CN101031541A - 4－氨基甲基苄脒衍生物及其作为因子Ⅷa抑制剂的用途 - Google Patents

4－氨基甲基苄脒衍生物及其作为因子Ⅷa抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的4－氨基甲基苄脒衍生物及其前药和可药用盐，其中Ar和X如说明书和权利要求书中定义。这些化合物抑制因子VIIa和组织因子所诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成，可用作药物。

Description

4－氨基甲基苄脒衍生物及其作为因子Ⅷa抑制剂的用途
本发明涉及新的因子VIIa抑制剂4-氨基甲基苄脒衍生物、含有它们的药物组合物、它们作为药物的用途以及制备它们的方法。
以前已经提示，因子VIIa抑制剂可用于抑制凝血酶的形成和用于治疗相关的疾病(WO 00/35858)。然而，仍然需要有新的表现出改善的药理性质的因子VIIa抑制剂。
本发明提供了新的式(I)化合物，其为因子VIIa抑制剂。本发明的化合物与已知化合物相比显示出改善的药理性质。
在第一方面，本发明提供了式(I)化合物及其前药和可药用盐，
Figure A20058003302400181
其中
Ar是芳基或杂芳基，任选被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、任选被取代的芳氧基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳氧基-C1-6烷基、任选被取代的杂环氧基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷氧基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷氧基、任选被取代的杂环基-C1-6烷氧基、氟代-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧羰基、羧基、硝基、氰基、羟基-C1-6烷基-氨基羰基、任选被取代的杂环基-羰基、任选被取代的杂芳基-羰基、任选被取代的芳基-羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基和氨基，其中C1-6烷氧基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、氨甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、羧基和C1-6烷氧羰基，并且氨基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自任选被取代的芳基-硫基、任选被取代的芳基-亚磺酰基、任选被取代的芳基-磺酰基、任选被取代的杂芳基-硫基、任选被取代的杂芳基-亚磺酰基、任选被取代的杂芳基-磺酰基、任选被取代的杂环基-硫基、任选被取代的杂环基-亚磺酰基、任选被取代的杂环基-磺酰基、任选被取代的芳基-C1-6烷硫基、任选被取代的芳基-C1-6烷基亚磺酰基、任选被取代的芳基-C1-6烷基磺酰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷硫基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基亚磺酰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基磺酰基、任选被取代的杂环基-C1-6烷硫基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基亚磺酰基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基磺酰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷基羰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基羰基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基羰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；
X是X-1：-O-(CH2)n-Y-R2，X-2：-N(R1)-(CH2)n-Y-R2，X-3：-NO2或X-4：氢；
Y是Y-1：-C(＝O)-，Y-2：
Figure A20058003302400191
或不存在；
R1是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷基或羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基；
R2是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、硝基、氰基，杂芳基，任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、羧基、氨甲酰基和C1-6烷氧羰基的取代基取代，或任选被一个或两个独立地选自下组的取代基取代的氨基：C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、任选被取代的芳基-羰基、任选被取代的杂芳基-羰基、任选被取代的杂环基-羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基和羟基-C1-6烷基；
R3是氢、卤素或C1-6烷基；
n是0至2的整数；
条件是X不为C1-6烷氧基。
在第二方面，本发明提供了制备上述化合物的方法、含有所述化合物的药物制剂以及这些化合物在生产药物制剂中的用途。
在第三方面，本发明提供了包含上文定义的化合物以及可药用载体和/或佐剂的药物组合物。
在第四方面，本发明提供了如上所述的化合物，用作具有治疗活性的物质，尤其是用作在治疗和/或预防与因子VIIa和组织因子所诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成有关的疾病方面具有治疗活性的物质，特别是用作在治疗和/或预防动脉和静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、因心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤方面具有治疗活性的物质。
在第五方面，本发明提供了与因子VIIa和组织因子所诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成有关的疾病的治疗性和/或预防性处置方法，特别是动脉和静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、因心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的治疗性和/或预防性处置方法，该方法包括给人类或动物施用如上所述的化合物。
在第六方面，本发明提供了如上所定义的化合物在治疗性和/或预防性处置与因子VIIa和组织因子所诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成有关的疾病中的用途，特别是在治疗性和/或预防性处置动脉和静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、因心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤中的用途。
在第七方面，本发明提供了如上所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性处置与因子VIIa和组织因子所诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成有关的疾病，特别是用于治疗性和/或预防性处置动脉和静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、因心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤。该药物包含如上所述的化合物。
除非另有说明，下列定义用于解释和定义用于描述本发明中所用的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，其中氟和氯是优选的。
单独或与其它基团组合的术语“C1-6烷基”指具有1至6个碳原子的支链或直链单价烷基。该术语进一步的示例有例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。更优选C1-4烷基。
术语“氟代-C1-6烷基”指被氟单或多取代的C1-6烷基。氟代烷基的实例例如有CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。优选三氟甲基。
单独或与其它基团组合的术语“C3-7环烷基”指具有3至7个环碳的饱和单价环状烃基，例如环丙基、环丁基、环己基。
单独或与其它基团组合的术语“烷氧基”指R′-O，其中R′是C1-6烷基。
单独或与其它基团组合的术语“C2-6链烯基”指具有2至6个碳原子的包含烯烃键的直链或支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基。
单独或与其它基团组合的术语“C2-6炔基”指具有2至6个碳原子的包含三键的直链或支链烃基，例如乙炔基、2-丙炔基。
单独或与其它基团组合的术语“芳基”指苯基或萘基，优选苯基。术语“任选被取代的芳基”指任选被一至五个、优选一至三个取代基取代的如上所述的芳基，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基，优选选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基和C1-6烷基羰基，更优选选自卤素、C1-6烷基和氨基羰基。
单独或与其它基团组合的术语“杂环基”表示具有三至八个环原子的非芳香单环基团，其中一个或两个环原子是选自NRX{其中RX是氢或C1-6烷基}、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，且其余环原子是C。非芳香单环可任选与C3-7环烷基、芳基或杂芳基环稠和，优选与苯环稠合，条件是，杂环基的连接点在非芳香单环上。非芳香单环的一个或两个碳原子可任选被羰基替换。适宜杂芳基的实例有吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、4，5-二氢-_唑基、4，5-二氢-噻唑基。优选的杂环基是哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧代-异二氢吲哚基和四氢吡喃基，尤其是吗啉基。术语“任选被取代的杂环基”指任选独立地被一个、两个或三个、优选一个或两个取代基取代的如上所述的杂环基，所述的取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基，优选选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基和C1-6烷基羰基，更优选选自卤素、C1-6烷基和氨基羰基。
单独或与其它基团组合的术语“杂芳基”表示具有至少一个芳香环的5至12个环原子的单环或双环基团，其中所述芳香环含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子，且其余环原子为C，条件是，杂芳基的连接点在芳香环上。优选的杂芳基是含有1或2个选自N和O的杂原子的5-或6-元单环。适宜杂芳基的实例有呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、异_唑基、_唑基、_二唑基、咪唑基、吡咯基、四唑基。更优选吡啶基、吡唑基、_唑基、咪唑基和异_唑基。术语“任选被取代的杂芳基”指任选独立地被一个、两个或三个取代基、优选一个或两个取代基取代的如上所述的杂芳基，所述的取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基，优选选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基和C1-6烷基羰基，更优选选自卤素、C1-6烷基和氨基羰基。
对于上文给出其定义的化学基团而言的优选基团是实施例中具体举例的那些。
式(I)化合物可形成可药用的酸加成盐。这类可药用盐的实例有式(I)化合物与生理可相容的无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸例如是盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，所述有机酸例如是甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“可药用盐”指这样的盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物可进一步与碱形成盐。这类盐的实例有碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语“可药用盐”还指这样的盐。如上文所述的酸加成盐是优选的。
“离去基团”具有在合成有机化学中通常与之有关的含义，即能够被亲核基团置换的原子或基团，包括但不限于卤素(如氯、溴和碘)、烷烃磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰基氧基(如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基、芳氧基(如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基。
“任选”指随后描述的事件或情形可能但不是一定发生，该描述包括该事件或情形发生的情况和不发生的情况。例如，“任选被烷基取代的芳基”指烷基可以但不是需要存在，并且该描述包括其中芳基被烷基取代的情形和其中芳基未被烷基取代的情形。
“可药用赋形剂”指可用于制备药物组合物的赋形剂，通常是安全无毒的，即非生物学也非其它方面所不期望的，包括兽用以及人药用可接受的赋形剂。说明书和权利要求书中所用的“可药用赋形剂”包括一种和多于一种的这类赋形剂。
“保护基”指当与分子中的反应活性基团连接时掩蔽、降低或阻止该反应活性的原子基团。保护基的实例参见T.W.Green和P.G.Futs的“有机化学中的保护基”(“Protective Groups in Organic Chemistry”，Wiley，第2版，1991)以及Harrison和Harrison等人的“有机方法合成纲要”(“Compendium of Synthetic Organic Methods”，第1-8卷，John Wiley andSons，1971-1996)。示例性的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和被取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)。示例性的羟基保护基包括其中羟基被酰化或烷基化的那些，如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的“治疗”包括：(i)预防疾病，即在可能患有或易患有该疾病、但尚未经历或显示出该疾病的症状的哺乳动物中使该疾病的临床症状不发展；(ii)抑制疾病，即阻止或减低该疾病或其临床症状的发展；或者(iii)缓解疾病，即导致该疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”表示化合物在施用于哺乳动物来治疗疾病时足以实现对这类疾病的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、疾病及其严重性以及受治疗哺乳动物的年龄、体重等而异。
“前药”指当该前药施用于哺乳动物受治疗者后在体内释放式(I)活性母体药物的任意化合物。式(I)化合物的前药如下制备：以修饰可在体内被裂解以释放母体化合物的方式修饰存在于式(I)化合物中的官能团。前药包括如下定义的式(I)化合物：其中式(I)化合物中的羟基、氨基或脒基与任意可被体内裂解以重新分别生成游离母体基团的基团键合。前药的实例包括但不限于其酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、偕胺肟(amidoximes)和衍生物。
具有相同分子式但性质或原子键合序列或原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。相互不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，相互是不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同的基团键合，则可能有一对对映异构体。对映异构体可以以不对称中心的绝对构型来表征，以Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-定序规则来描述，或者通过其中分子旋转偏振光平面的方式来描述，称为右旋或左旋(即分别称为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体或其混合物的形式存在。含有相同比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，该化合物可以以单独的(R)-或(S)-立体异构体或它们的混合物形式产生。除非另有说明，说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名意欲包括两种单独的对映异构体和混合物(外消旋或其它形式)。确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的(参见“高等有机化学”(Advanced OrganicChemistry)第4章的讨论，第4版，J.March，John Wiley and Sons，纽约，1992)。
虽然上文描述了本发明最宽范围的定义，但是某些式(I)化合物是优选的。
i)优选的本发明化合物是如下定义的式(I)化合物，其中Ar是芳基或杂芳基，任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素且尤其是氟或氯、C1-6烷基且尤其是甲基、任选被取代的芳基-C1-6烷基且尤其是苄基、氟代-C1-6烷基且尤其是三氟甲基、羟基、C1-6烷氧羰基且尤其是甲氧羰基、羧基、硝基、氰基、羟基-C1-6烷基-氨基羰基、任选被取代的杂环基-羰基且尤其是吗啉基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基和氨基，其中C1-6烷氧基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、羧基、C1-6烷氧羰基、任选被取代的杂芳基、氨甲酰基和单-C1-6烷基取代的氨基-羰基，并且氨基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自任选被取代的芳基-磺酰基且尤其是苯基磺酰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基且尤其是吡啶基C1-6烷基、C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基。更优选的取代基是卤素且尤其是氟或氯、C1-6烷基且尤其是甲基、C1-6烷氧基且尤其是甲氧基、羟基-C1-6烷氧基且尤其是2-羟基乙氧基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷氧基且尤其是吡啶基C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷氧基且尤其是氨甲酰基甲氧基、单C1-6烷基取代的氨基羰基-C1-6烷氧基且尤其是N-甲基氨甲酰基甲氧基、C1-6烷氧羰基且尤其是甲氧羰基、硝基或者C1-6烷氧羰基-C1-6烷氧基。
当Ar是芳基时，优选的芳基是苯基。
当Ar是杂芳基时，优选的杂芳基是具有1或2个选自N和O的杂原子的5-或6-元单环基团，更优选是呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、异_唑基、_唑基、_二唑基、咪唑基、吡咯基或四唑基，尤其是吡啶基、_唑基、异_唑基、咪唑基或吡唑基。
ii)另一组优选的本发明化合物是如下定义的式(I)化合物：其中X是X-1且n是1。
a)在ii)中提及的化合物中，优选的本发明化合物是如下定义的式(I)化合物：其中X是X-1，n是1且Y是Y-1。在这种情况下，R2优选是任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环基-C1-6烷基的取代基取代的氨基，更优选R2是氨基、二C1-6烷基氨基或被一个选自C1-6烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环基-C1-6烷基的取代基取代的氨基，尤其是氨基或单C1-6烷基氨基(C1-6烷基-NH-)。优选的单C1-6烷基氨基是甲基氨基，优选的二C1-6烷基氨基是二甲基氨基。优选的任选被取代的芳基-氨基是任选被取代的苯基-氨基，更优选是卤素取代的苯基-氨基。卤素取代的苯基-氨基中优选的卤素是氟或氯，尤其是氟。任选被取代的杂环基-C1-6烷基氨基中优选的杂环基是吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、4，5-二氢-_唑基或4，5-二氢-噻唑基，更优选的杂环基是哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，尤其是吗啉基。
当X是X-1、n是1且Y是Y-1时，Ar优选是i)中提及的基团之一。
该组中特别优选的化合物为：
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-3-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-3-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐；
4-氨基-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-3-甲基-苯甲酰胺乙酸盐；
5-甲基-异_唑-3-甲酸4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺乙酸盐；
3-甲基-异_唑-5-甲酸4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺乙酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺乙酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-5-甲基-烟酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-5-甲基-烟酰胺氯化铵；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-2-甲基-异烟酰胺乙酸盐；
2-苯磺酰氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2，5-二氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3，5-二氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3，5-二氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-烟酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-2-羟基-苯甲酰胺盐酸盐；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺盐酸盐；
1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺盐酸盐；
2-甲基-_唑-4-甲酸4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺乙酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
[1-氨基-1-{4-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-3-甲基氨甲酰基甲氧基-苯基}-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸乙酯；
4-氟-N-[4-(N-羟基脒基)-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺；
(RS)-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺乙酸盐；
N-{4-脒基-2-[(4-氟-苯基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺乙酸盐；
N-{4-脒基-2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-间氨甲酰苯甲酸甲酯盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-间氨甲酰苯甲酸；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-N′-(2-甲氧基-乙基)-间苯二酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吗啉-4-羰基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-N′-(2-羟基-乙基)-间苯二酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-2-甲基氨基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐；
3-氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-羟基-5-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
[3-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基氨甲酰基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-羟基-苯甲酰胺盐酸盐；
(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-硝基-苯甲酰胺乙酸盐；
(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-硝基-苯甲酰胺乙酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-2，4-二氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氨甲酰基甲氧基-5-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲基氨甲酰基甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氨甲酰基甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺乙酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐；
3-氨基-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
3-乙酰氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺；
{5-脒基-2-[(3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯；
3-乙酰氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰胺。
b)在ii)中提及的化合物中，另一组优选的本发明化合物是如下定义的式(I)化合物：其中X是X-1，n是1且Y是Y-2。在这种情况下，R2优选是羟基或C1-6烷氧基，尤其是甲氧基。R3优选是氢。
当X是X-1、n是1且Y是Y-2时，Ar优选是i)中提及的基团之一，且尤其是C1-6烷基苯基。
该组中特别优选的化合物为：
4-{5-脒基-2-[(3-甲基苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯盐酸盐；
4-{5-脒基-2-[(3-甲基苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸。
c)在ii)中提及的化合物中，另一组优选的本发明化合物是如下定义的式(I)化合物：其中X是X-1，n是1且Y不存在。在这种情况下，R2优选是杂芳基，任选被一个或两个选自C1-6烷基、羧基和C1-6烷氧羰基的取代基取代。对R2而言，优选的杂芳基为含有1或2个选自N和O的杂原子的5-或6-元单环，更优选是呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、异_唑基、_唑基、_二唑基、咪唑基、吡咯基或四唑基，尤其是吡啶基、吡唑基、_唑基或异_唑基。
当X是X-1、n是1且Y不存在时，Ar优选是i)中提及的基团之一，尤其是苯基，任选被一个或两个选自C1-6烷基和氨基的取代基取代。
该组中特别优选的化合物为：
4-氨基-N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺乙酸盐；
N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
5-{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯盐酸盐；
5-{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；
N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-3-氯-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。
iii)另一组优选的本发明化合物是如下定义的式(I)化合物：其中X是X-1且n是2。
该组中优选的化合物是其中Y不存在的式(I)化合物。在这种情况下，R2优选是C1-6烷基羰基氨基且尤其是乙酰氨基、C1-6烷硫基氨基、C1-6烷基亚磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、杂环基或任选被取代的芳基-羰基氨基，更优选是C1-6烷基羰基氨基且尤其是乙酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、杂环基且尤其是1，3-二氧代-异二氢吲哚基或任选被取代的芳基-羰基氨基，进一步更优选是任选被取代的芳基-羰基氨基或杂环基且尤其是1，3-二氧代-异二氢吲哚基。优选的任选被取代的芳基-羰基氨基是任选被取代的苯基-羰基氨基，更优选是卤素取代的苯基-羰基氨基。卤素取代的苯基-羰基氨基中优选的卤素是氟或氯，尤其是氟。
当X是X-1、n是2且Y不存在时，Ar优选是i)中提及的基团之一，尤其是苯基，任选被一个或两个选自C1-6烷基和卤素如氟、氯的取代基取代。
该组中特别优选的化合物为：
N-[2-(2-乙酰氨基-乙氧基)-4-脒基-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(2-甲磺酰氨基乙氧基-)-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-{4-脒基-2-[2-(2-氟苯甲酰氨基)-乙氧基]-苄基}-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[2-(2-{[(3-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-5-脒基苯氧基)乙基]-2-氟苯甲酰胺；
N-{4-脒基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苄基}-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
iv)另一组优选的本发明化合物是如下定义的式(I)化合物：其中X是X-2且n是1。
a)在iv)中提及的化合物中，优选的本发明化合物是其中X是X-2、n是1且Y是Y-1的式(i)化合物。在这种情况下，R2优选是羟基、C1-6烷氧基且尤其是甲氧基或乙氧基、任选被取代的杂环基或任选被一个或两个独立地选自下组的取代基取代的氨基：C1-6烷基、羟基C1-6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的芳基。更优选R2是羟基、C1-6烷氧基且尤其是甲氧基或乙氧基、氨基、单C1-6烷基氨基且尤其是甲基氨基、二-C1-6烷基氨基且尤其是二甲基氨基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基-氨基、羟基-C1-6烷基-氨基或任选被取代的芳基-氨基。任选被取代的杂环基中优选的杂环基是吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、4，5-二氢-_唑基或4，5-二氢-噻唑基，更优选的杂环基是哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，尤其是吗啉基。未被取代的杂环基是优选的。优选的任选被取代的芳基-氨基是任选被取代的苯基-氨基，尤其是苯基氨基。任选被取代的杂芳基-氨基中优选的杂芳基是含有1或2个选自N和O的杂原子的5-或6-元单环，更优选是呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、异_唑基、_唑基、_二唑基、咪唑基、吡咯基或四唑基，尤其是吡啶基或异_唑基。N-羟基-C1-6烷基-N-任选被取代的芳基-氨基和N-羟基-C1-6烷基-N-任选被取代的杂芳基-氨基作为R2也是优选的。
R1优选是氢。
当X是X-2、n是1且Y是Y-1时，Ar优选是i)中提及的基团之一，尤其是苯基，任选被一个或两个选自C1-6烷基和卤素如氟、氯的取代基取代。
该组中特别优选的化合物为：
{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}乙酸乙酯盐酸盐；
{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}乙酸；
N-[4-脒基-2-(甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(二甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(苯基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
{5-脒基-2-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}乙酸乙酯盐酸盐；
{5-脒基-2-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}乙酸；
N-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-{4-脒基-2-[(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-{4-脒基-2-[(异_唑-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-({[(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基-氨甲酰基]-甲基]-氨基)-苄基]-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-({[(2-羟基-乙基)-苯基-氨甲酰基]-甲基}-氨基)-苄基]-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-{[(1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-氨基}-苄基)-3-氯-苯甲酰胺乙酸盐；
{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸；
{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸乙酯盐酸盐。
b)在iv)中提及的化合物中，其它优选的本发明化合物是其中X是X-2、n是1且Y是Y-2的式(I)化合物。在这种情况下，R2优选是羟基、C1-6烷氧基且尤其是甲氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基且尤其是乙氧基甲基-氨基或者任选被取代的杂环基，更优选是羟基、C1-6烷氧基且尤其是甲氧基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基且尤其是乙氧基甲基-氨基或者任选被取代的杂环基。任选被取代的杂环基中优选的杂环基是吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、4，5-二氢-_唑基或4，5-二氢-噻唑基，更优选的杂环基是哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，尤其是吗啉基。未被取代的杂环基是优选的。R1优选是氢。R3优选是氢或卤素如氟、氯。
当X是X-2、n是1且Y是Y-2时，Ar优选是i)中提及的基团之一，尤其是苯基，任选被一个或两个选自C1-6烷基和卤素如氟、氯的取代基取代。
该组中特别优选的化合物为：
4-({5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯盐酸盐；
4-({5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-3-氟-苯甲酸；
N-{2-{[3-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-[氨基(亚氨基)甲基]-苄基}-3-氯苯甲酰胺盐酸盐；
3-({5-脒基-2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐；
3-({5-脒基-2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸；
