DE69527786T2 - Diaminomethyliden-derivate - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Diaminomethyliden-Derivate und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze davon.
- Insbesondere betrifft die Erfindung neue Diaminomethyliden-Derivate, die die Wirkung der Freisetzung von Acetylcholin im Verdauungstrakt fördern und somit zur Behandlung von Störungen des Verdauungstraktes, die sich von chronischer Gastritis, Diabetes mellitus, dem Zustand nach Magenresektion und gastrointestinalem Ulcus ableiten, sowie zur Behandlung von Krankheiten des Verdauungstraktes, einschließlich Rückfluss-Ösophagitis, irritables Darmsyndrom oder falscher Darmverschluss, eignen. Schließlich betrifft die Erfindung ein gastrointestinales, prokinetisches Mittel, das als Wirkstoff die genannten Derivate enthält.
- Eine abnormale Funktion der gastrointestinalen Beweglichkeit aufgrund verschiedener Ursachen, wie chronische Gastritis, Diabetes, Zustand nach Magenresektion, gastrointestinaler Ulcus und dergl., kann zu einem Rückfluss des Mageninhalts in den Ösophagus, zu einer verzögerten Entleerung des Mageninhalts und zu einer reduzierten Funktion des Dünn- und Dickdarms führen.
- Dadurch kann es zu Übelkeit, Erbrechen, Herzschmerzen, Anorexie, Trommelbauch, epigastrischer Dysphorie, Abdominalgie, Verstopfung und zusätzlicher Rückfluss-Ösophagitis kommen. Als eine Ursache der Krankheiten, wie irritables Darmsyndrom und falscher Darmverschluss, wird eine verminderte gastrointestinale Beweglichkeit angesehen.
- Zu Mitteln für die Behandlung dieser Zustände und Krankheiten gehören direkte cholinerge Mittel (z. B. Aclatonium-napadisilat) oder Dopamin-Antagonisten (z. B. Doperidon). Man weiß jedoch, dass diese bekannten Mittel zu Schwierigkeiten in bezug auf Wirkungen und Nebenwirkungen, wozu beispielsweise Diarrhoe und extrapyramidales Syndrom gehören, führen können.
- Es ist bekannt, dass Acetylcholin den Neurotransmitter darstellt, der an der Steuerung der gastrointestinalen Beweglichkeit beteiligt ist: Demgemäß kommt es in Betracht, dass eine Verbindung, die zur Förderung der Freisetzung von Acetylcholin im Verdauungstrakt befähigt ist, ein gastrointestinales, prokinetisches Mittel darstellt, das wesentlich wirksamer ist und geringere Nebenwirkungen aufweist. Im Hinblick auf diese Tatsachen besteht ein Bedürfnis, einen derartigen Verbindungstyp aufzufinden und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu entwickeln.
- EP-A-0 377 967 beschreibt Verbindungen der Formel
- (worin X eine Phenylgruppe oder eine monocyclische, 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist; A einen verbindenden Rest bedeutet; Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; und R Methyl oder Ethyl bedeutet) sowie pharmazeutisch verträgliche Salz davon. Für die Verbindungen wird eine 5-HT&sub3;-Rezeptor- Antagonisten-Aktivität angegeben.
- EP-A-0 526 313 beschreibt Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
- worin R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet; R² eine C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylmethylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 5 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, eine Benzylgruppe oder eine Benzylgruppe, bei der der aromatische Ring eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe trägt, bedeutet; A ein Sauerstoffatom oder einen Methylenrest bedeutet; n den Wert 1 oder 2 hat; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; und B eine direkte Bindung, einen Methylenrest oder einen Carbonylrest bedeutet, sowie therapeutisch verträgliche Salze dieser Moleküle. Die Harnstoffderivate sollen die Acetylcholinesterase hemmen und sich zur Behandlung von Krankheiten, wie Myasthenie, Gedächtnisstörungen und Demenz, wie senile Demenz und Alzheimer-Krankheit, eignen.
- EP-A-0 092 647 beschreibt Verbindungen der Formel
- (in der R Piperidin, 4-Methylpiperidin, (3-N-Ethylpiperidinyl)-amin, 4-(2-Hydroxyethyl)-1- piperazin, 4-Benzylpiperidin, 4-Benzylpiperazin, Ethylenamin, Cyclopropylenamin, Cyclohexylamin, 1,4-Cyclohexadienylamin, 1,4-Cyclohexadienyl-2-methylamin, 1,4-Cyclohexadienyl-2-ethylamin, Hexamethylenamin, (N-Hexamethylenamin)-amin, Cycloheptylamin, Cyclopentylamin, Pyrrolidin, Morpholin, Endo-2-norbornylamin oder Norbornen-2-ylamin bedeutet) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und deren Verwendung bei der Behandlung von Geschwüren und Hautallergiesymptomen.
- US-A-4 071 524 beschreibt Verbindungen der Formel
- worin Rf einen Perfluoralkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, n einen Wert von 1 bis 3 hat, p den Wert 1 oder 2 hat, Q eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung, Methylen oder Methylmethylen bedeutet, R und R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und R² Niederalkyl oder Wasserstoff bedeutet, mit der Maßgabe, dass Q in der Bedeutung einer Kohlenstoff- Stickstoff-Bindung in der 3-Position des heterocyclischen Ringes gebunden ist und in der Bedeutung von Methylen oder Methylmethylen in der 2-Position gebunden ist, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Diese Verbindungen eignen sich als aktive antiarrhytmische Mittel.
- Gemäß einem Aspekt wird ein Diaminomethyliden-Derivat der Formel (I)
- worin
- R¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;- C&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe bedeutet, wobei der Arylrest der Arylgruppe oder der Aryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe substituiert ist;
- X die Bedeutungen O, S, CHNO&sub2;, C (COOR&sup4;)&sub2;, C (COOR&sup4;)CN oder C(CN)&sub2; hat, wobei R&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C&sub1;-C&sub4;- alkylgruppe bedeutet; und
- R² eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formeln (II) oder (III)
- bedeutet; oder
- X die Bedeutungen CHNO&sub2;, C (COOR&sup4;)&sub2;, C (COOR&sup4;)CN oder C (CN)&sub2; hat, worin R&sup4; die vorstehend definierte Bedeutung hat; und
- R² eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel (IV)
- (IV)
- bedeutet,
- (worin j einen Wert von 0-3 hat, k einen Wert von 0-3 hat und die Summe von j und k 1-6 ist und Q die Bedeutung O hat);
- R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C6- alkylgruppe bedeutet;
- R&sup5; eine Aryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe, eine Heteroaryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe, eine Aryloxy-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppe oder eine Pyrrolidinylcarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe bedeutet, wobei der Arylrest dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Haloclen-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe substituiert ist;
- R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub4;- alkylgruppe bedeutet;
- oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon bereitgestellt.
- Diese Diaminomethyliden-Derivate können die Freisetzung von Acetylcholin fördern.
