DE69400704T2 - N-acylpyrrolidine und arzneimittel zur behandlung oder prophylaxe von mit ckk und gastrin in zusammenhang stehenden krankheiten - Google Patents
N-acylpyrrolidine und arzneimittel zur behandlung oder prophylaxe von mit ckk und gastrin in zusammenhang stehenden krankheitenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate der Formel (I)
- ihre Salze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Arzneimittel.
- In der Formel (I) stellt
- R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und gegebenenfalls mono- oder polyungesättigt, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls mono- oder polyungesättigt, Polycycloalkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls mono- oder polyungesättigt, Phenylalkyl, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist (durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Resten Alkyl, Alkoxy oder den Halogenatomen), Diphenylalkyl, Cinnamyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, Furyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, Thienyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, Chinolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, Indolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, -CO-NR&sub7;R&sub8;, -NH-CO-CH&sub3;, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy dar, bedeutet
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, stellt
- R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6;, -(CH&sub2;)m-O-CO-R"&sub6;, -(CH&sub2;)m-NR&sub9;R&sub1;&sub0; oder einen Oxazolinylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste oder 3-Alkyl-oxadiazolyl dar, bedeutet
- R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, bedeutet
- R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, stellt
- R&sub5; einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy und Alkylthio), Naphthyl, Indolyl, Chinolyl oder Phenylamino, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyiminoalkyl, Hydroxyaminocarbonyl, Alkoxyaminocarbonyl, 5-Tetrazolyl, 5-Tetrazolylalkyl, Trifluormethylsulfonamido, Alkylsulfinyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO&sub3;H (in Form von Salz), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO&sub2;-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO&sub2;H, -SO&sub2;-NH-CO-R&sub1;&sub3;, -SO&sub2;-NH-SO&sub2;-R&sub1;&sub3;, -CO-NH-CO-R&sub1;&sub3;, -CO-NH-SO&sub2;-R&sub1;&sub3;, -B(OH)&sub2;, -C(NH&sub2;)=NOH, -SO&sub2;-NH-R&sub1;&sub4;, -CO-NH-R&sub1;&sub4;,
- oder 2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl dar, bedeutet
- R&sub6; einen Rest Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Phenyl oder -NR&sub9;R&sub1;&sub0;, stellt
- R"&sub6; einen Rest Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Phenyl oder -NR&sub9;R&sub1;&sub0; dar, bedeutet
- R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy und Alkylthio, stellt
- R&sub8; einen Rest Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy und Alkylthio, dar,
- oder bilden R&sub7; und R&sub8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen (O, N) und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, bedeutet
- R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenylalkyl, oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy und Alkylthio, stellt
- R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenylalkyl, oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy und Alkylthio, dar,
- oder bilden R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen (O, N, S) und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, bedeutet
- R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Phenylalkyl, stellt
- R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl, Phenylalkyl, Phenylsulfonyl, -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7;, Cyano, -CXO, -CX=NOH, -CX=N-O-alk-COOX, -CHX-OH, -CHX-O-CO-alk, -NH&sub2; oder -NH-CO-alk dar, bedeutet
- R&sub1;&sub3; einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Resten Cyano, Alkoxy, Nitro, Amino und den Halogenatomen, stellt
- R&sub1;&sub4; einen 5-Tetrazolylrest dar, bedeutet
- R&sub1;&sub5; C=O oder S=O, bedeutet
- R&sub1;&sub6; O oder C=O, stellt
- R&sub1;&sub7; einen Rest Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Phenyl, Alkyl, Phenylalkyloxy oder -NR&sub9;R&sub1;&sub0; dar, ist
- n gleich 0, 1 oder 2, ist
- m gleich 1 oder 2, ist
- p gleich 0 oder 1, stellt
- X ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl oder Phenylalkyl dar, bedeutet
- alk einen Rest Alkyl oder Alkylen, bedeutet
- alk' einen Rest Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylen, Alkoxyalkyl oder Alkoxyalkylen.
- In den vorstehenden Definitionen und denen, die nachstehend beschrieben werden, enthalten, außer gegenteiliger Erwähnung, die Reste Alkyl, Alkylen und Alkoxy und die Teile Alkyl, Alkylen und Alkoxy 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette, die Reste oder Teile Acyl 2 bis 4 Kohlenstoffatome und die Reste und Teile Cycloalkyl 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
- Wenn R einen ungesättigten Alkylrest darstellt, ist dieser vorzugsweise ein Isopropylidenrest.
- Wenn R einen Cycloalkylrest darstellt, ist dieser vorzugsweise ein Cyclohexylrest.
- Wenn R einen ungesättigten Cycloalkylrest darstellt, ist dieser vorzugsweise ein Rest Tetrahydrophenyl, Cyclopentadienyl oder Dihydrophenyl.
- Wenn R einen Polycycloalkylrest darstellt, ist dieser vorzugsweise ein Rest Norbornyl oder Adamantyl.
- Wenn R einen ungesättigten Polycycloalkylrest darstellt, ist dieser vorzugsweise ein Norbornenylrest.
- Wenn R&sub7; und R&sub8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, ist dieser vorzugsweise ein Piperidino-Ring, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste oder ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-Ring.
- Wenn R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, ist dieser vorzugsweise ein Ring Piperidino, 1-Perhydroazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1- pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1,2,3,4- Tetrahydro-2-isochinolyl, Thiomorpholino oder 1-Indolinyl, wobei diese Ringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein können.
- Die Verbindungen der Formel (I), die ein oder mehrere asymmetrische Zentren umfassen, weisen isomere Formen auf. Diese Isomere bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub5; einen Phenylaminorest darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist, können durch Reaktion eines reaktiven Derivates der Carbaminsäure, gegebenenfalls in situ erhalten durch Umsetzung eines reaktiven Derivates der Carbonsäure, ausgewählt unter N,N'-Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen und Chlorameisensäure-p-nitrophenylester, mit einem Derivat der Formel (II)
- in der R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, mit einem Anilin hergestellt werden, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyiminoalkyl, Hydroxyaminocarbonyl, Alkoxyaminocarbonyl, 5-Tetrazolyl, 5-Tetrazolylalkyl, Trifluormethylsulfonamido, Alkylsulfinyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO&sub3;H (in Form von Salz), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO&sub2;-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO&sub2;H, -SO&sub2;-NH-CO-R&sub1;&sub3;, -SO&sub2;-NH-SO&sub2;-R&sub1;&sub3;, -CO-NH-CO-R&sub1;&sub3;, -CO-NH-SO&sub2;-R&sub1;&sub3;, -B(OH)&sub2;, -C(NH&sub2;)=NOH, -SO&sub2;-NH-R&sub1;&sub4;, -CO-NH-R&sub1;&sub4;,
- oder 2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, 1,2- Dichlorethan) oder einem aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol) bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Das reaktive Derivat der Carbaminsäure kann unter den gleichen Bedingungen von Lösungsmittel und Temperatur erhalten werden.
- Die Derivate der Formel (I) können durch Abspaltung der Schutzgruppe von einem Derivat der Formel (III)
- erhalten werden, worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen.
- Diese Abspaltung erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Iodtrimethylsilan in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, 1,2-Dichlorethan) oder Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 15 ºC und 40 ºC.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt, R&sub6; kein Hydroxyrest ist, R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl, Phenylalkyl, Phenylsulfonyl, Cyano, -CXO oder -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7; bedeutet und R&sub1;&sub7; kein Hydroxyrest ist, können durch Umsetzung eines Derivates der Formel (IV)
- in der R, R&sub1;, R&sub3; und R&sub1;&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und R&sub2; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend aufweisen, mit einer Säure der Formel (V)
- erhalten werden, in der R&sub4; wie in Formel (I) definiert ist.
- Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder in einem chlorierten Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie es in der Peptidchemie verwendet wird, beispielsweise einem Carbodiimid (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder einem Chlorameisensäurealkylester, bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 40 ºC.
- Die Derivate der Formel (V) können nach üblichen Methoden zum Schutz von Aminosäuren erhalten werden.
- Die Derivate der Formel (IV), worin R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt, n gleich 0 ist, R&sub6; kein Hydroxyrest ist, R&sub1;&sub2; einen Rest Cyano, Phenylsulfonyl, -CXO oder -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7; bedeutet, p gleich 0 ist und R&sub1;&sub7; kein Hydroxyrest ist, können durch Reaktion eines Derivates der Formel (VI)
- in der R, R&sub1; und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufweist, mit einem Derivat der Formel (VII)
- erhalten werden, in der R&sub1;&sub1; die gleiche Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt und R&sub1;&sub2; die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufweist.
- Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol in Anwesenheit eines Metallsalzes wie Silberacetat, Lithiumbromid, Magnesiumbromid, Natriumiodid, Zinkiodid und einer Stickstoffbase wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (VII) sind im Handel verfügbar oder können durch Anpassung der von G. H. DEWAR et coll., Eur. J. Med. Chem., 20, 228 (1985), ELLES, Chimie Moderne, Bd.4 53 (1959) und in dem Patent DE 752 481 beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Derivate der Formel (VI) können durch Umsetzung eines Ketons R-CO-R&sub1;, worin R und R&sub1; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzen, mit einem Amin H&sub2;N-CH(R&sub2;)R&sub3;, worin R&sub2; die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufweist und R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe eines Dehydratisierungsmittels wie einem Molekularsieb 4 Å in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, oder durch azeotrope Destillation von Wasser in einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure wie para-Toluolsulfonsäure.
- Die Derivate der Formel (IV) , worin R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt, n gleich 0 ist, R&sub1;&sub2; einen Rest Cyano, Phenylsulfonyl, -CXO oder -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7; bedeutet, p gleich 0 ist und R&sub1;&sub7; einen Rest Alkoxy, Cycloalkyloxy, Phenylalkyloxy oder Cycloalkylalkyloxy darstellt, können ebenfalls durch Anpassung der von S. KANEMASA et coll., Bull. Chem. Soc. Japan, 62, 869 (1982); D. A. BARR et coll., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1550 (1989) und O. TSUGE et coll., J. Org. Chem., 53, 1384 (1988) beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Derivate der Formel (IV), worin R&sub1; einen Alkylrest bedeutet, R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt, n gleich 0 ist, R&sub6; kein Hydroxyrest ist, R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl, Phenylalkyl oder -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7; bedeutet und R&sub1;&sub7; kein Hydroxyrest ist, können durch Reaktion eines Derivates der Formel (VIII)
- in der R und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufweist, mit einem Derivat der Formel (IX)
- R&sub1;-M (IX)
- erhalten werden, worin R&sub1; einen Alkylrest und R&sub1;-M eine Organomagnesium- oder Organolithiumverbindung darstellt.
- Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Ether, in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid oder Titantetrachlorid, bei einer Temperatur zwischen -78 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (VIII), worin R&sub3; einen Alkylrest darstellt, können durch Umsetzung eines entsprechenden Derivates der Formel (VIII), worin R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Derivat der Formel Hal-R&sub3;, worin R&sub3; ein Alkylrest ist und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Iod darstellt, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Ether, in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid, dem Natriumsalz oder Lithiumsalz von Hexamethyldisilazan, bei einer Temperatur zwischen -78 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (VIII), worin R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Entfernung der Schutzgruppe und Dehydratisierung bei einem Derivat der Formel (X) oder (XI)
- oder bei einer Mischung dieser Derivate erhalten werden, worin R, R&sub2;, R&sub3;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend besitzen.
- Diese Entfernung der Schutzgruppe und die Dehydratisierung erfolgen im allgemeinen mit Hilfe von Trifluoressigsäure oder Iodtrimethylsilan in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.
- Die Derivate der Formeln (X) und (XI) können durch Anpassung der von J. EZQUERRA et coll., Tetrahedron Lett., 34, 6317 (1993) beschriebenen Methoden durch Umsetzung eines Derivates der Formel (XII)
- R-M (XII)
- in der R die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufweist und R-M ein Organomagnesiumderivat, ein Organolithiumderivat oder ein Cuprat darstellt mit einem Derivat der Formeln (XIII) oder (XIV)
- erhalten werden, worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend besitzen.
- Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen -78 ºC und 20 ºC.
- Die Derivate der Formel (XIII), worin R&sub1;&sub1; einen Rest Alkyl oder Phenylalkyl bedeutet, R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl, Phenylalkyl oder -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7; darstellt und R&sub1;&sub7; kein Hydroxyrest ist, können durch Umsetzung eines Derivates der Formel (XIV), worin R&sub2; und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend besitzen, mit einem Derivat der Formel R&sub1;&sub1;-R&sub1;&sub8; erhalten werden, worin R&sub1;&sub8; ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder einen Tosylrest darstellt und R&sub1;&sub1; einen Rest Alkyl oder Phenylalkyl bedeutet.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Base wie Lithium-diisopropylamid oder einem Natriumsalz oder Lithiumsalz von Hexamethyldisilazan bei einer Temperatur zwischen -78 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (XIV) können durch Anpassung der von N. LANGLOIS et coll., Tetrahedron Lett., 34, 2477 (1993); J. E. BALDWIN et coll., Tetrahedron, 45, 7459 (1989); J. EZQUERRA et coll., Tetrahedron, 49, 8665 (1993) beschriebenen Methoden durch Umsetzung eines Derivates der Formel (XV)
- in der R&sub2; und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend aufweisen, mit einem Derivat der Formel R&sub1;&sub2;-R&sub1;&sub8; erhalten werden, worin R&sub1;&sub8; ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder einen Tosylrest darstellt und R&sub1;&sub2; die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzt.
- Die Derivate der Formel (XV) können durch Umsetzung von Di-tert.-Butyldicarbonat mit einem Derivat der Formel (XVI)
- erhalten werden, in der R&sub2; und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend besitzen.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit von Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin in einem chlorierten Lösungsmittel wie Dichlormethan bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.
- Die Derivate der Formel (XVI) sind im Handel verfügbar oder können durch Veresterung von Pyroglutaminsäure nach den von M. HOLLOSI et coll., Acta Chim. (Budapest), 71, 101 (1972); B. RIGO et coll., J. Heterocycl. Chem., 25, 49 (1988); J. H. BILLMANN, J. L. RANDALL, J. Am. Chem. Soc., 66, 745 (1944); R. B. ANGIER, V. K. SMITH, J. Org. Chem., 21, 1540 (1956); J. C. SAUER, H. ADKINS, J. Am. Chem. Soc, 60, 402 (1938) beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Derivate der Formel (IV), worin R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt und n gleich 1 oder 2 ist, können durch Anpassung der von S. ROSSET et coll., Tetrahedron Lett., 32, 7521 (1991); T. GALLAGHER et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2193 (1991) und J. F. W. KEANA, J. Org. Chem., 48, 2644 (1983) beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Derivate der Formel (IV), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt, n gleich 0 ist, R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl, Phenylalkyl oder -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7; bedeutet und R&sub1;&sub7; kein Hydroxyrest ist, können durch Hydrierung der entsprechenden Derivate der Formel (VIII), worin R und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) aufweisen und R&sub1;, R&sub2; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend besitzen, erhalten werden.
- Diese Hydrierung erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie Platinoxid, in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol bei einer Temperatur von etwa 20 ºC, oder auch mit Hilfe von Natriumborhydrid und Kaliumcarbonat in einer Mischung Wasser/Alkohol (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 20 ºC.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub6; und/oder R&sub1;&sub7; einen Hydroxyrest darstellen, können durch Hydrolyse oder gegebenenfalls Hydrogenolyse der entsprechenden Ester der Formel (III) erhalten werden.
- Wenn man die Alkylester oder Phenylalkylester verwendet, so ist es vorteilhaft, die Hydrolyse mit Hilfe einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und 40 ºC durchzuführen. Wenn man Phenylalkylester verwendet, so ist es ebenfalls vorteilhaft, eine Hydrogenolyse mit Hilfe von Wasserstoff oder Ammoniumformiat, in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium auf Kohle und in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethylacetat durchzuführen.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)m-O-CO-R"&sub6; darstellt, können durch Umsetzung eines Derivates der Formel (XVII)
- in der R, R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und R&sub1;&sub9; eine Kette -(CH&sub2;)m-OH bedeutet, entweder mit einem Halogenid der Formel Hal-CO-R"&sub6;, worin Hal ein Halogenatom ist und R"&sub6; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) aufweist, oder mit einem Anhydrid der Formel (R"&sub6;CO)&sub2;O, worin R"&sub6; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt, erhalten werden. Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Trialkylamins und bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (XVII) können durch Reduktion eines entsprechenden Derivates der Formel (III), worin R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt, n gleich 0 oder 1 ist und R&sub6; einen Rest Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt in einem Alkohol (Methanol, Ethanol, tert.-Butanol), Tetrahydrofuran oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit von Natriumborhydrid oder Diboran und bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (III), in der R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)m-O-CO-R"&sub6; darstellt, R"&sub6; einen Rest -NR&sub9;R&sub1;&sub0; bedeutet und R&sub9; ein Wasserstoffatom ist, können auch durch Kondensation eines Derivates der Formel (XVII), worin R&sub1;&sub9; eine Kette -(CH&sub2;)m-OH bedeutet, mit einem Isocyanat der Formel R&sub1;&sub0;NCO erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Alkalimetall-Alkoxids und bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (III), in der R&sub2; einen Rest -(CH&sub2;)m-NR&sub9;R&sub1;&sub0; darstellt, können durch Umsetzung eines Amins HNR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, mit einem Derivat der Formel (XVII) erhalten werden, worin R&sub1;&sub9; einen Rest -(CH&sub2;)m-O-SO&sub2;-CH&sub3; bedeutet.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen entweder in Anwesenheit eines großen Überschusses an Amin bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 10 ºC, oder, wenn man das Hydrochlorid des Amins verwendet, in einem chlorierten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Trialkylamins bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (XVII), worin R&sub1;&sub9; einen Rest -(CH&sub2;)m-O-SO&sub2;-CH&sub3; darstellt, können durch Umsetzung eines entsprechenden Derivates der Formel (XVII), worin R&sub1;&sub9; einen Rest -(CH&sub2;)m-OH bedeutet, mit Methansulfonylchlorid erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Methylenchlorid in Anwesenheit von Triethylamin und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub2; einen Rest -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Hydroxyrest bedeutet, können durch Verseifung eines entsprechenden Derivates der Formel (III), worin R&sub6; ein Alkoxyrest ist, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Wasser oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 25 ºC.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub2; einen Rest -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest Alkoxy, Cycloalkoxy oder Cycloalkylalkyloxy bedeutet, können durch Veresterung der entsprechenden Derivate der Formel (III), worin R&sub2; einen Rest -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt und R&sub6; ein Hydroxyrest ist, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines Alkohols R&sub2;&sub0;-OH, worin R&sub2;&sub0; einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl darstellt, in Anwesenheit von Tosylchlorid und in Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 25 ºC.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub2; einen Rest -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Phenylrest bedeutet, können durch Umsetzung eines entsprechenden Derivates der Formel (III), worin R&sub2; einen Rest -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt und R&sub6; ein Alkoxyrest ist, mit Phenylmagnesium-bromid erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei einer Temperatur zwischen -70 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub2; einen gegebenenfalls substituierten Oxazolinylrest darstellt, können durch Umsetzung eines entsprechenden Derivates der Formel (III), worin R&sub2; einen Rest -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; bedeutet, n gleich 0 ist und R&sub6; ein Hydroxyrest ist, mit 2-Aminoethanol, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol unter Entfernung des gebildeten Wassers, bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub2; einen 3-Alkyl- Oxadiazolylrest darstellt, können durch Umsetzung eines entsprechenden Derivates der Formel (III), worin R&sub2; einen Rest -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; bedeutet, n gleich 0 ist und R&sub6; ein Alkoxyrest ist, mit einem Alkylamidoxim erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Natriumhydrid und bei einer Temperatur zwischen 25 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub1;&sub2; einen Rest -CHX-O-CO-alk darstellt, können durch Umsetzung der entsprechenden Derivate der Formel (III), worin R&sub1;&sub2; einen Rest -CHX-OH bedeutet, mit einem Derivat der Formel Hal-CO-alk, worin Hal ein Halogenatom ist (vorzugsweise Brom und Chlor) und alk einen Alkylrest bedeutet, oder einem Derivat der Formel (alk-CO)&sub2;O, worin alk ein Alkylrest ist, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel, in Anwesenheit einer organischen Base wie einem Trialkylamin und bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub1;&sub2; einen Rest -CHX-OH darstellt, können durch Reduktion der Verbindungen der Formel (III), worin R&sub1;&sub2; einen Rest -CXO darstellt, erhalten werden.
