ES2230909T3 - Derivados de fenilglicina. - Google Patents

Derivados de fenilglicina.

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ES2230909T3
ES2230909T3 ES99962221T ES99962221T ES2230909T3 ES 2230909 T3 ES2230909 T3 ES 2230909T3 ES 99962221 T ES99962221 T ES 99962221T ES 99962221 T ES99962221 T ES 99962221T ES 2230909 T3 ES2230909 T3 ES 2230909T3
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ES
Spain
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phenylamino
phenyl
acid
ethoxy
acetate
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ES99962221T
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English (en)
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Jean Ackermann
Leo Alig
Alexander Chucholowski
Katrin Groebke
Kurt Hilpert
Holger Kuehne
Ulrike Obst
Lutz Weber
Hans Peter Wessel
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuestos de la **fórmula** en la que R1 significa hidrógeno, alquilo, morfolinoetilo, tetrahidropiranilo, alcoxicarbonil-alquilo, alcoxicarbonil- oxialquilo o alquilcarboniloxialquilo; E significa hidrógeno o hidroxi; tres de los símbolos de X1 a X4, con independencia entre sí, significan un grupo C(Ra), C(Rb) o C(Rc) y el cuarto significa un grupo C(Rd) o N, de Ra a Rd, con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquenilo, alquenilcarboniloxialcoxi, alque- niloxi, alquinilo, alquiniloxi, alcoxi, alcoxialquenilo, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquil(alquil)aminoalqui lo, alcoxialquilcarboxamido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquil- carboxamido, así como los hidratos y solvatos y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de fenilglicina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de la N-(4-carbamimidoil-fenil)-glicina de la fórmula
1
en la que
R^{1} significa hidrógeno, alquilo, morflinoetilo, tetrahidropiranilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarboniloxialquilo o alquilcarboniloxialquio;
E significa hidrógeno o hidroxi;
tres de los símbolos de X^{1} a X^{4}, con independencia entre sí, significan un grupo C(R^{a}), C(R^{b}) o C(R^{c}) y el cuarto significa un grupo C(R^{d}) o N,
de R^{a} a R^{d}, con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquenilo, alquenilcarboniloxialcoxi, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, alcoxi, alcoxialquenilo, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquil(alquil)aminoalquilo, alcoxialquilcarboxamido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilcarboxamido, alcoxicarbonilarilalcoxi, alcoxicarbonilariloxi, alcoxicarbonilcarboxamido, alquilo, alquil(alquilcarbonil)amino, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilcarboniloxialcoxi, alquilcarboxamido, alquilcarboxamidoalcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfanilalcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalcoxi, alquilureidilo, alquiltioureidilo, amino, aminoalcoxi, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalcoxi, arilalcoxialcoxi, arilalquilo, arilalquilcarboxamido, arilcarbonilalcoxi, arilcarboxamido, arilcarboxamidoalcoxi, ariloxi, ariloxialcoxi, arilsulfonilamino, arilsulfonilaminoalcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxialquilcarboxamido, carboxialcoxi, carboxiarilalcoxi, carboxiariloxi, carboxicarboxamido, carbamoilalcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilamino, cicloalquilaminoalquilo, cicloalquilaminocarboniloxi, cicloalquilcarbamoilalcoxi, cicloalquilcarboxamido, dihidroxialcoxi, halógeno, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxicicloalcoxi, hidroxicicloalquilamino, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilaminoalcoxi, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, 2,2,2-trifluoracetilaminoalcoxi o un sustituyente heterocíclico, elegido entre azepanilcarbonilalcoxi, benzoimidazolilo, morfolinilalcoxi, morfolinilalquilo, morfoliniloxoalcoxi, piperidinilalcoxi, piperidinilamino, piperidinilaminoalquilo, piperidiniloxi, alquilsulfonilpiperidiniloxi, furanilalcoxi, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, isotiazoliloxi, dihidroisoxazolilo, piperazinilo, piperazinilalquilo, piridinilaminoalquilo, bispiridinilalquilamino, piridiniloxi, pirimidinilaminoalquilazepanilidenoamino, pirrolidinilo, pirrolidinilalcoxi, pirrolidinilalquilo, pirrolidiniloxi, pirrolidiniloxoalcoxi, oxopirrolidinilalcoxi, oxadiazolilo, tetrahidrofuranilalcoxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidropiranilalcoxi, tetrahidropiranilamino, tetrahidrotiopiranilamino, tetrahidro-piraniloxi, dioxohexahidrotiopiranilamino, tiazolilalcoxi y tiofenilo, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, carboxialquilo, hidroxi, tetrazolilmetoxi, alquilsulfonilo o alcoxicarbonilalquilo o pudiendo dos grupos adyacentes R^{a} a R^{d}, juntos, formar el resto de un anillo fusionado del tipo 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, 1-oxano o arilo,
con la condición de que no más de tres de los sustituyentes de R^{a} a R^{d} tienen el mismo significado y X^{1} no está sustituido por carboxi ni por alcoxicarbonilo; y
uno de los símbolos G^{1} o G^{2} significa hidrógeno y los demás significan hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, aroilo o un grupo COO-R^{e} u OCO-R^{e} y R^{e} significa alquilo eventualmente sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi, alquilcarboniloxicarbonilo o arilcarboniloxicarbonilo,
así como los hidratos y solvatos y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Además, la invención se refiere a un procedimiento de fabricación de los compuestos anteriores, de preparados farmacéuticos que contengan tales compuestos así como a la utilización de estos compuestos en la producción de preparados farmacéuticos.
Son ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de estos compuestos de la fórmula I las sales obtenidas por reacción con ácidos inorgánicos fisiológicamente comptables, como son el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfuroso o el ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido acético, el ácido trifluoracético, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico o el ácido salicílico.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar solvatados, en especial hidratados. La hidratación puede tener lugar durante el proceso de fabricación o puede efectuarse gradualmente como consecuencia de las propiedades higroscópicas del compuesto de la fórmula I, que inicialmente era anhidro.
Los compuestos de la fórmula I contienen por lo menos un átomo de C asimétrico y pueden presentarse además como mezcla de enantiómeros, mezcla de diastereoisómeros o como compuestos ópticamente puros.
Dentro del marco de la presente invención, el término "alquilo" solo o combinado con otros grupos, como son el alcoxi, alcoxicarbonilo, etc. denota un resto hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
El término "alcoxi" significa un grupo alquil-O-, teniendo alquilo el significado recién definido, p.ej. metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi.
El término "alquenilo" significa un resto hidrocarburo lineal o ramificado, de un máximo de 6, con preferencia de un máximo de 4 átomos de carbono, solo o combinado con otros grupos, que contiene un doble enlace, también llamado enlace olefínico.
El término "alquinilo" significa un resto hidrocarburo lineal o ramificado, de un máximo de 6, con preferencia de un máximo de 4 átomos de carbono, solo o combinado con otros grupos, que contiene un triple enlace.
El término "cicloalquilo" significa un grupo alquilo cíclico de tres a seis átomos de carbono, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalcoxi" o "cicloalquiloxi" significa un grupo cicloalquilo que está unido mediante un grupo oxi (-O-), p.ej. el ciclopentiloxi.
El término "arilo", solo o combinado, por ejemplo en ariloxi, aralquilo, etc. significa un resto carbocíclico aromático, tal como el fenilo, naftilo o indanilo, con preferencia fenilo o naftilo, en especial fenilo, que puede estar sustituido, p.ej. por halógeno, tal como bromo, flúor o cloro, por alcoxi, tal como metoxi, etoxi o propoxi, por alquilendioxi, tal como metilendioxi, hidroxi, nitro, amino, mono- o di-alquil-amino, fenilo, fenoxi, COOH o COO-alquilo, tal como COOCH_{3} o COOC_{2}H_{5}. Son sustituyentes preferidos el alcoxi, halógeno, con preferencia flúor, alquilo, amino, nitro, dialquilamino o carboxi, en especial alcoxi, halógeno y alquilo. Son ejemplos de grupos aralquilo el bencilo, fenetilo, mono- o dimetoxi-bencilo, aminobencilo o nitrobencilo, son ejemplos de grupos ariloxi el fenoxi o el metoxicarbonil-fenoxi y son ejemplos de grupos aralquiloxi el benciloxi, metoxibenciloxi y fenetoxi.
El término "halógeno" comprende al flúor, cloro, bromo y yodo, con preferencia al flúor y cloro.
El término "hidroxi" significa el grupo -OH.
El término "carbonilo" designa al grupo -C(O)-.
El término "carboxi" significa el grupo -C(O)OH.
El término "carboxamido" significa el grupo -C(O)-NH-.
El término "carbamoílo" significa el grupo NH_{2}-C(O)-.
El término "oxi" significa el grupo -O-.
El término "amino" significa el grupo -NH_{2}.
El término "sulfanilo" significa el grupo -S-.
El término "sulfinilo" significa el grupo -SO-.
El término "sulfonilo" significa el grupo -SO_{2}-.
El término "ureidilo" significa el grupo NH_{2}-C(O)-NH-.
El término "tioureidilo" significa el grupo NH_{2}-C(S)-NH-.
Son ejemplos de haloalquilo el trifluormetilo y el pentafluoretilo, son ejemplos de haloalcoxi el trifluormetoxi y el pentafluoretoxi.
Son ejemplos de grupos éster eliminables en condiciones fisiológicas, designados con R^{1}, el alquilo, en especial el metilo y el etilo; morfolinoetilo; tetrahidropiranilo; alcoxicarbonil-alquilo, tal como el tert-butoxicarbonilmetilo (pivoxilo); alcoxi-carboniloxialquilo, tal como el 1-(etoxicarboniloxi)etilo, hexiloxicarboniloxialquilo (hexetilo) y el 1-isopropiloxicarboniloxietilo (proxetilo); alquilcarboniloxialquilo, tal como el 1-acetoxietilo (axetilo), 1-(pivaloiloxi)etilo y 1-(ciclohexilacetoxi)etilo. Son grupos éster especialmente preferidos el metilo y el etilo, en particular el etilo.
La invención abarca en especial los compuestos mencionados anteriormente en los que tres de los símbolos X^{1} a X^{4}, con independencia entre sí, significan un grupo C(R^{a}), C(R^{b}) o C(R^{c}) y el cuarto significa un grupo C(R^{d}).
En una forma preferida de ejecución, la presente invención se refiere en especial a compuestos como los definidos antes en los que de R^{a} a R^{d}, con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquenilo, alquenilcarboniloxialcoxi, alqueniloxi, alquinilo, alcoxi, alcoxialquenilo, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilarilalcoxi, alcoxicarbonilariloxi, alquilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilcarboniloxialcoxi, alquilcarboxamidoalcoxi, alquilsulfanilalcoxi, aminoalcoxi, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalcoxialcoxi, arilalquilo, arilcarbonilalcoxi, arilcarboxamidoalcoxi, ariloxi, ariloxialcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, carboxiarilalcoxi, carboxiariloxi, carbamoilalcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilamino, cicloalquilaminoalquilo, cicloalquilaminocarboniloxi, cicloalquilcarbamoilalcoxi, dihidroxialcoxi, halógeno, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxicicloalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, o un sustituyente heterocíclico, elegido entre morfolinilalcoxi, morfolinilalquilo, morfoliniloxoalcoxi, piperidinilalcoxi, piperidiniloxi, piridinilaminoalquilo, alquilsulfonilpiperidiniloxi, furanilalcoxi, imidazolilalquilo, isotiazoliloxi, pirrolidinilo, pirrolidinilalcoxi, pirrolidinilalquilo, pirrolidiniloxi, pirrolidiniloxoalcoxi, oxadiazolilo, tetrahidrofuranilalcoxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidropiranilalcoxi, tetrahidropiraniloxi y tiazolilalcoxi, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, tetrazolilmetoxi, alquilsulfonilo o alcoxicarbonilalquilo o pudiendo dos grupos adyacentes R^{a} a R^{d}, juntos, formar el resto de un anillo fusionado del tipo 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, 1-oxano o arilo.
Son preferidos en especial los compuestos definidos anteriormente, en los que de R^{a} a R^{d}, con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alcoxi, alcoxialquenilo, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilarilalcoxi, alquilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilsulfanilalcoxi, arilcarboxamidoalcoxi, carbamoilalcoxi, carbonilarilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilaminocarboniloxi, cicloalquilcarbamoilalcoxi, dihidroxialcoxi, halógeno, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxicicloalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi o un sustituyente heterocíclico, elegido entre piperidiniloxi, furanilalcoxi, isotiazoliloxi, morfolinilalquilo, piridinilaminoalquilo, pirrolidinilalquilo, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuraniloxi y tetrahidropiraniloxi, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, tetrazolilmetoxi, alquilsulfonilo o alcoxicarbonilalquilo.
Son también compuestos preferidos aquellos en los que de R^{a} a R^{d}, con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alcoxi, alcoxialquenilo, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilsulfanilalcoxi, arilcarboxamidoalcoxi, alcoxicarbonilarilalcoxi, carbamoilalcoxi, carboxiarilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilaminocarboniloxi, cicloalquilcarbamoilalcoxi, dihidroxialcoxi, halógeno, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxicicloalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi o un sustituyente heterocíclico, elegido entre piperidiniloxi, furanilalcoxi, isotiazoliloxi, morfolinilalquilo, piridinilaminoalquilo, pirrolidinilalquilo, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuraniloxi y tetrahidropiraniloxi, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, tetrazolilmetoxi, alquilsulfonilo o alcoxicarbonilalquilo.
Son preferidos en particular aquellos compuestos en los que de R^{a} a R^{d}, con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilo, carbamoilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, dihidroxialcoxi, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxicicloalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi o un sustituyente heterocíclico, elegido entre morfolinilalquilo, piperidiniloxi, piridinilaminoalquilo, pirrolidinilalquilo, pirrolidiniloxi y tetrahidropiraniloxi, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, tetrazolilmetoxi, alquilsulfonilo o alcoxicarbonilalquilo.
En otra forma preferida de ejecución de los compuestos de la invención son preferidos aquellos en los que de R^{a} a R^{d}, con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilo, carbamoilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, dihidroxialcoxi, halógeno, hidroxialcoxi, hidroxicicloalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi o un sustituyente heterocíclico, elegido entre morfolinilalquilo, piperidiniloxi, piridinilaminoalquilo, pirrolidinilalquilo y tetrahidropiraniloxi, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, tetrazolilmetoxi, alquilsulfonilo o alcoxicarbonilalquilo.
En una forma de ejecución especial, la invención se refiere a los compuestos recién mencionados en los que X^{1} significa un grupo C(R^{a}), X^{2} significa un grupo C(R^{b}), X^{3} significa un grupo C(R^{c}) y X^{4} significa un grupo C(R^{d}).
La invención comprende de manera especial compuestos de acuerdo con las definiciones anteriores, en los que R^{a} significa hidrógeno, carbamoilalcoxi, hidroxialcoxi o halógeno, con preferencia hidrógeno.
Además, la invención se refiere en especial a compuestos de acuerdo con las definiciones anteriores en los que R^{b} significa hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxi o alquilo, en especial alcoxi.
Por otro lado, la invención se refiere en particular a compuestos definidos anteriormente en los que R^{c} significa hidrógeno, alcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi o hidroxialcoxi, en especial halógeno o alcoxi.
En otra forma de ejecución especial, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con las definiciones anteriores en los que R^{d} significa hidrógeno, alcoxi, hidroxicicloalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi o un sustituyente heterocíclico elegido entre morfolinilalquilo, piperidiniloxi, piridinilaminoalquilo, pirrolidinilalquilo o tetrahidropiraniloxi, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo o alquilsulfonilo.
La invención se refiere también de modo especial a compuestos según las definiciones anteriores en los que uno de los símbolos G^{1} y G^{2} significa hidrógeno y el otro significa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, aroílo o un grupo COO-R^{e} u OCO-R^{e} y R^{e} significa alquilo eventualmente sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi, alquilcarboniloxicarbonilo o arilcarboniloxicarbonilo.
Son compuestos preferidos de acuerdo con las definiciones anteriores aquellos en los que uno de los símbolos G^{1} y G^{2} significa hidrógeno o hidroxi y el otro significa hidrógeno. En una forma de ejecución especial, ambos símbolos G^{1} y G^{2} significan hidrógeno.
Son preferidos además los compuestos según las definiciones dadas anteriormente en los que R^{1} significa hidrógeno.
Son compuestos preferidos según las definiciones anteriores aquellos en los que el símbolo E significa hidrógeno.
En una forma especial de ejecución de los compuestos descritos anteriormente, son preferidos aquellos en los que no más de dos de los símbolos de R^{a} a R^{d} significan simultáneamente hidrógeno.
En otra forma de ejecución, la invención se refiere a compuestos descritos anteriormente en los que X^{1} significa el grupo C(R^{a}) y X^{2}, X^{3} y X^{4} con independencia entre sí significan un grupo elegido entre C(R^{d}), C(R^{b}) y C(R^{c}). La invención se refiere además a compuestos definidos anteriormente en los que X^{2} significa el grupo C(R^{b}) y X^{1}, X^{3} y X^{4}, con independencia entre sí, significan un grupo elegido entre C(R^{d}), C(R^{a}) y C(R^{c}). La invención se refiere también a compuestos descritos anteriormente en los que X^{3} significa el grupo C(R^{c}) y X^{1}, X^{2} y X^{4}, con independencia entre sí, significan un grupo elegido entre C(R^{d}), C(R^{b}) y C(R^{a}). Finalmente, la invención se refiere a compuestos descritos anteriormente en los que X^{4} significa el grupo C(R^{d}) y X^{1}, X^{2} y X^{3}, con independencia entre sí, significan un grupo elegido entre C(R^{a}), C(R^{b}) y C(R^{c}).
En particular, son compuestos preferidos los compuestos de la fórmula I descritos en los ejemplos a título individual en forma de ácidos libres, sus ésteres y sus hidratos o solvatos así como las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Son compuestos individuales preferidos los seleccionados del siguiente conjunto:
a) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-etoxi-fenil]-acético;
b) ácido (RS)- y (SR)-(4-(carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acético;
c) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dietoxi-2-fluorfenil)-acético;
d) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acético;
e) ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-[(RS)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-fenil]-acético
f) ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexiloxi]-fenil]-acético;
g) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1-metanosulfonilpiperidin-4-iloxi)-fenil]-acético;
h) ácido (4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(tetrahidrofuran-4-iloxi)-fenil]-acético;
i) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etinil-5-pirrolidinil-1-ilmetil-fenil)-acético;
j) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5-vinil-fenil)-acético;
k) clorhidrato del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-acético;
l) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-fluor-3,5-dimetoxi-fenil)-acético;
m) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piridin-2-il-aminometil)-fenil]-acético;
n) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-acético;
o) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético;
p) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético;
q) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropoxi)-5-etil-fenil]-acético;
r) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético;
s) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-acético; y
t) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-4,5-dietoxi-fenil)-acético.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse convirtiendo el grupo nitrilo de un compuesto de la fórmula II
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en la que X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, R1 y E tienen los significados definidos anteriormente,
en un grupo carbamimidoil o en un grupo N-hidroxi-carbamimidoil y, si se desea, modificando un grupo reactivo presente de un compuesto de la fórmula I y, si se desea, convirtiendo un compuesto de la fórmula I en una sal fisiológicamente compatible o convirtiendo una sal de un compuesto de la fórmula I en un ácido libre o en una base.
La conversión del grupo nitrilo de un compuesto de la fórmula II en un grupo carbamimidoil -C(NH)NH_{2} o en un grupo N-hidroxi-carbamimidoil -C(NOH)-NH_{2} puede llevarse a cabo con arreglo a métodos ya conocidos. Por ejemplo la conversión en un grupo N-hidroxi-carbamimidoil puede llevarse a cabo disolviendo un compuesto de la fórmula II en un disolvente, tal como la DMF, etanol o metanol, tratando la solución con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina con un ácido inorgánico, por ejemplo el clorhidrato de hidroxilamina, y después con una base, tal como la diisopropiletilamina o la trietilamina, el hidruro sódico o el metanolato sódico, de modo conveniente a una temperatura no superior a 80ºC.
La conversión del grupo nitrilo en un grupo carbamimidoílo puede tener lugar p.ej. tratando un compuesto de la fórmula II en un disolvente, por ej. etanol o metanol, o en una mezcla de disolventes, por ejemplo cloroformo y metanol o cloroformo y etanol, con una corriente de cloruro de hidrógeno seco, de modo conveniente a una temperatura inferior a 10ºC, tratando después la solución reaccionante con un disolvente, p.ej. éter de dietilo, y filtrando el iminoéter precipitado. El material así obtenido se trata en un disolvente, p.ej. metanol o etanol, ya sea con amoníaco gaseoso, ya sea con una sal amónica, p.ej. el cloruro amónico, de modo conveniente a una temperatura no superior a 80ºC. Como alternativa, la solución que contiene el iminoéter puede concentrarse por evaporación y el residuo tratarse con amoníaco gaseoso o una sal amónica en metanol o etanol. De manera similar, el iminoéter puede convertirse en un compuesto N-hidroxi-carbamimidoílo de la fórmula I con hidroxilamina o una sal de la misma, en presencia de una base.
Como modificaciones de los grupos funcionales presentes en un compuesto de la fórmula I se toman en consideración en especial la conversión del grupo N-hidroxi-carbamimidoílo en un grupo carbamimidoílo, la esterificación de un grupo carboxi, la saponificación de un grupo éster y la eliminación de un grupo éter, tal como un grupo éter arilalquilo, p.ej. el grupo éter bencílico. Estas reacciones pueden efectuarse con arreglo a métodos ya conocidos.
Para la conversión del grupo N-hidroxi-carbamimidoílo en un grupo carbamimidoílo, se hidrogena una amidoxima de la fórmula I en un disolvente, p.ej. etanol, metanol, dioxano, THF o acético glacial, o en una mezcla de disolventes, p.ej. etanol y acético glacial, en presencia de un catalizador, p.ej. paladio, platino o níquel. Actuando de esta manera se pueden modificar también otros grupos reactivos presentes en el compuesto de la fórmula I y que sean reactivos frente al agente reductor. Por ejemplo, en el caso de la hidrogenación con paladio, el grupo benciloxi R^{a}, R^{b}, R^{c} o R^{d} se convierte en un grupo hidroxi.
Haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I en la que G^{1} y G^{2} significan hidrógeno con un éster del ácido clorofórmico de la fórmula ClC(O)O-R^{e}, en la que Re tiene el significado definido antes, y en el que un grupo hidroxi o carboxi está presente en forma protegida, en un disolvente, p.ej. diclorometano, dioxano o DMF, o en una mezcla de disolventes, p.ej. diclorometano y agua o acetato de etilo y agua, en presencia de una base orgánica, p.ej. piridina o trietilamina, o de una bse inorgánica, p.ej. hidróxido sódico, carbonato sódico o hidrogenocarbonato potásico, se obtiene el correspondiente compuesto de la fórmula I en la que G^{1} y G^{2} significan el grupo -C(O)O-R^{e}. De modo similar, un compuesto de la fórmula I en la que G^{1} y G^{2} signifiquen hidrógeno puede convertirse con un carbonato de p-nitrofenilo de la fórmula p-NO_{2}C_{6}H_{4}OCOO-R^{e} en el correspondiente compuesto de la fórmula I en la que uno de G^{1} y G^{2} significa -COO-R^{e}. La reacción se lleva a cabo tratando el carbonato de p-nitrofenilo en THF o DMF en primer lugar con N,N-diisopropiletilamina y después con un compuesto de la fórmula I en la que G^{1} y G^{2} significan hidrógeno.
Haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en la que G^{1} y G^{2} significan hidrógeno, con un cloruro de acilo, p.ej. el cloruro de aroílo, se obtiene el correspondiente compuesto de la fórmula I en la que uno de G^{1} y G^{2} significa hidrógeno y el otro significa acilo. La reacción se realiza tratando el cloruro de acilo en THF y DMF en primer lugar con N,N-diisopropiletilamina y después con un compuesto de la fórmula I en la que G^{1} y G^{2} signifiquen hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I en la que G^{1} y G^{2} signifiquen un grupo -COO-R^{e} y R^{e} significa alquilo sustituido por alquilcarboniloxo o aroiloxi pueden obtenerse por métodos ya conocidos (Synthesis 1990, pp. 1159-66; J. Med. Chem. 31, pp. 318-22, 1988) haciendo reaccionar el compuesto carbamimidoílo con un carbonato de p-nitrofenil-alcanoiloxi-etilo.
Haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el que uno de los restos G^{1} y G^{2} significa hidroxi y el otro significa hidrógeno con un haluro de acilo puede obtenerse un compuesto de la fórmula I en la que uno de los residuos G^{1} y G^{2} significa -OCOR^{e}. La reacción tiene lugar tratando el cloruro de acilo en THF y DMF en primer lugar con N,N-diisopropiletilamina y después con un compuesto de la fórmula I en la que G^{1} y G^{2} significan hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos, p.ej. los descritos a continuación y/o descritos en los ejemplos o en analogía a estos métodos. Por ejemplo, un aldehído de la fórmula III
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en la que X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} tienen las definiciones dadas, puede hacerse reaccionar con un p-aminobenzonitrilo de la fórmula IV
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en la que E tiene el significado definido antes,
y con bencilisonitrilo y un alcohol primario, p.ej. metanol o etanol, en presencia de eterato de trifluoruro de boro. La hidrólisis del aminoéter resultante con agua conduce a un compuesto de la fórmula II en la que R^{1} significa metilo o etilo. Por hidrólisis del grupo éster R^{1}, p.ej. tratando con LiOH en tetrahidrofurano, se obtiene un compuesto de la fórmula II en la que R^{1} significa hidrógeno.
Otras reacciones de obtención de compuestos de la fórmula II:
Por reacción de compuestos de la fórmula II en la que uno o varios de R^{a}-R^{d}
significan alquiltio con un agente oxidante, p.ej. ácido meta-cloroperbenzoico u ozono en un disolvente idóneo, p.ej. acetona-agua o cloruro de metileno, se obtiene un compuesto de la fórmula II en la que el grupo alquiltio se convierte en un grupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo;
significan alcoxi, p.ej. metoxi, isopropoxi o benciloxi, con un ácido de Lewis, p.ej. tribromuro de boro o tricloruro de boro, en un disolvente idóneo, p.ej. cloruro de metileno, o bien eventualmente por hidrogenación catalítica en p.ej. acetato de etilo o etanol, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo alcoxi se convierte en un grupo hidroxi;
significan hidroxi
- con un agente alquilante, p.ej. bromuro de alquilo, yoduro de alquilo o mesilato de alquilo, en presencia de una base, p.ej. carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente, p.ej. DMF o acetona o
- por reacción de Mtsunobu con un alcohol, en presencia de DEAD y trifenilfosfina en un disolvente, p.ej. THF o dioxano o
- por reacción con un epóxido, p.ej. óxido de ciclopenteno, en presencia de una base, p.ej. carbonato potásico, con preferencia a una temperatura no superior a 150ºC, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo hidroxi se convierte en un grupo alcoxi;
significan hidroxi con un ácido aril- o heteroarilborónico, p.ej. el ácido fenilborónico o el ácido 3-piridilborónico, en presencia de acetato de cobre y una base, p.ej. piridina o trietilamina, en un disolvente, p.ej. cloruro de metileno, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo hidroxi se convierte en un grupo ariloxi o heteroariloxi;
significan hidroxi con anhídrido trifluormetanosulfónico, en presencia de una base, p.ej. piridina o trietilamina, y en un disolvente idóneo, p.ej. cloruro de metileno o THF, y posterior reacción con un ácido aril- o heteroarilborónico, p.ej. el ácido piridinaborónico o el ácido tiofenoborónico, en presencia de un catalizador idóneo, p.ej. el tetrakis(trifenilfosfina)-paladio, en un disolvente, p.ej. tolueno, con preferencia a una temperatura no superior a 100ºC, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo hidroxi se convierte en un grupo arilo o heteroarilo;
significan nitro por hidrogenación catalítica en presencia de p.ej. un catalizador de paladio sobre carbón, en un disolvente p.ej. etanol o THF, se obtienen compuestos de la fórmula II en la que el grupo nitro se convierte en un grupo amino;
significa amino con
- un agente alquilante, p.ej. haluro de alquilo o mesilato de alquilo en presencia de una base, p.ej. la base de Hünig o trietilamina, en un disolvente p.ej. THF, con preferencia a temperatura elevada, o
- un compuesto carbonilo, p.ej. piridinacarboxaldehído o 1-metil-4-piperidona, en presencia de un agente reductor, p.ej. triacetoxiborhidruro sódico, en un disolvente p.ej. acetato de etilo, o
- un epóxido p.ej. óxido de ciclopenteno en presencia de una sal perclorato, p.ej. perclorato de litio, en un disolvente, p.ej. acetonitrilo, con preferencia a temperatura elevada, se obtienen compuestos de la fórmula II
en los que el grupo amino se convierte en alquilamino o dialquilamino;
significan amino con un cloruro de ácido, p.ej. el cloruro de ciclopentanocarboxilo, cloruro de fenilsulfonilo o cloruro de butilsulfamoílo, en presencia de una base, p.ej. trietilamina o la base de Hünig, en un disolvente inerte, p.ej. THF o cloruro de metileno, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo amino se convierte en el grupo amida o sulfonamida o sulfamida;
significan amino con un isocianato, p.ej. isocianato de butilo, en un disolvente idóneo, p.ej. THF, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo amino se convierte en el grupo urea;
significan hidrógeno
- con un compuesto acetileno, p.ej. trimetilsililacetileno, en presencia de acetato de paladio y trifenilfosfina, en un disolvente p.ej. trietilamina
- en una reacción de Stille con estannato, p.ej. estannato de aliltributilo o estannato de tributiletinilo, en presencia de un catalizador, p.ej. tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio y en un disolvente idóneo, p.ej. dimetilacetamida, con preferencia a temperatura elevada, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el sustituyente halógeno se convierte en un grupo alilo o alquinilo o vinilo;
significan halógeno en una reacción de Suzuki con un ácido aril- o heteroarilborónico, p.ej. el ácido fenilborónico o el ácido 3-piridilborónico, en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio y una base, p.ej. carbonato potásico, y un disolvente, p.ej. tolueno o dioxano, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el sustituyente halógeno se convierte en un grupo arilo o heteroarilo;
significan halógeno con un éster de ácido borónico, p.ej. el bis(picacolato)diboro, en presencia de acetato potásico y cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II), en un disolvente p.ej. dioxano y posterior reacción con haluros de arilo o heteroarilo, p.ej. 3-bromopiridina, en presencia de carbonato potásico y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio en un disolvente, p.ej. tolueno, a temperatura elevada, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el sustituyente halógeno se convierte en un grupo arilo o heteroarilo;
significan alquenilo o alquinilo por hidrogenación catalítica en presencia p.ej. de un catalizador de paladio sobre carbón, y en un disolvente, p.ej. etanol, etanol-ácido acético o THF, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo alquenilo o alquinilo se reduce a un grupo alquilo;
significan vinilo en una cicloadición 3+2 con p.ej. nitroetano y dicarbonato de di-tert-butilo en presencia de dimetilaminopiridina, en un disolvente p.ej. acetonitrilo, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo vinilo se convierte en el grupo dihidroisoxazol;
significan hidroximetilo con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, p.ej. trietilamina, y en un disolvente, p.ej. cloruro de metileno o THF y posterior reacción con una amina adecuada, p.ej. pirrolidina o morfolina, en un disolvente p.ej. THF, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo hidroximetilo se convierte en un grupo mono- o di-alquilaminometilo;
significan hidroximetilo con un agente oxidante, p.ej. cloruro de oxalilo, y sulfóxido de dimetilo en presencia de trietilamina y un disolvente, tal como el cloruro de metileno, con preferencia a temperatura baja, se obtienen compuestos de la fórmula II, en la que el grupo hidroximetilo se convierte en un grupo formilo;
significan formilo en una reacción de Wittig con haluro de alquiltrifenilfosfonio, p.ej. bromuro de metil-trifenilfosfonilo, en presencia de una base, p.ej. carbonato potásico, en un disolvente p.ej. dioxano-agua, con preferencia a temperatura elevada, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo formilo se convierte en un grupo alquenilo;
significa formilo con una amina, p.ej. pirrolidina y un agente reductor apropiado, p.ej. cianoborhidruro sódico, en un disolvente p.ej. metanol, a un pH de 6, ajustado p.ej. con ácido acético, se obtienen compuestos de la fórmula II, en los que el grupo formilo se convierte en un grupo alquilaminometilo;
significan formilo
- con una 1,2-diamina, p.ej. la 1,2-fenilendiamina, en presencia de un agente oxidante, p.ej. la DDQ, en un disolvente p.ej. acetonitrilo o
- con glioxal y amoníaco en agua-etanol se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo formilo se convierte en el grupo imidazolilo;
significan benciloxicarbonil-alcoxi por hidrogenación catalítica en presencia de p.ej. un catalizador de paladio sobre carbón y en un disolvente p.ej. etanol-ácido acético, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo benciloxicarbonil-alcoxi se convierte en un grupo carboxi-alcoxi;
significan carboxi-alcoxi con una amina, p.ej. pirrolidina o morfolina y un agente copulador, p.ej. BOP, en presencia de una base, p.ej. la 4-etilmorfolina, en un disolvente p.ej. DMF, se obtienen compuestos de la fórmula II en los que el grupo carboxi-alcoxi se convierte en un grupo carbamoilalcoxi.
Los compuestos de la fórmula II son conocidos. Pueden obtenerse p.ej. haciendo reaccionar compuestos de la fórmula III en los que uno o varios de R^{a}-R^{d} son
un grupo hidroxi
- con un agente alquilante, p.ej. bromuro de bencilo o bromuro de etilo, en presencia de una base, p.ej. carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente idóneo, p.ej. DMF o acetona, con preferencia a temperatura elevada, o
- en una reacción de Mitsunobu con un alcohol en presencia de DEAD y trifenilfosfina en un disolvente p.ej. THF o dioxano, para obtener compuestos de la fórmula II en los que el grupo hidroxi se ha sustituido por un grupo alcoxi;
son un grupo formilo en una reacción de Wittig con haluro de alquiltrifenilfosfonio, p.ej. bromuro de metil-trifenilfosfonio, en presencia de una base p.ej. carbonato potásico, en un disolvente p.ej. dioxano-agua, con preferencia a temperatura elevada, para obtener compuestos de la fórmula II en los que el grupo formilo se sustituye por un grupo alquenilo.
Los compuestos de la fórmula III en los que uno de los restos R^{a}-R^{d} significa alquiltio o 1-hidroxialquilo pueden obtenerse también por reacción de un aldehído, protegido p.ej. en forma de acetal o aminal, con un resto R^{a}-R^{d} en cuestión en el significado de hidrógeno, bromuro o yoduro, con una base fuerte, p.ej. butil-litio en p.ej. THF y posterior reacción con disulfuros p.ej. disulfuro de dimetilo, en un disolvente p.ej. THF o aldehídos p.ej. acetaldehído así como posterior desprotección de la función aldehído con un ácido acuoso.
Los compuestos de la fórmula III pueden obtenerse
- por formilación de un compuesto aromático debidamente sustituido según métodos convencionales, p.ej. la reacción de Vilsmeier, reacción con tetracloruro de titanio y éter de diclorometil-metilo, reacción con cloroformo-hidróxido sódico o con hexametilentetramina y ácido acético;
- oxidación de un alcohol bencílico según métodos conocidos, p.ej. mediante dióxido de manganeso;
- reacción con un derivado toluénico de N-bromosuccinimida en presencia de un iniciador por radicales, p.ej. AIBN, y posterior reacción con 2-nitropropano en presencia de una base, p.ej. etilato sódico.
En el supuesto de que la obtención no se describa en los ejemplos, los compuestos de las fórmulas III y IV pueden obtenerse con arreglo a métodos descritos anteriormente o bien a métodos similares.
Los compuestos de la fórmula I, sus solvatos y sus sales inhiben la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor VIIa y factor hístico. Estos compuestos inciden por tanto en la agregación de plaquetas, inducida por estos factores, y en la coagulación sanguínea plasmática. Inhiben por tanto la formación de coágulos y pueden utilizarse para el control y prevención de enfermedades, tales como la trombosis, apoplejía, infarto cardíaco, inflamación y arterioesclerosis. Además, estos compuestos actúan sobre células tumorales y previenen la metástasis. Pueden emplearse por tanto como agentes antitumorales.
Por consiguiente, la presente invención se refiere también a un preparado farmacéutico que contenga un compuesto como el descrito anteriormente en una forma de administración galénica.
La invención se refiere además a compuestos, como los descritos anteriormente, destinados a medicamentos, en especial como inhibidores de la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor VIIa y factor hístico, en particular medicamentos para el tratamiento o prevención de trombosis, apoplejía, infarto cardíaco, inflamación y arterioesclerosis o bien como agentes antitumorales.
Además, la invención se refiere a la utilización de un compuesto como los descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos que contengan un compuesto como los descritos antes para el tratamiento o prevención de trombosis, apoplejía, infarto cardíaco, inflamación y arterioesclerosis o como agentes antitumorales.
La inhibición del complejo de factor VIIa de actividad amidolítica/factor hístico por los compuestos según la invención puede demostrarse mediante un sustrato cromogénico, tal como se describe a continuación.
Las determinaciones pueden efectuarse a temperatura ambiente en placas de microvaloración. A tal fin en cada hoyo de la placa se introducen 25 \mul de una solución del inhibidor en un tampón [pH 7,5, 100 mM, que consta de 0,14 M de NaCl, 0,1 M de N-(2-hidroxietil)-piperazina-N'-(ácido 2-etanosulfónico) (HEPES), 0,5 mg/l de BSA exento de ácidos grasos (albúmina de suero bovino) y 0,05% de NaN_{3}] y se les añaden 100 \mul de una solución 26 nM del factor hístico, 9 nM del factor soluble VIIa y 8 mM de cloruro cálcico. Después de un período de incubación de 15 minutos, se inicia la reacción por adición de 50 \mul de sustrato cromógeno cromozima-tPA (3,5 mM, MeSO_{2}-D-Phe-Gly-Arg-paranitroanilida) y se hace un seguimiento espectrofotométrico de la hidrólisis del sustrato en un lector de microvaloración cinética de la placa durante 10 minutos. Mediante un registro gráfico de las curvas de inhibición se determinan los valores Ki con arreglo al método descrito en Biochem. J. 55, 1953, 170-171. Los resultados se ponen de manifiesto partiendo de la tabla siguiente (Ki en \muM/l):
Ejemplo Ki
4e 0,061
15 0,084
17 0,0385
26e 0,1144
La actividad de sustancias de bajo peso molecular puede caracterizarse además en el ensayo de registro gráfico del "tiempo de protrombina" (PT). Las sustancias se preparan en forma de solución 10 mM en DMSO o DMSO/HCl 0,1 M (DHCl) y después se ajusta a la dilución deseada con el mismo disolvente. A continuación se colocan en la cubeta de muestras específico del instrumento 0,25 ml de plasma humano (obtenido a partir de sangre total anticoagulada con 1/10 volumen de citrato Na 108 mM). En cada caso se mezclan 5 \mul de cada dilución de la sustancia de la serie de diluciones con el plasma aportado. Esta mezcla de plasma/inhibidor se incuba a 37ºC durante 2 minutos. A continuación se pipetean al dispositivo semiautomático (ACL, automated coagulation laboratory (Instrument Laboratory)) 50 \mul de la mezcla de plasma/inhibidor que se vierte en la cubeta de medición. La reacción de coagulación se inicia por adición de 0,1 ml de Innovin® (factor hístico recombinante humano, combinado con tampón calcio y fosfolípidos sintéticos (Dade Behring®, Inc). El tiempo hasta la reticulación de la fibrina se determina fotoópticamente a partir del ACL. La concentración de inhibidor que provoca el doble del tiempo de coagulación PT se determina mediante una gráfica.
