-оксо-2-(4-оксо- пиперидин-1 -ил)-этил]-бензамид | 520,3 |
Пример 4.1
4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)бензамид
a) 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)фениламина [Уакидаки Ζηκκίιί; 88 (1968) 1361, 1365; Скет.ЛЬк!г.; 70 (1969) 68312] по способу, описанному в примере 1.1 /с. Масс-спектр (ЭУ) 406,3 (МН+).
b) Этиловый эфир {4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 1.1/6.
c) {4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[5-фтор-2-(4фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 463,1 (МН+).
- 20 014498
й) 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)бензамид
Названное соединение получали из {4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и пиперидина по способу, описанному в примере 1.1/Г. Масс-спектр (ЭУ) 533,3 (МН+).
Соединения табл. 4 получали из {4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 4.1/с) по способу, описанному в примере 1.1/Г.
Таблица 4
Пример | Название | Масс-спектр (ЭУ) (МН*) |
4.2 | ЛГ-(2-Азепан-1 -ил-2-оксй-этил)-4-[5-фтор-2-(4-фтор-фенокси)фенилсульфамоил]-бензамид | 544,4 |
4.3 | 4-[5-Фтор-2-(4-фтор-фенокси)-фенилсульфамо11л]-П-[2-(4- гидрокси-пиперидип-1 -ил)-2-оксо-этил | -бензамид | 546,3 |
4.4 | 4-[5-Фтор-2-(4-фтор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Н-[2-(4- гидроксиметил-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 560,3 |
4.5 | 4-[5-Фтор-2-(4-фтор-фенокси)-фенилсульфамоил]-М-{2-[4-(2- гидрокси-этил)-пиперидин-1 -ил] -2-оксо-этил} -бензамид | 574,4 |
4.6 | 4-[5-Фтор-2-(4-фтор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Н-[2-оксо-2-(4фенил-пиперазин-1 -ил)-этил]-бензамид | 607,4 |
4.7 | 4-[5-Фтор-2-(4-фтор-фенокси)-фенилсульфамоил]-Н-{2-оксо-2-[4- (2-пирролидан-1 -ил-этил)-пинеридин-1 -ил]-этил} -бензамид | 627,5 |
Пример 5.1
4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид
a) 2-Хлор-4-фтор-1-(2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 2-хлор-4-фторфенола по способу, описанному в примере 1.1/а.
b) 2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фениламин
Названное соединение получали из 2-хлор-4-фтор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1.1/Ь.
С) 4-[2-[2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(2-хлор-4-фторфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 422,1 (МН+).
й) Этиловый эфир (4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/й.
е) {4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино }уксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Массспектр (ЭУ) 479 (МН+).
Г) 4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил 1-№[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и 4-гидроксипиперидина по способу, описанному в примере 1.1/Г. Масс-спектр (ЭУ) 562,3 (МН+).
Соединения табл. 5 получали из {4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил] бензоиламино }уксусной кислоты (пример 5.1/е) по способу, описанному в примере 1.1/Г.
- 21 014498
Таблица 5
Пример | Название | Масс-спектр (ЭУ) (МН4) |
5.2 | 4-[2-(2-Хлор-4-фтор-фенокси)-фенилсульфамоил] -Ν- (2-оксо-2[4-(2-пирролидин-1 -ил-этил)-пиперазин-1 -ил]-этил} -бензамид | 644,4 |
5.3 | 4-[2-(2-Хлор-4-фтор-фенокси)-фенилсульфамоил]-ГЧ-{2-оксо-2[4-(3-пирролидин-1 -ил-пропил)-пиперазин-1 -ил] -этил} -бензамид | 658,5 |
5.4 | 4-[2-(2-Хлор-4-фтор-фенокси)-феш1лсульфамоил]-Ь1-{2-оксо-2[4-(2-пирролидин-1 -ил-этил)-пиперидин-1 -ил]-эти л} -бензамид | 643,4 |
5.5 | 4- [2-(2-Хлор-4-фтор-фенокси)-фенилсульфамоил] -Ν- [2-(4гидроксиметил-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил] -бензамид | 576,3 |
5.6 | 1 -(2- {4-[2-(2-Хлор-4-фтор-фенокси)-фенилсульфамоил]бензоиламино}-ацетил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты амид | 589,3 |
5.7 | 4-[2-(2-Хлор-4-фтор-фенокси)-фенилсульфамоил]-ЬГ- {2-[4-(1 метил-пиперидан-4-ил)-пиперазин-1 -ил] -2-оксо-этил} -бензамид | 644,4 |
Пример 6.1
4-[2-(2.4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-№{2-оксо-2-[4-(2-пиролидин-1-ил-этил)пиперазин-1ил]этил}бензамид
a) 4-[2-(2,4-Дихлорбензоилфенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из (2-аминофенил)-(2,4-дихлорфенил)метанона [8уи1йе818, (1980) 677-688] и 4-хлорсульфонилбензойной кислоты по способу, описанному в примере 1.1 /с. Масс-спектр (ЭУ) 451 (МН+).
b) Этиловый эфир {4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/6. Масс-спектр (ЭУ) 536,1 (МН+).
c) {4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино }уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 508 (МН+).
