JP5016592B2 - トリアゾロン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬として有用な新規なトリアゾロン誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、並びにそれらを有効成分として含有する血栓形成に起因する疾患の治療または予防剤に関する。
生体は血管が破綻すると速やかにトロンビンを産生することで、出血死を免れる。その一方、傷害血管での炎症反応等に伴って過量のトロンビンが産生すると血栓症を引き起こし、重要臓器機能を障害する。そこで、血栓症の治療または予防にトロンビン産生を阻害したり、トロンビン活性を直接阻害するヘパリンやワーファリン等のトロンビン阻害剤が抗血液凝固薬として長い間使われてきた。しかし、これらの薬物の医療的な満足度は高いとは言えず、用量反応性に優れた、出血の危険性が低い、経口投与可能な新しい抗血液凝固薬の研究開発が世界的に進められている。
ところで、血液凝固機構は、陰性荷電物質との接触により第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）の活性化に始まる「内因性凝固経路」と、組織因子（ＴＦ）と第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）により活性化される「外因性凝固経路」との二つに分類されていたが、血栓症の発症においては、病態時にＴＦが特異的に発現することから外因性凝固の重要性が示唆されている。そこで、凝固カスケードにおいて、外因性凝固経路の最上流に位置する血液凝固第ＶＩＩａ因子を阻害する化合物は、外因性凝固機構が関与する血栓症等の血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤として有用であると考えられている。
このような血液凝固第ＶＩＩａ因子を阻害する化合物としては、従来、アミジノナフトール誘導体（非特許文献１参照）、アミジノ誘導体（特許文献１参照）、Ｎ−スルホニルジペプチド誘導体（特許文献２参照）、６−［［（アリル）オキシ］メチル］ナフタレン−２−カルボキシイミダミド誘導体（特許文献３参照）、フェニルグリシン誘導体（特許文献４、５参照）等が知られている。
しかしながら、従来公知の化合物は、血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性、血液凝固作用、血栓症治療作用等の点において未だ十分なものではなかった。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５５巻、６２１９ページ、１９９９年 欧州特許出願公開第１０７８９１７号明細書 国際公開第００／５８３４６号パンフレット 国際公開第００／６６５４５号パンフレット 国際公開第００／３５８５８号パンフレット 国際公開第００／４１５３１号パンフレット
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、セリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性に優れた新規なトリアゾロン誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、並びにそれらを用いた血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤を提供することを目的とする。
本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する新規なトリアゾロン誘導体を合成することに成功し、これらの化合物が血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する優れた阻害活性を有することを見出し、特に、血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は以下の〔１〕〜〔３４〕を提供する。
〔１〕 一般式（１）
Figure 0005016592
 ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ２は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基を意味する。
Ｒ３は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５もしくは６員非芳香族へテロ環式基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。
Ｚ１およびＺ２は、水素原子を意味する。］
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ａ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環オキシ基、式−ＮＲ１ｔ−Ｒ２ｔ（式中、Ｒ１ｔおよびＲ２ｔは、それぞれ独立して水素原子、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。）で表される基および式−ＣＯ−Ｒ３ｔ（式中、Ｒ３ｔは、水酸基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基。
＜Ｂ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基および下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基。
＜Ｃ１群＞
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
〔２〕 一般式（１−１）
Figure 0005016592
 ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１およびＺ２は、前記〔１〕記載のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１およびＺ２と同意義を意味する。］
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔３〕 一般式（１−２）
Figure 0005016592
 ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１およびＺ２は、前記〔１〕記載のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１およびＺ２と同意義を意味する。］
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔４〕 Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子または水酸基である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔５〕 Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基または下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
〔６〕 Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
〔７〕 Ｒ２が、下記Ｄ３群から選択される２または３個の置換基を有していてもよいフェニル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ｄ３群＞
フッ素原子、塩素原子、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基およびアセチル基。
＜Ｄ４群＞
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
〔８〕 Ｒ２が、式
Figure 0005016592
 （式中、Ｒ２１は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を意味する。
Ｒ２２は、水素原子、水酸基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはアセチル基を意味する。
Ｒ２３は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基または下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基を意味する。
Ｒ２４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基、２−プロピルオキシ基およびアリルオキシ基を意味する。）
で表される基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ｄ５群＞
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、２−フルオロエトキシ基および２−ヒドロキシエトキシ基。
＜Ｄ６群＞
フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
＜Ｄ７群＞
水酸基、フッ素原子、シアノ基およびメトキシ基を１個有するエトキシ基。
〔９〕 Ｒ２１が、水素原子またはフッ素原子である、〔８〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔１０〕 Ｒ２２が、水素原子、水酸基、シアノメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、フルオロメトキシ基、３−ヒドロキシプロピルオキシ基、２−フルオロエトキシメチル基または２−ヒドロキシエトキシメチル基である、〔８〕もしくは〔９〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔１１〕 Ｒ２３が、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、２−プロピルオキシ基または２−メトキシエトキシ基である、〔８〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔１２〕 Ｒ２４が、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基または２−フルオロエトキシ基である、〔８〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔１３〕 Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
〔１４〕 Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔１５〕 Ｒ２が、メチル基、メトキシ基およびエトキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔１６〕 Ｒ２が、式
Figure 0005016592
 （式中、Ｒ２５は、メチル基またはメトキシ基を意味する。
Ｒ２６は、メトキシ基またはエトキシ基を意味する。）
で表される基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔１７〕 Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
＜Ｄ２群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
〔１８〕 Ｒ２が、式
Figure 0005016592
 （式中、Ｒ２７は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ２８は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
Ｒ２９は、水素原子、シアノ基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはカルバモイル基を意味する。
Ｘは、下記Ｄ８群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子、下記Ｄ８群から選択される１個の置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。
ｍは０〜３の整数を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。ただし、ｍおよびｎの和は１〜４である。
なお、Ａ環およびＢ環は、環中に二重結合を１個含んでいてもよく、環上にオキソ基を有していてもよい。）
で表される基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ｄ８群＞
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基。
〔１９〕 Ｒ２が、式
Figure 0005016592
 （式中、Ｒ２７は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ２８は、水素原子、水酸基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
Ｒ２９は、水素原子、シアノ基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはアミノカルボニル基を意味する。
なお、Ａ環は、環上にオキソ基を有していてもよい。）
で表される基である、［１８］に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ｄ８群＞
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基。
〔２０〕 Ｒ２８が、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基またはエチニル基である、〔１９〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔２１〕 Ｒ２９が、水素原子である、〔１９〕もしくは〔２０〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔２２〕 Ｒ３が、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基であり、ただし、Ｒ３がＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基である場合は、Ｒ３は分子内の陰イオンとイオン対を形成する、〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ｅ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２１ｔ（式中、Ｒ２１ｔは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基またはアミノスルホニル基を意味する。）で表わされる基および式−ＣＯ−Ｒ３１ｔ（式中、Ｒ３１ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基。
＜Ｅ２群＞
水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルキル基。
〔２３〕 Ｒ３が、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ｅ３群＞
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２２ｔ（式中、Ｒ２２ｔは、水素原子またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表わされる基および式−ＣＯ−Ｒ３２ｔ（式中、Ｒ３２ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはアミノ基を意味する。）で表される基。
〔２４〕 Ｒ３が、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいフェニル基、下記Ｅ５群からから選択される基を１個有していてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
＜Ｅ４群＞
メトキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基およびメトキシカルボニルアミノ基。
＜Ｅ５群＞
フッ素原子、メチル基、メトキシ基およびアミノ基。
〔２５〕 〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
〔２６〕 〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤。
〔２７〕 〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、下記Ｆ１群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤。
＜Ｆ１群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔２８〕 〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、下記Ｆ２群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤。
＜Ｆ２群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
〔２９〕 〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、血栓形成に起因する疾患を治療および／または予防する方法。
〔３０〕 〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、下記Ｆ１群から選択される疾患を治療および／または予防する方法。
＜Ｆ１群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔３１〕 〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、下記Ｆ２群から選択される疾患を治療および／または予防する方法。
＜Ｆ２群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
〔３２〕 血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤の製造のための、〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
〔３３〕 下記Ｆ１群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤の製造のための、〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
＜Ｆ１群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔３４〕 下記Ｆ２群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤の製造のための、〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
＜Ｆ２群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
本発明化合物は、優れた血液凝固第ＶＩＩａ因子の阻害作用、抗血液凝固作用を有するので、血栓形成に伴う疾患（例えば、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群等）の治療剤および／または予防剤として有用である（Johannes Ruef & Hugo A Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(5): 781-797）。
また、血液凝固第ＶＩＩａ因子阻害作用を有する物質が悪性腫瘍の転移抑制や縮小等に効果があることが報告されている。したがって、優れた血液凝固第ＶＩＩａ因子の阻害作用を有する本発明化合物は、悪性腫瘍等の治療剤および／または予防剤として有用である（Mattias Belting et al., Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling, Nature Medicine (2004) 10(5): 502-509; X Jiang et al., Formation of tissue factor-factor VIIa-factor Xa complex promotes cellular signaling and migration of human breast cancer cells, J Thromb Haemost, (2004) 2: 93-101; Hembrough TA. Swartz GM. Papathanassiu A. Vlasuk GP. Rote WE. Green SJ. Pribluda VS., Tissue factor/factor VIIa inhibitors block angiogenesis and tumor growth through a nonhemostatic mechanism.Cancer Research. (2003) 63(11):2997-3000）。
本発明化合物は、優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に伴う疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
１）一般式（１）で表される化合物について
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。
２）一般式（１−１）および（１−２）で表される化合物について
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。
なお、一般式（１）で表される化合物の互変異性体としては、下記一般式（１ａ）および（１ｂ）
Figure 0005016592
 で表される化合物が挙げられ、一般式（１−１）で表される化合物の互変異性体としては、下記一般式（１ａ−１）および（１ｂ−１）
Figure 0005016592
 で表される化合物が挙げられ、一般式（１−２）で表される化合物の互変異性体としては、下記一般式（１ａ−２）および（１ｂ−２）
Figure 0005016592
 で表される化合物が挙げられる。
以下、本明細書において使用する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
「血栓形成に起因する疾患」とは、血栓形成が直接的または間接的原因で発症する疾患であれば特に限定されないが、具体例としては、例えば血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群または悪性腫瘍を意味し、好適には、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群を挙げることができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン原子」の好適例としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えばビニル基（エテニル基）、アリル基（２−プロペニル基）、１−プロペニル基、イソプロペニル基（１−メチルビニル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３ないし８個の単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６ないし１０個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、例えばフェニル基、ナフチル基が挙げられる。
「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５〜１０であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族の環式基を意味し、具体例としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、チエノフリル基、Ｎ−オキシピリジル基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基等が挙げられる。
「５もしくは６員非芳香族へテロ環式基」とは、（１）環を構成する原子の数が５または６であり、（２）環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、（３）環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、（４）環上にオキソ基（カルボニル基）を１〜２個含んでいてもよい、（５）非芳香族の環式基を意味し、具体例としては、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピリドニル基、ジヒドロピラジニル基等が挙げられる。
「５〜８員へテロ環」とは、（１）環を構成する原子の数が５〜８であり、（２）環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、（３）環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、（４）環上にオキソ基（カルボニル基）を１〜２個有していてもよい環を意味し、具体例としては、例えばピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、アゾカン環、ピペラジン環、ジアゼパン環、ジアゾカン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、オキセパン環、ジオキサン環、ジオキセパン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロチオピラン環、オキサゾリジン環、チアゾリジン環、ピリドン環、ジヒドロピラジン環等が挙げられる。
「９〜１２員ベンゼン縮合環式基」とは、フェニル基に前記定義の「５〜８員へテロ環」が縮合した環式基を意味し、好ましい具体例としては、例えば式
Figure 0005016592
 （式中、各記号は前述と同意義である。）で表される基等が挙げられ、より好ましくは式
Figure 0005016592
 で表される基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ２−６アルケニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばビニルオキシ基（エテニルオキシ基）、アリルオキシ基（２−プロペニルオキシ基）、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基（１−メチルビニルオキシ基）、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ２−６アルキニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルフィニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、１−プロピルスルフィニル基、２−プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルホニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１−プロピルスルホニル基、２−プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばフェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基が挙げられる。
「５〜１０員ヘテロアリールオキシ基」とは、前記定義の「５〜１０員ヘテロアリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばフリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピラジニルオキシ基等が挙げられる。
「５または６員非芳香族へテロ環オキシ基」とは、前記定義の「５または６員非芳香族へテロ環式基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、１−プロピルスルホニルオキシ基、２−プロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、ペンチルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールメチル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したメチル基であることを意味し、具体例としては、例えばベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールアミノ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばフェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が１つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が２つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは、前記定義の「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは、前記定義の「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「ピリジル基」とは、ピリジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基が挙げられる。
「Ｎ−オキシピリジル基」とは、環中の窒素原子が酸化された、前記「ピリジル基」を意味し、具体的にはＮ−オキシ−２−ピリジル基、Ｎ−オキシ−３−ピリジル基、Ｎ−オキシ−４−ピリジル基が挙げられる。
「Ｎ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基」とは、前記「ピリジル基」の環中の窒素原子に前記「Ｃ１−６アルキル基」が結合した環式基を意味し、具体的にはＮ−メチル−２−ピリジニウム基、Ｎ−メチル−３−ピリジニウム基、Ｎ−メチル−４−ピリジニウム基等が挙げられる。なお、「Ｎ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基」は分子内の陰イオンとイオン対を形成し、該陰イオンとしては、例えば酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン等が挙げられる。
「ピラジニル基」とは、ピラジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。
「ピリダジニル基」とは、ピリダジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−ピリダジニル基、３−ピリダジニル基が挙げられる。
「ピリミジニル基」とは、ピリミジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基が挙げられる。
「ピラゾリル基」とは、ピラゾール環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、５−ピラゾリル基が挙げられる。
「イミダゾリル基」とは、イミダゾール環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、５−イミダゾリル基が挙げられる。
「チアゾリル基」とは、チアゾール環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基が挙げられる。
「チエニル基」とは、チオフェン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−チエニル基、３−チエニル基が挙げられる。
「ピリドニル基」とは、ピリドン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には式
Figure 0005016592
 で表される基が挙げられる。
「オキソ基を有するジヒドロピラジニル基」とは、ジヒドロピラジン環上に１個のオキソ基（カルボニル基）を有し、かつ、ジヒドロピラジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には式
Figure 0005016592
 で表される基が挙げられる。
「テトラヒドロフリルオキシ基」とは、「テトラヒドロフラン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基」が結合したオキシ基を意味し、具体的には２−テトラヒドロフリルオキシ基、３−テトラヒドロフリルオキシ基が挙げられる。
「テトラヒドロピラニルオキシ基」とは、「テトラヒドロピラン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基」が結合したオキシ基を意味し、具体的には２−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−テトラヒドロピラニルオキシ基、４−テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。
「置換基を有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよいことを意味する。
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩または酸性もしくは塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。
以下に、上記一般式（１）、（１−１）および（１−２）で示される、本発明に係る化合物における各置換基について説明する。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄの好適な例としては、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子または水酸基を挙げることができる。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのより好適な例としては、それぞれ独立して水素原子またはフッ素原子を挙げることができる。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、１）全て水素原子である場合、２）全て水素原子以外の置換基である場合、３）水素原子または水素原子以外の置換基である場合のいずれでもよいが、好適にはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのうち、３ないし４個が水素原子である。
Ｒ２は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基を意味する。
Ｒ２の好適な例としては、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基または下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基が挙げられる。
Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニル基である場合の好適な例としては、下記Ｄ３群から選択される２または３個の置換基を有していてもよいフェニル基が挙げられる。
また、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニル基である場合の好適な例としては、式
Figure 0005016592
 （式中、Ｒ２１は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を意味する。
Ｒ２２は、水素原子、水酸基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはアセチル基を意味する。
Ｒ２３は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基または下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基を意味する。
Ｒ２４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基、２−プロピルオキシ基およびアリルオキシ基を意味する。）で表される基が挙げられる。
なお、Ｒ２１の好適な例としては、水素原子またはフッ素原子が挙げられ、Ｒ２２の好適な例としては、水素原子、水酸基、シアノメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、フルオロメトキシ基、３−ヒドロキシプロピルオキシ基、２−フルオロエトキシメチル基または２−ヒドロキシエトキシメチル基が挙げられ、Ｒ２３の好適な例としては、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、２−プロピルオキシ基または２−メトキシエトキシ基が挙げられ、Ｒ２４の好適な例としては、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基または２−フルオロエトキシ基が挙げられる。
なお、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニル基である場合の好適な具体例としては、式
Figure 0005016592
 で表される基が挙げられる。
Ｒ２が置換基を有していてもよいピリジル基である場合の好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基が挙げられ、より好適な例としては、メチル基、メトキシ基およびエトキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基が挙げられ、さらに好適な例としては、式
Figure 0005016592
 （式中、Ｒ２５は、メチル基またはメトキシ基を意味する。
Ｒ２６は、メトキシ基またはエトキシ基を意味する。）で表される基が挙げられる。
なお、Ｒ２が置換基を有していてもよいピリジル基である場合の好適な具体例としては、式
Figure 0005016592
 で表される基が挙げられる。
Ｒ２が置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である場合の好適な例としては、式
Figure 0005016592
 （式中、Ｒ２７は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ２８は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
Ｒ２９は、水素原子、シアノ基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはカルバモイル基を意味する。
Ｘは、下記Ｄ８群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子、下記Ｄ８群から選択される１個の置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。
ｍは０〜３の整数を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。ただし、ｍおよびｎの和は１〜４である。
なお、Ａ環およびＢ環は、環中に二重結合を１個含んでいてもよく、環上にオキソ基を有していてもよい。）で表される基が挙げられ、より好適な例としては、式
Figure 0005016592
 （式中、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、前述と同意義を意味する。なお、Ａ環は、環上にオキソ基を有していてもよい。）で表される基が挙げられる。
なお、Ｒ２８の好適な例としては、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基またはエチニル基が挙げられ、Ｒ２９の好適な例としては、水素原子が挙げられる。
なお、Ｒ２が置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である場合の好適な具体例としては、式
Figure 0005016592
 で表される基が挙げられる。
Ｒ３は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５もしくは６員非芳香族へテロ環式基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。
Ｒ３の好適な例としては、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基（ただし、Ｒ３がＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基である場合は、Ｒ３は分子内の陰イオンとイオン対を形成する）が挙げられる。
Ｒ３のより好適な例としては、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基が挙げられる。
Ｒ３のさらに好適な例としては、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいフェニル基、下記Ｅ５群からから選択される基を１個有していてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基が挙げられる。
なお、Ｒ３の好適な具体例としては、式
Figure 0005016592
 で表される基が挙げられる。
Ａ１群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環オキシ基、式−ＮＲ１ｔ−Ｒ２ｔ（式中、Ｒ１ｔおよびＲ２ｔは、それぞれ独立して水素原子、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。）で表される基および式−ＣＯ−Ｒ３ｔ（式中、Ｒ３ｔは、水酸基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｂ１群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基および下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。
Ｃ１群は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基を意味する。
Ｄ１群は、水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
Ｄ２群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基を意味する。
Ｄ３群は、フッ素原子、塩素原子、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基およびアセチル基を意味する。
Ｄ４群は、水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基を意味する。
Ｄ５群は、水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、２−フルオロエトキシ基および２−ヒドロキシエトキシ基を意味する。
Ｄ６群は、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基を意味する。
Ｄ７群は、水酸基、フッ素原子、シアノ基およびメトキシ基を１個有するエトキシ基を意味する。
Ｄ８群は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｅ１群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２１ｔ（式中、Ｒ２１ｔは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基またはアミノスルホニル基を意味する。）で表わされる基および式−ＣＯ−Ｒ３１ｔ（式中、Ｒ３１ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｅ２群は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
Ｅ３群は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２２ｔ（式中、Ｒ２２ｔは、水素原子またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表わされる基および式−ＣＯ−Ｒ３２ｔ（式中、Ｒ３２ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｅ４群は、メトキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基およびメトキシカルボニルアミノ基を意味する。
Ｅ５群は、フッ素原子、メチル基、メトキシ基およびアミノ基を意味する。
一般式（１）、（１−１）および（１−２）における好ましい化合物として、当該化合物における上記Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２およびＲ３の各態様を選択し、それらを任意に組み合わせた化合物を挙げることができる。
一般式（１）、（１−１）および（１−２）における化合物の具体例としては、実施例１〜２３８に記載の化合物および実施例Ｘ−１〜Ｘ−２４９に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は前記化合物に限定されるものではない。
一般式（１）、（１−１）および（１−２）における化合物のより好適な具体例としては、実施例１〜２３８に記載の化合物を挙げることができる。
一般式（１）、（１−１）および（１−２）における化合物のさらに好適な具体例としては、
１）４−（｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン（実施例３）、
２）４−（｛［３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン（実施例６）、
３）４−（｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン（実施例８）、
４）４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン（実施例１９）、
５）４−｛［（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（実施例２１）、
６）４−｛［（３，４−ジメトキシ−５−メトキシメチル−フェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（実施例２２）、
７）４−｛［（３−ヒドロキシ−５−ビニルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（実施例４７）、
８）４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン（実施例１５３）、
９）５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１５７）、
１０）５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル（実施例（１５７ｄ））、
１１）４−（｛［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン（実施例１５８）、
１２）４−（｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，５−ジメトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン（実施例１５９）、
１３）４−｛［（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（実施例１６０）、
１４）４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸（実施例１６２）、
１５）４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 アミド（実施例１６４）、
１６）４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸（実施例１６５）、
１７）４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸（実施例１６６）、
１８）４−(３−{（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル}−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸（実施例１６７）、
１９）３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸（実施例１６８）、
２０）３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸（実施例１６９）、
２１）３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７１）、
２２）４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸（実施例１８０）、
２３）４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸（実施例１８５）、
２４）５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例１８７）、
２５）４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸（実施例１８８）、
２６）５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１８９）、
２７）４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン（実施例２００）、
２８）２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸アミド（実施例２１１）、
２９）４−｛［［３−エチニル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（実施例２１２）、
３０）４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（実施例２１６）、
３１）２−フルオロ−４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（実施例２１８）、
３２）４−｛［［３−エトキシ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（実施例２２０）、
３３）４−｛［（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（実施例２２１）、
３４）３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸（実施例２２２）、
３５）４−｛［［４−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（実施例２２３）、
３６）３−｛３−［（４−カルバムイミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸（実施例２３１）、
３７）４−｛［（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（実施例２３４）、
３８）３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸（実施例２３５）および
３９）３−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２３７）
を挙げることができる。
［本発明化合物の一般的製造方法］
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
以下、各方法について説明する。
［製造方法Ａ］本発明化合物の中間体（１４ａ）の製造方法
Figure 0005016592
 上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２およびＲ３は、前述と同意義である。Ｒ２０１は、上記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、上記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または上記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基を意味する。ただし、上記Ａ１群から選択される置換基が水酸基である場合は、該水酸基は保護されていてもよい。Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。Ｔは、シアノ基または式
Figure 0005016592
 （式中、Ｒ４は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基である。）で表される基である。
［工程Ａ１］
本工程は、溶剤中、適当なルイス酸触媒存在下もしくは非存在下、適当な脱水剤の存在下もしくは非存在下、化合物（１ａ）、化合物（２ａ）およびトリメチルシリルシアニド、シアン化水素などのシアノ化剤（３ａ）とを反応することにより化合物（４ａ）を製造する工程である。
本工程は、ＳＹＮＬＥＴＴ，１９９７，１１５−１１６などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
化合物（１ａ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の実施例に記載の方法により製造することができる化合物を用いることができる。
化合物（２ａ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の実施例に記載の方法により製造することができる化合物を用いることができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、酢酸エチルなどのエステル系溶剤、アセトニトリルなどのニトリル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。
本反応に用いるルイス酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）水和物、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、過塩素酸リチウムなどが挙げられ、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）水和物である。
本反応に用いる脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブズ３Ａ、モレキュラーシーブズ４Ａ、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどを用いることができ、好適には、モレキュラーシーブズ３Ａである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、より好適には、１０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜９６時間撹拌するのが好適であり、１２〜４８時間撹拌するのがより好適である。
化合物（１ａ）は、化合物（２ａ）に対して１〜２倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜１．２倍モルの量を用いることができ、より好適には、１〜１．０５倍モルの量を用いることができる。
シアノ化剤（３ａ）は、化合物（２ａ）に対して１〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜２倍モルの量を用いることができ、より好適には、１．５〜２倍モルの量を用いることができる。
上記ルイス酸触媒は、化合物（２ａ）に対して０．０１〜２倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．０５〜０．２倍モルの量を用いることができ、より好適には、０．１倍モルの量を用いることができる。
［工程Ａ２］
本工程は、溶剤中、化合物（４ａ）とアンモニウムスルフィド水溶液などの硫化剤（５ａ）とを反応することにより化合物（６ａ）を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶剤である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜８０℃であり、より好適には、１０℃〜５０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜４８時間撹拌するのが好適であり、約２〜１２時間撹拌するのがより好適である。
硫化剤（５ａ）は、化合物（４ａ）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、２〜６倍モルの量を用いることができ、より好適には、３〜５倍モルの量を用いることができる。
［工程Ａ３］
本工程は、溶剤中、化合物（６ａ）とテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウムなどのメチル化剤（７ａ）とを反応することにより化合物（８ａ）を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、アセトニトリルなどのニトリル系溶剤、ニトロメタンなどのニトロ系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたはアセトニトリルである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、より好適には、０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１０分〜１４時間撹拌するのが好適であり、１０分〜２時間撹拌するのがより好適である。
メチル化剤（７ａ）は、化合物（６ａ）に対して１〜１．５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜１．２倍モルの量を用いることができ、より好適には、１．０５倍モルの量を用いることができる。
［工程Ａ４］
本工程は、溶剤中、適当な酸化剤により化合物（８ａ）を化合物（９ａ）へと変換する工程である。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、酢酸エチルなどエステル系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、アセトンなどのケトン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたは酢酸エチルである。
本反応に用いる酸化剤としては、具体例としては二酸化マンガン、ｍ−クロロ過安息香酸、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンなどを用いることができ、好適には、二酸化マンガンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる酸化剤によって異なり、好適には、０℃〜５０℃であり、より好適には、１０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１０分〜１２時間撹拌するのが好適であり、１０分〜２時間撹拌するのがより好適である。
上記酸化剤は、化合物（８ａ）に対して１〜２０倍モルの量を用いることができるが、好適には、５〜１５倍モルの量を用いることができる。
［工程Ａ５］
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、化合物（９ａ）とクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなどのクロロギ酸エステル（１０ａ）とを反応することにより化合物（１１ａ）を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、トルエンである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはコリジン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基類を用いることができるが、好適にはコリジンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜１２０℃であり、より好適には、６０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、１〜１４時間撹拌するのがより好適である。
クロロギ酸エステル（１０ａ）は、化合物（９ａ）に対して１〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜２倍モルの量を用いることができ、より好適には、１．２〜１．６倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物（９ａ）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜３倍モルの量を用いることができ、より好適には、１．５〜２．５倍モルの量を用いることができる。
［工程Ａ６］
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、もしくは非存在下、化合物（１１ａ）と化合物（１２ａ）とを反応することにより化合物（１３ａ）を製造する工程である。
化合物（１２ａ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の実施例に記載の方法により製造することができる化合物を用いることができる。また、化合物（１２ａ）はフリー体でも塩でも用いることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、コリジン、ピリジン等を用いることができるが、好適にはトリエチルアミンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜１００℃であり、より好適には、６０℃〜９０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜４８時間撹拌するのが好適であり、約１４時間撹拌するのがより好適である。
化合物（１２ａ）は、化合物（１１ａ）に対して１〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜１．２倍モルの量を用いることができ、より好適には、１〜１．０５倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物（１２ａ）に対して１〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜２倍モルの量を用いることができる。
なお、Ｒ２０１が、保護された水酸基を有するＣ６−１０アリール基、保護された水酸基を有する５〜１０員ヘテロアリール基または保護された水酸基を有する９〜１２員ベンゼン縮合環式基である場合、本工程の前に、１）水酸基の保護基の除去および２）水酸基のアルキル化を行うこともできる。
保護基の除去は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Greene,（Protective Groups in Organic Synthesis）, John Wiley & Sonsに記載の方法により行うことができる。
例えば、水酸基の保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル系保護基である場合、テトラヒドロフランなどの溶剤中、化合物（１１ａ）にテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの脱保護剤を作用させることにより行うことができる。
水酸基のアルキル化は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法により行うことができるが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶剤中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、もしくは非存在下、化合物（１１ａ）の水酸基の保護基の脱保護体（以下、「脱保護体」と称す）とヨードエタン、１−フルオロ−２−ヨードエタンなどのアルキル化剤とを反応することにより行うことができる。また、テトラヒドロフランなどの溶剤中、トリフェニルホスフィンの存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸ジエステル存在下、脱保護体と３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、１−メチルピペリジン−４−オール、２−ジメチルアミノエタノールなどのアルコールとを反応することにより行うこともできる。
［工程Ａ７］
本工程は、溶剤中、適当な酸の存在下、もしくは非存在下、化合物（１３ａ）に適当な還元剤を作用させることにより、化合物（１４ａ）へと変換する工程である。
本工程は、実験化学講座２０（第４版、日本化学会編、丸善、２８２ページ〜２８４ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶剤である。
本反応に用いる還元剤としては、例えばシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素リチウムなどの金属水素錯化合物、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、テキシルボラン、カテコールボラン、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナンなどであるが、好適にはシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムである。
本反応に用いる酸としては、具体例としては酢酸、ギ酸、塩酸などを用いることができるが、好適には酢酸である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−２０℃〜８０℃であり、より好適には、１０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、約３時間撹拌するのがより好適である。
上記還元剤は、化合物（１３ａ）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、３〜６倍モルの量を用いることができ、より好適には、５倍モルの量を用いることができる。
また、適当な金属触媒の存在下、接触水素添加により化合物（１３ａ）を化合物（１４ａ）へと変換することもできる。
本反応に用いる金属触媒としては、パラジウムカーボン、酸化白金（ＩＶ）などを用いることできるが、好適にはパラジウムカーボンである。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸エチルなどエステル系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、エタノールおよび酢酸の混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜８０℃であり、より好適には、１０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、約１２時間撹拌するのがより好適である。
上記金属触媒は、化合物（１３ａ）に対して０．０１〜２倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．０５〜１倍モルの量を用いることができる。
Figure 0005016592
 上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２０１、Ｒ５およびＴは、前述と同意義である。
［工程Ａ８］
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、化合物（８ａ）とクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなどのクロロギ酸エステル（１０ａ）とを反応することにより化合物（１１ａ）を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、トルエンである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはコリジン、ピリジン、ルチジン等を用いることができるが、好適にはコリジンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜１００℃であり、より好適には、６０℃〜８０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、１〜１４時間撹拌するのがより好適である。
クロロギ酸エステル（１０ａ）は、化合物（８ａ）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１．５〜３．５倍モルの量を用いることができ、より好適には、２〜３倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物（８ａ）に対して１〜７倍モルの量を用いることができるが、好適には、２〜４倍モルの量を用いることができる。
［製造方法Ｂ］本発明化合物の製造方法（１）
Figure 0005016592
 上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前述と同意義である。
［工程Ｂ１］
本工程は、溶剤中、適当な金属試薬の存在下、化合物（１ｂ）（Ｔが、式
Figure 0005016592
 （式中、Ｒ４は前述と同意義である。）である化合物（１４ａ））を本発明化合物（２ｂ）へと変換する工程である。
本工程は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４４（２００３）８６９７−８７００などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
化合物（１ｂ）としては、前述の［製造方法Ａ］で得られる化合物（１４ａ）のほか、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の実施例に記載の方法により製造することができる化合物を用いることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる金属試薬としては、鉄粉、亜鉛、ラネーニッケル等を用いることできるが、好適には鉄粉である。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノール、酢酸および水の混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜８０℃であり、より好適には、５０℃〜７０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、約１２時間撹拌するのがより好適である。
金属試薬は、化合物（１ｂ）に対して１〜３０倍モルの量を用いることができるが、好適には、５〜２０倍モルの量を用いることができる。
また、適当な金属触媒の存在下、接触水素添加により化合物（１ｂ）を本発明化合物（２ｂ）へと変換することもできる。
本工程は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３６（１９９５）４４７１−４４７４などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本反応に用いる金属触媒としては、パラジウムカーボン、酸化白金（ＩＶ）等を用いることできるが、好適にはパラジウムカーボンである。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸エチルなど酢酸エステル系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、エタノールおよび酢酸の混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜８０℃であり、より好適には、１０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、約１２時間撹拌するのがより好適である。
上記金属触媒は、化合物（１ｂ）に対して０．０１〜２倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．０５〜１倍モルの量を用いることができる。
なお、本工程の前に、当業者が通常行う方法により、Ｒ３上の置換基を適宜変換することもできる。
例えば、置換基がニトロ基である場合には、アミノ基に変換することができ、置換基がカルボキシル基である場合には、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アミノ基などに変換することができる。
［製造方法Ｃ］本発明化合物の製造方法（２）
Figure 0005016592
 上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２およびＲ３は、前述と同意義である。
［工程Ｃ１］
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、もしくは非存在下、化合物（１ｃ）（Ｔが、シアノ基である化合物（１４ａ））とアンモニウムスルフィド水溶液などの硫化剤（２ｃ）とを反応することにより化合物（３ｃ）を製造する工程である。
化合物（１ｃ）としては、前述の［製造方法Ａ］で得られる化合物（１４ａ）のほか、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の実施例に記載の方法により製造することができる化合物を用いることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、ピリジンまたはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ピリジンである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはコリジン、ピリジン、トリエチルアミンなどを用いることができるが、好適にはトリエチルアミンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜１００℃であり、より好適には、１０℃〜８０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて２〜４８時間撹拌するのが好適であり、約１２時間撹拌するのがより好適である。
硫化剤（２ｃ）は、化合物（１ｃ）に対して１〜２０倍モルの量を用いることができるが、好適には、５〜１０倍モルの量を用いることができる。
［工程Ｃ２］
本工程は、溶剤中、化合物（３ｃ）とテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウムなどのメチル化剤（４ｃ）とを反応することにより化合物（５ｃ）を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、アセトニトリルなどのニトリル系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、アセトニトリルである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、より好適には、１０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１０分〜１０時間撹拌するのが好適であり、約１時間撹拌するのがより好適である。
メチル化剤（４ｃ）は、化合物（３ｃ）に対して１〜１．５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜１．２倍モルの量を用いることができ、より好適には、１．０５倍モルの量を用いることができる。
［工程Ｃ３］
本工程は、溶剤中、化合物（５ｃ）と１，１，３，３−テトラメチルジシラザン、酢酸アンモニウムなどのアンモニア等価体（６ｃ）とを反応することにより本発明化合物（７ｃ）を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、アセトニトリルなどのニトリル系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、２−プロパノールおよびアセトニトリルの混合溶剤である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、２０℃〜１００℃であり、より好適には、５０℃〜８０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１時間〜２４時間撹拌するのが好適であり、約１２時間撹拌するのがより好適である。
アンモニア等価体（６ｃ）は、化合物（５ｃ）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１．１〜３倍モルの量を用いることができる。
［製造方法Ｄ］本発明化合物の製造方法（３）
Figure 0005016592
 上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２およびＲ３は、前述と同意義である。
［工程Ｄ１］
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、化合物（１ｄ）（Ｔが、シアノ基である化合物（１４ａ））とヒドロキシルアミン塩酸塩（２ｄ）とを反応することにより化合物（３ｄ）を製造する工程である。
化合物（１ｄ）としては、前述の［製造方法Ａ］で得られる化合物（１４ａ）のほか、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の実施例に記載の方法により製造することができる化合物を用いることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノールなどのアルコール系溶剤、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶剤、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶剤、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、エタノールである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような３級アミンを用いることができるが、好適にはトリエチルアミンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜１５０℃であり、より好適には、５０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜９６時間撹拌するのが好適であり、２〜２４時間撹拌するのがより好適である。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２ｄ）は、化合物（１ｄ）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、３〜７倍モルの量を用いることができる。
上記塩基は、化合物（１ｄ）に対して２〜１５倍モルの量を用いることができるが、好適には、３〜１０倍モルの量を用いることができる。
［工程Ｄ２］
本工程は、溶剤中、適当な金属触媒の存在下、酸無水物（４ｄ）の存在下、接触水素添加により化合物（３ｄ）を化合物（５ｄ）へと変換する工程である。
本反応に用いる金属触媒としては、パラジウムカーボンなどを用いることができる。
本反応に用いる酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などを用いることができるが、好適には無水酢酸である。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には酢酸である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜８０℃であり、より好適には、１０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、１〜６時間撹拌するのがより好適である。
上記金属触媒は、化合物（３ｄ）に対して０．０１〜２倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．０５〜１倍モルの量を用いることができる。
酸無水物（４ｄ）は、化合物（３ｄ）に対して１〜５０倍モルの量を用いることができるが、好適には、３〜１０倍モルの量を用いることができる。
また、適当な金属試薬の存在下、（３ｄ）を本発明化合物（５ｄ）へと変換することもできる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる金属試薬としては、鉄粉、亜鉛、ラネーニッケル等を用いることできるが、好適には鉄粉である。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノール、酢酸および水の混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜８０℃であり、より好適には、５０℃〜７０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、約１２時間撹拌するのがより好適である。
金属試薬は、化合物（１ｂ）に対して１〜３０倍モルの量を用いることができるが、好適には、５〜２０倍モルの量を用いることができる。
［製造方法Ｅ］本発明化合物の製造方法（４）
Figure 0005016592
 上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前述と同意義である。
［工程Ｅ１］
本工程は、溶剤中、適当な金属試薬の存在下、化合物（１ｅ）（Ｔが、式
Figure 0005016592
 （式中、Ｒ４は前述と同意義である。）である化合物（１３ａ））を本発明化合物（２ｅ）へと変換する工程である。
化合物（１ｅ）としては、前述の［製造方法Ａ］で得られる化合物（１３ａ）のほか、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の実施例に記載の方法により製造することができる化合物を用いることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる金属試薬としては、鉄粉、亜鉛、ラネーニッケル等を用いることできるが、好適には鉄粉である。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノール、酢酸および水の混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜８０℃であり、より好適には、５０℃〜７０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜４８時間撹拌するのが好適であり、約２４時間撹拌するのがより好適である。
金属試薬は、化合物（１ｅ）に対して２〜５０倍モルの量を用いることができるが、好適には、１０〜３０倍モルの量を用いることができる。
上記各方法において、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶剤、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、乾燥することで母液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、さらに目的化合物を採取することができる。
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤または複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈまたは３４０−４００ｍｅｓｈ）または富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合などは、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）などを用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノールなどの高極性溶剤での溶出が必要な場合などは、長良サイエンス株式会社製ＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。
以上が本発明にかかる化合物の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶剤等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶剤についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、前記の化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物が塩または水和物として得られる場合、前記の化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ）、外用剤の場合には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（好ましくは約１０〜約３００ｍｇ）、注射剤の場合には、体重１ｋｇあたり、約１μｇ〜約３０００μｇ（好ましくは約３μｇ〜約３０００μｇ）を１日に１回投与または２〜６回に分けて使用する。
なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
本発明の化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。
本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈもしくは３４０−４００ｍｅｓｈ）、またはＢｉｏｔａｇｅ社のＦＬＡＳＨ＋Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Å、３２−６３μｍ）を意味する。
また、本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、上記二つのシリカゲルに加えて、山善株式会社のＨｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ（４０μｍ ６０Å）を意味する。
本実施例中に記載されている「逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「逆相シリカゲル」とは、特に記載のない限り、ＹＭＣ社製のＹＭＣ＊ＧＥＬ ＯＤＳ−Ａ（１２ｎｍ Ｓ−５０μｍ）を意味する。
本実施例中に記載されている「ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「ＮＨシリカゲル」とは、特に記載のない限り、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）を意味する。
本実施例中に記載されている「ＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「ＮＡＭシリカゲル」とは、長良サイエンス株式会社製のＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを意味する。
本実施例中に記載されている「逆相系高性能液体クロマトグラフィーでの精製」は、特に記載の無い限り、以下の条件にて行った。
［カラム］
以下のいずれかのカラムを選択して使用した。
会社：ＳＨＩＳＥＩＤＯ
名称：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８
サイズ：５０ｍｍ×２０ｍｍＩ．Ｄ．
タイプ：ＡＣＲ ５μｍ
会社：ＹＭＣ
名称：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ
サイズ：５０ｍｍ×２０ｍｍＩ．Ｄ．
タイプ：Ｓ−５μｍ
会社：ＷＡＫＯ
名称：ＷＡＫＯｐａｋ Ｃｏｍｂｉ ＯＤＳ−Ａ
サイズ：５０ｍｍ×２０ｍｍＩ．Ｄ．
［移動相］
下記（１）と（２）との組み合わせ、または（３）と（４）との組み合わせについて、１００：０〜０：１００の比の範囲でグラジエントをかけて、液体クロマトグラフィーの移動層として使用した。
（１）９９．９％水（０．１％トリフルオロ酢酸）
（２）９９．９％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）
（３）９９．９％水（０．１％酢酸）
（４）９９．９％アセトニトリル（０．１％酢酸）
本実施例中に記載されている「ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いた光学分割」は、特に記載の無い限り、以下の条件にて行った。
［カラム］
名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、２０ｍｍφ × ２５ｃｍ
メーカー名：住化分析センター
［移動相及び溶出速度］
０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、１０ｍｌ／ｍｉｎ
本実施例中に記載されている「ＨＰＬＣ保持時間」とは、特に記載のない限り、以下の条件にて光学分割を行った場合の保持時間である。
［カラム］
名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、２０ｍｍφ × ２５ｃｍ
メーカー名：住化分析センター
［移動相及び溶出速度］
０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、１０ｍｌ／ｍｉｎ
本実施例中に記載されている「二酸化マンガン」とは、特に記載のない限り、中央電気工業株式会社製のＣＭＤ−１を意味する。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴
δ ： 化学シフト
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｓｅｐｔ ：セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｍ ： ｍｏｌ／Ｌ
ｎ− ： ノルマル（ｎｏｒｍａｌ）
ｓ− ： セカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）
ｔ− ： ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
Ｎ ： 規定度
ＣＤＣｌ３ ： 重クロロホルム
ｄ６−ＤＭＳＯ ： 重ジメチルスルホキシド
ＣＤ３ＯＤ ： 重メタノール
ＣＤ３ＣＯ2Ｄ ： 重酢酸
ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ： ジメチルスルホキシド
ＤＩＡＤ ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＥＡＤ ： アゾジカルボン酸ジエチル
ＭＳ３Ａ ： モレキュラーシーブズ３Ａ
Ｙｂ（ＯＴｆ）３ ： トリフルオロメタンスルホン酸 イッテルビウムＩＩＩ 水和物
Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ − ： テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム
ＴＢＡＦ ： テトラブチルアンモニウムフルオリド
実施例１ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 酢酸塩
（１ａ） （２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸 イッテルビウムＩＩＩ 水和物（以下、「Ｙｂ（ＯＴｆ）３」と称す）１．５６ｇのジクロロメタン１００ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン［ＣＡＳ Ｎｏ．１０１８５−６８−９］４．４１ｇ、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．７１９２４−６２−４］４．６４ｇ、モレキュラーシーブズ３Ａ（以下、「ＭＳ３Ａ」と称す）５ｇおよびトリメチルシリルシアニド６．６９ｍｌを加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル５００ｍｌを加えた後、反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル１０００ｍｌで洗浄した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（８．８４ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.64(s, 3H) 3.90(s, 3H) 3.92(s, 3H) 4.31(d, J=7.6Hz, 1H) 5.61(d, J=7.6Hz, 1H) 6.73(d, J=11.2Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.04(d, J=7.2Hz, 1H) 7.98(d, J=8.8Hz, 2H)
（１ｂ） ２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド
Figure 0005016592
 （２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル７．９７ｇのメタノール：テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と称す）＝２：１混合溶媒７５０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液３６．８ｍｌを加え、室温で２２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１５００ｍｌと水１０００ｍｌを加え、室温で１５分撹拌後、沈殿物を濾取した。さらに濾液中の有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、先に得られた沈殿物と合わせ、標記化合物（８．５９ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 2.60(s, 3H) 3.73(s, 3H) 3.77(s, 3H) 5.41(d, J=6.0Hz, 1H) 6.75(d, J=8.8Hz, 2H) 6.79(d, J=6.0Hz, 1H) 6.92(d, J=11.6Hz, 1H) 7.14(d, J=6.8Hz, 1H) 7.74(d, J=8.8Hz, 2H) 9.54(br.s, 1H) 9.80(br.s, 1H)
（１ｃ） ２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトイミド酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド８．５９ｇのジクロロメタン４００ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（以下、「Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −」と称す）３．６２ｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（８．８９ｇ、粗生成物）を油状物として得た。
（１ｄ） ［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトイミド酸 メチルエステル８．８９ｇのトルエン３００ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン９．８５ｍｌとクロロぎ酸メチル４．９４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。反応液を冷却した後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４．１２ｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの異性体
δ 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.93(s, 3H) 6.61(d, J=12.4Hz, 1H) 7.10(d, J=6.8Hz, 2H) 7.44(d, J=6.8Hz, 1H) 8.01(d, J=6.8Hz, 2H)
δ 2.48(s, 3H) 2.62(s, 3H) 3.59(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.93(s, 3H) 6.47(d, J=10.4Hz, 1H) 6.49(d, J=6.0Hz, 1H) 6.83(d, J=8.4Hz, 2H) 7.89(d, J=8.4Hz, 2H)
（１ｅ） ２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と称す）１０ｍｌ溶液に２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩２４０ｍｇとトリエチルアミン０．２９５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後に、希塩酸（ｐＨ３〜４）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸（ｐＨ３〜４）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（５４８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.62(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.75(s, 3H) 6.65(d, J=10.8Hz, 1H) 6.93(d, J=5.5Hz, 1H) 6.95(d, J=8.7Hz, 2H) 7.53(td, J=8.2,1.3Hz, 1H) 7.54(dd, J=8.2,1.3Hz, 1H) 7.66(td, J=8.2,1.3Hz, 1H) 7.88(d, J=8.7Hz, 2H) 7.97(dd, J=8.2,1.3Hz, 1H)
（１ｆ） ２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸
Figure 0005016592
 ２−（３−｛（２−フルオロ―４，５―ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸５３９ｍｇのメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒４０ｍｌに、シアノトリヒドロほう酸ナトリウ３１２ｍｇ、酢酸０．１１４ｍｌおよびＭＳ３Ａ１．５ｇを加え、室温で４８時間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸を０．７ｍｌ加え、室温で１０分間撹拌した後に、酢酸エチルと水を加え、セライト濾過した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（５０４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.59(s, 3H) 3.78(s, 3H) 3.82(s, 3H) 5.89(s, 1H) 6.81(d, J=8.8Hz, 2H) 6.84(d, J=11.1Hz, 1H) 7.08(d, J=6.7Hz, 1H) 7.44-7.49(m, 2H) 7.60(t, J=8.1Hz, 1H) 7.79(d, J=8.8Hz, 2H) 7.92(d, J=8.1Hz, 1H)
（１ｇ） ２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸７０ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒９ｍｌ溶液に鉄粉１０７ｍｇを加え、窒素雰囲気下、５５℃で４０時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物３１ｍｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.80(s, 3H) 3.84(s, 3H) 5.95(s, 1H) 6.86(d, J=11.2Hz, 1H) 6.87(d, J=8.9Hz, 2H) 7.05(d, J=6.6Hz, 1H) 7.48(dd, J=8.1,1.1Hz, 1H) 7.50(td, J=8.1,1.1Hz, 1H) 7.64(d, J=8.9Hz, 2H) 7.53(td, J=8.1,1.5Hz, 1H) 7.97(dd, J=8.1,1.5Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 507(M+H)+
（１ｈ） （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ（カラムサイズ：２ｃｍφ × ２５ｃｍＬ、メーカー名：ダイセル化学工業株式会社、移動相：２−プロパノール／ヘキサン＝１／３、０．１％トリフルオロ酢酸、溶出速度：９ｍｌ／ｍｉｎ）を用いて、２−｛３［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩２６ｍｇを光学分割した（前半画分の保持時間；１７ｍｉｎ、後半画分の保持時間；３７ｍｉｎ）。得られた後半画分にトリエチルアミンを加え、減圧濃縮した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物のうち後半画分（４．４ｍｇ）を得た。
実施例２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（１−オキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（２ａ） ４−｛［シアノ−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３０．６４５ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に４−アミノベンゾニトリル［ＣＡＳ Ｎｏ．８７３−７４−５］１．２３ｇ、２−フルオロ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．１１３９８４−７１−７］１．９２ｇ、ＭＳ３Ａ１．０ｇおよびトリメチルシリルシアニド２．７７ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル５００ｍｌおよび水３００ｍｌを加えた後、反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル５００ｍｌで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２．５９ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.83(s, 3H) 3.89(s, 3H) 4.52(d, J=7.5Hz, 1H) 5.61(d, J=7.5Hz, 1H) 6.59-6.65(m, 2H) 6.77(d, J=9.0Hz, 2H) 7.54(d, J=9.0Hz, 2H)
（２ｂ） ２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオアセトアミド
Figure 0005016592
 ４−｛［シアノ−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル２．５９ｇのメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒３００ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１４．２ｍｌを加え、室温で１６時間撹拌した後、さらにアンモニウムスルフィド２０％水溶液１４．２ｍｌを加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル５００ｍｌと水８００ｍｌを加え、有機層を水３００ｍｌで２回洗浄し、飽和食塩水３００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル（１：１））にて精製し、標記化合物（２．０１ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 3.74(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.44(d, J=5.9Hz, 1H) 6.63-6.71(m, 2H) 6.70(d, J=9.0Hz, 2H) 7.19(d, J=5.9Hz, 1H) 7.52(d, J=9.0Hz, 2H) 9.58(br.s, 1H)9.93(br.s, 1H)
（２ｃ） ２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオアセトイミド酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオアセトアミド２．０１ｇのアセトニトリル１５０ｍｌ溶液に、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −０．９０４ｇを加え、室温で５時間撹拌した。酢酸エチル４００ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌを加え、有機層を水３００ｍｌと飽和食塩水３００ｍｌで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物（２．０５ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.33(s, 3H) 3.73(s, 3H) 3.88(s, 3H) 5.46(d, J=5.4Hz, 1H) 5.91(br.s, 1H) 6.41(dd, J=3.9,3.2Hz, 1H) 6.50(dd, J=6.8,3.2Hz, 1H) 6.60(d, J=9.1Hz, 2H) 7.41(d, J=9.1Hz, 2H)
（２ｄ） ２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオアセトイミド酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオアセトイミド酸 メチルエステル２．０５ｇの酢酸エチル１００ｍｌ溶液に二酸化マンガン４．９５ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル５００ｍｌで洗浄した。有機層を合わせ、減圧濃縮した。標記化合物（２．０１ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 2.49(s, 3H) 3.68(s, 3H) 3.82(s, 3H) 6.01(dd, J=3.5,3.1Hz, 1H) 6.51(dd, J=7.0,3.1Hz, 1H) 6.85(d, J=8.5Hz, 2H) 7.50(d, J=8.5Hz, 2H)
（２ｅ） ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）チオアセトイミド酸 メチルエステル２．０１ｇのトルエン８０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン２．９７ｍｌとクロロぎ酸メチル１．７４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２０時間撹拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチル４００ｍｌと２％硫酸水溶液２００ｍｌを加え、有機層を水３００ｍｌと飽和食塩水３００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル（３：２））にて精製し、標記化合物（１．８９ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 2.34(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.66(s, 3H) 3.75(s, 3H) 6.70(dd, J=6.6,3.3Hz, 1H) 6.93(dd, J=4.0,3.3Hz, 1H) 7.08(d, J=8.9Hz, 2H) 7.62(d, J=8.9Hz, 2H)
δ 2.46(s, 3H) 3.70(s, 3H) 3.81(s, 3H) 3.84(s, 3H) 6.15(t, J=3.3Hz, 1H) 6.51(dd, J=7.2,3.3Hz, 1H) 6.82(d, J=8.7Hz, 2H) 7.49(d, J=8.7Hz, 2H)
（２ｆ） ４−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（１−オキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル
Figure 0005016592
 ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル１５２ｍｇのＤＭＦ６ｍｌ溶液に（１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジン（実施例（２ｊ））５１ｍｇとトリエチルアミン０．０５６ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒２０ｍｌに溶解し、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム１８４ｍｇおよび酢酸０．０６３ｍｌを加え、２４時間室温で撹拌した。酢酸エチル１００ｍｌと水５０ｍｌを加え、セライト濾過した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル（１：９））にて精製し、標記化合物（４１ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.94(s, 1H) 6.59(dd, J=3.3,2.8Hz, 1H) 6.63(dd, J=7.1,2.8Hz, 1H) 6.78(d, J=9.0Hz, 2H) 7.45(d, J=9.0Hz, 2H) 7.54-7.64(m, 2H) 7.72(dd, J=8.5,1.9Hz, 1H) 8.44 (d, J=6.6Hz, 1H)
（２ｇ） ４−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（１−オキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）チオベンズアミド
Figure 0005016592
 ４−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（１−オキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル４１ｍｇのピリジン１ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液０．６１ｍｌとトリエチルアミン０．０７９ｍｌを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却した後、溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール３ｍｌとジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」と称す）１ｍｌに溶解し、この溶液をセライト濾過した。濾液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（２１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.95(s, 1H) 6.61-6.64(m, 2H) 6.69(d, J=9.5Hz, 2H) 7.75-7.64(m, 2H) 7.72(dd, J=7.5,1.8Hz, 1H) 7.85(d, J=9.5Hz, 2H) 8.45(dd, J=5.5,1.0Hz, 1H)
（２ｈ） ４−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（１−オキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、４−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（１−オキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）チオベンズアミド２１ｍｇのアセトニトリル５ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −の０．１Ｍアセトニトリル溶液０．４４ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトニトリル１．５ｍｌと２−プロパノール１ｍｌに溶解し、１，１，３，３−テトラメチルジシラザン１８μｌを加えた。反応液を窒素雰囲気下８５℃で１６時間撹拌した後、冷却し、トリフルオロ酢酸２０μｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（２．９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.74(s, 3H) 3.86(s, 3H) 5.99(s, 1H) 6.60(dd, J=3.9,3.0Hz, 1H) 6.66(dd, J=6.8,3.0Hz 1H) 6.86(d, J=9.0Hz, 2H) 7.58-7.65(m, 2H) 7.63(d, J=9.0Hz, 2H) 7.74(dd, J=8.0,2.4Hz, 1H) 8.47(dd, J=5.2,1.5Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 480(M+H)+
（２ｉ) （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（１−オキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（１−オキシピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩３５ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（８．３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.74(s, 3H) 3.86(s, 3H) 5.97(s, 1H) 6.61(dd, J=3.9,3.0Hz, 1H) 6.63(dd, J=6.8,3.0Hz 1H) 6.82(d, J=9.0Hz, 2H) 7.54(td, J=7.2,2.0Hz, 1H) 7.61(d, J=9.0Hz, 2H) 7.61-7.63(m, 1H) 7.69(dd, J=7.2,2.0Hz, 1H) 8.43(d, J=6.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ
（２ｊ） （１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジン
Figure 0005016592
 ２−クロロピリジン Ｎ−オキシド塩酸塩１．６６ｍｌにヒドラジン一水和物６ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（８８８ｍｇ）を黄白色の固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 6.70(td, J=8.3,1.5Hz, 1H) 7.33(ddd, J=8.3,1.2,0.6Hz, 1H) 7.46(ddd, J=8.3,7.1,1.2Hz, 1H) 8.00(ddd, J=7.1,1.5,0.6Hz, 1H)
実施例３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（３ａ） （２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、１−フルオロ−４−メトキシベンゼン５０．１ｇと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン７０ｇのＴＨＦ２００ｍｌ溶液に、−７４℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ，ヘキサン溶液）１５０ｍｌを３０分かけて滴下した。−７４℃から−７０℃にて３時間撹拌した後、トリメトキシホウ素１００ｍｌを加えた。反応液を、ゆっくりと室温まで昇温した。反応液に酢酸７０ｍｌ、３０％過酸化水素水溶液７５ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの混液にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、１−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンの粗生成物（６５．５９ｇ）を白色固体として得た。
この化合物をＤＭＦ５００ｍｌに溶解し、イミダゾール４０ｇ、クロロトリイソプロピルシラン８５ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせて、０．５Ｎ塩酸、飽和食塩水にて、順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｔ−ブチルメチルエーテル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１１３．０４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.23-1.32 (m, 3H) 3.75(s, 3H) 6.39(dt, J=2.8, 8.8Hz, 1H) 6.50(dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H) 6.93(dd, J=8.0, 10.4Hz, 1H)
（３ｂ） ２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 （２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン１１３ｇと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン７０ｇのＴＨＦ２４０ｍｌ溶液に、−７４℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ，ヘキサン溶液）１５０ｍｌを５０分かけて滴下した。−６０℃にて３時間撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン７０ｍｌを加えた。反応液をゆっくりと６℃まで昇温した。反応液に、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、ヘキサンとｔ−ブチルメチルエーテルの混液にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｔ−ブチルメチルエーテル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１１３．２６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.22-1.35 (m, 3H) 3.80(s, 3H) 6.77(dd, J=2.8, 7.2Hz, 1H) 6.87(dd, J=3.2, 4.0Hz, 1H) 10.33 (s, 1H)
（３ｃ） （２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３１．９４ｇのジクロロメタン１００ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン５．４７ｇ、２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド１０．２ｇ、ＭＳ３Ａ１０ｇおよびトリメチルシリルシアニド６．２ｍｌを加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（９．０１ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10(d, J=8.4Hz, 18H) 1.22-1.31 (m, 3H) 2.62 (s, 3H) 3.78(s, 3H) 4.32 (br.d, J=6.8Hz, 1H) 5.62 (d, J=6.8Hz, 1H) 6.57(dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H) 6.67(dd, J=2.8, 4.4Hz, 1H) 6.82(d, J=8.8Hz, 2H) 7.96(d, J=8.8Hz, 2H)
（３ｄ） ［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 （２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル９．０１ｇのエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒９０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液３０ｍｌを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣をＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、イミダゾール５ｇ、クロロトリイソプロピルシラン４ｍｌを加え、室温にて反応が終了するまで撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド（９．３５ｇ、粗生成物）を得た。
この粗生成物９．３５ｇのジクロロメタン１００ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −２ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトイミド酸 メチルエステル（粗生成物）を得た。
この粗生成物を、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン３０ｇを加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣をトルエン５０ｍｌに溶解し、２，４，６−コリジン９ｍｌとクロロぎ酸メチル４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、｛２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（６．３３ｇ）を黄色固体として得た。
この化合物６．３３ｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ，ＴＨＦ溶液）１２ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３．９ｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な２つの異性体
δ 2.34(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.61(s, 3H) 3.81(s, 3H) 6.74(dd, J=3.6, 7.2Hz, 1H) 6.93(t, J=3.2Hz, 1H) 7.13(d, J=8.4Hz, 2H) 8.03(d, J=8.4Hz, 2H)
δ 2.47(s, 3H) 2.63(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.64(s, 3H) 6.17(t, J=3.2 Hz, 1H) 6.53(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.84(d, J=8.4Hz, 2H) 7.90(d, J=8.4Hz, 2H)
（３ｅ） ｛２−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル５．５ｇのＤＭＦ１００ｍｌ溶液に炭酸カリウム３．３２ｇおよび１−フルオロ−２−ヨードエタン３．１３ｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（５．８８ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な２つの異性体
δ 2.46(s, 3H) 2.62(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.62(s, 3H) 4.10-4.20(m, 2H) 4.60-4.75(m, 2H) 6.16-6.20(m, 1H) 6.47-6.51(m, 1H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 7.88(d, J=8.8Hz, 2H)
δ 2.33(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.61(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.22-4.31(m, 2H) 4.71-4.83(m, 2H) 6.70-6.73(m, 1H) 7.01-7.04(m, 1H) 7.10(d, J=8.8Hz, 2H) 8.02(d, J=8.8Hz, 2H)
（３ｆ） ５−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 ｛２−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル５．０ｇのＤＭＦ５０ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン［ＣＡＳ Ｎｏ．７５０４−９４−１］１．０９ｇとトリエチルアミン１．３７ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２０時間３０分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール３０ｍｌ、ＴＨＦ１０ｍｌ、酢酸３ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム２．０ｇを加え、室温で３時間撹拌した後、さらにシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１．０ｇを加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取して標記化合物を白色固体として得た。さらに濾液を酢酸エチルで抽出して、有機層を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（合計４．８８ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 2.57(s, 3H) 3.69(s, 3H) 4.24-4.38(m, 2H) 4.66-4.82(m, 2H) 5.86(d, J=8.0Hz, 1H) 6.60-6.68(m, 1H) 6.73-6.75(m, 1H) 6.79 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.27(d, J=8.0Hz, 1H) 7.38(t, J=4.8Hz, 1H) 7.72(d, J=8.4Hz, 2H) 8.79(d, J=4.8Hz, 2H) 12.24(s, 1H)
（３ｇ） ４−（｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ５−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン１．２ｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒１８ｍｌ溶液に鉄粉１．２ｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で２４時間３０分撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（７５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 3.70(s, 3H) 4.21-4.31(m, 2H) 4.65-4.79(m, 2H) 5.99(s, 1H) 6.62-6.66(m, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 497(M+H)+
（３ｈ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩７５０ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３４９．９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.72(s, 3H) 4.22-4.32(m, 2H) 4.65-4.80(m, 2H) 5.97(s, 1H) 6.63-6.68(m, 2H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例４ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−｛３−メトキシ−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（４ａ） ３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 ３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．５７１７９−３５−８］２．８ｇのＤＭＦ５０ｍｌ溶液に、イミダゾール２．５ｇ、クロロトリイソプロピルシラン５．９ｍｌを加えた。室温にて１４時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（５．７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.29(sept, J=7.2Hz, 3H) 3.83(s, 3H) 6.67-6.70(m, 1H) 6.97(s, 1H) 6.99(s, 1H) 9.87(s, 1H)
（４ｂ） ｛２−（３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド５．７ｇのジクロロメタン１５０ｍｌ溶液に、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン３．２４ｇ、ＭＳ３Ａ１０ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３１．１５ｇおよびトリメチルシリルシアニド７．０ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、白色固体（５．５９ｇ）を得た。
得られた白色固体５．５９ｇのメタノール：ＴＨＦ＝８：３混合溶媒１１０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液６０ｍｌを加え、室温で３１時間５０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、淡黄色固体（２．９０ｇ）を得た。
得られた淡黄色固体２．９０ｇのアセトニトリル３０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −８９６ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、黄色固体（３．２５ｇ）を得た。
得られた黄色固体３．２５ｇの酢酸エチル溶液に二酸化マンガン１０ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮し、黄色油状物（２．８０ｇ）を得た。
得られた黄色油状物２．８０ｇのトルエン５０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン２．４ｍｌとクロロぎ酸メチル１．２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．８ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 1.10(d, J=7.2Hz, 18H) 1.17-1.32(m, 3H) 2.31(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.83(s, 3H) 6.59(dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H) 6.86-6.91(m, 1H) 7.09-7.13(m, 1H) 7.16(d, J=8.8Hz, 2H) 8.01 (d, J=8.8Hz, 2H)
（４ｃ） ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１．８ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）３．３ｍｌを加え、０℃で１時間３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．０６ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.15(br.s, 1H) 6.56(dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H) 6.91(dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H) 7.02(dd, J=2.4, 2.4Hz, 1H) 7.15(d, J=8.8Hz, 2H) 8.01 (d, J=8.8Hz, 2H)
（４ｄ） ４−［（｛３−メトキシ−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１００ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン０．０２２ｍｌ、トリフェニルホスフィン８９．３ｍｇおよびアゾジカルボン酸ジエチル（以下、「ＤＥＡＤ」と称す）（２．２Ｍ、トルエン溶液）０．１５５ｍｌを０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて粗く精製し、粗生成物１２１ｍｇを得た。