N-[4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-[(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苄基)氨基]苄基}-3-氯苯甲酰胺；
N-{4-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苄基)氨基]苄基}-3-氯苯甲酰胺乙酸盐；
3-氯-N-{4-(N-羟基脒基)-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苄基氨基]-苄基}-苯甲酰胺；
N-{4-[氨基(亚氨基)甲基]-2-{[3-(4-吗啉基羰基)苄基]氨基}苄基}-3-氯苯甲酰胺乙酸盐；
N-{2-{[4-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-3-氯苯甲酰胺；
N-{2-{[4-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-氯苯甲酰胺乙酸盐。
c)在iv)中提及的化合物中，其它优选的本发明化合物是其中X是X-2、n是1且Y不存在式(I)化合物。在这种情况下，R2优选是氢、任选被取代的杂芳基或任选被取代的芳基，更优选是任选被取代的苯基。苯基尤其是优选的。R1优选是氢或任选被取代的芳基-C1-6烷基，尤其是苄基。
当X是X-2、n是1且Y不存在时，Ar优选是i)中提及的基团之一，尤其是任选被C1-6烷基取代的苯基。
该组中特别优选的化合物为：
N-(2-苄基氨基-4-脒基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-二苄基氨基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
6-({5-脒基-2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-烟酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(2-氟-苄基氨基)-苄基]-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺。
v)另一组优选的本发明化合物是其中X是X-2且n是2的式(I)化合物。
该组中优选的化合物是其中Y不存在的式(I)化合物。在这种情况下，R2优选是羟基或C1-6烷氧基，更优选羟基。R1优选是氢或羟基-C1-6烷基。
当X是X-2、n是2且Y不存在时，Ar优选是i)中提及的基团之一，尤其是苯基，任选被一个或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
该组中特别优选的化合物为：
N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-{2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-脒基-苄基}-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-氯-5-羟基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-乙基氨基-苄基)-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺。
vi)另一组优选的本发明化合物是其中X是X-2且n是0的式(I)化合物。
a)在vi)中提及的化合物中，优选的本发明化合物是其中X是X-2、n是0且Y是Y-1的式(I)化合物。在这种情况下，R2优选是任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基或者任选被取代的杂环基-C1-6烷基，更优选是任选被取代的芳基-C1-6烷基。未被取代的苯基-C1-6烷基且尤其是苄基是进一步更优选的。R1优选是氢。
当X是X-2、n是0且Y是Y-1时，Ar优选是i)中提及的基团之一，尤其是任选被一个或两个C1-6烷基取代的苯基。
该组中特别优选的化合物为：N-(4-脒基-2-苯乙酰氨基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
b)在vi)中提及的化合物中，其它优选的本发明化合物是其中X是X-2、n是0且Y不存在的式(I)化合物。在这种情况下，R2优选是氢或C1-6烷基，尤其是氢。R1优选是氢。
当X是X-2、n是0且Y不存在时，Ar优选是i)中提及的基团之一，尤其是任选被一个或两个C1-6烷基取代的苯基。
该组中特别优选的化合物为：N-(2-氨基-4-脒基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
vii)另一组优选的本发明化合物是其中X是X-3的式(I)化合物。
在这种情况下，Ar优选是i)中提及的基团之一，尤其是任选一个或两个C1-6烷基取代的苯基。
该组中特别优选的化合物为：N-(4-脒基-2-硝基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
viii)另一组优选的本发明化合物是如下定义的式(I)化合物：其中
Ar是芳基或杂芳基，任选被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、氟代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧羰基、羧基、硝基、氰基、羟基-C1-6烷基-氨基羰基、任选被取代的杂环基-羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷氧基和氨基，其中C1-6烷氧基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、氨甲酰基、单C1-6烷基取代的氨基羰基、羧基和C1-6烷氧羰基，并且氨基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自任选被取代的芳基-硫基、任选被取代的芳基-亚磺酰基、任选被取代的芳基-磺酰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；
X是X-1：-O-(CH2)n-Y-R2，X-2：-N(R1)-(CH2)n-Y-R2或X-3：-NO2；
Y是Y-1：-C(＝O)-，Y-2：
Figure A20058003302400361
或不存在；
R1是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷基或羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R2是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、硝基、氰基，杂芳基，任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、羧基、氨甲酰基和C1-6烷氧羰基的取代基取代，或任选被一个或两个独立地选自下组的取代基取代的氨基：C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、任选被取代的芳基-羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基和羟基-C1-6烷基；
R3是氢、卤素或C1-6烷基；
n是0至2的整数；
条件是X不是C1-6烷氧基；
及其前药和可药用盐；
其中
术语“芳基”指苯基或萘基；
术语“任选被取代的芳基”指任选被一至五个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基和C1-6烷基羰基；
术语“杂环基”指具有三至八个环原子的非芳香单环基团，其中一个或两个环原子是选自NRX{其中RX是氢或C1-6烷基}、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，且剩余环原子为C，并且非芳香单环可任选与C3-7环烷基、芳基或杂芳基环稠合，条件是，杂环基的连接点在所述非芳香单环上，并且所述非芳香单环的一个或两个碳原子可任选被羰基替换；
术语“任选被取代的杂环基”指任选独立地被一个、两个或三个取代基取代的杂环基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基和C1-6烷基羰基；
术语“杂芳基”指具有至少一个芳香环的具有5至12个环原子的单环或二环，所述芳香环含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，剩余环原子为C，条件是，杂芳基的连接点在芳香环上；
术语“任选被取代的杂芳基”指任选独立地被一个、两个或三个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基和C1-6烷基羰基。
ix)另一组优选的本发明化合物是如下定义的式(I)化合物：其中作为Ar的芳基或杂芳基具有至少一个卤素取代基，优选当Ar是苯基时在间位具有所述取代基。优选的卤素是氯或氟。
x)另一组优选的本发明化合物是其中X是X-1的式(I)化合物。
xi)另一组优选的本发明化合物是其中X是X-2的式(I)化合物。
xii)另一组优选的本发明化合物是其中X是X-2、n是0且Y是Y-2的式(I)化合物。
xiii)另一组优选的本发明化合物是如下定义的式(I)化合物：其中Ar是被氨基取代、优选在间位取代的芳基、优选苯基，所述的氨基被选自任选被取代的芳基-磺酰基、任选被取代的杂芳基-磺酰基、任选被取代的杂环基-磺酰基、任选被取代的芳基-C1-6烷基磺酰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基磺酰基和任选被取代的杂环基-C1-6烷基磺酰基且优选任选被取代的芳基-C1-6烷基磺酰基的取代基和另一个取代基单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基-C1-6烷基取代。作为任选被取代的芳基-C1-6烷基磺酰基，氟苯基甲磺酰基或苯基甲磺酰基是更优选的。作为单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基-C1-6烷基，氨甲酰基甲基或甲基氨甲酰基甲基是优选的。优选Ar具有另一个取代基，当芳基是苯基时优选在间位被取代，所述取代基是卤素且尤其是氯。
a)在xiii)中提及的化合物中，优选的本发明化合物是其中X是X-1、n是1且Y是Y-1的式(I)化合物。在这种情况下，R2优选是氨基。
该组中特别优选的化合物为：
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(甲基氨甲酰基甲基-苯基甲磺酰基-氨基)-苯甲酰胺；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(4-氟-苯基甲磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(3-氟-苯基甲磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；和
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基)-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(2-氟-苯基甲磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺。
xiv)另一组优选的本发明化合物是式(I)化合物的前药，其为
Figure A20058003302400391
其中R4是羟基、OR5、-C(＝O)OR5或-C(＝O)R5，且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基，或苯基，任选被一至五个、优选一或两个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。R4优选是羟基或-C(＝O)OR5。
本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的大量方法来制备。优选的方法包括但不限于下文所述的通用合成方法。
这些化合物的制备中所用的原料和试剂可自商业途径获得，例如获自Aldrich化学公司(密尔沃基，Wis.，USA)、Bachem(托兰斯，加州，USA)、Enika-Chemie或Sigma(St.Louis，Mo.，USA)、Maybridge(Dist：RyanScientific，P.O.Box 6496，Columbia，S.C.92960)、Bionet研究有限公司(Gwynedd，PL32 9QZ，UK)、Menai Organics Ltd.，(圭内斯，N.Wales，UK)、Butt Park Ltd.，(Dist.Interchim，Montlucon Cedex，法国)，或者可通过诸如下述的文献中的操作、按照本领域技术人员已知的方法来制备：Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis(第1-17卷，John Wileyand Sons，1991)、Rodd′s Chemistry of Carbon compounds(第1-5卷和增刊，Elsevier科学出版社，1989)、Organic Reactions(第1-40卷，John Wiley andSons，1991)、March′s Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，1992)和Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH出版社，1989)。这些流程仅仅是可用于合成本发明的化合物的一些方法的举例说明，可以对这些流程做各种变通，并且这些变通被提示给已经参考了本申请的公开内容的本领域技术人员。
如果希望的话，可以采用常规技术分离这些反应的原料和中间体，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法。这些原料可采用常规手段、包括物理常数和光谱数据来表征。
式(I)化合物可例如通过将式(II)化合物转化为式(I)化合物来制备。
Figure A20058003302400401
Ar和X具有上文给出的含义。如果希望的话，改变所得式(I)化合物中存在的反应活性基团，并且如果希望的话，将所得式(I)化合物转化为生理可相容的盐，或将式(I)化合物的盐转化为游离酸或碱。
式(II)化合物的腈基向脒基-C(NH)NH2的转化可按照本身已知的方法来制备。例如，腈基向脒基的转化可如下进行：用氯化氢干燥气流处理在溶剂(如乙醇或甲醇)或溶剂混合物(如氯仿和甲醇或者氯仿和乙醇)中的式(II)化合物，温度方便地为低于10℃。蒸发含有亚氨基醚的溶液，残余物可用氨气或铵盐在甲醇或乙醇中处理。通过这样操作，式(I)化合物中存在的对氯化氢或氨气或氯化铵处理敏感的其它反应活性基团可以被改变。例如，当用氯化氢处理时，苄氧基可被转化为羟基。当用氨气在甲醇或乙醇中处理时，C1-6烷氧羰基被转化为氨甲酰基。
式(II)化合物的腈基向脒基-C(NH)NH2的转化也可经两步法进行。例如，腈基向N-羟基-脒基的转化可如下进行：将式(II)化合物溶于溶剂如DMF、乙醇或甲醇中，用羟胺或羟胺与无机酸形成的盐、如羟胺盐酸盐处理溶液，然后用碱如二异丙基乙基胺或三乙胺、氢化钠或甲醇钠处理，方便地在至多80℃下进行。通过在溶剂(如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二_烷、THF或冰乙酸)或溶剂混合物(如乙醇和冰乙酸)中用氢和催化剂如钯、铂或镍氢化，将所得化合物转化为式(I)化合物。通过这样操作，式(I)化合物中存在的对还原剂敏感的其它反应活性基团可以被改变。
式(I)化合物中所存在的官能团的改变尤其包括羧基的酯化、酯基的皂化和醚基如芳基烷基醚、如苄基醚的裂解。所有这些反应可按照本身已知的方法进行。
式(I)化合物的前药可例如通过使式(I)化合物与如下物质反应来制备：
-与氯甲酸C1-6烷基酯或与氯甲酸芳基酯在溶剂(如二氯甲烷、二_烷或DMF)或溶剂混合物(如二氯甲烷和水或乙酸乙酯和水)中、在有机碱(如吡啶或三乙胺)或无机碱(如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钾)存在下反应，或者
-与芳基甲酰氯在溶剂(如二氯甲烷、二_烷或DMF)或溶剂混合物(如二氯甲烷和水或者乙酸乙酯和水)中、在有机碱(如吡啶或三乙胺)或无机碱(如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钾)存在下反应，或者
-与羟胺或羟胺与无机酸形成的盐、如羟胺盐酸盐在溶剂(如DMF、DMA、乙醇或甲醇)中、在有机碱(如吡啶、二异丙基乙基胺或三乙胺)或无机碱(如氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、碳酸钾或碳酸氢钾)的存在下反应。
其中X为羟基和/或其中Ar是被一个或两个羟基取代的芳基或杂芳基的式(II)化合物可与下列物质反应：
-与烷化剂如适当被取代的烷基溴、烷基碘或甲磺酸烷基酯在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下、在溶剂如DMF、乙腈或丙酮中反应，或者
-通过Mitsunobu反应与适当被取代的醇在DEAD、DIAD或偶氮二甲酸二叔丁酯以及三苯膦存在下、在溶剂如THF或二_烷中反应。
此外，其中X为氨基和/或其中Ar是被一个或两个氨基取代的芳基或杂芳基的式(II)化合物可与下列物质反应：
-与烷化剂如适当被取代的烷基溴、烷基碘或甲磺酸烷基酯在有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺存在下、在溶剂如DMF、DMA中反应，或者
-与适当被取代的醛和还原剂如氰基硼氢化钠在酸性催化剂如ZnCl2存在下在溶剂如甲醇或乙醇中反应，或者
-与酰氯或磺酰氯或氯甲酸酯在有机碱如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂如DMF、THF或乙腈中反应。
此外，式(II)化合物中所存在的官能团的改变尤其包括羧基的酯化、酯基的皂化、醚基如芳基烷基醚如苄基醚的裂解、硝基的还原、氨基的酰化以及保护基的除去。所有这些反应可按照本身已知的方法进行。
式(II)化合物可按照本身已知的通用方法来制备，例如使适当被取代的4-氨基甲基苄腈(III)和式(IV)酸在偶联剂(如BOP或EDCI/HOBt)和有机碱(如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下在溶剂如THF中偶联来制备。
Figure A20058003302400421
式(III)和(IV)化合物本身是已知的，可按照本身已知的通用方法来制备，例如如下文所述和/或如实施例所述或者类似于实施例中所述的那些方法来制备。
式(I)化合物是活性化合物，抑制因子VIIa和组织因子所诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成，或者是可在生理条件下转化为该活性化合物的衍生物。因此，这些化合物影响通过这些因子诱导的血小板凝聚和血浆血凝固。因此，它们抑制凝血酶的形成，可用于治疗和/或预防疾病，例如动脉和静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、因心房纤维性颤动引起的中风、炎症和动脉硬化。此外，这些化合物具有对肿瘤细胞的作用，可预防转移。它们因此还可用作抗肿瘤药。预防和/或治疗血栓形成、特别是动脉或深部静脉血栓形成是优选的适应症。
本发明化合物对因子VIIa/组织因子复合物的酰胺解(amidolytic)活性的抑制可借助如下文所述的显色肽底物来证明。
于室温在微量滴定板上通过自动机器分析进行测定。为此目的，在滴定板的各孔中，将26nM组织因子、9nM可溶因子VIIa和8mM氯化钙的100μl溶液加入抑制剂在缓冲液[pH7.5，100mM，含有0.14M NaCl、0.1MN-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-乙烷磺酸)(HEPES)，0.5mg/1不含脂肪酸的BSA(胎牛血清)和0.05％NaN3]中的25μl溶液中。孵育15分钟后，加入50μl显色底物Chromozym-tPA(3.5mM，MeSO2-D-Phe-Gly-Arg-对硝基苯胺)开始反应，历经10分钟在动态微量滴定板读数器上以分光光度法跟踪底物的水解。采用抑制曲线的绘图，按照Biochem.J.55，1953，170-171中所述的方法确定Ki值。
此外，低分子量物质的活性可在“凝血酶原时间”(PT)凝血实验中表征。将物质制备成10mM在DMSO或DMSO/0.1M HCl(DHCl)中的溶液，之后在相同溶剂中制成所需稀释液。然后，将0.25ml人血浆(由用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血获得)加入仪器-特异性样品容器中。然后，在每种情况下，将5μl物质-稀释液系列的各稀释液与所提供的血浆混合。将血浆/抑制剂混合物于37℃孵育2分钟。之后，从测定容器中吸取50μl血浆/抑制剂混合物至半自动装置(ACL，Automated CoagulationLaboratory(Instrument Laboratory))中。加入0.1ml Innovin_(重组人组织因子，合并有钙缓冲剂和合成磷脂(Dade Behring_，Inc.))引发凝血反应。由ACL以摄影光学法(photooptically)测定一直到纤维蛋白交联的时间。通过绘图测定产生两倍PT凝血时间的抑制浓度。
本发明的活性化合物的Ki值为约0.001至50μM，尤其是约0.001至1μM。PT值为约1至100uM，尤其是约1至10μM。
实施例  Ki[μM]
18.2  0.062
24.1  0.081
42.2  0.051
式(I)化合物和/或其可药用盐可用作药物，例如以经肠、胃肠道外或局部施用的药物制剂的形式用作药物。它们例如经口施用(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)，经直肠施用(例如以栓剂形式)，经胃肠道外施用(例如以注射溶液或混悬液或输液的形式)，或者局部施用(例如以软膏、乳膏剂或油的形式)。优选口服施用。
药物制剂的生产可通过如下方法以任意本领域技术人员熟知的方式来进行：将任选与其它有治疗价值的物质组合的所需式(I)化合物和/或其可药用盐与适宜的无毒惰性和治疗学上可相容的固体或液体载体物质以及如果需要的话与常用药用佐剂一起制成盖仑施用形式。
适宜的载体物质不仅是无毒载体物质，而且是有机载体物质。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。适于软明胶胶囊的载体物质例如是植物油、蜡、脂肪和半固体及液体多元醇(然而当为软明胶胶囊时，根据活性成分的性质可能不需要载体)。适于生产溶液和糖浆剂的载体物质例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖。适于注射溶液的载体物质例如是水、醇、多元醇、丙三醇和植物油。适于栓剂的载体物质例如是天然或合成油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。适于局部制剂的载体物质是甘油酯、半合成及合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可以考虑常用的稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、粘度增加剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩味剂和抗氧化剂作为药物佐剂。
式(I)化合物的剂量根据待控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及施用模式在宽范围内变化，当然将适于各具体病例的个体需求。对于成人患者，可以考虑约1至1000mg、尤其是约1至100mg的日剂量。根据疾病的严重度和精确的药代动力学性质，化合物可以以一个或多个日剂量单位如1至3各剂量单位施用。
药物制剂方便地含有约1-500mg、优选1-100mg的式(I)化合物。
下列实施例用于更详细地解释说明本发明。然而，它们不以任何方式限制本发明的范围。
                             实施例
缩写
BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-磷_-六氟磷酸盐，CAS＝化学文摘服务，DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯，DMF＝二甲基甲酰胺，EDCI＝1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOH＝乙醇，HOBT＝1-羟基苯并三唑，MS＝质谱，MeOH＝甲醇，r.t.＝室温，THF＝四氢呋喃
通用方法
通用方法A：采用BOP作为偶联试剂的芳基甲酸与伯胺的偶联
向胺(1当量)在THF中的搅拌溶液中加入酸(1.2当量)、N-乙基-二异丙胺(1.2当量)和BOP-试剂(1.2当量)。然后将混合物在氩气氛围下于室温搅拌3-24小时。混合物用EtOAc稀释，用水、饱和Na2CO3溶液和水洗涤；干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗品可通过色谱法(硅胶)或结晶法进行纯化。
通用方法B：芳香族硝基的还原
向硝基化合物在THF和乙醇中的搅拌溶液中加入披钯炭。在氢气氛国下于室温搅拌2至24小时后，将混合物过滤，滤液浓缩。粗品可通过色谱法(硅胶)或结晶法进行纯化。
通用方法C：芳香腈向脒的转化(Pinner反应)
将干燥HCl气体通过原料在CHCl3/EtOH(或MeOH)5∶1中的冷却的(-10℃)的搅拌溶液达15分钟。将烧瓶加塞，于4℃放置过夜。如果转化未完全，则将反应混合物温热至室温。将混合物于室温浓缩(旋转蒸发仪和高真空)。将残余物溶于EtOH中，用2.0M NH3溶液在EtOH中处理。将所得混合物于室温搅拌(对于敏感化合物而言)或于60℃搅拌2-18小时。然后将混合物浓缩(旋转蒸发仪)并经色谱法(硅胶)纯化。
结构单元(BB)的制备
BB1：4-氧基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐
Figure A20058003302400461
向4-甲酰基-3-羟基-苄腈(CAS 84102-89-6)(6.90g)在无水乙醇(165ml)中的溶液中加入乙酸钠(4.23g)和羟胺盐酸盐(3.58g)。混合物于室温搅拌1小时。蒸发溶剂，产物经快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc 8∶2＝＞1∶1)，得到3-羟基-4-(羟基亚氨基-甲基)-苄腈(4.70g)。浅黄色固体。MS 162.0([M]+)
将3-羟基-4-(羟基亚氨基-甲基)-苄腈(1.79g)在乙酸(16.6ml)中的溶液于65℃搅拌。历经30分钟分批加入锌粉(6.59g)。另外搅拌1.5小时后，将反应混合物过滤，滤液浓缩至干。加入1N HCl(55.3ml)并蒸发溶剂。采用水(2x)、EtOH(2x)和甲苯(2x)重复相同操作。将所得无色固体溶于乙醚中并过滤，将滤液浓缩，得到4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(无色固体，2.5g)。MS 149.2([M+H]+)
BB2：2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐
向4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1，2.0g)和三乙胺(2.19g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.41g)。混合物于室温搅拌3.5小时。将混合物用水洗涤(3x)，干燥、过滤并浓缩。粗品溶于DMF(15.5ml)中。加入碳酸铯(4.00g)和碘乙酰胺(2.27g)，混合物于室温搅拌3天。加入水，混合物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩。将粗品溶于MeOH中，然后浓缩，得到浓混悬液。滤出固体，用少量MeOH洗涤。将母液重复该操作，得到(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(总共1.88g)，为无色固体。MS 304.2([M-H]-)
采用HCl在二_烷中除去(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的BOC保护基，得到2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐，为灰白色粉末。MS 206.1([M+H]+)
BB3：2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003302400472
向4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1，3.5g)和三乙胺(3.76g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.055g)。混合物于室温搅拌24小时。将混合物用水洗涤(3x)，干燥、过滤并浓缩。粗品溶于DMA(40ml)中。加入碳酸铯(7.52g)和2-氯-N-甲基乙酰胺(2.28g)，将混合物于室温搅拌24小时。加入水，将混合物用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩。粗品用EtOAc处理并搅拌10分钟。滤出固体。浓缩母液，残余物用乙醚处理。滤出固体，将所合并的固体干燥，得到总共3.17g的(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色固体。MS 320.4([M+H]+)
采用HCl在二_烷中除去(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的BOC保护基，得到2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐，为无色固体。MS 220.4([M+H]+)
BB4：4-氨基甲基-3-硝基-苄腈
Figure A20058003302400481
在氩气氛围下，向4-溴甲基-3-硝基-苄腈(21.7g，CAS 223 512-70-7)在氯仿(250ml)中的机械搅拌的溶液中加入六亚甲基四胺(7.1g)。加入后数分钟出现白色沉淀。回流(油浴80℃)加热3小时后，将混合物冷却至室温。过滤收集固体，用氯仿洗涤，高真空干燥，得到1-(4-氰基-2-硝基-苄基)-3，5，7-三氮杂-1-氮_-三环癸烷氢溴酸盐(13.8g)。灰白色粉末。在氩气氛围下，向1-(4-氰基-2-硝基-苄基)-3，5，7-三氮杂-1-氮_-三环癸烷氢溴酸盐(13.8g)在乙醇(150ml)中的机械搅拌的混悬液中加入浓盐酸(20ml)。回流搅拌6小时后，将混合物浓缩，用1N NaOH洗涤直至pH＞12。产物用EtOAc萃取。所合并的有机相用水和盐水洗涤两次。然后将溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到4-氨基甲基-3-硝基-苄腈(5.8g)，为黄色固体。
实施例1
1.1按照通用方法A，使3-氟苯甲酸与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-3-氟-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 269.2([M-H]-)
Figure A20058003302400491
1.2向N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-3-氟-苯甲酰胺(200mg)在丙酮(2ml)中的溶液中加入碳酸铯(291mg)和碘乙酰胺(168mg)。反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物用水洗涤并干燥，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氟-苯甲酰胺(229mg)，为无色固体。MS 328.1([M+H]+)
Figure A20058003302400492
1.3按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氟-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氟-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 345.2([M+H]+)
Figure A20058003302400493
实施例2
2.1按照通用方法A，使3-甲氧基苯甲酸与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-3-甲氧基-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 281.3([M-H]-)
Figure A20058003302400501
2.2类似于实施例1.2，用碘乙酰胺使N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-3-甲氧基-苯甲酰胺烷基化，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，为无色固体。MS 340.1([M+H]+)
Figure A20058003302400502
2.3按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-甲氧基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 357.2([M+H]+)
Figure A20058003302400503
实施例3
3.1按照通用方法A，使4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-苯甲酸(CAS180976-94-7)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到[4-(4-氰基-2-羟基-苄基氨甲酰基)-2-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS380.3([M-H]-)
3.2向[4-(4-氰基-2-羟基-苄基氨甲酰基)-2-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(150mg)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入碳酸铯(309mg)和2-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐(122mg)。混合物于室温搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤(3x)，干燥、过滤并浓缩。产物经色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)，得到{4-[4-氰基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基氨甲酰基]-2-甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(156mg)，为浅黄色固体。MS 473.3([M+H]+)
3.3按照通用方法C，将{4-[4-氰基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基氨甲酰基]-2-甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯转化为4-氨基-N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 390.2([M+H]+)
Figure A20058003302400513
实施例4
4.1类似于实施例1.2，用碘乙酰胺使[4-(4-氰基-2-羟基-苄基氨甲酰基)-2-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例3.1)烷基化，得到[4-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基氨甲酰基)-2-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色固体。MS 439.4([M+H]+)
Figure A20058003302400521
4.2按照通用方法C，将[4-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基氨甲酰基)-2-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯转化为4-氨基-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 356.2([M+H]+)
Figure A20058003302400522
实施例5
5.1按照通用方法A，使5-甲基-3-异_唑甲酸(CAS 3405-77-4)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到5-甲基-异_唑-3-甲酸2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基酰胺。灰白色固体。MS 315.0([M+H]+)
5.2按照通用方法C，将5-甲基-异_唑-3-甲酸2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基酰胺转化为5-甲基-异_唑-3-甲酸4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺乙酸盐。无色固体。MS 332.2([M+H]+)
Figure A20058003302400532
实施例6
6.1按照通用方法A，使3-甲基-5-异_唑甲酸(CAS 4857-42-5)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联。以不纯的形式获得该反应的产物，按照通用方法C直接转化为3-甲基-异_唑-5-甲酸4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺乙酸盐。浅褐色固体。MS 332.3([M+H]+)
实施例7
7.1按照通用方法A，使3-甲基苯甲酸与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺。无色油状物。MS 265.0([M-H]-)
