CN1245381C - 苯基甘氨酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的N-(4-氨基亚胺甲基-苯基)-甘氨酸衍生物，其中R1、E、X1-X4以及G1和G2如说明书和权利要求书中所定义，还涉及其水合物或溶剂化物以及生理学上可用的盐。

Description

苯基甘氨酸衍生物
本发明涉及式I表示的新的N-(4-氨基亚胺甲基(carbamimidoyl)-苯基)-甘氨酸衍生物：
Figure C9981590500101
其中：
R1代表氢或在生理学条件下可裂解的酯基残基；
E代表氢或羟基；
符号X1-X4中的三个彼此独立地代表基团C(Ra)、C(Rb)或C(Rc)，而第四个代表基团C(Rd)或N；
Ra-Rd各自独立地代表氢，链烯基，链烯基羰基氧基烷氧基，链烯氧基，炔基，炔氧基，烷氧基，烷氧基链烯基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷基(烷基)氨基烷基，烷氧基烷基酰胺基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷氧基，烷氧基羰基烷基，烷氧基羰基烷基酰胺基，烷氧基羰基芳基烷氧基，烷氧基羰基芳氧基，烷氧基羰基酰胺基，烷基，烷基(烷基羰基)氨基，烷基羰基，烷基羰基烷氧基，烷基羰基氧基烷氧基，烷基酰胺基，烷基酰胺基烷氧基，烷硫基，烷硫基烷氧基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基磺酰氨基，烷基磺酰氨基烷氧基，烷基脲基，烷基硫脲基，氨基，氨基烷氧基，芳基，芳基链烯基，芳基炔基，芳基烷氧基，芳基烷氧基烷氧基，芳基烷基，芳基烷基酰胺基，芳基羰基烷氧基，芳基酰胺基，芳基酰胺基烷氧基，芳氧基，芳氧基烷氧基，芳基磺酰氨基，芳基磺酰氨基烷氧基，羧基，羧基烷基，羧基烷基酰胺基，羧基烷氧基，羧基芳基烷氧基，羧基芳氧基，羧基酰胺基，氨基甲酰基烷氧基，环烷基，环烷氧基，环烷基烷氧基，环烷基氨基，环烷基氨基烷基，环烷基氨基羰基氧基，环烷基氨基甲酰基烷氧基，环烷基酰胺基，二羟基烷氧基，卤素，卤代链烯基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，羟基烷氧基，羟基烷氧基烷氧基，羟基烷基，羟基环烷氧基，羟基环烷基氨基，一-或二-烷基氨基，一-或二-烷基氨基烷氧基，一-或二-烷基氨基烷基，一-或二-烷基氨基羰基烷氧基，2，2，2-三氟乙酰氨基烷氧基或选自下列基团的杂环取代基：氮杂环庚三烯基(azepanyl)羰基烷氧基，苯并咪唑基，吗啉基烷氧基，吗啉基烷基，吗啉基氧代烷氧基，哌啶基烷氧基，哌啶基氨基，哌啶基氨基烷基，哌啶基氧基，烷基磺酰哌啶基氧基，呋喃基烷氧基，1，3-二氧代-1，3-二氢异氮茚基烷基，咪唑基，咪唑基烷基，异噻唑基氧基，二氢异噁唑基，哌嗪基，哌嗪基烷基，吡啶基氨基烷基，双吡啶基烷基氨基，吡啶基氧基，嘧啶基氨基烷基亚氮杂环庚三烯基(azepanylidene)氨基，吡咯烷基，吡咯烷基烷氧基，吡咯烷基烷基，吡咯烷基氧基，吡咯烷基氧代烷氧基，氧代吡咯烷基烷氧基，噁二唑基，四氢呋喃基烷氧基，四氢呋喃基氧基，四氢吡喃基烷氧基，四氢吡喃基氨基，四氢噻喃基氨基，四氢吡喃基氧基，二氧代六氢噻喃基氨基，噻唑基烷氧基和噻吩基，其中杂环取代基可选地被烷基、烷氧基、羧基烷基、羟基、四唑基甲氧基、烷基磺酰基或烷氧基羰基烷基取代，或者两个相邻的基团Ra-Rd一起形成稠合1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、1-噁烷或芳环的残余部分，
条件是Ra-Rd中至多有三个具有相同的含义且X1不被芳基、羧基或烷氧基羰基取代；并且
符号G1和G2中的一个代表氢而另一个代表氢、烷基、羟基、烷氧基、芳酰基或基团COO-Re或OCO-Re，而Re代表可选地被卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷基羰基氧基羰基或芳基羰基氧基羰基取代的烷基，
以及其水合物或溶剂化物和生理学上可用的盐。
此外，本发明涉及上述化合物的制备方法、含有这类化合物的药物制剂以及这些化合物在制备药物制剂中的用途。
式I的这些化合物的生理学上可用的盐的实例是与生理相容性无机酸诸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸形成的盐；或者与有机酸诸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸形成的盐。
式I化合物可以是溶剂化物，尤其是水合物。水合作用可以在制备过程中发生，或者是作为起初无水的式I化合物的吸湿性能的结果而逐渐发生。
式I化合物含有至少一个不对称的C原子，并因此可作为对映体混合物、非对映体混合物或作为旋光纯化合物存在。
在本发明的范围内，单独或者与诸如烷氧基、烷氧基羰基等其他基团结合的“烷基”表示含有1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链烃基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
术语“烷氧基”代表基团烷基-O-，其中烷基如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基。
术语“链烯基”代表单独或与其他基团结合的、含有烯键和不超过6个、优选不超过4个C原子的直链或支链烃基。
术语“炔基”代表单独或与其他基团结合的、含有三键和不超过6个、优选不超过4个C原子的直链或支链烃基。
术语“环烷基”代表3至6个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烷氧基”或“环烷基氧基”表示经氧基(-O-)键合的环烷基，诸如环戊氧基。
术语“芳基”单独或者与诸如芳氧基、芳烷基等结合，表示碳环芳基，诸如苯基、萘基或2，3-二氢化茚基，优选苯基和萘基，尤其是苯基。它们可以是取代的，例如被卤素，诸如溴、氟或氯，烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基或丙氧基，亚烷基二氧基诸如亚甲二氧基，羟基，硝基，氨基，一-或二-烷基氨基，苯基，苯氧基，COOH或COO-烷基，诸如COOCH3或COOC2H5取代。优选的取代基是烷氧基，卤素，优选氟，烷基，氨基，硝基，二烷基氨基和羧基，尤其是烷氧基，卤素和烷基。芳烷基的实例是苄基、苯乙基、一-或二甲氧基-苄基、氨基苄基或硝基苄基，芳氧基的实例是苯氧基或甲氧基羰基-苯氧基，而芳烷基氧基的实例是苄氧基、甲氧基苄氧基和苯乙氧基。
术语“卤素”代表氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
术语“羟基”代表基团-OH。
术语“羰基”代表基团-C(O)-。
术语“羧基”代表基团-C(O)OH。
术语“酰胺基”代表基团-C(O)-NH-。
术语“氨基甲酰基”代表基团NH2-C(O)-。
术语“氧基”代表基团-O-。
术语“氨基”代表基团-NH2。
术语“硫基”代表基团-S-。
术语“亚磺酰基”代表基团-SO-。
术语“磺酰基”代表基团-SO2-。
术语“脲基”代表基团NH2-C(O)-NH-。
术语“硫脲基”代表基团NH2-C(S)-NH-。
卤代烷基的实例是三氟甲基和五氟乙基；卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基和五氟乙氧基。
由R1表示的在生理学条件下可裂解的酯基的实例是烷基，尤其是甲基和乙基；吗啉乙基；四氢吡喃基；烷氧基羰基烷基，诸如叔丁氧基羰基甲基(pivoxyl)；烷氧基羰基氧基烷基，诸如1-(乙氧基羰基氧基)乙基，己氧基羰基氧基乙基(hexetil)和1-异丙氧基羰基氧基)乙基(proxetil)；烷基羰基氧基烷基，诸如1-乙酰氧基乙基(axetil)，1-(新戊酰氧基)乙基和1-(环己基乙酰氧基)乙基。尤为优选的酯基是甲基和乙基，特别是乙基。
本发明尤其包括上述化合物中符号X1-X4中的三个彼此独立地代表基团C(Ra)、C(Rb)或C(Rc)而第四个代表基团C(Rd)的那些。
在优选的实施方案中，本发明尤其包括如上定义的化合物，其中Ra-Rd彼此独立地代表氢，链烯基，链烯基羰基氧基烷氧基，链烯氧基，炔基，烷氧基，烷氧基链烯基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷氧基，烷氧基羰基芳基烷氧基，烷氧基羰基芳氧基，烷基，烷基羰基烷氧基，烷基羰基氧基烷氧基，烷基酰胺基烷氧基，烷硫基烷氧基，氨基烷氧基，芳基，芳基链烯基，芳基烷氧基，芳基烷氧基烷氧基，芳基烷基，芳基羰基烷氧基，芳基酰胺基烷氧基，芳氧基，芳氧基烷氧基，羧基，羧基烷基，羧基烷氧基，羧基芳基烷氧基，羧基芳氧基，氨基甲酰基烷氧基，环烷基，环烷氧基，环烷基烷氧基，环烷基氨基，环烷基氨基烷基，环烷基氨基羰基氧基，环烷基氨基甲酰基烷氧基，二羟基烷氧基，卤素，卤代链烯基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷氧基，羟基烷氧基烷氧基，羟基烷基，羟基环烷氧基，一-或二-烷基氨基烷氧基，一-或二-烷基氨基烷基，一-或二-烷基氨基羰基烷氧基或选自下列成员的杂环取代基：吗啉基烷氧基，吗啉基烷基，吗啉基氧代烷氧基，哌啶基烷氧基，哌啶基氧基，吡啶基氨基烷基，烷基磺酰哌啶基氧基，呋喃基烷氧基，咪唑基烷基，异噻唑基氧基，吡咯烷基，吡咯烷基烷氧基，吡咯烷基烷基，吡咯烷基氧基，吡咯烷基氧代烷氧基，噁二唑基，四氢呋喃基烷氧基，四氢呋喃基氧基，四氢吡喃基烷氧基，四氢吡喃基氧基和噻唑基烷氧基，其中杂环取代基可选地被烷基、烷氧基、四唑基甲氧基、烷基磺酰基或烷氧基羰基烷基取代，或者两个相邻的基团Ra-Rd一起形成稠合1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、1-噁烷或芳环的残余部分。
尤为优选的是如上所定义的化合物，其中Ra-Rd彼此独立地代表氢，链烯基，链烯氧基，炔基，烷氧基，烷氧基链烯基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基芳基烷氧基，烷基，烷基羰基烷氧基，烷硫基烷氧基，芳基酰胺基烷氧基，氨基甲酰基烷氧基，羰基芳基烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，环烷基氨基羰基氧基，环烷基氨基甲酰基烷氧基，二羟基烷氧基，卤素，卤代链烯基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷氧基，羟基烷氧基烷氧基，羟基烷基，羟基环烷氧基，一-或二-烷基氨基烷氧基或选自下列成员的杂环取代基：哌啶基氧基，呋喃基烷氧基，异噻唑基氧基，吗啉基烷基，吡啶基氨基烷基，吡咯烷基烷基，吡咯烷基氧基，四氢呋喃基氧基和四氢吡喃基氧基，其中杂环取代基可选地被烷基、烷氧基、四唑基甲氧基、烷基磺酰基或烷氧基羰基烷基取代。
更优选的化合物是其中Ra-Rd彼此独立地代表下列基团的那些：氢，链烯基，链烯氧基，炔基，烷氧基，烷氧基链烯基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基烷氧基，烷硫基烷氧基，芳基酰胺基烷氧基，烷氧基羰基芳基烷氧基，氨基甲酰基烷氧基，羧基芳基烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，环烷基氨基羰基氧基，环烷基氨基甲酰基烷氧基，二羟基烷氧基，卤素，卤代链烯基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷氧基，羟基烷氧基烷氧基，羟基烷基，羟基环烷氧基，一-或二-烷基氨基烷氧基或选自下列成员的杂环取代基：哌啶基氧基，呋喃基烷氧基，异噻唑基氧基，吗啉基烷基，吡啶基氨基烷基，吡咯烷基烷基，吡咯烷基氧基，四氢呋喃基氧基和四氢吡喃基氧基，其中杂环取代基可选地被烷基、烷氧基、四唑基甲氧基、烷基磺酰基或烷氧基羰基烷基取代。
特别优选的化合物是其中Ra-Rd彼此独立地代表下列基团的那些：氢，链烯基，炔基，烷氧基，烷基，氨基甲酰基烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，二羟基烷氧基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷氧基，羟基烷基，羟基环烷氧基，一-或二-烷基氨基烷氧基或选自下列成员的杂环取代基：吗啉基烷基，哌啶基氧基，吡啶基氨基烷基，吡咯烷基烷基，吡咯烷基氧基和四氢吡喃基氧基，其中杂环取代基可选地被烷基、烷氧基、四唑基甲氧基、烷基磺酰基或烷氧基羰基烷基取代。
在更优选的本发明的实施方案中，其中Ra-Rd彼此独立地代表下列基团的化合物是优选的：氢，链烯基，炔基，烷氧基，烷基，氨基甲酰基烷氧基，卤素，羟基烷氧基，羟基环烷氧基，一-或二-烷基氨基烷氧基或选自下列成员的杂环取代基：吗啉基烷基，哌啶基氧基，吡啶基氨基烷基，吡咯烷基烷基和四氢吡喃基氧基，其中杂环取代基可选地被烷基、烷氧基、四唑基甲氧基、烷基磺酰基或烷氧基羰基烷基取代。
在一个特别的实施方案中，本发明涉及上述化合物，其中X1代表基团C(Ra)，X2代表基团C(Rb)，X3代表基团C(Rc)而X4代表基团C(Rd)。
本发明尤其包含符合上述定义的化合物，其中Ra代表氢，氨基甲酰基烷氧基，羟基烷氧基或卤素，优选氢。
此外，本发明还特别涉及其中Rb代表氢、链烯基、炔基、烷氧基或烷基、优选烷氧基的符合上述定义的化合物。
另外，本发明尤其涉及如上定义的化合物，其中RC代表氢，烷氧基，一-或二-烷基氨基烷氧基或羟基烷氧基，特别是氢或烷氧基。
在另一个特别的实施方案中，本发明包含符合上述定义的化合物，其中Rd代表氢，烷氧基，羟基环烷氧基，一-或二-烷基氨基烷氧基或选自下列成员的杂环取代基：吗啉基烷基，哌啶基氧基，吡啶基氨基烷基，吡咯烷基烷基或四氢吡喃基氧基，其中杂环取代基可选地被烷基或烷基磺酰基取代。
此外，本发明尤其包含符合上述定义的化合物，其中符号G1和G2之一代表氢而另一个代表氢、烷基、羟基、烷氧基、芳酰基或基团COO-Re或OCO-Re，而Re代表可选地被卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷基羰基氧基羰基或芳基羰基氧基羰基取代的烷基。
优选的符合上述定义的化合物是其中符号G1和G2之一代表氢或羟基而另一个代表氢的那些。在一个特别的实施方案中，符号G1和G2都代表氢。
此外，其中R1代表氢的符合上述定义的化合物是优选的。
优选的符合上述定义的化合物还包括其中符号E代表氢的那些。
在上述化合物的一个特别的实施方案中，优选的是其中Ra-Rd中至多两个同时为氢的那些。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述化合物，其中X1代表基团C(Ra)，而X2、X3和X4彼此独立地代表选自C(Rd)、C(Rb)和C(Rc)的基团。另外，本发明涉及如上定义的化合物，其中X2代表基团C(Rb)而X1、X3和X4彼此独立地代表选自C(Rd)、C(Ra)和C(Rc)的基团。本发明还涉及上述化合物，其中X3代表基团C(RC)而X1、X2和X4彼此独立地代表选自C(Rd)、C(Rb)和C(Ra)的基团。此外，本发明涉及上述化合物，其中X4代表基团C(Rd)而X1、X2和X3彼此独立地代表选自C(Ra)、C(Rb)和C(RC)的基团。
特别地，优选的化合物是实施例中描述的式I化合物，它们是游离酸形式的单个化合物、它们的酯以及其水合物或溶剂化物和生理学上可用的盐。
优选的单个化合物是选自下列成员的那些：
a)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-乙酸；
b)、(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1-RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸；
c)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸；
d)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸；
e)、(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-[(RS)-2-羟基-1-甲基-乙氧基]-苯基]-乙酸；
f)、(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环己氧基]-苯基]-乙酸；
g)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸；
h)、(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸；
i)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙炔基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙酸；
j)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-乙烯基-苯基)-乙酸；
k)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酸盐酸盐；
l)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸；
m)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(吡啶-2-基-氨基甲基)-苯基]-乙酸；
n)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙酸；
o)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸；
p)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)苯基]-乙酸；
q)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸；
r)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-羟基-乙氧基)苯基]-乙酸；
s)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二乙氧基-2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-乙酸；和
t)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4，5-二乙氧基-苯基)-乙酸。
式I化合物可以通过将式II化合物中的氰基转化为氨基亚胺甲基或N-羟基-氨基亚胺甲基而得到，
其中X1、X2、X3、X4、R1和E具有上文给出的含义，
并且如果需要，对所得式I化合物中存在的反应性基团进行改性，且如果需要，将所得式I化合物转化为生理学上相容的盐或将式I化合物的盐转化为游离酸或碱。
可以按照本质上已知的方法将式II化合物中的氰基转化为氨基亚胺甲基-C(NH)NH2或N-羟基-氨基亚胺甲基-C(NOH)NH2。例如，可以通过下述方法进行向N-羟基-氨基亚胺甲基的转化：将式II化合物溶解在溶剂诸如DMF、乙醇或甲醇中，用羟胺或羟胺与无机酸的盐诸如盐酸羟胺处理该溶液，然后用碱诸如二异丙基乙胺或三乙胺、氢化钠或甲醇钠处理，方便地在不超过80℃的温度下进行。
氰基向氨基亚胺甲基的转化可以利用下述方法进行，例如：在溶剂诸如乙醇或甲醇、或溶剂混合物诸如氯仿和甲醇或氯仿和乙醇中，方便地在低于10℃的温度下，用干燥的氯化氢气流处理式II化合物，之后用溶剂诸如二乙醚处理该反应溶液，并滤除沉淀的亚氨醚。由此得到的物质在溶剂诸如甲醇或乙醇中、方便地在不超过80℃的温度下用气态氨或铵盐诸如氯化铵处理。另一方面，可以将含有亚氨醚的溶液蒸发，残余物用气态氨或铵盐在甲醇或乙醇中进行处理。以类似方式，可以在碱的存在下用羟胺或其盐将亚氨醚转化为式I的N-羟基-氨基亚胺甲基化合物。
至于对式I化合物中存在的官能团的改性，尤其可以考虑的是将N-羟基-氨基亚胺甲基转化为氨基亚胺甲基、羧基的酯化、酯基的皂化和醚基的裂解，诸如芳烷基醚基，例如苄基醚基。所有这些反应都可以按照本质上已知的方法进行。
至于N-羟基-氨基亚胺甲基向氨基亚胺甲基的转化，可以在溶剂诸如乙醇、甲醇、二噁烷、THF或冰醋酸中、或者在溶剂混合物诸如乙醇和冰醋酸中，用氢和催化剂诸如钯、铂或镍将式I的偕胺肟氢化。在这么做的时候，可以改性式I化合物中存在和对于还原剂呈反应性的其他反应性基团。例如，在用钯氢化的情况下，苄氧基Ra、Rb、Rc或Rd被转化为羟基。
在溶剂诸如二氯甲烷、二噁烷或DMF中、或者在溶剂混合物诸如二氯甲烷和水或乙酸乙酯和水中，在有机碱诸如吡啶或三乙胺、或者无机碱诸如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钾的存在下，通过其中G1和G2代表氢的式I化合物与式ClC(O)O-Re(其中Re具有上文所述的含义且其中羟基或羧基以被护形式存在)的氯甲酸酯反应，得到相应的其中G1和G2代表基团-C(O)O-Re的式I化合物。类似地，其中G1和G2代表氢的式I化合物可以用式p-NO2C6H4OCOO-Re的碳酸对硝基苯基酯转化为相应的其中G1和G2之一代表-COO-Re的式I化合物。该反应通过在THF和DMF中首先用N，N-二异丙基乙胺处理碳酸对硝基苯基酯、然后用其中G1和G2代表氢的式I化合物处理而完成。
通过其中G1和G2代表氢的式I化合物与酰氯诸如芳酰氯反应，得到相应的其中G1和G2之一代表氢而另一个代表酰基的式I化合物。该反应通过在THF和DMF中首先用N，N-二异丙基乙胺处理酰氯、然后用其中G1和G2代表氢的式I化合物处理而完成。
其中G1或G2代表基团-COO-Re且Re代表被烷基羰基氧基或芳酰氧基取代的烷基的式I化合物可以按照本质上已知的方法(合成1990，1159-66页；医药化学杂志31，318-22页，1988)，通过氨基亚胺甲基化合物与对硝基苯基-链烷酰基氧基-乙基碳酸酯反应而制备。
通过其中残基G1和G2之一代表羟基而另一个代表氢的式I化合物与酰卤反应，可以得到其中残基G1和G2之一代表-OCORe的式I化合物。该反应通过在THF和DMF中首先用N，N-二异丙基乙胺处理酰氯、然后用其中G1和G2代表氢的式I化合物处理而完成。
式II化合物可以按照本质上已知的方法，例如在下文中描述的和/或在实施例中描述的方法或与这些方法类似的方法制备。例如，式III的醛：
Figure C9981590500201
其中X1、X2、X3和X4具有上文给出的含义，可以在醚合三氟化硼的存在下与式IV的对氨基苄腈
Figure C9981590500211
其中E具有上文给出的有效性，和苄基异腈以及伯链烷醇诸如甲醇或乙醇反应。所得亚氨醚用水水解得到其中R1代表甲基或乙基的式II化合物。通过酯基R1的水解，例如通过在四氢呋喃中用LiOH处理，得到其中R1代表氢的式II化合物。
用于制备式II化合物的其他反应：
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表烷硫基的式II化合物与氧化剂诸如间氯过苯甲酸或臭氧在合适的溶剂诸如丙酮-水或二氯甲烷中反应，可得到其中烷硫基转化为了烷基亚磺酰基或烷基磺酰基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表烷氧基诸如甲氧基、异丙氧基或苄氧基的式II化合物在合适的溶剂诸如二氯甲烷中与路易斯酸诸如三溴化硼或三氯化硼反应，或者可选地通过在例如乙酸乙酯或乙醇中的催化氢化作用，可得到其中烷氧基转化为了羟基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表羟基的式II化合物
-在碱诸如碳酸钾或碳酸铯的存在下、在溶剂诸如DMF或丙酮中与烷基化剂诸如烷基溴、烷基碘或甲磺酸烷基酯反应，或者
-通过在DEAD和三苯基膦的存在下、在溶剂诸如THF或二噁烷中与醇的Mitsunobu反应，或者
-通过在碱诸如碳酸钾的存在下、优选在不超过150℃的温度下与环氧化物诸如氧化环戊烯反应，可得到其中羟基转化为了烷氧基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表羟基的式II化合物在乙酸铜和碱诸如吡啶或三乙胺的存在下、在溶剂诸如二氯甲烷中与芳基-或杂芳基硼酸诸如苯基硼酸或3-吡啶基硼酸反应，可得到其中羟基转化为了芳氧基或杂芳氧基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表羟基的式II化合物在碱诸如吡啶或三乙胺的存在下、在合适的溶剂诸如二氯甲烷或THF中与三氟甲磺酸酐反应，随后在合适的催化剂诸如四(三苯基膦)钯的存在下、在溶剂诸如甲苯中、优选在不超过100℃的温度下与芳基-或杂芳基硼酸诸如吡啶硼酸或噻吩硼酸反应，可得到其中羟基转化为了芳基或杂芳基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表硝基的式II化合物在例如钯-炭催化剂的存在下、在溶剂诸如乙醇或THF中进行催化氢化，可得到其中硝基转化为了氨基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表氨基的式II化合物
-在碱诸如Hünig碱或三乙胺的存在下、在溶剂诸如THF中、优选在高温下与烷基化剂诸如烷基卤或甲磺酸烷基酯反应，或者
-在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下、在溶剂诸如乙酸乙酯中与羰基化合物诸如吡啶甲醛或1-甲基-4-哌啶酮反应，或者
-在高氯酸盐诸如高氯酸锂的存在下、在溶剂诸如乙腈中、优选在高温下与环氧化物诸如氧化环戊烯反应，可得到其中氨基转化为了烷基氨基或二烷基氨基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表氨基的式II化合物在碱诸如三乙胺或Hünig碱的存在下、在惰性溶剂诸如THF或二氯甲烷中与酰基氯诸如环戊烷羧酸氯、苯磺酰氯或丁基氨磺酰氯反应，可得到其中氨基转化为了酰胺或氨磺酰或磺酰胺基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表氨基的式II化合物在合适的溶剂诸如THF中与异氰酸酯诸如异氰酸丁酯反应，可得到其中氨基转化为了脲基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表卤素的式II化合物
-在乙酸钯和三苯基膦的存在下、在溶剂诸如三乙胺中与乙炔化合物诸如三甲基甲硅烷基乙炔反应，
-在催化剂诸如四(三苯基膦)钯的存在下、在合适的溶剂诸如二甲基乙酰胺中、优选在高温下与锡烷诸如烯丙基三丁基锡烷或三丁基乙炔基锡烷进行Stille反应，可得到其中卤素取代基转化为了烯丙基或炔基或乙烯基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表卤素的式II化合物在四(三苯基膦)钯和碱诸如碳酸钾的存在下、在溶剂诸如甲苯或二噁烷中与芳基-或杂芳基硼酸诸如苯基硼酸或3-吡啶基硼酸进行Suzuki反应，可得到其中卤素取代基转化为了芳基或杂芳基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表卤素的式II化合物在醋酸钾和双(三苯基膦)钯-(II)氯化物的存在下、在溶剂诸如二噁烷中与硼酸酯诸如双(频哪醇基(pinacolato))二硼反应，随后在碳酸钾和四(三苯基膦)钯的存在下、在溶剂诸如甲苯中、在高温下与芳基或杂芳基卤诸如象3-溴吡啶反应，可得到其中卤素取代基转化为了芳基或杂芳基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表链烯基或炔基的式II化合物在例如作为催化剂的钯-炭的存在下、在溶剂诸如乙醇、乙醇-乙酸或THF中进行催化氢化，可得到其中链烯基或炔基还原为了烷基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表乙烯基的式II化合物在二甲氨基吡啶的存在下、在溶剂诸如乙腈中与例如硝基乙烷和二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)进行3+2环加成反应，可得到其中乙烯基转化为了二氢异噁唑基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表羟基甲基的式II化合物在碱诸如三乙胺的存在下、在溶剂诸如二氯甲烷或THF中与甲磺酰氯反应，随后在溶剂诸如THF中与合适的胺诸如吡咯烷或吗啉反应，可得到其中羟基甲基转化为了一-或二-烷基氨基甲基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表羟基甲基的式II化合物在三乙胺的存在下、在溶剂诸如二氯甲烷中、优选在低温下与氧化剂诸如草酰氯和二甲亚砜反应，可得到其中羟基甲基转化为了甲酰基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表甲酰基的式II化合物在碱诸如碳酸钾的存在下、在溶剂诸如二噁烷-水中、优选在高温下与卤化烷基三苯基鏻诸如溴化甲基-三苯基鏻进行Wittig反应，可得到其中甲酰基转化为了链烯基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表甲酰基的式II化合物在溶剂诸如甲醇中在用例如乙酸调节pH为6下与胺诸如吡咯烷和合适的还原剂诸如氰基硼氢化钠反应，可得到其中甲酰基转化为了烷基氨基甲基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表甲酰基的式II化合物
-在氧化剂诸如DDQ的存在下、在溶剂诸如乙腈中与1，2-二胺诸如1，2-苯二胺反应，或者
-在水-乙醇中与乙二醛和氨反应，可得到其中甲酰基转化为了咪唑基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表苄氧基羰基-烷氧基的式II化合物在例如作为催化剂的钯-炭的存在下、在溶剂诸如乙醇-乙酸中进行催化氢化，可得到其中苄氧基羰基-烷氧基转化为了羧基-烷氧基的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个代表羧基-烷氧基的式II化合物在碱诸如4-乙基吗啉的存在下、在溶剂诸如DMF中与胺诸如吡咯烷或吗啉和偶联剂诸如BOP反应，可得到其中羧基-烷氧基转化为了氨基甲酰基烷氧基的式II化合物。
式III化合物是本质上已知的。它们可以通过下述方法得到，例如：通过其中Ra-Rd中的一个或多个为羟基的式III化合物
-在碱诸如碳酸钾或碳酸铯的存在下、在合适的溶剂诸如DMF或丙酮中、优选在高温下与烷基化剂诸如苄基溴或乙基溴反应，或者
-在DEAD和三苯基膦的存在下、在溶剂诸如THF或二噁烷中与醇进行Mitsunobu反应，得到其中羟基被烷氧基取代的式II化合物；
通过其中Ra-Rd中的一个或多个为甲酰基的式III化合物在碱诸如碳酸钾的存在下、在溶剂诸如二噁烷-水中、优选在高温下与卤化烷基三苯基鏻诸如溴化甲基-三苯基鏻进行Wittig反应，得到其中甲酰基被链烯基取代的式II化合物。
其中残基Ra-Rd之一代表烷硫基或1-羟基烷基的式III化合物也可以通过下述方法得到：醛(例如被保护为缩醛或缩醛胺、所述残基Ra-Rd为氢、溴或碘)与强碱诸如丁基锂在例如THF中反应，随后在溶剂诸如THF或醛诸如乙醛中与二硫化物诸如二甲基二硫化物反应，再随后用含水酸(aqueus acid)将醛官能团脱保护。
式III化合物也可以通过下述方法得到：
-按照常规方法将适当取代的芳基甲酰化，诸如Vilsmeier反应、与四氯化钛和二氯甲基甲醚反应、与氯仿-氢氧化钠反应或者与六亚甲基四胺和乙酸反应；
-按照已知方法将苄醇氧化，例如利用二氧化锰；
-甲苯衍生物N-溴琥珀酰亚胺在自由基引发剂例如AIBN的存在下反应，随后在碱诸如乙醇钠的存在下与2-硝基丙烷反应。
当实施例中未描述它们的制备时，式III和式IV化合物可以按照上面所列出的方法或者按照类似方法制备。
式I化合物、它们的溶剂化物和盐抑制由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成。所以这些化合物能影响由这些因子诱导的血小板聚集和血浆血液凝固。它们因此抑制血栓的形成并可用于控制或预防疾病，诸如血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和动脉硬化。此外，这些化合物可作用于肿瘤细胞并防止转移。因此它们也可用作抗肿瘤剂。
因此，本发明还涉及为盖仑制剂给药形式的含有上述化合物的药物制剂。
同样，本发明包括用作药物的上述化合物，尤其是作为由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成的抑制剂，特别是作为用于治疗或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和动脉硬化的药物或者作为抗肿瘤剂。
另外，本发明涉及上述化合物在制备含有上述化合物的用于治疗或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和动脉硬化的药物或抗肿瘤剂中的用途。
如下文所述借助显色肽底物可以说明本发明化合物对因子VIIa/组织因子复合物的酰胺分解活性的抑制。
测量在微量滴定板上在室温下进行。为此目的，在该滴定板的每一个孔中，将26nM组织因子、9nM可溶性因子VIIa和8mM氯化钙的100μl溶液加入到抑制剂在缓冲剂〔pH7.5，100mM，包含0.14M NaCl、0.1M N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)(HEPES)、0.5mg/l无脂肪酸的BSA(牛血清白蛋白)和0.05％NaN3〕中的25μl溶液中。温育15分钟后，反应通过加入50μl显色底物Chromozym-tPA(3.5mM，MeSO2-D-Phe-Gly-Arg-对硝基酰苯胺)而开始，在动力学微量滴定板读数仪上用分光光度法测量底物的水解作用10分钟。使用抑制曲线图，按照生物化学杂志55，1953年，170-171页中描述的方法确定Ki值。从下表(Ki，μM/l)可看出结果是明显的：
实施例          Ki
4e             0.061
15             0.084
17             0.0385
26e            0.1144
此外，低分子量物质的活性可以用“凝血酶原时间”(PT)凝血试验来描绘。将这些物质制备成在DMSO或DMSO/0.1M HCl(DHCl)中的10mM溶液，之后用相同的溶剂使其达到所需稀释度。然后，取0.25ml人血浆(从用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血获得)置于仪器特并性样品容器中。然后，在每种情况下，将5μl各种稀释度的物质系列稀释液与所提供的血浆混合。将该血浆/抑制剂混合物在37℃下温育2分钟。之后，向半自动装置(ACL，Automated CoagulationLaboratory(Instrument Laboratory))中吸移在测量容器中的50μl血浆/抑制剂混合物。凝血反应通过加入0.1ml Innovin(与钙缓冲剂和合成磷脂(Dade Behring，Inc.)结合的重组人组织因子)引发。从ACL以光学照相法确定直到纤维蛋白交联的时间。利用曲线图确定导致PT凝血时间加倍的抑制剂浓度。
本发明化合物的Ki值优选为约0.1-500nM，尤其是约0.1-100nM。PT值优选为约0.1-10μM，尤其是约0.1-5μM。
如早先提到的，含有式I化合物、其溶剂化物或盐的药物也是本发明的目的，同样还包括这类药物的制备方法，该方法包括将一种或多种这类化合物、其溶剂化物或盐和(如果需要)其他治疗上有用的物质制成盖仑制剂给药形式。这些药物可以口服给药，例如以糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式，或者通过直肠给药，例如以栓剂的形式，或者作为喷雾剂。不过，也可以进行胃肠外给药，例如以注射溶液的形式。
至于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的制备，可以将活性成分与药学上惰性的无机或有机赋形剂混合。对于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊来说，合适的赋形剂是例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐。对于软明胶胶囊来说，合适的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇；不过，根据活性成分的性质，通常在软明胶胶囊的情况下不需要赋形剂。用于制备溶液和糖浆剂的合适的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖；用于注射溶液的合适的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油，而用于栓剂的合适的赋形剂是天然和硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇。此外，药物制剂还可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧剂。
用于控制或预防上述疾病的活性成分的剂量可以在较宽的限度内变化，并且当然将适应于每种特定情况下的个体需要。一般说来，在口服或胃肠外给药例如静脉内或皮下注射给药的情况下，每天约0.1-20mg/kg、优选约0.6-4mg/kg的剂量对于成人来说应当是足够的，尽管剂量可以超过刚刚所提到的上限或者剂量也可以低于上面的显示。
利用下述实施例将更详细地阐述本发明。
                        实施例
                          实施例1
1.1
将1.19g 3，5-二甲氧基苯甲醛和0.7234g 4-氨基苄腈的20ml甲醇溶液在室温下搅拌。1小时后加入0.75ml苄基异腈。将所得溶液冷却至0℃，然后用2.33ml醚合三氟化硼以使温度不超过10℃的方式滴加处理。该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物溶于21ml甲醇和2.2ml水，所得溶液在室温下搅拌2小时后浓缩。粗产物通过萃取分离并用色谱法在硅胶上纯化，得到1.66g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二乙氧基-苯基)-乙酸甲酯，为棕色泡沫。
1.2
将22.9ml 1N LiOH溶液加入到在实施例1.1中得到的化合物的25ml四氢呋喃溶液中。该反应混合物在室温下搅拌2小时。将THF蒸馏走，剩余的水溶液用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。粗产物通过用乙醚和环己烷的混合物处理而沉淀。由此得到1.29g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二乙氧基-苯基)-乙酸，为固体。
1.3
将2.61g盐酸羟胺和10.5ml三乙胺加入到1.28g在实施例1.2中得到的化合物的26ml乙醇溶液中。将该溶液加热至回流过夜，然后浓缩。残余物利用色谱法在硅胶上纯化，得到0.74g(E)-和/或(Z)-(RS)-(3，5-二乙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸，为灰白色固体。
                        实施例2
与实施例1类似，
2.a
从4-乙氧基-3-甲氧基-苯甲醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-乙酸甲酯，由此经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-乙酸得到(E)-和/或(Z)-(RS)-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-[4-(N-羟基-氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；
2.b
从4-苄氧基-3-乙氧基苯甲醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)乙酸甲酯，由此经(RS)-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸得到(E)-和/或(Z)-(RS)-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；
2.c
从3，5-二甲氧基苯甲醛、4-氨基-2-羟基苄腈(通过用Pd/C氢化2-羟基-4-硝基-苄腈而制得[W.Borsche，分析化学(1912) 390，1])和苄基异腈得到(RS)-(4-氰基-3-羟基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯，由此经(RS)-(4-氰基-3-羟基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸得到(E)-和/或(Z)-(RS)-(3，5-二甲氧基-苯基)-[3-羟基-4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；
2.d
从苯甲醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-(4-氰基-3-羟基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸，由此经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-苯基-乙酸得到(E)-和/或(Z)-(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-苯基-乙酸；
2.e
从4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸甲酯，由此经(RS)-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸得到(E)-和/或(Z)-(RS)-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；
2.f
从4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-4-[4-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基]-苯甲酸甲酯，由此经(RS)-4-[4-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基]-苯甲酸得到(E)-和/或(Z)-(RS)-4-[4-[羧基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲基]-2-甲氧基-苯氧基]-苯甲酸；
从3，5-三氟甲基苯甲醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，由此经(RS)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸得到(E)-和/或(Z)-(RS)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                    实施例3
在催化量的阮内镍的存在下，将0.3g在实施例1.3中得到的化合物在6ml乙醇、3ml二甲基甲酰胺(DMF)、5ml水和5ml乙酸中的溶液氢化4小时。将该反应混合物过滤。粗产物利用色谱法在硅胶上纯化，得到0.12g(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-3，5-二乙氧基-苯基)-乙酸，为灰白色固体。
                    实施例4
与实施例3类似，
4.a
将在实施例2.a中得到的化合物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酸盐(1∶1)；
4.b
将在实施例2.b中得到的化合物转化为(RS)-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酸盐(1∶1)；
4.c
将在实施例2.c中得到的化合物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-3-羟基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酸盐(1∶1)；
4.d
将在实施例2.d中得到的化合物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-苯基-乙酸；
4.e
将在实施例2.e中得到的化合物转化为(RS)-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
4.f
将在实施例2.f中得到的化合物转化为(RS)-4-[4-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基]-苯甲酸乙酸盐(1∶1)；和
4.g
将在实施例2.g中得到的化合物转化为(RS)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸。
                      实施例5
5.1
与实施例1.1类似，5-甲酰基-2，3-二甲氧基-苯甲酸甲酯(F.Y.Wu，D.L.b rink，农业化学与食品化学杂志(1977)25 692)与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，得到(RS)-5-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-2，3-二甲氧基-苯甲酸甲酯。
5.2
与实施例1.2类似，将在实施例5.1中得到的化合物转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-5-[[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲氧基羰基-甲基]-2，3-二甲氧基-苯甲酸甲酯。
5.3
与实施例3类似，将在实施例5.2中得到的化合物转化为(RS)-5-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-2，3-二甲氧基-苯甲酸甲酯乙酸盐(1∶1)。
5.4
与实施例1.2类似，将在实施例5.3中得到的化合物转化为(RS)-5-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-2，3-二甲氧基-苯甲酸甲酯。
                      实施例6
6.1
与实施例1.1类似，3，5-二甲基苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二甲基-苯基)-乙酸甲酯。与实施例1.2类似，将该化合物转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二甲基-苯基)-乙酸。
6.2
将0.5g在实施例6.1中得到的化合物的20ml CHCl3/甲醇(5∶1)溶液冷却至0℃。然后，将干燥的HCl气流导入该混合物中20分钟。该反应混合物在4℃下放置2天，然后浓缩。将残余物溶于200ml饱和氨甲醇溶液，加热至回流3小时，然后浓缩。将残余物从乙酸乙酯中结晶得到0.552g(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二甲基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)，为晶状固体。
6.3
与实施例1.3类似，将在实施例6.2中得到的化合物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二甲基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)。
                         实施例7
与实施例6类似，
7.a
3，4-二甲氧基苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二甲基-苯基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二甲基-苯基)-乙酸和(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二甲基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二甲基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)；
7.b
3，4-二乙氧基苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙酸和(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙酸；
7.c
3，4-二甲氧基苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸和(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)；
7.d
3，5-二甲氧基苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸和(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)；
7.e
3，5-二氯苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二氯苯基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二氯苯基)-乙酸和(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)；
7.f
4，5-二甲氧基-2-氟苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酸和(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)；
7.g
3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯，将其经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酸和(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)；
7.h
2，6-二甲氧基吡啶-4-醛(I.Kompis，W.Muller，E.Bohni，R.Then，M.Montavon，Eur.J.Chem.-Chim.Ther.(1977) 12，531)与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2，6-二甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2，6-二甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸和(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2，6-二甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2，6-二甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸盐酸盐(1∶1)；和
7.I
3，5-二甲氧基苯甲醛与3-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(3-氰基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-(3-氰基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸和(RS)-(3-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(3-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)。
                        实施例8
8.1
与实施例1.1类似，3-苄氧基-5-甲氧基-苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(3-苄氧基-5-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
8.2
与实施例1.2类似，将在实施例8.1中得到的化合物转化为(RS)-(3-苄氧基-5-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸。
8.3
与实施例1.2类似，将在实施例8.2中得到的化合物转化为(RS)-(3-苄氧基-5-甲氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)和(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
8.4
与实施例1.2类似，将在实施例8.3中得到的第一个化合物转化为(RS)-(3-苄氧基-5-甲氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸盐酸盐(1∶1)，将在实施例8.3中得到的第二个化合物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)。
                      实施例9
与实施例8类似，3-苄氧基-5-甲氧基苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(3-苄氧基-5-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。然后将该化合物转化为(RS)-(3-苄氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸，并将其经(RS)-(3-苄氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(3-苄氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸盐酸盐(1∶1)，经(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)。
                     实施例10
10.a
将0.5g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙酸(实施例7.b)的24ml CHCl3/甲醇(5∶1)溶液冷却至0℃。向其中导入干燥的HCl气流。该反应混合物在4℃下放置1天，然后浓缩。残余物溶于CH2Cl2并用饱和NaHCO3溶于洗涤。有机相用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，残余物溶于乙醇。该溶液用1.02g盐酸羟胺和4.1ml三乙胺处理。将该反应混合物在回流下加热3小时。将粗产物萃取并从二乙醚中结晶得到0.27g(E)-和/或(Z)-(RS)-(3，4-二乙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯，为晶状固体。
10.b
与实施例17.a类似，将(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酸甲酯(实施例7.d)转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸酯盐酸盐(1∶1)。
                      实施例11
与实施例1.3类似，
11.a
将(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙酸(实施例7.b)转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(3，4-二乙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸，和
11.b
将(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(参见实施例7.d)转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                      实施例12
12.1
将0.808ml溴乙酸乙酯和1g碳酸钾加入838mg 2-羟基-4，5-二甲基苯甲醛(英国化学会志(1953)820)的150ml丙酮溶液中。将所得该悬浮液加热至回流过夜，然后过滤。将滤液浓缩。粗产物通过萃取分离并利用色谱法在硅胶上纯化，得到952mg(2-甲酰基-4，5-二甲基苯氧基)-乙酸乙酯，为浅黄色固体。
12.2
