HUT74094A - Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT74094A
HUT74094A HU9502068A HU9502068A HUT74094A HU T74094 A HUT74094 A HU T74094A HU 9502068 A HU9502068 A HU 9502068A HU 9502068 A HU9502068 A HU 9502068A HU T74094 A HUT74094 A HU T74094A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
alk
tert
coox
alkyl
Prior art date
Application number
HU9502068A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502068D0 (en
Inventor
Marc Capet
Marie-Christine Dubroeucq
Franco Manfre
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of HU9502068D0 publication Critical patent/HU9502068D0/hu
Publication of HUT74094A publication Critical patent/HUT74094A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói, az előállításukra szolgáló eljárás és a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Az (I) általános képletben
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen alkilcsoport, 3-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen cikloalkilcsoport, 6-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen policikloalkilcsoport, adott esetben alkil-, alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoport, difenil-alkil-, cinnamil-csoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált kinolilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-csoporttal, -CO-NR7R8 és -NH-CO-CH3 általános képletű csoporttal, trifluor-metilvagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; Rx jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R2 jelentése - (CH2) n-COR6, - (CH2) m-O-CO-R 6, - (CH2) m-NR9R10 általános képletű csoport vagy adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal vagy 3-alkil-oxadiazolil-csoporttal szubsztituált oxazolinilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
Rs jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil-, kinolilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxikarbo-nil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxiimino)-alkil-,
Ν-hidroxi-karbamonil-, N-alkoxi-karbamonil-, tetrazol-5-il-, tetrazol-5-il-alkil-, trifluor-metilszulfonamido-, alkil- -szulfinil-, monovagy polihidroxialkil-, szulfocsoporttal, -alk-O-CO-alk,
-alk-COOX, -alk-0 alk,
-alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (só formában),
-CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX,
-SO-alk-COOX,
-SO2-alk-COOX,
-O-CH2-alk'-COOX,
-CX=N-O-alk-COOX,
-alk-N (OH)-CO-alk, -alk-SO2H, -SO2-NH-CO-R13,
-SO2-NH-SO2-R13,
-CO - NH-CO - R13,
-CO-NH-SO2-R13,
-B(OH)2, (d), (e) általános képletű csoporttal vagy 2,2-dimetil-4,
6-dioxo-1,3-dioxan-5-il-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport ;
r6 jelentése hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi- vagy fenilcsoport vagy -NR9R10 általános képletű
R
R7
R7
R9 csoport;
jelentése alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi- vagy fenilcsoport vagy -NR9R10 általános képletű csoport;
jelentése hidrogénatom, alkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
jelentése alkil-, fenil-alkil-csoport vagy egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, kil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben alkoxi-, alvagy és R8 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (0,N) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben kilcsoporttal szubsztituált;
jelentése hidrogénatom, vagy alkil-, egy vagy több alcikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R10 jelentése alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
R9 és R10 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (O,N,S) tartalmazó telitett vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált;
Rn jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport;
R12 jelentése alkil-, fenil-alkil-, fenil-szulfonil-csoport,
- (CH2) p-CO-R17 általános képletű csoport, amino-, ciano-csoport, -CXO, -CX=NOH, -CX=N-O-alk-COOX, -CHX-OH,
-CHX-O-CO-alk vagy -NH-CO-alk általános képletű csoport;
R13 jelentése alkil·-, cikloalkil-, trifluor-metil-, adott esetben egy vagy több ciano és/vagy alkoxi-, nitro-, amino-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R14 jelentése 5-tetrazolil-csoport;
R15 jelentése karbonil- vagy szulfinil-csoport;
R16 jelentése oxigénatom vagy karbonilcsoport;
R17 jelentése hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi-, fenil-, alkil-, fenil-alkoxi-csoport vagy -NR9R10 általános képletű csoport;
n értéke 0, 1 vagy 2;
m értéke 1 vagy 2;
p értéke 0, vagy 1;
X jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport;
alk jelentése alkil- vagy alkiléncsoport;
alk' jelentése hidroxi-alkil-, hidroxi-alkilén-, alkoxi-alkilvagy alkoxi-alkilén-csoport.
Az előző és az elkövetkező meghatározásokban, amennyiben másképp nem jelezzük, az alkil-, alkilén- és alkoxi-csoportok és az alkil-, alkilén- és alkoxi-egységek egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok, az acilcsoportok és -egységek 2-4 szénatomos csoportok, a cikloalkilcsoportok és -egységek 3-6 szénatomos csoportok.
• · · · ·« * • · · · • ·· · · ··« «
Amennyiben R telítetlen alkilcsoportot jelent, akkor előnyösen izopropilidéncsoport. Amennyiben R cikloalkilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen ciklohexilcsoport.
Amennyiben R telítetlen cikloalkilcsoportot jelent, akkor előnyösen tetrahidrofenil-, ciklopentadienil-, vagy dihidro-fenil-csoport. Amennyiben R policikloalkilcsoportot jelent, akkor előnyösen norbornil- vagy adamantil-csoport.
Amennyiben R telítetlen policikloalkilcsoportot jelent, akkor előnyösen norbornenil-csoport.
Amennyiben R7 és Rg a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklust alkotnak, akkor a heterociklus előnyösen adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-csoport vagy 1,2,3,4-tetrahidrokinolino-csoport.
Amennyiben R9 és R10 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklust alkotnak, akkor a heterociklus előnyösen piperidino-, perhidro-1-azepinil-, 1,2,3,6-tetrahidro-Ι-piridil-, 1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil-, 1-pirrolidinil-,
1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil-, tiomorfolino- vagy 1-indolil-csoport, amely csoportok adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituáltek.
Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több aszimmetriacentrum található, amelynek következtében izomerek lehetségesek. A jelen találmány oltalmi körébe ezek az izomerek is beletartóznak.
Az adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoportot jelentő R5 szubsztituenst magában foglaló (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk adott esetben • ·· ·· ········ • · · · · · « • ···«·« * • · * · · ··«···« ♦ · ·«· · egy reaktív szénsavszármazék, például N,N'-karbonil-diimidazol, foszgén, difoszgén, trifoszgén vagy (p-nitro-fenil)-klór-formiát, és egy (II) általános képletű vegyület — amely képletben
R, Rlf R2, R3, R4, Rn és R12 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal — reakciójában in situ keletkező reaktív karbaminsav-származék és egy szubsztituált anilin — amelynek fenilcsoportja adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil—tio—, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-hidroxi-karbamoil-,
N-alkoxi-karbamoil-, tetrazol-5-il-, tetrazol-5-il-alkil·-, trifluor-metil-szulfonamido-, alkil-szulfinil-, mono- vagy polihidroxi-alkil-, szulfocsoporttal, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX,
-alk-SO3H (só formában),
-CH=CH-alk' ,
-C(=NOH)-COOX,
-S-alk-COOX,
-SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX,
-CX=N-O-alk-COOX, -alk-N (OH)-CO-alk, -alk-SO2H, -SO2-NH-CO-R13,
-SO2-NH-SO2-R13, -CO-NH-CO-R13, -CO-NH-SO2-R13-, -B(OH)2,
-C(NH2)=NOH, -SO2-NH-R14, -CO-NH-R14, (a), (b) , (c) , (d) , (e) általános képletű csoporttal vagy 2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il-csoporttal szubsztituált — reagáltatásával.
Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban, klórozott oldószerben (például kloroformban, 1,2-diklór-etánban) vagy aromás oldó··«« ··«· szerben (például benzolban, toluolban) 20°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A reaktív karbaminsav-származékot azonos oldószerben és hőmérsékleten állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületek — a képletben
R, Rlf R2, R3, R4, Ru és R12 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal — védőcsoportjának eltávolításával állíthatjuk elő.
A védőcsoport eltávolítását előnyösen jód-trimetil-szilánnal egy inért oldószerben (például kloroformban, 1,2-diklór-etánban) vagy acetonitrilben, 15 és 40°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése - (CH2) n-CO-Rs általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 jelentése hidroxicsoporttól eltérő; és
R12 jelentése alkil-, fenil-alkil-, fenil-szulfonil-, ciano-csoport vagy -CXO, - (CH2)p-CO-R17 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R17 jelentése hidroxicsoporttól eltérő, (IV) általános képletű vegyületek — a képletben
R, Rlz R3 és RX1 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal, és • « ···· ····
R2 és R12 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — és egy (V) általános képletű sav — a képletben
R4 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal — reagáltatásával állíthatjuk elő.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben például acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy egy klórozott oldószerben a peptidkémiában alkalmazott, kondenzációt elősegítő reagens, egy karbodiimid (például N,N'-diciklohexil-karbodiimid), vagy egy alkil-klór-formiét jelenlétében 10 °C és 40°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (V) általános képletű vegyületeket az aminosavak védésére alkalmazott szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése - (CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy n értéke 0, és R6 jelentése hidroxicsoporttól eltérő;
R12 jelentése ciano-, fenil-szulfonil-csoport, -CXO vagy
- (CH2) p-CO-R17 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy p értéke 0, és R17 jelentése hidroxicsoporttól eltérő, előállíthatjuk egy (VI) általános képletű vegyület — a képletben
R, Rl és R3 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, és
R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal — és egy (VII) általános képletű vegyület — a képletben
RX1 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottal, és
R12 jelentése azonos a fentiekben megadottal — reakciój ával.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, toluolban, egy fémsó, például ezüst-acetát, lítium-bromid, magnézium-bromid, nátrium-jodid, cink-jodid és egy nitrogéntartalmú bázis, például trietil-amin, jelenlétében 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A (VII) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, vagy G.H. Dewar és mtsai [Eur. J. Med. Chem., 20, 228 (1985)], Elles [ Chimie Moderné, 4. kötet 53 (1959)] által és a
DE 752481 számú szabadalmi iratban leírt módszerek alkalmazásával előállíthatok.
A (VI) általános képletű vegyületeket egy R-CO-R-j^ általános képletű keton — a képletben
R és Rx jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal — és egy H2N-CH(R2)R3 általános képletű amin — a képletben
R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal, és
R3 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél mega• ·« «* • · · · · • ·· ···· · • · « · « ······· «· ··· · dottal — reagáltatásával állíthatjuk elő.
Ezt a reakciót általában vagy egy dehidratáló szer, például 4Á méretű molekulaszita segítségével, egy inért oldószerben, például metilén-dikloridban, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, vagy a víz azeotróp kidesztillálását alkalmazzuk egy aromás oldószer például toluol segítségével, esetleg egy sav, például para-toluol-szulfonsav jelenlétében .
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése - (CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport, ahol n értéke 0,
R12 jelentése ciano-, fenil-szulfonil-csoport, -CXO vagy
- (CH2) p-CO-R17 általános képletű csoport, ahol p értéke 0, és R17 jelentése alkoxi-, cikloalkoxi-, fenil-alkoxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport, szintén előállíthatjuk a S. Kanemasa és mtsai [Bull. Chem. Soc. Japan, 62, 869 (1982)] , D.A. Barr és mtsai [ J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1550 (1989)] és 0. Tsuge és mtsai [ J. Org. Chem., 53 1384 (1988)] által leírt módszerek alkalmazásával.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése alkilcsoport,
R2 jelentése - (CH2) n-CO-Rs általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy n értéke 0, és R6 jelentése hidroxicsoporttól eltérő;
• · ··· ♦ · · • · · «· ·
R12 jelentése alkil-, fenil-alkil-csoport vagy - (CH2)p-CO-R17 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R17 jelentése hidroxicsoporttól eltérő, előállíthatjuk (VIII) általános képletű vegyületek — a képletben
R és R3 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, és
R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal — és (IX) általános képletű vegyületek — a képletben
Rl jelentése alkilcsoport, és
R7-M egy szerves magnézium- vagy lítium-vegyületet jelent — reakciój ával.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, egy Lewis-sav, például bór-trifluorid vagy titán-tetraklorid jelenlétében, 78°C és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R3 jelentése alkilcsoport, előállíthatjuk egy (VIII) általános képletű vegyületből — a képletben
R3 jelentése hidrogénatom — egy Hal-R3 általános képletű reagens — a képletben
R3 jelentése alkilcsoport,
Hal jelentése halogénatom, előnyösen jódatom — • « · * · « · • » · « « ··· *·4» <» »>ι * segítségével.
Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy éterben, egy bázis, például nátrium-hidrid, nátrium- vagy lítium-hexametil-diszilazán jelenlétében -78°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R3 jelentése hidrogénatom, (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekből — a képletben
R, R2, R3, Rn és R12 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — vagy e vegyületek keverékeiből állíthatjuk elő a védőcsoport eltávolításával és dehidratálással.
A védőcsoport eltávolítását és a dehidratálást általában trifluor-ecetsav vagy jód-trimetil-szilán segítségével egy inért oldószerben, például klórozott oldószerben (metilén-dikloridban) 20°C körüli hőmérsékleten végezzük.
A (X) és (XI) általános képletű vegyületeket J. Ezquerra és mtsai által leírt [ Tetrahedron Lett., 34, 6317 (1993)] módszer alkalmazásával állíthatjuk elő, amelynek során egy (XII) általános képletű vegyületet — a képletben
R jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és
R-M egy szerves magnézium-, lítium- vagy réz-származékot jelent és (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyületeket — a képletekben
R2, R3, Rn és R12 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — reagáltatunk.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, -78 és 20°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Rn jelentése alkil- vagy fenil-alkil-csoport,
R12 jelentése alkil-, fenil-alkil-csoport vagy - (CH2) p-CO-R17 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy
R17 jelentése hidroxicsoporttól eltérő, (XIV) általános képletű vegyületek — a képletben
R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — és Rn-Rig általános képletű vegyületek — a képletben
Rie jelentése halogénatom, előnyösen brómatom vagy tozilcsoport, Rn jelentése alkil vagy fenil-alkil-csoport — reagáltatásával állíthatjuk elő.
Ezt a reakciót általában inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, egy bázis, például lítium-diizopropil-amid vagy nátrium- vagy lítium-hexametil-diszilazán jelenlétében -78°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A (XIV) általános képletű vegyületeket N. Langlois és mtsai [ Tetrahedron Lett., 34, 2477 (1993)] , J.E. Baldwin és mtsai [ Tetrahedron, 45, 7459 (1989)] , J. Ezquerra és mtsai [Tetrahedron, 4 9, 8665 (1993)] által leírt módszerek felhasználásával állíthatjuk elő oly módon, hogy (XV) általános képletű vegyületeket — a képletben
R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — és R12-R18 általános képletű vegyületeket — a képletben
R18 jelentése halogénatom, előnyösen brómatom vagy tozilcsoport, és
R13 jelentése azonos a fentiekben megadottal — reagáltatunk.
A (XV) általános képletű vegyületeket di (terc-butil)-dikarbonát és (XVI) általános képletű vegyületek — a képletben
R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — reakciójával állíthatjuk elő.
Ezt a reakciót általában trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, egy klórozott oldószerben, például metilén-dikloridban, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XVI) általános képletű vegyületek a kereskedelemből beszerezhetőek, vagy előállíthatók a piroglutaminsav észterezésével M. Hollósi és mtsai [ Acta Chim. (Budapest), 71, 101 (1972)] , B. Rigó és mtsai [ J. Heterocycl. Chem., 25, 49 (1988)] ,
J.H. Billmann, J.L. Randall [ J. Am. Chem. Soc., 66, 745 (1944)] ,
R.B. Angier, V.K. Smith [ J. Org. Chem., 21, 1540 (1956)], J.C.
Sauer, H. Adkins [ J. Am. Chem. Soc., 60, 402 (1938)] leírt mód szerei szerint.
• ·
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése - (CH2) n-CO-R5 általános képletű csoport, és n értéke 1 vagy 2, előállíthatjuk S. Rosset és mtsai [ Tetrahedron Lett., 32, 7521 (1991)] , T. Gallagher és mtsai [ J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 2193 (1991)], J.F.W. Keana [J. Org. Chem., 48, 2644 (1983)] által leírt módszerek alkalmazásával.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Rx jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése - (CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport, ahol n értéke 0,
R12 jelentése alkil-, fenil-alkil-csoport, vagy - (CH2) p-CO-R17 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R17 jelentése hidroxicsoporttól eltérő, előállíthatjuk a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületek — a képletben
R és R3 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal, és
Rx, R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — hidrogénezésével.
Ezt a hidrogénezést előnyösen hidrogéngáz alkalmazásával egy katalizátor, például piátina-oxid, jelenlétében, egy inért oldószerben, például etanolban, 20°C körüli hőmérsékleten, vagy nátrium-tetrahidrido-borát és kálium-karbonát alkalmazásával víz-alkohol elegyben (előnyösen etanolban), 0°C és 20°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R6 és/vagy R17 jelentése hidroxicsoport, hidrolízissel állíthatjuk elő, vagy bizonyos esetben, a megfelelő (III) általános képletű vegyület észterének hidrogénezésével nyerhetjük.
Amennyiben alkil- vagy fenil-alkil-észtereket alkalmazunk, a hidrolízist előnyösen egy bázis, például nátrium-, káliumvagy lítium-hidroxid jelenlétében egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, vízben, metanolban, vagy ezen oldószerek elegyében 20°Cés 40°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben fenil-alkil-észtereket alkalmazunk, előnyös lehet hidrogenolízist végezni hidrogéngáz vagy ammónium-formiét segítségével egy katalizátor, például csontszenes palládium, jelenlétében egy oldószerben, például metanolban vagy etil-acetátban.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése - (CH2) m-O-CO-R6 általános képletű csoport, előáll!thajtűk egy (XVII) általános képletű vegyület — a képletben
R, Rlz R3, R4, Rl1 és R12 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal, és
R19 jelentése -(CH2)m-OH általános képletű csoport — és akár egy Hal-CO-R6 általános képletű halogenid — a képletben
Hal jelentése halogénatom, és
R6 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal — akár egy (R6CO)2O általános képletű anhidrid — a képletben
R6 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal — reagáltatásával.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például egy klórozott oldószerben, egy trialkil-amin jelenlétében, 20°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A (XVII) általános képletű vegyületeket egy megfelelő (III) általános képletű vegyület — a képletben
R2 jelentése -(CH2) n-CO-Rs általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, és
R6 jelentése hidroxi- vagy alkoxicsoport — redukciójával állíthatjuk elő.
Ezt a reakciót egy alkoholban (metanol, etanol, terc-butanol) , tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek elegyében nátrium-tetrahidrido-borát vagy diborán jelenlétében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése - (CH2) m~O-CO-R6 általános képletű csoport, ahol
R 6 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport, és
R9 jelentése hidrogénatom, egy (XVII) általános képletű vegyület — a képletben
R19 jelentése -(CH2)m-OH általános képletű csoport — és egy R10NCO általános képletű izocianát kondenzációjával is előállíthatjuk.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például egy klórozott oldószerben, tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban, adott esetben katalitikus mennyiségű alkálifém-alkoxid jelenlétében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése - (CH2)m-NR9R13 általános képletű csoport, előállíthatjuk egy HNR9R10 általános képletű amin — a képletben
R9 és R10 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal — és egy (XVII) általános képletű vegyület — a képletben
R19 jelentése - (CH2) ra-O-SO2“CH3 általános képletű csoport — reagáltatásával.
Ezt a reakciót általában vagy egy nagy feleslegben levő aminnal 0°C és 10°C közötti hőmérsékleten; vagy — amennyiben az amin hidrokloridját alkalmazzuk — egy klórozott oldószerben, egy trialkil-amin jelenlétében 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R19 jelentése - (CH2) m-O-SO2-CH3 általános képletű csoport — előállíthatjuk egy (XVII) általános képletű vegyületből — a képletben
R19 jelentése -(CH2)m-OH általános képletű csoport — metán-szulfonil-klorid alkalmazásával.
Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például acetonitrilben vagy metilén-dikloridban, trietil-amin jelenlétében 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése - (CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidroxicsoport — előllíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületek — a képletben
Rs jelentése alkoxicsoport — elszappanosífásával.
Ezt a reakciót inért oldószerben, például metanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy vízben vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre egy bázis, például nátrium-, kálium-, litium-hidroxid jelenlétében, 0°C és 25°C közötti hőmérsékleten.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése - (CH2) n-CO-Re általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése alkoxi-, cikloalkoxi- vagy cikloalkil-alkoxicsoport, • ·
előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületek — a képletben
R2 jelentése - (CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidroxicsoport — észteresítésével.
Ezt a reakciót előnyösen egy R20OH általános képletű alkohol — a képletben
R20 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-csoport — segítségével végezzük tozil-klorid jelenlétében, piridinben 0°C és 25°C közötti hőmérsékleten.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése -(CHZ) n-CO-R6 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése fenilcsoport, előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületek — a képletben
R2 jelentése -(CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése alkoxicsoport, és fenil-magnézium-bromid reagáltatásával.
Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben hajtjuk végre -70°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése adott esetben szubsztituált oxazolinil-csoport, előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületek —
a képletben
R2 jelentése - (CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport, ahol n értéke 0, és Rs jelentése hidroxicsoport — és adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált
2-amino-etanol reagáltatásával.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például toluolban, a reakcióelegy forráspontján végezzük, kidesztillálva a reakció során képződő vizet.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése 3-alkil-oxadiazolil-csoport, előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületek — a képletben
R2 jelentése -(CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport, ahol n értéke 0, és R6 jelentése alkoxicsoport — és egy alkil-amid-oxim reagáltatásával.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük nátrium-hidrid jelenlétében 25°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R12 jelentése -CHX-O-CO-alk általános képletű csoport, előállíthatjuk olyan (III) általános képletű vegyületek — amelyek képletében
R12 jelentése -CHX-OH általános képletű csoport — és Hal-CO-alk általános képletű vegyületek — a képletben
............
Hal jelentése halogénatom (előnyösen bróm- és klóratom), és alk jelentése alkilcsoport — vagy (alk-CO)2O általános képletű vegyületek — a képletben alk jelentése alkilcsoport — reagáltatásával.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például egy klórozott oldószerben, egy szerves bázis, például egy trialkil-amin jelenlétében 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R12 jelentése -CHX-OH általános képletű csoport — előállíthatjuk más (III) általános képletű vegyületek — amelyek képletében
R12 jelentése -CXO általános képletű csoport — redukciój ával.
Ezt a redukciót általában nátrium-tetrahidrido-borát vagy diborán segítségével végezzük egy oldószerben például egy alkoholban (metanolban, etanolban, terc-butanolban), tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek elegyében -20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R12 jelentése -NH-CO-alk általános képletű csoport, előállíthatjuk más (III) általános képletű vegyületek — amelyek képletében
R12 jelentése NH2-csoport — és egy Hal-CO-alk általános képletű vegyület — a képletben
Hal jelentése halogénatom (előnyösen bróm- és klóratom) — vagy egy (alk-CO)2O általános képletű vegyület reagáltatásával.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például egy klórozott oldószerben, egy szerves bázis, például egy trialkil-amin, jelenlétében 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R12 jelentése aminocsoport, előállíthatjuk más (III) általános képletű vegyületek — amelyek képletében
R12 jelentése - (CH2) p-CO-R17 általános képletű csoport, ahol p értéke 0, és R17 jelentése hidroxicsoport — és difenil-foszforil-azid reakciójával kapott intermedier hidrolízisével .
Ezt a reakciót általában trietil-amin jelenlétében egy oldószerben, például egy alkoholban (metanolban, etanolban, terc-butanolban), tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek elegyében -20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A hidrolízist általában víz vagy sav a reakcióelegyhez történő hozzáadásával végezzük -20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében ·· ···· ··♦· • · • · · · *
R2 jelentése - (CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése -NRSR1O általános képletű csoport — előállíthatjuk egy megfelelő (III) általános képletű vegyület — a képletben
Rs jelentése hidroxicsoport — vagy ezen sav egy reaktív származékának és egy HNR9R10 általános képletű aminnak — a képletben
R9 és R10 jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottak kai — reagáltatásával.
Amikor a reakciót egy savval végezzük, akkor a peptidkémiában használatos kondenzálószert, például egy karbodiimidet (például N,N'-diciklohexil-karbodiimidet) vagy N,N’-karbonil-diimidazolt alkalmazunk. A reakciót egy inért oldószerben, például egy éterben (például tetrahidrofuránban, dioxánban) , egy amidban (például N,N-dimetil-formamidban) vagy egy klórozott oldószerben (például metilén-dikloridban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban) 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Amikor a reakciót a sav egy reaktív származékával végezzük, alkalmazhatunk egy anhidridet, egy vegyes anhidridet vagy egy észtert (ez lehet aktív észter vagy a savból egy köztitermék).
A reakciót vagy szerves közegben, adott esetben egy savmegkötő, például egy nitrogén-tartalmú szerves bázis (például trialkil-amin, piridin, 1,8-diaza-biciklo[ 5.4.0] undec-7-én vagy
1,5-diaza-biciklo[ 4.3.0] non-5-én) jelenlétében, a fent megadott ·· oldószerek egyikében vagy ezek elegyében, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, vagy vizes szerves kétfázisú közegben hajtjuk végre alkáli- vagy alkáliföldfémet tartalmazó bázis (nátrium-, kálum-hidroxid) vagy alkáli- vagy alkáliföldfémet tartalmazó karbonát vagy hidrogén-karbonát jelenlétében 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten.
Az adott esetben szubsztituált anilinek a kereskedelemben kaphatók, vagy előállíthatok R. Schröter (Methoden dér organischen Chemie, Houben Weil, Bánd XI/1, 360 old.), G.J. Esselen és mtsai [ J. Am. Chem. Soc., 36, 322 (1914)] , G. Adriant és mtsai [Bull. Soc. Chim. Fr., 1511 (1970)], W.A. Jacobs és mtsai [J.
Am. Chem. Soc., 39, 2438 (1917)] és J. Am. Chem. Soc. 39, 1438 (1917)] által leírt és a példákban ismertetett módszerek alkalmazásával illetve adaptálásával.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R5 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttal, trifluor-metil-szulfonamido-csoporttal, -alk-SO3H (só formában) , -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy -alk’-COOX általános képletű csoportokkal (amelyekben X jelentése hidrogénatomtól eltérő) szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport, egy (II) általános képletű vegyület és egy fenil-izocianát — amelynek fenilcsoportja adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamonil-csoporttal, trifluormetil-szulfonamido-csoporttál,
-alk-SO3H formában),
-O-alk-COOX,
-CH=CH-COOX,
-co-coox,
-S-alk-COOX,
-SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX,
-CX=N-O-alk-COOX,
-alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoportokkal (amelyekben X jelentése hidrogénatomtól eltérő) szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport — reakciójával is előállíthatjuk.
Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben például tetrahidrofuránban, N, N-dimetilformamidban, egy klórozott oldószerben (például kloroformban, 1,2-diklór-etánban), egy aromás oldószerben (például benzolban, toluolban) 10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A fenil-izocianátok a kereskedelemben kaphatók, vagy előállíthatok R. Richter és mtsai [ The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. Patai, 2. rész, Wiley New York (1977)] által, valamint a példákban leírt módszerek felhasználásával vagy adaptálásával.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R5 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil- vagy kinolil-csoport, előállíthatjuk egy (II) általános képletű vegyületnek és egy
HOOC-RS általános képletű savnak — • · ···· ···· a képletben
R5 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — vagy e sav egy reaktív származékának reagáltatásával.
Amikor a reakciót egy savval végezzük, akkor a peptidkémiában használatos kondenzálószert alkalmazunk, például egy karbodiimidet (például Ν,N'-diciklohexil-karbodiimidet) vagy N,N'-karbonil-diimidazolt. A reakciót egy inért oldószerben, például egy éterben (például tetrahidrofuránban, dioxánban), egy amidban (például N,N-dimetil-formamidban) vagy egy klórozott oldószerben (például metilén-dikloridban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban) 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Amikor a reakciót a sav egy reaktív származékával végezzük, alkalmazhatunk egy anhidridet, egy vegyes anhidridet vagy egy észtert (ez lehet aktív észter vagy a savból egy köztitermék).
A reakciót vagy szerves közegben, adott esetben egy savmegkötő, például egy nitrogén-tartalmú szerves bázis (például trialkil-amin, piridin, 1,8-diaza-biciklo[ 5.4.0] undec-7-én vagy l,5-bicíklo[ 4.3.0] non-5-én) jelenlétében, a fent megadott oldószerek egyikében vagy ezek elegyében, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, vagy vizes szerves kétfázisú közegben hajtjuk végre alkáli- vagy alkáliföldfémet tartalmazó bázis (nátrium-, kálium-hidroxid) vagy alkáli- vagy alkáliföldfémet tartalmazó karbonát vagy hidrogén-karbonát jelenlétében 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek kép- letében ·♦·· ·* · ·
R5 jelentése adott esetben karboxicsoporttal, -alk-COOH,
-O-alk-COOH, -alk'-COOH általános képletű csoporttal,
-CH=CH-COOH, -CO-COOH képletű csoporttal, -S-alk-COOH,
-SO-alk-COOH, -SO2-alk-COOH, -C (=NOH) -COOH, -O-CH2-alk'-COOH,
-CX=N-O-alk-COOH általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport; és/vagy
R12 jelentése -(CH2)p-COOH általános képletű csoport,
R, Rlf R2, R3, R4, R6, Rh és R12 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal — a megfelelő (I) általános képletű észterek hidrolízisével vagy adott esetben hidrogenolizisével is előállíthatjuk.
Amikor alkil- vagy fenil-alkil-észtert alkalmazunk, a hid rolízist előnyösen egy bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid segítségével egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, vízben, metanolban vagy ezen oldószerek elegyében végezzük 20°C és 40°C közötti hőmérsékleten. Amikor egy fenil-alkil-észtert alkalmazunk előnyösen hidrogenolizist is végezhetünk hidrogéngáz vagy ammónium-formiát segítségével egy katalizátor, például csontszenes palládium jelenlétében egy oldószerben, például metanolban vagy etil-acetátban. Amikor terc-butil-észtereket alkalmazunk, a hidrolízist előnyösen egy sav, például trifluor-ecetsav segítségével végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R5 jelentése (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-imino)-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino30
-csoport, egy megfelelő (I) általános képletű acilezett vegyület és (XVIII) általános képletű vegyületek — a képletben
R21 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport — reagáltatásával is előállíthatjuk.
Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban, etanolban) vagy vízben vagy ezen oldószerek elegyében, az oldószer forráspontjának hőmérsékletén, adott esetben egy bázis, például piridin jelenlétében hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése - (CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidroxicsoporttól eltérő,
R12 jelentése alkil-, fenil-alkil-, fenil-szulfonil-, cianocsoport, -CXO vagy - (CH2) p-CO-R17 általános képletű csoport, ahol R17 jelentése hidroxicsoporttól eltérő, és
R5 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil-, kinolil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluormetil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imíno)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttal, trifluor-metil-szulfonamido-csoporttal, -alk-SO3H (só formában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX,
-alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoportokkal (amelyekben X jelentése hidrogénatomtól eltérő) szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport, egy (IV) általános képletű vegyület — a képletben
R2 és R12 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — és egy (XIX) általános képletű sav — a képletben
R5 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és
R4 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal — vagy e sav egy reaktív származékának reagáltatásával is előállíthatjuk .
Ezt a reakciót előnyösen egy, a peptidkémiában használatos, kondenzálószer, például egy karbodimid, jelenlétében egy oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy egy klórozott oldószerben végezzük, vagy szulfinil-kloridot használunk metilén-dikloridban 10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (XIX) általános képletű savakat előállíthatjuk J.R. Johnson és mtsai módszerének [ J. Am. Chem. Soc., 6 9, 2370 (1947)] alkalmazásával, vagy az olyan vegyületeket, amelyek képletében R5 jelentése adott esetben szubsztituált fenil-aminocsoport, egy fenil-izocianát — amelynek fenilcsoportja adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttál, trifluor-metil-szulfonamido-csoporttál, • · • ·<··
-alk-SO3H (só formában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk'-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoportokkal szubsztituált (amelyekben X jelentése hidrogénatomtól eltérő) — és egy (XX) általános képletű vegyület — a képletben
R4 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal — reakciójával nyerhetjük.
Ezt a reakciót általában vizes közegben egy bázis, például alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében vagy dioxánban végezzük 20°C körüli hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R12 jelentése -CX=N-O-alk-COOX vagy -CX-NOH általános képletű csoport — előállíthatjuk egy (XVIII) általános képletű vegyület — a képletben
R21 jelentése hidrogénatom vagy alk-COOX általános képletű csoport — és egy megfelelő más (I) általános képletű vegyület — a képletben
R12 jelentése -CXO általános képletű csoport — reagáltatásával.
Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például egy alkoholban (igy metanolban, etanolban), vízben vagy ezen oldó«« «<· ···» V··· szerek elegyében, adott esetben egy bázis, például piridin, jelenlétében 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A szakember számára természetes, hogy a találmányban az
előzőekben leírt eljárások alkalmazása során, a mellékreakciók
elkerülése céljából, szükséges lehet védőcsoportokat alkalmazni
az amino-, alkohol-, sav-, keton-funkciós csoportokon, ilyen vé-
dőcsoportokat T.W. Greene irt le [ Protective Groups in Organic
Synthesis John Wiley and Sons, New York] . Például az amino
funkciós csoportot terc-butil- vagy metil-karbamát formájában védhetjük meg, majd jód-trimetil-szilánnal távolíthatjuk el a védőcsoportot, vagy megvédhetjük benzil-karbamát formában, és a találmány szerinti eljárás végrehajtása után, hidrogénezéssel regenerálhatjuk. Az alkohol funkciós csoportokat megvédhetjük például benzoát formájában, és a védőcsoportot a találmány szerinti eljárás végrehajtása után, alkálikus közegben végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. A keton-funkciós csoportokat megvédhetjük 1,3-dioxolán formájában, majd a védőcsoportot eltávolíthatjuk sósav-ecetsav elegy alkalmazásával.
Az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeit, amelyek legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, előállíthatjuk a racemátok szétválasztásával, például királis oszlopon végzett kromatográfia segítségével vagy királis prekurzorokból kiinduló szintézissel.
Az (I) általános képletű vegyületeket az ismert, szokásos módszerek alkalmazásával, például kristályosítással, kromatográfiával vagy extrakcióval tisztíthatjuk.
I ···· • · * ·«· • ···· »·
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben bázikus csoport található, adott esetben ásványi savval vagy szerves savval addiciós sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy ilyen savval egy szerves oldószerben, például egy alkoholban, ketonban, éterben vagy egy klórozott oldószerben reagáltatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben savas csoport található, adott esetben fémsóvá vagy nitrogén-bázisokkal képzett addiciós sóvá alakíthatjuk ismert módszerek szerint. Ilyen sókat előállíthatunk egy fém (például alkáli-, alkáliföldfém-) bázis, ammónia, egy amin vagy egy amin-só és az (I) általános képletű vegyület valamilyen oldószerben végrehajtott egymásra hatásával. A képződött sót a szokásos módszerek szerint kinyerhetjük.
Ezek a sók szintén a találmány tárgyát képezik.
A gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek ásványi savakkal vagy szerves savakkal képzett addiciós sók (például acetát, propionát, szukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, metánszulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, teofillin-acetát, szalicilét, metilén-bisz-p-oxi-naftoát, klórhidrát, szulfát, nitrát és foszfát), az alkálifémekkel (nátriummal, káliummal, lítiummal) vagy az alkáliföldfémekkel (kalciummal, magnéziummal) képzett sók, az ammónium-sók, a nitrogén-bázisok (etanol-amin, trimetil-amin, metil-amin, benzil-amin, N-benzil-p-fenetil-amin, kolin, arginin, leucin, lizin, N-metil-glükamin) sói.
Az (I) általános képletű vegyületek érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Ezek a vegyületek erős kolecisztokinin (CCK) és gasztrin receptor affinitással rendelkeznek, amelynek ···· ···· következtében hasznosak az idegrendszer és a gasztrointesztinális szervek szintjén jelentkező, a CCK-hoz és a gasztrinhoz kötődő, rendellenességek megelőzésére és kezelésére.
Ennélfogva ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk a pszichózisok, a szorongásos bántalmak, a depresszió, a neurodegeneráció, a pánikrohamok, a Parkinson-kór, a tardiv diszkinézia, az irritábilis vastagbél szindróma, az akut pankreatitisz, a fekélyek, az intesztinális motilitási rendellenességek, a CCK-ra érzékeny bizonyos tumorok megelőzésére vagy kezelésére, továbbá étvágy-szabályozóként, valamint a krónikus és abúzus alkoholvagy gyógyszerelvonásnál és szem pupillaszűkítőként is alkalmazhatók.
Ezek a vegyületek a narkotikus és nem-narkotikus fájdalomcsökkentők hatását is potencirozzák. Ezenkívül, magukban is mutathatnak fájdalomcsökkentő hatást.
Másfelől az erős CCK receptor affinitású vegyületek módosítják a memorizálási képességet. Következésképpen ezek a vegyületek hatékonyak lehetnek memória panaszok esetében.
Az (I) általános képletű vegyületek CCK receptor affinitását A. Saito és mtsai, [ J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)] módszere által kifejlesztett technikával határoztuk meg a cerebrális cortex és a pankreász szintjén.
Ezekben a tesztekben az (I) általános képletű vegyületek IC50 értéke általában 2000 nM vagy ennél alacsonyabb.
Másfelől ismert, hogy a centrális CCK receptorhoz kötődő anyagok hasonló specificitást mutatnak a gasztrointesztinális traktusban a gasztrin receptorhoz [ Bock és mtsai., J. Med.
Chem., 32, 16-23 (1989); Reyfeld és mtsai., Am. J. Physiol·.,
240, G255-266 (1981); Beinfeld és mtsai, Neuropeptides, 3,
411-427 (1983)] .
Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása gyenge. Az egéren szubkután mért LD50 értékük általában 40 mg/kg felett van.
Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
Rx jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése - (CH2) n-CO-Rs általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom;
r5 jelentése egy vagy több karboxicsoporttal és/vagy
-S-alk-COOX, -alk-COOX általános képletű csoporttal,
5-tetrazolil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport;
Rs jelentése hidroxi- vagy alkoxicsoport;
RX1 jelentése hidrogénatom;
R12 jelentése fenil-szulfonil-csoport, - (CH2) p-CO-R17 általános képletű csoport;
R17 jelentése hidroxi-, fenilcsoport vagy -NR9R10 általános képletű csoport;
p értéke 0;
n értéke 0;
X jelentése hidrogénatom — és ezek sói és izomerjei.
Különösen értékesek a következő vegyületek:
(2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-4- (fenil-szulf onil) -1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil-tio)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter;
(2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (3,3-dimetil-piperidino) -karbonil-5- (2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ (3-karboxi-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter;
(2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5- (2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil-ecetsav;
(2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-4- (1-pirrolidinil)-karbonil-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -4- (dimetil-karbamoil)-5-fenil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 4-benzoil-2-(terc-butoxi-karbonil) -5-(2-fluor-fenil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
2-{ 3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-
-szulfonil) -1- (2R* , 4S* , 5R* ) -pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil} -propionsav;
(S) -2-{ 3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5- (2-f luor-fenil) -4- (fenil-szulfonil) -1- (2R* , 4S* , 5R* ) -pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil} -2-metoxi-ecetsav;
(2RS, 4SR, 5SR)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-4-(N,N-dietil-karbamoil)-5-(2-fluor-fenil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5RS) -5-{ 3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5- (2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil} -tetrazol;
(2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 5-(2-fluor-fenil)-2-(izo-butil-karbamoil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil-ecetsav;
(2R* , 4S* , 5R* ) - (-) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5- (2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2R* , 4S* , 5S* ) - ( + )-l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter;
ezek sói és izomerjei.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák.
..........
. példa
A) 0,54 g (2S, 4R, 5R)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -4-benzil-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 25 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,1 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A szuszpenziót 18 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten hidrogéngáz atmoszférában (130kPa) kevertetjük. A katalizátort celiten végzett szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk [eluens: metilén-diklorid/metanol (99,5:0,5 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml diizopropil-éterben szuszpendáljuk, leszűrjük, és 40°C körüli hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. Ezen a módon 0,36 g (2S, 4R, 5R) -3-[ 3-{ 2-[ 4-benzil-2-(terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil] -ureido] -benzoesavat kapunk [Rf=0,25; eluens: metilén-diklorid/metanol (90/10)] .
B) A (2S, 4R, 5R) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil] -4-benzil-5-feni1-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 0,32 g 4-benzil5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,31 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido] -ecetsav 25 ml acetonitrillel készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 0,2 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 72 óra hoszszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, leszűrjük, 5 ml acetonitrillel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 0,54 g (2S, 4R, 5R)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil) -fe-
nil] -ureido} -acetil] -4-benzil-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert nyerünk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek folyamán.
C) A 4-benzil-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 1,65 g 4-benzil-5-fenil-A5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észter 40 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 0,15 g platina-oxidot. A szuszpenziót 8 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten hidrogén atmoszférában (130 kPa) kevertetjük. A katalizátort celiten történő szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk [eluens: metilén-diklorid/metanol (100:0, majd 99,5:0,5 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 0,32 g 4-benzil-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtért kapunk egy lakk alakjában, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek folyamán.
D) A 4-benzil-5-fenil-A5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 2,4 g 4-benzil-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-hidroxi-5-feni1-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észter 35 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 1 óra alatt 2,15 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves fázist kétszer 8 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk (eluens: metilén-diklorid). A várt terméket tartalmazó fraciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 2 g
4-benzil-5-fenil-Δ5-pírrólin-2-karbonsav-terc-butil-észtért kapunk egy olaj alakjában, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek folyamán.
E) A 4-benzil-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-hidroxi-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 0,8 g magnézium 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 40 perc alatt 20°C és 30°C közötti hőmérsékleten
2,85 ml bróm-benzol 60 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet 24°C körüli hőmérsékleten még 20 percig kevertetjük, majd 20 perc alatt 8,4 g 4-benzil-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-oxo-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 80 ml tetrahidrofuránnal készített és 50°C körüli hőmérsékleten tartott oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet még 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 150 ml 10%-os vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A vizes fázist háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és 50°C körüli hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográf iával tisztítjuk (eluens: metilén-diklorid). A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 2,5 g 4-benzil-l-(terc-butoxi-karbonil ) -5-hidroxi-5-feni1-2-pirrolidinkarbon-sav-terc-butil-észtért kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel· a további szintézisek folyamán.