6) 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-№(2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин1-ил] этил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил] бензоиламино }уксусной кислоты и 1-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазина (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 1.1/1. Масс-спектр (ЭУ) 673,2 (МН+).
Соединения табл. 6 получали из {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил] бензоиламино }уксусной кислоты (пример 6.1/с) по способу, описанному в примере 1.1/1.
- 22 014498
Таблица 6
Пример | Название | Масс-спектр (ЭУ) (МН*) |
6.2 | 4-(2-(2,4-Дйхлор-бензоил)-фенилсульфамоил]-1Х-{2-оксо-2[4-(3 -пиперидин-1-ил-пропил)-пиперазин-1-ил] -этил}бензампд | 701,4 |
6.3 | 4-(2-(2,4-Дихлор-бензоил)-фенилсульфамоил]-М-{2-оксо-2[4-(3 -пирролидин-1-ил-пропил)-пиперазин-1-ил] -этил}бензамид | 687,2 |
6.4 | 4-(2-(2,4-Дихлор-бензоил)-фснилсульфамоил]-К-{2-[4-(3диметиламино-пропил)-пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил}бензамид | 661,4 |
6.5 | 4-(2-(2,4-Дихлор-бензоил )-фенилсульфамоил]-М-{2-оксо-2[4-(2-пирролидин-1 -ил-этил)-пиперидин-1 -ил]-этил} бензамид | 672,4 |
6.6 | 4-(2-(2,4-Дихлор-бензоил)-фенилсульфамоил]-14-[2-(4гидрокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 591,2 |
6.7 | 4-(2-(2,4-Дихлор-бензоил)-фенилсульфамоил]-М-[2-(4гидроксиметил-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]-бензамид | 605,2 |
6.8 | 1 -(2- {4-(2-(2,4-Дихлор-бензоил)-фенилсульфамоил]бензоиламино } -ацетил)-пипериди н-4-карбон ово й кислоты амид | 618,3 |
6.9 | 4-(2-(2,4-Дихлор-бензоил)-фенилсульфамоил]-1Ч-{2-[4-(1метил-пиперидин-4-ил)-пиперазин-1~ил]-2-оксо-этил}бензамид | 673,4 |
Пример 7.1
4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид
a) 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-фторфенокси)фениламина [Не1у. СЫт. Ас1а; 48 (1965) 336347] по способу, описанному в примере 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 388,2 (МН+).
b) Этиловый эфир {4-[2-[4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/6.
c) {4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 445,1 (МН+).
б) 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и 4-гидроксипиперидина по способу, описанному в примере 1.1/Г. Массспектр (ЭУ) 528,4 (МН+).
Соединения табл. 7 получали из {4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 7.1/с) по способу, описанному в примере 1.1/Г.
Таблица 7
Пример | Название | Масс-спектр (ЭУ) (МН“) |
7.2 | 4-[2-(4-Фтор-фенокси)-фенилсульфамоил]-14-(2-оксо-2-иперидин- 1 -ил-этил)-бензамид | 512,3 |
7.3 | 4-[2-(4-Фтор-фенокси)-фенилсульфамоил]-14-[2-(4-гидроксиметил- пиперидин-1 - ип)-2-оксо-этил] -бензамид | 542,4 |
7.4 | 4-[2-(4-Фтор-фенокси)-фенилсульфамоил]- N -(2-(4-(2- гидроксизтил)-пиперидин-1 -ил] -2-оксо-этил} -бензамид | 556,2 |
Пример 8.1
Ы-[2-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамид
a) 4-[2-(4-Трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-трифторметилфенокси)фениламина [1. Сйет. 8ос. Регкш Тгапк. 1. (1976) 1279-1285] по способу, описанному в примере 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 438,0 (МН+).
b) Этиловый эфир {4-[2-(4-Трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты
- 23 014498
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/6.
с) {4-[2-(4-Трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 475,2 (МН+).
6) Ы-[2-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и 4-гидроксипиперидина по способу, описанному в примере 1.1/Г. Масс-спектр (ЭУ) 578,3 (МН+).