- Diese Reduktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Natriumborhydrid oder Diboran in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol, tert.-Butanol), Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen -20 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub1;&sub2; einen Rest -NH-CO-alk darstellt, können durch Reaktion der Verbindungen der Formel (III), worin R&sub1;&sub2; einen Rest NH&sub2; bedeutet, mit einem Derivat der Formel Hal-CO-alk, worin Hal ein Halogenatom (vorzugsweise Brom und Chlor) ist, oder einem Derivat der Formel (alk-CO)&sub2;O erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel, in Anwesenheit einer organischen Base wie einem Trialkylamin bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub1;&sub2; einen Rest -NH&sub2; darstellt, können durch Reaktion der Verbindungen der Formel (III), worin R&sub1;&sub2; einen Rest -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7; bedeutet, p gleich 0 ist und R&sub1;&sub7; einen Hydroxyrest darstellt, mit Diphenylphosphorylazid, gefolgt von der Hydrolyse des erhaltenen Zwischenproduktes, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit von Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol, tert.-Butanol), Tetrahydrofuran oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen -20 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Die Hydrolyse erfolgt im allgemeinen durch Zugabe von Wasser oder einer Säure zu der Reaktionsmischung, bei einer Temperatur zwischen -20 ºC und der Siedetemperatur der Mischung.
- Die Derivate der Formel (III), worin R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest -NR&sub9;R&sub1;&sub0; bedeutet, können durch Umsetzung eines entsprechenden Derivates der Formel (III), worin R&sub6; ein Hydroxyrest ist, oder einem reaktiven Derivat dieser Säure, mit einem Amin der Formel HNR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, erhalten werden.
- Wenn man eine Säure einsetzt, arbeitet man in Anwesenheit von einem Kondensationsmittel, wie es in der Peptidchemie verwendet wird, beispielsweise einem Carbodiimid (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder N,N'-Carbonyldiimidazol, in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Amid (N,N-Dimethylformamid) oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
- Wenn man ein reaktives Derivat der Säure einsetzt, ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder einen Ester (der unter den aktiven oder nicht aktiven Estern der Säure ausgewählt werden kann) zur Reaktion zu bringen.
- Man arbeitet dann entweder im organischen Medium, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase (beispielsweise Trialkylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen oder 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]-5-nonen) und in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie den oben genannten oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, oder im biphasischen hydroorganischen Medium in Anwesenheit einer Alkalibase oder Erdalkalibase (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder einem Carbonat oder Bicarbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalles, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 40 ºC.
- Die gegebenenfalls substituierten Aniline sind im Handel verfügbar oder können durch Anwendung oder Anpassung der von R. SCHRÖTER, Methoden der organischen Chemie, Houben Weil, Band XI/1, S. 360; G. J. ESSELEN et coll., J. Am. Chem. Soc., 36, 322 (1914); G. ADRIANT et coll., Bull. Soc. Chim., Fr, 1511 (1970); W. A. JACOBS et coll., J. Am. Chem. Soc., 39, 2438 (1917) und J. Am. Chem. Soc., 39 1438 (1917) und in den Beispielen beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub5; einen Phenylaminorest darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkoxyiminoalkyl, Alkoxyaminocarbonyl, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk, Trifluormethylsulfonamido, -alk-SO&sub3;H (in Form von Salz), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO&sub2;-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX oder -alk'-COOX, worin X von einem Wasserstoffatom verschieden ist, können auch durch Umsetzung eines Derivates der Formel (II) mit einem Phenylisocyanat hergestellt werden, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkoxyiminoalkyl, Alkoxyaminocarbonyl, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk, Trifluormethylsulfonamido, -alk-SO&sub3;H (in Form von Salz), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO&sub2;-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX oder -alk'-COOX, worin X von einem Wasserstoffatom verschieden ist.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, 1,2-Dichlorethan), einem aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol) und bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Die Phenylisocyanate sind im Handel verfügbar oder können durch Anwendung oder Anpassung der von R. RICHTER et coll., The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. PATAI, Teil 2, Wiley New York (1977) und in den Beispielen beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub5; einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert, Naphthyl, Indolyl oder Chinolyl darstellt, können durch Umsetzung eines Derivates der Formel (II) mit einer Säure der Formel HOOC-R&sub5; oder mit einem reaktiven Derivat dieser Säure hergestellt werden, worin R&sub5; die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzt.
- Wenn man eine Säure einsetzt, arbeitet man in Anwesenheit von einem Kondensationsmittel, wie es in der Peptidchemie verwendet wird, beispielsweise einem Carbodiimid (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder N,N'-Carbonyldiimidazol, in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Amid (N,N-Dimethylformamid) oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
- Wenn man ein reaktives Derivat der Säure einsetzt, ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder einen Ester (der unter den aktiven oder nicht aktiven Estern der Säure ausgewählt werden kann) zur Reaktion zu bringen.
- Man arbeitet dann entweder im organischen Medium, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase (beispielsweise Trialkylamin, Pyridin, 1,8-Diaza- bicyclo[5.4.0]-7-undecen oder 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]-5-nonen) und in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie den oben genannten oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, oder im biphasischen hydroorganischen Medium in Anwesenheit einer Alkalibase oder Erdalkalibase (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder einem Carbonat oder Bicarbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalles, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 40 ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub5; einen Phenylaminorest darstellt, dessen Phenylkern durch einen Rest Carboxy, -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -CO-COOH, -S-alk-COOH, -SO-alk-COOH, -SO&sub2;-alk-COOH, -C(=NOH)-COOH, -O-CH&sub2;-alk'-COOH, -CX=N-O-alk-COOH, substituiert ist, und/oder R&sub1;&sub2; einen Rest -(CH&sub2;)p-COOH bedeutet, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie in Formel (I) definiert sind, können auch durch Hydrolyse, oder gegebenenfalls Hydrogenolyse der entsprechenden Ester der Formel (I) hergestellt werden.
- Wenn man die Alkylester oder die Phenylalkylester verwendet, ist es vorteilhaft, die Hydrolyse mit Hilfe einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einen inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel durchzuführen, bei Temperaturen zwischen 20 ºC und 40 ºC. Wenn man die Phenylalkylester verwendet, so ist es ebenfalls vorteilhaft, eine Hydrogenolyse mit Hilfe von Wasserstoff oder Ammoniumformiat, in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium auf Kohle und in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethylacetat durchzuführen. Wenn man die tert.-Butylester verwendet, ist es vorteilhaft, die Hydrolyse mit Hilfe einer Säure wie Trifluoressigsäure durchzuführen.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub5; einen Phenylaminorest darstellt, dessen Phenylkern durch einen Rest Hydroxyiminoalkyl oder Alkoxyiminoalkyl substituiert ist, können ebenfalls durch Umsetzung des entsprechenden Acylderivates der Formel (I) mit einem Derivat der Formel (XVIII)
- H&sub2;N-OR&sub2;&sub1; (XVIII)
- in der R&sub2;&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), Wasser oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie Pyridin.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt, R&sub6; kein Hydroxyrest ist, R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl, Phenylalkyl, Phenylsulfonyl, Cyano, -CXO oder -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7; bedeutet, R&sub1;&sub7; kein Hydroxyrest ist und R&sub5; einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert, Naphthyl, Indolyl, Chinolyl oder Phenylamino darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkoxyiminoalkyl, Alkoxyaminocarbonyl, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk, Trifluormethylsulfonamido, -alk-SO&sub3;H (in Form von Salz), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO&sub2;-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX oder -alk'-COOX, worin X von einem Wasserstoffatom verschieden ist, können ebenfalls durch Umsetzung eines Derivates der Formel (IV), in der R&sub2; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend aufweisen, mit einer Säure der Formel (XIX)
- oder mit einem reaktiven Derivat dieser Säure hergestellt werden, worin R&sub5; die gleiche Bedeutung wie oben und R&sub4; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzen.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie es in der Peptidchemie verwendet wird, wie einem Carbodiimid in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder in einem chlorierten Lösungsmittel, oder auch mit Hilfe von Thionylchlorid in Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Die Säuren der Formel (XIX) können durch Anwendung oder Anpassung der von J. R. JOHNSON et coll., J. Am. Chem. Soc., 69, 2370 (1947) beschriebenen Methode erhalten werden oder für die Verbindungen, worin R&sub5; einen gegebenenfalls substituierten Phenylaminorest darstellt, durch Einwirkung eines Phenylisocyanates, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkoxyiminoalkyl, Alkoxyaminocarbonyl, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk, Trifluormethylsulfonamido, -alk-SO&sub3;H (in Form von Salz), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO&sub2;-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX oder -alk'-COOX, worin X von einem Wasserstoffatom verschieden ist, auf ein Derivat der Formel (XX)
- in der R&sub4; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in wäßriger Lösung und in Anwesenheit einer Base wie einem Alkalimetall-bicarbonat oder in wäßrigem Dioxan, bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1;&sub2; einen Rest -CX=N-O-alk-COOX oder -CX=NOH darstellt, können durch Kondensation eines Derivates der Formel (XVIII), in der R&sub2;&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest -alk-COOX bedeutet, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, in der R&sub1;&sub2; einen Rest -CXO bedeutet.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), Wasser oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Es versteht sich für den Fachmann von selbst, daß es bei der Durchführung der vorstehend beschriebenen Verfahren gemäß der Erfindung zur Vermeidung von Nebenreaktionen erforderlich sein kann, Schutzgruppen für die Funktionen Amin, Alkohol, Säure, Keton einzuführen, wie von T. W. GREENE, protective groups in organic synthesis, John Wiley and Sons, New York beschrieben. So können beispielsweise die Aminfunktionen in Form von Carbamaten von tert.-Butyl oder Methyl blockiert, dann mit Hilfe von Iodtrimethylsilan oder Benzylcarbamaten regeneriert und anschließend durch Hydrierung regeneriert werden, nachdem das erfindungsgemäße Verfahren ausgeführt wurde. Die Alkoholfunktionen können beispielsweise in Form von Benzoat blockiert und anschließend durch Hydrolyse im alkalischen Medium regeneriert werden, nachdem das erfindungsgemäße Verfahren ausgeführt wurde. Die Ketonfunktionen können in Form von 1,3-Dioxolan blockiert und dann mit Hilfe einer Mischung Chlorwasserstoffsäure/Essigsäure regeneriert werden.
- Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), die mindestens einen asymmetrischen Bereich aufweisen, können durch Spaltung der Racemate, beispielsweise durch Chromatographie über eine chirale Kolonne oder durch Synthese, ausgehend von den chiralen Vorläuferverbindungen, erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) können nach üblichen, bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Extraktionen.
- Die Verbindungen der Formel (I), die einen basischen Rest umfassen, können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure umgewandelt werden, durch Einwirkung einer derartigen Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel.
- Die Verbindungen der Formel (I), die einen sauren Rest umfassen, können gegebenenfalls in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden umgewandelt werden. Diese Salze können durch Einwirkung einer metallischen Base (beispielsweise Alkali oder Erdalkali), Ammoniak, einem Amin oder dem Salz eines Amins auf eine Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel erhalten werden. Das gebildete Salz wird nach üblichen Methoden abgetrennt.
- Diese Salze bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
- Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit mineralischen oder organischen Säuren (wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Methylen-bis-β-oxynaphthoate, Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate), die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium), die Ammoniumsalze oder die Salze von Stickstoffbasen (Ethanolamin, Trimethylamin, Methylamin, Benzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Cholin, Arginin, Leucin, Lysin, N-Methyl-glucamin) genannt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Die Verbindungen besitzen eine starke Affinität für die Rezeptoren von Cholecystokinin (CCK) und Gastrin und sind daher nützlich bei der Behandlung und Vorbeugung von Störungen, die mit CCK und Gastrin im Bereich des Nervensystems und des Gastrointestinal-Apparates in Zusammenhang stehen.
- So können diese Verbindungen bei der Behandlung oder Vorbeugung von Psychosen, Angstzuständen, Depressionen, Neurodegenerationen, Panikanfällen, Parkinson-Krankheit, tardiver Diskynesie, Syndrom des Reizdarmes, akuter Pankreatitis, Geschwüren, Störungen der intestinalen Motilität, von einigen gegen CCK sensiblen Tumoren, als Appetitsregulator, bei der Entwöhnung von chronischen Behandlungen sowie bei Abusus von Alkohol oder Medikamenten und als Konstriktor der Pupille des Auges verwendet werden.
- Diese Verbindungen besitzen ebenfalls eine Wirkung zur Potentialisierung der analgetischen Aktivität von narkotischen oder nicht narkotischen Medikamenten. Außerdem können sie eine eigene analgetische Wirkung aufweisen.
- Weiterhin besitzen die Verbindungen eine starke Affinität für die CCK-Rezeptoren, die die Kapazität der Gedächtnisleistung modifizieren. Demzufolge können diese Verbindungen bei Gedächtnisstörungen wirkungsvoll sein.
- Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) für die CCK- Rezeptoren wurde nach einer Technik bestimmt, die von A. SAITO et coll., J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981) im Bereich der Großhirnrinde und im Bereich des Pankreas angeregt wurde.
- In diesen Tests liegt die CI&sub5;&sub0; der Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen unter oder gleich 2000 nM.
- Des weiteren ist bekannt, daß die Produkte, die die zentralen Rezeptoren von CCK erkennen, eine ähnliche Spezifik für die Rezeptoren von Gastrin im Gastrointestinaltrakt besitzen [BOCK et coll., 32, 13-16 (1989); REYFELD et coll., Am. J. Physiol., 240, G255-266 (1981); BEINFELD et coll., Neuropeptides, 3, 411-427 (1983)].
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Ihre DL&sub5;&sub0; liegt im allgemeinen über 40 mg/kg auf subkutanem Wege bei der Maus.
- Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Phenylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, R&sub5; einen Phenylaminorest bedeutet, dessen Phenylkern durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Resten Carboxy, -S-alk-COOX, -alk-COOX und 5-Tetrazolyl, R&sub6; einen Rest Hydroxy oder Alkoxy darstellt, R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom ist, R&sub1;&sub2; einen Rest Phenylsulfonyl, -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7; bedeutet, R&sub1;&sub7; einen Rest Hydroxy, Phenyl oder -NR&sub9;R&sub1;&sub0; darstellt, p gleich 0 ist, n gleich 0 ist und X ein Wasserstoffatom darstellt, sowie ihre Salze und ihre Isomere.