F) A 4-benzil-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-oxo-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő:
5,15 ml diizopropil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített és -75°C körüli hőmérsékletűre lehűtött oldatához 15 perc alatt
18,8 ml 1,6 M hexános butil-lítium oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percig -78°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 25 perc alatt 8,55 g (S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-oxo-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -75°C körüli hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd 10 perc alatt 5,13 ml benzil-bromid 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet még 4 óra hosszat -78°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd egymás után 200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot és 100 ml dietil-étert adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, kétszer 100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 70 ml petroléterben szuszpendáljuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson 30°C-on szárítjuk. Ezen a módon 5,3 g 4-benzil-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-oxo-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 125°C.
Az (S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-oxo-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert J. Ackermann és M. Matthes által leírt [Helv. Chim. Acta, 73, 122-132 (1990)] módon állíthatjuk elő.
G) A 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 3,97 g glicin és 14,62 g ká- • * ··(*· ·«·· • · · ···· · • · « · · lium-karbonát 90 ml vízzel készített oldatához 15 perc alatt
13,4 g 3-izocianáto-benzoesav-benzil-észter 70 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd a pH-ját 1-re savanyítjuk 4M vizes sósav-oldattal. A kiváló terméket leszűrjük, háromszor 50 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Ezen a módon 13 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsavat kapunk, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek folyamán.
H) A 3-izocianáto-benzoesav-benzil-észtert a következő mó don állíthatjuk elő: 2 g szén 12,5 ml (triklór-metil)-klór-formiát és 50 ml toluol szuszpenziójához 15 perc alatt -25°C körüli hőmérsékleten 3-amino-benzoesav-benzil-észter 150 ml toluolban lévő oldatát adjuk hozzá, amelyet úgy készítettünk, hogy 27 g
3-amino-benzoesav-benzil-észter-hidroklóridőt 14,4 ml trietil-
-aminnal 150 ml toluolban semlegesítettünk, és az így kapott
szuszpenziót leszűrtük. A reakcióelegyet 25°C körüli hőmérsékle-
ten 2 óra hosszat kevertetjük, majd 2 óra hosszat 110°C körüli hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet 25°C körüli hőmérsék letre történt lehűtés után nitrogéngáz átbuborékoltatásával gázmentesítjük, szűrőpapíron leszűrjük, és 25°C körüli hőmérsékle-
ten, csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon
27 g 3-izocianato- -benzoesav-benzil-észtért kapunk olajos alak-
ban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szín-
tézisek folyamán.
A 3-amino-benzoesav-benzil-észtert H.A. Shonle és mtsai által leírt [ J. Amer. Chem. Soc., 43, 361 (1921)] módszer szerint ···· ···« állíthatjuk elő.
2. példa
A) 1,25 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-feni!] -ureido] -acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter 100 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,2 g 5%-os csontszenes palládiumot adunk. A szuszpenziót 4 óra hosszat 25°C körüli hőmérsékleten hidrogéngáz atmoszférában (130 kPa) kevertetjük. A katalizátort celiten történő szűréssel az oldatból eltávolítjuk, kétszer 10 ml metanollal mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, majd 25 ml 0,1 M vizes sósavoldatban felvesszük, leszűrjük, kétszer 10 ml vízzel mossuk és vákuumban 40°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Ezen a módon 0,9 g (2RS, 4RS, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-4-(metoxi-karbonil) -5-fenil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 243°C.
B) A (2RS, 4RS, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert a következő módon állíthatjuk elő: 3,06 g (2RS,4RS,5SR)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter és 3,3 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido}-ecetsav 100 ml acetonitrillel készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 2,3 g N, N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, felvesszük 100 ml etil-acetátban, és leszűrjük. A csapadékot kétszer 25 ml etil- ···«
-acetáttal mossuk, majd a szűrletet csökkenetett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: ciklohexán/etil-acetát (70:30 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 2 g (2RS,4RS,5SR)— 1—[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil) -5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztért kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek folyamán.
C) A (2RS,4RS,5SR)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-(2-terc-butil-4-metil)-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 5 g ezüst-acetát 1,8 ml metil-akrilát és 4,5 g (benzilidén-amino)-ecetsav-terc-butil-észter 200 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 20°C körüli hőmérsékleten cseppenként 2,8 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A vizes fázist leszűrjük, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: ciklohexán/etil-acetát (70:30 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 4,5 g (2RS,4RS,5SR)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek folya mán .
«ν · · • · · · · · · • · · ·
D) A (benzilidén-amino)-ecetsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 3 g 4 Á molekula szita, 3,35 g glicin-terc-butil-észter-hidroklorid, 2,05 ml benzaldehid és 50 ml metilén-diklorid szuszpenziójához 20°C körüli hőmérsékleten
2,8 ml trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet 72 óra hoszszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterben felvesszük, leszűrjük, a csapadékot készter 50 ml dietil-éterrel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 4,4 g (benzilidén-amino)-ecetsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek folyamán.
3. példa g (2RS, 4RS, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -4-(metoxi-karbonil)-5-fenil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav 50 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk 0,21 g kálium-hidroxid 15 ml desztillált vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 72 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel meghígítjuk, kétszer 100 ml etil-acetáttal mossuk, pH-ját 1 értékre savanyítjuk 4M vizes sósavoldattal. A kiváló csapadékot kiszűrjük, kétszer 50 ml desztillállt vízzel mossuk, csökkentett nyomáson 40°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. A nyers terméket szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,1 M vizes sósav-oldatból végzett kristályosítás után 0,65 g (2RS, 4RS, 5SR) -l-{ 2-[ 3-(3-karboxi-fenil) -ureido] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 193°C.
4. példa
A) 1,7 g (2RS,4RS,5SR)-4-(dimetil-karbamoil)-5-fenil-2-pir- rolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 1,15 g 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -ecetsav és 1,15 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített oldatából kiindulva a 2. példa B) pontjában megadottak szerint járunk el. A feldolgozás után 2,2 g (2RS, 4RS, 5SR) -4- (dimetil-karbamoil) -l-{ 2-[ 3- (3-metil-fenil) -ureido] -acetil}-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk, amely 199°C-on olvad.
B) A (2RS,4RS,5SR)-4-(dimetil-karbamoil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk a 2. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva 4,4 g (benzilidén-amino)-ecetsav-terc-butil-észter, 1,92 ml N,N-dimetil-akril-amid, 5 g ezüst-acetát és 2,8 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva. Feldolgozás után 1,7 g (2RS,4RS,5SR)-
4-(dimetil-karbamoil)-5-feni1-2-pírrólidinkarbon-sav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 97°C.
C) A 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -ecetsavat az 1. példa G) pontjában megadottak szerint eljárva előállíthatjuk 18,8 g glicin, 21 g nátrium-hidrogén-karbonát 200 ml vízzel és 32,3 ml meta-tolil-izocianát elegyéből kiindulva. Feldolgozás után
40,3 g 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -ecetsavat kapunk, amelyet ebben a formában használunk fel a további szintézisek folyamán.
5. példa
A) 1,7 g (2RS,4SR,5SR)-4-ciano-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtér, 1,3 g 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -ecetsav és 1,3 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva a 2. példa B) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,5 g (2RS,4SR,5SR)-4-ciano— 1—{ 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk szilárd amorf formában [Rf=0,17; eluens: ciklohexán/etil-acetát (50:50)] .
B) A (2RS,4SR,5SR)-4-ciano-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,4 g (benzilidén-amino)-ecetsav-terc-butíl-észter, 1,3 ml akril-nitril, 5 g ezüst-acetát és 2,8 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, a 2. példa C pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 1,7 g (2RS,4SR,5SR)-4-ciano~5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 112°C, és 1 g (2RS,4RS,5SR)-4-ciano-4-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert, amelynek olvadáspontja 70°C.
6. példa g (2RS,4RS,5SR)-4-ciano-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 0,76 g 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -ecetsav és 0,76 g Ν, N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva a 2. példa B pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,2 g (2RS,4RS,5SR)-4-ciano49
—1-{ 2-[ 3- (3-metil-fenil) -ureido] -acetil} -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 150°C.
. példa
A) 4,5 g (2RS,4RS,5SR)-4-acetil-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 3,2 g 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -ecetsav és 3,5 g Ν, N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva a 2. példa B) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1 g (2RS,4RS,5SR)-4-acetil-l-{ 2-[ 3-metil-fenil)-ureido] -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 100°C.
B) A (2RS, 4RS,5SR)-4-acetil-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,4 g (benzilidén-amino)-ecetsav-terc-butil-észter, 1,6 ml metil-vinil-keton, 5 g ezüst-acetát és 2,8 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva a 2. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 4,6 g (2RS,4RS,5SR)-4-acetil-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek folyamán.
8. példa
A) 1,6 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -acetil]-5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter és 0,18 g kálium-hidroxid 20 ml desztillált vízzel és ml metanollal készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 0,7 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -acetil} -5-fenil-2, 4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 160°C.
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -acetil} -5-feni1-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert előállíthatjuk 1,22 g (2RS,4RS,5SR)-5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter, 0,83 g 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -ecetsav és 0,83 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 35 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva a 2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 1, 6 g (2RS, 4RS, 5SR) -l-{ 2-[ 3- (3-metil-fenil) -ureido] -acetil} -5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztért kapunk, amelynek olvadáspontja 130°C.
9. példa
A) 2,5 g (2RS, 4RS, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil) -
-fenil] -ureido} -acetil] -4-metil-5-fenil-2, 4-pirrolidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diészter és 0,25 g 10%-os csontszenes palládium 100 ml etanollal készített elegyéből kiindulva a 2. példa A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,4 g (2RS, 4RS, 5SR) -l-{ 2-[ 3-(3-karboxi-fenil) -ureido] -acetil} -4-metil-5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk [Rf=0,15; eluens: metilén-diklorid/metanol (80:20)] .
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -4-metil-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-4• ·
-benzil-2-terc-butil-diésztert előállíthatjuk 1,98 g (2RS,4RS,5SR)-4-metil-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diészter, 1,64 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil) -fenil] -ureido} -ecetsav és 1,03 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva a 2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,5 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil]-4-metil-5-feni1-2,4-pírrolidindikarbonsav-4-benzi1-2-terc-butil-diésztert kapunk szilárd amorf alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4RS,5SR)-4-metil-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diésztert előállíthatjuk 4,4 g (benzilidén-amino)-ecetsav-terc-butil-észter, 3,4 ml metakrilsav-benzil-észter, 5 g ezüst-acetát és 2,8 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva a 2. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,7 g (2RS,4RS,5SR)-4-metil-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diésztert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek folyamán.
10. példa g (2RS, 4RS, 5SR) -4-acetil-l-{ 2-[ 3- (3-metil-fenil) -ureido] -acetil}-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,48 g hidroxil-amin-hidroklorid 6 ml piridin, 12 ml metanol és 6 ml desztillált víz elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával két óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékletre történt lehűtés után, csökkentett nyomáson • · · · ···· bepároljuk, és 25 ml desztillált víz és 75 ml etil-acetát elegygyel meghígítjuk. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot diizopropil-éter/izopropil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, háromszor 2,5 ml diizopropil-éter/izopropil-acetát (1:1 térfogatarány) eleggyel mossuk, levegőn szárítjuk, így 1 g E izomer nyers terméket kapunk. A szűrleteket egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,1 g Z és E izomer keveréket kapunk. Az E izomer nyers terméket 25 ml izopropil-alkoholból átkristályo- sítjuk, így szűrés és háromszori 1 ml diizopropil-éterrel vég-zett mosás után 0,5 g (E) - (2RS, 4RS, 5SR) -4-[ 1- (hidroxi-imino) -etil] -l-{ 2-[ 3- (3-metil-fenil)-ureido] -acetil} -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 215°C.
A Z és E izomereket tartalmazó keveréket szilikagélen négy egymást követő kromatografálással tisztítjuk [eluensek: dietil-éter, dietil-éter/diizopropil-éter (70:30 térfogatarány), dietil-éter/diizopropil-éter (40:60 térfogatarány), dietil-éter/diizopropil-éter (50:50 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 35 ml dietil-éterből kristályosítjuk. Ezen a módon 0,4 g (Z) - (2RS, 4RS, 5SR) -4-[ 1- (hidroxi-imino) -etil] -l-{ 2-[ 3- (3-metil-fenil)-ureido] -acetil} -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 166°C.
. példa
A) 3,3 g (2RS, 4SR, 5RS)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil) -fenil] -ureido] -acetil] -5-fenil-4-(fenil-szulfonil) -2-pirrolidin-karbonsav-terc-butil-észter és 0,35 g 10%-os csontszenes palládium 100 ml etanollal készített elegyéből kiindulva a 2. példa A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,45 g (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-fenil-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 213°C.
B) A (2RS, 4SR, 5RS) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 1,94 g (2RS,4SR,5RS)-5-fenil-4-(fenil-szulfonil)-2-pírrólidenkarbonsav-terc-butil-észtér, 1,64 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 1,03 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 60 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva a 2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 3,3 g (2RS, 4SR, 5RS )-1 -[ 2 -{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-4-(fenil-szulfonil) -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk szilárd formában, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5RS)-5-fenil-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,4 g (benzilidén-amino)-ecetsav-terc-butil-észter, 3,4 g fenil-vinil-szulfon, 5 g ezüst-acetát és 2,8 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 3,35 g (2RS,4SR,5RS)-
-5-fenil-4-(fenil-szulfonil)-2-pírrólidinkarbonsav-térc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 112°C, és 1,1 g (2RS,4RS,5RS)-5-fenil-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert, amelynek olvadáspontja 204°C.
12. példa
A) 1,9 g (2RS, 4RS, 5RS)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-4-(fenil-szulfonil) -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,2 g 10%-os csontszenes palié dium 75 ml etanollal készített elegyéből kiindulva a 2. példa
A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,1 g (2RS, 4RS, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-4-(fenil-szulf onil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk [Rf=0,22; eluens: metilén-diklorid/metanol (80:20)] .
B) A 1,9 g (2RS, 4RS, 5RS) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil) -
-fenil] -ureido] -acetil] -5-fenil-4-(fenil-szulfonil) -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 1,1 g (2RS,4RS,5RS)-5-fenil-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 0,95 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido] -ecetsav és 0,6 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 40 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva a 2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 1,9 g (2RS, 4RS, 5RS) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil]-5-fenil-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 212°C.
13. példa
A) 1,62 g (2RS, 4SR, 5RS) -4-[ (benzil-oxi-karbonil) -amino] -1-
-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,16 g 10%-os csontszenes palládium 100 ml etanollal készített elegyéből kiindulva a 2. példa A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 0,43 g (2RS, 4SR, 5RS) -4-amino-l-{ 2-[ 3-(3-karboxi-fenil) -ureido] -acetil] -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk szilárd amorf formában [Rf=0,24; eluens: metilén-diklorid/metanol (80:20)] .
B) A (2RS, 4SR, 5RS) -[ (4-benzil-oxi-karbonil) -amino] -l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 0,83 g N,N'-karbonil-diimidazol 30 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 2,1 g (2RS,4SR,5RS)-1-(2-amino-acetil)-4-[ (benzil-oxi-karbonil)-amino] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 20 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. A keveréket 20°C körüli hőmérsékleten két óra hosszat kevertetjük, majd 1,05 g 3-amino-benzoesav-benzil-észtert adunk hozzá. A keveréket 80°C körüli hőmérsékleten tartjuk 14 óra hosszat. A reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékletre történt lehűtés után 75 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. A szerves fázist kétszer 100 ml desztillált vízzel, majd kétszer 100 ml 0,1 M vizes sósav-oldattal, kétszer 100 ml desztillált vízzel, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen végzett kromatog- ··· ···· ·· ··· rafiával (eluens: metilén-diklorid) tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1,6 g (2RS, 4SR, 5RS) -4-[ (benzil-oxi-karbonil)-amino] -l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil]-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5RS)-1-(2-amino-acetil)-4-[ (benzil-oxi-kar- bonil) -amino] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 4,75 g (2RS,4SR,5RS)-4-[ (benzil-oxi-karbonil)-amino] —1—{ 2—[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil}-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 125 ml kloroformmal készített oldatához 1,2 ml jód-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük, majd az elegy pH-ját 7 érték körülire állítjuk be telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat adagolásával. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: metilén-diklorid/metanol (99:1 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon
2,1 g (2RS, 4SR, 5RS)-1-(2-amino-acetil)-4-[ (benzil-oxi-karbonil)-amino] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4SR, 5RS)-4-[ (benzil-oxi-karbonil) -amino] -l-{ 2- · ···· ···· γ- -7 · · · · ·
Q / ··· ··<· «· ··· <
-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő:
5,38 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztér,
3,1 ml difenil-foszfor-azid és 1,86 ml trietil-amin 80 ml toluollal készített oldatát 30 percig 20°C körüli hőmérsékleten, majd 30 percig 80°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. Ezután cseppenként 1,49 ml benzil-alkohol 57 mg nátrium-hidridet tartalmazó 40 ml toluollal készített oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 50°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. 20°C körüli hőmérsékletre történt lehűtés után a szerves fázist háromszor 75 ml desztillált vízzel, majd 50 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: metilén-diklorid, majd metilén-diklorid/metanol (99:1 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 3,75 g (2RS, 4SR, 5RS) -4-[ (benzil-oxi-karbonil)-amino] -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -ace-til} -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil}-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert a következő módon állíthatjuk elő: 34,7 g (2RS,4RS,5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter és 4,81 g kálium-
-hidroxid 600 ml metanol és 20 ml víz elegyével készített oldatát 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és vízzel meghígítjuk. A vizes fázist háromszor 200 ml dietil-éterrel mossuk, majd pH-ját 1 körüli értékre állítjuk 4 M vizes sósav-oldat segítségével, és háromszor 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben felvesszük, leszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ezen a módon 27,5 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 105°C.
F) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-(2-terc-butil-4-metil)-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 17 g (2RS,4RS,5SR)-5-feni1-2,4-pírro1idindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztér és 9,75 g 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -ecetsav 200 ml acetonitrillel készített oldatához 11,5 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük és leszűrjük. A csapadékot kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk, az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot pentánból kristályosítjuk, és csökkentett nyomáson 40°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Ezen a módon 22,5 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidin• · · · dikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 137°C.
14. példa
A 3,45 g (2RS, 4RS, 5SR)-1-(2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diészter és 0,5 g 10%-os csontszenes palládium 150 ml etanollal készített elegyéből kiindulva a 2. példa A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 2 g (2RS, 4RS, 5SR) -l-{ 2-[ 3- (3-karboxi-fenil) -ureido] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 180°C.
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-(4-benzil-2-terc-butil)-észtert előállíthatjuk 3,05 g (2RS, 4RS,5SR)-5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diészter,
2,6 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsav és
1,65 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 75 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 1,35 g (2RS,4RS,5SR)-1-(2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil} -ureido} -acetil)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diésztért kapunk, amelynek olvadáspontja 110°C.
C) A (2RS,4RS,5SR)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diésztert előállíthatjuk 17 g (benzilidén-amino)-ecetsav-terc-butil-észter, 12,25 ml benzil-akrilát, 20 g ezüst-acetát és 11,2 ml trietil-amin 600 ml acetonitrillel ké-
szített elegyéből kiindulva, és a 2. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 18,9 g (2RS,4RS,5SR) -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 7 0°C.
15. példa
A) 2,1 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ 3-(4-klór-fenil)-ureido] -ace- til} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter 4 ml 1 M vizes kálium-hidroxid-oldat, 20 ml desztillált víz és 50 ml metanol elegyéből kiindulva a 3. példában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,4 g (2RS,4SR,5SR)-1-{ 2-[ 3-(4-klór-fenil)-ureido] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 248°C.
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ 3-(4-klór-fenil)-ureido] -acetil} -
-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert előállíthatjuk 1,53 g (2RS,4RS,5SR)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter, 1,14 g 2-[ 3-(4-klór-fenil)-ureido] -ecetsav és 1,03 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 45 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,3 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ 3-(4-klór-fenil)-ureido] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 125°C.
C) A 2-[ 3-(4-klór-fenil)-ureido] -ecetsavat előállíthatjuk
2,25 g glicin és 2,5 g nátrium-hidrogén-karbonát 35 ml vízzel készített oldata és 4,6 g (para-klór-fenil)-izocianát elegyéből
az 1. példa G) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 5 g 2-[ 3-(4-klór-fenil)-ureido] -ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 218°C.