Пример 9.1
Ы-[2-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамид
a) 4-[2-(4-Трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-трифторметоксифенокси)фениламина [1. Ме6. СНеш. 13 (1970) 295-297] согласно способу, описанному в примере 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 454,1 (МН+).
b) Этиловый эфир (4-[2-(4-Трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/6.
c) {4-[2-(4-Трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(4-трифторметокси-фенокси)фенилсульфамоил] бензоиламино }уксусной кислоты по способу, описанному в примере 1.1 1е. Массспектр (ЭУ) 511 (МН+).
6) Ы-[2-[4-Гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и 4-гидроксипиперидина по способу, описанному в примере 1.1/Г. Масс-спектр (ЭУ) 594,3 (МН+).
Соединения табл. 9 получали из {4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 9.1/с) по способу, описанному в пример 1.1/Г.
Таблица 9
Пример | Название | Масс-спектр (ЭУ) (МН4) |
9.2 | Лг- {2-Оксо-2-[4-(2-пирролидин-1 -ил-этил)-пиперазин-1-ил]этил}-4-[2-(4-трифторметокси-фенокси)-фенилсульфамоил]бензамид | 676,5 |
9.3 | Ν- {2-(4-(1-Метил -пиперидан-4-ил)-пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил}-4-[2-(4-трифторметокси-фенокси)-фенилсульфамоил]бензамид | 676,5 |
Пример 10.1
4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид
a) 4-Бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлорфенола по способу, описанному в примере 1.1/а. Масс-спектр (ЭУ) 329,3 (МН+).
b) 2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фениламин
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1.1/Ь. Масс-спектр (ЭУ) 300,2 (МН+).
c) 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-бром-2-хлорфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1.1/с. Масс-спектр (ЭУ) 483,4 (МН+).
6) Этиловый эфир {4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1.1/6.
е) {4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(4-бром-2хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере
- 24 014498
1.1/е. Масс-спектр (ЭУ) 541,1 (МН+).
ί) 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино (уксусной кислоты и 4-гидроксипиперидина по способу, описанному в примере 1.1/ί. Масс-спектр (ЭУ) 623,3 (МН+).
Соединения табл. 10 получали из {4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил] бензоиламино (уксусной кислоты (пример 10.1/е) по способу, описанному в примере 1.1/ί.
Таблица 10
Пример | Название | Масс-спектр (ЭУ) (МН4) |
10.2 | 4-[2-(4-Бром-2-хлор-фепокси)-феиилсульфамоил]-Н-{2-оксо-2- [4-(2-пирролидин-1 -ил-этил)-пиперазин-1 -ил]-этил} -бензамид | 705,4 |
10.3 | 4- [2-(4-Бром-2-сМого-фенокси) -фенилсульфамоил] -Ν- { 2 -о ксо -2 [4-(3 -пирролидин-1 -ил-пропил)-пиперазин-1 -ил] -этил} бензамид | 720,4 |
10.4 | 4-[2-(4-Бром-2-хлор-фенокси)-фенилсульфамоил]-К-{2-оксо-2- [4-(2-пирролидин-1 -ил-этил)-пиперидин-1 -ил] -этил} -бензамид | 705,4 |
10.5 | 1-(2-{4-[2-(4-Бром-2-хлор-фенокси)-фенилсульфамоил]- бензоиламино}-аце1ил)-пиперидине-4-карбоновой кислоты амид | 651,3 |
10.6 | 4- [2-(4-Бром-2-хлор-фенокси)-фенилсульфамоил] -Ν- [2-(4гидроксиметил-иииеридин-1 -и л)-2-оксо -этил] -бензамид | 638,3 |
10.7 | 4-[2-(4-Бром-2-хлор-фепокси)-фепилсульфамопл]-М-{2-[4-(1 метил-пиперидия-4-ил)-пш1еразин-1 -ил] -2-оксо-этил} -бензамид | 706,4 |
Пример 11.1 №(2-[1,4]Диазепан-1-ил-2-оксоэтил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида гидрохлорид
К перемешиваемому раствору [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 2.1/с) (36 мг, 0,085 ммоль) в смеси из дихлорметана (2 мл) и диметилформамида (0,2 мл) и тертбутилового эфира [1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (Е1ика) (20 мг, 0,1 ммоль) добавляли НВТи (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (30 мкл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем очищали колоночной хроматографией с использованием К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и градиентного элюирования, начиная с 100% элюента А и перерабатывая 100% элюент В через 20 мин (элюент А: н-гексан; элюент В: этилацетат). Очищенное соединение растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли 2,5 М соляной кислоты в этилацетате (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осажденный продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом с выходом 29 мг (62%) названного соединения. Массспектр (ЭУ) 509,2 (МН+).