- In der Formel (I) der erfindungsgemäßen Diaminomethyliden-Derivate kann die durch R¹ wiedergegebene C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und dergl. umfassen; die C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe kann Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl umfassen; die Arylgruppe kann Phenyl, Naphthyl, o-Fluorphenyl, m- Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, o- Methylphenyl, m-Methylphenyl, p-Methylphenyl, o-Ethylphenyl, m-Ethylphenyl, p-Ethylphenyl, o- Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, m-Ethoxyphenyl, p- Ethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, o-Methoxycarbonylphenyl, m-Methoxycarbonylphenyl, p- Methoxycarbonylphenyl, o-Aminophenyl, m-Aminophenyl, p-Aminophenyl und dergl. umfassen; die C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe kann Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl und dergl. umfassen; die Aryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe kann Benzyl, Phenethyl, o-Ffuorbenzyl, m-Ffuorbenzyl, p- Fluorbenzyl, o-Chlorbenzyl, m-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, o-Methylbenzyl, m- Methylbenzyl, p-Methylbenzyl, o-Trifluormethylbenzyl, m-Trifluormethylbenzyl, p- Trifluormethylbenzyl, o-Methoxybenzyl, m-Methoxybenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dirrethoxybenzyl, o-Methoxycarbonylbenzyl, m-Methoxycarbonylbenzyl, p-Methoxycarbonylbenzyl, Biphenyl-2- ylmethyl, Biphenyl-3-ylmethyl, Biphenyl-4-ylmethyl, o-Aminobenzyl, m-Aminobenzyl, Aminobenzyl, o-Fluorphenethyl, m-Fluorphenethyl, p-Fluorphenethyl, o-Chlorphenethyl, m- Chlorphenethyl, p-Chlorphenethyl, 3,4-Dichlorphenethyl, o-Methylphenethyl, m-Methylphenethyl, p- Methylphenethyl, o-Trifluormethylphenethyl, m-Trifluormethylphenethyl, p-Trifluormetlhylphenethyl, o-Methoxyphenethyl, m-Methoxyphenethyl, p-Methoxyphenethyl, 3,4-Dimethoxyphenethyl, o- Methoxycarbonylphenethyl, m-Methoxycarbonylphenethyl, p-Methoxycarbonylphenethyl, 2- (Biphenyl-2-yl)-ethyl, 2-(Biphenyl-3-yl)-ethyl, 2-(Biphenyl-4-yl)-ethyl, o-Aminophenethyl, m- Aminophenethyl, p-Aminophenethyl und dergl. umfassen. Die durch R&sup4; wiedergebene C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe kann Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und dergl. umfassen; die C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe kann Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyzlohexyl und dergl. umfassen; und die Arylgruppe kann Phenyl, Naphthyl und dergl. umfassen; die Aryl-C&sub1;-C&sub4;- alkylgruppe kann Benzyl, Phenethyl und dergl. umfassen. Die durch R³ wiedergegebene C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe kann Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und dergl. umfassen; und die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe kann 2-Methoxyethyl, 2- Ethoxyethyl und dergl. umfassen.
- Die durch R&sup5; in den Formeln (II) bis (IV) wiedergegebene Aryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe kann Benzyl, Phenethyl, o-Fluorbenzyl, m-Fluorbenzyl, p-Fluorbenzyl, o-Chlorbenzyl, m-Chlorbenzyl, p- Chlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, o-Methylbenzyl, m-Methylbenzyl, p-Methylbenzyl, o- Trifluormethylbenzyl, m-Trifluormethylbenzyl, p-Trifluormethylbenzyl, o-Methoxybenzyl, m- Methoxybenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Methoxycarbonylbenzyl, m- Methoxycarbonylbenzyl, p-Methoxycarbonylbenzyl, Biphenyl-2-ylmethyl, Biphenyl-3-ylmethyl, Biphenyl-4-ylmethyl, o-Aminobenzyl, m-Aminobenzyl, p-Aminobenzyl, o-Fluorphenethyl, m- Fluorphenethyl, p-Fluorphenethyl, o-Chlorphenethyl, m-Chlorphenethyl, p-Chlorpheneahyl, 3,4- Dichlorphenethyl, o-Methylphenethyl, m-Methylphenethyl, p-Methylphenethyl, o- Trifluormethylphenethyl, m-Trifluormethylphenethyl, p-Trifluormethylphenethyl, o- Methoxyphenethyl, m-Methoxyphenethyl, p-Methoxyphenethyl, 3,4-Dimethoxyphenethyl, o- Methoxycarbonylphenethyl, m-Methoxycarbonylphenethyl, p-Methoxycarbonylphenethyl, 2- (Biphenyl-2-yl)-ethyl, 2-(Biphenyl-3-yl)-ethyl, 2-(Biphenyl-4-yl)-ethyl, o-Aminophenethyl, m- Aminophenethyl, p-Aminophenethyl und dergl. umfassen; die Heteroaryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe kann 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 1H-Indol-3-ylethyl und dergl. umfassen; die Aryloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe kann Phenoxy-2-ethyl, Phenoxy-3-propyl, 2-Fluorphenoxy-3-propyl, 3- Fluorphenoxy-3-propyl, 4-Fluorphenoxy-3-propyl, 2-Chlorphenoxy-3-propyl, 3-Chlorphenoxy-3- propyl, 4-Chlorphenoxy-3-propyl, 3,4-Dichlorphenoxy-3-propyl und dergl. umfassen; und die Pyrrolidinylcarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe kann Pyrrolidinylcarbonylmethyl und dergl. umfassen.
- Die durch R&sup7; wiedergegebene C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe kann Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und dergl. umfassen; und die C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy-C&sub1;-C&sub4;- alkylgruppe kann Methoxyethyl, Ethoxyethyl und dergl. umfassen.
- Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich gemäß dem nachstehend erläuterten Verfahren herstellen.
- Dies bedeutet, dass sich die Verbindung der Formel (I) herstellen lässt, indem man eine Methylthioaminomethyliden-Verbindung der Formel (XI)
- worin R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat und X' CHNO&sub2;, C(COOR&sup4;)&sub2;, C(COOR&sup4;)CN oder C(CN)&sub2; bedeutet und R&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe bedeutet, mit einer Aminoverbindung der Formel (XII)
- R²R³NH (XII)
- worin R² und R³ die vorstehend definierten Bedeutungen haben, umsetzt.
- Zu Beispielen für Methylthioaminomethyliden-Verbindungen gehören: 2-Benzylamino-2- methylthio-1,1-ethylendicarbonitril, 2-Methylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril, 2- Phenylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril, 2-Cyclohexylamino-2-methylthio-1,1- ethylendicarbonitril, 2-Isobutylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril, Ethyl-3-cyclohexylamino- 3-methylthio-2-cyanoacrylat, Ethyl-2-cyano-3-methylamino-3-methylthioacrylat, Ethyl-2-cyano-3- phenylamino-3-methylthioacrylat, Ethyl-2-cyano-3-isobutylamino-3-methylthioacrylat, Ethyl-3- benzylamino-2-cyano-3-methylthioacrylat, Ethyl-2-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-amino-3- methylthioacrylat, N-(1-Methylthio-2-nitrovinyl)-N-methylamine, 2-[4-(p-Fluorbenzyl)-2- morpholinylmethylamino]-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril und dergl.
- Zu Beispielen für die Aminoverbindungen gehören 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)- morpholin, Endo-7-amino-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan, Endo-7-amino-9-[3-(p- fluorphenoxypropyl)]-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan und dergl.
- Die Umsetzung der Aminomethyliden-Verbindung mit der Aminoverbindung lässt sich unter Verwendung der Aminoverbindung in einer Menge von 0,2-5 mol und vorzugsweise von 0,5-2 mol pro 1 mol der Methylthioaminomethyliden-Verbindung durchführen. Die Umsetzung kann vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -78ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung kann so leicht erfolgen, dass sie üblicherweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 45ºC unter Erwärmen abläuft. Zu Beispielen für organische Lösungsmittel, die dabei verwendet werden können, gehören Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Aceton, Essigsäureethylester, Ether, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Benzol und dergl., wobei Dimethylformamid oder Acetonitril bevorzugt werden.
