KR100473966B1 - 페닐글리신 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R1, E, X1 내지 X4, 및 G1 및 G2가 본 기술내용 및 청구항에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 신규한 N-(4-카밤이미도일-페닐)-글리신 유도체 뿐만 아니라, 이의 수화물 또는 용매화물 및 생리학적으로 사용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I

Description

페닐글리신 유도체{PHENYLGLYCINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 N-(4-카밤이미도일-페닐)-글리신 유도체, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 생리학적으로 사용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 생리학적 조건하에서 분해가능한 에스테르기의 잔기를 나타내고;
E는 수소 또는 하이드록시를 나타내고;
기호 X1 내지 X4 중 3개는 서로 독립적으로 C(Ra), C(Rb) 또는 C(Rc)기를 나타내고 4번째는 C(Rd)기 또는 N을 나타내고;
Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알케닐카보닐옥시알콕시, 알케닐옥시, 알키닐, 알키닐옥시, 알콕시, 알콕시알케닐, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬(알킬)아미노알킬, 알콕시알킬카복스아미도, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬카복스아미도, 알콕시카보닐아릴알콕시, 알콕시카보닐아릴옥시, 알콕시카보닐카복스아미도, 알킬, 알킬(알킬카보닐)아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐알콕시, 알킬카보닐옥시알콕시, 알킬카복스아미도, 알킬카복스아미도알콕시, 알킬설파닐, 알킬설파닐알콕시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐아미노알콕시, 알킬우레이딜, 알킬티오우레이딜, 아미노, 아미노알콕시, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알콕시, 아릴알콕시알콕시, 아릴알킬, 아릴알킬카복스아미도, 아릴카보닐알콕시, 아릴카복스아미도, 아릴카복스아미도알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알콕시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐아미노알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알킬카복스아미도, 카복시알콕시, 카복시아릴알콕시, 카복시아릴옥시, 카복시카복스아미도, 카바모일알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노카보닐옥시, 사이클로알킬카바모일알콕시, 사이클로알킬카복스아미도, 디하이드록시알콕시, 할로겐, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알콕시, 하이드록시사이클로알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노-카보닐알콕시, 2,2,2-트리플루오로아세틸아미노알콕시이거나, 또는 아제파닐카보닐알콕시, 벤조이미다졸릴, 모르폴리닐알콕시, 모르폴리닐알킬, 모르폴리닐옥소알콕시, 피페리디닐알콕시, 피페리디닐아미노, 피페리디닐아미노알킬, 피페리디닐옥시, 알킬설포닐피페리디닐옥시, 푸라닐알콕시, 1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌릴알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴알킬, 이소티아졸릴옥시, 디하이드로이속사졸릴, 피페라지닐, 피페라지닐알킬, 피리디닐아미노알킬, 비스-피리디닐알킬아미노, 피리디닐옥시, 피리미디닐아미노알킬아제파닐리덴아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐알콕시, 피롤리디닐알킬, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐옥소알콕시, 옥소피롤리디닐알콕시, 옥사디아졸릴, 테트라하이드로푸라닐알콕시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐알콕시, 테트라하이드로피라닐아미노, 테트라하이드로티오피라닐아미노, 테트라하이드로피라닐옥시, 디옥소헥사하이드로티오피라닐아미노, 티아졸릴알콕시 및 티오페닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체(이때 헤테로사이클릭 치환체는 알킬, 알콕시, 카복시알킬, 하이드록시, 테트라졸릴메톡시, 알킬설포닐, 또는 알콕시카보닐알킬로 선택적으로 치환된다)를 나타내거나 또는 2개의 인접한 Ra 내지 Rd기는 함께 융합된 1,4-디옥산, 1,3-디옥솔란, 1-옥산 또는 아릴 고리의 나머지 부분을 형성하고,
단, Ra 내지 Rd 중 3개 이하가 동일한 의미를 갖고 X1은 아릴, 카복시 또는 알콕시카보닐로 치환되지 않아야 하며;
기호 G1 및 G2 중 하나가 수소를 나타내며 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아로일, 또는 COO-Re 또는 OCO-Re기(이때, Re는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알킬카보닐-옥시카보닐 또는 아릴카보닐옥시카보닐로 선택적으로 치환된 알킬을 나타낸다)를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제의 제조 방법 뿐만 아니라 약학 제제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 이들 화합물의 생리학적으로 사용가능한 염의 예는 생리학적으로 상용가능한 무기산, 예를 들면, 염화수소산, 황산, 아황산, 인산; 또는 유기산, 예를 들면, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 염이다.
화학식 I의 화합물은 용매화, 특히 수화될 수 있다. 수화는 제조 가공동안에 일어날 수 있거나 또는 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성 특성의 결과로 점차로 일어날 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 함유하며 거울상이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로 존재할 수 있다.
본 발명의 범위내에서, 단독으로 또는 알콕시, 알콕시카보닐 등과 같은 다른 기와 조합하여 사용되는 "알킬"은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타내는데, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸이다.
"알콕시"란 용어는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 갖는 알킬-O-기를 나타내는데, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시이다.
단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 "알케닐"이란 용어는, 올레핀 결합을 함유하고 탄소수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다.
단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 "알키닐"이란 용어는, 삼중 결합을 함유하고 탄소수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알킬기를 나타내는데, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
"사이클로알콕시" 또는 "사이클로알킬옥시"란 용어는 옥시(-O-)기를 통해서 결합된 사이클로알킬기를 나타내는데, 예를 들면, 사이클로펜틸옥시이다.
단독으로 또는 아릴옥시, 아르알킬 등과 조합되어 사용되는 "아릴"이란 용어는, 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 브롬, 불소 또는 염소, 알콕시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시, 알킬렌디옥시, 예를 들면, 메틸렌디옥시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬-아미노, 페닐, 페녹시, COOH 또는 COO-알킬, 예를 들면, COOCH3 또는 COOC2H5로 치환될 수 있는 카보사이클릭 방향족 잔기, 예를 들면 페닐, 나프틸 또는 인다닐, 바람직하게는 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 나타낸다. 바람직한 치환체는 알콕시, 할로겐, 바람직하게는 불소, 알킬, 아미노, 니트로, 디알킬아미노 및 카복시이며 특히 알콕시, 할로겐 및 알킬이다. 아르알킬기의 예는 벤질, 펜에틸, 모노- 또는 디메톡시-벤질, 아미노벤질 또는 니트로벤질이며 아릴옥시기의 예는 페녹시 또는 메톡시카보닐-페녹시이고 아르알킬옥시기의 예는 벤질옥시, 메톡시-벤질옥시 및 펜에톡시이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 나타낸다.
"하이드록시"란 용어는 -OH기를 나타낸다.
"카보닐"이란 용어는 -C(O)-기를 나타낸다.
"카복시"란 용어는 -C(O)OH기를 나타낸다.
"카복스아미도"란 용어는 -C(O)-NH-기를 나타낸다.
"카바모일"이란 용어는 NH2-C(O)-기를 나타낸다.
"옥시"란 용어는 -O-기를 나타낸다.
"아미노"란 용어는 -NH2기를 나타낸다.
"설파닐"이란 용어는 -S-기를 나타낸다.
"설피닐"이란 용어는 -SO-기를 나타낸다.
"설포닐"이란 용어는 -SO2-기를 나타낸다.
"우레이딜"이란 용어는 NH2-C(O)-NH-기를 나타낸다.
"티오우레이딜"이란 용어는 NH2-C(S)-NH-기를 나타낸다.
할로알킬의 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸이며; 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시이다.
R1으로 나타낸 생리학적 조건하에서 분해가능한 에스테르기의 예는 알킬, 특히 메틸 및 에틸; 모르폴리노에틸; 테트라하이드로피라닐; 알콕시카보닐-알킬, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐메틸(피복실); 알콕시-카보닐옥시알킬, 예를 들면, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸, 헥실옥시카보닐옥실에틸(헥세틸) 및 1-이소프로필옥시카보닐옥시)에틸(프록세틸); 알킬카보닐옥시알킬, 예를 들면, 1-아세톡시에틸(악세틸), 1-(피발오일옥시)에틸 및 1-(사이클로헥실아세톡시)에틸이다. 특히 바람직한 에스테르기는 메틸 및 에틸, 특히 에틸이다.
본 발명은 특히 기호 X1 내지 X4 중 3개가 서로 독립적으로 C(Ra), C(Rb) 또는 C(Rc)이고 4번째가 C(Rd)기를 나타내는 상기 언급된 화합물을 포함한다.
바람직한 양태에서 본 발명은 특히 Ra 내지 Rd가 서로 독립적으로 수소, 알케닐, 알케닐카보닐옥시알콕시, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시, 알콕시알케닐, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐아릴알콕시, 알콕시카보닐아릴옥시, 알킬, 알킬카보닐알콕시, 알킬카보닐옥시알콕시, 알킬카복스아미도알콕시, 알킬설파닐알콕시, 아미노알콕시, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알콕시알콕시, 아릴알킬, 아릴카보닐알콕시, 아릴카복스아미도알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알콕시, 카복시아릴알콕시, 카복시아릴옥시, 카바모일알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노카보닐옥시, 사이클로알킬카바모일알콕시, 디하이드록시알콕시, 할로겐, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시알콕시, 하이드록시알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐알콕시이거나, 또는 모르폴리닐알콕시, 모르폴리닐알킬, 모르폴리닐옥소알콕시, 피페리디닐알콕시, 피페리디닐옥시, 피리디닐아미노알킬, 알킬설포닐피페리디닐옥시, 푸라닐알콕시, 이미다졸릴알킬, 이소티아졸릴옥시, 피롤리디닐, 피롤리디닐알콕시, 피롤리디닐알킬, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐옥소알콕시, 옥사디아졸릴, 테트라하이드로푸라닐알콕시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시 및 티아졸릴알콕시로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체(이때 헤테로사이클릭 치환체는 알킬, 알콕시, 테트라졸릴메톡시, 알킬설포닐, 또는 알콕시카보닐알킬로 선택적으로 치환된다)를 나타내거나 또는 2개의 인접한 Ra 내지 Rd기가 함께 융합된 1,4-디옥산, 1,3-디옥솔란, 1-옥산 또는 아릴 고리의 나머지 부분을 형성하는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화합물은 Ra 내지 Rd가 서로 독립적으로 수소, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시, 알콕시알케닐, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐아릴알콕시, 알킬, 알킬카보닐알콕시, 알킬설파닐알콕시, 아릴카복스아미도알콕시, 카바모일알콕시, 카보닐아릴알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬아미노카보닐옥시, 사이클로알킬카바모일알콕시, 디하이드록시알콕시, 할로겐, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시알콕시, 하이드록시알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 피페리디닐옥시, 푸라닐알콕시, 이소티아졸릴옥시, 모르폴리닐알킬, 피페리디닐아미노알킬, 피롤리디닐알킬, 피롤리디닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시 및 테트라하이드로피라닐옥시로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체를 나타내며, 이때 헤테로사이클릭 치환체는 알킬, 알콕시, 테트라졸릴메톡시, 알킬설포닐, 또는 알콕시카보닐알킬로 선택적으로 치환되는 상기 정의된 화합물이다.
또한 바람직한 화합물은 Ra 내지 Rd가 서로 독립적으로 수소, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시, 알콕시알케닐, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카보닐알콕시, 알킬설파닐알콕시, 아릴카복스아미도알콕시, 알콕시카보닐아릴알콕시, 카바모일알콕시, 카복시아릴알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬아미노카보닐옥시, 사이클로알킬카바모일알콕시, 디하이드록시알콕시, 할로겐, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시알콕시, 하이드록시알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 피페리디닐옥시, 푸라닐알콕시, 이소티아졸릴옥시, 모르폴리닐알킬, 피리디닐아미노알킬, 피롤리디닐알킬, 피롤리디닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시 및 테트라하이드로피라닐옥시로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체를 나타내며, 이때 헤테로사이클릭 치환체는 알킬, 알콕시, 테트라졸릴메톡시, 알킬설포닐, 또는 알콕시카보닐알킬로 선택적으로 치환되는 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 Ra 내지 Rd가 서로 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬, 카바모일알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 디하이드록시알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 모르폴리닐알킬, 피페리디닐옥시, 피리디닐아미노알킬, 피롤리디닐알킬, 피롤리디닐옥시 및 테트라하이드로피라닐옥시로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체를 나타내며, 이때 헤테로사이클릭 치환체는 알킬, 알콕시, 테트라졸릴메톡시, 알킬설포닐, 또는 알콕시카보닐알킬로 선택적으로 치환되는 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 양태는 Ra 내지 Rd가 서로 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬, 카바모일알콕시, 할로겐, 하이드록시알콕시, 하이드록시사이클로알콕시, 모노- 또는 디-알킬-아미노알콕시이거나, 또는 모르폴리닐알킬, 피페리디닐옥시, 피리디닐아미노알킬, 피롤리디닐알킬 및 테트라하이드로피라닐옥시로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체를 나타내며, 이때 헤테로사이클릭 치환체는 알킬, 알콕시, 테트라졸릴메톡시, 알킬설포닐, 또는 알콕시카보닐알킬로 선택적으로 치환되는 화합물이다.
특정한 양태에서, 본 발명은 X1이 C(Ra)기를 나타내고 X2가 C(Rb)기를 나타내며 X3이 C(Rc)기를 나타내고 X4가 C(Rd)기를 나타내는 상기 언급된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 Ra가 수소, 카바모일알콕시, 하이드록시알콕시 또는 할로겐, 바람직하게는 수소를 나타내는 상기 정의된 바에 따른 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 특히 Rb가 수소, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 알킬, 바람직하게는 알콕시를 나타내는 상기 정의된 바에 따른 화합물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 특히 Rc가 수소, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시 또는 하이드록시알콕시, 특히 수소 또는 알콕시를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또한 바람직한 양태에서, 본 발명은 Rd가 수소, 알콕시, 하이드록시사이클로알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 모르폴리닐알킬, 피페리디닐옥시, 피리디닐아미노알킬, 피롤리디닐알킬 또는 테트라하이드로피라닐옥시로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체를 나타내며, 이때 헤테로사이클릭 치환체는 알킬 또는 알킬설포닐로 선택적으로 치환되는 상기 정의된 바에 따른 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 특히 기호 G1 및 G2 중 하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아로일, 또는 COO-Re 또는 OCO-Re기(이때, Re 는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알킬카보닐옥시카보닐 또는 아릴카보닐옥시카보닐로 선택적으로 치환된 알킬을 나타낸다)을 나타내는 상기 정의에 따른 화합물을 포함한다.
상기 정의에 따른 바람직한 화합물은 기호 G1 및 G2 중 하나가 수소 또는 하이드록시를 나타내고 다른 하나는 수소를 나타내는 화합물이다. 특정한 양태에서, 기호 G1 및 G2는 둘다 수소를 나타낸다.
또한, R1이 수소를 나타내는 상기 정의에 따른 화합물이 바람직하다.
상기 정의에 따른 바람직한 화합물은 기호 E가 수소를 나타내는 화합물이다.
상기 기술된 화합물의 특정한 양태에서, Ra 내지 Rd 중 2개 이하가 동시에 수소인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 추가적인 양태는 X1이 C(Ra)기를 나타내고 X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 C(Rd), C(Rb) 및 C(Rc)기로 구성된 군에서 선택된 기를 나타태는 상기 정의된 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 X2가 C(Rb)기를 나타내고 X1, X3 및 X4가 서로 독립적으로 C(Rd), C(Ra) 및 C(Rc)기로 구성된 군에서 선택된 기를 나타내는 상기 정의된 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 X3이 C(Rc)기를 나타내고 X1, X2 및 X4가 서로 독립적으로 C(Rd), C(Rb) 및 C(Ra)기로 구성된 군에서 선택된 기를 나타내는 상기 기술된 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 X4가 C(Rd)기를 나타내고 X1, X2 및 X3이 서로 독립적으로 C(Ra), C(R b) 및 C(Rc)기로 구성된 군에서 선택된 기를 나타내는 상기 기술된 화합물에 관한 것이다.
특히, 바람직한 화합물은 유리산의 형태인 개별적인 화합물, 이들의 에스테르 뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물 및 이의 생리학적으로 사용가능한 염으로 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 개별적인 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택된 화합물이다:
a) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-에톡시-페닐]-아세트산;
b) (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1-RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세트산;
c) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산;
d) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트산;
e) (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-[(RS)-2-하이드록시-1-메틸-에톡시]-페닐]-아세트산;
f) (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1RS,2RS)-2-,하이드록시-사이클로헥실옥시]-페닐]-아세트산;
g) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트산;
h) (4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-아세트산;
i) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에티닐-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세트산;
j) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-비닐-페닐)-아세트산;
k) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드;
l) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산;
m) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피리딘-2-일-아미노메틸)-페닐]-아세트산;
n) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아세트산;
o) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
p) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
q) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로폭시)-5-에틸-페닐]-아세트산;
r) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
s) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디에톡시-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-아세트산; 및
t) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-4,5-디에톡시-페닐)-아세트산.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물중의 니트릴기를 카밤이미도일기 또는 N-하이드록시-카밤이미도일기로 전환시키고, 필요한 경우, 수득된 화학식 I의 화합물중에 존재하는 반응성기를 변형시키고, 필요한 경우, 수득된 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 상용가능한 염으로 전환시키거나 또는 화학식 I의 화합물의 염을 유리산 또는 염기로 전환시킴으로써 수득될 수 있다:
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, R1 및 E는 상기 주어진 의미를 갖는다.
화학식 II의 화합물중의 니트릴기를 카밤이미도일기 -C(NH)NH2 또는 N-하이드록시-카밤이미도일기 -C(NOH)NH2로 전환시키는 것이 공지된 방법 자체에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, N-하이드록시-카밤이미도일기로 전환시키는 것은 화학식 II의 화합물을, 통상적으로 80℃ 이하의 온도에서, 예를 들면, DMF, 에탄올 또는 메탈올과 같은 용매에 용해시키고, 용액을 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 같은 무기산을 갖는 하이드록실아민의 염으로 처리하고, 이후에 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민, 소듐 하이드라이드 또는 소듐 메타놀레이트와 같은 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물을, 통상적으로 10℃ 이하의 온도에서, 용매, 예를 들면 에탄올 또는 메탄올 또는 용매 혼합물, 예를 들면 클로로포름 및 메탄올 또는 클로로포름 및 에탄올중에서 염화수소의 무수 스트림으로 처리하고, 이후에 반응 용액을 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르로 처리하고, 침전된 이미노에테르를 여과시킴으로써 니트릴기를 카밤이미도일기로 전환시킬 수 있다. 이런 방식으로 수득된 물질을, 통상적으로 80℃ 이하의 온도에서, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올중에서 기체성 암모니아 또는 암모늄 염, 예를 들면 염화암모늄으로 처리한다. 다르게는, 이미노에테르를 함유하는 용액을 증발시킬 수 있고 잔기를 기체성 암모니아 또는 메탄올 또는 에탄올중의 암모늄 염으로 처리할 수 있다. 유사한 방식으로, 이미노에테르를 염기의 존재하에서 하이드록실아민 또는 이의 염을 이용하여 화학식 I의 N-하이드록시-카밤이미도일 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물중에 존재하는 작용기의 변형으로 특히 N-하이드록시-카밤이미도일기의 카밤이미도일기로의 전환, 카복시기의 에스테르화, 에스테르기의 비누화 및 에테르기, 예를 들면 아릴알킬 에테르기, 예를 들면, 벤질 에테르기의 분해를 고려한다. 이들 모든 반응은 공지된 방법 자체를 따라서 수행될 수 있다.
N-하이드록시-카밤이미도일기를 카밤이미도일기로 전환시키기 위해서, 화학식 I의 아미독심을 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 디옥산, THF 또는 빙초산, 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 에탄올 및 빙초산중에서 수소 및 촉매, 예를 들면, 팔라듐, 백금 또는 니켈로 수소화시킬 수 있다. 이렇게 하는 동안, 화학식 I의 화합물중에 존재하고 환원제에 대한 반응성인 다른 반응성기가 변형될 수 있다. 예를 들면, 팔라듐으로 수소화시키는 경우, 벤질옥시기 Ra, Rb, Rc 또는 Rd는 하이드록시기로 전환된다.
G1 및 G2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을, 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 디옥산 또는 DMF, 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 디클로로메탄 및 물 또는 에틸 아세테이트 및 물중에서 유기 염기, 예를 들면, 피리딘 또는 트리에틸아민 또는 무기 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨의 존재하에서, 일반식 ClC(O)O-Re(이때, Re는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖으며, 여기서 하이드록시 또는 카복시기는 보호된 형태로 존재한다)의 클로로포름산 에스테르로 반응시킴으로써 G1 및 G2가 -C(O)O-Re기를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 유사하게는, G1 및 G2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 일반식 p-NO2C6H4OCOO-Re의 p-니트로페닐 카보네이트를 사용하여 G1 및 G2 중 하나가 -COO-Re를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. THF 및 DMF중의 p-니트로페닐 카보네이트를 N,N-디이소프로필에틸아민으로 우선 처리하고, 이어서 G1 및 G2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물로 처리함으로써 반응을 수행한다.
G1 및 G2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 아로일 클로라이드와 같은 아실 클로라이드와 반응시킴으로써 G1 및 G2 중 하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 아실을 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득한다. THF 및 DMF중의 아실 클로라이드를 N,N-디이소프로필에틸아민으로 우선 처리하고 이어서 G1 및 G2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물로 처리함으로써 반응을 수행한다.
G1 및 G2가 -COO-Re기(이때, Re는 알킬카보닐옥시 또는 아로일옥시로 치환된 알킬을 나타낸다)를 나타내는 화학식 I의 화합물은 카밤이미도일 화합물을 p-니트로페닐-알카노일옥시-에틸 카보네이트와 반응시킴으로써 공지된 방법(문헌[Synthesis 1990, p. 1159-66]; 문헌[J. Med. Chem. 31, p. 318-22, 1988]) 자체에 따라 제조될 수 있다.
G1 및 G2 잔기 중 하나가 하이드록시를 나타내고 다른 하나가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 아실 할라이드와 반응시킴으로써 G1 및 G2 잔기 중 하나가 -OCORe를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. THF 및 DMF중의 아실 클로라이드를 우선 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리하고 이어서 G1 및 G2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물로 처리함으로써 반응을 수행한다.
화학식 II의 화합물은 공지된 방법 자체, 예를 들면, 이후에 기술된 바와 같고/같거나 실시예에 기술된 바와 같거나 또는 이들 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 존재하에서 하기 화학식 III의 알데히드를 하기 화학식 IV의 p-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 1급 알칸올과 반응시킬 수 있다:
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4 및 E는 상기 주어진 의미를 갖는다.
생성된 이미노에테르를 물로 가수분해하면 R1이 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 II의 화합물이 수득된다. 에스테르기 R1을 가수분해함으로써, 예를 들면, 테트라하이드로푸란중의 LiOH로 처리함으로써 R1이 수소를 나타내는 화학식 II의 화합물을 수득한다.
다음은 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 추가적인 반응이다:
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 알킬티오를 나타내는 화학식 II의 화합물을 아세톤-물 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매중의 산화제, 예를 들면, 메타-클로르퍼벤조산 또는 오존과 반응시킴으로써 알킬티오기가 알킬설피닐 또는 알킬설포닐기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 메톡시, 이소프로폭시 또는 벤질옥시와 같은 알콕시를 나타내는 화학식 II의 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매중의 보론 트리브로마이드 또는 보론 트리클로라이드와 같은 루이스산과 반응시키거나 또는, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 에탄올중에서 선택적으로 촉매 수소화시킴으로써 알콕시기가 하이드록시기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 하이드록시를 나타내는 화학식 II의 화합물을 DMF 또는 아세톤과 같은 용매중의 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에서 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드 또는 알킬 메실레이트와 같은 알킬화제와 반응시키거나, 또는
THF 또는 디옥산과 같은 용매중의 DEAD 및 트리페닐포스핀의 존재하에서 알콜과 소노부 반응(Mitsunobu reaction)에 의해 반응시키거나, 또는
탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 150℃ 이하의 온도에서 사이클로펜텐 옥사이드와 같은 에폭사이드로 반응시킴으로써 하이드록시기가 알콕시기로 전환되는 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 하이드록시를 나타내는 화학식 II의 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중의 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 및 구리 아세테이트의 존재하에서 페닐보론산 또는 3-피리딜보론산과 같은 아릴- 또는 헤테로아릴보론산과 반응시킴으로써 하이드록시기가 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 하이드록시를 나타내는 화학식 II의 화합물을 메틸렌 클로라이드 또는 THF와 같은 적합한 용매중에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 반응시키고 이어서 톨루엔과 같은 용매중의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에서 피리딘보론산 또는 티오페네보론산과 같은 아릴- 또는 헤테로아릴보론산으로, 바람직하게는 100℃ 이하의 온도에서 반응시킴으로써 하이드록시기가 아릴 또는 헤테로아릴기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 니트로를 나타내는 화학식 II의 화합물을, 예를 들면, 에탄올 또는 THF와 같은 용매중의 팔라듐-활성탄 촉매의 존재하에서 촉매 수소화시킴으로써 니트로기가 아미노기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 아미노를 나타내는 화학식 II의 화합물을, THF와 같은 용매중의 회니그 염기(Hunig's base) 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 알킬 할라이드 또는 알킬 메실레이트와 같은 알킬화제로, 바람직하게는 승온에서 반응시키거나,
에틸 아세테이트와 같은 용매중의, 예를 들면, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드와 같은 환원제의 존재하에서 피리딘카복스알데히드 또는 1-메틸-4-피페리돈과 같은 카보닐 화합물과 반응시키거나,
예를 들면, 아세토니트릴과 같은 용매중의 리튬 퍼클로레이트와 같은 퍼클로레이트 염의 존재하에서 사이클로펜텐 옥사이드와 같은 에폭사이드로, 바람직하게는 승온에서 반응시킴으로써 아미노기가 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 아미노를 나타내는 화학식 II의 화합물을 THF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매중의 트리에틸아민 또는 회니그 염기와 같은 염기의 존재하에서 사이클로펜탄카복실산 클로라이드, 페닐설포닐 클로라이드 또는 부틸설파모일 클로라이드와 같은 산 염화물과 반응시킴으로써 아미노기가 아미드 또는 설폰아미드 또는 설파미드기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 아미노를 나타내는 화학식 II의 화합물을 THF와 같은 적합한 용매중에서, 예를 들면, 부틸 이소시아네이트와 같은 이소시아네이트와 반응시킴으로써 아미노기가 우레아기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd중 하나 이상이 할로겐을 나타내는 화학식 II의 화합물을, 트리에틸아민과 같은 용매중의 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에서, 예를 들면, 트리메틸실릴아세틸렌과 같은 아세틸렌 화합물로 반응시키거나,
디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매중의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서, 바람직하게는 승온으로, 예를 들면, 알릴트리부틸스태난 또는 트리부틸에티닐스태난과 같은 스타낸과 스틸 반응(Stille reaction)시킴으로써 할로겐 치환체가 알릴 또는 알키닐 또는 비닐기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 할로겐을 나타내는 화학식 II의 화합물을 톨루엔 또는 디옥산과 같은 용매중의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 및 예를 들면, 탄산칼슘과 같은 염기의 존재하에서 페닐보론산 또는 3-피리딜보론산과 같은 아릴- 또는 헤테로아릴보론산으로 수주키 반응(Suzuki reaction)시킴으로써 할로겐 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 할로겐을 나타내는 화학식 II의 화합물을 디옥산과 같은 용매중에서 아세트산칼륨 및 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐-(II)-클로라이드의 존재하에서 비스(피나콜라토)디보론과 같은 보론산 에스테르와 반응시키고, 이어서 탄산 칼슘 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐의 존재하에서 톨루엔과 같은 용매중의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 예를 들면 3-브로모피리딘과 승온에서 반응시킴으로써 할로겐 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 알케닐 또는 알키닐을 나타내는 화학식 II의 화합물을 에탄올, 에탄올-아세트산 또는 THF와 같은 용매중에서, 촉매로, 예를 들면, 팔라듐-활성탄의 존재하에서 촉매 수소화시킴으로써 알케닐 또는 알키닐기가 알킬기로 환원된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 비닐기를 나타내는 화학식 II의 화합물을 아세토니트릴과 같은 용매중의 디메틸아미노피리딘의 존재하에서, 예를 들면, 니트로에탄 및 디-3급-부틸 디카보네이트로 3+2 사이클로첨가반응시킴으로써 비닐기가 디하이드로이속사졸기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 하이드록시메틸을 나타내는 화학식 II의 화합물을 메틸렌 클로라이드 또는 THF와 같은 용매중의 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 THF와 같은 용매중의 피롤리딘 또는 모르폴린과 같은 적합한 아민으로 반응시킴으로써 하이드록시메틸기가 모노- 또는 디-알킬아미노메틸기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 하이드록시메틸을 나타내는 화학식 II의 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중의 트리에틸아민과 같은 존재하에서 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 설폭사이드와 같은 산화제로, 바람직하게는 저온에서 반응시킴으로써 하이드록시메틸기가 포르밀기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 포르밀을 나타내는 화학식 II의 화합물을 디옥산-물과 같은 용매중의 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 승온으로, 예를 들면, 메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드와 같은 알킬트리페닐포스포늄 할라이드로 윗티히 반응(Wittig reaction)시킴으로써 포르밀기가 알케닐기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 포르밀을 나타내는 화학식 II의 화합물을 메탄올과 같은 용매중의 소듐 시아노보로하이드리드와 같은 적합한 환원제 및 피롤리딘과 같은 아민으로, 예를 들면, 아세트산으로 6으로 조정된 pH에서 반응시킴으로써 포르밀기가 알킬아미노메틸기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 포르밀을 나타내는 화학식 II의 화합물을 아세토니트릴과 같은 용매중의 DDQ와 같은 산화제의 존재하에서, 예를 들면, 1,2-페닐렌디아민과 같은 1,2-디아민과 반응시키거나, 또는
물-에탄올중의 글리옥살 및 암모니아로 반응시킴으로써 포르밀기가 이미다졸릴기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 벤질옥시카보닐-알콕시를 나타내는 화학식 II의 화합물을 에탄올-아세트산과 같은 용매중에서 촉매로, 예를 들면, 팔라듐-활성탄의 존재하에서 촉매 수소화시킴으로써 벤질옥시-카보닐-알콕시기가 카복시-알콕시기로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 카복시-알콕시를 나타내는 화학식 II의 화합물을 DMF와 같은 용매중의 4-에틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에서, 피롤리딘 또는 모르폴린 및 예를 들면, BOP와 같은 커플링제와 같은 아민과 반응시킴으로써 카복시-알콕시기가 카바모일알콕시로 전환된 화학식 II의 화합물을 수득한다.
화학식 III의 화합물은 공지된 자체이다. 이들은, 예를 들면, Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 하이드록시기인 화학식 III의 화합물을, DMF 또는 아세톤과 같은 적합한 용매중의 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 승온에서, 예를 들면, 벤질 브로마이드 또는 에틸 브로마이드와 같은 알킬화제로 반응시키거나, 또는
THF 또는 디옥산과 같은 용매중의 DEAD 및 트리페닐포스핀의 존재하에서 알콜과 소노부 반응시킴으로써 하이드록시기가 알콕시기로 치환된 화학식 II의 화합물을 수득하고;
Ra 내지 Rd 중 하나 이상이 포르밀기인 화학식 III의 화합물을, 디옥산-물과 같은 용매중의, 예를 들면 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 승온에서, 예를 들면 메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드와 같은 알킬트리페닐포스포늄 할라이드로 윗티히 반응시킴으로써 포르밀기가 알케닐기로 치환된 화학식 II의 화합물을 수득한다.
Ra 내지 Rd 잔기 중 하나가 알킬티오 또는 1-하이드록시알킬을 나타내는 화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 아세탈 또는 아미날로 보호된 알데히드를(문제가 되는 Ra 내지 Rd 잔기중 하나는 수소, 브롬 또는 요오드중 하나이다) 예를 들면, THF중의 부틸-리튬과 같은 강 염기로 반응시키고, 이어서 THF 또는 아세탈알데히드와 같은 알데히드와 같은 용매중의, 예를 들면 디메틸 디설피드와 같은 디설피드로 반응시키고, 뿐만 아니라 수성산으로 알데히드 작용기를 이어서 탈보호화함으로써 수득될 수 있다.
화학식 III의 화합물은, 빌스메이어 반응(Vilsmeier reaction)과 같은 통상적인 방법에 따라 적합하게 치환된 방향족을 포르밀화시키고, 티타늄 테트라클로라이드 및 디클로로메틸 메틸 에테르로 반응시키고, 클로로포름-소듐 하이드록사이드 또는 헥사메틸렌테트라민 및 아세트산으로 반응시키고;
공지된 방법에 따라, 예를 들면, 이산화망간에 의해 벤질 알콜을 산화시키고;
라디칼 개시제, 예를 들면, AIBN의 존재하에서 톨루엔 유도체 N-브로모숙신이미드를 반응시키고, 이어서 나트륨 에틸레이트와 같은 염기의 존재하에서 2-니트로프로판으로 이어서 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
이들의 제조법이 실시예에 기술되어 있지는 않지만, 화학식 III 및 IV의 화합물은 상기 기술된 방법 또는 유사한 방법에 따라서 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 이들의 용매화물 및 염은 인자 VIIa와 조직 인자에 의해 유도되는 응고 인자 Xa, IXa 및 트롬빈의 형성을 저해한다. 이들 화합물은 결과적으로 이들 인자에 의해 유도되는 혈소판 응고 및 혈장 혈액 응고 둘다에 영향을 미친다. 그러므로, 이들은 혈전의 형성을 저해하고 혈전증, 졸중, 심근 경색, 감염증 및 동맥 경화증과 같은 질환의 억제 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 종양 세포에 대한 효과를 나타내며 암의 전이를 방지한다. 그러므로, 이들은 항암제로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 기술된 화합물을 함유하는 생약 투여형 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 약제, 특히 인자 VIIa와 조직 인자에 의해 유도되는 응고 인자 Xa, IXa 및 트롬빈 형성의 저해제, 특히 혈전증, 졸중, 심근 경색, 감염증 및 동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 약제 및 항암제로 사용하기 위한 상기 기술된 화합물을 포함한다.
더욱이, 본 발명은 혈전증, 졸중, 심근 경색, 감염증 및 동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위해 상기 기술된 화합물을 함유하는 약제 및 항암제의 제조를 위한 상기 기술된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 VIIa/조직 인자 착체의 아미도분해성(amidolytic) 활성 저해가 이후에 기술된 바와 같은 발색성 펩티드 기질을 이용하여 증명될 수 있다.
측정은 실온에서 미세적정 플레이트상에서 수행되었다. 이 목적을 위해서 26nM의 조직 인자, 9nM의 가용성 인자 VIIa 및 8mM의 염화칼슘 용액 100㎕을 플레이트의 각각의 웰내의 완충액[0.14M의 염화나트륨, 0.1M의 N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산))(N-(2-hydroxylethyl)piperazine-N'-(2-ethansulphonic aicd; HEPES), 0.5㎎/ℓ의 무(無) 지방산 BSA(bovine serum albumin, 소 혈청 알부민) 및 0.05% NaN3을 함유, pH 7.5, 100mM]중의 저해제 용액 25㎕에 첨가하였다. 15분의 항온처리 시간 후 발색성 기질 크로모짐(Chromozym)-tPA(3.5mM, MeSO2-D-Phe-Gly-Arg-파라니트로아닐리드) 50㎕을 첨가함으로써 반응을 개시하고 기질의 가수분해를 10분에 걸쳐 동역학 미세적정 플레이트 판독기상에서 분광 광도적으로 추적하였다. 문헌[Biochem. J. 55, 1953, 170-171]에 기술된 방법에 따라서 저해 곡선 플롯을 사용하여 Ki값을 측정하였다. 결과는 하기 표로부터 명백할 것이다(μM/ℓ단위의 Ki):
실시예 Ki
4e 0.061
15 0.084
17 0.0385
더욱이, 저분자량 물질의 활성은 "프로트롬빈 시간(PT; prothrombin time)" 응고 시험으로 특징지워질 수 있다. 물질은 DMSO 또는 DMSO/0.1M 염산(DHCl)중에서 10mM 용액으로 제조되며 이후로 동일한 용매중에서 바람직한 희석도로 제조된다. 이후로, 0.25㎖의 인간 혈장(108Mm의 Na 시트레이트 1/10 부피로 항응고화된 전체 혈액으로부터 수득된다)을 장비(특정 시료 용기)에 위치시켰다. 이어서 각 경우에 일련의 각 물질 희석액 5㎕을 제공된 혈장과 혼합하였다. 상기 혈장/저해제 혼합물을 37℃에서 2분 동안 항온처리하였다. 이후에, 반자동 장비[ACL(Automated Coagulation Laboratory, 오토메이티드 코아귤레이션 라보래토리),(Instrument Laboratory, 인스트루먼트 라보래토리)]의 측정 용기에 혈장/저해제 혼합물 50㎕을 파이펫팅하였다. 응고 반응은 칼슘 완충액에 혼합된 0.1㎖의 인노빈(Innovin; 등록상표, 재조합 인간 조직 인자) 및 합성 인지질[다드 베링(Dade Behring; 등록상표), 인코포레이티드]을 첨가함으로써 개시되었다. 피브린 가교결합까지의 시간은 ACL로부터 광(光)-광학적으로 측정되었다. PT 응고 시간을 약 두배로 만드는 저해제 농도를 그래프에 의해 측정하였다.