得られた粗生成物１２１ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２２．５ｍｇとトリエチルアミン０．０２８ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール０．８ｍｌ、ＴＨＦ０．８ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で１４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（２０．７５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 1.95-2.09(m, 1H) 2.11-2.24(m, 1H) 3.74(s, 3H) 3.77-3.94(m, 4H) 4.90-4.99(m, 1H) 5.62(s, 1H) 6.39(t, J=2.0Hz, 1H) 6.68(s, 1H), 6.74(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 503(M+H)+
（４ｅ） ４−［（（Ｒ）および（Ｓ）−｛３−メトキシ−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−［（｛３−メトキシ−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩２０．７５ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（８．３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 1.97-2.07(m, 1H) 2.11-2.23(m, 1H) 3.70-3.98(m, 7H) 4.89-5.01(m, 1H) 5.59(s, 1H) 6.37(dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H) 6.69(s, 1H), 6.74(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
実施例５ ４−［（（Ｒ）および（Ｓ）−｛３−メトキシ−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩
（５ａ） ４−［（｛３−メトキシ−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（４ｃ））１００ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン０．０２２ｍｌ、トリフェニルホスフィン８９．３ｍｇおよびＤＥＡＤ（２．２Ｍ、トルエン溶液）０．１５５ｍｌを０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて粗く精製し、粗生成物１２１ｍｇを得た。
得られた粗生成物１２１ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２２．５ｍｇとトリエチルアミン０．０２８ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール０．８ｍｌ、ＴＨＦ０．８ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で１４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（２１．３８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.80-2.27(m, 5H) 3.65-3.96(m, 7H) 4.94(br.s, 1H) 5.64(s, 1H) 6.39(s, 1H) 6.68(s, 1H), 6.74(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.33(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 503(M+H)+
（５ｂ） ４−［（（Ｒ）および（Ｓ）−｛３−メトキシ−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−［（｛３−メトキシ−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩２１．３８ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（８．７９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 2.01-2.11(m, 1H) 2.15-2.28(m, 1H) 3.75(s, 3H) 3.78-3.94(m, 4H) 4.92-5.00(m, 1H) 5.58(s, 1H) 6.38(dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H) 6.68(s, 1H), 6.74(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
実施例６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（６ａ） ４−（｛［３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（４ｃ））１００ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に炭酸カリウム９４ｍｇおよび１−ブロモ−２−メトキシエタン０．０４３ｍｌを加え、室温で２４時間５０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、プレセップ（登録商標）に通して乾燥した。濾液を濃縮して、粗生成物１１４ｍｇを得た。
得られた粗生成物１１４ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２５ｍｇとトリエチルアミン０．０３１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール０．８ｍｌ、ＴＨＦ０．８ｍｌ、酢酸０．０５ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で６時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１１時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１７．９３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.38(s, 3H) 3.64-3.72(m, 2H) 3.75(s, 3H) 4.01-4.12(m, 2H) 5.61(s, 1H), 6.45(t, J=2.0Hz, 1H) 6.74(d, J=2.0Hz, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.33(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 491(M+H)+
（６ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−［（［３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩１７．９３ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．８６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.38(s, 3H) 3.64-3.72(m, 2H) 3.75(s, 3H) 4.02-4.12(m, 2H) 5.59(s, 1H), 6.44(t, J=2.0Hz, 1H) 6.74(d, J=2.0Hz, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、４．６ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（４ｃ））１００ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に炭酸カリウム９４ｍｇおよび１−ブロモ−２−メトキシエタン０．０４３ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、プレセップ（登録商標）に通して乾燥した。濾液を濃縮して、粗生成物１１２ｍｇを得た。
得られた粗生成物のＤＭＦ１ｍｌ溶液に３−ヒドラジノピリダジン塩酸塩［ＣＡＳ Ｎｏ．１１７０４３−８７−５］３３ｍｇとトリエチルアミン０．０６３ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１１時間３０分撹拌した。反応液を濃縮した。
残渣をメタノール０．８ｍｌ、ＴＨＦ０．８ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒２．４ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で１８時間３０分撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−（｛［３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 491(M+H)+
この化合物をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（４．５７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.37(s, 3H) 3.65-3.71(m, 2H) 3.74(s, 3H) 4.02-4.09(m, 2H) 5.57(s, 1H), 6.41(t, J=2.4Hz, 1H) 6.75(d, J=2.4Hz, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 7.74(dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H) 8.56(dd, J=1.6, 9.2Hz, 1H) 8.99(dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例８ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（４ｃ））１００ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に２−ジメチルアミノエタノール４０ｍｇ、トリフェニルホスフィン１２０ｍｇおよびＤＥＡＤ（２．２Ｍ、トルエン溶液）０．２００ｍｌを０℃で加え、室温で１６時間３０分撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて粗く精製し、粗生成物５５ｍｇを得た。
得られた粗生成物５５ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１２ｍｇとトリエチルアミン０．０１５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１１時間３０分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール０．８ｍｌ、ＴＨＦ０．８ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒２．４ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で１８時間３０分撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（４．３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 6H) 2.49(s, 6H) 2.96(dd, J=5.2, 5.6Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 4.14(dd, J=5.2, 5.6Hz, 2H) 5.58(s, 1H) 6.47(t, J=2.0Hz, 1H) 6.77(t, J=2.0Hz, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（９ａ） ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド（実施例（４ａ））６．０ｇのジクロロメタン２００ｍｌ溶液に、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン３．４１ｇ、ＭＳ３Ａ６．０ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３１．２１ｇおよびトリメチルシリルシアニド４．９ｍｌを加え、室温で２３時間３０分撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣のメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒２２５ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液４０ｍｌを加え、室温で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて粗く精製し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のジクロロメタン１００ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −３．４ｇを加え、室温で１５時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、黄色油状物を得た。
得られた黄色油状物のトルエン２００ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン１０．８ｍｌとクロロぎ酸メチル５．４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて粗く精製し、黄色油状物（２．２２ｇ）を得た。
得られた黄色油状物のＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）４．１ｍｌを加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．１５ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.15(br.s, 1H) 6.56(dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H) 6.91(dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H) 7.02(dd, J=2.4, 2.4Hz, 1H) 7.15(d, J=8.8Hz, 2H) 8.01 (d, J=8.8Hz, 2H)
（９ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１００ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に炭酸カリウム６３ｍｇおよびヨウ化メチル０．０１７ｍｌを加え、室温で４０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、プレセップ（登録商標）に通して乾燥した。濾液を濃縮して、粗生成物１０６ｍｇを得た。
得られた粗生成物１０６ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２５ｍｇとトリエチルアミン０．０３１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール０．８ｍｌ、ＴＨＦ０．８ｍｌおよび酢酸０．０５ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム２００ｍｇを加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（カラムサイズ：２ｃｍφ × ２５ｃｍＬ、メーカー名：ダイセル化学工業株式会社、移動相：２−プロパノール／ヘキサン＝２／３、０．１％トリフルオロ酢酸、溶出速度：９ｍｌ／ｍｉｎ）を用いて光学分割した（前半画分の保持時間；１７ｍｉｎ）。得られた前半画分にトリエチルアミンを加え、減圧濃縮した。
残渣のメタノール：水：酢酸＝０．６：０．６：１混合溶媒２．２ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物の一方の光学異性体（１０．８４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 3.75(s, 6H) 5.62(s, 1H) 6.43(d, J=1.6Hz, 1H) 6.72(s, 2H), 6.86(d, J=8.4Hz, 2H) 7.33(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.4Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 447(M+H)+
実施例１０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１０ａ） （３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）メタノール
Figure 0005016592
 ５−メトキシ−１，３−ベンゼンジメタノール４ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）９５１ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌した後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３．５８ｇを加え、室温で７０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、淡黄色油状物（３．７４ｇ）を得た。
得られた淡黄色油状物１ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）２１２ｍｇを加えた。室温で３０分撹拌した後、ヨウ化メチル０．５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）４．３ｍｌを加え、室温で１７時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（６１８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.39(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.43(s, 2H) 4.67(s, 2H) 6.81(s, 1H) 6.85(s, 1H) 6.91(s, 1H)
（１０ｂ） （３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル
Figure 0005016592
 （３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）メタノール６１８ｍｇのジクロロメタン１５ｍｌ溶液に、二酸化マンガン４．５ｇを加え、室温で２３時間３０分撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン５５０ｍｇ、ＭＳ３Ａ１ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３１９５ｍｇおよびトリメチルシリルシアニド０．７９ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．２５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.63(s, 3H) 3.42(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.46(s, 2H) 5.44(br.s, 1H) 6.82(d, J=8.8Hz, 2H) 6.96(s, 1H) 7.02-7.04(m, 1H) 7.15(s, 1H) 7.96(d, J=8.8Hz, 2H)
（１０ｃ） ｛２−（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 （３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル１．２５ｇのメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒３０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１０ｍｌを加え、室温で１６時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のジクロロメタン１５ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −５５０ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のジクロロメタン２０ｍｌ溶液に二酸化マンガン６．５ｇを加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン２０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン１．３５ｍｌとクロロぎ酸メチル０．６７ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で５時間２０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（１０ｄ） ４−｛［（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル２１０ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン４９ｍｇとトリエチルアミン０．０６２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム２５０ｍｇを加え、室温で４時間３０分撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉２００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で１３時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（５８．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 3.35(s, 3H) 3.78(s, 3H) 4.41(s, 2H) 5.67(s, 1H) 6.76-6.95(m, 3H) 7.06(s, 1H) 7.11(s, 1H) 7.33(br.s, 1H) 7.60(d, J=8.0Hz, 2H) 8.78(d, J=3.6Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 461(M+H)+
（１０ｅ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛［（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩５８．４ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２４．５７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.33(s, 3H) 3.76(s, 3H) 4.39(s, 2H) 5.64(s, 1H) 6.84(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.06(s, 1H) 7.10(s, 1H) 7.29(t, J=5.2Hz, 1H) 7.58(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=5.2Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例１１ ４−｛［（３−フルオロメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１１ａ） ５−トリイソプロピルシラニルオキシイソフタル酸 ジメチルエステル
Figure 0005016592
 ５−ヒドロキシイソフタル酸 ジメチルエステル１０．５ｇのＤＭＦ１００ｍｌ溶液に、イミダゾール５．１ｇ、クロロトリイソプロピルシラン１２．９ｍｌを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２１．５３ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10(d, J=7.6Hz, 18H) 1.26(sept, J=7.6Hz, 3H) 3.93(s, 6H) 7.70(d, J=1.2Hz, 2H) 8.25(t, J=1.2Hz, 1H)
（１１ｂ） （３−ヒドロキシメチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）メタノール
Figure 0005016592
 ５−トリイソプロピルシラニルオキシイソフタル酸 ジメチルエステル２１．５３ｇのＴＨＦ１００ｍｌ溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム７．１ｇを加えた。０℃で１時間撹拌した後、室温にて３時間３０分撹拌した。反応液に水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１３．５３ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10(d, J=7.2Hz, 18H) 1.29(sept, J=7.2Hz, 3H) 4.63(s, 4H) 6.80(s, 2H), 6.93(s, 1H)
（１１ｃ） ３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 （３−ヒドロキシメチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）メタノール１３．５３ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）１．５７ｇを加えた。室温で１５分撹拌した後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド６．６ｇを加え、室温で３時間１５分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、無色油状物（９．７４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.09(s, 6H) 0.94(s, 9H) 1.10(d, J=7.2Hz, 18H) 1.26(sept, J=7.2Hz, 3H) 4.61(s, 2H) 4.67(s, 2H), 6.76(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.84(s, 1H)
得られた無色油状物９．７４ｇのジクロロメタン２００ｍｌ溶液に、二酸化マンガン２８ｇを加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過して濾液を減圧濃縮し、標記化合物（８．０５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.11(s, 6H) 0.95(s, 9H) 1.10(d, J=7.6Hz, 18H) 1.28(sept, J=7.6Hz, 3H) 4.74(s, 2H) 7.16(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.36(s, 1H), 9.91(s, 1H)
（１１ｄ） ｛２−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド８．０５ｇのジクロロメタン１００ｍｌ溶液に、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン３．３４ｇ、ＭＳ３Ａ１０ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３１．１８ｇおよびトリメチルシリルシアニド４．８ｍｌを加え、室温で５日間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて粗く精製し淡黄色固体（６．９５ｇ）を得た。
得られた淡黄色固体６．９５ｇのメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒１２０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液６０ｍｌを加え、室温で２日間撹拌した。反応液に水を加え、濾取し白色固体（７．０２ｇ）を得た。
得られた白色固体７．０２ｇのジクロロメタン１００ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１．８６ｇを加え、室温で２６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のＤＭＦ５０ｍｌ溶液に、イミダゾール１．２４ｇ、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１．８３ｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のジクロロメタン１００ｍｌ溶液に二酸化マンガン８ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン１００ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン５ｍｌとクロロぎ酸メチル２．５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で８時間４０分撹拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて粗く精製し、黄色油状物（６．１６ｇ）を得た。
得られた黄色油状物６．１６ｇのＴＨＦ１００ｍｌ溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）１９ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２．４８ｇ）を黄色固体として得た。
（１１ｅ） ｛２−（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル７００ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に、炭酸カリウム４４０ｍｇ、ヨウ化メチル０．１５ｍｌを加え、室温で１７時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（５４４ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.34(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.88(s, 3H) 4.73(d, J=4.4Hz, 2H) 7.12(br.s, 1H) 7.17(d, J=8.8Hz, 2H) 7.36-7.42(m, 2H) 8.03(d, J=8.8Hz, 2H)
（１１ｆ） ｛２−（３−フルオロメチル−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１００ｍｇのジクロロメタン１．５ｍｌ溶液に、−７８℃で［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド０．０５７ｍｌを加えた。−７８℃で５分撹拌した後、室温で１時間２５分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、プレセップ（登録商標）に通して乾燥した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（５９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（１１ｇ） ４−｛［（３−フルオロメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−フルオロメチル−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル５９ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１４ｍｇとトリエチルアミン０．０１５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２２時間３０分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール０．７５ｍｌ、ＴＨＦ０．７５ｍｌ、酢酸０．０５ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間４０分撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒２．４ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で１５時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１４．１６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.78(s, 3H) 5.31(d, J=47.6Hz, 2H) 5.68(s, 1H) 6.86(d, J=8.4Hz, 2H) 6.90(s, 1H) 7.12(s, 1H) 7.15(s, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.4Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 449(M+H)+
実施例１２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
（１２ａ） ４−｛［（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１１ｅ））１００ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２４ｍｇとトリエチルアミン０．０３０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１４時間３０分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌおよび酢酸０．０５０ｍｌに溶解した。この反応液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で２１時間３０分撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１７間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（２８．５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.78(s, 3H) 4.58(s, 2H) 5.68(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.91(s, 1H) 7.03(s,1H) 7.13(s, 1H) 7.35(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H), 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 447(M+H)+
（１２ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ４−｛［（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩２８．５ｍｇのＤＭＳＯ２．８５ｍｌ懸濁溶液にトリフルオロ酢酸を加え、減圧濃縮した。残渣をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、前半画分を得た。これをトリフルオロ酢酸：アセトニトリル：水＝１：５０：５０の混合溶媒に溶解させて濃縮し、標記化合物のうち前半画分（９．８０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.81(s, 3H) 4.59(s, 2H) 5.70(s, 1H) 6.88(d, J=9.2Hz, 2H) 6.93(s, 1H) 7.03(s,1H) 7.13(s, 1H) 7.37(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=9.2Hz, 2H), 8.79(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例１３ ４−（｛［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩 および ４−（｛［３−（２−ジメチルアミノプロポキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３ｄ））３００ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に炭酸カリウム２１７ｍｇおよび（２−クロロプロピル）ジメチルアミン 塩酸塩１２４ｍｇを加え、外温８０℃で２０時間３０分撹拌した。次いで、反応混合物にテトラブチルアンモニウムヨージド２０ｍｇを加え、同温で５時間３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）にて粗く精製して粗生成物２１０ｍｇを得た。
得られた粗生成物２１０ｍｇのうちの５０ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに溶解し、その溶液に２−ヒドラジノピリジン１５ｍｇとトリエチルアミン０．０２５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１０時間撹拌した。反応液を濃縮した。
得られた残渣にメタノール１ｍｌ、酢酸０．０１４ｍｌを加え溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム３０ｍｇを加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を濃縮した。
得られた残渣にメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒１．５ｍｌを加え溶解した。この溶液に鉄粉５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１４時間４５分撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記二化合物の混合物（３．９８ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 535(M+H)+
実施例１４ ４−（｛（２−フルオロ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
（１４ａ） ２−フルオロ−５−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 ２−フルオロ−５−メチルフェノール［ＣＡＳ Ｎｏ．６３７６２−７９−８］１７．６ｇのＤＭＦ２００ｍｌ溶液に、イミダゾール１０．４ｇを加え、反応液を０℃に冷却した。次いでクロロトリイソプロピルシラン３３．５ｍｌを加えた後に、室温にて１３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン３０ｍｌおよびＴＨＦ３００ｍｌを加え、その溶液を外温−７８℃にて冷却した。次いでｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、ヘキサン溶液）１００ｍｌを２０分かけて滴下した。−７８℃にて２時間撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン１８．３ｍｌを加えた。反応液を室温に昇温し、１３時間２０分撹拌した。反応液に氷を加え減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルにて２度抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３６．１ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.12(d, J=7.2Hz, 18H) 1.24-1.33(m, 3H) 2.31(s, 3H) 6.99(dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.20(dd, J=1.6, 5.6Hz, 1H) 10.30(s, 1H)
（１４ｂ） ｛２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３２．０ｇのジクロロメタン２００ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン５．８ｇ、２−フルオロ−５−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド１０ｇ、ＭＳ３Ａ１０ｇおよびトリメチルシリルシアニド８．９ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、黄色油状物（１３．７ｇ）を得た。
得られた黄色油状物１３．７ｇのＴＨＦ２００ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液４５ｍｌを加え、室温で１１時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣にアセトニトリル３００ｍｌを加え溶解した。この溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −４．３ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣にジクロロメタン２００ｍｌと二酸化マンガン３０ｇを加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣にトルエン２００ｍｌを加え、溶解した。この溶液に２，４，６−コリジン１２．８ｍｌとクロロぎ酸メチル６．４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、黄色油状物（１２．２ｇ）を得た。
得られた黄色油状物１２．２ｇのＴＨＦ２００ｍｌ溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ，ＴＨＦ溶液）１６．３ｍｌを加え、室温にて１時間３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３．５９ｇ、異性体の混合物）を得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 2.19(s, 3H) 2.46(s, 3H) 2.62(s, 3H) 3.59(s, 3H) 6.48(dd, J=1.6, 5.2Hz, 1H) 6.77-6.80(m, 1H) 6.81(d, J=8.4Hz, 2H) 7.87(d, J=8.4Hz, 2H)
δ 2.32(s, 6H) 2.65(s, 3H) 3.57(s, 3H) 6.96-6.99(m, 1H) 7.12(d, J=8.8Hz, 2H) 7.18-7.19(m, 1H) 8.02(d, J=8.8Hz, 2H)
（１４ｃ） ４−（｛（２−フルオロ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル２２０ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に炭酸カリウム１４０ｍｇおよびヨードメタン１４０ｍｇを加え、室温にて１７時間１５分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣の半量をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、その溶液に（２−メトキシフェニル）ヒドラジン 塩酸塩３８ｍｇとトリエチルアミン０．０７０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で７時間１５分撹拌した。反応液を濃縮した。
得られた残渣にメタノール１ｍｌ、酢酸０．０９０ｍｌを加え溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮した。
得られた残渣にメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌを加え溶解した。この溶液に鉄粉１４０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、５５℃で１７時間１５分撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（４．１５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.31(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.87(s, 3H) 5.95(s, 1H) 6.83-6.86(m, 3H) 6.94(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.02(dt, J=0.8, 8.0Hz, 1H) 7.14(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H) 7.30(dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H) 7.43(ddd, J=1.2, 7.2, 8.4Hz, 1H) 7.62-7.65(m, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 477(M+H)+
実施例１５ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３ｄ））１００ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に炭酸カリウム５３ｍｇ、テトラブチルアンモニウムヨージド１０ｍｇおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５３ｍｇを加え、室温にて２６時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、プレセップ（登録商標）を用いて濾過し、濾液を濃縮した。
得られた残渣をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、その溶液に２−ヒドラジノピリミジン２２ｍｇとトリエチルアミン０．０４６ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮した。
得られた残渣にメタノール１ｍｌ、酢酸０．０７０ｍｌを加え溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮した。
得られた残渣にメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌを加え溶解した。この溶液に鉄粉１２１ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１３時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製した。
得られた粗生成物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（７．６０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 2.96(s, 3H) 3.08(s, 3H) 3.69(s, 3H) 4.87(s, 2H) 5.95(s, 1H) 6.57(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.67-6.69 (m, 1H) 6.85(d J=8.8Hz, 2H) 7.28-7.30 (m, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.4Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１９ｍｉｎ
実施例１６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１６ａ） ｛２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１８ｄ））５２０ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２６２ｍｇ、ブロモアセトニトリル１０７μｌを加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（５１４ｍｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 2.34(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.97(s, 3H) 4.90(s, 2H) 7.06(d, J=8.4Hz, 1H) 7.18(d, J=8.8Hz, 2H) 7.32(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 7.68(d, J=2.0Hz, 1H) 8.03(d, J=8.8Hz, 2H)
（１６ｂ） ４−｛［（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル５３５ｍｇのＤＭＦ８ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１２３ｍｇとトリエチルアミン３１２μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒６ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸２２９μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム３５７ｍｇを加え、室温にて３時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、反応混合物を少量のＮＡＭシリカゲルで濾過し、シリカゲルを酢酸エチル−メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて粗く精製し、（２−メトキシ−４−｛［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝フェノキシ）アセトニトリルを得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒９ｍｌ溶液に鉄粉３００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％ト酢酸）にて精製し、標記化合物１５０ｍｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.87(s, 3H) 4.95(s, 2H) 5.72(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 7.13(m, 2H) 7.26(br.s, 1H) 7.37(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.80(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 472 (M+H)+
（１６ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛［（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩１２０ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（４０．５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例１７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１７ａ） （４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．１７９２６０−９６−６］５．６ｇのジクロロメタン９８ｍｌ溶液に、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン３．１９ｇ、ＭＳ３Ａ１０ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３１．５６ｇおよびトリメチルシリルシアニド４．８４ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、白色固体（５．５９ｇ）を得た。
（１７ｂ） ２−（４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド
Figure 0005016592
 （４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル８．９２ｇのメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒３００ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液３０．８ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（８．５９ｇ）を粗生成物として得た。
（１７ｃ） ｛２−（４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−（４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド７．２６ｇのジクロロメタン１７９ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −２．３５ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
得られた粗生成物のトルエン３００ｍｌ溶液に、２，４，６−コリジン６．４ｍｌとクロロぎ酸メチル３．２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３．５２ｇ、異性体の混合物）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 1.09(d, J=7.2Hz, 18H) 1.24-1.27(m, 3H) 2.30(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.60(s, 3H) 3.87(s, 3H) 6.87(d, J=8.8Hz, 1H) 7.16(d, J=8.8Hz, 2H) 7.41(m, 2H) 7.99(d, J=8.8Hz, 2H)
（１７ｄ） ｛２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル３．５２ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）６．４９ｍｌを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．８８ｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.96(s, 3H) 5.67(s, 1H) 6.90(d, J=8.4Hz, 1H) 7.16(d, J=8.8Hz, 2H) 7.36(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 7.53(d, J=2.0Hz, 1H) 8.01(d, J=8.8Hz, 2H)
（１７ｅ） ｛２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１．０ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４７３ｍｇ、ヨードエタン２１９μｌを加え、室温にて２１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（９８３ｍｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 1.50(t, J=6.8Hz, 3H) 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.94(s, 3H) 4.19(q, J=6.8Hz, 2H) 6.89(d, J=8.4Hz, 1H) 7.19(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 7.58(d, J=2.4Hz, 1H) 8.02(d, J=8.8Hz, 2H)
（１７ｆ） ５−｛（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 ｛２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル９８３ｍｇのＤＭＦ５０ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２３０ｍｇとトリエチルアミン２９３μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒３０ｍｌに溶解した。反応液に酢酸４２０μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム６５７ｍｇを加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、反応混合物を少量のＮＡＭシリカゲルで濾過し、シリカゲルを酢酸エチル−メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.32(t, J=7.2Hz, 3H) 2.58(s, 3H) 3.80(s, 3H) 3.90(q, J=7.2Hz, 2H) 5.77(d, J=7.2Hz, 1H) 6.77(d, J=8.8Hz, 1H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 7.12-7.17(m, 3H) 7.81 (d, J=8.8Hz, 2H) 8.69(d, J=4.8Hz, 2H)
（１７ｇ） ４−｛［（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ５−｛（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン７０ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉７０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物４１ｍｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.36(t, J=7.2Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.05(q, J=7.2Hz, 2H) 5.57(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.95(d, J=8.0Hz, 1H) 7.10(dd, J=8.0,2.0Hz, 1H) 7.14(d, J=2.0Hz, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 461 (M+H)+
（１７ｈ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛［（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩２５０ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.33(t, J=7.2Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.80(s, 3H) 4.00(q, J=7.2Hz, 2H) 5.60(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.95(d, J=8.0Hz, 1H) 7.10(dd, J=8.0,2.0Hz, 1H) 7.14 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例１８ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１８ａ） （４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３−メトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．６９４０４−９４−０］５．０ｇのジクロロメタン９８ｍｌ溶液に、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン３．１２ｇ、ＭＳ３Ａ３．３ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３１．１１ｇおよびトリメチルシリルシアニド４．７５ｍｌを加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル５００ｍｌを加えた後、反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（８．４５ｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.19(s, 6H) 1.01(s, 9H) 2.64(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.30(d, J=8.0Hz, 1H) 5.40(d, J=8.0Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.91(d, J=8.0Hz, 1H) 7.03-7.08(m, 2H) 7.98(d, J=8.8Hz, 2H)
（１８ｂ） ２−（４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド
Figure 0005016592
 （４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３−メトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル８．４５ｇのメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒３００ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液３２ｍｌを加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（８．２６ｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.16(s, 6H) 0.99(s, 9H) 2.62(s, 3H) 3.80(s, 3H) 4.94(d, J=2.4Hz, 1H) 5.10(d, J=2.4Hz, 1H) 6.72(d, J=8.8Hz, 2H) 6.84(d, J=8.0Hz, 1H) 6.90-6.93(m, 2H) 7.90(d, J=8.8Hz, 2H)
（１８ｃ） ｛２−（４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−（４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド８．２６ｇのジクロロメタン４００ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −２．８９ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン３００ｍｌ溶液に、２，４，６−コリジン８．２８ｍｌとクロロぎ酸メチル４．１５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌した。反応液を冷却後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４．１１ｇ、異性体の混合物）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 0.19(s, 6H) 1.00(s, 9H) 2.31(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.59(s, 3H) 3.87(s, 3H) 6.86(d, J=8.4Hz, 2H) 7.18-7.20(m, 2H) 7.54(d, J=2.0Hz, 1H) 8.00(d, J=8.4Hz, 2H)
（１８ｄ） ｛２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ２−（４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル２．６２ｇをＴＨＦ５２ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）４．９６ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．８７ｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 2.31(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.97(s, 3H) 6.93(d, J=8.0Hz, 1H) 7.16(d, J=8.4Hz, 2H) 7.23(br.d, J=8.0Hz, 1H) 7.59(br.s, 1H) 8.00(d, J=8.4Hz, 2H)
（１８ｅ） ｛２−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル５００ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３１４ｍｇ、ヨードエタン１１８μｌを加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４３５ｍｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 1.51(t, J=6.8Hz, 3H) 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.95(s, 3H) 4.15(q, J=6.8Hz, 2H) 6.88(d, J=8.8Hz, 1H) 7.19(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(dd, J=8.8,2.0Hz, 1H) 7.59(d, J=2.0Hz, 1H) 8.02(d, J=8.8Hz, 2H)
（１８ｆ） ５−｛（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 ｛２−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル４３５ｍｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１０２ｍｇとトリエチルアミン１２９μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒２０ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸１８６μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム２９２ｍｇを加え、室温にて２時間３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、反応混合物を少量のＮＡＭシリカゲルで濾過し、シリカゲルを酢酸エチル−メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.37(t, J=7.2Hz, 3H) 2.57(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.03(q, J=7.2Hz, 2H) 5.58(s, 1H) 6.82(d, J=8.8Hz, 2H) 6.93(d, J=8.4Hz, 1H) 7.08(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 7.17(d, J=2.4Hz, 1H) 7.34(t, J=4.8Hz, 1H) 7.76(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
（１８ｇ） ４−｛［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ５−｛（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン３５ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉３０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、５５℃で１５時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物１８．３ｍｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.36(t, J=7.2Hz, 3H) 3.81(s, 3H) 4.02(q, J=7.2Hz, 2H) 5.66(s, 1H) 6.86(d, J=7.6Hz, 1H) 6.93(d, J=8.4Hz, 2H) 7.06(br.d, J=7.6Hz, 1H) 7.14 (br.s, 1H) 7.37(br.s, 1H) 7.59(d, J=8.4Hz, 2H) 8.77(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 461 (M+H)+
（１８ｈ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩７５ｍｇ（実施例（１８ｇ）において、０．１％トリフルオロ酢酸の代わりに０．１％酢酸を用いて、実施例（１８ｇ）と同様に処理して、製造した）を光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例１９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１９ａ） ２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸［ＣＡＳ Ｎｏ．２５４６２−８５−５］５．０ｇのトルエン５０ｍｌ溶液に塩化チオニル３．９ｍｌを加え、還流しながら１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、反応混合物にメタノール：トルエン＝１：２の混合溶液３０ｍｌを０℃にて１０分かけて加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下、還流しながら１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣のジオキサン１０ｍｌ溶液にナトリウムメトキシド４．４ｇを加え、窒素雰囲気下、還流しながら２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルと氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、２−メトキシ−６−メチルイソニコチン酸 メチルエステル（２．５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
この化合物の２．５ｇＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム０．５３ｇを０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水０．５３ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．５３ｍｌ、さらに水１．５ｍｌ加えた後、室温にて３０分撹拌した。反応混合物を濾過、濾液を減圧濃縮し、（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）メタノールの粗生成物２．４ｇを得た。
窒素雰囲気下、塩化オキサリル１．６７ｍｌを含むジクロロメタン５０ｍｌに、ＤＭＳＯ１．３６ｍｌを−７８℃にて滴下し、−７８℃で３０分撹拌した。次に（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）メタノールを含むジクロロメタン溶液１０ｍｌを−７８℃にて滴下し、−７８℃で３０分撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン６．７ｍｌを１０分間で加え、−７８℃から室温へ昇温しながら３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.53(s, 3H) 3.97(s, 3H) 6.93(s, 1H) 7.13(s, 1H) 9.96(s, 1H)
（１９ｂ） ｛２−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−カルボアルデヒド０．９３ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン１．０８ｇ、ＭＳ３Ａ２ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３１．１５ｇおよびトリメチルシリルシアニド１．６５ｍｌを加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒２０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１０．５ｍｌを加え、室温で１５０分間撹拌した。反応液に水を加え、室温で１５分撹拌後、沈殿物を濾取した。濾取した固形物を水、ヘプタンで洗浄し、２−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］チオアセトアミド（２．３ｇ）を白色固体として得た。
この化合物の２．０ｇのアセトニトリル４０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −８４１ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣の酢酸エチル７０ｍｌ溶液に、二酸化マンガン７．９５ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣のトルエン５０ｍｌ溶液に、２，４，６−コリジン２．１５ｍｌとクロロぎ酸メチル０．８４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。反応液を冷却後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．３５ｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 2.34(s, 3H) 2.51(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.65(s, 3H) 3.95(s, 3H) 6.88(d, J=0.8Hz, 1H) 7.13(d, J=8.8Hz, 2H) 7.21(d, J=0.8Hz, 1H) 8.02(d, J=8.8Hz, 2H)
（１９ｃ） ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル９０ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に、（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジン［ＣＡＳ Ｎｏ．１５３６７−１６−５］３２ｍｇとトリエチルアミン２９μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒２ｍｌに溶解した。反応液に酢酸４２μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム６４ｍｇを加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−５−｛（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（３０ｍｇ）を得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉８０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、５５℃で１４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物２０ｍｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 2.42(s, 3H) 3.87(s, 3H) 5.69(s, 1H) 6.77(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.98(s, 1H) 7.23(dd, J=8.0,4.0Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 7.82(d, J=4.0Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 446 (M+H)+
（１９ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩２０ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（７．５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ
実施例２０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２０ａ） ２−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３３１５ｍｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン８９０ｍｇ、８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド ［ＣＡＳ Ｎｏ．７５８８９−５４−２］９８７ｍｇ、ＭＳ３Ａ１ｇおよびトリメチルシリルシアニド１．４ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。
残渣をエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒９ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液３ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（１．９２ｇ）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 2.59(s, 3H) 3.28(s, 3H) 3.73(s, 2H) 4.18(s, 2H) 5.09 (d, J=6.0Hz, 1H) 6.64(d, J=6.0Hz, 1H) 6.67(d, J=2.0Hz, 1H) 6.72(d, J=8.8Hz, 2H) 6.80(d, J=1.6Hz, 1H) 7.68(d, J=8.4Hz, 2H) 9.49 (br.s, 1H) 9.75 (br.s, 1H)
（２０ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ２−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド１．９２ｇのアセトニトリル２０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −７５０ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトイミド酸 メチルエステルを得た。
この化合物の酢酸エチル１００ｍｌ溶液に二酸化マンガン１０ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン４０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン２ｍｌとクロロぎ酸メチル１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、｛２−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（３４３ｍｇ）を黄色固体として得た。
この化合物３４３ｍｇのＤＭＦ４ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン６８ｍｇとトリエチルアミン０．１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール５ｍｌ、酢酸０．５ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム０．５ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（９１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
この化合物９１ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（５０ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 475 (M+H)+
この化合物５０ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２１．４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91 (s, 3H) 3.75(s, 3H) 4.16-4.20(m, 4H) 5.54(s, 1H) 6.68(d, J=2.0Hz, 1H) 6.74 (d, J=2.0Hz, 1H) 6.83(d, J=9.2Hz, 2H) 7.29(t, J=4.4Hz, 1H) 7.58(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；２６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２１ａ） ４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール
Figure 0005016592
 ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド５０ｇのエタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒２００ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１６．４ｇを加えた。室温にて２時間撹拌した後、氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸を加えた。有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（５０ｇ）を粗生成物として得た。
（２１ｂ） ６−ブロモ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ−［１，３］ジオキシン
Figure 0005016592
 ４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール５０ｇのＤＭＦ４５０ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）２０ｇを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液にブロモクロロメタン１５ｍｌ、ヨウ化ナトリウム３．２ｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３１．２ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.87(s, 3H) 4.85(s, 2H) 5.28(s, 2H) 6.73(s, 1H) 6.88(s, 1H)
（２１ｃ） ８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ６−ブロモ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン３１．２ｇのＴＨＦ溶液５００ｍｌに、窒素雰囲気下、−７０℃にてｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、ヘキサン溶液）５５ｍｌを滴下した。−７２℃にて３０分撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン２０ｍｌを加え、−７８℃から０℃に３０分かけて昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２１．２８ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(s, 3H) 4.95(s, 2H) 5.37(s, 2H) 7.13(dd, J=0.8,2.0Hz, 1H) 7.31(d, J=2.0Hz, 1H), 9.82 (s, 1H)
（２１ｄ） （８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３３．５ｇのＴＨＦ２５０ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン９．８ｇ、８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒド１０．８ｇ、ＭＳ３Ａ１０ｇおよびトリメチルシリルシアニド１５ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル１０００ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、標記化合物（２９．２ｇ、粗生成物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.64(s, 3H) 3.92(s, 3H) 4.28(br.s, 1H) 4.92(s, 2H) 5.34(s, 2H) 5.40(br.d, J=6.0 Hz, 1H) 6.80-6.90(m, 3H) 6.94(br.s, 1H) 7.98(br.d, J=7.2Hz, 2H)
（２１ｅ） ２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド
Figure 0005016592
 （８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリルの粗生成物２９．２ｇのエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒２４０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液９０ｍｌを加え、室温にて８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（２８．２ｇ、粗生成物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.62(s, 3H) 3.89(s, 3H) 4.89(s, 2H) 5.11(s, 1H) 5.30(s, 2H) 6.69(d, J=2.0Hz, 1H) 6.74(d, J=8.8Hz, 2H) 6.84(d, J=1.6Hz, 1H) 7.58(br.d, J=4.8Hz, 1H) 7.91(d, J=8.4Hz, 2H) 8.13 (br.d, J=4.8Hz, 1H)
（２１ｆ） ２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトイミド酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミドの粗生成物２８．２ｇのアセトニトリル１００ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１０．６ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（２７．２ｇ、粗生成物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.35(s, 3H) 2.61(s, 3H) 3.89(s, 3H) 4.88(s, 2H) 4.98(br.s, 1H) 5.29(s, 2H) 6.64(d, J=8.8Hz, 2H) 6.69(s, 1H) 6.86(s, 1H) 7.85(d, J=8.8Hz, 2H)
（２１ｇ） ２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］チオアセトイミド酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトイミド酸 メチルエステルの粗生成物２７．２ｇの酢酸エチル１００ｍｌ溶液に二酸化マンガン１００ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（２３．８ｇ、粗生成物）を褐色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.26(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.96(s, 3H) 4.92(s, 2H) 5.36(s, 2H) 6.45(br.s, 1H) 7.02(d, J=8.8Hz, 2H) 7.06(br.s, 1H) 7.52(d, J=1.6Hz, 1H) 7.99(d, J=8.8Hz, 2H)
（２１ｈ） ［２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］チオアセトイミド酸 メチルエステルの粗生成物２３．８ｇのトルエン１００ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン３２ｍｌとクロロぎ酸メチル１５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１２．９８ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.33(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.65(s, 3H) 3.95(s, 3H) 4.91(s, 2H) 5.36 (s, 2H) 7.00(d, J=1.6Hz, 1H) 7.17(d, J=8.4Hz, 2H) 7.46(br.s, 1H) 8.01(d, J=8.4Hz, 2H)
（２１ｉ） ５−｛（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 ［２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル６．０２ｇのＤＭＦ５０ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１．２４ｇとトリエチルアミン１．９ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール５０ｍｌ、酢酸５ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム３．４ｇを加え、室温にて撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（３．３１７ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.59(s, 3H) 3.72(s, 3H) 4.69 (q, J=14.8Hz, 2H) 5.21 (s, 2H) 5.76 (br.d, J=7.6Hz, 1H) 6.37 (br.s, 1H) 6.79 (d, J=8.4Hz, 2H) 6.84 (s, 1H) 7.07(s, 1H) 7.19 (t, J=4.8Hz, 1H) 7.79 (d, J=8.8Hz, 2H) 8.68(d, J=4.8Hz, 2H) 11.17(br.s, 1H)
（２１ｊ） ４−｛［（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ５−｛（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン８１４ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒１５ｍｌ溶液に鉄粉１ｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液にメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒７．５ｍｌを加え、更に６０℃で５時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（４７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.82(m, 2H) 5.21(s, 2H) 5.60(s, 1H) 6.80(s, 1H) 6.85(d, J=8.4Hz, 2H) 7.04 (s, 1H) 7.32 (t, J=4.8Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 475 (M+H)+
（２１ｋ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛［（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩１２０ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（４７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.84(m, 2H) 5.21(s, 2H) 5.56(s, 1H) 6.81(d, J=1.6Hz, 1H) 6.84(d, J=8.4Hz, 2H) 7.05(d, J=1.6Hz, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１７ｍｉｎ
実施例２２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジメトキシ−５−メトキシメチル−フェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２２ａ） ３，４−ジメトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチルベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 ５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．７１２９５−２１−１］２．３ｇのエタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒４０ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
残渣をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、イミダゾール１．５ｇ、クロロトリイソプロピルシラン２．４ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、（５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンジルオキシ）トリイソプロピルシラン（３．６１６ｇ）を油状物として得た。
窒素雰囲気下、（５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンジルオキシ）トリイソプロピルシラン３．６１６ｇのＴＨＦ６０ｍｌ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ、ヘキサン溶液）３．６ｍｌを−７８℃にて滴下した。１５分撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン２ｍｌを加え、室温にて２０分撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２．６０５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.12 (d, J=6.8Hz, 18H) 1.17-1.26 (m, 3H) 3.91 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 4.88 (s, 2H) 7.37 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.69 (d, J=2.0Hz, 1H) 9.89 (s, 1H)
（２２ｂ） ［２−（３−ヒドロキシメチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３４６０ｍｇのジクロロメタン１８ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン１．３ｇ、３，４−ジメトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチルベンズアルデヒド２．６０５ｇ、ＭＳ３Ａ２．２ｇおよびトリメチルシリルシアニド１．５ｍｌを加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（３，４−ジメトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチルフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリルの粗生成物を得た。
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒４５ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１５ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（３，４−ジメトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミドの粗生成物（３．７９ｇ）を得た。
この化合物２．６０５ｇのジクロロメタン４０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１．３ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のジクロロメタン１００ｍｌ溶液に二酸化マンガン６ｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン５０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン５ｍｌとクロロぎ酸メチル２．５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、［２−（３，４−ジメトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（２．０３ｇ、異性体の混合物）を黄色固体として得た。
この化合物２．０３ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）３．７ｍｌを加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾去、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．４１ｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 485 (M+H)+
（２２ｃ） ［２−（３，４−ジメトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（３−ヒドロキシメチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル３２２ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン３６４ｍｇとＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −２４０ｍｇを加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾去、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１６９ｍｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.33(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.40(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.91(s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.51(s, 2H) 7.17(d, J=8.0Hz, 2H) 7.36(br.d, J=2.0Hz, 1H) 7.56(d, J=2.4Hz, 1H) 8.10(d, J=8.0Hz, 2H)
（２２ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジメトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（３，４−ジメトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル１６９ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン４０ｍｇとトリエチルアミン５０μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（３，４−ジメトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（８９ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
この化合物８９ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒４．５ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。さらに、鉄粉１５０ｍｇを加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（３，４−ジメトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（３８ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 491 (M+H)+
この化合物３８ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１６．９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.84 (s, 3H) 4.45 (s, 2H) 5.62(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.16(d, J=1.6Hz, 1H) 7.20 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.30(t, J=4.4Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=5.2Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例２３ ４−｛［（５−ヒドロキシメチル−３，４−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（３−ヒドロキシメチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２２ｂ））１１４ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２５ｍｇとトリエチルアミン３５μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム２００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾去、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（５−ヒドロキシメチル−３，４−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（５１ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
この化合物５１ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１３．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.82(s, 3H) 3.65(s, 3H) 3.76(s, 3H) 4.45(s, 2H) 5.15(br.s, 1H) 5.36(d, J=6.8Hz, 1H) 6.82(d, J=8.4Hz, 2H) 7.10(t, J=4.8Hz, 1H) 7.15(s, 1H) 7.26(d, J=7.2Hz, 1H) 7.53(d, J=8.8Hz, 2H) 8.62(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 477 (M+H)+
実施例２４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−メトキシクロマン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２４ａ） ｛２−（８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３２５０ｍｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン７００ｍｇ、８−メトキシクロマン−６−カルボアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．８１２５８−２３−３］７７０ｍｇ、ＭＳ３Ａ１ｇおよびトリメチルシリルシアニド１．１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（８−メトキシクロマン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリルの粗生成物を得た。
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝４：１混合溶媒１２ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液６ｍｌを加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド（１．９１ｇ、粗生成物）を得た。
この化合物１．９１ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −７１９ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル１０ｍｌ溶液に二酸化マンガン１０ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン３０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン２．４ｍｌとクロロぎ酸メチル１．２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（９６０ｍｇ、異性体の混合物）を黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 481 (M+H)+
（２４ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−メトキシクロマン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニル−エチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル２８１ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン５８ｍｇとトリエチルアミン１３０μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：酢酸＝１０：１混合溶媒８．７５ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム２６５ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（８−メトキシクロマン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンを得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒８ｍｌ溶液に鉄粉２６５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（８−メトキシクロマン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（８８ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 473 (M+H)+
この化合物８８ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（４４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.90(s, 3H) 1.95-1.99(m, 2H) 2.75(t, J=6.4Hz, 2H) 3.78 (s, 3H) 4.16 (t, J=5.2Hz, 2H) 5.46(s, 1H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 6.85(d, J=1.2Hz, 1H) 6.97(d, J=2.4Hz, 1H) 7.25(t, J=5.2Hz, 1H) 7.57(d, J=9.2Hz, 2H) 8.74(d, J=5.2Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ
実施例２５ ４−（｛［３−（１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（２５ａ） ３，４−ジメトキシ−５−（１−トリイソプロピルシラニルオキシエチル）ベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド４ｇのＴＨＦ７５ｍｌ溶液に−７５℃にて、メチルマグネジウムブロミド（０．９３Ｍ、ＴＨＦ溶液）２０ｍｌを滴下した。室温にて１時間撹拌後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
残渣をＤＭＦに溶解し、イミダゾール、クロロトリイソプロピルシランを加え、室温にて終夜、６０℃にて３時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、［１−（５−ブロモ−２，３−ジメトキシフェニル）エトキシ］トリイソプロピルシラン（５．４２３ｇ）を油状物として得た。
窒素雰囲気下、この化合物５．４２３ｇのＴＨＦ６０ｍｌ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ、ヘキサン溶液）５．３ｍｌを−７８℃にて滴下した。１５分撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン２ｍｌを加え、室温にて２０分撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４．３４８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.01(d, J=7.2Hz, 9H) 1.05(d, J=6.4Hz, 9H) 1.06-1.16 (m, 3H) 1.41(d, J=6.0Hz, 3H) 3.92 (s, 6H) 5.32(dd, J=6.4, 12.4Hz, 1H) 7.34 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.74 (d, J=2.0Hz, 1H) 9.88 (s, 1H)
（２５ｂ） ｛２−［３−（１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメトキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３３５０ｍｇのジクロロメタン１４ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン０．９９ｇ、３，４−ジメトキシ−５−（１−トリイソプロピルシラニルオキシエチル）ベンズアルデヒド２．６０７ｇ、ＭＳ３Ａ１．７ｇおよびトリメチルシリルシアニド１．６ｍｌを加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、［３，４−ジメトキシ−５−（１−トリイソプロピルシラニルオキシエチル）フェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリルの粗生成物を得た。
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒４５ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１５ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−［３，４−ジメトキシ−５−（１−トリイソプロピルシラニルオキシエチル）フェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド（４．８ｇ、粗生成物）を得た。
この化合物４．８ｇのジクロロメタン４０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾去、濾液を減圧濃縮した。
残渣のジクロロメタン１５４ｍｌ溶液に二酸化マンガン７ｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン４０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン２．２ｍｌとクロロぎ酸メチル１．１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、｛２−［３，４−ジメトキシ−５−（１−トリイソプロピルシラニルオキシエチル）フェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（３３６ｍｇ、異性体の混合物）を黄色固体として得た。
この化合物３３６ｍｇをＴＨＦ８ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）０．６５ｍｌを加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１３２ｍｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 499 (M+H)+
（２５ｃ） ４−（｛［３−（１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−［３−（１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメトキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１１２ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２２ｍｇとトリエチルアミン５０μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛［３−（１−ヒドロキシエチル）−４，５−ジメトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（９３ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
この化合物９３ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（３５．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.35, 1.40(each d, J=6.4Hz, total 3H) 1.94(s, 3H) 3.80(s, 3H) 3.84, 3.86 (each s, total 3H) 5.14, 5.14(each q, J=6.4Hz, total 1H) 5.64, 5.66(each s, total 1H) 6.87, 6.88(each d, J=9.2Hz, total 2H) 7.12, 7.13(each d, J=4.8Hz, total 1H) 7.26, 7.26(each d, J=4.4Hz, total 1H) 7.34(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60, 7.61(each d, J=8.4Hz, total 2H) 8.77, 8.78(each d, J=4.8Hz, total 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 491 (M+H)+
実施例２６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−シアノメチル−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２６ａ） ｛２−（３−シアノメチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、［２−（３−ヒドロキシメチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２２ｂ））１９４ｍｇ、トリフェニルホスフィン３１５ｍｇ、アセトンシアンヒドリン０．１１ｍｌをＴＨＦ４ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（以下、「ＤＩＡＤ」と称す）０．２３ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１９７ｍｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 494 (M+H)+
（２６ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−シアノメチル−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（シアノメチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１５２ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン３０ｍｇとトリエチルアミン５０μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、（２，３−ジメトキシ−５−｛［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝フェニル）アセトニトリル（７２ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
この化合物７２ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（３−シアノメチル−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（４８ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 486 (M+H)+
この化合物４８ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１９．３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.77(s, 2H) 3.86 (s, 6H) 5.60(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.13(d, J=2.0Hz, 1H) 7.24 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.28(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.4Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例２７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２７ａ） ８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ５−ブロモ−３−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド１．８８ｇのエタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒４０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加えた。室温にて２時間撹拌した後、氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、４−ブロモ−８−エチル−６−ヒドロキシメチルフェノールを白色固体として得た。
この化合物１．９１ｇのＤＭＦ３０ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）０．８３ｇを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液にブロモクロロメタン０．６７ｍｌ、ヨウ化ナトリウム０．２５ｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、６−ブロモ−８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン（１．５０ｇ）を得た。
この化合物１．５０ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍ、ヘキサン溶液）４．５ｍｌを滴下した。−７０℃にて３０分撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン１ｍｌを加え、−７０℃から０℃に３０分かけて昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（８７１ｍｇ）を得た。
（２７ｂ） ［２−（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３２８１ｍｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン７９４ｍｇ、８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒド８７１ｍｇ、ＭＳ３Ａ１ｇおよびトリメチルシリルシアニド１ｍｌを加え、室温で二日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル（粗生成物）を淡黄色固体として得た。
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒４５ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１５ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミドの粗生成物を得た。
窒素雰囲気下、この化合物のジクロロメタン３０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −０．８ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル溶液に二酸化マンガン４ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。さらに二酸化マンガン８ｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン３０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン２ｍｌとクロロぎ酸メチル１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（７７３ｍｇ）を黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 481 (M+H)+
（２７ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル１０１ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２１ｍｇとトリエチルアミン５０μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌおよび酢酸０．３ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム２００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンを得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉７０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（２６ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 473 (M+H)+
この化合物２６ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（９．７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.13(t, J=7.6Hz, 3H) 1.89(s, 3H) 2.57(q, J=7.6Hz, 2H) 4.82-4.90(m, 2H) 5.22(s, 2H) 5.49(s, 1H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(br.s, 1H) 7.21(br.s, 1H) 7.25(t, J=5.2Hz, 1H) 7.58(d, J=9.2Hz, 2H) 8.74(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例２８ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２８ａ） ８−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ３−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド５．１１ｇのアセトニトリル１００ｍｌ溶液にＮ−ブロモスクシイミド５．５９ｇを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ｔ−ブチルメチルエーテル−ヘプタンを用いて再結晶し、５−ブロモ−３−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.49(t, J=7.2Hz, 3H) 4.11(q, J=7.2Hz, 2H) 7.16(d, J=2.4Hz, 1H) 7.29(d, J=2.0Hz, 1H) 9.84(s, 1H) 10.91(s, 1H)
この化合物２．５３ｇのエタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒４０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加えた。室温にて３時間撹拌した後、氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸を加えた。有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、４−ブロモ−８−エトキシ−６−ヒドロキシメチルフェノールを得た。
この化合物のＤＭＦ４０ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）１ｇを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液にブロモクロロメタン１ｍｌ、ヨウ化ナトリウム０．２５ｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、６−ブロモ−８−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン（１．６２ｇ）を得た。
この化合物１．６２ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃にてｎ−ブチルリチウム（２．６２Ｍ、ヘキサン溶液）２．８ｍｌを滴下した。−７０℃にて３０分撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン１ｍｌを加え、−７０℃から０℃に３０分かけて昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（７７３ｍｇ）を得た。
（２８ｂ） ｛２−（８−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３２３０ｍｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン６５０ｍｇ、８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒド７７３ｍｇ、ＭＳ３Ａ１ｇおよびトリメチルシリルシアニド０．８ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（８−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル（粗生成物）を得た。
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒にアンモニウムスルフィド２０％水溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（８−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド（１．７４ｇ、粗生成物）を得た。
窒素雰囲気下、この化合物１．７ｇをジクロロメタン４０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −６５０ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル溶液に二酸化マンガンを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン溶液に２，４，６−コリジンとクロロぎ酸メチルを加え、窒素雰囲気下、８０℃で撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．７ｇ）を黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 497 (M+H)+
（２８ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（８−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１０５ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２０．９ｍｇとトリエチルアミン５０μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（８−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（４６ｍｇ）を得た。
この化合物４６ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉６５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（８−エトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（２６ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 489 (M+H)+
この化合物２６ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（９．７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.34(t, J=6.8Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.97-4.07(m, 2H) 4.79-4.90(m, 2H) 5.22(s, 2H) 5.54(s, 1H) 6.80(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(s, 1H) 7.30(t, J=5.2Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ
実施例２９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（８−メトキシクロマン−６−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（２９ａ） （３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジン
Figure 0005016592
 ２−クロロ−３−フルオロピリジン９．５９ｇのエタノール６ｍｌ溶液にヒドラジン一水和物６ｍｌを加え、６０℃にて３日間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲル５０ｇに吸着させ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４０３ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 4.10(s, 2H) 6.54-6.58 (m, 1H) 7.27-7.32 (m, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.86 (d, J=5.2Hz, 1H)
（２９ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（８−メトキシクロマン−６−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２４ａ））１００ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に（３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジン２５ｍｇとトリエチルアミン５０μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−｛（８−メトキシクロマン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（６０ｍｇ）を得た。
この化合物６０ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉７０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−（｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（８−メトキシクロマン−６−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩（２９ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 490 (M+H)+
この化合物２９ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１０．１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 1.94-2.01(m, 2H) 2.78(t, J=6.4Hz, 2H) 3.80(s, 3H) 4.18 (t, J=5.2Hz, 2H) 5.53(s, 1H) 6.83-6.87(m, 3H) 6.95(d, J=2.0Hz, 1H) 7.53(sept, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 7.81(dt, J=1.2, 8.4Hz, 1H) 8.37(d, J=4.4Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ
実施例３０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（３０ａ） ９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．８５９７８５−７１−０］９２０ｍｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム１．５ｇ、１，３−ジブロモプロパン１．２ｇを加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（６０４ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.29(quint, J=6.0Hz, 2H) 3.92(s, 3H) 4.33(t, J=5.6Hz, 2H) 4.45(t, J=5.6Hz, 2H) 7.10-7.11(m, 1H) 7.12(br.s, 1H) 9.78(d, J=1.6Hz, 1H)
（３０ｂ） ２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３６２６ｍｇのジクロロメタン３０ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン１．７７ｇ、９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボアルデヒド２．１１ｇ、ＭＳ３Ａ２ｇおよびトリメチルシリルシアニド２．６ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。
残渣をエタノール：ＴＨＦ＝６：４混合溶媒１００ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液５０ｍｌを加え、４０℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（４．７ｇ、粗生成物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 2.02-2.11(m, 2H) 2.58(s, 3H) 3.73(s, 3H) 4.01-4.12(m, 4H) 5.12 (d, J=6.0Hz, 1H) 6.67(d, J=5.6Hz, 1H) 6.73(d, J=8.8Hz, 2H) 6.76(d, J=2.0Hz, 1H) 6.92(s, 1H) 7.69(d, J=8.8Hz, 2H) 9.50(br.s, 1H) 9.77(br.s, 1H)
（３０ｃ） ｛２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド４．７ｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１．６３ｇを加え、室温にて撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトイミド酸 メチルエステルを得た。
この化合物の酢酸エチル６０ｍｌ溶液に二酸化マンガン１６ｇを加え、室温にて撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン５０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン４ｍｌとクロロぎ酸メチル２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．９９７ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.26-2.50(m, 2H) 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.65(s, 3H) 3.92(s, 3H) 4.29(t, J=5.6Hz, 2H) 4.40(t, J=6.0Hz, 2H) 7.01(d, J=2.0Hz, 1H) 7.15(d, J=8.0Hz, 2H) 7.27(d, J=1.6Hz, 1H) 8.00(d, J=8.0Hz, 2H)
（３０ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１１９ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に（３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジン２８ｍｇとトリエチルアミン５０μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−｛（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンを得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−（｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩（６０ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 506 (M+H)+
この化合物６０ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.90(s, 3H) 2.13(t, J=5.2Hz, 2H) 3.77(s, 3H) 4.05-4.15(m, 4H) 5.54(s, 1H) 6.79(d, J=2.4Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.89(d, J=1.6Hz, 1H) 7.51(sept, J=4.0Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 7.80(dt, J=1.2, 9.6Hz, 1H) 8.36(d, J=4.4Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；９ｍｉｎ
実施例３１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（３１ａ） ｛２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３４２６ｍｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン１．２ｇ、７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．３６３１８５−４６−０］１．２２ｇ、ＭＳ３Ａ１ｇおよびトリメチルシリルシアニド１．９ｍｌを加え、室温で撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリルの粗生成物を得た。
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒４５ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１５ｍｌを加え、室温にて撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミドの粗生成物を得た。
この化合物のアセトニトリル５０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１．１２ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン５０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン２ｍｌとクロロぎ酸メチル１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３６９ｍｇ、異性体の混合物）を黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 467 (M+H)+
（３１ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル１２８ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２７ｍｇとトリエチルアミン５０μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンを得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（１８．１ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 459 (M+H)+
この化合物１８．１ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（７．６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.19(t, J=8.4Hz, 2H) 3.82 (s, 3H) 4.56 (t, J=8.8Hz, 2H) 5.54(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.01(s, 1H) 7.03 (s, 1H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１７ｍｉｎ
実施例３２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（３２ａ） ５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン
Figure 0005016592
 ６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．４５７６２８−１５−８］６．８５ｇのエタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒２００ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１．５２ｇを加えた。室温にて３０分間撹拌した後、氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、３−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール（６．１ｇ、粗生成物）を得た。
３−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール６．１ｇのＤＭＦ９０ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）３ｇを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液にブロモクロロメタン２．５５ｍｌ、ヨウ化ナトリウム５１０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．０８６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.85(s, 3H) 4.91(s, 2H) 5.29(s, 2H) 6.59(t, J=9.2Hz, 1H) 6.70(dd, J=5.2, 9.2Hz, 1H)
（３２ｂ） ５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン１．０８６ｇと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン１．２８ｍｌのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、−７４℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、ヘキサン溶液）２．４ｍｌを滴下した。−７４℃にて１時間撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン０．７ｍｌを加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液に、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１５３ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.91(s, 3H) 4.95(s, 2H) 5.36(s, 2H) 7.22 (d, J=6.4Hz, 1H) 10.21 (s, 1H)
（３２ｃ） ｛２−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３４５ｍｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン１２６ｍｇ、５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒド１５３ｍｇ、ＭＳ３Ａ０．２ｇおよびトリメチルシリルシアニド１９２μｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトをＴＨＦで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル（粗生成物）を得た。
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒９ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液３ｍｌを加え、５０℃にて６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド（３１０ｍｇ、粗生成物）を得た。
この化合物３１０ｍｇのアセトニトリル４ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１２０ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル２ｍｌ溶液に二酸化マンガン１．５ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン４ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン０．８ｍｌとクロロぎ酸メチル０．４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２１３ｍｇ、異性体の混合物）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な２つの異性体
δ 2.32(s, 3H) 2.65 (s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.92(s, 2H) 5.34(s, 2H) 7.08(d, J= 8.4Hz, 2H) 7.39(d, J=6.4Hz, 1H) 8.01(d, J=8.8Hz, 2H)
δ 2.48(s, 3H) 2.63(s, 3H) 3.61(s, 3H) 3.63(s, 3H) 4.77(s, 2H) 5.25(s, 2H) 6.42(d, J=6.4Hz, 1H) 6.83(d, J=8.4Hz, 2H) 7.91(d, J=8.8Hz, 2H)
（３２ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１０５ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２１ｍｇとトリエチルアミン５０μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（７４ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
この化合物７４ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１．５混合溶媒３．５ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（４７ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 493 (M+H)+
この化合物４７ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１６．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.75(s, 3H) 4.92(m, 2H), 5.23(d, J=1.6Hz, 2H) 5.87(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(d, J=7.2Hz, 1H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１７ｍｉｎ
実施例３３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（３３ａ） ３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシフェノール
Figure 0005016592
 ６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド４．４６ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、氷冷下、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸 エチルエステル１０ｇを加えた。室温にて３０分間撹拌した後、反応液をシリカゲルカラムに注ぎ、ヘプタン−酢酸エチル＝３：１にて溶出した。溶出液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて７時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素リチウム２ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４．７８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.85 (sept, J=6.8Hz, 2H) 2.80 (dt, J=1.6, 6.8Hz, 2H) 3.59 (t, J=6.0Hz, 2H) 3.86(s, 3H) 6.54 (t, J=9.2Hz, 1H) 6.64 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H)
（３３ｂ） ５−フルオロ−８−メトキシクロマン
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシフェノール４．７８ｇとトリフェニルホスフィン９．４ｇをＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、−７４℃に冷却した。反応液に、ＤＩＡＤ７ｍｌを加え、室温に昇温し、終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３．６ｇ）を油状物として得た。
（３３ｃ） ５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ５−フルオロ−８−メトキシクロマン３．６ｇと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン４．２ｍｌのＴＨＦ１３０ｍｌ溶液に、−７４℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、ヘキサン溶液）８ｍｌを滴下した。−７４℃にて１時間撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリンを加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液に、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．５０ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.03-2.10 (m, 2H) 2.80 (t, J=6.4Hz, 2H) 3.90(s, 3H) 4.36 (t, J=5.2Hz, 2H) 7.16 (d, J=6.4Hz, 1H) 10.24 (s, 1H)
（３３ｄ） ［２−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３３３０ｍｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン９４０ｍｇ、５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−カルボアルデヒド１．１２５ｇ、ＭＳ３Ａ１ｇおよびトリメチルシリルシアニド１．４３ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル（粗生成物）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.00-2.09 (m, 2H) 2.64 (s, 3H) 2.78 (t, J=6.4Hz, 2H) 3.90(s, 3H) 4.30 (t, J=4.8Hz, 2H) 5.58 (d, J=6.4Hz, 1H) 6.84 (d, J=8.4Hz, 2H) 6.89 (d, J=6.8Hz, 1H) 7.98 (d, J=8.4Hz, 2H)
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒４５ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１５ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−２−フェニルアミノ］チオアセトアミド（粗生成物）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.85-1.93 (m, 2H) 2.59 (s, 3H) 2.66 (t, J=6.0Hz, 2H) 3.69(s, 3H) 4.12 (t, J=6.0Hz, 2H) 5.38 (d, J=6.4Hz, 1H) 6.70-6.81 (m, 3H) 6.95 (d, J=6.8Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H) 9.50 (s, 1H) 9.89 (s, 1H)
この化合物のアセトニトリル４０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −９００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−２−フェニルアミノ］チオアセトアミド酸 メチルエステル（粗生成物）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.90-2.06 (m, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 2.79 (t, J=6.4Hz, 2H) 3.80(s, 3H) 4.26 (t, J=5.2Hz, 2H) 5.36 (br.s, 2H) 6.64-6.70 (m, 3H) 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.98 (d, J=8.4Hz, 2H)
この化合物の酢酸エチル５０ｍｌ溶液に二酸化マンガン１０ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン４０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン４ｍｌとクロロぎ酸メチル２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．０９ｇ、異性体の混合物）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な２つの異性体
δ 2.01-2.06(m, 2H) 2.33(s, 3H) 2.65(s, 3H) 2.76(t, J=6.4Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 3.91(s, 3H) 4.32(t, J=4.8Hz, 2H) 7.30(d, J=7.2Hz, 1H) 7.09(d, J= 8.0Hz, 2H) 8.00(d, J=8.4Hz, 2H)
δ 1.93-2.00(m, 2H) 2.48(s, 3H) 2.63(s, 3H) 2.61-2.64(m, 2H) 3.58(s, 3H) 3.62(s, 3H) 4.23(t, J=4.8Hz, 2H) 6.30(d, J=6.0Hz, 1H) 6.84 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.90(d, J=8.0Hz, 2H)
（３３ｅ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル１１３ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２３ｍｇとトリエチルアミン３５μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール５ｍｌ、酢酸０．５ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（８２ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.94-2.00 (m, 2H) 2.58 (s, 3H) 2.71(t, J=6.4Hz, 2H) 3.60(s, 3H) 4.21 (t, J=4.4Hz, 2H) 6.00 (br.s, 2H) 6.78 (d, J=8.8Hz, 2H) 6.94 (d, J=6.8Hz, 1H) 7.15 (t, J=4.4Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.8Hz, 2H) 8.70 (d, J=4.8Hz, 2H) 10.57 (br.s, 1H)
この化合物８２ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１．５混合溶媒３．５ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（４７ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 491 (M+H)+
この化合物４７ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１７．０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 1.96-2.00(m, 2H) 2.76(t, J=6.4Hz, 2H) 3.72(s, 3H) 4.18(t, J=5.6Hz, 2H) 5.88(s, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 6.93(d, J=7.2Hz, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 8.75(d, J=4.4Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ
実施例３４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキセピン−７−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（３４ａ） ５−｛（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル］−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、［２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３０ｃ））１０９ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジン３７．３ｍｇとトリエチルアミン３７μｌを加え、８５℃で２０時間加熱した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒２０ｍｌに溶解し、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム８３ｍｇと酢酸３２μｌを加え、２４時間室温で撹拌した。酢酸エチル１００ｍｌと水５０ｍｌを加え、セライト濾過した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル（１：４０））にて精製し、標記化合物（５９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.18(quint, J=5.9Hz, 2H) 2.60(s,3H) 3.58(s, 3H) 4.44(t, J=5.9Hz, 2H) 4.57(t, J=5.9Hz, 2H) 5.52(s,1H) 6.72(d, J=2.3Hz, 1H) 6.75(d, J=2.3Hz, 1H) 6.75(d, J=8.2Hz, 2H) 7.53 (dd, J=7.6,5.3Hz, 1H) 7.75(d, J=8.2Hz, 2H) 8.36(dd, J=7.6,0.9Hz, 1H) 8.52 (dd, J=5.3,0.9Hz, 1H)
（３４ｂ） ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ５−｛（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル］−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン５９ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒４．５ｍｌ溶液に鉄粉６９ｍｇを加え、窒素雰囲気下、５５℃で１５時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（２２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.16(quint, J=5.8Hz, 2H) 3.83(s, 3H) 4.15(q, J=5.8Hz,4H) 5.65(s, 1H) 6.80(d, J=2.1Hz, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.88(d, J=2.1Hz, 1H) 7.31(dd, J=8.0,5.5Hz, 1H) 7.44(d, J=8.0Hz, 1H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H) 7.84(d, J=5.5Hz, 1H)
（３４ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩２２ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s,3H) 2.16(quint, J=5.8Hz, 2H) 3.82(s,3H) 4.15(q, J=5.8Hz,4H) 5.59(s, 1H) 6.81(d, J=2.3Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.89(d, J=2.3Hz, 1H) 7.22(dd, J=8.4,4.9Hz, 1H) 7.33(dd, J=8.4,1.9Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 7.83(dd, J=4.9,1.9Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ
実施例３５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（３５ａ） ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１７ｅ））１０５ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に、（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジン２８ｍｇとトリエチルアミン３２μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝１：１の混合溶媒４ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸４６μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム７１ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、５−｛（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル］−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン５９ｍｇを得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉３０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、５５℃で２０時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（１３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.38(t, J=7.8Hz, 3H) 3.83(s, 3H) 4.03-4.10(m, 2H) 5.66(s, 1H) 6.88(d, J=8.4Hz, 2H) 6.99(d, J=8.2Hz, 1H) 7.09(dd, J=8.2,1.3Hz, 1H) 7.12(d, J=1.3Hz, 1H) 7.27(dd, J=8.4,4.7Hz, 1H) 7.39(dd, J=8.4,1.6Hz, 1H) 7.62(d, J=8.4Hz, 2H) 7.83(dd, J=4.7,1.6Hz, 1H)
（３５ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）メチル｝アミノ）｝ベンズアミジントリフルオロ酢酸塩１３ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２．２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.37(t, J=7.8Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.03-4.10(m, 2H) 5.58(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.95(d, J=8.4Hz, 1H) 7.09(dd, J=8.4,1.3Hz, 1H) 7.13(d, J=1.3Hz, 1H) 7.21(dd, J=8.3,4.4Hz, 1H) 7.33(dd, J=8.3,1.6Hz, 1H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 7.83(dd, J=4.4,1.6Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ
実施例３６ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 酢酸塩
（３６ａ） （３，４−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３０．３１ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン０．８８７ｇ、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド０．８３１ｇ、ＭＳ３Ａ１ｇとトリメチルシリルシアニド１ｍｌを加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル２００ｍｌを加えた後、反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル２００ｍｌで洗浄した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．７５ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.63(s, 3H) 3.91 (s, 3H) 3.92(s, 3H) 4.30(d, J=5.5Hz, 1H) 5.44(d, J=5.5Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.93(d, J=7.8Hz, 1H) 7.06(d, J=2.0Hz, 1H) 7.18(dd, J=7.8,2.0Hz, 1H) 7.98(d, J=8.8Hz, 2H)
（３６ｂ） ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド
Figure 0005016592
 （３，４−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル１．２５ｇのエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒１２０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１０ｍｌを加え、室温で６０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル５００ｍｌと水４００ｍｌを加え、有機層を水３００ｍｌ２回および飽和食塩水３００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した後、残渣にｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌを加え、濾取した。固体をｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌで洗浄し、標記化合物（１．３４）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.63(s, 3H) 3.88(s, 3H) 3.89(s, 3H) 4.95(br.s, 1H) 5.15(s , 1H) 6.72(d, J=8.8Hz, 2H) 6.88(d, J=7.8Hz, 1H) 6.96(d, J=2.0Hz, 1H) 7.04(dd, J=7.8,2.0Hz, 1H) 7.57(br.s, 1H) 7.90(d, J=8.8Hz, 2H) 8.10(br.s, 1H)
（３６ｃ） ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトイミド酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド３８５ｍｇのジクロロメタン３０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１７０ｍｇを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２００ｍｌと炭酸水素ナトリウム５％水溶液１００ｍｌを加えた。有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（３７１ｍｇ、粗生成物）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.30(br.s, 3H) 2.61(s, 3H) 3.88(s, 6H) 5.1(br.s, 1H) 6.66(d, J=8.8Hz, 2H) 6.87(d, J=7.8Hz, 1H) 6.90-7.05(br.s, 2H) 7.86(d, J=8.8Hz, 2H)
（３６ｄ） ［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
窒素雰囲気下、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトイミド酸 メチルエステル０．７８４ｇのトルエン２１．１ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン０．３９３ｍｌとクロロぎ酸メチル０．３０４ｍｌを加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチル１５０ｍｌと水５０ｍｌを加え、硫酸数滴でｐＨ４に調整した。有機層を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（０．４３６ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.35(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.95(s, 3H) 3.96(s, 3H) 6.90(d, J=7.8Hz, 1H) 7.09(dd, J=8.8Hz, 2H) 7.31(dd, J=7.8,2.0Hz, 1H) 7.61(d, J=2.0Hz, 1H) 8.03(d, J=8.8Hz, 2H)
（３６ｅ） ２−（３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸
Figure 0005016592
 ［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル９１ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩３８ｍｇとトリエチルアミン０．０５６ｍｌを加え、窒素雰囲気下、９０℃で２０時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後に、水３０ｍｌを加え、塩酸（ｐＨ３〜４に調整）を加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を水３０ｍｌ２回と飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン系）にて精製し、標記化合物（３４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.63(s, 3H) 3.58(s, 3H) 3.79(s, 3H) 6.85-6.88(m, 2H) 6.92(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(dd, J=7.8,2.0Hz, 1H) 7.54(t, J=7.5Hz, 1H) 7.59(d, J=7.5Hz, 1H) 7.68(t, J=7.5Hz, 1H) 7.90(d, J=8.8Hz, 2H) 7.99(d, J=7.5Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 527 (M+H)+
（３６ｆ） ２−（３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸
Figure 0005016592
 ２−（３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸３４ｍｇのメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒６ｍｌに、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム１６．３ｍｇと酢酸０．００７４ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸を０．１ｍｌ加え、室温で１０分間撹拌した後に、酢酸エチル１０ｍｌと水５ｍｌを加え、セライト濾過した。水層を酢酸エチル１０ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン系）にて精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.59(s, 3H) 3.83(s, 3H) 3.86(s, 3H) 5.58(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.98(d, J=7.8Hz, 1H) 7.09(dd, J=7.8,2.0Hz, 1H) 7.15(d, J=2.0Hz, 1H) 7.52(t, J=7.5Hz, 1H) 7.53(d, J=7.5Hz, 1H) 7.65(t, J=7.5Hz, 1H) 7.80(d, J=8.8Hz, 2H) 7.96(d, J=7.5Hz, 1H)
（３６ｇ） （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−（３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸２５ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒６ｍｌ溶液に鉄粉２６ｍｇを加え、４５℃で１５時間、５５℃で６時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩１４ｍｇを得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 527 (M+H)+
この化合物１０ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１．３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.83(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.57(s, 1H) 6.88(d, J=9.0Hz, 2H) 6.98(d, J=8.2Hz, 1H) 7.10(dd, J=8.2,2.1Hz, 1H) 7.16(d, J=2.1Hz, 1H) 7.35-7.45(m, 3H) 7.61(d, J=9.0Hz, 2H) 7.71(dd, J=7.7,2.0Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
実施例３７ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 酢酸塩
（３７ａ） ［２−（４−シアノ−３−フルオロフェニルイミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド７９５ｍｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、２−フルオロ−４−アミノベンゾニトリル［ＣＡＳ Ｎｏ．５３３１２−８０−４］５４１ｍｇ、ＭＳ３Ａ５００ｍｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３４９３ｍｇおよびトリメチルシリルシアニド１．１ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、４−｛［シアノ−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−２−フルオロベンゾニトリルの粗生成物を得た。
この化合物のメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒４０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液６．８ｍｌを加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）チオアセトアミドの粗生成物を得た。
この化合物のアセトニトリル２０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −６１８ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル２０ｍｌ溶液に二酸化マンガン３．４６ｇを加え、室温にて３５分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン３０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン１．５７ｍｌとクロロぎ酸メチル０．６２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間３０分撹拌した。反応液を冷却した後、０．５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．３ｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 2.37(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.95(s, 3H) 3.96(s, 3H) 6.88(d, J=8.4Hz, 1H)
6.96-7.00(m, 2H) 7.27(m, 1H) 7.54(t, J=8.0Hz, 2H)
（３７ｂ） ２−｛３−［（４−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸
Figure 0005016592
 ［２−（４−シアノ−３−フルオロフェニルイミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル１２０ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩５５ｍｇとトリエチルアミン１０１μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒３ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸５８μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム９１ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（１００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.75(s, 3H) 3.78(s, 3H) 5.43(s, 1H) 6.30(d, J=11.2Hz, 1H) 6.38(d, J=8.4Hz, 1H) 6.78(d, J=8.4Hz, 1H) 6.91-6.94(m, 2H) 7.21(t, J=8.0Hz, 1H) 7.50-7.57(m, 2H) 7.69(t, J=7.2Hz, 1H) 7.88(d, J=7.6Hz, 1H)
（３７ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 ２−｛３−［（４−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸１７５ｍｇのエタノール１０ｍｌ溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム１３１ｍｇとトリアチルアミン３６７μｌを加え、窒素雰囲気下、７５℃で２３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸３ｍｌに溶解した。この溶液に、無水酢酸０．２ｍｌおよびパラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、２時間３０分撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、２−｛３−［（４−カルバムイミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩７０ｍｇを淡黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 507 (M+H)+
この化合物６０ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１９．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.82(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.58(s, 1H) 6.59(dd, J=14.4, 2.0Hz, 1H) 6.72(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H) 6.98(d, J=8.0Hz, 1H) 7.09(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) 7.14(d, J=2.0Hz, 1H) 7.35-7.50(m, 4H) 7.71(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例３８ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 ２−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］チオアセトアミド（実施例（１９ｂ））９０ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に、２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩３９ｍｇとトリエチルアミン５７μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝１：１の混合溶媒２ｍｌに溶解した。反応液に酢酸４１μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム６４ｍｇを加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、２−（３｛（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸（３５ｍｇ）を得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒２．４ｍｌ溶液に鉄粉４０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、５５℃で１６時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、２−｛３［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 酢酸塩１５ｍｇを得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 2.37(s, 3H) 3.81(s, 3H) 5.45(br.s, 1H) 6.74(d, J=8.4Hz, 2H) 6.79(s, 1H) 7.01(s, 1H) 7.29-7.35(m, 3H) 7.45(d, J=8.4Hz, 2H) 7.64(d, J=7.2Hz, 1H) 8.34(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 474 (M+H)+
この化合物１５ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（６．１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例３９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１７ｆ）において、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに２−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１９ｂ））を用い、実施例（１７ｆ）〜（１７ｇ）と同様に処理し、４−｛［（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 2.40(s, 3H) 3.86(s, 3H) 5.65(s, 1H) 6.77(s, 1H) 6.85(d, J=8.4Hz, 2H) 6.98(s, 1H) 7.32(t, J=5.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.4Hz, 2H) 8.78(d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 432 (M+H)+
この化合物６．０ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２．２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
実施例４０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（４０ａ） ４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド５０ｇのトルエン３００ｍｌ懸濁液に氷冷下でｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、ヘキサン溶液）４５ｍｌを加えた。室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を静置した。この上澄み１５０ｍｌを、６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．４５７６２８−１５−８］５．００ｇのトルエン９０ｍｌ溶液に、氷冷下で滴下した。室温にて１時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、３−フルオロ−６−メトキシ−２−ビニルフェノール（４．３３ｇ）を固体として得た。
この化合物をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、イミダゾール３．００ｇ、クロロトリイソプロピルシラン５．５０ｇを加え、５０℃にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、（３−フルオロ−６−メトキシ−２−ビニルフェノキシ）トリイソプロピルシラン（３．３５ｇ）を油状物として得た。
この化合物のＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、氷冷下でボランテトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）１０ｍｌを加えた。室温にて終夜撹拌した後、反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌ、３０％過酸化水素水１０ｍｌを加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
残渣をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ，ＴＨＦ溶液）２０ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェノール（１．０９ｇ）を油状物として得た。
この化合物とトリフェニルホスフィン２．１０ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、−７４℃に冷却した。反応液に、ＤＩＡＤ１．８ｍｌを加え、室温に昇温し、終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（８０２ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.27 (t, J=8.8Hz, 2H) 3.84(s, 3H) 4.67(t, J=8.8Hz, 2H) 6.49 (t, J=8.8Hz, 1H) 6.66(dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H)
（４０ｂ） ４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン６６５ｍｇと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン７４０ｍｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液に、−７４℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、ヘキサン溶液）１．６６ｍｌを滴下した。−７４℃にて１時間撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン５００ｕｌを加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液に、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３２１ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.34 (t, J=9.2Hz, 2H) 3.89(s, 3H) 4.83 (t, J=9.2Hz, 2H) 7.24 (d, J=5.6Hz, 1H) 10.18 (s, 1H)
（４０ｃ） ｛２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３１０２ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン［ＣＡＳ Ｎｏ．１０１８５−６８−９］２８７ｍｇ、４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボアルデヒド３２１ｍｇ、ＭＳ３Ａ３００ｍｇおよびトリメチルシリルシアニド０．４４ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル（粗生成物）を得た。
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒１５０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液５０ｍｌを加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド（７００ｍｇ、粗生成物）を得た。
この化合物のジクロロメタン２０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −３００ｍｇを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド酸 メチルエステル（粗生成物）を得た。
この化合物の酢酸エチル２０ｍｌ溶液に二酸化マンガン３ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン１０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン１ｍｌとクロロぎ酸メチル５００ｕｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（５９５ｍｇ、異性体の混合物）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な２つの異性体
δ 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.31(t, J=9.2Hz, 2H) 3.63(s, 3H) 3.90(s, 3H) 4.78(t, J=8.8Hz, 2H) 7.37(d, J=5.2Hz, 1H) 7.10(d, J=8.8Hz, 2H) 7.90(d, J=8.8Hz, 2H)
δ 2.48(s, 3H) 2.63(s, 3H) 3.17(t, J=9.2Hz, 2H) 3.60(s, 3H) 3.63(s, 3H) 4.67(t, J=8.8Hz, 2H) 6.41(d, J=5.2Hz, 1H) 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.90(d, J=8.8Hz, 2H)
（４０ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１０５ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２２ｍｇとトリエチルアミン５０ｕｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール５ｍｌ、酢酸０．５ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（７６ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
この化合物をメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３．０ｍｌ溶液に鉄粉８６ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（４４ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 477 (M+H)+
この化合物４４ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１６．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.22(t, J=8.8Hz, 2H) 3.69(s, 3H) 4.61(t, J=8.8Hz, 2H) 5.88(s, 1H) 6.84(d, J=9.2Hz, 2H) 6.93(d, J=6.4Hz, 1H) 7.28(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=9.2Hz, 2H) 8.72(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例４１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（４１ａ） ４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシベンゼン−１，２−ジオール
Figure 0005016592
 ６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．４５７６２８−１５−８］２．９８gのアセトニトリル１５ｍｌ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド３．１１gを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、５−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド３．１３ｇ（粗生成物）を得た。
この化合物のクロロホルム６０ｍｌ溶液に、６０％メタクロロ過安息香酸４．００ｇを加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール２０ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を酸性とした後、析出した結晶を濾過した。濾液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（１．８２ｇ、粗成生物）を得た。
（４１ｂ） ６−ブロモ−５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン
Figure 0005016592
 ４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシベンゼン−１，２−ジオール８８０ｍｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に１，２−ジブロモエタン８３０ｍｇ、炭酸カリウム１．４ｇを加え、８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、有機層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（５４９ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.84 (s, 3H) 4.32-4.38 (m, 4H) 6.60 (d, J=5.6Hz, 1H)
（４１ｃ） ５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ６−ブロモ−５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン５４９ｍｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃にてｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、ヘキサン溶液）０．８６ｍｌを滴下した。−７２℃にて３０分撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン０．３ｍｌを加え、−７８℃から０℃に３０分かけて昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２４７ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.90 (s, 3H) 4.35-4.38 (m, 2H) 4.43-4.45 (m, 2H) 6.92 (d, J=5.6Hz, 1H) 10.24 (s, 1H)
（４１ｄ） ［２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３７１ｍｇのＴＨＦ４ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン２０４ｍｇ、５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド２４７ｍｇ、ＭＳ３Ａ２５０ｍｇおよびトリメチルシリルシアニド０．３０ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル（粗生成物）を得た。
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒１２ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液４ｍｌを加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド（粗生成物）を得た。
この化合物のアセトニトリル７ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −２２０ｍｇを加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド酸 メチルエステル（粗生成物）を得た。
この化合物の酢酸エチル１０ｍｌ溶液に二酸化マンガン３ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン５ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン０．６ｍｌとクロロぎ酸メチル０．３ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２６６ｍｇ、異性体の混合物）を黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 501 (M+H)+
（４１ｅ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル１０５ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２１ｍｇとトリエチルアミン５０ｕｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム２００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（５８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
この化合物をメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３．０ｍｌ溶液に鉄粉７０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（３２ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 493 (M+H)+
この化合物３２ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１１．４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.69(s, 3H) 4.21-4.35(m, 4H) 5.91(s, 1H) 6.65(d, J=6.0Hz, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=9.2Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１７ｍｉｎ
実施例４２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（４２ａ） ７−ブロモ−６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
Figure 0005016592
 ４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシベンゼン−１，２−ジオール（実施例（４１ａ））８８０ｍｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に１，３−ジブロモプロパン８３０ｍｇ、炭酸カリウム１．４ｇを加え、８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（５４８ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.26 (Sept, J=5.6Hz, 2H) 3.82(s, 3H) 4.32 (dd, J=4.8, 10.4Hz, 4H) 6.09 (d, J=6.0Hz, 1H)
（４２ｂ） ６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［
ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ７−ブロモ−６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン５４８ｍｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃にてｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、ヘキサン溶液）０．８１ｍｌを滴下した。−７２℃にて３０分撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン０．３ｍｌを加え、−７８℃から０℃に３０分かけて昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２３９ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.33(Sept, J=6.0Hz, 2H) 3.87 (s, 3H) 4.40 (t, J=6.0Hz, 2H) 4.48 (t, J=6.0Hz, 2H) 6.98(d, J=5.6Hz, 1H) 10.24(s, 1H)
（４２ｃ） ［２−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３６５ｍｇのＴＨＦ４ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン１８５ｍｇ、６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボアルデヒド２３９ｍｇ、ＭＳ３Ａ２５０ｍｇおよびトリメチルシリルシアニド０．２８ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル（粗生成物）を得た。
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒１２ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液４ｍｌを加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド（粗生成物）を得た。
この化合物のアセトニトリル７ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −２２０ｍｇを加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド酸 メチルエステル（粗生成物）を得た。
この化合物の酢酸エチル１０ｍｌ溶液に二酸化マンガン３ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン５ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン０．６ｍｌとクロロぎ酸メチル０．３ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２９７ｍｇ、異性体の混合物）を黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 515 (M+H)+
（４２ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル１０３ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２０ｍｇとトリエチルアミン５０ｕｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム２００ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（６７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
この化合物をメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３．０ｍｌ溶液に鉄粉７０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（３５ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 507 (M+H)+
この化合物３５ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１１．１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91 (s, 3H) 2.16-2.22(m, 2H) 3.71 (s, 3H) 4.09-4.27 (m, 4H) 5.92(s, 1H) 6.81(d, J=6.4Hz, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=9.2Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ
実施例４３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 二酢酸塩
（４３ａ） ３−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 ３−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．６０５４９−２６−０］２．０２ｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液に、イミダゾール１．１１ｇを加え、反応液を０℃に冷却した。次いでクロロトリイソプロピルシラン３．５６ｍｌを加えた後に、室温にて１９時間１０分撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ジエチルエーテル系）にて精製し、標記化合物（３．８６ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.12(d, J=7.6Hz, 18H) 1.24-1.33(m, 3H) 2.39(s, 3H) 6.97(s, 1H) 7.16(s, 1H) 7.27(s, 1H) 9.90(s, 1H)
（４３ｂ） ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、Ｙｂ（ＯＴｆ）３８１９ｍｇのジクロロメタン８０ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン２．４３ｇ、３−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド３．８６ｇ、ＭＳ３Ａ３．８ｇおよびトリメチルシリルシアニド３．６７ｍｌを加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、白色粘着固形物（４．０５ｇ）を得た。
得られた白色粘着固形物４．０５ｇのエタノール１００ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１４．５ｍｌを加え、室温で１４時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣にジクロロメタン１００ｍｌを加え溶解した。この溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１．３８ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣のトルエン８０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン３．９３ｍｌとクロロぎ酸メチル１．９７ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷０．５Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、黄色油状物（１．９ｇ）を得た。
得られた黄色油状物１．９ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ，ＴＨＦ溶液）３．６ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（１．１ｇ、異性体混合物）を得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 2.32(s, 3H) 2.35(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.62(s, 3H) 5.14(br.s, 1H) 6.83(br.s, 1H) 7.15-7.17(m, 3H) 7.23(br.s, 1H) 8.00-8.03(m, 2H)
（４３ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１００ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に１−メチルピペリジン−４−オール３２．６ｍｇ、トリフェニルホスフィン９３ｍｇを加え、氷冷下３５分間撹拌した。この反応液にＤＩＡＤ０．１００ｍｌを加え、氷冷下３０分間撹拌した後に、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）にて粗く精製し、粗生成物７８ｍｇを得た。
得られた粗生成物７８ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１４．８ｍｇとトリエチルアミン０．０３１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。
得られた残渣をメタノール２ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、酢酸０．０７０ｍｌに溶解した。この反応液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒１．８ｍｌ溶液に鉄粉８０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１０時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製した。
得られた生成物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３．１６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.88(br.s, 2H) 1.92(s, 6H) 2.02(br.s, 2H) 2.30(s, 3H) 2.51(s, 3H) 2.71(br.s, 2H) 2.94(br.s, 2H) 4.50(br.s, 1H) 5.58(s, 1H) 6.73(br.s, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 6.96(br.s, 1H) 6.98(br.s, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例４４ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−５−メチルフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（４３ｂ））１００ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に炭酸カリウム６５ｍｇ、テトラブチルアンモニウムヨージド１８ｍｇおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．０４９ｍｌを加え、室温にて６時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層をプレセップ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。
得られた残渣のＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２３．４ｍｇとトリエチルアミン０．０５０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。
得られた残渣をメタノール２ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、酢酸０．０７０ｍｌに溶解した。この反応液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒１．８ｍｌ溶液に鉄粉８０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１０時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製した。
得られた生成物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１．４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 2.30(s, 3H) 2.92(s, 3H) 3.05(s, 3H) 4.77(s, 2H) 5.57(s, 1H) 6.74(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.94(s, 1H) 7.00(s, 1H) 7.30(t, J=4.4Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.4Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；９ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例４５ （１）４−［（（Ｒ）および（Ｓ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−｛３−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−５−ビニルフェニル｝メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩 および
（２）４−［（（Ｒ）および（Ｓ）−｛３−エチニル−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩
（４５ａ） ３−エチニル−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 ３−エチニル−５−ヒドロキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．８７１３４５−３４−５］２．０ｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液に、イミダゾール１．８７ｇ、クロロトリイソプロピルシラン４．４ｍｌを加えた。室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３．９２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=6.8Hz, 18H) 1.23-1.32(m, 3H) 3.13(s, 1H) 7.21-7.23(m, 1H) 7.34(d, J=1.2Hz, 1H) 7.55(dd, J=1.2,1.6Hz, 1H) 9.90(s, 1H)
（４５ｂ） ｛２−（３−エチニル−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、３−エチニル−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド３．９２ｇのジクロロメタン１００ｍｌ溶液に、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン２．５１ｇ、ＭＳ３Ａ８ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３８０６ｍｇおよびトリメチルシリルシアニド４．９ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、淡黄色固体（６．０６ｇ）を得た。
得られた淡黄色固体６．０６ｇのメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒１５０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１００ｍｌを加え、室温で２５時間３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のＤＭＦ２０ｍｌ溶液に、イミダゾール３８３ｍｇ、クロロトリイソプロピルシラン１．２ｍｌを加えた。室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、淡黄色固体（５．５８ｇ）を得た。
得られた淡黄色固体５．５８ｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１．７４ｇを加え、０℃で１０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、黄色油状物（５．８７ｇ）を得た。
得られた黄色油状物５．８７ｇの酢酸エチル１００ｍｌ溶液に二酸化マンガン１５ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮し、橙色油状物（５．６ｇ）を得た。
得られた橙色油状物５．６ｇのトルエン６０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン４．８４ｍｌとクロロぎ酸メチル２．４２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、黄色油状物（４．７１ｇ）を得た。
得られた黄色油状物４．７１ｇのＴＨＦ６０ｍｌ溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）８．７７ｍｌを加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３．２８ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.32(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.10(s, 1H) 3.65(s, 3H) 7.12(dd, J=1.2,2.4Hz, 1H) 7.15(d, J=8.8Hz, 2H) 7.38(dd, J=1.6,2.4Hz, 1H) 7.51(d, J=1.2,1.6Hz, 1H) 8.03(d, J=8.8Hz, 2H)
（４５ｃ） ４−［（（Ｒ）および（Ｓ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−｛３−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−５−ビニルフェニル｝メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩（４５Ｃ−１） および
４−［（（Ｒ）および（Ｓ）−｛３−エチニル−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩（４５Ｃ−２）
Figure 0005016592
Figure 0005016592
 ｛２−（３−エチニル−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１００ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン０．０７４４ｍｌ、トリフェニルホスフィン１２１ｍｇおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル０．０８９１ｍｌを０℃で加え、室温で１６時間３０分撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて粗く精製し、粗生成物１１６ｍｇを得た。
得られた粗生成物１０５ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２３ｍｇとトリエチルアミン０．０２９ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１９時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール０．８ｍｌ、ＴＨＦ０．８ｍｌ、酢酸０．０８ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で４７時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−［（（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−｛３−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−５−ビニルフェニル｝メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩と、４−［（｛３−エチニル−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩をそれぞれ得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 499(M+H)+
Mass spectrum (ESI) m/z: 497(M+H)+
４−［（（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−｛３−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−５−ビニルフェニル｝メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物（４５Ｃ−１）のうち前半画分（２．０５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 1.99-2.08(m, 1H) 2.14-2.25(m, 1H) 3.78-3.98(m, 4H) 4.98-5.05(m, 1H) 5.24(dd, J=0.8,10.8Hz, 1H) 5.62(s, 1H) 5.79(dd, J=0.8,17.6Hz, 1H) 6.69(dd, J=10.8,17.6Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.89-6.92(m, 1H), 6.98-7.03(m, 1H) 7.25(br.s, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
４−［（｛３−エチニル−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物（４５Ｃ−２）のうち前半画分（１．４３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 1.97-2.07(m, 1H) 2.14-2.26(m, 1H) 3.50(s, 1H) 3.79-3.97(m, 4H) 4.97-5.03(m, 1H) 5.62(s, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 6.92-6.93(m, 1H), 7.12-7.13(m, 1H) 7.27(br.s, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=9.2Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ
実施例４６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−ビニルフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−エチニル−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（４５ｂ））８０ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に炭酸カリウム２００ｍｇおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０．１ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、プレセップ（登録商標）に通して乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、黄色油状物９５ｍｇを得た。
得られた黄色油状物９５ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１９ｍｇとトリエチルアミン０．０２４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２日間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−（｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−ビニルフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩５．６３ｍｇを得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 473(M+H)+
この化合物をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１．９９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.84(t, J=4.8Hz, 2H) 4.04(m, 2H) 5.23(dd, J=0.8,10.8Hz, 1H) 5.59(s, 1H) 5.78(dd, J=0.8,17.6Hz, 1H) 6.69(dd, J=10.8,17.6Hz, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 6.92-6.99(m, 1H), 7.03-7.10(m, 1H) 7.24(s, 1H) 7.27(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=9.2Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例４７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−ヒドロキシ−５−ビニルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−エチニル−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（４５ｂ））４３ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１１ｍｇとトリエチルアミン０．０１４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２日間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（３−ヒドロキシ−５−ビニルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩６．０５ｍｇを得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 429(M+H)+
この化合物をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２．１３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 5.20(d, J=11.2Hz, 1H) 5.56(s, 1H) 5.74(d, J=17.6Hz, 1H) 6.65(dd, J=11.2,17.6Hz, 1H) 6.81-6.88(m, 4H) 7.11(s, 1H) 7.29(br.s, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例４８ ４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミジン 酢酸塩
（４８ａ） ４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝チオベンズアミド
Figure 0005016592
 実施例（２ａ）において２−フルオロ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例（２ｆ）において（１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに２−ヒドラジノピリミジンを用い、実施例（２ａ）〜（２ｇ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 3.70(s, 3H) 3.77(s, 3H) 6.31(d, J=6.9Hz, 1H) 6.68(d, J=8.9Hz, 2H) 6.96(d, J=11.5Hz, 1H) 7.15(d, J=6.5Hz, 1H) 7.02(d, J=6.9Hz, 1H) 7.37(t, J=4.9Hz, 1H) 7.83(d, J=8.9Hz, 2H) 8.79(d, J=4.9Hz, 2H) 9.05(s, 1H) 9.34(s, 1H) 12.24(s, 1H)
（４８ｂ） ４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝チオベンズアミド７２．２ｍｇのアセトニトリル１０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −２４．４ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトニトリル２ｍｌと２−プロパノール２ｍｌに溶解し、メチルアミン塩酸塩１５．２ｍｇおよびトリエチルアミン３１．４μｌを加えた。反応液を窒素雰囲気下８５℃で１６時間撹拌した後、冷却した。溶媒を濃縮し、残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１０．９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.03(s, 3H) 3.75(s, 3H) 3.82(s, 3H) 5.93(s, 1H) 6.85(d, J=11.2Hz, 1H) 6.87(d, J=9.0Hz, 2H) 7.08(d, J=6.6Hz, 1H) 7.35(t, J=4.6Hz, 1H) 7.55(d, J=9.0Hz, 2H) 8.78(d, J=4.6Hz, 2H)
実施例４９ ４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（４８ｂ）において、メチルアミン塩酸塩の代わりにジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例（４８ｂ）と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.13(s, 3H) 3.22(s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.92(s, 1H) 6.86(d, J=11.6Hz, 1H) 6.89(d, J=8.9Hz, 2H) 7.08(d, J=6.8Hz, 1H) 7.35(t, J=4.6Hz, 1H) 7.37(d, J=9.0Hz, 2H) 8.78(d, J=4.6Hz, 2H)
実施例５０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（２−アミノピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 二酢酸塩
（５０ａ） ４−（｛［１−（２−アミノピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｆ）において、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに（２−ニトロピリジン−３−イル）ヒドラジン［ＣＡＳ Ｎｏ．５７１１５−４３−２］を用い、実施例（３ｆ）〜（３ｇ）と同様に処理し、標記化合物を褐色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 4.25(m, 1H) 4.34(m, 1H) 4.67(m, 1H) 4.79(m, 1H) 6.03(s, 1H) 6.62(dd, J=5.2,3.1Hz, 1H) 6.69(dd, J=7.0,3.1Hz, 1H) 6.75(dd, J=8.1,5.4Hz, 1H) 6.87(d, J=8.9Hz, 2H) 7.64(d, J=8.9Hz, 2H) 7.66(dd, J=8.1,1.0Hz, 1H) 7.96(dd, J=5.4,1.0Hz, 1H)
（５０ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（２−アミノピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［１−（２−アミノピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩２８ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１１．７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 6H) 3.72(s, 3H) 4.25(m, 1H) 4.33(m, 1H) 4.67(m, 1H) 4.78(m,1H) 5.99(s, 1H) 6.63(dd, J=5.4,3.2Hz, 1H) 6.66(dd, J=7.3,3.2Hz, 1H) 6.75(dd, J=8.0,5.1Hz, 1H) 6.85(d, J=8.9Hz, 2H) 7.63(d, J=8.9Hz, 2H) 7.66(dd, J=8.0,1.4Hz, 1H) 7.94(dd, J=5.1,1.4Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例５１ ４−（｛［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
（５１ａ） ６−ヒドラジノピリジン−２−カルボン酸メチルエステル 塩酸塩
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．２６２１８−７５−７］１．７ｇのトルエン１０ｍｌ溶液に１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン５２２ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２８８ｍｇ、炭酸セシウム２．５６ｇとカルバジン酸ｔ−ブチル１．０４ｇを加え、１００℃で２０時間加熱撹拌した。反応を冷却し、溶媒を減圧濃縮後、１０％塩化水素のメタノール溶液４０ｍｌを加え、反応液を室温で２０時間、還流下で１０時間撹拌した。反応液を冷却した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣に水６０ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌを加え、濾過した。有機層を１Ｎ塩酸３０ｍｌで抽出し、水層を合わせ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。この溶液を酢酸エチル２５０ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液を加えた。固体を濾取し、減圧で乾燥し、表記化合物４５８ｍｇを褐色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.98(s, 3H) 7.11(dd, J=8.5,1.0Hz, 1H) 7.72(dd, J=7.5,1.0Hz, 1H) 7.88(dd, J=8.5,7.5Hz, 1H)
（５１ｂ） ６−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（３ｆ）において、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに６−ヒドラジノピリジン−２−カルボン酸メチルエステル 塩酸塩を用い、実施例（３ｆ）と同様に処理し、標記化合物を褐色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.57(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.95(s, 3H) 4.22(m, 1H) 4.29(m, 1H) 4.66(m, 1H) 4.77(m, 1H) 5.94(s, 1H) 6.62-6.67(m, 2H) 6.80(d, J=8.9Hz, 2H) 7.77(d, J=8.9Hz, 2H) 7.98(dd, J=8.1,1.2Hz, 1H) 8.05(t, J=8.1Hz, 1H) 8.23(dd, J=8.1,1.2Hz, 1H)
（５１ｃ） ６−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 ６−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル１６７ｍｇをＴＨＦ２ｍｌとメタノール４ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸を加え、減圧濃縮した後、残渣をメタノールに溶解し、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（８１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.58(s, 3H) 3.74(s, 3H) 4.25(m, 1H) 4.33(m, 1H) 4.77(m, 1H) 4.89(m, 1H) 5.98(s, 1H) 6.68-6.70(m, 2H) 6.83(d, J=8.9Hz, 2H) 7.80(d, J=8.9Hz, 2H) 8.05(dd, J=7.8,0.9Hz, 1H) 8.08(t, J=7.8Hz, 1H) 8.32(dd, J=7.8,0.9Hz, 1H)
（５１ｄ） ２−（６−アミノピリジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 ６−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸８１ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０４１ｍｌとジフェニルホスホリルアジド０．０６３ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で２０時間加熱した。反応液を冷却し、濾過した。逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（３３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.59(s, 3H) 3.75(s, 3H) 4.25(m, 1H) 4.33(m, 1H) 4.67(m, 1H) 4.79(m, 1H) 5.98(s, 1H) 6.66-6.73(m, 3H) 6.83(d, J=9.0Hz, 2H) 7.30(dd, J=8.3,1.1Hz, 1H) 7.81(d, J=9.0Hz, 2H) 7.87(t, J=8.3Hz, 1H)
（５１ｅ） ４−（｛［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ｇ）において、２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに２−（６−アミノピリジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン３３ｍｇを用い、実施例（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物（１１ｍｇ）を褐色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.74(s, 3H) 4.25(m, 1H) 4.32(m, 1H) 4.67(m, 1H) 4.79(m, 1H) 6.04(s, 1H) 6.61-6.64(m, 2H) 6.72(dd, J=6.8,3.3Hz, 1H) 6.87(d, J=9.0Hz, 2H) 7.24 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.65(d, J=9.0Hz, 2H) 7.78(t, J=8.0Hz, 1H)
実施例５２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（４０ｄ）において、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジンを用い、実施例（４０ｄ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 6H) 3.27(t, J=9.2Hz, 2H) 3.75(s, 3H) 4.66(t, J=9.2Hz, 2H) 5.91(s, 1H) 6.86(d, J=9.0Hz, 2H) 6.95(d, J=6.1Hz, 1H) 7.21(dd, J=8.0,4.8Hz, 1H) 7.33(dd, J=8.0,1.3Hz, 1H) 7.62(d, J=9.0Hz, 2H) 7.81(dd, J=4.8,1.3Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例５３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１６ａ）において、ブロモアセトニトリルの代わりにトルエン−４−スルホン酸 フルオロメチルエステルを用い、実施例（１６ａ）〜（１６ｂ）と同様に処理し、４−｛［（４−フルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.64(s, 1H) 5.66(d, J=54.4Hz, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.04(d, J=8.4Hz, 1H) 7.29(d, J=8.4Hz, 1H) 7.31-7.34 (m, 2H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 465 (M+H)+
この化合物１３ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例５４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１７ｆ）において、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（５５ａ））を用い、実施例（１７ｆ）〜（１７ｇ）と同様に処理し、４−｛［（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.86(s, 6H) 5.62(s, 1H) 6.50(s, 2H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.32(t, J=5.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 448 (M+H)+
この化合物９．４ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３．６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ
実施例５５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（５５ａ） ２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１９ｂ）において、２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−カルボアルデヒドの代わりに２，６−ジメトキシピリジン−４−カルボアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．５２６０６−０１−６］を用い、実施例（１９ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) 主要な異性体
δ 2.34(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.68(s, 3H) 3.96(s, 6H) 6.75(s, 2H) 7.13(d, J=8.8Hz, 2H) 8.02(d, J=8.8Hz, 2H)
（５５ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１９ｃ）において、２−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（１９ｃ）と同様に処理し、４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.88(s, 6H) 5.65(s, 1H) 6.50(s, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.22(dd, J=8.0,4.8Hz, 1H) 7.32(dd, J=8.0,1.2Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 7.82(dd, J=4.8,1.2Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 462 (M+H)+
この化合物２０ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（７．５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ
実施例５６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１９ｃ）において、｛２−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを、（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオルピリジン−２−イル）ヒドラジンを用い、実施例（１９ｃ）と同様に処理し、４−｛［（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.96(s, 3H) 3.89(s, 6H) 5.66(s, 1H) 6.49(s, 2H) 6.85(d, J=8.4Hz, 2H) 7.55(br.s, 1H) 7.62(d, J=8.4Hz, 2H) 7.82(br.t, J=8.8Hz, 1H) 8.37(br.s, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 465 (M+H)+
この化合物２１ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ
実施例５７ ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１,３］ジオキシン−６−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１９ｃ）において、｛２−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに［２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２１ｈ））を用い、実施例（１９ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.86(m, 2H) 5.24(s, 2H) 5.64(s, 1H) 6.81(d, J=1.6Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.04(d, J=1.6Hz, 1H) 7.23(dd, J=8.0,4.4Hz, 1H) 7.34(dd, J=8.0,1.6Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 7.83(dd, J=4.4,1.2Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 489 (M+H)+
実施例５８ ４−［（（Ｒ）および（Ｓ）−｛３−メチル−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（４３ｃ）において、１−メチルピペリジン−４−オールの代わりに（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例（４３ｃ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 1.97-2.03(m, 1H) 2.11-2.21(m, 1H) 2.29(s, 3H) 3.77-3.93(m, 4H) 4.94-4.96(m, 1H) 5.61(s, 1H) 6.66(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.88(s, 1H) 6.97(s, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例５９ ４−［（（Ｒ）および（Ｓ）−｛３−メチル−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（４３ｃ）において、１−メチルピペリジン−４−オールの代わりに（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例（４３ｃ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 2.01-2.08(m, 1H) 2.13-2.23(m, 1H) 2.29(s, 3H) 3.78-3.91(m, 4H) 4.93-4.96(m, 1H) 5.61(s, 1H) 6.66(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.87(s, 1H) 6.97(s, 1H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例６０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−メチル−５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（４３ｃ）において、１−メチルピペリジン−４−オールの代わりにテトラヒドロピラン−４−オールを用い、実施例（４３ｃ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.58-1.69(m, 2H) 1.89-2.00(m, 2H) 1.92(s, 3H) 2.29(s, 3H) 3.48-3.55(m, 2H) 3.84-3.91(m, 2H) 4.49-4.55(m, 1H) 5.61(s, 1H) 6.72(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.96(s, 2H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例６１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例（６ａ）〜（６ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.74(s, 3H) 4.10-4.20(m,2H) 4.58-4.72(m, 2H) 5.60(s, 1H) 6.44(t, J=2.0Hz, 1H) 6.75(d, J=2.0Hz, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例６２ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−５−メトキシフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、実施例（６ａ）〜（６ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 2.91(s, 3H) 3.02(s, 3H) 3.74(s, 3H) 4.68-4.78(m,2H) 5.62(s, 1H) 6.47(t, J=2.0Hz, 1H) 6.74(d, J=2.0Hz, 1H) 6.76(d, J=2.0Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ
実施例６３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−メトキシ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（４ｄ）において、（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにテトラヒドロピラン−４−オールを用い、実施例（４ｄ）〜（４ｅ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.54-1.73(m, 2H) 1.80-2.03(m, 5H) 3.44-3.60(m, 2H) 3.74(s, 3H) 3.80-3.95(m,2H) 4.43-4.58(m, 1H) 5.60(s, 1H) 6.43(s, 1H) 6.73(s, 1H) 6.75(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(br.s, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
実施例６４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例７において、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例７と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.75(s, 3H) 4.10-4.23(m,2H) 4.58-4.75(m, 2H) 5.57(s, 1H) 6.43(t, J=2.0Hz, 1H) 6.77(d, J=2.0Hz, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 7.74(dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H) 8.56(dd, J=1.2, 9.2Hz, 1H) 8.99(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例６５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［(３−エトキシ−５−メトキシフェニル)−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例７において、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにブロモエタンを用い、実施例７と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.33(t, J=7.2Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.75(s, 3H) 3.99(q, J=7.2Hz, 2H) 5.56(s, 1H) 6.38(dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H) 6.73(br.s, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 7.74(dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 8.56(d, J=8.8Hz, 1H) 8.99(dd, J=4.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、４．６ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例６６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりにヨウ化メチルを用い、実施例（３ｅ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.94(s, 1H) 6.57-6.66(m, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例６７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（６７ａ） ２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 実施例（３ａ）において、１−フルオロ−４−メトキシベンゼンの代わりに４−フルオロ−１，２−ジメトキシベンゼンを用い、実施例（３ａ）〜（３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.32(sept, J=7.2Hz, 3H) 3.86(s, 3H) 3.90(s, 3H) 6.95(d, J=5.6Hz, 1H) 10.25 (s, 1H)