- Das auf diese Weise hergestellte gewünschte Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Reinigungsverfahren, z. B. durch Einengen, Extrahieren, chromatographisches Reinigen, Umkristallisieren und dergl., isoliert und gereinigt werden.
- Ferner lassen sich die Verbindungen der Formel (I), in der X die Bedeutung O oder S hat, durch Umsetzung einer Isocyanat- oder Isothiocyanatverbindung der Formel (XIII)
- R¹NCX" (XIII)
- worin R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat und X" die Bedeutung O oder S hat, mit einer Aminoverbindung der Formel (XIII)
- R²R³NH (XII)
- worin R² eine Grine Gruppe der*p+1Xen Formeln (II) oder (III) bedeutet und R³ die vorstehend definierte Bedeutung hat, herstellen:
- Zu Beispielen für die Isocyanatverbindungen gehören Phenylisocyanat, Methylisocyanat, Benzylisocyanat, Cyclohexylisocyanat, lsobutylisocyanat, p-Methoxyphenylisocyanat und dergl. Zu Beispielen für die Isothiocyanatverbindungen gehören Phenylisothiocyanat, Methylisothiocyanat, Benzylisothiocyanat, Cyclohexylisothiocyanat, Isobutylisothiocyanat, p-Methoxyphenylisothiocyanat und dergl.
- Zu Beispielen für die Aminoverbindungen gehören 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)- morpholin, Endo-7-amino-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan, Endo-7-amino-9-[3-(p- fluorphenoxypropyl)]-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan und dergl.
- Die Umsetzung der Isocyanat- oder Isothiocyanatverbindung mit der Aminoverbindung kann unter Verwendung der Aminoverbindung in einer Menge von 0,2-5 mol und vorzugsweise von 0,5-2 mol pro 1 mol der Isocyanat- oder Isothiocyanatverbindung durchgeführt werden. Die Umsetzung kann vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung kann so leicht erfolgen, dass sie üblicherweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 45ºC unter leichtem Erwärmen abläuft. Zu Beispielen für das organische Lösungsmittel, das dabei verwendet werden kann, gehören Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Aceton, Essigsäureethylester, Ether, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Benzol und dergl., wobei Dimethylformamid oder Acetonitril bevorzugt werden.
- Nachstehend sind Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen mit ihren chemischen Bezeichnungen aufgeführt:
- 2-Benzylamino-2-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-1,1-ethylendicarbonitril, 2-Cyclohexylamino-2-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-1,1-ethyleniicarbonitril, 2-[4-(p-Fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-phenylamino-1,1-ethylendicarbonitril, 2-[4-(p-Fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-methylamino-1,1-ethylendicarbonitril, 2-[4-(p-Fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-isobutylamino-1,1-ethylendicarbonitril, Ethyl-3-benzylamino-3-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-cyanoacrylat, Ethyl-3-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-3-phenylamino-2-cyanoacrylat, Ethyl-3-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-3-isobutylamino-2-cyanoacrylat, Ethyl-3-cyclohexylamino-3-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-cyanoacrylat, Ethyl-3-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-3-(p-methoxybenzyl)-amino-2- cyanoacrylat,
- Ethyl-3-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-3-methylamino-2-cyanoacrylat, Ethyl-3-cyclohexylamino-3-[7-(p-fluorphenyl)-6-aza-3-oxaheptylamino]-2-cyanoacrylat, 2-(p-Fluorbenzylamino)-2-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-1,1- ethylendicarbonitril,
- Ethyl-2-cyano-3-[endo-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-ylamino]-3- methylaminoacrylat,
- 2-[Endo-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-ylamino]-2-methylamino-1,1- ethylendicarbonitril,
- 2-[Endo-9-[3-(p-fluorphenoxy)-propyl]-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1] non-7-ylamino]-2- methylamino-1,1-ethylendicarbonitril,
- N-[Endo-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-yl]-N'-methyl-2-nitrovinyliden-1,1- diamin,
- 1-[4-(p-Fluorbenzyl)-2-morpholinylmethyl]-3-phenylharnstoff, 1-[4-(p-Fluorbenzyl)-2-morpholinylmethyl]-3-methylharnstoff, 1-[Endo-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-yl]-3-methylharnstot 2-[4-(p-Chlorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-methylamino-1,1-ethylendicarbonitril, 2-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-methylamino-1,1-ethylendicarbonitril, 2-[4-(p-Trifluormethylbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-methylamino-1,1- ethylendicarbonitril,
- 2-(4-Benzyl-2-morpholinylmethylamino)-2-methylamino-1,1-ethylendicarbonitril, 2-Methylamino-2-[4-(4-pyridylmethyl)-2-morpholinylmethylamino]-1,1-ethylendicarbonitril, 2-[4-(Biphenyl-4-ylmethyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-methylamino-1,1- ethylendicarbonitril,
- 2-[4-(p-Methoxybenzyl)-2-morpholinylmethylaminoj-2-methylamino-1,1-ethylendicarbonitril, 2-[4-(p-Fluorbenzyl)-3-morpholinylmethylamino]-2-methylamino-1,1-ethylendicarbonitril, 2-[Endo-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-ylamino]-2-methylamino-1,1- ethylendicarbonitril und
- 2-[Exo-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-ylamino]-2-methylamino-1,1- ethylendicarbonitril.
- Die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine bemerkenswerte gastrointestinale, prokinetische Wirkung auf, so dass sie sich als therapeutische Mittel für Erkrankungen des Verdauungstraktes eignen, wie durch die folgenden Beispiele belegt wird.
- Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) lassen sich gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführen. Die Säureadditionssalze fallen unter den Umfang der Erfindung. Hierzu gehören die Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergl., oder die Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure und dergl.
- Die Verbindungen der Formel (I) können bei Anwendung als Arzneistoffe zu verschiedenen Dosierungsformen zubereitet werden. Insbesondere lassen sich die auf diese Weise hergestellten Präparate oral in der Dosierungsform von Tabletten, zuckerbeschichteten Tabletten, harten Kapseln, weichen Kapseln oder in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und dergl. verabreichen. Bei der parenteralen Verabreichung können sie in Form von Injektionen verabfolgt werden:
- Bei der Herstellung derartiger pharmazeutischer Präparate können die vorliegenden Verbindungen unter Verwendung von herkömmlicherweise für Formulierungszwecke eingesetzten Additiven, wie Exzipientien, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Netzmittel, Emulsionen, Gleitmittel, Süßungsmittel, farbgebende Mittel, Aromastoffe, Tonizitätsmittel, Pufferungsmittel, Antioxidationsmittel und dergl., zubereitet werden.