7.2类似于实施例1.2，用碘乙酰胺使N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺烷基化，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺，为浅黄色固体。MS 324.3([M+H]+)
Figure A20058003302400542
7.3按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 341.3([M+H]+)
Figure A20058003302400543
实施例8
8.1类似于实施例1.2，用4-溴甲基苯甲酸甲酯在丙酮中并以碳酸钾作为碱使N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例7.1)烷基化，得到4-{5-氰基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯，为无色固体。MS 415.4([M+H]+)
Figure A20058003302400551
8.2按照通用方法C，将4-{5-氰基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯转化为4-{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯盐酸盐。无色泡沫。MS 432.4([M+H]+)
8.3向4-{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯盐酸盐(78mg)在THF(0.6ml)中的混悬液中加入1M NaOH(0.33ml)。将混合物于0℃搅拌30分钟并于室温搅拌1.5小时。另外加入0.17ml 1MNaOH并于室温搅拌5小时。采用1M HCl中和混合物。于室温减压除去THF。过滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到4-{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸(65mg)，为无色固体。MS 418.2([M+H]+)
Figure A20058003302400561
实施例9
9.1类似于实施例1.2，用2-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐在丙酮中并采用碳酸钾作为碱使N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例7.1)烷基化，得到N-[4-氰基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺，为无色泡沫。MS 358.0([M+H]+)
9.2按照通用方法C，将N-[4-氰基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 375.4([M+H]+)
Figure A20058003302400563
实施例10
10.1类似于实施例1.2，用5-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(CAS199480-29-0)在丙酮中并采用碳酸钾作为碱使N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例7.1)烷基化，得到5-{5-氰基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯，为无色泡沫。MS 433.5([M+H]+)
Figure A20058003302400571
10.2按照通用方法C，将5-{5-氰基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯转化为5-{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯盐酸盐。无色固体。MS 450.3([M+H]+)
Figure A20058003302400572
10.3类似于实施例8.3，使5-{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯盐酸盐水解，得到5-{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，为无色固体。MS 422.2([M+H]+)
Figure A20058003302400581
实施例11
11.1按照通用方法A，使1-苄基-3-甲基-5-吡唑甲酸(CAS 1141-70-4)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-氰基-2-羟基-苄基酰胺。无色固体。MS 345.3([M-H]-)
Figure A20058003302400582
11.2类似于实施例1.2，用碘乙酰胺使2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-氰基-2-羟基-苄基酰胺烷基化，得到2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基酰胺，为无色固体。MS 404.4([M+H]+)
Figure A20058003302400583
11.3按照通用方法C，将2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基酰胺转化为2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺乙酸盐。无色固体。MS 421.2([M+H]+)
Figure A20058003302400591
实施例12
12.1按照通用方法A，使5-甲基烟酸(CAS 3222-49-9)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-甲基-烟酰胺。无色固体。MS 266.3([M-H]-)
Figure A20058003302400592
12.2类似于实施例1.2，用碘乙酰胺使N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-甲基-烟酰胺烷基化，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-甲基-烟酰胺，为无色固体。MS 325.3([M+H]+)
Figure A20058003302400593
12.3按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-甲基-烟酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲基-烟酰胺；与盐酸盐和氯化铵的化合物。无色固体。MS 342.0([M+H]+)
Figure A20058003302400601
实施例13
13.1按照通用方法A，使2-甲基异烟酸(CAS 4021-11-8)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-甲基-异烟酰胺。灰白色固体。MS 266.3([M-H]-)
Figure A20058003302400602
13.2类似于实施例1.2，用碘乙酰胺使N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-甲基-异烟酰胺烷基化，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-甲基-异烟酰胺，为黄色固体。MS 325.0([M+H]+)
Figure A20058003302400603
13.3按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-甲基-异烟酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-甲基-异烟酰胺乙酸盐。无色固体。MS 342.2([M+H]+)
Figure A20058003302400611
实施例14
14.1将2-苯磺酰氨基-5-甲基-苯甲酸(CAS 138964-56-4，1.0g)和亚硫酰氯(4.23g)的混合物在氩气氛围中于60℃搅拌3.5小时。蒸发溶剂。加入甲苯并再次蒸发。重复该操作一次。将酰氯粗品高真空干燥，未经进一步纯化使用。
向2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3，150mg)在CH2Cl2(6ml)中的混悬液中加入三乙胺(148mg)和酰氯粗品(182mg)。混合物于室温搅拌24小时。用1M HCl和用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物。水相用CH2Cl2萃取。将所合并的有机相干燥、过滤并浓缩。粗品经色谱法纯化(SiO2，环己烷/EtOAc 7∶3＝＞2∶8)，得到2-苯磺酰氨基-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲基-苯甲酰胺，为无色泡沫。MS 493.1([M+H]+)
Figure A20058003302400612
14.2按照通用方法C，将2-苯磺酰氨基-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲基-苯甲酰胺转化为2-苯磺酰氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色泡沫。MS 510.4([M+H]+)
Figure A20058003302400621
实施例15
15.1按照通用方法A，使2，5-二氯苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到2，5-二氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺。浅黄色固体。MS 392.1([M+H]+)
Figure A20058003302400622
15.2按照通用方法C，将2，5-二氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2，5-二氯-苯甲酰胺盐酸盐。无色泡沫。MS 409.2([M+H]+)
实施例16
16.1按照通用方法A，使3-氯-4-氟苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺。浅黄色固体。MS 376.2([M+H]+)
Figure A20058003302400631
16.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 393.2([M+H]+)
Figure A20058003302400632
实施例17
17.1按照通用方法A，使3，5-二氯-4-氟苯甲酸(CAS 98191-30-1)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到3，5-二氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺。浅黄色固体。MS410.1([M+H]+)
Figure A20058003302400633
17.2按照通用方法C，将3，5-二氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3，5-二氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 427.3([M+H]+)
Figure A20058003302400641
实施例18
18.1按照通用方法A，使3，5-二氯苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到3，5-二氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺。浅黄色固体。MS 392.1([M+H]+)
Figure A20058003302400642
18.2按照通用方法C，将3，5-二氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3，5-二氯-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 409.2([M+H]+)
Figure A20058003302400643
实施例19
19.1按照通用方法A，使5-氯烟酸(CAS 22620-27-5)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-烟酰胺。无色固体。MS 359.3([M+H]+)
Figure A20058003302400651
19.2按照通用方法C，将5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-烟酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-烟酰胺盐酸盐。无色泡沫。MS 376.3([M+H]+)
Figure A20058003302400652
实施例20
20.1按照通用方法A，使3-甲基苯甲酸与4-氨基甲基-3-硝基-苄腈(BB4)偶联，得到N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺。浅黄色固体。
Figure A20058003302400653
20.2按照通用方法C，将N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-硝基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS312.9([M+H]+)
Figure A20058003302400661
实施例21
21.1按照通用方法B，使N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例20.1)的硝基被还原，得到N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺。浅黄色固体。MS 266.2([M+H]+)
Figure A20058003302400662
21.2按照通用方法C，将N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-(2-氨基-4-脒基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS283.1([M+H]+)
Figure A20058003302400663
实施例22
22.1向N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例21.1，150mg)在N，N-二甲基乙酰胺(0.6ml)中的溶液中加入苄基溴(148mg)、N-乙基-二异丙胺(110mg)和四丁基碘化铵(10mg)。将混合物于50℃搅拌67小时并于100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。产物经色谱法纯化(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞1∶1)，得到N-(2-苄基氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(65mg，MS 356.2([M+H]+))和N-(4-氰基-2-二苄基氨基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(148mg，MS 446.1([M+H]+))，为无色固体。
Figure A20058003302400671
22.2按照通用方法C，将N-(2-苄基氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-(2-苄基氨基-4-脒基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 373.3([M+H]+)
Figure A20058003302400672
实施例23
23.1按照通用方法C，将N-(4-氰基-2-二苄基氨基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例22.1)转化为N-(4-脒基-2-二苄基氨基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 463.4([M+H]+)
Figure A20058003302400673
实施例24
24.1类似于实施例22.1，用碘代乙酸乙酯使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例21.1)烷基化。按照通用方法C，将该反应的产物转化为{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸乙酯盐酸盐。无色固体。MS 369.2([M+H]+)
Figure A20058003302400681
24.2类似于实施例8.3，使{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸乙酯盐酸盐水解，得到{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸。无色固体。MS 341.3([M+H]+)
实施例25
25.1类似于实施例22.1，用4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例21.1)烷基化，得到4-({5-氰基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯，为灰白色固体。MS 432.4([M+H]+)
Figure A20058003302400683
25.2按照通用方法C，将4-({5-氰基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯转化为4-({5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯盐酸盐。灰白色固体。MS 449.2([M+H]+)
25.3类似于实施例8.3，使4-({5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯盐酸盐水解，得到4-({5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-3-氟-苯甲酸。无色固体。MS 435.2([M+H]+)
实施例26
26.1类似于实施例22.1，用2-溴乙醇使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例21.1)烷基化，得到N-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺，为黄色油状物。MS 310.3([M+H]+)
Figure A20058003302400693
26.2按照通用方法C，将N-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色泡沫。MS 327.2([M+H]+)
Figure A20058003302400701
实施例27
27.1向N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例21.1，60mg)在CH2Cl2(2.2ml)中的混悬液中加入吡啶(90mg)、二_烷(0.5ml)和苯乙酰氯(43mg)。混合物于室温搅拌5.5小时，然后用1M HCl和盐水洗涤。水相用CH2Cl2萃取。所合并的有机相干燥、过滤并浓缩。产物经色谱法纯化(SiO2，环己烷/EtOAc 4∶1＝＞1∶4)，得到N-(4-氰基-2-苯乙酰氨基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(77mg)，为无色固体。MS 384.3([M+H]+)
27.2按照通用方法C，将N-(4-氰基-2-苯乙酰氨基苄基)-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-苯乙酰氨基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 401.5([M+H]+)
Figure A20058003302400703
实施例28
28.1类似于实施例22.1，用2-氯-N-甲基乙酰胺使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例21.1)烷基化，得到N-[4-氰基-2-(甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺，为灰白色固体。MS 337.3([M+H]+)
Figure A20058003302400711
28.2按照通用方法C，将N-[4-氰基-2-(甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 354.2([M+H]+
实施例29
29.1类似于实施例22.1，用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例21.1)烷基化，得到N-[4-氰基-2-(二甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺，为浅黄色固体。MS 351.2([M+H]+)
Figure A20058003302400713
29.2按照通用方法C，将N-[4-氰基-2-(二甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(二甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 368.3([M+H]+)
Figure A20058003302400721
实施例30
30.1类似于实施例22.1，用4-(2-氯乙酰基)吗啉使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例21.1)烷基化，得到N-[4-氰基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺，为浅黄色固体。
Figure A20058003302400722
30.2按照通用方法C，将N-[4-氰基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 410.4([M+H]+)
Figure A20058003302400723
实施例31
31.1类似于实施例22.1，用N-氯乙酰苯胺使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺(实施例21.1)烷基化，得到N-[4-氰基-2-(苯基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺，为灰白色固体。MS 399.3([M+H]+)
Figure A20058003302400731
31.2按照通用方法C，将N-[4-氰基-2-(苯基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(苯基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 416.3([M+H]+)
Figure A20058003302400732
实施例32
32.1按照通用方法A，使3-(三氟甲基)-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。无色固体。MS 392.2([M+H]+)
Figure A20058003302400733
32.2按照通用方法C，将N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色泡沫。MS 409.3([M+H]+)
实施例33
33.1按照通用方法A，使3-氯-5-甲氧基-苯甲酸(CAS 82477-67-6)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲氧基-苯甲酰胺。无色固体。MS 388.5([M+H]+)
Figure A20058003302400742
33.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲氧基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 405.3([M+H]+)
Figure A20058003302400743
实施例34
34.1按照通用方法A，使5-氯水杨酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-羟基-苯甲酰胺。灰白色固体。
Figure A20058003302400751
34.2按照通用方法C，将5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-羟基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-2-羟基-苯甲酰胺盐酸盐。无色泡沫。MS 391.2([M+H]+)
Figure A20058003302400752
实施例35
35.1按照通用方法A，使2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸(CAS 5744-56-9)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺。无色固体。MS 342.2([M+H]+)
35.2按照通用方法C，将2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺转化为2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺盐酸盐。无色固体。MS 359.0([M+H]+)
Figure A20058003302400761
实施例36
36.1按照通用方法A，使1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS 5744-59-2)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺。无色固体。MS 342.1([M+H]+)
Figure A20058003302400762
36.2按照通用方法C，将1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺转化为1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺盐酸盐。无色固体。MS 359.3([M+H]+)
Figure A20058003302400763
实施例37
37.1按照通用方法A，使2-甲基_唑-4-甲酸(CAS 23012-17-1)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到2-甲基-_唑-4-甲酸4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺。无色固体。MS 329.2([M+H]+)
Figure A20058003302400771
37.2按照通用方法C，将2-甲基-_唑-4-甲酸4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺转化为2-甲基-_唑-4-甲酸4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺盐酸盐。无色固体。MS 345.9([M+H]+)
Figure A20058003302400772
实施例38
38.1按照通用方法A，使4-氟-3-甲基苯甲酸与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺。浅黄色油状物。MS 283.1([M-H]-)
Figure A20058003302400773
38.2类似于实施例1.2，用碘乙酰胺使N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺烷基化，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺，为无色固体。MS 342.0([M+H]+)
38.3按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺乙酸盐。无色固体。MS 359.3([M+H]+)
实施例39
39.1类似于实施例1.2，用2-氯-N-甲基乙酰胺使N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺(实施例38.1)烷基化，得到N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺，为无色固体。MS 356.2([M+H]+)
Figure A20058003302400783
39.2按照通用方法C，将N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 373.3([M+H]+)
39.3于0℃，向N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐(149mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1.4ml)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(40mg)和三乙胺(111mg)。混合物于0℃搅拌2小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤。产物在有机相中沉淀，过滤。通过将滤液浓缩并将残余物混悬于CH2Cl2中获得另一批产物。过滤固体。合并两批产物，干燥，得到总共115mg的[1-氨基-1-{4-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-3-甲基氨甲酰基甲氧基-苯基}-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸乙酯，为无色固体。MS 445.2([M+H]+)
Figure A20058003302400792
39.4向N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺(实施例39.1，100mg)在无水乙醇(2.6ml)中的混悬液中加入羟胺盐酸盐(78mg)和三乙胺(228mg)。混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。加入水，混合物用CH2Cl2萃取。产物在有机相中沉淀，过滤，得到99mg的4-氟-N-[4-(N-羟基脒基)-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺，为无色固体。MS 389.2([M+H]+)
Figure A20058003302400801
实施例40
40.1向N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺(实施例38.1，1g)在THF(30ml)中的溶液中加入三苯膦(1.384g)和BOC-glycinol(0.868g)。混合物冷却至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.988g)。移去冰浴，混合物于室温搅拌4天。蒸发溶剂，产物经色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH9∶1)，得到1.432g(2-{5-氰基-2-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色泡沫。MS 428.5([M+H]+)
Figure A20058003302400802
40.2采用标准条件(CF3COOH的CH2Cl2溶液)除去(2-{5-氰基-2-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯中的BOC保护基，得到N-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氰基-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺，为无色泡沫。MS 328.2([M+H]+)
Figure A20058003302400803
40.3向N-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氰基-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺(100mg)在CH2Cl2(3ml)中的混悬液中加入吡啶(121mg)、二_烷(0.7ml)和乙酰氯(29mg)。混合物于室温搅拌4.5小时。混合物用CH2Cl2稀释，用1MHCl和盐水洗涤。水相用CH2Cl2萃取。所合并的有机相干燥、过滤并浓缩，得到N-[2-(2-乙酰氨基-乙氧基)-4-氰基-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺(121mg)，为无色固体。MS 370.1([M+H]+)
Figure A20058003302400811
产物未经进一步纯化用于下一步骤。
40.4按照通用方法C，将N-[2-(2-乙酰氨基-乙氧基)-4-氰基-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-[2-(2-乙酰氨基-乙氧基)-4-脒基-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 387.4([M+H]+)
Figure A20058003302400812
实施例41
41.1类似于实施例40.3，使N-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氰基-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺(实施例40.2)与甲磺酰氯和吡啶在CH2Cl2/二_烷中反应，得到N-[4-氰基-2-(2-甲磺酰氨基-乙氧基)-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺，为无色泡沫。MS 406.2([M+H]+)
Figure A20058003302400813
1.2按照通用方法C，将N-[4-氰基-2-(2-甲磺酰氨基-乙氧基)-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(2-甲磺酰氨基-乙氧基)-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色泡沫。MS 423.0([M+H]+)
Figure A20058003302400821
实施例42
42.1类似于实施例40.3，使N-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氰基-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺(实施例40.2)与2-氟苯甲酰氯和吡啶在CH2Cl2/二_烷中反应，得到N-{4-氰基-2-[2-(2-氟-苯甲酰氨基)-乙氧基]-苄基}-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺，为无色泡沫。MS 450.1([M+H]+)
Figure A20058003302400822
42.2按照通用方法C，将N-{4-氰基-2-[2-(2-氟-苯甲酰氨基)-乙氧基]-苄基}-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺转化为N-{4-脒基-2-[2-(2-氟-苯甲酰氨基)-乙氧基]-苄基}-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色泡沫。MS 467.4([M+H]+)
Figure A20058003302400823
实施例43
43.1按照通用方法A，使4-氟-3-甲基苯甲酸与4-氨基甲基-3-硝基-苄腈(BB4)偶联，得到N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺。浅黄色固体。
Figure A20058003302400831
43.2按照通用方法B，使N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺的硝基还原，得到N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺。浅黄色固体。MS 284.1([M+H]+)
Figure A20058003302400832
43.3类似于实施例22.1，用碘代乙酸乙酯使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺烷基化，得到{5-氰基-2-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸乙酯，为橙色无定性固体。MS 370.1([M+H]+)
43.4按照通用方法C，将{5-氰基-2-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸乙酯转化为{5-脒基-2-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸乙酯盐酸盐。灰白色固体。MS 387.4([M+H]+)
Figure A20058003302400841
43.5类似于实施例8.3，使{5-脒基-2-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸乙酯盐酸盐水解，得到{5-脒基-2-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸。无色固体。MS 359.3([M+H]+)
Figure A20058003302400842
实施例44
44.1按照通用方法A，使3-氯苯甲酸与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺。无色固体。
Figure A20058003302400843
44.2类似于实施例1.2，用碘乙酰胺使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺烷基化，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺，为无色固体。MS 344.1([M+H]+)