（６７ｂ） ｛２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（９ａ）において、３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例（９ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)主な２つの異性体
δ 2.34(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.91(s, 3H) 4.01(s, 3H) 5.62(br.s, 1H) 7.07(d, J=6.4Hz, 1H) 7.10(d, J=8.4Hz, 2H) 8.03(d, J=8.4Hz, 2H)
δ 2.47(s, 3H) 2.63(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.66(s, 3H) 3.92(s, 3H) 5.50(br.s, 1H) 6.15(d, J=5.2Hz, 1H) 6.85(d, J=8.4Hz, 2H) 7.91(d, J=8.4Hz, 2H)
（６７ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりにヨウ化メチルを用い、実施例（３ｅ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.74(s, 3H) 3.81(s, 3H) 3.91(s, 3H) 5.93(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.90(d, J=6.8Hz, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例６８ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−エトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（６８ａ） ５−エトキシ−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 実施例（３ａ）において、１−フルオロ−４−メトキシベンゼンの代わりに１−エトキシ−４−フルオロベンゼンを用い、実施例（３ａ）〜（３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.30 (sept, J=7.2Hz, 3H) 1.40(t, J=6.8Hz, 3H) 3.99(q, J=6.8Hz, 2H) 6.75(dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H) 6.84(dd, J=3.2, 4.4Hz, 1H) 10.30(s, 1H)
（６８ｂ） ｛２−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（３ｃ）において、２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドの代わりに５−エトキシ−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例（３ｃ）〜（３ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)主な２つの異性体
δ 1.31(t, J=6.8Hz, 3H) 2.46(s, 3H) 2.60(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.83(q, J=6.8Hz, 2H) 5.22(br.s, 1H) 6.18(dd, J=3.2, 4.4Hz, 1H) 6.52(dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H) 6.83(d, J=8.4Hz, 2H) 7.89(d, J=8.4Hz, 2H)
δ 1.39(t, J=7.2Hz, 3H) 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.60(s, 3H) 4.02(q, J=7.2Hz, 2H) 5.35(br.s, 1H) 6.72(dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H) 6.91(dd, J=3.2, 4.8Hz, 1H) 7.12(d, J=8.8Hz, 2H) 8.02(d, J=8.8Hz, 2H)
（６８ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例（６ａ）〜（６ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.28(t, J=6.8Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.91(q, J=6.8Hz, 2H) 4.17-4.32(m, 2H) 4.62-4.80(m, 2H) 5.94(s, 1H) 6.60(dd, J=2.8,6.8Hz, 1H) 6.65(dd, J=2.8,4.8Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例６９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５−エトキシ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（６８ｂ））を用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにヨウ化メチルを用い、実施例（６ａ）〜（６ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.28(t, J=7.2Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.83(s, 3H) 3.91(q, J=7.2Hz, 2H) 5.94(s, 1H) 6.54-6.64(m, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例７０ ４−（｛（Ｒ）および（Ｓ）−［５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例７において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（６８ｂ））を用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例７と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.28(t, J=7.2Hz, 3H) 1.92(s, 3H) 3.91(q, J=7.2Hz, 2H) 4.18-4.32(m, 2H) 4.63-4.81(m, 2H) 5.95(s, 1H) 6.58(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.66(dd, J=2.8, 5.2Hz, 1H) 6.86(d, J=9.2Hz, 2H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 7.74(dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 8.54(dd, J=1.2, 8.8Hz, 1H) 8.99(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、４．６ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例７１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５−エトキシ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例７において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（６８ｂ））を用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにヨウ化メチルを用い、実施例７と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.28(t, J=6.8Hz, 3H) 1.92(s, 3H) 3.83(s, 3H) 3.91(q, J=6.8Hz, 2H) 5.94(s, 1H) 6.56(dd, J=2.8,7.2Hz, 1H) 6.61(dd, J=2.8,4.4Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 7.74(dd, J=4.8,9.2Hz, 1H) 8.54(dd, J=1.2,9.2Hz, 1H) 8.99(dd, J=1.2,4.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、４．６ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例７２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−（２−フルオロエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（７２ａ） ［３−（２−フルオロエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］メタノール
Figure 0005016592
 ５−メトキシ−１，３−ベンゼンジメタノール１ｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）２３８ｍｇを加えた。室温で３０分撹拌した後、１−フルオロ−２−ヨードエタン１．０４ｇを加え、室温で２２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１４５ｍｇ）を無色油状物として得た。
（７２ｂ） ［３−（２−フルオロエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル
Figure 0005016592
 実施例（１０ｂ）において、（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）メタノールの代わりに［３−（２−フルオロエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］メタノールを用い、実施例（１０ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.62(s, 3H) 3.71-3.83(m, 2H) 3.85(s, 3H) 4.54-4.68(m, 2H) 4.61(s, 2H) 5.45(br.s, 1H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 7.00(s, 1H) 7.05(s, 1H) 7.17(s, 1H) 7.98(d, J=8.8Hz, 2H)
（７２ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−（２−フルオロエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１０ｃ）において、（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリルの代わりに［３−（２−フルオロエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリルを用い、実施例（１０ｃ）〜（１０ｅ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.62-3.74(m, 2H) 3.78(s, 3H) 4.42-4.61(m, 2H) 4.53(s, 2H) 5.62(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.88(s, 1H) 7.02-7.09(m, 1H) 7.13(s,1H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例７３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
（７３ａ） ４−｛［（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１０ｄ）において、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに３−ヒドラジノピリダジン塩酸塩を用い、実施例（１０ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.35(s, 3H) 3.78(s, 3H) 4.41(s, 2H) 5.70(s, 1H) 6.82-6.94(m, 3H) 7.07(s, 1H) 7.12(s,1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 7.77(dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H) 8.49(dd, J=1.2, 9.2Hz, 1H) 9.04(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 461(M+H)+
（７３ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１２ｂ）において、４−｛［（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩の代わりに４−｛［（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を用い、実施例（１２ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.38(s, 3H) 3.80(s, 3H) 4.44(s, 2H) 5.75(s, 1H) 6.89(d, J=8.8Hz, 2H) 6.91(s, 1H) 7.07(s, 1H) 7.12(s, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 7.81(dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H) 8.44(d, J=8.8Hz, 1H) 9.08(d, J=4.4Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例７４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−エチル−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（７４ａ） ｛２−（３−エチル−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（４ａ）において、３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−エチル−５−ヒドロキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．５３２９６６−６４−６］を用い、実施例（４ａ）〜（４ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 1.24(t, J=7.6Hz, 3H) 2.33(s, 3H) 2.60-2.70(m, 5H) 3.61(s, 3H) 5.00(br.s, 1H) 6.84-6.88(m, 1H) 7.14-7.19(m, 3H) 7.23(br.s, 1H) 8.01(d, J=8.8Hz, 2H)
（７４ｂ）（Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−エチル−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エチル−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例（６ａ）〜（６ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.17(t, J=7.6Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 2.58(q, J=7.6Hz, 2H) 4.08-4.25(m,2H) 4.55-4.78(m, 2H) 5.62(s, 1H) 6.74(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.97(s, 1H) 7.01(s, 1H) 7.29(t, J=5.2Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=5.2Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例７５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−エチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エチル−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（７４ａ））を用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにヨウ化メチルを用い、実施例（６ａ）〜（６ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.6Hz, 3H) 1.92(s, 3H) 2.60(q, J=7.6Hz, 2H) 3.75(s, 3H) 5.62(s, 1H) 6.72(s, 1H) 6.86(d, J=9.2Hz, 2H) 6.94(s, 1H) 6.98(s, 1H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例７６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−エチル−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
（７６ａ） ４−（｛［３−エチル−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エチル−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（７４ａ））を用い、実施例（６ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.21(t, J=7.6Hz, 3H) 1.96(s, 3H) 2.61(q, J=7.6Hz, 2H) 3.38(s, 3H) 3.65-3.75(m,2H) 4.02-4.15(m, 2H) 5.66(s, 1H) 6.78(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.96(s, 1H) 6.99(s, 1H) 7.36(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 489(M+H)+
（７６ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−エチル−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１２ｂ）において、４−｛［（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩の代わりに４−（｛［３−エチル−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩を用い、実施例（１２ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.6Hz, 3H) 2.63(q, J=7.6Hz, 2H) 3.39(s, 3H) 3.63-3.77(m,2H) 4.03-4.17(m, 2H) 5.67(s, 1H) 6.79(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 6.96(s, 1H) 7.00(s, 1H) 7.37(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.79(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例７７ ４−｛［（３−シアノメトキシ−５−エチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エチル−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（７４ａ））を用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにブロモアセトニトリルを用い、実施例（６ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.21(t, J=7.6Hz, 3H) 1.92(s, 3H) 2.65(q, J=7.6Hz, 2H) 4.96(s, 2H) 5.63(s, 1H) 6.77-6.93(m, 3H) 7.06(s, 1H) 7.13(s, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 470(M+H)+
実施例７８ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−エトキシ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
（７８ａ） ｛２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（４ａ）において、３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−エトキシ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、実施例（４ａ）〜（４ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 1.41(t, J=6.8Hz, 3H) 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.65(s, 3H) 4.06(q, J=6.8Hz, 2H) 6.56(t, J=2.4Hz, 1H) 6.92(dd, J=1.6, 2.4Hz, 1H) 7.01(t, J=1.6Hz, 1H) 7.16(d, J=8.8Hz, 2H) 8.02(d, J=8.8Hz, 2H)
（７８ｂ） ４−（｛［３−エトキシ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例（６ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.32(t, J=7.2Hz, 3H) 1.93(s, 3H) 3.97(q, J=7.2Hz, 2H) 4.06-4.25(m,2H) 4.56-4.77(m, 2H) 5.61(s, 1H) 6.44(dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H) 6.68-6.78(m, 2H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 493(M+H)+
（７８ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−エトキシ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１２ｂ）において、４−｛［（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩の代わりに４−（｛［３−エトキシ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩を用い、実施例（１２ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.36(t, J=6.8Hz, 3H) 4.02(q, J=6.8Hz, 2H) 4.12-4.29(m,2H) 4.60-4.80(m, 2H) 5.65(s, 1H) 6.50(dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H) 6.70-6.79(m, 2H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 7.38(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.80(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例７９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジエトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
（７９ａ） ４−｛［（３，５−ジエトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（７８ａ））を用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにブロモエタンを用い、実施例（６ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.34(t, J=7.2Hz, 6H) 1.93(s, 3H) 3.98(q, J=7.2Hz, 4H) 5.59(s, 1H) 6.41(t, J=2.0Hz, 1H) 6.69(d, J=2.0Hz, 2H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.34(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 475(M+H)+
（７９ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジエトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１２ｂ）において、４−｛［（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩の代わりに４−｛［（３，５−ジエトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を用い、実施例（１２ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.36(t, J=6.8Hz, 6H) 4.01(q, J=6.8Hz, 4H) 5.63(s, 1H) 6.44(t, J=2.0Hz, 1H) 6.68(d, J=2.0Hz, 2H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.38(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.80(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例８０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−エトキシ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例７において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（７８ａ））を用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例７と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.24(t, J=6.8Hz, 3H) 1.84(s, 3H) 3.89(q, J=6.8Hz, 2H) 4.00-4.17(m,2H) 4.47-4.69(m, 2H) 5.50(s, 1H) 6.33(dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H) 6.62-6.70(m, 2H) 6.78(d, J=9.2Hz, 2H) 7.51(d, J=9.2Hz, 2H) 7.66(dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H) 8.47(dd, J=1.6, 9.2Hz, 1H) 8.92(dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例８１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（１８ｄ）を用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例（６ａ）〜（６ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.90(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.12-4.27(m, 2H) 4.58-4.79(m, 2H) 5.87(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.94(d, J=8.4Hz, 1H) 7.08(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.20(d, J=2.0Hz, 1H) 7.27(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、４．６ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例８２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（３，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（８２ａ） ７−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸 メチルエステル５．３９ｇのＤＭＦ４０ｍｌ溶液に、炭酸カリウム４．３ｇおよびブロモ酢酸メチル２．３５ｍｌを加え、室温で終日撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣４．４１ｇのメタノール：水＝１：１混合溶媒６０ｍｌ溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍｌを加え、室温で２１時間撹拌した。反応液に水を加え濾過して淡黄色固体（３．７５ｇ）を得た。得られた淡黄色固体の無水酢酸２６ｍｌ溶液に、酢酸３ｍｌおよび酢酸ナトリウム１．５１ｇを加え、６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、淡黄色固体（２．２６ｇ）を得た。
得られた淡黄色固体のメタノール２０ｍｌ溶液に水７．５ｍｌおよび１Ｎ塩酸５ｍｌを加え、７５℃で１０時間撹拌した。反応液に水を加え濾過して５−ブロモ−７−メトキシ−ベンゾフラン−３−オンを淡褐色固体（１．７８ｇ）として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.96(s, 3H) 4.71(s, 2H) 7.19(d, J=1.2Hz, 1H) 7.39(d, J=1.2Hz, 1H)
得られた淡褐色固体のメタノール３０ｍｌ溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム５５４ｍｇを加え、３時間３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のＤＭＦ３０ｍｌ溶液に、イミダゾール９５６ｍｇおよびクロロトリイソプロピルシラン２．７ｍｌを加え、室温で２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、淡黄色固体２．５９ｇを得た。
窒素雰囲気下、得られた淡黄色固体のＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６２Ｍ，ヘキサン溶液）２．７１ｍｌを加えた。３時間撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン０．８４３ｍｌを加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．８３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.95-1.25(m, 21H) 3.95(s, 3H) 4.55(dd, J=3.6, 10.4Hz, 1H) 4.72(dd, J=6.8, 10.4Hz, 1H) 5.66(dd, J=3.6, 6.8Hz, 1H) 7.40(d, J=1.2Hz, 1H) 7.51(d, J=1.2Hz, 1H) 9.85(s, 1H)
（８２ｂ） ｛２−（３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（４ｂ）において、３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドの代わりに７−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボアルデヒドを用い、実施例（４ｂ）〜（４ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.34(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.97(s, 3H) 4.62(dd, J=2.4, 10.8Hz, 1H) 4.71(dd, J=6.4, 10.8Hz, 1H) 5.45(dt, J=2.4, 6.4Hz, 1H) 7.17(d, J=8.8Hz, 2H) 7.45(d, J=1.6Hz, 1H) 7.60(d, J=1.6Hz, 1H) 8.02(d, J=8.8Hz, 2H)
（８２ｃ） ｛２−（３，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１５０ｍｇのアセトニトリル３ｍｌ溶液に１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン２０１ｍｇ、テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム１３８ｍｇを０℃で加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（８２ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（３，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１０ｄ）において、｛２−（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（１０ｄ）〜（１０ｅ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD)異性体の混合物
δ 1.91(s, 3H) 3.28, 3.34(each s, total 3H) 3.84, 3.85(each s, total 3H) 4.45(dd, J=6.4, 10.8Hz, 1H) 4.54, 4.55(each dd, J=2.4, 10.8Hz, total 1H) 4.99(dd, J=2.4, 6.4Hz, 1H) 5.61(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.13-7.28(m, 2H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ
実施例８３ ４−｛［（３−エトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（８３ａ） ｛２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１１ｅ）において、ヨウ化メチルの代わりにブロモエタンを用い、実施例（１１ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 1.43(t, J=7.2Hz, 3H) 2.34(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.62(s, 3H) 4.10(q, J=7.2Hz, 2H) 4.72(s, 2H) 7.10(br.s, 1H) 7.16(d, J=8.4Hz, 2H) 7.36(br.t, J=2.0Hz, 1H) 7.39(s, 1H) 8.02(d, J=8.4Hz, 2H)
（８３ｂ） ｛２−（３−エトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（８２ｃ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（８２ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（８３ｃ） ４−｛［（３−エトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１０ｄ）において、｛２−（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い実施例（１０ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.33(t, J=6.8Hz, 3H) 1.92(s, 3H) 3.33(s, 3H) 4.00(q, J=6.8Hz, 2H) 4.39(s, 2H) 5.65(s, 1H) 6.83(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.04(s, 1H) 7.09(s,1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 475(M+H)+
実施例８４ ４−｛［（３−エトキシ−５−フルオロメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１１ｆ）において、｛２−（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（８３ａ））を用い、実施例（１１ｆ）〜（１１ｇ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.37(t, J=6.8Hz, 3H) 1.97(s, 3H) 4.06(q, J=6.8Hz, 2H) 5.35(d, J=47.6Hz, 2H) 5.72(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.94(s, 1H) 7.11(s, 1H) 7.15(s, 1H) 7.37(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.80(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 463(M+H)+
実施例８５ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−アリルオキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（８５ａ） ｛２−（３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１１ｅ）において、ヨウ化メチルの代わりにアリルブロミドを用い、実施例（１１ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（８５ｂ） ｛２−（３−アリルオキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（８２ｃ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（８２ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（８５ｃ） ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−アリルオキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１０ｄ）において、｛２−（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−アリルオキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（１０ｄ）〜（１０ｅ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.90(s, 3H) 3.34(s, 3H) 4.40(s, 2H) 4.53(ddd, J=1.6, 1.6, 5.2Hz, 2H) 5.20(tdd, J=1.6, 1.6, 10.8Hz, 1H) 5.36(tdd, J=1.6, 1.6, 17.2Hz, 1H) 5.58(s, 1H) 6.01(tdd, J=5.2, 10.8, 17.2Hz, 1H) 6.84(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.08(s, 1H) 7.12(s, 1H) 7.26(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、４．６ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例８６ ４−｛［（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（８６ａ） ｛２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（９ａ）において、３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドの代わりに４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．１０６８５２−８０−６］を用い、実施例（９ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.94(s, 6H) 5.89(s, 1H) 7.15(s, 2H) 7.19(d, J=8.4Hz, 2H) 8.01(d, J=8.4Hz, 2H)
（８６ｂ） ４−｛［（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにヨウ化メチルを用い、実施例（６ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.73(s, 3H) 3.80(s, 6H) 5.64(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 6.90(s, 2H) 7.34(t, J=5.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 477(M+H)+
実施例８７ ４−（｛［３，５−ジメトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（８６ａ））を用い、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例（６ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.39(s, 3H) 3.62-3.69(m, 2H) 3.81(s, 3H) 3.84(s, 6H) 4.01-4.09(m, 2H) 5.62(s, 1H) 6.86(s, 2H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(ddd, J=1.2, 7.6, 8.0Hz, 1H) 7.15(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H) 7.31(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.44(ddd, J=2.0, 7.6, 8.4Hz, 1H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 549(M+H)+
実施例８８ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
（８８ａ） ｛２−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（４ａ）において、３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例（４ａ）〜（４ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.65(s, 3H) 3.93(s, 3H) 3.97(s, 3H) 5.82(s, 1H) 7.00(d, J=2.0Hz, 1H) 7.14(d, J=8.8Hz, 2H) 7.19(d, J=2.0Hz, 1H) 8.00(d, J=8.8Hz, 2H)
（８８ｂ） ４−｛［（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにヨウ化メチルを用い、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに３−ヒドラジノピリダジン塩酸塩を用い、実施例（６ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.73(s, 3H) 3.83(s, 6H) 5.65(s, 1H) 6.89(d, J=9.2Hz, 2H) 6.91(s, 2H) 7.62(d, J=9.2Hz, 2H) 7.78(dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 8.51(dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H) 9.04(dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 477(M+H)+
（８８ｃ） ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１２ｂ）において、４−｛［（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩の代わりに４−｛［（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を用い、実施例（１２ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.75(s, 3H) 3.85(s, 6H) 5.70(s, 1H) 6.90(s, 2H) 6.91(d, J=8.8Hz, 2H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 7.81(dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H) 8.45(d, J=9.2Hz, 1H) 9.08(d, J=4.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例８９ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［３−（２−フルオロエトキシ）−４，５−ジメトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例７において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（８８ａ））を用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例７と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.75(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.12-4.32(m, 2H) 4.58-4.78(m, 2H) 5.58(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.90(d, J=2.0Hz, 1H) 6.93(d, J=2.0Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 7.75(dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H) 8.56(dd, J=1.6, 9.2Hz, 1H) 9.00(dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、４．６ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例９０ ４−｛［（３−エトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（９０ａ） ｛２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（４ａ）において、３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、実施例（４ａ）〜（４ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.33(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.61(s, 3H) 5.61(br.s, 1H) 6.96-7.05(m, 1H) 7.16(d, J=8.4Hz, 2H) 7.28(m, 3H) 8.01(d, J=8.4Hz, 2H)
（９０ｂ） ４−｛［（３−エトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにブロモエタンを用い、実施例（６ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.34(t, J=6.8Hz, 3H) 1.94(s, 3H) 4.00(q, J=6.8Hz, 2H) 5.66(s, 1H) 6.80-6.95(m, 3H) 7.03-7.18(m, 2H) 7.27(t, J=8.4Hz, 1H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.4Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 431(M+H)+
実施例９１ ４−（｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メチルフェニル］−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１４ｃ）において、ヨードメタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例（１４ｃ）と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.30(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.23-4.32(m, 2H) 4.66-4.80(m, 2H) 5.96(s, 1H) 6.84-6.89(m, 3H) 6.95(dd, J=1.6,7.6Hz, 1H) 7.02(dt, J=1.2,7.6Hz, 1H) 7.13(dd, J=1.2,8.4Hz, 1H) 7.30(dd, J=1.6,7.6Hz, 1H) 7.43(ddd, J=1.6,7.6,8.4Hz, 1H) 7.62-7.65(m, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 509(M+H)+
実施例９２ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例１５において、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用い、実施例１５と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.42(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.74-3.76(m, 2H) 4.15-4.17(m, 2H) 5.92(s, 1H) 6.60-6.62(m, 1H) 6.65-6.67(m, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.27(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 509(M+H)+ （マスはラセミ体）
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ
実施例９３ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（４３ｂ））を用い、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりにヨードメタンを用い、実施例（３ｅ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 2.29(s, 3H) 3.75(s, 3H) 5.57(s, 1H) 6.69(br.s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.92(br.s, 1H) 6.95(br.s, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例９４ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−メチルフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（４３ｂ））を用い、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用い、実施例（３ｅ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.90(s, 3H) 2.29(s, 3H) 3.38(s, 3H) 3.67-3.70(m, 2H) 4.05-4.07(m, 2H) 5.56(s, 1H) 6.70(br.s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.94(br.s, 1H) 6.97(br.s, 1H) 7.27(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例９５ ４−（｛（Ｒ）および（Ｓ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２１ｉ）において、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに（２−メトキシフェニル）ヒドラジン 塩酸塩を用い、実施例（２１ｉ）〜（２１ｋ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.89(s, 3H) 3.79(s, 3H) 3.80(s, 3H) 4.84(s, 2H) 5.23(s, 2H) 5.55(s, 1H) 6.78(d, J=1.2Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.00-7.04(m, 2H) 7.13(dd, J=1.2, 7.6Hz, 1H) 7.30(dd, J=1.2, 7.6Hz, 1H) 7.42(m, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、２０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例９６ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（９６ａ） ｛２−［２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（４ｂ）において、３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドの代わりに５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．１１３９８４−６７−１］を用い、実施例（４ｂ）〜（４ｃ）と同様に処理し、標記化合物（異性体混合物）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な２つの異性体
δ 2.31(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.58(s, 3H) 6.75-6.83(m, 1H) 6.96-7.00(m, 1H) 7.10(d, J=8.0Hz, 2H) 7.32-7.35(m, 1H) 8.00(d, J=8.0Hz, 2H)
δ 2.45(s, 3H) 2.61(s, 3H) 3.61(s, 3H) 6.56-6.61(m, 1H) 6.75-6.83(m, 3H) 6.96-7.00(m, 1H) 7.85(d, J=8.0Hz, 2H)
（９６ｂ） ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−［２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりにヨードエタンを用い、実施例（３ｅ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.27(t, J=6.8Hz, 3H) 1.90(s, 3H) 3.90(q, J=6.8Hz, 2H) 5.90(s, 1H) 6.79-6.85(m, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.02(t, J=9.2Hz, 1H) 7.08(dd, J=3.2, 6.0Hz, 1H) 7.26(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.73(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例９７ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（９７ａ） ６−ブロモ−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン
Figure 0005016592
 ２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸１０ｇのＤＭＦ２００ｍｌ溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド１１．７ｇを加えた。反応混合液を２３時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルにて２度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、粗生成物（１４．７ｇ）を得た。
得られた粗生成物１４．７ｇのうちの５ｇをＴＨＦ８０ｍｌに溶解し、外温０℃で冷却撹拌した。この溶液にボラン・ＴＨＦ錯体（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）２２ｍｌを３０分間で加えた。反応混合液を室温にて８時間撹拌した後に、再度外温０℃に冷却し、ボラン・メチルスルフィド錯体（１０Ｍ、メチルスルフィド溶液）４．２ｍｌを１５分間で加えた。反応混合液を室温にて１８時間４５分間撹拌後、水５ｍｌを慎重に加え、さらに室温で３０分間撹拌した。混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて粗く精製し、粗生成物（３．１７ｇ）を得た。
得られた粗生成物３．１７ｇのうちの１．５ｇを、外温０℃で冷却撹拌した水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）８３０ｍｇのＤＭＦ５０ｍｌ溶液に、徐々に加えた。反応混合液を室温にて３０分撹拌した後に、クロロブロモメタン０．５１ｍｌとヨウ化ナトリウム２１０ｍｇを室温にて加えた。反応混合液を外温８０℃で加熱し、終夜撹拌後、空冷した。水を慎重に加えた後に、ｔ−ブチルメチルエーテルにて２度抽出した。合わせた有機層を水と、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.17(s, 3H) 4.85(s, 2H) 5.24(s, 2H) 6.92-6.94(m, 1H) 7.13-7.15(m, 1H)
（９７ｂ） ８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 実施例（２１ｃ）において、６−ブロモ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシンの代わりに６−ブロモ−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシンを用い、実施例（２１ｃ）と同様に処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.26(s, 3H) 4.94(s, 2H) 5.34(s, 2H) 7.37(br.s, 1H) 7.57(br.s, 1H) 9.83(s, 1H)
（９７ｃ） ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２１ｄ）において、８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒドの代わりに８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒドを用い、実施例（２１ｄ）〜（２１ｋ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 2.13(s, 3H) 4.80(s, 2H) 5.21(s, 2H) 5.53(s, 1H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 7.01(br.s, 1H) 7.19(br.s, 1H) 7.29(t, J=4.4Hz, 1H) 7.58(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.4Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例９８ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［２−フルオロ−３，５−ビス−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（９８ａ） １−フルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン
Figure 0005016592
 ４−フルオロフェノール４．５ｇのＤＭＦ５０ｍｌ溶液に、炭酸カリウム７．３４ｇと１−フルオロ−２−ヨードエタン８．３１ｇを加え、室温で２７時間撹拌した。反応混合液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４．６ｇ）を無色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 4.13-4.22(m, 2H) 4.67-4.81(m, 2H) 6.84-6.90(m, 2H) 6.95-7.01(m, 2H)
（９８ｂ） ２−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 実施例（３ａ）において、１−フルオロ−４−メトキシベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゼンを用い、実施例（３ａ）〜（３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.24-1.34(m, 3H) 4.14-4.23(m, 2H) 4.68-4.81(m, 2H) 6.81-6.87(m, 2H) 10.32(s, 1H)
（９８ｃ） ｛２−［２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（３ｃ）において、２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例（３ｃ）〜（３ｄ）と同様に処理し、標記化合物（異性体の混合物）を得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な２つの異性体
δ 2.34(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.61(s, 3H) 4.17-4.28(m, 2H) 4.67-4.81(m, 2H) 5.34(d, J=5.2Hz, 1H) 6.79(dd, J=3.2, 6.4Hz, 1H) 6.96(dd, J=3.2, 4.8Hz, 1H) 7.08-7.13(m, 2H) 8.01-8.05(m, 2H)
δ 2.47(s, 3H) 2.63(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.99-4.08(m, 2H) 4.59-4.74(m, 2H) 5.20(d, J=4.0Hz, 1H) 6.24(dd, J=3.2, 4.0Hz, 1H) 6.58(dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H) 6.81-6.85(m, 2H) 7.88-7.92(m, 2H)
（９８ｄ） ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［２−フルオロ−３，５−ビス−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−［２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（３ｅ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 4.06-4.32(m, 4H) 4.55-4.80(m, 4H) 5.93(s, 1H) 6.67-6.72(m, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.25-7.30(m, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.4Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例９９ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりに１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例（３ｅ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.71(s, 3H) 4.29(dt, J=4.0, 13.6Hz, 2H) 5.96(s, 1H) 6.18(tt, J=4.0, 54.8Hz, 1H) 6.67(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.72(d, J=2.8, 4.8Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例１００ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｆ）において、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに２−ヒドラジノピラジン［ＣＡＳ Ｎｏ．５４６０８−５２−５］を用い、実施例（３ｆ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.70(s, 3H) 4.21-4.31(m, 2H) 4.65-4.79(m, 2H) 5.93(s, 1H) 6.61(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.69(d, J=2.8, 4.8Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.37(d, J=2.4Hz, 1H) 8.45(s, 1H) 9.44(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２５ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、２０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１０１ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１１９ａ）において、３−ヒドラジノピリダジン 塩酸塩の代わりに２−ヒドラジノピラジン［ＣＡＳ Ｎｏ．５４６０８−５２−５］を用い、実施例（１１９ａ）〜（１１９ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.74(s, 3H) 3.81(s, 3H) 5.90(s, 1H) 6.82(d, J=11.6Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.11(d, J=6.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.39(d, J=2.8Hz, 1H) 8.46(m, 1H) 9.41(d, J=1.2Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、２０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１０２ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２１ｉ）において、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに２−ヒドラジノピラジンを用い、実施例（２１ｉ）〜（２１ｋ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.86(s, 2H) 5.22(s, 2H) 5.53(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.06(s, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.38(d, J=2.4Hz, 1H) 8.47(s, 1H) 9.45(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ
実施例１０３ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（２−フルオロ−３−フルオロメトキシ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりにトルエン−４−スルホン酸 フルオロメチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１１４４３５−８６−８］を用い、実施例（３ｅ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.72(s, 3H) 5.75(d, J=54.0Hz, 2H) 5.93(s, 1H) 6.76(dd, J=2.8, 6.4Hz, 1H) 6.82-6.86(m, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.27(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
実施例１０４ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−フルオロメトキシ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（６ａ）において、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにトルエン−４−スルホン酸 フルオロメチルエステルを用い、実施例（６ａ）〜（６ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.77(s, 3H) 5.61(s, 1H) 5.71(d, J=54.4Hz, 2H) 6.59(t, J=2.4Hz, 1H) 6.86(d, J=9.2Hz, 2H) 6.89-6.90(m, 2H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
実施例１０５ ２−｛３−［（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
（１０５ａ） ｛２−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１８ｅ）において、ヨードエタンの代わりに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、実施例（１８ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（１０５ｂ） ２−｛３−［（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１６ｂ）において、｛２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに、｛２−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（１６ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 560 (M+H)+
（１０５ｃ） ２−｛３−［（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ２−｛３−［（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩１１．５ｍｇの１ｍｌＤＭＦ溶液に、ＢＯＰ試薬２０．４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５．３ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０．５μｌ、塩化アンモニウム３．１ｍｇを加え、室温で２２時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物４．３ｍｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.96(s, 3H) 3.09(s, 3H) 3.87(s, 3H) 4.81(s, 2H) 5.63(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.94(d, J=8.4Hz, 1H) 7.10(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) 7.17(d, J=2.4Hz, 1H) 7.44-7.68 (m, 5H) 8.28(br.s, 1H) 8.79(br.s, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 559 (M+H)+
実施例１０６ ２−｛３［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−フェニル−メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ａ）において、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用い、実施例（１ａ）〜（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 5.72(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 7.26-7.34(m, 8H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 7.95(d, J=8.0,1.6Hz, 1H)
実施例１０７ ４−（｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１３５ｈ）において、２−（３−｛（３−ジメチルカルバモイルメトキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸（実施例（１ｆ））を用い、実施例（１３５ｈ）〜（１３５ｉ）と同様に処理し、２−（２−アミノフェニル）−５−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンを得た。
この化合物を、実施例（１ｇ）において、２−（３−｛（２―フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに用い、実施例（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.78(s, 3H) 3.84(s, 3H) 5.98(s, 1H) 6.85-7.37(m, 6H) 6.87(d, J=8.8Hz,2H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 478 (M+H)+
実施例１０８ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 メチルエステル 酢酸塩
（１０８ａ） ２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸（実施例（１ｆ））１５０ｍｇのＴＨＦ：メタノール＝２：１混合溶媒４．５ｍｌにトリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ、ヘキサン溶液）１５０μｌを氷浴中にて加え、室温まで昇温しながら１４時間撹拌した。さらに、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ、ヘキサン溶液）７０μｌを氷浴中にて加え、９０分間撹拌した。酢酸を５滴加えた後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒４．５ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物４６ｍｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.76(s, 3H) 3.85(s, 3H) 3.88(s, 3H) 5.99(s, 1H) 6.92(d, J=8.8Hz, 2H) 6.93(m, 1H) 7.10(d, J=6.8Hz, 1H) 7.68(d, J=8.8Hz, 2H) 7.52-7.70 (m, 3H) 7.90(dd, J=7.6,1.6Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 521 (M+H)+
（１０８ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 メチルエステル 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤを用いて、（カラムサイズ：２ｃｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：ダイセル化学工業株式会社、移動相：２−プロパノール／ヘキサン＝１／４、０．１％トリフルオロ酢酸、溶出速度：９ｍｌ／ｍｉｎ）２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 メチルエステル トリフルオロ酢酸塩１２ｍｇを光学分割した（前半画分の保持時間；３０ｍｉｎ、後半画分の保持時間；５０ｍｉｎ）。得られた後半画分にトリエチルアミンを加え、減圧濃縮した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物のうち後半画分（４．７ｍｇ）を得た。
実施例１０９ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ベンズアミド 酢酸塩
（１０９ａ） ２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸（実施例（１ｆ））８０ｍｇの３ｍｌＤＭＦ溶液に、ＢＯＰ試薬１５２ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３９．５ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５３μｌ、塩化アンモニウム２３．５ｍｇを加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒４．５ｍｌ溶液に鉄粉８０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、５５℃で１４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物４１ｍｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.84(s, 3H) 3.87(s, 3H) 5.97(s, 1H) 6.90(d, J=11.6Hz, 1H) 6.91(d, J=8.8Hz, 2H) 7.10(d, J=6.8Hz, 1H) 7.68(d, J=8.8Hz, 2H) 7.47-7.70 (m, 4H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 506 (M+H)+
（１０９ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ベンズアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩５８ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１３．１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.90(s, 3H) 3.79(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.89(s, 1H) 6.84(d, J=11.6Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.07(d, J=6.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 7.44-7.68(m, 4H)
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１１０ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ベンズアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１０９ａ）において、２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに２−（３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸（実施例（３６ｆ））を用い、実施例（１０９ａ）〜（１０９ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.90(s, 3H) 3.83(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.60(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.98(d, J=8.4Hz, 1H) 7.09(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 7.14(d, J=2.4Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 7.46-7.68(m, 4H)
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１１１ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１７ｆ）において、｛２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１ｆ））を用い、実施例（１７ｆ）〜（１７ｇ）と同様に処理し、５−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンを得た。
この化合物の４０ｍｇを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（カラムサイズ：２ｃｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：ダイセル化学工業株式会社、移動相：２−プロパノール／ヘキサン＝２／３、０．１％トリフルオロ酢酸、溶出速度：９ｍｌ／ｍｉｎ）を用いて光学分割した（前半画分の保持時間；１９ｍｉｎ、後半画分の保持時間；２１ｍｉｎ）。得られた前半画分にトリエチルアミンを加え、減圧濃縮した。
残渣のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒２．４ｍｌ溶液に鉄粉２０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物のうち一方の光学異性体（１．９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.75(s, 3H) 3.82(s, 3H) 5.95(s, 1H) 6.82-6.89(m, 3H) 7.07(d, J=6.8Hz, 1H) 7.63(t, J=5.2Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 465(M+H)
実施例１１２ ４−（｛（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ａ）において、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジメチル―４−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．３９２５０−９０−３］を用い、実施例（１ｅ）において２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩の代わりに２−メトキシフェニルヒドラジン 塩酸塩を用い、実施例（１ａ）〜（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 2.29(s, 6H) 3.71(s, 3H) 3.81(s, 3H) 5.55(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.61(td, J=7.6,1.2Hz, 1H) 7.14(dd, J=8.4,1.2Hz, 1H) 7.17(s, 2H) 7.31(dd, J=7.6,2.0Hz, 1H) 7.43(ddd, J=8.4,7.6,2.0Hz, 1H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 473 (M+H)+
実施例１１３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１７ｅ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１２０ｃ））を、ヨードエタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例（１７ｅ）〜（１７ｇ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.10(dm, J=28.8Hz, 2H) 4.60(dm, J=47.6Hz, 2H) 5.91(s, 1H) 6.83(d, J=11.6Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.13(d, J=7.2Hz, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 497 (M+H)+
実施例１１４ ４−｛［（４−シアノメトキシ−３−エトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
（１１４ａ） ｛２−（４−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１８ａ）において、４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ｔブチルジメチルシラニルオキシ−３−エトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．５８１８００−６４−８］を用い、実施例（１８ａ）〜（１８ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（１１４ｂ） ４−｛［（４−シアノメトキシ−３−エトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１６ａ）において、｛２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（４−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（１６ａ）〜（１６ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.41(t, J=7.2Hz, 3H) 4.10(q, J=7.2Hz, 2H) 4.96(s, 2H) 5.71(s, 1H) 6.88(d, J=9.2Hz, 2H) 7.13(br.s, 2H) 7.24(br.s, 1H) 7.38(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=9.2Hz, 2H) 8.80(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 486 (M+H)+
実施例１１５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１１５ａ）５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、モルホリン２．６２ｍｌのＴＨＦ５０ｍｌ溶液にｎ−ブチルリチウム（２．７１Ｍ、ヘキサン溶液）１１．２ｍｌを−７８℃で加え、−４０℃で３０分間撹拌した。この反応液に２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．５６５１７−３０−７］６．５ｇのＴＨＦ４０ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。さらにｎ−ブチルリチウム（２．７１Ｍ、ヘキサン溶液）１４．８ｍｌを−７８℃で加え、−７８℃で４０分間撹拌した後に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド１５．８ｇのＴＨＦ４０ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３．３３ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.47(t, J=7.2Hz, 3H) 3.94(s, 3H) 4.11(q, J=7.2Hz, 2H) 6.63(d, J=11.6Hz, 1H) 7.26(d, J=6.4Hz, 1H) 10.29(s, 1H)
（１１５ｂ） ４−｛［（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ａ）において、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例（１ａ）〜（１ｄ）と同様に処理し、｛２−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニル−エチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを得た。
この化合物を、実施例（１６ｂ）において｛２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに用い、実施例（１６ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.33(t, J=7.2Hz, 3H) 3.83(s, 3H) 3.99(q, J=7.2Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.86(d, J=9.6Hz, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.04(d, J=7.2Hz, 1H) 7.38(t, J=4.8Hz, 1H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 8.79(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 479 (M+H)+
（１１５ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛［（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩１２ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例１１６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−４,５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１１６ａ） ３−フルオロ−５−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 ３−フルオロ−５−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．７９４１８−７８−３］１．０ｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液にイミダゾール０．５２ｇ、クロロトリイソプロピルシラン１．４９ｍｌを加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．６７ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.09(d, J=7.6Hz, 18H) 1.30(m, 3H) 3.89(s, 3H) 7.21-7.25(m, 2H) 9.80(d, J=1.2Hz, 1H)
（１１６ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−４,５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１８ａ）において、４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−５−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドを、実施例（１８ｅ）においてヨードエタンの代わりにヨードメタンを用い、実施例（１８ａ）〜（１８ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例１１７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１６ａ）において、｛２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１７ｄ））を、ヨードエタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例（１６ａ）〜（１６ｃ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 4.13(m, 2H) 4.59(m, 2H) 5.56(s, 1H) 6.76(d, J=9.2Hz, 2H) 6.90(d, J=8.4Hz, 1H) 7.02(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 7.07(d, J=2.0Hz, 1H) 7.26(t, J=4.8Hz, 1H) 7.51(d, J=9.2Hz, 2H) 8.68(d, J=4.8Hz, 2H) （ラセミ体、トリフルオロ酢酸塩のデータ）
Mass spectrum (ESI) m/z: 479 (M+H)+ （ラセミ体のデータ）
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例１１８ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１１８ａ） ４−｛［（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１７ｅ）において、ヨードエタンの代わりにアリルブロミドを用い、実施例（１７ｅ）〜（１７ｇ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.54(d, J=5.2Hz, 2H) 5.17(dd, J=10.4,1.6Hz, 1H) 5.33(dd, J=17.2,1.6Hz, 1H) 5.62(s, 1H) 6.00(m, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.96(d, J=8.4Hz, 1H) 7.10(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 7.15(d, J=2.0Hz, 1H) 7.34(t, J=5.2Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 473 (M+H)+
（１１８ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛［（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩１１．０ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３．９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例１１９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１１９ａ） ４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１ｄ））９８ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に、３−ヒドラジノピリダジン 塩酸塩［ＣＡＳ Ｎｏ．１１７０４３−８７−５］３０．５ｍｇとトリエチルアミン２９μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１８時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝１：１の混合溶媒３ｍｌに溶解した。反応液に酢酸４４μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム６５ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、５−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリダジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（６０ｍｇ）を得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉８０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、５５℃で１５時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物３９ｍｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.97(s, 3H) 3.76(s, 3H) 3.82(s, 3H) 5.98(s, 1H) 6.84-6.90(m, 3H) 7.08(d, J=7.2Hz, 1H) 7.63(d, J=8.8Hz,2H) 7.80(dd, J=8.8,4.8Hz, 1H) 8.45(dd, J=8.8,1.6Hz, 1H) 9.06(dd, J=4.8,1.6Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 465 (M+H)+
（１１９ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩３９ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１３．１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例１２０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−アリルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１２０ａ） ２−ブロモ−４−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 ４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．１７９２６０−９６−６］１０ｇのクロロホルム２００ｍｌ溶液に炭酸水素ナトリウム１０．９ｇおよび臭素２．３２ｍｌを０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合液に、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１１．７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.08(d, J=7.2Hz, 18H) 1.22-1.27(m, 3H) 3.88(s, 3H) 7.01(s, 1H) 7.40(s, 1H) 10.13(s, 1H)
（１２０ｂ） ２−フルオロ−４−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、モルホリン２．０１ｍｌのＴＨＦ５０ｍｌ溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ、ヘキサン溶液）８．６９ｍｌを−７８℃で加え、−４０℃で３０分間撹拌した。２−ブロモ−４−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドのＴＨＦ１５ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、−７８℃で４０分間撹拌した。さらにｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ、ヘキサン溶液）１１．１ｍｌを−７８℃で加え、−７８℃で４０分間撹拌した後に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド１０．６ｇのＴＨＦ４０ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、反応液を室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応液に希塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２．９６ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.09(d, J=7.2Hz, 18H) 1.22-1.27(m, 3H) 3.87(s, 3H) 6.59(d, J=11.6Hz, 1H) 7.27(d, J=6.8Hz, 1H) 10.16(s, 1H)
（１２０ｃ） ｛２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１７ａ）において、４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例（１７ａ）〜（１７ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（１２０ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−アリルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１７ｅ）において、｛２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを、ヨードエタンの代わりにアリルブロミドを用い、実施例（１７ｅ）〜（１７ｇ）と同様に処理し、４−｛［（３−アリルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.46(d, J=5.6Hz, 2H) 5.11(dd, J=10.8,1.6Hz, 1H) 5.27(dd, J=17.6,1.6Hz, 1H) 5.92(s, 1H) 5.95(m, 1H) 6.83(d, J=11.6Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.08(d, J=7.2Hz, 1H) 7.33(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 491 (M+H)+
この化合物８４ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３１．４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例１２１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１１９ａ）において、［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１７ｅ））を用い、実施例（１１９ａ）〜（１１９ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.34(t, J=6.8Hz, 3H) 1.93(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.01(q, J=6.8Hz, 2H) 5.64(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz,2H) 6.91(d, J=8.4Hz,1H) 7.08(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 7.14(d, J=2.0Hz,1H) 7.59(d, J=8.8Hz,2H) 7.76(dd, J=9.2,4.8Hz, 1H) 8.45(dd, J=9.2,1.6Hz, 1H) 9.03(dd, J=4.8,1.6Hz, 1H) （ラセミ体のデータ）
Mass spectrum (ESI) m/z: 461 (M+H)+ （ラセミ体のデータ）
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例１２２ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニル−エチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１１５ｂ）参照）８５ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に、２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩１６ｍｇとトリエチルアミン２５μｌを加え、窒素雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝２：１の混合溶媒３ｍｌに溶解した。反応液に酢酸３５μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム５５ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、２−（３−｛（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸（３０ｍｇ）を得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉３０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、２−｛３［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩６．０ｍｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.34(t, J=7.2Hz, 3H) 3.84(s, 3H) 3.98(q, J=7.2Hz, 2H) 5.93(s, 1H) 6.85(d, J=12Hz, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(d, J=7.2Hz, 1H) 7.46-7.74 (m, 3H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H) 7.97(dd, J=8.0,1.2Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 521 (M+H)+
この化合物６ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１．９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例１２３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３０ｄ）において、｛２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３１ａ））を用い、実施例（３０ｄ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.20(t, J=8.4Hz, 2H) 3.83(s, 3H) 4.57(t, J=8.4Hz, 2H) 5.55(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.01(d, J=9.6Hz, 2H) 7.49-7.54(m, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 7.80(t, J=10.0Hz, 1H) 8.36(d, J=4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 494 (M+H)+ （ラセミ体のデータ）
ＨＰＬＣ保持時間；９ｍｉｎ
実施例１２４ ４−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ｅ）において、２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩の代わりに（３−メトキシピリジン−２−イル）ヒドラジンを用い、実施例（１ｅ）〜（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.96(s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 3.87(s, 3H) 5.94(s, 1H) 6.85(d, J=4.0Hz, 1H) 6.86(d, J=9.2Hz, 2H) 7.05(d, J=7.2Hz, 1H) 7.53(dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 7.63(d, J=9.2Hz, 2H) 7.68(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H) 8.10(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 494 (M+H)+
実施例１２５ ４−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ｅ）において、２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩の代わりに（３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジンを用い、実施例（１ｅ）〜（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.74(s, 3H) 3.81(s, 3H) 5.93(s, 1H) 6.83(d, J=11.6Hz, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 7.09(d, J=7.2Hz, 1H) 7.51-7.56(m, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 7.82(ddd, J=1.2, 8.4, 10.8Hz, 1H) 8.36(d, J=4.4Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 482 (M+H)+
実施例１２６ ２−（４−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド 酢酸塩
（１２６ａ） ｛２−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１８ａ）において、４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−３−エトキシベンズアルデヒド[ＣＡＳ Ｎｏ．５８１８００−６４−８]を用いて、実施例（１８ａ）〜（１８ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（１２６ｂ） ｛２−（３−エトキシ−４−メチルカルバモイルメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１５４ｍｇのアセトン１ｍｌ溶液に、炭酸カリウム２００ｍｇ、２−ブロモ−Ｎ−メチル−アセトアミド７８ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を、０．５Ｎ塩酸、飽和食塩水にて、順次、洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１６１ｍｇ）を黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 526 (M+H)+
（１２６ｃ） ２−（４−｛（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−［１−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−エトキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２１ｉ）において、｛２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エトキシ−４−メチルカルバモイルメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）ヒドラジンを用いて、実施例（２１ｉ）〜（２１ｊ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.41(t, J=6.8Hz, 3H) 1.96(s, 3H) 2.81(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.08-4.15(m, 2H) 4.50(s, 2H) 5.66(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.02(d, J=8.4Hz, 1H) 7.07(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.19(d, J=2.0Hz, 1H) 7.53(dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 7.68(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H) 8.10(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 547 (M+H)+
実施例１２７ ２−（４−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２１ｉ）において、｛２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エトキシ−４−メチルカルバモイルメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１２６ａ））を、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに（３−メチルピリジン−２−イル）ヒドラジンを用いて、実施例（２１ｉ）〜（２１ｊ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.41(t, J=7.2Hz, 3H) 1.98(s, 3H) 2.27(s, 3H) 2.81(s, 3H) 4.08-4.14(m, 2H) 4.50(s, 2H) 5.69(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(d, J=8.4Hz, 1H) 7.08(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.20 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.41-7.47(m, 1H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 7.87(d, J=7.6Hz, 1H) 8.38(br.s, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 531 (M+H)+
実施例１２８ ４−（｛［３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１２８ａ） ｛２−［３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例１２６ａ）のＤＭＦ１ｍｌ溶液に、炭酸カリウム２００ｍｇ、テトラブチルアンモニウムヨージド１０ｍｇ、１−ブロモ−２−メトキシエタン２００ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を、０．５Ｎ塩酸、飽和食塩水にて、順次、洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１９３ｍｇ）を黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 513 (M+H)+
（１２８ｂ） ４−（｛［３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−［１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２１ｉ）において、｛２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに（３−メチルピリジン−２−イル）ヒドラジンを用いて、実施例（２１ｉ）〜（２１ｊ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.37(t, J=6.8Hz, 3H) 1.90(s, 3H) 2.26(s, 3H) 3.41(s, 3H) 3.71-3.77(m, 2H) 4.06-4.11(m, 2H) 4.12-4.14(m, 2H) 5.60(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.98(d, J=8.0Hz, 1H) 7.06(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.14 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.42(dd, J=5.2, 7.6Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 7.85(d, J=8.0Hz, 1H) 8.36(d, J=4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 518 (M+H)+
実施例１２９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３，４−ジメトキシ−５−（２−メトキシエチル）−フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１２９ａ） ５−ブロモ−１，２−ジメトキシ−３−（２−メトキシエチル）ベンゼン
Figure 0005016592
 ２−アリル−４−ブロモ−６−メトキシ−フェノール［ＣＡＳ Ｎｏ．３５２０１９−９２−２］３ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、イミダゾール１．３ｇ、クロロトリイソプロピルシラン２ｇを加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、（２−アリル−４−ブロモ−６−メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシランを得た。
この化合物のジクロロメタン：メタノール＝１：１混合溶媒１４０ｍｌ溶液に、−７８℃にて、オゾンガスを４０分間吹き込んだ。酸素ガスを５分間吹き込んで、溶存しているオゾンを除いた後、水素化ホウ素ナトリウム２ｇを加えた。室温にて２時間撹拌した後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）エタノール（３．８０８ｇ）を油状物として得た。
この化合物２．２ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）７ｍｌを加え、室温にて撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェノールを油状物として得た。
この化合物のｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍｌ溶液に氷冷下、４０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌ、テトラブチルアンモニウムヨージド２００ｍｇ、ヨードメタン５ｍｌを加え、５０℃にて５時間、室温にて４８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４９３ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.86(t, J=7.2Hz, 2H) 3.35(s, 3H) 3.55(t, J=7.2Hz, 2H) 3.79(s, 3H) 3.83(s, 3H) 6.89(d, J=2.0Hz, 1H) 6.95(d, J=2.0Hz, 1H)
（１２９ｂ） ３，４−ジメトキシ−５−（２−メトキシエチル）ベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 ５−ブロモ−１，２−ジメトキシ−３−（２−メトキシ−エチル）ベンゼン１．３ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃にてｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ、ヘキサン溶液）２ｍｌを滴下した。−７０℃にて３０分撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン０．７ｍｌを加え、−７０℃から０℃に３０分かけて昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（８０６ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.97(t, J=6.4Hz, 2H) 3.36(s, 3H) 3.61(t, J=6.8Hz, 2H) 3.91(s, 3H) 3.92(s, 3H) 7.33(d, J=2.0Hz, 1H) 7.35(d, J=2.0Hz, 1H), 9.86 (s, 1H)
（１２９ｃ） ｛２−［３，４−ジメトキシ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（２１ｄ）において、８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒドの代わりに３，４−ジメトキシ−５−（２−メトキシエチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例（２１ｄ）〜（２１ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 513 (M+H)+
（１２９ｄ） ４−（｛［３，４−ジメトキシ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例（２１ｉ）において、｛２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−［３，４−ジメトキシ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（２１ｉ）〜（２１ｊ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.73(s, 3H) 2.73(t, J=6.8Hz, 2H) 3.18(s, 3H) 3.43(t, J=6.8Hz, 2H) 3.66(s, 3H) 3.74(s, 3H) 5.28(d, J=6.8Hz, 1H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 6.97(s, 1H) 7.08(t, J=4.4Hz, 1H) 7.12(s, 1H) 7.20(d, J=6.8Hz, 1H) 7.55(d, J=8.8Hz, 2H) 8.61(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 505 (M+H)+
（１２９ｅ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３，４−ジメトキシ−５−（２−メトキシエチル）−フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［３，４−ジメトキシ−５−（メトキシエチル）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩６３ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２６．７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 2.85(t, J=6.8Hz, 2H) 3.28(s, 3H) 3.55(t, J=6.8Hz, 2H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.78(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.00(d, J=1.6Hz, 1H) 7.09(t, J=1.6Hz, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例１３０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５，７−ジオキサ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１３０ａ） ２−ブロモ−４−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５，７−ジオキサベンゾシクロヘプテン
Figure 0005016592
 ２−アリル−４−ブロモ−６−メトキシフェノール３ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、イミダゾール１．３ｇ、クロロトリイソプロピルシラン２ｇを加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、（２−アリル−４−ブロモ−６−メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシランを得た。
この化合物のジクロロメタン：メタノール＝１：１混合溶媒１４０ｍｌ溶液に、−７８℃にて、オゾンガスを４０分間吹き込んだ。酸素ガスを５分間吹き込んで、溶存しているオゾンを除いた後、水素化ホウ素ナトリウム２ｇを加えた。室温にて２時間撹拌した後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）エタノール（３．８０８ｇ）を油状物として得た。
この化合物１．６ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）５ｍｌを加え、室温にて撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェノールを油状物として得た。
４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェノール８９８ｍｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に氷冷下、ナトリウムビストリメチルシリルアミド１ｇを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液にブロモクロロメタン１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４２０ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.96-2.99(m, 2H) 3.78-3.82(m, 2H) 3.84(s, 3H) 5.04(s, 2H) 6.89(d, J=2.0Hz, 1H) 6.92(d, J=2.0Hz, 1H)
（１３０ｂ） ４−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５，７−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ２−ブロモ−４−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５，７−ジオキサ−ベンゾシクロヘプテン４２０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃にてｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ、ヘキサン溶液）０．７ｍｌを滴下した。−７０℃にて１０分撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン０．５ｍｌを加え、−７０℃から０℃に３０分かけて昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２３５ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.11(t, J=5.2Hz, 2H) 3.87-3.89(m, 2H) 3.92(s, 3H) 5.12(s, 2H) 7.27(d, J=2.0Hz, 1H) 7.33(d, J=2.0Hz, 1H) 9.86(s, 1H)
（１３０ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５，７−ジオキサ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２１ｄ）において、８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒドの代わりに４−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５，７−ジオキサ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボアルデヒドを用い、実施例（２１ｄ）〜（２１ｋ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 2.97(t, J=4.0Hz, 2H) 3.77(dd, J=3.6, 6.0Hz, 2H) 3.81(s, 3H) 4.95(s, 2H) 5.59(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.98(d, J=2.0Hz, 1H) 7.11(d, J=2.0Hz, 1H) 7.31(t, J=5.2Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=5.2Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例１３１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−シアノメチル−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１３１ａ） ４−フルオロ−３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチルベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 （４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール［ＣＡＳ Ｎｏ．１２８４９５−４５−４］９．１７ｇのＤＭＦ１００ｍｌに溶解し、イミダゾール５ｇ、ｔ−ブチル−クロロジフェニルシラン１７ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、ｔ−ブチル−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルオキシ）ジフェニルシランを油状物として得た。