- Der Verabreichungsweg und die Dosierung der vorliegenden gastrointestinalen, prokinetischen Mittel unterliegen keinen speziellen Beschränkungen und werden in geeigneter Weise je nach den verschiedenen Dosierungsformen, dem Geschlecht der Patienten und der Schwere der Krankheiten gewählt. Tägliche Dosen des Wirkstoffes betragen 0,001 bis 1000 mg.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein gastrointestinales, prokinetisches Mittel bereitgestellt, das als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Additiv, enthält.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Therapie von Störungen des Verdauungstraktes, die sich von chronischer Gastritis, Diabetes mellitus, dem Zustand nach Magenresektion und gastrointestinalem Ulcus ableiten, und von Krankheiten des Verdauungstraktes, einschließlich Rückfluss-Ösophagitis, irritables Darmsyndrom oder falscher Darmverschluss, bereitgestellt.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Verdauungstraktes, die sich von chronischer Gastritis, Diabetes mellitus, dem Zustand nach Magenresektion und gastrointestinalem Ulcus ableiten, und von Krankheiten des Verdauungstraktes, einschließlich Rückfluss-Ösophagitis, irritables Darmsyndrom und falscher Darmverschluss.
- Nachstehend wird die Erfindung anhand von Herstellungsbeispielen und Beispielen näher erläutert. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass es sich bei den Herstellungsbeispielen um Synthesebeispiele in bezug auf die Ausgangsverbindungen handelt, die zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen verwendet werden, während die Beispiele die Synthese und die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneistoffe erläutern. Die Herstellungsbeispiele und Beispiele dienen lediglich der näheren Erläuterung der Erfindung. Herstellungsbeispiel 1 2-Benzylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril
- Eine Lösung von Malononitril (1,21 g, 18,3 mmol) in DMF (40 ml) wurde unter Eiskühlung mit Natriumhydrid (0,77 g, 19,2 mmol) versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde Benzylisothiocyanat (2,73 g, 18,3 mmol) zugetropft. Nach 1,5-stündigem Rühren unter Eiskühlung wurde Methyliodid (2,60 g, 18,3 mmol) zugetropft. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (400 ml) versetzt und sodann mit Essigsäureethylester (100 ml · 2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form einer gelben öligen Substanz (2,94 g) aus der Hexan/Essigsäureethylester-Fraktion (2/l). Ausbeute = 70%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 52,63 (s, 3H), 4,71 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,82 (bs, 1H), 7,22-7,42 (m, 5H) IR (Film) 3204, 2190, 1727, 1638, 1561, 1408, 1235, 1045, 735 cm&supmin;¹ MS m/z 229 (M&spplus;) Herstellungsbeispiel 2 2-Methylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril
- Diese Verbindung wurde aus Malononitril und Methylisothiocyanat nach dem gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 1 hergestellt. Ausbeute = 43%.
- F. 118-121ºC (umkristallisiert aus Hexan/Essigsäureethylester)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,68 (s, 3H), 3,22 (d, J = 5 Hz, 3H), 6,28 (bs, 1H) IR (KBr) 3318, 2208, 2186, 1548, 1403, 1285 cm&supmin;¹
- MS m/z 153 (M&spplus;) Herstellungsbeispiel 3 2-Phenylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril
- Diese Verbindung wurde aus Malononitril, Phenylisothiocyanat und Methyliodid nach dem gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 1 hergestellt. Ausbeute = 66%.
- F. 170-176ºC (umkristallisiert aus Ethanol)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,29 (s, 3H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,86 (bs, 1H)
- IR (KBr) 3292, 2208, 2198, 2184, 1597, 1526, 1494, 1451, 1265, 968, 761, 701 cm&supmin;¹ MS m/z 215 (M&spplus;) Herstellungsbeispiel 4 2-Cyclohexylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril
- Diese Verbindung wurde aus Malononitril, Cyclohexylisothiocyanat und Methyliodid nach dem gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 1 hergestellt. Ausbeute = 99%. F. 102-103ºC (umkristallisiert aus HexanIEssigsäureethylester)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,21-1,41 (m, 5H), 1,64-1,68 (m, 1H), 1,78-1,83 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,86-3,94 (m, 1H), 5,99 (bs, 1H)
- IR (KBr) 3252, 2936, 2210, 2192, 1568, 1562, 1422, 1357, 732 cm&supmin;¹ MS m/z 221 (M&spplus;) Herstellungsbeispiel 5 2-Isobutylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril
- Diese Verbindung wurde in Form einer gelben öligen Substanz aus Malononitril, lsobutylisothiocyanat und Methyliodid nach dem gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 1 hergestellt. Ausbeute = 91%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,98 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,38 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,49 (bs, 1H)
- IR (Film) 3242, 2962, 2210, 1562, 1373, 1271 cm&supmin;¹
- MS m/z 195 (M) Herstellungsbeispiel 6 Ethyl-3-cyclohexylamino-3-methylthio-2-cyanoacrylat
- Eine Lösung von Ethylcyanoacetat (2,07 g, 18,3 mmol) in DMF (40 ml) wurde unter Eiskühlung mit Natriumhydrid (0,77 g, 19,2 mmol) versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde Cyclohexylisothiocyanat (2,59 g, 18,3 mmol) zugetropft. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde Methyliodid (2,60 g, 18,3 mmol) zugetropft. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (400 ml) versetzt und sodann mit Essigsäureethylester (100 ml · 2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form einer gelben öligen Substanz (4,76 g) aus der Hexan/Essigsäureethylester-Fraktion (4/l). Ausbeute = 97%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8 1,24-1,41 (m, 5H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,61-1,64 (m, 1H), 1,75-178 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 1H), 4,21 (q, J = 7 Hz, 2H), 10,10 (bs, 1H) IR (KBr) 2932, 2856, 2206, 1656, 1563, 1259, 1143, 1031, 783 cm&supmin;¹ MS m/z 268 (M&spplus;) Herstellungsbeispiel 7 Ethyl-2-cyano-3-methylamino-3-methylthioacrylat
- Diese Verbindung wurde aus Ethylcyanoacetat, Methylisothiocyanat und Methyliodid nach dem gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 6 hergestelt. Ausbeute = 98%.
- F. 87-88ºC (umkristallisiert aus Hexan/Essigsäureethylester)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,20 (d, J = 5 Hz, 3H), 4,21 (q, J = 7 Hz, 2H), 10,00 (bs, 1H)
- IR (KBr) 2200, 1650, 1587, 1382, 1266, 1031, 775 cm&supmin;¹
- MS m/z 200 (M&spplus;) Herstellungsbeispiel 8 Ethyl-2-cyano-3-phenylamino-3-methylthioacrylat
- Diese Verbindung wurde aus Ethylcyanoacetat, Phenylisothiocyanat und Methyliodid nach dem gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 6 hergestellt. Ausbeute = 68%.
- F. 70-71ºC (umkristallisiert aus Hexan/Essigsäureethylester)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,26 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,29-7,32 (m, 3H), 7,38-7,43 (m, 2H), 11,51 (bs, 1H)
- IR (KBr) 2204, 1656, 1561,1377, 1265, 1027, 767 cm&supmin;¹
- MS m/z 263 (M&spplus;) Herstellungsbeispiel 9 Ethyl-2-cyano-3-isobutylamino-3-methylthioacrylat
- Diese Verbindung wurde in Form einer gelben öligen Substanz aus Ethylcyanoacetat, Isobutylisothiocyanat und Methyliodid nach dem gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 6 hergestellt. Ausbeute = 80%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,98 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,82-1,96 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,22 (q, J = 7 Hz, 2H), 10,17 (bs, 1H)
- LR (KBr) 2874, 2206, 1655, 1573, 1400, 1383, 1270, 1188, 1137, 784 cm&supmin;¹
- MS m/z 242 (M&spplus;) Herstellungsbeispiel 10 Ethyl-3-benzylamino-2-cyano-3-methylthioacrylat
- Diese Verbindung wurde aus Ethylcyanoacetat, Benzylisothiocyanat und Methyliodid nach dem gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 6 hergestellt. Ausbeute = 61%.