44.3按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 361.3([M+H]+)
Figure A20058003302400852
实施例45
45.1类似于实施例1.2，用2-氯-N-甲基乙酰胺使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺(实施例44.1)烷基化，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，为无色固体。MS 356.2([M-H]-)
Figure A20058003302400853
45.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺乙酸盐。无色固体。MS 375.3([M+H]+)
Figure A20058003302400861
实施例46
46.1类似于实施例1.2，用N-(氯乙酰基)-4-氟苯胺使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺(实施例44.1)烷基化，得到3-氯-N-{4-氰基-2-[(4-氟-苯基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-苯甲酰胺，为无色固体。MS 436.5([M-H]-)
Figure A20058003302400862
46.2按照通用方法C，将3-氯-N-{4-氰基-2-[(4-氟-苯基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-苯甲酰胺转化为N-{4-脒基-2-[(4-氟-苯基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺乙酸盐。无色固体。MS 455.4([M+H]+)
实施例47
47.1类似于实施例1.2，用2-氯-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺(CAS112361-76-9)使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺(实施例44.1)烷基化，得到3-氯-N-{4-氰基-2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-苯甲酰胺，为无色泡沫。MS 457.4([M+H]+)
Figure A20058003302400871
47.2按照通用方法C，将3-氯-N-{4-氰基-2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-苯甲酰胺转化为N-{4-脒基-2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 474.2([M+H]+)
实施例48
48.1于0℃向2-氟-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(CAS 111904-31-5，1.685g)在THF(50ml)中的溶液中加入N-乙基二异丙胺(1.455g)和甲磺酰氯(1.277g)。将混合物于0℃搅拌2小时并于室温搅拌2.5小时。将混合物倒入冰冷的KHSO4溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩，得到甲磺酸2-(2-氟-苯甲酰氨基)乙基酯(2.087g)，为无色固体。MS 261.9([M+H]+)
Figure A20058003302400873
48.2类似于实施例1.2，用甲磺酸2-(2-氟-苯甲酰氨基)-乙基酯使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺(实施例44.1)烷基化，得到N-[2-(2-{[(3-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-5-氰基苯氧基)乙基]-2-氟苯甲酰胺，为无色泡沫。MS 452.2([M+H]+)
Figure A20058003302400881
48.3按照通用方法C，将N-[2-(2-{[(3-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-5-氰基苯氧基)乙基]-2-氟苯甲酰胺转化为N-[2-(2-{[(3-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-5-脒基苯氧基)乙基]-2-氟苯甲酰胺。无色固体。MS 469.2([M+H]+)
Figure A20058003302400882
实施例49
49.1按照通用方法A，使3-氯苯甲酸与4-氨基甲基-3-硝基-苄腈(BB4)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-苯甲酰胺。浅黄色固体。
Figure A20058003302400883
49.2向3-氯-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-苯甲酰胺(7.11g)在乙酸(20ml)中的混悬液中缓慢加入锌粉(11.8g)。将混合物于室温搅拌2.5小时。滤出固体，用乙酸、乙醇和四氢呋喃洗涤。合并滤液并浓缩。将残余物溶于含有乙醇的二氯甲烷中，用1M NaOH溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取。将所合并的有机相干燥、过滤并浓缩，得到N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺(5.41g)，为浅黄色固体。
Figure A20058003302400891
49.3类似于实施例22.1，用2-溴乙醇使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺烷基化，得到3-氯-N-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-苯甲酰胺，为无色固体。MS 328.2([M-H]-)
Figure A20058003302400892
49.4按照通用方法C，将3-氯-N-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐。浅黄色泡沫。MS 346.8([M+H]+)
Figure A20058003302400893
实施例50
50.1类似于实施例22.1，用3-(氯甲基)-苯甲酰胺使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺(实施例49.2)烷基化，得到N-(2-{[3-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-氰基苄基)-3-氯苯甲酰胺，为无色固体。MS 419.0([M+H]+)
Figure A20058003302400901
50.2按照通用方法C，将N-(2-{[3-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-氰基苄基)-3-氯苯甲酰胺转化为N-{2-{[3-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-氯苯甲酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 436.1([M+H]+)
实施例51
51.1类似于实施例22.1，用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺(实施例49.2)烷基化。该反应的产物以不纯的形式获得，按照通用方法C直接进行转化，得到3-({5-脒基-2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐，为黄色固体。MS 451([M+H]+)
Figure A20058003302400911
51.2类似于实施例8.3，使3-({5-脒基-2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐水解，得到3-({5-脒基-2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸，为浅黄色固体。MS 437.4([M+H]+)
Figure A20058003302400912
实施例52
52.1类似于实施例22.1，用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺(实施例49.2)烷基化。该反应的产物以不纯的形式获得，类似于实施例8.3直接进行水解，得到3-({2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸，为浅黄色固体。MS 418([M-H]-)
Figure A20058003302400913
52.23按照通用方法A，使-({2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸与2-甲氧基乙胺偶联，得到3-氯-N-{4-氰基-2-[(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苄基)氨基]苄基}苯甲酰胺。浅黄色固体。MS 477.4([M+H]+)
Figure A20058003302400921
52.3类似于实施例39.4，用羟胺盐酸盐和三乙胺处理3-氯-N-{4-氰基-2-[(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苄基)氨基]苄基}苯甲酰胺，得到N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-[(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苄基)氨基]苄基}-3-氯苯甲酰胺。无色固体。MS 510.5([M+H]+)
Figure A20058003302400922
52.4采用阮内镍作为催化剂，将N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-[(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苄基)氨基]苄基}-3-氯苯甲酰胺在乙醇/四氢呋喃和乙酸中的溶液于常压下氢化14小时。滤除催化剂，将滤液浓缩。产物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/丙酮/水/甲醇6∶2∶1∶1)，得到N-{4-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苄基)氨基]苄基}-3-氯苯甲酰胺乙酸盐，为黄色固体。MS 494.5([M+H]+)
实施例53
53.1按照通用方法A，使3-({2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸(实施例52.1)与吗啉偶联，得到3-氯-N-{4-氰基-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苄基氨基]-苄基}-苯甲酰胺。浅黄色固体。MS 487.4([M-H]-)
53.2类似于实施例39.4，用羟胺盐酸盐和三乙胺处理3-氯-N-{4-氰基-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苄基氨基]-苄基}-苯甲酰胺，得到3-氯-N-{4-(N-羟基脒基)-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苄基氨基]-苄基}-苯甲酰胺。无色固体。MS 522.5([M+H]+)
Figure A20058003302400933
53.3类似于实施例52.4，使3-氯-N-{4-(N-羟基脒基)-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苄基氨基]-苄基}-苯甲酰胺氢化，得到N-(4-[氨基(亚氨基)甲基]-2-{[3-(4-吗啉基羰基)苄基]氨基}苄基)-3-氯苯甲酰胺乙酸盐，为橙色固体。MS 506.4([M+H]+)
Figure A20058003302400941
实施例54
54.1类似于实施例22.1，用4-(溴甲基)-苯甲酰胺使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺(实施例49.2)烷基化，得到N-(2-{[4-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-氰基苄基)-3-氯苯甲酰胺，为浅黄色固体。MS 419.3([M+H]+)
54.2类似于实施例39.4，用羟胺盐酸盐和三乙胺处理N-(2-{[4-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-氰基苄基)-3-氯苯甲酰胺，得到N-{2-{[4-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-3-氯苯甲酰胺。无色固体。MS 452.5([M+H]+)
Figure A20058003302400951
54.3类似于实施例52.4，使N-{2-{[4-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-3-氯苯甲酰胺氢化，得到N-{2-{[4-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-氯苯甲酰胺乙酸盐，为浅黄色固体。MS 436.1([M+H]+)
Figure A20058003302400952
实施例55
55.1按照通用方法A，使5-氯-间苯二酸单甲酯(CAS 153203-57-7)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-间氨甲酰苯甲酸甲酯。灰白色固体。MS 416.2([M+H]+)
Figure A20058003302400961
55.2按照通用方法C，将5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-间氨甲酰苯甲酸甲酯转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-间氨甲酰苯甲酸甲酯盐酸盐。无色固体。MS 433.0([M+H]+)
Figure A20058003302400962
55.3类似于实施例8.3，使N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-间氨甲酰苯甲酸甲酯盐酸盐水解，得到N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-间氨甲酰苯甲酸，为无色固体。MS 417.3([M-H]-)
实施例56
56.1类似于实施例8.3，使5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-间氨甲酰苯甲酸甲酯(实施例55.1)水解，得到5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-间氨甲酰苯甲酸，为灰白色固体。MS 400.1([M-H]-)
Figure A20058003302400971
56.2按照通用方法A，使5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-间氨甲酰苯甲酸与2-甲氧基乙胺偶联，得到5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-N’-(2-甲氧基-乙基)-间苯二酰胺。无色固体。MS 459.4([M+H]+)
Figure A20058003302400972
56.3按照通用方法C，将5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-N’-(2-甲氧基-乙基)-间苯二酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-N’-(2-甲氧基-乙基)-间苯二酰胺盐酸盐。无色泡沫。MS 476.3([M+H]+)
Figure A20058003302400981
实施例57
57.1按照通用方法A，使5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-间氨甲酰苯甲酸(实施例56.1)与吗啉偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯甲酰胺。无色固体。MS 471.3([M+H]+)
57.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吗啉-4-羰基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色泡沫。MS 488.4([M+H]+)
实施例58
58.1按照通用方法A，使5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-间氨甲酰苯甲酸(实施例56.1)与乙醇胺偶联，得到5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-N’-(2-羟基-乙基)-间苯二酰胺。浅黄色固体。MS445.2([M+H]+)
Figure A20058003302400992
58.2按照通用方法C，将5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-N’-(2-羟基-乙基)-间苯二酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-N’-(2-羟基-乙基)-间苯二酰胺盐酸盐。无色固体。MS 462.3([M+H]+)
Figure A20058003302401001
实施例59
59.1按照通用方法A，使5-氯-2-(甲基氨基)苯甲酸(CAS 33280-14-7)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-甲氨基-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 387.0([M+H]+)
Figure A20058003302401002
59.2按照通用方法C，将5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-甲基氨基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-2-甲基氨基-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 404.4([M+H]+)
实施例60
60.1按照通用方法A，使5-氯-N-(2-(4-吡啶基)乙基)邻氨基苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-苯甲酰胺。无色固体。MS 478.2([M+H]+)
Figure A20058003302401011
60.2按照通用方法C，将5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 495.5([M+H]+)
Figure A20058003302401012
实施例61
61.1按照通用方法A，使3-(Boc-氨基)苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到[3-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基氨甲酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。无色泡沫。MS 439.4([M+H]+)
Figure A20058003302401021
61.2按照通用方法C，将[3-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基氨甲酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯转化为3-氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 356.2([M+H]+)
Figure A20058003302401022
实施例62
62.1按照通用方法A，使3-羟基-5-甲基-苯甲酸(CAS 585-81-9)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-羟基-5-甲基-苯甲酰胺。无色固体。MS354.2([M+H]+)
Figure A20058003302401023
62.2按照通用方法C，将N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-羟基-5-甲基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-羟基-5-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 371.2([M+H]+)
Figure A20058003302401031
实施例63
63.1类似于实施例3.2，在二甲基乙酰胺中用氯代乙酸乙酯和碳酸铯使N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-羟基-5-甲基-苯甲酰胺(实施例62.1)烷基化，得到[3-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基氨甲酰基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯。无色固体。MS 440.3([M+H]+)
Figure A20058003302401032
63.2按照通用方法C，将[3-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基氨甲酰基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯转化为[3-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基氨甲酰基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐。无色固体。MS 457.5([M+H]+)
Figure A20058003302401033
63.3类似于实施例8.3，使[3-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基氨甲酰基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐水解，得到[3-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基氨甲酰基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸，为无色固体。MS 429.4([M+H]+)
Figure A20058003302401041
实施例64
64.1按照通用方法A，使3-氯-5-甲氧基-苯甲酸(CAS 82477-67-6)与4-氨基甲基-3-硝基-苄腈(BB4)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-5-甲氧基-苯甲酰胺。浅黄色固体。
Figure A20058003302401042
64.2按照通用方法B，使3-氯-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-5-甲氧基-苯甲酰胺的硝基还原，得到N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺。浅黄色固体。
Figure A20058003302401051
64.3类似于实施例22.1，用溴乙醇使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺烷基化，得到3-氯-N-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，为浅黄色固体。
64.4按照通用方法C，将3-氯-N-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-5-甲氧基-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 377.3([M+H]+)
Figure A20058003302401053
实施例65
65.1作为实施例64.3的副产物，获得N-{2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-氰基-苄基}-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺。浅黄色泡沫。MS 404.4([M+H]+)
Figure A20058003302401061
65.2按照通用方法C，将N-{2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-氰基-苄基}-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺转化为N-{2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-脒基-苄基}-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 421.1([M+H]+)
Figure A20058003302401062
实施例66
66.1按照通用方法A，使3-氯-5-羟基-苯甲酸(CAS 53984-36-4)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-羟基-苯甲酰胺。浅黄色固体。
Figure A20058003302401063
66.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-羟基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-羟基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 391.2([M+H]+)
Figure A20058003302401071
实施例67
67.1按照通用方法A，使3-氯-5-硝基-苯甲酸(CAS 34662-36-7)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-硝基-苯甲酰胺。浅褐色固体。
Figure A20058003302401072
67.2类似于实施例3.2，在乙腈中用碘乙酰胺和碳酸铯使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-硝基-苯甲酰胺烷基化。按照通用方法C，将该反应的产物转化为(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-硝基-苯甲酰胺乙酸盐。浅褐色固体。MS 406.4([M+H]+)
Figure A20058003302401073
实施例68
68.1类似于实施例3.2，在乙腈中用2-氯-N-甲基乙酰胺和碳酸铯使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-硝基-苯甲酰胺(实施例67.1)烷基化。按照通用方法C，将该反应的产物转化为(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-硝基-苯甲酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 420.3([M+H]+)
Figure A20058003302401081
实施例69
69.1按照通用方法A，使3-氯-5-氟-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氟-苯甲酰胺。无色固体。MS 376.3([M+H]+)
Figure A20058003302401082
69.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氟-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-氟-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 393.2([M+H]+)
Figure A20058003302401091
实施例70
70.1按照通用方法A，使3-氯-2-氟-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-氟-苯甲酰胺。无色固体。MS 376.3([M+H]+)
Figure A20058003302401092
70.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-氟-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-2-氟-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 393.2([M+H]+)
实施例71
71.1类似于实施例22.1，用6-溴甲基-烟酰胺使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺(实施例49.2)烷基化，得到6-({2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-甲基)-烟酰胺，为浅黄色固体。MS 420.2([M+H]+)
Figure A20058003302401101
71.2按照通用方法C，将6-({2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-甲基)-烟酰胺转化为6-({5-脒基-2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-烟酰胺盐酸盐，其含有5当量氯化铵。浅黄色固体。MS 437.3([M+H]+)
Figure A20058003302401102
实施例72
72.1类似于实施例22.1，用溴代乙酸乙酯使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺(实施例49.2)烷基化，得到{2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-乙酸乙酯，为浅黄色固体。MS 372.1([M+H]+)
Figure A20058003302401103
72.2类似于实施例8.3，使{2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-乙酸乙酯水解，得到{2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-乙酸，为无色固体。MS 342.1([M-H]-)
Figure A20058003302401111
72.3按照通用方法A，使{2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-乙酸与2-氨基吡啶偶联，得到3-氯-N-{4-氰基-2-[(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-苯甲酰胺，为无色固体。MS 420.3([M+H]+)
Figure A20058003302401112
72.4按照通用方法C，将3-氯-N-{4-氰基-2-[(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}苯甲酰胺转化为N-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐。浅褐色固体。MS 437.3([M+H]+)
Figure A20058003302401113
实施例73
73.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-乙酸(实施例72.2)与3-氨基吡啶偶联，得到3-氯-N-{4-氰基-2-[(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-苯甲酰胺，为无色固体。MS 420.3([M+H]+)
Figure A20058003302401121
73.2按照通用方法C，将3-氯-N-{4-氰基-2-[(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-苯甲酰胺转化为N-{4-脒基-2-[(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 437.3([M+H]+)
Figure A20058003302401122
实施例74
74.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-乙酸(实施例72.2)与3-氨基异_唑偶联，得到3-氯-N-{4-氰基-2-[(异_唑-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-苯甲酰胺，为黄色泡沫。MS 410.3([M+H]+)
Figure A20058003302401123
74.2按照通用方法C，将3-氯-N-{4-氰基-2-[(异_唑-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-苯甲酰胺转化为N-{4-脒基-2-[(异_唑-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 427.5([M+H]+)
Figure A20058003302401131
实施例75
75.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-乙酸(实施例-72.2)与2-(吡啶-2-基氨基)-乙醇盐酸盐(CAS 117043-32-0)偶联，得到3-氯-N-[4-氰基-2-({[(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基-氨甲酰基]-甲基}-氨基)-苄基]-苯甲酰胺，为浅褐色泡沫。MS 464.4([M+H]+)
Figure A20058003302401132
75.2按照通用方法C，将3-氯-N-[4-氰基-2-({[(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基-氨甲酰基]-甲基}-氨基)-苄基]-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-({[(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基-氨甲酰基]-甲基}-氨基)-苄基]-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 481.4([M+H]+)
Figure A20058003302401133
实施例76
76.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-乙酸(实施例72.2)与N-(2-羟基乙基)-苯胺偶联，得到3-氯-N-[4-氰基-2-({[(2-羟基-乙基)-苯基-氨甲酰基]-甲基}-氨基)-苄基]-苯甲酰胺，为浅褐色固体。MS 463.4([M+H]+)
Figure A20058003302401141
76.2按照通用方法C，将3-氯-N-[4-氰基-2-({[(2-羟基-乙基)-苯基-氨甲酰基]-甲基}-氨基)-苄基]-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-({[(2-羟基-乙基)-苯基-氨甲酰基]-甲基}-氨基)-苄基]-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS480.5([M+H]+)
Figure A20058003302401142
实施例77
77.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-乙酸(实施例72.2)与4-氨基-N-甲基吗啉偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-{[(1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-氨基}-苄基)-苯甲酰胺，为黄色泡沫。MS 440.4([M+H]+)
Figure A20058003302401143
77.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-{[(1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-氨基}-苄基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-{[(1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-氨基}-苄基)-3-氯-苯甲酰胺乙酸盐。浅黄色固体。MS 457.2([M+H]+)
Figure A20058003302401151
实施例78
78.1按照通用方法A，使3-氯-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺。无色固体。MS 406.3([M+H]+)
Figure A20058003302401152
78.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 423.3([M+H]+)
Figure A20058003302401161
实施例79
79.1按照通用方法A，使3-氯-2，4-二氟苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2，4-二氟-苯甲酰胺。无色固体。MS 394.0([M+H]+)
Figure A20058003302401162
79.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2，4-二氟-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-2，4-二氟-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 411.0([M+H]+)