窒素雰囲気下、この化合物２０．４ｇと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン９．４ｇのＴＨＦ６０ｍｌ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ、ヘキサン溶液）２０ｍｌを−７８℃にて滴下した。１５分撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン６．５ｍｌを加え、室温にて２０分撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、５−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10 (s, 9H) 3.86(s, 3H) 4.75(s, 2H) 7.23-7.27(m, 2H) 7.35-7.45(m, 6H) 7.64-7.66(m, 4H) 10.33(s, 1H)
この化合物のエタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒１５０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２ｇを加えた。室温にて終夜撹拌した後、氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸を加えた。有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、［５−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−２−フルオロ−３−メトキシフェニル］メタノール（１８．７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10 (s, 9H) 3.21(s, 1H) 3.84(s, 3H) 4.71(s, 4H) 6.85(d, J=4.8Hz, 1H) 6.94(d, J=8.6Hz, 1H) 7.35-7.44(m, 6H) 7.65-7.68(m, 4H)
この化合物をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、イミダゾール１ｇ、クロロトリイソプロピルシラン１ｇを加え、室温にて２日間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
残渣をＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（４０％、水溶液）７．１ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。ｔ−ブチルメチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、（４−フルオロ−３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−メタノール（２．４３５ｇ）を油状物として得た。
この化合物をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、ＭＳ３Ａ２ｇ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１．３ｇ、過ルテニウム酸テトラブチルアンモニウム１３０ｍｇを順次加え、室温にて２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２．１０３ｇ）を得た。
（１３１ｂ） ｛２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（２２ｂ）において、３，４−ジメトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチルベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロ−３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチルベンズアルデヒドを用い、実施例（２２ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 473 (M+H)+
（１３１ｃ） ｛２−（４−フルオロ−３−シアノメチル−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（２６ａ）において、｛２−（３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（２６ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 482 (M+H)+
（１３１ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−シアノメチル−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２１ｉ）において、｛２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（４−フルオロ−３−シアノメチル−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（２１ｉ）〜（２１ｋ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.88(m, 5H) 5.62(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.19(dd, J=2.0, 5.2Hz, 1H) 7.27(t, J=4.8Hz, 1H) 7.33(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例１３２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３０ｄ）において、｛２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１７ｅ））を用い、実施例（３０ｄ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.38(t, J=6.8Hz, 3H) 1.92(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.05(q, J=6.8Hz, 2H) 5.60(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.96(d, J=8.4Hz, 1H) 7.07(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.12(d, J=1.6Hz, 1H) 7.53(quint, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 7.82(dt, J=1.2, 8.4Hz, 1H) 8.37(d, J=4.4Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ
実施例１３３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３０ｄ）において、｛２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２１ｈ））を用い、実施例（３０ｄ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.88(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.85(m, 2H) 5.23(s, 2H) 5.56(s, 1H) 6.80(d, J=2.0Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.04(d, J=2.0Hz, 1H) 7.50-7.55(m, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 7.81(dt, J=1.2, 8.4Hz, 1H) 8.37(d, J=4.4Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ
実施例１３４ ４−（｛［１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ｅ）において、２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩の代わりに（３−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラジンを用い、実施例（１ｅ）〜（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.82(s, 3H) 5.91(s, 1H) 6.85(d, J=11.2Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.07(d, J=7.2Hz, 1H) 7.43(dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.23(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H) 8.52(dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 542 (M+H)+
実施例１３５ （２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−ジメチルカルバモイルメトキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝フェニル）カルバミン酸 メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
（１３５ａ） ５−エチル−２−フルオロフェノール
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、４−エチルフルオロベンゼン１５．５ｇおよびＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１４．６ｇのＴＨＦ５００ｍｌ溶液を−７５℃に冷却し、ｓ−ブチルリチウム（０．９９Ｍ、シクロヘキサン溶液）１２６ｍｌを加え、２時間撹拌した。ほう酸トリメチル２８ｍｌを加え、反応液を室温まで上昇させ、酢酸１４．４ｍｌを加えた。３０分撹拌した後、反応液を０℃に冷却し、過酸化水素３０％水溶液２８．４ｍｌを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌを加え、ジエチルエーテル１ｌで抽出した。有機層を水５００ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣を蒸留し、標記化合物（１６．３５ｇ）を無色液体として得た（沸点７６−８０℃、１７ｍｍＨｇ）。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.30(t, J=7.7Hz, 3H) 2.57(q, J=7.7Hz, 2H) 6.65(ddd, J=8.5,4.7,2.1Hz, 1H) 6.83(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.95(dd, J=10.6,8.5Hz, 1H)
（１３５ｂ） ｔ−ブチル−（５−エチル−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン
Figure 0005016592
 ５−エチル−２−フルオロフェノール１６．４ｇのＤＭＦ４０ｍｌ溶液にイミダゾール９．１６ｇとｔ−ブチルジメチルクロロシラン１９．４ｇを加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル５００ｍｌと水５００ｍｌを加え、有機層を水１００ｍｌ２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣を蒸留し、標記化合物（２５．３８ｇ）を無色液体として得た（沸点１３３−１３５℃、２０ｍｍＨｇ）。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.19(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.38(t, J=7.7Hz, 3H) 2.55(q, J=7.7Hz, 2H) 6.67(ddd, J=8.3,4.3,2.2Hz, 1H) 6.72(dd, J=8.3,2.2Hz, 1H) 6.94(dd, J=10.8,8.3Hz, 1H)
（１３５ｃ） ３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、ｔ−ブチル−（５−エチル−２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン１２．７ｇおよびＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン７．５ｇのＴＨＦ２５０ｍｌ溶液を−７５℃に冷却し、ｓ−ブチルリチウム（０．９９Ｍ、シクロヘキサン溶液）５５．６ｍｌを加え、２時間撹拌した。ＤＭＦ７．７４ｍｌを加え、−７５℃で１時間撹拌した後、室温まで上昇させた。反応液にジエチルエーテル５００ｍｌと塩化アンモミウムの５％水溶液５００ｍｌを加え、有機層を水５００ｍｌ２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌで順次洗浄し、水層をジエチルエーテル１００ｍｌで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１２．６ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.24(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.24(t, J=7.7Hz, 3H) 2.60(q, J=7.7Hz, 2H) 6.99 (dd, J=10.0,2.2Hz, 1H) 7.25(dd, J=4.8,2.2Hz, 1H) 10.30(s, 1H)
（１３５ｄ） ｛２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１ａ）において、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例（１ａ）〜（１ｄ）と同様に処理し、標記化合物（０．７６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 0.20(s, 6H) 0.98(s, 9H) 1.10(t, J=7.8Hz, 3H) 2.49(s, 3H) 2.50(q, J=7.8Hz, 2H) 2.64(s, 3H) 3.63(s, 3H）6.55(dd, J=5.6,2.3Hz, 1H) 6.71(d, J=8.3,2.3Hz, 1H) 6.83(d, J=8.3Hz, 2H) 7.88(d, J=8.3Hz, 2H)
δ 0.19(s, 6H) 0.97(s, 9H) 1.10(t, J=7.8Hz, 3H) 2.36(s, 3H) 2.50(q, J=7.8Hz, 2H) 2.68(s, 3H) 3.57(s, 3H）6.43(dd, J=5.6,2.3Hz, 1H) 6.92(d, J=8.3,2.3Hz, 1H) 7.16(d, J=8.3Hz, 2H) 8.04(d, J=8.3Hz, 2H)
（１３５ｅ） ｛２−（５−エチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、｛２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル０．７６ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）１．６ｍｌを加えた。反応液を室温で４時間撹拌した後、酢酸エチル２００ｍｌと水１００ｍｌを加えた。有機層を水１００ｍｌ２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（０．４１ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 1.26(t, J=7.8Hz, 3H) 2.46(s, 3H) 2.48(q, J=7.8Hz, 2H) 2.63(s, 3H) 3.58(s, 3H）6.48(dd, J=5.6,2.1Hz, 1H) 6.81(d, J=8.1,2.1Hz, 1H) 6.82(d, J=8.3Hz, 2H) 7.89(d, J=8.3Hz, 2H)
δ 1.24(t, J=7.8Hz, 3H) 2.34(s, 3H) 2.65(q, J=7.8Hz, 2H) 2.66(s, 3H) 3.58(s, 3H）7.02(dd, J=8.2,2.2Hz, 1H) 7.14(d, J=8.3Hz, 2H) 7.16(dd, J=6.2,2.2Hz, 1H) 8.03(d, J=8.3Hz, 2H)
（１３５ｆ） ｛２−（３−ジメチルカルバモイルメトキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（５−エチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル０．４１ｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．１６３ｇと２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．１４ｍｌを加え、反応液を室温で６０時間撹拌した後、酢酸エチル２００ｍｌと水１００ｍｌを加えた。有機層を水１００ｍｌ２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（０．４１ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 1.26(t, J=7.8Hz, 3H) 2.46(s, 3H) 2.48(q, J=7.8Hz, 2H) 2.63(s, 3H) 2.91(s, 3H) 2.96(s, 3H) 3.58(s, 3H）4.64(s, 2H) 6.57(dd, J=5.6,2.1Hz, 1H) 6.82(d, J=8.3Hz, 2H) 6.87(dd, J=8.1,2.1Hz, 1H) 7.88(d, J=8.3Hz, 2H)
δ 1.24(t, J=7.8Hz, 3H) 2.34(s, 3H) 2.65(q, J=7.8Hz, 2H) 2.67(s, 3H) 2.99(s, 3H) 3.12(s, 3H) 3.56(s, 3H）4.78(s, 2H) 7.07(dd, J=8.2,2.2Hz, 1H) 7.14(d, J=8.3Hz, 2H) 7.33(dd, J=6.2,2.2Hz, 1H) 8.04(d, J=8.3Hz, 2H)
（１３５ｇ） ２−（３−｛（３−ジメチルカルバモイルメトキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸
Figure 0005016592
 実施例（２ｆ）において、［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−ジメチルカルバモイルメトキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル０．４０９ｇを、（１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩０．１６０ｇを用いて、実施例（２ｆ）と同様に処理し、標記化合物（０．２８０ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.17(t, J=7.7Hz, 3H) 2.58(q, J=7.7Hz, 2H) 2.59(s, 3H) 2.95(s, 3H) 3.07(s, 3H) 4.89(s, 2H) 5.93(s, 1H) 6.81(d, J=8.4Hz, 2H) 6.89(dd, J=8.0,2.2Hz, 1H) 6.98 (dd, J=5.5,2.2Hz, 1H) 7.48(td, J=7.3,1.5Hz, 1H) 7.49(ddd, J=7.6,1.5,0.8Hz, 1H) 7.63(ddd, J=7.6,7.3,1.8Hz, 1H) 7.79(d, J=8.4Hz, 2H) 7.95(ddd, J=7.3,1.8,0.8Hz, 1H)
（１３５ｈ） ［２−（３−｛（３−ジメチルカルバモイルメトキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）フェニル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−（３−｛（３−ジメチルカルバモイルメトキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 ０．３２０ｇ、トリエチルアミン０．０９８ｍｌとジフェニルホスホリルアジド０．１５１ｍｌのｔ−ブタノール１０ｍｌ溶液を窒素雰囲気下、室温で２０時間、更に７０℃で３６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（０．１３５ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.17(t, J=7.7Hz, 3H) 1.48(s, 9H) 2.59(q, J=7.7Hz, 2H) 2.60(s, 3H) 2.96(s, 3H) 3.09(s, 3H) 4.90(s, 2H) 5.98(s, 1H) 6.81(d, J=8.4Hz, 2H) 6.90(dd, J=8.3,2.2Hz, 1H) 6.98 (dd, J=5.7,2.2Hz, 1H) 7.18(td, J=8.0,1.7Hz, 1H) 7.35(td, J=8.0,1.7Hz, 1H) 7.40(dd, J=8.0,1.7Hz, 1H) 7.79(d, J=8.4Hz, 2H) 7.79(dd, J=8.0,1.7Hz, 1H)
（１３５ｉ）２−（３−｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−エチル−２−フルオロフェノキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 0005016592
 ［２−（３−｛（３−ジメチルカルバモイルメトキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）フェニル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル０．１３５ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、反応液を室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣に酢酸エチル５０ｍｌおよび炭酸カリウム５％水溶液５ｍｌを加え、有機層を水２０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液２０ｍｌで順次洗浄した。水層を酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。標記化合物（０．１００ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.17(t, J=7.7Hz, 3H) 2.58(q, J=7.7Hz, 2H) 2.59(s, 3H) 2.96(s, 3H) 3.09(s, 3H) 4.90(s, 2H) 5.96(s, 1H) 6.75(td, J=7.8,1.5Hz, 1H) 6.81(d, J=8.5Hz, 2H) 6.87(dd, J=7.8,1.5Hz, 1H) 6.89(dd, J=8.5,2.2Hz, 1H) 6.98(td, J=5.6,2.2Hz, 1H) 7.13(td, J=7.8,1.5Hz, 1H) 7.22(dd, J=7.8,1.5Hz, 1H) 7.79(d, J=8.5Hz, 2H)
（１３５ｊ）（２−｛３−［４−（カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−ジメチルカルバモイルメトキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝フェニル）カルバミン酸 メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ２−（３−｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−エチル−２−フルオロフェノキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３６ｍｇのジクロロメタン６ｍｌ溶液を０℃に冷却し、２，４，６−コリジン１２μｌとクロロぎ酸メチル６μｌを加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧除去し、残渣をメタノール２ｍｌ、水２ｍｌと酢酸２ｍｌに溶解し、鉄粉５０ｍｇを加え、６０℃で２０時間加熱した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（０．０１５ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.8Hz, 3H) 2.59(q, J=7.8Hz, 2H) 2.98(s, 3H) 3.10(s, 3H) 3.69(s, 3H) 4.91(s, 2H) 6.03(s, 1H) 6.87(d, J=8.4Hz, 2H) 6.90(dd, J=7.3,1.2Hz, 1H) 6.93(dd, J=6.3,1.2Hz, 1H) 7.19(td, J=8.2,1.4Hz, 1H) 7.36(td, J=8.2,1.4Hz, 1H) 7.43(dd, J=8.2,1.4Hz, 1H) 7.65(d, J=8.4Hz, 2H) 7.66(dd, J=8.2,1.4Hz, 1H)
実施例１３６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１３６ａ） ｛２−（4−シアノフェニルイミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−１−メチルスルファニルエチリデン） カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（２ａ）において、２−フルオロ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド２．１６ｇを用いて、実施例（２ａ）〜（２ｅ）と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの異性体
δ 2.34 and 2.47 (s, 3H) 3.61 and 3.64(s, 3H) 3.67 and 3.82(s, 3H) 4.14 and 4.20(m, 1H) 4.25 and 4.31(m, 1H) 4.64 and 4.71(m, 1H) 4.76 and 4.83(m, 1H) 6.20 and 6.99(t, J=3.6Hz, 1H) 6.54 and 6.73(dd, J=6.3,3.6Hz, 1H) 6.82 and 7.09(d, J=8.4Hz, 2H) 7.50 and 7.61(d, J=8.4Hz, 2H)
（１３６ｂ） ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２ｆ）において、［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（4−シアノフェニルイミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを、（１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジン［ＣＡＳ Ｎｏ．１５３６７−１６−５］を用いて、実施例（２ｆ）〜（２ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.74(s, 3H) 4.25(m, 1H) 4.32(m, 1H) 4.67(m, 1H) 4.79(m, 1H) 6.05(s, 1H) 6.65(dd, J=5.3,2.1Hz, 1H) 6.69(dd, J=7.0,2.1Hz,1H) 6.88(d, J=8.7Hz, 2H) 7.29(dd, J=8.0,5.9Hz, 1H) 7.41(dd, J=8.0,1.3Hz, 1H) 7.65(d, J=8.7Hz, 2H) 7.84(dd, J=5.9,1.3Hz, 1H)
（１３６ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩１８ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.72(s, 3H) 4.23(m, 1H) 4.30(m, 1H) 4.67(m, 1H) 4.79(m, 1H) 5.97(s, 1H) 6.63(dd, J=7.1,2.4Hz, 1H) 6.68(dd, J=4.8,2.4Hz, 1H) 6.85(d, J=8.7Hz, 2H) 7.20(dd, J=8.1,4.7Hz, 1H) 7.32(dd, 8.1,1.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.7Hz, 2H) 7.81(dd, 4.7,1.2Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ
実施例１３７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−３、５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１３７ａ） ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−３、５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２ｆ）において、（１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジンを用い、実施例（２ｆ）〜（２ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.74(s, 3H) 3.86(s, 3H) 6.04(s, 1H) 6.59(dd, J=5.2,2.4Hz, 1H) 6.66(dd, J=6.8,2.4Hz,1H) 6.87(d, J=8.7Hz, 2H) 7.29(dd, J=8.0,5.6Hz, 1H) 7.41(dd, J=8.0,1.2Hz, 1H) 7.64(d, J=8.7Hz, 2H) 7.84(dd, J=5.6,1.2Hz, 1H)
（１３７ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−３、５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−３、５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩８ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２．８ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.74(s, 3H) 3.86(s, 3H) 6.04(s, 1H) 6.59(dd, J=5.2,2.4Hz, 1H) 6.66(dd, J=6.8,2.4Hz,1H) 6.87(d, J=8.7Hz, 2H) 7.29(dd, J=8.0,5.6Hz, 1H) 7.41(dd, J=8.0,1.2Hz, 1H) 7.64(d, J=8.7Hz, 2H) 7.84(dd, J=5.6,1.2Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ
実施例１３８ ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−４、５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
（１３８ａ） ５−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 実施例（２ｆ）において、（１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジンを用い、［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メタンスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１ｄ））１８２ｍｇを用いて、実施例（２ｆ）と同様に処理し、標記化合物（１０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.59(s, 3H) 3.81(s, 3H) 3.84(s, 3H) 5.93(s, 1H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 6.85(d, J=10.4Hz, 1H) 7.07(d, J=7.6Hz, 1H) 7.65(dd, J=8.1,4.5Hz, 1H) 7.80(d, J=8.8Hz, 2H) 8.49(dd, J=8.1,1.3Hz, 1H) 8.77(dd, J=4.5,1.3Hz, 1H)
（１３８ｂ） ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−４、５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ｇ）において、２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに５−｛（２−フルオロ−４、５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン１０４ｍｇを用いて、実施例（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 3.81(s, 3H) 5.98(s, 1H) 6.86(d, J=11.4Hz, 1H) 6.87(d, J=8.6Hz, 2H) 7.05(d, J=7.8Hz, 1H) 7.60(br.s, 1H) 7.83(br.s, 1H) 7.64(d, J=8.6Hz, 2H) 7.85(br.s, 1H) 8.38(br.s, 2H) 8.79(br.s, 2H)
実施例１３９ ４−（｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
（１３９ａ） ｛２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１３５ｆ）において、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに（２−クロロエチル）ジメチルアミン塩酸塩を用いて、実施例（１３５ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの異性体
δ 1.08(t, J=7.8Hz, 3H) 2.32(s, 6H) 2.38(s, 3H) 2.49(q, J=7.8Hz, 2H) 2.61(s, 3H) 2.70(d, J=5.5Hz, 2H) 3.59(s, 3H) 4.02(d, J=5.5Hz, 2H) 6.46(dd, J=5.5,2.2Hz, 1H) 6.75(dd, J=8.1,2.2Hz,1H) 6.81(d, J=8.6Hz, 2H) 7.86(d, J=8.6Hz, 2H)
δ 1.23(t, J=7.8Hz, 3H) 2.34(s, 3H) 2.58(s, 6H) 2.63(q, J=7.8Hz, 2H) 2.66(s, 3H) 2.79(d, J=5.5Hz, 2H) 3.56(s, 3H) 4.14(d, J=5.5Hz, 2H) 6.96(dd, J=8.1,2.2Hz, 1H) 7.12(d, J=8.6Hz, 2H) 7.28(dd, J=5.5,2.2Hz, 1H) 8.01(d, J=8.6Hz, 2H)
（１３９ｂ） ２−（３−｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２ｆ）において、（１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩を用い、［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル５０５ｍｇを用いて、実施例（２ｆ）と同様に処理し、標記化合物（４３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.7Hz, 3H) 2.60(s, 3H) 2.62(q, J=7.7Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.62(t, J=5.8Hz, 2H) 4.43(t, J=5.8Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.82(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(dd, J=8.0,1.5Hz, 1H) 7.07(dd, J=5.7,1.5Hz, 1H) 7.48(dd, J=7.3,1.0Hz, 1H) 7.50(td, J=7.3,1.0Hz, 1H) 7.64(td, J=7.3,1.0Hz, 1H) 7.79(d, J=8.8Hz, 2H) 7.95(dd, J=7.3,1.0Hz, 1H)
（１３９ｃ） ２−（２−アミノフェニル）−５−｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１３５ｈ）において、２−（３−｛（３−ジメチルカルバモイルメトキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに２−（３−｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸を用いて、実施例（１３５ｈ）〜（１３５ｉ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.5Hz, 3H) 2.60(s, 3H) 2.63(q, J=7.5Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.62(t, J=5.2Hz, 2H) 4.43(t, J=5.2Hz, 2H) 5.99(s, 1H) 6.81(d, J=8.8Hz, 2H) 6.82(t, J=7.5Hz, 1H) 6.95(d, J=8.3Hz, 1H) 7.02-7.07(m, 2H) 7.18(t, J=7.5Hz, 1H) 7.25(d, J=7.5Hz, 1H) 7.78(d, J=8.8Hz, 2H)
（１３９ｄ） ４−（｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ｇ）において、２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに２−（２−アミノフェニル）−５−｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン トリフルオロ酢酸塩１３．２ｍｇを用いて、実施例（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物４．７ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.8Hz, 3H) 2.63(q, J=7.8Hz, 2H) 3.01(s, 6H) 3.64(t, J=5.6Hz, 2H) 4.44(t, J=5.6Hz, 2H) 6.05(s, 1H) 6.88(d, J=8.7Hz, 2H) 6.93(t, J=7.5Hz, 1H) 7.04(d, J=7.5Hz, 1H) 7.05(dd, J=5.4,2.2Hz, 1H) 7.07(dd, J=7.8,2.2Hz, 1H) 7.22(t, J=7.5Hz, 1H) 7.29(d, J=7.5Hz, 1H) 7.65(d, J=8.7Hz, 2H)
実施例１４０ ４−（｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
（１４０ａ） ５−｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２ｆ）において、（１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに（ピリジン−２−イル）ヒドラジンを用い、［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１３９ａ））３０ｍｇを用いて、実施例（２ｆ）と同様に処理し、標記化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.7Hz, 3H) 2.59(s, 3H) 2.61(q, J=7.7Hz, 2H) 3.01(s, 6H) 3.63(d, J=5.1Hz, 2H) 4.42(d, J=5.1Hz, 2H) 5.98(s, 1H) 6.81(d, J=8.8Hz, 2H) 7.02(dd, J=7.7,2.1Hz, 1H) 7.06(dd, J=6.5,2.1Hz, 1H) 7.31(dd, J=7.9,5.1Hz, 1H) 7.78(d, J=8.8Hz, 2H) 7.95(t, J=7.9Hz, 1H) 8.06(d, J=7.9Hz, 1H) 8.42(d, J=5.1Hz, 1H)
（１４０ｂ） ４−（｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ｇ）において、２−（３−｛（２―フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに５−｛［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン トリフルオロ酢酸塩２０ｍｇを用いて、実施例（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物（６．５ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.22(t, J=7.7Hz, 3H) 2.65(q, J=7.7Hz, 2H) 3.01(s, 6H) 3.63(d, J=5.3Hz, 2H) 4.44(d, J=5.3Hz, 2H) 6.01(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 7.05(dd, J=6.0,2.1Hz, 1H) 7.07(dd, J=7.6,2.1Hz, 1H) 7.31(dd, J=7.6,5.0Hz, 1H) 7.65(d, J=8.8Hz, 2H) 7.94(t, J=7.6Hz, 1H) 8.05(d, J=7.6Hz, 1H) 8.43(d, J=5.0Hz, 1H)
実施例１４１ ４−（｛［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
（１４１ａ） ｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１３５ｆ）において、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに（２−クロロプロピル）ジメチルアミン 塩酸塩を用いて、実施例（１３５ｆ）と同様に処理し、標記化合物（４１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの異性体
δ 1.17(t, J=7.6Hz, 3H) 1.23(d, J=6.3Hz, 3H) 2.24(s, 6H) 2.30-2.61(m, 2H) 2.46(s, 3H) 2.47(q, J=7.6Hz, 2H) 2.61(s, 3H) 3.59(s, 3H) 4.51(sext, J=6.3Hz, 1H) 6.52(dd, J=5.1,2.1Hz, 1H) 6.82(d, J=8.8Hz, 2H) 6.83(dd, J=7.6,2.1Hz, 1H) 7.87(d, J=8.8Hz, 2H)
δ 1.24(t, J=7.6Hz, 3H) 1.31(d, J=6.3Hz, 3H) 2.30-2.61(m, 2H) 2.31(s, 3H) 2.33(s, 6H) 2.64(q, J=7.6Hz, 2H) 2.65(s, 3H) 3.55(s, 3H) 4.32(sext, J=6.3Hz, 1H) 7.02(dd, J=7.6,2.1Hz, 1H) 7.15(d, J=8.8Hz, 2H) 7.29(dd, J=5.1,2.1Hz, 1H) 8.02(d, J=8.8Hz, 2H)
（１４１ｂ） ５−｛［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２ｆ）において、（１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに（ピリジン−２−イル）ヒドラジンを用い、［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル２６ｍｇを用いて、実施例（２ｆ）と同様に処理し、標記化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) 二つの異性体
δ 1.20 and 1.21(t, J=7.8Hz, 3H) 1.31 and 1.32(d, J=6.4Hz, 3H) 2.60(s, 3H) 2.63(q, J=7.8Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.40(dd, J=13.7,3.1Hz, 1H) 3.53(dd, J=13.7,10.0Hz, 1H) 4.94(m, 1H) 5.98 and 5.99(s, 1H) 6.81 and 6.82(d, J=8.8Hz, 2H) 7.01(d, J=7.6Hz, 1H) 7.03(d, J=5.5Hz, 1H) 7.31(ddd, J=7.7,5.3,0.8Hz, 1H) 7.79(d, J=8.8Hz, 2H) 7.95(td, J=7.7,1.3Hz, 1H) 8.06(dd, J=7.7,0.8Hz, 1H) 8.44(dd, J=5.3,1.3Hz, 1H)
（１４１ｃ） ４−（｛［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ｇ）において、２−（３−｛（２―フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに５−｛［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン トリフルオロ酢酸塩１５．２ｍｇを用いて、実施例（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物（８．１８ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) 二つの異性体
δ 1.20 and 1.21(t, J=7.8Hz, 3H) 1.31 and 1.32(d, J=6.4Hz, 3H) 2.64 and 2.65(q, J=7.8Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.42(dd, J=13.6,2.4Hz, 1H) 3.54(dd, J=13.6,10.2Hz, 1H) 4.94(m, 1H) 6.02 and 6.03(s, 1H) 6.88 and 6.89(d, J=8.8Hz, 2H) 7.01-7.04(m, 2H) 7.32(ddd, J=7.4,5.2,1.0Hz, 1H) 7.65(d, J=8.8Hz, 2H) 7.95(td, J=7.4,1.3Hz, 1H) 8.05(dd, J=7.4,1.0Hz, 1H) 8.44(dd, J=5.2,1.3Hz, 1H)
実施例１４２ ２−（３｛（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−［３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 ビストリフルオロ酢酸塩
（１４２ａ） ｛２−［３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１３５ｆ）において、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピル）ジメチルアミンを用いて、実施例（１３５ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.94(s, 6H) 1.07(t, J=7.8Hz, 3H) 2.27(s, 6H) 2.29(s, 2H) 2.34(s, 3H) 2.55(q, J=7.8Hz, 2H) 2.63(s, 3H) 3.57(s, 3H) 3.75(s, 2H) 6.43(dd, J=5.4,1.8Hz, 1H) 6.76(dd, J=8.0,1.8Hz, 1H) 6.82(d, J=8.9Hz, 2H) 7.87(d, J=8.9Hz, 2H)
（１４２ｂ） ２−（３−｛［３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２ｆ）において、（１−オキシピリジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩を用い、［２− (４−シアノフェニルイミノ)−２−(２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル) −１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−［３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル３５ｍｇを用いて、実施例（２ｆ）と同様に処理し、標記化合物（３３ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.8Hz, 3H) 1.24(s, 3H) 1.25(s, 3H) 2.60(s, 3H) 2.63(q, J=7.8Hz, 2H) 2.99(s, 6H) 3.35(s, 2H) 4.00(s, 2H) 5.95(s, 1H) 6.81(d, J=9.0Hz, 2H) 7.00(d, J=7.5Hz, 1H) 7.02(d, J=5.0Hz, 1H) 7.48(d, J=7.6Hz, 1H) 7.49(t, J=7.6Hz, 1H) 7.63(td, J=7.6,1.2Hz, 1H) 7.89(d, J=9.0Hz, 2H) 7.94(dd, J=7.6,1.2Hz, 1H)
（１４２ｃ） ２−（３｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ｇ）において、２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに（３−｛［３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ−５−エチル−２−フルオロフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 トリフルオロ酢酸塩３３ｍｇを用いて、実施例（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物（１２ｍｇ）を白色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.8Hz, 3H) 1.22(s, 3H) 1.24(s, 3H) 2.61(q, J=7.8Hz, 2H) 2.97(s, 6H) 3.30(s, 2H) 3.96(s, 2H) 5.97(s, 1H) 6.85(d, J=8.7Hz, 2H) 6.98(d, J=5.0Hz, 1H) 7.01(d, J=7.3Hz, 1H) 7.45(d, J=7.6Hz, 1H) 7.48(t, J=7.6Hz, 1H) 7.62(t, J=7.6Hz, 1H) 7.63(d, J=8.7Hz, 2H) 7.93(d, J=7.6Hz, 1H)
実施例１４３ （Ｒ）および（Ｓ）−２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１４３ａ） ｛２−［４−シアノ−３−フルオロフェニルイミノ］−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（３７ａ）において、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例（３７ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.36(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.92(s, 3H) 3.94(s, 3H) 6.60(m, 1H) 6.62(d, J=12.4Hz, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 1H) 7.38(d, J=6.8Hz, 1H) 7.54(t, J=7.2Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 434 (M+H)+
（１４３ｂ） ２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
Figure 0005016592
 実施例（１７ｆ）において、｛２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−［４−シアノ−３−フルオロフェニルイミノ］−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（１７ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.77(s, 3H) 3.84(s, 3H) 5.91(s, 1H) 6.57(dd, J=12.4, 2.0Hz, 1H) 6.63(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) 6.87(d, J=11.6Hz, 1H) 7.00(d, J=7.2Hz, 1H) 7.37(t, J=4.8Hz, 1H) 7.42(dd, J=8.8, 7.6Hz, 1H) 8.79(d, J=4.8Hz, 2H)
（１４３ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２ｇ）において、４−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル) −［５−オキソ−１−(１−オキシピリジン−２−イル)−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリルの代わりに［２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリルを用い、実施例（２ｈ）において、０．１％トリフルオロ酢酸の代わりに０．１％酢酸を用い、実施例（２ｇ）〜（２ｈ）と同様に処理し、２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.67(s, 3H) 3.73(s, 3H) 5.78(s, 1H) 6.50(dd, J=14.4, 2.4Hz, 1H) 6.61(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H) 6.75(d, J=11.6Hz, 1H) 7.01(d, J=6.8Hz, 1H) 7.22(t, J=4.8Hz, 1H) 7.37(t, J=8.4Hz, 1H) 8.68(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 483 (M+H)+
この化合物３．５ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１．０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ
実施例１４４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１１９ａ）において、｛２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（４−シアノメトキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１６ａ））を用い、実施例（１１９ａ）〜（１１９ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.91(s, 2H) 5.65(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.06(d, J=8.4Hz, 1H) 7.13(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 7.28(d, J=2.0Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 7.75(dd, J=9.2,4.8Hz, 1H) 8.53(dd, J=9.2,1.2Hz, 1H) 9.01(dd, J=4.8,1.2Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例１４５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりにヨウ化メチルを用い、実施例（３ｆ）において２−ヒドラジノピリミジンの代わりに３−ヒドラジノピリダジン 塩酸塩を用い、実施例（３ｅ）〜（３ｇ）と同様に処理し、４−｛［（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.84(s, 3H) 5.97(s, 1H) 6.59-6.64(m, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 7.76(dd, J=8.8,4.8Hz, 1H) 8.50(dd, J=8.8,1.2Hz, 1H) 9.01(dd, J=4.8,1.2Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 465 (M+H)+
この化合物５．５ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２．４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
実施例１４６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−シアノメチル−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１１９ａ）において、｛２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（４−フルオロ−３−シアノメチル−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１３１ｃ））を用い、実施例（１１９ａ）と同様に処理し、４−｛［（３−シアノメチル−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 3.85(s, 3H) 3.86(s, 2H) 5.72(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.20(dd, J=6.0,2.0Hz, 1H) 7.33(dd, J=7.6,2.0Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 7.77(dd, J=9.2,4.8Hz, 1H) 8.52(dd, J=9.2,1.6Hz, 1H) 9.03(dd, J=4.8,1.6Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 474 (M+H)+
この化合物１２ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（４．５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ
実施例１４７ ４−｛［（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−イル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１１９ａ）において、｛２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニル−エチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３０ｃ））を用い、実施例（１１９ａ）と同様に処理し、表記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 2.13(m, 2H) 3.79(s, 3H) 4.11(m, 4H) 5.61(s, 1H) 6.81(d, J=2.0Hz, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.91(d, J=2.0Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 7.77(dd, J=9.2,5.2Hz, 1H) 8.49(dd, J=9.2,1.6Hz, 1H) 9.03(dd, J=5.2,1.6Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 489 (M+H)+
実施例１４８ （Ｒ）および（Ｓ）−｛［（３−シアノメトキシ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１６ａ）において、｛２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３ｄ））を用い、実施例（１６ａ）と同様に処理し、｛２−（３−シアノメトキシ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを得た。
この化合物を、実施例（１１９ａ）において｛２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに用い、実施例（１１９ａ）と同様に処理し、｛［（３−シアノメトキシ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.73(s, 3H) 5.05(s, 2H) 6.02(s, 1H) 6.76-6.79(m, 2H) 6.87(d, J=9.2Hz, 2H) 7.63(d, J=9.2Hz, 2H) 7.77(dd, J=9.2,4.8Hz, 1H) 8.47(dd, J=9.2,1.6Hz, 1H) 9.03(dd, J=4.8,1.6Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 490 (M+H)+
この化合物１４ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ
実施例１４９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１１９ａ）において、｛２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３６ｄ））を用い、実施例（１１９ａ）と同様に処理し、４−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.79(s, 3H) 3.80(s, 3H) 5.65(s, 1H) 6.87(d, J=9.2Hz, 2H) 6.92(d, J=8.4Hz, 1H) 7.08(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 7.16(d, J=2.0Hz, 1H) 7.59(d, J=9.2Hz, 2H) 7.76(dd, J=9.2,4.8Hz, 1H) 8.47(dd, J=9.2,1.6Hz, 1H) 9.03(dd, J=4.8,1.6Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 447 (M+H)+
この化合物１３ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２．７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
実施例１５０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１１９ａ）において、｛２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２１ｈ））を用い、実施例（１１９ａ）〜（１１９ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.84(d, J=2.4Hz, 2H) 5.21(s, 2H) 5.54(s, 1H) 6.82-6.90(m, 3H) 7.06(d, J=2.0Hz, 1H) 7.58(d, J=9.2Hz,2H) 7.73(dd, J=9.2,4.8Hz, 1H) 8.55(dd, J=9.2,1.2Hz, 1H) 8.98(dd, J=4.8,1.2Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ
実施例１５１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１１９ａ）において、｛２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３ｅ））を用い、実施例（１１９ａ）〜（１１９ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 3.70(s, 3H) 4.22-4.29(m, 2H) 4.66-4.77(m, 2H) 6.00(s, 1H) 6.62-6.67(m, 2H) 6.86(d, J=8.0Hz, 2H) 7.61(d, J=8.0Hz, 2H) 7.76(dd, J=8.8,4.0Hz, 1H) 8.47(d, J=8.8Hz, 1H) 9.03(d, J=4.0Hz, 1H) （ラセミ体のデータ）
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例１５２ （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル 酢酸塩
（１５２ａ） ３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２１ｈ））９０ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．７５６８１−１３−９］３２ｍｇとトリエチルアミン０．０３０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２０時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール０．８ｍｌ、ＴＨＦ０．８ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で１８時間３０分撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で１６時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物２７．９９ｍｇを白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.75(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.86(s, 2H) 5.24(s, 2H) 5.61(s, 1H) 6.81(d, J=1.6Hz, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(d, J=1.6Hz, 1H) 7.20(d, J=4.8Hz, 1H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 7.76(d, J=4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 537(M+H)+
（１５２ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル 酢酸塩２７．９９ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１０．２５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.75(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.87(s, 2H) 5.24(s, 2H) 5.58(s, 1H) 6.81(d, J=1.2Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(br.s, 1H) 7.20(d, J=5.6Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 7.76(d, J=5.2Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；９ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１５３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１５３ａ） ４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３ｄ））８０ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に炭酸カリウム２００ｍｇおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０．１ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、プレセップ（登録商標）に通して乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、黄色油状物６９ｍｇを得た。
得られた黄色油状物６９ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１３ｍｇとトリエチルアミン０．０１６ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２日間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１３．８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.10(t, J=4.8Hz, 2H) 5.99(s, 1H), 6.55-6.72(m, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.34(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 495(M+H)+
（１５３ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩１３．８９ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．８９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.82-3.94(m, 2H) 4.02-4.16(m, 2H) 5.95(s, 1H), 6.57-6.70(m, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(t, J=5.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=5.2Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１５４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１５４ａ） （３−ｔ−ブトキシピラジン−２−イル）ヒドラジン
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン５．６４ｇのＴＨＦ１００ｍｌ溶液に−７５℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液）２１．１ｍｌを加え、３０分撹拌した後、３−ｔ−ブトキシピラジン［ＣＡＳ Ｎｏ．７００９０−３０−１］６．７８ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液を滴下した。同じ温度で４時間撹拌後、ヨウ素１７．９ｇのＴＨＦ１００ｍｌ溶液を滴下し、終夜室温で撹拌した。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液８００ｍｌと酢酸エチル８００ｍｌを加え、有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液３００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、２−ｔ−ブトキシ−３−ヨードピラジン（０．７７ｇ）を黄色油状物として得た。
この化合物をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、ヒドラジン一水和物１ｍｌを加え、５日間還流加熱した。酢酸エチル２００ｍｌと水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、表記化合物（０．２８ｇ）を金色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.59(s, 9H) 3.87(br.s, 2H) 6.22(br.s, 1H) 7.33(d, J=3.3Hz, 1H) 7.56(d, J=3.3Hz, 1H)
（１５４ｂ） ３−（３−｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
Figure 0005016592
 （３−ｔ−ブトキシピラジン−２−イル）ヒドラジン１３９ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。トルエン５０ｍｌを加え、減圧で濃縮し、メタノール５０ｍｌを加え減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ２０ｍｌに溶解した。
実施例（３ｅ）において、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりにヨウ化メチルを用い、実施例（３ｆ）において、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに上記ＤＭＦ溶液４ｍｌを用い、実施例（３ｅ）〜（３ｆ）と同様に処理し、標記化合物（３４ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.59(s, 3H) 3.73(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.94(s, 1H) 6.61(s, 1H) 6.63(s, 1H) 6.79(d, J=9.1Hz, 2H) 7.38(d, J=3.6Hz, 1H) 7.50(d, J=3.6Hz, 1H) 7.78(d, J=9.1Hz, 2H)
（１５４ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｇ）において、５−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンの代わりに３−（３−｛（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］−メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラジン−２−オンを用い、実施例（３ｇ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.92(s, 1H) 6.59-6.64(m, 2H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 7.50(br.s, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 7.70(br.s, 1H)
実施例１５５ （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３６ｄ））８０ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル３０ｍｇとトリエチルアミン２５μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール２ｍｌ、ＴＨＦ２ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸３５μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム５６ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を２ｍｌ加え、さらに室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸２ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、３−（３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸７０ｍｇを得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉７０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩４０ｍｇを得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 495(M+H)+
この化合物４０ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１７．２５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.83(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.55(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.98(d, J=8.4Hz, 1H) 7.07-7.09(m, 2H) 7.15(d, J=2.0Hz, 1H) 7.43(d, J=5.2Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１９ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１５６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３０ｄ）において（３−フルオロピリジン−２−イル）ヒドラジンの代わりに、２−ヒドラジノピリミジンを用いて、実施例（３０ｄ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 2.12-2.19(m, 2H) 3.81(s, 3H) 4.10-4.15(m, 4H) 5.54(s, 1H) 6.80(d, J=1.6Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.90(d, J=2.4Hz, 1H) 7.31(t, J=5.2Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 8.77(d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 489 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ
実施例１５７ ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 酢酸塩
（１５７ａ） ３−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 氷冷下、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル１５．７ｇの塩酸３５％溶液６５ｍｌに亜硝酸ナトリウム６．６６ｇの１０ｍｌ水溶液と塩化錫（ＩＩ）二水和物６４．３ｇの塩酸３５％溶液１００ｍｌを順次加え、２時間攪拌した。沈殿物を濾取し、水１５０ｍｌに溶解した。ジクロロメタン３００ｍｌを加え、炭酸カリウムでアルカリ性に調節した後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル３３．１ｇを加え６０時間室温で攪拌した。溶液を分離し、水溶液をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（４．３５ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.34(t, J=7.3Hz, 3H) 1.43(s, 9H) 1.67(br.s, 2H) 4.29(q, J=7.3Hz, 2H) 6.92(br.s, 1H) 7.79(s, 1H)
（１５７ｂ） ３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステルビス塩酸塩
Figure 0005016592
 ３−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル３．３０ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２５ｍｌを加え、２時間室温で攪拌した。トルエン１００ｍｌを加え、溶媒を減圧除去した。残渣を少量のメタノールに溶解し、溶液が酸性になるまで塩化水素の酢酸エチル４Ｎ溶液を加えた後、溶媒を減圧除去した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌで処理し、固体を濾取し、減圧で乾燥し、標記化合物（３．３０ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.25(t, J=7.3Hz, 3H) 4.19(q, J=7.3Hz, 2H) 8.18(br.s, 1H) 8.23(s, 1H) 9.90(br.s, 4H) 12.55(br.s, 1H)
（１５７ｃ） ５−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル０．１４０ｇ、［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例１ｄ）０．２３６ｇおよびトリエチルアミン０．２０９ｍｌのＤＭＦ６ｍｌ溶液を８５℃で１５時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧除去し、残渣をメタノール７ｍｌに溶解し、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム０．２５１ｇ、酢酸０．０８６ｍｌとＭＳ３Ａ０．５ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌと水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、標記化合物（０．１５２ｇ）を淡緑固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.16(t, J=7.4Hz, 3H) 2.58(s, 3H) 3.78(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.11-4.18(m, 2H) 5.94(s, 1H) 6.82(d, J=9.0Hz, 2H) 6.85(d, J=8.2Hz, 1H) 7.10(d, J=5.9Hz, 1H) 7.79(d, J=9.0Hz, 2H) 8.24(s, 1H)
（１５７ｄ） ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル 酢酸塩
Figure 0005016592
 ５−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル０．１５２ｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒１５ｍｌ溶液に鉄粉０．１５０ｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２０時間加熱攪拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物０．０９１ｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.4Hz, 3H) 1.97(s, 3H) 3.80(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.17(m, 2H) 5.93(s, 1H) 6.87(d, J=8.7Hz, 2H) 6.88(d, J=10.3Hz, 1H) 7.08(d, J=6.9Hz, 1H) 7.63(d, J=8.7Hz, 2H) 8.25(s, 1H)
（１５７ｅ） ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル 酢酸塩０．０６８ｇのアセトニトリル４ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０５６ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン０．００１５ｇと二炭酸ジ−ｔ−ブチル７１ｍｇを加え、室温で１５分撹拌した。溶媒を減圧除去した後、メタノール１ｍｌと水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液１ｍｌを加え、室温で６時間攪拌した。反応液に酢酸２ｍｌ、水１ｍｌとメタノール１ｍｌを加え、５０℃で１５時間攪拌過熱した。冷却後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物０．０３４ｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.98(s, 3H) 3.79(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.94(s, 1H) 6.86(d, J=10.6Hz, 1H) 6.86(d, J=9.1Hz, 2H) 7.04(d, J=6.8Hz, 1H) 7.64(d, J=9.1Hz, 2H) 8.23(s, 1H)
実施例１５８ ４−（｛（Ｒ）および（Ｓ）−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例４ｃ）１００ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に炭酸カリウム２００ｍｇおよび（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン０．１ｍｌを加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、プレセップ（登録商標）に通して乾燥した。濾液を濃縮して、黄色油状物（１２３ｍｇ）を得た。
得られた黄色油状物１２３ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２２ｍｇとトリエチルアミン０．０２８ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１．５ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３日間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して、５−（｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−５−メトキシフェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル）−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンの粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１８時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−（｛［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 491(M+H)+
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（７．６５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.23-3.37(m, 2H) 3.63-3.81(m, 5H) 4.04(t, J=6.0Hz, 2H) 5.60(s, 1H) 6.45(s, 1H) 6.72(s, 2H) 6.86(d, J=8.4Hz, 2H) 7.34(t, J=4.4Hz, 1H) 7.60(d, J=8.4Hz, 2H) 8.78(d, J=4.4Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１５９ ４−（｛（Ｒ）および（Ｓ）−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，５−ジメトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１５９ａ） ｛２−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド３．２ｇのＤＭＦ５０ｍｌ溶液に、イミダゾール１．４９ｇ、クロロトリイソプロピルシラン４．５ｍｌを加えた。室温にて２１時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、３，４−ジメトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド（６．０８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
得られた淡黄色油状物６．０８ｇのジクロロメタン２００ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン３．１４ｇ、ＭＳ３Ａ６ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３１．１２ｇおよびトリメチルシリルシアニド４．５ｍｌを加え、室温で１５時間３０分撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて粗く精製し、（３，４−ジメトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリルの粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒２２５ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液４０ｍｌを加え、室温で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて粗く精製し、２−（３，４−ジメトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミドの粗生成物を得た。
得られた粗生成物のジクロロメタン７０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −２．２ｇを加え、室温で１６時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン１００ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン４．６ｍｌとクロロぎ酸メチル２．３ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、｛２−（３，４−ジメトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（２．５３ｇ）を黄色油状物として得た。
得られた黄色油状物２．５３ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）４．２ｍｌを加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（１．２２ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.65(s, 3H) 3.93(s, 3H) 3.97(s, 3H) 5.82(s, 1H) 7.00(d, J=2.0Hz, 1H) 7.14(d, J=8.8Hz, 2H) 7.19(d, J=2.0Hz, 1H) 8.00(d, J=8.8Hz, 2H)
（１５９ｂ） ４−（｛（Ｒ）および（Ｓ）−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，５−ジメトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１００ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に炭酸カリウム３００ｍｇおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０．１ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、プレセップ（登録商標）に通して乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、（２−｛３，４−ジメトキシ−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル（８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
得られた黄色油状物８０ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１５ｍｇとトリエチルアミン０．０１９ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１．５ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３日間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して５−（｛３，４−ジメトキシ−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル）−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンの粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１８時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−（｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，５−ジメトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 507(M+H)+
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（７．２３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.84(t, J=4.8Hz, 2H) 3.97-4.12(m, 2H) 5.60(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.90(s,2H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１６０ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１６０ａ） ｛２−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ２−クロロピリジン−３−オール３．９ｇのＤＭＦ６０ｍｌ溶液に、炭酸カリウム７．５ｇおよびヨウ化エチル６ｍｌを加え、８０℃で１時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣に２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液を加え、８０℃で３時間撹拌した後、さらに１００℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、３−エトキシ−２−メトキシピリジン（４．１ｇ）を無色油状物として得た。
得られた無色油状物４．１ｇと酢酸ナトリウム４．２５ｇの酢酸４０ｍｌ溶液に、１０℃にて、臭素２．８３ｍｌの酢酸１０ｍｌ溶液を加えた。反応液を１０℃で１時間撹拌した後、さらに室温で３時間撹拌した。反応液を氷水にあけて、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、５−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシピリジン（５．２８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
淡黄色油状物５．２８ｇのＴＨＦ８０ｍｌ溶液に、−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍ，ヘキサン溶液）９．０７ｍｌを２０分かけて滴下した。−７８℃にて３時間撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン４．５９ｍｌを加えた。−７８℃にて２０分撹拌した後、ゆっくりと室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド（２．２３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
得られた淡黄色油状物５００ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン５３３ｍｇ、ＭＳ３Ａ１．５ｇ、およびＹｂ（ＯＴｆ）３１７１ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した後、トリメチルシリルシアニド０．６９ｍｌを加え、室温で１日撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のメタノール：ＴＨＦ＝３：１混合溶媒２０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液２０ｍｌを加え、室温で１日撹拌した。反応液に水を加え濾取し、２−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド（１．０６ｇ）を白色固体として得た。
得られた白色固体１．０６ｇのアセトニトリル２０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −４３１ｍｇを加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル２０ｍｌ溶液に、二酸化マンガン２．５ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン２０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン１．２２ｍｌとクロロぎ酸メチル０．６１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応液に氷冷１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（７５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 470(M+H)+
（１６０ｂ） ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１００ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン２３．５ｍｇとトリエチルアミン０．０３０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール２．０ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で２３時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して、５−｛（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンの粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１１時間３０分撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 462(M+H)+
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．３７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.33(t, J=5.8Hz, 3H) 1.92(s, 3H) 3.91(s, 3H) 3.99(q, J=5.8Hz, 2H) 5.69(s, 1H) 6.88(d, J=8.4Hz, 2H) 7.30(d, J=4.8Hz, 1H) 7.38(s, 1H) 7.60(d, J=8.4Hz, 2H) 7.83(s, 1H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１６１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１６１ａ） ４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド５０ｇのトルエン３００ｍｌ懸濁液に窒素雰囲気下、０℃にてｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、ヘキサン溶液）４５ｍｌを滴下した。室温にて２時間攪拌し、静置した。この上澄み液１５０ｍｌを、６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．４５７６２８−１５−８］５ｇのトルエン９０ｍｌ溶液に加えた。室温にて１時間攪拌し、反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、３−フルオロ−６−メトキシ−２−ビニルフェノール（４．３３ｇ）を得た。
この化合物４．３３ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、イミダゾール３ｇ、クロロトリイソプロピルシラン５．５ｇを加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、（３−フルオロ−６−メトキシ−２−ビニルフェノキシ）トリイソプロピルシラン（３．３５ｇ）を得た。
この化合物３．３５ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、氷冷下、ボランテトラヒドロフランコンプレックス（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）１０ｍｌを滴下した。室温にて終夜攪拌し、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌ、３０％過酸化水素水溶液１０ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。
残渣をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）２０ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェノール（１．０１ｇ）を得た。
この化合物１．０１ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン２．１ｇを加え、−７０℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．６ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（８０２ｍｇ）を得た。
この化合物６６５ｍｇと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン７４０ｍｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液に、−７４℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ，ヘキサン溶液）１．６６ｍｌを滴下した。−７０℃にて１時間撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン０．５ｍｌを加えた。反応液をゆっくりと６℃まで昇温した。反応液に、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、ヘキサンとｔ−ブチルメチルエーテルの混液にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３２１ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.34(t, J=8.8Hz, 2H) 3.89(s, 3H) 4.82(t, J=8.8Hz, 2H) 7.24(d, J=5.6Hz, 1H) 10.18(s, 1H)
（１６１ｂ） ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボアルデヒド１．６ｇのＴＨＦ２５ｍｌ溶液に、４−アミノベンゾニトリル９６６ｍｇ、ＭＳ３Ａ１ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３５０７ｍｇおよびトリメチルシリルシアニド２ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。
残渣のエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒３０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液１０ｍｌを加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チオアセトアミドの粗生成物を得た。
この化合物のアセトニトリル１０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１ｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル３０ｍｌ溶液に二酸化マンガン１．５ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン５０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン４ｍｌとクロロぎ酸メチル２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、０．５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．６８ｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 2.33(s, 3H) 3.31(t, J=8.8Hz, 2H) 3.63(s, 3H) 3.90(s, 3H) 4.79(t, J=8.8Hz, 2H) 6.82(d, J=7.2Hz, 1H) 7.07(d, J=8.0Hz, 2H) 7.59(d, J=8.0Hz, 2H)
δ 2.48(s, 3H) 3.17(t, J=7.6Hz, 2H) 3.61(s, 3H) 3.69(s, 3H) 4.70(t, J=7.6Hz, 2H) 6.43(d, J=5.6Hz, 1H) 7.33(d, J=5.6Hz, 2H) 7.51(d, J=8.8Hz, 2H)
（１６１ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル６２４ｍｇのＤＭＦ１２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１４４ｍｇ、トリエチルアミン９００μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：酢酸＝１０：１混合溶媒６．６ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、４−｛［（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル（４１４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
この化合物４１４ｍｇのピリジン９ｍｌ溶液にトリエチルアミン１．２ｍｌ、アンモニウムスルフィド２０％水溶液９ｍｌを加え、窒素雰囲気下、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝チオベンズアミド（２０７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
この化合物２０７ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −６８．２ｍｇを加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液にイソプロパノール５ｍｌ、１，１，３，３−テトラメチルジシラザン０．１ｍｌを加え６０℃にて３６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（１７３ｍｇ）を得た。
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、この化合物１７３ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（７１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92 (s, 3H) 3.27 (t, J=8.8Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 4.66(t, J=8.8Hz, 2H) 5.88(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.97(d, J=5.6Hz, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；２８ｍｉｎ
実施例１６２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
（１６２ａ） ４−アミノ−２−メタンスルホニルチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 室温で４−アミノ−２−メチルスルファニルチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．６００９３−０５−２］４５．２ｇを水：メタノール＝１：１の混合溶媒２ｌに加え、攪拌しながらオキソン（登録商標）４０８ｇを３０分に亘って少しずつ加えた。室温で２４時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル１０ｌと水１０ｌの混液に注いだ。有機層を飽和食塩水５ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（３７．６ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.29(s, 3H) 3.90(s, 3H) 6.00(br.s, 2H)
（１６２ｂ） ４−アミノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 室温で４−アミノ−２−メタンスルホニルチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル３７．６ｇのメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒１ｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム１５ｇを１０時間に亘って少しずつ加えた。反応液を室温で４０時間攪拌した後、酢酸エチル６ｌと水３ｌの混液に注いだ。有機層を水３ｌと飽和食塩水３ｌで洗浄し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１５．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.85(s, 3H) 5.87(br.s, 2H) 8.54(s, 1H)
（１６２ｃ） ４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ４−アミノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（１５．３ｇ）の濃塩酸溶液（９０ｍｌ）に亜硝酸ナトリウム（７．３２ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を０〜１０℃で滴下した。この混合液を０℃で３０分撹拌した。この混合液に塩化すず（ＩＩ）（７３．２ｇ）の濃塩酸溶液（１００ｍｌ）を０〜１０℃で滴下し、さらに同温で２時間撹拌した。混合液を濾過し、この濾液を炭酸カリウムおよびセライトの酢酸エチル懸濁液（３ｌ）に撹拌しながら注意深く加え、液性が酸性にならないように、随時炭酸カリウムを加えた。さらにこの酢酸エチル懸濁液に濾取物を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。静置後、大半の上澄み（有機層Ａ）を分取した。残りの懸濁液をセライト濾過し、この濾液を有機層Ｂと水層Ａに分離した。さらに、濾取物に酢酸エチル（５００ｍｌ）と無水硫酸マグネシウムを加え撹拌した後、濾過した。この濾液で水層Ａを再抽出した。濾取物の洗浄と、水層Ａの再抽出を同様に４回繰り返した。得られた有機層に有機層Ａと有機層Ｂを合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、標記化合物（１１．６ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.83(s, 3H) 4.14(br.s, 2H) 7.55(br.s, 1H) 8.61(s, 1H)
（１６２ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例１ｄ）３１５ｍｇのＤＭＦ５０ｍｌ溶液に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル１１５ｍｇとトリエチルアミン９３μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮した。
残渣をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５３４μｌを加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水１０ｍｌ、５Ｎ塩酸７００μｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣をメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒９ｍｌ溶液に鉄粉３００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２０時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩１５０ｍｇを得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 514(M+H)+
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.78(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.91(s, 1H) 6.82-6.87(m, 3H) 7.07(d, J=7.2Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.89(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２４ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１６３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸
（１６３ａ） ２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）チオアセトアミド
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド（実施例３ｂ）５０．０４ｇのＴＨＦ３００ｍｌ溶液に、４−アミノベンゾニトリル１８ｇ、ＭＳ３Ａ５０ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３６．６５ｇおよびトリメチルシリルシアニド２８．６ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘプタン（１：２）に懸濁し、固体をろ取し、４−｛［シアノ−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル（５９．３２ｇ)を得た。
この化合物５９．３２ｇのメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒６９０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液２３０ｍｌを加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０００ｍｌ）、水（１０００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣をＤＭＦ２００ｍｌに溶解し、イミダゾール６．３ｇ、クロロトリイソプロピルシラン１５．１ｇを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（５７．９７ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10-1.16(m, 18H) 1.25-1.35(m, 3H) 3.67(s, 3H) 5.42(d, J=4.8Hz, 1H) 6.03(d, J=4.8Hz, 1H) 6.43-6.48(m, 2H) 6.55(d, J=8.8Hz, 2H) 7.34-7.38(m, 1H) 7.38(d, J=8.8Hz, 2H) 7.42-7.46(m, 1H)
（１６３ｂ） ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）チオアセトアミド５７．９６ｇのアセトニトリル２００ｍｌ懸濁液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１８．５ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −２．１ｇを加え、更に室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）チオアセトイミド酸 メチルエステル（粗生成物）を得た。
この粗生成物を、酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、二酸化マンガン１１２ｇを加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。
残渣をトルエン５００ｍｌに溶解し、２，４，６−コリジン３９ｍｌとクロロぎ酸メチル２３ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（４５．７８ｇ）を黄色固体として得た。
この化合物４５．７８ｇをＴＨＦ４００ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ，ＴＨＦ溶液）９０ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（２７．８３ｇ、異性体混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な２つの異性体
δ 2.34(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.67(s, 3H) 5.37(d, J=4.8Hz, 1H) 6.88-6.91(m, 1H) 6.56 (dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H) 7.10(d, J=8.4Hz, 2H) 7.50(d, J=8.4Hz, 2H)
δ 2.48(s, 3H) 3.61 (s, 3H) 3.80(s, 3H) 5.26(d, J=3.6Hz, 1H) 6.17-6.19(m, 1H) 6.75 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.81(d, J=8.4Hz, 2H) 7.61(d, J=8.4Hz, 2H)
（１６３ｃ） （２−｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−（４−シアノフェニルイミノ）−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル０．４０１ｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に炭酸セシウム０．４８９ｇおよび（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン０．３４８ｍｌを加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物０．５１７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 0.01 and 0.04(s, 6H) 0.87 and 0.90(s, 9H) 1.94 and 2.01(quint, J=6.0Hz, 2H) 2.34 and 2.46(s, 3H) 3.60 and 3.63(s, 3H) 3.66 and 3.81(s, 3H) 3.74 and 3.79(t, J=6.0Hz, 2H) 4.01 and 4.10(t, J=6.0Hz, 2H) 6.11 and 6.89(t, J=3.4Hz, 1H) 6.52 and 6.61(dd, J=6.7,3.4Hz, 1H) 6.81 and 7.08(d, J=8.5Hz, 2H) 7.47 and 7.60(d, J=8.5Hz, 2H)
（１６３ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 （２−｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−（４−シアノフェニルイミノ）−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル５１７ｍｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（実施例１６２ｃ）１７２ｍｇとトリエチルアミン１３８μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２４時間撹拌した。
反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒３０ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸１８１μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム５６６ｍｇを加え、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機層を水１００ｍｌと飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣をメタノール２０ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。反応液に酢酸を加え、減圧濃縮した。残渣をメタノール１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１３８μｌと塩化ヒドロキシルアンモニウム３１３ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２０時間加熱した。冷却後、反応溶液に酢酸１０ｍｌ、水１０ｍｌと鉄粉１．０１ｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２０時間加熱した。反応液を冷却後、セライト濾過し、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、４−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩を得た。
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１０．２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.00(quint, 6.3Hz, 2H) 3.74(s, 3H) 3.75(t, J=6.3Hz, 2H) 4.13(t, J=6.3Hz, 2H) 5.94(s, 1H) 6.52(dd, J=6.7,3.0, 1H) 6.56(dd, J=5.5,3.0, 1H) 6.75(d, J=8.9Hz, 2H) 7.64(d, J=8.9Hz, 2H) 8.88(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１６４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 アミド
（１６４ａ） ４−｛３−［（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（４−チオカルバモイルフェニルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 アミド
Figure 0005016592
 ４−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（実施例１６５ｂ）２３５ｍｇのピリジン４ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２ｍｌ、アンモニウムスルフィド２０％水溶液４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１０９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 558 (M+H)+
（１６４ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 アミド
Figure 0005016592
 ４−｛３−［（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（４−チオカルバモイルフェニルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 アミド１０９ｍｇをアセトニトリル１ｍｌに懸濁し、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −３３ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液にイソプロパノール４ｍｌ、１，１，３，３−テトラメチルジシラザン０．０５５ｍｌ加え６０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 アミド（３６ｍｇ）を得た。
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、この化合物３６ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１２．２６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.75(s, 3H) 4.81-4.92(m, 2H) 5.23(s, 2H) 5.79(s, 1H) 6.79(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(d, J=6.8Hz, 1H) 7.58(d, J=8.8Hz, 2H) 9.01(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１６５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
（１６５ａ） ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ−［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒド（実施例３２ｂ）９３１ｍｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、４−アミノベンゾニトリル５２０ｍｇ、ＭＳ３Ａ１ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３２７０ｍｇおよびトリメチルシリルシアニド１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。
残渣のメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒１５ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液５ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）チオアセトアミドの粗生成物(１．３１ｇ)を得た。
この化合物のアセトニトリル１０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −５４５ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル１５ｍｌ溶液に二酸化マンガン２．８ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン１０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン０．９３ｍｌとクロロぎ酸メチル０．５４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、０．５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（０．８９ｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 2.34(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.92(s, 3H) 4.91(s, 2H) 5.34(s, 2H) 6.82(d, J=8.0Hz, 1H) 7.06(d, J=8.0Hz, 2H) 7.60(d, J=8.0Hz, 2H)
δ 2.49(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.70(s, 3H) 4.75(s, 2H) 5.27(s, 2H) 6.45(d, J=5.6Hz, 1H) 7.35(d, J=6.4Hz, 2H) 7.52(d, J=6.4Hz, 2H)
（１６５ｂ） ４−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル２５２ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（実施例１６２ｃ）９３ｍｇとトリエチルアミン１５０μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮した。
残渣をＴＨＦ：メタノール：酢酸＝５：５：１混合溶媒８．８ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（２３９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.79(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.93(s, 2H) 5.26(s, 2H) 5.90(s, 1H) 6.80(d, J=9.2Hz, 2H) 6.98(d, J=6.8Hz, 1H) 7.46(d, J=9.2Hz, 2H) 9.16(s, 1H)
（１６５ｃ） ４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ４−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル１３５ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸０．４５ｍｌ、１Ｎ塩酸１ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のピリジン２ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．１ｍｌ、アンモニウムスルフィド２０％水溶液２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸を加え、濃縮した。ＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、４−｛３−［（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（４−チオカルバモイルフェニルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸（１０６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
