SA07280131B1 - مشتقات تريازولون - Google Patents

مشتقات تريازولون Download PDF

Info

Publication number
SA07280131B1
SA07280131B1 SA7280131A SA07280131A SA07280131B1 SA 07280131 B1 SA07280131 B1 SA 07280131B1 SA 7280131 A SA7280131 A SA 7280131A SA 07280131 A SA07280131 A SA 07280131A SA 07280131 B1 SA07280131 B1 SA 07280131B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atom
carbon
methyl
Prior art date
Application number
SA7280131A
Other languages
English (en)
Inventor
هيروشي ازوما
تاتسو هوريزوي
كيميو موراكامي
ريتشارد كلارك
كازوتومي كوسانو
اتسوشي انوي
كازونوبو كيرا
شينزوكي هيروتا
فوميوشي ماتسوورا
تاكاو اوماي
تاداشي ناجاكورا
Original Assignee
إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد filed Critical إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد
Publication of SA07280131B1 publication Critical patent/SA07280131B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

مشتقات تريازولون Triazolone Derivatives الملخص 5 مركب ممثل بالصيغة العامة التالية (1) ،أو أملاح مشتقة منها أو هيدرات hydrates مما سبق ، تعتبر مفيدة لعلاج و/أو التثبيط للأمراض المصاحبة مع تكون الجلطة ، والتي تعتبر أكثر أمانا وذات ثبات كيميائي طبيعي مناسب .(حيث أن R1a ، R1b ، R1c ، و R1d كل على حدة يمثل هيدروجين hydrogen ، هيدروكسيل hydroxyl ، الكيل (1-6 ذرة كربون) C1-6 alkyl أو هالوجين halogen ، إلخ ؛ R2 تمثل فينيل مستبدل اختياريا ، إلخ.. ؛ R3 تمثل أريل (6-10 ذرة كربون) C6-10 aryl مستبدل اختياريا ، إلخ.. ، و Z1 و Z2 كل على حدة يمثل هيدروجين hydrogen).

Description

Y
‏مشتقات تريازولون‎
Triazolone derivatives ‏الوصف الكامل‎ ّ 8 ‏خلفية الإخترا‎ ْ ‏جديدة التي تعتبر مفيدة‎ triazolone derivatives ‏الاختراع الحالي يختص بمشتقات تريازولون‎ : « pharmacologically acceptable salts ‏إلى أملاحها المقبول صيدليا‎ » medicaments ‏كأدوية‎ ‏أو العلاجية الوقائية‎ therapeutic ‏والعوامل العلاجية‎ + hydrates lam ‏أو‎ ‏للأمراض المصاحبة مع تكون التخثر (الجلطة) المشتملة على المثل‎ prophylactic agents ‏م‎ ‎. ‏كمحتويات نشطة‎ ‏ذات الأوعية الدموية التالفة‎ living organisms ‏الكائنات العضوية الحية‎ ‏تتجنب الموت بالنزرف عن طريق الإنتاج السريع من الترومبين‎ damaged blood vessels ‏نتيجة لتفاعل‎ throumbin ‏على أية حال ؛ الإنتاج المفرط من مادة الثرومبين‎ . throumbin ‏تسبب التجلط ؛ الذي يضعف‎ damaged blood vessels ‏الالتهاب في الأوعية الدموية التالفة‎ > . heparin ‏وظيفة الأعضاء الرئيسية . مانعات الثرومبين على سبيل المثال الهيبارين‎ ‏أو مباشرة تعيق نشاط‎ throumbin ‏التي تثبط إنتاج الثرومبين‎ + wargarin ‏والوارفارين‎ ‎. ‏؛ قد استعملت لفترة طويلة كمضادات للتجلط لعلاج أو منع التجلط‎ throumbin ‏الثرومبين‎ ‏مازال ؛ لا يمكن القول بأن تلك الأدوية تعتبر مقبولة ض جدا من وجهة النظر الطبية ؛ والمساعي‎ ‏جديدة يمكن‎ anticoagulants ‏في مضادات تخثر‎ philly ‏خلال العالم تجاه البحث‎ jas, . ‏استعمالها بالفم ذات استجابة ممتازة للجرعة و خطر أقل للنزف‎ ‏تخثر الدم تصنف إلى مجازين ؛ " مجاز التخثر الجوهمري" التي 138 بتنشيط‎ a ‏؛ و " مجاز التخثر‎ Asal ‏عبر التلامس مع المواد سالبة‎ (FXII) XI Jalal)
v ‏حيث أن‎ . (BVI) VII ‏و العامل‎ (TF) ‏العرضي" الذي ينشضط بالعامل النسيجي‎ ٠ ‏فقد اقترح أن‎ CTF ‏الباثولوجية لمستهل التغخثر تصاحب بإنتاج محدد من‎ ‏التخثر العرضي يمثل الأهمية الغالبة . المركبات التي تثبط عامل التخثر 7118 ؛ التي‎ ‏تمثل تيار التدفق الأبعد في مجاز التخثر العرضي في سلسلة التخثر ؛ يعتقد بأنها تتضمن‎ ‏على استعمال فعلي كعوامل علاجية و/أو وقائية للأمراض المصساحبة مع تكون‎ © ‏مجاز التخثر العرضي يمثل جزء‎ led ‏التغثر ؛ على سيبيل المثال التخثر ؛ والتي‎ ‏؛ من المعلوم في المجبال السابق‎ VIIa ‏مثال للمركبات التي تثبط تخثر العامل‎ ‏؛‎ )١ ‏(أنظر الوثيقة الغير ممنوحة للبراءة رقم‎ amidinonaphthol ‏ض مشتقات الأميدينونافثول‎ ‏؛ مشتقات 17- سلفونيل ثنائي‎ ) ١ ‏أنظر وثيقة البراءة رقم‎ ( amidino ‏مشتقات أميدينو‎ ٠ lim Be oo ‏رقم ؟)‎ sel ll ‏(أنظر وثيقة‎ N-sulfonyl dipeptide ‏ببتيد‎ ‏ألليل)أوكسي)ميي_ل) نفاليسن-؟-كربوكسي إيميداميد‎ 7 ‏(أنطلر وثيقة‎ 6-[[(allyl)oxy]methylJnaphthalene-2-carboxyimidamide derivatives ‏(وثيقتي البراءات‎ phenylglycine derivatives ‏البراءة رقم ؟ ) و مشتقات فينيل جليسين‎ 0 ‏رقم ُو‎ yo hill ‏حال ء تلك المركبات المعلومة تعتبر غير كافية من وجهة‎ Af ‏على‎ ‏لفعالية التثبيط ضد عامل التخثر 7118 ؛ تأثيرات تخثر الدم و تأثيرات معالجة الجلطة‎ . ‏(التخثر)‎ ‎1988 21719 ‏تتراهيدرون ؛ 00 ؛ صفحة‎ ) ١ ‏(الوثيقة الغير ممنوحة براءة رقم‎ ‏ض‎ ٠١١78911 ‏الأوربية رقم‎ )١ ‏وثيقة البراءة رقم‎ ( Ye 587476 ‏الدولية رقم../‎ (Y ‏(وثيقة البراءة رقم‎ . 1758458 [uw ‏(وثيقة البراءة رقم ؟ ) الدولية رقم‎
¢ (وثيقة براءة رقم ؛ ) الدولية رقم ‎YOAON [vv‏ ض (وثيقة براءة رقم © ) الدولية رقم ‎[on‏ 1671 : الوصف العام للاختراع من أهداف الاختراع الحالي ؛ التي تتحقق على ضوء المشاكل المذكورة سلفا في المجال © السابق ؛ توفير مشتقات تريازولون ‎triazolone derivatives‏ مبتكرة متضمنة على فعالية منع برتياز سيرين ‎٠‏ وبخاصة ذات فعالية ‎dale‏ ممتازة ضد عامل التخثر ‎«VIIa‏ بالإضافة إلى أملاحها المقبول ‎pharmacologically acceptable salts Wana‏ » 5 هيدراتها ‎hydrates‏ ¢ والعوامل العلاجية ‎therapeutic‏ أو العلاجية الوقائية ‎ual ya prophylactic agents‏ المصاحبة مع تكون التخثر (الجلطة) ؛ التي تستخدم المركب السابق .
‎٠‏ كنتيجة للبحث الأكثر اجتهادا على ضوء الحالات الموصوفة ‎lila‏ ¢ فإن المخترعين الحاليين قد نجحوا في تحضير مشتقات تريازولون ‎triazolone derivatives‏ مبتكرة. متضمنة على بنية كيميائية محددة ‏ ويكتمل الاختراع ‎Mall‏ عبر الكشف بأن تلك المركبات تتضمن فعالية
‏ض ممتازة للمنع ضد عامل التخثر ‎VIIa‏ ؛ وبخاصة تعتبر مفيدة كعوامل علاجية و/أو وقائية للأمراض المصاحبة مع تكون التخثر . بمعاني أخرى ؛ الاختراع ‎Mall‏ يوفر التالي
‎)(-)١( ٠ : ‏مما سبق‎ hydrates ‏مركب ممثل بالصيغة العامة ( 1 ) أو ملح مشتق منه ¢ أو هيدرات‎ -١ ) 1 ‏(التركيبة الكيميائية‎
‏ض 7157
تج قن ‎b NT 7 N‏ 1 5 ‎Re A RL Eo‏ 1 0 ري ‎nn Sonn‏ 0 ض ‎YY “gi‏ 7 ‎Nz RM‏ 8 ‎Cua‏ أن ‎RRP (R™‏ و ‎JS RY‏ على حدة يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ « هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ « الكيل ‎-١(‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ مرت أو هالوجين ‎halogen‏ ¢ تع ‎Jus‏ أريل ‎Vem)‏ ذرة كربون) ‎Co aryl‏ اختياريا يتضمن ‎٠-١‏ بديل مختار من ‎٠‏ المجموعة ‎Al‏ باسفل + أريل مخلط ‎heteroaryl‏ مكون من ‎٠١-*‏ عنصر به من ١-ه‏ بديل مختار من المجموعة ‎AL‏ بأسفل أو مجموعة حلقية مدمجة مع بنزين ‎benzene‏ ‏مكونة من ‎١7-4‏ عنصر اختياريا تتضمن ‎9-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎Al‏ بأسفل ؛ 3 تمثل مجموعة مخلطة التدوير غير أروماتية ‎non-aromatic heterocyclic‏ مكونة من © أو 1 عناصر اختياريا تتضمن ‎9-١‏ بديل مختارة من المجموعة ‎Al‏ بأسفل ‘ أريل ) الس ‎٠‏ ذرة كربون) ‎Coo aryl‏ اختياريا يتضمن ‎5-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎AL‏ بأسفل أو أريل ‎aryl‏ مخلط مكون من ه-١٠‏ عنصر اختياريا يتضمن ‎-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎Al‏ ‏بأسفل ؛ و 2 و 22 تمثل بهالوجين ‎halogen‏ « ٍِ حيث أن المجموعة ‎Al‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎١ hydroxyl‏ هالوجين ‎halogen‏ ¢ سيانو ‎cyano ٠‏ ؛ نيترو ‎oxo sul ¢ nitro‏ ؛ ألكيل ‎1=)Y)‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ .© اختياريا يتضمن ‎3-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎Ji Wl BI‏ ألكيل ‎ila‏ مكون من ‎AY‏ ذرة كربون ‎cycloalkyl‏ موي به من ١-ه‏ بديل مختار من المجموعة 81 بأسفل ‘ ألكنيل ) ‎1-١‏ ذرة ‎Yyay‏
كربون) ‎Cog alkenyl‏ ¢ الكايتيل (1-7 ذرة كربون) ‎Cpe alkynyl‏ « الكوكسي ‎T=)‏ ذرة كربون) ‎alkoxy‏ ى© اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة 31 بأسفل ¢ الكيلوكسي حلقي مكون من 4-7 ذرة كربون ‎"C3-8 cycloalkyloxy”‏ اختياريا يتضمن ١-ه‏ بديل مختار من المجموعة 31 بأسفل ؛ الكنيلوكسي مكون من ‎TY‏ 303 كربون ‎C2-6 alkenyloxy © |‏ « الكاينيلوكسي مكون من 1-7 ذرة كربون ‎alkynyloxy‏ 2-6 » ثيو الكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ‎alkylthio‏ 61-6 ؛ ‎JV‏ لفينيل )10 ذرة كربون) ‎alkylsulfinyl‏ 1-6© ¢ ألكيل سيلفونيل )1-1 ذرة كربون) ‎١ C1-6 alkylsulfonyl‏ الكيل سلفونيلوكسي ‎-١(‏ ذرة كربون) ‎alkylsulfonyloxy‏ 01-6 أريل ‎٠١-7(‏ ذرة كربون) ‎aryl‏ 66-10 اختياريا تتضمن ‎©-١‏ بديل مختار من المجموعة 31 بأسفل ¢ أريلوككي ‎٠١->١( ٠‏ ذرة كربون) ‎aryloxy‏ 066-10 اختياريا يتضمن ‎5-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎Bl‏ ‏بأسفل ء أريل مخلط ‎heteroaryl‏ مكون من ‎yale ٠١-8*‏ تتضمن ١-ه‏ بديل مختار من المجموعة 31 بأسفل ¢ أريلوكسي مخلط ‎heteroaryloxy‏ مكون من ‎٠١-*‏ عنصر به ‎5-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎BI‏ بأسفل ؛ مجموعة مخلطة التدوير غير أروماتية ‎non-aromatic heterocyclic‏ مكوتنة من © أو + عناصر اختياريا تتضمن ‎5-١‏ بديل ‎٠‏ مختار من المجموعة ‎BI‏ بأسفل ؛ مجموعة سيكلوكسي مخلطة غير اروماتية ‎non-aromatic heterocyclooxy‏ مكونة من © أو ‎+١‏ عناصر اختياريا تتضمن ‎5-١‏ بديل مختار من المجموعة 31 بأسفل ؛ مجموعة ممثلة بالصيغة ‎—NRI-R2t‏ و مجموعة ممثلة بالصيغة ‎—CO-R3t‏ . حيث أن ‎SR"‏ 82 كل على حدة ‎Jia‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ « ألكيل ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎alkyl Ye‏ 01-6 اختياريا يتضمن ‎“2-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎BI‏ بأسفلء ألكنيل (7- ذرة كربون) ‎Cy alkenyl‏ » ألكيل كربونيل ‎V=Y)‏ ذرة كربون) ‎«Cy.7 alkylcarbonyl‏ اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة ‎BI‏ بأسفل ؛ ألكوككسي كربونيل
‎V-Y)‏ 303 كربون) ‎Cp; alkoxycarbonyl‏ اختياريا يتضمن ‎Yo)‏ بديل مختار من المجموعة 31 بأسفل ؛ ألكيل ‎Jos wu‏ )1 ذرة كربون) ‎alkylsulfonyl‏ من اختياريا يتضمن ‎2-١‏ بديل مختار من المجموعة 131 بأسفل « كربامويل ‎carbamoyl‏ ¢ أمينوسلفونيل ‎aminosulfonyl,‏ + أريسل ‎V1)‏ 803 كربون) ‎Ceo aryl‏ اختياريا © يتضمن ١-ه‏ بديل مختار من المجموعة ‎Bl‏ بأسفل ؛ ‎Jo‏ مخلط ‎heteroaryl‏ ‏مكون من ‎٠١-8‏ عنصر اختياريا ‎Gey‏ )07 بديل مختار من المجموعة ‎Bl‏ بأسفل ؛ و 83 تمثل هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ الكيل ‎1-Y)‏ ذرة كربون) ‎Cre alkyl‏ اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة ‎BI‏ بأسفل ؛ ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎C1-6 alkoxy‏ اختياريا ‎ean‏ ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة ‎BI‏ بأسفل ؛ أمينو ‎amino ٠‏ ¢ أحادي (الكيل ‎1-١‏ ذرة كربون) أمينو ‎mono(C1-6 alkyl)amino‏ اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة ‎BI‏ بأسفل ؛ أو ثاني (ألكيل ‎1-١‏ ذرة كربون) أمينوى ‎di(C1-6 alkyl)amino‏ اختياريا يتضمن ‎”-١‏ بديل مختار من المجموعة 1 بأسفل ء ض حيث أن المجموعة ‎Bl‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎٠ hydroxyl‏ هالوجين ‎halogen‏ سيانو ‎cyano ٠8‏ ؛ أكسو ‎oxo‏ ؛ ألكوكسي )1-1 303 كربون) ‎alkoxy‏ 01-6 اختياريا يتضمن هالوجين ؛ الكيل حلقي ‎A=Y)‏ ذرة كربون) ‎cycloalkyl‏ 03-8؛ أمينو ‎amino‏ + أحادي (ألكيل ‎1-١ ٠‏ ذرة كربون) أمينو ‎alkyDamino‏ 0000)01-6؛ ثاني (الكيل ‎1-١‏ ذرة كربون) أمينى ‎di(C1-6 alkylamino‏ ¢ كربامويل ‎carbamoyl‏ « أحادي (الكيل ‎1-١‏ ذرة كربون) أمينوكربونيل ‎mono(Cl-6 alkylaminocarbony]‏ > ثاني (ألكيل ‎3-١‏ 55% كربون) ‎di(C1-6 alkyl)aminocarbonyl Juss Ss id ٠٠‏ « أريل ‎V1)‏ ذرة كربون) ‎aryl‏ 06-10 اختياريا يتضمن ‎5-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎C1‏ بأسفل و أريل مخلط
A
‏عنصر اختياريا تتضسمن ١-ه بديل مختار من المجموعة‎ ٠١-*© ‏مكون من‎ heteroaryl ‏بأسفل ؛‎ ©1 ‏01-6ء‎ alkyl(s 0S ‏الكيل ) 1-1 ذرة‎ ‘ halogen ‏من هالوجين‎ alg 0 ‏أن المجموعة‎ Cua .C1-6 alkoxy ‏ألكوكسي )1-1 ذرة كربون)‎ ‏مما‎ hydrates ‏؛ أو ملح مشتق منها ¢ أو هيدرات‎ )١-١( ‏؟- مركب ممثل بالصيغة العامة‎ © : : ‏سبق‎ ‎) ‏الصيغة الكيميائية رقم ؟‎ ( 3 / ‏اسيم فاج‎ ْ : 0! ‏ببسلا‎ ‏قت‎ AL ‏ال‎ A AT
Se ‏لب ال"‎ TN 1. Tow 27 Ne TNS Re
NZ2 Ri {1-1} (RP ‏فل 12 3 ؛ أ2 و 22 تتضمن على نفس التعريفات مثل‎ GRIER CRE ‏حيث أن‎ ٠ . ١ ‏ليلق كلل فلل تع تع 2و 22 في عنصر الحماية رقم‎ ‏مما‎ hydrates ‏؛ ملح مشتق منها أو هيدرات‎ )7-١( ‏مركب ممثل الصيغة العامة‎ =F ‏سبق‎ ‎| ) “ ‏(الصيغة الكيميائية رقم‎ a
RE
R™ ‏اسن‎ ‎RZ A "0 ‏ل‎ Py Jo
CT ‏اك‎ ‎7 NE ‏وس‎ Re = {1-2} ا حيث أن ‎R3R2.RY.R°.R"®.R"‏ 27 و 72 تتضمن على نفس المرادفات مثل ‎R!‏ . "لعل كلعل كلعل ع1 13 ؛ 2و 22 في عنصر الحماية رقم ‎١‏ . ؛- مركب وفقا لأي من ١-؟‏ السابقة ؛ أو ملح مشتق ء أو هيدرات ‎hydrates‏ مما سبق ؛ © حيث أن قل #لجز, ‎RM GR‏ كل على حدة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « فلور أو ض ‘hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ‎-٠‏ مركب وفقا لأي من ١-؛‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrates‏ مما سبق ¢ حيث أن ‎¢ ‏بأسفل‎ D1 ‏اختياريا يتضمن ١-؛ بديل مختار من المجموعة‎ phenyl ‏عبارة عن فينيل‎ R? ‏بيريديل ‎pyridyl‏ اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة ‎DT‏ بأسفل ؛ أو ‎de gene‏ ‎dali ٠‏ التدوير مع بنزين ‎benzene‏ مكونة من ؟ ِ ‎VY‏ عنصر اختياريا تتضمن ١-؛‏ بديل آٍ ‏مختار من المجموعة 1< بأسفل ¢ ‏حيث أن المجموعة ‎D1‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ هالوجين ‎halogen‏ ¢ الكيسل ‎D2 ‏اختياريا يتضمن ١-؟ بديل مختار من المجموعة‎ C16 alkyl ‏كربون)‎ 350 1-١( ‏بأسفل ؛ ألكنيل (1-7 ذرة كربون) ‎alkenyl‏ 02-6 » الكايييل (1-7 ذرة كربون) ‎alkynyl ٠‏ مك ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎alkoxy‏ 01-6 اختياريا يتضمن ‎2-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎D2‏ بأسفل ؛ ألكنيلوكسي ‎T=)‏ ذرة كربون) ‎alkenyloxy‏ 02-6 » الكيل سلفونيلوكسي ‎1=Y)‏ ذرة كربون) ‎alkylsulfonyloxy‏ 66 ؛ مجموعة سيكلوكسي مخلطة ‎Yyay‏ a ‏مكونة من © أو + عناصسر اختياريا‎ non-aromatic heterocyclooxy ‏غير أروماتية‎ ‏ذرة كربون)‎ V=Y) ‏بديل مختار من المجموهة 02 بأسفل و الكيل كربونيل‎ Y=) ‏تتضمن‎ ‎02-7 alkylcarbonyl ‏سيانو‎ ¢ halogen ‏؛ هالوجين‎ hydroxyl ‏من هيدروكسيل‎ Calg 02 ‏حيث أن المجموعة‎ ‏اختياريا يتضمن هالوجين‎ 61-6 alkoxy ‏ذرة كربون)‎ 1-١ ) ‏ألكوكسي‎ ¢ 0x0 ‏أكسو‎ ¢ cyano © ‏ذرة‎ 1-١ ‏ثاني (الكيل‎ amono(C1-6 alkyhamino sue ‏ذرة كربون)‎ 1-١ ‏أحادي (الكيل‎ ٠ ‏ذرة كربون) أمينوكربونيل‎ 1-١ ‏أحادي (الكيل‎ ١ di(C1-6 alkyamino ‏كربون) أمينو‎ ‏كربون) أمينوكربونيل‎ 350 6-١ ‏و ثاني (الكيل‎ +» 201000)01-6 alkyl)aminocarbonyl .di(C1-6 alkyl)aminocarbonyl ‏مما سبق ¢ حيث أن‎ hydrates ‏مركب وفقا لأي من ١-؛ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ -+ ٠ ‏اختياريا يتضمن ١-؛ بديل مختار من المجموعة 71 بأسفل ؛‎ phenyl ‏عبارة عن فينيل‎ R2 ‏ألكيل‎ ¢ halogen ‏هالوجين‎ « hydroxyl ‏تؤلف من هيدروكسيل‎ DI ‏حيث أن المجموعة‎
D2 ‏بديل مختار من المجموعة‎ Yo) ‏اختياريا يتضمن‎ 61-6 alkyl ‏ذرة كربون)‎ 1-Y) ‏؛ الكاينيل (1-7 ذرة كربون)‎ 62-6 alkenyl ‏؛ ألكنيل (1-7 ذرة كربون)‎ Jou ‏بديل‎ YY) ‏اختياريا يتضمن‎ 01-6 alkoxy ‏؛ ألكوكسي )1 ذرة كربون)‎ 2-6 alkynyl ٠ ‏الكيل‎ « C2-6 alkenyloxy ‏بأسفل ؛ ألكنيلوكسي (7-7 ذرة كربون‎ D2 ‏مختار من المجموعة‎ ‏مجموعة سيكلوكسي غير‎ ¢ 01-6 alkylsulfonyloxy ‏كربون)‎ 353 T=) ‏سلفونيلوكسي‎ ‏مكونة من © أو + عناصر اختياريا تتضسمن‎ non-aromatic heterocyclooxy ‏اروماتية‎ ‎(0S YY) ‏باسفل و الكيل كربونيل‎ D2 ‏بديل مختار من المجموعة‎ To «C2-7 alkylcarbonyl Yo ‏أكسو‎ +٠ cyano ‏سيأنو‎ « halogen ‏تؤلف من هيدروكسيل ¢ هالوجين‎ D2 ‏حيث أن المجموعة‎ ‏ء‎ halogen ‏اختياريا يتضمن هالوجين‎ C1-6 alkoxy ‏ذرة كربون)‎ 3-١ ) ‏ألكوكسي‎ ¢ 0X0
١١ ‏ذرة‎ 7-١ ‏ثاني (الكيل‎ « mono(C1-6 alkyDamino ‏ذرة كربون) أمينو‎ 6-١ ‏أحادي (الكيل‎ ‏كربون)‎ 35% 2-١ JS) ‏أحادي‎ + di(C1-6 alkyDamino ‏كربون) أمينو‎ ١ ‏كربون)‎ 30% 1-١ ‏و ثاني (الكيل‎ mono(Cl-6 alkyl)aminocarbonyl ‏أمينوكربونيل‎ ْ .di(C1-6 alkyl)aminocarbonyl (is: XS sisal ‏مما سبق ؛ حيث أن‎ hydrates ‏مركب وفقا لأي من )£7 ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ -7 ٠ ¢ ‏باسفل‎ D3 ‏اختياريا يتضمن * أو“ بديل مختار من المجموعة‎ phenyl ‏عبارة عن فينيل‎ 2 ‏اختياريا‎ methyl ‏ميثيل‎ ¢ chlorine ‏كلور‎ ¢ fluorine ‏تؤلف من فلور‎ D3 ‏حيث أن المجموعة‎ ‏بديل مختار‎ ١ ‏اختياريا يتضمن‎ ethyl ‏بديل مختار من المجموعة 54 بأسفل ؛ إيثيل‎ ١ ‏يتضمن‎ ‏اختياريا‎ methoxy (oS sue ¢ ethynyl ‏إيثاينيل‎ « vinyl ‏بأسفل « فنيل‎ D4 ‏من المجموعة‎ ‏أو ؟ بديل مختار من المجموعة 24 بأسفل ؛ إيثوكسي 0007© ؛ اختياريا يتضمن‎ ١ ‏تتضمن‎ ٠ ‏اختياريا‎ T-propyloxy يسكوليبورب-١ ‏بأسفل ء‎ D4 ‏أو ¥ بديل مختار من المجموعة‎ ١ 2-propyloxy ‏7-بروبيلوكسي‎ ٠ ‏بأسفل‎ D4 ‏أو ؟ بديل مختار من المجموعة‎ ١ ‏يتضمن‎ ‎¢ allyloxy ‏باسفل ؛ ألليلوكسي‎ D4 ‏بديل مختار من المجموعة‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏اختياريا يتضمن‎ ‏رباعي هيدزوبير انيلوكسي‎ ١ tetrahydrofuryloxy | ‏رباعي هيدروفيورلوكسي‎ ¢ acetyl ‏و أسيتيل‎ + tetrahydropyranyloxy ‏ب‎ ‏ء‎ cyano ‏سيان‎ » fluorine ‏فلور‎ » hydroxyl ‏تؤلف من هيدروكسيل‎ D4 ‏حيث أن المجموعة‎ |ّ ‏؛ ميثيل‎ dimethylamino sud ‏ثاني ميثيل‎ » methylamino ‏ميثيل أمينو‎ ¢ methoxy ‏ميتوكسي‎ ‏أمينوكربونيل‎ Jie .. ‏ثاني‎ 5 > methylaminocarbonyl ‏أمينوكربونيل‎ ‎.dimethylaminocarbonyl ‏مما سبق ؛ حيث أن‎ hydrates ‏مركب وفقا لأي من )£2 ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ AT : ‏“ع عبارة عن مجموعة ممثلة بالصيغة‎ )4 ‏(الصيغة الكيميائية‎
١" 1 ‏ميج‎ STN, RZ 1
حيث أن اج تمثل هيدروجين ‎fluorine sk » hydrogen‏ » أو كلور ‎chlorine‏ ¢ ‎R*‏ تمثل هيدروجين ‎١ hydrogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ « ميثيل ‎methyl‏ اختياريا يتضمن
‎١ © |‏ بديل مختار من المجموعة ‎DS‏ بأسفل ؛ ‎ethyl Ji‏ اختياريا يتضمن ‎١‏ بديل مختار من المجموعة ‎DS‏ بأسفل « ميثوكسي ‎methoxy‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ بديل مختار من المجموعة بأسفل ‎٠‏ إيثوكسي ‎cethoxy‏ اختياريا يتضمن ‎١‏ أو ‎Jou ١‏ مختار من المجموعة ‎D5‏ ‏بأسفل + ١-بروبيلوكسي‏ 1-0:00710«7 اختياريا يتضمن ‎١‏ أو ‎١‏ بديل مختار من ‎D5 de san‏ بأسفل ء 7-بروبيلوكسي ‎2-propyloxy‏ اختياريا يتضمن ‎١‏ أو 7 بديل
‎Jae ٠‏ من المجموعة ‎DS‏ باسفل ء آلليلوكسي ‎allyloxy‏ ¢ رباعي هيدروفيورلوكسي ‎١. tetrahydrofuryloxy‏ رباعي هيدروبير انيلوكسي ‎tetrahydropyranyloxy‏ > أو - أسيثيل ‎acetyl‏ ء ‎RP‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ فلور ‎fluorine‏ ؛ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ ميثوكسي ‎methoxy‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ بديل مختار من المجموعة ‎D6‏ بأسفل ¢ إيثوكسي ‎ethoxy‏ ‎٠5‏ اختياريا يتضمن ‎١‏ أو ؟ بديل مختار من المجموعة 06 بأسفل ؛ ؟-بروبيلوكسي ض ‎2-propyloxy‏ اختياريا يتضمن ‎١‏ أو ¥ بديل مختار من المجموعة 26 بأسفل ‎٠‏ و ‎R*‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ فلور ‎fluorine‏ « هيدروكسيل + ميثيل ‎methyl‏ اختياريا يتضمن ‎١‏ بديل مختار من المجموعة ‎D7‏ بأسفل ¢ ‎«ethyl Ji‏ فنيل ‎vinyl‏ « إيثاينيل
YY
¢ ‏بأسفل‎ D7 ‏بديل مختار من المجموعة‎ ١ ‏اختياريا يتضمن‎ methoxy ‏ميثوكسي‎ « ethynyl « allyloxy ‏أو ألليلوكسي‎ 2-propyloxy ‏”-بروبيلوكسي‎ ‎¢ cyano ‏سيانو‎ » fluorine ‏فلور‎ » hydroxyl ‏تؤلف من هيدروكسيل‎ D5 ‏حيث أن المجموعة‎ ‏و ثاني ميثيل أمينوكربونيل‎ dimethylamino ‏ثاني . ميثيل أمينو‎ ١ methoxy ‏ميثوكسي‎ ‎| « dimethylaminocarbonyl © حيث أن المجموعة ‎D6‏ تؤلف من فلور ‎fluorine‏ ؛ سيانو ¢ ميثتوكسي ‎methoxy‏ » ثاني ميثيل أمينو ‎Jf +» dimethylamino‏ أمينوكربونيل ‎methylaminocarbonyl‏ 5 ثاني ميثيل . أمينوكربونيل ‎dimethylaminocarbonyl‏ ¢ حيث أن المجموعة ‎D7‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ فلور ‎fluorine‏ ¢ سيانو ‎cyano‏ .methoxy ‏متضمن على واحد ميثوكسي‎ ethoxy ‏وإيثوكسي‎ ٠ 12 ‏أن‎ Cus ‏مما سبق ؛‎ hydrates ‏؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ (A ‏مركب وفقا للبند‎ -4 fluorine ‏أو فلور‎ hydrogen ‏عن هيدروجين‎ 5 le 1822 ‏منها ؛ حيث أن‎ hydrates ‏أو 4 ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ A ‏مركب وفقا للبند‎ -٠ ¢ cyanomethyl ‏سيانوميثيل‎ ¢ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ¢ hydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ . ميثوكسي ميثيل ‎methoxymethyl‏ ¢ ميثوكسي ‎methoxy‏ »+ ثاني ميثيل أمينوكربونيل ميثوكسي ‎dimethylaminocarbonylmethoxy‏ » إيثوكسي ‎ethoxy‏ » 7-فلورو ايتوكسي : ‎2-fluoroethoxy‏ ¢ 7-هيدروكسي إيثوكسي ‎2-hydroxyethoxy‏ » 7"-ميثوكسي إيتوكسي ‎Y ١ 2-methoxyethoxy‏ -(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي ‎2-(dimethylamino)ethoxy‏ ¢ رباعي هيدروفيوريلوكسي | ‎tetrahydrofuryloxy‏ + أو ‎ely‏ مهيدروبيرانيلوكسي ض .tetrahydropyranyloxy ٠ ‏ا‎ ‎Yyay
؛ ‎-١‏ مركب وفقا لأي من البنود ‎٠١-8‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrates‏ مما سبق ¢ حيث أن 823 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ فلور ‎fluorine‏ ¢ ميثوكسي ‎methoxy‏ ¢ : سيانوميثوكسي ‎cyanomethoxy‏ أو إيثتوكسي ‎-ethoxy‏ ‎-١٠‏ مركب وفقا لأي من البنود ‎١١-8‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrates‏ مما سبق ¢ © حيث أن “© عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « هيدروكسيل ‎methyl Jfue » hydroxyl‏ « ٍ ميثوكسي ميثيل ‎methoxymethyl‏ ؛ إيثيل ‎ethyl‏ ء فنيل ‎vinyl‏ » إيثاينيل ‎ethynyl‏ ؛ ميثوكسي ‎methoxy‏ ؛ إيثوكسي ‎ethoxy‏ أو “-فلوروإيثوكسي ‎-2-fluoroethoxy‏ ‎-١"‏ مركب وفقا لأي من البنود ١-؛‏ © أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrates‏ مما سبق ؛ حيث أن 12 عبارة عن بيريديل ‎pyridyl‏ اختياريا يتضمن ‎7-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎D1‏ ‎٠‏ بأسفل ؛ حيث أن المجموعة ‎D1‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ « هالوجين ‎halogen‏ « الكيل ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ 01-6 اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموع-ة 2 بأسفل ؛ ألككيل ‎1-Y)‏ ذرة كربون) ‎alkenyl‏ 62-6 « الكاينيل ‎1=Y)‏ 500 كربون) ‎alkynyl‏ 02-6 ؛ ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎alkoxy‏ 1-6© اختياريا ‎١‏ يتضمن ‎*-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎Ji uly D2‏ ء ألكنيلوكسي ‎1-Y)‏ ذرة كربون) ‎١ C2-6 alkenyloxy‏ الكيل سلفونيلوكسي )1-1 3,3 كربون) ‎alkylsulfonyloxy‏ 1-6 مجموعة سيكلوكسي مخلطة غير أروماتية ‎non-aromatic heterocyclooxy‏ مكونة من © أو عناصر اختياريا تتضمن ‎P=)‏ بديل مختار من المجموهة ‎D2‏ بأسفل و الكيل كربونيل ‎V=Y)‏ ذرة كربون) ‎«C2-7 alkylcarbonyl‏ ‎Yo‏ حيث أن المجموعة ‎D2‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ هالوجين ‎halogen‏ « سيانو ‎cyano‏ ¢ أكسو ‎oxo‏ ¢ ألكوكسي )1 3,0 كربون) ‎alkoxy‏ 1-6© اختياريا يتضمن هالوجين ؛ أحادي (الكيل ‎6-١‏ ذرة كربون) أمينو ‎mono(C1-6 alkyl)amino‏ «¢ ثاني (الكيل yo ‏ذرة كربون)‎ 2-١ ‏أحادي (الكيل‎ © di(CL-6 alkyhamino sud ‏ذرة كربون)‎ 6-١ ‏ذرة كربون)‎ 7-١ ‏و ثاني (الكيل‎ ٠ mono(C1-6 alkylaminocarbonyl ‏أمينوكربونيل‎ ‎.di(C1-6 alkyl)aminocarbonyl ‏أمينوكربونيل‎ ‎hydrates ‏لأي من البنود ١-؛ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ Ls, ‏مركب‎ —V ‏متضمن ؟ بديل مختار من‎ pyridyl ‏مما سبق ؛ حيث أن 2 عبارة عن بيريديل‎ © 550 TY) ‏و الكوكسي‎ 01-6 alkyl ‏ذرة كربون)‎ 6-١( ‏المجموعة المكونة من ألكيل‎ .01-6 alkoxy ‏كربون)‎ ‎hydrates ‏مركب وفقاً لأي من البنود )£7 ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ -١# ٠١ ‏متضمن 7 بديل مختار من‎ pyridyl ‏مما سبق ؛ حيث أن 182 عبارة عن بيريديل‎ ‏و إيثوكسي‎ « methoxy ‏ميثوكسي‎ ¢ methyl die ‏المجموعة المكونة من‎ ٠ ethoxy ‏مما‎ hydrates ‏مركب وفقا لأي من البنود ١-؛ ¢ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ -7 : ‏سبق ؛ حيث أن 82 تمثل بالصيغة‎ (© ‏(الصيغة الكيميائية رقم‎ ١ ‏سس‎ snmp ssp ‏ض‎
Ry Ry SY ‏»ا ب‎ ل١‎ gee” > NF ‏ممم‎ rae” ~F N RY ns RS methoxy ‏تمثل ميثوكسي‎ R26 ‏و‎ ¢ methoxy ‏أو ميثوكسي‎ methyl ‏أن "2 تمثل ميثيل‎ Cua .ethoxy ‏أو إيثوكسي‎
Yyay
‎mY‏ مركب وفقا لأي من البنود ١-؛‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrates‏ مما سبق ؛ حيث أن 82 عبارة عن مجموعة حلقية مدمجة مع بنزين ‎benzene‏ مكونة من ‎١7-9‏ عنصر اختياريا تتضمن ١-؟؛‏ بديل مختار من المجموعة ‎D1‏ بأسفل ؛ حيث أن المجموعة ‎DI‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ » هالوجين ‎halogen‏ ¢ الكيل ‎1-١( ©‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ 1-6 اختياريا يتضمن ‎Y=)‏ بديل مختار من المجموعة ‎D2‏ بأسفل + ألكنيل ‎1-Y)‏ 3,0 كربون) ‎C2-6 alkenyl‏ ؛ الكاينيل (1-7 ذرة كربون) ‎C2-6 alkynyl‏ ¢ : ألكوكسي )1 305 كربون) ‎alkoxy‏ 01-6 اختياريا يتضمن ‎2-١‏ بديل مختار من المجموعة 02 بأسفل ¢ ألكنيلوكسي (1-7 3,3 كربون) ‎C2-6 alkenyloxy‏ « الكيل سلفونيلوكسي ‎+-١(‏ ذرة كربون) ‎alkylsulfonyloxy‏ 01-6 ؛ مجموعة سيكلوكسي مخلطة ‎٠‏ غير أروماتية ‎&aon-aromatic heterocyclooxy‏ 43 من © أو ‎١‏ عناصر اختياريا تتضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموهة 72 بأسفل و الكيل كربونيل ‎V=Y)‏ ذرة كربون) ‎«C2-7 alkylcarbonyl‏ حيث أن المجموعة ‎D2‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ « هالوجين ‎halogen‏ ¢ سيانو ‎cyano‏ + أكسو ‎oxo‏ « ألكوكسي ‎-١(‏ 3,3 كربون) ‎alkoxy‏ 61-6 اختياريا يتضمن ‎١٠‏ هالوجين ‎halogen‏ ؛ أحادي (الكيل ‎1-١‏ ذرة كربون) أمينو ‎mono(C1-6 alkyl)amino‏ « ثاني (الكيل )= 3,0 كربون) ‎di(C1-6 alkyl)amino isl‏ ¢ أحادي (الكيل ‎+-١‏ 3,3 كربون) أمينوكربونيل ‎mono(C1-6 alkyl)aminocarbonyl‏ « و ثاني (الكيل ‎-١‏ ٍ ذرة كربون) أمينوكربونيل ‎.di(C1-6 alkyl)aminocarbonyl‏ ‎-١8‏ مركب وفقا لأي من البنود )£7 ؛ أو ملح ‎die Gide‏ ¢ أو هيدرات ‎hydrates‏ مما ‎٠‏ سبق ؛ حيث أن ‎RP‏ عبارة عن مجموعة ممثلة بالصيغة : (الصيغة الكيميائية رقم 6 )
و ‎PY PY‏ هل م تقول ‎Reel‏ ‎pra‏ :ْ مضل با ‎Lore‏ 8 7 تج ; ‎A fy‏ 1 : ‎OX or Ce A‏ حيث أن ‎RY‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎halogen (ua sila‏ ¢ ‎Jui R®‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ « هيدروكسسيل ‎hydroxyl‏ ¢ هالوجين ‎halogen‏ ¢ الكيل ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ 01-6 اختياريا به ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة ‎«Ji uly 08 oe‏ الكنيل (1-7 ذرة كربون) ‎alkenyl‏ 2-6 ء ألكاينيل ‎1-Y)‏ ذرة كربون) ‎alkynyl‏ 62-6 ؛ ألكوكسي ‎1-١٠١‏ ذرة كربون) اختياريا به ‎Y=)‏ ‏بديل مختار من المجموعة ‎D8‏ باسفل أو الكيل كربونيل ‎VY)‏ ذرة كربون) ‎¢C2-7 alkylcarbonyl‏ 22ج تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ « سيانو ‎cyano‏ ¢ الكيل ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎C1-6 alkyl‏
Cl- ‏ذرة كربون)‎ 1-١( ‏بأسفل ؛ الكوكسي‎ D8 ‏بديل مختار من المجموعة‎ Y=) ‏اختياريا به‎ ٠ ‏أو كربامويل‎ Ji uly D8 ‏مختار من المجموعة‎ Jin 2-١ ‏به‎ 6 alkoxy ¢ carbamoyl ض *# تمثل كربون اختياريا يتضمن ‎١‏ أو ؟ بديل مختار من المجموعة ‎D8‏ بأسفل ؛ نيتروجين ‎nitrogen‏ اختياريا به ‎١‏ بديل مختار من المجموعة ‎D8‏ بأسفل أو أكسيجين ‎oxygen‏ ؛ ‏0 « تمثل رقم صحيح من صفر-؟ و 2 تمثل عدد صحيح من ‎Y= hia‏ حيث أن مجموعة © و 2 يكون ‎14-١‏ ؛و الحلقات ‎A‏ و 8 اختياريا تحتوي على واحد رابطة ثنائية في الحلقة و اختياريا تتضمن مجموعة أكسو ‎oxo‏ على الحلقة ¢
YA
‏هالوجين‎ « hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ « hydrogen ‏تؤلف من هيدروجين‎ D8 ‏حيث أن المجموعة‎ ‏كربون)‎ 33 1-١ ‏أحادي (ألكيل‎ ¢ 01-6 alkoxy ‏ذرة كربون)‎ 1-١( ‏ألكوكسي‎ « halogen ‏ذرة كربون) أمينو‎ 3-١ ‏ثاني (الكيل‎ » mono(C1-6 alkyljamino ‏أمينو‎ ‏ذرة كربون) أمينوكربونيل‎ 2-١ ‏أحادي (لكيل‎ ١ di(C1-6 ‏مصنصة(اوللة‎ ‏ذرة كربون) أمينوكربونيل‎ 1-١ ‏و ثاني (الكيل‎ mono(C1-6 alkyl)aminocarbonyl ٠ .di(C1-6 alkyl)aminocarbonyl
R? ‏مما سبق ؛ حيث أن‎ hydrates ‏؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ VA ‏مركب وفقا للبند‎ -4 : ‏عبارة عن مجموعة ممثلة بالتركيبة‎ ) ١ ‏(الصيغة الكيميائية رقم‎ - ‏جر‎ PN AT Pr aA ZN Po. BOS ENN
Adem [ a re 8 ‏ا‎ 8 I A a ‏سج‎ 5. Ou” ENP py 8 ‏ال‎ 8 ‏الي الي‎
Leo” Loge ‏ض‎ ‎¢ halogen ‏أو هالوجين‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ RY ‏حيث أن‎ ‏ألكيل )1 ذرة كربون)‎ « hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ « hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ R® ¢ ‏بديل مختار من المجموعة 08 بأسسفل‎ ؟-١‎ ey ‏اختياريا‎ 01-6 alkyl ¢ C2-6 alkynyl ‏ذرة كربون)‎ 1-7( Juli ‏ء‎ 62-6 alkenyl ‏الكنيل (6-7 ذرة كربون)‎ ‏اختياريا يتضسمن ١-؟ بديل مغختار‎ 01-6 alkoxy ‏ذرة كربون)‎ 6-١( ‏ألكوكسي‎ ve ‏2-7؛‎ alkylcarbonyl ‏ذرة كربون)‎ V=Y) ‏من المجموعة 78 بأسفل أو ألكيل كربونيل‎
V4
C1-6 alkyl ‏ألكيل )= ذرة كربون)‎ ¢ cyano ‏سيانو‎ ¢ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ R29 ‏بأسفل ¢ ألكوكسي )171 ذرة كربون)‎ D8 ‏اختياريا يتضمن ١-؟ بديل مختار من المجموعة‎ ‏بأسفل أو أمينوكربونيل‎ D8 ‏بديل مختار من المجموعة‎ 7-١ ‏متضمن‎ 01-6 alkoxy : ‏و‎ ¢ aminocarbonyl ‏على الحلقة ؛‎ oxo ‏اختياريا تحتوي مجموعة أكسو‎ A ‏الحلقة‎ © ‏هالوجين‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ 130:08©« ‏تؤلف من هيدروجين‎ D8 ‏حيث أن المجموعة‎ ‏ذرة كربون)‎ 7-١ ‏احادي (الكيل.‎ « C1-6 alkoxy ‏ذرة كربون)‎ 1-١( ‏؛ الكوكسي‎ halogen id) ‏ذرة كربون)‎ 6-١ ‏ثاني (الكيل‎ ¢ mono(C1-6 alkyl)amino ‏ض أمينو‎ ‏كربون) أمينوكربونيل‎ 500 2-١ ‏أحادي (لكيل‎ ¢ di(C1-6 alkyl)amino ‏ذرة كربون) أمينتوكربونيل‎ 6-١ ‏و ثاني (ألكيل‎ mono(C1-6 alkyl)aminocarbonyl ٠ .di(C1-6 alkyl)aminocarbonyl ‏مما سبق ؛ حيث أن‎ hydrates ‏منه أو هيدرات‎ Fide ‏أو ملح‎ 0 ٠9 ‏مركب وفقا للبند‎ -*3٠ ‏فنيل‎ ethoxy ‏؛ إيثوكسي‎ methoxy ‏؛ ميثوكسي‎ ethyl Ji « methyl ‏2ج عبارة عن ميثيل‎ ‏ض‎ .ethynyl Jus) of » vinyl ‏ما سبق ¢ حيث‎ hydrates ‏؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ ٠١ ‏أو‎ ١9 aul ‏مركب وفقا‎ -؟١‎ 5 ‘hydrogen ‏أن 2 عبارة عن هيدروجين‎ ¢ ‏مما سبق‎ hydrates ‏أو هيدرات‎ die ‏؛ أو ملح مشتق‎ 7١-١ ‏مركب وفقا لأي من البنود‎ YY
El ‏بديل مختار من المجموعة‎ 7-١ ‏اختياريا يتضمن‎ phenyl did ‏حيث 183 عبارة عن‎ - +) ‏بأسفل‎ BI ‏بديل مختار من المجموعة‎ Yo) ‏اختياريا يتضمن‎ pyridyl ‏بأسفل ؛ بيريديل‎ ‏بأسفل ؛‎ Bl ‏اختياريا تتضمن ١-؟ بديل مختار من المجموعة‎ Nooxypyridyl ‏أكسي بيريديل‎ ٠ ‏اختياريا يتضمن ١-؟ بديل‎ 121-01-6 alkylpyridinium ‏-ألكيل بيريدينيو(١-" ذرة كربون)‎ N ‏اختياريا يتضمن ١-؟ بديل مختار‎ (pyrazingl ‏مختار من المجموعة 81 بأسفل ؛ بيرازيينل‎ 15١ ‏ض‎
. 7 ْ
من المجموعة 351 بأسفل ؛ بيريدازينيل ‎(pyridazingl‏ اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من
المجموعة ‎Bl‏ بأسفل ؛ بيريميدينيل ‎(pyrimiding]‏ اختياريا يتضمن ‎Yo)‏ بديل مختار من
المجموعة 121 بأسفل « بيرازوليل ‎(pyrazolyl‏ اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من
ا المجموعة 11 بأسفل » إيميدازوليل ‎(imidazolyl‏ اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من
ض © المجموعة ‎Ji EI‏ + ثيازوليل ‎(thiszolyl‏ اختياريا يتضمن ‎To)‏ بديل مختار من المجموعة 1 بأسفل ء ‎thienyl dad‏ ) اختياريا يتضمن ‎*-١‏ بديل مختار من
المجموعة ‎Bl‏ بأسفل ؛» ثاتقي هيدروبيرازينيل ‎dihydropyrazinyl‏ متضمن مجموعة
300 1-١( ‏ألكيل بيريدينيوم‎ - N ‏عبارة عن‎ RP Laie ‏بحيث أن‎ ¢ oxo ou anion ‏مع أنيون‎ ion pair ‏أيوني‎ zs) ‏تشكل‎ R® ¢ N-C1-6 alkylpyridinium ‏كربون)‎
‎٠‏ في الجزيء ؛ ض حيث أن المجموعة ‎El‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ « سيانو ‎cyano‏ ¢ الكيل ‎2-١(‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ 6 + الكوكسي ‎-١(‏ ذرة كربون) ‎C1-6 alkoxy‏ مجموعة ممثلة بالصيغة 1011:8211- و مجموعة ممثلة بالصيغة ‎—CO-R21t‏ ؛ حيث أن “تج تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ » الكيل )= ذرة كربون) ‎alkyl‏ 01-6 ؛
‎٠١‏ الكتيل (1-7 ذرة كربون) ‎alkenyl‏ 02-6 ؛ ألكيل كربونيل ‎Y=Y)‏ ذرة كربون) ‎alkylcarbonyl‏ 02-7 اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة 2 بأسفل ؛ ألكيل ‎٠‏ ‏سلفونيل )1 ذرة كربون) ‎alkylsulfonyl‏ 01-6 به ١-؟ ‎pay‏ مختار من المجموعة ‎E2‏ ‏بأسفل ؛ كربامويل ‎carbamoyl‏ ؛ أو أمينوسلفونيل ‎caminosulfonyl,‏ و 0 4 تمثل هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ » الكيل ‎2-١(‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ 01-6 الكوكسي
‎6-١ ( ٠٠‏ ذرة كربون) ‎alkoxy‏ 66 + أمينو ¢ أحادي ‎1-١ Jas)‏ ذرة كربون) أمينو ‎mono(C1-6 alkyl)amino‏ أو ثاني (الكيل ‎3-١‏ ذرة كربون) ‎(di(C1-6 alkyhamino sil‏ ¢
‎Cua‏ أن المجموعة 352 تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ + الكوكسي ‎>-١(‏ ذرة كربون) ‎C1-6 alkoxy‏ و ألكيل ‎A=Y) ila‏ ذرة كربون) ‎cycloalkyl‏ 03-8. "”- مركب وفقا لأي من البنود ‎7١-١‏ ؛ أو ملح مشتق منها أو هيدرات ‎hydrates‏ مما سبق ؛ ‎Cus‏ أن 83 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ؟ بديل مختار من © المجموعة ‎E3‏ باسفل ؛ بيريديل ‎pyridyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ؟ بديل مختار من المجموعة 3 باسفل ؛ -أكسي بيريديل ‎N-oxypyridyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ‎Y‏ بديل مختار من المجموعة ‎E3‏ باسفل ؛ بيرازينيل ‎pyrazingl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو 7 بديل مختار من المجموعة 23 باسفل ؛ بيريديازينيل ‎pyridazinyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ‎١‏ بديل مختار من المجموعة 853 باسفل ¢ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو 7 بديل مختار من ‎٠‏ المجموعة 83 باسفل ¢ إيميدازوليل ‎imidazolyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو 7 بديل مختار من المجموعة 283 باسفل ؛ ثيازوليل ‎thiazolyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ؟ بديل مختار من المجموعة 23 باسفل ء ثاينيل ‎thienyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ؟ بديل مختار من المجموعة ‎E3‏ ‎Jabs‏ أو ثاني هيدروبيرازينيل ‎dihydropyrazinyl‏ متضمن مجموعة أكسو ‎0x0‏ ؛ حيث أن 83 تؤلف من هالوجين ‎1-Y) JU » halogen‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ 01-6 ¢ ‎Ve‏ الكوكسي ‎TV)‏ ذرة كربون) ‎C1-6 alkoxy‏ ؛ مجموعة ممثلة بالصيغة ‎-NH-R22t‏ ؛ حيث ‎Rf‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو الكوكسي كربونيل ‎YY)‏ ذرة كربون) ‎«C2-7 alkoxycarbonyl‏ و مجموعة ممثلة بالصيغة ‎CORI‏ ‏حيث أن #ج تمثل هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ الكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎alkoxy‏ 1-6 أو أمينو. ‎YS‏ 4؛7- مركب وفقا لأي من الينود١-١7‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrates‏ مما سبق ¢ حيث أن 83 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ اختياريا به مجموعة واحدة مختارة من المجموعة 154 بأسفل ؛ بيريديل ‎pyridyl‏ اختياريا يتضمن مجموعة واحدة مختارة من المجموعة ‎ES‏
YY