16. példa
A 1,8 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(1-hidroxi-(RS)-etil)-fenil] -ureido] -acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter (A és B formák keveréke) és 0,19 kálium-hidroxid 15 ml desztillált vízzel és 50 ml metanollal készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 0,8 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 2-[ 3-(1-hidroxi-(RS) -etil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2, 4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert (A és B formák keveréke) kapunk [ Rf=0,05; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS, 4RS, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3- (1-hidroxi- (RS) -etil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert (A és B formák keveréke) előállíthatjuk a következő módon: 1,1 g N,N'-karbonil-diimidazol 50 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 2,2 g (2RS, 4RS,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter 25 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,92 g (RS)-3-(1-hidroxi-etil)-anilint adunk hozzá. Az elegyet 80°C körüli hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat. A reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékletre történt visszahűtés után 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk. A szerves fázist kétszer 50 ml desztillált vízzel, majd kétszer 50 ml 0,1 M vizes sósav-oldat62 tál mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát/ciklohexán (70:30 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1,9 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ (2 —{ 3-[ 3-(1-hidroxi-(RS)-etil)-fenil] -ureido} -acetil-5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert (A és B formák keveréke) kapunk szilárd amorf alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4RS,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert a következő módon állíthatjuk elő: 9,25 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2
-terc-butil-4-metil-diészter 200 ml kloroformmal készített oldatához 2,85 ml jód-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd pH-ját 7 körüli értékre állítjuk telitett vizes nátrium-hidrogén-karbo-nátoldat adagolásával. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 5 g (2RS,4RS,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbon sav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-
-diésztert a következő módon állíthatjuk elő: 17 g (2RS,4RS,5SR)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter és 9,75 g 2-[ (terc-butoxi-kabonil)-amino] -ecetsav 200 ml acetonitrillel készített oldatához 11,5 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük, és leszűrjük. A csapadékot kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, és csökkentett nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten megszárítjuk. Ezen a módon 22,5 g (2RS,4RS,5SR)-1-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2, 4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 137°C.
. példa
A) 2, 6 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil-tio)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter és 0,5 g kálium-hidroxid 15 ml desztillált vízzel és 50 ml metanollal készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,8 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil-tio)-fenil] ureido} -acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk [ Rf= 0,1 g; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil-tio) -fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2, 4-pirrolidindikarbonsav- (2-terc-butil-4-metil)-észtert a következő módon állíthatjuk elő:
2,4 g (2RS,4RS,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,48 g 2-[ (3-izocianáto-fenil)-tio] -ecetsav-metil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: etil-acetát/ciklohexán (50:50 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 2,6 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ (2 —{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil-tio)-fenil] -ureido] -acetil] -5-fenil-2, 4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk szilárd amorf alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A 2-[ (3-izocianáto-fenil)-tio] -ecetsav-metil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 2,2 g szén (3S) 300 ml toluol- lal és 13,3 ml (triklór-metil)-klór-formiáttal készített szuszpenziójához -20°C körüli hőmérsékleten 21,7 g 2-[ (3-amino-fenil)-tio] -ecetsav-metil-észtér 300 ml toluollal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -20°C körüli hőmérsékleten két óra hosszat, majd 20°C körüli hőmérsékleten két óra hosszat kevertetjük, végül visszafolyató hűtő alkalmazásával két óra hosszat forraljuk. 20°C körüli hőmérsékletre történt visszahűtés után az elegyet nitrogéngáz átbuborékoltatásával gázmentesítjük, szupercel alkalmazásával leszűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 25 g 2-[ (3-izocianáto-fenil)-tio] -ecetsav-metil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapota65
bán használunk fel a további szintézisek során.
D) A 2-[ (3-amino-fenil)-tio] -ecetsav-metil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 25 g 3-amino-tiofenol 400 ml etanollal készített oldatához 20 ml bróm-ecetsav-metil-észtert adunk. Az elegyet 1,5 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetáttal meghígítjuk, a szerves fázist 300 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd 300 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: etil-acetát/ciklohexán (25:75 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 21,8 g 2-[ (3-amino-fenil)-tio] -ecetsav-metil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
18. példa
A) 1,5 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ 3-(3-metil-tio-fenil)-ureido] -acetil}-5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter 2,8 ml vizes 1 M kálium-hidroxid-oldat, 15 ml desztillált víz és 60 ml metanol elegyéből kiindulva a 3. példában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,05 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ 3-(3-metil-tio-fenil)-ureido] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 130°C.
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ 3-(3-metil-tio-fenil)-ureido] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-di- észtert előállíthatjuk 2,7 g (2RS,4RS,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter, 1,3 g N,N'-karbonil-diimidazol és 0,9 ml 3-(metil-tio)-anilin 9 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéből kiindulva, és a
16. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 1,6 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ 3-(3-metil-tio-fenil) -ureido] -acetil}-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk szilárd amorf alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
19. példa
A) 5,8 g (2RS, 4SR, 5RS)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil) -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,6 g 10%-os csontszenes palládium 200 ml etanollal készített elegyéből kiindulva a 2. példa A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 2,85 g (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk [Rf=0,25; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS, 4SR, 5RS) -l-[ 2-{ 3-[ 3- (benzil-oxi-karbonil) -fenil] -
-ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 6 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 4,5 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil )-fenil] -ureido} -ecetsav és 2,8 g N, N'-diciklohexil-karbodiimid 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a
2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 5,8 g (2RS, 4SR, 5RS)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 9,5 g (2-fluor-benzilidén)-amino-ecetsav-terc-butil-észter, 6,7 g fenil-vinil-szulfon, 10 g ezüst-acetát és 5,6 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa
C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 6 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 134°C és 5,5 g (2RS,4RS,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil) -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert, amelynek olvadáspontja 200°C.
D) A (2-fluor-benzilidén)-amino-ecetsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,2 ml 2-fluor-benzaldehid, 6,7 g glicin-terc-butil-észter-hidroklorid, 6 g molekulaszita (4Á) és 5,6 ml trietil-amin 60 ml metilén-dikloriddal készített elegyéből kiindulva, és a 2 . példa D) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 9,5 g [ (2-fluor-benzilidén)-amino] -ecetsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
• · · f ······ ·
20. példa
A) 4 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 6,7 ml 1 M vizes kálium-hidroxid-oldat, 30 ml desztillált víz és 120 ml metanol elegyéből kiindulva a 3. példában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 0,55 g (2RS, 4SR, 5SR) -3- (3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-4- (fenil-karbamoil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido)-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 160°C.
B) A (2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 3,9 g (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 4,6 g 3-izocianáto-benzoesav-metil-észter 150 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 4 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,7 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil} -5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,73 ml jód-trimetil-szilán 150 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 3, 9 g (2RS,4SR,5SR)-1-
-(2-amino-acetil)-5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -
-acetil}-5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 4,48 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter és 0,9 ml anilin 150 ml acetonitrillel készített oldatához 2,06 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 20 óra hoszszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd celiten leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [ eluens: metilén-diklorid/metanol (98,5:1,5 térfogatarány)] tisztítjuk. Ezen a módon
4,8 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-buti1-monoés ztért a következő módon állíthatjuk elő: 34,7 g (2RS,4RS,5SR)-1-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2, 4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter és 4,81 g kálium-hidroxid 600 ml metanollal és 20 ml vízzel készített oldatát 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és vízzel meghígítjuk. A vizes fázist háromszor dietil-éterrel mossuk, majd pH-ját 1 kö •··· ·«·· rüli értékre állítjuk 4 M vizes sósav-oldattal, és háromszor 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomá-son bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben felvesszük, leszűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ezen a módon 27,5 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 105°C.
21. példa
A) 3,6 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil] -4-(metil-fenil-karbamoil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,33 g kálium-hidroxid 20 ml desztillált vízzel és 60 ml metanollal készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,1 g (2RS, 4RS, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-4-(metil-fenil-karbamoil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 238°C.
B) A (2RS, 4RS, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil]-4-(metil-fenil-karbamoil)-5-fenil-2-pirrolidin-karbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 2,8 g (2RS,4RS,5SR)-1-(2-amino-acetil)-4-(metil-fenil-karbamoil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,15 g 3-izocianáto-benzoesav-metil-észter 120 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva és a 17. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 3,6 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbo•··· ···* nil)-fenil] -ureido] -acetil] -4-(metil-fenil-karbamoil) -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4RS,5SR)-1-(2-amino-acetil)-4-(metil-fenil-karbamoil) -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtért előállíthatjuk 4,6 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil]-4-(metil-fenil-karbamoil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,2 ml jód-trimetil-szilán 100 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,8 g (2RS, 4RS,5SR)-1-(2-amino-acetil)-4-(metil-fenil-karbamoil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -4-(metil-fenil-karbamoil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 4,5 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter és 1,1 ml N-metil-anilin 60 ml acetonitrillel készített oldatához 2,1 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimidet és 0,1 g 3-hidroxi-benzotriazolt adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban felvesszük, celiten leszűrjük, és a csapadékot kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben fel- vesszük és leszűrjük. A csapadékot diizopropil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, és szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: ciklohexán/etil-acetát (50:50 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon
2,8 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -4-(metil-fenil-karbamoil)-5-fenil-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 182°C.
22. példa
A) 3,6 g (2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(3,3-dimetil-piperidino) -karbonil-5-(2 —fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil] -ureido] -benzoesav-benzil-észter és 0,35 g 10%-os csontszenes palládium 200 ml etanollal készített elegyéből kiindulva a 2. példa A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,1 g (2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(3, 3-dimetil-piperidino-karbonil)-5-(2 —fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil) -1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk [ Rf=0,21; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(3,3-dimetil-piperidino-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav-benzil-észtert előállíthatjuk 2,6 g (2RS, 4SR,5RS)-2-(3,3-dimetil-piperidino)-karbonil-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidin, 1,92 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 1,21 g Ν, N' -diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva és a 2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgo·· «· *··· ··*« zás után 3,6 g (2RS, 4SR, 5RS)-3-(3-{ 2-[ 2-(3,3-dimetil-piperidino-karbonil)-5-(2 — fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav-benzil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS, 4SR, 5RS)-2-(3,3-dimetil-piperidino)-karbonil-5-(2—fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidint előállíthatjuk
2,5 g 3, 3-dimetil-l-{ 2-[ 2-fluor-benzilidén) -amino] -acetil] -piperidin, 1,48 g fenil-vinil-szulfon, 2,2 g ezüst-acetát és 1,24 ml trietil-amin 75 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva és a 2. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,3 g (2RS,4SR,5RS)-2-(3,3-dimetil-piperidino-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidint kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során; továbbá kapunk 1 g (2RS,4RS,5RS)-2-(3,3-dimetil-piperidino-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidint, amelynek olvadáspontja 210°C.
D) Az 1 —{ 2 —[ (2-fluor-benzilidén)-amino] -acetil} -3,3-dime- til-piperidint előállíthatjuk 0,92 ml 2-fluor-benzaldehid, 1,5 g 1-(2-amino-acetil)-3,3-dimetil-piperidin és 2 g molekulaszita (4A) 50 ml metilén-dikloriddal készített elegyéből kiindulva és a 2. példa D) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,5 g l-{ 2-[ (2-fluor-benzilidén)-amino] -acetil} -3,3-dimetil-piperidint kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) Az 1-(2-amino-acetil)-3,3-dimetil-piperidint a következő módon állíthatjuk elő: 7 g l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] •··· ····
4 *·* ·*·· ··* ···* ·
-acetil·}-3,3-dimetil-piperidin 200 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 11,9 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd a pH-ját 7 körüli értékre állítjuk be telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat adagolásával. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, és a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1,5 g 1-(2-amino-acetil)-3,3-dimetil-piperidint kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
F) Az 1—{ 2—[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -3, 3-dimetil-piperidint a következő módon állíthatjuk elő: 7 g 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -ecetsav és N,N-karbonil-diimidazol 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 2 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hozzáadunk 5,4 ml 3,3-dimetil-piperidint és 0,1 g 4-dimetil-amino-piridint. A reakcióelegyet 72 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml desztillált vízre öntjük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, kétszer 50 ml 1 M vizes sósav-oldattal, 100 ml desztillált vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 7 g 1-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -3,3-dimetil-piperi < * ·
...........
dint kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
23. példa
A) 1, 6 g (2RS, 4RS, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(3,3-dimetil-piperidino-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4- (fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav-benzil-észter és 0, 15 g 10%-os csontszenes palládium 100 ml etanollal készített elegyéből kiindulva a 2. példa A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 0,35 g (2RS, 4RS, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(3,3-dimetil-piperidino)-karbonil-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 258°C.
B) A (2RS, 4RS, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(3, 3-dimetil-piperidino)-karbonil-5- (2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav-benzil-észtert előállíthatjuk, 1,12 g (2RS,4RS,5RS)-2-(3,3-dimetil-piperidino)-karbonil-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidin, 0,82 g 2-{ 3-[ 3- (benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 0,52 g N,N'-diciklo-hexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva és a 2. példa B) pontja szerint eljárva. Feldolgozás után 1,6 g (2RS, 4RS, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (3,3-dimetil-piperidino)-karbonil-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav-benzil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
• · · ·«· « • ♦ · ·
24. példa
A) 3,6 g (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(me- toxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido) -acetil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter és 0,75 g kálium-hidroxid 20 ml desztillált víz és 60 ml metanol elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 1 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil)-fenil] -ureido] -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk [ Rf= 0,06; eluens: metilén-diklorid/metanol (80:20)] .
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert előállíthatjuk 2,3 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter, 1,89 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 1,47 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 3,8 g (2RS, 4RS, 5SR) -5-(2-fluor-fenil) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikar- bonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert előállíthatjuk 24 g (2-fluor-benzilidén)-amino-ecetsav-terc-butil-észter, 9 ml metil-akrilát, 25 g ezüst-acetát és 14 ml trietil-amin 400 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 29 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2—fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido] -ecetsavat előállíthatjuk 9,42 g glicin és 34,69 g kálium-karbonát 220 ml vízzel és 24 g 3-izocianáto-fenil-ecetsav-metil-észter 170 ml
1,4-dioxánnal készített elegyéből kiindulva, és az 1. példa G) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás és etil-acetátból történt átkristályosítás után 46, 85 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido}-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 136°C.
E) A 3-izocianáto-fenil-ecetsav-metil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 1 g szén és 6 ml (triklór-meti 1) -klór-formiát 70 ml toluollal készített szuszpenziójához -20°C körüli hőmérsékleten argongáz atmoszférában 8,25 g 3-amino-fenil-ecetsav-metil-észter 100 ml toluollal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -20°C-on tartjuk, és kevertetjük 15 percen keresztül, majd 20°C körüli hőmérsékletre történt felmelegedése után, visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet, 30 percen keresztül tartó argongáz átbuborékoltatással gázmentesítjük, celiten leszűrjük, kétszer 50 ml metilén-dikloriddal mossuk, és csökkentett nyomáson 50°C körü-li hőmérsékleten bepároljuk. Ezen a módon 9,30 g 3-izocianáto-fenil-ecetsav-metil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
• ·· ·· *··ν »··4 • · <“ · « · · • ······ · • · 9 · ·
A 3-amino-fenil-ecetsav-metil-észtert W.A. Jacobs és mtsai által leirt [ J. Amer. Chem. Soc., 34 2420 (1917)] módszer szerint állíthatjuk elő.
25. példa
A) 3,6 g (2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2 —fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil) -ureido] -fenil-ecetsav-benzil-észter és 0,4 g 10%-os csontszenes palládium és 200 ml etanol elegyéből kiindulva a 2. példa
A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,45 g (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-f luor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil·} -ureido] -fenil-ecetsavat kapunk [Rf=0,27; eluens: metilén-diklorid/metanol (80:20)] .
B) A (2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5- (2-
-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil] -ureido] -fenil-ecetsav-benzil-észtert előállíthatjuk 1,02 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-és zter, 0,86 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 0,52 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 1,8 g (2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil-ecetsav-benzil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szin tézisek során.
C) A 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil-metil) -fenil] -ureido} -ecetsavat előállíthatjuk 2,5 g glicin és 9,21 g kálium-karbonát 90 ml vízzel és 8, 96 g 3-izocianáto-fenil-ecetsav-benzil-észter 75 ml 1,4-dioxánnal készített elegyéből kiindulva, és az 1. példa G) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 6,75 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -ecetsavat kapunk, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A 3-izocianáto-fenil-ecetsav-benzil-észtert előállíthatjuk 8,55 g 3-amino-fenil-ecetsav-benzil-észter, 4,74 ml (triklór-metil)-klór-formiát és 0,9 g növényi szén 130 ml toluollal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 8,96 g 3-izocianáto-fenil-ecetsav-benzil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használnak fel a további szintézisek során.
E) A 3-amino-fenil-ecetsav-benzil-észtért a következő módon állíthatjuk elő: 20,25 g 3-nitro-fenil-ecetsav-benzil-észter 100 ml metanol és 1 1 desztillált víz elegyével készített oldatához 197,96 g ammónium-kloridot és 97,11 g cinkport adunk. A szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk, majd 20°C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyet ekkor leszűrjük, és a szűrletet háromszor 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 250 ml telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: ciklohexán/etil-acetát (85:15, majd 70:30 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt tér ι
méket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 8,58 g 3-amino-fenil-ecetsav-benzil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
F) A 3-nitro-fenil-ecetsav-benzil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 13,6 g 3-nitro-fenil-ecetsav 130 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 0,1 ml Ν,N'-dimetil-formamidot, majd 16,6 ml oxalil-kloridot adunk. Az elegyet 3 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 17,8 ml benzilalkoholt adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd meghígítjuk 100 ml metilén-dikloriddal, és hozzáadunk 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: ciklohexán/etil-acetát (50:50 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon
20,26 g 3-nitro-fenil-ecetsav-benzil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
26. példa
A)
1,85 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fe- > h í' y)
r nil] -ureido} -acetil] -5-fenil-4-(1-pirrolidinil)-karbonil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,18 g kálium-hidroxid 20 ml desztillált víz és 50 ml metanol elegyével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 0,76 g (2RS, 4SR, 5SR)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-4-(1-pirrolidinil)-karbonil-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk [ Rf=0,17 ; eluens: metilén-diklorid/metanol (97,5:2,5)] .
B) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil]-5-fenil-4-(1-pirrolidinil)-karbonil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 2,3 g (2RS,4SR,5SR)-1- (2-amino-acetil)-5-fenil-4-(1-pirrolidinil)-karbonil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,1 g 3-izocianáto-benzoesav-etil-észter 120 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 1,87 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-4-(1-pirrolidinil)-karbonil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-4-(1-pirrolidinil ) -karboni1-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előál- líthatjuk 3,65 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil}-5-fenil-4-(1-pirrolidinil)-karbonil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,04 ml jód-trimetil-szilán 100 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,3 g (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-4-(1-pirrolidinil)-karbonil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-4-(1-pirrolidinil)-karbonil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 5,61 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter 75 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 2,23 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,05 ml pirrolidint és 1 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a szerves fázist 100 ml desztillált vízzel, kétszer 10 ml 1 M vizes sósav-oldattal, kétszer 100 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [ eluens : ciklohexán/etil-acetát (30:70 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 3,67 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil} -5-fenil-4-(1-pirrolidinil)-karbonil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
27. példa
A) 2,3 g (2RS,4SR,5SR)-4-[ (3,3-dimetil-piperidino)-karbonil] -1-(2—{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,2 g kálium-hidroxid 20 ml desztillált víz és 50 ml metanollal készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 1,16 g (2RS, 4SR, 5SR)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -4-[ (3, 3-dimetil-piperidino) -karbonil] -5-fenil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk [ Rf=0,2; eluens: metilén-diklorid/metanol (97,5:2,5)] .
B) A (2RS, 4SR, 5SR) -4-[ (3, 3-dimetil-piperidino)-karbonil] -1-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 2,7 g (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-4-[ 3,3-dimetil-piperidino)-karbonil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,17 g 3-izocianáto-benzoesav-etil-észter 120 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,3 g (2RS,4SR,5SR)-4-[ (3,3-dimetil-piperidino)-karbonil] -l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS, 4SR, 5SR)-1-(2-amino-acetil)-4-[ 3, 3-dimetil-piperidino) -karbonil] -5-fenil-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 3,85 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -4-[ (3, 3-dimetil-piperidino)-karbonil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-cerc-butil-észter és 1,1 ml jód-
-trimetil-szilán 100 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,7 g (2RS, 4SR, 5SR)-1-(2-amino-acetil)-4-[ 3, 3-dimetil-piperidino)-karbonil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -4-[ (3,3-dimetil-piperidino)-karbonil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,5 g (2RS,4SR,5SR)-l-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter, 1,78 g N,N'-karbonil-diimidazol, 1,35 ml 3,3-dimetil-piperidin és 0,1 g 4-(dimetil-amino)-piridin 75 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéből kiindulva, és a 26. példa D) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 3,86 g A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -4-[ (3, 3-dimetil-piperidino)-karbonil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
28. példa
A) 2,62 g (2RS, 4RS, 5SR)-4-acetil-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 5 ml 1 M vizes kálium-hidroxid-oldat, 25 ml desz- tillált víz és 100 ml metanol elegyével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,6 g (2RS, 4SR, 5SR)-3-(3-{ 2-[ 4-acetil-2-(terc-butoxi-karbonil) 85
-5-fenil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido)-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 145°C.
Β) A (2RS, 4RS, 5SR)-4-acetil-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil) -fenil] -ureido] -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,35 g (2RS,4RS,5SR)-4-acetil-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 3,8 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido] -ecetsav és 3,1 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 120 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 8 g (2RS, 4RS, 5SR) -4-acetil-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil] -5-fenil~2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido] -ecetsavat előállíthatjuk 5,88 g 3-izocianáto-benzoesav-metil-észter, 2,5 g glicin és 9,2 g kálium-karbonát 75 ml dioxán és 90 ml desztillált víz elegyéből kiindulva, és az 1. példa G) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 5,27 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido] -ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 220°C.