与实施例1类似，在实施例12.1中得到的化合物与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-乙氧基羰基甲氧基-4，5-二甲基-苯基)-乙酸甲酯。然后将所得产物经(RS)-(2-羧基甲氧基-4，5-二甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(2-羧基甲氧基-4，5-二甲基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                   实施例13
与实施例12.1类似，将2-羟基-3，5-二甲氧基-苯甲醛(A.K.Sinhababu，R.T.Borchardt，有机化学杂志(1983)，48，1941-1944)转化为(2-甲酰基-4，6-二甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯。与实施例1类似，所得产物与4-氨基苄腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-乙氧基羰基甲氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。将该化合物经(RS)-(2-羧基甲氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(2-羧基甲氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基-氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                   实施例14
与实施例3类似，将在实施例12.2中得到的化合物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-4，5-二甲基-苯基)-乙酸。
                   实施例15
与实施例3类似，将在实施例13中得到的化合物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸。
                   实施例16
16.1
将10.88g 2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苯甲醛和4.72g 4-氨基苄腈的悬浮液在室温下用力搅拌。1小时后，加入5ml苄基异腈。将该反应混合物冷却至0℃，然后以使温度不超过10℃的方式加入15ml醚合三氟化硼。所得褐色溶液在5℃下搅拌。15分钟后开始形成沉淀。然后该混合物再在5℃下搅拌3小时，滤出固体并干燥。由此得到19.1g(E)-和/或(Z)-(RS)-N-苄基-2-(2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-氰基-苯基氨基)-乙亚胺酸甲酯三氟硼烷复合物，为灰白色晶状固体。
16.2
将13.1g在实施例16.1中得到的化合物在1300ml甲醇和130ml水中的悬浮液加热至回流1小时。将所得溶液减压浓缩。当大部分甲醇已蒸发之后，沉淀开始形成，将其滤出并干燥，得到9.6g(RS)-(2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
16.3
将400mg钯/碳加入3.8g在实施例16.2中得到的化合物在170ml甲醇和17ml THF中的溶液中。将该反应混合物氢化5小时，然后过滤并减压浓缩。粗产物利用色谱法在硅胶上纯化，得到1.5g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。
16.4
与实施例12.1类似，将在实施例16.3中得到的化合物转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。
16.5
与实施例1.2和1.3类似，将在实施例16.4中得到的化合物经(RS)-(2-羧基甲氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(2-羧基甲氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                    实施例17
与实施例3类似，将在实施例16.5中得到的化合物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酸。
                    实施例18
18.1
将0.49ml R-乳酸甲酯、1.26g三苯基膦和0.76mmol偶氮二羧酸二乙酯加入到1.06g在实施例16.3中得到的化合物在14ml THF中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物利用色谱法在硅胶上纯化，得到0.91g(S)-2-[2-[(R)-和-[(S)-(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4，5-二甲氧基-苯氧基]-丙酸甲酯的1∶1混合物，为棕色泡沫。
18.2
与实施例1.2类似，将在实施例18.1中得到的化合物转化为两个差向异构体：(S)-2-[2-[(R)-或-[(S)-羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二甲氧基-苯氧基]-丙酸和(S)-2-[2-[(S)-或-[(R)-羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二甲氧基-苯氧基]-丙酸。这些差向异构体利用色谱法在硅胶上分离。
18.3
与实施例1.3类似，将从实施例18.2得到的第一个差向异构体转化为(E)和/或(Z)-(S)-2-[2-[(R)-或-[(S)-羧基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)苯基氨基]-甲基]-4，5-二甲氧基-苯氧基]-丙酸，将从实施例18.2得到的第二个差向异构体转化为(E)-和/或(Z)-(S)-2-[2-[(S)-或-[(R)-羧基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲基]-4，5-二甲氧基-苯氧基]-丙酸。
                   实施例19
与实施例3类似，将从实施例18.3得到的第一个差向异构体转化为(S)-2-[(S)-或-[(R)-2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-4，5-二甲氧基-苯氧基]-丙酸，将从实施例18.3得到的第二个差向异构体转化为(S)-2-[(R)-或-[(S)-2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-4，5-二甲氧基-苯氧基]-丙酸。
                   实施例20
20.1
与实施例1.1类似，2-羟基-3，5-二甲基苯甲醛(G.Casiraghi，G.Casnati，英国化学会志1862(1980))、4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙酸甲酯。
20.2
与实施例16.4-16.6类似，将在实施例20.1中得到的化合物经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-乙氧基羰基甲氧基-4，5-二甲基苯基)-乙酸甲酯和(RS)-(2-羧基甲氧基-4，5-二甲基-苯基)-(4-氰基苯基氨基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(2-羧基甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                     实施例21
与实施例3类似，将在实施例20.2中得到的化合物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-乙酸乙酸盐(1∶1)。
                     实施例22
22.1
将2.35ml二异丙基乙胺和0.83mmol苯基乙酰氯加入到2.3g(RS)-(2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯(通过4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯和用Pt/C将硝基氢化而制得)在60ml THF中的溶液中。所得溶液在50℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜并减压浓缩。残余物利用色谱法在硅胶上纯化，得到2.05g(RS)-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-苯基乙酰基氨基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，为无色晶状固体。
22.2
与实施例1.2和1.3类似，将在实施例22.1中得到的化合物经(RS)-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-苯基乙酰基氨基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-苯基乙酰基氨基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                     实施例23
与实施例22类似，(RS)-(2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯
23.a
与乙酰氯反应得到(RS)-(2-乙酰基氨基-4-苄氧基-5-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-(2-乙酰基氨基-4-苄氧基-5-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(2-乙酰基氨基-4-苄氧基-5-甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)苯基氨基]-乙酸；
23.b
与甲氧基乙酰氯反应得到(RS)-[4-苄氧基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-[4-苄氧基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-[4-苄氧基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；
23.c
与甲磺酰氯反应得到(RS)-[4-苄氧基-2-(双-甲磺酰基-氨基)-5-甲氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-(4-苄氧基-2-甲磺酰氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸转化得到(E)-和/或(Z)-(RS)-(4-苄氧基-2-甲磺酰氨基-5-甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)苯基氨基]-乙酸。
                    实施例24
与实施例3类似，
24.a
将在实施例22.2中制备的化合物转化为(RS)-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-苯基乙酰基氨基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
24.b
将在实施例23.a中制备的化合物转化为(RS)-(2-乙酰基氨基-4-苄氧基-5-甲氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；将在实施例23.b中制备的化合物转化为[4-苄氧基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；和
24.d
将在实施例23.c中制得的化合物转化为(RS)-(4-苄氧基-2-甲磺酰氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸。
                    实施例25
25.1
与实施例18.1类似，在实施例16.3中制得的化合物与2-苄氧基乙醇反应得到(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
25.2
与实施例1.2和1.3类似，将在实施例25.1中制得的化合物经(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-氰基苯基氨基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                      实施例26
26.a
与实施例3类似，将在实施例25.2中制得的化合物转化为(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸。
26.b
将11mg钯/碳(10％)加入到100mg在实施例25.2中制得的化合物在5ml乙醇、5m THF、2ml水和1ml乙酸中的溶液中。该反应混合物氢化过夜，然后过滤，滤液减压浓缩。残余物从甲醇/丙酮中结晶得到30mg(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙酸，为无色晶状固体。
                      实施例27
27.1
将6.2ml丙烯酸甲酯、25ml三乙胺、270mg Pd(OAc)2和1.5g三-(邻甲苯基)-膦加入到14.7g 6-溴藜芦醛的100ml二甲基乙酰胺溶液中。将该反应混合物加热4小时至110℃，然后令其冷却至室温并倒入乙酸乙酯和水的混合物中。将粗产物萃取并利用色谱法在硅胶上纯化，得到10.8g(E)-3-(2-甲酰基-4，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯，为黄色固体。
27.2
将1.1g镁粉加入到1.15g在实施例27.1中得到的化合物的20ml甲醇溶液中。该反应混合物在室温下搅拌2小时，用25ml 3N HCl处理并用乙酸乙酯萃取。粗产物利用色谱法在硅胶上纯化，得到776mg3-(2-羟基甲基-4，5-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯，为黄色油。
27.3
将1.5mg MnO2加入到812mg在实施例27.2中得到的化合物的15ml1，2-二氯乙烷溶液中。该反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后过滤并浓缩。残余物利用色谱法在硅胶上纯化，得到671mg 3-(2-甲酰基-4，5-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯，为无色树脂。
27.4
与实施例1.1类似，在实施例27.3中得到的化合物与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-3-[2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4，5-二甲氧基-苯基]-丙酸甲酯。与实施例1.2和1.3类似，将所得化合物经(RS)-3-[2-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二甲氧基-苯基]-丙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-3-[2-[羧基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲基]-4，5-二甲氧基-苯基]-丙酸。
                      实施例28
与实施例3类似，将在实施例27.4中得到的化合物转化为(RS)-3-[2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-4，5-二甲氧基-苯基]-丙酸。
                      实施例29
29.1
与实施例27类似，将2-溴-3，5-二甲氧基-苯甲醛(有机化学杂志(1983)，48，1941)转化为(E)-3-(2-甲酰基-4，6-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯。
29.2
将160mg钯/碳(10％)加入到3.7g在实施例29.1中得到的化合物的60ml THF溶液中。该反应混合物氢化5小时，然后过滤并浓缩。残余物利用色谱法在硅胶上纯化，得到3-(2-羟基甲基-4，6-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯，为无色油。
29.3
与实施例27.3类似，将在实施例29.2中得到的化合物转化为3-(2-甲酰基-4，6-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯。
29.4
与实施例1.1类似，在实施例29.3中得到的化合物与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-3-[2-[(4-氰基苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4，6-二甲氧基-苯基]-丙酸甲酯。与实施例1.2和1.3类似，将该化合物经(RS)-3-[2-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-4，6-二甲氧基-苯基]-丙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-3-[2-[羧基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲基]-4，6-二甲氧基-苯基]-丙酸。
                   实施例30
与实施例3类似，将在实施例29.4中得到的化合物转化为(RS)-3-[2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-4，6-二甲氧基-苯基]-丙酸。
                   实施例31
31.1
将6.27g叔丁基-二甲基甲硅烷基氯、6.63ml三乙胺和270mg咪唑加入到10g 5-(羟基甲基)间苯二甲酸二乙酯的100ml DMF溶液中。该反应混合物在室温下搅拌4小时并进行萃取处理。将甲硅烷基化的粗产物溶于150ml THF。所得溶液用17.8g LiBH4处理。该反应混合物在40℃下搅拌过夜，然后，在0℃下小心地加入饱和NH4Cl溶液。粗产物通过萃取分离并利用色谱法在硅胶上纯化，得到4.93g叔丁基-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-二甲基硅烷和5.31g 3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-5-羟基甲基-苯甲酸乙酯。
31.2
将0.64ml草酰氯在-60℃下加入到0.76ml二甲亚砜的10mlCH2Cl2溶液中。5分钟后，以使温度不超过-60℃的方式在5分钟内加入2g 3-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基甲基)-5-羟基甲基-苯甲酸乙酯(实施例31.1)的20ml CH2Cl2溶液。15分钟后，加入4.295m三乙胺。使该反应混合物升至室温并进行萃取处理，得到2.0g 3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-5-甲酰基-苯甲酸乙酯。
31.3
与实施例1类似，在实施例31.2中得到的化合物与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-3-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-5-羟基甲基-苯甲酸乙酯。然后将该化合物经(RS)-3-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-5-羟基甲基苯甲酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-3-[羧基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲基]-5-羟基甲基-苯甲酸。
                         实施例32
32.a
与实施例3类似，将在实施例31.3中得到的化合物转化为(RS)-3-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-5-羟基甲基-苯甲酸。
32.b
将0.42ml亚硫酰氯加入到0.2g在实施例32.a中得到的化合物的溶液中。该反应化合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用二乙醚处理，得到0.157g(RS)-3-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-5-羟基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                         实施例33
33.1
与实施例31.2类似，将叔丁基-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-二甲基-硅烷(实施例31.1)转化为3，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)苯甲醛。
33.2
与实施例1类似，在实施例33.1中得到的化合物与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(3，5-双-羟基甲基苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。将该化合物经(RS)-(3，5-双-羟基甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(3，5-双-羟基甲基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                     实施例34
与实施例3类似，将在实施例33.2中得到的化合物转化为(RS)-(3，5-双-羟基甲基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸。
                     实施例35
与实施例1类似制备下列化合物：
a)、(E)-和/或(Z)-(RS)-(3，4-二丙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；MS：402(M+H+)；
从3，4-二-正丙氧基-苯甲醛经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二丙氧基-苯基)-乙酸甲酯和(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二丙氧基-苯基)乙酸制得；
b)、(RS)-(3，4-二异丙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；MS：402(M+H+)；
从3，4-二异丙氧基-苯甲醛经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二异丙氧基-苯基)-乙酸甲酯和(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二异丙氧基苯基)-乙酸制得；
c)、(RS)-(3，5-二异丙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；MS：402(M+H+)；
从3，5-二异丙氧基-苯甲醛经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5二异丙氧基-苯基)-乙酸甲酯和(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二异丙氧基苯基)-乙酸制得；
d)、(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-(4-甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酸；MS：372(M+H+)；
从3-丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酸甲酯和(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酸制得；
e)、(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸；MS：374(M+H+)；
从4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲醛经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基3-甲氧基-苯基)-乙酸制得；
f)、(E)-和/或(Z)-(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-萘-2-基-乙酸；MS：336(M+H+)；
从2-萘醛经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-萘-2-基-乙酸甲酯和(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-萘-2-基-乙酸制得。
                      实施例36
与实施例3类似，从在实施例35中制得的偕胺肟制备下列脒：
a)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二丙氧基-苯基)-乙酸；MS：386(M+H+)；
b)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二异丙氧基-苯基)-乙酸；MS：386(M+H+)；
c)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二异丙氧基-苯基)-乙酸；MS：386(M+H+)；
d)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酸；MS：358(M+H+)；
e)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸；MS：358(M+H+)；
f)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-萘-2-基-乙酸；MS：320(M+H-)。
                      实施例37
a)、与实施例1.3类似，从6-甲氧基-2-萘醛经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯得到(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯。
b)、与实施例1.2类似，将该甲酯水解，得到(E)-和/或(Z)-(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸；MS：366(M+H+)。
                    实施例38
与实施例3类似，将在实施例37a中得到的偕胺肟水解，得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸，MS：350(M+H+)。
                    实施例39
39.1
与实施例1.1类似，从3-苄氧基苯甲醛和4-氨基苄腈得到(RS)-(3-苄氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。MS：373(M+H)+。
39.2
在0℃下，在75分钟内，将氯化氢引入2.01g(RS)-(3-苄氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯在25ml二氯甲烷和5ml甲醇中的溶液中。该溶液在4℃下放置23小时，然后真空蒸发。残余物在20ml甲醇中用1.66g醋酸铵处理并煮沸回流3.5小时。将该溶液真空蒸发，残余物溶于95ml二氯甲烷、75ml水和19ml饱和碳酸钠溶液，用3.1g二叔丁基碳酸氢盐处理并在20℃下用力搅拌3.5小时。经萃取和硅胶层析后，得到(E)/Z)-(RS)-(3-苄氧基-苯基)-[4-(叔丁氧基羰基氨基-叔丁氧基羰基亚氨基-甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯，为黄色泡沫。MS：590(M+H)+。
39.3
655mg(E)/(Z)-(RS)-(3-苄氧基-苯基)-[4-(叔丁氧基羰基氨基-叔丁氧基羰基亚氨基-甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯在3ml二氯甲烷中用3ml三氟乙酸处理并在室温下放置50分钟。将该溶液真空蒸发，残余物进行硅胶层析。由此得到440mg(RS)-(3-苄氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐，m.p.162℃，MS：390(M+H)+。
39.4
与实施例70类似，从(RS)-(3-苄氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐得到(RS)-(3-苄氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸，m.p.306℃，MS：376(M+H)+。
                       实施例40
40.1
与实施例1.1类似，从2-(乙氧基羰基甲氧基)苯甲醛、4-氨基苄腈、甲苯-4-磺酰甲胩和BF3OEt2的乙醇溶液得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯，m.p.108℃，MS：383(M+H)+。
40.2
在0℃下，在1小时内，将氯化氢引入1.5g(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯在20ml氯仿和4ml乙醇中的溶液中。在室温下经过6小时后，将该溶液蒸发，残余物在15ml乙醇中用1.2g醋酸铵处理并煮沸回流3.5小时。将该反应混合物蒸发，残余物在35ml二氯甲烷、17ml水和17ml饱和碳酸氢钠溶液中用916mg二叔丁基碳酸氢盐处理并在室温下用力搅拌21/4小时。经萃取和硅胶层析后，得到1.7g(RS)-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-(2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯，为白色泡沫。MS：500(M+H)+。
40.3
499mg(RS)-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-(2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯在14ml THF中用2ml 1NLiOH处理，4小时后用2ml 1N HCl调节至pH4并真空蒸发。从乙腈-水得到182mg(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-苯基)-乙酸，m.p.223℃，MS：344(M+H)+。
                       实施例41
41.1
与实施例1.1类似，从2，5-二甲氧基苯甲醛和4-氨基苄腈得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯，MS：327(M+H)+。
41.2
与实施例1.2类似，由此得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸，MS：312(M)+。
41.3
与实施例1.3类似，将其转化为(Z)-(RS)-(2，5-二甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸，MS：346(M+H)+。
41.4
将555mg(Z)-(RS)-(2，5-二甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基-氨基]-乙酸在氢气下在8ml乙酸和16ml水中在阮内镍的存在下搅拌。加入13ml乙酸后，将该溶液过滤澄清并真空蒸发。残余物在水中研制，然后在甲醇中研制，吸滤并干燥。由此得到404mg(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸，m.p.310℃，MS：330(M+H)+。
                         实施例42
42.1
与实施例52.1类似，从5-苄氧基-2-羟基-苯甲醛和溴乙酸乙酯得到(4-苄氧基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸乙酯，m.p.65℃，MS：314(M)+。
42.2
与实施例1.1类似，从(4-苄氧基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸乙酯和4-氨基苄腈在乙醇中得到(RS)-(5-苄氧基-2-乙氧基-羰基甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯，为黄色树脂；MS：489(M+H)+。
42.3
将1.7g(RS)-(5-苄氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯、1.13ml二硫代磷酸二乙酯和4ml乙醇加热2小时至60℃。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并真空蒸发。在硅胶上经色谱法得到1.6g(RS)-(5-苄氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-(4-硫代氨基甲酰基-苯基氨基)-乙酸乙酯，m.p.166℃，MS：523(M+H)+。
42.4
将1.6g(RS)-(5-苄氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-(4-硫代氨基甲酰基苯基氨基)-乙酸乙酯、25ml丙酮和1.95ml甲基碘在40℃下搅拌3.5小时。将该溶液蒸发，残余物立即溶于乙醇，用0.18ml乙酸和720mg醋酸铵处理并加热1.5小时至60℃。将该反应混合物真空蒸发，在27ml二氯甲烷、14ml水和14ml饱和碳酸氢钠溶液中用740mg二叔丁基碳酸氢盐处理并在室温下用力搅拌5小时。经萃取和硅胶层析得到1.4g(RS)-(5-苄氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯，为白色泡沫；MS：606(M+H)+。
42.5
与实施例40.3类似，混合物用乙酸中和，从(RS)-(5-苄氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯，将溶剂真空蒸发后，得到(RS)-(5-苄氧基-2-羟基羰基甲氧基-苯基)-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-乙酸。将其溶于二氯甲烷-TFA 1∶1并在室温下搅拌1.5小时。将该溶液蒸发，残余物在水中用氨水调节为pH8并再次蒸发该溶液。(RS)-(5-苄氧基-2-羧基甲氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸从水中结晶，且为了纯化，在乙醇中研制数次；m.p.258℃，MS：450(M+H)+。
                       实施例43
43.1
与实施例42.2类似，从(2-甲酰基-4-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯和4-氨基苄腈得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-乙氧基-羰基甲氧基-5-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：413(M+H)+。
43.2
用与实施例40.2中描述的类似方式，从(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(2-乙氧基羰基甲氧基-5-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯得到(RS)-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-(2-乙氧基羰基-甲氧基-5-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：530(M+H)+。
43.3
与实施例1.2类似，由此得到(RS)-[4-(叔丁氧基羰基-氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-(2-羧基甲氧基-5-甲氧基-苯基)-乙酸。
43.4
将356mg(RS)-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-(2-羧基-甲氧基-5-甲氧基-苯基)-乙酸在3.7ml二氯甲烷和3.7ml TFA中搅拌1小时。将该反应混合物真空蒸发，残余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-丙酮-水-乙酸(6∶2∶1∶1)洗脱。从乙酸乙酯-丙酮-水-乙酸(12∶2∶1∶1)得到结晶(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-5-甲氧基-苯基)-乙酸，m.p.213℃，MS：374(M+H)+。
                  实施例44
44.1
与实施例50.1类似，从5-乙氧基-2-羟基-苯甲醛和溴乙酸乙酯得到(4-乙氧基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸乙酯。M.p.61-62℃，MS：252(M)+。
44.2
与实施例50.2类似，从(4-乙氧基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸乙酯和4-氨基苄腈与2-吗啉乙基异氰化物和BF3OEt2在乙醇中得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(5-乙氧基-2-乙氧基羰基甲氧基苯基)-乙酸乙酯，MS：427(M+H)+。
44.3
用与实施例40.2中描述的类似方式，从(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(5-乙氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯得到(RS)-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-(5-乙氧基-2-乙氧基-羰基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。MS：544(M+H)+。
44.4
617mg(RS)-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-(5-乙氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯在15.8ml THF中用2.26ml 1N LiOH处理并在室温下搅拌3小时。该反应混合物用TFA调节至pH7并真空蒸发。将残余物溶于4.5ml二氯甲烷和4.5mlTFA，1小时后真空蒸发。将残余物溶于水并再次蒸发，然后在MeOH中用氨水中和。(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-5-乙氧基苯基)-乙酸从MeOH中结晶，并通过在乙酸乙酯-丙酮-水-乙酸(12∶2∶1∶1)中研制而纯化；m.p.241℃，MS：388(M+H)+。
                      实施例45
45.1
将2.49g 5-乙氧基-2-羟基-苯甲醛、2.7ml 5-溴代戊酸乙酯、15mlDMSO、3.1g K2CO3和75mg KI在55℃下搅拌2.5小时。经后处理和硅胶层析后，得到4.7g 5-(4-乙氧基-2-甲酰基-苯氧基)-戊酸乙酯。MS：294(M)+。
45.2
与实施例40.1类似，从5-(4-乙氧基-2-甲酰基-苯氧基)-戊酸乙酯和4-氨基苄腈制得(RS)-5-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-乙氧基-羰基-甲基]-4-乙氧基-苯氧基}-戊酸乙酯；m.p.80-81℃，MS：469(M+H)+。
45.3
与实施例40.2类似，由此得到(RS)-5-(2-{[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-乙氧基羰基-甲基}-4-乙氧基-苯氧基)-戊酸乙酯。MS：586(M+H)+。
45.4
用与实施例44.4中描述的类似方式，由此得到(RS)-5-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-4-乙氧基-苯氧基}-戊酸，m.p.260℃，MS：428(M-H)-。
                      实施例46
46.1
与实施例45.1类似，从5-乙氧基-2-羟基苯甲醛和2-溴甲基甲醚制得5-乙氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛。MS：224(M)+。
46.2
与实施例1.1类似，从5-乙氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛、4-氨基-N-羟基-苄脒、2-吗啉乙基异氰化物和BF3OEt2在MeOH中制得(E)/(Z)-(RS)-[5-乙氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯。MS：418(M+H)+。
46.3
将(E)/(Z)-(RS)-[5-乙氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯在THF中用1NLiOH皂化，得到(E)/(Z)-(RS)-[5-乙氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)苯基氨基]-乙酸。该反应混合物用乙酸中和，将该溶液蒸发，粗产物用于46.4。
46.4
与实施例50.5类似，由此得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。粗产物在水-MeOH 1∶1中研制、吸滤并干燥；m.p.275℃，MS：388(M+H)+。
                        实施例47
47.1
与实施例52.1类似，从5-乙氧基-2-羟基苯甲醛和3-溴甲基苯甲酸甲酯制得3-(4-乙氧基-2-甲酰基-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯；m.p.67-69℃，MS：314(M)+。
47.2
与实施例52.2类似，从3-(4-乙氧基-2-甲酰基-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯和4-氨基苄腈在MeOH中制得(RS)-3-{2-[(4氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯。MS：475(M+H)+。
47.3
与实施例50.3类似，从(RS)-3-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基-羰基-甲基]-4-乙氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯得到(E)/(Z)-(RS)-3-(4-乙氧基-2-{[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲氧基羰基甲基}-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯。MS：508(M+H)+。
47.4
与实施例46.3类似，从(E)/(Z)-(RS)-3-(4-乙氧基-2-{[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲氧基羰基-甲基}-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯制得(E)/(Z)-(RS)-3-(4-乙氧基-2-{[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)苯基氨基]-羧基-甲基}-苯氧基甲基)-苯甲酸。
47.5
与实施例50.5类似，由此制得(RS)-3-{2-[(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-羧基-甲基]-4-乙氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸。粗产物在水中研制，之后在乙醇中研制；m.p.260℃，MS：464(M+H)+。
                          实施例48
48.1
与实施例45.1类似，从5-乙氧基-2-羟基-苯甲醛和氯乙酰氨制得2-(4-乙氧基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺，m.p.127-129℃，MS：223(M)+。
48.2
与实施例1.1类似，从2-(4-乙氧基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺、4-氨基苄腈、2-吗啉乙基异氰化物和BF3OEt2在甲醇中得到(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，为白色泡沫；MS：384(M+H)+。
48.3
与实施例1.3类似，从(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯、盐酸羟胺和三乙胺在甲醇中制得(Z)-(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯，m.p.175℃，MS：417(M+H)+。
48.4
305mg (Z)-(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯在8m l甲醇-乙酸(1∶1)中用阮内镍处理并在氢气下搅拌。将该反应混合物过滤、真空蒸发，为了纯化，将残余物在乙腈中研制。由此得到265mg(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸甲酯；m.p.200℃(dec.)，MS：401(M+H)+。
48.5
将(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-乙氧基苯基)-乙酸甲酯在THF中用1N LiOH皂化，得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸，并通过在水和稀氨水中研制而纯化；m.p.266℃，MS：387(M+H)+。
                      实施例49
49.1
与实施例50.1类似，从5-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛制得5-苄氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛，m.p.83℃，MS：272(M)+。
49.2
与实施例1.1类似，从5-苄氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛、4-氨基苄腈、2-吗啉乙基异氰化物和BF3OEt2在甲醇中得到(RS)-[5-苄氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸甲酯，MS：433(M+H)+。
49.3
(RS)-[5-苄氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯在Pd/C上在乙酸乙酯-乙醇中催化氢化，得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-羟基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯，MS：343(M+H)+。
49.4
与实施例64.1类似，从(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-羟基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯和乙基溴在碘化钠的存在下在DMF中制得(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯；MS：370(M)+。
49.5
与实施例1.3类似，从(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯、盐酸羟胺和三乙胺在甲醇中制得(RS)-(E/Z)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯，MS：404(M+H)+。
49.6
与实施例48.4类似，从(RS)-(E/Z)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯乙酸盐；m.p.183℃，MS：388(M+H)+。
49.7
与实施例48.5类似，从(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯制得(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸；m.p.268℃，MS：374(M+H)+。
                实施例50
50.1
将2.5g 2-羟基-4-甲氧基苯甲醛、6.8g K2CO3、3.3ml氯乙醇和33ml DMSO加热8小时至80℃。用乙酸乙酯萃取并进行硅胶层析，用二氯甲烷-丙酮洗脱，得到2.1g 2-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛，m.p.94℃，MS：196(M)+。
50.2
与实施例1.1类似，从2-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛、4-氨基苄腈、2-吗啉乙基异氰化物和BF3OEt2得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯。MS：357(M+H)+。
50.3
与实施例1.3类似，从(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯、盐酸羟胺和三乙胺在甲醇中得到(Z)-(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基-氨基]-[2-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯。M.p.92℃，MS：390(M+H)+。
50.4
将(Z)-(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯在THF中用1N LiOH皂化得到(Z)-(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸。
50.5
与实施例3类似，在乙酸-水(2∶1)中由此得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酸盐(1∶2)。粗产物在硅胶100 C18-逆相柱上层析，用水-甲醇(19∶1)到(4∶1)洗脱，然后在硅胶上用色谱法纯化，用乙酸乙酯-丙酮-水-乙酸(12∶2∶1∶1)到(6∶2∶1∶1)洗脱，并在乙腈中研制，m.p.205℃，MS：360(M+H)+。
                    实施例51
51.1
与实施例50.1类似，从4-苄氧基-2-羟基苯甲醛和2-氯乙醇得到4-苄氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛；m.p.95℃，MS：272(M)+。
51.2
与实施例1.1类似，从4-苄氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛、4-氨基苄腈、2-吗啉乙基异氰化物和BF3OEt2制得(RS)-[4-苄氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。MS：432(M)+。
51.3
与实施例50.3类似，从(RS)-[4-苄氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯制得(RS)-(E)/(Z)-[4-苄氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯；m.p.90℃，MS：466(M+H)+。
51.4
与实施例50.4类似，将其在THF中用1N LiOH皂化得到(RS)-(E)/(Z)-[4-苄氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
51.5
与实施例50.5类似，由此得到(RS)-[4-苄氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸。粗产物从水中结晶，并通过在MeOH中研制而纯化。MS：436(M+H)+。
                      实施例52
52.1
与实施例12.1类似并加入3mol％KI，从2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲醛和3-溴甲基-苯甲酸甲酯得到3-(2-甲酰基-4，5-二甲氧基-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯。M.p.144℃，MS：330(M)+。
52.2
与实施例1.1类似，从3-(2-甲酰基-4，5-二甲氧基-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯、4-氨基苄腈、2-吗啉乙基异氰化物和BF3OEt2得到(RS)-3-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4，5-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯。MS：513(M+Na)+。
52.3
与实施例1.3类似，从(RS)-3-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4，5-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯在甲醇中得到(Z)-(RS)-3-(2-{[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲氧基羰基-甲基}-4，5-二甲氧基-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯，m.p.173℃，MS：524(M+H)+。
                     实施例53
53.1
与实施例18.1类似，从5-乙基-2，4-二羟基-苯甲醛、乙醇、三苯基膦和偶氮二羧酸乙酯制得4-乙氧基-5-乙基-2-羟基-苯甲醛；MS：194(M)+。
53.2
与实施例45.1类似，从4-乙氧基-5-乙基-2-羟基-苯甲醛和氯乙酰胺制得2-(5-乙氧基-4-乙基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺；m.p.163-164℃，MS：251(M)+。
53.3
与实施例1.1类似，从2-(5-乙氧基-4-乙基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺、4-氨基苄腈、2-吗啉乙基异氰化物和BF3OEt2在甲醇中得到(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-乙氧基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯；m.p.150-152℃，MS：412(M+H)+。
53.4
与实施例1.3类似，从(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-乙氧基-5-乙基苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯、盐酸羟胺和三乙胺在甲醇中制得(RS)-(E/Z)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-乙氧基-5-乙基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯，m.p.130-133℃，MS:445(M+H)+。
53.5
与实施例48.4类似，从(RS)-(E/Z)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-乙氧基-5-乙基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-乙氧基-5-乙基-苯基)-乙酸甲酯乙酸盐；m.p.230℃，MS：429(M+H)+。
53.6
与实施例48.5类似，从(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-乙氧基-5-乙基-苯基)-乙酸甲酯乙酸盐制得(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-乙氧基-5-乙基-苯基)-乙酸；m.p.299℃，MS：415(M+H)+。
                       实施例54
54.1
与实施例50.1类似，从4-乙氧基-5-乙基-2-羟基-苯甲醛制得4-乙氧基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛；MS：238(M)+。
54.2
与实施例1.1类似，从4-乙氧基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛、4-氨基苄腈、2-吗啉乙基异氰化物和BF3OEt2在甲醇中得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[4-乙氧基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯；MS：399(M+H)+。
54.3
与实施例1.3类似，从(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[4-乙氧基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯、盐酸羟胺和三乙胺在甲醇中制得(RS)-(E/Z)-[4-乙氧基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯；MS：432(M+H)+。
54.4
与实施例48.4类似，从(RS)-(E/Z)-[4-乙氧基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4-乙氧基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)苯基]-乙酸甲酯乙酸盐；m.p.188℃，MS：416(M+H)+。
54.5
与实施例48.5类似，从(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4乙氧基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯乙酸盐制得(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4-乙氧基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸；m.p.271℃，MS：402(M+H)+。
                     实施例55
55.1
与实施例52.1类似，从4-乙氧基-5-乙基-2-羟基-苯甲醛和溴乙酸乙酯制得(5-乙氧基-4-乙基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸乙酯；m.p.99-101℃，MS：280(M)+。
55.2
与实施例1.1类似，从(5-乙氧基-4-乙基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸乙酯、4-氨基-N-羟基-苄脒、2-吗啉乙基异氰化物和BF3OEt2在EtOH中制得(RS)-(E/Z)-(4-乙氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-5-乙基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯，MS：488(M+H)+。
55.3
与实施例48.4类似，从(RS)-(E/Z)-(4-乙氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-5-乙基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯得到(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯乙酸盐，m.p.195℃，MS：472(M+H)+。
55.4
与实施例48.5类似，从(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯制得(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-4-乙氧基-5-乙基-苯基)-乙酸，将其在水中研制而纯化，m.p.252℃。
                       实施例56
56.1
与实施例52.1类似，从2-羟基-5-甲基-3-丙基苯甲醛和2-氯乙醇得到2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-3-丙基-苯甲醛。MS：222(M)+。
56.2
与实施例52.2类似，从2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-3-丙基-苯甲醛和4-氨基苄腈制得(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯，m.p.137-139℃，MS：382(M)+。
56.3
与实施例52.3类似，从(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯制得(E)/(Z)-(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-3-丙基苯基)-乙酸甲酯。MS：416(M+H)+。
56.4
与实施例52.4类似，将其在THF中用1N LIOH皂化得到(E)/(Z)-(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-3-丙基-苯基]-乙酸。
56.5
与实施例52.5类似，由此得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-3-丙基-苯基]-乙酸。该物质从水中结晶，并通过在乙醇中研制而纯化；m.p.240℃，MS：386(M+H)+。
                      实施例57
57.1
与实施例52.1类似，从3-烯丙基-5-甲基水杨醛制得3-烯丙基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯甲醛。MS：220(M)+。
57.2
与实施例52.2类似，从3-烯丙基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯甲醛和4-氨基苄腈制得(RS)-[3-烯丙基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，m.p.123℃，MS：381(M+H)+。
57.3
(RS)-[3-烯丙基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-(4-氰基苯基氨基)-乙酸甲酯在二氯甲烷-MeOH 5∶1中的溶液在0℃下用氯化氢饱和，然后在室温下放置1天。将该溶液真空蒸发，残余物与醋酸铵一起在MeOH中煮沸回流。将溶液蒸发，经硅胶层析，用二氯甲烷-MeOH洗脱后，得到(RS)-[3-烯丙基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
57.4
将其在THF中用1N LiOH皂化得到(RS)-[3-烯丙基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸，m.p.228℃(从水中)，MS：384(M+H)+。
                      实施例58
58.1
将4.2g六亚甲基四胺小心地加入到1.5g 2-甲基-4-丙基苯酚的11ml三氟乙酸溶液中，将该混合物加热5小时至120℃。加入11ml 1N盐酸后，该混合物在107℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并顺序用水、稀碳酸氢钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。将该溶液蒸发，在硅胶上用己烷-甲苯层析得到2-羟基-3-甲基-5-丙基-苯甲醛。MS：178(M)+。
58.2
与实施例52.1类似，从2-羟基-3-甲基-5-丙基-苯甲醛和2-氯乙醇制得2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-5-丙基-苯甲醛。MS：222(M)+。
58.3
与实施例52.2类似，从2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-5-丙基-苯甲醛和4-氨基苄腈制得(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-5-丙基-苯基]-乙酸甲酯，m.p.100℃，MS：382(M)+。
58.4
与实施例57.3类似，从(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-5-丙基-苯基]-乙酸甲酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-5-丙基-苯基]-乙酸甲酯。
58.5
将其在THF中用1N LiOH皂化得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-5-丙基-苯基]-乙酸，m.p.230℃(从水中)，MS：386(M+H)+。
                       实施例59
59.1
与实施例1.1类似，3-硝基苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-硝基-苯基)-乙酸甲酯。
59.2
将600mg钯/炭(10％)加入到6.2g在实施例59.1中得到的硝基化合物的150ml THF溶液中。该混合物在常压下氢化5小时，然后滤除催化剂。粗产物利用色谱法在硅胶上纯化。
59.3
与实施例22.1类似，在实施例54.2中得到的化合物与乙酰氯反应得到(RS)-(3-乙酰基氨基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
59.4
与实施例1.2和1.3类似，将在实施例54.3中描述的化合物经(RS)-(3-乙酰基氨基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸转化为(E)和/或(Z)-(RS)-(3-乙酰基氨基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                        实施例60
60.1
与实施例3类似，将在实施例59.4中描述的化合物转化为(RS)-(3-乙酰基氨基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酸盐(1∶1)。
                        实施例61
61.1
将1.7ml二异丙基乙胺和1.2ml甲基碘加入到2.8g在实施例54.2中描述的苯胺的15ml THF溶液中。该反应混合物在回流下沸腾过夜。粗产物通过萃取分离。在硅胶上利用色谱法得到0.59g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基氨基-苯基)-乙酸甲酯，为黄色固体，和1.49g(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(3-二甲基氨基-苯基)-乙酸甲酯，为白色粉末。
61.2
与实施例1.2和1.3类似，将从实施例61.1得到的-甲基化的化合物经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基氨基-苯基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-(3-甲基氨基-苯基)-乙酸，相应的二甲基化的化合物经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-二甲基氨基-苯基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(3-二甲基氨基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                        实施例62
与实施例61类似，从(RS)-(3-氨基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯和乙基碘得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基-苯基)-乙酸甲酯，随后将其经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基-苯基)-乙酸转化为(RS)-(E)-和/或-(Z)-(3-二乙基氨基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                        实施例63
与实施例3类似，
63.a
从在实施例61.2中描述的一甲基化的化合物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲基氨基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)；
63.b
从在实施例61.2中描述的二甲基化的化合物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)；
63.c
从在实施例62中描述的化合物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基-苯基)-乙酸盐酸盐(1∶1)。
                      实施例64
64.1
将2.76ml 2-溴乙醇和5.40g碳酸钾加入到5g 3-乙氧基-4-羟基苯甲醛的150ml DMF溶液中。将该反应混合物加热至70℃过夜，随后再加热至120℃持续4小时。然后，使该混合物冷却至室温，过滤并在高真空下浓缩。粗产物通过萃取分离并在硅胶上利用色谱法纯化。由此得到6.09g 3-乙氧基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛，为白色固体。
64.2
与实施例1.1类似，从在实施例64.1中描述的醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
64.3
将干燥的HCl气体在20分钟内导入并通过926mg在实施例59.2中得到的化合物在10ml CHCl3/MeOH 3∶1中的、冷却至-10℃的溶液。该反应混合物在4℃下放置过夜，随后浓缩。残余物溶于5ml MeOH并用5ml饱和甲醇氨处理。该溶液在室温下搅拌3小时，然后蒸发。粗产物利用色谱法在硅胶上分离。由此得到391mg(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-羟基-乙氧基)苯基乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)，为白色冻干物。
                 实施例65
与实施例64类似，
65.a
从3-乙氧基-4-羟基苯甲醛和盐酸1-氯-2-二甲基氨基乙烷得到4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯甲醛，随后其通过与4-氨基苄腈和苄基异腈反应而转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-乙酸甲酯，然后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶2)；
65.b
从3-羟基-4-异丙氧基苯甲醛(3，4-二羟基苯甲醛用异丙基溴和K2CO3在DMF中一烷基化而制得，产率75％)和2-溴乙醇得到3-(2-羟基-乙氧基)-4-异丙氧基-苯甲醛，随后其通过与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应而转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-(2-羟基-乙氧基)-4-异丙氧基-苯基]-乙酸甲酯，然后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(2-羟基-乙氧基)-4-异丙氧基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)；
65.c
从3-羟基-4-异丙氧基苯甲醛和碘乙酰胺得到2-(5-甲酰基-2-异丙氧基-苯氧基)-乙酰胺，随后其通过与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应而转化为(RS)-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-异丙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，然后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-异丙氧基苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)；
65.d
从3，4-二羟基苯甲醛和1-溴丁烷得到3，4，-二丁氧基苯甲醛，随后其通过与4-氨基苄腈和苄基异腈反应而转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二丁氧基-苯基)-乙酸甲酯，然后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二丁氧基-苯基)-乙酸甲酯。
                   实施例66
66.1
与实施例59.1类似，从(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(实施例350.1)和2-氯-1-丙醇得到(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-[(RS)-2-羟基-1-甲基-乙氧基]-苯基]-乙酸甲酯的混合物。
66.2
与实施例64.3类似，将在实施例66.1中描述的化合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-[(RS)-2-羟基-1-甲基-乙氧基]-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)的混合物。
                    实施例67
67.1
与实施例64.1类似，从3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛和1-氯-2-甲基-2-丙醇得到3-乙氧基-4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲醛。
67.2
与实施例1.1类似，从在实施例62.1中得到的醛、4-氨基-N-羟基-苄脒和甲苯-4-磺酰甲胩得到(RS)-(E)-和/或-(Z)-[3-乙氧基-4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯。
67.3
与实施例3类似，从在实施例62.2中得到的偕胺肟得到(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
                    实施例68
68.1
与实施例64.1类似，从3-羟基-4-硝基苯甲醛和乙基碘得到3-乙氧基-4-硝基-苯甲醛。
68.2
与实施例1类似，从在实施例68.1中得到的醛、4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯。
68.3
与实施例54.2类似，从在实施例68.2中得到的硝基化合物得到(RS)-(4-氨基-3-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
68.4
与实施例61.1类似，从在实施例68.3中描述的苯胺和异丙基溴得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-异丙基-氨基-苯基)-乙酸甲酯。
68.5
与实施例64.3类似，从在实施例68.4中描述的化合物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-异丙基氨基苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                      实施例69
与实施例68.4和68.5类似，
69.a
从(RS)-(4-氨基-3-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯和乙基碘得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-乙基氨基-苯基)-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-乙基氨基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)；
69.b
从(RS)-(4-氨基-3-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯和乙基碘得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-二乙基氨基-3-乙氧基-苯基)-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-二乙基氨基-3-乙氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)；
69.c
从(RS)-(3-氨基-4-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯(与实施例68.1-3类似，从5-羟基-3-硝基苯甲醛和乙基溴经4-乙氧基-3-硝基-苯甲醛和(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-硝基-苯基)-乙酸甲酯制得)和甲基碘得到(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(4-乙氧基-3-甲基氨基-苯基)-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-甲基氨基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)；
69.d
从(RS)-(3-氨基-4-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯(得自实施例64.c的离析物)和甲基碘得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-二甲基氨基-4-乙氧基-苯基)-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-二甲基氨基-4-乙氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶2)；
69.e
从(RS)-(3-氨基-4-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯(得自实施例64.c的离析物)和乙基碘得到(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(4-乙氧基-3-乙基氨基-苯基)-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-乙基氨基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)；
69.f
从(RS)-(3-氨基-4-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯(得自实施例64.c的离析物)和乙基碘得到(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(3-二乙基氨基-4-乙氧基-苯基)-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基-4-乙氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                  实施例70
70.1
与实施例64.1类似，用甲基碘将4-羟基-3-硝基苯甲醛转化为3-硝基-对甲氧基苯甲醛。
70.2
与实施例1.1类似，用4-氨基苄腈和苄基异腈将在实施例70.1中得到的醛转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙酸甲酯。
70.3
与实施例59.2类似，从在实施例70.2中描述的硝基化合物得到(RS)-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
70.4
与实施例22.1类似，从在实施例68.3中描述的苯胺和乙酰氯得到(RS)-(3-乙酰基氨基-4-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
70.5
与实施例1.2类似，从在实施例70.4中描述的酯得到(RS)-(3-乙酰基氨基-4-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸。
70.6
与实施例1.3类似，从在实施例70.5中描述的腈得到(E)-和/或(Z)-(RS)-(3-乙酰基氨基-4-甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                       实施例71
71.a
与实施例70.2-6类似，从4-甲基-3-硝基苯甲醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-甲基-3-硝基-苯基)-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。再用乙酰氯将该化合物转化为(RS)-(3-乙酰基氨基-4-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，然后再经(RS)-(3-乙酰基氨基-4-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(3-乙酰基氨基-4-甲基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸酯。
71.b
与实施例70.4-6类似，从在实施例70.3中描述的(RS)-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯、戊二酸酐和Hünig碱在DMF中得到(RS)-4-{5-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基甲基]-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基}-丁酸，随后将其经(RS)-4-{5-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基}-丁酸转化为(RS)-(E)-和/或-(Z)-4-(5-{羧基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-丁酸。
71.c
与实施例70.4-6类似，从在实施例70.3中描述的(RS)-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯、琥珀酸酐和Hünig碱得到(RS)-N-{5-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基甲基]-2-甲氧基-苯基}-琥珀酰胺酸，随后将其经(RS)-N-{5-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-琥珀酰胺酸转化为(RS)-(E)-和/或-(Z)-N-(5-{羧基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-琥珀酰胺酸。
                      实施例72
72.1
与实施例22.1类似，用乙酰氯将在实施例69.e中作为中间体得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-乙基-氨基-苯基)-乙酸甲酯转化为(RS)-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-4-乙氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
72.2
与实施例64.3类似，将在实施例72.1中得到的腈转化为(RS)-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-4-乙氧基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸。
                      实施例73
73.1
与实施例22.1类似，用三氟甲烷-磺酸酐在CH2Cl2中在三乙胺的存在下将在实施例350中描述的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙酸甲酯。
73.2
将118mg苯基硼酸和101mg碳酸钾加入到222mg在实施例72.1中描述的化合物的5ml甲苯溶液中。将氩气导入通过该反应混合物15分钟。随后，该化合物用17mg四-(三苯基)-钯处理并加热5小时至90℃。粗产物通过萃取分离并在硅胶上用色谱法纯化。由此得到166mg(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-乙氧基-联苯-4-基)-乙酸甲酯，为白色固体。
73.3
与实施例59.3类似，将在实施例68.2中得到的腈转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-乙基-联苯-4-基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                    实施例74
与实施例73类似，将在实施例180中描述的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(3-乙基-4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙酸乙酯，随后将其经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-乙基-联苯-4-基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-乙基-联苯-4-基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                    实施例75
将271mg在实施例64.3中得到的酯的5ml THF溶液冷却至0℃并用3.5ml 1N LiOH处理。将该混合物搅拌2小时，用1N HCl中和并蒸发THF，有无色沉淀形成。将其滤出并用H2O和Et2O充分洗涤。由此得到195mg(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸，为白色固体。
                    实施例76
与实施例75类似，
76.a
从在实施例65.a中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-乙酸；
76.b
从在实施例65.b中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(2-羟基-乙氧基)-4-异丙氧基-苯基]-乙酸；
76.c
从在实施例60.c中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸和(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-羧基甲氧基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸；
76.d
从在实施例65.d中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二丁氧基-苯基)-乙酸；
76.e
从在实施例61.2中得到的酯得到(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-[(RS)-2-羟基-1-甲基-乙氧基]-苯基]-乙酸的混合物；
76.f
从在实施例67.3中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙酸；
76.g
从在实施例68.5中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-异丙基氨基-苯基)-乙酸；
76.h
从在实施例69.a中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-乙基氨基-苯基)-乙酸；
76.I
从在实施例69.b中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-二乙基氨基-3-乙氧基-苯基)-乙酸；
76.j
从在实施例69.c中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-甲基氨基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)；
76.k
从在实施例69.d中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-二甲基氨基-4-乙氧基-苯基)-乙酸；
76.l
从在实施例69.e中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-乙基氨基-苯基)-乙酸；
76.m
从在实施例69.f中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-(3-二乙基氨基-4-乙氧基-苯基)-乙酸；
76.n
从在实施例72.2中得到的酯得到(RS)-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-4-乙氧基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
76.o
从在实施例73.3中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-乙氧基-联苯-4-基)-乙酸；
76.p
从在实施例74中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-乙基-联苯-4-基)-乙酸。
                       实施例77
与实施例3类似，
77.a
从在实施例70.6中得到的偕胺肟得到(RS)-(3-乙酰基氨基-4-甲氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
77.b
从在实施例71.a中得到的偕胺肟得到(RS)-(3-乙酰基氨基-4-甲基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
77.c
从在实施例71.b中得到的偕胺肟得到(RS)-4-{5-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基}-丁酸盐酸盐(1∶1)；
72.d
从在实施例71.c中得到的偕胺肟得到(RS)-N-{5-[(4氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-2-甲氧基-苯基}-琥珀酰胺酸盐酸盐(1∶2)。
                      实施例78
78.1
与实施例64.1类似，从3，5-二羟基苯甲醛和乙基碘得到3-乙氧基-5-羟基-苯甲醛。
78.2
与实施例18.1类似，从在实施例78.1中得到的苯酚和2-苄氧基乙醇得到3-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙氧基-苯甲醛。
78.3
与实施例1.1类似，从在实施例78.2中得到的苯甲醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-[3-(2-苄氧基乙氧基)-5-乙氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
78.4
与实施例1.2类似，从在实施例78.3中得到的酯得到(RS)-[3-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸。
78.5
与实施例1.3类似，从在实施例78.4中得到的腈得到(E)-和/或(Z)-(RS)-[3-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙氧基-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                       实施例79
79.1
与实施例64.1类似，从在实施例78.1中得到的苯酚和溴乙酸乙酯得到(3-乙氧基-5-甲酰基-苯氧基)-乙酸乙酯。
79.2
与实施例1.1类似，从在实施例79.1中得到的苯甲醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
79.3
与实施例1.2类似，从在实施例79.2中得到的酯得到(RS)-(3-羧基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸。
79.4
与实施例1.3类似，从在实施例79.3中得到的腈得到(RS)-(3-羧基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸。
                       实施例80
与实施例67类似，
80.a
从在实施例78.1中描述的苯酚和4-溴丁酸乙酯得到4-(3-乙氧基-5-甲酰基-苯氧基)-丁酸乙酯，随后用4-氨基-N-羟基-苄脒和甲苯-4-磺酰甲胩将其转化为(RS)-(E)-和/或-(Z)-4-(3-乙氧基-5-{乙氧基羰基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲基}-苯氧基)-丁酸乙酯，然后再转化为(RS)-4-{3-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-5-乙氧基-苯氧基}-丁酸乙酯乙酸盐(1∶1)。
80.b
从3，5-二羟基苯甲醛和1-溴丁烷得到3，5-二丁氧基苯甲醛，随后用4-氨基-N-羟基-苄脒和甲苯-4-磺酰甲胩将其转化为(3，5-二丁氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯，然后再转化为(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-(3，5-二丁氧基-苯基)-乙酸甲酯；化合物与乙酸反应。
                      实施例81
81.1
5-碘间苯二甲酸二甲酯的800ml THF溶液与22.2g CaCl2反应。然后，分批加入15.2g NaBH4。该混合物在室温下搅拌1天。然后，该混合物用250ml 3N HCl酸化并用2l H2O稀释。粗产物通过萃取分离并通过从THF/己烷结晶而纯化。由此得到11.2g(3-羟基甲基-5-碘苯基)-甲醇，为白色晶体。
81.2
将4.13g四-(三苯基)-钯加入到4.72g在实施例76.1中描述的碘化物在250ml甲苯中的、充满氩气的溶液中。然后，该混合物用加热至70℃的CO气体充满。使用喷雾泵在6小时内加入6.15ml氢化三丁基锡。使该混合物冷却至室温并过滤。将该固体溶于甲醇并用活性炭搅拌。经Dicalite过滤后，产物通过加入MeOH而结晶出来。由此得到3，5-双-羟基甲基-苯甲醛，为浅灰色固体。
81.3
与实施例1.1类似，在实施例76.2中得到的苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(RS)-(3，5-双-羟基甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
81.4
1.82ml DMSO的150ml CH2Cl2溶液在-78℃下用1.86ml草酰氯处理。该混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，逐滴加入2.62g在实施例76.3中描述的化合物的50ml CH2Cl2溶液。该化合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后向其中滴加17.88ml三乙胺、该反应混合物在-78℃下再搅拌2小时。然后，使其升至室温并蒸发。残余物在硅胶上利用色谱法纯化。由此得到2.34g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二甲酰基-苯基)-乙酸甲酯，为浅黄色固体泡沫。
81.5
将425mg在实施例76.4中描述的二醛、456mg碳酸钾和943mg溴化甲基三苯基鏻在带有1.5％H2O的17ml二噁烷中的悬浮液加热16小时至110℃。将该反应混合物浓缩。粗产物在硅胶上利用色谱法分离。由此得到293mg(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二乙烯基-苯基)-乙酸甲酯，为浅黄色固体。
81.6
与实施例29.2类似，从在实施例76.5中得到的化合物得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二乙基-苯基)-乙酸甲酯。
81.7
与实施例59.3类似，从在实施例76.6中得到的腈得到(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二乙基-苯基)-乙酸甲酯。
                     实施例82
与实施例81.5-7类似，从在实施例81.4中描述的二醛和溴化乙基三苯基鏻得到(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二丙烯基-苯基)-乙酸甲酯，将其经(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(3，5-二丙基-苯基)-乙酸甲酯转化为(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二丙基-苯基)-乙酸甲酯。
                     实施例83
与实施例64.3类似，将在实施例82中描述的(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二丙烯基-苯基)-乙酸甲酯中间体转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二丙烯基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)(为E和Z构型)。
                     实施例84
84.1
130mg在实施例81.2中描述的醛的10ml DMF溶液用62mg NaH处理并在室温下搅拌10分钟。然后，加入0.15ml甲基碘，该混合物在室温下搅拌1天。将该反应混合物蒸发。粗产物利用色谱法在硅胶上纯化。由此得到85mg 3，5-双-甲氧基甲基-苯甲醛。
84.2
与实施例1.1类似，在实施例84.1中描述的苯甲醛用4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩转化为(RS)-(3，5-双-甲氧基甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
84.3
与实施例64.3类似，将在实施例84.2中得到的腈转化为(RS)-(3，5-双-甲氧基甲基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                     实施例85
85.1
2.87g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二甲酰基-苯基)-乙酸甲酯在20ml二噁烷和1.3ml DMF中的溶液用3.18g溴化甲基三苯基鏻和1.84g碳酸钾处理。将该悬浮液加热3天至100℃。使其冷却至室温，过滤并浓缩。粗产物通过孤立萃取分离并在硅胶上利用色谱法纯化。由此得到1.31g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲酰基-5-乙烯基-苯基)-乙酸甲酯，为浅黄色固体。
85.2
200mg在实施例80.1中描述的醛和0.062ml吡咯烷在2ml MeOH中的悬浮液通过滴加乙酸而调节至pH 6。然后加入46mg氰基硼氢化钠，且该混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl将其酸化至pH 3，随后蒸发。粗产物通过萃取分离并利用色谱法在硅胶上纯化。由此得到200mg(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-乙烯基-苯基)-乙酸甲酯，为无色油。
85.3
与实施例64.3类似，从在实施例85.2中描述的化合物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-乙烯基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶2)。
                      实施例86
与实施例3类似，
86.1
将在实施例78.5中描述的偕胺肟转化为(RS)-[3-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙氧基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
86.2
将在实施例79.4中描述的偕胺肟转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-羧基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸。
                      实施例87
与实施例16.3类似，
87.a
将在实施例78.5中得到的化合物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸；
87.b
将在实施例88.g中描述的化合物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙酸乙酸(1∶1)。
                   实施例88
与实施例75类似，
88.a
从在实施例80.a中描述的酯得到(RS)-4-{3-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-5-乙氧基-苯氧基}-丁酸；
88.b
从在实施例80.b中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二丁氧基-苯基)-乙酸；
88.c
从在实施例81.7中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二乙基-苯基)-乙酸；
88.d
从在实施例82中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二丙基-苯基)-乙酸。
88.e
从在实施例83中描述的酯得到(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二丙烯基-苯基)-乙酸；化合物与乙酸反应。
88.f
从在实施例84.3中描述的酯得到(RS)-(3，5-双-甲氧基甲基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸。
88.g
从在实施例85.3中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-乙烯基-苯基)-乙酸。
                   实施例89
89.1
将114g六亚甲基四胺加入到20g 4-乙基苯酚的400ml AcOH溶液中。该反应溶液在100℃下搅拌5小时。然后加入150ml H2O和150ml25％HCl溶液。该混合物在100℃下搅拌1小时。然后，使其冷却至室温。粗产物通过用二乙醚萃取而分离，并在硅胶上利用色谱法纯化。由此得到8.6g 5-乙基-2-羟基-苯甲醛，为浅黄色液体。
89.2
与实施例64.1类似，在实施例89.1中得到的苯酚用碘乙酰胺转化为2-(4-乙基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺。
89.3
与实施例1.1类似，在实施例89.2中描述的苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈转化为(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-乙基苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯。
89.4
与实施例64.3类似，将在实施例89.3中描述的腈转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例90
90.a
与实施例90.2-4类似，从在实施例89.1中描述的醛和盐酸1-氯-2-二甲基氨基乙烷得到2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-苯甲醛，将其用4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-二甲基-氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸甲酯，随后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
90.b
与实施例89类似，从4-丙基苯酚得到2-羟基-5-丙基苯甲醛，其通过与2-溴乙醇反应而转化为2-(2-羟基乙氧基)-5-丙基-苯甲醛。该化合物用4-氨基苄腈和苄基异腈转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基苯基]-乙酸甲酯，然后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基-苯基]-乙酸甲酯乙酸盐(1∶1)。
90.c
与实施例89.2-4类似，从在实施例89.b中描述的2-羟基-5-丙基-苯甲醛中间体和碘乙酰胺得到2-(2-甲酰基-4-丙基苯氧基)-乙酰胺，将其用4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩转化为(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-丙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，然后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-丙基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
90.d
与实施例89类似，从4-(2-羟基-乙基)-苯酚得到5-(2-羟基乙基)水杨醛，其通过与2-溴乙醇反应而转化为2-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙基)-苯甲醛。该化合物用4-氨基苄腈和苄基异腈转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙酸乙酯，然后再转化为(RS)-(4氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
90.e
与实施例89类似，从4-异丙基苯酚得到5-异丙基水杨醛，其通过与2-溴乙醇反应而转化为2-(2-羟基乙氧基)-5-异丙基-苯甲醛。该化合物用4-氨基苄腈和苄基异腈转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-异丙基-苯基]-乙酸甲酯，然后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-异丙基-苯基]-乙酸甲酯。
                       实施例91
91.1
将21ml CHCl3在30分钟内滴加到20g 4-羟基苯基·乙基甲酮在95ml 28％NaOH中的、加热至55℃的悬浮液中。该黄色悬浮液加热1.5小时至55℃。然后，再逐滴加入5ml CHCl3。在60℃下经过5小时后，使该混合物冷却至室温并倒入70ml浓盐酸和200ml水中。有黄色沉淀形成并将其滤出。剩余的粗产物通过萃取从滤液中分离出来。将固体和萃取物合并，并在硅胶上利用色谱法纯化。由此得到2.24g 2-羟基-5-丙酰基-苯甲醛，为绿色固体。
91.2
与实施例89.2-4类似，从在实施例91.1中描述的苯酚和2-溴乙醇得到2-(2-羟基-乙氧基)-5-丙酰基-苯甲醛。该化合物用4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-丙酰基-苯基]-乙酸甲酯，随后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-丙酰基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例92
92.1
与实施例64.1类似，在实施例89.1中描述的苯酚用N-(2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺转化为2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异氮茚-2-基)-乙氧基]-5-乙基-苯甲醛。
92.2
与实施例1.1类似，在实施例92.1中得到的苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异氮茚-2-基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯基}-乙酸甲酯。
92.3
将0.82ml水合肼加入到2.73g在实施例92.2中描述的邻苯二甲酰亚胺在20ml MeOH和20ml CHCl3中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌1天，然后用10ml乙酸的20ml MeOH溶液处理。该混合物在室温下搅拌过夜。随后，将沉淀出的乙酸肼滤出，将滤液蒸发。粗产物在硅胶上利用色谱法分离。由此得到1.48g(RS)-[2-(2-氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯乙酸盐(1∶1)，为白色冻干物。
92.4
与实施例59.3类似，将在实施例92.3中得到的腈转化为(RS)-[2-(2-氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶3)。
                       实施例93
与实施例64.3类似，将在实施例92.2中得到的腈转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异氮茚-2-基)-乙氧基]-5-乙基-苯基}-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例94
94.1
与实施例22.1类似，将在实施例92.3中得到的胺用乙酰氯转化为(RS)-[2-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
94.2
与实施例64.3类似，将在实施例94.1中得到的腈转化为(RS)-[2-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例95
与实施例94类似，
95.a
从在实施例92.3中得到的胺和三氟乙酸酐得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-乙氧基]-苯基}-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-乙氧基]-苯基}-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
95.b
从在实施例92.3中得到的胺和甲磺酰氯得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲磺酰氨基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲磺酰氨基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
95.c
从在实施例92.3中得到的胺和苯基磺酰氯得到(RS)-[2-(2-苯磺酰氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-[2-(2-苯磺酰氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例96
与实施例75类似，
96.a
从在实施例89.4中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-苯基)-乙酸；
96.b
从在实施例89.a中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸；
96.c
从在实施例90.b中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基-苯基]-乙酸；
96.d
从在实施例90.c中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-丙基-苯基)-乙酸；
96.e
从在实施例90.d中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙酸；
96.f
从在实施例90.e中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-异丙基-苯基]-乙酸；
96.g
从在实施例92.4中得到的酯得到(RS)-[2-(2-氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酸盐(1∶1)；
96.h
从在实施例92中得到的酯得到(RS)-N-(2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-4-乙基-苯氧基}-乙基)-邻羧基苯甲酰胺；
96.I
从在实施例94.2中得到的酯得到(RS)-[2-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
96.j
从在实施例95.a中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{5-乙基-2-(2-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；
96.k
从在实施例95.b中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲磺酰氨基-乙氧基)-苯基]-乙酸；
96.l
从在实施例95.c中得到的酯得到(RS)-[2-(2-苯磺酰-氨基-乙氧基)-5-乙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
96.m
从在实施例91.2中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-丙酰基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例97
将14mg NaBH4加入到在实施例96.m中描述的酮在5ml EtOH、5mlH2O和5ml DMF中的溶液中。该反应溶液在室温下搅拌过夜，随后完全浓缩。残余物溶于水，有白色沉淀形成。将其滤出。由此得到82mg(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-[(RS)-1-羟基-丙基]-苯基]-乙酸的混合物，为白色固体。
                       实施例98
98.1
与实施例1.1类似，4，5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛用4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩转化为(RS)-(4氰基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯，随后与实施例64.3类似，将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
98.2
与实施例98.1类似，2，5-二甲基-4-甲氧基苯甲醛用4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-乙酸甲酯乙酸盐(1∶1)。
                       实施例99
99.1
与实施例64.1类似，4，5-二乙氧基-2-羟基-苯甲醛(通过用间氯过苯甲酸在MeOH中对3，4-二甲氧基苯甲醛进行Bayer-Villiger氧化，随后将与KOH在MeOH中形成的甲酰基苯酚酯水解得到3，4-二乙氧基-苯酚，再随后用氰化锌、KCl和HCl在二乙醚中进行Gattermann甲酰化而制得)用2-溴乙醇转化为4，5-二乙氧基-2-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛。
99.2
与实施例1.1类似，从在实施例99.1中得到的苯甲醛、4-氨基-N-羟基-苄脒和苄基异腈得到(E)-和/或(Z)-(RS)-[4，5-二乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)苯基氨基]-乙酸乙酯。
99.3
与实施例3类似，从在实施例99.2中得到的偕胺肟得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二乙氧基-2-(2-羟基乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯乙酸盐(1∶1)。
                       实施例100
与实施例99类似，
100.a
从4，5-二乙氧基-2-羟基-苯甲醛和3-溴-1-丙醇得到4，5-二乙氧基-2-(3-羟基-丙氧基)-苯甲醛，用4-氨基-N-羟基-苄脒和苄基异腈将其转化为(RS)-(E)-和/或-(Z)-[4，5-二乙氧基-2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯，随后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二乙氧基-2-(3-羟基-丙氧基)-苯基)-乙酸乙酯乙酸盐(1∶1)。
100.b
从4，5-二乙氧基-2-羟基-苯甲醛和溴乙酸乙酯得到(4，5-二乙氧基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸乙酯，用4-氨基-N-羟基-苄脒和苄基异腈将其转化为(RS)-(E)-和/或-(Z)-(4，5-二乙氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯，随后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4，5-二乙氧基-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯乙酸盐(1∶1)。
100.c
从4，5-二乙氧基-2-羟基-苯甲醛和2-溴异丁酸乙酯得到2-(4，5-二乙氧基-2-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，用4-氨基-N-羟基-苄脒和苄基异腈将其转化为(RS)-(E)-和/或(Z)-2-(4，5-二乙氧基-2-{[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲氧基羰基-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，随后再转化为(RS)-2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4，5-二乙氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯。
100.d
从4，5-二乙氧基-2-羟基-苯甲醛和碘乙酰胺得到2-(4，5-二乙氧基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺，用4-氨基-N-羟基苄脒和苄基异腈将其转化为(2-氨基甲酰基甲氧基-4，5-二乙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯，随后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4，5-二乙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例101
101.1
与实施例16.1-2类似，从6-溴藜芦醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
101.2
与实施例64.3类似，从在实施例101.1中得到的腈得到(RS)-(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例102
102.1
0.91mg在实施例101.1中描述的溴化物的20ml 1，2-二甲氧基乙烷溶液用0.32g 3-噻吩硼酸和0.76mg CsF处理。向该悬浮液中导入氩气30分钟，然后加入87mg四(三苯基膦)-钯。该反应混合物在回流下煮沸过夜。粗产物随后通过萃取分离并在硅胶上利用色谱法纯化。由此得到241mg(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-噻吩-3-基-苯基)-乙酸甲酯，为灰色固体。
102.2
与实施例64.3类似，从在实施例101.1中描述的化合物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-噻吩-3-基-苯基)-乙酸甲酯乙酸盐(1∶1)。
                       实施例103
103.1
将4.70g二硼频哪醇酯和3.63g醋酸钾加入到5g在实施例101.1中描述的溴化物的100ml二噁烷溶液中。向该反应混合物中通入氩气15分钟。随后加入0.52g氯化双(三苯基膦)-钯(II)。该反应混合物加热过夜至80℃，然后过滤并蒸发。粗产物在硅胶上利用色谱法分离。由此得到3.89g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[4，5-二甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基(dioxaborolan-2-yl))-苯基]-乙酸甲酯，为粉红色泡沫。
103.2
与实施例73.2类似，从在实施例102.1中描述的硼酸酯得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-吡啶-3-基-苯基)-乙酸甲酯。
103.3
与实施例64.3类似，从在实施例103.2中得到的化合物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-吡啶-3-基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例104
104.a
与实施例102类似，从在实施例101.1中描述的溴化物和苯基硼酸1得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-联苯-2-基)-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-联苯-2-基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
104.b
与实施例73.2-3类似，从在实施例101.1中描述的溴化物和2-噻吩硼酸1得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-噻吩-2-基-苯基)-乙酸甲酯，随后将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4.5-二甲氧基-2-噻吩-2-基-苯基)-乙酸甲酯乙酸盐(1∶1)。
                       实施例105
与实施例75类似，
105.a
从在实施例98.1中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酸。
105.b
从在实施例98.2中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-乙酸。
105.c
从在实施例99.3中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
105.d
从在实施例100.a中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二乙氧基-2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-乙酸。
105.e
从在实施例100.b中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-4，5-二乙氧基-苯基)-乙酸。
105.f
从在实施例100.c中描述的酯得到(RS)-2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-4，5-二乙氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
105.g
从在实施例100.d中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4，5-二乙氧基-苯基)-乙酸。
105.h
从在实施例101.2中描述的酯得到(RS)-(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸。
105.I
从在实施例102.2中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-噻吩-2-基-苯基)-乙酸。
105.j
从在实施例104.a中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-联苯-2-基)-乙酸。
105.k
从在实施例104.b中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-噻吩-3-基-苯基)-乙酸。
105.l
从在实施例104.3中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4，5-二甲氧基-2-吡啶-3-基-苯基)-乙酸。
                       实施例106
106.1
与实施例102.1类似，从在实施例103.1中描述的溴化物和2-呋喃硼酸得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-呋喃-2-基-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酸。
106.2
与实施例1.2类似，从在实施例106.1中描述的化合物得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-呋喃-2-基-4，5-二甲氧基-苯基)-乙酸。
106.3
与实施例1.3类似，从在实施例106.2中描述得到化合物得到(2-呋喃-2-基-4，5-二甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)苯基氨基]-乙酸。
106.4
与实施例3类似，从在实施例106.3中得到的偕胺肟得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-呋喃-2-基-4，5-二甲氧基-苯基)乙酸。
                       实施例107
107.1
将2.13ml发烟硝酸在30分钟内加入到10g 3，4-二乙氧基苯甲醛在185ml 1，2-二氯乙烷中的、冷却至-30℃的溶液中。随后，使该反应混合物升至0℃并将其倒在冰上。产物通过萃取分离。由此得到12.06g 4，5-二乙氧基-2-硝基-苯甲醛。
107.2
与实施例1.1类似，从在实施例107.1中得到的苯甲醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4，5-二乙氧基-2-硝基-苯基)-乙酸甲酯。
107.3
与实施例59.2类似，用钯/木炭将在实施例107.2中得到的硝基化合物还原得到(RS)-(2-氨基-4，5-二乙氧基苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
107.4
与实施例22.1类似，从在实施例107.3中得到的苯胺和戊二酸酐得到(RS)-4-{2-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二乙氧基-苯基氨基甲酰基}-丁酸。
107.5
与实施例1.3类似，从在实施例107.4中得到的化合物得到(RS)-4-(2-{羧基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-甲基}-4，5-二乙氧基-苯基氨基甲酰基)-丁酸。
107.6
与实施例3类似，从在实施例107.5中得到的偕胺肟得到4-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-4，5-二乙氧基-苯基氨基甲酰基}-丁酸(与乙酸的化合物)。
                       实施例108
108.1
与实施例22.1类似，从在实施例107.3中描述的苯胺和一甲基草酰氯得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[4，5-二乙氧基-2-(草酰氨基)-苯基]-乙酸。
108.2
与实施例64.3类似，从在实施例107.1中得到的化合物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二乙氧基-2-(甲氧基草酰氨基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
108.3
与实施例1.2类似，从在实施例107.2中得到的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二乙氧基-2-(草酰-氨基)-苯基]-乙酸。
                       实施例109
109.1
6.81g 3，4-二甲基苄醇和11.62ml N，N，N’，N’-四甲基-乙二胺在150ml戊烷中的、冷却至0℃的溶液用62.5ml正丁基锂溶液(1.6M在己烷中的溶液)处理。该反应混合物在回流下煮沸11小时，然后在-30℃下逐滴加入存在于50ml THF中的12.69g碘。该混合物在-30℃下搅拌15分钟，然后使其升至室温。将该反应混合物加入到100ml 10％硫酸中。粗产物通过萃取分离并在硅胶上利用色谱法纯化。由此得到2.95g(2-碘-4，5-二甲基-苯基)-甲醇，为浅黄色固体。
109.2
与实施例27.1类似，从在实施例109.1中得到的碘化物和丙烯酸甲酯得到(E)-3-(2-羟基甲基-4，5-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯。
109.3
与实施例27.2类似，从在实施例109.2中描述的化合物得到3-(2-羟基甲基-4，5-二甲基-苯基)-丙酸甲酯。
109.4
与实施例27.3类似，从在实施例109.3中描述的化合物得到3-(2-甲酰基-4，5-二甲基-苯基)-丙酸甲酯。
109.5
与实施例1类似，从在实施例109.4中得到的苯甲醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-3-[2-[(4-氰基苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4，5-二甲基-苯基]-丙酸甲酯，将其经(RS)-3-[2-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-4，5-二甲基-苯基]-丙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-3-[2-[羧基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)苯基氨基]-甲基]-4，5-二甲基-苯基]-丙酸。
109.6
与实施例3类似，从在实施例109.5中得到的偕胺肟得到(RS)-3-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-4，5-二甲基苯基}-丙酸。
                       实施例110
110.1
与实施例64.1类似，用顺式，反式-巴豆基溴将3.75g在实施例89.1中描述的苯酚烷基化。粗的中间体2-丁-2-烯基氧基-5-乙基苯甲醛通过萃取分离，随后加热1天至200℃，然后在球管烘箱中蒸馏。由此得到3.39g(RS)-5-乙基-2-羟基-3-(1-甲基-烯丙基)-苯甲醛，为黄色液体。
110.2
与实施例64.1类似，在实施例110.1中描述的苯酚用2-溴乙醇转化为(RS)-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-(1-甲基-烯丙基)-苯甲醛。
110.3
与实施例1.1类似，在实施例110.2中描述的苯甲醛用4-氨基-N-羟基-苄脒和苄基异腈转化为[5-乙基-2-(2羟基-乙氧基)-3-(1-甲基-烯丙基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)苯基氨基]-乙酸乙酯。
110.4
与实施例3类似，将在实施例110.3中得到的偕胺肟转化为(RS)-和(SR)-[(RS)-3-仲丁基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯的混合物。
                       实施例111
与实施例110类似，在实施例87.b中描述的苯酚通过用顺式，反式-巴豆基溴烷基化并随后加热至200℃而转化为(RS)-2羟基-3-(1-甲基-烯丙基)-5-丙基-苯甲醛。该苯酚化合物用2-溴乙醇转化为(RS)-2-(2-羟基-乙氧基)-3-(1-甲基-烯丙基)-5-丙基-苯甲醛。由此得到的苯甲醛用4-氨基-N-羟基-苄脒和苄基异腈转化为[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-(1-甲基-烯丙基)-5-丙基-苯基]-乙酸乙酯，随后再转化为(RS)-和(SR)-[(RS)-3-仲丁基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯乙酸盐(1∶1)的混合物。
                       实施例112
112.1
与实施例1.1类似，在实施例110中得到的苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈转化为(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-[(RS)-1-甲基-烯丙基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物。
112.2
与实施例59.3类似，将在实施例112.1中得到的腈转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-[(RS)-1-甲基-烯丙基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物。
                       实施例113
113.1
与实施例89.1类似，从5-甲氧基-水杨酸甲酯得到3-甲酰基-2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。
113.2
与实施例64.1类似，从在实施例113.1中得到的苯酚和2-溴乙醇得到7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-5H-苯并[e][1，4]二氧杂环庚三烯(dioxepine)-9-甲醛。
113.3
与实施例1.1类似，从在实施例113.2中得到的苯甲醛、4-氨基-N羟基-苄脒和苄基异腈得到(RS)-3-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。
                       实施例114
114.1
将存在于100ml CHCl3中的8.41ml溴在2小时内滴加到20g 4-乙基苯酚在200ml CHCl3和100ml MeOH中的、冷却至0℃的溶液中。使该反应混合物升至室温并浓缩。产物通过萃取分离。由此得到33.14g2-溴-4-乙基苯酚，为浅棕色油。
114.2
与实施例89.1类似，从在实施例114.1中描述的苯酚得到3-溴-5-乙基-2-羟基-苯甲醛。
114.3
与实施例59.1类似，从在实施例114.2中描述的苯酚和2-溴乙醇得到3-溴-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛。
114.4
与实施例1.1类似，从在实施例114.3中得到的苯甲醛、4-氨基苄腈和苄基异腈得到(RS)-[3-溴-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
114.5
与实施例69.3类似，从在实施例114.4中得到的腈得到(RS)-[3-溴-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例115
115.1
与实施例73.1类似，从在实施例110.4中描述的溴化物和苯基硼酸得到(4-氰基-苯基)-5-[乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-联苯-3-基]-乙酸。
115.2
与实施例64.3类似，从在实施例115.1中描述的化合物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-联苯-3-基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例116
与实施例75类似，
116.a
从在实施例110.4中描述的酯得到(RS)-和(SR)-[(RS)-3-仲丁基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸的混合物；
116.b
从在实施例111中描述的酯得到(RS)-和(SR)-[(RS)-3-仲丁基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-丙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸的混合物；
116.c
从在实施例112.2中描述的酯得到(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-[(RS)-1-甲基-烯丙基]-苯基]-乙酸的混合物；
116.d
从在实施例113.4中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-5H-苯并[e][1，4]二氧杂环庚三烯-9-基)-乙酸和(RS)-3-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-羧基-甲基]-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸；
116.e
从在实施例114.5中描述的酯得到(RS)-[3-溴-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
116.f
从在实施例115.2中描述的酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-联苯-3-基]-乙酸。
                       实施例117
与在实施例64.1中描述的方法类似，只是使用以下羟基醛和烷基化剂，将由此制得的醛与实施例1类似转化为相应的偕胺肟：
117.a
从3-乙氧基-4-羟基苯甲醛和2-溴丙烷得到3-乙氧基-4-异丙氧基苯甲醛，并由此经中间体(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸甲酯和(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸得到(E)-和/或(Z)-(RS)-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；
117.b
从3-烯丙基-4-羟基苯甲醛和2-溴丙烷得到3-烯丙基-4异丙氧基苯甲醛，并由此经中间体(RS)-(3-烯丙基-4-异丙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯和(RS)-(3-烯丙基-4-异丙氧基苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸得到(E)-和/或(Z)-(RS)-(3-烯丙基-4-异丙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；
117.c
从3-乙氧基-4-羟基苯甲醛和溴代环丙烷得到3-乙氧基-4-环丙氧基苯甲醛，并由此经中间体(RS)-(4氰基-苯基氨基)-(4-环丙氧基-3-乙氧基-苯基)-乙酸甲酯和(RS)-(4-氰基苯基氨基)-(4-环丙氧基-3-乙氧基-苯基)-乙酸得到(RS)-(4-环丙氧基-3-乙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                       实施例118
与实施例3类似，将在实施例113中得到的产物转化为相应的脒：
118.a
将实施例117.a的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸；
118.b
将实施例117.b的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-丙基-苯基)-乙酸；
118.c
将实施例117.c的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-环丙氧基-3-乙氧基-苯基)-乙酸。
                       实施例119
119.1
与实施例64.1中描述的方法类似，3-烯丙基-4-羟基苯甲醛用苄基溴转化为3-烯丙基-4-苄氧基苯甲醛。
119.2
与实施例1.1中描述的方法类似，使用3-烯丙基-4-苄氧基-苯甲醛代替3，5-二甲氧基苯甲醛，由此制得(RS)-(3-烯丙基-4-苄氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
119.3
与在实施例6.2中描述的方法类似，将实施例119.2的产物转化为脒酯(RS)-(3-烯丙基-4-苄氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
                       实施例120
按照实施例75中描述的方法，将从实施例119.3得到的酯水解得到(RS)-(3-烯丙基-4-苄氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸。
                       实施例121
121.1
与实施例64.1中描述的方法类似，从3，5-二羟基苯甲醛和1.3当量的2-溴丙烷通过在60℃下反应4小时而制得3-羟基-5-异丙氧基-苯甲醛。由此得到的物质用1.5当量的乙基溴按照相同的方法转化为3-乙氧基-5-异丙氧基-苯甲醛。
121.2
1.2g 3-乙氧基-5-异丙氧基苯甲醛(实施例117.1)的35ml甲醇溶液用0.87g 4-氨基-N-羟基苄脒处理并在室温下搅拌1小时。然后加入0.70ml苄基异腈。将所得溶液冷却至0℃，然后以使温度不超过10℃的方式滴加2.45ml醚合三氟化硼。该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物溶于21ml甲醇和2.1ml水，所得溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。粗产物通过萃取分离并在硅胶上利用色谱法纯化，得到0.44g黄色晶体：(E)-和/或(Z)-(RS)-(3-乙氧基-5-异丙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯。
                       实施例122
与实施例75中描述的方法类似，将按照实施例121.2得到的酯皂化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(3-乙氧基-5-异丙氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                       实施例123
与实施例3类似，将从实施例122得到的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-异丙氧基-苯基)-乙酸。
                       实施例124
124.1.
将7.3g(RS)-(3-苄氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯溶于146ml乙醇和146ml乙酸，用0.7g钯-炭催化剂处理并在室温下氢化。滤除催化剂后，将滤液浓缩，残余物用己烷-乙酸乙酯(3∶1)在硅胶上层析。由此得到5.1g无色的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯。
124.2
与在实施例18中描述的方法类似，只是使用在实施例124.1中得到的苯酚和4-吗啉代乙醇代替乳酸甲酯，由此制得(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
124.3
与在实施例6.2中描述的方法类似，将在实施例124.1中得到的物质转化为(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例125
按照实施例75中描述的方法，将在实施例124.3中得到的酯水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
                       实施例126
126.1
与在实施例18中描述的方法类似，只是使用在实施例125.1中得到的苯酚和4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯代替乳酸甲酯，由此制得(RS)-4-{3-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-5-乙氧基-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
126.2
1.5g在实施例126.1中得到的物质在0℃下与13ml 2M盐酸在乙酸乙酯中一起搅拌1.5小时。将该反应混合物蒸发，由此分离得到1.0g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐。
126.3
将0.93g在实施例126.2中得到的胺溶于15ml四氢呋喃并用0.78ml N-乙基二异丙胺处理。然后在0℃下喷入0.19ml甲磺酰氯，并将该反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入冰冷的2M盐酸中并用乙酸乙酯萃取。将有机相蒸发，残余物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)在硅胶上层析，得到0.45g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
126.4.
与实施例6.2中描述的方法类似，将在实施例126.3中得到的物质转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐。
                       实施例127
与实施例197类似，但使用在实施例124.1中得到的苯酚，经(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物，得到(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐的混合物。
                       实施例128
与在实施例127中描述的方法类似，但使用氧化环己烯代替氧化环戊烯，经(RS)-和(SR)-(4氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环己氧基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物，得到(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环己氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐的混合物。
                       实施例129
与在实施例206中描述的方法类似，但使用在实施例124.1中得到的苯酚，经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(4-三苯甲基氧基-环己氧基)-苯基]-乙酸甲酯制得(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(4-羟基-环己氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
                       实施例130
与在实施例200.2和200.3中描述的方法类似，但使用在实施例124.1中得到的苯酚，经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-异丁氧基-苯基)-乙酸甲酯制得(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-异丁氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐。
                       实施例131
与实施例75中描述的方法类似，将实施例126.4、127.2、128和129的产物水解为相应的酸：
131.1
从实施例126.4的产物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸；
131.2
从实施例127.2的产物得到(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]苯基]-乙酸的混合物。
131.3
从实施例128的产物得到(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环己氧基]-苯基]-乙酸的混合物。
131.4
从实施例129的产物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(4-羟基-环己氧基)-苯基]-乙酸。
131.5
从实施例130的产物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-异丁氧基-苯基)-乙酸。
                       实施例132
与实施例64.1类似，从在实施例89.1中描述的醛和溴乙酸乙酯得到(4-乙基-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸乙酯，按照实施例1中描述的方法由此得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-乙氧基羰基甲氧基-5-乙基-苯基)-乙酸甲酯，再由此得到(RS)-(2-羧基甲氧基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸，最后由此得到(E)-和/或(Z)-(RS)-(2-羧基甲氧基-5-乙基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                       实施例133
与实施例3类似，将在实施例132中得到的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-5-乙基-苯基)-乙酸。
                       实施例134
134.1.
与实施例64.1类似，从在实施例89.1中描述的醛和苄基溴得到2-苄氧基-5-乙基-苯甲醛。
134.2.
与实施例1.1类似，用4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩将从实施例134.1得到的醛转化为(RS)-(2-苄氧基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
134.3.
与在实施例124.1中描述的方法类似，将实施例134.2的产物氢化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(5-乙基-2-羟基-苯基)-乙酸甲酯。
134.4.
与实施例59.1类似，在实施例134.3中得到的苯酚用2-溴-乙基甲基醚转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
134.5.
与在实施例6.2中描述的方法类似，将在实施例134.4中得到的物质转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例135
与实施例89.2-4类似，从在实施例89.1中得到的醛和2-溴乙醇得到5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛，用4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩将其转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯，然后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例136
与在实施例18中描述的方法类似，但使用在实施例134.3中得到的苯酚和4-吗啉代乙醇代替乳酸甲酯，制得(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯，按照实施例64.3中描述的方法将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例137
按照实施例75中描述的方法，将在实施例134.5、135和136中得到的酯水解为下列酸：
137.a
从实施例134.5的产物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
137.b
从实施例135的产物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
137.c
从实施例136的产物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
                       实施例138
138.1.
与实施例69.1类似，从2-烯丙基-4-苄氧基苯酚和乙基溴得到2-烯丙基-4-苄氧基-1-乙氧基-苯。
138.2.
与实施例124.1中描述的方法类似，将从实施例138.1得到的产物氢化为4-乙氧基-3-丙基-苯酚。
138.3.
按照实施例94.1描述的方法，将从实施例138.2.得到的产物转化为5-乙氧基-2-羟基-4-丙基-苯甲醛。
138.4.
与实施例64.1类似，从实施例138.3的产物得到5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-4-丙基-苯甲醛。
138.5
与实施例1类似，从实施例138.4.的醛经中间体(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-4-丙基-苯基]-乙酸甲酯和(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-4丙基-苯基]-乙酸甲酯制得(RS)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-4-丙基-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                       实施例139
与实施例3类似，将在实施例138.5中得到的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-4-丙基-苯基]-乙酸。
                       实施例140
140.1.
与实施例140.1-3.中描述的方法类似，将2-苄氧基-2-(2-甲基-烯丙基)-苯酚经中间体1-苄氧基-4-乙氧基-3-(2-甲基烯丙基)-苯和4-乙氧基-3-异丁基-苯酚转化为5-乙氧基-2-羟基-4-异丁基-苯甲醛。
140.2.
与实施例64.1.类似，从实施例140.1.的产物和苄基溴得到2-苄氧基-5-乙氧基-4-异丁基-苯甲醛。
140.3.
与实施例1.1.类似，将从实施例140.2得到的醛转化为(RS)-(RS)-(2-苄氧基-5-乙氧基-4-异丁基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
140.4.
与实施例124.1.中描述的方法类似，但使用乙醇/THF代替乙醇/乙酸作为溶剂，将实施例140.3的产物氢化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(5-乙氧基-2-羟基-4-异丁基-苯基)-乙酸甲酯。
140.5.
按照实施例18中描述的方法，从实施例140.4.的产物和2-(苄氧基)乙醇制得(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙氧基-4-异丁基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
140.6
与实施例64.3.类似，将实施例140.5.的产物转化为(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙氧基-4-异丁基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
140.7.
与实施例140.4.类似，将在实施例140.6.中得到的产物氢化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-4-异丁基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例141
按照实施例75中描述的方法，将从实施例140.6.得到的酯水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)-4-异丁基-苯基]-乙酸盐酸盐(1∶1)。
                       实施例142
142.1.
与实施例124.1.中描述的方法类似，但使用乙酸乙酯代替乙醇/乙酸作为溶剂，将2-烯丙基-4-乙基-苯酚氢化为4-乙基-2-丙基-苯酚。
142.2.
按照实施例94.1中描述的方法，将从实施例142.1.得到的产物转化为5-乙基-2-羟基-3-丙基-苯甲醛。
142.3.
与实施例132类似，但从按照实施例142.2.制得的醛开始，经中间体(4-乙基-2-甲酰基-6-丙基-苯氧基)-乙酸乙酯、(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-乙氧基羰基甲氧基-5-乙基-3-丙基苯基)-乙酸甲酯和(RS)-(2-羧基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸，制得(E)-和/或(Z)-(RS)-(2-羧基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                       实施例143
与实施例142.3类似，使用苄基溴代替溴乙酸酯，将按照实施例142.2.制得的醛经中间体2-苄氧基-5-乙基-3-丙基-苯甲醛、(RS)-(2-苄氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯和(RS)-(2-苄氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(2-苄氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸。
                       实施例144
与实施例3类似，将下列偕胺肟转化为相应的脒：
144.a
将从实施例142.4得到的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸；
144.b
将从实施例143得到的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(5-乙基-2-羟基-3-丙基-苯基)-乙酸。
                       实施例145
145.1
25g 2-(2-甲基-2-丙烯基)-4-乙基-苯酚在195℃下搅拌48小时。该反应混合物用己烷-乙酸乙酯(19∶1)在硅胶上层析后，得到22.9g油性2-(2-甲基-2-丙烯基)-4-乙基-苯酚。
145.2
按照实施例94.1中描述的方法，将从实施例145.1.得到的产物甲酰化为5-乙基-2-羟基-3-(2-甲基-烯丙基)-苯甲醛。
145.3
与实施例89.2-4类似，从在实施例145.2中描述的醛和2-溴-乙基甲基醚得到5-乙基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-烯丙基)-苯甲醛，将其用4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-烯丙基)-苯基]-乙酸甲酯，然后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-烯丙基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例146
与实施例134.1-5类似，从5-乙基-2-羟基-3-(2-丙烯基)-苯甲醛和苄基溴得到3-烯丙基-2-苄氧基-5-乙基-苯甲醛，从其得到(RS)-(3-烯丙基-2-苄氧基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸甲酯，然后再得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(5-乙基-2-羟基-3-丙基-苯基)-乙酸甲酯，将其用2-(苄氧基)乙醇转化为(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙基-3-丙基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，最后转化为(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙基-3-丙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例147
与实施例124.1中描述的方法类似，但使用乙酸乙酯/THF代替乙醇/乙酸作为溶剂，将从实施例136得到的产物氢化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例148
按照实施例146中描述的方法，从实施例145.2.的醛得到2-苄氧基-5-乙基-3-(2-甲基-烯丙基)-苯甲醛，从其得到(RS)-[2-苄氧基-5-乙基-3-(2-甲基-烯丙基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，由其得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(5-乙基-2-羟基-3-异丁基-苯基)-乙酸甲酯，然后再得到(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙基-3-异丁基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，最后得到(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙基-3-异丁基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例149
按照实施例75中描述的方法，将从下列实施例得到的酯水解为相应的酸：
149.a
将从实施例145.3.得到的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-[5-乙基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-烯丙基)-苯基]-乙酸；
149.b
将实施例147的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸；
149.c
将从实施例148得到的产物转化为(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙基-3-异丁基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸盐酸盐(1∶1)。
                       实施例150
按照124.1中描述的方法，将从下列实施例得到的酸氢化为相应的产物：
150.a
将从实施例149.a得到的物质转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-3-异丁基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸；
150.b
将从实施例149.c得到的物质转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-异丁基-苯基]-乙酸。
                       实施例151
151.1.
与实施例12.1中描述的方法类似，但使用溴乙酸苄酯代替溴乙酸乙酯，将(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(5-乙基-2-羟基-3-丙基-苯基)-乙酸甲酯(实施例146中制得的)转化为(RS)-(2-苄氧基羰基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
151.2
按照124.1中描述的方法，但使用乙酸乙酯/THF代替乙醇/乙酸作为溶剂，将从实施例141.1得到的产物氢化为(RS)-(2-羧基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯。
151.3.
0.8g在实施例151.2.中得到的产物的8ml DMF溶液用0.86g BOP、0.3ml 4-乙基吗啉和0.19ml吡咯烷处理并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，残余物溶于乙酸乙酯并5％硫酸氢钾-10％硫酸钾溶液萃取1次、用水萃取2次。将有机相干燥并蒸发，残余物用己烷-乙酸乙酯(1∶1)层析。由此得到0.58g米色的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯。
151.4.
与实施例64.3类似，从实施例151.3的产物得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例152
与实施例151.3-4中描述的方法类似，但使用下述碱代替吡咯烷制得下列产物：
152.a
使用吗啉经中间体(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯制得(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)；
152.b
使用六亚甲基亚胺经中间体(RS)-[2-(2-氮杂环庚三烯-1-基-2-氧代-乙氧基)-5-乙基-3-丙基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯制得(RS)-[2-(2-氮杂环庚三烯-1-基-2-氧代-乙氧基)-5-乙基-3-丙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯乙盐酸盐(1∶1)；
152.c
使用环丙胺经中间体(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-环丙基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸甲酯制得(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-环丙基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例153
按照实施例75中描述的方法，将从下列实施例得到的酯水解为相应的酸：
153.a
将实施例151.4.的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸；
153.b
将从实施例152.a得到的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸；
153.c
将从实施例152.b得到的产物转化为(RS)-[2-(2-氮杂环庚三烯-1-基-2-氧代-乙氧基)-5-乙基-3-丙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
153.d
将从实施例152.c得到的产物转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-环丙基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸。
                       实施例154
通过用庚烷-乙醇(83∶17)进行层析并在装有手性载体材料(Chiralpak AD)的柱上加入0.4％TFA，可以将消旋体分解为单个的异构体。
154.a
从(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙酸得到(R)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙酸和(S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙酸。
154.b
从(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸得到(R)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸和(S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸。
154.c
从(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸得到(S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸和(R)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸。
                       实施例155
155.1
与实施例22.1类似，5.00g在实施例124.1中描述的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯与3.29ml三氟甲磺酸酐在CH2Cl2中在5.34ml三乙胺的存在下反应，得到6.19g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙酸甲酯，为淡黄色固体。MS：457([M-H]-)
155.2
与实施例73.2类似，在实施例155.1中描述的化合物(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙酸甲酯通过与苯基硼酸反应而转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(5-乙氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。MS：386([M]+)。
与实施例6.2类似，将在实施例155.1中描述的化合物(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(5-乙氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(5-乙氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(乙酸盐)；MS：404([M+H]+)
类似实施例：
155.a
与实施例155类似，从(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙酸甲酯通过与3-氨基苯基硼酸反应得到化合物(RS)-(3’-氨基-5-乙氧基-联苯-3-基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，将其转化为(RS)-(3’-氨基-5-乙氧基-联苯-3-基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐；MS：419([M+H]+)。
155.b
与实施例145类似，从(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙酸甲酯通过与噻吩-2-硼酸反应得到化合物(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-噻吩-2-基-苯基)-乙酸甲酯，将其转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-噻吩-2-基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐。
155.c
与实施例155类似，从在实施例156.1中描述的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯制得(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙酸乙酯，其通过与4-N，N-二甲氨基苯基硼酸反应而转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4’-二甲氨基-5-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯，最后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4’-二甲氨基-5-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。
155.d
与实施例155类似，从在实施例156中描述的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯制得(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙酸乙酯，其通过与3-N，N-二甲基氨基苯基硼酸反应而转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3’-二甲基氨基-5-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯，最后再转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3’-二甲基氨基-5-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯盐酸盐。
155.e
与实施例155类似，从在实施例181.1中描述的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯制得(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙酸乙酯，其通过与3-氨基苯基硼酸反应而转化为(RS)-(3’-氨基-5-甲基-联苯-3-基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯，最后再转化为(RS)-(3’-氨基-5-甲基-联苯-3-基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯(与乙酸的化合物)；MS：403([M+H]+)。
                       实施例156
156.1
5.00g 1-溴-3，5-二甲基苯的CCl4溶液用20.20g N-溴琥珀酰亚胺和0.655g过氧化二苯甲酰处理并在回流下煮沸5小时。然后，使该化合物冷却至室温，滤出所得琥珀酰亚胺并真空除去溶剂。利用柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯)分离得到3.87g 1-溴-3-溴甲基-5-二溴甲基-苯，将其悬浮于水中并在回流下与1.74g碳酸钙、2.73g醋酸钠和0.58g溴化四丁基铵一起煮沸15小时。然后使该化合物冷却至室温，过滤，滤液用稀盐酸酸化至pH2。通过用CH2Cl2萃取得到的粗产物利用柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化。由此得到的0.80g 3-溴-5-羟基甲基-苯甲醛；MS：214/216([M]+)。
156.2
与实施例27.2类似，在实施例156.1中描述的3-溴-5-羟基甲基-苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应得到(3-溴-5-羟基甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯。
156.3
将在实施例156.2中描述的403mg(RS)-(3-溴-5-羟基甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯悬浮于3.1ml三乙胺中并加入4mg三苯基膦。向该反应混合物中通入氩气30分钟。然后加入7mg醋酸钯(II)和0.22ml三甲基甲硅烷基乙炔，该混合物加热26小时至80℃。然后使该混合物冷却至室温，粗产物通过萃取分离并利用柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)纯化。由此得到398mg(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-乙酸乙酯，为棕色油；MS：406([M]+)。
156.4
将在实施例156.3中描述的398mg(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基甲基-5-三甲基硅烷基-乙炔基-苯基)-乙酸乙酯溶于6ml CH2Cl2和0.41ml三乙胺，随后在0℃下滴加0.1ml甲磺酰氯。将该混合物搅拌过夜，通过萃取分离出中间体。将其溶于5ml THF并与0.41ml三乙胺和0.32ml吡咯烷一起搅拌。通过反复萃取得到粗产物，其利用柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化。由此得到130mg(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-乙酸乙酯，为浅棕色固体；MS：460([M]+)。
156.5
将在实施例156.4中描述的130mg(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-三甲基-硅烷基乙炔基-苯基)-乙酸乙酯溶于2mlTHF并在0℃下用0.43ml 1摩尔氟化四丁基铵的THF溶液处理。5小时后在0℃下向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取中间体。该中间体在0℃下在5ml MeOH中用31mg氰基硼氢化钠处理。然后用甲醇化HCl将pH调节至6，该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后该反应混合物用甲醇化KHCO3碱化，真空除去溶剂后，残余物用柱色谱法(CH2Cl2/甲醇)纯化。由此得到27mg(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙炔基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙酸乙酯，为浅黄色固体；MS：374([M+H]+)。
156.6
与实施例6.2和1.2类似，将在实施例156.5中描述的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙炔基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙炔基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙酸；MS：377([M+H]+)。
                       实施例157
与实施例1.2类似，将在实施例155中描述的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(5-乙氧基联苯-3-基)-乙酸甲酯(与乙酸的化合物)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(5-乙氧基-联苯-3-基)-乙酸；MS：390([M+H]+)。
类似实施例：
157.a
类似地，将在实施例145.a中描述的(RS)-(3’-氨基-5-乙氧基-联苯-3-基)-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-噻吩-2-基-苯基)-乙酸；MS：405([M+H]+)。
157.b
类似地，将在实施例155.b中描述的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-噻吩-2-基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4’-二甲基氨基-5-甲基-联苯-3-基)-乙酸；MS：396([M+H]+)。
157.c
类似地，将在实施例155.c中描述的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4’-二甲基氨基-5-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4’-二甲基氨基-5-甲基-联苯-3-基)-乙酸；MS：404([M+H]+)。
157.d
类似地，将在实施例145.d中描述的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3’-二甲基氨基-5-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3’-二甲基氨基-5-甲基-联苯-3-基)-乙酸；MS：404([M+H]+)。
157.e
类似地，将在实施例155.e中描述的(RS)-(3’-氨基-5-甲基-联苯-3-基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯(与乙酸的化合物)转化为(RS)-(3’-氨基-5-甲基-联苯-3-基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS：375([M+H]+)。
                       实施例158
158.1
与实施例12.1类似，4-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(CAS6327266-2)通过与溴乙醇反应而转化为4-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲醛；MS：274/276([M]+)。
158.2
与实施例27.2类似，在实施例158.1中制得的4-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲醛通过与4-氨基苄腈和苄基异腈反应而转化为(RS)-[4-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯；MS：434/436([M]+)。
158.3
与实施例68.2类似，在实施例158.2中描述的(RS)-[4-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯通过与3-氨基苯基硼酸反应而转化为(RS)-[3’-氨基-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-联苯-4-基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯；MS：448([M+H]+)。
158.4
与实施例6.2类似，将在实施例158.3中描述的(RS)-[3’-氨基-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-联苯-4-基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯转化为(RS)-[3’-氨基-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-联苯-4-基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯(与乙酸的化合物)；MS：456([M+H]+)。
                       实施例159
与实施例1.2类似，将在实施例158中描述的(RS)-[3’-氨基-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-联苯-4-基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯(与乙酸的化合物)转化为(RS)-[3’-氨基-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-联苯-4-基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS：451([M+H]+)。
                       实施例160
160.1
将3.6g 2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛和3.22g 2，2-二甲基-1，3-丙二醇溶于200ml甲苯并在0.8g对甲苯磺酸的存在下在回流下煮沸3小时。然后使该反应混合物冷却至室温并用NaHCO3溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤。随后真空除去溶剂，由此得到5.1g 2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-[1，3]二噁烷，为黄绿色针状物。
160.2
将1.0g在实施例150.1中描述的2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-[1，3]二噁烷溶于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮并用0.54g CuCN处理。该反应混合物在回流下煮沸3小时。冷却后，通过萃取得到粗产物。利用柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到0.83g2-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-4，5-二甲氧基苄腈，为淡黄色油。
160.3
与实施例1.3类似，从2.77g 2-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-4，5二甲氧基-苄腈通过与H2NOH HCl反应得到1.47g(E)和/或(Z)-2-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-N-羟基-4，5-二甲氧基-苄脒，为绿色树脂；MS：293([M-OH]-)
160.4
将1.34g(E)-和/或(Z)-2-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-N-羟基-4，5二甲氧基-苄脒、1.20ml DBU和0.61ml乙酸酐在50mlDMF中的混合物在室温下搅拌1小时，再在80℃下搅拌2小时。随后，真空除去DMF，残余物溶于乙酸乙酯。该乙酸乙酯相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，除去溶剂后，残余物用柱色谱法(CH2Cl2/乙酸乙酯)纯化。由此得到0.43g 3-[2-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-5-甲基-[1，2，4]噁二唑，为白色固体；MS：334([M]+)。
160.5
将2.0g 3-[2-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-5-甲基-[1，2，4]-噁二唑在10ml浓盐酸的存在下在室温下在100ml丙酮中搅拌3小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液将该反应混合物调节至pH7，真空除去丙酮，该混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，残余物用柱色谱法(CH2Cl2/乙酸乙酯)纯化，得到1.12g 4，5-二甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲醛，为白色固体；MS：248([M]+)。
160.6
与实施例27.2类似，从在实施例150.5中描述的141mg 4，5-二甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲醛得到56mg(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[4，5-二甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸甲酯，为黄色泡沫；MS：409([M+H]+)。
160.7
与实施例6.2类似，从在实施例150.6中描述的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[4，5-二甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸甲酯得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸甲酯(与乙酸的化合物)；MS：426([M+H]+)。
                       实施例161
与实施例1.2类似，将在实施例160中描述的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸甲酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基-]乙酸；MS：412([M+H]+)。
                       实施例162
162.1
从2-(3-溴苯基)-1，3-二氧杂环戊烷与正丁基锂、二甲基二硫化物并随后用1M HCl处理而得到3-甲硫基苯甲醛(医药化学杂志1998，41，373)。
162.2
与实施例1.1类似，在实施例162.1中得到的3-甲硫基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯；MS：344([M+NH4]+)。
162.3
与实施例6.2类似，将在实施例162.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：344([M+H]+)。
                       实施例163
163.1
与实施例162.1类似，从2-(3-溴苯基)-1，3-二氧杂环戊烷与正丁基锂、二乙基二硫化物并随后用1M HCl处理而得到3-乙硫基苯甲醛；MS：166([M]+)。
163.2
与实施例1.1类似，在实施例163.1中得到的3-乙硫基苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙硫基-苯基)-乙酸乙酯；MS：340([M]+)。
163.3
与实施例6.2类似，将在实施例163.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙硫基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：358([M+H]+)。
                       实施例164
164.1
将在实施例163.3中描述的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)(150mg，0.381mmol)溶于丙酮(3ml)。加入水(1.5ml)，将该混合物冷却至0℃。加入臭氧(261mg，0.404mmol)，该混合物在0℃下搅拌40分钟。将该反应混合物浓缩，产物用柱色谱法(SiO2，CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)纯化。由此得到91mg(56％)(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙磺酰基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)，为黄色泡沫。
                       实施例165
165.1
与实施例164.1类似，从在实施例163.3中描述的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)与臭氧(0.53当量)得到(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[(RS)-3-乙亚磺酰基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物。
                       实施例166
166.a
与实施例75类似，将在实施例162.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲硫基-苯基)-乙酸；MS：316([M+H]+)
166.b
与实施例75类似，将在实施例163.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙硫基-苯基)-乙酸；MS：330([M+H]+)。
166.c
与实施例75类似，将在实施例164.1中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙磺酰基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙磺酰基-苯基)-乙酸；MS：362([M+H]+)。
166.d
与实施例75类似，将在实施例165.1中得到的(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-[(RS)-3-乙亚磺酰基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[(RS)-3-乙亚磺酰基-苯基]-乙酸的混合物；MS：346([M+H]+)。
                       实施例167
167.1
将茴香醛(13.6g，100mmol)和N，N’-二异丙基乙二胺(14.4g，100mmol)的甲苯溶液(100ml)在水分离器上在回流下加热10小时。之后将该混合物浓缩并在高真空下干燥。将所得的一部分被保护醛(5.46g，20.8mmol)溶于干燥的二乙醚(50ml)。加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(3.5ml，41.7mmol)，将该混合物冷却至-78℃。在-78℃下缓慢加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(26.1ml，41.7mmol)。30分钟后，使该混合物升至室温。1小时后，将该混合物再次冷却至-78℃并加入二甲基二硫化物(3.71ml，41.7mmol)。使该混合物缓慢升至室温。1小时后，在室温下加入水，该混合物用二乙醚萃取三次。将有机相浓缩。残余物与10％HCl搅拌2小时，随后用二乙醚萃取。将有机相干燥并过滤，滤液浓缩。残余物用色谱法(SiO2，己烷/CH2Cl21∶1)纯化，得到2.99g 4-甲氧基-3-甲硫基-苯甲醛，为黄色固体。
167.2
与实施例1.1类似，在实施例157.1中得到的4-甲氧基-3-甲硫基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯；MS：379([M+Na]+)。
167.3
与实施例6.2类似，将在实施例167.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：374([M+H]+)。
                       实施例168
168.1
将1M BBr3的CH2Cl2溶液(4.5ml，4.5mmol)在-78℃下加入到在实施例167.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯(320mg，0.899mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)中。该混合物在-78℃下搅拌5分钟，在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时。加入冰水并将该混合物搅拌10分钟。该混合物用CH2Cl2萃取。将有机相干燥、过滤并浓缩。残余物用色谱法(SiO2，己烷/EtOAc 2∶1)纯化，得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-羟基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯，为无色油(198mg，64％)；MS：343([M+H]+)。
168.2
将在实施例168.1中得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-羟基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯(198mg，0.58mmol)、Cs2CO3(227mg，0.64mmol)和异丙基碘(58μl，0.58mmol)在丙酮(3ml)中的悬浮液在回流下加热4小时。加入水，该混合物用CH2Cl2萃取。将有机相干燥、过滤并浓缩。残余物用色谱法(SiO2，己烷/EtOAc 2∶1)纯化，得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯(140mg，63％)，为无色油；MS：443([M+OAc]-)。
168.3
与实施例6.2类似，将在实施例168.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：402([M+H]+)。
                       实施例169
169.1
与实施例168.2类似，将在实施例168.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-羟基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯用乙基碘和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯。
169.2
与实施例6.2类似，将在实施例169.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：388([M+H]+)。
                       实施例170
170.1
与实施例168.2类似，在实施例168.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-羟基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯用2-甲基-3-碘丙烷和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丁氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯。
170.2
与实施例6.2类似，将在实施例170.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丁氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丁氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：416([M+H]+)。
                       实施例171
171.1
与实施例168.2类似，在实施例168.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-羟基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯用溴乙酸乙酯和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯。
171.2
与实施例6.2类似，将在实施例171.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-乙氧基羰基-甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：446([M+H]+)。
                       实施例172
172.1
与实施例168.2类似，在实施例168.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-羟基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯用碘乙酰胺和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯；MS：417([M+NH4]+)。
172.2
与实施例6.2类似，将在实施例162.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：417([M+H]+)。
                       实施例173
173.1
与实施例167.1类似，茴香醛与N，N’-二异丙基乙二胺反应，随后再与N，N，N’，N’-四甲基乙二胺/n-BuLi和二乙基二硫化物反应。用10％HCl脱保护并进行层析后，得到3-乙硫基-4-甲氧基-苯甲醛，为黄色油；MS：196([M]+)。
173.2
与实施例1.1类似，在实施例173.1中得到的3-乙硫基-4-甲氧基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：393([M+Na]+)。
173.3
与实施例6.2类似，将在实施例173.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：388([M+H]+)。
                       实施例174
174.1
与实施例168.1类似，在实施例173.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯用BBr3在CH2Cl2中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯；MS：357([M+H]+)。
174.2
与实施例168.2类似，将在实施例174.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯用异丙基碘和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：421([M+Na]+)。
174.3
与实施例6.2类似，将在实施例164.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：416([M+H]+)。
                       实施例175
175.1
与实施例167.1类似，茴香醛与N，N’-二异丙基乙二胺反应，随后再与N，N，N’，N’-四甲基乙二胺/n-BuLi和乙醛反应。用10％HCl脱保护并进行层析后得到(RS)-3-(1-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲醛，为黄色油；MS：180([M]+)。
175.2
与实施例1.1类似，在实施例175.1中得到的(RS)-3-(1-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-[(RS)-1-羟基-乙基]-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯的混合物；MS：405([M+Na]+)。
175.3
与实施例6.2类似，将在实施例165.2中得到的(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-[(RS)-1-羟基-乙基]-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-[(RS)-1-乙氧基-乙基]-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物；MS：400([M+H]+)。
                       实施例176
176.1
与实施例178.1类似，4-溴-1-异丙氧基-2-异丙基-苯(从2-异丙基苯酚通过用异丙基碘/K2CO3烷基化并随后用KBr/MCPBA溴化而得到)用n-BuLi和DMF转化为4-异丙氧基-3-异丙基苯甲醛；MS：206([M]+)。
176.2
与实施例1.1类似，用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中将在实施例176.1中得到的4-异丙氧基-3-异丙基-苯甲醛转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-异丙基-苯基)-乙酸乙酯；MS：403([M+Na]+)。
176.3
与实施例6.2类似，将(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-异丙基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-异丙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例177
177.1
与实施例168.1类似，用BBr3在CH2Cl2中将在实施例176.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-异丙基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-羟基-3-异丙基-苯基)-乙酸乙酯。
177.2
与实施例168.2类似，在实施例177.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-羟基-3-异丙基-苯基)-乙酸乙酯用碘乙酰胺和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-异丙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS：413([M+NH4]+)。
177.3
与实施例6.2类似，将在实施例177.2中得到的(RS)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-异丙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-异丙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例178
178.1
将4-溴-2-乙基-1-甲氧基苯(英国化学会志，柏尔金汇刊第1辑，1987，1423；2.13g，9.9mmol)的THF溶液(30ml)冷却至-78℃。缓慢加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(7.42ml，11.9mmol)，该混合物在-78℃下搅拌1.5小时。使该混合物缓慢升至-10℃，随后再次冷却至-78℃。缓慢加入DMF(2.29ml，29.7mmol)，该混合物在-78℃下搅拌1小时，在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰冷的3M HCl中并用二乙醚萃取。将有机相干燥并过滤，滤液浓缩。残余物用色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc 8∶1＝＞2∶1)。由此得到690mg(42％)3-乙基-4-甲氧基-苯甲醛，为黄色液体。
178.2
与实施例1.1类似，在实施例178.1中得到的3-乙基-4-甲氧基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：337([M-H]-)。
178.3
与实施例6.2类似，将在实施例178.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例179
179.1
在0℃下将TiCl4(45.6g，238mmol)缓慢加入到2-乙基苯酚(15g，119mmol)的CH2Cl2溶液(150ml)中。使该混合物升至室温并加入二氯甲基甲醚(18.3ml，200mmol)(强HCl放出)。该混合物在室温下搅拌4小时，随后冷却至0℃并滴加1M HCl(119ml，119mmol)。将该混合物搅拌10分钟，随后用二乙醚萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。残余物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到3-乙基-4-羟基-苯甲醛，为棕色油(7.97g，45％)。
179.2
将在实施例179.1中得到的3-乙基-4-羟基-苯甲醛(7.8g，51.9mmol)、K2CO3(10.8g，78mmol)和异丙基碘(7.86ml，78mmol)的混合物在DMF(65ml)中加热3小时至80℃，随后在室温下搅拌12小时。将该混合物倒入冰冷的0.5M HCl中并用二乙醚萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。残余物用色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc 4∶1)，得到3-乙基-4-异丙氧基苯甲醛，为橙色油(6.12g，61％)；MS：192([M]+)。
179.3
与实施例1.1类似，在实施例179.2中得到的3-乙基-4-异丙氧基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：389([M+Na]+)。
179.4
与实施例6.2类似，将在实施例179.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：384([M+H]+)。
                       实施例180
180.1
与实施例168.1类似，在实施例179.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯用BBr3在CH2Cl2中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯；MS：325([M+H]+)。
180.2
与实施例168.2类似，将在实施例180.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯用碘乙酰胺和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS：380([M-H]-)。
180.3
与实施例6.2类似，将在实施例180.2中得到的(RS)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-乙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：399([M+H]+)。
                       实施例181
181.1
与实施例168.2类似，将在实施例180.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯用丙基碘和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-丙氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：366([M]+)。
181.2
与实施例6.2类似，将在实施例171.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-丙氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-丙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：384([M+H]+)。
                       实施例182
182.1
将在实施例180.1中描述的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯(328mg，1.01mmol)和K2CO3(89mg，0.25mmol)在氧化环戊烯(0.896ml，10.1mmol)和EtOH(0.5ml)中的悬浮液在回流下加热9小时。将该反应混合物浓缩并在高真空下干燥。残余物用色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc 1∶1)。得到(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-4-[(RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物(226mg，55％)，为无色泡沫；MS：407([M-H]-)。
182.2
与实施例6.2类似，将在实施例182.1中得到的(RS)-和(S R)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-4-[(RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基-]乙酸乙酯的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物；MS：426([M+H]+)。
                       实施例183
183.1
将在实施例180.1中描述的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯(400mg，1.23mmol)、碳酸亚乙酯(110mg，1.23mmol)和溴化四丁基铵(264mg，1.23mmol)的DMF溶液(0.6ml)加热至155℃持续6小时。将该反应混合物浓缩，残余物用色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc 9∶1)，得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯(111mg，24％)，为黄色油。
183.2
与实施例6.2类似，将在实施例183.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例184
184.1
与实施例18.1类似，在实施例180.1中得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯用N-(2-羟基乙基)吡咯烷、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
184.2
与实施例6.2类似，将在实施例184.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：439([M+H]+)。
                       实施例185
185.1
4-硝基苯甲醛用乙二醇保护、与乙基氯化镁和DDQ反应并随后用HCl脱保护得到3-乙基-4-硝基-苯甲醛(有机金属化学杂志1993，447，1)；MS：179([M]+)。
185.2
与实施例1.1类似，在实施例185.1中得到的3-乙基-4-硝基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-硝基-苯基)-乙酸乙酯；MS：354([M+H]+)。
185.3
与实施例6.2类似，将在实施例185.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-硝基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-硝基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：371([M+H]+)。
                       实施例186
186.1
与实施例59.2类似，将在实施例185.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-硝基-苯基)-乙酸乙酯用H2在THF/EtOH(1∶1)中在Pd/C的催化活性下转化为(RS)-(4-氨基-3-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS：322([M-H]-)
186.2
与实施例61.1类似，将在实施例186.1中得到的(RS)-(4-氨基-3-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用乙基碘和二异丙基乙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-乙基氨基-苯基)-乙酸乙酯；MS：352([M+H]+)。
186.3
与实施例6.2类似，将在实施例186.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-乙基氨基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-乙基氨基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：369([M+H]+)。
                       实施例187
187.1
与实施例61.1类似，用异丙基碘和二异丙基乙胺在THF中将在实施例186.1中得到的(RS)-(4-氨基-3-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-异丙基氨基-苯基)-乙酸乙酯；MS：366([M+H]+)。
187.2
与实施例6.2类似，将在实施例187.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-4-异丙基-氨基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-异丙基氨基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：383([M+H]+)。
                       实施例188
188.1
将异氰酸异丙酯(130mg，1.55mmol)的THF溶液(2ml)加入到在实施例186.1中描述的(RS)-(4-氨基-3-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯(500mg，1.55mmol)的THF溶液(10ml)中。该混合物在室温下搅拌过夜，之后再加入异氰酸异丙酯(260mg，3.1mmol)，该混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩。残余物悬浮于CH2Cl2/MeOH(98∶2)中，将无色固体滤出。该固体用EtOH洗涤并在高真空下干燥，得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(3-异丙基-脲基)-苯基]-乙酸乙酯(395mg，62％)，为无色固体；MS：409([M+H]+)
188.2
与实施例6.2类似，将在实施例188.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(3-异丙基-脲基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(异丙基脲基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例189
189.a
与实施例75类似，将在实施例167.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-甲氧基-3甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸；MS：346([M+H]+)。
189.b
与实施例75类似，将在实施例168.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲硫基苯基)-乙酸；MS：374([M+H]+)。
189.c
与实施例75类似，将在实施例169.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基-3-甲硫基苯基)-乙酸；MS：360([M+H]+)。
189.d
与实施例75类似，将在实施例170.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丁氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丁氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸；MS：388([M+H]+)。
189.e
与实施例75类似，将在实施例171.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-羧基甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸；MS：390([M+H]+)。
189.f
与实施例75类似，将在实施例172.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基-甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-甲硫基-苯基)-乙酸；MS：389([M+H]+)。
189.g
与实施例75类似，将在实施例173.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-甲氧基-苯基)-乙酸；MS：360([M+H]+)。
189.h
与实施例75类似，将在实施例174.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙硫基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸；MS：388([M+H]+)。
189.j
与实施例75类似，将在实施例175.3中得到的(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-[(RS)-1-乙氧基-乙基]-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-[(RS)-1-乙氧基-乙基]-4-甲氧基-苯基]-乙酸的混合物；MS：372([M+H]+)。
189.k
与实施例75类似，将在实施例176.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-异丙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-异丙基-苯基)-乙酸；MS：370([M+H]+)。
189.l
与实施例75类似，将在实施例177.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基-甲氧基-3-异丙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-异丙基-苯基)-乙酸；MS：385([M+H]+)。
189.m
与实施例75类似，将在实施例178.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-甲氧基-苯基)-乙酸；MS：328([M+H]+)。
189.n
与实施例75类似，将在实施例179.4中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸；MS：354([M+H]+)。
189.o
与实施例75类似，将在实施例180.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基-甲氧基-3-乙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-3-乙基-苯基)-乙酸；MS：371([M+H]+)。
189.p
与实施例75类似，将在实施例181.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4丙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-丙氧基-苯基)-乙酸；MS：356([M+H]+)。
189.q
与实施例75类似，将在实施例182.2中得到的(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物转化为(RS)-和(SR)-4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基)-苯基]-乙酸的混合物；MS：398([M+H]+)。
189.r
与实施例75类似，将在实施例183.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(2-羟基-乙氧基)苯基]-乙酸；MS：358([M+H]+)。
189.s
与实施例75类似，将在实施例184.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸；MS：411([M+H]+)。
189.t
与实施例75类似，将在实施例186.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-乙基氨基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-乙基氨基-苯基)-乙酸；MS：341([M+H]+)。
189.u
与实施例75类似，将在实施例187.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-异丙基氨基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-4-异丙基氨基苯基)-乙酸；MS：355([M+H]+)。
189.v
与实施例75类似，将在实施例188.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(异丙基脲基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-4-(3-异丙基-脲基)苯基]-乙酸；MS：398([M+H]+)。
                       实施例190
190.1
将3，5-二甲基茴香醚(13.60g，100mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(18.35g，100mmol)和2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)在CCl4中的悬浮液在回流下加热1小时。将琥珀酰亚胺滤除，滤液浓缩，残余物进行层析(SiO2，CH2Cl2/己烷1∶4)。由此得到14.61g(68％)1-溴甲基-3-甲氧基-5-甲基-苯。
先将2-硝基丙烷(6.77ml，71.3mmol)、再将1-溴甲基-3-甲氧基-5-甲基-苯(14.6g，67.9mmol)加入到NaOEt(4.72g，67.9mmol)的Et OH溶液(60ml)中。该混合物加热1.5小时至65℃。冷却后滤除无色沉淀，将滤液浓缩。产物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/己烷1∶2)。由此得到7.87g(77％)3-甲氧基-5-甲基-苯甲醛，为无色液体。
190.2
与实施例1.1类似，将在实施例190.1中得到的3-甲氧基-5-甲基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：324([M]+)。
190.3
与实施例6.2类似，将在实施例180.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：342([M+H]+)。
                       实施例191
191.1
与实施例168.1类似，将在实施例190.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：310([M+H]+)。
191.2
与实施例168.2类似，在实施例191.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯用异丙基碘和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-异丙氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：353([M+H]+)。
191.3
与实施例6.2类似，将在实施例191.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-异丙氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-异丙氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：370([M+H]+)。
                       实施例192
192.1
与实施例168.2类似，在实施例191.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯用碘乙酰胺和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸酯；MS：366([M-H]-)。
192.2
与实施例6.2类似，将在实施例192.1中得到的(RS)-(3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：385([M+H]+)。
                       实施例193
193.1
与实施例168.2类似，在实施例191.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯用乙基碘和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：339([M+H]+)。
193.2
与实施例6.2类似，将在实施例193.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：356([M+H]+)。
                       实施例194
194.1
与实施例18.1类似，在实施例191.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯用N-(2-羟基乙基)吡咯烷、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯；MS：408([M+H]+)。
194.2
与实施例6.2类似，将在实施例194.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例195
195.1
与实施例18.1类似，将在实施例191.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯用环戊醇、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环戊氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：379([M+H]+)。
195.2
与实施例6.2类似，将在实施例195.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环戊氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：396([M+H]+)。
                       实施例196
196.1
与实施例18.1类似，将在实施例191.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯用4-羟基-N-甲基哌啶、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；MS：408([M+H]+)。
196.2
与实施例6.2类似，将在实施例196.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：425([M+H]+)。
                       实施例197
197.1
与实施例182.1类似，将在实施例191.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯用氧化环戊烯和K2CO3在EtOH中转化为(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-5-甲基-苯基]-乙酸乙酯的混合物；MS：393([M-H]-)。
197.2
与实施例6.2类似，将在实施例197.1中得到的(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-5-甲基-苯基]-乙酸乙酯的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-5-甲基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物；MS：412([M+H]+)。
                       实施例198
198.1
与实施例190.1类似，将3，5-二甲基茴香醚转化为5-甲氧基-苯-1，3-二甲醛。
198.2
将在实施198.1中得到的5-甲氧基-苯-1，3-二甲醛(3.68g，22.4mmol)、溴化甲基-三苯基鏻(8.17g，22.4mmol)、K2CO3(3.10g，22.4mmol)、水(0.68ml)和二噁烷(51ml)的混合物加热2小时至90℃。将该反应混合物浓缩，产物用色谱法纯化(SiO2，己烷/CH2Cl2 4∶1)。由此得到1.74g(48％)3-甲氧基-5-乙烯基-苯甲醛，为无色油；MS：162([M]+)。
198.3
与实施例1.1类似，在实施例198.2中得到的3-甲氧基-5-乙烯基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-乙烯基-苯基)-乙酸乙酯；MS：336([M]+)。
188.4
与实施例6.2类似，将在实施例198.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-乙烯基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-乙烯基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：354([M+H]+)。
                       实施例199
199.1
将Pd-C(10％，236mg，0.22mmol)加入到在实施例198.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(3-甲氧基-5-乙烯基-苯基)-乙酸乙酯(1.495g，4.44mmol)在EtOH(40ml)和THF(4ml)中的溶液中，该混合物在室温下氢化1小时。将该反应混合物过滤，滤液浓缩，残余物经SiO2过滤而纯化(洗脱液：AcOEt/己烷1∶1)。由此得到1.5g(99％)(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯，为米色固体；MS：338([M]+)。
199.2
与实施例6.2类似，将在实施例199.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：356([M+H]+)。
                       实施例200
200.1
与实施例168.1类似，将在实施例199.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯；MS：325([M+H]+)。
200.2
与实施例168.2类似，将在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯用2-甲基-3-碘丙烷和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-异丁氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：381([M+H]+)。
200.3
与实施例6.2类似，将在实施例200.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-异丁氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-异丁氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：398([M+H]+)。
                       实施例201
201.1
与实施例18.1类似，将在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯用4-羟基-N-甲基哌啶、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；MS：422([M+H]+)。
201.2
与实施例6.2类似，将在实施例201.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：439([M+H]+)。
                       实施例202
202.1
与实施例18.1类似，将在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯用N-(2-羟基乙基)吡咯烷、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯；MS：422([M+H]+)。
202.2
与实施例6.2类似，将在实施例202.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：439([M+H]+)。
                       实施例203
203.1
与实施例18.1类似，将在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯用四氢-2H-吡喃-4-醇、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-[3-乙基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；MS：409([M+H]+)。
203.2
与实施例6.2类似，将在实施例203.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-[3-乙基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：426([M+H]+)。
                       实施例204
204.1
与实施例18.1类似，将在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基苯基)-乙酸乙酯用四氢糠醇、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-[(RS)-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物；MS：408([M]+)。
204.2
与实施例6.2类似，将在实施例204.1中得到的(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-[(RS)-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-[(RS)-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物；MS：426([M+H]+)。
                       实施例205
205.1
与实施例18.1类似，将在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯用环戊醇、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环戊氧基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯；MS：392([M]+)。
205.2
与实施例6.2类似，将在实施例205.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环戊氧基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊氧基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：410([M+H]+)。
                       实施例206
206.1
与实施例18.1类似，将在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯用反式-4-三苯甲基氧基环己醇(合成通讯1994，24，2399)、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(4-三苯甲基氧基-环己氧基)-苯基]-乙酸乙酯；MS：687([M+Na]+)。
206.2
与实施例6.2类似，将在实施例206.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(4-三苯甲基氧基-环己氧基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(4-羟基-环己氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：440([M+H]+)。
                       实施例207
207.1
与实施例18.1类似，将在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯用叔丁基-4-羟基-1-哌啶羧酸酯、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-4-{3-[(4-氰基-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-5-乙基-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；MS：508([M+H]+)。
207.2
与实施例6.2类似，将在实施例207.1中得到的(RS)-4-{3-[(4-氰基-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-5-乙基-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：425([M+H]+)。
                       实施例208
208.1
与实施例18.1类似，将在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯用3-二甲基氨基-2，2-二甲基-1-丙醇、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-5-乙基苯基]-乙酸乙酯；MS：438([M+H]+)。
208.2
与实施例6.2类似，将在实施例208.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-5-乙基苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯；MS：456([M+H]+)。
                       实施例209
209.1
在0℃下将三氟乙酸(1.67ml，21.7mmol)滴加到在实施例197.1中得到的(RS)-4-{3-[(4-氰基-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-5-乙基-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，2.17mmol)的CH2Cl2溶液(30ml)中。使该混合物缓慢(2.5小时)升至室温，然后将其倒入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中。该混合物用CH2Cl2萃取。将有机相干燥并过滤，滤液浓缩。所得胺不经纯化用于进一步的反应。
209.2
在0℃下将甲磺酰氯(71mg，0.61mmol)缓慢加入到在实施例209.1中得到的胺(250mg，0.51mmol)和N-乙基二异丙胺(81mg，0.61mmol)的THF溶液(3.5ml)中。该混合物在0℃下搅拌1.5小时，在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物浓缩，残余物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 95∶5)。由此得到201mg(81％)(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯，为米色泡沫；MS：486([M+H]+)。
209.3
与实施例6.2类似，将在实施例209.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：503([M+H]+)。
                       实施例210
210.1
在0℃下将溴乙酸乙酯(104mg，0.61mmol)缓慢加入到在实施例210.1中得到的胺(250mg，0.51mmol)和N-乙基二异丙胺(81mg，0.61mmol)的THF溶液(3.5ml)中。该混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，残余物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 95∶5)。由此得到176mg(69％)(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯，为黄色油；MS：494([M+H]+)。
210.2
与实施例6.2类似，将在实施例210.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：511([M+H]+)。
                       实施例211
211.1
与实施例182.1类似，在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯用氧化环戊烯和K2CO3在EtOH中转化为(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物；MS：409([M+H]+)。
211.2
与实施例6.2类似，将在实施例211.1中得到的(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物；MS：426([M+H]+)。
                       实施例212
212.1
将醋酸铜(II)(223mg，1.20mmol)、苯基硼酸(164mg，1.32mmol)和分子筛4加入到在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯(390mg，1.20mmol)的CH2Cl2溶液(12ml)中。逐滴加入吡啶(476mg，6.01mmol)，该混合物在空气下搅拌60小时。将该反应混合物浓缩，残余物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2)。由此得到391mg(81％)(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-苯氧基-苯基)-乙酸乙酯，为米色晶体；MS：401([M+H]+)。
212.2
与实施例6.2类似，将在实施例212.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-苯氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-苯氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：418([M+H]+)。
                       实施例213
213.1
与实施例212.1类似，在实施例200.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯通过与3-吡啶基硼酸反应而转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
213.2
与实施例6.2类似，将在实施例213.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例214
214.1
与实施例198.2类似，在实施例198.1中得到的5-甲氧基-苯-1，3-二甲醛用溴化乙基-三苯基鏻转化为3-甲氧基5-丙烯基-苯甲醛。
214.2
与实施例1.1类似，在实施例214.1中得到的3-甲氧基-5-丙烯基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(E/Z)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-丙烯基-苯基)-乙酸乙酯。
214.3
与实施例199.1类似，将在实施例214.2中得到的(RS)-(E/Z)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-丙烯基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-丙基-苯基)-乙酸乙酯；MS：353([M+H]+)。
214.4
与实施例6.2类似，将在实施例214.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-丙基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-丙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：370([M+H]+)。
                       实施例215
215.1
与实施例168.1类似，将在实施例214.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-丙基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-丙基-苯基)-乙酸乙酯。
215.2
与实施例168.2类似，在实施例215.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-羟基-5-丙基苯基)-乙酸乙酯用乙基碘和Cs2CO3在丙酮中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-丙基-苯基)-乙酸乙酯；MS：366([M]+)。
215.3
与实施例6.2类似，将在实施例215.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-丙基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-丙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：384([M+H]+)。
                       实施例216
216.1
与实施例190.1类似，将5-硝基-间二甲苯转化为3-甲基-5-硝基苯甲醛；MS：165([M]+)。
216.2
与实施例1.1类似，在实施例216.1中得到的3-甲基-5-硝基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基-5-硝基-苯基)-乙酸乙酯；MS：340([M+H]+)。
216.3
与实施例59.2类似，在实施例216.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基-5-硝基-苯基)-乙酸乙酯用H2在EtOH中在Pd/C的催化活性下转化为(RS)-(3-氨基-5-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS：309([M]+)。
216.4
与实施例61.1类似，在实施例216.3中得到的(RS)-(3-氨基-5-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用乙基碘和二异丙基乙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：338([M+H]+)。
216.5
与实施例6.2类似，将在实施例216.4中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：355([M+H]+)。
                       实施例217
217.1
与实施例61.1类似，在实施例216.3中得到的(RS)-(3-氨基-5-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用乙基碘和二异丙基乙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：366([M+H]+)。
217.2
与实施例6.2类似，将在实施例217.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：383([M+H]+)。
                       实施例218
218.1
与实施例61.1类似，在实施例216.3中得到的(RS)-(3-氨基-5-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用环戊基溴和二异丙基乙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环戊基-氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：378([M+H]+)。
218.2
与实施例6.2类似，将在实施例218.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环戊基-氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊基氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：395([M+H]+)。
                       实施例219
219.1
与实施例61.1类似，在实施例216.3中得到的(RS)-(3-氨基-5-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用1，4-二溴丁烷和二异丙基乙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酸乙酯；MS：363([M]+)。
219.2
与实施例6.2类似，将在实施例219.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：381([M+H]+)。
                       实施例220
220.1
与实施例188.1类似，在实施例216.3中得到的(RS)-(3-氨基-5-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用异氰酸正丁基酯在THF中转化为(RS)-[3-(3-丁基-脲基)-5-甲基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS：409([M+H]+)。
220.2
与实施例6.2类似，将在实施例211.1中得到的(RS)-[3-(3-丁基-脲基)-5-甲基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯转化为(RS)-[3-(3-丁基-脲基)-5-甲基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：426([M+H]+)。
                       实施例221
221.1
将在实施例216.3中得到的(RS)-(3-氨基-5-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯(500mg，1.62mmol)、氧化环戊烯(136mg，1.62mmol)和LiClO4(172mg，1.62mmol)的乙腈溶液(1.5ml)在室温下搅拌70小时。之后将该混合物加热24小时至60℃。随后再加入氧化环戊烯(136mg，1.62mmol)和LiClO4(172mg，1.62mmol)，该混合物在60℃下搅拌1小时。冷却后加入水，该混合物用二乙醚萃取。将有机相干燥、过滤并浓缩，残余物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH98∶2)。由此得到272mg，(43％)(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊基氨基]-5-甲基-苯基]-乙酸乙酯的混合物，为黄色固体；MS：394([M+H]+)。
221.2
与实施例6.2类似，将在实施例221.1中得到的(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊基氨基]-5-甲基-苯基]-乙酸乙酯的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊基氨基]-5-甲基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物；MS：411([M+H]+)。
                       实施例222
222.1
将在实施例216.3中得到的(RS)-(3-氨基-5-甲基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯(475mg，1.54mmol)、2-氯嘧啶(400mg，3.38mmol)、二异丙基乙胺(317μl，1.85mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(276μl，1.85mmol)的THF溶液(4ml)在回流下加热2小时。将该反应混合物浓缩，残余物用色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc 1∶1-＞EtOAc)。由此得到193mg(23％)(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基-5-{1-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙基]-亚氮杂环庚三烯-2-基氨基}-苯基)-乙酸乙酯，为黄色泡沫；MS：540([M+H]+)。
222.2
与实施例6.2类似，将在实施例222.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基-5-{1-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙基]-亚氮杂环庚三烯-2-基氨基}-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲基-5-{1-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙基]-亚氮杂环庚三烯-2-基氨基}-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：557([M+H]+)。
                       实施例223
223.1
间苯二醛用HNO3/H2SO4和硫酸铵转化为5-硝基-苯-1，3-二甲醛(无机化学1998，37，2134)。
223.2
与实施例198.2类似，在实施例223.1中得到的5-硝基-苯-1，3-二甲醛用溴化甲基-三苯基鏻转化为3-硝基-5-乙烯基-苯甲醛；MS：177([M]+)
223.3
与实施例1.1类似，在实施例223.2中得到的3-硝基-5-乙烯基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-硝基-5-乙烯基-苯基)-乙酸乙酯；MS：351([M]+)。
223.4
与实施例59.2类似，在实施例223.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-硝基-5-乙烯基-苯基)-乙酸乙酯用H2在EtOH中在Pd/C的催化活性下转化为(RS)-(3-氨基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯；MS：323([M]+)。
223.5
与实施例61.1类似，在实施例223.4中得到的(RS)-(3-氨基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用1，4-二溴丁烷和二异丙基乙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酸乙酯；MS：378([M+H]+)。
223.6
与实施例6.2类似，将在实施例223.5中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：395([M+H]+)。
                       实施例224
224.1
将在实施例223.4中得到的(RS)-(3-氨基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯(500mg，1.55mmol)、盐酸双(2-氯乙胺)(276mg，1.55mmol)和氯苯(5ml)的混合物在回流下加热18小时。将该反应混合物浓缩，残余物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)。由此得到385mg(63％)(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(3-乙基-5-哌嗪-1-基-苯基)-乙酸乙酯，为棕色固体；MS：393([M+H]+)。
224.2
与实施例6.2类似，将在实施例224.1中得到(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(3-乙基-5-哌嗪-1-基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-哌嗪-1-基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：410([M+H]+)。
                       实施例225
225.1
在0℃下将环戊烷羰基氯(0.104ml，0.85mmol)滴加到在实施例223.4中得到的(RS)-(3-氨基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯(250mg，0.772mmol)和二异丙基乙胺(0.146ml，0.85mmol)的CH2Cl2溶液(5ml)中。使该反应混合物缓慢(2小时)升至室温。加入饱和KHSO4水溶液，该混合物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤、干燥并浓缩，将滤液浓缩。残余物用色谱法纯化(SiO2，己烷-＞己烷/EtOAc2∶1)。由此得到215mg(66％)(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-[3-(环戊烷羰基-氨基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯，为无色泡沫；MS：418([M-H]-)。
225.2
与实施例6.2类似，将在实施例225.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-[3-(环戊烷羰基-氨基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(环戊烷羰基-氨基)-5-乙基苯基]-乙酸乙酯盐酸盐；MS：437([M+H]+)。
                       实施例226
226.1
与实施例225.1类似，在实施例223.4中得到的(RS)-(3-氨基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用苯磺酰氯和二异丙基乙胺在CH2Cl2中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-苯磺酰氨基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯。
226.2
与实施例6.2类似，将在实施例226.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-苯磺酰氨基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-苯磺酰氨基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：481([M+H]+)。
                       实施例227
227.1
与实施例225.1类似，在实施例223.4中得到的(RS)-(3-氨基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用丁基氨磺酰氯和二异丙基乙胺在CH2Cl2中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-丁基-氨磺酰-氨基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯。
227.2
与实施例6.2类似，将在实施例227.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-丁基-氨磺酰-氨基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-丁基氨磺酰-氨基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：476([M+H]+)。
                       实施例228
228.1
将Na2SO4(1.09g，7.7mmol)加入到在实施例223.4中得到的(RS)-(3-氨基-5-乙基苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯(250mg，0.77mmol)和1-甲基-4-哌啶酮(174mg，1.54mmol)的乙酸溶液(5ml)中，该混合物在室温下搅拌15分钟。随后将该混合物冷却至0℃并缓慢分批加入NaHB(OAc)3(489mg，2.31mmol)。30分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液，该混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥并过滤，滤液浓缩。残余物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)。由此得到287mg(89％)(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯，为黄色固体；MS：421([M+H]+)。
228.2
与实施例6.2类似，将在实施例228.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例229
229.1
与实施例228.1类似，在实施例223.4中得到的(RS)-(3-氨基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用3-吡啶甲醛和NaHB(OAc)3在AcOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-{3-乙基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酸乙酯；MS：415([M+H]+)。
229.2
与实施例6.2类似，将在实施例229.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-{3-乙基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3-乙基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：432([M+H]+)。
                       实施例230
230.1
与实施例228.1类似，在实施例223.4中得到的(RS)-(3-氨基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用3-吡啶甲醛和NaHB(OAc)3在AcOH中转化为(RS)-[3-(双-吡啶-3-基甲基-氨基)-5-乙基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS：506([M+H]+)。
230.2
与实施例6.2类似，将在实施例230.1中得到的(RS)-[3-(双-吡啶-3-基甲基-氨基)-5-乙基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯转化为(RS)-[3-(双-吡啶-3-基甲基-氨基)-5-乙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：523([M+H]+)。
                       实施例231
231.1
与实施例228.1类似，在实施例223.4中得到的(RS)-(3-氨基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用四氢-4H-吡喃-4-酮和NaHB(OAc)3在AcOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯；MS：408([M+H]+)。
231.2
与实施例6.2类似，将在实施例231.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：425([M+H]+)。
                       实施例232
232.1
与实施例228.1类似，在实施例223.4中得到的(RS)-(3-氨基-5-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用四氢-4H-噻喃-4-酮和NaHB(OAc)3在AcOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-噻喃-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯；MS：424([M+H]+)。
232.2
与实施例6.2类似，将在实施例232.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-噻喃-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-噻喃-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：441([M+H]+)。
                       实施例233
233.1
与实施例164.1类似，在实施例232.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-噻喃-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯用臭氧在丙酮/H2O中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基氨基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯；MS：456([M+H]+)。
233.2
与实施例6.2类似；将在实施例223.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基氨基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基氨基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：473([M+H]+)。
                       实施例234
234.1
将MnO2(8.37g，96.3mmol)加入到(3-乙氧基-5-羟基甲基苯基)-甲醇(17.55g，96.3mmol)的CH2Cl2溶液(175ml)中，该混合物在室温下搅拌64小时。之后再加入MnO2(8.37g，96.3mmol)并将该混合物搅拌6小时。该混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩。产物用色谱法纯化。由此得到8.32g(48％)3-乙氧基-5-羟基甲基-苯甲醛，为无色油。
234.2
与实施例1.1类似，在实施例234.1中得到的3-乙氧基-5-羟基甲基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-羟基甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：355([M+H]+)
234.3
在0℃下将甲磺酰氯缓慢加入到在实施例234.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-羟基甲基-苯基)-乙酸乙酯(200mg，0.564mmol)和N-乙基二异丙胺(88mg，0.68mmol)的THF溶液(3ml)中。该混合物在0℃下搅拌1.5小时，在室温下搅拌1.5小时。将该混合物倒入冰-水/1M HCl中并用EtOAc萃取。有机相用水洗涤、干燥并过滤，滤液浓缩。由此得到232mg(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲磺酰基氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯，为黄色油，其不经纯化用于下一步反应。
234.4
将N-乙基二异丙胺(132mg，1.02mmol)和吡咯烷(145mg，2.04mmol)加入到在实施例234.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲磺酰基氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯(221mg，0.511mmol)的THF溶液(2ml)中，该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，残余物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 99∶1)。由此得到153mg(73％)(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙酸乙酯，为黄色泡沫；MS：408([M+H]+)。
234.5
与实施例6.2类似，将在实施例234.4中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例235
235.1
与实施例234.4类似，在实施例234.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲磺酰氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯用环丁胺和N-乙基二异丙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环丁基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：408([M+H]+)。
235.2
与实施例6.2类似，将在实施例235.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环丁基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环丁基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯。
                       实施例236
236.1
与实施例234.4类似，在实施例234.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲磺酰氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯用吗啉和N-乙基二异丙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：424([M+H]+)。
236.2
与实施例6.2类似，将在实施例236.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐；MS：441([M+H]+)。
                       实施例237
237.1
与实施例234.4类似，在实施例234.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲磺酰氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯用异丙胺和N-乙基二异丙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-乙酸乙酯；MS：396([M+H]+)。
237.2
与实施例6.2类似，将在实施例237.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：413([M+H]+)。
                       实施例238
238.1
与实施例234.4类似，在实施例234.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲磺酰氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯用2-氨基吡啶和N-乙基二异丙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-乙酸乙酯；MS：431([M+H]+)。
238.2
与实施例6.2类似，将在实施例238.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例239
239.1
与实施例234.4类似，在实施例234.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲磺酰氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯用咪唑和N-乙基二异丙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-咪唑-1-基甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：405([M+H]+)。
239.2
与实施例6.2类似，将在实施例239.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-咪唑-1-基甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-咪唑-1-基甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：422([M+H]+)。
                       实施例240
240.1
与实施例234.4类似，在实施例234.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲磺酰氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯用N-(2-甲氧基乙基)-甲胺和N-乙基二异丙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯；MS：426([M+H]+)。
240.2
与实施例6.2类似，将在实施例240.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-{[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：443([M+H]+)。
                       实施例241
241.1
与实施例234.4类似，在实施例234.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲磺酰氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯用二乙胺和N-乙基二异丙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(3-二乙基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：410([M+H]+)。
241.2
与实施例6.2类似，将在实施例241.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(3-二乙基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：428([M+H]+)。
                       实施例242
242.1
与实施例234.4类似，在实施例234.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲磺酰氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯用N-甲基哌嗪和N-乙基二异丙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸乙酯；MS：437([M+H]+)
242.2
与实施例6.2类似，将在实施例242.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：455([M+H]+)。
                       实施例243
243.1
与实施例234.4类似，在实施例234.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲磺酰氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯用环戊胺和N-乙基二异丙胺在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环戊基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：422([M+H]+)。
243.2
与实施例6.2类似，将在实施例243.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环戊基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：439([M+H]+)。
                       实施例244
244.1
与实施例75.4类似，在实施例234.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-羟基-甲基-苯基)-乙酸乙酯用DMSO、草酰氯和三乙胺转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯；MS：352([M]+)。
244.2
将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的乙腈溶液(1.5ml)非常缓慢地(2小时)滴加到在实施例244.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(460mg，1.305mmol)和1，2-苯二胺的乙腈溶液(2ml)中。该反应混合物在室温下搅拌4小时。加入水/饱和Na2CO3溶液(1∶1)，该混合物用CH2Cl2萃取。有机相用水洗涤、干燥、过滤并浓缩。残余物用色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc3∶2)。由此得到173mg(30％)(RS)-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯，为无色固体；MS：441([M+H]+)。
244.3
与实施例6.2类似，将在实施例244.2中得到的(RS)-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯转化为(RS)-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙氧基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：458([M+H]+)。
                       实施例245
245.1
首先将2M NH3的EtOH溶液(2.9ml，5.75mmol)、然后将8.8M乙二醛的水溶液(0.32ml，2.79mmol)在-10℃下加入到在实施例244.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(406mg，1.15mmol)在EtOH(1ml)中的悬浮液中该混合物在室温下搅拌1小时。之后再加入2M NH3的EtOH溶液(2.9ml，5.75mmol)和8.8M乙二醛的水溶液(0.32ml，2.79mmol)，该混合物在室温下搅拌2小时。加入水，该混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥、过滤并浓缩。残余物用色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc 1∶1)。由此得到179mg，(40％)(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-[3-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙酸乙酯，为无色固体；MS：391([M+H]+)。
245.2
与实施例6.2类似，将在实施例235.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-[3-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：408([M+H]+)。
                       实施例246
246.1
与实施例198.2类似，将5-乙氧基苯-1，3-二甲醛用溴化甲基-三苯基鏻转化为3-乙氧基-5-乙烯基-苯甲醛。
246.2
与实施例1.1类似，在实施例246.1中得到的3-乙氧基-5-乙烯基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-乙烯基-苯基)-乙酸乙酯；MS：350([M]+)。
246.3
先将4-二甲氨基吡啶(11mg，0.085mmol)、再缓慢地将硝基乙烷(66mg，0.856mmol)在0℃下加入到在实施例246.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-乙烯基-苯基)-乙酸乙酯(300mg，0.856mmol)和二叔丁基碳酸氢酯(280mg，1.28mmol)的乙腈溶液(6ml)中。该混合物在室温下搅拌22小时。之后再加入二叔丁基碳酸氢酯(224mg，1.03mmol)和硝基乙烷(33mg，0.43mmol)，该混合物在室温下搅拌过夜。之后再加入4-二甲氨基吡啶(11mg，0.085mmol)，该混合物在室温下搅拌6小时。将该反应混合物浓缩，残余物用色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc 2∶1-＞EtOAc)。由此得到200mg(46％)(RS)-和(SR)-[叔丁氧羰基-(4-氰基-苯基)-氨基]-[3-乙氧基-5-[(RS)-3-甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物，为黄色泡沫；MS：508([M+H]+)。
246.4
与实施例6.2类似，将在实施例246.3中得到的(RS)-和(SR)-[叔丁氧羰基-(4-氰基-苯基)-氨基]-[3-乙氧基-5-[(RS)-3-甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(RS)-3-甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物；MS：425([M+H]+)。
                       实施例247
247.1
在-30℃下将在实施例236.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-乙烯基-苯基)-乙酸乙酯(300mg，0.856mmol)的乙腈溶液(2ml)缓慢滴加到四氟硼酸亚硝酰(112mg，0.942mmol)的乙腈溶液(3ml)中。该混合物在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物浓缩，残余物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)。由此得到135mg(38％)(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸乙酯，为黄色泡沫；MS：421([M+H]+)。
247.2
与实施例6.2类似，将在实施例237.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：438([M+H]+)。
                       实施例248
248.1
在0℃下将TiCl3的20％水溶液滴加到在实施例247.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸乙酯(355mg，0.844mmol)的MeOH溶液(4.2ml)中。该混合物在室温下搅拌3小时，随后将其倒入NaHCO3溶液/冰水并用CH2Cl2萃取。将有机相干燥、过滤并浓缩。残余物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 95∶5)。由此得到50mg(15％)(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸乙酯，为黄色固体；MS：405([M+H]+)。
248.2
与实施例6.2类似，将在实施例248.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：422([M+H]+)。
                       实施例249
249.a
与实施例75类似，将在实施例190.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酸；MS：314([M+H]+)。
249.b
与实施例70类似，将在实施例181.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-异丙氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-异丙氧基-5-甲基-苯基)-乙酸；MS：342([M+H]+)。
249.c
与实施例75类似，将在实施例192.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-氨基甲酰基-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酸；MS：357([M+H]+)。
249.d
与实施例75类似，将在实施例193.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-乙酸；MS：326([M-H]-)。
249.e
与实施例75类似，将在实施例194.2中得到的(RS)-(氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸；MS：397([M+H]+)。
249.f
与实施例75类似，将在实施例195.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊氧基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊氧基-5-甲基苯基)-乙酸；MS：368([M+H]+)。
249.g
与实施例75类似，将在实施例196.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸；MS：397([M+H]+)。
249.h
与实施例75类似，将在实施例197.2中得到的(RS)-和(S R)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-5-甲基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-5-甲基-苯基]-乙酸的混合物；MS：382([M-H]-)。
249.j
与实施例75类似，将在实施例198.4中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-乙烯基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-乙烯基-苯基)-乙酸；MS：326([M+H]+)。
249.k
与实施例75类似，将在实施例199.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-甲氧基-苯基)-乙酸；MS：328([M+H]+)。
249.l
与实施例75类似，将在实施例200.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-异丁氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-异丁氧基-苯基)-乙酸；MS：370([M+H]+)。
249.m
与实施例70类似，将在实施例201.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基-)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸；MS：409([M+H]+)。
249.n
与实施例75类似，将在实施例202.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸；MS：411([M+H]+)。
249.o
与实施例70类似，将在实施例203.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸；MS：398([M+H]+)。
249.p
与实施例75类似，将在实施例204.2中得到的(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-[(RS)-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物转化为(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸；MS：398([M+H]+)。
249.q
与实施例70类似，将在实施例205.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊氧基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊氧基-5-乙基-苯基)-乙酸；MS：382([M+H]+)。
249.r
与实施例75类似，将在实施例206.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(4-羟基-环己氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(4-羟基-环己氧基)-苯基]-乙酸；MS：412([M+H]+)。
249.s
与实施例70类似，将在实施例207.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(哌啶-4-基氧基)苯基]-乙酸；MS：397([M+H]+)。
249.t
与实施例75类似，将在实施例208.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸；MS：427([M+H]+)。
249.u
与实施例75类似，将在实施例209.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸；MS：475([M+H]+)。
249.v
与实施例75类似，将在实施例210.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(1-羧基甲基-哌啶-4-基氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸；MS：455([M+H]+)。
249.w
与实施例75类似，将在实施例211.2中得到的(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-[3-乙基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸的混合物；MS：398([M+H]+)。
249.x
与实施例75类似，将在实施例212.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-苯氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-苯氧基-苯基)-乙酸；MS：390([M+H]+)。
249.y
与实施例75类似，将在实施例213.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙酸；MS：391([M+H]+)。
249.z
与实施例75类似，将在实施例214.4中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-丙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲氧基-5-丙基-苯基)-乙酸；MS：342([M+H]+)。
249.aa
与实施例75类似，将在实施例215.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-丙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-丙基-苯基)-乙酸；MS：356([M+H]+)。
249.ab
与实施例75类似，将在实施例216.5中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基氨基-5-甲基-苯基)-乙酸；MS：327([M+H]+)。
249.ac
与实施例75类似，将在实施例217.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-二乙基-氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基-5-甲基-苯基)-乙酸；MS：355([M+H]+)。
249.ad
与实施例75类似，将在实施例218.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊基氨基-5-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊基氨基-5-甲基苯基)-乙酸；MS：367([M+H]+)。
249.ae
与实施例75类似，将在实施例219.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酸；MS：353([M+H]+)。
249.af
与实施例75类似，将在实施例220.2中得到的(RS)-[3-(3-丁基-脲基)-5-甲基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-[3-(3-丁基-脲基)-5-甲基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS：398([M+H]+)。
249.ag
与实施例75类似，将在实施例221.2中得到的(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-[(1RS，2RS)-2-羟基-环戊基氨基]-5-甲基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物转化为(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(2-羟基-环戊基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸；MS：383([M+H]+)。
249.ah
与实施例75类似，将在实施例222.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲基-5-{1-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙基]-亚氮杂环庚三烯-2-基氨基}-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-甲基-5-{1-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙基]-亚氮杂环庚三烯-2-基氨基}-苯基)-乙酸；MS：529([M+H]+)。
249.aj
与实施例75类似，将在实施例223.6中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酸；MS：367([M+H]+)。
249.ak
与实施例75类似，将在实施例224.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-哌嗪-1-基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-哌嗪-1-基-苯基)-乙酸；MS：382([M+H]+)。
249.al
与实施例75类似，将在实施例225.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(环戊烷羰基-氨基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(环戊烷羰基-氨基)-5-乙基-苯基]-乙酸；MS：409([M+H]+)。
249.am
与实施例75类似，将在实施例226.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-苯磺酰氨基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(3-苯磺酰氨基-5-乙基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-乙酸；MS：453([M+H]+)。
249.an
与实施例75类似，将在实施例227.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-丁基氨磺酰-氨基-5-乙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-丁基氨磺酰-氨基-5-乙基-苯基)-乙酸；MS：448([M+H]+)。
249.ao
与实施例75类似，将在实施例228.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸；MS：410.6([M+H]+)。
249.ap
与实施例75类似，将在实施例229.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3-乙基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3-乙基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酸；MS：404([M+H]+)。
249.aq
与实施例75类似，将在实施例230.2中得到的(RS)-[3-(双-吡啶-3-基甲基-氨基)-5-乙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-[3-(双-吡啶-3-基甲基-氨基)-5-乙基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS：495([M+H]+)。
249.ar
与实施例75类似，将在实施例231.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢吡喃-4-基氨基)-苯基]-乙酸；MS：397([M+H]+)。
249.as
与实施例75类似，将在实施例232.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-噻喃-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-5-(四氢-噻喃-4-基氨基)-苯基]-乙酸；MS：413([M+H]+)。
249.at
与实施例75类似，将在实施例233.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(1，1-二氧代-六氢-6-噻喃-4-基氨基)-5-乙基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(1，1-二氧代-六氢-6-噻喃-4-基氨基)-5-乙基-苯基]-乙酸；MS：445([M+H]+)。
249.au
与实施例75类似，将在实施例234.5中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吡咯烷-1-基甲基苯基)-乙酸；MS：397([M+H]+)。
249.av
与实施例75类似，将在实施例235.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环丁基-氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环丁基氨基甲基-5乙氧基-苯基)-乙酸；MS：397([M+H]+)。
249.aw
与实施例75类似，将在实施例236.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙酸；MS：413([M+H]+)。
249.ax
与实施例75类似，将在实施例237.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(异丙基氨基甲基)-苯基]-乙酸；MS：385([M+H]+)。
249.ay
与实施例75类似，将在实施例238.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-乙酸；MS：420([M+H]+)。
249.az
与实施例75类似，将在实施例239.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-咪唑-1-基甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-咪唑-1-基甲基苯基)-乙酸；MS：394([M+H]+)。
249.ba
与实施例75类似，将在实施例240.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；MS：415([M+H]+)。
249.bb
与实施例75类似，将在实施例241.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-二乙基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸；MS：399([M+H]+)。
249.bc
与实施例75类似，将在实施例242.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸；MS：426([M+H]+)。
249.bd
与实施例75类似，将在实施例243.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊基氨基甲基-5-乙氧基-苯基)-乙酸；MS：411([M+H]+)。
249.be
与实施例75类似，将在实施例244.3中得到的(RS)-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙氧基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙氧基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS：430([M+H]+)。
249.bf
与实施例75类似，将在实施例245.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙酸；MS：380([M+H]+)。
249.bg
与实施例75类似，将在实施例246.4中得到的(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-[3-乙氧基-5-[(RS)-3-甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(RS)-3-甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-基]苯基]-乙酸的混合物；MS：397([M+H]+)。
249.bh
与实施例75类似，将在实施例247.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸；MS：410([M+H]+)。
249.bj
与实施例75类似，将在实施例248.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酸；MS：394([M+H]+)。
                       实施例250
250.1
与实施例18.1类似，将在实施例124.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯用4-羟基-N-甲基哌啶、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在THF中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基)-乙酸甲酯；MS：424([M+H]+)。
250.2
与实施例6.2类似，将在实施例250.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基)-乙酸甲酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)；MS：441([M+H]+)。
                       实施例251
251.1
按照化学与药学通报1990，38，2939-2946从4-氟苯酚制得3，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-氟-苯甲醛。
251.2
将在实施例251.1中得到的3，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-氟-苯甲醛(3.0g，7.8mmol)、氟化钾(1.81g，31.2mmol)、甲基碘(1.17ml，18.7mmol)和DMF(25ml)的混合物在室温下搅拌2小时。加入水(25ml)，该混合物用二乙醚萃取。有机相用水洗涤、干燥、过滤并浓缩。残余物用色谱法纯化(SiO2，环己烷/EtOAc 18∶1＝＞1∶1)。由此得到0.87g(60％)2-氟-3，5-二甲氧基-苯甲醛，为无色固体。
251.3
与实施例1.1类似，在实施例251.2中得到的2-氟-3，5-二甲氧基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS：358([M]+)。
251.4
与实施例6.2类似，将在实施例251.3中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：376([M+H]+)。
                       实施例252
252.1
与实施例251.2类似，将在实施例251.1中得到的3，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-氟-苯甲醛用氟化钾和乙基碘在DMF中转化为3，5-二乙氧基-2-氟-苯甲醛。
252.2
与实施例1.1类似，在实施例252.1中得到的3，5-二乙氧基-2-氟-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯；MS：386([M]+)。
252.3
与实施例6.2类似，将在实施例252.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：404([M+H]+)。
                       实施例253
253.a
与实施例75类似，将在实施例252.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸；MS：427([M+H]+)。
253.b
与实施例70类似，将在实施例251.4中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸；MS：348([M+H]+)。
253.c
与实施例70类似，将在实施例252.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸；MS：376([M+H]+)。
                       实施例254
254.1
与实施例64.1类似，4-羟基-5-异丙基-2-甲基-苯甲醛(通过用TiCl4/二氯甲基甲醚将百里酚甲酰化而得到，Chem.Z.1990，114，144)用异丙基碘和K2CO3在DMF中转化为4-异丙氧基-5-异丙基-2甲基-苯甲醛。
254.2
与实施例1.1类似，在实施例253.1中得到的4-异丙氧基-5-异丙基-2-甲基-苯甲醛用4-氨基苄腈和苄基异腈在EtOH中转化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS：394([M]+)。
254.3
与实施例6.2类似，将在实施例253.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)。
                       实施例255
255.1
将在实施例254.2中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基)-乙酸乙酯(921mg，2.34mmol)溶于CH2Cl2并冷却至-78℃。缓慢滴加1M BBr3的CH2Cl2溶液(9.4ml，9.4mmol)。15分钟后，使该反应混合物升至0℃并在0℃下搅拌1.5小时。加入冰-水(30ml)，该混合物在0℃下搅拌10分钟。分离有机相，水相用CH2Cl2萃取。将有机相干燥、过滤并浓缩。将粗产物溶于丙酮，加入Cs2CO3(918mg，2.76mmol)和碘乙酰胺(447mg，2.41mmol)，该混合物在室温下搅拌6小时。加入KHSO4的稀水溶液，该混合物用CH2Cl2萃取。将有机相干燥、过滤并浓缩，残余物用色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc 1∶1＝＞1∶2)。由此得到704mg(73％)(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基)-乙酸乙酯，为无色泡沫。
255.2
与实施例6.2类似，将在实施例255.1中得到的(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS：427([M+H]+)。
                       实施例256
256.a
与实施例75类似，将在实施例254.3中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基)-乙酸；MS：384([M+H]+)。
256.b
与实施例75类似，将在实施例255.2中得到的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基-甲氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-氨基甲酰基甲氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基)-乙酸；MS：399([M+H]+)。
                       实施例257
257.1
与实施例1.1类似，胡椒醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯，MS(ISP)m/z 325(M+H)+，347(M+Na)+。
257.2
与实施例1.2类似，(RS)-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯用氢氧化锂水解为(RS)-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z 297(M+H)+，314(M+NH4)+。
257.3
与实施例1.3类似，(RS)-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸用盐酸羟胺和三乙胺转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；MS(ISP)m/z 330(M+H)+。
                       实施例258
与实施例3类似，(E)-和/或(Z)-(RS)-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸(参见实施例257.3)用阮内镍氢化为(RS)-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸酯；MS(ISP)m/z 314(M+H)+。
                       实施例259
259.1
与实施例1.1类似，3-氟-对甲氧基苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS(EI)m/z 328M+。
259.2
与实施例1.2类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z300(M+H)+，318(M+NH4)+。
259.3
与实施例1.3类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸用盐酸羟胺和三乙胺转化为(E)和/或(Z)-(RS)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基-氨基]-乙酸；MS(ISP)m/z334(M+H)+。
                       实施例260
与实施例3类似，(E)和/或(Z)-(RS)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基-氨基]-乙酸(参见实施例259.3)用阮内镍氢化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z 318(M+H)+。
                       实施例261
261.1
与实施例1.1类似，1，4-苯并二噁烷-6-甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二羟基喹啉-6-基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z339(M+H)+，361(M+Na)+。
261.2
与实施例1.2类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二羟基喹啉-6-基)-乙酸乙酯用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二羟基喹啉-6-基)-乙酸；MS(ISN)m/z3309(M-H)-。
261.3
与实施例1.3类似，(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二羟基喹啉-6-基)-乙酸用盐酸羟胺和三乙胺转化为(RS)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二羟基喹啉-6-基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；MS(ISP)m/z 344(M+H)+。
                       实施例262
与实施例3类似，(RS)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二羟基喹啉-6-基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸(参见实施例261.3)用阮内镍氢化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二羟基喹啉-6-基)-乙酸；MS(ISP)m/z 328(M+H)+。
                       实施例263
与实施例1.1类似，3-羟基甲基-4-异丙氧基-苯甲醛与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-(3-羟基甲基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 402(M+H)+。
                       实施例264
与实施例3类似，(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-(3-羟基甲基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯(参见实施例263)用阮内镍氢化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-羟基甲基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 386(M+H)+。
                       实施例265
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-羟基甲基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯(参见实施例264)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-羟基甲基-4-异丙氧基-苯基)-乙酸。该产物从水中结晶；MS(ISP)m/z 358(M+H)+，375(M+NH4)+。
                       实施例266
266.1
与实施例1.1类似，4-异丙氧基-3-甲氧基甲基-苯甲醛与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 405(M+Na)+。
266.2
与实施例6.2类似，将(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS(ISP)m/z 400(M+H)+。
                       实施例267
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)(参见实施例266.2)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(4-异丙氧基-3-甲氧基甲基-苯基)-乙酸。该产物从水中结晶；MS(ISP)m/z372(M+H)+。