实施例80
80.1按照通用方法A，使3-氯-5-羟基-苯甲酸与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-羟基-苯甲酰胺。无色固体。MS 303.0([M+H]+)
80.2类似于实施例3.2，用碘乙酰胺使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-羟基-苯甲酰胺烷基化，得到3-氨甲酰基甲氧基-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺，为无色固体。MS 417.4([M+H]+)
Figure A20058003302401172
80.3按照通用方法C，将3-氨甲酰基甲氧基-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氨甲酰基甲氧基-5-氯-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 434.3([M+H]+)
Figure A20058003302401173
实施例81
81.1类似于实施例3.2，用2-氯-N-甲基乙酰胺使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-羟基-苯甲酰胺(实施例80.1)烷基化，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲基氨甲酰基甲氧基-苯甲酰胺，为无色固体。MS 445.4([M+H]+)
Figure A20058003302401181
81.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲基氨甲酰基甲氧基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲基氨甲酰基甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS462.4([M+H]+)
Figure A20058003302401182
实施例82
82.1类似于实施例40.1，使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-羟基-苯甲酰胺(实施例80.1)与2-(羟基甲基)吡啶、三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯反应，得到3-氯-N-[4-氰基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺，为无色固体。MS 483.3([M+H]+)
Figure A20058003302401191
82.2按照通用方法C，将3-氯-N-[4-氰基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-3-氯-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 502.3([M+H]+)
Figure A20058003302401192
实施例83
83.1类似于实施例3.2，用溴乙醇使N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-羟基-5-甲基-苯甲酰胺(实施例62.1)烷基化，得到N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯甲酰胺，为无色泡沫。MS 398.5([M+H]+)
Figure A20058003302401193
83.2按照通用方法C，将N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS415.4([M+H]+)
Figure A20058003302401201
实施例84
84.1类似于实施例3.2，用碘乙酰胺使N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-羟基-5-甲基-苯甲酰胺(实施例62.1)烷基化，得到3-氨甲酰基甲氧基-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲基-苯甲酰胺，为无色固体。MS 411.2([M+H]+)
Figure A20058003302401202
84.2按照通用方法C，将3-氨甲酰基甲氧基-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氨甲酰基甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 428.5([M+H]+)
Figure A20058003302401203
实施例85
85.1向N-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氰基-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺(200mg，实施例40.2)在二_烷(3ml)中的溶液中加入邻苯二甲酸酐(181mg)、三乙胺(56mg)和4-二甲基氨基吡啶(8mg)。混合物于室温搅拌4天，并于110℃搅拌7天。加入4-二甲基氨基吡啶(16mg)、三乙胺(112mg)和二_烷(6ml)，混合物于110℃搅拌13天。蒸发溶剂。残余物溶于EtOAc中，用10％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。所合并的水相用EtOAc萃取。将所合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到N-{4-氰基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苄基}-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺(170mg)，为无色固体。MS 458.4([M+H]+)
Figure A20058003302401211
85.2向冷却(-10℃)的N-{4-氰基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苄基}-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺(170mg)在CHCl3(4.2ml)和MeOH(4.2ml)中的搅拌溶液中通入干燥HCl气体20分钟。将烧瓶塞住，于4℃放置过夜。于室温干燥混合物(旋转蒸发仪和高真空)。残余物溶于CHCl3中，用5％NaHCO3水溶液快速洗涤。立即干燥有机相，过滤并浓缩。残余物溶于MeOH(1.8ml)中。加入28mg氯化铵在0.28ml水中的溶液，混合物于65℃搅拌3小时。加入28mg氯化铵在0.28ml水中的溶液，混合物于65℃搅拌4.5小时。加入60mg氯化铵和1ml MeOH，将混合物于室温搅拌60小时。蒸发溶剂，产物经色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH1∶0＝＞4∶1)，得到N-{4-脒基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苄基}-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐(26mg)，为无色固体。MS 475.2([M+H]+)
Figure A20058003302401212
实施例86
86.1将3-氯-N-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-5-甲氧基-苯甲酰胺(100mg，实施例64.3)在CH2Cl2(5ml)中的溶液冷却至-78℃。滴加三溴化硼在CH2Cl2中的1M溶液(1.4ml)。移去冷却浴。到达室温后，加入冰，混合物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩。产物经色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 98∶2＝＞9∶2)，得到3-氯-N-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-5-羟基-苯甲酰胺(19mg)，为灰色泡沫。MS 346.3([M+H]+)
Figure A20058003302401221
86.2按照通用方法C，将3-氯-N-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-5-羟基-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-氯-5-羟基-苯甲酰胺盐酸盐。褐色固体。MS 363.4([M+H]+)
Figure A20058003302401222
实施例87
87.1类似于实施例22.1，用溴代乙酸乙酯使N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺(实施例64.2)烷基化，得到{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-乙酸乙酯，为无色固体。
Figure A20058003302401231
87.2按照通用方法C，将{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯基氨基}-乙酸乙酯转化为{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸乙酯盐酸盐。无色固体。MS 419.2([M+H]+)
Figure A20058003302401232
87.3类似于实施例8.3，使{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸乙酯盐酸盐水解，得到{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸，为无色固体。MS 391.1([M+H]+)
Figure A20058003302401233
实施例88
88.1类似于实施例40.1，使3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-羟基-苯甲酰胺(实施例66.1)与4-羟基甲基-吡啶、三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯反应，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺，为无色固体。MS 463.1([M-H]-)
Figure A20058003302401241
88.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 482.5([M+H]+)
实施例89
89.1类似于实施例40.1，使3-氯-5-羟基-苯甲酸甲酯(CAS 98406-04-3)与4-羟基甲基-吡啶、三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯反应。类似于实施例8.3使该反应的产物水解，得到3-氯-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酸，为无色固体。MS 262.1([M-H]-)
89.2按照通用方法A，使3-氯-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺。浅褐色固体。MS451.3([M+H]+)
Figure A20058003302401251
89.3按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 468.5([M+H]+)
实施例90
90.1类似于实施例40.1，使3-氯-5-羟基-苯甲酸甲酯(CAS 98406-04-3)与3-羟基甲基-吡啶、三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯反应。类似于实施例8.3使该反应的产物水解，得到3-氯-5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酸，为无色固体。MS 262.1([M-H]-)
90.2按照通用方法A，使3-氯-5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰胺。浅黄色固体。MS451.3([M+H]+)
Figure A20058003302401261
90.3按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 468.4([M+H]+)
Figure A20058003302401262
实施例91
91.1类似于实施例40.1，使3-氯-5-羟基-苯甲酸甲酯(CAS 98406-04-3)与2-羟基甲基-吡啶、三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯反应。类似于实施例8.3使该反应的产物水解。按照通用方法A，使该反应的产物与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺。浅黄色固体。MS 451.3([M+H]+)
91.2按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 468.1([M+H]+)
实施例92
92.1类似于实施例3.2，用2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐使3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-羟基-苯甲酰胺(实施例66.1)烷基化，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯甲酰胺，为无色固体。MS 468.4([M+H]+)
Figure A20058003302401272
92.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 485.5([M+H]+)
Figure A20058003302401273
实施例93
93.1按照通用方法A，使3-氯-4-氟-5-硝基-苯甲酸(CAS 132992-43-9)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-5-硝基-苯甲酰胺。黄色固体。MS 348.1([M-H]-)
Figure A20058003302401281
93.2类似于实施例49.2，在乙酸中用锌使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-5-硝基-苯甲酰胺还原，得到3-氨基-5-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺，为浅褐色固体。MS 320.1([M+H]+)
Figure A20058003302401282
93.3类似于实施例3.2，用碘乙酰胺使3-氨基-5-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺烷基化，得到3-氨基-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺，为浅灰色固体。MS 375.3([M+H]+)
Figure A20058003302401291
93.4按照通用方法C，将3-氨基-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺转化为3-氨基-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐。黄色固体。MS 394.1([M+H]+)
Figure A20058003302401292
实施例94
94.1按照通用方法A，使3-氯-4-氟-5-硝基-苯甲酸(CAS 132992-43-9)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-5-硝基-苯甲酰胺。浅黄色固体。MS 421.1([M+H]+)
94.2类似于实施例49.2，在乙酸中用锌使3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-5-硝基-苯甲酰胺还原，得到3-氨基-5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺，为浅灰色固体。MS 391.0([M+H]+)
94.3向3-氨基-5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺(460mg)在THF(3ml)中的混悬液中加入乙酸酐(61mg)、三乙胺(61mg)和4-二甲基氨基吡啶(7mg)。于室温搅拌18小时和于55℃搅拌2小时后，没有反应发生。加入三乙胺(122mg)和乙酰氯(43微升)并于室温搅拌60小时。加入乙酰氯(43微升)，混合物于50℃加热8小时。再次加入乙酰氯(43微升)和三乙胺(122mg)并于50℃搅拌7天。反应完成后，蒸发溶剂。残余物用EtOAc处理，滤出产物，得到3-乙酰氨-基-5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺(114mg)，为浅灰色固体。MS 431.4([M+H]+)
Figure A20058003302401302
94.4按照通用方法C，将3-乙酰氨基-5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺转化为3-乙酰氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 450.4([M+H]+)
Figure A20058003302401311
实施例95
95.1将3-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(CAS 21961-31-9，0.400g)溶于10.5ml氯仿中，于0℃用0.344g异丁酰氯(1.5当量)和0.90ml三乙胺处理。于环境温度搅拌2小时后，将反应混合物倒在碎冰/HCl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，i.V蒸发。进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)，最终得到0.546g纯的3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酸甲酯，为白色蜡状固体。MS 256.0([M+H]+)。
将其溶于12.8ml THF/EtOH＝1/1中，用6.4ml(3当量)1N NaOH处理，于环境温度放置2小时。然后将反应混合物倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取，所合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到0.529g 3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酸，为白色固体。MS 240.1([M-H]-)
Figure A20058003302401312
95.2按照通用方法A，使3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酸(0.358g)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐偶联，进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)后，得到0.555g 3-氯-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺，为灰白色泡沫。MS 372.2([M+H]+)
Figure A20058003302401321
95.3向3-氯-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺(0.100g)在乙腈(2.3ml)中的溶液中依次加入碳酸铯(0.096g)和碘乙酰胺(0.052g)，反应混合物于室温搅拌过夜。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，然后从AcOEt中结晶，得到0.072gN-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺。MS429.4([M+H]+)
将该中间体进行通用方法C中所述的Pinner反应，进行快速色谱法(SiO2，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝6/2/1/1)和从AcOEt中结晶后，得到0.070gN-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为白色固体。MS 446.3([M+H]+)
Figure A20058003302401322
实施例96
类似于实施例95，但在步骤3a]中采用2-氯-N-甲基乙酰胺/碘化钾代替碘乙酰胺作为亲电子试剂，制得N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为白色固体。MS[M+H]+＝460.5
Figure A20058003302401331
实施例97
类似于实施例95，但在步骤3a]中采用溴代乙酸乙酯代替碘乙酰胺作为亲电子试剂，制得{5-脒基-2-[(3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯；与乙酸的化合物，为无色泡沫。MS[M+H]+＝475.4
实施例98
类似于实施例96，但在步骤1]中采用乙酰氯代替异丁酰氯，制得3-乙酰氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺；与HCl的化合物，为浅黄色固体。MS[M+H]+＝432.4
Figure A20058003302401333
实施例99
99.1将3-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(CAS 21961-31-9，0.525g)溶于5ml氯仿中，于0℃用0.44ml甲磺酰氯(2当量)和0.46ml吡啶处理。于环境温度搅拌1小时后，将反应混合物倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至于，得到0.730g 3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酸甲酯，为灰白色晶体。
将0.725g该酯溶于2ml THF/EtOH＝1/1中，用11ml(4当量)1N NaOH处理，于环境温度放置2小时。然后将反应混合物倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；所合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到0.634g 3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酸，为白色晶体。MS [M-H]-＝247.9
99.2按照通用方法A，使3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酸与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺，为浅黄色泡沫。MS[M-H]-＝378.1
Figure A20058003302401342
99.3将3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺(0.212g)在乙腈(3ml)中依次用碳酸铯(0.209g)、2-氯-N-甲基乙酰胺(0.065g)和碘化钾(0.100g)处理，将反应混合物于40℃搅拌过夜。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，然后从AcOEt中结晶，得到0.070g 3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺，为褐色晶体。
将该中间体进行通用方法C中所述的Pinner反应，进行快速色谱法(SiO2，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝6/2/1/1)和从AcOEt中结晶后，得到0.055gN-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色晶体。MS[M-H]-＝466.2
Figure A20058003302401351
实施例100
将3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺(0.189g)在乙腈(4ml)中依次用碳酸铯(0.405g)和碘乙酰胺(0.101g)处理，将反应混合物于环境温度搅拌过夜。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，然后从AcOEt中结晶，得到0.039gN-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺，为白色晶体。MS[M+H]+＝437.3。在该实验中未分离二烷基化产物。
将该腈进行通用方法C中所述的Pinner反应，进行快速色谱法(SiO2，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝6/2/1/1)后，得到N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝454.0
Figure A20058003302401352
实施例101
将3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺(0.158g)在乙腈(3ml)中依次用碳酸铯(0.156g)和碘乙酰胺(0.082g)处理，反应混合物于环境温度搅拌过夜。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，然后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝3/7)，在极性较高的级分中得到0.045g N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰胺，为白色晶体。MS[M+H]+＝494.4
将该腈进行通用方法C中所述的Pinner反应，从乙腈中直接结晶后，得到0.045g N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰胺；与HCl的化合物，为白色粉末。MS[M+H]+＝511.4
实施例102
102.1按照通用方法A，使3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酸与4-氨基甲基-3-硝基-苄腈盐酸盐偶联，进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝4/6)后，得到3-氯-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺，为浅黄色晶体。MS[M-H]-＝407.2
将0.740g该产物溶于18ml乙醇中，经0.370g披钯炭(10％)于大气压和环境温度下氢化。15小时后，经硅藻土垫过滤反应混合物，用大量EtOH冲洗，蒸发至干。进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝45/55)，得到0.475gN-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺，为灰白色泡沫。MS[M+H]+＝379.3
Figure A20058003302401361
102.2将N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺(0.140g)和乙醛(0.10ml，5当量)溶于4ml MeOH中。一次加入ZnCl2(0.201g，4当量)和NaCNBH3(0.070g，3当量)在2ml MeOH中的溶液，于55℃搅拌4小时，倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，然后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)，得到0.098g 3-氯-N-(4-氰基-2-乙基氨基-苄基)-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺，为白色晶体。MS[M+OAc]-＝465.1
将该腈进行通用方法C中所述的Pinner反应，从乙腈中直接结晶后，得到0.092g N-(4-脒基-2-乙基氨基-苄基)-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺；与HCl的化合物，为浅黄色晶体。MS[M-H]-＝422.1
实施例103
类似于实施例102，但对于还原胺化在步骤2]中采用2-氟苯甲醛代替乙醛，并在最后进行快速柱色谱法(SiO2，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝6/2/1/1)，制得N-[4-脒基-2-(2-氟-苄基氨基)-苄基]-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色泡沫。MS[M-H]-＝502.1
Figure A20058003302401372
实施例104
104.1按照通用方法A，使3-氯-4-氟-5-硝基-苯甲酸(CAS132992-43-9)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-5-硝基-苯甲酰胺。黄色固体。MS 348.1([M-H]-)
104.2类似于实施例49.2，在乙酸中用锌粉使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-5-硝基-苯甲酰胺还原，得到3-氨基-5-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺，为浅褐色固体。MS 320.1([M+H]+)
104.3类似于实施例1.2，用碘乙酰胺使3-氨基-5-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-4-氟-苯甲酰胺烷基化，得到3-氨基-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺，为浅灰色固体。MS 375.3([M+H]+)
104.4向3-氨基-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺(200mg)在二氯甲烷(1.5ml)中的混悬液中加入吡啶(47mg)和甲磺酰氯(73mg)。将混合物于室温搅拌1周，并于回流搅拌2周。滤出浅灰色固体并干燥，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-4-氟-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺(133mg)。MS 455.0([M+H]+)
104.5按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-4-氟-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-4-氟-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 472.4([M+H]+)
Figure A20058003302401381
实施例105
105.1类似于实施例104.4，使3-氨基-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺(实施例104.3)与苯磺酰氯反应，得到3-苯磺酰氨基-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺，为黄色固体。MS 515.0([M-H]-)
105.2按照通用方法C，将3-苯磺酰氨基-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺转化为3-苯磺酰氨基-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 534.3([M+H]+)
Figure A20058003302401382
实施例106
106.1按照通用方法A，使3-氯-5-甲氧基-苯甲酸(CAS 82477-67-6)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-甲氧基-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 315.1([M-H]-)
106.2类似于实施例3.2，用碘代乙酸乙酯和碳酸铯在二甲基乙酰胺中使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-甲氧基-苯甲酰胺烷基化，得到{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸乙酯。灰白色固体。MS 403.4([M+H]+)
106.3类似于实施例8.3，使{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸乙酯水解，得到{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸。无色固体。MS 373.1([M-H]-)
106.4按照通用方法A使{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸与3-(氨基甲基)-吡啶反应，得到3-氯-N-(4-氰基-2-{[(吡啶-3-基甲基)-氨甲酰基]-甲氧基}-苄基)-5-甲氧基-苯甲酰胺。无色固体。MS465.1([M+H]+)
106.5按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-{[(吡啶-3-基甲基)-氨甲酰基]-甲氧基}-苄基)-5-甲氧基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-{[(吡啶-3-基甲基)-氨甲酰基]-甲氧基}-苄基)-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 482.5([M+H]+)
实施例107
107.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸(实施例106.3)与2-(氨基甲基)-吡啶反应，得到3-氯-N-(4-氰基-2-{[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲氧基}-苄基)-5-甲氧基-苯甲酰胺。无色固体。MS 465.1([M+H]+)
107.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-{[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲氧基}-苄基)-5-甲氧基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-{[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲氧基}-苄基)-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 482.5([M+H]+)
Figure A20058003302401401
实施例108
108.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸(实施例106.3)与2-氟苄基胺反应，得到3-氯-N-{4-氰基-2-[(2-氟-苄基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-5-甲氧基-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 482.1([M+H]+)
108.2按照通用方法C，将3-氯-N-{4-氰基-2-[(2-氟-苄基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-5-甲氧基-苯甲酰胺转化为N-{4-脒基-2-[(2-氟-苄基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 499.4([M+H]+)
Figure A20058003302401402
实施例109
109.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸(实施例106.3)与2-甲氧基乙基胺反应，得到3-氯-N-{4-氰基-2-[(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-5-甲氧基-苯甲酰胺。无色固体。MS 432.3([M+H]+)
109.2按照通用方法C，将3-氯-N-{4-氰基-2-[(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-5-甲氧基-苯甲酰胺转化为N-{4-脒基-2-[(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS449.3([M+H]+)
Figure A20058003302401411
实施例110
110.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸(实施例106.3)与异丁胺反应，得到3-氯-N-[4-氰基-2-(异丁基氨甲酰基-甲氧基)-苄基]-5-甲氧基-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 430.2([M+H]+)
110.2按照通用方法C，将3-氯-N-[4-氰基-2-(异丁基氨甲酰基-甲氧基)-苄基]-5-甲氧基-苯甲酰胺转化为N-[4-脒基-2-(异丁基氨甲酰基-甲氧基)-苄基]-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 447.3([M+H]+)
实施例111
111.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸(实施例106.3)与氨基甲基环丙烷反应，得到3-氯-N-{4-氰基-2-[(环丙基甲基-氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-5-甲氧基-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 428.1([M+H]+)
111.2按照通用方法C，将3-氯-N-{4-氰基-2-[(环丙基甲基-氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-5-甲氧基-苯甲酰胺转化为N-{4-脒基-2-[(环丙基甲基-氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS445.2([M+H]+)
Figure A20058003302401421
实施例112
112.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸(实施例106.3)与甘氨酸甲酯盐酸盐反应，得到(2-{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酰氨基)-乙酸甲酯。无色固体。MS 446.2([M+H]+)
112.2按照通用方法C，将(2-{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酰氨基)-乙酸甲酯转化为(2-{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酰氨基)-乙酸乙酯盐酸盐。浅粉色固体。MS 477.0([M+H]+)
112.3类似于实施例8.3，使(2-{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酰氨基)-乙酸乙酯盐酸盐水解，得到(2-{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酰氨基)-乙酸，为无色固体。MS 449.3([M+H]+)
Figure A20058003302401431
实施例113
113.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸(实施例106.3)与α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐反应，得到2-(2-{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯。无色固体。MS 474.1([M+H]+)
113.2按照通用方法C，将2-(2-{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯转化为2-(2-{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐。无色固体。MS 491.2([M+H]+)
113.3类似于实施例8.3，使2-(2-{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基-}-乙酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐水解，得到2-(2-{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酰氨基)-2-甲基-丙酸，为无色固体。MS 477.2([M+H]+)
Figure A20058003302401433
实施例114
114.1按照通用方法A，使{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸(实施例106.3)与3-氨基苯甲酸甲酯反应，得到3-(2-{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酰氨基)-苯甲酸甲酯。灰白色固体。MS 509.5([M+H]+)
114.2按照通用方法C，将3-(2-{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酰氨基)-苯甲酸甲酯转化为3-(2-{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酰氨基)-苯甲酸甲酯盐酸盐氯化铵1∶1∶1。无色固体。MS 525.3([M+H]+)
Figure A20058003302401441
114.3类似于实施例8.3，使3-(2-{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酰氨基)-苯甲酸甲酯盐酸盐氯化铵1∶1∶1水解，得到3-(2-{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酰氨基)-苯甲酸，为无色固体。MS 511.4([M+H]+)
Figure A20058003302401442
实施例115
115.1按照通用方法A，使3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(BB3)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 444.1([M+H]+)
115.2按照通用方法C，将3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 461.3([M+H]+)
Figure A20058003302401451
实施例116
116.1向3-氯-5-羟基甲基-苯甲酸甲酯(CAS 153203-58-8，2.89g)在CH2Cl2中的溶液中加入氧化锰(IV)(2.78g)。混合物于室温搅拌8小时。加入氧化锰(IV)(1.39g)，混合物于45℃搅拌25小时。滤出固体，用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液，产物经色谱法纯化(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0＝＞4∶1)，得到3-氯-5-甲酰基-苯甲酸甲酯(1.38g)，为无色固体。
116.2向3-氯-5-甲酰基-苯甲酸甲酯(228mg)在甲醇(3.1ml)中的溶液中加入25％NH3水溶液(1.46ml)和乙二醛溶液(8.8N水溶液，0.704ml)。混合物于室温搅拌3小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩。产物经色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2MeOH1∶0＝＞9∶1)，得到3-氯-5-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(113mg)，为浅褐色固体。MS 237.1([M+H]+)
116.3类似于实施例8.3，使3-氯-5-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯水解，得到3-氯-5-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酸。灰白色固体。MS 221.1([M-H]-)
116.4按照通用方法A，使3-氯-5-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 410.2([M+H]+)
116.5按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 427.3([M+H]+)
Figure A20058003302401461
实施例117
117.1向3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]间二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(CAS 408492-29-5，83mg)在1，2-二甲氧基乙烷(0.8ml)和异丙醇(0.2ml)中的溶液中加入氟化铯(85mg)和四(三苯膦)钯(9.6mg)。加入2-溴吡啶(44mg)，混合物于室温搅拌1周，于80℃搅拌2小时。浓缩混合物，残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机相干燥、过滤并浓缩。产物经色谱法纯化(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0＝＞4∶1)，得到3-氯-5-吡啶-2-基-苯甲酸甲酯(37mg)，为无色固体。MS 247.9([M+H]+)
117.2类似于实施例8.3，使3-氯-5-吡啶-2-基-苯甲酸甲酯水解，得到3-氯-5-吡啶-2-基-苯甲酸。无色固体。MS 232.1([M-H]-)
117.3按照通用方法A，使3-氯-5-吡啶-2-基-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-吡啶-2-基-苯甲酰胺。浅褐色固体。MS 419.3([M-H]-)
117.4按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-吡啶-2-基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 438.4([M+H]+)
Figure A20058003302401471
实施例118
118.1类似于实施例40.1，使4-氟苯酚与3-氯-5-羟基甲基-苯甲酸甲酯(CAS 153203-58-8)、三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯反应，得到3-氯-5-(4-氟-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯。无色固体。
118.2类似于实施例8.3，使3-氯-5-(4-氟-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯水解，得到3-氯-5-(4-氟-苯氧基甲基)-苯甲酸。灰白色固体。MS 279.0([M-H]-)
118.3按照通用方法A，使3-氯-5-(4-氟-苯氧基甲基)-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(4-氟-苯氧基甲基)-苯甲酰胺。灰白色固体。MS468.4([M+H]+)
118.4按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(4-氟-苯氧基甲基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(4-氟-苯氧基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 485.1([M+H]+)
Figure A20058003302401472
实施例119
119.1按照通用方法C，采用甲醇/氯仿作为溶剂，使{2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-5-氰基-苯氧基}-乙酸乙酯(实施例106.2)转化为{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸甲酯盐酸盐。无色泡沫。MS 406.4([M+H]+)
Figure A20058003302401481
实施例120
120.1类似于实施例39.4，使N-{4-脒基-2-[(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐(实施例73.2)与羟胺盐酸盐和三乙胺在甲醇中于室温下反应，得到3-氯-N-{4-(N-羟基脒基)-2-[(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-苯甲酰胺，为无色固体。MS 453.4([M+H]+)
Figure A20058003302401482
120.2按照通用方法C，在第二步中采用甲氧基胺盐酸盐和三乙胺代替氨，将3-氯-N-{4-氰基-2-[(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-苯甲酰胺(实施例73.1)转化为3-氯-N-{4-(N-甲氧基-脒基)-2-[(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-苯甲酰胺.无色泡沫。MS 467.4([M+H]+)
120.3类似于实施例39.3，使N-{4-脒基-2-[(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐(实施例73.2)与氯甲酸乙酯和三乙胺在二甲基乙酰胺中于0℃反应，得到[1-氨基-1-{4-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-3-[(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苯基}-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸乙酯，为灰白色固体。MS 509.1([M+H]+)
Figure A20058003302401491
实施例121
121.1按照通用方法A，使3-氯-5-羟基-苯甲酸(CAS 53984-36-4)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-羟基-苯甲酰胺。无色固体。MS 358.3([M-H]-)
121.2类似于实施例3.2，在二甲基乙酰胺中用4-氟苄基溴和碳酸铯使N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-羟基-苯甲酰胺烷基化，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺。无色固体。MS 468.5([M+H]+)
121.3按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 485.5([M+H]+)
Figure A20058003302401492
实施例122
122.1类似于实施例40.1，使3-羟基吡啶与3-氯-5-羟基甲基-苯甲酸甲酯(CAS 153203-58-8)、三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯反应。类似于实施例8.3使该反应的产物水解，得到3-氯-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-苯甲酸。浅黄色固体。MS 262.1([M-H]-)
122.2按照通用方法A，使3-氯-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 451.1([M+H]+)
122.3按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 468.0([M+H]+)
Figure A20058003302401501
实施例123
123.1于0℃向3-氯-5-羟基-苯甲酸甲酯(CAS 98406-04-3，1.65g)在二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入NaH(60％矿物油分散液，0.42g)。混合物搅拌20分钟。加入2-溴乙基-甲基醚(1.47g)。移去冰浴，将混合物于室温搅拌10小时。加入水，混合物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩。产物经色谱法纯化(SiO2，环己烷/EtOAc 3∶1＝＞2∶1)，得到3-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酸甲酯(1.63g)，为浅黄色油。
123.2类似于实施例8.3，使3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯水解，得到3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸。无色固体。MS 229.1([M-H]-)
123.3按照通用方法A，使3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺。灰白色固体。MS418.1([M+H]+)
123.4按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 435.3([M+H]+)
Figure A20058003302401511
实施例124
124.1按照通用方法A，使3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸(实施例123.2)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺。无色泡沫。MS 361.4([M+H]+)
124.2类似于实施例3.2，在二甲基乙酰胺中，用N-(氯乙酰基)甘氨酸乙基酯和碳酸铯使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺烷基化，得到[2-(2-{[3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-甲基}-5-氰基-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯。无色固体。MS 504.1([M+H]+)
124.3按照通用方法C，将[2-(2-{[3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-甲基}-5-氰基-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯转化为[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯盐酸盐。无色固体。MS 521.3([M+H]+)
Figure A20058003302401512
124.4类似于实施例8.3，使[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯盐酸盐水解，得到[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸，为无色固体。MS 493.4([M+H]+)
Figure A20058003302401521
实施例125
125.1类似于实施例3.2，在二甲基乙酰胺中，用4-氯苄基溴和碳酸铯使3-氯-5-羟基-苯甲酸甲酯(CAS 98406-04-3)烷基化，得到3-氯-5-(4-氯-苄氧基)-苯甲酸甲酯。浅褐色固体。
125.2类似于实施例8.3，使3-氯-5-(4-氯-苄氧基)-苯甲酸甲酯水解，得到3-氯-5-(4-氯-苄氧基)-苯甲酸。褐色固体。MS 295.2([M-H]-)
125.3按照通用方法A，使3-氯-5-(4-氯-苄氧基)-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(4-氯-苄氧基)-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 482.3([M-H]-)
125.4按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(4-氯-苄氧基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(4-氯-苄氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 501.3([M+H]]+)
Figure A20058003302401522
实施例126
126.1类似于实施例3.2，在二甲基乙酰胺中，用1，3-二氯-5-(氯甲基)苯和碳酸铯使3-氯-5-羟基-苯甲酸甲酯(CAS 98406-04-3)烷基化，得到3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酸甲酯。浅褐色固体
126.2类似于实施例8.3，使3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酸甲酯水解，得到3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酸。灰白色固体。MS 329.0([M-H]-)
126.3按照通用方法A，使3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酸与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(BB1)偶联，得到3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酰胺。无色固体。MS 459.3([M-H]-)
126.4类似于实施例1.2，用碘乙酰胺使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酰胺烷基化，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酰胺，为无色固体。
126.5按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 537.3([M+H]+)
Figure A20058003302401531
实施例127
127.1类似于实施例3.2，在二甲基乙酰胺中，用N-(氯乙酰基)甘氨酸乙基酯和碳酸铯使3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酰胺(实施例126.3)烷基化，得到[2-(2-{[3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酰氨基]-甲基}-5-氰基-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯，为无色固体。MS 604.3([M+H]+)
127.2按照通用方法C，将[2-(2-{[3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酰氨基]-甲基}-5-氰基-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯转化为[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯盐酸盐。无色固体。MS 623.1([M+H]+)
Figure A20058003302401541
127.3类似于实施例8.3，使[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯盐酸盐水解，得到[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(3，5-二氯-苄氧基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸。无色固体。MS 593.2([M+H]+)
Figure A20058003302401542
实施例128
128.1于0℃，向3-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(CAS 21961-31-9，0.55g)和吡啶(0.478ml)在CH2Cl2(14.8ml)中的搅拌溶液中缓慢加入氯丁酰氯(0.372ml)在CH2Cl2(1.5ml)中的溶液。移去冷却浴，混合物温热至室温。将混合物用乙醚稀释，用1M HCl和水洗涤。有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，在高真空下干燥，得到3-氯-5-(4-氯-丁酰氨基)-苯甲酸甲酯，为浅褐色固体。MS 290.0([M+H]+)
128.2于0℃，向3-氯-5-(4-氯-丁酰氨基)-苯甲酸甲酯(914mg)在THF(18.4ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(354mg)。混合物于0℃搅拌1小时并于室温搅拌5小时。将混合物浓缩。残余物溶于乙醚中，用水洗涤(3x)。有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。产物经柱色谱法纯化(SiO2，环己烷＝＞环己烷/乙酸乙酯2∶3)，得到3-氯-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲酯(414mg)，为无色固体。MS 254.4([M+H]+)
128.3类似于实施例8.3，使3-氯-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲酯水解，得到3-氯-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸。无色固体。MS 237.8([M-H]-)
128.4按照通用方法A，使3-氯-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酰胺。无色固体。MS 427.4([M+H]+)
128.5按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色固体。MS 444.5([M+H]+)
实施例129
129.1将3-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(CAS 21961-31-9，1.94g)在THF(120ml)中的搅拌溶液冷却至-74℃。缓慢(5分钟)加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF(31.4ml)中的1M溶液。混合物于-74℃搅拌10分钟。缓慢加入3-氯丙烷磺酰氯(2.83g)。将混合物于-74℃搅拌1小时。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF(6.3ml)中的1M溶液。5分钟后，加入3-氯丙烷磺酰氯(0.61ml)。将混合物于-74℃搅拌2小时。加入另外的0.61ml 3-氯丙烷磺酰氯，混合物搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水(100ml)、饱和NH4Cl水溶液(100ml)和乙酸乙酯(250ml)的混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩，得到6g粗品，为褐色油。
将粗品(3.26g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(30ml)中。加入叔丁醇钾(1.15g)和碘化钾(50mg)＝＞放热反应。将混合物于室温搅拌10分钟，然后于80℃搅拌4小时并于40℃搅拌14小时。将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩。产物经柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)，得到3-氯-5-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲酯(244mg)，为灰白色油状物。MS 307.0([M+NH4]+)
129.2类似于实施例8.3，使3-氯-5-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲酯水解，得到3-氯-5-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-苯甲酸。灰白色固体。MS 274.0([M-H]-)
129.3按照通用方法A，使3-氯-5-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-苯甲酰胺。白色固体。MS 463.0([M+H]+)
129.4按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐。白色固体。MS 479.8([M+H]+)
Figure A20058003302401561
实施例130
130.1按照通用方法A，使3-(5-甲基-苯并咪唑-1-基)-苯甲酸(CAS211555-39-4)与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-(5-甲基-苯并咪唑-1-基)-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 440.4([M+H]+)
130.2按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-(5-甲基-苯并咪唑-1-基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-(5-甲基-苯并咪唑-1-基)-苯甲酰胺盐酸盐。无色泡沫。MS 457.5([M+H]+)
Figure A20058003302401571
实施例131
131.1按照通用方法A，使苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-苯甲酰胺。灰白色固体。MS 310.4([M+H]+)
131.2按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 327.0([M+H]+)
实施例132
132.1按照通用方法A，使3，5-双(二甲基氨基)苯甲酸与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(BB2)偶联，得到N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3，5-双-二甲基氨基-苯甲酰胺。黄色泡沫。MS 396.3([M+H]+)
132.2按照通用方法C，将N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3，5-双-二甲基氨基-苯甲酰胺转化为N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3，5-双-二甲基氨基-苯甲酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 327.0([M+H]+)
Figure A20058003302401581
实施例133
133.1按照通用方法A，使3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酸(实施例95.1，0.529g)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐偶联，进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)后，得到0.912g 3-氯-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺，MS 418.2([M+NH4]-)
Figure A20058003302401582
133.2将0.450g 3-氯-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺溶于9ml乙酸乙酯中，经0.180g披钯炭(10％)于大气压和环境温度下氢化。6小时后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，用大量乙酸乙酯冲洗，蒸发至干，得到0.363g N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺，为黄色泡沫。MS[M+H]+＝371.0
Figure A20058003302401583
133.3将N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺(0.180g)和乙醛(0.14ml，5当量)溶于8ml MeOH中。一次加入ZnCl2(0.265g，4当量)和NaCNBH3(0.092g，3当量)在2ml MeOH中的溶液，于环境温度搅拌2小时。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，然后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝6/4)，得到0.157g 3-氯-N-(4-氰基-2-乙基氨基-苄基)-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺，为灰白色固体。MS[M+H]+＝399.4
Figure A20058003302401591
133.4使3-氯-N-(4-氰基-2-乙基氨基-苄基)-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺进行通用方法C中所述的Pinner反应，进行快速色谱法(SiO2，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝6/2/1/1)和从乙腈/二乙醚中结晶后，得到0.097g(4-脒基-2-乙基氨基-苄基)-3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为浅黄色固体。MS[M+H]+＝416.3
实施例134
类似于实施例133，但对于还原胺化在步骤3]中采用2-氟苯甲醛代替乙醛，制得[4-脒基-2-(2-氟-苄基氨基)-苄基]-3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为浅黄色固体。MS[M+H]+＝496.1
实施例135
135.1类似于实施例95.1，但采用苯基-乙酰氯代替异丁酰氯，制得3-氯-5-苯乙酰氨基-苯甲酸，为白色晶体。MS[M-H]-＝288.1
Figure A20058003302401602
135.2按照通用方法A，使3-氯-5-苯乙酰氨基-苯甲酸(0.340g)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐偶联，进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)后，得到0.465g 3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-苯乙酰氨基-苯甲酰胺，为白色晶体。MS[M-H]-＝418.0
Figure A20058003302401603
135.3将3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-苯乙酰氨基-苯甲酰胺(0.142g)在乙腈(3ml)中依次用碳酸铯(0.132g)和碘乙酰胺(0.069g)处理，反应混合物于环境温度搅拌过夜。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，然后从AcOEt中结晶，得到0.117g N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-苯乙酰氨基-苯甲酰胺，为白色晶体。MS[M+NH4]+＝494.5
Figure A20058003302401611
135.4使N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-苯乙酰氨基-苯甲酰胺进行通用方法C中所述的Pinner反应，进行快速色谱法(SiO2，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝6/2/1/1)和从乙腈中结晶后，得到0.049g N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-苯乙酰氨基-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色晶体。MS[M+H]+＝494.5
Figure A20058003302401612
实施例136
类似于实施例135，但在步骤3]中采用2-氯-N-甲基乙酰胺/KI代替碘乙酰胺作为亲电子试剂，制得N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-苯乙酰氨基-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为白色晶体。MS[M+H]+＝508.7
Figure A20058003302401613
实施例137
类似于实施例102，但对于还原胺化在步骤2]中采用吡啶-2-甲醛代替乙醛，制得N-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺；与HCl的化合物，为白色晶体。MS[M-H]-＝485.4
Figure A20058003302401621
实施例138
138.1如实施例101中所述，但采用2-氯-N-甲基乙酰胺/KI代替碘乙酰胺作为亲电子试剂，由3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺制得3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-(甲磺酰基-甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苯甲酰胺，为灰白色晶体。MS[M+H]+＝522.5
138.2使3-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-(甲磺酰基-甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苯甲酰胺进行通用方法C中所述的Pinner反应，进行快速色谱法(SiO2，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝6/2/1/1)后，得到N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(甲磺酰基-甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色晶体。MS[M+H]+＝539.4
Figure A20058003302401623
实施例139
类似于实施例138，但采用溴代乙酸乙酯代替2-氯-N-甲基乙酰胺/KI作为亲电子试剂，制得{[3-(4-脒基-2-乙氧基羰基甲氧基-苄基氨甲酰基)-5-氯-苯基]-甲磺酰基-氨基}-乙酸乙酯；与乙酸的化合物，为浅黄色粘稠油状物。MS[M+H]+＝569.4
Figure A20058003302401631
实施例140