본 발명의 화합물의 Ki값은 바람직하게는 약 0.1 내지 500nM, 특히 약 0.1 내지 100nM의 양에 다다랐다. PT값은 바람직하게는 약 0.1 내지 10μM, 특히 약 0.1 내지 5μM의 양에 다다랐다.
앞서 언급된 바대로, 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물 또는 염을 함유하는 약제, 하나 이상의 상기 화합물, 용매화물 또는 염 및, 필요한 경우, 다른 치료상 유용한 물질을 생약 투여형으로 전환시킴으로 포함하는 상기 약제의 제조 방법과 같이 본 발명의 목적물을 형성한다. 이들 약제는 예를 들면, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 경구 투여될 수 있거나, 또는 예를 들면, 좌약 또는 분무기 형태로 직장 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들면 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해서, 활성 성분은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제는, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올이나; 활성 성분의 특성에 따라서 연질 젤라틴 캡슐의 경우에서 통상적으로 요구되는 부형제가 없다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 및 글루코스이며; 주사 용액을 위해 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이고, 좌약을 위해 적합한 부형제는 천연 및 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올이다. 또한, 약학 제제는 또한 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 조미료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
상기 언급된 질병의 억제 또는 예방을 위한 활성 물질의 투여량이 광범위한 범위내에서 다양할 수 있으며, 물론, 각각의 특정한 경우에서 개별적인 요구량에 맞출 수도 있을 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구, 예를 들면, 정맥내 또는 피하 투여의 경우, 일일 약 0.1 내지 20㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.6 내지 4㎎/㎏의 투여량이 성인에게 적당하나, 앞서 언급된 상위 제한은 초과될 수 있거나 또는 투여량이 제시되는 경우라면 지시된 것보다 낮을 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 자세히 예시될 것이다.
실시예 1
1.1
20㎖의 메탄올중의 1.19g의 3,5-디메톡시벤즈알데히드 및 0.7234g의 4-아미노벤조니트릴 용액을 실온에서 교반시켰다. 1시간 후 0.75㎖의 벤질 이소니트릴을 첨가하였다. 수득된 용액을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 2.33㎖의 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 온도가 10℃를 초과하지 않는 방식으로 점적 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 21㎖의 메탄올 및 2.2㎖의 물에 흡수시키고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 농축시켰다. 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.66g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-페닐)-아세테이트를 갈색 발포체로 수득하였다.
1.2
22.9㎖의 1N LiOH 용액을 25㎖의 테트라하이드로푸란중의 실시예 1.1에서 수득된 화합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. THF를 증발시키고, 잔여된 수용액을 1N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조질 생성물을 에틸 에테르 및 사이클로헥산의 혼합물로 처리하여 침전시켰다. 1.29g의 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-페닐)아세트산을 고체로 수득하였다.
1.3
2.61g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 10.5㎖의 트리에틸아민을 26㎖의 에탄올중의 실시예 1.2에서 수득된 1.28g의 화합물 용액에 첨가하였다. 용액을 밤새 환류 가열시키고 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.74g의 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3,5-디에톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 회백색 고체로 수득하였다.
실시예 2
실시예 1과 유사하게,
2.a
4-에톡시-3-메톡시-벤즈알데히드, 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)아세테이트를 수득하고, 이로부터 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시-카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였고;
2.b
4-벤질옥시-3-에톡시벤즈알데히드, 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하고, 이로부터 (RS)-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였고;
2.c
3,5-디메톡시벤즈알데히드, 4-아미노-2-하이드록시벤조니트릴(2-하이드록시-4-니트로-벤조니트릴을 Pd/C로 수소화시킴으로써 제조된다(보쉐(W. Borsche)의 문헌[Ann. Chem. (1912) 390, 1])) 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-(4-시아노-3-하이드록시-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이로부터 (RS)-(4-시아노-3-하이드록시-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3,5-디메톡시-페닐)-[3-하이드록시-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였고;
2.d
벤즈알데히드, 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 (RS)-(4-시아노-3-하이드록시-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트산을 수득하고, 이로부터 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-페닐-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-페닐-아세트산을 수득하였고;
2.e
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드, 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하고, 이로부터 (RS)-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였고;
2.f
메틸4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-벤조에이트, 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-4-[4-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-2-메톡시-페녹시]-벤조에이트를 수득하고, 이로부터 (RS)-4-[4-[카복시-(4-시아노-페닐아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시]-벤조산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-4-[4-[카복시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메틸]-2-메톡시-페녹시]-벤조산을 수득하였고;
2.g
3,5-트리플루오로메틸벤즈알데히드, 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하고, 이로부터 (RS)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다.
실시예 3
6㎖의 에탄올, 3㎖의 디메틸포름아미드(dimethylformamide; DMF), 5㎖의 물 및 5㎖의 아세트산중의 실시예 1.3에서 수득된 0.3g의 화합물 용액을 촉매량의 라니-니켈의 존재하에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.12g의 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-3,5-디에톡시-페닐)-아세트산을 회백색 고체로 수득하였다.
실시예 4
실시예 3과 유사하게,
4.a
실시예 2.a에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-아세트산 아세테이트(1:1)로 전환시켰고;
4.b
실시예 2.b에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산 아세테이트(1:1)로 전환시켰고;
4.c
실시예 2.c에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-카밤이미도일-3-하이드록시-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 아세테이트(1:1)로 전환시켰고;
4.d
실시예 2.d에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-페닐-아세트산으로 전환시켰고;
4.e
실시예 2.e에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰고;
4.f
실시예 2.f에서 수득된 화합물을 (RS)-4-[4-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-2-메톡시-페녹시]-벤조산 아세테이트(1:1)로 전환시켰고;
4.g
실시예 2.g에서 수득된 화합물을 (RS)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산로 전환시켰다.
실시예 5
5.1
실시예 1.1과 유사하게, 메틸 5-포르밀-2,3-디메톡시-벤조에이트(우(F.Y. Wu), 브링크(D.L. Brink)의 문헌[J. Agric. Food Chem. (1977) 25, 692])를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-5-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-2,3-디메톡시-벤조에이트를 수득하였다.
5.2
실시예 1.2과 유사하게, 실시예 5.1에서 수득된 화합물을 메틸 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-5-[[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메톡시카보닐-메틸]-2,3-디메톡시-벤조에이트로 전환시켰다.
5.3
실시예 3과 유사하게, 실시예 5.2에서 수득된 화합물을 메틸(RS)-5-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-2,3-디메톡시-벤조에이트 아세테이트(1:1)로 전환시켰다.
5.4
실시예 1.2와 유사하게, 실시예 5.3에서 수득된 화합물을 메틸(RS)-5-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-2,3-디메톡시-벤조에이트로 전환시켰다.
실시예 6
6.1
실시예 1.1과 유사하게, 3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-아미노-벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디메틸-페닐)-아세테이트를 수득하였다. 실시예 1.2와 유사하게, 상기 화합물을 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다.
6.2
20㎖의 CHCl3/메탄올중의 실시예 6.1에서 수득된 0.5g의 화합물 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 염산 기체의 무수 스트림을 20분에 결쳐 혼합물상에 처리하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 4℃에서 유지시키고 이어서 농축시켰다. 잔사를 200㎖의 메탄올성 암모니아 포화 용액에 용해시키고 3시간 동안 환류 가열시키고 이어서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하고 0.552g의 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 결정질 고체로 수득하였다.
6.3
실시예 1.3과 유사하게, 실시예 6.2에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디메틸-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 7
실시예 6과 유사하게,
7.a
3,4-디메톡시벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디메틸-페닐)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디메틸-페닐)-아세트산 및 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 거쳐 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디메틸-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
7.b
3,4-디에톡시벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디에톡시-페닐)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디에톡시-페닐)-아세트산 및 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디에톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 거쳐 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디에톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰고;
7.c
3,4-디메톡시벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-4-(시아노-페닐아미노)-(3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 및 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 거쳐 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
7.d
3,5-디메톡시벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-페닐)-아세트산 및 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 거쳐 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
7.e
3,5-디클로로벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디클로로-페닐)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디클로로-페닐)-아세트산 및 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 거쳐 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
7.f
4,5-디메톡시-2-플루오로벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-플루오로-4,5-디메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-플루오로-4,5-디메톡시-페닐)-아세트산 및 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-4,5-디메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 거쳐 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-4,5-디메톡시-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
7.g
3-에톡시-4-메톡시벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아세트산 및 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 거쳐 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
7.h
2,6-디메톡시피리딘-4-알데히드(콤피스(I. Kompis), 뮬러(W. Muller), 뵈니(E. Bohni), 덴(R. Then), 몬타본(M. Montavon)의 문헌[Eur. J. Chem. -Chim. Ther. (1977) 12, 531])를 4-아미노-벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2,6-디메톡시-피리딘-4-일)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2,6-디메톡시-피리딘-4-일)-아세트산 및 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2,6-디메톡시-피리딘-4-일)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 거쳐 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2,6-디메톡시-피리딘-4-일)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
7.i
3,5-디메톡시벤즈알데히드를 3-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(3-시아노-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-(3-시아노-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 및 메틸(RS)-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 거쳐 (RS)-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 8
8.1
실시예 1.1과 유사하게, 1,3-벤질옥시-5-메톡시-벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(3-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
8.2
실시예 1.2와 유사하게, 실시예 8.1에서 수득된 화합물을 (RS)-(3-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다.
8.3
실시예 1.2와 유사하게, 실시예 8.2에서 수득된 화합물을 메틸(RS)-(3-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1) 및 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
8.4
실시예 1.2와 유사하게, 실시예 8.3에서 수득된 제 1 화합물을 (RS)-(3-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시키고 실시예 8.3에서 수득된 제 2 화합물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메톡시-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 9
실시예 8과 유사하게, 3-벤질옥시-5-메톡시벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(3-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다. 이어서 상기 화합물을 (RS)-(3-벤질옥시-5-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산으로 전환시키고 이를 메틸(RS)-(3-벤질옥시-5-에톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 거쳐 (RS)-(3-벤질옥시-5-에톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시키고 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-하이드록시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 거쳐 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-하이드록시-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 10
10.a
24㎖의 CHCl3/메탄올(5:1)중 0.5g의 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디에톡시-페닐)-아세트산(실시예 7.b) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 무수 염산 스트림을 이 위에 처리하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 1일 동안 유지시키고 이어서 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 흡수시키고 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 농축시키고 잔사를 에탄올에 용해시켰다. 용액을 1.02g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 4.1㎖의 트리에틸아민으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 가열시켰다. 조질 생성물을 추출하고 디에틸 에테르로부터 결정화하여 0.27g의 메틸(E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3,4-디에톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 결정질 고체로 수득하였다.
10.b
실시예 17.a와 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 아세테이트(실시예 7.d)를 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3,5-디메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 11
실시예 1.3과 유사하게,
11.a
(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디에톡시-페닐)-아세트산(실시예 7.b)을 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3,4-디에톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시키고;
11.b
(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트산(실시예 7.d를 참조)을 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3,5-디메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 12
12.1
0.808㎖의 메틸 브로모아세테이트 및 1g의 탄산칼륨을 150㎖의 아세톤중의 838㎎의 2-하이드록시-4,5-디메틸벤즈알데히드(문헌[J. Chem. Soc. (1953) 820]) 용액에 첨가하였다. 수득된 현탁액을 밤새 환류 가열시키고 이어서 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 952㎎의 에틸(2-포르밀-4,5-디메틸-페녹시)-아세테이트를 담황색 고체로 수득하였다.
12.2
실시예 1과 유사하게, 실시예 12.1에서 수득된 화합물을 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시카보닐메톡시-4,5-디메틸-페닐)-아세테이트를 수득하였다. 이어서 수득된 생성물을 (RS)-(2-카복시메톡시-4,5-디메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(2-카복시메톡시-4,5-디메틸-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 13
실시예 12.1과 유사하게, 2-하이드록시-3,5-디메톡시-벤즈알데히드[신하바부(A.K. Sinhababu), 보르차르트(R.T. Borchardt)의 문헌[J. Org. Chem. (1983), 48, 1941-1944])를 에틸(2-포르밀-4,6-디메톡시-페녹시)-아세테이트로 전환시켰다. 실시예 1과 유사하게, 수득된 생성물을 4-아미노벤조니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시카보닐메톡시-3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다. 상기 화합물은 (RS)-(2-카복시메톡시-3,5-디메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(2-카복시메톡시-3,5-디메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시-카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산로 전환시켰다.
실시예 14
실시예 3과 유사하게, 실시예 12.2에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-4,5-디메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 15
실시예 3과 유사하게, 실시예 13에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 16
16.1
10.88g의 2-벤질옥시-4,5-디메톡시-벤즈알데히드 및 4.72g의 4-아미노벤조니트릴 현탁액을 실온에서 격렬하게 교반시켰다. 1시간 후 5㎖의 벤질 이소니트릴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 15㎖의 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 온도가 10℃를 초과하지 않는 방식으로 첨가하였다. 수득된 갈색 용액을 5℃에서 교반시켰다. 침전물이 15분 후 형성되기 시작하였다. 혼합물을 추가로 3시간 동안 5℃에서 교반시키고, 고체를 여과시키고 건조시켰다. 19.1g의 메틸(E)- 및/또는 (Z)-(RS)-N-벤질-2-(2-벤질옥시-4,5-디메톡시-페닐)-2-(4-시아노-페닐아미노)-아세티미데이트 트리플루오로보란 착체를 회백색 결정질 고체로 수득하였다.
16.2
1300㎖의 메탄올 및 130㎖의 물중의 실시예 16.1에서 수득된 13.1g의 화합물 현탁액을 1시간 동안 환류 가열시켰다. 수득된 용액을 감압하에서 농축시켰다. 대부분의 메탄올을 증발시킨 후 침전물을 형성하기 시작하였고 이를 여과시키고 건조시켜 9.6g의 메틸(RS)-(2-벤질옥시-4,5-디메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 수득하였다.
16.3
400㎎의 팔라듐/탄소를 170㎖의 메탄올 및 17㎖의 THF중의 실시예 16.2에서 수득된 3.8g의 화합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 수소화시키고, 이어서 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.5g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-하이드록시-4,5-디메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다.
16.4
실시예 12.1과 유사하게, 실시예 16.3에서 수득된 화합물을 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-메톡시카보닐-메톡시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
16.5
실시예 1.2 및 1.3과 유사하게, 실시예 16.4에서 수득된 화합물을 (RS)-(2-카복시메톡시-4,5-디메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(2-카복시메톡시-4,5-디메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 17
실시예 3과 유사하게, 실시예 16.5에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-4,5-디메톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 18
18.1
0.49㎖의 메틸 R-락테이트, 1.26g의 트리페닐포스핀 및 0.76mmol의 디에틸 아조디카복실레이트를 14㎖의 THF중의 실시예 16.3에서 수득된 1.06g의 화합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.91g의 메틸(S)-2-[2-(R)- 및 -[(S)-(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4,5-디메톡시-페녹시]-프로피오네이트의 1:1 혼합물을 갈색 발포체로 수득하였다.
18.2
실시예 1.2과 유사하게, 실시예 18.1에서 수득된 화합물을 2개의 에피머인 (S)-2-[2-(R)- 또는 -[(S)-카복시-(4-시아노-페닐아미노)-메틸]-4,5-디메톡시-페녹시]-프로피온산 및 (S)-2-[2-[(S)- 또는 -[(R)-카복시-(4-시아노-페닐아미노)-메틸]-4,5-디메톡시-페녹시]-프로피온산으로 전환시켰다. 에피머를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
18.3
실시예 1.3과 유사하게, 실시예 18.2로부터의 제 1 에피머를 (E)- 및/또는 (Z)-(S)-2-[2-[(R)- 또는 -[(S)-카복시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메틸]-4,5-디메톡시-페녹시]-프로피온산으로 전환시키고 실시예 18.2로부터의 제 2 에피머를 (E)- 및/또는 (Z)-(S)-2-[2-[(S)- 또는 -[(R)-카복시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메틸]-4,5-디메톡시-페녹시]-프로피온산으로 전환시켰다.
실시예 19
실시예 3과 유사하게, 실시예 18.3으로부터의 제 1 에피머를 (S)-2-[(S)- 또는 -[(R)-2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-4,5-디메톡시-페녹시]-프로피온산으로 전환시키고 실시예 18.3으로부터의 제 2 에피머를 (S)-2-[(R)- 또는 -[(S)-2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-4,5-디메톡시-페녹시]-프로피온산으로 전환시켰다.
실시예 20
20.1
실시예 1.1과 유사하게, 2-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드(카시라기(G. Casiraghi), 카스나티(G. Casnati)의 문헌[J. Chem. Soc. 1862 (1980)]), 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-아세테이트를 수득하였다.
20.2
실시예 16.4 내지 16.6과 유사하게, 실시예 20.1에서 수득된 화합물을 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시카보닐메톡시-4,5-디메틸-페닐)-아세테이트 및 (RS)-(2-카복시메톡시-4,5-디메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(2-카복시메톡시-3,5-디메틸-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 21
실시예 3과 유사하게, 실시예 20.2에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-3,5-디메틸-페닐)-아세트산 아세테이트(1:1)로 전환시켰다.
실시예 22
22.1
2.35㎖의 디이소프로필에틸렌 및 0.83mmol의 페닐아세틸 클로라이드를 60㎖의 THF중의 2.3g의 메틸(RS)-(2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트 용액(4-벤질옥시-5-메톡시-2-니트로벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-니트로-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하고 니트로기를 Pt/C로 수소화시킴으로써 제조한다)에 첨가하였다. 수득된 용액을 3시간 동안 50℃에서 교반시키고 실온에서 밤새 교반시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.05g의 메틸(RS)-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-페닐아세틸아미노-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 결정질 무색의 고체로 수득하였다.
22.2
실시예 1.2 및 1.3과 유사하게, 실시예 22.1에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-페닐아세틸아미노-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-페닐아세틸아미노-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 23
실시예 22와 유사하게, 메틸(RS)-(2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를
23.a
아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 메틸(RS)-(2-아세틸아미노-4-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-(2-아세틸아미노-4-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(2-아세틸아미노-4-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰고;
23.b
메톡시아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 메틸(RS)-[4-벤질옥시-5-메톡시-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-[4-벤질옥시-5-메톡시-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-[4-벤질옥시-5-메톡시-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰고;
23.c
메탄설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 메틸(RS)-[4-벤질옥시-2-(비스-메탄설포닐-아미노)-5-메톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하고 이를 (RS)-(4-벤질옥시-2-메탄설포닐아미노-5-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 전환시켜 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(4-벤질옥시-2-메탄설포닐아미노-5-메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다.
실시예 24
실시예 3과 유사하게,
24.a
실시예 22.2에서 제조된 화합물을 (RS)-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-페닐아세틸아미노-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰고;
24.b
실시예 23.a에서 제조된 화합물을 (RS)-(2-아세틸아미노-4-벤질옥시-5-메톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰고;
24.c
실시예 23.b에서 제조된 화합물을 [4-벤질옥시-5-메톡시-2-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰고;
24.d
실시예 23.c에서 제조된 화합물을 (RS)-(4-벤질옥시-2-메탄설포닐아미노-5-메톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 25
25.1
실시예 18.1에 유사하게, 실시예 16.3에서 제조된 화합물을 2-벤질옥시에탄올과 반응시킴으로써 메틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-4,5-디메톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
25.2
실시예 1.2 및 1.3과 유사하게, 실시예 25.1에서 제조된 화합물을 (RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-4,5-디메톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-4,5-디메톡시-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 26
26.a
실시예 3과 유사하게, 실시예 25.2에서 제조된 화합물을 (RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-4,5-디메톡시-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다.
26.b
11㎎의 팔라듐/탄소(10%)를 5㎖의 에탄올, 5㎖의 THF, 2㎖의 물 및 1㎖의 아세트산중의 실시예 25.2에서 제조된 100㎎의 화합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소화시키고 이어서 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올/아세톤으로부터 결정화하여 30㎎의 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-4,5-디메톡시-페닐]-아세트산을 무색의 결정질 고체로 수득하였다.
실시예 27
27.1
6.2㎖의 메틸 아크릴레이트, 25㎖의 트리에틸아미노, 270㎎의 Pd(OAc)2 및 1.5g의 트리-(o-톨릴)-포스핀을 100㎖의 디메틸아세트아미드중의 14.7g의 6-브로모베라트랄데히드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 110℃까지 가열시키고 이어서 실온까지 냉각되도록 방치하고 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 조질 생성물을 추출하고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 10.8g의 메틸(E)-3-(2-포르밀-4,5-디메톡시-페닐)-아크릴레이트를 황색 고체로 수득하였다.
27.2
1.1g의 Mg 분말을 20㎖의 메탄올중의 실시예 27.1에서 수득된 1.15g의 화합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 25㎖의 3N 염산으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 776㎎의 메틸3-(2-하이드록시메틸-4,5-디메톡시-페닐)-프로피오네이트를 황색 오일로 수득하였다.
27.3
1.5㎎의 MnO2를 15㎖의 1,2-디클로로에탄중의 실시예 27.2에서 수득된 812㎎의 화합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반시키고 이어서 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 671㎎의 메틸3-(2-포르밀-4,5-디메톡시-페닐)-프로피오네이트를 무색의 수지로 수득하였다.
27.4
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 27.3에서 수득된 화합물을 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-3-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4,5-디메톡시-페닐]-프로피오네이트를 수득하였다. 실시예 1.2 및 1.3과 유사하게, 이어서 수득된 화합물을 (RS)-3-[2-[카복시-(4-시아노-페닐아미노)-메틸]-4,5-디메톡시-페닐]-프로피온산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-3-[2-[카복시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메틸]-4,5-디메톡시-페닐]-프로피온산으로 전환시켰다.
실시예 28
실시예 3과 유사하게, 실시예 27.4에서 수득된 화합물을 (RS)-3-[2-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-4,5-디메톡시-페닐]-프로피온산으로 전환시켰다.
실시예 29
29.1
실시예 27과 유사하게, 2-브로모-3,5-디메톡시-벤즈알데히드(문헌[J. Org. Chem. (1983), 48, 1941])를 메틸(E)-3-(2-포르밀-4,6-디메톡시-페닐)-아크릴레이트로 전환시켰다.
29.2
160㎎의 팔라듐/탄소(10%)를 60㎖의 THF중의 실시예 29.1에서 수득된 3.7g의 화합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 수소화시키고 이어서 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸3-(2-하이드록시메틸-4,6-디메톡시-페닐)-프로피오네이트를 무색의 오일로 수득하였다.
29.3
실시예 27.3과 유사하게, 실시예 29.2에서 수득된 화합물을 메틸3-(2-포르밀-4,6-디메톡시-페닐)-프로피오네이트로 전환시켰다.
29.4
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 29.3에서 수득된 화합물을 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-3-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4,6-디메톡시-페닐]-프로피오네이트를 수득하였다. 실시예 1.2 및 1.3과 유사하게, 상기 화합물을 (RS)-3-[2-[카복시-(4-시아노-페닐아미노)-메틸]-4,6-디메톡시-페닐]-프로피온산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-3-[2-[카복시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메틸]-4,6-디메톡시-페닐]-프로피온산으로 전환시켰다.
실시예 30
실시예 3과 유사하게, 실시예 29.4에서 수득된 화합물을 (RS)-3-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-4,6-디메톡시-페닐]-프로피온산으로 전환시켰다.
실시예 31
31.1
6.27g의 3급-부틸-디메틸실릴 클로라이드, 6.63㎖의 트리에틸아민 및 270㎎의 이미다졸을 100㎖의 DMF중의 10g의 디에틸5-(하이드록시메틸)이소프탈레이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 추출에 의해 마무리작업을 하였다. 실릴화된 조질 생성물을 150㎖의 THF에 용해시켰다. 수득된 용액을 17.8g의 LiBH4로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 교반시켰다. 이어서 NH4Cl 포화 용액을 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.93g의 3급-부틸-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-디메틸-실란 및 5.31g의 에틸3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-하이드록시-벤조에이트를 수득하였다.
31.2
0.64㎖의 옥살릴 클로라이드를 -60℃에서 10㎖의 CH2Cl2중의 0.76㎖의 디메틸 설폭사이드 용액에 첨가하였다. 5분 후 20㎖의 CH2Cl2중의 2g의 에틸3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-하이드록시메틸-벤조에이트(실시예 31.1)를 온도가 -60℃를 초과하지 않는 방식으로 5분에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후 4.295㎖의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 매우 가온되도록 방치하고 추출에 의해 마무리작업하여 2.0g의 3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-포르밀-벤조에이트를 수득하였다.
31.3
실시예 1과 유사하게, 실시예 31.2에서 수득된 화합물을 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 에틸(RS)-3-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-5-하이드록시메틸-벤조에이트를 수득하였다. 이어서 상기 화합물을 (RS)-3-[카복시-(4-시아노-페닐아미노)-메틸]-5-하이드록시메틸-벤조산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-3-[카복시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메틸]-5-하이드록시메틸-벤조산으로 전환시켰다.
실시예 32
32.a
실시예 3과 유사하게, 실시예 31.3에서 수득된 화합물을 (RS)-3-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-5-하이드록시메틸-벤조산으로 전환시켰다.
32.b
0.42㎖의 티오닐 클로라이드를 실시예 32.a에서 수득된 0.2g의 화합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 이어서 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 처리하여 0.157g의 메틸(RS)-3-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-5-하이드록시메틸-벤조에이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
실시예 33
33.1
실시예 31.2와 유사하게, 3급-부틸-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-디메틸-실란(실시예 31.1)을 3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실란옥시메틸)-벤즈알데히드로 전환시켰다.
33.2
실시예 1과 유사하게, 실시예 33.1에서 수득된 화합물을 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(3,5-비스-하이드록시메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다. 상기 화합물을 (RS)-(3,5-비스-하이드록시메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3,5-비스-하이드록시메틸-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다.
실시예 34
실시예 3과 유사하게, 실시예 33.2에서 수득된 화합물을 (RS)-(3,5-비스-하이드록시메틸-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 35
하기 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
a) 3,4-디-n-프로폭시-벤즈알데히드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디프로폭시-페닐)-아세테이트 및 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디프로폭시-페닐)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3,4-디프로폭시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산; MS: 402 (M+H+)을 제조함;
b) 3,4-디이소프로폭시-벤즈알데히드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디이소프로폭시-페닐)-아세테이트 및 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디이소프로폭시-페닐)-아세트산을 거쳐 (RS)-(3,4-디이소프로폭시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산; MS: 402 (M+H+)을 제조함;
c) 3,5-디이소프로폭시-벤즈알데히드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디이소프로폭시-페닐)-아세테이트 및 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디이소프로폭시-페닐)-아세트산을 거쳐 (RS)-(3,5-디이소프로폭시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산; MS: 402 (M+H+)을 제조함;
d) 3-프로폭시-4-메톡시-벤즈알데히드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-메톡시-3-프로폭시-페닐)-아세테이트 및 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-메톡시-3-프로폭시-페닐)-아세트산을 거쳐 (RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-(4-메톡시-3-프로폭시-페닐)-아세트산; MS: 372 (M+H+)을 제조함;
e) 4-이소프로폭시-3-메톡시-벤즈알데히드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-아세테이트 및 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-아세트산을 거쳐 (RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-아세트산; MSl 374 (M+H+)을 제조함;
f) 2-나프탈렌알데히드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-나프탈렌-2-일-아세테이트 및 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-나프탈렌-2-일-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-나프탈렌-2-일-아세트산; MS: 336 (M+H+)을 제조함.
실시예 36
하기 아미딘이 실시예 35에서 제조된 아미독심으로부터 실시예 3과 유사하게 제조되었다:
a) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디프로폭시-페닐)-아세트산; MS: 386 (M+H+);
b) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디이소프로폭시-페닐)-아세트산; MS: 386 (M+H+);
c) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디이소프로폭시-페닐)-아세트산; MS: 386 (M+H+);
d) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-메톡시-3-프로폭시-페닐)-아세트산; MS: 358 (M+H+);
e) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-아세트산; MS: 358 (M+H+);
f) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-나프탈렌-2-일-아세트산; MS: 320 (M+H+).
실시예 37
a) 실시예 1.3과 유사하게 6-메톡시-2-나프탈렌알데히드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세테이트를 거쳐 메틸(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세테이트를 수득하였다.
b) 실시예 1.2와 유사하게 메틸 에스테르를 가수분해하여 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산을 수득하였다; MS; 366 (M+H+).
실시예 38
실시예 37a에서 수득된 아미독심을 실시예 3에 유사하게 가수분해하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산을 수득하였다; MS: 350 (M+H+).
실시예 39
39.1
실시예 1.1과 유사하게, 3-벤질옥시벤즈알데히드 및 4-아미노벤조니트릴로부터 메틸(RS)-(3-벤질옥시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다. MS: 373 (M+H+).
39.2
염화수소를 25㎖의 메틸렌 클로라이드 및 5㎖의 메탄올중의 2.01g의 메틸(RS)-(3-벤질옥시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트 용액에 0℃에서 75분 동안 혼입하였다. 용액을 23시간 동안 4℃에서 유지시키고 이후에 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 20㎖의 메탄올중에서 1.66g의 암모늄 아세테이트로 처리하고 3.5시간 동안 환류 비등시켰다. 용액을 진공하에서 증발시키고 잔사를 95㎖의 메틸렌 클로라이드, 75㎖의 물 및 19㎖의 탄산나트륨 포화 용액에 흡수시키고 3.1g의 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리하고 20℃에서 3.5시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 추출하고 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후 메틸(E)/(Z)-(RS)-(3-벤질옥시-페닐)-[4-(3급-부톡시카보닐아미노-3급-부톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-아세테이트를 황색 발포체로 수득하였다. MS: 590 (M+H+).
39.3
655㎎의 메틸(E)/(Z)-(RS)-(3-벤질옥시-페닐)-[4-(3급-부톡시카보닐아미노-3급-부톡시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-아세테이트를 3㎖의 메틸렌 클로라이드중에서 3㎖의 트리플루오로아세트산으로 처리하고 50분 동안 실온에서 세워서 방치하였다. 용액을 진공하에서 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 440㎎의 메틸(RS)-(3-벤질옥시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다; 융점 162℃, MS: 390 (M+H+).
39.4
실시예 70과 유사하게, 메틸(RS)-(3-벤질옥시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 트리플루오로아세테이트로부터 (RS)-(3-벤질옥시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였다; 융점 306℃, MS: 376 (M+H+).
실시예 40
40.1
실시예 1.1과 유사하게, 에탄올중의 2-(에톡시카보닐메톡시)벤즈알데히드, 4-아미노-벤조니트릴, 톨루엔-4-설포닐 메틸 이소시아니드 및 BF3OEt2로부터 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; 융점 108℃, MS: 383 (M+H)+.
40.2
염화수소를 20㎖의 클로로포름 및 4㎖의 에탄올중의 1.5g의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-아세테이트 용액에 0℃에서 1시간 동안 혼입하였다. 실온에서 6시간 후 용액을 증발시키고 잔사를 15㎖의 에탄올중에서 1.2g의 암모늄 아세테이트로 처리하고 3.5시간 동안 환류 비등시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 35㎖의 메틸렌 클로라이드, 17㎖의 물 및 17㎖의 중탄산나트륨 포화 용액중에서 916㎎의 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리하고 실온에서 21/4시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 추출하고 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후 1.7g의 에틸(RS)-[4-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-(2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-아세테이트를 백색 발포체로 수득하였다; MS: 500 (M+H)+.
40.3
499㎎의 에틸(RS)-[4-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-(2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-아세테이트를 14㎖의 THF중에서 2㎖의 1N LiOH로 처리하고 4시간 후 2㎖의 1N 염산으로 pH를 4로 조정하고 진공하에서 증발시켰다. 아세토니트릴-물로부터 182㎎의 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다; 융점 223℃, MS: 344 (M+H)+.
실시예 41
41.1
실시예 1.1과 유사하게, 2,5-디메톡시벤즈알데히드 및 4-아미노벤조니트릴로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2,5-디메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS: 327 (M+H)+.
41.2
실시예 1.2와 유사하게, (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2,5-디메톡시-페닐)-아세트산으로부터 수득하였다; MS: 312 (M)+.
41.3
상기 화합물을 실시예 1.3에 유사하게 (Z)-(RS)-(2,5-디메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 346 (M+H)+.
41.4
555㎎의 (Z)-(RS)-(2,5-디메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수소하에서 8㎖의 아세트산 및 16㎖의 물로 라니-니켈의 존재하에서 교반시켰다. 13㎖의 아세트산을 첨가한 후 용액을 투명하게 여과시키고 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 물 및 이어서 메탄올중에서 연마하고 흡입하에서 여과시키고 건조시켰다. 404㎎의 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2,5-디메톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다; 융점 310℃, MS: 330 (M+H)+.
실시예 42
42.1
실시예 52.1과 유사하게, 5-벤질옥시-2-하이드록시-벤즈알데히드 및 에틸 브로모아세테이트로부터 에틸(4-벤질옥시-2-포르밀-페녹시)-아세테이트를 수득하였다; 융점 65℃, MS:314 (M)+.
42.2
에틸(4-벤질옥시-2-포르밀-페녹시)-아세테이트 및 4-아미노벤조니트릴로부터 실시예 1.1과 유사하게 에탄올중에서 에틸(RS)-(5-벤질옥시-2-에톡시-카보닐메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 황색 수지로 수득하였다; MS: 489 (M+H)+.
42.3
1.7g의 에틸(RS)-(5-벤질옥시-2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트, 1.13㎖의 디에틸 디티오포스페이트 및 4㎖의 에탄올을 2시간 동안 60℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.6g의 에틸(RS)-(5-벤질옥시-2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-(4-티오카바모일-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; 융점 166℃, MS: 523 (M+H)+.
42.4
1.6g의 에틸(RS)-(5-벤질옥시-2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-(4-티오카바모일-페닐아미노)-아세테이트, 25㎖의 아세톤 및 1.95㎖의 메틸 요오다이드를 40℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 증발시키고 잔사를 에탄올에 바로 용해시키고 0.18㎖의 아세트산 및 720㎎의 암모늄 아세테이트로 처리하고 1.5시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고 27㎖의 메틸렌 클로라이드, 14㎖의 물 및 14㎖의 탄산수소나트륨 포화 용액 및 740㎎의 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리하고 5시간 동안 실온에서 격렬하게 교반시켰다. 추출하고 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.4g의 에틸(RS)-(5-벤질옥시-2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-[4-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-아세테이트를 백색 발포체로 수득하였다; MS: 606 (M+H)+.
42.5
실시예 40.3과 유사하게 혼합물을 아세트산으로 중화시켜 에틸(RS)-(5-벤질옥시-2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-[4-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하고 진공하에서 용매를 증발시킨 후 (RS)-(5-벤질옥시-2-하이드록시카보닐메톡시-페닐)-[4-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다. 이를 메틸렌 클로라이드-TFA 1:1에 용해시키고 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 증발시키고 물중의 잔사를 암모니아로 pH 8까지 조정하고 용액을 다시 증발시켰다. (RS)-(5-벤질옥시-2-카복시메톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 물로부터 결정화하고 정제를 위해서 에탄올중에서 수회 연마하였다; 융점 258℃, MS: 450 (M+H)+.
실시예 43
43.1
실시예 42.2과 유사하게, 에틸(2-포르밀-4-메톡시-페녹시)-아세테이트 및 4-아미노벤조니트릴로부터 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시-카보닐메톡시-5-메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS: 413 (M+H)+.
43.2
실시예 40.2에서 기술된 바와 유사한 방식으로, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시카보닐메톡시-5-메톡시-페닐)-아세테이트로부터 에틸(RS)-[4-(3급-부톡시 카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-(2-에톡시카보닐-메톡시-5-메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS: 530 (M+H)+.
43.3
실시예 1.2와 유사하게, 이로부터 (RS)-[4-(3급-부톡시카보닐-아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-(2-카복시메톡시-5-메톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다.
43.4
356㎎의 (RS)-[4-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-(2-카복시-메톡시-5-메톡시-페닐)-아세트산을 3.7㎖의 메틸렌 클로라이드 및 3.7㎖의 TFA에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 에틸 아세테이트-아세톤-물-아세트산(6:2:1:1)으로 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트-아세톤-물-아세트산(12:2:1:1)으로부터 결정질 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-5-메톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다; 융점 213℃. MS: 374 (M+H)+.