29. példa
A) 1,1 g (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-f luor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido] -acetil] -2-(metil-fenil-karbamoil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter és 0,21 g kálium-hidroxid 20 ml desztillált víz és 40 ml metanol keverékéből készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el.
Feldolgozás után 0,5 g (2RS, 4SR, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil)-fenil] -ureido] -acetil] -2-(metil-fenil-karbamoil)-4-pirrolidinkarbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 164°C.
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-1-(2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido] -acetil)-2-(metil-fenil-karbamoil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert előállíthatjuk 0,95 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2-(metil-fenil-karbamoil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter, 0,69 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido] -ecetsav és 0,54 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2 . példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 1,1 g (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido] -acetil] -2-(metil-fenil-karbamoil )-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2-(metil-fenil-karbamoil) -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 1,2 g (2RS,4RS,5SR)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-2-(metil-fenil-karbamoil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter 50 ml kloroformmal készített elegyéhez hozzáadunk 0,37 ml jód-trimetil-szilánt. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 0,95 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2-(metil-fenil-karbamoil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS,4RS,5SR)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-
-fenil)-2-(metil-fenil-karbamoil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 3,68 g (2RS,4RS,5SR)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-metil-monoészter 1,1 ml N-metil-anilin és 50 ml acetonitril elegyével készített oldatához 2,1 g N,N'~ -diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 4 óra hoszszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük 100 ml etil-ace-tátban, és leszűrjük. A csapadékot 50 ml etil-acetáttal mossuk, majd a szűrleteket egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: etilacetát/ciklohexán (50:50 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomá-son bepároljuk. Ezen a módon 1,2 g (2RS,4RS,5SR)-1-(terc-butoxi-karbonil) -5-(2-fluor-fenil)-2-(metil-fenil-karbamoil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) (2RS,4RS,5SR)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-metil-monoésztert a következő módon állíthatjuk elő: 7,2 g (2RS,4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-metil-monoészter-hidroklorid és 4,9 g nátrium-karbonát 40 ml vízzel készített oldatához 10°C körüli hőmérsékleten 5,2 g terc-butil-dikarbonát 30 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 100 ml desztillált vizet adunk hozzá, és kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist pH 1 érték körülire savanyítjuk 1 M vizes sósav-oldat hozzáadással, és háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel kristályosítjuk. Ezen a módon 7,35 g (2RS,4RS,5SR)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-metil-monoésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 172°C.
F) A (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-metil-monoészter-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 12 g (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-(2-benzíl-4-metil)-észter 150 ml etanollal készített oldatához 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten 129 kPa nyomású hidrogéngáz atmoszférában kevertetjük, majd nitrogéngázzal átöblítjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, háromszor 25 ml 1 M vizes sósavoldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metilén-dikloridban felvesszük, és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. Ezen a módon 7,2 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-metil-monoészter-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 212°C.
G) A (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-(2-benzil-4-metil)-észtert előállíthatjuk 11 g [ (2-fluor-benzilidén)-amino] -ecetsav-benzil-észter, 3,6 ml metil-akrilát, 10 g ezüst-acetát és 5, 6 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2 . példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 12 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-(2-benzil-4-metil)-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
H) A [ (2-fluor-benzilidén)-amino] -ecetsav-benzil-észtert előállíthatjuk 4,2 ml 2-fluor-benzaldehid, 8,07 g glicin-benzil-észter-hidroklorid, 6 g 4A molekulaszita és 5,6 ml trietil-amin 75 ml metilén-dikloriddal készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa D) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 11 g [ (2-fluor-benzilidén)-amino] -ecetsav-benzil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
30. példa
A) 1,6 g (2RS, 4RS, 5SR)-2-[ (3,3-dimetil-piperidino)-karbonil] -5-(2-fluor-fenil) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter és 0,3 g kálium-hidroxid 20 ml desztillált víz és 40 ml metanol keverékéből készített elegyből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk jel. Feldolgozás után 0,55 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2-[ (3,3-dimetil-piperidino)-karbonil] -5-(2-fluor-fenil)-4-pirrolidinkarbonsavat ka···· ···« • ·«
púnk, amelynek olvadáspontja 173°C.
B) A (2RS, 4RS, 5SR) -2-[ (3,3-dimetil-piperidino)-karbonil] -5-
- (2-fluor-fenil)-1-(2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil) -fenil] -ureido}-acetil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert előálIrthatjuk
1,2 g (2RS, 4RS, 5SR)-2-[ (3,3-dimetil-piperidino)-karbonil] -5-(2-fluor-fenil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter, 0,86 g 2 —{ 3 — -[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 0,67 g
N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 1,6 g (2RS, 4RS, 5SR)-2-[ (3,3-dimetil-piperidino)-karbonil] -5-(2-fluor-fenil)-1-(2 —{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil) -fenil]-ureido}-acetil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS, 4RS, 5SR)-2-[ (3,3-dimetil-piperidino)-karbonil] -5-(2-fluor-fenil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert előállíthatjuk 1,5 g (2RS,4RS,5SR)-1-(terc-butoxi-karbonil)-2-[ (3,3-dimetil-piperidino) -karbonil] -5-(2-fluor-fenil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter és 0,47 g jód-trimetil-szilán 50 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 29. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 1,2 g (2RS, 4RS, 5SR) -2-[ (3, 3-dimetil-piperidino) -karbonil] -5- (2-fluor-fenil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS,4RS,5SR)-1-(terc-butoxi-karbonil)-2-[ (3,3-dime- til-piperidino) -karbonil] -5- (2-fluor-fenil)-4-pirrolidinkarbon91 sav-metil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 3,48 g (2RS,4RS,5SR)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2 —fluor-fenil) -2,4-pirrolidindikarbonsav-4-metil-monoészter 50 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 1,78 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 2 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,35 ml 3, 3-dimetil-piperidin 20 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát és 0,1 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml desztillált vízre öntjük. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, kétszer 50 ml 0,1 M vizes sósav-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: etil-acetát/ciklohexán (30:70 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1,5 g (2RS,4RS,5SR)-1- (terc-butoxi-karbonil) -2-[ (3, 3-dimetil-piperidino) -karbonil] -5-(2—fluor-fenil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
31. példa
A) 1,34 g (2RS, 4SR, 5SR) -4-(dimetil-karbamoil) -l-[ 2-{ 3-[ 3(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido) -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,14 g kálium-hidroxid 40 ml desztillált víz és 60 ml metanol keverékéből készített elegyből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás .: .··. .··. ........
• ·· *··· · • · · · · után 0,6 g (2RS, 4SR, 5SR)-3-(3-{ 2-[ 2-(terc-butil-karbonil)-4-(dimetil-karbamoil)-5-fenil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil}-ureido)-benzoesavat kapunk [Rf=0,2; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS, 4SR, 5SR)-4-(dimetil-karbamoil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 0,92 g (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-4-(dimetil-karbamoil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,46 g 3-izocianáto-benzoesav-metil-észter 70 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 1,34 g (2RS, 4SR, 5SR)-4-(dimetil-karbamoil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS, 4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-4-(dimetil-karbamoil) -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 1,7 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil]-4-(dimetil-karbamoil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsavterc-butil-észter és 0,51 ml jód-trimetil-szilán 50 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 0,97 g (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-4-(dimetil-karbamoil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4SR, 5SR) -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -ace• · til} -4-(dimetil-karbamoil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 2 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter 60 ml dietil-éterrel készített oldatához 0,1 g N,N-dimetil-formamidot, majd 0,42 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 4 óra hoszszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 45 percen keresztül dimetil-amint buborékoltatunk át rajta. Az elegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. A képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és háromszor 20 ml metilén-dikloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, és egymás után kétszer 150 ml vízzel, kétszer 150 ml 0,1 M vizes sósav-oldattal, 150 ml vízzel és kétszer 150 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -4-(dimetil-karbamoil) -5-feni1-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
32. példa
A) 2,6 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-4-(fenil-karbamoil) -2-pirroli- dinkarbonsav-terc-butil-észter és 3 g 10%-os csontszenes palládium 150 ml etanollal készített elegyéből kiindulva a 2. példa
A) pontjában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 2,05 g (2RS, 4RS, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-4- (fenil-karbamoil) -1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk [ Rf= 0,15; eluens: metilén-diklorid/metanol (80:20)] .
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-1-(2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil)-5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 1,13 g Ν,N'-karbonil-diimidazol 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 2,69 g (2RS,4RS,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,44 g 3-amino-benzoesav-benzil-észter 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután 40°C körüli hőmérsékleten tartjuk 20 óra hosszat. 20°C körüli hőmérsékletűre történt visszahűtés után a reakcióelegyet 150 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk. Ezután a szerves fázist egymást követően kétszer 150 ml desztillált vízzel, kétszer 150 ml 0,1 M vizes sósav-oldattal, 150 ml desztillált vízzel és kétszer 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő kétszeri kromatografálással [ eluensek: ciklohexán/etil-acetát (30:70, majd 50:50 térfogatarány) ] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon ·♦·· <*·« ·
......
2,6 g (2RS, 4RS, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3- (benzil-oxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil]-5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirroldinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4RS,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-4-(fenil-karbamoil) -2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatj uk
5,05 g (2RS, 4RS, 5SR) -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,83 ml jód-trimetil-szilán 100 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,69 g (2RS,4RS,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,74 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter, 1 ml anilin és 2,2 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 20. példa D) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 3,07 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil}-5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-tere-bútil-monoész- tért a következő módon állíthatjuk elő: 0,6 g 5%-os csontszenes palládium és 5,74 g (2RS, 4RS, 5SR) -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil] -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diészter 350 ml metanollal készített oldatának szuszpenzióját 1 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten hidrogéngáz atmoszférában (130kPa) kevertetjük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, háromszor 5 ml metanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 4,74 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
F) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil}-5-fenil-2,4-pírrólidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-észtert előállíthatjuk 3,8 g (2RS,4RS,5SR)-5-fenil-2,4-
-pirrolidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diészter, 1,75 g 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -ecetsav és 2,06 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa D) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,06 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-4-benzil-2-terc-butil-diésztert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
33. példa
1,7 g (2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 4-acetil-2-(terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav és
0,25 g hidroxil-ammónium-klorid, 3 ml piridin, 6 ml metanol és 3 ml desztillált víz keverékével készített elegyéből kiindulva a
10. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,43 g (2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -4- (1-hidroxi-imino-etil)-5-fenil-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 180°C.
34. példa
A) 1,1 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -
-ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil) -4-[ 2-(2-fenil-l, 3-dioxolanil)] -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,09 g kálium-hidroxid 10 ml desztillált víz és 30 ml metanol keverékével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,15 g (2RS, 4SR, 5SR)-3-(3-{ 2-[ 4-benzoil-2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil}-ureido)-benzoesavat [Rf=0,27; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] és 0,35 g (2RS,4SR,5SR)-4-benzoil-5- (2-fluor-fenil) -l-{ 2-{ 3-[ 3- (metoxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert [Rf:0,13; eluens: ciklohexán/etil-acetát (70:30)] kapunk.
B) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-[ 2-(2-fenil-l, 3-dioxolanil) ] -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 1 g (2RS, 4SR, 5SR)-4-benzoil-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,05 g para-toluol-szulfonsav 0,09 ml etilénglikol és 100 ml toluol elegyével készített oldatát • · visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. 20°C körüli hőmérsékletűre történt visszahűtés után a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1,1 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil] -5- (2 —fluor-fenil) -4-[ 2-(2-fenil-l,3-dioxolanil) ] -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS, 4SR, 5SR)-4-benzoil~l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil) -fenil] -ureido] -acetil] -5-(2—fluor-fenil) -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 1,3 g (2RS, 4RS, 5SR)-4-benzoil-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil]-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,12 g kálium-hidroxid 30 ml metanol és 10 ml desztillált víz elegyével készített oldatát 20°C körüli hőmérsékleten 4 napig kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, lOOml desztillált vízzel meghígítjuk, pH-ját 1 körüli értékre állítjuk 1 M vizes sósav-oldat segítségével. A vizes fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1 g (2RS,4SR,5SR)-4-benzoil-l-(2—{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil)-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk szilárd amorf alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4RS, 5SR)-4-benzoil-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5- (2-fluor-fenil) -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 1,26 g (2RS,4RS,5SR)-4-benzoil-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-tere-bútil-észtér, 0,91 g 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 0,7 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2 . példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2 g (2RS,4RS,5SR)-4-benzoil-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk szilárd amorf alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) A (2RS,4RS,5SR) -4-benzoil-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 7,1 g (2-fluor-benzilidén)-amino-ecetsav-terc-butil-észter, 3,9 g fenil-vinil-keton, 7,5 g ezüst-acetát és 4,2 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,5 g (2RS,4RS,5SR)-4-benzoil-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk szilárd amorf alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
A fenil-vinil-ketont R.T.Pariit és mtsai által leírt [Eur. J. Med. Chem., 20, 228 (1985)] módszer szerint állíthatjuk elő.
F) A 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsavat előállíthatjuk 10 g 3-izocianáto-benzoesav-etil-észter, 3,95 g gli- cin és 4,4 g nátrium-hidrogén-karbonát 60 ml desztillált víz
100 elegyéből kiindulva, és az 1. példa G) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 5,3 g 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 174°C.
35. példa
A) 2,1 g (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 5-(2-fluor-fenil)-2-(metil-fenil-karbamoil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil-ecetsav-metil-észter és 0,17 g kálium-hidroxid 20 ml desztillált víz és 60 ml metanol elegyével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,8 g (2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 5- (2-fluor-fenil) -2-(metil-fenil-karbamoil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil-ecetsavat [ Rf=0,26; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] kapunk.
B) A (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 5-(2-f luor-fenil)-2-(metil-fenil-karbamoil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} u-reido] -fenil-ecetsav-metil-észtert előállíthatjuk 1,9 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil) -N-metil-N-fenil-2-pirrolidinkarboxamid, 1,15 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 0,9 g N, N '-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,1 g (2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 5- (2-fluor-fenil) -2-(metil-fenil-karbamoil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil-ureido] -fenil-ecetsav-metil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-N-
101
-metil-N-fenil-2-pirrolidinkarboxamidot előállíthatjuk 2,5 g (2RS,4SR,5RS)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil) -N-metil-N-fenil-2-pirrolidinkarboxamid és 0,66 ml jód-trimetil-szilán 50 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 29. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 1,9 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-N-metil-N-fenil-2-pirrolidinkarboxamidot kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS,4SR, 5RS)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-N-metil-N-fenil-2-pirrolidinkarboxamidot előállíthatjuk 4,5 g (2RS,4SR,5RS)-1-(terc-butoxi-karbonil) -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbon-
sav, 1,1 ml N-metil-anilin és 2,1 g N,N'-diciklohexil-karbodi-
imid 100 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a
29. példa D) pontjában megadott módon elj árva. Feldolgozás után
2,5 g (2RS,4SR,5RS)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-N-metil-N-fenil-2-pirrölidinkarbox-amidot kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) A (2RS,4SR,5RS)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil) -4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsavat előállíthatjuk 5 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-hidroklorid, 6,5 g di(terc-butil)-dikarbonát és
5,8 g nátrium-karbonát 60 ml desztillált víz és 30 ml 1,4-dioxán keverékével készített elegyéből kiindulva, és a 29. példa E) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 5 g
102 (2RS,4SR,5RS)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4- (fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 186°C.
F) A (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 15,3 g (2RS, 4SR, 5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-benzil-észter-hidroklorid 250 ml metanol és 80 ml desztillált víz elegyével készített oldatához 3,6 g kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml desztillált vízben felvesszük. A vizes fázist kétszer 100 ml etil-acetáttal mossuk, majd pH-ját 1 körüli értékre állítjuk be 4M vizes sósav-oldat segítségével, és 15 percen keresztül 4°C körüli hőmérsékleten tartjuk. A kiváló szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, háromszor 50 ml desztillált vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten megszárítjuk. Ezen a módon 10,3 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil) -4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 212°C.
G) A (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-benzil-észter-hidroklóridőt előállíthatjuk
27,4 g (2-fluor-benzilidén)-amino-ecetsav-benzil-észter, 16,85 g fenil-vinil-szulfon, 25,1 g ezüst-acetát és 12 ml trietil-amin 400 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 15,3 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-benzil-észtér-hidroklóridőt kapunk.
103
36. példa
A) 2,5 g (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-(1-pirrolidinil-karbonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil) -ureido] -fenil-ecetsav-metil-észter és 0,22 g kálium-hidroxid 20 ml desztillált víz és 60 ml metanol keverékével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 1,6 g (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 5-(2-f luor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2- (1-pirrolidinil-karbonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil-ecetsavat kapunk [ Rf=0,2; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 5-(2-f luor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-(1-pirrolidinil-karbonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil-ecetsav-metil-észtert előállíthatjuk 2,3 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-N,N-tetrametilén-2-pirrolidinkarboxamid, 1,52 g 2-{ -3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido] -ecetsav és 1,18 g N, N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,5 g (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-(1-pirrolidinil-karbonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil] -ureido] -fenil-ecetsav-metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 156°C.
C) A (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-N,N-tetrametilén-2-pirrolidinkarboxamidot előállíthatjuk 3 g (2RS,4SR,5RS)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil) -N,N-tetrametilén-2-pirrolidinkarboxamid és 0,85 ·· · · ···· · • · · · • · · · · ·
104 ml jód-trimetil-szilán 50 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 29. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,3 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenilszulfonil) -N,N-tetrametilén-2-pirrolidinkarboxamidot kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS,4SR,5RS)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-N,N-tetrametilén-2-pirrolidinkarboxamidot előállíthatjuk 2,8 g (2RS,4SR,5RS)-1-(terc-butoxi-karbonil) -5- (2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav, 0,85 ml pirrolidin, 0,05 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,1 g N,Ν' -karbonil-diimidazol 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 30. példa D) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 3 g (2RS,4SR,5RS)-1-(terc-butoxi-karbonil) -5- (2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-N,N-tetrametilén-2-pirrolidinkarboxamidot kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
37. példa
A) 0,4 g (2R* , 4S* , 5R* )-l-{ 2-[ 3-{ 3-[ 1-(benzil-oxi-karbonil)-etil- (B forma)] -fenil} -ureido] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,05 g 10%-os csontszenes palládium 30 ml etanollal készített elegyéből kiindulva a 2. példa A) pontjában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,23 g 2-{ 3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-(2R*,4S*,5R*)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil} -propionsavat (B-forma) kapunk
105 [Rf=0,69; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2R* , 4S* r 5R* )-l-{ 2-[ 3-{ 3-[ 1-(benzil-oxi-karbonil) -
-etil- (B forma)] -fenil) -ureido] -acetil} -5- (2-fluor-fenil) -4- (fe nil-szulfonil) -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 0,75 g (2R* , 4S* , 5R* )-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,9 g 2-(3-izocianáto-fenil)-propionsav-benzil-észter (B forma) 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a
17. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 0,4 g (2R* , 4S* 5R* )-l-{ 2-[ 3-{ 3-[ 1-(benzil-oxi-karbonil)-etil-(B forma)] -fenil} -ureido] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek folyamán.
C) A (2R* , 4S*,5R*)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,5 g (2R* , 4S* , 5R* ) -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,15 ml jód-trimetil-szilán 240 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 3,75 g (2R* ,4S*,5R* )-1- (2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2R* , 4S* , 5R* )-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino]
-acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkar106 bonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő:
11,35 g (2RS, 4SR, 5RS)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével szétválasztunk 37 befecskendéssel egy 23 cm hosszú és 6 cm átmérőjű oszlopon, amely 400 g, cellulóz-trisz(3,5-dimetil-fenil)-karbamáttal bevont, a J. Amer. Chem. Soc.
106, 5357 (1984) szerint készített, szilikagél töltetet tartalmaz, mozgó fázisként hexán/etanol 95/5 elegyet alkalmazunk 40 ml/perc sebességgel, amely egymás után oldja le a balraforgató, majd a jobbraforgató enantiomert. Az egyes enantiomereket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon kapunk:
5,25 g (-) - (2R* , 4S* , 5R* )-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert, amelynek optikai forgatóképessége: [«£ = - 7,5° (c=l,0; metanol), majd
4,76 g ( + ) - (2R* , 4S* , 5R* )-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)amino] -acetil} -5- (2-fluor-fenil)-4- (fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert, amelynek optikai forgatóképessége: [a]^° = + 7,2° (c=0,72; metanol).
E) A (2RS, 4SR, 5RS)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil}-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 16 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 6, 9 g 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -ecetsav és 8,14 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 400 ml acetonitrillel ké-
107 szített elegyéből kiindulva, és a 16. példa D) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 18 g (2RS, 4SR,5RS)-1-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil] -5-(2-f luor-fenil) -4- (fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 134°C.