- Von besonderem Interesse sind die folgenden Verbindungen:
- - 3-{3-[2-(2-Tert.-butoxycarbonyl-5-phenyl-4-phenylsulfonyl-1- pyrrolidinyl)-2-oxo-ethyl]-ureido}-(2RS,4SR,5RS)-benzoesäure,
- - saurer 1-{2-[3-(3-Carboxymethylthio-phenyl)-ureido]-acetyl}-5- phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR),
- - 3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5RS)-benzoesäure,
- - 3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}- (2RS,4SR,5RS)-benzoesäure,
- - saurer 1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2- fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR),
- - saurer 1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2- fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR),
- - 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-phenyl-(1-pyrrolidinyl)-4- carbonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)- benzoesäure,
- - 3-{3-[2-(2-Tert.-butoxycarbonyl-5-phenyl-4-dimethylcarbamoyl-1- pyrrolidinyl)-2-oxo-ethyl]-ureido}-(2RS,4SR,5SR)-benzoesäure,
- - 3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-tert.-butoxycarbonyl-4-benzoyl-1- pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)-benzoesäure,
- - 2-{3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl(2R*,4S*,5R* )]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenyl}-propionsäure,
- - 2-{3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl(2R*,4S*,5R* )]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenyl}-2-methoxy-essigsäure-(S),
- - 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-morpholinocarbonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)- benzoesäure,
- - 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-diethylaminocarbonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)- benzoesäure,
- - 5-{3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenyl}-tetrazol- (2RS,4SR,5RS),
- - 3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-isobutylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5RS)phenylessigsäure,
- - (-)3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-2R*,4S*,5R*)- benzoesäure,
- - saurer (+)1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5- (2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester- (2R*,4S*,5S*),
- sowie ihre Salze und ihre Isomere.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
- A Zu einer Lösung von 0,54 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-benzyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2S,4R,5R) in 25 cm³ Ethylacetat gibt man 0,1 g Palladium (10 % auf Kohle). Dann wird die Suspension 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC unter Atmosphäre von Wasserstoff (130 kPa) gerührt. Anschließend wird der Katalysator mittels Filtration über Celit abgetrennt und das Filtrat unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über Kieselerde chromatographiert [Eluent: Dichlormethan/Methanol (99,5/0,5 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird wieder in 10 cm³ Diisopropyloxid suspendiert, filtriert und unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 40 ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,36 g 3-{3-[2- (2-Tert.-butoxycarbonyl-4-benzyl-5-phenyl-1-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]-ureido}-(2S,4R,5R)-benzoesäure (Rf = 0,25; Eluent: Methylenchlorid/Methanol, 90/10).
- B Der 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- benzyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2S,4R,5R) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
- Zu einer Lösung von 0,32 g 4-Benzyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester und 0,31 g 2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure in 25 cm³ Acetonitril gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 0,2 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktionsmischung wird 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, filtriert, mit 5 cm³ Acetonitril gespült und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,54 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido}- acetyl}-4-benzyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2S,4R,5R) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 4-Benzyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 1,65 g 4-Benzyl-5-phenyl-Δ5-pyrrolin-2- carbonsäure-tert.-butylester in 40 cm³ Ethanol gibt man 0,15 g Platinoxid. Dann wird die Suspension 8 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC unter Atmosphäre von Wasserstoff (130 kPa) gerührt. Anschließend wird der Katalysator mittels Filtration über Celit abgetrennt und das Filtrat unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über Kieselerde chromatographiert [Eluent: Dichlormethan/Methanol (100/0, danach 99,5/ 0,5 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,32 g 4-Benzyl-5-phenyl-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester in Form eines Lackes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 4-Benzyl-5-phenyl-Δ5-pyrrolin-2-carbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 2,4 g 4-Benzyl-1-tert.-butoxycarbonyl-5- hydroxy-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester in 35 cm³ Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 2,15 cm³ Trifluoressigsäure. Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, wonach man 100 cm³ Dichlormethan zusetzt. Die organische Phase wird zweimal mit 80 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat- Lösung und danach mit 100 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt (Eluent: Dichlormethan). Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2 g 4-Benzyl-5- phenyl-Δ5-pyrrolin-2-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Der 4-Benzyl-1-tert.-butoxycarbonyl-5-hydroxy-5-phenyl-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Suspension von 0,8 g Magnesium in 20 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 40 Minuten bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und 30 ºC eine Lösung von 2,85 cm³ Brombenzol in 60 cm³ Tetrahydrofuran. Dann wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa 24 ºC noch 20 Minuten lang gerührt, und anschließend gibt man innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 8,4 g 4-Benzyl-1-tert.-butoxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester in 80 cm³ Tetrahydrofuran hinzu, die auf einer Temperatur von etwa 5 ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wird dann 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in 150 cm³ einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid (10 %) gegossen. Die wäßrige Phase wird dreimal mit 100 cm³ Diethyloxid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von etwa 50 ºC konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt (Eluent: Dichlormethan). Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,5 g 4-Benzyl-1-tert.-butoxycarbonyl-5-hydroxy- 5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- F Der 4-Benzyl-1-tert.-butoxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 5,15 cm³ Diisopropylamin in 50 cm³ Tetrahydrofuran, gekühlt auf eine Temperatur von etwa -75 ºC, gibt man innerhalb von 15 Minuten 18,8 cm³ einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa -78 ºC gerührt, und anschließend gibt man innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 8,55 g 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(S) in 60 cm³ Tetrahydrofuran hinzu. Dann wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa -75 ºC eine Stunde lang gerührt, wonach man innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 5,13 cm³ Benzylbromid in 30 cm³ Tetrahydrofuran hinzusetzt. Die Reaktionsmischung wird noch 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa -78 ºC gerührt, und anschließend gibt man nacheinander 200 cm³ einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung und 100 cm³ Diethyloxid hinzu. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, zweimal mit 100 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird wieder in 70 cm³ Petrolether suspendiert, filtriert und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 30 ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,3 g 4-Benzyl-1-tert.-butoxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester, Schmelzpunkt = 125 ºC.
- Der 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(S) kann nach der von J. ACKERMANN und M. MATTHES, Helv. Chim. Acta, 73, 122-132 (1990) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- G Die 2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 3,97 g Glycin und 14,62 g Kaliumcarbonat in 90 cm³ Wasser gibt man innerhalb von 15 Minuten 13,4 g 3-Isocyanato-benzoesäure-benzylester in Lösung von 70 cm³ 1,4-Dioxan. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend mit einer 4 N wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert. Das unlösliche Produkt wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 50 cm³ Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 13 g 2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, die so wie sie ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- H Der 3-Isocyanato-benzoesäure-benzylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Suspension von 2 g Kohle in einer Mischung von 12,5 cm³ Chlorameisensäure-trichlormethylester und 50 cm³ Toluol gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa -25 ºC eine Lösung von 3-Amino-benzoesäure-benzylester in 150 cm³ Toluol, hergestellt unter Neutralisierung von 27 g 3-Amino-benzoesäure-benzylester-Hydrochlorid mit 14,4 cm³ Triethylamin in 150 cm³ Toluol und Filtration der auf diese Weise erhaltenen Suspension. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur von etwa 25 ºC 2 Stunden lang gerührt und anschließend innerhalb von 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 110 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 25 ºC wird die Reaktionsmischung durch Einleiten von Stickstoff entgast, über ein Papierfilter filtriert und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von etwa 25 ºC konzentriert. Man erhält auf diese Weise 27 g 3- Isocyanato-benzoesäure-benzylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der 3-Amino-benzoesäure-benzylester kann nach der von H. A. SHONLE et coll., J. Amer. Chem. Soc., 43, 361 (1921) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- A Zu einer Lösung von 1,25 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in 100 cm³ Ethylacetat gibt man 0,2 g Palladium (5 % auf Kohle). Dann wird die Suspension 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 25 ºC unter Atmosphäre von Wasserstoff (130 kPa) gerührt. Anschließend wird der Katalysator mittels Filtration über Celit abgetrennt, zweimal mit 10 cm³ Methanol gespült und das Filtrat unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat kristallisiert, wieder in 25 cm³ einer wäßrigen 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, filtriert, zweimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 40 ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,9 g 3-{3-[2-(2- Tert.-butoxycarbonyl-4-methoxycarbonyl-5-phenyl-1-pyrrolidinyl)- 2-oxo-ethyl]-ureido}-(2RS,4RS,5SR)-benzoesäure, Schmelzpunkt = 243 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5- phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester- (2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
- Zu einer Lösung von 3,06 g 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 3,3 g 2-[3- (3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure in 100 cm³ Acetonitril gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 2,3 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, unter reduziertem Druck konzentriert, wieder in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen und filtriert. Der Rückstand wird zweimal mit 25 cm³ Ethylacetat gespült, anschließend filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30, Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]- acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Suspension von 5 g Silberacetat in einer Lösung von 1,8 cm³ Acrylsäuremethylester und 4,5 g Benzylidenaminoessigsäure- tert.-butylester in 200 cm³ Acetonitril gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 2,8 cm³ Triethylamin. Dann wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 4 Stunden lang gerührt und anschließend in 200 cm³ einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Die wäßrige Phase wird filtriert und dreimal mit 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,5 g 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der Benzylidenaminoessigsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Suspension von 3 g Molekularsieb 4Å in einer Lösung von 3,35 g Glycin-tert.-butylester-Hydrochlorid in 2,05 cm³ Benzaldehyd und 50 cm³ Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC tropfenweise 2,8 cm³ Triethylamin. Dann wird die Reaktionsmischung 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird wieder in 50 cm³ Diethyloxid aufgenommen, filtriert und der Niederschlag zweimal mit 50 cm³ Diethyloxid gespült. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,4 g Benzylidenaminoessigsäure-tert.-butylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Zu einer Lösung von 1 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-4- methoxycarbonyl-5-phenyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}- (2RS,4RS,5SR)-benzoesäure in 50 cm³ Methanol gibt man 0,21 g Kaliumhydroxid in Lösung von 15 cm³ destilliertem Wasser. Die Reaktionsmischung wird 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 cm³ Wasser verdünnt, zweimal mit 100 cm³ Ethylacetat gewaschen und mit einer 4 N wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC getrocknet. Das erhaltene rohe Produkt wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise nach Kristallisation in einer wäßrigen 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure 0,65 g sauren 1-{2-[3-(3-Carboxyphenylureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 193 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 B beschrieben, jedoch ausgehend von 1,7 g 4-Dimethylcarbamoyl-5-phenyl-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), 1,15 g 2- [3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,15 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,2 g 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-dimethylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 199 ºC.
- B Der 4-Dimethylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,4 g Benzylidenaminoessigsäure-tert.-butylester, 1,92 cm³ N,N'-Dimethyl-acrylamid, 5 g Silberacetat und 2,8 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,7 g 4-Dimethylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 97 ºC.
- C Die 2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure kann wie in Beispiel 1 G beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 18,8 g Glycin und 21 g Natriumhydrogencarbonat in Lösung von 200 cm³ Wasser und 32,3 cm³ meta-Tolyl-isocyanat. Nach der Behandlung erhält man 40,3 g 2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, die so wie sie ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 B beschrieben, jedoch ausgehend von 1,7 g 4-Cyano-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), 1,3 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure und 1,3 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,5 g 1-{2- [3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-cyano-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines amorphen Feststoffes [Rf = 0,17, Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat, 50/50].
- B Der 4-Cyano-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,4 g Benzylidenaminoessigsäure-tert.-butylester, 1,3 cm³ Acrylnitril, 5 g Silberacetat und 2,8 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,7 g 4-Cyano-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 97 ºC und 1 g 4-Cyano-5- phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 70 ºC.
- Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 B beschrieben, jedoch ausgehend von 1,7 g 4-Cyano-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), 0,76 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,76 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der-Behandlung erhält man 1,2 g 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-cyano-5-phenyl- 2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 150 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 B beschrieben, jedoch ausgehend von 4,5 g 4-Acetyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), 3,2 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure und 3,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1 g 1-{2-[3- (3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-acetyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 100 ºC.
- B Der 4-Acetyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,4 g Benzylidenaminoessigsäure-tert.-butylester, 1,6 cm³ Methylvinylketon, 5 g Silberacetat und 2,8 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 4,6 g 4-Acetyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,6 g 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,18 g Kaliumhydroxid in 20 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,7 g sauren 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 160 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4- pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,22 g 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), 0,83 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure und 0,83 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 35 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,6 g 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 130 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 2,5 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-methyl-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-benzylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,25 g Palladium (10 % auf Kohle) in 100 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 1,4 g sauren 1-{2-[3-(3-Carboxy-phenyl)-ureido]-acetyl}- 4-methyl-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester- (2RS,4RS,5SR), [Rf = 0,15; Eluent: Methylenchlorid/Methanol, 80/20].
- B Der 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- methyl-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-benzylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,98 g 4-Methyl-5-phenyl- 2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-benzylester-(2RS,4RS,5SR), 1,64 g 2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,03 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,5 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-methyl-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-benzylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines amorphen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 4-Methyl-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butyl-4-benzylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,4 g Benzylidenaminoessigsäure-tert.-butylester, 3,4 cm³ Benzylmethacrylat, 5 g Silberacetat und 2,8 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,7 g 4-Methyl-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-benzylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Eine Lösung von 3 g 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-acetyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4RS,5SR) und 0,48 g Hydroxylammoniumchlorid in einer Mischung von 6 cm³ Pyridin, 12 cm³ Methanol und 6 cm³ destilliertem Wasser wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird das Medium unter reduziertem Druck konzentriert und mit einer Mischung von 25 cm³ destilliertem Wasser und 75 cm³ Ethylacetat verdünnt. Nach dem Dekantieren wird die wäßrige Phase zweimal mit 50 cm² Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in einer Mischung Diisopropyloxid/Isopropylacetat (1/1, Vol.) kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, dreimal mit 2,5 cm³ einer Mischung Diisopropyloxid/Isopropylacetat (1/1, Vol.) gewaschen und an der Luft getrocknet, um 1 g rohes Isomer E zu ergeben. Die Filtrate werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert, um 2,1 g einer Mischung der Isomere Z und E zu ergeben. Das rohe Isomer E wird in 25 cm³ Isopropanol rekristallisiert, um nach Filtration und dreimaligem Waschen mit 1 cm³ Diisopropyloxid 0,5 g 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-(1-hydroxyiminoethyl)-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4RS,5SR)-(E) zu ergeben, Schmelzpunkt = 215 ºC.
- Die Mischung der Isomeren Z und E wird mittels vier aufeinanderfolgender Chromatographien über Kieselerde gereinigt [Eluenten: Diethyloxid, Diethyloxid/Diisopropyloxid (70/30, Vol.), Diethyloxid/Diisopropyloxid (60/40, Vol.), Diethyloxid/Diisopropyloxid (50/50, Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 35 cm³ Diethyloxid kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 0,4 g 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-(1-hydroxy-iminoethyl)-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR)-(Z), Schmelzpunkt = 166 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 3,3 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylsulfonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) und 0,35 g Palladium (10 % auf Kohle) in 100 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 1,45 g 3-{3-[2-(2-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5- phenyl-1-pyrrolidinyl)-2-oxo-ethyl]-ureido}-(2RS,4SR,5RS)-benzoesäure, Schmelzpunkt = 213 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- phenylsulfonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,94 g 4-Phenylsulfonyl-5-phenyl-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS), 1,64 g 2- [3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,03 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 60 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3,3 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)- ureido]-acetyl}-4-phenylsulfonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 4-Phenylsulfonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,4 g Benzylidenaminoessigsäure-tert.-butylester, 3,4 g Phenylvinylsulfon, 5 g Silberacetat und 2,8 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3,35 g 4-Phenylsulfonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS), Schmelzpunkt = 112 ºC, und 1,1 g 4-Phenylsulfonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4R5,5RS), Schmelzpunkt = 204 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 1,9 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylsulfonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5RS) und 0,2 g Palladium (10 % auf Kohle) in 75 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 1,1 g 3-{3-[2-(2-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-phenyl-1-pyrrolidinyl)-2-oxo-ethyl]-ureido}-(2RS,4R5,5RS)-benzoesäure [Rf = 0,22; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (80/20, Vol.)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- phenylsulfonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4RS,5RS) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,1 g 4-Phenylsulfonyl-5-phenyl-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5RS), 0,95 g 2- [3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,6 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 40 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,9 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)- ureido]-acetyl}-4-phenylsulfonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5RS), Schmelzpunkt = 212 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 1,62 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl- phenyl)-ureido]-acetyl}-4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) und 0,16 g Palladium (10 % auf Kohle) in 100 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 0,43 g 1-{2-[3-(3-Carboxy-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- amino-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) in Form eines amorphen Feststoffes [Rf = 0,24; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (80/20, Vol.)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5RS) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
- Zu einer Lösung von 0,83 g N,N'-Carbonyldiimidazol in 30 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man eine Lösung von 2,1 g 1-(2-Amino-acetyl)-4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) in 20 cm³ 1,2-Dichlorethan. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend setzt man 1,05 g 3-Aminobenzoesäure-benzylester hinzu. Dann wird die Mischung 14 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird die Reaktionsmischung mit 75 cm³ Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird zweimal mit 100 cm² destilliertem Wasser, danach zweimal mit 100 cm³ einer wäßrigen 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit 100 cm³ destilliertem Wasser und zweimal mit 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt (Eluent: Methylenchlorid). Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,6 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl- 2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Amino-acetyl)-4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
- Zu einer Lösung von 4,75 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylaminoacetyl)-4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) in 125 cm³ Chloroform gibt man 1,22 cm³ Iodtrimethylsilan. Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend mittels Zugabe einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von 7 gebracht. Die organische Phase wird dekantiert, zweimal mit 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,1 g 1- (2-Amino-acetyl)-4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
- Eine Lösung von 5,38 g saurem 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), 3,1 cm³ Diphenylphosphorazid und 1,86 cm³ Triethylamin in 80 cm³ Toluol wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC und danach 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 80 ºC gerührt. Anschließend setzt man tropfenweise eine Lösung von 1,49 cm³ Benzylalkohol in 40 cm³ Toluol hinzu, das 57 mg Natriumhydrid enthält. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 50 ºC gerührt. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird die organische Phase dreimal mit 75 cm³ destilliertem Wasser und danach mit 50 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Dichlormethan und danach Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,75 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Der saure 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl- 2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 34,7 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 4,81 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 600 cm³ Methanol und 20 cm³ Wasser wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Dann wird das Medium unter reduziertem Druck konzentriert und mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit 200 cm³ Diethyloxid gewaschen, anschließend durch Zugabe einer 4 N wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und dreimal mit 200 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 200 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Diisopropyloxid aufgenommen, filtriert und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 27,5 g sauren 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 105 ºC.
- F Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 17 g 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 9,75 g Tert.- butoxycarbonylamino-essigsäure in 200 cm³ Acetonitril gibt man 11,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen und filtriert. Der Feststoff wird zweimal mit 50 cm³ Ethylacetat gespült und die vereinigten Filtrate unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Pentan kristallisiert und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 22,5 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 137 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 3,45 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl- phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butyl-4-benzylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,5 g Palladium (10 % auf Kohle) in 150 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 2 g sauren 1-{2-[3-(3-Carboxy-phenyl)-ureido]-acetyl}-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 180 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5- phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-benzylester- (2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,05 g 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-benzylester-(2RS,4RS,5SR), 2,6 g 2-[3- (3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,65 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid in 75 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,35 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]- acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-benzylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 110 ºC.
- C Der 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- benzylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 17 g Benzylidenaminoessigsäure-tert.-butylester, 12,25 cm³ Benzylacrylat, 20 g Silberacetat und 11,2 cm³ Triethylamin in 600 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 18,9 g 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-benzylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 70 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,1 g 1-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]- acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2RS,4RS,5SR) in einer Mischung von 4 cm³ einer normalen, wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung, 20 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 1,4 g sauren 1-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 248 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4- pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,53 g 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), 1,14 g 2-[3-(4-Chlor- phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,03 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 45 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,3 g 1-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 125 ºC.
- C Die 2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-essigsäure kann wie in Beispiel 1 G beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,25 g Glycin und 2,5 g Natriumbicarbonat in Lösung von 35 cm³ Wasser und 4,6 g para-Chlorphenyl-isocyanat. Nach der Behandlung erhält man 5 g 2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-essigsäure, Schmelzpunkt = 218 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,8 g 1-{2-{3-[3-(1-Hydroxy-ethyl(RS))- phenyl]-ureido}-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) (Mischung der Formen A und B) und 0,19 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 15 cm³ destilliertem Wasser und 50 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,8 g sauren 1-{2-{3-[3-(1-Hydroxy-ethyl)-phenyl]-ureido}- acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) (Mischung der Formen A und B) [Rf = 0,05; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-{2-{3-[3-(1-Hydroxy-ethyl(RS))-phenyl]-ureido}-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) (Mischung der Formen A und B) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Losung von 1,1 g N,N'-Carbonyldiimidazol in 50 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man eine Lösung von 1-(2-Aminoacetyl)-5- phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester- (2RS,4RS,5SR) in 25 cm³ 1,2-Dichlorethan. Dann wird die Mischung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, und anschließend gibt man 0,92 g 3-(1-Hydroxyethyl)-anilin-(RS) hinzu. Die Mischung wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird die Reaktionsmischung mit 100 cm³ Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird zweimal mit 50 cm³ destilliertem Wasser und danach zweimal mit 50 cm³ einer wäßrigen 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (70/30 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,9 g (1-Hydroxy-ethyl(RS))-phenyl]-ureido}-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) (Mischung der Formen A und B) in Form eines amorphen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure- 2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 9,25 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylaminoacetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2RS,4RS,5SR) in 200 cm³ Chloroform gibt man 2,85 cm³ Iodtrimethylsilan. Dann wird die Reaktionsmischung zwei Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend durch Zugabe einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf einen pH-Wert von 7 gebracht. Die organische Phase wird dekantiert, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5 g 1-(2- Aminoacetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl- 4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 17 g 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 9,75 g 2- Tert.-butoxycarbonylamino-essigsäure in 200 cm³ Acetonitril gibt man 11,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen und filtriert. Der Feststoff wird zweimal mit 50 cm³ Ethylacetat gespült und die vereinigten Filtrate unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Pentan kristallisiert und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 22,5 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 137 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,6 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylthio-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,5 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 15 cm³ destilliertem Wasser und 50 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 1,8 g sauren [3-(3-Carboxymethylthio-phenyl)-ureido}-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) [Rf = 0,1; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylthio-phenyl)-ureido]- acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
- Zu einer Losung von 2,4 g 1-(2-Aminoacetyl)-5-phenyl-2,4- pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in 50 cm³ Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 1,48 g 2-(3- Isocyanato-phenylthio)-essigsäure-methylester in 10 cm³ Tetrahydrofuran. Dann wird die Mischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,6 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylthio-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines amorphen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 2-(3-Isocyanato-phenylthio)-essigsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Suspension von 2,2 g Kohle 3S in 300 cm³ Toluol und 13,3 cm³ Chlorameisensäure-trichlormethylester gibt man bei einer Temperatur von etwa -20 ºC eine Lösung von 21,7 g 2-(3-Aminophenylthio)-essigsäure-methylester in 300 cm³ Toluol. Dann wird die Reaktionsmischung zwei Stunden lang bei einer Temperatur von etwa -20 ºC, anschließend 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC und schließlich 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird das Medium durch Einleiten von Stickstoff entgast, über Supercel filtriert und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 25 g 2-(3-Isocyanato-phenylthio)-essigsäure- methylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 2-(3-Aminophenylthio)-essigsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 25 g 3-Amino-thiophenol in 400 cm³ Ethanol gibt man 20 cm³ Bromessigsäure-methylester. Dann wird die Mischung 1 Stunde und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 300 cm³ Ethylacetat verdünnt, die organische Lösung mit 300 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit 300 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (25/75 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 21,8 g 2-(3-Aminophenylthio)-essigsäure-methylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,5 g 1-{2-[3-(3-Methy-thio-phenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Mischung von 2,8 cm³ einer wäßrigen normalen Lösung von Kaliumhydroxid, 15 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 1,05 g sauren 1-{2-[3-(3-Methylthio-phenyl)-ureido}-acetyl}-5-phenyl- 2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 130 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Methylthio-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl- 2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester (2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 16 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,7 g 1-(2-Aminoacetyl)-5-phenyl-2,4- pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), 1,3 g N,N'-Carbonyldiimidazol und 0,9 cm³ 3-Methylthio-anilin in 90 cm³ 1,2-Dichlorethan. Nach der Behandlung erhält man 1,6 g 1-{2-[3-(3-Methylthio-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines amorphen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 5,8 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) und 0,6 g Palladium (10 % auf Kohle) in 200 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 2,85 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5RS)-benzoesäure [Rf = 0,25; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10, Vol.].
- B Der 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6 g 5-(2-Fluorphenyl)-4- phenylsulfonyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS), 4,5 g 2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 2,8 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 209 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 5,8 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 5-(2-Fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 9,5 g (2- Fluorbenzylidenamino)-essigsäure-tert.-butylester, 6,7 g Phenylvinylsulfon, 10 g Silberacetat und 5,6 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 6 g 5-(2-Fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5RS), Schmelzpunkt = 134 ºC und 5,5 g 5-(2-Fluorphenyl)- 4-phenylsulfonyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5RS), Schmelzpunkt = 200 ºC.
- D Der (2-Fluorbenzylidenamino)-essigsäure-tert.-butylester kann wie in Beispiel 2 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,2 cm³ 2-Fluorbenzaldehyd, 6,7 g Glycin-tert.- butylester-Hydrochlorid, 6 g Sieb 4Å und 5,6 cm³ Triethylamin in 60 cm³ Dichlormethan. Nach der Behandlung erhält man 9,5 g (2- Fluorbenzylidenamino)-essigsäure-tert.-butylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 4 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)- ureido]-acetyl}-4-phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in einer Mischung von 6,7 cm³ einer wäßrigen normalen Lösung von Kaliumhydroxid, 30 cm³ destilliertem Wasser und 120 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,55 g 3-{3-[2-(2-Tert.-butoxycarbonyl-5-phenyl-4-phenylcarbamoyl-1-pyrrolidinyl)-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)- benzoesäure, Schmelzpunkt = 160 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,9 g 1-(2-Aminoacetyl)-4- phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 4,6 g 3-Isocyanato-benzoesäure-methylester in 150 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 4 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,7 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylcarbamoyl-5- phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 1,73 cm³ Iodtrimethylsilan in 150 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 3,9 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 4,48 g saurem 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,9 cm³ Anilin in 150 cm³ Acetonitril gibt man 2,06 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend über Celit filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (98,5/1,5 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,8 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Der saure 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl- 2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5- phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester- (2RS,4RS,5SR) und 4,81 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 600 cm³ Methanol und 20 cm³ Wasser wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Das Medium wird anschließend unter reduziertem Druck konzentriert und mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit 200 cm³ Diethyloxid gewaschen, danach mit einer 4 N wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 gebracht und dreimal mit 200 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 200 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Diisopropyloxid aufgenommen, filtriert und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 27,5 g sauren 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 105 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,6 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-methylphenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,33 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 20 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 1,1 g 3-{3-[2-(2- Tert.-butoxycarbonyl-5-phenyl-4-methylphenylcarbamoyl-1-pyrrolidinyl)-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4RS,5SR)-benzoesäure, Schmelzpunkt = 238 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- methylphenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,8 g 1-(2-Aminoacetyl)- 4-methylphenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4RS,5SR) und 1,15 g 3-Isocyanato-benzoesäure- methylester in 120 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 3,6 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- methylphenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-methylphenylcarbamoyl-5-phenyl-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,6 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-methylphenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) und 1,2 cm³ Iodtrimethylsilan in 100 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 2,8 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-methylphenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-methylphenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 4,5 g saurem 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 1,1 cm³ N-Methylanilin in 60 cm³ Acetonitril gibt man 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,1 g 3- Hydroxy-benzotriazol. Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 50 cm³ Ethylacetat aufgenommen, über Celit filtriert und der Niederschlag zweimal mit 50 cm³ Ethylacetat gespült. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Diisopropyloxid aufgenommen und filtriert. Dann wird der Niederschlag mit Diisopropyloxid gewaschen, unter reduziertem Druck getrocknet und mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (50/50 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,8 g 1- (2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-methylphenylcarbamoyl-5- phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 182 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 3,6 g 3-{3-{2-[2-(3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-benzoesäure-benzylester-(2RS,4SR,5RS) und 0,35 g Palladium (10 % auf Kohle) in 200 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 1,1 g 3-{3-{2-[2-(3,3-Dimethylpiperidino)- carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2- oxo-ethyl}-ureido}-benzoesäure-(2RS,4SR,5RS) [Rf = 0,21; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10, Vol.].
- B Der 3-{3-{2-[2-(3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}- benzoesäure-benzylester-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,6 g 2- (3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS), 1,92 g 2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl- phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,21 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3,6 g 3-{3-{2-[2-(3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)- 4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-benzoesäure-benzylester-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Das 2-(3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)- 4-phenylsulfonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,5 g 1- [2-(2-Fluorbenzylidenamino)-acetyl]-piperidin, 1,48 g Phenylvinylsulfon, 2,2 g Silberacetat und 1,24 cm³ Triethylamin in 75 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,3 g 2-(3,3- Dimethylpiperidino)-carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonylpyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird, und 1 g 2-(3,3- Dimethylpiperidino)-carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonylpyrrolidin-(2RS,4RS,5RS), Schmelzpunkt = 210 ºC.
- D Das 1-[2-(2-Fluorbenzylidenamino)-acetyl]-piperidin kann wie in Beispiel 2 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,92 cm³ 2-Fluorbenzaldehyd, 1,5 g 1-(2-Aminoacetyl)-3,3-dimethylpiperidin und 2 g Sieb 4Å in 50 cm³ Dichlormethan. Nach der Behandlung erhält man 2,5 g 1-[2-(2-Fluorbenzylidenamino)-acetyl]-piperidin in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Das 1-(2-Aminoacetyl)-3,3-dimethylpiperidin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt-werden:
- Zu einer Lösung von 7 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-3,3-dimethylpiperidin in 200 cm³ Dichlormethan gibt man 11,9 cm³ Trifluoressigsäure. Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und durch Zugabe einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf einen pH-Wert von etwa 7 gebracht. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, die wäßrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt und anschließend zweimal mit 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,5 g 1-(2-Aminoacetyl)-3,3-dimethylpiperidin in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- F Das 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-3,3-dimethylpiperidin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 7 g 2-Tert.-butoxycarbonylamino-essigsäure und 7,15 g N,N'-Carbonyldiimidazol in 100 cm³ Dichlormethan wird zwei Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Anschließend setzt man 5,4 cm³ 3,3-Dimethyl-piperidin und 0,1 g 4- Dimethylamino-pyridin hinzu. Die Reaktionsmischung wird 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und danach in 100 cm³ destilliertes Wasser gegossen. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, zweimal mit 50 cm³ einer wäßrigen, normalen Lösung von Chlorwasserstoffsäure und mit 100 cm³ Destilliertem Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-3,3- dimethylpiperidin in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 1,6 g 3-{3-{2-[2-(3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-benzoesäure-benzylester-(2RS,4RS,5RS) und 0,15 g Palladium (10 % auf Kohle) in 100 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 0,35 g 3-{3-{2-[2-(3,3-Dimethylpiperidino)- carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2- oxo-ethyl}-ureido}-benzoesäure-(2RS,4RS,5RS), Schmelzpunkt = 258 ºC.
- B Der 3-{3-{2-[2-(3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}- benzoesäure-benzylester-(2RS,4RS,5RS) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,12 g 2- (3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-pyrrolidin-(2RS,4RS,5RS), 0,82 g 2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl- phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,52 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,6 g 3-{3-{2-[2-(3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl)-5-(2-fluorphenyl)- 4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-benzoesäure-benzylester-(2RS,4RS,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,6 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-acetyl}-4-methylphenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester (2RS,4RS,5SR) und 0,75 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 20 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 1 g sauren 1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butylester (2RS,4SR,5SR) [Rf = 0,06; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (80/20)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-methylphenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester (2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,3 g 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), 1,89 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,47 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3,8 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-methylphenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 24 g (2-Fluorbenzylidenamino)-essigsäure-tert.-butylester, 9 cm³ Methylacrylat, 25 g Silberacetat und 14 cm³ Triethylamin in 400 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 29 g 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Die 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure kann wie in Beispiel 1 G beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 9,42 g Glycin und 34,69 g Kaliumcarbonat in 220 cm³ Wasser und 24 g 3-Isocyanato-phenylessigsäure-methylester, gelöst in 170 cm³ 1,4-Dioxan. Nach der Behandlung und Rekristallisation in Ethylacetat erhält man 46,85 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-essigsäure, Schmelzpunkt = 136 ºC.
- E Der 3-Isocyanato-phenylessigsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Suspension von 1 g Kohle und 6 cm³ Chlorameisensäure-trichlormethylester in 70 cm³ Toluol gibt man bei einer Temperatur von etwa -20 ºC und unter Argon 8,25 g 3-Amino-phenylessigsäure-methylester in Lösung von 100 cm³ Toluol. Dann wird die Reaktionsmischung gerührt und 15 Minuten lang bei -20 ºC gehalten, und anschließend, nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20 ºC, 2 Stunden und 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Einleiten von Argon innerhalb von 30 Minuten entgast, über Celit filtriert, mit 50 cm³ Dichlormethan gewaschen und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von etwa 50 ºC konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,30 g 3-Isocyanato-phenylessigsäure-methylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der 3-Amino-phenylessigsäure-methylester kann nach der von W. A. JACOBS et coll., J. Amer. Soc., 34, 2420 (1917) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 3,6 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl)- 5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}- ureido}-phenylessigsäure-benzylester-(2RS,4SR,5RS) und 0,4 g Palladium (10 % auf Kohle) in 200 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 1,45 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}- phenylessigsäure-(2RS,4SR,5RS) [Rf = 0,27; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (80/20)].