                       实施例268
268.1
与实施例1.1类似，3，4-二氯苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 349.3(M+H)+，366.1(M+NH4)+。
268.2
与实施例6.2类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 366.2(M+H)+。
                       实施例269
与实施例75类似，，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酸乙酯(参见实施例268.2)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z 338.1(M+H)+。
                       实施例270
270.1
与实施例1.1类似，(2-甲酰基-4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-乙氧基羰基甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 467(M+H)+，489(M+Na)+。
270.2
与实施例1.2类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-乙氧基羰基甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-乙酸乙酯用氢氧化锂水解为(RS)-(2-羧基甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氰基苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z 411(M+H)+，433(M+Na)+。
270.3
与实施例1.3.类似，(RS)-(2-羧基甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氰基苯基氨基)-乙酸用盐酸羟胺和三乙胺转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(2-羧基甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；MS(ISP)m/z 444(M+H)+，466(M+Na)+。
                       实施例271
与实施例3类似，(E)-和/或(Z)-(RS)-(2-羧基甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸(参见实施例270.3)用阮内镍氢化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z 428(M+H)+。
                       实施例272
272.1
与实施例12.1类似，5-氯水杨醛用溴乙醇转化为5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛；MS(EI)m/z 200M+。
272.2
与实施例1.1类似，5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS(ISN)m/z 373(M-H)-。
272.3
与实施例6.2类似，(RS)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS(ISP)m/z 392(M+H)+。
                   实施例273
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)(参见实施例272.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z 364(M+H)+。
                       实施例274
274.1
与实施例1.1类似，5-甲氧基胡椒醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(7-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z355(M+H)+，377(M+Na)+。
274.2
与实施例1.2.类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(7-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙酸乙酯用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(7-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙酸；MS(ISN)m/z 325(M-H)-。
274.3
与实施例1.3.类似，(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-(7-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙酸用盐酸羟胺和三乙胺转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-(7-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙酸；MS(ISP)m/z 360(M+H)+，382(M+Na)+。
                       实施例275
与实施例3类似，(E)-和/或(Z)-(RS)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-(7-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙酸(参见实施例270.3)用阮内镍氢化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(7-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙酸；MS(ISP)m/z344(M+H)+。
                       实施例276
276.1
与实施例12.1类似，3，5-二氯水杨醛在4小时内在回流条件下在甲基乙基酮中用溴乙酸叔丁酯转化为(2，4-二氯-6-甲酰基-苯氧基)-乙酸叔丁酯；MS(EI)m/z 304(M)248/250(M-叔丁基)。
276.2
与实施例1.1类似，(2，4-二氯-6-甲酰基-苯氧基)-乙酸叔丁酯与4-氨基-N-羟基苄脒和苄基异腈反应，得到(RS)-(2-叔丁氧羰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯；MS(ISP)m/z 498.2(M+H)+，520.2(M+Na)+。
                       实施例277
与实施例75类似，(RS)-(2-叔丁氧羰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯用氢氧化锂水解为(RS)-(2-羧基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；粗产物通过用THF和丙酮处理而纯化；MS(ISP)m/z 428.4(M+H)+，450.3(M+Na)+。
                       实施例278
将3.7g细粉状碳酸锂加入到1.96g(RS)-(2-叔丁氧羰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸甲酯(参见实施例276.2)在200ml THF和100ml水中的溶液中。该悬浮液在55-60℃下搅拌8小时。然后将该反应混合物浓缩，剩余的含水悬浮液用100ml 1N HCl中和。将沉淀滤出，用水洗涤并在50℃下在高真空下干燥过夜。由此得到1.59g(RS)-(2-叔丁氧羰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；MS(ISP)m/z484.3(M+H)+，506.2(M+Na)+。
                       实施例279
与实施例3类似，(RS)-(2-叔丁氧羰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸(参见实施例278)用阮内镍氢化为(RS)-(2-叔丁氧羰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z 468.2(M+H)+，490.2(M+Na)+。
                       实施例280
与实施例75类似，(RS)-(2-叔丁氧羰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸(参见实施例279)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-3，5-二氯苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z 412.3(M+H)+，468.1(M-H+Ni)+。
                       实施例281
281.1
与实施例12.1类似，5-溴-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛在3小时内在回流条件下在甲基乙基酮中用溴乙酸叔丁酯转化为(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯；MS(EI)m/z 316/318M+。
282.2
与实施例1.1类似，(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-(5-溴-2-乙氧基羰基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 491/493(M+H)+，513/515(M+Na)+。
282.3
与实施例1.2类似，(RS)-(5-溴-2-乙氧基羰基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯用氢氧化锂水解为(RS)-(5-溴-2-羧基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISN)m/z 433/435(M-H)-。
282.4
与实施例1.3类似，(RS)-(5-溴-2-羧基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸用盐酸羟胺和三乙胺转化为(E)-和/或(Z)-(RS)-(5-溴-2-羧基甲氧基-3-甲氧基苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；MS(ISP)m/z 468/470(M+H)+，490/492(M+Na)+。
                       实施例282
与实施例3类似，(E)-和/或(Z)-(RS)-(5-溴-2-羧基甲氧基-3-甲氧基苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸(参见实施例281.4)用阮内镍氢化为(RS)-(5-溴-2-羧基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z452/454(M+H)+。
                       实施例283
283.1
与实施例1.1类似，(4-氯-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-(5-氯-2-乙氧基羰基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS(ISN)m/z 445/447(M-H)-。
283.2
与实施例6.2类似，(RS)-(5-氯-2-乙氧基羰基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(5-氯-2-乙氧基羰基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS(ISP)m/z 464/466(M+H)+。
                       实施例284
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(5-氯-2-乙氧基羰基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)(参见实施例283.2)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-羧基甲氧基-5-氯-3-甲氧基-苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z408/410(M+H)+，430/432(M+Na)+。
                       实施例285
285.1
与实施例12.1类似，3，5-二氯水杨醛在18小时内在回流条件下在乙基甲基酮中用碘乙醇转化为3，5-二氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛；MS(EI)m/z 234/236(M+)。
285.2
与实施例1.1.类似，3，5-二氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛与4-氨基-N-羟基苄脒和苄基异腈反应，得到(RS)-[3，5-二氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 442.3(M+H)+，464.1(M+Na)+。
                       实施例286
与实施例75类似，(RS)-[3，5-二氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯(参见实施例285.2)用氢氧化锂水解为(RS)-[3，5-二氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；粗产物用色谱法纯化，MS(ISP)m/z 414.2(M+H)+，436.3(M+Na)+。
                       实施例287
与实施例3类似，(RS)-[3，5-二氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸(参见实施例286)用阮内镍氢化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3，5-二氯-2-(2-羟基乙氧基)-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z  398.2(M+H)+，420.2(M+Na)+。
                       实施例288
288.1
与实施例12.1类似，3，5-二氯水杨醛在2小时内在回流条件下在乙基甲基酮中用溴乙酸叔丁酯转化为(2，4-二溴-6-甲酰基-苯氧基)-乙酸叔丁酯；MS(EI)m/z 394(M)338/340(M-叔丁基)。
288.2
与实施例1.1类似，(2，4-二溴-6-甲酰基-苯氧基)-乙酸叔丁酯与4-氨基-N-羟基苄脒和苄基异腈反应，得到(RS)-(3，5-二溴-2-叔丁氧羰基甲氧基-苯基)-[4-(N羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯。
                       实施例289
与实施例75类似，(RS)-(3，5-二溴-2-叔丁氧羰基甲氧基-苯基)-[4-(N羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸乙酯(参见实施例288.2)用氢氧化锂水解为(RS)-(3，5-二溴-2-羧基甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸；MS(ISP)m/z518.0(M+H)+，540.1(M+Na)+。
                       实施例290
与实施例3类似，(RS)-(3，5-二溴-2-羧基甲氧基-苯基)-[4-(N-羟基氨基亚胺甲基)-苯基氨基]-乙酸(参见实施例289)用阮内镍氢化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二溴-2-羧基甲氧基苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z 502.0(M+H)+。
                       实施例291
291.1
与实施例12.1类似，5-溴-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛在5小时内在85℃下在DMF中用溴乙醇转化为5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲醛；MS(EI)m/z 274/276M+。
291.2
与实施例1.1类似，5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲醛与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-[5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 449/451(M+H)+，471/473(M+Na)+。
291.3
与实施例6.2类似，(RS)-[5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-[5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS(ISP)m/z 466/468(M+H)+。
                       实施例292
与实施例75类似，(RS)-[5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)(参见实施例291.3)用氢氧化锂水解为(RS)-[5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z438/440(M+H)+。
                       实施例293
293.1
5.0g 3，5-二氯水杨醛的50ml DMF溶液用3.23g叔丁基钾和6.6g烯丙基碘处理并在65℃下在氩气下搅拌。2小时后，将该反应混合物浓缩，用冰水处理并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶上进行层析，得到5.5g 2-烯丙基氧基-3，5-二氯苯甲醛；MS(EI)m/z 230/232M+。
293.2
与实施例1.1类似，2-烯丙基氧基-3，5-二氯苯甲醛与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-(2-烯丙基氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS(EI)m/z 404/406M+。
293.3
与实施例6.2类似，(RS)-(2-烯丙基氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-(2-烯丙基氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS(ISP)m/z 422/424(M+H)+。
                       实施例294
与实施例75类似，(RS)-(2-烯丙基氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)(参见实施例293.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(2-烯丙基氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z 394/396(M+H)+。
                       实施例295
300mg(RS)-(2-烯丙基氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)(参见实施例293.3)的5ml乙醇溶液在催化量的二氧化铂的存在下用氢气处理45分钟，同时搅拌。该反应混合物经Speedex吸滤。将滤液浓缩，得到270mg(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS(ISP)m/z 382/384(M+H)+。
                       实施例296
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)(参见实施例295)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-羟基苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z 354/356(M+H)+。
                       实施例297
275mg(RS)-(2-烯丙基氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)(参见实施例293.3)的5ml乙醇溶液在催化量的钯-碳酸钙的存在下氢化30分钟，同时搅拌。该反应混合物经Speedex吸滤。将滤液浓缩，在硅胶上经色谱法分离后得到210mg(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-丙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)，MS(ISP)m/z 424/426(M+H)+。
                       实施例298
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-丙氧基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)(参见实施例297)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-丙氧基苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z 396/398(M+H)+。
                       实施例299
299.1
与实施例293.1类似，3，5-二氯水杨醛在16小时内在100℃下在DMF中用二甘醇转化为3，5-二氯-2-[2-(2-羟基-乙氧基)乙氧基]-苯甲醛；MS(EI)m/z 278(M)，190(M-88)。
299.2
与实施例1.1类似，3，5-二氯-2-[2-(2-羟基-乙氧基)乙氧基]-苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-{3，5-二氯-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 453.2(M+H)+，475.2(M+Na)+。
299.3
与实施例6.2类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-{3，5-二氯-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3，5-二氯-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸乙酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 470.2(M+H)+，492.2(M+Na)+。
                       实施例300
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3，5-二氯-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸乙酯盐酸盐(参见实施例299.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3，5-二氯-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；MS(ISP)m/z  442.3(M+H)+，464.3(M+Na)+。
                       实施例301
301.1
与实施例293.1类似，5-溴-3-乙基-水杨醛(Reg.No.57704-12-8)在6小时内在80℃下在DMF中用2-碘乙醇转化为5-溴-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛；MS(ISN)m/z 451.0(M-H)+。
301.2
与实施例1.1类似，5-溴-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-[5-溴-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 449.3(M+H)+，471.0(M+Na)+。
301.3
与实施例6.2类似，(RS)-[5-溴-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-[5-溴-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 464.3.466.3(M+H)+。
                       实施例302
与实施例75类似，(RS)-[5-溴-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(参见实施例301.3)用氢氧化锂水解为(RS)-[5-溴-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z436.2，438.3(M+H)+，458.3，460.4(M+Na)+。
                       实施例303
303.1
与实施例293.1类似，3-溴-5-氯-水杨醛用2-碘-O-四氢吡喃基乙醇(Reg.No.96388-83-9)在DMF中在80℃下在4小时内转化为(RS)-3-溴-5-氯-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲醛；MS(EI)m/z 362(M)，261(M-99)。
303.2
与实施例1.1类似，(RS)-3-溴-5-氯-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-[3-溴-5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS(EI)m/z 454(M)，379(M-75)。
303.3
与实施例6.2类似，(RS)-[3-溴-5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-[3-溴-5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐，MS(ISP)m/z 472.0(M+H)+，494.0(M+Na)+。
                       实施例304
与实施例75类似，(RS)-[3-溴-5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(参见实施例303.3)用氢氧化锂水解为(RS)-[3-溴-5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z442/444.2(M+H)+，464/466.1(M+Na)+。
                       实施例305
305.1
与实施例293.1类似，5-氯-6-羟基-m-茴香醛(Reg.No.90110-33-1)用2-碘乙醇在DMF中在70℃下在3小时内转化为3-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲醛；MS(EI)m/z 230M+。
305.2
与实施例1.1类似，3-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲醛与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-[3-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 405(M+H)+，427(M+Na)+。
305.3
与实施例6.2类似，(RS)-[3-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)；MS(ISP)m/z 422(M+H)+。
                       实施例306
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)(参见实施例305.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z394(M+H)+。
                       实施例307
307.1
与实施例293.1类似，3，5-二氯水杨醛用2-碘乙酰胺在DMF中在70℃下在4小时内转化为2-(2，4-二氯-6-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺；MS(EI)m/z  247(M)，189(M-58)。
307.2
与实施例1.1类似，2-(2，4-二氯-6-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，得到(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)乙酸甲酯；MS(ISP)m/z 408.2(M+H)+，430.3(M+Na)+。
307.3
与实施例6.2类似，(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)乙酸甲酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 425.4(M+H)+，427.1(M+Na)+。
                       实施例308
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(参见实施例307.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z 411.3(M+H)+。
                       实施例309
309.1
与实施例293.1类似，3，5-二氯水杨醛用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺在DMF中在100℃下在3小时内转化为2-(2，4-二氯-6-甲酰基苯氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺；MS(EI)m/z 275(M)，240(M-Cl)。
309.2
与实施例1.1类似，2-(2，4-二氯-6-甲酰基苯氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸甲酯；MS(EI)m/z  435(M)，376(M-591)。
309.3
与实施例6.2类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸甲酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 453.4(M+H)+，475.2(M+Na)+。
                       实施例310
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(参见实施例309.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z439.3(M+H)+，461.1(M+Na)+。
                       实施例311
311.1
与实施例293.1类似，3，5-二氯水杨醛用2-氯-N-环丙基乙酰胺在DMF中在100℃下在4小时内转化为N-环丙基-2-(2，4-二氯-6-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺；MS(ISP)m/z 288.1(M+H)+，310.0(M+Na)+。
311.2
与实施例1.1类似，N-环丙基-2-(2，4-二氯-6-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-环丙基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸甲酯；MS(ISP)m/z 448.31(M+H)+，470.3(M+Na)+。
311.3
与实施例6.2类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-环丙基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸甲酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-环丙基氨基甲酰基甲氧基苯基)-乙酸甲酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 465.2(M+H)+，487.2(M+Na)+。
                       实施例312
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-环丙基氨基甲酰基甲氧基苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(参见实施例311.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-环丙基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸；MS(ISP)m/z451.3(M+H)+。
                       实施例313
313.1
将61mg氯酸钾和0.5ml 2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液加入到202mg(RS)-(2-烯丙基氧基-3，5-二氯-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯(参见实施例293.2)在5ml丙酮和1.5ml水中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩并用冰-水/氯仿萃取。将有机相浓缩，残余物在硅胶上层析。由此得到170mg(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3，5-二氯-2-[(RS)-2，3-二羟基-丙氧基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物；MS(ISP)m/z 439/441(M+H)+，461/463(M+Na)+。
313.2
与实施例6.2类似，(RS)-和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[3，5-二氯-2-[(RS)-2，3-二羟基-丙氧基]-苯基]-乙酸乙酯的混合物用Pinner反应转化为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3，5-二氯-2-[(RS)-2，3-二羟基-丙氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物；MS(ISP)m/z 456/458(M+H)+。
                       实施例314
与实施例75类似，(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3，5-二氯-2-[(RS)-2，3-二羟基-丙氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)的混合物(参见实施例311.3)用氢氧化锂水解为(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二氯-2-[(RS)-2，3-二羟基-丙氧基]-苯基]-乙酸的混合物；MS(ISP)m/z 428/430(M+H)+。
                       实施例315
315.1
与实施例12.1类似，3，5-二溴水杨醛用碘乙醇在乙基甲基酮中在回流下在18小时内转化为3，5-二溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛；MS(EI)m/z 324(M)，280(M-44)。
315.2
与实施例1.1类似，3，5-二溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3，5-二溴-2-(2-羟基-乙氧基)苯基]-乙酸乙酯。
315.3
与实施例1.2类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3，5-二溴-2-(2-羟基-乙氧基)苯基]-乙酸乙酯用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3，5-二溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸；MS(ISN)m/z 469.0(M-H)-，425.1(M-CO2)。
315.4
与实施例6.2类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3，5-二溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3，5-二溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 502.1(M+H)+。
                       实施例316
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3，5-二溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(参见实施例315.4)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3，5-二溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z 488.1(M+H)+，510.1(M+Na)+。
                       实施例317
317.1
与实施例293.1类似，5-氯-3-乙基-水杨醛用2-碘乙醇在75℃下在6小时内转化为5-氯-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛；MS(EI)m/z 228(M)，210(M-H2O)。
317.2
与实施例1.1类似，5-氯-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，得到(RS)-[5-氯-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯；MS(ISP)m/z389.3(M+H)+，411.3(M+Na)+。
317.3
与实施例6.2类似，(RS)-[5-氯-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 406.4(M+H)+。
                       实施例318
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(参见实施例338.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z 392.2(M+H)+，414.3(M+Na)+。
                       实施例319
319.1
与实施例18.1类似，5-氯-3-碘-水杨醛用偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)和2-苄氧基乙醇在Mitsonobu反应中转化为2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-氯-3-碘-苯甲醛；MS(EI)m/z 416(M)，198(M-H2O)。
319.2
与实施例1.1类似，2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-氯-3-碘-苯甲醛与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，得到(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-氯-3-碘-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，MS(EI)m/z576(M)，517(M-COOCH3)。
319.3
与实施例6.2类似，(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-氯-3-碘-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯用Pinner反应转化为(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-氯-3-碘-苯基]-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 594.1(M+H)+，615.9(M+Na)+。
                       实施例320
与实施例75类似，(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-氯-3-碘-苯基]-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(参见实施例319.3)用氢氧化锂水解为(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-氯-3-碘-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z 580.0(M+H)+，601.9(M+Na)+。
                       实施例321
321.1
与实施例293.1类似，5-氯-3-碘-水杨醛(Reg.No.215124-03-1)用1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-碘乙烷(Reg.No.101166-65-8)在二甲基乙酰胺中在60℃下在6小时内转化为2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-3-碘-苯甲醛；MS(EI)m/z 439(M-1)，383(M-叔丁基)。
321.2
与实施例1.1类似，2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-3-碘-苯甲醛与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，得到(RS)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-3-碘-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯，MS(EI)m/z 486(M+1)，427(M-COOCH3)。
321.3
与实施例6.2类似，(RS)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-3-碘-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-3-碘-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 504.1(M+H)+。
                      实施例322
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-3-碘-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(参见实施例321.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-3-碘-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z 490.2(M+H)+，512.1(M+Na)+。
                       实施例323
323.1
119.9ml 2-乙基苯酚的500ml氯苯溶液用126.9g碘和134.5g氯化铜(II)处理并在回流下搅拌5.5小时。冷却后，将该反应混合物过滤，残余物用二氯甲烷洗涤。合并后的滤液用硫代硫酸钠水溶液和冰水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残余物从己烷中结晶，得到79.3g2-乙基-4-碘-苯酚。母液经硅胶层析，又得到41g 2-乙基-4-碘-苯酚；MS(EI)m/z 248(M)。
323.2
19.5g 2-乙基-4-碘-苯酚的150ml DMF溶液在0℃下在15分钟内分批用9.37g叔丁醇钾处理，该混合物搅拌30分钟。然后在高真空下除去约100ml溶剂。残余物在0℃下在1小时内滴加12.66g氯甲基甲醚处理，然后将其倒入冰-水中并用醚-己烷(1∶2)萃取。有机相用氯化钠溶液和水洗涤并浓缩。残余物经硅胶层析，得到21.8g 2-乙基-4-碘-1-甲氧基甲氧基-苯，MS(EI)m/z 292(M)。
323.3
新从2.49g镁和13.3g环丙基溴制得的环丙基溴化镁的40ml THF溶液用1.2g双三苯基膦-氯化镍处理并在35-45℃下在20分钟内用20.8g 2-乙基-4-碘-1-甲氧基甲氧基-苯的40ml甲苯溶液处理。搅拌2小时后，将该反应混合物倒入氯化铵水溶液中并用醚萃取。有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶层析，得到12.7g 4-环丙基-2-乙基-1-甲氧基甲氧基-苯；MS(EI)m/z 206(M)，176(M-CH2O)。
323.4
12.0g 4-环丙基-2-乙基-1-甲氧基甲氧基-苯的240ml 2N乙酸溶液在90℃下搅拌24小时。将该反应混合物倒入冰-水中并用二氯甲烷处理。有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠溶液处理，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶层析，得到8.7g 4-环丙基-2-乙基-苯酚；MS(EI)m/z 162(M)，147(M-CH3)。
323.5
与实施例89.1类似，将4-环丙基-2-乙基-苯酚甲酰化为5-环丙基-3-乙基-2-羟基-苯甲醛；MS(EI)m/z 190(M)，175(M-CH3)。
323.6
与实施例293.1类似，5-环丙基-3-乙基-2-羟基-苯甲醛用2-碘乙醇在60℃下在6小时内转化为5-环丙基-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛；MS(EI)m/z 234(M)，216(M-H2O)。
323.7
与实施例1.1类似，5-环丙基-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-环丙基-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯；MS(ISP)m/z395.4(M+H)+，417.4(M+Na)+。
323.8
与实施例6.2类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-环丙基-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯用Pinner反应转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-环丙基-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 412.2(M+H)+。
                       实施例324
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-环丙基-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(参见实施例336.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-环丙基-3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z398.4(M+H)+，420.4(M+Na)+。
                       实施例325
325.1
与实施例293.1类似，5-溴-3-乙基-水杨醛(Reg.No.57704-12-8)用2-碘乙酰胺在二甲基乙酰胺中在40℃下在2小时内转化为2-(4-溴-2-乙基-6-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺；MS(EI)m/z 285(M)，241(M-CONH2)。
325.2
与实施例1.1类似，2-(4-溴-2-乙基-6-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺与4-氨基苄腈和苄基异腈反应，得到(RS)-(5-溴-2-氨基甲酰基甲氧基-3-乙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯；MS(ISP)m/z446.2(M+H)+，468.1(M+Na)+。
                       实施例326
与实施例75类似，(RS)-(5-溴-2-氨基甲酰基甲氧基-3-乙基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐(参见实施例325.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(5-溴-2-氨基甲酰基甲氧基-3-乙基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z 449，451.3(M+H)+，471.1(M+Na)+。
                       实施例327
327.1
与实施例18.1类似，5-氯-3-碘-水杨醛用偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)和2-羟基甲基丙烯酸乙酯在Mitsonobu反应中转化为2-甲基-丙烯酸2-(4-氯-2-甲酰基-6-碘-苯氧基)-乙基酯；MS(EI)m/z394(M)，281(M-113)。
327.2
与实施例1.1类似，2-甲基-丙烯酸2-(4-氯-2-甲酰基-6-碘-苯氧基)-乙基酯与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，得到(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{4-氯-2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-6-碘-苯氧基}-乙基酯；MS(ISP)m/z 555.1(M+H)+，576.9(M+Na)+。
327.3
将1.99g烯丙基三丁基锡和0.35g四(三苯基膦)钯加入到1.66g(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{4-氯-2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-6-碘-苯氧基}-乙基酯的15ml纯二甲基乙酰胺溶液中，并将该混合物在90℃下搅拌2.5小时。然后该混合物在高真空下浓缩。残余物用冰-水处理并用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠溶液和水洗涤并浓缩。残余物经硅胶层析，得到1.3g(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-烯丙基-4-氯-6-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-苯氧基}-乙基酯。
327.4
与实施例6.2类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-烯丙基-4-氯-6-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-苯氧基}-乙基酯用Pinner反应转化为(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-烯丙基-6-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-氯-苯氧基}-乙基酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 486.3(M+H)+。
                       实施例328
与实施例75类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-烯丙基-6-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-氯-苯氧基}-乙基酯盐酸盐(参见实施例327.3)用氢氧化锂水解为(RS)-[3-烯丙基-5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z 404.4(M+H)+，426.4(M+Na)+。
                       实施例329
329.1
30.0g 5-乙基-水杨醛(Reg.No.52411-35-5)的500ml DMF溶液用36.0g碘化钠和67.6g氯胺T处理并在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在高真空下浓缩，倒入冰-水中，用2N盐酸使成酸性并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫代硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液和冰-水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物溶于醚-己烷(1∶1)并过滤。滤液浓缩得到45.8g 5-乙基-2-羟基-3-碘-苯甲醛；MS(EI)m/z 276M+。
329.2
与实施例18.1类似，5-乙基-2-羟基-3-碘-苯甲醛用DIAD和2-苄氧基乙醇在Mitsonobu反应中转化为2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙基-3-碘-苯甲醛；MS(EI)m/z 410M+。
329.3
与实施例1.1类似，2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙基-3-碘-苯甲醛与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，但使用乙醇代替甲醇。由此得到(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙基-3-碘-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 585(M+H)+。
329.4
7.1g(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-乙基-3-碘-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯的50ml二氯甲烷溶液用7.29g碘三甲基硅烷处理。12小时后，在室温下加入相同量的碘三甲基硅烷，该混合物在室温下搅拌18小时，然后加入乙醇。将该反应混合物浓缩，倒在冰/亚硫酸氢钠水溶液上并用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸氢钠水溶液和冰-水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物结晶得到3.8g(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-碘-苯基]-乙酸乙酯。母液经硅胶层析又得到1.83g产物；MS(ISP)m/z 495(M+H)+，517(M+Na)+。
329.5
与实施例293.3类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-碘-苯基]-乙酸乙酯用烯丙基三丁基锡和四(三苯基膦)钯在Stille反应中转化为(RS)-[3-烯丙基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z409(M+H)+。
329.6
与实施例6.2类似，(RS)-[3-烯丙基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-[3-烯丙基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 426(M+H)+。
                       实施例330
与实施例75类似，(RS)-[3-烯丙基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(参见实施例329.3)用氢氧化锂水解为(RS)-[3-烯丙基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z398(M+H)+。
                       实施例331
331.1
与实施例293.1类似，3，5-二碘水杨醛用2-碘-O-四氢吡喃基乙醇(Reg.No.96388-83-9)在DMF中在80℃下在6小时内转化为(RS)-3，5-二碘-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲醛；MS(EI)m/z 502M+。
331.2
与实施例1.1类似，(RS)-3，5-二碘-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲醛与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，得到(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二碘-苯基]-乙酸甲酯，MS(ISP)m/z 579(M+H)+。
331.3
与实施例6.2类似，(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二碘-苯基]-乙酸甲酯用Pinner反应转化为(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二碘-苯基]-乙酸酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 596(M+H)+。
331.4
与实施例327.3类似，(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二碘-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐与三丁基乙烯基锡烷和四(三苯基膦)钯进行Stille反应，浓缩后，粗混合物经硅胶层析，得到(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二乙烯基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 396(M+H)+。
                       实施例332
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二乙烯基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(参见实施例327.3)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二乙烯基-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z 382(M+H)+，404(M+Na)+。
                       实施例333
333.1
与实施例293.3类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{4-氯-2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基甲基]-6-碘-苯氧基}-乙基酯(参见实施例327.2)用三丁基(苯基乙炔基)锡和四(三苯基膦)钯在Stille反应中转化为(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{4-氯-2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-6-苯基乙炔基-苯氧基}-乙基酯；MS(ISP)m/z529.2(M+H)+，551.0(M+Na)+。
333.2
与实施例6.2类似，(RS)-2-甲基丙烯酸2-{4-氯-2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-6-苯基乙炔基-苯氧基}-乙基酯用Pinner反应转化为(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-氯-6-苯基乙炔基-苯氧基}-乙基酯盐酸盐；该产物经硅胶色谱法纯化；MS(ISP)m/z 546.3(M+H)+。
                       实施例334
与实施例6.2类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{4-氯-2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-6-苯基乙炔基-苯氧基}-乙基酯(参见实施例333.1)进行Pinner反应，经硅胶层析后分离得到作为副产品的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-3-苯基乙炔基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐；MS(ISP)m/z478.3(M+H)+。
                       实施例335
与实施例75类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基甲基]-4-氯-6-苯基乙炔基-苯氧基}-乙基酯盐酸盐(参见实施例333.2)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-3-苯基乙炔基-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z 464.2(M+H)+，486.1(M+Na)+
                       实施例336
210mg(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基甲基]-4-氯-6-苯基乙炔基-苯氧基}-乙基酯盐酸盐(参见实施例333.2)在5ml甲醇和5ml THF中的溶液在室温下在催化量的阮内镍的存在下氢化5小时，同时搅拌。该反应混合物经助滤剂吸滤。将滤液浓缩，从水中冷冻干燥后，得到190mg(RS)-Z-异丁酸2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-氯-6-苯乙烯基-苯氧基}-乙基酯盐酸盐，MS(ISP)m/z 550.2(M+H)+。
                       实施例337
与实施例75类似，(RS)-Z-异丁酸2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-氯-6-苯乙烯基-苯氧基}-乙基酯盐酸盐(参见实施例336)用氢氧化锂水解为(RS)-Z-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-3-苯乙烯基-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z 466.3(M+H)+。
                       实施例338
与实施例29.2类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基甲基]-4-氯-6-苯基乙炔基-苯氧基}-乙基酯盐酸盐(参见实施例333.2)在甲醇/二噁烷中氢化为(RS)-异丁酸2-{2-((4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-氯-6-苯乙基-苯氧基}-乙基酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 552.4(M+H)+。
                       实施例339
与实施例75类似，(RS)-异丁酸2-{2-((4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-氯-6-苯乙基-苯氧基}-乙基酯盐酸盐(参见实施例338)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-3-苯乙基-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z468.3(M+H)+。
                       实施例340
340.1
与实施例18.1类似，5-乙基-2-羟基-3-碘-苯甲醛(参见实施例329.1)用DIAD和2-羟基甲基丙烯酸乙酯在Mitsonobu反应中转化为2-甲基-丙烯酸2-(4-乙基-2-甲酰基-6-碘-苯氧基)-乙基酯；MS(EI)m/z 388.2(M)，358.9(M-CH2O)。
340.2
与实施例1.1类似，2-甲基-丙烯酸2-(4-乙基-2-甲酰基-6-碘-苯氧基)-乙基酯与4-氨基苄腈和苄基异氰化物反应，得到(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-碘-苯氧基}-乙基酯；MS(ISP)m/z 549.1(M+H)+，571.2(M+Na)+。
340.3
与实施例327.3类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-碘-苯氧基}-乙基酯用三丁基(苯基乙炔基)锡烷和四(三苯基膦)钯在Stille反应中转化为(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-苯基乙炔基-苯氧基}乙基酯；MS(ISP)m/z 523.3(M+H)+，545.3(M+Na)+。
340.4
与实施例6.2类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-苯基乙炔基-苯氧基}乙基酯用Pinner反应转化为(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-苯基乙炔基-苯氧基}-乙基酯盐酸盐；该产物在硅胶上经色谱法纯化；MS(ISP)m/z 540.3(M+H)+。
                       实施例341
与实施例6.2类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-苯基乙炔基-苯氧基}乙基酯(参见实施例340.4)进行Pinner反应，经硅胶层析后分离得到作为副产品的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-苯基乙炔基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐；MS(ISP)m/z472.3(M+H)+。
                       实施例342
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-苯基乙炔基-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(参见实施例341)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-苯基乙炔基-苯基]-乙酸盐酸盐；MS(ISP)m/z 458.4(M+H)+，480.3(M+Na)+。
                       实施例343
343.1
与实施例89.1类似，将2-乙基-4-碘-苯酚(参见实施例323.1)甲酰化为3-乙基-2-羟基-5-碘-苯甲醛；MS(EI)m/z 276M+。
343.2
与实施例18.1类似，3-乙基-2-羟基-5-碘-苯甲醛用DIAD和2-苄基乙醇在Mitsonobu反应中转化为2-(2-苄氧基-乙氧基)-3-乙基-5-碘-苯甲醛；MS(EI)m/z 410M+。
343.3
与实施例1.1类似，2-(2-苄氧基-乙氧基)-3-乙基-5-碘-苯甲醛与4-氨基苄腈和甲苯-4-磺酰甲胩反应，得到(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-3-乙基-5-碘-苯基]-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯；MS(ISP)m/z 585(M+H)+，607(M+Na)+。
343.4
与实施例6.2类似，(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-3-乙基-5-碘-苯基]-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸乙酯用Pinner反应转化为(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-3-乙基-5-碘-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐；该产物用硅胶经色谱法纯化；MS(ISP)m/z 602(M+H)+。
343.5
与实施例329.4类似，(RS)-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-3-乙基-5-碘-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐用三甲基甲硅烷基碘转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-碘-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐；MS(ISP)m/z512(M+H)+。
343.6
与实施例327.3类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-碘-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐用三丁基乙烯基锡烷和四(三苯基膦)钯在Stille反应中转化为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-乙烯基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 412(M+H)+。
                       实施例344
与实施例75类似，(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-乙烯基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(参见实施例343.6)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-5-乙烯基-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z384(M+H)+。
                       实施例345
345.1
与实施例327.3类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-碘-苯氧基}-乙基酯(参见实施例342.2)用三丁基乙炔基锡烷和四(三苯基膦)钯在Stille反应中转化为(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-乙炔基-苯氧基}-乙基酯；MS(ISP)m/z 447.4(M+H)+，469.4(M+Na)+。
345.2
与实施例6.2类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-乙炔基-苯氧基}-乙基酯用Pinner反应转化为(RS)-2-甲基-丙烯酸2-[2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-6-(1-氯-乙烯基)-4-乙基-苯氧基]-乙基酯盐酸盐；该产物在硅胶上经色谱法纯化；MS(ISP)m/z 500.3(M+H)+。
                       实施例346
与实施例6.2类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-乙炔基-苯氧基}-乙基酯(参见实施例343.1)进行Pinner反应，经硅胶层析后分离得到作为副产品的(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(1-氯-乙烯基)-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐；MS(ISP)m/z432.3(M+H)+。
                       实施例347
与实施例75类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-[2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-6-(1-氯-乙烯基)-4-乙基-苯氧基]-乙基酯盐酸盐(参见实施例345.2)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(1-氯-乙烯基)-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z 418.2(M+H)+，440.2(M+Na)+。
                       实施例348
348.1
与实施例327.3类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-碘-苯氧基}-乙基酯(参见实施例340.2)用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷和四(三苯基膦)钯在Stille反应中转化为(RS)-2-甲基-丙烯酸2-[2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-4-乙基-苯氧基]-乙基酯；MS(ISP)m/z 493.2(M+H)+，515.2(M+Na)+。
348.2
与实施例6.2类似，(RS)-2-甲基-丙烯酸2-[2-[(4-氰基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-4-乙基-苯氧基]-乙基酯用Pinner反应转化为(RS)-2-甲基-丙烯酸2-{2-乙酰基-6-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-苯氧基}-乙基酯盐酸盐；该产物在硅胶上经色谱法纯化；MS(ISP)m/z 482.4(M+H)+，512.3(M+Na)+。
                       实施例349
与实施例75类似，2-{2-乙酰基-6-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-苯氧基}-乙基(RS)-2-甲基-丙烯酸酯盐酸盐(参见实施例348.2)用氢氧化锂水解为(RS)-[3-乙酰基-5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；MS(ISP)m/z 400.4(M+H)+，422.3(M+Na)+。
                       实施例350
与实施例29.2类似，2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基甲基]-4-乙基-6-苯基乙炔基-苯氧基}-乙基(RS)-2-甲基-丙烯酸酯盐酸盐(参见实施例340.4)在甲醇/二噁烷中氢化为(RS)-异丁酸2-{2-[(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-苯乙基-苯氧基}-乙基酯盐酸盐；MS(ISP)m/z 546.3(M+H)+。
                       实施例351
与实施例75类似，2-{2-[(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-甲氧基羰基-甲基]-4-乙基-6-苯乙基-苯氧基}-乙基(RS)-异丁酸酯盐酸盐(参见实施例350)用氢氧化锂水解为(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-苯乙基-苯基]-乙酸；MS(ISP)m/z 462.2(M+H)+，484.3(M+Na)+。
                       实施例352
352.1
与实施例124.1类似，将(RS)-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯(实施例2b)氢化为(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-乙酸酯。
352.2
将0.3mmol在实施例352.1中得到的苯酚溶于1000μl DMF并用少量碘化钠处理，然后用0.3mmol叔丁基钾处理。加入0.3mmol 3-甲基-丁基溴以后，使该混合物在室温下反应6小时。随后加入50μl甲酸，将该反应混合物过滤，该反应产物利用制备HPLC纯化(RP18，20％-95％乙腈)。由此得到(RS)-(4-氰基-苯基-氨基)-[3-乙氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
352.3
将60mg按照实施例352.2得到的物质溶于400μl氯仿和1500μl干燥盐酸的甲醇溶液(w(HCl)＝27％)。使该混合物在室温下反应5小时，然后浓缩。将残余物溶于500μl THF和1500μl干燥的2摩尔氨的乙醇溶液并加热5小时至45℃。随后在室温下加入500μl 2摩尔氢氧化钠溶液。30分钟后，该反应混合物用200μl甲酸中和并浓缩。将残余物溶于甲酸并经过制备HPLC(RP18，10-％95％乙腈)。由此得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酸。
                       实施例353
按照实施例352中描述的方法，通过使用相应的烷基溴得到下列产物：
353.a.