Пример 11.2 №(2-Оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 2.1/с) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (А1бпс11) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 495,2 (МН+).
Пример 11.3 №[2-(4-Аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 2.1/с) и трет-бутилового эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты (АИпсЕ) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 509,0 (МН+).
Пример 11.4
4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] бензоиламино (уксусной кислоты (пример 1.1/е) и трет-бутилового эфира пиперазин-1карбоновой кислоты (А1бпс11) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 564,2 (МН+).
Пример 11.5 №(2-[1,4]Диазепан-1-ил-2-оксоэтил)4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино (уксусной кислоты (пример 1.1 /е) и трет-бутилового эфира [1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (Е1ика) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 578,2 (МН+).
- 25 014498
Пример 11.6
4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-(2-[1,4]диазепан-1-ил-2-оксоэтил)бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 3.1/с) и трет-бутилового эфира [1,4] диазепан-1-карбоновой кислоты (Ника) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 521,2 (МН+).
Пример 11.7
4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 3.1/с) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (А1йпс11) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 507,2 (МН+).
Пример 11.8
Ы-[2-(4-Аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 3.1/с) и трет-бутилового эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты (А1йпс11) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 521,2 (МН+).
Пример 11.9
Ы-[2-(4-Аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 1.1/е) и трет-бутилового эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты (А1йпс11) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 577,2 (МН+).
Пример 11.10
4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этилбензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из {4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 4.1/с) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-ил-карбаминовой кислоты (А1йпс11) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 531,2 (МН+).
Пример 11.11
Ы-(2-[1,4]Диазепан-1-ил-2-оксоэтил)-4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 6.1/с) ) и эфира [1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (Е1ика) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 589,3 (МН+).
Пример 11.12
4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)-фенулсульфамоил]-Ы-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 6.1/с) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (А1йпсй) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 575,3 (МН+).
Пример 11.13
Ы-[2-(4-Аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 6.1/с) и трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (А1йпс11) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 589,3 (МН+).
Пример 11.14
Ы-(2-Оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из {4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино }уксусной кислоты (пример 9.1/с) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (А1йпс11) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 579,3 (МН+).
Пример 11.15
4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из {4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 10.1/е) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (А1йпс11) по способу, описанному в примере 11.1. Масс-спектр (ЭУ) 609,2 (МН+).
Пример 12.
Ы-((8)-2-2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-оксоэтил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Перемешиваемую смесь из Ы-[2-((8)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида (пример 2.61) (46 мг, 0,077 ммоль) и 10% Рй/С (10 мг) в уксусной кислоте (5 мл) гидрогенизировали при 5 бар при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор от- 26 014498 фильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и системы хлороформ:метанол:аммония гидроксид = 9:1:0,1 в качестве элюента с выходом 37,9 мг (97%) названного соединения. Масс-спектр (ЭУ) 507,1 (МН+).
Пример 13.
Получение фармацевтических композиций:
a) Таблетки:
0,01-50% активного ингредиента формулы (I), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 515% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 2-7% ультраамилопектина перемешивали, затем гранулировали с помощью влажной грануляции и прессовали в таблетки.
b) Драже, таблетки, покрытые пленкой:
Таблетки, изготовленные по вышеописанному способу, покрывали слоем, состоящим из энтеро- и гастрорастворимой пленки или из сахара и талька. Драже шлифовали с помощью смеси из пчелиного воска и карнаубского воска.
с) Капсулы:
0,01-50% активного ингредиента формулы (I), 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 1550% лактозы, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 0,01-3% стеарата магния тщательно перемешивали, смесь пропускали через сито и наполняли ею твердые желатиновые капсулы.
б) Суспензии:
Ингредиенты: 0,01-15% активного ингредиента формулы (I), 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0,2% нипагина (метил 4-гидроксибензоат натрия), 0,005-0,02% нипазола, 0,01-0,5% карбопола (полиакриловая кислота), 0,1-5% 96% этанола, 0,1-1% отдушки, 20-70% сорбита (70% водный раствор) и 30-50% дистиллированной воды.
К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляли небольшими порциями карбопол при энергичном перемешивании и оставляли раствор стоять в течение 10-12 ч. Затем при перемешивании добавляли гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбита и в конце спиртовой экстракт с привкусом малины. К полученному носителю добавляли активный ингредиент небольшими дозами и суспендировали с погружением в гомогенизатор. Итоговую суспензию разбавляли до требуемого окончательного объема дистиллированной водой и суспензию в виде сиропа пропускали через коллоидное мельничное оборудование.