실시예 44
44.1
실시예 50.1과 유사하게, 5-에톡시-2-하이드록시-벤즈알데히드 및 에틸 브로모아세테이트로부터 에틸(4-에톡시-2-포르밀-페녹시)-아세테이트를 수득하였다; 융점 61 내지 62℃, MS: 252 (M)+.
44.2
실시예 50.2와 유사하게, 에틸(4-에톡시-2-포르밀-페녹시)-아세테이트 및 4-아미노벤조니트릴을 에탄올중의 2-모르폴리노에틸 이소시아니드 및 BF3OEt2로부터 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에톡시-2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS: 427 (M+H)+.
44.3
실시예 40.2에 기술된 바와 유사한 방식으로, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에톡시-2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-아세테이트로부터 에틸(RS)-[4-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-(5-에톡시-2-에톡시-카보닐메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS: 544 (M+H)+.
44.4
617㎎의 에틸(RS)-[4-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-(5-에톡시-2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-아세테이트를 15.8㎖의 THF중에서 2.26㎖의 1N LiOH로 처리하고 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 TFA로 pH 7까지 조정하고 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 4.5㎖의 메틸렌 클로라이드 및 4.5㎖의 TFA에 용해시키고 1시간 후 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 다시 증발시키고 이어서 암모니아로 메탄올중에서 중성화하였다. (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-5-에톡시-페닐)-아세트산을 메탄올로부터 결정화하고 에틸 아세테이트-아세톤-물-아세트산(12:2:1:1)중에서 연마에 의해 정제하였다; 융점 241℃, MS: 388(M+H)+.
실시예 45
45.1
2.49g의 5-에톡시-2-하이드록시-벤즈알데히드, 2.7㎖의 에틸 5-브로모발레레이트, 15㎖의 DMSO, 3.1g의 K2CO3 및 75㎎의 KI를 2.5시간 동안 55℃에서 교반시켰다. 마무리작업 및 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후 4.7g의 에틸5-(4-에톡시-2-포르밀-페녹시)-펜타노에이트를 수득하였다; MS: 294 (M)+.
45.2
실시예 40.1과 유사하게, 에틸5-(4-에톡시-2-포르밀-페녹시)-펜타노에이트 및 4-아미노벤조니트릴로부터 에틸(RS)-5-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-에톡시-카보닐-메틸]-4-에톡시-페녹시]-펜타노에이트를 수득하였다; 융점 80 내지 81℃. MS: 469 (M+H)+.
45.3
실시예 40.2와 유사하게, 이로부터 에틸(RS)-5-(2-[[4-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-에톡시카보닐-메틸]-4-에톡시-페녹시)-펜타노에이트를 수득하였다; MS: 586 (M+H+).
45.4
실시예 44.4에 기술된 바와 유사한 방식으로, 이로부터 (RS)-5-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-4-에톡시-페녹시]-펜탄산을 수득하였다; 융점 260℃. MS: 428 (M-H)-.
실시예 46
46.1
실시예 45.1과 유사하게, 5-에톡시-2-하이드록시벤즈알데히드 및 2-브로메틸 메틸 에테르로부터 5-에톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드를 수득하였다; MS: 224 (M)+.
46.2
실시예 1.1과 유사하게, 메탄올중의 5-에톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드, 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘, 2-모르폴리노에틸 이소시아니드 및 BF3OEt2로부터 메틸(E)/(Z)-(RS)-[5-에톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시-카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하였다; MS: 418 (M+H+).
46.3
메틸(E)/(Z)-(RS)-[5-에톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시-카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 THF중에서 1N LiOH로 비누화하여 (E)/(Z)-(RS)-[5-에톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시키고 용액을 증발시키고 조질 생성물을 46.4에서 사용하였다.
46.4
실시예 50.5와 유사하게, 이로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였다. 조질 생성물을 물-메탄올 1:1로 흡입하에서 연마시키고 건조시켰다; 융점 275℃, MS: 388 (M+H)+.
실시예 47
47.1
실시예 52.1과 유사하게, 5-에톡시-2-하이드로시벤즈알데히드 및 메틸3-브로모메틸벤조에이트로부터 메틸3-(4-에톡시-2-포르밀-페녹시메틸)-벤조에이트를 제조하였다; 융점 67 내지 69℃, MS: 314 (M)+.
47.2
실시예 52.2와 유사하게, 메탄올중의 메틸3-(4-에톡시-2-포르밀-페녹시메틸)-벤조에이트 및 4-아미노벤조니트로부터 메틸(RS)-3-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에톡시-페녹시메틸]-벤조에이트를 수득하였다. MS: 475 (M+H)+.
47.3
실시예 50.3과 유사하게, 메틸(RS)-3-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시-카보닐-메틸]-4-에톡시-페녹시메틸]-벤조에이트로부터 메틸(E)/(Z)-(RS)-3-(4-에톡시-2-[[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메톡시카보닐-메틸]-페녹시메틸)-벤조에이트를 수득하였다. MS: 508 (M+H)+.
47.4
실시예 46.3과 유사하게, 메틸(E)/(Z)-(RS)-3-(4-에톡시-2-[[4-(N-하이드록시-카밤이미도일)-페닐아미노]-메톡시카보닐-메틸]-페녹시메틸)-벤조에이트로부터 (E)/(Z)-(RS)-3-(4-에톡시-2-[[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-카복시-메틸]-페녹시메틸)-벤조산을 제조하였다.
47.5
실시예 50.5와 유사하게, 이로부터 (RS)-3-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-4-에톡시-페녹시메틸]-벤조산을 수득하였다. 조질 생성물을 물 및 이어서 에탄올중에서 연마하였다; 융점 260℃, MS: 464 (M+H)+.
실시예 48
48.1
실시예 45.1과 유사하게, 5-에톡시-2-하이드록시-벤즈알데히드 및 클로로아세트아미드로부터 2-(4-에톡시-2-포르밀-페녹시)-아세트아미드를 제조하였다; 융점 127 내지 129℃, MS: 223 (M)+.
48.2
실시예 1.1과 유사하게, 메탄올중의 2-(4-에톡시-2-포르밀-페녹시)-아세트아미드, 4-아미노-벤조니트릴, 2-모르폴리노에틸 이소시아니드 및 BF3OEt2로부터 메틸(RS)-(2-카바모일메톡시-5-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 백색 발포체로 수득하였다; MS: 384 (M+H)+.
48.3
실시예 1.3과 유사하게, 메탄올중의 메틸(RS)-(2-카바모일메톡시-5-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민으로부터 메틸(Z)-(RS)-(2-카바모일메톡시-5-에톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하였다; 융점 175℃, MS: 417 (M+H)+.
48.4
305㎎의 에틸(Z)-(RS)-(2-카바모일메톡시-5-에톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시-카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 8㎖의 메탄올-아세트산(1:1)중에서 라니-니켈로 처리하고 수소하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공하에서 증발시키고 정제를 위해서 잔사를 아세토니트릴중에서 연마하였다. 265㎎의 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-5-에톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; 융점 200℃(분해점), MS: 401 (M+H)+.
48.5
메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-5-에톡시-페닐)-아세테이트를 THF중에서 1N LiOH로 비누화하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-5-에톡시-페닐)-아세트산을 수득하고 물중에서 연마에 의해 정제하고 암모니아로 희석시켰다; 융점 266℃, MS: 387 (M+H)+.
실시예 49
49.1
실시예 50.1과 유사하게, 5-(벤질옥시)-2-하이드록시벤즈알데히드로부터 5-벤질옥시-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 수득하였다; 융점 83℃, MS: 272 (M)+.
49.2
실시예 1.1과 유사하게, 메탄올중의 5-벤질옥시-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드, 4-아미노벤조니트릴, 2-모르폴리노에틸 이소시아니드 및 BF3OEt2로부터 메틸(RS)-[5-벤질옥시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS: 433 (M+H)+.
49.3
에틸 아세테이트-에탄올중의 Pd/C상에서 메틸(RS)-[5-벤질옥시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 촉매성 수소화시켜 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-하이드록시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 수득하였다; MS: 343 (M+H)+.
49.4
실시예 64.1과 유사하게, DMF중의 요오드화나트륨의 존재하에서 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-하이드록시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 및 에틸 브로마이드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 수득하였다; MS: 370 (M)+.
49.5
실시예 1.3과 유사하게, 메탄올중의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민으로부터 메틸(RS)-(E/Z)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하였다; MS: 404 (M+H)+.
49.6
실시예 48.4와 유사하게, 메틸(RS)-(E/Z)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 아세테이트를 수득하였다; 융점 183℃, MS: 388 (M+H)+.
49.7
실시예 48.5와 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 아세테이트로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였다; 융점 268℃, MS: 374 (M+H)+.
실시예 50
50.1
2.5g의 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드, 6.8g의 K2CO3, 3.3㎖의 클로로에탄올 및 33㎖의 DMSO에서 8시간 동안 80℃까지 가열시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드-아세톤으로 크로마토그래피하여 2.1g의 2-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데히드를 수득하였다; 융점 94℃, MS: 196 (M)+.
50.2
실시예 1.1과 유사하게, 2-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데히드, 4-아미노벤조니트릴, 2-모르폴리노에틸 이소시아니드 및 BF3OEt2로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-페닐]-아세테이트를 수득하였다; MS: 357 (M+H)+.
50.3
실시예 1.3과 유사하게, 메탄올중의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-페닐]-아세테이트, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민으로부터 메틸(Z)-(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-[2-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-페닐]-아세테이트를 수득하였다; 융점 92℃, MS: 390 (M+H)+.
50.4
메틸(Z)-(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-[2-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-페닐]-아세테이트를 THF중에서 1N LiOH로 비누화하여 (Z)-(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-[2-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-페닐]-아세트산을 수득하였다.
50.5
실시예 3과 유사하게, 이로부터 아세트산-물(2:1)(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-4-메톡시-페닐]-아세트산 아세테이트(1:2)를 수득하였다. 조질 생성물을 실리카겔 100 C18-역상에서 물-메탄올(19:1) 내지 (4:1)로 크로마토그래피하고 이어서 에틸 아세테이트-아세톤-물-아세트산(12:2:1:1) 내지 (6:2:1:1)로 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 아세토니트릴중에서 연마하여 정제하였다; 융점 205℃; MS: 360 (M+H)+.
실시예 51
51.1
실시예 50.1과 유사하게, 4-벤질옥시-2-하이드록시벤즈알데히드 및 2-클로로-에탄올로부터 4-벤질옥시-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 수득하였다; 융점 95℃, MS: 272 (M)+.
51.2
실시예 1.1과 유사하게, 4-벤질옥시-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드, 4-아미노벤조니트릴, 2-모르폴리노에틸 이소시아니드 및 BF3OEt2로부터 메틸(RS)-[4-벤질옥시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS: 432 (M)+.
51.3
실시예 50.3과 유사하게, 메틸(RS)-[4-벤질옥시-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-4-(시아노-페닐아미노)-아세테이트로부터 메틸(RS)-(E)/(Z)-[4-벤질옥시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 제조하였다; 융점 90℃, MS: 466 (M+H)+.
51.4
실시예 50.4와 유사하게, 상기 화합물을 THF중에서 1N LiOH로 처리하여 (RS)-(E)/(Z)-[4-벤질옥시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다.
51.5
실시예 50.5와 유사하게, 이로부터 (RS)-[4-벤질옥시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였다. 조질 생성물을 물로부터 재결정화하고 메탄올중에서 연마에 의해 정제하였다; MS: 436 (M+H)+.
실시예 52
52.1
실시예 12.1과 유사하게, 또한 3몰%의 KI를 첨가하여, 2-하이드록시-4,5-디메톡시-벤즈알데히드 및 메틸3-브로모메틸-벤조에이트로부터 메틸3-(2-포르밀-4,5-디메톡시-페녹시메틸)-벤조에이트를 수득하였다; 융점 144℃, MS: 330 (M)+.
52.2
실시예 1.1과 유사하게, 메틸3-(2-포르밀-4,5-디메톡시-페녹시메틸)-벤조에이트, 4-아미노벤조니트릴, 2-모르폴리노에틸 이소시아니드 및 BF3OEt2로부터 메틸(RS)-3-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4,5-디메톡시-페녹시메틸]-벤조에이트를 수득하였다; MS: 513 (M+Na)+.
52.3
실시예 1.3과 유사하게, 메탄올중의 메틸(RS)-3-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4,5-디메톡시-페녹시메틸]-벤조에이트로부터 메틸(Z)-(RS)-3-(2-[[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메톡시카보닐-메틸]-4,5-디메톡시-페녹시메틸)-벤조에이트를 수득하였다; 융점 173℃. MS: 524 (M+H)+.
실시예 53
53.1
실시예 18.1과 유사하게, 5-에틸-2,4-디하이드록시-벤즈알데히드, 에탄올, 트리페닐-포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트로부터 4-에톡시-5-에틸-2-하이드록시-벤즈알데히드를 제조하였다; MS: 194 (M)+.
53.2
실시예 45.1과 유사하게, 4-에톡시-5-에틸-2-하이드록시-벤즈알데히드 및 클로로아세트아미드로부터 2-(5-에톡시-4-에틸-2-포르밀-페녹시)-아세트아미드를 제조하였다; 융점 163 내지 164℃, MS: 251 (M)+.
53.3
실시예 1.1과 유사하게, 메탄올중의 2-(5-에톡시-4-에틸-2-포르밀-페녹시)-아세트아미드, 4-아미노벤조니트릴, 2-모르폴리노에틸 이소시아니드 및 BF3OEt2로부터 메틸(RS)-(2-카바모일메톡시-4-에톡시-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; 융점 150 내지 152℃, MS: 412 (M+H)+.
53.4
실시예 1.3과 유사하게, 메탄올중의 메틸(RS)-(2-카바모일메톡시-4-에톡시-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민으로부터 메틸(RS)-(E/Z)-(2-카바모일메톡시-4-에톡시-5-에틸-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하였다; 융점 130 내지 133℃, MS: 445 (M+H)+.
53.5
실시예 48.4와 유사하게, 메틸(RS)-(E/Z)-(2-카바모일메톡시-4-에톡시-5-에틸-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-4-에톡시-5-에틸-페닐)-아세테이트 아세테이트를 수득하였다; 융점 230℃, MS: 429 (M+H)+.
53.6
실시예 48.5와 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-4-에톡시-5-에틸-페닐)-아세테이트 아세테이트로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-4-에톡시-5-에틸-페닐)-아세트산을 제조하였다; 융점 299℃, MS: 415 (M+H)+.
실시예 54
54.1
실시예 50.1과 유사하게, 4-에톡시-5-에틸-2-하이드록시-벤즈알데히드로부터 4-에톡시-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 제조하였다; MS: 238 (M)+.
54.2
실시예 1.1과 유사하게, 메탄올중의 4-에톡시-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드, 4-아미노벤조니트릴, 2-모르폴리노에틸 이소시아니드 및 BF3OEt2로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[4-에톡시-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 수득하였다; MS: 399 (M+H)+.
54.3
실시예 1.3과 유사하게, 메탄올중의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[4-에톡시-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민으로부터 메틸(RS)-(E/Z)-[4-에톡시-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하였다; MS: 432 (M+H)+.
54.4
실시예 48.4와 유사하게, 메틸(RS)-(E/Z)-[4-에톡시-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4-에톡시-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 아세테이트를 수득하였다; 융점 188℃, MS: 416 (M+H)+.
54.5
실시예 48.5와 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4-에톡시-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 아세테이트로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4-에톡시-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산을 제조하였다; 융점 271℃, MS: 402 (M+H)+.
실시예 55
55.1
실시예 52.1과 유사하게, 4-에톡시-5-에틸-2-하이드록시-벤즈알데히드 및 에틸 브로모아세테이트로부터 에틸(5-에톡시-4-에틸-2-포르밀-페녹시)-아세테이트를 제조하였다; 융점 99 내지 101℃, MS: 280 (M)+.
55.2
실시예 1.1과 유사하게, 에탄올중의 에틸(5-에톡시-4-에틸-2-포르밀-페녹시)-아세테이트, 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘, 2-모르폴리노에틸 이소시아니드 및 BF3OEt2로부터 에틸(RS)-(E/Z)-(4-에톡시-2-에톡시카보닐메톡시-5-에틸-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 제조하였다; MS: 488 (M+H)+.
55.3
실시예 48.4와 유사하게, 에틸(RS)-(E/Z)-(4-에톡시-2-에톡시카보닐메톡시-5-에틸-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트로부터 에틸(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시-2-에톡시카보닐메톡시-5-에틸-페닐)-아세테이트 아세테이트를 수득하였다; 융점 195℃, MS: 472 (M+H)+.
55.4
실시예 48.5와 유사하게, 에틸(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시-2-에톡시카보닐메톡시-5-에틸-페닐)-아세테이트로부터 (4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-4-에톡시-5-에틸-페닐)-아세트산을 제조하고 이를 물중에서 연마하였다; 융점 252℃.
실시예 56
56.1
실시예 52.1과 유사하게, 2-하이드록시-5-메틸-3-프로필벤즈알데히드 및 2-클로로에탄올로부터 2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-3-프로필-벤즈알데히드를 수득하였다; MS: 222 (M)+.
56.2
실시예 52.2와 유사하게, 2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-3-프로필-벤즈알데히드 및 4-아미노벤조니트릴로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-3-프로필-페닐]-아세테이트를 제조하였다; 융점 137 내지 139℃. MS: 382 (M)+.
56.3
실시예 52.3과 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-3-프로필-페닐]-아세테이트로부터 메틸(E)/(Z)-(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-3-프로필-페닐]-아세테이트를 제조하였다; MS: 416 (M+H)+.
56.4
실시예 52.4와 유사하게, 상기 화합물을 THF중에서 1N LiOH로 비누화하여 (E)/(Z)-(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였다.
56.5
실시예 52.5와 유사하게, 이로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였다. 물질을 물로부터 결정화하고 에탄올중에서 연마에 의해 정제하였다; 융점 240℃, MS: 386 (M+H)+.
실시예 57
57.1
실시예 52.1과 유사하게, 3-알릴-5-메틸살리실알데히드로부터 3-알릴-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-벤즈알데히드를 제조하였다; MS: 220 (M)+.
57.2
실시예 52.2와 유사하게, 3-알릴-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-벤즈알데히드 및 4-아미노벤조니트릴로부터 메틸(RS)-[3-알릴-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 제조하였다; 융점 123℃, MS: 381 (M+H)+.
57.3
메틸렌 클로라이드-메탄올 5:1중의 메틸(RS)-[3-알릴-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트 용액을 0℃에서 염화수소로 포화시키고 이어서 1일 동안 실온에서 세워서 방치하였다. 용액을 진공하에서 증발시키고 잔사를 메탄올중의 암모늄 아세테이트와 함께 환류 비등시켰다. 용액을 증발시키고 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드-메탄올로 크로마토그래피한 후 메틸(RS)-[3-알릴-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
57.4
상기 화합물을 THF중에서 1N LiOH로 비누화하여 (RS)-[3-알릴-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였다; 융점 228℃(물로부터임), MS: 384 (M+H)+.
실시예 58
58.1
4.2g의 헥사메틸렌테트라민을 11㎖의 트리플루오로아세트산중의 1.5g의 2-메틸-4-프로필-페놀에 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 120℃까지 가열시켰다. 11㎖의 1N 염산을 첨가한 후 혼합물을 1시간 동안 107℃에서 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 연속적으로 세척하고 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 용액으로 희석시켰다. 용액을 증발시키고 실리카겔상에서 헥산-톨루엔으로 크로마토그래피하여 2-하이드록시-3-메틸-5-프로필-벤즈알데히드를 수득하였다; MS: 178 (M)+.
58.2
실시예 52.1과 유사하게, 2-하이드록시-3-메틸-5-프로필-벤즈알데히드 및 2-클로로에탄올로부터 2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-5-프로필-벤즈알데히드를 제조하였다; MS: 222 (M)+.
58.3
실시예 52.2와 유사하게, 2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-5-프로필-벤즈알데히드 및 4-아미노벤조니트릴로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-5-프로필-페닐]-아세테이트를 제조하였다; 융점 100℃, MS: 382 (M)+.
58.4
실시예 57.3과 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-5-프로필-페닐]-아세테이트로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-5-프로필-페닐]-아세테이트를 수득하였다.
58.5
상기 화합물을 THF중에서 1N LiOH로 비누화하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-5-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였다; 융점 230℃(물로부터임), MS: 386 (M+H)+.
실시예 59
59.1
실시예 1.1과 유사하게, 3-니트로벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-니트로-페닐)-아세테이트를 수득하였다.
59.2
600㎎의 활성탄상의 팔라듐(10%)을 150㎖의 THF중의 실시예 59.1에서 수득된 6.2g의 니트로 화합물 용액에 첨가하였다. 혼합물을 통상적인 압력하에서 5시간 동안 수소화시켰다. 이어서 촉매를 여과시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
59.3
실시예 22.1과 유사하게, 실시예 54.2에서 수득된 화합물을 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 메틸(RS)-(3-아세틸아미노-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
59.4
실시예 1.2 및 이어서 1.3과 유사하게, 실시예 54.3에 기술된 화합물을 (RS)-(3-아세틸아미노-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E) 및/또는 (Z)-(RS)-(3-아세틸아미노-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 60
60.1
실시예 3과 유사하게, 실시예 59.4에 기술된 화합물을 (RS)-(3-아세틸아미노-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산 아세테이트(1:1)로 전환시켰다.
실시예 61
61.1
1.7㎖의 디이소프로필에틸아민 및 1.2㎖의 메틸 요오다이드를 15㎖의 THF중의 실시예 54.2에 기술된 2.8g의 아닐린 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 비등시켰다. 조질 생성물을 추출에 의해 단리시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 0.59g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸아미노-페닐)-아세테이트를 황색 고체를 수득하고 1.49g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-디메틸아미노-페닐)-아세테이트를 백색 분말로 수득하였다.
61.2
실시예 1.2 및 이어서 1.3과 유사하게, 실시예 61.1로부터의 모노메틸화된 화합물을 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸아미노-페닐)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-(3-메틸아미노-페닐)-아세트산으로 전환시키고 상응하는 디메틸화된 화합물을 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-디메틸아미노-페닐)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3-디메틸아미노-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 62
실시예 61과 유사하게, 메틸(RS)-(3-아미노-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트 및 에틸 요오다이드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-페닐)-아세트산을 거쳐 (RS)-(E)- 및/또는 -(Z)-(3-디에틸아미노-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 63
실시예 3과 유사하게,
63.a
실시예 61.2에 기술된 모노메틸화된 화합물로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메틸아미노-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였고;
63.b
실시예 61.2에 기술된 디메틸화된 화합물로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였고;
63.c
실시예 62에 기술된 화합물로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
실시예 64
64.1
2.76㎖의 2-브로모에탄올 및 5.40g의 탄산칼륨을 150㎖의 DMF중의 5g의 3-에톡시-4-하이드록시벤즈알데히드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70℃까지 가열시키고 이어서 추가로 4시간 동안 120℃까지 가열시켰다. 이어서 혼합물이 실온까지 냉각되도록 세워서 방치하고 여과시키고 고진공하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 6.09g의 3-에톡시-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 백색 고체로 수득하였다.
64.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 64.1에 기술된 알데히드, 4-아미노-벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 수득하였다.
64.3
무수 염산 기체를 10㎖의 CHCl3/메탄올 3:1중의 실시예 59.2에서 수득된 926㎎ 용액을 통과시켜 20분 동안 처리하고 -10℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 밤새 4℃에서 세워서 방치하고 이어서 농축시켰다. 잔사를 5㎖의 메탄올에 용해시키고 5㎖의 포화 메탄올성 암모니아로 처리하였다. 용액을 3시간 동안 실온에서 교반시키고 이어서 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. 391㎎의 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 백색 동결건조물로 수득하였다.
실시예 65
실시예 64와 유사하게,
65.a
3-에톡시-4-하이드록시벤즈알데히드 및 1-클로로2-디메틸아미노에탄 하이드로클로라이드로부터 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-에톡시-벤즈알데히드를 수득하고, 이를 이어서 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-에톡시-페닐]-아세테이트로 전환시키고 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-에톡시-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:2)로 전환시켰고;
65.b
3-하이드록시-4-이소프로폭시벤즈알데히드(DMF중 이소프로필 브로마이드 및 K2CO3로 3,4-디하이드록시벤즈알데히드를 모노알킬화하여 75%의 수율로 제조된다) 및 2-브로모-에탄올로부터 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-이소프로폭시-벤즈알데히드를 수득하고, 이를 이어서 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐 메틸이소시아니드로 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-(2-하이드록시-에톡시)-4-이소프로폭시-페닐]-아세테이트로 전환시키고 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(2-하이드록시-에톡시)-4-이소프로폭시-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
65.c
3-하이드록시-4-이소프로폭시벤즈알데히드 및 요오드아세트아미드로부터 2-(5-포르밀-2-이소프로폭시-페녹시)-아세트아미드를 수득하고, 이를 이어서 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드와 반응시킴으로써 메틸(RS)-(3-카바모일메톡시-4-이소프로폭시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시키고 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-카바모일메톡시-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
65.d
3,4-디하이드록시벤즈알데히드 및 1-브로모부탄으로부터 3,4-부톡시-벤즈알데히드를 수득하고, 이를 이어서 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디부톡시-페닐)-아세테이트로 전환시키고 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디부톡시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
실시예 66
66.1
실시예 59.1과 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-4-하이드록시-페닐)-아세테이트(실시예 350.1) 및 2-클로로-1-프로판올로부터 메틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-4-[(RS)-2-하이드록시-1-메틸-에톡시]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 수득하였다.
66.2
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 66.1에 기술된 화합물을 메틸(RS)- 및(SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-[(RS)-2-하이드록시-1-메틸-에톡시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물로 전환시켰다.
실시예 67
67.1
실시예 64.1과 유사하게, 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데히드 및 1-클로르-2-메틸-2-프로판올로부터 3-에톡시-4-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-벤즈알데히드를 수득하였다.
67.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 62에서 수득된 알데히드, 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드로부터 에틸(RS)-(E)- 및/또는 -(Z)-[3-에톡시-4-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하였다.
67.3
실시예 3과 유사하게, 실시예 62.2에서 수득된 아미독심으로부터 에틸(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-아세테이트를 수득하였다.
실시예 68
68.1
실시예 64.1과 유사하게, 3-하이드록시-4-니트로벤즈알데히드 및 에틸 요오다이드로부터 3-에톡시-4-니트로-벤즈알데히드를 수득하였다.
68.2
실시예 1과 유사하게, 실시예 68.1에서 수득된 알데히드, 4-아미노-벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-4-니트로-페닐)-아세테이트를 수득하였다.
68.3
실시예 54.2와 유사하게, 실시예 68.2에서 수득된 니트로 화합물로부터 메틸(RS)-(4-아미노-3-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
68.4
실시예 61.1과 유사하게, 실시예 68.3에 기술된 아닐린 및 이소프로필 브로마이드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-4-이소프로필-아미노-페닐)-아세테이트를 수득하였다.
68.5
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 68.4에 기술된 화합물로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-4-이소프로필아미노-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
실시예 69
실시예 68.4 및 68.5와 유사하게,
69.a
메틸(RS)-(4-아미노-3-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트 및 에틸 요오다이드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-4-에틸아미노-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-4-에틸아미노-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
69.b
메틸(RS)-(4-아미노-3-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트 및 에틸 요오다이드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-디에틸아미노-3-에톡시-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-디에틸아미노-3-에톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
69.c
메틸(RS)-(3-아미노-4-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트[실시예 68.1 내지 3과 유사하게 5-하이드록시-3-니트로벤즈알데히드 및 에틸 브로마이드로부터 4-에톡시-3-니트로-벤즈알데히드 및 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-에톡시-3-니트로-페닐)-아세테이트를 거쳐 제조한다] 및 메틸요오다이드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-에톡시-3-메틸아미노-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시-3-메틸아미노-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
69.d
메틸(RS)-(3-아미노-4-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트(실시예 64.c로부터 유도된다) 및 메틸 요오다이드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-디메틸아미노-4-에톡시-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디메틸아미노-4-에톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:2)로 전환시켰고;
69.e
메틸(RS)-(3-아미노-4-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트(실시예 64.c로부터 유도된다) 및 에틸 요오다이드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-에톡시-3-에틸아미노-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시-3-에틸아미노-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰고;
69.f
메틸(RS)-(3-아미노-4-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트(실시예 64.c로부터 유도된다) 및 에틸 요오다이드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-4-에톡시-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-4-에톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 70
70.1
실시예 64.1과 유사하게, 1,4-하이드록시-3-니트로벤즈알데히드를 메틸 요도다이드를 사용하여 3-니트로-p-아니스알데히드로 전환시켰다.
70.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 70.1에서 수득된 알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
70.3
실시예 59.2와 유사하게, 실시예 70.2에 기술된 니트로 화합물로부터 메틸(RS)-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
70.4
실시예 22.1와 유사하게, 실시예 68.3에 기술된 아닐린 및 아세틸 클로라이드로부터 메틸(RS)-(3-아세틸아미노-4-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
70.5
실시예 1.2와 유사하게, 실시예 70.4에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(3-아세틸아미노-4-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 수득하였다.
70.6
실시예 1.3과 유사하게, 실시예 70.5에 기술된 니트릴로부터 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3-아세틸아미노-4-메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다.
실시예 71
71.a
실시예 70.2 내지 6와 유사하게, 4-메틸-3-니트로벤즈알데히드, 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-메틸-3-니트로-페닐)-아세테이트를 수득하고, 상기 화합물을 이어서 메틸(RS)-(3-아미노-4-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다. 이를 이어서 아세틸 클로라이드를 사용하여 메틸(RS)-(3-아세틸아미노-4-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시키고 이어서 (RS)-(3-아세틸아미노-4-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3-아세틸아미노-4-메틸-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트로 전환시켰다.
71.b
실시예 70.4 내지 6과 유사하게, DMF중의 실시예 70.3에 기술된 메틸(RS)-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트, 글루타르산 무수물 및 회니그 염기로부터 (RS)-4-[5-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-2-메톡시-페닐카바모일]-부티르산을 수득하고, 이를 이어서 (RS)-4-[5-[카복시-(4-시아노-페닐아미노)-메틸]-2-메톡시-페닐카바모일]-부티르산을 거쳐 (RS)-(E)- 및/또는 -(Z)-4-(5-[카복시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메틸]-2-메톡시페닐카바모일)-부티르산으로 전환시켰다.
71.c
실시예 70.4 내지 6과 유사하게, 실시예 70.3에 기술된 메틸(RS)-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트, 숙신산 무수물 및 회니그 염기로부터 (RS)-N-[5-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-2-메톡시-페닐]-숙신아미드산을 수득하고, 이를 (RS)-N-[5-[카복시-(4-시아노-페닐아미노)-메틸]-2-메톡시-페닐]-숙신아미드산을 거쳐 (RS)-(E)- 및/또는 -(Z)-N-(5-[카복시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메틸]-2-메톡시-페닐)-숙신아미드산으로 전환시켰다.
실시예 72
72.1
실시예 22.1과 유사하게, 실시예 69.e에서 중간체로 수득된 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-에톡시-3-에틸-아미노-페닐)-아세테이트를 아세틸 클로라이드를 사용하여 메틸(RS)-[3-(아세틸-에틸-아미노)-4-에톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다.
72.2
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 72.1에서 수득된 니트릴을 (RS)-[3-(아세틸-에틸-아미노)-4-에톡시-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 73
73.1
실시예 22.1과 유사하게, 실시예 350에 기술된 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-4-하이드록시-페닐)-아세테이트를 트리에틸아민의 존재하에서 CH2Cl2중의 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
73.2
118㎎의 페닐보론산 및 101㎎의 탄산칼륨을 5㎖의 톨루엔중의 실시예 72.1에 기술된 222㎎의 화합물 용액에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 15분 동안 처리하였다. 이어서 혼합물을 17㎎의 테트라키스-(트리페닐)-팔라듐으로 처리하고 5시간 동안 90℃까지 가열시켰다. 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 166㎎의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시-비페닐-4-일)-아세테이트를 백색 고체로 수득하였다.
73.3
실시예 59.3과 유사하게, 실시예 68.2에서 수득된 니트릴을 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-에틸-비페닐-4-일)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 74
실시예 73과 유사하게, 실시예 180에 기술된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-하이드록시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세테이트로 전환시키고, 이를 이어서 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에틸-비페닐-4-일)-아세테이트를 거쳐 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-에틸-비페닐-4-일)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 75
5㎖의 THF중의 실시예 64.3에서 수득된 271㎎의 에스테르 용액을 0℃까지 냉각시키고 3.5㎖의 1N LiOH로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 1N 염산으로 중성화하고 THF을 증발시켜 무색의 침전물을 형성하였다. 상기 화합물을 여과시키고 H2O 및 Et2O로 잘 세척하였다. 195㎎의 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 76
실시예 75와 유사하게,
76.a
실시예 65.a에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-에톡시-페닐]-아세트산을 수득하였고;
76.b
실시예 65.b에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(2-하이드록시-에톡시)-4-이소프로폭시-페닐]-아세트산을 수득하였고;
76.c
실시예 60.c에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-카바모일메톡시-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산 및 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-카복시메톡시-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산을 수득하였고;
76.d
실시예 65.d에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디부톡시-페닐)-아세트산을 수득하였고;
76.e
실시예 61.2에서 수득된 에스테르로부터 (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4[(RS)-2-하이드록시-1-메틸-에톡시]-페닐]-아세트산의 혼합물을 수득하였고;
76.f
실시예 67.3에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
76.g
실시예 68.5에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-4-이소프로필아미노-페닐)-아세트산을 수득하였고;
76.h
실시예 69.a에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-4-에틸아미노-페닐)-아세트산을 수득하였고;
76.i
실시예 69.b에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-디에틸아미노-3-에톡시-페닐)-아세트산을 수득하였고;
76.j
실시예 69.c에서 수득된 에스테르로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시-3-메틸아미노-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였고;
76.k
실시예 69.d에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디메틸아미노-4-에톡시-페닐)-아세트산을 수득하였고;
76.l
실시예 69.e에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시-3-에틸아미노-페닐)-아세트산을 수득하였고;
76.m
실시예 69.f에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-4-에톡시-페닐)-아세트산을 수득하였고;
76.n
실시예 72.2에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-[3-(아세틸-에틸-아미노)-4-에톡시-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였고;
76.o
실시예 73.3에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-에톡시-비페닐-4-일)-아세트산을 수득하였고;
76.p
실시예 74에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-에틸-비페닐-4-일)-아세트산을 수득하였다.
실시예 77
실시예 3과 유사하게,
77.a
실시예 70.6에서 수득된 아미독심으로부터 (RS)-(3-아세틸아미노-4-메톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였고;
77.b
실시예 71.a에서 수득된 아미독심으로부터 (RS)-(3-아세틸아미노-4-메틸-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였고;
77.c
실시예 71.b에서 수득된 아미독심으로부터 (RS)-4-[5-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-2-메톡시-페닐카바모일]-부티르산 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였고;
77.d
실시예 71.c에서 수득된 아미독심으로부터 (RS)-N-[5-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-2-메톡시-페닐]-숙신아미드산 하이드로클로라이드(1:2)를 수득하였다.
실시예 78
78.1
실시예 64.1과 유사하게, 3,5-디하이드록시벤즈알데히드 및 에틸 요오다이드로부터 3-에톡시-5-하이드록시-벤즈알데히드를 수득하였다.
78.2
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 78.1에서 수득된 페놀 및 2-벤질옥시-에탄올로부터 3-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에톡시-벤즈알데히드를 수득하였다.
78.3
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 78.2에서 수득된 벤즈알데히드, 4-아미노-벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-[3-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
78.4
실시예 1.2와 유사하게, 실시예 78.3에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-[3-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 수득하였다.
78.5
실시예 1.3과 유사하게, 실시예 78.4에서 수득된 니트릴로부터 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-[3-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에톡시-페닐]-[4-(N-하이드록시-카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다.
실시예 79
79.1
실시예 64.1과 유사하게, 실시예 78.1에서 수득된 페놀 및 에틸 브로모-아세테이트로부터 에틸(3-에톡시-5-포르밀-페녹시)-아세테이트를 수득하였다.
79.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 79.1에서 수득된 벤즈알데히드, 4-아미노-벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-에톡시카보닐메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다.
79.3
실시예 1.2과 유사하게, 실시예 79.2에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(3-카복시메톡시-5-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 수득하였다.
79.4
실시예 1.3과 유사하게, 실시예 79.3에서 수득된 니트릴로부터 (RS)-(3-카복시메톡시-5-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 수득하였다.
실시예 80
실시예 67과 유사하게,
80.a
실시예 78.1에 기술된 페놀 및 에틸-4-브로모부티레이트로부터 에틸4-(3-에톡시-5-포르밀-페녹시)-부티레이트를 수득하고, 이를 이어서 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드를 사용하여 에틸(RS)-(E)- 및/또는 -(Z)-4-(3-에톡시-5-[에톡시카보닐-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메틸]-페녹시)-부티레이트로 전환시키고 이어서 에틸(RS)-4-[3-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-에톡시카보닐-메틸]-5-에톡시-페녹시]-부티레이트 아세테이트(1:1)로 전환시켰다.
80.b
3,5-디하이드록시벤즈알데히드 및 1-브로모부탄으로부터 3,5-디부톡시-벤즈알데히드를 수득하고, 이를 이어서 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드를 사용하여 메틸(3,5-디부톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트로 전환시키고 이어서 메틸(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디부톡시-페닐)-아세테이트로 전환시키고 상기 화합물을 아세트산과 반응시켰다.
실시예 81
81.1
800㎖의 THF중의 디메틸-5-요오드이소프탈레이트 용액을 22.2g의 CaCl2로 처리하였다. 이어서 15.2g의 NaBH4를 일부 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 혼합물을 250㎖의 3N 염산으로 산성화하고 2ℓ의 H20로 희석시켰다. 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 THF/헥산으로부터 정제하였다. 11.2g의 (3-하이드록시메틸-5-요오드-페닐)-메탄올을 백색 고체로 수득하였다.
81.2
4.13g의 테트라키스-(트리페닐)-팔라듐을 250㎖의 톨루엔중의 실시예 76.1에 기술된 4.72g의 요오다이드 용액에 첨가하고 아르곤 기체를 공급하였다. 이어서 혼합물에 70℃까지 가열시킨 CO 기체를 공급하였다. 6.15㎖의 트리부틸렌 하이드리드를 6시간내에 분무기 펌프를 사용하여 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되도록 세워서 방치하고 여과시켰다. 고체를 메탄올중에 용해시키고 활성화된 활성탄으로 교반시켰다. 디칼라이트(Dicalite) 상에서 여과시킨 후 생성물을 메탄올을 첨가하여 결정화하였다. 3,5-비스-하이드록시메틸-벤즈알데히드를 옅은 회색 고체로 수득하였다.
81.3
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 76.2에서 수득된 벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(3,5-비스-하이드록시메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
81.4
150㎖의 CH2Cl2중의 1.82㎖의 DMSO 용액을 -78℃에서 1.86㎖의 옥살릴 클로라이드로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반시켰다. 이어서 50㎖의 CH2Cl2중의 실시예 76.3에 기술된 2.62g의 화합물을 점적하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 -78℃에서 교반시키고 이어서 17.88㎖의 트리에틸아민을 이에 점적하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 이어서 이를 실온까지 가온되도록 세워두고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2.34g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디포르밀-페닐)-아세테이트를 담황색 고체 발포체로 수득하였다.
81.5
17㎖의 디옥산중의 실시예 76.4에 기술된 425㎎의 디알데히드, 456㎎의 탄산칼륨 및 943㎎의 메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드 현탁액을 1.5% H2O와 함께 16시간 동안 110℃까지 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. 293㎎의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디비닐-페닐)-아세테이트를 담황색 고체로 수득하였다.
81.6
실시예 29.2와 유사하게, 실시예 76.5에서 수득된 화합물로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에틸-페닐)-아세테이트를 수득하였다.
81.7
실시예 59.3과 유사하게, 실시예 76.6에서 수득된 니트릴로부터 메틸(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에틸-페닐)-아세테이트를 수득하였다.
실시예 82
실시예 81.5 내지 7에 유사하게, 실시예 81.4에 기술된 디알데히드 및 에틸-트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 메틸(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디프로페닐-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디프로필-페닐)-아세테이트를 거쳐 메틸(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디프로필-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
실시예 83
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 82에 기술된 메틸(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디프로페닐-페닐)-아세테이트 중간체를 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디프로페닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)(E 및 Z 구조)로 전환시켰다.
실시예 84
84.1
10㎖의 DMF중의 실시예 81.2에 기술된 130㎎의 알데히드 용액을 62㎎의 NaH로 처리하고 10분 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 0.15㎖의 메틸 요오다이드를 첨가하고 혼합물을 1일 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 85㎎의 3,5-비스-메톡시메틸-벤즈알데히드를 수득하였다.
84.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 84.1에 기술된 벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드를 사용하여 메틸(RS)-(3,5-비스-메톡시메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다.
84.3
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 84.2에서 수득된 니트릴을 메틸(RS)-(3,5-비스-메톡시메틸-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 85
85.1
20㎖의 디옥산 및 1.3㎖의 DMF중의 2.87g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디포르밀-페닐)-아세테이트 용액을 3.18g의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 및 1.84g의 탄산칼륨으로 처리하였다. 현탁액을 3일 동안 100℃까지 가열시켰다. 이를 실온까지 냉각되도록 방치하고 여과시키고 농축시켰다. 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1.31g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-포르밀-5-비닐-페닐)-아세테이트를 담황색 고체로 수득하였다.
85.2
2㎖의 메탄올중의 실시예 80.1에 기술된 200㎎의 알데히드 및 0.062㎖의 피롤리딘 현탁액을 아세트산을 점적함으로써 pH 6까지 조정하였다. 이어서 46㎎의 소듐 시아노보로하이드리드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N 염산으로 pH 3까지 산성화하고 이어서 증발시켰다. 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 200㎎의 메틸(RS)-(4-페닐아미노)-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-비닐-페닐)-아세테이트를 무색의 오일로 수득하였다.
85.3
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 85.2에 기술된 화합물로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-비닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:2)를 수득하였다.
실시예 86
실시예 3과 유사하게,
86.1
실시예 78.5에 기술된 아미독심을 (RS)-[3-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에톡시-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰고;
86.2
실시예 79.4에 기술된 아미독심을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-카복시메톡시-5-에톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 87
실시예 16.3과 유사하게,
87.a
실시예 78.5에서 수득된 화합물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰고;
87.b
실시예 88.g에 기술된 화합물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세트산 아세트산(1:1)로 전환시켰다.
실시예 88
실시예 75와 유사하게,
88.a
실시예 80.a에 기술된 에스테르로부터 (RS)-4-[3-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-5-에톡시-페녹시]-부티르산을 수득하였고;
88.b
실시예 80.b에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디부톡시-페닐)-아세트산을 수득하였고;
88.c
실시예 81.7에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에틸-페닐)-아세트산을 수득하였고;
88.d
실시예 82에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디프로필-페닐)-아세트산을 수득하였다.
88.e
실시예 83에 기술된 에스테르로부터 (4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디프로페닐-페닐)-아세트산을 수득하고, 상기 화합물을 아세트산과 반응시켰다.
88.f
실시예 84.3에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(3,5-비스-메톡시-메틸-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였다.
88.g
실시예 85.3에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-비닐-페닐)-아세트산을 수득하였다.
실시예 89
89.1
114g의 헥사메틸렌테트라민을 400㎖의 AcOH중의 20g의 4-에틸페놀 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 이어서 150㎖의 H20 및 150㎖의 25% 염산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 이어서 이를 실온까지 냉각되도록 방치하였다. 조질 생성물을 디에틸 에테르로 추출에 의해 단리시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 8.6g의 5-에틸-2-하이드록시-벤즈알데히드르 담황색 액체로 수득하였다.
89.2
실시예 64.1과 유사하게, 실시예 89.1에서 수득된 페놀을 요오드아세트아미드를 사용하여 2-(4-에틸-2-포르밀-페녹시)-아세트아미드로 전환시켰다.
89.3
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 89.2에 기술된 벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(2-카바모일메톡시-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다.
89.4
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 89.3에 기술된 니트릴을 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-5-에틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 90
90.a
실시예 90.2 내지 4와 유사하게, 실시예 89.1에 기술된 알데히드 및 1-클로로-2-디메틸아미노에탄 하이드로클로라이드로부터 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-에틸-벤즈알데히드를 수득하고, 이를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드를 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-디메틸-아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-아세테이트로 전환시키고 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
90.b
실시예 89과 유사하게, 4-프로필페놀로부터 2-하이드록시-5-프로필-벤즈알데히드를 수득하고, 이를 2-브로모에탄올과 함께 반응시킴으로써 2-(2-하이드록시-에톡시)-5-프로필-벤즈알데히드로 전환시켰다. 상기 화합물을 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-프로필-페닐]-아세테이트로 전환시키고 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-프로필-페닐]-아세테이트 아세테이트(1:1)로 전환시켰다.
90.c
실시예 89.2 내지 4와 유사하게, 실시예 89.b에 기술된 2-하이드록시-5-프로필-벤즈알데히드 중간체 및 요오드아세트아미드로부터 2-(2-포르밀-4-프로필-페녹시)-아세트아미드를 수득하고, 이를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드를 사용하여 메틸(RS)-(2-카바모일메톡시-5-프로필-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시키고 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-5-프로필-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
90.d
실시예 89과 유사하게, 4-(2-하이드록시-에틸)-페놀로부터 5-(2-하이드록시에틸)살리실알데히드를 수득하고, 이를 2-브로모에탄올과 반응시킴으로써 2-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-하이드록시-에틸)-벤즈알데히드로 전환시켰다. 상기 화합물을 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-아세테이트로 전환시키고 이어서 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에틸)-5-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
90.e
실시예 89와 유사하게, 4-이소프로필페놀로부터 5-이소프로필-살리실알데히드를 수득하고, 이를 2-브로모메탄올과 반응시킴으로써 2-(2-하이드록시-에톡시)-5-이소프로필-벤즈알데히드를 수득하였다. 상기 화합물을 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-이소프로필-페닐]-아세테이트로 전환시키고 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-이소프로필-페닐]-아세테이트로 전환시켰다.
실시예 91
91.1
21㎖의 CHCl3를 95㎖의 28% NaOH중의 20g의 4-하이드록시프로피오페논 현탁액에 30분 내에 점적하고 55℃까지 가열시켰다. 황색 현탁액을 1.5시간 동안 55℃까지 가열시켰다. 이어서 추가적인 5㎖의 CHCl3을 점적하였다. 추가적인 5시간 후 60℃에서 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고 70㎖의 농축된 염산 및 200㎖의 물을 부었다. 황색 침전물을 형성시키고 여과시켰다. 잔여된 조질 생성물을 추출에 의해 여액으로부터 단리시켰다. 고체 및 추출물을 합치고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2.24g의 2-하이드록시-5-프로피오닐-벤즈알데히드를 녹색 고체로 수득하였다.
91.2
실시예 89.2 내지 4와 유사하게, 실시예 91.1에 기술된 페놀 및 2-브로모-에탄올로부터 2-(2-하이드록시-에톡시)-5-프로피오닐-벤즈알데히드를 수득하였다. 상기 화합물을 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드를 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에틸)-5-프로피오닐-페닐]-아세테이트 및 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-프로피오닐-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 92
92.1
실시예 64.1과 유사하게, 실시예 89.1에 기술된 페놀을 N-(2-브로모에틸)-프탈이미드를 사용하여 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-5-에틸-벤즈알데히드로 전환시켰다.
92.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 92.1에서 수득된 벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-4,5-디메톡시-페닐]-아세테이트로 전환시켰다.
92.3
0.82㎖의 하이드라진 수화물을 20㎖의 메탄올 및 20㎖의 CHCl3중의 실시예 92.2에 기술된 2.73g의 프탈이미드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1일 동안 실온에서 교반시키고 이어서 20㎖의 메탄올중의 10㎖의 아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 침전된 하이드라진 아세테이트를 여과시켰다. 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. 1.48g의 메틸(RS)-[2-(2-아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트 아세테이트(1:1)를 백색 동결건조물로 수득하였다.
92.4
실시예 59.3과 유사하게, 실시예 92.3에서 수득된 니트릴을 메틸(RS)-[2-(2-아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:3)로 전환시켰다.
실시예 93
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 92.2에서 수득된 니트릴을 메틸(RS)_(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-5-에틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 94
94.1
실시예 22.1과 유사하게, 실시예 92.3에서 수득된 아민을 아세틸 클로라이드를 사용하여 메틸(RS)-[2-(2-아세틸아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다.
94.2
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 94.1에서 수득된 니트릴을 메틸(RS)-[2-(2-아세틸아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 95
실시예 94와 유사하게,
95.a
실시예 92.3에서 수득된 아민 및 트리플루오로아세트산 무수물로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-에톡시]-페닐]-아세테이트를 수득하고, 이를 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-에톡시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
95.b
실시예 92.3에서 수득된 아민 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-페닐]-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
95.c
실시예 92.3에서 수득된 아민 및 페닐설포닐 클로라이드로부터 메틸(RS)-[2-(2-벤젠설포닐아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 메틸(RS)-[2-(2-벤젠-설포닐아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 96
실시예 75와 유사하게,
96.a
실시예 89.4에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-5-에틸-페닐)-아세트산을 수득하였고;
96.b
실시예 89.a에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-아세트산을 수득하였고;
96.c
실시예 90.b에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
96.d
실시예 90.c에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-5-프로필-페닐)-아세트산을 수득하였고;
96.e
실시예 90.d에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
96.f
실시예 90.e에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-이소프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
96.g
실시예 92.4에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-[2-(2-아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산 아세테이트(1:1)를 수득하였고;
96.h
실시예 92에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-N-(2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-4-에틸-페녹시]-에틸)-프탈아미드산을 수득하였고;
96.i
실시예 94.2에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-[2-(2-아세틸아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였고;
96.j
실시예 95.a에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-에톡시]-페닐]-아세트산을 수득하였고;
96.k
실시예 95.b에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
96.l
실시예 95.c에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-[2-(2-벤젠설포닐-아미노-에톡시)-5-에틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였고;
96.m
실시예 91.2에서 수득된 에스테르로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-프로피오닐-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
실시예 97
14㎎의 NaBH4를 5㎖의 에탄올, 5㎖의 H2O 및 5㎖의 DMF중의 실시예 96에 기술된 케톤 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 실온에서 교반시키고 이어서 완전히 농축시켰다. 잔사를 H2O에 흡수시키고 백색 침전물을 형성하였다. 이를 여과시켰다. 82㎎의 (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-5-[(RS)-1-하이드록시-프로필]-페닐]-아세트산을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 98
98.1
실시예 1.1과 유사하게, 4,5-디메톡시-2-메틸벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드를 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-메틸-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 실시예 64.3과 유사하게 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
98.2
실시예 98.1과 유사하게, 2,5-디메틸-4-메톡시벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드를 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-메톡시-2,5-디메틸-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-메톡시-2,5-디메틸-페닐)-아세테이트 아세테이트(1:1)로 전환시켰다.
실시예 99
99.1
실시예 64.1과 유사하게, 4,5-디에톡시-2-하이드록시-벤즈알데히드(메탄올중의 메타-클로로퍼벤조산으로 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 바이엘-빌리거(Bayer-Villiger) 산화 반응시키고, 이어서 메탄올중의 KOH로 형성된 포르밀페놀 에스테르를 3,4-디에톡시-페놀로 가수분해하고 디에틸 에테르중의 시안화아연, KCl 및 염산으로 가터만(Gattermann) 포르밀화시킴으로써 제조된다)를 2-브로모에탄올을 사용하여 4,5-디에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드로 전환시켰다.
99.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 99.1에서 수득된 벤즈알데히드, 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘 및 벤질 이소니트릴로부터 에틸(E)- 및/또는 (Z)-(RS)-[4,5-디에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하였다.
99.3
실시예 3과 유사하게, 실시예 99.2에서 수득된 아미독심으로부터 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 아세테이트(1:1)를 수득하였다.
실시예 100
실시예 99와 유사하게,
100.a
4,5-디에톡시-2-하이드록시-벤즈알데히드 및 3-브로모-1-프로판올로부터 4,5-디에톡시-2-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈알데히드를 수득하고, 이를 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(E)- 및/또는 (-Z)-[4,5-디에톡시-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트로 전환시키고 이어서 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디에톡시-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-아세테이트 아세테이트(1:1)로 전환시켰다.
100.b
4,5-디에톡시-2-하이드록시-벤즈알데히드 및 에틸 브로모아세테이트로부터 에틸(4,5-디에톡시-2-포르밀-페녹시)-아세테이트를 수득하고, 이를 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(E)- 및/또는 -(Z)-(4,5-디에톡시-2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트로 전환시키고 이어서 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4,5-디에톡시-2-에톡시카보닐메톡시-페닐)-아세테이트 아세테이트(1:1)로 전환시켰다.
100.c
4,5-디에톡시-2-하이드록시-벤즈알데히드 및 에틸2-브로모이소부티레이트로부터 에틸2-(4,5-디에톡시-2-포르밀-페녹시)-2-메틸-프로피오네이트를 수득하고, 이를 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(E)- 및/또는 (Z)-2-(4,5-디에톡시-2[[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메톡시카보닐-메틸]-페녹시)-2-메틸-프로피오네이트로 전환시키고 이어서 에틸(RS)-2-[2-[[4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4,5-디에톡시-페녹시]-2-메틸-프로피오네이트로 전환시켰다.
100.d
4,5-디에톡시-2-하이드록시-벤즈알데히드 및 요오드아세트아미드로부터 2-(4,5-디에톡시-2-포르밀-페녹시)-아세트아미드를 수득하고, 이를 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(2-카바모일메톡시-4,5-디에톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트로 전환시키고 이어서 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-4,5-디에톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
실시예 101
101.1
실시예 16.1 내지 2와 유사하게, 6-브로모베라트랄데히드, 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-(2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
101.2
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 101.1에서 수득된 니트릴로부터 메틸(RS)-(2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
실시예 102
102.1
20㎖의 1,2-디메톡시에탄중의 실시예 101.1에 기술된 0.91㎎의 브로마이드 용액을 0.32g의 3-티오페네보론산 및 0.76㎎의 CsF로 처리하였다. 아르곤을 상기 현탁액을 통해서 30분 동안 처리하였다. 이어서 87㎎의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 비등시켰다. 이어서 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 241㎎의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-티오펜-3-일-페닐)-아세테이트를 회색 고체로 수득하였다.
102.2
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 101.1에 기술된 화합물로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-티오펜-3-일-페닐)-아세테이트(1:1)를 수득하였다.
실시예 103
103.1
4.70g의 디브론피나콜 에스테르 및 3.63g의 포타슘 아세테이트를 100㎖의 디옥산중의 실시예 101.1에 기술된 5g의 브로마이드 용액에 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 반응 혼합물을 통해 처리하였다. 이어서 0.52g의 비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃까지 가열시키고 이어서 여과시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. 3.89g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[4,5-디메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세테이트를 분홍색 발포체로 수득하였다.
103.2
실시예 73.2와 유사하게, 실시예 102.1에 기술된 보론산 에스테르로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-피리딘-3-일-페닐)-아세테이트를 수득하였다.
103.3
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 103.2에서 수득된 화합물로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-피리딘-3-일-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
실시예 104
104.a
실시예 102와 유사하게, 실시예 101.1에 기술된 브로마이드 및 페닐-보론산으로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-비페닐-2-일)-아세테이트를 수득하고, 이를 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-비페닐-2-일)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
104.b
실시예 73.2 내지 3과 유사하게, 실시예 101.1에 기술된 브로마이드 및 2-티오펜보론산으로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-티오펜-2-일-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 이어서 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-티오펜-2-일-페닐)-아세트산 메틸에스테르 아세테이트(1:1)로 전환시켰다.
실시예 105
실시예 75와 유사하게,
105.a
실시예 98.1에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-메틸-페닐)-아세트산을 수득하였다.
105.b
실시예 98.2에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-메톡시-2,5-디메틸-페닐)-아세트산을 수득하였다.
105.c
실시예 99.3에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
105.d
실시예 100.a에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디에톡시-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
105.e
실시예 100.b에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-4,5-디에톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다.
105.f
실시예 100.c에 기술된 에스테르로부터 (RS)-2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-4,5-디에톡시-페녹시]-2-메틸-프로피온산을 수득하였다.
105.g
실시예 100.d에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-4,5-디에톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다.
105.h
실시예 101.2에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였다.
105.i
실시예 102.2에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-티오펜-2-일-페닐)-아세트산을 수득하였다.
105.j
실시예 104.a에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-비페닐-2-일)-아세트산을 수득하였다.
105.k
실시예 104.b에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-티오펜-3-일-페닐)-아세트산을 수득하였다.
105.l
실시예 104.3에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4,5-디메톡시-2-피리딘-3-일-페닐)-아세트산을 수득하였다.
실시예 106
106.1
실시예 102.1과 유사하게, 실시예 103.1에 기술된 브로마이드 및 2-푸란 보론산으로부터 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-푸란-2-일-4,5-디메톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다.
106.2
실시예 1.2와 유사하게, 실시예 106.1에 기술된 화합물로부터 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-푸란-2-일-4,5-디메톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다.
106.3
실시예 1.3과 유사하게, 실시예 106.2에 기술된 화합물로부터 (2-푸란-2-일-4,5-디메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다.
106.4
실시예 3과 유사하게, 실시예 106.3에서 수득된 아미독심으로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-푸란-2-일-4,5-디메톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다.
실시예 107
107.1
2.13㎖의 연무 질산을 30분 내에 185㎖의 1,2-디클로로에탄중의 10g의 3,4-디에톡시벤즈알데히드 용액에 첨가하고 -30℃까지 냉각시켰다. 이어서 반응 혼합물을 0℃까지 가온되도록 방치하고 얼음에 부었다. 생성물을 추출에 의해 단리시켰다. 12.06g의 4,5-디에톡시-2-니트로-벤즈알데히드를 수득하였다.
107.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 107.1에서 수득된 벤즈알데히드, 4-아미노-벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4,5-디에톡시-2-니트로-페닐)-아세테이트를 수득하였다.
107.3
실시예 59.2와 유사하게, 실시예 107.2에서 수득된 니트로 화합물을 활성탄상의 백금으로 환원시켜 메틸(RS)-(2-아미노-4,5-디에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
107.4
실시예 22.1과 유사하게, 실시예 107.3에서 수득된 아닐린 및 글루타르산 무수물로부터 (RS)-4-[2-[카복시-(4-시아노-페닐아미노)-메틸]-4,5-디에톡시-페닐카바모일]-부티르산을 수득하였다.
107.5
실시예 1.3과 유사하게, 실시예 107.4에서 수득된 화합물로부터 (RS)-4-(2-[카복시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메틸]-4,5-디에톡시-페닐카바모일)-부티르산을 수득하였다.
107.6
실시예 3과 유사하게, 실시예 107.5에서 수득된 아미독심으로부터 4-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-4,5-디에톡시-페닐-카바모일]-부티르산( 화합물 및 아세트산)을 수득하였다.
실시예 108
108.1
실시예 22.1과 유사하게, 실시예 107.3에 기술된 아닐린 및 모노메틸 옥살릴 클로라이드로부터 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[4,5-디에톡시-2-(옥살릴-아미노)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
108.2
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 107.1에서 수득된 화합물로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디에톡시-2-(메톡시옥살릴-아미노)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
108.3
실시예 1.2와 유사하게, 실시예 107.2에서 수득된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디에톡시-2-(옥살릴-아미노)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
실시예 109
109.1
150㎖의 펜탄중의 6.81g의 3,4-디메틸벤질 알콜 및 11.62㎖의 N,N,N',N'-테트라메틸-에틸렌디아민 용액을 0℃까지 냉각시키고 62.5㎖의 n-부틸리튬 용액(헥산중 1.6M)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 11시간 동안 환류 비등시켰다. 이어서 50㎖의 THF중의 12.69g의 요오드를 -30℃에서 점적하였다. 혼합물을 15분 동안 -30℃에서 교반시키고 이어서 실온까지 가온시키도록 방치시켰다. 반응 혼합물을 100㎖의 100% 황산에 첨가하였다. 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2.95g의 (2-요오드-4,5-디메틸-페닐)-메탄올을 담황색 고체로 수득하였다.
109.2
실시예 27.1과 유사하게, 실시예 109.1에서 수득된 요오드화물 및 메틸 아크릴레이트로부터 메틸(E)-3-(2-하이드록시메틸-4,5-디메틸-페닐)-아크릴레이트를 수득하였다.
109.3
실시예 27.2과 유사하게, 실시예 109.2에 기술된 화합물로부터 메틸3-(2-하이드록시메틸-4,5-디메틸-페닐)-프로피오네이트를 수득하였다.
109.4
실시예 27.3과 유사하게 실시예 109.3에 기술된 화합물로부터 메틸3-(2-포르밀-4,5-디메틸-페닐)-프로피오네이트를 수득하였다.
109.5
실시예 1과 유사하게, 실시예 109.4에서 수득된 벤즈알데히드, 4-아미노 벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-3-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4,5-디메틸-페닐]-프로피오네이트를 수득하고, 이를 (RS)-3-[2-[카복시-(4-시아노-페닐아미노)-메틸]-4,5-디메틸-페닐]-프로피온산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-3-[2-[카복시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-메틸]-4,5-디메틸-페닐]-프로피온산을 수득하였다.
109.6
실시예 3과 유사하게, 실시예 109.5에서 수득된 아미독심으로부터 (RS)-3-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-4,5-디메틸-페닐]-프로피온산을 수득하였다.
실시예 110
110.1
실시예 64.1과 유사하게, 실시예 89.1에 기술된 3.75g의 페놀을 시스, 트란스-크로틸 브로마이드로 알킬화하였다. 조질 중간체인 2-부트-2-에닐옥시-5-에틸-벤즈알데히드를 추출에 의해 단리시키고, 이어서 1일 동안 200℃까지 가열시키고 이어서 진공관 튜브 오븐내에서 증류시켰다. 3.39g의 (RS)-5-에틸-2-하이드록시-3-(1-메틸-알릴)-벤즈알데히드를 황색 고체로 수득하였다.
110.2
실시예 64.1과 유사하게, 실시예 110.1에 기술된 페놀에 2-브로모에탄올을 처리하여 (RS)-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-(1-메틸-알릴)-벤즈알데히드를 수득하였다.
110.3
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 110.2에 기술된 벤즈알데히드를 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-(1-메틸-알릴)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트로 전환시켰다.
110.3.4
실시예 3과 유사하게, 실시예 110.3에서 수득된 아미독심을 에틸(RS)- 및 (SR)-[(RS)-3-2급-부틸-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트의 혼합물로 전환시켰다.
실시예 111
실시예 110과 유사하게, 실시예 87.b에 기술된 페놀을 시스,트란스-크로틸 브로마이드로 알킬화하여 전환시키고 이어서 200℃까지 가열시켜 (RS)-2-하이드록시-3-(1-메틸-알릴)-5-프로필-벤즈알데히드를 수득하였다. 상기 페놀을 2-브로모에탄올을 사용하여 (RS)-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-(1-메틸-알릴)-5-프로필-벤즈알데히드로 전환시켰다. 이런 방식으로 수득된 벤즈알데히드를 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3-(1-메틸-알릴)-5-프로필-페닐]-아세테이트로 전환시키고, 이를 이어서 에틸(RS)- 및 (SR)-[(RS)-3-2급-부틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-프로필-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 아세테이트(1:1)의 혼합물로 전환시켰다.
실시예 112
112.1
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 110.2에서 수득된 벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-[(RS)-1-메틸-알릴]-페닐]-아세테이트로 전환시켰다.
112.2
실시예 59.3과 유사하게, 실시예 112.1에서 수득된 테니트릴을 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-[(RS)-1-메틸-알릴]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 113
113.1
실시예 89.1과 유사하게, 메틸5-메톡시-살리실레이트로부터 메틸3-포르밀-2-하이드록시-5-메톡시-벤조에이트를 수득하였다.
113.2
실시예 64.1과 유사하게, 실시예 113.1에서 수득된 페놀 및 2-브로모-에탄올로부터 7-메톡시-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-벤조[e][1,4]디옥세핀-9-카브알데히드를 수득하였다.
113.3
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 113.2에서 수득된 벤즈알데히드, 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미딘 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-3-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-벤조에이트를 수득하였다.
실시예 114
114.1
100㎖의 CHCl3중의 8.41㎖의 브로민을 2시간 내에 200㎖의 CHCl3 및 100㎖의 메탄올중의 20g의 4-에틸페놀 용액에 첨가하고 0℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 방치하여 실온까지 가온시키고 농축시켰다. 생성물을 추출에 의해 단리시켰다. 33.14g의 2-브로모-4-에틸-페놀을 옅은 갈색 오일로 수득하였다.
114.2
실시예 89.1과 유사하게, 실시예 114.1에 기술된 페놀로부터 3-브로모-5-에틸-2-하이드록시-벤즈알데히드를 수득하였다.
114.3
실시예 59.1과 유사하게, 실시예 114.2에 기술된 페놀 및 2-브로모에탄올로부터 3-브로모-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 수득하였다.
114.4
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 114.3에서 수득된 벤즈알데히드, 4-아미노-벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴로부터 메틸(RS)-[3-브로모-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
114.5
실시예 69.3과 유사하게, 실시예 114.4에서 수득된 니트릴로부터 메틸(RS)-[3-브로모-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
실시예 115
115.1
실시예 73.1과 유사하게, 실시예 110.4에 기술된 브로마이드 및 페닐-보론산으로부터 (4-시아노-페닐)-5-[에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-비페닐-3-일]-아세트산을 수득하였다.
115.2
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 115.1에 기술된 화합물로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-비페닐-3-일]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
실시예 116
실시예 75와 유사하게,
116.a
실시예 110.4에 기술된 에스테르로부터 (RS)- 및 (SR)-[(RS)-3-2급-부틸-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산의 혼합물을 수득하였고;
116.b
실시예 111에 기술된 에스테르로부터 (RS)- 및 (SR)-[(RS)-3-2급-부틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-프로필-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산의 혼합물을 수득하였고;
116.c
실시예 112.2에 기술된 에스테르로부터 (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-[(RS)-1-메틸-알릴]-페닐]-아세트산을 수득하였고;
116.d
실시예 113.4에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(7-메톡시-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-벤조[e][1,4]디옥세핀-9-일)-아세트산 및 (RS)-3-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-카복시-메틸]-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-벤조산을 수득하였고;
116.e
실시예 114.5에 기술된 에스테르로부터 (RS)-[3-브로모-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였고;
116.f
실시예 115.2에 기술된 에스테르로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-비페닐-3-일]-아세트산을 수득하였다.
실시예 117
하기 하이드록시-알데히드 및 알킬화제를 사용하는 것을 제외하고 실시예 64.1에 기술된 절차와 유사하게, 실시예 1과 유사하게 상응하는 아미독심으로 전환되는 알데히드를 제조하였다:
117.a
2-브로모프로판을 사용하여 3-에톡시-4-하이드록시벤즈알데히드로부터 3-에톡시-4-이소프로폭시벤즈알데히드를 수득하고, 이로부터 중간체인 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트 및 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3-에톡시-4-이소프로폭시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였고;
117.b
2-브로모프로판을 사용하여 3-알릴-4-하이드록시벤즈알데히드로부터 3-알릴-4-이소프로폭시벤즈알데히드를 수득하고 이로부터 중간체인 메틸(RS)-(3-알릴-4-이소프로폭시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트 및 (RS)-(3-알릴-4-이소프로폭시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3-알릴-4-이소프로폭시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였고;
117.c
브로모사이클로프로판을 사용하여 3-에톡시-4-하이드록시벤즈알데히드로부터 3-에톡시-4-사이클로프로폭시벤즈알데히드를 수득하고, 이로부터 중간체인 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-사이클로프로폭시-3-에톡시-페닐)-아세테이트 및 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-사이클로프로폭시-3-에톡시-페닐)-아세트산을 거쳐 (RS)-(4-사이클로프로폭시-3-에톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다.
실시예 118
실시예 3과 유사하게, 실시예 113에서 수득된 생성물을 상응하는 아미딘으로 전환시켰다:
118.a
실시예 117.a의 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산으로 전환시켰고;
118.b
실시예 117.b의 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-프로필-페닐)-아세트산으로 전환시켰고;
118.c
실시예 117.c의 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-사이클로프로폭시-3-에톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 119
119.1
3-알릴-4-하이드록시벤즈알데히드를 실시예 64.1에 기술된 절차와 유사하게 벤질 브로마이드를 사용하여 3-알릴-4-벤질옥시벤즈알데히드로 전환시켰다.
119.2
실시예 1.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-알릴-4-벤질옥시-벤즈알데히드를 3,5-디메톡시벤즈알데히드 대신 사용하여 메틸(RS)-(3-알릴-4-벤질옥시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
119.3
실시예 119.2의 생성물을 실시예 6.2에 기술된 절차와 유사하게 아미딘 에스테르 메틸(RS)-(3-알릴-4-벤질옥시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다.
실시예 120
실시예 119.3의 에스테르를 실시예 75에 기술된 절차에 따라서 (RS)-(3-알릴-4-벤질옥시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 가수분해하였다.
실시예 121
121.1
실시예 64.1에 기술된 절차와 유사하게, 3,5-디하이드록시벤즈알데히드 및 1.3당량의 2-브로모프로판을 4시간 동안 60℃에서 반응시킴으로써 3-하이드록시-5-이소프로폭시-벤즈알데히드를 수득하였다. 이런 방식으로 수득된 물질을 동일한 절차에 따라서 1.5당량의 에틸 브로마이드를 사용하여 3-에톡시-5-이소프로폭시-벤즈알데히드로 전환시켰다.
121.2
35㎖의 메탄올중의 1.2g의 3-에톡시-5-이소프로폭시벤즈알데히드(실시예 117.1) 용액을 0.87g의 4-아미노-N-하이드록시벤즈아미딘으로 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 0.70㎖의 벤질 이소니트릴을 첨가하였다. 수득된 용액을 0℃까지 냉각시키고 이어서 2.45㎖의 보론 트리플루오로라이드 에테레이트로 온도가 10℃를 초과하지 않는 방식으로 점적 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 21㎖의 메탄올 및 2.1㎖의 물중에 흡수시키고 수득된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시키고 이어서 농축시켰다. 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.44g의 황색 결정질 메틸(E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3-에톡시-5-이소프로폭시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하였다.
실시예 122
실시예 75에 기술된 절차와 유사하게, 실시예 121.2에 따라서 수득된 에스테르를 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3-에톡시-5-이소프로폭시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 비누화하였다.
실시예 123
실시예 3과 유사하게, 실시예 122의 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-이소프로폭시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 124
124.1
7.3g의 메틸(RS)-(3-벤질옥시-5-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 146㎖의 에탄올 및 146㎖의 아세트산중에 용해시키고 0.7g의 팔라듐-활성탄 촉매로 처리하고 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과시킨 후 여액을 농축시키고 잔사를 실리카겔상에서 헥산-에틸 아세테이트(3:1)로 크로마토그래피하였다. 이런 방식으로 5.1g의 무색의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 수득하였다.
124.2
실시예 124.1에서 수득된 페놀 및 4-모르폴리노-에탄올을 메틸 락테이트 대신 사용하는 것을 제외하고 실시예 18에 기술된 절차와 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세테이트를 수득하였다.
124.3
실시예 6.2에 기술된 절차와 유사하게, 실시예 124.1에서 수득된 물질을 메틸(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 125
실시예 75에 기술된 절차에 따라서, 실시예 124.3에서 수득된 에스테르를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다.
실시예 126
126.1
실시예 125.1에서 수득된 페놀 및 3급-부틸4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트를 메틸 락테이트 대신 사용하는 것을 제외하고 실시예 18에 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸(RS)-4-[3-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-5-에톡시-페녹시]-피페리딘-1-카복실레이트를 제조하였다.
126.2
실시예 126.1에서 수득된 1.5g의 물질을 0℃에서 에틸 아세테이트중의 13㎖의 2몰 염산으로 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 이런 방식으로 단리된 1.0g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드를 수득하였다.
126.3
실시예 126.2에서 수득된 0.93g의 아민을 15㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 0.78㎖의 N-에틸디이소프로필아민으로 처리하였다. 이어서 0.19㎖의 메탄설포닐 클로라이드를 0℃에서 분무시키고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에서 2몰 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔상에서 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 크로마토그래피하여 0.45g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트를 수득하였다.
126.4
실시예 126.3에서 수득된 물질을 실시예 6.2에 기술된 절차와 유사하게 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 127
실시예 124.1에서 수득된 페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 197과 유사하게, 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 거쳐 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드의 혼합물을 수득하였다.
실시예 128
사이클로헥산 옥사이드를 사이클로펜텐 옥사이드 대신 사용하는 것을 제외하고 실시예 127에 기술된 절차와 유사하게, 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 거쳐 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드의 혼합물을 제조하였다.
실시예 129
실시예 124.1에서 수득된 페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 206에 기술된 절차에 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(4-트리틸옥시-사이클로-헥실옥시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시-페닐]-아세테이트를 수득하였다.
실시예 130
실시예 124.1에서 수득된 페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 200.2 및 200.3에 기술된 절차와 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-이소부톡시-페닐)-아세테이트를 사용하여 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-이소부톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 131
실시예 75에 기술된 절차와 유사하게, 실시예 126.4, 127.2, 128 및 129의 생성물을 상응하는 산으로 가수분해하였다:
131.1
실시예 126.4의 생성물로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
131.2
실시예 127.2의 생성물로부터 (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세트산의 혼합물을 수득하였고;
131.3
실시예 128의 생성물로부터 (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시]-페닐]-아세트산의 혼합물을 수득하였고;
131.4
실시예 129의 생성물로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
131.5
실시예 130의 생성물로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-이소부톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다.
실시예 132
실시예 64.1과 유사하게, 실시예 89.1에 기술된 알데히드 및 에틸 브로모아세테이트로부터 에틸(4-에틸-2-포르밀-페녹시)-아세테이트를 수득하고, 이로부터 실시예 1에 기술된 절차에 따라서 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시카보닐메톡시-5-에틸-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이로부터 (RS)-(2-카복시메톡시-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 수득하고 이로부터 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(2-카복시메톡시-5-에틸-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 최종적으로 수득하였다.
실시예 133
실시예 3과 유사하게, 실시예 132에서 수득된 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-5-에틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 134
134.1
실시예 64.1과 유사하게, 실시예 89.1에 기술된 알데히드 및 벤질 브로마이드로부터 2-벤질옥시-5-에틸-벤즈알데히드를 수득하였다.
134.2
실시예 134.1의 알데히드를 실시예 1.1과 유사하게 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드를 사용하여 메틸(RS)-(2-벤질옥시-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다.
134.3
실시예 124.1에 기술된 절차와 유사하게, 실시예 134.2의 생성물을 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에틸-2-하이드록시-페닐)-아세테이트로 수소화시켰다.
134.4
실시예 59.1과 유사하게, 실시예 134.3에서 수득된 페놀을 2-브로모-에틸 메틸 에테르를 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다.
134.5
실시예 6.2에 기술된 절차와 유사하게, 실시예 134.4에서 수득된 물질을 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 135
실시예 89.2 내지 4와 유사하게, 실시예 89.1에 기술된 알데히드 및 2-브로모-에탄올로부터 5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 수득하고, 이를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아네이트를 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트로 전환시키고 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 136
실시예 134.3에서 수득된 페놀 및 4-모르폴리노-에탄올을 메틸 락테이트 대신 사용하는 것을 제외하고 실시예 18에 기술된 절차와 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세테이트를 수득하고, 이를 실시예 64.3에 기술된 절차에 따라서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 137
실시예 75에 기술된 절차에 따라서, 실시예 134.5, 135 및 136에서 수득된 에스테르를 하기 산으로 가수분해하였다:
137.a
실시예 134.5의 생성물로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
137.b
실시예 135의 생성물로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
137.c
실시예 136의 생성물로부터 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
실시예 138
138.1
실시예 69.1와 유사하게, 2-알릴-4-벤질옥시페놀 및 에틸 브로마이드로부터 2-알릴-4-벤질옥시-1-에톡시-벤젠을 수득하였다.
138.2
실시예 124.1에 기술된 절차와 유사하게, 실시예 138.1의 생성물을 4-에톡시-3-프로필-페놀로 가수분해하였다.
138.3
실시예 94.1에 기술된 절차에 따라서, 실시예 138.2의 생성물을 5-에톡시-2-하이드록시-4-프로필-벤즈알데히드로 전환시켰다.
138.4
실시예 64.1과 유사하게, 실시예 138.3의 생성물로부터 5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-4-프로필-벤즈알데히드를 수득하였다.
138.5
실시예 1과 유사하게, 실시예 138.4의 알데히드로부터 중간체인 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-4-프로필-페닐]-아세테이트 및 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-4-프로필-페닐]-아세트산을 거쳐 (RS)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-4-프로필-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 제조하였다.
실시예 139
실시예 3과 유사하게, 실시예 138.5에서 수득된 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-4-프로필-페닐]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 140
140.1
실시예 140.1 내지 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-벤질옥시-2-(2-메틸-알릴)-페놀을 중간체인 1-벤질옥시-4-에톡시-3-(2-메틸-알릴)-벤젠 및 4-에톡시-3-이소부틸-페놀을 거쳐 5-에톡시-2-하이드록시-4-이소부틸 벤즈알데히드로 전환시켰다.
140.2
실시예 64.1과 유사하게, 실시예 140.1의 생성물 및 벤질 브로마이드로부터 2-벤질옥시-5-에톡시-4-이소부틸-벤즈알데히드를 수득하였다.
140.3
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 140.2의 알데히드를 메틸(RS)-(RS)-(2-벤질옥시-5-에톡시-4-이소부틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다.
140.4
용매로 에탄올/아세트산 대신 에탄올/THF를 사용하는 것을 제외하고 실시예 124.1에 기술된 절차와 유사하게, 실시예 140.3의 생성물을 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에톡시-2-하이드록시-4-이소부틸-페닐)-아세테이트로 수소화시켰다.
140.5
실시예 18에 기술된 절차에 따라서, 실시예 140.4의 생성물 및 2-(벤질옥시)에탄올로부터 메틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에톡시-4-이소부틸-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 제조하였다.
140.6
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 140.5의 생성물을 메틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에톡시-4-이소부틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
140.7
실시예 140.4와 유사하게, 실시예 140.6에서 수득된 생성물을 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-4-이소부틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 수소화시켰다.
실시예 141
실시예 140.6의 에스테르를 실시예 75에 기술된 절차에 따라서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-4-이소부틸-페닐]-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 가수분해하였다.
실시예 142
142.1
용매로 에탄올/아세트산 대신 에틸 아세테이트를 사용하여 실시예 124.1에 기술된 절차와 유사하게, 2-알릴-4-에틸-페놀을 4-에틸-2-프로필-페놀로 수소화시켰다.
142.2
실시예 94.1에 기술된 절차에 따라서, 실시예 142.1의 생성물을 5-에틸-2-하이드록시-3-프로필-벤즈알데히드로 전환시켰다.
142.3
실시예 142.2에 따라서 제조된 알데히드로부터 개시되는 것을 제외하고 실시예 132와 유사하게, 중간체인 에틸(4-에틸-2-포르밀-6-프로필-페녹시)-아세테이트, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시카보닐메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세테이트 및 (RS)-(2-카복시메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(2-카복시메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 제조하였다.
실시예 143
실시예 142.3과 유사하게, 브로모아세테이트 대신 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 142.2에 따라서 제조된 알데히드를 전환시키고 중간체인 2-벤질옥시-5-에틸-3-프로필-벤즈알데히드, 메틸(RS)-(2-벤질옥시-5-에틸-3-프로필-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트 및 (RS)-(2-벤질옥시-5-에틸-3-프로필-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 거쳐 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(2-벤질옥시-5-에틸-3-프로필-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 144
실시예 3과 유사하게, 하기 아미독심을 상응하는 아미딘으로 전환시켰다:
144.a
실시예 142.4의 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세트산으로 전환시켰고;
144.b
실시예 143의 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(5-에틸-2-하이드록시-3-프로필-페닐)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 145
145.1
25g의 2-(2-메틸-2-프로페닐)-4-에틸-페놀을 48시간 동안 195℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 헥산-에틸 아세테이트(9:1)로 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후 22.9g의 오일성 2-(2-메틸-2-프로페닐)-4-에틸-페놀을 수득하였다.
145.2
실시예 94.1에 기술된 절차에 따라서, 실시예 145.1의 생성물을 5-에틸-2-하이드록시-3-(2-메틸-알릴)-벤즈알데히드로 포르밀화시켰다.
145.3
실시예 89.2 내지 4와 유사하게, 실시예 145.2에 기술된 알데히드 및 2-브로모-에틸 메틸 에테르로부터 5-에틸-2-(2-메톡시-에톡시)-3-(2-메틸-알릴)-벤즈알데히드를 수득하고, 이를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아니드를 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메톡시-에톡시)-3-(2-메틸-알릴)-페닐]-아세테이트로 전환시키고 이어서 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메톡시-에톡시)-3-(2-메틸-알릴)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 146
실시예 134.1 내지 5와 유사하게, 5-에틸-2-하이드록시-3-(2-프로페닐)-벤즈알데히드 및 벤질 브로마이드로부터 3-알릴-2-벤질옥시-5-에틸 벤즈알데히드를 수득하고, 이로부터 메틸(RS)-(3-알릴-2-벤질옥시-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하고 이어서 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에틸-2-하이드록시-3-프로필-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 2-(벤질옥시)에탄올을 사용하여 메틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에틸-3-프로필-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시키고 최종적으로 메틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에틸-3-프로필-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 147
용매로 에탄올/아세트산 대신 에틸 아세테이트/THF를 사용하는 것을 제외하고 실시예 124.1에 기술된 절차와 유사하게, 실시예 136의 생성물을 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 148
실시예 146에 기술된 절차에 따라서, 실시예 145.2의 생성물로부터 2-벤질옥시-5-에틸-3-(2-메틸-알릴)-벤즈알데히드를 수득하고, 이로부터 메틸(RS)-[2-벤질옥시-5-에틸-3-(2-메틸-알릴)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하고, 이로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에틸-2-하이드록시-3-이소부틸-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이어서 메틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에틸-3-이소부틸-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하고 최종적으로 메틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에틸-3-이소부틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
실시예 149
하기 실시예의 에스테르를 실시예 75에 기술된 절차에 따른 상응하는 산으로 가수분해하였다:
149.a
실시예 145.3의 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메톡시-에톡시)-3-(2-메틸-알릴)-페닐]-아세트산으로 전환시켰고;
149.b
실시예 147의 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세트산으로 전환시켰고;
149.c
실시예 148의 생성물을 (RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에틸-3-이소부틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 150
하기 실시예의 산을 실시예 124.1에 기술된 절차에 따라서 상응하는 생성물로 수소화시켰다:
150.a
실시예 149.a의 물질을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-3-이소부틸-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰고;
150.b
실시예 149.c의 물질을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(3-하이드록시-에톡시)-4-이소부틸-페닐]-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 151
151.1
에틸 브로모아세테이트 대신 벤질 브로모아세테이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 12.1에 기술된 절차와 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에틸-2-하이드록시-3-프로필-페닐)-아세테이트(실시예 146에서 제조된다)를 메틸(RS)-(2-벤질옥시카보닐메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다.
151.2
용매로 에탄올/아세트산 대신 에틸 아세테이트/THF를 사용하는 것을 제외하고 실시예 141.1의 생성물을 실시예 124.1에 기술된 절차에 따라서 메틸(RS)-(2-카복시메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 수소화시켰다.
151.3
8㎖의 DMF중의 실시예 151.2에서 수득된 0.8g의 생성물 용액을 0.86g의 BOP, 0.3㎖의 4-에틸모르폴린 및 0.19㎖의 피롤리딘으로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에서 흡수시키고 5%의 중황산칼륨-10%의 황산칼륨 용액으로 1회 추출하고 물로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시키고 잔사를 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 크로마토그래피하였다. 이런 방식으로 0.58g의 베이지색 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세테이트를 수득하였다.
151.4
실시예 64.3과 유사하게, 실시예 151.3의 생성물로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다.
실시예 152
피롤리딘 대신 하기 염기를 사용하는 것을 제외하고 하기 생성물을 실시예 151.3 내지 4에 기술된 절차와 유사하게 제조하였다:
152.a
메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 중간체인 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세테이트를 거쳐 모르폴린을 사용하여 제조하였다;
152.b
메틸(RS)-[2-(2-아제판-1-일-2-옥소-에톡시)-5-에틸-3-프로필-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 중간체인 메틸(RS)-[2-(2-아제판-1-일-2-옥소-에톡시)-5-에틸-3-프로필-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 거쳐 헥사메틸렌아민을 사용하여 제조하였다;
152.c
메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-사이클로프로필카바모일메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 중간체인 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-사이클로프로필카바모일메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세테이트를 거쳐 사이클로프로필아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 153
하기 실시예의 에스테르를 실시예 75에 기술된 절차에 따라서 상응하는 산으로 가수분해하였다:
153.a
실시예 151.4의 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세트산으로 전환시켰고;
153.b
실시예 152.a의 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세트산으로 전환시켰고;
153.c
실시예 152.b의 생성물을 (RS)-[2-(2-아제판-1-일-2-옥소-에톡시)-5-에틸-3-프로필-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰고;
153.d
실시예 152.c의 생성물을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-사이클로프로필카바모일메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세트산으로 전환시켰다.
실시예 154
라세미체를 키랄 운반 물질[키랄팩(Chiralpak) AD]을 갖는 컬럼상에서 헵탄-에탄올(83:17)로 크로마토그래피하고 여기에 0.4% TEA를 첨가하여 크로마토그래피하여 개별적인 이성질체로 분해시킬 수 있었다.
154.a
(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디에톡시-페닐)-아세트산으로부터 (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디에톡시-페닐)-아세트산 및 (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디에톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다.
154.b
(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세트산으로부터 (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세트산 및 (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
154.c
(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-5-에톡시-페닐)-아세트산으로부터 (S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-5-에톡시-페닐)-아세트산 및 (R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-5-에톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다.
실시예 155
155.1
실시예 22.1과 유사하게, 5.34㎖의 트리에틸아민의 존재하에서 실시예 124.1에 기술된 5.00g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-하이드록시-페닐)-아세테이트 및 CH2Cl2중의 3.29㎖의 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 반응시켰다. 6.19g의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세테이트를 담황색 고체로 수득하였다; MS: 457 ([M-H]-).
155.2
실시예 73.2와 유사하게, 실시예 155.1에 기술된 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세테이트 화합물을 페닐보론산과 함께 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에톡시-비페닐-3-일)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 386 ([M]+).
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 155.1에 기술된 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에톡시-비페닐-3-일)-아세테이트 화합물을 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(5-에톡시-비페닐-3-일)-아세테이트(아세트산 염)로 전환시켰다; MS: 404 ([M+H]+).
유사 실시예
155.a
실시예 155와 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-하이드록시-페닐)-아세테이트로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세테이트를 거쳐 3-아미노페닐보론산과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(3'-아미노-5-에톡시-비페닐-3-일)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트 화합물을 수득하고, 이를 메틸(RS)-(3'-아미노-5-에톡시-비페닐-3-일)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS: 419 ([M+H]+).
155.b
실시예 145와 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-하이드록시-페닐)-아세테이트로부터 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세테이트를 거쳐 티오펜-2-보론산과 반응시킴으로써 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-티오펜-2-일-페닐)-아세테이트를 수득하고, 이를 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-티오펜-2-일-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
155.c
실시예 155와 유사하게, 실시예 156.1에 기술된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)-아세테이트로부터 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세테이트를 제조하고, 이를 4-N,N-디메틸아미노페닐보론산과 반응시킴으로써 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4'-디메틸아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-아세테이트로 전환시키고 최종적으로 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4'-디메틸아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-아세테이트로 전환시켰다.
155.d
실시예 155와 유사하게, 실시예 156에 기술된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)-아세테이트로부터 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세테이트를 제조하여, 이를 3-N,N-디메틸아미노페닐보론산과 반응시킴으로써 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3'-디메닐아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-아세테이트로 전환시키고 최종적으로 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3'-디메틸아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
155.e
실시예 155와 유사하게, 실시예 181.1에 기술된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)-아세테이트로부터 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세테이트를 제조하고, 이를 3-아미노페닐보론산과 반응시킴으로써 에틸(RS)-(3'-아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시키고 최종적으로 에틸(RS)-(3'-아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트(화합물 및 아세트산)로 전환시켰다; MS: 403 ([M+H]+).
실시예 156
156.1
CCl4중의 5.00g의 1-브로모-3,5-디메틸벤젠 용액을 20.20g의 N-브로모숙신이미드 및 0.655g의 디벤조일 퍼옥사이드로 처리하고 5시간 동안 환류 비등시켰다. 이어서 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고 생성된 숙신이미드를 여과하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 3.87g의 1-브로모-3-브로모메틸-5-디브로모메틸-벤젠을 단리시키고, 이를 물중에 현탁시키고 1.74g의 탄산칼륨, 2.73g의 소듐 아세테이트 및 0.58g의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 15시간 동안 환류 비등시켰다. 이어서 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고 여과시키고 여액을 묽은 염산으로 pH 2까지 산성화하였다. CH2Cl2로 추출하여 수득된 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 0.80g의 3-브로모-5-하이드록시메틸-벤즈알데히드를 수득하였다; MS: 214/216 ([M]+).
156.2
실시예 27.2와 유사하게, 실시예 156.1에 기술된 3-브로모-5-하이드록시메틸-벤즈알데히드와 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 반응시킴으로써 에틸(3-브로모-5-하이드록시메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다.
156.3
실시예 156.2에 기술된 403㎎의 에틸(RS)-(3-브로모-5-하이드록시메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 3.1㎖의 트리에틸아민중에 현탁시키고 4㎎의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 아르곤을 30분 동안 반응 혼합물을 통해 처리하였다. 이어서 7㎎의 팔라듐(II) 아세테이트 및 0.22㎖의 트리메틸실릴아세틸렌을 첨가하고 혼합물을 26시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 이어서 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고 조질 생성물을 추출에 의해 단리시키고 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 398㎎의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-아세테이트를 갈색 오일로 수득하였다; MS: 406 ([M]+).
156.4
실시예 156.3에 기술된 398㎎의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시메틸-5-트리메틸실라닐-에티닐-페닐)-아세테이트를 6㎖의 CH2Cl2중에 용해시키고 0.41㎖의 트리에틸아민 및 이어서 0.1㎖의 메탄설포닐 클로라이드를 0℃에서 점적하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고 이어서 중간체를 추출에 의해 단리시켰다. 이를 5㎖의 THF중에 흡수하고 0.41㎖의 트리에틸아민 및 0.32㎖의 피롤리딘과 함께 교반시켰다. 반복 추출에 의해 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 130㎎의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-아세테이트를 옅은 갈색 고체로 수득하였다; MS: 460 ([M]+).
156.5
실시예 156.4에 기술된 130㎎의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-아세테이트를 2㎖의 THF중에 용해시키고 0℃에서 THF중의 0.43㎖의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1몰 용액으로 처리하였다. 0℃에서 5시간 후 물을 반응 혼합물에 첨가하고 중간체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 중간체를 0℃에서 5㎖의 메탄올중에 31㎎의 소듐 시아노보로하이드라이드로 처리하였다. 이어서 메탄올성 염산으로 pH를 6으로 조정하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 메탄올성 KHCO3로 염기성으로 만든 후 진공하에서 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/메탄올)에 의해 정제하였다. 27㎎의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에티닐-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세테이트를 담황색 고체로 수득하였다; MS: 374 ([M+H]+).
156.6
실시예 156.5에 기술된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에티닐-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세테이트를 실시예 6.2 및 1.2와 유사하게 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에티닐-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 377 ([M+H]+).
실시예 157
실시예 1.2와 유사하게, 실시예 155에 기술된 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(5-에톡시-비페닐-3-일)-아세테이트(화합물 및 아세트산)을 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(5-에톡시-비페닐-3-일)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 390([M+H]+).
유사 실시예
157.a
유사하게, 실시예 145.a에 기술된 메틸(RS)-(3'-아미노-5-에톡시-비페닐-3-일)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-티오펜-2-일-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 405 ([M+H]+).
157.b
유사하게, 실시예 155.b에 기술된 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-티오펜-2-일-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4'-디메틸아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 396 ([M+H]+).
157.c
유사하게, 실시예 155.c에 기술된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4'-디메틸아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-아세테이트 하이드로클로라이드를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4'-디메틸아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 404 ([M+H]+).
157.d
유사하게, 실시예 145.d에 기술된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3'-디메틸아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-아세테이트 하이드로클로라이드를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3'-디메틸아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 404 ([M+H]+).
157.e
유사하게, 실시예 155.e에 기술된 에틸(RS)-(3'-아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트(화합물 및 아세트산)을 (RS)-(3'-아미노-5-메틸-비페닐-3-일)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 375([M+H]+).
실시예 158
158.1
실시예 12.1과 유사하게, 4-브로모-2-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드(CAS 63272-66-2)를 브로모에탄올을 반응시킴으로써 4-브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS: 274/276 ([M]+).
158.2
실시예 27.2와 유사하게, 실시예 158.1에서 제조된 4-브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 반응시킴으로써 메틸(RS)-[4-브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 434/436 ([M]+).
158.3
실시예 158.2에 기술된 메틸(RS)-[4-브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 실시예 68.2와 유사하게 3-아미노페닐보론산을 반응시킴으로써 메틸(RS)-[3'-아미노-5-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-비페닐-4-일]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 448 ([M+H]+).
158.4
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 158.3에 기재된 메틸(RS)-[3'-아미노-5-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-비페닐-4-일]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 메틸(RS)-[3'-아미노-5-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-비페닐-4-일]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트(화합물 및 아세트산)로 전환시켰다; MS: 456 ([M+H]+).
실시예 159
실시예 1.2와 유사하게, 실시예 158에 기술된 메틸(RS)-[3'-아미노-5-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-비페닐-4-일]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트(화합물 및 아세트산)를 (RS)-[3'-아미노-5-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-비페닐-4-일]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 451 ([M+H]+).
실시예 160
160.1
3.6g의 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 및 3.22g의 2,2-디메틸-1,3-프로판디올을 200㎖의 톨루엔중에 용해시키고 0.8g의 파라-톨루엔설폰산의 존재하에서 3시간 동안 환류 비등시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 5.1g의 2-(2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-[1,3]디옥산을 황록색 침상으로 수득하였다.
160.2
실시예 150.1에 기술된 1.0g의 2-(2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-[1,3]디옥산을 10㎖의 1-메틸-2-피롤리돈중에 용해시키고 0.54g의 CuCN으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 비등시키고 냉각시킨 후 조질 생성물을 추출에 의해 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.83g의 2-(5,5-디메틸-[1,3]디옥산-2-일)-4,5-디메톡시-벤조니트릴 0.83g을 담황색 오일로 수득하였다.
160.3
실시예 1.3과 유사하게, H2NOH 염산을 반응시킴으로써 2.77g의 2-(5,5-디메틸-[1,3]디옥산-2-일)-4,5-디메톡시-벤조니트릴로부터 1.47g의 (E)- 및/또는 (Z)-2-(5,5-디메틸-[1,3]디옥산-2-일)-N-하이드록시-4,5-디메톡시-벤즈아미딘을 녹색 수지로 수득하였다; MS: 293 ([M-OH]-).
160.4
50㎖의 DMF중의 1.34g의 (E)- 및/또는 (Z)-2-(5,5-디메틸-[1,3]디옥산-2-일)-N-하이드록시-4,5-디메톡시-벤즈아미딘, 1.20㎖의 DBU 및 0.61㎖의 아세트산 무수물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 DMF를 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 에틸 아세테이트 상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 0.43g의 3-[2-(5,5-디메틸-[1,3]디옥산-2-일)-4,5-디메톡시-페닐]-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸을 백색 고체로 수득하였다; MS: 334 ([M]+).
160.5
2.0g의 3-[2-(5,5-디메틸-[1,3]디옥산-2-일)-4,5-디메톡시-페닐]-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸을 10㎖의 농축된 염산의 존재하에서 3시간 동안 실온에서 100㎖의 아세톤중에서 교반시켰다. 이어서 탄산수소나트륨 포화 용액으로 반응 혼합물의 pH를 7로 조정하고 아세톤을 진공하에서 제거하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.12g의 4,5-디메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤즈알데히드를 백색 고체로 수득하였다; MS: 248 ([M]+).
160.6
실시예 27.2와 유사하게, 실시예 150.5에 기술된 141㎎의 4,5-디메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-벤즈알데히드로부터 56㎎의 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[4,5-디메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-아세테이트를 황색 발포체로 수득하였다; MS: 409 ([M+H]+).
160.7
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 150.6에 기술된 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[4,5-디메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-아세테이트로부터 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-아세테이트(화합물 및 아세트산)를 수득하였다; MS: 426 ([M+H]+).
실시예 161
실시예 1.2와 유사하게, 실시예 160에 기술된 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-아세테이트를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-아세트산을 수득하였다; MS: 412 ([M+H]+).
실시예 162
162.1
2-(3-브로모페닐)-1,3-디옥솔란을 n-부틸리튬, 디메틸 디설파이드 및 이어서 1M 염산으로 처리하여 3-메틸설파닐벤즈알데히드를 수득하였다(문헌[J. Med. Chem. 1998, 41, 373]).
162.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 162.1에서 수득된 3-메틸설파닐벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 344 ([M+NH4]+).
162.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 162.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메틸설포닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 344 ([M+H]+).
실시예 163
163.1
실시예 162.1과 유사하게, 2-(3-브로모페닐)-1,3-디옥솔란을 n-부틸리튬, 디에틸 디설파이드 및 이어서 1M 염산으로 처리하여 3-에틸설파닐벤즈알데히드를 수득하였다; MS: 166 ([M]+).
163.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 163.1에서 수득된 3-에틸설파닐벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 340 ([M]+).
163.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 163.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 358 ([M+H]+).
실시예 164
164.1
실시예 163.3에 기술된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)(150mg, 0.381mmol)를 아세톤(3㎖)중에 용해시켰다. 물(1.5㎖)를 첨가하고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 오존(261mg, 0.404mmol)을 첨가하고 혼합물을 40분 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2,CH2Cl2=〉CH 2Cl2/메탄올 4:1)에 의해 정제하였다. 91㎎(56%)의 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에탄설포닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 황색 발포체로 수득하였다.
실시예 165
165.1
실시예 164.1과 유사하게, 실시예 163.3에 기술된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-페닐)아세테이트 하이드로클로라이드(1:1) 및 오존(0.53당량)으로부터 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[(RS)-3-에탄설피닐-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물을 수득하였다.
실시예 166
166.a
실시예 75와 유사하게, 실시예 162.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메틸-설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메틸설파닐-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 316 ([M+H]+).
166.b
실시예 75와 유사하게, 실시예 163.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 330 ([M+H]+).
166.c
실시예 75와 유사하게, 실시예 164.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에탄설포닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에탄설포닐-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 362 ([M+H]+).
166.d
실시예 75와 유사하게, 실시예 165.1에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[(RS)-3-에탄설피닐-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물을 (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[(RS)-3-에탄설피닐-페닐]-아세트산의 혼합물로 전환시켰다; MS: 346 ([M+H]+).
실시예 167
167.1
톨루엔(100㎖)중의 아니스알데히드(13.6g, 100mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸렌디아민(14.4g, 100mmol) 용액을 10시간 동안 물분리기에서 환류 가열시켰다. 그 후 혼합물을 농축시키고 고진공하에서 건조시켰다. 수득된 보호 알데히드(5.46g, 20.8mmol)의 일부를 무수 디에틸 에테르(50㎖)중에 용해시켰다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(3.5㎖, 41.7mmol)을 첨가하고 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액(26.1㎖, 41.7mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 30 분 후 혼합물을 실온까지 가온되도록 방치하였다. 1시간 후 혼합물을 다시 -78℃까지 냉각시키고 디메틸 디설파이드(3.71㎖, 41.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 가온되도록 방치하였다. 1시간 후 실온에서 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 유기상을 농축시켰다. 잔사를 2시간 동안 10% 염산으로 교반시키고 이어서 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과시키고 여액을 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/CH2Cl2 1:1)에 의해 정제하였다. 2.99g의 4-메톡시-3-메틸설파닐-벤즈알데히드를 황색 고체로 수득하였다.
167.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 157.1에서 수득된 4-메톡시-3-메틸설파닐-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 379 ([M+Na]+).
167.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 167.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-메톡시-3-메틸-설파닐-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 374 ([M+H]+).
실시예 168
168.1
CH2Cl2중의 BBr3 1M 용액(4.5㎖, 4.5mmol)을 CH2Cl2(10㎖)중의 실시예 167.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트(320mg, 0.899mmol) 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안, 0℃에서 30분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 빙수를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 2:1)에 의해 정제하였다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-하이드록시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트를 무색의 오일로 수득하였다(198㎎, 64%); MS: 343 ([M+H]+).
168.2
아세톤(3㎖)중의 실시예 168.1에 기술된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-하이드록시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트(198mg, 0.58mmol), Cs2CO3(227mg, 0.64mmol) 및 이소프로필 요오다이드(58㎕, 0.58mmol) 현탁액을 4시간 동안 환류 가열시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 2:1)에 의해 정제하였다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트(140mg, 63%)를 무색의 오일로 수득하였다; MS: 443 ([M+OAc]-).
168.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 168.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 402 ([M+H]+).
실시예 169
169.1
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 168.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-하이드록시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 에틸 요오다이드 및 Cs2CO3을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-에톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
169.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 169.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-에톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 388 ([M+H]+).
실시예 170
170.1
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 168.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-하이드록시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 2-메틸-3-요오드프로판 및 Cs2CO3을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소부톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
170.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 170.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소부톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소부톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 416 ([M+H]+).
실시예 171
171.1
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 168.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-하이드록시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 에틸 브로모아세테이트 및 Cs2CO3을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
171.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 171.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시카보닐메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 446 ([M+H]+).
실시예 172
172.1
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 168.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-하이드록시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 요오드아세트아미드 및 Cs2CO3를 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-카바모일-메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 417 ([M+NH4]+)
172.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 162.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 417 ([M+H]+).
실시예 173
173.1
실시예 167.1과 유사하게, 아니스알데히드를 N,N'-디이소프로필에틸렌디아민 및 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민/n-BuLi 및 디에틸 디설파이드와 반응시켰다. 10% 염산으로 탈보호시키고 크로마토그래피한 후 3-에틸설파닐-4-메톡시-벤즈알데히드를 황색 오일로 수득하였다; MS: 196 ([M]+).
173.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 173.1에서 수득된 3-에틸설파닐-4-메톡시-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-메톡시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 393 ([M+Na]+).
173.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 173.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-메톡시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 388 ([M+H]+).
실시예 174
174.1
실시예 168.1과 유사하게, 실시예 173.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-메톡시-페닐)-아세테이트를 CH2Cl2중의 BBr3을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-하이드록시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 357 ([M+H]+).
174.2
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 174.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-하이드록시-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 이소프로필 요오다이드 및 Cs2CO3을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 421 ([M+Na]+).
174.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 164.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 416 ([M+H]+).
실시예 175
175.1
실시예 167.1과 유사하게, 아니스알데히드를 N,N'-디이소프로필에틸렌디아민 및 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민/n-BuLi 및 아세트알데히드와 반응시켰다. 10% 염산으로 탈보호시키고 크로마토그래피한 후 (RS)-3-(1-하이드록시-에틸)-4-메톡시-벤즈알데히드를 황색 오일로 수득하였다; MS: 180 ([M]+).
175.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 175.1에서 수득된 (RS)-3-(1-하이드록시-에틸)-4-메톡시-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-[(RS)-1-하이드록시-에틸]-4-메톡시-페닐]-아세테이트의 혼합물로 전환시켰다; MS: 405 ([M+Na]+).
175.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 165.2에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-[(RS)-1-하이드록시-에틸]-4-메톡시-페닐]-아세테이트의 혼합물을 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-[(RS)-1-에톡시-에틸]-4-메톡시-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물로 전환시켰다; MS: 400 ([M+H]+).
실시예 176
176.1
실시예 168.1과 유사하게, 4-브로모-1-이소프로폭시-2이소프로필-벤젠(2-이소프로필페놀을 이소프로필 요오다이드/K2CO3로 알킬화하고 이어서 KBr/MCPBA로 브롬화하여 수득된다)을 n-BuLi 및 DMF를 사용하여 4-이소프로폭시-3-이소프로필-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS: 206 ([M]+).
176.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 176.1에서 수득된 4-이소프로폭시-3-이소프로필-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-이소프로필-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 403 ([M+Na]+).
176.3
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-이소프로필-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-이소프로필-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 177
177.1
실시예 168.1와 유사하게, 실시예 176.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-이소프로필-페닐)-아세테이트를 CH2Cl2중의 BBr3 를 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-하이드록시-3-이소프로필-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
177.2
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 177.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-하이드록시-3-이소프로필-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 요오드아세트아미드 및 Cs2CO3를 사용하여 에틸(RS)-(4-카바모일메톡시-3-이소프로필-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다 MS: 413 ([M+NH4]+).
177.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 177.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카바모일메톡시-3-이소프로필-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-3-이소프로필-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 178
178.1
THF(30㎖)중의 4-브로모-2-에틸-1-메톡시벤젠(문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 1423]; 2.13g, 9.9mmol) 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액(7.42㎖, 11.9mmol)을 서서히 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 -10℃로 서서히 가온시키고 이어서 -78℃까지 다시 냉각시켰다. DMF(2.29㎖, 29.7mmol)을 서서히 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 및 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉된 3M 염산에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과시키고 여액을 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 8:1⇒2:1)에 의해 정제하였다. 690㎎(42%)의 3-에틸-4-메톡시-벤즈알데히드를 황색 액체로 수득하였다.
178.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 178.1에서 수득된 3-에틸-4-메톡시-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-메톡시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 337([M-H]-).
178.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 178.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-메톡시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 179
179.1
TiCl4(46.5g, 238mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(150㎖)중의 2-에틸페놀(15g, 119mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 디클로로메틸 메틸 에테르(18.3㎖, 200mmol)를 첨가하였다(강 염산 증발). 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고 이어서 0℃까지 냉각시키고 1M 염산(119㎖, 119mmol)을 점적하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고 이어서 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2⇒CH2 Cl2/메탄올 9:1)에 의해 정제하였다. 3-에틸-4-하이드록시-벤즈알데히드(7.97g, 45%)를 갈색 오일로 수득하였다.
179.2
실시예 179.1에서 수득된 3-에틸-4-하이드록시-벤즈알데히드(7.8g, 51.9mmol), K2CO3(10.8g, 78mmol) 및 이소프로필 요오다이드(7.86㎖, 78mmol)을 DMF(65㎖)중에서 3시간 동안 80℃로 가열시키고 이어서 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙냉된 0.5M 염산에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하였다. 3-에틸-4-이소프로폭시-벤즈알데히드(6.12g, 61%)를 오렌지색 오일로 수득하였다; MS: 192 ([M]+).
179.3
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 179.2에서 수득된 3-에틸-4-이소프로폭시-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 389 ([M+Na]+).
179.4
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 179.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 384 ([M+H]+).
실시예 180
180.1
실시예 168.1와 유사하게, 실시예 179.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트를 CH2Cl2중의 BBr3을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-하이드록시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 325 ([M+H]+).
180.2
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 180.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-하이드록시-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 요오드아세트아미드 및 Cs2CO3을 사용하여 에틸(RS)-(4-카바모일메톡시-3-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 380 ([M-H]-).
180.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 180.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카바모일메톡시-3-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-3-에틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 399 ([M+H]+).
실시예 181
181.1
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 180.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-하이드록시-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 프로필 요오다이드 및 Cs2CO3을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-프로폭시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 366 ([M]+).
181.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 181.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-프로폭시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-프로폭시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 384 ([M+H]+).
실시예 182
182.1
사이클로펜탄 옥사이드(0.896㎖, 10.1mmol) 및 에탄올(0.5㎖)중의 실시예 180.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-하이드록시-페닐)-아세테이트(328mg, 1.01mmol) 및 K2CO3(89mg, 0.25mmol) 현탁액을 9시간 동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 고진공하에서 건조시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다. 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-4-[(RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세테이트(226mg, 55%)를 무색의 발포체로 수득하였다; MS: 407([M-H]-).
182.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 182.1에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-4-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-4-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물로 전환시켰다; MS: 426 ([M+H]+).
실시예 183
183.1
DMF(0.6㎖)중의 실시예 180.1에 기술된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-하이드록시-페닐)-아세테이트(400mg, 1.23mmol), 에틸렌 카보네이트(110mg, 1.23mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(264mg, 1.23mmol)를 155℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하였다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트(111mg, 24%)를 황색 오일로 수득하였다.
183.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 183.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-4-(2-하이드록시에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 184
184.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 180.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-하이드록시-페닐)-아세테이트를 THF중의 N-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다.
184.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 184.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 439 ([M+H]+).
실시예 185
185.1
4-니트로벤즈알데히드를 에틸렌 글리콜로 보호하고, 에틸마그네슘 클로라이드 및 DDQ와 반응시키고 이어서 염산으로 탈보호시킴으로써 3-에틸-4-니트로-벤즈알데히드를 수득하였다(문헌[J. Organomet. Chem. 1993, 447, 1); MS: 179 ([M]+).
185.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 185.1에서 수득된 3-에틸-4-니트로-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-니트로-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 354 ([M+H]+).
185.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 185.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-니트로-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-니트로-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 371 ([M+H]+).
실시예 186
186.1
실시예 59.2와 유사하게, 실시예 185.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-니트로-페닐)-아세테이트를 Pd/C의 촉매 활성하에 THF/에탄올(1:1)중의 수소를 사용하여 에틸(RS)-(4-아미노-3-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 322 ([M-H]-).
186.2
실시예 61.1과 유사하게, 실시예 186.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-아미노-3-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 THF중의 에틸 요오다이드 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-에틸아미노-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 352 ([M+H]+).
186.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 186.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-에틸아미노-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-에틸아미노-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 369 ([M+H]+).
실시예 187
187.1
실시예 61.1과 유사하게, 실시예 186.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-아미노-3-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 THF중의 이소프로필 요오다이드 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로필라미노-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 366 ([M+H]+).
187.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 187.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로필라미노-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로필아미노-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 383 ([M+H]+).
실시예 188
188.1
THF(2㎖)중의 이소프로필 이소시아네이트(130mg, 155mmol) 용액을 THF(10㎖)중의 실시예 186.1에 기술된 에틸(RS)-(4-아미노-3-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트(500mg, 1.55mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 그 후 이소프로필 이소시아네이트(260mg, 3.1mmol)을 추가로 첨가하고 혼합물을 밤새 50℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/메탄올(98:2) 용액에 현탁시키고 무색의 고체로 수거하였다. 고체를 에탄올로 세척하고 고진공하에서 건조시켰다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-4-(3-이소프로필-우레이도)-페닐]-아세테이트(395mg, 62%)를 무색의 고체로 수득하였다; MS: 409 ([M+H]+).
188.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 188.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-4-(3-이소프로필-우레이도)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-4-(3-이소프로필-우레이도)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 189
189.a
실시예 75와 유사하게, 실시예 167.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 346 ([M+H]+).
189.b
실시예 75와 유사하게, 실시예 168.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 374 ([M+H]+).
189.c
실시예 75와 유사하게, 실시예 169.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 360 ([M+H]+).
189.d
실시예 75와 유사하게, 실시예 170.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소부톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소부톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 388 ([M+H]+).
189.e
실시예 75와 유사하게, 실시예 171.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-에톡시-카보닐메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카복시메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 390 ([M+H]+).
189.f
실시예 75와 유사하게, 실시예 172.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 389 ([M+H]+).
189.g
실시예 75와 유사하게, 실시예 173.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-메톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 360 ([M+H]+).
189.h
실시예 75와 유사하게, 실시예 174.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸설파닐-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 388 ([M+H]+).
189.j
실시예 75와 유사하게, 실시예 175.3에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-[(RS)-1-에톡시-에틸]-4-메톡시-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물을 (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-[(RS)-1-에톡시-에틸]-4-메톡시-페닐]-아세트산의 혼합물로 전환시켰다; MS: 372 ([M+H]+).
189.k
실시예 75와 유사하게, 실시예 176.3에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-4-이소프로폭시-3-이소프로필-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-이소프로필-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 370 ([M+H]+).
189.l
실시예 75와 유사하게, 실시예 177.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-3-이소프로필-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-3-이소프로필-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 385 ([M+H]+).
189.m
실시예 75와 유사하게, 실시예 178.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-메톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 328 ([M+H]+).
189.n
실시예 75와 유사하게, 실시예 179.4에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 354 ([M+H]+).
189.o
실시예 75와 유사하게, 실시예 180.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-3-에틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-3-에틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 371 ([M+H]+).
189.p
실시예 75와 유사하게, 실시예 181.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-프로폭시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-프로폭시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 356 ([M+H]+).
189.q
실시예 75와 유사하게, 실시예 182.2에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-4-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물을 (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-4-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 398 ([M+H]+).
189.r
실시예 75와 유사하게, 실시예 183.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 358 ([M+H]+).
189.s
실시예 75와 유사하게, 실시예 184.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 411 ([M+H]+).
189.t
실시예 75와 유사하게, 실시예 186.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-에틸아미노-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-에틸아미노-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 341 ([M+H]+).
189.u
실시예 75와 유사하게, 실시예 187.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로필아미노-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로필아미노-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 355 ([M+H]+).
189.v
실시예 75와 유사하게, 실시예 187.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-4-이소프로필아미노-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-4-(3-이소프로필아미노-우레이도)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 398 ([M+H]+).
실시예 190
190.1
CCl4중의 3,5-디메틸아니솔(13.60g, 100mmol), N-브로모숙신이미드(18.35g, 100mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 현탁액을 1시간 동안 환류 가열시켰다. 숙신이미드를 여과하고 여액을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/헥산 1:4)하였다. 14.61g(68%)의 1-브로모메틸-3-메톡시-5-메틸-벤젠을 수득하였다.
2-니트로프로판(6.77㎖, 71.3mmol) 및 이어서 1-브로모메틸-3-메톡시-5-메틸-벤젠(14.6g, 67.9mmol)을 에탄올(60㎖)중의 NaOEt(4.72g, 67.9mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열시켰다. 냉각 후 무색의 침전물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/헥산 1:2)에 의해 정제하였다. 7.87g(77%)의 3-메톡시-5-메틸-벤즈알데히드를 무색의 액체로 수득하였다.
190.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 190.1에서 수득된 3-메톡시-5-메틸-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 324 ([M]+).
190.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 180.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 342 ([M+H]+).
실시예 191
191.1
실시예 168.1과 유사하게, 실시예 190.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 310 ([M+H]+).
191.2
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 191.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 이소프로필 요오다이드 및 Cs2CO3를 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-이소프로폭시-5-메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 353 ([M+H]+).
191.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 191.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-이소프로폭시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-이소프로폭시-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 370 ([M+H]+).
실시예 192
192.1
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 191.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 요오드아세트아미드 및 Cs2CO3를 사용하여 에틸(RS)-(3-카바모일메톡시-5-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 366 ([M-H]-).
192.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 192.1에서 수득된 에틸(RS)-(3-카바모일메톡시-5-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-카바모일메톡시-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 385 ([M+H]+).
실시예 193
193.1
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 191.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 에틸 요오다이드 및 Cs2CO3를 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 339 ([M+H]+).
193.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 193.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 356 ([M+H]+).
실시예 194
194.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 191.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 N-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 408 ([M+H]+).
194.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 194.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 195
195.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 191.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 사이클로펜탄올, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸옥시-5-메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 379 ([M+H]+).
195.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 195.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸옥시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸옥시-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 396 ([M+H]+).
실시예 196
196.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 191.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 4-하이드록시-N-메틸-피페리딘, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-메틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 408 ([M+H]+).
196.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 196.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-메틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-메틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 425 ([M+H]+).
실시예 197
197.1
실시예 182.1과 유사하게, 실시예 191.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-메틸-페닐)-아세테이트를 에탄올중의 사이클로펜텐 옥사이드 및 K2CO3를 사용하여 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-5-메틸-페닐]-아세테이트의 혼합물로 전환시켰다; MS: 393 ([M-H]-).
197.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 197.1에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-5-메틸-페닐]-아세테이트의 혼합물을 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-5-메틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물로 전환시켰다; MS: 412 ([M+H]+).
실시예 198
198.1
실시예 190.1과 유사하게, 3,5-디메틸아니솔을 5-메톡시-벤젠-1,3-디카브알데히드로 전환시켰다.
198.2
실시예 198.1에서 수득된 5-메톡시-벤젠-1,3-디카브알데히드(3.68g, 22.4mmol), 메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드(8.17g, 22.4mmol), K2CO3(3.10g, 22.4mmol), 물(0.68㎖) 및 디옥산(51㎖)을 2시간 동안 90℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산/CH2Cl2 4:1)에 의해 정제하였다. 1.74g(48%)의 3-메톡시-5-비닐-벤즈알데히드를 무색의 오일로 수득하였다; MS: 162 ([M]+).
198.3
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 198.2에서 수득된 3-메톡시-5-비닐-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메톡시-5-비닐-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 336 ([M]+).
198.4
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 198.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메톡시-5-비닐-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메톡시-5-비닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 354 ([M+H]+).
실시예 199
199.1
Pd-C(10%, 236mg, 0.22mmol)을 에탄올(40㎖) 및 THF(4㎖)중의 실시예 198.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메톡시-5-비닐-페닐)-아세테이트(1.495g, 4.44mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시키고 잔사를 SiO2(용출액: AcOEt/헥산 1:1)로 여과에 의해 정제하였다. 1.5g(99%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-메톡시-페닐)-아세테이트를 베이지색 고체로 수득하였다; MS: 338 ([M]+).
199.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 199.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-메톡시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 356 ([M+H]+).
실시예 200
200.1
실시예 168.1과 유사하게, 실시예 199.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-메톡시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 325 ([M+H]+).
200.2
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 2-메틸-3-요오드프로판 및 Cs2CO3을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-이소부톡시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 381 ([M+H]+).
200.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 200.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-이소부톡시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-이소부톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 398 ([M+H]+).
실시예 201
201.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 THF중의 4-하이드록시-N-메틸-피페리딘, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 422 ([M+H]+).
201.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 201.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 439 ([M+H]+).
실시예 202
202.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 THF중의 N-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 422 ([M+H]+).
202.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 202.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 439 ([M+H]+).
실시예 203
203.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 THF중의 테트라하이드로-2H-피란-4-올, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 409 ([M+H]+).
203.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 203.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 426 ([M+H]+).
실시예 204
204.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 THF중의 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀으로 전환시켜 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(RS)-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페닐]-아세테이트의 혼합물로 전환시켰다; MS: 408 ([M]+).
204.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 204.1에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(RS)-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(RS)-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 426 ([M+H]+).
실시예 205
205.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 THF중의 사이클로펜탄올, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸옥시-5-에틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 392 ([M]+).
205.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 205.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸옥시-5-에틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸옥시-5-에틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 410 ([M+H]+).
실시예 206
206.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 THF중의 트란스-4-트리틸옥시-사이클로헥사놀(문헌[Synth. Commun. 1994, 24, 2399]), 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(4-트리틸옥시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 687 ([M+Na]+).
206.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 206.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(4-트리틸옥시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 440 ([M+H]+).
실시예 207
207.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 THF중의 3급-부틸-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 3급-부틸(RS)-4-[3-[(4-시아노-페닐아미노)-에톡시카보닐-메틸]-5-에틸-페녹시]-피페리딘-1-카복실레이트로 전환시켰다; MS: 508 ([M+H]+).
207.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 207.1에서 수득된 3급-부틸(RS)-4-[3-[(4-시아노-페닐아미노)-에톡시카보닐-메틸]-5-에틸-페녹시]-피페리딘-1-카복실레이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 425 ([M+H]+).
실시예 208
208.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 THF중의 3-디메틸아미노-2,2-디메틸-1-프로판올, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로폭시)-5-에틸-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 438 ([M+H]+).
208.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 208.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로폭시)-5-에틸-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로폭시)-5-에틸-페닐]-아세테이트 전환시켰다; MS: 456 ([M+H]+).
실시예 209
209.1
트리플루오로아세트산(1.67㎖, 21.7mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(30㎖)중의 실시예 207.1에서 수득된 3급-부틸(RS)-4-[3-[(4-시아노-페닐아미노)-에톡시카보닐-메틸]-5-에틸-페녹시]-피페리딘-1-카복실레이트(1.1g, 2.17mmol) 용액에 점적하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 2.5시간 동안 가온시키고 이어서 중탄산나트륨 포화 용액 및 얼음의 혼합물에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과시키고 여액을 농축시켰다. 수득된 아민을 별도의 정제없이 추가로 반응시켰다.
209.2
메탄설포닐 클로라이드(71mg, 0.61mmol)을 THF(3.5㎖)중의 실시예 209.1에서 수득된 아민(250mg, 0.51mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(81mg, 0.61mmol) 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 및 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2⇒CH2Cl2/메탄올 95:5)에 의해 정제하였다. 201㎎(81%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트를 베이지색 발포체로 수득하였다; MS: 486 ([M+H]+).
209.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 209.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 503 ([M+H]+).
실시예 210
210.1
에틸 브로모아세테이트(104mg, 0.61mmol)를 THF(3.5㎖)중의 실시예 210.1에서 수득된 아민(250mg, 0.51mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(81mg, 0.61mmol) 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2⇒CH2Cl2/메탄올 95:5)에 의해 정제하였다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-에틸-페닐]-아세테이트 176mg(69%)을 황색 오일로 수득하였다; MS: 494 ([M+H]+).
210.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 210.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-에틸-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-에틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 511 ([M+H]+).
실시예 211
211.1
실시예 182.1과 유사하게, 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 에탄올중의 사이클로펜텐 옥사이드 및 K2CO3을 사용하여 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세테이트의 혼합물로 전환시켰다; MS: 409 ([M+H]+).
211.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 211.1에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물로 전환시켰다; MS: 426 ([M+H]+).
실시예 212
212.1
아세트산 구리(II)(223mg, 1.20mmol), 페닐보론산(164mg, 1.32mmol) 및 분자체 4Å을 CH2Cl2(12㎖)중의 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트(390mg, 1.20mmol) 용액에 첨가하였다. 피리딘(476mg, 6.01mmol)을 점적하고 혼합물을 60시간 동안 대기압하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 391㎎(81%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-페녹시-페닐)-아세테이트를 베이지색 결정으로 수득하였다; MS: 401 ([M+H]+).
212.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 212.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-페녹시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-페녹시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 418 ([M+H]+).
실시예 213
213.1
실시예 212.1과 유사하게, 실시예 200.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 3-피리딜보론산을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다.
213.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 213.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 214
214.1
실시예 198.2와 유사하게, 실시예 198.1에서 수득된 5-메톡시-벤젠-1,3-디카브알데히드를 에틸 트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 3-메톡시-5-프로페닐-벤즈알데히드로 전환시켰다.
214.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 214.1에서 수득된 3-메톡시-5-프로페닐-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(E/Z)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메톡시-5-프로페닐-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
214.3
실시예 199.1과 유사하게, 실시예 214.2에서 수득된 에틸(RS)-(E/Z)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메톡시-5-프로페닐-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메톡시-5-프로필-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 353 ([M+H]+).
214.4
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 214.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메톡시-5-프로필-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메톡시-5-프로필-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 370 ([M+H]+).
실시예 215
215.1
실시예 168.1과 유사하게, 실시예 214.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메톡시-5-프로필-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-프로필-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
215.2
실시예 168.2와 유사하게, 실시예 215.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-하이드록시-5-프로필-페닐)-아세테이트를 아세톤중의 에틸 요오다이드 및 Cs2CO3을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-프로필-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 366 ([M+H]+).
215.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 215.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-프로필-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-프로필-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 384 ([M+H]+).
실시예 216
216.1
실시예 190.1과 유사하게, 5-니트로-메타-크실렌을 3-메틸-5-니트로-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS: 165 ([M]+).
216.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 216.1에서 수득된 3-메틸-5-니트로-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸-5-니트로-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 340 ([M+H]+).
216.3
실시예 59.2와 유사하게, 실시예 216.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸-5-니트로-페닐)-아세테이트를 Pd/C의 촉매 활성하에 에탄올중의 수소를 사용하여 에틸(RS)-(3-아미노-5-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 309 ([M]+).
216.4
실시예 61.1과 유사하게, 실시예 216.3에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 THF중의 에틸 요오다이드 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 338 ([M+H]+).
216.5
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 216.4에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 355 ([M+H]+).
실시예 217
217.1
실시예 16.1과 유사하게, 실시예 216.3에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 THF중의 에틸 요오다이드 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 366 ([M+H]+).
217.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 217.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 383 ([M+H]+).
실시예 218
218.1
실시예 61.1과 유사하게, 실시예 216.3에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 THF중의 사이클로펜틸 브로마이드 및 디이소프로필에틸렌아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 378 ([M+H]+).
218.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 218.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 395 ([M+H]+).
실시예 219
219.1
실시예 61.1과 유사하게, 실시예 216.3에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 THF중의 1,4-디브로모부탄 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸-5-피롤리딘-1-일-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 363 ([M]+).
219.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 219.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸-5-피롤리딘-1-일-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메틸-5-피롤리딘-1-일-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 381 ([M+H]+).
실시예 220
220.1
실시예 188.1과 유사하게, 실시예 216.3에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 THF중의 n-부틸 이소시아네이트를 사용하여 에틸(RS)-[3-(3-부틸-우레이도)-5-메틸-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 409 ([M+H]+).
220.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 220.1에서 수득된 에틸(RS)-[3-(3-부틸-우레이도)-5-메틸-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 에틸(RS)-[3-(3-부틸-우레이도)-5-메틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 426 ([M+H]+).
실시예 221
221.1
아세토니트릴(1.5㎖)중의 실시예 216.3에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트(500mg, 1.62mmol), 사이클로펜텐 옥사이드(136mg, 1.62mmol) 및 LiClO4(172mg, 1.62mmol) 용액을 70시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 24시간 동안 60℃로 가열시켰다. 이어서 사이클로펜탄 옥사이드(136mg, 1.62mmol) 및 LiClO4(172mg, 1.62mmol)를 추가로 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 냉각 후 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과시키고 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 98:2)에 의해 정제하였다. 272㎎(43%)의 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸아미노]-5-메틸-펜틸]-아세테이트의 혼합물을 황색 고체로 수득하였다; MS: 394 ([M+H]+).
221.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 221.1에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸아미노]-5-메틸-펜틸]-아세테이트의 혼합물을 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸아미노]-5-메틸-펜틸]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물로 전환시켰다; MS: 411 ([M+H]+).
실시예 222
222.1
THF(4㎖)중의 실시예 216.3에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-메틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트(475㎎, 1.54mmol), 2-사이클로피리미딘(400mg, 3.38mmol), 디이소프로필에틸아민(317 μl, 1.85mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(276 μl, 1.85mmol) 용액을 2시간 동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 1:1⇒ EtOAc)에 의해 정제하였다. 193㎎(23%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸-5-[1-[3-(피리미딘-2-일아미노)-프로필]-아제판-2-일리덴아미노]-페닐)-아세테이트를 황색 발포체로 수득하였다; MS: 540 ([M+H]+).
222.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 222.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-메틸-5-[1-[3-(피리미딘-2-일아미노)-프로필]-아제판-2-일리덴아미노]-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메틸-5-[1-[3-(피리미딘-2-일아미노)-프로필]-아제판-2-일리덴아미노]-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 557 ([M+H]+).
실시예 223
223.1
이소프탈알데히드를 HNO3/H2SO4 및 암모늄 설페이트를 사용하여 5-니트로-벤젠-1,3-디카브알데히드로 전환시켰다(문헌[Inorganic Chem. 1998, 37, 2134]).
223.2
실시예 198.2와 유사하게, 실시예 223.1에서 수득된 5-니트로-벤젠-1,3-디카브알데히드를 메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 3-니트로-5-비닐-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS: 177 ([M]+).
223.3
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 223.2에서 수득된 3-니트로-5-비닐-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-니트로-5-비닐-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 351 ([M]+).
223.4
실시예 59.2와 유사하게, 실시예 223.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-니트로-5-비닐-페닐)-아세테이트를 Pd/C의 촉매 활성하에 에탄올중의 수소를 사용하여 에틸(RS)-(3-아미노-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 323 ([M]+).
223.5
실시예 61.1과 유사하게, 실시예 223.4에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 THF중의 1,4-디브로모부탄 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-피롤리딘-1-일-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 378 ([M+H]+).
223.6
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 223.5에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-피롤리딘-1-일-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-피롤리딘-1-일-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 395 ([M+H]+).
실시예 224
224.1
실시예 223.4에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트(500mg, 1.55mmol), 비스-(2-클로로에틸아민)하이드로클로라이드(276mg, 1.55mmol) 및 클로로벤젠(5㎖)의 혼합물을 18시간동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 9:1)에 의해 정제하였다. 385mg(63%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-피페라진-1-일-페닐)-아세테이트를 갈색 고체로 수득하였다; MS: 393 ([M+H]+).
224.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 224.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에틸-5-피페라진-1-일-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-피페라진-1-일-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 410 ([M+H]+).
실시예 225
225.1
사이클로펜탄카보닐 클로라이드(0.104㎖, 0.85mmol)을 CH2Cl2(5㎖)중의 실시예 223.4에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트(250mg, 0.772mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.146㎖, 0.85mmol) 용액에 0℃에서 점적하였다. 반응 혼합물을 서서히 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 중황산 칼륨의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 여과시켜 여액을 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산⇒헥산/EtOAc 2:1)에 의해 정제하였다. 215㎎(66%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-(사이클로펜탄카보닐-아미노)-5-에틸-페닐]-아세테이트를 무색의 발포체로 수득하였다; MS: 418 ([M-H]-).
225.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 225.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-(사이클로펜탄카보닐-아미노)-5-에틸-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(사이클로펜타카보닐-아미노)-5-에틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS: 437 ([M+H]+).
실시예 226
226.1
실시예 225.1과 유사하게, 실시예 223.4에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 CH2Cl2중의 벤질설포닐 클로라이드 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-벤젠설포닐아미노-5-에틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
226.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 226.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-벤젠설포닐아미노-5-에틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-벤젠설포닐아미노-5-에틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 481 ([M+H]+).
실시예 227
227.1
실시예 225.1과 유사하게, 실시예 223.4에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 CH2Cl2중의 부틸설파모일 클로라이드 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-부틸설파모일-아미노-5-에틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
227.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 227.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-부틸설파모일-아미노-5-에틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-부틸설파모일-아미노-5-에틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 476 ([M+H]+).
실시예 228
228.1
Na2SO4(1.09g, 7.7mmol)을 아세트산(5㎖)중의 실시예 223.4에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트(250mg, 0.77mmol) 및 1-메틸-4-피페리돈(174mg, 1.54mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 NaHB(OAc)3(489mg, 2.31mmol)을 일부씩 서서히 점적하였다. 30 분 후 중탄산 나트륨 포화 용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과시키고 여액을 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 9:1)에 의해 정제하였다. 287㎎(89%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-아세테이트를 황색 고체로 수득하였다; MS: 421 ([M+H]+).
228.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 228.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 229
229.1
실시예 228.1과 유사하게, 실시예 223.4에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 아세트산중의 3-피리딘카복스알데히드 및 NaHB(OAc)3를 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 415 ([M+H]+).
229.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 229.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 432 ([M+H]+).
실시예 230
230.1
실시예 228.1과 유사하게, 실시예 223.4에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 아세트산중의 3-피리딘카복스알데히드 및 NaHB(OAc)3를 사용하여 에틸(RS)-[3-(비스-피리딘-3-일메틸-아미노)-5-에틸-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 506 ([M+H]+).
230.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 230.1에서 수득된 에틸(RS)-[3-(비스-피리딘-3-일메틸-아미노)-5-에틸-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 에틸(RS)-[3-(비스-피리딘-3-일메틸-아미노)-5-에틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 523 ([M+H]+).
실시예 231
231.1
실시예 228.1과 유사하게, 실시예 223.4에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 아세트산중의 테트라하이드로-4H-피란-4-온 및 NaHB(OAc)3을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 408 ([M+H]+).
231.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 231.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 425 ([M+H]+).
실시예 232
232.1
실시예 228.1과 유사하게, 실시예 223.4에서 수득된 에틸(RS)-(3-아미노-5-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 아세트산중의 테트라하이드로-4H-티오피란-4-온 및 NaHB(OAc)3을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 424 ([M+H]+).
232.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 232.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 441 ([M+H]+).
실시예 233
233.1
실시예 164.1과 유사하게, 실시예 232.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-페닐]-아세테이트를 아세톤/물중의 오존을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-(1,1-디옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일아미노)-5-에틸-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 456 ([M+H]+).
233.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 223.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-(1,1-디옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일아미노)-5-에틸-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(1,1-디옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일아미노)-5-에틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 473 ([M+H]+).
실시예 234
234.1
MnO2(8.37g, 96.3mmol)을 CH2Cl2(175㎖)중의 (3-에톡시-5-하이드록시메틸-페닐)-메탄올(17.55g, 96.3mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 64시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 후 MnO2(8.37g, 96.3mmol)를 추가로 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과시키고 여액을 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 8.32g(48%)의 3-에톡시-5-하이드록시메틸-벤즈알데히드를 무색의 오일로 수득하였다.
234.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 234.1에서 수득된 3-에톡시-5-하이드록시메틸-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-하이드록시메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 355 ([M+H]+).
234.3
메탄설포닐 클로라이드를 THF(3㎖)중의 실시예 234.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-하이드록시메틸-페닐)-아세테이트(200mg, 0.564mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(88mg, 0.68mmol) 용액에 서서히 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 및 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙냉된 1M 염산에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 여과시켜 여액을 농축시켰다. 232㎎의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메탄설포닐옥시메틸-페닐)-아세테이트를 황색 오일로 수득하고 별도의 정제없이 그 다음 반응에 사용하였다.
234.4
N-에틸디이소프로필아민(132mg, 1.02mmol) 및 피롤리딘(145mg, 2.04mmol)을 THF(2㎖)중의 실시예 234.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메탄설포닐옥시메틸-페닐)-아세테이트(221mg, 0.511mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 99:1)에 의해 정제하였다. 153㎎(73%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세테이트를 황색 발포체로 수득하였다; MS: 408 ([M+H]+).
234.5
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 234.4에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 235
235.1
실시예 234.4와 유사하게, 실시예 234.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메탄설포닐옥시메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 사이클로부틸아민 및 N-에틸디이소프로필아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로부틸아미노메틸-5-에톡시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 408 ([M+H]+).
235.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 235.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로부틸아미노메틸-5-에톡시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로부틸아미노메틸-5-에톡시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다.
실시예 236
236.1
실시예 234.4와 유사하게, 실시예 234.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메탄설포닐옥시메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 모르폴린 및 N-에틸디이소프로필아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 424 ([M+H]+).
236.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 236.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS: 441 ([M+H]+).
실시예 237
237.1
실시예 234.4와 유사하게, 실시예 234.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메탄설포닐옥시메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 이소프로필아민 및 N-에틸디이소프로필아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(이소프로필아미노-메틸)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 396 ([M+H]+).
237.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 237.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(이소프로필아미노-메틸)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(이소프로필아미노-메틸)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 413 ([M+H]+).
실시예 238
238.1
실시예 234.4와 유사하게, 실시예 234.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메탄설포닐옥시메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 2-아미노피리딘 및 N-에틸디이소프로필아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 431 ([M+H]+).
238.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 238.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 239
239.1
실시예 234.4와 유사하게, 실시예 234.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메탄설포닐옥시메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 이미다졸 및 N-에틸디이소프로필아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-이미다졸-1-일메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 405 ([M+H]+).
239.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 239.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-이미다졸-1-일메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-이미다졸-1-일메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 422 ([M+H]+).
실시예 240
240.1
실시예 234.4와 유사하게, 실시예 234.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메탄설포닐옥시메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 N-(2-메톡시에틸)-메틸아민 및 N-에틸디이소프로필아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-[[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸]-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 426 ([M+H]+).
240.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 240.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-[[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸]-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-[[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸]-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 443 ([M+H]+).
실시예 241
241.1
실시예 234.4와 유사하게, 실시예 234.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메탄설포닐옥시메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 디에틸아민 및 N-에틸디이소프로필아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-디에틸아미노메틸-5-에톡시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 410 ([M+H]+).
241.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 241.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-디에틸아미노메틸-5-에톡시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디에틸아미노메틸-5-에톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 428 ([M+H]+).
실시예 242
242.1
실시예 234.4와 유사하게, 실시예 234.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메탄설포닐옥시메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 N-메틸피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 437 ([M+H]+).
242.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 242.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 455 ([M+H]+).
실시예 243
243.1
실시예 234.4와 유사하게, 실시예 234.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메탄설포닐옥시메틸-페닐)-아세테이트를 THF중의 사이클로펜틸아민 및 N-에틸디이소프로필아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸아미노메틸-5-에톡시-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 422 ([M+H]+).
243.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 243.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸아미노메틸-5-에톡시-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸아미노메틸-5-에톡시-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 439 ([M+H]+).
실시예 244
244.1
실시예 75.4와 유사하게, 실시예 234.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-하이드록시-메틸-페닐)-아세테이트를 DMSO, 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-포르밀-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 352 ([M]+).
244.2
아세토니트릴(1.5㎖)중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 용액을 아세토니트릴(2㎖)중의 실시예 244.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-포르밀-페닐)-아세테이트(460mg, 1.305mmol) 및 1,2-페닐렌디아민 용액에 매우 서서히 점적하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물/탄산나트륨 포화 용액(1:1)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 3:2)에 의해 정제하였다. 173㎎(30%)의 에틸(RS)-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-에톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 무색의 고체로 수득하였다; MS: 441 ([M+H]+).
244.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 244.2에서 수득된 에틸(RS)-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-에톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 에틸(RS)-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-에톡시-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 458 ([M+H]+).
실시예 245
245.1
우선 에탄올중의 NH3(2.9㎖, 5.75mmol)의 2M 용액 및 이어서 물중의 글리옥살(0.32㎖, 2.79mmol)의 8.8M 용액을 -10℃에서 에탄올(1㎖)중의 실시예 244.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-포르밀-페닐)-아세테이트(406mg, 1.15㎖) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 후 에탄올중의 2M NH3(2.9㎖, 5.75mmol) 및 물중의 8.8M 글리옥살(0.32㎖, 2.79mmol)을 추가로 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다. 179㎎(40%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-아세테이트를 무색의 고체로 수득하였다; MS: 391 ([M+H]+).
245.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 235.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 408 ([M+H]+).
실시예 246
246.1
실시예 198.2와 유사하게, 5-에톡시벤젠-1,3-디카브알데히드를 메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 3-에톡시-5-비닐-벤즈알데히드로 전환시켰다.
246.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 246.1에서 수득된 3-에톡시-5-비닐-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-비닐-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 350 ([M]+).
246.3
4-디메틸아미노피리딘(11mg, 0.085mmol) 및 이어서 니트로에탄(66mg, 0.856mmol)을 0℃에서 아세토니트릴(6㎖)중의 실시예 246.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-비닐-페닐)-아세테이트(300mg,0.856mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(280mg, 1.28mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 실온에서 가열시켰다. 그 후 디-3급-부틸 디카보네이트(224mg, 1.03mmol) 및 니트로에탄(33mg, 0.43mmol)을 추가로 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 그 후 4-디메틸아미노피리딘(11mg, 0.085mmol)을 추가로 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 2:1⇒EtOAc)에 의해 정제하였다. 200㎎(46%)의 에틸(RS)- 및 (SR)-(3급-부톡시카보닐-(4-시아노-페닐)-아미노]-[3-에톡시-5-[(RS)-3-메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 황색 발포체로 수득하였다; MS: 508 ([M+H]+).
246.4
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 246.3에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(3급-부톡시카보닐-(4-시아노-페닐)-아미노]-[3-에톡시-5-[(RS)-3-메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(RS)-3-메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물로 전환시켰다; MS: 425 ([M+H]+).
실시예 247
247.1
아세토니트릴(2㎖)중의 실시예 236.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-비닐-페닐)-아세테이트(300mg, 0.856mmol) 용액을 아세토니트릴(3㎖)중의 니트로실 테트라플루오로보레이트(112mg, 0.942mmol) 용액에 -30℃에서 서서히 점적하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 및 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2⇒CH2Cl2/메탄올 4:1)에 의해 정제하였다. 135㎎(38%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세테이트를 황색 발포체로 수득하였다; MS: 421 ([M+H]+).
247.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 237.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 438 ([M+H]+).
실시예 248
248.1
물중의 TiCl3의 20% 용액을 메탄올(4.2㎖)중의 실시예 247.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세테이트(355mg, 0.844mmol) 용액에 0℃에서 점적하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 이어서 빙냉된 중탄산 나트륨 용액에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2⇒CH2Cl2/메탄올 95:5)에 의해 정제하였다. 50㎎(15%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세테이트를 황색 고체로 수득하였다; MS: 405 ([M+H]+).
248.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 248.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 422 ([M+H]+).
실시예 249
249.a
실시예 75와 유사하게, 실시예 190.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 314 ([M+H]+).
249.b
실시예 70과 유사하게, 실시예 181.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-이소프로폭시-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-이소프로폭시-5-메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 342 ([M+H]+).
249.c
실시예 75와 유사하게, 실시예 192.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-카바모일메톡시-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-카바모일메톡시-5-메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 357 ([M+H]+).
249.d
실시예 75와 유사하게, 실시예 193.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 326 ([M-H]-).
249.e
실시예 75와 유사하게, 실시예 194.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 397 ([M+H]+).
249.f
실시예 75와 유사하게, 실시예 195.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸옥시-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펠틸옥시-5-메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 368 ([M+H]+).
249.g
실시예 75와 유사하게, 실시예 196.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-메틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-메틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 397 ([M+H]+).
249.h
실시예 75와 유사하게, 실시예 197.2에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-5-메틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-5-메틸-페닐]-아세트산의 혼합물로 전환시켰다; MS: 382 ([M-H]-).
249.j
실시예 75와 유사하게, 실시예 198.4에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메톡시-5-비닐-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메톡시-5-비닐-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 326 ([M+H]+).
249.k
실시예 75와 유사하게, 실시예 199.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-메톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 328 ([M+H]+).
249.l
실시예 75와 유사하게, 실시예 200.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-이소부톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-이소부톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 370 ([M+H]+).
249.m
실시예 70과 유사하게, 실시예 201.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 409 ([M+H]+).
249.n
실시예 75와 유사하게, 실시예 202.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 411 ([M+H]+).
249.o
실시예 70과 유사하게, 실시예 203.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 398 ([M+H]+).
249.p
실시예 75와 유사하게, 실시예 204.2에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(RS)-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-[테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 398 ([M+H]+).
249.q
실시예 70과 유사하게, 실시예 205.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸옥시-5-에틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸옥시-5-에틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 382 ([M+H]+).
249.r
실시예 75와 유사하게, 실시예 206.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 412 ([M+H]+).
249.s
실시예 70과 유사하게, 실시예 207.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]아세트산으로 전환시켰다; MS: 397 ([M+H]+).
249.t
실시예 75와 유사하게, 실시예 208.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로폭시)-5-에틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로폭시)-5-에틸-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 427 ([M+H]+).
249.u
실시예 75와 유사하게, 실시예 209.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 475 ([M+H]+).
249.v
실시예 75와 유사하게, 실시예 210.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-에틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-에틸-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 455 ([M+H]+).
249.w
실시예 75와 유사하게, 실시예 211.2에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물을 (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세트산의 혼합물로 전환시켰다; MS: 398 ([M+H]+).
249.x
실시예 75와 유사하게, 실시예 212.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-페녹시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-페녹시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 390 ([M+H]+).
249.y
실시예 75와 유사하게, 실시예 213.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 391 ([M+H]+).
249.z
실시예 75와 유사하게, 실시예 214.4에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메톡시-5-프로필-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메톡시-5-프로필-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 342 ([M+H]+).
249.aa
실시예 75와 유사하게, 실시예 215.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-프로필-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-프로필-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 356 ([M+H]+).
249.ab
실시예 75와 유사하게, 실시예 216.5에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸아미노-5-메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 327 ([M+H]+).
249.ac
실시예 75와 유사하게, 실시예 217.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디에틸아미노-5-메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 355 ([M+H]+).
249.ad
실시예 75와 유사하게, 실시예 218.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸아미노-5-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸아미노-5-메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 367 ([M+H]+).
249.ae
실시예 75와 유사하게, 실시예 219.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메틸-5-피롤리딘-1-일-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메틸-5-피롤리딘-1-일-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 353 ([M+H]+).
249.af
실시예 75와 유사하게, 실시예 220.2에서 수득된 에틸(RS)-[3-(3-부틸-우레이도)-5-메틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-[3-(3-부틸-우레이도)-5-메틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 398 ([M+H]+).
249.ag
실시예 75와 유사하게, 실시예 221.2에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸아미노]-5-메틸-펜틸]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물을 (4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(2-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-5-메틸-펜틸]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 383 ([M+H]+).
249.ah
실시예 75와 유사하게, 실시예 222.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메틸-5-[1-[3-(피리미딘-2-일아미노)-프로필]-아제판-2-일리덴아미노]-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-메틸-5-[1-[3-(피리미딘-2-일아미노)-프로필]-아제판-2-일리덴아미노]-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 529 ([M+H]+).
249.aj
실시예 75와 유사하게, 실시예 223.6에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-피롤리딘-1-일-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-피롤리딘-1-일-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 367 ([M+H]+).
249.ak
실시예 75와 유사하게, 실시예 224.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-피페라진-1-일-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에틸-5-피페라진-1-일-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 382 ([M+H]+).
249.al
실시예 75와 유사하게, 실시예 225.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(사이클로펜탄카보닐-아미노)-5-에틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(사이클로펜탄카보닐-아미노)-5-에틸-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 409 ([M+H]+).
249.am
실시예 75와 유사하게, 실시예 226.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-벤젠설포닐아미노-5-에틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(3-벤젠설포닐아미노-5-에틸-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 453 ([M+H]+).
249.an
실시예 75와 유사하게, 실시예 227.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-부틸설파모일-아미노-5-에틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-부틸설파모일-아미노-5-에틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 448 ([M+H]+).
249.ao
실시예 75와 유사하게, 실시예 228.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 410.6 ([M+H]+).
249.ap
실시예 75와 유사하게, 실시예 229.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 404 ([M+H]+).
249.aq
실시예 75와 유사하게, 실시예 230.2에서 수득된 에틸(RS)-[3-(비스-피리딘-3-일메틸-아미노)-5-에틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-[3-(비스-피리딘-3-일메틸-아미노)-5-에틸-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 495 ([M+H]+).
249.ar
실시예 75와 유사하게, 실시예 231.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 397 ([M+H]+).
249.as
실시예 75와 유사하게, 실시예 232.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-5-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 413 ([M+H]+).
249.at
실시예 75와 유사하게, 실시예 233.2에서 수득된 에틸-(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1]6-티오피란-4-일아미노)-5-에틸-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1]6-티오피란-4-일아미노)-5-에틸-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 445 ([M+H]+).
249.au
실시예 75와 유사하게, 실시예 234.5에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 397 ([M+H]+).
249.av
실시예 75와 유사하게, 실시예 235.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로부틸아미노메틸-5-에톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로부틸아미노메틸-5-에톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 397 ([M+H]+).
249.aw
실시예 75와 유사하게, 실시예 236.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 413 ([M+H]+).
249.ax
실시예 75와 유사하게, 실시예 237.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(이소프로필아미노-메틸)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(이소프로필아미노-메틸)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 385 ([M+H]+).
249.ay
실시예 75와 유사하게, 실시예 238.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 420 ([M+H]+).
249.az
실시예 75와 유사하게, 실시예 239.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-이미다졸-1-일메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-이미다졸-1-일메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 394 ([M+H]+).
249.ba
실시예 75와 유사하게, 실시예 240.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-[[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸]-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-[[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸]-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 415 ([M+H]+).
249.bb
실시예 75와 유사하게, 실시예 241.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디에틸아미노메틸-5-에톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-디에틸아미노메틸-5-에톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 399 ([M+H]+).
249.bc
실시예 75와 유사하게, 실시예 242.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 426 ([M+H]+).
249.bd
실시예 75와 유사하게, 실시예 243.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸아미노메틸-5-에톡시-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸아미노메틸-5-에톡시-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 411 ([M+H]+).
249.be
실시예 75와 유사하게, 실시예 244.3에서 수득된 에틸(RS)-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-에톡시-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-에톡시-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 430 ([M+H]+).
249.bf
실시예 75와 유사하게, 실시예 245.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 380 ([M+H]+).
249.bg
실시예 75와 유사하게, 실시예 246.4에서 수득된 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(RS)-3-메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물을 (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(RS)-3-메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-페닐]-아세트산의 혼합물로 전환시켰다; MS: 397 ([M+H]+).
249.bh
실시예 75와 유사하게, 실시예 247.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 410 ([M+H]+).
249.bj
실시예 75와 유사하게, 실시예 248.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 394 ([M+H]+).
실시예 250
250.1
실시예 18.1과 유사하게, 실시예 124.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-하이드록시-페닐)-아세테이트를 THF중의 4-하이드록시-N-메틸피페리딘, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트로 전환시켰다; MS: 424 ([M+H]+).
250.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 250.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 441 ([M+H]+).
실시예 251
251.1
3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-플루오로-벤즈알데히드를 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2939-2946]에 따라 4-플루오로페놀로부터 제조하였다.
251.2
실시예 251.1에서 수득된 3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-플루오로-벤즈알데히드, 포타슘 플루오리드(1.81g, 31.2mmol), 메틸 요오다이드(1.17㎖, 18.7mmol) 및 DMF(25㎖)를 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물(25㎖)을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 18:1⇒1:1)에 의해 정제하였다. 0.87g(60%)의 2-플루오로-3,5-디메톡시-벤즈알데히드를 무색의 고체로 수득하였다.
251.3
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 251.2에서 수득된 2-플루오로-3,5-디메톡시-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 358 ([M]+).
251.4
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 251.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 376 ([M+H]+).
실시예 252
252.1
실시예 251.2와 유사하게, 실시예 251.1에서 수득된 3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-플루오로-벤즈알데히드를 DMF중의 포타슘 플루오리드 및 에틸 요오다이드를 사용하여 3,5-디에톡시-2-플루오로-벤즈알데히드로 전환시켰다.
252.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 252.1에서 수득된 3,5-디에톡시-2-플루오로-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 386 ([M]+).
252.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 252.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 404 ([M+H]+).
실시예 253
253.a
실시예 75와 유사하게, 실시예 250.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS: 427 ([M+H]+).
253.b
실시예 70과 유사하게, 실시예 251.4에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 348 ([M+H]+).
253.c
실시예 70과 유사하게, 실시예 252.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 376 ([M+H]+).
실시예 254
254.1
실시예 64.1과 유사하게, 티몰을 TiCl4/디클로로메틸 메틸 에테르로 포르밀화에 의해 수득된 4-하이드록시-5-이소프로필-2-메틸-벤즈알데히드(문헌[Chem. Z. 1990, 114, 144])를 DMF중의 이소프로필 요오다이드 및 K2CO3을 사용하여 4-이소프로폭시-5-이소프로필-메틸-벤즈알데히드로 전환시켰다.
254.2
실시예 1.1과 유사하게, 실시예 254.1에서 수득된 4-이소프로폭시-5-이소프로필-메틸-벤즈알데히드를 에탄올중의 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴을 사용하여 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-5-이소프로필-2-메틸-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS: 394 ([M]+).
254.3
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 253.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-5-이소프로필-2-메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-카밤이미도일-5-이소프로필-2-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다.
실시예 255
255.1
실시예 254.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-5-이소프로필-2-메틸-페닐)-아세테이트(921mg, 2.34mmol)를 CH2Cl2중에 용해시키고 -78℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2중의 BBr3(9.4㎖, 9.4mmol)의 1M 용액을 서서히 점적하였다. 15 분 후 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 빙수(30㎖)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 유기상을 분리하고 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 조질 생성물을 아세톤에 용해시키고 Cs2CO3(918mg, 2.76mmol) 및 요오드아세트아미드(447mg, 2.41mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 중황산 칼륨의 묽은 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과시키고 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 1:1⇒2:1)에 의해 정제하였다. 704㎎(73%)의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-5-이소프로필-2-메틸-페닐)-아세테이트를 무색의 발포체로 수득하였다.
255.2
실시예 6.2와 유사하게, 실시예 255.1에서 수득된 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-5-이소프로필-2-메틸-페닐)-아세테이트를 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-5-이소프로필-2-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS: 427 ([M+H]+).
실시예 256
256.a
실시예 75와 유사하게, 실시예 254.3에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-5-이소프로필-2-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카밤이미도일-5-이소프로필-2-메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 384 ([M+H]+).
256.b
실시예 75와 유사하게, 실시예 255.2에서 수득된 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-5-이소프로필-2-메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-카바모일메톡시-5-이소프로필-2-메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS: 399 ([M+H]+).
실시예 257
257.1
실시예 1.1과 유사하게, 피페로날을 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-벤조[1,3]-디옥솔-5-일-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트을 수득하였다; MS (ISP) m/z 325 (M+H)+, 347 (M+Na)+.
257.2
실시예 1.2와 유사하게, 에틸(RS)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수산화리튬으로 가수분해하여 (RS)-벤조[1,3]-디옥솔-5-일-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 297 (M+H)+, 314 (M+NH4)+.
257.3
실시예 1.3과 유사하게, (RS)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 330 (M+H)+.
실시예 258
실시예 3과 유사하게, (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산(실시예 257.3 참조)을 라니-니켈을 사용하여 (RS)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 314(M+H)+.
실시예 259
259.1
실시예 1.1과 유사하게, 3-플루오로-p-아니스알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 328 M+.
259.2
실시예 1.2와 유사하게, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세테이트를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 318 (M+NH4)+.
259.3
실시예 1.3과 유사하게, (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 334 (M+H)+.
실시예 260
실시예 3과 유사하게, (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산(실시예 259.3 참조)를 라니-니켈을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산으로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 318 (M+H)+.
실시예 261
261.1
실시예 1.1과 유사하게, 1,4-벤조디옥산-6-카복스알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2,4-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-6-일)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 339 (M+H)+, 361 (M+Na)+.
261.2
실시예 1.2와 유사하게, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-6-일)-아세테이트를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-6-일)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISN) m/z 3309 (M-H)-.
261.3
실시예 1.3과 유사하게, (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-6-일)-아세트산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 (RS)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-6-일)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 344 (M+H)+.
실시예 262
실시예 3과 유사하게, (RS)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-6-일)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산(실시예 261.3 참조)을 라니-니켈을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아세트산으로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 328 (M+H)+.
실시예 263
실시예 1.1과 유사하게, 3-하이드록시메틸-4-이소프로폭시-벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드와 반응시켰다. 에틸(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-(3-하이드록시메틸-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 402 (M+H)+.
실시예 264
실시예 3과 유사하게, 에틸(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-(3-하이드록시메틸-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트를 라니-니켈을 사용하여 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-하이드록시메틸-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 386 (M+H)+.
실시예 265
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-하이드록시메틸-4-이소프로폭시-페닐)-아세테이트(실시예 264 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-하이드록시메틸-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다. 생성물을 물로부터 결정화하였다; MS (ISP) m/z 358 (M+H)+, 375 (M+NH4)+.
실시예 266
266.1
실시예 1.1과 유사하게, 4-이소프로폭시-3-메톡시메틸-벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드와 반응시켰다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메톡시메틸-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 405 (M+Na)+.
266.2
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메톡시메틸-페닐)-아세테이트를 피너(Pinner) 반응에 의해 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메톡시메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 400 (M+H)+.
실시예 267
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메톡시메틸-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 266.2 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(4-이소프로폭시-3-메톡시메틸-페닐)-아세트산으로 전환시켰다. 생성물을 물로부터 결정화하였다; MS (ISP) m/z 372 (M+H)+.
실시예 268
268.1
실시예 1.1과 유사하게, 3,4-디클로로벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디클로로-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 349 (M+H)+, 366.1 (M+NH4)+.
268.2
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,4-디클로로-페닐)-아세테이트를 피너 반응에 의해 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디클로로-페닐)-아세테이트로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 366.2 (M+H)+.
실시예 269
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디클로로-페닐)-아세테이트(실시예 268.2 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산으로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 338.1 (M+H)+.
실시예 270
270.1
실시예 1.1과 유사하게, 에틸(2-포르밀-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세테이트을 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시카보닐메톡시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 467 (M+H)+, 489 (M+Na)+.
270.2
실시예 1.2와 유사하게, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-에톡시카보닐메톡시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-아세테이트를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(2-카복시메톡시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산으로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 411 (M+H)+, 433 (M+Na)+.
270.3
실시예 1.3과 유사하게, (RS)-(2-카복시메톡시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(2-카복시메톡시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 444 (M+H)+, 466 (M+Na)+.
실시예 271
실시예 3과 유사하게, (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(2-카복시메톡시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산(실시예 270.3 참조)을 라니-니켈을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트산으로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 428 (M+H)+.
실시예 272
272.1
실시예 12.1과 유사하게, 5-클로로살리실알데히드를 브로모에탄올을 사용하여 5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 200 M+.
272.2
실시예 1.1과 유사하게, 5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드와 반응시켰다. 에틸(RS)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 373 (M-H)-.
272.3
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 392 (M+H)+.
실시예 273
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 272.3 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 364 (M+H)+.
실시예 274
274.1
실시예 1.1과 유사하게, 5-메톡시피페로날을 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 355 (M+H)+, 377 (M+Na)+.
274.2
실시예 1.2와 유사하게, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(7-메톡시-벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-아세테이트를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(7-메톡시-벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 325 (M-H)-.
274.3
실시예 1.3과 유사하게, (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(7-메톡시-벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-아세트산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세트산으로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 360 (M+H)+, 382 (M+Na)+.
실시예 275
실시예 3과 유사하게, (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세트산(실시예 270.3 참조)을 라니-니켈을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세트산으로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 344 (M+H)+.
실시예 276
276.1
실시예 12.1과 유사하게, 3,5-디클로로살리실알데히드를 메틸 에틸 케톤중의 3급-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 환류하면서 4시간에 걸쳐 3급-부틸(2,4-디클로로-6-포르밀-페녹시)-아세테이트로 전환시켰다; MS (EI) m/z 304(M) 248/250 (M-3급 부틸).
276.2
실시예 1.1과 유사하게, 3급-부틸(2,4-디클로로-6-포르밀-페녹시)-아세테이트를 4-아미노-N-하이드록시벤즈아미딘 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 메틸(RS)-(2-3급-부톡시카보닐메톡시-3,5-디클로로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 498.2 (M+H)+, 520.2 (M+Na)+.
실시예 277
실시예 75와 유사하게, 메틸(RS)-(2-3급-부톡시카보닐메톡시-3,5-디클로로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(2-카복시메톡시-3,5-디클로로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 가수분해하였다. 조질 생성물을 THF 및 아세톤으로 처리하여 정제하였다; MS (ISP) m/z 428.4 (M+H)+, 450.3 (M+Na)+.
실시예 278
3.7g의 탄산 리튬 미세 분말을 200㎖의 THF 및 100㎖의 물중의 1.96g의 메틸(RS)-(2-3급-부톡시카보닐메톡시-3,5-디클로로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트(실시예 276.2 참조)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 55 내지 60℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고 잔여된 수성 현탁액을 100㎖의 1N 염산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 고진공하에서 50℃에서 밤새 건조시켰다. 1.59g의 (RS)-(2-3급-부톡시카보닐메톡시-3,5-디클로로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다; MS (ISP) m/z 484.3 (M+H)+, 506.2 (M+Na)+.
실시예 279
실시예 3과 유사하게, (RS)-(2-3급-부톡시카보닐메톡시-3,5-디클로로-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산(실시예 278 참조)을 라니-니켈을 사용하여 (RS)-(2-3급-부톡시카보닐메톡시-3,5-디클로로-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 468.2 (M+H)+, 490.2 (M+Na)+.
실시예 280
실시예 75와 유사하게, (RS)-(2-3급-부톡시카보닐메톡시-3,5-디클로로-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산(실시예 279 참조)을 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-3,5-디클로로-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 412.3 (M+H)+, 468.1 (M-H+Ni)+.
실시예 281
281.1
실시예 12.1과 유사하게, 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드를 메틸 에틸 케톤중의 3급-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 3시간에 걸쳐 환류하면서 에틸(4-브로모-2-포르밀-6-메톡시-페녹시)-아세테이트로 전환시켰다; MS (EI) m/z 316/318 M+.
282.2
실시예 1.1과 유사하게, 에틸(4-브로모-2-포르밀-6-메톡시-페녹시)-아세테이트를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메톡시 이소시아나이드와 반응시켰다. 에틸(RS)-(5-브로모-2-에톡시카보닐메톡시-3-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 491/493 (M+H)+, 513/515 (M+Na)+.
282.3
실시예 1.2와 유사하게, 에틸(RS)-(5-브로모-2-에톡시카보닐메톡시-3-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(5-브로모-2-카복시-3-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISN) m/z 433/435 (M-H)-.
282.4
실시예 1.3과 유사하게, (RS)-(5-브로모-2-에톡시카보닐메톡시-3-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세트산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(5-브로모-2-카복시메톡시-3-메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카보미미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 468/470 (M+H)+, 490/492 (M+Na)+.
실시예 282
실시예 3과 유사하게, (E)- 및/또는 (Z)-(RS)-(5-브로모-2-카복시메톡시-3-메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카보미미도일)-페닐아미노]-아세트산을 라니-니켈을 사용하여 (RS)-(5-브로모-2-카복시메톡시-3-메톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 452/454 (M+H)+.
실시예 283
283.1
실시예 1.1과 유사하게, 에틸(4-클로로-2-포르밀-6-메톡시-페녹시)-아세테이트를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드와 반응시켰다. 에틸(RS)-(5-클로로-2-에톡시카보닐메톡시-3-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISN) m/z 445/447 (M-H)-.
283.2
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-(5-클로로-2-에톡시카보닐메톡시-3-메톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(5-클로로-2-에톡시카보닐메톡시-3-메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 464/466 (M+H)+.
실시예 284
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(5-클로로-2-에톡시카보닐메톡시-3-메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 283.2 참조)를 수산화리튬으로 수소화시켜 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카복시메톡시-5-클로로-3-메톡시-페닐)-아세트산으로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 408/410 (M+H)+, 430/432 (M+Na)+.
실시예 285
285.1
실시예 12.1과 유사하게, 3,5-디클로로살리실알데히드를 환류하면서 18시간 동안 메틸 에틸 케톤중의 요오드에탄올을 사용하여 3,5-디클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 234/236 (M)+.
285.2
실시예 1.1과 유사하게, 3,5-디클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 4-아미노-N-하이드록시벤즈아미딘 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-[3,5-디클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 442.3 (M+H)+, 464.1 (M+Na)+.
실시예 286
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-[3,5-디클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트(실시예 285.2 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-[3,5-디클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 가수분해하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다; MS (ISP) m/z 414.2 (M+H)+, 436.3 (M+Na)+.
실시예 287
실시예 3과 유사하게, (RS)-[3,5-디클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산(실시예 286 참조)을 라니-니켈을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3,5-디클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산으로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 398.2 (M+H)+, 420.2 (M+Na)+.
실시예 288
288.1
실시예 12.1과 유사하게, 3,5-디클로로살리실알데히드를 환류하면서 2시간에 걸쳐 에틸 메틸 케톤중의 3급-부틸 브로모아세테이트와 반응시킴으로써 3급-부틸(2,4-디브로모-6-포르밀-페녹시)-아세테이트가 되게 하였다; MS (EI) m/z 394(M) 338/340 (M-3급 부틸).
288.2
실시예 1.1과 유사하게, 3급-부틸(2,4-디브로모-6-포르밀-페녹시)-아세테이트를 4-아미노-N-하이드록시벤즈아미딘 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-(3,5-디브로모-2-3급-부톡시카보닐메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트를 수득하였다.
실시예 289
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-(3,5-디브로모-2-3급-부톡시카보닐메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세테이트(실시예 288.2 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(3,5-디브로모-2-카복시메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 518.0 (M+H)+, 540.1 (M+Na)+.
실시예 290
실시예 3과 유사하게, (RS)-(3,5-디브로모-2-카복시메톡시-페닐)-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-아세트산(실시예 289 참조)을 라니-니켈을 사용하여 (RS)-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디브로모-2-카복시메톡시-페닐)-아세트산으로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 502.0 (M+H)+.
실시예 291
291.1
실시예 12.1과 유사하게, 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드를 85℃에서 5시간에 걸쳐 DMF중의 브로모에탄올을 사용하여 5-브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 274/276 M+.
291.2
실시예 1.1과 유사하게, 5-브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아네이트와 반응시켰다. 에틸(RS)-[5-브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 449/451 (M+H)+, 471/473 (M+Na)+.
291.3
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-[5-브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 에틸(RS)-[5-브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 466/468 (M+H)+.
실시예 292
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-[5-브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-[5-브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 438/440 (M+H)+.
실시예 293
293.1
DMF 50㎖중의 3,5-디클로로살리실알데히드 5.0g의 용액을 3.23g의 포타슘 3급-부틸레이트 및 6.6g의 알릴 요오다이드로 처리하고 아르곤하에서 65℃에서 교반시켰다. 2시간 후 반응 혼합물을 농축시키고, 빙수로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 5.5g의 2-알릴옥시-3,5-디클로로벤즈알데히드를 수득하였다; MS (EI) m/z 230/232 M+.
293.2
실시예 1.1과 유사하게, 2-알릴옥시-3,5-디클로로-벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드와 반응시켰다. 에틸(RS)-(2-알릴옥시-3,5-디클로로-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (EI) m/z 404/406 M+.
293.3
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-(2-알릴옥시-3,5-디클로로-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 에틸(RS)-(2-알릴옥시-3,5-디클로로-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 422/424 (M+H)+.
실시예 294
실시예 75와 유사하게,에틸(RS)-(2-알릴옥시-3,5-디클로로-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 293.3 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(2-알릴옥시-3,5-디클로로-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 394/396 (M+H)+.
실시예 295
5㎖의 에탄올중의 300㎎의 에틸(RS)-(2-알릴옥시-3,5-디클로로-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 293.3 참조)의 용액을 촉매량의 이산화 백금의 존재하에서 45분 동안 교반시키면서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 스피덱스(Speedex)로 흡입 여과시켰다. 여액을 농축시켜 270㎎의 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-하이드록시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다; MS (ISP) m/z 382/384 (M+H)+.
실시예 296
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-하이드록시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 295 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-하이드록시-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 354/356 (M+H)+.
실시예 297
5㎖의 에탄올중의 275㎎의 에틸(RS)-(2-알릴옥시-3,5-디클로로-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 293.3 참조)의 용액을 탄산 칼슘상의 촉매량의 백금 존재하에서 30분 동안 교반시키면서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 스피덱스로 흡입 여과시켰다. 여액을 농축시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피로 분리 후 210㎎의 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-프로폭시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다; MS (ISP) m/z 424/426 (M+H)+.
실시예 298
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-프로폭시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 297 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-프로폭시-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 396/398 (M+H)+.
실시예 299
299.1
실시예 293.1과 유사하게, 3,5-디클로로살리실알데히드를 DMF중의 디에틸렌 글리콜을 사용하여 100℃에서 16시간에 걸쳐 3,5-디클로로-2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 278 (M), 190 (M-88).
299.2
실시예 1.1과 유사하게, 3,5-디클로로-2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3,5-디클로로-2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-페닐]-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 453.2 (M+H)+, 475.2 (M+Na)+.
299.3
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3,5-디클로로-2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-페닐]-아세테이트를 피너 반응에 의해 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3,5-디클로로-2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 470.2 (M+H)+, 492.2 (M+Na)+.
실시예 300
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3,5-디클로로-2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3,5-디클로로-2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 442.3 (M+H)+, 464.3 (M+Na)+.
실시예 301
301.1
실시예 293.1과 유사하게, 5-브로모-3-에틸-살리실알데히드(등록번호 57704-12-8)을 DMF중의 2-요오드에탄올을 사용하여 80℃에서 6시간에 걸쳐 5-브로모-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 451.0 (M+H)+.
301.2
실시예 1.1과 유사하게, 5-브로모-3-에톡시-2-(-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-[5-브로모-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 449.3 (M+H)+, 471.0 (M+Na)+.
301.3
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-[5-브로모-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 에틸(RS)-[5-브로모-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 464.3/466.3 (M+H)+.
실시예 302
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-[5-브로모-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-[5-브로모-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 436.2/438.3 (M+H)+, 458.3/460.4 (M+Na)+.
실시예 303
303.1
실시예 293.1과 유사하게, 3-브로모-5-클로로-살리실알데히드를 DMF중의 2-요오드-오르토-테트라하이드로피라닐에탄올(등록번호 96388-83-9)을 사용하여 80℃에서 4시간에 걸쳐 (RS)-3-브로모-5-클로로-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 362 (M), 261 (M-99).
303.2
실시예 1.1과 유사하게, (RS)-3-브로모-5-클로로-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-[3-브로모-5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (EI) m/z 454 (M), 379 (M-75).
303.3
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-[3-브로모-5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 에틸(RS)-[3-브로모-5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 472.0 (M+H)+, 494.0 (M+Na)+.
실시예 304
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-[3-브로모-5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 303.3 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-[3-브로모-5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 442/444.2 (M+H)+, 464/466.1 (M+Na)+.
실시예 305
305.1
실시예 293.1과 유사하게, 5-클로로-6-하이드록시-메타-아니스알데히드(등록번호 90110-33-1)를 DMF중의 2-요오드에탄올을 사용하여 70℃에서 3시간에 걸쳐 3-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 230 M+.
305.2
실시예 1.1과 유사하게, 3-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드와 반응시켰다. 에틸(RS)-[3-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 405 (M+H)+, 427 (M+Na)+.
305.3
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-[3-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 422 (M+H)+.
실시예 306
실시예 75와 유사하게,에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 305.3 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-아세트산으로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 394 (M+H)+.
실시예 307
307.1
실시예 293.1과 유사하게, 3,5-디클로로살리실알데히드를 DMF중의 2-요오드아세트아미드를 사용하여 70℃에서 4시간에 걸쳐 2-(2,4-디클로로-6-포르밀-페녹시)-아세트아미드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 247 (M), 189 (M-99).
307.2
실시예 1.1과 유사하게, 2-(2,4-디클로로-6-포르밀-페녹시)-아세트아미드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 메틸(RS)-(2-카바모일메톡시-3,5-디클로로-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 408.2 (M+H)+, 430.3 (M+Na)+.
307.3
실시예 6.2와 유사하게, 메틸(RS)-(2-카바모일메톡시-3,5-디클로로-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-3,5-디클로로-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 425.4 (M+H)+, 427.1 (M+Na)+.
실시예 308
실시예 75와 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-3,5-디클로로-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 307.3 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-3,5-디클로로-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 411.3 (M+H)+.
실시예 309
309.1
실시예 293.1과 유사하게, 3,5-디클로로살리실알데히드를 DMF중의 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여 100℃에서 3시간에 걸쳐 2-(2,4-디클로로-6-포르밀-페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 275 (M), 240 (M-Cl).
309.2
실시예 1.1과 유사하게, 2-(2,4-디클로로-6-포르밀-페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-디메틸카바모일메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS (EI) m/z 435 (M), 376 (M-59l).
309.3
실시예 6.2와 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-디메틸카바모일메톡시-페닐)-아세테이트를 피너 반응에 의해 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-디메틸카바모일메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 453.4 (M+H)+, 475.2 (M+Na)+.
실시예 310
실시예 75와 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-디메틸카바모일메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 309.3 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-디메틸카바모일메톡시-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 439.3 (M+H)+, 461.1 (M+Na)+.
실시예 311
311.1
실시예 293.1과 유사하게, 3,5-디클로로살리실알데히드를 DMF중의 2-클로로-N-사이클로프로필아세트아미드를 사용하여 100℃에서 4시간에 걸쳐 N-사이클로프로필-2-(2,4-디클로로-6-포르밀-페녹시)-아세트아미드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 288.1 (M+H)+, 310.0 (M+Na)+.
311.2
실시예 1.1과 유사하게, N-사이클로프로필-2-(2,4-디클로로-6-포르밀-페녹시)-아세트아미드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 메틸-(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-사이클로프로필카바모일메톡시-페닐)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 448.31 (M+H)+, 470.3 (M+Na)+.
311.3
실시예 6.2와 유사하게, 메틸-(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-사이클로프로필카바모일메톡시-페닐)-아세테이트를 피너 반응에 의해 메틸-(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-사이클로프로필카바모일메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 465.2 (M+H)+, 487.2 (M+Na)+.
실시예 312
실시예 75와 유사하게, 메틸-(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-사이클로프로필카바모일메톡시-페닐)-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 311.3 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디클로로-2-사이클로프로필카바모일메톡시-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 451.3 (M+H)+.
실시예 313
313.1
3급-부탄올중의 61㎎의 포타슘 클로레이트 및 0.5㎖의 2.5% 오스뮴 테트라옥사이드 용액을 5㎖의 아세톤 및 1.5㎖의 물중의 에틸(RS)-(2-알릴옥시-3,5-디클로로-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트(실시예 293.2 참조) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시키면서 이어서 빙수/클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 농축시키고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 170㎎의 에틸(RS)- 및 (SR)- (4-시아노-페닐아미노)-[3,5-디클로로-2-[(RS)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 수득하였다; MS (ISP) m/z 439/441 (M+H)+, 461/463 (M+Na)+.
313.2
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[3,5-디클로로-2-[(RS)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 피너 반응에 의해 에틸(RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3,5-디클로로-2-[(RS)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 456/468 (M+H)+.
실시예 314
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)- 및 (SR)- (4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3,5-디클로로-2-[(RS)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물(실시예 313.2 참조)을 수산화리튬을 사용하여 (RS)- 및 (SR)- (4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3,5-디클로로-2-[(RS)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-페닐]-아세트산의 혼합물로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 428/430 (M+H)+.
실시예 315
315.1
실시예 12.1과 유사하게, 3,5-디브로모살리실알데히드를 에틸 메틸 케톤중의 요오드에탄올을 사용하여 환류하면서 18시간에 걸쳐 3,5-디브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 324 (M), 280 (M-44).
315.2
실시예 1.1과 유사하게, 3,5-디브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3,5-디브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 수득하였다.
315.3
실시예 1.2와 유사하게, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3,5-디브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3,5-디브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISN) m/z 469.0 (M-H)-, 425.1 (M-CO2).
315.4
실시예 6.2와 유사하게,(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3,5-디브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산을 피너 반응에 의해 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3,5-디브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 502.1 (M+H)+.
실시예 316
실시예 75와 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3,5-디브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 315.4 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3,5-디브로모-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 488 (M+H)+, 510.1 (M+Na)+.
실시예 317
317.1
실시예 293.1과 유사하게, 5-클로로-3-에틸-살리실알데히드를 2-요오드에탄올을 사용하여 75℃에서 6시간에 걸쳐 5-클로로-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 228 (M), 210 (M-H2O).
317.2
실시예 1.1과 유사하게, 5-클로로-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 메틸(RS)-[5-클로로-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 389.3 (M+H)+, 411.3 (M+Na)+.
317.3
실시예 6.2와 유사하게, 메틸(RS)-[5-클로로-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 406.4 (M+H)+.
실시예 318
실시예 75와 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 317.3 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 392.2 (M+H)+, 414.3 (M+Na)+.
실시예 319
319.1
실시예 18.1과 유사하게, 5-클로로-3-요오드-살리실알데히드를 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 및 2-벤질옥시에탄올을 사용하여 및 소노부 반응에 의해 2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-클로로-3-요오드-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 416 (M), 198 (M-H2O).
319.2
실시예 1.1과 유사하게, 2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-클로로-3-요오드-벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드와 반응시켰다. 메틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-클로로-3-요오드-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (EI) m/z 576 (M), 517 (M-COOCH3).
319.3
실시예 6.2와 유사하게, 메틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-클로로-3-요오드-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 메틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-클로로-3-요오드-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 594.1 (M+H)+, 615.9 (M+Na)+.
실시예 320
실시예 75와 유사하게, 메틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-클로로-3-요오드-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 319.3 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-클로로-3-요오드-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 580.0 (M+H)+, 601.9 (M+Na)+.
실시예 321
321.1
실시예 293.1과 유사하게, 5-클로로-3-요오드-살리실알데히드(등록번호 215124-03-1)을 디메틸아세트아미드중의 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-요오드에탄(등록번호 101166-65-8)을 사용하여 60℃에서 6시간에 걸쳐 2-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-3-요오드-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 439 (M-1), 383 (M-3급-부틸).
321.2
실시예 1.1과 유사하게, 2-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-3-요오드-벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸이소시아나이드와 반응시켰다. 메틸(RS)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-요오드-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (EI) m/z 486 (M+1), 427 (M-COOCH3).
321.3
실시예 6.2와 유사하게, 메틸(RS)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-요오드-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-요오드-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 504.1 (M+H)+.
실시예 322
실시예 75와 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-요오드-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 321.3 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-요오드-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 490.2 (M+H)+, 512.1 (M+Na)+.
실시예 323
323.1
500㎖의 클로로벤젠중의 119.9㎖의 2-에틸페놀의 용액을 126.9g의 요오드 및 134.5g의 염화 구리(II)로 처리하고 환류하면서 5.5시간 동안 교반시켰다. 냉각 후 반응 혼합물을 여과시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 합한 여액을 소듐 티오설페이트 수용액 및 빙수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 헥산으로부터 결정화하여 79.3g의 2-에틸-4-요오드-페놀을 수득하였다. 원액을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 41g의 2-에틸-4-요오드-페놀을 추가로 수득하였다; MS (EI) m/z 248 (M).
323.2
150㎖의 DMF중의 19.5g의 2-에틸-4-요오드-페놀의 용액을 9.37g의 포타슘 3급-부틸레이트로 0℃에서 15분에 걸쳐 점적 처리하고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서 약 100㎖의 용매를 고진공하에서 제거하였다. 잔사를 0℃에서 12.66g의 클로로메틸 메틸 에테르로 1시간에 걸쳐 점적 처리하고 이어서 빙수에 붓고 에테르-헥산(1:2)으로 추출하였다. 유기상을 염화 나트륨 용액 및 물로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 21.8g의 2-에틸-4-요오드-1-메톡시메톡시-벤젠을 수득하였다; MS (EI) m/z 292 (M).
323.3
40㎖이 THF중의 2.49g의 마그네슘 및 13.3g의 사이클로프로필 브로마이드로부터 제조된 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액을 1.2g의 비스트리페닐포스핀-니켈 클로라이드로 처리하고 35 내지 45℃에서 20 분이내에 40㎖의 톨루엔중의 20.8g의 2-에틸-4-요오드-1-메톡시메톡시-벤젠의 용액으로 처리하였다. 2시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 염화 암모늄 수용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기상을 물, 및 중탄산나트륨 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 12.7g의 4-사이클로프로필-2-에틸-1-메톡시메톡시-벤젠을 수득하였다; MS (EI) m/z 206 (M), 176 (M-CH2O).
323.4
240㎖의 2N 아세트산중의 12.0g의 4-사이클로프로필-2-에틸-1-메톡시메톡시-벤젠의 용액을 24시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 중탄산 나트륨 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 8.7g의 4-사이클로프로필-2-에틸-페놀을 수득하였다; MS (EI) m/z 162 (M), 147 (M-CH3).
323.5
실시예 89.1과 유사하게, 4-사이클로프로필-2-에틸-페놀을 5-사이클로프로필-3-에틸-2-하이드록시-벤즈알데히드로 포르밀화시켰다; MS (EI) m/z 190 (M), 175 (M-CH3).
323.6
실시예 293.1과 유사하게, 5-사이클로프로필-3-에틸-2-하이드록시-벤즈알데히드를 60℃에서 6시간 동안 2-요오드에탄올을 사용하여 5-사이클로프로필-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 234 (M), 216 (M-H2O).
323.7
실시예 1.1과 유사하게, 5-사이클로프로필-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-사이클로프로필-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 395.4 (M+H)+, 417.4 (M+Na)+.
323.8
실시예 6.2와 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-사이클로프로필-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 피너 반응에 의해 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-사이클로프로필-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 412.2 (M+H)+.
실시예 324
실시예 75와 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-사이클로프로필-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 323.8 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-사이클로프로필-3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 398.4 (M+H)+, 420.4 (M+Na)+.
실시예 325
325.1
실시예 293.1과 유사하게, 5-브로모-3-에틸-살리실알데히드(등록번호 57704-12-8)를 디메틸아세트아미드중의 2-요오드아세트아미드를 사용하여 40℃에서 2시간에 걸쳐 2-(4-브로모-2-에틸-6-포르밀-페녹시)-아세트아미드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 285 (M), 241 (M-CONH2).
325.2
실시예 1.1과 유사하게, 2-(4-브로모-2-에틸-6-포르밀-페녹시)-아세트아미드를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소니트릴과 반응시켰다. 메틸(RS)-(5-브로모-2-카바모일메톡시-3-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 446.2 (M+H)+, 468.1 (M+Na)+.
325.3
실시예 6.2와 유사하게, 메틸(RS)-(5-브로모-2-카바모일메톡시-3-에틸-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 메틸(RS)-(5-브로모-2-카바모일메톡시-3-에틸-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 326
실시예 75와 유사하게, 메틸(RS)-(5-브로모-2-카바모일메톡시-3-에틸-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 325.3 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(5-브로모-2-카바모일메톡시-3-에틸-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 449/451.3 (M+H)+, 471.1 (M+Na)+.
실시예 327
327.1
실시예 18.1과 유사하게, 5-클로로-3-요오드-살리실알데히드를 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 및 에틸 2-하이드록시메타크릴레이트를 사용하여 및 소노부 반응에 의해 2-(4-클로로-2-포르밀-6-요오드-페녹시)-에틸 2-메틸-아크릴레이트로 전환시켰다; MS (EI) m/z 394 (M), 281 (M-113).
327.2
실시예1.1과 유사하게, 2-(4-클로로-2-포르밀-6-요오드-페녹시)-에틸 2-메틸-아크릴레이트를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드와 반응시켰다. 2-[4-클로로-2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-6-요오드-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 555.1 (M+H)+, 576.9 (M+Na)+.
327.3
1.99g의 알릴트리부틸틴 및 0.35g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 15㎖의 순수한 디메틸아세트아미드중의 1.66g의 2-[4-클로로-2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-6-요오드-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트의 용액에 첨가하고 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 고진공하에서 농축시켰다. 잔사를 빙수로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화 나트륨 용액 및 물로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.3g의 2-[2-알릴-4-클로로-6-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트를 수득하였다.
327.4
실시예 6.2와 유사하게, 2-[2-알릴-4-클로로-6-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트를 피너 반응에 의해 2-[2-알릴-6-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-클로로-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 486.3 (M+H)+.
실시예 328
실시예 75와 유사하게, 2-[2-알릴-6-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-클로로-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드(실시예 327.4 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-[3-알릴-5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 404.4 (M+H)+, 426.4 (M+Na)+.