- F. 61-62ºC (umkristallisiert aus Hexan/Essigsäureethylester)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,77 (di = 6 Hz, 2H), 7,23-7,39 (m, 5H), 10,39 (bs, 1H)
- IR (KBr) 3176, 2206, 1674, 1544, 1401, 1264, 1246, 1195, 742 cm&supmin;¹
- MS m/z 276 (M&spplus;) Herstellungsbeispiel 11 Ethyl-2-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-amino-3-methylthioacrylat
- Diese Verbindung wurde aus Ethylcyanoacetat, p-Methoxyphenylisothiocyanat und Methyliodid nach dem gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 6 hergestellt.
- F. 83-85ºC (umkristallisiert aus Hexan/Essigsäureethylester)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,26 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 2H), 11,42 (bs, 1H)
- IR (KBr) 3122, 2208, 1667, 1611, 1540, 1509, 1378, 1263, 1245, 1168, 1018, 781 cm&supmin;¹
- MS m/z 292 (M&spplus;) Beispiel 1 2-Benzylamino-2-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-1,1- ethylendicarbonitril
- Eine Lösung von 2-Benzylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril (0,80 g, 3,49 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde mit 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin (1,17 g, 5,23 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form einer gelben öligen Substanz (0,90 g) aus der Hexan/Essigsäureethylester-Fraktion (1/l). Ausbeute = 64%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,88 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,02-2,08 (m, 1H), 2,61 (t, J = 10 Hz, 2H), 3,16- 3,23 (m, 1H), 3,29-3,35 (m, 1H), 3,42 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,54-3,60 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 2 Hz, 11 Hz, 1H), 4,53-4,62 (m, 2H), 6,02 (bs, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,14 (bs, 1H),
- 7,23-7,41 (m, 6H)
- MS m/z 405 (M&spplus;)
- Eine Lösung der Titelverbindung (0,50 g) in Ethanol (10 ml) wurde unter Eiskühlung und unter Rühren mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureethylester (0,3 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt das entsprechende Hydrochlorid (0,40 g) in Form eines gelben amorphen Feststoffes.
- F. 112-114ºC
- IR (KBr) 3300, 2202, 2176, 1562, 1515, 1229, 700 cm&supmin;¹ Beispiel 2 2-Cyclohexylamino-2-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-1,1- ethylendicarbonitril
- Diese Verbindung wurde in Form einer gelben öligen Substanz aus 2-Cyclohexylamino-2- methylthio-1,1-ethylendicarbonitril und 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute = 27%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,21-1,28 (m, 4H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,59-1,72 (m, 4H), 1,91-2,00 (m, 3H), 2,14 (dt, J = 3 Hz, 11 Hz, 1H), 2,63-2,69 (m, 2H), 3,29-3,34 (m, 1H), 3,43 (d, J = = 13 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,62-3,74 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H)
- MS m/z 397 (M&spplus;)
- Anschließend wurde das entsprechende Hydrochlorid auf herkömmliche Weise hergestellt.
- F. 128-132ºC
- IR (KBr) 3240, 2930, 2200, 2174, 1515, 1228 cm&supmin;¹ Beispiel 3 2-[4-(p-Fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-phenylamino-1,1- ethylendicarbonitril
- Diese Verbindung wurde aus 2-Phenylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril und 2- Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute = 61%.
- F. 65-67ºC (schaumartiger Feststoff)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,95 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,18 (dt, J = 3 Hz, 12 Hz, 1H), 2,65-2,70 (m, 2H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 3H), 3,67-3,75 (m, 2H), 3,54 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,24 (bs, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,36-7,40 (m, 2H), 8,36 (bs, 1H)
- IR (KBr) 3258, 2206, 2182, 1607, 1588, 1510, 1222, 692 cm&supmin;¹
- MS m/z 391 (M&spplus;) Beispiel 4 2-[4-(p-Fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-methylamino-1,1- ethylendicarbonitril
- Diese Verbindung wurde aus 2-Methylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril und 2- Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute = 87%.
- F. 143-144ºC (umkristallisiert aus Ethanol)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,93 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,17 (dt, J = 3 Hz, 11 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 10 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 5 Hz, 3H), 3,17-3,24 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,46 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 2 Hz, 11 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 2 Hz, 11 Hz, 1H), 5,70 (t, J = 5 Hz, 1H), 6,69 (bs, 1H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 2H)
- IR (KBr) 3294, 2870, 2204, 2174, 1603, 1586, 1509, 1221, 1058, 845 cm&supmin;¹
- MS m/z 329 (M&spplus;) Beispiel 5 2-[4-(p-Fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-isobutylamino-1,1- ethylendicarbonitril
- Diese Verbindung wurde in Form einer gelben öligen Substanz aus 2-Isobutylamino-2- methylthio-1,1-ethylendicarbonitril und 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. Ausbeute = 48%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,97 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,82-1,92 (m, 1H), 1, 95 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,15 (dt, J = 3 Hz, 12 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,17-3,35 (m, 4H), 3,47 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 2 Hz, 11 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 2 Hz, 11 Hz, 1H), 5,96 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 2H)
- IR (KBr) 3310, 2960, 2202, 2176, 1575, 1516, 1230, 1092, 845 cm&supmin;¹
- MS m/z 371 (M&spplus;)
- Anschließend wurde das entsprechende Hydrochlorid auf herkömmliche Weise hergestellt. F. 110-114ºC Beispiel 6 Ethyl-3-benzylamino-3-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-cyanoacrylat
- Eine Lösung von Ethyl-3-benzylamino-3-methylthio-2-cyanoacrylat (1,07 g, 3,87 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde mit 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin (0,90 g, 4,02 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen (0,70 g) aus der HexanIEssigsäureethylester-Fraktion (1/l). Ausbeute = 40%.
- F. 107-108ºC (umkristallisiert aus Hexan/Essigsäureethylester)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,86 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,08 (dd, J = = 3 Hz, 12 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,27 (bs, 1H), 3,37-3,46 (br, 1H), 3,38 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,53-3,59 (m, 2H), 3,70 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,97- 7,02 (m, 2H), 7,22-7,39 (m, 7H)
- IR (KBr) 3220, 2192, 1657, 1604, 1515, 1288, 1228, 1123, 1096, 775 cm&supmin;¹
- MS m/z 452 (M&spplus;)
- Anschließend wurde das entsprechende Hydrochlorid auf herkömmliche Weise hergestellt.
- F. 103-107ºC Beispiel 7 Ethyl-3-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-3-phenylamino-2-cyanoacrylat
- Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-phenylamino-3-methylthio-2-cyanoacrylat und 2- Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. Ausbeute = 66%.