- B Der 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4- phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenylessigsäure-benzylester-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,02 g 5-(2- Fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5RS), 0,86 g 2-[3-(3-Benzyloxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,52 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,8 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl)-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenylessigsäure- benzylester-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Die 2-[3-(3-Benzyloxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure kann wie in Beispiel 1 G beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,5 g Glycin und 9,21 g Kaliumcarbonat in Lösung von 90 cm³ Wasser und 8,96 g 3-Isocyanato-phenylessigsäure- benzylester in Lösung von 75 cm³ 1,4-Dioxan. Nach der Behandlung erhält man 6,75 g 2-[3-(3-Benzyloxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, die so wie sie ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 3-Isocyanato-phenylessigsäure-benzylester kann wie in Beispiel 17 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 8,55 g 3-Aminophenylessigsäure-benzylester, 4,74 cm³ Chlorameisensäure-trichlormethylester und 0,9 g Pflanzenkohle in 130 cm³ Toluol. Nach der Behandlung erhält man 8,96 g 3-Isocyanato-phenylessigsäure-benzylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Der 3-Aminophenylessigsäure-benzylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 20,25 g 3-Nitro-phenylessigsäure-benzylester in einer Mischung von 100 cm³ Methanol und 1 l destilliertem Wasser gibt man 197,96 g Ammoniumchlorid und 97,11 g Zinkpulver. Dann wird die Suspension eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat dreimal mit 500 cm³ Diethyloxid extrahiert. Dann werden die Extrakte vereinigt und mit 250 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (85/15, danach 70/30 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 8,58 g 3-Aminophenylessigsäure-benzylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- F Der 3-Nitro-phenylessigsäure-benzylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 13,6 g 3-Nitro-phenylessigsäure in 130 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man 0,1 g N,N-Dimethylformamid und anschließend 16,6 cm³ Oxalylchlorid. Dann wird die Mischung 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend setzt man 17,8 cm³ Benzylalkohol hinzu. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und mit 100 cm³ Dichlormethan und 200 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, zweimal mit 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach mit 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Dann werden die wäßrigen Phasen zweimal mit 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (50/50 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 20,26 g 3-Nitro-phenylessigsäure-benzylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,85 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-(1-pyrrolidinyl)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,18 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 20 cm³ destilliertem Wasser und 50 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,76 g Tert.-butoxycarbonyl-5-phenyl-4-(1-pyrrolidinyl)-carbonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)-benzoesäure [Rf = 0,17; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (97,5/2,5)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-(1- pyrrolidinyl)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,3 g 1-(2-Aminoacetyl)- 4-(1-pyrrolidinyl)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 1,1 g 3-Isocyanato-benzoesäure-ethylester in 120 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 1,87 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-(1-pyrrolidinyl)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-carbonyl-5-phenyl- 2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,65 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) und 1,04 cm³ Iodtrimethylsilan in 100 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 2,3 g 1-(2-Aminoacetyl)-4- (1-pyrrolidinyl)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 5,61 g saurem 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in 75 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man 2,23 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Dann wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend gibt man 1,05 cm³ Pyrrolidin und 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin hinzu. Anschließend wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Danach wird die organische Phase mit 100 cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit 100 cm³ einer wäßrigen, normalen Lösung von Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit 100 cm³ einer wäßrigen, normalen Lösung von Natriumhydroxid, zweimal mit 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,67 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,3 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,2 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 20 cm³ destilliertem Wasser und 50 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 1,16 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-phenyl-4-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)-benzoesäure [Rf = 0,2; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (97,5/2,5)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- (3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,7 g 1-(2- Aminoacetyl)-4-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-5-phenyl-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 1,17 g 3-Isocyanato-benzoesäure-ethylester in 120 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 2,3 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl- phenyl)-ureido]-acetyl}-4-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-5- phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl- 5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,85 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4- (3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 1,01 cm³ Iodtrimethylsilan in 100 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 2,7 g 1- (2-Aminoacetyl)-4-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-5-phenyl-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 26 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,5 g saurem 1-(2-Tert.- butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure- 2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), 1,78 g N,N'-Carbonyldiimidazol, 1,35 cm³ 3,3-Dimethyl-piperidin und 0,1 g 4-Dimethylamino-pyridin in 75 cm³ 1,2-Dichlorethan. Nach der Behandlung erhält man 3,86 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,62 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-acetyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) in einer Mischung von 5 cm³ einer wäßrigen, normalen Lösung von Kaliumhydroxid, 25 cm³ destilliertem Wasser und 100 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,6 g 3-{3-[2-(2-Tert.-butoxycarbonyl-4-acetyl-5-phenyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)-benzoesäure, Schmelzpunkt = 145 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- acetyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,35 g 4-Acetyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), 3,8 g 2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 3,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 120 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 8 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}- 4-acetyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Die 2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure kann wie in Beispiel 1 G beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,88 g 3-Isocyanato-benzoesäure-methylester, 2,5 g Glycin und 21 g Kaliumcarbonat in 75 cm³ 1,4-Dioxan und 90 cm³ Wasser. Nach der Behandlung erhält man 5,27 g 2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, Schmelzpunkt = 220 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,1 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-acetyl}-2-methylphenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,21 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 20 cm³ destilliertem Wasser und 40 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,5 g (3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-methylphenylcarbamoyl- 5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 164 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-methylphenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,95 g 5-(2- Fluorphenyl)-2-methylphenylcarbamoyl-4-pyrrolidincarbonsäure- methylester-(2RS,4RS,5SR), 0,69 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,54 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,1 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-methylphenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure- methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaümes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 5-(2-Fluorphenyl)-2-methylphenylcarbamoyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 1,2 g 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-methylphenylcarbamoyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) in 50 cm³ Chloroform gibt man 0,37 cm³ Iodtrimethylsilan. Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, und anschließend gibt man 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat- Lösung hinzu. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,95 g 5-(2-Fluorphenyl)-2-methylphenylcarbamoyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-methylphenylcarbamoyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 3,68 g saurem 1-Tert.-butoxycarbonyl-5- (2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in einer Mischung von 1,1 cm³ N-Methyl-anilin und 50 cm³ Acetonitril gibt man 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Dann wird die Reaktionsmischung vier Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen und filtriert. Der Niederschlag wird mit 50 cm³ Ethylacetat gespült und anschließend werden die Filtrate vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,2 g 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2- fluorphenyl)-2-methylphenylcarbamoyl-4-pyrrolidincarbonsäure- methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Der saure 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 7,2 g saurem 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-4-methylester-(2RS,4RS,5SR)-Hydrochlorid und 4,9 g Natriumcarbonat in 40 cm³ Wasser gibt man bei einer Temperatur von etwa 10 ºC eine Lösung von 5,2 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 30 cm³ 1,4-Dioxan. Dann wird die Reaktionsmischung zwei Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Anschließend setzt man 100 cm³ destilliertes Wasser hinzu und wäscht zweimal mit 50 cm³ Ethylacetat. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe einer wäßrigen, normalen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH- Wert von etwa 1 gebracht und dreimal mit 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Diisopropyloxid kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 7,35 g sauren 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 172 ºC.
- F Das saure 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-4- methylester-(2RS,4RS,5SR)-Hydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 12 g 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-benzyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in 150 cm³ Ethanol gibt man 0,6 g Palladium auf Kohle (10 %). Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC und unter einem Druck von 129 kPa Wasserstoff gerührt und anschließend mit Stickstoff gespült. Der Katalysator wird mittels Filtration abgetrennt und dreimal mit 25 cm³ einer wäßrigen, normalen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gespült. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und filtriert. Dann wird das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in Acetonitril kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 7,2 g saures 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-4- methylester-(2RS,4RS,5SR)-Hydrochlorid, Schmelzpunkt = 212 ºC.
- G Der 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-benzyl- 4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 11 g (2-Fluor-benzylidenamino)-essigsäure-benzylester, 3,6 cm³ Methylacrylat, 10 g Silberacetat und 5,6 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 12 g 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-benzyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- H Der (2-Fluor-benzylidenamino)-essigsäure-benzylester kann wie in Beispiel 2 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,2 cm³ 2-Fluor-benzaldehyd, 8,07 g Glycin-benzylester- Hydrochlorid, 6 g Sieb 4Å und 5,6 cm³ Triethylamin in 50 cm³ Dichlormethan. Nach der Behandlung erhält man 11 g (2-Fluor-benzylidenamino)-essigsäure-benzylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,6 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-acetyl}-2-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-5- (2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,3 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 20 cm³ destilliertem Wasser und 40 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,55 g 1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-(3,3- dimethyl-piperidino)-carbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 173 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4- pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,2 g 5-(2-Fluorphenyl)-2-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-4- pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR), 0,86 g 2-[3-(3- Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,67 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,6 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 5-(2-Fluorphenyl)-2-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl- 4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 29 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,5 g 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester- (2RS,4RS,5SR) und 0,47 g Iodtrimethylsilan in 50 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 1,2 g 5-(2-Fluorphenyl)-2-(3,3- dimethyl-piperidino)-carbonyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester- (2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 3,48 g saurem 1-Tert.-butoxycarbonyl-5- (2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in 50 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man 1,78 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Dann wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, und anschließend setzt man 1,35 cm³ 3,3-Dimethyl-piperidin hinzu, verdünnt in 20 cm³ 1,2- Dichlorethan und 0,1 g 4-Dimethylamino-pyridin. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und danach in 100 cm³ destilliertes Wasser gegossen. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, zweimal mit 50 cm³ einer wäßrigen, 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure und danach mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (30/70 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,5 g 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2- (3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-4-pyrrolidincarbonsäure- methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,34 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-dimethylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,14 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 40 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,6 g 3-{3-[2-(2- Tert.-butoxycarbonyl-4-dimetylcarbamoyl-5-phenyl-1-pyrrolidinyl)- 2-oxo-ethyl]-ureido}-(2RS,4SR,5SR)-benzoesäure [Rf = 0,2; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- dimethylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,92 g 1-(2-Aminoacetyl)-4- dimethylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,46 g 3-Isocyanato-benzoesäure-methylester in 70 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 1,34 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-dimethylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-dimethylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,7 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-dimethylcarbamoyl- 5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,51 cm³ Iodtrimethylsilan in 50 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 0,97 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-dimethylcarbamoyl- 5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-dimethylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 2 g saurem 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in 60 cm³ Diethyloxid gibt man 0,1 g N,N-Dimethylformamid und danach 0,42 cm³ Oxalylchlorid. Dann wird die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, und anschließend trägt man das Dimethylamin mittels Einleiten innerhalb von 45 Minuten ein. Anschließend wird die Mischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Der entstandene Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und dreimal mit 20 cm³ Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 cm³ Dichlormethan verdünnt und nacheinander zweimal mit 150 cm³ Wasser, zweimal mit 150 cm³ einer wäßrigen 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure, mit 150 cm³ Wasser und zweimal mit 150 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-dimethylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 2,6 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,3 g Palladium (10 % auf Kohle) in 150 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 2,05 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl)-5-phenyl)-4-phenylcarbamoyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-benzoesäure-(2RS,4RS,5RS) [Rf = 0,15; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (80/20)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 1,13 g N,N'-Carbonyldiimidazol in 30 cm³ Dichlormethan gibt man eine Lösung von 2,69 g 1-(2-Amino-acetyl)- 4-phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) in 20 cm³ Dichlormethan. Dann wird die Reaktionsmischung zwei Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, und anschließend setzt man eine Lösung von 1,44 g 3-Amino-benzoesäure-benzylester in 25 cm³ Dichlormethan hinzu. Die Reaktionsmischung wird dann 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 40 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird die Reaktionsmischung mit 150 cm³ Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird anschließend nacheinander zweimal mit 150 cm³ Wasser, zweimal mit 150 cm³ einer wäßrigen 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure, mit 150 cm³ Wasser und zweimal mit 150 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels zwei Chromatographien über Kieselerde gereinigt [Eluenten: Cyclohexan/Ethylacetat (30/70, danach 50/50 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,6 g 1-{2-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Amino-acetyl)-4-phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,05 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylcarbamoyl- 5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,83 cm³ Iodtrimethylsilan in 100 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 2,69 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-phenylcarbamoyl-5- phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylcarbamoyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 20 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,74 g saurem 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), 1 cm³ Anilin und 2,2 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3,07 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylcarbamoyl- 5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Der saure 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl- 2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Suspension von 0,6 g Palladium (5 % auf Kohle) in einer Lösung von 5,74 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-4-benzyl-2-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) in 350 cm³ Methanol wird eine Stunde lang unter einer Atmosphäre von Wasserstoff (130 kPa) und bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Dann wird der Katalysator mittels Filtration abgetrennt und dreimal mit 50 cm³ Methanol gespült. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,74 g sauren 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- F Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-4-benzyl-2-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 16 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,8 g 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-4-benzyl-2-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), 1,75 g 2-Tert.-butoxycarbonylamino-essigsäure und 2,06 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,06 g 1-(2- Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-4-benzyl-2-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,7 g 3-{3-[2-(2-Tert.-butoxycarbonyl- 4-acetyl-5-phenyl-1-pyrrolidinyl)-2-oxo-ethyl]-ureido}-(2RS,4SR,5SR)-benzoesäure und 0,26 g Hydroxylammoniumchlorid in einer Mischung von 3 cm³ Pyridin, 6 cm³ Methanol und 3 cm³ destilliertem Wasser. Nach der Behandlung erhält man 0,43 g 3-{3-{2-[2-Tert.- butoxycarbonyl-4-(1-hydroxyimino-ethyl)-5-phenyl-1-pyrrolidinyl]- 2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)-benzoesäure, Schmelzpunkt = 180 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,1 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,09 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 10 cm³ destilliertem Wasser und 30 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,15 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-4-benzoyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)-benzoesäure [Rf = 0,27; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)] und 0,35 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-benzoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) [Rf = 0,13; Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-(2- phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 1 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)- ureido]-acetyl}-4-benzoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,05 g para-Toluolsulfonsäure in einer Mischung von 0,9 cm³ Ethylenglycol und 100 cm³ Toluol wird 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,1 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-(2- phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- benzoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 1,3 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)- ureido]-acetyl}-4-benzoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,12 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 30 cm³ Methanol und 10 cm³ destilliertem Wasser wird 4 Tage lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, mit 100 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und mit Hilfe einer wäßrigen, normalen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht. Die wäßrige Phase wird dreimal mit 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Anschließend werden die organischen Extrakte vereinigt, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- benzoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines amorphen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- benzoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,26 g 4-Benzoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), 0,91 g 2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,7 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)- ureido]-acetyl}-4-benzoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines amorphen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Der 4-Benzoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7,1 g (2-Fluor-benzylidenamino)-essigsäure-tert.-butylester, 3,9 g Phenylvinylketon, 7,5 g Silberacetat und 4,2 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,5 g 4-Benzoyl-5-(2- fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines amorphen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das Phenylvinylketon kann nach der von R. T. PARFIT et coll., Eur. J. Med. Chem., 20, 228 (1985) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- F Die 2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure kann wie in Beispiel 1 G beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 10 g 3-Isocyanato-benzoesäure-ethylester, 3,95 g Glycin und 4,4 g Natriumhydrogencarbonat in 60 cm³ destilliertem Wasser. Nach der Behandlung erhält man 5,3 g 2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, Schmelzpunkt = 174 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,1 g 3-{3-{2-[2-Methylphenylcarbamoyl- 4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}- ureido}-phenylessigsäure-methylester-(2RS,4SR,5RS) und 0,17 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 20 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,8 g 3-{3-{2-[2- Methylphenylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5RS)phenylessigsäure [Rf = 0,26; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 3-{3-{2-[2-Methylphenylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl-5-(2- fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenylessigsäure-methylester-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,9 g 4-Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-N-methyl-N-phenyl-2-pyrrolidincarboxamid-(2RS,4SR,5RS), 1,15 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,9 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,1 g 3-{3- {2-[2-Methylphenylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-1- pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenylessigsäure-methylester- (2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Das 4-Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-N-methyl-N-phenyl-2- pyrrolidincarboxamid(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 29 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,5 g 1-Tert.- butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-N-methyl-N-phenyl-2-pyrrolidincarboxamid (2RS,4SR,5RS) und 0,66 cm³ Iodtrimethylsilan in 50 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 1,9 g 4-Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-N-methyl-N-phenyl-2-pyrrolidincarboxamid(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Das 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-N-methyl-N-phenyl-2-pyrrolidincarboxamid-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 29 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,5 g 1-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2- fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5RS), 1,1 cm³ N- Methyl-anilin und 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,5 g 1-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-N-methyl-N-phenyl-2- pyrrolidincarboxamid-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Die 1-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 29 E beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5 g 4- Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5RS)-Hydrochlorid, 6,5 g Di-tert.-Butyldicarbonat und 5,8 g Natriumcarbonat in einer Mischung von 60 cm³ destilliertem Wasser und 30 cm³ 1,4-Dioxan. Nach der Behandlung erhält man 5 g 1-Tert.- butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5RS), Schmelzpunkt = 186 ºC.
- F Das 4-Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5RS)-Hydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 15,3 g 4-Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-benzylester-(2RS,4SR,5RS)-Hydrochlorid in einer Mischung von 250 cm³ Methanol und 80 cm³ destilliertem Wasser gibt man 3,6 g Kaliumhydroxid. Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 100 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 100 cm³ Ethylacetat gewaschen, mit einer wäßrigen, 4 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 angesäuert und 15 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 4 ºC gekühlt. Der ausfallende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weisse 10,3 g 4- Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5RS)-Hydrochlorid, Schmelzpunkt = 212 ºC.
- G Das 4-Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-benzylester-(2RS,4SR,5RS)-Hydrochlorid kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 27,4 g (2-Fluorbenzylidenamino)-essigsäure-benzylester, 16,85 g Phenylvinylsulfon, 25,1 g Silberacetat und 12 cm³ Triethylamin in 400 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 15,3 g 4-Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-benzylester-(2RS,4SR,5RS)-Hydrochlorid.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,5 g 3-{3-{2-[2-(1-Pyrrolidinyl-carbonyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo- ethyl}-ureido}-phenylessigsäure-methylester-(2RS,4SR,5RS) und 0,22 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 20 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 1,6 g 3-{3-{2-[2-(1-Pyrrolidinyl-carbonyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenylessigsäure- (2RS,4SR,5RS) [Rf = 0,2; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 3-{3-{2-[2-(1-Pyrrolidinyl-carbonyl)-4-phenylsulfonyl-5- (2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenylessigsäure-methylester-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,3 g 4-Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-N,N-tetramethylen-2-pyrrolidincarboxamid-(2RS,4SR,5RS), 1,52 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,18 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,5 g 3-{3-{2-[2-(1-Pyrrolidinyl-carbonyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenylessigsäure- methylester-(2RS,4SR,5RS), Schmelzpunkt = 156 ºC.
- C Das 4-Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-N,N-tetramethylen-2- pyrrolidin-carboxamid-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 29 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3 g 1-Tert.- butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-N,N-tetramethylen-2-pyrrolidin-carboxamid-(2RS,4SR,5RS) und 0,85 cm³ Iodtrimethylsilan in 50 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 2,3 g 4-Phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-N,N-tetramethylen-2-pyrrolidin-carboxamid-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Das 1-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-N,N-tetramethylen-2-pyrrolidin-carboxamid-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 30 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,8 g 1-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2- fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5RS), 0,85 cm³ Pyrrolidin, 0,05 g 4-Dimethylamino-pyridin und 1,1 g N,N'-Carbonyldiimidazol in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3 g 1-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)- N,N-tetramethylen-2-pyrrolidin-carboxamid-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 0,4 g 1-{2-{3-{3-[1-Benzyloxycarbonylethyl(Form B)]-phenyl}-ureido}-acetyl}-4-phenylsulfonyl-5-(2- fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2R*,4S* ,5R*) und 0,05 g Palladium (10 % auf Kohle) in 30 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 0,23 g 2-{3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl (2R*,4S* ,5R*)]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenyl}-propionsäure (Form B) [Rf = 0,69; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-{2-{3-{3-[1-Benzyloxycarbonyl-ethyl(Form B)]-phenyl}- ureido}-acetyl}-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2R*,4S*,5R*) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,75 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2R*,4S*,5R*) und 0,9 g 2-(3-Isocyanato-phenyl)-2-propionsäure-benzylester (Form B) in 50 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 0,4 g 1-{2-{3-{3- [1-Benzyloxycarbonyl-ethyl(Form B)]-phenyl}-ureido}-acetyl}-4- phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2R*,4S*,5R*) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2R*,4S*,5R*) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,5 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2R*,4S*,5R*) und 1,15 cm³ Iodtrimethylsilan in 240 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 3,75 g 1-(2-Aminoacetyl)-4- phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2R*,4S*,5R*) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2R*,4S*,5R*) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Menge von 11,35 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) wird mittels Hochleistungsflüssig- Chromatographie in 37 Injektionen auf 400 g eines aus Kieselerde bestehenden Trägers getrennt, der mit Cellulose-tris-(3,5-dimethyl-phenyl)-carbamat umhüllt ist, hergestellt gemäß J. Amer. Chem. Soc., 106, 5357 (1984), und der sich in einer Kolonne von 23 cm Länge und 6 cm Durchmesser befindet, mit einer Mischung Hexan/Ethanol (95/5) in einem Durchsatz von 40 cm³/Minute als mobiler Phase, wobei nacheinander das linksdrehende Enantiomer und anschließend das rechtsdrehende eluiert werden. Die jeweils die zwei Enantiomeren enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise
- - 5,25 g (-)1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2R*,4S*,5R*), dessen Drehvermögen beträgt: [α]20D = -7,5º (c = 1,0; Methanol), und anschließend
- - 4,76 g (+ )1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2R*,4S*,5R*), dessen Drehvermögen beträgt: [α]20D = +7,2º (c = 0,72; Methanol).
- E Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylsulfonyl- 5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 16 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 16 g 5-(2-Fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS), 6,9 g 2-Tert.-butoxycarbonylamino-essigsäure und 8,14 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 400 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 18 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS), Schmelzpunkt = 134 ºC.
- F Der 2-(3-Isocyanato-phenyl)-2-propionsäure-benzylester (Form B) kann wie in Beispiel 17 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,85 g (+)2-(3-Aminophenyl)-propionsäure- benzylester, 1,48 cm³ Chlorameisensäure-trichlormethylester und 0,24 g Kohle. Man erhält auf diese Weise 3,1 g 2-(3-Isocyanato- phenyl)-2-propionsäure-benzylester (Form B) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- G Der (+)2-(3-Aminophenyl)-propionsäure-benzylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 8,0 g (+)2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure- benzylester in einer Mischung von 35 cm³ Methanol und 300 cm³ Wasser gibt man 75 g Ammoniumchlorid und 37,0 g Zinkpulver. Dann wird die Reaktionsmischung eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf eine Temperatur von etwa 0 ºC abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit 200 cm³ Diethyloxid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit 100 cm³ Wasser, dann mit 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,7 g (+)2-(3-Aminophenyl)-propionsäure-benzylester in Form eines gelben Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- H Der (+)2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure-benzylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Mischung von 9,75 g (+ )2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure und 0,5 cm³ N,N-Dimethylformamid in 100 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man 4,72 cm³ Oxalylchlorid. Dann wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, und anschließend setzt man 5,4 g Benzylalkohol hinzu. Das Rühren wird 12 Stunden lang bei dieser Temperatur fortgesetzt, und dann wird die Reaktionsmischung nacheinander zweimal mit 200 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung, mit 100 cm³ Wasser und mit 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit 100 cm³ Wasser und mit 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (30/70 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduzierten Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 11,5 g (+)2-(3- Nitrophenyl)-propionsäure-benzylester in Form eines gelben Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- I Die (+)2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 21,5 g 2-(3-Nitrophenyl)-N-[2-hydroxy-1-phenyl-(R)-ethyl]-propionamid (Form B) in einer Mischung von 450 cm³ 1,4-Dioxan und 450 cm³ einer wäßrigen, 4 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird 5 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80 ºC erhitzt und anschließend 12 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung durch Eindampfen unter reduzierten Druck auf die Hälfte konzentriert, durch Zugabe von 500 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und zweimal mit 500 cm³ Diethyloxid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander dreimal mit 250 cm³ Wasser und dann mit 250 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 14 g (+)2-(3- Nitrophenyl)-propionsäure (Form B) in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- J Das 2-(3-Nitrophenyl)-N-[2-hydroxy-1-phenyl-(R)-ethyl]- propionamid (Form B) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Mischung von 39,0 g 2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure- (RS) und 0,5 cm³ N,N-Dimethylformamid in 400 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man langsam 17,2 cm³ Oxalylchlorid. Dann wird die Reaktionsmischung drei Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 150 cm³ 1,2-Dichlorethan gelöst und danach setzt man eine Lösung von 27,4 g 2-Phenyl-glycinol-(R) hinzu, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10 ºC gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und dann nacheinander mit 1000 cm³ destilliertem Wasser, 500 cm³ einer wäßrigen, normalen Lösung von Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit 500 cm³ destilliertem Wasser und mit 500 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die zwei erhaltenen Diastereoisomeren werden wird mittels Chromatographie über Kieselerde getrennt [Eluent: Methylenchlorid/Ethylacetat (70/30 Vol.)]. Die jeweils die zwei Diastereoisomeren enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 21,0 g 2-(3-Nitrophenyl)-N- [2-hydroxy-1-phenyl-(R)-ethyl]-propionamid (Form A, erstes Elutionsprodukt), Schmelzpunkt = 135 ºC und 19,0 g 2-(3-Nitrophenyl)- N-[2-hydroxy-1-phenyl-(R)-ethyl]-propionamid (Form B, zweites Elutionsprodukt), Schmelzpunkt = 150 ºC.
- Die 2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure-(RS) kann nach der von E. FELDER et coll., J. Med. Chem., 13, 559 (1970) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 1,95 g 1-{2-{3-{3-[1-Benzyloxycarbonyl- 1-methoxy-methyl(S)]-phenyl}-ureido}-acetyl}-4-phenylsulfonyl-5- (2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2R* ,4S*,5R*) und 0,2 g Palladium (10 % auf Kohle) in 100 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 0,72 g 2-{3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl (2R* ,4S*,5R*)]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenyl}-2-methoxy-essigsäure-(S) [Rf = 0,27; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-{2-{3-{3-[1-Benzyloxycarbonyl-1-methoxy-methyl(S)]- phenyl}-ureido}-acetyl}-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2R*,4S*,5R*) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,95 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)- 2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2R*,4S*,5R*) und 2,1 g 2-(3-Isocyanato-phenyl)-2-methoxy-essigsäure-benzylester-(S) in 100 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 2,05 g 2- {3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl-(2R*,4S*,5R*)]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenyl}- 2-methoxy-essigsäure-benzylester-(S) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 2-(3-Isocyanato-phenyl)-2-methoxy-essigsäure-benzylester-(S) kann wie in Beispiel 17 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,6 g 2-(3-Aminophenyl)-2-methoxy- essigsäure-benzylester-(S), 1,16 cm³ Chlorameisensäure-trichlormethylester und 0,4 g Kohle in 75 cm³ Toluol. Man erhält auf diese Weise 3 g 2-(3-Isocyanato-phenyl)-2-methoxy-essigsäure-benzylester-(S) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 2-(3-Aminophenyl)-2-methoxy-essigsäure-benzylester-(S) kann wie in Beispiel 37 G beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 8 g 2-(3-Nitrophenyl)-2-methoxy-essigsäure-benzylester-(S), 72,7 g Ammoniumchlorid und 34,6 g Zinkpulver in einer Mischung von 35 cm³ Methanol und 350 cm³ destilliertem Wasser. Nach der Behandlung erhält man 2,6 g 2-(3-Aminophenyl)-2-methoxy- essigsäure-benzylester-(S) in Form eines gelben Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Der 2-(3-Nitrophenyl)-2-methoxy-essigsäure-benzylester-(S) kann wie in Beispiel 37 H beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7,1 g 2-(3-Nitrophenyl)-2-methoxy-essigsäure-(S), 4,25 cm³ Oxalylchlorid, 0,5 cm³ N,N-Dimethylformamid und 6 cm³ Benzylalkohol in 120 cm³ 1,2-Dichlorethan. Nach der Behandlung erhält man 11,5 g 2-(3-Nitrophenyl)-2-methoxy-essigsäure-benzylester-(S) in Form eines gelben Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- F Die 2-(3-Nitrophenyl)-2-methoxy-essigsäure-(S) kann wie in Beispiel 37 I beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 16,5 g 2-(3-Nitrophenyl)-2-methoxy-N-[2-hydroxy-1-phenyl-(R)- ethyl]-acetamid (S) und 200 cm³ einer wäßrigen, 4 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in 260 cm³ 1,4-Dioxan. Nach der Behandlung erhält man 9,5 g 2-(3-Nitrophenyl)-2-methoxy-essigsäure-(S), Schmelzpunkt = 112 ºC.
- G Das 2-(3-Nitrophenyl)-2-methoxy-N-[2-hydroxy-1-phenyl-(R)- ethyl]-acetamid-(S) kann wie in Beispiel 37 J beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 42,2 g 2-(3-Nitrophenyl)-2- methoxy-essigsäure-(RS), 0,5 cm³ N,N-Dimethylformamid und 17,2 cm³ Oxalylchlorid in 200 cm³ 1,2-Dichlorethan, sowie anschließend 27,4 g 2-Phenyl-glycinol-(R) in 200 cm³ 1,2-Dichlorethan. Nach der Behandlung erhält man 20 g 2-(3-Nitrophenyl)-2-methoxy-N-[2- hydroxy-1-phenyl-(R)-ethyl]-acetamid-(S) in Form eines Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Die 2-(3-Nitrophenyl)-2-methoxy-essigsäure-(RS) kann nach der von A. TAKEDA, Contribs. Boyce Thompson Institute, 20, 197- 203 (1959) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 B beschrieben, jedoch ausgehend von 3,05 g 5-Phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), 2,32 g 2-(2- Indolyl-carbonylamino)-propionsäure-(RS) und 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,35 g 1-[2-(2-Indolyl-carbonylamino)-propionyl-(Form A)]-5- phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester- (2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 182 ºC und 1,38 g 1-[2-(2-Indolyl- carbonylamino)-propionyl-(Form B)]-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 207 ºC.
- B Die 2-(2-Indolyl-carbonylamino)-propionsäure-(RS) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 4,4 g Alanin-(RS) und 14,34 g Kaliumcarbonat in 90 cm³ destilliertem Wasser gibt man bei einer Temperatur zwischen 5 ºC und 10 ºC eine Lösung von 9,75 g 2-Indolylcarbonsäure-chlorid in 70 cm³ 1,4-Dioxan. Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, durch Zugabe von 50 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und anschließend mit Hilfe einer wäßrigen, normalen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 angesäuert. Der ausfallende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 25 cm³ destilliertem Wasser gespült, zentrifugiert und bei einer Temperatur von etwa 40 ºC unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 8,3 g 2-(2-Indolyl-carbonylamino)- propionsäure-(RS), Schmelzpunkt = 240 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,15 g 1-[2-(2-Indolyl-carbonylamino)- propionyl-(Form A)]-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) (Form A) und 0,12 g Kaliumhydroxid in 40 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,46 g sauren 1-[2-(2-Indolyl-carbonylamino)-propionyl-(Form A)]-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure- 2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) (Form A) [Rf = 0,22; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,5 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 2,4 cm³ einer wäßrigen, normalen Lösung von Kaliumhydroxid in einer Mischung von 12,5 cm³ destilliertem Wasser und 50 cm³-Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,28 g 3-{3-[2-(2-Tert.-butoxycarbonyl- 4-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl)-2-oxo- ethyl]-ureido}-benzoesäure-(2RS,4SR,5SR) [Rf = 0,19; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,7 g 1-(2- Aminoacetyl)-4-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,75 g 3-Isocyanato-benzoesäure-ethylester in 80 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 1,5 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)- ureido]-acetyl}-4-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,6 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,93 cm³ Iodtrimethylsilan in 120 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 3,9 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 20 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,73 g saurem 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure- 2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), 0,70 g Morpholin und 1,65 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 120 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,65 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Der saure 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-(2- fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) kann in analoger Weise wie in Beispiel 20 E beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 24 g 1-(2- Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 50 cm³ einer wäßrigen, normalen Lösung von Natriumhydroxid in einer Mischung von 750 cm³ Methanol und 200 cm³ Wasser. Nach der Behandlung erhält man 21,4 g sauren 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino- acetyl)-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- F Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester- (2RS,4RS,5SR) kann in analoger Weise wie in Beispiel 16 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 29 g 5-(2- Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), 15,7 g 2-Tert.-butoxycarbonylamino-essigsäure und 18,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 34 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 142 ºC.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,75 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-diethylaminocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 2,8 cm³ einer wäßrigen, normalen Lösung von Kaliumhydroxid in einer Mischung von 15 cm³ destilliertem Wasser und 65 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,50 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl- 4-diethylaminocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo- ethyl}-ureido}-benzoesäure-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 150 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4- diethylaminocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,7 g 1-(2- Aminoacetyl)-4-diethylaminocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 1,21 g 3-Isocyanato-benzoesäure-ethylester in 80 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 1,75 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)- ureido]-acetyl}-4-diethylaminocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-diethylaminocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,5 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-diethylaminocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 1,2 cm³ Iodtrimethylsilan in 180 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 2,7 g 1-(2- Aminoacetyl)-4-diethylaminocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-diethylaminocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 20 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,66 g saurem 1-(2-Tert- butoxycarbonylamino-acetyl)-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), 0,73 g Diethylamin, 10 mg 4-Dimethylamino-pyridin und 1,78 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 120 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 4,5 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-diethylaminocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,1 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-methyl-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,62 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 100 cm³ destilliertem Wasser und 150 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,85 g 3-{3-[2- (2-Tert.-butoxycarbonyl-4-methoxycarbonyl-2-methyl-5-phenyl-1- pyrrolidinyl)-2-oxo-ethyl]-ureido}-phenylessigsäure-(2RS,4RS,5SR) [Rf = 0,29; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2- methyl-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,2 g 2-Methyl-5-phenyl- 2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), 4,34 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]- essigsäure und 3,36 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3,1 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-methyl-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines amorphen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 2-Methyl-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,5 g 2-Benzylidenamino-propionsäure-tert.-butylester, 1,74 cm³ Methylacrylat, 4,84 g Silberacetat und 3,26 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 5,2 g 2-Methyl-5-phenyl-2,4- pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 2-Benzylidenamino-propionsäure-tert.-butylester kann wie in Beispiel 2 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,03 cm³ Benzaldehyd, 3,63 g Alanin-tert.-butylester-Hydrochlorid, 3 g Sieb 4Å und 2,8 cm³ Triethylamin in 50 cm³ Dichlormethan. Nach der Behandlung erhält man 4,5 g 2-Benzylidenamino- propionsäure-tert.-butylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2 A beschrieben, jedoch ausgehend von 2,83 g 1-{2-{3-[3-(Benzyloxycarbonylmethyl)-phenyl]-ureido}-acetyl}-5-(2-fluorphenyl)-2-(1,2,3,4- tetrahydro-1-chinolyl)-carbonyl-4-phenylsulfonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) und 0,36 g Palladium (10 % auf Kohle) in 150 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 1,67 g 3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)- 2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)-carbonyl-4-phenylsulfonyl-1- pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenylessigsäure-(2RS,4RS,5SR) [Rf = 0,49; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Das 1-{2-{3-[3-(Benzyloxycarbonylmethyl)-phenyl]-ureido}- acetyl}-5-(2-fluorphenyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)- carbonyl-4-phenylsulfonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,3 g 5-(2-Fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1- chinolyl)-carbonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS), 1,69 g 2-[3-(3-Benzyloxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,02 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,83 g 1-{2-{3-[3-(Benzyloxycarbonylmethyl)-phenyl]- ureido}-acetyl}-5-(2-fluorphenyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)-carbonyl-4-phenylsulfonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) in Form eines amorphen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Das 5-(2-Fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)-carbonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,68 g 1-[2-(2-Fluorbenzyliden)-amino-acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 2,1 g Phenylvinylsulfon, 3,12 g Silberacetat und 1,75 cm³ Triethylamin in 100 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,3 g 5-(2-Fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-2-(1,2,3,4- tetrahydro-1-chinolyl)-carbonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Das 1-[2-(2-Fluorbenzyliden)-amino-acetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin kann wie in Beispiel 2 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,53 cm³ 2-Fluorbenzaldehyd, 3,95 g 1-(2-Amino-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-Hydrobromid, 2,2 g Sieb 4Å und 2,05 cm³ Triethylamin in 50 cm³ Dichlormethan. Nach der Behandlung erhält man 3,68 g 1-[2-(2-Fluorbenzyliden)-amino- acetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Das 1-(2-Amino-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-Hydrobromid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 5,08 g 1-(2-Brom-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydro- chinolin in 150 cm³ einer methanolischen 7 N Lösung von Ammoniak wird 8 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in 150 cm³ Acetonitril kristallisiert. Der Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,95 g 1-(2- Amino-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-Hydrobromid, Schmelzpunkt = 241 ºC.
- F Das 1-(2-Brom-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 39,96 g 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin in einer Mischung von 46,8 cm³ Triethylamin und 195 cm³ Dichlormethan gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 5 ºC eine Lösung von 27,5 cm³ Bromacetylbromid in 30 cm³ Dichlormethan. Dann wird die Reaktionsmischung zwei Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend in 300 cm³ destilliertes Wasser gegossen. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, dreimal mit 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 300 cm³ Diisopropyloxid aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 67,48 g 1-(2-Brom-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,4 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-acetyl}-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)-carbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,61 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 30 cm³ destilliertem Wasser und 50 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 2,5 g 1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}- 2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)-carbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4- pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5SR) [Rf = 0,36; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)-carbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,23 g 5-(2-Fluorphenyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)- carbonyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR), 2,25 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,75 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3,6 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)- carbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester- (2RS,4RS,5SR) in Form eines amorphen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 5-(2-Fluorphenyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)- carbonyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,86 g 1-[2-(2-Fluorbenzyliden)-amino-acetyl]-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin, 1,48 cm³ Methylacrylat, 4,11 g Silberacetat und 2,77 cm³ Triethylamin in 175 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 5,55 g 5-(2-Fluorphenyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1- chinolyl)-carbonyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 16 B beschrieben, jedoch ausgehend von 2,3 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-2-tert.- butylester-(2RS,4SR,5RS), 0,9 g N,N'-Carbonyldiimidazol und 0,81 g 5-(3-Amino-phenyl)-tetrazol in 70 cm³ 1,2-Dichlorethan. Nach der Behandlung erhält man 0,6 g 5-{3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2- oxo-ethyl}-ureido}-phenyl}-tetrazol-(2RS,4SR,5RS) in Form des Natriumsalzes [Rf = 0,17; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2- pyrrolidincarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,82 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5RS) und 0,72 cm³ Iodtrimethylsilan in 50 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 2,3 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das 5-(3-Amino-phenyl)-tetrazol kann nach der in der Patentanmeldung EP 0508796 (MERCK & Co Inc.) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,5 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-acetyl}-2-morpholinocarbonyl-4-phenylsulfonyl-5- (2-fluorphenyl)-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) und 0,3 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 30 cm³ destilliertem Wasser und 50 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 2,45 g 3-{3-{2-[5-(2- Fluorphenyl)-2-morpholinocarbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenylessigsäure-(2RS,4SR,5RS) [Rf = 0,64; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (80/20)].
- B Das 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-morpholinocarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,1 g 5-(2-Fluorphenyl)-2- morpholinocarbonyl-4-phenylsulfonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS), 1,33 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,03 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 75 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3,56 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-morpholinocarbonyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Das 5-(2-Fluorphenyl)-2-morpholinocarbonyl-4-phenylsulfonyl- pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6 g 4-[2-(2-Fluorbenzyliden)-amino-acetyl]-morpholin, 4,05 g Phenylvinylsulfon, 6 g Silberacetat und 4,05 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,9 g 5-(2-Fluorphenyl)-2-morpholinocarbonyl-4-phenylsulfonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Das 4-[2-(2-Fluorbenzyliden)-amino-acetyl]-morpholin kann wie in Beispiel 2 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,3 cm³ 2-Fluorbenzaldehyd, 9,1 g 4-(2-Amino-acetyl)- morpholin-Hydrochlorid, 6 g Sieb 4Å und 7 cm³ Triethylamin in 150 cm³ Dichlormethan. Nach der Behandlung erhält man 12 g 4-[2- (2-Fluorbenzyliden)-amino-acetyl]-morpholin in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Das 4-(2-Amino-acetyl)-morpholin-Hydrochlorid kann wie in Beispiel 44 E beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 16 g 4-Chlor-acetyl-morpholin in 140 cm³ einer methanolischen 7 N Lösung von Ammoniak. Nach der Behandlung erhält man 9,1 g 4- (2-Amino-acetyl)-morpholin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt = 158 ºC.
- F Das 4-Chlor-acetyl-morpholin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 8,71 cm³ Morpholin in 50 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man 25 cm³ einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (20 %). Die Mischung wird auf eine Temperatur von etwa -20 ºC gekühlt, und anschließend setzt man tropfenweise 9,9 cm³ Chloracetyl-chlorid hinzu. Dann wird die Reaktionsmischung zwei Stunden lang bei einer Temperatur von etwa -20 ºC und danach 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Anschließend setzt man 100 cm³ destilliertes Wasser hinzu und extrahiert dreimal mit 100 cm³ Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt, dreimal mit 100 cm³ einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (3 %), zweimal mit 100 cm³ einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (10 %) und zweimal mit 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 16 g 4-Chlor-acetyl-morpholin in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,75 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-isobutylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) und 0,32 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 55 cm³ destilliertem Wasser und 140 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 1,84 g 3-{3-{2- [5-(2-Fluorphenyl)-2-isobutylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenylessigsäure-(2RS,4SR,5RS) [Rf = 0,73; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (80/20)].
- B Das 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-isobutylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,3 g 5-(2-Fluorphenyl)-2- isobutylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS), 1,5 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,17 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3,77 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-isobutylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-fluorphenyl)-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Das 5-(2-Fluorphenyl)-2-isobutylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl- pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,5 g 2-(2-Fluorbenzyliden)-amino-N-isobutyl-acetamid, 3,7 g Phenylvinylsulfon, 5,45 g Silberacetat und 3,7 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,7 g 5-(2-Fluorphenyl)-2-isobutylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl-pyrrolidin-(2RS,4SR,5RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Das 2-(2-Fluorbenzyliden)-amino-N-isobutyl-acetamid kann wie in Beispiel 2 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,75 cm³ 2-Fluorbenzaldehyd, 7,5 g 2-Amino-N-isobutyl-acetamid-Hydrochlorid, 6 g Sieb 4Å und 6,3 cm³ Triethylamin in 150 cm³ Dichlormethan. Nach der Behandlung erhält man 11 g 2-(2-Fluorbenzyliden)-amino-N-isobutyl-acetamid in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Das 2-Amino-N-isobutyl-acetamid-Hydrochlorid kann wie in Beispiel 44 E beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 15 g 2-Chlor-N-isobutyl-acetamid in 140 cm³ einer methanolischen 7 N Lösung von Ammoniak. Nach der Behandlung erhält man 7,5 g 2-Amino-N-isobutyl-acetamid-Hydrochlorid, Schmelzpunkt = 154 ºC.
- F Das 2-Chlor-N-isobutyl-acetamid kann wie in Beispiel 47 F beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 10,2 cm³ Isobutylamin, 9,9 cm³ Chloracetyl-chlorid und 25 cm³ einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (20 %) in 50 cm³ 1,2-Dichlorethan. Nach der Behandlung erhält man 15 g 2-Chlor-N-isobutyl-acetamid in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,7 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-acetyl}-2-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-4- pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,56 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 20 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 1,9 g 1-{2-[3-(3- Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-isobutylcarbamoyl-5-(2- fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5SR) [Rf = 0,15; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,65 g 5-(2- Fluorphenyl)-2-isobutylcarbamoyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR), 1,34 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,05 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3,7 g 1-{2- [3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester- (2RS,4RS,5SR) und 1,3-Dicyclohexylharnstoff in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 5-(2-Fluorphenyl)-2-isobutylcarbamoyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,5 g 2-(2- Fluorbenzyliden)-amino-N-isobutyl-acetamid, 2 cm³ Methylacrylat, 5,46 g Silberacetat und 3,7 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,6 g 5-(2-Fluorphenyl)-2- isobutylcarbamoyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,5 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ureido]-acetyl}-2-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4- pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,48 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 30 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 1,1 g 1-{2-[3-(3- Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-morpholinocarbonyl-5-(2- fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-(2RS,4SR,5SR) [Rf = 0,15; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,68 g 5-(2- Fluorphenyl)-2-morpholinocarbonyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR), 1,34 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,05 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,5 g 1-{2- [3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-morpholinocarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester- (2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 5-(2-Fluorphenyl)-2-morpholinocarbonyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6 g 4-[2-(2- Fluorbenzyliden)-amino-acetyl]-morpholin, 2,16 cm³ Methylacrylat, 6 g Silberacetat und 4,05 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,6 g 5-(2-Fluorphenyl)-2-morpholinocarbonyl-4-pyrrolidincarbonsäure-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Man verfährt wie in Beispiel 37 D beschrieben, jedoch ausgehend von 1 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4- phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl]-ureido}-benzoesäure- (2RS,4SR,5RS) in 2 Injektionen auf 400 g eines aus Kieselerde bestehenden Trägers, der mit Cellulose-tris-(3,5-dimethyl-phenyl)- carbamat umhüllt ist, mit einer Mischung Hexan/Ethanol (85/15) in einem Durchsatz von 40 cm³/Minute als mobiler Phase, wobei nacheinander das linksdrehende Enantiomer und anschließend das rechtsdrehende eluiert werden. Die jeweils die zwei Enantiomeren enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise
- - 0,466 g (-)3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4- phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl]-ureido}-benzoesäure- (2R*,4S*,5R*), dessen Drehvermögen beträgt: [α]20D = -8,7º (c = 0,5; Methanol), und anschließend
- - 0,490 g (+)3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4- phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl]-ureido}-benzoesäure- (2R*,4S*,5R*), dessen Drehvermögen beträgt: [α]20D = +10º (c = 0,5; Methanol).
- Man verfährt wie in Beispiel 37 D beschrieben, jedoch ausgehend von 0,3 g saurem 1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]- acetyl}-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) in einer Injektion auf 400 g eines aus Kieselerde bestehenden Trägers, der mit Cellulose-tris-(3,5-dimethyl-phenyl)-carbamat umhüllt ist, mit einer Mischung Hexan/Ethanol (70/30) in einem Durchsatz von 40 cm³/Minute als mobiler Phase, wobei nacheinander das rechtsdrehende Enantiomer und anschließend das linksdrehende eluiert werden. Die jeweils die zwei Enantiomeren enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise
- - 0,135 g sauren (+)1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]- acetyl}-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butylester-(2R*,4S*,5S*), dessen Drehvermögenbeträgt: [α]20D = +15,7º (c = 0,5; Methanol), und anschließend
- - 0,121 g (-)1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5- (2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester- (2R*,4S*,5S*), dessen Drehvermögen beträgt: [α]20D = -20,3º (c = 0,5; Methanol).
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,5 g 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)- ureido]-acetyl}-5-cyclohexyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,17 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 20 cm³ destilliertem Wasser und 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,5 g sauren 1-{2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-cyclohexyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR) [Rf = 0,31; Eluent: Methylenchlorid/Methanol (90/10)].
- B Der 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-cyclohexyl- 2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,25 g 5-Cyclohexyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), 0,83 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,83 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 35 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,5 g 1-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-cyclohexyl-2,4- pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 5-Cyclohexyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl- 4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,5 g Cyclohexylmethylen-aminoessigsäure-tert.-butylester, 1,8 cm³ Methylacrylat, 5 g Silberacetat und 2,8 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,8 g 5-Cyclohexyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der Cyclohexylmethylen-aminoessigsäure-tert.-butylester kann wie in Beispiel 2 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,43 cm³ Cyclohexancarbaldehyd, 3,4 g Glycin-tert.-butylester-Hydrochlorid, 3 g Sieb 4Å und 2,8 cm³ Triethylamin in 50 cm³ Dichlormethan. Nach der Behandlung erhält man 4,5 g Cyclohexylmethylen-aminoessigsäure-tert.-butylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,95 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-cyclohexyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) und 0,20 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 15 cm³ destilliertem Wasser und 50 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,25 g sauren 1-{2-[3- (3-Carboxy-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-cyclohexyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4RS,5SR), Schmelzpunkt = 150 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5- cyclohexyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,4 g 5-Cyclohexyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), 1,15 g 2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,93 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,0 g 1-{2-[3-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-cyclohexyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,8 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in einer Mischung von 4,4 cm³ einer wäßrigen, normalen Lösung von Kaliumhydroxid, 20 cm³ destilliertem Wasser und 100 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,11 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-4-phenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}- benzoesäure-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 170 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,5 g 1-(2-Aminoacetyl)- 4-phenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 1,27 g 3-Isocyanato-benzoesäure-ethylester in 140 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 2,9 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-phenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 371 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) und 1,15 cm³ Iodtrimethylsilan in 100 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 2,5 g 1-(2-Aminoacetyl)-4- phenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-phenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 20 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,4 g saurem 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), 0,86 cm³ Anilin und 1,95 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid in 150 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 4,3 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4- phenylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,2 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in einer Mischung von 6,8 cm³ einer wäßrigen, normalen Lösung von Kaliumhydroxid, 30 cm³ destilliertem Wasser und 140 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,65 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl- 4-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo- ethyl}-ureido}-benzoesäure-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 160 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,2 g 1-(2-Aminoacetyl)- 4-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 2,2 g 3-Isocyanato-benzoesäure-ethylester in 140 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 2,9 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)- 2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7,4 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) und 2,8 cm³ Iodtrimethylsilan in 350 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 5,2 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 26 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,6 g saurem 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), 2,15 g N,N'-Carbonyldiimidazol, 50 mg 4-Dimethylamino-pyridin und 0,88 cm³ Isobutylamin in 180 cm³ 1,2-Dichlorethan. Nach der Behandlung erhält man 6 g 1-(2-Tert.- butoxycarbonylamino-acetyl)-4-isobutylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Eine Lösung von 0,7 g 1-[3-(3-Methyl-phenyl)-2-ureido-acetyl]-4-acetoxymethyl-5-phenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) und 77 mg Kaliumhydroxid in einer Mischung von 3 cm³ destilliertem Wasser und 9 cm³ Methanol wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in 50 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit 20 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 50 cm³ Pentan kristallisiert und in einer Mischung von 40 cm³ Cyclohexan und 20 cm³ Ethylacetat rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 0,39 g 1-[3-(3-Methylphenyl)-2-ureido-acetyl]-4-hydroxymethyl-5-phenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 168 ºC.
- B Der 1-[3-(3-Methyl-phenyl)-2-ureido-acetyl]-4-acetoxymethyl- 5-phenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,81 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-acetoxymethyl-5-phenyl- 2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,25 g meta-Tolyl-isocyanat in 10 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 0,8 g 1-[3-(3-Methyl-phenyl)-2-ureido-acetyl]-4- acetoxymethyl-5-phenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-acetoxymethyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1-(2- Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-acetoxymethyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,29 cm³ Iodtrimethylsilan in 10 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 0,82 g 1-(2-Aminoacetyl)-4-acetoxymethyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-acetoxymethyl- 5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 1,5 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino- acetyl)-4-hydroxymethyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) in einer Mischung von 0,64 cm³ Triethylamin und 50 cm³ Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von etwa 5 ºC 0,27 cm³ Acetylchlorid. Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend dreimal mit 30 cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden mit 20 cm³ Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-acetoxymethyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-hydroxymethyl- 5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 4 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino- acetyl)-5-phenyl-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2RS,4RS,5SR) in 50 cm³ tert.-Butanol gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 1,2 g Natriumborhydrid. Dann wird die Reaktionsmischung unter Rückfluß erhitzt und 9,7 cm³ Methanol zugegeben. Danach wird das Medium noch 40 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt, mit 100 cm³ Wasser hydrolysiert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der wäßrige Rückstand wird mit einem Überschuß von Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit 30 cm³ Diethyloxid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (30/70 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,6 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-hydroxymethyl-5-phenyl-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,6 g (-)1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2R*,4R*,5S*) und 0,12 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 10 cm³ destilliertem Wasser und 25 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,37 g sauren (+)1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2- fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester-(2R* ,4S*,5S*), dessen spektroskopische Analysen mit denen des ersten Produktes von Beispiel 52 in Übereinstimmung stehen.
- B Der (-)1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]- acetyl}-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butyl-4-methylester-(2R*,4R*,5S*) kann wie in Beispiel 2 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1 g 5-(2- Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2R*,4R*,5S*)-(Enantiomer A), 0,82 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,64 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 0,6 g (-)1-{2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]- acetyl}-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butyl-4-methylester-(2R*,4R*,5S*) in Form eines Schaums, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.- butyl-4-methylester-(2R*,4R*,5S*)-(Enantiomer A) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 2,18 g 5-(2-Fluorphenyl)-1-[3-phenyl-2-(3- phenylthio-ureido)-propionyl-(S)]-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butyl-4-methylester-(2R*,4R*,5S*)-(Form A) in einer Mischung von 25 cm³ Dichlormethan und 1,76 cm³ Trifluoressigsäure wird 7 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in 150 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, zweimal mit 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselerde gereinigt [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (85/15, danach 70/30 Vol.)]. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1 g 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2R*,4R*,5S*)-(Enantiomer A) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 5-(2-Fluorphenyl)-1-[3-phenyl-2-(3-phenylthio-ureido)- propionyl-(S)]-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2R*,4R*,5S*)-(Form A) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,8 g 1-[2- Amino-3-phenyl-propionyl-(S)]-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2R*,4R*,5S*)-(Form A) und 0,5 cm³ Phenyl-isothiocyanat in 100 cm³ Dichlormethan. Nach der Behandlung erhält man 2,18 g 5-(2-Fluorphenyl)-1-[3-phenyl-2- (3-phenylthio-ureido)-propionyl-(S)]-2,4-pyrrolidindicarbonsäure- 2-tert.-butyl-4-methylester-(2R*,4R*,5S*)-(Form A) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- E Der 1-[2-Amino-3-phenyl-propionyl-(S)]-5-(2-fluorphenyl)- 2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2R*,4R* ,5S*)-(Form A) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 2,3 g 1-[2-Benzyloxycarbonylamino-3- phenyl-propionyl-(S)]-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2R*,4R*,5S*)-(Form A) in 150 cm³ Ethanol gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 0,38 g Palladium auf Kohle (10 %). Dann wird die Reaktionsmischung 6 Stunden lang unter Atmosphäre von Wasserstoff (130 kPa) gerührt. Der Katalysator wird mittels Filtration über Celit abgetrennt, zweimal mit 10 cm³ Methanol gespült und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,8 g 1-[2-Amino-3-phenyl-propionyl-(S)]-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2R*,4R*,5S*)- (Form A) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- F Der 1-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionyl-(S)]-5(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2R*,4R*,5S*)-(Form A) kann wie in Beispiel 16 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,23 g 5-(2- Fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4-methylester-(2RS,4RS,5SR), 2,99 g N-Benzyloxycarbonyl-phenylalanin-(S) und 2,06 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 60 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man in der Reihenfolge der Elution:
- - 2,32 g 1-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionyl-(S)]-5- (2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2R*,4R*,5S*)-(Form A) und anschließend
- - 1,24 g 1-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionyl-(S)]-5- (2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butyl-4- methylester-(2R*,4R*,5S*)-(Form B)
- in Form von weißen Schäumen, die so wie sie sind bei den späteren Synthesen verwendet werden.
- A Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,4 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-benzylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 0,38 g Kaliumhydroxid in 40 cm³ destilliertem Wasser und 150 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,14 g 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-4-benzylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo- ethyl}-ureido}-benzoesäure-(2RS,4SR,5SR), Schmelzpunkt = 217 ºC.