El valor Ki de los compuestos de la presente invención se sitúa con preferencia entre 0,1 y 500 nM, en especial entre 0,1 y 100 nM. Los valores PT se sitúan con preferencia entre 0,1 y 10 \muM, en especial entre 0,1 y 5 \mum.
Tal como se ha dicho antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I, un solvato o una sal del mismo constituyen también un objeto de la invención, así como el procedimiento de producción de tales medicamentos que consta de la incorporación de uno o varios de dichos compuestos, solvatos o sales y, si se desea, otros principios terapéuticamente activos, a una forma de administración galénica. Estos medicamentos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, o bien por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o mediante un pulverizador. Sin embargo, la administración puede tener también lugar por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Para la fabricación de tabletas, tabletas lacadas, grageas y cápsulas de gelatina dura, el principio activo puede mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, terapéuticamente inertes. Son excipientes idóneos para tabletas, tabletas lacadas, grageas y cápsulas de gelatina dura, por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales. Son excipientes idóneos para cápsulas de gelatina blanda por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos; en función de la naturaleza del principio activo, es posible que no se requieran excipientes en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Son excipientes adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes p.ej. el agua, los polioles, sucrosa, azúcar de inversión y glucosa; son excipientes idóneos para soluciones inyectables p.ej. el agua, los alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales y son excipientes apropiados para supositorios los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, grasas, los polioles semilíquidos y líquidos. Además, los preparados farmacéuticos pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes.
La dosificación del principio activo para el control y prevención de las enfermedades antes mencionadas puede variar dentro de amplios márgenes y deberá adaptarse, lógicamente, a las particularidades de cada paciente. En general, en el caso de administración oral o parenteral, p.ej. administración intravenosa o subcutánea, debería ser adecuada para adultos una dosis diaria de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal, con preferencia de 0,6 a 4 mg/kg, aunque el límite superior recién mencionado puede superarse o bien la dosis puede ser inferior, si pareciera indicado a criterio del médico.
La invención se ilustra con mayor detalle mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplos Ejemplo 1
1.1
Se agita a temperatura ambiente una solución de 1,19 g de 3,5 dimetoxibenzaldehído y 0,7234 g de 4-aminobenzonitrilo en 20 ml de metanol. Después de 1 hora se añaden 0,75 ml de bencilisonitrilo. Se enfría a 0ºC la solución resultante y se le añaden por goteo 2,33 ml de eterato de trifluoruro de boro de manera que la temperatura no supere los 10ºC. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en 21 ml de metanol y 2,2 ml de agua, se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentra. Se aisla el producto en bruto por extracción y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 1,66 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dietoxi-fenil)-acetato de metilo en forma de espuma de color pardo.
1.2
Se añaden 22,9 ml de una solución 1N de LiOH a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 1.1 en 25 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el THF por destilación, se acidifica la solución acuosa residual con HCl 1N y se extrae con acetato de etilo. Se precipita el producto en bruto por adición de una mezcla de éter etílico y ciclohexano. Se obtienen 1,29 g de ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dietioxi-fenil)-acético en forma de sólido.
1.3
Se añaden 2,61 g de clorhidrato de hidroxilamina y 10,5 ml de trietilamina a una solución de 1,28 g del compuesto obtenido en el ejemplo 1.2 en 26 ml de etanol. Se calienta la solución a reflujo durante una noche y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 0,74 g de ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3,5-dietoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético en forma de sólido gris-blanco.
Ejemplo 2
De modo similar al ejemplo 1,
2.a
a partir de 4-etoxi-3-metoxi-benzaldehído, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-acetato de metilo, a partir del cual y a través del ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-acético se obtiene el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético;
2.b
a partir del 4-benciloxi-3-etoxibenzaldehído, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-(4-benciloxi-3-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo, a partir del cual y a través del ácido (RS)-(4-benciloxi-3-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético se obtiene el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(4-benciloxi-3-etoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético;
2.c
a partir del 3,5-dimetoxibenzaldehído, 4-amino-2-hidroxibenzonitrilo (obtenido por hidrogenación del 2-hidroxi-4-nitro-benzonitrilo [W. Borsche, Ann. Chem. (1912) 390, 1] con Pd/C) y benzoisonitrilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-3-hidroxi-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo, a partir del cual y vía ácido (RS)-(4-ciano-3-hidroxi-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético se obtiene el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3,5-dimetoxi-fenil)-[3-hidroxi-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético;
2.d
a partir de benzaldehído, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el ácido (RS)-(4-ciano-3-hidroxi-
fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético, a partir del cual y vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-fenil-acético se obtiene el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-fenil-acético;
2.e
a partir del 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenil-amino)-acetato de metilo, a partir del cual y vía ácido (RS)-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético se obtiene el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético;
2.f
a partir del 4-(4-formil2-metoxi-fenoxi)-benzoato de metilo, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-4-[4-([(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-2-metoxi-fenoxi]-benzoato de metilo, a partir del cual y vía ácido (RS)-4-[4-[carboxi-(4-ciano-fenilamino)-metil]-2-metoxi-fenoxi]-benzoico se obtiene el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-4-[4-[carboxi-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil]-2-metoxi-fenoxi]-benzoico;
2.g
a partir del 3,5-trifluormetilbenzaldehído, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y a partir de este y vía ácido (RS)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético se obtiene el ácido (trans)- y/o cis)-(RS)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 3
Se hidrogena durante 4 horas una solución de 0,3 g del compuesto obtenido en el ejemplo 1.3 en 6 ml de etanol, 3 ml de dimetilformamida (DMF), 5 ml de agua y 5 ml de ácido acético en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de Ni Raney. Se filtra la mezcla reaccionante. El producto en bruto se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 0,12 g del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-3,5-dietoxi-fenil)acético en forma de sólido gris-blanco.
Ejemplo 4
De modo similar al ejemplo 3,
4.a
se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 2.a en ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-acético acetato (1:1);
4.b
se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 2.b en ácido (RS)-(4-benciloxi-3-etoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino-acético acetato (1:1);
4.c
se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 2.c en ácido (RS)-(4-carbamimidoil-3-hidroxi-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético acetato (1:1);
4.d
se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 2.d en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-fenil-acético;
4.e
se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 2.e en el ácido (RS)-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
4.f
se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 2.f en ácido (RS)-4-[4-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-2-metoxi-fenoxi]-benzoico acetato (1:1); y
4.g
se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 2.g en el ácido (RS)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético.
Ejemplo 5
5.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 5-formil-2,3-dimetoxi-benzoato de metilo (F.Y. Wu, D. Brink, J. Agric. Food Chem. (1977) 25, 692) con el 4-aminobenzonitrilo y el bencilisonitrilo, obteniéndose el (RS)-5-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-2,3-dimetoxi-benzoato de metilo.
5.2
De modo similar al ejemplo 1.2 se convierte el ejemplo obtenido en el ejemplo 5.1 en el (trans)- y/o (cis)-(RS)-5-[[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metoxicarbonil-metil]-2,3-dimetoxi-benzoato de metilo.
5.3
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 5.2 en el (RS)-5-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-2,3-dimetoxi-benzoato de metilo acetato (1:1).
5.4
De modo similar al ejemplo 1.2 se convierte el compuesto obenido en el ejemplo 5.3 en el (RS)-5-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-2,3-dimetoxi-benzoato de metilo.
Ejemplo 6
6.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 3,5-dimetilbenzaldehído con 4-amino-benzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dimetil-fenil)-acetato de metilo. De modo similar al ejemplo 1.2 se convierte este compuesto en el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dimetil-fenil)-acético.
6.2
Se enfría a 0ºC una solución de 0,5 g del compuesto obtenido en el ejemplo 6.1 en 20 ml de CHCl_{3}/metanol (5:1). A continuación se hace pasar una corriente de gas HCl seco a través de la mezcla durante 20 minutos. Se mantiene la mezcla reaccionante a 4ºC durante 2 días, después se concentra. Se disuelve el residuo en 200 ml de una solución saturada de amoníaco en metanol, se calienta a reflujo durante 3 horas y después se concentra. Se cristaliza el residuo en acetato de etilo, obteniéndose 0,552 g de (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dimetil-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1 en forma de sólido cristalino.
6.3
De modo similar al ejemplo 1.3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 6.2 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dimetil-fenil)-acético clorhidrato (1:1).
Ejemplo 7
De modo similar al ejemplo 6,
7.a
Se hace reaccionar 3,5-dimetoxibenzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dimetil-fenil)-acetato de metilo y este vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dimetilfenil)-acético y (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dimetil-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) se convierte en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dimetil-fenil)-acético clorhidrato (1:1);
7.b
Se hace reaccionar 3,4-dietoxibenzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dietoxi-fenil)-acetato de metilo y este vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dietoxi-fenil)-acético y (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dietoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) se convierte en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dietoxi-fenil)-acético;
7.c
Se hace reaccionar el 3,4-dimetoxibenzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo y este vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dimetoxi-fenil)-acético y (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) se convierte en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dimetoxi-fenil)-acético clorhidrato (1:1);
7.d
Se hace reaccionar el 3,5-dimetoxibenzaldehído con el 4-aminobenzonitrilo y el bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo y este vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético y (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) se convierte en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético clorhidrato
(1:1);
7.e
Se hace reaccionar el 3,5-diclorobenzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dicloro-fenil)-acetato de metilo y este vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dicloro-fenil)-acético y (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) se convierte en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-fenil)-acético clorhidrato (1:1);
\newpage
7.f
Se hace reaccionar el 4,5-dimetoxi-2-fluorbenzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-fluor-4,5-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo y este vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-fluor-4,5-dimetoxi-fenil)-acético y (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-fluor-4,5-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) se convierte en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-fluor-4,5-dimetoxi-fenil)-acético clorhidrato (1:1);
7.g
Se hace reaccionar el 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-acetato de metilo y este vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-acético y (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) se convierte en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-acético clorhidrato (1:1);
7.h
Se hace reaccionar 2,6-dimetoxipiridina-4-aldehído (I. Kompis, W. Müller, E. Böhni, R. Then, M. Montavon, Eur. J. Chem.-Chim. Ther. (1977) 12, 531) con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2,6-dimetoxi-piridin-4-il)-acetato de metilo y este vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2,6-dimetoxi-piridin-4-il)-acético y (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2,6-dimetoxi-piridin-4-il)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) se convierte en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2,6-dimetoxi-piridin-4-il)-acético clorhidrato (1:1); y
7.i
Se hace reaccionar el 3,5-dimetoxibenzaldehído con 3-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(3-ciano-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo y este vía ácido (RS)-(3-ciano-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)acético y (RS)-(3-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) se convierte en el ácido (RS)-(3-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético clorhidrato (1:1).
Ejemplo 8
8.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 3-benciloxi-5-metoxi-benzaldehíco con el 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(3-benciloxi-5-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
8.2
De modo similar al ejemplo 1.2, el compuesto del ejemplo 8.1 se convierte en el ácido (RS)-(3-benciloxi-5-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético.
8.3
De modo similar al ejemplo 1.2, el compuesto del ejemplo 8.2 se convierte en el ácido (RS)-(3-benciloxi-5-metoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) y (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
8.4
De modo similar al ejemplo 1.2, el primer compuesto obtenido en el ejemplo 8.3 se convierte en el ácido (RS)-(3-benciloxi-5-metoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético clorhidrato (1:1) y el segundo en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metoxi-fenil)-acético clorhidrato (1:1).
Ejemplo 9
De modo similar al ejemplo 8 se hace reaccionar el 3-benciloxi-5-metoxibenzaldehído con el 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(3-benciloxi-5-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo. Después, este compuesto, vía (RS)-(3-benciloxi-5-etoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:1), se convierte en el ácido (RS)-(3-benciloxi-5-etoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético clorhidrato (1:1) y vía (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-hidroxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-hidroxi-fenil)-acético clorhidrato (1:1).
\newpage
Ejemplo 10
10.a
Se enfría a 0ºC una solución de 0,5 g de ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dietoxi-fenil)-acético (ejemplo 7.b) en 24 ml de CHCl_{3}/metanol (5:1). Se hace borbotear una corriente de HCl seco a través de esta mezcla. Se mantiene la mezcla reaccionante a 4ºC durante 1 día, después se concentra. Se recoge el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se disuelve el residuo en etanol. Se trata la solución con 1,02 g de clorhidrato de hidroxilamina y 4,1 ml de trietilamina. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 horas. Se extrae el producto en bruto y se cristaliza en éter de dietilo, obteniéndose 0,27 g de (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3,4-dietoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo en forma de sólido cristalino.
10.b
De modo similar al ejemplo 17.a se convierte el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético acetato (ejemplo 7.d) en el (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3,5-dimetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 11
De modo similar al ejemplo 1.3,
11.a
se convierte el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dietoxi-fenil)-acético (ejemplo 7.b) en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3,4-dietoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; y
11.b
se convierte el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético (ver ejemplo 7.d) en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3,5-dimetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 12
12.1
A una solución de 838 mg de 2-hidroxi-4,5-dimetilbenzaldehído (J. Chem. Soc. (1953) 820) en 150 ml de acetona se le añaden 0,808 ml de bromoacetato de etilo y 1 g de carbonato potásico. Se calienta la suspensión resultante a reflujo durante una noche y después se filtra. Se concentra el líquido filtrado. Se aisla el producto en bruto por extracción se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 952 mg de (2-formil-4,5-dimetil-fenoxi)-acetato de etilo en forma de sólido de color amarillo pálido.
12.2
De modo similar al ejemplo 1 se hace reaccionar el compuesto obtenido en el ejemplo 12.1 con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxicarbonilmetoxi-4,5-dimetil-fenil)-acetato de metilo. A continuación, el producto obtenido, vía ácido (RS)-(2-carboximetoxi-4,5-dimetil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, se convierte en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-2-carboximetoxi-4,5-dimetil-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 13
De modo similar al ejemplo 12.1 se convierte el 2-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzaldehído (A.K: Sinhababu, R.T. Borchardt, J. Org. Chem. (1983), 48, 1941-1944) en el (2-formil-4,6-dimetoxi-fenoxi)-acetato de etilo. De modo similar al ejemplo 1 se hace reaccionar el producto resultante con 4-aminobenzonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxicarbonilmetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo. Este producto, vía ácido (RS)-(2-carboximetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, se convierte en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(2-carboximetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 14
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 12.2 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-4,5-dimetil-fenil)-acético.
\newpage
Ejemplo 15
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 13 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)-acético.
Ejemplo 16
16.1
Se agita vigorosamente a temperatura ambiente una suspensión de 10,88 g de 2-benciloxi-4,5-dimetoxi-benzaldehído y 4,72 g de 4-aminobenzonitrilo. Después de una hora se añaden 5 ml de bencilisonitrilo. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC. Se añaden 15 ml de eterato de trifluoruro de boro, de tal manera que la temperatura no supere los 10ºC. Se agita a 5ºC la solución de color pardo obtenida. Después de 15 minutos empieza a formarse un precipitado. A continuación se agita la mezcla durante otras 3 horas a 5ºC, se filtra el sólido y se seca. Se obtienen 19,1 g de un complejo de (trans)- y/o (cis)-(RS)-N-bencil-2-(2-benciloxi-4,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-ciano-fenilamino)-acetimidato de metilo y trifluorborano en forma de sólido cristalino de color gris-blanco.
16.2
Se calienta a reflujo durante 1 hora una suspensión de 13,1 g del compuesto obtenido en el ejemplo 16.1 en 1300 ml de metanol y 130 ml de agua. Se concentra la solución resultante a presión reducida. Una vez se ha evaporado la mayor parte del metanol, empieza a formarse un precipitado y este se filtra y se seca, obteniéndose 9,6 g de (RS)-(2-benciloxi-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
16.3
Se añaden 400 mg de paladio/carbón a una solución de 3,8 g del compuesto obtenido en el ejemplo 16.2 en 170 ml de metano y 17 ml de THF. Se hidrogena la mezcla reaccionante durante 5 horas, después se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 1,5 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-hidroxi-4,5-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo.
16.4
De modo similar al ejemplo 12.1 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 16.3 en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-metoxicarbonil-metoxi-fenil)-acetato de metilo.
16.5
De modo similar al ejemplo 1.2 y 1.3 y vía ácido (RS)-(2-carboximetoxi-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 16.4 en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(2-carboximetoxi-4,5-dimetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 17
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 16.5 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-4,5-dimetoxi-fenil)-acético.
Ejemplo 18
18.1
A una solución de 1,06 g del compuesto obtenido en el ejemplo 16.3 en 14 ml de THF se le añaden 0,49 ml de R-lactato de metilo, 1,26 g de trifenilfosfina y 0,76 mmoles de azodicarboxilato de dietilo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una hora, después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 0,91 g de una mezcla 1:1 de (S)-2-[2-[(R)- y [(S)-(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4,5-dimetoxi-fenoxi]-propionato de metilo en forma de espuma de color pardo.
18.2
De modo similar al ejemplo 1.2 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 18.1 en los dos epímeros de ácido (S)-2-[2-[(R)- y -[(S)-carboxi-(4-ciano-fenilamino)-metil]-4,5-dimetoxi-fenoxi]-propiónico y de ácido (S)-2-[2[(S)- y -[(R)-carboxi-(4-ciano-fenilamino)-metil]-4,5-dimetoxi-fenoxi]-propiónico. Los epímeros se separan por cromatografía a través de gel de sílice.
18.3
De modo similar al ejemplo 1.3 se convierte el primer epímero del ejemplo 18.2 en el ácido (trans)- y/o (cis)-(S)-2-[2-[(R)- o -[(S)-carboxi-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil]-4,5-dimetoxi-fenoxi]-propiónico y el segundo epímero del ejemplo 18.2 se convierte en el ácido (trans)- y/o (cis)-(S)-2-[2-[(S)- o -[(R)-carboxi-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil]-4,5-dimetoxi-fenoxi]-propiónico.
Ejemplo 19
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el primer epímero del ejemplo 18.3 en el ácido (S)-2-[(S)- o -[(R)-2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-4,5-dimetoxi-fenoxi]-propiónico y el segundo epímero del ejemplo 18.3 se convierte en el ácido (S)-2-[(R)- o -[(S)-2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-4,5-dimetoxi-fenoxi]-propiónico.
Ejemplo 20
20.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hacen reaccionar el 2-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído (G. Casiraghi, G. Casnati, J. Chem. Soc. 1862 (1980)), con el 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-acetato de metilo.
20.2
De modo similar al ejemplo 16.4-16.6 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 20.1, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxicarbonilmetoxi-4,5-dimetil-fenil)-acetato de metilo y ácido (RS)-(2-carboximetoxi-4,5-dimetil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(2-carboximetoxi-3,5-dimetil-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 21
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 20.2 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-3,5-dimetil-fenil)-acético acetato (1:1).
Ejemplo 22
22.1
A una solución de 2,3 g de (RS)-(2-amino-4-benciloxi-5-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo (obtenido por reacción de 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y posterior hidrogenación del grupo nitro con Pt/C) en 60 ml de THF se le añaden 2,35 ml de diisopropiletilamina y 0,83 ml de cloruro de fenilacetilo. Se agita la solución resultante durante 3 horas a 50ºC, después a temperatura ambiente durante una noche y se concentra apresión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 2,05 g de (RS)-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilamino-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo en forma de sólido cristalino incoloro.
22.2
De modo similar al ejemplo 1.2 y 1.3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 22.1, vía ácido (RS)-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilamino-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilamino-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 23
De modo similar al ejemplo 22, se hace reaccionar el acetato de (RS)-(2-amino-4-benciloxi-5-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo;
23.a
con cloruro de acetilo para obtener el (RS)-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y este, vía ácido (RS)-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, se convierte en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético;
23.b
con cloruro de metoxiacetilo para obtener el (RS)-[4-benciloxi-5-metoxi-2-(2-metoxi-acetilamino)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y este, vía ácido (RS)-[4-benciloxi-5-metoxi-2-(2-metoxi-acetilamino)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acético, se convierte en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-[4-benciloxi-5-metoxi-2-(2-metoxi-acetilamino)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético;
23.c
con cloruro de metanosulfonilo para obtener el (RS)-[4-benciloxi-2-(bis-metano-sulfonil-amino)-5-metoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y este, vía ácido (RS)-(4-benciloxi-2-metanosulfonilamino-5-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, se convierte en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(4-benciloxi-2-metanosulfonilamino-5-metoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 24
De modo similar al ejemplo 3,
24.a
se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 22.2 en el ácido (RS)-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetamino-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
24.b
se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 23.a en el ácido (RS)-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
24.c
se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 23.b en el ácido [4-benciloxi-5-metoxi-2-(2-metoxi-acetilamino)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; y
24.d
se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 23.c en el ácido (RS)-(4-benciloxi-2-metanosulfonilamino-5-metoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético.
Ejemplo 25
25.1
De modo similar al ejemplo 18.1 se hace reaccionar el compuesto obtenido en el ejemplo 16.3 con 2-benciloxietanol para obtener el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-4,5-dimetoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
25.2
De modo similar al ejemplo 1.2 y 1.3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 25.1, vía ácido (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-4,5-dimetoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acético, en el ácido (trans)- y/o (cis)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-4,5-dimetoxi-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 26
26.a
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 25.2 en el ácido (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-4,5-dimetoxi-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético.
26.b
A una solución de 100 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 25.2 en 5 ml de etanol, 5 ml de THF, 2 ml de agua y 1 ml de ácido acético se le añaden 11 mg de paladio/carbón (10%). Se hidrogena la mezcla reaccionante durante una noche y después se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se cristaliza el residuo en metanol/acetona, obteniéndose 30 mg de ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4,5-dimetoxi-fenil]-acético en forma de sólido cristalino incoloro.
Ejemplo 27
27.1
A una solución de 14,7 g de 6-bromoveratraldehído en 100 ml de dimetilacetamida se le añaden 6,2 ml de acrilato de metilo, 25 ml de trietilamina, 270 mg de Pd(OAc)_{2} y 1,5 g de tri(o-tolil)-fosfina. Se calienta la mezcla reaccionante a 110ºC, se mantiene 4 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte sobre una mezcla de acetato de etilo y agua. Se extrae el producto en bruto y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 10,8 g de (trans)-3-(2-formil-4,5-dimetoxi-fenil)-acrilato de metilo en forma de sólido amarillo.
27.2
A una solución de 1,15 g del compuesto obtenido en el ejemplo 27.1 en 20 ml de metanol se le añaden 1,1 g de Mg en polvo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas, se trata con 25 ml de HCl 3N y se extrae con acetato de etilo. El producto en bruto se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 776 mg de 3-(2-hidroximetil-4,5-dimetoxi-fenil)-propionato de metilo en forma de aceite amarillo.
27.3
Se añaden 1,5 mg de MnO_{2} a una solución de 812 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 27.2 en 15 ml de 1,2-dicloroetano. Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 3 horas, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 671 mg de 3-(2-formil-4,5-dimetoxi-fenil)-propionato de metilo en forma de resina incolora.
27.4
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el compuesto obtenido en el ejemplo 27.3 con 4-amidobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-3-[2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4,5-dimetoxi-fenil]-propionato de metilo. De modo similar al ejemplo 1.2 y 1.3 se convierte el compuesto obtenido, vía ácido (RS)-3-[2-[carboxi-(4-ciano-fenilamino)-metil]-4,5-dimetoxi-fenil]-propiónico, en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-3-[2-[carboxi-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil]-4,5-dimetoxi-fenil]-propiónico.
Ejemplo 28
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 27.4 en el ácido (RS)-3-[2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-4,5-dimetoxi-fenil]-propiónico.
Ejemplo 29
29.1
De modo similar al ejemplo 27 se convierte el 2-bromo-3,5-dimetoxi-benzaldehído (J. Org. Chem. (1983), 48, 1941) en el (trans)-3-(2-formil-4,6-dimetoxi-fenil)-acrilato de metilo.
29.2
A una solución de 3,7 g del compuesto obtenido en el ejemplo 29.1 en 60 ml de THF se le añaden 160 mg de paladio/carbón (10%). Se hidrogena la mezcla reaccionante durante 5 horas, después se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el 3-(2-hidroximetil-4,6-dimetoxi-fenil)-propionato de metilo en forma de aceite incoloro.
29.3
De modo similar al ejemplo 27.3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 29.2 en el 3-(2-formil-4,6-dimetoxi-fenil)-propionato de metilo.
29.4
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el compuesto obtenido en el ejemplo 29.3 con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-3-[2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4,6-dimetoxi-fenil]-propionato de metilo. De modo similar al ejemplo 1.2 y 1.3 se convierte este compuesto, vía ácido (RS)-3-[2-[carboxi-(4-ciano-fenilamino)-metil]-4,6-dimetoxi-fenil]-propiónico, en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-3-[2-[carboxi-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil]-4,6-dimetoxi-fenil]-propiónico.
Ejemplo 30
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 29.4 en el ácido (RS)-3-[2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-4,6-dimetoxi-fenil]-propiónico.
Ejemplo 31
31.1
A una solución de 10 g de 5-(hidroximetil)isoftalato de dietilo en 100 ml de DMF se le añaden 6,27 g de cloruro de tert-butil-dimetilsililo, 6,63 ml de trietilamina y 270 mg de imidazol. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas y se purifica por extracción. Se disuelve el producto sililado en bruto en 150 ml de THF. Se trata la solución resultante con 17,8 g de LiBH_{4}. Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante una noche. Después se añade con cuidado a 0ºC una solución saturada de NH_{4}Cl. Se aisla en producto en bruto por extracción y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 4,93 g de tert-butil-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-dimetil-silano y 5,31 g de 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-hidroximetil-benzoato de etilo.
31.2
A una solución de 0,76 ml de sulfóxido de dimetilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añaden 0,64 ml de cloruro de oxalilo a -60ºC. Después de 5 minutos se añaden durante un período de 5 minutos 2 g de 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-hidroximetil-benzoato de etilo (ejemplo 31.1) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, de tal manera que la temperatura no supere los -60ºC. Después de 15 minutos se agregan 4,295 ml de trietilamina. Se deja la mezcla reaccionante que se caliente hasta temperatura ambiente y se purifica por extracción, obteniéndose 2,0 g de 3-(tert-butil-dimetil-silanil-oximetil)-5-formil-benzoato de etilo.
31.3
De modo similar al ejemplo 1 se hace reaccionar el compuesto obtenido en el ejemplo 31.2 con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-3-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-5-hidroximetil-benzoato de etilo. A continuación se convierte este compuesto, vía ácido (RS)-3-[carboxi-(4-ciano-fenilamino)-metil]-5-hidroximetil-benzoico, en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-3-[carboxi-[4-(n-hidroicarbamimidoil)-fenilamino]-metil]-5-hidroximetil-benzoico.
Ejemplo 32
32.a
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 31.3 en el ácido (RS)-3-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-5-hidroximetil-benzoico.
32.b
A una solución de 0,2 g del compuesto obtenido en el ejemplo 32.a se le añaden 0,42 ml de cloruro de tionilo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y después se concentra. Se trata el residuo con éter de dietilo, obteniéndose 0,157 g de (RS)-3-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-5-hidroximetil-benzoato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 33
33.1
De modo similar al ejemplo 31.2 se convierte el tert-butil(3,5-dimetoxi-benciloxi)-dimetil-silano (ejemplo 31.1) en el 3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-benzaldehído.
33.2
De modo similar al ejemplo 1 se hace reaccionar el compuesto obtenido en el ejemplo 33.1 con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(3,5-bis-hidroximetil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo. Este compuesto, vía ácido (RS)-(3,5-bis-hidroximetil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, se convierte en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3,5-bis-hidroximetil-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 34
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el compuesto obtenido en el ejemplo 33.2 en el ácido (RS)-(3,5-bis-hidroximetil-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético.
Ejemplo 35
Los compuestos siguientes se obtienen de modo similar al descrito en el ejemplo 1:
a) ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3,4-dipropoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil-amino]-acético; EM: 402 (M+H^{+});
a partir del 3,4-di-n-propoxi-benzaldehído, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dipropoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dipropoxi-fenil)-acético;
b) ácido (RS)-(3,4-diisopropoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; EM: 402 (M+H^{+});
a partir del 3,4-diisopropoxi-benzaldehído, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-diisopropoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-diisopropoxi-fenil)-acético;
c) ácido (RS)-(3,5-diisopropoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; EM: 402 (M+H^{+});
a partir del 3,5-diisopropoxi-benzaldehído, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-diisopropoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-diisopropoxi-fenil)-acético;
d) ácido (RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-acético; EM: 372 (M+H^{+});
a partir del 4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-acético;
e) ácido (RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-(4-isopropoxi-3-metoxi-fenil)-acético; EM: 374 (M+H^{+});
a partir del 4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metoxi-fenil)-acético;
f) ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-naftalen-2-il-acético; EM: 336 (M+H^{+});
a partir del 2-naftaldehído, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-naftalen-2-il-acetato de metilo y ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-naftalen-2-il-acético;
Ejemplo 36
Las amidinas siguientes se obtienen de modo similar al ejemplo 3 partiendo de las amidoximas del ejemplo 35.
a) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dipropoxi-fenil)-acético; EM: 386 (M+H^{+});
b) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-diisopropoxi-fenil)-acético; EM: 386 (M+H^{+});
c) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-diisopropoxi-fenil)-acético; EM: 386 (M+H^{+});
d) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-acético; EM: 358 (M+H^{+});
e) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metoxi-fenil)-acético; EM: 358 (M+H^{+});
f) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-naftalen-2-il-acético; EM: 320 (M+H^{+}).
Ejemplo 37
a) Se obtiene el (RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-(6-metoxi-naftalen-2-il)-acetato de metilo partiendo del 6-metoxi-2-naftaldehído vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(6-metoxi-naftalen-2-il)-acetato de metilo de modo similar al ejemplo 1.3.
b) Se hidroliza el éster metílico de modo similar al ejemplo 1.2, obteniéndose el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-(6-metoxi-naftalen-2-il)-acético; EM: 366 (M+H^{+}).
Ejemplo 38
Se hidroliza la amidoxima obtenidas en el ejemplo 37a de modo similar al ejemplo 3, obteniéndose el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(6-metoxi-naftalen-2-il)-acético, EM:350 (M+H^{+}).
Ejemplo 39
39.1
De modo similar al ejemplo 1.1 y partiendo del 3-benciloxibenzaldehído y del 4-aminobenzonitrilo se obtiene el (RS)-(3-benciloxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo. EM: 373 (M+H)^{+}.
39.2
En una solución de 2,01 g de (RS)-(3-benciloxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo en 25 ml de cloruro de metileno y 5 ml de metanol a 0ºC se hace borbotear cloruro de hidrógeno durante 75 min. Se mantiene la solución a 4ºC durante 23 horas y después se concentra con vacío. Se trata el residuo en 20 ml de metanol con 1,66 g de acetato amónico y se mantiene en ebullición a reflujo durante 3,5 horas. Se concentra la solución con vacío y se recoge el residuo en 95 ml de cloruro de metileno, 75 ml de agua y 19 ml de solución saturada de carbonato sódico, se trata con 3,1 g de dicarbonato de di-tert-butilo y se agita vigorosamente a 20ºC durante 3,5 horas. Se extrae y se cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose (trans)/(cis)-(RS)-(3-benciloxi-fenil)-[4-(tert-butoxicarbonilamino-tert-butoxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-acetato de metilo en forma de espuma amarilla. EM: 590 (M+H)^{+}.
39.3
Se tratan 655 mg de (trans)/(cis)-(RS)-(3-benciloxi-fenil)-[4-(tert-butoxicarbonilamino-tert-butoxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-acetato de metilo en 3 ml de cloruro de metileno con 3 ml de ácido trifluoracético y se dejan en reposo a temperatura ambiente durante 50 min. Se concentra la solución con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice. Se obtienen 440 mg de (RS)-(3-benciloxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo trifluoracetato, p.f. 162ºC, EM: 390 (M+H)^{+}.
39.4
De modo similar al ejemplo 70, partiendo de (RS)-(3-benciloxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo trifluoracetato se obtiene el ácido (RS)-(3-benciloxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético, p.f. 306ºC, EM: 376 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40
40.1
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del 2-(etoxicarbonilmetoxi)benzaldehído, 4-aminobenzonitrilo, tolueno-4-sulfonil-metil-isocianuro y BF_{3}OEt_{2} en etanol se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-acetato de etilo, p.f. 108ºC, EM: 383 (M+H)^{+}.
40.2
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno a 0ºC en una solución de 1,5 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-acetato de etilo en 20 ml de cloroformo y 4 ml de etanol durante una hora. Después de 6 horas a temperatura ambiente se concentra la solución y se trata el residuo en 15 ml de etanol con 1,2 g de acetato amónico y se calienta a ebullición con reflujo durante 3,5 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se trata el residuo en 35 ml de cloruro de metileno, 17 ml de agua y 17 ml de solución saturada de bicarbonato sódico con 916 mg de dicarbonato de di-tert-butilo y se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas y 1/4. Se extrae y se cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 1,7 g de (RS)-[4-(tert-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-(2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-acetato de etilo en forma de espuma blanca. EM: 500
(M+H)^{+}.
40.3
Se tratan 499 mg de (RS)-[4-(tert-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-(2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-acetato de etilo en 14 ml de THF con 2 ml de LiOH 1N, se ajusta el pH a 4 después de 4 horas por adición de 2 ml de HCl 1N y se concentra con vacío. Se cristaliza en acetonitrilo-agua, obteniéndose 182 mg de ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenil-amino)-(2-carboximetoxi-fenil)-acético, p.f. 223ºC, EM: 344 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41
41.1
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo de 2,5-dimetoxibenzaldehído y 4-aminobenzonitrilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2,5-dimetoxi-fenil)-acetato de metilo. EM: 327 (M+H)^{+}.
41.2
De modo similar al ejemplo 1.2, a partir del producto anterior se obtiene el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2,5-dimetoxi-fenil)-acético, EM: 312 (M)^{+}.
41.3
De modo similar al ejemplo 1.3, el producto anterior se convierte en el ácido (cis)-(RS)-(2,5-dimetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético, EM: 346 (M+H)^{+}.
41.4
Se agita en atmósfera de hidrógeno y en presencia de níquel Raney 555 mg de ácido (cis)-(RS)-(2,5-dimetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil-amino]-acético en 8 ml de ácido acético y 16 ml de agua en presencia de níquel Raney. Se añaden 13 ml de ácido acético, se filtra la solución y el líquido filtrado transparente se concentra en vacío. Se tritura el residuo en agua y después en metanoo, se filtra con succión y se seca. Se obtienen 404 mg de ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2,5-dimetoxi-fenil)-acético, p.f. 310ºC, EM: 330
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 42
42.1
De manera similar al ejemplo 52.1, partiendo de 5-benciloxi-2-hidroxi-benzaldehído y bromoacetato de etilo se obtiene el (4-benciloxi-2-formil-fenoxi)-acetato de etilo, p.f. 65ºC, EM: 314 (M)^{+}.
42.2
De manera similar al ejemplo 1.1, partiendo de (4-benciloxi-2-formil-fenoxi)-acetato de etilo y 4-aminobenzonitrilo en etanol se obtiene el (RS)-(5-benciloxi-2-etoxi-carbonilmetoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en forma de resina amarilla; EM: 489 (M+H)^{+}.
42.3
Se calientan a 60ºC durante 2 horas 1,7 g de (RS)-(5-benciloxi-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-(4-ciano-fenil-amino)-acetato de etilo, 1,13 ml de ditiofosfato de dietilo y 4 ml de etanol. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, con agua y con solución saturada de cloruro sódico, se seca y se concentra por evaporación con vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 1,6 g de (RS)-(5-benciloxi-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-(4-tiocarbamoil-fenilamino)-acetato de etilo, p.f. 166ºC, EM: 523
(M+H)^{+}.
42.4
Se agita a 40ºC durante 3,5 horas 1,6 g de (RS)-(5-benciloxi-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-(4-tiocarbamoil-fenilamino)-acetato de etilo, 25 ml de acetona y 1,95 ml de yoduro de metilo. Se concentra la solución y se disuelve el residuo inmediatamente en etanol, se trata con 0,18 ml de ácido acético y 720 mg de acetato amónico y se calienta a 60ºC durante 1,5 horas. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación con vacío, se trata con 27 ml de cloruro de metileno, 14 ml de agua y 14 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se trata con 740 mg de dicarbonato de di-tert-butilo y se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 5 horas. Se extrae y se cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 1,4 g de (RS)-(5-benciloxi-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-[4-(tert-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-acetato de etilo en forma de espuma blanca; EM: 606 (M+H)^{+}.
42.5
De modo similar al ejemplo 40.3 y por neutralización de la mezcla de ácido acético, partiendo de (RS)-(5-benciloxi-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-[4-(tert-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-acetato de etilo, después se evaporar el disolvente con vacío, se obtiene el ácido (RS)-(5-benciloxi-2-hidroxicarbonilmetoxi-fenil)-[4-(tert-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-acético. Este se disuelve con cloruro de metileno-TFA (1:1) y se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se concentra la solución por evaporación, se recoge el residuo con agua, se ajusta el pH a 8 con amónico y la solución se vuelve a concentrar. Se critaliza el ácido (RS)-(5-benciloxi-2-carboximetoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético en agua y, para purificarlo, se tritura varias veces en etanol; p.f. 258ºC, EM: 450 (M+H)^{+}.
Ejemplo 43
43.1
De modo similar al ejemplo 42.2, partiendo de (2-formil-4-metoxi-fenoxi)-acetato de etilo y 4-aminobenzonitrilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxicarbonilmetoxi-5-metoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 413 (M+H)^{+}.
43.2
De manera similar a la descrita en el ejemplo 40.2, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxi-carbonilmetoxi-5-metoxi-fenil)-acetato de etilo se obtiene el (RS)-[4-(tert-butoxi-carbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-(2-etoxicarbonilmetoxi-5-metoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 530 (M+H)^{+}.
43.3
De manera similar al ejemplo 1.2, partiendo del producto anterior se obtiene el ácido (RS)-[4-(tert-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-(2-carboximetoxi-5-metoxi-fenil)-acético.
43.4
Se agitan durante una hora 356 mg de ácido (RS)-[4-(tert-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-(2-carboximetoxi-5-metoxi-fenil)-acético en 3,7 ml de cloruro de metileno y 3,7 ml de TFA. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/acetona/agua/ácido acético (6:2:1:1). Recristalizando en acetato de etilo/acetona/agua/ácido acético (12:2:1:1) se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-5-metoxi-fenil)-acético de aspecto cristalino, p.f. 213ºC. EM. 374 (M+H)^{+}.
Ejemplo 44
44.1
De modo similar al ejemplo 50.1, partiendo del 5-etoxi-2-hidroxi-benzaldehído y del bromoacetato de etilo se obtiene el (4-etoxi-2-formil-fenoxi)-acetato de etilo. P.f. 61-62ºC, EM: 252 (M)^{+}.
44.2
De modo similar al ejemplo 50.2, partiendo del (4-etoxi-2-formil-fenoxi)-acetato de etilo y de 4-aminobenzonitrilo con isocianuro de 2-morfolinoetilo y BF_{3}OEt_{2} en etanol se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(5-etoxi-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-acetato de etilo, EM: 427 (M+H)^{+}.
44.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 40.2, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(5-etoxi-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-acetato de etilo se obtiene el (RS)-[4-(tert-butoxi-carbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-(5-etoxi-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-acetato de etilo, EM: 544 (M+H)^{+}.