‏بيريدازينيل‎ + pyrazinyl ‏بيرازينيل‎ © N-oxypyridyl ‏بيريديل‎ SN ¢ ‏بأسفل‎ ‏اختيارياً به مجموعة‎ pyrazolyl ‏بيرازوليل‎ ¢ pyrimidinyl ‏بيريميدينيل‎ ¢ pyridazinyl ‏ض‎ ‏اختيارياً به مجموعة‎ thiazolyl ‏واحدة مختارة من المجموعة 24 بأسفل » ثيازوليل‎ ‏اختيارياً به مجموعة واحدة‎ thienyl ‏واحدة مختارة من المجموعة 54 بأسفل ؛ ثاينيل‎ ‏به مجموعة‎ dihydropyrazinyl ‏هيدروبيرازينيل‎ SB ‏مختارة من المجموعة 24 بأسفل ؛ أو‎ © ¢ ‏أكسو مك0‎ ‏؛ كربامويل‎ carboxyl ‏؛ كربوكسيل‎ methoxy ‏تؤلف من ميثوكسي‎ E4 ‏حيث أن المجموعة‎ ‏ميثوكسي كربونيل أمينو‎ 5 « methoxycarbonyl ‏كربونيل‎ Sse «carbamoyl « methoxycarbonylamino ‏و‎ methoxy ‏؛ ميثوكسي‎ methyl ‏ميثيل‎ ¢ fluorine ‏حيث أن المجموعة 1:5 تؤلف من الفلور‎ ٠ .amino ‏أمينو‎ : hydrates ‏؛ أو ملح مشتق أو هيدرات‎ 74-١ ‏دواء مشتمل مركب وفقا لأي من الينود‎ -»٠ . ‏مما سبق‎ ‏عامل علاجي و/أو وقائي لمرض مصاحب مع تكون التخثر ؛ مشتمل مركب وفقا لأي‎ - . ‏؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات مما سبق‎ YES) ‏البنود‎ ge Ne ly ‏باسفل ؛ مشتمل مركب‎ FI ‏عامل علاجي و/أو وقائي لمرض مختار من المجموعة‎ YY ¢ ‏مما سبق‎ hydrates ‏؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ 74-١ aad ‏لأي من‎ ‏التخثر العميق في الوريد‎ «thrombosis ‏تؤلف من التخثر‎ F1 ‏حيث أن المجموعة‎ ‏الاحتشاء الدماغي‎ ¢ pulmonary embolism ‏الاتسداد الرثوي‎ « vein thrombosis ‏متلازمة تاجية‎ « myocardial infarction ‏الاحتشاء لعضلة القلب‎ ¢ cerebral infarction ٠٠٠ ‏؛ متلازمة التخثر الوعائي المنتشر ؛ و الورم الخبيث‎ Sle ‏عود التضيق‎ sala -malignant tumor
Yyay
YY
‏بأسفل ؛ مشتمل‎ F2 ‏عامل علاجي و/أو وقائي لمرض مختار من المجموعة‎ —YA ‏مما‎ hydrates ‏؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ 74-١ ‏مركب وفقاً لأي من البنود‎ ‏سبق ؛‎ ‏تؤلف من التخثر ؛ التخثر العميق في الوريد ؛ الانسداد الرئوي‎ F2 ‏حيث أن المجموعة‎ ‏الاحتشاء لعضلة القلب‎ ¢ cerebral infarction ‏؛ الاحتشاء الدماغي‎ pulmonary embolism . ‏عود التضيق الوعائي ؛ و متلازمة التخثر‎ Bala ‏متلازمة تاجية‎ « myocardial infarction . ‏الوعائي المنتشر‎ ‏طريقة لعلاج و/أو تثبيط مرض مصاحب مع تكون الجلطة ؛ حيث يتضمن تناول جرعة‎ -4 ‏مما‎ hydrates ‏فعالة علاجيا من مركب وفقا لأي من الينود١-؟7 ؛ أو ملح منه أو هيدرات‎ ْ . ‏سبق‎ Vo ‏طريقة لعلاج و/أو تثبيط مرض مختار من المجموعة 71 بأسفل ¢ ؛ حيث يتضمن تناول‎ YF + hydrates ‏من مركب وفقا لأي من الينود١-؛ 7 ؛ أو ملح منه أو هيدرات‎ Ladle ‏جرعة فعالة‎ ‏مما سبق ؛‎ ‏تؤلف من التخثر ؛ التخثر العميق في الوريد ؛ الانسداد‎ FL ‏حيث أن المجموعة‎ ¢ cerebral infarction ‏الاحتشاء الدماغي‎ « pulmonary embolism ‏الرئوي‎ ١٠ ‏عود‎ + sab a ‏متلازمة تاجية‎ ¢ myocardial infarction ‏الاحتشساء لعضلة القلب‎ .malignant tumor ‏التخثر الوعائي المنتشر ؛ و الورم الخبيث‎ de Phe ole dl) ‏التضيق‎ ‏بأسفل ؛ ؛ حيث يتضمن تتاول‎ F2 ‏طريقة لعلاج و/أو تثبيط مرض مختار من المجموعة‎ TY hydrates ‏جرعة فعالة علاجيا من مركب وفقا لأي من الينود١-؛ 7 ؛ أو ملح منه أو هيدرات‎ ‏مماسبق؛‎ ٠ ‏تؤلف من التخثر ؛ التخثر العميق في الوريد ؛ الانسداد الرثئوي‎ F2 ‏حيث أن المجموعة‎ ‏الاحتشاء لعضلة القلب‎ ¢ cerebral infarction ‏الاحتشاء الدماغي‎ ¢ pulmonary embolism
Yray
١ Y¢ ‏عود التضيق الوعائي ؛ ومتلازمة التخثر‎ ¢ Bala ‏متلازمة تاجية‎ « myocardial infarction ‏الوعائي المنتشر.‎ ‏؛ أو ملح مشضتق منه أو هيدرات‎ 74-١ ‏استعمال مركب وفقاً لأي من البنود‎ TY . ‏مما سبق ¢ لإنتاج عامل علاجي و/أو وقائي لمرض مصاحب لتكون الجلطة‎ hydrates ‏أو هيدرات‎ die Gude ‏استعمال مركب وفقا لأي من البنود١-؛؟ ؛ أو ملح‎ oY 0
Fl ‏مما سبق ؛ لإنتاج عامل علاجي و/أو وقائي لمرض مختار من المجموعة‎ hydrates ‏بأسفل ؛ ض ض‎ ‏تؤلف من التخثر ؛ التخثر العميق في الوريد © الانسداد الرئوي‎ Fl ‏حيث أن المجموعة‎ ‏؛ الاحتشاء لعضلة القلب‎ cerebral infarction ‏؛ الاحتشاء الدماغي‎ pulmonary embolism ‏متلازمة التحخثر‎ ٠ ‏متلازمة تاجية حادة ؛ عود التضيق الوعائي‎ ¢ myocardial infarction ٠ -malignant tumor ‏الوعائي المنتشر ¢ و الورم الخبيث‎ hydrates ‏؟*- استعمال مركب وفقا لأي من البنود١-؛؟ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ ‏أن‎ Came ‏مما سبق ؛ لإنتاج عامل علاجي و/أو وقائي لمرض مختار من المجموعة 2 بأسفل‎ pulmonary ‏تؤلف من التخثر ؛ التخثر العميق في الوريد ؛ الاتسداد الرئوي‎ F2 ‏المجموعة‎ ‎myocardial ‏؛ الاحتشاء لعضلة القلب‎ cerebral infarction ‏؛ الاحتشاء الدماغي‎ embolism ٠ ‏؛ ومتلازمة التخثر الوعائي‎ He) ‏التضيق‎ age ¢ ‏متلازمة تاجية حادة‎ ¢ infarction . ‏المنتشر‎ ‎. ‏الاختراع الحالي سوف يتم توضيحه بالتفصيل‎ ‏واحد‎ isomer ‏خلال المواصفة الحالية ؛ الصيغ التركيبية للمركبات سوف تبين فقط أيزومير‎ ٠ ‏على سبيل المثال‎ isomer ‏ولكن الاختراع يتضمن كل الأيزوميرات‎ Kk ‏محدد للملاءمة‎ « optical isomers ‏الأيزوميرات الضوئية‎ + geometric isomers ‏الأيزوميرات الفراغية‎
Yo ‏المتضمنة عن طريق بنيات‎ tautomers ‏و التوتوميرات‎ stereoisomers ‏الأيزوميرات المجسمة‎ ‏لها ؛ و المركبات يمكن أن تمثل‎ isomer ‏بالإضافة إلى المخاليط الأيزوميرية‎ oS al . ‏أو مخاليطها + بدون تحديد الصيغة المبينة للملاعمة‎ isomer ‏بذلك الأيزوميرات‎ ‏المركبات وفقا للاختراع الحالي لذلك يمكن أن تكون نشطة ضوئيا أو في صورة‎ ‏_راسيمية ¢ كل منها يتضمن بدون القيود وفقا للاختراع الحالي . البلورات متعددة‎ * ٠ ‏صورة بلورية أو مخلوط منها بدون أي‎ sb ‏أيضا تتواجد ؛ و يمكن أن تستعمل‎ JIC YI ‏قيود ؛ بينما المركبات وفقا للاختراع الحالي تتضمن كل من الصور الامائية و المائية‎
(الهيدراتية) . ض المحددات للمصطلحات(التعابير) والرموز المستعملة خلال المواصفة الحالية سوف يتم الآن ‎٠‏ توضيحها ؛ قبل الوصف التفصيلي للاختراع . التعبير ' مرض مصاحب مع تكون الجلطة' لا يراد أن يحدد بصفة خاصة طالما أن المرض ‎Tay‏ مباشرة أو يحدث بنحو غير مباشر مع تكون الجلطة ؛ و كأمثلة نوعية فقد تم ذكر التخثر ؛ التخثر العميق في الوريد ¢ الانسداد الرثوي ‎pulmonary embolism‏ ¢ الاحتشاء الدماغي ‎cerebral infarction‏ ؛ الاحتشاء لعضلة القلب ‎myocardial infarction‏ « متلازمة ‎Vo‏ تاجية حادة ؛ عود التضيق الوعائي ؛ متلازمة التخثر الوعائي المنتشر + والورم الخبيث ‎malignant tumor‏ و بتفضيل + التخثر ؛ التخثر العميق في الوريد ء الانسداد الرئوي ‎pulmonary embolism‏ ؛ الاحتشاء الدماغي ‎cerebral infarction‏ ؛ الاحتشاء لعضلة القلب ‎myocardial infarction‏ ¢ متلازمة تاجية ‎«Bala‏ عود التضيق الوعائي ؛ و متلازمة التخثر الوعائي المنتشر . ‎٠‏ " هالوجين ‎halogen‏ " يشير إلى فلور ‎fluorine‏ « كلور ‎chlorine‏ ¢ بروم ‎bromine‏ أو يود ‎jodine‏ . كأمثلة مفضلة من الهالوجين ؛ يمكن ذكر الفلور ‎fluorine‏ والكلور ‎-chlorine‏
‏ذرة‎ 1-١ ‏من‎ Aa ‏يشير إلى مجموعة ألكيل‎ "01-6 alkyl” ‏كربون"”‎ 6-١ ‏التعبير " الكيل‎ dad ‏مفضلة يمكن ذكر‎ ABS, ¢ ‏مستقيمة أو متفرعة السلسلة‎ "01-6 alkyl” ‏كربون.‎ ‏7-بروبيل‎ « 1-propyl (n-propyl) ‏(بروبيل عادي)‎ ليبورب-١‎ « ethyl Ji « methyl 2-methyl-1-propyl )ليتويبوزيأ(ليبورب-١-ليثيم-7‎ ¢ 2-propyl (i-propyl) ‏(أيزو -بروبيل)‎ -١ «2-methyl-2-propyl (t-butyl) ‏7-ميثيل-"-بروبيل ((بيوتيل ثالني)‎ « (i-buty) © «2-butyl (s-butyl) ‏7-بيوتيل (بيوتيل ثأنري)‎ 1-butyl (n-butyl) (sale ‏بيوتيل(بيوتيل‎ ‎Ger Y= ue Y + 3-pentyl J— ur ‏ء‎ 2-pentyl ‏ء 7-بنتيل‎ 1-pentyl ليتنب-١‎
Je Ser Y= SY + 3-methyl-1-butyl ليتويب-١-ليثيم-١‎ +» 2-methyl-1-butyl -١-ليثيم‎ SEY ¢ 7 + 3-methyl-2-butyl Js Yds Y + 2-methyl-2-butyl —Y ‏؛‎ 2-hexyl ‏7-هكسيل‎ «¢ 1-hexyl ليسكف-١‎ ¢ 22-dimethyl-1-propyl ‏بروبيل‎ ٠ لي٠سسقتنب-٠-ليغيم-١‎ ¢ 2-methyl-1-pentyl ليتنب-١-ليغيم-7‎ ¢ 3-hexyl ‏هكسيل‎ ‏7-ميشيل - ؟-بنتيل‎ ¢ 4-methyl-1-pentyl ليستنب-١٠-ليفيم-‎ 4 ¢ 3-methyl-1-pentyl ‏-ميثيل- ؟-بنتسيل‎ 4 » 3-methyl-2-pentyl ‏7-بنتسيل‎ -ليثيم-١‎ ¢ 2-methyl-2-pentyl ‏؟-بنتيسل‎ - ليشيم-١‎ + 2-methyl-3-pentyl ‏-ميغيل- ؟-بنتيل‎ 7 ¢ 4-methyl-2-pentyl
SEY ١ ١ 2,3-dimethyl-1-butyl ليتويب-١-ليثيم ‏7-ثاني‎ 7 » 3-methyl-3-pentyl | ٠ لسيتويب-١-ليهثيم ‏ء7-ثانتي‎ ١ + 33-dimethyl-1-butyl ليتويب-٠-ليثيم‎ ¢ ¥ 2-ethyl-1-butyl ليتويب-١٠-ليثيإ-‎ ١ » 2,2-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl
Js Y= ‏ميثيل‎ Ye ١ ‏و‎ 3,3-dimethyl-2-butyl Jer Y= ‏ثاني ميثيل‎ -* .2,3-dimethyl-2-butyl -١ ‏يشير إلى مجموعة الكنيل مكونة من‎ "C2-6 alkenyl" ‏التعبير " الكنيل 7-7 ذرة كربون"‎ Ye ‏مستقيمة أو متفرعة السلسلة محتوية على رابطة ثنائية‎ C2-6 alkenyl ‏ذرة كربون‎ 1 ‏الليل(7-بربينيل)‎ > vinyl(ethenyl) ‏و كأمظة نوعية يمكن ذكر فنيل (إيثينيل)‎ 3a al
Yyay
لف : ‎l-propenyl لينيبورب-١ « allyl(2-propenyl)‏ ¢ أيزوبروبينيل ) ١-ميثيل‏ فنيل) ‎Y +» I-butenyl لينيتويب-١ «¢ isopropenyl(l-methylvinyl)‏ بيوتينيل ‎—Y « 2-butenyl‏ ‎٠‏ بيوتينيل ‎3-butenyl‏ » بنتينيل ‎«pentenyl‏ و هكسينيل ‎.hexenyl‏ ‏التعبير " الكاينيل ‎"C2-6 alkynyl" " 6-١‏ يشير إلى مجموعة ألكاينيل ‎alkynyl‏ مستقيمة أو ‎٠‏ ©# - متفرعة السلسلة محتوية على رابطة ثلاثية واحدة ‏ وكأمثلة نوعية يمكن ذكر إيثاينيل ‎1-propynyl لينيابورب-١ + ethynyl‏ , « 7-بروباينيل ‎2-propynyl‏ , » بيوتاينيل ‎butynyl‏ ء بنتاينيل ‎pentynyl‏ و هكساينيل ‎Jhexenyl‏ ‏التعبير * الكيل حلقي ‎C3 cycloaligl TASTY‏ يشير إلى مجموعة هيدروكربون أليفاتية ‎aliphatic hydrocarbon‏ مشبعة أحادية التدوير مكونة من ‎A=‏ ذرة كربون ‎cycloalkyl ٠‏ 3-8 ¢ وكأمثلة نوعية يمكن ذكر بروبيل ‎cyclopropyl (Ala‏ « بيوتيل حلقي ‎١ cyclobutyl‏ _بنتيل ‎cyclopentyl ils‏ ¢ هكسيل ‎cyclohexyl da‏ « هبتيل حلقي ‎cycloheptyl‏ + و أوكتيل حلقي ‎.cyclooctyl‏ ‏التعبير * ‎aryl’ Vat Gif‏ 06-10" يشير إلى مجموعة حلقية هيدروكربونية أروماتية ‎aromatic hydrocarbon‏ مكونة من ‎٠١-7١‏ ذرة كربون ؛ وكأمثلة نوعية يمكن ذكر الفينيل ‎phenyl ٠ |‏ و النافقيل ‎.naphthyl‏ ‏ض التعبير * أريل مخلط ‎heteroaryl‏ مكون من ‎٠١-5‏ عنصر " يشير إلى مجموعة حلقية أروماتية ‎aromatic cyclic‏ بها من ‎٠١-8‏ ذرة مؤلفة للحلقة وتحتوي على ‎8-١‏ ذرة مخلطة من بين الذرات المكون للحلقة ؛ كأمثلة نوعية يمكن ذكر فوريل ‎furyl‏ « ثاينيل ‎thienyl‏ « بيروليل ‎triazolyl pyrrolyl‏ ¢ إيميدازوليل 1010820171 ¢ تريازوليل ؛ تترازوليل ؛ ثيازوليل ‎thiazolyl ٠٠٠‏ ء بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ¢ أكسازوليل ‎٠ oxazolyl‏ أيزوكسازوليل ‎isooxazolyl‏ ¢ أيزوثيازوليل ‎ isothiazolyl‏ + فورازائيل ‎furazanyl‏ + ثياديازوليل ‎thiadiazolyl‏ ¢ أكساديازوليل ‎oxadiazolyl‏ + بيريديل. ‎pyridyl‏ ¢ بيرازينيل ‎١ pyrazinyl‏ بيريدازينيل
YA
‎pyridazinyl‏ »+ بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ + تريازينيل ‎triazinyl‏ ¢ بيورينيل ‎purinyl‏ ؛ بتيريدينيل ‎pteridinyl‏ « كينوليل ‎quinolyl‏ + أيزوكينوليل ‎isoquinolyl‏ + نافظيدينيل ‎ naphthylidinyl‏ ء كينوكسالينيل ‎ quinoxalinyl‏ + سينولينيل ‎cinnolinyl‏ ¢ كينازولينيل ‎quinazolinyl‏ + بثاليدينيل ‎imidazopyridyl ليديريبوزاديميإ + phthaladinyl‏ ¢ ‏© إيميدازوثيازوليل ‎imidazothiazolyl‏ « إيميدازوأكسازوليل ‎imidazooxazolyl‏ » بنزوثيازوليل ‎benzothiazolyl‏ ¢ بنزوكسازوليل ‎benzooxazolyl‏ ء بنزو إيميدازوليل ‎benzoimidazolyl‏ « إندوليل ‎indolyl‏ + أزوإندوليل ‎isoindolyl‏ + إندازوليل ‎indazolyl‏ ¢ بيرولوبيريديل 1 ء شاينوبيريديل ‎ ¢ thienopyridyl‏ فوروبيريديل ‎furopyridyl‏ ؛ بنزوثياديازوليل 6602080122011 ‎١‏ بنزوكسازوديازوليل ‎benzooxadiazolyl‏ ء ‎٠‏ بيريدوبيريميدينيل ‎+١ pyridopyrimidingl‏ بنزوفوريل ‎ ¢ benzofuryl‏ بنزوتثاينيل ‎benzothienyl‏ ؛ بنزو ‎benzo[1,3]dioxole لوسكويد)7١ ١(‏ » ثايتوفوريل ‎thienofuryl‏ « 1 -أكسي بيريديل ‎Ng Nooxypyridyl‏ -الكيل بيريدينيوم ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎.N-C1-6 alkylpyridinium‏ التعبير " مجموعة حلقية مخلطة غير اروماتية ‎non-aromatic heterocyclic‏ مكونة من © أو ‎ ةقلحلل ‏عناصر تشير إلى )0( مجموعة حلقية غير اروماتية متضمنة © أو + ذرات مؤلفة‎ ١ Ne ‏ض ‎(Y)‏ تحتوي ‎١‏ أو ذرة مخلطة من بين الذرات المؤلفة للحلقة ؛ (©) اختياريا احتوي ‎١‏ أو ‎١‏ ‏رابطة ثنائية في الحلقة ؛ و (4؛) اختياريا تحتوي ‎١‏ أو ‎YY‏ أكسو (كربركسيل) ‎oxo (carbonyl)‏ على ‎dda)‏ و كأمثلة نوعية يمكن ذكر بيرروليدينيل ‎pyrrolidingl‏ © بيبريدينيل ‎ piperidinyl‏ + مورفولينيل ‎morpholinyl‏ « ثيوموروفلينيل ‎thiomorpholinyl‏ «¢ ‎Ye‏ تتراهيدروفوريل ‎tetrahydrofuryl‏ ¢ تتراهيدروبيرانيل ‎tetrahydropyranyl‏ « بيريدونيل ‎pyridonyl‏ وثاني هيدروبير ازينيل ‎.dihydropyrazinyl‏ ‎Yyay
‎Yq‏ ا التعبير " حلقة مخلطة مكونة من ‎AO‏ عنصر " يشير إلى حلقة ‎(V)‏ متضمنة ‎A-0‏ ذرة مؤلفة للحلقة ؛ ‎(Y)‏ تحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة مخلطة من بين الذرات المكونة للحلقة ‎٠‏ (©) اختياريا تحتوي على ‎١‏ أو 7 رابطة ثنائية في الحلقة و (؛) اختياريا تحتوي على ‎١‏ أو ؟ ‎Cos‏ ‏(كربونيل) ‎oxo (carbonyl)‏ على الحلقة ¢ و كأمثلة نوعية ‎(Say‏ ذكر حلقة بيرروليدين ‎pyrrolidine ©‏ ؛ حلقة بيبريدين ‎piperidine ring‏ » حلقة أزيبان ‎azepane ring‏ » حلقة أزوكان ‎azocane ring‏ » حلقة بيبرازين ‎piperazine ring‏ ؛ حلقة ديازيبان ‎diazepane ring‏ ¢ حلقة ديازوكان | ‎diazocane ring‏ ¢ حلقة مورفولين ‎dala ¢ morpholine ring‏ ثيومورفولين ‎thiomorpholine ring |‏ ¢ حلقة تتراهيدروفوران ‎tetrahydrofuran ring‏ ؛ ‎Ada‏ تتراهيدروبيران ‎tetrahydropyran ring‏ + حلقة أكسيبان ‎oxepane ring‏ ¢ حلقة ديوكسان ‎dioxane ring‏ « ‎Ye‏ حلقة ديوكسيبان ‎dioxepane ring‏ ¢ حلقة ‎Ab‏ هيدروفوران ‎dihydrofuran ring‏ + حلقة رباعي هيدروثيوفين ‎Ads ¢ tetrahydrothiophene ring‏ رباعي هيدروثيوبيران ‎tetrahydrothiopyran ring‏ ¢ حلقة أكسازوليدين ‎oxazolidine ring‏ ء حلقة ثيازوليدين ‎thiazolidine ring‏ « حلقة ‎pyridone ring (sum‏ + وحلقة ثنائي هيدروبيرازين ‎.dihydropyrazine ring‏ ‎١٠‏ التعبير " مجموعة حلقية مدمجة مع بنزين ‎benzene‏ مكونة من ‎١-4‏ عنصر " تشير إلى مجموعة حلقية مشتملة 4-8 عنصر حلقي مخلط ؛ كما حدد سلفا تدمج مع مجموعة فينيل ‎phenyl‏ ¢ و كأمثلة محددة يمكن ذكر المجموعات الممثلة بالصيغة: (الصيغة الكيميائية رقم ‎(A‏
١
RS | ‏نا‎ | WE ro
A ry
Rn ‏اص‎ ‏ال‎ | I — ‏اص‎ A ‏ترم‎ ‎T Tle 0 7 ' 1 a. X { dm pr i * vm ST ‏(حيث أن الرموز هي كما حدد سلفا ) ؛ وبتفضيل أكبر المجموعات الممثلة بالصيغة:‎ )4 ‏(الصيغةا لكيميائية رقم‎ 308 iw ‏يي‎ 4 Hoy LEE Ls LA FF PRS [” in rN ‏ا اس‎ 0 ‏خا‎ To ‏خا‎ ‎0 LJ Do ‏الخا‎ SEY ES ‏حك‎ ‏أ‎ / ٍْ : ] ‏مسا ساق‎ Ce” FC :
Suge wa
Ry, ™ i Lo
Tg ‏س7‎ 5 pa ‏ب‎ ‎1 ًُ ; ! § ! 3 a, ¢ 4 ‏و‎ ‎No or Nd ‏التعبير " الكوكسي ١ح " يشير على مجموعة مؤلفة من أي مجموعة أكسي مرتبطة مع‎ © ‏نوعية يمكن ذكر ميثوكسى‎ ABS ‏كما حدد سلفا + و‎ "01-6 alkoxy" © 1-١ JS ‏7-بروبيلوكسي‎ « 1-propyloxy يسكوليبورب-١‎ cethoxy ‏إيثوكسي‎ » methoxy -١-ليثيم-7‎ + 2-methyl-1-propyloxy يسكوليبورب-١ ‏7؟-ميفل-‎ « 2-propyloxy ‏7-بيوتيلوكسي‎ » 1-butyloxy يسكوليتويب-١‎ « 2-methyl-2-propyloxy ‏بروبيلوكسي‎ ‎Solio 2-pentyloxy ‏7-بنتيلوكسي‎ ¢ I-pentyloxy يسكوليتنب-٠- ‏ء‎ 2-butyloxy ٠ ‏-بيوتيلوكسي‎ ١-ليثيم-١7‎ « 2-methyl-1-butyloxy يسكوليتويب-١‎ -ليثيم-١7‎ ¢ 3-pentyloxy
نض ‎3-methyl-1-butyloxy‏ ¢ ؟-ميثيل -؟-بيوتيلوكسي ‎=Y ١ 2-methyl-2-butyloxy‏ ا ميثيل - ؟-بيوتيلوكسي ‎١ ¢ 3-methyl-2-butyloxy‏ ء ‎die SEY‏ -١-بروبيلوكسي‏ ‎1-hexyloxy يسكوليسكه-١ ¢ 2,2-dimethyl-1-propyloxy‏ ء 7-هكسيلوكسي ‎2-hexyloxy‏ ¢ ‎3-hexyloxy (oS shuSa—Y‏ ¢ 7-ميثيل-بنتيلوكسي ‎2-methyl-1-pentyloxy‏ ¢ ١-ميثيل-‏ © ١-بنتيلوكسي ‎4-methyl-1-pentyloxy يسكوليتنب-١٠-ليثيم- 4 +» 3-methyl-1-pentyloxy‏ ¢ "7-ميث_يل-١٠‏ -بنتيلوكسي ‎2-methyl-2-pentyloxy‏ ¢ ١-ميثيل-‏ -بنتيلوكسي ‎3-methyl-2-pentyloxy‏ « 4 -ميثيل- 7 -بنتيلوكسي ‎4-methyl-2-pentyloxy‏ » 7-ميثيل-؟- بنتيلوكسي ‎2-methyl-3-pentyloxy‏ » ١-ميثيل‏ - 7-بنتيلوكسي ‎3-methyl-3-pentyloxy‏ ¢ ‎SEY 9 + 2,3-dimethyl-1-butyloxy يسكوليتويب-٠-ليثيم‎ SUT 7‏ ميثيل-١-‏ ا ‎٠‏ > بيوتيلوكسي ‎(Ye Yo 3,3-dimethyl-1-butyloxy‏ ميثيل-٠١-بيوتيلوكسسي‏ ‎oo 2-ethyl-1-butyloxy يسكوليتويب-١ -J&r-Y + 2,2-dimethyl-1-butyloxy‏ ¥ ١7-ثاني‏ ‎Je‏ -؟ -بيوتيلوكسي ‎١ 3,3-dimethyl-2-butyloxy‏ ؟-ثاننسي ميثيل - “-بيوتيلوكسي ‎.2,3-dimethyl-2-butyloxy‏ ‏التعبير " ألكيلوكسي حلقي مكون من 8-7 ذرة كربون" ‎cycloalkyloxy”‏ 03-8" يشير إلى ‎١٠‏ مجموعة مكونة من مجموعة أكسو ‎0x0‏ مرتبطة مع ‎JS‏ حلقلي ‎AY‏ ذرة كربون ‎cycloalkyl‏ 03-8" كما حدد من قبل ؛ و كأمثلة نوعية يمكن ذكر بروبيلوكسي حلقي ‎cyclopropyloxy‏ ¢ بيوتيلوكسي حلقي ‎cyclobutyloxy‏ ¢ بنتيلوكسي ‎cyclopentyloxy (ils‏ « هبتيلوكسي حلقي ‎scycloheptyloxy‏ أوتيلوكسي حلقي ‎.cyclooctyloxy‏ ‏التعيبير " ألكنيلوكسي ‎١-7‏ كربون ‎alkenyloxy‏ 2-6 " يشير لمجموعة مؤلفة من مجموعة ‎Ye‏ أكسي مرتبطة مع "ألكنيل ‎1-١‏ ذرة كربون" ‎alkenyl"‏ 2-6" كما حدد سلفا ‏ وكأمثلة نوعية يمكن ذكر فنيلوكسي)ليثينايلوكسي) ‎vinyloxy (ethenyloxy)‏ ¢ ألليلوكسي (؟-بروبينايلوكسي) ‎1-propenyloxy يسكولينيبورب-١ « allyloxy (2-propenyloxy)‏ ¢ أيزوبروبينيلوكسي ) =
YY
«1-butenyloxy ‏بيوتينلوكسي‎ ١ ¢ isopropenyloxy (1-methylvinyloxy) ‏ميثيل فنيلوكسي)‎ "-بيوتينيلوكسي ‎١ 2-butenyloxy‏ 7-بيوتينلوكسي ‎3-butenyloxy‏ ¢ بتتيلنيلوكسي -hexenyloxy ‏هكسينيلوكسي‎ pentenyloxy التعبير " ألكاينيلوكسي 6-7 ذرة كربن ‎C26 alkynyloxy‏ " يشير لمجموعة مؤلفة من أي © مجموعة أكسي مرتبطة مع "الكاينيل 6-7 ذرة كربون" ‎alkynyl"‏ 6 كما حدد من قبل ¢ : وكأمثلة نوعية يمكن ذكر إيثانيلوكسي ‎1-propynyloxy يسكولينيايبورب-١ « ethynyloxy‏ ¢ "-بروباينيلوكسي ‎2-propynyloxy‏ ؛ بيوتاينلوكسي ‎butynyloxy‏ ¢ بنتاينلوكسي ‎pentynyloxy‏ -hexynyloxy ‏وهكساينيلوكسي‎ التعبير " الكيل ثيو ‎1-١‏ ذرة كربون" ‎alkylthio”‏ 01-6" يشير لمجموعة مؤلفة من مجموعة ‎٠‏ ثو ‎thio‏ مرتبطة مع "الكيل ‎6-١‏ ذرة كربون". ‎alkyl”‏ 1-6" كما حدد من قبل ¢ وكأمثلة نوعية يمكن ذكر ميثيل شيو ‎methylthio‏ ء إيثيل ‎ethylthio sf‏ + ١-بروبيل‏ شيو ‎1-propylthio‏ ء 7"-بروبيل شيو ‎2-propylthio‏ ؛ بيوتيل ثيو ‎butylthio‏ و بنتيل ‎sf‏ .pentylthio التعبير ” الكيل سلفينيل ‎6-١‏ ذرة كربون" ‎alkylsulfinyl"‏ 01-6" يشير لمجموعة مؤلفة من ‎١‏ مجموعة سلفينيل ‎sulfonyl‏ مرتبطة مع "الكيل ‎“6-١‏ ذرة كربون" ‎alkyl"‏ 01-6" كما حدد من ‎de ABS, «Js‏ يمكن ذكر ميثيل سلفينيل ‎methylsulfinyl‏ > إيثيل سلفينيل ‎ethylsulfinyl‏ » ١-بروبيل‏ سفينيل ‎l-propylsulfinyl‏ + ١-بروبيسل‏ سففينيل ‎.pentylsulfinyl ‏و بنتيل سلفنيل‎ butylsulfinyl ‏؛ بيوتيل سلفنييل‎ 2-propylsulfinyl ‏التعبير " ألكيل سلفونيل ‎6-١‏ ذرة كربون" ‎alkylsulfonyl”‏ 01-6" يشير لمجموعة مؤلفة من ‎Ye‏ مجموعة سلفونيل مرتبطة مع "ألكيل ‎6-١‏ ذرة كربون" ‎alkyl"‏ 01-6" كما حدد من قبل ؛ ‏وكأمثلة نوعية يمكن ذكر ميثيل سلفونيل ‎methylsulfonyl‏ ¢ إيثيل سلفونيل ‎ethylsulfonyl‏ ؛
YY
‏بيوتيل‎ + 2-propylsulfonyl ‏سلفونيل‎ Jus Y « 1-propylsulfonyl ‏سلفونيل‎ ليبورب-١‎ ‏ض‎ .pentylsulfonyl ‏؛ و بنتيل سلفونيل‎ butylsulfonyl ‏سلفونيل‎ ‏يشير لمجموعة مؤلفة من‎ "2-7 alkylearbonyl ‏ذرة كربون‎ ١-7 ‏التعبير " ألكيل كربونيل‎ ١ ¢ ‏كما حدد من قبل‎ "01-6 alkyl" ‏ذرة كربون"‎ 6-١ ‏مجموعة كربونيل مرتبطة مع "الكيل‎ ‏أيزوبروبيونيل‎ + propionyl ‏بروبيونيل‎ + acetyl ‏ذكر أسيتيل‎ (Se Reg ‏وكأمثلة‎ © ‏؛‎ valeryl ‏ء فاليريل‎ isobutyryl ‏أيزوبيوتيريل‎ ¢ butyryl ‏بيوتيريل‎ + isopropionyl .pivaloyl ‏و بيفالويل‎ isovaleryl ‏أيزوفاليريل‎ ‏يشير لمجموعة‎ "2-7 alkoxycarbonyl" ‏ذرة كربون"‎ ١-7 ‏التعبير " الكوكسي كربونيل‎ "C1-6 alkoxy” ‏ذرة كربون"‎ 2-١ ‏مؤلفة من مجموعة كربونيل مرتبطة مع "الكوكسي‎ ‏ذكر ميثوكسي كربونيل‎ (Se hey ARIS, + ‏قبل‎ ge ‏كما حدد‎ ٠ ْ ‏كربونيل‎ يسكوليبورب-١‎ « ethoxycarbonyl ‏إيتوكسي كربونيل‎ » methoxycarbonyl .2-propyloxycarbonyl ‏و 7-بروبيلوكسي كربونيل‎ 1-propyloxycarbonyl ‏ض‎ ‏يشير لمجموعة مؤلفة من‎ "06-10 aryloxy" ‏ذرة كربون".‎ ٠١-١ ‏التعبير " أريلوكسي‎ ‏كما حد من قبل ؛‎ "06-10 aryl" ‏ذرة كربون‎ ٠١-7١ ‏مرتبطة مع أريل‎ oxy ‏مجموعة أكسي‎ —Y ‏و‎ 1-naphthyloxy يسكوليثفان-١‎ ¢ phenyloxy ‏ذكر فينيلوكسي‎ (Say ‏وكأمثلة نوعية‎ ١ .2-naphthyloxy ‏نافئيلوكسي‎ ‏عنصر " يشير لمجموعة‎ ٠١-* ‏مكون من‎ heteroaryloxy ‏التعبير " أريلوكسي مخلط‎ ٠١-ه#* ‏مكون من‎ heteroaryl ‏مؤلفة من مجموعة أكسي 7ه مرتبطة مع "أريل مخلط‎ ‏نوعية يمكن تكر فوريلوكسي‎ ARS, ¢ ‏عنصر" كما حدد من قبل‎ ¢ pymolyloxy ‏بيروليلوكسي‎ « thienyloxy Sebald ١ ‏عماتصدم‎ | ٠ ‏و بيرازينولوكسي‎ « pyridyloxy ‏إيميدازوليلوكسمي 1010820171077 ¢ بيريديلوكسي‎ : -pyrazinyloxy
Yyay
Ye > ‏مكون من © أو‎ non-aromatic heterocyclooxy ‏التعبير " سيكلوكسي مخلط غير اروماتي‎ ‏عناصر ؛ يشير إلى مجموعة مكون من مجموعة أكسي مرتبطة مع مجموعة حلقية مخلطة‎ ‏عناصر ؛ كما حدد من‎ 7١ ‏مكونة من © أو‎ non-aromatic heterocyclic ‏غير اروماتية‎ ‏بيبريدينيلوكمسي‎ + pymolidinyloxy ‏بيرروليدينيلوكسي‎ JS (Se ‏وكأمثلة محددة‎ «JS ‏ثيومورفولينيلوكسي‎ + morpholinyloxy | ‏مورفولينيلوكسي‎ ١ piperidinyloxy © ‏و‎ ¢ tetrahydrofuryloxy ‏ثترا هيدروفوريلوكسي‎ ‘ thiomorpholinyloxy -tetrahydropyranyloxy ‏تتر اهيدروبير انيلوكسي‎ ‏يشير‎ "01-6 alkylsulfonyloxy ‏ذرة كربون)‎ 4-١ ‏سلفونيلوكسي‎ JSF" ‏التعبير‎ ‏ذرة‎ 1-١ ‏سلفوئيل‎ JS ‏مؤلفة من مجموعة أكسي مرتبطة مع‎ de send ‏كما حدد من قبل ¢ وكأمثلة نوعية يمكن نكر‎ "01-6 alkylsulfonyl" ‏كربون‎ Vo ¢ ethylsulfonyloxy ‏سلفونيلوكسي‎ Ji ¢ methylsulfonyloxy (oS slo sila ‏ميثيل‎ ‏7-بروبيل س_للفونيلوكسي‎ + L-propylsulfonyloxy ‏سلفونيلوكسي‎ ليبورب-١‎ ‏و بنتيل سلفونيلوكسي‎ ¢ butylsulfonyloxy ‏بيويتل سلفونيلوكسي‎ ¢ 2-propylsulfonyloxy .pentylsulfonyloxy ‏يشير لمجموعة مؤلفة من‎ "C6-10 arylmethyl” ‏ذرة كربون"‎ ٠١-7١ ‏التعبير " أريل ميثيل‎ ١ ‏كما حدد من قبل ؛ وكأمثلة‎ "06-10 aryl” ‏ذرة كربون"‎ ٠١-7١ ‏ميثيل مرتبط مع "أريل‎ ‏ميل‎ JY ‏و‎ 1-naphthylmethyl ‏ميغيل‎ ليثفان-١‎ « benzyl ‏نوعية يمكن ذكر بنزيل‎ . 2-naphthylmethyl ‏يشير لمجموعة مؤلفة من‎ "C6-10 arylamino” ‏ذرة كربون"‎ ٠١-١ ‏التعبير " أريل أمينو‎ ‏كما حدد من قبل ؛‎ "06-10 aryl” ‏ذرة كربون"‎ ٠١-7١ ‏مرتبطة منع "أريل‎ sid ‏مجموعة‎ “٠ ‏ض‎ ‏و‎ 1-naphthylamino sud ليثفات-١‎ » phenylamino sud ‏وكأمثلة نوعية يمكن ذكر فينيل‎ .2-naphthylamino sisal ‏"-نافثيل‎ ‎Yyay
Yo ‏يشير لمجموعة‎ mono(Cl-6 alkyl)amino ‏كربون)أمينو‎ 53 ١-١ ‏التعبير "أحادي (ألكيل‎ "01-6 alkyl" ‏ذرة كربون"‎ 1-١ ‏مرتبطة مع واحد "ألكيل‎ amino ‏مكونة من مجموعة أمينو‎ ‏و إيثيل أمينو‎ methylamino ‏كما حدد من قبل ؛ وكأمثلة نوعية يمكن ذكر ميثيل أمينو‎ ّ .ethylamino ‏يشير لمجموعة مكونة من‎ di(C1-6 alkylamino ‏ذرة كربون)أمينو‎ 6-١ ‏التعبير "ثاني (ألكيل‎ © ‏كما حدد من‎ "01-6 alkyl” ‏"ألكيل 1-0 ذرة كربون"‎ Y ‏مرتبطة مع‎ amino ‏مجموعة أمينو‎ sud ‏و ميثيل إيثيل‎ dimethylamino ‏قبل ؛ وكأمثلة نوعية يمكن ذكر ثاني ميثيل أمينو‎ .methylethylamino mono(C1-6 alkyl)aminocarbonyl ‏التعبير "أحادي (ألكيل 1-0 ذرة كربون)أمينوكربونيل‎ ‏ذرة‎ 6-١ ‏مرتبطة مع واحد "ألكيل‎ carbonyl ‏يشير لمجموعة مكونة من مجموعة كربونيل‎ ٠ ‏0©01-6عنة" كما حدد من قبل ؛ وكأمثلة نوعية يمكن ذكر ميثيل‎ alkyl’ ‏كربون"أمينو‎ .ethylaminocarbonyl Jai ss S sud ‏و إيثيل‎ methylaminocarbonyl ‏أمينوكربونيل‎ ‏يشير‎ di(C1-6 alkyl)aminocarbonyl ‏ذرة كربون)أميتوكربونيل‎ 76-١ ‏التعبير ثاني (ألكيل‎ ‏ذرة‎ 2-١ JS Yas ‏مرتبطة‎ carbonyl ‏مكونة_ من مجموعة كربونيل‎ de send ‏كما حدد من قبل ؛ وكأمثلة نوعية يمكن ذكر ثاني‎ "di(C1-6 alkyDamino” ‏كربون"أمينو‎ Ve ‏ولميثيل يثيل أمينوكربونيل‎ dimethylaminocarbonyl ‏ميثيل أمينوكربوتيل‎ .methylethylaminocarbonyl ‏يشير إلى مجموعة أحادية التكافؤ مشتقة بفصل وأحد هيدروجين‎ pyridyl ‏التعبير " بيريديل‎ ‏تحديدا يمكن ذكر‎ ¢ pyridine ring ‏من أي موضع متطلب في حلقة البيريدين‎ hydrogen 3-pyridyl ‏ء و ؟ -بيريديل‎ 3-pyridyl dow ¥ ‏ء‎ 2-pyridyl ‏7؟-بيريديل‎ | ٠ ‏المذكور سلفا‎ " pyridyl ‏التعبير " أكسي بيريديل "173-07070071" يشير إلى " بيريديل‎ ‏وتحديدا يمكن ذكر‎ «ring oxidized ‏في الحلقة المؤكسدة‎ nitrogen ‏المتضمن على نيتروجين‎
Al «N-oxy-3-pyridyl Sy yar asS- N « N-oxy-2-pyridyl ‏-أكسي- "-بيريديل‎ N ."N-C1-6 alkylpyridinium" N-oxy-4-pyridyl ‏-أكسي- بيريديل‎ Ns ‏يشير لمجموعة‎ " N-C1-6 alkylpyridinium ‏ذرة كربون‎ 7-١ ‏التعبير " 11 -ألكيل بيريدينيوم‎ nitrogen ‏مرتبطة مع نيتروجين‎ "01-6 alkyl” ‏ذرة كربون"‎ 1-١ ‏حلقية مكونة من "الكيل‎ ‏على حلقة البيريديل المذكور سلفا ؛ وتحديداً يمكن ذكر 11 -ميثيل-7-بيريدينيوم‎ ©
N-methyl-3-pyridinium ‏-ميشيل -؟-بيريديتنيسوم‎ 11 ¢ N-methyl-2-pyridinium =) ‏بيريدينيوم‎ JSH-N " ‏المجموعة‎ . N-methyl-4-pyridinium ‏وأ -ميثيل-؛ -بيريدينيوم‎ ‏وكأمثلة‎ ٠ ‏تشكل زوج أيوني مع الأنيونات في الجزيء‎ "N-C1-6 alkylpyridinium ‏كربون‎ ١ ‏أيون ثالث فلوروأسيتات‎ 5 acetate ion ‏من تلك الأنيونات يمكن ذكر أيون الأسيتات‎ . trifluoroacetate ion ٠ 3 ‏التعبير " بيرازينيل 1دادة”«م" يشير لمجموعة أحادية التكافؤ مشتقة من فصل‎ .pyrazine ring ‏واحدة من أي موضع مطلوب في حلقة البيرازين‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‎3) ‏مشتقة بفصل‎ EW ‏يشير لمجموعة أحاديةا‎ " pyridazinyl ‏التعبير " بيريدازينيل‎ ‏واحدة من أي موضع مطلوب في حلقة بيريدازين ؛ كأمثلة‎ hydrogen from ‏هيدروجين‎ ‎. 3-pyridazinyl ‏و 7-بيريدازينيل‎ 2-pyridazinyl ‏نوعية يمكن ذكر 7 بيريدازينيل‎ Ve ‏ذرة‎ had) ‏يشير لمجموعة أحادي التكافؤ مشتقة‎ ” pyrimidingl ‏التعبير ” بيريميدينيل‎ ‏من أي موضع مطلوب في حلقة بيريميدين ؛ وتحديدا يمكن نكر‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‏و ©-بيريمينيديل‎ ¢ 4-pyrimidinyl ‏-بيريميدينيل‎ 4 » 2-pyrimidinyl ‏7-بيريميدينيل‎ ‎.5-pyrimidinyl ‏التعبير " بيرازوليل 0720171" يشير لمجموعة أحادي التكافؤ مشتقة بفصل ذرة هيدروجين‎ Yo ليلوزاريب-١ ‏من أي موضع مطلوب في حلقة بيرازول ؛ وتحديدا يمكن ذكر‎ hydrogen from
A4-pyrazolyl ‏ء و 4 -بيرازوليل‎ 3-pyrazolyl ‏بيرازوليل‎ —Y 1-pyrazolyl vv ‏يشير لمجموعة أحادي التكافؤ مشتقة بفصل‎ 'imidazolyl ‏التعبير " إيميدازوليل‎ ‏من أي موضع مطلوب في حلقة إيميدازول ؛ وتحديدا يمكن ذكر‎ hydrogen from ‏هيدروجين‎ ‎.5-imidazole ‏و *#-إيميدازول‎ » 4-imidazole ‏ء 4 -إيميدازول‎ 2-imidazole ‏“-إيميدازول‎ ‏التعبير " ثيازوليل 01820171 " يشير لمجموعة أحادي التكافؤ مشتقة بفصل_ذرة هيدروجين‎ ‏من أي موضع مطلوب في حلقة ثيازول ؛ وتحديدا يمكن ذكر ؟-ثيازوليل‎ hydrogen from © . 5-thiazolyl ‏و #-ثيازوليل‎ ¢ 4-thiazolyl ‏-ثيازوليل‎ 4 « 2-thiazolyl ‏هيدروجين‎ yd ‏يشير لمجموعة أحادي التكافؤ مشتقة بفصل‎ " thienyl ‏التعبير " ثاينيل‎ ‏من أي موضع مطلوب في حلقة ثيوفين ؛ وتحديدا يمكن ذكر ؟-ثاينيل‎ hydrogen from .3-thienyl Jaws ‏؛ و‎ 2-thienyl 55) Jeady ‏يشير لمجموعة أحادي التكافؤ مشتقة‎ “pyridomyl” ." ‏التعبير " بيريدونيل‎ ٠ « pyridone ring ‏من أي موضع مطلوب في حلقة بيريدون‎ hydrogen from ‏هيدروجين‎ ‎: ‏وتحديدا يمكن ذكرالمجموعات الممثلة بواسطة الصيغة‎ ( Ye ‏(الصيغة الكيميائية رقم‎ 1 4 H H
Va 5 Te, a es re, {i ) 5.
J | 1 ] : ‏مربي‎ Gn -ِ ‏بل ل يي‎ ] im 0 ‏نسم‎ A ‏الي‎ : : i. ‏م‎ h
Rou Ty ‏حب( د صر‎ 3 | 1 ‏ا‎ :
Bag A SR
Co on Saye ْ | ' << ‏ل‎ or ‏ا مرج‎ a ot yay
YA
‏المتضمن على مجموعة أكسو 0 " يشير‎ dihydropyrazinyl ‏التعبير " ثاني هيدروبيرازينيل‎ © ‏واحدة من أي موضع‎ hydrogen from ‏لمجموعة أحادية التكافؤ مشتقة بفصل ذرة هيدروجين‎ ‏مطلوب في حلقة ثاني هيدروبيرازين وتتضمن مجموعة أكسو (كربونيل) واحدة على حلقة‎ ‏ثاني هيدروبيرازين ؛ و تحديذا يمكن ذكر المجموعات الممثلة بالصيغة‎ ) ١١ ‏(الصيغة الكيميائية رقم‎ ©
Ho H ¢ ‏ا‎ 0 6 ‏ماي مي‎ Ap . NE ¥ be NT ‏كير‎ 0 4, © ‏يشير لمجموعة مكونة من مجموعة‎ " tetrahydrofuryloxy ‏التعبير " رباعي هيدروفيورلوكسي‎ ‏من‎ hydrogen from ‏أحادية التكافؤ مشتقة بفصل ذرة هيدروجين‎ de gana ‏أكسي مرتبطة مع‎ ‏؛ وتحديدا يمكن‎ "tetrahydrofuran ring ‏أي موضع مطلوب في حلقة رباعي هيدروفوران‎ ‏و 7-رباعي هيدروفوريلوكسي‎ ¢ 2-tetrahydrofuryloxy ‏ذكر ؟-رباعي هيدروفوريلوكسي‎ ٠ . 3-tetrahydrofuryloxy ٠ ‏يشير لمجموعة مكونة من‎ ""tetrahydropyranyloxy" ‏التعبير " هيدروبير انيلوكسي‎ ‏هيدروجيبن‎ bd ‏مجموعة أكسي مرتبطة مع " مجموعة أحادية التكافؤ مشتقة بفصل‎ ‏من أي موضع مطلوب في حلقة رباعي هيدروبيران‎ hydrogen from ‏وتحديدا يمكن ذكر ؟-رباعي هيدروبير انيلأوكسكسي‎ ¢ " tetrahydropyran ring ٠ - ‏و ؛‎ 3-tetrahydropyranyloxy ‏هيدروبير انيلوكسي‎ يعابر-١‎ 2-tetrahydropyranyloxy .4-tetrahydropyranyloxy ‏رباعي هيدروبير انيلوكسي‎ ‏التعبير " اختياريا تتضمن بدائل " يعني أن المركب يمكن أن يتضمن واحد أو أكثر من بديل‎ . ‏في أي توافق مطلوب في المواضع القابلة للاستبدال‎
Yyay
"ملح " يشير عبر المواصفة الحالية ليس مقيدا خاصة طالما يتكون من المركب وفقاً للاختراع و مقبول صيدليا ‎pharmacologically acceptable‏ + و كأمثلة ‎Sa‏ ذكر الأملاح الحمضية الغير عضوية ‎inorganic acid salts‏ ¢ الأملاح الحمضية العضوية ‎crganic‏ ‎acid salts‏ ¢ الأملاح القاعدية الغير عضوية ‎inorganic base salts‏ والأملاح القاعدية العضوية ‎organic base salts ©‏ ¢ والأملاح الحمضية الأمينية ‎basic amino acid salts‏ والقاعدية . الأمثلة المفضلة من الأملاح الحمضية الغير عضوية ‎inorganic acid salts‏ يمكن ذكر ‎od‏ حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid salts‏ ء أملاح حمض الهيدروبروميك ‎hydrobromic acid salts‏ ¢ أملاح حمض السلفوريك ‎sulfuric acid salts‏ ¢ أملاح حمض النيتريك ‎nitric acid salts‏ ¢ وأملاح حمض الفوسفوريك ‎phosphoric acid salts‏ ‎٠ :‏ وكأمثلة مفضلة للأملاح الحمضية العضوية ‎organic acid salts‏ يمكن ذكر أملاح حمض الأسيثيك ‎acetic acid salts‏ ¢ أملاح حمض السكسينيك ‎succinic acid salts‏ ¢ أملاح حمض الفوماريك ‎fumaric acid salts‏ « أملاح حمض الماليثيك ‎maleic acid salts‏ « أملاح حمض الطرطريك ‎tartaric acid salts‏ ¢ أملاح حمض السيتريك ‎citric acid salts‏ ¢ أملاح حمض اللاكتيك ‎lactic acid salts‏ , ¢ أملاح حمض ‎stearic acid salts <b lw‏ ¢ أملاح حمض ‎٠‏ البنزويك ‎benzoic acid salts‏ ¢ أملاح حمض ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic acid salts‏ « أملاح حمض ( سلفونيك ‎ethanesulfonic acid salts‏ أملاح حمض بارا-طولوين سلفونيم ‎p-toluenesulfonic acid salts‏ و أملاح حمض بنزين سلفونيك ‎.benzenesulfonic acid salts‏ كأمثلة مفضلة للأملاح القاعدية الغير عضوية ‎inorganic base salts‏ يمكن ذكر أملاح فلز قلوي ‎alkali metal salts‏ على سبيل المثال أملاح الصوديوم ‎potassium salts‏ و البوتاسيوم ْ ض ‎potassium salts ٠‏ ¢ أملاح فلزية قلوية أرضية ‎alkaline earth metal salts‏ على سبيل المثال أملاح الكالسيوم ‎calcium‏ و الماغتنسيوم ‎magnesium salts‏ « و أملاح الألمنيوم ‎aluminum‏ والأمونيوم ‎ammonium salts‏ ¢ و كأمثلة مفضلة للأملاح القاعدية العضصوية ‎Yyay‏
‎organic base salts‏ يمكن ذكر أملاح ثاني إيثيل أمين ‎diethylamine salts‏ ¢ أملاح ثاني إيثانول أمين ‎diethanolamine salts‏ « أملاح الميجلومين ‎meglumine salts‏ « و أملاح ‎N,N’‏
- ثاني بنزيل إيثيلين ثاني أمين ‎.N,N'-dibenzylethylenediamine salts‏
كأمثلة مفضلة أملاح حمض أميني حمضية ‎acidic amino acid salts‏ يمكن ذكر أملاح © حمض الأسبارتيك ‎aspartic acid salts‏ وأملاح حمض الغلوتاميك ‎glutamic acid salts‏ «
وكأمثلة أملاح حمض أميني قاعدية ‎basic amino acid salts‏ يمكن ذكر أملاح الأرجينين ‎arginine salts |‏ « أملاح الليسين ‎lysine salts‏ وأملاح الأورنيقين ‎.ornithine salts‏
) طرق الإنتاج العامة لمركبات الاختراع )
المركبات وفقا للاختراع الحالي يمكن أن تنتج بعمليات موصوفة لاحقا . على أية حال ؛
. ‏ليست محدودة بتلك الأمثلة وحدها‎ all ‏العمليات لإنتاج المركبات وفقا للاختراع‎ ٠
العمليات سوف يتم الآن توضيحها .
(طريقة الإنتاج ‎(A‏ عملية الانتاج لوسيط مركب الاختراع )£ 1(
(الصيغة الكيميائية رقم ‎(VY‏
١ 0 [Step AT] RE 8 gw
Ri ‏مخزلا‎ 0. = Sat Lo wn, JB
TY ‏يها بهم الا ء‎ BRAT ‏الب‎ Pte ‏ا‎ 1 i 8 ‏ا تج ل‎ ‏وم‎ RE 280 RS 4a) b Tg ‏دارا نج‎ RP H 0 Hen £30 Rf a 1
Step ‏صم 8 زم‎ [Step ‏ركم‎ ْ RUA Sh
Sa a —_——— ‏م 1 لها‎ ‏ا مبي. صا نم‎ 7a) LL RE ‏لاج‎ a pe 880 : {55} ‏ل‎ ١ ~e =~ 4 ‏ب 3 تاج‎ ‏8ج‎ 1 Step AS] is UN A {Step 44] me A Maron [Step ‏كم‎ = A ‏رذحب‎ oF —— i — — i aot i | Lo. REC 8 T 25 ‏عاج‎ R — A Pe =i
RW 3a or TOR? = {11a} $104} 8 = / 3
Ri i Nes = H NL a . 1 = 8 it wy sor | ANNE ee AA
Hal, 8 TNR hy TN Ri + 7
H RH i138) RE 148) 12a) ٠ ‏تتضمن على نفس المرادفات كما سبق ذكره‎ R3 9¢ R? ‘ RY ¢ ‏ماج 4 ماج‎ ‘ R'? ¢ ‏هنا‎ ‎. ‏ب‎ . LA 1 > 1 ‏بديل مختار من‎ ©-١ ‏اختياريا يتضمن‎ 66-10 aryl ‏ذرة كربون)‎ Y=) bo) ‏تمثل‎ R ‏عنصر اختياريا يتضمن‎ ٠١-8 ‏مكون من‎ heteroaryl ‏مخلط‎ byl «dsl Al ‏المجموعة‎ ‎benzene ‏السابقة أو مجموعة حلقية مدمجة مع بنزين‎ AL ‏بديل مختار من المجموعة‎ 9-١ © ‏السابقة.‎ Al ‏عنصر اختياريا تتضمن 1-ه بديل مختار من المجموعة‎ ١-9 ‏مكون من‎ ¢ hydroxyl ‏السابقة عبارة عن هيدروكسيل‎ Al ‏عندما يختار البديل من المجموعة‎ ‏اختياريا يستبدل‎ 01-6 alkyl ‏حمايته . 85 تمثل ألكيل )1-1 ذرة كربون)‎ (Say ‏الهيدروكسيل‎ ‏أو مجموعة‎ cyano ‏عبارة عن مجموعة سيانو‎ 7 . 66-10 aryl ‏ذرة كربون)‎ ٠١-<( db : ‏ممثلة بالصيغة‎ Ye ( VY ‏(الصيغة الكيميائية رقم‎
: £y
Me “il pe ‏اختياريا مستبدل بهالوجين‎ 01-6 alkyl ‏(حيث أن 184 عبارة عن الكيل )1 ذرة كربون)‎ ‏ذرة‎ ٠١-7١( ‏؛ اختياريا يستبدل بأريل‎ 01-6 alkoxy ‏ذرة كربون)‎ TY) ‏؛ الكوكسي‎ halogen ‏ذرة‎ Ve) ‏أو أريلوكسي‎ 06-10 aryloxy ‏ذرة كربون)‎ ٠١-7١( ‏أريل‎ « 06-10 aryl ‏كربون)‎ .C6-10 aryloxy ‏كربون)‎ © (Al ‏(خطوة‎ ‏على سبيل‎ cyano ‏هذه تمثل خطوة تفاعل مركب 18 ؛ مركب 28 ؛ و عامل معالجة بالسيانو‎ : ‏أو سينيد هيدروجين‎ trimethylsilyl cyanide lu ‏المثال ثالث ميثيل سيليل‎
Lewis acid ‏في مذيب ؛ في وجود أو غياب حفاز حمض لويس‎ (iv ) hydrogen cyanide . ‏مناسب و في وجود أو غياب عامل فصل هيدرة مناسب ؛ لإنتاج المركب (4أ)‎ catalyst ٠ ‏شائع الاستعمال كما وصف في‎ protocol ‏هذه الخطوة يمكن إجراؤها بواسطة بروتوكول‎ . ‏وهلم جرة‎ ١١17-1١١٠ ‏47ح صفحات‎ 7 ‏الخامل على سبيل‎ gas ‏هذه الخطوة يمكن إجراؤها تحت التيار المتدفق أو تحت بيئة من الغاز‎ .argon ‏أو الأرجون‎ nitrogen ‏المثال النيتروجين‎ ‏كمثال للمركب )11( يمكن استعمال مركب شائع المعرفة ؛ مركب متوفر تجاريا‎ Ve ‏أو المركب الذي يمكن أن ينتج من مركب متوفر تجاريا بواسطة عملية يتم إجبراؤها‎ ‏بنحو تقليدي للخبراء في المجال أو بواسطة العلميات الموصوفة في الأمثلة‎ ‏اللاحقة.‎
ال كمثال للمركب ‎(IY)‏ ¢ يمكن استعمال مركب شائع المعرفة ؛ مركب متوفر تجاريا أو المركب الذي يمكن أن ينتج من مركب متوفر تجاريا بواسطة عملية يتم إجراؤها ‎ay‏ تقليدي للخبراء في المجال أو بواسطة العلميات الموصوفة في الأمثلة اللاحقة. المذيب المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية ‎daa‏ ما © و لم يتداخل مع التفاعل ¢ ‎Diag‏ ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات ‎solvents‏ أساسها الهالوجين ‎halogen-based‏ ¢ على سبيل ‎Jad‏ ثاني كلوروميثان ‎١ «dichloromethane‏ ١٠-ثاني‏ كلوروإيثان ‎1,2-dichloroethane‏ » ثالث بيوتيل ميثيل إيثير ‎t-butylmethyl ether‏ ؛ ثاني إيثيل إيشير ‎diethyl ether‏ و ‎١‏ ¢ ؛-ديوكسان ‎1,4-dioxane‏ ¢ مذيبات أساسها الاستر ‏ على سبيل المثال أسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ ء مذيبات اساسها النيتريل ‎nitrile-based solvents‏ على ‎٠‏ سبيل المثال أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ¢ مذيبات اساسها المواد الهيدروكربونية ‎hydrocarbon‏ ‏على سبيل المثال بنزين ‎benzene‏ وطولين ‎toluene‏ ¢ مذيبات أساسها هيدروكربون أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon-based solvents‏ على سبيل المثال هبتان ‎heptane‏ و هكسان ‎hexane :‏ ¢ و مخاليط مذيبة مشتقة منها ؛ من بينها ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ‏ورباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ تعتبر مفضلة .
‎١‏ كأمثلة من أحماض لويس ‎Lewis acids‏ المراد استعمالها للتفاعل يمكن ذكر تربيوم (©“) ثالث فلوروميثان سلفونات هيدرات ‎ytterbium(Il) trifluoromethanesulfonate hydrate‏ « سكانديوم (©) ثالث فلوروميثان سلفونات ‎scandium(IIl) trifluoromethanesulfonate‏ « بيزموت (؟) . كلوريد ‎bismuth(ll) chloride‏ « روتينيسوم (؟) كلوريد ‎ruthenium(II) chloride‏ »+ نيكل ) ‎(Y‏ كلوريد ‎nickel(IT) chloride‏ ء و بركلورات الليثيوم ‎lin Oe + lithium perchlorate ٠‏ تربيوم. ‎GG (FY)‏ فلوروميثان سلفونات هيدرات
‎. ‏تعتبر مفضلة‎ ytterbium(III) trifluoromethanesulfonate hydrate
‎Jalsa] ARIS‏ فصل الهيدرة ‎dehydrating‏ للتفاعل يمكن استعمال المهزات المولارية ‎Molecular Sieves 3A‏ « المهزات المولارية 4 ‎(Molecular Sieves‏ سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ ¢ سلفات صودييوم ‎ify‏ ‎anhydrous sodium sulfate‏ ¢ وما شابه ء من بينها المهزات المولارية ‎3A‏ ‎Molecular Sieves | *‏ تعتبر مفضلة . درجة حرارة التفاعل سوف تختلف عامة معتمدة على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشف المختلفة المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين ‎Vom‏ و 00 درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر بين ‎٠١‏ و ‎Te‏ درجة مثوية . زمن التفاعل عامة سوف يختلف معتمدا على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشف الأخرى ‎٠‏ المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة لدرجة حرارة التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تتم ‎AT) sad‏ ساعة وبتفضيل أكبر ‎48-١١‏ ساعة في ‎Aan‏ حرارة التفاعل المذكورة سلفا بعد إضافة : الكواشف . المركب ‎(IV)‏ يمكن أن يستعمل بكمية مولارية تساوي ‎7-١‏ ضعف المركب )17( ؛ ولكن بتفضيل تستعمل في ‎٠.7-١‏ ضعف الكمية المولارية ؛ وبتفضيل أكبر ‎V.00-)‏ ضعف ‎٠‏ الكمية المولارية . عامل المعالجة بالسيانيد ‎(IF)‏ يمكن أن يستعمل بكمية مولارية تساوي ١-؟‏ ضعف المركب ‎(iv)‏ 8 ولكن بتفضيل يستعمل بكمية مولارية تساوي ‎7-١‏ ضعف المركب ‎(IY‏ ؛ وبتفضيل أكبر من 1.0 ‎Y—‏ ضعف الكمية المولارية . حفاز حمض لويس ‎Lewis acid catalyst‏ يمكن أن يستعمل بكمية مولارية تساوي ‎Yoo)‏ ‎Yo‏ ضعف المركب ‎(IY‏ ؛ ولكن بتفضيل تستعمل ب ‎١.7.١05‏ من الكمية المولارية ؛ وبتفضيل أكبر من ‎٠‏ ضعف الكمية المولارية . ( الخطوة 2ه )
so هذه تمثل خطوة ‎Jolin‏ المركب ؛أ) مع عامل سلفرة على سبيل المثال سلفيد أمونيوم مائي ‎(io ) aqueous ammonium sulfide‏ في مذيب لإنتاج المركب ( 0 . يمكن إجراء هذه الخطوة أيضا تحت تيار أو تحت بيئة من الغاز الخامل ‎inert gas‏ على سبيل المثال النيتروجين ‎nitrogen‏ أو الأرجون ‎.argon‏ ‏© المذيب المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجة ما و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلا ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الكحول + على سبيل المثال الميثانتول ‎methanol‏ » الإيثانول ‎ethanol‏ و 7-بروبانول ‎2-propanol‏ ؛ أو مذيبات أساسها الايثير ‎ether-based solvents‏ على سبيل المثال رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ¢ ‎AY ١‏ ميتوكسي إثان ‎1,2-dimethoxyethane‏ ¢ ثالث بيوتيل ميثيل ‎oy‏ ‎t-butylmethyl ether | ٠‏ ؛ ثاني ‎diethyl ether fd Ji‏ و ‎٠١‏ 46 -ديوكسان ‎14-dioxane‏ « أو مخاليط مشتقة منها ¢— من بينها يفضل ‎cule‏ مخلط من الميثانول ‎methanol‏ ورباعي هيد روفور ان ‎.tetrahydrofuran‏ درجة حرارة التفاعل سوف تختلف ‎dale‏ معتمدة على مواد البدء . المذيب و الكواشف المختلفة المستعملة في ‎dell‏ ولكن بتفضيل تكون بين صفر و 80 درجة مئوية ؛ . ‏درجة مئوية‎ ٠٠ ‏و‎ ٠١ ‏وبتفضيل أكبر بين‎ ١٠ ‏زمن التفاعل عامة سوف يختلف معتمدا على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشف الأخرى‎ 48-١1 Bad ‏المستعملة في التفاعل ء بالإضافة لدرجة حرارة التفاعل + ولكن بتفضيل تتم‎ ‏وبتفضيل أكبر 17-7 ساعة في درجة حرارة التفاعل المذكورة سلفا بعد إضافة‎ dela . ‏الكواشف‎ 2 ‏كمية مولارية مضاعفة من المركب )18( و‎ ٠١-١ ‏عامل السلفرة )10( يمكن أن يستعمل في‎ ٠ ‏لكن بتفضيل تستعمل في 7-7 ضعف الكمية المولارية و بتفضيل أكبر 0-3 ضعف‎ . ‏الكمية المولاريبة‎
Yyay
( خطوة 3ه ) هذه الخطوة تمثل ‎deli‏ مركب ‎(M)‏ مع عامل مثيلة على سبيل المثال ثالث ميثيلوكسونيوم رباعي فلوروبورات ‎trimethyloxonium tetrafluoroborate (72) (iv)‏ في مذيب لإنتاج مركب ‎(1A)‏ © هذه الخطوة يمكن إجراؤها تحت التيار المتدفق أو تحت بيئة من الغاز الخامل ‎Lleinert gas‏ سبيل المثال النيتروجين ‎nitrogen‏ أو الأرجون ‎.argon‏ ‏المذيب المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجة ما و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلاً ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الهالوجين ‎halogen‏ ‏على ‎Ju‏ المثال ثاني كلوروميثان ‎Ye ١٠ ١ dichloromethane‏ كلو رو إيثان ض ‎1,2-dichloroethane | ٠‏ ¢ و كلوروفورم ‎chloroform‏ ؛ مذيبات اساسها المواد الهيدروكربونية ض الأروماتية على سبيل المثال بنزين ‎benzene‏ وطولين ‎toluene‏ ¢ مذيبات أساسها هيدروكربون أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon-based solvents‏ على سبيل المثال هبتان ‎heptane‏ هكسان ‎hexane‏ ¢ و مذيبات اساسها النيتريل ‎nitrile-based solvents‏ على سبيل المثال أسيتوتيتريل ‎acetonitrile‏ ؛ مذيبات أساسها النيترو ‎nitro‏ على سبيل المثال نيتروميثان ؛ أو مخاليط مشتقة ‎Lei ٠5‏ ؛ من بينها يفضل ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ أو اسيتونيتريل ‎.acetonitrile‏ ‏درجة حرارة التفاعل سوف تختلف عامة معتمدة على مواد البدء + المذيب و الكواشف المختلفة المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين ‎Yer‏ 5 00 درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر بين صفر و 0 درجة مئوية . زمن التفاعل عامة سوف يختلف معتمدا على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشف الأخرى ‎Ye |‏ المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة لدرجة حرارة التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تتم لمدة ‎٠١‏ دقيقة و 4 ساعة وبتفضيل أكبر بين ‎٠١‏ دقيقة و ؟ ‎deli‏ في درجة حرارة التفاعل المذكورة سلفا بعد إضافة الكواشف . ض ض ‎YYay‏
ا عامل المثيلة ‎(IV)‏ يمكن أن يستعمل في ‎٠0-١‏ كمية مولارية مضاعفة من المركب (6) + ولكن بتفضيل تستعمل في ‎١7-١‏ ضعف الكمية المولارية و بتفضيل أكبر في ‎٠0٠١©‏ ضعف الكمية المولارية . ( خطوة 4ه ) © هذه الخطوة تمثل خطوة تحويل المركب ‎(1A)‏ لمركب )19( عن طريق عامل أكسدة مناسب في مذيب . المذيب المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجبة ما و لم يتداخل مع التفاعل ¢ ومثلا ؛ يمكن أن يتعمل مذيبات أساسها الهالوجين ‎halogen‏ ¢ على سبيل المثال ثاني كلوروميثان ‎Ye ١٠ «dichloromethane‏ ‎٠‏ كلوروإيثان ‎1,2-dichloroethane‏ و كلوروفورم ‎«chloroform‏ مذيبات اساسها الاستر ‎ether-based solvents‏ ¢ على سبيل المثال أسيتات الايثيل ؛ مذيبات أساسها الايشير ‎ether-based solvents‏ على سبيل المثال رباعي هيدروفور ان ‎Ye ٠ «tetrahydrofuran‏ ض ميثوكسي إيثان ‎1,2-dimethoxyethane‏ » ثالث بيوتيل ميثيل إيثير ‎t-butylmethyl ether‏ ¢ ثاني ‎Ji‏ إيثير ‎diethyl ether‏ و ‎١‏ 6؛-ديوكسان ‎14-dioxane‏ + أو مذيبات ‎ve‏ أساسها الهيدروكربون الأروماتي ‎aromatic hydrocarbon-based solvents‏ على سبيل المثال الهبتان ‎heptane‏ والهكسان ‎hexane‏ ؛ مذيبات اساساها الكيتتون على ‎Ju‏ المثال الأمسيتون ‎acetone‏ ؛ ومخاليط مشتقة منها ¢ من بيها يفصل أسيتات الايثيل ‎.ethyl acetate‏ ‎ARS‏ نوعية _لعوامل الأكسدة للتفاعل يمكن استعمال ثاني أكسيد المنجنيز ‎Wie ¢ manganese dioxide | ٠٠‏ -كلوروحمض بنتزويك ‎m-chloroperbenzoic acid‏ « و7 ؟- ثاني ‎oh Se omg IS‏ سيانو -بار ا-بنزوكينون
م ‎3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone‏ 2 من ‎len‏ ثاني أكسيد المنجنير ‎manganese dioxide‏ يفضل . درجة حرارة التفاعل سوف تختلف عامة معتمدة على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشف المختلفة المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين صفر و ‎Or‏ درجة متوية ؛ © وبتفضيل أكبر بين ‎٠١‏ و ‎Ve‏ درجة مئوية . زمن التفاعل عامة سوف يختلف معتمدا على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشف الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة لدرجة حرارة التفاعل : ولكن بتفضيل تتم لمدة ‎٠١‏ دقيقة و ‎VY‏ ساعة وبتفضيل أكبر بين ‎٠١‏ دقيقة و ؟ ساعة _ في درجة حرارة التفاعل المذكورة سلفا بعد إضافة الكواشف . ‎٠‏ عامل الأكسدة يمكن أن يستعمل في ‎Yom)‏ كمية مولارية مضاعفة من المركب ‎(1A)‏ ؛ ولكن بتفضيل تستعمل في 10-0 ضعف الكمية المولارية . ( خطوة 5ه ) هذه الخطوة ‎Jud‏ تفاعل المركب )19( مع إستر حمض كلوروفورميك ‎chloroformic acid ester‏ على سبيل المثال ميثيل كلوروفورمات ‎methyl chloroformate‏ أو ‎Ve‏ ليثيل كلوروفورمات ‎ethyl chloroformate‏ )+ \ { في مذيب ؛ في وجود قاعدة مناسبة 6+ لتنتج مركب ‎)١١(‏ . الخطوة أيضا يمكن إجراؤها تحت تيار أو تحت بيئة من الغاز الخامل ‎inert gas‏ على سبيل المثال النيتروجين ‎nitrogen‏ أو الأرجون - المذيب المستعمل في ‎dela‏ ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية ‎Ye‏ الدرجة ما و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ‎٠ Stay‏ يمكن أن ‎Jari ay‏ مذيبات أساسها الايثير ‎ether-based solvents‏ ¢ على سبيل المثال رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ‎٠‏ ١7-ثاني‏ ميثوكسي إيثان ‎1,2-dimethoxyethane‏ ¢ ثالث بيوتيل ميثيل إيقشير
‎t-butylmethyl ether‏ » ثاني إيثيل ‎diethyl ether dy‏ ¢ و ‎١‏ 46 -ديوكسان ‎14-dioxane‏ ¢ مذيبات أساسها هالوجين على سبيل المثال ثاني كلوروميثان ‎Ye ١٠ « dichloromethane‏ كلوروإيثان ‎١ 1,2-dichloroethane‏ و كلوروفورم ‎chloroform‏ ؛ مذيبات أساسها هيدروكربون أروماتي ‎aromatic hydrocarbon-based solvents‏ على ‎Jus‏ المثال بنزين ‎benzene‏ ؛ © طولوين ‎«xylene is toluene‏ مذيبات أساسها هيدروكربون ‎lil‏ ‎aliphatic hydrocarbon-based solvents‏ على سبيل المثال هبتان ‎heptane‏ و هكسان ‎hexane‏ ء ومخاليط منها ¢ من بينها الطولوين ‎toluene‏ يفضل . ‎sel‏ خاصة للتفاعل يمكن استعمال القواعد العضوية على ‎JE Ja‏ كولليدين ‎collidine‏ ؛ بيريدين ‎pyridine‏ لوتيدين ‎lutidine‏ « من بينها الكوليدين ‎collidine‏ مفضل . ‎Ve‏ درجة حرارة التفاعل سوف تختلف ‎dele‏ معتمدة على مواد البدء ‏ المذيب و الكواشف الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين صفر و ‎١7١‏ درجة ؛ وبتفضيل أكبر ‎٠١‏ و ‎٠٠١‏ درجة . ‎i‏ ‏زمن التفاعل سوف يختلف عامة معتمدا على مواد ‎«ead‏ المذيب و الكواشف الأخرى المستعملة في التفاعل ¢ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل ؛ ولكن بتفضيل يتم إجراء التقليب لمدة ‎74-١‏ ساعة وبتفضيل أكبر ‎VE)‏ ساعة في درجة حرارة التفاعل المذكورة سلفا بعد إضافة الكواشف . إستر حمض كلوروفورميك ‎)٠١( chloroformic acid ester‏ يمكن أن يستعمل في ١-؟‏ ضعف الكمية المولارية للمركب )19( ؛ وبتفضيل يستعمل في ‎7-١‏ ضعف الكمية المولارية وبتفضيل أكبر في ‎1.1-٠.7‏ ضعف الكمية المولارية ‎to 1.6-fold molar amount‏ -1.2. ‎Ye‏ القاعدة يمكن أن تستعمل في ‎5-١‏ ضعف الكمية المولارية للمركب )14( ولكن بتفضيل ض في ‎Yo)‏ ضعف الكمية المولارية و بتفضيل أكبر ‎Y.o= V0‏ ضعف الكمية المولاربة ‎to 2.5-fold molar amount‏ -1.5. ‎Yyay‏
(AG ‏(خطوة‎
هذه ‎Jud‏ خطوة تفاعل المركب ‎(NY)‏ مع مركب ‎(VY)‏ في مذيب ‎«solvent‏ وجود أو
غياب القاعدة المناسبة ؛ لتنتج المركب (3١أ)‏ .
كمثال لمركب ‎(NY)‏ يمكن استعمال مركب شائع المعرفة ؛ مركب متوفر تجاريا
0 أو المركب الذي يمكن أن ينتج من مركب متوفر تجاريا بواسطة عملية يكم
إجراؤها بنحو تقليدي للخبراء في المجال أو بواسطة العلميات الموصوفة في
الأمثلة اللاحقة. أيضا ن المركب ‎(NY)‏ يمكن أن يستعمل في صورة حرة أو
كملح . هذه الخطوة أيضا يمكن أن تتم تحت تيار أو بيئة من الغاز الخامل ‎inert gas‏ على سبيل ‎٠‏ المثال النيتروجين ‎nitrogen‏ أو الأرجون ‎.argon‏
المذيب ‎solvent‏ المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد
الأولية لدرجة ما و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ‎Stay‏ ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات
أساسها الأميد ‎amide-based solvents‏ على ‎Jeb Jus‏ نءن-كثاني ميثيل فوروماميد
‎N,N-dimethylformamide‏ ¢ ثاني ميثيل أسيتاميد ‎dimethylacetamide‏ »+ مذيبات اساسها ض ‎Vo‏ سلفوكسيد ‎Jeo sulfoxide-based solvents‏ سبيل_المثال ‎SB‏ ميثيل سلفوكسيد
‎dimethylsulfoxide‏ ¢ مذيبات أساسها ‎ether-based solvents iy!‏ ¢ على سبيل المثال
‎¢ 1,2-dimethoxyethane ‏ميتوكسي إيثان‎ SEY ¢ V ¢ tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفوران‎
‏ثالث بيوتيسل ميثيل إيشير ‎t-butylmethyl ether‏ ؛ ‎AG‏ إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ «
‏و )£0 ديوكسان 86ة«0لل-14 » مذيبات أساسها هيدروكربون أروماتي . ‎aromatic hydrocarbon-based solvents ٠‏ على سبيل المثال بنزين ‎benzene‏ و طولوين
‎toluene‏ ؛ مذيبات اساسها هيدروكربون أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon-based solvents‏ على
‏سبيل المثال هبتان ‎heptane‏ و ‎hexane (Sa‏ ء مذيبات كحولية ‎alcohol-based solvents‏
« 2-propanol ‏؛ و 7-بروباتول‎ ethanol ‏الايثاتول‎ — « methanol ‏على سبيل المثال الميثانول‎ ‏سبيل المثال ثاني كلوروميثان‎ le halogen-based solvents ‏مذيبات مهلجنة‎ ‏و كلوروفورم‎ > 1.2-dichloroethane ‏ثاني كلوروإيثان‎ —Ye ١ «dichloromethane ‏؛ من بينها نن-ثاني ميثيل فورماميد‎ lee ll ‏أو‎ « chloroform . ‏يعتبر مفضل‎ NN-dimethylformamide © «triethylamine ‏كأمثلة نوعية للقواعد للتفاعل يمكن استعمال ثالث إيثيل أمين‎ « pyridine ‏؛ وبيريدين‎ collidine ‏كولليدين‎ » diisopropylethylamine ‏أيزوبروبيل إيثيل أمين‎ . ‏يفضل‎ triethylamine ‏من بينها ثالث إيثيل أمين‎ ‏والكواشف‎ solvent ‏درجة حرارة التفاعل عامة سوف تختلف معتمدة على مواد البدء ¢ المذيب‎ ‏وبتفضيل‎ ٠ ‏درجة مئوية‎ ٠٠١ ‏و‎ ٠١ ‏الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ وكن بتفضيل تكون بين‎ ٠ ‏و 90 درجة مثوية . ض‎ ٠0 ‏أكبر بين‎ ‏معتمدا على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشف الأخرى‎ dale ‏زمن التفاعل سوف يختلف‎ ‏المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل ولكن بتفضيل يتم إجراء‎ ‏ساعة في درجة الحرارة المذكورة سلفا بعد‎ VE ‏ساعة وبتفضيل أكبر‎ 48-١ ‏التقليب في‎ . ‏إضافة الكواشف‎ ٠5 ‏ء ولكن‎ ))١١( ‏ضعف الكمية المولارية للمركب‎ 7-١ ‏يمكن أن يستعمل في‎ (WY) ‏المركب‎ ‏ضعف الكمية‎ ٠.05-١ ‏ضعف الكمية المولارية وبتفضيل أكبر في‎ ٠7-١ ‏بتفضيل في‎ . ‏المولارية‎ ‏ولكن بتفضيل‎ (VY) ‏ضعف الكمية المولارية للمركب‎ 7-١ ‏القاعدة يمكن أن تستعمل في‎ co ‏ضعف الكمية المولارية‎ Y=) ‏تستعمل في‎ Ye ‏متضمنة على مجموعة‎ 06-10 aryl ‏كربون)‎ 303 ٠١-7( ‏عبارة عن أريل‎ R201 ‏عندما‎ ‏عنصر بها‎ ٠١-<* ‏مكون من‎ heteroaryl ‏محمية ¢ أريل مخلط‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ oY -4 ‏مكونة من‎ benzene ‏مجموعة هيدروكسيل محمية ؛ أو مجموعة حلقية مدمجة مع بنزين‎ ‏عنصر تتضمن مجموعة هيدروكسيل محمية ؛ هذه الخطوة يمكن أن تتم عن طريق‎ ١ ‏ألكلة مجموعة‎ )١ hydroxyl-protecting ‏الهيدروكسيل الحامية‎ Ae gene ‏فصل‎ ()
Jhydroxyl ‏الهيدروكسيل‎ ‎٠‏ .فصل المجموعة الحامية يمكن أن يتم بطريقة معلومة عامة في مجال الكيمياء العضوية المخلقة ‎synthetic organic chemistry‏ ومثلا ‏ عن طريق الطرق الموصوفة في تي دبليو_جرين: ‎TW. Greene‏ (المجموعات الحامية في التحضير العضوي) ¢ جون ‎Shs‏ ‎John Wiley & Sons » 3 5‏ ‎Da‏ ¢ عندما مجموعة الهيدروكسيل الحامية ‎hydroxyl-protecting‏ عبارة عن مجموعات ‎٠‏ سيليل على سبيل ‎JBI‏ ثالث -بيوتيل ثاني ميثيل سيليل ‎tbutyldimethylsilyl‏ أو ثالث أيزوبروبيل سيليل ‎triisopropylsilyl‏ ¢ الفصل يمكن أن يتم بتفاعل عامل فصل الحماية على ‏سبيل المثال رباعي بيوتيل أمونيوم فلوريد ‎tetrabutylammonium fluoride‏ مع مركب ‎V1)‏ { ٍ ‏في مذيب على سبيل المثال رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏ألكلة مجموعة الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ يمكن أن تتم بطريقة معلومة عامة في مجبال ‎٠‏ الكيمياء العضوية المخلقة ‎٠ Day ¢ synthetic organic chemistry‏ يكن أن تتم بتفاعل المركب ‎(I YY)‏ الغير محمي في مجموعة الهيدروكسيل الحامية ‎hydroxyl-protecting‏ ‎Led)‏ بعد يشار إليها " مركب غير محمي" مع عامل ألكلة على سبيل المثال يودوإيشان ‎iodoethane‏ أو ١-فلورو-‏ 7-يودوإيثان ‎1-fluoro-2-iodoethane‏ في مذيب ‎Je solvent‏ سبيل المثال ‎Se‏ ميثيل فورماميد ‎N,N-dimethylformamide‏ « في وجود ‎٠‏ أو غياب قاعدة على سبيل المثال كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ . ايضا يمكن أن تتم بتفاعل المركب الغير محمي مع ‎Js aS‏ على سبيل_المثال ‎Sst‏ ‏رباعي هيدروفوران ‎-١ » 3-hydroxytetrahydrofuran‏ ميثييل بيبريدين 4-ول oy 2-dimethylaminoethanol J ly sind ‏أو "- ثاني ميثيسل‎ » 1-methylpiperidin-4-ol ‏في وجود ثالث‎ ¢ tetrahydrofuran ‏في مذيب على سبيل المثال رباعي هيدروفوران‎ ‏و في وجود حمض أزوثنائي كربوكسيليك ثنائي‎ triphenylphosphine ‏فينيل فوسفين‎ ‏على سبيل المثال ثاني إيثيل أزوثنائي كربوكسيلات‎ azodicarboxylic acid diester ‏إسشر‎ ‏أزوثنائي كربوكسيلات‎ diisopropyl ‏أو ثاني أيزوبروبيل‎ diethyl azodicarboxylate © .diisopropyl azodicarboxylate ) ‏(خطوة 7ه‎ ‏مع عامل مختزل مناسب في مذيب في وجود أو غياب‎ (NY ‏خطوة تفاعل المركب‎ Judi ‏هذه‎ ‎(VE) ‏حمض مناسب ؛ لتحويل المركب‎ ‏هذه الخطوة يمكن أن ثتم بطريقة شائعة الاستعمال كما وصف في جيكن كاجاكو‎ ٠ ‏الاصدار ؛ ء الجمعية الكيميائية اليابانية‎ ) Jikken Kagaku Koza 0 Yo 15S ‏صسفحات‎ ¢ Maruzen Publishing ‏ماروزين ببلشنج‎ ¢ Chemical Society of Japan . ‏و غيرها‎ ) YAE-YAY ‏على سبيل المثال‎ inert gas Jalal ‏هذه الخطوة يمكن أن تتم تحث تيار أو بيئة من الغاز‎ .argon ‏أو الأرجون‎ nitrogen ‏النيتروجين‎ ٠ ‏المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية‎ solvent ‏المذيب‎ ‏لدرجة ما و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلا ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الكحول‎ ‏و ؟-‎ ethanol ‏إيثانول‎ » methanol ‏المثال ميثانول‎ Jaw ‏على‎ alcohol-based solvents ‏؛ مذيبات الأميد على سبيل المثال نءن-ثاني ميثيل فورماميد‎ 2-propanol ‏بروبانول‎ ‏ء مذيبات السلفوكسيد‎ dimethylacetamide ‏و ثاني ميثيل أسيتاميد‎ NN-dimethylformamide Ye « dimethylsulfoxide ‏على سبيل المثال ثاني ميثيل سلفوكسيد‎ sulfoxide-based solvents ‏رباعي هيدروفوران‎ Jad dues (Je cther-based solvents ‏مذيبات الايثير‎
Yyay of
Use ‏؛ ثالث -بيوتيل‎ 1,2-dimethoxyethane ‏؟-ثاني ميثوكسي إيثان‎ ١٠٠١ tetrahydrofuran ‏عصة«هنة-1,4 ¢ مذيبات‎ ناسكويد-١١4‎ 0 diethyl ether Li ‏إيثير ¢ ثاني إيثيل‎ ‏المثال‎ Ja ‏على‎ aliphatic hydrocarbon-based solvents ‏هيدروكربونية أروماتية‎ ‏مذيبات هيدروكربونية أليفاتية‎ ¢ toluene ‏و الطولوين‎ benzene ‏البنزين‎ ‏والهكسان‎ heptane Glued ‏المثال‎ Jaw ‏على‎ « aliphatic hydrocarbon-based solvents © ‏على سبيل المثال ثاني كلوروميثان‎ ¢ halogen-based solvents ‏مذيبات مهلجنة‎ ¢ hexane ‏ء7-ثاني كلوروإيثان ع0ه1,2-410010:06 ¢ وكلوروفورم‎ ١ dichloromethane « methanol ‏أو مخاليط منها 6 من بينها يفضل مخلوط مذيب من ميثانول‎ « chloroform رباعي هيدروفور ان ‎.tetrahydrofuran‏ ‎٠‏ الأمثلة من العوامل المختزلة المراد استعمالها للتفاعل يمكن أن تتضمن مركبات هيدروجين- فلز ‎metal-hydrogen‏ على . ‎daw‏ المثال . صوديوم سيانوثالث هيدروبورات ‎cyanotrihydroborate‏ ¢ ثاني أيزوبيوتيل ألمنيوم هيدريد ‎diisobutylaluminum hydride‏ ¢ ‏: ليثيوم المنيوم هيدريد ‎lithium aluminum hydride‏ ¢ صوديوم بيس( 7-ميثوكسي إيثوكسي) ‏المنيوم هيدريد ‎sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride‏ « صوديوم ‎Vo‏ بوروهيدريد ‎sodium borohydride‏ ¢ صوديوم ثالث أسيتوكسي بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ « ليثيوم بوروهيدريد ‎lithium borohydride‏ ¢ ليثيوم ثالث إيثيل بوروهيدريد ‎lithium triethylborohydride‏ و ‎as Ad‏ ثالث ‎Jos)‏ ثانوي) ض بوروهيدريد ‎«lithium tri(s-butyhborohydride‏ معقد بوران-رباعي هيدروفوران ‎borane-tetrahydrofuran complex‏ ¢ معقد بوران-ثاني ميثيل سلفيد ‎borane-dimethyl‏ ‎sulfide complex ٠‏ هكسيل -بوران ¢ ثيكسيل بوران ‎١ thexylborane‏ 4-بورابيسيكلو ‎١ 9) « catecholborane‏ نونان ‎9-borabicyclo[3,3,1]nonane‏ و ما شابه ؛ من بينها ‏ْ يفضل سيانوثالت هيدروبوران صوديوم ‎.sodium cyanotrihydroborate‏
ده
كأمظة لأحماض ‎Jelall acids‏ التي يمكن أن تستعمل مثل حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ ¢
حمض الفورميك ‎formic acid‏ ؛ حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ وما شابه ؛ من
بينها يفضل حمض الأسيتيك ‎.acetic acid‏
درجة حرارة التفاعل ‎Ade‏ تختلف معتمدة على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشضف الأخرى ‎٠‏ المستعملة في التفاعل ‏ ولكن بتفضيل تكون بين ‎Yoo‏ درجة مئوية و 66 درجة مثوية ؛
وبتفضيل أكبر بين ‎٠١‏ و 70 درجة مئوية .
زمن التفاعل سوف يختلف عامة معتمدا على مواد البدء ء المذيب ‎solvent‏ الكواشف
الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل 6 ولكن بتفضيل يتم
إجراء التقليب في ١-؛‏ ؟ ساعة و بتفضيل أكبر ؟ ساعة في درجة الحرارة المذكورة سلفا بعد
. ‏إضافة الكواشف‎ | ٠
ض العامل المختزل يمكن أن يستعمل في ‎٠١-١‏ ضعف الكمية المولارية للمركب )107( ولكن بتفضيل يستعمل في ‎TF‏ ضعف الكمية المولارية ؛ وبتفضيل أكبر في © أضعاف الكمية المولارية . تبادليا + المركب ‎(WY)‏ يمكن أن يحول لمركب (؟١)‏ بالهدرجة الحفزية
. ‏مناسب‎ metal catalyst ‏فلزي‎ ls ‏في وجود‎ catalytic hydrogenation | ٠6 ‏المستعمل للتفاعل يمكن: أن يمثل بالاديوم كربون‎ metal catalyst ‏الحفاز الفلزي‎ ‏أو ما شابه ؛ حيث البالاديوم.-‎ ٠ platinum(IV) oxide ‏؛ بلاتين(4) أكسيد‎ palladium-carbon
الكربون ‎palladium-carbon‏ يفضل . المذيب ‎solvent‏ المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية ‎٠‏ الدرجة ما و لم يتداخل مع التفاعل ¢ ومثلا ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الكحول على سبيل المثال ميثانول ‎methanol‏ ¢ ايثاتول ‎ethanol‏ و 7-بروياتول ‎2-propanol‏ ¢ مذيبات الاستر على سبيل المثال أسيتات الايثيل ‎«ethyl acetate‏ مذيبات الايثير ّ| 757
‎ether-based solvents‏ على ‎Jou‏ المثال رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ¢ \ ¢ ١-ثاني‏ ميتوكسي ‎1,2-dimethoxyethane Oe‏ ؛ ثالث ‎Jog‏ ميثيل إيشفسر ‎t-butylmethyl ether‏ ؛ ثاني إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ و 4١١-ديوكسسان‏ ‎1,4-dioxane‏ ¢ مذيبات هيدروكربونية أروماتيسة ‎aliphatic hydrocarbon-based solvents‏ © على سبيل المثال البنزين ‎benzene‏ و الطولوين ‎toluene‏ ¢ أحماض عضوية على ‎Jou‏ ‏المثال حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ و حمض الفورميك ‎formic acid‏ + الماء © أو مخاليط منها ‎٠‏ من بينها يفضل المذيب المخلط من الايثانول ‎ethanol‏ و حمض الأسيتيك ‎.acetic acid‏ درجة حرارة التفاعل عامة سوف تختلف معتمدة على مواد البدء + المذيب و الكواشف ‎٠‏ الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين ‎80-٠١‏ درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر بين ‎70-٠١‏ درجة مئوية . زمن التفاعل سوف يختلف ‎Ade‏ معتمدا على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشف الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل + ولكن بتفضيل يتم إجراء التقليب في ‎74-١‏ ساعة و بتفضيل ‎VY‏ ساعة في درجة الحرارة المذكورة سلفا بعد إضافة ‎٠‏ . الكواشف . : الحفاز الفلزي ‎metal catalyst‏ يمكن أن يستعمل في 0.09 ‎Y=‏ ضعف الكمية المولارية للمركب ‎(VF)‏ ؛ ولكن بتفضيل يستعمل 00 ‎١-‏ ضعف الكمية المولارية . (التركيبة الكيميائية رقم 16( ون وج ‎ae hse‏ قت ‎TAT,‏ ‎OC.
R20 J T “gis RE |‏ ‎pd Re 8a} aor RY (11a)‏ ! ‎{10a}‏ ov . ‏و 2 تتضمن على نفس المحددات كما سبق‎ RR RMR CRP (RY ‏هنا‎ ‎) ‏(خطوة 8م‎ chloroformic acid ‏مع إستر حمض كلوروفورميك‎ (1A) ‏تفاعل المركب‎ Jidi ‏هذه الخطوة‎ ‏كلوروفورمات‎ Ji ‏أو‎ methyl chloroformate ‏على سبيل المثال ميثيل كلوروفورمات‎ ester . { VY) ‏في مذيب ؛ في وجود قاعدة مناسبة ؛ - لتنتج مركب‎ { \ +) methyl chloroformate © ٠ ‏على سبيل‎ inert gas ‏الخطوة أيضا يمكن إجراؤها تحت تيار أو تحت بيئة من الغاز الخامل‎ .argon ‏أو الأرجون‎ nitrogen ‏المثال النيتروجين‎ ‏المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية‎ solvent ‏المذيب‎ ‎lead ‏لدرجة ما ولم يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلا ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات‎ ‏رباعي هيدروفوران‎ Jad ‏على سبيل‎ ether-based solvents ‏الايثير‎ ٠ ‏ثالث‎ » 1,2-dimethoxyethane ‏مينوؤكسي إيقان‎ يناثك-7١‎ ٠ ١ tetrahydrofuran « diethyl ether ‏اشير‎ Jo) ‏ثاني‎ » t-butylmethyl ether ‏بيوتيل ميثشيل إيشيسر‎ , ‏هيدروكربون أروماتي‎ leu) ‏مذيبات‎ + 14-dioxane ‏6؟-ديوكسان‎ ١و‎ ‏؛‎ benzene ‏على سيبيل المثال بنزين‎ aromatic hydrocarbon-based solvents il ‏مذيبات أساسها هيدروكربون‎ «xylene ‏وزيلين‎ toluene ‏طولوين‎ 5 ‏و هكسسان‎ heptane ‏على سبيل المثال هبتان‎ aliphatic hydrocarbon-based solvents ‏_سبيل_المثال ثاني كلوروميثان‎ Je halogen ‏مذيبات أساسها هالوجين‎ ١ hexane ‏وكلوروفورم‎ « 1.2-dichloroethane ‏-ثاني كلورو إيثان‎ 7١ ١ «dichloromethane . ‏يفضل‎ toluene ‏؛ ومخاليط منها ¢ من بينها الطولوين‎ chloroform ‏كقواعد . خاصة للتفاعل يمكن استعمال القواعد العضوية على سبيل المثال‎ Yo collidine ‏؛ من بينها الكوليدين‎ lutidine ‏و لوتيدين‎ pyridine ‏بيريدين‎ ¢ collidine ‏كولليدين‎ oA ‏والكواشف‎ solvent ‏معتمدة على مواد البدء ¢ المذيب‎ dale ‏درجة حرارة التفاعل سوف تختلف‎ ‏درجة « وبتفضيل‎ ٠٠١ ‏الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين صفر و‎ . ‏درجة‎ A ‏و‎ ٠١ ‏أكبر‎ ‏زمن التفاعل سوف يختلف عامة معتمدا على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشف الأخرى‎ ‏المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل ؛ ولكن بتفضيل يتم إجراء التقليب‎ © ‏ساعة في درجة حرارة التفاعل المذكورة سلفا بعد‎ VE) ‏ساعة وبتفضيل أكبر‎ YE) ‏لمدة‎ ‎. ‏إضافة الكواشضف‎ ‏يمكن أن يستعمل في‎ { V+) chloroformic acid ester ‏الاستر حمض كلوروفورميك‎
Yom ١.5 ‏؛ ولكن بتفضيل في‎ (1A) ‏ضعف الكمية المولارية للمركب‎ 5-١ ‏ضفف الكمية‎ YoY ‏المولارية وبتفضيل أكبر في‎ ll) Cem ٠ . ‏المولارية‎ ‏ضعف الكمية المولارية للمركب (8أ) ؛ ولكن بتفضيل‎ ١7-١ ‏القاعدة يمكن أن تستخدم في‎ . ‏تستعمل في 7-؛ ضعف الكمية المولارية‎ ‏لمركبات الاختراع‎ ١ ‏عملية الانتاج 5 ) عملية الانتاج‎ ( yo (١ ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ‏م‎ 2
Ee ‏ضع ربع ومع - محل از‎ H Hho
ATT Ew ee R* ‏ييز‎ ' a - Re
J rR" ao T Re 26) . ‏تتضمن على نفس المرادفات كما سبق‎ R* ‏تو‎ (R%. ‏فلج‎ RR! R!™ ‏هنا‎ ‎( 31 ‏(خطوة‎
‎os |‏ هذه تمثل خطوة تحويل المركب (١ب)‏ (المركب ؛١ب)‏ حيث أن 7 تمثل الصيغة (التركيبة الكيميائية رقم 17( 0 ‎T‏ ‎oS‏ ‎M‏ = ‎Re‏ ‏(حيث أن 4 هي كما حدد من قبل ) إلى مركب "ب) وفقا للاختراع الحالي في مذيب ؛ في © وجود كاشف معدني مناسب . ‎(Se‏ إجراء هذه الخطوة باستعمال البروتوكول ‎protocol‏ الشائع المعرفة كما وصف في تتراهيدرون ليترز 44 44 ‎(Yoo ¥) « Tetrahedron Letters‏ + صفحات لأككلات .لام وغيرها .
‏كمثال للمركب ‎)١(‏ يمكن استعمال ؛ بدلا من المركب ‎(VE‏ المحصل بواسطة ‎٠‏ (عملية الإنتاج ‎(A‏ الموصوفة من قبل ؛ مركب معلوم بنحو شائع ؛ مركب
‏متوفر ‎Lola‏ أو مركب يمكن أن ينتج من مركب متوفر تجارياً أو عملية
‏شائعة للخبراء في المجبال عن طريق العملية الموصوفة في ‎i BY‏
‏اللاحقة .
‏الخطوة ‎Lad‏ يمكن إجراؤها تحت تيار أو تحت بيئة من الغاز الخامل ‎inert gas‏ على سبيل ‎Ve‏ المثال النيتروجين ‎nitrogen‏ أو الأرجون 0-
‏الكاشف القلزي ‎metal reagent‏ المستعمل للتفاعل يمكن ‎Jia J‏ مسحوق حديدي
‎iron powder‏ ¢ زنك ‎zinc‏ ؛ نيكل راني ‎Raney nickel‏ أو ما شابه ¢ حيث مسحوق الحديد
‎. ‏الأفضل‎ iron powder
‏المذيب ‎solvent‏ المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجة ‎٠‏ .ما و لم يتداخل مع التفاعل ¢ ومثلا ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الكحول على سبيل
المثال الميثانول ‎methanol‏ ¢ الايثاتول ‎ethanol‏ و 7-بروبانول ‎2-propanol‏ + أحماض ض عضوية على سبيل المثال حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ ¢ و حمض الفورميك ‎formic acid‏ « ض الماء ؛ أو مخاليط منها ¢ ومن ضمنها المذيب المخلط من الميثانتول ؛ حمض الأسيتيك و الماء يفضل. © درجة حرارة التفاعل سوف تختلف عامة معتمدة على مواد البدء + المذيب و الكواشف الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين ‎80-٠١‏ درجة ؛ وبتفضيل أكبر ‎٠-٠‏ درجة . زمن التفاعل سوف يختلف عامة معتمدا على مواد البدء + المذيب و الكواشف الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل ؛ ولكن بتفضيل يتم إجراء التقليب ‎74-١ Bad ٠‏ ساعة وبتفضيل أكبر ‎١١‏ ساعة في درجة حرارة التفاعل المذكورة سلفا بعد إضافة الكواشف . الكاشف الفلزي ‎metal reagent‏ يمكن أن يستعمل في ‎Ye)‏ ضعفا ‎All‏ المولارية للمركب )2( ¢ ولكن بتفضيل تستعمل ‎Yom‏ ضعف الكمية المولارية . تبادليا ؛ المركب ١ب)‏ يمكن أن يحول للمركب ‎(of‏ وفقا للاختراع ‎Jal‏ بالهدرجة الحفزية ‎catalytic hydrogenation |‏ في وجود حفاز فلزي ‎metal catalyst‏ مناسب . الخطوة يمكن أن تتم باستعمال البروتوكول ‎protocol‏ الشائع الاستعمال كما وصف. في تتراهيدرون ليترز ‎YU‏ ؛ 1290+( صفحات 4974-46971؛ ؛ وغيرها . الحفاز الفلزي ‎metal catalyst‏ المستعمل للتفاعل يمكن أن يمثل بالاديوم-كربون ‎palladium-carbon‏ « بلاتين(4) أكسيد ‎platinum(IV) oxide‏ « أو ما شابه ؛ حيث البالاديوم. - ‎٠‏ الكربون ‎palladium-carbon‏ يفضل . المذيب المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجة ما و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلا ¢ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الكحول على سبيل ‎Yyay‏
‏؛ مذيبات الاستر‎ 2-propanol ‏و 7-بروبانول‎ ethanol ‏ايثانول‎ « methanol ‏المثال ميثانول‎ ‏على‎ ether-based solvents ‏؛ مذيبات الايثير‎ ethyl acetate ‏على سبيل المثال أسيتات الايثيل‎ ‏إيثان‎ (eS pie SEY + ٠ tetrahydrofuran ‏المثال رباعي هيدروفوران‎ Ja ‏ثاني إيثيل‎ « t-butylmethyl ether ‏؛ ثالث -بيوتيل ميثيل إيشهيسر‎ 1,2-dimethoxyethane ‏أحمض عضوية على سبيل المثال‎ ¢ 14-dioxane ناسكويد-١١4 ‏و‎ diethyl ether ‏ليثير‎ © ‏الماء أو مخاليط‎ « formic acid ‏وحمض الفورميك‎ acetic acid Aid ‏حمض‎ ‏حمض الأسيتيك تعتبر‎ / ethanol ‏مخلطة من الايثانول‎ clude ‏منها ¢ من بينها‎ ‏والكواشف‎ solvent ‏درجة حرارة التفاعل عامة سوف تختلف معتمدة على مواد البدء ¢ المذيب‎ ‏درجة مئوية ؛ وبتفضيل‎ 80-٠١ ‏الأخرى المستعملة في التفاعل ¢ ولكن بتفضيل تكون بين‎ ٠ ‏درجة مثوية . ض‎ 30-٠١ ‏أكبر بين‎ ‏المذيب والكواشف الأخرى‎ ead ‏زمن التفاعل سوف يختلف عامة معتمدا على مواد‎ ‏المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل ؛ ولكن بتفضيل يتم إجراء‎ ‏ساعة في درجة الحرارة المذكورة سلفا بعد إضافة‎ VY ‏التقليب في ١-؛؟ ساعة و بتفضيل‎ . ‏الكواشف‎ Ye ‏ضعف الكمية المولارية‎ Yo 00.0٠ ‏يمكن أن يستعمل في‎ metal catalyst ‏الحفاز الفلزي‎ . ‏ضعف الكمية المولارية‎ Y= ٠.05 ‏للمركب (١ب) ؛ ولكن بتفضيل يستعمل في‎ ‏قبل هذه الخطوة ؛ البديل على 163 يمكن أيضا أن يحول بنحو مناسب بطريقة شائعة الخبراء‎ a ‏مثلا « عندما البديل يكون نيترو 0ن« يمكن أن يحول لمجموعة أمينو ؛ و عندما البديل يكون‎ ٠ ‏أو‎ + sud « aminocarbonyl ‏كربوكسيل يمكن أن يحول لألكوكسي كربونيل ؛ أمينوكربونيل‎ . ‏مأ شابه‎
(عملية الانتاج © ) عملية الانتاج ‎Y‏ لمركبات الاختراع . (التركيبة الكيميائية ‎(VY‏ ‎wy‏ مر عتم ‎ol an‏ يم ‎we kA oo ee -‏ ب — _ ‎we LAY‏ ‎NOL 0‏ 0 "0 = ‎F CF‏ اسك ‎a,‏ ا ‎NN‏ م . ‎a 7 AE‏ اا ‎Hig AP Fo‏ رب ‎Hag‏ ‏هنا لوي فلو على فلن قن ثور تتضمن على نفس المرادفات كما سبق.
(Clsshall) oo ‏عبارة عن‎ T ‏حيث أن‎ (NE ‏خطوة تفاعل المركب (١ج) (المركب‎ uc ‏هذه‎ ‏سلفيد أمونيوم مائي‎ JB ‏مع عامل سلفرة على سيل‎ (cyano ‏مجموعة سيانو‎ ‏في _مذيب ؛ في وجود أو غياب قاعدة مناسبة ؛ لتنتج‎ (zY) aqueous ammonium sulfide
المركب (؟ج).
‎٠‏ كمثال للمركب (١ج)‏ ¢ يمكن أن يستعمل ؛ بدلا من المركب ‎(NE‏ المحصل بواسطة ‎Adee)‏ الانتاج ‎(A‏ الموصوفة من قبل ؛ مركب معلومة بنحو شائع ؛ مركب متوفر تجاريا أو المركب الذي يمكن أن ينتج من المركب المتوفر بعملية يتم إجراؤها بنحو تقليدي في المجال بعمليات وصفت لاحقا . : يمكن إجراء الخطوة ‎Lad‏ تحت تيار أو تحت بيئة من الغاز الخامل ‎inert gas‏ على سبيل
‎.argon ‏أو الأرجون‎ nitrogen ‏المثال النيتروجين‎ Ve
: iy ‏المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجة‎ solvent ‏المذيب‎ ‏ما و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلا ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الكحول على سبيل‎ ‏مذيبات‎ ¢ 2-propanol ‏و 7؟-بروبانول‎ ethanol ‏ايثانول‎ +» methanol ‏المثال ميثانول‎ ‏المثال بنزين‎ Jaw ‏على‎ aliphatic hydrocarbon-based solvents ‏هيدروكربونية أروماتية‎ ‏؛ مذيبات هيدروكربونية أليفاتية على سبيل المثال هبتان‎ toluene ‏و طولوين‎ ¢ benzene © ‏من بينها البيريدين‎ ¢ Leia ‏ومخاليط‎ pyridine ‏بيريدين‎ ¢ hexane ‏و هكسان‎ heptane . ‏يفضل‎ pyridine ‏بيريدين‎ ٠ collidine ‏كمثال للأمظة النوعية من القواعد للتفاعل يمكن استعمال الكولليدين‎ ‏يفضل ثالث إيثيل أمين‎ law oe «triethylamine ‏و ثالث إيثيل أمين‎ pyridine triethylamine ٠ ‏درجة حرارة التفاعل عامة سوف تختلف معتمدة على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشف‎ ‏الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين صفر-١٠٠ درجة مئوية ؛ وبتفضيل‎ . ‏درجة مئوية‎ Avon ‏أكبر بين‎ ‏المذيب والكواشف الأخرى‎ pall ‏زمن التفاعل سوف يختلف عامة معتمدا على مواد‎ ‏المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل ؛ ولكن بتفضيل يتم إجراء التقليب‎ ٠ ‏ساعة في درجة الحرارة المذكورة سلفا بعد إضافة الكواشف.‎ ١١ ‏ساعة و بتفضيل‎ EASY ‏في‎ ‏ضعف الكمية_المولارية للمركب‎ Yeo) ‏عامل السلفورة (7ج) يمكن أن يستعمل في‎ ‏ضعف الكمية المولارية . ض‎ Vom ‏ن ولكن بتفضيل في‎ ) ©) ) 2 ‏الخطوة‎ ( ‏هذه الخطوة تمثل خطوة تفاعل المركب )7( مع عامل ميثيلة على سبيل المثال ثالث‎ Yo (20) ‏ميثيلوكسونيوم رباعي فلوروبورات ( ؛ ج) في مذيب لتنتج مركب‎
1¢
يمكن إجراء الخطوة أيضا تحت تيار أو تحت بيئة من الغاز الخامل ‎inert gas‏ على سبيل
المثال النيتروجين ‎nitrogen‏ أو الأرجون ‎.argon‏
‎solvent cual‏ المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجة
‏ما و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلا ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الهالوجين
‎halogen ©‏ على سبيل المثال ثاني كلوروميثان ‎SEY ٠ ١ dichloromethane‏ كلورو إيثان
‎1,2-dichloroethane‏ 5 كلوروفورم ‎chloroform‏ ¢ مذيبات هيدروكربونية أروماتية
‎aliphatic hydrocarbon-based solvents‏ على سبيل المثال بنزين ‎benzene‏ ء وطولوين
‎toluene‏ + مذيبات هيدروكربونية أليفاتية على سبيل المثال هبتان ‎heptane‏ وهكسان
‎hexane‏ ؛ مذيبات النيتريل على سبيل المثال أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ¢ أو مخاليط منها ؛ من ‎٠‏ بينها الأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ يفضل .
‏درجة حرارة التفاعل عامة سوف تختلف معتمدة على مواد ‎«endl‏ المذيب و الكواشف
‏الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين ‎Yom‏ =00 درجة ‎she‏ ؛ وبتفضيل
‎pada Tel gm
‏زمن التفاعل سوف يختلف ‎dele‏ معتمدا على مواد البدء ؛ المذيب والكواشف الأخرى ‎١‏ المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل ؛ ولكن بتفضيل يتم إجراء التقليب
‏بين ‎٠١‏ دقيقة و ‎٠١‏ ساعات ؛ وبتفضيل أكبر تقريبا ‎١‏ ساعة في درجة الحرارة المذكورة
‏سلفا بعد إضافة الكواشف .
‏عامل ‎(zt) Ada‏ يمكن أن يستعمل في ‎٠.9-١‏ ضعف الكمية المولارية للمركب (٠ج)‏
‏ولكن بتفضيل في ‎٠7-١‏ ضعف الكمية المولارية ؛ وبتفضيل أكبر في ‎٠٠٠١©‏ ضعف الكمية ‎Ys‏ المولارية .
‎(C3 ‏الخطوة‎ (
ض > هذا الخطوة تمثل تفاعل المركب ‎(zo)‏ مع مكافيء أمونيا (7ج) على سبيل المثال ‎Food od)‏ ٠-رباعي‏ ميثيل ثنائي سيلازان في مذيب لتنتج مركب (لاج) وفقا للاختراع . يمكن ‎of ja)‏ الخطوة أيضا تحت تيار أو تحت بيئة من الغاز الخامل ‎inert gas‏ على سبيل المثال النيتروجين ‎nitrogen‏ أو الأرجون ‎.argon‏ ‏ض © المذيب ‎solvent‏ المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجة ما و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلا ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الكحول على سبيل المثال ميثانول ‎methanol‏ « يثاول ‎ethanol‏ و "-بروباتول ‎2-propanol‏ ؛ مذيبات الايثير ‎ether-based solvents‏ على سبيل المثال رباعي هيدروفوران ‎٠١ ٠٠١ tetrahydrofuran‏ حثاني ميثوكسي إيثان ‎1,2-dimethoxyethane‏ ¢ ثالث بيوتيل ميثيل إيثير ‎t-butylmethyl ether‏ « ثاني ‎٠‏ ليثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ؛ و ‎٠١‏ ¢ ؛-ديوكسان ‎14-dioxane‏ ¢ مذيبات هيدروكربونية أروماتية ‎aliphatic hydrocarbon-based solvents‏ على سبيل المثال بنزين ‎benzene‏ ؛ وطولوين ‎«toluene‏ مذيبات هيدروكربونية أليفاتية على سبيل المثال هبتان ‎heptane‏ ‏وهكسان ‎hexane‏ ¢ مذيبات النيتريل على سبيل المثال أسيتونيتريل ‎J « acetonitrile‏ ‎dallas‏ منها _ من بينها المذيب المخلط من 7-بروباتول ‎2-propanol‏ و أسيتونيتريل ‎acetonitrile ٠‏ يفضل . درجة حرارة التفاعل ‎dele‏ سوف تختلف ‎Baden‏ على مواد البدء + المذيب و الكواشف الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين ‎٠٠١-7١‏ درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر بين ‎80-8٠‏ درجة مئوية . زمن التفاعل سوف يختلف عامة معتمدا على مواد البدء + المذيب والكواشفف ‎Ye‏ الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل ؛ ولكن بتفضيل يتم إجراء التقليب في ‎YE)‏ ساعة و بتفضيل ‎١١‏ ساعة في درجة الحرارة المذكورة سلفا بعد إضافة الكواشف.
مكافيء الأمونيا ) 1ج( يمكن أن يستعمل في ‎5-1١‏ ضعف الكمية المولارية للمركب ‎(z°)‏ 6 ولكن بتفضيل في ‎7-٠١٠١‏ ضعف الكمية المولارية . (عملية الانتاج © ) عملية الانتاج (©) لمركبات الاختراع (التركيبة الكيميائية رقم ‎(VA‏ ‏2 2 / : / ‎No‏ ل 3 ‎iy of aH re : sb‏ ‎I HATE Ee Riz x AAS 5 Eeer3‏ اج © ‎fay‏ 8 ب لي 1 "0 8 ‎A‏ يي 0 ‎pra a Tw TLR‏ ‎ee‏ لإ 8 7 ‎HE‏ ‏ا وي يا 8 “ا ايم ىم "تي ‎HE‏ وى ‎Yr 7 he‏ = جح 4 ‎Hh ope Lg‏ هنا كلجل "لعل “لجل ‎CRM‏ 182و تع تتضمن على نفس المرادفات كما سبق . ( الخطوة 51 ) هذه ‎Judd‏ خطوة تفاعل المركب (١د)‏ (المركب ؛١أ)‏ حيث أن 7 عبارة عن مجموعة سيانو ‎(cyano‏ مع هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد (؟د) في مذيب ‎solvent‏ ؛ في وجود أو غياب ‎٠‏ قاعدة مناسبة ؛ لتنتج المركب (؟د). كمثال للمركب (١د)‏ ؛ يمكن أن يستعمل ؛ بدلا من المركب ؛٠أ)‏ المحصل بوالمسطة (عملية الانتاج ‎(A‏ الموصوفة من قبل ؛ مركب معلومة بنحو شائع ؛ مركب متوفر تجاريا أو المركب الذي يمكن أن ينتج من المركب المتوفر بعملية يتم إجراؤها بنحو تقليدي في المجال بعمليات وصفت لاحقا . ‎١‏ يمكن إجراء الخطوة أيضا تحث تيار أو تحت بيئة من الغاز الخامل ‎inert gas‏ على سبيل المثال النيتروجين ‎nitrogen‏ أو الأرجون ‎.argon‏ ‎Yyay‏
في المذيب المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجة ما و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلا ‏ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الكحول على سبيل المثال ميثانول ‎methanol‏ » ايثانول. ‎ethanol‏ ¢ بروبانول ‎٠ gle‏ أيزوبروبانول ‎٠‏ بيوتانول ‎gle‏ ؛ ثاني إيثيلين جليكول ؛ جليسرين و أوكتانول + مذيبات الأميد على سبيل المثال فورماميد ؛ ثاني ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ¢ و ثاني ميثيل اسيتاميد ‎dimethylacetamide‏ ¢ مذيب الايثير على سبيل ‎Jud‏ ثاني إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ¢ رباعي هيدروفوران ‎٠ » tetrahydrofuran‏ 16 ديوكسان ‎1,4-dioxane‏ و ثاني ميثوكسي إيثان ‎1,2-dimethoxyethane‏ ¢ مذيبات السلفوكسيد ‎suifoxide-based solvents‏ على سبيل المثال ثاني ميثيل سلفوكسيد ‎dimethylsulfoxide‏ أو مخاليط منهاء من بينها الايثانول ‎ethanol‏ يفضل. ‎٠‏ كمثال للأمثلة النوعية من القواعد للتفاعل يمكن استعمال الأمينات الثلاثية و ان-ميثيل مورفولين ؛ حيث ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ يفضل . درجة حرارة التفاعل ‎dale‏ سوف تختلف معتمدة على مواد البدء ¢ المذيب ‎solvent‏ والكواشف ‎٠‏ الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين صفر-١©١‏ درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر بين ‎٠٠٠١-٠‏ درجة مئوية . ض ‎VO‏ زمن التفاعل سوف يختلف عامة معتمدا على مواد البدء ء المذيب والكواشف الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل ؛ ولكن بتفضيل يتم إجراء التقليب في ‎97-١‏ ساعة و بتفضيل بين 14-7 ساعة في درجة الحرارة المذكورة سلفا بعد إضافة الكواشف. الهيدروكسيل أمين هيدروكلوريد )7( يمكن أن يستعمل في ‎٠١-١‏ ضعف الكمية المولارية للمركب )2( ؛ ولكن بتفضيل تستعمل في ‎١-7‏ ضعف الكمية المولارية. القاعدة يمكن أن تستعمل في 15-7 ضعف الكمية المولارية للمركب (١د)‏ ؛ ولكن بتفضيل تستعمل في ‎٠١-7‏ ضعف الكمية المولارية . 0 7
1A (D2 ‏الخطوة‎ ( ‏إلى المركب )20( بالهدرجة الحفزية‎ (OF) ‏هذه تمثل خطوة تفاعل المركب‎ ‏؛ في وجود حفاز فلوي مناسب و في وجود‎ solvent cue ‏في‎ catalytic hydrogenation . ‏أنهيدريد حمض (كد)‎ ‏المستعمل للتفاعل يمكن أن يمثل بالاديوم -كربون أو ما‎ metal catalyst sal ‏الحفاز‎ © ‏شابه.‎ ٠ ‏أنهيدريد الحمض المستعمل للتفاعل يمكن أن يمثل أنهيدريد أسيتيك ؛ أنهيدريد حمض ثالث‎ . ‏أو ما شابه ؛ حيث أنهيدريد الأسيتيك الأفضل‎ « trifluoroacetic acid ‏فلوروأسيتيك‎ ‏المذيب المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجة ما و لم‎ ‏يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلا ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الكحول على سبيل المثال‎ ٠ ‏؛ مذيبات الايشهير‎ 2-propanol ‏و 7-بروبانول‎ ethanol ‏ايثانول‎ + methanol ‏ميثانول‎ ‎- ١7 « \ « tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفوران‎ Jha ‏على سبيل‎ « ether-based solvents ¢ t-butylmethyl ether fy ‏ثالث بيوتيل ميثيل‎ ¢ 1,2-dimethoxyethane ‏ثاني ميثوكسي إيثان‎ ‏هيدروكربونية أروماتية‎ clude ¢ dioxane ‏و ديوكسان‎ diethyl ether ‏ثاني إيثيل إيثير‎ ‏؛ و طولوين‎ benzene ‏على سبيل المثال بنزين‎ aliphatic hydrocarbon-based solvents | ٠ ‏و حمض‎ acetic acid ‏أحماض عضوية على سيبيل المثال حمض الأسيتيك‎ ¢ toluene acetic acid lid) (aan ‏حيث‎ Leia ‏ء الماء أو مخاليط‎ formic acid ‏الفورميك‎ ‏المذيب و الكواشف‎ ١ ‏سوف تختلف معتمدة على مواد البدء‎ Ade ‏درجة حرارة التفاعل‎ ‏؛ وبتفضيل‎ Aggie ‏درجة‎ 80-٠١ ‏الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين‎ ٠ . ‏درجة مئوية‎ 0-٠١ ‏أكبر بين‎
زمن التفاعل سوف يختلف عامة معتمدا على مواد البدء ¢ المذيب ‎solvent‏ و الكواشف الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة ‎Jeli‏ ولكن بتفضيل يتم إجراء التقليب في ‎YE)‏ ساعة و بتفضيل ‎7-١‏ ساعة في درجة الحرارة المذكورة سلفا بعد
إضافة الكواشف . : © الحفاز الفلزي ‎metal catalyst‏ يمكن أن يستعمل في 7-8001 ضعف الكمية المولارية
للمركب ‎(OF)‏ ولكن بتفضيل في ‎١-٠٠٠8‏ ضعف الكمية المولارية .