- F. 114-116ºC
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 1,26 (bs, 3H), 1,89 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,19 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,45 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,66 (bs, 2H), 3,91 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,14 (bs, 2H), 7,02-7,33 (m, 9H)
- IR (KBr) 3168, 2482, 2200, 1654, 1612, 1516, 1455, 1285, 1113, 1096, 771, 751, 696 cm&supmin;¹
- MS m/z 438 (M&spplus;)
- Anschließend wurde das entsprechende Hydrochlorid auf herkömmliche Weise hergestellt. F. 174-179ºC Beispiel 8 Ethyl-3-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-3-isobutylamino-2-cyanoacrylat
- Diese Verbindung wurde in Form einer gelben öligen Substanz aus Ethyl-3-isobutylamino-3- methylthio-2-cyanoacrylat und 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. Ausbeute = 22%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,98 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,82-1,90 (rn, 1H), 1,96 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,17 (dt, J = 3 Hz, 12 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,15-3,42 (m, 4H), 3,43 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,64-3,73 (m, 2H), 3,90 (dd, J = 2 Hz, 11 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H)
- IR (Film) 3254, 2960, 2190, 1656, 1605, 1569, 1517, 1288, 1232,1112, 776 cm&supmin;¹
- MS m/z 418 (M&spplus;)
- Anschließend wurde das entsprechende Hydrochlorid auf herkömmliche Weise hergestellt.
- F. 133-136ºC Beispiel 9 Ethyl-3-cyclohexylamino-3-[4-(p-fluorbenryl)-2-morpholinylmethylamino]-2- cyanoacrylat
- Diese Verbindung wurde in Form einer gelben öligen Substanz aus Ethyl-3- cyclohexylamino-3-methylthio-2-cyanoacrylat und 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. Ausbeute = 10%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,22-1,31 (m, 6H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,58-1,61 (m, 1H), 1,70-1,73 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 3H), 2,17 (dt, J = 3 Hz, 11 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,27 (bs, 1H), 3,40 (bs, 1H), 3,44 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,90 (dd, J = 2 Hz, 11 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H)
- IR (Film) 3228, 2856, 2190, 1656, 1605, 1515, 1287, 1228, 1124, 1094, 77 cm&supmin;¹
- MS m/z 444 (M&spplus;)
- Anschließend wurde das entsprechende Hydrochlorid auf herkömmliche Weise hergestellt.
- F. 105-113ºC Beispiel 10 Ethyl-3-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-3-(p-methoxybenzyl)-amino-2- cyanoacrylat
- Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-(p-methoxyphenyl)-amino-3-methylthio-2-cyanoacrylat und 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. Ausbeute = 71%.
- F. 131-133ºC
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,18 (t J = 7 Hz, 3H), 1,79 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,08 (dt, J = 3 Hz, 11 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,12-3,27 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,39 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,50-3,57 (m, 2H), 3,82 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10&supmin;&sup7;,14 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 2H)
- IR (KBr) 3240, 2932, 932, 2196, 15, 1513, 1250, 1239, 1220, 1117, 1142, 825 cm&supmin;¹
- MS m/z 468 (M&spplus;)
- Anschließend wurde das entsprechende Hydrochlorid auf herkömmliche Weise hergestellt.
- F. 125-131ºC Beispiel 11 Ethyl-3-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-3-methylamino-2-cyanoacrylat
- Diese Verbindung wurde in Form einer gelben öligen Substanz aus Ethyl-3-meahylamino-3- methylthio-2-cyanoacrylat und 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt. Ausbeute = 53%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,17 (dt, J = 3 Hz, 11 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,06 (bs, 3H), 3,23-3,55 (m, 2H), 3,43 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,66-3,73 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 2 Hz, 11 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,29-7,50 (m, 2H)
- IR (Film) 3232, 2186, 1738 cm&supmin;¹
- MS m/z 376 (M&spplus;) Beispiel 12 Ethyl 3-cyclohexylamino-3-[7-(p-fluorphenyl)-6-aza-3-oxaheptylamino]-2-cyanoacrylat
- Eine Lösung von Ethyl-3-cyclohexylamino-3-methylthio-2-cyanoacrylat (1,50 g, 5,60 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde mit tert.-Butoxy-N-(5-amino-3-oxapentyl)-N-(p-fluorbenzyl)-carbamat (3,10 g, 11,2 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
- Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form einer blassgelben öligen Substanz (1,72 g) aus der Hexan/Essigsäureethylester-Fraktion (2/l). Ausbeute = 58%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,16-1,44 (m, 4H), 1,29 (t, J = J = 7 Hz, 3H) 9H),1,58-1 54 (m, 2H), 1,70-1,72 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 3,33-3,55 (m, 8H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,19 (bs, 2H)
- IR (Film) 3308, 2932, 2193, 1607, 1513 cm&supmin;¹
- Eine Lösung von Ethyl-3-[6-(tert.-butyloxycarbonyl)-7-(p-fluorphenyl)-6-aza-3- oxaheptylmethyl]-3-cyclohexylamino-2-cyanoacrylat (1,72 g, 3,23 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigsäureethylester (2,5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit Wasser (50 ml) versetzt. Anschließend wurde das Gemisch mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit Chloroform (50 ml · 3) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form einer gelben öligen Substanz (1,06 g) aus der Fraktion mit Chloroform/Methanol/wässriges Ammoniak (30/I/O,05). Ausbeute = 76%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,23-1,40 (m, 8H), 1,58-1,61 (m, 1H), 1,70-1,75 (m, 4H), 1,95-1,98 (m, 2H), 2,81 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,58-3,65 (m, 5H), 3,78 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 2H)
- IR (Film) 3222, 2856, 2190, 1649, 1223, 778 cm&supmin;¹
- MS m/z 432 (M&spplus;)
- Anschließend wurde das entsprechende Hydrochlorid auf herkömmliche Weise hergestellt (farbloses und stark viskoses Öl). Beispiel 13 2-(p-Fluorbenzylamino)-2-[4-(p-fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-1,1- ethylendicarbonitril
- Eine Lösung von 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin (500 mg, 2,23 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde mit 2,2-Dimethylthio-1,1-ethylendicarbonitril (417 mg, 2,46 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Chromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhielt die Titelverbindung (650 mg) aus der Essigsäureethylester-Hexan-Fraktion (2/1). Ausbeute = 84%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,92 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,21 (dt, J = 3 Hz, 11 Hz, 1H), 2,52-2,76 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,35-3,57 (m, 3H), 3,58-3,79 (m, 3H), 3,82-3,97 (s, 1H), 6,30-6,53 (br, 1H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,15-7,36 (m, 2H)
- Eine Lösung von 2-[4-(p-Fluorbenzyl)-2-morpholinylmethylamino]-2-methylthio-1,1- ethylendicarbonitril (650 mg, 1,88 mmol) in Acetonitril (7 ml) wurde mit p-Fluorbenzylamin (0,24 ml, 2,1 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 13 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Man erhielt die Titelverbindung (760 mg) in Form einer blassgelben öligen Substanz aus der Essigsäureethylester/Hexan-Fraktion (2/l). Ausbeute = 96%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,87 (t, J = 11,23 Hz, 1H), 1,98-2,12 (m, 1H), 2,51-2,68 (m, 2H), 3,11- 3,23 (m, 1H), 3,23-3,36 (m, 1H), 3,42 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 13,19 Hz, 1H), 3,51-3,73 (m, 3H), 4,56 (d, J = 4,88 Hz, 2H),5,62-5,78 (brm, 1H), 6,90-7,13 (m, 4H), 7,18-7,32 (m, 4H) IR (Film) 3300, 2205, 2180, 1600, 1580, 1505 cm&supmin;¹ Beispiel 14 Ethyl-2-cyano-3-[endo-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-ylamino]-3- methytaminoacrylat
- Eine Lösung von Endo-7-amino-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan (280 mg, 0,979 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde mit Ethyl-2-cyano-3-methylamino-3-methylthioacrylat (249 mg, 1,27 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhielt die Titelverbindung (220 mg) aus der Essigsäureethylester/Hexan- Fraktion (1/l). Ausbeute = 52%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 16 Hz, 2H), 2,41-2,58 (rn, 2H), 2,65- 2,80 (m, 2H), 2,85 (d, J = 5 Hz, 3H), 3,79 (d, J = 14 Hz, 4H), 3,98 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,73 (bs, 1H), 6,95-7,06 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,82 (bs, 1H), 9,00 (bs, 1H)
- IR (KBr) 3275, 2200, 1645 cm&supmin;¹ Beispiel 15 2-[Endo-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-ylamino]-2-methylamino-1,1- ethylendicarbonitril
- Diese Verbindung wurde aus Endo-7-amino-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3- oxabicyclo[3.3.1]nonan und 2-Methylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 14 hergestellt. Ausbeute = 100%.
- F. 226,5-228ºC
- 1H-NMR (CDCl&sub3;) 5 1,42-1,72 (m, 4H), 1,40-1,60 (m, 2H), 2,65-2,80 (br, 2H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3H), 3,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,41-3,63 (br, 1H), 5,23-5,42 (br, 1H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,18-7,47 (m, 2H), 8,13 (d, J = 11 Hz, 1H)
- IR (Film) 2200, 2175, 1560 cm&supmin;¹ Beispiel 16 2-[Endo-9-[3-(p-Fluorphenoxy)-propyll-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-ylamino]-2- methylamino-1,1-ethylendicarbonitril
- Diese Verbindung wurde aus 2-Methylamino-2-methylthio-1,1-ethylendicarbonitril und Endo- 7-amino-9-[3-(p-fluorphenoxy)-propyl]-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 14 hergestellt. Ausbeute = 32%.
- F. 195-196ºC (umkristallisiert aus Hexan/Essigsäureethylester)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,52 (d, J = 16 Hz, 2H), 1,86 (dd, J = 6 Hz,7 Hz, 2H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,78-2,81 (m, 4H), 2,85 (d, J = 5 Hz, 3H), 3,77 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,46 (bs, 1H), 5,51 (bs, 1H), 6,80-6,85 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 2H), 8,10 (d, J = 10 Hz, 1H)
- IR (KBr) 3282, 2200, 2176, 1559, 1509, 1428, 1386, 1338, 1247, 1205, 831 cm&supmin;¹
- MS m/z 399 (M&spplus;) Beispiel 17 N-[Endo-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-yl]-N'-methyl-2- nitrovinyliden-1,1-diamin
- Endo-7-amino-9-aza-9-(p-fluorbenzyl)-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan (1,55 g) und N-(1- Methylthio-2-nitrovinyl)-N-methylamin (2,11 g) wurden 2 Stunden auf 80ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (0,65 g) aus der Fraktion mit Chloroform/Methanollwässriges Ammoniak (201110,5). Ausbeute = 30%.
- F. 184-186ºC
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,48 (d, J = 15 Hz, 2H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,73 (bs, 2H), 2,89 (d, J = 5 Hz, 3H), 3,73 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,81-3,87 (m, 2H), 4,01 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,85 (d, J = 10 Hz, 1H), 10,23 (bs, 1H)
- IR (KBr) 2940, 1676, 1570, 1516, 1229, 1072, 924 cm&supmin;¹
- Eine Lösung der Titelverbindung (0,63 g) in Chloroform (10 ml) wurde unter Eiskühlung mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigsäureethylester (0,5 ml) versetzt. Die dabei ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt das entsprechende Hydrochlorid (0,64 g).
- F. 180ºC (Zers.) Beispiel 18 1-(4-(p-Fluorbenzyl)-2-morpholinylmethyl]-3-phenylharnstoff
- Eine Lösung von 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin (1,0 g, 4,5 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Eiskühlung mit Phenylisocyanat (0,53 ml, 4,9 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit gereinigtem Wasser (20 ml) versetzt. Die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle wurden sodann durch Filtration gewonnen. Man erhielt delt die Tiindung (1,1 g). Ausbeute = 72%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,93 (t, J = 11 Hz, 1H,), 2,13 (dt, J = 3 Hz, 12 Hz, 1H,), 2,63 (d, J = 11 Hz, 1H,), 2,70 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,38- 3,50 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 1 Hz, 11 Hz, 1H), 5,10-5,23 (br, 1H), 6,70-6,89 (br, 1H), 6,94-7,14 (m, 3H), 7,19- 7,39 (m, 6H)
- IR (KBr) 3350, 1648, 1562, 1500,1220 cm&supmin;¹
- Anschließend wurde das entsprechende Hydrochlorid auf herkömmliche Weise hergestellt.
- F. 183-187ºC Beispiel 19 1-[4-(p-Fluorbenzyl)-2-morpholinylmethyl]-3-methylharnstoff
- Diese Verbindung wurde aus 2-Aminomethyl-4-(p-fluorbenzyl)-morpholin und Methylisocyanat nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 18 hergestellt. Ausbeute = 65%.
- F. 164-166ºC
- 1H-NMR (CDCl&sub3;) ä 1,90 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,12 (dt, J = 3 Hz, 11 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 1 Hz, 11 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 2 Hz, 11 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 5 Hz, 3H), 3,01-3,13 (m, 1H), 3,31-3,49 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 1H), 4,50-4,82 (br, 2H), 7,00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18-7,34 (m, 2H)
- IR (Film) 3320, 1638, 1590 cm&supmin;¹ Beispiel 20 1-[Endo-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-yl]-3-methylharnstoff
- Eine Lösung von Endo-7-amino-9-(p-fluorbenzyl)-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan (670 mg, 2,34 mmol) in Toluol (7 ml) wurde unter Eiskühlung mit Methylisocyanat (0,15 ml, 2,6 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit- Essigsäureethylester (30 ml) versetzt. Das Gemisch wurde sodann mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (20 ml) gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druertem Druck abder Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhielt die Titelverbindung (690 mg) aus der Methanol/Chloroform-Fraktion (119). Ausbeute = 86%.
- F. 167-169ºC
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,41 (d, J = 15 Hz, 2H), 2,31-2,44 (m, 2H), 2,62 (bs, 2H), 2,74 (d, J = 5 Hz, 3H), 3,72 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,94 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,29-4,40 (m, 1H), 4,44-4,61 (m, 1H), 6,93-7,12 (m, 2H), 7,26-7,39 (m, 2H)
- IR (Film) 3375, 1645 cm&supmin;¹
- Die Wirkung der vorliegenden Verbindungen in bezug auf eine Förderung der Freisetzung von Acetylcholin im gastrointestinalen Trakt wurde nach dem folgenden Verfahren untersucht. Eine Longitudinalmuskel-Probe (einschließlich des Plexus myentericus) wurde aus dem Ileum eines Meerschweinchens hergestellt und in einem Magnus-Rohr aufgehängt. Die Probe wurde in physiologischer Kochsalzlösung perfundiert und über Platinelektroden mit elektrischem Strom stimuliert. Acetylcholin wurde aus dem Plexus myentericus der Probe durch diese Stimulation freigesetzt. Eine Kontraktion des Longitudinalmuskels wurde beobachtet. Diese Kontraktion wurde isometrisch aufgezeichnet. Demgemäß konnte ein Arzneistoff, der zur Beschleunigung der Freisetzung von Acetylcholin befähigt ist, die nur durch elektrische Stimulation verursachte Kontraktion verstärken. Die Bewertung der Verbindungen wurde als Steigerungsverhältnis der Kontraktion durch elektrische Stimulation wiedergegeben. Die getesteten Verbindungen werden durch die Nummern der entsprechenden Beispiele bezeichnet. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt. Steigerungsrate der Kontraktion (%)
- Nachstehend finden sich Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten.
- Verbindung von Beispiel 8 1 mg
- Lactose 70 mg
- Kristalline Cellulose 20 mg
- Maisstärke 8 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
- Gesamt 100 mg
- Sämtliche Bestandteile wurden unter Bildung eines Pulvers für die direkte Verpressung gleichmäßig vermischt. Dieses Pulver wurde zu Tabletten mit einem Druchmesser von jeweils 6 mm und einem Gewicht von jeweils 100 mg geformt.
- A: Verbindung von Beispiel 9 1 mg
- Lactose 99 mg
- Maisstärke 50 mg
- Kristalline Cellulose 50 mg
- B: Hydroxypropylcellulose 10 mg
- Ethanol 9 mg
- Sämtliche Bestandteile der vorstehenden Gruppe A wurden gleichmäßig vermischt und mit der Lösung der vorstehenden Gruppe B versetzt. Das Gemisch wurde verknetet, mittels eines Extrusionsgranulationsverfahrens klassiert und sodann in einer Trocknungsvorrichtung bei 50ºC getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde zu einer Korngröße von 297-1460 um gesiebt. Eine Packung enthielt 200 mg des auf diese Weise gebildeten Granulats.
- Verbindung von Beispiel 1 0,100 g
- Saccharose 30,000 g
- D-Sorbit 70 (Gew./Vol.) 25,900 g
- p-Hydroxybenzoesäureethylester 0,030 g
- p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,015 g
- Aromastoffe 0,200 g
- Glycerin 0,150 g
- 96%iges Ethanol 0,500 g
- destilliertes Wasser ad 100 ml
- Gesamtvolumen
- Saccharose, D-Sorbit, p-Hydroxybenzoesäureethylester, p-Hydroxybenzoesäurepropylester und die Verbindung von Beispiel 1 wurden in 60 g heißem Wasser gelöst. Nach Abkühlung wurde eine Lösung der Aromastoffe in Glycerin und Ethanol zugegeben. Anschließend wurde das erhaltene Gemisch mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 100 ml gebracht.
- Die Diaminomethyliden-Derivate (I) oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze, die erfindungsgemäß bereitgestellt werden, lassen sich für die Therapie von Störungen des Verdauungstraktes, die sich von chronischer Gastritis, Diabetes mellitus, dem Zustand nach Magenresektion und gastrointestinalem Ulcus ableiten, sowie zur Behandlung von Krankheiten des Verdauungstraktes, einschließlich Rückfluss-Ösophagitis, irritables Darmsyndrom oder falscher Darmverschluss, anwenden und stellen somit wertvolle gastrointestinale, prokinetische Mittel dar.
Claims (16)
1. Diaminomethyliden-Derivat der Formel (I)
worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-
C&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe bedeutet,
wobei der Arylrest der Arylgruppe oder der Aryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe gegebenenfalls durch ein
Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-
Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe
substituiert ist;
X die Bedeutungen O, S, CHNO&sub2;, C(COOR&sup4;)&sub2;, C(COOR&sup4;)CN oder C(CN)&sub2; hat, wobei R&sup4;
eine C&sub1;-Cg-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C&sub1;-C&sub4;-
alkylgruppe bedeutet; und
R² eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formeln (II) oder (III)
bedeutet; oder
X die Bedeutungen CHNO&sub2;, C(COOR&sup4;)&sub2;, C(COOR&sup4;)CN oder C(CN)&sub2; hat, worin R&sup4; die
vorstehend definierte Bedeutung hat; und
R² eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel (IV)
bedeutet,
(worin j einen Wert von 0-3 hat, k einen Wert von 0-3 hat und die Summe von j und k 1-6 ist
und Q die Bedeutung O hat);
R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;-
alkylgruppe bedeutet;
R&sup5; eine Aryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe, eine Heteroaryl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe, eine Ary4oxy-C&sub2;-C&sub6;-
alkylgruppe oder eine Pyrrolidinylcarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe bedeutet, wobei der Arylrest dieser
Gruppen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Halogen-C&sub1;-C&sub6;-
alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe
oder eine Aminogruppe substituiert ist;
R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub4;-alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-
Alkylgruppe bedeutet;
oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Methyl-, Isobutyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, p-
Methoxyphenyl-, Benzyl oder p-Fluorbenzylgruppe bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R&sup5; eine p-Fluorbenzyl-
oder 3-(p-Fluorphenoxy)-propylgruppe bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ eine Methyl-, Isobutyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet,
X die Bedeutung C(COOC&sub2;H&sub5;)CN oder C(CN)&sub2; hat,
R² eine p-Fluorbenzyl-2-morpholinylmethylgruppe bedeutet und
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ eine p-Methoxyphenylgruppe bedeutet,
X eine C(COOC&sub2;H&sub5;)CN-Gruppe bedeutet,
R² eine p-Fluorbenzyl-2-morpholinylmethylgruppe bedeutet und
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ eine p-Fluorbenzylgruppe bedeutet,
X eine C(CN)&sub2;-Gruppe bedeutet,
R² eine p-Fluorbenzyl-2-morpholinylmethylgruppe bedeutet und
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ eine Methylgruppe bedeutet,
X die Bedeutung O, C(COOC&sub2;H&sub5;)CN, CHNO&sub2; oder C(CN)&sub2; hat,
R² eine Gruppe der Formel (II) bedeutet, wobei R&sup5; eine p-Fluorbenzylgruppe bedeutet und
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ eine Cyclohexylgruppe bedeutet,
X eine C(COOC&sub2;H&sub5;)CN-Gruppe bedeutet,
R² eine 7-(p-Fluorphenyl)-6-aza-3-oxaheptylgruppe bedeutet und
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ eine Methylgruppe bedeutet,
X die Bedeutung C(CN)&sub2; hat,
R² eine Verbindung der Formel (II) bedeutet, wobei R&sup5; eine 3-(p-Fluorphenoxy)-
propylgruppe bedeutet und
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet,
X die Bedeutung O hat,
R² eine Gruppe der Formel (III) bedeutet,
R&sup5; eine p-Fluorbenzylgruppe bedeutet und
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
12. Gastrointestinale prokinetische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff eine
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche gegebenenfalls im Gemisch mit einem
pharmazeutisch verträglichen Additiv.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung bei der Therapie von
Störungen des Verdauungstraktes, die sich von chronischer Gastritis, Diabetes mellitus, dem
Zustand nach Magenresektion, gastrointestinalem Ulcus oder Krankheiten des Verdauungstraktes
ableiten.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung bei der Therapie von
Rückfluss-Ösophagitis, irritablem Darmsyndrom oder falschem Darmverschluss.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der Herstellung
eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Verdauungstraktes,
die sich von chronischer Gastritis, Diabetes mellitus, dem Zustand nach Magenresektion,
gastrointestinalem Ulcus oder Krankheiten des Verdauungstraktes ableiten.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der Herstellung
eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Rückfluss-Ösophagitis, irritablem
Darmsyndrom oder falschem Darmverschluss.
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