- B Der 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-4-benzylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-2-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 17 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,5 g 1-(2-Aminoacetyl)- 4-benzylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) und 1,43 g 3-Isocyanato-benzoesäure-ethylester in 140 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 4,5 g 1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)-ureido]- acetyl}-4-benzylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-2-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Schaumes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- C Der 1-(2-Aminoacetyl)-4-benzylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2- pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 16 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,15 g 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-benzylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) und 1,07 cm³ Iodtrimethylsilan in 150 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 3,5 g 1-(2-Aminoacetyl)-4- benzylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- D Der 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-benzylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester- (2RS,4SR,5SR) kann wie in Beispiel 26 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6,1 g saurem 1-(2-Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2- tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR), 2,1 g N,N'-Carbonyldiimidazol, 50 mg 4-Dimethylamino-pyridin und 1,43 cm³ Benzylamin in 180 cm³ 1,2-Dichlorethan. Nach der Behandlung erhält man 4,3 g 1-(2- Tert.-butoxycarbonylamino-acetyl)-4-benzylcarbamoyl-5-(2-fluorphenyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester-(2RS,4SR,5SR) in Form eines Lackes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Die Medikamente gemäß der Erfindung bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der sie mit einem ganz anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, assoziiert sind. Die Medikamente gemäß der Erfindung können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Wege angewendet werden.
- Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung unter einem Strom von Argon mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
- Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als diese Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
- Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise als wäßrige Lösungen oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Wasser, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
- Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff auch Füllstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
- Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
- In der Human-Therapeutik sind die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere nützlich bei der Behandlung und Vorbeugung von Störungen, die mit CCK und Gastrin im Bereich des Nervensystems und des Gastrointestinal-Apparates in Zusammenhang stehen. Diese Verbindungen können daher bei der Behandlung und Vorbeugung von Psychosen, Angstzuständen, Depressionen, Neurodegenerationen, Panikanfällen, Parkinson-Krankheit, tardiver Diskynesie, Syndrom des Reizdarmes, akuter Pankreatitis, Geschwüren, Störungen der intestinalen Motilität, von einigen gegen CCK sensiblen Tumoren, von Gedächtnisstörungen, bei der Entwöhnung von chronischen Behandlungen sowie bei Abusus von Alkohol oder Medikamenten, als Konstriktor der Pupille des Auges, als Analgetika, als Mittel zur Potentialisierung der analgetischen Aktivität von narkotischen oder nicht narkotischen Medikamenten oder als Appetitsregulator verwendet werden.
- Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem angewendeten Weg der Verabreichung. Sie betragen im allgemeinen zwischen 0,05 g und 1 g pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen, mit Einheitsdosen von 10 mg bis 500 mg Wirkstoff.
- Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten festlegen.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
- Man stellt nach üblicher Technik Kapseln mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- - Verbindung der Formel (I) .... 50 mg
- - Cellulose .... 18 mg
- - Lactose .... 55 mg
- - kolloidale Kieselerde .... 1 mg
- - Natrium-Carboxymethylstärke .... 10 mg
- - Talk 10 mg
- - Magnesiumstearat .... 1 mg
- Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- - Verbindung der Formel (I) .... 50 mg
- - Lactose .... 104 mg
- - Cellulose .... 40 mg
- - Polyvidon .... 10 mg
- - Natrium-Carboxymethylstärke .... 22 mg
- - Talk .... 10 mg
- - Magnesiumstearat .... 2 mg
- - kolloidale Kieselerde .... 2 mg
- - Mischung von Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72/3,5/24,5) zu 1 Filmtablette von .... 245 mg
- Man stellt eine injizierbare Lösung mit 10 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- - Verbindung der Formel (I) .... 10 mg
- - Benzoesäure .... 80 mg
- - Benzylalkohol .... 0,06 cm³
- - Natriumbenzoat .... 80 mg
- - Ethanol 95 % .... 0,4 cm³
- - Natriumhydroxid .... 24 mg
- - Propylenglycol .... 1,6 cm³
- - Wasser .... zu 4 cm³
Claims (15)
1. Verbindungen der Formel (I)
in der
R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in gerader oder
verzweigter Kette und gegebenenfalls mono- oder polyungesättigt,
Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls
mono- oder polyungesättigt, Polycycloalkyl mit 6 bis 12
Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls mono- oder polyungesättigt,
Phenylalkyl, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist
(durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Resten Alkyl, Alkoxy oder den Halogenatomen), Diphenylalkyl,
Cinnamyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder
mehrere Alkylreste, Furyl, gegebenenfalls substituiert durch einen
oder mehrere Alkylreste, Thienyl, gegebenenfalls substituiert
durch einen oder mehrere Alkylreste, Chinolyl, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, Naphthyl,
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste,
Indolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere
Alkylreste oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen
oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen
und den Resten Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino,
Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, -CO-NR&sub7;R&sub8;, -NH-CO-CH&sub3;,
Trifluormethyl oder Trifluormethoxy darstellt,
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet,
R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6;, -(CH&sub2;)m-O-CO-R"&sub6;, -(CH&sub2;)m-NR&sub9;R&sub1;&sub0; oder
einen Oxazolinylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder
mehrere Alkylreste oder 3-Alkyl-oxadiazolyl darstellt,
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet,
R&sub5; einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy und Alkylthio), Naphthyl, Indolyl, Chinolyl
oder Phenylamino, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert
ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio,
Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Acyl,
Cyano, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyiminoalkyl,
Hydroxyaminocarbonyl, Alkoxyaminocarbonyl, 5-Tetrazolyl,
5-Tetrazolylalkyl, Trifluormethylsulfonamido, Alkylsulfinyl, Mono- oder
Polyhydroxyalkyl, Sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk,
-alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO&sub3;H (in Form
von Salz), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX,
-SO&sub2;-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX,
-alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO&sub2;H, -SO&sub2;-NH-CO-R&sub1;&sub3;, -SO&sub2;-NH-SO&sub2;-R&sub1;&sub3;,
-CO-NH-CO-R&sub1;&sub3;, -CO-NH-SO&sub2;-R&sub1;&sub3;, -B(OH)&sub2;, -C(NH&sub2;)=NOH, -SO&sub2;-NH-R&sub1;&sub4;,
-CO-NH-R&sub1;&sub4;,
oder 2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl darstellt,
R&sub6; einen Rest Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy,
Phenyl oder -NR&sub9;R&sub1;&sub0; bedeutet,
R"&sub6; einen Rest Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Phenyl
oder -NR&sub9;R&sub1;&sub0; darstellt,
R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Phenylalkyl oder
Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten
Alkyl, Alkoxy und Alkylthio, bedeutet,
R&sub8; einen Rest Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
unter
den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy und Alkylthio,
darstellt,
oder R&sub7; und R&sub8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen mono- oder polycyclischen, gesättigten oder
ungesättigten Heterocyclus mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und einem
oder mehreren Heteroatomen (O, N) und gegebenenfalls substituiert
durch einen oder mehrere Alkylreste, bilden,
R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkylalkyl,
Cycloalkyl, Phenylalkyl, oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert
durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy und Alkylthio, bedeutet,
R&sub1;&sub0; einen Rest Alkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenylalkyl,
oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten
Alkyl, Alkoxy und Alkylthio, darstellt,
oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen mono- oder polycyclischen, gesättigten oder
ungesättigten Heterocyclus mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und einem
oder mehreren Heteroatomen (O, N, S) und gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, bilden,
R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Phenylalkyl
bedeutet,
R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl, Phenylalkyl, Phenylsulfonyl, -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7;,
Cyano, -CXO, -CX=NOH, -CX=N-O-alk-COOX, -CHX-OH, -CHX-O-CO-alk,
-NH&sub2; oder -NH-CO-alk darstellt,
R&sub1;&sub3; einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Phenyl,
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Resten Cyano, Alkoxy, Nitro, Amino und den
Halogenatomen, bedeutet,
R&sub1;&sub4; einen 5-Tetrazolylrest darstellt,
R&sub1;&sub5; C=O oder S=O bedeutet,
R&sub1;&sub6; O oder C=O bedeutet,
R&sub1;&sub7; einen Rest Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy,
Phenyl, Phenylalkoxy, Alkyl oder -NR&sub9;R&sub1;&sub0; darstellt,
n gleich 0, 1 oder 2 ist,
m gleich 1 oder 2 ist,
p gleich 0 oder 1 ist,
X ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl oder Phenylalkyl
darstellt,
alk einen Rest Alkyl oder Alkylen bedeutet,
alk' einen Rest Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylen, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyalkylen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß außer gegenteiliger Erwähnung die Reste
Alkyl, Alkylen und Alkoxy und die Teile Alkyl, Alkylen und Alkoxy 1
bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette, die
Reste und Teile Acyl 2 bis 4 Kohlenstoffatome und die Resten und
Teile Cycloalkyl 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten,
sowie ihre Salze und ihre Isomere, wenn sie mindestens ein
asymmetrisches Zentrum umfassen.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R einen
Rest Isopropyliden, Cyclohexyl, Tetrahydrophenyl,
Cyclopentadienyl, Dihydrophenyl, Norbornyl, Adamantyl oder Norbornenyl
darstellt, sowie ihre Salze und ihre Isomere, wenn sie mindestens
ein asymmetrisches Zentrum umfassen.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub7; und R&sub8;
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Heterocyclus bilden, ausgewählt unter den Ringen Piperidino,
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste,
oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, sowie ihre Salze und ihre
Isomere, wenn sie mindestens ein asymmetrisches Zentrum umfassen.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0;
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Heterocyclus bilden, ausgewählt unter den Ringen Piperidino,
1-Perhydroazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolyl, 1-Pyrrolidinyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl, Thiomorpholino oder 1-Indolinyl, wobei diese Ringe
gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein
können, sowie ihre Salze und ihre Isomere, wenn sie mindestens
ein asymmetrisches Zentrum umfassen.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R einen
Phenylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder
mehrere Halogenatome, R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub2; eine
Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sub4; ein
Wasserstoffatom ist, R&sub5; einen Phenylaminorest bedeutet, dessen
Phenylkern durch einen oder mehrere Substituenten substituiert
ist, ausgewählt unter den Resten Carboxy, -S-alk-COOX, -alk-COOX
und 5-Tetrazolyl, R&sub6; einen Rest Hydroxy oder Alkoxy darstellt, R&sub1;&sub1;
ein Wasserstoffatom ist, R&sub1;&sub2; einen Rest Phenylsulfonyl,
-(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7; bedeutet, R&sub1;&sub7; einen Rest Hydroxy, Phenyl oder -NR&sub9;R&sub1;&sub0;
darstellt, p gleich 0 ist, n gleich 0 ist, X ein Wasserstoffatom
darstellt, R&sub9; und R&sub1;&sub0; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1
besitzen, sowie ihre Salze und ihre Isomere, wenn sie mindestens
ein asymmetrisches Zentrum umfassen.
6. Die folgenden Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:
- 3-{3-[2-(2-Tert.-butoxycarbonyl-5-phenyl-4-phenylsulfonyl-1-
pyrrolidinyl)-2-oxo-ethyl]-ureido}-(2RS,4SR,5RS)benzoesäure,
- 1-{2-[3-(3-Carboxymethylthio-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl-
2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester(2RS,4SR,5SR),
-
3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5RS)benzoesäure,
-
3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-
(2RS,4SR,5RS)benzoesäure,
-
1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester(2RS,4SR,5SR),
-
3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5RS)-phenylessigsäure,
- 3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-phenyl-(1-pyrrolidinyl)-4-
carbonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)benzoesäure,
- 3-{3-[2-(2-Tert.-butoxycarbonyl-5-phenyl-4-dimethylcarbamoyl-1-
pyrrolidinyl)-2-oxo-ethyl]-ureido}-(2RS,4SR,5SR)benzoesäure,
- 3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-tert.-butoxycarbonyl-4-benzoyl-1-
pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)benzoesäure,
-
2-{3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl(2R*,4S*,5R*
)]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenyl}-propionsäure,
-
2-{3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl(2R*,4S*,5R*
)]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenyl}-2-methoxy-essigsäure (S),
-
3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-morpholinocarbonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)benzoesäure,
-
3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-diethylaminocarbonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5SR)benzoesäure,
-
5-{3-{3-{2-[2-Tert.-butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-phenyl}-tetrazol-
(2RS,4SR,5RS)
-
3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-isobutylcarbamoyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2RS,4SR,5RS)phenylessigsäure,
-
(-)3-{3-{2-[5-(2-Fluorphenyl)-2-tert.-butoxycarbonyl-4-phenylsulfonyl-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-ethyl}-ureido}-(2R*,4S*,5R*
)benzoesäure,
- (+
)1-{2-[3-(3-Carboxymethyl-phenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2-fluorphenyl)-2,4-pyrrolidindicarbonsäure-2-tert.-butylester(2R*,4S*,5S*)
sowie ihre Salze und ihre Isomere, wenn sie mindestens ein
asymmetrisches Zentrum umfassen.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach
Anspruch 1, worin R&sub5; einen Phenylaminorest darstellt, dessen
Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein reaktives Derivat der Carbaminsäure,
gegebenenfalls in situ erhalten durch Umsetzung eines reaktiven Derivates
der Carbonsäure, ausgewählt unter N,N'-Carbonyldiimidazol,
Phosgen, Diphosgen, Triphosgen und
Chlorameisensäure-p-nitrophenylester, mit einem Derivat der Formel (II)
in der R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 1 besitzen, mit einem Anilin zur Reaktion bringt, dessen
Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten
substituiert ist, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy,
Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Acyl, Cyano, Sulfamoyl,
Carbamoyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyiminoalkyl, Hydroxyaminocarbonyl,
Alkoxyaminocarbonyl, 5-Tetrazolyl, 5-Tetrazolylalkyl,
Trifluormethylsulfonamido, Alkylsulfinyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl,
Sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX,
-O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO&sub3;H (in Form von Salz),
-CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX,
-SO&sub2;-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX,
-alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO&sub2;H, -SO&sub2;-NH-CO-R&sub1;&sub3;, -SO&sub2;-NH-SO&sub2;-R&sub1;&sub3;,
-CO-NH-CO-R&sub1;&sub3;, -CO-NH-SO&sub2;-R&sub1;&sub3;, -B(OH)&sub2;, -C(NH&sub2;)=NOH, -SO&sub2;-NH-R&sub1;&sub4;,
-CO-NH-R&sub1;&sub4;,
oder 2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl darstellt, das
Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach
Anspruch 1, worin R&sub5; einen Phenylaminorest darstellt, dessen
Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten
substituiert ist, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Acyl,
Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkoxyiminoalkyl,
Alkoxyaminocarbonyl, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk,
Trifluormethylsulfonamido, -alk-SO&sub3;H (in Form von Salz), -O-alk-COOX,
-CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO&sub2;-alk-COOX,
-O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX oder -alk'-COOX,
worin X von einem Wasserstoffatom verschieden ist, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (II)
in der R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 1 besitzen, mit einem Phenylisocyanat zur Reaktion
bringt, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere
Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl,
Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl,
Alkoxyiminoalkyl, Alkoxyaminocarbonyl, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk',
-alk-O-alk, Trifluormethylsulfonamido, -alk-SO&sub3;H (in Form von
Salz), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX,
-SO-alk-COOX, -SO&sub2;-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX,
-alk-COOX oder -alk'-COOX, worin X von einem Wasserstoffatom
verschieden ist, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz
überführt.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach
Anspruch 1, worin R&sub5; einen Rest Phenyl, gegebenenfalls
substituiert, Naphthyl, Indolyl oder Chinolyl darstellt, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (II)
in der R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 1 besitzen, mit einer Säure der Formel HOOC-R&sub5; oder mit
einem reaktiven Derivat dieser Säure zur Reaktion bringt, worin R&sub5;
die gleichen Bedeutungen wie oben besitzt, das Produkt isoliert
und gegebenenfalls in Salz überführt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 1, worin R&sub5; einen Phenylaminorest darstellt, dessen
Phenylkern durch einen Rest Carboxy, -alk-COOH, -O-alk-COOH,
-alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -CO-COOH, -S-alk-COOH, -SO-alk-COOH,
-SO&sub2;-alk-COOH, -C(=NOH)-COOH, -O-CH&sub2;-alk'-COOH, -CX=N-O-alk-COOH,
substituiert ist, und/oder R&sub1;&sub2; einen Rest -(CH&sub2;)p-COOH bedeutet, R,
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden Ester der
Formel (I) hydrolysiert oder gegebenenfalls hydrogenolysiert, das
Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I),
worin R&sub5; einen Phenylaminorest darstellt, dessen Phenylkern durch
einen Rest Hydroxyiminoalkyl oder Alkoxyiminoalkyl substituiert
ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes
Acylderivat der Formel (I) mit einem Derivat der Formel (XVIII)
H&sub2;N-OR&sub2;&sub1; (XVIII)
in der R&sub2;&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, zur
Reaktion bringt, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz
überführt.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 1, worin R&sub2; eine Kette -(CH&sub2;)n-CO-R&sub6; darstellt, R&sub6;
kein Hydroxyrest ist, R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl, Phenylalkyl,
Phenylsulfonyl, Cyano, -CXO oder -(CH&sub2;)p-CO-R&sub1;&sub7; bedeutet, R&sub1;&sub7; kein
Hydroxyrest ist und R&sub5; einen Rest Phenyl, gegebenenfalls
substituiert, Naphthyl, Indolyl, Chinolyl oder Phenylamino darstellt,
dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere
Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Halogenatomen und
den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Acyl,
Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkoxyiminoalkyl,
Alkoxyaminocarbonyl, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk,
Trifluormethylsulfonamido, -alk-SO&sub3;H (in Form von Salz),
-O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX,
-SO&sub2;-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX oder
-alk'-COOX, worin X von einem Wasserstoffatom verschieden ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (IV)
in der R, R&sub1;, R&sub3; und R&sub1;&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1
besitzen, R&sub2; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend
aufweisen, mit einer Säure der Formel (XIX)
oder mit einem reaktiven Derivat dieser Säure zur Reaktion
bringt, worin R&sub5; die gleiche Bedeutung wie oben und R&sub4; die gleiche
Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, das Produkt isoliert und
gegebenenfalls in Salz überführt.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 1, worin R&sub1;&sub2; einen Rest -CX=NOH, -CX=N-O-alk-COOX,
darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
(XVIII)
H&sub2;N-OR&sub2;&sub1; (XVIII)
in der R&sub2;&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest -alk-COOX
darstellt, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I)
kondensiert, in der R&sub1;&sub2; einen Rest -CXO bedeutet, das Produkt
isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff
mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6
enthalten.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, anwendbar zur Behandlung von
Störungen, die mit CCK und Gastrin in Zusammenhang stehen.
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