أنهيدريد الحمض )؛د) يمكن أن يستعمل في ‎50-١‏ ضعف الكمية المولارية للمركب (#د) ؛
ض ولكن بتفضيل في ‎٠١-7‏ ضعف الكمية المولارية . المركب “د) يمكن أيضا أن يحول للمركب )30( وفقا للاختراع الحالي في وجود كاشف فلوي ‎Ne |‏ مناسب .
يمكن إجراء الخطوة ‎Load‏ تحت تيار أو تحت بيئة من الغاز الخامل ‎inert gas‏ على سبيل
المثال النيتروجين ‎nitrogen‏ الأرجون ‎.argon‏
الكاشف الفلزي ‎metal reagent‏ المستعمل للتفاع ل يمكن أن ‎Jia‏ مسحوق الحديد
‎iron powder‏ ¢ الزنك ‎zine‏ ؛ نيكل راني ‎Raney nickel‏ « أو ما شابه ؛ حيث مسحوق الحديد ‎iron powder ٠‏ يفضل .
‏المذيب المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجة ما
‏و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلا ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الكحول على سبيل
‏المثال ميثانول ‎methanol‏ « ايثانول ‎ethanol‏ "-بروبانول ‎2-propanol‏ ؛ أحماض عضوية
‏على سبيل المثال حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ وحمض الفورميك ‎formic acid‏ ¢ الماء أو ‎٠‏ مخاليط منها ؛ من بينها المذيب المخلط من الميثانول ‎methanol‏ ؛ حمض الأسيتيك والماء
فل درجة حرارة التفاعل عامة سوف تختلف معتمدة على مواد البدء ‏ المذيب ‎solvent‏ والكواشف الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين ‎80-٠١‏ درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر بين ‎0-5٠‏ درجة مئوية . زمن التفاعل سوف يختلف عامة معتمدا على مواد البدء ؛ المذيب و الكواشف الأخرى ض © المستعملة في التفاعل ؛ بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل ¢ ولكن بتفضيل ض يتم إجراء التقليب في ‎YES)‏ ساعة و بتفضيل ‎VY‏ ساعة في درجة الحرارة المذكورة سلفا بعد إضافة الكواشف . الكاشف الفلزي ‎metal reagent‏ يمكن أن يستعمل في ‎Yom)‏ ضعف الكمية المولارية للمركب (١ب‏ ) ؛ ولكن بتفضيل في ‎Yeo‏ ضعف الكمية المولارية . ‎٠‏ ( عملية الإنتاج ‎(BE‏ عملية الانتاج ؛ لمركبات الاختراع (التركيبة الكيميائية 19( ‎F‏ 7 ‎Rr =o a RE OH WN 0‏ لب تع الب لبد ل الك ‎Re tied Kha ize)‏ هنا كلو فلو كلو الو قو ثور تتضسمن على نفس المرادفات كما ‎(Elsshall) ٠‏ هذه تمثل خطوة تفاعل المركب (١ه)‏ (المركب ‎(WY‏ حيث أن ‎T‏ عبارة عن الصيغة : (التركيبة الكيميائية رقم ‎)٠١‏
ض إلا خا ‎N=‏ ‎pd‏ ‏(حيث 4 هي كما حدد من قبل ) لمركب ‎(AY‏ وفقا للاختراع في مذيب ؛ في وجود كاشف فلزي مناسب . كمثال للمركب (١ه)‏ ؛ يمكن أن يستعمل ؛ بدلا من المركب ‎Gand (WY‏ © بواسطة (عملية الانتاج ‎(A‏ الموصوفة من قبل + مركب معلومة بنحو شائقع ؛ مركب متوفر تجاريا أو المركب الذي يمكن أن ينتج من المركب المتوفر بعملية يتم إجراؤها بنحو تقليدي في المجال بعمليات وصسفت ‎aay‏ . : يمكن إجراء الخطوة أيضا تحت تيار أو تحت بيئة من الغاز الخامل ‎inert gas‏ على سبيل ‎٠‏ المثال النيتروجين ‎nitrogen‏ أو الأرجون ‎.argon‏ ‏الكاشف الفلزي ‎metal reagent‏ المستعمل وفقا للاختراع الحالي يمكن أن ‎Jia‏ مسحوق حديد ‎iron powder‏ ¢ زنك ‎zine‏ « نيكل راني ‎Raney nickel‏ أو ما شابه ؛ حيث مسحوق الحديد ‎iron powder‏ يفضل . المذيب المستعمل في التفاعل ليس مقيدا بنحو خاص طالما يذيب المواد الأولية لدرجة ما ‎٠‏ و لم يتداخل مع التفاعل ؛ ومثلا ؛ يمكن أن يستعمل مذيبات أساسها الكحول على سبيل المثال ميثانول ‎methanol‏ « ايثانول ‎ethanol‏ و 7-بروبانول ‎2-propanol‏ ¢ أحمض عضوية على سبيل المثال حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ و حمض الفورميك ‎formic acid‏ ؛ الماء أو مخاليط منها ؛ من بينها المذيب ‎solvent‏ المخلط من الميثانول + حمض الأسيتيك و الماء ‎Yyay‏
أ درجة حرارة التفاعل عامة سوف تختلف معتمدة على مواد البدء ¢ المذيب و الكواشف الأخرى المستعملة في التفاعل ؛ ولكن بتفضيل تكون بين ‎80-٠١‏ درجة ‎Augie‏ ؛ وبتفضيل أكبر بين ‎150-5٠‏ درجة مئوية . زمن التفاعل سوف يختلف عامة معتمدا على مواد البدء ء المذيب و الكواشف الأخرى 0 المستعملة في التفاعل ء بالإضافة إلى درجة حرارة التفاعل © ولكن بتفضيل يتم إجراء التقليب في ‎$A)‏ ساعة و بتفضيل ‎YE‏ ساعة في درجة الحرارة المذكورة سلفا بعد إضافة الكواشف . الكاشف الفلزي ‎metal reagent‏ يمكن أن يستعمل في ‎5٠-١‏ ضعف الكمية المولارية للمركب (١«ه)‏ ولكن بتفضيل في ‎70-٠١‏ ضعف الكمية المولارية . ‎٠‏ عبر تمام ‎Jeli‏ في كل خطوة من العملية الموصوفة سابقا ؛ المركب الهدف في كل خطوة يمكن أن يستخلص من مخلوط التفاعل بطريقة عادية . مثلا ‎Lexie‏ يكون مخلوط التفاعل التام عبارة عن محلول ؛ مخلوط التفاعل يمكن أن يرتد لدرجة حرارة الغرفة أو يبرد فوق الثلج كما يتطظلب + و يعادل مع حمض مناسب ؛ عامل قلوي ؛ عامل أكسدة أو عامل مختزل ؛ قبل إضافة الماء و مذيب ‎٠‏ عضوي الذي يكون غير قابل للمزج و لن يتفاعل مع المركب الهدف ؛ على : سبيل المثال أسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ ¢ وفصل الطبقة المحتوية على المركب الهدف . لاحقا ؛ المذيب الغير قابل للمزج مع الطبقة المستخلصة و لن يتفاعل مع المركب الهدف يمكن أن يضاف ؛ ومن ثم الطبقة المحتوية على المركب الهدف تغسل و تفصل . عندما تكون ‎Ye‏ الطقبقة عبارة عن طبقة عضوية ؛ يمكن أن تجفف باستعمال ‎Jule‏ تفكك على سبيل المثال سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ أو سلفات صوديوم لامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ¢ و المذيب يقطر ليستخلص المركب الهدف . عندما تكون
الطبقة عبارة عن طبقة مائية ؛ يمكن أنيتم فصل الملح كهربيا ومن ثم تجفد لاستخلاص
المركب الهدف .
عندما يكون مخلوط التفاعل التام عبارة عن محلول ؛ يمكن أن يستخلص المركب الهدف بيسر
‎٠‏ عن طريق تقطير المكونات من غير المركب الهدف (مثلا ؛ مذيب ؛ كواشف ‎٠‏ إلخ.) في © ضغط عادي أو عبر ضغط مختزل . ‏عندما يترسب المركب الهدف وحده كمادة صلب ؛ أو عندما مخلوط التفاعل التام عبارة
‏عن محلول و المركب الهدف يترسب وحده كمادة صلب أثناء عملية الاستخلاص ؛
‏المركب الهدف يمكن أن يرشح أولا بطريقة الترشيح ؛ المركب الهدف المرشح يغسل بواسطة
‏مذيب عضوية أو غير عضوية مناسب و تجفيف يتم لعلاج السائل الأم بذات الطريقة متى ‎٠‏ يكون مخلوط التفاعل التام محلولا ؛ لكي يتم الحصول على المركب الهدف .
‏ومن ناحية أخرى ؛ عندما الكواشف أو العامل الحفاز عبارة عن مواد صسلبة فقط
‏متواجدة ؛ أو عندما مخلوط التفاعل ‎Hl‏ عبارة عن محلول و الكواشف أو العامل ‎Saad‏
‏وحده يترسب في صورة صلبة أثناء عملية الاستخلاص ؛ حيث المركب الهدف يبقى مذابا في
‏المحلول ؛ الكواشف أو الحفاز يمكن أن ترشح أولا بطريقة الترشيح ؛ الكواشف المرشحة أو ‎Vo‏ الحفاز تغسل بواسطة مذيب عضوية أو غير عضوي مناسب ؛ و الغسالة المحصلة تدمج مع
‏السائل الأم للحصول على مخلوط سائل ؛ الذي يمكن من ثم أن يعالج بذات الطريقة كما لو
‏كان مخلوط التفاعل التام محلول ؛ لكي يتم الحصول على المركب الهدف .
‏مخلوط التفاعل يمكن أن يستعمل مباشرة للخطوات اللاحقة بدون عزل المركب الهدف في
‏الحالات حيث المكونات الأخرى من غير المركب الهدف في مخلوط التفاعل سوف لن تثبط ‎vy.‏ التفاعل في الخطوات اللاحقة .
‏النقاوة للمركب الهدف المستخلصة بتلك الطرق يمكن أن تتزايد عن طريق ‎sale) ol pa)‏
‏بلورة ؛ طرق الكروماتوجرافية ‎chromatography‏ أو التقطير المناسبة .
‎Yyay
¢ لا المكونات (المستحضرات) الصيدلية يمكن أن تشمل روابط مشحمات وعوامل محلله وعوامل للتلوين مصححات الطعم (المذاق) المستحلبات و ‎Sufactants‏ (المواد التى تصيغ طبقة على سطح الماء) العوامل التى تساعد على الأذابة والعوامل المعلقة التى تؤدى إلى تسأوى التوتر والعوامل التى تكون ال ‎buffer‏ والمواد الحافظة والعوامل المضادة للأكسدة ‎antioxidants ©‏ والمثبتات ومحفزات الامتصاص والمثيل كل هذا تم استخدامهم عامة فى العلاج لو مرغوب ويتم جمع كل هذه العوامل للاستخدام . السواغ يمكن أن يشمل على سبيل المثال اللاكتوز ‎lactose‏ وسكر ابيض ناعم ‎saccharose‏ وجلوكوز ‎glucose‏ ونشا القمح ‎corn starch‏ 0 الذرة سوربيتول ‎sorbitol‏ ¢ مانيتول ‎mannitol‏ ¢ النشا الفار ديكسترن ‎dextrin‏ وسليلوز بلورى ‎crystalline cellulose‏ ‎٠‏ وسالسيك انهيدريد خفيف ‎light anhydrous silicic acid‏ و الومنيوم ساليكات. ‎aluminum silicate‏ وكالسيوم سالسيكات ‎calcium silicate‏ وماغنسيووم الومنيو ميتا ساليكات ‎magnesium metasilicate aluminate‏ وكالسيوم هيدروجين فوسسفات ‎calcium hydrogenphosphate :‏ و المثيل . المواد التى تساعد على التماسك يمكن أن تشمل على سبيل المثال كحول البولى فينيل ‎polyvinyl alcohol ٠‏ و ميثيل سليلوز ‎methylcellulose‏ ¢ إيثيل سليلوز ‎ethylcellulose‏ والصمغ العربى ‎gum arabic‏ ¢ صمغ الكثيراء ‎gelatin (alls ragacanth‏ وشيلاك المصفى ‎shellac‏ وهيدروكسى بروبيل ميثيل سليلوز ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ و هيدروكسى ‎Jug‏ سليلوز ‎SS ١. hydroxypropylcellulose‏ ميثيل | سليلوز صوديوم ‎carboxymethylcellulose sodium‏ ¢ بولى ‎Jad‏ بيروليون ‎polyvinylpyrrolidone‏ « ‎Yo‏ ماكروجول ‎macrogol‏ والميثيل . ض المشحمات يمكن أن تشمل على ‎Jad due‏ ستيرات_الماغتسيوم ‎magnesium stearate‏ وستيرات الكالسيوم ‎calcium stearate‏ وصوديوم سنياريل فيومارات
Yo ‏والسليكا‎ polyethylene glycol ‏وبولى اثيلين جليكول‎ tale ‏والتاليك‎ sodium stearyl fumarate . ‏(شبه الغروية) والميثيل‎ colloidal silica ‏الفروية‎ ‎God ‏السليلوز‎ Jad ‏المحلله يمكن أن تشضمل على سبيل‎ Jd sal ‏وكربونات الكالسيوم‎ gelatin ‏والجيلاتين‎ agar ‏الاجار‎ +» crystalline cellulose ‏؛ سترات‎ sodium hydrogen carbonate ‏وصوديوم هيدروجين كربونات‎ calcium carbonate ©
Jus yp ‏والهيدروكسى‎ pectin ‏بكتين‎ ¢ dextrin ‏ديكسترون‎ calcium citrate ‏الكالسيوم‎ ‏_والقليل التبادل وكربوكسى ميثيل سليلوز‎ hydroxypropylcellulose ‏سسليلوز‎ ‏كربوكسى. ميثيل سليلوز كالسيوم‎ ¢ low-substituted hydroxypropylcellulose ‏ونشا‎ croscarmellose sodium ‏وكربوسكامليوز صوديوم‎ carboxymethylcellulose calcium carboxymethyl starch sodium ‏الكربوكسى ميثيل ونشا الصوديوم وكربوكسى ميثيل‎ ٠ . ‏والميثيل‎ ‏أوكسيد وحديد‎ iron sesquioxide ‏والعوامل الملونة يمكن ان تشمل حديد السيكوى‎ « caramel ‏وكارميل‎ carmine ‏كارميل‎ ¢ yellow iron sesquioxide ‏سيسكوى أوكسيد الأصفر‎ ‏تاليك عله + رابيو فلافين‎ ¢ titanium oxide ‏وأوكسيد التيتانيوم‎ B-carotene ‏بيتا كاروتين‎
Aa ‏الالومنيوم‎ ¢ riboflavin sodium phosphate ‏فوسفات الصيغ‎ amiga 10° . ‏والتمثيل والذى ثم وضعهم كأضافات للعلاج‎ yellow aluminum ‏عوامل مصححات القذاف يمكن أن تشمل بودر الكوكا منثول‎ ‏البودر الأورماتى الذى يحتوى على حلقة بنزين ) وزيت المينتار‎ mentioned cocoa powder - . ‏بورنيول لحاء السينامون البودرى والميثيل‎ ‏تراى ايثانول امين‎ Jaf ‏يمكن أن تشمل‎ surfactants ‏أ المستحلبات أو ال‎ sid ‏ولوريل‎ sodium lauryl sulfate ‏وصوديوم _لوريل سلفات‎ stearyltriethanolamine ‏وكلتيسن وجلسرين مونوستيرات‎ laurylaminopropionic acid ‏بروبيونك أسيد‎
Yyay vi ‏جلسرين‎ ¢ sucrose fatty acid ester ‏وسكروز الفاتى اسيد أسيتر‎ glycerin monostearate . ‏والمثيل‎ glycerin fatty acid ester ‏فاتى اسيد استير‎
Jo Sila ‏العوامل التى تساعد على الاذابة يمكن أن تشمل بولى اثيلين‎ ‏وبنزيل بنزوات‎ propylene lycol ‏وبروبيلين جليكول‎ polyethylene glycol ‏وتراى ايثاتول امين‎ cholesterol ‏وكوليسترول‎ ethanol ‏وايثانول‎ benzyl benzoate © ‏الصوديوم‎ Ol jus sodium carbonate ‏وكربونات الصسوديوم‎ triethanolamine nicotinic acid amide ‏و نيكوتين أميد‎ polysorbate 80 Av ‏وبولى سوربات‎ sodium citrate . ‏والتمثيل‎ ‎surfactants ‏العوامل التى تساعد على تعليق المواد يمكن أن تشمل بالأضافة إلى ال‎ ‏وبولى فينيل‎ polyvinyl alcohol ‏كحول البولى فينيل‎ Jie ‏محبه للماء‎ polymers ‏بوليمرات‎ ٠ ‏وهيدروكسى ميثيل‎ methylcellulose ‏سليلوز‎ Jie « polyvinylpyrrolidone ‏بيروليدون‎ ‎hydroxyethylcellulose ‏وهيدروكسى إيثيل سليلوز‎ hydroxymethylcellulose ‏سليلوز‎ ‎| . hydroxypropylcellulose ‏وهيدروكسى بروبيل سليلوز‎ glucose ‏العوامل التى تساعد على تسأوى التوتر يمكن أن تشمل الجلوكوز‎ sorbitol ‏سور بيتول‎ « mannitol ‏مينتول‎ » sodium chloride ‏وكلوريد الصوديوم‎ ١ ‏والمثيل‎ ‏ء اسيتات‎ phosphate ‏الفوسفات‎ buffer ‏يمكن أن تشمل‎ burrering agent ‏ال‎ ‎. ‏والمثيل لهم‎ citrate ‏؛ سترات‎ carbonate ‏كربونات‎ ¢ acetate ‏وبروبيل بارابين‎ methylparaben ‏الخافظة يمكن أن تشمل ميثيل بارابين‎ of gall ‏وكحول‎ benzyl alcohol ‏وكحول البنزيل‎ chlorobutanol ‏وكلورو بيوتانول‎ propylparaben ٠ ‏وحمض السوربيك‎ dehydroacetic acid ‏و دى هيدرواتيك اسيد‎ phenethyl alcohol ‏افين إيثيل‎ ‏والمثيل لهم‎ sorbic acid
Yyay
‎Yv :‏ المواد المضادة للأكسدة ‎antioxidants‏ يمكن أن تشمل السلفيت ‎sulfite‏ وحمض الاسكوربيك ‎ascorbic acid‏ و # - تيوكوفيرول ‎a-tocopherol‏ والمثيل لهم . المثبات يمكن أن تشمل تلك التى يتم استخدامهم فى ‎Ade‏ فى العلاج محفزات الامتصاص يمكن أن تشمل عمة تلك الذى تم استخدامهم عامة فى العلاج (الأدوية) . : المستحضرات الصيدلية التى تم وصفها مسبقاً يمكن أن تشمل عوامل تؤخذ عن طريق الفم مثل الأقراص والبودر والحبوب والكبسولات والشراب والاقراص المطلفة للسعال والمستتشقات والتحضيرات الخارجية ‎Jie‏ ال ‎suppositories‏ والمراهم ومراهم للعين ومحاليل للعين (قطره) و شرايط ونقط للأنف ونقط ‎AU‏ وكمادات والمرطبات (الملطفات) والحقن - الأشكال (الصور) المفضله هى التحضيرات الخارجية والتى تؤثر مباشرة على المنطقة ‎٠‏ (المساحة) المريضة. العوامل التى تؤخذ عن طريق الفم يمكن أن تصاحب (تضاف إلى) مع الاضافات التى ‎٠‏ تم وصفها مسبقاً وذلك لتكوين (العلاج) المستحضرات الطبية - بالأضافة يمكن أن تعطى أسطح العوامل ‎(agents)‏ لو هذا ضرورى . المستحضرات الخارجية يمكن أن تكون مصاحبة للأضافات التى تم وصفها وخاصة ‎١٠‏ المساغات والمواد التى تساعد على التثبيت مصححات المذاق المستحلبات ‎surfactants‏ والمواد التى تساعد على الأذابة والمثبتات أو محفزات الامتصاص وذلك لتكوين المستحضرات الطبية الحقن يمكن أن يكون مصاحب مع المواد الاضافية التى تم وصفها وخاصة المستحلبات ‎surfactants‏ (مواد تصنع طبقة على سطح الماء) والمواد التى تساعد على ‎٠‏ الاذابة والعوامل المعلقة والعوامل التى تساعد على تسأوى التوتر والمواد الحافظة والعوامل المضادة للأكسدة ‎antioxidants‏ والمثبتات أو محفزات الامتصاصض وذلك لتكوين المستحضرات.
YA
‏الجرعة من المركب المحضر صيدلياً لهذا الاختراع تكون مختلفة اعتماداً‎ ‏على درجة_الاعراض والسن والجنس ووزن الجسم وشكل_الجرعة ونوع‎ ‏الأمسلاح واختلاف درجة الحساسية لهذا العامل والنوع الخاص للمرض أو المثيل‎ . ‏لهذا‎ ‏تنأول الدواء عن طريق الفم وجرعة المركب المحضر صيئلياً فى‎ Alla ‏عامة فى‎ ٠٠١و ‏مللى جرام‎ ١٠ ‏جرام (ويفضل بين‎ ٠١ ‏ميكروجرام و‎ Ve ‏الاختراع الحإلى تقريباً بين‎ . ‏مللى جرام) لكل يافع كل يوم‎ ‏جرام‎ Yo ‏ميكرو جرام و‎ Ye ‏فى حالة المستحضرات الخارجية تكون الجرعة بين‎ . ‏جرام ) لكل يافع كل يوم‎ ! ٠ ‏ميكرو جرام و‎ ٠٠١ ‏(ويفضل بين‎ ٠٠١ ‏ميكرو جرام و١ جرام (ويفضل بين‎ Tr ‏أما فى حالة الحقن الجرعة تكون بين‎ Ve . ‏ميكرو جرام) لكل يافع كل يوم‎ 50٠0 ‏ميكرام و‎ ‏الجرعة التى تم وصفها مسبقاً يتم استخدامها يومياً كجرعة مفرده أو يتم تقسيمها على‎ . ‏جرعات‎ ٠ ‏من ؟ إلى‎ . 0 ‏عبارة عن كميات تناول فعلية في حالة التركيبات الفمية و الحقن ؛ و تمثل الكميات‎ pl ‏تلك‎ ‎ْ . ‏الممتصة فعليا عن طريق جسم في حالة التركيبات الخارجية‎ ١٠ a Bl ‏المركبات وفقا للاختراع الحالي يمكن أن تنتج بالعمليات الموصوفة في الأمثلة‎ ‏والتأثيرات للمركبات يمكن أن تؤكد عن طريق الطرق الموصوفة في أمثلة‎ cu) . ‏الاختبار التالية‎ ‏تلك الأمثلة المحددة هي للتوضيح فقط و لا يراد أن تقيد الاختراع بأي‎ Ja ‏على أية‎ ٠ ‏طريقة ؛ والتعديلات المتنوعة يمكن أن تتم على سبل المثال تعتبر ضمن مقصد الاختراع‎ . ‏الحالي‎
YA
. ‏المركبات المذكورة بالرجوع للوثائق المنشورة تنتج بطريقة وصسفت في تلك الوثائق‎ ‏عمود هلام‎ chromatography ‏مالم يحدد غير ذلك ؛ " هلام السيليكا : في كروماتوجرافية‎ ‏مش أو‎ 70-70( 6١ ‏المذكورة خلال الأمثلة هي إما هلام سيليكا‎ “silica ‏"!عع‎ " Sal ‏أو فلاش+ خرطوشة‎ Merck, Ltd ‏مش ) بواسطة شركة ميرك ليمتد‎ 4-6
FLASH+Cartridge ‏ميكرومتر) بواسطة شركة بيوتاج‎ 17-7٠ ‏أنجستروم‎ ٠١ (KP-SIL) © ‏ض‎ (KP-SIL, 60 A, 32-63 um) by Biotage. chromatography ‏مالم يحدد غير ذلك ؛ " هلام السيليكا " في " كروماتوجرافية‎ Lad ‏المنك_ور خلال الأمثلة يمكن أن يشير إلى‎ «silica gel ‏عمود هلام سيليكا‎ ‏أنجستروم) بواسطة يامازين‎ Tom Sieg Sue £0) ‏تجارية)‎ Ade) ‏عمود هاي- فلاش‎
Merck, Ltd. or FLASH+Cartridge (KP-SIL, 60 A, 32-63 um) by ‏كوربوريشن‎ Ve . ‏المذكورة سلفا‎ silica gels ‏بالاضافة لاثنين من هلامات السيليكا‎ Biotage. ‏معكوس الحالة : في " كروماتوجرافية‎ silica gel ‏مالم يحدد غير ذلك ؛ " هلام السيليكا‎ ‏معكوس الحالة " المذكور خلال الأمثلة‎ "168 gel" ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography
YMC 0016 ‏نانومتر إس =+ © ميكرومتر) بواسطة‎ ١١ ( YMC* GEL ODS-Q ‏يشير إلى‎
Ltd ١٠ ‏في " كروماتوجرافية عمود‎ " NH "silica gel” ‏ما لم يحدد غير ذلك ؛ ' هلام سيليكا‎ Lad ‏مغلف‎ "silica gel" ‏المذكورة خلال الأمثلة يشير إلى هلام سيليكا‎ NH ‏هلام سيليكا‎
Ea) ‏مش) بواسطة شركة فوجي سيليسيا كيميكال‎ TOY 0) ‏بواسطة بروبيل أمين‎
Fuji Silysia Chemical, Ltd. ‏المذكورة خلال‎ " NAM ‏في " كروماتوجرافية عمود هلام سيليكا‎ " NAM ‏هلام سيليكا‎ " Ye ‏أو 24821-30011_بواسطة شركة ناجرا ساينس كو ؛ ليمتد‎ NAM-200H ‏الأمثلة يشير إلى‎ .Nagara Science Co., Ltd.
Yyay
‎N |‏ ما لم يحدد غير ذلك ؛ " كروماتوجرافية سائل عالي الأداء معكوسة الحالة " المنكورة خلال الأمثلة تتم عبر الظروف التالية (العمود) أحد الأعمدة التالية تختار للاستعمال . ض © ( الطور المتحرك) توافق من ‎١‏ أو ؟ بأسفل أو توافق من ‎SY‏ ؛ بأسفل يحضر عن طريق ممال في ‎٠٠١‏ : صفر -صفر ‎٠٠٠١:‏ ¢ .نسب الاستعمال مطبقة متحركة لكروماتوجرافية ‎chromatography‏ ‏السائل . ‎١ ) ele 7 4 -١‏ 7 حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏
A
‏ثالث فلوروأسيتك‎ aes Z+.)) acetonitrile ‏اسيتونيتريل‎ 744.4 -Y (trifluoroacetic acid (trifluoroacetic acid ‏حمض ثالث فلوروأسيتيك‎ / ١ ( ‏ماء‎ 744.4 -Y ‏ثالث فلوروأسيتك‎ mea el) ) acetonitrile ‏اسيتونيتريل‎ 1 48 —¢ (trifluoroacetic acid oo ‏خلال الأمثلة يتم‎ You ima ‏ما لم يحدد غير ذلك ؛ الانحلال اضوئي باستعمال سوميكيرال أو‎ -+: ‏عبر الظزوف التالية‎ ‏(العمود)‎ ‎: ‏سم‎ YO X ‏مم‎ ٠١ 7*٠ - SUMICHIRAL OA ‏الاسم = سوميكيرال أو غيه‎
Sumika Chemical Analysis Service, Ltd. Seal ‏كيميكال أنليسيز سيرفايس‎ Ke gum ‏المصنع‎ ٠ ) ‏الحالة المتحركة و معدل الترويق‎ ( ٠١ « ammonium acetate-methanol ‏مولار من محلول أسيتات الأمونيوم -ميثانول‎ ...5 . ‏مل ؛/دقيقة‎ ‏المستعمل خلال الأمثلة عبارة عن زمن ض‎ " HPLC ‏ما لم يحدد غير ذلك ؛ التعبير " زمن بقاء‎ . ‏البقاء للانحلال الضوئي عبر الظروف التالية‎ ٠١ ‏(العمود)‎ ‏سم‎ YO X ‏مم‎ ٠١ 7٠0 = SUMICHIRAL OA ‏الاسم = سوميكيرال أو إيه‎
Sumika Chemical Analysis Service, ‏المصنع = سوميكا كيميكال أناليسيز سيرفايس ليمتد‎
Ltd ) ‏الطور المتحرك و معدل الترويق‎ ( ‏مل‎ ٠١ ¢ ammonium acetate-methanol J sli ‏مولار محلول أسيتات الأمونيوم‎ v.00 . ‏/دقيقة‎
AY
‏المستعمل خلال‎ " manganese dioxide ‏مالم يحدد غير ذلك ؛ التعبير " ثاني أكسيد المنجنيز‎
Chuo Denki Kogyo Co., Sad ‏بواسطة شيو دنكي كوجيو كو‎ CMD-1 ‏الأمثلة يشير الى‎
Ltd ‏درجة‎ YO ‏و‎ ٠١ ‏التعبير درجة حرارة الغرفة " في الأمثلة العادية يشير إلى درجة حرارة بين‎ ‏القيم للنسبة المئوية تكون بنسب الأوزان ؛ ما لم يحدد غير ذلك . الرموز الأخرى‎ . Bde © ٠ : ‏المستعملة في الأمثلة تصف ما يلي‎ ‏سس‎ | op wmew | oq ee Ta ‏الس ااا‎ a
SEP
YYay
AY irony ‏كريركيلات موسقم‎ 1553 nso ‏فلي‎ | pian trifluoromethanesulfonate hydrate ‏ض ض‎ tetrafluoroborate - ‏كاربامبيد ويل فينيل أمنيوم ) - (-؟- فلورو‎ —£) -©( =Y= )8( , (R) : ١ ‏مثال‎ ‏تريازول‎ ] 5.70٠ [ - ‏هيدرو‎ Aout ‏اوكسو‎ —o— ] ‏ثنائى ميثوأوكسى فينيل ) ميثيل‎ 4 (R) and (8)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2- . ‏يل أسيتات حمض بنزويك‎ -١-
عم ‎fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2.4]triazol-1-yl }benzoic‏ ‎acid acetate‏ ‎(la)‏ (7- فلورو - 5.4 - ‎SE‏ ميثوأوكسى فينيل ) - [ ‎=f‏ ( *#- ميثيل - ‎[6.Y0)]‏ أوكساديازول . -*- يل )_ ‎sd [sud dad‏ نيتريل -2-200:0-4,5) ‎.dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2.4] oxadiazol-3 -yl)phenylamino]acetonitrile ©‏ [ الصيغة الكيميائية ١؟‏ ] . ‎PR‏ ‎Ye A A‏ اه أ / ‎(i)‏ نووى مغناطيسى : بعد اضافى 41.؛ حجر ؛- ( ؛- ميثيل = [ 4.7.1] أوكاديازول -#- يل ) فينيل ‎٠‏ أمين ‎cas] 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yphenylamine‏ رقم ححخة - م١‏ ]؟ مم من “- ‎AE - 5.4 - ld‏ ميثوكسى بنزالدهيد ‎2-fluoro-4,5-‏ ‎cas] dimethoxybenzaldehyde‏ رقم 219754-77-4ا] © جم من مناخل جزئية 83 ‎Lad‏ يلى 8 ) و 1.14 مللى لتر من سيانيد ثلاثى ميثيل سليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ إلى محلول جم _من_اليوتربيوم ‎TI‏ هيدرات_ثلاثى فلورو و مثبات سالفونات فيما يليى ‎ytterbium(II) trifluoromethanesulfonate hydrate (hereinafter, "Yb(OTf)3") Vo‏ فى ‎٠١‏ ‏مللى لتر من ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تحت جو نيتروجين ‎nitrogen‏ وتم تقليب الخلط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة بعد ذلك يضاف ‎٠٠0‏ مللى لتر من أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل ورشح خلال سيليت ‎celite‏ وغسل السيليت ‎celite‏ بواسطة ‎٠٠٠١‏ مللى لتر من أسيتات الإيثيل ‎٠‏ أوخدت الطبقات العضوية وغسلت بالماء وماء ملح مشبع وبعد ذلك جففت فوق سلفات ‎ER A‏
دم صوديوم غير مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ .تم ترشيح عامل التجفيف وتم تركيز المرشح .. .. تحت ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة مطياف عمود جلانين سيليكا "إيثيل أسيتات هيبتات" ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ تعطى مركب العنوان ‎ALAE)‏ جم) كصلب أصفر فاتح . © رنين نووى مغناطيسى ] الصيغة الكيميائة ‎[YY‏ ‎'H-NMR (CDCl3)8 2.64 (s, 3H)3.90 (s, 3H)3.92 (s, 3H)4.31 (d, J=7.6Hz, 1H)5.61 (d,‏ ‎1=7.6Hz, 1H)6.73 (d, J=11.2Hz, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2117.04 (d, I=7.2Hz, 1H)7.98‏ ‎(d, J=8.8Hz, 2H)‏ ‎(1b) 2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ]0141[ ‎yl)phenylamino]thioacetamide‏ ‎[Chemical Formula 22]‏ ]0142[ ‎Ho‏ ‎ad td oe HiHa‏ ‎F‏ سم ‎Ser‏ ‎et‏ لأ ‎I‏ ‏بعد اضافة ‎YA‏ مللى لتر من ‎LX‏ من محلول ‎oe‏ من كبريتيد الأمونيوم ‎ammonium sulfide ٠‏ إلى محلول ‎VAY‏ جم من ( ؟- فلورو - 5.4 ثنائى إيثو أوكسى فينيل ) - [ ؛- )0— ميثيل = [4.7.1] اوكاديازول -؟-يل) فينيل أنيوي ] أسيتو نيتريت ‎(2-fluoro-‏ ‎4,5-dimethoxyphenyl)- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino] acetonitrile‏ فى ‎le Vou‏ لتر من ميثانول رباعى هيدروفيوران ‎methanol:tetrahydrofuran‏ . فيما يلى 7 > ؟ : ‎١‏ مذيب ‎solvent‏ مخلوط تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ‎Ye‏ ساعة بعد ذلك تم إضافة ‎la ١5٠١‏ لتر أسيتات إيثيل ‎acetate‏ الاطاء و ‎٠٠٠١‏ مللى لتر من الماء إلى خليط التفاعل وثم إجراء التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة وثم سحب الراسب ثم غسيل الطبقة العضوية فى المرشح بماء بحر مشبع وجففت فوق سلفات صوديوم غير مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ تم سحب عامل التجفيف وتم تركيز المرشح تحت
A
‏ضغط مقابل واتحد مع الراسب المحصول عليه سابقاً لكى يعطى مركب العنوان 70.09 جم‎ . ‏كراسب أصفر فاتح‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎
YY Ales) ‏الصيغة‎ ‎H-RMR (ds-DMSO0)$ 2.60 (s, 3H)3.73 (s, 3H)3.77 (s, 3H)5.41 (d, J=6.0Hz, 1H)6.75 (d, J=8.8Hz, 2H)6.79 (d, J=6.0Hz, 1H)6.92 (d, J=11.6Hz, 1H)7.14 (d, J=6.8Hz, 1H)7.74 (d, J=8.8Hz, 2H)9.54 (br.s, 1H)9.80 (br.s, 1H)
[0143] (1¢) 2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3- yl)phenylamino]thioacetimidic acid methyl ester ٠١ [0144] [Chemical Formula 23]
Lo hE ‏ص‎ A : iol ‏ل‎ ‎Nero ot oF
Fey - iJ ! T a ‏جم من ثلاثة ميثيل اوكسونيومك رباعسى فلورو يورات 'فيما‎ ٠.١7 ‏بعد اضافة‎ 8.5894 ‏إلى محلول‎ trimethyloxonium tetrafluoroborate (hereinafter, ‏يلى (ب087:ع24"‎ ] 4.7.١ [ ‏جم من 7- ( ؟- فلورو - 5.4 - ثنائى ميثوأوكسى فينيل ) 7- [ ؛- (ميثيل‎ 2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2- ‏اوكسا ديازول -؟- يل ) فينيل أمينو ] ثيو أسيتاميد‎ ٠5 ‏لتر من‎ Ae 5060 ‏فى‎ [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide ‏وتم‎ 10 atmosphere ‏تحت جو نيتروجين‎ dichloromethane ‏كلور ميثانى‎ ALS ‏ساعة - تم إضافة هيدروجين‎ ١١ ‏تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏إلى خليط‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏كربونات صوديوم مائية مشبعة‎
Jug ‏بعد‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ Ab ‏التفاعل وتم عمل إستخلاص مع‎ ٠ a aly ‏الطبقة العضوية بماء بحر مشسبع ثم تجفيفها على سلفات صوديوم‎ .anhydrous sodium sulfate
Yyay
AY
‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى مركب العنوان‎ . ‏جم ومنتج هام كزيت‎ 8 ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] 74 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
[0145] (1d) [2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[ 1,2 ,4Joxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester
[0146] [Chemical Formula 24] = ‏ل ما تا ا‎ A re
TTT 3
May og ~F
RO 01 ¢ 7 & { 2 ‏و 5.54 مللى لتر‎ 2.4,6-collidine ‏كوليدين‎ LEY ‏بعض اضافة 5.85 الى لتر من‎ ‏ميثول ميثوكسى‎ AB 0.6 ‏جم من ؟- (؟- فلورو‎ AAT ‏من كلورو فورمات إلى محلول‎ ٠ ‏فينيل ) -7- [ 4- )0— ميثيل - [ 4.7.9 ] اوكسا ديازول -*- يل) فينيل أمينو ] إستر‎ methyl chloroformate to a solution of 8.89 ‏ع‎ of 2-(2-fluoro- ‏مينيل حمض ثيو أسيتاميديك‎ َ 4.5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏لتر من الطولوين‎ Ae Yeo ‏فى‎ yl)phenylamino]thioacetimidic acid methyl ester nitrogen atmosphere ‏ساعة تحت جو نيتروجين‎ YA ‏تم تقليب الخليط عند 6 هم لمدة‎ toluene ٠ ‏مخفف وتم إجراء‎ hydrochloric acid ‏بعد تبريد خليط التفاعل ثم اضافة حمض هيدروكلوريك‎ ‏تم غسل الطبقة العضوية بالماء وماء ملح مشبع‎ ethyl acetate ‏إستخلاصه مع أسيتات إيثيل‎ . anhydrous sodium sulfate ‏وبعد ذلك جففت فوق سلفات صوديوم لا مائية‎ ‏تم تنقية‎ Jie ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز_المرشح تحت ضغط‎ - ‏الراسب بواسطة مطياف عمود جيلاتين سيليكا "أسيتات أيثيل - عيبتات‎ *
Yyay
AA
‏لكى يعطى مركب العنوان‎ silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) . ‏(017؛جم) خليط متمائثل كراسب اصفر فاتح‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [ Yo ‏الصيغة الكيميائة‎ [ "H-NMR (CDCl;) Two isomers: 6 2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.62 (s, 3H)3.82 (s, 3H)3.93 (s, 3H)6.61 (d, J=12.4Hz, 1H)7.10 (d, J=6.8Hz, 2H)7.44 (d, J=6.8Hz, 1H)8.01 (d, J=6.8Hz, 2H) 2.48 (s, 3H)2.62 (s, 3H)3.59 (s, 3H)3.64 (s, 3H)3.93 (s, 3H)6.47 (d, J=10.4Hz, 1H)6.49 (d, J=6.0Hz, 1H)6.83 (d, J=8.4Hz, 2H)7.89 (d, J=8.4Hz, 2H)
[0147] (1e) 2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yDphenylimino]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid
[0148] [Chemical Formula 25]
HE 7 ‏ة‎ :
Ie
NN srg blyA ED > + ‏ب‎ Hoe ‏ب‎ ‏سا‎ 0 J ‏ب‎ H
Lr ‏ع‎ Hy ‏الى سح‎ i | a ‏هيدروكلوريد حمض هيدروازينو بنزويك‎ -١ ‏بعد إضافة 7460 مللى جم من‎ ‏مللى لتر من ثلاثقى ايثيل أمين‎ ٠.198 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride Ye ‏مللى جم من [ ؟- ( ”- فلورو - 5.4 ثتائى ميثوكسى‎ ٠٠٠ ‏إلى محلول‎ triethylamine -١- ] ‏فينيل ) = [ = ( #- ميثيل - [ 7.1 ] أوكساديازول -#- يل ) فينيل أغيمينو‎ ]2-)2-000:0-4,5- ‏ميثيل سالفونيل إيثيل إيدين ] استرميثيل حمض كرباميك‎ dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏ثشائى‎ NN ‏مللى لتر من‎ ٠١ ‏فى‎ methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester | ٠ .N,N-dimethylformamide ‏ميثيل فورماميد‎ ‏ساعة تحت جو نيتروجينى‎ VY ‏درجة لمدة‎ AC mie ‏تم تقليب الخليط‎ DMF ‏يلى‎ Lad
PH ‏بعد تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة يتم اضافة حمض هيدروكلوريد مخفف‎
كم ‎EF‏ وتم عمل إستخراج مع أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ بعد ذلك تم غسيل الطبقة العضوية بحمض هيدروكليك ‎hydrochloric acid‏ مخفف ‎£-V PH‏ وماء بحر مشبع وجفف فوق سلفات صوديوم غير مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ - تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل - تم تنقية الراسب بواسطة مطياف عمود جيلاتين سليكا ‎NAM‏ 'ميثانول — * أسيتات إيثيل" ‎Silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate)‏ يعطى مركب العنوان 0.48 مللى جم - كصلب أصفر فاتح . رئين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ¥7 ] ‎(s, 3113.71 (s, 313.75 (s, 31106.65 (d, J=10.8Hz, 1H)6.93‏ 2.62 ق(0ويوق) ‎"H-NMR‏ ‎(d, ¥=5.5Hz, 1H)6.95 (d, J=8.7Hz, 2H)7.53 (td, J=8.2,1.3Hz, 1H)7.54 (dd,‏ ‎J=8.2.1.3Hz, 1H)7.66 (td, J=8.2,1.3Hz, 1H)7.88 (d, J=8.7Hz, 2H)7.97 (dd,‏ ‎J=8.2,1.3Hz, 1H)‏ ‎(1f) 2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-‏ ]0149[ ‎yl)phenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid‏ ‎vo‏ ‎[Chemical Formula 26}‏ ]150 0[ ‎md 3‏ ا لاتحي ‎PE‏ ‎fy 1 pl 0 ْ |‏ سي ص التي بيد ‎i‏ ‎ge‏ ِ 0 - واس 0 لا 0 ا | ّ ‎sodium cyanotrihydroborate‏ و ‎١١١4‏ مللى لتر من حمض الأستيك و ‎Vo‏ جم من 20538 إلى محلول ‎oF‏ مللى جم من ‎FY] =X‏ ؟- فلورو - 5.4 ‎Sb‏ ميثوؤكسى فينيل [4 - )0— ميثيل - [ 4.7.1 ] أوكسا ديازول -؟- يل) فينيل ‎saad‏ ] ميثيل ) - 8 اوكسو 0.4 ‎Sb‏ هيدرو - [ ‎4.7.١‏ ] تريازول ‎(LV‏ حمض بنزويك ‎Yyay‏
‎2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylimino]methyl }-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid‏ فى ‎Ee‏ ‎A‏ لتر ميثانول ‎.methanol‏ ‎١ : ١ = THF‏ مذيب مخلوط ثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 © ساعة بعد ذلك ‎Gla ١.9‏ لتر من حمض هيدروكلوريك ‎NO hydrochloric acid‏ تم إضافتها وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎٠١ sad‏ دقائق تم اضافة اسيثات ‎Jay‏ ‎ethyl acetate‏ والماء وثم عمل ترشيح بسيليت ‎celite‏ وثم إستخراج الطبقة ‎a alll‏ مع 0© ‎le‏ لتر من أسيتات الإيثيل وجففت فوق سلفات صوديوم غير ‎gle‏ ‎anhydrous sodium sulfate‏ تم ترشيح العامل المجفف وتركيز المرشح عند ضغط مقلل مقابل ‎٠‏ وتم تنقية الراسب بواسطة مطيفا عمود جيلاتين سيليكا ‎NAM‏ (ميثانول - أسيتات - إيثيل) ‎(methanol-ethyl acetate)‏ لكى يعطى مركب العنوان ‎5٠4‏ مللى ‎(p>‏ كراسب أصفر فاتح . رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎[YY‏ ‎"H-NMR (CD;0D)3 2.59 (s, 3H)3.78 (s, 3H)3.82 (s, 3115.89 (s, 1H)6.81 (d, J=8.8Hz,‏ ‎(d, J=11.1Hz, 1H)7.08 (d, J=6.7Hz, 1H)7.44-7.49 (m, 2H)7.60 (t, J=8.1Hz,‏ 2117684 ‎1H)7.79 (d, J=8.8Hz, 2H)7.92 (d, J=8.1Hz, 1H)‏ ‎(1g) 2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5-‏ ]0151[ ‎dimethoxyphenyl)methyl] -5-0x0-4,5-dihydro-{1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid‏ ‎trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 27] :‏ ]0152[ ص ‎HO: 5%‏ > ‎bei‏ ‏مال مالي ‎Hie Bs‏ 1 + سح ال 0 ‎SS‏ ‏ا ا بق م ‎HH.