この化合物１０６ｍｇをアセトニトリル１ｍｌに懸濁し、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −３１ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液にイソプロパノール２ｍｌ、１，１，３，３−テトラメチルジシラザン０．０７５ｍｌを加え６０℃にて３６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 542 (M+H)+
（１６５ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩６５ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１９．８６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.79(s, 3H) 4.80-4.87(m, 2H) 5.25(s, 2H) 5.88(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.01(d, J=6.4Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.87(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２９ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１６６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
（１６６ａ） ４−（３−｛（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例２１ｈ）３００ｍｇのＴＨＦ７．５ｍｌ溶液に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（実施例１６２ｃ）１１０．４ｍｇとトリエチルアミン１８０μｌを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１５ｍｌを加え、８０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮した。
残渣をＴＨＦ：メタノール：酢酸＝５：５：１混合溶媒８．８ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（２９０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 578(M+H)+
（１６６ｂ） ４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ４−（３−｛（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル２９０ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温にて０．５時間攪拌した。
反応液に５Ｎ塩酸０．９５ｍｌ、酢酸３ｍｌ、水１ｍｌ、鉄粉３００ｍｇを加え６０℃にて終夜攪拌した。反応液に酢酸１ｍｌを加え、更に６０℃にて６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物にトリフルオロ酢酸０．４ｍｌを加えた。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物１７５ｍｇを白色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 524(M+H)+
（１６６ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩７０ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２１．５１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.85(s, 3H) 4.82-4.90(m, 2H) 5.24(s, 2H) 5.54(s, 1H) 6.81(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.04(s, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.87(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１６７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−(３−{（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル}−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例３ｄ）５２０ｍｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム３１３ｍｇおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２２２μｌを加え、室温で２９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣のうち２８０ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、この溶液に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（実施例１６２ｃ）８３ｍｇとトリエチルアミン６７μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮した。
残渣をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４７９μｌを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水１０ｍｌ、５Ｎ塩酸５００μｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒９ｍｌ溶液に鉄粉３００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、４−(３−{（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル}−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩８０ｍｇを得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 544(M+H)+
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.74(s, 3H) 3.88(dd, J=5.2, 4.4Hz, 2H) 4.10(dd, J=5.2, 4.4Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.62-6.68(m, 2H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 7.63(d, J=9.2Hz, 2H) 8.90(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１６８ （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
（１６８ａ） ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド（実施例４１ｃ）１７．４ｇ、４−アミノベンゾニトリル９．６８ｇ、ＭＳ３Ａ１７ｇおよびＹｂ（ＯＴｆ）３５ｇのＴＨＦ４００ｍｌ懸濁液にトリメチルシリルシアニド１７ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘプタンの混合溶媒にて洗浄し、４−｛［シアノ−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル（２８．０１ｇ）を得た。
この化合物２８ｇのメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒３７５ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液２５０ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水５００ｍｌを加え、析出した固体をろ取した。固体を水で洗浄、乾燥し、２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）チオアセトアミド（２８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.90(s, 3H) 4.36(d, J=8.8Hz, 4H) 4.46(d, J=6.0Hz, 1H) 5.57(d, J=4.4Hz, 1H) 6.64(d, J=4.4Hz, 1H) 6.77(d, J=7.2Hz, 2H) 7.55(d, J=7.2Hz, 2H)
この化合物１．０２ｇのアセトニトリル１０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −０．４２６ｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル１０ｍｌ溶液に二酸化マンガン２ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン１０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン０．７３ｍｌとクロロぎ酸メチル０．４２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、０．５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。この残渣を「残渣−１」とする。
２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）チオアセトアミド５．０３ｇを用いて、追加合成を行った。その際、反応操作は、上記と同様であるが、試薬に関しては、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −２．１ｇ、二酸化マンガン１０ｇ、２，４，６−コリジン３．６ｍｌ、クロロぎ酸メチル２．１ｍｌを用いた。
得られた残渣と、「残渣−１」をあわせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（３．０８ｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 2.34(s, 3H) 3.65(s, 3H) 3.91(s, 3H) 4.27-4.29(m, 2H) 4.32-4.37(m, 2H) 6.81(d, J=8.4Hz, 1H) 7.02-7.08(m, 2H) 7.59(d, J=8.0Hz, 2H)
δ 2.48(s, 3H) 3.65(s, 3H) 3.72(s, 3H) 4.32-4.37(m, 2H) 4.40-4.44(m, 2H) 6.17(d, J=4.8Hz, 1H) 7.02-7.08(m, 2H) 7.50(d, J=8.0Hz, 2H)
（１６８ｂ） ３−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル２ｇのＤＭＦ２４ｍｌ溶液に３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル７２０ｍｇとトリエチルアミン１．２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。
反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ：酢酸＝１０：１０：１混合溶媒２１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム２ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（１．７２ｇ）を淡黄色固体として得た。
（１６８ｃ） ３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ３−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル４７２ｍｇのエタノール１０ｍｌ溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム４８８ｍｇとトリエチルアミン１．２２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、６８℃で終夜撹拌した。
反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸１０ｍｌに溶解した。この溶液に、無水酢酸１ｍｌおよび１０％パラジウムカーボン（含水）５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、３時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール４ｍｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７ｍｌに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸２．５ｍｌを加え、この溶液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（３５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 541 (M+H)+
（１６８ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩１２０ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３８．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.76(s, 3H) 4.29(s, 4H) 5.87(s, 1H) 6.65(d, J=6.0Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.09(d, J=5.2Hz, 1H) 7.44(d, J=5.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；２１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１６９ ３−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 酢酸塩
（１６９ａ） ｛２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ５，６−ジメトキシピリジン−３−カルボアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．５２６０５−９９−９］１．０ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン１．１５ｇ、ＭＳ３Ａ５ｇ、およびＹｂ（ＯＴｆ）３３７１ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した後、トリメチルシリルシアニド４．５ｍｌを加え、室温で１２時間３０分撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン、ヘプタン、酢酸エチルの混合溶媒を加え濾取し、（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−［４−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル（２．１９ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.64(s, 3H) 3.93(s, 3H) 4.06(s, 3H) 4.28(d, J=8.0Hz, 1H) 5.45(d, J=8.0Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.20(d, J=2.0Hz, 1H) 7.95-8.05(m, 3H)
得られた白色固体２．１９ｇのメタノール：ＴＨＦ＝３：１混合溶媒４０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液４０ｍｌを加え、室温で８時間撹拌した。反応液に水を加え濾取し、２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド（２．１８ｇ）を白色固体として得た。
得られた白色固体２．１８ｇのアセトニトリル２０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −９２０ｍｇを加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル８０ｍｌ溶液に、二酸化マンガン６ｇを加え、室温にて３０分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン２０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン１．８６ｍｌとクロロぎ酸メチル０．８７ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷０．５Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（１．３６ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.34(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.67(s, 3H) 3.97(s, 3H) 4.09(s, 3H) 7.16(d, J=8.8Hz, 2H) 7.74(d, J=2.0Hz, 1H) 7.98-8.07(m, 3H)
（１６９ｂ） ３−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル１００ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル３８ｍｇとトリエチルアミン０．０３０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１．５ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。この反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸０．３ｍｌを加えた後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して３−（３−｛（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸の粗生成物を得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 496(M+H)+
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１６．５５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.84(s, 3H) 3.92(s, 3H) 5.68(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.07(d, J=5.2Hz, 1H) 7.41(d, J=2.0Hz, 1H) 7.43(d, J=5.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 7.83(d, J=2.0Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１７０ ３−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
（１７０ａ） ｛２−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１９ｂ）において、２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−カルボアルデヒドの代わりに４，５−ジメトキシピリジン−２−カルボアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．６２８８５−５１−２］を用い、実施例（１９ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) 主な異性体
δ 2.36(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.68(s, 3H) 4.00(s, 3H) 4.02(s, 3H) 7.19(d, J=8.8Hz, 2H) 7.81(s, 1H) 8.04(d, J=8.8Hz, 2H) 8.18(s, 1H)
（１７０ｂ） ３−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例１５５において、｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例１５５と同様に処理し、３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 496 (M+H)+
この化合物２０ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３．６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.90(s, 3H) 3.91(s, 3H) 5.66(s, 1H) 6.92(d, J=8.8Hz, 2H) 7.09(d, J=5.2Hz, 1H) 7.25(s, 1H) 7.43(d, J=5.2Hz, 1H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H) 8.13(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１７１ （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例１ｄ）１．５５ｇのＤＭＦ５０ｍｌ溶液に３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル５６６ｍｇとトリエチルアミン４５７μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２３時間撹拌した。反応液を濃縮した。
残渣のうち、４００ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７０８μｌを加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸８００μｌ及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣をメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒１２ｍｌ溶液に鉄粉４００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩１１０ｍｇを得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 513(M+H)+
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３０．０２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.78(s, 3H) 3.82(s, 3H) 5.88(s, 1H) 6.82-6.87(m, 3H) 7.08(d, J=7.2Hz, 2H) 7.42(d, J=5.2Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１７２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１７２ａ） （２−｛２−フルオロ−５−メトキシ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例３ｄ）８０ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に炭酸カリウム２００ｍｇおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０．１ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、プレセップ（登録商標）に通して乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（６９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.40-1.90(m, 6H) 2.32 and 2.46(s, 3H) 2.62 and 2.65(s, 3H) 3.42-4.28(m, 12H) 4.65 and 4.71(br.t, J=3.2Hz, 1H) 6.10-6.17 and 6.95-7.01(m, 1H) 6.54 and 6.75(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.84 and 7.11(d, J=8.4Hz, 2H) 7.89 and 8.03(d, J=8.4Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 587(M+H)+
（１７２ｂ） ４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 （２−｛２−フルオロ−５−メトキシ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル６９ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１３ｍｇとトリエチルアミン０．０１６ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮して、５−（｛２−フルオロ−５−メトキシ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］メチル）−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンの粗生成物を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 639(M+Na)+
この化合物をメタノール１ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製して、５−（｛２−フルオロ−５−メトキシ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル）−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンの粗生成物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.40-1.90(m, 6H) 2.59(s, 3H) 3.43-4.30(m, 9H) 4.70(br.s, 1H) 5.96(s, 1H) 6.62-6.75(m, 2H) 6.82(d, J=8.8Hz, 2H) 7.36(t, J=4.8Hz, 1H) 7.79(d, J=8.8Hz, 2H) 8.79(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 641(M+Na)+
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２日間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１３．８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.10(t, J=4.8Hz, 2H) 5.99(s, 1H) 6.55-6.72(m, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.34(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 495(M+H)+
（１７２ｃ） ｛［４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）フェニル］イミノメチル｝カルバミン酸 エチルエステル または
｛１−アミノ−１−［４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）フェニル］メチリデン｝カルバミン酸 エチルエステル
４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩５００ｍｇのＤＭＦ８ｍｌ溶液に、炭酸 エチル ４−ニトロフェニル［ＣＡＳ Ｎｏ．６１３２−４５−２］２８０ｍｇとトリエチルアミン０．７５ｍｌを加え、５０℃にて４時間３０分間撹拌した。反応液に酢酸１ｍｌを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（４７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.30(t, J=7.2Hz, 3H) 3.78(s, 3H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.11(t, J=4.8Hz, 2H) 4.18(q, J=7.2Hz, 2H) 5.98(s, 1H) 6.64(dd, J=3.2, 4.8Hz, 1H) 6.67(dd, J=3.2, 6.8Hz, 1H) 6.80(d, J=8.8Hz, 2H) 7.36(t, J=4.8Hz, 1H) 7.70(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
（１７２ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−｛［４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）フェニル］イミノメチル｝カルバミン酸 エチルエステル または
（Ｒ）および（Ｓ）−｛１−アミノ−１−［４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）フェニル］メチリデン｝カルバミン酸 エチルエステル
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、実施例（１７２ｃ）で得た化合物４０ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１７．６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；２１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
（１７２ｅ） （Ｒ）または（Ｓ）−４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１７２ｄ）で得た前半画分の化合物１７．６ｍｇのメタノール０．５ｍｌ溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、この混合液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（６．７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.09(t, J=4.8Hz, 2H) 5.97(s, 1H) 6.63-6.66(m, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、４．６ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１７３ ２−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸
Figure 0005016592
 実施例（３７ａ）において、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−カルボアルデヒド（実施例（１９ａ））を用い、実施例（３７ａ）〜（３７ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 492 (M+H)+
1H-NMR(CD3OD) δ 2.43(s, 3H) 3.88(s, 3H) 5.64(s, 1H) 6.60(dd, J=14.4,2.4Hz, 1H) 6.69(dd, J=8.8,2.4Hz, 1H) 6.76(s, 1H) 6.98(s, 1H) 7.35-7.52(m, 4H) 7.70(dd, J=7.2,1.6Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１７４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１７４ａ） ６−ヒドラジノピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル２．１２ｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン０．６５ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）０．３５８ｇ、炭酸セシウム３．１９ｇ、カルバジン酸ｔ−ブチル１．２９ｇのトルエン１５ｍｌ溶液を１００℃で２０時間攪拌した。
溶媒を減圧濃縮し、残渣に塩化水素のメタノール１０％溶液４０ｍｌを加え、２０時間加熱還流した。冷却後、反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて粗く精製して標記化合物（０．４８ｇ）を黄色個体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.98(s, 3H) 4.90(br.s, 4H) 7.11(d, J=7.5Hz, 1H) 7.72(d, J=7.7Hz, 1H) 7.88(dd, J=7.7,7.5Hz, 1H)
（１７４ｂ） ６−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３ｅ））２５５ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に６−ヒドラジノピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩１４９ｍｇとトリエチルアミン９２μｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２４時間撹拌した。
反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール１０ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸８７μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム３１７ｍｇを加え、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（１６７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.57(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.94(s, 3H) 4.22(m, 1H) 4.28 (m, 1H) 4.65(m, 1H) 4.78(m, 1H) 5.98(s, 1H) 6.61(m, 1H) 6.65(m, 1H) 6.80(d, J=9.0Hz, 2H) 7.77(d, J=9.0Hz, 2H) 7.98(dd, J=7.8,1.0Hz, 1H) 8.05(t, J=7.8Hz, 1H) 8.23(dd, J=7.8,1.0Hz, 1H)
（１７４ｃ） ６−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 ６−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル１６７ｍｇのメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒６ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５６２μｌを加え、室温で１５時間撹拌した。酢酸で酸性に調整し、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、セライト濾過した後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（８１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.59(s, 3H) 3.74(s, 3H) 4.25(m, 1H) 4.32(m, 1H) 4.67(m, 1H) 4.79(m, 1H) 5.98(s, 1H) 6.68(s, 1H) 6.69(s, 1H) 6.83(d, J=8.9Hz, 2H) 7.80(d, J=8.9Hz, 2H) 8.05(dd, J=7.4,1.0Hz, 1H) 8.07(t, J=7.4Hz, 1H) 8.32(dd, J=7.4,1.0Hz, 1H)
（１７４ｄ） ２−（６−アミノピリジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、６−（３−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸８１ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液にトリエチルアミン４１μｌおよびジフェニルホスホリルアジド６３μｌを加え、２０時間８０℃で加熱した。冷却後、反応液を濾過し、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（３３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.59(s, 3H) 3.75(s, 3H) 4.25(m, 1H) 4.33(m, 1H) 4.67(m, 1H) 4.79(m, 1H) 5.98(s, 1H) 6.67(d, J=8.3Hz, 1H) 6.68(dd, J=5.1,3.1Hz, 1H) 6.72(dd, 6.5,3.1Hz, 1H) 6.83(d, J=8.9Hz, 2H) 7.30(d, J=8.3Hz, 1H) 7.81(d, J=8.9Hz, 2H) 7.87(t, J=8.3Hz, 1H)
（１７４ｅ） ４−（｛［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ２−（６−アミノピリジン−２−イル）−５−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン３３ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉３４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２０時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（１１ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.74(s, 3H) 4.25(m, 1H) 4.32(m, 1H) 4.67(m, 1H) 4.79(m, 1H) 6.04(s, 1H) 6.61(d, J=8.2Hz, 1H) 6.63(dd, J=5.1,3.1Hz, 1H) 6.71(dd, 6.6,3.1Hz, 1H) 6.88(d, J=8.9Hz, 2H) 7.24(d, J=8.2Hz, 1H) 7.65(d, J=8.9Hz, 2H) 7.78(t, J=8.2Hz, 1H)
（１７４ｆ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ４−（｛［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
１１ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.90(s, 3H) 3.71(s, 3H) 4.23(m, 1H) 4.31(m, 1H) 4.66(m, 1H) 4.78(m, 1H) 5.93(s, 1H) 6.38(d, J=8.0Hz, 1H) 6.63(dd, J=6.8,3.1Hz, 1H) 6.68(dd, 5.1,3.1Hz, 1H) 6.85(d, J=8.9Hz, 2H) 7.21(d, J=8.0Hz, 1H) 7.48(t, J=8.0Hz, 1H) 7.61(d, J=8.9Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、２０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１７５ ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル 酢酸塩
（１７５ａ） ５−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステルビス塩酸塩（実施例（１５７ｂ））６２ｍｇ、［２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例４１ｄ）１０６ｍｇおよびトリエチルアミン８８μｌのＤＭＦ５ｍｌ溶液を８５℃で１５時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール８ｍｌに溶解し、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム１３３ｍｇ、酢酸４９μｌとＭＳ３Ａ０．５ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌと水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、標記化合物（６８ｍｇ）を淡緑色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 615 (M+H)+
（１７５ｂ） ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル 酢酸塩
Figure 0005016592
 ５−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル６８ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒６ｍｌに鉄粉６８ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６２．５℃で４０時間攪拌した。冷却後、反応液をセライト濾過し、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製した。標記化合物（１６．０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.3Hz, 3H) 1.97(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.14-4.21(m, 2H) 4.30(s, 4H) 5.93(s, 1H) 6.66(d, J=6.6Hz, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.65(d, J=8.8Hz, 2H) 8.26(s, 1H)
実施例１７６ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ニコチン酸
（１７６ａ） ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（５−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボアルデヒド（実施例４２ｂ）１．２９４ｇ、４−アミノベンゾニトリル６８０ｍｇ、ＭＳ３Ａ１．３ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３３５５ｍｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、トリメチルシリルシアニド１．２ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。
この化合物のメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒１５ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液５ｍｌを加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）チオアセトアミドを得た。
この化合物のアセトニトリル２０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１ｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル１０ｍｌ溶液に二酸化マンガン６ｇを加え、室温にて４５分撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン２０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン３ｍｌとクロロぎ酸メチル１．５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で３０分撹拌した。反応液を冷却した後、０．５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１．２６３ｇ、異性体の混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 2.31-2.34(m, 2H) 2.34(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.88(s, 3H) 4.36(t, J=5.6Hz, 2H) 4.45(t,J=5.6Hz, 2H) 7.06(d, J=8.4Hz, 2H) 7.10(d, J=5.6Hz, 1H) 7.60(d, J=8.4Hz, 2H)
δ2.23-2.27(m, 2H) 2.48(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.69(s, 3H) 4.26(t, J=5.6Hz, 2H) 4.32-4.38(m, 2H) 6.23(d, J=5.6Hz, 1H) 6.81(d, J=8.4Hz, 2H) 7.50(d, J=8.4Hz, 2H)
（１７６ｂ） ２−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ニコチン酸
Figure 0005016592
 ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル２２９ｍｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液に２−ヒドラジノニコチン酸８４ｍｇとトリエチルアミン１５３μｌを加え、窒素雰囲気下、４８時間６０℃で加熱した。冷却後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１５３μｌを加え、窒素雰囲気下、２４時間８５℃で加熱した。冷却後、減圧濃縮した。
残渣をメタノール１０ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸１４４μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム２５１ｍｇを加え、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（１４６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.18-2.25(m, 2H) 3.77(s, 3H) 4.13-4.28(m, 4H) 5.93(s, 1H) 6.78(d, J=6.6Hz, 1H) 6.80(d, J=8.9Hz, 2H) 7.45(d, J=8.9Hz, 2H) 7.56(dd, J=7.9,4.7Hz,1H) 8.49(dd, J=7.9,1.8Hz, 1H) 8.66(dd, J=4.7,1.8Hz, 1H)
（１７６ｃ） ２−（３−｛（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ニコチン酸
Figure 0005016592
 ２−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ニコチン酸１４６ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム１１４ｍｇとトリエチルアミン２６７μｌを加え、２８時間６０℃で加熱した。反応液を冷却後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（６１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.18-2.25(m, 2H) 3.77(s, 3H) 4.13-4.28(m, 4H) 5.96(s, 1H) 6.77(d, J=6.1Hz, 1H) 6.87(d, J=9.1Hz, 2H) 7.51(d, J=9.1Hz, 2H) 7.59(dd, J=8.1,4.3Hz, 1H) 8.41(dd, J=8.1,1.5Hz, 1H) 8.68(dd, J=4.3,1.5Hz, 1H)
（１７６ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ニコチン酸
Figure 0005016592
 ２−（３−｛（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ニコチン酸６１ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒６ｍｌに鉄粉６０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で３０時間攪拌した。冷却後、反応液をセライト濾過し、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ニコチン酸を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 550 (M+H)+
この化合物をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（９．６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.17-2.25(m, 2H) 3.78(s, 3H) 4.10-4.30(m, 4H) 5.96(s, 1H) 6.79(d, J=6.2Hz, 1H) 6.86(d, J=9.0Hz, 2H) 7.54(dd, J=8.3,4.3Hz,1H) 7.65(d, J=9.0Hz, 2H) 8.30(dd, J=8.3,1.3Hz, 1H) 8.66(dd, J=4.3,1.3Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２４ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１７７ ５−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 酢酸塩
（１７７ａ） （２−｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３ｄ））３３９ｍｇのＤＭＦ８ｍｌ溶液に炭酸セシウム３１３ｍｇおよび（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン０．２５７ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（４１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)主な２つの異性体
δ 0.01(s, 6H) 0.87(s, 9H) 1.95(quint, J=6.6Hz, 2H) 2.57(s, 3H) 2.64(s, 3H) 3.65(s, 3H) 3.66(s, 3H) 3.75(t, J=6.6Hz, 2H) 4.03(t, J=6.6Hz, 2H) 6.12(dd, J=4.5,3.6Hz, 1H) 6.51(dd, J=6.9,3.6Hz, 1H) 6.86(d, J=8.5Hz, 2H) 7.91(d, J=8.5Hz, 2H)
δ 0.06(s, 6H) 0.92(s, 9H) 2.04(quint, J=6.6Hz, 2H) 2.35(s, 3H) 2.67(s, 3H) 3.52(s, 3H) 3.83(t, J=6.6Hz, 2H) 3.85(s, 3H) 4.13(t, J=6.6Hz, 2H) 6.72(dd, J=7.1,3.5Hz, 1H) 6.97(dd, J=4.5,3.5Hz, 1H) 7.13(d, J=8.7Hz, 2H) 8.04(d, J=8.7Hz, 2H)
（１７７ｂ） ５−［３−（｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
および
５−（３−｛［２―フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステルビス塩酸塩（実施例（１５７ｂ））８７ｍｇ、（２−｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル２０６ｍｇおよびトリエチルアミン０．１６０ｍｌのＤＭＦ１０ｍｌ溶液を８５℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した。
残渣をメタノール７ｍｌに溶解し、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム２０５ｍｇ、酢酸０．１１３ｍｌとＭＳ３Ａ０．５ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌと水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、標記化合物（それぞれ５３ｍｇ、６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 0.01(s, 6H) 0.84(s, 9H) 1.14(t, J=7.5Hz, 3H) 1.95(quint, J=6.5Hz, 2H) 2.55(s, 3H) 3.60(s, 3H) 3.71(t, J=6.5Hz, 2H) 4.04-4.15(m, 4H) 5.90(s, 1H) 6.59(dd, J=7.2,2.9Hz, 1H) 6.62(dd, J=5.4,2.9Hz, 1H) 6.79(d, J=9.0Hz, 2H) 7.77(d, J=9.0Hz, 2H) 8.21(s, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.5Hz, 3H) 1.97(quint, J=6.5Hz, 2H) 2.55(s, 3H) 3.70(s, 3H) 3.71(t, J=6.5Hz, 2H) 4.06-4.15(m, 4H) 5.88(s, 1H) 6.60(s, 1H) 6.61(s, 1H) 6.78(d, J=9.0Hz, 2H) 7.75(d, J=9.0Hz, 2H) 8.21(s, 1H)
（１７７ｃ） ５−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ５−［３−（｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル５３ｍｇおよび５−（３−｛［２―フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル６４ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒６ｍｌに鉄粉１５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６２．５℃で２０時間攪拌した。冷却後、反応液をセライト濾過し、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製した。標記化合物（５４．９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.17(t, J=7.1Hz, 3H) 1.99(quint, J=6.2Hz, 2H) 3.74(t, J=6.2Hz, 2H) 3.75(s, 3H) 4.14(t, J=6.2Hz, 2H) 4.15-4.20(m, 2H) 5.88(s, 1H) 6.61(dd, J=4.9,2.9Hz, 1H) 6.67(dd, J=6.8,2.9Hz, 1H) 6.87(d, J=9.0Hz, 2H) 7.64(d, J=9.0Hz, 2H) 8.25(s, 1H)
（１７７ｄ） ５−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 0005016592
 ５−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル トリフルオロ酢酸塩５５ｍｇのアセトニトリル：ＤＭＦ＝２：１の混合溶媒６ｍｌにトリエチルアミン３８μｌ、４−ジメチルアミノピリジン０．３ｍｇと二炭酸ジ−ｔ−ブチル４６ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、メタノール１ｍｌと水酸化ナトリウム１Ｎ水溶液１ｍｌを加え、室温で８時間攪拌した。反応液にメタノール：水：酢酸＝１：１：１の混合溶媒５ｍｌを加え、５０℃で１５時間攪拌過熱した。冷却後、直接逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物１６ｍｇを得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.99(quint, J=6.2Hz, 2H) 3.71(s, 3H) 3.74(t, J=6.2Hz, 2H) 4.12(t, J=6.2Hz, 2H) 5.93(s, 1H) 6.61(dd, J=4.9,2.9Hz, 1H) 6.63(dd, J=6.7,2.9Hz, 1H) 6.83(d, J=9.0Hz, 2H) 7.61(d, J=9.0Hz, 2H) 8.03(s, 1H)
実施例１７８ （Ｒ）および（Ｓ）−２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸
（１７８ａ） ４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 実施例（４ａ）において、３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．７９４１８−７７−２］を用い、クロロトリイソプロピルシランの代わりにｔ−ブチルクロロジメチルシランを用い、実施例（４ａ）と同様に処理し、標記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.15(s, 6H) 0.99(s, 9H) 3.87(s, 3H) 6.60(d, J=11.6Hz, 1H) 7.26(d, J=8.4Hz, 1H) 10.17(s, 1H)
（１７８ｂ） ｛２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（４ｂ）において、３−メトキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドの代わりに４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例（４ｂ）〜（４ｃ）と同様に処理し、標記化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 2.31(s, 3H) 2.62(s, 3H) 3.61(s, 3H) 3.84(s, 3H) 5.32(s, 1H) 6.44(d, J=10.0Hz, 1H) 6.67(d, J=6.4Hz, 1H) 7.07-7.10(m, 2H) 7.86-7.89(m, 2H)
δ 2.46(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.61(s, 3H) 3.94(s, 3H) 5.39(s, 1H) 6.61(d, J=11.6Hz,1H) 6.81-6.83(m, 2H) 7.46(d, J=7.2Hz, 1H) 7.98-8.01(m, 2H)
（１７８ｃ） （２−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりに（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを用い、実施例（３ｅ）と同様に処理し、標記化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な二つの異性体
δ 0.05(s, 6H) 0.88(s, 9H) 2.47(s, 3H) 2.62(s, 3H) 3.59(s, 3H) 3.79(s, 3H) 3.82-3.86(m, 4H) 6.46(d, J=10.8Hz, 1H) 6.58(d, J=8.0Hz, 1H) 6.83(d, J=8.4Hz, 2H) 7.90(d, J=8.4Hz, 2H)
δ 0.09(s, 6H) 0.89(s, 9H) 2.32(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.61(s, 3H) 3.90(s, 3H) 4.00(t, J=5.2Hz, 2H) 4.13(t, J=5.2Hz, 2H) 6.60(d, J=12.4Hz, 1H) 7.10(d,J=8.4Hz, 2H) 7.49(d, J=7.2Hz, 1H) 8.01(d, J=8.4Hz, 2H)
（１７８ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸
Figure 0005016592
 実施例（３ｆ）において、｛２−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに（２−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステルを用い、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩を用い、実施例（３ｆ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.78-3.84(m, 2H) 3.82(s, 3H) 3.96-4.12(m, 2H) 5.89(s, 1H) 6.80-6.88(m, 3H) 7.13(d, J=7.2Hz, 1H) 7.34-7.46(m, 3H) 7.54-7.62(m, 2H) 7.70(d, J=7.2Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１７９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
（１７９ａ） ４−（３−｛（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２７ｂ））１９８ｍｇのＴＨＦ６ｍｌ溶液に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（実施例（１６２ｃ））７１ｍｇとトリエチルアミン３００μｌを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣をＤＭＦ６ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３ｍｌを加え、８０℃で６時間攪拌した。
反応液を濃縮し、残渣をＴＨＦ：メタノール：酢酸＝５：５：１混合溶媒２．２ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム０．２ｇを加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（１７９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 576(M+H)+
（１７９ｂ） ４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ４−（３−｛（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル１７９ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣をメタノール１ｍｌ、酢酸１．３ｍｌ、水１ｍｌに溶解し、鉄粉２００ｍｇを加え６０℃にて２０時間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸０．４ｍｌ加え、反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物１４３ｍｇを白色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 522(M+H)+
（１７９ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩１４３ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３０．３６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.2Hz, 3H) 2.61(q, J=7.2Hz, 2H) 4.85-4.89(m, 2H) 5.25(s, 2H) 5.53(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(s, 1H) 7.21(s, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.88(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１８０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
（１８０ａ） ４−（３−｛（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例３０ｃ）１６０ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（実施例（１６２ｃ））５５ｍｇとトリエチルアミン３００μｌを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３ｍｌを加え、８０℃で６時間攪拌した。
反応液を濃縮し、残渣をＴＨＦ：メタノール：酢酸＝５：５：１混合溶媒２．２ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム０．２ｇを加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（１３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 592(M+H)+
（１８０ｂ） ４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ４−（３−｛（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル１３５ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣をメタノール１ｍｌ、酢酸１．３ｍｌ、水１ｍｌに溶解し、鉄粉１５０ｍｇを加え６０℃にて２０時間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸０．４ｍｌ加え、反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物１０９ｍｇを白色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 538(M+H)+
（１８０ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩１０９ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３０．５３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.11-2.20(m, 2H) 3.83(s, 3H) 4.10-4.19(m, 4H) 5.52(s, 1H) 6.80(d, J=2.0Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.89(d, J=2.0Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.88(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２２ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１８１ ４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１８１ａ） （２−｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−（４−シアノフェニルイミノ）−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１６３ｂ））３．４５ｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム１．８ｇおよび（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン３ｇを加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（３．７３ｇ、異性体混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な２つの異性体
δ 0.05(s, 6H) 0.88(s, 9H) 2.47(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.67(s, 3H) 3.92(t, J=4.8Hz, 2H) 3.98(t, J=4.8Hz, 2H) 6.13-6.17(m, 1H) 6.53(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.81(d, J=8.4Hz, 2H) 7.48(d, J=8.4Hz, 2H)
δ 0.10(s, 6H) 0.90(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.60 (s, 3H) 3.81(s, 3H) 3.98(t, J=4.8Hz, 2H) 4.08(t, J=4.8Hz, 2H) 6.74(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.90-6.94(m, 1H) 7.08(d, J=8.4Hz, 2H) 7.60(d, J=8.4Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 560(M+H)+
（１８１ｂ） ４−［（｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンゾニトリル
Figure 0005016592
 （２−｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−（４−シアノフェニルイミノ）−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル３．２ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン６００ｍｇ、トリエチルアミン１．５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応溶液にメタノール３０ｍｌ、酢酸４．５ｍｌを加えた。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム３ｇを加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物(３．４ｇ、粗生成物)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 0.08(s, 6H) 0.87(s, 9H) 3.65(s, 3H) 3.94-4.01(m, 2H) 4.07-4.12(m, 2H) 5.95(s, 1H) 6.61(dd, J=2.8, 4.8Hz, 1H) 6.67(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.80(d, J=9.2Hz, 2H) 7.36(t, J=4.8Hz, 1H) 7.45(d, J=9.2Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 592(M+H)+
（１８１ｃ） ４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンゾニトリル
Figure 0005016592
 ４−［（｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル）アミノ］ベンゾニトリル３．４ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、水５ｍｌを加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（２．２５ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.11(t, J=4.8Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.61(dd, J=2.8, 4.8Hz, 1H) 6.68(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.80(d, J=8.8Hz, 2H) 7.36(t, J=4.8Hz, 1H) 7.45(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 478(M+H)+
（１８１ｄ） ４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンゾニトリル２．２５ｇのピリジン３０ｍｌ溶液にトリエチルアミン１．５ｍｌ、アンモニウムスルフィド２０％水溶液３０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸を加え、濃縮した。
残渣を酢酸エチル−メタノールの混合溶媒にて洗浄し、４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）チオベンズアミド（２．００ｇ）を淡黄色固体として得た。
この化合物２ｇをアセトニトリル２５ｍｌに懸濁し、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −６５２ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −３１５ｍｇを追加し、更に３０分攪拌した。反応液にイソプロパノール２０ｍｌ、１，１，３，３−テトラメチルジシラザン０．８３ｍｌを加え６０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相系シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（１．１２８ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.82-3.94(m, 2H) 4.02-4.16(m, 2H) 5.95(s, 1H) 6.57-6.70(m, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(t, J=5.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 495(M+H)+
実施例１８２ ４−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
（１８２ａ） ｛２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 （２−｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−（４−シアノフェニルイミノ）−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１８１ａ））６１６ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液に酢酸０．０９ｍｌ、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ，ＴＨＦ溶液）１．３ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（３９４ｍｇ、異性体混合物）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な２つの異性体
δ 2.47(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.67(s, 3H) 3.90-3.96(m, 2H) 4.13(t, J=4.4Hz, 2H) 6.16(t, J=3.2Hz, 1H) 6.54(dd, J=3.2, 6.4Hz, 1H) 6.82(d, J=8.4Hz, 2H) 7.51(d, J=8.4Hz, 2H)
δ 2.34(s, 3H) 3.61(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.96-4.01(m, 2H) 4.04(t, J=4.4Hz, 2H) 6.73(dd, J=3.2, 6.4Hz, 1H) 6.97(t, J=3.2Hz, 1H) 7.09(d, J=8.4Hz, 2H) 7.62(d, J=8.4Hz, 2H)
（１８２ｂ） ４−（３−{（４−シアノフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル}−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル３９４ｍｇのＴＨＦ６ｍｌ溶液に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（実施例（１６２ｃ））１５３ｍｇとトリエチルアミン６００μｌを加え、窒素雰囲気下、６０℃で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６００μｌを加え、８５℃で終夜攪拌した。
反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒１０ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸５００μｌ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム７００ｍｇを加え、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（３７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.74(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.10(t, J=4.8Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.60-6.62(m, 1H) 6.66-6.70(m, 1H) 6.80(d, J=8.8Hz, 2H) 7.45(d, J=8.8Hz, 2H) 9.15(s, 1H)
（１８２ｃ） ４−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ４−（３−{（４−シアノフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル}−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル３７５ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６９４μｌを加え、室温で５時間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸８００μｌおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のエタノール８ｍｌ溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム２４１ｍｇとトリエチルアミン６７７μｌを加え、窒素雰囲気下、７０℃で１８時間撹拌した。
反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸１０ｍｌに溶解した。この溶液に、無水酢酸０．５ｍｌおよび１０％パラジウムカーボン（含水）１００ｍｇを加え、水素雰囲気下、２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（２６０ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 544 (M+H)+
1H-NMR(CD3OD) δ 3.74(s, 3H) 3.88(br.s, 2H) 4.10(br.s, 2H) 6.00(s, 1H) 6.59-6.61(br.s, 1H) 6.68(br.d, J=6.8Hz, 1H) 6.86(d, J=8.4Hz, 2H) 7.63(d, J=8.4Hz, 2H) 8.28(br.s, 1H) 8.80(br.s, 1H) 9.13(s, 1H)
実施例１８３ ２−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−３−ヒドロキシフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸
（１８３ａ） ２−｛３−［（３−ベンジルオキシ−４−シアノフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸
Figure 0005016592
 実施例（３７ａ）において、２−フルオロ−４−アミノベンゾニトリルの代わりに２−ベンジルオキシ−４−アミノベンゾニトリル［ＣＡＳ Ｎｏ．２８４０４４−４０−２］を用い、実施例（３７ａ）〜（３７ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 3.76(s, 3H) 3.77(s, 3H) 5.11(d, J=3.6Hz, 2H) 5.63(d, J=6.4Hz, 1H) 6.43(dd, J=8.4,1.6Hz, 1H) 6.59(d, J=1.6Hz, 1H) 6.97(d, J=8.4Hz, 1H) 7.05(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) 7.16(d, J=2.0Hz, 1H) 7.30-7.47(m, 9H) 7.62(td, J=7.6,1.6Hz, 1H) 7.78(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H)
（１８３ｂ） ２−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−３−ヒドロキシフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸
Figure 0005016592
 ２−｛３−［（３−ベンジルオキシ−４−シアノフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸１２０ｍｇのエタノール３ｍｌ溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム７２ｍｇとトリエチルアミン２０３μｌを加え、窒素雰囲気下、７０℃で３６時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。
残渣を酢酸４ｍｌに溶解した。この溶液に、無水酢酸０．４ｍｌおよび１０％パラジウムカーボン（含水）２５ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で９時間撹拌した。反応溶液に１０％パラジウムカーボン（含水）２５ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で１９時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、２−｛３−［（４−カルバムイミドイル−３−ヒドロキシフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩３０ｍｇを淡黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 505 (M+H)+
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１．５９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.84(s, 3H) 3.88(s, 3H) 5.39(s, 1H) 6.44(dd, J=9.2,2.0Hz, 1H) 6.75(br.s, 1H) 6.99(d, J=8.4Hz, 1H) 7.05(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) 7.22(d, J=2.4Hz, 1H) 7.39-7.47(m, 4H) 7.68(m, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２３ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１８４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ４−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩（実施例１２５）７６ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３３．７８ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.69(s, 3H) 3.80(s, 3H) 5.94(s, 1H) 6.81(d, J=11.2Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.08(d, J=7.2Hz, 1H) 7.51(Sept, J=4.0Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 7.80(t, J=8.4Hz, 1H) 8.35(d, J=4.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例１８５ ４−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
（１８５ａ） ４−アミノ−２−メタンスルホニルチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 室温で４−アミノ−２−メチルスルファニルチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．３９７３６−２９−３］４１．８ｇを水：メタノール＝１：１の混合溶媒３ｌに加え、攪拌しながらオキソン（登録商標）３５２ｇを１５分に亘って少しずつ加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル８ｌと水５ｌに注いだ。有機層を水５ｌと飽和食塩水３ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（３４．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.36(t, J=7.5Hz,3H) 3.29(s, 3H) 4.34(q,J=7.5Hz, 2H) 6.00(br.s, 2H)
（１８５ｂ） ４−アミノチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 室温で４−アミノ−２−メタンスルホニルチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル３４．５ｇのメタノール：ＴＨＦ＝１：１混合溶媒１ｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム１０．４ｇを２０分に亘って少しずつ加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後、酢酸エチル８ｌと水４ｌに注いだ。有機層を水３ｌと飽和食塩水３ｌで洗浄し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（１９．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.37(t, J=7.5Hz, 3H) 4.30(t, J=7.5Hz, 2H) 5.87(br.s, 2H) 8.54(s, 1H)
（１８５ｃ） ４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 ４−アミノチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（１９．３ｇ）の濃塩酸溶液（１００ｍｌ）に亜硝酸ナトリウム（８．５ｇ）の水溶液（１２ｍｌ）を０〜５℃で滴下した。この混合液を０℃で３０分撹拌した。この混合液に塩化すず（ＩＩ）（８４．９ｇ）の濃塩酸溶液（１２０ｍｌ）を０〜１０℃で滴下し、さらに同温で２時間撹拌し、３０分室温で攪拌した。反応混合液を濾過し、この濾液を炭酸カリウム５００ｇおよびセライト１００ｇの酢酸エチル懸濁液（２ｌ）に撹拌しながら注意深く加えた。さらにこの酢酸エチル懸濁液に濾取物を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌで塩基性にした。静置後、大半の上澄み（有機層Ａ）１．５ｌを分取した。残りの懸濁液をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル１ｌと水５００ｍｌで洗浄し、これらの濾液を有機層Ｂと水層Ａに分離した。さらに、濾取物に酢酸エチル（１ｌ）と無水硫酸マグネシウムを加え撹拌した後、濾過した。この濾液で水層Ａを再抽出した。濾取物の洗浄と、水層Ａの再抽出を同様に４回繰り返した。得られた有機層に有機層Ａと有機層Ｂを合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）にて精製し、標記化合物（１１．９ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.35(t, J=7.5Hz, 3H) 4.14(br.s, 2H) 4.30(q, J=7.5Hz, 2H) 7.55(br.s, 1H) 8.60(s, 1H)
（１８５ｄ） ４−（３−｛（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−［４−(５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル)フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 ｛２−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例１６０ａ）１１７ｍｇのＤＭＦ４ｍｌ溶液に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル５２ｍｇとトリエチルアミン０．０３８ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１０ｍｌ、酢酸０．０５ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１２５ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍｌと水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.22(t, J=7.3Hz, 3H) 1.40(t, J=6.8Hz, 3H) 2.59(s, 3H) 3.94(s, 3H) 4.08(q, J=7.3Hz, 2H) 4.25(q, J=6.8Hz, 2H) 5.69(s, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 7.38(s, 1H) 7.80(d, J=9.2Hz，2H) 7.84(s, 1H) 9.16(s, 1H)
（１８５ｅ） ４−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）｝チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 ４−（３−｛（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−［４−(５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル)フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル６４ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００μｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応液にメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒６ｍｌと鉄粉６２ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１５時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩を得た。
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１０．３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.39(t, J=7.2Hz, 3H) 3.94(s, 3H) 4.09(q, J=7.2Hz, 2H) 5.78(s, 1H) 6.88(d, J=8.9Hz, 2H) 7.36(d, J=1.2Hz, 1H) 7.64(d, J=8.9Hz, 2H) 7.83(d, J=1.2Hz, 1H) 8.90(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１８６ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（１８６ａ） ５−｛（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 実施例（３４ａ）において［２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１６９ａ））を用い、実施例（３４ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.58(s, 3H) 3.97(s, 3H) 4.05(s, 3H) 5.73(s, 1H) 6.85(d, J=8.9Hz, 2H) 7.39(d, J=1.5Hz, 1H) 7.65(dd, J=7.5,3.4Hz, 1H) 7.80(d, J=8.9Hz, 2H) 7.85(d, J=1.5Hz, 1H) 8.48(dd, J=7.5,0.8Hz, 1H) 8.77(dd, J=3.4,0.8Hz, 1H)
（１８６ｂ） ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３４ｂ）において、５−｛（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル］−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンの代わりに５−｛（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンを用い、実施例（３４ｂ）と同様に処理し、４−｛［［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩を得た。
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１６．０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.84(s, 3H) 3.93(s, 3H) 5.67(s, 1H) 6.88(d, J=8.9Hz, 2H) 7.21(dd, J=7.9,4.5Hz, 1H) 7.33(dd, J=7.9,1.3Hz, 1H) 7.40(d, J=1.5Hz, 1H) 7.62(d, J=8.9Hz, 2H) 7.83(dd, J=4.5,1.3Hz, 1H) 7.84(d, J=1.5Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１８７ ５−｛３−［（Ｒ）または（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
（１８７ａ） ３−ベンジル−５−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 ５−アミノ−３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１６９６１６−２９−９］２．９４ｇの３５％塩酸溶液１０ｍｌに亜硝酸ナトリウム（８６９ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）を０〜５℃で滴下した。この混合液を０℃で３０分撹拌した。この混合液に塩化すず（ＩＩ）（９．１ｇ）の濃塩酸溶液（１０ｍｌ）を０〜１０℃で滴下し、さらに同温で２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、少量の水で洗浄した。この固体に水１００ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌを加え、炭酸カリウムで塩基性に調節した後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル３．９ｇを加え４８時間室温で攪拌した。反応液に酢酸エチル４００ｍｌと水２００ｍｌを加え、溶液を分離し、水層を酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（３．７１ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.33(t, J=7.6Hz, 3H) 1.49(s, 9H) 4.28(q, J=7.6Hz, 2H) 5.37(s, 2H) 6.59(br.s, 1H) 7.15(m, 2H) 7.27-7.35(m, 3H)
（１８７ｂ） ３−ベンジル−５−ヒドラジノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 ３−ベンジル−５−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル３．７ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。トルエン１００ｍｌを加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル４００ｍｌに溶解し、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（１．６５ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.34(t, J=7.2Hz, 3H) 4.22(q, J=7.2Hz, 2H) 5.39(s, 2H) 6.50(br.s, 1H) 7.15(d, J=7.7Hz, 2H) 7.28-7.36(m, 3H)
（１８７ｃ） ３−ベンジル−５−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−シアノフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（２ａ）において、２−フルオロ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例（２ａ）〜（２ｅ）と同様に処理し、［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルを得た。
この化合物４１５ｍｇのＤＭＦ８ｍｌ溶液に３−ベンジル−５−ヒドラジノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル２８６ｍｇとトリエチルアミン０．１５３ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１５ｍｌ、酢酸０．２３ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム６２８ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍｌと水５０ｍｌを加え、有機層を水２０ｍｌと飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、３−ベンジル−５−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル（１５３ｍｇ）を得た。
この化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（４６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.01(t, J=7.6Hz, 3H) 3.76(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.10(m, 2H) 5.59(s, 2H) 5.87(s, 1H) 6.79(d, J=8.8Hz, 2H) 6.85(d, J=10.2Hz, 1H) 7.06(d, J=7.4Hz, 1H) 7.22(br.d, J=8.8Hz, 2H) 7.26-7.34(m, 3H) 7.44(d, J=8.8Hz, 2H) 8.01(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２３ｍｉｎ（カラム名称：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、２０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：ダイセル化学工業、移動相：酢酸エチル／ヘプタン＝１／１、溶出速度：１０ｍｌ／ｍｉｎ）
（１８７ｄ） ３−ベンジル−５−（３−｛（Ｒ）または（Ｓ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ］−メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 0005016592
 ３−ベンジル−５−｛（Ｒ）または（Ｓ）−３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル（実施例（１８７ｃ））４５ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌを加え、室温で５時間攪拌した。５Ｎ塩酸０．４ｍｌを加え、減圧濃縮した。
残渣をメタノール３ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム５２ｍｇとトリエチルアミン０．１２６ｍｌを加え、窒素雰囲気下、６５℃で１６時間撹拌した。同量の試薬を追加した後、更に２４時間６５℃で撹拌した。冷却後、反応溶液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（３４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.76(s, 3H) 3.81(s, 3H) 5.65(d, J=14.9Hz, 1H) 5.70(d, J=14.9Hz, 1H) 5.84(s, 1H) 6.79(d, J=9.1Hz, 2H) 6.82(d, J=11.2Hz, 1H) 7.05(d, J=7.1Hz, 1H) 7.23-7.31(m, 5H) 7.45(d, J=9.1Hz, 2H) 7.74(s, 1H)
（１８７ｅ） ５−｛３−［（Ｒ）または（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 0005016592
 ３−ベンジル−５−（３−｛（Ｒ）または（Ｓ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ］−メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例１８７ｄ）３０ｍｇのエタノール６ｍｌ溶液に５％パラジウムカーボン粉末１０ｍｇと蟻酸アンモニウム９４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で６０時間撹拌した。冷却後、反応溶液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（０．３６ｍｇ）を褐色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.77(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.88(s, 1H) 6.85(m, 3H) 7.07(d, J=7.0Hz, 1H) 7.62(m, 3H)
実施例１８８ ４−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
（１８８ａ） ４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、０℃で［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４４（２００３）ｐ８６９７）１０．２ｇのジクロロメタン５００ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン８．８ｍｌおよびトリフルオロ酢酸無水物８．６ｍｌを加え、２０時間攪拌した。酢酸エチル５００ｍｌおよび水５００ｍｌを加え、有機層を水２００ｍｌと飽和食塩水２００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（９．６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.55(s, 9H) 6.66(s, 1H) 7.54(d, J=8.5Hz, 2H) 8.03(d, J=8.5Hz, 2H)
この化合物９．６ｇのジクロロメタン３０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸３０ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチル５００ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌを加えた。有機層を水３００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（６．８ｇ）をピンク色の固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 6.75(d, J=8.5Hz, 2H) 7.90(d, J=8.5Hz, 2H)
（１８８ｂ） ［２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（４１ｄ）において、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミンの代わりに４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミンを用い、実施例（４１ｄ）と同様に処理し、標記化合物を淡黄色化合物として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.34(s, 3H) 3.65(s, 3H) 3.93(s, 3H) 4.36(m,2H) 4.44(m, 2H) 6.89(d,J=9.2Hz,1H) 7.10(d, J=8.9Hz, 2H) 8.09(d, J=8.9Hz, 2H)
（１８８ｃ） ４−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル１１３ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（実施例（１８５ｃ））４０ｍｇとトリエチルアミン０．０３０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノール５ｍｌ、酢酸０．０３５ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１０３ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍｌと水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.25(t, J=7.3Hz, 3H) 3.78(s, 3H) 4.27(q, J=7.3Hz, 2H) 4.29(s, 4H) 5.93(s, 1H) 6.68(d, J=5.5Hz, 1H) 6.86(d, J=8.9Hz, 2H) 7.89(d, J=8.9Hz, 2H) 9.15(s, 1H)
（１８８ｄ） ４−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 ４−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）｝チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル５７ｍｇのメタノール２ｍｌに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。メタノール２ｍｌ、酢酸２ｍｌと鉄粉３８ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１８時間攪拌した後、６５℃で６時間攪拌した。冷却後、反応溶液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸を得た。
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（２．９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.77(s, 3H) 4.29(s, 4H) 5.85(s, 1H) 6.66(d, J=6.4Hz, 1H) 6.84(d, J=8.4Hz, 2H) 7.63(d, J=8.4Hz, 2H) 8.86(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２９ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１８９ ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（１８９ａ） ［２−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（３３ｄ）において、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミンの代わりに４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン（実施例（１８８ａ））を用い、実施例（３３ｄ）と同様に処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.05(m, 2H) 2.34(s, 3H) 2.77(t, J=6.8Hz, 2H) 3.64(s, 3H) 3.92(s, 3H) 4.34(t, J=5.5Hz, 2H) 7.14(d, J=8.6Hz, 2H) 8.08(d, J=8.6Hz, 2H)
（１８９ｂ） ５−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル１６０ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル ビス塩酸塩（実施例（１５７ｂ））８７ｍｇとトリエチルアミン０．１２４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール８ｍｌ、酢酸０．０６８ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１８７ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍｌと水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.25(t, J=7.3Hz, 3H) 1.97(quint, J=6.7Hz, 2H) 2.75(t, J=6.7Hz, 2H) 3.66(s, 3H) 4.12-4.19(m, 4H) 5.88(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.94(d, J=6.3Hz, 1H) 7.87(d, J=8.8Hz, 2H) 8.24(s, 1H)
（１８９ｃ） ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 0005016592
 ５−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル７４ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒６ｍｌ溶液に鉄粉６４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２０時間撹拌した。濾過後、反応溶液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル２２ｍｇを得た。
この化合物２２ｍｇのアセトニトリル１ｍｌＤＭＦ０．５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０１６ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン０．３ｍｇと二炭酸ジ−ｔ−ブチルの１Ｍアセトニトリル溶液０．０９１ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、残渣にメタノール１ｍｌと水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液１ｍｌを加え、室温で８時間攪拌した。反応液に酢酸２ｍｌ、水１ｍｌ、メタノール１ｍｌを加え、５０℃で１５時間攪拌した。反応液を冷却後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.00(m, 2H) 2.76(t, J=6.6Hz, 2H) 3.75(s, 3H) 4.18(t, J=5.6Hz, 2H) 5.86(s, 1H) 6.84(d, J=8.6Hz, 2H) 6.91(d, J=6.5Hz, 1H) 7.62(d, J=8.6Hz, 2H) 7.99(s,1H)
実施例１９０ ４−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
（１９０ａ） ４−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１８９ａ））１１１ｍｇのＤＭＦ４ｍｌ溶液に４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（実施例（１８５ｃ））３７ｍｇとトリエチルアミン０．０３１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２０時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール４ｍｌ、酢酸０．０３２ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム８３ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍｌと水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) 1.24(t, J=7.3Hz, 3H) 2.00(tt, J=7.0,5.6Hz, 2H) 2.78(t, J=7.0Hz, 2H) 3.77(s, 3H) 4.20(t, J=5.6Hz, 2H) 4.25(q, J=7.3Hz, 2H) 5.91(s, 1H) 6.85(d, J=9.0Hz, 2H) 6.94(d, J=7.3Hz, 1H) 7.87(d, J=9.0Hz, 2H) 9.15(s, 1H)
（１９０ｂ） ４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 ４−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル７４ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。この反応液に酢酸２ｍｌ、水１．５ｍｌと鉄粉７４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１５時間撹拌した。反応溶液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.00(tt, J=7.0,5.6Hz, 2H) 2.76(t, J=7.0Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 4.20(t, J=5.6Hz, 2H) 5.94(s, 1H) 6.86(d, J=8.9Hz, 2H) 6.88(d, J=7.5Hz, 1H) 7.64(d, J=9.0Hz, 2H) 8.29(br.s, 1H) 8.78(br.s, 1H) 9.14(s, 1H)
(１９０ｃ) ４−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 ４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩３３ｍｇをＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 2.00(tt, J=7.0,5.3Hz, 2H) 2.76(t, J=7.0Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 4.20(t, J=5.3Hz, 2H) 5.87(s, 1H) 6.84(d, J=8.9Hz, 2H) 6.91(d, J=7.0Hz, 1H) 7.64(d, J=8.9Hz, 2H) 8.87(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１９１ ５−｛３−［（Ｒ）または（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
（１９１ａ） ３−ベンジル−５−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１６８ｂ）において、３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸 メチルエステルの代わりに３−ベンジル−５−ヒドラジノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル（実施例（１８７ｂ））を用い、実施例（１６８ｂ）と同様に処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.05(t, J=7.2Hz, 3H) 3.72(s, 3H) 4.14(m, 2H) 4.35(s, 4H) 5.50(s, 2H) 5.63(d, J=5.3Hz, 1H) 5.75(d, J=5.3Hz, 1H) 6.45(d, J=6.9Hz, 1H) 6.59(d, J=8.8Hz, 2H) 7.23-7.25(m, 3H) 7.37(d, J=7.8Hz, 2H) 7.39(d, J=8.8Hz, 2H) 7.54(s, 1H)
（１９１ｂ） ３−ベンジル−５−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−シアノフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 ３−ベンジル−５−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル３０６ｍｇを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち後半画分（９７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.98(t, J=7.2Hz, 3H) 3.74(s, 3H) 4.12(m, 2H) 4.30(m, 4H) 5.48(d, J=15.3Hz, 1H) 5.53(d, J=15.3Hz, 1H) 5.73(s, 1H) 6.47(d, J=6.9Hz, 1H) 6.55(d, J=8.8Hz, 2H) 7.23 (m, 2H) 7.31-7.39(m, 3H) 7.39(d, J=8.8Hz, 2H) 7.54(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；３５ｍｉｎ（カラム名称：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、２０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：ダイセル化学工業、移動相：酢酸エチル／ヘプタン＝６／４、溶出速度：１０ｍｌ／ｍｉｎ）
（１９１ｃ） ３−ベンジル−５−（３−｛（Ｒ）または（Ｓ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例（１８７ｄ）において、３−ベンジル−５−｛（Ｒ）または（Ｓ）−３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステルの代わりに３−ベンジル−５−｛３−［（Ｒ）または（Ｓ）−（４−シアノフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル（実施例（１９１ｂ））を用い、実施例（１８７ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.75(s, 3H) 4.28(s, 4H) 5.65(d, J=14.5Hz, 1H) 5.69(d, J=14.5Hz, 1H) 5.84(s, 1H) 6.63(d, J=5.7Hz, 1H) 6.79(d, J=8.8Hz, 2H) 7.22-7.30(m, 5H) 7.45(d, J=8.8Hz, 2H) 7.75(s, 1H)
（１９１ｄ） ５−｛３−［（Ｒ）または（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１８７ｅ）において、３−ベンジル−５−（３−｛（Ｒ）または（Ｓ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ］−メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに３−ベンジル−５−（３−｛（Ｒ）または（Ｓ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例（１９１ｃ））を用い、０．１％酢酸の代わりに０．１％トリフルオロ酢酸を用い、実施例（１８７ｅ）と同様に処理し、標記化合物を褐色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.76(s, 3H) 4.30(s, 4H) 5.88(s, 1H) 6.65(d, J=6.0Hz, 1H) 6.84(d, J=9.1Hz, 2H) 7.60(s, 1H) 7.62(d, J=9.1Hz, 2H)
実施例１９２ ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル 酢酸塩
（１９２ａ） ５−（３−{（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１ｅ）において、［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
（実施例（３０ｃ））を用い、２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩の代わりに３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル ビス塩酸塩（実施例（１５７ｂ））を用い、実施例（１ｅ）〜実施例（１ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 629 (M+Na)+
（１９２ｂ） ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ｇ）において、２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに５−（３−｛（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−［４−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用い、０．１％トリフルオロ酢酸の代わりに０．１％酢酸を用い、実施例（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.1Hz, 3H) 1.97(s, 3H) 2.22(m, 2H) 3.78(s, 3H) 4.12-4.30(m, 6H) 5.95(s, 1H) 6.80(d, J=6.2Hz, 1H) 6.87(d, J=9.0Hz, 2H) 7.65(d, J=9.0Hz, 2H) 8.26(s, 1H)
実施例１９３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
（１９３ａ） {２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］エチリデン}カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１ａ）において、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミンの代わりに４−（５−トリフルオロメチルメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン（実施例（１８８ａ））を用い、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例（１ａ）〜実施例（１ｄ）と同様に処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.34(s, 3H) 3.65(s, 3H) 3.96(s, 3H) 3.97(s, 3H) 6.90(d, J=8.6Hz, 1H) 7.23(d, J=8.3Hz, 2H) 7.30(dd, J=8.6,2.3Hz, 1H) 7.61(d, J=2.3Hz, 1H) 8.09(d, J=8.3Hz, 2H)
（１９３ｂ） ４−（３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１８５ｄ）において、｛２−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに{２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］エチリデン}カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（１８５ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.3Hz, 3H) 3.84(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.44(q, J=7.3Hz, 2H) 5.62(s, 1H) 6.87(d, J=8.7Hz, 2H) 6.98(d, J=8.2Hz, 1H) 7.11(dd, J=8.2,1.8Hz, 1H) 7.15(d, J=1.8Hz, 1H) 7.87(d, J=8.7Hz, 2H) 9.16(s, 1H)
（１９３ｃ） ４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１９０ｂ）において、４−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステルの代わりに４−（３−｛（３，４−ジメトキシフェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステルを用い、実施例（１９０ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.82(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.60(s, 1H) 6.86(d, J=8.9Hz, 2H) 6.97(d, J=8.3Hz, 1H) 7.09(dd, J=8.3,1.8Hz,1H) 7.15(d, J=1.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.9Hz, 2H) 8.90(s, 1H)
（１９３ｄ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸１５ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３．１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.82(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.57(s, 1H) 6.86(d, J=8.9Hz, 2H) 6.97(d, J=8.3Hz, 1H) 7.09(dd, J=8.3,1.8Hz,1H) 7.15(d, J=1.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.9Hz, 2H) 8.88(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２３ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１９４ （Ｒ）および（Ｓ）−５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 酢酸塩（実施例（１５７ｅ））０．８ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（０．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.98(s, 3H) 3.78(s, 3H) 3.82(s, 3H) 5.92(s, 1H) 6.84(d, J=10.6Hz, 1H) 6.86(d, J=9.1Hz, 2H) 7.07(d, J=6.8Hz, 1H) 7.63(d, J=9.1Hz, 2H) 7.98(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１９５ ３−（３−｛（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
（１９５ａ） ｛２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１８ｅ）において、ヨードエタンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用い、実施例（１８ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（１９５ｂ） ３−（３−｛（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例（１６９ｂ）において、｛２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（１６９ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.41(s, 3H) 3.72-3.74(m, 2H) 3.84(s, 3H) 4.11-4.13(m, 2H) 5.56(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.98(d, J=8.4Hz, 1H) 7.06(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.07(d, J=5.6Hz, 1H) 7.16(d, J=2.0Hz, 1H) 7.43(d, J=5.6Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例１９６ ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１５７ｅ）において、５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル 酢酸塩の代わりに、５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル 酢酸塩（実施例（１９２ｂ））を用い、実施例（１５７ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 2.21(m, 2H) 3.75(s, 3H) 4.08-4.30(m, 4H) 5.90(s, 1H) 6.79(d, J=6.2Hz, 1H) 6.84(d, J=8.6Hz, 2H) 7.62(d, J=8.6Hz, 2H) 8.01(s, 1H)