F) A 2-(3-izocianáto-fenil)-propionsav-benzil-észtert (B forma) előállíthatjuk 2,85 g (+)-2-(3-amino-fenil)-propionsav-benzil-észter, 1,48 ml triklór-metil-klór-formiát és 0,24 g szén elegyéből kiindulva, és a 17. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Ezen a módon 3,1 g 2-(3-izocianáto-fenil)-propionsav-benzil-észtert (B forma) kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
G) A ( + )-2-(3-amino-fenil)-propionsav-benzil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 8,0 g ( + ) -2-(3-nitro-fenil)-propionsav-benzil-észter 35 ml metanol és 300 ml víz elegyével készített oldatához 75 g ammónium-kloridot és 37,0 g cinkport adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy óra hosszat forraljuk, majd 0°C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és leszűrjük. A szűrletet háromszor 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és egymás után 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 6,7 g (+)-2-(3-amino-fenil)-propionsav-benzil-észtert kapunk sárga olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
H) A (+)-2-(3-nitro-fenil)-propionsav-benzil-észtert a kö• · ·
108 vetkező módon állíthatjuk elő: 9,75 g (+)-2-(-3-nitro-fenil)-propionsav és 0,5 ml N,N-dimetil-formamid 100 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéhez 4,72 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 25°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 5,4 g benzil-alkoholt adunk hozzá. A keverést 12 óra hosszat ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk, majd a reakcióelegyet egymás után kétszer 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, egymás után 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: etil-acetát/ciklohexán (30:70 térfogatarány)] tisztítjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon
11,5 g ( + )-2-(3-nitro-fenil)-propionsav-benzil-észtert kapunk sárga olajos alakban, amelyet ebben az állapotában hasz-nálunk fel a további szintézisek során.
I) A (+)-2-(3-nitro-fenil)-propionsavat a következő módon állíthatjuk elő: 21,5 g 2-(3-nitro-fenil)-N-[ (R)-(2-hidroxi-l-fenil)-etil] -propionsavamid (B forma) 450 ml 1,4-dioxán és 45 ml 4M vizes sósav-oldat elegyével készített oldatát 5 óra hoszszat 80°C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 12 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson fele térfogatára pároljuk be, 500 ml desztillált víz hozzáadásával meghígítjuk, és kétszer 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, egymás után három• · · ··· • · ·
109 szór 250 ml vízzel, majd 250 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 14 g (+)-2-(3-nitro-feníl)-propionsavat (B forma) kapunk szilárd krémszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
J) A 2-(3-nitro-fenil) -N-[ (R)-(2-hidroxi-l-fenil)-etil] -propionsavamidot (B forma) a következő módon állíthatjuk elő: 39,0 g (RS)-2-(3-nitro-fenil)-propionsav és 0,5 ml N,N-dimetil-formamid 400 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéhez lassan
17,2 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet három óra hoszszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml 1,2-diklór-etánban feloldjuk, és 27,4 g (R)-2-fenil-glicinol oldathoz adjuk hozzá miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 12 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd egymás után 1000 ml desztillált vízzel, 500 ml 1M vizes sósav-oldattal, kétszer 500 ml desztillált vízzel és 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott két diasztereomert szilikagélen végzett kromatográfiával [eluens: metilén-diklorid/etil-acetát (70:30 térfogatarány)] szétválasztjuk. Az egyes diasztereomereket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 21,0 g 2-(3-nitro-fenil)-N-[ (R)-(2-hidroxi-l-fenil)-etil]-propionsavamidot (B forma) (második leoldott termék) kapunk, amelynek olvadáspontja 150°C.
110
Az (RS)-2-(3-nitro-fenil)-propionsavat E. Felder és mtsai [ J.Med.Chem., 13, 559 (1970)] módszere szerint állíthatjuk elő.
38. példa
A) 1,95 g (2R*,4S*,5R*)-l-[ 2-(3-{ 3-[ (S)-l-(benzil-oxi-karbonil)-1-metoxi-metil] -fenil} -ureido)-acetil] -5-(2—fluor-fenil) -4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,2 g 10% csontszenes palládium 100 ml etanollal készített elegyéből kiindulva, a 2. példa A) pontjában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,72 g (S) —2—{ 3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-
- (2R* , 4S* , 5R* ) -1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil} -2-metoxi-ecetsavat kapunk [Rf=0,27; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2R* , 4S* , 5R* )-l-{ 2-[ 3-{ 3-[ (S)-1-(benzil-oxi-karbonil)-1-metoxi-metil] -fenil} -ureido] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-
-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 2,95 g (2R*,4S*,5R*)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 2,1 g (S)-2-(3-izocianáto-fenil)-2-metoxi-ecetsav-benzil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,05 g (2R* , 4S* , 5R* )-l-{ 2-[ 3-{ 3-[ (S)-1-(benzil-oxi-karbonil) -1-metoxi-metil] -fenil} -ureido] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
r·♦· ···· *** ***· ·’ ·’*
C) Az (S)-2-(3-izocianáto-fenil)-2-metoxi-ecetsav-benzil-észtert előállíthatjuk 2,S g (S)-2-(3-amino-fenil)-2-metoxi-ecetsav-benzil-észter, 1,16 ml (triklór-metil)-klór-formiát és 0,4 g szén 75 ml toluollal készített elegyéből kiindulva, és a
17. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Ezen a módon 3 g (S)-2-(3-izocianáto-fenil)-2-metoxi-ecetsav-benzil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) Az (S)-2-(3-amino-fenil)-2-metoxi-ecetsav-benzil-észtert előállíthatjuk 8 g (S)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-ecetsav-benzil-észter, 72,7 g ammónium-klorid és 34,6 g cinkpor 35 ml metanol és 250 ml desztillált víz elegyéből készített keverékéből kiindulva, és a 37. példa G) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,6 g g (S)-2-(3-amino-fenil)-2-metoxi-ecetsav-benzil-észtert kapunk sárga olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) Az (S)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-ecetsav-benzil-észtert előállíthatjuk 7,1 g (S)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-ecetsav,
4,25 ml oxalil-klorid, 0,5 ml N, N-dimetil-formamid és 6,0 ml benzil-alkohol, 120 ml 1,2-diklór-etán elegyéből kiindulva, és a
37. példa H) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után
11,5 g (S)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-ecetsav-benzil-észtert kapunk sárga olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
F) Az (S)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-ecetsavat előállíthatjuk 16,5 g (S)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-N-[ (R)-(2-hidroxi-l-fenil)-etil]-acetamid, 200 ml 4M vizes sósav-oldat és 260 ml
112 • ·· · · «·»«···· • · · · · · · • ··*··» · • · · « * •••••4· ·· ··« «
1,4-dioxán elegyéből kiindulva, és a 37. példa I) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 9,5 g (S)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 112°C.·
G) Az (S)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-N-[ (R)-(2-hidroxi-l-fenil)-etil] -acetamidot előállíthatjuk 42,2 g (RS)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-ecetsav, 0,5 ml N,N-dimetil-formamid és 17,2 ml oxalil-klorid 200 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéből kiindulva, majd 27,4 g (R) -2-fenil-glicinolt és 200 ml 1,2-diklór-etánt használva fel, és a 37. példa J) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 20 g (S)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil) -N-[ (R) - (2-hidroxi-l-fenil) -etil] -acetamidot kapunk szilárd alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
Az (RS)-2-metoxi-2-(3-nitro-fenil)-ecetsavat A. Takeda módszere szerint [ Contribs. Boyce Thompson Institute, 20, 197-203 (1959)] állíthatjuk elő.
39. példa
A) 3,05 g (2RS, 4RS, 5SR)-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter, 2,32 g (RS)-2-[ (2-indol-karbonil)-amino] -propionsav és 2,1 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva a 2. példa B) pontjában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 2,35 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (2-indol-karbonil)-amino] -propionil-(A forma)} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert, amelynek olvadáspontja 182°C, és 1,38 g (2RS,4RS,5SR)-1-{ 2-[ (2-indol-karbonil)-amino] -propionil-(B forma)} -5-fenil-2,4* t
113
-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztért, amelynek olvadáspontja 207°C, kapunk.
B) Az (RS)-2-[ (2-indol-karbonil)-amino] -propionsavat a következő módon állíthatjuk elő: 4,4 g (RS)-alanin és 14,34 g kálium-karbonát 90 ml desztillált vízzel készített oldatához 5°C és 10°C közötti hőmérsékleten 9,75 g indol-2-karbonsav-klorid 70 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, 50 ml víz hozzáadásával meghígítjuk, majd pH értékét 1 körülire savanyítjuk 1M vizes sósav-oldat segítségével. A kiváló szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, kétszer 25 ml desztillált vízzel mossuk, leszívatjuk, és csökkentett nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Ezen a módon 8,3 g (RS)-2-[ (2-indol-karbonil)-amino] -propionsavat kapunk, amelynek oldvadáspontja 240°C.
0. példa
A) 1,15 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (2-indol-karbonil)-amino] -propionil-(A forma)} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter (A forma) és 0,12 g kálium-hidroxid 40 ml desztillált víz és 60 ml metanol keverékével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,46 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-{ 2-[ (2-indol-karbonil)-amino] -propionil-(A forma)} -5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert (A forma) kapunk [Rf=0,22; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
···· *·»· • · · · ··· · • · · · · *·· *·♦· ·· ··· ·
41. példa
A) 1,5 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -
-ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 2,4 ml 1M vizes kálium-hidroxid-oldat, 12,5 ml desztillált víz és 50 ml metanol elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,28 g (2RS, 4SR, 5SR) -3- (3 —{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-(2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-1-pirrolidinil]-2-oxo-etil} -ureido) -benzoesavat [Rf=0,19; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] kapunk.
B) A (2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil) -fenil] -urei- do} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 1,7 g (2RS, 4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,75 g 3-izocianáto-benzoesav-etil-észter 80 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 1,5 g (2RS,4SR,5SR)-1-[ 2-{ 3-[ 3- (etoxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5- (2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-és ztert előállíthatjuk 2,6 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,93 ml jód-trimetil-szi•· ·· ···« • · · · · ♦ · · ··· · • » · «
115
Ián 120 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 1,7 g (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 3,73 g (2RS,4SR,5SR)-1-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-
-2, 4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter, 0,70 g morfolin, 1,65 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 120 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 20. példa D) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,65 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil} -5- (2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil}-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert előállíthatjuk 24 g (2RS, 4RS, 5SR) -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5- (2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter és 50 ml 1M vizes nátrium-hidroxid-oldat 750 ml metanol és 200 ml víz keverékével készített elegyéből kiindulva, és a 20. példa E) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 21,4 g (2RS,4SR,5SR)-1-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil) -
116
-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk szilárd alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
F) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil}-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert előállíthatjuk 29 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-észter, 15,7 g 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -ecetsav és 18,5 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa D) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 34 g (2RS,4RS,5SR)-l-{ 2- [ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirro1idindikarbonsav-2-tere-bútil-4-metil-diésztért kapunk, amelynek olvadáspontja 142°C.
42. példa
A) 1,75 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -4-(dietil-karbamoil)-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 2,8 g 1M kálium-hidroxid-oldat, 15 ml desztillált víz és 65 ml metanol keverékéből kiindulva a 3 . példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,50 g (2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -4- (dietil-karbamoil) -5-(2-fluor-fenil) -1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 150°C.
B) A (2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3- (etoxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -4-(dietil-karbamoil)-5-(2-fluor-fenil)-2-pirro lidinkarbonsav-térc-butil-észtért előállíthatjuk
2,7 • ·
(2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetíl)-4-(dietil-karbamoil)-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,21 g 3-izocianáto-benzoesav-etil-észter 80 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 1,75 g (2RS,4SR,5SR)-1-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -4-(dietil-karbamoil) -5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-4-(dietil-karbamoil) -5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,5 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)amino] -acetil} -4-(dietil-karbamoil)-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,2 ml jód-trimetil-szilán 180 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,7 g (2RS, 4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-4-(dietil-karbamoil)-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil}-4-(dietil-karbamoil)-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,66 g (2RS,4SR,5SR)-1-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil} -5- (2-fluor-fenil) -
-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter, 0,73 g dietil-amin, 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,78 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 120 ml acetonitrillel készített elegyéből
118 ··· ·:·· ·.·* ·..· .
kiindulva, és a 20. példa D) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 4,5 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil} -4-(dietil-karbamonil)-5—(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
43, példa
A) 3,1 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2-metil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter és 0,62 g kálium-hidroxid 100 ml desztillált víz és 150 ml metanol keverékével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,85 g (2RS, 4RS, 5SR)-3-{ 3-[ 2-(2-terc-butoxi-karbonil-4-metoxi-karbonil-2-metil-5-fenil-l-pirrolidinil)-2-oxo-etil] -ureido} -fenil-ecetsavat kapunk [ Rf=0,29; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fe- nil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2-metil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert előállíthatjuk 5,2 g (2RS,4RS,5SR)-2-metil-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter, 4,34 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido}-ecetsav és 3,36 g Ν, N' -diciklohexil-karbodiimid 90 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 3,1 g (2RS, 4RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2-metil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil119
4-metil-diésztert kapunk szilárd amorf alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS, 4RS,5SR)-2-metil-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert előállíthatjuk 4,5 g 2-(benzilidén-amino)-propionsav-terc-butil-észter, 1,74 ml metil-akrilát, 4,84 g ezüst-acetát és 3,26 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2 . példa C) pont-jában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 5,2 g (2RS,4RS,5SR)-2-metil-5-fenil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A 2-(benzilidén-amino)-propionsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 2,03 ml benzaldehid, 3,63 g alanin-terc-butil-észter-hidroklorid, 3 g 4Á molekulaszita és 2,8 ml trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa D) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 4,5 g 2-(benzilidén-amino)-propionsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
44. példa
A) 2,83 g (2RS, 4SR, 5RS)-l-{ 2-[ 3-{ 3-[ (benzil-oxi-karbonil) -metil] -fenil} -ureido] -acetil} -5-(2-fluor-fenil) -2-[ (1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil)-karbonil] -4- (fenil-szulfonil)-pirrolidin és 0,36 g 10%-os csontszenes palládium 150 ml etanollal készített elegyéből kiindulva, a 2. példa A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1,67 g (2RS, 4RS, 5SR) -3-[ 3-
120
-{ 2-[ 5- (2-fluor-fenil) -2-[ (1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil) -karbonil] -4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil] -ureido] -fenil-ecetsavat kapunk [ Rf= 0,49; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS, 4SR, 5RS) -l-{ 2-[ 3-{ 3-[ (benzil-oxi-karbonil)-me- til] -fenil] -ureido] -acetil} -5-(2-fluor-fenil) -2-[ (1,2, 3,4-tetrahidro-l-kinolil)-karbonil] -4-(fenil-szulfonil)-pirrolidint előállíthatjuk 2,3 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil) -2-[ (1,2,3, 4-tetrahidro-l-kinolil) -karbonil] -pirrolidin, 1,69 g 2—[ 2—{ 3—[ (benzil-oxi-karbonil) -metil] -fenil} -ureido] -ecetsav és 1,02 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa
B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,83 g (2RS, 4SR, 5RS)-l-{ 2-[ 3-{ 3-[ (benzil-oxi-karbonil)-metil] -fenil} -ureido] -acetil} -5-(2-fluor-fenil) -2-[ (1,2, 3,4-tetrahidro-l-kinolil)-karbonil] -4-(fenil-szulfonil)-pirrolidint kapunk szilárd amorf alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR, 5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-[ (1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil)-karbonil] -pirrolidint előállíthatjuk 3,68 g 1—{ 2-[ (2-fluor-benzilidén)-amino] -acetil}-1,2, 3, 4-tetrahidrokinolin 2,1 g fenil-vinil-szulfon, 3,12 g ezüst-acetát és 1,75 ml trietil-amin 100 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2 . példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,3 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-[ (1,2,3, 4-tetrahidro-l-kinolil)-karbonil] -pirrolidint kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az álla•··· ·«· • -
121 pofában használunk fel a további szintézisek során.
D) Az 1—{ 2—[ (2-f luor-benzilidén)-amino] -acetil}-1,2, 3, 4-
-tetrahidrokinolint előállíthatjuk 1,53 ml 2-fluor-benzaldehid,
3,95 g 1-(2-amino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidrobromid,
2,2 g 4 Á molekulaszita és 2,05 ml trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa D) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 3,68 g l-{ 2-[ (2-fluor-benzilidén)-amino] -acetil} -1,2,3, 4-tetrahidrokinolint kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) Az 1-(2-amino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidrobromidot a következő módon állíthatjuk elő: 5,08 g 1-(2-bróm-acetil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolint 150 ml 7M metanolos ammónia-oldatban 8 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetünk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 150 ml acetonitrilből kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ezen a módon
3,95 g 1-(2-amino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 241°C.
F) Az 1-(2-bróm-acetil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 39,96 g 1,2,3,4-tetrahidrokinolin
46,8 ml trietil-amin és 195 ml metilén-diklorid elegyével készített oldatához cseppenként, 5°C körüli hőmérsékleten, 27,5 ml bróm-ecetsav-bromid 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 300 ml desztillált vízre öntjük. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, háromszor 100 ml te-
122 ·· ·« *>···«««· • · · « · • · · · ♦ · · • · · · ···· ·· ··· · litett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml diizopropil-éterben felvesszük, és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 67,48 g 1-(2-bróm-acetil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
45. példa
A) 3,4 g (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-f luor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(meto- xi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2-[ (1,2,3, 4-tetrahidro-l-kinolil)-karbonil] -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter és
0,61 g kálium-hidroxid 30 ml desztillált víz és 50 ml metanollal készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 2,5 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil) -2-[ (1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil) -karbonil] -4-pirrolidinkarbonsavat kapunk [Rf=0,36; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2-[ (1,2,3, 4-tetrahidro-1-kinolil)-karbonil] -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert előállíthatjuk 3,23 g (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2-[ (1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil)-karbonil] -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter, 2,25 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 1,75 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 90 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2.példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 3,6 g (2RS,4RS,5SR)-5• · ·
123
- (2-fluor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2-[ (1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil)-karbonil] -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert kapunk szilárd amorf alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2-[ (1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil)-karbonil]-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert előállíthatjuk 4,86 g l-{ 2-[ (2-fluor-benzilidén)-amino] -acetil} -1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 1,48 ml metil-akrilát, 4,11 g ezüst-acetát és 2,77 ml trietil-amin 175 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2 . példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 5,55 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil) -2-[ (1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil) -karbonil] -4-pirrolidin-karbonsav-metil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
46. példa
A) 2,3 g (2RS,4SR,5RS)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil) -4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 0,9 g N,N'-karbonil-diimidazol és 0,81 g 5-(3-amino-fenil)-tetrazol 70 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéből kiindulva a 16. példa B) pontjában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,6 g (2RS, 4SR, 5RS)-5-{ 3-[ 3-{ 2~[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4- (fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil} -tetrazolt kapunk nátriumsó alakban [Rf=0,17; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS, 4SR,5RS)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-
124 ·· .♦ ···· ,,,, * · · · * • · · ··· · ···· · · · ··»· «
-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 2,82 g (2RS, 4SR, 5RS)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil) -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,72 ml jód-trimetil-szilán 50 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa
C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,3 g (2RS,4SR, 5RS)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
Az 5-(3-amino-fenil)-tetrazolt az EP 0508796 számú (Merek & Co Inc.) szabadalmi iratban leírt módszer szerint állíthatjuk elő.
47. példa
A) 3,5 g (2RS, 4SR, 5RS) -5-(2-fluor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2-(morfolino-karbonil)-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidin és 0,3 g kálium-hidroxid 30 ml desztillált víz és 50 ml metanol keverékével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 2,45 g (2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 5- (2-fluor-fenil) -2-(morfolino-karbonil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil]-2-oxo-etil}-ureido] -fenil-ecetsavat kapunk [ Rf= 0,64; eluens: metilén-diklorid/metanol (80:20)] .
B) A (2RS, 4SR, 5RS) -5- (2-fluor-fenil) -l-[ 2-{ 3-[ 3- (metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2-(morfolino-karbonil) -
-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidint előállíthatjuk
2, 1
125 • · · . ’·· • · ««·· « • · · · ·· ·· · · · · (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-2-(morfolino-karbonil)-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidin, 1,33 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil) -fenil] -ureido) -ecetsav és 1,03 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 75 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 3,56 g (2RS, 4SR, 5RS) -5- (2-fluor-fenil) -l-[ 2-{ 3-[ 3- (metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido)-acetil]-2-(morfolino-karbonil)-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidint kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-2-(morfolino-karbonil)-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidint előállíthatjuk 6 g 4 —{ 2 — -[ (2-fluor-benzilidén)-amino] -acetil) -morf olin, 4,05 g fenil-vinil-szulfon, 6 g ezüst-acetát és 4,05 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,9 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-2-(morfolino-karbonil)-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidint kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A 4-{ 2-[ (2-fluor-benzilidén)-amino] -acetil) -morfolint előállíthatjuk 5,3 ml 2-fluor-benzaldehid, 9, 1 g 4-(2-amino-acetil )-morfolin-hidroklorid, 6 g Á molekulaszita és 7 ml trietil-amin 150 ml metilén-dikloriddal készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa D) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 12 g 4-{ 2-[ (2-fluor-benzilidén)-amino] -acetil) -morfolint kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) A 4-(2-amino-acetil)-morfolin-hidrokloridot előállíthat-
126 • · « · « * ·’ : : ···. · • · * · ·· ··· · juk 16 g 4-(klór-acetil)-morfolin 140 ml 7M metanolos ammóniával készített elegyéből kiindulva, és a 44. példa E) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 9,1 g 4-(2-amino-acetil)-morfolin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 158°C.