44.4
Se tratan 617 mg de (RS)-[4-(tert-butoxi-carbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-(5-etoxi-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-acetato de etilo en 15,8 ml de THF con 2,26 ml de LiOH 1N y se agitan durante 3 horas a temperatura ambiente. Se ajusta el pH de la mezcla reaccionante a 7 por adición de TFA y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en 4,5 ml de cloruro de metileno y 4,5 ml de TFA y, después de 1 hora, se concentra por evaporación con vacío. Se disuelve el residuo en agua y se vuelve a concentrar, después se neutraliza en MeOH con amoníaco. Se cristaliza el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-5-etoxifenil)-acético en MeOH y se purifica por trituración en acetato de etilo/acetona/agua/ácido acético (12:2:1:1); p.f. 241ºC, EM: 388 (M+H)^{+}.
Ejemplo 45
45.1
Se agitan a 55ºC durante 2,5 horas 2,49 g de 5-etoxi-2-hidroxi-benzaldehído, 2,7 ml de 5-bromovalerato de etilo, 15 ml de DMSO, 3,1 g de K_{2}CO_{3} y 75 mg de KI. Después de purificar y cromatografiar a través de gel de sílice se obtienen 4,7 g de 5-(4-etoxi-2-formil-fenoxi)-pentanoato de etilo, EM: 294 (M)^{+}.
45.2
De modo similar al ejemplo 40.1, partiendo de 5-(4-etoxi-2-formil-fenoxi)-pentanoato de etilo y 4-aminobenzonitrilo se obtiene el (RS)-5-[2-[(4-ciano-fenilamino)-etoxi-carbonil-metil]-4-etoxi-fenoxi]-pentanoato de etilo; p.f. 80-81ºC. EM 469 (M+H)^{+}.
45.3
De modo similar al ejemplo 40.2, partiendo del compuesto anterior se obtiene el (RS)-5-(2-[(4-(tert-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-etoxicarbonil-metil]-4-etoxi-fenoxi)-pentanoato de etilo. EM: 586 (M+H)^{+}.
45.4
De manera similar a la descrita en el ejemplo 44.4, a partir del compuesto anterior se obtiene el ácido (RS)-5-[2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-4-etoxi-fenoxi]-pentanoico, p.f. 260ºC. EM: 428 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46
46.1
De modo similar al ejemplo 45.1, partiendo de 2-etoxi-2-hidroxibenzaldehído y éter de 2-bromoetil-metilo se obtiene el 5-etoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehído. EM: 224 (M)^{+}.
46.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del 5-etoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehído, 4-amino-N-hidroxi-benzamidina, isocianuro de 2-morfolinoetilo y BF_{3}OEt_{2} en MeOH se obtiene el (trans)/(cis)-[5-etoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo. EM: 418 (M+H)^{+}.
46.3
Se saponifica el (trans)/(cis)-(RS)-[5-etoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo en THF con LiOH 1N, obteniéndose el ácido (trans)/(cis)-(RS)-[5-etoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-fenilamino]-acético. Se neutraliza la mezcla reaccionante con ácido acético, se concentra la solución y el producto en bruto se emplea en 46.4.
46.4
De modo similar al ejemplo 50.5, a partir del compuesto anterior se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético. Se tritura el producto en bruto en agua-MeOH (1:1), se filtra con succión y se seca; p.f. 275ºC; EM: 388 (M+H)^{+}.
Ejemplo 47
47.1
De modo similar al ejemplo 52.1, partiendo del 5-etoxi-2-hidroxibenzaldehído y 3-bromometilbenzoato de metilo se obtiene el 3-(4-etoxi-2-formil-fenoximetil)-benzoato de metilo, p.f. 67-69ºC. EM: 314 (M)^{+}.
47.2
De modo similar al ejemplo 52.2, partiendo del 3-(4-etoxi-2-formil-fenoximetil)-benzoato de metilo y 4-aminobenzonitrilo en MeOH se obtiene el (RS)-3[2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etoxi-fenoximetil]-benzoato de metilo. EM: 475 (M+H)^{+}.
47.3
De modo similar al ejemplo 50.3, partiendo del (RS)-3[2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etoxi-fenoximetil]-benzoato de metilo se obtiene el (trans)/(cis)-(RS)-3-(4-etoxi-2-[[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metoxicarbonilmetil]-fenoximetil]-benzoato de metilo. EM: 508 (M+H)^{+}.
47.4
De modo similar al ejemplo 46.3, partiendo del (trans)/(cis)-(RS)-3-(4-etoxi-2-[[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metoxicarbonilmetil]-fenoximetil]-benzoato de metilo se obtiene el ácido (trans)/(cis)-(RS)-3-(4-etoxi-2-[[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-carboxi-metil]-fenoximetil]-benzoico.
47.5
De modo similar al ejemplo 50.5, partiendo del compuesto anterior se obtiene el ácido (trans)/(cis)-(RS)-3-[2-[(4-carbamimidoil)-fenilamino]-carboxi-metil]-4-etoxi-fenoximetil]-benzoico. El producto en bruto se tritura en agua y después en etanol; p.f. 260ºC. EM: 464 (M+H)^{+}.
Ejemplo 48
48.1
De modo similar al ejemplo 45.1, partiendo del 5-etoxi-2-hidroxi-benzaldehído y cloroacetamida se obtiene la 2-(4-etoxi-2-formil-fenoxi)-acetamida, p.f. 127-129ºC. EM: 223 (M)^{+}.
48.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo de la 2-(4-etoxi-2-formil-fenoxi)-acetamida, 4-aminobenzonitrilo, isocianuro de 2-morfolinoetilo y BF_{3}OEt_{2} en metanol se obtiene el (RS)-(2-carbamoilmetoxi-5-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo en forma de espuma blanca; EM: 384 (M+H)^{+}.
48.3
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo del (RS)-(2-carbamoilmetoxi-5-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo, clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina en metanol se obtiene el (cis)-(RS)-(2-carbamoilmetoxi-5-etoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo, p.f. 175ºC, EM: 417 (M+H)^{+}.
48.4
Se tratan 305 mg de (cis)-(RS)-(2-carbamoilmetoxi-5-etoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo en 8 ml de metanol/ácido acético (1:1) con níquel Raney y se agitan en atmósfera de hidrógeno. Se filtra la mezcla reaccionante, se concentra por evaporación con vacío y, para purificarlo, el residuo se tritura con acetonitrilo. Se obtienen 265 mg de (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-5-etoxi-fenil)-acetato de metilo, p.f. 200ºC (descomp.), EM: 401 (M+H)^{+}.
48.5
Se saponifica el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-5-etoxi-fenil)-acetato de metilo en THF con LiOH 1N, obteniéndose el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-5-etoxi-fenil)-acético y se purifica por trituración en agua y amoníaco diluido; p.f. 266ºC, EM: 387 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49
49.1
De modo similar al ejemplo 50.1, partiendo de 5-(benciloxi)-2-hidroxibenzaldehído se obtiene el 5-benciloxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído, p.f. 83ºC, EM: 272 (M)^{+}.
49.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del 5-benciloxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído, 4-aminobenzonitrilo, isocianuro de 2-morfolinoetilo y BF_{3}OEt_{2} en metanol se obtiene el (RS)-[5-benciloxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo, EM: 433 (M+H)^{+}.
49.3
Por hidrogenación catalítica de (RS)-[5-benciloxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo sobre Pd/C en acetato de etilo/etanol se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-hidroxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo, EM: 343 (M+H)^{+}.
49.4
De modo similar al ejemplo 64.1, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-hidroxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo y bromuro de etilo en presencia de yoduro sódico en DMF se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etoxi-2-(2-hidroxietoxi)-fenil]-acetato de metilo, EM: 370 (M)^{+}.
49.5
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etoxi-2-(2-hidroxietoxi)-fenil]-acetato de metilo, clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina en metanol se obtiene el (RS)-(trans/cis)-[5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo, EM: 404 (M+H)^{+}.
49.6
De modo similar al ejemplo 48.4, partiendo del (RS)-(trans/cis)-[5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo, p.f. 183ºC, EM: 388 (M+H)^{+}.
49.7
De modo similar al ejemplo 48.5, partiendo del (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético, p.f. 268ºC, EM: 374 (M+H)^{+}.
Ejemplo 50
50.1
Se calientan a 80ºC durante 8 horas 2,5 g de 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído, 6,8 g de K_{2}CO_{3}, 3,3 ml de cloroetanol y 33 ml de DMSO. Se extrae con acetato de etilo y se cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de cloruro de metilo/acetona, obteniéndose 2,1 g de 2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-benzaldehído, p.f. 94ºC, EM: 196 (M)^{+}.
50.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del 2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-benzaldehído, 4-aminobenzonitrilo, isocianuro de 2-morfolinoetilo y BF_{3}OEt_{2} se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-acetato de metilo. EM: 357 (M+H)^{+}.
\newpage
50.3
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-acetato de metilo, clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina en metanol se obtiene el (cis)-(RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil-amino]-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-acetato de metilo. P.f. 92ºC, EM: 390 (M+H)^{+}.
50.4
Se saponifica el (cis)-(RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil-amino]-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-acetato de metilo en THF con LiOH 1N, obteniéndose el ácido (cis)-(RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-acético.
50.5
De modo similar al ejemplo 3, partiendo del compuesto anterior en ácido acético/agua (2:1) se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-acético acetato (1:2). Se cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice 100 C18 en fase inversa, empleando como eluyente una mezcla de agua/metanol entre (19:1) y (4:1) y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/acetona/ agua/ácido acético entre (12:2:1:1) y (6:2:1:1) y se tritura en acetonitrilo, p.f. 205ºC, EM: 360 (M+H)^{+}.
Ejemplo 51
51.1
De modo similar al ejemplo 50.1, partiendo del 4-benciloxi-2-hidroxibenzaldehído y 2-cloroetanol se obtiene el 4-benciloxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído, p.f. 95ºC, EM: 272 (M)^{+}.
51.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del 4-benciloxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído, 4-aminobenzonitrilo, isocianuro de 2-morfolinoetilo y BF_{3}OEt_{2} se obtiene el (RS)-[4-benciloxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo. EM: 432 (M)^{+}.
51.3
De modo similar al ejemplo 50.3, partiendo del (RS)-[4-benciloxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo se obtiene el (RS)-(trans)/(cis)-[4-benciloxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo, p.f. 90ºC, EM. 466 (M+H)^{+}.
51.4
De modo similar al ejemplo 50.4, el compuesto anterior se saponifica en THF con LiOH 1N, obteniéndose el ácido (RS)-(trans)/(cis)-[4-benciloxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
51.5
De modo similar al ejemplo 50.5, a partir del compuesto anterior se obtiene el ácido (RS)-[4-benciloxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético. El producto en bruto se cristaliza en agua y se purifica por trituración en MeOH. EM: 436 (M+H)^{+}.
Ejemplo 52
52.1
De modo similar al ejemplo 12.1 y añadiendo KI 3% molar, partiendo de 2-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzaldehído y 3-bromometil-benzoato de metilo se obtiene el 3-(2-formil-4,5-dimetoxi-fenoximetil)-benzoato de metilo. P.f. 144ºC, EM: 330 (M)^{+}.
52.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del 3-(2-formil-4,5-dimetoxi-fenoximetil)-benzoato de metilo, 4-aminobenzonitrilo, isocianuro de 2-morfolinoetilo y BF_{3}OEt_{2} se obtiene el (RS)-3-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4,5-dimetoxi-fenoximetil}-benzoato de metilo. EM: 513: (M+Na)^{+}.
52.3
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo del (RS)-3-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4,5-dimetoxi-fenoximetil}-benzoato de metilo en metanol se obtiene el (cis)-(RS)-3-(2-{[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metoxicarbonil-metil}-4,5-dimetoxi-fenoximetil)-benzoato de metilo, p.f. 173ºC, EM: 524 (M+H)^{+}.
Ejemplo 53
53.1
De modo similar al ejemplo 18.1, partiendo de 5-etil-2,4-dihidroxi-benzaldehído, etanol, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo se obtiene el 4-etoxi-5-etil-2-hidroxi-benzaldehído, EM: 194 (M)^{+}.
53.2
De modo similar al ejemplo 45.1, partiendo del 4-etoxi-5-etil-2-hidroxi-benzaldehído se obtiene la 2-(5-etoxi-4-etil-2-formil-fenoxi)-acetamida, p.f. 163-164ºC, EM: 251 (M)^{+}.
53.3
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo de la 2-(5-etoxi-4-etil-2-formil-fenoxi)-acetamida, 4-aminobenzonitrilo, isocianuro de 2-morfolinoetilo y BF_{3}OEt_{2} en metanol se obtiene el (RS)-(2-carbamoilmetoxi-4-etoxi-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo, p.f. 150-152ºC, EM: 412 (M+H)^{+}.
53.4
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo del (RS)-(2-carbamoilmetoxi-4-etoxi-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo, clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina en metanol se obtiene el (RS)-(trans/cis)-(2-carbamoilmetoxi-4-etoxi-5-etil-fenil)-[4-((N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo, p.f. 130-133ºC, EM: 445 (M+H)^{+}.
53.5
De modo similar al ejemplo 48.4, partiendo del (RS)-(trans/cis)-(2-carbamoilmetoxi-4-etoxi-5-etil-fenil)-[4-((N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-4-etoxi-5-etilfenil)-acetato de metilo acetato, p.f. 230ºC, EM: 429 (M+H)^{+}.
53.6
De modo similar al ejemplo 48.5, partiendo del (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-4-etoxi-5-etilfenil)-acetato de metilo se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-4-etoxi-5-etil-fenil)-acético, p.f. 299ºC, EM: 415 (M+H)^{+}.
Ejemplo 54
54.1
De modo similar al ejemplo 50.1, partiendo del 4-etoxi-5-etil-2-hidroxi-benzaldehído se obtiene el 4-etoxi-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído, EM: 238 (M)^{+}.
54.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del 4-etoxi-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído, 4-aminobenzonitrilo, isocianuro de 2-morfolinoetilo y BF_{3}OEt_{2} en metanol se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[4-etoxi-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo, EM: 399 (M+H)^{+}.
54.3
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[4-etoxi-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo, clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina en metanol se obtiene el (RS)-(trans/cis)-[4-etoxi-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo, EM: 432 (M+H)^{+}.
54.4
De modo similar al ejemplo 48.4, partiendo del (RS)-(trans/cis)-[4-etoxi-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4-etoxi-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo acetato, p.f. 188ºC, EM: 416 (M+H)^{+}.
54.5
De modo similar al ejemplo 48.5, partiendo del (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4-etoxi-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo acetato se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4-etoxi-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético, p.f. 271ºC, EM: 402 (M+H)^{+}.
Ejemplo 55
55.1
De modo similar al ejemplo 52.1, partiendo del 4-etoxi-5-etil-2-hidroxi-benzaldehído y bromoacetato de etilo se obtiene el (5-etoxi-4-etil-2-formil-fenoxi)-acetato de etilo, p.f. 99-101ºC, EM: 280 (M)^{+}.
55.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del (5-etoxi-4-etil-2-formil-fenoxi)-acetato de etilo, 4-amino-N-hidroxi-benzamidina, isocianuro de 2-morfolinoetilo y BF_{3}OEt_{2} en EtOH se obtiene el (RS)-(trans/cis)-(4-etoxi-2-etoxicarbonilmetoxi-5-etil-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de etilo, EM: 488 (M+H)^{+}.
55.3
De modo similar al ejemplo 48.4, partiendo del (RS)-(trans/cis)-(4-etoxi-2-etoxicarbonilmetoxi-5-etil-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de etilo se obtiene el (4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxi-2-etoxicarbonilmetoxi-5-etil-fenil)-acetato de etilo acetato, p.f. 195ºC, EM: 472 (M+H)^{+}.
55.4
De manera similar al ejemplo 48.5, partiendo del (4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxi-2-etoxicarbonilmetoxi-5-etil-fenil)-acetato de etilo se obtiene el ácido (4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-4-etoxi-5-etil-fenil)-acético que se purifica por trituración en agua, p.f. 252ºC.
Ejemplo 56
56.1
De modo similar al ejemplo 52.1, partiendo del 2-hidroxi-5-metil-3-propilbenzaldehído y 2-cloroetanol se obtiene el 2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-3-propil-benzaldehído, EM: 222 (M)^{+}.
56.2
De modo similar al ejemplo 52.2, partiendo del 2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-3-propil-benzaldehído y 4-aminobenzonitrilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-3-propil-fenil]-acetato de metilo, p.f. 137-139ºC, EM. 382 (M)^{+}.
56.3
De modo similar al ejemplo 52.3, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-3-propil-fenil]-acetato de metilo se obtiene el (trans)/(cis)-(RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-3-propil-fenil]-acetato de metilo. EM: 416 (M+H)^{+}.
56.4
De modo similar al ejemplo 52.4 se saponifica el producto anterior en THF con LiOH 1N, obteniéndose el ácido (trans)/(cis)-(RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-3-propil-fenil]-acético.
56.5
De modo similar al ejemplo 52.5, partiendo del producto anterior se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-3-propil-fenil]-acético. Se cristaliza este compuesto en agua y se purifica por trituración en etanol; p.f. 240ºC, EM: 386 (M+H)^{+}.
Ejemplo 57
57.1
De modo similar al ejemplo 52.1, partiendo del 3-alil-5-metilsalicilaldehído se obtiene el 3-alil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-benzaldehído, EM: 220 (M)^{+}.
57.2
De modo similar al ejemplo 52.2, partiendo del 3-alil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-benzaldehído y 4-aminobenzonitrilo se obtiene el (RS)-[3-alil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo, p.f. 123ºC, EM: 381 (M+H)^{+}.
57.3
Se satura a 0ºC una solución de (RS)-[3-alil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo en cloruro de metileno/MeOH (5:1) con cloruro de hidrógeno y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 1 día. Se concentra la solución con vacío y calienta el residuo a ebullición con reflujo junto con acetato amónico en MeOH. Se concentra la solución y se cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloruro de metileno/MeOH para obtener el (RS)-[3-alil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo.
57.4
Se saponifica el compuesto anterior en THF con LiOH 1N, obteniéndose el ácido (RS)-[3-alil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético, p.f. 228ºC (recristalizado en agua), EM: 384 (M+H)^{+}.
Ejemplo 58
58.1
Se añaden con precaución 4,2 g de hexametilentetramina a 1,5 g de 2-metil-4-propil-fenol en 11 ml de ácido trifluoracético y se calienta la mezcla a 120ºC durante 5 horas. Se añaden 11 ml de ácido clorhídrico 1N y se agita la mezcla a 107ºC durante 1 hora. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua, solución diluida de hidrogenocarbonato sódico, agua y solución de cloruro sódico. Se concentra la solución por evaporación y se cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de hexano-tolueno para obtener el 2-hidroxi-3-metil-5-propil-benzaldehído, EM: 178 (M)^{+}.
58.2
De modo similar al ejemplo 52.1, partiendo del 2-hidroxi-3-metil-5-propil-benzaldehído y 2-cloroetanol se obtiene el 2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-5-propil-benzaldehído. EM: 222 (M)^{+}.
58.3
De modo similar al ejemplo 52.2, partiendo del 2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-5-propil-benzaldehído y de 4-aminobenzonitrilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-5-propil-fenil]-acetato de metilo, p.f. 100ºC, EM: 382 (M)^{+}.
58.4
De modo similar al ejemplo 57.3, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-5-propil-fenil]-acetato de metilo se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-5-propil-fenil]-acetato de metilo.
58.5
Se saponifica el compuesto anterior en THF con LiOH 1N, obteniéndose el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-5-propil-fenil]-acético, p.f. 230ºC (recristalizado en agua), EM: 386 (M+
H)^{+}.
Ejemplo 59
59.1
De modo similar al ejemplo 1.1, se hace reaccionar el 3-nitrobenzaldehído con el 4-aminobenzonitrilo y el bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-nitro-fenil)-acetato de metilo.
59.2
Se añaden 600 mg de paladio (al 10%) sobre carbón a una solución de 6,2 g del compuesto nitro obtenido en el ejemplo 59.1 en 150 ml de THF. Se hidrogena la mezcla a presión normal durante 5 horas. Después se retira el catalizador por filtración. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice.
59.3
De modo similar al ejemplo 22.1 se hace reaccionar el compuesto descrito en el ejemplo 54.2 con cloruro de acetilo para obtener el (RS)-(3-acetilamino-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
59.4
De modo similar al ejemplo 1.2 y después 1.3 se convierte el compuesto descrito en el ejemplo 54.3, vía ácido (RS)-(3-acetilamino-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3-acetilamino-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 60
60.1
De modo similar al ejemplo 3, se convierte el compuesto descrito en el ejemplo 59.4 en el ácido (RS)-(3-acetilamino-fenil)-(4-carbamimidoilfenilamino)-acético acetato (1:1).
Ejemplo 61
61.1
A una solución de 2,8 g de la anilina descrita en el ejemplo 54.2 en 15 ml de THF se le añaden 1,7 ml de diisopropiletilamina y 1,2 ml de yoduro de metilo. Se calienta la mezcla a ebullición con reflujo durante una noche. Se aisla el producto en bruto por extracción. Por cromatografía a través de gel de sílice se obtienen 0,59 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metilamino-fenil)-acetato de metilo en forma de sólido amarillo y 1,49 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-dimetilamino-fenil-acetato de metilo en forma de polvo blanco.
61.2
De modo similar al ejemplo 1.2 y después 1.3 se convierte el compuesto monometilado del ejemplo 61.1, vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metilamino-fenil)-acético, en el (trans)- y/o (cis)-(RS)[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-(3-metilamino-fenil)-acético y se convierte el compuesto dimetilado correspondiente, vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-dimetilamino-fenil)-acético, en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3-dimetilamino-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 62
De modo similar al ejemplo 61, partiendo del (RS)-(3-amino-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y yoduro de etilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-dietilamino-fenil)-acetato de metilo que, a continuación, se convierte, vía ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-dietilamino-fenil)-acético, en el ácido (RS)-(trans)- y/o -(cis)-(3-dietilamino-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 63
De modo similar al ejemplo 3,
63.a
partiendo del compuesto monometilado descrito en el ejemplo 61.2 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metilamino-fenil)-acético clorhidrato (1:1);
63.b
partiendo del compuesto dimetilado descrito en el ejemplo 61.2 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dietilamino-fenil)-acético clorhidrato (1:1),
63.c
partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 62 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dietilamino-fenil)-acético clorhidrato (1:1).
Ejemplo 64
64.1
A una solución de 5 g de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído en 150 ml de DMF se le añaden 2,76 ml de 2-bromoetanol y 5,40 g de carbonato potásico. Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC durante una noche y después a 120ºC durante otras 4 horas. Después se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se concentra con alto vacío. Se aisla el producto en bruto por extracción y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 6,09 g de 3-etoxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído en forma de sólido blanco.
\newpage
64.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del aldehído descrito en el ejemplo 64.1, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo.
64.3
Durante 20 minutos se hace borbotear HCl seco a través de una solución enfriada a -10ºC de 926 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 59.2 en 10 ml de CHCl_{3}/MeOH (3:1). Se deja la mezcla reaccionante en reposo a 4ºC durante una noche y después se concentra. Se disuelve el residuo en 5 ml de MeOH y se trata con 5 ml de metanol saturado de amoníaco. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentra por evaporación. Se aisla el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 391 mg de (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilacetato de metilo clorhidrato (1:1) en forma de liofilizado blanco.
Ejemplo 65
De modo similar al ejemplo 64,
65.a
partiendo del 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído y clorhidrato de 1-cloro-2-dimetilaminoetano se obtiene el 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-etoxi-benzaldehído, que se convierte seguidamente por reacción con el 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-etoxi-fenil]-acetato de metilo y después en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-etoxi-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:2);
65.b
partiendo del 3-hidroxi-4-isopropilbenzaldehído (obtenido en un rendimiento del 75% por monoalquilación del 3,4-dihidrobenzaldehído con bromuro de isopropilo y K_{2}CO_{3} en DMF) y 2-bromo-etanol se obtiene el 3-(2-hidroxi-etoxi)-4-isopropoxi-benzaldehído que se convierte seguidamente, por reacción con el 4-aminobenzonitrilo y isocianuro de tolueno-4-sulfonil-metilo, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-(2-hidroxi-etoxi-4-isopropoxi-fenil]-acetato de metilo y después en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(2-hidroxi-etoxi)-4-isopropoxi-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1);
65.c
partiendo del 3-hidroxi-4-isopropilbenzaldehído y yodoacetamida se obtiene la 2-(5-formil-2-isopropoxi-fenoxi)-acetamida que se convierte después, por reacción con el 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, en el (RS)-(3-carbamoilmetoxi-4-isopropoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y después en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-carbamoilmetoxi-4-isopropoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1);
65.d
partiendo del 3,4-dihidroxibenzaldehído y 1-bromobutano se obtiene el 3,4-dibutoxi-benzaldehído que después por reacción con el 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se convierte en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dibutoxi-fenil)-acetato de metilo y a continuación en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dibutoxi-fenil)-acetato de metilo.
Ejemplo 66
66.1
De modo similar al ejemplo 59.1, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-4-hidroxi-fenil)-acetato de metilo (ejemplo 350.1) y del 2-cloro-1-propanol se obtiene una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-4-[(RS)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-fenil]-acetato de metilo.
66.2
De modo similar al ejemplo 64.3 se convierte el compuesto descrito en el ejemplo 66.1 en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-[(RS)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 67
67.1
De modo similar al ejemplo 64.1, partiendo del 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído y del 1-cloro-2-metil-2-propanol se obtiene el 3-etoxi-4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzaldehído.
67.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del aldehído descrito en el ejemplo 62.1, 4-amino-N-hidroxi-benzamidina e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo se obtiene el (RS)-(trans)- y/o -(cis)-[3-etoxi-4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de etilo.
67.3
De modo similar al ejemplo 3, partiendo de la amidoxima descrita en el ejemplo 62.2 se obtiene el (4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-fenil]-acetato de etilo.
Ejemplo 68
68.1
De modo similar al ejemplo 64.1, partiendo del 3-hidroxi-4-nitrobenzaldehído y yoduro de etilo se obtiene el 3-etoxi-4-nitro-benzaldehído.
68.2
De modo similar al ejemplo 1, partiendo del aldehído descrito en el ejemplo 68.1, 4-amino-benzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-4-nitro-fenil)-acetato de metilo.
68.3
De modo similar al ejemplo 54.2, partiendo del compuesto nitro descrito en el ejemplo 68.2 se obtiene el (RS)-(4-amino-3-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
68.4
De modo similar al ejemplo 61.1, partiendo de la anilina descrita en el ejemplo 68.3 y de bromuro de isopropilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-4-isopropil-amino-fenil)-acetato de metilo.
68.5
De modo similar al ejemplo 64.3, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 68.4 se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-4-isopropilamino-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 69
De modo similar al ejemplo 68.4 y 68.5,
69.a
partiendo del (RS)-(4-amino-3-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y yoduro de etilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-4-etilaminofenil)-acetato de metilo que, después, se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-4-etilamino-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1);
69.b
partiendo del (RS)-(4-amino-3-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y del yoduro de etilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-dietilamino-3-etoxi-fenil)-acetato de metilo que, después, se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-dietilamino-3-etoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1);
69.c
partiendo del (RS)-(3-amino-4-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo [obtenido de forma similar al ejemplo 68.1-3 a partir del 5-hidroxi-3-nitrobenzaldehído y bromuro de etilo, vía 4-etoxi-3-nitro-benzaldehído y (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-etoxi-3-nitrofenil)-acetato de metilo] y yoduro de metilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenil-amino)-(4-etoxi-3-metilamino-fenil)-acetato de metilo que seguidamente se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxi-3-metilamino-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1);
69.d
partiendo del (RS)-(3-amino-4-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo (producto de partida del ejempo 64.c) y de yoduro de metilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-dimetilamino-4-etoxi-fenil)-acetato de metilo que seguidamente se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dimetilamino-4-etoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:2);
69.e
partiendo del (RS)-(3-amino-4-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo (producto de partida del ejemplo 64.c) y de yoduro de etilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenil-amino)-(4-etoxi-3-etilamino-fenil)-acetato de metilo que seguidamente se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxi-3-etilamino-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1);
69.f
partiendo del (RS)-(3-amino-4-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo (producto de partida del ejemplo 64.c) y del yoduro de etilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-dietilamino-4-etoxi-fenil)-acetato de metilo que seguidamente se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dietilamino-4-etoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 70
70.1
De modo similar al ejemplo 64.1 se convierte el 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído con yoduro de metilo en el 3-nitro-p-anisaldehído.
70.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se convierte el aldehído descrito en el ejemplo 70.1 con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-acetato de metilo.
70.3
De modo similar al ejemplo 59.2, partiendo del compuesto nitro descrito en el ejemplo 70.2 se obtiene el (RS)-(3-amino-4-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
70.4
De modo similar al ejemplo 22.1, partiendo de la anilina descrita en el ejemplo 68.3 y cloruro de acetilo se obtiene el (RS)-(3-acetilamino-4-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenil-amino)-acetato de metilo
70.5
De modo similar al ejemplo 1.2, partiendo del éster descrito en el ejemplo 70.4 se obtiene el ácido (RS)-(3-acetilamino-4-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético.
70.6
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo del nitrilo descrito en el ejemplo 70.5 se obtiene el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3-acetilamino-4-metoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 71
71.a
De modo similar al ejemplo 70.2-6, partiendo del 4-metil-3-nitrobenzaldehído, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-metil-3-nitro-fenil)-acetato de metilo que posteriormente se convierte en el (RS)-(3-amino-4-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo. Este se convierte seguidamente con cloruro de acetilo en el (RS)-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y después, vía ácido (RS)-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
71.b
De modo similar al ejemplo 70.4-6, partiendo del (RS)-(3-amino-4-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo descrito en el ejemplo 70.3, anhídrido glutárico y base de Hünig en DMF se obtiene el ácido (RS)-4-{5-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-2-metoxi-fenilcarbamoil}-butírico que posteriormente, vía ácido (RS)-4-[5-[carboxi-(4-ciano-fenilamino)-metil]-2-metoxi-fenilcaarbamoil]-butírico, se convierte en el ácido (RS)-(trans)- y/o -(cis)-4-(5-{carboxi-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil]-2-metoxi-fenilcarbamoil}-butírico.
71.c
De modo similar al ejemplo 70.4-6, partiendo del (RS)-(3-amino-4-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo descrito en el ejemplo 70.3, anhídrido succínico y bas de Hünig se obtiene el ácido (RS)-N-{5-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-2-metoxi-fenil}-succinamídico que seguidamente, vía ácido (RS)-N-{5-[carboxi-(4-ciano-fenilamino)-metil]-2-metoxi-fenil}-succinamídico, se convierte en el ácido (RS)-(trans)- y/o -(cis)-N-(5-{carboxi-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil}-2-metoxi-fenil)-succinamídico.
Ejemplo 72
72.1
De modo similar al ejemplo 22.1 se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-etoxi-3-etilamino-fenil)-acetato de metilo en calidad de producto intermedio del ejemplo 69.e y con cloruro de acetilo se convierte en el (RS)-[3-(acetil-etil-amino)-4-etoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
72.2
De modo similar al ejemplo 64.3 se convierte el nitrilo descrito en el ejemplo 72.1 en el ácido (RS)-[3-(acetil-etil-amino)-4-etoxi-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético.
Ejemplo 73
73.1
De modo similar al ejemplo 22.1 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-4-hidroxi-fenil)-acetato de metilo, descrito en el ejemplo 350, por reacción con el anhídrido trifluormetanosulfónico en CH_{2}Cl_{2} en presencia de trietilamina, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-4-trifluormetanosulfoniloxi)-fenil)-acetato de metilo.
73.2
A una solución de 222 mg del compuesto descrito en el ejemplo 72.1 en 5 ml de tolueno se le añaden 118 mg de ácido fenilborónico y 101 mg de carbonato potásico. Se hace borbotear una corriente de argón a través de la mezcla reaccionante durante 15 min. A continuación se trata la mezcla con 17 mg de tetrakis-(trifenil)-paladio y se calienta a 90ºC durante 5 horas. Se aisla el producto en bruto por extracción y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 166 mg de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxi-bifenil-4-il)-acetato de metilo en forma de sólido blanco.
73.3
De modo similar al ejemplo 59.3 se convierte el nitrilo descrito en el ejemplo 68.2 en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-etil-bifenil-4-il)-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 74
De modo similar al ejemplo 73 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-hidroxifenil)-acetato de etilo descrito en el ejemplo 180 en el el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-acetato de etilo que seguidamente se convierte, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etil-bifenil-4-il)-acetato de etilo, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-etil-bifenil-4-il)-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 75
Se enfría a 0ºC una solución de 271 mg del éster descrito en el ejemplo 64.3 en 5 ml de THF y se trata con 3,5 ml de LiOH 1N. Se agita la mezcla durante 2 horas, se neutraliza con HCl 1N y se evapora el THF, formándose un precipitado incoloro. Se filtra este y se lava bien con H_{2}O y Et_{2}O. Se obtienen 195 mg de ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético en forma de sólido blanco.
Ejemplo 76
De modo similar al ejemplo 75
76.a
partiendo del éster descrito en el ejemplo 65.a se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-etoxi-fenil]-acético;
76.b
partiendo del éster descrito en el ejemplo 65.b se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)[3-(2-hidroxi-etoxi)-4-isopropoxi-fenil]-acético;
76.c
partiendo del éster descrito en el ejemplo 60.c se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-carbamoilmetoxi-4-isopropoxi-fenil)-acético y el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-carboximetoxi-4-isopropoxi-fenil)-acético;
76.d
partiendo del éster descrito en el ejemplo 65.d se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dibutoxi-fenil)-acético;
76.e
partiendo del éster descrito en el ejemplo 61.2 se obtiene una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-[(RS)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-fenil]-acético;
76.f
partiendo del éster descrito en el ejemplo 67.3 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-fenil]-acético;
76.g
partiendo del éster descrito en el ejemplo 68.5 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-4-isopropilamino-fenil)-acético;
76.h
partiendo del éster descrito en el ejemplo 69.a se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-4-etilamino-fenil)-acético;
76.i
partiendo del éster descrito en el ejemplo 69.b se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-dietilamino-3-etoxi-fenil)-acético;
76.j
partiendo del éster descrito en el ejemplo 69.c se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxi-3-metilamino-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1);
76.k
partiendo del éster descrito en el ejemplo 69.d se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dimetilamino-4-etoxi-fenil)-acético;
76.l
partiendo del éter descrito en el ejemplo 69.e se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxi-3-etilamino-fenil)-acético;
76.m
partiendo del éster descrito en el ejemplo 69.f se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dietilamino-4-etoxi-fenil)-acético;
76.n
partiendo del éster descrito en el ejemplo 72.2 se obtiene el ácido (RS)-[3-(acetil-etil-amino)-4-etoxi-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
76.o
partiendo del éster descrito en el ejemplo 73.3 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-etoxi-bifenil-4-il)-acético;
\newpage
76.p
partiendo del éster descrito en el ejemplo 74 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-etil-bifenil-4-il)-acético.
Ejemplo 77
De modo similar al ejemplo 3
77.a
partiendo de la amidoxima descrita en el ejemplo 70.6 se obtiene el ácido (RS)-(3-acetilamino-4-metoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
77.b
partiendo de la amidoxima descrita en el ejemplo 71.a se obtiene el ácido (RS)-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
77.c
partiendo de la amidoxima descrita en el ejemplo 71.b se obtiene el ácido (RS)-4-[5-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-2-metoxi-fenilcarbamoil]-butírico clorhidrato (1:1);
77.d
partiendo de la amidoxima descrita en el ejemplo 71.c se obtiene el ácido (RS)-N-[5-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-2-metoxi-fenil]-succinamídico clorhidrato (1:2).
Ejemplo 78
78.1
De modo similar al ejemplo 64.1, partiendo del 3,5-dihidroxibenzaldehído y yoduro de etilo se obtiene el 3-etoxi-5-hidroxi-benzaldehído.
78.2
De modo similar al ejemplo 18.1, partiendo del fenol descrito en el ejemplo 78.1 y de 2-benciloxietanol se obtiene el 3-(2-benciloxi-etoxi)-5-etoxi-benzaldehído.
78.3
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del benzaldehído descrito en el ejemplo 78.2, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-[3-(2-benciloxi-etoxi)-5-etoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
78.4
De modo similar al ejemplo 1.2, partiendo del éster descrito en el ejemplo 78.3 se obtiene el ácido (RS)-[3-(2-benciloxi-etoxi)-5-etoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acético.
78.5
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo del nitrilo del ejemplo 78.4 se obtiene el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-[3-(2-benciloxi-etoxi)-5-etoxi-fenil]-[4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 79
79.1
De modo similar al ejemplo 64.1, partiendo del fenol descrito en el ejemplo 78.1 y del bromoacetato de etilo se obtiene el (3-etoxi-5-formil-fenoxi)-acetato de etilo.
79.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del benzaldehído descrito en el ejemplo 79.1, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-acetato de etilo.
79.3
De modo similar al ejemplo 1.2, partiendo del éster descrito en el ejemplo 79.2 se obtiene el ácido (RS)-(3-carboximetoxi-5-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético.
79.4
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo del nitrilo descrito en el ejemplo 79.3 se obtiene el ácido (RS)-(3-carboximetoxi-5-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético.
Ejemplo 80
De modo similar al ejemplo 67,
80.a
partiendo del fenol descrito en el ejemplo 78.1 y del 4-bromobutirato de etilo se obtiene el 4-(3-etoxi-5-formil-fenoxi)-butirato de etilo que se convierte seguidamente, por reacción con el 4-amino-N-Hidroxi-benzamidina e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, en el (RS)-(trans)- y/o -(cis)-4-(3-etoxi-5-[etoxicarbonil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil]-fenoxi)-butirato de etilo y después en el (RS)-4-[3-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-etoxicarbonil-metil]-5-etoxi-fenoxi]-butirato de etilo acetato (1:1).
80.b
partiendo del 3,5-dihidroxibenzaldehído y 1-bromobutano se obtiene el 3,5-dibutoxi-benzaldehído que seguidamente se convierte por reacción con la 4-amino-N-hidroxi-benzamidina y el isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo en el (3,5-dibutoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo y después en el (4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dibutoxi-fenil)-acetato de metilo; el compuesto se hace reaccionar con ácido acético.
Ejemplo 81
81.1
Se trata una solución de 5-yodoisoftalato de dimetilo en 800 ml de THF con 22,2 g de CaCl_{2}. Después se añaden en porciones 15,2 g de NaBH_{4}. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante un día. Se acidifica la mezcla con 250 ml de HCl 3N y se diluye con 2 l de H_{2}O. Se aisla el producto en bruto por extracción y se purifica por cristalización en THF/hexano. Se obtienen 11,2 g de (3-hidroximetil-5-yodofenil)-metanol en forma de cristales blancos.
81.2
A una solución, de 4,72 g del yoduro descrito en el ejemplo 76.1 en 250 ml de tolueno, en la que ha borboteado gas argón, se le añaden 4,13 g de tetrakis-(trifenil)-paladio. A continuación se hace borbotear en la mezcla CO que se ha calentado a 70ºC. Se añaden durante 6 horas 6,15 ml de hidruro de tributil-estaño empleando una bomba pulverizadora. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se filtra. Se disuelve el sólido en metanol y se agita con carbón activo. Se filtra a través de Decalite, se cristaliza el producto por adición de MeOH. Se obtiene el 3,5-bis-hidroximetil-benzaldehído en forma de sólido de color gris claro.
81.3
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el benzaldehído descrito en el ejemplo 76.2 con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo para obtener el (RS)-(3,5-bis-hidroximetil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
81.4
Se trata a -78ºC una solución de 1,82 ml de DMSO en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} con 1,86 ml de cloruro de oxalilo. Se agita la mezcla a -78ºC durante 30 min. Después se añaden por goteo 2,62 g del compuesto descrito en el ejemplo 76.3 en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agita la mezcla durante otros 30 min. a -78ºC y después se le añaden por goteo 17,88 ml de trietilamina. Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante otras 2 horas. A continuación se deja calentar a temperatura ambiente y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice. Se obtienen 2,34 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-diformil-fenil)-acetato de metilo en forma de espuma sólida de color amarillo claro.
81.5
Se calienta a 110ºC durante 16 horas una suspensión de 425 mg del dialdehído descrito en el ejemplo 76.4, 456 mg de carbonato potásico y 943 mg de bromuro de metil-trifenilfosfonilo en 17 ml de dioxano con un 1,5% de agua. Se concentra la mezcla reaccionante. Se aisla el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 293 mg de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-divinil-fenil)-acetato de metilo en forma de sólido de color amarillo claro.
81.6
De modo similar al ejemplo 29.2, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 76.5 se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dietil-fenil)-acetato de metilo.
81.7
De modo similar al ejemplo 59.3, partiendo del nitrilo descrito en el ejemplo 76.6 se obtiene el (4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dietil-fenil)-acetato de metilo.
Ejemplo 82
De modo similar al ejemplo 81.5-7, partiendo del dialdehído descrito en el ejemplo 81.4 y bromuro de etiltrifenilfosfonilo se obtiene el (4-ciano-fenilamino)-(3,5-dipropenil-fenil)-acetato de metilo que, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dipropil-fenil)-acetato de metilo, se convierte en el (4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dipropil-fenil)-acetato de metilo.
Ejemplo 83
De modo similar al ejemplo 64.3 se convierte el (4-ciano-fenilamino)-(3,5-dipropenil-fenil)-acetato de metilo, compuesto intermedio descrito en el ejemplo 82, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dipropenil-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1), configuración en trans y cis).
Ejemplo 84
84.1
Se trata una solución de 130 mg del aldehído descrito en el ejemplo 81.2 en 10 ml de DMF con 62 mg de NaH y se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añaden 0,15 ml de yoduro de metilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante un día. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 85 mg de 3,5-bis-metoximetil-benzaldehído.
84.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se convierte el benzaldehído descrito en el ejemplo 84.1 por reacción con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo en el (RS)-(3,5-bis-metoximetil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
84.3
De modo similar al ejemplo 64.3 se convierte el nitrilo descrito en el ejemplo 84.2 en el (RS)-(3,5-bis-metoximetil-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 85
85.1
Se trata una solución de 2,87 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-diformil-fenil)-acetato de metilo en 20 ml de dioxano y 1,3 ml de DMF con 3,18 g de bromuro de metiltrifenilfosfonio y 1,84 g de carbonato potásico. Se calienta la suspensión a 100ºC durante 3 días. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra y se concentra. Se aisla el producto en bruto por extracción y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 1,31 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-formil-5-vinil-fenil)-acetato de metilo en forma de sólido de color amarillo claro.
85.2
Por adición de goteo de ácido acético se ajusta a 6 el pH de una suspensión de 200 mg del aldehído descrito en el ejemplo 80.1 y 0,062 ml de pirrolidina en 2 ml de MeOH. Después se añaden 46 mg de cianoborhidruro sódico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se acidifica hasta pH 3 con HCl 1N y después se concentra por evaporación. Se aisla el producto en bruto por extracción y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 200 mg de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5-vinil-fenil)-acetato de metilo en forma de aceite incoloro.
85.3
De modo similar al ejemplo 64.3, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 85.2 se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5-vinil-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:2).
Ejemplo 86
De modo similar al ejemplo 3,
86.1
se convierte la amidoxima descrita en el ejemplo 78.5 en el ácido (RS)-[3-(2-benciloxi-etoxi)-5-etoxi-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
86.2
se convierte la amidoxima descrita en el ejemplo 79.4 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-carboximetoxi-5-etoxi-fenil)-acético.
Ejemplo 87
De modo similar al ejemplo 16.3,
87.a
se convierte el compuesto descrito en el ejemplo 78.5 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético;
87.b
se convierte el compuesto descrito en el ejemplo 88.g en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-acético ácido acético (1:1).
Ejemplo 88
De modo similar al ejemplo 75,
88.a
partiendo del éster descrito en el ejemplo 80.a se obtiene el ácido (RS)-4-[3-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-5-etoxi-fenoxi]-butírico;
88.b
partiendo del éster descrito en el ejemplo 80.b se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dibutoxi-fenil)-acético;
88.c
partiendo del éster descrito en el ejemplo 81.7 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dietil-fenil)-acético;
88.d
partiendo del éster descrito en el ejemplo 82 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dipropil-fenil)-acético;
88.e
partiendo del éster descrito en el ejemplo 83 se obtiene el ácido (4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dipropenil-fenil)-acético; compuesto con ácido acético;
88.f
partiendo del éster descrito en el ejemplo 84.3 se obtiene el ácido (RS)-(3,5-bis-metoxi-metil-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
88.g
partiendo del éster descrito en el ejemplo 85.3 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5-vinil-fenil)-acético.
Ejemplo 89
89.1
A una solución de 20 g de 4-etilfenol en 400 ml de AcOH se le añaden 114 g de hexametilentetramina. Se agita la solución reaccionante a 100ºC druante 5 horas. Después se le añaden 150 ml de H_{2}O y 150 ml de una solución de HCl del 25%. Se agita la mezcla a 100ºC durante 1 hora. Después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se aisla en producto en bruto por extracción con éter de dietilo y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 8,6 g de 5-etil-2-hidroxi-benzaldehído en forma de líquido ligeramente amarillo.
89.2
De modo similar al ejemplo 64.1 se convierte el fenol descrito en el ejemplo 89.1 por reacción con yodoacetamida en la 2-(4-etil-2-formil-fenoxi)-acetamida.
89.3
De modo similar al ejemplo 1.1 se convierte el benzaldehído descrito en el ejemplo 89.2 por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en el (RS)-(2-carbamoilmetoxi-5-etilfenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo.
89.4
De modo similar al ejemplo 64.3 se convierte el nitrilo descrito en el ejemplo 89.3 en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-5-etil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 90
90.a
De modo similar al ejemplo 90.2-4, partiendo del aldehído descrito en el ejemplo 89.1 y del clorhidrato de 1-cloro-2-dimetilaminoetano se obtiene el 2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-etil-benzaldehído que, por reacción con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno4-sulfonilmetilo, se convierte en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-etil-fenil]-acetato de metilo y posteriormente en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-etil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
90.b
De modo similar al ejemplo 89, partiendo de 4-propilfenol se obtiene el 2-hidroxi-5-propil-benzaldehído que, por reacción con el 2-bromoetanol, se convierte en el 2-(2-hidroxi-etoxi)-5-propil-benzaldehído. Este por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se convierte en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-propil-fenil]-acetato de metilo y después en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-propil-fenil]-acetato de metilo acetato (1:1).
90.c
De modo similar al ejemplo 89.2-4, partiendo del 2-hidroxi-5-propil-benzaldehído, del producto intermedio descrito en el ejemplo 89.b y yodoacetamida se obtiene la 2-(2-formil-4-propil-fenoxi)-acetamida que, por reacción con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, se convierte en el (RS)-(2-carbamoilmetoxi-5-propil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y después en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-5-propil-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
90.d
De modo similar al ejemplo 89, partiendo del 4-(2-hidroxi-etil)-fenol se obtiene el 5-(2-hidroxietil)salicilaldehído que, por reacción con 2-bromoetanol, se convierte en el 2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etil)-benzaldehído. Este, por reacción con el 4-aminobenzonitrilo y el bencilisonitrilo, se convierte enel (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etil)-fenil]-acetato de etilo y después en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etil)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
90.e
De modo similar al ejemplo 89, partiendo del 4-isopropilfenol se obtiene el 5-isopropil-salicilaldehído que, por reacción con el 2-bromoetanol, se convierte en el 2-(2-hidroxi-etoxi)-5-isopropil-benzaldehído. Este, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo, se convierte en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-isopropil-fenil]-acetato de metilo y después en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-isopropil-fenil]-acetato de metilo.
Ejemplo 91
91.1
A una suspensión de 20 g de 4-hidroxipropiofenona en 95 ml de NaOH del 28%, calentada a 55ºC, se le añaden por goteo en 30 minutos 21 ml de CHCl_{3}. Se calienta la suspensión amarilla a 55ºC durante 1,5 horas. Después se añaden por goteo otros 5 ml de CHCl_{3}. Pasadas 5 horas a 60ºC se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y se vierte sobre 70 ml de ácido clorhídrico concentrado y 200 ml de agua. Se forma un precipitado amarillo que se filtra. Se aisla el producto en bruto restante del líquido filtrado por extracción. Se reúnen el sólido y el extracto y se purifican por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 2,24 g de 2-hidroxi-5-propionil-benzaldehído en forma de sólido verdoso.
91.2
De modo similar al ejemplo 89.2-4, partiendo del fenol descrito en el ejemplo 91.1 y de 2-bromoetanol se obtiene el 2-(2-hidroxi-etoxi)-5-propionil-benzaldehído. Este, por reacción con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, se convierte en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-propionil-fenil]-acetato de metilo y después en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-propionil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 92
92.1
De modo similar al ejemplo 64.1 se convierte el fenol descrito en el ejemplo 89.1 por reacción con la N-(2-bromoetil)-ftalimida en el 2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etoxi]-5-etil-benzaldehído.
92.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se convierte el benzaldehído descrito en el ejemplo 92.1 por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etoxi]-4,5-dimetoxi-fenil]-acetato de metilo.
92.3
A una solución de 2,73 g de la ftalimida descrita en el ejemplo 92.2 en 20 ml de MeOH y 20 ml de CHCl_{3} se le añaden 0,82 ml de hidrato de hidrazina. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante un día y después se trata con 10 ml de ácido acético en 20 ml de MeOH. Se agita la mezcla. Se deja en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Después se filtra el precipitado de acetato de hidrazina. Se concentra el líquido filtrado. Se aisla en producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 1,48 g de (RS)-[2-(2-amino-etoxi)-5-etil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo acetato (1:1) en forma de liofilizado blanco.
92.4
De modo similar al ejemplo 59.3 se convierte el nitrilo descrito en el ejemplo 92.3 en el (RS)-[2-(2-amino-etoxi)-5-etil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:3).
Ejemplo 93
De modo similar al ejemplo 64.3 se convierte el nitrilo descrito en el ejemplo 92.2 en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)etoxi]-5-etil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 94
94.1
De modo similar al ejemplo 22.1 se convierte la amina descrita en el ejemplo 92.3 por reacción con cloruro de acetilo en el (RS)-[2-(2-acetilamino-etoxi)-5-etil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
94.2
De modo similar al ejemplo 64.3 se convierte el nitrilo descrito en el ejemplo 94.1 en el (RS)-[2-(2-acetilamino-etoxi)-5-etil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 95
De modo similar al ejemplo 94,
95.a
partiendo de la amida descrita en el ejemplo 92.3 y anhidrído trifluoracético se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-etoxi]-fenil]-acetato de metilo que después se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-etoxi]-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
95.b
partiendo de la amina descrita en el ejemplo 92.3 y cloruro de metanosulfonilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metanosulfonilamino-etoxi)-fenil]-acetato de metilo que después se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metanosulfonilamino-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
95.c
partiendo de la amina descrita en el ejemplo 92.3 y cloruro de fenilsulfonilo se obtiene el (RS)-[2-(2-bencenosulfonilamino-etoxi)-5-etil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo que después se convierte en el (RS)-[2-(2-bencenosulfonilamino-etoxi)-5-etil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 96
De modo similar al ejemplo 75,
96.a
partiendo del éster descrito en el ejemplo 89.4. se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-5-etil-fenil)-acético;
96.b
partiendo del éster descrito en el ejemplo 89.a se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-etil-fenil]-acético;
96.c
partiendo del éster descrito en el ejemplo 90.b se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-propil-fenil]-acético;
96.d
partiendo del éster descrito en el ejemplo 90.c se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-5-propil-fenil)-acético;
96.e
partiendo del éster descrito en el ejemplo 90.d se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etil)-fenil]-acético;
96.f
partiendo del éster descrito en el ejemplo 90.e se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-isopropil-fenil]-acético;
96.g
partiendo del éster descrito en el ejemplo 92.4 se obtiene el ácido (RS)-[2-(2-amino-etoxi)-5-etil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético acetato (1:1);
96.h
partiendo del éster descrito en el ejemplo 92 se obtiene el ácido (RS)-N-(2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-4-etil-fenoxi}-etil)-ftalamídico;
96.i
partiendo del éster descrito en el ejemplo 94.2 se obtiene el ácido (RS)-[2-(2-acetilamino-etoxi)-5-etil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
96.j
partiendo del éster descrito en el ejemplo 95.a se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-etoxi]-fenil}-acético;
96.k
partiendo del éster descrito en el ejemplo 95.b se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metanosulfonilamino-etoxi)-fenil]-acético;
96.l
partiendo del éster descrito en el ejemplo 95.c se obtiene el ácido (RS)-[2-(2-bencenosulfonil-amino-etoxi)-5-etil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
96.m
partiendo del éster descrito en el ejemplo 91.2 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-propionil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 97
A una solución de la cetona descrita en el ejemplo 96.m en 5 ml de EtOH, 5 ml de H_{2}O y 5 ml de DMF se le añaden 14 mg de NaBH_{4}. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y después se concentra a sequedad. Se recoge el residuo en H_{2}O, formándose un precipitado blanco que se filtra. Se obtienen 82 mg de la mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-2-(hidroxi-etoxi)-5-[(RS)-1-hidroxi-propil-fenil]-acético en forma de sólido blanco.
Ejemplo 98
98.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se convierte el 4,5-dimetoxi-2-metilbenzaldehído por reacción con el 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-metil-fenil)-acetato de metilo que seguidamente se convierte por un método similar al del ejemlplo 64.3 en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-metil-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1);
98.2
De modo similar al ejemplo 98.1 se convierte el 2,5-dimetil-4-metoxibenzaldehído por reacción con el 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-acetato de metilo que seguidamente se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-acetato de metilo acetato (1:1).
Ejemplo 99
99.1
De modo similar al ejemplo 64.1 se convierte el 4,5-dietoxi-2-hidroxi-benzaldehído (obtenido por oxidación de Bayer-Villiger del 3,4-dimetoxibenzaldehído con ácido meta-cloroperbenzoico en MeOH, por ulterior hidrólisis del éster formilfenol resultante con KOH en MeOH para obtener el 3,4-dietoxi-fenol y posterior formilación de Gattermann con cianuro de cinc, KCl y HCl en éter de dietilo) por reacción con el 2-bromoetanol en el 4,5-dietoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehíco.
99.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del benzaldehído descrito en el ejemplo 99.1, de 4-amino-N-hidroxi-benzamidina y de bencilisonitrilo se obtiene el (trans)- y/o (cis)-(RS)-[4,5-dietoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de etilo.
99.3
De modo similar al ejemplo 3, partiendo de la amidoxima descrita en el ejemplo 99.2 se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de etilo acetato (1:1).
Ejemplo 100
De modo similar al ejemplo 99,
100.a
partiendo del 4,5-dietoxi-2-hidroxi-benzaldehído y de 3-bromo-1-propanol se obtiene el 4,5-dietoxi-2-(3-hidroxi-propoxi)-benzaldehído que, por reacción con la 4-amino-N-hidroxi-benzamidina y el bencilisonitrilo, se convierte en (RS)-(trans)- y/o -(cis)-[4,5-dietoxi-2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil-fenilamino]-acetato de etilo y posteriormente en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-acetato de etilo acetato (1:1).
100.b
partiendo del 4,5-dietoxi-2-hidroxi-benzaldehído y bromoacetato de etilo se obtiene el (4,5-dietoxi-2-formil-fenoxi)-acetato de etilo que, por reacción con 4-amino-N-hidroxi-benzamidina y bencilisonitrilo, se convierte en el (RS)-(trans)- y/o -(cis)-(4,5-dietoxi-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de etilo y posteriormente en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4,5-dietoxi-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-acetato de etilo acetato (1:1).
100.c
partiendo del 4,5-dietoxi-2-hidroxi-benzaldehído y del 2-bromoisobutirato de etilo se obtiene el 2-(4,5-dietoxi-2-formil-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo que, por reacción con 4-amino-N-hidroxi-benzamidina y bencilisonitrilo, se convierte en el (RS)-(trans)- y/o -(cis)-2-(4,5-dietoxi-2-{[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metoxicarbonil-metil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo y posteriormente en el (RS)-2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4,5-dietoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo.
100.d
partiendo del 4,5-dietoxi-2-hidroxi-benzaldehído y de yodoacetamida se obtiene la 2-(4,5-dietoxi-2-formil-fenoxi)-acetamida que, por reacción con la 4-amino-N-hidroxi-benzamidina y bencilisonitrilo, se convierte en el (2-carbamoilmetoxi-4,5-dietoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de etilo y posteriormente en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-4,5-dietoxi-fenil]-acetato de etilo clorhidrato
(1:1).
Ejemplo 101
101.1
De modo similar al ejemplo 16.1-2, partiendo del 6-bromoveratraldehído, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-(2-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
101.2
De modo similar al ejemplo 64.3, partiendo del nitrilo descrito en el ejemplo 101.1 se obtiene el (RS)-(2-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 102
102.1
Se trata una solución de 0,91 ml del bromuro descrito en el ejemplo 101.1 en 20 ml de 1,2-dimetoxietano con 0,32 g de ácido 3-tiofenoborónico y 0,76 mg de CsF. Se hace borbotear gas argón a través de la suspensión durante 30 min. Después se añaden 87 mg de tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio. Se calienta la mezcla a ebullición con reflujo durante una noche. Se aisla del producto en bruto por extracción y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 241 mg de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-tiofen-3-il-fenil)-acetato de metilo en forma de sólido gris.
102.2
De modo similar al ejemplo 64.3, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 101.1 se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-tiofen-3-il-fenil)-acetato de metilo acetato (1:1).
Ejemplo 103
103.1
A una solución de 5 g del bromuro descrito en el ejemplo 101.1 en 100 ml de dioxano se le añaden 4,70 g de éster diboropinacol y 3,63 g acetato potásico. Se hace borbotear gas argón a través de la mezcla reaccionante durante 15 minutos. A continuación se añaden 0,52 g de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante una noche, se filtra y se concentra por evaporación. Se aisla el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 3,89 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[4,5-dimetoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetato de metilo en forma de espuma de color rosado.
103.2
De modo similar al ejemplo 73.2, partiendo del éster de ácido borónico descrito en el ejemplo 102.1 se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-piridin-3-il-fenil)-acetato de metilo.
103.3
De modo similar al ejemplo 64.3, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 103.2 se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-piridin-3-il-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 104
104.a
De modo similar al ejemplo 102, partiendo del bromuro descrito en el ejemplo 101.1 y ácido fenilborónico se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-bifenil-2-il)-acetato de metilo que posteriormente se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-bifenil-2-il)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
104.b
De modo similar al ejemplo 73.2-3, partiendo del bromuro descrito en el ejemplo 101.1 y de ácido 2-tiofenoborónico se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-tiofen-2-il-fenil)-acetato de metilo que posteriormente se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-tiofen-2-il-fenil)-acetato de metilo acetato
(1:1).
Ejemplo 105
De modo similar al ejemplo 75,
105.a
partiendo del éster descrito en el ejemplo 98.1 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenil)-(4,5-dimetoxi-2-metil-fenil)-acético;
105.b
partiendo del éster descrito en el ejemplo 98.2 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-acético;
105.c
partiendo del éster descrito en el ejemplo 99.3 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético;
105.d
partiendo del éster descrito en el ejemplo 100.a se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-acético;
105.e
partiendo del éster descrito en el ejemplo 100.b se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbometoxi-4,5-dietoxi-fenil)-acético;
105.f
partiendo del éster descrito en el ejemplo 100.c se obtiene el ácido (RS)-2-[2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-4,5-dietoxi-fenoxi]-2-metil-propiónico;
105.g
partiendo del éster descrito en el ejemplo 100.d se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-4,5-dietoxi-fenil)-acético;
\newpage
105.h
partiendo del éster descrito en el ejemplo 101.2 se obtiene el ácido (RS)-(2-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
105.i
partiendo del éster descrito en el ejemplo 102.2 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-tiofen-2-il-fenil)-acético;
105.j
partiendo del éster descrito en el ejemplo 104.a se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-bifenil-2-il)-acético;
105.k
partiendo del éster descrito en el ejemplo 104.b se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-tiofen-3-il-fenil)-acético;
105.l
partiendo del éster descrito en el ejemplo 104.3 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4,5-dimetoxi-2-piridin-3-il-fenil)-acético.
Ejemplo 106
106.1
De modo similar al ejemplo 102.1, partiendo del bromuro descrito en el ejemplo 103.1 y de ácido 2-furanoborónico se obtiene el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-furan-2-il-4,5-dimetoxi-fenil)-acético.
106.2
De modo similar al ejemplo 1.2, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 106.1 se obtiene el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-furan-2-il-4,5-dimetoxi-fenil)-acético.
106.3
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 106.2 se obtiene el ácido (2-furan-2-il-4,5-dimetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
106.4
De modo similar al ejemplo 3, partiendo de la amidoxima descrita en el ejemplo 106.3 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-furan-2-il-4,5-dimetoxi-fenil)-acético.
Ejemplo 107
107.1
A una solución de 10 g de 3,4-dietoxibenzaldehído en 185 ml de 1,2-dicloroetano, enfriada a -30ºC, se le añaden en 30 minutos 2,13 ml de ácido nítrico fumante. A continuación se deja que la mezcla reaccionante se caliente hasta 0ºC y se vierte sobre hielo. Se aisla el producto por extracción. Se obtienen 12,06 g de 4,5-dietoxi-2-nitro-benzaldehído.
107.2
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del benzaldehído descrito en el ejemplo 107.1, de 4-amino-benzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4,5-dietoxi-2-nitro-fenil)-acetato de metilo.
107.3
De modo similar al ejemplo 59.2, por reducción del compuesto nitro descrito en el ejemplo 107.2 con platino sobre carbón se obtiene el (RS)-(2-amino-4,5-dietoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
107.4
De modo similar al ejemplo 22.1, partiendo de la anilina descrita en el ejemplo 107.3 y anhídrido glutárico se obtiene el ácido (RS)-4-{2-[carboxi-(4-ciano-fenilamino)-metil]-4,5-dietoxi-fenilcarbamoil}-buríco.
107.5
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 107.4 se obtiene el ácido (RS)-4-(2-{carboxi-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil}-4,5-dietoxi-fenilcarbamoil)-butírico.
107.6
De modo similar al ejemplo 3, partiendo de la amidoxima descrita en el ejemplo 107.5 se obtiene el ácido 4-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-4,5-dietoxi-fenil-carbamoil}-butírico (compuesto con ácido acético).
Ejemplo 108
108.1
De modo similar al ejemplo 22.1, partiendo de la anilina descrita en el ejemplo 107.3 y de cloruro de monometil-oxalilo se obtiene el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(oxalilamino)-fenil]-acético.
108.2
De modo similar al ejemplo 64.3, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 107.1 se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(metoxioxalilamino)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
108.3
De modo similar al ejemplo 1.2, partiendo del éster descrito en el ejemplo 107.2 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(oxalil-amino)-fenil]-acético.
Ejemplo 109
109.1
Se trata una solución de 6,81 g de alcohol 3,4-dimetilbencílico y 11,62 ml de N,N,N',N'-tetrametil-etilendiamina en 150 ml de pentano, enfriada a 0ºC, con 62,5 ml de una solución de n-butil-litio (1,6M en hexano). Se calienta la mezcla reaccionante a ebullición con reflujo durante 11 horas. Después se añaden por goteo a -30ºC 12,69 g de yodo en 50 ml de THF. Se agita la mezcla a -30ºC durante 15 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 100 ml de ácido sulfúrico del 10%. Se aisla el producto en bruto por extracción y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 2,95 g de (2-yodo-4,5-dimetil-fenil)-metanol en forma de sólido de color ligeramente amarillo.
109.2
De modo similar al ejemplo 27.1, partiendo del yoduro descrito en el ejemplo 109.1 y de acrilato de metilo se obtiene el (trans)-3-(2-hidroximetil-4,5-dimetil-fenil)-acrilato de metilo.
109.3
De modo similar al ejemplo 27.2, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 109.2 se obtiene el 3-(2-hidroximetil-4,5-dimetil-fenil)-propionato de metilo.
109.4
De modo similar al ejemplo 27.3, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 109.3 se obtiene el 3-(2-formil-4,5-dimetil-fenil)-propionato de metilo.
109.5
De modo similar al ejemplo 1, partiendo del benzaldehído descrito en el ejemplo 109.4, de 4-amino-benzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (RS)-3-[2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4,5-dimetil-fenil]-propionato de metilo que, vía ácido (RS)-3-[2-[carboxi-(4-ciano-fenilamino)-metil]-4,5-dimetil-fenil]-propiónico, se convierte en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-3-[2-[carboxi-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil]-4,5-dimetil-fenil]-propiónico.
109.6
De modo similar al ejemplo 3, partiendo de la amidoxima descrita en el ejemplo 109.5 se obtiene el ácido (RS)-3-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboxi-metil]-4,5-dimetil-fenil}-propiónico.
Ejemplo 110
110.1
De modo similar al ejemplo 64.1 se alquilan 3,75 del fenol descrito en el ejemplo 89.1 con bromuro de cis,trans-crotilo. Se aisla por extracción el producto intermedio en bruto, 2-but-2-eniloxi-5-etil-benzaldehído, después se calienta a 200ºC durante un día y se destila en un horno de matraz tubular. Se obtienen 3,39 g de (RS)-5-etil-2-hidroxi-3-(1-metil-alil)-benzaldehído en forma de líquido amarillo.
110.2
De modo similar al ejemplo 64.1 se convierte el fenol descrito en el ejemplo 110.1 por reacción con 2-bromoetanol en el (RS)-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(1-metil-alil)-benzaldehído.
110.3
De modo similar al ejemplo 1.1 se convierte el benzaldehído descrito en el ejemplo 110.2 por reacción con la 4-amino-N-hidroxi-benzamidina y el bencilisonitrilo en el [5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(1-metil-alil)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de etilo.
110.4
De modo similar al ejemplo 3 se convierte la amidoxima descrita en el ejemplo 110.3 en una mezcla de (RS)- y (SR)-[(RS)-3-sec-butil-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo.
Ejemplo 111
De modo similar al ejemplo 110 se convierte el fenol descrito en el ejemplo 87.b por alquilación con bromuro de cis-trans-crotilo y calentamiento posterior a 200ºC en el (RS)-2-hidroxi-3-(1-metil-alil)-5-propil-benzaldehído. Se convierte este fenol por reacción con 2-bromoetanol en el (RS)-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(1-metil-alil)-5-propil-benzaldehído. Por reacción con la 4-amino-N-hidroxi-benza-midina y el bencilisonitrilo se convierte este benzaldehído en el [4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3-(1-metil-alil)-5-propil-fenil]-acetato de etilo que posteriormente se convierte en una mezcla de (RS)- y (SR)-[(RS)-3-sec-butil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-propilfenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo acetato (1:1).
Ejemplo 112
112.1
De manera similar al ejemplo 1.1 se convierte el benzaldehído descrito en el ejemplo 110.2 por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-[(RS)-1-metil-alil]-fenil]-acetato de etilo.
112.2
De modo similar al ejemplo 59.3 se convierte el nitrilo descrito en el ejemplo 112.1 en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-[(RS)-1-metil-alil]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 113
113.1
De modo similar al ejemplo 89.1, partiendo del 5-metoxi-salicilato de metilo se obtiene el 3-formil-2-hidroxi-5-metoxi-benzoato de metilo.
113.2
De modo similar al ejemplo 64.1, partiendo del fenol descrito en el ejemplo 113.1 y de 2-bromoetanol se obtiene el 7-metoxi-5-oxo-2,3-dihidro-5H-benzo[e][1,4]dioxepina-9-carbaldehído.
113.3
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del benzaldehído descrito en el ejemplo 113.2, de 4-amino-N-hidroxi-benzamidina y de bencilisonitrilo, se obtiene el (RS)-3-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-benzoato de metilo.
Ejemplo 114
114.1
A una solución de 20 g de 4-etilfenol en 200 ml de CHCl_{3} y 100 ml de MeOH, enfriada a 0ºC, se le añaden por goteo en 2 horas 8,41 ml de bromo en 100 ml de CHCl_{3}. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra. Se aisla el producto por extracción. Se obtienen 33,14 g de 2-bromo-4-etil-fenol en forma de aceite de color ligeramente pardo.
114.2
De modo similar al ejemplo 89.1, partiendo del fenol descrito en el ejemplo 114.1 se obtiene el 3-bromo-5-etil-2-hidroxi-benzaldehído.
114.3
De modo similar al ejemplo 59.1, partiendo del fenol descrito en el ejemplo 114.2 y de 2-bromoetanol se obtiene el 3-bromo-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído.
114.4
De modo similar al ejemplo 1.1, partiendo del benzaldehído descrito en el ejemplo 114.3, de 4-aminobenzonitrilo y de bencilisonitrilo, se obtiene el (RS)-[3-bromo-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
114.5
De modo similar al ejemplo 69.3, partiendo del nitrilo descrito en el ejemplo 114.4 se obtiene el (RS)-[3-bromo-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 115
115.1
De modo similar al ejemplo 73.1, partiendo del bromuro descrito en el ejemplo 110.4 y de ácido fenilborónico se obtiene el ácido (4-ciano-fenil)-5-[etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-bifenil-3-il]-acético.
115.2
De modo similar al ejemplo 64.3, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 115.1 se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-bifenil-3-il]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 116
De modo similar al ejemplo 75,
116.a
partiendo del éster descrito en el ejemplo 110.4 se obtiene una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-[(RS)-3-sec-butil-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
116.b
partiendo del éster descrito en el ejemplo 111 se obtiene una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-[(RS)-3-sec-butil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-propil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
116.c
partiendo del éster descrito en el ejemplo 112.2 se obtiene una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-[(RS)-1-metil-alil]-fenil]-acético;
116.d
partiendo del éster descrito en el ejemplo 113.4 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(7-metoxi-5-oxo-2,3-dihidro-5H-benzo[e][1,4]dioxepin-9-il)-acético y ácido (RS)-3-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-carboximetil]-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-acético;
\newpage
116.e
partiendo del éster descrito en el ejemplo 114.5 se obtiene el ácido (RS)-[3-bromo-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
116.f
partiendo del éster descrito en el ejemplo 115.2 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-bifenil-3-il]-acético.
Ejemplo 117
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 64.1, pero utilizando los siguientes hidroxialdehídos y agentes alquilantes, se obtienen aldehídos que se convierten posteriormente en las amidoximas correspondientes con arreglo al ejemplo 1.
117.a
Partiendo del 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído y 2-bromopropano se obtiene el 3-etoxi-4-isopropoxibenzaldehído y de este, vía el producto intermedio (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-4-isopropoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-4-isopropoxi-fenil)-acético, se obtiene el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3-etoxi-4-isopropoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético;
117.b
partiendo del 3-alil-4-hidroxibenzaldehído y de 2-bromopropano se obtiene el 3-alil-4-isopropoxibenzaldehído y de este, vía los productos intermedios (RS)-(3-alil-4-isopropoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y ácido (RS)-(3-alil-4-isopropoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, se obtiene el ácido (trans)- y/o (cis)-(3-alil-4-isopropoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético;
117.c
partiendo del 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído y de bromociclopropano se obtiene 3-etoxi-4-ciclopropoxibenzaldehído y de éste, a través de los productos intermedios (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-ciclopropoxi-3-etoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-ciclopropoxi-3-etoxi-fenil)-acético, se obtiene el ácido (RS)-(4-ciclopropoxi-3-etoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 118
De modo similar al ejemplo 3 se convierten los productos descritos en el ejemplo 113 en las amidinas correspondientes:
118.a
Se convierte el producto del ejemplo 117.a en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-4-isopropoxi-fenil)-acético;
118.b
se convierte el producto del ejemplo 117.b en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-propil-fenil)-acético;
118.c
se convierte el producto del ejemplo 117.c en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-ciclopropoxi-3-etoxi-fenil)-acético.
Ejemplo 119
119.1
Por reacción con bromuro de bencilo se convierte el 3-alil-4-hidroxibenzaldehído, de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 64.1, en el 3-alil-4-benciloxibenzaldehído.
119.2
De modo similar al procedimiento del ejemplo 1.1, empleando el 3-alil-4-benciloxibenzaldehído en lugar del 3,5-dimetoxibenzaldehído se obtiene el (RS)-(3-alil-4-benciloxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
119.3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6.2 se convierte el producto del ejemplo 119.2 en el éster amidina del (RS)-(3-alil-4-benciloxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo.
Ejemplo 120
Se hidroliza el éster del ejemplo 119.3 con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 75 para obtener el ácido (RS)-(3-alil-4-benciloxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético.
Ejemplo 121
121.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 64.1, partiendo del 3,5-dihidroxibenzaldehído y 1,3 equivalentes de 2-bromopropano por reacción a 60ºC durante 4 horas se obtiene el 3-hidroxi-5-isopropoxi-benzaldehído. Se convierte este compuesto por reacción con 1,5 equivalentes de bromuro de etilo según el mismo procedimiento en el 3-etoxi-5-isopropoxi-benzaldehído.
121.2
Se trata una solución de 1,2 g de 3-etoxi-5-isopropoxibenzaldehído (ejemplo 117.1) en 35 ml de metanol con 0,87 g de 4-amino-N-hidroxibenzamidina y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añaden 0,70 ml de bencilisonitrilo. Se enfría a 0ºC la solución resultante y se le añaden por goteo 2,45 ml de eterato de trifluoruro de boro de manera que la temperatura no supere los 10ºC. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en 21 ml de metanol y 2,1 ml de agua, se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra. Se aisla el producto en bruto por extracción y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 0,44 g de un compuesto cristalino, amarillento, el (trans)- y/o (cis)-(3-etoxi-5-isopropoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo.
Ejemplo 122
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 75 se saponifica el éster descrito en el ejemplo 121.2 para obtener el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3-etoxi-5-isopropoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 123
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el producto del ejemplo 122 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-isopropoxi-fenil)-acético.
Ejemplo 124
124.1
Se disuelven 7,3 g de (RS)-(3-benciloxi-5-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo en 146 ml de etanol y 146 ml de ácido acético, se tratan con 0,7 g de catalizador paladio sobre carbón y se hidrogenan a temperatura ambiente. Se quita el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado, se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo (3:1). Se obtienen 5,1 g de un compuesto incoloro, el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-hidroxi-fenil)-acetato de metilo.
124.2
De modo similar al procedimiento del ejemplo 18, pero empleando el fenol descrito en el ejemplo 124.1 y 4-morfolino-etanol en lugar de lactato de metilo se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetato de metilo.
124.3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6.2 se convierte el material descrito en el ejemplo 124.1 en el (4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 125
Según el procedimiento descrito en el ejemplo 75 se hidroliza el éster descrito en el ejemplo 124.3 para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acético.
Ejemplo 126
126.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 18, pero empleando el fenol descrito en el ejemplo 125.1 y 4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de tert-butilo en lugar de lactato de metilo, se obtiene el (RS)-4-{3-[4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-5-etoxi-fenoxi}-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo.
126.2
Se agitan a 0ºC durante 1,5 horas 1,5 g del material descrito en el ejemplo 126.1 y 13 ml de ácido clorhídrico 2 molar en acetato de etilo. Se concentra la mezcla reaccionante y se aislan 1,0 g del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato.
126.3
Se disuelven 0,93 g de la amina descrita en el ejemplo 126.2 en 15 ml de tetrahidrofurano y se tratan con 0,78 ml de N-etildiisopropilamina. Después se introducen a 0ºC 0,19 ml de cloruro de metanosulfonilo y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1,5 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre ácido clorhídrico 2 molar enfriado con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la fase orgánica por evaporación, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/hexano (1:1), aislándose 0,45 de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de metilo.
126.4
De modo similar al procedimiento del ejemplo 6.2 se convierte el material descrito en el ejemplo 126.3 en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato.
Ejemplo 127
De modo similar al ejemplo 197, pero empleando el fenol descrito en el ejemplo 124.1, vía una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acetato de etilo, se obtiene una mezcla (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato.
Ejemplo 128
De modo similar al procedimiento del ejemplo 127, pero empleando óxido de ciclohexeno en lugar de óxido de ciclopenteno, vía una mezcla (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexiloxi]-fenil-acetato de etilo, se obtiene una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexiloxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato.
Ejemplo 129
De modo similar al procedimiento del ejemplo 206, pero empleando el fenol descrito en el ejemplo 124.1, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(4-tritiloxi-ciclohexiloxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenil-amino)-[3-etoxi-5-(4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-acetato de metilo.
Ejemplo 130
De modo similar al procedimiento del ejemplo 200.2 y 200.3, pero utilizando el fenol descrito en el ejemplo 124.1, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-isobutoxi-fenil)-acetato de metilo, se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenil-amino)-(3-etoxi-5-isobutoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato.
Ejemplo 131
De modo similar al procedimiento del ejemplo 75 se hidrolizan los productos de los ejemplos 126.4, 127.2, 128 y 129 para obtener los ácidos correspondientes:
131.1
partiendo del producto del ejemplo 126.4 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acético;
131.2
partiendo del producto del ejemplo 127.2 se obtiene una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acético;
131.3
partiendo del producto del ejemplo 128 se obtiene una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexiloxi]-fenil]-acético;
131.4
partiendo del producto del ejemplo 129 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-acético;
131.5
partiendo del producto del ejemplo 130 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-isobutoxi-fenil)-acético.
Ejemplo 132
De modo similar al ejemplo 64.1, partiendo del aldehído descrito en el ejemplo 89.1 y bromoacetato de etilo, se obtiene el (4-etil-2-formil-fenoxi)-acetato de etilo, a partir de este y aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxicarbonilmetoxi-5-etil-fenil)-acetato de metilo, a partir de este se obtiene el ácido (RS)-(2-carboximetoxi-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético y a partir de este se obtiene finalmente el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(2-carboximetoxi-5-etil-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 133
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el producto descrito en el ejemplo 132 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-5-etil-fenil)-acético.
Ejemplo 134
134.1
De modo similar al ejemplo 64.1, partiendo del aldehído descrito en el ejemplo 89.1 y de bromuro de bencilo se obtiene el 2-benciloxi-5-etil-benzaldehído.
134.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se convierte el aldehído del ejemplo 134.1 por reacción con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo en el (RS)-(2-benciloxi-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
134.3
De modo similar al procedimiento del ejemplo 124.1 se hidrogena el producto del ejemplo 134.2 para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(5-etil-2-hidroxi-fenil)-acetato de metilo.
134.4
De modo similar al ejemplo 59.1 se convierte el fenol descrito en el ejemplo 134.3 por reacción con el éter de 2-bromoetil-metilo en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo.
134.5
De modo similar al procedimiento del ejemplo 6.2 se convierte el material descrito en el ejemplo 134.4 en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 135
De modo similar al ejemplo 89.2-4, partiendo del aldehído descrito en el ejemplo 89.1 y de 2-bromoetanol se obtiene el 5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído que, por reacción con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, se convierte en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo y después en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 136
De modo similar al procedimiento del ejemplo 18, pero empleando el fenol descrito en el ejemplo 134.3 y 4-morfolino-etanol en lugar de lactato de metilo, se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetato de metilo que, con arreglo al procedimiento del ejemplo 64.3, se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 137
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 75 se hidrolizan los ésteres descritos en los ejemplos 134.5, 135 y 136 para obtener los ácidos siguientes:
137.a
partiendo del producto del ejemplo 134.5 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético;
137.b
partiendo del producto del ejemplo 135 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético;
137.c
partiendo del producto del ejemplo 136 se obtiene el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acético.
Ejemplo 138
138.1
De modo similar al ejemplo 69.1, partiendo del 2-alil-4-benciloxifenol y del bromuro de etilo se obtiene el 2-alil-4-benciloxi-1-etoxi-benceno.
138.2
De modo similar al procedimiento del ejemplo 124.1 se hidrogena el producto del ejemplo 138.1 para obtener el 4-etoxi-3-propil-fenol.
138.3
De modo similar al procedimiento del ejemplo 94.1 se convierte el producto del ejemplo 138.2 en el 5-etoxi-2-hidroxi-4-propil-benzaldehído.
138.4
De modo similar al ejemplo 64.1, partiendo del producto del ejemplo 138.3 se obtiene el 5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-4-propil-benzaldehído.
138.5
De modo similar al ejemplo 1, partiendo del aldehído del ejemplo 138.4, vía los productos intermedios (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-4-propil-fenil]-acetato de metilo y ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-4-propil-fenil]-acético, se obtiene el ácido (RS)-[5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-4-propil-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 139
De modo similar al ejemplo 3 se convierte el producto descrito en el ejemplo 138.5 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-4-propil-fenil]-acético.
Ejemplo 140
140.1
De modo similar al procedimiento del ejemplo 140.1-3 se convierte el 2-benciloxi-2-(2-metil-alil)-fenol, a través de los intermedios 1-benciloxi-4-etoxi-3-(2-metil-alil)-benceno y 4-etoxi-3-isobutil-fenol, en el 5-etoxi-2-hidroxi-4-isobutil-benzaldehído.
140.2
De modo similar al ejemplo 64.1, partiendo del producto del ejemplo 140.1 y de bromuro de bencilo se obtiene el 2-benciloxi-5-etoxi-4-isobutil-benzaldehído.
140.3
De modo similar al ejemplo 1.1 se convierte el aldehído del ejemplo 140.2 en el (RS)-(2-benciloxi-5-etoxi-4-isobutil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
140.4
De modo similar al procedimiento del ejemplo 124.1 pero utilizando etanol/THF en lugar de etanol/ácido acético como disolvente se hidrogena el producto del ejemplo 140.3 para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(5-etoxi-2-hidroxi-4-isobutil-fenil)-acetato de metilo.
140.5
De modo similar al procedimiento del ejemplo 18, partiendo del producto del ejemplo 140.4 y de 2-(benciloxi)etanol se obtiene el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-etoxi-4-isobutil-fenil-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
140.6
De modo similar al ejemplo 64.3 se convierte el producto del ejemplo 140.5 en el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-etoxi-4-isobutil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
140.7
De modo similar al ejemplo 140.4 se hidrogena el producto del ejemplo 140.6 para obtener el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-4-isobutil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 141
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 75 se hidroliza el éster del ejemplo 140.6 para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-4-isobutil-fenil]-acético clorhidrato (1:1).
Ejemplo 142
142.1
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 124.1 pero utilizando acetato de etilo en lugar de etanol/ácido acético como disolvente se hidrogena el 2-alil-4-etil-fenol para obtener el 4-etil-2-propil-fenol.
142.2
De modo similar al procedimiento del ejemplo 94.1 se convierte el producto del ejemplo 142.1 en el 5-etil-2-hidroxi-3-propil-benzaldehído.
142.3
De modo similar al ejemplo 132, pero partiendo del aldehído descrito en el ejemplo 142.2, vía los intermedios (4-etil-2-formil-6-propil-fenoxi)-acetato de etilo, (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxicarbonilmetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-acetato de metilo y ácido (RS)-(2-carboximetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, se obtiene el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(2-carboximetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 143
De modo similar al ejemplo 142.3, el aldehído descrito en el ejemplo 142.2 por reacción con el bromuro de bencilo en lugar del bromoacetato y vía los intermedios 2-benciloxi-5-etil-3-propil-benzaldehído, (RS)-(2-benciloxi-5-etil-3-propil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y ácido (RS)-(2-benciloxi-5-etil-3-propil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético, se convierte en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(2-benciloxi-5-etil-3-propil-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético.
Ejemplo 144
De modo similar al ejemplo 3 se convierten las amidoximas siguientes en las amidinas correspondientes:
144.a
Se convierte el producto del ejemplo 142.4 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-acético;
144.b
se convierte el producto del ejemplo 143 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(5-etil-2-hidroxi-3-propil-fenil)-acético.
Ejemplo 145
145.1
Se agitan a 195ºC 25 g de 2-(2-metil-2-propenil)-4-etil-fenol durante 48 horas. Se cromatografía la mezcla reaccionante a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo (19:1) y se obtienen 22,9 g del 2-(2-metil-2-propenil)-4-etil-fenol en forma de aceite.
145.2
De modo similar al procedimiento del ejemplo 94.1 se formila el producto del ejemplo 145.1 para obtener el 5-etil-2-hidroxi-3-(2-metil-alil)-benzaldehído.
145.3
De modo similar al ejemplo 89.2-4, partiendo del aldehído descrito en el ejemplo 145.2 y del éter 2-bromoetil-metílico se obtiene el 5-etil-2-(2-metoxi-etoxi)-3-(2-metil-alil)-benzaldehído que, por reacción con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, se convierte en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metoxi-etoxi)-3-(2-metil-alil)-fenil]-acetato de metilo y después en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metoxi-etoxi)-3-(2-metil-alil)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 146
De modo similar al ejemplo 134.1-5, partiendo del 5-etil-2-hidroxi-3-(2-propenil)-benzaldehído y de bromuro de bencilo se obtiene el 3-alil-2-benciloxi-5-etil-benzaldehído, de este se obtiene el (RS)-(3-alil-2-benciloxi-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenil-amino)-acetato de metilo y después se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(5-etil-2-hidroxi-3-propil-fenil)-acetato de metilo que, por reacción con 2-(benciloxi)-etanol, se convierte en el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-etil-3-propil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y finalmente en el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-etil-3-propil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 147
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 124.1 pero empleando acetato de etilo/THF en lugar de etanol/ácido acético como disolvente se hidrogena el producto del ejemplo 136 para obtener el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-propil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 148
De modo similar al procedimiento del ejemplo 146, partiendo del ejemplo 145.2 se obtiene el 2-benciloxi-5-etil-3-(2-metil-alil)-benzaldehído, a partir de este se obtiene el (RS)-[2-benciloxi-5-etil-3-(2-metil-alil)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y a partir de este se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(5-etil-2-hidroxi-3-isobutil-fenil)-acetato de metilo, a continuación se obtiene el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-etil-3-isobutil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo y finalmente se obtiene el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-etil-3-isobutil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 149
Se hidrolizan los ésteres de los ejemplos siguientes para obtener los ácidos correspondientes con arreglo al procedimiento del ejemplo 75:
149.a
Se convierte el producto del ejemplo 145.3 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metoxi-etoxi)-3-(2-metil-alil)-fenil]-acético;
149.b
se convierte el producto del ejemplo 147 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-propil-fenil]-acético;
\newpage
149.c
se convierte el producto del ejemplo 148 en el ácido (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-etil-3-isobutil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético clorhidrato (1:1).
Ejemplo 150
Se hidrogenan los ácidos de los ejemplos siguientes para obtener los productos correspondientes según el procedimiento descrito en 124.1:
150.a
Se convierte el material del ejemplo 149.a en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-3-isobutil-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético;
150.b
se convierte el material del ejemplo 149.c en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-isobutil-fenil]-acético.
Ejemplo 151
151.1
De modo similar al procedimiento del ejemplo 12.1 pero utilizando bromoacetato de bencilo en lugar del bromoacetato de etilo, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(5-etil-2-hidroxi-3-propil-fenil)-acetato de metilo (descrito en el ejemplo 146) en el (RS)-(2-benciloxicarbonilmetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
151.2
De modo similar al procedimiento del ejemplo 124.1 se hidrogena el producto del ejemplo 141.1 empleando acetato de etilo/THF en lugar de etanol/ácido acético como disolvente, para obtener el (RS)-(2-carboximetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo.
151.3
Se trata una solución de 0,8 g del producto descrito en el ejemplo 151.2 en 8 ml de DMF con 0,86 g de BOP, 0,3 ml de 4-etilmorfolina y 0,19 ml de pirrolidina y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante y se recoge el residuo en acetato de etilo, se extrae una vez con una solución del 5% de hidrogenosulfato potásico y del 10% de sulfato potásico y dos veces con agua. Se seca la fase orgánica y se concentra, se cromatografía el residuo empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo (1:1). Se obtienen 0,58 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-3-propil-fenil]-acetato de metilo, de color
crema.
151.4
De modo similar al ejemplo 64.3, partiendo del producto del ejemplo 151.3 se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-3-propil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 152
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 151.3-4 se obtienen los productos siguientes, pero utilizando las bases siguientes en lugar de la pirrolidina.
152.a
Se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-3-propil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1) empleando morfolina a través del intermedio (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-3-propil-fenil]-acetato de metilo;
152.b
se obtiene el (RS)-[2-(2-azepan-1-il-2-oxo-etoxi)-5-etil-3-propil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) empleando hexametilenimina a través del intermedio (RS)-[2-(2-azepan-1-il-2-oxo-etoxi)-5-etil-3-propil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo;
\newpage
152.c
se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-ciclopropilcarbamoilmetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (1:1) empleando ciclopropilamina, a través del intermedio (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-ciclopropilcarbamoilmetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-acetato de metilo.
Ejemplo 153
Se hidrolizan los ésteres de los ejemplos siguientes para obtener los ácidos correspondientes según el procedimiento descrito en el ejemplo 75:
153.a
Se convierte el producto del ejemplo 151.4 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-3-propil-fenil]-acético;
153.b
se convierte el producto del ejemplo 152.a en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-3-propil-fenil]-acético;
153.c
se convierte el producto del ejemplo 152.b en el ácido (RS)-[2-(2-azepan-1-il-2-oxo-etoxi)-5-etil-3-propil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
153.d
se convierte el producto del ejemplo 152.c en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-ciclopropilcarbamoilmetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-acético.
Ejemplo 154
Se resuelven los racematos en los isómeros individuales por cromatografía empleando como eluyente una mezcla de heptano/etanol (83:17) y añadiendo un 0,4% de TFA, en una columna con un relleno quiral (Chiralpak AD).
154.a
Partiendo del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dietoxi-fenil)-acético se obtiene el ácido (R)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dietoxi-fenil-acético y el ácido (S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dietoxi-fenil-acético;
154.b
partiendo del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acético se obtienen el ácido (R)-(4-carbamimidoil-fenilamino-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acético y el ácido (S)-(4-carbamimidoil-fenilamino-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acético;
154.c
partiendo del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-5-etoxi-fenil)-acético se obtiene el ácido (S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-5-etoxi-fenil)-acético y el ácido (R)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-5-etoxi-fenil)-acético.
Ejemplo 155
155.1
De modo similar al ejemplo 22.1 se hacen reaccionar 5,00 g del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-hidroxi-fenil)-acetato de metilo descrito en el ejemplo 124.1 con 3,29 ml de anhídrido trifluormetanosulfónico en CH_{2}Cl_{2} en presencia de 5,34 ml de trietilamina. Se obtiene 6,19 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-acetato de metilo en forma de sólido de color amarillo pálido. EM: 457 ([M-H)]^{-}).
155.2
De modo similar al ejemplo 73.2 se convierte el compuesto (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-acetato de metilo, descrito en el ejemplo 155.1, por reacción con ácido fenilborónico en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(5-etoxi-bifenil-3-il)-acetato de metilo. EM: 386 ([M]^{+}).
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el compuesto (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(5-etoxi-bifenil-3-il)-acetato de metilo descrito en el ejemplo 155.1 en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(5-etoxi-bifenil-3-il)-acetato de metilo (sal de ácido acético); EM: 404 ([M+H]^{+}).
Ejemplos similares
155.a
De modo similar al ejemplo 155, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-hidroxi-fenil)-acetato de metilo, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-acetato de metilo por reacción con el ácido 3-aminofenilborónico, se obtiene el compuesto (RS)-(3'-amino-5-etoxi-bifenil-3-il)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo que se convierte en el (RS)-(3'-amino-5-etoxi-bifenil-3-il)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato; EM: 419 [M+H]^{+}).
155.b
De modo similar al ejemplo 145, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-hidroxi-fenil)-acetato de metilo, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-acetato de metilo por reacción con ácido tiofeno-2-borónico, se obtiene el compuesto (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-tiofen-2-il-fenil)-acetato de metilo que se convierte en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-tiofen-2-il-fenil)-acetato de metilo clorhidrato.
155.c
De modo similar al ejemplo 155, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo descrito en el ejemplo 156.1, se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metil-5-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-acetato de etilo que, por reacción con ácido 4-N,N-dimetilaminofenilborónico, se convierte en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4'-dimetilamino-5-metil-bifenil-3-il)-acetato de etilo y finalmente en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4'-dimetilamino-5-metil-bifenil-3-il)-acetato de etilo.
155.d
De modo similar al ejemplo 155, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 156, se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metil-5-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-acetato de etilo que, por reacción con el ácido 3-N,N-dimetilaminofenilborónico, se convierte en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3'-dimetilamino-5-metil-bifenil-3-il)-acetato de etilo y finalmente en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3'-dimetilamino-5-metil-bifenil-3-il)-acetato de etilo clorhidrato.
155.e
De modo similar al ejemplo 155, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 181.1, se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metil-5-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-acetato de etilo que, por reacción con el ácido 3-aminofenilborónico, se convierte en el (RS)-(3'-amino-5-metil-bifenil-3-il)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo y finalmente en el (RS)-(3'-amino-5-metil-bifenil-3-il)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo (compuesto con ácido acético); EM: 403 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 156
156.1
Se trata una solución de 5,00 g de 1-bromo-3,5-dimetilbenceno en CCl_{4} con 20,20 g de N-bromosuccinimida y 0,655 g de peróxido de dibenzoílo y se calienta a ebullición con reflujo durante 5 horas. A continuación se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se filtra la succinimida resultante y se elimina el disolvente con vacío. Por cromatografía de columna (ciclohexano/acetato de etilo) se aislan 3,87 g de 1-bromo-3-bromometil-5-dibromometil-benceno que se suspende en agua y se calienta a ebullición con reflujo durante 15 horas junto con 1,74 g de carbonato cálcico, 2,73 g de acetato sódico y 0,58 g de bromuro de tetrabutilamonio. A continuación se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, se filtra y se acidifica el líquido filtrado con HCl dil. hasta pH 2. Se extrae con CH_{2}Cl_{2} el producto en bruto resultante y se purifica por cromatografía de columna (ciclohexano/acetato de etilo). Se obtienen 0,80 g de 3-bromo-5-hidroximetil-benzaldehído; EM: 214/216 ([M]^{+}).
156.2
De modo similar al ejemplo 27.2, por reacción del 3-bromo-5-hidroximetil-benzaldehído descrito en el ejemplo 156.1 con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtiene el (3-bromo-5-hidroximetil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo.
\newpage
156.3
Se suspenden 403 mg del (RS)-(3-bromo-5-hidroximetil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo descrito en el ejemplo 156.2 en 3,1 ml de trietilamina y se añaden 4 mg de trifenilfosfina. Se hace borbotear gas argón a través de la mezcla reaccionante durante 30 min. Después se añaden 7 mg de acetato de paladio (II) y 0,22 ml de trimetilsililacetileno y se calienta la mezcla a 80ºC durante 26 horas. Después se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se aisla el producto en bruto por extracción y purifica por cromatografía de columna (n-hexano/acetato de etilo). Se obtienen 398 mg de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroximetil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-acetato de etilo en forma de aceite de color pardo; EM: 406 ([M]^{+}).
156.4
Se disuelven 398 ml de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroximetil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 156.3, en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añaden por goteo a 0ºC 0,41 ml de trietilamina seguidos de 0,1 ml de cloruro de metanosulfonilo. Se agita la mezcla durante una noche y se aisla por extracción un producto intermedio. Se recoge este en 5 ml de THF y se agita junto con 0,41 ml de trietilamina y 0,32 ml de pirrolidina. Se repite la extracción y se obtiene un producto en bruto que se purifica por cromatografía de columna (ciclohexano/acetato de etilo). Se obtienen 130 mg de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-acetato de etilo en forma de sólido de color pardo claro; EM: 460 ([M]^{+}).
156.5
Se disuelven 130 mg de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-acetato de etilo descritos en el ejemplo 156.4 en 2 ml de THF y se tratan a 0ºC con 0,43 ml de una solución 1 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Después de 5 horas a 0ºC se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae un producto intermedio con acetato de etilo. Se trata este intermedio a 0ºC en 5 ml de MeOH con 31 mg de cianoborohidruro sódico. A continuación se ajusta el pH a 6 por adición de HCl metanólico y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se basifica la mezcla reaccionante por adición de KHCO_{3} metanólico y, después de eliminar el disolvente con vacío, se purifica el residuo por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}/metanol). Se obtienen 27 mg de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etinil-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-acetato de etilo en forma de sólido de color amarillo claro; EM: 374 ([M+H]^{+}).
156.6
De modo similar al ejemplo 6.2 y 1.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etinil-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-acetato de etilo descrito en el ejemplo 156.5 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etinil-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-acético; EM: 377 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 157
De modo similar al ejemplo 1.2 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(5-etoxi-bifenil-3-il)-acetato (compuesto con ácido acético), descrito en el ejemplo 155, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(5-etoxi-bifenil-3-il)-acético; EM: 390 ([M+H]^{+}).
Ejemplos similares
157.a
De modo similar se convierte el (RS)-(3'-amino-5-etoxi-bifenil-3-il)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato, descrito en el ejemplo 145.a, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-tiofen-2-il-fenil)-acético; EM: 405 ([M+M]^{+}).
157.b
De modo similar se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-tiofen-2-il-fenil)-acetato de metilo clorhidrato descrito en el ejemplo 155.b en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4'-dimetilamino-5-metil-bifenil-3-il)-acético; EM: 396 ([M+H]^{+}).
157.c
De modo similar se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4'-dimetilamino-5-metil-bifenil-3-il)-acetato de etilo clorhidrato, descrito en el ejemplo 155.c, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4'-dimetilamino-5-metil-bifenil-3-il)-acético; EM: 404 ([M+H]^{+}).
157.d
De modo similar se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3'-dimetilamino-5-metil-bifenil-3-il)-acetato de etilo clorhidrato, descrito en el ejemplo 145.d, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3'-dimetilamino-5-metil-bifenil-3-il)-acético; EM: 404 ([M+H]^{+}).
157.e
De modo similar se convierte el (RS)-(3'-amino-5-metil-bifenil-3-il)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo (compuesto con ácido acético), descrito en el ejemplo 155.e, en el ácido (RS)-(3'-amino-5-metil-bifenil-3-il)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM: 375 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 158
158.1
De modo similar al ejemplo 12.1 se convierte el 4-bromo-2-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído (CAS 63272-66-2) por reacción con bromoetanol en el 4-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-benzaldehído; EM: 274/276 ([M+H]^{+}).
158.2
De modo similar al ejemplo 27.2 se convierte el 4-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-benzaldehído, descrito en el ejemplo 158.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo, en el (RS)-[4-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo; EM: 434/436 ([M]^{+}).
158.3
De modo similar al ejemplo 68.2 se convierte el (RS)-[4-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo, descrito en el ejemplo 158.2, por reacción con ácido 3-aminofenilborónico en el (RS)-[3'-amino-5-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-bifenil-4-il]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo; EM: 448 ([M+H]^{+}).
158.4
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-[3'-amino-5-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-bifenil-4-il]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo, descrito en el ejemplo 158.3, en el (RS)-[3'-amino-5-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-bifenil-4-il]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo (compuesto con ácido acético); EM: 456 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 159
De modo similar al ejemplo 1.2 se convierte el (RS)-[3'-amino-5-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-bifenil-4-il]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo (compuesto con ácido acético, descrito en el ejemplo 158, en el ácido (RS)-[3'-amino-5-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-bifenil-4-il]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM: 451 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 160
160.1
Se disuelven 3,6 g de 2-bromo-4,5-dimetoxibenzaldehído y 3,22 g de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol en 200 ml de tolueno y se calientan a reflujo durante 3 horas en presencia de 0,8 g de ácido p-toluenosulfónico. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se lava con una solución de NaHCO_{3}, con agua y con una solución saturada de NaCl. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se obtienen 5,1 g de 2-(2-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-5,5-dimetil-[1,3]dioxano en forma de agujas de color verde amarillento.
160.2
Se disuelven 1,0 g de 2-(2-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-5,5-dimetil-[1,3]dioxano, descrito en el ejemplo 150.1 en 10 ml de 1-metil-2-pirrolidona y se tratan con 0,54 g de CuCN. Se calienta la mezcla reaccionante a ebullición con reflujo durante 3 horas, se enfría y se extrae el producto en bruto. Se purifica por cromatografía de columna (n-hexano/acetato de etilo), obteniéndose 0,83 g de 2-(5,5-dimetil-[1,3]dioxan-2-il)-4,5-dimetoxi-benzonitrilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
160.3
De modo similar al ejemplo 1.3, partiendo de 2,77 g de 2-(5,5-dimetil-[1,3]dioxan-2-il)-4,5-dimetoxi-benzonitrilo y por reacción con H_{2}NOH.HCl se obtienen 1,47 g de (trans)- y/o (cis)-2-(5,5-dimetil-[1,3]dioxan-2-il)-N-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzamidina en forma de resina verdosa; EM: 293 ([M-OH]^{-}).
160.4
Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 1,34 g de (trans)- y/o (cis)-2-(5,5-dimetil-[1,3]dioxan-2-il)-N-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzamidina, 1,20 ml de DBU y 0,61 ml de anhídrido acético en 50 ml de DMF y después a 80ºC durante 2 horas. A continuación se elimina la DMF con vacío y se recoge el residuo en acetato de etilo. Se lava la fase de acetato de etilo con agua y con una solución saturada de NaCl y, después de eliminado el disolvente, se purifica el residuo por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo). Se obtienen 0,43 g de 3-[2-(5,5-dimetil-[1,3]dioxan-2-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-5-metil-[1,2,4]oxadiazol en forma de sólido blanco; EM: 334 ([M]^{+}).
160.5
Se agitan a temperatura ambiente durante 3 horas 2,0 g de 3-[2-(5,5-dimetil-[1,3]dioxan-2-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-5-metil-[1,2,4]oxadiazol en 100 ml de acetona y en presencia de 10 ml de HCl concentrado. Se ajusta el pH de la solución a 7 por adición de una solución saturada de NaHCO_{3}, se elimina la acetona con vacío y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se elimina el disolvente, se purifica el residuo por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo) y se obtienen 1,12 g de 4,5-dimetoxi-2-(5-metil-[1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzaldehído en forma de sólido blanco; EM: 248 ([M]^{+}).
160.6
De modo similar al ejemplo 27.2, partiendo de 141 mg de 4,5-dimetoxi-2-(5-metil-[1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzaldehído, descrito en el ejemplo 150.5, se obtienen 56 mg de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[4,5-dimetoxi-2-(5-metil-[1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-acetato de metilo en forma de espuma amarilla; EM: 409 ([M+H]^{+}).
160.7
De modo similar al ejemplo 6.2, partiendo del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[4,5-dimetoxi-2-(5-metil-[1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-acetato de metilo, descrito en el ejemplo 150.6, se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dimetoxi-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-acetato de metilo (compuesto con ácido acético); EM: 426
([M+H]^{+}).
Ejemplo 161
De modo similar al ejemplo 1.2 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dimetoxi-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-acetato de metilo, descrito en el ejemplo 160, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dimetoxi-2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-acético; EM: 412 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 162
162.1
Se obtiene el 3-metilsulfanilbenzaldehído a partir del 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano con n-butil-litio, disulfuro de dimetilo y posterior tratamiento con HCl 1M (J. Med. Che. 1998, 41, 373).
162.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se convierte el 3-metilsulfanil-benzaldehído descrito en el ejemplo 162.1 por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo; EM: 344 ([M+NH_{4}]^{+}).
162.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 162.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 344 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 163
163.1
De modo similar al ejemplo 162.1 se obtiene el 3-etilsulfanilbenzaldehído a partir de 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano por reacción con n-butil-litio, disulfuro de dietilo y posterior tratamiento con HCl 1M; EM: 166 ([M]^{+}).
163.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se convierte el 3-etilsulfanilbenzaldehído, descrito en el ejemplo 163.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etilsulfanil-fenil)-acetato de etilo; EM: 340 ([M]^{+}).
\newpage
163.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etilsulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 163.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 358 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 164
164.1
Se disuelve el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 163.3 (150 mg, 0,381 mmoles) en acetona (3 ml). Se añade agua (1,5 ml) y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añade ozono (261 mg, 0,404 mmoles) y se agita la mezcla a 0ºC durante 40 min. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1). Se obtienen 91 mg (56%) de (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etanosul-fonil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1) en forma de espuma amarillenta.
Ejemplo 165
165.1
De modo similar al ejemplo 164.1, partiendo del (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 163.3, por reacción con ozono (0,53 equivalentes), se obtiene una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[(RS)-3-etanosulfinil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 166
166.a
De modo similar al ejemplo 75 se convierten (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 162.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metilsulfanil-fenil)-acético; EM: 316 ([M+H]^{+}).
166.b
De modo similar al ejemplo 75 se convierten (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 163.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilsulfanil-fenil)-acético; EM: 330 ([M+H]^{+}).
166.c
De modo similar al ejemplo 75 se convierten (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etanosulfonil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 164.1, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etanosulfonil-fenil)-acético; EM: 362 ([M+H]^{+}).
166.d
De modo similar al ejemplo 75 se convierte una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[(RS)-3-etanosulfinil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 165.1, en una mezcla de ácidos (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[(RS)-3-etanosulfinil-fenil)-acético; EM: 346 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 167
167.1
En un separador de agua se calienta a reflujo durante 10 h una solución de anisaldehído (13,6 g, 100 mmoles) y N,N'-diisopropiletilendiamina (14,4 g, 100 mmoles) en tolueno (100 ml). Después se concentra la mezcla y se seca con alto vacío. Se disuelve una porción del aldehído protegido resultante (5,46 g, 20,8 mmoles) en éter de dietilo seco (50 ml). Se añade N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (3,5 ml, 41,7 mmoles) y se enfría la mezcla a -78ºC. Se añade lentamente a -78ºC una solución 1,6M de n-BuLi en hexano (26,1 ml, 41,7 mmoles). Pasados 30 min. se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Pasada 1 h se enfría de nuevo la mezcla a -78ºC y se añade disulfuro de dimetilo (3,71 ml, 41,7 mmoles). Se deja calentar lentamente la mezcla a temperatura ambiente. Pasada 1 hora a temperatura ambiente se añade agua y se extrae la mezcla tres veces con éter de dietilo. Se concentra la fase orgánica. Se agita el residuo 2 h con HCl del 10% y después se extrae con éter de dietilo. Se seca la fase orgánica y se filtra, se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/CH_{2}Cl_{2} 1:1). Se obtienen 2,99 g de 4-metoxi-3-metilsulfanil-benzaldehído en forma de sólido amarillento.
\newpage
167.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se convierte el 4-metoxi-3-metilsulfanil-benzaldehído, descrito en el ejemplo 157.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-metoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo; EM: 379 ([M+Na]^{+}).
167.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-metoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 167.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-metoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 374 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 168
168.1
A una solución de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-metoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo (320 mg, 0,899 mmoles), descrito en el ejemplo 167.2, en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añade a -78ºC una solución 1M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (4,5 ml, 4,5 mmoles). Se agita la mezcla a -78ºC durante 5 min., a 0ºC durante 30 min. y a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade agua hielo y se agita la mezcla durante 10 min. Se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/EtOAc 2:1). Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-hidroxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo en forma de aceite incoloro (198 mg, 64%); EM: 343 ([M+H]^{+}).
168.2
Se calienta a reflujo durante 4 h. una suspensión de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-hidroxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo (198 mg, 0,58 mmoles), descrito en el ejemplo 168.1, Cs_{2}CO_{3} (227 mg, 0,64 mmoles) y yoduro de isopropilo (58 \mul, 0,58 mmoles) en acetona (3 ml). Se añade agua y se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/EtOAc 2:1). Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metil-sulfanil-fenil)-acetato de etilo (140 mg, 63%), en forma de aceite incoloro; EM: 443 ([M+OAc]^{-}).
168.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metil-sulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 168.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 402 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 169
169.1
De modo similar al ejemplo 168.2, el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-hidroxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 168.1, por reacción con yoduro de etilo y Cs_{2}CO_{3}, en acetona se convierte en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-etoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo.
169.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-etoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 169.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 388 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 170
170.1
De modo similar al ejemplo 168.2, el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-hidroxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 168.1, por reacción con 2-metil-3-yodopropano y Cs_{2}CO_{3} en acetona, se convierte en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isobutoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo.
170.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isobutoxi-3-metil-sulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 170.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isobutoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 416 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 171
171.1
De modo similar al ejemplo 168.2, por reacción con bromoacetato de etilo y Cs_{2}CO_{3} en acetona se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-hidroxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 168.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-etoxicarbonilmetoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo.
171.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-etoxicarbonilmetoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 171.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxicarbonilmetoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 446 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 172
172.1
De modo similar al ejemplo 168.2, por reacción con yodoacetamida y Cs_{2}CO_{3} en acetona, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-hidroxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 168.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo; EM: 417 ([M+NH_{4}]^{+}).
172.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 162.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 417 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 173
173.1
De modo similar al ejemplo 167.1 se hace reaccionar el anisaldehído con la N,N'-diisopropiletilendiamina y después con N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina/n-BuLi y disulfuro de dietilo. Se desprotege con HCl del 10% y se cromatografía, obteniéndose el 3-etilsulfanil-4-metoxi-benzaldehído en forma de aceite amarillo; EM: 196 ([M]^{+}).
173.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 3-etilsulfanil-4-metoxi-benzaldehído del ej. 173.1 en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 393 ([M+Na]^{+}).
173.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 173.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 388 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 174
174.1
De modo similar al ejemplo 168.1, por reacción con BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 173.2, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-hidroxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 357 ([M+H]^{+}).
174.2
De modo similar al ejemplo 168.2, por reacción con yoduro de isopropilo y Cs_{2}CO_{3} en acetona se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-sulfanil-4-hidroxi-fenil)-acetato de etilo del ejemplo 174.1 en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-isopropoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 421 ([M+Na]^{+}).
174.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-isopropoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 164.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-isopropoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 416 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 175
175.1
De modo similar al ejemplo 167.1 se hace reaccionar el anisaldehído con N,N'-diisopropiletilendiamina y después con N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina/n-BuLi y acetaldehído. Se desprotege con HCl del 10% y se cromatografía, obteniéndose el (RS)-3-(1-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzaldehído en forma de aceite amarillento; EM: 180 ([M]^{+}).
175.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el (RS)-3-(1-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzaldehído, descrito en el ejemplo 175.1, en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-[(RS)-1-hidroxi-etil]-4-metoxi-fenil]-acetato de etilo; EM: 405 ([M+Na]^{+}).
175.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte la mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-[(RS)-1-hidroxi-etil]-4-metoxi-fenil]-acetato de etilo, descrita en el ejemplo 165.2 en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-[(RS)-1-etoxi-etil]-4-metoxi-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 400 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 176
176.1
De modo similar al ejemplo 178.1, el 4-bromo-1-isopropoxi-2-isopropil-benceno (obtenido a partir del 2-isopropilfenol por alquilación con yoduro de isopropilo/K_{2}CO_{3} y posterior bromación con KBr/MCPBA) se convierte por reacción con n-BuLi y DMF en el 4-isopropoxi-3-isopropil-benzaldehído; EM: 206 ([M]^{+}).
176.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 4-isopropoxi-3-isopropil-benzaldehído, descrito en el ejemplo 176.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-isopropil-fenil)-acetato de etilo; EM: 403 ([M+Na]^{+}).
176.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-isopropil-fenil)-acetato de etilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-isopropil-fenil9-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 177
177.1
De modo similar al ejemplo 168.1, por reacción con BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-isopropil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 176.2, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-hidroxi-3-isopropil-fenil)-acetato de etilo.
177.2
De modo similar al ejemplo 168.2, por reacción con yodoacetamida y Cs_{2}CO_{3} en acetona se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-hidroxi-3-isopropil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 177.1, en el (RS)-(4-carbamoilmetoxi-3-isopropil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, EM: 413 ([M+NH_{4}]^{+}).
177.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-carbamoilmetoxi-3-isopropil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 177.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-3-isopropil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 178
178.1
Se enfría a -78ºC una solución de 4-bromo-2-etil-1-metoxibenceno (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 1423; 2,13 g, 9,9 mmoles) en THF (30 ml). Se añade lentamente una solución 1,6M de n-BuLi en hexano (7,42 ml, 11,9 mmoles) y se agita la mezcla a -78ºC durante 1,5 h. Se deja calentar la mezcla lentamente hasta -10ºC y después se enfría de nuevo a -78ºC. Se añade lentamente DMF (2,29 ml, 29,7 mmoles) y se agita la mezcla a -78ºC durante 1 h y a 0ºC durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre HCl 3M enfriado con hielo y se extrae con éter de dietilo. Se seca la fase orgánica y se filtra, se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/EtOAc 8:1 \rightarrow 2:1). Se obtienen 690 mg (42%) de 3-etil-4-metoxi-benzaldehído en forma de líquido amarillo.
178.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 3-etil-4-metoxi-benzaldehído, descrito en el ejemplo 178.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 337 ([M-H]^{-}).
178.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 178.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 179
179.1
A una solución de 2-etilfenil (15 g, 119 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml), enfriada a 0ºC, se le añade TiCl_{4} (45,6 g, 238 mmoles). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se le añade éter diclorometil-metílico (18,3 ml, 200 mmoles) (fuerte desprendimiento de HCl). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, después se enfría a 0ºC y se le añade por goteo HCl 1M (119 ml, 119 mmoles). Se agita la mezcla durante 10 min, después se extrae con éter de dietilo. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaHCO_{3} y una solución de NaCl, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1). Se obtiene el 3-etil-4-hidroxi-benzaldehído en forma de aceite de color pardo (7,97 g, 45%).
179.2
Se calienta a 80ºC durante 3 h una mezcla de 3-etil-4-hidroxi-benzaldehído (7,8 g, 51,9 mmoles), descrito en el ejemplo 179.1, K_{2}CO_{3} (10,8 g, 78 mmoles) y yoduro de isopropilo (7,86 ml, 78 mmoles) en DMF (65 ml) y después se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se vierte la mezcla sobre HCl 0,5M enfríado con hielo y se extrae con éter de dietilo. Se lava la fase orgánica con una solución de NaCl, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/EtOAc 4:1). Se obtiene el 3-etil-4-isopropoxi-benzaldehído en forma de aceite de color anaranjado (6,12 g, 61%); EM: 192 ([M]^{+}).
179.3
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 3-etil-4-isopropoxi-benzaldehído, descrito en el ejemplo 179.2, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-isopropoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 389 ([M+Na]^{+}).
179.4
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-isopropoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 179.3, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-isopropoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 384 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 180
180.1
De modo similar al ejemplo 168.1, por reacción con BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-isopropoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 179.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, EM: 325 ([M+H]^{+}).
180.2
De modo similar al ejemplo 168.2, por reacción con yodoacetamida y Cs_{2}CO_{3} en acetona se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 180.1, en el (RS)-(4-carbamoilmetoxi-3-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM: 380 ([M-H]^{-}).
180.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-carbamoilmetoxi-3-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 180.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-3-etil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 399 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 181
181.1
De modo similar al ejemplo 168.2, por reacción con yoduro de propilo y Cs_{2}CO_{3} en acetona se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 180.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-propoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 366 ([M]^{+}).
181.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-propoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 181.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-propoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 384 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 182
182.1
Se calenta a reflujo durante 9 h una suspensión de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-acetato de etilo (328 mg, 1,01 mmoles), descrito en el ejemplo 180.1, y K_{2}CO_{3} (89 mg, 0,25 mmoles) en óxido de ciclopenteno (0,896 ml, 10,1 mmoles) y EtOH (0,5 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se seca con alto vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/EtOAc 1:1). Se obtiene una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-4-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acetato de etilo (226 mg, 55%), en forma de espuma incolora; EM: 407 ([M-H]^{-}).
182.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte la mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-4-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acetato de etilo, descrita en el ejemplo 182.1, en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 426 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 183
183.1
Se calienta a 155ºC durante 6 h una solución de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-acetato de etilo (400 mg, 1,23 mmoles), descrito en el ejemplo 180.1, carbonato de etileno (110 mg, 1,23 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (264 mg, 1,23 mmoles) en DMF (0,6 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/EtOAc 9:1). Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de etilo (111 mg, 24%) en forma de aceite de color amarillo.
183.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 183.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 184
184.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con N-2-(hidroxietil)-pirrolidina, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 180.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetato de etilo.
184.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 184.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 439 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 185
185.1
Se obtiene el 3-etil-4-nitro-benzaldehído partiendo del 4-nitrobenzaldehído por protección con etilenglicol, reacción con cloruro de etil-magnesio y DDQ y posterior desprotección con HCl (J. Organomet. Chem. 1993, 447, 1); EM: 179 ([M]^{+}).
185.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 3-etil-4-nitro-benzaldehído, descrito en el ejemplo 185.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-nitro-fenil)-acetato de etilo; EM: 354 ([M+H]^{+}).
185.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-nitro-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 185.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-nitro-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 371 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 186
186.1
De modo similar al ejemplo 59.2, por reacción con H_{2} en THF/EtOH (1:1) en presencia del catalizador Pd/C, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-nitro-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 185.2, en el (RS)-(4-amino-3-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM: 322 ([M-H]^{-}).
186.2
De modo similar al ejemplo 61.1, por reacción con yoduro de etilo y diisopropiletilamina en THF se convierte el (RS)-(4-amino-3-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 186.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-etilamino-fenil)-acetato de etilo; EM: 352 ([M+H]^{+}).
186.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-etilamino-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 186.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-etilamino-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 369 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 187
187.1
De modo similar al ejemplo 61.1, por reacción con yoduro de isopropilo y diisopropiletilamina en THF se convierte el (RS)-(4-amino-3-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 186.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-isopropilamino-fenil)-acetato de etilo; EM: 366 ([M+H]^{+}).
187.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-4-isopropilamino-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 187.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-isopropilamino-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 383 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 188
188.1
A una solución de (RS)-(4-amino-3-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo (500 mg, 1,55 mmoles), descrito en el ejemplo 186.1, en THF (10 ml) se le añade una solución de isocianato de isopropilo (130 mg, 1,55 mmoles) en THF (2 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después se añade más isocianato de isopropilo (260 mg, 3,1 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante. Se suspende el residuo en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98:2) y se filtra un sólido incoloro. Se lava el sólido con EtOH y se seca con alto vacío. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-4-(3-isopropil-ureido)-fenil]-acetato de etilo (395 mg, 62%) en forma de sólido incoloro; EM: 409 ([M+H]^{+}).