実施例１９７ ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル トリフルオロ酢酸塩
（１９７ａ） ５−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１６８ｂ）において、３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸 メチルエステルの代わりに、３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル ビス塩酸塩（実施例（１５７ｂ））を用い、実施例（１６８ｂ）と同様に処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.20(t, J=7.2Hz, 3H) 3.82(s, 3H) 4.15(m, 2H) 4.21(s, 4H) 5.80(s, 1H) 6.50(br.s, 1H) 6.62(d, J=8.5Hz, 2H) 7.35(d, J=8.5Hz, 2H) 8.04(s, 1H)
（１９７ｂ） ５−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１７６ｃ）において、２−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（６−フルオロ−９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ニコチン酸の代わりに５−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステルを用い、実施例（１７６ｃ）と同様に処理し，標記化合物を褐色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.17(t, J=7.3Hz, 3H) 3.77(s, 3H) 4.15(m, 2H) 4.19(m, 4H) 5.83(s, 1H) 6.68(d, J=6.2Hz, 1H) 6.75(d, J=8.8Hz, 2H) 7.43(d, J=8.8Hz, 2H) 8.25(s, 1H)
（１９７ｃ） ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１ｇ）において、２−（３−｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸の代わりに５−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル１５ｍｇを用い、０．１％トリフルオロ酢酸の代わりに０．１％酢酸を用い、実施例（１ｇ）と同様に処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.05(t, J=7.1Hz, 3H) 3.64(s, 3H) 4.00(q, J=7.1Hz, 2H) 4.21-4.80(m, 4H) 5.62(s, 1H) 6.77(d, J=6.2Hz,1H) 6.79(d, J=8.7Hz, 2H) 7.44(br.s, 1H) 7.56(d, J=8.7Hz, 2H)
実施例１９８ （Ｒ）または（Ｓ）−５−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 酢酸塩
（１９８ａ） ３−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）ピラゾール−１，４−ジカルボン酸 ４−ベンジルエステル １−ｔ−ブチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１５７ａ）において、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステルの代わりに３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ベンジルエステルを用い、実施例（１５７ａ）と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.60(s, 18H) 5.29(s, 2H) 6.56(br.s, 1H) 7.21(br.s, 1H) 7.43-7.42(m, 5H) 8.32(s, 1H)
（１９８ｂ） ５−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ベンジルエステル ビス塩酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１５７ｂ）において、３−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステルの代わりに３−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）ピラゾール−１，４−ジカルボン酸 ４−ベンジルエステル １−ｔ−ブチルエステルを用い、実施例（１５７ｂ）と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 5.29(s, 2H) 7.30-7.44(m, 5H) 8.08(s, 1H)
（１９８ｃ） ５−｛３−［｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−（４−シアノフェニルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ベンジルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１７７ｂ）において、（２−｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステルの代わりに（２−｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−（４−シアノフェニルイミノ）−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１６３ｃ））を用い、３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル ビス塩酸塩の代わりに５−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ベンジルエステル ビス塩酸塩を用い実施例（１７７ｂ）と同様に処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 0.06(s, 6H) 0.84(s, 9H) 1.94(quint, J=6.5Hz, 2H) 3.68(s, 3H) 3.80(t, J=6.5Hz, 2H) 4.08(t, J=6.5Hz, 2H) 5.12(d, J=12.8Hz, 1H) 5.15(d, J=12.8Hz, 1H) 5.76(s, 1H) 6.54(t, J=2.9Hz, 1H) 6.58(dd, J=7.5,2.9Hz, 1H) 6.72(d, J=8.9Hz, 2H) 7.27(s, 5H) 7.49(d, J=8.9Hz, 2H) 8.25(s, 1H)
（１９８ｄ） ３−｛３−［｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−（４−シアノフェニルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ベンジルエステル
Figure 0005016592
 ０℃で５−｛３−［｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−（４−シアノフェニルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ベンジルエステル２５９ｍｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０６０ｍｌとα−クロロトリフェニルメタン１０９ｍｇを加え、０℃で１時間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。酢酸エチル１５０ｍｌと水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（１７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.06(s, 6H) 0.90(s, 9H) 2.04(m, 2H) 3.64(s, 3H) 3.83(t, J=6.1Hz, 2H) 4.08(t, J=6.1Hz, 2H) 5.05(d, J=12.7Hz, 1H) 5.14(d, J=12.7Hz, 1H) 5.42(d, J=4.8Hz, 1H) 5.45(d, J=4.8Hz, 1H) 6.30(m, 1H) 6.50(m, 1H) 6.52(d, J=9.0Hz, 2H) 7.11-7.25(s, 20H) 7.38(d, J=9.0Hz, 2H) 7.98(s, 1H)
（１９８ｅ） （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−（４−シアノフェニルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ベンジルエステル
Figure 0005016592
 ３−｛３−［｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−（４−シアノフェニルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ベンジルエステル１７７ｍｇを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち後半画分（４４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 0.00(s, 6H) 0.84(s, 9H) 1.93(quint, J=6.1Hz, 2H) 3.64(s, 3H) 3.79(t, J=6.1Hz, 2H) 4.07(t, J=6.1Hz, 2H) 5.07(d, J=12.4Hz, 1H) 5.11(d, J=12.4Hz, 1H) 5.73(s, 1H) 6.50(dd,J=4.5,2.9Hz, 1H) 6.50(dd,J=7.4,2.9Hz, 1H) 6.69(d, J=8.8Hz, 2H) 7.11-7.34(s, 20H) 7.37(d, J=8.8Hz, 2H) 7.92(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；３５ｍｉｎ（カラム名称：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：ダイセル化学工業、移動相：酢酸エチル／ヘプタン＝２／８、溶出速度：１０ｍｌ／ｍｉｎ）
（１９８ｆ） （Ｒ）または（Ｓ）−５−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 （Ｒ）または（Ｓ）−３−｛３−［｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−（４−シアノフェニルアミノ）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ベンジルエステル（実施例（１９８ｅ））４４ｍｇのメタノール４ｍｌ溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム３２ｍｇとトリエチルアミン０．０６３ｍｌを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１５時間撹拌した。
溶液を減圧除去し、残渣をメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒６ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した。
溶液を減圧除去し、残渣をメタノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素０．０４ｇを加え、４．５ｋｇ/ｃｍ２の水素雰囲気下、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（４ｍｇ）を褐色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 2.00(quint, J=6.1Hz, 2H) 3.74(s, 3H) 3.76(t, J=6.1Hz, 2H) 4.13(t, J=6.1Hz, 2H) 5.93(s, 1H) 6.60(dd, J=4.8,2.9Hz, 1H) 6.65(dd, J=7.2,2.9Hz, 1H) 6.85(d, J=8.9Hz, 2H) 7.62(d, J=8.9Hz, 2H) 8.04(s, 1H)
実施例１９９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（１９９ａ） ３−（３−｛｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
Figure 0005016592
 （３−ｔ−ブトキシピラジン−２−イル）ヒドラジン(実施例（１５４ａ）)１３９ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。トルエン５０ｍｌを加え、減圧で濃縮し、メタノール５０ｍｌを加え減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル１０ｍｌと４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液で処理し、３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラジン−２−オン 塩酸塩を濾取した。
（２−｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２００ａ））７０ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に３−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラジン−２−オン 塩酸塩２４ｍｇとトリエチルアミン０．０３３ｍｌを加え、８５℃で１６時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をメタノール５ｍｌに溶解し、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム５８ｍｇと酢酸０．０５６ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル４０ｍｌと水２０ｍｌを加え、有機層を水２０ｍｌと飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 0.01(s, 6H) 0.80(s, 9H) 2.50(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.89(t, J=4.6Hz, 2H) 4.01(t, J=4.6Hz, 2H) 5.86(s, 1H) 6.52-6.57(m, 2H) 6.81(d, J=9.1Hz, 2H) 7.30(d, J=4.1Hz, 1H) 7.42(d, J=4.1Hz, 1H) 7.70(d, J=9.1Hz, 2H)
（１９９ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ３−（３−｛｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン３４ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒４．５ｍｌ溶液に鉄粉５５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で２４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩（５．９ｍｇ）を得た。
この化合物５．９ｍｇを、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１．８ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.87(t, J=4.7Hz, 2H) 4.08(t, J=4.7Hz, 2H) 5.94(s, 1H) 6.63-6.65(m, 2H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 7.47(br.s, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 7.65(br.s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２００ ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（２００ａ） （２−｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３ｄ））５２２ｍｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液に炭酸カリウム１７３ｍｇおよび（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン０．２６９ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水２５ｍｌと塩化アンモニウム飽和水溶液２５ｍｌを加え、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)主な２つの異性体
δ 0.03(s, 6H) 0.85(s, 9H) 2.46(s, 3H) 2.52(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.91(t, J=4.9Hz, 2H) 3.98(t, J=4.9Hz, 2H) 6.13(dd, J=3.8,2.8Hz, 1H) 6.51(dd, J=7.2,2.8Hz, 1H) 6.84(d, J=8.5Hz, 2H) 7.89(d, J=8.5Hz, 2H)
δ 0.09(s, 6H) 0.90(s, 9H) 2.33(s, 3H) 2.65(s, 3H) 3.60(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.99(t, J=4.9Hz, 2H) 4.08(t, J=4.9Hz, 2H) 6.73(dd, J=7.2,2.8Hz, 1H) 6.97(dd, J=3.8,2.8Hz, 1H) 7.11(d, J=8.5Hz, 2H) 8.03(d, J=8.5Hz, 2H)
（２００ｂ） ５−｛｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 （２−｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル７０ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジン１９ｍｇとトリエチルアミン０．０１７ｍｌを加え、８５℃で１６時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をメタノール５ｍｌに溶解し、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム５８ｍｇと酢酸０．０５６ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル４０ｍｌと水２０ｍｌを加え、有機層を水２０ｍｌと飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 0.01(s, 6H) 0.82(s, 9H) 2.51(s, 3H) 3.67(s, 3H) 3.91(m, 2H) 4.13(m, 2H) 5.92(s, 1H) 6.55-6.59(m, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.53(dd, J=7.8,4.7Hz, 1H) 7.73(d, J=8.8Hz, 2H) 8.48(dd, J=7.8,1.5Hz, 1H) 8.66(dd, J=4.7,1.5Hz, 1H)
（２００ｃ） ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ５−｛｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン５５ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒４．５ｍｌ溶液に鉄粉５５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で２４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.96(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.89(t, J=4.9Hz, 2H) 4.11(t, J=4.9Hz, 2H) 6.02(s, 1H) 6.62(dd, J=4.8,3.1Hz, 1H) 6.68(dd, J=7.5,3.1Hz, 1H) 6.87(d, J=9.2Hz, 2H) 7.23(dd, J=8.0,4.6Hz, 1H) 7.33(dd, J=8.0,1.5Hz, 1H) 7.63(d, J=9.2Hz, 2H) 7.81(dd, J=4.6,1.5Hz, 1H)
実施例２０１ ４−（｛（Ｒ）および（Ｓ）−［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩（実施例（２００ｃ））２１ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（９．１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.96(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.88(t, J=4.9Hz, 2H) 4.09(t, J=4.9Hz, 2H) 5.99(s, 1H) 6.62-6.67(m, 2H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 7.21(dd, J=8.0,4.6Hz, 1H) 7.32(dd, J=8.0,1.5Hz, 1H) 7.62(d, J=9.2Hz, 2H) 7.81(dd, J=4.6,1.5Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２０２ ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（２０２ａ） ２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．８８３５７６−３１−６］を用い、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、実施例（３ｅ）と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.47(s, 3H) 3.79(m, 2H) 4.20(m, 2H) 3.80(s, 3H) 6.80-6.84(m, 2H) 10.35(s, 1H)
（２０２ｂ） {２−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−メチルスルファニル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］エチリデン}カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１ａ）において、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミンの代わりに４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン（実施例（１８８ａ））を用い、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例（１ａ）〜（１ｄ）と同様に処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な異性体
δ 2.47(s, 3H) 3.46(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.69(t, J=4.8Hz, 2H) 3.84(s, 3H) 4.06(t, J=4.8Hz, 2H) 6.16(t, J=3.3Hz, 1H) 6.52(dd, J=7.1,3.3Hz, 1H) 6.88(d, J=9.2Hz, 2H) 7.95(d, J=9.2Hz, 2H)
（２０２ｃ） ５−｛［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 {２−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−メチルスルファニル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］エチリデン}カルバミン酸 メチルエステル（８６ｍｇ）のＤＭＦ３ｍｌ溶液に（３−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジン２５ｍｇとトリエチルアミン０．０２３ｍｌを加え、８５℃で１６時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をメタノール５ｍｌに溶解し、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム６６ｍｇと酢酸０．０８５ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍｌと水２０ｍｌを加え、有機層を水２０ｍｌと飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.41(s, 3H) 3.73(s, 3H) 3.74(m, 2H) 4.15(m, 2H) 6.00(s, 1H) 6.61-6.64(m, 2H) 6.85(d, J=8.9Hz, 2H) 7.60(dd, J=8.0,4.5Hz, 1H) 7.85(d, J=8.9Hz, 2H) 8.46(dd, J=8.0,1.6Hz, 1H) 8.72(dd, J=4.5,1.6Hz, 1H)
（２０２ｄ） ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ５−｛［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン３８ｍｇのメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒４．５ｍｌ溶液に鉄粉５５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６５℃で２４時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.41(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.75(m, 2H) 4.17(m, 2H) 6.02(s, 1H) 6.62(dd, J=4.0,2.9Hz, 1H) 6.67(dd, J=6.6,2.9Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.22(dd, 8.0,4.7Hz, 1H) 7.33(dd, J=8.0,1.3Hz, 1H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 7.81(dd, J=4.7,1.3Hz, 1H)
実施例２０３ ４−（｛（Ｒ）および（Ｓ）−［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩２４ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（９．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.41(s, 3H) 3.70(s, 3H) 3.74(m, 2H) 4.15(m, 2H) 5.97(s, 1H) 6.61-6.65(m, 2H) 6.84(d, J=9.2Hz, 2H) 7.20(dd, 8.1,4.5Hz, 1H) 7.31(dd, J=8.1,1.3Hz, 1H) 7.62(d, J=9.2Hz, 2H) 7.81(dd, J=4.5,1.3Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２０４ ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（２０４ａ） ５−｛｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−５−エチル−２−フルオロフェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン
Figure 0005016592
 実施例（１３５ｆ）において、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに
（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを用い、実施例（１３５ｆ）と同様に処理し、｛２−｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−５−エチル−２−フルオロフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを得た。
この化合物を実施例（３４ａ）において、［２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに用い、実施例（３４ａ）と同様に処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 0.01(s, 6H) 0.84(s, 9H) 1.15(t, J=7.3Hz, 3H) 1.95(quint, J=6.3Hz, 2H) 2.54(s, 3H) 2.55(q, J=7.3Hz, 2H) 3.80(t, J=6.3Hz, 2H) 4.11(t, J=6.3Hz, 2H) 5.94(s, 1H) 6.80(d, J=8.8Hz, 2H) 6.87-6.92(m, 2H) 7.56(dd, J=8.0,4.2Hz, 1H) 7.77(d, J=8.8Hz, 2H) 8.41(dd, J=8.0,2.0Hz, 1H) 8.69(dd, J=4.2,2.0Hz, 1H)
（２０４ｂ） ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｇ）において、５−｛［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンの代わりに５−｛｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−５−エチル−２−フルオロフェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンを用い、実施例（３ｇ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ1.16(t, J=7.1Hz, 3H) 1.95(s, 3H) 2.01(quint, J=6.3Hz, 2H) 2.57(q, J=7.1Hz, 2H) 3.75(t, J=6.3Hz, 2H) 4.16(t, J=6.3Hz, 2H) 5.98(s, 1H) 6.85(d, J=9.0Hz, 2H) 6.89-6.96(m, 2H) 7.22(dd, J=8.3,4.6Hz, 1H) 7.32(dd, J=8.3,1.7Hz, 1H) 7.62(d, J=9.0Hz, 2H) 7.82(dd, J=4.6,1.7Hz, 1H)
実施例２０５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩（実施例（２０４ｂ））３４ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１５．６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ1.16(t, J=7.1Hz, 3H) 1.95(s, 3H) 2.01(quint, J=6.3Hz, 2H) 2.57(q, J=7.1Hz, 2H) 3.75(t, J=6.3Hz, 2H) 4.16(t, J=6.3Hz, 2H) 5.98(s, 1H) 6.85(d, J=9.0Hz, 2H) 6.89-6.96(m, 2H) 7.22(dd, J=8.3,4.6Hz, 1H) 7.32(dd, J=8.3,1.7Hz, 1H) 7.62(d, J=9.0Hz, 2H) 7.82(br.s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２０６ ３−（３−｛（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
（２０６ａ） ｛２−｛４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１８ｅ）において、ヨードエタンの代わりに３−ブロモプロポキシ−ｔ−ブチルジメチルシランを用い、実施例（１８ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（２０６ｂ） ３−（３−｛（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例（１６９ｂ）において、｛２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−｛４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例（１６９ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95-2.02(m, 2H) 3.74(t, J=6.4Hz, 2H) 3.84(s, 3H) 4.10(t, J=6.4Hz, 2H) 5.54(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.98(d, J=8.4Hz, 1H) 7.05-7.08(m, 2H) 7.15(d, J=1.6Hz, 1H) 7.42(d, J=5.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２０７ ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２００ａ）において、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（４ｃ））を用い、実施例（２００ａ）〜（２００ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.83(t, J=4.9Hz, 2H) 4.12(t, J=4.9Hz, 2H) 5.66(s, 1H) 6.51(s, 1H) 6.67(m, 2H) 6.85 (d, J=9.1Hz, 2H) 7.23(m, 1H) 7.34(br.d, J=7.7Hz, 1H) 7.62(d, J=9.1Hz, 2H) 7.83(br.s, 1H)
実施例２０８ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｆ）において、｛２−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに（２−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１７８ｃ））を用い、実施例（３ｆ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.76-3.79(m, 2H) 3.82(s, 3H) 3.93-3.96(m, 2H) 5.91(s, 1H) 6.83(d, J=11.6Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.12(d, J=7.2Hz, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２０９ ４−｛［［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２００ｂ）において、（２−｛３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステルの代わりに［２−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３３ｄ））を用い、実施例（２００ｃ）において０．１％酢酸の代わりに０．１％トリフルオロ酢酸を用い、実施例（２００ｂ）〜（２００ｃ）と同等に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.98(quint, J=6.8Hz, 2H) 2.76(t, J=6.8Hz, 2H) 3.75(s, 3H) 4.19(t, J=6.8Hz, 2H) 5.94(s, 1H) 6.85(d, J=9.0Hz, 2H) 6.90(d, J=5.9Hz, 1H) 7.23(dd, J=7.6,4.9Hz, 1H) 7.33(d, J=7.6Hz,1H) 7.63(d, J=9.0Hz, 2H) 7.81(d, J=4.9Hz, 1H)
実施例２１０ ６−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりにヨウ化メチルを用い、実施例（３ｅ）と同様に処理し、［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルを得た。
実施例（１８０ａ）において、｛２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルを用い、４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステルの代わりに６−ヒドラジノピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩（実施例（１７４ａ））を用い、実施例（１８０ａ）〜（１８０ｂ）と同様に処理し、標記化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.70(s, 3H) 3.84(s, 3H) 5.83(s, 1H) 6.63(br.s, 2H) 6.85(d, J=8.5Hz, 2H) 7.63(d, J=8.5Hz, 2H) 8.05-8.30(m, 3H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 508 (M+H)+
実施例２１１ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸アミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２１ｈ））１３０ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に２−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩４６ｍｇとトリエチルアミン０．２００ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム２５０ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、２−（３−｛（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸を得た。
この化合物のＤＭＦ２ｍｌ溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスフィニウム ヘキサフルオロホスフェート５００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３３ｍｌ、および塩化アンモニウム５０ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、２−（３−｛（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸アミドを得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉２００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸アミド 酢酸塩（１６ｍｇ）を得た。
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、この化合物１６ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．９３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.84-4.93(m, 2H) 5.24(s, 2H) 5.58(s, 1H) 6.80(d, J=2.0Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(d, J=2.0Hz, 1H) 7.46(dt, J=2.0,7.8Hz, 1H) 7.51-7.59(m, 2H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 7.65-7.68(m, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２１２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［３−エチニル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−エチニル−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（４５ｂ））５１２ｍｇのＤＭＦ６ｍｌ溶液に炭酸カリウム１．３ｇおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン０．６４ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、［２−｛３−エチニル−５−［２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)エトキシ］フェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（４９１ｍｇ、異性体混合物）を淡黄色固体として得た。
この化合物４５１ｍｇのＤＭＦ７ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン７５ｍｇとトリエチルアミン０．５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノール６ｍｌ、酢酸０．６ｍｌに溶解した。反応液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム６００ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて精製し、５−｛｛３−エチニル−５−［２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)エトキシ］フェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オン（２３６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
この化合物のメタノール：水：酢酸＝１．５：１．５：１混合溶媒４ｍｌ溶液に鉄粉１３６ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２日間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［［３−エチニル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩（２６ｍｇ）を得た。
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、この化合物２６ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１０．１５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.48(s, 1H) 3.82(t, J=4.4Hz, 2H) 3.98-4.03(m, 2H) 5.64(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.96-6.98(m, 1H) 7.17(t, J=2.0Hz, 1H) 7.25(s, 1H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；２０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２１３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［(８-メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル) −（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（２１ｉ）において、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに２−ヒドラジノピリジン 二塩酸塩を用い、実施例（２１ｉ）〜（２１ｋ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.84-4.93(m, 2H) 5.22(s, 2H) 5.61(s, 1H) 6.81(s, 1H) 6.86(dd, J=2.0,8.8Hz, 2H) 7.04(br.s, 1H) 7.27(br.t, J=5.2Hz, 1H) 7.60(dd, J=2.0,8.8Hz, 2H) 7.89(t, J=8.0Hz, 1H) 8.08(d, J=7.6Hz, 1H) 8.44(br.d, J=4.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２１４ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸アミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例２１１において、［２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２１ｈ））の代わりに｛２−（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３０ｃ））を用い、実施例２１１と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 2.11-2.19(m, 2H) 3.83(s, 3H) 4.14(dd, J=6.0,11.2Hz, 4H) 5.56(s, 1H) 6.79(d, J=2.0Hz, 1H) 6.83-6.86(m, 1H) 6.85-6.88(m, 2H) 7.43-7.49(m, 1H) 7.51-7.59(m, 2H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 7.61-7.67(m, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２１５ （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例（１６８ｂ）において、［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに［２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１６１ｂ））を用い、実施例（１６８ｂ）〜（１６８ｄ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.25-3.35(m, 2H) 3.78(s, 3H) 4.66(t, J=8.8Hz, 2H) 5.83(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.94(d, J=6.4Hz, 1H) 7.07(d, J=5.2Hz, 1H) 7.42(d, J=5.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２１６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２１６ａ） （３−ジメトキシメチル−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メタノール
Figure 0005016592
 ２−ジメトキシメチル−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン［ＣＡＳ Ｎｏ．８８３５７６−３０−５］３．６６５ｇと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン３．４８ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液に、−７４℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ，ヘキサン溶液）７．１ｍｌを滴下した。−６０℃にて３時間撹拌した後、Ｎ−ホルミルモルホリン３ｍｌを加えた。反応液をゆっくりと室温まで昇温した。反応液に、氷冷下、水を加え、ヘキサンとｔ−ブチルメチルエーテルの混液にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、３−ジメトキシメチル−２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドの粗精製物を得た。
この化合物をＴＨＦ３０ｍｌ、水３０ｍｌに溶解し、水素化テトラヒドロホウ素ナトリウム３ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（３．８８９ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.45(s, 6H) 3.78(s, 3H) 4.63(s, 2H) 5.56(s, 1H) 6.96(dd, J=3.2,4.8Hz, 1H) 7.01(dd, J=3.2,6.0Hz, 1H)
（２１６ｂ） ２−［２−（３−ジメトキシメチル−２−フルオロ−５−メトキシベンジルオキシ）エトキシ］テトラヒドロピラン
Figure 0005016592
 （３−ジメトキシメチル−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メタノール１．８６１ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３９０ｍｇ、テトラブチルアンモニウムヨージド３００ｍｇ、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン１．８ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（１．０３５ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45-1.62(m, 4H) 1.66-1.74(m, 1H) 1.78-1.88(m, 1H) 3.35(s, 6H) 3.46-3.54(m, 1H) 3.58-3.64(m, 1H) 3.69(t, J=4.8Hz, 2H) 3.78(s, 3H) 3.83-3.90(m, 2H) 4.59-4.62(m, 2H) 4.64(t, J=4.8Hz, 1H) 5.55(s, 1H) 6.97-7.03 (m, 2H)
（２１６ｃ） ２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキシベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 ２−［２−（３−ジメトキシメチル−２−フルオロ−５−メトキシベンジルオキシ）エトキシ］テトラヒドロピラン１．０３５ｇをＴＨＦ１０ｍｌ、水３ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１ｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（３０５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.67(t, J=4.4Hz, 2H) 3.80(t, J=4.4Hz, 2H) 3.83(s, 3H)4.65(s, 2H) 7.23-7.25(m, 2H) 10.33 (s, 1H)
（２１６ｄ） ２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシメチル）ベンズアルデヒド
Figure 0005016592
 ２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキシベンズアルデヒド３０５ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、イミダゾール３００ｍｇ、クロロトリイソプロピルシラン２８３ｍｇを加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物の粗精製物（５３３ｍｇ）を得た。
（２１６ｅ） ｛２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１６３ａ）において、２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒドの代わりに、２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシメチル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例（１６３ａ）〜（１６３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（２１６ｆ） ４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
Figure 0005016592
 実施例（３ｆ）において、｛２−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに、｛２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用いて、実施例（３ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（２１６ｇ） ４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１８１ｄ）において、４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンゾニトリルの代わりに、４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリルを用いて、実施例（１８１ｄ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s,3H) 3.60(t, J=4.8Hz, 2H) 3.70(t, J=4.8Hz, 2H) 3.74(s, 3H) 4.62-4.64(m, 2H) 5.94(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(d, J=5.6Hz, 2H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２１７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［２−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２１７ａ） ｛２−｛３−［（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−メチルエトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３ｄ））２７５ｍｇ、（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロパン−２−オ−ル［ＣＡＳ Ｎｏ．１３６９１８−０７−５］１７１ｍｇ、トリフェニルホスフィン２３６ｍｇをＴＨＦ３ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．１７７ｍｌを加え、室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物（３４３ｍｇ）を得た。
（２１７ｂ） ４−｛［［２−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｅ）において、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに、｛２−｛３−［（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−メチルエトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用いて実施例（３ｅ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.26(d, J=6.0Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.60-3.69(m, 2H) 3.66(s, 3H) 4.41-4.48(m, 1H) 5.96(s, 1H) 6.61-6.66(m, 2H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 7.28(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.73(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２１８ （Ｒ）および（Ｓ）−２−フルオロ−４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２１８ａ） ［２−（４−シアノ−３−フルオロフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド（実施例（３ｂ））２．４５ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、２−フルオロ−４−アミノベンゾニトリル［ＣＡＳ Ｎｏ．５３３１２−８０−４］１．０２ｇ、ＭＳ３Ａ７ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３４６５ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液にトリメチルシリルシアニド１．１ｍｌを加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、４−｛［シアノ−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）メチル］アミノ｝−２−フルオロベンゾニトリル（２．０５ｇ）を黄色油状物として得た。
この化合物のメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒３０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液３０ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）チオアセトアミド（１．５５ｇ）を白色固体として得た。
この化合物のアセトニトリル１５ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −４９８ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で４０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣の酢酸エチル１５ｍｌ溶液に二酸化マンガン３ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン１０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン１．４ｍｌとクロロぎ酸メチル０．７ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、［２−［４−シアノ−３−フルオロフェニルイミノ］−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（８２４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
この化合物のＴＨＦ１５ｍｌ溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ，ＴＨＦ溶液）１．５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、標記化合物（４６６ｍｇ）を黄色固体として得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 420 (M+H)+
（２１８ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−２−フルオロ−４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（４−シアノ−３−フルオロフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル２００ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に炭酸カリウム３００ｍｇおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０．２ｍｌを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、（２−（４−シアノ−３−フルオロフェニルイミノ）−２−｛２−フルオロ−５−メトキシ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
この化合物のＤＭＦ１．５ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン３０ｍｇとトリエチルアミン０．０３８ｍｌを加え、窒素雰囲気下、７０℃で２３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をＴＨＦ１．５ｍｌ、メタノール１．５ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム２００ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて粗く精製し、２−フルオロ−４−｛［｛２−フルオロ−５−メトキシ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリルの粗生成物を得た。
この粗生成物のピリジン１．９ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．３０６ｍｌ、アンモニウムスルフィド２０％水溶液１．９ｍｌを加え、窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、２−フルオロ−４−｛［｛２−フルオロ−５−メトキシ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝チオベンズアミド（４４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
この化合物のアセトニトリル１．５ｍｌ溶液に、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１２ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液にアセトニトリル１ｍｌ、イソプロパノール１ｍｌ、１，１，３，３−テトラメチルジシラザン０．０４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒１．５ｍｌを加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）で精製し、２−フルオロ−４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 513(M+H)+
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（６．７９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.09(t, J=4.8Hz, 2H) 5.91(s, 1H) 6.50-6.74(m, 4H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.46(t, J=8.4Hz, 1H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２１９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２１９ａ） ｛２−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、−７８℃で、１−エトキシ−４−フルオロベンゼン１０．５ｇのＴＨＦ１５０ｍｌ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍ，ヘキサン溶液）５０ｍｌを滴下して加え、４時間３０分撹拌した。反応液にトリメトキシホウ素８．９ｍｌを加えた後、ゆっくりと室温まで昇温した。反応液を３時間３０分撹拌した後、反応液に酢酸１２．９ｍｌ、３０％過酸化水素水溶液１２．７ｍｌを０℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で粗く精製し、５−エトキシ−２−フルオロフェノールを粗生成物として得た。
この粗生成物のＤＭＦ１００ｍｌ溶液に、イミダゾール３．０６ｇ、クロロトリイソプロピルシラン６．４ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、（５−エトキシ−２−フルオロフェノキシ）トリイソプロピルシラン（４．０６ｇ）を無色油状物として得た。
窒素雰囲気下、この化合物とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン２．８５ｍｌのＴＨＦ５０ｍｌ溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍ，ヘキサン溶液）８．６ｍｌを滴下して加えた。−６０℃から−６５℃の間で７時間撹拌した。反応液にＮ−ホルミルモルホリン１．７ｍｌを加え、室温まで昇温した。反応液を終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、５−エトキシ−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド（４．０４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
窒素雰囲気下、この化合物のジクロロメタン１００ｍｌ溶液に４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミン２．０１ｇ、ＭＳ３Ａ１０ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３７３８ｍｇおよびトリメチルシリルシアニド３．０ｍｌを加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、（５−エトキシ−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル（１．６８ｇ）を黄色油状物として得た。
この化合物のメタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒６０ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液２０ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のＤＭＦ５ｍｌ溶液に、イミダゾール３２７ｍｇ、クロロトリイソプロピルシラン０．５１ｍｌを加え、室温で７時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、２−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］チオアセトアミド（１．４９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
この化合物のジクロロメタン２０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −４５４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
残渣のジクロロメタン２０ｍｌ溶液に二酸化マンガン５ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣のトルエン１０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン１．２８ｍｌとクロロぎ酸メチル０．６４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、｛２−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（１．４５ｇ）を黄色油状物として得た。
この化合物のＴＨＦ２０ｍｌ溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ，ＴＨＦ溶液）２．４２ｍｌを加え、０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、標記化合物（８６６ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)主な２つの異性体
δ 1.31(t, J=7.2Hz, 3H) 2.47(s, 3H) 2.62(s, 3H) 3.62(s, 3H) 3.84(q, J=7.2Hz, 2H) 5.17(br.d, J=3.6Hz, 1H) 6.19(dd, J=2.8, 4.8Hz, 1H) 6.53(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.90(d, J=8.8Hz, 2H)
δ 1.40(t, J=6.8Hz, 3H) 2.33(s, 3H) 2.66(s, 3H) 3.60(s, 3H) 4.02(q, J=6.8Hz, 2H) 5.30(br.d, J=4.8Hz, 1H) 6.73(dd, J=3.2, 6.8Hz, 1H) 6.92(dd, J=3.2, 5.2Hz, 1H) 7.12(d, J=8.8Hz, 2H) 8.03(d, J=8.8Hz, 2H)
（２１９ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル７５ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に炭酸カリウム１００ｍｇおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０．１ｍｌを加え、室温で１０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、プレセップ（登録商標）に通して乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、｛２−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（５１ｍｇ）を黄色油状物として得た。
この化合物のＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン９．３ｍｇとトリエチルアミン０．０１２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール２ｍｌ、酢酸０．０５ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製し、５−｛｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンの粗生成物を得た。
この粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［［５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 509(M+H)+
この化合物をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１．７３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.30(t, J=6.8Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.87(t, J=4.8Hz, 2H) 3.93(q, J=6.8Hz, 2H) 4.08(t, J=4.8Hz, 2H) 5.92(s, 1H) 6.56-6.68(m, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.28(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２２０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［３−エトキシ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（７８ａ））８０ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に炭酸カリウム２００ｍｇおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０．１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、｛２−｛３−エトキシ−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（７６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
この化合物のＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１４ｍｇとトリエチルアミン０．０１８ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で２８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製し、５−｛｛３−エトキシ−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンの粗生成物を得た。
この粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２日間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［［３−エトキシ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.34(t, J=6.8Hz, 3H) 1.94(s, 3H) 3.82(t, J=4.4Hz, 2H) 3.92-4.07(m, 4H) 5.62(s, 1H) 6.46(t, J=2.0Hz, 1H) 6.71(br.s, 1H) 6.73(br.s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.35(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.79(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 491(M+H)+
この化合物をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（３．１７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.33(t, J=7.2Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.82(t, J=4.8Hz, 2H) 3.92-4.06(m, 4H) 5.55(s, 1H) 6.43(t, J=1.6Hz, 1H) 6.72(t, J=1.6Hz, 1H) 6.74(t, J=1.6Hz, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 7.28(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=9.2Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２２１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ｛２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（７８ａ））４５ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン１１ｍｇとトリエチルアミン０．０１４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１日撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製し、５−｛（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−オンの粗生成物を得た。
この粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で２日間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、４−｛［（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 447(M+H)+
この化合物をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．０６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.33(t, J=7.2Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.96(q, J=7.2Hz, 2H) 5.52(s, 1H) 6.29(t, J=1.6Hz, 1H) 6.56(t, J=1.6Hz, 1H) 6.60(t, J=1.6Hz, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 7.29(br.t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２２２ （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 ［２−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３３ｄ））１００ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル３５ｍｇとトリエチルアミン０．０２８ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール１．５ｍｌ、ＴＨＦ１．５ｍｌ、酢酸０．１ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１ｍｌ加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸０．３ｍｌを加え、反応液を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて粗く精製し、３−（３−｛（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸の粗生成物を得た。
この粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒３ｍｌ溶液に鉄粉１００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.85-2.05(m, 2H) 2.60-2.85(m,2H) 3.73(s, 3H) 4.05-4.25(m, 2H) 5.89(s, 1H) 6.78-6.90(m, 3H) 7.17(d, J=5.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 7.71(d, J=5.2Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 539(M+H)+
この化合物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（１９．１６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１９ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２２３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［４−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２２３ａ） ４−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド
Figure 0005016592
 ８−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．７１１０２１−３４−０］２３３ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に炭酸カリウム３１２ｍｇおよび１−フルオロ−２−ヨードエタン２３６ｍｇを加え、室温で１日撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）で精製し、４−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（１５１ｍｇ）を白色固体として得た。
（２２３ｂ） ［４−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−［４−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリル
Figure 0005016592
 実施例（１ａ）において、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに４−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドを用い、実施例（１ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.64(s, 3H) 3.94(s, 3H) 4.17-4.30(m,2H) 4.72(s,2H) 4.72(dt, J=47.6,4.8Hz, 2H) 5.46(br.d, J=7.2Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.92(d, J=2.0Hz, 1H) 7.03(d, J=2.0Hz, 1H) 7.99(d, J=8.8Hz, 2H)
（２２３ｃ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［４−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１０ｃ）において、（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリルの代わりに［４−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−［４−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ］アセトニトリルを用い、実施例（１０ｃ）〜（１０ｅ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.78(s, 3H) 4.08-4.32(m,2H) 4.40-4.65(m,4H) 5.67(s, 1H) 6.88(d, J=9.2Hz, 2H) 7.01(d, J=1.6Hz, 1H) 7.04(d, J=1.6Hz, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１８ｍｉｎ
実施例２２４ ４−｛［（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１０ｄ）において、｛２−（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル（実施例（３ｄ））を用い、実施例（１０ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 3.68(s, 3H) 5.95(s, 1H) 6.40-6.58(m,2H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.34(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
実施例２２５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（３，５−ジメトキシフェニル）−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
（２２５ａ） ｛２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（２１ｄ）において、８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−カルボアルデヒドの代わりに３，５−ジメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例（２１ｄ）〜（２１ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（２２５ｂ） （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（３，５−ジメトキシフェニル）−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１０ｄ）において、｛２−（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルを用い、２−ヒドラジノピリミジンの代わりに（６−メチルピリジン−２−イル）ヒドラジン［ＣＡＳ Ｎｏ．５３１５−２４−２］を用い、実施例（１０ｄ）〜（１０ｅ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.90(s, 3H) 2.26(s,3H) 3.76(s, 6H) 5.57(s, 1H) 6.42(t, J=2.4Hz, 1H) 6.71(d, J=2.4Hz, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.40(dd, J=4.8,7.6Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 7.84(dd, J=1.2,7.6Hz, 1H) 8.35(dd, J=1.2,4.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２２６ ３−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例１５５において、｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２１ｈ））を用い、実施例１５５と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.84(s, 3H) 4.83-4.93(m, 2H) 5.24(s, 2H) 5.54(s, 1H) 6.80(d, J=1.6Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.04(d, J=1.6Hz, 1H) 7.08(d, J=5.2Hz, 1H) 7.44(d, J=5.2Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２２７ ３−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
（２２７ａ） ［２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 実施例（１ａ）において、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例（１ａ）〜（１ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
（２２７ｂ） ３−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
実施例１５５において、｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに［２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチリデン］カルバミン酸 メチルエステルを用い、実施例１５５と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 525(M+H)+（ラセミ体のデータ）
ＨＰＬＣ保持時間；１７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２２８ （Ｒ）および（Ｓ）−３−（３−{（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル}−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例１６７において、４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステルの代わりに３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸 メチルエステルを用い、実施例１６７と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 543(M+H)+（ラセミ体データ）
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２２９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１５３ａ）において、｛２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを用い、実施例（１５３ａ）〜（１５３ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.86-2.10(m, 5H) 3.69(s, 3H) 3.73(t, J=6.0Hz, 2H) 4.02-4.18(m, 2H) 5.96(br.s, 1H) 6.50-6.70(m, 2H) 6.84(d, J=8.4Hz, 2H) 7.31(br.s, 1H) 7.60(d, J=8.4Hz, 2H) 8.76(br.s, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２３０ （Ｒ）および（Ｓ）−３−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，５−ジメトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例１６７において、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１５９ａ））を用い、４−ヒドラジノチアゾール−５−カルボン酸 メチルエステルの代わりに３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸 メチルエステルを用い、実施例１６７と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.78(s, 3H) 3.82-3.90(m, 5H) 4.03-4.15(m, 2H) 5.56(s, 1H) 6.82-6.92(m, 4H) 7.08(d, J=5.6Hz, 1H) 7.43(d, J=5.6Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２３１ （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例（１６８ａ）において、４−アミノベンゾニトリルの代わりに２−フルオロ−４−アミノベンゾニトリル［ＣＡＳ Ｎｏ．５３３１２−８０−４］を用い、実施例（１６８ａ）〜（１６８ｄ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.76(s, 3H) 4.29(s, 4H) 5.86(s, 1H) 6.57(dd, J=14.0,2.4Hz, 1H) 6.65(d, J=6.4Hz, 1H) 6.67(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H) 7.09(d, J=5.2Hz, 1H) 7.42(d, J=5.2Hz, 1H) 7.47(t, J=8.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１９ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２３２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例（１６６ａ）において、［２−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（２２５ａ））を用い、実施例（１６６ａ）〜（１６６ｃ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.77(s, 6H) 5.57(s, 1H) 6.45(t, J=2.0Hz, 1H) 6.71(d, J=2.0Hz, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.92(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２３３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，５−ジメトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例１６７において、［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１５９ａ））を用い、実施例１６７と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.80(s, 3H) 3.82-3.92(m, 5H) 4.04-4.16(m, 2H) 5.63(s, 1H) 6.80-6.94(m, 4H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 9.03(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１９ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２３４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（１６０ｂ）において、｛２−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１６９ａ））を用い、実施例（１６０ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.92(s, 3H) 5.67(s, 1H) 6.88(d, J=9.2Hz, 2H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.41(d, J=2.0Hz, 1H) 7.61(d, J=9.2Hz, 2H) 7.85(d, J=2.0Hz, 1H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２３５ （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 実施例（１６９ｂ）において、｛２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに｛２−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１６０ａ））を用い、実施例（１６９ｂ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.36(t, J=7.2Hz, 3H) 3.92(s, 3H) 3.97-4.13(m, 2H) 5.65(s, 1H) 6.87(d, J=9.2Hz, 2H) 7.07(d, J=5.2Hz, 1H) 7.37(d, J=2.0Hz, 1H) 7.43(d, J=5.2Hz, 1H) 7.59(d, J=9.2Hz, 2H) 7.81(d, J=2.0Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２３６ ３−フルオロ−４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
（２３６ａ） ４−｛［シアノ−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005016592
 窒素雰囲気下、２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド１．９ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル［ＣＡＳ Ｎｏ．６３０６９−５０−１］１．４７ｇ、ＭＳ３Ａ６ｇ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３６４０ｍｇおよびトリメチルシリルシアニド４ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて粗く精製した。さらにＮＨシリカゲルを用いて濾過し、標記化合物（１．０ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.91(s, 3H) 3.93(s, 3H) 4.71-4.74(m, 1H) 5.61(d, J=7.2Hz, 1H) 6.74(d, J=11.2Hz, 1H) 6.95(t, J=8.4Hz, 1H) 7.04(d, J=6.8Hz, 1H) 7.33(dd, J=2.0, 11.2Hz, 1H) 7.44-7.47(m, 1H)
（２３６ｂ） ［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル
Figure 0005016592
 ４−｛［シアノ−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−フルオロベンゾニトリル１．０ｇのエタノール：ＴＨＦ＝２：１混合溶媒１００ｍｌ溶液にアンモニウムスルフィド２０％水溶液５．５ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル２０ｍｌ溶液にＭｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −５００ｍｇを加え、室温にて５０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣の酢酸エチル２０ｍｌ溶液に二酸化マンガン４．８ｇを加え、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣のトルエン３０ｍｌ溶液に２，４，６−コリジン１．４８ｍｌとクロロぎ酸メチル０．７４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で７時間撹拌した。反応液を冷却した後、０．１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン系）にて精製し、標記化合物を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 456 (M+Na)+
（２３６ｃ） ３−フルオロ−４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 ［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニルイミノ）−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルスルファニルエチリデン］カルバミン酸 メチルエステル５０３ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に２−ヒドラジノピリミジン７９ｍｇ、トリエチルアミン０．１５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌後、８５℃で１４時間４５分撹拌した。反応溶液を濃縮した。
得られた残渣をメタノール：ＴＨＦ：酢酸＝２０：１０：１混合溶媒６．２ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム２２０ｍｇを加え、室温にて４時間撹拌した。さらに、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム２００ｍｇ、メタノール１ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、酢酸０．２ｍｌを加え、同温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。不溶物を濾去後、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル系）にて粗く精製し、３−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリルの粗生成物を得た。
この粗生成物のピリジン２ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２５５ｍｌ、アンモニウムスルフィド２０％水溶液１．５７ｍｌを加え、窒素雰囲気下、７０℃にて５時間攪拌した。反応液に酢酸を加え酸性にし、水を加えて濃縮した。残渣を、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、３−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝チオベンズアミドを得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 500 (M+H)+
この化合物４０ｍｇをアセトニトリル１５ｍｌに懸濁し、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −１６ｍｇを加え、室温にて１時間１５分間撹拌した。反応液を濃縮した。
得られた残渣にアセトニトリル１．５ｍｌ、イソプロパノール１．５ｍｌ、１，１，３，３−テトラメチルジシラザン０．０２１ｍｌを加え７０℃にて２８時間１５分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸）にて精製し、３−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 483 (M+H)+
ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、この化合物１３．７ｍｇを光学分割し、標記化合物のうち前半画分（５．６７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.76(s, 3H) 3.81(s, 3H) 5.99(s, 1H) 6.82(d, J=11.6Hz, 1H) 6.93(t, J=8.4Hz, 1H) 7.13(d, J=6.8Hz, 1H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.48-7.54(m, 2H), 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２３７ ３−（３−｛（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 （２−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１７８ｃ））３０８ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に３−ヒドラジノチオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル８６ｍｇとトリエチルアミン０．１０４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８５℃で１３時間３０分撹拌した。反応液を濃縮した。
得られた残渣をメタノール３ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、酢酸０．３ｍｌに溶解した。この溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム２００ｍｇを加え、室温で２時間２０分撹拌した後、さらにシアノトリヒドロほう酸ナトリウム１００ｍｇを加え、室温で１時間４０分撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣のメタノール５ｍｌ溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、室温で１１時間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸を加えｐＨ３付近に調整し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて粗く精製し、３−（３−｛［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルアミノ｝メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸の粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール：水：酢酸＝１：１：１混合溶媒４．５ｍｌ溶液に鉄粉１５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。酢酸１ｍｌを追加後、さらに同温で１時間撹拌した。反応液を濾過後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸）にて粗く精製し、３−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 543 (M+H)+
得られた粗生成物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて光学分割し、標記化合物のうち前半画分（９．２２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.77-3.80(m, 2H) 3.83(s, 3H) 3.94-4.06(m, 2H) 5.87(s, 1H) 6.82(d, J=5.6Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.07(d, J=5.6Hz, 1H) 7.12(d, J=7.2Hz, 1H) 7.43(d, J=5.6Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例２３８ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 実施例（３ｆ）において、｛２−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン｝カルバミン酸 メチルエステルの代わりに（２−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル｝−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニルイミノ］−１−メチルスルファニルエチリデン）カルバミン酸 メチルエステル（実施例（１７８ｃ））を用い、実施例（３ｆ）〜（３ｈ）と同様に処理し、標記化合物のうち前半画分を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.76-3.79(m, 2H) 3.82(s, 3H) 3.93-3.96(m, 2H) 5.91(s, 1H) 6.83(d, J=11.6Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.12(d, J=7.2Hz, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
上記本発明化合物の一般的製造方法、上記実施例と同様の方法にて、以下の化合物を製造した。なお、以下の実施例化合物のうち、両光学異性体を明記した化合物のデータは、特に記載のない限り、前半画分のデータを示す。
実施例Ｘ−１ ２−｛４−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−エトキシフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.36(t, J=6.8Hz, 3H) 1.94(s, 3H) 2.94(s, 3H) 3.08(s, 3H) 4.04(q, J=6.8Hz, 2H) 4.79(s, 2H) 5.64(s, 1H) 6.86(d, J=8.4Hz, 2H) 6.92(d, J=8.0Hz, 1H) 7.05(d, J=8.0Hz, 1H) 7.17(s, 1H) 7.35(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.4Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 532 (M+H)+
実施例Ｘ−２ ２−（４−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２，６−ジメトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 2.96(s, 3H) 3.14(s, 3H) 3.80(s, 3H) 3.83(s, 6H) 4.59(s, 2H) 5.63(s, 1H) 6.84-6.91(m, 4H) 7.03(ddd, J=1.2, 7.6, 7.6Hz, 1H) 7.15(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H) 7.31(dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H) 7.44(ddd, J=1.6, 7.6, 8.4Hz, 1H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H)
実施例Ｘ−３ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−シアノメトキシ−５−エチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.21(t, J=7.6Hz, 3H) 1.93(s, 3H) 2.65(q, J=7.6Hz, 2H) 4.96(s, 2H) 5.64(s, 1H) 6.82-6.92(m, 3H) 7.07(s, 1H) 7.13(s, 1H) 7.31(br.s, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 8.78(br.s, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例Ｘ−４ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−アリルオキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 4.53(ddd, J=1.6,1.6,5.2Hz, 2H) 5.20(tdd, J=1.6,1.6,10.8Hz, 1H) 5.36(tdd, J=1.6, 1.6, 17.2Hz, 1H) 6.01(tdd, J=5.2, 10.8, 17.2Hz, 1H) 6.81-6.91(m, 3H) 7.08-7.18(m, 2H) 7.28(t, J=8.0Hz, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例Ｘ−５ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−フルオロメチル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.82(s, 3H) 5.36(d, J=47.6Hz, 2H) 5.74(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 6.96(s, 1H) 7.13(s, 1H) 7.16(s, 1H) 7.38(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.80(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−６ ４−｛［（３−エトキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.37(t, J=7.2Hz, 3H) 4.05(q, J=7.2Hz, 2H) 4.59(s, 2H) 5.70(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 6.92(s, 1H) 7.01(br.s, 1H) 7.11(s,1H) 7.38(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.79(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例Ｘ−７ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.31(t, J=6.8Hz, 3H) 1.40(t, J=6.8Hz, 3H) 3.86-4.01(m, 2H) 4.06(q, J=6.8Hz, 2H) 6.00(s, 1H) 6.52-6.63(m, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.36(t, J=4.8Hz, 1H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−８ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−エトキシ−５−フルオロメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.38(t, J=6.8Hz, 3H) 4.06(q, J=6.8Hz, 2H) 5.35(d, J=47.6Hz, 2H) 5.73(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 6.94(s, 1H) 7.10(s, 1H) 7.15(s, 1H) 7.38(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.80(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−９ ４−｛［［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.98(br.s, 6H) 2.75(br.s, 6H) 3.14(br.s, 2H) 3.84(br.s, 6H) 4.09(br.s, 2H) 5.53(br.s, 1H) 6.86(br.s, 2H) 6.93(br.s, 2H) 7.26(br.s, 1H) 7.60(br.s, 2H) 8.74(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 534(M+H)+
実施例Ｘ−１０ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−エトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.37(t, J=6.8Hz, 3H) 3.37(s, 3H) 4.04(q, J=6.8Hz, 2H) 4.43(s, 2H) 5.70(s, 1H) 6.83-6.96(m, 3H) 7.01-7.08(m, 1H) 7.10(s, 1H) 7.38(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=9.2Hz, 2H) 8.80(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−１１ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−エトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.34(t, J=7.2Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 4.01(q, J=7.2Hz, 2H) 5.64(s, 1H) 6.80-6.92(m, 3H) 7.05-7.14(m, 2H) 7.27(dd, J=8.0, 8.4Hz, 1H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ
実施例Ｘ−１２ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［３−エトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.32(q, J=6.8Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.37(s, 3H) 3.62-3.74(m, 2H) 3.97(q, J=6.8Hz, 2H) 4.00-4.10(m, 2H) 5.56(s, 1H) 6.41(dd, J=2.0,2.4Hz, 1H) 6.65-6.78(m, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.28(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−１３ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD)δ1.95(br.s, 3H) 3.74(br.s, 3H) 3.83(br.s, 6H) 5.63(br.s, 1H) 6.75-7.00(m, 4H) 7.35(br.s, 1H) 7.62(br.d, J=8.0Hz, 2H) 8.79(br.s, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−１４ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［３−（３−フルオロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD)δ1.91(s, 3H) 2.09(quint.d, J=6.0,25.6Hz, 2H) 3.75(s, 3H) 4.05(t, J=6.0Hz, 2H) 4.57(td, J=6.0,47.6Hz, 2H) 5.57(s, 1H) 6.42(t, J=2.0Hz, 1H) 6.74(br.s, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(br.s, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(br.d, J=4.0Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−１５ ４−｛［（３−エトキシ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.40(t, J=6.8Hz, 3H) 1.92(s, 3H) 3.71(s, 3H) 4.07(q, J=6.8Hz, 2H) 5.96(s, 1H) 6.53-6.67(m, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 479(M+H)+
実施例Ｘ−１６ ４−｛［（３−エチル−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.16(t, J=7.6Hz, 3H) 1.93(s, 3H) 2.62(q, J=7.6Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.61(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.99(d, J=2.0Hz, 1H) 7.07(d, J=2.0Hz, 1H) 7.33(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 475(M+H)+
実施例Ｘ−１７ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−メトキシ−５−（２−メトキシエチル）フェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 2.82(t, J=6.8Hz, 2H) 3.29(s, 3H) 3.59(t, J=6.8Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 5.59(s, 1H) 6.76(s, 1H) 6.86(d J=8.8Hz, 2H) 6.94-7.00(m, 1H) 7.02(s,1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−１８ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（８−メトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.27(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.56(s, 2H) 5.67(s, 1H) 6.89(d J=8.8Hz, 2H) 6.99(d, J=2.0Hz, 1H) 7.01(d, J=2.0Hz, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；２１ｍｉｎ
実施例Ｘ−１９ ２−｛［［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.76(s, 3H) 3.81(s, 3H) 3.84(s, 6H) 5.62(s, 1H) 6.86(s, 2H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(ddd, J=1.2,7.6,7.6Hz, 1H) 7.14(dd, J=1.2,8.4Hz, 1H) 7.31(dd, J=1.6,7.6Hz, 1H) 7.44(ddd, J=1.6,7.6,8.4Hz, 1H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 505(M+H)+
実施例Ｘ−２０ ４−｛［［３−（２−フルオロエトキシ）−４，５−ジメトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.76(s, 3H) 3.80(s, 3H) 4.10-4.30(m,2H) 4.67(td, J=4.0, 48.0Hz, 2H) 5.65(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 6.90(s, 1H) 6.92(s, 1H) 7.33(t, J=4.4Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.4Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 509(M+H)+
実施例Ｘ−２１ ４−｛［（３−シアノメトキシ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.74(s, 3H) 5.05(s, 2H) 5.95(s, 1H) 6.72-6.83(m, 2H) 6.85(d, J=8.4Hz, 2H) 7.29(t, J=4.4Hz, 1H) 7.61(d, J=8.4Hz, 2H) 8.76(d, J=4.4Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 490(M+H)+
実施例Ｘ−２２ ４−｛［（３−シアノメトキシ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.78(s, 3H) 4.96(s, 2H) 5.62(s, 1H) 6.56(dd, J=2.0,2.4Hz, 1H) 6.80-6.93(m, 4H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 472(M+H)+
実施例Ｘ−２３ ４−｛［［３−エトキシ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.36(t, J=6.8Hz, 3H) 1.95(s, 3H) 4.05(q, J=6.8Hz, 2H) 4.14-4.30(m, 2H) 4.60-4.80(m, 2H) 5.65(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.97(d, J=8.0Hz, 1H) 7.07(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.17(d, J=2.0Hz, 1H) 7.34(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 493(M+H)+
実施例Ｘ−２４ ４−｛［（３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 4.51(ddd, J=1.6, 1.6, 5.2Hz, 2H) 4.55(s, 2H) 5.19(tdd, J=1.6, 1.6, 10.4Hz, 1H) 5.34(tdd, J=1.6, 1.6, 17.2Hz, 1H) 5.66(s, 1H) 6.00(tdd, J=5.2, 10.4, 17.2Hz, 1H) 6.86(d, J=9.2Hz, 2H) 6.89(br.s, 1H) 7.04(t, J=2.0Hz, 1H) 7.13(br.s, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=9.2Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 473(M+H)+
実施例Ｘ−２５ ４−｛［（３−エトキシ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.33(t, J=6.8Hz, 3H) 1.92(s, 3H) 3.75(s, 3H) 3.99(q, J=6.8Hz, 2H) 5.59(s, 1H) 6.41(dd, J=1.6, 2.4Hz, 1H) 6.71(br.s, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.33(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 461(M+H)+
実施例Ｘ−２６ ４−｛［（３−エチル−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.22(t, J=7.6Hz, 3H) 1.95(s, 3H) 2.66(q, J=7.6Hz, 2H) 3.36(s, 3H) 4.43(s, 2H) 5.69(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.14(s, 1H) 7.34(br.s, 3H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 459(M+H)+
実施例Ｘ−２７ ４−｛［［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(br.s, 6H) 2.76(br.s, 6H) 3.25(br.s, 2H) 3.84(br.s, 3H) 4.18(br.s, 2H) 5.91(br.s, 1H) 6.70-7.00(m, 3H) 7.20(br.s, 1H) 7.32(br.s, 1H) 7.61(br.s, 2H) 8.77(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 522(M+H)+
実施例Ｘ−２８ ４−｛［［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−４，５−ジメトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 3.74(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.25-4.39(m,2H) 4.56-4.76(m, 2H) 5.97(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.92(d, J=6.4Hz, 1H) 7.33(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 527(M+H)+
実施例Ｘ−２９ ４−｛［［５−エトキシ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.30(t, J=6.8Hz, 3H) 1.94(s, 3H) 2.16(quint.d, J=6.0, 25.2Hz, 2H) 3.93(q, J=6.8Hz, 2H) 4.14(t, J=6.0Hz, 2H) 4.62(td, J=6.0, 47.2Hz, 2H) 5.97(s, 1H) 6.55-6.69(m, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.33(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 525(M+H)+
実施例Ｘ−３０ ４−｛［（３−エトキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.35(t, J=6.8Hz, 3H) 1.93(s, 3H) 3.74(s, 3H) 3.81(s, 3H) 3.94-4.12(m, 2H) 5.61(s, 1H) 6.78-6.98(m, 4H) 7.33(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.4Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 491(M+H)+
実施例Ｘ−３１ ４−｛［［２−フルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.03-4.24(m, 2H) 4.63(td, J=4.0, 47.6Hz, 2H) 5.94(s, 1H) 6.78-6.94(m, 3H) 7.12(d, J=7.2Hz, 1H) 7.34(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 497(M+H)+
実施例Ｘ−３２ ４−｛［［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（1−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 Mass spectrum (ESI) m/z: 533(M+H)+
実施例Ｘ−３３ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 2.96(s, 3H) 3.08(s, 3H) 3.72(s, 3H) 4.90(s, 2H) 6.00(s, 1H) 6.60-6.63(m, 2H) 6.86(d, J=8.4Hz, 2H) 7.27(t, J=8.0Hz, 2H) 7.42-7.48(m, 2H) 7.63(d, J=8.4Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 552(M+H)+
実施例Ｘ−３４ ２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 2.97(s, 3H) 3.08(s, 3H) 3.70(s, 3H) 4.90(s, 2H) 6.03(s, 1H) 6.58-6.64(m, 2H) 6.86(d, J=8.4Hz, 2H) 7.35(dd, J=6.0, 6.4Hz, 1H) 7.63(d, J=8.4Hz, 2H) 8.02(dt, J=1.6, 8.0Hz, 1H) 8.13(d, J=8.0Hz, 1H) 8.43(d, J=4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 535(M+H)+