F) A 4-(klór-acetil)-morfolint a következő módon állíthatjuk elő: 8,71 ml morfolin 50 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 25 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet -20°C körüli hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként 9,9 ml klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet -20°C körüli hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd 20°C körüli hőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük. Ezután hozzá adunk 100 ml desztillált vizet, és háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 100 ml 3%-os vizes sósav-oldattal, kétszer lOOml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 16 g
4-(klór-acetil)-morfolint kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
48. példa
A) 3,75 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamoil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido] -acetil] -4-(fenil-szulfonil)-pirrolidin és 0,32 g kálíum-hidroxid 55 ml desztillált víz és 140 ml metanol keverékével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 1,84 g (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 5-(2-fluor-fenil)-2• · · ·
127
-(izobutil-karbamoil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil-ecetsavat kapunk [Rf=0,73; eluens: metilén-diklorid/metanol (80:20)] .
B) A (2RS, 4SR, 5RS)-5-(2-fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamo il) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -4- (fenil-szulfonil)-pirrolidint előállíthatjuk 2,3 g (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamoil)-4-(fenil-szulfonil)-pirrolidin, 1,5 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 1,17 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 100 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 3,77 g (2RS, 4SR, 5RS) -5- (2-fluor-fenil) -2- (izobutil-karbamoil) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -4-(fenil-szulfonil)-pirrolidint kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5RS)-5-(2-fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamo- il) -4-(fenil-szulfonil)-pirrolidint előállíthatjuk
5,5 g 2-(2-fluor-benzilidén)-amino-N-izobutil-acetamid,
3,7 g fenil-vinil-szulfon, 5,45 g ezüst-acetát és 3,7 ml trietil-amin
200
2,7 kiindulva, és a példa C) pontjában megadott módon eljárva.
Feldolgozás után g (2RS,4SR, 5RS)-5-(2-fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamoil)-4-(fe nil-szulfonil)-pirrolidint kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A 2-(2-fluor-benzilidén)-amino-N-izobutil-acetamidot e lőállíthatjuk 4,75 ml 2-fluor-benzaldehid, 7,5 g 2-amino-N-izobutil-acetamid-hidroklorid, 6 g 4 Ά molekulaszita és 6,3 ml ···· ····
128 trietil-amin 150 ml metilén-dikloriddal készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa D) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 11 g 2-(2-fluor-benzilidén)-amino-N-izobutil-acetamidot kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) A 2-amino-N-izobutil-acetamid-hidrokloridot előállíthatjuk 15 g 2-klór-N-izobutil-acetamid 140 ml 7M metanolos ammónia-oldattal készített elegyéből kiindulva, és a 44. példa E) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 7,5 g 2-amino-N-izobutil-acetamid-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 154°C.
F) A 2-klór-N-izobutil-acetamidot előállíthatjuk 10,2 ml izobutil-amin, 9,9 ml klór-ecetsav-klorid és 25 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat 50 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéből· kiindulva, és a 47. példa F) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 15 g 2-klór-N-izobutil-acetamidot kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
49. példa
A) 3,7 g (2RS,4RS,5SR) -5-(2-fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamoil)-1-(2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil) -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter és 0,56 g kálium-hidroxid 20 ml desztillált víz és 60 ml metanol keverékével készített elegyböl kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 1,9 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamo• ·
129 il)-4-pirrolidinkarbonsavat kapunk [Rf=0,15; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamoil) —1—[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil) -fenil] -ureido] -acetil] -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert előállíthatjuk 2,65 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2—fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamoil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter, 1,34 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 1,05 g N, N '-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után
3,7 g (2RS,4RS,5SR) -5- (2 —fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamo-il)-1-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észterből és 1,3-diciklohexil-karbamidból álló keveréket kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamoil) -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert előállíthatjuk 5,5 g 2-(2-fluor-benzilidén)-amino-N-izobutil-acetamid, 2 ml metil-akrilát, 5,46 g ezüst-acetát és 3,7 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa C) pont-jában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 1,6 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamoil)-4-pirrolidin-karbonsav-metil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
50. példa
A) 2,5 g (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(meto
130 • · · xi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2-(morfolino-karbonil) -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter és 0,48 g kálium-hidroxid 30 ml desztillált víz és 60 ml metanollal készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 1,1 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2-(morfolino-karbonil)-4-pirrolidinkarbonsavat kapunk [Rf=0,15; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2-(morfolino-karbonil) -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert előállíthatjuk 1,68 g (2RS, 4RS, 5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2-(morfolino-karbonil)-4-pirrolidinkarbonsav-metil-észter, 1,34 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil]-ureido}-ecetsav és 1,05 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után
2,5 g (2RS, 4RS, 5SR) -5-(2-fluor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil) -fenil] -ureido} -acetil] -2-(morfolino-karbonil) -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2-(morfolino-karbonil) -4-pirrolidinkarbonsav-metil-észtert előállíthatjuk 6 g 4-{ 2-[ (2-fluor-benzilidén)-amino] -acetil} -morfolin, 2,16 ml metil-akrilát, 6 g ezüst-acetát és 4,05 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2 . példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 1,6 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2-(morfolino-karbonil)-4-pir• · ·
131 rolidinkarbonsav-metil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
51. példa g (2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4- (fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavból kiindulva a 37 . példa D) pontjában megadott módon járunk el, két befecskendezéssel
400 g cellulóz-trisz(3,5-dimetil-fenil)-karbamáttal bevont szilikagél tölteten, hexán/etanol (85:15) 40 ml/perc sebességű mozgó fázissal egymás után leoldjuk a balraforgató, majd a jobbraforgató enantiomert. Az egyes enantiomereket tartalmazó frakciókat öszszegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon kapunk:
0,466 g (-)-(2R* , 4S* , 5R* )-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil]-2
-oxo-etil}-ureido]-benzoesavat, amelynek optikai forgatóképessége : [< = -8,7° (c=0,5; metanol), majd
0,490 g ( + )-(2R* , 4S* , 5R* )-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-(2-fluor-fenil)-4- (fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil] -ureido] -benzoesavat, amelynek optikai forgatóképessége; [a£° = +10° (c=0,5; metanol).
52. példa
0,3 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil)-fenil] -ureido} -acetil]-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-észterből kiindulva a 37. példa D) pontjában megadott mó132 dón járunk el, egy befecskendezéssel 400 g cellulóz-trisz(3,5-dimetil-fenil)-karbamáttal bevont szilikagél tölteten, hexán/etanol (70:30) 40 ml/perc sebességű mozgó fázissal egymás után leoldjuk a jobbraforgató, majd a balraforgató enantiomert. Az egyes enantiomereket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon kapunk:
0,135 g ( + )-(2R* , 4S* , 5S* )-l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert, amelynek optikai forgatóképessége: [a^° = +15,7° (c=0,5; metanol), majd
0,121 g (-)-(2R*,4S*,5S*)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert, amelynek optikai forgatóképessége: [aj^° = -20,3° (c=0,5; metanol).
53. példa
A) 1,5 g (2RS, 4RS, 5SR) -5-ciklohexil-l-{ 2-[ 3-(3-metilfenil)-ureido] -acetil} -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter és 0,17 g kálium-hidroxid 20 ml desztillált víz és 60 ml metanol keverékével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,5 g (2RS, 4RS, 5SR) -5-ciklohexil-l-{ 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -acetil} -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk [Rf=0,31; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10)] .
B) A g (2RS, 4RS, 5SR)-5-ciklohexil-l-{ 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -acetil} -2,4-pirrolidindikarbonsav-(2-terc-butil-4-metil)-észtert előállíthatjuk 1,25 g (2RS,4RS,5SR)-5-ciklohexil-
133
-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-észter, 0,83 g 2-[ 3-(3-metil-fénil)-ureido] -ecetsav és 0,83 g N, N '-diciklohexil-karbodiimid 35 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 1,5 g (2RS, 4RS, 5SR) -5-ciklohexil-l-{ 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -acetil} -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4RS,5SR)-5-ciklohexil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert előállíthatjuk 4,5 g (ciklohexil-metilén) -amino-ecetsav-terc-butil-észter, 1,8 ml metil-akrilát, 5 g ezüst-acetát és 2,8 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,8 g (2RS,4RS,5SR)-5-ciklohexil-2,4-pírrólidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A [ (ciklohexil-metilén)-amino] -ecetsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 2,43 ml ciklohexán-karbaldehid, 3,4 g glicin-terc-butil-észter-hidroklorid, 3 g 4Á molekulaszita és 2,8 ml trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa D) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 4,5 g [ (ciklohexil-metilén)-amino] -ecetsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
134
54. példa
A) 0,95 g (2RS, 4RS, 5SR)-5-ciklohexil-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-(2-terc-butil-4-metil)-észter és 0,2 g kálium-hidroxid 15 ml desztillált víz és 50 ml metanol keverékével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,25 g (2RS, 4RS, 5SR) -5-ciklohexil-l-{ 2-[ 3-(3-karboxi-fenil)-ureido] -acetil} -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 150°C.
B) A (2RS, 4RS, 5SR)-5-ciklohexil-l-[ 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert előállíthatjuk 1,4 g (2RS,4RS,5SR)-5-ciklohexil-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-észter,
1,15 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 0,93 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 1,0 g (2RS,4RS,5SR)-5-ciklohexil-l-(2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
55. példa
A) 2,8 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3- (etoxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 4,4 ml 1M vizes kálium-hidroxid-oldat, 20 ml desztillált víz és 100 ml metanol elegyéből ki indulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,11 g (2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5- (2-fluor-fenil)-4-(fenil-karbamoil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 170°C.
B) A (2RS, 4SR, 5SR)-1-(2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 2,5 g (2RS, 4SR, 5SR) -(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,27 g 3-izocianáto-benzoesav-etil-észter 140 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,9 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 3,1 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,15 ml jód-trimetil-szilán 100 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,5 g (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
• ·
136 *·♦·····«*·<♦
D) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil}-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,4 g (2RS,4SR,5SR)-1-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter, 0,86 ml anilin és 1,95 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 150 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 20. példa D) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 4,3 g (2RS,4SR,5SR)-1-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
56. példa
A) 4,2 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-(izobutil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 6, 8 ml 1M vizes kálium-hidroxid, 30 ml desztillált víz és 140 ml metanol keverékével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,65 g (2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(izobutil-karbamoil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 160°C.
B) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -urei- do} -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-(izobutil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 5,2 g (2RS,4SR, 5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(izobutil137
-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 2,2 g 3-izocianáto-benzoesav-etil-észter 140 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 2,9 g (2RS,4SR,5SR)-1-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-(izobutil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR, 5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(izobutil-karbamoil)-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-és ztért előállíthatjuk 7,4 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-4-(izobutil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 2,8 ml jód-trimetil-szilán 350 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 5,2 g (2RS,4SR,5SR)-1-(2-amino-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(izobutil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -
-acetil}-5-(2-fluor-fenil)-4-(izobutil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 5,6 g (2RS,4SR,5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil) -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter, 2,15 g N,N'-karbonil-diimidazol, 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,88 ml izobutil-amin 180 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéből kiindulva, és a 26. példa D) pontjában megadott módon eljárva.
Feldolgozás után 6 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-4-(izobutil-karbamoil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
57. példa
A) 0,7 g (2RS, 4SR, 5SR)-4-(acetoxi-metil)-l-{ 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 77 mg kálium-hidroxid 3 ml desztillált víz és 9 ml metanol elegyével készített oldatát 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 50 ml etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist háromszor 20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml pentánból kristályosítjuk, és 40 ml ciklohexán és 20 ml etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Ezen a módon 0,39 g (2RS,4SR,5SR)-4-(hidroxi-metil)-l-{ 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -acetil} -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-2-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 168°C.
B) A (2RS, 4SR, 5SR)-4-(acetoxi-metil)-l-{ 2-[ 3-(3-metil-feníl)-ureido] -acetil} -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 0,81 g (2RS,4SR,5SR)-4-(acetoxi-metil)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-2-pírrólidinkarbonsav-2-terc-butil-észtér és 0,25 ml meta-tolil-izocianát 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 0,8 g (2RS, 4SR,5SR)-4-(acetoxi-metil) • · ··«· ··> »
139 ............'
-1-{ 2-[ 3-(3-metil-fenil)-ureido] -acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS, 4SR,5SR)-4-(acetoxi-metil)-1-(2-amino-acetil)-5-
-fenil-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk (2RS,4SR,5SR)-4-(acetoxi-metil)-l-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-acetil] -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és
0,29 ml jód-trimetil-szilán 10 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 0,82 g (2RS,4SR,5SR)-4-(acetoxi-metil)-1-(2-amino-acetil)-5-fenil-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4SR, 5SR)-4-(acetoxi-metil)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-
-karbonil)-amino] -acetil) -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 1,5 g (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil) -4-(hidroxi-metil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 0, 64 ml trietil-amin és 50 ml metilén-diklorid elegyével készített oldatához 5°C körüli hőmérsékleten 0,27 ml acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd háromszor 30 ml desztillált vízzel mossuk. A vizes fázisokat 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk [eluens: ciklohexán/etil-acetát (70:30 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frak•··4 ·· 14Q ·♦· *·«* ·« ··· ciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1 g (2RS, 4SR, 5SR)-4-(acetoxi-metil)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
E) A (2RS, 4SR, 5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -4-(hidroxi-metil)-5-fenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 4 g (2RS,4RS,4SR)-1-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-fenil-2, 4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter 50 ml terc-butanollal készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 1,2 g nátrium-tetrahidrido-borátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, és 9,7 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet még 40 percen keresztül keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, forraljuk, majd 20°C körüli hőmérsékletre lehűtjük, 100 ml desztillált vízzel hidrolizáljuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A vizes maradékot nátrium-klorid felesleggel telítjük, és háromszor 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk [ eluens: ciklohexán/etil-acetát (30:70 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1,6 g (2RS, 4SR, 5SR) -l-{ 2-[ (terc-butoxikarbo-nil)-amino] -acetil} -4-(hidroxi-metil)-5-fenil-2pirrolidinkar-bonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézi- ···♦ ···· •j zj i ·-♦* ···· ·· ··· sek során.
. példa
A) 0,6 g (2R* , 4R* , 5S* ) - (-) -5- (2-fluor-fenil) -l-[ 2-{ 3-[ 3- (metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter és 0,12 g kálium-hidroxid 10 ml desztillált viz és 25 ml metanol keverékével készített elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,37 g (2R* , 4S* , 5S* ) - ( + )-l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoésztert kapunk, amelynek spektroszkópiai adatai megegyeznek az 52. példában megadott első vegyület adataival.
B) A (2R*, 4R*,5S*)-(-)-5-(2-fluor-fenil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(meto- xi-karbonil-metil)-fenil] -ureido} -acetil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert előállíthatjuk 1 g (2R*,4R*,5S*)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter- (A enantiomer) , 0,82 g 2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil )-fenil] -ureido} -ecetsav és 0,64 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 2. példa B) pontjában megadott módon eljárva. Feldolgozás után 0,6 g (2R* , 4R* , 5S* )-(-)-5-(2-fluor-fenil)-1-(2-{ 3-[ 3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil] -ureido}-acetil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diésztert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
C) A (2R*,4R*,5S*)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter-(A enantiomer)-t, a követ- • ··· ··· ·
142 kező módon állíthatjuk elő: 2,18 g (2R*,4R*5S)-5-(2-fluor-fenil) -l-[ 3-fenil-2- (3-fenil-tio-ureido) - (S) -propionil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter-(A forma) 25 ml metilén-diklorid és 1,76 ml trifluor-ecetsav elegyével készített oldatát 20°C körüli hőmérsékleten 7 óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, kétszer 50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk [eluens: ciklohexán/etil-acetát (85:15, majd 70:30 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1 g (2R* , 4R* , 5S* )-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter- (A enantiomer)-t, kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2R* , 4R* 5S)-5-(2-fluor-fenil)-l-[ 3-fenil-2-(3-fenil-tio-ureido)-(S)-propionil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter-(A formát) előállíthatjuk 1,8 g (2R* , 4R* , 5S* ) -l-[ 2-amino-3-fenil- (S) -propionil] -5- (2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter- (A forma) és 0,5 ml fenil-izotiocianát 100 ml metilén-dikloriddal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,18 g (2R*,4R*,5S)-5-(2-fluor-fenil)-l-[ 3-fenil-2-(3-fenil-tio-ureido)-(S)-propionil] -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-észter-(A formát) kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában
143 • · · ··· · • · ♦ · használunk fel a további szintézisek során.
E) A (2R* , 4R* , 5S* )-l-[ 2-amino-3-fenil-(S)-propionil] -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-észter-(A formát) a következő módon állíthatjuk elő: 2,3 g (2R* , 4R* , 5S* ) -l-{ 2-[ (benzil-oxi-karbonil) -amino] -3-fenil- (S) -propionil] -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter-(A forma) 150 ml etanollal készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 0,38 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A reakcióelegyet 6 óra hosszat hidrogéngáz atmoszférában (130 kPa) kevertetjük. A katalizátort celiten végzett szűréssel elkülönítjük, kétszer 1 ml metanollal öblítjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ezen a módon 1,8 g (2R* , 4R* , 5S* ) -l-[ 2-amino-3-fenil-(S) -propionil] -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter-(A formát) kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
F) A (2R* , 4R* , 5S* )-l-{ 2-[ (benzil-oxi-karbonil) -amino] -3-fenil- (S)-propionil] -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter-(A formát) előállíthatjuk 3,23 g (2RS,4RS,5SR)-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolididikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-diészter, 2,99 g N-(benzil-oxi-karbonil)-(S)-fenil-alanin és 2,06 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 60 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa D) pont-jában megadott módon eljárva. Feldolgozás után eluciós sorrendben
2,32 g (2R* , 4R* , 5S* )-l-{ 2-[ (benzil-oxi-karbonil)-amino] -3-fenil-(S)-propionil}-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbon ···· ····
144 ............
sav-2-terc-butil-4-metil-észter-(A formát), majd
1,24 g (2R* , 4R* , 5S* )-l-{ 2-[ (benzil-oxi-karbonil)-amino] -3-fenil-(S)-propionil]-5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-4-metil-észter-(B formát) kapunk, mindkettőt fehér habszerű alakban, amelyeket ebben az állapotukban használunk fel a további szintézisek során.
59. példa
A) 4,4 g (2RS, 4SR, 5SR)-4-(benzil-karbamoil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-
- (etoxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,38 g kálium-hidroxid 40 ml desztillált víz és 150 ml metanol elegyéből kiindulva a 3. példában megadott módon járunk el. Feldolgozás után 0,14 g (2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 4- (benzil-karbamoil) -2- (terc-butoxi-karbonil) -5-(2-fluor-fenil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil] -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 217°C.
B) A (2RS, 4SR, 5SR)-4-(benzil-karbamoil)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-
-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 3,5 g (2RS,4SR,5RS)-1-(2-amino-acetil)-4-(benzil-karbamoil)-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,43 g 3-izocianáto-benzoesav-etil-észter 140 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva, és a 17. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 4,5 g (2RS,4SR,5SR)-4-
- (benzil-karbamoil) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(etoxi-karbonil)-fenil] -ureido] -acetil]-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában hasz-
145 nálunk fel a további szintézisek során.
C) A (2RS,4SR,5RS)-1-(2-amino-acetil)-4-(benzil-karbamoil)-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,15 g (2RS, 4SR, 5SR)-4-(benzil-karbamoil)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 1,07 ml jód-trimetil-szilán 150 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva, és a 16. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után
3,5 g (2RS,4SR, 5RS)-1-(2-amino-acetil)-4-(benzil-karbamoil)-5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
D) A (2RS, 4SR, 5SR)-4-(benzil-karbamoil)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-
-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 6,1 g (2RS,4SR,5SR)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -acetil} -5- (2-fluor-fenil) -2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter, 2,1 g N,N' -karbonil-diimidazol, 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,43 ml benzil-amin 180 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéből kiindulva, és a 26. példa D) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 4,3 g (2RS,4SR, 5SR)-4-(benzil-karbamoil)-l-{ 2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -acetil} -5-(2-fluor-fenil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk lakkszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak szabad állapotban vagy
146 gyógyászatilag elfogadható só formájában, önmagában vagy egy keverék formájában, amelyben az bármilyen inért vagy fiziológiailag hatásos gyógyászatilag összeférhető termékkel társított. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk szájon át történő, parenterális, rektális vagy topikális adagolási módon .
A szájon át történő adagolásnál szilárd készítményként alkalmazhatunk tablettákat, labdacsokat, porokat (zselatinkapszulában, ostyában) vagy pirulákat. Ezekhez a készítményekhez a találmány szerinti hatóanyagot egy vagy több inért hígítószerrel, például keményítővel, szacharózzal, laktózzal vagy szilikagéllel argongáz áramban összekeverjük. Ezek a készítmények a higítószeren kívül egyéb anyagokat is, például egy vagy több síkosítószert, például magnézium-sztearátot vagy talkumot, színezőszert, bevonatot (drazsék) vagy lakkot tartalmazhatnak.