е) Свечи:
Для каждой свечи тщательно перемешивали 0,01-15% активного ингредиента формулы (I) и 1-20% лактозы, затем расплавляли 50-95% адепса на свечу (например, \УПер5о1 4), охлаждали до 35°С и смесь из активного ингредиента и лактозы перемешивали с помощью гомогенизатора. Полученную смесь формировали в охлажденных формах.
1) Лиофилизированные порошковые композиции в ампулах:
Готовили 5% раствор маннитола или лактозы с бидистиллированной водой для инъекционного применения, после чего раствор фильтровали таким образом, чтобы сделать его стерильным. Также готовили 0,01-5% раствор активного ингредиента формулы (I) с бидистиллированной водой для инъекционного применения, и этот раствор фильтровали, чтобы сделать его стерильным. Эти два растворы перемешивали в асептических условиях, наполняли ампулы дозой 1 мл, содержимое ампул лиофилизировали и ампулы запаивали в атмосфере азота. Содержимое ампул растворяли в стерильной воде или 0,9% (физиологическом) стерильном водном растворе хлорида натрия перед введением.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фенилсульфамоил бензамидные производные антагонистов брадикининовых В1-рецепторов формулы (I) огде В1 представляет атом водорода или С1-С4-алкильную группу;0)- 27 014498В2 выбирается из (1) атома водорода;
- (2) С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы;
- (3) -(СН2)П^;
- (4) -(СН2)п-ОН;
- (5) -(СН2)п-СО-1ЧН2;
- (6) -(СН2)п-СООВс;
- (7) бензила, необязательно замещенного одной или более гидроксигруппой или атомом галогена; илиВ1, В2 и атом углерода, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;В3, В4 и В5 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; циано; нитро; амино группу; или аминогруппу, замещенную одной или более С1-С4-алкильной группой; трифторметильную группу; С1-С4-алкил; С1-С4-алкокси; трифторметокси; С1-С4-алкоксикарбонил; Ή(=Ο)-ΝΉ2 или гидроксигруппу;Ζ выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) СН2 группы; (4) СО группы; (5) NВс группы; (6) атома 8; (7) 8О2 группы;0 выбирается из-Ό (1) » необязательно замещенного -(СН2)т-ОН группой, или -(СН2)п-Х-Р группой;-о (2) > необязательно замещенного одной или более С1-С4-алкильной группой, одним или более атомом галогена, -(СН2)т-ОН группой, -(СНДщ-Ν^ группой, -(СНДщ-СО-Ν^ группой, трифторметильной группой, оксогруппой, -(^Υ^Ν группой; -NН-СΟ-(С1-С4-алкил)группой, ^Н-8О2-(С1-С4-алкил) группой, -(СН2)т-СООВс группой, -СΟ-NВсВб группой, -(С1-С4-алкокси)группой, -NН-СΟ-(СН2)т-СΕз группой, -NН-8Ο2-СН2-СΕз группой;(3) группы;(4) > необязательно замещенной оксогруппой, -8О2-(С1-С4-алкил) группой, С1-С4-алкильной группой, -СО-(С1-С4-алкил)группой, -(СН2)т-О-(СН2)т-ОН группой, -(СН2)т-ОН группой, -8Ο2-NВсВб группой, -СΟ-NВсВб группой;(5) (6) группы;—N О '—' или —Ν А —/ 'о группы;(7) или или группы;
- (8)-о или ’ необязательно замещенного -(СН2)т-ОН группой;
- (9) группы;
- (10) или группы;группы;
- (11) ..Υ выбирается из (1) -(СН2)п^ВаВЬ; (2) -(СН2)п-Х-Р группы; п представляет целое от 0 до 6;т представляет целое от 0 до 3;- 28 014498X выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) -СОЖКс группы; (4) СО или 8О2 группы;Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогена, гидрокси, циано, амино или С1-С4-алкильной группой; (2) насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, оксо, гидрокси, циано, амино или С1-С4-алкильной группой; (3) С5-С8-циклоалкильной группы;Ка и КЬ представляют (1) атом водорода, при условии, что Ка и КЬ не могут одновременно быть атомами водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу; (3) Ка, КЬ и атом азота, к которому они оба присоединены, вместе формируют насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому Ка и КЬ присоединены), выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси или С1-С4-алкильной группой;Кс представляет атом водорода или С1-С4-алкильную группу;К3 представляет атом водорода, С1-С4-алкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С8 циклоалкильную группу;Ке представляет атом водорода, С1-С4 алкильную группу, бензильную группу;А представляет собой (1) С4-С7 циклоалкильное кольцо; (2) насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, включая V1, выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С1-С4-алкильной группой;В представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7 членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8, 8О2 и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным одним или более атомом галогена, оксо, циано, гидрокси, амино, фенил или С1-С4алкильной группой;XV1 представляет собой атом углерода, атом азота или СН группу;V2 представляет собой атом кислорода, атом серы, ΝΗ, СН2 или 8О2 группу;и их оптические антиподы или рацематы и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.2. Соединение п. 1, выбранное из группы, состоящей из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил-№{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1ил]этил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-оксо-2-[4-(3-пирролидин-1-ил-пропил)пиперазин-1-ил]этил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(1-метилпиперидин-3-илметил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперидин-1ил]этил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-оксо-2-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1ил)этил]бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(3-морфолин-4-ил-пропил)-[1,4]диазепан-1ил]-2-оксоэтил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-оксо-2-[4-(3-пиперидин-1-ил-пропил)пиперазин1-ил] этил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-оксо-2-[4-(3-пирролидин-1-ил-пропил)[1,4]диазепан-1 -ил]этил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(3-морфолин-4-ил-пропил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-оксо-2-[4-(2-пиперидин-1-ил-этил)пиперазин-1ил]этил}бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-оксо-2-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1 ил)этил]бензамида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид;№{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-ил]этил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида;№{2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бенза- 29 014498 мид;№{2-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида;№{2-оксо-2-[4-(3-пирролидин-1-ил-пропил)пиперазин-1-ил]этил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида;№{2-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида;№{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперидин-1-ил]-этил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида;№[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида;1-{2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетил}пиперидин-4-карбоновой кислоты амида;№[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида;№{2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида;№(2-[1,4]диазепан-1-ил-2-оксо-этил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида гидрохлорида;№(2-оксо-2-пиперазин-1 -ил-этил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида гидрохлорида;№[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида гидрохлорида;4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)бензамида гидрохлорида;№(2-[1,4]диазепан-1-ил-2-оксо-этил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида гидрохлорида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1 -ил]этил}бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№{2-[4-(2-диметиламиноэтил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)бензамида;№(2-азепан-1-ил-2-оксоэтил)-4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№[2-(4-цианопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№[2-оксо-2-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)этил]бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№[2-(4-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№{2-[4-(1-метилпиперидин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№{2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№{2-оксо-2-[4-(3 -пирролидин-1-ил-пропил)пиперазин-1-ил]этил}бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№{2-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперидин-1 -ил]этил}бензамида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамида;1-{2-[4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетил}пиперидин-4-карбоновой кислоты амида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№(2-[1,4] диазепан-1 -ил-2-оксоэтил)бензамида гидрохлорида;4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№(2-оксо-2-пиперазин-1 -ил-этил)бензамида гидрохлорида.3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает стадию взаимодействия производного аминов формулы (II) (II) где значение В3, В4 и В5, как описано выше для формулы (I), с сульфонилхлоридом формулы (III)- 30 014498 затем полученное таким образом производное фенилсульфамоил бензойной кислоты формулы (IV) где значение В3, В4 и В5, как описано выше для формулы (I), вступает в реакцию с аминоксилотой формулы (V) где значение В1 и В2 соответствует описанному выше для формулы (I) и В представляет собой С1-С4 алкил и полученное таким образом соединение формулы (VI) где значение В1, В2, В3, В4, В5 и В соответствует описанному выше, гидролизируется до итогового производного карбоновой кислоты формулы (VII) где значение В1, В2, В3, В4 и В5 соответствует описанному выше, в итоге производное кислоты формулы (VII) вступает в реакцию с производным амина О с получением производного фенилсульфамоил бензамида формулы (I) или его оптических антиподов или рацематов и/или фармацевтически пригодных солей, и/или гидратов, и/или сольватов.4. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает трансформацию соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) путем введения новых заместителей и/или модифицирования или удаления старых, и/или солеобразования, и/или выделения соединения из соли.5. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 или его оптические антиподы или рацематы, или фармацевтически пригодную его соль, или гидрат, или сольват и один или более фармацевтически пригодные носители.6. Применение соединения формулы (I) по п.1 или его оптических антиподов, или рацематов, или фармацевтически пригодной соли, или гидрата, или сольвата для производства лекарственного средства для профилактики и/или лечения состояния, которое требует ингибирования брадикининого рецептора.7. Применение по п.6, в котором брадикининовый рецептор представляет собой брадикининовый- 31 014498В1-рецептор.8. Способ лечения и/или профилактики состояния, требующего ингибирования брадикининового рецептора, который включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) по п.1 или его оптических антиподов, или рацематов, или фармацевтически пригодной соли, или гидрата, или сольвата.9. Способу лечения и/или профилактики по п.8, в котором брадикининовый рецептор представляет собой брадикининовый В1-рецептор.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0600808A HUP0600808A3 (en) | 2006-10-27 | 2006-10-27 | New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PCT/HU2007/000102 WO2008068540A1 (en) | 2006-10-27 | 2007-10-27 | New benzamide derivatives as bradykinin antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200900604A1 EA200900604A1 (ru) | 2009-08-28 |
EA014498B1 true EA014498B1 (ru) | 2010-12-30 |
Family
ID=89987105
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200900604A EA014498B1 (ru) | 2006-10-27 | 2007-10-27 | Производные бензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8481527B2 (ru) |
EP (1) | EP2076491B1 (ru) |
JP (1) | JP5274470B2 (ru) |
KR (1) | KR101321257B1 (ru) |
CN (1) | CN101528685B (ru) |
AU (1) | AU2007330575B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0718436B8 (ru) |
CA (1) | CA2667387C (ru) |
CU (1) | CU23857B1 (ru) |
CY (1) | CY1114354T1 (ru) |
DK (1) | DK2076491T3 (ru) |
EA (1) | EA014498B1 (ru) |
ES (1) | ES2431143T3 (ru) |
GE (1) | GEP20125382B (ru) |
HK (1) | HK1128472A1 (ru) |
HR (1) | HRP20130836T1 (ru) |
HU (1) | HUP0600808A3 (ru) |
IL (1) | IL197585A (ru) |
MA (1) | MA30916B1 (ru) |
MX (1) | MX2009004526A (ru) |
MY (1) | MY148476A (ru) |
NO (1) | NO342588B1 (ru) |
NZ (1) | NZ575764A (ru) |
PL (1) | PL2076491T3 (ru) |
PT (1) | PT2076491E (ru) |
SI (1) | SI2076491T1 (ru) |
TN (1) | TN2009000109A1 (ru) |
UA (1) | UA101602C2 (ru) |
WO (1) | WO2008068540A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0600810A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0600809A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US20100298299A1 (en) * | 2007-10-27 | 2010-11-25 | Istvan Vago | non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists |
US20100048629A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Allyson Gage | Methods for treating neuropathic pain |
AU2009282822A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Methods for treating CNS disorders |
AU2010217606C1 (en) * | 2009-02-26 | 2017-01-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds as bradykinin B1 antagonists |
ES2350077B1 (es) | 2009-06-04 | 2011-11-04 | Laboratorios Salvat, S.A. | Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. |
US8912221B2 (en) * | 2010-12-27 | 2014-12-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Biaryl amide derivatives |
CN107205972A (zh) * | 2014-04-23 | 2017-09-26 | X-Rx股份有限公司 | 自分泌运动因子的取代的n‑(2‑(氨基)‑2‑氧代乙基)苯甲酰胺抑制剂及它们的制备和在治疗lpa‑依赖的或lpa‑介导的疾病中的用途 |
KR101676850B1 (ko) | 2015-04-23 | 2016-11-18 | 한일화섬 주식회사 | 내구성이 우수한 스피커용 댐퍼 및 그 제조 방법 |
TW202202495A (zh) | 2020-03-26 | 2022-01-16 | 匈牙利商羅特格登公司 | 作為gamma-胺基丁酸A受體次單元alpha 5受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔3,4-c〕嗒𠯤衍生物 |
HUP2100338A1 (hu) | 2021-09-29 | 2023-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005004810A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1279843A (en) | 1969-05-23 | 1972-06-28 | Science Union & Cie | Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation |
US5714497A (en) * | 1993-02-15 | 1998-02-03 | Sanofi | Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them |
US6451816B1 (en) * | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
GB9804885D0 (en) * | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic combination |
GB9913079D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6017961A (en) * | 1999-07-08 | 2000-01-25 | Flores; John Anthony | Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO |
CA2413418A1 (en) * | 2000-06-21 | 2001-12-27 | Joseph B. Santella | Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity |
FR2822827B1 (fr) | 2001-03-28 | 2003-05-16 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
AU2002346048A1 (en) | 2001-06-07 | 2002-12-16 | Merck And Co., Inc. | Benzodiazepine bradykinin antagonists |
MXPA04000737A (es) * | 2001-07-24 | 2004-07-08 | Richter Gedeon Vegyeszet | Derivados de piperidina como antagonistas receptores de nmda. |
EP1501807A1 (en) | 2002-05-03 | 2005-02-02 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonylquinoxalone acetamide derivatives and related compounds as bradykinin antagonists |
US6908921B2 (en) | 2002-12-13 | 2005-06-21 | Merck & Co., Inc. | Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists |
WO2005046601A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Merck & Co., Inc. | 4-phenyl piperdine sulfonyl glycine transporter inhibitors |
HU230518B1 (hu) * | 2005-12-20 | 2016-10-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
HUP0600810A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0600809A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US20100298299A1 (en) * | 2007-10-27 | 2010-11-25 | Istvan Vago | non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists |
CN102037355A (zh) | 2008-03-04 | 2011-04-27 | 里奇诊断学股份有限公司 | 基于多重生物标记物板块诊断和监测抑郁症 |
AU2009282822A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Methods for treating CNS disorders |
US20100048629A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Allyson Gage | Methods for treating neuropathic pain |
WO2011094308A2 (en) | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Ridge Diagnostics, Inc. | Multiple biomarker panels to stratify disease severity and monitor treatment of depression |
-
2006
- 2006-10-27 HU HU0600808A patent/HUP0600808A3/hu unknown
-
2007
- 2007-10-27 PL PL07824994T patent/PL2076491T3/pl unknown
- 2007-10-27 MY MYPI20091574A patent/MY148476A/en unknown
- 2007-10-27 ES ES07824994T patent/ES2431143T3/es active Active
- 2007-10-27 UA UAA200905339A patent/UA101602C2/ru unknown
- 2007-10-27 KR KR1020097008092A patent/KR101321257B1/ko active IP Right Grant
- 2007-10-27 EA EA200900604A patent/EA014498B1/ru unknown
- 2007-10-27 CN CN2007800400445A patent/CN101528685B/zh active Active
- 2007-10-27 AU AU2007330575A patent/AU2007330575B2/en active Active
- 2007-10-27 PT PT78249943T patent/PT2076491E/pt unknown
- 2007-10-27 MX MX2009004526A patent/MX2009004526A/es active IP Right Grant
- 2007-10-27 WO PCT/HU2007/000102 patent/WO2008068540A1/en active Application Filing
- 2007-10-27 EP EP07824994.3A patent/EP2076491B1/en active Active
- 2007-10-27 DK DK07824994.3T patent/DK2076491T3/da active
- 2007-10-27 CA CA2667387A patent/CA2667387C/en active Active
- 2007-10-27 BR BRPI0718436A patent/BRPI0718436B8/pt active IP Right Grant
- 2007-10-27 JP JP2009533964A patent/JP5274470B2/ja active Active
- 2007-10-27 US US12/447,157 patent/US8481527B2/en active Active
- 2007-10-27 NZ NZ575764A patent/NZ575764A/en unknown
- 2007-10-27 GE GEAP200711268A patent/GEP20125382B/en unknown
- 2007-10-27 SI SI200731338T patent/SI2076491T1/sl unknown
-
2009
- 2009-03-12 IL IL197585A patent/IL197585A/en active IP Right Grant
- 2009-03-30 TN TN2009000109A patent/TN2009000109A1/fr unknown
- 2009-04-22 CU CU20090064A patent/CU23857B1/es active IP Right Grant
- 2009-05-21 MA MA31911A patent/MA30916B1/fr unknown
- 2009-05-26 NO NO20092048A patent/NO342588B1/no unknown
- 2009-09-07 HK HK09108184.0A patent/HK1128472A1/xx unknown
-
2013
- 2013-09-10 HR HRP20130836TT patent/HRP20130836T1/hr unknown
- 2013-09-10 CY CY20131100777T patent/CY1114354T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005004810A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA014498B1 (ru) | Производные бензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов | |
EA018046B1 (ru) | Сульфониламидные производные в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, их получение и фармацевтическая композиция, их содержащая | |
US8946197B2 (en) | Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
DE69808017T2 (de) | D-Prolinderivate | |
EP2038268A2 (en) | Carbonylated (aza)cyclohexanes as dopamine d3 receptor ligands | |
EA018032B1 (ru) | Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая | |
JP2013507416A (ja) | Mdm2−p53相互作用の阻害剤として新規なn−置換ピロリジン | |
WO2001096327A1 (en) | BIOISOSTERIC BENZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS APoB-100 SECRETION INHIBITORS | |
EP1445253A1 (en) | 4,4-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivatives or salts thereof | |
AU2003296559A1 (en) | 1-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-3-phenyl-propenone derivatives | |
US20100298299A1 (en) | non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists | |
EP1756051B1 (en) | Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses | |
DE69400704T2 (de) | N-acylpyrrolidine und arzneimittel zur behandlung oder prophylaxe von mit ckk und gastrin in zusammenhang stehenden krankheiten | |
RU2642783C2 (ru) | Новое производное бензоазепина и его медицинское применение | |
KR101163294B1 (ko) | Nk3 수용체 길항제로서 프롤린아마이드-테트라졸 유도체 | |
KR20040104055A (ko) | 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법 | |
MX2008006988A (en) | Bradykinin 1 receptor antagonists |