실시예 329
329.1
500㎖의 DMF중의 30g의 5-에틸-살리실알데히드(등록번호 52411-35-5)의 용액을 36g의 요오드화 나트륨 및 67.6g의 클로로아민 T로 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 고진공하에서 농축시키고 빙수에 붓고 2N 염산으로 산성이 되게 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 소듐 티오설페이트 수용액, 염화 나트륨 포화 용액 및 빙수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에테르-헥산(1:1)중에서 취하고 여과시켰다. 여액을 농축시키고 45.8g의 5-에틸-2-하이드록시-3-요오드-벤즈알데히드를 수득하였다; MS (EI) m/z 276 M+.
329.2
실시예 18.1과 유사하게, 5-에틸-2-하이드록시-3-요오드-벤즈알데히드를 DIAD 및 2-벤질옥시에탄올을 사용하여 및 소노부 반응에 의해 2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에틸-3-요오드-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 410 M+.
329.3
실시예 1.1과 유사하게, 2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에틸-3-요오드-벤즈알데히드를 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드와 반응시켰다. 에틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에틸-3-요오드-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 585 (M+H)+.
329.4
50㎖의 디클로로메탄중의 7.1g의 에틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-에틸-3-요오드-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트의 용액을 7.29g의 요오드트리메틸실란으로 처리하였다. 12시간 후 실온에서 동량의 요오드트리메틸실란을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 에탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 빙냉된 중황산 타트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 중탄산 나트륨 수용액 및 빙수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 결정화하여 3.8g의 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-요오드-페닐]-아세테이트를 수득하였다. 원액을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 1.83g의 생성물을 추가로 수득하였다; MS (ISP) m/z 495 (M+H)+, 517 (M+Na)+.
329.5
실시예 293.3과 유사하게, 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-요오드-페닐]-아세테이트를 알릴트리부틸틴 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 사용하여 스틸 반응에 의해 에틸(RS)-[3-알릴-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 409 (M+H)+.
329.6
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-[3-알릴-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 에틸(RS)-[3-알릴-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 426 (M+H)+.
실시예 330
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-[3-알릴-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 329.3 참조)로 수산화리튬을 사용하여 (RS)-[3-알릴-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 398 (M+H)+.
실시예 331
331.1
실시예 293.1에서, 3,5-디요오드살리실알데히드를 DMF중의 2-요오드-O-테트라하이드로피라닐에탄올(등록번호 96388-83-9)을 사용하여 80℃에서 6시간 동안 (RS)-3,5-디요오드-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 502 M+.
331.2
실시예 1.1과 유사하게, (RS)-3,5-디요오드-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드와 반응시켰다. 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디요오드-페닐]-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 579 (M+H)+.
331.3
실시예 6.2와 유사하게, 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디요오드-페닐]-아세테이트를 피너 반응에 의해 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디요오드-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 596 (M+H)+.
331.4
실시예 327.3과 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디요오드-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드를 스틸 반응에 의해 트리부틸비닐스태난 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 반응시킨 후 농축시키고, 조혼합물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디비닐-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드를 수득하였다; MS (ISP) m/z 396 (M+H)+.
실시예 332
실시예 75와 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디비닐-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 331.4 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디비닐-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 382 (M+H)+, 404 (M+Na)+.
실시예 333
333.1
실시예 293.3과 유사하게, 2-[4-클로로-2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-6-요오드-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트(실시예 327.2 참조)를 트리부틸(페닐에티닐)주석 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 사용하여 스틸 반응에 의해 2-[4-클로로-2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 529.2 (M+H)+, 551.0 (M+Na)+.
333.2
실시예 6.2와 유사하게, 2-[4-클로로-2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트를 피너 반응에 의해 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-클로로-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 546.3 (M+H)+.
실시예 334
실시예 6.2와 유사하게, 2-[4-클로로-2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트(실시예 333.1 참조)를 피너 반응을 시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-페닐에티닐-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드를 부생성물로 수득하였다; MS (ISP) m/z 478.3 (M+H)+.
실시예 335
실시예 75와 유사하게, 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-클로로-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드(실시예 333.2 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-페닐에티닐-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 464.2 (M+H)+, 486.1 (M+Na)+.
실시예 336
5㎖의 메탄올 및 5㎖의 THF중의 210㎎의 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-클로로-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드(실시예 333.2 참조)의 용액을 촉매량의 라니-니켈의 존재하에서 5시간 동안 실온에서 교반시키면서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과기로 흡입 여과시켰다. 여액을 농축시키고 이어서 물로부터 동결건조시켜 190㎎의 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-클로로-6-스티릴-페녹시]-에틸(RS)-Z-이소부티레이트 하이드로클로라이드를 수득하였다; MS (ISP) m/z 550.2 (M+H)+.
실시예 337
실시예 75와 유사하게, 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-클로로-6-스티릴-페녹시]-에틸(RS)-Z-이소부티레이트 하이드로클로라이드(실시예 336 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-Z-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-스티릴-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 466.3 (M+H)+.
실시예 338
실시예 29.2와 유사하게, 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-클로로-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드(실시예 333.2 참조)를 메탄올/디옥산중에서 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-클로로-6-펜에틸-페녹시]-에틸(RS)-이소부티레이트 하이드로클로라이드로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 552.4 (M+H)+.
실시예 339
실시예 75와 유사하게, 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-클로로-6-펜에틸-페녹시]-에틸(RS)-이소부티레이트 하이드로클로라이드(실시예 338 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-펜에틸-페닐]-아세트산으로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 468.3 (M+H)+.
실시예 340
340.1
실시예 18.1과 유사하게, 5-에틸-2-하이드록시-3-요오드-벤즈알데히드(실시예 329.1 참조)를 DIAD 및 2-하이드록시에틸 메틸아크릴레이트를 사용하여 및 소노부 반응에 의해 2-(4-에틸-2-포르밀-6-요오드-페녹시)-에틸 2-메틸-아크릴레이트로 전환시켰다; MS (EI) m/z 388.2 (M), 358.9 (M-CH2O).
340.2
실시예 1.1과 유사하게, 2-(4-에틸-2-포르밀-6-요오드-페녹시)-에틸 2-메틸-아크릴레이트를 4-아미노벤조니트릴 및 벤질 이소시아나이드와 반응시켰다. 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-요오드-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 549.1 (M+H)+, 571.2 (M+Na)+.
340.3
실시예 327.3과 유사하게, 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-요오드-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트를 트리부틸(페닐에티닐)스태난 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 사용하여 스틸 반응에 의해 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 523.3 (M+H)+, 545.3 (M+Na)+.
340.4
실시예 6.2와 유사하게, 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트를 피너 반응에 의해 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다; MS (ISP) m/z 540.3 (M+H)+.
실시예 341
실시예 6.2와 유사하게, 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트를 피너 반응을 시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-페닐에티닐-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드를 수득하였다; MS (ISP) m/z 472.3 (M+H)+.
실시예 342
실시예 75와 유사하게, 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-페닐에티닐-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 341 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-페닐에티닐-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 458.4 (M+H)+, 480.3 (M+Na)+.
실시예 343
343.1
실시예 89.1과 유사하게, 2-에틸-4-요오드-페놀(실시예 323.1 참조)을 3-에틸-2-하이드록시-5-요오드-벤즈알데히드로 포르밀화시켰다; MS (EI) m/z 276 M+.
343.2
실시예 18.1과 유사하게, 3-에틸-2-하이드록시-5-요오드-벤즈알데히드를 DIAD 및 2-벤질에탄올을 사용하여 및 소노부 반응에 의해 2-(2-벤질옥시-에톡시)-3-에틸-5-요오드-벤즈알데히드로 전환시켰다; MS (EI) m/z 410 M+.
343.3
실시예 1.1과 유사하게, 2-(2-벤질옥시-에톡시)-3-에틸-5-요오드-벤즈알데히드를 4-아미노벤조니트릴 및 톨루엔-4-설포닐메틸 이소시아나이드와 반응시켰다. 에틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-3-에틸-5-요오드-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 수득하였다; MS (ISP) m/z 585 (M+H)+, 607 (M+Na)+.
343.4
실시예 6.2와 유사하게, 에틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-3-에틸-5-요오드-페닐]-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 피너 반응에 의해 에틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-3-에틸-5-요오드-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다; MS (ISP) m/z 602 (M+H)+.
343.5
실시예 329.4와 유사하게, 에틸(RS)-[2-(2-벤질옥시-에톡시)-3-에틸-5-요오드-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세테이트 하이드로클로라이드를 트리메틸실릴 요오다이드를 사용하여 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-요오드-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 512 (M+H)+.
343.6
실시예 327.3과 유사하게, 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-요오드-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드를 트리부틸비닐스태난 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 사용하여 스틸 반응에 의해 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-비닐-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 412 (M+H)+.
실시예 344
실시예 75와 유사하게, 에틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-비닐-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 343.6 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-비닐-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 384 (M+H)+.
실시예 345
345.1
실시예 327.3과 유사하게, 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-요오드-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트(실시예 340.2 참조)를 트리부틸에티닐스태난 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 사용하여 스틸 반응에 의해 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 447.4 (M+H)+, 469.4 (M+Na)+.
345.2
실시예 6.2와 유사하게, 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트를 피너 반응에 의해 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-6-(1-클로로-비닐)-4-에틸-6-에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다; MS (ISP) m/z 500.3 (M+H)+.
실시예 346
실시예 6.2와 유사하게, 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트(실시예 345.1 참조)를 피너 반응을 시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후 메틸(RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(1-클로로비닐)-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세테이트 하이드로클로라이드를 수득하였다; MS (ISP) m/z 432.3 (M+H)+.
실시예 347
실시예 75와 유사하게, 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-6-(1-클로로-비닐)-4-에틸-6-에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드(실시예 345.2 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(1-클로로-비닐)-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 418.2 (M+H)+, 440.2 (M+Na)+.
실시예 348
348.1
실시예 327.3과 유사하게, 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-요오드-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트(실시예 340.2 참조)를 트리부틸(1-에톡시비닐)스태난 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 사용하여 스틸 반응에 의해 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-6-(에톡시비닐-4-에틸-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트로 전환시켰다; MS (ISP) m/z 493.2 (M+H)+, 515.2 (M+Na)+.
348.2
실시예 6.2와 유사하게, 2-[2-[(4-시아노-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-6-(1-에톡시비닐-4-에틸-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트를 피너 반응에 의해 2-[2-아세틸-6-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다; MS (ISP) m/z 482.4 (M+H)+, 512.3 (M+Na)+.
실시예 349
실시예 75와 유사하게, 2-[2-아세틸-6-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드(실시예 348.2 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-[3-아세틸-5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 400.4 (M+H)+, 422.3 (M+Na)+.
실시예 350
실시예 29.2와 유사하게, 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-페닐에티닐-페녹시]-에틸(RS)-2-메틸-아크릴레이트 하이드로클로라이드(실시예 340.4 참조)를 메탄올/디옥산중에서 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-펜에틸-페녹시]-에틸(RS)-이소부티레이트 하이드로클로라이드로 수소화시켰다; MS (ISP) m/z 546.3 (M+H)+.
실시예 351
실시예 75와 유사하게, 2-[2-[(4-카밤이미도일-페닐아미노)-메톡시카보닐-메틸]-4-에틸-6-펜에틸-페녹시]-에틸(RS)-이소부티레이트 하이드로클로라이드(실시예 350 참조)를 수산화리튬을 사용하여 (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3-펜에틸-페닐]-아세트산으로 가수분해하였다; MS (ISP) m/z 462.2 (M+H)+, 484.3 (M+Na)+.
실시예 352
352.1
실시예 124.1과 유사하게, 메틸(RS)-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트(실시예 2b)를 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-4-하이드록시-페닐)-아세테이트로 수소화시켰다.
352.2
실시예 352.1에서 수득된 0.3mmol의 페놀을 1000㎕의 DMF에 용해시키고 소량의 요오드화 나트륨으로 처리하고 이어서 0.3mmol의 포타슘 3급-부틸레이트로 처리하였다. 0.3mmol의 3-메틸-부틸 브로마이드를 첨가한 후 혼합물을 6시간 동안 실온에서 반응시켰다. 이어서 50㎕의 포름산을 첨가하고 반응 혼합물을 여과시키고 반응 생성물을 HPLC(고성능액상크로마토그래피)(RP18, 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 이런 방식으로 에틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(3-메틸-부톡시)-페닐]-아세테이트를 수득하였다.
352.3
실시예 352.2에 따라 수득된 60mg의 물질을 메탄올중의 400㎕의 클로로포름 및 1500㎕의 무수 염산(염산 27 중량%)에 용해시켰다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 반응시키고 이어서 농축시켰다. 잔사를 500㎕의 THF 및 에탄올중의 1500㎕의무수 2M 암모니아중에 용해시키고 5시간 동안 45℃로 가열시켰다. 이어서 500㎕의 2M 염화 나트륨 용액을 실온에서 첨가하였다. 30 분 후 반응 혼합물을 200㎕의 포름산으로 중화시키고 농축시켰다. 잔사를 포름산에 용해시키고 HPLC(RP18, 10% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(3-메톡시-부톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
실시예 353
하기 생성물을 상응하는 알킬 브로마이드를 사용하여 실시예 352에 기재된 절차에 따라서 수득하였다:
353.a
3-페녹시-프로필 브로마이드를 사용하여 메틸(RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-아세트산을 수득하였다;
353.b
2-사이클로헥실-에틸브로마이드를 사용하여 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4-(2-사이클로헥실-에톡시)-3-에톡시-페닐]-아세트산을 수득하였다;
353.c
2-페녹시-에틸 브로마이드를 사용하여 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
실시예 354
354.1
실시예 352.1에서 수득된 0.3㎖의 페놀을 1000㎕의 DMF에 용해시키고 0.6mmol의 탄산 칼륨으로 처리하고 이어서 0.3mmol의 2-브로모-2'-메톡시아세토페논으로 처리하였다. 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 반응시키고 이어서 여과시켰다. 50㎕의 포름산을 여액에 첨가하고 이어서 혼합물을 HPLC(RP18, 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-4-[2-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐]-아세테이트를 수득하였다.
354.2
실시예 352.3에 기술된 절차와 유사하게, 상기 수득된 생성물로부터 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-[2-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐]-아세트산을 수득하였다.
실시예 355
하기 생성물을 상응하는 알킬 브로마이드를 사용하여 실시예 354에 기재된 절차에 따라서 수득하였다:
355.a
2-브로모-4'-메톡시아세토페논을 사용하여 (RS)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-4-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐]-아세트산을 수득하였고;
355.b
4-(2-옥소-펜틸)-브로마이드를 사용하여 (RS)-(4-시아노-페닐아미노-[3-에톡시-4-(2-옥소펜틸옥시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-옥소-펜틸옥시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
실시예 356
356.1
131㎎의 트리페닐포스핀(0.5mmol)을 650㎕의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 0℃에서 아르곤하에서 냉각시켰다. 650㎕의 테트라하이드로푸란중에 용해된 78㎕(0.5mmol)의 디에틸 아조디카복실레이트를 이 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 반응시켰다. 이어서 500㎕의 디옥산중에 용해된 0.5mmol의 2-(4-프루오로페닐)-에탄올 및 700㎕의 테트라하이드로푸란중의 실시예 124.1에서 제조된 0.33mmol의 페놀을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 반응시키고 HPLC(RP18, 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 에틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세테이트를 수득하였다.
356.2
실시예 352.3에 기재된 절차에 유사하게, 상기 수득된 절차에 따라서 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세트산을 수득하였다.
실시예 357
하기 생성물을 상응하는 알콜을 사용하여 실시예 356에 기재된 절차에 따라서 수득하였다:
357.a
(RS)-3-하이드록시-테트라하이드로푸란을 사용하여 에틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[(RS)-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[(RS)-테트라하이드로-푸란-3-일옥시)]-페닐]-아세트산의 혼합물을 수득하였고;
357.b
테트라하이드로-4H-피란-4-올을 사용하여 에틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
357.c
2-(하이드록시메틸)-피리딘을 사용하여 에틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(피리딘-2-일메녹시)-페닐)-아세트산을 수득하였고;
357.d
N-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리돈을 사용하여 에틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐]-아세트산을 수득하였다.
실시예 358
하기 생성물을 실시예 124에 따라 수득된 페놀 및 상응하는 알킬 브로마이드로부터 실시예 352.2 및 352.3에 기재된 절차에 따라서 수득하였다:
358.a
4-브로모-1-부텐을 사용하여 메틸(R,S)-(3-부트-3-에닐옥시-5-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 거쳐 메틸(R,S)-(3-부트-3-에닐옥시-5-에톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였고;
358.b
1-브로모-3-에틸부탄을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-메틸-부톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-메틸-부톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
358.c
브로모메틸사이클로헥산을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로헥실메톡시-5-에톡시-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로헥실메톡시-5-에톡시-페닐)-아세트산을 수득하였고;
358.d
1-부틸 브로마이드를 사용하여 메틸(R,S)-(3-부톡시-5-에톡시-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(3-부톡시-5-에톡시-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였고;
358.e
2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
358.f
3-페녹시-프로필 브로마이드를 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
358.g
2-사이클로헥실 에틸 브로마이드를 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-(2-사이클로헥실-에톡시)-5-에톡시-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(2-사이클로헥실-에톡시)-5-에톡시-페닐]-아세트산을 수득하였고;
358.h
사이클로프로필 브로마이드를 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로프로필메톡시-5-에톡시-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로프로필메톡시-5-에톡시-페닐)-아세트산을 수득하였고;
358.j
2-페녹시-에틸-브로마이드를 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
358.k
1-헥실 브로마이드를 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-헥실옥시-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-헥실옥시-페닐)-아세트산을 수득하였다.
실시예 359
하기 생성물을 실시예 124에 따라 수득된 페놀 및 상응하는 알킬 브로마이드로부터 실시예 354.1 및 354.2에 기재된 절차에 따라서 수득하였다:
359.a
2-브로모-아세토페논을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-옥소-2-페닐-에톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-옥소-2-페닐-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
359.b
2-브로모-2'-메톡시-아세토페논을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
359.c
2-브로모-4'-메톡시-아세토페논을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
359.d
3-메틸-2-옥소-부틸-브로마이드를 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-메틸-2-옥소-부톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(3-메틸-2-옥소-부톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
359.e
4-메틸-2-옥소-펜틸-브로마이드를 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(4-메틸-2-옥소-펜틸옥시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(4-메틸-2-옥소-펜틸옥시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
359.f
2-옥소-펜틸-브로마이드를 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-옥소-펜틸옥시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-옥소-펜틸옥시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
359.g
2-옥소-부틸-브로마이드를 사용하여 (R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-옥소-부톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-옥소-부톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
실시예 360
하기 생성물을 실시예 148에 따라 수득된 페놀 및 상응하는 알콜로부터 실시예 354.1 및 354.2에 기재된 절차에 따라서 수득하였다:
360.a
2-메틸티오-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메틸설파닐-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메틸설파닐-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.b
4-(하이드록시메틸)-피리딘을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.c
벤질 알콜을 사용하여 메틸(R,S)-(2-벤질옥시-5-에틸-3-프로필-페닐)-(4-시아노-페닐아미노)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(2-벤질옥시-5-에틸-3-프로필-페닐)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-아세트산을 수득하였고;
360.d
3-푸란메탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(푸란-3-일메톡시)-3-프로필-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(푸란-3-일메톡시)-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.e
3-(하이드록시메틸)-피리딘을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.f
4-메틸-5-티아졸릴-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-3-프로필-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.g
사이클로펜탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-사이클로펜틸옥시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-사이클로펜틸옥시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세트산을 수득하였고;
360.h
(하이드록시메틸)-사이클로프로판을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-사이클로프로필메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-사이클로프로필메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세트산을 수득하였고;
360.j
(하이드록시메틸)-사이클로헥산을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-사이클로헥실메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-사이클로헥실메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세트산을 수득하였고;
360.k
(하이드록시메틸)-사이클로헥산을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-사이클로펜틸메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-사이클로펜틸메톡시-5-에틸-3-프로필-페닐)-아세트산을 수득하였고;
360.l
2-(3-플루오로페닐)-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-3-프로필-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.m
2-(하이드록시메틸)-피리딘을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.n
2-이소프로폭시-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-이소프로폭시-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-이소프로폭시-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.o
2-메톡시-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메톡시-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메톡시-에톡시)-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.p
2-(2-플루오로페닐)-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-3-프로필-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.q
2-(4-플루오로페닐)-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3-프로필-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.r
테트라하이드로-4H-피란-4-올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.s
2,5-디플루오로-벤질 알콜을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-에틸-3-프로필-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-에틸-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.t
3,4-디플루오로-벤질 알콜을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-5-에틸-3-프로필-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-5-에틸-3-프로필-페닐]-아세트산을 수득하였고;
360.u
(RS)-1-이소프로필-3-피롤리디놀을 사용하여 메틸(R,S) 및 (S,R)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[(RS)-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)]-3-프로필-페닐]-아세테이트의 혼합물을 거쳐 (R,S) 및 (S,R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[(RS)-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)]-3-프로필-페닐]-아세트산의 혼합물을 수득하였고;
360.v
(RS)-3-하이드록시-테트라하이드로푸란을 사용하여 메틸(R,S) 및 (S,R)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-[(RS)-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 거쳐 (R,S) 및 (S,R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-[(RS)-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)]-페닐]-아세트산의 혼합물을 수득하였고;
360.w
(RS)-테트라하이드로-3-푸란메탄올을 사용하여 메틸(R,S) 및 (S,R)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-[(RS)-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 거쳐 (R,S) 및 (S,R)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-3-프로필-2-[(RS)-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)]-페닐]-아세트산의 혼합물을 수득하였다.
실시예 361
하기 생성물을 실시예 134.3에 따라 수득된 페놀 및 상응하는 알콜로부터 실시예 354.1 및 354.2에 기재된 절차에 따라서 수득하였다:
361.a
3,4-디플루오로-벤질 알콜을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-5-에틸-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-5-에틸-페닐]-아세트산을 수득하였고;
361.b
2-메틸티오-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메틸설파닐-에톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(2-메틸설파닐-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
361.c
4-(하이드록시메틸)-피리딘을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
361.d
3-푸란메탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(푸란-3-일메톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(푸란-3-일메톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
361.e
3-(하이드록시메틸)-피리딘을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
361.f
사이클로펜탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-사이클로펜틸옥시-5-에틸-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-사이클로펜틸옥시-5-에틸-페닐)-아세트산을 수득하였고;
361.g
(하이드록시메틸)-사이클로프로판을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-사이클로프로필메톡시-5-에틸-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-사이클로프로필메톡시-5-에틸-페닐)-아세트산을 수득하였고;
361.h
(하이드록시메틸)-사이클로펜탄을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(2-사이클로펜틸메톡시-5-에틸-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-사이클로펜틸메톡시-5-에틸-페닐)-아세트산을 수득하였고;
361.i
2-(3-플루오로페닐)-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세트산을 수득하였고;
361.k
2-프로파길 알콜을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(5-에틸-2-프로프-2-인일옥시-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(5-에틸-2-프로프-2-인일옥시-페닐)-아세트산을 수득하였고;
361.l
2-(2-플루오로페닐)-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세트산을 수득하였고;
361.m
2-(4-플루오로페닐)-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세트산을 수득하였고;
361.n
2,5-디플루오로-벤질 알콜을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-에틸-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-에틸-페닐]-아세트산을 수득하였고;
361.o
2,5-디플루오로-벤질 알콜을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-에틸-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-에틸-페닐]-아세트산을 수득하였고;
361.p
(RS)-1-이소프로필-3-피롤리디놀을 사용하여 메틸(RS) 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[(RS)-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 거쳐 (RS) 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[(RS)-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)]-페닐]-아세트산의 혼합물을 수득하였고;
361.q
(RS)-테트라하이드로-3-푸란메탄올을 사용하여 메틸(RS) 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[(RS)-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 거쳐 (RS) 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[(RS)-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)]-페닐]-아세트산의 혼합물을 수득하였고;
361.r
(RS)-(2-플루오로페닐)-메틸-카비놀을 사용하여 메틸(RS) 및 (SR)-(4-시아노-페닐아미노)-[5-에틸-2-[(RS)-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시]]-페닐]-아세테이트의 혼합물을 거쳐 (RS) 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[5-에틸-2-[(RS)-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시]]-페닐]-아세트산의 혼합물을 수득하였다.
실시예 362
하기 생성물을 실시예 124에 따라 수득된 페놀 및 상응하는 알콜로부터 실시예 354.1 및 354.2에 기재된 절차에 따라서 수득하였다:
362.a
2-메틸티오-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-메틸설파닐-에톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-메틸설파닐-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
362.b
4-(하이드록시메틸)-피리딘을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
362.c
4-메틸-5-티아졸릴-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-페닐]-아세트산을 수득하였고;
362.d
(하이드록시메틸)-사이클로펜탄을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸메톡시-5-에톡시-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-사이클로펜틸메톡시-5-에톡시-페닐)-아세트산을 수득하였고;
362.e
2-(3-플루오로페닐)-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세트산을 수득하였고;
362.f
2-(하이드록시메틸)-피리딘을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
362.g
2-이소프로폭시-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-이소프로폭시-에톡시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(2-이소프로폭시-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
362.h
2-프로파길 알콜을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-(3-에톡시-5-프로프-2-인일옥시-페닐)-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-프로프-2-인일옥시-페닐)-아세트산을 수득하였고;
362.j
2-(2-플루오로페닐)-에탄올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐]-아세트산을 수득하였고;
362.k
2-인단올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(인단-2-일옥시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(인단-2-일옥시)-페닐]-아세트산을 수득하였고;
362.l
테트라하이드로-4H-피란-4-올을 사용하여 메틸(R,S)-(4-시아노-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세테이트를 거쳐 (R,S)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-페닐]-아세트산을 수득하였다.
실시예 A: 약학 조성물 I
1정제당 함량
활성 성분 200mg
미세결정 셀룰로스 155mg
옥수수 전분 25mg
활석 25mg
하이드로프로필메틸셀룰로스 20mg
425mg
실시예 B: 약학 조성물 II
1캅셀당 함량
활성 성분 100.0mg
옥수수 전분 20.0mg
락토스 95.0mg
활석 4.5mg
스테아르산 마그네슘 0.5mg
220.0mg

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 생리학적으로 사용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소이거나 또는 알킬, 모르폴리노에틸, 테트라하이드로피라닐, 알콕시카보닐-알킬, 알콕시-카보닐옥시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로 구성된 군에서 선택되는 에스테르기의 잔기를 나타내고;
    E는 수소 또는 하이드록시를 나타내고;
    기호 X1 내지 X4 중 3개는 서로 독립적으로 C(Ra), C(Rb) 또는 C(Rc)기를 나타내고 나머지 1개는 C(Rd)기 또는 N을 나타내고;
    Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알케닐카보닐옥시알콕시, 알케닐옥시, 알키닐, 알키닐옥시, 알콕시, 알콕시알케닐, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬(알킬)아미노알킬, 알콕시알킬카복스아미도, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬카복스아미도, 알콕시카보닐아릴알콕시, 알콕시카보닐아릴옥시, 알콕시카보닐카복스아미도, 알킬, 알킬(알킬카보닐)아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐알콕시, 알킬카보닐옥시알콕시, 알킬카복스아미도, 알킬카복스아미도알콕시, 알킬설파닐, 알킬설파닐알콕시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐아미노알콕시, 알킬우레이딜, 알킬티오우레이딜, 아미노, 아미노알콕시, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알콕시, 아릴알콕시알콕시, 아릴알킬, 아릴알킬카복스아미도, 아릴카보닐알콕시, 아릴카복스아미도, 아릴카복스아미도알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알콕시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐아미노알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알킬카복스아미도, 카복시알콕시, 카복시아릴알콕시, 카복시아릴옥시, 카복시카복스아미도, 카바모일알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노카보닐옥시, 사이클로알킬카바모일알콕시, 사이클로알킬카복스아미도, 디하이드록시알콕시, 할로겐, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알콕시, 하이드록시사이클로알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노-카보닐알콕시, 2,2,2-트리플루오로아세틸아미노알콕시이거나, 또는 아제파닐카보닐알콕시, 벤조이미다졸릴, 모르폴리닐알콕시, 모르폴리닐알킬, 모르폴리닐옥소알콕시, 피페리디닐알콕시, 피페리디닐아미노, 피페리디닐아미노알킬, 피페리디닐옥시, 알킬설포닐피페리디닐옥시, 푸라닐알콕시, 1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌릴알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴알킬, 이소티아졸릴옥시, 디하이드로이속사졸릴, 피페라지닐, 피페라지닐알킬, 피리디닐아미노알킬, 비스-피리디닐알킬아미노, 피리디닐옥시, 피리미디닐아미노알킬아제파닐리덴아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐알콕시, 피롤리디닐알킬, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐옥소알콕시, 옥소피롤리디닐알콕시, 옥사디아졸릴, 테트라하이드로푸라닐알콕시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐알콕시, 테트라하이드로피라닐아미노, 테트라하이드로티오피라닐아미노, 테트라하이드로피라닐옥시, 디옥소헥사하이드로티오피라닐아미노, 티아졸릴알콕시 및 티오페닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체(이때 헤테로사이클릭 치환체는 알킬, 알콕시, 카복시알킬, 하이드록시, 테트라졸릴메톡시, 알킬설포닐, 또는 알콕시카보닐알킬로 치환되거나 치환되지 않는다)를 나타내거나, 또는
    Ra 내지 Rd중 2개의 인접한 기는 함께 융합된 1,4-디옥산, 1,3-디옥솔란, 1-옥산 또는 아릴 고리의 나머지 부분을 형성하고,
    단, Ra 내지 Rd 중 3개 이하는 동일한 의미를 갖고, X1은 아릴, 카복시 또는 알콕시카보닐로 치환되지 않아야 하며;
    기호 G1 및 G2 중 하나는 수소를 나타내며 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아로일, 또는 COO-Re 또는 OCO-Re기(이때, Re는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알킬카보닐-옥시카보닐 또는 아릴카보닐옥시카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 알킬을 나타낸다)를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ra 내지 Rd가 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알케닐카보닐옥시알콕시, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시, 알콕시알케닐, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐아릴알콕시, 알콕시카보닐아릴옥시, 알킬, 알킬카보닐알콕시, 알킬카보닐옥시알콕시, 알킬카복스아미도알콕시, 알킬설파닐알콕시, 아미노알콕시, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알콕시알콕시, 아릴알킬, 아릴카보닐알콕시, 아릴카복스아미도알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알콕시, 카복시, 카복시알킬, 카복시알콕시, 카복시아릴알콕시, 카복시아릴옥시, 카바모일알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노카보닐옥시, 사이클로알킬카바모일알콕시, 디하이드록시알콕시, 할로겐, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시알콕시, 하이드록시알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐알콕시이거나, 또는 모르폴리닐알콕시, 모르폴리닐알킬, 모르폴리닐옥소알콕시, 피페리디닐알콕시, 피페리디닐옥시, 피리디닐아미노알킬, 알킬설포닐피페리디닐옥시, 푸라닐알콕시, 이미다졸릴알킬, 이소티아졸릴옥시, 피롤리디닐, 피롤리디닐알콕시, 피롤리디닐알킬, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐옥소알콕시, 옥사디아졸릴, 테트라하이드로푸라닐알콕시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시 및 티아졸릴알콕시로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체(이때 헤테로사이클릭 치환체는 알킬, 알콕시, 테트라졸릴메톡시, 알킬설포닐, 또는 알콕시카보닐알킬로 치환되거나 치환되지 않는다)를 나타내거나, 또는 Ra 내지 Rd중 2개의 인접한 기가 함께 1,4-디옥산, 1,3-디옥솔란, 1-옥산 또는 아릴 고리의 나머지 부분을 형성하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Ra 내지 Rd가 각각 독립적으로 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알콕시, 알콕시알케닐, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐아릴알콕시, 알킬, 알킬카보닐알콕시, 알킬설파닐알콕시, 아릴카복스아미도알콕시, 카바모일알콕시, 카복시아릴알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬아미노카보닐옥시, 사이클로알킬카바모일알콕시, 디하이드록시알콕시, 할로겐, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시알콕시, 하이드록시알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 피페리디닐옥시, 푸라닐알콕시, 이소티아졸릴옥시, 모르폴리닐알킬, 피리디닐아미노알킬, 피롤리디닐알킬, 피롤리디닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시 및 테트라하이드로피라닐옥시로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체를 나타내며, 이때 헤테로사이클릭 치환체가 알킬, 알콕시, 테트라졸릴메톡시, 알킬설포닐, 또는 알콕시카보닐알킬로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Ra 내지 Rd가 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬, 카바모일알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 디하이드록시알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 모르폴리닐알킬, 피페리디닐옥시, 피리디닐아미노알킬, 피롤리디닐알킬, 피롤리디닐옥시 및 테트라하이드로피라닐옥시로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체를 나타내며, 이때 헤테로사이클릭 치환체가 알킬, 알콕시, 테트라졸릴메톡시, 알킬설포닐, 또는 알콕시카보닐알킬로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Ra 내지 Rd가 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬, 카바모일알콕시, 할로겐, 하이드록시알콕시, 하이드록시사이클로알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 모르폴리닐알킬, 피페리디닐옥시, 피리디닐아미노알킬, 피롤리디닐알킬 및 테트라하이드로피라닐옥시로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체를 나타내며, 이때 헤테로사이클릭 치환체가 알킬, 알콕시, 테트라졸릴메톡시, 알킬설포닐, 또는 알콕시카보닐알킬로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 C(Ra)기를 나타내고, X2가 C(Rb)기를 나타내며, X3 이 C(Rc)기를 나타내고 X4가 C(Rd)기를 나타내는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 수소, 카바모일알콕시, 하이드록시알콕시 또는 할로겐을 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 수소를 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rb가 수소, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rb가 알콕시를 나타내는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rc가 수소, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시 또는 하이드록시알콕시를 나타내는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rc가 수소 또는 알콕시를 나타내는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rd가 수소, 알콕시, 하이드록시사이클로알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 모르폴리닐알킬, 피페리디닐옥시, 피리디닐아미노알킬, 피롤리디닐알킬 및 테트라하이드로피라닐옥시로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 치환체를 나타내며, 이때 헤테로사이클릭 치환체가 알킬 또는 알킬설포닐로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    기호 G1 및 G2 중 하나가 수소를 나타내며 다른 하나가 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아로일, 또는 COO-Re 또는 OCO-Re기를 나타내며, 이때 Re가 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알킬카보닐옥시카보닐 또는 아릴카보닐옥시카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 알킬을 나타내는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    기호 G1 및 G2 중 하나가 수소 또는 하이드록시를 나타내며 다른 하나가 수소를 나타내는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    기호 G1 및 G2가 수소를 나타내는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소를 나타내는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    E가 수소를 나타내는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-에톡시-페닐]-아세트산;
    b) (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1-RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시]-페닐]-아세트산;
    c) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3,5-디에톡시-2-플루오로-페닐)-아세트산;
    d) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트산;
    e) (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-[(RS)-2-하이드록시-1-메틸-에톡시]-페닐]-아세트산;
    f) (RS)- 및 (SR)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-[(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시]-페닐]-아세트산;
    g) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트산;
    h) (4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-아세트산;
    i) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에티닐-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세트산;
    j) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-비닐-페닐)-아세트산;
    k) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드;
    l) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산;
    m) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-5-(피리딘-2-일-아미노메틸)-페닐]-아세트산;
    n) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(3-에톡시-5-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아세트산;
    o) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
    p) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디에톡시-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
    q) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로폭시)-5-에틸-페닐]-아세트산;
    r) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[3-에톡시-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아세트산;
    s) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-[4,5-디에톡시-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-아세트산; 및
    t) (RS)-(4-카밤이미도일-페닐아미노)-(2-카바모일메톡시-4,5-디에톡시-페닐)-아세트산으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  20. 혈전증, 졸중, 심근 경색, 감염증 및 동맥 경화증을 치료 또는 예방하거나 또는 항암제로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 생약 투여형으로 함유하는 약학 제제.
  21. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제, 특히 인자 VIIa와 조직 인자에 의해 유도되는 응고 인자 Xa, IXa 및 트롬빈의 형성 저해제, 특히 혈전증, 졸중, 심근 경색, 감염증 및 동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 약제 또는 항암제로 사용하기 위한 화합물.
  22. 삭제
  23. 하기 화학식 II의 화합물중의 니트릴기를 카밤이미도일기 또는 N-하이드록시-카밤이미도일기로 전환시키고, 필요한 경우, 수득된 화학식 I의 화합물중에 존재하는 반응성기를 변형시키고, 필요한 경우, 수득된 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 상용가능한 염으로 전환시키거나 또는 화학식 I의 화합물의 염을 유리산 또는 염기로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 제시된 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, R1 및 E는 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 제공된 의미를 갖는다.
  24. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 23 항에 제공된 방법에 따라 제조되는 화합물.
  25. X1, X2, X3, X4, R1 및 E가 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에서 제공된 의미를 갖는, 제 23 항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물.
  26. 삭제
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