140.1将3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酸甲酯(0.320g)在乙腈(6ml)中依次用碳酸铯(0.870g)和苄基溴(0.415g)处理，将反应混合物于40℃搅拌6小时。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，然后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)，得到0.371g 3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酸甲酯，为灰白色晶体。MS[M]+＝353.0
Figure A20058003302401632
140.2将0.368g 3-(苄基-甲磺酰氨基)-5-氯-苯甲酸甲酯溶于8.4mlTHF/EtOH＝1/1中，用4.2ml(4当量)1N NaOH处理，于环境温度放置1.5小时。然后将反应混合物倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；所合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，从己烷/AcOEt中结晶后，得到0.346g 3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酸，为灰白色晶体。MS[M-H]-＝338.0
140.3按照通用方法A使3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酸(0.326g)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐偶联，进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)后，得到0.502g 3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺，为白色泡沫。MS[M+NH4]+＝487.4
Figure A20058003302401641
140.4使3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺(0.155g)与碘乙酰胺如实施例95.3中所述缩合，得到0.118g 3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺，为白色晶体。MS[M+NH4]+＝544.4
Figure A20058003302401642
140.5使3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺进行通用方法C中所述的Pinner反应，进行快速色谱法(SiO2，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝11/2/1/1)和从乙腈中结晶后，得到0.089g3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为白色固体。MS[M+H]+＝544.4
实施例141
类似于实施例140，但在步骤4]中采用2-氯-N-甲基乙酰胺/KI代替碘乙酰胺作为亲电子试剂，制得3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为白色晶体。MS[M+H]+＝558.4
Figure A20058003302401651
实施例142
类似于实施例101，但采用乙磺酰氯代替甲磺酰氯作为原料，制得N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-(氨甲酰基甲基-乙磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为无色固体。MS[M+H]+＝525.1
Figure A20058003302401652
实施例143
143.1如实施例99.1中所述，但采用丙磺酰氯代替甲磺酰氯，制得3-氯-5-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯，为灰白色固体。MS[M+NH4]+＝309.1
Figure A20058003302401653
143.2将3-氯-5-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯(0.210g)在乙腈(3.6ml)中依次用碳酸铯(0.281g)和碘乙酰胺(0.146g)处理，将反应混合物于40℃搅拌2小时。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，然后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)，得到0.233g 3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酸甲酯，为无色固体。MS[M+NH4]+＝366.2
Figure A20058003302401661
143.3将3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酸甲酯(0.233g)溶于5.3ml THF/EtOH＝1/1中，用2.67ml(4当量)1N NaOH处理，于环境温度放置2小时。然后将反应混合物倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；所合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到0.188g 3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酸，为灰白色固体。MS[M]+＝334.0
Figure A20058003302401662
143.4按照通用方法A，使3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酸(0.188g)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐偶联，进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝3/7)后，得到0.169g 3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-5-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺，为灰白色泡沫。MS[M+NH4]+＝482.6
Figure A20058003302401663
143.5将3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-1磺酰基)-氨基]-5-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺(0.169g)在乙腈(3ml)中依次用碳酸铯(0.130g)、2-氯-N-甲基乙酰胺(0.041g)和碘化钾(0.060g)处理，将反应混合物于40℃搅拌3天。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用大量AcOEt萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，然后从AcOEt/己烷中结晶，得到0.159g 3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，为浅黄色泡沫。MS[M+H]+＝536.3
Figure A20058003302401671
143.6使3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-5-氯-N-(4-氰基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺进行通用方法C中所述的Pinner反应，进行快速色谱法(SiO2，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝11/2/1/1)和从乙腈中结晶后，得到0.067g N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝553.3
Figure A20058003302401672
实施例144
类似于实施例143，但在步骤2中采用2-氯-N-甲基乙酰胺/KI代替碘乙酰胺作为亲电子试剂，制得N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-[甲基氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝567.3
Figure A20058003302401681
实施例145
类似于实施例144，但在倒数第二步中采用碘乙酰胺代替2-氯-N-甲基乙酰胺/KI作为亲电子试剂，制得N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-[甲基氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色半固体。MS[M+H]+＝553.3
Figure A20058003302401682
实施例146
类似于实施例145，但采用苯基-甲磺酰氯开始整个反应序列，制得N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-(氨甲酰基甲基-苯基甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝587.3
Figure A20058003302401683
实施例147
类似于实施例146，但对于第一步烷基化步骤采用2-氯-N-甲基乙酰胺/KI代替碘乙酰胺作为亲电子试剂，制得N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(甲基氨甲酰基甲基-苯基甲磺酰基-氨基)-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝601.3
实施例148
类似于实施例146，但对于两步烷基化步骤采用2-氯-N-甲基乙酰胺/KI代替碘乙酰胺作为亲电子试剂，制得N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(甲基氨甲酰基甲基-苯基甲磺酰基-氨基)-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝615.4
Figure A20058003302401692
实施例149
类似于实施例146，但采用异丙磺酰氯代替α-甲苯磺酰氯开始整个反应序列，制得N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-2-磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝539.3
Figure A20058003302401693
实施例150
类似于实施例149，但对于第二步烷基化步骤采用2-氯-N-甲基乙酰胺/KI代替碘乙酰胺作为亲电子试剂，制得N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-2-磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝553.3
Figure A20058003302401701
实施例151
151.1将3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酸甲酯(0.438g)在乙腈(9ml)中依次用碳酸铯(2.165g)、KI(0.551g)和2-氯甲基吡啶盐酸盐(0.532g)处理，将反应混合物于45℃搅拌3小时。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，然后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)，得到0.496g 3-氯-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酸甲酯，为灰白色晶体。MS[M+H]+＝355.0
Figure A20058003302401702
151.2将3-氯-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酸甲酯(0∶492g)溶于11ml THF/EtOH＝1/1中，用5.54ml(4当量)1N NaOH处理，于环境温度放置2.5小时。然后将反应混合物倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；所合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到0.482g 3-氯-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酸，为灰白色泡沫。MS[M-H]-＝339.0
Figure A20058003302401703
151.3按照通用方法A，使3-氯-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酸(0.478g)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐偶联，直接从甲醇中结晶后，得到0.585g 3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰胺，为白色晶体。MS [M+H]+＝471.0
Figure A20058003302401711
151.4将3-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰胺(0.133g)在乙腈(3ml)中依次用碳酸铯(0.110g)和碘乙酰胺(0.057g)处理，将反应混合物于20℃搅拌2天。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，然后直接从AcOEt/己烷中结晶，得到0.147g N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰胺，为浅黄色晶体。MS[M+H]+＝528.0
Figure A20058003302401712
151.5使N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-3-氯-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰胺(0.144g)进行通用方法C中所述的Pinner反应，从AcOEt/丙酮/AcOH/水＝11/2/1/1中结晶后，得到0.116g N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰胺；与HCl的化合物，为灰白色晶体。MS[M+H]+＝545.2
Figure A20058003302401721
实施例152
类似于实施例151，但采用乙磺酰氯代替甲磺酰氯开始整个反应序列，制得N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(乙磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰胺；与HCl的化合物，为白色晶体。MS[M+H]+＝559.3
Figure A20058003302401722
实施例153
类似于实施例152，但在步骤4中采用N-(氯乙酰基)甘氨酸乙酯代替碘乙酰胺进行烷基化，制得[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(乙磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯；与乙酸的化合物，为灰白色泡沫。MS[M+H]+＝645.2
Figure A20058003302401723
实施例154
类似于实施例153，但采用甲磺酰氯代替乙磺酰氯开始整个反应序列，制得[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯；与乙酸的化合物，为灰白色泡沫。MS[M+H]+＝631.0
实施例155
类似于实施例152，但对于第二步烷基化步骤采用2-氯-N-甲基乙酰胺/KI代替碘乙酰胺作为亲电子试剂，制得N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(乙磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰胺；与HCl的化合物，为白色晶体。MS[M+H]+＝573.3
Figure A20058003302401732
实施例156
将[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(乙磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯(与乙酸的化合物)(实施例153，0.144g)溶于1.4ml THF中，用0.85ml(4当量)1N LiOH处理，于环境温度放置2小时，此时TLC分析表明不存在原料。然后将反应混合物小心蒸发至干，直接倒在快速柱子(SiO2)上。用AcOEt/丙酮/AcOH/水＝6/2/1/1洗脱，得到0.147g[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(乙磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸；与乙酸的化合物，为白色泡沫。MS[M-H]-＝615.3
实施例157
类似于实施例156，但采用[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯(与乙酸的化合物)(实施例154)代替[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(乙磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯(与乙酸的化合物)作为原料，制得[2-(5-脒基-2-{[3-氯-5-(甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸；与乙酸的化合物，为灰白色晶体。MS[M-H]-＝601.1
Figure A20058003302401742
实施例158
类似于实施例154，但在第一步烷基化步骤中采用碘乙酰胺代替2-氯甲基吡啶盐酸盐，制得[2-(5-脒基-2-{[3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯；与HCl的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝597.1
Figure A20058003302401743
实施例159
类似于实施例152，但采用α-甲苯磺酰氯代替乙磺酰氯开始整个反应序列，制得N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(苯基甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰胺；与HCl的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝621.2
Figure A20058003302401751
实施例160
类似于实施例156，但采用[2-(5-脒基-2-{[3-(氨甲酰基甲基甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯(与HCl的化合物)(实施例158)作为底物，制得[2-(5-脒基-2-{[3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸(与乙酸的化合物)，为灰白色固体。MS[M-H]＝567.2
Figure A20058003302401752
实施例161
161.1将3-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(CAS 21961-31-9，0.100g)和丙酮(0.40ml，10当量)溶于8ml MeOH中。一次加入ZnCl2(0.294g，4当量)和NaCNBH3(0.102g，3当量)在2ml MeOH中的溶液，于40℃搅拌20小时。倒在碎冰/MH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，然后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)，得到0.094g 3-氯-5-异丙基氨基-苯甲酸甲酯，为黄色油状物。MS[M+H]+＝227.9
Figure A20058003302401761
161.2将3-氯-5-异丙基氨基-苯甲酸甲酯(0.092g)在乙腈(1ml)中依次用碳酸铯(0.197g)、碘化钾(0.067g)和苄基溴(0.124g)处理，混合物于40℃反应2天。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，然后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)，得到0.111g 3-(苄基-异丙基-氨基)-5-氯-苯甲酸甲酯，为浅黄色油状物。MS[M+H]+＝318.0
Figure A20058003302401762
161.3将3-(苄基-异丙基-氨基)-5-氯-苯甲酸甲酯(0.111g)溶于2.8mlTHF/EtOH＝1/1中，用1.40ml(4当量)1N NaOH处理，于环境温度放置2小时。然后将反应混合物倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；所合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到0.105g3-(苄基-异丙基-氨基)-5-氯-苯甲酸，为黄色油状物。MS[M+H]+＝304.0
Figure A20058003302401763
161.4按照通用方法A，使3-(苄基-异丙基-氨基)-5-氯-苯甲酸(0.105g)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐偶联，进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝3/7)后，得到0.132g 3-(苄基-异丙基-氨基)-5-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺，为浅黄色泡沫。MS[M-H]-＝432.3
Figure A20058003302401771
161.5将3-(苄基-异丙基-氨基)-5-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺(0.130g)在乙腈(2.3ml)中依次用碳酸铯(0.122g)和碘乙酰胺(0.061g)处理，反应混合物于环境温度搅拌过夜，倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用大量AcOEt萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，然后直接从AcOEt/己烷中结晶，得到0.120g 3-(苄基-异丙基-氨基)-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺，为灰白色固体。MS[M+H]+＝491.3
Figure A20058003302401772
161.6使3-苄基-异丙基-氨基)-N-(2-氨甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺(0.120g)进行通用方法C中所述的Pinner反应，从乙腈/二乙醚中结晶两次后，得到0.138g 3-(苄基-异丙基-氨基)-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺；与HCl的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝508.4
Figure A20058003302401773
实施例162
类似于实施例159，但在第二步烷基化步骤中采用2-氯-N-甲基乙酰胺/KI代替碘乙酰胺，制得N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(苯基甲磺酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为浅褐色固体。MS[M+H]+＝635.2
实施例163
类似于实施例161，但在第二步中采用2-氯甲基-吡啶代替苄基溴作为烷基化试剂，制得N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(异丙基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝509.4
Figure A20058003302401782
实施例164
164.1将3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酸甲酯(0.570g)在乙腈(10ml)中依次用碳酸铯(0.845g)，和碘乙酰胺(0.440g)处理，使混合物于环境温度反应一天。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，然后从AcOEt/己烷中结晶，得到0.543g 3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酸甲酯，为灰白色晶体。MS[M+H]+＝321.0
Figure A20058003302401783
164.2将3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酸甲酯(0.539g)溶于13.4ml THF/EtOH＝1/1中，用6.70ml(4当量)1N NaOH处理，于环境温度放置2小时。然后将反应混合物倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；所合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，从AcOEt/己烷中结晶后，得到0.436g 3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酸，为白色晶体。MS[M-H]-＝305.0
164.3按照通用方法A，使3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酸(0.434g)与4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐偶联，进行快速色谱法(SiO2，AcOEt)后，得到0.671g 3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-苯甲酰胺，为浅黄色晶体。MS[M+OAc]+＝524.0
Figure A20058003302401792
164.4将3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-苯甲酰胺(0.670g)溶于15ml AcOEt中，经0.27g披钯炭(10％)于大气压和环境温度下氢化。15小时后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，用大量AcOEt和MeOH冲洗。将所合并的滤液蒸发至干，得到0.444g N-(2-氨基-4-氰基-苄基-)-3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰胺，为灰白色晶体。MS[M+H]+＝436.1
Figure A20058003302401793
164.5将N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰胺(0.134g)和2-氟苯甲醛(0.114g，3当量)溶于3ml MeOH中。一次加入ZnCl2(0.168g，4当量)和NaCNBH3(0.058g，3当量)在1.5mlMeOH中的溶液并于60℃搅拌21小时。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，然后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝25/75)，得到0.112g 3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-N-[4-氰基-2-(2-氟-苄氨基)-苄基]-苯甲酰胺，为白色泡沫。MS[M+H]+＝544.3
Figure A20058003302401801
164.6使3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-N-[4-氰基-2-(2-氟-苄基氨基)-苄基]-苯甲酰胺(0.109g)进行通用方法C中所述的Pinner反应，进行快速色谱法(SiO2，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝6/2/1/1)和从乙腈中结晶后，得到0.027g N-[4-脒基-2-(2-氟-苄基氨基)-苄基]-3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为白色晶体。MS[M+H]+＝561.4
实施例165
类似于实施例164，但对于还原胺化采用乙醛代替2-氟苯甲醛，制得N-(4-脒基-2-乙基氨基-苄基)-3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为白色晶体。MS[M+H]+＝481.1
Figure A20058003302401811
实施例166
类似于实施例165，但在最开始第一步采用丙磺酰氯代替甲磺酰氯，制得N-(4-脒基-2-乙基氨基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为浅黄色蜡状固体。MS[M+H]+＝509.3
实施例167
类似于实施例146，但采用(4-氟-苯基)-甲磺酰氯代替苯基-甲磺酰氯开始整个反应序列，制得N-(4-脒基-2-乙基氨基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝605.0
Figure A20058003302401813
实施例168
类似于实施例146，但采用(3-氟-苯基)-甲磺酰氯代替苯基-甲磺酰氯开始整个反应序列，制得N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(3-氟-苯基甲磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色蜡状固体。MS[M+H]+＝605.4
实施例169
类似于实施例146，但采用(2-氟-苯基)-甲磺酰氯代替苯基-甲磺酰氯开始整个反应序列，制得N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(2-氟-苯基甲磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为浅褐色泡沫。MS[M+H]+＝605.1
Figure A20058003302401822
实施例170
按照通用方法A使3-(氨甲酰基甲基-苯基甲磺酰氨基)-5-氯-苯甲酸(0.132g，实施例146的中间体)与[1-氨基-1-(4-氨基甲基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯偶联，进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝3/7)后，得到[1-氨基-1-(4-氨基甲基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯，为白色固体(0.076g)
将该中间体溶于2.8ml EtOH和0.50ml乙酸中，经0.030g披钯炭(10％)于大气压和环境温度下氢化。5小时后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，用大量EtOH冲洗。将所合并的滤液蒸发至干，残余物从乙腈/二乙醚中结晶，得到0.038g N-(4-脒基-苄基)-3-(氨甲酰基甲基-苯基甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为灰白色固体。[M+H]+＝514.1
Figure A20058003302401831
实施例171
类似于实施例170，但用(3-氟-苯基)-甲磺酰氯代替苯基-甲磺酰氯开始整个反应序列，制得N-(4-脒基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(3-氟-苯基甲磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；与乙酸的化合物，为黄色固体。MS[M+H]+＝532.1
Figure A20058003302401832
实施例172
172.1将3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-苯甲酰胺(0.160g，实施例140.5)依次用碳酸铯(0.333g)和溴代乙酸甲酯(0.104g)处理，反应混合物于环境温度搅拌2小时。倒在碎冰/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，然后进行快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)，得到0.161g(2-{[3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-甲基}-5-氰基-苯氧基)-乙酸乙酯，为灰白色泡沫。MS[M+H]+＝542.3
172.2将(2-{[3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-甲基}-5-氰基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.160g)溶于1.5ml MeOH中，用2-氨基甲基-吡啶(0.128g)处理，回流过夜，由此大部分溶剂被蒸发。直接进行快速色谱法(SiO2，AcOEt)，得到0.160g 3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-N-(4-氰基-2-{[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲氧基}-苄基)-苯甲酰胺，为浅黄色泡沫。MS[M+H]+＝618.2
Figure A20058003302401841
172.3使3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-N-(4-氰基-2-{[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲氧基}-苄基)-苯甲酰胺(0.160g)进行通用方法C中所述的Pinner反应，从乙腈/MeOH中直接结晶后，得到0.090g 3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-N-(4-脒基-2-{[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲氧基}-苄基)-5-氯-苯甲酰胺；与HCl的化合物，为浅褐色晶体。MS[M+H]+＝635.1
Figure A20058003302401842
实施例173
类似于实施例172，但采用3-氯-5-硝基-苯甲酸(CAS 34662-36-7)代替3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酸开始反应序列，制得N-(4-脒基-2-{[(吡啶-3-基甲基)-氨甲酰基]-甲氧基}-苄基)-3-氯-5-硝基-苯甲酰胺乙酸；与乙酸的化合物，为灰白色固体。MS[M+H]+＝497
Figure A20058003302401851
制剂实施例
下文是代表性的含有式(I)化合物的药物制剂。
实施例A
以常规方式生产含有下列成分的膜包衣片剂：
成分： 每片
核芯：
式(I)化合物 10.0mg  200.0mg
微晶纤维素 23.5mg  43.5mg
水合乳糖 60.0mg  70.0mg
聚维酮K30 12.5mg  15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg  17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg  4.5mg
(核芯重量) 120.0mg  350.0mg
膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg  7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg  1.6mg
滑石粉 1.3mg  2.6mg
氧化铁(黄色) 0.8mg  1.6mg
二氧化钛 0.8mg  1.6mg
将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，分别得到120mg或350mg的核芯。将核芯用上述膜包衣的水性溶液/混悬液进行包衣。
实施例B
以常规方式生产含有下列成分的胶囊：
成分： 每粒
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石粉 5.0mg
将组分过筛并混合，填充入2号胶囊中。
实施例C
注射溶液含有下列组分：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400  150.0mg
乙酸 适量至pH5.0
注射用水 至1.0ml
将活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸调节pH至5.0。加入残余量的水调节体积至1.0ml。过滤溶液，适当过量地填充入小瓶中并灭菌。
实施例D
以常规方式生产含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物：
式(I)化合物 5.0mg
黄色蜡 8.0mg
氢化豆油 8.0mg
部分氢化植物油 34.0mg
豆油 110.0mg
胶囊内容物重量 165.0mg
明胶胶囊
明胶 75.0mg
甘油85％ 32.0mg
Karion 83  8.0mg(干物质)
二氧化钛 0.4mg
黄色氧化铁 1.1mg