IJ 0 a‏ ارول ‎Lo‏ ‏2 لس 13 1 5 ا * ‎Yyay‏
( ‏مللى جم من = ؟-‎ ١ ‏مللى جم من بودرة حديد إلى محلول‎ ٠١١ ‏بعد اضافة‎ “Y= ‏اوكساويازول‎ ] 4.70٠ [ - ‏فلورو - 5.4 ثنائى ميثوكسى فينيل ) - [ ؛- ( ميثيل‎ -7( ‏هيدرو [ 5.7.1 ] تزيازول حمض بنزويك‎ Jet - ‏أكسو‎ —o { ‏ميثيل‎ ] sud ‏يل ) فينيل‎ 2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- 4 ‏فى‎ yDphenylamino]methyl}-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid ٠ ‏مخلوط تم‎ solvent ‏مذيب‎ ١ : ١: ١ = ‏ماء حوض أسيتك‎ methanol ‏لتر من ميثانول‎ le ‏بعد‎ nitrogen atmosphere ‏تقليب المخلوط عند 558 م لمدة 46 ساعة تحت جو نيتروجينى:‎ ‏ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة مطياف سائل عكسى الطول (عالى الأداء) أسيتو‎ ‏لكى‎ (trifluoroacetic acid ‏حمض ثلاثي فليورو أسيتيك‎ 7٠.1 ‏ماء‎ - acetonitrile ‏نيتريل‎ ‎. ‏يعطى 9 مللى جم من المركب المعنون‎ Vo ‏رئين نووى مغناطيسى‎ [YA ‏الصيغة الكيميائية‎ ] "H-NMR (CDsOD)$ 3.80 (s, 3H)3.84 (s, 3H)5.95 (s, 1H)6.86 (d, J=11.2Hz, 1H)6.87 (d, J=8.9Hz, 2H)7.05 (d, J=6.6Hz, 1H)7.48 (dd, J=8.1,1.1Hz, 1H)7.50 (td,
J=8Y¢1.1Hz, 1H)7.64 (d, J=8.9Hz, 2H)7.53 (td, J=8.1,1.5Hz, 1H)7.97 (dd,
J=8.1,1.5Hz, 1H)
Mass spectrum (ESD)m/z: 507 (M+H)"
[0153] (1h) (RR) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5- dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid acetate
Yo [0154] [Chemical Formula 28] o TE : a
A J y=
N-M “en, H x 1 ‏حر‎ ‎or ‎Hell i 5 = ‏ع‎ ‎HAA ‏ب‎ 7 3 Qu, ‏سم قطر‎ oY : ‏حجم عمود‎ ( A CHIRALPAK™ AD " ‏شير الباك " علامة تجارية‎ ‏المحدودة - طول‎ Daicel Chemical ‏سم طول المصنع صناعات ديسل الكيمياوية‎ Yo *
تل متحرك : ‎—Y‏ بروبأنول ‎2-propanol‏ / هكسان ‎١ = hexane‏ 9 و ‎7٠.١‏ حمض ثلاثيى فلورو ‎J‏ سيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ معدل 9 مللى لتر / الدقيقة ) تم إستخدام التحليل البصرى لأجل 1 مللى جم من = ( © [ ( ؛- كاربا مييدويل فينيل أمينو ) — [ 7- فلورو - 5.4 ثنائى ميثوكسى ‎did‏ ميثيل ] ‎—o-0‏ أوكسو 4.©- ثنائى هيدرو - [ 5.701 ] تريازول ‎-١-‏ يل ] ‎oo‏ ثلاثى فلورو أسيتات حمض بنزويك ‎2-{3[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5-‏ ‎dimethoxyphenyl)methyl]-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl ( benzoic acid‏ ‎trifluoroacetate‏ ) زمن حجز الجزء الأول ‎VV‏ و زمن حجز الجزء الثانى ‎vv:‏ دقيقة ( . تم إضافة ثلاثي ‎Ji‏ الأمين ‎Triethylamine‏ للحصول على الجزء الثاني وتم تركيز الخليط تحت ضغط ‎Jie‏ وتم 488 المحلول بواسطة مطياف سائل عكسى الطور عالى الأداء ‎٠‏ (اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ‎700٠‏ حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لكى يعطى الجزء الثانى ( 4.4 مللى جم ) من مركب العنوان . رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎[Yd‏ ‎Example 2: (R) and (S)-4-({(2-fluoro-3.5-dimethoxyphenyl)-[5-0x0-1-(1-‏ ]0155[ ‎oxyp¥ridin-2-yl1)-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl methyl }amino)benzamidine‏ ‎acetate‏ ‎(2a) 4-{[cyano-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)methylJamino } benzonitrile‏ ]0156[ ‎[Chemical Formula 29]‏ ]0157[ ‎HN‏ ‎SN‏ ‎A ~~ F‏ نا" ‎WE‏ ‎we he's}‏
‎٠‏ 7 أ بعد إضافة ‎NYY‏ جم من ؛- أمينو بنزونيتريل ‎CAS [ 4-aminobenzonitrile‏ رقم ‎٠.57 ] AVY-VE-O‏ جم من ؟- فلورو — .© ‎A‏ ميثوكسى بزالدهين ‎2-fluoro-3,5-‏ ‎CAS | dimethoxybenzaldehyde‏ رق ‎١١744 -ال١ -١‏ ] و ١٠جم‏ من ‎Y.VY sMS3A‏ av
مللى لتر من سيانيد ثلاثى ميثيل سيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ إلى محلول ‎٠.146‏ جم من 3 فى ‎٠١‏ مللى لتر من ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ ¢ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dels Yo‏ بعد ذلك إضافة ‎٠٠٠‏ مللى لتر من أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ و ‎Yao‏ مللى لتر من الماء لخليط
‎eo‏ التفاعل تم ترشيحه خلال سيليت ‎celite‏ وتم غسل السيليبت مع 500 مللى لتر من أسيتات ‎Jay)‏ تم إتحاد الطبقات العضوية وجففت فوق سلفات ماغنسييوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتم ترشيح العامل المجفف وتركيز المرشيح تحت ضغط
‏مقلل وتم تنقية الراسب بواسطة مطياف عمود جيلاتين سيليكا "أسيتات إيثيل هيبتان) ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ لكى يعطى مركب العنوان
‎. ‏كصلب أبيض‎ (aa¥.0q) 0٠ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] ٠ ‏الصيغة الكيميائية‎ [
‎"H-NMR (CDCl5)5 3.83 (s, 3113.89 (s, 3114.52 (d, J=7.5Hz, 1115.61 (d, J=7.5Hz, 1H)6.59-6.65 (m, 2H)6.77 (d, J=9.0Hz, 2H)7.54 (d, J=9.0Hz, 2H)
‎[0158] (2b) 2-(4-cyanophenylamino)-2-(2-fluoro-3 ,5-dimethoxyphenyl)thioacetamide
‎[Chemical Formula 30]‏ ]0159[ ب" ‎A‏ ّْ 01 = ضح و ‎Be‏ صب ‎٠‏ بعد إضافة ‎VEY‏ مللى_لتر من 770 محلول_مائى من كبريتيد الأمنيوم ‎ammonium sulfide‏ إلى محلول من 7.84 جم من ؛- ( ( سيانو - ‎YY‏ - فلورو و ¥.0— ثنائى ‎Ss‏ فينيل ) ميثيل ] أمينو { بنزوينتريل ‎4-{[cyano-(2-fluoro-3,5-‏ ْ ‎dimethoxyphenyl)methyl]amino}benzonitrile‏ فى ‎٠١‏ _مللى لتر ميثاتول ‎:methanol‏ q¢ ‏مخلوط وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 176 ساعة عند درجة‎ solvent ‏مذيب‎ ١ : ‏؟‎ = THF ‏محلول مائى من كبريتيد‎ 77١0 ‏لتر من‎ le ١4.7 ‏حرارة الغرفة - بعد ذلك تم اضافة‎ - ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛؟ ساعة‎ ammonium sulfide ‏الأمونيوم‎ ‏مللى لتر من‎ 800 ethyl acetate ‏لتر من أسيتات الإيثيل‎ Je ©٠0٠0 ‏بعد ذلك تم إضافة‎ ‏مللى لتر ماء وبعد ذلك مرة‎ Yoo ‏الماء لخليط التفاعل وثم غسل الطبقة العضوية مرثين مع‎ ° ‏مللى من ماء بحر مشبع . تم تجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ٠٠ ‏مع‎ ‏المجفف وتركيز المرشضح تحت ضغط‎ Jalal) ‏وتم سحب‎ anhydrous magnesium sulfate ) ‏(هيبتان - أسيتات" إيثيل‎ Sha ‏مقلل تم تنقية الراسب بواسطة مطياف فى عمود جيلاتين‎ ‏لكى يعطى مركب‎ ]١١ :V]silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate ‏فاتح.‎ Dual ‏كصلب‎ (PEN ٠.١١ ) ‏العنوان‎ Ye
FY ‏الصيغة‎ ‎[0161] [Chemical Formula 31]
Seg a Hh i YE oF
NF ‏سس‎ ‏ري ري‎ ey ‏جم من ؟- (؛-‎ Yoo) ‏إلى محلول‎ Me303BF4 ‏بعد اضافة 6.9604 جم من‎ ‏إيثوكسى فينيل ) شيو‎ Bo - ‏-؟- (؟- فللورو‎ (iad ‏ثيانو فينيل‎ ٠ 2-(4-cyanophenylamino)-2-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)thioacetamide ‏أسيتاميد‎ ‏تم تقليب‎ nitrogen atmosphere ‏مللى لتر من أسيتة نيتريل تحت جو نيتروجين‎ ١9. ‏فى‎ ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات بعد ذلك إضافة 560 مللى لتر‎ ‏مللى هيدروجين كربونات صوديوم مائية‎ ٠0١ ethyl acetate ‏أسيتات إيثيل‎ ٠٠١ ‏الطبقة العضوية مع‎ Jue ‏وتم‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏مشضبعة‎ ٠ q0 ‏مللى لتر بحر مشبع ثم تجفيف الخليط فوق سلفات ماغتنسيوم ا‎ ٠5و‎ ela ‏مللى لتر‎ ‏وتم سحب العامل المجفف تم تركيز المرشح تحت‎ anhydrous magnesium sulfate ‏مائنية‎ ‏جم) كصلب أصفر فاتح.‎ Y.00) ‏ضغط مقلل لكى يعطى مركب العنوان‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [YY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 0 "H-NMR (CDCls)8 2.33 (s, 3H)3.73 (s, 313.88 (s, 3H)5.46 (d, J=5.4Hz, 1H)5.91 (brs, 1H)6.41 (dd, J=3.9,3.2Hz, 1H)6.50 (dd, J=6.8,3.2Hz, 1H)6.60 (d, J=9.1Hz, 2H)7.41 (d, J=9.1Hz, 2H)
[0162] (2d) 2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)thioacetimidic acid'methyl ester
[0163] [Chemical Formula 32] me WB he , 2 Re ee TH
OG
NE ‏ت-‎ Aa, py 0 ‏م‎ 9 . ٠.١5 ‏إلى محلول‎ manganese dioxide ‏بعد إضافة 90.£ جم ثانى أوكسيد المنجنيز‎ ‏جم من ؟- (؛- سيانو فينيل أمينو) -7- (7- فلورو - “.0 ثنائى ميثو أوكس فينيل) استر‎ 2-(4-cyanophenylamino)-2-(2-fluoro-3,5- ‏حمض ثبو أسيتميديك‎ Je Vo ‏مللى لتر من أسيتات الإيثيل‎ ٠ ‏في‎ dimethoxyphenyl)thioacetimidic acid methyl ester ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات — تم ترشيح خليط‎ ethyl acetate ‏مللى لتر وأسيتات إثيل وتم إتحاد‎ ©٠060 ‏وتم غسل السيليت مع‎ celite ‏التفاعل خلال سيليت‎
PEN ٠.١١ ) ‏ثم الحصول على مركب العنوان‎ Nea ‏الطبقات العضوية وتركيزها تحثت ضغط‎ . ‏كصلب أصفر فاتح‎ ٠ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] ‏الصيغة الكيميائية ؟؟‎ [ 0 249 (s, 3H)3.68 (s, 3113.82 (s, 3H)6.01 (dd, J=3.5,3.1Hz, 1H)6.51 (dd,
J=7.0,3.1Hz, 1H)6.85 (d, J=8.5Hz, 2H)7.50 (d, J=8.5Hz, 2H)
‎[2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-‏ )2¢( ]0164[ ‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 33]‏ ]0165[ ‎™g 7‏ . ض »> همي ال اي 1 .1 ِ م . ض © 3 بعد إضافة 7.99 مللى لتر من 1.4.7 كوليدين ‎2.4.6-collidine‏ و ‎٠١4‏ مللى لتر : من كلورو فورومات ‎methyl chloroformate Jie‏ إلى محلول ‎Yoo)‏ جم من ‎=f‏ (؛- سيانيو فينيل إيمينو) -7- (7- فلورو ‎OF‏ ثنائى ميثوكسى فينيل ) إستر ميثيل حمض نيو أسيتيمديك ‎2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3,5-dimethox yphenyl)thioacetimidic‏ ‎methyl ester ٠‏ 610 فى 80 مللى لتر من الطولوين ‎toluene‏ تم تقليب الخليط عند ‎Ao‏ درجة لمدة ‎٠١‏ ساعة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة 5060 مللى لتر من أسيتات الإيثيل ‎Yoo ethyl acetate‏ مللى 53 من 77 ‎Jone‏ ‏حمض كبريتيك مائى وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية مع ‎Ver‏ مللى لتر ماء و ‎٠٠‏ مللى لتر ماء بحر مشبع - ثم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate ٠‏ وتم سحب العامل المجفف وتم تركيز المرشح تحثت ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا "هيبتان - أسيتات إيثيل ‎((V : Y) silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى مركب العنوان )1.49 كم) كصلب أصفر فاتح . رنين نووى مغناطيسى ‎79٠٠‏ [ الصيغة الكيميائية 4 ؟ [ ‎"H-NMR (CDCl;) Two main isomers:‏ ‎(s, 3H)3.62 (s, 3H)3.66 (s, 3H)3.75 (s, 3H)6.70 (dd, J=6.6,3.3Hz, 1H)6.93 (dd,‏ 2.34 56 ‎J=4.0,3.3Hz, 1H)7.08 (d, J=8.9Hz, 2H)7.62 (d, J=8.9Hz, 2H)‏ ‎(s, 3H)3.70 (s, 3H)3.81 (s, 3H)3.84 (s, 3H)6.15 (t, J=3.3Hz, 1H)6.51 (dd,‏ 2.46 5 ‎J=7¥23.3Hz, 1H)6.82 (d, J=8.7Hz, 2H)7.49 (d, J=8.7Hz, 2H)‏
‎2f) 4-( (2-fluoro-3 ,5-dimethoxyphenyl)-[5-oxo-1-(1-oxypyridin-2-yl)-4,5-‏ ]166 0 ‎dihydro-1H-[1,24]triazol-3-ylJmethyl } amino)benzonitrile‏ ‎[Chemical Formula 34]‏ ]0167[ 4% ‎"a‏ ‏م ‎PN A‏ ض مر حاص ° ا ّ| بعد إضافة ‎#١‏ مللى جم من ‎-١(‏ أوكسى بيريدين -؟- يل ) هيدرازين ‎(1-oxypyridin-2-yDhydrazine‏ (مثال 02)) و ‎seo‏ مللى لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول ‎VOY‏ مللى جم من [ ‎=F‏ (؛- ثيانوفينيل إمينو )7- (-7- فلورو ‎0.F -‏ ثنائى ميثوكسى فينيل ‎-١-‏ ميثيل سلفائيل إيدين ] استر ميثيل حمض كارباميك ‎[2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1- ٠‏ ‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ فى + مللى لتر من ‎DMF‏ وتم تقليب الخليط عند ‎AS‏ درجة لمدة ‎٠١‏ ساعة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ — تم إزالة المذيب تحت ضغط مقلل وتم إذابة الراسب فى ‎Yo‏ مللى_لتر من ‎Ursa‏ ‎١ : ١ = THF. methanol‏ مذيب ‎solvent‏ مخلوط وبعد ذلك تم إضافة ‎١84‏ مللى جم ثيانو ‎Ve‏ ثلاثى هيدروبورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ و ‎٠.٠7‏ مللى لتر من حمض : الأسيتيك ‎acetic acid‏ قبل التقلب عند درجة حرارة الغرفة ‎YE sad‏ ساعة بعد ذلك ‎٠٠١‏ مللى لتر من أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ و ‎٠٠‏ مللى لتنر ماء ثم اضافتهم وتم عمل الترشيح مع سيليت ‎.celite‏ ‏تم إستخراج الطبقة المائية مع 00 مللى لتر من أسيتات الإيثيل وبعد ذلك اتخذت ‎٠٠‏ الطبقات العضوية وجففت فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتم سحب العامل المجفف وتركيز المرشيح تحت ضغط مقلل ‎(Hy‏ تنقية الراسب بواسطة
كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا "ميثانول - أسيتات ‎silica gel column Jiu‏ ‎١( chromatography (methanol-ethyl acetate‏ : 1)) لكى يعطى مركب العنوان )£1 مللى جم كزيت أصفر. رنين نووى مغناطيسى ° [ الصيغة الكيميائية ‎[Yo‏ ‎H-NMR (CD;0D)§ 3.73 (s, 3H)3.85 (s, 3H)5.94 (s, 1H)6.59 (dd, J=3.3,2.8Hz,‏ ‎1H)6.63 (dd, J=7.1,2.8Hz, 1H)6.78 (d, J=9.0Hz, 2H)7.45 (d, J=9.0Hz, 2H)7.54-7.64‏ ‎(m, 2H)7.72 (dd, J=8.5,1.9Hz, 1H)8.44 (d, J=6.6Hz, 1H)‏ ‎(2g) 4-({(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-[5-oxo-1-(1-oxypyridin-2-yl)-4,5-‏ ]0168[ ‎dihydro-1H-{1,2,4]triazol-3-yllmethyl }amino)thiobenzamide‏ ‎[Chemical Formula 35]‏ ]0169[ ‎of)‏ ‎AY‏ ‏اط ‎Fog‏ ‎I “orang‏ بعد إضافة ‎١11‏ مللى_لتر من 770 محلول_مائى ‎Ge‏ كبريتيد أمونيوم ‎ammonium sulfide ٠‏ و ‎١.١/4‏ مللى لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول ‎4١‏ ‎lle‏ جم من ؛- ((( 7- فلورو “.©- ثنائى ميثوكسى فينيل ) - [ ©- أوكسو ‎-١( -١-‏ أوكسى بيريدين -7- ييل ) = ‎oof‏ ثنائى هيدرو -111- [7.1.؛] تم بازول -؟- يل ] ميثيل { أمينو ) بنزونيزيل ‎4-({(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-[5-0xo-1-(1-oxypyridin-2-yl)-‏ ‎JA VA 4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl}methyl }amino)benzonitrile‏ لتر من ا ‎٠‏ . بيريدين ‎pyridine‏ تم تقليب الخليط عند ‎١‏ درجة ‎١١ sad‏ ساعة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريد خليط التفاعل تم إزالة المذيب تحت ضغط مقلل - تم إذابة الراسب فى © مللى لتر من الميثانول ‎methanol‏ و ‎١‏ مللى لتر من ثنائى ميثيل سالفوكسيد
‎Led) dimethylsulfoxide‏ يلى ‎(DMSP‏ وتم ترشيح المحلول خلال سيليت تم تنقية المرشح بواسطة كروموتورجاف سائل ‎liquid chromatography‏ عكس الطور ‎Je‏ الأداء (أسيتو نيتريل ‎ele acetonitrile‏ و ‎70.1١‏ حمض ثلاثى فلورو أسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏ لكى ‎(any‏ مركب العنوان ‎(pa (Ale YY)‏ كصلب أصفر فاتح . 8 رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ¥1 ] ‎١‏ ‎(s, 313.85 (s, 3115.95 (s, 1H)6.61-6.64 (m, 2H)6.69 (d,‏ 3.73 #رصويو) ‎"H-NMR‏ ‎J=9.5Hz, 2H)7.75-7.64 (m, 2H)7.72 (dd, J=7.5,1.8Hz, 1H)7.85 (d, J=9.5Hz, 2H)8.45‏ ‎(dd, J=5.5,1.0Hz, 1H)‏ ‎2h) 4-({(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-[5-oxo-1-(1 -oxypyridin-2-yl)-4,5-‏ ]0170[ ‎dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl methyl } amino)benzamidine trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 36]‏ ]0171[ مص 1 ‎Fa ree : 3‏ ‎py 20 jo‏ ‎F wy‏ ‎A 5 0‏ 1 م ‎i‏ ‎A Pr.‏ جا ‎be sey‏ بعد إضافة ‎٠.44‏ مللى لتر من محلول أسيتونيتريل ‎٠.١ acetonitrile‏ 11 من ‎Me30+BF4 Ve‏ إلى محلول ‎YY‏ مللى جم من ؛- (((7”- فلورو ‎AE OLY‏ ميثوكسى أوكسى فينيل ) - ]0— أوكسو ‎-١( -١-‏ اوكسى بيريدين -؟"- يل) - 5.4 ثائى هيدرو -111- [.؛كي ‎debs‏ -*- يل [ ميثيل { أمينو ) ثير بنزاميد ‎4-({(2-fluoro-3,5-‏ ‎dimethoxyphenyl)-[5-oxo-1-(1-oxypyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-‏ ‎yllmethyl }amino)thiobenzamide‏ فى © مللى لتر من أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ تحت جو ‎Ye‏ نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات . تم إزالة المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط مقلل وتم إذابة الراسب فى ‎٠.‏ مللى لتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ و ‎١‏ مللى من = بزوبانول ‎2-propanol‏ و ‎VA‏ ميكرو لتر
Yeo ‏تم إضافته — تم‎ 1,1,3,3-tetramethyldisilazane ‏رباعى ميثيل ثنائى سلازان‎ - VY ‏من‎ ‎٠١ ‏درجة لمدة 1 ساعة تحت بونيتروجين تم برد وتم إضافة‎ Ao ‏تقليب خليط التفاعل عند‎ ‏تم تركيز المذيب وتنقية‎ - wrifluoroacetic acid ‏ميكرو لتر من حمض رباعى فلورو أسيتيك‎ ‏الأداء‎ Me ‏عكس الطور‎ liquid chromatography ‏الراسب بواسطة كروموتوغراف سائل‎ ‏لكى‎ (trifluoroacetic acid ‏حمض رباعى فلورو أستيك‎ +.) ele - acetonitrile ‏(اسيتونيتريل‎ © ‏كصلب أبيض.‎ (pa ‏يعطى مركب معنون (7.9 مللى‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] vV ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ْ 'H.NMR ‏#ر«صميصسا‎ 3.74 ) 313.86 (s, 3H)5.99 (s, 1106.60 (dd, J=3.9,3.0Hz, 1117566 (dd, J=6.8,3.0Hz 1H)6.86 (d, J=9.0Hz, 2H)7.58-7.65 (m, 2H)7.63 (d,
J=9.0Hz, 2H)7.74 (dd, ]=8.0,2.4Hz, 1H)8.47 (dd, J=5.2,1.5Hz, 1H)
Mass spectrum (EST)m/z: 480 (M+H)"
[0172] (21) (R) and (S)-4-({(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-[ 5-oxo0-1-(1-oxypyridin- 2-y1)-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yllmethyl } amino)benzamidine acetate yo
[0173] [Chemical Formula 37] 0 ‏مج‎ NL)
CoH ‏ودر @ ع‎
ETN wn AL pr : ‏ونا‎ A 0 et 0 ‏للتحليل البصرى لأجل‎ ٠٠٠١ - OA SUMICHIRAL ‏تم إستخدام عمود سوميثيرال‎ -١- ‏أوكسو‎ =O] - ‏فلورو - 0 ثنائى ميثوكسى فينيل)‎ -7 JH] ‏مللى جم من ؛-‎ TO ) ‏يل ] ميثيل‎ -١- ‏تريازول‎ ]4.701[ - TH ‏أوكسى بيريدين -7- يل) ؛.*- ثنائى هيدرو‎ ٠ 4-({(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-[5-0x0-1-(1- ‏أمينو ] ثلاثى فلورو أسيتات بنزاميدين‎ ‏الجطاعد 1[ ال1,2,4[201-3-2]-113 -وعل لوطت -4,5- (2-71-ستل نومره‎ }amino)benzamidine
: ٠١١ ‎trifluoroacetate‏ وتم الحصول على الجزء الأول ‎ALY)‏ مللى جم) لمركب العنوان كصلب ‏رئين نووى مغناطيسى ‎[YA ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 'H-RMR ‏قرطميص)‎ 3.74 (s, 313.86 (s, 315.97 (s, 116.61 (dd, J=3.9,3.0Hz, 1H)6.63 (dd, J=6.8,3.0Hz 1H)6.82 (d, J=9.0Hz, 2H)7.54 (td, J=7.2,2.0Hz, 1H)7.61 (d,
J=9.0Hz, 2H)7.61-7.63 (m, 1H)7.69 (dd, J=7.2,2.0Hz, 1H)8.43 (d, J=6.8Hz, 1H)
HPLC retention time: 8 min
[0174] (2j) (1-oxypyridin-2-yl)hydrazine ١ [0175] [Chemical Formula 38]
FY or i Ny ‏م 0 رم‎ ِ © ‏و‎ ‏بعد إضافة “> مللى لتر من أحادى هيدرات الهيدرازين ‎hydrazine monohydrate‏ إلى ‎٠.676‏ مللى لتر من ؟- كلوروبيرويدين - ‎N‏ - هيدروكلوريد أوكسيد ‎2-chloropyridine N-oxide hydrochloride‏ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعى تم تركيب الخليط تحت ضغط مقلل وتم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا ‎NAM‏ (ميثانول — أسيتات إيئيل) ‎silica gel column‏ ‎chromatography (methanol-ethyl acetate‏ لكى يعطى مركب العنوان ‎lle YYA)‏ جم) ‏رنين نووى مغناطيسي ‎] ‏الصيغة الكيميائية 9؟‎ [ Ye "H-NMR (CDs0D)3 6.70 (td, J=8.3,1.5Hz, 1H)7.33 (ddd, J=8.3,1.2,0.6Hz, 1H)7.46 (ddd, J=8.3,7.1,1.2Hz, 1H)8.00 (ddd, J=7.1,1.5,0.6Hz, 1H)
[0176] Example 3: (R) and (S)-4-({[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]- (5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yDhnlethyl }amino)benzamidine acetate
[0177] (3a) (2-fluoro-5-methoxyphenoxy)triisopropylsilane
[0178] [Chemical Formula 39]
Yyay
٠١ ‏لد اا‎ : ‏رات‎ ‎ney + ‏فلورو -؟- ميثوكسى‎ -١ ‏محتوى على )00 .من‎ THE ‏مللى لتر محلول‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ‏بنتاميثيل ثنائى إيثيل‎ NTNU NY, NSN ‏جم من‎ ١٠١ ‏و‎ 1-fluoro-4-methoxybenzene ‏بنزين‎ ‏مللى ض‎ You ‏تم إضافة قطرات‎ NNN'N',N"-pentamethyldiethylenetriamine ‏إينتيريامين‎ ‏خلال فترة‎ (hexane ‏محللو هكسان‎ 14 7.17( n-butyllithium ‏بيوتيل ليثيوم‎ N - ‏لتر من‎ © ‏بعد التقليب لمدة ؟‎ nitrogen atmosphere ‏دقيقة وعند -4/ا درجة تحت جو نيتروجينى‎ Ye ‏لتر من ثلاثي ميثيل البورات‎ lle ٠٠١ ‏درجة وتم اضافة‎ Vem ‏و‎ ١/46 ‏ساعات عند بين‎ ‏درجة حرارة خليط التفاعل تم رفعها ببطء إلى درجة حرارة الغرفة بعد‎ trimethyl borate 79.6 ‏مللى لتر من‎ Vo acetic acid ‏لتر من حمض أسيتيك‎ le 0 ‏ذلك تم إضافة‎ ‏وتم تقليب الخليط طوال الليل‎ aqueous hydrogen peroxide ‏بيروكسيد هيدروجين مائى‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة - ثم تم إضافة الماء إلى خليط التفاعل وبعد ذلك تم إستخراجه مع‎ cll ‏وجفف فوق‎ ethyl acetate ‏_واسيتات الإيثيل‎ hexane ‏خليط .من الهكسان‎ ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز‎ - anhydrous magnesium sulfate ‏لا مائية‎ a git le ‏فلورو -77؟- هيدروكسى‎ -١ ‏المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى منتج خام من‎ ‏جم) كصلب‎ 10.04) 1-fluoro-2-hydroxy-4-methoxybenzene ‏بنزين‎ Sue —¢— Ve . ‏أبيض‎ ‏وبعد ذلك تم إضافة 560 جم من‎ DMF ‏مللى لتر من‎ ©٠060 ‏تم إذابة المركب فى‎ ‏ثلاثى أيزو برويل سيلان‎ ورولك‎ oe ‏جم‎ Ae ‏و‎ imidazole . ‏إيميدازول‎ ‏وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتم‎ chlorotriisopropylsilane ‏إضافة الماء على خليط التفاعل وتم إجراء الإستخراج مع 1 إثير بيوتيل ميثيل - تم إتحاد‎ Ye
٠١ ‏وماء ملح‎ hydrochloric acid ‏الطبقات العضوية وغسلت مع 0.+ !1 حمض هيدروكلوريك‎ ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ anhydrous magnesium sulfate ) ‏إثير ميثيل بيوتيل — هيبتان‎ T ‏تم تنقية الراسب بواسطة كروموتجراف عمود جيلاتين سيليكا‎ ‏مركب‎ hay ‏لكى‎ silica gel column chromatography (t-butyl methyl ether-heptane) ° . ‏جم) كزيت‎ ١7.0 4( ‏العنوان‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] 56 ‏الصيغة الكيميائية‎ "H-NMR ‏قزيلومه)‎ 1.11 (d, J=7.2Hz, 18H)1.23-1.32 (m, 3113.75 )5 3H)6.39 (dt,
J=2.8; 8.8Hz, 1H)6.50 (dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H)6.93 (dd, J=8.0, 10.4Hz, 1H)
[0179] (3b) 2-fluoro-5-methoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde
[0180] [Chemical Formula 40]
Say k ‏ض‎ ‏لإا اس‎ fo ‏ابدا صنو‎ —0— ‏فلورو‎ -Y ) ‏جم من‎ ١١ ‏م مللى لتر محتوى على‎ THF ‏إلى محلول‎ @fluoro-5- | ‏ميثوكسى | فينوكسى) | ثلاثى | أيزو بروبيل سيلان‎ ١٠ - ‏اير اير لايح‎ UN, N ‏جم من - خماسى‎ ١٠١ ‏و‎ methoxyphenoxy)triisopropylsilane ‏تم‎ — N,N,N',N',N"-pentamethyldiethylenetriamine ‏إيثيل ثلاثى الأمين‎ EB ‏خماسى ميثيل‎ ‏محلول‎ MY.) n-butyllithium ‏لتر من 7<- بيوتيل ليثيوم‎ lle 1560 ‏تقطيرياً‎ k ‏إضافة‎ ‏دقيقة وعند ل م بعد التقليب لمدة ؟ ساعات عند ١٠م تم‎ ٠٠ ‏خلال فترة‎ (hexane ‏هكسان‎ ‏فورميل فورمالين 06نا10000:710000 - تم رفع درجة‎ - N ‏لتر من‎ lle Vo ‏اضافة‎ ٠ ‏حمض هيدروكلوريك‎ N1 ‏حرارة الخليط ببطء إلى 1 درجة — بعد ذلك ثم إضافة‎ ‏إلى خليط التفاعل خلال التبريد على الثلج وبعد ذلك تم إستخلاص الخليط‎ hydrochloric acid
Yyay
Yet ‏إثير بيوتيل ميثيل وجفف فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ T ‏و‎ hexane ‏مع خليط من الهكسان‎ ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط‎ — anhydrous magnesium sulfate ‏إيثرمثيل بيوتيل - هيبتان)‎ - T) ‏مقلل تم تنقية الراسب كروموتجراف عمود جيلاتين سيليكا‎ ‏وعثااه لكى يعطى مركب‎ gel column chromatography (t-butyl methyl ether-heptane) . ‏جم) كزيت‎ VAT) ‏العنوان‎ 0 ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] 4١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR (CDCl3)8 1.11 (d, J=7.2Hz, 18H)1.22-1.35 (m, 31103.80 ), 7 (dd,
J=2.8, 7.2Hz, 1H)6.87 (dd, J=3.2, 4.0Hz, 1H)10.33 (s, 1H)
[0181] (3¢) (2-fluoro-5-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile
[0182] [Chemical Formula 41] = i Fl rm Ma ‏ا‎ ‎CTT, ‎£5 YY LL
Sams] og et ’ 0 / 7 hw ‏بعد إضافة 5.49 جم من 4- )0— مثيل - [ 5.7.1 [ أوكساديازول -7- يل ) فينيل‎ ‏من ؟- فلورو -ه-‎ ٠٠١١ 4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏أمين‎ yo 2-fluoro-5-methoxy-3- ‏بروبيل سيلانيل أوكسى بنز الدهيد‎ sd ‏ثلاثى‎ Y= ‏ميثوكسى‎ ‏لتر من سيانيد‎ Me TY ‏و‎ MS3A ‏جم من‎ ٠١ triisopropylsilanyloxybenzaldehyde ٠٠١ ‏فى‎ YDOTF)3 ‏جم‎ ٠.54 ‏إلى محلول من‎ trimethylsilyl cyanide ‏ميثيل سيليل‎ SOB ‏تحت جو نيتروين تم تقليب الخليط لمدة ؟‎ dichloromethane ‏مللى لتر من ثنائى كلورو ميثان‎ ‏إلى خليط التفاعل وتم‎ ethyl acetate ‏عند درجة حرارة الغرفة وتم إضافة أسيتات الإيثيل‎ Jf ٠ anhydrous ‏إجراء الغسل مع الماء وتم تجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات ماغنسيوم لا ماثية‎ ‏وتم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل - تم تنقية‎ magnesium sulfate
Yyay
١ 2 O silica gel ‏الراسب بواسطة كروموتوراجف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل - هيبتان)‎ ‏لكى يعطى مركب العنوان (9.01 جم‎ column chromatography (heptane-ethyl acetate ‏رئين نووى مغناطيسى‎ ] 47 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ : "H-NMR (CDCl5)8 1.10 (d, J=8.4Hz, 18H)1.22-1.31 (m, 3H)2.62 (s, 3H)3.78 (s, 3H)4.32 (brd, J=6.8Hz, 1H)5.62 (d, J=6.8Hz, 1H)6.57 (dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H)6.67 (dd, J=2.8, 4.4Hz, 1H)6.82 (d, J=8.8Hz, 2H)7.96 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0183] (3d) [2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2¥]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester
[0184] [Chemical Formula 42] 57 0 1 ‏ا‎ ‎inp 1 ‏ةزر صرح‎
AT
Mr sald orn, 7 07 on ‏من 770 محلول مائي_من كبريتيد الأمونيوم‎ i Me 20 ‏بعد إضافة‎ ‏جم من ( "- فلورو -©- ميثوكسى -*#- ثلاثى أيزو‎ 5.0٠ ‏إلى محلول‎ ammonium sulfide ٠٠ ‏بروبيل سيلانيل أوكسى فينيل ) [؛- )0— ميثيل [ 5.701 ] أوكساويازول =( فينيل أمينو‎ (2-fluoro-5-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)-[4-(5-methyl- ‏أسيتو نيتريل‎ : ethanol ‏لتر إيثانول‎ A 4+. ‏فى‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile |ّ ¥ ‏مخلوط وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ solvent ‏مذيب‎ ١ : ‏؟‎ = THF - ethyl acetate ‏ساعات تم اضافة الماء لخليط التفاعل وإجراء الإستخراج مع أسيتات إيثيل‎ © - anhydrous magnesium sulfate ‏تم تجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ . ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ 4 ‏و‎ imidazole ‏مللى لتر 1347 تم إضافة © جم إيميدازول‎ ٠*٠ ‏تم إذابة الراسب فى‎ : ‏وتقليب خليط‎ chlorotriisopropylsilane ‏مللى لتر من كلورو وثلاثى أيزو بروبيل سيلان‎
٠١ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة حتى إكتمال التفاعل - تم إضافة الماء لخليط التفاعل‎ ‏وإجراء الإستخراج مع أسيتات وتجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات الماغنسيوم اللامائية‎ ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط‎ — anhydrous magnesium sulfate ‏مقلل لكى يعطى 7- ( 7- فلورو —0— ميثوكسى -+- ثلاثى أيزو بروبيل سيلانيل أوكسى‎ ‏-؟- [ 4- )0— ميثيل = [ 5.7.1 ] اوكا ديازول -“- يل) فينيل أمينو ي ثيو‎ 4 Jus ٠ 2-(2-fluoro-5-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)-2-[4-(S-methyl- aay . ‏جم منتج خام)‎ 58 ) [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino Jthioacetamide ‏مللى لتر من ثنائى كلورو‎ ٠٠١ ‏إلى محلول 9.785 درجة من المنتاج الخام فى‎ ‏وتم تقليب الخليط. عند درجبة‎ MeO+ BF4 ‏جم من‎ ١ ‏تم إضافة‎ dichloromethane ‏ميثان‎ ‎Al ‏تم إضافة هيدروجين كروبونات صسوديوم‎ aclu) ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏مشبعه إلى خليط التفاعل وتم أداء الإستخراج مع‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏الطبقة العضوية بماء بحر مشبع وجففت فوق سلفات‎ Jue ‏تم‎ ethyl acetate ‏أسيتات الإيغيل‎ ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح‎ anhydrous magnesium sulfate ‏ماغنسيوم لا مائية‎ ‏ثلاثى أيزو بروبيل سيلانيل‎ Y= ‏تحت ضغط مقلل لكى ؟- (7- فلورو -*- ميثوكسى‎ ‏[7.1.؟] أوكسا ديازول ميثوكسى = ثلاثى أيزو‎ - Jue -*( ‏1[؛-‎ Y= ) ‏اوكسى فينيل‎ ١ ‏بروبيل سيلانيل اوكسى فينيل ) -7- [4- )0— ميثيل - [4.7.1] اوكا ديازول -*- يل)‎ {2-(2-fluoro-5-methoxy-3- ‏شيو أسيتاميد‎ aes ‏ميثيل‎ add ] ونيمأ ‏فينيل‎ ‎triisopropylsilanyloxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‎| . ‏منتج خام‎ — methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester ‏تم‎ dichloromethane ‏مللى لتر ثنائى كلورو ميثان‎ ove ‏ف تم إذابة المنتج الخام فى‎ da ‏وتم تقليب الخليط عند‎ manganese dioxide ‏جم ثانى أكسيد ماغتسيوم‎ ٠١ ‏إضافة‎ ‎. ‏حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎
Yyay
VeV
LEY ‏ثم إضافة 9 مللى لتر من‎ toluene ‏مللى لتر طولوين‎ ٠٠ ‏تم إذابة الراسب فى‎ methyl chloroformate ‏و ؛ مللى لتر من كلورو فورمات الميثيل‎ 2.4,6-collidine ‏كوليدين‎ ‏بعد‎ nitrogen atmosphere ‏درجة تحت جو نيتروجين‎ A ‏وتم تقليب الخليط طوال الليل عند‎ ‏وتم أداء‎ 111 hydrochloric acid ‏تبريد خليط التفاعل تم إضافة حمض هيدروكلوريك‎ ‏الاطاء ثم تجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات ماغنسيوم‎ acetate ‏الإستخراج مع أسيتات إيثيل‎ oe ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت‎ anhydrous magnesium sulfate ‏لا مائية‎ - ‏ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل‎ ‏يعطى ( 7- (؟-‎ Silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate ‏هيبتان)‎ ‎- ‏ميثوكسى -#- ثلاثى أيزو بروبيل أوكسى فينيل ) -؟- [4- )= ميقيل‎ mom ‏فلورو‎ ‏ميثيل سالفونيل إيثيل أيدين ) أستر‎ -١- ] ‏1.11.؛] أوكسا ديازول -*- يل ) فينيل إيمينو‎ ٠ {2-(2-fluoro-5-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)-2-[4-(5- ‏حمض كرباميك‎ Jie methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]- 1-methylsulfanylethylidene } carbamic . ‏كصلب أصفر‎ (aa 1.77 ( acid methyl ester ‏مللى لتر‎ VY ‏وبعد ذلك‎ THF ‏مللى لتر من‎ ٠٠١ ‏جم تم إذابته فى‎ FY ‏هذا المركب‎ ‏تم إضافتهم إلى الخليط وقلب عند درجة حرارة الغرفة‎ ) THF ‏ومحلول‎ 14 ٠٠١ ( TBAF ‏.من‎ ٠ ‏إلى خليط‎ aqueous ammonium chloride ‏لمدة ساعة تم اضافة كلوريد أموينوم مائية مشبعة‎ ‏وجففت الطبقة العضوية فوق‎ ethyl acetate ‏التفاعل وتم أداء الإستخراج مع أسيتات الإيثيل‎ ‏سلفات ماغسيوم لا مائية - تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل تم‎ ‏تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا اسيتات إيثيل هيبتان)‎ ‏لكى يعطئة مركب العنوان‎ silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate ٠ . ‏جم خليط أيومرى ) كصلب أصفر فاتح‎ ¥.4) ‏رنين نووى مغناطيسى‎ yvay
YA
] 4 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 11-111 (CDCl5) Two main isomers: 8 2.34 (s, 3H)2.66 (s, 3H)3.61 (s, 3H)3.81 (s, 3H)6.74 (dd, J=3.6, 7.2Hz, 1H)6.93 (t,
J=3.2Hz, 1H)7.13 (d, J=8.4Hz, 2H)8.03 (d, J=8.4Hz, 2H) 8 247 (s, 3H)2.63 (s, 3H)3.63 (s, 3H)3.64 (s, 3H)6.17 ) J=3.2 Hz, 1H)6.53 (dd,
J=2.8, 6.8Hz, 1H)6.84 (d, J=8.4Hz, 2H)7.90 (d, J=8.4Hz, 2H)
[0185] (Be) { 2-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1 -methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0186] [Chemical Formula 43] - ‏م‎ 5 ‏رجلا محم‎ Seppe o g ¢ in F 3 wr ff 5 oh Np Ed ‏ب موك‎ F p> 7.١7 ‏و‎ potassium carbonate ‏بعد إضافة 7.97 جم من كربونات البوتاسيوم‎ -7( ‏إلى محلول 0.0 جم من [ ؟-‎ I-fluoro-2-iodoethane ‏فلورو -7- بودو إيثان‎ -١ ‏من‎ ‏اوكسا‎ ] 4.7.١ [ - ‏فلورو -*- هيدروكسى —0— ميثوكسى فينيل ) -7- [ ؛- ( 0= ميثيل‎ ‏ميثيل سالفانيل إيثيل أيدين ] إستر ميثيل حمض‎ -١- ] ‏أيمينو‎ das ) ‏يل‎ -»- aslo [2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏كرباميد‎ ‏مللى‎ ٠٠١ ‏فى‎ yl)phenylimino]- l-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ‏تم تقليب خليط التفاعل عتد درجة حرارة الغرفة لمدة 10 ساعة وتم ضافاة‎ DMF ‏لتر من‎ ‏بعد غسل الطبقة‎ ethyl acetate ‏التفاعل وتم أداء الإستخراج مع أسيتات إيثيل‎ Lal ‏الماء‎ ١ ‏العضيوية بالماء وماء بحر مشضبع ثم تجفيفها فوق سلفات ماغنسييوم لا مائية‎ YN ‏ثم سحب العنصر المجفف وتركيز الراسب تحت ضغط مقلل‎ anhydrous magnesium sulfate ‏تم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل - هبتان)‎ ‏لكى يعطى مركب العنوان‎ silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate . ‏كصلب أصفر‎ (aa 0.AA) ‏رنين نووى مغناطيسى‎ Ye
Yyay
٠ ] 44 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 'H-NMR (CDCl3) Two main isomers: 8 2.46 (s, 3H)2.62 (s, 3H)3.62 (s, 3H)3.62 (s, 3H)4.10-4.20 (m, 2H)4.60-4.75 (m, 2H)6.16-6.20 (m, 1H)6.47-6.51 (m, 1H)6.83 (d, J=8.8Hz, 2H)7.88 (d, J=8.8Hz, 2H) 8 2.33 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.61 (s, 3H)3.82 (s, 3H)4.22-4.31 (m, 2H)4.71-4.83 (m, 2H)6.70-6.73 (m, 1H)7.01-7.04 (m, 1H)7.10 (d, J=8.8Hz, 2H)8.02 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0187] (3) 5-{[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro- [1,2,4]triazol-3-one
[0188] [Chemical Formula 44] ‏ض‎ yo
Fh ‏اديع‎ ‎H i ’ I oy, 8 ‏محص‎ 21 A= og ‏أ الس‎ ‏سار‎ on ‏امن‎ F a... ١ 4 ‏ا‎ F - ’ ! ‏رقم‎ CAS [ 2-hydrazinopyrimidine ‏جم من هيدرازينو بيرميدي‎ ٠٠١9 ‏بعد إضافة‎ “Y ( ‏جم من‎ 5.٠0 ‏مللى لتر من ثلاثيى إيثيل أمين إلى محلول من‎ ٠.١7 [VOLE -44 -١ - ‏؟"- فلورو -*- (7- فلورو أيثوكسى ) -5- ميثوكسى فينيل ] - ؟- [ 4- )0= ميثيل‎ [ ‏ميثيل سلفائيل إيثيل إيدين ) إستر ميقيل‎ -١ - ] ‏أوكاديازول “؟- يل ) فينيل إيمينو‎ [£70] ٠ { 2-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-2-[4-(5-methyl- ‏حمض كرباميك‎ [1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid ٠١ ‏ساعة و‎ ٠١ sad ‏م‎ Ao ‏وتم تقليب الخليط عند‎ DMF ‏مللى لتر من‎ ٠*٠ ‏فى‎ methyl ester : ٠١ ‏وتم تركيز الخليط وإذابة الراسب فى‎ nitrogen atmosphere ‏دقيقة تحت جو نيتروجين‎ acetic acid ‏مللى لتر 1117 و ¥ مللى لتر حمض أسيتيك‎ ٠١ ‏و‎ methanol ‏مللى لتر ميثانول‎ - ٠٠ ‏هيدروبورات الصصوديوم‎ eG ‏أ جسم من ثيانو‎ [a ‏بعد ذلك ثم إضافة‎ ‏إلى المحلول وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ sodium cyanotrihydroborate psy al ‏ججم من سيانو هيدروبورات‎ ٠. ‏ساعات وثم إضافة‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة‎ ٠ ‏وإستمر التقليب لمدة ساعتان و‎ sodium cyanotrihydroborate
Yyay
: ١٠ ‏الغرفة وتم إضافة الماء وأسيتات الإيثيل إلى خليط التفاعل وتم سحب الجزء الغير ذائب لكى‎ ‏وتم‎ ethyl acetate ‏يعطى مركب العنوان كصلب أبيض تم إستخراج المرشح مع أسيتات إيثيل‎ ‏الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود‎ dan ‏تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل تم‎ silica gel column chromatography (methanol ‏جيلاتين سيليكا (ميثانول - أسيتات إيثيل)‎ . ‏كصلب أبيض‎ (p> £-AA ‏لكى يعطى مركب العنوان (الكلى‎ ethyl acetate © ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ‏الصيغة الكيميائية £0[ ض‎ [ 11-708 ‏1150(5طمه)‎ 2.57 (s, 3H)3.69 (s, 3H)4.24-4.38 (m, 2H)4.66-4.82 (m, 2H)5.86 (d, J=8.0Hz, 1H)6.60-6.68 (m, 1H)6.73-6.75 (m, 1H)6.79 (d, J=8.4Hz, 2H)7.27 (d, J=8.0Hz, 1H)7.38 (t, J=4.8Hz, 1H)7.72 (d, J=8.4Hz, 2H)8.79 (d, J=4.8Hz, 2H)12.24 (s, 1H)
[0189] (3g) 4-({[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-0xo-1-pyrimidin- 2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0190] [Chemical Formula 45] & FY
A it] a OH H 1 0 og HA we LL nS 5 > fad Hz mE ‏ببس‎ ey ‏صن‎ F 1 yo ‏فلورو -؟-‎ TY] 0 ‏جم من‎ VY ‏جم بودره حديد إلى محلول‎ ٠.١7 ‏بعد إضافة‎ ‏اوكسا‎ ] 4.7.١ [ - ‏فلورو إيثوكسى ) —0— ميثوكسى فينيل ] - [ = ( #- ميثيل‎ -7( [ - ‏ديازول -“ يل ) فينيل أمينو ] ميثيل ) == بيرميدين -7- يل 7.؛- ثنائى هيدرو‎ 5-{[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-[4-(5- ١ ‏تريازول -؟-‎ ] 4.7.1 methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro- ٠ ‏مللى لتر من‎ YA ‏فى‎ [1,24]triazol-3-one in 18 ml of a methanol: water:acetic acid ‏مذؤيب مخلوط تم تقليب‎ ١ : ١ : ١ = acetic acid ‏ماء : حمض أسيتيك‎ methanol ‏ميثانول‎ ‎Yyay
ARR nitrogen atmosphere ‏دقيقة تحت جو نيتروجين‎ Ve ‏ساعة و‎ VE ‏الخليط عند 65 درجة لمدة‎ liquid chromatography ‏بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل‎ acetic ‏ماء ).+ 7 حمض أستيك‎ - acetonitrile ‏الأداء (أسيتو نيتيتريل‎ Je ‏عكسى الطور‎ . ‏كصلب أصفر فاتح‎ (pa lle Vor) ‏لكى يعطى مركب العنوان‎ (acid ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ° [£7 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 11-1112 ‏قرطفي[و)‎ 1.94 (s, 3113.70 (s, 3H)4.21-4.31 (m, 2H)4.65-4.79 (m, 2H)5.99 : (s, 1H)6.62-6.66 (m, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.32 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mask spectrum (EST)m/z: 497 (M+H)"
[0191] (3h) (R) and (S)-4-({ [2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-oxo- 1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0192] [Chemical Formula 46] : 9 ‏ا‎ ‎A of + ‏ل تح 1 ا‎ ‏يم‎ ‏ص‎ oi Fe © ay ! ‏مم ب‎
NH. ‏ط ل تم لصيس‎ 7 a Yo ‏لعمل تحليل‎ A SUMICHIRAL OA-2500 — Yo ‏تم إستخدام عمود سوميشيرال‎ : ‏مللى جم من ؛- ( 1[ ؟- فلورو -*- ( 7- فلورو إيثوكسى ) -ه-‎ Vou ‏بصرى لأجل‎ -111- ‏يل -5.4 ثنائى هيدرو‎ Y= ‏بيرميدين‎ -١- ‏اوكسو‎ -+١5 - ] ‏ميثوكسى فينيل‎
A-({[2-fluoro-3-2- ‏تريازول (-*- يل 9 ميثيل { أمينو ) أسيتات بنزاميدين‎ ]4..[ fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- ٠٠ ‏وتم الحصول على الجزء الأول‎ [1,2,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate . ‏مللى جم) من مركب العنوان كصلب أبيض‎ V9.9) ‏رنين نووى مغناطيسى‎
Yyay
١٠١ ] 497 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏يرا‎ (CD;0D) 1.93 (s, 3H)3.72 (s, 3H)4.22-4.32 (m, 2H)4.65-4.80 (m, 2H)5.97 (s, 1H)6.63-6.68 (m, 2H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPISC retention time: 12 min
[0193] Example 4: 4-{[(R) and (S)-{3-methoxy-5-[(S)( tetrahydrofuran-3- yl)oxylphenyl}-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-{1 2.41triazol-3- yDmethyllamino }benzamidine acetate
[0194] (4a) 3-methoxy-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde
[0195] [Chemical Formula 47]
Ho _.0
A ‏لتم‎ 1 ‏مللى لتر من كلورو ثلاثى أيزو‎ 0.9 imidazole ‏يتم إضافة 7.5 ج من إيميدازول‎ ‏جم من‎ YA ‏محتوى على‎ DMF ‏مللى لتر‎ ٠٠ ‏إلى‎ chlorotriisopropylsilane ‏بروبيل سيلان‎ ‏رقم‎ AS 3-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde ‏هيدروكسى -0— ميثوكسى بنز الدهيد‎ YF ‏دقيقة - ثم‎ Ye ‏ساعة و‎ ٠4 ‏يتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ [oviva-Ye—A Ye ‏تم غسل‎ - ethyl acetate ‏الإستخراج بأسيتات الإيثيل‎ old ‏إضافة الماء إلى خليط التفاعل وتم‎ ‏مبرد بالثلج وماء وماء بحر مشبع ثم جففت فوق‎ IN ‏الطبقة العضوية بحمض هيدرو كلوريك‎ . ‏ثم سحب العامل المجفف‎ anhydrous magnesium sulfate ‏سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ‏وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل ثم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود‎ silica gel column chromatography (heptane-ethyl ‏هبيتات)‎ Jf تاتيسا٠ ‏جيلاتين سيليكا‎ Yo . ‏لكى يعطى مركب العنوان (5.7 جم) كزيت اصفر فاتح‎ acetate : ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] 48 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR (CDCl3)8 1.11 (d, J=7.2Hz, 18111.29 (sept, J=7.2Hz, 31103.83 (s, 3H)6.67- 6.70"@m, 1H)6.97 (s, 1H)6.99 (s, 1H)9.87 (s, 1H)
[0196] (4b) {2-(3-methoxy-5-triisopropylsilanyloxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
١
[0197] [Chemical Formula 48] 57 o ‏سام باهم‎ ‏كي صمح بحالي‎
Jee ‏فينيل‎ (GY ‏جم من 4؛- ( #- ميثيل [ 5.7.1 ] أوكسا ديازول‎ YY E ‏بعدإضافة‎ ‎٠١١٠٠١ ‏رو‎ MS3A ‏جم من‎ ٠١ ‏و‎ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏ض أمين‎ ‏إلى‎ trimethylsilyl cyanide ‏مللى لتر من سيانيد ثلاثى ميثيل سيليل‎ Y ‏جم من 75)017(3 و‎ © ‏جم من *- ميثوكسى -#- ثلاثى أيزو بروبيل سيلانيل أوكسى بنزالدهيد‎ OV ‏محلول من‎ ‏.لتر من ثائى‎ Jl Ye. ‏.فى‎ 3-methoxy-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde ‏تم تقليسب‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجينى‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ ‏ساعة - تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز المرشح‎ VY ‏الخليط عند جرة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تحت ضغط مقلل - تم تثقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا‎ ٠ silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate ‏(أسيتات إثيل - هيبتان)‎ ‏إلى محلول 0.08 جم من الصلب_الأبيض‎ (on 20%) ‏لكى يعطى صلب ابيض‎ ‏مذيب‎ ¥ : A = THF methanol ‏مللى لتر من الميثانول‎ ٠٠١ ‏المحصول عليه فى‎ ‏مائية وتم‎ ammonium sulfide ‏محلول كبريتيد أمونيوم‎ 77١8 ‏مللى لتر من‎ ٠ aa) ‏مخلوط تم‎ ‏دقيقة تم إضافة الماء‎ ٠٠ ‏ساعة و‎ 7١ ‏خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ cul ٠ ‏بعد غسل الطبقة‎ ethyl acetate ‏إلى خليط التفاعل وتم اداء الإستخراج بأسيتات الإيثيل‎ ‏العضوية بالماء وماء البحر المشضبع تم تجفيفها فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط‎ - anhydrous magnesium sulfate ٠ ‏أسيتات إيثيل‎ ٠ ‏مقلل تم تتقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا‎
AREA
‏لكى يعطى صلب‎ 8 gel column chromatography (heptane-ethyl acetate ‏هيبتان)‎ ‎. ‏أصفر فاتح 07.9 جم)‎
Yo ‏إلى محلول 7.960 جم من الصلب الأصفر الفاتح المحصول عليه في‎ ‏وتم تقليب خليط‎ Me3O+BFA ‏مللى لتر أسيتة نيتريل تم إضافة 857 مللى جم من‎ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعة تم إضافة هيدروجين كربونات‎ © ‏على خليط التفاع ل وتم عمل الإستخراج‎ sodium hydrogencarbonate ‏صوديوم‎ ‏بعد غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر‎ ethyl acetate ‏بأسيتات الإيثيل‎ ‏تم‎ anhydrous magnesium sulfate ‏المشبع ثم تجفيفه فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ‏سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطة صلب أصفر‎ .)مجا.١(‎ ٠ ethyl acetate Ji ‏إلى محلول 7.75 جم الصلب الأصفر المحلول عليه من أسيتات‎ ‏وتم تقليب الخليط عند درجة‎ manganese dioxide ‏جم من ثانى أكسيد المنجنيز‎ ٠١ ‏تم إضافة‎ ‏ساعة تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز الراشح تحت ضغط مقلل كزيت‎ Y ‏حرارة الغرفة لمدة‎ . ‏جم)‎ YAS) ‏أصفر‎ ‏إلى محلول 7.880 جم من الزيت الأصفر المحصول عليه فى 00 مللى لتر من‎ yo ‏مللى‎ ٠١١ ‏و‎ 2.4,6-collidine ‏تم إضافة 7.4 مللى لتر من 1.4.7 كوليدين‎ toluene ‏الطولوين‎ ‎¢ ‏لمدة‎ Av ‏وتم تقليب الخليط عند‎ methyl chloroformate ‏لتر من كلورو فورمات الميثيل‎ ‏تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم‎ nitrogen atmosphere ‏ساعات تحت اجو نيتروجينى‎ ‏العضوية بحمض كلوريك‎ Ab) Jue ‏عمل الإستخراج بأسيتات الإيثيل تم‎ ‏مبرد بالثلج والماء وماء بحر مشبع وعد ذلك جففت فوق سلفات‎ IN hydrochloric acid ٠٠ ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح‎ anhydrous magnesium sulfate ‏ماغنسيوم لا مائية‎ ‏تحت ضغط مقلل تم تنقيةالراسب بواسطة كرموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل‎
ARE: ‏لكى يعطى مركب‎ silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate ‏عبيتان)‎ - . ‏جم) كزيت أصفر‎ VA) ‏العنوان‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] £9 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 'H-NMR (CDCl) Main isomer: § 1.10 (d, J=7.2Hz, 18H)1.17-1.32 (m, 3H)2.31 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3 63 (s, 3H)3.83 (s, 3H)6.59 (dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H)6.86-6.91 (m, 1H)7.09-7.13 (m, 1H)7.16 (d, J=8.8Hz, 2H)8.01 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0198] (4c) {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester
[0199] [Chemical Formula 49] $7 ‏م‎ ‎phe ‏ردان‎ -
H Fe H ‏مللى لكر‎ ١ ‏إلى‎ (THF ‏ومحلول‎ M A ) TBAF ‏بعد إضافة 79 مللى لتر من‎ ‏ميثوكسى -#- ثلاثة أيزو بروبيل سيلائيل‎ =F) -7 } ‏جم من‎ ٠١8 ‏محتوى على‎ THE ‏ملحلو‎ ‎] ‏يل) فينيل إيمينو‎ Y= ‏أوكسا ديازول‎ ] 4.701 T= ‏ميثيل‎ m0) -4 [ -7- ) ‏أوكسى فينيل‎ ٠ {2-(3-methoxy-5- ‏استر ميثيل حمض كرباميك‎ {ead ‏ميثيل سالفانيل إيثيل‎ -١٠- triisopropylsilanyloxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏تم تقليب الخليط عند صفر مئوية‎ methylsulfanylethylidene jcarbamic acid methyl ester aqueous ammonium chloride ‏مشبع‎ (ke ‏دقيقة تم ضافة كلوريد أمونيوم‎ Tr ‏لمدة ساعة و‎ ‏انرطاء تم غسل الطبقة‎ acetate ‏إلى خليط التفاعل وتم عمل الإستخراج بأسيتات الإيثيل‎ Ye anhydrous ‏العضوية بالماء وماء بحر مشبع وجففت فوق سلفات ماغنسيوم للا مائية‎ ian ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحث ضغط مقلل - تم‎ magnesium sulfate silica gel ‏هيبتان)‎ Jf ‏الراسب بواسطة كروموتجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات‎
‏جم)‎ Veo) ‏لكى يعطى مركب العنوان‎ column chromatography (heptane-ethyl acetate . ‏كصلب أصفر‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [or ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 'H-RMR (CDCl;) Main isomer: 2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.64 (s, 3H)3.83 (s, 35.15 (brs, 1H)6.56 (dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H)6.91 (dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H)7.02 (dd, J=2.4, 2.4Hz, 1H)7.15 (d, J=8.8Hz, 2H)8.01 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0200] (44d) 4-[({3-methoxy-5-[(S)-(tetrahydrofuran-3 -yloxy]lphenyl}-(5-oxo-1- pyritnidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1 ,2 4]triazol-3-yl)methyl)amino]benzamidine acetate
[0201] [Chemical Formula 50] 7 Nard aH y ty A oT MN ‏ا 8 لي‎ am Ad AT
Te ‏ار‎ I»
MH o” Son py ‏مللى لتر من 8# - (-) -*- هيدروكسى رباعى هيدرو فوران‎ ١.077 ‏بعد إضافة‎ ‏فوسفين‎ Jad ‏جم من ثلاثى‎ dle AY (R)-(-)-3-hydroxytetrahydrofuran ‏مللى لتر من أزودياكربوكسيلات ثنائى الإيثيل - فيما يليى‎ ٠508 triphenylphosphine Ye ‏إلى‎ (toluene ‏محلول طولوين‎ 1 ٠7 ( diethyl azodicarboxylate (hereinafter, "DEAD") —0— ‏هيدروكسى‎ —-Y ‏ب"‎ Y } ‏مللى جرام من‎ ١ .ً. ‏محتوى على‎ THF ‏مللى محلول‎ ١ ‏أوكسا ديازول -#- يل ) فينيل إيمينو‎ [EY T= ‏ميثوكسى فينيل 4 -7- [ ؛- (*- ميثيل‎ 2(3hydroxys- ‏حمض كار باميك‎ die ad ) od OB ليئافلاس_-٠-‎ ] methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-{1 2 4]oxadiazol-3-y)phenylimino]- 1- ٠ ‏عند صفر مئوية وتم قليب‎ methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester
AED ‏ساعة ثم تركيز خليط التفاع ل وتم‎ VE ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ - ‏الراسب كخام بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إثيل‎
فلا هيبتان ) ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطة ‎٠١7١‏ مللى جم من منتج خام. بعد ذلك 9..7ش مللى جم من ‎—Y‏ هيدرازينو بيرميدين ‎triethylamine‏ 78... مللى لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إضافتهم إلى ‎١‏ مللى لتر محلول ‎DMF ©‏ محتوى على ١؟١ ‎Me‏ جم من المنتاج الخام المحصول عليه وتم تقليب الخليط عند ‎AO‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ تم تركيز خليط التفاعل وإذابة ‎ad J‏ فى ‎١.8‏ مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ و ‎«.A‏ مللى لتر ‎THF‏ و١.٠‏ مللى لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ وبعد ذلك تم اضافة ‎٠٠١‏ مللى لتر من سيانو ثلاثي هيدروميرات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ على المحلول وتم تقليب ‎٠‏ الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعة تم تنقية خليط التفاعل كحام بواسطة كروموتوجراف ‎liquid chromatography‏ عكسى الطور على الأداء (أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ماء و )+ 7 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لكى يعطى منتج خام . إلى محلول من المنتج الخام المحصولعليه فى ؟ مللى لتر من ميثانول ‎methanol‏ ماء ‎V0‏ : حمض أسيتيك ‎١ : ١ : ١ acetic acid‏ مذيب مخلوف تم إضافة ‎lle ٠٠١‏ جرام من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ وتم تقليب الخليط عند ‎To‏ درجة لمدة ‎VE‏ ساعة تحت جو نيتروجين ‎atmosphere‏ 0 بعد ترشيح خليط التفاعل بواسطة كروموتوجراف سائل ‎liquid chromatography‏ عكسى الطور ‎Je‏ الأداء (أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ).+ حمض أستيك ‎(acetic acid‏ لكى يعطى مركب العنوان (70075 مللى جرام) كصلب أصفر ‎Ye‏ فاتح. رنين نووى مغناطيسى
لا [ الصيغة الكيميائية ‎١‏ ] ‎"H-NMR (CD;0D)8 1.93 (s, 3H)1.95-2.09 (m, 1H)2.11-2.24 (m, 1H)3.74 (s, 3H)3.77-‏ ‎(m, 4H)4.90-4.99 (m, 1H)5.62 (s, 1H)6.39 (t, 122.012, 1H)6.68 (s, 1H), 6.74 (s,‏ 3.94 ‎1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.32 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, ]=4.8Hz,‏ ‎2H)°‏ ‎Mass spectrum (ESDym/z: 503 (M+H)"‏ ‎(4e) 4-[((R) and (S)-{ 3-methoxy-5-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxylphenyl }-(5-‏ ]0202[ ‎0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1 ,2 4)triazol-3-yl)methyl)aminolbenzamidine‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 51]‏ ]0203[ ‎o . i 3‏ ‎Tr . 7 3‏ ار ‎poo‏ ‎eT he ys 3‏ ل 8 ‎FH jp he‏ مل لل ا ‎Na gE ey # an‏ رح وخاة تم إستخدام عمود سوميشيرال « ‎—A SUMICHIRAL OA-2500 - YOu‏ لعمل تحليل بصرى لأجل 0.8 ‎Sle‏ جرام من ؛- [ ( 1 - ‎Sse‏ -*- [ (5) - ( رباعى هيدرو فوران -؟- يل ) أوكسى ] فينيل ) - ( - أوكسو ‎-١-‏ بيرميدين -7- - ‎of‏ ثنائى هيدرو ‎٠‏ -111-[ ..4] تريازو ل-*- يل 9 ميثيل أمينو ] أسيتات بنزاميدين ‎4-[({3-methoxy-5-‏ ‎[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]phenyl }-(5-oxo-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-‏ ‎4]triazol-3-yl)methyl)amino]benzamidine acetate‏ 2 1] و تم الحصول على الجزء الأول ‎AYO)‏ مللى جم) من مركب العنوان كصلب أصفر فاتح . رنين نووى مغناطيسى ‎7٠‏ [ الصيغة الكيميائية ‎oY‏ [ ‎'H-NMR (CD;OD)8 1.92 (s, 3H)1.97-2.07 (m, 1H)2.11-2.23 (m, 1H)3.70-3.98 (m,‏ ‎7H)4.89-5.01 (m, 1H)5.59 (s, 1H)6.37 (dd, 1=2.0, 2.4Hz, 1H)6.69 (s, 1H), 6.74 (s,‏ ‎1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.29 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz,‏ ‎2H)‏ ‎HPC retention time: 14 min‏ ‎Example 5: 4-[(R) and (S)-f 3-methoxy-5-[(R)-(tetrahydrofuran-3-‏ ]0204[ ‎yDoxy]phenyl}-(5-oxo-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2.4 [triazol-3-‏ ‎yDmethyhaminolbenzamidine acetate‏ ‎Yyay‏
١
[0205] (5a) 4-[({3-methoxy-5-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]phenyl}-(5-0xo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-{1,2,4]triazol-3 -yDmethyl)amino]benzamidine acetate
[0206] [Chemical Formula 52} ‏ا‎ ‎7 ‏ب‎ ‎Ha K ra ‏م‎ ee
A ‏اس‎ ed ha 2 ‏يلل يايد‎ PEN 8 ‏م‎ ‎Bia BOW . Lo ‏هيدروكسى رباعى هيدروفوران‎ =F (+) - (S) ‏مللى لتر من‎ vn YY ‏بعد إضافة‎ ° ‏فينيل فوسفين‎ DU ‏و 89.7 مللى جرام من‎ (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuran ‏إلى‎ (toluene ‏محلول طولوين‎ 14 Y.Y) DEAD ‏مللى لتر من‎ «.Y00 triphenylphosphine —0— ‏هيدروكسى‎ -¥) =v } ‏مللى جم من‎ Yoo ‏محتوى على‎ THF ‏مللى من مجلول‎ ١ ‏ميثوكسى فينيل ) -7- [ ؛- (*- ميثيل - [ 4.701 ] أوكساديازول -؟- يل ) فينيل أيمينو‎ {2-(3-hydroxy-5- ‏ميثيل سالفاتيل وإثيل إيدين ) إستر ميثيل حمض كربايك‎ -١٠- ] 0٠ methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenyliminoj-1- ‏عند صفر مئوية وتم‎ (Y ‏(مثال؛‎ methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester ‏ساعة تم تركيز خليط التفاع_ل وتم تنقية‎ VE ‏تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ silica ‏الراسب كخام بواسطة كروموتجراف عمود جيلاتين سيليكا [أستيات ايثيل - هيبتان)‎ ‏جم من منتج‎ Sle ١١١ ‏لكى يعطى‎ gel column chromatography (heptane-ethyl acetate Ye . ‏خام‎ ‏مللى جم من ؟- هيدر ازيوبيرميدين‎ YY.0 ‏بعد ذلك تم إضافة‎ ‏مللى‎ ١ ‏إلى‎ triethylamine ‏لتر من ثلاثى إثيل أمين‎ (Mav. YA ‏و‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏مللى جرام من المنتج الخام المحصول عليه وتم تقليب الخليط‎ ١١١ ‏محتوى على‎ DMF ‏لتر‎ ‏تم تركيز خليط‎ nitrogen atmosphere ‏ساعة تحت جو نيتروجين‎ ١١ ‏لمدة‎ A AO ‏عند‎ Ye
١١ ‏مللى. لتر‎ oA ‏و‎ methanol ‏مللى لتر نم الميثتانول‎ ١08 ‏التفاعل وتم إذابة الراسب فى‎ ‏مللى جرام من سيانو ثلاثى‎ ٠٠١ ‏و ).+ مللى لتر حمض أستيك بعد ذلك تم إضافة‎ THF ‏إلى المحلول وتم تقليب الخليط‎ sodium cyanotrihydroborate ‏هيدرو بورات الصوديوم‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعة ثم تنقية خليط التفاعل كخام بواسطة كروموتوجراف‎ ‏ماء و ).+ حمض أستيك ) لكى‎ - acetonitrile ‏نيتريل‎ aud ‏الأداء‎ Je ‏عكس الطور‎ © . ‏يعطى منتج خام‎ methanol ‏إلى محلول من المنتج الخام المحصول عليه فى ¥ مللى لتر من ميثانول‎ . ‏مخلوط تم‎ solvent ‏مذيب‎ ١ : ١٠: ١ = acetic acid ‏ماء - حمض أسيتيك‎ ‏مللى جم من بودرة الحديد وتم تقليب خليط التفاعل عند 715 درجة‎ ٠٠١ ‏تم إضافة‎ ‏بعد ترشيح خليط التفاعل تم‎ - nitrogen atmosphere ‏ساعة تحت جو نيتروجين‎ ١ ‏المدة‎ ٠ ‏(أسيتو‎ JN ‏عكس الطور على‎ liquid chromatography ‏تنقية بواسطة كروموتوجراف سائل‎ ‏مللى جم) كصلب‎ TV.YA) ‏حمض أستيك / لكى يعطى مركب العنوان‎ +) ele - ‏بنزيل‎ ‎| . ‏أصفر فاتح‎ ‏نووى مغناطيسى‎ RSS) [oF ‏الصيغة الكيميائية‎ [ vo
H-NMR (CD;OD)8 1.80-2.27 (m, 5H)3.65-3.96 (m, 7H)4.94 (brs, 1H)5.64 (s, 1H)6.39 (s, 1H)6.68 (s, 1H), 6.74 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.33 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 503 (M+H)"
[0207] (5b) 4-[((R) and (S)-{ 3-methoxy-5-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]phenyl }-(5- 0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3 -yl)methyl)amino]benzamidine acetate
[0208] [Chemical Formula 53]
ٍ ١١ 1 ‏ل‎ ‎>” ‏بان"‎ 5
EB &* Ne Mer ‏مد[‎ a pd N 1 =
Hh, A EEN " ‏حسم‎ ‏اال مل‎ ‏لعمل تحليل‎ —A SUMICHIRAL 04-2500 — 1٠6 ‏ا ثم إستخدام عمود سوميشيرال‎ ‏بصرى لأجل 4٠؟ مللى جم من 4- [ (( = ميثوكسى - #- [ (8) - (رباعى هيدرو‎
Smoot - ‏يل‎ Y= ‏بيريدين‎ -١ - ‏فوران -؟- يل) أوكسى ] فينيل ) - (5©- أوكسو‎ 4-])13- ‏أمينو] أسيتات بنزاميدين‎ (dfs ‏هيدرو -111- [4.7.1] تريازول -؟- يل)‎ © methoxy-5-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]phenyl }-(5-0x0-1 -pyrimidin-2-yl-4,5- ¢ yall ‏يعطى‎ SI dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl)amino]benzamidine acetate ‏مللى جم) من مركب العنوان كصلب أصفر فاتح.‎ AYR) ‏الأول‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [of ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ١ "H-NMR ‏بط0وو)‎ 1.92 (s, 3H)2.01-2.11 (m, 1H)2.15-2.28 (m, 1H)3.75 (s, 3H)3.78- 3.94 (m, 4H)4.92-5.00 (m, 1H)5.58 (s, 1H)6.38 (dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H)6.68 (s, 1H), 6.74 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d,
J=4.8Hz, 2H) 110116 retention time: 14 min
[0209] Example 6: (R) and (S)-4-({[3-methoxy-5-( 2-methoxyethoxy)phenyl]-(5-0xo- 1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4 |triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0210] (6a) 4-4 [3-methoxy-5-(2-methoxyethoxy)phenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-8thydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine acetate
[0211] [Chemical Formula 54] 2 ON > ‏برو‎ 7 ‏ان‎ ‎AR ‏ع لي 8 عن‎ Q
PE ‏الل‎ ‎nA = ‏رمي © يي م بت مسي و‎
١7 ٠. 17 potassium carbonate ‏بعد إضافة 54 مللى جرام من كربونات البوتاسيوم‎ ‏مللى‎ ١ ‏إلى‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏برومو -7- ميثيو كس إيثان‎ -١ ‏مللى لتر من‎ ‏هيدروكسى —0— ميثوكسى فينيل)‎ =F) -7( ‏مللى جرام من‎ ٠٠١ ‏محتوى على‎ DMF ‏محلول‎ ‎Jif ‏أوكساديازول -#- يل) فينيل أيمينو] ميثيل سالفائيل‎ [£.Y.) [ ‏ميثيل‎ m0 ‏؛-‎ [ ->- {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏إيدين ) استر ميثيل حمض كرباميك‎ © ْ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene ( carbamic acid ‏ساعة و ض‎ YE ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Jada ‏تم تقليب‎ (V4 ‏(مثال‎ methyl ester — ethyl acetate ‏دقيقة تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيغيل‎ ٠ ‏(علامة تجارية) تم تركيز‎ PRESEP ‏تم غسل الطبقة العضوية بالماء وثم جففت خلال‎ . ‏جرام من منتج خام‎ le VY E ‏المرشيح لكى يعطى‎ ٠ ...7١ 2-hydrazinopyrimidine (paws yn ‏هيدرازينو‎ —Y ‏بعد ذلك تم إضافة‎ ‏مللى‎ ١١4 ‏محتوى على‎ DMF ‏مللى لتر محلول‎ ١ ‏إلى‎ triethylamine ‏مللى لتر فى إيثيل أمين‎ ‏ساعة تحت جو‎ VE ‏جرام من المنتج الخام المحصول عليه وتم تقليب الخليط عند 85 لمدة‎ ‏لتر ميثانول‎ Ma ٠.8 ‏وتم تركيز الخليط وغذابة الراسب فى‎ nitrogen atmosphere ‏نيتروجين‎ ‏بعد ذلك تم إضافة‎ acetic acid ‏مللى لتر حمض أسيتيك‎ wooo ‏و‎ THE ‏مللى لتر‎ oA ‏وا‎ Ve ‏إلى‎ sodium cyanotrihydroborate ‏ثلاثى هيدروبورات صوديوم‎ Sl ola ‏مللى‎ ٠ ‏المحلول وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7س اعات تم تتقية خليط التفاعل‎ ‏عكسى الطور على الداء (أسيتو‎ liquid chromatography ‏كخام بواسطة كروموتوجراف سائل‎ . ‏لكى يعطى منتج خام‎ (acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ ٠١٠ ‏ماء‎ - acetonitrile ‏نيتريل‎ ‎methanol ‏إلى محلول من المنتج الخام المحصول عليه فى © مللى لتر من ميثانول‎ Ye ‏مللى‎ ٠٠١ ‏مخلوط تم إضافة‎ solvent ‏مذيب‎ ١ : ١: ١ acetic acid ‏ماء : حمض أسيتيك‎ ‏ساعة تحت جو‎ ١١ ‏م لمدة‎ ٠ ‏من بودرة الحديد وتم تقليب الخليط عند‎ ala
‏-_بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة‎ nitrogen atmosphere ‏نيتروجينى‎ ‏عكسى الطور على الأداء (أسيتو نيتريل‎ liquid chromatography ‏كروموتوجراف سائل‎ ١7.97( ‏لكى يعطرٍ مركب العنوان‎ (acetic acid ‏ماء ).+ حمض أ سيتيك‎ - acetonitrile . ‏مللى جم) كصلب أبيض‎ ‏رئنين نووى مغناطيسى‎ ° ] 55 ‏الصيغة الكيميائية‎ ] 1117/1 (CD;O0D)$ 1.93 (s, 3113.38 (s, 3H)3.64-3.72 (m, 2113-75 (s, 3H)4.01-4.12 (m, 2H)5.61 (s, 1H), 6.45 (t, J=2.0Hz, 1H)6.74 (d, J=2.0Hz, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.33 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 21108.78 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mask spectrum (ESDm/z: 491 (M+H)"
[0212] (6b) (R) and (S)-4-[([3-methoxy-5-(2-methoxyethoxy)phenyl}-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1 H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl)amino}benzamidine acetate
[0213] [Chemical Formula 55] 0" 0 3
A =H 0 uM ‏ل ب‎ 0 mene wm AA ‏ل‎ ‎EI ‎1 He og a A 0 ow i ‏لعمل تحليل‎ —A SUMICHIRAL OA-2500 — 15800 ‏سوميشيرال‎ 3 ga ‏تم إستخدام‎ Vo ‏ميثوكسى‎ -7 ( mom ‏بصرى لأجل 7 مللى جرام من ؛- ( ( 1[ *- ميثوكسى‎ -111- ‏هيدرو‎ Sb - 5.4 ‏بيرميدين -7- يل‎ -١٠- ‏إيثوكسى) فينيل ] - )0— أوكسو‎ 4-({[3-methoxy-5-(2- ‏تريازول -*- يل ) ميثل { أمينو ) أسيتات بنزاميدين‎ [EY] methoxyethoxy)phenyl]-(5-0xo-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- ) ‏جرام‎ Seo. A] ‏يعطى الجزء الأول‎ SI - ylmethyl}amino)benzamidine acetate | ٠ . ‏من مركب العنوان كصلب أبيض‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎
Yyay
"<١ [ 071 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
[0214] Example 7: (R) and (S)-4-({[3-methoxy-5-( 2-methoxyethoxy)phenyl}-(5-oxo- 1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2.4] triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate o
[0215] [Chemical Formula 56] . 5 ‏ابيص‎ ‏ال‎ "8
Se :
H -H 0 0 A . J 1
Hi [Fr ] *
YS ‏ض‎ ‏ا 3 م بح ااي ار باز‎ 7 ‏؟)...‎ potassium carbonate ‏بعد إضافة 54 مللى جم من كربونات البوتاسيوم‎ ‏مللى لتر‎ ١ ‏إلى‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏ميثوكسى إيثان‎ “Y= ‏برومو‎ -١ ‏مللى لتر من‎ ‏هيدروكسى 8 ميتوكسى‎ -Y) -Y } ‏مللى جرام من‎ Yeo ‏محتوى على‎ DMF ‏محلول‎ Ye. ‏ميثيل سلفائيل‎ -١- [ ‏فينيل) -7- [ 0— ميثيل - [4.7.1] أوكساديازول -*- ) فينيل أيمينو‎ {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[{4-(5- ‏حمض كرباميك‎ Jie ‏أيدين { إستر‎ Jiu methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1 -methylsulfanylethylidene } carbamic ‏ساعة تم‎ VE ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ [Y¢ ‏(مثال‎ acid methyl ester
Jue ‏تم‎ — ethyl acetate ‏لإيثيل‎ ١ ‏اضافة الماء إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات‎ ٠ ‏"علامة تجارية" تم تركيز المرشح لكى يعطى‎ PRESEP ‏الطبقة العضوية بالماء وجففت فوق‎ ‏مللى‎ YY ‏من المنتج الخام المحصول عليه تم إضافة‎ DMF ‏مللى لتر محلول‎ ١ ‏إلى‎ ‎3-hydrazinopyridazine hydrochloride ‏هيدجروكلوريك هيدروازينو بيرازين‎ =F ‏جرام من‎ ‏وتم‎ triethylamine ‏مللى لتر من ثلاثى إثيل أمين‎ ...17 (VIVE EY-AY-0 : ‏رقم‎ CA2) ٠
‎١ |‏ تقليب الخليط عند ‎Ao‏ مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة و ‎١‏ دقيقة تحت جو نيتروجينسى
‎. ‏وتم تركيز خليط التفاعل‎ nitrogen atmosphere ‏مللى لتر‎ ١١ STHE ‏مللى لتر ميثانول و 0.46 مللى لتر‎ ١86 ‏تم إذابة الراسب فى‎ ‏جرام سيانو ثلاثى هيدرو‎ le ٠٠١ ‏بعد ذلك تم إضافة‎ acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ ia ‏المخلول وتم تقليب الخليط عند‎ sodium cyanotrihydroborate ‏بورات الصوديوم‎ © ‏بواسطة‎ JAS Lal AEs ‏دقيقة تم‎ Yeo ‏لمدة © ساعات‎ wal aja ‏الأداء‎ Je ‏عكسى الطور‎ liquid chromatography ‏كروموتوجرافى سائل‎ ‏يعطى منتج‎ SI (acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ Le) ‏(أسيتو بيتريل = ماء‎
‏خام.
‎methanol ‏إلى محلول من المنتج الخام المحصول عليه فى 7.4 مللى لتر من ميثانول‎ ٠١ ‏مللى جم من بودرة‎ ٠٠١ ‏مخلوط تم إضافة‎ solvent ‏مذيب‎ ١ : ١:١ ‏حمض أسيتيك‎ tel ‏دقيقة تحت جو نيتروجين‎ Ye ‏ساعة و‎ VA ‏حديد وتم تقليب خليط التفاعل عند 16 درجة لمدة‎
‎nitrogen atmosphere ٍ‏ بعد ترشيح خليط التفاعل تم تتقيته بواسطة كروموتوجراف سائل عكس الطور على الأداء (اسيو نيتريل - ماء 7001 حمض أستيك لكى يعطى ‎mt‏ ( (1 +-
‎- ‏بيرادازين -*- يل‎ -١- ‏ميثوكس -*- (7- ميثوكسى إيثوكسى ) فينيل ) - ( ©- أوكسو‎ ١ ‏ثانى هيدرو -111- [4.701] زيازول -"- يل) ميثهيل { أمينو ) أسيتات بنزامين‎ 4 4-({[3-methoxy-5-(2-methoxyethoxy)phenyl]-(5-oxo-1-pyridazin-3 -yl-4,5-dihydro- .1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate
‏رنين نووى مغناطيسى
‏5 [ الصيغة الكيميائية ‎[OV‏ ض
‎Mass spectrum (ESDm/z: 491 (M+H)"
‎The compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and
‎the first fraction (4.57 mg) of the title compound was obtained as a light yellow solid.
‎"H-NMR (CD;0D)8 1.93 (s, 3H)3.37 (s, 3H)3.65-3.71 (m, 2H)3.74 (s, 3H)4.02-4.09
YY
(m, 2H)5.57 (s, 1H), 6.41 ) J=2.4Hz, 1H)6.75 (d, J=2.4Hz, 2H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)7.74 (dd, J=4.8, 9.2Hz, 11108.56 (dd, J=1.6, 9.2Hz, 1H)8.99 (dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H)
HPLC retention time: 12 min [02F6] Example 8: (R) and (S)-4-({[3-( 2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxyphenyl]- (5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yl)methyl}amino)benzamidine bisacetate
[0217] [Chemical Formula 57] 0 7 ‏مالل بيخخص اج‎ ٍ I y= >. ‏ني بت‎ TE - AoA, AD 7TH mg Ad ‏يلم‎ ‎I 1 ١
Hy ‏الأ لصي الخ اسن‎ i Ya 2- ‏إيثانول‎ iad ‏يشائى ميثيل‎ -١ ‏يعد إضافة 2 مللى جرام من‎ triphenylphosphine ‏مللى جرام من ثلاثى فينيل فوسفين‎ ٠١١ ‏و‎ dimethylaminoethanol sal le ١ ‏إلى محلول‎ (toluene ‏محلول طولوين‎ 141 7.7( DEAD ‏مللى لتر من‎ ٠ [ ‏هيدروسى -*- ميثوكسى فينيل ) -؟-‎ =F) ‏مللى جم من ( ؟-‎ ٠٠١ ‏محتوى على‎ THE - ) ‏ميثل إيمينو‎ -١ - ] ‏اوكاديازول -؟- يل ) فينيل إييمينو‎ ] 270٠ [ - ‏ميثيل‎ me) -4 ve { 2-(3-hydroxy-5- ‏إيثيل حمض كرباميك‎ Sd { ‏ميثيل سالفائيل إيشيل ليدين‎ -١ methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3 -yl)phenylimino]-1- ‏عند صفر م تم تقليب‎ (Y ¢ ‏(مثال‎ methylsulfanylethylidene ( carbamic acid methyl ester ‏ساعة و ٠؟ دقيقة تم تركيز خليط التفاعل‎ ١١ ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وتتقية الراسب كخام بواسطة كرموتوجراف عمود جيلاتينى سيليكا (أسيتات إيثيل - هيبتان‎ ٠ ّ ‏معثاه لكى يعطى 00 مللى جم كفتح‎ gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) . ‏خام)‎ ‏محتوى على 00 مللى جم من المنتج الخام‎ DMF ‏مللى لتر من محلول‎ ١ ‏إلى‎ ‎2-hydrazinopyrimidine (sess oni ‏مللى جم من ؟- هيدر‎ ١١ ‏المحصول عليه تم إضافة‎
Yyay
وا و ‎eave‏ مللى لتر ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ وتم تقليب الخليط عند 85 م لمدة ‎١١‏ ‏ساعة و ‎ABA.‏ تحت جونيتروجينة ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تركيز خليط التفاع ل وإذابة الراسب و ‎١8‏ مللى لتر ميثانول و ‎١86‏ مللى لتر ‎THE‏ و ‎١-1‏ مللى لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ بعد ذلك تم إضافة ‎(Mle ٠٠١‏ جم سيانو ثلاثى هيدروبورات صوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate ©‏ إلى المحلول إلى المحلول ( وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة_الغرفة لمدة © ساعات و ‎Aad Yeo‏ تم تتقية خليط التفاعل ‎HAS‏ بواسطة كرومكوتوجراف سائل عكس أأداءعلى الطول (اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ‎..١‏ 7 حمض أسيتيم لكى يعطى منتج خام . إلى محلول من المنتج الخام المحصول عليه فى 7.4 مللى لتر من ميثائول ‎methanol‏ ‎Ve‏ ماء : حمض أسيتيك ‎١ : ١: ١ acetic acid‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎٠٠١‏ مللى جم من بودرة الحديد وتم تقليب الخليط لمدة ‎VA‏ ساعة 5 ‎Ye‏ دقيقة عند 15 درجة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ وبعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته كخام بواسطة كرمو توجراف سائل عالى الأداء عكس الطور (أسيتو نيتريل ‎ele — acetonitrile‏ و ‎70.١‏ حمض أسيتك ( لكى يعطة منتج خام . ‎yo‏ تو تحليل المنتاج الخام المحصول عليه بصرياً بإستخدام عمود سومميشيرال 75060 - ‎“SUMICHIRAL OA-2500‏ وتم الحصول على الجزء الول )70.£ مللى جم) من مركب العنوان كصلب أصفر فاتح . رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية 58 ] ‎(s, 6H)2.49 (s, 6102.96 (dd, J=5.2, 5.6Hz, 2H)3.76 (s,‏ 1.92 فرصويس) ‎'H-XMR‏ ‎3H)4.14 (dd, J=5.2, 5.6Hz, 2H)5.58 (s, 1H)6.47 (t, J=2.0Hz, 1H)6.77 (t, J=2.0Hz,‏ ‎2H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz,‏ ‎2H)‏ ‎Yyay‏
YYA
HPLC retention time: 11 min
[0218] Example 9: (R) and (S)-4-{[(3,5-dimethoxyphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2. 4]triazol-3-yDmethyl]amino} benzamidine acetate
[0219] (9a) {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4] oxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester
[0220] [Chemical Formula 58] 3
Mao Aa ‏ص‎ ‏ع سبحالي‎ ‏حر‎ Hl oon : ‏او كساديازول -؟- يل ) فينيل‎ ]4.7١ [ Jae -* ( =f ‏بعد إضافة 7.41 جم من‎ ‏جم‎ ٠71 MS3A ‏جم من‎ ٠ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏أمين‎ ٠ ‏إلى‎ trimethylsilyl cyanide ‏من 70)0117(3 و 4.9 مللى لتر نم سيانيد ثلدثى ميثيل سيليل‎ 3- ‏ميتوكسى -#- ثلاثى أيزو بروبيل سيلانيل أوكسى بنزالدهيد‎ -٠* ‏جم من‎ 0١ ‏محلول‎ ‏مللى لتر من ثنائى‎ ٠٠١ ‏(مثال 194) فى‎ methoxy-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde ‏تم تقليب خليط‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجين‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ ‏تم ترشيح خليط التفاعل‎ ٠ ‏دقيقة‎ Ye ‏ساعة و‎ YY ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١٠ . ‏وتركيز المرشح تحثت ضغط مقلل‎ ١ : ‏؟‎ = THF ‏مللى لتر نم ميثانول‎ YYO ‏إلى محلول من الراسب المحصول عليه فى‎ ‏مذيب مخلوط ثم اضافة 46 مللى لتر من 790 محلول مائى كبريتد أمونيوم‎ ‏ساعات تم افة الماء‎ V ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ammonium sulfide ‏الطبقة‎ Jub ‏بعد‎ ethyl acetate ‏ا لخليط التفاعل وتم عمل الإستخراج بأسيتات الإيثيل‎ ٠ il ‏البحر المشبع تم تجفيفه على سلفات ماغنسيوم لا‎ slag ‏بالماء‎ dys mall ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ anhydrous magnesium sulfate
Yyay
١8
تم تقنية الراسب كخام بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا ‎Ob liad)‏ هيبتان ) ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى منتج خام . إلى محلول ‎Ge‏ المنتج_الخام المحصول ‎ade‏ فى ‎٠٠١‏ مللى ‎ge‏ ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تم إضافة 4.© جم من 0+84 ‎ME3‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة ‎oo‏ الغرفة لمدة 5©١ساعة ‎Teo‏ دقيقة تم اضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية مشبعة ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ إلى خليط التفاعل وتم عمل الإستخراج بواسطة أسيثات الإيثيل بعد غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع تم تفجيفه على سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح
تحت ضغط ‎lie‏ لكى يعطة زيت أصفر .
‎١‏ إلى محلول من الزيت الأصفر المحصول عليه فى ‎٠00‏ مللى لتر من الطولوين ‎toluene‏ تم إضافة ‎le ٠٠.8‏ لتر من 1.4.7 كولدين و 9.4 مللى لتر من كلورو فورمات ‎methyl chloroformate Jf‏ وتم تقليب الخليط عند ‎٠‏ درجة لمدة £7 ‎dela‏ تحت جونيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ - تم ترشيح خليط التفاعل وإضافة الماء إلى المرشح ‎dees‏ الإستخراج_ بأسيتات ‎ethyl acetate Ji‏ تم غسل_الطبقة العضوية لحمض
‏م هيدروكلوريك ‎NI hydrochloric acid‏ مبرد بالثلج وماء بحر مشبع وجفف فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل تم تنقية الراسب كخام بواسطة كرموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات ‎Ji‏ هيبتات) ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكن يعطى زيت أصفر (77.٠جم)‏ .
‎A‏ إلى ‎Je ٠١‏ لتر محللو ‎THE‏ محتوى على الزيت الأصفر المحصول عليه تم إضافة 4 مللى لتر ‎TBAF‏ (محلول ‎THF‏ 1.0 , 16 ) وتم تقليب الخليط عند صفر درجة لمدة ساعتان تم إضافة كلوريد أمونيوم مائية مشبعة ‎aqueous ammonium chloride‏ إلى خليط
YY. ‏تم غسل الطبقة العضوية بالماء‎ ethyl acetate ‏التفاعل وتم عمل الإستخراج بأسيتات الإيثيل‎ ‏ثم‎ anhydrous magnesium sulfate ‏وماء بحر مشبع ثم جففت فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ‏تم تتقية الراسب بواسطة‎ Je ‏سحب العامل المجفف وتركيز الراشح تحت ضغط‎ silica gel column ‏(أسيتلت إيثيل — هيبتان)‎ Sha obs ‏كروموتوجراف عمود‎ ‏جم ) كصلب‎ ٠١١ 5( ‏يعنى مركب العنوان‎ chromatography (heptane-ethyl acetate © . ‏أصفر‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] 54 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 'H-NMR ‏(يبنعه)‎ Main isomer: 2.82 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.64 (s, 3H)3.83 (s, 3115.15 (brs, 11106.56 (dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H)6.91 (dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H)7.02 (dd, J=2.4, 2.4Hz, 1H)7.15 (d, J=8.8Hz, 2H)8.01 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0221] (9b) (R) and (S)-4-{ [(3,5-dimethoxyphenyl)-(5-0xo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyljamino }benzamidine acetate
[0222] [Chemical Formula 59] 0 5
A Cos FE Hd ” Bt
EP
Sey Te TH
Hi 0 J A A 5 hd i =
By Hs © AL 0 ‏مللى‎ ٠.١١١ potassium carbonate ‏مللى جم من كربونات البوتاسيوم‎ ٠" ‏بعد إضافة‎ ‏مللى‎ ٠٠١ ‏محتوى على‎ DMF ‏لتر محلول‎ Ale ١ ‏إلى‎ methyl iodide ‏لتر من يوديد الميثيل‎ ‏هيدروكسى - ©- ميثوكسى فينيل ) = [ 4؛- ( #- ميثيل [7.1.؛]‎ —V) -7 ( ‏جرام‎ ‏ميثيل سالفانيل إيثيل إيدين) استر ميثيل حمض‎ -١- ] ‏اوكساديازول *- يل) فينيل إيمينو‎ © {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏كرباميك‎ ‏تم تقليب‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester
Yyay
١١١ ‏وتم‎ Jeli ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 ساعة - تم إضافة الماء إلى خليط‎ ‏الطبقة العضوية بالماء‎ Jue ‏تم‎ ethyl acetate ‏عمل إستخراج بواسطة أسيتات الإيثيل‎ ‏جم منتج‎ lle ٠١١ ‏"علامة تجارية" تم تركيز الراشح لكى يعطى‎ PRESEP ‏وجففت خلال‎ . ‏خام‎
° بعد ذلك تم إضافة ‎١‏ مللى جم من ؟- هيدرازينو بيراميدن ‎2-hydrazinopyrimidine‏ و ‎١.١‏ مللى لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى ‎١‏ مللى لتر محلول ‎DMF‏ محتوى على ‎٠١١‏ مللى جرام من المنتج الخام المحصول عليه وتم تقليب الخليط عند ‎Ao‏ درجة لمدة ‎VA‏ ساعة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ‎١8‏ مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ و ‎+A‏ مللى لتر ‎THF‏
‎ero ٠‏ مللى لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ بعد إضافة ‎(Ale Yoo‏ جم من سيانو ثلاثى هيدروبورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ إلى المحلول . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١9‏ ساعة وتم إضافة الماء لخليط التفاعل - تم عمل الإستخراج بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع وجففت فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم ‎Ve‏ سحب المعامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط ‎Je‏ تم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف سائل ‎liquid chromatography‏ عكسى الطور عالى الأداء "أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء و ‎١01‏ / حمض اسيتك ‎(acetic acid‏ لكى يعطى منتج خام . تم تحليل المنتج الخام المحصول عليه بصرياً بإستخدام شيراك باك ‎Ale”‏ تجارية' ‎AD-H‏ (جم عمود ‎١‏ سم قطر ‎YO X‏ سم طول - المضخ : صناعات يدسيل الكيماوية ‎٠‏ والمحدودة الطور المتحرك “7 بروبانول / هكسان ‎Y/Y = hexane‏ 0 7001 حمض ثلاثى فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ معدل الفصل ء ‎Md‏ لتر / دقيقة ) (زمن حجز الجزء
الأول ‎١١‏ دقيقة - تم إضافة ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى الجزء الأول المحصول عليه وتركيز الخليط تحت ضغط مقلل . إلى محلول من الراسب فى 7.7 ‎Ale‏ لتر ميثانول ‎methanol‏ ماء حمض أسيتيك ‎v1 : 1 : ١ = acetic acid‏ مذيب مخلوط ثم إضافة ‎٠٠١‏ مللى جم بودرة حديد وتم تقليب 0 الخليط عند ‎٠١‏ لمدة ‎VE‏ ساعة تحت جو نيتروجينى ‎Nitrogen atmosphere‏ وبعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كرومووجراف سائل ‎liquid chromatography‏ عكسى الطورعلى الأداء (اسيتو نيتريل ‎ele — acetonitrile‏ و 7001 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لكى يعطى أيسو بصرى واحد لمركب العنوان ‎lle VAS)‏ جم) كصلب أبيض . رنين نووى مغناطيسى ‎١‏ [ الصيغة الكيميائية 60 ] ‎"H-NMR (CD;0D)3 1.94 (s, 3H)3.75 (s, 6H)5.62 (s, 1H)6.43 (d, J=1.6Hz, 1H)6.72 (s,‏ ‎2H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 2H)7.33 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.4Hz, 21108.77 (d,‏ ‎J=4.8Hz, 2H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 447 (M+H)"‏ ‎Example 10: (R) and (S)-4-{[(3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-( 5-0x0-1-‏ ]0223[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino} benzamidine acetate‏ ‎(10a) (3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)methanol‏ ]0224[ ‎[Chemical Formula 60]‏ ]0225[ ‎OH‏ ‎i‏ ‎boa a‏ ال 7ج : ‎Ye‏ إلى محلول © مللى ‎THF‏ محتوى على ؛ جم من ‎=O‏ ميثوكسى - ‎7.١‏ بنزين -5 ‎methoxy-1,3-benzenedimethanol‏ عند صفر مئوية بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة 7.0/8 جم من ‎T‏ - كلوريد ‎Jism‏ ثنائى ميثيل سيليل ‎t-butyldimethylsilyl‏ ‎chloride‏ — ثم إضافته وإستر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ دقيقة تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم أداء الإستخراج بواسطة أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقة ‎Yyavy‏
العضوية بالماء وماء البحر المشبع وجففت فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous‏ ‎magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز الراشح تحت ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل — هيبتان) ‎silica gel‏ ‎column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى زيت أسفر فاتح ‎Y.VE)‏ جم) © إلى ‎٠١‏ مللى لتر محلول ‎THE‏ محتوى على ‎١‏ جم من الزيت الأصفر الفاتح تم إضافة ‎YAY‏ ‏مللى جم من هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ )+1 7 معلق زيتى ) عند صفر بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة تم إضافة 0.+ مللى لتر يوديد ميثيل ‎methyl iodide‏ وتم تقليب الخليط عند درجة رارة الغرفة لمدة ساعاتان تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل الإستخراج بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم جففت فوق سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate ٠‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز الراشح تحت ضغط مقلل . إلى محلول من الراسب فى ‎٠١‏ مللى لتر من ‎THF‏ تم اضافة 54.9 مللى لتر من ‎TBAF‏ (محلول ‎١ THF‏ مللى لتر) عند صفر وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة و ‎Vo‏ دقيقة وتم إضافة الماء إلى خليط التفاعل وتم عمل الإستخراج بواسطة أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم غسل الطبقة العضوية بالماء وماء بحر مشبع ثم ‎VO‏ جففت فوق سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ 3 سحب ‎Jalal‏ المجفف وتركيز الراشح تحت ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل — هيبتان) ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى مركب العنوان ‎TVA)‏ مللى جم ) كزيت أصفر فاتح . رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية 67 ] ‎H-NMR (CDCl5)8 3.39 (s, 313.82 (s, 3114.43 (s, 2H)4.67 (s, 2H)6.81 (s, 1H)6.85‏ ‎(s, 1H)6.91 (s, 1H)‏ ‎(10b) (3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-[4-(5-methyl-[1 ,2,4}oxadiazol-3-‏ ]0226[
‎yl)phenylamino]acetonitrile‏ ‎[Chemical Formula 61]‏ ]0227[ ‎oH‏ ‏+ 1 حب ‎Na A etn‏ ‎oT 00‏ ‎i = 8 pe A EE 0‏ 7 { إلى محلول 118 مللى جرام من )= ميثوكسى - 0— مثوكسى ميثيل فينيل) ميثانول ‎methanol ©‏ فى ‎Yo‏ ملل لتر من ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تم إضافة 0.£ جم من ثانى اوكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة و ‎Ye‏ دقيقة تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل . ض إلى محلول من الراسب فى ‎٠١‏ مللى لتر من ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ‏تم إضافة +00 ‎lle‏ جم من 4- (*- ميثيل [ 7.1.؛] اوكساديازول ‎Tm‏ -يل) فينيل أمين - ‎0٠‏ جم من ‎MS3A‏ و ‎Vio‏ مللى جرام من 70)011(3 و ‎١/5‏ مللى لتر من ‎ails‏ ثلاثى ميثيل سبليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ‏ساعة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز الراشح تحت ضغط مفاعل تم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل — هيبتان) ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى ‎NO‏ مركب العنوان ‎1.Y0)‏ جم كزيت أصفر فاتح . رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية 7+ ] ‎(s, 3H)3.42 (s, 313.84 (s, 3H)4.46 (s, 2H)5.44 (brs,‏ 2.63 قريوها) ‎'H-NMR‏ ‎1H)6.82 (d, J=8.8Hz, 2H)6.96 (s, 1H)7.02-7.04 (m, 1H)7.15 (s, 1H)7.96 (d, J=8.8Hz,‏ ‎2H)Y‏ ‎(10c) {2-(3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-2- [4-(5-methyl-‏ ]0228[ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1 -methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester :‏ ‎YYyay‏
‘Yo
[0229] [Chemical Formula 62] ‏ض‎ on 28
I
Wh Ae
Jem 0) -4[ - ‏جم من (3*-_ميثوكسى -*- ميثوكسى ميثيل فينيل)‎ ٠١5 ‏إلى محلول‎ (3-methoxy-5- ‏ميثيل [4.7.01] اوكساديازول -#- يل 9 فينيل أمينو ] أسيتو نيتريل‎ methoxymethylphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile © فى ‎Ve‏ مللى لتر من ميثانول : ‎THF‏ = ؟ ‎١:‏ مذيب ‎solvent‏ مخلوط تم إضافة ‎٠١‏ مللى لتر نم ‎77١‏ محلول كبريتيد أمنيوم ‎Sle ammonium sulfide‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7‏ ساعة و ‎Ye‏ دقيقة. تم إضافة الماء إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخراج بأسيتات ‎ethyl acetate Ji!‏ ‎٠‏ بعد غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ ثم سحب العامل المجفف وتركيز الراشح تحت ضغط مقلل . بعد إضافة .+55 مللى جرام من ‎Me30+BF4‏ إلى محلول من الراسب فى ‎Vo‏ ‎Al‏ لتر من ‎A‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات ثم إضافة هيدروجين. كربونات مسوديوم مائية مشضبعة ‎aqueous sodium hydrogencarbonate 6‏ إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ بعد غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع تم تجفيفها على سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز الراشح تحت ضغط مقلل .
بعد إضافة 1.0 جم من ثانى أوكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ إلى محلول من الراسب فى ‎٠١‏ مللى لتر من ثانى كلورو ميثان تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز الراشح تحت ضغط مقلل . بعد إضافة ‎Ale Ve‏ لتر من 6.4.7 وليدين عصنةنلا2,4,6-0 و ‎٠.97‏ مللى لتر من © كلورو فورمات الميثيل ‎methyl chloroformate‏ إلى محلول الراسب فى ‎Yo‏ مللى لتر طولوين ‎toluene‏ تم تقليب خليط التفاعل عند ٠م‏ لمدة © ساعات و ‎٠١‏ دقيقة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ تم إضافة الماء إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخراج بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم غسل الطبقة العضوية بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 111 مبرد بالثلج والماء هيدروجين كربونات صوديوم مائية ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ ‎ye‏ مشبعة وماء وماء بحر مشبع وبعد ذلك جففت فوق ‎lal‏ صوديوم لا ‎in Ale‏ ‎anhydrous sodium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز الراشيح تحت ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أستات إيثيل - هيبتان) ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى مركب العنوان ‎٠ +)‏ مللى جم) كزيت فر. ‎Vo‏ رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎[TY‏ ‎(10d) 4-{[(3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-oxo-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-‏ ]0230[ ‎dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 63]‏ ]0231[ ‎TE‏ ‏م 5 ‎A . EN‏ يسيع ‎oo‏ ‏عط اا ‎T i‏ : حي" 1 . ‎Hs PE obi 7‏ ‎I 1 1 0 AD,‏ ‎a“ or on a,‏ ‎Ye‏ }
‎١ |‏ بعد إضافة 4 مللى جرام من ‎—Y‏ هيدرازينو بيرميدين ‎2-triethylamine‏ رو 7 ... مللى لتر نم ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى ‎١‏ مللى لتر ‎DMF‏ محتوى على ‎7٠١‏ مللى جم من } ؟- ( *- يمثوكسى -*- ميثوكسى ميثيل فينيل ) -7- 1 4- ( 0— ميثيل [7.1.] أوكسا ديازول -؟- يل ) فينيل إيمينو [ ‎-١-‏ ميثيل سالفائيل إيثيل إيدين ) إسترميثيل حمض © كارباميك ‎{2-(3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎ylphenylimino]- 1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester‏ وتم تقليب الخليط عند ‎AC‏ مئوية لمدة ‎VE‏ ساعة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ‎١‏ مللى لتر ميثانول 6 ‎١‏ مللى لتر 111 و ‎١01‏ مللى لتر حمض أستيك بعد إضافة ‎dle Yoo‏ جرام سيانو ثلاثى هيدروبورات صوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate ٠‏ إلى المحلول تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات و ‎Ye‏ دقيقة تم تتقية خليط التفاعل كخام بواسطة كروموتوجراف سائل ‎liquid chromatography‏ عكس الطور الحالى لأداء (اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء و١١‏ 7 حمض أستيك ) لكى يعطى منتج ‎Al‏ ‏ض إلى محلول المنتج الخام المحصول عليه فى ‎To‏ مللى لتر من ميانول ما : حمض ‎٠‏ أستيك ‎١: ١>‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎٠0١‏ مللى جم بودرة حديد وتم تقليب الخليط عندج م لمدة ‎VY‏ ساعة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل ‎liquid chromatography‏ عكسى الطور عالي الأداء (أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ماء 6 ‎Lv.)‏ حمض أستيك) لكى يعطى مركب العنوان ‎OAL €)‏ مللى جم) . ‎Ye‏ رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية 1[ ‎(s, 3113.35 (s, 3113.78 (s, 3H)4.41 (s, 21105.67 (s, 111(6.76-‏ 1.94 #رططويوه) ‎"H-NMR‏ ‎(m, 3H)7.06 (s, 1H)7.11 (s, 1H)7.33 (brs, 1H)7.60 (d, J=8.0Hz, 2H)8.78 (d,‏ 6.95
لد ‎J=3.6Hz, 2H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 461 (M+H)"‏ ‎(10e) (R) and (S)-4-{[(3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-oxo0-1-‏ ]0232[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]Jamino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 64]‏ ]0233[ ‎Ay‏ 0 محر بن ‎A‏ ‏ا ‎of hd‏ ضقي 8 يس ب ‎Hi, J‏ مال ما ال تن ‎SHEE 3 a, SE‏ تم إستخدام عمود سوميسيرال ++ ‎—A SUMICHIRAL OA-2500 —Y0‏ لعمل تحليل بصرى لأجل 08.4 مللى جم لأجل ؛- (1 ( = ميثوكسى -*- ميثوكسى ميثيل فينيل ) - (©- أوكسو ‎-١-‏ بيرميدين -7- يل - 4.*- ثنائى هيدرو 111 - [ 5.7.1 ] تريازول -؟*- ‎٠‏ ايل 4 ميثيل { أسيتات ‎4-{[(3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-0x0-1- (pagel Ju‏ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino} benzamidine acetate‏ وتم الحصول على جزء أول ( ‎YE.0V‏ مللى ‎(pa‏ من مركب العنوان كصلب أبض . رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية 65 ] ‎Example 11: 4-{[(3-fluoromethyl-5-methoxyphenyl)-( 5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-‏ ]0234[ ‎4.5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyllamino} benzamidine acetate‏ ‎(11a) 5-triisopropylsilanyloxyisophthalic acid dimethyl ester‏ ]0235[ ‎[Chemical Formula 65]‏ ]0236[ ‎oy 5‏ ‎op 1 “ag‏ . ب ‎fu‏ الي 1 5 ل ‎Sd &‏ ‎Ye‏ بعد إضافة ‎5.١‏ جم إيميدازول ‎imidazole‏ و ‎le ١.59‏ لتر كلورو ثلاثى أيزو ‎Jus‏ سيلان ‎chlorotriisopropylsilane‏ إلى ‎٠٠١‏ مللى لتر محلول ‎DMF‏ محتوى على
‎٠‏ جم ‎١‏ ستم ثنائى ميثيل حمض 0— هيدروكسى أيزو فيساليك وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 ساعة وتم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل الإستخراج بأسيتات _ ‎ethyl acetate JAY)‏ وتم غسل_الطبقة العضوية بحمض هيدروكلوريك ‎NI hydrochloric acid‏ - مبرد بالثلج والماء وماء البحر المشبع وجففت فوق سلفات © ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز الراشح . تحت ضغط مقلل وتم تتقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل هيبتل) ‎Ssilica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ يعطى مركب العنوان ‎(aa YY.0T)‏ كزيت عديد اللون . ‎Of)‏ نووى مغناطيسى ‎Ve‏ | الصيغة الكيميائية 6 ] ‎"H-NMR (CDCl)s 1.10 (d, J=7.6Hz, 18H)1.26 (sept, J=7.6Hz, 3H)3.93 (s, 6H)7.70‏ ‎(d, J=1.2Hz, 2H)8.25 (t, J=1.2Hz, 1H)‏ ‎(11b) (3-hydroxymethyl-5-triisopropylsilanyloxyphenyl)methanol‏ ]0237[ ‎[Chemical Formula 66]‏ ]0238[ ‎Tr‏ ‎Lon‏ نَّ 0 سل ‎A vo‏ إلى ‎٠٠١‏ مللى لتر محلول ‎THE‏ محتوى ‎7٠57‏ جم من استر ثنائى ميثيل حمش ‎Sok‏ أيزو بروبيل سيلانيلاأوكسى أيزو فيماليك ‎5-triisopropylsilanyloxyisophthalic acid‏ ‎dimethyl ester‏ تم إضافة ‎Vo)‏ جم هيدرويد ألومينوم ليثيوم ‎lithium aluminum hydride‏ عند * مئوية بعد التقليب عند صفر لمدة ساعة تم تقليب الخليط عند درجة حرارة ‎Yo‏ الغرفة لمدة ساعاتان و ‎١‏ دقيقة تم إضافة ‎sla‏ وهيدروكسيد صوديوم مائى ‎NI aqueous sodium hydroxide‏ إلى خليط التفاعل والذى تم ترشضيحه بعد ذلك خلال
٠ ‏وتم غسل الطبقة‎ ethyl acetate Jf ‏تم إستخراج الراشح مع أسيتات‎ celite ‏سيليت‎ ‎anhydrous sodium sulfate ‏العضوية بماء بحر مشبع وجففت فوق سلفات صوديوم لا مائية‎ ‏تم تنقية الراسب بواسطة‎ Je ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز الراشح تحت ضغط‎ silica gel column ‏هيبتان)‎ Ji ‏كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات‎ ‏كصلب‎ (aa ١.57( ‏لكى يعطى مركب العنوان‎ chromatography (heptane-ethyl acetate © ‏عديد اللون.‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] 7 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ : "H-NMR (CDCl3)8 1.10 (d, J=7.2Hz, 18H)1.29 (sept, J=7.2Hz, 3H)4.63 (s, 4H)6.80 (s, 2H), 6.93 (s, 1H)
[0239] (11c) 3-(t-butyldimethylsilanyloxymethyl)-5- triisopropylsilanyloxybenzaldehyde
[0240] [Chemical Formula 67] = ‏تابي‎ ‎0 ‏سي‎ i 3 oF
Fo 5-07 ‏ون‎ at” 5 ‏سي‎ ‏اضر‎ ْ 1 ‏هيدروكسى ميثيل‎ -Y) ‏جم من‎ ١١07 ‏محتوى على‎ THF ‏مللى لتر محلول‎ Ou ‏إلى‎ Vo (3-hydroxymethyl-5- ‏برويل سيلانيلوكس فينيل) ميثانول‎ sd JOB oo sodium ‏جم هيدريد صوديوم‎ V.OV ‏تم إضافة‎ triisopropylsilanyloxyphenyl)methanol ‏دقيقة تم‎ ١١ ‏معلق زيتى) عند صفر بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ /7 +) hydride ay t-butyldimethylsilyl chloride ‏إضافة 1.76 جم من كلوريد بيوتيل ثنائى ميثيل سيليل‎ ‏دقيقة ثم إضافة الماء إلى‎ Yo ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات و‎ ٠ ‏تم غسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏خليط التفاعل وعمل الاستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ‏تم‎ anhydrous sodium sulfate ‏بالماء وماء بحر مشبع وجففت على سلفات صوديوم لا مائية‎
Yyay
٠١ ‏سحب العامل المجفف ورتكيز الراشح تحت ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطقو‎ silica gel column chromatography ‏هيبتان‎ Ji ‏كروموتجراف عمود جيلاتى سيليكا أسيتات‎ . ‏جم)‎ AVE) ‏الاطاء) لكى زيت عديد اللون‎ acetate-heptane) ‏إلى محلول 9-74 جم من الزيت عديد اللون المحصول عليه فى 700 مللى لتر من‎ ‏جم ثانى أوكسيد متجنيز‎ YA ‏تم إضافة‎ dichloromethane fe ‏شائى كلورو‎ oe ‏ساعة تم ترشيح‎ ١١ ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ manganese dioxide (p> Avo) ‏خليط التفاعل وتركيز اتلراشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى مركب العنوان‎ . ‏كزيت أصفر فاتح‎ ِ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [ TA ةيئايميكلا ‏الصيغة‎ [ Ye "H-NMR (CDCl3)8 0.11 (s, 6H)0.95 (s, 9H)1.10 (d, J=7.6Hz, 18H)1.28 (sept,
J=7.6Hz, 3H)4.74 (s, 2H)7.16 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)
[0241] (11d) {2-(3-hydroxy-5-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0242] [Chemical Formula 68] ©
Ry Map A
No A? oa - 9, Pe J i Ie: . a
I ae OH ‏أوكاديازول -؟- يل) فينيل‎ [€.Y0] = ‏ميثيل‎ =v 0 = ‏بعد إضافة 7.74 جم من‎ ‏جم من‎ ٠١١86 1153 ‏جم‎ ٠١ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏أمين‎ ‏إلى‎ trimethylsilyl cyanide ‏لتر من سيانيد ثلاثى ميثيل سيليل‎ le 5.8 ‏و‎ YD(OFT)3 | ١ ‏محلول من 4.05 جم من *- (7- بيوتيل ثنائى ميثيل سيلانيلوكسى ميثيل ) *- © - (ثلاثى‎ trimethylsilyl cyanide to a solution of 8.05 ‏ع‎ of 3-(t- ‏أيزو بروبيل سيلانيلوكسى بنزالدهيد‎
YYay
١١ ‏مللى‎ ٠٠١ ‏فى‎ butyldimethylsilanyloxymethyl)-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde ‏وتم تقليب الخليط عند‎ nitrogen atmosphere ‏لتر ثنائى كلورو يمثان تحت جو نيتروجين‎ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز الراشح تحت ضغط مقلل تم‎ ) ‏تنقية الراسب كخام بواسطة كروموتوغراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل هيبتان‎ ‏يعطى صلب أصفر فاتح‎ Ssilica gel column chromatography (heptane-ethyl ‏عتقائعة‎ © . ‏جم)‎ 1.90) ‏مللى لتر من‎ ١7١ ‏إلى محلول 2.55 جم من الصلب الأصفر الفاتح المحصول عليه‎ ‏محلول‎ 77١8 ‏مخلوط تم إضافة 0 مللى لتر نم‎ solvent ‏مذيب‎ ١ : Y= THF ‏ميثانول‎ ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ Sle ammonium sulfide ‏كبريتيد امونيوم‎ . ‏جم)‎ Vor Y) ‏“يوم تم إضافة الماء إلى خليط التفاعل والذى رشح ليعطى صلب أبيض‎
GB ‏مللى لتر من‎ ٠٠١ ‏إلى محلول 1.07 جم من الصلب الأبيض المحصول فى‎ ‏وتم تقليب الخليط‎ Me3O+NF4 ‏جم من‎ ٠.87 ‏تم إضافة‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة 776 ساعة تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية‎ ‏مشبعة إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخراج بأسيتات‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏بعد غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع تم تجفيفه فوق‎ ethyl acetate ‏الإيثيل‎ Ye ‏سحب العامل المجفف وتركيز‎ 2 anhydrous sodium sulfate ‏سلفات صوديوم لا مائية‎ ‏الراشح تحت ضغط مقلل.‎ ‏جم كلوريد بيوتيل ثنائى‎ ٠.870 ‏و‎ imidazole ‏جم ايميدازول‎ ٠٠١7 4 ‏بعد اضافة‎ ‏مللى لتر من‎ on ‏إلى محلول من الراسب فى‎ t-butyldimethylsilyl chloride ‏ميثيل سليل‎ ‏ساعة تم إضافة الماء لخليط التفاعل‎ ١١ ‏تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ SDMF | ٠ ‏تم غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر‎ ethyl acetate ‏وتم عمل إستخلاص بأسيتات إيثيل‎
١ ‏تم سحب العامل‎ anhydrous sodium sulfate ‏المشبع ثم جففت فوق سلفات صوديوم لا مائية‎ . ‏المجفف وتركيز الراشح تحت ضغط مقلل‎ ‏إلى محلول الراسب‎ manganese dioxide ‏جم من ثانى أكسيد المنجنيز‎ A ‏بعد إضافة‎ ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة‎ dichloromethane ‏مللى لتر ثنائى لكرور ميثان‎ ٠٠١ ‏فى‎ ‎. ‏الغرفة لمدة © ساعات - تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز الراشح تحت ضغط مقلل‎ © ‏لتر‎ JA Yoo ‏و‎ 24.6-collidine ‏بعد إضافة © مللى لتر من 2.4.7 — كوليدين‎ ‏مللى لتر‎ ٠٠١ ‏إلى محلول من الراسب فى‎ methyl chloroformate ‏كلورو فورمات ميثيل‎ ‏ساعات و 46 دقيقة تحت جو‎ A ‏تم تقليب الخليط عند 860 درجة لمدة‎ toluene ‏طولوين‎ ‏تم ترشيح خليط التفاعل وتم إضافة الماء للمرشح وعمل‎ — nitrogen atmosphere ‏نيتروجينى‎ ‏وتم غسل الطبقة العضوية بحمض هيدروكلوريك‎ ethyl acetate ‏إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ٠ ‏والماء وماء بحر مشبع وجففت فوق سلفات صوديوم لا‎ ZBL ‏مبرد‎ NI hydrochloric acid ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ anhydrous sodium sulfate ‏مائية‎ ‏تم تنقية الراسب كخام بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل هيبات)‎ ‏أصفر‎ Cu) ‏لكى يعطى‎ osilica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate cp) ٠١ ‏محتوى على 1.16 جم من الزيت الأسفر‎ THE ‏مللى محلول‎ ٠٠١ ‏إلى محلول‎ ‏وتم تقليب خليط‎ (MY ‏؛‎ THF ‏محلمل‎ TBAF ‏لتر من‎ le V4 ‏تم إضافة‎ gle ‏المحصول‎ ‎Cie ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة * ساعات تم إضافة كلوريد امونيوم مائى‎ ‏تم غسل‎ Jay) ‏إلى خليط التفاعل وعمل إستخلاص بأسيتات‎ aqueous ammonium chloride ‏الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع ثم جففت فوق سلفات صوديوم لا مائية‎ Y. ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل تم‎ anhydrous sodium sulfate silica gel ‏ض تنقية الراسب بواطسة كروموتوجراف وعمود جيلاتين سيليكا "أسيتات إيثيل هيبتان"‎
",+ ‎column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى مركب العنوان ‎(p> Y.£ A)‏ كصلب اصفر. رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية 9 [ ‎(11e) {2-(3-hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ]0243[ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 69]‏ ]0244[ ‎(11e) {2-33 -hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-2- [4-(5-methyl-‏ ]0243[ ‎[1,24]oxadiazol-3-yl)phenylimino}-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 69]‏ ]0244[ حي ا 0 سي ب ‎ai‏ . ‎Moon” A‏ - ‎“ys 0 Ae 5‏ ‎i‏ َ إلى محلول © مللى لتر ‎DMF‏ محتوى على ‎Yoo‏ مللى جرام من ( ؟- [ +- ‎١‏ هيدروكسى -5- هيدروكسى_ ميثيل فينيل ) ‎Y=‏ [ 4؛- ( #- ميثيل - [ ‎4.7.١‏ ] اوكساويازول -”- يل ) فينيل إبمينو ] ‎-١-‏ ميثيل سالفائيل إيثيل إيدين { إستر ميثيل حمض كارباميك ‎{2-(3-hydroxy-5-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylimino}- 1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester‏ 5 إضافة مللى حرارة كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ و ‎١٠٠‏ مللى لتر يوديد ميثيل ‎methyl jodide ٠١‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١7‏ ساعة و 0 دقيقة تم إضافة الماء لخليط التفاعل وعمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ مركب العنوان )£220 ملل جم) كصلب أصفر . رنين نووى مغناطيسى
٠5 [Ve ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR (CDCl3) Main isomer: 6 2.34 (s, 3H)2.66 (s, 3H)3.62 (s, 3H)3.88 (s, 3H)4.73 (d, J=4.4Hz, 2H)7.12 (brs, 1H)7.17 (d, J=8.8Hz, 2H)7.36-7.42 (m, 2H)8.03 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0245] (11) {2-(3-fluoromethyl-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0246] [Chemical Formula 70] ill at MN Sl” ‏ص مخف‎
Mani, en dL ~F
J Ea إلى محلول ‎٠٠١‏ مللى جرام من } 7- ‎+١‏ - هيدروكسى ميثيل —0= ميثوكسى فينيل) ‎[1-7-0-٠‏ 4- )0— ميثيل - [ ‎5.7.١‏ ] اوكسا ديازول -؟- يل 9 فينيل إيمينو ] ‎-١-‏ ميثيل سالفائيل ‎Jf‏ أيدين { إستر ميثيل حمض كارباميك ‎{2-(3-hydroxymethyl-5-‏ methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]}-1- ‏مللى لتر من ثنائى كلورو‎ Y.o ‏فى‎ methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester (J ‏؟- ميثوكسى‎ ( BIS] ‏_مللى لتر من‎ ٠.٠5١ ‏تم إضافة‎ dichloromethane ‏ميثان‎ ‎YA- ‏عند‎ [bis(2-methoxyethyl)amino]sulfur trifluoride ‏أمينو | ثلاثى فلوريد الكبريت‎ ٠ ‏دقيقة تم تقليب الخليط عند درجة حرارة‎ Yo ‏درجة لمدة ساعة و‎ VAS ‏درجة بعد التقليب عند‎ aqueous ‏دقيقة تم إضافة كلوريد أمونيوم ماثية مشبعة‎ YO ‏ساعة و‎ ١ ‏الغرفة لمدة‎ ethyl ‏لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة أسيتات الإيثيل‎ ammonium chloride ‏"علامة‎ PRESEP ‏وتم غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع ثم جفف خلال‎ acetate ‏تجارية' تم تركيز المرشح وتتقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا‎ ٠ ‏لكى‎ silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate ‏هيبتان)‎ - Jiu ‏(أسيتات‎ يعطى مركب العنوان )09 مللى جم) كزيت أصفر .
١ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [VY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ]0247[ (11g) 4-{[(3-fluoromethyl-5 ‏ل‎ -0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate
[0248] [Chemical Formula 71]
FT : ‏ام‎ ‎A a a a eH
A Apo wn A 0 3 ) ‏ا‎ Hz A F i ٠... 10 ‏و‎ 2-triethylamine ‏هيدرازينو بيرميدين‎ ١7 ‏مللى جرام من‎ VE ‏بعد إضافة‎ ‏محتوى على‎ DMF ‏مللى لتر محلول‎ ١ ‏إلى‎ triethylamine ‏مللى لتر من ثلاثى إيثيل أمين‎ - ‏مللى جرام من ( 7- ( 7- فلورو ميثيل -5- ميثوكسى فينيل ) 7- [ 4- ( *- ميثيل‎ 4 . ‏ميثيل سلفاينيل إيثيل أيدين ) إستر‎ -١- ] ‏اوكسا ديازول -”- يل ) فينيل إيمينو‎ [EY] {2-(3-fluoromethyl-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- | ‏كارباميك‎ aes ‏ميثيل‎ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene ( carbamic acid ‏ساعة و 0" دقيقة تحت جو نيتروجينى‎ YY Bad ‏درجة‎ AC ‏تم تقليب الخيط عند‎ methyl ester ‏مللى لتر‎ evo ‏الراسب في‎ Add ‏تم تركيز خليط التفاعل‎ nitrogen atmosphere acetic acid ‏مللى لتر حمض أسيتيك‎ vivo ‏ميثانول [مصقطاع و #لا.١ مللى لتر 1117 و‎ ٠ ‏مللى جم سيانو ثلاشى هيدرو بورات الصوديوم‎ Yeo ‏بعد إضافة‎ ‏للمحلول تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة .؟‎ sodium cyanotrihydroborate
J ‏ساعة و : دقيقة ثم تنقية خليط التفاعل بواسطة كرومو تجراف‎ ٠.١ ‏و‎ ela acetonitrile ‏عكسى الطور عالى الأداء (أسيتو نيتريل‎ liquid chromatography . ‏لكى يعطى منتج خام‎ (acetic acid ‏حمض أستيك‎ Ye
YYAay yey : methanol ‏على محلول المنتاج الخام المحصول عليه في 7.4 مللى لتر من ميثانول‎ ‏مللى جم من‎ ٠٠١ ‏مذيب مخلوط تم إضافته‎ ١ : ١: ١ = acetic acid ‏ماء : حمض أسيتيك‎ nitrogen ‏بودرة حديد وتم تقليب التفاعل عند 5+ م لمدة 10 ساعة تحت جو نيتروجينى‎ ‏بعد ترشيح خليط التفاعل تم تتقيته بواسطة كروموتجراف فى سائل عكسى‎ atmosphere (acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ 70.٠ ‏ماء‎ — acetonitrile ‏الأداء (أسيتو نيتريل‎ Je ‏الطور‎ oo ‏جرام) كصلب اصفر فاتح‎ ile VENT ) ‏يعطى مركب العنوان‎ ‏نووى مغناطيسى‎ (iy [VY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR ‏قر(ط0يو)‎ 1.93 (s, 3113.78 (s, 3H)5.31 (d, J=47.6Hz, 2115.68 (s, 1H)6.86 (d, }=8.4Hz, 2H)6.90 (s, 1H)7.12 (s, 1H)7.15 (s, 1H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d,
J=8.4Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 449 (M+H)"
[0249] Example 12: (R) and (S)-4-{[(3-hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4}triazol-3-ymethylJamino } benzamidine trifldéroacetate
[0250] (12a) 4-{[(3-hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[0251] [Chemical Formula 72]
OY
Ah J
FH py i _ A y Xe iy A A 5
HH; PY Jk 97 : ‎9٠‏ بعد إضافة ‎Ae YE‏ جم من 7- هيدرانينو بيرميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ و © مللى لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى ‎١‏ مللى لتر محلول ‎DMF‏ محتوى على ‎٠٠١‏ مللى جم من ‎SV}‏ ( 7- هيدروكسى ميثيل -5- ميثوكسى فينيل ) -؟- [ 4- (©- ميثيل - [ ‎5.7.١‏ ] أوكساويازول -7- يل فينيليمينو ) ‎-١-‏ ميثيل سالفائيل إيثيل إيدين ‎Yyay
YEA
{2-(3-hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏إستر ميثيل حمض كارباميك‎ { [1,2,4)oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene ( ‏متدستة طاتمه‎ acid ٠١ ‏ساعة و‎ ١١ ‏درجة لمدة‎ Ae ‏تم تقليب خليط التفاعل عند‎ (Y ١١ Jl ) methyl ester ١ ‏ثم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى‎ nitrogen atmosphere ‏دقيقة تحت جو نيتروجين‎ ‏جم‎ ٠٠١ ‏مللى لتر حمض أستيك بعد إضافة‎ ١.0560 ‏مللى لتر 1117 و‎ ١ ‏مللى لتر ميانول و‎ © ‏إلى خليط التفاعل تم‎ sodium cyanotrihydroborate ‏سيانو ثلاثى هيدروبورات الصوديوم‎
PAS ‏دقيقة تم تتقية خليط التفاعل‎ Ve ‏ساعة و‎ YY ‏تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏الطور عالى‎ Je ‏عكسى الطور‎ liquid chromatography ‏بواسطة كروموتوجراف سائل‎ ‏لكى يعطى‎ (acetic acid ‏ماء و 75001 حمض أسيتيك‎ acetonitrile ‏الأداء (اسيتونيتريل‎ . ‏منتج خام‎ Ye : ele : methanol ‏إلى محل من المنتج الخام المحصول عليه فى ¥ مللى لتر ميثانول‎ ‏مللى جم بودرة حديد‎ Yoo ‏مذيب مخلوط تم إضافة‎ ١ : ١ ١ ١ acetic acid ‏حمض أستيك‎ ‏وبعد‎ nitrogen atmosphere ‏ساعة تحت نيتروجين‎ VY ‏درجة لمدة‎ Te ‏وتم تقليب الخليط عند‎ ‏على‎ liquid chromatography ‏ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتجراف سائل‎ ‏لكى‎ (acetic acid ‏حمض استيك‎ 7٠00 ‏ماء‎ - acetonitrile ‏الأداء عكس الطور (أسيتو نيتريل‎ ١ . (p= ‏يعطى مركب العنوان ) 6 مللى‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [VY ‏الصيغة الكيميائقية‎ [ "H-NMR ‏#رصويوف)‎ 1.95 (s, 3113.78 (s, 3H)4.58 (s, 2115.68 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)591 (s, 1H)7.03 (s,1H)7.13 (s, 1H)7.35 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.78 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 447 (M+H)*
[0252] (12b) (R) and (S)-4-{[(3-hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-(5-ox0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine trifliéroacetate
[0253] [Chemical Formula 73]
Yyay
١4 ‏راج‎ 5 mf
T oH re 0 ٍ ٍ ‏م صن‎ i ‏لين‎ En ps dr A, - lg ge ‏إلى معلق 78.8 مللى‎ trifluoroacetic acid ‏بعد إضافة حمض ثلاثى فلورو أستيك‎ -١- ‏اوكسو‎ m0) - ) ‏هيدروكسى ميثيل - 0— ميثوكسى فينيل‎ TY) [ ( ‏جرام من ؛-‎ ) sud ] ‏بيرميدين -7- يل 5.4- ثنائى هيدرو 111 - [ ٠70.؛ ] تريازول -*- يل ) ميثيل‎ ° أسيتات بنز اميدين ‎4-{[(3-hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-‏ ‎5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate‏ 4 فى ‎Y.Ao‏ مللى لتر نم ‎DMSO‏ تم تركيز الخليط تحت ضغط مقلل وتم تحليل الراسب بصرياً بإستخدام عمود سوميشير إلى 7586560 08-2500 ‎~SUMICHIRAL‏ 55 الحصول على الجزء الأول تم إضابته فى حمض ثلاثى فلورو أستيك ‎trifluoroacetic acid‏ : اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ماء : oe ‏مللى جرام)‎ TA) ‏مذيب مخلوط وركز وتم الحصول على الجزء الأول‎ 6: 80:١ ٠ ‏مركب العنوان كصلب أبيض.‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ : [VE ‏الصيغة الكيميائية‎ [
H-NMR ‏010(6و[رقه)‎ 3.81 (s, 31174.59 (s, 21105.70 (s, 1H)6.88 (d, J=9.2Hz, 2H)6.93 )5 1H)Y03 (s,1H)7.13 (s, 1H)7.37 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=9.2Hz, 2H), 8.79 (d,
J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 11 min
[0254] Example 13: 4-({[3-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-2-fluoro-5- methoxyphenyl]-(5-oxo-1-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4ltriazol-3- ylnYethyl}amino)benzamidine bistrifluoroacetate and 4-({[3-(2- dimethylaminopropoxy)-2-fluoro-5-methoxyphenyl]-(5-oxo-1-pyridin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine bistrifluoroacetate
[0255] [Chemical Formula 74]
Yyay
You pd 2
J 0 ‏ص سار اع‎ ‏ب‎ 8 ~ Pi a ‏محر‎ F 5
CF 5 ‏مم رحب خوط‎ ٍ | s A
Ne Ash An - al eA
[0256] [Chemical Formula 75] ©,
HH . Ho To 27 yyy = F BN
Filho ‏الا‎ a 2 x ‏ل ا بي‎ > "CH
YY¢ potassium carbonate ‏مللى جرام من كربونات البوتاسيوم‎ YVV ‏بعد إضافته‎ ‏ميثيل أمين هيدروكلوريد‎ (SE ‏مللى جارام من (7- كلورو بروبيل)‎ 0 ‏محتوى على‎ DMF ‏على ؟ ماثى محلول‎ (2-chloropropyl)dimethylamine hydrochloride -4[ ‏فلورو -7- هيدروكسى -*- ميثوكسى فينيل ) -؟-‎ -7( SY [ ‏جم من‎ le ١00 ‏ميثيل سالفانيل إيثيل أيدين]‎ -١- ‏ميثيل = [7.1.؛] اوكساديازول -7- يل ) فيئيل إيمينو‎ —0) [2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏استر ميثيل حمض كارباميك‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl | ٠ .ester ‏ساعة و‎ Yo ‏م لمدة‎ Ae ‏ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة خارجية‎ (D3) ‏مثال‎ ‏بيوتيل أموينوم‎ Sho We ‏من‎ ea lle Ye dla) ‏ذلك .تم‎ aay ‏دقيقة‎ ٠ ‏عند نفس درجة‎ fll stirring ‏إلى خليط التفاعل واسترم‎ tetrabutylammonium iodide ‏دقيقة تم تركيز خليط التفاعل وتم تنقية الراسب المحصول عليه‎ Ye ‏الحرارة لمدة © ساعات و‎ Ne
NAM silica ‏(كلورو فورم ن"- ميثانول)‎ NAM ‏بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا‎ ‏مللى جم من منتج‎ ٠٠١ ‏لكى يعطي‎ gel column chromatography (chloroform-methanol)
Yyay yo) ‏مللى جرام في 7 مللى‎ 7٠١ ‏خام بعد غذابة 00 مللى جرام نم المنتج الخام المحصول عليه‎ ‏مللى‎ ٠.١7* ‏و‎ 2 triethylamine ‏هيدرازينو بيرميدين‎ =F ‏مللى جرام من‎ ١ DMF ‏لتر‎ ‏درجة لمدة‎ Av ‏تم إضافتهم للخليط وتم تقليب الخليط عند‎ triethylamine ‏لتر ثلاثى إيثيل أمين‎ ‏تم تركيز خليط التفاعل بعد ذلك تم‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجين‎ lel ٠ ‏لإذابة الراسب‎ dad ‏مللى لتر حمض‎ ١.0٠4 ‏و‎ methanol ‏مللى لتر ميثانول‎ ١ ‏إضافة‎ 0 ‏جرام سيانو ثلاثى هيدروبورات‎ le ١0 ‏المحصول عليه إلى هذا المحلول تم إضافة‎ ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ sodium cyanotrihydroborate ‏الصوديوم‎ لمدة ‎VY‏ ساعة بعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل . بعد ذلك تم إضافة 1.0 مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض أستيك = ‎١ : ١‏ ‎١:0 ٠ ٍ‏ مذيب مخلوط لإذابة الراسب. المحصول عليه بعد إضافة ‎5٠‏ مللى جبرام من بودرة الحديد إلى المحلول تم تقليب الخليط عند ‎Te‏ درجة لمدة ‎Vf‏ ساعة و £0 دقيقة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته ‏ بواسطة كروموتوجراف سائل ‎liquid chromatography‏ عكسى الطور ‎Je‏ الأداء ‎٠‏ أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ).+ 1 حمض استيك ‎(acetic acid‏ لكى خليط من مركبى العنوان (4948.؟ . ‏مللى جم) كزيت بنى فاتح‎ Ve ‏ض رنين نووى مغناطيسى‎ ‏الصيغة الكيميائية 6 ] ض‎ [
Mass spectrum (ESD)m/z: 535 (M+H)"
[0257] Example 14: 4-({(2-fluoro-3-methoxy-5-methylphenyl)-[1-(2- metRoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yllmethyl}amino)benzamidine trifluoroacetate
[0258] (14a) 2-fluoro-5-methyl-3-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde
[0259] [Chemical Formula 76]
٠٠١١ ‏ا سٍٍ ارح‎ ry
IN
بعد إضافة ‎٠٠١١4‏ جم من إيميدازول ‎imidazole‏ إلى ‎٠٠١‏ مللى لتر محلول ‎DMF‏ ‏محتوى على ‎١7.6‏ جمن من -؟- فلورو —0— ميثيل فينول ‎2-fluoro-5-methylphenol‏ ] ‎CAS‏ رقم : 8 = ‎VA‏ - 7/617 ] تم تبريد خليط التفاعل إلى صفر بعد ذلك تم إضافة 5.؟؟ ‎Jo‏ لتر من كلورو ثلاثى أيزو ‎chlorotriisopropylsilane (Sas Jas‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7‏ ساعة تم إضافة الماء لخليط التفاعل وقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7‏ ساعة تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة إيثر ثنائى الإيثيل ‎diethyl ether‏ بتم ‎Jug‏ الطبقة العضوية بالماء وجففت فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتم تركيز . ‏المرشح تحت ضغط مقلل‎ ٠ ‏لتر من ]1 , 17 , 111 , 1111,111 خماسى ميثيل ثنائى إيثيل يامين‎ Al Vo ‏بعد إضافة‎ ‏للراسب‎ THE ‏لتر‎ Ma ٠٠١ 5 of N,N,N',N'N"-pentamethyldiethylenetriamine ٠٠١ ‏مئوية بعد ذلك تم إضافة‎ YA ‏المحصول عليه تم تبريد المحلول لدرجة حرارة خارجية‎ ‏بالتقطير‎ (hexane ‏محلول هكسان‎ 1.7) n-butyllithium ‏بيوتيل ليثيوم‎ - N ‏مللى لتر من‎ - 17 ‏مللى لتر‎ ١8.7 ‏مئية وتم إضافة‎ YA ‏دقيقة عد‎ Ye ‏دقيقة بعد التقليب لمدة‎ ٠١ ‏.خلال فترة‎ ٠ ‏تم رفع درجة حرارة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة‎ N-formylmorpholine ‏فورميل مورفين‎ ‏دقيقة تم إضافة الثلج لخليط التفاعل والتى تم تركيزه بعد‎ ٠١ ‏ساعة و‎ VY ‏وإستمر القليب لمدة‎ ‏والماء للراسب تم عمل‎ ethyl acetate ‏ذلك تحت ضغط مقلل بعد إضافة أسيتات الإيثيل‎ ‏إستخلاص مرتين بأسيتات الإيثيل وتم غسل الطبقات العضوية المتحدة بماء ملح "بحر" مشبع‎ ‏تم‎ anhydrous magnesium sulfate ‏تتم تجفيف الطبقة العضوية فوذ سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ٠ oY ‏سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة‎ silica gel column (pws - ld) ‏جيلاتين سيليكا‎ ase ‏كروموتوجراف‎ ‎oo ‏جم) كزيت عديم‎ FY ‏لكى يعطى مركب العنوان‎ chromatography (heptane-ethyl acetate . ‏اللون‎ ‏رئين نووى مغناطيسى‎ ° [VY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 'H.NMR ) ‏ربو‎ 1.12 (d, J=7.2Hz, 18H)1.24-1.33 (m, 3H)2.31 (s, 3116.99 (dd,
J=2.4, 8.0Hz, 1H)7.20 (dd, J=1.6, 5.6Hz, 1H)10.30 (s, 1H)
[0260] (14b) {2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methylphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2%]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0261] [Chemical Formula 77] ap Hg A oo ‏رط حابي‎ oT ١ ‏ببح اساتزي لا 24 ص‎ ٍ ‏يل ) فينيل‎ =F ‏بعد إضافة 5.8 جم من ؛- )0— ميثيل - [ 5.7.1 ] اوكساديازول‎ ‏جم من ؟- فلورو -ه-‎ ٠١ ‏و‎ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-y)phenylamine ‏أميد‎ ٠ 2-fluoro-5-methyl-3- ‏بروبيل سيلانوكسى بنزالدهيد‎ sd ‏ميثيل -؟- ._ ثلاثي‎ ‏لتر سيائيد ثلاثى‎ Ale Ad ‏و‎ MS3A ‏جم‎ ٠١ triisopropylsilanyloxybenzaldehyde ‏كلورو‎ Ale Yor ‏إلى محلول 0560؛ج من 70)0005 فى‎ trimethylsilyl cyanide ‏ميثيل سيليل‎ ‏وتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة‎ nitrogen atmosphere ‏ميثان تحت جونيتروجين‎ ‏وتم غسل السيليبت بأسيتات‎ celite ‏حرارة الغرفة وتم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت‎ Ye ‏الايثيل تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل وتم إضافة ايثيل أسيتات وهيدروجين‎ ‏مشبعة إلى الراسب وتم عمل‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏كربونات صوديوم مائية‎ ‏ملح مشبع وجففت‎ ploy ‏الطبقة العضوية‎ Jue ‏وتم‎ ethyl acetate ‏إستخراج بأسيتات الإيثيل‎
١4 ‏فوق سلفات ماغسيوم لا مائية ثم سحب العامل المجفف وتركيز الراشح تحت ضغط مقلل وتتم‎ ‏(أستيك إيثيل هيبتان)‎ Nam ‏تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عنمود جيلاتين سيليكا‎ ‏أصفر‎ Cu) ىطعي ‏لكى‎ silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate . )مج٠.7(‎ ‏جم من الزيت الأمسفر‎ ١7.7 ‏محتوى على‎ THF ‏مللى لتر محلول‎ Yoo ‏على‎ ° ‏من 770 محلول كبريتيد أمونيوم‎ gl dh fo ‏المحصول عليه تم إضافة‎ ٠ ‏ساعة‎ ١١ ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Sle ammonium sulfide ‏دقيقة وتم إضافة الماء لخليط التفاعل تم عمل إستخلاص بأسيتات إيثيل‎ Ya ‏الطبقة العضوية بالماء وماء الملح المشبع ثم تجفيفها على سلفات‎ Jue ‏بعد‎ ethyl acetate ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح‎ anhydrous magnesium sulfate dle ‏ماغنسيوم لا‎ > ٠ ‏لإذابة الراسب‎ acetonitrile ‏لتر من الاسيتو نيتريل‎ Ale Veo ‏بعد ذلك تم إضافة‎ . ‏المحلول عليه تحت ضغط مقلل‎ ‏لإذابة الراسب المحصول‎ acetonitrile ‏مللى لتر أسيتو نيتريل‎ 0٠0 ‏بعد ذلك تم إضافة‎ ‏للمحلول تم تقليب الخليط عند درجة حرارة‎ Me3 O+BFT4 ‏عليه بعد إضافة 07؛ جم من‎ Vo aqueous sodium ‏الغرفة لمدة ساعة ثم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية‎ ‏مشبعة إلى خليط التفاعل وتم عمل الإستخلاص بواسطة أسيتات الإيثيل‎ hydrogencarbonate ‏بعد غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ dan ia ‏ثم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت‎ anhydrous magnesium sulfate . ‏مقلل‎ YS ‏جم ثانى‎ ٠١ dichloromethane ‏مللى لتر ثنائى كلورو ميثان‎ Yoo ‏بعد إضافة‎ ‏للراسب المحصول عليه تم تقليب الخليط عند درجة‎ manganese dioxide ‏أوكسيد منجنيز‎
Yyay
Yoo ‏دقيقة تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز الراشح تحت ضغط‎ Ye ‏حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة و‎ . ‏مقلل‎ ‏لإذابة الراسب المحصول عليه‎ toluene ‏لتر طولوين‎ lla Yoo ‏بعد ذلك تم إضافة‎ ‏و 1.4 مللى لتر كلورو‎ 24,6-collidine ‏مللى لتر من 7.4.7- كوليدين‎ ١.8 ‏بعد إضافة‎ ‏ساعة‎ YE ‏م لمدة‎ Av ‏للمحلول تم تقليب الخليط عند‎ methyl chloroformate ‏فورمات ميثيل‎ © ‏وعمل إستخراج‎ Jeli ‏تم إضافة الماء إلى خليط‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جونيتروجين‎ ‏الطبقة العضوية بحمض كلوريد مبرد بالثلج‎ Jue ‏تم‎ ethyl acetate Ju ‏بواسطة اسيتات‎ ‏مبردة بالثلج مشبعة وماء ملح‎ sodium hydrogencarbonate ‏وهيدروجين كربونات صوديوم‎ ‏وتم سحب‎ anhydrous magnesium sulfate ‏مشبع وجففت فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ‏._العامل المجفف ورتكيز المرشح تحت ضغط مقلل وتم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف‎ ٠ silica gel column chromatography (heptane- ‏هيبتات)‎ Ji) ‏عمد جيلاتين سيليكا (أسيتات‎ . ‏لكى يعطى زيت اصفر (7.؟١٠ جم)‎ ethyl acetate ‏جم من الزيت الأصفر‎ ١.7 ‏محتوى على‎ THF ‏لتر محلول‎ Je Yoo ‏على‎ ‏وتم تقليب الخليط عند‎ ) 11 ٠٠١ THF ‏(محلول‎ TBAF ‏مللى‎ ١6١7 ‏المحصول عليه تم إضافة‎ ‏دقيقة تم إضافة كلوريد أمونيوم مائى مشبع‎ ٠١ ‏ساعة و‎ ١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Ye ‏لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الأسسيل تم‎ aqueous ammonium chloride de ‏ملح مشبع مجففت فوق سلفات ماغنسيوم لا‎ sla ‏غسل الطبقة العضوية‎ ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ anhydrous magnesium sulfate ‏وتم تنقية الراسب بواسطة كروماتجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل هييبتان)‎ ‏لكى يعطى مركب العنوان‎ silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate ٠ . ‏خليط أيومرى)‎ v.04) ‏رنين نووى مغناطيسى‎
‎١٠5 :‏ [ الصيغة الكيميائية ‎YA‏ [ ‎'H-NMR (CDCls) Two main isomers:‏ ‎(s, 3H)2.46 (s, 3H)2.62 (s, 3H)3.59 (s, 3H)6.48 (dd, J=1.6, 5.2Hz, 1H)6.77-‏ 2.19 5 ‎(m, 1H)6.81 (d, J=8.4Hz, 2H)7.87 (d, J=8.4Hz, 2H)‏ 6.80 ‎(s, 6H)2.65 (s, 3H)3.57 (s, 3H)6.96-6.99 ) 1H)7.12 (d, J=8.8Hz, 2H)7.18-‏ 2.82 5 ‎(m, 1H)8.02 (d, J=8.8Hz, 2H)‏ 7.19 ‎(14c) 4-({(2-fluoro-3-methoxy-5-methylphenyl)-[1-(2-methoxyphenyl)-5-oxo-‏ ]0262[ ‎4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ylJmethyl } amino)benzamidine trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 78]‏ ]0263[ ب 0 ع ‎B.A = Nd‏ ‎Tl‏ ‎ry yo‏ ‎Hel A AF‏ ‎sm‏ اال ‎HH i‏ ‎gy \‏ بعد اضافة ‎٠460‏ مللى جم من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ و ‎٠٠١‏ ‏مللى جرام من يودو ميشان ‎iodomethane‏ إلى ؟ مللى لتر محلول ‎DMF‏ محتوى على ‎YY.‏ ‏مللى جرام من ( ‎=F‏ (7- فلورو ‎Vo‏ هيدروكسى ‎m0‏ ميثيل فينيل ) -؟- [ 4- (ه- ميثيل - ب4.7.1] اوكسا ديازول == يل ) فينيل أيمينو [ ‎-١-‏ ميثيل سالفانيل إيثيل إيدين ) ‎١‏ إستر ميثيل ‎(aes‏ كرباميك ‎{2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methylphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة و ‎Yo‏ دقيقة تم إضافة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وماء إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص مرتين بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وثم غسل الطبقات العضوية المتحدة مرتين بالماء وجففت ‎٠‏ بإستخدام سلفات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ وتم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تم إذابة نصف الراسب المحصول عليه فى ‎١‏ مللى لتر ‎DMF‏ وبعد إضافة ‎YA‏ مللى جرام من (7- ميثوكسى فينيل) هيدروكلوريد هيدرازين ‎(2-methoxyphenyDhydrazine‏
YoV ‏إلى المحلول‎ triethylamine ‏مللى لتر من ثلاثى إيثيل الأمين‎ - «oo Vg hydrochloride ‏دقيقة تحت جو نيتروجبسين‎ ١5 ‏ساعات و‎ ١ ‏وتم تقليب الخليط عند 85 مئوية لمدة‎ . ‏ثم تم تركيز خليط التفاعل‎ nitrogen atmosphere
بعد ذلك تم إضافة ‎١‏ مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ و ‎٠095‏ مللى لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid ©‏ لتذويب الراسب المحصول عليه إلى هذا المحلول تم إضافة ‎٠٠١‏ مللى جم من سيانو ‎(SBE‏ هيدروبورات الصوديوم ‎of sodium cyanotrihydroborate‏ وتم تقليب ‎bis‏
التفاعل عند درجة حرارة ‎Ad all‏ لمدة ؟ ساعات ثم تم تركيز خليط التفاعل . بعد ذلك ¥ مللى لتر من ميثانؤل ‎methanol‏ : ماء : حمض أستيك ‎١ = acetic acid‏ : ‎١ : ١‏ مذيب مخلوط تم إضافته لإذابة الراسب المحصول عليه بعد إضافته ‎٠6٠60‏ مللى جرام ‎٠‏ مسحوق حديد ‎iron powder‏ للمحلول تم تقليب الخليط عند 0.0 درجة لمدة ‎VY‏ ساعة و ‎Vo‏ ‏دقيقى تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ وبعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كرومو تورجاف سائل ‎Je liquid chromatography‏ الأداء عكس الطور (اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ماء ‎٠١.١‏ 7 حمض أستيك ‎(acetic acid‏ لكى يعطى مركب العنوان (5.159 مللى
رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎[va‏ ‎(s, 313.82 (s, 3113.87 (s, 3115.95 (s, 1H)6.83-6.86 (m,‏ 2.31 قرطفويموه) ‎"H-NMR‏ ‎3H)6.94 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)7.02 (dt, J=0.8, 8.0Hz, 1H)7.14 (dd, J=1.2, 8.4Hz,‏ ‎1H)7.30 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H)7.43 (ddd, J=1.2, 7.2, 8.4Hz, 1H)7.62-7.65 (m, 2H)‏ ‎Mass spectrum (ESm/z: 477 (M+H)"‏ ‎Example 15: (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-ox0-1-‏ ]0264[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4}triazol-3-yl)methyl]-2-fluoro-5-‏ ‎methoxyphenoxy}-N,N-dimethylacetamide acetate‏ ‎[Chemical Formula 79]‏ ]0265[ ‎Yyay‏
٠١ a | IY 0 ‏يس‎ ‎> OH ‏سي‎ ‎97 en ‏ال يخا‎ =
HN Ad a ©
T Cre
HH a ‏ا رصن‎ ‏ا‎ ‏مللى جرام‎ ٠١ potassium carbonate ‏مللى جرام كربونات بوتاسيوم‎ OF ‏بعد إضافة‎ ‏كلورو‎ =Y ‏مللى جرام من‎ © tetrabutylammonium iodide ‏يوديد رباعى بيوتيل أمونيوم‎ ‏لتر‎ JA ١ ‏إلى‎ 2-chloro-N,N-dimethylacetamide ‏ثنائى ميثيبل أسيتاميد‎ - 14, 1] - - ‏هيدروكسى‎ Tm ‏مللى جرام من [ ؟- ( ؟- فلورو‎ ٠٠١ ‏محتوى على‎ DMF ‏محلول‎ © - ‏هيدروكسى - ©- ميثوكسى فينيل 4 -7- [ 4؛- (*- ميثيل - [ 4.7.1 ] اوكسا ديازول‎ ]2-2- ‏ميثيل سالفانيل إثيل ايدين ) إستر ميثيل حمض كارباميل‎ -١- ‏يل ) فينيل إيمينو‎ -" fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- ‏ثم‎ (D3 ‏(مثال‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ‏دقيقة تم إضافة اسيتان الإيثيل‎ Ye ‏ساعة و‎ YT ‏تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏"علامة تجارية " للترشيح وتم تركيز‎ PRESEP ‏التفاعل تم إستخدام‎ adil ethyl acetate ‏المرشح.‎ ‎-١؟ ‏مللى جم من‎ YY ‏تم‎ DMF ‏مللى لتر‎ ١ ‏تم إذابة الراسب المحصول عليه فى‎ ‏ثلاثى إيثيل أمين‎ ge A ‏و + _مللى‎ 2-triethylamine ‏بيرميدين‎ sul ous ‏ساعة تحت جو‎ VY ‏تم إضافتهم للمحلول وتم تقليب الخليط عند 85 م لمدة‎ triethylamine ٠ . ‏ثم تمتركيز خليط التفاعل‎ nitrogen atmosphere ‏نيتروجين‎ ‏تم‎ did ‏مللى لتر حمض‎ ١070 ‏و‎ methanol ‏لتر ميثانول‎ lle ١ ‏بعد ذلك‎ ek ‏مللى جرام من سيانوة‎ ٠٠١ ‏إضافتهم لإذابة الراسب المحصول عليه بعد ذلك اضافة‎
٠١4 ‏للمحلول وتم تقليبه طوال الليل عند‎ sodium cyanotrihydroborate ‏هيدروبورات الصوديوم‎ ‏درجة حرارة الغرفة ثم ثم تركيز خليط التفاعل.‎ ١٠:١١ : ١ = dnd ‏ماس : حمض‎ methanol ‏بعد ذلك ؟ مللى لتر ميثانول‎ ‏مذيب مخلوط تم إضافته لإذابة الراسب المحصول عليه بعد ذلك إضافة‎ acetic acid = - 1 ‏ساعة‎ ١١ ‏درجة لمدة‎ ٠١ ‏مللى جرام بودرة حديد للمحلول ثم تقليب خليط التفاعل عند‎ ١٠١ © ‏تحت بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل عالى الأداء عكسى‎ . (acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ 7 0٠١ acetonitrile-water ‏الطور (اسيتو فتريل — ماء‎
Yo.. ‏عمود سوميستير ال‎ al ‏ثم تحليل المنتج الخام المحصول عليه بعد بإستخد‎ ‏-1ظع5110171- وتم الحصول على الجزء الأول (20. مللى جم) من مركب‎ OA-2500 ّ ad ‏النتوان كصلب”‎ ٠ ‏نووى مغناطيسى‎ (i) [Av ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR ‏0(6يو)‎ 1.91 (s, 3112.96 (s, 31103.08 (s, 3H)3.69 (s, 3114.87 (s, 2H)5.95 (s, 1H)6.57 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H)6.67-6.69 (m, 1H)6.85 (d J=8.8Hz, 2H)7.28-7.30 (m, 1#1)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.4Hz, 2H)
HPLC retention time: 19 min
[0266] Example 16: (R) and (S)-4-{[(4-cyanomethoxy-3-methoxyphenyl)-(5-oxo-1- pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0267] (16a) {2-(4-cyanomethoxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2¥4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0268] [Chemical Formula 80] 70
AX A
. Fi = i bate A
Poe AN
Yi.
بعد إذابة ‎©٠١‏ مللى جرام من ( = ( ؟- هيدروكسى ‎Ym‏ ميثوكسى فينيل ) - ‎-١‏ ‏[ ؛- (*- ‎Jue‏ - [ 5.701 ] أوكساديازول -؟- يل) فينيل إيمينو ] ‎-١-‏ ميثيل سالفا نيل ايثيل أيدين { ‎jul‏ ميثيل حمض كارباميك ‎2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-‏ ‎methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene ( carbamic‏
‎acid methyl ester ©‏ (مثال ‎(DYA‏ نفى © مللى لتر 1147 و ‎YAY‏ جرام كربونات بوتاسيوم ‎٠١١7 potassium carbonate‏ ميكر لتر من ‎gag‏ أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ثم إضافتهم وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة .
‏تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وتم
‏غسل الطبقة العضوية بالماء وماء الملح المشبع ثم جففت فوق سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate ٠‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشيح تحت ضغط مقلل تم تتقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين ‎silica gel column Sls‏ ‎(SI chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ يعطى مركب العنوان ‎da Ale 80٠6‏ -
‏خليط أيومرى - كصلب أصفر فاتح .
‏رنين نووى مغناطيسى ‎yo‏ [ الصيغة الكيميائية ‎[AY‏ ‎"H-NMR (CDCl3) Main isomer:‏ ‎(s, 3H)2.66 (s, 3H)3.63 (s, 3113.97 (s, 3H)4.90 (s, 2H)7.06 (d, J=8.4Hz,‏ 2.34 6 ‎1H)7.18 (d, J=8.8Hz, 2H)7.32 (dd, J=8.4,2.0Hz, 1H)7.68 (d, J=2.0Hz, 1H)8.03 (d,‏ ‎J=8.8Hz, 2H)‏ ‎(16b) 4-{[(4-cyanomethoxy-3-methoxyphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-‏ ]0269[ ‎dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 81]‏ ]0270[
٠١١ 1 ON
STOH nN ww TLE ٍ, ‏ضحت‎ ‎boa إلى محلول ‎oVe‏ مللى جرام من } ؟"- + 4- سيانو ميثوكسى - ‎=F‏ ميثوكسى فينيل) -؟- [ 4؛- )0— ميثيل = [ ‎£.Y)‏ ] أوكا ديازول -*- يل ) فينيل إيمينو ] ‎-١-‏ ميثيل ‎JA) dell‏ ايدين 4 ‎Jue Au‏ حمض كرباميك ‎{2-(4-cyanomethoxy-3-‏ methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- © ‎methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester‏ في ‎A‏ _مللى ‎Al‏ من ‎DMF‏ تم إضافة ‎le ١‏ جرام ‎—Y‏ هيدروازينو بيرميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ و ‎YAY‏ ميكرو ولتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ وتم تقليب الخليط عند ‎Ao‏ درجة لمدة ‎١١‏ ساعة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ - تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى 6 ‎YYQ ‏مخلوط بعد ذلك تم إضافة‎ solvent بيذم_١‎ : ١ = TJF methanol ‏مللى لتر ميثانول‎ - ٠ ‏مللى جم سيانو هيدرو بورات صوديوم‎ YOY ‏و‎ acetic acid ‏ميكرو لتر حمض أسيتيك‎ ‏للمحلول وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة"‎ sodium cyanotrihydroborate ‏لخليط التعامل تم ترشيحه‎ ethyl acetate ‏دقيقة بعد إضافة أسيتات إيثيل‎ Fo ‏لمدة ؟ ساعات و‎ ‏يجلاتين السيليكات‎ Jue ‏وتم‎ NAML silica gel ‏خلال كمية صغيرة من جيلاتين سيليكا‎ ‎٠‏ بأسيتثات ‎Ji‏ ميثانول ‎ethyl acetate-methanol‏ تم تركيز المرشيح تحت ضغط مقلل وتتقية الراسب بواسطة كروموتجراف عمود يجلاتين سيليكا ‎NAM‏ (ميثانول - أسيتات إثيل ) ‎silica‏ ‎gel column chromatography (methanol-ethyl acetate)‏ لكى يعطى (7- ميثوكسى - - [ [ ؟- )© - ميثيل -1[ 2.701 ] اوكسا ديازول -*- يل) فينيل أمينو ] - ‎m0)‏ أوكسو ‎-١-‏ ‏يرميدين -7-ايل ؛.* - ثنائي ميدرو - ‎T= TH‏ £70[ تريازول -*- يل ) ميثيل )
Yay (2-methoxy-4-{[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏فينوكسى أسيتو نيتريل‎ yl)phenylamino]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1 ,2,4]triazol-3- .yDmethyl } phenoxy)acetonitrile acetic acid ‏إلى محلول من هذا المركب فى 9 مللى لتر ميثانو ماء كحمض أسيتيك‎ ‏مللى جرام من بدرة حديد وتم تقليب الخليط عند‎ ٠٠١ Ala) ‏مذيب مخلوط تم‎ ١:١: ١-5
Lyi ‏بعد ترشيح‎ 0100860 atmosphere ‏ساعة تحت جو نيتروجين‎ ١١ ‏درجة لمدة‎ ٠ ‏عالى الأداء وعكس‎ liquid chromatography ‏التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل‎ ‏لكى يعطى‎ (acetic acid ‏حمض أستيك‎ 70.٠١ ‏ماء و‎ acetonitrile ‏الطور (أسيتو نيتريل‎ . ‏مللى جرام من مركب العنوان‎ ٠ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ve [AY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR ‏#رصميها‎ 3.87 (s, 31495 (s, 2H)5.72 (s, 1116.88 (d, J=8.8Hz, 2H)7.13 (m, 2H)7.26 (brs, 1H)7.37 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.80 (d, J=4.8Hz, 2H)
MassSspectrum (ESHm/z: 472 (M+H)"
[0271] (16c) (R) and (S)-4-{[(4-cyanomethoxy-3-methoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl Jamino } benzamidine acetate
[0272] [Chemical Formula 82] . 0
Aon we 0 ‏#م.‎ rer
Ss Ay 7
HM Aa 0 1 © ‏إلا‎ eye
TL
‏ه- لعمل تحليل‎ SUMICHIRAL OA-2500 — YO «+ ‏تم إستخدام عمود سوميشيرال‎ Y. - ) ‏ميثوكسى فينيل‎ TP ‏مللى جم من ؛- ([ ) 4- سيانو ميتوكسى‎ ١٠١ ‏بصرى لأجل‎ yy -+- ‏تريازول‎ £0 [- TH- ‏-ايل 5.4- ثائى هيدرو‎ Y= ‏بيرميدين‎ -١- ‏ض )0— أوكسو‎ 4-{[(4-cyanomethoxy-3-methoxyphenyl)-(5-oxo- ‏يل ميثيل [ أمينو { أسيتات بنزاميدين‎ 1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl Jamino} benzamidine . ‏وتم الحصول على الجزء الأول )£4.0 مللى جم ) من مركب العنوان‎ acetate ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ° [ AY ‏الصيغة الكيميائية‎
[0273] Example 17: (R) and _(S)-4-{[(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-( 5-ox0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yhmethyllamino} benzamidine acetate
[0274] (17a) (4-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)-[4-(5-methyl- [1,24]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile
[0275] [Chemical Formula 83]
HH oy ‏حي‎ ‏بان‎ pr 0 NOR ‏ولعي‎ SSP ‏أ‎ ‎/ yoy
LG
) ‏اوكا ديازول -؟- يل‎ ] 5.7.١ [1 - ‏ميثيل‎ -# ( =f ‏بعد إضافة 4 جم من‎ ٠.٠26 MS3A ‏من‎ pa ٠ 4-(5-methyl-{1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏فينيل أمينو‎ ‏إلى‎ trimethylsilyl cyanide ‏لتر من سيانيد ثلدثى مثيل سيليل‎ JA YBOTF)3 ‏جم من‎ 5 4-methoxy-3- ‏محلول 5.6 جم من ؛- ميثوكسى -7- أيزو بروبيل سيلانيلوكسى بنزالدهيد‎ ‏مللى لتر ن‎ AA ‏رقم 7-تة-:179776] فى‎ AZ] triisopropylsilanyloxybenzaldehyde ‏وتم تقليب‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجين‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ SU ‏ساعة ثم ترشيح خليط التفاعل وتركيز الر اشح تحت‎ ١١ ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ - ‏ضغط مقلل وتم تنقية الراسب بواسطة كروموتجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل‎ - ٠ ‏لكى يعطى صلب‎ (silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate ‏هيبتات‎ ‎. ‏أبيض )0.09 جم)‎
YYAay
رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎Af‏ ] ‎(17b) 2-(4-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ]0276[ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide‏ ‎[Chemical Formula 84]‏ ]0277[ ‎pL‏ ‎Bp HE‏ ‎SIE‏ ‎ba wy Ahn‏ ‎E 1 \‏ بعد إضافة 0.8 مللى لتر من 7780 محلول كبرتيد أمونيوم ‎ammonium sulfide‏ مائى إلى محلول ‎AY‏ جم من ( 4 - ميثوكسى -*- ثلاثى أيزو بروبيل سيلانيلوكسى فينيل ( -[ ؛- (*- ميثيل = ] 4.701 ] اوكساديازول ‎=F‏ يل ) فينيل أمينو ] أسيتو نيتريل -4) ‎methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ٠‏ ‎yl)phenylamino]acetonitrile‏ فى ‎Jl ٠٠١‏ لتر ميثانول ‎THF‏ = ؟ : ‎١‏ مذيب ‎solvent‏ ‏مخلوط تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ساعة ثم اضافة الماء إلى خليط التفاعل وتم عمل الإستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎acetate‏ لاه بعد غسل الطبقة العضوية بماء ملح مشبع تم تجفيفها فوق سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ تم سحب ‎١‏ العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى مركب العنوان ‎(A.09)‏ كمنتج خام. : رنين نووى مغناطيسى ] الصيغة الكيميائية 85 ] ‎{2-(4-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ (©17) ]0278[ ‎[1,2¥]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 85]‏ ]0279[ ‎Yyay‏
‎Yio‏ ض ‎s7 0‏ ‎Her A‏ 5 ‎a‏ ‎QI‏ 7 ‎I © 3‏ / بعد إضافة ‎٠.2‏ جم من ‎Meo+BF‏ إلى محلول 1.776 جم من = 4 ‎٠‏ - ميثوكسى ض »- ثلاثى أيزو بروبيل سيلانيلوكسى فينيل ) "- [ 4- )0 ميثيل - [ 5.7.1 ] أوكا ديازول -؟ يل ) فيئيل أمينو [ ثيو أسيتاميد ‎2-(4-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)-2-[4-‏ ‏© ~~ عل تسماءم من[ مستنصع 1ص 0 (1,2,4[0*8012201-3-71]-5-08071) فى ‎١١79‏ مللى لتر تشائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ ثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ مشبعة إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وبعد ‎Jue‏ الطبقة العضوية بماء ملح مشبع تم تجفيفها ‎٠‏ على سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل . إلى محلول من المنتج الخام المحصول عليه فى ‎Yeo‏ مللى ‎ie‏ من الطولوين ‎toluene‏ تم إضافة 6.4 مللى لتر من 7 4 كلويدين و ‎FLY‏ مللى لتر كلورو فورمات مييل وتم تقليب الخليط عند 85 مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة تحت جزء نيتروجيينى بعد تبريد خليط ‎١‏ التفاعل تم اضافة حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مخفض وتم عمل إستخلاص بواسطة اسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء وماء ملح مشبع ثم جففت فوق سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل - تم تتقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات ‎Ji‏ هيبتات) ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى مركب العنوان ‎YOY)‏ جم خليط أيسو مرى ‎(isomeric‏ كزيت أصفر فاتح .