通过使用3-苯氧基-丙基溴经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酸；
353.b.
通过使用2-环己基-乙基溴经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[4-(2-环己基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-乙酸酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-[4-(2-环己基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-乙酸；
353.c.
通过使用2-苯氧基-乙基溴经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-[3-乙氧基-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
                       实施例354
354.1
将0.3mmol在实施例352.1中得到的苯酚溶于1000μl DMF并用0.6mmol碳酸钾处理，随后用0.3mmol 2-溴-2’-甲氧基苯乙酮处理。使该混合物在60℃下反应5小时，然后过滤。向滤液中加入50μl甲酸，然后该混合物经过制备HPLC(RP18，20％-95％乙腈)。由此得到(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{3-乙氧基-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
354.2.
与实施例352.3中描述的方法类似，从在上面制得的产物得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3-乙氧基-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酸。
                       实施例355
按照实施例354中描述的方法，通过使用相应的烷基溴制得下列产物：
355.a
通过使用2-溴-4’-甲氧基苯乙酮经(RS)-(4-氰基-苯基氨基)-{3-乙氧基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酸酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3-乙氧基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酸；
355.b
通过使用4-(2-氧代-戊基)-溴经(RS)-(4-氰基-苯基氨基-[3-乙氧基-4-(2-氧代-戊氧基)-苯基]-乙酸酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-氧代-戊氧基)-苯基]-乙酸。
                       实施例356
356.1
将131mg(0.5mmol)三苯基膦溶于650μl四氢呋喃并在氩气下冷却至0℃。将溶于650μl四氢呋喃的78μl(0.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯加入该溶液中，使该混合物反应1小时。随后加入溶于500μl二噁烷的0.5mmol 2-(4-氟苯基)-乙醇和在实施例124.1中制备的0.33mmol苯酚的700μl四氢呋喃溶液。使该反应混合物在室温下反应2小时，然后经过制备HPLC(RP18，20％-95％乙腈)。由此得到(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸乙酯。
356.2.
与实施例352.3中描述的方法类似，从在上面制得的产物得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。
                       实施例357
按照实施例356中描述的方法，通过使用相应的醇制得下列产物：
357.a
通过使用(RS)-3-羟基-四氢呋喃经(R，S)-(4-氰基-苯基-氨基)-[5-乙基-2-[(RS)-(四氢-呋喃-3-基氧基)]-苯基]-乙酸乙酯的混合物得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-[(RS)-(四氢-呋喃-3-基氧基)]-苯基]-乙酸的混合物；
357.b
通过使用四氢-4H-吡喃-4-醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸；
357.c
通过使用2-(羟基甲基)-吡啶经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸乙酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸；
357.d
通过使用N-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸乙酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。
                       实施例358
按照实施例352.2和352.3中描述的方法，从按照实施例124得到的苯酚和相应的烷基溴制得下列产物：
358.a
通过使用4-溴-1-丁烯经(R，S)-(3-丁-3-烯基氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(3-丁-3-烯基氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
358.b
通过使用1-溴-3-甲基丁烷经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-[3-乙氧基-5-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酸；
358.c
通过使用溴甲基环己烷经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环己基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环己基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸；
358.d
通过使用1-丁基溴经(R，S)-(3-丁氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氰基-苯基-氨基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(3-丁氧基-5-乙氧基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
358.e
通过使用2-溴乙基甲醚经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸；
358.f
通过使用3-苯氧基-丙基溴经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基5-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-[3-乙氧基-5-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酸；
358.g
通过使用2-环己基乙基溴经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-(2-环己基-乙氧基)-5-乙氧基-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(2-环己基-乙氧基)-5-乙氧基-苯基]-乙酸；
358.h
通过使用环丙基甲基溴经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环丙基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-(3-环丙基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸；
358.j
通过使用2-苯氧基-乙基溴经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸；
358.k
通过使用1-己基溴经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-己氧基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-己氧基-苯基)-乙酸。
                       实施例359
按照实施例354.1和354.2中描述的方法，从按照实施例124得到的苯酚和相应的烷基溴制得下列产物：
359.a
通过使用2-溴-苯乙酮经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙酸；
359.b
通过使用2-溴-2’-甲氧基-苯乙酮经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]苯基}-乙酸；
359.c
通过使用2-溴-4’-甲氧基-苯乙酮经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酸；
359.d
通过使用3-甲基-2-氧代-丁基溴经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(3-甲基-2-氧代-丁氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(3-甲基-2-氧代-丁氧基)-苯基]-乙酸；
359.e
通过使用4-甲基-2-氧代-戊基溴经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(4-甲基-2-氧代-戊氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(4-甲基-2-氧代-戊氧基)-苯基]-乙酸；
359.f
通过使用2-氧代-戊基溴经(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-氧代-戊氧基)-苯基]-乙酸酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-氧代-戊氧基)-苯基]-乙酸；
359.g
通过使用2-氧代-丁基溴经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-氧代-丁氧基)-苯基]-乙酸酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-氧代-丁氧基)-苯基]-乙酸。
                       实施例360
按照实施例354.1和354.2中描述的方法，从按照实施例148得到的苯酚和相应的醇制得下列产物：
360.a
通过使用2-甲基硫乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲硫基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲硫基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸；
360.b
通过使用4-(羟基甲基)-吡啶经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸；
360.c
通过使用苄醇经(R，S)-(2-苄氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-(4-氰基-苯基氨基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(2-苄氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-乙酸；
360.d
通过使用3-呋喃甲醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(呋喃-3-基甲氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-[5-乙基-2-(呋喃-3-基甲氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸；
360.e
通过使用3-(羟基甲基)-吡啶经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-乙酸；
360.f
通过使用4-甲基-5-噻唑基-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-乙酸；
360.g
通过使用环戊醇经(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-环戊氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基-氨基)-(2-环戊氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸；
360.h
通过使用(羟基甲基)-环丙烷经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-环丙基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-环丙基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸；
360.j
通过使用(羟基甲基)-环己烷经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-环己基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-环己基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸；
360.k
通过使用(羟基甲基)-环戊烷经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-环戊基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-环戊基甲氧基-5-乙基-3-丙基-苯基)-乙酸；
360.l
通过使用2-(3-氟苯基)-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-乙酸；
360.m
通过使用2-(羟基甲基)-吡啶经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸；
360.n
通过使用2-异丙氧基-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-异丙氧基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-异丙氧基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸；
360.o
通过使用2-甲氧基-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-乙酸；
360.p
通过使用2-(2-氟苯基)-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-乙酸；
360.q
通过使用2-(4-氟苯基)-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-乙酸；
360.r
通过使用四氢-4H-吡喃-4-醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸；
360.s
通过使用2，5-二氟-苄醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2，5-二氟-苄氧基)-5-乙基-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2，5-二氟-苄氧基)-5-乙基-3-丙基-苯基]-乙酸；
360.t
通过使用3，4-二氟-苄醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(3，4-二氟-苄氧基)-5-乙基-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(3，4-二氟-苄氧基)-5-乙基-3-丙基-苯基]-乙酸；
360.u
通过使用(RS)-1-异丙基-3-吡咯烷醇经(RS)和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-[(RS)-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)]-3-丙基-苯基]-乙酸甲酯的混合物得到(RS)和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-[(RS)-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)]-3-丙基-苯基]-乙酸的混合物；
360.v
通过使用(RS)-3-羟基-四氢呋喃经(RS)和(SR)-(-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-[(RS)-(四氢-呋喃-3-基氧基)]-苯基]-乙酸甲酯的混合物得到(RS)和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-[(RS)-(四氢-呋喃-3-基氧基)]-苯基]-乙酸的混合物；
360.w
通过使用(RS)-四氢-3-呋喃甲醇经(R，S)和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-[(RS)-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)]-苯基]-乙酸甲酯的混合物得到(R，S)和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-3-丙基-2-[(RS)-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)]-苯基]-乙酸。
                       实施例361
按照实施例354.1和354.2中描述的方法，从按照实施例134.3得到的苯酚和相应的醇制得下列产物：
361.a
通过使用3，4-二氟-苄醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(3，4-二氟-苄氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(3，4-二氟-苄氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸；
361.b
通过使用2-甲硫基乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲硫基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(2-甲硫基-乙氧基)-苯基]-乙酸；
361.c
通过使用4-(羟基甲基)-吡啶经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-[5-乙基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸；
361.d
通过使用3-呋喃甲醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-乙酸；
361.e
通过使用3-(羟基甲基)-吡啶经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-乙酸；
361.f
通过使用环戊醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-环戊氧基-5-乙基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-环戊氧基-5-乙基-苯基)-乙酸；
361.g
通过使用(羟基甲基)-环丙烷经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-环丙基甲氧基-5-乙基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-环丙基甲氧基-5-乙基-苯基)-乙酸；
361.h
通过使用(羟基甲基)-环戊烷经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(2-环戊基甲氧基-5-乙基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-(2-环戊基甲氧基-5-乙基-苯基)-乙酸；
361.i
通过使用2-(3-氟苯基)-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；
361.k
通过使用2-炔丙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(5-乙基-2-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(5-乙基-2-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酸；
361.l
通过使用2-(2-氟苯基)-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；
361.m
通过使用2-(4-氟苯基)-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；
361.n
通过使用2，5-二氟-苄醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2，5-二氟-苄氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-[2-(2，5-二氟-苄氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸；
361.o
通过使用2，5-二氟-苄醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[2-(2，5-二氟-苄氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[2-(2，5-二氟-苄氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸；
361.p
通过使用(RS)-1-异丙基-3-吡咯烷醇经(RS)和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-[(RS)-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)]-苯基]-乙酸甲酯的混合物得到(RS)和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-[(RS)-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)]-苯基]-乙酸的混合物；
361.q
通过使用(RS)-四氢-3-呋喃甲醇经(RS)和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-[5-乙基-2-[(RS)-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)]-苯基]-乙酸甲酯的混合物得到(RS)和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[5-乙基-2-[(RS)-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)]-苯基]-乙酸的混合物；
361.r
通过使用(RS)-(2-氟苯基)-甲基-甲醇经(RS)和(SR)-(4-氰基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[(RS)-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基]]-苯基}-乙酸甲酯的混合物得到(RS)和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{5-乙基-2-[(RS)-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基]]-苯基}-乙酸。
                       实施例362
按照实施例354.1和354.2中描述的方法，从按照实施例124得到的苯酚和相应的醇制得下列产物：
362.a
通过使用2-甲硫基乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-甲硫基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-甲硫基-乙氧基)-苯基]-乙酸；
362.b
通过使用4-(羟基甲基)-吡啶经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸；
362.c
通过使用4-甲基-5-噻唑基-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；
362.d
通过使用(羟基甲基)-环戊烷经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-环戊基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-环戊基甲氧基-5-乙氧基-苯基)-乙酸；
362.e
通过使用2-(3-氟苯基)-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；
362.f
通过使用2-(羟基甲基)-吡啶经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸；
362.g
通过使用2-异丙氧基-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸；
362.h
通过使用炔丙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酸；
362.j
通过使用2-(2-氟苯基)-乙醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-{3-乙氧基-5-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；
362.k
通过使用2-二氢化茚醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(二氢化茚-2-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(二氢化茚-2-基氧基)-苯基]-乙酸；
362.l
通过使用四氢-4H-吡喃-4-醇经(R，S)-(4-氰基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯得到(R，S)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸。
实施例A：药物组合物I
                    每片
  活性物质          200mg微晶纤维素        155mg玉米淀粉          25mg滑石              25mg羟丙基甲基纤维素  20mg425mg
实施例B：药物组合物II
             pro胶囊
  活性物质  100,0mg玉米淀粉  20,0mg乳糖      95,0mg滑石      4,5mg硬脂酸镁  0,5mg220.0mg

Claims (24)

1.式I化合物：
Figure C998159050002C1
其中：
R1代表氢或在生理条件下可裂解的酯基残基，所述酯基残基选自C1-C6烷基，吗啉乙基，四氢吡喃基，C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基羰基氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基氧基-C1-C6烷基；
E代表氢或羟基；
符号X1-X4中的三个彼此独立地代表基团C(Ra)、C(Rb)或C(Rc)，而第四个代表基团C(Rd)或N；
Ra-Rd各自独立地代表氢，C2-C6链烯基，C2-C6链烯基羰基氧基-C1-C6烷氧基，C2-C6链烯氧基，C2-C6炔基，C2-C6炔氧基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C2-C6链烯基，C2-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基酰胺基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基酰胺基，C1-C6烷氧基羰基芳基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基羰基芳氧基，C1-C6烷氧基羰基酰胺基，C1-C6烷基，C1-C6烷基(C1-C6烷基羰基)氨基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基羰基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰基氧基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基酰胺基，C1-C6烷基酰胺基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷硫基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，C1-C6烷基磺酰氨基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基脲基，C1-C6烷基硫脲基，氨基，氨基-C1-C6烷氧基，芳基，芳基-C2-C6链烯基，芳基-C2-C6炔基，芳基-C1-C6烷氧基，芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，芳基-C1-C6烷基，芳基-C1-C6烷基酰胺基，芳基羰基-C1-C6烷氧基，芳基酰胺基，芳基酰胺基-C1-C6烷氧基，芳氧基，芳氧基-C1-C6烷氧基，芳基磺酰氨基，芳基磺酰氨基-C1-C6烷氧基，羧基，羧基-C1-C6烷基，羧基-C1-C6烷基酰胺基，羧基-C1-C6烷氧基，羧基芳基-C1-C6烷氧基，羧基芳氧基，羧基酰胺基，氨基甲酰基-C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷氧基，C3-C6环烷基-C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基氨基，C3-C6环烷基氨基-C1-C6烷基，C3-C6环烷基氨基羰基氧基，C3-C6环烷基氨基甲酰基-C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基酰胺基，二羟基-C1-C6烷氧基，卤素，C2-C6卤代链烯基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6卤代烷基，羟基，羟基-C1-C6烷氧基，羟基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，羟基-C1-C6烷基，羟基-C3-C6环烷氧基，羟基-C3-C6环烷基氨基，一-或二-C1-C6烷基氨基，一-或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基，一-或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基，一-或二-C1-C6烷基氨基羰基-C1-C6烷氧基，2，2，2-三氟乙酰氨基-C1-C6烷氧基或选自下列基团的杂环取代基：氮杂环庚三烯基羰基-C1-C6烷氧基，苯并咪唑基，吗啉基-C1-C6烷氧基，吗啉基-C1-C6烷基，吗啉基氧代-C1-C6烷氧基，哌啶基-C1-C6烷氧基，哌啶基氨基，哌啶基氨基-C1-C6烷基，哌啶基氧基，C1-C6烷基磺酰哌啶基氧基，呋喃基-C1-C6烷氧基，1，3-二氧代-1，3-二氢异氮茚基-C1-C6烷基，咪唑基，咪唑基-C1-C6烷基，异噻唑基氧基，二氢异噁唑基，哌嗪基，哌嗪基-C1-C6烷基，吡啶基氨基-C1-C6烷基，双吡啶基-C1-C6烷基氨基，吡啶基氧基，嘧啶基氨基-C1-C6烷基亚氮杂环庚三烯基氨基，吡咯烷基，吡咯烷基-C1-C6烷氧基，吡咯烷基-C1-C6烷基，吡咯烷基氧基，吡咯烷基氧代-C1-C6烷氧基，氧代吡咯烷基-C1-C6烷氧基，噁二唑基，四氢呋喃基-C1-C6烷氧基，四氢呋喃基氧基，四氢吡喃基-C1-C6烷氧基，四氢吡喃基氨基，四氢噻喃基氨基，四氢吡喃基氧基，二氧代六氢噻喃基氨基，噻唑基-C1-C6烷氧基和噻吩基，其中杂环取代基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基-C1-C6烷基、羟基、四唑基甲氧基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基取代，或者两个相邻的基团Ra-Rd一起形成稠合1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、1-噁烷或芳环的残余部分，
条件是Ra-Rd中至多有三个具有相同的含义且X1不被芳基、羧基或C1-C6烷氧基羰基取代；并且
符号G1和G2中的一个代表氢而另一个代表氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、芳酰基或基团COO-Re或OCO-Re，而Re代表可选地被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷基羰基氧基羰基或芳基羰基氧基羰基取代的C1-C6烷基，
其中“芳基”表示苯基、萘基或2，3-二氢化茚基，其未被取代或被卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6亚烷基二氧基、羟基、硝基、氨基、一-或二-C1-C6烷基氨基、苯基、苯氧基、COOH或COO-C1-C6烷基取代，
以及其水合物或溶剂化物和生理学上可用的盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中Ra-Rd彼此独立地代表氢，C2-C6链烯基，C2-C6链烯基羰基氧基-C1-C6烷氧基，C2-C6链烯氧基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C2-C6链烯基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基羰基芳基-G1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基羰基芳氧基，C1-C6烷基，C1-C6烷基羰基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰基氧基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基酰胺基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基-C1-C6烷氧基，氨基-C1-C6烷氧基，芳基，芳基-C2-C6链烯基，芳基-C1-C6烷氧基，芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，芳基-C1-C6烷基，芳基羰基-C1-C6烷氧基，芳基酰胺基-C1-C6烷氧基，芳氧基，芳氧基-C1-C6烷氧基，羧基，羧基-C1-C6烷基，羧基-C1-C6烷氧基，羧基芳基-C1-C6烷氧基，羧基芳氧基，氨基甲酰基-C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷氧基，C3-C6环烷基-C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基氨基，C3-C6环烷基氨基-C1-C6烷基，C3-C6环烷基氨基羰基氧基，C3-C6环烷基氨基甲酰基-C1-C6烷氧基，二羟基-C1-C6烷氧基，卤素，C2-C6卤代链烯基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6卤代烷基，羟基-C1-C6烷氧基，羟基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，羟基-C1-C6烷基，羟基-C3-C6环烷氧基，一-或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基，一-或-二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基，一-或二-C1-C6烷基氨基羰基-C1-C6烷氧基或选自下列成员的杂环取代基：吗啉基-C1-C6烷氧基，吗啉基-C1-C6烷基，吗啉基氧代-C1-C6烷氧基，哌啶基-C1-C6烷氧基，哌啶基氧基，吡啶基氨基-C1-C6烷基，C1-C6烷基磺酰哌啶基氧基，呋喃基-G1-C6烷氧基，咪唑基-C1-C6烷基，异噻唑基氧基，吡咯烷基，吡咯烷基-C1-C6烷氧基，吡咯烷基-C1-C6烷基，吡咯烷基氧基，吡咯烷基氧代-C1-C6烷氧基，噁二唑基，四氢呋喃基-C1-C6烷氧基，四氢呋喃基氧基，四氢吡喃基-C1-C6烷氧基，四氢吡喃基氧基和噻唑基-C1-C6烷氧基，其中杂环取代基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、四唑基甲氧基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基取代，或者两个相邻的基团Ra-Rd一起形成稠合1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、1-噁烷或芳环的残余部分。
3.按照权利要求2的化合物，其中Ra-Rd彼此独立地代表氢，C2-C6链烯基，C2-C6链烯氧基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C2-C6链烯基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基羰基芳基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C1-C6烷基羰基-C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基-C1-C6烷氧基，芳基酰胺基-C1-C6烷氧基，氨基甲酰基-C1-C6烷氧基，羧基芳基-C1-C6烷氧基，C3-C6环烷氧基，C3-C6环烷基-C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基氨基羰基氧基，C3-C6环烷基氨基甲酰基-C1-C6烷氧基，二羟基-C1-C6烷氧基，卤素，C2-C6卤代链烯基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6卤代烷基，羟基-C1-C6烷氧基，羟基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，羟基-C1-C6烷基，羟基-C3-C6环烷氧基，一-或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基或选自下列成员的杂环取代基：哌啶基氧基，呋喃基-C1-C6烷氧基，异噻唑基氧基，吗啉基-C1-C6烷基，吡啶基氨基-C1-C6烷基，吡咯烷基-C1-C6烷基，吡咯烷基氧基，四氢呋喃基氧基和四氢吡喃基氧基，其中杂环取代基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、四唑基甲氧基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基取代。
4.按照权利要求3的化合物，其中Ra-Rd彼此独立地代表氢，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，氨基甲酰基-C1-C6烷氧基，C3-C6环烷氧基，C3-C6环烷基-C1-C6烷氧基，二羟基-C1-C6烷氧基，卤素，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6卤代烷基，羟基-C1-C6烷氧基，羟基-C1-C6烷基，羟基-C3-C6环烷氧基，一-或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基或选自下列成员的杂环取代基：吗啉基-C1-C6烷基，哌啶基氧基，吡啶基氨基-C1-C6烷基，吡咯烷基-C1-C6烷基，吡咯烷基氧基和四氢吡喃基氧基，其中杂环取代基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、四唑基甲氧基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基取代。
5.按照权利要求4的化合物，其中Ra-Rd彼此独立地代表氢，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，氨基甲酰基-C1-C6烷氧基，卤素，羟基-C1-C6烷氧基，羟基-C3-C6环烷氧基，一-或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基或选自下列成员的杂环取代基：吗啉基-C1-C6烷基，哌啶基氧基，吡啶基氨基-C1-C6烷基，吡咯烷基-C1-C6烷基和四氢吡喃基氧基，其中杂环取代基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、四唑基甲氧基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基取代。
6.按照权利要求1-5任一项所述的化合物，其中X1代表基团C(Ra)，X2代表基团C(Rb)，X3代表基团C(Rc)而X4代表基团C(Rd)。
7.按照权利要求1-5任一项所述的化合物，其中Ra代表氢，氨基甲酰基-C1-C6烷氧基，羟基-C1-C6烷氧基或卤素。
8.按照权利要求7所述的化合物，其中Ra代表氢。
9.按照权利要求1-5任一项所述的化合物，其中Rb代表氢、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
10.按照权利要求9所述的化合物，其中Rb代表C1-C6烷氧基。
11.按照权利要求1-5任一项所述的化合物，其中Rc代表氢，C1-C6烷氧基，一-或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基或羟基-C1-C6烷氧基。
12.按照权利要求11所述的化合物，其中Rc代表氢或C1-C6烷氧基。
13.按照权利要求1-5任一项所述的化合物，其中Rd代表氢，C1-C6烷氧基，羟基-C3-C6环烷氧基，一-或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基或选自下列成员的杂环取代基：吗啉基-C1-C6烷基，哌啶基氧基，吡啶基氨基-C1-C6烷基，吡咯烷基-C1-C6烷基或四氢吡喃基氧基，其中杂环取代基可选地被C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基取代。
14.按照权利要求1-5任一项所述的化合物，其中符号G1和G2之一代表氢而另一个代表氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、芳酰基或基团COO-Re或OCO-Re，而Re代表可选地被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷基羰基氧基羰基或芳基羰基氧基羰基取代的C1-C6烷基。
15.按照权利要求14所述的化合物，其中符号G1和G2之一代表氢或羟基而另一个代表氢。
16.按照权利要求15所述的化合物，其中符号G1和G2代表氢。
17.按照权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R1代表氢。
18.按照权利要求1-5任一项所述的化合物，其中E代表氢。
19.按照权利要求1-5任一项所述的化合物，其选自下列成员：
a)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-乙酸；
b)、(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1-RS，2RS)-2-羟基-环戊氧基]-苯基]-乙酸；
c)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸；
d)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸；
e)、(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-[(RS)-2-羟基-1-甲基-乙氧基]-苯基]-乙酸；
f)、(RS)-和(SR)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(1RS，2RS)-2-羟基-环己氧基]-苯基]-乙酸；
g)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸；
h)、(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸；
i)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙炔基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙酸；
j)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-乙烯基-苯基)-乙酸；
k)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酸盐酸盐；
l)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸；
m)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-5-[(吡啶-2-基-氨基甲基)-苯基]-乙酸；
n)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(3-乙氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙酸；
o)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸；
p)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二乙氧基-2-(2-羟基-乙氧基)苯基]-乙酸；
q)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-5-乙基-苯基]-乙酸；
r)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-乙酸；
s)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-[4，5-二乙氧基-2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-乙酸；和
t)、(RS)-(4-氨基亚胺甲基-苯基氨基)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4，5-二乙氧基-苯基)-乙酸。
20.为盖仑制剂给药形式的含有权利要求1所述化合物的药物制剂。
21.按照权利要求1所述的化合物，其用作药物，尤其是作为由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成的抑制剂，特别是作为用于治疗或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和动脉硬化的药物或者作为抗肿瘤剂。
22.按照权利要求1所述的化合物在制备含有权利要求1所述的化合物且用于治疗或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和动脉硬化的药物或抗肿瘤剂中的用途。
23.权利要求1所列出的化合物的制备方法，该方法包含将式II化合物中的氰基转化为氨基亚胺甲基或N-羟基-氨基亚胺甲基，
Figure C998159050009C1
其中X1、X2、X3、X4、R1和E具有权利要求1中给出的含义，并且如果需要，将所得式I化合物转化为生理上相容的盐或将式I化合物的盐转化为游离酸或碱。
24.如权利要求23中定义的式II化合物，其中X1、X2、X3、X4、R1和E具有权利要求1中给出的含义。
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