将活性成分溶于其它成分的温热熔融物中，将混合物填充入适宜大小的软明胶胶囊中。按照常规操作处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
以常规方式生产含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物 50.0mg
乳糖，细粉末 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
矫味添加剂 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充入小药囊中。

Claims (52)

1.式(I)化合物及其前药和可药用盐，
Figure A2005800330240002C1
其中
Ar是芳基或杂芳基，任选被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、任选被取代的芳氧基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳氧基-C1-6烷基、任选被取代的杂环氧基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷氧基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷氧基、任选被取代的杂环基-C1-6烷氧基、氟代-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧羰基、羧基、硝基、氰基、羟基-C1-6烷基-氨基羰基、任选被取代的杂环基-羰基、任选被取代的杂芳基-羰基、任选被取代的芳基-羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基和氨基，其中C1-6烷氧基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、氨甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、羧基和C1-6烷氧羰基，并且氨基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自任选被取代的芳基-硫基、任选被取代的芳基-亚磺酰基、任选被取代的芳基-磺酰基、任选被取代的杂芳基-硫基、任选被取代的杂芳基-亚磺酰基、任选被取代的杂芳基-磺酰基、任选被取代的杂环基-硫基、任选被取代的杂环基-亚磺酰基、任选被取代的杂环基-磺酰基、任选被取代的芳基-C1-6烷硫基、任选被取代的芳基-C1-6烷基亚磺酰基、任选被取代的芳基-C1-6烷基磺酰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷硫基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基亚磺酰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基磺酰基、任选被取代的杂环基-C1-6烷硫基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基亚磺酰基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基磺酰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷基羰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基羰基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基羰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；
X是X-1：-O-(CH2)n-Y-R2，X-2：-N(R1)-(CH2)n-Y-R2，X-3：-NO2或X-4：氢；
Y是Y-1：-C(＝O)-，Y-2：
Figure A2005800330240003C1
或不存在；
R1是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷基或羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R2是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、硝基、氰基，杂芳基，任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、羧基、氨甲酰基和C1-6烷氧羰基的取代基取代，或任选被一个或两个独立地选自下组的取代基取代的氨基：C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、任选被取代的芳基-羰基、任选被取代的杂芳基-羰基、任选被取代的杂环基-羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基和羟基-C1-6烷基；
R3是氢、卤素或C1-6烷基；
n是0至2的整数；
条件是X不为C1-6烷氧基，
其中，
术语“芳基”指苯基或萘基；
术语“任选被取代的芳基”指任选被一至五个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基；
术语“杂环基”指具有三至八个环原子的非芳香单环基团，其中一个或两个环原子是选自NRx{其中Rx是氢或C1-6烷基}、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，且剩余环原子是C，并且非芳香单环可任选与C3-7环烷基、芳基或杂芳基环稠合，条件是，杂环基的连接点在所述非芳香单环上，并且所述非芳香单环的一个或两个碳原子可任选被羰基替换；
术语“任选被取代的杂环基”指任选独立地被一个、两个或三个取代基取代的杂环基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基；
术语“杂芳基”指具有至少一个芳香环的具有5至12个环原子的单环或双环基团，所述芳香环含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子，且剩余环原子为C，条件是，杂芳基的连接点在芳香环上；
术语“任选被取代的杂芳基”指任选独立地被一个、两个或三个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。
2.根据权利要求1的化合物及其前药和可药用盐，其中
Ar是芳基或杂芳基，任选被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、氟代-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧羰基、羧基、硝基、氰基、羟基-C1-6烷基-氨基羰基、任选被取代的杂环基-羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷氧基和氨基，其中C1-6烷氧基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、氨甲酰基、单C1-6烷基取代的氨基羰基、羧基和C1-6烷氧羰基，并且氨基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自任选被取代的芳基-硫基、任选被取代的芳基-亚磺酰基、任选被取代的芳基-磺酰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；
X是X-1：-O-(CH2)n-Y-R2，X-2：-N(R1)-(CH2)n-Y-R2或X-3：-NO2；
Y是Y-1：-C(＝O)-，Y-2：
Figure A2005800330240005C1
或不存在；
R1是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷基或羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R2是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、硝基、氰基，杂芳基，任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、羧基、氨甲酰基和C1-6烷氧羰基的取代基取代，或任选被一个或两个独立地选自下组的取代基取代的氨基：C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、任选被取代的芳基-羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基和羟基-C1-6烷基；
R3是氢、卤素或C1-6烷基；
n是0至2的整数；
条件是X不是C1-6烷氧基；
其中
术语“芳基”指苯基或萘基；
术语“任选被取代的芳基”指任选被一至五个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基和C1-6烷基羰基；
术语“杂环基”指具有三至八个环原子的非芳香单环基团，其中一个或两个环原子是选自NRx{其中Rx是氢或C1-6烷基}、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，且剩余环原子为C，并且非芳香单环可任选与C3-7环烷基、芳基或杂芳基环稠合，条件是，杂环基的连接点在所述非芳香单环上，并且所述非芳香单环的一个或两个碳原子可任选被羰基替换；
术语“任选被取代的杂环基”指任选独立地被一个、两个或三个取代基取代的杂环基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基和C1-6烷基羰基；
术语“杂芳基”指具有至少一个芳香环的具有5至12个环原子的单环或二环，所述芳香环含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，且剩余环原子为C，条件是，杂芳基的连接点在芳香环上；
术语“任选被取代的杂芳基”指任选独立地被一个、两个或三个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氨基羰基和C1-6烷基羰基。
3.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中Ar是芳基或杂芳基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、氟代-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧羰基、羧基、硝基、氰基、羟基-C1-6烷基-氨基羰基、任选被取代的杂环基-羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷氧基和氨基，其中C1-6烷氧基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、羧基、C1-6烷氧羰基、任选被取代的杂芳基、氨甲酰基和单C1-6烷基取代的氨基羰基，并且氨基可任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自任选被取代的芳基-磺酰基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基、C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基。
4.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中X是X-1且n是1。
5.根据权利要求4的化合物，其中Y是Y-1。
6.根据权利要求5的化合物，其中R2是任选被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环基-C1-6烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2是氨基或单C1-6烷基取代的氨基。
8.根据权利要求5的化合物，为：
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-3-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-3-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐；
4-氨基-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-3-甲基-苯甲酰胺乙酸盐；
5-甲基-异_唑-3-甲酸4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺乙酸盐；
3-甲基-异_唑-5-甲酸4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺乙酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺乙酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-5-甲基-烟酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-5-甲基-烟酰胺氯化铵；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基苄基)-2-甲基-异烟酰胺乙酸盐；
2-苯磺酰氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-2，5-二氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3，5-二氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3，5-二氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-烟酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-2-羟基-苯甲酰胺盐酸盐；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺盐酸盐；
1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺盐酸盐；
2-甲基-_唑-4-甲酸4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺乙酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
[1-氨基-1-{4-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-3-甲基氨甲酰基甲氧基-苯基}-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸乙酯；
4-氟-N-[4-(N-羟基脒基)-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺；
(RS)-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-苯甲酰胺乙酸盐；
N-{4-脒基-2-[(4-氟-苯基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺乙酸盐；
N-{4-脒基-2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨甲酰基)-甲氧基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-间氨甲酰苯甲酸甲酯盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-间氨甲酰苯甲酸；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-N′-(2-甲氧基-乙基)-间苯二酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吗啉-4-羰基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-N′-(2-羟基-乙基)-间苯二酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-2-甲基氨基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐；
3-氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-羟基-5-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
[3-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基氨甲酰基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-羟基-苯甲酰胺盐酸盐；
(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-硝基-苯甲酰胺乙酸盐；
(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-硝基-苯甲酰胺乙酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-2，4-二氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氨甲酰基甲氧基-5-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲基氨甲酰基甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氨甲酰基甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺乙酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐；
3-氨基-N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
3-乙酰氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰胺；
{5-脒基-2-[(3-氯-5-异丁酰氨基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯；
3-乙酰氨基-N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-5-氯-苯甲酰胺；
N-(4-脒基-2-甲基氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺，或
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-(氨甲酰基甲基-甲磺酰基-氨基)-5-氯-苯甲酰胺。
9.根据权利要求4的化合物，其中Y不存在且R2为任选被一个或两个选自C1-6烷基、羧基和C1-6烷氧羰基的取代基取代的杂芳基。
10.根据权利要求9的化合物，为：
4-氨基-N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺乙酸盐；
N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
5-{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯盐酸盐；
5-{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；
N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-3-氯-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐。
11.根据权利要求4的化合物，其中Y是Y-2。
12.根据权利要求11的化合物，其中R3是氢且R2是羟基或C1-6烷氧基。
13.根据权利要求12的化合物，为：
4-{5-脒基-2-[(3-甲基苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯盐酸盐，或4-{5-脒基-2-[(3-甲基苯甲酰氨基)-甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸。
14.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中X是X-1且n是2。
15.根据权利要求14的化合物，其中Y不存在且R2是C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基氨基、C1-6烷基亚磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、杂环基或任选被取代的芳基-羰基氨基。
16.根据权利要求15的化合物，其中R2是任选被取代的芳基-羰基氨基或杂环基。
17.根据权利要求16的化合物，其中Ar是任选被卤素或C1-6烷基取代的芳基。
18.根据权利要求17的化合物，为：
N-[2-(2-乙酰氨基-乙氧基)-4-脒基-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(2-甲磺酰氨基乙氧基)-苄基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-{4-脒基-2-[2-(2-氟苯甲酰氨基)-乙氧基]-苄基}-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[2-(2-{[(3-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-5-脒基苯氧基)乙基]-2-氟苯甲酰胺，或
N-{4-脒基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苄基}-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
19.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中X是X-2且n是1。
20.根据权利要求19的化合物，其中Y是Y-1。
21.根据权利要求20的化合物，其中R2是羟基、C1-6烷氧基、任选被取代的杂环基或任选被一个或两个选自下组的取代基取代的氨基：C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的芳基。
22.根据权利要求21的化合物，其中R1是氢。
23.根据权利要求22的化合物，为
{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}乙酸乙酯盐酸盐；
{5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}乙酸；
N-[4-脒基-2-(甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(二甲基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(苯基氨甲酰基甲基-氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
{5-脒基-2-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}乙酸乙酯盐酸盐；
{5-脒基-2-[(4-氟-3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}乙酸；
N-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-{4-脒基-2-[(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-{4-脒基-2-[(异_唑-3-基氨甲酰基甲基)-氨基]-苄基}-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-({[(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基-氨甲酰基]-甲基}-氨基)-苄基]-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-({[(2-羟基-乙基)-苯基-氨甲酰基]-甲基}-氨基)-苄基]-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-{[(1-甲基-哌啶.-4-基氨甲酰基)-甲基]-氨基}-苄基)-3-氯-苯甲酰胺乙酸盐；
{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸，或
{5-脒基-2-[(3-氯-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙酸乙酯盐酸盐。
24.根据权利要求19的化合物，其中Y是Y-2。
25.根据权利要求24的化合物，其中R2是羟基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基或任选被取代的杂环基。
26.根据权利要求25的化合物，其中R3是氢或卤素。
27.根据权利要求26的化合物，其中R1是氢。
28.根据权利要求27的化合物，为
4-({5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯盐酸盐；
4-({5-脒基-2-[(3-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-3-氟-苯甲酸；
N-{2-{[3-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-[氨基(亚氨基)甲基]-苄基}-3-氯苯甲酰胺盐酸盐；
3-({5-脒基-2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐；
3-({5-脒基-2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸；
N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-[(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苄基)氨基]苄基}-3-氯苯甲酰胺；
N-{4-[氨基(亚氨基)甲基]-2-[(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苄基)氨基]苄基}-3-氯苯甲酰胺乙酸盐；
3-氯-N-{4-(N-羟基脒基)-2-[3-(吗啉-4-羰基)-苄基氨基]-苄基}-苯甲酰胺；
N-{4-[氨基(亚氨基)甲基]-2-{[3-(4-吗啉基羰基)苄基]氨基}苄基}-3-氯苯甲酰胺乙酸盐；
N-{2-{[4-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-3-氯苯甲酰胺，或
N-{2-{[4-(氨基羰基)苄基]氨基}-4-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-3-氯苯甲酰胺乙酸盐。
29.根据权利要求19的化合物，其中Y不存在且R2是氢、任选被取代的杂芳基或任选被取代的芳基。
30.根据权利要求29的化合物，为
N-(2-苄基氨基-4-脒基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-脒基-2-二苄基氨基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
6-({5-脒基-2-[(3-氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基氨基}-甲基)-烟酰胺盐酸盐，或
N-[4-脒基-2-(2-氟-苯甲酰氨基)-苄基]-3-氯-5-甲磺酰氨基-苯甲酰胺。
31.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中X是X-2，n是2，Y不存在，且R2是羟基或C1-6烷氧基。
32.根据权利要求31的化合物，其中R1是氢或羟基C1-6烷基。
33.根据权利要求32的化合物，为
N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-氯-苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐；
N-{2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-脒基-苄基}-3-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐，或
N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-3-氯-5-羟基-苯甲酰胺盐酸盐。
34.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中X是X-2，n是0，且Y是Y-1。
35.根据权利要求34的化合物，其中R1是氢，且R2是任选被取代的芳基-C1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C1-6烷基或任选被取代的杂环基-C1-6烷基。
36.根据权利要求35的化合物，为N-(4-脒基-2-苯乙酰氨基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
37.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中X是X-2，n是0，且Y不存在。
38.根据权利要求37的化合物，其中R1是氢，且R2是氢或C1-6烷基。
39.根据权利要求38的化合物，为N-(2-氨基-4-脒基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
40.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中X是X-3。
41.根据权利要求40的化合物，为N-(4-脒基-2-硝基-苄基)-3-甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
42.根据权利要求1的化合物，其中X是X-1，n是1，Y是Y-1，且Ar是被氨基取代的苯基，所述氨基被任选被取代的芳基-C1-6烷基磺酰基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基-C1-6烷基取代。
43.根据权利要求42的化合物，其中任选被取代的芳基-C1-6烷基磺酰基是氟苯基甲磺酰基或苯基甲磺酰基。
44.根据权利要求43的化合物，为：
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-氯-5-(甲基氨甲酰基甲基-苯基甲磺酰基-氨基)-苯甲酰胺；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(4-氟-苯基甲磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(3-氟-苯基甲磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺；或
N-(4-脒基-2-氨甲酰基甲氧基-苄基)-3-[氨甲酰基甲基-(2-氟-苯基甲磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰胺。
45.如权利要求1-44任一项所定义的式(I)化合物的制备方法，该方法包括将式(II)化合物的氰基转化为脒基，
其中Ar和X如权利要求1-44任一项所定义，
并且如果需要的话，将所得式(I)化合物转化为可药用盐。
46.通过权利要求45的方法制备的根据权利要求1-44中任一项的化合物。
47.式(II)化合物，
Figure A2005800330240016C2
其中Ax和X如权利要求1-44中任一项所定义。
48.组合物，含有治疗有效量的根据权利要求1-44中任一项的化合物和赋形剂。
49.用于药物治疗或诊断的根据权利要求1-44中任一项的化合物。
50.根据权利要求1-44中任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物包含一种或多种权利要求1-44中任一项的化合物，用于治疗与因子VIIa和组织因子所诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成有关的疾病。
51.根据权利要求50的用途，其中所述疾病是动脉和静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定心绞痛、心肌梗塞、由于心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤。
52.如上所述的发明，特别是有关新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2658523C (en) * 2006-07-31 2012-06-12 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
EP2259679A4 (en) * 2008-01-31 2011-09-14 Joslin Diabetes Ct METHOD FOR THE TREATMENT OF CALLIQUE CLEANING DISORDERS
GB0815781D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
US9206123B2 (en) 2009-12-18 2015-12-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US8609866B2 (en) 2009-12-18 2013-12-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
EP2697196A1 (en) 2011-04-13 2014-02-19 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
JP2016520552A (ja) 2013-04-05 2016-07-14 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ Ｐｐａｒアゴニスト
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
WO2016057660A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Mitobridge, Inc. Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
DK3359528T3 (en) 2015-10-07 2022-03-07 Mitobridge Inc Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR102430906B1 (ko) 2016-04-13 2022-08-10 미토브리지, 인크. Ppar 효능제, 화합물, 제약 조성물, 및 그의 사용 방법
CN114502531A (zh) * 2019-07-08 2022-05-13 雷佐鲁特公司 制备血浆激肽释放酶抑制剂的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998424A (en) * 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
KR20010013977A (ko) * 1997-06-19 2001-02-26 블레어 큐. 퍼거슨 중성 ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ｘａ의 억제제
DE19753522A1 (de) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19754490A1 (de) * 1997-12-09 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL136954A0 (en) * 1997-12-24 2001-06-14 Aventis Pharma Gmbh Indole derivatives as inhibitors of factor xa
CA2435492A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Antithrombotic compounds, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20020151534A1 (en) * 2001-02-02 2002-10-17 Ries Uwe Joerg Antithrombotic compounds
DE10111842A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Antithrombotische Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
US7247654B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-24 Bristol-Myers Squibb Company 3,4-disubstituted benzamidines and benzylamines, and analogues thereof, useful as serine protease inhibitors
AU2007226673A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
CA2658523C (en) * 2006-07-31 2012-06-12 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein

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SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20070905