A szájon át történő adagolásnál folyékony készítményként alkalmazhatunk gyógyászatilag elfogadható oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és gyógyitalokat, amelyek inért higítószereket, például vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat tartalmaznak. Ezek a készítmények a hígítószeren kívül tartalmazhatnak egyéb anyagokat is, például nedvesítőszereket, édesítőszereket, sűrítőszereket, aromákat vagy stabilizátorokat.
A parenterális adagolásra szolgáló steril készítmények előnyösen vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emul-ziók lehetnek. Oldószerként vagy hordozószerként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, egy poli(etilén-glikol)-t, növényi olajo147 kát, különösen olívaolajat, injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot vagy egyéb megfelelő szerves oldószereket. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak segédanyagokat, különösen nedvesítőszereket, izotonizáló szereket, emulgeátorokat, diszpergáló szereket és stabilizátorokat. A sterilizációt többféleképpen végezhetjük, például csírátlanító szűréssel, sterilező szerek beépítésével a készítménybe, besugárzással vagy melegítéssel. Ezeket a készítményeket is elkészíthetjük steril szilárd alakban, amelyet a felhasználás pillanatában lehet ste-ril vízben vagy bármilyen steril injektálható közegben felol-dani.
A rektális adagolásra szolgáló készítmények a kúpok vagy rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül hordozóanyagot, például kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy poli (etilén-glikol)-okát tartalmaznak.
A topikális adagolásra szolgáló készítmények lehetnek például krémek, lemosószerek, szemcseppek, ecsetelőoldatok, orrcseppek vagy aerosolok.
A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak az embergyógyászatban az idegrendszernek és az emésztőrendszernek a gasztrinhoz és a CCK-hoz kötött rendellenességeinek megelőzésében és gyógyításában. Ezeket a vegyületeket tehát alkalmazhatjuk a pszichózisok, a szorongásos bántalmak, a depresszió, a neurodegeneráció, a pánik rohamok, a Parkinson-kór, a tardív diszkinézia, az irritábilis vastagbél szindróma, az akut pankreatitisz, a fekélyek, az intesztinális motilitási rendellenességek, a CCK-ra érzékeny bizonyos tumorok, memória zavarok megelőzésére és kezelésére, valamint a krónikus alkohol- vagy ·· ·· ···» ···* • · ♦ * φ
148 gyógyszervisszaélés elvonásánál, pupilla összehúzószerként, fájdalomcsillapítóként, a narkotikus és nem-narkotikus fájdalomcsökkentők hatásának potencirozására és az étvágy szabályozására .
A dózisok a célzott hatás, a kezelési időtartam és az alkalmazott adagolási mód függvényei; általában naponta 0,05 g és 1 g közé esnek szájon át történő adagolásnál felnőtt számára 10 mg és 500 mg közötti hatóanyagot tartalmazó egyszeri adagolással .
Általános módon az orvos határozza meg az adagolást a kezelendő személy kora, testtömege és egyéb egyéni tulajdonságai figyelembevételével .
Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti készítményeket .
A) . példa
A szokásos módon 50 mg hatóanyagot tartalmazó, következő összetételű géltablettát készítünk:
(I) általános képletű vegyület 50 mg
Cellulóz 18 mg
Laktóz 55 mg
Kolloid szilikagél 1 i ng
Nátrium-(karboxi-metil)-keményítő 10 mg
Talkum 10 mg
Magnézium-sztearát mg ♦♦·· ·»··»
149
Β. példa
A szokásos módon 50 mg hatóanyagot tartalmazó, következő összetételű tablettát készítünk:
(I) általános képletű vegyület 50 mg
Laktóz 104 mg
Cellulóz 40 mg
Polyvidone 10 mg
Nátrium-(karboxi-metil)-keményítő 22 mg
Talkum 10 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Kolloid szilikagél 2 mg
(Hidroxi-metil)-cellulóz, glicerin, titán-oxid keverékből
(72:3,5:24,5) megfelelő mennyiség egy 245 mg tömegű filmtabletta
előállításához.
C. példa mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot a következő összetétel szerint állítunk elő:
(I) általános képletű vegyület 10 mg
Benzoesav 8 0 mg
Benzil-alkohol 0,06 ml
Nátrium-benzoát 80 mg
95%-os etanol 0,4 ml
Nátrium-hidroxid 24 mg
Propilén-glikol 1, 6 ml
Vízzel kiegészítve 4 ml-re
150

Claims (15)

1. Egy (I) általános képletű vegyület — képletben jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-12 esetben egyszeresen vagy többszörösen • ·· ···· ···* • · « · · « • · · · ·4» * • » · · · ··· ··♦· «· ··« * szénatomos, adott telítetlen alkilcsoport, 3-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen cikloalkilcsoport, 6-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen policikloalkilcsoport, adott esetben alkil-, alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoport, difenil-alkil-, cinnamil-csoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált kinolilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-csoporttal, -CO-NR7R8 és -NH-CO-CH3 általános képletű csoporttal, trifluor-metilvagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R2 jelentése - (CH2) n-COR6, - (CH2) m-O-CO-R 6, - (CH2) m-NR9R10 általános képletű csoport vagy adott esetben egy vagy
151 több alkilcsoporttal, vagy 3-alkil-oxadiazolil-csoporttal szubsztituált oxazolinilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
Rs jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, naftil-, indolil-, kinolil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxikarbo-nil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-
imino)-alkil-, Ν-hidroxi-karbamoil-, N-alkoxi-karbamoil-, tetrazol-5-il-, tetrazol-5-il-alkil-, (trifluor-metil)- szulfon-amido-, al-kil-szulfinil-, mono- vagy polihidroxi-
alkil-, szulfo-csoporttál,
-alk-O-CO-alk, -alk-COOX,
-alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (só formában), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -S02-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N (OH)-CO-alk, -alk-SO2H, -SO2-NH-CO-R13,
-SO2-NH-SO2-R13, -CO-NH-CO-R13, -CO-NH-SO2-R13, -B(OH)2,
-C(NH2)=NOH, -SO2-NH-R14, -CO-NH-R14, (a), (b) , (c) , (d) , (e) általános képletű csoporttal vagy 2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport;
R6 jelentése hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi- vagy fenil-csoport vagy -NRgR10 általános képletű csoport;
152
Rg jelentése alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi- vagy fenil-csoport vagy -NR9R10 általános képletű csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal· és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R8 jelentése alkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
R7 és R8 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (0,N) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált;
R9 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
Rlo jelentése alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
R9 és R10 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (O,N,S) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált;
RX1 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport;
153
r12 jelentése alkil-, fenil-alkil-, fenil-szulfonil-csoport, - (CH2) p-CO-R17 általános képletű csoport, amino-, cianocsoport, -CXO, -CX=NOH, -CX=N-O-alk-C0OX, -CHX-OH, -CHX-O-CO-alk vagy -NH-CO-alk általános képletű csoport; r13 jelentése alkil-, cikloalkil-, trifluor-metil-csoport, adott esetben egy vagy több ciano- és/vagy alkoxi-, nitro-, amino-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport ; r14 jelentése 5-tetrazolil-csoport; R15 jelentése karbonil- vagy szulfinil-csoport; Rí 6 jelentése oxigénatom vagy karbonilcsoport; R17 jelentése hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil- -alkoxi-, fenil-, alkil-, fenil-alkoxi-csoport vagy -NR9R10 általános képletű csoport; n értéke 0, 1 vagy 2; m értéke 1 vagy 2; P értéke 0, vagy 1; X jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport, alk jelentése alkil- vagy alkiléncsoport; alk' jelentése hidroxi-alkil-, hidroxi-alkilén-, alkoxi-alkilvagy alkoxi-alkilén-csoport;
azzal a megjegyzéssel, hogy amennyiben másképp nem jelezzük, az alkil-, alkilén- és alkoxicsoportok és az alkil-, alkilén- és alkoxi-egységek 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportok, az acilcsoportok és -egységek 2-4 szénatomosak, a cikloalkilcsoportok és -egységek 3-6 szénatomosak — sói és izomerjei, amennyiben legalább egy aszimmetriacentrumot • .··.:.....
• · · · ·
154 tartalmaznak.
2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben
R jelentése izopropilidén-, ciklohexil-, tetrahidrofenil-, ciklopentadienil-, dihidrofenil-, norbornil-, adamantilvagy norbornenil-csoport — sói és izomerjei, amennyiben legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak.
3. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben
R7 és R8 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piperidin- vagy 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-gyűrűs heterociklust alkotnak — sói és izomerjei, amennyiben legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak.
4. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben
R9 és R10 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituált piperidin-, Ι-perhidroazepin-, 1-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin)-, 1-(1,2,3,4-tetrahidrokinolin)-, 1-pirrolidin-,
2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin)-, tiomorfolin- vagy 1-indol-gyűrűs heterociklust alkotnak —
155 sói és izomerjei, amennyiben legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak.
5. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben
R jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése - (CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése egy vagy több karboxicsoporttal és/vagy
-S-alk-COOX, -alk-COOX általános képletű csoporttal, 5-tetrazolil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó feni1-amino-csoport;
R6 jelentése hidroxi- vagy alkoxicsoport;
RX1 jelentése hidrogénatom;
R12 jelentése fenil-szulfonil-csoport, - (CH2) p-CO-R17 általános képletű csoport, amelyben
R17 jelentése hidroxi-, f enil-csoport vagy -NR9R10 általános képletű csoport;
p értéke 0;
n értéke 0;
X jelentése hidrogénatom;
R9 és R10 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — sói és izomerjei, amennyiben legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak.
156
6. Az alábbi vegyületek:
(2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-4-(fenil-szulfonil) -1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(karboxi-metil-tio)-fenil] -ureido} -acetil] -5-feni1-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter;
(2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5RS) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (3,3-dimetil-piperidino) -karbonil-5- (2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ (3-karboxi-metil) -fenil] -ureido}-acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter;
(2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil-ecetsav;
(2RS, 4SR, 5SR)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-4-(1-pirrolidinil)-karbonil-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -4- (dimetil-karbamoil) -5-fenil-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5SR)-3-[ 3-{ 2-[ 4-benzoil-2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(2-fluor-fenil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;
2-{ 3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5- (2-fluor-fenil) -4- (fenil-szulfonil)-1-(2R* , 4S* , 5R* ) -pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -fenil} -propionsav;
157 (S) —2—{ 3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-(2-fluor-fenil) -4- (fenil-szulfonil) -1- (2R* , 4S* , 5R* ) -pirrolidinil] -2-oxo-etil) -ureido] -fenil) 2-metoxi-ecetsav;
(2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5- (2-fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil) -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -4- (dietil-amino-karbonil) -5- (2-fluor-fenil) -1-pirrolidinil] -2-oxo-etil) -ureido] -benzoesav;
(2RS, 4SR, 5RS) -5-{ 3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5- (2-fluor-fenil) -4- (fenil-szulfonil) -1-pirrolidinil] -2-oxo-etil) -ureido] -fenil) -tetrazol;
(2RS, 4SR, 5RS)-3-[ 3-{ 2-[ 5-(2-fluor-fenil)-2-(izobutil-karbamoil)-4-(fenil-szulfonil)-1-pirrolidinil] -2-oxo-etil) -ureido] -fenil-ecetsav;
(2R* , 4S* , 5R* ) - (-) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5- (2-fluor-fenil) -4- (fenil-szulfonil) -1-pirrolidinil] -2-oxo-etil) -ureido] -benzoesav;
(2R* , 4S* , 5S* ) - ( + ) — 1—[ 2-{ 3-[ 3- (karboxi-metil) -fenil] -ureido) -acetil] -5-(2-fluor-fenil)-2,4-pirrolidindikarbonsav-2-terc-butil-monoészter;
ezek sói és izomerjei, amennyiben legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak.
7. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben
R5 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoportot • · :
158 tartalmazó fenil-amino-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy reaktív karbaminsav-származékot, amelyet adott esetben egy reaktív szénsavszármazék, például N, N'-karbonil-diimidazol, foszgén, difoszgén, trifoszgén vagy (p-nitro-fenil)-klór-formiét és egy (II) általános képletű vegyület — a képletben
R, Rl, R2, R3, R4, R1l és R12 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — reagáltatásával in situ állítottunk elő, egy szubsztituált anilinnel — amelynek fenilcsoportja adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-hidroxi-karbamoil-, Ν-alkoxi-karbamoil-, tetrazol-5—il —, tetrazol-5-il-alkil-, (trifluor-metil)-szulfonamido-, alkil-szulf inil-, mono- vagy polihidroxi-alkil-, szulfo-csoporttal, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (só formában), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX,
-SO2-alk-COOX
-O-CH2-alk'-COOX
-CX=N-O-alk-COOX
-alk-N (OH)-CO-alk, -alk-SO2H, -SO2-NH-CO~R13, -SO2-NH-SO2-R13,
-CO-NH-CO-R13, -CO -NH-SO2-R13-, -B(OH)2, -C(NH2)=NOH, - so2-NH-R:4,
-CO-NH-R14, (a) , (b) , (c) , (d) , (e) általános képletű csoporttal vagy 2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il-csoporttal szubsztituált — reagáltatunk, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá ala-
159 kítjuk .
8. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben
R5 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-,
N-alkoxi-karbamoil-csoporttal,
-alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk',
-alk-O-alk általános képletű csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonamido-csoporttal,
-alk-SO3H (só formában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX,
-S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -alk'-COOX általános képletű csoporttal (amelyben X jelentése hidrogénatomtól eltérő) szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
R, Rx, R2, R3, R4, R1X és R12 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — egy szubsztituált fenil-izocianáttal — amelynek fenilcsoportja adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttal,
-alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk általános képletű csőti ♦·*· «···
160 porttal, (trifluor-metíl)-szulfonamido-csoporttal, -alk-SO3H (só formában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoporttal (amelyben X jelentése hidrogénatomtól eltérő) szubsztituált — reagáltatunk, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá alakítjuk .
9. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben
R5 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil- vagy kinolil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
R, Rx, R2, R3, R4, Rn és R12 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — egy HOOC-R5 általános képletű savval — a képletben
R5 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — vagy e sav reaktív származékával reagáltatunk, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá alakítjuk.
10. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben
R5 jelentése karboxicsoporttal, -alk-COOH, -O-alk-COOH,
-alk'-COOH,
-CH=CH-COOH,
-CO-COOH,
-S-alk-COOH, t
161
-SO-alk-COOH, -SO2-alk-COOH, -C(=NOH)-COOH,
-O-CH2-alk'-COOH, -CX=N-O-alk-COOH általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport; és/vagy
R12 jelentése -(CH2)p-COOH általános képletű csoport;
R, Rr, R2, R3, R4, R6, Rn és R12 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű észtert hidrolizálunk, vagy adott esetben hidrogenolízisnek vetünk alá, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá alakítjuk.
11. Eljárás egy (I) általános képletű vegyület — a képletben
Rs jelentése (hidroxi-imino)-alkil- vagy (alkoxi-imino)-alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű megfelelő acilezett vegyületet egy (XVIII) általános képletű vegyülettel — a képletben
R21 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport — reagáltatunk, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá alakítjuk.
12. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben
R2 jelentése - (CH2) n-CO-R6 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 jelentése hidroxicsoporttól eltérő;
··
V ‘ ···· ·«·· • ♦ • · · · « * ·
162
R12 jelentése alkil-, fenil-alkil-, fenil-szulfonil-, ciano-csoport vagy -CXO, -(CH2) p-CO-R17 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R17 jelentése hidroxicsoporttól eltérő; és
R5 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil-, kinolil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttal, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk általános képletű csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonamido-csoporttal, -alk-SO3H (só formában),
-O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX,
-SO-alk-COOX,
-SO2-alk-COOX,
-O-CH2-alk'-COOX,
-CX=N-O-alk-COOX,
-alk-COOX vagy
-alk'-COOX általános képletű csoporttal s zubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport, amelyben X jelentése hidrogénatomtól eltérő — vegyületet — a képletben
R, Rlz R3 és Ru jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal; és
R2 és R12 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — egy (XIX) általános képletű savval — a képletben
R5 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és • 4
163
R4 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — vagy e sav egy reaktív származékával reagáltatunk, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá alakítjuk.
13. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben
R12 jelentése -CX-NOH, -CX=N-O-alk-COOX általános képletű csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben
R21 jelentése hidrogénatom vagy -alk-COOX általános képletű csoport — egy (I) általános képletű vegyülettel — a képletben
R12 jelentése -CXO általános képletű csoport — kondenzálunk, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá alakítjuk.
14. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti, vegyületet tartalmaz.
15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a CCK és a gasztrinhoz kötött rendellenességek kezelésére való felhaszná-
HU9502068A 1993-01-07 1994-01-03 Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HUT74094A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9300078A FR2700166B1 (fr) 1993-01-07 1993-01-07 Dérivés de pyrrolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502068D0 HU9502068D0 (en) 1995-09-28
HUT74094A true HUT74094A (en) 1996-11-28

Family

ID=9442867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502068A HUT74094A (en) 1993-01-07 1994-01-03 Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5707991A (hu)
EP (1) EP0678089B1 (hu)
JP (1) JPH08505849A (hu)
KR (1) KR960700229A (hu)
AT (1) ATE143947T1 (hu)
AU (1) AU5819394A (hu)
CA (1) CA2152185A1 (hu)
DE (1) DE69400704T2 (hu)
DK (1) DK0678089T3 (hu)
ES (1) ES2094638T3 (hu)
FR (1) FR2700166B1 (hu)
GR (1) GR3021314T3 (hu)
HU (1) HUT74094A (hu)
IL (1) IL108288A0 (hu)
NO (1) NO952688L (hu)
NZ (1) NZ259399A (hu)
WO (1) WO1994015915A1 (hu)
ZA (1) ZA9429B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2721608B1 (fr) * 1994-06-22 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2734724B1 (fr) * 1995-06-01 1997-07-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'alcoolisme
FR2744362B1 (fr) * 1996-02-07 1998-02-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif
TW533196B (en) * 1998-09-23 2003-05-21 Merck & Co Inc Improved stereoselective process for ENALAPRIL
ITRM20020014A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
DE60334016D1 (de) 2002-11-05 2010-10-14 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
ES2443242T3 (es) * 2005-12-23 2014-02-18 Zealand Pharma A/S Compuestos modificados miméticos de lisina
EP2074087A2 (en) * 2006-12-21 2009-07-01 Wyeth Synthesis of pyrrolidine compounds
US11324799B2 (en) 2017-05-05 2022-05-10 Zealand Pharma A/S Gap junction intercellular communication modulators and their use for the treatment of diabetic eye disease

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0124317B1 (en) * 1983-04-27 1990-04-11 Ici Americas Inc. Proline derivatives
FR2667864B2 (fr) * 1990-03-07 1994-08-05 Rhone Poulenc Sante Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2678938B1 (fr) * 1991-07-10 1993-10-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0678089B1 (fr) 1996-10-09
IL108288A0 (en) 1994-04-12
ES2094638T3 (es) 1997-01-16
FR2700166B1 (fr) 1995-02-17
ATE143947T1 (de) 1996-10-15
ZA9429B (en) 1994-08-11
DK0678089T3 (da) 1996-11-18
DE69400704D1 (de) 1996-11-14
JPH08505849A (ja) 1996-06-25
NO952688D0 (no) 1995-07-06
FR2700166A1 (fr) 1994-07-08
NO952688L (no) 1995-08-29
US5707991A (en) 1998-01-13
AU5819394A (en) 1994-08-15
CA2152185A1 (fr) 1994-07-21
NZ259399A (en) 1996-07-26
WO1994015915A1 (fr) 1994-07-21
DE69400704T2 (de) 1997-03-13
KR960700229A (ko) 1996-01-19
HU9502068D0 (en) 1995-09-28
GR3021314T3 (en) 1997-01-31
EP0678089A1 (fr) 1995-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2118316C1 (ru) Производные пирролидина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ разделения энантиомеров и хиральная фаза для разделения энантиомеров
US5688946A (en) Amino acid derivatives having renin inhibiting activity
US4596819A (en) Modified tripeptides
CA2841042C (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
RU2072359C1 (ru) Производные уксусной кислоты или их гидраты, или их сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли
HUT73428A (en) Thiazolidine derivatives, preparation thereof and drugs containing same
EP1551801A1 (en) Novel gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
US5686622A (en) Thiazolidine derivatives, their preparation and the medicaments containing the same
EP0800528A1 (en) Peptide and peptide analog protease inhibitors
MXPA04006326A (es) Inhibidores de peptidasa de dipeptidilo iv.
US5852051A (en) Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals
US5198458A (en) Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
HUT74094A (en) Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
JPH058191B2 (hu)
HUT74095A (en) Pyrrolidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5716936A (en) Pyrrolidine derivatives for the treatment of cholecystokinine and gastrine-related disorders
EP0207680A2 (en) Chemical compounds
JPH09188631A (ja) Ｆａｓリガンド可溶化抑制薬
NZ620271B2 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment