JP3676236B2 - フェニルグリシン誘導体 - Google Patents

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Description

【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化３】
Figure 0003676236
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、水素又は生理学的条件下で開裂可能なエステル基の残基を表し；
Ｅは、水素又はヒドロキシを表し；
記号：Ｘ1〜Ｘ4のうち３個は、相互に独立に、基：Ｃ（Ｒa）、Ｃ（Ｒb）又はＣ（Ｒc）を表し、そして４番目は、Ｃ（Ｒd）基又はＮを表し；
Ｒa〜Ｒdは、それぞれ独立に、水素、アルケニル、アルケニルカルボニルオキシアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルケニル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル（アルキル）アミノアルキル、アルコキシアルキルカルボキサミド、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキルカルボキサミド、アルコキシカルボニルアリールアルコキシ、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アルコキシカルボニルカルボキサミド、アルキル、アルキル（アルキルカルボニル）アミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルオキシアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルカルボキサミドアルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルファニルアルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、アルキルウレイジル、アルキルチオウレイジル、アミノ、アミノアルコキシ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルカルボキサミド、アリールカルボニルアルコキシ、アリールカルボキサミド、アリールカルボキサミドアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボキサミド、カルボキシアルコキシ、カルボキシアリールアルコキシ、カルボキシアリールオキシ、カルボキシカルボキサミド、カルバモイルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルバモイルアルコキシ、シクロアルキルカルボキサミド、ジヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルコキシ、ヒドロキシシクロアルキルアミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル、モノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニルアルコキシ、２，２，２−トリフルオロアセチルアミノアルコキシ、又はアゼパニルカルボニルアルコキシ、ベンゾイミダゾリル、モルホリニルアルコキシ、モルホリニルアルキル、モルホリニルオキソアルコキシ、ピペリジニルアルコキシ、ピペリジニルアミノ、ピペリジニルアミノアルキル、ピペリジニルオキシ、アルキルスルホニルピペリジニルオキシ、フラニルアルコキシ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドリルアルキル、イミダゾリル、イミダゾリルアルキル、イソチアゾリルオキシ、ジヒドロイソオキサゾリル、ピペラジニル、ピペラジニルアルキル、ピリジニルアミノアルキル、ビスピリジニルアルキルアミノ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルアミノアルキルアゼパニリデンアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルアルコキシ、ピロリジニルアルキル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルオキソアルコキシ、オキソピロリジニルアルコキシ、オキサジアゾリル、テトラヒドロフラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロチオピラニルアミノ、テトラヒドロピラニルオキシ、ジオキソヘキサヒドロチオピラニルアミノ、チアゾリルアルコキシ及びチオフェニルの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、テトラゾリルメトキシ、アルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置換されている）を表すか、あるいは２個の隣接する基：Ｒa〜Ｒdは、縮合した１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１−オキサン又はアリール環の残りを一緒に形成し（ただし、Ｒa〜Ｒdのうち３個以下が同義であり、そしてＸ1は、アリール、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより置換されていることはない）；そして
記号：Ｇ1及びＧ2の一方は、水素を表し、かつもう一方は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アロイル又は基：ＣＯＯ−Ｒe若しくはＯＣＯ−Ｒeを表し、そしてＲeは、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルオキシカルボニル又はアリールカルボニルオキシカルボニルにより置換されている）を表す〕で示される、新規なＮ−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−グリシン誘導体、並びにその水和物又は溶媒和物及び生理学的に有用な塩に関する。
【０００４】
更に、本発明は、上記化合物の製造方法、このような化合物を含む医薬製剤並びに医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００５】
これら式（Ｉ）の化合物の生理学的に有用な塩の例は、塩酸、硫酸、亜硫酸若しくはリン酸のような生理学的に適合性の鉱酸；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸若しくはサリチル酸のような有機酸との塩である。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和、特に水和することができる。水和は、製造プロセスの過程において生じるか、又は当初無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として徐々に起こることもある。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉Ｃ原子を含み、よってエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在しうる。
【０００８】
本発明の範囲において、単独、又はアルコキシ、アルコキシカルボニルなどのように他の基との組合せで「アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルのような、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。
【０００９】
「アルコキシ」という用語は、アルキルが上記と同義であるアルキル−Ｏ−基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシを表す。
【００１０】
「アルケニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、オレフィン結合、及び６個まで、好ましくは４個までのＣ原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。
【００１１】
「アルキニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、三重結合、及び６個まで、好ましくは４個までのＣ原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。
【００１２】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子の環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを表す。
【００１３】
「シクロアルコキシ」又は「シクロアルキルオキシ」という用語は、例えば、シクロペンチルオキシのような、オキシ（−Ｏ−）基を介して結合しているシクロアルキル基を意味する。
【００１４】
「アリール」という用語は、単独、又はアリールオキシ、アラルキルなどのように組合せで、フェニル、ナフチル又はインダニル、好ましくはフェニル及びナフチル、特にフェニルのような、炭素環の芳香族基（これらは、例えば、臭素、フッ素若しくは塩素のようなハロゲン；メトキシ、エトキシ若しくはプロポキシのようなアルコキシ；メチレンジオキシのようなアルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキル−アミノ、フェニル、フェノキシ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＣＨ3若しくはＣＯＯＣ2Ｈ5のようなＣＯＯ−アルキルにより置換されていてもよい）を意味する。好ましい置換基は、アルコキシ、ハロゲン（好ましくはフッ素）、アルキル、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ及びカルボキシであり、特にアルコキシ、ハロゲン及びアルキルである。アラルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、モノ−若しくはジメトキシ−ベンジル、アミノベンジル又はニトロベンジルであり、アリールオキシ基の例は、フェノキシ又はメトキシカルボニル−フェノキシであり、そしてアラルキルオキシ基の例は、ベンジルオキシ、メトキシ−ベンジルオキシ及びフェネトキシである。
【００１５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を表す。
【００１６】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を表す。
【００１７】
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
【００１８】
「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
【００１９】
「カルボキサミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基を表す。
【００２０】
「カルバモイル」という用語は、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
【００２１】
「オキシ」という用語は、−Ｏ−基を表す。
【００２２】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ2基を表す。
【００２３】
「スルファニル」という用語は、−Ｓ−基を表す。
【００２４】
「スルフィニル」という用語は、−ＳＯ−基を表す。
【００２５】
「スルホニル」という用語は、−ＳＯ2−基を表す。
【００２６】
「ウレイジル」という用語は、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基を表す。
【００２７】
「チオウレイジル」という用語は、ＮＨ2−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−基を表す。
【００２８】
ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルであり；ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシ及びペンタフルオロエトキシである。
【００２９】
Ｒ1により示される生理学的条件下で開裂可能なエステル基の例は、アルキル、特にメチル及びエチル；モルホリノエチル；テトラヒドロピラニル；tert−ブトキシカルボニルメチル（ピボキシル（pivoxyl））のようなアルコキシカルボニル−アルキル；１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル（ヘキセチル（hexetil））及び１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（プロキセチル（proxetil））のようなアルコキシカルボニルオキシアルキル；１−アセトキシエチル（アキセチル（axetil））、１−（ピバロイルオキシ）エチル及び１−（シクロヘキシルアセトキシ）エチルのようなアルキルカルボニルオキシアルキルである。特に好ましいエステル基は、メチル及びエチル、特にエチルである。
【００３０】
本発明は特に、記号：Ｘ1〜Ｘ4のうち３個が、相互に独立に、基：Ｃ（Ｒa）、Ｃ（Ｒb）又はＣ（Ｒc）を表し、そして４番目が、Ｃ（Ｒd）基を表す、上述の化合物を含む。
【００３１】
好ましい実施態様において、本発明は特に、Ｒa〜Ｒdが、相互に独立に、水素、アルケニル、アルケニルカルボニルオキシアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルケニル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアリールアルコキシ、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルオキシアルコキシ、アルキルカルボキサミドアルコキシ、アルキルスルファニルアルコキシ、アミノアルコキシ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニルアルコキシ、アリールカルボキサミドアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシアリールアルコキシ、カルボキシアリールオキシ、カルバモイルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルバモイルアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル、モノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニルアルコキシ、又はモルホリニルアルコキシ、モルホリニルアルキル、モルホリニルオキソアルコキシ、ピペリジニルアルコキシ、ピペリジニルオキシ、ピリジニルアミノアルキル、アルキルスルホニルピペリジニルオキシ、フラニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イソチアゾリルオキシ、ピロリジニル、ピロリジニルアルコキシ、ピロリジニルアルキル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルオキソアルコキシ、オキサジアゾリル、テトラヒドロフラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ及びチアゾリルアルコキシの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、テトラゾリルメトキシ、アルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置換されている）を表すか、あるいは２個の隣接する基：Ｒa〜Ｒdが、縮合した１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１−オキサン又はアリール環の残りを一緒に形成する、上記と同義の化合物を包含する。
【００３２】
特に好ましいものは、Ｒa〜Ｒdが、相互に独立に、水素、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルケニル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアリールアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルスルファニルアルコキシ、アリールカルボキサミドアルコキシ、カルバモイルアルコキシ、カルボニルアリールアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルバモイルアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、又はピペリジニルオキシ、フラニルアルコキシ、イソチアゾリルオキシ、モルホリニルアルキル、ピリジニルアミノアルキル、ピロリジニルアルキル、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ及びテトラヒドロピラニルオキシの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、テトラゾリルメトキシ、アルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置換されている）を表す、上述の化合物である。
【００３３】
更に好ましい化合物は、Ｒa〜Ｒdが、相互に独立に、水素、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルケニル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルスルファニルアルコキシ、アリールカルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアリールアルコキシ、カルバモイルアルコキシ、カルボキシアリールアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルバモイルアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、又はピペリジニルオキシ、フラニルアルコキシ、イソチアゾリルオキシ、モルホリニルアルキル、ピリジニルアミノアルキル、ピロリジニルアルキル、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ及びテトラヒドロピラニルオキシの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、テトラゾリルメトキシ、アルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置換されている）を表す、化合物である。
【００３４】
特に好ましい化合物は、Ｒa〜Ｒdが、相互に独立に、水素、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキル、カルバモイルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、又はモルホリニルアルキル、ピペリジニルオキシ、ピリジニルアミノアルキル、ピロリジニルアルキル、ピロリジニルオキシ及びテトラヒドロピラニルオキシの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、テトラゾリルメトキシ、アルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置換されている）を表す、化合物である。
【００３５】
本発明の更に好ましい実施態様において、Ｒa〜Ｒdが、相互に独立に、水素、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキル、カルバモイルアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシシクロアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、又はモルホリニルアルキル、ピペリジニルオキシ、ピリジニルアミノアルキル、ピロリジニルアルキル及びテトラヒドロピラニルオキシの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、テトラゾリルメトキシ、アルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置換されている）を表す、化合物が好ましい。
【００３６】
特定の実施態様において、本発明は、Ｘ1が、Ｃ（Ｒa）基を表し、Ｘ2が、Ｃ（Ｒb）基を表し、Ｘ3が、Ｃ（Ｒc）基を表し、そしてＸ4が、Ｃ（Ｒd）基を表す、上述の化合物に関する。
【００３７】
本発明は特に、Ｒaが、水素、カルバモイルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又はハロゲン、好ましくは水素を表す、上記定義による化合物を包含する。
【００３８】
更に、本発明はまた、特に、Ｒbが、水素、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキル、好ましくはアルコキシを表す、上記定義による化合物に関する。
【００３９】
更に、本発明は特に、Ｒcが、水素、アルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ又はヒドロキシアルコキシ、特に水素又はアルコキシを表す、上記と同義の化合物に関する。
【００４０】
更に別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒdが、水素、アルコキシ、ヒドロキシシクロアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、又はモルホリニルアルキル、ピペリジニルオキシ、ピリジニルアミノアルキル、ピロリジニルアルキル又はテトラヒドロピラニルオキシの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル又はアルキルスルホニルで置換されている）を表す、上記定義による化合物を包含する。
【００４１】
更に、本発明は特に、記号：Ｇ1及びＧ2の一方が、水素を表し、かつもう一方が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アロイル又は基：ＣＯＯ−Ｒe若しくはＯＣＯ−Ｒeを表し、そしてＲeが、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルオキシカルボニル又はアリールカルボニルオキシカルボニルで置換されている）を表す、上記定義による化合物を包含する。
【００４２】
上記定義による好ましい化合物は、記号：Ｇ1及びＧ2の一方が、水素又はヒドロキシを表し、かつもう一方が、水素を表す、化合物である。特定の実施態様において、記号：Ｇ1及びＧ2は両方とも水素を表す。
【００４３】
更に、Ｒ1が、水素を表す、上記定義による化合物が好ましい。
【００４４】
上記定義による好ましい化合物はまた、記号Ｅが、水素を表す、化合物である。
【００４５】
上述の化合物の特定の実施態様において、Ｒa〜Ｒdのうち２個以下が、同時に水素である、化合物が好ましい。
【００４６】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｘ1が、Ｃ（Ｒa）基を表し、そしてＸ2、Ｘ3及びＸ4が、相互に独立に、基：Ｃ（Ｒd）、Ｃ（Ｒb）及びＣ（Ｒc）から選択される基を表す、上述の化合物に関する。更に、本発明は、Ｘ2が、Ｃ（Ｒb）基を表し、そしてＸ1、Ｘ3及びＸ4が、相互に独立に、基：Ｃ（Ｒd）、Ｃ（Ｒa）及びＣ（Ｒc）から選択される基を表す、上で定義される化合物に関する。本発明は更に、Ｘ3が、Ｃ（Ｒc）基を表し、そしてＸ1、Ｘ2及びＸ4が、相互に独立に、基：Ｃ（Ｒd）、Ｃ（Ｒb）及びＣ（Ｒa）から選択される基を表す、上述の化合物に関する。更に、本発明は、Ｘ4が、Ｃ（Ｒd）基を表し、そしてＸ1、Ｘ2及びＸ3が、相互に独立に、基：Ｃ（Ｒa）、Ｃ（Ｒb）及びＣ（Ｒc）から選択される基を表す、上述の化合物に関する。
【００４７】
特に、好ましい化合物は、遊離酸、そのエステル並びにその水和物又は溶媒和物及び生理学的に有用な塩の形態の個々の化合物として実施例に記載される、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
好ましい個々の化合物は、
ａ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−エトキシ−フェニル〕−酢酸；
ｂ）（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸；
ｃ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸；
ｄ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸；
ｅ）（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−〔（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸；
ｆ）（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ〕−フェニル〕−酢酸；
ｇ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸；
ｈ）（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸；
ｉ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチニル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−酢酸；
ｊ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ピロリジン−１−イルメチル−５−ビニル−フェニル）−酢酸；
ｋ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸塩酸塩；
ｌ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸；
ｍ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピリジン−２−イル−アミノメチル）−フェニル〕−酢酸；
ｎ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−酢酸；
ｏ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸；
ｐ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸；
ｑ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸；
ｒ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸；
ｓ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−酢酸；及び
ｔ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−４，５−ジエトキシ−フェニル）−酢酸
よりなる群から選択される化合物である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【００５０】
【化４】
Figure 0003676236
【００５１】
〔式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1及びＥは、上記と同義である〕で示される化合物中のニトリル基を、カルバムイミドイル基又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基に変換し、そして所望であれば、式（Ｉ）の得られる化合物中に存在する反応性基を修飾し、そして所望であれば、得られる式（Ｉ）の化合物を生理学的に適合性の塩に変換するか、又は式（Ｉ）の化合物の塩を遊離酸若しくは塩基に変換することにより得られる。
【００５２】
カルバムイミドイル基：−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基：−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ2への式（II）の化合物中のニトリル基の変換は、それ自体既知の方法により行うことができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基への変換は、式（II）の化合物を、ＤＭＦ、エタノール又はメタノールのような溶媒に溶解し、この溶液をヒドロキシルアミン、又はヒドロキシルアミン塩酸塩のような無機酸とのヒドロキシルアミンの塩で処理し、次いでジイソプロピルエチルアミン若しくはトリエチルアミン、水素化ナトリウム又はナトリウムメタノラートのような塩基で、便利には８０℃までの温度で処理することにより実施できる。
【００５３】
カルバムイミドイル基へのニトリル基の変換は、例えば、エタノール若しくはメタノールのような溶媒、又はクロロホルムとメタノール若しくはクロロホルムとエタノールのような溶媒混合物中の式（II）の化合物を、塩化水素の乾燥流で、便利には１０℃未満の温度で処理し、次いで反応溶液を、ジエチルエーテルのような溶媒で処理し、そして沈殿したイミノエーテルを濾過することにより実施できる。こうして得られた物質は、メタノール又はエタノールのような溶媒中で、気体アンモニア又は塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩のいずれかで、便利には８０℃までの温度で処理する。あるいは、イミノエーテルを含む溶液は、溶媒を留去し、残渣をメタノール又はエタノール中で気体アンモニア又はアンモニウム塩で処理することができる。同様にして、このイミノエーテルは、塩基の存在下でヒドロキシルアミン又はその塩により、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル化合物に変換することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基の修飾として、特にカルバムイミドイル基へのＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基の変換、カルボキシ基のエステル化、エステル基のけん化及びアリールアルキルエーテル基（例えば、ベンジルエーテル基）のようなエーテル基の開裂が考慮される。これら全ての反応は、それ自体既知の方法により実施できる。
【００５５】
カルバムイミドイル基へのＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基の変換のために、式（Ｉ）のアミドオキシムは、エタノール、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦ若しくは氷酢酸のような溶媒、又はエタノールと氷酢酸のような溶媒混合物中で、水素、及びパラジウム、白金又はニッケルのような触媒により水素化することができる。この際、式（Ｉ）の化合物中に存在し、かつ還元剤に対して反応性の他の反応性基を、修飾することができる。例えば、パラジウムによる水素化の場合に、ベンジルオキシ基のＲa、Ｒb、Ｒc又はＲdは、ヒドロキシ基に変換される。
【００５６】
Ｇ1及びＧ2が水素を表す、式（Ｉ）の化合物を、式：ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒe（式中、Ｒeは、上記と同義であり、そしてヒドロキシ又はカルボキシ基は、保護された形態で存在する）のクロロギ酸エステルと、ジクロロメタン、ジオキサン若しくはＤＭＦのような溶媒、又はジクロロメタンと水若しくは酢酸エチルと水のような溶媒混合物中で、ピリジン若しくはトリエチルアミンのような有機塩基、又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムのような無機塩基の存在下で反応させることにより、Ｇ1及びＧ2が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒe基を表す、式（Ｉ）の対応する化合物が得られる。同様に、Ｇ1及びＧ2が水素を表す、式（Ｉ）の化合物を、式：ｐ−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＯＯ−Ｒeの炭酸ｐ−ニトロフェニルにより、Ｇ1及びＧ2の一方が−ＣＯＯ−Ｒeを表す、式（Ｉ）の対応する化合物に変換することができる。この反応は、炭酸ｐ−ニトロフェニルをＴＨＦ及びＤＭＦ中で、最初にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、次にＧ1及びＧ2が水素を表す、式（Ｉ）の化合物で処理することにより行われる。
【００５７】
Ｇ1及びＧ2が水素を表す、式（Ｉ）の化合物を、塩化アロイルのような塩化アシルと反応させることにより、Ｇ1及びＧ2の一方が水素を表し、かつもう一方がアシルを表す、式（Ｉ）の対応する化合物が得られる。この反応は、塩化アシルをＴＨＦ及びＤＭＦ中で、最初にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、次にＧ1及びＧ2が水素を表す、式（Ｉ）の化合物で処理することにより行われる。
【００５８】
Ｇ1又はＧ2が、−ＣＯＯ−Ｒe基を表し、そしてＲeが、アルキルカルボニルオキシ又はアロイルオキシにより置換されているアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、カルバムイミドイル化合物を、炭酸ｐ−ニトロフェニル−アルカノイルオキシ−エチルと反応させることにより、それ自体既知の方法（Synthesis 1990, p.1159-66；J. Med. Chem. 31, p.318-22, 1988）により製造することができる。
【００５９】
基：Ｇ1及びＧ2の一方がヒドロキシを表し、かつもう一方が水素を表す、式（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化アシルと反応させることにより、基：Ｇ1及びＧ2の一方が−ＯＣＯＲeを表す、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この反応は、塩化アシルを、ＴＨＦ及びＤＭＦ中で、最初にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、次にＧ1及びＧ2が水素を表す、式（Ｉ）の化合物で処理することにより行われる。
【００６０】
式（II）の化合物は、例えば、本明細書に後述のように、及び／又は実施例に記載されるように、あるいはこれらの方法と同様に、それ自体既知の方法により調製することができる。例えば、式（III）：
【００６１】
【化５】
Figure 0003676236
【００６２】
〔式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、上記と同義である〕で示されるアルデヒドを、式（IV）：
【００６３】
【化６】
Figure 0003676236
【００６４】
〔式中、Ｅは、上記と同義である〕で示されるｐ−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリル及びメタノール又はエタノールのような第１級アルカノールと、三フッ化ホウ素エーテル化合物の存在下で反応させることができる。生じたイミノエーテルの水での加水分解によって、Ｒ1がメチル又はエチルを表す、式（II）の化合物が得られる。例えば、テトラヒドロフラン中のＬｉＯＨでの処理による、エステル基：Ｒ1の加水分解によって、Ｒ1が水素を表す、式（II）の化合物が得られる。
【００６５】
式（II）の化合物の調製のための更に別の反応：
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、アルキルチオを表す、式（II）の化合物と、例えば、メタ−クロロ過安息香酸又はオゾンのような酸化剤との、アセトン−水又は塩化メチレンのような適切な溶媒中での反応により、アルキルチオ基が、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００６６】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、メトキシ、イソプロポキシ又はベンジルオキシのようなアルコキシを表す、式（II）の化合物と、三臭化ホウ素又は三塩化ホウ素のようなルイス酸との、塩化メチレンのような適切な溶媒中での反応により、あるいは場合により、例えば、酢酸エチル又はエタノール中での接触水素化により、アルコキシ基が、ヒドロキシ基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００６７】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ヒドロキシを表す、式（II）の化合物と、
・臭化アルキル、ヨウ化アルキル又はアルキルメシラートのようなアルキル化剤との、炭酸カリウム又は炭酸カルシウムのような塩基の存在下、ＤＭＦ又はアセトンのような溶媒中での反応により、あるいは
・アルコールとの、ＤＥＡＤ及びトリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦ又はジオキサンのような溶媒中でのミツノブ反応により、あるいは
・シクロペンテンオキシドのようなエポキシドとの、炭酸カリウムのような塩基の存在下、好ましくは１５０℃までの温度での反応により、ヒドロキシ基が、アルコキシ基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００６８】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ヒドロキシを表す、式（II）の化合物と、フェニルボロン酸又は３−ピリジルボロン酸のようなアリール−又はヘテロアリールボロン酸との、酢酸銅、及びピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化メチレンのような溶媒中での反応により、ヒドロキシ基が、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００６９】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ヒドロキシを表す、式（II）の化合物と、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、かつ塩化メチレン又はＴＨＦのような適切な溶媒中での反応、及びこれに続くピリジンボロン酸又はチオフェンボロン酸のようなアリール−又はヘテロアリールボロン酸との、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムのような適切な触媒の存在下、トルエンのような溶媒中で、好ましくは１００℃までの温度での反応により、ヒドロキシ基が、アリール又はヘテロアリール基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００７０】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ニトロを表す、式（II）の化合物の、例えば、パラジウム−活性炭触媒の存在下、エタノール又はＴＨＦのような溶媒中での接触水素化による反応によって、ニトロ基が、アミノ基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００７１】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、アミノを表す、式（II）の化合物と、
・ハロゲン化アルキル又はアルキルメシラートのようなアルキル化剤との、ヒューニッヒ（Huenig's）塩基又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、ＴＨＦのような溶媒中での、好ましくは高温での反応により、あるいは
・ピリジンカルボキシアルデヒド又は１−メチル−４−ピペリドンのようなカルボニル化合物との、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、酢酸エチルのような溶媒中での反応により、あるいは
・例えば、シクロペンテンオキシドのようなエポキシドとの、過塩素酸リチウムのような過塩素酸塩の存在下、アセトニトリルのような溶媒中で、好ましくは高温での反応により、アミノ基が、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００７２】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、アミノを表す、式（II）の化合物と、シクロペンタンカルボン酸塩化物、フェニルスルホニルクロリド又はブチルスルファモイルクロリドのような酸塩化物との、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下、かつＴＨＦ又は塩化メチレンのような不活性溶媒中での反応により、アミノ基が、アミド又はスルホンアミド又はスルファミド基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００７３】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、アミノを表す、式（II）の化合物と、例えば、イソシアン酸ブチルのようなイソシアナートとの、ＴＨＦのような適切な溶媒中での反応により、アミノ基が、尿素基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００７４】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ハロゲンを表す、式（II）の化合物と、
・例えば、トリメチルシリルアセチレンのようなアセチレン化合物との、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンの存在下、トリエチルアミンのような溶媒中での反応により、
・スティル（Stille）反応において、例えば、アリルトリブチルスタンナン又はトリブチルエチニルスタンナンのようなスタンナンとの、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムのような触媒の存在下、かつジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中、好ましくは高温での反応により、ハロゲン置換基が、アリル又はアルキニル又はビニル基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００７５】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ハロゲンを表す、式（II）の化合物と、スズキ（Suzuki）反応において、フェニルボロン酸又は３−ピリジルボロン酸のようなアリール−又はヘテロアリールボロン酸との、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、及び例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下、かつトルエン又はジオキサンのような溶媒中での反応により、ハロゲン置換基が、アリール又はヘテロアリール基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００７６】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ハロゲンを表す、式（II）の化合物と、ビス（ピナコラト）二ホウ素のようなボロン酸エステルとの、酢酸カリウム及び塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム−（II）の存在下、ジオキサンのような溶媒中での反応、及びこれに続く例えば、３−ブロモピリジンのようなハロゲン化アリール又はヘテロアリールとの、炭酸カリウム及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの存在下、トルエンのような溶媒中、高温での反応により、ハロゲン置換基が、アリール又はヘテロアリール基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００７７】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、アルケニル又はアルキニルを表す、式（II）の化合物の、触媒として、例えば、パラジウム−活性炭の存在下、エタノール、エタノール−酢酸又はＴＨＦのような溶媒中での接触水素化による反応によって、アルケニル又はアルキニル基が、アルキル基に還元された、式（II）の化合物が得られる；
【００７８】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ビニルを表す、式（II）の化合物と、３＋２付加環化において、例えば、ニトロエタン及び二炭酸ジ−tert−ブチルとの、ジメチルアミノピリジンの存在下、アセトニトリルのような溶媒中での反応により、ビニル基が、ジヒドロイソオキサゾール基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００７９】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ヒドロキシメチルを表す、式（II）の化合物と、メタンスルホニルクロリドとの、トリエチルアミンのような塩基の存在下、かつ塩化メチレン又はＴＨＦのような溶媒中での反応、及びこれに続く例えば、ピロリジン又はモルホリンのような適切なアミンとの、ＴＨＦのような溶媒中での反応により、ヒドロキシメチル基が、モノ−又はジ−アルキルアミノメチル基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００８０】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ヒドロキシメチルを表す、式（II）の化合物と、塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドのような酸化剤との、トリエチルアミンの存在下、かつ塩化メチレンのような溶媒中で、好ましくは低温での反応により、ヒドロキシメチル基が、ホルミル基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００８１】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ホルミルを表す、式（II）の化合物と、ウィッティッヒ（Wittig）反応において、例えば、臭化メチル−トリフェニルホスホニウムのようなハロゲン化アルキルトリフェニルホスホニウムとの、例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジオキサン−水のような溶媒中、好ましくは高温での反応により、ホルミル基が、アルケニル基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００８２】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ホルミルを表す、式（II）の化合物と、例えば、ピロリジンのようなアミン、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤との、メタノールのような溶媒中、例えば、酢酸で調整したpH６での反応により、ホルミル基が、アルキルアミノメチル基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００８３】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ホルミルを表す、式（II）の化合物と、
・例えば、１，２−フェニレンジアミンのような１，２−ジアミンとの、ＤＤＱのような酸化剤の存在下、アセトニトリルのような溶媒中での反応により、あるいは
・グリオキサール及びアンモニアとの、水−エタノール中での反応により、ホルミル基が、イミダゾリル基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００８４】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ベンジルオキシカルボニル−アルコキシを表す、式（II）の化合物の、触媒として、例えば、パラジウム−活性炭の存在下、エタノール−酢酸のような溶媒中での接触水素化による反応によって、ベンジルオキシカルボニル−アルコキシ基が、カルボキシ−アルコキシ基に変換された、式（II）の化合物が得られる；
【００８５】
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、カルボキシ−アルコキシを表す、式（II）の化合物と、例えば、ピロリジン又はモルホリンのようなアミン、及び例えば、ＢＯＰのようなカップリング試薬との、４−エチルモルホリンのような塩基の存在下、かつＤＭＦのような溶媒中での反応により、カルボキシ−アルコキシ基が、カルバモイルアルコキシに変換された、式（II）の化合物が得られる。
【００８６】
式（III）の化合物は、それ自体既知である。これらは、以下のように得ることができる：例えば、Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ヒドロキシ基である、式（III）の化合物と、
・例えば、臭化ベンジル又は臭化エチルのようなアルキル化剤とを、炭酸カリウム又は炭酸カルシウムのような塩基の存在下、ＤＭＦ又はアセトンのような適切な溶媒中、好ましくは高温で反応させることにより、あるいは
・ミツノブ反応において、アルコールとを、ＤＥＡＤ及びトリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦ又はジオキサンのような溶媒中で反応させることにより、ヒドロキシ基が、アルコキシ基により置換された、式（II）の化合物が得られる；
Ｒa〜Ｒdの１個以上が、ホルミル基である、式（III）の化合物と、ウィッティッヒ反応において、例えば、臭化メチル−トリフェニルホスホニウムのようなハロゲン化アルキルトリフェニルホスホニウムとを、例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジオキサン−水のような溶媒中、好ましくは高温で反応させることにより、ホルミル基が、アルケニル基により置換された、式（II）の化合物が得られる。
【００８７】
基：Ｒa〜Ｒdのうち１個が、アルキルチオ又は１−ヒドロキシアルキルを表す、式（III）の化合物はまた、例えば、アセタール又はアミナールとして保護されたアルデヒドと、水素、臭素又はヨウ素のいずれかである問題の基：Ｒa〜Ｒdとを、例えば、ブチル−リチウムのような強塩基と一緒に、例えばＴＨＦ中で反応させ、次に例えば、ジメチルジスルフィドのようなジスルフィドと、ＴＨＦ又は例えばアセトアルデヒドなどのアルデヒドのような溶媒中で反応させ、更には水性酸でアルデヒド官能基を脱保護することにより、得ることができる。
【００８８】
式（III）の化合物はまた、
・フィルスマイヤー（Vilsmeier）反応、四塩化チタン及びジクロロメチルメチルエーテルとの反応、クロロホルム−水酸化ナトリウム又はヘキサメチレンテトラミン及び酢酸との反応のような、従来法による適切に置換した芳香族のホルミル化；
・例えば、二酸化マンガンによる、既知法によるベンジルアルコールの酸化；
・トルエン誘導体Ｎ−ブロモスクシンイミドの、ラジカル重合開始剤、例えば、ＡＩＢＮの存在下の反応、及びこれに続く２−ニトロプロパンとのナトリウムエチラートのような塩基の存在下の反応
により得ることができる。
【００８９】
その調製法が実施例に記載されていない範囲では、式（III）及び（IV）の化合物は、上述の方法により、又は類似法により、調製することができる。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物及び塩は、第Ｘa、第IXa凝固因子、及び第VIIa因子と組織因子により誘導されるトロンビンの生成を阻害する。よってこれらの化合物は、これらの因子により誘導される血小板凝集と、血漿性血液凝固の両方に影響する。したがってこれらは、血栓の生成を阻害し、そして血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び動脈硬化症のような疾患の制御又は予防のために使用できる。更に、これらの化合物は、腫瘍細胞に影響を及ぼし、そして転移を防止する。したがってこれらはまた、抗腫瘍薬として利用できる。
【００９１】
よって本発明はまた、上述の化合物を製剤投与剤型中に含む医薬製剤に関する。
【００９２】
本発明は同様に、医薬として、特に第Ｘa、第IXa凝固因子、及び第VIIa因子と組織因子により誘導されるトロンビンの生成のインヒビターとして、詳細には血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び動脈硬化症の治療又は予防用の医薬として、あるいは抗腫瘍薬として使用するための、上述の化合物を包含する。
【００９３】
更に、本発明は、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び動脈硬化症の治療又は予防用の、あるいは抗腫瘍薬の、上述の化合物を含む医薬の製造のための、上述の化合物の使用に関する。
【００９４】
本発明の化合物による第VIIa因子／組織因子複合体のアミド分解活性の阻害は、本明細書に後述のように発色性ペプチド基質により証明することができる。
【００９５】
測定は、マイクロタイタープレート上で室温で行った。このために、２６nMの組織因子、９nMの可溶性第VIIa因子及び８mMの塩化カルシウムの溶液１００μlを、プレートの各ウェルで、緩衝液〔pH７．５、１００mM、０．１４M ＮａＣｌ、０．１M Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、０．５mg/lの脂肪酸不含ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）及び０．０５％ ＮａＮ3を含む〕中のインヒビターの溶液２５μlに加えた。１５分のインキュベーション時間の後、発色性基質のクロモザイム（Chromozym）−ｔＰＡ（３．５mM、ＭｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−パラニトロアニリド）５０μlの添加により反応を開始させて、基質の加水分解を１０分間にわたり動的マイクロタイタープレートリーダーで分光光度測定により追跡した。阻害曲線のプロットを使用して、Biochem. J. 55, 1953, 170-171に記載される方法によりＫｉ値を求めた。結果は、下記の表から明らかであろう（Ｋｉの単位：μM/l）：
【００９６】
実施例 Ｋｉ
４ｅ 0.061
１５ 0.084
１７ 0.0385
２６ｅ 0.1144
【００９７】
この低分子量物質の活性は、更に「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝血試験において性状解析することができる。本物質は、ＤＭＳＯ又はＤＭＳＯ／０．１M ＨＣｌ（ＤＨＣｌ）中の１０mM溶液として調製して、次に同じ溶媒で所望の希釈度に整える。次いで、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ １／１０容量で凝血阻止した全血から得られる）０．２５mlを、計器特定の試料容器に入れた。次に各場合に、物質−希釈系列の各希釈液５μlを、用意した血漿と混合した。この血漿／インヒビター混合物を３７℃で２分間インキュベートした。次いで、半自動装置（ＡＣＬ、自動凝固実験室（Automated Coagulation Laboratory）（計器実験室（Instrument Laboratory））に、血漿／インヒビター混合物５０μlをピペットで測定容器に移した。凝血反応は、イノビン（Innovin）（登録商標）（カルシウム緩衝液及び合成リン脂質と合せた組換えヒト組織因子（Dade Behring, Inc.（登録商標）））０．１mlの添加により開始した。フィブリン架橋までの時間をＡＣＬから光学的に求めた。ＰＴ凝血時間の倍加をもたらすインヒビター濃度を、グラフにより求めた。
【００９８】
本発明の化合物のＫｉ値は、好ましくは約０．１〜５００nM、特に約０．１〜１００nMに達する。ＰＴ値は、好ましくは約０．１〜１０μM、特に約０．１〜５μMに達する。
【００９９】
前述のように、式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物又は塩を含む医薬もまた、本発明の目的を形成し、また、１つ以上のこのような化合物、溶媒和物又は塩、及び所望であれば、他の治療上有用な物質を製剤投与剤型にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。これらの医薬は、経口的に、例えば、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の剤型で、又は直腸内に、例えば、坐剤の剤型で、又はスプレー剤として投与することができる。しかし投与はまた、非経口的に、例えば、注射液の剤型で行うことができる。
【０１００】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造には、活性成分は、薬剤学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と混合することができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩である。軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールである；しかし活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には賦形剤を通常必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグルコースである；注射液に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油であり、そして坐剤に適した賦形剤は、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールである。更に、本医薬製剤はまた、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝化剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含んでもよい。
【０１０１】
上述の病気の制御又は予防のための活性成分の用量は、広い範囲内で変化してよく、当然ながら各特定症例における個々の要求に適合させる。一般に、経口又は非経口、例えば、静脈内若しくは皮下投与の場合には、１日に約０．１〜２０mg/kg、好ましくは約０．６〜４mg/kgの用量が、成人には適しているはずであるが、言及したにすぎない上限を上回ってもよく、また用量は必要が示されるならば下回ってもよい。
【０１０２】
本発明は、以下の実施例により更に詳細に説明されよう。
実施例
実施例１
１．１
メタノール２０ml中の３，５−ジメトキシベンズアルデヒド１．１９ｇ及び４−アミノベンゾニトリル０．７２３４ｇの溶液を室温で撹拌した。１時間後、ベンジルイソニトリル０．７５mlを加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、次に温度が１０℃を超えないように、三フッ化ホウ素エーテル化合物２．３３mlを滴下して処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をメタノール２１ml及び水２．２mlにとり、生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を抽出により単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−フェニル）−酢酸メチル１．６６ｇを褐色の泡状物として得た。
【０１０３】
１．２
１N ＬｉＯＨ溶液２２．９mlを、テトラヒドロフラン２５ml中の実施例１．１で得られた化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、残留水溶液を１N ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、エチルエーテルとシクロヘキサンとの混合物で処理することにより沈殿させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−フェニル）−酢酸１．２９ｇを固体として得た。
【０１０４】
１．３
ヒドロキシルアミン塩酸塩２．６１ｇ及びトリエチルアミン１０．５mlを、エタノール２６ml中の実施例１．２で得られた化合物１．２８ｇの溶液に加えた。この溶液を一晩加熱還流し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸０．７４ｇを灰白色の固体として得た。
【０１０５】
実施例２
実施例１と同様に、
２．ａ
４−エトキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得て、ここから（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た；
【０１０６】
２．ｂ
４−ベンジルオキシ−３−エトキシベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、ここから（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た；
【０１０７】
２．ｃ
３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、４−アミノ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリル〔W. Borsche, Ann. Chem. (1912) 390, 1〕をＰｄ／Ｃで水素化することにより調製）及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得て、ここから（ＲＳ）−（４−シアノ−３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−〔３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た；
【０１０８】
２．ｄ
ベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸を得て、ここから（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−フェニル−酢酸を得た；
【０１０９】
２．ｅ
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、ここから（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た；
【０１１０】
２．ｆ
４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸メチル、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−４−〔４−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−安息香酸メチルを得て、ここから（ＲＳ）−４−〔４−〔カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−安息香酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−４−〔４−〔カルボキシ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−安息香酸を得た；
【０１１１】
２．ｇ
３，５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、ここから（ＲＳ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た。
【０１１２】
実施例３
エタノール６ml、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ml、水５ml及び酢酸５ml中の実施例１．３で得られた化合物０．３ｇの溶液を、触媒量のラネーＮｉの存在下で４時間水素化した。反応混合物を濾過した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−フェニル）−酢酸０．１２ｇを灰白色の固体として得た。
【０１１３】
実施例４
実施例３と同様に、
４．ａ
実施例２．ａで得られた化合物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸酢酸塩（１：１）に変換した；
【０１１４】
４．ｂ
実施例２．ｂで得られた化合物を（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸酢酸塩（１：１）に変換した；
【０１１５】
４．ｃ
実施例２．ｃで得られた化合物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸酢酸塩（１：１）に変換した；
【０１１６】
４．ｄ
実施例２．ｄで得られた化合物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸に変換した；
【０１１７】
４．ｅ
実施例２．ｅで得られた化合物を（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した；
【０１１８】
４．ｆ
実施例２．ｆで得られた化合物を（ＲＳ）−４−〔４−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−安息香酸酢酸塩（１：１）に変換した；そして
【０１１９】
４．ｇ
実施例２．ｇで得られた化合物を（ＲＳ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した。
【０１２０】
実施例５
５．１
実施例１．１と同様に、５−ホルミル−２，３−ジメトキシ−安息香酸メチル（F.Y. Wu, D.L. Brink, J. Agric. Food Chem. (1977) 25, 692）を４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−５−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−２，３−ジメトキシ−安息香酸メチルを得た。
【０１２１】
５．２
実施例１．２と同様に、実施例５．１で得られた化合物を（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−５−〔〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メトキシカルボニル−メチル〕−２，３−ジメトキシ−安息香酸メチルに変換した。
【０１２２】
５．３
実施例３と同様に、実施例５．２で得られた化合物を（ＲＳ）−５−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−２，３−ジメトキシ−安息香酸メチル酢酸塩（１：１）に変換した。
【０１２３】
５．４
実施例１．２と同様に、実施例５．３で得られた化合物を（ＲＳ）−５−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−２，３−ジメトキシ−安息香酸メチルに変換した。
【０１２４】
実施例６
６．１
実施例１．１と同様に、３，５−ジメチルベンズアルデヒドを４−アミノ−ベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメチル−フェニル）−酢酸メチルを得た。実施例１．２と同様に、この化合物を（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメチル−フェニル）−酢酸に変換した。
【０１２５】
６．２
ＣＨＣｌ3／メタノール（５：１）２０ml中の実施例６．１で得られた化合物０．５ｇの溶液を０℃に冷却した。次にＨＣｌガスの乾燥流を、この混合物に２０分間導入した。反応混合物を４℃で２日間保持し、次に濃縮した。残渣を飽和メタノール性アンモニア溶液２００mlに溶解し、３時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジメチル−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）０．５５２ｇを結晶性固体として得た。
【０１２６】
６．３
実施例１．３と同様に、実施例６．２で得られた化合物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジメチル−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した。
【０１２７】
実施例７
実施例６と同様に、
７．ａ
３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジメチル−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジメチル−フェニル）−酢酸及び（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジメチル−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を介して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジメチル−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した；
【０１２８】
７．ｂ
３，４−ジエトキシベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−酢酸及び（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を介して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−酢酸に変換した；
【０１２９】
７．ｃ
３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸及び（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を介して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した；
【０１３０】
７．ｄ
３，５−ジメトキシベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸及び（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を介して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した；
【０１３１】
７．ｅ
３，５−ジクロロベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−酢酸及び（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を介して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した；
【０１３２】
７．ｆ
４，５−ジメトキシ−２−フルオロベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸及び（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を介して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した；
【０１３３】
７．ｇ
３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸及び（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を介して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した；
【０１３４】
７．ｈ
２，６−ジメトキシピリジン−４−アルデヒド（I. Kompis, W. Mueller, E. Boehni, R. Then, M. Montavon, Eur. J. Chem.-Chim. Ther. (1977) 12, 531）を４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸及び（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を介して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した；そして
【０１３５】
７．ｉ
３，５−ジメトキシベンズアルデヒドを３−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（３−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（３−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸及び（ＲＳ）−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を介して、（ＲＳ）−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した。
【０１３６】
実施例８
８．１
実施例１．１と同様に、３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０１３７】
８．２
実施例１．２と同様に、実施例８．１で得られた化合物を（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸に変換した。
【０１３８】
８．３
実施例１．２と同様に、実施例８．２で得られた化合物を（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）及び（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０１３９】
８．４
実施例１．２と同様に、実施例８．３で得られた第１の化合物を（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換し、そして実施例８．３で得られた第２の化合物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した。
【０１４０】
実施例９
実施例８と同様に、３−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。この化合物を次に（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸に変換し、これを（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を介して（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換し、そして（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を介して（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した。
【０１４１】
実施例１０
１０．ａ
ＣＨＣｌ3／メタノール（５：１）２４ml中の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−酢酸（実施例７．ｂ）０．５ｇの溶液を０℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガス流をここに導入した。反応混合物を４℃で１日間保持し、次に濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2にとり、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して、残渣をエタノールに溶解した。この溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩１．０２ｇ及びトリエチルアミン４．１mlで処理した。反応混合物を３時間加熱還流した。粗生成物を抽出して、ジエチルエーテルから結晶化して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチル０．２７ｇを結晶性固体として得た。
【０１４２】
１０．ｂ
実施例１７．ａと同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）酢酸メチル酢酸塩（実施例７．ｄ）を（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシルカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−アセタート塩酸塩（１：１）に変換した。
【０１４３】
実施例１１
実施例１．３と同様に、
１１．ａ
（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−酢酸（実施例７．ｂ）を（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシルカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した；そして
【０１４４】
１１．ｂ
（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（実施例７．ｄを参照のこと）を（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシルカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０１４５】
実施例１２
１２．１
ブロモ酢酸エチル０．８０８ml及び炭酸カリウム１ｇを、アセトン１５０ml中の２−ヒドロキシ−４，５−ジメチルベンズアルデヒド（J. Chem. Soc. (1953) 820）８３８mgの溶液に加えた。得られた懸濁液を一晩加熱還流し、次に濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を抽出により単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（２−ホルミル−４，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸エチル９５２mgを淡黄色の固体として得た。
【０１４６】
１２．２
実施例１と同様に、実施例１２．１で得られた化合物を４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４，５−ジメチル−フェニル）酢酸メチルを得た。得られた生成物を次に、（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−４，５−ジメチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−４，５−ジメチル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０１４７】
実施例１３
実施例１２．１と同様に、２−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（A.K. Sinhababu, R.T. Borchardt, J. Org. Chem. (1983), 48, 1941-1944）を（２−ホルミル−４，６−ジメトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルに変換した。実施例１と同様に、得られた生成物を４−アミノベンゾニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシカルボニルメトキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得た。この化合物を、（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０１４８】
実施例１４
実施例３と同様に、実施例１２．２で得られた化合物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−４，５−ジメチル−フェニル）−酢酸に変換した。
【０１４９】
実施例１５
実施例３と同様に、実施例１３で得られた化合物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸に変換した。
【０１５０】
実施例１６
１６．１
２−ベンジルオキシ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド１０．８８ｇ及び４−アミノベンゾニトリル４．７２ｇの懸濁液を室温で激しく撹拌した。１時間後、ベンジルイソニトリル５mlを加えた。反応混合物を０℃に冷却した。次に、三フッ化ホウ素エーテル化合物１５mlを、温度が１０℃を超えないように加えた。得られた褐色の溶液を５℃で撹拌した。１５分後沈殿物が生成し始めた。次に混合物を５℃で更に３時間撹拌し、固体を濾過して乾燥した。（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−２−（２−ベンジルオキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−シアノ−フェニルアミノ）−アセトイミド酸メチルトリフルオロボラン複合体１９．１ｇを灰白色の結晶性固体として得た。
【０１５１】
１６．２
メタノール１３００ml及び水１３０ml中の実施例１６．１で得られた化合物１３．１ｇの懸濁液を１時間加熱還流した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。ほとんどのメタノールが留去後、沈殿物が生成し始め、これを濾過して乾燥し、（ＲＳ）−（２−ベンジルオキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル９．６ｇを得た。
【０１５２】
１６．３
パラジウム／炭素４００mgを、メタノール１７０ml及びＴＨＦ １７ml中の実施例１６．２で得られた化合物３．８ｇの溶液に加えた。反応混合物を５時間水素化し、次に濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチル１．５ｇを得た。
【０１５３】
１６．４
実施例１２．１と同様に、実施例１６．３で得られた化合物を（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルに変換した。
【０１５４】
１６．５
実施例１．２及び１．３と同様に、実施例１６．４で得られた化合物を、（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０１５５】
実施例１７
実施例３と同様に、実施例１６．５で得られた化合物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸に変換した。
【０１５６】
実施例１８
１８．１
Ｒ−乳酸メチル０．４９ml、トリフェニルホスフィン１．２６ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチル０．７６mmolを、ＴＨＦ １４ml中の実施例１６．３で得られた化合物１．０６ｇの溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−〔２−〔（Ｒ）−及び−〔（Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェノキシ〕−プロピオン酸メチルの１：１混合物０．９１ｇを褐色の泡状物として得た。
【０１５７】
１８．２
実施例１．２と同様に、実施例１８．１で得られた化合物を２つのエピマー（Ｓ）−２−〔２−〔（Ｒ）−又は−〔（Ｓ）−カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェノキシ〕−プロピオン酸及び（Ｓ）−２−〔２−〔（Ｓ）−又は−〔（Ｒ）−カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェノキシ〕−プロピオン酸に変換した。エピマーは、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離した。
【０１５８】
１８．３
実施例１．３と同様に、実施例１８．２からの第１のエピマーを（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（Ｓ）−２−〔２−〔（Ｒ）−又は−〔（Ｓ）−カルボキシ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェノキシ〕−プロピオン酸に変換し、そして実施例１８．２からの第２のエピマーを（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（Ｓ）−２−〔２−〔（Ｓ）−又は−〔（Ｒ）−カルボキシ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェノキシ〕−プロピオン酸に変換した。
【０１５９】
実施例１９
実施例３と同様に、実施例１８．３からの第１のエピマーを（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−又は−〔（Ｒ）−２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェノキシ〕−プロピオン酸に変換し、そして実施例１８．３からの第２のエピマーを（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−又は−〔（Ｓ）−２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェノキシ〕−プロピオン酸に変換した。
【０１６０】
実施例２０
２０．１
実施例１．１と同様に、２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（G. Casiraghi, G. Casnati, J. Chem. Soc. 1862 (1980)）、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルを反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−酢酸メチルを得た。
【０１６１】
２０．２
実施例１６．４〜１６．６と同様に、実施例２０．１で得られた化合物を、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４，５−ジメチル−フェニル）−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−４，５−ジメチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０１６２】
実施例２１
実施例３と同様に、実施例２０．２で得られた化合物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−酢酸酢酸塩（１：１）に変換した。
【０１６３】
実施例２２
２２．１
ジイソプロピルエチルアミン２．３５ml及び塩化フェニルアセチル０．８３mmolを、ＴＨＦ ６０ml中の（ＲＳ）−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル〔４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドと４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルとを反応させて、（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、ニトロ基をＰｔ／Ｃで水素化することにより調製〕２．３ｇの溶液に加えた。得られた溶液を５０℃で３時間、次に室温で一晩撹拌して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル２．０５ｇを結晶性の無色の固体として得た。
【０１６４】
２２．２
実施例１．２及び１．３と同様に、実施例２２．１で得られた化合物を、（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０１６５】
実施例２３
実施例２２と同様に、（ＲＳ）−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを、
２３．ａ
塩化アセチルと反応させて、（ＲＳ）−（２−アセチルアミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（２−アセチルアミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−アセチルアミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した；
【０１６６】
２３．ｂ
塩化メトキシアセチルと反応させて、（ＲＳ）−〔４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−〔４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した；
【０１６７】
２３．ｃ
メタンスルホニルクロリドと反応させて、（ＲＳ）−〔４−ベンジルオキシ−２−（ビス−メタン−スルホニル−アミノ）−５−メトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルアミノ−５−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルアミノ−５−メトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０１６８】
実施例２４
実施例３と同様に、
２４．ａ
実施例２２．２で調製された化合物を（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した；
【０１６９】
２４．ｂ
実施例２３．ａで調製された化合物を（ＲＳ）−（２−アセチルアミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した；
【０１７０】
２４．ｃ
実施例２３．ｂで調製された化合物を〔４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した；そして
【０１７１】
２４．ｄ
実施例２３．ｃで調製された化合物を（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルアミノ−５−メトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した。
【０１７２】
実施例２５
２５．１
実施例１８．１と同様に、実施例１６．３で調製された化合物を２−ベンジルオキシエタノールと反応させて（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４，５−ジメトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０１７３】
２５．２
実施例１．２及び１．３と同様に、実施例２５．１で調製された化合物を、（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４，５−ジメトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４，５−ジメトキシ−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０１７４】
実施例２６
２６．ａ
実施例３と同様に、実施例２５．２で調製された化合物を（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４，５−ジメトキシ−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した。
【０１７５】
２６．ｂ
パラジウム／炭素（１０％）１１mgを、エタノール５ml、ＴＨＦ ５ml、水２ml及び酢酸１ml中の実施例２５．２で調製された化合物１００mgの溶液に加えた。反応混合物を一晩水素化し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール／アセトンから結晶化して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４，５−ジメトキシ−フェニル〕−酢酸３０mgを無色の結晶性固体として得た。
【０１７６】
実施例２７
２７．１
アクリル酸メチル６．２ml、トリエチルアミン２５ml、Ｐｄ（ＯＡｃ）2 ２７０mg及びトリ−（ｏ−トリル）−ホスフィン１．５ｇを、ジメチルアセトアミド１００ml中の６−ブロモベラトルアルデヒド１４．７ｇの溶液に加えた。反応混合物を１１０℃まで４時間加熱し、次に室温に冷却するまで放置して、酢酸エチルと水との混合物に注ぎ入れた。粗生成物を抽出し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−３−（２−ホルミル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸メチル１０．８ｇを黄色の固体として得た。
【０１７７】
２７．２
Ｍｇ粉末１．１ｇを、メタノール２０ml中の実施例２７．１で得られた化合物１．１５ｇの溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、３N ＨＣｌ ２５mlで処理して酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−ヒドロキシメチル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチル７７６mgを黄色の油状物として得た。
【０１７８】
２７．３
ＭｎＯ2 １．５mgを、１，２−ジクロロエタン１５ml中の実施例２７．２で得られた化合物８１２mgの溶液に加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−ホルミル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチル６７１mgを無色の樹脂状物として得た。
【０１７９】
２７．４
実施例１．１と同様に、実施例２７．３で得られた化合物を４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−３−〔２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェニル〕−プロピオン酸メチルを得た。実施例１．２及び１．３と同様に、得られた化合物を次に（ＲＳ）−３−〔２−〔カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェニル〕−プロピオン酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−３−〔２−〔カルボキシ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェニル〕−プロピオン酸に変換した。
【０１８０】
実施例２８
実施例３と同様に、実施例２７．４で得られた化合物を（ＲＳ）−３−〔２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェニル〕−プロピオン酸に変換した。
【０１８１】
実施例２９
２９．１
実施例２７と同様に、２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（J. Org. Chem. (1983), 48, 1941）を（Ｅ）−３−（２−ホルミル−４，６−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルに変換した。
【０１８２】
２９．２
パラジウム／炭素（１０％）１６０mgを、ＴＨＦ ６０ml中の実施例２９．１で得られた化合物３．７ｇの溶液に加えた。反応混合物を５時間水素化し、次に濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−ヒドロキシメチル−４，６−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルを無色の油状物として得た。
【０１８３】
２９．３
実施例２７．３と同様に、実施例２９．２で得られた化合物を３−（２−ホルミル−４，６−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルに変換した。
【０１８４】
２９．４
実施例１．１と同様に、実施例２９．３で得られた化合物を４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−３−〔２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４，６−ジメトキシ−フェニル〕−プロピオン酸メチルを得た。実施例１．２及び１．３と同様に、この化合物を次に（ＲＳ）−３−〔２−〔カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル〕−４，６−ジメトキシ−フェニル〕−プロピオン酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−３−〔２−〔カルボキシ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メチル〕−４，６−ジメトキシ−フェニル〕−プロピオン酸に変換した。
【０１８５】
実施例３０
実施例３と同様に、実施例２９．４で得られた化合物を（ＲＳ）−３−〔２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−４，６−ジメトキシ−フェニル〕−プロピオン酸に変換した。
【０１８６】
実施例３１
３１．１
塩化tert−ブチル−ジメチルシリル６．２７ｇ、トリエチルアミン６．６３ml及びイミダゾール２７０mgを、ＤＭＦ １００ml中の５−（ヒドロキシメチル）イソフタル酸ジエチル１０ｇの溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌して、抽出により処理した。シリル化粗生成物をＴＨＦ １５０mlに溶解した。得られた溶液をＬｉＢＨ4 １７．８ｇで処理した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。次に、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を０℃で注意深く加えた。粗生成物を抽出により単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン４．９３ｇ及び３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ヒドロキシメチル−安息香酸エチル５．３１ｇを得た。
【０１８７】
３１．２
塩化オキサリル０．６４mlを−６０℃で、ＣＨ2Ｃｌ2 １０ml中のジメチルスルホキシド０．７６mlの溶液に加えた。５分後、ＣＨ2Ｃｌ2 ２０ml中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ヒドロキシメチル−安息香酸エチル（実施例３１．１）２ｇを５分間かけて、温度が−６０℃を超えないように加えた。１５分後、トリエチルアミン４．２９５mlを加えた。反応混合物を室温に温まるまで放置し、抽出により処理して、３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−ホルミル−安息香酸エチル２．０ｇを得た。
【０１８８】
３１．３
実施例１と同様に、実施例３１．２で得られた化合物を４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−５−ヒドロキシメチル−安息香酸エチルを得た。この化合物を次に（ＲＳ）−３−〔カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル〕−５−ヒドロキシメチル−安息香酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−３−〔カルボキシ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メチル〕−５−ヒドロキシメチル−安息香酸に変換した。
【０１８９】
実施例３２
３２．ａ
実施例３と同様に、実施例３１．３で得られた化合物を（ＲＳ）−３−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−５−ヒドロキシメチル−安息香酸に変換した。
【０１９０】
３２．ｂ
塩化チオニル０．４２mlを実施例３２．ａで得られた化合物０．２ｇの溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理して、（ＲＳ）−３−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチル塩酸塩（１：１）０．１５７ｇを得た。
【０１９１】
実施例３３
３３．１
実施例３１．２と同様に、tert−ブチル−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（実施例３１．１）を３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンズアルデヒドに変換した。
【０１９２】
３３．２
実施例１と同様に、実施例３３．１で得られた化合物を４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。この化合物を（ＲＳ）−（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０１９３】
実施例３４
実施例３と同様に、実施例３３．２で得られた化合物を（ＲＳ）−（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した。
【０１９４】
実施例３５
実施例１と同様に以下の化合物を調製した：
ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３，４−ジプロポキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸；ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ+）；
３，４−ジ−ｎ−プロポキシ−ベンズアルデヒドから（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジプロポキシ−フェニル）−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジプロポキシ−フェニル）−酢酸を介して；
【０１９５】
ｂ）（ＲＳ）−（３，４−ジイソプロポキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸；ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ+）；
３，４−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドから（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジイソプロポキシ−フェニル）−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジイソプロポキシ−フェニル）−酢酸を介して；
【０１９６】
ｃ）（ＲＳ）−（３，５−ジイソプロポキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸；ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ+）；
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドから（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジイソプロポキシ−フェニル）−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジイソプロポキシ−フェニル）−酢酸を介して；
【０１９７】
ｄ）（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−酢酸；ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ+）；
３−プロポキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドから（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−酢酸を介して；
【０１９８】
ｅ）（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ+）；
４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドから（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸を介して；
【０１９９】
ｆ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−ナフタレン−２−イル−酢酸；ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｈ+）；
２−ナフトアルデヒドから（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−ナフタレン−２−イル−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−ナフタレン−２−イル−酢酸を介して。
【０２００】
実施例３６
以下のアミジンは、実施例３と同様に、実施例３５で調製されたアミドオキシムから調製した：
ａ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジプロポキシ−フェニル）−酢酸；ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ+）；
ｂ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジイソプロポキシ−フェニル）−酢酸；ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ+）；
ｃ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジイソプロポキシ−フェニル）−酢酸；ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ+）；
ｄ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）−酢酸；ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ+）；
ｅ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ+）；
ｆ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−ナフタレン−２−イル−酢酸；ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０１】
実施例３７
ａ）（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルは、実施例１．３と同様に、６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドから（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルを介して得た。
【０２０２】
ｂ）このメチルエステルを実施例１．２と同様に加水分解して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸を得た；ＭＳ：３６６（Ｍ＋Ｈ+）
【０２０３】
実施例３８
実施例３７ａで得られたアミドオキシムを実施例３と同様に加水分解して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸を得た；ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０４】
実施例３９
３９．１
実施例１．１と同様に、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド及び４−アミノベンゾニトリルから（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た；ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０５】
３９．２
塩化水素を、塩化メチレン２５ml及びメタノール５ml中の（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル２．０１ｇの溶液に、０℃で７５分間で導入した。この溶液を４℃で２３時間保持し、次に真空下で溶媒を留去した。残渣をメタノール２０ml中で酢酸アンモニウム１．６６ｇで処理して、３．５時間還流しながら煮沸した。この溶液から真空下で溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン９５ml、水７５ml及び飽和炭酸ナトリウム溶液１９mlにとり、二炭酸ジ−tert−ブチル３．１ｇで処理して、２０℃で３．５時間激しく撹拌した。抽出及びシリカゲルのクロマトグラフィー後、（Ｅ）／（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルを黄色の泡状物として得た；ＭＳ：５９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０６】
３９．３
（Ｅ）／（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチル６５５mgを塩化メチレン３ml中でトリフルオロ酢酸３mlで処理して、室温で５０分間静置した。この溶液から真空下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチルトリフルオロ酢酸塩４４０mgを得た；融点１６２℃、ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０７】
３９．４
実施例７０と同様に、（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチルトリフルオロ酢酸塩から（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た；融点３０６℃、ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０８】
実施例４０
４０．１
実施例１．１と同様に、エタノール中の２−（エトキシカルボニルメトキシ）ベンズアルデヒド、４−アミノ−ベンゾニトリル、トルエン−４−スルホニルメチルイソシアニド及びＢＦ3ＯＥｔ2から、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸エチルを得た；融点１０８℃、ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０９】
４０．２
塩化水素を、クロロホルム２０ml及びエタノール４ml中の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸エチル１．５ｇの溶液に、０℃で１時間かけて導入した。室温で６時間後、溶液から溶媒を留去し、残渣をエタノール１５ml中で酢酸アンモニウム１．２ｇで処理して、３．５時間還流しながら煮沸した。反応混合物から溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン３５ml、水１７ml及び飽和重炭酸ナトリウム溶液１７ml中で、二炭酸ジ−tert−ブチル９１６mgで処理して、室温で２．２５時間激しく撹拌した。抽出及びシリカゲルのクロマトグラフィー後、（ＲＳ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸エチル１．７ｇを白色の泡状物として得た；ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１０】
４０．３
（ＲＳ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸エチル４９９mgをＴＨＦ １４ml中で１N ＬｉＯＨ ２mlで処理し、４時間後１N ＨＣｌ ２mlでpH４に調整して、真空下で溶媒を留去した。アセトニトリル−水から（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−フェニル）−酢酸１８２mgを得た；融点２２３℃、ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１１】
実施例４１
４１．１
実施例１．１と同様に、２，５−ジメトキシベンズアルデヒド及び４−アミノベンゾニトリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得た；ＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１２】
４１．２
実施例１．２と同様に、ここから（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸を得た；ＭＳ：３１２（Ｍ）+。
【０２１３】
４１．３
これを、実施例１．３と同様に（Ｚ）−（ＲＳ）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１４】
４１．４
（Ｚ）−（ＲＳ）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸５５５mgを水素下で酢酸８ml及び水１６ml中でラネーニッケルの存在下撹拌した。酢酸１３mlを添加後、溶液を濾過して清澄にして、真空下で溶媒を留去した。残渣を水中、次にメタノール中で粉砕し、吸引濾過して乾燥した。（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸４０４mgを得た；融点３１０℃、ＭＳ：３３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１５】
実施例４２
４２．１
実施例５２．１と同様に、５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及びブロモ酢酸エチルから、（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−酢酸エチルを得た；融点６５℃、ＭＳ：３１４（Ｍ）+。
【０２１６】
４２．２
（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−酢酸エチル及び４−アミノベンゾニトリルから、実施例１．１と同様にエタノール中で（ＲＳ）−（５−ベンジルオキシ−２−エトキシ−カルボニルメトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを黄色の樹脂状物として得た；ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１７】
４２．３
（ＲＳ）−（５−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチル１．７ｇ、ジチオリン酸ジエチル１．１３ml及びエタノール４mlを６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して真空下で溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、（ＲＳ）−（５−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−（４−チオカルバモイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル１．６ｇを得た；融点１６６℃、ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１８】
４２．４
（ＲＳ）−（５−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−（４−チオカルバモイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル１．６ｇ、アセトン２５ml及びヨウ化メチル１．９５mlを４０℃で３．５時間撹拌した。この溶液から溶媒を留去して、直ちに残渣をエタノールに溶解し、酢酸０．１８ml及び酢酸アンモニウム７２０mgで処理して、６０℃まで１．５時間加熱した。反応混合物から真空下で溶媒を留去し、塩化メチレン２７ml、水１４ml及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液１４ml中で、二炭酸ジ−tert−ブチル７４０mgで処理して、室温で５時間激しく撹拌した。抽出及びシリカゲルのクロマトグラフィーにより、（ＲＳ）−（５−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチル１．４ｇを白色の泡状物として得た；ＭＳ：６０６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１９】
４２．５
実施例４０．３と同様に、かつ混合物を酢酸で中和して、（ＲＳ）−（５−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルを得て、真空下で溶媒を留去後、（ＲＳ）−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシカルボニルメトキシ−フェニル）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た。これを塩化メチレン−ＴＦＡ（１：１）に溶解して室温で１．５時間撹拌した。溶液から溶媒を留去し、水中の残渣をアンモニアでpH８に調整して、溶液から溶媒を再度留去した。（ＲＳ）−（５−ベンジルオキシ−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸が水から結晶化し、これを精製のために、エタノール中で数回粉砕した；融点２５８℃、ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２０】
実施例４３
４３．１
実施例４２．２と同様に、（２−ホルミル−４−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチル及び４−アミノベンゾニトリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシ−カルボニルメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルを得た；ＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２１】
４３．２
実施例４０．２に記載されたのと同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルから、（ＲＳ）−〔４−（tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（２−エトキシカルボニル−メトキシ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルを得た；ＭＳ：５３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２２】
４３．３
実施例１．２と同様に、ここから（ＲＳ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（２−カルボキシメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸を得た。
【０２２３】
４３．４
（ＲＳ）−〔４−（tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（２−カルボキシメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸３５６mgを塩化メチレン３．７ml及びＴＦＡ ３．７ml中で１時間撹拌した。反応混合物から真空下で溶媒を留去して、残渣を、酢酸エチル−アセトン−水−酢酸（６：２：１：１）によりシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−アセトン−水−酢酸（１２：２：１：１）から、結晶性（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸を得た；融点２１３℃、ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２４】
実施例４４
４４．１
実施例５０．１と同様に、５−エトキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及びブロモ酢酸エチルから、（４−エトキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−酢酸エチルを得た。融点６１〜６２℃、ＭＳ：２５２（Ｍ）+。
【０２２５】
４４．２
実施例５０．２と同様に、（４−エトキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−酢酸エチル及び４−アミノベンゾニトリルから、エタノール中の２−モルホリノエチルイソシアニド及びＢＦ3ＯＥｔ2により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸エチルを得た；ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２６】
４４．３
実施例４０．２に記載されたのと同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸エチルから、（ＲＳ）−〔４−（tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（５−エトキシ−２−エトキシ−カルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸エチルを得た。ＭＳ：５４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２７】
４４．４
（ＲＳ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（５−エトキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸エチル６１７mgをＴＨＦ １５．８ml中で１N ＬｉＯＨ ２．２６mlで処理して室温で３時間撹拌した。反応混合物をＴＦＡでpH７に調整して、真空下で溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン４．５ml及びＴＦＡ ４．５mlに溶解し、１時間後、真空下で溶媒を留去した。残渣を水に溶解して再度溶媒を留去し、次にＭｅＯＨ中でアンモニアにより中和した。（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸がＭｅＯＨから結晶化し、これを酢酸エチル−アセトン−水−酢酸（１２：２：１：１）中での粉砕により精製した；融点２４１℃、ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２８】
実施例４５
４５．１
５−エトキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド２．４９ｇ、５−ブロモ吉草酸エチル２．７ml、ＤＭＳＯ １５ml、Ｋ2ＣＯ3 ３．１ｇ及びＫＩ ７５mgを５５℃で２．５時間撹拌した。処理及びシリカゲルのクロマトグラフィー後、５−（４−エトキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−ペンタン酸エチル４．７ｇを得た。ＭＳ：２９４（Ｍ）+。
【０２２９】
４５．２
実施例４０．１と同様に、５−（４−エトキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−ペンタン酸エチル及び４−アミノベンゾニトリルから、（ＲＳ）−５−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシ−カルボニル−メチル〕−４−エトキシ−フェノキシ｝−ペンタン酸エチルを調製した；融点８０〜８１℃、ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３０】
４５．３
実施例４０．２と同様に、ここから（ＲＳ）−５−（２−｛〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−エトキシカルボニル−メチル｝−４−エトキシ−フェノキシ）−ペンタン酸エチルを得た。ＭＳ：５８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３１】
４５．４
実施例４４．４に記載されたのと同様に、ここから（ＲＳ）−５−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−４−エトキシ−フェノキシ｝−ペンタン酸を得た；融点２６０℃、ＭＳ：４２８（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３２】
実施例４６
４６．１
実施例４５．１と同様に、５−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド及び２−ブロモエチルメチルエーテルから、５−エトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを調製した。ＭＳ：２２４（Ｍ）+。
【０２３３】
４６．２
実施例１．１と同様に、ＭｅＯＨ中の５−エトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド、４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、２−モルホリノエチルイソシアニド及びＢＦ3ＯＥｔ2から、（Ｅ）／（Ｚ）−（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルを調製した。ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３４】
４６．３
（Ｅ）／（Ｚ）−（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルをＴＨＦ中で１N ＬｉＯＨによりけん化して、（Ｅ）／（Ｚ）−（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た。反応混合物を酢酸で中和し、溶液から溶媒を留去して、粗生成物を４６．４で使用した。
【０２３５】
４６．４
実施例５０．５と同様に、ここから（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た。粗生成物を水−ＭｅＯＨ（１：１）中で粉砕し、吸引濾過して乾燥した；融点２７５℃、ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３６】
実施例４７
４７．１
実施例５２．１と同様に、５−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド及び３−ブロモメチル安息香酸メチルから、３−（４−エトキシ−２−ホルミル−フェノキシメチル）−安息香酸メチルを調製した；融点６７〜６９℃、ＭＳ：３１４（Ｍ）+。
【０２３７】
４７．２
実施例５２．２と同様に、ＭｅＯＨ中の３−（４−エトキシ−２−ホルミル−フェノキシメチル）−安息香酸メチル及び４−アミノベンゾニトリルから、（ＲＳ）−３−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エトキシ−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルを得た。ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３８】
４７．３
実施例５０．３と同様に、（ＲＳ）−３−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エトキシ−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルから、（Ｅ）／（Ｚ）−（ＲＳ）−３−（４−エトキシ−２−｛〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メトキシカルボニル−メチル｝−フェノキシメチル）−安息香酸メチルを得た。ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３９】
４７．４
実施例４６．３と同様に、（Ｅ）／（Ｚ）−（ＲＳ）−３−（４−エトキシ−２−｛〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メトキシカルボニル−メチル｝−フェノキシメチル）−安息香酸メチルから、（Ｅ）／（Ｚ）−（ＲＳ）−３−（４−エトキシ−２−｛〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−カルボキシ−メチル｝−フェノキシメチル）−安息香酸を調製した。
【０２４０】
４７．５
実施例５０．５と同様に、ここから（ＲＳ）−３−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−４−エトキシ−フェノキシメチル｝−安息香酸を調製した。粗生成物を水中、次にエタノール中で粉砕した；融点２６０℃、ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４１】
実施例４８
４８．１
実施例４５．１と同様に、５−エトキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及びクロロアセトアミドから、２−（４−エトキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミドを調製した；融点１２７〜１２９℃、ＭＳ：２２３（Ｍ）+。
【０２４２】
４８．２
実施例１．１と同様に、メタノール中の２−（４−エトキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミド、４−アミノベンゾニトリル、２−モルホリノエチルイソシアニド及びＢＦ3ＯＥｔ2から、（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを白色の泡状物として得た；ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４３】
４８．３
実施例１．３と同様に、メタノール中の（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンから、（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルを調製した；融点１７５℃、ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４４】
４８．４
（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチル３０５mgをメタノール−酢酸（１：１）８ml中でラネーニッケルにより処理して、水素下で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で溶媒を留去して、精製のために残渣をアセトニトリル中で粉砕した。（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸メチル２６５mgを得た；融点２００℃（分解）、ＭＳ：４０１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４５】
４８．５
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸メチルをＴＨＦ中で１N ＬｉＯＨによりけん化して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸を得て、水及び希アンモニア中での粉砕により精製した；融点２６６℃、ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４６】
実施例４９
４９．１
実施例５０．１と同様に、５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから、５−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを調製した；融点８３℃、ＭＳ：２７２（Ｍ）+。
【０２４７】
４９．２
実施例１．１と同様に、メタノール中の５−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル、２−モルホリノエチルイソシアニド及びＢＦ3ＯＥｔ2から、（ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た；ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４８】
４９．３
酢酸エチル−エタノール中のＰｄ／Ｃによる（ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルの接触水素化によって、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを得た；ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４９】
４９．４
実施例６４．１と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル及び臭化エチルからＤＭＦ中のヨウ化ナトリウムの存在下で、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを調製した；ＭＳ：３７０（Ｍ）+。
【０２５０】
４９．５
実施例１．３と同様に、メタノール中の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンから、（ＲＳ）−（Ｅ／Ｚ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルを調製した；ＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５１】
４９．６
実施例４８．４と同様に、（ＲＳ）−（Ｅ／Ｚ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル酢酸塩を得た；融点１８３℃、ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５２】
４９．７
実施例４８．５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル酢酸塩から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を調製した；融点２６８℃、ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５３】
実施例５０
５０．１
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド２．５ｇ、Ｋ2ＣＯ3 ６．８ｇ、クロロエタノール３．３ml及びＤＭＳＯ ３３mlを８０℃まで８時間加熱した。酢酸エチルでの抽出及び塩化メチレン−アセトンによるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド２．１ｇを得た；融点９４℃、ＭＳ：１９６（Ｍ）+。
【０２５４】
５０．２
実施例１．１と同様に、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル、２−モルホリノエチルイソシアニド及びＢＦ3ＯＥｔ2から、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル〕−酢酸メチルを得た。ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５５】
５０．３
実施例１．３と同様に、メタノール中の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル〕−酢酸メチル、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンから、（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル〕−酢酸メチルを得た。融点９２℃、ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５６】
５０．４
（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル〕−酢酸メチルをＴＨＦ中で１N ＬｉＯＨによりけん化して、（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル〕−酢酸を得た。
【０２５７】
５０．５
実施例３と同様に、ここから酢酸−水（２：１）中で（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル〕−酢酸酢酸塩（１：２）を得た。粗生成物を、水−メタノール（（１９：１）〜（４：１））によりシリカゲル１００Ｃ１８−逆相のクロマトグラフィーに付し、次に酢酸エチル−アセトン−水−酢酸（（１２：２：１：１）〜（６：２：１：１））によるシリカゲルのクロマトグラフィー及びアセトニトリル中の粉砕により精製した；融点２０５℃、ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５８】
実施例５１
５１．１
実施例５０．１と同様に、４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド及び２−クロロエタノールから、４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを得た；融点９５℃、ＭＳ：２７２（Ｍ）+。
【０２５９】
５１．２
実施例１．１と同様に、４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル、２−モルホリノエチルイソシアニド及びＢＦ3ＯＥｔ2から、（ＲＳ）−〔４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを調製した。ＭＳ：４３２（Ｍ）+。
【０２６０】
５１．３
実施例５０．３と同様に、（ＲＳ）−〔４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルから、（ＲＳ）−（Ｅ）／（Ｚ）−〔４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルを調製した；融点９０℃、ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６１】
５１．４
実施例５０．４と同様に、これをＴＨＦ中で１N ＬｉＯＨによりけん化して、（ＲＳ）−（Ｅ）／（Ｚ）−〔４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た。
【０２６２】
５１．５
実施例５０．５と同様に、ここから（ＲＳ）−〔４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た。粗生成物が水から結晶化し、これをＭｅＯＨ中での粉砕により精製した。ＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６３】
実施例５２
５２．１
実施例１２．１と同様に、かつ３mol％ ＫＩを加えて、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド及び３−ブロモメチル−安息香酸メチルから、３−（２−ホルミル−４，５−ジメトキシ−フェノキシメチル）−安息香酸メチルを得た。融点１４４℃、ＭＳ：３３０（Ｍ）+。
【０２６４】
５２．２
実施例１．１と同様に、３−（２−ホルミル−４，５−ジメトキシ−フェノキシメチル）−安息香酸メチル、４−アミノベンゾニトリル、２−モルホリノエチルイソシアニド及びＢＦ3ＯＥｔ2から、（ＲＳ）−３−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルを得た。ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０２６５】
５２．３
実施例１．３と同様に、メタノール中の（ＲＳ）−３−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４，５−ジメトキシ−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルから、（Ｚ）−（ＲＳ）−３−（２−｛〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メトキシカルボニル−メチル｝−４，５−ジメトキシ−フェノキシメチル）−安息香酸メチルを得た；融点１７３℃。ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６６】
実施例５３
５３．１
実施例１８．１と同様に、５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド、エタノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルから、４−エトキシ−５−エチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを調製した；ＭＳ：１９４（Ｍ）+。
【０２６７】
５３．２
実施例４５．１と同様に、４−エトキシ−５−エチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及びクロロアセトアミドから、２−（５−エトキシ−４−エチル−２−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミドを調製した；融点１６３〜１６４℃、ＭＳ：２５１（Ｍ）+。
【０２６８】
５３．３
実施例１．１と同様に、メタノール中の２−（５−エトキシ−４−エチル−２−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミド、４−アミノベンゾニトリル、２−モルホリノエチルイソシアニド及びＢＦ3ＯＥｔ2から、（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−４−エトキシ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た；融点１５０〜１５２℃、ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６９】
５３．４
実施例１．３と同様に、メタノール中の（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−４−エトキシ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンから、（ＲＳ）−（Ｅ／Ｚ）−（２−カルバモイルメトキシ−４−エトキシ−５−エチル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルを調製した；融点１３０〜１３３℃、ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７０】
５３．５
実施例４８．４と同様に、（ＲＳ）−（Ｅ／Ｚ）−（２−カルバモイルメトキシ−４−エトキシ−５−エチル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−４−エトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸メチル酢酸塩を得た；融点２３０℃、ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７１】
５３．６
実施例４８．５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−４−エトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸メチル酢酸塩から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−４−エトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸を調製した；融点２９９℃、ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７２】
実施例５４
５４．１
実施例５０．１と同様に、４−エトキシ−５−エチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから、４−エトキシ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを調製した；ＭＳ：２３８（Ｍ）+。
【０２７３】
５４．２
実施例１．１と同様に、メタノール中の４−エトキシ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル、２−モルホリノエチルイソシアニド及びＢＦ3ＯＥｔ2から、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔４−エトキシ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを得た；ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７４】
５４．３
実施例１．３と同様に、メタノール中の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔４−エトキシ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンから、（ＲＳ）−（Ｅ／Ｚ）−〔４−エトキシ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルを調製した；ＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７５】
５４．４
実施例４８．４と同様に、（ＲＳ）−（Ｅ／Ｚ）−〔４−エトキシ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４−エトキシ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル酢酸塩を得た；融点１８８℃、ＭＳ：４１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７６】
５４．５
実施例４８．５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４−エトキシ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル酢酸塩から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４−エトキシ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を調製した；融点２７１℃、ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７７】
実施例５５
５５．１
実施例５２．１と同様に、４−エトキシ−５−エチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及びブロモ酢酸エチルから、（５−エトキシ−４−エチル−２−ホルミル−フェノキシ）−酢酸エチルを調製した；融点９９〜１０１℃、ＭＳ：２８０（Ｍ）+。
【０２７８】
５５．２
実施例１．１と同様に、ＥｔＯＨ中の（５−エトキシ−４−エチル−２−ホルミル−フェノキシ）−酢酸エチル、４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、２−モルホリノエチルイソシアニド及びＢＦ3ＯＥｔ2から、（ＲＳ）−（Ｅ／Ｚ）−（４−エトキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−５−エチル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルを調製した；ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７９】
５５．３
実施例４８．４と同様に、（ＲＳ）−（Ｅ／Ｚ）−（４−エトキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−５−エチル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルから、（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチル酢酸塩を得た；融点１９５℃、ＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８０】
５５．４
実施例４８．５と同様に、（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチルから、（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−４−エトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸を調製して、これを水中での粉砕により精製した；融点２５２℃。
【０２８１】
実施例５６
５６．１
実施例５２．１と同様に、２−ヒドロキシ−５−メチル−３−プロピルベンズアルデヒド及び２−クロロエタノールから、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−３−プロピル−ベンズアルデヒドを得た。ＭＳ：２２２（Ｍ）+。
【０２８２】
５６．２
実施例５２．２と同様に、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−３−プロピル−ベンズアルデヒド及び４−アミノベンゾニトリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルを調製した；融点１３７〜１３９℃。ＭＳ：３８２（Ｍ）+。
【０２８３】
５６．３
実施例５２．３と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルから、（Ｅ）／（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルを調製した。ＭＳ：４１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８４】
５６．４
実施例５２．４と同様に、これをＴＨＦ中で１N ＬｉＯＨによりけん化して、（Ｅ）／（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−３−プロピル−フェニル〕−酢酸を得た。
【０２８５】
５６．５
実施例５２．５と同様に、ここから（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−３−プロピル−フェニル〕−酢酸を得た。この物質は水から結晶化し、これをエタノール中での粉砕により精製した；融点２４０℃、ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８６】
実施例５７
５７．１
実施例５２．１と同様に、３−アリル−５−メチルサリチルアルデヒドから、３−アリル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒドを調製した。ＭＳ：２２０（Ｍ）+。
【０２８７】
５７．２
実施例５２．２と同様に、３−アリル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド及び４−アミノベンゾニトリルから、（ＲＳ）−〔３−アリル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを調製した；融点１２３℃、ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８８】
５７．３
塩化メチレン−ＭｅＯＨ（５：１）中の（ＲＳ）−〔３−アリル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルの溶液を、０℃で塩化水素により飽和し、次に室温で１日間静置した。溶液から真空下で溶媒を留去し、残渣をＭｅＯＨ中で酢酸アンモニウムと一緒に還流しながら煮沸した。溶液から溶媒を留去して、塩化メチレン−ＭｅＯＨによるシリカゲルのクロマトグラフィー後、（ＲＳ）−〔３−アリル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０２８９】
５７．４
これをＴＨＦ中で１N ＬｉＯＨによりけん化して、（ＲＳ）−〔３−アリル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た；融点２２８℃（水から）、ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２９０】
実施例５８
５８．１
ヘキサメチレンテトラミン４．２ｇを、トリフルオロ酢酸１１ml中の２−メチル−４−プロピル−フェノール１．５ｇに注意深く加え、混合物を１２０℃まで５時間加熱した。１N塩酸１１mlの添加後、混合物を１０７℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈して、順に水、希炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液から溶媒を留去し、ヘキサン−トルエンによるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、２−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−ベンズアルデヒドを得た。ＭＳ：１７８（Ｍ）+。
【０２９１】
５８．２
実施例５２．１と同様に、２−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−ベンズアルデヒド及び２−クロロエタノールから、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−５−プロピル−ベンズアルデヒドを調製した。ＭＳ：２２２（Ｍ）+。
【０２９２】
５８．３
実施例５２．２と同様に、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−５−プロピル−ベンズアルデヒド及び４−アミノベンゾニトリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−５−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルを調製した；融点１００℃、ＭＳ：３８２（Ｍ）+。
【０２９３】
５８．４
実施例５７．３と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−５−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−５−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルを得た。
【０２９４】
５８．５
これをＴＨＦ中で１N ＬｉＯＨによりけん化して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−５−プロピル−フェニル〕−酢酸を得た；融点２３０℃（水から）、ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２９５】
実施例５９
５９．１
実施例１．１と同様に、３−ニトロベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルを得た。
【０２９６】
５９．２
パラジウム担持活性炭（１０％）６００mgを、ＴＨＦ １５０ml中の実施例５９．１で得られたニトロ化合物６．２ｇの溶液に加えた。この混合物を常圧下で５時間水素化した。次に、触媒を濾過した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０２９７】
５９．３
実施例２２．１と同様に、実施例５４．２で得られた化合物を塩化アセチルと反応させて、（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０２９８】
５９．４
実施例１．２及び次に１．３と同様に、実施例５４．３に記載された化合物を、（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０２９９】
実施例６０
６０．１
実施例３と同様に、実施例５９．４に記載された化合物を（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸酢酸塩（１：１）に変換した。
【０３００】
実施例６１
６１．１
ジイソプロピルエチルアミン１．７ml及びヨウ化メチル１．２mlを、ＴＨＦ １５ml中の実施例５４．２に記載されたアニリン２．８ｇの溶液に加えた。反応混合物を、一晩還流しながら煮沸した。粗生成物を抽出により単離した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチルアミノ−フェニル）−酢酸メチル０．５９ｇを黄色の固体として、及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−酢酸メチル１．４９ｇを白色の粉末として得た。
【０３０１】
６１．２
実施例１．２及び次に１．３と同様に、実施例６１．１からのモノメチル化化合物を、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチルアミノ−フェニル）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−（３−メチルアミノ−フェニル）−酢酸に変換し、そして対応するジメチル化化合物を、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０３０２】
実施例６２
実施例６１と同様に、（ＲＳ）−（３−アミノ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル及びヨウ化エチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−フェニル）−酢酸を介して、（ＲＳ）−（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（３−ジエチルアミノ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０３０３】
実施例６３
実施例３と同様に、
６３．ａ
実施例６１．２に記載されたモノメチル化化合物から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メチルアミノ−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）を得た；
【０３０４】
６３．ｂ
実施例６１．２に記載されたジメチル化化合物から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）を得た；
【０３０５】
６３．ｃ
実施例６２に記載された化合物から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−フェニル）−酢酸塩酸塩（１：１）を得た。
【０３０６】
実施例６４
６４．１
２−ブロモエタノール２．７６ml及び炭酸カリウム５．４０ｇを、ＤＭＦ １５０ml中の３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド５ｇの溶液に加えた。反応混合物を７０℃まで一晩加熱し、次に１２０℃まで更に４時間加熱した。次に、この混合物を室温に冷却するまで放置して、濾過して高真空下で濃縮した。粗生成物を抽出により単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド６．０９ｇを白色の固体として得た。
【０３０７】
６４．２
実施例１．１と同様に、実施例６４．１に記載されたアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを得た。
【０３０８】
６４．３
乾燥ＨＣｌガスを２０分間かけて、−１０℃に冷却した、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（３：１）１０ml中の実施例５９．２で得られた化合物９２６mgの溶液中に導入した。反応混合物を４℃で一晩静置して、次に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ ５mlに溶解して、飽和メタノール性アンモニア５mlで処理した。溶液を室温で３時間撹拌し、次に溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより単離した。（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル酢酸メチル塩酸塩（１：１）３９１mgを白色の凍結乾燥物として得た。
【０３０９】
実施例６５
実施例６４と同様に、
６５．ａ
３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド及び１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン塩酸塩から、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを得て、これを次に４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルとの反応により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−エトキシ−フェニル〕−酢酸メチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−エトキシ−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：２）に変換した。
【０３１０】
６５．ｂ
３−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド（ＤＭＦ中の臭化イソプロピル及びＫ2ＣＯ3による３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドのモノアルキル化により収率７５％で調製）及び２−ブロモエタノールから、３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドを得て、これを次に４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドとの反応により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−イソプロポキシ−フェニル〕−酢酸メチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−イソプロポキシ−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０３１１】
６５．ｃ
３−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド及びヨードアセトアミドから、２−（５−ホルミル−２−イソプロポキシ−フェノキシ）−アセトアミドを得て、これを次に４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドとの反応により、（ＲＳ）−（３−カルバモイルメトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−カルバモイルメトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０３１２】
６５．ｄ
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド及び１−ブロモブタンから、３，４−ジブトキシベンズアルデヒドを得て、これを次に４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルとの反応により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジブトキシ−フェニル）−酢酸メチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジブトキシ−フェニル）−酢酸メチルに変換した。
【０３１３】
実施例６６
６６．１
実施例５９．１と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチル（実施例３５０．１）及び２−クロロ−１−プロパノールから、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−〔（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸メチルの混合物を得た。
【０３１４】
６６．２
実施例６４．３と同様に、実施例６６．１に記載された化合物を、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−〔（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）の混合物に変換した。
【０３１５】
実施例６７
６７．１
実施例６４．１と同様に、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及び１−クロロ−２−メチル−２−プロパノールから、３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンズアルデヒドを得た。
【０３１６】
６７．２
実施例１．１と同様に、実施例６２．１で得られたアルデヒド、４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドから、（ＲＳ）−（Ｅ）−及び／又は−（Ｚ）−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルを得た。
【０３１７】
６７．３
実施例３と同様に、実施例６２．２で得られたアミドオキシムから、（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを得た。
【０３１８】
実施例６８
６８．１
実施例６４．１と同様に、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド及びヨウ化エチルから、３−エトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒドを得た。
【０３１９】
６８．２
実施例１と同様に、実施例６８．１で得られたアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルを得た。
【０３２０】
６８．３
実施例５４．２と同様に、実施例６８．２で得られたニトロ化合物から、（ＲＳ）−（４−アミノ−３−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０３２１】
６８．４
実施例６１．１と同様に、実施例６８．３に記載されたアニリン及び臭化イソプロピルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−酢酸メチルを得た。
【０３２２】
６８．５
実施例６４．３と同様に、実施例６８．４に記載された化合物から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を得た。
【０３２３】
実施例６９
実施例６８．４及び６８．５と同様に、
６９．ａ
（ＲＳ）−（４−アミノ−３−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル及びヨウ化エチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−エチルアミノ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−エチルアミノ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した；
【０３２４】
６９．ｂ
（ＲＳ）−（４−アミノ−３−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル及びヨウ化エチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−ジエチルアミノ−３−エトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−ジエチルアミノ−３−エトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した；
【０３２５】
６９．ｃ
（ＲＳ）−（３−アミノ−４−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル〔実施例６８．１〜３と同様に、５−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド及び臭化エチルから、４−エトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルを介して調製〕及びヨウ化メチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−メチルアミノ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−メチルアミノ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した；
【０３２６】
６９．ｄ
（ＲＳ）−（３−アミノ−４−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル（実施例６４．ｃからの遊離体）及びヨウ化メチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ジメチルアミノ−４−エトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジメチルアミノ−４−エトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：２）に変換した；
【０３２７】
６９．ｅ
（ＲＳ）−（３−アミノ−４−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル（実施例６４．ｃからの遊離体）及びヨウ化エチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−エチルアミノ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−エチルアミノ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した；
【０３２８】
６９．ｆ
（ＲＳ）−（３−アミノ−４−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル（実施例６４．ｃからの遊離体）及びヨウ化エチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−４−エトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−４−エトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０３２９】
実施例７０
７０．１
実施例６４．１と同様に、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドをヨウ化メチルにより３−ニトロ−ｐ−アニスアルデヒドに変換した。
【０３３０】
７０．２
実施例１．１と同様に、実施例７０．１で得られたアルデヒドを、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルに変換した。
【０３３１】
７０．３
実施例５９．２と同様に、実施例７０．２に記載されたニトロ化合物から、（ＲＳ）−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０３３２】
７０．４
実施例２２．１と同様に、実施例６８．３に記載されたアニリン及び塩化アセチルから、（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−４−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０３３３】
７０．５
実施例１．２と同様に、実施例７０．４に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−４−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を得た。
【０３３４】
７０．６
実施例１．３と同様に、実施例７０．５に記載されたニトリルから、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−４−メトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た。
【０３３５】
実施例７１
７１．ａ
実施例７０．２〜６と同様に、４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換した。これを次に塩化アセチルにより（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換し、そして次に（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−アセタートに変換した。
【０３３６】
７１．ｂ
実施例７０．４〜６と同様に、ＤＭＦ中の実施例７０．３に記載された（ＲＳ）−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル、グルタル酸無水物及びヒューニッヒ塩基から、（ＲＳ）−４−｛５−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−２−メトキシ−フェニルカルバモイル｝−酪酸を得て、これを次に（ＲＳ）−４−｛５−〔カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル〕−２−メトキシ−フェニルカルバモイル｝−酪酸を介して、（ＲＳ）−（Ｅ）−及び／又は−（Ｚ）−４−（５−｛カルボキシ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メチル｝−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−酪酸に変換した。
【０３３７】
７１．ｃ
実施例７０．４〜６と同様に、実施例７０．３に記載された（ＲＳ）−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル、無水コハク酸及びヒューニッヒ塩基から、（ＲＳ）−Ｎ−｛５−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−２−メトキシ−フェニル｝−スクシンアミド酸を得て、これを次に（ＲＳ）−Ｎ−｛５−〔カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル〕−２−メトキシ−フェニル｝−スクシンアミド酸を介して、（ＲＳ）−（Ｅ）−及び／又は−（Ｚ）−Ｎ−（５−｛カルボキシ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メチル｝−２−メトキシ−フェニル）−スクシンアミド酸に変換した。
【０３３８】
実施例７２
７２．１
実施例２２．１と同様に、実施例６９．ｅで中間体として得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−エチルアミノ−フェニル）−酢酸メチルを塩化アセチルにより（ＲＳ）−〔３−（アセチル−エチル−アミノ）−４−エトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換した。
【０３３９】
７２．２
実施例６４．３と同様に、実施例７２．１で得られたニトリルを（ＲＳ）−〔３−（アセチル−エチル−アミノ）−４−エトキシ−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した。
【０３４０】
実施例７３
７３．１
実施例２２．１と同様に、実施例３５０に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルをＣＨ2Ｃｌ2中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物により、トリエチルアミンの存在下で、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルに変換した。
【０３４１】
７３．２
フェニルボロン酸１１８mg及び炭酸カリウム１０１mgを、トルエン５ml中の実施例７２．１に記載された化合物２２２mgの溶液に加えた。アルゴンを１５分間反応混合物に導入した。次に、混合物をテトラキス−（トリフェニル）−パラジウム１７mgで処理して、９０℃まで５時間加熱した。粗生成物を抽出により単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシ−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチル１６６mgを白色の固体として得た。
【０３４２】
７３．３
実施例５９．３と同様に、実施例６８．２で得られたニトリルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−エチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０３４３】
実施例７４
実施例７３と同様に、実施例１８０に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換し、これを次に（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルを介して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−エチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０３４４】
実施例７５
ＴＨＦ ５ml中の実施例６４．３で得られたエステル２７１mgの溶液を０℃に冷却して、１N ＬｉＯＨ ３．５mlで処理した。この混合物を２時間撹拌し、１N ＨＣｌで中和して、ＴＨＦを留去すると、無色の沈殿物が生成した。これを濾過して、Ｈ2Ｏ及びＥｔ2Ｏで十分に洗浄した。（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸１９５mgを白色の固体として得た。
【０３４５】
実施例７６
実施例７５と同様に、
７６．ａ
実施例６５．ａで得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−エトキシ−フェニル〕−酢酸を得た；
【０３４６】
７６．ｂ
実施例６５．ｂで得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−イソプロポキシ−フェニル〕−酢酸を得た；
【０３４７】
７６．ｃ
実施例６０．ａで得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−カルバモイルメトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸及び（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−カルボキシメトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【０３４８】
７６．ｄ
実施例６５．ｄで得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジブトキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【０３４９】
７６．ｅ
実施例６１．２で得られたエステルから、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−〔（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸の混合物を得た；
【０３５０】
７６．ｆ
実施例６７．３で得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【０３５１】
７６．ｇ
実施例６８．５で得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−酢酸を得た；
【０３５２】
７６．ｈ
実施例６９．ａで得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−エチルアミノ−フェニル）−酢酸を得た；
【０３５３】
７６．ｉ
実施例６９．ｂで得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−ジエチルアミノ−３−エトキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【０３５４】
７６．ｊ
実施例６９．ｃで得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−メチルアミノ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を得た；
【０３５５】
７６．ｋ
実施例６９．ｄで得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジメチルアミノ−４−エトキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【０３５６】
７６．ｌ
実施例６９．ｅで得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−エチルアミノ−フェニル）−酢酸を得た；
【０３５７】
７６．ｍ
実施例６９．ｆで得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−４−エトキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【０３５８】
７６．ｎ
実施例７２．２で得られたエステルから、（ＲＳ）−〔３−（アセチル−エチル−アミノ）−４−エトキシ−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た；
【０３５９】
７６．ｏ
実施例７３．３で得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−エトキシ−ビフェニル−４−イル）−酢酸を得た；
【０３６０】
７６．ｐ
実施例７４で得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−エチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸を得た。
【０３６１】
実施例７７
実施例３と同様に、
７７．ａ
実施例７０．６で得られたアミドオキシムから、（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−４−メトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た；
【０３６２】
７７．ｂ
実施例７１．ａで得られたアミドオキシムから、（ＲＳ）−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た；
【０３６３】
７７．ｃ
実施例７１．ｂで得られたアミドオキシムから、（ＲＳ）−４−｛５−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェニルカルバモイル｝−酪酸塩酸塩（１：１）を得た；
【０３６４】
７７．ｄ
実施例７１．ｃで得られたアミドオキシムから、（ＲＳ）−Ｎ−｛５−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−２−メトキシ−フェニル｝−スクシンアミド酸塩酸塩（１：２）を得た；
【０３６５】
実施例７８
７８．１
実施例６４．１と同様に、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド及びヨウ化エチルから、３−エトキシ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを得た。
【０３６６】
７８．２
実施例１８．１と同様に、実施例７８．１で得られたフェノール及び２−ベンジルオキシ−エタノールから、３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エトキシ−ベンズアルデヒドを得た。
【０３６７】
７８．３
実施例１．１と同様に、実施例７８．２で得られたベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−〔３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０３６８】
７８．４
実施例１．２と同様に、実施例７８．３で得られたエステルから、（ＲＳ）−〔３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を得た。
【０３６９】
７８．５
実施例１．３と同様に、実施例７８．４で得られたニトリルから、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−〔３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エトキシ−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た。
【０３７０】
実施例７９
７９．１
実施例６４．１と同様に、実施例７８．１で得られたフェノール及びブロモ酢酸エチルから、（３−エトキシ−５−ホルミル−フェノキシ）−酢酸エチルを得た。
【０３７１】
７９．２
実施例１．１と同様に、実施例７９．１で得られたベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸エチルを得た。
【０３７２】
７９．３
実施例１．２と同様に、実施例７９．２で得られたエステルから、（ＲＳ）−（３−カルボキシメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を得た。
【０３７３】
７９．４
実施例１．３と同様に、実施例７９．３で得られたニトリルから、（ＲＳ）−（３−カルボキシメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を得た。
【０３７４】
実施例８０
実施例６７と同様に、
８０．ａ
実施例７８．１に記載されたフェノール及び４−ブロモ酪酸エチルから、４−（３−エトキシ−５−ホルミル−フェノキシ）−酪酸エチルを得て、これを次に４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドにより（ＲＳ）−（Ｅ）−及び／又は−（Ｚ）−４−（３−エトキシ−５−｛エトキシカルボニル−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メチル｝−フェノキシ）−酪酸エチルに変換し、次に（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル〕−５−エトキシ−フェノキシ｝−酪酸エチル酢酸塩（１：１）に変換した。
【０３７５】
８０．ｂ
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド及び１−ブロモブタンから、３，５−ジブトキシ−ベンズアルデヒドを得て、これを次に４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドにより（３，５−ジブトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルに変換し、次に（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジブトキシ−フェニル）−酢酸メチルに変換した；化合物を酢酸と反応させた。
【０３７６】
実施例８１
８１．１
ＴＨＦ ８００ml中の５−ヨードイソフタル酸ジメチルの溶液をＣａＣｌ2 ２２．２ｇで処理した。次に、ＮａＢＨ4 １５．２ｇを少量ずつ加えた。混合物を室温で１日間撹拌した。次に、混合物を３N ＨＣｌ ２５０mlで酸性にして、Ｈ2Ｏ ２ｌで希釈した。粗生成物を抽出により単離して、ＴＨＦ／ヘキサンからの結晶化により精製した。（３−ヒドロキシメチル−５−ヨードフェニル）−メタノール１１．２ｇを白色の結晶として得た。
【０３７７】
８１．２
テトラキス−（トリフェニル）−パラジウム４．１３ｇを、アルゴンでガス処理した、トルエン２５０ml中の実施例７６．１に記載されたヨウ化物４．７２ｇの溶液に加えた。次に、混合物を７０℃に加熱したＣＯでガス処理した。スプレーポンプを用いて６時間以内に水素化トリブチルスズ６．１５mlを加えた。この混合物を室温に冷却するまで放置して濾過した。この固体をメタノールに溶解して、活性炭と共に撹拌した。ジカリテ（Dicalite）で濾過後、ＭｅＯＨの添加により生成物を晶出させた。３，５−ビス−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒドを明灰色の固体として得た。
【０３７８】
８１．３
実施例１．１と同様に、実施例７６．２で得られたベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０３７９】
８１．４
ＣＨ2Ｃｌ2 １５０ml中のＤＭＳＯ １．８２mlの溶液を−７８℃で塩化オキサリル１．８６mlで処理した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ml中の実施例７６．３に記載された化合物２．６２ｇを滴下により加えた。混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌し、次いでここにトリエチルアミン１７．８８mlを滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次に、これを室温に温まるまで放置して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジホルミル−フェニル）−酢酸メチル２．３４ｇを明黄色の固体の泡状物として得た。
【０３８０】
８１．５
１．５％ Ｈ2Ｏを含むジオキサン１７ml中の実施例７６．４に記載されたジアルデヒド４２５mg、炭酸カリウム４５６mg及び臭化メチル−トリフェニルホスホニウム９４３mgの懸濁液を１１０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより単離した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジビニル−フェニル）−酢酸メチル２９３mgを明黄色の固体として得た。
【０３８１】
８１．６
実施例２９．２と同様に、実施例７６．５で得られた化合物から、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエチル−フェニル）−酢酸メチルを得た。
【０３８２】
８１．７
実施例５９．３と同様に、実施例７６．６で得られたニトリルから、（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエチル−フェニル）−酢酸メチルを得た。
【０３８３】
実施例８２
実施例８１．５〜７と同様に、実施例８１．４に記載されたジアルデヒド及び臭化エチル−トリフェニルホスホニウムから、（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジプロペニル−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジプロピル−フェニル）−酢酸メチルを介して、（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジプロピル−フェニル）−酢酸メチルに変換した。
【０３８４】
実施例８３
実施例６４．３と同様に、実施例８２に記載された（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジプロペニル−フェニル）−酢酸メチル中間体を、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジプロペニル−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）（Ｅ及びＺの立体配置）に変換した。
【０３８５】
実施例８４
８４．１
ＤＭＦ １０ml中の実施例８１．２に記載されたアルデヒド１３０mgの溶液をＮａＨ ６２mgで処理して、室温で１０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル０．１５mlを加え、混合物を室温で１日間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。３，５−ビス−メトキシメチル−ベンズアルデヒド８５mgを得た。
【０３８６】
８４．２
実施例１．１と同様に、実施例８４．１に記載されたベンズアルデヒドを、４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドにより（ＲＳ）−（３，５−ビス−メトキシメチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換した。
【０３８７】
８４．３
実施例６４．３と同様に、実施例８４．２で得られたニトリルを（ＲＳ）−（３，５−ビス−メトキシメチル−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０３８８】
実施例８５
８５．１
ジオキサン２０ml及びＤＭＦ １．３ml中の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジホルミル−フェニル）−酢酸メチル２．８７ｇの溶液を、臭化メチルトリフェニル−ホスホニウム３．１８ｇ及び炭酸カリウム１．８４ｇで処理した。この懸濁液を１００℃まで３日間加熱した。これを室温に冷却するまで放置し、濾過して濃縮した。粗生成物を抽出により単離して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ホルミル−５−ビニル−フェニル）−酢酸メチル１．３１ｇを明黄色の固体として得た。
【０３８９】
８５．２
ＭｅＯＨ ２ml中の実施例８０．１に記載されたアルデヒド２００mg及びピロリジン０．０６２mlの懸濁液を、酢酸の滴下によりpH６に調整した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４６mgを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。これを１N ＨＣｌでpH３まで酸性にし、次に溶媒を留去した。粗生成物を抽出により単離して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ピロリジン−１−イルメチル−５−ビニル−フェニル）−酢酸メチル２００mgを無色の油状物として得た。
【０３９０】
８５．３
実施例６４．３と同様に、実施例８５．２に記載された化合物から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ピロリジン−１−イルメチル−５−ビニル−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：２）を得た。
【０３９１】
実施例８６
実施例３と同様に、
８６．１
実施例７８．５に記載されたアミドオキシムを（ＲＳ）−〔３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エトキシ−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した；
【０３９２】
８６．２
実施例７９．４に記載されたアミドオキシムを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−カルボキシメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸に変換した。
【０３９３】
実施例８７
実施例１６．３と同様に、
８７．ａ
実施例７８．５で得られた化合物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；
【０３９４】
８７．ｂ
実施例８８．ｇで得られた化合物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−酢酸酢酸塩（１：１）に変換した。
【０３９５】
実施例８８
実施例７５と同様に、
８８．ａ
実施例８０．ａに記載されたエステルから、（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−５−エトキシ−フェノキシ｝−酪酸を得た；
【０３９６】
８８．ｂ
実施例８０．ｂに記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジブトキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【０３９７】
８８．ｃ
実施例８１．７に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエチル−フェニル）−酢酸を得た；
【０３９８】
８８．ｄ
実施例８２に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジプロピル−フェニル）−酢酸を得た；
【０３９９】
８８．ｅ
実施例８３に記載されたエステルから、（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジプロペニル−フェニル）−酢酸を得た；酢酸との化合物。
【０４００】
８８．ｆ
実施例８４．３に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（３，５−ビス−メトキシ−メチル−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た。
【０４０１】
８８．ｇ
実施例８５．３に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ピロリジン−１−イルメチル−５−ビニル−フェニル）−酢酸を得た。
【０４０２】
実施例８９
８９．１
ヘキサメチレンテトラミン１１４ｇを、ＡｃＯＨ ４００ml中の４−エチルフェノール２０ｇの溶液に加えた。反応溶液を１００℃で５時間撹拌した。次に、Ｈ2Ｏ １５０ml及び２５％ ＨＣｌ溶液１５０mlを加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に、これを室温に冷却するまで放置した。粗生成物をジエチルエーテルでの抽出により単離して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。５−エチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド８．６ｇを明黄色の液体として得た。
【０４０３】
８９．２
実施例６４．１と同様に、実施例８９．１で得られたフェノールをヨードアセトアミドにより２−（４−エチル−２−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミドに変換した。
【０４０４】
８９．３
実施例１．１と同様に、実施例８９．２に記載されたベンズアルデヒドを、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルに変換した。
【０４０５】
８９．４
実施例６４．３と同様に、実施例８９．３に記載されたニトリルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４０６】
実施例９０
９０．ａ
実施例９０．２〜４と同様に、実施例８９．１に記載されたアルデヒド及び１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン塩酸塩から、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エチル−ベンズアルデヒドを得て、これを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ジメチル−アミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸メチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４０７】
９０．ｂ
実施例８９と同様に、４−プロピルフェノールから、２−ヒドロキシ−５−プロピル−ベンズアルデヒドを得て、これを２−ブロモエタノールとの反応により２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−プロピル−ベンズアルデヒドに変換した。これを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−プロピル−フェニル〕−酢酸メチル酢酸塩（１：１）に変換した。
【０４０８】
９０．ｃ
実施例８９．２〜４と同様に、実施例８９．ｂに記載された２−ヒドロキシ−５−プロピル−ベンズアルデヒド中間体及びヨードアセトアミドから、２−（２−ホルミル−４−プロピル−フェノキシ）−アセトアミドを得て、これを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドにより（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−プロピル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４０９】
９０．ｄ
実施例８９と同様に、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノールから、５−（２−ヒドロキシエチル）サリチルアルデヒドを得て、これを２−ブロモエタノールとの反応により２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアルデヒドに変換した。これを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル〕−酢酸エチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４１０】
９０．ｅ
実施例８９と同様に、４−イソプロピルフェノールから、５−イソプロピル−サリチルアルデヒドを得て、これを２−ブロモエタノールとの反応により２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−イソプロピル−ベンズアルデヒドに変換した。これを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−イソプロピル−フェニル〕−酢酸メチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−イソプロピル−フェニル〕−酢酸メチルに変換した。
【０４１１】
実施例９１
９１．１
ＣＨＣｌ3 ２１mlを３０分以内に、５５℃に加熱した、２８％ ＮａＯＨ ９５ml中の４−ヒドロキシプロピオフェノン２０ｇの懸濁液に滴下により加えた。この黄色の懸濁液を５５℃まで１．５時間加熱した。次に、ＣＨＣｌ3更に５mlを滴下により加えた。６０℃で更に５時間後、混合物を室温に冷却するまで放置して、濃塩酸７０ml及び水２００ml中に注ぎ入れた。黄色の沈殿物が生成し、これを濾過した。残留する粗生成物を抽出により濾液から単離した。固体と抽出物を合わせて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。２−ヒドロキシ−５−プロピオニル−ベンズアルデヒド２．２４ｇを帯緑色の固体として得た。
【０４１２】
９１．２
実施例８９．２〜４と同様に、実施例９１．１に記載されたフェノール及び２−ブロモ−エタノールから、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−プロピオニル−ベンズアルデヒドを得た。これを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−プロピオニル−フェニル〕−酢酸メチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−プロピオニル−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４１３】
実施例９２
９２．１
実施例６４．１と同様に、実施例８９．１に記載されたフェノールをＮ−（２−ブロモエチル）−フタルイミドにより２−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ〕−５−エチル−ベンズアルデヒドに変換した。
【０４１４】
９２．２
実施例１．１と同様に、実施例９２．１で得られたベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛２−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ〕−４，５−ジメトキシ−フェニル｝−酢酸メチルに変換した。
【０４１５】
９２．３
ヒドラジン水和物０．８２mlを、ＭｅＯＨ ２０ml及びＣＨＣｌ3 ２０ml中の実施例９２．２に記載されたフタルイミド２．７３ｇの溶液に加えた。反応混合物を室温で１日間撹拌し、次にＭｅＯＨ ２０ml中の酢酸１０mlで処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、沈殿したヒドラジン酢酸塩を濾過した。濾液から溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより単離した。（ＲＳ）−〔２−（２−アミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル酢酸塩（１：１）１．４８ｇを白色の凍結乾燥物として得た。
【０４１６】
９２．４
実施例５９．３と同様に、実施例９２．３で得られたニトリルを（ＲＳ）−〔２−（２−アミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：３）に変換した。
【０４１７】
実施例９３
実施例６４．３と同様に、実施例９２．２で得られたニトリルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛２−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ〕−５−エチル−フェニル｝−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４１８】
実施例９４
９４．１
実施例２２．１と同様に、実施例９２．３で得られたアミンを塩化アセチルにより（ＲＳ）−〔２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換した。
【０４１９】
９４．２
実施例６４．３と同様に、実施例９４．１で得られたニトリルを（ＲＳ）−〔２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４２０】
実施例９５
実施例９４と同様に、
９５．ａ
実施例９２．３で得られたアミン及び無水トリフルオロ酢酸から、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４２１】
９５．ｂ
実施例９２．３で得られたアミン及びメタンスルホニルクロリドから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４２２】
９５．ｃ
実施例９２．３で得られたアミン及びフェニルスルホニルクロリドから、（ＲＳ）−〔２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−〔２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４２３】
実施例９６
実施例７５と同様に、
９６．ａ
実施例８９．４で得られたエステルから（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸を得た；
【０４２４】
９６．ｂ
実施例８９．ａで得られたエステルから（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル）−酢酸を得た；
【０４２５】
９６．ｃ
実施例９０．ｂで得られたエステルから（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−プロピル−フェニル）−酢酸を得た；
【０４２６】
９６．ｄ
実施例９０．ｃで得られたエステルから（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸を得た；
【０４２７】
９６．ｅ
実施例９０．ｄで得られたエステルから（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル〕−酢酸を得た；
【０４２８】
９６．ｆ
実施例９０．ｅで得られたエステルから（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−イソプロピル−フェニル〕−酢酸を得た；
【０４２９】
９６．ｇ
実施例９２．４で得られたエステルから（ＲＳ）−〔２−（２−アミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸酢酸塩（１：１）を得た；
【０４３０】
９６．ｈ
実施例９２で得られたエステルから（ＲＳ）−Ｎ−（２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−４−エチル−フェノキシ｝−エチル）−フタルアミド酸を得た；
【０４３１】
９６．ｉ
実施例９４．２で得られたエステルから（ＲＳ）−〔２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た；
【０４３２】
９６．ｊ
実施例９５．ａで得られたエステルから（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た；
【０４３３】
９６．ｋ
実施例９５．ｂで得られたエステルから（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【０４３４】
９６．ｌ
実施例９５．ｃで得られたエステルから（ＲＳ）−〔２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エトキシ）−５−エチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た；
【０４３５】
９６．ｍ
実施例９１．２で得られたエステルから（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−プロピオニル−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を得た。
【０４３６】
実施例９７
ＮａＢＨ4 １４mgを、ＥｔＯＨ ５ml、Ｈ2Ｏ ５ml及びＤＭＦ ５ml中の実施例９６．ｍに記載されたケトンの溶液に加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次に完全に濃縮した。残渣をＨ2Ｏにとると、白色の沈殿物が生成した。これを濾過した。（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−〔（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−プロピル〕−フェニル〕−酢酸の混合物８２mgを白色の固体として得た。
【０４３７】
実施例９８
９８．１
実施例１．１と同様に、４，５−ジメトキシ−２−メチルベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−酢酸メチルに変換し、これを次に実施例６４．３と同様に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４３８】
９８．２
実施例９８．１と同様に、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−酢酸メチルに変換し、これを次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−酢酸メチル酢酸塩（１：１）に変換した。
【０４３９】
実施例９９
９９．１
実施例６４．１と同様に、４，５−ジエトキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド〔ＭｅＯＨ中のメタ−クロロ過安息香酸による３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのバイヤー−ビリガー（Bayer-Villiger）酸化、これに続くＭｅＯＨ中のＫＯＨにより生成したホルミルフェノールエステルの加水分解（３，４−ジエトキシ−フェノールになる）及びこれに続くジエチルエーテル中のシアン化亜鉛、ＫＣｌ及びＨＣｌによるガッターマン（Gattermann）ホルミル化により調製〕を２−ブロモエタノールにより４，５−ジエトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドに変換した。
【０４４０】
９９．２
実施例１．１と同様に、実施例９９．１で得られたベンズアルデヒド、４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及びベンジルイソニトリルから、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルを得た。
【０４４１】
９９．３
実施例３と同様に、実施例９９．２で得られたアミドオキシムから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル酢酸塩（１：１）を得た。
【０４４２】
実施例１００
実施例９９と同様に、
１００．ａ
４，５−ジエトキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及び３−ブロモ−１−プロパノールから、４，５−ジエトキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアルデヒドを得て、これを４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（Ｅ）−及び／又は−（Ｚ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−酢酸エチル酢酸塩（１：１）に変換した。
【０４４３】
１００．ｂ
４，５−ジエトキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及びブロモ酢酸エチルから、（４，５−ジエトキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−酢酸エチルを得て、これを４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（Ｅ）−及び／又は−（Ｚ）−（４，５−ジエトキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４，５−ジエトキシ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸エチル酢酸塩（１：１）に変換した。
【０４４４】
１００．ｃ
４，５−ジエトキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及び２−ブロモイソ酪酸エチルから、２−（４，５−ジエトキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルを得て、これを４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（Ｅ）−及び／又は−（Ｚ）−２−（４，５−ジエトキシ−２−｛〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メトキシカルボニル−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルに変換し、次に（ＲＳ）−２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４，５−ジエトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルに変換した。
【０４４５】
１００．ｄ
４，５−ジエトキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及びヨードアセトアミドから、２−（４，５−ジエトキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミドを得て、これを４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及びベンジルイソニトリルにより（２−カルバモイルメトキシ−４，５−ジエトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−４，５−ジエトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４４６】
実施例１０１
１０１．１
実施例１６．１〜２と同様に、６−ブロモベラトルアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０４４７】
１０１．２
実施例６４．３と同様に、実施例１０１．１で得られたニトリルから、（ＲＳ）−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を得た。
【０４４８】
実施例１０２
１０２．１
１，２−ジメトキシエタン２０ml中の実施例１０１．１に記載された臭化物０．９１mgの溶液を３−チオフェンボロン酸０．３２ｇ及びＣｓＦ ０．７６mgで処理した。アルゴンをこの懸濁液中に３０分間導入した。次に、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム８７mgを加えた。反応混合物を一晩還流しながら煮沸した。続いて粗生成物を抽出により単離して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−酢酸メチル２４１mgを灰色の固体として得た。
【０４４９】
１０２．２
実施例６４．３と同様に、実施例１０１．１に記載された化合物から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−酢酸メチル酢酸塩（１：１）を得た。
【０４５０】
実施例１０３
１０３．１
ジボロンピナコールエステル４．７０ｇ及び酢酸カリウム３．６３ｇを、ジオキサン１００ml中の実施例１０１．１に記載された臭化物５ｇの溶液に加えた。アルゴンを反応混合物中に１５分間導入した。次に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）０．５２ｇを加えた。反応混合物を８０℃まで一晩加熱し、次に濾過して溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより単離した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔４，５−ジメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−酢酸メチル３．８９ｇを石竹色の泡状物として得た。
【０４５１】
１０３．２
実施例７３．２と同様に、実施例１０２．１に記載されたボロン酸エステルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−酢酸メチルを得た。
【０４５２】
１０３．３
実施例６４．３と同様に、実施例１０３．２で得られた化合物から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を得た。
【０４５３】
実施例１０４
１０４．ａ
実施例１０２と同様に、実施例１０１．１に記載された臭化物及びフェニルボロン酸から、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０４５４】
１０４．ｂ
実施例７３．２〜３と同様に、実施例１０１．１に記載された臭化物及び２−チオフェンボロン酸から、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−チオフェン−２−イル−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−チオフェン−２−イル−フェニル）−酢酸メチルエステル酢酸塩（１：１）に変換した。
【０４５５】
実施例１０５
実施例７５と同様に、
１０５．ａ
実施例９８．１に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−酢酸を得た。
【０４５６】
１０５．ｂ
実施例９８．２に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−酢酸を得た。
【０４５７】
１０５．ｃ
実施例９９．３に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た。
【０４５８】
１０５．ｄ
実施例１００．ａに記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−酢酸を得た。
【０４５９】
１０５．ｅ
実施例１００．ｂに記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−４，５−ジエトキシ−フェニル）−酢酸を得た。
【０４６０】
１０５．ｆ
実施例１００．ｃに記載されたエステルから、（ＲＳ）−２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−４，５−ジエトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸を得た。
【０４６１】
１０５．ｇ
実施例１００．ｄに記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−４，５−ジエトキシ−フェニル）−酢酸を得た。
【０４６２】
１０５．ｈ
実施例１０１．２に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−−酢酸を得た。
【０４６３】
１０５．ｉ
実施例１０２．２に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−チオフェン−２−イル−フェニル）−酢酸を得た。
【０４６４】
１０５．ｊ
実施例１０４．ａに記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−酢酸を得た。
【０４６５】
１０５．ｋ
実施例１０４．ｂに記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−酢酸を得た。
【０４６６】
１０５．ｌ
実施例１０４．３に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−酢酸を得た。
【０４６７】
実施例１０６
１０６．１
実施例１０２．１と同様に、実施例１０３．１に記載された臭化物及び２−フラン−ボロン酸から、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−フラン−２−イル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸を得た。
【０４６８】
１０６．２
実施例１．２と同様に、実施例１０６．１に記載された化合物から、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−フラン−２−イル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸を得た。
【０４６９】
１０６．３
実施例１．３と同様に、実施例１０６．２に記載された化合物から、（２−フラン−２−イル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た。
【０４７０】
１０６．４
実施例３と同様に、実施例１０６．３で得られたアミドオキシムから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−フラン−２−イル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸を得た。
【０４７１】
実施例１０７
１０７．１
発煙硝酸２．１３mlを３０分以内に、−３０℃に冷却した、１，２−ジクロロエタン１８５ml中の３，４−ジエトキシベンズアルデヒド１０ｇの溶液に加えた。次に、反応混合物を０℃に温まるまで放置して、氷に注ぎ入れた。生成物を抽出により単離した。４，５−ジエトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド１２．０６ｇを得た。
【０４７２】
１０７．２
実施例１．１と同様に、実施例１０７．１で得られたベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４，５−ジエトキシ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルを得た。
【０４７３】
１０７．３
実施例５９．２と同様に、白金担持活性炭での実施例１０７．２で得られたニトロ化合物の還元により、（ＲＳ）−（２−アミノ−４，５−ジエトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０４７４】
１０７．４
実施例２２．１と同様に、実施例１０７．３で得られたアニリン及びグルタル酸無水物から、（ＲＳ）−４−｛２−〔カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル〕−４，５−ジエトキシ−フェニルカルバモイル｝−酪酸を得た。
【０４７５】
１０７．５
実施例１．３と同様に、実施例１０７．４で得られた化合物から、（ＲＳ）−４−（２−｛カルボキシ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メチル｝−４，５−ジエトキシ−フェニルカルバモイル）−酪酸を得た。
【０４７６】
１０７．６
実施例３と同様に、実施例１０７．５で得られたアミドオキシムから、４−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−４，５−ジエトキシ−フェニル−カルバモイル｝−酪酸（酢酸との化合物）を得た。
【０４７７】
実施例１０８
１０８．１
実施例２２．１と同様に、実施例１０７．３に記載されたアニリン及び塩化モノメチルオキサリルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（オキサリル−アミノ）−フェニル〕−酢酸を得た。
【０４７８】
１０８．２
実施例６４．３と同様に、実施例１０７．１で得られた化合物から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（メトキシオキサリル−アミノ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を得た。
【０４７９】
１０８．３
実施例１．２と同様に、実施例１０７．２で得られたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（オキサリル−アミノ）−フェニル〕−酢酸を得た。
【０４８０】
実施例１０９
１０９．１
０℃に冷却した、ペンタン１５０ml中の３，４−ジメチルベンジルアルコール６．８１ｇ及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−エチレンジアミン１１．６２mlの溶液を、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）６２．５mlで処理した。反応混合物を１１時間還流しながら煮沸した。次に、ＴＨＦ ５０ml中のヨウ素１２．６９ｇを−３０℃で滴下により加えた。混合物を−３０℃で１５分間撹拌し、次に室温に温まるまで放置した。反応混合物を１０％硫酸１００mlに加えた。粗生成物を抽出により単離して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（２−ヨード−４，５−ジメチル−フェニル）−メタノール２．９５ｇを明黄色の固体として得た。
【０４８１】
１０９．２
実施例２７．１と同様に、実施例１０９．１で得られたヨウ化物及びアクリル酸メチルから、（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシメチル−４，５−ジメチル−フェニル）−アクリル酸メチルを得た。
【０４８２】
１０９．３
実施例２７．２と同様に、実施例１０９．２に記載された化合物から、３−（２−ヒドロキシメチル−４，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルを得た。
【０４８３】
１０９．４
実施例２７．３と同様に、実施例１０９．３に記載された化合物から、３−（２−ホルミル−４，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルを得た。
【０４８４】
１０９．５
実施例１と同様に、実施例１０９．４で得られたベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−３−〔２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４，５−ジメチル−フェニル〕−プロピオン酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−３−〔２−〔カルボキシ−（４−シアノ−フェニルアミノ）−メチル〕−４，５−ジメチル−フェニル〕−プロピオン酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−３−〔２−〔カルボキシ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−メチル〕−４，５−ジメチル−フェニル〕−プロピオン酸に変換した。
【０４８５】
１０９．６
実施例３と同様に、実施例１０９．５で得られたアミドオキシムから、（ＲＳ）−３−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−４，５−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸を得た。
【０４８６】
実施例１１０
１１０．１
実施例６４．１と同様に、実施例８９．１に記載されたフェノール３．７５ｇをcis, trans−クロチルブロミドでアルキル化した。粗中間体の２−ブタ−２−エニルオキシ−５−エチル−ベンズアルデヒドを抽出により単離し、次いで２００℃まで１日間加熱し、次に真空管オーブン中で蒸留した。（ＲＳ）−５−エチル−２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−アリル）−ベンズアルデヒド３．３９ｇを黄色の液体として得た。
【０４８７】
１１０．２
実施例６４．１と同様に、実施例１１０．１に記載されたフェノールを２−ブロモエタノールにより（ＲＳ）−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（１−メチル−アリル）−ベンズアルデヒドに変換した。
【０４８８】
１１０．３
実施例１．１と同様に、実施例１１０．２に記載されたベンズアルデヒドを４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及びベンジルイソニトリルにより〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（１−メチル−アリル）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルに変換した。
【０４８９】
１１０．４
実施例３と同様に、実施例１１０．３で得られたアミドオキシムを（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔（ＲＳ）−３−sec−ブチル−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチルの混合物に変換した。
【０４９０】
実施例１１１
実施例１１０と同様に、実施例８７．ｂに記載されたフェノールを、cis, trans−クロチルブロミドでのアルキル化、及びこれに続く２００℃までの加熱により、（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−アリル）−５−プロピル−ベンズアルデヒドに変換した。このフェノールを２−ブロモエタノールにより（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（１−メチル−アリル）−５−プロピル−ベンズアルデヒドに変換した。こうして得られたベンズアルデヒドを４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及びベンジルイソニトリルにより〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（１−メチル−アリル）−５−プロピル−フェニル〕−酢酸エチルに変換し、これを次に（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔（ＲＳ）−３−sec−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−プロピル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル酢酸塩（１：１）の混合物に変換した。
【０４９１】
実施例１１２
１１２．１
実施例１．１と同様に、実施例１１０．２で得られたベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−アリル〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物に変換した。
【０４９２】
１１２．２
実施例５９．３と同様に、実施例１１２．１で得られたニトリルを（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−アリル〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物に変換した。
【０４９３】
実施例１１３
１１３．１
実施例８９．１と同様に、５−メトキシ−サリチル酸メチルから、３−ホルミル−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルを得た。
【０４９４】
１１３．２
実施例６４．１と同様に、実施例１１３．１で得られたフェノール及び２−ブロモエタノールから、７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジオキセピン−９−カルバルデヒドを得た。
【０４９５】
１１３．３
実施例１．１と同様に、実施例１１３．２で得られたベンズアルデヒド、４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルを得た。
【０４９６】
実施例１１４
１１４．１
ＣＨＣｌ3 １００ml中の臭素８．４１mlを２時間以内に、０℃に冷却した、ＣＨＣｌ3 ２００ml及びＭｅＯＨ １００ml中の４−エチルフェノール２０ｇの溶液に滴下により加えた。反応混合物を室温に温まるまで放置して、濃縮した。生成物を抽出により単離した。２−ブロモ−４−エチル−フェノール３３．１４ｇを明褐色の油状物として得た。
【０４９７】
１１４．２
実施例８９．１と同様に、実施例１１４．１に記載されたフェノールから、３−ブロモ−５−エチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを得た。
【０４９８】
１１４．３
実施例５９．１と同様に、実施例１１４．２に記載されたフェノール及び２−ブロモエタノールから、３−ブロモ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを得た。
【０４９９】
１１４．４
実施例１．１と同様に、実施例１１４．３で得られたベンズアルデヒド、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルから、（ＲＳ）−〔３−ブロモ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た。
【０５００】
１１４．５
実施例６９．３と同様に、実施例１１４．４で得られたニトリルから、（ＲＳ）−〔３−ブロモ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を得た。
【０５０１】
実施例１１５
１１５．１
実施例７３．１と同様に、実施例１１０．４に記載された臭化物及びフェニルボロン酸から、（４−シアノ−フェニル）−５−〔エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ビフェニル−３−イル〕−酢酸を得た。
【０５０２】
１１５．２
実施例６４．３と同様に、実施例１１５．１に記載された化合物から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ビフェニル−３−イル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を得た。
【０５０３】
実施例１１６
実施例７５と同様に、
１１６．ａ
実施例１１０．４に記載されたエステルから、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔（ＲＳ）−３−sec−ブチル−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸の混合物を得た；
【０５０４】
１１６．ｂ
実施例１１１に記載されたエステルから、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔（ＲＳ）−３−sec−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−プロピル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸の混合物を得た；
【０５０５】
１１６．ｃ
実施例１１２．２に記載されたエステルから、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−アリル〕−フェニル〕−酢酸の混合物を得た；
【０５０６】
１１６．ｄ
実施例１１３．４に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（７−メトキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジオキセピン−９−イル）−酢酸及び（ＲＳ）−３−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−カルボキシ−メチル〕−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸を得た；
【０５０７】
１１６．ｅ
実施例１１４．５に記載されたエステルから、（ＲＳ）−〔３−ブロモ−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た；
【０５０８】
１１６．ｆ
実施例１１５．２に記載されたエステルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ビフェニル−３−イル〕−酢酸を得た。
【０５０９】
実施例１１７
以下のヒドロキシ−アルデヒド及びアルキル化剤を使用する他は、実施例６４．１に記載された手順と同様に、アルデヒドを調製して、これを実施例１と同様に対応するアミドオキシムに変換した：
【０５１０】
１１７．ａ
３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから２−ブロモプロパンにより、３−エトキシ−４−イソプロポキシベンズアルデヒドを得て、ここから中間体の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た；
【０５１１】
１１７．ｂ
３−アリル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから２−ブロモプロパンにより、３−アリル−４−イソプロポキシベンズアルデヒドを得て、ここから中間体の（ＲＳ）−（３−アリル−４−イソプロポキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（３−アリル−４−イソプロポキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−アリル−４−イソプロポキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た；
【０５１２】
１１７．ｃ
３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドからブロモシクロプロパンにより、３−エトキシ−４−シクロプロポキシベンズアルデヒドを得て、ここから中間体の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−シクロプロポキシ−３−エトキシ−フェニル）−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−シクロプロポキシ−３−エトキシ−フェニル）−酢酸を介して、（ＲＳ）−（４−シクロプロポキシ−３−エトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た。
【０５１３】
実施例１１８
実施例３と同様に、実施例１１３で得られた生成物を対応するアミジンに変換した：
【０５１４】
１１８．ａ
実施例１１７．ａの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸に変換した；
【０５１５】
１１８．ｂ
実施例１１７．ｂの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−プロピル−フェニル）−酢酸に変換した；
【０５１６】
１１８．ｃ
実施例１１７．ｃの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−シクロプロポキシ−３−エトキシ−フェニル）−酢酸に変換した。
【０５１７】
実施例１１９
１１９．１
３−アリル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを臭化ベンジルにより、実施例６４．１に記載された手順と同様に、３−アリル−４−ベンジルオキシベンズアルデヒドに変換した。
【０５１８】
１１９．２
実施例１．１に記載された手順と同様に、３，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに３−アリル−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドを使用して、（ＲＳ）−（３−アリル−４−ベンジルオキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを調製した。
【０５１９】
１１９．３
実施例１１９．２からの生成物を、実施例６．２に記載された手順と同様に、アミジンエステルの（ＲＳ）−（３−アリル−４−ベンジルオキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換した。
【０５２０】
実施例１２０
実施例１１９．３からのエステルを、実施例７５に記載された手順により、（ＲＳ）−（３−アリル−４−ベンジルオキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した。
【０５２１】
実施例１２１
１２１．１
実施例６４．１に記載された手順と同様に、３，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド及び２−ブロモプロパン１．３当量から、６０℃で４時間の反応により、３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドを調製した。こうして得られたこの物質を臭化エチル１．５当量により、同じ手順で３−エトキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドに変換した。
【０５２２】
１２１．２
メタノール３５ml中の３−エトキシ−５−イソプロポキシベンズアルデヒド（実施例１１７．１）１．２ｇの溶液を４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン０．８７ｇで処理して、室温で１時間撹拌した。次に、ベンジルイソニトリル０．７０mlを加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、次に温度が１０℃を超えないように、三フッ化ホウ素エーテル化合物２．４５mlを滴下して処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をメタノール２１ml及び水２．１mlにとり、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を抽出により単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、帯黄色の結晶性の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−エトキシ−５−イソプロポキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチル０．４４ｇを得た。
【０５２３】
実施例１２２
実施例７５に記載された手順と同様に、実施例１２１．２で得られたエステルを（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−エトキシ−５−イソプロポキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸にけん化した。
【０５２４】
実施例１２３
実施例３と同様に、実施例１２２からの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸に変換した。
【０５２５】
実施例１２４
１２４．１
（ＲＳ）−（３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル７．３ｇをエタノール１４６ml及び酢酸１４６mlに溶解し、パラジウム−活性炭触媒０．７ｇで処理して、室温で水素化した。触媒を濾過後、濾液を濃縮して、残渣をヘキサン−酢酸エチル（３：１）によりシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。こうして無色の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチル５．１ｇを得た。
【０５２６】
１２４．２
実施例１２４．１で得られたフェノール及び乳酸メチルの代わりに４−モルホリノ−エタノールを使用する他は、実施例１８に記載された手順と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを調製した。
【０５２７】
１２４．３
実施例６．２に記載された手順と同様に、実施例１２４．１で得られた物質を（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０５２８】
実施例１２５
実施例７５に記載された手順と同様に、実施例１２４．３で得られたエステルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に加水分解した。
【０５２９】
実施例１２６
１２６．１
実施例１２５．１で得られたフェノール及び乳酸メチルの代わりに４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルを使用する他は、実施例１８に記載された手順と同様に、（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−５−エトキシ−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを調製した。
【０５３０】
１２６．２
実施例１２６．１で得られた物質１．５ｇを、０℃で酢酸エチル中の２M塩酸１３mlと共に１．５時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩１．０ｇを単離した。
【０５３１】
１２６．３
実施例１２６．２で得られたアミン０．９３ｇをテトラヒドロフラン１５mlに溶解して、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．７８mlで処理した。次に、メタンスルホニルクロリド０．１９mlを０℃で噴霧して、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷２M塩酸中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相の留去、及び酢酸エチル−ヘキサン（１：１）によるシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー後、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチル０．４５ｇを単離した。
【０５３２】
１２６．４
実施例１２６．３で得られた物質を、実施例６．２に記載された手順と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩に変換した。
【０５３３】
実施例１２７
実施例１２４．１で得られたフェノールを使用する他は、実施例１９７と同様に、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物を介して、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩の混合物を得た。
【０５３４】
実施例１２８
シクロペンテンオキシドの代わりにシクロヘキセンオキシドを使用する他は、実施例１２７に記載された手順と同様に、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物を介して、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩の混合物を調製した。
【０５３５】
実施例１２９
実施例１２４．１で得られたフェノールを使用する他は、実施例２０６に記載された手順と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（４−トリチルオキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを調製した。
【０５３６】
実施例１３０
実施例１２４．１で得られたフェノールを使用する他は、実施例２００．２及び２００．３に記載された手順と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−イソブトキシ−フェニル）−酢酸メチルを介して、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−イソブトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩を調製した。
【０５３７】
実施例１３１
実施例７５に記載された手順と同様に、実施例１２６．４、１２７．２、１２８及び１２９の生成物を対応する酸に加水分解した：
【０５３８】
１３１．１
実施例１２６．４の生成物から（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【０５３９】
１３１．２
実施例１２７．２の生成物から（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸の混合物を得た。
【０５４０】
１３１．３
実施例１２８の生成物から、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ〕−フェニル〕−酢酸の混合物を得た。
【０５４１】
１３１．４
実施例１２９の生成物から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル〕−酢酸を得た。
【０５４２】
１３１．５
実施例１３０の生成物から、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−イソブトキシ−フェニル）−酢酸を得た。
【０５４３】
実施例１３２
実施例６４．１と同様に、実施例８９．１に記載されたアルデヒド及びブロモ酢酸エチルから、（４−エチル−２−ホルミル−フェノキシ）−酢酸エチルを得て、ここから実施例１に記載された手順により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸メチルを得て、ここから（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を得て、ここから最後に（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−５−エチル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た。
【０５４４】
実施例１３３
実施例３と同様に、実施例１３２で得られた生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸に変換した。
【０５４５】
実施例１３４
１３４．１
実施例６４．１と同様に、実施例８９．１に記載されたアルデヒド及び臭化ベンジルから、２−ベンジルオキシ−５−エチル−ベンズアルデヒドを得た。
【０５４６】
１３４．２
実施例１３４．１からのアルデヒドを、実施例１．１と同様に、４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドにより（ＲＳ）−（２−ベンジルオキシ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換した。
【０５４７】
１３４．３
実施例１２４．１に記載された手順と同様に、実施例１３４．２の生成物を（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルに水素化した。
【０５４８】
１３４．４
実施例５９．１と同様に、実施例１３４．３で得られたフェノールを２−ブロモ−エチルメチルエーテルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルに変換した。
【０５４９】
１３４．５
実施例６．２に記載された手順と同様に、実施例１３４．４で得られた物質を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０５５０】
実施例１３５
実施例８９．２〜４と同様に、実施例８９．１に記載されたアルデヒド及び２−ブロモ−エタノールから、５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを得て、これを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０５５１】
実施例１３６
実施例１３４．３で得られたフェノール及び乳酸メチルの代わりに４−モルホリノ−エタノールを使用する他は、実施例１８に記載された手順と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを調製し、これを実施例６４．３に記載された手順により（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０５５２】
実施例１３７
実施例７５に記載された手順により、実施例１３４．５、１３５及び１３６で得られたエステルを以下の酸に加水分解した：
【０５５３】
１３７．ａ
実施例１３４．５の生成物から（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た。
【０５５４】
１３７．ｂ
実施例１３５の生成物から（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た。
【０５５５】
１３７．ｃ
実施例１３６の生成物から（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た。
【０５５６】
実施例１３８
１３８．１
実施例６９．１と同様に、２−アリル−４−ベンジルオキシフェノール及び臭化エチルから２−アリル−４−ベンジルオキシ−１−エトキシ−ベンゼンを得た。
【０５５７】
１３８．２
実施例１２４．１に記載された手順と同様に、実施例１３８．１からの生成物を４−エトキシ−３−プロピル−フェノールに水素化した。
【０５５８】
１３８．３
実施例９４．１に記載された手順により、実施例１３８．２からの生成物を５−エトキシ−２−ヒドロキシ−４−プロピル−ベンズアルデヒドに変換した。
【０５５９】
１３８．４
実施例６４．１と同様に、実施例１３８．３の生成物から５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−プロピル−ベンズアルデヒドを得た。
【０５６０】
１３８．５
実施例１と同様に、実施例１３８．４のアルデヒドから、中間体の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−プロピル−フェニル〕−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−プロピル−フェニル〕−酢酸を介して、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−プロピル−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を調製した。
【０５６１】
実施例１３９
実施例３と同様に、実施例１３８．５で得られた生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−プロピル−フェニル〕−酢酸に変換した。
【０５６２】
実施例１４０
１４０．１
実施例１４０．１〜３に記載された手順と同様に、２−ベンジルオキシ−２−（２−メチル−アリル）−フェノールを、中間体の１−ベンジルオキシ−４−エトキシ−３−（２−メチル−アリル）−ベンゼン及び４−エトキシ−３−イソブチル−フェノールを介して、５−エトキシ−２−ヒドロキシ−４−イソブチル−ベンズアルデヒドに変換した。
【０５６３】
１４０．２
実施例６４．１と同様に、実施例１４０．１の生成物及び臭化ベンジルから２−ベンジルオキシ−５−エトキシ−４−イソブチル−ベンズアルデヒドを得た。
【０５６４】
１４０．３
実施例１．１と同様に、実施例１４０．２からのアルデヒドを（ＲＳ）−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシ−４−イソブチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換した。
【０５６５】
１４０．４
溶媒としてエタノール／酢酸の代わりにエタノール／ＴＨＦを使用する他は、実施例１２４．１に記載された手順と同様に、実施例１４０．３の生成物を（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−ヒドロキシ−４−イソブチル−フェニル）−酢酸メチルに水素化した。
【０５６６】
１４０．５
実施例１８に記載された手順により、実施例１４０．４の生成物及び２−（ベンジルオキシ）エタノールから（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エトキシ−４−イソブチル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを調製した。
【０５６７】
１４０．６
実施例６４．３と同様に、実施例１４０．５の生成物を（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エトキシ−４−イソブチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０５６８】
１４０．７
実施例１４０．４と同様に、実施例１４０．６で得られた生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−イソブチル−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に水素化した。
【０５６９】
実施例１４１
実施例１４０．６からのエステルを、実施例７５に記載された手順により、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−イソブチル−フェニル〕−酢酸塩酸塩（１：１）に加水分解した。
【０５７０】
実施例１４２
１４２．１
溶媒としてエタノール／酢酸の代わりに酢酸エチルを使用する他は、実施例１２４．１に記載された手順と同様に、２−アリル−４−エチル−フェノールを４−エチル−２−プロピル−フェノールに水素化した。
【０５７１】
１４２．２
実施例９４．１に記載された手順により、実施例１４２．１からの生成物を５−エチル−２−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドに変換した。
【０５７２】
１４２．３
実施例１４２．２により調製したアルデヒドから出発する他は、実施例１３２と同様に、中間体の（４−エチル−２−ホルミル−６−プロピル−フェノキシ）−酢酸エチル、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を調製した。
【０５７３】
実施例１４３
実施例１４２．３と同様に、実施例１４２．２により調製したアルデヒドを、ブロモアセタートの代わりに臭化ベンジルを使用して、中間体の２−ベンジルオキシ−５−エチル−３−プロピル−ベンズアルデヒド、（ＲＳ）−（２−ベンジルオキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル及び（ＲＳ）−（２−ベンジルオキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を介して、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−ベンジルオキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した。
【０５７４】
実施例１４４
実施例３と同様に、以下のアミドオキシムを対応するアミジンに変換した：
【０５７５】
１４４．ａ
実施例１４２．４からの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸に変換した；
【０５７６】
１４４．ｂ
実施例１４３からの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（５−エチル−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−酢酸に変換した。
【０５７７】
実施例１４５
１４５．１
２−（２−メチル−２−プロペニル）−４−エチル−フェノール２５ｇを１９５℃で４８時間撹拌した。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）によるシリカゲルでの反応混合物のクロマトグラフィー後、油状の２−（２−メチル−２−プロペニル）−４−エチル−フェノール２２．９ｇを得た。
【０５７８】
１４５．２
実施例９４．１に記載された手順により、実施例１４５．１からの生成物を５−エチル−２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−アリル）−ベンズアルデヒドにホルミル化した。
【０５７９】
１４５．３
実施例８９．２〜４と同様に、実施例１４５．２に記載されたアルデヒド及び２−ブロモ−エチルメチルエーテルから、５−エチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−アリル）−ベンズアルデヒドを得て、これを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−アリル）−フェニル〕−酢酸メチルに変換し、次に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−アリル）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０５８０】
実施例１４６
実施例１３４．１〜５と同様に、５−エチル−２−ヒドロキシ−３−（２−プロペニル）−ベンズアルデヒド及び臭化ベンジルから、３−アリル−２−ベンジルオキシ−５−エチル−ベンズアルデヒドを得て、ここから（ＲＳ）−（３−アリル−２−ベンジルオキシ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、次に（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エチル−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを２−（ベンジルオキシ）エタノールにより（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エチル−３−プロピル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換し、最後に（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エチル−３−プロピル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０５８１】
実施例１４７
溶媒としてエタノール／酢酸の代わりに酢酸エチル／ＴＨＦを使用する他は、実施例１２４．１に記載された手順と同様に、実施例１３６からの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に水素化した。
【０５８２】
実施例１４８
実施例１４６に記載された手順により、実施例１４５．２のアルデヒドから２−ベンジルオキシ−５−エチル−３−（２−メチル−アリル）−ベンズアルデヒドを得て、ここから（ＲＳ）−〔２−ベンジルオキシ−５−エチル−３−（２−メチル−アリル）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、ここから（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エチル−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−フェニル）−酢酸メチルを得て、次に（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エチル−３−イソブチル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、そして最後に（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エチル−３−イソブチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を得た。
【０５８３】
実施例１４９
以下の実施例からのエステルを、実施例７５に記載された手順により対応する酸に加水分解した：
【０５８４】
１４９．ａ
実施例１４５．３からの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−アリル）−フェニル〕−酢酸に変換した；
【０５８５】
１４９．ｂ
実施例１４７からの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸に変換した；
【０５８６】
１４９．ｃ
実施例１４８からの生成物を（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エチル−３−イソブチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸塩酸塩（１：１）に変換した。
【０５８７】
実施例１５０
以下の実施例からの酸を、実施例１２４．１に記載された手順により対応する生成物に水素化した：
【０５８８】
１５０．ａ
実施例１４９．ａからの物質を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−イソブチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；
【０５８９】
１５０．ｂ
実施例１４９．ｃからの物質を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−イソブチル−フェニル〕−酢酸に変換した。
【０５９０】
実施例１５１
１５１．１
ブロモ酢酸エチルの代わりにブロモ酢酸ベンジルを使用する他は、実施例１２．１に記載された手順と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エチル−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−酢酸メチル（実施例１４６で調製）を（ＲＳ）−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換した。
【０５９１】
１５１．２
実施例１４１．１からの生成物を、溶媒としてエタノール／酢酸の代わりに酢酸エチル／ＴＨＦを使用する他は、実施例１２４．１に記載された手順により、（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに水素化した。
【０５９２】
１５１．３
ＤＭＦ ８ml中の実施例１５１．２で得られた生成物０．８ｇの溶液をＢＯＰ ０．８６ｇ、４−エチルモルホリン０．３ml及びピロリジン０．１９mlで処理して、室温で一晩撹拌した。反応混合物から溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルにとり、５％硫酸水素カリウム−１０％硫酸カリウム溶液で１回及び水で２回抽出した。有機相を乾燥して、溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（１：１）によりクロマトグラフィーに付した。こうして淡黄褐色の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチル０．５８ｇを得た。
【０５９３】
１５１．４
実施例６４．３と同様に、実施例１５１．３の生成物から（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）を得た。
【０５９４】
実施例１５２
以下の生成物は、ピロリジンの代わりに以下の塩基を使用する他は、実施例１５１．３〜４に記載された手順と同様に調製した：
【０５９５】
１５２．ａ
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）は、モルホリンを使用して、中間体の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルを介して調製した；
【０５９６】
１５２．ｂ
（ＲＳ）−〔２−（２−アゼパン−１−イル−２−オキソ−エトキシ）−５−エチル−３−プロピル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）は、ヘキサメチレンイミンを使用して、中間体の（ＲＳ）−〔２−（２−アゼパン−１−イル−２−オキソ−エトキシ）−５−エチル−３−プロピル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを介して調製した；
【０５９７】
１５２．ｃ
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（１：１）は、シクロプロピルアミンを使用して、中間体の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸メチルを介して調製した。
【０５９８】
実施例１５３
以下の実施例からのエステルを、実施例７５に記載された手順により対応する酸に加水分解した：
【０５９９】
１５３．ａ
実施例１５１．４からの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸に変換した；
【０６００】
１５３．ｂ
実施例１５２．ａからの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸に変換した；
【０６０１】
１５３．ｃ
実施例１５２．ｂからの生成物を（ＲＳ）−〔２−（２−アゼパン−１−イル−２−オキソ−エトキシ）−５−エチル−３−プロピル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した；
【０６０２】
１５３．ｄ
実施例１５２．ｃからの生成物を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸に変換した。
【０６０３】
実施例１５４
ラセミ体は、キラル担体物質（キラルパック（Chiralpak）ＡＤ）を含むカラムでのヘプタン−エタノール（８３：１７）による、０．４％ ＴＦＡを加えたクロマトグラフィーによって、個々の異性体に分割することができる。
【０６０４】
１５４．ａ
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−酢酸から、（Ｒ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−酢酸及び（Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−酢酸を得た。
【０６０５】
１５４．ｂ
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸から、（Ｒ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸及び（Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸を得た。
【０６０６】
１５４．ｃ
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸から、（Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸及び（Ｒ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸を得た。
【０６０７】
実施例１５５
１５５．１
実施例２２．１と同様に、実施例１２４．１に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチル５．００ｇを、ＣＨ2Ｃｌ2中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物３．２９mlと、トリエチルアミン５．３４mlの存在下で反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチル６．１９ｇを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４５７（〔Ｍ−Ｈ〕-）。
【０６０８】
１５５．２
実施例７３．２と同様に、実施例１５５．１に記載された化合物の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルを、フェニルボロン酸との反応により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸メチルに変換した。ＭＳ：３８６（〔Ｍ〕+）。
【０６０９】
１５５．３
実施例６．２と同様に、実施例１５５．１に記載された化合物の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸メチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸メチル（酢酸塩）に変換した；ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６１０】
類似実施例：
１５５．ａ
実施例１５５と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルを介して、３−アミノフェニルボロン酸との反応により、化合物（ＲＳ）−（３′−アミノ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（３′−アミノ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩に変換した；ＭＳ：４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６１１】
１５５．ｂ
実施例１４５と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルを介して、チオフェン−２−ボロン酸との反応により、化合物（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−酢酸メチルを得て、これを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩に変換した。
【０６１２】
１５５．ｃ
実施例１５５と同様に、実施例１５６．１に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸エチルを調製し、これを４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルボロン酸との反応により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４′−ジメチルアミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルに変換し、最後に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４′−ジメチルアミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルに変換した。
【０６１３】
１５５．ｄ
実施例１５５と同様に、実施例１５６に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸エチルを調製し、これを３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルボロン酸との反応により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３′−ジメチルアミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルに変換し、最後に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３′−ジメチルアミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチル塩酸塩に変換した。
【０６１４】
１５５．ｅ
実施例１５５と同様に、実施例１８１．１に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸エチルを調製し、これを３−アミノフェニルボロン酸との反応により、（ＲＳ）−（３′−アミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルに変換し、最後に（ＲＳ）−（３′−アミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル（酢酸との化合物）に変換した；ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６１５】
実施例１５６
１５６．１
ＣＣｌ4中の１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン５．００ｇの溶液をＮ−ブロモスクシンイミド２０．２０ｇ及び過酸化ジベンゾイル０．６５５ｇで処理して、５時間還流しながら煮沸した。次に、混合物を室温に冷却するまで放置し、生じたスクシンイミドを濾過して、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）により、１−ブロモ−３−ブロモメチル−５−ジブロモメチル−ベンゼン３．８７ｇを単離し、これを水に懸濁して、炭酸カルシウム１．７４ｇ、酢酸ナトリウム２．７３ｇ及び臭化テトラブチルアンモニウム０．５８ｇと一緒に１５時間還流しながら煮沸した。次に、この混合物を室温に冷却するまで放置し、濾過して、濾液を希ＨＣｌでpH２まで酸性にした。ＣＨ2Ｃｌ2での抽出により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製した。３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド０．８０ｇを得た；ＭＳ：２１４／２１６（〔Ｍ〕+）。
【０６１６】
１５６．２
実施例２７．２と同様に、実施例１５６．１に記載された３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒドと、４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルとの反応により、（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを得た。
【０６１７】
１５６．３
実施例１５６．２に記載された（ＲＳ）−（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチル４０３mgをトリエチルアミン３．１mlに懸濁して、トリフェニルホスフィン４mgを加えた。アルゴンを３０分間反応混合物中に導入した。次に、酢酸パラジウム（II）７mg及びトリメチルシリルアセチレン０．２２mlを加え、この混合物を８０℃まで２６時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却するまで放置し、粗生成物を抽出により単離して、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−酢酸エチル３９８mgを褐色の油状物として得た；ＭＳ：４０６（〔Ｍ〕+）。
【０６１８】
１５６．４
実施例１５６．３に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−酢酸エチル３９８mgをＣＨ2Ｃｌ2 ６ml及びトリエチルアミン０．４１mlに溶解し、次にメタンスルホニルクロリド０．１mlを０℃で滴下により加えた。混合物を一晩撹拌し、次に中間体を抽出により単離した。これをＴＨＦ ５mlにとり、トリエチルアミン０．４１ml及びピロリジン０．３２mlと一緒に撹拌した。反復抽出により、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ピロリジン−１−イルメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−酢酸エチル１３０mgを明褐色の固体として得た；ＭＳ：４６０（〔Ｍ〕+）。
【０６１９】
１５６．５
実施例１５６．４に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ピロリジン−１−イルメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−酢酸エチル１３０mgをＴＨＦ ２mlに溶解して、０℃でＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１M溶液０．４３mlで処理した。０℃で５時間後、水を反応混合物に加え、中間体を酢酸エチルで抽出した。この中間体を０℃でＭｅＯＨ ５ml中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム３１mgで処理した。次に、メタノール性ＨＣｌでpHを６に調整し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をメタノール性ＫＨＣＯ3で塩基性にし、真空下で溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチニル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−酢酸エチル２７mgを明黄色の固体として得た；ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６２０】
１５６．６
実施例１５６．５に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチニル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−酢酸エチルを、実施例６．２及び１．２と同様に（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチニル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３７７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６２１】
実施例１５７
実施例１．２と同様に、実施例１５５に記載された（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（５−エトキシビフェニル−３−イル）−酢酸メチル（酢酸を有する化合物）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−ビフェニル−３−イル）酢酸に変換した；ＭＳ：３９０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６２２】
類似の実施例
１５７．ａ
同様に、実施例１４５．ａに記載された（ＲＳ）−（３′−アミノ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：４０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６２３】
１５７．ｂ
同様に、実施例１５５．ｂに記載された（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４′−ジメチルアミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３９６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６２４】
１５７．ｃ
同様に、実施例１５５．ｃに記載された（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４′−ジメチルアミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチル塩酸塩を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４′−ジメチルアミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）酢酸に変換した；ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６２５】
１５７．ｄ
同様に、実施例１４５．ｄに記載された（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３′−ジメチルアミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチル塩酸塩を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３′−ジメチルアミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）酢酸に変換した；ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６２６】
１５７．ｅ
同様に、実施例１５５．ｅに記載された（ＲＳ）−（３′−アミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル（酢酸を有する化合物）を（ＲＳ）−（３′−アミノ−５−メチル−ビフェニル−３−イル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）酢酸に変換した；ＭＳ：３７５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６２７】
実施例１５８
１５８．１
実施例１２．１と同様に、４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（ＣＡＳ ６３２７２−６６−２）をブロモエタノールと反応させて、４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ：２７４／２７６（〔Ｍ〕+）。
【０６２８】
１５８．２
実施例２７．２と同様に、実施例１５８．１で調製された４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させて、（ＲＳ）−〔４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換した；ＭＳ：４３４／４３６（〔Ｍ〕+）。
【０６２９】
１５８．３
実施例６８．２と同様に、実施例１５８．２に記載された（ＲＳ）−〔４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを３−アミノフェニルボロン酸と反応させて、（ＲＳ）−〔３′−アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルに変換した；ＭＳ：４４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６３０】
１５８．４
実施例６．２と同様に、実施例１５８．３に記載された（ＲＳ）−〔３′−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを（ＲＳ）−〔３′−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）酢酸メチル（酢酸を有する化合物）に変換した；ＭＳ：４５６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６３１】
実施例１５９
実施例１．２と同様に、実施例１５８に記載された（ＲＳ）−〔３′−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル（酢酸を有する化合物）を（ＲＳ）−〔３′−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）酢酸に変換した；ＭＳ：４５１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６３２】
実施例１６０
１６０．１
２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド３．６ｇ及び２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール３．２２ｇをトルエン２００ml中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸０．８ｇの存在下３時間還流沸騰させた。その後、反応混合物を放置して室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。続いて、溶媒を真空下除去して、２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−〔１，３〕ジオキサン５．１ｇを黄緑色の針状物として得た。
【０６３３】
１６０．２
実施例１５０．１に記載された２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−〔１，３〕ジオキサン１．０ｇを１−メチル−２−ピロリドン１０ml中に溶解し、ＣｕＣＮ ０．５４ｇで処理した。反応混合物を３時間還流沸騰させ、冷却後、粗生成物を抽出によって得た。カラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル）により精製して、２−（５，５−ジメチル−〔１，３〕ジオキサン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル０．８３ｇを淡黄色の油状物として得た。
【０６３４】
１６０．３
実施例１．３と同様に、２−（５，５−ジメチル−〔１，３〕ジオキサン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル２．７７ｇから、Ｈ2ＮＯＨ ＨＣｌとの反応により、（Ｅ）及び／又は（Ｚ）−２−（５，５−ジメチル−〔１，３〕ジオキサン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−ベンズアミジン１．４７ｇを帯緑色の樹脂状物として得た；ＭＳ：２９３（〔Ｍ−ＯＨ〕-）。
【０６３５】
１６０．４
（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−（５，５−ジメチル−〔１，３〕ジオキサン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンズアミジン１．３４ｇ、ＤＢＵ １．２０ml及びＤＭＦ５０ml中の無水酢酸０．６１mlの混合物を室温で１時間、その後８０℃で２時間撹拌した。続いて、真空下でＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチルに取った。酢酸エチル相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル）によって精製した。３−〔２−（５，５−ジメチル−〔１，３〕ジオキサン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル〕−５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール０．４３ｇを白色固体として得た；ＭＳ：３３４（〔Ｍ〕+）。
【０６３６】
１６０．５
３−〔２−（５，５−ジメチル−〔１，３〕ジオキサン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル〕−５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール２．０ｇをアセトン１００ml中濃ＨＣｌ１０mlの存在下、室温で３時間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で反応混合物のｐＨを７に調整し、真空下でアセトンを除去し、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル）で精製して、４，５−ジメトキシ−２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド１．１２ｇを白色の固体として得た；ＭＳ：２４８（〔Ｍ〕+）。
【０６３７】
１６０．６
実施例２７．２と同様に、実施例１５０．５に記載された４，５−ジメトキシ−２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド１４１mgから、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔４，５−ジメトキシ−２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−フェニル〕−酢酸メチル５６mgを黄色の泡状物として得た；ＭＳ：４０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６３８】
１６０．７
実施例６．２と同様に、実施例１５０．６に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔４，５−ジメトキシ−２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−フェニル〕−酢酸メチルから、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジメトキシ−２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−フェニル〕−酢酸メチル（酢酸を有する化合物）を得た；ＭＳ：４２６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６３９】
実施例１６１
実施例１．２と同様に、実施例１６０に記載された（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジメトキシ−２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−フェニル〕−酢酸メチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジメトキシ−２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４１２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６４０】
実施例１６２
１６２．１
２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソランから、ｎ−ブチルリチウム、ジメチルジスルフィド及びその後の１Ｍ ＨＣｌとの処理（J. Med. Chem. 1998, 41, 373）により、３−メチルスルファニルベンズアルデヒドを得た。
【０６４１】
１６２．２
実施例１．１と同様に、実施例１６２．１で得られた３−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３４４（〔Ｍ＋ＮＨ4〕+）。
【０６４２】
１６２．３
実施例６．２と同様に、実施例１６２．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチルスルファニルフェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３４４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６４３】
実施例１６３
１６３．１
実施例１６２．１と同様に、２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソランから、ｎ−ブチルリチウム、ジエチルジスルフィド及びその後の１Ｍ ＨＣｌとの処理により、３−エチルスルファニルベンズアルデヒドを得た；ＭＳ：１６６（〔Ｍ〕+）。
【０６４４】
１６３．２
実施例１．１と同様に、実施例１６３．１で得られた３−エチルスルファニルベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３４０（〔Ｍ〕+）。
【０６４５】
１６３．３
実施例６．２と同様に、実施例１６３．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニルフェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３５８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６４６】
実施例１６４
１６４．１
実施例１６３．３に記載された（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）（１５０mg、０．３８１mmol）をアセトン（３ml）に溶解した。水（１．５ml）を加え、混合物を０℃に冷却した。オゾン（２６１mg、０．４０４mmol）を加え、混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2＝＞ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ ４：１）により精製した。（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エタンスルホニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）９１mg（５６％）を帯黄色の泡状物として得た。
【０６４７】
実施例１６５
１６５．１
実施例１６４．１と同様に、実施例１６３．３に記載された（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−フェニル）酢酸エチル塩酸塩（１：１）からオゾン（0.53 等量）により、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔（ＲＳ）−３−エタンスルフィニル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物を得た。
【０６４８】
実施例１６６
１６６．ａ
実施例７５と同様に、実施例１６２．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６４９】
１６６．ｂ
実施例７５と同様に、実施例１６３．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３３０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６５０】
１６６．ｃ
実施例７５と同様に、実施例１６４．１で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エタンスルホニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エタンスルホニル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３６２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６５１】
１６６．ｄ
実施例７５と同様に、実施例１６５．１で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔（ＲＳ）−３−エタンスルフィニル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物を、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔（ＲＳ）−３−エタンスルフィニル−フェニル〕−酢酸の混合物に変換した；ＭＳ：３４６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６５２】
実施例１６７
１６７．１
トルエン（１００ml）中のアニスアルデヒド（１３．６ｇ、１００mmol）及びＮ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジアミン（１４．４ｇ、１００mmol）の溶液を、水分離器で還流下に１０時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。得られた保護アルデヒドの部分（５．４６ｇ、２０．８mmol）を、乾燥ジエチルエーテル（５０ml）に溶解した。Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（３．５ml、４１．７mmol）を加え、混合物を−７８℃に冷却した。ヘキサン（２６．１ml、４１．７mmol）中のｎ−ＢｕＬｉの１．６M溶液を、−７８℃で徐々に加えた。３０分後、混合物を放置して室温に温めた。１時間後、混合物を再び−７８℃に冷却し、ジメチルジスルフィド（３．７１ml、４１．７mmol）を加えた。混合物を放置して室温に徐々に温めた。１時間後、室温で水を加え、混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を濃縮した。残渣を１０％ＨＣｌで２時間撹拌し、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＣＨ2Ｃｌ2 １：１）で精製した。４−メトキシ−３−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド２．９９ｇを帯黄色の固体として得た。
【０６５３】
１６７．２
実施例１．１と同様に、実施例１５７．１で得られた４−メトキシ−３−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３７９（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）。
【０６５４】
１６７．３
実施例６．２と同様に、実施例１６７．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６５５】
実施例１６８
１６８．１
ＣＨ2Ｃｌ2（４．５ml、４．５mmol）中のＢＢｒ3の１M溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中の実施例１６７．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル（３２０mg、０．８９９mmol）の溶液に、−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で５分間、０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。氷水を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルを無色の油状物（１９８mg、６４％）として得た；ＭＳ：３４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６５６】
１６８．２
アセトン（３ml）中の実施例１６８．１に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル（１９８mg、０．５８mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（２２７mg、０．６４mmol）及びヨウ化イソプロピル（５８μl、０．５８mmol）の懸濁液を、還流下に４時間加熱した。水を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル（１４０mg、６３％）を無色の油状物として得た；ＭＳ：４４３（〔Ｍ＋ＯＡｃ〕-）。
【０６５７】
１６８．３
実施例６．２と同様に、実施例１６８．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６５８】
実施例１６９
１６９．１
実施例１６８．２と同様に、実施例１６８．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルを、アセトン中のヨウ化エチル及びＣｓ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルに変換した。
【０６５９】
１６９．２
実施例６．２と同様に、実施例１６９．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６６０】
実施例１７０
１７０．１
実施例１６８．２と同様に、実施例１６８．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルを、アセトン中の２−メチル−３−ヨードプロパン及びＣｓ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソブトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルに変換した。
【０６６１】
１７０．２
実施例６．２と同様に、実施例１７０．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソブトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソブトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６６２】
実施例１７１
１７１．１
実施例１６８．２と同様に、実施例１６８．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルを、アセトン中のブロモ酢酸エチル及びＣｓ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルに変換した。
【０６６３】
１７１．２
実施例６．２と同様に、実施例１７１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４４６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６６４】
実施例１７２
１７２．１
実施例１６８．２と同様に、実施例１６８．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルを、アセトン中のヨードアセトアミド及びＣｓ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４１７（〔Ｍ＋ＮＨ4〕+）。
【０６６５】
１７２．２
実施例６．２と同様に、実施例１６２．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−メチルスルファニルフェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４１７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６６６】
実施例１７３
１７３．１
実施例１６７．１と同様に、アニスアルデヒドをＮ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジアミン、その後Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチレンジアミン／ｎ−ＢｕＬｉ及びジエチルジスルフィドと反応させた。１０％ ＨＣｌで脱保護し、クロマトグラフィーののち、３−エチルスルファニル−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを黄色の油状物として得た；ＭＳ：１９６（〔Ｍ〕+）。
【０６６７】
１７３．２
実施例１．１と同様に、実施例１７３．１で得られた３−エチルスルファニル−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、ＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３９３（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）。
【０６６８】
１７３．３
実施例６．２と同様に、実施例１７３．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６６９】
実施例１７４
１７４．１
実施例１６８．１と同様に、実施例１７３．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルをＣＨ2Ｃｌ2中のＢＢｒ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３５７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６７０】
１７４．２
実施例１６８．２と同様に、実施例１７４．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルをアセトン中のヨウ化イソプロピル及びＣｓ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−イソプロピル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４２１（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）。
【０６７１】
１７４．３
実施例６．２と同様に、実施例１６４．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６７２】
実施例１７５
１７５．１
実施例１６７．１と同様に、アニスアルデヒドをＮ，Ｎ′−ジイソプロピルエチレンジアミン、その後Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン／ｎ−ＢｕＬｉ及びアセトアルデヒドと反応させた。１０％ＨＣｌで脱保護し、クロマトグラフィーののち、（ＲＳ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを帯黄色の油状物として得た；ＭＳ：１８０（〔Ｍ〕+）。
【０６７３】
１７５．２
実施例１．１と同様に、実施例１７５．１で得られた（ＲＳ）−３−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−〔（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル〕−４−メトキシ−フェニル〕−酢酸エチルの混合物に変換した；ＭＳ：４０５（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）。
【０６７４】
１７５．３
実施例６．２と同様に、実施例１６５．２で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−〔（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル〕−４−メトキシ−フェニル〕−酢酸エチルの混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−〔（ＲＳ）−１−エトキシ−エチル〕−４−メトキシ−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物に変換した；ＭＳ：４００（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６７５】
実施例１７６
１７６．１
実施例１７８．１と同様に、４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−イソプロピル−ベンゼン（ヨウ化イソプロピル／Ｋ2ＣＯ3とのアルキル化及びその後のＫＢｒ／ＭＣＰＢＡでの臭素化により２−イソプロピルフェノールから得られた）をｎ−ＢｕＬｉ及びＤＭＦで処理して４−イソプロポキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ：２０６（〔Ｍ〕+）。
【０６７６】
１７６．２
実施例１．１と同様に、実施例１７６．１で得られた４−イソプロポキシ−３−イソプロピル−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）。
【０６７７】
１７６．３
実施例６．２と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−イソプロピル−フェニル）酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０６７８】
実施例１７７
１７７．１
実施例１６８．１と同様に、実施例１７６．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸エチルをＣＨ2Ｃｌ2中のＢＢｒ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸エチルに変換した。
【０６７９】
１７７．２
実施例１６８．２と同様に、実施例１７７．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸エチルをアセトン中のヨードアセトアミド及びＣｓ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−イソプロピル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４１３（〔Ｍ＋ＮＨ4〕+）。
【０６８０】
１７７．３
実施例６．２と同様に、実施例１７７．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−イソプロピル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０６８１】
実施例１７８
１７８．１
ＴＨＦ（３０ml）中の４−ブロモ−２−エチル−１−メトキシベンゼン（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 1423; ２．１３g、９．９mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６M溶液（７．４２ml、１１．９mmol）を徐々に加え、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。混合物を−１０℃に徐々に温め、続いて再び−７８℃に冷却した。ＤＭＦ（２．２９ml、２９．７mmol）を徐々に加え、混合物を−７８℃で１時間、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、氷冷３M ＨＣｌに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ８：１＝＞２：１）で精製した。３−エチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド６９０mg（４２％）を帯黄色の液状物として得た。
【０６８２】
１７８．２
実施例１．１と同様に、実施例１７８．１で得られた３−エチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３３７（〔Ｍ−Ｈ〕-）。
【０６８３】
１７８．３
実施例６．２と同様に、実施例１７８．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−メトキシフェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０６８４】
実施例１７９
１７９．１
ＴｉＣｌ4（４５．６ｇ、２３８mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）中の２−エチルフェノール（１５ｇ、１１９mmol）の溶液に、０℃で徐々に加えた。混合物を室温に温め、ジクロロメチルメチルエーテル（１８．３ml、２００mmol）を加えた（ＨＣｌが強く発生した）。混合物を室温で４時間撹拌し、続いて０℃に冷却して、１M ＨＣｌ（１１９ml、１１９mmol）を滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2＝＞ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ ９：１）で精製した。３−エチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを褐色の油状物（７．９７ｇ、４５％）として得た。
【０６８５】
１７９．２
実施例１７９．１で得られた３−エチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（７．８ｇ、５１．９mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１０．８ｇ、７８mmol）及びヨウ化イソプロピル（７．８６ml、７８mmol）の混合物を、ＤＭＦ（６５ml）中で８０℃で３時間加熱し、続いて室温で１２時間撹拌した。混合物を氷冷０．５M ＨＣｌに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製した。３−エチル−４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドを橙色の油状物（６．１２ｇ、６１％）として得た；ＭＳ：１９２（〔Ｍ〕+）。
【０６８６】
１７９．３
実施例１．１と同様に、実施例１７９．２で得られた３−エチル−４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）。
【０６８７】
１７９．４
実施例６．２と同様に、実施例１７９．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３８４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６８８】
実施例１８０
１８０．１
実施例１６８．１と同様に、実施例１７９．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチルをＣＨ2Ｃｌ2中のＢＢｒ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３２５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６８９】
１８０．２
実施例１６８．２と同様に、実施例１８０．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−酢酸エチルをアセトン中のヨードアセトアミド及びＣＳ2ＣＯ3を用いて（ＲＳ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−エチル−フェニル）−（４−シアノフェニルアミノ）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３８０（〔Ｍ＋Ｈ〕-）。
【０６９０】
１８０．３
実施例６．２と同様に、実施例１８０．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−エチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３９９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６９１】
実施例１８１
１８１．１
実施例１６８．２と同様に、実施例１８０．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−酢酸エチルをアセトン中のヨウ化プロピル及びＣｓ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−プロポキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３６６（〔Ｍ〕+）。
【０６９２】
１８１．２
実施例６．２と同様に、実施例１７１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−プロポキシフェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−プロポキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３８４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６９３】
実施例１８２
１８２．１
シクロペンテンオキシド（０．８９６ml、１０．１mmol）及びＥｔＯＨ（０．５ml）中の実施例１８０．１に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチル（３２８mg、１．０１mmol）及びＫ2ＣＯ3（８９mg、０．２５mmol）の懸濁液を、９時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：１）により精製した。（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−〔（ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物（２２６mg、５５％）を無色の泡状物として得た；ＭＳ：４０７（〔Ｍ−Ｈ〕-）。
【０６９４】
１８２．２
実施例６．２と同様に、実施例１８２．１で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−〔（ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物に変換した；ＭＳ：４２６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６９５】
実施例１８３
１８３．１
ＤＭＦ（０．６ml）中の実施例１８０．１に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチル（４００mg、１．２３mmol）、炭酸エチレン（１１０mg、１．２３mmol）及び臭化テトラブチルアンモニウム（２６４mg、１．２３mmol）の溶液を、１５５℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル（１１１mg、２４％）を黄色の油状物として得た。
【０６９６】
１８３．２
実施例６．２と同様に、実施例１８３．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０６９７】
実施例１８４
１８４．１
実施例１８．１と同様に、実施例１８０．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した。
【０６９８】
１８４．２
実施例６．２と同様に、実施例１８４．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０６９９】
実施例１８５
１８５．１
４−ニトロベンズアルデヒドをエチレングリコールにより保護し、塩化エチルマグネシウム及びＤＤＱと反応させ、続いてＨＣｌにより脱保護して、３−エチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒドを得た（J. Organomet. Chem. 1993, 447, 1）；ＭＳ：１７９（〔Ｍ〕+）。
【０７００】
１８５．２
実施例１．１と同様に、実施例１８５．１で得られた３−エチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３５４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７０１】
１８５．３
実施例６．２と同様に、実施例１８５．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−ニトロフェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３７１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７０２】
実施例１８６
１８６．１
実施例５９．２と同様に、実施例１８５．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルをＰｄ／Ｃの触媒活性下、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）中のＨ2により（ＲＳ）−（４−アミノ−３−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３２２（〔Ｍ−Ｈ〕-）。
【０７０３】
１８６．２
実施例６１．１と同様に、実施例１８６．１で得られた（ＲＳ）−（４−アミノ−３−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＴＨＦ中のヨウ化エチル及びジイソプロピルエチルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−エチルアミノ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３５２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７０４】
１８６．３
実施例６．２と同様に、実施例１８６．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−エチルアミノフェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−エチルアミノ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３６９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７０５】
実施例１８７
１８７．１
実施例６１．１と同様に、実施例１８６．１で得られた（ＲＳ）−（４−アミノ−３−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＴＨＦ中のヨウ化イソプロピル及びジイソプロピルエチルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３６６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７０６】
１８７．２
実施例６．２と同様に、実施例１８７．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３８３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７０７】
実施例１８８
１８８．１
ＴＨＦ（２ml）中のイソプロピルイソシアネート（１３０mg、１．５５mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１０ml）中の実施例１８６．１に記載された（ＲＳ）−（４−アミノ−３−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチル（５００mg、１．５５mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、更にイソプロピルイソシアネート（２６０mg、３．１mmol）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ（９８：２）に懸濁し、無色の固体を濾取した。固体をＥｔＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェニル〕−酢酸エチル（３９５mg、６２％）を無色の固体として得た；ＭＳ：４０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７０８】
１８８．２
実施例６．２と同様に、実施例１８８．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（イソプロピルウレイド）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０７０９】
実施例１８９
１８９．ａ
実施例７５と同様に、実施例１６７．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−３−メチルスルファニルフェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３４６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７１０】
１８９．ｂ
実施例７５と同様に、実施例１６８．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７１１】
１８９．ｃ
実施例７５と同様に、実施例１６９．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３６０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７１２】
１８９．ｄ
実施例７５と同様に、実施例１７０．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソブトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソブトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７１３】
１８９．ｅ
実施例７５と同様に、実施例１７１．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−エトキシ−カルボニルメトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルボキシメトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３９０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７１４】
１８９．ｆ
実施例７５と同様に、実施例１７２．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７１５】
１８９．ｇ
実施例７５と同様に、実施例１７３．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−スルファニル−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−メトキシフェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３６０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７１６】
１８９．ｈ
実施例７５と同様に、実施例１７４．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルスルファニル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７１７】
１８９．ｊ
実施例７５と同様に、実施例１７５．３で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−〔（ＲＳ）−１−エトキシ−エチル〕−４−メトキシ−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−〔（ＲＳ）−１−エトキシ−エチル〕−４−メトキシ−フェニル〕−酢酸の混合物に変換した；ＭＳ：３７２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７１８】
１８９．ｋ
実施例７５と同様に、実施例１７６．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３７０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７１９】
１８９．ｌ
実施例７５と同様に、実施例１７７．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイル−メトキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３８５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７２０】
１８９．ｍ
実施例７５と同様に、実施例１７８．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−メトキシ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３２８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７２１】
１８９．ｎ
実施例７５と同様に、実施例１７９．４で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３５４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７２２】
１８９．ｏ
実施例７５と同様に、実施例１８０．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−エチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−３−エチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３７１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７２３】
１８９．ｐ
実施例７５と同様に、実施例１８１．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−プロポキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−プロポキシ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３５６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７２４】
１８９．ｑ
実施例７５と同様に、実施例１８２．２で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−フェニル〕−酢酸の混合物に変換した；ＭＳ：３９８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７２５】
１８９．ｒ
実施例７５と同様に、実施例１８３．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３５８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７２６】
１８９．ｓ
実施例７５と同様に、実施例１８４．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７２７】
１８９．ｔ
実施例７５と同様に、実施例１８６．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−エチルアミノ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−エチルアミノ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３４１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７２８】
１８９．ｕ
実施例７５と同様に、実施例１８７．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７２９】
１８９．ｖ
実施例７５と同様に、実施例１８８．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（イソプロピルウレイド）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３９８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７３０】
実施例１９０
１９０．１
ＣＣｌ4中の３，５−ジメチルアニソール（１３．６０ｇ、１００mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．３５ｇ、１００mmol）及び２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）の懸濁液を１時間還流加熱した。スクシンイミドを濾去し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2/へキサン １：４）に付した。１−ブロモメチル−３−メトキシ−５−メチル−ベンゼン１４．６１ｇ（６８％）を得た。
【０７３１】
２−ニトロプロパン（６．７７ml、７１．３mmol）、続いて１−ブロモメチル−３−メトキシ−５−メチル−ベンゼン（１４．６ｇ、６７．９mmol）を、ＥｔＯＨ（６０ml）中のＮａＯＥｔ（４．７２ｇ、６７．９mmol）の溶液に加えた。混合物を６５℃まで１．５時間加熱した。冷却後、無色の沈殿物を濾去し、濾液を濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2/へキサン １：２）により精製した。３−メトキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド７．８７ｇ（７７％）を無色の液状物として得た。
【０７３２】
１９０．２
実施例１．１と同様に、実施例１９０．１で得られた３−メトキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３２４（〔Ｍ〕+）。
【０７３３】
１９０．３
実施例６．２と同様に、実施例１８０．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３４２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７３４】
実施例１９１
１９１．１
実施例１６８．１と同様に、実施例１９０．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７３５】
１９１．２
実施例１６８．２と同様に、実施例１９１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルをアセトン中のヨウ化イソプロピル及びＣＳ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３５３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７３６】
１９１．３
実施例６．２と同様に、実施例１９１．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３７０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７３７】
実施例１９２
１９２．１
実施例１６８．２と同様に、実施例１９１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルをアセトン中のヨードアセトアミド及びＣｓ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（３−カルバモイルメトキシ−５−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−アセタートに変換した；ＭＳ：３６６（〔Ｍ−Ｈ〕-）。
【０７３８】
１９２．２
実施例６．２と同様に、実施例１９２．１で得られた（ＲＳ）−（３−カルバモイルメトキシ−５−メチルーフェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−カルバモイルメトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３８５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７３９】
実施例１９３
１９３．１
実施例１６８．２と同様に、実施例１９１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルをアセトン中のヨウ化エチル及びＣｓ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３３９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７４０】
１９３．２
実施例６．２と同様に、実施例１９３．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３５６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７４１】
実施例１９４
１９４．１
実施例１８．１と同様に、実施例１９１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７４２】
１９４．２
実施例６．２と同様に、実施例１９４．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０７４３】
実施例１９５
１９５．１
実施例１８．１と同様に、実施例１９１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のシクロペンタノール、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルオキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３７９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７４４】
１９５．２
実施例６．２と同様に、実施例１９５．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルオキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルオキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３９６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７４５】
実施例１９６
１９６．１
実施例１８．１と同様に、実施例１９１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中の４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ピペリジン、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７４６】
１９６．２
実施例６．２と同様に、実施例１９６．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４２５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７４７】
実施例１９７
１９７．１
実施例１８２．１と同様に、実施例１９１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルをＥｔＯＨ中のシクロペンテンオキシド及びＫ2ＣＯ3により（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−５−メチル−フェニル〕−酢酸エチルの混合物に変換した；ＭＳ：３９３（〔Ｍ−Ｈ〕-）。
【０７４８】
１９７．２
実施例６．２と同様に、実施例１９７．１で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ−５−メチル−フェニル〕−酢酸エチルの混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−５−メチル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物に変換した；ＭＳ：４１２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７４９】
実施例１９８
１９８．１
実施例１９０．１と同様に、３，５−ジメチルアニソールを５−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジカルバルデヒドに変換した。
【０７５０】
１９８．２
実施例１９８．１で得られた５−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジカルバルデヒド（３．６８ｇ、２２．４mmol）、臭化メチル−トリフェニルホスホニウム（８．１７ｇ、２２．４mmol）、Ｋ2ＣＯ3（３．１０ｇ、２２．４mmol）、水（０．６８ml）及びジオキサン（５１ml）の混合物を９０℃まで２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＣＨ2Ｃｌ2 ４：１）により精製した。３−メトキシ−５−ビニル−ベンズアルデヒド１．７４ｇ（４８％）を無色の油状物として得た；ＭＳ：１６２（〔Ｍ〕+）。
【０７５１】
１９８．３
実施例１．１と同様に、実施例１９８．２で得られた３−メトキシ−５−ビニル−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−ビニル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３３６（〔Ｍ〕+）。
【０７５２】
１９８．４
実施例６．２と同様に、実施例１９８．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−ビニル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−ビニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３５４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７５３】
実施例１９９
１９９．１
Ｐｄ−Ｃ（１０％、２３６mg、０．２２mmol）を、ＥｔＯＨ（４０ml）及びＴＨＦ（４ml）中の実施例１９８．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−ビニル−フェニル）−酢酸エチル（１．４９５ｇ、４．４４mmol）の溶液に加え、混合物を室温で１時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＳｉＯ2（溶離剤：ＡｃＯＥｔ/へキサン１：１）により濾過を行って精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸エチル１．５ｇ（９９％）を、淡黄褐色の固体として得た；ＭＳ：３３８（〔Ｍ〕+）。
【０７５４】
１９９．２
実施例６．２と同様に、実施例１９９．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３５６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７５５】
実施例２００
２００．１
実施例１６８．１と同様に、実施例１９９．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３２５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７５６】
２００．２
実施例１６８．２と同様に、実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルをアセトン中の２−メチル−３−ヨードプロパン及びＣｓ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−イソブトキシフェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３８１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７５７】
２００．３
実施例６．２と同様に、実施例２００．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−イソブトキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−イソブトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３９８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７５８】
実施例２０１
２０１．１
実施例１８．１と同様に、実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中の４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ピペリジン、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４２２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７５９】
２０１．２
実施例６．２と同様に、実施例２０１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７６０】
実施例２０２
２０２．１
実施例１８．１と同様に、実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４２２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７６１】
２０２．２
実施例６．２と同様に、実施例２０２．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７６２】
実施例２０３
２０３．１
実施例１８．１と同様に、実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７６３】
２０３．２
実施例６．２と同様に、実施例２０３．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４２６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７６４】
実施例２０４
２０４．１
実施例１８．１と同様に、実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のテトラヒドロフルフリルアルコール、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−〔（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物に変換した；ＭＳ：４０８（〔Ｍ〕+）。
【０７６５】
２０４．２
実施例６．２と同様に、実施例２０４．１で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−〔（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−〔（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ〕フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物に変換した；ＭＳ：４２６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７６６】
実施例２０５
２０５．１
実施例１８．１と同様に、実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のシクロペンタノール、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルオキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３９２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７６７】
２０５．２
実施例６．２と同様に、実施例２０５．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルオキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルオキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７６８】
実施例２０６
２０６．１
実施例１８．１と同様に、実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のトランス−４−トリチルオキシ−シクロヘキサノール（Synth. Commun. 1994, 24, 2399）、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（４−トリチルオキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：６８７（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）。
【０７６９】
２０６．２
実施例６．２と同様に、実施例２０６．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（４−トリチルオキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４４０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７７０】
実施例２０７
２０７．１
実施例１８．１と同様に、実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中の４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル〕−５−エチル−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルに変換した；ＭＳ：５０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７７１】
２０７．２
実施例６．２と同様に、実施例２０７．１で得られた（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシ−カルボニル−メチル〕−５−エチル−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４２５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７７２】
実施例２０８
２０８．１
実施例１８．１と同様に、実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中の３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４３８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７７３】
２０８．２
実施例６．２と同様に、実施例２０８．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４５６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７７４】
実施例２０９
２０９．１
トリフルオロ酢酸（１．６７ml、２１．７mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）中の実施例１９７．１で得られた（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル〕−５−エチル−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．１ｇ、２．１７mmol）の溶液に、０℃で滴下して加えた。混合物を室温まで徐々に（２．５時間）温め、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び氷の混合物に注いだ。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。得られたアミンを、さらに精製を行わずに反応させた。
【０７７５】
２０９．２
メタンスルホニルクロリド（７１mg、０．６１mmol）を、ＴＨＦ（３．５ml）中の実施例２０９．１で得られたアミン（２５０mg、０．５１mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（８１mg、０．６１mmol）の溶液に、０℃で徐々に加えた。混合物を０℃で１．５時間、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2＝＞ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ ９５：５）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル２０１mg（８１％）を淡黄褐色の泡状物として得た；ＭＳ：４８６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７７６】
２０９．３
実施例６．２と同様に、実施例２０９．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：５０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７７７】
実施例２１０
２１０．１
ブロモ酢酸エチル（１０４mg、０．６１mmol）を、ＴＨＦ（３．５ml）中の実施例２１０．１で得られたアミン（２５０mg、０．５１mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（８１mg、０．６１mmol）の溶液に、０℃で徐々に加えた。混合物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2＝＞ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ ９５：５）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−（１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチル１７６mg（６９％）を黄色の油状物として得た；ＭＳ：４９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７７８】
２１０．２
実施例６．２と同様に、実施例２１０．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−（１−エトキシカルボニル−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：５１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７７９】
２１１．１
実施例１８２．１と同様に、実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルをＥｔＯＨ中のシクロペンテンオキシド及びＫ2ＣＯ3により（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物に変換した；ＭＳ：４０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７８０】
２１１．２
実施例６．２と同様に、実施例２１１．１で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物に変換した；ＭＳ：４２６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７８１】
実施例２１２
２１２．１
酢酸銅（II)（２２３mg、１．２０mmol）、フェニルボロン酸（１６４mg、１．３２mmol）及び分子篩４ÅをＣＨ2Ｃｌ2（１２ml）中の実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチル（３９０mg、１．２０mmol）の溶液に加えた。ピリジン（４７６mg、６．０１mmol）を滴下して加え、混合物を大気雰囲気下で６０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−フェノキシ−フェニル）−酢酸エチル３９１mg（８１％）を淡黄褐色の結晶として得た；ＭＳ：４０１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７８２】
２１２．２
実施例６．２と同様に、実施例２１２．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−フェノキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−フェノキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７８３】
実施例２１３
２１３．１
実施例２１２．１と同様に、実施例２００．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ヒドロキシフェニル）−酢酸エチルを３−ピリジルボロン酸と反応させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した。
【０７８４】
２１３．２
実施例６．２と同様に、実施例２１３．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０７８５】
実施例２１４
２１４．１
実施例１９８．２と同様に、実施例１９８．１で得られた５−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジカルバルデヒドを臭化エチル−トリフェニルホスホニウムにより３−メトキシ−５−プロペニル−ベンズアルデヒドに変換した。
【０７８６】
２１４．２
実施例１．１と同様に、実施例２１４．１で得られた３−メトキシ−５−プロペニル−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（Ｅ／Ｚ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−プロペニル−フェニル）−酢酸エチルに変換した。
【０７８７】
２１４．３
実施例１９９．１と同様に、実施例２１４．２で得られた（ＲＳ）−（Ｅ／Ｚ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−プロペニル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３５３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７８８】
２１４．４
実施例６．２と同様に、実施例２１４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３７０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７８９】
実施例２１５
２１５．１
実施例１６８．１と同様に、実施例２１４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸エチルに変換した。
【０７９０】
２１５．２
実施例１６８．２と同様に、実施例２１５．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸エチルをアセトン中のヨウ化エチル及びＣｓ2ＣＯ3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３６６（〔Ｍ〕+）。
【０７９１】
２１５．３
実施例６．２と同様に、実施例２１５．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３８４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７９２】
実施例２１６
２１６．１
実施例１９０．１と同様に、５−ニトロ−ｍ−キシレンを３−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ：１６５（〔Ｍ〕+）。
【０７９３】
２１６．２
実施例１．１と同様に、実施例２１６．１で得られた３−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３４０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７９４】
２１６．３
実施例５９．２と同様に、実施例２１６．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルをＰｄ／Ｃの触媒活性下、ＥｔＯＨ中、Ｈ2により（ＲＳ）−（３−アミノ−５−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３０９（〔Ｍ〕+）。
【０７９５】
２１６．４
実施例６１．１と同様に、実施例２１６．３で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＴＨＦ中のヨウ化エチル及びジイソプロピルエチルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３３８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７９６】
２１６．５
実施例６．２と同様に、実施例２１６．４で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７９７】
実施例２１７
２１７．１
実施例６１．１と同様に、実施例２１６．３で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＴＨＦ中のヨウ化エチル及びジイソプロピルエチルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３６６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７９８】
２１７．２
実施例６．２と同様に、実施例２１７．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３８３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０７９９】
実施例２１８
２１８．１
実施例６１．１と同様に、実施例２１６．３で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＴＨＦ中の臭化シクロペンチル及びジイソプロピルエチルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチル−アミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３７８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８００】
２１８．２
実施例６．２と同様に、実施例２１８．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３９５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８０１】
実施例２１９
２１９．１
実施例６１．１と同様に、実施例２１６．３で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＴＨＦ中の１，４−ジブロモブタン及びジイソプロピルエチルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３６３（〔Ｍ〕+）。
【０８０２】
２１９．２
実施例６．２と同様に、実施例２１９．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３８１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８０３】
実施例２２０
２２０．１
実施例１８８．１と同様に、実施例２１６．３で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＴＨＦ中のｎ−ブチルイソシアネートを用いて（ＲＳ）−〔３−（３−ブチル−ウレイド）−５−メチル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８０４】
２２０．２
実施例６．２と同様に、実施例２１１．１で得られた（ＲＳ）−〔３−（３−ブチル−ウレイド）−５−メチル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−〔３−（３−ブチル−ウレイド）−５−メチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４２６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８０５】
実施例２２１
２２１．１
アセトニトリル（１．５ml）中の実施例２１６．３で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチル（５００mg、１．６２mmol）、シクロペンテンオキシド（１３６mg、１．６２mmol）及びＬｉＣｌＯ4（１７２mg、１．６２mmol）の溶液を、室温で７０時間撹拌した。その後、混合物を６０℃まで２４時間加熱した。続いて更にシクロペンテンオキシド（１３６mg、１．６２mmol）及びＬｉＣｌＯ4（１７２mg、１．６２mmol）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。冷却後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ ９８：２）により精製した。（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ〕−５−メチル−フェニル〕−酢酸エチルの混合物２７２mg（４３％）を帯黄色の固体として得た；ＭＳ：３９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８０６】
２２１．２
実施例６．２と同様に、実施例２２１．１で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ〕−５−メチル−フェニル〕−酢酸エチルの混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ〕−５−メチル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物に変換した；ＭＳ：４１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８０７】
実施例２２２
２２２．１
ＴＨＦ（４ml）中の実施例２１６．３で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−メチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチル（４７５mg、１．５４mmol）、２−クロロピリミジン（４００mg、３．３８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（３１７μl、１．８５mmol）及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（２７６μl、１．８５mmol）の溶液を、２時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：１＝＞ＥｔＯＡｃ）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−｛１−〔３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル〕−アゼパン−２−イリデンアミノ｝−フェニル）−酢酸エチル１９３mg（２３％）を帯黄色の泡状物として得た；ＭＳ：５４０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８０８】
２２２．２
実施例６．２と同様に、実施例２２２．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−｛１−〔３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル〕−アゼパン−２−イリデンアミノ｝−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−｛１−〔３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル〕−アゼパン−２−イリデンアミノ｝−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：５５７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８０９】
実施例２２３
２２３．１
イソフタルアルデヒドをＨＮＯ3/Ｈ2ＳＯ4及び硫酸アンモニウムにより、５−ニトロ−ベンゼン−１，３−ジカルバルデヒドに変換した（Inorganic Chem. 1998, 37, 2134）。
【０８１０】
２２３．２
実施例１９８．２と同様に、実施例２２３．１で得られた５−ニトロ−ベンゼン−１，３−ジカルバルデヒドを臭化メチル−トリフェニルホスニウムにより３−ニトロ−５−ビニル−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ：１７７（〔Ｍ〕+）。
【０８１１】
２２３．３
実施例１．１と同様に、実施例２２３．２で得られた３−ニトロ−５−ビニル−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ニトロ−５−ビニル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３５１（〔Ｍ〕+）。
【０８１２】
２２３．４
実施例５９．２と同様に、実施例２２３．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ニトロ−５−ビニル−フェニル）−酢酸エチルをＰｄ／Ｃの触媒活性下、ＥｔＯＨ中、Ｈ2により（ＲＳ）−（３−アミノ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３２３（〔Ｍ〕+）。
【０８１３】
２２３．５
実施例６１．１と同様に、実施例２２３．４で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＴＨＦ中の１，４−ジブロモブタン及びジイソプロピルエチルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３７８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８１４】
２２３．６
実施例６．２と同様に、実施例２２３．５で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３９５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８１５】
実施例２２４
２２４．１
実施例２２３．４で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチル（５００mg、１．５５mmol）、ビス−（２−クロロエチルアミン）塩酸塩（２７６mg、１．５５mmol）及びクロロベンゼン（５ml）の混合物を、１８時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ ９：１）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチル３８５mg（６３％）を、帯褐色の固体として得た；ＭＳ：３９３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８１６】
２２４．２
実施例６．２と同様に、実施例２２４．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８１７】
実施例２２５
２２５．１
塩化シクロペンタンカルボニル（０．１０４ml、０．８５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の実施例２２３．４で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチル（２５０mg、０．７７２mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４６ml、０．８５mmol）の溶液に、０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで徐々に（２時間）温めた。ＫＨＳＯ4飽和水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン＝＞へキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチル２１５mg（６６％）を無色の泡状物として得た；ＭＳ：４１８（〔Ｍ−Ｈ〕-）。
【０８１８】
２２５．２
実施例６．２と同様に、実施例２２５．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−（シクロペンタン−カルボニル−アミノ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩に変換した；ＭＳ：４３７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８１９】
実施例２２６
２２６．１
実施例２２５．１と同様に、実施例２２３．４で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＣＨ2Ｃｌ2中の塩化ベンゼンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ベンゼン−スルホニルアミノ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した。
【０８２０】
２２６．２
実施例６．２と同様に、実施例２２６．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ベンゼンスルホニル−アミノ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４８１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８２１】
実施例２２７
２２７．１
実施例２２５．１と同様に、実施例２２３．４で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＣＨ2Ｃｌ2中のブチルスルファモイルクロリド及びジイソプロピルエチルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ブチル−スルファモイル−アミノ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した。
【０８２２】
２２７．２
実施例６．２と同様に、実施例２２７．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ブチルスルファモイル−アミノ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ブチルスルファモイル−アミノ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４７６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８２３】
実施例２２８
２２８．１
Ｎａ2ＳＯ4（１．０９ｇ、７．７mmol）を、酢酸（５ml）中の実施例２２３．４で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチル（２５０mg、０．７７mmol）及び１−メチル−４−ピペリドン（１７４mg、１．５４mmol）の溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。続いて混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（４８９mg、２．３１mmol）を一部づつ徐々に加えた。３０分後、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ ９：１）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチル２８７mg（８９％）を帯黄色の固体として得た；ＭＳ：４２１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８２４】
２２８．２
実施例６．２と同様に、実施例２２８．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０８２５】
実施例２２９
２２９．１
実施例２２８．１と同様に、実施例２２３．４で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＡｃＯＨ中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）3を用いて（ＲＳ）（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３−エチル−５−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−フェニル｝−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４１５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８２６】
２２９．２
実施例６．２と同様に、実施例２２９．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３−エチル−５−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−フェニル｝−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３−エチル−５−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−フェニル｝−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４３２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８２７】
実施例２３０
２３０．１
実施例２２８．１と同様に、実施例２２３．４で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＡｃＯＨ中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）3により（ＲＳ）−〔３−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−５−エチル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：５０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８２８】
２３０．２
実施例６．２と同様に、実施例２３０．１で得られた（ＲＳ）−〔３−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−５−エチル−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−〔３−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−５−エチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：５２３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８２９】
実施例２３１
２３１．１
実施例２２８．１と同様に、実施例２２３．４で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＡｃＯＨ中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８３０】
２３１．２
実施例６．２と同様に、実施例２３１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロピラン−4−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４２５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８３１】
実施例２３２
２３２．１
実施例２２８．１と同様に、実施例２２３．４で得られた（ＲＳ）−（３−アミノ−５−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルをＡｃＯＨ中のテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）3により（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４２４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８３２】
２３２．２
実施例６．２と同様に、実施例２３２．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロチオピラン−4−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４４１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８３３】
実施例２３３
２３３．１
実施例１６４．１と同様に、実施例２３２．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチルをアセトン／Ｈ2Ｏ中のオゾンを用いて（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４５６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８３４】
２３３．２
実施例６．２と同様に、実施例２２３．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イルアミノ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４７３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８３５】
実施例２３４
２３４．１
ＭｎＯ2（８．３７ｇ、９６．３mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１７５ml）中の（３−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール（１７．５５ｇ、９６．３mmol）の溶液に加え、混合物を室温で６４時間撹拌した。その後、更にＭｎＯ2（８．３７ｇ、９６．３mmol）を加え、混合物を６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで精製した。３−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド８．３２ｇ（４８％）を、無色の油状物として得た。
【０８３６】
２３４．２
実施例１．１と同様に、実施例２３４．１で得られた３−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリルとベンジルイソニトリルを用いて（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８３７】
２３４．３
塩化メタンスルホニルを、ＴＨＦ（３ml）中の実施例２３４．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−酢酸エチル（２００mg、０．５６４mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（８８mg、０．６８mmol）の溶液に、０℃で徐々に加えた。混合物を０℃で１．５時間、室温で１．５時間撹拌した。混合物を氷水/１M ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−酢酸エチル２３２mgを、黄色の油状物として得、それを、更に精製を行わずに次の反応に使用した。
【０８３８】
２３４．４
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１３２mg、１．０２mmol）及びピロリジン（１４５mg、２．０４mmol）を、ＴＨＦ（２ml）中の実施例２３４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−酢酸エチル（２２１mg、０．５１１mmol）の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ ９９：１）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−酢酸エチル１５３mg（７３％）を帯黄色の泡状物として得た；ＭＳ：４０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８３９】
２３４．５
実施例６．２と同様に、実施例２３４．４で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０８４０】
実施例２３５
２３５．１
実施例２３４．４と同様に、実施例２３４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のシクロブチルアミン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロブチルアミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８４１】
２３５．２
実施例６．２と同様に、実施例２３５．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロブチルアミノ−メチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロブチルアミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した。
【０８４２】
実施例２３６
２３６．１
実施例２３４．４と同様に、実施例２３４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のモルホリン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４２４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８４３】
２３６．２
実施例６．２と同様に、実施例２３６．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩に変換した；ＭＳ：４４１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８４４】
実施例２３７
２３７．１
実施例２３４．４と同様に、実施例２３４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のイソプロピルアミン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３９６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８４５】
２３７．２
実施例６．２と同様に、実施例２３７．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（イソプロピル−アミノ−メチル）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４１３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８４６】
実施例２３８
２３８．１
実施例２３４．４と同様に、実施例２３４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中の２−アミノピリジン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４３１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８４７】
２３８．２
実施例６．２と同様に、実施例２３８．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０８４８】
実施例２３９
２３９．１
実施例２３４．４と同様に、実施例２３４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のイミダゾール及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８４９】
２３９．２
実施例６．２と同様に、実施例２３９．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４２２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８５０】
実施例２４０
２４０．１
実施例２３４．４と同様に、実施例２３４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のＮ−（２−メトキシエチル）−メチルアミン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４２６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８５１】
２４０．２
実施例６．２と同様に、実施例２４０．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８５２】
実施例２４１
２４１．１
実施例２３４．４と同様に、実施例２３４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のジエチルアミン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８５３】
２４１．２
実施例６．２と同様に、実施例２４１．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４２８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８５４】
実施例２４２
２４２．１
実施例２３４．４と同様に、実施例２３４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のＮ−メチルピペラジン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル〕−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４３７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８５５】
２４２．２
実施例６．２と同様に、実施例２４２．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８５６】
実施例２４３
２４３．１
実施例２３４．４と同様に、実施例２３４．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−酢酸エチルをＴＨＦ中のシクロペンチルアミン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルアミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：４２２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８５７】
２４３．１
実施例６．２と同様に、実施例２４３．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルアミノ−メチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルアミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８５８】
実施例２４４
２４４．１
実施例７５．４と同様に、実施例２３４．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−酢酸エチルをＤＭＳＯ、塩化オキサリル及びトリエチルアミンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ホルミル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３５２（〔Ｍ〕+）。
【０８５９】
２４４．２
アセトニトリル（１．５ml）中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンの溶液を、アセトニトリル（２ml）中の実施例２４４．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ホルミル−フェニル）−酢酸エチル（４６０mg、１．３０５mmol）及び１，２−フェニレンジアミンの溶液に、非常にゆっくりと（２時間）滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水／飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（１：１）を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製した。（ＲＳ）−〔３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−エトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチル１７３mg（３０％）を、無色の固体として得た；ＭＳ：４４１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８６０】
２４４．３
実施例６．２と同様に、実施例２４４．２で得られた（ＲＳ）−〔３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−エトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−〔３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−エトキシ−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４５８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８６１】
実施例２４５
２４５．１
最初にＥｔＯＨ中のＮＨ3の２M溶液（２．９ml、５．７５mmol）、次にＨ2Ｏ中のグリオキサールの８．８M溶液（０．３２ml、２．７９mmol）を、ＥｔＯＨ（１ml）中の実施例２４４．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ホルミル−フェニル）−酢酸エチル（４０６mg、１．１５mmol）の懸濁液に、−１０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、さらにＥｔＯＨ中の２M ＮＨ3（２．９ml、５．７５mmol）及びＨ2Ｏ中の８．８Mグリオキサール（０．３２ml、２．７９mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：１）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル〕−酢酸エチル１７９mg（４０％）を、無色の固体として得た；ＭＳ：３９１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８６２】
２４５．２
実施例６．２と同様に、実施例２３５．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８６３】
実施例２４６
２４６．１
実施例１９８．２と同様に、５−エトキシベンゼン−１，３−ジカルバルデヒドを臭化メチル−トリフェニルホスホニウムにより３−エトキシ−５−ビニル−ベンズアルデヒドに変換した。
【０８６４】
２４６．２
実施例１．１と同様に、実施例２４６．１で得られた３−エトキシ−５−ビニル−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ビニル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３５０（〔Ｍ〕+）。
【０８６５】
２４６．３
４−ジメチルアミノピリジン（１１mg、０．０８５mmol）、その後、徐々にニトロエタン（６６mg、０．８５６mmol）を、アセトニトリル（６ml）中の実施例２４６．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ビニル−フェニル）−酢酸エチル（３００mg、０．８５６mmol）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２８０mg、１．２８mmol）の溶液に、０℃で加えた。混合物を室温で２２時間撹拌した。その後、追加の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２２４mg、１．０３mmol）及びニトロエタン（３３mg、０．４３mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、追加の４−ジメチルアミノピリジン（１１mg、０．０８５mmol）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ２：１＝＞ＥｔＯＡｃ）により精製した。（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔tert−ブトキシカルボニル−（４−シアノ−フェニル）−アミノ〕−〔３−エトキシ−５−〔（ＲＳ）−３−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物２００mg（４６％）を帯黄色の泡状物として得た；ＭＳ：５０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８６６】
２４６．４
実施例６．２と同様に、実施例２４６．３で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔tert−ブトキシカルボニル−（４−シアノ−フェニル）−アミノ〕−〔３−エトキシ−５−〔（ＲＳ）−３−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（ＲＳ）−３−メチル−４，５−ジヒドローイソオキサゾール−５−イル〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４２５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８６７】
実施例２４７
２４７．１
アセトニトリル（２ml）中の実施例２３６．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ビニル−フェニル）−酢酸エチル（３００mg、０．８５６mmol）の溶液を、アセトニトリル（３ml）中のテトラフルオロホウ酸ニトロシル（１１２mg、０．９４２mmol）の溶液に、−３０℃でゆっくりと滴下して加えた。混合物を０℃で２時間、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2＝＞ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ ４：１）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル〕−酢酸エチル１３５mg（３８％）を帯黄色の泡状物として得た；ＭＳ：４２１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８６８】
２４７．２
実施例６．２と同様に、実施例２３７．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４３８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８６９】
実施例２４８
２４８．１
Ｈ2Ｏ中のＴｉＣｌ3の２０％溶液を、ＭｅＯＨ（４．２ml）中の実施例２４７．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル〕−酢酸エチル（３５５mg、０．８４４mmol）の溶液に、０℃で滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ3溶液／氷水に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2＝＞ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ ９５：５）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル〕−酢酸エチル５０mg（１５％）を帯黄色の固体として得た；ＭＳ：４０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８７０】
２４８．２
実施例６．２と同様に、実施例２４８．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４２２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８７１】
実施例２４９
２４９．ａ
実施例７５と同様に、実施例１９０．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８７２】
２４９．ｂ
実施例７０と同様に、実施例１８１．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３４２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８７３】
２４９．ｃ
実施例７５と同様に、実施例１９２．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−カルバモイル−メトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−カルバモイルメトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３５７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８７４】
２４９．ｄ
実施例７５と同様に、実施例１９３．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３２６（〔Ｍ−Ｈ〕-）。
【０８７５】
２４９．ｅ
実施例７５と同様に、実施例１９４．２で得られた（ＲＳ）−（カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３９７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８７６】
２４９．ｆ
実施例７５と同様に、実施例１９５．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルオキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルオキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３６８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８７７】
２４９．ｇ
実施例７５と同様に、実施例１９６．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３９７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８７８】
２４９．ｈ
実施例７５と同様に、実施例１９７．２で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−５−メチル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−５−メチル−フェニル〕−酢酸の混合物に変換した；ＭＳ：３８２（〔Ｍ−Ｈ〕-）。
【０８７９】
２４９．ｊ
実施例７５と同様に、実施例１９８．４で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−ビニル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−ビニル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３２６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８８０】
２４９．ｋ
実施例７５と同様に、実施例１９９．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−メトキシ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３２８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８８１】
２４９．ｌ
実施例７５と同様に、実施例２００．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−イソブトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−イソブトキシ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３７０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８８２】
２４９．ｍ
実施例７０と同様に、実施例２０１．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８８３】
２４９．ｎ
実施例７５と同様に、実施例２０２．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８８４】
２４９．ｏ
実施例７０と同様に、実施例２０３．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３９８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８８５】
２４９．ｐ
実施例７５と同様に、実施例２０４．２で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−〔（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物を（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３９８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８８６】
２４９．ｑ
実施例７０と同様に、実施例２０５．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルオキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルオキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３８２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８８７】
２４９．ｒ
実施例７５と同様に、実施例２０６．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４１２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８８８】
２４９．ｓ
実施例７０と同様に、実施例２０７．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３９７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８８９】
２４９．ｔ
実施例７５と同様に、実施例２０８．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４２７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８９０】
２４９．ｕ
実施例７５と同様に、実施例２０９．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４７５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８９１】
２４９．ｖ
実施例７５と同様に、実施例２１０．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（１−エトキシ−カルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（１−カルボキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８９２】
２４９．ｗ
実施例７５と同様に、実施例２１１．２で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸の混合物に変換した；ＭＳ：３９８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８９３】
２４９．ｘ
実施例７５と同様に、実施例２１２．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−フェノキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−フェノキシ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３９０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８９４】
２４９．ｙ
実施例７５と同様に、実施例２１３．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３９１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８９５】
２４９．ｚ
実施例７５と同様に、実施例２１４．４で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３４２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８９６】
２４９．ａａ
実施例７５と同様に、実施例２１５．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−プロピル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３５６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８９７】
２４９．ａｂ
実施例７５と同様に、実施例２１６．５で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３２７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８９８】
２４９．ａｃ
実施例７５と同様に、実施例２１７．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０８９９】
２４９．ａｄ
実施例７５と同様に、実施例２１８．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチル−アミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルアミノ−５−メチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３６７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９００】
２４９．ａｅ
実施例７５と同様に、実施例２１９．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３５３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９０１】
２４９．ａｆ
実施例７５と同様に、実施例２２０．２で得られた（ＲＳ）−〔３−（３−ブチル−ウレイド）−５−メチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−〔３−（３−ブチル−ウレイド）−５−メチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した；ＭＳ：３９８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９０２】
２４９．ａｇ
実施例７５と同様に、実施例２２１．２で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ〕−５−メチル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物を（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−５−メチル−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３８３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９０３】
２４９．ａｈ
実施例７５と同様に、実施例２２２．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−｛１−〔３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル〕−アゼパン−２−イリデンアミノ｝−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−メチル−５−｛１−〔３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル〕−アゼパン−２−イリデンアミノ｝−フェニル−酢酸に変換した；ＭＳ：５２９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９０４】
２４９．ａｊ
実施例７５と同様に、実施例２２３．６で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３６７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９０５】
２４９．ａｋ
実施例７５と同様に、実施例２２４．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３８２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９０６】
２４９．ａｌ
実施例７５と同様に、実施例２２５．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９０７】
２４９．ａｍ
実施例７５と同様に、実施例２２６．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−５−エチル−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した；ＭＳ：４５３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９０８】
２４９．ａｎ
実施例７５と同様に、実施例２２７．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ブチル−スルファモイル−アミノ−５−エチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ブチルスルファモイル−アミノ−５−エチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：４４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９０９】
２４９．ａｏ
実施例７５と同様に、実施例２２８．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４１０．６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９１０】
２４９．ａｐ
実施例７５と同様に、実施例２２９．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３−エチル−５−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−フェニル｝−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３−エチル−５−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−フェニル｝−酢酸に変換した；ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９１１】
２４９．ａｑ
実施例７５と同様に、実施例２３０．２で得られた（ＲＳ）−〔３−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−５−エチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−〔３−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−５−エチル−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した；ＭＳ：４９５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９１２】
２４９．ａｒ
実施例７５と同様に、実施例２３１．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３９７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９１３】
２４９．ａｓ
実施例７５と同様に、実施例２３２．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−５−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４１３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９１４】
２４９．ａｔ
実施例７５と同様に、実施例２３３．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−６−チオピラン−４−イルアミノ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−６−チオピラン−４−イルアミノ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４４５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９１５】
２４９．ａｕ
実施例７５と同様に、実施例２３４．５で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３９７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９１６】
２４９．ａｖ
実施例７５と同様に、実施例２３５．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロブチル−アミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロブチルアミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３９７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９１７】
２４９．ａｗ
実施例７５と同様に、実施例２３６．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：４１３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９１８】
２４９．ａｘ
実施例７５と同様に、実施例２３７．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３８５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９１９】
２４９．ａｙ
実施例７５と同様に、実施例２３８．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９２０】
２４９．ａｚ
実施例７５と同様に、実施例２３９．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９２１】
２４９．ｂａ
実施例７５と同様に、実施例２４０．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４１５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９２２】
２４９．ｂｂ
実施例７５と同様に、実施例２４１．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジエチル−アミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ジエチルアミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３９９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９２３】
２４９．ｂｃ
実施例７５と同様に、実施例２４２．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４２６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９２４】
２４９．ｂｄ
実施例７５と同様に、実施例２４３．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチル−アミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルアミノメチル−５−エトキシ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：４１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９２５】
２４９．ｂｅ
実施例７５と同様に、実施例２４４．３で得られた（ＲＳ）−〔３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−エトキシ−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−〔３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−エトキシ−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に変換した；ＭＳ：４３０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９２６】
２４９．ｂｆ
実施例７５と同様に、実施例２４５．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３８０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９２７】
２４９．ｂｇ
実施例７５と同様に、実施例２４６．４で得られた（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（ＲＳ）−３−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（ＲＳ）−３−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル〕−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３９７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９２８】
２４９．ｂｈ
実施例７５と同様に、実施例２４７．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９２９】
２４９．ｂｊ
実施例７５と同様に、実施例２４８．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：３９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９３０】
実施例２５０
２５０．１
実施例１８．１と同様に、実施例１２４．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルをＴＨＦ中の４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルに変換した；ＭＳ：４２４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９３１】
２５０．２
実施例６．２と同様に、実施例２５０．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４４１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９３２】
実施例２５１
２５１．１
３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを Chem. Pharm. Bull. 1990. 38, 2939-2946 に従って４−フルオロフェノールから調製した。
【０９３３】
２５１．２
実施例２５１．１で得られた３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．０ｇ、７．８mmol）、フッ化カリウム（１．８１ｇ、３１．２mmol）、ヨウ化メチル（１．１７ml、１８．７mmol）及びＤＭＦ（２５ml）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水（２５ml）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ １８：１＝＞１：１）により精製した。２−フルオロ−３，５−ジメトキシーベンズアルデヒド０．８７ｇ（６０％）を無色の固体として得た。
【０９３４】
２５１．３
実施例１．１と同様に、実施例２５１．２で得られた２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３５８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９３５】
２５１．４
実施例６．２と同様に、実施例２５１．３で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：３７６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９３６】
実施例２５２
２５２．１
実施例２５１．２と同様に、実施例２５１．１で得られた３．５−ビスー（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中のフッ化カリウム及びヨウ化エチルにより３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドに変換した。
【０９３７】
２５２．２
実施例１．１と同様に、実施例２５２．１で得られた３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３８６（〔Ｍ〕+）。
【０９３８】
２５２．３
実施例６．２と同様に、実施例２５２．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロフェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９３９】
実施例２５３
２５３．ａ
実施例７５と同様に、実施例２５２．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した；ＭＳ：４２７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９４０】
２５３．ｂ
実施例７０と同様に、実施例２５１．４で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９４１】
２５３．ｃ
実施例７０と同様に、実施例２５２．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３７６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９４２】
実施例２５４
２５４．１
実施例６４．１と同様に、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチル−ベンズアルデヒド（ＴｉＣｌ4／ジクロロメチルメチルエーテルによりチモールをホルミル化することによって得られる、Chem. Z. 1990, 114, 144）をＤＭＦ中のヨウ化イソプロピル及びＫ2ＣＯ3により４−イソプロポキシ−５−イソプロピル−２−メチル−ベンズアルデヒドに変換した。
【０９４３】
２５４．２
実施例１．１と同様に、実施例２５３．１で得られた４−イソプロポキシ−５−イソプロピル−２−メチル−ベンズアルデヒドをＥｔＯＨ中の４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ：３９４（〔Ｍ〕+）。
【０９４４】
２５４．３
実施例６．２と同様に、実施例２５３．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した。
【０９４５】
実施例２５５
２５５．１
実施例２５４．２で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニル）−酢酸エチル（９２１mg、２．３４mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、−７８℃に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（９．４ml、９．４mmol）中のＢＢｒ3の１M溶液を、徐々に滴下して加えた。１５分後、反応混合物を放置して０℃に温め、０℃で１．５時間撹拌した。氷水（３０ml）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。有機相を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をアセトンに溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（９１８mg、２．７６mmol）及びヨードアセトアミド（４４７mg、２．４１mmol）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。ＫＨＳＯ4の希水溶液を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：１＝＞１：２）により精製した。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニル）−酢酸エチル７０４mg（７３％）を無色の泡状物として得た。
【０９４６】
２５５．２
実施例６．２と同様に、実施例２５５．１で得られた（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ：４２７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９４７】
実施例２５６
２５６．ａ
実施例７５と同様に、実施例２５４．３で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３８４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９４８】
２５６．ｂ
実施例７５と同様に、実施例２５５．２で得られた（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイル−メトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−カルバモイルメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フェニル）−酢酸に変換した；ＭＳ：３９９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０９４９】
実施例２５７
２５７．１
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、ピペロナールを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−ベンゾ〔１，３〕−ジオキソール−５−イル−（４−シアノ−フェニルアミノ）酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）+、３４７（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９５０】
２５７．２
実施例１．２と同様に、（ＲＳ）−ベンゾ〔１，３〕−ジオキソール−５−イル−（４−シアノ−フェニルアミノ）酢酸エチルを水酸化リチウムにより、（ＲＳ）−ベンゾ〔１，３〕−ジオキソール−５−イル−（４−シアノ−フェニルアミノ）酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）+、３１４（Ｍ＋ＮＨ４）+。
【０９５１】
２５７．３
実施例１．３と同様に、（ＲＳ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸をヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンにより（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９５２】
実施例２５８
実施例３と同様に、（Ｅ）及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−〔４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル−）−フェニルアミノ〕−酢酸（実施例２５７．３参照）をラネーニッケルにより（ＲＳ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に水素化した； ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９５３】
実施例２５９
２５９．１
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノフェニルアミノ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３２８ Ｍ+。
【０９５４】
２５９．２
実施例１．２と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルを水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）+、３１８（Ｍ＋ＮＨ４）+。
【０９５５】
２５９．３
実施例１．３と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸をヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンにより（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９５６】
実施例２６０
実施例３と同様に、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸（実施例２５９．３参照）をラネーニッケルにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸に水素化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９５７】
実施例２６１
２６１．１
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｎａ）+，３６１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９５８】
２６１．２
実施例１．２と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕−ジオキシン−６−イル）−酢酸エチルを水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ ３３０９（Ｍ−Ｈ）-。
【０９５９】
２６１．３
実施例１．３と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−酢酸をヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンにより（ＲＳ）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６０】
実施例２６２
実施例３と同様に、（ＲＳ）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸（実施例２６１．３参照）をラネーニッケルにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−酢酸に水素化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６１】
実施例２６３
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、３−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−（３−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６２】
実施例２６４
実施例３と同様に、（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−（３−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチル（実施例２６３参照）をラネーニッケルにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチルに水素化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６３】
実施例２６５
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸エチル（実施例２６４参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸に加水分解した。生成物を水から結晶化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３５８（Ｍ＋Ｈ）+，３７５，（Ｍ＋ＮＨ４）+。
【０９６４】
実施例２６６
２６６．１
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、４−イソプロポキシ−３−メトキシメチル−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシメチル−フェニル）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９６５】
２６６．２
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシメチル−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシメチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６６】
実施例２６７
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシメチル−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）（実施例２６６．２参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシメチル−フェニル）−酢酸に加水分解した。生成物を水から結晶化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６７】
実施例２６８
２６８．１
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３４９．３（Ｍ＋Ｈ）+，３６６．１，（Ｍ＋ＮＨ４）+。
【０９６８】
２６８．２
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６９】
実施例２６９
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸エチル（実施例２６８．２参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７０】
実施例２７０
２７０．１
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、（２−ホルミル−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）+，４８９（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９７１】
２７０．２
実施例１．２と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−酢酸エチルを水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）+，４３３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９７２】
２７０．３
実施例１．３と同様に、（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸をヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンにより（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）+，４６６（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９７３】
実施例２７１
実施例３と同様に、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸（実施例２７０．３参照）をラネーニッケルにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−酢酸に水素化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７４】
実施例２７２
２７２．１
実施例１２．１と同様に、５−クロロサリチルアルデヒドをブロモエタノールにより５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２００ Ｍ+。
【０９７５】
２７２．２
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ ３７３（Ｍ−Ｈ）-。
【０９７６】
２７２．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７７】
実施例２７３
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）（実施例２７２．３参照）を水酸化リチウムにより （ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７８】
実施例２７４
２７４．１
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、５−メトキシピペロナールを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（７−メトキシ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）+，３７７（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９７９】
２７４．２
実施例１．２と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（７−メトキシ−ベンゾ〔１，３〕−ジオキソール−５−イル）−酢酸エチルを水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（７−メトキシ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ ３２５（Ｍ−Ｈ）-。
【０９８０】
２７４．３
実施例１．３と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（７−メトキシ−ベンゾ〔１，３〕−ジオキソール−５−イル）−酢酸をヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンにより（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−（７−メトキシ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−酢酸に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）+，３８２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９８１】
実施例２７５
実施例３と同様に、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−（７−メトキシ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−酢酸（実施例２７０．３参照）をラネーニッケルにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（７−メトキシ−ベンゾ〔１，３〕−ジオキソール−５−イル）−酢酸に水素化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９８２】
実施例２７６
２７６．１
実施例１２．１と同様に、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドをメチルエチルケトン中のブロモ酢酸tert−ブチルにより、４時間以内の還流下で（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３０４（Ｍ）２４８／２５０（Ｍ−tert．ブチル）。
【０９８３】
２７６．２
実施例１．１と同様に、（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルを４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）+，５２０．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９８４】
実施例２７７
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３，５−ジクロロフェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチルを水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（２−カルボキシメトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に加水分解した；粗生成物をＴＨＦ及びアセトンと処理することにより精製した。；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４２８．４（Ｍ＋Ｈ）+，４５０．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９８５】
実施例２７８
微粉砕した炭酸リチウム３．７ｇを、ＴＨＦ ２００ml及び水１００ml中の（ＲＳ）−（２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸メチル（実施例２７６．２参照）１．９６ｇの溶液に加えた。懸濁液を５５〜６０℃で８時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、残った水性の懸濁液を、１N ＨＣｌ １００mlで中和した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、高真空下に５０℃で一晩乾燥した。（ＲＳ）−（２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸１．５９ｇを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ/ｚ ４８４．３（Ｍ＋Ｈ）+、５０６．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９８６】
実施例２７９
実施例３と同様に、（ＲＳ）−（２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸（実施例２７８参照）をラネーニッケルにより（ＲＳ）−（２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に水素化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）+，４９０．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９８７】
実施例２８０
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸（実施例２７９参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−３，５−ジクロロフェニル）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４１２．３（Ｍ＋Ｈ）+，４６８．１（Ｍ−Ｈ＋Ｎｉ）+。
【０９８８】
実施例２８１
２８１．１
実施例１２．１と同様に、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドをメチルエチルケトン中のブロモ酢酸tert−ブチルにより、３時間以内の還流下で（４−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１６／３１８Ｍ+。
【０９８９】
２８１．２
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、（４−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４９１／４９３（Ｍ＋Ｈ）+，５１３／５１５（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９９０】
２８１．３
実施例１．２と同様に、（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−カルボキシメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ ４３３／４３５（Ｍ−Ｈ）-。
【０９９１】
２８１．４
実施例１．３と同様に、（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−カルボキシメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸をヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンにより（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−カルボキシメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４６８/４７０（Ｍ＋Ｈ）+，４９０／４９２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９９２】
実施例２８２
実施例３と同様に、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−カルボキシメトキシ−３−メトキシフェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸（実施例２８１．４参照）をラネーニッケルにより（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−カルボキシメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に水素化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４５２／４５４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９９３】
実施例２８３
２８３．１
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、（４−クロロ−２−ホルミル−６−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ ４４５／４４７（Ｍ−Ｈ）-。
【０９９４】
２８３．２
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４６４／４６６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９９５】
実施例２８４
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）（実施例２８３．２参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４０８／４１０（Ｍ＋Ｈ）+，４３０／４３２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９９６】
実施例２８５
２８５．１
実施例１２．１と同様に、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを、エチルメチルケトン中のヨードエタノールにより、１８時間の還流下、３，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３４／２３６（Ｍ+）。
【０９９７】
２８５．２
実施例１．１と同様に、３，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−〔３，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４４２．３（Ｍ＋Ｈ）+，４６４．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９９８】
実施例２８６
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−〔３，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチル（実施例２８５．２参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−〔３，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に加水分解した；粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）+，４３６．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０９９９】
実施例２８７
実施例３と同様に、（ＲＳ）−〔３，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸（実施例２８６参照）をラネーニッケルにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に水素化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）+，４２０．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０００】
実施例２８８
２８８．１
実施例１２．１と同様に、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドをエチルメチルケトン中のブロモ酢酸tert−ブチルと２時間以内還流下で反応させて（２，４−ジブロモ−６−ホルミル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ） ３３８／３４０（Ｍ−tert．ブチル）。
【１００１】
２８８．２
実施例１．１と同様に、（２，４−ジブロモ−６−ホルミル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルを４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（３，５−ジブロモ−２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルを得た。
【１００２】
実施例２８９
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（３，５−ジブロモ−２−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチル（実施例２８８．２参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（３，５−ジブロモ−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５１８．０（Ｍ＋Ｈ）+，５４０．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１００３】
実施例２９０
実施例３と同様に、（ＲＳ）−（３，５−ジブロモ−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸（実施例２８９参照）をラネ−ニッケルにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジブロモ−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−酢酸に水素化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５０２．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【１００４】
実施例２９１
２９１．１
実施例１２．１と同様に、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中のブロモエタノールにより８５℃で５時間以内で５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７４／２７６Ｍ+。
【１００５】
２９１．２
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−〔５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４９９／４５１（Ｍ＋Ｈ）+，４７１／４７３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１００６】
２９１．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−〔５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−〔５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４６６／４６８（Ｍ＋Ｈ）+。
【１００７】
実施例２９２
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−〔５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）（実施例２９１．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−〔５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４３８／４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【１００８】
実施例２９３
２９３．１
ＤＭＦ ５０ml中の３，５−ジクロロサリチルアルデヒド５．０ｇの溶液を、カリウム−tert−ブチレート３．２３ｇ及びヨウ化アリル６．６ｇで処理し、アルゴン下に６５℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を濃縮し、氷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、２−アリルオキシ−３，５−ジクロロベンズアルデヒド５．５ｇを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ/ｚ２３０/２３２Ｍ+。
【１００９】
２９３．２
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、２−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−（２−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４０４／４０６ Ｍ+。
【１０１０】
２９３．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−（２−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（２−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４２２／４２４（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０１１】
実施例２９４
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（２−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）（実施例２９３．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（２−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３９４／３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０１２】
実施例２９５
エタノール５ml中の（ＲＳ）−（２−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）（実施例２９３．３参照）３００mgの溶液を、二酸化白金の触媒量の存在下、撹拌しながら４５分間水素で処理した。反応混合物をSpeedexで吸引濾過した。濾液を濃縮し、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）２７０mgを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ/ｚ ３８２/３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０１３】
実施例２９６
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）（実施例２９５参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３５４／３５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０１４】
実施例２９７
エタノール５ml中の（ＲＳ）−（２−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）（実施例２９３．３参照）２７５mgの溶液を、触媒量のパラジウム担持炭酸カルシウムの存在下、撹拌しながら３０分間水素化した。反応混合物をSpeedexで吸引濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで分離した後、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−プロポキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）２１０mgを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ/ｚ ４２４/４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０１５】
実施例２９８
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−プロポキシ−フェニル）−酢酸エチル塩酸塩（１：１）（実施例２９７参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−プロポキシ−フェニル）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３９６／３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０１６】
実施例２９９
２９９．１
実施例２９３．１と同様に、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドをＤＭＦ中のジエチレングリコールにより１００℃、１６時間以内で３，５−ジクロロ−２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７８（Ｍ），１９０（Ｍ−８８）。
【１０１７】
２９９．２
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、３，５−ジクロロ−２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３，５−ジクロロ−２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）+，４７５．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０１８】
２９９．２
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３，５−ジクロロ−２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３，５−ジクロロ−２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸エチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）+，４９２．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０１９】
実施例３００
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３，５−ジクロロ−２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（実施例２９９．３）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３，５−ジクロロ−２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４４２．３（Ｍ＋Ｈ）+，４６４．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０２０】
実施例３０１
３０１．１
実施例２９３．１と同様に、５−ブロモ−３−エチル−サリチルアルデヒド（登録番号５７７０４−１２−８）をＤＭＦ中の２−ヨードエタノールにより８０℃、６時間以内で５−ブロモ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ ４５１．０（Ｍ−Ｈ）+。
【１０２１】
３０１．２
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、５−ブロモ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−〔５−ブロモ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）+，４７１．０（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０２２】
３０１．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−〔５−ブロモ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−〔５−ブロモ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４６４．３，４６６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０２３】
実施例３０２
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−〔５−ブロモ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（実施例３０１．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−〔５−ブロモ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４３６．２，４３８．３（Ｍ＋Ｈ）+，４５８．３，４６０．４（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０２４】
実施例３０３
３０３．１
実施例２９３．１と同様に、１，３−ブロモ−５−クロロ−サリチルアルデヒドをＤＭＦ中の２−ヨード−Ｏ−テトラヒドロピラニルエタノール（登録番号９６３８８−８３−９）と８０℃、４時間以内で（ＲＳ）−３−ブロモ−５−クロロ−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ），２６１（Ｍ−９９）。
【１０２５】
３０３．２
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、（ＲＳ）−３−ブロモ−５−クロロ−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−〔３−ブロモ−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ），３７９（Ｍ−７５）。
【１０２６】
３０３．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−〔３−ブロモ−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）酢酸エチルを（ＲＳ）−〔３−ブロモ−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４７２．０（Ｍ＋Ｈ）+，４９４．０（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０２７】
実施例３０４
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−〔３−ブロモ−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（実施例３０３．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−〔３−ブロモ−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４４２／４４４．２（Ｍ＋Ｈ）+，４６４／４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０２８】
実施例３０５
３０５．１
実施例２９３．１と同様に、５−クロロ−６−ヒドロキシ−ｍ−アニスアルデヒド（登録番号９０１１０−３３−１）をＤＭＦ中の２−ヨードエタノールにより、７０℃、３時間以内で３−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３０ Ｍ+。
【１０２９】
３０５．２
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、３−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−〔３−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）+，４２７（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０３０】
３０５．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−〔３−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０３１】
実施例３０６
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）（実施例３０５．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０３２】
実施例３０７
３０７．１
実施例２９３．１と同様に、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドをＤＭＦ中の２−ヨードアセトアミドにより、７０℃、４時間以内で２−（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ）、１８９（Ｍ−５８）。
【１０３３】
３０７．２
実施例１．１と同様に、２−（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４０８．２（Ｍ＋Ｈ）+，４３０．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０３４】
３０７．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−（２−カルバモイルメトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４２５．４（Ｍ＋Ｈ）+，４２７．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０３５】
実施例３０８
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイル−メトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（実施例３０７．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０３６】
実施例３０９
３０９．１
実施例２９３．１と同様に、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドをＤＭＦ中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドにより、１００℃、３時間以内で２−（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７５，（Ｍ），２４０（Ｍ−Ｃｌ）。
【１０３７】
３０９．２
実施例１．１と同様に、２−（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ），３７６（Ｍ−５９１）。
【１０３８】
３０９．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸メチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４５３．４（Ｍ＋Ｈ）+，４７５．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０３９】
実施例３１０
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（実施例３０９．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４３９．３（Ｍ＋Ｈ）+，４６１．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０４０】
実施例３１１
３１１．１
実施例２９３．１と同様に、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドをＤＭＦ中の２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドにより、１００℃、４時間以内でＮ−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミドに変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）+，３１０．０（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０４１】
３１１．２
実施例１．１と同様に、Ｎ−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロ−６−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸メチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４４８．３１（Ｍ＋Ｈ）+，４７０．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０４２】
３１１．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸メチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）+，４８７．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０４３】
実施例３１２
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸メチル塩酸塩（実施例３１１．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジクロロ−２−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４５１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０４４】
実施例３１３
３１３．１
塩素酸カリウム６１mg及びtert−ブタノール中の２．５％四酸化オスミウム溶液０．５mlを、アセトン５ml及び水１．５ml中の（ＲＳ）−（２−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチル（実施例２９３．２参照）２０２mgの溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮し、氷水／クロロホルムで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３，５−ジクロロ−２−〔（ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物１７０mgを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ/ｚ ４３９/４４１（Ｍ＋Ｈ）+、４６１/４６３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０４５】
３１３．２
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３，５−ジクロロ−２−〔（ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物を（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３，５−ジクロロ−２−〔（ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４５６／４５８（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０４６】
実施例３１４
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３，５−ジクロロ−２−〔（ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（１：１）の混合物（実施例３１１．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３，５−ジクロロ−２−〔（ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−フェニル〕−酢酸の混合物に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４２８／４３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０４７】
実施例３１５
３１５．１
実施例１２．１と同様に、３，５−ジブロモサリチルアルデヒドをエチルメチルケトン中のヨードエタノールにより、１８時間以内の還流下、３，５−ジブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３２４（Ｍ），２８０（Ｍ−４４）。
【１０４８】
３１５．２
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、３，５−ジブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３，５−ジブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを得た。
【１０４９】
３１５．３
実施例１．２と同様に、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３，５−ジブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３，５−ジブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ ４６９．０（Ｍ−Ｈ）-，４２５．１（Ｍ−ＣＯ2）。
【１０５０】
３１５．４
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３，５−ジブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３，５−ジブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０５１】
実施例３１６
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３，５−ジブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（実施例３１５．４参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３，５−ジブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４８８．１（Ｍ＋Ｈ）+，５１０．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０５２】
実施例３１７
３１７．１
実施例２９３．１と同様に、５−クロロ−３−エチル−サリチルアルデヒドを２−ヨードエタノールにより ７５℃、６時間以内で５−クロロ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２８（Ｍ），２１０（Ｍ−Ｈ2Ｏ）。
【１０５３】
３１７．２
実施例１．１と同様に、５−クロロ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−〔５−クロロ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３８９．３（Ｍ＋Ｈ）+，４１１．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０５４】
３１７．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−〔５−クロロ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−アセテート塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４０６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０５５】
実施例３１８
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（実施例３３８．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）+，４１４．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０５６】
実施例３１９
３１９．１
実施例１８．１と同様に、ミツノブ反応において、５−クロロ−３−ヨード−サリチルアルデヒドをアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）及び２−ベンジルオキシエタノールにより２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−クロロ−３−ヨード−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ），１９８（Ｍ−Ｈ2Ｏ）。
【１０５７】
３１９．２
実施例１．１と同様に、２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−クロロ−３−ヨード−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−クロロ−３−ヨード−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５７６（Ｍ），５１７（Ｍ−ＣＯＯＣＨ3）。
【１０５８】
３１９．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−クロロ−３−ヨード−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）酢酸メチルを（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−クロロ−３−ヨード−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５９４．１（Ｍ＋Ｈ）+，６１５．９（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０５９】
実施例３２０
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−クロロ−３−ヨード−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（実施例３１９．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−クロロ−３−ヨード−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５８０．０（Ｍ＋Ｈ）+，６０１．９（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０６０】
実施例３２１
３２１．１
実施例２９３．１と同様に、５−クロロ−３−ヨード−サリチルアルデヒド（登録番号２１５１２４−０３−１）をジメチルアセトアミド中の１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヨードエタン（登録番号１０１１６６−６５−８）により６０℃、６時間以内で２−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−５−クロロ−３−ヨード−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４３９（Ｍ−１），３８３（Ｍ−ｔ−ブチル）。
【１０６１】
３２１．２
実施例１．１と同様に、２−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−５−クロロ−３−ヨード−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−ヨード−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋１），４２７（Ｍ−ＣＯＯＣＨ3）。
【１０６２】
３２１．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応によって、（ＲＳ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−ヨード−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−ヨード−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０６３】
実施例３２２
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−ヨード−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（実施例３２１．３参照）を水酸化リチウムにより、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−ヨード−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）+，５１２．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０６４】
実施例３２３
３２３．１
クロロベンゼン５００ml中の２−エチルフェノール１１９．９mlの溶液を、ヨウ素１２６．９ｇ及び塩化銅（II）１３４．５ｇで処理し、還流下に５．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、残渣を塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液を、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び氷水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化し、２−エチル−４−ヨード−フェノール７９．３ｇを得た。母液をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、更に２−エチル−４−ヨード−フェノール４１ｇを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ/ｚ ２４８（Ｍ）。
【１０６５】
３２３．２
ＤＭＦ １５０ml中の２−エチル−４−ヨード−フェノール１９．５ｇの溶液を、カリウムtert−ブチレート９．３７ｇにより０℃で１５分かけて一部づつ処理し、混合物を３０分間撹拌した。次に溶媒約１００mlを高真空下で除去した。残渣をクロロメチルメチルエーテル１２．６６ｇにより０℃で１時間かけて滴下して処理し、次に氷水に注ぎ、エーテル−ヘキサン（１：２）で抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、２−エチル−４−ヨード−１−メトキシメトキシ−ベンゼン２１．８ｇを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ/ｚ ２９２（Ｍ）。
【１０６６】
３２３．３
ＴＨＦ ４０ml中のマグネシウム２．４９ｇ及び臭化シクロプロピル１３．３ｇから新たに調製した臭化シクロプロピルマグネシウムの溶液を、ビストリフェニル−ホスフィン−ニッケルクロリド１．２ｇで処理し、トルエン４０ml中の２−エチル−４−ヨード−１−メトキシメトキシ−ベンゼン２０．８ｇの溶液により３５〜４５℃で２０分以内に処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−シクロプロピル−２−エチル−１−メトキシメトキシ−ベンゼン１２．７ｇを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ/ｚ ２０６（Ｍ），１７６（Ｍ−ＣＨ2Ｏ）。
【１０６７】
３２３．４
２N酢酸２４０ml中の４−シクロプロピル−２−エチル−１−メトキシメトキシ−ベンゼン１２．０ｇの溶液を、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−シクロプロピル−２−エチル−フェノール８．７ｇを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ/ｚ １６２（Ｍ），１４７（Ｍ−ＣＨ3）。
【１０６８】
３２３．５
実施例８９．１と同様に、４−シクロプロピル−２−エチル−フェノールを５−シクロプロピル−３−エチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドにホルミル化した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １９０（Ｍ），１７５，（Ｍ−ＣＨ3）。
【１０６９】
３２３．６
実施例２９３．１と同様に、５−シクロプロピル−３−エチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを２−ヨードエタノールにより、６０℃、６時間以内で５−シクロプロピル−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３４（Ｍ），２１６（Ｍ−Ｈ2Ｏ）。
【１０７０】
３２３．７
実施例１．１と同様に、５−シクロプロピル−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−シクロプロピル−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３９５．４（Ｍ＋Ｈ）+、４１７．４（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０７１】
３２３．８
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−シクロプロピル−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−シクロプロピル−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−アセテート塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０７２】
実施例３２４
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−シクロプロピル−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（実施例３３６．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−シクロプロピル−３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３９８．４（Ｍ＋Ｈ）+，４２０．４（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０７３】
実施例３２５
３２５．１
実施例２９３．１と同様に、５−ブロモ−３−エチル−サリチルアルデヒド（登録番号５７７０４−１２−８）をジメチルアセトアミド中の２−ヨードアセトアミドにより、４０℃、２時間以内で２−（４−ブロモ−２−エチル−６−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ），２４１（Ｍ−ＣＯＮＨ2）。
【１０７４】
３２５．２
実施例１．１と同様に、２−（４−ブロモ−２−エチル−６−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミドを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリルと反応させた。（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−カルバモイルメトキシ−３−エチル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）+，４６８．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０７５】
実施例３２６
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−カルバモイルメトキシ−３−エチル−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（実施例３２５．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（５−ブロモ−２−カルバモイルメトキシ−３−エチル−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４４９，４５１．３（Ｍ＋Ｈ）+，４７１．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０７６】
実施例３２７
３２７．１
実施例１８．１と同様に、ミツノブ反応において、５−クロロ−３−ヨード−サリチルアルデヒドをアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）及び２−ヒドロキシメタクリル酸エチルにより２−（４−クロロ−２−ホルミル−６−ヨード−フェノキシ）−エチル−２−メチル−アクリレートに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ），２８１（Ｍ−１１３）。
【１０７７】
３２７．２
実施例１．１と同様に、２−（４−クロロ−２−ホルミル−６−ヨード−フェノキシ）−エチル−２−メチルアクリレートを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。２−｛４−クロロ−２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−６−ヨード−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５５５．１（Ｍ＋Ｈ）+，５７６．９（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０７８】
３２７．３
アリルトリブチル錫１．９９ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３５ｇを、無水ジメチルアセトアミド１５ml中の２−｛４−クロロ−２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−６−ヨード−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート１．６６ｇの溶液に加え、混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。次に混合物を高真空下で濃縮した。残渣を氷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、２−｛２−アリル−４−クロロ−６−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート１．３ｇを得た。
【１０７９】
３２７．４
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、２−｛２−アリル−４−クロロ−６−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシ−カルボニル−メチル〕−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートを２−｛２−アリル−６−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−クロロ−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０８０】
実施例３２８
実施例７５と同様に、２−｛２−アリル−６−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシ−カルボニル−メチル〕−４−クロロ−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩（実施例３２７．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−〔３−アリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４０４．４（Ｍ＋Ｈ）+，４２６．４（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０８１】
実施例３２９
３２９．１
ＤＭＦ ５００ml中の５−エチル−サリチルアルデヒド（登録番号５２４１１−３５−５）３０．０ｇの溶液を、ヨウ化ナトリウム３６．０ｇ及びクロロアミンＴ ６７．６ｇで処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、氷水に注ぎ、２N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液及び氷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル−ヘキサン（１：１）に取り、濾過した。濾液を濃縮し、５−エチル−２−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンズアルデヒド４５．８ｇを得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ/ｚ ２７６Ｍ+。
【１０８２】
３２９．２
実施例１８．１と同様に、ミツノブ反応において、５−エチル−２−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンズアルデヒドをＤＩＡＤ及びベンジルオキシエタノールにより２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エチル−３−ヨード−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４１０Ｍ+。
【１０８３】
３２９．３
実施例１．１と同様に、メタノールの代わりにエタノールを使用して、２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エチル−３−ヨード−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エチル−３−ヨード−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０８４】
３２９．４
ジクロロメタン５０ml中の（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−エチル−３−ヨード−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチル７．１ｇの溶液を、ヨードトリメチルシラン７．２９ｇで処理した。室温で１２時間後、同量のヨードトリメチルシランを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、エタノールを加えた。反応混合物を濃縮し、氷／重亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液及び氷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を結晶化して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−ヨード−フェニル〕−酢酸エチル３．８ｇを得た。母液をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、更に生成物１．８３ｇを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ/ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）+、５１７（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０８５】
３２９．５
実施例２９３．３と同様に、スティル反応において、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−ヨード−フェニル〕−酢酸エチルをアリルトリブチルスズ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムにより（ＲＳ）−〔３−アリル−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルに変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０８６】
３２９．６
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−〔３−アリル−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−〔３−アリル−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０８７】
実施例３３０
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−〔３−アリル−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩（実施例３２９．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−〔３−アリル−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０８８】
実施例３３１
３３１．１
実施例２９３．１と同様に、３，５−ジヨードサリチルアルデヒドをＤＭＦ中の２−ヨード−Ｏ−テトラヒドロピラニルエタノール（登録番号９６３８８−８３−９）により、８０℃、６時間以内で（ＲＳ）−３，５−ジヨード−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５０２Ｍ+。
【１０８９】
３３１．２
実施例１．１と同様に、（ＲＳ）−３，５−ジヨード−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジヨード−フェニル〕−酢酸メチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０９０】
３３１．３
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジヨード−フェニル〕−酢酸メチルを（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジヨード−フェニル〕−アセテート塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０９１】
３３１．４
実施例３２７．３と同様に、スティル反応において、（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジヨード−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩をトリブチルビニルスタンナン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと反応させ、濃縮後、粗混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジビニル−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０９２】
実施例３３２
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジビニル−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（実施例３２７．３参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジビニル−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）+，４０４（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０９３】
実施例３３３
３３３．１
実施例２９３．３と同様にスティル反応において、２−｛４−クロロ−２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−６−ヨード−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート（実施例３２７．２参照）をトリブチル（フェニルエチニル）スズ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムにより２−｛４−クロロ−２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートに変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５２９．２（Ｍ＋Ｈ）+，５５１．０（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０９４】
３３３．２
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、２−｛４−クロロ−２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートを２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−クロロ−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩に変換した；生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０９５】
実施例３３４
実施例６．２と同様に、２−｛４−クロロ−２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート（実施例３３３．１参照）をピンナー反応に付し、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−フェニルエチニル−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩を副生成物として、シリカゲルのクロマトグラフィーにより単離した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０９６】
実施例３３５
実施例７５と同様に、２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−クロロ−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩（実施例３３３．２参照）を、水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−フェニルエチニル−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）+，４８６．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１０９７】
実施例３３６
メタノール５ml及びＴＨＦ ５ml中の２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−クロロ−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩（実施例３３３．２参照）２１０mgの溶液を、ラネーニッケルの触媒量の存在下に、室温で撹拌しながら５時間水素化した。反応混合物を、濾過助剤により吸引濾過した。濾液を濃縮し、水から凍結乾燥した後、２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−クロロ−６−スチリル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−Ｚ−イソブチレート塩酸塩１９０mgを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ/ｚ ５５０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０９８】
実施例３３７
実施例７５と同様に、２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−クロロ−６−スチリル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−Ｚ−イソブチレート塩酸塩（実施例３３６参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−Ｚ−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−スチリル−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４６６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０９９】
実施例３３８
実施例２９．２と同様に、２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−クロロ−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩（実施例３３３．２参照）をメタノール／ジオキサン中で２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−クロロ−６−フェネチル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−イソブチレート塩酸塩に水素化した（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５５２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１００】
実施例３３９
実施例７５と同様に、２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−クロロ−６−フェネチル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−イソブチレート塩酸塩（実施例３３８参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−フェネチル−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１０１】
実施例３４０
３４０．１
実施例１８．１と同様に、ミツノブ反応において、５−エチル−２−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンズアルデヒド（実施例３２９．１参照）をＤＩＡＤ及び２−ヒドロキシエチルメタクリレートにより２−（４−エチル−２−ホルミル−６−ヨード−フェノキシ）−エチル ２−メチル−アクリレートに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３８８．２（Ｍ），３５８．９（Ｍ−ＣＨ2Ｏ）。
【１１０２】
３４０．２
実施例１．１と同様に、２−（４−エチル−２−ホルミル−６−ヨード−フェノキシ）−エチル ２−メチル−アクリレートを４−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソシアニドと反応させた。２−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−ヨード−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５４９．１（Ｍ＋Ｈ）+，５７１．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１１０３】
３４０．３
実施例３２７．３と同様に、スティル反応において、２−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−ヨード−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートをトリブチル（フェニル−エチニル）スタンナン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムにより２−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝エチル−（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートに変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）+，５４５．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１１０４】
３４０．４
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、２−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートを２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩に変換した；生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｓ ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１０５】
実施例３４１
実施例６．２と同様に、２−｛２−〔４−シアノ−フェニルアミノ〕−メトキシカルボニル−メチル｝−４−エチル−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート（実施例３４０．４参照）をピンナー反応に付し、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−フェニルエチニル−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩をシリカゲルのクロマトグラフ後に副生成物として単離した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１０６】
実施例３４２
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−フェニルエチニルーフェニル〕−酢酸メチル塩酸塩（実施例３４１参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−フェニルエチニル−フェニル〕−酢酸塩酸塩に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４５８．４（Ｍ＋Ｈ）+，４８０．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１１０７】
実施例３４３
３４３．１
実施例８９．１と同様に、２−エチル−４−ヨード−フェノール（実施例３２３．１参照）を３−エチル−２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアルデヒドにホルミル化した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７６Ｍ+。
【１１０８】
３４３．２
実施例１８．１と同様に、ミツノブ反応において、３−エチル−２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアルデヒドをＤＩＡＤ及び２−ベンジルエタノールにより２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−エチル−５−ヨード−ベンズアルデヒドに変換した；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４１０Ｍ+。
【１１０９】
３４３．３
実施例１．１と同様に、２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−エチル−５−ヨード−ベンズアルデヒドを４−アミノベンゾニトリル及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニドと反応させた。（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−エチル−５−ヨード−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを得た；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）+，６０７（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１１１０】
３４３．４
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−エチル−５−ヨード−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルを（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−エチル−５−ヨード−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩に変換した；生成物は、シリカのクロマトグラフィーにより精製した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ６０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１１１】
３４３．５
実施例３２９．４と同様に、（ＲＳ）−〔２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−エチル−５−ヨード−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸エチル塩酸塩をヨウ化トリメチルシリルにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−２−〔（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ヨード−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１１２】
３４３．６
実施例３２７．３と同様に、スティル反応において、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ヨード−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩をトリブチルビニルスタンナン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ビニル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩に変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１１３】
実施例３４４
実施例７５と同様に、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ビニル−フェニル〕−酢酸エチル塩酸塩（実施例３４３．６参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エチル−２−（２−ヒドロキシーエトキシ）−５−ビニル−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１１４】
実施例３４５
３４５．１
実施例３２７．３と同様に、スティル反応において、２−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−ヨード−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート（実施例３４２．２参照）をトリブチルエチニルスタンナン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムにより２−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−エチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートに変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４４７．４（Ｍ＋Ｈ）+，４６９．４（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１１１５】
３４５．２
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、２−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−エチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートを２−〔２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−６−（１−クロロ−ビニル）−４−エチル−フェノキシ〕−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩に変換した；生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５００．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１１６】
実施例３４６
実施例６．２と同様に、２−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−エチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート（実施例３４３．１参照）をピンナー反応に付し、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（１−クロロ−ビニル）−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチル塩酸塩をシリカゲルのクロマトグラフィーの後、副生成物として単離した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４３２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１１７】
実施例３４７
実施例７５と同様に、２−〔２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−６−（１−クロロ−ビニル）−４−エチル−フェノキシ〕−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩（実施例３４５．２参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（１−クロロ−ビニル）−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）+，４４０．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１１１８】
実施例３４８
３４８．１
実施例３２７．３と同様に、スティル反応において、２−｛２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−ヨード−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート（実施例３４０．２）をトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムにより２−〔２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−６−（１−エトキシ−ビニル）−４−エチル−フェノキシ〕−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートに変換した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）+，５１５．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１１１９】
３４８．２
実施例６．２と同様に、ピンナー反応において、２−〔２−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−６−（１−エトキシ−ビニル）−４−エチル−フェノキシ〕−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレートを２−｛２−アセチル−６−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩に変換した；生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィによって精製した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４８２．４（Ｍ＋Ｈ）+，５１２．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１１２０】
実施例３４９
実施例７５と同様に、２−｛２−アセチル−６−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシ−カルボニル−メチル〕−４−エチル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩（実施例３４８．２参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−〔３−アセチル−５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４００．４（Ｍ＋Ｈ）+，４２２．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１１２１】
実施例３５０
実施例２９．２と同様に、２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−フェニルエチニル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−２−メチル−アクリレート塩酸塩（実施例３４０．４参照）をメタノール／ジオキサン中、２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−フェネチル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−イソブチレート塩酸塩に水素化した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ５４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１２２】
実施例３５１
実施例７５と同様に、２−｛２−〔（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル〕−４−エチル−６−フェネチル−フェノキシ｝−エチル（ＲＳ）−イソブチレート塩酸塩（実施例３５０参照）を水酸化リチウムにより（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−フェネチル−フェニル〕−酢酸に加水分解した；ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）+，４８４．３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【１１２３】
実施例３５２
３５２．１
実施例１２４．１と同様に、（ＲＳ）−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチル（実施例２ｂ）を（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセテートに水素化した。
【１１２４】
３５２．２
実施例３５２．１で得られたフェノール０．３mmolを、ＤＭＦ １０００μlに溶解し、少量のヨウ化ナトリウム、次にカリウムtert−ブチレート０．３mmolで処理した。臭化３−メチル−ブチル０．３mmolを加えた後、混合物を室温で６時間放置して反応させた。続いてギ酸５０μlを加え、反応混合物を濾過し、反応生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル２０％〜９５％）により精製した。このようにして（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを得た。
【１１２５】
３５２．３
実施例３５２．２により得られた材料６０mgを、クロロホルム４００μl及びメタノール中の乾燥塩酸（ｗ（ＨＣｌ）＝２７％）１５００μlに溶解した。混合物を室温で５時間放置して反応させ、次に濃縮した。残渣をＴＨＦ ５００μl及びエタノール中の乾燥２モルアンモニア１５００μlに溶解し、４５℃まで５時間加熱した。続いて２モル水酸化ナトリウム溶液５００μlを、室温で加えた。３０分後、反応混合物をギ酸２００μlで中和し、濃縮した。残渣をギ酸に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル１０％〜９５％）に付した。このようにして（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た。
【１１２６】
実施例３５３
下記の生成物を、対応する臭化アルキルを使用して、実施例３５２に記載された手順により得た：
【１１２７】
３５３．ａ
臭化３−フェノキシ−プロピルを使用して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル〕酢酸を得た；
【１１２８】
３５３．ｂ
臭化２−シクロヘキシル−エチルを使用して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔４−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−３−エトキシ−フェニル〕−アセテートを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−３−エトキシ−フェニル〕酢酸を得た；
【１１２９】
３５３．ｃ
臭化２−フェノキシ−エチルを使用して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル〕−アセテートを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル〕酢酸を得た。
【１１３０】
実施例３５４
３５４．１
実施例３５２．１で得られたフェノール０．３mmolを、ＤＭＦ １０００μlに溶解し、炭酸カリウム０．６mmol、続いて２−ブロモ−２′−メトキシアセトフェノン０．３mmolで処理した。混合物を６０℃で５時間放置して反応させ、次に濾過した。ギ酸５０μlを濾液に加え、続いて混合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル２０％〜９５％）に付した。このようにして（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−４−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸メチルを得た。
【１１３１】
３５４．２
実施例３５２．３に記載された手順と同様に、上記で得られた生成物から（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−４−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た。
【１１３２】
実施例３５５
下記の生成物を、対応する臭化アルキルを使用して、実施例３５４に記載された手順により得た：
【１１３３】
３５５．ａ
２−ブロモ−４′−メトキシアセトフェノンを使用して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ〕−フェニル｝−アセテートを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た；
【１１３４】
３５５．ｂ
４−（２−オキソ−ペンチル）−ブロミドを使用して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ−〔３−エトキシ−４−（２−オキソ−ペンチルオキシ）−フェニル〕−アセテートを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−オキソ−ペンチルオキシ）−フェニル〕−酢酸を得た。
【１１３５】
実施例３５６
３５６．１
トリフェニルホスフィン１３１mg（０．５mmol）を、テトラヒドロフラン６５０μlに溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。テトラヒドロフラン６５０μlに溶解したアゾジカルボン酸ジエチル７８μl（０．５mmol）を、この溶液に加え、混合物を１時間放置して反応させた。続いて、ジオキサン５００μlに溶解した２−（４−フルオロフェニル）−エタノール０．５mmol及びテトラヒドロフラン７００μl中の実施例１２４．１で調製したフェノール０．３３mmolを加えた。反応混合物を室温で２時間放置して反応させ、次に分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル２０％〜９５％）に付した。このようにして（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルを得た。
【１１３６】
３５６．２
実施例３５２．３に記載された手順と同様に、上記で得られた生成物から、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た。
【１１３７】
実施例３５７
下記の生成物を、対応するアルコールを使用して、実施例３５６に記載された手順により得た：
【１１３８】
３５７．ａ
（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフランを使用して、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニル−アミノ）−〔５−エチル−２−〔（ＲＳ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）〕−フェニル〕−酢酸エチルの混合物を介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−〔（ＲＳ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）〕−フェニル〕−酢酸の混合物を得た；
【１１３９】
３５７．ｂ
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールを使用して、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１４０】
３５７．ｃ
２−（ヒドロキシメチル）−ピリジンを使用して、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１４１】
３５７．ｄ
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンを使用して、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た。
【１１４２】
実施例３５８
下記の生成物を、実施例１２４に従って得られたフェノール及び対応する臭化アルキルから、実施例３５２．２及び３５２．３に記載された手順により得た：
【１１４３】
３５８．ａ
４−ブロモ−１−ブテンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（３−ブタ−３−エニルオキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを介して（Ｒ，Ｓ）−（３−ブタ−３−エニルオキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た；
【１１４４】
３５８．ｂ
１−ブロモ−３−メチルブタンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１４５】
３５８．ｃ
ブロモメチルシクロヘキサンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロヘキシルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロヘキシルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【１１４６】
３５８．ｄ
臭化１−ブチルを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（３−ブトキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（３−ブトキシ−５−エトキシ−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た；
【１１４７】
３５８．ｅ
２−ブロモエチルメチルエーテルを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１４８】
３５８．ｆ
臭化３−フェノキシ−プロピルを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１４９】
３５８．ｇ
臭化２−シクロヘキシエチルを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−５−エトキシ−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−５−エトキシ−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１５０】
３５８．ｈ
臭化シクロプロピルメチルを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロプロピル−メトキシ−５−エトキシ−フェニル）−アセテートを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロプロピルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【１１５１】
３５８．ｊ
臭化２−フェノキシ−エチルを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１５２】
３５８．ｋ
臭化１−ヘキシルを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヘキシルオキシ−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−ヘキシルオキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【１１５３】
実施例３５９
下記の生成物を、実施例１２４に従って得られたフェノール及び対応する臭化アルキルから、実施例３５４．１及び３５４．２に記載された手順により得た：
【１１５４】
３５９．ａ
２−ブロモ−アセトフェノンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１５５】
３５９．ｂ
２−ブロモ−２′−メトキシ−アセトフェノンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た；
【１１５６】
３５９．ｃ
２−ブロモ−４′−メトキシ−アセトフェノンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た；
【１１５７】
３５９．ｄ
３−メチル−２−オキソ−ブチル−ブロミドを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−メチル−２−オキソ−ブトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（３−メチル−２−オキソ−ブトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１５８】
３５９．ｅ
４−メチル−２−オキソ−ペンチル−ブロミドを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（４−メチル−２−オキソ−ペンチルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（４−メチル−２−オキソ−ペンチルオキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１５９】
３５９．ｆ
２−オキソ−ペンチル−ブロミドを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−オキソ−ペンチルオキシ）−フェニル〕−アセテートを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−オキソ−ペンチルオキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１６０】
３５９．ｇ
２−オキソ−ブチル−ブロミドを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−オキソ−ブトキシ）−フェニル〕−アセテートを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−オキソ−ブトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１６１】
実施例３６０
下記の生成物を、実施例１４８に従って得られたフェノール及び対応するアルコールから、実施例３５４．１及び３５４．２に記載された手順により得た：
【１１６２】
３６０．ａ
２−メチルチオ−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１６３】
３６０．ｂ
４−（ヒドロキシメチル）−ピリジンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−プロピル−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−プロピル−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１６４】
３６０．ｃ
ベンジルアルコールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（２−ベンジルオキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（２−ベンジルオキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−酢酸を得た；
【１１６５】
３６０．ｄ
３−フランメタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（フラン−３−イルメトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（フラン−３−イルメトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１６６】
３６０．ｅ
３−（ヒドロキシメチル）−ピリジンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−プロピル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−プロピル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１６７】
３６０．ｆ
４−メチル−５−チアゾリル−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ〕−３−プロピル−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ〕−３−プロピル−フェニル｝−酢酸を得た；
【１１６８】
３６０．ｇ
シクロペンタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−シクロペンチルオキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−シクロペンチルオキシ）−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸を得た；
【１１６９】
３６０．ｈ
（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸を得た；
【１１７０】
３６０．ｊ
（ヒドロキシメチル）−シクロヘキサンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−シクロヘキシルメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−シクロヘキシルメトキシ）−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸を得た；
【１１７１】
３６０．ｋ
（ヒドロキシメチル）−シクロペンタンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−シクロペンチルメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−シクロペンチルメトキシ−５−エチル−３−プロピル−フェニル）−酢酸を得た；
【１１７２】
３６０．ｌ
２−（３−フルオロフェニル）−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−３−プロピル−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−３−プロピル−フェニル｝−酢酸を得た；
【１１７３】
３６０．ｍ
２−（ヒドロキシメチル）−ピリジンを使用し、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−プロピル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−プロピル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１７４】
３６０．ｎ
２−イソプロポキシ−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１７５】
３６０．ｏ
２−メトキシ−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１７６】
３６０．ｐ
２−（２−フルオロフェニル）−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−３−プロピル−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−３−プロピル−フェニル｝−酢酸を得た；
【１１７７】
３６０．ｑ
２−（４−フルオロフェニル）−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−３−プロピル−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−３−プロピル−フェニル｝−酢酸を得た；
【１１７８】
３６０．ｒ
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−プロピル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−プロピル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１７９】
３６０．ｓ
２，５−ジフルオロ−ベンジルアルコールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−エチル−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−エチル−３−プロピル−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１８０】
３６０．ｔ
３，４−ジフルオロ−ベンジルアルコールを使用して、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−エチル−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−エチル−３−プロピル−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１８１】
３６０．ｕ
（ＲＳ）−１−イソプロピル−３−ピロリジノールを使用して、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−〔（ＲＳ）−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）〕−３−プロピル−フェニル〕−酢酸メチルの混合物を介して、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−〔（ＲＳ）−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）〕−３−プロピル−フェニル〕−酢酸の混合物を得た；
【１１８２】
３６０．ｖ
（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフランを使用して、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−（−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−プロピル−２−〔（ＲＳ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）〕−フェニル〕−酢酸メチルの混合物を介して、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−プロピル−２−〔（ＲＳ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）〕−フェニル〕−酢酸の混合物を得た；
【１１８３】
３６０．ｗ
（ＲＳ）−テトラヒドロ−３−フランメタノールを使用して、（Ｒ，Ｓ）及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−プロピル−２−〔（ＲＳ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）〕−フェニル〕−酢酸メチルの混合物を介して、（Ｒ，Ｓ）及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−３−プロピル−２−〔（ＲＳ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）〕−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１８４】
実施例３６１
下記の生成物を、実施例１３４．３に従って得られたフェノール及び対応するアルコールから、実施例３５４．１及び３５４．２に記載された手順により得た：
【１１８５】
３６１．ａ
３，４−ジフルオロ−ベンジルアルコールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１８６】
３６１．ｂ
２−メチルチオ−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１８７】
３６１．ｃ
４−（ヒドロキシメチル）−ピリジンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１８８】
３６１．ｄ
３−フランメタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（フラン−３−イル−メトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（フラン−３−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１８９】
３６１．ｅ
３−（ヒドロキシメチル）−ピリジンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１９０】
３６１．ｆ
シクロペンタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−シクロペンチルオキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−シクロペンチルオキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸を得た；
【１１９１】
３６１．ｇ
（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸を得た；
【１１９２】
３６１．ｈ
（ヒドロキシメチル）−シクロペンタンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（２−シクロペンチルメトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−シクロペンチルメトキシ−５−エチル−フェニル）−酢酸を得た；
【１１９３】
３６１．ｉ
２−（３−フルオロフェニル）−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た；
【１１９４】
３６１．ｋ
２−プロパルギルアルコールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エチル−２−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（５−エチル−２−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【１１９５】
３６１．ｌ
２−（２−フルオロフェニル）−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た；
【１１９６】
３６１．ｍ
２−（４−フルオロフェニル）−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た；
【１１９７】
３６１．ｎ
２，５−ジフルオロ−ベンジルアルコールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１９８】
３６１．ｏ
２，５−ジフルオロ−ベンジルアルコールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔２−（２，５−ジフルオローベンジルオキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸を得た；
【１１９９】
３６１．ｐ
（ＲＳ）−１−イソプロピル−３−ピロリジノールを使用し、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−〔（ＲＳ）−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）〕−フェニル〕−酢酸メチルの混合物を介して、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−〔（ＲＳ）−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）〕−フェニル〕−酢酸の混合物を得た；
【１２００】
３６１．ｑ
（ＲＳ）−テトラヒドロ−３−フランメタノールを使用し、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−〔（ＲＳ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）〕−フェニル〕−酢酸メチルの混合物を介して、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エチル−２−〔（ＲＳ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）〕−フェニル〕−酢酸を得た；
【１２０１】
３６１．ｒ
（ＲＳ）−（２−フルオロフェニル）−メチル−カルビノールを使用し、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔（ＲＳ）−〔１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕〕−フェニル｝−酢酸メチルの混合物を介して、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エチル−２−〔（ＲＳ）−〔１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕〕−フェニル｝−酢酸の混合物を得た；
【１２０２】
実施例３６２
下記の生成物を、実施例１２４に従って得られたフェノール及び対応するアルコールから、実施例３５４．１及び３５４．２に記載された手順により得た：
【１２０３】
３６２．ａ
２−メチルチオ−エタノールを使用して、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−メチルスルファニル−エトキシ）フェニル〕−酢酸を得た；
【１２０４】
３６２．ｂ
４−（ヒドロキシメチル）−ピリジンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１２０５】
３６２．ｃ
４−メチル−５−チアゾリル−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た；
【１２０６】
３６２．ｄ
（ヒドロキシメチル）−シクロペンタンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−シクロペンチルメトキシ−５−エトキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【１２０７】
３６２．ｅ
２−（３−フルオロフェニル）−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た；
【１２０８】
３６２．ｆ
２−（ヒドロキシメチル）−ピリジンを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１２０９】
３６２．ｇ
２−イソプロポキシ−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１２１０】
３６２．ｈ
プロパルギルアルコールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル）−酢酸を得た；
【１２１１】
３６２．ｊ
２−（２−フルオロフェニル）−エタノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸メチルを介して、 （Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛３−エトキシ−５−〔２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸を得た；
【１２１２】
３６２．ｋ
２−インダノールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（インダン−２−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（インダン−２−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１２１３】
３６２．ｌ
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールを使用し、（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルを介して、（Ｒ，Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸を得た；
【１２１４】
【表１】
Figure 0003676236
【１２１５】
【表２】
Figure 0003676236

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0003676236
    〔式中、
    Ｒ1は、水素又は生理学的条件下で開裂可能なエステル基の残基を表し；
    Ｅは、水素又はヒドロキシを表し；
    記号：Ｘ1〜Ｘ4のうち３個は、相互に独立に、基：Ｃ（Ｒa）、Ｃ（Ｒb）又はＣ（Ｒc）を表し、そして４番目は、Ｃ（Ｒd）基又はＮを表し；
    Ｒa〜Ｒdは、それぞれ独立に、水素、アルケニル、アルケニルカルボニルオキシアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルケニル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル（アルキル）アミノアルキル、アルコキシアルキルカルボキサミド、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキルカルボキサミド、アルコキシカルボニルアリールアルコキシ、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アルコキシカルボニルカルボキサミド、アルキル、アルキル（アルキルカルボニル）アミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルオキシアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルカルボキサミドアルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルファニルアルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、アルキルウレイジル、アルキルチオウレイジル、アミノ、アミノアルコキシ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルカルボキサミド、アリールカルボニルアルコキシ、アリールカルボキサミド、アリールカルボキサミドアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボキサミド、カルボキシアルコキシ、カルボキシアリールアルコキシ、カルボキシアリールオキシ、カルボキシカルボキサミド、カルバモイルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルバモイルアルコキシ、シクロアルキルカルボキサミド、ジヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルコキシ、ヒドロキシシクロアルキルアミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル、モノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニルアルコキシ、２，２，２−トリフルオロアセチルアミノアルコキシ、又はアゼパニルカルボニルアルコキシ、ベンゾイミダゾリル、モルホリニルアルコキシ、モルホリニルアルキル、モルホリニルオキソアルコキシ、ピペリジニルアルコキシ、ピペリジニルアミノ、ピペリジニルアミノアルキル、ピペリジニルオキシ、アルキルスルホニルピペリジニルオキシ、フラニルアルコキシ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドリルアルキル、イミダゾリル、イミダゾリルアルキル、イソチアゾリルオキシ、ジヒドロイソオキサゾリル、ピペラジニル、ピペラジニルアルキル、ピリジニルアミノアルキル、ビスピリジニルアルキルアミノ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルアミノアルキルアゼパニリデンアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルアルコキシ、ピロリジニルアルキル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルオキソアルコキシ、オキソピロリジニルアルコキシ、オキサジアゾリル、テトラヒドロフラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロチオピラニルアミノ、テトラヒドロピラニルオキシ、ジオキソヘキサヒドロチオピラニルアミノ、チアゾリルアルコキシ及びチオフェニルの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、テトラゾリルメトキシ、アルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置換されている）を表すか、あるいは２個の隣接する基：Ｒa〜Ｒdは、縮合した１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１−オキサン又はアリール環の残りを一緒に形成し（ただし、Ｒa〜Ｒdのうち３個以下が同義であり、そしてＸ1は、アリール、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより置換されていることはない）；
    記号：Ｇ1及びＧ2の一方は、水素を表し、かつもう一方は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アロイル又は基：ＣＯＯ−Ｒe若しくはＯＣＯ−Ｒeを表し、そしてＲeは、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルオキシカルボニル又はアリールカルボニルオキシカルボニルにより置換されている）を表し；
    生理学的条件下で開裂可能なエステル基の残基とは、アルキル、モルホリノエチル、テトラヒドロピラニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、又はアルキルカルボニルオキシアルキルであり；そして
    アリールは、単独又は組み合わせで、炭素環の芳香族基（これらは、ハロゲン、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ−アルキルアミノ、フェニル、フェノキシ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＯ−アルキルにより置換されていてもよい）を意味する〕で示される化合物、並びにその水和物又は溶媒和物及び生理学的に有用な塩。
  2. Ｒa〜Ｒdが、それぞれ独立に、水素、アルケニル、アルケニルカルボニルオキシアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルケニル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアリールアルコキシ、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルオキシアルコキシ、アルキルカルボキサミドアルコキシ、アルキルスルファニルアルコキシ、アミノアルコキシ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニルアルコキシ、アリールカルボキサミドアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシアリールアルコキシ、カルボキシアリールオキシ、カルバモイルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルバモイルアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル、モノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニルアルコキシ、又はモルホリニルアルコキシ、モルホリニルアルキル、モルホリニルオキソアルコキシ、ピペリジニルアルコキシ、ピペリジニルオキシ、ピリジニルアミノアルキル、アルキルスルホニルピペリジニルオキシ、フラニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イソチアゾリルオキシ、ピロリジニル、ピロリジニルアルコキシ、ピロリジニルアルキル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルオキソアルコキシ、オキサジアゾリル、テトラヒドロフラニルアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ及びチアゾリルアルコキシの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、テトラゾリルメトキシ、アルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置換されている）を表すか、あるいは２個の隣接する基：Ｒa〜Ｒdが、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１−オキサン又はアリール環の残りを一緒に形成する、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒa〜Ｒdが、それぞれ独立に、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルケニル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアリールアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルスルファニルアルコキシ、アリールカルボキサミドアルコキシ、カルバモイルアルコキシ、カルボキシアリールアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルバモイルアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、又はピペリジニルオキシ、フラニルアルコキシ、イソチアゾリルオキシ、モルホリニルアルキル、ピリジニルアミノアルキル、ピロリジニルアルキル、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ及びテトラヒドロピラニルオキシの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、テトラゾリルメトキシ、アルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置換されている）を表す、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒa〜Ｒdが、それぞれ独立に、水素、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキル、カルバモイルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、又はモルホリニルアルキル、ピペリジニルオキシ、ピリジニルアミノアルキル、ピロリジニルアルキル、ピロリジニルオキシ及びテトラヒドロピラニルオキシの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、テトラゾリルメトキシ、アルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置換されている）を表す、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒa〜Ｒdが、それぞれ独立に、水素、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキル、カルバモイルアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシシクロアルコキシ又はモノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、又はモルホリニルアルキル、ピペリジニルオキシ、ピリジニルアミノアルキル、ピロリジニルアルキル及びテトラヒドロピラニルオキシの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、テトラゾリルメトキシ、アルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置換されている）を表す、請求項４記載の化合物。
  6. Ｘ1が、Ｃ（Ｒa）基を表し、Ｘ2が、Ｃ（Ｒb）基を表し、Ｘ3が、Ｃ（Ｒc）基を表し、そしてＸ4が、Ｃ（Ｒd）基を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒaが、水素、カルバモイルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又はハロゲンを表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒaが、水素を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒbが、水素、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキルを表す、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒbが、アルコキシを表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒcが、水素、アルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ又はヒドロキシアルコキシを表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ｒcが、水素又はアルコキシを表す、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒdが、水素、アルコキシ、ヒドロキシシクロアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ、又はモルホリニルアルキル、ピペリジニルオキシ、ピリジニルアミノアルキル、ピロリジニルアルキル及びテトラヒドロピラニルオキシの群から選択される複素環置換基（複素環置換基は、場合により、アルキル又はアルキルスルホニルで置換されている）を表す、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. 記号：Ｇ1及びＧ2の一方が、水素を表し、かつもう一方が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アロイル又は基：ＣＯＯ−Ｒe若しくはＯＣＯ−Ｒeを表し、そしてＲeが、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルオキシカルボニル又はアリールカルボニルオキシカルボニルで置換されている）を表す、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. 記号：Ｇ1及びＧ2の一方が、水素又はヒドロキシを表し、かつもう一方が、水素を表す、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. 記号：Ｇ1及びＧ2が、水素を表す、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. Ｒ1が、水素を表す、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  18. Ｅが、水素を表す、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
  19. ａ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−エトキシ−フェニル〕−酢酸；
    ｂ）（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ〕−フェニル〕−酢酸；
    ｃ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸；
    ｄ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸；
    ｅ）（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−〔（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸；
    ｆ）（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ〕−フェニル〕−酢酸；
    ｇ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸；
    ｈ）（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸；
    ｉ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エチニル−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−酢酸；
    ｊ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−ピロリジン−１−イルメチル−５−ビニル−フェニル）−酢酸；
    ｋ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸塩酸塩；
    ｌ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｍ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−５−（ピリジン−２−イル−アミノメチル）−フェニル〕−酢酸；
    ｎ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（３−エトキシ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−酢酸；
    ｏ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸；
    ｐ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸；
    ｑ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−エチル−フェニル〕−酢酸；
    ｒ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸；
    ｓ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔４，５−ジエトキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−酢酸；及び
    ｔ）（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（２−カルバモイルメトキシ−４，５−ジエトキシ−フェニル）−酢酸
    よりなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
  20. 請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物を製剤投与剤型中に含む医薬製剤。
  21. 医薬として、特に第Ｘa、第IXa凝固因子及び第VIIa因子と組織因子により誘導されるトロンビンの生成のインヒビターとして、とりわけ血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び動脈硬化症の治療又は予防用の医薬として、又は抗腫瘍薬として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
  22. 血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び動脈硬化症の治療又は予防用の、あるいは抗腫瘍薬の、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物を含む医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
  23. 請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 0003676236
    〔式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1及びＥは、請求項１〜１９と同義である〕で示される化合物中のニトリル基を、カルバムイミドイル基又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基に変換することを特徴とする方法。
  24. 請求項２３記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
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