188.2
De modo similar al ejemplo 6.2, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-4-(3-isopropil-ureido)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 188.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-(isopropilureido)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 189
189.a
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-metoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 167.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-metoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acético; EM: 346 ([M+H]^{+}).
189.b
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 168.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acético; EM: 374 ([M+H]^{+}).
189.c
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 169.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acético; EM: 360 ([M+H]^{+}).
189.d
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isobutoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 170.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isobutoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acético; EM: 388 ([M+H]^{+}).
189.e
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-etoxicarbonilmetoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 171.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carboximetoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acético; EM: 390 ([M+H]^{+}).
189.f
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 172.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-3-metilsulfanil-fenil)-acético; EM: 389 ([M+H]^{+}).
189.g
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 173.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-metoxi-fenil)-acético; EM: 360 ([M+H]^{+}).
189.h
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-isopropoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 174.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilsulfanil-4-isopropoxi-fenil)-acético; EM: 388 ([M+H]^{+}).
189.j
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-[(RS)-1-etoxi-etil]-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 175.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-[(RS)-1-etoxi-etil]-4-metoxi-fenil)-acético; EM: 372 ([M+H]^{+}).
189.k
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-isopropil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 176.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-isopropil-fenil)-acético; EM: 370 ([M+H]^{+}).
189.l
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-3-isopropil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 177.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-3-isopropil-fenil)-acético; EM: 385 ([M+H]^{+}).
189.m
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 178.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-metoxi-fenil)-acético; EM: 328 ([M+H]^{+}).
189.n
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-isopropoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 179.4, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-isopropoxi-fenil)-acético; EM: 354 ([M+H]^{+}).
189.o
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-3-etil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 180.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-3-etil-fenil)-acético; EM: 371 ([M+H]^{+}).
189.p
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-propoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 181.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-propoxi-fenil)-acético; EM: 356 ([M+H]^{+}).
189.q
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 182.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acético; EM: 398 ([M+H]^{+}).
189.r
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 183.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-acético; EM: 358 ([M+H]^{+}).
189.s
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 184.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético; EM: 411 ([M+H]^{+}).
189.t
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-etilamino-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 186.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-etilamino-fenil)-acético; EM: 341 ([M+H]^{+}).
189.u
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-isopropilamino-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 187.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-4-isopropilamino-fenil)-acético; EM: 355 ([M+H]^{+}).
189.v
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-(isopropilureido)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 188.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-4-(3-isopropil-ureido)-fenil]-acético; EM: 398 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 190
190.1
Se calienta a reflujo durante 1 h una suspensión de 3,5-dimetilanisol (13,60 g, 100 mmoles), N-bromosuccinimida (18,35 g, 100 mmoles) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) en CCl_{4}. Se separa la succinimica por filtración, se concentra el líquido filtrado y se cromatografía el residuo (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:4). Se obtienen 14,61 g (68%) de 1-bromometil-3-metoxi-5-metil-benceno.
A una solución de NaOEt (4,72 g, 67,9 mmoles) en EtOH (60 ml) se le añaden 2-nitropropano (6,77 ml, 71,3 mmoles) y después 1-bromometil-3-metoxi-5-metil-benceno (14,6 g, 67,9 mmoles). Se calienta la mezcla a 65ºC durante 1,5 h. Se enfría, se filtra el precipitado incoloro y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el producto por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:2). Se obtienen 7,87 g (77%) de 3-metoxi-5-metil-benzaldehído en forma de líquido incoloro.
190.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 3-metoxi-5-metil-benzaldehído, descrito en el ejemplo 190.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo; EM: 324 ([M]^{+}).
190.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 190.2, en (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 342 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 191
191.1
De modo similar al ejemplo 168.1 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 190.2, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo; EM: 310 ([M+H]^{+}).
191.2
De modo similar al ejemplo 168.2, por reacción con yoduro de isopropilo y Cs_{2}CO_{3} en acetona, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 191.1, en (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-isopropoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo; EM: 353 ([M+H]^{+}).
191.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-isopropoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 191.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-isopropoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 370 ({M+H]^{+}).
Ejemplo 192
192.1
De modo similar al ejemplo 168.2, por reacción con yodoacetamida y Cs_{2}CO_{3} en acetona, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 191.1, en el (RS)-(3-carbamoilmetoxi-5-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM: 366 ([M+H]^{+}).
192.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(3-carbamoilmetoxi-5-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 192.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-carbamoilmetoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 385 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 193
193.1
De modo similar al ejemplo 168.2, por reacción con yoduro de etilo y Cs_{2}CO_{3} en acetona se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 191.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo; EM: 339 ([M+H]^{+}).
193.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 193.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 356 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 194
194.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con la N-(2-hidroxietil)-pirrolidina, azocarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 191.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetato; EM: 408
([M+H]^{+}).
194.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetato, descrito en el ejemplo 194.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 195
195.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con ciclopentanol, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 191.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclopentiloxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo; EM: 379 ([M+H]^{+}).
195.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclopentiloxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 195.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentiloxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 396 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 196
196.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con 4-hidroxi-N-metil-piperidina, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 191.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-metil-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo; EM: 408 ([M+H]^{+}).
196.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-metil-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 196.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-metil-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 425 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 197
197.1
De modo similar al ejemplo 182.1, por reacción con óxido de ciclopenteno y K_{2}CO_{3} en EtOH, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 191.1, en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-5-metil-fenil]-acetato de etilo; EM: 393 ([M+H]^{+}).
197.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-[(1RS, 2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-5-metil-fenil]-acetato de etilo, descrita en el ejemplo 197.1, en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-5-metil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 412 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 198
198.1
De modo similar al ejemplo 190.1 se convierte el 3,5-dimetilanisol en el 5-metoxi-benceno-1,3-dicarbaldehído.
\newpage
198.2
Se calienta a 90ºC durante 2 h una mezcla de 5-metoxi-benceno-1,3-dicarbaldehído (3,68 g, 22,4 mmoles), descrito en el ejemplo 198.1, bromuro de metil-trifenilfosfonio (8,17 g, 22,4 mmoles), K_{2}CO_{3} (3,10 g, 22,4 mmoles), agua (0,68 ml) y dioxano (51 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el producto por cromatografía (SiO_{2}, hexano/CH_{2}Cl_{2} 4:1). Se obtienen 1,74 g (48%) de 3-metoxi-5-vinil-benzaldehído en forma de aceite incoloro; EM: 162 ([M]^{+}).
198.3
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 3-metoxi-5-vinil-benzaldehído, descrito en el ejemplo 198.2, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metoxi-5-vinil-fenil)-acetato de etilo; EM: 336 ([M]^{+}).
198.4
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metoxi-5-vinil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 198.3, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metoxi-5-vinil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 354 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 199
199.1
A una solución de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metoxi-5-vinil-fenil)-acetato de etilo (1,495 g, 4,44 mmoles), descrito en el ejemplo 198.3, en EtOH (40 ml) y THF (4 ml) se le añade Pd-C (al 10%, 236 mg, 0,22 mmoles) y se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra la mezcla reaccionante, se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} (eluyente: AcOEt/hexano 1:1). Se obtienen 1,5 g (99%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-metoxi-fenil)-acetato de etilo en forma de sólido de color crema; EM: 338 ([M]^{+}).
199.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-metoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 199.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-metoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 356 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 200
200.1
De modo similar al ejemplo 168.1 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-metoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 199.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 325 ([M+H]^{+}).
200.2
De modo similar al ejemplo 168.2, por reacción con 2-metil-3-yodopropano y Cs_{2}CO_{3} en acetona se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-isobutoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 381 ([M+H]^{+}).
200.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-isobutoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-isobutoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 398 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 201
201.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con 4-hidroxi-N-metil-piperidina, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo; EM: 422 ([M+H]^{+}).
\newpage
201.2
De modo similar al ejemplo 6.2, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 201.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 439 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 202
202.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con N-(2-hidroxietil)-pirrolidina, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-acetato de etilo; EM: 422 ([M+H]^{+}).
202.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 202.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 439 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 203
203.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con tetrahidro-2H-piran-4-ol, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo; EM: 409 ([M+H]^{+}).
203.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 203.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 426 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 204
204.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con alcohol tetrahidrofurfurílico, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.1, en una mezcla de (RS)- y (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-[(RS)-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenil]-acetato de etilo; EM: 408 ([M+H]^{+}).
204.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-[(RS)-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenil]-acetato de etilo, descrita en el ejemplo 204.1, en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-[(RS)-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 426 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 205
205.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con ciclopentanol, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclopentiloxi-5-etil-fenil)-acetato de etilo; EM: 392 ([M]^{+}).
205.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclopentiloxi-5-etil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 205.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentiloxi-5-etil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 410 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 206
206.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con trans-4-tritiloxi-ciclohexanol (Synth. Commun. 1994, 24, 2399), azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(4-(tritiloxi-ciclohexiloxi)-fenil]-acetato de etilo; EM: 687 ([M+Na]^{+}).
206.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(4-(tritiloxi-ciclohexiloxi)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 206.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(4-(tritiloxi-ciclohexiloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 440 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 207
207.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con 4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de tert-butilo, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.1, en el (RS)-4-[3-[(4-ciano-fenilamino)-etoxicarbonil-metil]-5-etil-fenoxi]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo; EM: 508 ([M+H]^{+}).
207.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-4-[3-[(4-ciano-fenilamino)-etoxicarbonil-metil]-5-etil-fenoxi]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, descrito en el ejemplo 207.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 425 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 208
208.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con 3-dimetilamino-2,2-dimetil-1-propanol, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propoxi)-5-etil-fenil]-acetato de etilo; EM: 438 ([M+H]^{+}).
208.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propoxi)-5-etil-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 208.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propoxi)-5-etil-fenil]-acetato de etilo carboxilato; EM: 456 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 209
209.1
A una solución de (RS)-4-[3-[(4-ciano-fenilamino)-etoxicarbonil-metil]-5-etil-fenoxi]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,1 g, 2,17 mmoles), descrito en el ejemplo 207.1, en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se le añade por goteo a 0ºC ácido trifluoracético (1,67 ml, 21,7 mmoles). Se calienta lentamente la mezcla (2,5 h) a temperatura ambiente y después se vierte sobre una mezcla de una solución saturada de NaHCO_{3} y hielo. Se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase orgánica y se filtra, se concentra el líquido filtrado. Se utiliza la amida resultante para las reacciones posteriores sin purificación adicional.
209.2
A una solución de la amina descrita en el ejemplo 209.1 (250 mg, 0,51 mmoles) y N-etildiisopropilamina (81 mg, 0,61 mmoles) en THF (3,5 ml) se le añade lentamente a 0ºC cloruro de metanosulfonilo (71 mg, 0,61 mmoles). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Se obtienen 201 mg (81%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo en forma de espuma de color crema; EM: 486 ([M+H]^{+}).
209.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 209.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 503 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 210
210.1
A una solución de la amina descrita en el ejemplo 209.1 (250 mg, 0,51 mmoles) y N-etilisopropilamina (81 mg, 0,61 mmoles) en THF (3,5 ml) se le añade a 0ºC bromoacetato de etilo (104 mg, 0,61 mmoles). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/ MeOH 95:5). Se obtienen 176 mg (69%) del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-(1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-5-etil-fenil]-acetato de etilo en forma de aceite amarillo; EM: 494
([M+H]^{+}).
210.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-(1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-5-etil-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 210.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-5-etil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 511 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 211
211.1
De modo similar al ejemplo 182.1, por reacción con óxido de ciclopenteno y K_{2}CO_{3} en EtOH se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.1, en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acetato de etilo; EM: 409 ([M+H]^{+}).
211.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte la mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acetato de etilo, descrita en el ejemplo 211.1, en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 426 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 212
212.1
A una solución del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo (390 mg, 1,20 mmoles), descrito en el ejemplo 200.1, en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se le añade acetato de cobre (II) (223 mg, 1,20 mmoles), ácido fenilborónico (164 mg, 1,32 mmoles) y tamices moleculares de 4\ring{A}. Se añade piridina (476 mg, 6,01 mmoles) por goteo y se agita la mezcla en atmósfera de aire durante 60 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}). Se obtienen 391 mg (81%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-fenoxi-fenil)-acetato de etilo en forma de cristales de color crema; EM: 401 ([M+H]^{+}).
212.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-fenoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 212.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-fenoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 418 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 213
213.1
De modo similar al ejemplo 212.1, por reacción con ácido 3-piridilborónico, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-hidroxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 200.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)[3-etil-5-(piridin-3-iloxi)-fenil]-acetato.
213.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)[3-etil-5-(piridin-3-iloxi)-fenil]-acetato, descrito en el ejemplo 213.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)[3-etil-5-(piridin-3-iloxi)-fenil]-acetato clorhidrato (1:1).
Ejemplo 214
214.1
De modo similar al ejemplo 198.2, por reacción con bromuro de etil-trifenilfosfonio se convierte el 5-metoxi-benceno-1,3-dicarbaldehído, descrito en el ejemplo 198.1, en el 3-metoxi-5-propenil-benzaldehído.
214.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH, se convierte el 3-metoxi-5-propenil-benzaldehído del ejemplo 214.2 en el (RS)-(trans/cis)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metoxi-5-propenil-fenil)-acetato de etilo.
214.3
De modo similar al ejemplo 199.1 se convierte el (RS)-(trans/cis)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metoxi-5-propenil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 214.2, en el (RS)-(trans/cis)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metoxi-5-propil-fenil)-acetato de etilo; EM: 353 ([M+H]^{+}).
214.4
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(trans/cis)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metoxi-5-propil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 214.3, en el (RS)-(trans/cis)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metoxi-5-propil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 370 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 215
215.1
De modo similar al ejemplo 168.1 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metoxi-5-propil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 214.3 en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-propil-fenil)-acetato de etilo.
215.2
De modo similar al ejemplo 168.2, por reacción con yoduro de etilo y Cs_{2}CO_{3} en acetona se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-hidroxi-5-propil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 215.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-propil-fenil)-acetato de etilo; EM: 366 ([M+H]^{+}).
215.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-propil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 215.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-propil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 384 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 216
216.1
De modo similar al ejemplo 190.1 se convierte el 5-nitro-m-xileno en el 3-metil-5-nitro-benzaldehído; EM: 165 ([M+H]^{+}).
216.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 3-metil-5-nitro-benzaldehído, descrito en el ejemplo 216.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metil-5-nitro-fenil)-acetato de etilo; EM: 340 ([M+H]^{+}).
216.3
De modo similar al ejemplo 59.2, por reacción con H_{2} en EtOH en presencia de catalizador de Pd/C se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metil-5-nitro-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 216.2, en el (RS)-(3-amino-5-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM: 309 ([M+H]^{+}).
216.4
De modo similar al ejemplo 61.1, por reacción con yoduro de etilo y diisopropiletilamina en THF, se convierte el (RS)-(3-amino-5-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 216.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo; EM: 338 ([M+H]^{+}).
216.5
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 216.4, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 355 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 217
217.1
De modo similar al ejemplo 61.1, por reacción con yoduro de etilo y diisopropiletilamina en THF se convierte el (RS)-(3-amino-5-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 216.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-dietilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo; EM: 366 ([M+H]^{+}).
217.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-dietilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 217.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dietilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 383 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 218
218.1
De modo similar al ejemplo 61.1, por reacción con bromuro de ciclopentilo y diisopropiletilamina en THF se convierte el (RS)-(3-amino-5-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 216.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclopentilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo; EM: 378 ([M+H]^{+}).
218.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclopentilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 218.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 395 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 219
219.1
De modo similar al ejemplo 61.1, por reacción con el 1,4-dibromobutano y diisopropiletilamina en THF se convierte el (RS)-(3-amino-5-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 216.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-acetato de etilo; EM: 363 ([M]^{+}).
219.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 219.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 381 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 220
220.1
De modo similar al ejemplo 188.1, por reacción con isocianato de n-butilo en THF se convierte el (RS)-(3-amino-5-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 216.3, en el (RS)-[3-(3-butil-ureido)-5-metil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM: 409 ([M+H]^{+}).
220.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-[3-(3-butil-ureido)-5-metil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 220.1, en el (RS)-[3-(3-butil-ureido)-5-metil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 426 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 221
221.1
Se agita a temperatura ambiente durante 70 h una solución de (RS)-(3-amino-5-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo (500 mg, 1,62 mmoles), descrito en el ejemplo 216.3, óxido de ciclopenteno (136 mg, 1,62 mmoles) y LiClO_{4} (172 mg, 1,62 mmoles) en acetonitrilo (1,5 ml). Se calienta la mezcla a 60ºC durante 24 h. A continuación se añade óxido de ciclopenteno (136 mg, 1,62 mmoles) y LiClO_{4} (172 mg, 1,62 mmoles) y se agita la mezcla a 60ºC durante 1 h. Se enfría, se añade agua y se extrae la mezcla con éter de dietilo. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra, se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2). Se obtienen 272 mg (43%) de una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentilamino]-5-metil-fenil]-acetato de etilo en forma de sólido amarillento; EM: 394 ([M+H]^{+}).
221.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte la mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentilamino]-5-metil-fenil]-acetato de etilo, descrita en el ejemplo 221.1, en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentilamino]-5-metil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 411 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 222
222.1
Se calienta a reflujo durante 2 h una solución del (RS)-(3-amino-5-metil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo (475 mg, 1,54 mmoles), descrito en el ejemplo 216.3, 2-cloropirimidina (400 mg, 3,38 mmoles), diisopropiletilamina (317 \mul, 1,85 mmoles) y 1,8-diazabiclo[5.4.0]undec-7-eno (276 \mul, 1,85 mmoles) en THF (4 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/EtOAc 1:1 \rightarrow EtOAc). Se obtienen 193 mg (23%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metil-5-[1-[3-(pirimidin-2-ilamino)-propil]-azepan-2-ilidenamino]-fenil)-acetato de etilo en forma de espuma amarillenta; EM: 540 ([M+H]^{+}).
222.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-metil-5-[1-[3-(pirimidin-2-ilamino)-propil]-azepan-2-ilidenamino]-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 222.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metil-5-[1-[3-(pirimidin-2-ilamino)-propil]-azepan-2-ilidenamino]-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 557 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 223
223.1
Por reacción con HNO_{3}/H_{2}SO_{4} y sulfato amónico se convierte el isoftalaldehído en el 5-nitro-benceno-1,3-dicarbaldehído (Inorganic Chem. 1998, 37, 2134).
223.2
De modo similar al ejemplo 198.2, por reacción con bromuro de metil-trifenilfosfonio se convierte el 5-nitro-benceno-1,3-dicarbaldehído, descrito en el ejemplo 223.1, en el 3-nitro-5-vinil-benzaldehído; EM: 177 ([M]^{+}).
223.3
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 3-nitro-5-vinil-benzaldehído, descrito en el ejemplo 223.2, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-nitro-5-vinil-fenil)-acetato de etilo; EM: 351 ([M+H]^{+}).
223.4
De modo similar al ejemplo 59.2, por reacción con H_{2} en EtOH en presencia de un catalizador Pd/C se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-nitro-5-vinil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 223.3, en el (RS)-(3-amino-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM: 323 ([M]^{+}).
223.5
De modo similar al ejemplo 61.1, por reacción con 1,4-dibromobutano y diisopropiletilamina en THF, se convierte el (RS)-(3-amino-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 223.4, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-acetato de etilo; EM: 378 ([M+H]^{+}).
223.6
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 223.5, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 395 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 224
224.1
Se calienta a reflujo durante 18 h una mezcla del (RS)-(3-amino-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo (500 mg, 1,55 mmoles), descrito en el ejemplo 223.4, clorhidrato de bis-(2-cloroetilamina) (276 mg, 1,55 mmoles) y cloroboenceno (5 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1). Se obtienen 385 mg (63%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-piperazin-1-il-fenil)-acetato de etilo en forma de sólido parduzco; EM: 393 ([M+H]^{+}).
224.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etil-5-piperazin-1-il-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 224.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-piperazin-1-il-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 410 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 225
225.1
A una solución de (RS)-(3-amino-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo (250 mg, 0,772 mmoles), descrito en el ejemplo 223.4, y diisopropiletilamina (0,146 ml, 0,85 mmoles) de CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añade por goteo a 0ºC cloruro de ciclopentanocarbonilo (0,104 ml, 0,85 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante lentamente (2 h) hasta temperatura ambiente. Se añade una solución acuosa saturada de KHSO_{4} y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase orgánica con H_{2}O, se seca y se filtra, se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano \rightarrow hexano/EtOAc 2:1). Se obtienen 215 mg (66%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-(ciclopentanocarbonil-amino)-5-etil-fenil]-acetato de etilo en forma de espuma incolora; EM: 418 ([M-H]^{-}).
225.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-(ciclopentanocarbonil-amino)-5-etil-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 225.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(ciclopenta-
nocarbonil-amino)-5-etil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 437 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 226
226.1
De modo similar al ejemplo 225.1, por reacción con cloruro de bencenosulfonilo y diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2} se convierte el (RS)-(3-amino-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 223.4, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-bencenosulfonilamino-5-etil-fenil)-acetato de etilo.
226.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-bencenosulfonilamino-5-etil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 226.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-bencenosulfonilamino-5-etil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 481 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 227
227.1
De modo similar al ejemplo 225.1, por reacción con cloruro de butilsulfamoílo y diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2} se convierte el (RS)-(3-amino-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 223.4, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-butilsulfamoilamino-5-etil-fenil)-acetato de etilo.
227.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-butilsulfamoilamino-5-etil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 227.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-butilsulfamoilamino-5-etil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 476 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 228
228.1
A una solución de (RS)-(3-amino-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo (250 mg, 0,77 mmoles), descrito en el ejemplo 223.4, y 1-metil-4-piperidona (174 mg, 1,54 mmoles) en ácido acético (5 ml) se le añade Na_{2}SO_{4} (1,09 g, 7,7 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente se enfría la mezcla a 0ºC y se añade lentamente, en porciones, NaHB(OAc)_{3} (489 mg, 2,31 mmoles). Pasados 30 min. se añade una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae la mezcla con EtOAc. Se seca la fase orgánica y se filtra, se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1). Se obtienen 287 mg (89%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo en forma de sólido amarillento; EM: 421 ([M+H]^{+}).
228.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 228.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 229
229.1
De modo similar al ejemplo 228.1, por reacción con el 3-piridinacarboxaldehído y NaHB(OAc)3 en AcOH se convierte el (RS)-(3-amino-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 223.4, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil]-acetato de etilo; EM: 415 ([M+H]^{+}).
229.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 229.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 432 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 230
230.1
De modo similar al ejemeplo 228.1, por reacción con 3-piridinacarboxaldehído y NaHB(OAc)3 en AcOH, se convierte el (RS)-(3-amino-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 223.4, en el (RS)-[3-(bis-piridin-3-ilmetil-amino)-5-etil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM: 506 ([M+H]^{+}).
230.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-[3-(bis-piridin-3-ilmetil-amino)-5-etil-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 230.1, en el (RS)-[3-(bis-piridin-3-ilmetil-amino)-5-etil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 523 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 231
231.1
De modo similar al ejemplo 228.1, por reacción con tetrahidro-4H-piran-4-ona y NaHB(OAc)3 en AcOH se convierte el (RS)-(3-amino-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 223.4, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo; EM: 408 ([M+H]^{+}).
231.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 231.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 425 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 232
232.1
De modo similar al ejemplo 228.1, por reacción con tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona y NaHB(OAc)3 en AcOH se convierte el (RS)-(3-amino-5-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 223.4, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo; EM: 424 ([M+H]^{+}).
232.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 232.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 441 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 233
233.1
De modo similar al ejemplo 164.1, por reacción con ozono en acetona/H_{2}O se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 232.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-ilamino)-5-etil-fenil]-acetato de etilo; EM: 456 ([M+H]^{+}).
233.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-ilamino)-5-etil-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 233.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-ilamino)-5-etil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 473 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 234
234.1
A una solución de (3-etoxi-5-hidroximetil-fenil)-metanol (17,55 g, 96,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (175 ml) se le añade MnO_{2} (8,37 g, 96,3 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 64 h. Después se añade más MnO_{2} (8,37 g, 96,3 mmoles) y se agita la mezcla durante 6 h. Se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el producto por cromatogafía. Se obtienen 8,32 g (48%) de 3-etoxi-5-hidroximetil-benzaldehído en forma de aceite incoloro.
234.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 3-etoxi-5-hidroximetil-benzaldehído, descrito en el ejemplo 234.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-hidroximetil-fenil)-acetato de etilo; EM: 355 ([M+H]^{+}).
234.3
A una solución de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-hidroximetil-fenil)-acetato de etilo (200 mg, 0,564 mmoles), descrito en el ejemplo 234.2, y N-etildiisopropilamina (88 mg, 0,68 mmoles) en THF (3 ml) se le añade lentamente a 0ºC cloruro de metanosulfonilo. Se agita la mezcla a 0ºC durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se vierte la mezcla sobre agua-hielo/HCl 1M y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con H_{2}O, se seca, se filtra y se concentra el líquido filtrado. Se obtienen 232 mg de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metanosulfoniloximetil-fenil)-acetato de etilo en forma de aceite amarillo que se utiliza en la reacción siguiente sin necesidad de purificación.
234.4
A una solución de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metanosulfoniloximetil-fenil)-acetato de etilo (221 mg, 0,511 mmoles), descrito en el ejemplo 234.3, en THF (2 ml) se le añaden N-etildiisopropilamina (132 mg, 1,02 mmoles) y pirrolidina (145 mg, 2,04 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1). Se obtienen 153 mg (73%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-acetato de etilo en forma de espuma amarillenta; EM: 408 ([M+H]^{+}).
234.5
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.4, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 235
235.1
De modo similar al ejemplo 234.4, por reacción con ciclobutilamina y N-etildiisopropilamina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metanosulfoniloximetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclobutilaminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 408 ([M+H]^{+}).
235.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclobutilaminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 235.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclobutilaminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo.
Ejemplo 236
236.1
De modo similar al ejemplo 234.4, por reacción con morfolina y N-etildiisopropilamina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metanosulfoniloximetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-acetato de etilo; EM: 424 ([M+H]^{+}).
236.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 236.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 441 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 237
237.1
De modo similar al ejemplo 234.4, por reacción con isopropilamina y N-etildiisopropilamina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metanosulfoniloximetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(isopropilamino-metil)-fenil]-acetato de etilo; EM: 396 ([M+H]^{+}).
237.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(isopropilamino-metil)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 237.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(isopropilamino-metil)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 413 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 238
238.1
De modo similar al ejemplo 234.4, por reacción con 2-aminopiridina y N-etildiisopropilamina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metanosulfonil-oximetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-acetato de etilo; EM: 431 ([M+H]^{+}).
238.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 238.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 239
239.1
De modo similar al ejemplo 234.4, por reacción con imidazol y N-etildiisopropilamina en THF, se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metanosulfoniloximetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-imidazol-1-ilmetil-fenil)-acetato de etilo; EM: 405 ([M+H]^{+}).
239.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-imidazol-1-ilmetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 239.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-imidazol-1-ilmetil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 422 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 240
240.1
De modo similar al ejemplo 234.4, por reacción con N-(2-metoxietil)-metilamina y N-etildiisopropilamina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metano-sulfoniloximetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-acetato de etilo; EM: 426 ([M+H]^{+}).
240.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 240.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 443 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 241
241.1
De modo similar al ejemplo 234.4, por reacción con la dietilamina y la N-etildiisopropilamina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metanosulfoniloximetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-dietilaminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 410 ([M+H]^{+}).
241.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-dietilaminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 241.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dietilaminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 428 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 242
242.1
De modo similar al ejemplo 234.4, por reacción con la N-metilpiperazina y la N-etildiisopropilamina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metanosulfoniloximetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-acetato de etilo; EM: 437 ([M+H]^{+}).
242.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-acetato, descrito en el ejemplo 242.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 455 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 243
243.1
De modo similar al ejemplo 234.4, por reacción con la ciclopentilamina y la N-etildiisopropilamina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-metanosulfoniloximetil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.3, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclopentilaminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 422
([M+H]^{+}).
243.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclopentilaminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentilaminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 439 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 244
244.1
De modo similar al ejemplo 75.4, por reacción con DMSO, cloruro de oxalilo y trietilamina se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-hidroxi-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 234.2, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-formil-fenil)-acetato de etilo; EM: 352 ([M]^{+}).
244.2
A una solución de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-formil-fenil)-acetato de etilo (460 mg, 1,305 mmoles), descrito en el ejemplo 244.1, y 1,2-fenilendiamina en acetonitrilo (2 ml) se le añade por goteo, muy lentamente (2 h) una solución de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en acetonitrilo (1,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Se añade agua/solución saturada de Na_{2}CO_{3} (1:1) y se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se lava la fase orgánica con H_{2}O, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/EtOAc 3:2). Se obtienen 173 mg (30%) de (RS)-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en forma de sólido incoloro; EM: 441 ([M+H]^{+}).
244.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 244.2, en el (RS)-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 458 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 245
245.1
A una suspensión de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-formil-fenil)-acetato de etilo (406 mg, 1,15 mmoles), descrito en el ejemplo 244.1, en EtOH (1 ml) se le añaden a -10ºC en primer lugar una solución 2M de EtOH (2,9 ml, 5,75 mmoles) y después una solución 8,8M de glioxal en H_{2}O (0,32 ml, 2,79 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añaden NH_{3} 2M en EtOH (2,9 ml, 5,75 mmoles) y glioxal 8,8 M en H_{2}O (0,32 ml, 2,79 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade H_{2}O y se extrae la mezcla con EtOAc. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/EtOAc 1:1). Se obtienen 179 mg (40%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1H-imidazol-2-il)-fenil]-acetato de etilo en forma de sólido incoloro; EM: 391 ([M+H]^{+}).
245.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1H-imidazol-2-il)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 235.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1H-imidazol-2-il)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 408 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 246
246.1
De modo similar al ejemplo 198.2, por reacción con el bromuro de metil-trifenilfosfonio se convierte el 5-etoxibenceno-1,3-dicarbaldehído en el 3-etoxi-5-vinil-benzaldehído.
246.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 3-etoxi-5-vinil-benzaldehído, descrito en el ejemplo 246.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-vinil-fenil)-acetato de etilo; EM: 350 ([M]^{+}).
246.3
A una solución del (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-vinil-fenil)-acetato de etilo (300 mg, 0,856 mmoles), descrito en el ejemplo 246.2, y dicarbonato de di-t-butilo (280 mg, 1,28 mmoles) en acetonitrilo (6 ml) se le añaden a 0ºC 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 0,085 mmoles) y después, lentamente, nitroetano (66 mg, 0,856 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 22 h. Después se agrega más dicarbonato de di-t-butilo (224 mg, 1,03 mmoles) y nitroetano (33 mg, 0,43 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después se agrega más 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 0,085 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/EtOAc 2:1 \rightarrow EtOAc). Se obtienen 200 mg (46%) de una mezcla de (RS)- y (SR)-[tert-butoxicarbonil-(4-ciano-fenil)-amino]-[3-etoxi-5-[(RS)-3-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-fenil]-acetato de etilo en forma de espuma amarillenta; EM: 508 ([M+H]^{+}).
246.4
De forma similar al ejemplo 6.2 se convierte la mezcla de (RS)- y (SR)-[tert-butoxicarbonil-(4-ciano-fenil)-amino]-[3-etoxi-5-[(RS)-3-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-fenil]-acetato de etilo, descrita en el ejemplo 246.3, en una mezcla de (RS)- y (SR)-[tert-butoxicarbonil-(4-carbamimidoil-fenil)-amino]-[3-etoxi-5-[(RS)-3-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 425 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 247
247.1
A una solución de tetrafluorborato de nitrosilo (112 mg, 0,942 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se le añade a
-30ºC lentamente, por goteo, una solución de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-vinil-fenil)-acetato de etilo (300 mg, 0,856 mmoles), descrito en el ejemplo 236.2, en acetonitrilo (2 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1). Se obtienen 135 mg (38%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(3-hidroxi-2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-acetato de etilo, espuma amarillenta; EM: 421 ([M+H]^{+}).
247.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(3-hidroxi-2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ej. 247.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-(5-3-hidroxi-2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 438 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 248
248.1
A una solución de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(3-hidroxi-2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-acetato de etilo (355 mg, 0,844 mmoles), descrito en el ejemplo 247.1, en MeOH (4,2 ml) se le añade a 0ºC por goteo una solución de TiCl_{3} al 20% en H_{2}O. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, después se vierte sobre una solución de NaHCO_{3}/hielo-agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Se obtienen 50 mg (15%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-acetato de etilo en forma de sólido amarillento; EM: 405 ([M+H]^{+}).
248.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 248.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 422 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 249
249.a
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 190.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metoxi-5-metil-fenil)-acético; EM: 314 ([M+H]^{+}).
249.b
De modo similar al ejemplo 70 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-isopropoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 181.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-isopropoxi-5-metil-fenil)-acético; EM: 342 ([M+H]^{+}).
249.c
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-carbamoil-metoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 192.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-carbamoilmetoxi-5-metil-fenil)-acético; EM: 357 ([M+H]^{+}).
249.d
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(3-etoxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 193.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-metil-fenil)-acético; EM: 326 ([M+H]^{+}).
249.e
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 194.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-metil-5-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético; EM: 397 ([M+H]^{+}).
249.f
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentiloxi-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 195.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentiloxi-5-metil-fenil)-acético; EM: 368 ([M+H]^{+}).
249.g
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-metil-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 196.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-metil-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi-fenil]-acético; EM: 397 ([M+H]^{+}).
249.h
De modo similar al ejemplo 75 se convierte la mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-5-metil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrita en el ejemplo 197.2, en una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-5-metil-fenil]-acético; EM: 382 ([M+H]^{+}).
249.j
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metoxi-5-vinil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 198.4, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metoxi-5-vinil-fenil)-acético; EM: 326 ([M+H]^{+}).
249.k
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-metoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 199.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-metoxi-fenil)-acético; EM: 328 ([M+H]^{+}).
249.l
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-isobutoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 200.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-isobutoxi-fenil)-acético; EM: 370 ([M+H]^{+}).
249.m
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 201.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acético; EM: 409 ([M+H]^{+}).
249.n
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 202.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético; EM: 411 ([M+H]^{+}).
249.o
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 203.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acético; EM: 398 ([M+H]^{+}).
249.p
De modo similar al ejemplo 75 se convierte la mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-[(RS)-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrita en el ejemplo 204.2, en una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-[(RS)-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenil]-acético; EM: 398 ([M+H]^{+}).
249.q
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentiloxi-5-etil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 205.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentiloxi-5-etil-fenil)-acético; EM: 382 ([M+H]^{+}).
249.r
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 206.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-acético; EM: 412 ([M+H]^{+}).
249.s
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 207.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-acético; EM: 397 ([M+H]^{+}).
249.t
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propoxi)-5-etil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ej. 208.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propoxi)-5-etil-fenil]-acético; EM: 427 ([M+H]^{+}).
249.u
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 209.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acético; EM: 475 ([M+H]^{+}).
249.v
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(1-etoxi-carbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-5-etil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 210.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(1-etoxi-carbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-5-etil-fenil]-acético; EM: 455 ([M+H]^{+}).
249.w
De modo similar al ejemplo 75 se convierte la mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrita en el ejemplo 211.2, en una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acético; EM: 398 ([M+H]^{+}).
249.x
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-fenoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 212.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-fenoxi-fenil)-acético; EM: 390 ([M+H]^{+}).
249.y
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(piridin-3-iloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 213.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(piridin-3-iloxi)-fenil]-acético; EM: 391 ([M+H]^{+}).
249.z
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-propil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 214.4, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-propil-fenil)-acético; EM: 342 ([M+H]^{+}).
249.aa
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-propil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 215.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-propil-fenil)-acético; EM: 356 ([M+H]^{+}).
249.ab
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 216.5, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etilamino-5-metil-fenil)-acético; EM: 327 ([M+H]^{+}).
249.ac
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dietilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 217.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dietilamino-5-metil-fenil)-acético; EM: 355 ([M+H]^{+}).
249.ad
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentilamino-5-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 218.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentilamino-5-metil-fenil)-acético; EM: 367 ([M+H]^{+}).
249.ae
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 219.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-acético; EM: 353 ([M+H]^{+}).
249.af
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-[3-(3-butil-ureido)-5-metil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 220.2, en el ácido (RS)-[3-(3-butil-ureido)-5-metil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM: 398 ([M+H]^{+}).
249.ag
De modo similar al ejemplo 75 se convierte la mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentilamino]-5-metil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 221.2, en una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(2-hidroxi-ciclopentilamino]-5-metil-fenil]-acético; EM: 383 ([M+H]^{+}).
249.ah
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metil-5-{1-[3-(pirimidin-2-ilamino)-propil]-azepan-2-ilidenoamino}-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 222.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-metil-5-{1-[3-(pirimidin-2ilamino)-propil]-azepan-2-ilidenamino}-fenil)-acético; EM: 529 ([M+H]^{+}).
249.aj
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 223.6, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-acético; EM: 367 ([M+H]^{+}).
249.ak
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-piperazin-1-il-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 224.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etil-5-piperazin-1-il-fenil)-acético; EM: 382 ([M+H]^{+}).
249.al
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(ciclopentanocarbonil-amino)-5-etil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 225.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(ciclopentanocarbonil-amino)-5-etil-fenil]-acético; EM: 409 ([M+H]^{+}).
249.am
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-bencenosulfonilamino-5-etil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 226.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-bencenosulfonilamino-5-etil-fenil)-acético; EM: 453 ([M+H]^{+}).
249.an
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-butilsulfamoil-amino-5-etil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 227.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-butilsulfamoil-amino-5-etil-fenil)-acético; EM: 448 ([M+H]^{+}).
249.ao
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 228.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-acético; EM: 410,6 ([M+H]^{+}).
249.ap
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{3-etil-5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 229.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{3-etil-5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-acético; EM: 404 ([M+H]^{+}).
249.aq
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-[3-(bis-piridin-3-ilmetil-amino)-5-etil-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 230.2, en el ácido (RS)-[3-(bis-piridin-3-ilmetil-amino)-5-etilfenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM: 495 ([M+H]^{+}).
249.ar
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 231.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-acético; EM: 397 ([M+H]^{+}).
249.as
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 232.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-5-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-fenil]-acético; EM: 413 ([M+H]^{+}).
249.at
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-ilamino)-5-etil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 233.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-ilamino)-5-etil-fenil]-acético; EM: 445 ([M+H]^{+}).
249.au
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 234.5, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-acético; EM: 397 ([M+H]^{+}).
249.av
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclobutilaminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 235.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclobutilaminometil-5-etoxi-fenil)-acético; EM: 397 ([M+H]^{+}).
249.aw
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 236.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-acético; EM: 413 ([M+H]^{+}).
249.ax
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(isopropilamino-metil)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 237.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(isopropilamino-metil)-fenil]-acético; EM: 385 ([M+H]^{+}).
249.ay
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 238.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piridin-2-aminometil)-fenil]-acético; EM: 420 ([M+H]^{+}).
249.az
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-imidazol-1-ilmetil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 239.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-imidazol-1-ilmetil-fenil)-acético; EM: 394 ([M+H]^{+}).
249.ba
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 240.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-acético; EM: 415 ([M+H]^{+}).
249.bb
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dietil-aminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 241.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-dietil-aminometil-5-etoxi-fenil)-acético; EM: 399 ([M+H]^{+}).
\newpage
249.bc
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 242.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-acético; EM: 426 ([M+H]^{+}).
249.bd
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentil-aminometil-5-etoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 243.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentil-aminometil-5-etoxi-fenil)-acético; EM: 411 ([M+H]^{+}).
249.be
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 244.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-fenil]-acético; EM: 430 ([M+H]^{+}).
249.bf
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1H-imidazol-2-il)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 245.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1H-imidazol-2-il)-fenil]-acético; EM: 380 ([M+H]^{+}).
249.bg
De modo similar al ejemplo 75 se convierte la mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(RS)-3-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 246.4, en una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(RS)-3-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-fenil]-acético; EM: 397 ([M+H]^{+}).
249.bh
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(3-hidroxi-2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 247.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(3-hidroxi-2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-acético; EM: 410 ([M+H]^{+}).
249.bj
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 248.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-acético; EM: 394 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 250
250.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción con 4-hidroxi-N-metilpiperidina, azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-hidroxi-fenil)-acetato de metilo, descrito en el ejemplo 124.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de metilo; EM: 424 ([M+H]^{+}).
250.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de metilo, descrito en el ejemplo 250.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (1:1); EM: 441 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 251
251.1
A partir de 4-fluorfenol se prepara el 3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-fluor-benzaldehído según Chem. Pharm. Bull 1990, 38, 2939-2946.
251.2
Se agita a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla de 3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-fluor-benzaldehído (3,0 g, 7,8 mmoles), descrito en el ejemplo 251.1, fluoruro potásico (1,81 g, 31,2 mmoles), yoduro de metilo (1,17 ml, 18,7 mmoles) y DMF (25 ml). Se añade agua (25 ml) y se extrae la mezcla con éter de dietilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, ciclohexano/EtOAc 18:1 \rightarrow 1:1). Se obtienen 0,87 g (60%) de 2-fluor-3,5-dimetoxi-benzaldehído en forma de sólido incoloro.
251.3
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 2-fluor-3,5-dimetoxi-benzaldehído, descrito en el ejemplo 251.2, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-fluor-3,5-dimetoxi-fenil)-acetato de etilo; EM: 358 ([M]^{+}).
251.4
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-fluor-3,5-dimetoxi-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 251.3, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-fluor-3,5-dimetoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 376 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 252
252.1
De modo similar al ejemplo 251.2, por reacción con fluoruro potásico y yoduro de etilo en DMF se convierte el 3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-fluor-benzaldehído, descrito en el ejemplo 251.1, en el 3,5-dietoxi-2-fluor-benzaldehído.
252.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 3,5-dietoxi-2-fluor-benzaldehído, descrito en el ejemplo 252.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dietoxi-2-fluor-fenil)-acetato de etilo; EM: 386 ([M]^{+}).
252.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dietoxi-2-fluor-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 252.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dietoxi-2-fluor-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 404 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 253
253.a
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 252.3 en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-fenil]-acético; EM: 427 ([M+H]^{+}).
253.b
De modo similar al ejemplo 70 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-fluor-3,5-dimetoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 251.4, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-fluor-3,5-dimetoxi-fenil)-acético; EM: 348 ([M+H]^{+}).
253.c
De modo similar al ejemplo 70 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dietoxi-2-fluor-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 252.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dietoxi-2-fluor-fenil)-acético; EM: 376 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 254
254.1
De modo similar al ejemplo 64.1, por reacción con yoduro de isopropilo y K_{2}CO_{3} en DMF se convierte el 4-hidroxi-5-isopropil-2-metil-benzaldehído (obtenido por reacción de timol con TiCl_{4}/éter diclorometil-metílico, Chem. Z. 1990, 114, 144) en el 4-isopropoxi-5-isopropil-2-metil-benzaldehído.
254.2
De modo similar al ejemplo 1.1, por reacción con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo en EtOH se convierte el 4-isopropoxi-5-isopropil-2-metil-benzaldehído, descrito en el ejemplo 254.1, en el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-5-isopropil-2-metil-fenil)-acetato de etilo; EM: 394 ([M]^{+}).
254.3
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-5-isopropil-2-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 254.2, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-5-isopropil-2-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1).
Ejemplo 255
255.1
Se disuelve el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-5-isopropil-2-metil-fenil)-acetato de etilo (921 mg, 2,34 ml), descrito en el ejemplo 254.2, en CH_{2}Cl_{2} y se enfría a -78ºC. Se añade lentamente, por goteo, una solución 1M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (9,4 ml, 9,4 mmoles). Pasados 15 min. se deja calentar la mezcla reaccionante a 0ºC y se agita a 0ºC durante 1,5 h. Se añade agua-hielo (30 ml) y se agita la mezcla a 0ºC durante 10 min. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Se disuelve el producto en bruto en acetona, se añaden Cs_{2}CO_{3} (918 mg, 2,76 mmoles) y yodoacetamida (447 mg, 2,41 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Se añade una solución acuosa diluida de KHSO_{4} y se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra, se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexano/EtOAc 1:1 \rightarrow 1:2). Se obtienen 704 mg (73%) de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-5-isopropil-2-metil-fenil)-acetato de etilo en forma de espuma incolora.
255.2
De modo similar al ejemplo 6.2 se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-5-isopropil-2-metil-fenil)-acetato de etilo, descrito en el ejemplo 255.1, en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-5-isopropil-2-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM: 427 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 256
256.a
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-5-isopropil-2-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 254.3, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-5-isopropil-2-metil-fenil)-acético; EM: 384 ([M+H]^{+}).
256.b
De modo similar al ejemplo 75 se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-5-isopropil-2-metil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1), descrito en el ejemplo 255.2, en el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-carbamoilmetoxi-5-isopropil-2-metil-fenil)-acético; EM: 399 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 257
257.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el piperonal con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-benzo[1,3]-dioxol-5-il-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (ISP), relación masa/carga m/z: 325 (M+H)^{+}, 347 (M+Na)^{+}.
257.2
De modo similar al ejemplo 1.2 se hidroliza el (RS)-benzo[1,3]-dioxol-5-il-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo con hidróxido de litio para obtener el ácido (RS)-benzo[1,3]-dioxol-5-il-(4-ciano-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 297 (M+H)^{+}, 314 (M+NH_{4})^{+}.
257.3
De modo similar al ejemplo 1.3, por reacción con clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina se convierte el ácido (RS)-benzo[1,3]-dioxol-5-il-(4-ciano-fenilamino)-acético en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-benzo[1,3]dioxol-5-il-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; EM (ISP) m/z: 330 (M+H)^{+}.
Ejemplo 258
De modo similar al ejemplo 3 se hidrogena con níquel Raney el ácido (trans)-y/o (cis)-(RS)-benzo[1,3]dioxol-5-il-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético (ver ejemplo 257.3) para obtener el ácido (RS)-benzo[1,3]dioxol-5-il-(4-N-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 314 (M+H)^{+}.
Ejemplo 259
259.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 3-fluor-p-anisaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-ace-tato de etilo; EM (ISP) m/z: 328 M^{+}.
259.2
De modo similar al ejemplo 1.2 se hidroliza el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo con hidróxido de litio para obtener el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 300 (M+H)^{+}, 318 (M+NH_{4})^{+}.
259.3
De modo similar al ejemplo 1.3, por reacción con clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina se convierte el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; EM (ISP) m/z: 334 (M+H)^{+}.
Ejemplo 260
De modo similar al ejemplo 3 se hidrogena con níquel Raney el ácido (trans)-y/o (cis)-(RS)-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético (ver ejemplo 259.3) para obtener el ácido (RS)-(4-N-carbamimidoil-fenilamino)-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 318 (M+H)^{+}.
Ejemplo 261
261.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 1,4-benzodioxano-6-carboxaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 339 (M+H)^{+}, 361 (M+Na)^{+}.
261.2
De modo similar al ejemplo 1.2 se hidroliza el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acetato de etilo con hidróxido de litio para obtener el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético; EM (ISN) m/z: 330,9 (M-H)^{-}.
261.3
De modo similar al ejemplo 1.3, por reacción con clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina se convierte el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; EM (ISP) m/z: 344 (M+H)^{+}.
Ejemplo 262
De modo similar al ejemplo 3 se hidrogena con níquel Raney el ácido (trans)-y/o (cis)-(RS)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético (ver ejemplo 261.3) para obtener el ácido (RS)-(4-N-carbamimidoil-fenilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético; EM (ISP) m/z: 328 (M+H)^{+}.
Ejemplo 263
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 3-hidroximetil-4-isopropoxi-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-(3-hidroximetil-4-isopropil-fenil)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 402 (M+H)^{+}.
Ejemplo 264
De modo similar al ejemplo 3 se hidrogena con níquel Raney el (RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-(3-hidroximetil-4-isopropil-fenil)-acetato de etilo (ver ejemplo 263) para obtener el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-hidroximetil-4-isopropil-fenil)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 386 (M+H)^{+}.
Ejemplo 265
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-hidroximetil-4-isopropil-fenil)-acetato de etilo (ver ejemplo 264), para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-hidroximetil-4-isopropil-fenil)-acético. Se cristaliza el producto en agua; EM (ISP) m/z: 358 (M+H)^{+}, 375 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 266
266.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 4-amisopropoxi-3-metoximetil-benzaldehído con el 4-aminobenzonitrilo y el isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metoximetil-fenil)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 405 (M+Na)^{+}.
266.2
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metoximetil-fenil)-acetato de etilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metoximetil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 400 (M+H)^{+}.
Ejemplo 267
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metoximetil-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ver ejemplo 266.2) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(4-isopropoxi-3-metoximetil-fenil)-acético. Se cristaliza el producto en agua; EM (ISP) m/z: 372 (M+H)^{+}.
Ejemplo 268
268.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 3,4-diclorobenzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dicloro-fenil)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 349,3 (M+H)^{+}, 366,1 (M+NH_{4})^{+}.
268.2
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,4-dicloro-fenil)-acetato de etilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dicloro-fenil)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 366,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 269
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dicloro-fenil)-acetato de etilo (ver ej. 268.2) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,4-dicloro-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 338,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 270
270.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el (2-formil-4-trifluormetoxi-fenoxi)-acetato de etilo con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxicarbonilmetoxi-5-trifluormetoxi-fenil)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 467 (M+H)^{+}, 489 (M+Na)^{+}.
270.2
De modo similar al ejemplo 1.2, se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(2-etoxicarbonilmetoxi-5-trifluormetoxi-fenil)-acetato de etilo para obtener el ácido (RS)-(2-carboximetoxi-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 411 (M+H)^{+}, 433 (M+Na)^{+}.
270.3
De modo similar al ejemplo 1.3, por reacción con clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina se convierte el ácido (RS)-(2-carboximetoxi-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(2-carboximetoxi-5-trifluormetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; EM (ISP) m/z: 444 (M+H)^{+}, 466 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 271
Igual que en ejemplo 3 se hidrogena con níquel Raney el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(2-carboximetoxi-5-trifluormetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético (ej. 270.3) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-5-trifluormetoxi-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 428 (M+H)^{+}.
Ejemplo 272
272.1
De modo similar al ejemplo 12.1, por reacción con bromoetanol se convierte el 5-clorosalicilaldehído en el 5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído; EM (impacto electrónico EI) m/z: 200 M^{+}.
272.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y con isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (ISN) m/z: 373 (M-H)^{-}.
272.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 392 (M+H)^{+}.
Ejemplo 273
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ver ejemplo 272.3) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 364 (M+H)^{+}.
Ejemplo 274
274.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 5-metoxipiperonal con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo, empleando etanol en lugar de metanol Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 355 (M+H)^{+}, 377 (M+Na)^{+}.
274.2
De modo similar al ejemplo 1.2 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetato de etilo para obtener el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acético; EM (ISN) m/z: 325 (M-H)^{-}.
274.3
De modo similar al ejemplo 1.3, por reacción con clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina se convierte el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acético en el ácido (trans)- y/l (cis)-(RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acético; EM (ISP) m/z: 360 (M+H)^{+}, 382
(M+Na)^{+}.
Ejemplo 275
De modo similar al ejemplo 3 se hidrogena con níquel Raney el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acético (ver ejemplo 274.3) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acético; EM (ISP) m/z: 344 (M+H)^{+}.
Ejemplo 276
276.1
De modo similar al ejemplo 12.1, por reacción con bromoacetato de tert-butilo en metil-etil-cetona con reflujo durante 4 horas se convierte el 3,5-diclorosalicilaldehído en el (2,4-dicloro-6-formil-fenoxi)-acetato de tert-butilo; EM (EI) m/z: 304 (M), 248/250 (M-tert-butilo).
\newpage
276.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el (2,4-dicloro-6-formil-fenoxi)-acetato de tert-butilo con 4-amino-N-hidroxibenzamidina y bencilisonitrilo. Se obtiene el (RS)-(2-tert-butoxicarbonilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo; EM (ISP) m/z: 498,2 (M+H)^{+}, 520,2 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 277
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(2-tert-butoxicarbonilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo para obtener el ácido (RS)-(2-carboximetoxi-3,5-dicloro-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; se purifica el producto en bruto por tratamiento con THF y acetona; EM (ISP) m/z: 428,4 (M+H)^{+}, 450,3 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 278
A una solución de 1,96 g de (RS)-(2-tert-butoxicarbonilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de metilo (ver ejemplo 276.2) en 200 ml de THF y 100 ml de agua se le añaden 3,7 g de carbonato de litio finamente pulverizado. Se agita la suspensión entre 55 y 60ºC durante 8 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se neutraliza la suspensión acuosa residual con 100 ml de HCl 1N. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca a 50ºC con alto vacío durante una noche. Se obtienen 1,59 g de ácido (RS)-(2-tert-butoxicarbonilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; EM (ISP) m/z: 484,3 (M+H)^{+}, 506,2
(M+Na)^{+}.
Ejemplo 279
De modo similar al ejemplo 3 se hidrogena con níquel Raney el ácido (RS)-(2-tert-butoxicarbonilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético (ver ejemplo 278) y se obtiene el ácido (RS)-(2-tert-butoxicarbonilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 468,2 (M+H)^{+}, 490,2 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 280
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el ácido (RS)-(2-tert-butoxicarbonilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético (ver ejemplo 279) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetoxi-3,5-dicloro-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 412,3 (M+H)^{+}, 468,1 (M-H+Na)^{+}.
Ejemplo 281
281.1
De modo similar al ejemplo 12.1, por reacción con bromoacetato de tert-butilo en metiletilcetona a reflujo durante 3 horas se convierte el 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído en el (4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-acetato de etilo; EM (EI) m/z: 316/318 M^{+}.
281.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el (4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-acetato de etilo con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-(5-bromo-2-etoxicarbonilmetoxi-3-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 491/493 (M+H)^{+}, 513/515 (M+Na)^{+}.
282.3
De modo similar al ejemplo 1.2 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(5-bromo-2-etoxicarbonilmetoxi-3-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo para obtener el ácido (RS)-(5-bromo-2-carboximetoxi-3-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético; EM (ISN) m/z: 433/435 (M-H)^{-}.
282.4
De modo similar al ejemplo 1.3, por reacción con clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina se convierte el ácido (RS)-(5-bromo-2-carboximetoxi-3-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acético en el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(5-bromo-2-carboximetoxi-3-metoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; EM (ISP) m/z: 468/470 (M+H)^{+}, 490/492 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 282
De modo similar al ejemplo 3 se hidrogena con níquel Raney el ácido (trans)- y/o (cis)-(RS)-(5-bromo-2-carboximetoxi-3-metoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético (ver ejemplo 281.4) para obtener el ácido (RS)-(5-bromo-2-carboximetoxi-3-metoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 452/454 (M+H)^{+}.
Ejemplo 283
283.1
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el (4-cloro-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-acetato de etilo con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-3-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (ISN) m/z: 445/447
(M-H)^{-}.
283.2
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-3-metoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-3-metoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 464/466 (M+H)^{+}.
Ejemplo 284
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-3-metoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ver ejemplo 283.2) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carboximetil-5-cloro-3-metoxi-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 408/410
(M+H)^{+}, 430/432 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 285
285.1
De modo similar al ejemplo 12.1, por reacción con yodoetano en etilmetilcetona a reflujo durante 18 horas se convierte el 3,5-diclorosalicilaldehído en el 3,5-dicloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído; EM (EI) m/z: 234/236 (M^{+}).
285.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 3,5-dicloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído con la 4-amino-N-hidroxibenzamidina y con el bencilisonitrilo. Se obtiene el (RS)-[3,5-dicloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 442,3 (M+H)^{+}, 464,1 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 286
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-[3,5-dicloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de etilo (ver ejemplo 285.2) para obtener el ácido (RS)-[3,5-dicloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; se purifica el producto en bruto por cromatografía; EM (ISP) m/z: 414,2 (M+H)^{+}, 436,3 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 287
De modo similar al ejemplo 3 se hidrogena con níquel Raney el ácido (RS)-[3,5-dicloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético (ver ejemplo 286) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3,5-dicloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 398,2 (M+H)^{+}, 402,2 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 288
288.1
De modo similar al ejemplo 12.1, por reacción con bromoacetato de tert-butilo en etilmetilcetona a reflujo durante 2 horas se convierte el 3,5-diclorosalicilaldehído en el (2,4-dibromo-6-formil-fenoxi)-acetato de tert-butilo; EM (EI) m/z: 394 (M), 338/340 (M-tert-butilo).
288.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el (2,4-dibromo-6-formil-fenoxi)-acetato de tert-butilo con la 4-amino-N-hidroxibenzamidina y con el bencilisonitrilo. Se obtiene el (RS)-(3,5-dibromo-2-tert-butoxicarbonilmetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de etilo.
Ejemplo 289
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(3,5-dibromo-2-tert-butoxicarbonilmetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acetato de etilo (ver ejemplo 288.2) para obtener el ácido (RS)-(3,5-dibromo-2-carboximetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético; EM (ISP) m/z: 518,0
(M+H)^{+}, 540,1 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 290
De modo similar al ejemplo 3 se hidrogena con níquel Raney el ácido ácido (RS)-(3,5-dibromo-2-carboximetoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-acético (ver ejemplo 289) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dibromo-2-carboximetoxi-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 502,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 291
291.1
De modo similar al ejemplo 12.1, por reacción con bromoetanol en DMF a 85ºC durante 5 horas se convierte el 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído en el 5-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benzaldehído; EM (EI) m/z: 274/276 M^{+}.
291.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 5-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-[5-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 449/451 (M+H)^{+}, 471/473 (M+Na)^{+}.
291.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-[5-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en el (RS)-[5-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 466/468 (M+H)^{+}.
Ejemplo 292
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-[5-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ver ejemplo 291.3) y se obtiene el ácido RS)-[5-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 438/440
(M+H)^{+}.
Ejemplo 293
293.1
Se trata una solución de 5,0 g de 3,5-diclorosalicilaldehído en 50 ml de DMF con 3,23 g de tert-butilato potásico y 6,6 g de yoduro de alilo y se agita a 65ºC en atmósfera de argón. Después de 2 horas de reacción se concentra la mezcla, se trata con agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato sódico y se concentran. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice, obteniéndose 5,5 g de 2-aliloxi-3,5-dicloro-benzal-
dehído; EM (EI) m/z: 230/232 M^{+}.
293.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 2-aliloxi-3,5-dicloro-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-5-sulfonilmetilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-(2-aliloxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (EI) m/z: 404/406 M^{+}.
293.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-(2-aliloxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en el (RS)-(2-aliloxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 422/424 (M+H)^{+}.
Ejemplo 294
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(2-aliloxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ver ejemplo 293.3) para obtener el ácido (RS)-(2-aliloxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 394/396 (M+H)^{+}.
Ejemplo 295
Se trata una solución de 300 mg de (RS)-(2-aliloxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ver ejemplo 293.3) en 5 ml de etanol durante 45 minutos y agitando con hidrógeno en presencia de una cantidad catalítica de dióxido de platino. Se filtra la mezcla reaccionante con succión a través de Speedex. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 270 mg de (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 382/384 (M+H)^{+}.
Ejemplo 296
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ver ejemplo 295) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 354/356 (M+H)^{+}.
Ejemplo 297
Se hidrogena con agitación durante 30 minutos una solución de 275 mg de (RS)-(2-aliloxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ver ejemplo 293.3) en 5 ml de etanol en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbonato cálcico. Se filtra la mezcla reaccionante con succión a través de Speedex. Se concentra el líquido filtrado y se cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 210 mg de (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-propoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 424/426 (M+H)^{+}.
Ejemplo 298
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-propoxi-fenil)-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ver ejemplo 297) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-propoxi-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 396/398 (M+H)^{+}.
Ejemplo 299
299.1
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con dietilenglicol en DMF a 100ºC durante 16 horas se convierte el 3,5-diclorosalicilaldehído en el 3,5-dicloro-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-benzaldehído; EM (EI) m/z: 278 (M), 190 (M-88).
299.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 3,5-dicloro-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3,5-dicloro-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-fenil]-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 453,2 (M+H)^{+}, 475,2 (M+Na)^{+}.
299.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3,5-dicloro-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-fenil]-acetato de etilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3,5-dicloro-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 470,2 (M+H)^{+}, 492,2 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 300
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3,5-dicloro-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ver ejemplo 299.3) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3,5-dicloro-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 442,3 (M+H)^{+}, 464,3 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 301
301.1
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con 2-yodoetanol en DMF a 80ºC durante 6 horas se convierte el 5-bromo-3-etil-salicilaldehído (nº reg. CAS 57704-12-8) en el 5-bromo-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído; EM (ISN) m/z: 451.0 (M+Na)^{+}.
301.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 5-bromo-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-[5-bromo-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 449,3 (M+H)^{+}, 471,0 (M+Na)^{+}.
301.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-[5-bromo-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en el (RS)-[5-bromo-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 464.3/466.3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 302
De modo similar al ejemplo 72 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-[5-bromo-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (ver ejemplo 301.3) para obtener el ácido (RS)-[5-bromo-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 436,2/438.3 (M+H)^{+}, 458,3/460,4 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 303
303.1
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con 2-yodo-O-tetrahidropiraniletanol (nº de reg. 96388-83-9) en DMF a 80ºC durante 4 horas se convierte el 3-bromo-5-cloro-salicilaldehído en el (RS)-3-bromo-5-cloro-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi-etoxi]-benzaldehído; EM (EI) m/z: 362 (M), 261 (M-99).
303.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el (RS)-3-bromo-5-cloro-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi-etoxi]-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-[3-bromo-5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (EI) m/z: 454 (M+H)^{+}, 379 (M+Na)^{+}.
303.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-[3-bromo-5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en el (RS)-[3-bromo-5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 472,0 (M+H)^{+}, 494,0 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 304
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-[3-bromo-5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (ver ejemplo 303.3) para obtener el ácido (RS)-[3-bromo-5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 442/ 444,2 (M+H)^{+}, 464/466,1 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 305
305.1
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con 2-yodoetanol en DMF a 70ºC durante 3 horas se convierte el 5-cloro-6-hidroxi-m-anisaldehído (nº de reg. 90110-33-1) en el 3-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-benzaldehído; EM (EI) m/z: 230 M^{+}.
305.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 3-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-[3-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 405 (M+H)^{+}, 427 (M+Na)^{+}.
305.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-[3-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en el(RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 422 (M+H)^{+}.
Ejemplo 306
Igual que en ej. 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ej. 305.3) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 394 (M+H)^{+}.
Ejemplo 307
307.1
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con yodoacetamida en DMF durante 4 h a 70ºC se convierte el 3,5-diclorosalicilaldehído en la 2-(2,4-dicloro-6-formil-fenoxi)-acetamida; EM (EI) m/z: 247 (M), 189 (M-58).
307.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar la 2-(2,4-dicloro-6-formil-fenoxi)-acetamida con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo. Se obtiene el (RS)-(2-carbamoilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo; EM (ISP) m/z: 408,2 (M+H)^{+}, 430,3 (M+Na)^{+}.
307.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-(2-carbamoilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 425,4 (M+H)^{+}, 427,1 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 308
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (ver ejemplo 307.3) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 411,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 309
309.1
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con 2-cloro-N,N-dimetilacetamida en DMF a 100ºC durante 3 horas se convierte el 3,5-diclorosalicilaldehído en el 2-(2,4-dicloro-6-formil-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida; EM (EI) m/z: 275 (M), 240 (M-Cl).
309.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar la 2-(2,4-dicloro-6-formil-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acetato de metilo; EM (ISP) m/z: 435 (M), 376 (M-59l).
309.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acetato de metilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 453,4 (M+H)^{+}, 475,2 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 310
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (ver ejemplo 309.3) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 439,3 (M+H)^{+}, 461,1 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 311
311.1
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con 2-cloro-N-ciclopropilacetamida en DMF a 100ºC durante 4 horas se convierte el 3,5-diclorosalicilaldehído en la N-ciclopropil-2-(2,4-dicloro-6-formil-fenoxi)-acetamida; EM (ISP) m/z: 288,1 (M+H)^{+}, 310,0 (M+Na)^{+}.
311.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar la N-ciclopropil-2-(2,4-dicloro-6-formil-fenoxi)-acetamida con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-ciclopropilcarbamoilmetoxi-fenil)-acetato de metilo; EM (ISP) m/z: 448,31 (M+H)^{+}, 470,3 (M+Na)^{+}.
311.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-ciclopropilcarbamoilmetoxi-fenil)-acetato de metilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-ciclopropilcarbamoilmetoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 465,2 (M+H)^{+}, 487,2 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 312
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-ciclopropilcarbamoilmetoxi-fenil)-acetato de metilo clorhidrato (ver ejemplo 311.3) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dicloro-2-ciclopropilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético; EM (ISP) m/z: 451,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo 313
313.1
A una solución de 202 mg de (RS)-(2-aliloxi-3,5-dicloro-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo (ver ejemplo 293.2) en 5 ml de acetona y 1,5 ml de agua se le añaden 61 mg de clorato potásico y 0,5 ml de una solución de tetróxido de osmio al 2,5% en tert-butanol. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentra y se extrae con agua-hielo/cloroformo. Se concentran las fases orgánicas y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice. Se obtienen 170 mg de una mezla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3,5-dicloro-2-[(RS)-2,3-dihidroxi-propoxi]-fenil]-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 439/441 (M+H)^{+}, 461/463 (M+Na)^{+}.
313.2
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte la mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[3,5-dicloro-2-[(RS)-2,3-dihidroxi-propoxi]-fenil]-acetato de etilo en una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3,5-dicloro-2-[(RS)-2,3-dihidroxi-propoxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1); EM (ISP) m/z: 456/458 (M+H)^{+}.
Ejemplo 314
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio la mezcla de (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3,5-dicloro-2-[(RS)-2,3-dihidroxi-propoxi]-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (1:1) (ver ejemplo 313.2) para obtener el ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3,5-dicloro-2-[(RS)-2,3-dihidroxi-propoxi]-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 428/430 (M+H)^{+}.
Ejemplo 315
315.1
De modo similar al ejemplo 12.1, por reacción con yodoetanol en etilmetilcetona a reflujo durante 18 horas se convierte el 3,5-dibromosalicilaldehído en el 3,5-dibromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído; EM (EI) m/z: 324 (M), 280 (M-44).
315.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 3,5-dibromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3,5-dibromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de etilo.
315.3
De modo similar al ejemplo 1.2 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3,5-dibromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de etilo para obtener el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3,5-dibromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético; EM (ISN) m/z: 469,0 (M-H)^{-}, 425,1 (M-CO_{2}).
315.4
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el ácido (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3,5-dibromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3,5-dibromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 502,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 316
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3,5-dibromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (ver ejemplo 315.4) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3,5-dibromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 488,1 (M+H)^{+}, 510,1 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 317
317.1
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con 2-yodoetanol a 75ºC durante 6 horas se convierte el 5-cloro-3-etil-salicilaldehído en el 5-cloro-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído; EM (EI) m/z: 228 (M), 210 (M-H_{2}O).
317.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 5-cloro-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo. Se obtiene el (RS)-[5-cloro-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo; EM (ISP) m/z: 389,3 (M+H)^{+}, 411,3 (M+Na)^{+}.
317.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-[5-cloro-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 406,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 318
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (ver ejemplo 317.3) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 392,2 (M+H)^{+}, 414,3
(M+Na)^{+}.
Ejemplo 319
319.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por una reacción de Mitsonobu con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y 2-benciloxietanol se convierte el 5-cloro-3-yodo-salicilaldehído en el 2-(2-benciloxi-etoxi)-5-cloro-3-yodo-benzaldehído; EM (EI) m/z: 416 (M), 198 (M-H_{2}O).
319.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 2-(2-benciloxi-etoxi)-5-cloro-3-yodo-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo. Se obtiene el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-cloro-3-yodo-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo; EM (EI) m/z: 576 (M), 517 (M-COOCH_{3}).
319.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-cloro-3-yodo-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo en el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-cloro-3-yodo-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 594,1 (M+H)^{+}, 615,9 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 320
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-cloro-3-yodo-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (ver ejemplo 319.3) para obtener el ácido (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-cloro-3-yodo-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 580,0 (M+H)^{+}, 601,9 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 321
321.1
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con 1-(tert-butildimetilsililoxi)-2-yodoetano (nº de reg. 101166-65-8) en dimetilacetamida a 60ºC durante 6 horas se convierte el 5-cloro-3-yodo-salicilaldehído (nº de reg. 215124-03-1) en el 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-3-yodo-benzaldehído; EM (EI) m/z: 439 (M-I), 383 (M-t-butilo).
321.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-3-yodo-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo. Se obtiene el (RS)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-yodo-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo; EM (EI) m/z: 486 (M+I), 427 (M-COOCH_{3}).
321.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por reacción de Pinner se convierte el (RS)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-yodo-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-yodo-fenil]-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 504,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 322
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-yodo-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (ver ejemplo 321.3) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-yodo-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 490,2 (M+H)^{+}, 512,1 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 323
323.1
Se trata una solución de 119,9 ml de 2-etilfenol en 500 ml de clorobenceno con 126,9 g de yodo y 134,5 g de cloruro de cobre (II) y se agita en reflujo durante 5,5 horas. Se enfría la mezcla reaccionante, se filtra y se lava el residuo con cloruro de metileno. Se reúnen los líquidos filtrados, se lavan con una solución acuosa de tiosulfato sódico y agua-hielo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato sódico y se concentran. Se cristaliza el residuo en hexano, obteniéndose 79,3 g de 2-etil-4-yodo-fenol. Se cromatografían las aguas madres a través de gel de sílice, obteniéndose otros 41 g de 2-etil-4-yodo-fenol. EM (EI) m/z: 248 (M).
323.2
Se trata una solución de 19,5 g de 2-etil-4-yodo-fenol en 150 ml de DMF a 0ºC durante 15 minutos con 9,37 g de tert-butilato potásico en porciones y se agita la mezcla durante 30 minutos. Después se elimina el disolvente con alto vacío. Se trata el residuo por goteo a 0ºC durante 1 hora con 12,66 g de éter de clorometil-metilo, después se vierte sobre hielo-agua y se extrae con éter-hexano (1:2). Se lavan las fases orgánicas con una solución de cloruro sódico y con agua y se concentran. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice, obteniéndose 21,8 g de 2-etil-4-yodo-1-metoximetoxi-benceno; EM (EI) m/z: 292 (M).
323.3
Se trata una solución de bromuro de ciclopropil-magnesio recién preparada a partir de 2,49 g de magnesio y 13,3 g de bromuro de ciclopropilo en 40 ml de THF con 1,2 g de cloruro de bistrifenil-fosfina-níquel y después, entre 35 y 45ºC durante 20 minutos, con una solución de 20,8 g de 2-etil-4-yodo-1-metoximetoxi-benceno en 40 ml de tolueno. Después de agitar 2 horas se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae con éter. Se lavan las fases orgánicas con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice, obteniéndose 12,7 g de 4-ciclopropil-2-etil-1-metoximetoxi-benceno; EM (EI) m/z: 206 (M), 176 (M-CH_{2}O).
323.4
Se agita a 90ºC durante 24 horas una solución de 12,0 g de 4-ciclopropil-2-etil-1-metoximetoxi-benceno en 240 ml de ácido acético 2N. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se extrae con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice, obteniéndose 8,7 g de 4-ciclopropil-2-etil-fenol; EM (EI) m/z: 162 (M), 147 (M-CH_{3}).
323.5
De modo similar al ejemplo 89.1 se formila el 4-ciclopropil-2-etil-fenol para obtener el 5-ciclopropil-3-etil-2-hidroxi-benzaldehído; EM (EI) m/z: 190 (M), 175 (M-CH_{3}).
323.6
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con 2-yodoetanol a 60ºC durante 6 horas se convierte el 5-ciclopropil-3-etil-2-hidroxi-benzaldehído en el 5-ciclopropil-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído; EM (EI) m/z: 234 (M), 216 (M-H_{2}O).
323.7
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 5-ciclopropil-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-ciclopropil-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo; EM (ISP) m/z: 395,4 (M+H)^{+}, 417,4 (M+Na)^{+}.
323.8
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-ciclopropil-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-ciclopropil-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 412,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 324
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-ciclopropil-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (ver ejemplo 323.8) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-ciclopropil-3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 398,4 (M+H)^{+}, 420,4 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 325
325.1
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con 2-yodoacetamida en dimetilacetamida a 40ºC durante 2 horas se convierte el 5-bromo-3-etil-salicilaldehído (nº de reg. 57704-12-8) en la 2-(4-bromo-2-etil-6-formil-fenoxi)-acetamida; EM (EI) m/z: 285 (M), 241 (M-CONH_{2}).
325.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar la 2-(4-bromo-2-etil-6-formil-fenoxi)-acetamida con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo. Se obtiene el (RS)-(5-bromo-2-carbamoilmetoxi-3-etil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo; EM (ISP) m/z: 446,2 (M+H)^{+}, 468,1 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 326
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(5-bromo-2-carbamoilmetoxi-3-etil-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de metilo clorhidrato (ver ejemplo 325.3) para obtener el ácido (RS)-(5-bromo-2-carbamoilmetoxi-3-etil-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 449/ 451,3 (M+H)^{+}, 471,1 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 327
327.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción de Mitsonobu con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y 2-hidroximetacrilato de etilo se convierte el 5-cloro-3-yodo-salicilaldehído en el 2-metil-acrilato de 2-(4-cloro-2-formil-6-yodo-fenoxi)-etilo; EM (EI) m/z: 394 (M), 281 (M-113).
327.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 2-metil-acrilato de 2-(4-cloro-2-formil-6-yodo-fenoxi)-etilo con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo. Se obtiene el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{4-cloro-2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-6-yodo-fenoxi}-etilo; EM (ISP) m/z: 555,1 (M+H)^{+}, 576,9 (M+Na)^{+}.
327.3
A una solución de 1,66 g de RS)-2-metil-acrilato de 2-{4-cloro-2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-6-yodo-fenoxi}-etilo en 15 ml de dimetilacetamida absoluta se le añaden 1,99 g de aliltributil-estaño y 0,35 g de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio y se agita la mezcla a 90ºC durante 2,5 horas. A continuación se concentra la mezcla con alto vacío. Se trata el residuocon agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una solución de cloruro sódico y con agua y se concentran. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice, obteniéndose 1,3 g de (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-alil-4-cloro-6-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-fenoxi}-etilo.
327.4
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-alil-4-cloro-6-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-fenoxi}-etilo en el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-alil-4-cloro-6-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-fenoxi}-etilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 486,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 328
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-alil-4-cloro-6-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-fenoxi}-etilo clorhidrato (ver ejemplo 327.3) para obtener el ácido (RS)-[3-alil-5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 404,4 (M+H)^{+}, 426,4 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 329
329.1
Se trata una solución de 30,0 g de 5-etil-salicilaldehído (nº de reg. 52411-35-5) en 500 ml de DMF con 36,0 g de yoduro sódico y 67,6 g de cloramina T y se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se concentra la mezcla reaccionante con alto vacío, se vierte sobre hielo-agua, se acidifica con ácido clorhídrico 2N y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de tiosulfato sódico, una solución saturada de cloruro sódico y con agua-hielo, se secan sobre sulfato sódico y se concentran. Se recoge el residuo en éter-hexano (1:1) y se filtran. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 45,8 g de 5-etil-2-hidroxi-3-yodo-benzaldehído; EM (EI) m/z: 276 M^{+}.
329.2
De modo similar al ejemplo 18.1, por reacción una reacción de Mitsonobu con DIAD y 2-benzoiloxietanol se convierte el 5-etil-2-hidroxi-3-yodo-benzaldehído en el 2-(2-benciloxi-etoxi)-5-etil-3-yodo-benzaldehído; EM (EI) m/z: 410 M^{+}.
329.3
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 2-(2-benciloxi-etoxi)-5-etil-3-yodo-benzaldehído con el 4-aminobenzonitril e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo, empleando etanol en lugar de metanol. Se obtiene el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-etil-3-yodo-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 585 (M+H)^{+}.
329.4
Se trata una solución de 7,1 g de (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-etil-3-yodo-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en 50 ml de diclorometano con 7,29 g de yodotrimetilsilano. Pasadas 12 horas a temperatura ambiente se vuelve a añadir la misma cantidad de yodotrimetilsilano y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación se añade etanol. Se concentra la mezcla reaccionante, se vierte sobre hielo/solución acuosa de bisulfito sódico y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y con agua-hielo, se secan sobre sulfato sódico y se concentran. Se cristaliza el residuo, obteniéndose 3,8 g de (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-yodo-fenil]-acetato de etilo. Por cromatografía de las aguas madres a través de gel de sílice se obtienen otros 1,83 g de producto; EM (ISP) m/z: 495 (M+H)^{+}, 517 (M+Na)^{+}.
329.5
De modo similar al ejemplo 293.3, por una reacción de Stille con aliltributil-estaño y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-yodo-fenil]-acetato de etilo en el (RS)-[3-alil-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 409 (M+H)^{+}.
329.6
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-[3-alil-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en el (RS)-[3-alil-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 426 (M+H)^{+}.
Ejemplo 330
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-[3-alil-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato (ver ejemplo 329.3) para obtener el ácido (RS)-[3-alil-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 398 (M+H)^{+}.
Ejemplo 331
331.1
De modo similar al ejemplo 293.1, por reacción con 2-yodo-O-tetrahidropiraniletanol (nº reg. 96388-83-9) en DMF a 80ºC durante 6 horas se convierte el 3,5-diyodosalicilaldehído en el (RS)-3,5-diyodo-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-benzaldehído; EM (EI) m/z: 502 M^{+}.
331.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el (RS)-3,5-diyodo-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo. Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-diyodo-fenil]-acetato de metilo; EM (ISP) m/z: 579 (M+H)^{+}.
331.3
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-diyodo-fenil]-acetato de metilo en el (4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-diyodo-fenil]-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 596 (M+H)^{+}.
331.4
De modo similar al ejemplo 327.3, por una reacción de Stille se hace reaccionar el (4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-diyodo-fenil]-acetato de metilo clorhidrato con estannato de tributilvinilo y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio, se concentra y se cromatografía la mezcla en bruto a través de gel de sílice. Se obtiene el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-divinil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 396 (M+H)^{+}.
Ejemplo 332
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-divinil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (ver ejemplo 331.4) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-divinil-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 382 (M+H)^{+}, 404 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 333
333.1
De modo similar al ejemplo 293.3, por una reacción de Stille con tributil(feniletinil)-estaño y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio se convierte el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{4-cloro-2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-6-yodo-fenoxi}-etilo (ver ejemplo 327.2) para obtener el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{4-cloro-2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-6-feniletinil-fenoxi}-etilo; EM (ISP) m/z: 529,2 (M+H)^{+}, 551,0 (M+Na)^{+}.
333.2
De modo similar el ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{4-cloro-2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-6-feniletinil-fenoxi}-etilo en el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-cloro-6-feniletinil-fenoxi}-etilo clorhidrato; se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice; EM (ISP) m/z: 546,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 334
De modo similar al ejemplo 6.2, se somete el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{4-cloro-2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-6-feniletinil-fenoxi}-etilo (ver ejemplo 333.1) a una reacción de Pinner y por cromatografía a través de gel de sílice se aisla como producto secundario el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-feniletinil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 478,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 335
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-cloro-6-feniletinil-fenoxi}-etilo clorhidrato (ver ejemplo 333.2) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-feniletinil-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 464,2 (M+H)^{+}, 486,1 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 336
Se hidrogena en presencia de catalizador níquel Raney durante 5 horas con agitación a temperatura ambiente una solución de 210 mg de (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-cloro-6-feniletinil-fenoxi}-etilo clorhidrato (ver ejemplo 333.2) en 5 ml de metanol y 5 ml de THF. Se filtra la mezcla reaccionante con succión a través de un dispositivo filtrante. Se concentra el líquido filtra y, después de liofilizarlo en agua, se obtienen 190 mg de (RS)-cis-isobutirato de 2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-cloro-6-estiril-fenoxi}-etilo; EM (ISP) m/z: 550,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 337
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-cis-isobutirato de 2-{2-[(4-carbami-
midoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-cloro-6-estiril-fenoxi}-etilo (ver ejemplo 336) para obtener el ácido (RS)-cis-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-estiril-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 466,3 (M+
H)^{+}.
Ejemplo 338
De modo similar al ejemplo 29.2 se hidrogena en metanol/dioxano el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-cloro-6-feniletinil-fenoxi}-etilo clorhidrato (ver ejemplo 333.2) para obtener el (RS)-isobutirato de 2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-cloro-6-fenetil-fenoxi}-etilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 552,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 339
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-isobutirato de 2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-cloro-6-fenetil-fenoxi}-etilo clorhidrato (ver ejemplo 338) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-fenetil-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 468,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo 340
340.1
De modo similar al ejemplo 18.1, por una reacción de Mitsonobu con DIAD y metacrilato de 2-hidroxietilo se convierte el 5-etil-2-hidroxi-3-yodo-benzaldehído (ver ejemplo 329.1) en el 2-metil-acrilato de 2-(4-etil-2-formil-6-yodo-fenoxi)-etilo; EM (EI) m/z: 388,2 (M), 358,9 (M-CH_{2}O).
340.2
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 2-metil-acrilato de 2-(4-etil-2-formil-6-yodo-fenoxi)-etilo con 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo. Se obtiene el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-yodo-fenoxi}-etilo; EM (ISP) m/z: 549,1 (M+H)^{+}, 571,2 (M+Na)^{+}.
340.3
De modo similar al ejemplo 327.3, por una reacción de Stille con estannato de tributil(feniletinilo) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio se convierte el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-yodo-fenoxi}-etilo en el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-feniletinil-fenoxi}-etilo; EM (ISP) m/z: 523,3 (M+H)^{+}, 545,3 (M+Na)^{+}.
340.4
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-feniletinil-fenoxi}-etilo en el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-feniletinil-fenoxi}-etilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 540,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo 341
De modo similar al ejemplo 6.2 se somete el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-feniletinil-fenoxi}-etilo (ver ejemplo 340.4) a una reacción de Pinner y por cromatografía a través de gel de sílice de obtiene como producto secundario el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-feniletinil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 472,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 342
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-feniletinil-fenil]-acetato de metilo clorhidrato (ver ejemplo 341) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-feniletinil-fenil]-acético clorhidrato; EM (ISP) m/z: 458,4 (M+H)^{+}, 480,3 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 343
343.1
De modo similar al ejemplo 89.1 se formila el 2-etil-4-yodo-fenol (ver ejemplo 323.1) para obtener el 3-etil-2-hidroxi-5-yodo-benzaldehído; EM (EI) m/z: 276 M^{+}.
\newpage
343.2
De modo similar al ejemplo 18.1, por una reacción de Mitsonobu con DIAD y 2-benciletanol se convierte el 3-etil-2-hidroxi-5-yodo-benzaldehído en el 2-(2-benciloxi-etoxi)-3-etil-5-yodo-benzaldehído; EM (EI) m/z: 410 M^{+}.
343.3
De modo similar al ejemplo 1.1 se hace reaccionar el 2-(2-benciloxi-etoxi)-3-etil-5-yodo-benzaldehído con 4-aminobenzonitrilo e isocianuro de tolueno-4-sulfonilmetilo. Se obtiene el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-3-etil-5-yodo-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo; EM (ISP) m/z: 585 (M+H)^{+}, 607 (M+Na)^{+}.
343.4
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-3-etil-5-yodo-fenil]-(4-ciano-fenilamino)-acetato de etilo en el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-3-etil-5-yodo-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato; se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice; EM (ISP) m/z: 602 (M+H)^{+}.
343.5
De modo similar al ejemplo 329.4, por reacción con yoduro de trimetilsililo se convierte el (RS)-[2-(2-benciloxi-etoxi)-3-etil-5-yodo-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acetato de etilo clorhidrato en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-yodo-fenil]-acetato de etilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 512 (M+H)^{+}.
343.6
De modo similar al ejemplo 327.3, por una reacción de Stille con estannato de tributilvinilo y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio se convierte el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-yodo-fenil]-acetato de etilo clorhidrato en el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-vinil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 412 (M+H)^{+}.
Ejemplo 344
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-vinil-fenil]-acetato de etilo clorhidrato (ver ejemplo 343.6) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-vinil-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 384 (M+H)^{+}.
Ejemplo 345
345.1
De modo similar al ejemplo 327.3, por una reacción de Stille con estannato de tributiletinilo y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio se convierte el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-yodo-fenoxi}-etilo (ver ejemplo 340.2) en el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-etinil-fenoxi}-etilo; EM (ISP) m/z: 447,4 (M+H)^{+}, 469,4 (M+Na)^{+}.
345.2
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-etinil-fenoxi}-etilo en el (RS)-2-metil-acrilato de 2-[2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-etinil-fenoxi]-etilo clorhidrato; se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice; EM (ISP) m/z: 500,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 346
De modo similar al ejemplo 6.2 se somete el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-etinil-fenoxi}-etilo (ver ejemplo 345.1) a una reacción de Pinner y por cromatografía a través de gel de sílice se aisla como producto secundario el (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(1-cloro-vinil)-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 432,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 347
Al igual que en ej. 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-2-metil-acrilato de 2-[2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-6-(1-cloro-vinil)-4-etil-fenoxi]-etilo clorhidrato (ejemplo 345.2) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(1-cloro-vinil)-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 418,2 (M+H)^{+}, 440,2 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 348
348.1
De modo similar al ejemplo 327.3, por una reacción de Stille con estannato de tributil(1-etoxivinilo) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio se convierte el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-yodo-fenoxi}-etilo (ver ejemplo 340.2) en el (RS)-2-metil-acrilato de 2-[2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-6-(1-etoxi-vinil)-4-etil-fenoxi]-etilo; EM (ISP) m/z: 493,2 (M+H)^{+}, 515,2 (M+Na)^{+}.
348.2
De modo similar al ejemplo 6.2, por una reacción de Pinner se convierte el (RS)-2-metil-acrilato de 2-[2-[(4-ciano-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-6-(1-etoxi-vinil)-4-etil-fenoxi]-etilo en el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-acetil-6-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-fenoxi}-etilo clorhidrato; se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice; EM (ISP) m/z: 482,4 (M+H)^{+}, 512,3 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 349
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-acetil-6-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-fenoxi}-etilo clorhidrato (ver ejemplo 348.2) para obtener el ácido (RS)-[3-acetil-5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético; EM (ISP) m/z: 400,4 (M+H)^{+}, 422,3 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 350
De modo similar al ejemplo 29.2 se hidrogena en metanol/dioxano el (RS)-2-metil-acrilato de 2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-feniletinil-fenoxi}-etilo clorhidrato (ver ejemplo 340.4) para obtener el (RS)-isobutirato de 2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-fenetil-fenoxi}-etilo clorhidrato; EM (ISP) m/z: 546,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 351
De modo similar al ejemplo 75 se hidroliza con hidróxido de litio el (RS)-isobutirato de 2-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metoxicarbonil-metil]-4-etil-6-fenetil-fenoxi}-etilo clorhidrato (ver ejemplo 350) para obtener el ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-3-fenetil-fenil]-acético; EM (ISP) m/z: 462,2 (M+H)^{+}, 484,3 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 352
352.1
De modo similar al ejemplo 124.1 se hidrogena el (RS)-(4-benciloxi-3-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo (ejemplo 2b) para obtener el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-4-hidroxi-fenil)-acetato de metilo.
352.2
Se disuelven 0,3 mmoles del fenol descrito en el ejemplo 352.1 en 1000 \mul de DMF y se tratan con una pequeña cantidad de yoduro sódico y después con 0,3 mmoles de tert-butilato potásico. Se añaden 0,3 mmoles de bromuro de 3-metil-butilo y se deja que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 6 horas. Después se añaden 50 \mul de ácido fórmico, se filtra la mezcla reaccionante y se purifica el producto por HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo del 20% al 95%). Se obtiene el (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-4-(3-metil-butoxi)-fenil]-acetato de metilo.
352.3
Se disuelven 60 mg del material descrito en el ejemplo 352.2 en 400 \mul de cloroformo y 1500 \mul de ácido clorhídrico en metanol (concentración de HCl = 27% en peso). Se deja que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 5 horas y después se concentra. Se disuelve el residuo en 500 \mul de THF y 1500 \mul de amoníaco 2 molar en etanol y se calienta a 45ºC durante 5 horas. A continuación se añaden a temperatura ambiente 500 \mul de una solución 2 molar de hidróxido sódico. Pasados 30 minutos se neutraliza la mezcla reaccionante con 200 \mul de ácido fórmico y se concentra. Se disuelve el residuo en ácido fórmico y se somete a HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo del 10% al 95%). Se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(3-metil-butoxi)-fenil]-
acético.
Ejemplo 353
Los productos siguientes se obtienen con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 352, empleando los bromuros de alquilo correspondientes:
353.a
empleando el bromuro de 3-fenoxi-propilo, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-4-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-acético;
353.b
empleando el bromuro de 2-ciclohexil-etilo, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[4-(2-ciclohexil-etoxi)-3-etoxi-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4-(2-ciclohexil-etoxi)-3-etoxi-fenil]-acético;
353.c
empleando el bromuro de 3-fenoxi-etilo, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-acético.
Ejemplo 354
354.1
Se disuelven 0,3 mmoles del fenol obtenido en el ejemplo 352.1 en 1000 \mul de DMF y se tratan con 0,6 mmoles de carbonato potásico y después con 0,3 mmoles de 2-bromo-2'-metoxiacetofenona. Se deja reaccionar la mezcla a 60ºC durante 5 h y después se filtra. Se añaden 50 \mul de ácido fórmico al líquido filtrado y se somete después la mezcla a una cromatografía HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo del 20% al 95%). Se obtiene el (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{3-etoxi-4-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-fenil}-acetato de metilo.
354.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 352.3, partiendo del producto anterior se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{3-etoxi-4-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-fenil}-acético.
Ejemplo 355
Los productos siguientes se obtienen con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 354 empleando los bromuros de alquilo correspondientes:
355.a
empleando la 2-bromo-4'-metoxiacetofenona, vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-{3-etoxi-4-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-fenil}-acetato, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{3-etoxi-4-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-fenil}-acético;
355.b
empleando el bromuro de 4-(2-oxo-pentilo), vía (RS)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-oxo-pentiloxi)-fenil]-acetato, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-oxo-pentiloxi)-fenil]-acético.
Ejemplo 356
356.1
Se disuelven 131 mg (0,5 mmoles) de trifenilfosfina en 650 \mul de tetrahidrofurano y se enfrían a 0ºC en atmósfera de argón. Se disuelven 78 \mul (0,5 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo en 650 \mul de tetrahidrofurano y se añaden a la solución anterior, se deja que la mezcla reaccione durante 1 hora. Después se añaden 0,5 mmoles de 2-(4-fluorfenil)-etanol disueltos en 500 \mul de dioxano y 0,33 mmoles del fenol descrito en el ejemplo 124.1 en 700 \mul de tetrahidrofurano. Se deja que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 2 horas y se somete después a cromatografía HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo del 20% al 95%). Se obtiene el (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acetato de etilo.
356.2
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 352.3, partiendo del producto recién descrito se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acético.
\newpage
Ejemplo 357
Los productos siguientes se obtienen con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 356 empleando los alcoholes correspondientes:
357.a
empleando el (RS)-3-hidroxi-tetrahidrofurano, vía una mezcla de (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-[(RS)-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]-fenil]-acetato de etilo, se obtiene una mezcla de ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-[(RS)-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]-fenil]-acético;
357.b
empleando el tetrahidro-4H-piran-4-ol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acetato de etilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acético;
357.c
empleando la 2-(hidroximetil)-piridina, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-acetato de etilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-acético;
357.d
empleando al N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-fenil}-acetato de etilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-fenil}-acético.
Ejemplo 358
Los productos siguientes se obtienen con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 352.2 y 352.3 a partir del fenol descrito en el ejemplo 124 y los bromuros de alquilo correspondientes:
358.a
empleando el 4-bromo-1-buteno, vía (R,S)-(3-but-3-eniloxi-5-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(3-but-3-eniloxi-5-etoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
358.b
empleando el 1-bromo-1-metilbutano, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(3-metil-butoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(3-metil-butoxi)-fenil]-acético;
358.c
empleando el bromometilciclohexano, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclohexilmetoxi-5-etoxi-fenil)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclohexilmetoxi-5-etoxi-fenil)-acético;
358.d
empleando el bromuro de 1-butilo, vía (R,S)-(3-butoxi-5-etoxi-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(3-butoxi-5-etoxi-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
358.e
empleando el éter de 2-bromoetil-metilo, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético;
358.f
empleando el bromuro de 3-fenoxi-propilo, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-acético;
358.g
empleando el bromuro de 2-ciclohexil-etilo, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-(2-ciclohexil-etoxi)-5-etoxi-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(2-ciclohexil-etoxi)-5-etoxi-fenil]-acético;
358.h
empleando el bromuro de ciclopropilmetilo, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclopropilmetoxi-5-etoxi-fenil)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopropilmetoxi-5-etoxi-fenil)-acéti-
co;
358.j
empleando el bromuro de 2-fenoxi-etilo, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-acético;
358.k
empleando el bromuro de 1-hexilo, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-hexiloxi-fenil)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-hexiloxi-fenil)-acético.
Ejemplo 359
Los productos siguientes se obtienen con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 354.1 y 354.2 a partir del fenol descrito en el ejemplo 124 y los bromuros de alquilo correspondientes:
359.a
empleando la 2-bromo-acetofenona, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-fenil]-acético;
359.b
empleando la 2-bromo-2'-metoxi-acetofenona, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-fenil}-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-fenil}-acético;
359.c
empleando la 2-bromo-2'-metoxi-acetofenona, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-fenil}-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-fenil}-acético;
359.d
empleando el bromuro de 3-metil-2-oxo-butilo, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(3-metil-2-oxo-butoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(3-metil-2-oxo-butoxi)-fenil]-acético;
359.e
empleando el bromuro de 4-metil-2-oxo-butilo, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(4-metil-2-oxo-butoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(4-metil-2-oxo-butoxi)-fenil]-acético;
359.f
empleando el bromuro de 2-oxo-pentilo, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-oxo-pentiloxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-oxo-pentiloxi)-fenil]-acético;
359.g
empleando el bromuro de 2-oxo-butilo, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-oxo-butoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-oxo-butoxi)-fenil]-acético.
Ejemplo 360
Los productos siguientes se obtienen con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 354.1 y 354.2 partiendo del fenol descrito en el ejemplo 148 y los alcoholes correspondientes:
360.a
empleando el 2-metiltio-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metilsulfanil-etoxi)-3-propil-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metilsulfanil-etoxi)-3-propil-fenil]-acético;
360.b
empleando la 4-(hidroximetil)-piridina, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acético;
360.c
empleando el alcohol bencílico, vía (R,S)-(2-benciloxi-5-etil-3-propil-fenil)-(4-ciano-fenilamino)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(2-benciloxi-5-etil-3-propil-fenil)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-acético;
360.d
empleando el 3-furanometanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(furan-3-ilmetoxi)-3-propil-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(furan-3-ilmetoxi)-3-propil-fenil]-acético;
360.e
empleando la 3-(hidroximetil)-piridina, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-acético;
360.f
empleando el 4-metil-5-tiazolil-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-acético;
360.g
empleando el ciclopentanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(2-ciclopentiloxi-5-etil-3-propil-fenil)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-ciclopentiloxi-5-etil-3-propil-fenil)-acético;
360.h
empleando el (hidroximetil)-ciclopropano, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(2-ciclopropilmetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-ciclopropilmetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-acético;
360.j
empleando el (hidroximetil)-ciclohexano, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(2-ciclohexilmetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-ciclohexilmetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-acético;
360.k
empleando el (hidroximetil)-ciclopentano, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(2-ciclopentilmetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-ciclopentilmetoxi-5-etil-3-propil-fenil)-acético;
360.l
empleando el 2-(3-fluorfenil)-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino){5-etil-2-[2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-3-propil-fenil}-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-3-propil-fenil}-acético;
360.m
empleando la 2-(hidroximetil)-piridina, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-acético;
360.n
empleando el 2-isopropoxi-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-isopropoxi-etoxi)-3-propil-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-isopropoxi-etoxi)-3-propil-fenil]-acético;
360.o
empleando el 2-metoxi-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metoxi-etoxi)-3-propil-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metoxi-etoxi)-3-propil-fenil]-acéti-
co;
360.p
empleando el 2-(2-fluorfenil)-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(2-fluor-fenil)-etoxi]-3-propil-fenil}-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(2-fluor-fenil)-etoxi]-3-propil-fenil}-acético;
360.q
empleando el 2-(4-fluorfenil)-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-3-propil-fenil}-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-3-propil-fenil}-acético;
360.r
empleando el tetrahidro-4H-piran-4-ol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-acético;
360.s
empleando el alcohol 2,5-difluor-bencílico, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2,5-difluor-benciloxi)-5-etil-3-propil-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2,5-difluor-benciloxi)-5-etil-3-propil-fenil]-acético;
360.t
empleando el alcohol 3,4-difluor-bencílico, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(3,4-difluor-benciloxi)-5-etil-3-propil-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(3,4-difluor-benciloxi)-5-etil-3-propil-fenil]-acético;
360.u
empleando el (RS)-1-isopropil-3-pirrolidinol, vía una mezcla de (RS) y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-[(RS)-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)]-3-propil-fenil]-acetato de metilo, se obtiene una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-[(RS)-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)]-3-propil-fenil]-acético;
360.v
empleando el (RS)-3-hidroxi-tetrahidrofurano, vía una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-[(RS)-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]-fenil]-acetato de metilo, se obtiene una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-[(RS)-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]-fenil]-acético;
360.w
empleando el (RS)-tetrahidro-3-furanometanol, vía una mezcla de (R,S)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-[(RS)-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)]-enil]-acetato de metilo, se obtiene una mezcla de ácido (R,S)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-3-propil-2-[(RS)-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)]-fenil]-acético;
Ejemplo 361
Los productos siguientes se obtiene con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 354.1 y 354.2 partiendo del fenol descrito en el ejemplo 134.3 y los alcoholes correspondientes:
361.a
empleando el alcohol 3,4-difluor-bencílico, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(3,4-difluor-benciloxi)-5-etil-fenil]-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(3,4-difluor-benciloxi)-5-etil-fenil]-acético;
361.b
empleando el 2-metiltio-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metilsulfanil-etoxi)-fenil]-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(2-metilsulfanil-etoxi)-fenil]-acético;
361.c
empleando la 4-(hidroximetil)-piridina, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acético;
361.d
empleando el 3-furanometanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(furan-3-il-metoxi)-fenil]-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(furan-3-il-metoxi)-fenil]-acético;
361.e
empleando la 3-(hidroximetil)-piridina, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-acético;
361.f
empleando el ciclopentanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(2-ciclopentiloxi-5-etil-fenil)-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-ciclopentiloxi-5-etil-fenil)-acético;
361.g
empleando el (hidroximetil)-ciclopropano, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(2-ciclopropilmetoxi-5-etil-fenil)-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-ciclopropilmetoxi-5-etil-fenil)-acético;
361.h
empleando el (hidroximetil)-ciclopentano, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(2-ciclopentilmetoxi-5-etil-fenil)-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-ciclopentilmetoxi-5-etil-fenil)-acético;
361.i
empleando el 2-(3-fluorfenil)-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acético;
361.k
empleando el alcohol 2-propargílico, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(5-etil-2-prop-2-iniloxi-fenil)-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(5-etil-2-prop-2-iniloxi-fenil)-acético;
361.l
empleando el 2-(2-fluorfenil)-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(2-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(2-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acético;
361.m
empleando el 2-(4-fluorfenil)-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{5-etil-2-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acético;
361.n
empleando el alcohol 2,5-difluor-bencílico, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2,5-difluor-benciloxi)-5-etil-fenil]-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2,5-difluor-benciloxi)-5-etil-fenil]-acético;
\newpage
361.o
empleando el alcohol 2,5-difluor-bencílico, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[2-(2,5-difluor-benciloxi)-5-etil-fenil]-acetato de metilo se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[2-(2,5-difluor-benciloxi)-5-etil-fenil]-acético;
361.p
empleando el (RS)-1-isopropil-3-pirrolidinol, vía una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-[(RS)-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)]-fenil]-acetato de metilo se obtiene una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-[(RS)-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)]-fenil]-acético;
361.q
empleando el (RS)-tetrahidro-3-furanometanol, vía una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-[5-etil-2-[(RS)-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)]-fenil]-acetato de metilo se obtiene una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[5-etil-2-[(RS)-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)]-fenil]-acético;
361.r
empleando el (RS)-(2-fluorfenil)-metil-carbinol, vía una mezcla de (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino)-{5-etil-2-[(RS)-[1-(2-fluor-fenil)-etoxi]]-fenil}-acetato de metilo se obtiene una mezcla de ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{5-etil-2-[(RS)-[1-(2-fluor-fenil)-etoxi]]-fenil}-acético;
Ejemplo 362
Los productos siguientes se obtienen con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 354.1 y 354.2 partiendo del fenol descrito en el ejemplo 124 y los alcoholes correspondientes:
362.a
empleando el 2-metiltio-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-metilsulfanil-etoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-metilsulfanil-etoxi)-fenil]-acético;
362.b
empleando la 4-(hidroximetil)-piridina, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-acéti-
co;
362.c
empleando el 4-metil-5-tiazolil-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-acético;
362.d
empleando el (hidroximetil)-ciclopentano, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(3-ciclopentilmetoxi-5-etoxi-fenil)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-ciclopentilmetoxi-5-etoxi-fenil)-acético;
362.e
empleando el 2-(3-fluorfenil)-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acético;
362.f
empleando la 2-(hidroximetil)-piridina, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-acéti-
co;
362.g
empleando el 2-isopropoxi-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-isopropoxi-etoxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(2-isopropoxi-etoxi)-fenil]-acético;
362.h
empleando el alcohol propargílico, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-(3-etoxi-5-prop-2-iniloxi-fenil)-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-prop-2-iniloxi-fenil)-acético;
362.j
empleando el 2-(2-fluorfenil)-etanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(2-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-{3-etoxi-5-[2-(2-fluor-fenil)-etoxi]-fenil}-acético;
362.k
empleando el 2-indanol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(indan-2-iloxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(indan-2-iloxi)-fenil]-acético;
362.l
empleando el tetrahidro-4H-piran-4-ol, vía (R,S)-(4-ciano-fenilamino)-[3-etoxi-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-acetato de metilo, se obtiene el ácido (R,S)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-acético.
Ejemplo A Composición farmacéutica I
Por tableta
principio activo 200 mg
celulosa microcristalina 155 mg
almidón de maíz 25 mg
talco 25 mg
hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
\overline{425 \ mg}
Ejemplo B Composición farmacéutica II
Por cápsula
principio activo 100,0 mg
almidón de maíz 20,0 mg
lactosa 95,0 mg
talco 4,5 mg
estearato magnésico 0,5 mg
\overline{220.0 \ mg}

Claims (23)

1. Compuestos de la fórmula
5
en la que
R^{1} significa hidrógeno, alquilo, morfolinoetilo, tetrahidropiranilo, alcoxicarbonil-alquilo, alcoxicarbonil-oxialquilo o alquilcarboniloxialquilo;
E significa hidrógeno o hidroxi;
tres de los símbolos de X^{1} a X^{4}, con independencia entre sí, significan un grupo C(R^{a}), C(R^{b}) o C(R^{c}) y el cuarto significa un grupo C(R^{d}) o N,
de R^{a} a R^{d}, con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquenilo, alquenilcarboniloxialcoxi, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, alcoxi, alcoxialquenilo, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquil(alquil)aminoalquilo, alcoxialquilcarboxamido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilcarboxamido, alcoxicarbonilarilalcoxi, alcoxicarbonilariloxi, alcoxicarbonilcarboxamido, alquilo, alquil(alquilcarbonil)amino, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilcarboniloxialcoxi, alquilcarboxamido, alquilcarboxamidoalcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfanilalcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalcoxi, alquilureidilo, alquiltioureidilo, amino, aminoalcoxi, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalcoxi, arilalcoxialcoxi, arilalquilo, arilalquilcarboxamido, arilcarbonilalcoxi, arilcarboxamido, arilcarboxamidoalcoxi, ariloxi, ariloxialcoxi, arilsulfonilamino, arilsulfonilaminoalcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxialquilcarboxamido, carboxialcoxi, carboxiarilalcoxi, carboxiariloxi, carboxicarboxamido, carbamoilalcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilamino, cicloalquilaminoalquilo, cicloalquilaminocarboniloxi, cicloalquilcarbamoilalcoxi, cicloalquilcarboxamido, dihidroxialcoxi, halógeno, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxicicloalcoxi, hidroxicicloalquilamino, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilaminoalcoxi, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, 2,2,2-trifluoracetilaminoalcoxi o un sustituyente heterocíclico, elegido entre azepanilcarbonilalcoxi, benzoimidazolilo, morfolinilalcoxi, morfolinilalquilo, morfoliniloxoalcoxi, piperidinilalcoxi, piperidinilamino, piperidinilaminoalquilo, piperidiniloxi, alquilsulfonilpiperidiniloxi, furanilalcoxi, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindolilalquilo, imidazolilo, imidazolilalquilo, isotiazoliloxi, dihidroisoxazolilo, piperazinilo, piperazinilalquilo, piridinilaminoalquilo, bispiridinilalquilamino, piridiniloxi, pirimidinilaminoalquilazepanilidenoamino, pirrolidinilo, pirrolidinilalcoxi, pirrolidinilalquilo, pirrolidiniloxi, pirrolidiniloxoalcoxi, oxopirrolidinilalcoxi, oxadiazolilo, tetrahidrofuranilalcoxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidropiranilalcoxi, tetrahidropiranilamino, tetrahidrotiopiranilamino, tetra-hidropiraniloxi, dioxohexahidrotiopiranilamino, tiazolilalcoxi y tiofenilo, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, carboxialquilo, hidroxi, tetrazolilmetoxi, alquilsulfonilo o alcoxicarbonilalquilo o pudiendo dos grupos adyacentes R^{a} a R^{d}, juntos, formar el resto de un anillo fusionado del tipo 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, 1-oxano o arilo,
con la condición de que no más de tres de los sustituyentes de R^{a} a R^{d} tienen el mismo significado y X^{1} no está sustituido por carboxi ni por alcoxicarbonilo; y
uno de los símbolos G^{1} o G^{2} significa hidrógeno y los demás significan hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, aroilo o un grupo COO-R^{e} u OCO-R^{e} y R^{e} significa alquilo eventualmente sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi, alquilcarboniloxicarbonilo o arilcarboniloxicarbonilo,
así como los hidratos y solvatos y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que de R^{a} a R^{d}, con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquenilo, alquenilcarboniloxialcoxi, alqueniloxi, alquinilo, alcoxi, alcoxialquenilo, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilarilalcoxi, alcoxicarbonilariloxi, alquilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilcarboniloxialcoxi, alquilcarboxamidoalcoxi, alquilsulfanilalcoxi, aminoalcoxi, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalcoxialcoxi, arilalquilo, arilcarbonilalcoxi, arilcarboxamidoalcoxi, ariloxi, ariloxialcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, carboxiarilalcoxi, carboxiariloxi, carbamoilalcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilamino, cicloalquilaminoalquilo, cicloalquilaminocarboniloxi, cicloalquilcarbamoilalcoxi, dihidroxialcoxi, halógeno, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxicicloalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, o un sustituyente heterocíclico, elegido entre morfolinilalcoxi, morfolinilalquilo, morfoliniloxoalcoxi, piperidinilalcoxi, piperidiniloxi, piridinilaminoalquilo, alquilsulfonilpiperidiniloxi, furanilalcoxi, imidazolilalquilo, isotiazoliloxi, pirrolidinilo, pirrolidinilalcoxi, pirrolidinilalquilo, pirrolidiniloxi, pirrolidiniloxoalcoxi, oxadiazolilo, tetrahidrofuranilalcoxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidropiranilalcoxi, tetrahidropiraniloxi y tiazolilalcoxi, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, tetrazolilmetoxi, alquilsulfonilo o alcoxicarbonilalquilo o pudiendo dos grupos adyacentes R^{a} a R^{d}, juntos, formar el resto de un anillo fusionado del tipo 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, 1-oxano o
arilo.
3. Compuestos según la reivindicación 3, en los que de R^{a} a R^{d}, con independencia entre sí, significan alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alcoxi, alcoxialquenilo, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilsulfanilalcoxi, arilcarboxamidoalcoxi, alcoxicarbonilarilalcoxi, carbamoilalcoxi, carboxiarilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquilaminocarboniloxi, cicloalquilcarbamoilalcoxi, dihidroxialcoxi, halógeno, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialcoxi, hidroxialcoxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxicicloalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi o un sustituyente heterocíclico, elegido entre piperidiniloxi, furanilalcoxi, isotiazoliloxi, morfolinilalquilo, piridinilaminoalquilo, pirrolidinilalquilo, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuraniloxi y tetrahidropiraniloxi, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, tetrazolilmetoxi, alquilsulfonilo o alcoxicarbonilalquilo.
4. Compuestos según la reivindicación 4, en los que de R^{a} a R^{d}, con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilo, carbamoilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, dihidroxialcoxi, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, hidroxicicloalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi o un sustituyente heterocíclico, elegido entre morfolinilalquilo, piperidiniloxi, piridinilaminoalquilo, pirrolidinilalquilo, pirrolidiniloxi y tetrahidropiraniloxi, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, tetrazolilmetoxi, alquilsulfonilo o alcoxicarbonilalquilo.
5. Compuestos según la reivindicación 4, en los que de R^{a} a R^{d}, con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilo, carbamoilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, dihidroxialcoxi, halógeno, hidroxialcoxi, hidroxicicloalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi o un sustituyente heterocíclico, elegido entre morfolinilalquilo, piperidiniloxi, piridinilaminoalquilo, pirrolidinilalquilo y tetrahidropiraniloxi, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, tetrazolilmetoxi, alquilsulfonilo o alcoxicarbonilalquilo.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que X^{1} significa un grupo C(R^{a}), X^{2} significa un grupo C(R^{b}), X^{3} significa un grupo C(R^{c}) y X^{4} significa un grupo C(R^{d}).
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R^{a} significa hidrógeno, carbamoilalcoxi, hidroxialcoxi o halógeno.
8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R^{a} significa hidrógeno.
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que R^{b} significa hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxi o alquilo.
10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que R^{b} significa alcoxi.
11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en los que R^{c} significa hidrógeno, alcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi o hidroxialcoxi.
12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los que R^{c} significa hidrógeno o alcoxi.
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en los que R^{d} significa hidrógeno, alcoxi, hidroxicicloalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi o un sustituyente heterocíclico elegido entre morfolinilalquilo, piperidiniloxi, piridinilaminoalquilo, pirrolidinilalquilo o tetrahidropiraniloxi, pudiendo los sustituyentes heterocíclicos estar eventualmente sustituidos por alquilo o alquilsulfonilo.
14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en los que uno de los símbolos G^{1} y G^{2} significa hidrógeno y el otro significa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, aroílo o un grupo COO-R^{e} u OCO-R^{e} y R^{e} significa alquilo eventualmente sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi, alquilcarboniloxicarbonilo o arilcarboniloxicarbonilo.
15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en los que uno de los símbolos G^{1} y G^{2} significa hidrógeno o hidroxi y el otro significa hidrógeno.
16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en los que ambos símbolos G^{1} y G^{2} significan hidrógeno.
17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en los que R^{1} significa hidrógeno.
18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en los que E significa hidrógeno.
19. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, seleccionados del siguiente conjunto:
a) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-etoxi-fenil]-acético;
b) ácido (RS)- y (SR)-(4-(carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclopentiloxi]-fenil]-acético;
c) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3,5-dietoxi-2-fluorfenil)-acético;
d) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acético;
e) ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-[(RS)-2-hidroxi-1-metil-etoxi]-fenil]-acético
f) ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-[(1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexiloxi]-fenil]-acético;
g) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(1-metanosulfonilpiperidin-4-iloxi)-fenil]-acético;
h) ácido (4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(tetrahidrofuran-4-iloxi)-fenil]-acético;
i) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etinil-5-pirrolidinil-1-ilmetil-fenil)-acético;
j) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5-vinil-fenil)-acético;
k) clorhidrato del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-acético;
l) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-fluor-3,5-dimetoxi-fenil)-acético;
m) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-5-(piridin-2-il-aminometil)-fenil]-acético;
n) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(3-etoxi-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-acético;
o) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético;
p) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético;
q) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropoxi)-5-etil-fenil]-acético;
r) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[3-etoxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético;
s) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-[4,5-dietoxi-2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-acético; y
t) ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino)-(2-carbamoilmetoxi-4,5-dietoxi-fenil)-acético.
20. Preparados farmacéuticos que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en una forma de administración galénica.
21. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 destinados a medicamentos, en especial como inhibidores de la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor VIIa y factor hístico, en especial medicamentos para el tratamiento o prevención de trombosis, apoplejía, infarto cardíaco, inflamación y arterioesclerosis o como agente antitumoral.
22. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de medicamentos que contengan un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para el tratamiento o prevención de trombosis, apoplejía, infarto cardíaco, inflamación y arterioesclerosis o como agente antitumoral.
23. Un procedimiento de obtención de los compuestos descritos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, dicho proceso consiste en convertir el grupo nitrilo de un compuesto de la fórmula II
6
en la que X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, R1 y E tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 19,
en un grupo carbamimidoil o en un grupo N-hidroxi-carbamimidoil y, si se desea, modificando un grupo reactivo presente de un compuesto de la fórmula I y, si se desea, convirtiendo un compuesto de la fórmula I en una sal fisiológicamente compatible o convirtiendo una sal de un compuesto de la fórmula I en un ácido libre o en una base.
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200101744T2 (tr) * 1998-12-14 2001-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilglisin türevleri.
US6548694B2 (en) * 2000-05-23 2003-04-15 Hoffman-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
DE10300049A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren
US6642386B2 (en) 2002-02-06 2003-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
EP1594505A4 (en) * 2003-02-11 2008-08-13 Bristol Myers Squibb Co PHENYLGLYCIN DERIVATIVES USEFUL AS SERINE PROTEASE INHIBITORS
JP2006517589A (ja) * 2003-02-11 2006-07-27 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー セリンプロテアーゼ・インヒビターとして有用なベンゼンアセトアミド化合物
DE10306202A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
US7056932B2 (en) 2003-12-19 2006-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides
US20060079522A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Marzabadi Mohammad R Amino substituted aryloxybenzylpiperidine derivatives
WO2006041119A1 (ja) * 2004-10-13 2006-04-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヒドラジド誘導体
ATE405553T1 (de) * 2004-12-08 2008-09-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische verbindungen als inhibitoren von faktor viia
PE20061117A1 (es) * 2005-01-10 2006-10-13 Bristol Myers Squibb Co DERIVADOS DE FENILGLICINAMIDA COMO INHIBIDORES DEL FACTOR VIIa
EP1847527A4 (en) * 2005-02-02 2009-04-08 Ajinomoto Kk NEW BENZAMIDINE DERIVATIVE
ATE455103T1 (de) * 2005-06-24 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulationsmittel geeignete phenylglycinamid- und pyridylglycinamidderivate
JP5016592B2 (ja) 2006-03-24 2012-09-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 トリアゾロン誘導体
US7855194B2 (en) 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
EP1967522A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 Novo Nordisk A/S New blood coagulation factor inhibitors
JPWO2009038157A1 (ja) 2007-09-21 2011-01-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ２，３−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体
KR101109737B1 (ko) * 2009-10-09 2012-02-15 미원상사주식회사 지방산 아미노에스테르 및 이를 함유하는 피부미백용 화장료
TW201206905A (en) 2010-05-20 2012-02-16 Eisai R & Amp D Man Co Ltd Prodrug of triazolone compound
CN101874798B (zh) * 2010-06-29 2012-08-29 北京大学 白三烯a4水解酶与环氧合酶的双功能抑制剂及其用途
KR101250812B1 (ko) * 2011-03-18 2013-04-04 미원상사주식회사 언데세노일 디펩타이드 유도체 및 이를 함유하는 피부미백용 화장료 조성물
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HUE035069T2 (en) 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
JP6809681B2 (ja) 2014-02-07 2021-01-06 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形
CN103980130A (zh) * 2014-05-16 2014-08-13 南京理工大学 1,4-二（3-氨基-2,4,6-三硝基苯乙烯基）苯化合物、制备方法及其应用
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
CN110944629B (zh) * 2017-06-12 2024-04-09 乔治亚州立大学研究基金会股份有限公司 酶触发的一氧化碳释放分子
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
EP4046988A1 (en) 2018-11-19 2022-08-24 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formyl-3-hydroxyphenyloxymethyl compounds capable of modulating hemoglobin
CN116573992B (zh) * 2023-07-14 2023-09-29 瑞博(苏州)制药有限公司 一种非经典固相合成载体及其制备方法与应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4704357A (en) * 1985-09-30 1987-11-03 United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Immortalized T-lymphocyte cell line for testing HTLV-III inactivation
US5625093A (en) * 1991-10-15 1997-04-29 G. D. Searle & Co. Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5432178A (en) * 1992-09-18 1995-07-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amidinophenol derivatives
KR0173034B1 (ko) * 1995-04-28 1999-03-30 성재갑 선택적 트롬빈 억제제
TW363051B (en) * 1995-08-31 1999-07-01 Mitsui Toatsu Chemicals Substituted amidine derivatives and platelet aggregation inhibitor containing the same
DE19546452A1 (de) 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2244851A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 Petrus Fredericus Wilhelmus Stouten M-amidino phenyl analogs as factor xa inhibitors
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
ATE243192T1 (de) * 1997-12-04 2003-07-15 Hoffmann La Roche N-(4-carbamimido-phenyl)-glycinamidderivate
WO1999041231A1 (fr) * 1998-02-17 1999-08-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives amidino utilises comme ingredients actifs et medicaments les contenant
TR200101744T2 (tr) * 1998-12-14 2001-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilglisin türevleri.
US6548694B2 (en) * 2000-05-23 2003-04-15 Hoffman-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
US6642386B2 (en) * 2002-02-06 2003-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives

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