実施例Ｘ−３５ ２−（３−｛（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.90(s, 3H) 2.97(s, 3H) 3.09(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.80(s, 3H) 5.94(s, 1H) 6.60(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H) 6.66(dd, J=2.8, 4.4Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.01(dt, J=1.2, 7.6Hz, 1H) 7.12(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H) 7.29(dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H) 7.39-7.43(m, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ
実施例Ｘ−３６ ４−（｛（３−エトキシ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.41(t, J=6.8Hz, 3H) 2.29(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.09(q, J=6.8Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.83-6.87(m, 3H) 6.91(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H) 7.02(dt, J=1.2, 7.6Hz, 1H) 7.13(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H) 7.30(dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H) 7.43(ddd, J=1.6, 7.6, 8.4Hz, 1H) 7.62-7.65(m, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 491(M+H)+
実施例Ｘ−３７ ４−｛［（３−エトキシ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.39(t, J=6.8Hz, 3H) 2.25(s, 3H) 4.06(q, J=6.8Hz, 2H) 5.98(s, 1H) 6.81-6.88(m, 4H) 7.35(br.s, 1H) 7.62(d, J=8.4Hz, 2H) 8.76(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 463(M+H)+
実施例Ｘ−３８ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 2.25(s, 3H) 4.21-4.31(m, 2H) 4.64-4.79(m, 2H) 5.94(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.88-6.93(m, 2H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−３９ ４−｛［［２−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.97(s, 3H) 3.42(s, 3H) 3.74-3.76(m, 2H) 4.09-4.18(m, 4H) 4.57-4.73(m, 2H) 6.01(s, 1H) 6.64-6.72(m, 2H) 6.87(d, J=8.0Hz, 2H) 7.36(t, J=4.8Hz, 1H) 7.63(d, J=8.0Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 541(M+H)+
実施例Ｘ−４０ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−エトキシ−５−メチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.33(t, J=6.8Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 2.29(s, 3H) 3.99(q, J=6.8Hz, 2H) 5.55(s, 1H) 6.67(s, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 6.90(s, 1H) 6.94(s, 1H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=9.2Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−４１ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［３−（２−フルオロエトキシ）−５−メチルフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 2.29(s, 3H) 4.11-4.21(m, 2H) 4.59-4.73(m, 2H) 5.57(s, 1H) 6.72(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.95(s, 1H) 6.98(s, 1H) 7.28(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−４２ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［２−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 4.10-4.20(m, 2H) 4.57-4.72(m, 2H) 5.95(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.91-6.95(td, J=3.6, 9.2Hz, 1H) 7.07(t, J=5.2Hz, 1H) 7.14(dd, J=2.8, 5.6Hz, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−４３ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［３−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.40(t, J=6.8Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 4.05-4.16(m, 4H) 4.56-4.71(m, 2H) 5.94(s, 1H) 6.63-6.66(m, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−４４ ４−｛［［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.73(s, 3H) 4.23-4.32(m, 2H) 4.65-4.80(m, 2H) 6.01(s, 1H) 6.63-6.69(m, 2H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.56(quintet, J=4.4Hz, 1H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H) 7.83(t, J=8.4Hz, 1H) 8.37(d, J=4.4Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 514(M+H)+
実施例Ｘ−４５ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（２−フルオロ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 2.21(s, 3H) 3.80(s, 3H) 5.93(s, 1H) 6.81-6.86(m, 2H) 6.82(d, J=9.2Hz, 2H) 7.28(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=9.2Hz, 2H) 8.72(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−４６ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.36(t, J=6.8Hz, 3H) 1.92(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.04(q, J=6.8Hz, 2H) 5.58(s, 1H) 6.83-6.87(m, 2H) 6.94(d, J=8.4Hz, 1H) 7.08(dd, J=1.6,8.0Hz, 1H) 7.14(d, J=2.4Hz, 1H) 7.57-7.61(m, 2H) 8.40(d, J=2.4Hz, 1H) 8.47(br.s, 1H) 9.42(d, J=1.2Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−４７ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（８−フルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 4.87(s, 2H) 5.24(s, 2H) 5.59(s, 1H) 5.68(d, J=54.0Hz, 2H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.01(d, J=1.2Hz, 1H) 7.23(d, J=1.2Hz, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ
実施例Ｘ−４８ ２−｛４−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 2.96(s, 3H) 3.08(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.81(s, 2H) 5.67(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.93(d, J=8.4Hz, 1H) 7.06(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 7.19(d, J=2.0Hz, 1H) 7.38(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.79(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 518 (M+H)+
実施例Ｘ−４９ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ベンズアミド ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 Mass spectrum (ESI) m/z: 603 (M+H)+
実施例Ｘ−５０ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.31(br.s, 3H) 3.74(s, 3H) 4.01(br.s, 2H) 5.36(s, 1H) 6.84(br.d, J=6.0Hz, 2H) 6.95(br.d, J=8.4Hz, 1H) 7.05(br.d, J=6.4Hz, 1H) 7.21-7.33(m, 3H) 7.52(br.d, J=7.6Hz, 2H) 7.68(br.d, J=6.4Hz, 1H) 8.36(br.s, 1H) (ラセミ体のデータ)
Mass spectrum (ESI) m/z: 503 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−５１ ４−（｛［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 Mass spectrum (ESI) m/z: 533 (M+H)+
実施例Ｘ−５２ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−３−エトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ベンズアミド ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 Mass spectrum (ESI) m/z: 573 (M+H)+
実施例Ｘ−５３ ２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.77(s, 3H) 5.98(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.93(m, 1H) 7.05(dd, J=6.0,3.2Hz, 1H) 7.11(t, J=9.2Hz, 1H) 7.47-7.66(m, 3H) 7.65(d, J=8.8Hz, 2H) 7.96(dd, J=7.6,1.2Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 477 (M+H)+
実施例Ｘ−５４ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 Mass spectrum (ESI) m/z: 544 (M+H)+
実施例Ｘ−５５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−シアノメトキシ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 Mass spectrum (ESI) m/z: 490 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−５６ ２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.81(s, 3H) 5.92(s, 1H) 6.80(m, 2H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.38-7.66(m, 4H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 7.96(dd, J=7.2,1.6Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 477 (M+H)+
実施例Ｘ−５７ ２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝フェニル）カルバミン酸 メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.67(s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.84(s, 3H) 5.98(s, 1H) 6.86(m, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 7.05(d, J=7.2Hz, 1H) 7.02(m, 1H) 7.03(m, 1H) 7.44(dd, J=8.0,1.6Hz, 1H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H) 8.80(m, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 536 (M+H)+
実施例Ｘ−５８ ４−｛［［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.41(s, 3H) 3.73(m, 2H) 3.84(s, 3H) 4.12(m, 2H) 5.67(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 6.99(d, J=8.0Hz, 1H) 7.08(dd, J=8.0,2.0Hz, 1H) 7.16(d, J=2.0Hz, 1H) 7.38(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.79(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 491 (M+H)+
実施例Ｘ−５９ ４−｛［［３−アリルオキシ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(br.s, 3H) 3.76(br.s, 3H) 4.60(br.s, 2H) 5.24(br.d, J=10Hz, 1H) 5.45(br.d, J=17Hz, 1H) 5.97(br.s, 1H) 6.03(m, 1H) 6.62(br.s, 2H) 6.84(br.s, 2H) 7.35(br.s, 1H) 7.61(br.s, 2H) 8.81(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 491 (M+H)+
実施例Ｘ−６０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.64(s, 1H) 5.66(d, J=54Hz, 2H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.04(d, J=8.4Hz, 1H) 7.28(br.d, J=8.4Hz, 1H) 7.32(m, 2H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H) (ラセミ体のデータ)
Mass spectrum (ESI) m/z: 465 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−６１ ４−｛［（３−エトキシ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.36(t, J=7.2Hz, 3H) 1.93(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.04(q, J=7.2Hz, 2H) 5.64(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.95(dd, J=10.8,1.6Hz, 1H) 7.03(br.s, 1H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 479 (M+H)+
実施例Ｘ−６２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［３，４−ジメトキシ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 2.84(t, J=6.8Hz, 2H) 3.54(t, J=6.8Hz, 2H) 3.77(s, 3H) 3.82(s, 3H) 5.64(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(d, J=2.0Hz, 1H) 7.13(d, J=2.0Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 7.77(dd, J=8.8,4.8Hz, 1H) 8.50(dd, J=8.8,1.2Hz, 1H) 9.03(dd, J=4.8,1.2Hz, 1H) (ラセミ体のデータ)
Mass spectrum (ESI) m/z: 505 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；９ｍｉｎ
実施例Ｘ−６３ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ジメチルアミノプロポキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ベンズアミド ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 Mass spectrum (ESI) m/z: 575 (M+H)+
実施例Ｘ−６４ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ベンズアミド ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 Mass spectrum (ESI) m/z: 575 (M+H)+
実施例Ｘ−６５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 Mass spectrum (ESI) m/z: 497 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−６６ ４−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 2.25(s, 6H) 3.68(s, 3H) 5.55(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.02(s, 2H) 7.32(t, J=4.4Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.4Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 445 (M+H)+
実施例Ｘ−６７ ４−｛［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 2.21(s, 3H) 3.81(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.57(s, 1H) 6.85(d, J=8.4Hz, 2H) 6.94(d, J=8.0Hz, 1H) 7.03(t, J=7.6Hz, 1H) 7.14(d, J=8.4Hz, 1H) 7.30(m, 3H) 7.44(t, J=8.0Hz, 1H) 7.62(d, J=8.4Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 459 (M+H)+
実施例Ｘ−６８ ４−｛［（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.88(s, 3H) 5.76(s, 1H) 6.70(t, J=75.2Hz, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 7.15(m, 2H) 7.32(s, 1H) 7.38(br.s, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.80(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 483 (M+H)+
実施例Ｘ−６９ ４−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［１−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(d6-DMSO) δ 3.77(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.54(d, J=3.2Hz, 2H) 5.96(s, 1H) 6.85(d, J=11.6Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.02(d, J=6.8Hz, 1H) 7.34-7.64(m, 4H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 493 (M+H)+
実施例Ｘ−７０ ４−｛［（４−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 Mass spectrum (ESI) m/z: 465 (M+H)+
実施例Ｘ−７１ ４−｛［（３−シアノメトキシ−４−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.75(s, 3H) 4.85(s, 2H) 5.96(s, 1H) 6.70(d, J=8.8Hz, 2H) 6.97(d, J=8.4Hz, 1H) 7.17(m, 2H) 7.26(t, J=4.8Hz, 1H) 7.50(d, J=8.8Hz, 2H) 8.68(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 472 (M+H)+
実施例Ｘ−７２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジメトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 3.35(s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.44(s, 2H) 5.67(s, 1H) 6.87(d, J=9.2Hz, 2H) 7.18(d, J=2.0Hz, 1H) 7.21(d, J=2.0Hz, 1H) 7.60(d, J=9.2Hz, 2H) 7.77(dd, J=9.2,4.8Hz, 1H) 8.50(dd, J=8.8,1.2Hz, 1H) 9.03(dd, J=4.8,1.2Hz, 1H) (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；９ｍｉｎ
実施例Ｘ−７３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［１−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.74(s, 3H) 3.81(s, 3H) 5.92(s, 1H) 6.83(d, J=11.6Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.09(d, J=7.2Hz, 1H) 7.28(dd, J=8.4,4.8Hz, 1H) 7.40(dd, J=8.0,1.2Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 7.99(dd, J=4.8,1.2Hz, 1H) (ラセミ体のデータ)
Mass spectrum (ESI) m/z: 480 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−７４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 2.39(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.67(s, 1H) 6.78(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.99(s, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 7.77(dd, J=9.2,4.4Hz, 1H) 8.50(d, J=9.2Hz, 1H) 9.03(dd, J=4.8,1.2Hz, 1H) (ラセミ体のデータ)
Mass spectrum (ESI) m/z: 432 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−７５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.86(s, 6H) 5.59(s, 1H) 6.52(s, 2H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 7.61(d, J=9.2Hz, 2H) 7.75(dd, J=9.2,4.8Hz, 1H) 8.56(d, J=9.2Hz,1.2Hz, 1H) 9.00(dd, J=4.8,1.2Hz, 1H) (ラセミ体のデータ)
Mass spectrum (ESI) m/z: 448 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
実施例Ｘ−７６ ４−｛［（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−（５−オキソ−１−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.87(s, 6H) 5.60(s, 1H) 6.50(s, 2H) 6.84(d, J=8.4Hz, 2H) 7.60(d, J=8.4Hz, 2H) 8.41(br.s, 1H) 8.48(br.s, 1H) 9.42 (br.s, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 448 (M+H)+
実施例Ｘ−７７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−［１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.38(t, J=7.2Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 3.42(s, 3H) 3.72-3.75(m, 2H) 3.87(s, 3H) 4.03-4.12(m, 2H) 4.13-4.14 (m, 2H) 5.60(s, 1H) 6.86(d, J=9.2Hz, 2H) 7.00(d, J=8.0Hz, 1H) 7.06(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.13(d, J=2.4Hz, 1H) 7.52(dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H) 7.62(d, J=9.2Hz, 2H) 7.67(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H) 8.10(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H) (ラセミ体のデータ)
Mass spectrum (ESI) m/z: 534 (M+H)+
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、２ｃｍφ × ２５ｃｍＬ、メーカー名：ダイセル化学工業株式会社、移動相：２−プロパノール／ヘキサン＝１／２、０．１％トリフルオロ酢酸、溶出速度；９ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−７８ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.41(s, 3H) 3.72-3.75(m, 2H) 3.80(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.12-4.14(m, 2H) 5.61(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.00(d, J=8.4Hz, 1H) 7.03(dd, J=1.6, 4.0Hz, 1H) 7.05(dd, J=2.4, 5.2Hz, 1H) 7.13-7.15(m, 2H) 7.31(dd, J=2.0, 7.6Hz, 1H) 7.43(ddd, J=1.6, 7.6, 9.2Hz, 2H) 7.63(d, J=8.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 519 (M+H)+
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、２ｃｍφ × ２５ｃｍＬ、メーカー名：ダイセル化学工業株式会社、移動相：２−プロパノール／ヘキサン＝２／３、０．１％トリフルオロ酢酸、溶出速度；９ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−７９ （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.84(s, 3H) 5.56(s, 1H) 6.60(dd, J=14.4,2.0Hz, 1H) 6.69(dd, J=8.8,2.0Hz, 1H) 6.97(d, J=8.8Hz, 1H) 7.06-7.09(m, 2H) 7.13(d, J=2.0Hz, 1H) 7.43(d, J=5.6Hz, 1H) 7.47(t, J=8.8Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−８０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（５−メトキシクロマン−７−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.87-1.94(m, 5H) 2.58(t, J=6.4Hz, 2H) 3.78(s, 3H) 4.06(t, J=4.8Hz, 2H) 5.52(s, 1H) 6.58(d, J=1.2Hz, 1H) 6.66(d, J=1.2Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 473 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−８１ ４−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.97(s, 3H) 2.27(s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 5.96(s, 1H) 6.86(d, J=5.6Hz, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.05(d, J=6.8Hz, 1H) 7.44(dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H) 7.86(dd, J=1.2, 7.6Hz, 1H) 8.37(d, J=4.0Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 478 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
実施例Ｘ−８２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（９−メトキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.83(s, 3H) 3.96-4.05(m, 4H) 4.64(s, 2H) 5.62(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.02(d, J=2.4Hz, 1H) 7.19(d, J=2.4Hz, 1H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 489 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
実施例Ｘ−８３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−フルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 4.88(m, 2H) 5.26(s, 2H) 5.30(s, 1H) 5.42(s, 1H) 5.58(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.24(br.s, 1H) 7.28(t, J=4.8Hz, 1H) 7.45(br.s, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 477 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ
実施例Ｘ−８４ ２−｛４−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−エトキシフェノキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.41(t, J=6.8Hz, 3H) 1.96(s, 3H) 2.19(s, 3H) 2.81(s, 3H) 4.11(q, J=6.8Hz, 2H) 4.51(s, 2H) 5.68(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(d, J=8.4Hz, 1H) 7.07(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.19(d, J=1.6Hz, 1H) 7.26-7.28(m, 2H) 7.32-7.35(m, 2H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 530 (M+H)+
実施例Ｘ−８５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［８−（２−フルオロエトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 4.20(q, J=4.0Hz, 1H) 4.27(q, J=4.0Hz, 1H) 4.62(t, J=7.6Hz, 1H) 4.74(t, J=4.4Hz, 1H) 4.86(m, 2H) 5.24(s, 2H) 5.52(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.85-6.88(m, 1H) 7.07(d, J=1.6Hz, 1H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 507 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１７ｍｉｎ
実施例Ｘ−８６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.34(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.47(s, 2H) 5.60(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.18(d, J=5.6Hz, 1H) 7.26-7.29(m, 2H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 479 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−８７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−アリルオキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 4.52(d, J=4.4Hz, 2H) 4.83(m, 2H) 5.16(d, J=10.4Hz, 1H) 5.22(s, 2H) 5.33(d, J=16.8Hz, 1H) 5.56(s, 1H) 5.94-6.03(m, 1H) 6.78-6.90(m, 3H) 7.03(s, 1H) 7.31(br.s, 1H) 7.59(d, J=7.6Hz, 2H) 8.76(d, J=4.4Hz, 2H) (ラセミ体のデータ)
Mass spectrum (ESI) m/z: 501 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１７ｍｉｎ
実施例Ｘ−８８ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（３−アセチル−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 2.56(s, 3H) 3.86(s, 3H) 3.88(s, 3H) 5.62(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.27(t, J=4.8Hz, 1H) 7.38(d, J=2.0Hz, 1H) 7.42(d, J=2.0Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 489 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−８９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.47, 1.52(each d, J=6.8Hz, total 3H) 1.92(s, 3H) 3.81, 3.82(each s, total 3H) 5.03(q, J=6.4Hz, 1H) 5.15(d, J=6.0Hz, 1H) 5.29(d, J=5.6Hz, 1H) 5.57(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.92(s, 1H) 7.07(s, 1H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=9.2Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 489 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ
実施例Ｘ−９０ ２−｛４−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−エトキシフェノキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.40(t, J=6.8Hz, 3H) 1.97(s, 3H) 2.81(s, 3H) 4.06-4.14(m, 2H) 4.50(s, 2H) 5.67(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.02(d, J=8.4Hz, 1H) 7.10(br.d, J=8.4Hz, 1H) 7.22(br.s, 1H) 7.37(t, J=4.8Hz, 1H) 7.62(d, J=8.8Hz, 2H) 8.80(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 518 (M+H)+
実施例Ｘ−９１ ４−｛［（３−フルオロメチル−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.80(s, 3H) 3.86(s, 3H) 5.31(s, 1H) 5.43(s, 1H) 5.61(s, 1H) 6.86(d, J=8.0Hz, 2H) 7.19(s, 1H) 7.28(s, 2H) 7.60(d, J=8.0Hz, 2H) 8.77(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 479 (M+H)+
実施例Ｘ−９２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−アセトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 2.58(s, 3H) 4.93(m, 2H) 5.34(s, 2H) 5.62(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.28(t, J=4.8Hz, 1H) 7.41(br.s, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 7.79(br.s, 1H) 8.75(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 487 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ
実施例Ｘ−９３ ２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−メチルカルバモイルメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.41(t, J=7.2Hz, 3H) 1.93(s, 3H) 2.82(s, 3H) 4.10-4.15(m, 2H) 4.50(s, 2H) 5.63(s, 1H) 6.87(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(d, J=8.4Hz, 1H) 7.08(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H) 7.19(d, J=2.0Hz, 1H) 7.46(dt, J=1.6, 7.2Hz, 2H) 7.52(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H) 7.57(ddd, J=1.6, 7.2, 8.0Hz, 1H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 7.66(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 559 (M+H)+
実施例Ｘ−９４ ４−｛［（８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD+CD3CO2D) δ 4.26(t, J=2.8Hz, 2H) 4.34(t, J=3.6Hz, 2H) 5.67(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 7.06(d, J=2.0Hz, 1H) 7.32(d, J=2.0Hz, 1H) 7.40(t, J=4.4Hz, 1H) 7.65(d, J=8.8Hz, 2H) 8.82(d, J=4.4Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 523 (M+H)+
実施例Ｘ−９５ ４−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.75(s, 3H) 3.82(s, 3H) 5.90(s, 1H) 6.84(d, J=12.0Hz, 1H) 6.85(d, J=9.2Hz, 2H) 7.05(d, J=7.2Hz, 1H) 7.62(d, J=9.2Hz, 2H) 7.72(ddd, J=0.4, 4.4, 8.0Hz, 1H) 8.34(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H) 8.79(dd, J=1.6, 5.2Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 532 (M+H)+
実施例Ｘ−９６ ４−｛［（８−メトキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3CO2D) δ 3.41(s, 3H) 4.22-4.32(m, 4H) 4.51(s, 2H) 5.77(s, 1H) 6.92(d, J=8.8Hz, 2H) 7.06(d, J=2.0Hz, 1H) 7.18(d, J=2.0Hz, 1H) 7.42(t, J=4.8Hz, 1H) 7.71(d, J=8.8Hz, 2H) 8.92(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 489 (M+H)+
実施例Ｘ−９７ ４−｛［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−チアゾール−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.79(s, 3H) 5.89(s, 1H) 6.79(d, J=10.4Hz, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.10(d, J=6.8Hz, 1H) 7.23(d, J=3.6Hz, 1H) 7.49(d, J=3.6Hz, 1H) 7.58(d, J=8.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 470 (M+H)+
実施例Ｘ−９８ ４−｛［（７−メトキシベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H) 3.86(s, 3H) 5.58(br.s, 1H) 5.92(s, 2H) 6.73(br.s, 1H) 6.78-6.82(m, 3H) 7.34(br.s, 1H) 7.62(br.s, 2H) 8.78(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 461 (M+H)+
実施例Ｘ−９９ ５−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸 アミド 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.89(s, 3H) 3.98(s, 3H) 5.65(s, 1H) 6.86(d, J=9.2Hz, 2H) 7.23(t, J=4.8Hz, 1H) 7.27(d, J=1.2Hz, 1H) 7.43(s, 1H) 7.47(br.s, 1H) 7.57(d, J=8.8Hz, 2H) 8.74(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 500 (M+H)+
実施例Ｘ−１００ ４−｛［（７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.90(s, 3H) 3.36(s, 3H) 3.91(s, 3H) 4.49(s, 2H) 5.67(s, 1H) 6.68(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.09(s, 1H) 7.23(br.s, 1H) 7.33(s, 1H) 7.55(d, J=8.8Hz, 2H) 8.73(d, J=4.0Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 501 (M+H)+
実施例Ｘ−１０１ メタンスルホン酸 ６−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル エステル 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 3.23(s, 3H) 4.91(m, 2H) 5.30(s, 2H) 5.60(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.23(d, J=1.6Hz, 1H) 7.29(d, J=4.4Hz, 1H) 7.39(d, J=2.4Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 539 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ
実施例Ｘ−１０２ ４−｛［（７−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.92(s, 3H) 4.73(s, 2H) 5.66(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.28(t, J=4.8Hz, 1H) 7.39(s, 1H) 7.49(s, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 473 (M+H)+
実施例Ｘ−１０３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−ジフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 4.59(br.s, 2H) 5.27(s, 2H) 5.55(s, 1H) 6.74(t, J=74.8Hz, 1H) 6.83(d, J=8.8Hz, 2H) 7.13(s, 1H) 7.24(s, 1H) 7.26(t, J=5.2Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.75-8.78(m, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 511 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−１０４ ４−｛［（８−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.13(t, J=7.6Hz, 3H) 1.93(s, 3H) 2.56(q, J=7.6Hz, 2H) 4.16-4.25(m, 4H) 5.55(s, 1H) 6.80-6.91(m, 4H) 7.33(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8z, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 473 (M+H)+
実施例Ｘ−１０５ ４−｛［（７−メトキシベンゾフラン−５−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.93(s, 3H) 5.72(s, 1H) 6.77(s, 1H) 6.86(br.d, J=6.4Hz, 2H) 7.08(br.s, 1H) 7.28(br.s, 1H) 7.38(br.s, 1H) 7.57(br.d, J=6.4Hz, 2H) 7.71(s, 1H) 8.75(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 457 (M+H)+
実施例Ｘ−１０６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（９−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル］アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 2.17(quint, J=5.6Hz, 2H) 4.19(m, 4H) 5.31(s, 1H) 5.43(s, 1H) 5.57(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.18(br.s, 1H) 7.25(br.s, 1H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 491 (M+H)+ (ラセミ体のデータ)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−１０７ ４−｛［（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.74(s, 3H) 3.82(s, 3H) 6.00(s, 1H) 6.82(d, J=8.8Hz, 2H) 7.03(s, 1H) 7.16(s, 1H) 7.31(br.s, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 481 (M+H)+
実施例Ｘ−１０８ ２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−５−エチル−２−フルオロフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.17(t, J=7.7Hz, 3H) 2.50(q, J=7.7H, 2H) 2.91(s, 3H) 3.04(s, 3H) 4.90(s, 2H) 6.00(s, 1H) 6.82-6.95(m, 4H) 7.41(br.s, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 534 (M+H)+
実施例Ｘ−１０９ ４−｛［［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−３、５−ジメトキシフェニル）メチル）アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.64(s, 3H) 3.77(s, 3H) 6.04(s, 1H) 6.60(dd, J=5.2,2.6Hz, 1H) 6.67(dd, J=7.3,2.6, 1H) 6.88(d, J=8.7Hz, 2H) 7.10(t, J=7.6Hz, 1H) 7.16(d, J=7.6Hz, 1H) 7.30(t, J=7.6Hz, 1H) 7.44(d, J=7.6Hz, 1H) 7.65(d, J=8.7Hz, 2H)
実施例Ｘ−１１０ ３−アミノ−２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−１−メチルピリジニウム ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 二つの異性体
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 4.03 and 4.08(s, 3H) 4.24(m, 1H) 4.31(m, 1H) 4.66(m,1H) 4.79(m,1H) 6.09 and 6.10(m, 1H) 6.62 and 6.65(m, 1H) 6.66-6.71(m, 1H) 6.90(d, J=8.9Hz, 2H) 7.65(d, J=8.9Hz, 2H) 7.72 and 7.74(dd, J=8.1,5.3Hz, 1H) 7.90(d, J=8.1Hz, 1H) 8.17 and 8.20(d, J=5.3Hz, 1H)
実施例Ｘ−１１１ ４−｛［［３−（２−ジメチルアミノプロポキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 二つの異性体
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.8Hz, 3H) 1.45 and 1.47(d, J=6.9Hz, 3H) 2.62(q, J=7.8Hz, 2H) 2.95(s, 6H) 3.83-3.93(m, 1H) 4.30(dd, J=11.7,7.3Hz, 1H) 4.39(ddd, J=11.7,3.9,2.4Hz, 1H) 6.03(s, 1H) 6.89(d, J=8.7Hz, 2H) 7.06(dd, J=5.9,0.9Hz, 1H) 7.09(dd, J=7.3,0.9Hz, 1H) 7.32(dd, J=7.5,4.6Hz, 1H) 7.65(d, J=8.7Hz, 2H) 7.96(t, J=7.5Hz, 1H) 8.06(d, J=7.5Hz, 1H) 8.44(d, J=4.6Hz, 1H)
実施例Ｘ−１１２ ４−（｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.7Hz, 3H) 2.60(q, J=7.7Hz, 2H) 4.25(m, 1H) 4.33(m, 1H) 4.67(m, 1H) 4.80(m, 1H) 6.03(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 6.93(dd, J=5.2,2.2Hz, 1H) 6.98(t, J=7.6Hz, 1H) 6.99(d, J=6.6,2.2Hz, 1H) 7.06(d, J=7.6Hz, 1H) 7.25(d, J=7.6Hz, 1H) 7.35(d, J=7.6Hz, 1H) 7.65(d, J=8.8Hz, 2H)
実施例Ｘ−１１３ Ｎ−［２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）フェニル］アセトアミド ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.8Hz, 3H) 1.97(s, 3H) 2.63(q, J=7.8Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.64(t, J=5.5Hz, 2H) 4.44(t, J=5.5Hz, 2H) 6.04(s, 1H) 6.87(d, J=8.7Hz, 2H) 7.03(dd, J=6.0,1.4Hz, 1H) 7.07(dd, J=8.5,1.4Hz, 1H) 7.26(t, J=7.5Hz, 1H) 7.37(t, J=7.5Hz, 1H) 7.45(d, J=7.5Hz, 1H) 7.65(d, J=8.7Hz, 2H) 7.73(d, J=7.5Hz, 1H)
実施例Ｘ−１１４ ［２−（３−｛（４−（カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）フェニル］カルバミン酸 メチルエステル ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.7Hz, 3H) 2.64(q, J=7.7Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.63(t, J=5.2Hz, 2H) 3.68(s, 3H) 4.44(t, J=5.2Hz, 2H) 6.04(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 7.04(dd, J=5.6,1.7Hz, 1H) 7.08(d, J=7.8,1.7Hz, 1H) 7.20(td, J=7.7,1.5Hz, 1H) 7.35-7.45(m, 3H) 7.65(d, J=8.8Hz, 2H)
実施例Ｘ−１１５ ４−｛［［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.12(t, J=7.7Hz, 3H) 2.57(q, J=7.7Hz, 2H) 2.95(s, 6H) 3.55(m, 2H) 4.38(m, 2H) 6.05(br.s, 1H) 6.78-7.04(m, 4H) 7.41(br.s, 1H) 7.58(d, J=8.8Hz, 2H) 8.71(br.s, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 520 (M+H)+
実施例Ｘ−１１６ ４−｛［［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.8Hz, 3H) 2.60(q, J=7.8Hz, 2H) 4.26(m, 1H) 4,34(m, 1H) 4.68(m, 1H) 4.80(m, 1H) 6.02(s, 1H) 6.88(d, J=8.8Hz, 2H) 6.94(dd, J=5.4,1.4Hz, 1H) 6.99(dd, J=7.5,1.4Hz, 1H) 7.37(t, J=5.1Hz, 1H) 7.65(d, J=8.8Hz, 2H) 8.80(d, J=5.1Hz, 2H)
実施例Ｘ−１１７ ２−（３｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−エチルフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.23(s, 6H) 1.25(t, J=7.9Hz, 3H) 2.68(q, J=7.9Hz, 2H) 2.95(s, 6H) 3.31(s, 2H) 3.92(s, 2H) 5.68(s, 1H) 6.89(s, 1H) 6.90(d, J=8.8Hz, 2H) 6.99(s, 1H) 7.07(s, 1H) 7.49-7.53(m, 2H) 7.64-7.67(m, 3H) 7.94(dd, J=8.4,1.4Hz, 1H)
実施例Ｘ−１１８ ４−｛［［１−（３−アミノピリジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(m, 2H) 2.75(m, 2H) 3.78(s, 3H) 4.15(m, 2H) 5.57(s, 1H) 6.75-6.83(m, 2H) 6.84(d, J=8.7Hz, 2H) 7.16-7.42(br.s, 3H) 7.60(d, J=8.7Hz, 2H)
実施例Ｘ−１１９ ４−（｛（５−ジフルオロメトキシ−２−フルオロフェニル）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル）アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.81(s, 3H) 6.03(s, 1H) 6.74(t, J=73.9Hz, 1H) 6.86(d, J=8.7Hz, 2H) 7.02(td, J=5.6,0.9Hz, 1H) 7.13(dd, J=5.6,0.9Hz, 1H) 7.17(m, 1H) 7.22(d, J=8.4Hz, 1H) 7.27-7.29(m, 2H) 7.43(td, J=8.4,1.2Hz, 1H) 7.65(d, J=8.7Hz, 2H)
実施例Ｘ−１２０ ４−｛［［１−（３−アミノピリジン−２−イル) −５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.39(t, J=7.5Hz, 3H) 3.75(s, 3H) 4.05(q, J=7.5Hz, 2H) 5.68(s, 1H) 6.88(d, J=8.6Hz, 2H) 6.97(d, J=8.2Hz, 1H) 7.07(dd, J=8.2,2.2Hz, 1H) 7.15(d, J=2.2Hz, 1H) 7.28(dd, J=8.4,4.3Hz, 1H) 7.40(dd, J=4.3,1.0Hz, 1H) 7.63(d, J=8.6Hz, 2H) 7.84(dd, J=4.3,1.0Hz, 1H)
実施例Ｘ−１２１ ４−｛［（３−アリルオキシ−５−フルオロメチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１２２ ４−｛［［４−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１２３ ４−｛［（３−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１２４ ４−｛［［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１２５ ４−｛［［３−（２−フルオロエトキシ）−５−ビニルフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１２６ ４−｛［（３−メトキシ−５−ビニルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１２７ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１２８ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 二酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１２９ ４−（｛［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル］−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１３０ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−（１−ジメチルカルバモイルエトキシ）−３−エトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１３１ ２−（４−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１３２ ４−（｛［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル］−［１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１３３ ４−｛［［３−エトキシ−４−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１３４ ４−（｛［３−エトキシ−４−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１３５ ２−（４−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１３６ ４−｛［［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１３７ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１３８ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−エトキシ−４−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１３９ ４−｛［［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１４０ ４−｛［［３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１４１ ４−｛［［３−（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ］−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１４２ ２−｛３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ− ［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１４３ ２−｛３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ− ［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１４４ ４−｛［［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１４５ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１４６ ４−｛［［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１４７ ２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１４８ ４−｛［［２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１４９ ４−（｛（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１５０ ４−｛［［２−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１５１ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［２−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−５−メチルフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１５２ ４−｛［［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１５３ ４−｛［（４−メトキシ−３−ビニルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１５４ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１５５ ４−｛［［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（４−メトキシ−３−ビニルフェニル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１５６ ４−｛［（４−エトキシ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１５７ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１５８ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１５９ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−エトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１６０ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１６１ ２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１６２ ２−（４−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１６３ ２−（４−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１６４ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−（１−ジメチルカルバモイルエトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１６５ ４−（｛［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１６６ ２−（４−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１６７ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１６８ ４−（｛［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−メトキシフェニル］−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１６９ ３−（４−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−エトキシフェノキシ）−２，２，Ｎ，Ｎ−テトラメチルプロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１７０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１７１ ４−｛［［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１７２ ２−（４−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１７３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１７４ ２−［３−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−｛３−メトキシ−４−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル］ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１７５ ２−［３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−（１−ジメチルカルバモイルエトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル］ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１７６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリダジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１７７ ４−（｛［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル］−［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１７８ ４−（｛［１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１７９ ４−｛［［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１８０ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−（２−ジメチルカルバモイル−２−メチルプロポキシ）−３−エトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１８１ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１８２ ４−（｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１８３ Ｎ−［２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）フェニル］アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１８４ Ｎ−［２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１８５ ４−｛［［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１８６ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ジメチルアミノプロポキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１８７ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１８８ ４−｛［［３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１８９ ２−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸 ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１９０ ２−｛３−［［１−（２−アセチルアミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）メチル］−５−エチル−２−フルオロフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.17(t, J=7.8Hz, 3H) 1.90(s, 3H) 2.58(q, J=7.8Hz, 2H) 2.98(s, 3H) 3.10(s, 3H) 4.92(s, 2H) 6.04(s, 1H) 6.88(d, J=8.6Hz, 2H) 6.90-6.95(m, 2H) 7.25(t, J=7.4Hz, 1H) 7.37(t, J=7.4Hz, 1H) 7.48(d, J=7.4Hz, 1H) 7.65(d, J=8.6Hz, 2H) 7.75(d, J=7.4Hz, 1H)
実施例Ｘ−１９１ ４−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５、６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）｝チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
実施例Ｘ−１９２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−(３−{（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル}−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.78(s, 3H) 3.84(t, J=4.7Hz, 2H) 4.18(m, 2H) 5.67(s, 1H) 6.50(t, J=1.8Hz, 1H) 6.73(t, J=1.8Hz, 1H) 6.75(t, J=1.8Hz, 1H) 6.86(d, J=9.0Hz, 2H) 7.61(d, J=9.0Hz, 2H) 8.89(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−１９３ ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.82(s, 3H) 3.84(s, 3H) 5.56(s, 1H) 6.86(d, J=9.1Hz, 2H) 6.97(d, J=7.9Hz, 1H) 7.09(d, J=7.9,2.0Hz, 1H) 7.15(d, J=2.0Hz, 1H) 7.61(d, J=9.1Hz, 2H) 8.01(s, 1H)
実施例Ｘ−１９４ ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.3Hz, 3H) 1.95(s, 3H) 2.00(tt, J=6.4,5.5Hz, 2H) 2.77(t, J=6.4Hz, 2H) 3.78(s, 3H) 4.15(m, 2H) 4.21(t, J=5.5Hz, 2H) 5.91(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 6.92(d, J=6.8Hz, 1H) 7.64(d, J=8.8Hz, 2H) 8.26(s, 1H)
実施例Ｘ−１９５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−［５−オキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.76(s, 3H) 3.82(s, 3H) 5.89(s, 1H) 6.83(d, J=11.0Hz, 1H) 6.84(d, J=8.7Hz, 2H) 7.10(d, J=6.0Hz, 1H) 7.49(br.s, 1H) 7.60(d, J=8.7Hz, 2H) 7.68(br.s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、２０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−１９６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［１−（２−アミノピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.86(s, 2H) 5.24(s, 2H) 5.57(s, 1H) 6.75(dd, J=7.4,5.2Hz, 1H) 6.79(d, J=1.5Hz, 1H) 6.85(d, J=8.9Hz, 2H) 7.04(d, J=1.5Hz, 1H) 7.62(d, J=8.9Hz, 2H) 7.66(dd, J=7.4,2.2Hz, 1H) 7.94(dd, J=5.2,2.2Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ
実施例Ｘ−１９７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ1.16(t, J=7.2Hz, 3H) 1.95(s, 3H) 2.57(q, J=7.2Hz, 2H) 3.88(t, J=4.3Hz, 2H) 4.11(t, J=4.3Hz, 2H) 5.99(s, 1H) 6.85(d, J=8.9Hz, 2H) 6.92-6.96(m, 2H) 7.35(t, J=4.3Hz, 1H) 7.61(d, J=8.9Hz, 2H) 8.77(t, J=4.3Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−１９８ （Ｒ）および（Ｓ）−５−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 2.01(quint, J=6.3Hz, 2H) 3.73(s, 3H) 3.75(t, J=6.3Hz, 2H) 4.13(t, J=6.3Hz, 2H) 5.91(s, 1H) 6.61(dd, J=4.9,2.8Hz, 1H) 6.64(dd, J=7.0,2.8Hz, 1H) 6.83(d, J=9.3Hz, 2H) 7.58(s, 1H) 7.61(d, J=9.3Hz, 2H)
実施例Ｘ−１９９ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［５−エチル−２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.16(t, J=7.4Hz, 3H) 1.95(s, 3H) 2.00(quint, J=6.3Hz, 2H) 2.57(q, J=7.4Hz, 2H) 3.74(t, J=6.3Hz, 2H) 4.14(t, J=6.3Hz, 2H) 5.98(s, 1H) 6.86(d, J=8.5Hz, 2H) 6.88-6.94(m, 2H) 7.34(t, J=4.3Hz, 1H) 7.61(d, J=8.5Hz, 2H) 8.76(t, J=4.3Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２００ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−４、５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.75(s, 3H) 3.82(s, 3H) 5.95(s, 1H) 6.83(d, J=11.4Hz, 1H) 6.85(d, J=8.6Hz, 2H) 7.07(d, J=7.7Hz, 1H) 7.20(br.s, 1H) 7.33(br.s, 1H) 7.62(d, J=8.6Hz, 2H) 7.81(br.s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２０１ ４−（｛［１−（２−アミノピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−４、５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.76(s, 3H) 3.83(s, 3H) 6.01(s, 1H) 6.87(d, J=11.4Hz, 1H) 6.88(d, J=8.7Hz, 2H) 7.00(dd, J=6.9,5.5Hz, 1H) 7.04(d, J=7.3Hz, 1H) 7.65(d, J=8.7Hz, 2H) 7.92(dd, J=5.5,1.4Hz, 1H) 8.21(dd, J=6.9,1.4Hz, 1H)
実施例Ｘ−２０２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（２−アミノピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−３、５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.85(s, 3H) 5.98(s, 1H) 6.59(dd, J=5.1,2.6Hz, 1H) 6.63(dd, J=7.1,2.6Hz, 1H) 6.74(dd, J=7.5,5.3Hz, 1H) 6.85(d, J=8.9Hz, 2H) 7.62(d, J=8.9Hz, 2H) 7.66(dd, J=7.5,1.6Hz, 1H) 7.94(dd, J=5.3,1.6Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２０３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛［１−（２−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.86(s, 3H) 5.98(s, 1H) 6.59(dd, J=5.1,2.6Hz, 1H) 6.64(dd, J=7.1,2.6Hz, 1H) 6.75(td, J=7.8,1.3Hz, 1H) 6.85(d, J=9.1Hz, 2H) 6.88(dd, J=7.8,1.3Hz, 1H) 7.11(td, J=7.8,1.3Hz, 1H) 7.22(dd, J=7.8,1.3Hz, 1H) 7.63(d, J=9.1Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ
実施例Ｘ−２０４ ４−｛［［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（３−（４−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル］アミノ）ベンズアミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.28(t, J=8.9Hz, 2H) 3.77(s, 3H) 4.26(t, J=8.9Hz, 2H) 5.93(s, 1H) 6.86(d, J=8.7Hz, 2H) 6.94(d, J=5.4Hz, 1H) 7.23(dd, J=7.5,4.1Hz, 1H) 7.33(d, J=7.5Hz, 1H) 7.63(d, J=8.7Hz, 2H) 7.81(d, J=4.1Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、２０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２０５ ４−（｛［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.17(t, J=7.4Hz, 3H) 1.94(s, 3H) 2.57(q, J=7.4Hz, 2H) 3.88(t, J=4.4Hz, 2H) 4.11(t, J=4.4Hz, 2H) 6.01(s, 1H) 6.85(d, J=9.1Hz, 2H) 6.91(d, J=6.2Hz, 1H) 6.97(d, J=7.6Hz, 1H) 7.22(dd, J=8.3,4.5Hz, 1H) 7.33(dd, J=8.3,1.5Hz, 1H) 7.61(d, J=9.1Hz, 2H) 7.81(dd, J=4.5,1.5Hz, 1H)
実施例Ｘ−２０６ ４−（｛（Ｒ）および（Ｓ）−［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［５−エチル−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ1.17(t, J=7.4Hz, 3H) 1.95(s, 3H) 2.57(q, J=7.4Hz, 2H) 3.88(t, J=4.4Hz, 2H) 4.11(t, J=4.4Hz, 2H) 5.98(s, 1H) 6.85(d, J=9.1Hz, 2H) 6.93-6.96(m, 2H) 7.20(dd, J=8.3,4.5Hz, 1H) 7.32(dd, J=8.3,1.5Hz, 1H) 7.61(d, J=9.1Hz, 2H) 7.80(dd, J=4.5,1.5Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２０７ ４−（｛（Ｒ）および（Ｓ）−［１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.76(s, 3H) 3.84(t, J=4.9Hz, 2H) 4.12(t, J=4.9Hz, 2H) 5.60(s, 1H) 6.48(t, J=1.7Hz, 1H) 6.62-6.65(m, 2H) 6.85(d, J=9.1Hz, 2H) 7.21(dd, J=7.6,4.7Hz, 1H) 7.34(dd, J=7.6,1.7Hz, 1H) 7.60(d, J=9.1Hz, 2H) 7.83(dd, J=4.7,1.7Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２０８ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.37(t, J=7.2Hz, 3H) 3.82(s, 1H) 4.06(q, J=7.2Hz, 2H) 5.55(s,1H) 6.55(dd, J=14.4,2.4Hz, 1H) 6.68(dd, J=8.8,2.4Hz, 1H) 6.97(d, J=8.4Hz, 1H) 7.05-7.11(m, 2H) 7.34-7.48(m, 4H) 7.70(dd, J=7.6,1.6Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 521(M+H)+
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ
実施例Ｘ−２０９ （Ｒ）および（Ｓ）−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝酢酸 メチルエステル 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ1.92(s, 3H) 3.70(s, 3H) 3.77(s, 3H) 4.78(s, 2H) 5.95(s, 1H) 6.56(dd, J=7.2,3.2Hz, 1H) 6.70(m, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 523(M+H)+
ＨＰＬＣ保持時間；１６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２５ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２１０ ４−（３−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.74(s, 3H) 4.23(m, 1H) 4.31(m, 1H) 4.67(m, 1H) 4.78(m, 1H) 5.96(s, 1H) 6.66(m, 2H) 6.86(d, J=9.2Hz, 2H) 7.63(d, J=9.2Hz, 2H) 8.88(s, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 546(M+H)+
ＨＰＬＣ保持時間；２０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２１１ （Ｒ）および（Ｓ）−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝酢酸 メチルエステル 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２１２ （Ｒ）および（Ｓ）−４−{[(３−エチニル−５−メトキシフェニル)−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２１３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−{[[３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル]−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２１４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−{[（８−エチニル−４Ｈ−ベンゾ[１，３]ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２１５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−{[（８−エチニルクロマン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２１６ ２−{３−[（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル]−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル}安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２１７ ２−{３−[（４−カルバムイミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル]−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル}安息香酸 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２１８ （Ｒ）および（Ｓ）−４−{[[１−（２−アミノピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４］トリアゾル−３−イル]−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２１９ （Ｒ）および（Ｓ）−２−フルオロ−４−{[(５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）−(５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾル−３−イル)メチル]アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２２０ ４−({[２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル]−[１−(３−ヒドロキシピラジン−２−イル)−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４］トリアゾル−３−イル]メチル}アミノ)ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２２１ ５−(３−{(４−カルバムイミドイルフェニルアミノ)−[２−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル]メチル}−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２２２ ４−({[１−（３−アミノピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４］トリアゾル−３−イル]−[２−フルオロ−３−(３−ヒドロキシプロポキシ)−５−メトキシフェニル]メチル｝アミノ)ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２２３ ５−(３−{(４−カルバムイミドイルフェニルアミノ)−[２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)−５−メトキシフェニル]メチル}−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２２４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.80-1.88(m, 2H) 1.91(s, 3H) 2.71(t, J=6.4Hz, 2H) 3.57(t, J=6.4Hz, 2H) 3.70(s, 3H) 5.94(s, 1H) 6.76-6.82(m, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.90-6.96(m, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、４．６ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２２５ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝安息香酸
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.85(s, 3H) 4.84-4.92(m, 2H) 5.24(s, 2H) 5.56(s, 1H) 6.59(d, J=14.4Hz, 1H) 6.70(d, J=8.8Hz, 1H) 6.81(s, 1H) 7.03(s, 1H) 7.35-7.50 (m, 4H) 7.72(d, J=8.0Hz, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；２７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２２６ （Ｒ）および（Ｓ）−２−フルオロ−４−｛［（９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.93(s, 3H) 2.10-2.15(m, 2H) 3.77(s, 3H) 4.11(t, J=4.8Hz, 4H) 5.57(s, 1H) 6.58(dd, J=2.0,14.4Hz, 1H) 6.67(dd, J=2.0,8.8Hz, 1H) 6.78(d, J=2.0Hz, 1H) 6.88(d, J=2.0Hz, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.43(t, J=8.4Hz, 1H) 8.75(t, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；２６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：２０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２２７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（９−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.62-1.68(m, 2H) 1.88-1.96(m, 2H) 1.91(s, 3H) 2.72-2.78(m, 2H) 3.76(s, 3H) 3.90(t, J=4.8Hz, 2H) 5.58(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.94(d, J=2.0Hz, 1H) 7.06(d, J=2.0Hz, 1H) 7.29(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
実施例Ｘ−２２８ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［２−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.25(d, J=6.8Hz, 3H) 1.92(s,3H) 3.68(s, 3H) 3.89(d, J=5.6Hz, 2H) 4.06-4.14(m, 1H) 5.96(s, 1H) 6.57-6.64(m, 2H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.59(d, J=8.8Hz, 2H) 8.74(d, J=4.8Hz, 2H)
実施例Ｘ−２２９ （Ｒ）および（Ｓ）−２−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシクロマン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝ベンズアミド 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２３０ （Ｒ）および（Ｓ）−４−（｛（３，４−ジメトキシフェニル−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２３１ （Ｒ）および（Ｓ）−２−フルオロ−４−｛［［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２３２ ４−｛［（３−エチニル−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.47(s, 1H) 3.77(s, 3H) 5.60(s, 1H) 6.85(d, J=8.0Hz, 2H) 6.93(s, 1H) 7.15(s, 1H) 7.42-7.63(m, 2H) 7.60(d, J=8.0Hz, 2H) 8.76(d, J=3.6Hz, 2H)
実施例Ｘ−２３３ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［３−エチニル−５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.49(s, 1H) 4.15-4.18(m, 1H) 4.23-4.25(m, 1H) 4.62(t, J=4.0Hz, 1H) 4.74(t, J=4.0Hz, 1H) 5.61(s, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 6.98(q, J=1.2Hz, 1H) 7.19(t, J=2.0Hz, 1H) 7.27-7.30(m, 2H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=5.2Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−２３４ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［３−（２−メトキシエトキシ）−５−ビニルフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 3.38(s, 3H) 3.67-3-75(m, 2H) 4.11(dd, J=3.2, 6.0Hz, 2H) 5.23(d, J=10.8Hz, 1H) 5.61(s, 1H) 5.78(d, J=17.6Hz, 1H) 6.68(dd, J=10.8,17.6Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.95(s, 1H) 7.05(s, 1H) 7.24(s, 1H) 7.29(t, J=4.4Hz, 1H) 7.59(t, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.4Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ
実施例Ｘ−２３５ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.67(s, 3H) 5.93(s, 1H) 6.45(dd, J=3.2,7.2Hz, 1H) 6.52(dd, J=3.2,5.2Hz, 1H) 6.85(d, J=8.8Hz, 2H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２３６ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［（８−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.62(s, 1H) 4.21-4.24(m, 2H) 4.26-4.30(m, 2H) 5.53(s, 1H) 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.05(d, J=2.0Hz, 1H) 7.17(d, J=2.0Hz, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２３７ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［３−エチル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.6Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 2.61(q, J=7.6Hz, 2H) 3.83(t, J=4.8Hz, 2H) 4.03(t, J=4.8Hz, 2H) 5.58(s, 1H) 6.76(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.97(d, J=2.0Hz, 1H) 7.00(s, 1H) 7.30(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；６ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２３８ （Ｒ）および（Ｓ）−４−｛［［５−エトキシ−２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.30(t, J=7.2Hz, 3H) 1.94(s, 3H) 1.99(Sept, J=6.0Hz, 2H) 3.74(t, J=6.0Hz, 2H) 3.90-3.97(m, 2H) 4.12(t, J=6.0Hz, 2H) 5.98(s, 1H) 6.58(dd, J=2.4, 4.4Hz, 1H) 6.63(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 7.35(t, J=4.8Hz, 1H) 7.63(d, J=8.8Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；９ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２３９ ３−（３−｛（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.84-3.89(m, 5H) 4.02-4.08(m, 2H) 4.59(br.s, 1H) 5.56(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.99(d, J=8.0Hz, 1H) 7.06-7.08(m, 2H) 7.17(s, 1H) 7.42(d, J=4.8Hz, 1H) 7.61(d, J=8.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２４０ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H) 3.84(s, 3H) 3.85(t, J=4.8Hz, 2H) 4.03(t, J=4.8Hz, 2H) 5.62(s, 1H) 6.86(d, J=8.4Hz, 2H) 6.96(d, J=8.4Hz, 1H) 7.09(d, J=8.4Hz, 1H) 7.19(s, 1H) 7.32(t, J=4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.4Hz, 2H) 8.78(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２４１ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 1.91(s, 3H) 1.94-2.00(m, 2H) 3.73(t, J=6.4Hz, 2H) 3.82(s, 3H) 4.09(t, J=6.4Hz, 2H) 5.58(s, 1H) 6.86(d, J=8.8Hz, 2H) 6.95(d, J=8.4Hz, 1H) 7.08(d,J=8.4Hz, 1H) 7.17(s, 1H) 7.30(t, 4.8Hz, 1H) 7.60(d, J=8.8Hz, 2H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
ＨＰＬＣ保持時間；７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：４０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２４２ ４−（３−｛（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.80-3.84(m, 2H) 3.84(s, 3H) 3.96-4.09(m, 2H) 5.89(s, 1H) 6.83-6.88(m, 3H) 7.11(d, J=7.2Hz, 1H) 7.62(d, J=8.4Hz, 2H) 8.88(s, 1H)
ＨＰＬＣ保持時間；１７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ × ２５ｃｍ、メーカー名：住化分析センター、移動相：０．５ｍＭ酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度：３０ｍｌ／ｍｉｎ）
実施例Ｘ−２４３ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メチルフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２４４ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−［３−メチル−５−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 二酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２４５ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−メチルフェニル）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２４６ ３−｛３−［（Ｒ）および（Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２４７ ５−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−フルオロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005016592
 1H-NMR(CD3OD) δ 3.77(s, 3H) 4.30(s, 4H) 5.94(s, 1H) 6.63(d, J=6.0Hz, 1H) 6.85(d, J=8.5Hz, 2H) 7.62(d, J=8.5Hz, 2H) 8.11(s, 1H)
実施例Ｘ−２４８ （Ｒ）および（Ｓ）−３−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005016592
実施例Ｘ−２４９ ４−｛［（Ｒ）および（Ｓ）−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メチルピリジン−４−イル]−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩
Figure 0005016592
（薬理試験例１）
［血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性］
（１）方法
本発明化合物の濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を調製した（１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液）。
トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン−プレセット（以下、「Ｔｒｉｓプレセット」と称す）（ＳＩＧＭＡ社製 カタログ番号Ｔ８２９３）一包、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）８．８ｇ、ウシ血清アルブミン（以下、「ＢＳＡ」と称す）１ｇを水１Ｌに溶解し、Ｔｒｉｓ−ＢＳＡ緩衝液(100mmol/L Tris, 0.15mol/L NaCl, 0.1% BSA, pH7.4)を調製した。
上記１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液（２０μＬ）に上記Ｔｒｉｓ−ＢＳＡ緩衝液（１８０μＬ）を加えた。当該混合溶液に対して、上記Ｔｒｉｓ−ＢＳＡ緩衝液を用いて１０倍希釈系列を実施し、化合物の濃度が１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、１００、１０、１、０．１、０．０１および０．００１μｍｏｌ／Ｌである各溶液をそれぞれ調製した（１．０ｍｍｏｌ〜０．００１μｍｏｌ／Ｌの各化合物溶液）。
なお、コントロールとして、ＤＭＳＯを上記Ｔｒｉｓ−ＢＳＡ緩衝液で１０倍に希釈した溶液（以下、「コントロール１０％溶液」と称す）を準備した。
Ｔｒｉｓプレセット一包、ＮａＣｌ（８．８ｇ）、ＢＳＡ（１ｇ）を水（約９００ｍＬ）に溶解し、次いで１ｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）水溶液（１５ｍＬ）、１ｍｇ／ｍＬセファリン（Ｃｅｐｈａｌｉｎ）水溶液（３０ｍＬ）を加え、全量が１Ｌになるように水を加えた。次いでこの溶液に、ヒト組織因子（以下、「ＴＦ」と称す）標品（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製、カタログ番号６１２１５１）の濃度が１０ｎｍｏｌ／ＬとなるようにＴＦ標品（４５０μｇ）を加え、次いで、ヒト血液凝固第７因子（以下、「Factor VIIa」と称す）精製標品（Enzyme Research Laboratories社製，カタログ番号ＨＦＶＩＩａ）の濃度が５ｎｍｏｌ／ＬとなるようにFactor VIIa精製標品（２５０μｇ）を加え、酵素溶液を調製した（100mmol/L Tris-HCl, 0.15mol/L NaCl, 15mmol/L CaCl2, 30μg/mL Cephalin, 1mg/mL BSA, 10nmol/L TF, 5nmol/L Factor VIIa）。
上記酵素反応液１１０μＬに１．０ｍｍｏｌ〜０．００１μｍｏｌ／Ｌの上記各化合物溶液を１５μＬ加え、次いで１．０ｍｍｏｌ／Ｌの合成発色基質溶液(Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ ＦＶＩＩａ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ社製、カタログ番号２１７Ｌ)を２５μＬ加え、室温にて４０分間静置した。その後、溶液中に遊離した４−ニトロアニリドの量を吸光度測定（４０５ｎｍ）により定量した。
上記化合物溶液のかわりに上記コントロール１０％溶液を用いて、コントロールとして同様に測定した。
当該測定により本発明の各化合物１００μｍｏｌ／Ｌから０．１ｎｍｏｌ／Ｌ存在下での酵素反応阻害率を得た。これらの各化合物濃度での酵素反応阻害率について非線形回帰分析し、各化合物の血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性のＩＣ５０値を算出した。
（２）結果
表１から４に、各化合物における、血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性のＩＣ５０値（IC50 FVIIa(μM)）を示す。
Figure 0005016592
Figure 0005016592
Figure 0005016592
Figure 0005016592
本発明の化合物は、優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に伴う疾患の治療または予防に有用な医薬となり得る。

Claims (31)

  1. 一般式（１）
    Figure 0005016592
    ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を意味する。
    Ｒ２は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基を意味する。
    Ｒ３は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５もしくは６員非芳香族へテロ環式基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。
    Ｚ１およびＺ２は、水素原子を意味する。］
    で表される化合物またはその塩。
    ＜Ａ１群＞
    水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環オキシ基、式−ＮＲ１ｔ−Ｒ２ｔ（式中、Ｒ１ｔおよびＲ２ｔは、それぞれ独立して水素原子、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ｂ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。）で表される基および式−ＣＯ−Ｒ３ｔ（式中、Ｒ３ｔは、水酸基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基。
    ＜Ｂ１群＞
    水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基および下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基。
    ＜Ｃ１群＞
    ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
  2. 一般式（１−１）
    Figure 0005016592
    ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１およびＺ２は、前記請求項１記載のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１およびＺ２と同意義を意味する。］
    で表される化合物またはその塩。
  3. 一般式（１−２）
    Figure 0005016592
    ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１およびＺ２は、前記請求項１記載のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１およびＺ２と同意義を意味する。］
    で表される化合物またはその塩。
  4. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子または水酸基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基または下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    ＜Ｄ１群＞
    水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
    ＜Ｄ２群＞
    水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
  6. Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    ＜Ｄ１群＞
    水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
    ＜Ｄ２群＞
    水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
  7. Ｒ２が、下記Ｄ３群から選択される２または３個の置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    ＜Ｄ３群＞
    フッ素原子、塩素原子、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ４群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ４群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基およびアセチル基。
    ＜Ｄ４群＞
    水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
  8. Ｒ２が、式
    Figure 0005016592
    （式中、Ｒ２１は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を意味する。
    Ｒ２２は、水素原子、水酸基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいエチル基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい１−プロピルオキシ基、下記Ｄ５群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはアセチル基を意味する。
    Ｒ２３は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基または下記Ｄ６群から選択される１個の置換基を有していてもよい２−プロピルオキシ基を意味する。
    Ｒ２４は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記Ｄ７群から選択される１個の置換基を有していてもよいエトキシ基、２−プロピルオキシ基およびアリルオキシ基を意味する。）
    で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    ＜Ｄ５群＞
    水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、２−フルオロエトキシ基および２−ヒドロキシエトキシ基。
    ＜Ｄ６群＞
    フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
    ＜Ｄ７群＞
    水酸基、フッ素原子、シアノ基およびメトキシ基を１個有するエトキシ基。
  9. Ｒ２１が、水素原子またはフッ素原子である、請求項８に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ２２が、水素原子、水酸基、シアノメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、フルオロメトキシ基、３−ヒドロキシプロピルオキシ基、２−フルオロエトキシメチル基または２−ヒドロキシエトキシメチル基である、請求項８もしくは９に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ２３が、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、２−プロピルオキシ基または２−メトキシエトキシ基である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒ２４が、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基または２−フルオロエトキシ基である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    ＜Ｄ１群＞
    水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
    ＜Ｄ２群＞
    水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
  14. Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｒ２が、メチル基、メトキシ基およびエトキシ基からなる群から選択される２個の置換基を有するピリジル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  16. Ｒ２が、式
    Figure 0005016592
    （式中、Ｒ２５は、メチル基またはメトキシ基を意味する。
    Ｒ２６は、メトキシ基またはエトキシ基を意味する。）
    で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  17. Ｒ２が、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい９〜１２員ベンゼン縮合環式基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    ＜Ｄ１群＞
    水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびＣ２−７アルキルカルボニル基。
    ＜Ｄ２群＞
    水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基。
  18. Ｒ２が、式
    Figure 0005016592
    （式中、Ｒ２７は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
    Ｒ２８は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
    Ｒ２９は、水素原子、シアノ基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはカルバモイル基を意味する。
    Ｘは、下記Ｄ８群から選択される１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子、下記Ｄ８群から選択される１個の置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。
    ｍは０〜３の整数を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。ただし、ｍおよびｎの和は１〜４である。
    なお、Ａ環およびＢ環は、環中に二重結合を１個含んでいてもよく、環上にオキソ基を有していてもよい。）
    で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    ＜Ｄ８群＞
    水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基。
  19. Ｒ２が、式
    Figure 0005016592
    （式中、Ｒ２７は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
    Ｒ２８は、水素原子、水酸基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
    Ｒ２９は、水素原子、シアノ基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｄ８群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基またはアミノカルボニル基を意味する。
    なお、Ａ環は、環上にオキソ基を有していてもよい。）
    で表される基である、請求項１８記載の化合物またはその塩。
    ＜Ｄ８群＞
    水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基。
  20. Ｒ２８が、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基またはエチニル基である、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
  21. Ｒ２９が、水素原子である、請求項１９もしくは２０に記載の化合物またはその塩。
  22. Ｒ３が、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基であり、ただし、Ｒ３がＮ−Ｃ１−６アルキルピリジニウム基である場合は、Ｒ３は分子内の陰イオンとイオン対を形成する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    ＜Ｅ１群＞
    水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２１ｔ（式中、Ｒ２１ｔは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｅ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、カルバモイル基またはアミノスルホニル基を意味する。）で表わされる基および式−ＣＯ−Ｒ３１ｔ（式中、Ｒ３１ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。）で表される基。
    ＜Ｅ２群＞
    水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルキル基。
  23. Ｒ３が、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいＮ−オキシピリジル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ３群から選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    ＜Ｅ３群＞
    ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、式−ＮＨ−Ｒ２２ｔ（式中、Ｒ２２ｔは、水素原子またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基および式−ＣＯ−Ｒ３２ｔ（式中、Ｒ３２ｔは、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはアミノ基を意味する。）で表される基。
  24. Ｒ３が、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいフェニル基、下記Ｅ５群からから選択される基を１個有していてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいピラゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチアゾリル基、下記Ｅ４群から選択される基を１個有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    ＜Ｅ４群＞
    メトキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基およびメトキシカルボニルアミノ基。
    ＜Ｅ５群＞
    フッ素原子、メチル基、メトキシ基およびアミノ基。
  25. ４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジンまたはその塩。
  26. ４−｛３−［（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（８−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸またはその塩。
  27. ４−(３−{（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル}−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾル−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸またはその塩。
  28. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  29. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤。
  30. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、下記Ｆ１群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤。
    ＜Ｆ１群＞
    血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
  31. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、下記Ｆ２群から選択される疾患の治療剤および／または予防剤。
    ＜Ｆ２群＞
    血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
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