yA ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] AT ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR ‏(وبوم)‎ Main isomer: 6 1.09 (d, J=7.2Hz, 18H)1.24-1.27 (m, 3H)2.30 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.60 (s, 3H)3.87 (s, 3H)6.87 (d, J=8.8Hz, 1H)7.16 (d, J=8.8Hz, 2H)7.41 (m, 2H)7.99 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0280] (17d) {2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0281] [Chemical Formula 86] 5> 0 2 NL ‏حل‎ Al ‏ا‎ ‎13 5 1 M Of a = =F =u ‏مارجا‎ ‎0 ‏ثلاثى أيزو بروبيل‎ -* — Sue =) ‏بعد إذابة 0.67 جم من } ؟-‎ Ve ‏أوكساديازول -؟- يل ) فينيل‎ ] 5.7.١ [ - ‏ميثيل‎ m0 ) ‏سيلانيليوكسى فنيل ) -7- [ ؛-‎ (2-(4-methoxy-3- ‏يثيل سالفا نيل إيثيل أيدين ) إستر ميثيل حمض كارباميل‎ -١- ‏إيمينو‎ ‎triisopropylsilanyloxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏مللى‎ 1.44 THF ‏مللى‎ * ٠ ‏فى‎ methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester ‏محلول 11178 ) تم إضافته وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة‎ M ٠٠١ ) TABF ‏التر من‎ ٠ ‏ساعة ثم إضافة كلورايد أمونيوم مائة مشبع لخليط التفاعل وتم عمل‎ Vo ‏حرارة الغرفة لمدة‎ . ‏مركب العنوان 7.44 جم كصلب أصفر‎ - ethyl acetate ‏إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [AY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 7. "H-NMR (CDCl5) Main isomer: 6 2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.64 (s, 3H)3.96 (s, 3H)5.67 (s, 1H)6.90 (d, J=8.4Hz, 1H)7.16 (d, J=8.8Hz, 2H)7.36 (dd, J=8.4,2.0Hz, 1H)7.53 (d, J=2.0Hz, 1H)8.01 (d,
J=8.8Hz, 2H)
[0282] (17¢) {2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-
تا ‎yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene ( carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 87]‏ ]0283[ 0 5 ‎rhe‏ ‏ل ال 5 ا( ‎oT‏ ‎H Ss .‏ ص بعد إذابة ‎٠٠١‏ جم من ( ‎oY‏ ( 7- هيدروكسى ‎—E‏ ميثوكسى فينيل -7- [ 4- )0— ‎die ٠‏ - [ 7.1.؟ ] أوكسا ديازول -؟- يل ) فينيل إيمينو ] ‎-١-‏ ميثيل سالفائيل إيثيل أيدين { إستر ميثيل حمض كاربا ميك ‎{2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene [ carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ فى ‎٠١‏ مللى ‎DMF‏ ؛ 497/7 مللى جم كربونات بوتاسيوم ‎potassium‏ ‎carbonate‏ و ‎7١9‏ ميكرو لتر يد وإيثان ثم إضافتهم وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة تم اضافة الماء إلى خليط التفاعل وتم عمل استخلاص باسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ ومركب العنوان ‎GAY‏ مللى جم خليط أيومرى كصلب أصفر فاتح . رئين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎AA‏ [ ‎Main isomer:‏ (ونعط) ‎"H-NMR‏ ‎(t, J=6.8Hz, 3H)2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.62 (s, 3H)3.94 (s, 3H)4.19 (q,‏ 1.50 6 ‎J=6.8Hz, 2H)6.89 (d, J=8.4Hz, 1H)7.19 (d, J=8.8Hz, 2H)7.30 (dd, J=8.4,2.4Hz,‏ ‎1H)7.58 (d, J=2.4Hz, 1H)8.02 (d, J=8.8Hz, 2H)‏ ‎5-{(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-‏ )17( ]0284[ ‎yl)phenylamino]methyl!}-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2 4]triazol-3-one‏ ‎[Chemical Formula 88]‏ ]0285[ ‎EY‏ ‎YN‏ ‏مل ل ‎H‏ ‎oP +‏ راي ‎oy‏ سا ‎a‏ ل
YTA
YAY ‏و‎ 2-triethylamine ‏جم من 7- هيدرازينو بيرميدين‎ Ale 7١ ‏بعد إضافة‎ ‏محتوى‎ DMF ‏لتر من محلول‎ J ٠٠ ‏إلى‎ triethylamine ‏ميكرو لتر من ثلاثى إيثيل أمين‎ ‏مللى جم من ( 7- )7 إيثوكسى -؟- ميثوكسى فينيل ) -7- [ ؛- )0= ميثيل‎ AY ‏على‎ ‏ميثيل سالفائيل أيثيل إيدين ) إستر‎ -١- ] ‏أوكسا ديازول -”- يل ) فينيل إيمينو‎ ] 4.7.1 [- {2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏حمض كاربا ميك‎ Jie ٠ [1,2,4}oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid ‏ساعات تحت جونيتروجين وتم تركيز‎ ٠١ ‏مئوية لمدة‎ AS ‏وتم تقليب الخليط عند‎ methyl ester solvent ‏مذيب‎ ١ : ١ = THF ‏لتر من ميثانول‎ (Me *٠ ‏خليط التفاعل وتم إذابة الراسب فى‎ ‏مللى جم من‎ TOY ‏و‎ acetic acid ‏ميكرو لتر من حمض أسيتيك‎ EY ‏مخلوط بعد إضافة‎ ‏لخليط التفاعل تم تقليبة‎ sodium cyanotrihydroborate ‏سيانو ثلاثي هيدروبورات الصوديوم‎ Ve ‏لخليط‎ ethyl acetate ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات - تم إضافة اسيتات الإيثيل‎ ‏التفاعل والذى تم بعد ذلك ترشيحه خلال كمية صغير من جيلااتين سيليكا وتم غسيل جيلاتين‎ ‏وتم تركيز المرشح تحت‎ ethyl acetate-methanol ‏السيليكات بأسيتات الإيثيل - المثانول‎
Nam silica gel ‏ضغط مقلل وتم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجرافى عمود جيلاتين سيليكا‎ ‏لكى يعطى العنوان‎ chromatography (methanol-ethyl acetate) ‏(ميثانول - أسيتات إيثيل)‎ ٠ ‏مللى جرام) كصلب أصفر فاتح.‎ £44) ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] 84 ‏الصيغة الكيميائية.‎ [ "H-NMR (CDCl3)8 1.32 (t, J=7.2Hz, 31102.58 (s, 3103.80 ) 3H)3.90 (q, J=7.2Hz, 2110577 (d, J=7.2Hz, 1H)6.77 (d, J=8.8Hz, 1H)6.83 (d, J=8.8Hz, 2H)7.12-7.17 (m, 3H)7.81 (d, J=8.8Hz, 2H)8.69 (d, J=4.8Hz, 2H)
[0286] (17g) 4-{[(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro- 1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methylJamino }benzamidine acetate
[0287] [Chemical Formula 89]
كاله ص 72 3 5 ‎i ef‏ ‎wen‏ 00 ”> نحل ‎PN A‏ ‎Hz A A i‏ ‎Ta oN‏ ا نس إلى محلول من ‎Ve‏ مللى جم من 70 ( ( “- إيثوكسى -؛ - ميثوكسى فينيل ) - [4- ‎-٠‏ ميثيل [ 5.701 ] أوكسا ديازول -؟- يل ) فينيل أمينو ] ميثيل ) -7- بيرميد -؟7- يل 7- ثنائى هيدرو [ ‎4.7.١‏ ] تريازول ‎5-{(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-[4-(5- — ¥. Y=‏ ‎methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]Jmethyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro- ~~ ©‏ ‎Ma [1,2,4]triazol-3-one in 3 ml of a methanol:water:acetic acid‏ لكر من ميشانول ‎methanol‏ — ماء ‎aes‏ أستيك = ‎١ : ١‏ مذيب مخلوط ثم إضافة ‎Vo‏ مللى جرام من بودرة حديد وتم تقليب الخليط عند ‎١‏ درجة لمدة 74 ساعة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen‏ ‎atmosphere‏ بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل ‎liquid‏ ‎chromatography ٠‏ على الأداء عكس الطور (اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء و١٠..‏ 7 حمض أستيك ‎(acetic acid‏ لكى يعطى ١؛‏ مللى جرام من مركب العنوان . رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية 560 ] ‎"H-NMR (CD;0D)8 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H)1.91 (s, 3H)3.81 (s, 3H)4.05 (q, J=7.2Hz,‏ ‎(s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.95 (d, J=8.0Hz, 1H)7.10 (dd, J=8.0,2.0Hz,‏ 211557 ‎1H)7.14 (d, J=2.0Hz, 1H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz,‏ ‎2H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 461 (M+H)"‏ ‎(17h) (R) and (S)-4-{[(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-‏ ]0288[ ‎4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 90]‏ ]0289[
احا ةر ‎fe Hi uf‏ ‎A, 2‏ 13-14 : أب مم ‎Az A,‏ الي ليل 16 1 تم استخدام عمود سوميشيرال ‎A SUMICHIRAL 04-2500 - YO r+‏ — لعمل تحليل بصرى لأجل ‎You‏ مللى جرام من 4- ( [ ( *- إيثوكسى -؛- ميثوكسى فينيل ) - )0— أوكسو ‎-١-‏ بيرميدين -7- يل - 5.4 - ثنائى هيدرو 111 - [ ‎4.7.١‏ ] تريازول -؟- يل ‎Jie ( °‏ ] أمينو ) أسيتات بنزاميدين ‎4-{[(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-(5-0x0-1-‏ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]Jamino } benzamidine acetate‏ وتم الحصول على جزء أول ‎VF)‏ مللى جرام) من مركب العنوان كصلب أبيض رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎9١‏ ] ‎"H-NMR (CD;O0D)$ 1.33 (t, J=7.2Hz, 3101.91 (s, 3113.80 ), 0 (q, J=7.2Hz,‏ ‎2H)5.60 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.95 (d, J=8.0Hz, 1H)7.10 (dd, J=8.0,2.0Hz,‏ ‎1H)7.14 (d, J=2.0Hz, 1H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz,‏ ‎2H)‏ ‎HPLC retention time: 12 min‏ ‎Example 18: (R) and _(S)-4-{[(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-(5-0x0-1-‏ ]029%[ ‎pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yD)methyl]lamino }benzamidine acetate‏ ‎(18a) (4-t-butyldimethylsilanyloxy-3-methoxyphenyl)-[4-(5-methyl-‏ ]0291[ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile‏ ‎[Chemical Formula 91]‏ ]0292[ ‎AJ beg‏ ‎othe‏ ‎FN ES 6‏ م اك ‎Y.‏
YY
‏جم من ؛- )0= ميثيل - ] ).£7 [ أوكسا ديازول -؟- يل)‎ YOY ‏بعد إضافة‎
MS3A ‏جم من‎ ٠.١ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏فينيل أمين‎ trimethylsilyl ‏و 4.75 مللى لتر من سيانية ثلاثة ميثيل سليل‎ YBOTF)3 ‏جم من‎ 1 ‏ميثيل سيلانيلوكسى -7- ميثتوكسى‎ AB ‏إلى محلول © جم من ؛- 7 - بيوتيل‎ cyanide -940- ‏رقم ف‎ AS ] 4-t-butyldimethylsilanyloxy-3-methoxybenzaldehyde ‏بنز الدهيد‎ © cas dichloromethane Ole os SAE ‏لتر من‎ Je AA ‏فى‎ ] 84 ‏تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ nitrogen atmosphere ‏جونيتروجينى‎ ‏لخليط‎ ethyl acetate ‏مللى لتر من أسيتات الأيثيل‎ 5٠٠0 ‏ساعة بعد ذلك تم إضافة‎ YY ‏لمدة‎ ‎JAY) ‏بأسيتات‎ celite ‏وتم غسل السيليت‎ celite ‏التفاعل وتم ترشيح خليط التفاعل سيليت‎ ‏وتم إتحاد الطبقات العضوية وغسلها بالماء وماء الملح المشبع ثم جففت فوق‎ ethyl acetate ٠ ‏ثم سحب العامل الجفف وتركيز المرشح‎ anhydrous sodium sulfate ‏سلفات صوديوم لا مائية‎ . ‏تحت ضغط مقلل لكى يعطى مركب العنوان 8.485 جم - كمنتج خام‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ : ] 57 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR (CDCl5)8 0.19 (s, 6H)1.01 (s, 9H)2.64 (s, 3H)3.85 (s, 3H)4.30 (d, J=8.0Hz, 1H)5.40 (d, J=8.0Hz, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)6.91 (d, J=8.0Hz, 1H)7.03-7.08 (m, 2H)7.98 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0293] (18b) 2-(4-t-butyldimethylsilanyloxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide
[0294] [Chemical Formula 92] ‏بحب اليم‎ HH: ام علب ‎So‏ حر ‏1 قاب ; ‏الب ‎AT‏ ‎Yyay‏
YVY s ammonium sulfide ‏محلول كبريتيد أمونيوم‎ Yo ‏مللى لتر من‎ FY ‏بعد إضافة‎ ‏إلى محلول من 8.48 جم من ( 1-4 - بيوتيل ثنائى ميثيل سيلانيلوكس = ؟- ميثوكسى‎ ‏فينيل ) - [ ؛- )0— ميثيل [ 4.701 ] اوكسا ديازول -؟- يل ) فينيل أمينو ] أسيتو بنتريل‎ (4-t-butyldimethylsilanyloxy-3-methoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- solvent ‏مذيب‎ ١ : ¥ = THF ‏مللى لتر من يمثانول‎ Yoo ‏فى‎ ylphenylamino]acetonitrile ٠ ‏ساعة - تم إضافة الماء إلى خليط‎ YY ‏ا مخلوط تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏الطبقة العضوية بماء البحر‎ Jue ‏التفاعل وتم عمل استخراج بواسطة اسيتات الإيثيل بعد‎ ‏تم سحب العامل‎ anhydrous sodium sulfate ‏المشبع تم تجفيفها على سلفات صوديوم لا مائية‎ المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل ليعطى مركب العنوان 807780 جم) كمنتج خام. ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ٠١ [AY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR (CDCl5)8 0.16 (s, 610.99 (s, 91102.62 (s, 3H)3.80 (s, 3114.94 (d, J=2.4Hz, 1H)5.10 (d, J=2.4Hz, 1H)6.72 (d, J=8.8Hz, 2H)6.84 (d, J=8.0Hz, 1H)6.90-6.93 (m, 2H)7.90 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0293] (18c) {2-(4-t-butyldimethylsilanyloxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0296] [Chemical Formula 93] 57 0 ‏يم مح رط‎ : No? ‏ب‎ ‏ب‎ “3
SY
> —T ‏محلول 8.776 جم من ؟- (؛-‎ Me30+BF4 ‏بعد إضافة 7.84 جم من‎ Y. ‏ميثيل = [7.1.؛]‎ 0) -4 [ =Y= 4 ‏بيوتيل ثنائى ميثيل سيلانيلوكسى -”- ميثوكسى فينيل‎ 2-(4-t-butyldimethylsilanyloxy-3- ‏اوكساديازول -؟- يل ) فينيل أمينو ] ثيو أسيتاميد‎ ‏فى‎ methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide
Yyay
لاا ‎Me ٠‏ لتر من ‎3B‏ — كلورو ‎dichloromethane (fe‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ مشبعة ‎Lal‏ ‏التفاعل وتم عمل إستخراج بثنائى كلوريو ميثان بعد غسل الطبقة العضوية بماء البحر المشبع : 5 ثم تجفيفها فوق سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل إلى محلول من الراسب فى ‎For‏ مللى لتر طولوب ثم إضافة ‎AYA‏ مللى لتر من 6.4.7 - كوليدين عص10ة1لا2,4,6-0 و ‎5.٠9‏ مللى لتر من كلورو فورمات ميثيل ‎methyl chloroformate‏ وتحد تقليل خليط التفاعل عند ‎Ae‏ درجة لمدة ‎VE‏ ‏ساعة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة حمض ‎٠‏ هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مخفف وتم عمل إستخلاص بأيتات الإيثيل مركب العنوان )£11 جم خليط أيسومرى ‎isomeric‏ 9 كزيت أصفر فاتح. رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية 54 ] ‎"H-NMR (CDCl3) Main isomer:‏ ‎(s, 6H)1.00 (s, 9H)2.31 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.59 (s, 3H)3.87 (s, 3H)6.86 (d,‏ 0.19 5 ‎J=8.4Hz, 2H)7.18-7.20 (m, 2H)7.54 (d, J=2.0Hz, 1H)8.00 (d, J=8.4Hz, 2H)‏ ‎(18d) {2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4] oxadiazol-3-‏ ]0297[ ‎yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 94]‏ ]0298[ : 0 57 ‎ter‏ = ‎ree) Pm‏ ‎Su SN‏ ‎rc‏ / ‎iH 7 ٠‏ بعد إذابة ‎YAY‏ جم من ‎TY‏ (؛- ؟ بيوتيل ثنائى ميثيل سيلانيلوكسى -؟- ميثوكسى فينيل )7- [ ؛- (©- ميثيل - [ 5.7.1 ] أوكسا ديازول -* آلا ) فينيل أيمينو ] ‎-١-‏ ميثيل سالفانيل إيثيل إيدين ) إستر ميثيل حمض كارباميد ‎2-(4-t-butyldimethylsilanyloxy-3-‏ ‎Yyay‏
‎methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester‏ فى ‎oY‏ مللى لتر ‎og THF‏ 5.957 مللى لتر من ‎Mh... ) TBAF‏ محلول ‎THF‏ ( ثم ‎anal‏ وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎Y sad‏ ساعة تم اضافة كلوريد أموينوم مائية مشبعة لخليط التفاعل وتم عمل © إستخلاص بواسطة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ مركب العنوان ‎VAY ٠‏ جم خليط أيسومرى ‎(isomeric |‏ كزيت أصفر فاتح . رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية 40[ ‎"H-NMR (CDCl;) Main isomer:‏ ‎d 2.81 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.62 (s, 3H)3.97 (s, 3H)6.93 (d, J=8.0Hz, 1H)7.16 (d,‏ ‎J=8.4Hz, 2H)7.23 (br.d, J=8.0Hz, 1H)7.59 (br.s, 1H)8.00 (d, J=8.4Hz, 2H)‏ ‎(18e) {2-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ]0299[ ‎yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 95]‏ ]0300[ ‎he‏ ‎AS 6 .‏ ٍ 5 1 دا ‎O_o‏ : ‎\e‏ ‏بعد إذابة ‎٠٠‏ مللى جرام من } ؟- ( ؛- هيدروكسى -7- ميثوكي فينيل ) - ؟- [ ؛- + ©- ميثيل - [ 4.7.1 ] أوكسا ديازول -؟- يل ) فينيل إيمينو ] ‎-١-‏ ميثيل سالفاينيل ‎Ji‏ إيدين ) إستر ميثيل حمض كارباميك ‎{2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-‏ ‎methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic‏ ‎acid methyl ester | ٠١‏ فى ‎Me ٠١١‏ لتر ‎YY € DMF‏ مللى جرام كربونات بوتاسيوم ‎potassium‏ ‎carbonate‏ و ‎١١١“‏ ميكرو لتر يود إيثان ‎jodoethane‏ تم إضافتهم وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات - تم إضافة الماء بخليط التفاعل وتم عمل إستخلادص
دا بأسيتات الأيثيل ‎ethyl acetate‏ - مركب العنوان ‎dle V0‏ جم - مركب أيسومرى ‎(isomeric‏ كصلب أ صفر فاتح . رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية 47[ ‎Main isomer:‏ (يلعص) ‎"H-NMR‏ ‎(t, J=6.8Hz, 3H)2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.62 (s, 3H)3.95 (s, 3H)4.15 (q,‏ 1.51 5 ‎J=6.8Hz, 2H)6.88 (d, J=8.8Hz, 1H)7.19 (d, J=8.8Hz, 2H)7.30 (dd, J=8.8,2.0Hz,‏ - ‎1H)7.59 (d, J=2.0Hz, 1H)8.02 (d, J=8.8Hz, 2H)‏ ‎(18f) 5-{(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ]0301[ ‎yl)phenylamino]methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one‏ ‎[Chemical Formula 96]‏ ]0302[ ‎ATR‏ ‏}’ 24 ‎YEN‏ ‏اسل ب احج 0 الي 0 انحر مة ‎١‏ ‏ا بعد إضافة ‎(Ala ٠١١‏ جم من ؟- هيدرازينوبير ميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ و 4 ميكرو لتر من ثانى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول من £70 مللى جم من } ؟- ‎٠‏ ( 4- إيثوكسى ‎Y=‏ ميثوكسى فينيل ) -7- ]= ( *- ميثيل - [ 2701 ] اوكا ديازول - "- يل ) فينيل إيمينو ] ‎-٠-‏ ميثيل سالفا نيل أيثيل أيدين ) أستر ميثيل حمض كارباميك -2) ‎(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester‏ فى ‎Ye‏ مللى لتر ‎DMF‏ تم تقليب الخليط عند ‎Ao‏ درجة لمدة ‎٠١‏ ساعة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ — تم تركيز ‎٠‏ خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ‎Yo‏ مللى لتر ميثانول ‎١ : ١ = THF‏ مذيب ‎solvent‏ مخلوط - بعد ذلك تم إضافة ‎VAT‏ ميكرو متر من حمض أستيك و ‎YAY‏ مللى جم من سيانو ثلاثى هيدرو بورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ للمحلول وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة و ‎"٠‏ دقيقة بعد إضافة أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ لخليط
177 ْ ‏وتم غسيل جيلاتين السيليكا‎ NAM ‏التفاعل تم ترشيحه خلال كمية صغيرة من جيلاتين سيليكا‎ ‏وتم تركيز المرشح تحت ضغط‎ ethyl acetate-methanol J siti - Jiu ‏بأسيتات‎ silica gel ‏(ميثانول - أسيتات‎ NAM ‏مقلل وتنقية الراسب بواسطة كروموتجراف عمود جيلاتين سيليكا‎ ‏لكى يغطى مركب‎ silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate) (Ji . ‏مللى جم)‎ ١©7( ‏العنوان‎ 0 ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ْ [AY ‏الصيغة الكيميائية‎ [
H-NMR ‏#رصطويو)‎ 1.37 (t, J=7.2Hz, 312.57 (s, 3113.83 (s, 3H)4.03 (q, J=7.2Hz, 2H)5.58 (s, 1H)6.82 (d, J=8.8Hz, 2H)6.93 (d, J=8.4Hz, 1H)7.08 (dd, J=8.4,2.4Hz, 1117417 (4, J=2.4Hz, 1H)7.34 (t, J=4.8Hz, 1H)7.76 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J]=4.8Hz, 2H)
[0303] (18g) 4-{[(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-(5-0xo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro- 1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine trifluoroacetate
[0304] [Chemical Formula 97]
FR q Myon! sr lon Cae
F Ho eso or
Halo Ag? ie . - } Our yo 0 ot [ - ‏مللى جم من ©- [ ( 4- إيثوكس -7- ميثوكسى فينيل)‎ YO ‏إلى محللو‎ ‏يل‎ Y= ‏ميثيل ) -7- بيرميدين‎ ] sind ‏ميثيل - [ 4.701 ] أوكسا ديازول -*- يل ) فينيل‎ cle methanol ‏لتر ميثانول‎ Ja ¥ ‏تريازول -؟- فى‎ ] 5.7.١ [ - ‏ثنائى هيدرو‎ 4.7 - 5-{(4-cthoxy-3- ala ‏مللى‎ ٠0 ‏مذيب مخلوط تم إضافة‎ ١ : ١ : ١ = Sad ‏حمض‎ ‎methoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-2- | ٠١ p00 ‏بودره حديد وتم تقليب الخليط عند‎ pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one ‏بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته‎ nitrogen atmosphere ‏لمدة ساعة تحت جو نيتروجينى‎
YVY
2 ..١ = ‏بواسطة كروموتوجراف سائل عالى الأداء عكس الطور ) أسيتو نيترويل ماء‎ trifluoroacetic 7chromatography (acetonitrile-water, 0.1 ‏حمض ثلاثى فلورو اسيتك)‎ . ‏مللى جرام من مركب العنوان‎ YAY ‏لكى يعطى‎ acid) ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [ 58 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 8 "H-NMR ‏قرطويوه)‎ 1.36 (t, J=7.2Hz, 3113.81 (s, 3114.02 (q, J=7.2Hz, 2115.66 (s, 11176.86 (d, J=7.6Hz, 1H)6.93 (d, J=8.4Hz, 2H)7.06 (br.d, J=7.6Hz, 1H)7.14 (brs, 1H)7.37 (br.s, 1H)7.59 (d, J=8.4Hz, 2H)8.77 (br.s, 2H)
Mass spectrum (EST)m/z: 461 ‏"يتجاح‎ . [0305] (18h) (R) and (S)-4-{[(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate
[0306] [Chemical Formula 98] 0 IY
ES a hy X= : ‏المي لبها ان بسب‎ 7 a To r 1 ‏ااا‎ 0” x 3 = ‏كي‎ ‏تحليل‎ Jax! —A SUMICHIRAL 04-2500 —Y0 «+ ‏تم إستخدام عمود سوميستيرال‎ —0 ( = ) ‏مللى جرام من ؛- ( [ ( - إيثوكسى -؟- ميثوكسى فينيل‎ Ve ‏بصرى لأجل‎ NO ‏تريازول - ؟+-‎ ] 5.7.1 [1 - HI - ‏بيرميدين -7- يل - 5.4 - ثنائى هيدرو‎ -١- ‏أوكسو‎ ‎4-{[(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-(5-0x0-1- ‏أمينو { أسيتات بنز اميدين‎ dive ] ‏يل‎ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]Jamino }benzamidine acetate ‏وتم الحصول على‎ (91A) ‏كما فى مثال‎ trifluoroacetic acid ‏فلورو أستيك‎ DE ‏حمض‎ ‎. ‏مللى جرام ) كصلب ابيض‎ ٠١ ( ‏الجزء الأول من مركب العنوان‎
YVYA
‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] 54 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
HPLC retention time: 12 min
[0307] Example 19: (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2%]triazol-3-yl]-(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)methyl } amino)benzamidine acetate (19a) 2-methoxy-6-methylpyridine-4-carbaldehyde
[0308] [Chemical Formula 99]
DH
A
LL
CORR
‏جم من 7- كلورو -7- حمض ميثيل أيزو نيكوينيك [ 0/82 رقم‎ 5.٠ ‏إلى محلول‎ ٠١ ©. ‏فى‎ 2-chloro-6-methylisonicotinic acid [CAS No.25462-85-5] ]1 457 ‏ممم-7‎ ‎thionyl chloride ‏تم إضافة 7.9 مللى لتر كلوريد سيونيل‎ toluene ‏مللى لتر نم الطولوين‎ ‏ساعة تحت مرتجع بعد‎ ١ ‏وتم تقليب الخليط لمدة‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جونيتروجين‎ ‏إلى طولوين‎ methanol ‏مللى لتر ميثانول‎ Yo ‏تبريد خليط التفاعل إلى صفر مئوية وتم إضافة‎ ‏دقائق تم تقليب‎ ٠١ ‏إليه عند صفر مثوية خلال فترة‎ solvent ‏؟ خليط مذيب‎ : ١ = toluene ٠ ‏بعد تبريد خليط‎ nitrogen atmosphere ‏الخليط لمدة ساعة تحت مرتجع تحت جو نيتروجين‎ ‏التفاعل إلى صفر مثوية ثم إضافة كربونات بوتاوسيم مائية مشبعة وتم جعل إستخلاص‎ ‏تم غسل الطبقة العضوية بماء البحر المشبع ثم جففت‎ ethyl acetate ‏بواسطة أسيثات الايثيل‎ ‏تم سحب العامل المجفف‎ anhydrous magnesium sulfate ‏فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ . ‏وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ Ye ‏تم‎ dioxane ‏مللى لتر ديوكسان‎ ٠١ ‏الى محلول من الراسب المحصول عليه فى‎ ‏وتم تقليل الخليط لمدة ساعتان تحت‎ sodium methoxide ‏إضافة 4.4 جم ميتوكسيد صوديوم‎ ‏وتم تبريد خليط التفاعل إلى صفر مئوية‎ nitrogen atmosphere ‏مرتجع تحت جو نيتروجين‎
ثمتم إضافة اسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ مبردة بالثلج إليه وتم عمل إستخراج بأسيتات ‎JAY)‏ ‏وتم غسل_الطبقة العضوية بماء الملح المشبع وجففت فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحث ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة عمود كرموتوجراف جيلانين سيليكا ( أسيتات اينيل - هيبتات ) ‎gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) ©‏ دعنااه لكى يعطى ‎—Y‏ ميثوكسى - 1 إستر ميثيل حمض ‎Jie‏ أيزو دينوكتنيك ‎2-methoxy-6-methylisonicotinic acid‏
‎Y.0) methyl ester‏ جم كزيت اصفر فاتح) إلى محلول من 7.5 جم من هذا المركب في ‎Veo‏ مللى لتر 1118 تم إضافتة ‎cof‏ ‏جم من هيدريد ألومنيوم لبيتوم ‎lithium aluminum hydride‏ عند صفر مئوية تحت جو ‎Ve‏ نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تقليب الخليط عند صفر لمدة ‎Ye‏ دقيقة بعد إضافة "0 مللى لتر ماء و ‎cof‏ مللى لتر 716 هيدروكسيد صوديوم ‎aqueous sodium Sle‏ ‎hydroxide‏ و ‎٠.©‏ مللى لتر إضافى من الماء إلى خليط التفاعل وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة ‎Ye Baal‏ دقيقة تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى ‎Vo‏ جم من منتج خام من ‎TY)‏ ميثوكسى << ميثيل بيريدين -؛- يل) ميثانول -2)
‎ٍ .methoxy-6-methyl-pyridin-4-yl)methanol ٠ ‏مللى لتر‎ ٠.17 ‏محتوى على‎ dichloromethane ‏مللى لتر ثنائى كلورو ميثان‎ ٠٠ ‏إلى‎ ‏عند‎ DMSO ‏مللى لتر من‎ ٠.771 ‏تم إضافة قطرات‎ oxalyl chloride ‏من كلوريد أوكساليل‎ ٠١ ‏دقيقة بعد ذلك‎ Yo ‏درجة لمدة‎ VA ‏درجة تحت جو نيتروجينى وتم تقليب الخليط عند‎ ٠ - ‏محتوى على (7- ميثوكسى‎ dichloromethane ‏من لتر محلول ثنائى كلورو ميثان‎ Nl
‎٠‏ +- ميثيل بيرميدين -؛- يل ) ميثانول ‎(2-methoxy-6-methyl-pyridin-4-yl)methanol‏ تم إضافتهم بالتقطير وتقليب الخليط عند - ‎YA‏ درجة لمدة ‎Ve‏ دقيقة بعد إضافة 6.7 مللى لتر من ‎SOE‏ إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى خليط التفاعل خلال فترة ‎٠١‏ دقائق تم تقليب الخليط
‎YA‏ ض لمدة ‎١‏ دقيقة خلال رفع درجة الحرارة من ‎YAS‏ مئوية إلى درجة حرارة الغرفة وتم إضافة الماء إلى خليط التفاعل وتم عمل الإستخلاص بثنائى كلورو ميثان تم غسل الطبقة العضوية بماء البحر وجففت فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشيح تحت ضغط مقلل وتم تنقية الراسب بواسطة © كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل هيبتان) ‎silica gel column‏ : ض ‎SI chromatography (heptane-ethyl acetate‏ يعطى مركب العنوان )1-9 جم) كزيت أصفر فاتح . رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎٠٠١‏ ] ‎"H-NMR (CDCl3)3 2.53 (s, 31103.97 (s, 31106.93 (s, 11107.13 (s, 1119.96 (s, 1H)‏ ‎(19b) {2-(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-‏ ]0309[ ‎3-yl)phenylimino}-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 100] —‏ ]0310[ ‎op Js A‏ مرضي ض ‎i 7 ih‏ ‎) ‏ميثيل - [ 5.7.1 [ أوكسا ديازول -؟- يل‎ =0) =f ‏جم من‎ ٠.١8 ‏بعد إضافة‎ Vo ٠١١٠٠ ‏من 11538و‎ ax V 4-(S5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏فينيل أمين‎ trimethylsilyl cyanide ‏مللى لتر من سيانيد ثلاثى ميثيل سيليل‎ ٠.6 ‏جم من 70)01©(3 و‎ of 2-methoxy- ‏ميثوكسى == ميثيل بيريدين -؛ - كاربالدهيد‎ =F ‏جم من‎ ٠.97 ‏إلى محلول‎ nitrogen ‏تحت جو نيتروجينى‎ THF ‏لتر‎ Me ٠١ ‏فى‎ 6-methylpyridine-4-carbaldehyde ‎| ‏ساعة وتم إضافة أسيتات‎ ٠١ ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ atmosphere Y
Jue ‏وتم‎ celite ‏لخليط التعامل والذى رشح بعد ذلك خلال سيليت‎ ethyl acetate ‏ا الإيثيل‎ slay ‏إتحاد الطبقات العضوية وغسلت بالماء‎ ethyl acetate ‏بأسيتات الإيثيل‎ celite ‏السيليت‎
‎YAN‏ ا الملح المشبع ثم جففت فوق سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل . إلى محلول من الراسب فى ‎Yo‏ مللى لتر ميثانول ‎١ : ١ = THF‏ مذيب ‎Solvent‏ ‏مخلوط تم إضافة ‎Je Velo‏ لتر محلول كبريتيد أمنيوم ‎ile ammonium sulfide‏ وتم © تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١5١‏ دقيقة وتم إضافة الماء لخليط التفاعل وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة تم ترشيح الراسب وتم غسل الراسب الصلب بالماء والهيبتان لكى يعطى 7- (7- ميثوكسى = ميثيل بيريدين -4- يل ) -7- [ ؛- (5- ميثيل - ‎[EY]‏ اوكسا ديازول ‎(Y=‏ فينيل إيمينو ] ثيو أسيتاميد -2-2 ‎methoxy-6-methylpyridin-4-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏
‎. ‏كصلب أبيض‎ (a> Y.¥+) yDphenylimino]thioacetamide ٠ ‏تم‎ acetonitrile ‏نيتريل‎ sid ‏مللى لتر‎ 5٠0 ‏جم من هذا المركب فى‎ Yoo ‏إلى محلول‎ ِ ‏وتم تقليب‎ nitrogen atmosphere ‏جرام 10+44 تحت جو نيتروجينى‎ Ale Af) ‏إضافة‎ ‏ساعة تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم‎ ١ ‏خليط التفاعل عند درجة حرارة التفاعل لمدة‎ ‏_مشبعة لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏مائية‎ ‏الإيثيل بعد غسل الطبقة العضوية بماء البحر المشبع تم تجفيفها على سلفات‎ clade ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز الراشح تحت‎ anhydrous sodium sulfate ‏صوديوم لا مائية‎ ethyl ‏الإيثيل‎ liad ‏مللى لتر من‎ Ve ‏إلى محلول من الراسب المحصول عليه فى‎ ‏وتم تقليب خليط‎ manganese dioxide ‏اوكسيد المنجنيز‎ (SB ‏جم من‎ ١7.45 ‏تم إضافة‎ acetate celite ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات وتم تركيز خليط التفاعل خلال سيليت‎ ٠
‏وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل . ‎Yyay‏
YAY
‏تم إضافة 1.15 مللى‎ toluene ‏مللى لتر طولوين‎ ٠٠ ‏إلى محلول من الراسب فى‎ ‏مللسى كلورو فورمات ميثيل‎ + AE ‏و‎ 246-collidine ‏لتر من 7.4.7- كوليدين‎ ‏ساعات تحت جو نيتروجينى‎ A sad ‏درجة‎ Ae ‏وتم تقليب الخليط عند‎ methyl chloroformate ‏بعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة حمض هيدروكلوريك‎ nitrogen atmosphere ‏ومركب العنوان‎ ethyl acetate ‏مخفف تم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ hydrochloric acid © . ‏كصلب أصفر فاتح‎ (isomeric ‏جم خليط أيسومرى‎ ).Yo) ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] ٠١١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR ‏(يمنعه)‎ Main isomer: 2384 (s, 3H)2.51 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.65 (s, 3H)3.95 (s, 3H)6.88 (d, J=0.8Hz, 1H)7.13 (d, J=8.8Hz, 2H)7.21 (d, J=0.8Hz, 1H)8.02 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0311] (19¢) 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-y1]- (2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0312] [Chemical Formula 101] ‏سير‎ ‎Ao me N= + ٍ ‏سيم‎ ‎HAL ‏معط‎ ‏م‎ ‎LN ‎WH a ei 1. li ١ - 17-0٠ ‏نيترو بيريدين -7- يل ) هيدرازين [ فه» رقم‎ TY) ‏مللى جرام من‎ TY ‏بعد إضافة‎ ‏ميكرو لتر‎ Y4 ‏و‎ of (3-nitropyridin-2-yDhydrazine [CAS No.15367-16-5] [Yoy1y - ‏مللى جرام من } 7- (؟- ميثوكسى‎ ٠0 ‏إلى محلول‎ triethylamine ‏من ثلاثى إيثيل الأمين‎ ‏ميثيل بيريدين -4- يل) -7- [ €— )0— ميثيل = [7.1.؛] اوكساديازول -*- يل)‎ = {2-(2-methoxy- ‏ميثيل سالفانيل إيثيل أيدين { إستر ميثيل حمض كارباميل‎ -١- ‏فينيل إيمينو]‎ Y 6-methylpyridin-4-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏تم تقليل‎ dmf ‏فى ¥ مللى لتر من‎ methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester ‏ساعة تحت جو نيتروجينى وتم تركيز خليط التفاعل‎ ١١ ‏درجة لمدة‎ Ao ‏خليط التفاعل عند‎ ‏مخلوط بعد إضافة‎ solvent ‏مذيب‎ ١ : ١ : 1117 : ‏وإذابة الراسب فى ؟ مللى لتر ميثانول‎ ‏و 54 مللى جرام سيانو ثلاثى هيدرو بورات‎ acetic acid ‏؟؛ ميكرو لتر من حمض الأسيتيك‎ Yo
YAY
‏إلى خليط التفاعل وتم تقليبه عند درجة حرارة‎ sodium cyanotrihydroborate ‏الصوديوم‎ ‏الغرفة لمدة ؛ ساعات بعد ترشيح خليط التفاعل تم تتقيته بواسطة كروموتوجراف سائل‎ 7٠.١ ‏ماء‎ - acetonitrile ‏على الأداء عكس الطور (أسيتو نيتريل‎ liquid chromatography
SA ‏يل ) 0 ( (7- ميثوكسى‎ mY ‏حمض أسيتك ) لكى يعطى 7- (©- نيترو بيردين‎ ‏ميثيل بيريدين -؛- يل [ ؛- (*- ميثيل - [ 5.7.1 ] اوكسا ديازول -؟- يل ) فينيل‎ © 2-6- ‏مللى جرام)‎ Fo ( VF = ‏تريازول‎ ] 5.7.1 T= ‏ثنائى هيدرو‎ €.Y - ) ‏أمينو ] ميثيل‎ nitropyridin-2-yl)-5-{(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one (30 mg). ‏ماء حمض أسيتيك‎ methanol ‏مللى لتر ميثانول‎ “٠ ‏إلى محلول من هذا المركب فى‎ Ve ‏مذيب مخلوط تم إضافة 860 مللى جرام بودرة حديد وتم تقليب‎ ١ : ١ : ١ = acetic acid ‏بعد ترشيح‎ nitrogen atmosphere ‏ساعة تحت جونيتروجينى‎ VE ‏خليط التفاعل عند 00 لمدة‎ sud) ‏خليط التفاعل وتم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل عكسى الطور عالى الداء‎ ‏مللى جرام‎ Yoo ‏لكى يعطى‎ (acetic acid ‏ماء ).+ 7 حمض أسيتيك‎ — acetonitrile ‏نيتريل‎ ‎. ‏.من مركب العنوان‎ ٠ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] ٠١7 ‏الصيغة الكيميائية‎
H-NMR ‏#رطويو)‎ 1.95 (s, 3112.42 (s, 313.87 (s, 315.69 (s, 1116.77 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.98 (s, 1H)7.23 (dd, J=8.0,4.0Hz, 1H)7.33 (d, J=8.0Hz, 1H)7.62 (d,
J=88Hz, 2H)7.82 (d, J=4.0Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI)m/z: 446 (M+H)*
[0313] (19d) (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-3-y1]-(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)methyl } amino)benzamidine acetate
[0314] [Chemical Formula 102] od
Ko, ‏ب‎ ‎20 mH += i rr * a ‏حص كرد‎ ‏شر حش + ريخ‎ o M >
YAS
‏لعمل تحليل‎ =A SUMICHIRAL OA-2500 —YO ++ ‏تم إستخدام عمود سوميشيرال‎ - 5.4 - ‏مجم من ؟- ((1 - (©- أمينو بيريديز -7- يل ) == أوكسو‎ ٠١ ‏بصرى لأجل‎ ‏؟- ميثوكسى == ميثيل بيريدين‎ ٠ - ] ‏تريازول -؟- - يل‎ [EY [ - TH ‏ثنائى ميدور‎ 4-({[1-(3-aminopyridin-2-y1)-5-0x0-4,5- ‏-؛- ايل ) ميثيل ) امينو ) أسيتات بنزاميد‎ dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-(2-methoxy-6-methylpyridin-4- | ‏مه‎ ‏وتم الحصول على الجزء الأول (©./ مجم) من‎ - yDmethyl}amino)benzamidine acetate . ‏مركب العنوان‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [VF ‏الصيغة الكيميائية‎ [
HPIC retention time: 7 min ٠
[0315] Example 20: (R) and (S)-4-{[(8-methoxy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioxin-6-yl)- (5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[ 1,2 4]triazol-3- yDmethyllamino }benzamidine acetate
[0316] (20a) 2-(8-methoxy-2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl- [1,2¥oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide ٠
[0317] [Chemical Formula 103]
A ‏ض‎ ‎No Ast A gr Tory
FH oF . ’ ‏ا رت‎ ‏بعد إضافة 8460 جم من 4- ( #- يثل - [ 54.7.1 ] أوكسا ديازول -؟- يل ) فينيل‎ - ‏ميثوكسى‎ “A ‏مجم من‎ YAY 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏أمين‎ ‎—o¢ -١؟ ‏رقم‎ CAS [ ‏ديوكسين = كاربالدهيد‎ ] 4.١ [ ‏هيدرو - بنزو‎ SB ©. XY. 8-methoxy-2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxine-6-carbaldehyde [CAS ‏جم‎ ١ [ VoAAld trimethylsilyl ‏مللى لتر من سيانيد ثلاثى ميثيل سيليل‎ ٠١4 ‏و‎ MS3A ‏من‎ No0.75889-54-2] ‏نيتروجين‎ ea ‏تحت‎ THF ‏مللى لتر‎ Yo ‏فى‎ YB(OTF)3 ‏من‎ ١١ ‏إلى محلول‎ cyanide ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة وتم ترشيح الخليط خلال‎ nitrogen atmosphere
م سيليت ‎celite‏ وتم غسيل السيليت بواسطة ‎٠٠١‏ مجم أسيتات ‎ethyl acetate Ji‏ تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل. بعد إضافة ؟ ‎Je‏ لتر من ‎77١8‏ محلول كبريتيد أمنيوم ‎se ammonium sulfide‏ إلى محلول الراسيب فى 4 مللى لتر إيثانول ‎THF ethanol‏ = ؟ : ‎١‏ مذيب ‎solvent‏ مخلوط © .تم تقليب الخيط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط رنين نووى مغناطيسى ‎Ve‏ [ الصيغة الكيميائية ‎٠١4‏ ] © ‎"H-NMR (d¢-DMSO)8 2.59 (s, 3H)3.28 (s, 3H)3.73 (s, 2H)4.18 (s, 2H)5.09 (d,‏ ‎J=6.0Hz, 1H)6.64 (d, J=6.0Hz, 1H)6.67 (d, J=2.0Hz, 1H)6.72 (d, J=8.8Hz, 2H)6.80‏ ‎(d, J=1.6Hz, 1H)7.68 (d, J=8.4Hz, 2H)9.49 (br.s, 1H)9.75 (brs, 1H)‏ ‎(20b) (R) and (S)-4-{[(8-methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-(5-oxo-‏ ]0318[ ‎1-pyré#midin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl Jamino } benzamidine‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 104]‏ ]0319[ . ‎Aa ol‏ ‎Pa °‏ ين ‎A‏ سم . ‎HH pe 0 :‏ ‎HN oF‏ له آ بعد إضاة 86 مجم من ‎Me3O+BF4-‏ إلى محلول ‎٠.97‏ جم من 7- (مثوكسى - + 2.7 ثائى هيدرو بنزو ]£0 ] ديوكسين -6 - يل) -؟- [ 4- (*- ميثيل - [ ‎[£.Y.0‏ ‎LS‏ ديازول ‏ -*- ايل )_فينيل ‎[sud‏ ثيو أسيتاميد ‎2-(8-methoxy-2,3-‏ ‎dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylamino]thioacetamide‏ فى ‎A JA Yo‏ أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ وتم تقليب
تي الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية ‎4aule aqueous sodium hydrogencarbonate‏ وتم عمل إستخلاص بواس_طة أسيتات ‎ethyl acetate Ji‏ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات ماغنسيوم لا ‎Ap He‏ ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشيح تحت ضغط مقلل ‎(O°‏ يعطى ؟- (- ميثوكسى - ‎HE SY‏ هيدرو بنزو [ 1.] ديوكسين -7- يل [ 4- (- ميثيل - ‎Joi LS [£.Y0]‏ -*- يل) فينيل ‎sud‏ ] استر ميثيل حمض ‎of‏ أسيتيمديك ‎2-(8-methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-‏ ‎.[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetimidic acid methyl ester.‏ بعد إضافة ‎٠١‏ جم _ من ثانى اوكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ لمحلول هذا ‎٠‏ المركب فى ‎٠٠١‏ مللى لتر أسيتات إيثيل تم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ا تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل . إلى محلول من الراسب فى 560 مللى لتر طولوين ‎toluene‏ تم إضافة ؟ مللى لتر 7 كولدين و ‎١‏ مللى لتر كلورو فورمات ميثيل ‎methyl chloroformate‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند 860 درجة لمدة ‎١‏ ساعة تحت جو نيتروجينى ‎atmosphere‏ 0100860. بعد تبريد ‎١‏ خليط التفاعل تم إضافة ‎(ass NI‏ هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ وتم عمل إستخلاص ‎clad‏ الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل ض وتم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (إيثيل أسيتات هيبتان) ‎silica‏ ‎gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى ( ؟- ‎A)‏ ميثوكسى ‎YY‏ ‎Yo‏ - 8 هيدروبنزو ]£0[ ديوكسين =1— ‎=Y= (ds‏ 1 4- )0— ميثيل [ £90[ أوكساديازول -“- يل) فينيل إيمينو] ‎-١-‏ ميثيل سالفائيل إيثيل إيبدين { إستر ميثيل حمض كارباميك ‎2-(8-methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4}dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-‏
YAY
[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid . ‏؟مجم) كصلب أصفر‎ ¥) methyl ester ‏مجم‎ TA ‏مجم من هذا المركب فى ؛ مللى لتر 1/77 تم إضافة‎ FET ‏إلى محلول من‎ ‏أمين‎ diy ‏لتر ثلاثى‎ Jd 2.١ 5 2-triethylamine ‏هيدرازينو بيرميدين‎ =Y ‏من‎ ‏نيتروجين‎ sa ‏درجة تحت‎ Ao ‏عند‎ JI ‏وتم تقليب خليط التفاعل طوال‎ triethylamine © ‏لتر ميثانول‎ le © ‏تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى‎ nitrogen atmosphere ‏جم سيانو ثلاثى هيدروبورات‎ ١.5 ‏و © مللى لتر حمض أستيك بعد إضافة‎ methanol : ‏لهذا المحلول تم تقليل خليط التفاعل عند درجة‎ sodium cyanotrihydroborate ‏الصوديوم‎ ‏ساعة وتم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة‎ ١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ethyl acetate ‏أسيتات الإيثيل‎ ٠ ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ anhydrous magnesium sulfate ‏(ميثانول - أسيتات‎ NAM ‏تم تتقية الراسب بواسطة كروماتوجراف عمود جيلاتين سيليكا‎ -/( } -# ‏دعناذه لكى يعطى‎ gel column chromatography (methanol-ethyl acetate) (Ji [6.0.0 [ - ‏ميثوكسى - .© - ثنائيى هيدرونيزو ]£1[ ديوكسيز -+- [ 4- ) ©- ميثيل‎ 5-{(8-methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylI)- ‏اوكسا ديازول --؟- تريازول -؟-‎ veo [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino)methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4- . ‏اصفر فاتح‎ lias ‏مجم)‎ 91 ) dihydro-[1,2,4]triazol-3-one : ‏ماء‎ imethanol ‏مللى جم من هذا المركب فى ¥ مللى لتر ميثانول‎ 9١ ‏إلى محلول‎ ‏مجم بودره حديد وتم‎ ٠٠١ ‏مذيب مخلوط ثم إضافة‎ ١ : ١ : ١ = acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ ‏بعد ترشيح خليط‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جونيتروجينى‎ Te ‏تقليل الخليط طوال الليل عند‎ ٠ ‏تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل عالى الأداء عكس الأداء (أسيتو نيتريل‎ Jeli
VY - ‏ميثوكسى‎ mA ( [ ( - ‏حمض أسيتك ) لكى يعطى -؛‎ 700٠ ‏ماء‎ - acetonitrile
Yyay
YAA
ثنائى هيدرو بنزو ] £2[ ديوكسين 1 يل- )0 أوكسو ‎١-١‏ بيرميدين == يل -4.ه ثنائى هيدرو - 111 - 1 4.1.1] تريازول -”- يل ) ميثيل ] أمينو ) أسيتات بتراميدين -4 {[(8-methoxy-2,3-dihydrobenzol 1,4}dioxin-6-yl)-(5-0xo0-1-pyrimidin-2-yl-4,5- . ‏جرام)‎ ile ٠ ) dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]Jamino }benzamidine acetate ° رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎[Veo‏ ‎"H-NMR (CD;0D)8 1.91 (s, 3H)3.75 (s, 3H)4.16-4.20 (m, 4115.54 (s, 11106.68 (d,‏ ‎J=2.0Hz, 1H)6.74 (d, J=2.0Hz, 1H)6.83 (d, J=9.2Hz, 2H)7.29 (t, J=4.4Hz, 1H)7.58 (d,‏ ‎J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎retention time: 26 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo x‏ ©1171 ‎cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M‏ 25 ‎ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 15 ml/min)‏ ‎Example 21: (R) and (S)-4-{[(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-y1)-(5-0x0-‏ ]0320[ ‎1-pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1,2.41triazol-3-yl)methyllamino } benzamidine‏ ‎acethte‏ ‎(21a) 4-bromo-2-hydroxymethyl-6-methoxyphenol‏ ]0321[ ‎[Chemical Formula 105]‏ ]0322[ ‎Br‏ ‏50 ‎aE‏ ‎"om ow‏ إلى محلول ‎5٠‏ جم من 0 برومو -7- هيدروكسى -7- ميثوكسى بنز الدهيد -5 ‎bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde | ٠‏ فى ‎٠٠١‏ مللى لتر إيثانول ‎THF ethanol‏ = ا ‎solvent Gude : ١ : ١‏ مخلوط تم إضافة 136.4 جم من بروهيدريد الصوديوم ‎sodium borohydride‏ خلال التبريد على الثلج بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ‏ساعة ثم إضافة ‎N1‏ حمض هيدروكلوريد ‎IN hydrochloric acid‏ لخليط التفاعل خلال التبريد على الثلج - تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وجففت فوق سلفات ‎Yo‏ ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح ‏تحت ضغط مقلل ليعطى مركب العنوان ) 8 جم) لمنتج خام . ‎Yyay‏
فم رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎٠١٠١١‏ ] ‎(21b) 6-bromo-8-methoxy-4H-benzo-[1,3]dioxine‏ ]0323[ ‎[Chemical Formula 106]‏ ]0324[ ‎Br‏ ‎oh,‏ ‏12 ‎oun‏ ‎o‏ ‏إلى محلول 00 جم من 4 - برومو -7- هيدروكسى ميثيل -7- ميثوكسى فينول -4 ‎bromo-2-hydroxymethyl-6-methoxyphenol‏ فى ‎Jk © ٠‏ لتر 1317 تم إضافة ‎٠١‏ جم هيدرويد صوديوم )£70 معلق زيتى) بينما يتم التبريد بالثلج وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة ‎sald Aad‏ 0 دقيقة ‎aay‏ إضافة ‎A le Ve‏ برومو كلورو ميثان ‎bromochloromethane ٠‏ و 2.7 جم يوديد صوديوم ‎sodium iodide‏ لخليط التفاعل ثم تقليبه عند ‎Ae‏ درجة لمدة ‎١‏ ساعات تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم إضافة كلوريد أمنيوم مائى مشبع لخليط التفاعل وتم عمل استخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحث ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة ‎١‏ كروموتجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل هيبتات) ‎silica gel column‏ ‎chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى مركب العنوان ‎PE YAY‏ كصلب رنين نتووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎٠١١‏ ] ‎(CDCl5)5 3.87 (s, 3H)4.85 (s, 21105.28 ), 3 (s, 1H)6.88 (s, 1H)‏ ليرا ‎(21c) 8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxine-6-carbaldehyde‏ ]0325[ ‎[Chemical Formula 107]‏ ]0326[ ‎Yyay‏
٠
Do F ‏ب‎ ‏ميسن‎ ‎og we [ 7.١ [ ‏برومو -<8- مينوكسى = 114 - بنزو‎ -١ ‏جم من‎ ٠١١ ‏إلى محلول‎ ‏تم إضافة‎ THF ‏لتر‎ Ale ©٠0٠١ ‏فى‎ 6-bromo-8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxine ‏ديوكسين‎ ‎(hexane ‏محلول هكسان‎ 14 Y.00) n-butyllithium ‏بيوتيل ليثيوم‎ N ‏بالتقطير 00 مللى من‎
VY— ‏بعد التقليب عند‎ nitrogen atmosphere ‏جونيتروجين‎ aad ‏درجة مئوية‎ Ve — ‏عند‎ © ‏فورميل مورفولين‎ - N ‏لتر من‎ lle Yo ‏دقيقة تم إضافة‎ Fo ‏درجة مئوية لمدة‎ ‏وتم رفع درجة الحرارة من -/7 درجة مئوية إلى صفر مئوية خلال‎ N-formylmorpholine ‏دقيقة.‎ Ye ‏فترة‎ ‏إلى خليط‎ aqueous ammonium chloride ‏تم إضافة كلوريد أمونيوم مائى مشبع‎ ‏تم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎ ethyl acetate ‏التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ٠ ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز‎ anhydrous magnesium sulfate ‏سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ‏لكى‎ silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) ‏هيبتان)‎ Jit ‏(أسيتات‎ ‏ب رئين نووى مغناطيسى‎ ] ٠٠8 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
H-NMR (CDCL)8 3.95 (s, 3114.95 (s, 215.37 (s, 217.13 (dd, J=0.8,2.0Hz, 1H)7.31 (d, J=2.0Hz, 1H), 9.82 (s, 1H)
[0327] (21d) (8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylamino]acetonitrile
[0328] [Chemical Formula 108]
٠1١ ‏ا موي من‎ ‏ا‎ ‎ٍ TE ‏د‎ ‎1 ‏اال 8 تجا‎ A d SE © ‏تم إضافة 9.8 جم‎ THE ‏مللى لتر‎ You ‏إلى محلول 0.¥ جرام من 70)017(03 فى‎ 4-(5-methyl- ‏من ؛- )0= ميثيل = [ 4.7.1 ] أوكساديازول -؟- يل ) فينيل أمين‎ [VV] ‏ميثوكسى -؛ 11 - بنزو‎ =A ‏جم من‎ V+ A - [1,2,4]0xadiazol-3-yl)phenylamine ‏جرام‎ ٠١ ‏و‎ 8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxine-6-carbaldehyde ‏ديوكسين <6- كار بالدهيد‎ © ‏تحت جونيتروجين‎ trimethylsilyl cyanide ‏مللى لتر سيانيد ثلاثي إيثيل سيليل‎ Yo ‏و‎ MS3A ‏وتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتم ترشيح‎ nitrogen atmosphere
Joy ‏لتر اسيتات‎ (Me ٠٠٠١ ‏السيليت مع‎ Jue ‏وتم‎ celite ‏خليط التفاعل خلال سيليت‎ ‏تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل لكى تعطى مركب العنوان (9.7؟‎ ethyl acetate ‏جم منتج خام ) طصلب أصفر فاتح.‎ ٠ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] ٠١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR (CDCl3)8 2.64 (s, 3113.92 (s, 3H)4.28 (brs, 11104.92 (s, 2115.34 (s, - 2H)5.40 (br.d, J=6.0 Hz, 1H)6.80-6.90 (m, 3H)6.94 (br.s, 1H)7.98 (br.d, J=7.2Hz, 2H)
[0329] (21e) 2-(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide
[0330] [Chemical Formula 109]
Hoo yr I + RH, ‏إلى‎ fk ‏ض‎ wT 0 ©
PG
‏إلى كبريت‎ aqueous solution ‏بعد إضافة 90 مللى لتر من 7780 كبريتيد أمينو مائى‎ [VV] ‏ميثوكسى - ؛ 11 بنزو‎ —A) ‏جم من خام‎ Y4.Y ‏محلول‎ ammonium sulfide ‏الأمونيو‎ ٠ ‏م جم من خام‎ ] ‏ديوكسين == يل) - [ ؛- (- ميثيل - [4.7.1] اوكساديازول == يل ) فينيل أمينو‎
: ا 7 أسيتو بنزيل ‎(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-y1)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylamino]acetonitrile‏ فى ‎٠0‏ مللى لتر إيثانول ‎١ : Y = THF : ethanol‏ مذيب ‎solvent‏ مخلوط ويتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‏ ساعات تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تجفيف الطبقة © العضوية فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى مركب العنوان ‎YAY)‏ جم منتج خام) كصلب أصفر فاتح. رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎٠١١‏ ] 9 ,ي) 1115.30 ‎"H-NMR (CDCl3)8 2.62 (s, 313.89 (s, 3H)4.89 (s, 2115.11 (s,‏ ‎J=4.8Hz,‏ بقع ‎(d, J=2.0Hz, 1H)6.74 (d, J=8.8Hz, 2H)6.84 (d, J=1.6Hz, 1H)7.58‏ ‎1H)7.91 (d, J=8.4Hz, 2H)8.13 (br.d, J=4.8Hz, 1H)‏ ‎2-(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-‏ )211( ]0331[ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetimidic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 110]‏ ]0332[ 1 يريخ سد سرج ‎Mar LJ hy‏ 1 | لم ‎o A,‏ 0 ص 5_8 بعد إضافة ‎٠٠١١‏ جم من ‎MeBO+BF4-‏ إلى محلول ‎YAY‏ جم من منتج خام من ‎=Y‏ ‏(4- ميثوكسى - ؛ 11 - بنزو [ ‎[FY‏ ديو كسين -+- يل) ‎mo -4 [ X=‏ ميثيل - [7.1.؛] اوكسا ديازول -*- يل ) فينيل ‎sud‏ [ ثيو أسيتيد ميك ‎2-(8-methoxy-4H-‏ ‎benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ٠٠٠‏ ‎yl)phenylamino]thioacetamide‏ فى ‎٠٠١‏ مللى لتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏
Yay ‏مشبعة‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏وتم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية‎ ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ‏تم سحب العامل المجفف‎ anhydrous magnesium sulfate ‏فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ) ‏جم و منتج خام‎ YV.XY ‏وتركيب المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى مركب العنوان‎ . ‏كصلب أصفر فاتح‎ © ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] ١١١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR ‏قرووه)‎ 2.35 (s, 312.61 (s, 3113.89 (s, 314.88 (s, 2H)4.98 (brs, 1H)5.29 (s, 2H)6.64 (d, J=8.8Hz, 2H)6.69 (s, 1H)6.86 (s, 1H)7.85 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0333] (21g) 2-(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]thioacetimidic acid methyl ester
[0334] [Chemical Formula 111] rab il, A A he ‏الح ان‎ TE ‏خثر‎ * he H AA
TT
‏إلى محلول‎ manganese dioxide ‏جرام من ثانى أوكسيد المنجنيز‎ ٠٠١ ‏بعد إضافة‎ (B= ‏ديوكسين‎ [YY] ‏؟.2ا؟ جم من المنتج الخام من 7- (8- ميثوكسى - 4 11 - بنزو‎ 0 ‏ديازول = يل ) فينيل أمينو ] إستر ميثل حمض‎ WS ]4.7.1[ - ‏1؛- (*- ميثيل‎ -" 2-(8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5 -methyl- ‏نيو أسيتيد يميديك‎ ‏مللى لتر‎ ٠٠١ ‏فى‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetimidic acid methyl ester ‏ساعة ثم ترشيحخليط التفاعل خلال‎ ١ ‏ميثل أسيتات تم تقليب الخليط عند درجة الغرفة لمدة‎ ‏جم‎ YY.A) ‏وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى مركب العنوان‎ celite ‏سيليت‎ Ye . ‏منتج خام كصلب بنى‎
ا رنين نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية ‎١١١‏ ] ‎"H-NMR (CDCl3)$ 2.26 (s, 3112.65 (s, 3H)3.96 (s, 3114.92 (s, 2115.36 ), 5‏ ‎(br.s, 1H)7.02 (d, J=8.8Hz, 2H)7.06 (br.s, 1H)7.52 (d, J=1.6Hz, 1H)7.99 (d, J=8.8Hz,‏ ‎2H)°‏ ‎(21h) [2-(8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-yl1)-2-[4-(5-methyl-‏ ]0335[ ‎11,2,4}oxadiazol-3-yl)phenylimino]- 1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl‏ ‎ester‏ ‎[Chemical Formula 112]‏ ]0336[ : ‎Yr Ha, Ea‏ ‎Bl re oF re.‏ يض ‎Moa‏ ‎pe A‏ ‎TT 0:‏ دايوكسون -+- يل) -7- [؛- )0— ميثيل = [4.7.1] اوكاديزول ١-؟‏ يل) أمينو مفينيلين ] استراميثيل . حمض شيو أسيتيمثيل ‎2-(8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-y)-2-[4-(5-‏ ‎methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]thioacetimidic acid methyl ester‏ فى ‎٠٠١‏ ‏- مللى ‎Al‏ طولوين ‎toluene‏ تم إضافة ‎YY‏ مللى لتر من 6.4.7 كوليدين ‎Yo 52,4.6-collidine‏ مللى لتر من كلورو فورمات الميثيل ‎methyl chloroformate‏ والخليط قلب فى ‎Av‏ درجة ‎gia‏ 4 لمدة ساعة تخت جونيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريد خليط التفاعل . تم إضافة حمض هيدروكلوريك ‎In hydrochloric acid‏ تم عمل إستخلاص باثيتات الإيثيل - الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium‏ ص ‎sulfate‏ — العامل المجفف سحب و المرشح ركز تت ضغط مفلل - الراسب نقى بواسطة مطياف عمود جيلاتينى سيليكا (أسبتات ‎Ji‏ — هيبتان) ‎silica gel column chromatography‏ ‎(ethyl acetate-heptane)‏ يعطى مركب العنوان ‎ala )١".١948(‏ كصلب أصفر .
٠8 ‏رئين نووى مغناطيسى‎ ] ١١١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR (CDCl5)8 2.33 (s, 3112.65 (s, 3113.65 (s, 3113.95 (s, 3H)4.91 (s, 2H)5.36 (s, 2H)7.00 (d, J=1.6Hz, 1H)7.17 (d, J=8.4Hz, 2H)7.46 (brs, 1H)8.01 (d, J=8.4Hz, 2H)°
[0337] (211) 5-{(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro- [1,2,4]triazol-3-one
[0338] [Chemical Formula 113]
EY eh , 5 A, > 5 ‏"حي الب‎ ١ ‏اليم‎ ry 8 28 [ ye ET / ‏هه أ‎ rit \ ٠
SDV] ‏ميثوكسى - ؛ 11 - بنزول‎ =A ( ‏إلى محلول من 2.07 جرام من [ ؟-‎ ] ‏يل ) امينو فينيلين‎ - Y= ‏ب ؛- (*- ميثيل [ 4.7.01] اوكسا ديزول‎ =Y= ‏كسون == يل)‎ [2-(8-methoxy-4H- ‏إيدين] استرميثيل حمض الكربميك‎ Ji ‏سالفائيل‎ - ليثيم_-١-‎ benzo[1,3]dioxin-6-y1)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏مم‎ DMF ‏ميللى لتر من‎ ٠٠ ‏في‎ methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ٠
A Ae ٠١5 ‏و‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏جرام من = هيدرازينو بيريميدين‎ ٠.74 ‏إضافة‎ ‎| ‏درجة مئوية تحت‎ AO ‏والخليط قلب طوال الليل فى‎ triethylamine ‏من ثلاثى إيثيل أمين‎ ‏مللى لتر‎ or ‏وخليط التفاعل ركز وتم إذابة الراسب فى‎ nitrogen atmosphere ‏جونيتروجين‎ ‏و © مللى لتر من حمض الاسيتك بعد ذلك يضاف 4.؟ جرام من‎ methanol ‏من ميثانول‎ ‏التفاعل وتم‎ lads ‏إلى‎ sodium cyanotrihydroborate ‏هيدروبورات الصوديوم‎ (DE ‏سيانو‎ Ye ‏تقليبه فى درجة حرارة الغرفة ثم إضافة الماء إلى خليط التفاعل وعلى إستخلاص بأسيتات‎ ‏الطبقة العضوية جففت على سلفات وصديوم لا مائية العامل المجفف‎ ethyl acetate ‏الإيثيل‎
سحب والمرش حركز تحت ضغط مقلل الراسب نقى بواسطة ‎NAM‏ مطياف عمود جيلاتينى سيليكا (ميثانول - إيتات الإيثيل) ‎NAM silica gel column chromatography (methanol-‏ ‎ethyl acetate)‏ يعطى مركب العنوان ‎7.7١‏ جرام كصلب اصفر فاتح . رنين نووى مغناطيسى ° [ الصيغة الكيميائية 4 ‎١١‏ ] ‎H-NMR (CDCl5)8 2.59 (s, 3H)3.72 (s, 3H)4.69 (q, J=14.8Hz, 2H)5.21 (s, 2H)5.76‏ ‎(br.d, J=7.6Hz, 1H)6.37 (br.s, 1H)6.79 (d, J=8.4Hz, 2H)6.84 (s, 1H)7.07 (s, 1H)7.19‏ ‎(t, J=4.8Hz, 1H)7.79 (d, J=8.8Hz, 2H)8.68 (d, J=4.8Hz, 2H)11.17 (br.s, 1H)‏ ‎4-{[(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(5-0xo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-‏ )21( ]0339[ ‎dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 114]‏ ]0340[ ‎AF,‏ ‎H mi, 5‏ ل - ال 0 ‎oH a NAL Fa‏ ‎it Ae A 8‏ ‎Hg - BN _‏ ‎f 1‏ 5 ‎ooo‏ ‏فى محلول من كلم مللى جرام من 0— } ) /- ميثوكسى لج ‎H‏ _ بنزول ]¥ . 1 دايوكسون -+- يل ) - 1[ ؛- (*- ميثيل - [ 2701 ] أوكسا ديزول ‎T=‏ يل) أمينو فنيلين] ‎dine ١٠‏ ) -7- بيراميدين -7- يل 1.4 دياهيدرو - [ ‎[£.Y.)‏ تريزول -7- ‎5-{(8-methoxy-‏ ‎4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-y1)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-‏ ‎١ 2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one‏ فى ‎Yo‏ مللى لكر من ميثانول ‎methanol‏ ماء / حمض أسيتيك ‎١ : ١: ١ = acetic acid‏ تم إضافة مذيب ‎solvent‏ مخلوط إلى ١جرام‏ من بودرة حديد وتم تقليب المخلوط طوال الليل فى ‎To‏ درجة مئوية تحت جو ‎Ye‏ نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد إضافة ‎V.0‏ مللى لتر من ميثانتول : ماء حمض أستيك ‎١ : ١ : ١ = methanol:water:acetic acid‏ مذيب مخلوط إلى خليط التفاعل وتم تقليب الخليط فى أكثر من ‎٠١‏ م لمدة 0 ساعات بعد ترشيح خليط التفاعل وتم تتقيته بواسطة مطياف سائل
٠ ‏ماء ( 7001 حمض أستيك‎ — acetonitrile ‏عكس الطور عالى الأداء (أسيتونيتريل‎ ‏مللى جرام).‎ V7) ‏ليعطى مركب العنوان‎ acetic acid ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] ١١١ ‏الصيغة الكيمياثئية‎ [ "H-NMR ‏11(6يو)‎ 1.93 (s, 3113.79 (s, 3114.82 (m, 2115.21 (s, 2H)5.60 (s, 1H)6.80 (s, 1H)6.85 (d, J=8.4Hz, 2H)7.04 (s, 1H)7.32 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 475 (M+H)"
[0341] 21k) ([R) and (S)-4-{[(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(5-0xo0-1- pyrilnidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl Jamino } benzamidine acetate
[0342] [Chemical Formula 115] ‏ا‎ ‎5 8 ‏أ‎ ‏بس 3 لبر‎ 0 ْ' ‏مس ل ل ا‎
His i] a ‏بيه‎ =
SoH A
Toss ‏عمود إستخدام لتحليل بصرى‎ YO uo ~A SUMICHIRAL OA-2500 ‏سومى شيرال‎ ‏دايو كسون -+- يل)‎ [VT] ‏مللى جرام من ؛- ( [ ( - ميثوكسى - 4 11 بنزو‎ ١7١ ‏ل‎ ‏تيرايزول‎ ] 5.701 [ - 11 ١- ‏ثنائى هيدرو‎ fo - ‏بيريميدين -7- يل‎ -١٠- ‏أوكسو‎ —0) - ١٠١ 4-{[(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)- ‏-؟- يل ( ميثيل ] أمينو أسيتات بنزاميدين‎ (5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- ‏مللى جرام) من مركب‎ £V) ‏والجزء الأول‎ - yl)methyljamino}benzamidine acetate . ‏العنوان المحصول عليه كصلب أبيض‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ Ve ] ١١١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR (CD;0D)5 1.91 (s, 313.81 (s, 3H)4.84 ) 2H)5.21 (s, 2115-56 ), 1 (d, J=1.6Hz, 1H)6.84 (d, J=8.4Hz, 2H)7.05 (d, J=1.6Hz, 1H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) 110176 retention time: 17 min
Yyavy
٠ : [0343] Example 22: (R) and (S)-4-{[(3.4-dimethoxy-5-methoxymethyl-phenyl)-(5- 0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0344] (22a) 3,4-dimethoxy-5-triisopropylsilanyloxymethylbenzaldehyde
[0345] [Chemical Formula 116]
Os,
Poe a AX
CAS] ‏إلى محلول من “.7 جرام من 0= برومو = 7.7 ثنائى ميثوكسى بنزالديهيد‎ ‏فى‎ 5-bromo-2,3-dimethoxybenzaldehyde [CAS No.71295-21-1] ]7/17 468-71-١ ‏رقم‎ ‎١ ‏مخلوط إلى‎ solvent ‏ثم إضافة مذيب‎ ١ : ١ = THF : ethanol ‏مللى لتر من إيثانول‎ ؟٠‎ ‏خلال تبريد بالثلج والخليط قلب فى‎ sodium borohydride ‏جرام من بورهيدريد صوديوم‎ ٠ . ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة‎ ‏إلى خليط‎ IN hydrochloric acid ‏بعد ذلك +111 وتم إضافة حمض الهيدركلوريك‎ ‏الطبقة العضوية جففت‎ ethyl acetate ‏التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة أسيتات الإيثيل‎ ‏العامل المجفف سحب والمرشيح‎ - anhydrous sodium sulfate ‏على سلفات صوديوم لا مائية‎ da ٠.5 ‏لتر من 101017 ثم‎ Je ٠١ ‏ركز تحث ضغط مقلل - الراسب تم إذابته فى‎ Ve ‏تم‎ chlorotriisopropylsilane ‏مللى لتر كلورو ثلاثى أيزو بروبيل سيلان‎ ٠٠١4 ‏إميدازول و‎ ‏حمض‎ nl ‏إضافته وتم تقليب الخليط طوال الليل فى درجة حرارة الغرفة بعد ذلك و‎ ٠ ‏أشيف إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة‎ hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك‎ ‎anhydrous sodium ‏أسيتات الإميثيل - الطبقة العضوية جففت على سلفات صوديوم لا مائية‎ ‏العامل المجفف سجب والمرشح ركز تحت ضغط مقلل - الراسب نقى بواسطة‎ - sulfate Ye silica gel column chromatography ‏مطيفا عمود جيلاتينى سيليكا (إسيتات الايثيل — هيبتان)‎ ‏ثنائى ميثوكسى بنزيلوكسى) ثلاثى‎ - YY - ‏ليعطى )0— برومو‎ (ethyl acetate-heptane)
أيزو بروبيل سيلان ‎ (5-bromo-2,3-dimethoxybenzyloxy)triisopropylsilane‏ (خلتء؟ جرام كزيت). على محلول من 7.616 جرام من ( © برومو - ‎YY‏ ثنائى ميثوكسى بنزيلوكسى) ثلاثى أيزو بروبيل سيلان ‎5-bromo-2,3-dimethoxybenzyloxy)triisopropylsilane‏ فى ‎٠٠١‏ ‏© مللى لتر من ‎THE‏ تم إضافته بالتقطير ‎V0‏ مللى لتر نم ‎N‏ - بيوتيل ليثيم ‎n-butyllithium‏ ‎mo 7.717( |‏ ومحلول هيكسان) فى ‎VAS‏ درجة ‎Ade‏ تحت .جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تقليب لمدية ‎Yo‏ دقيقة و ؟ مللى لتر من ‎N‏ - فورميل مورفيلين ‎N-formylmorpholine‏ إضيف وتم تقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة بعد ذلك و ‎N‏ حمض الهيدروكلوريد ‎IN hydrochloric acid‏ أضيف إلى خليط التفاعل وتم عمل ‎٠‏ إستخلاص بواسطة إسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ الطبقة العضوية جففت على سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . العامل المجفف سحب وتم تركيز المرشيح تحت ضغط مقلل ثم تنقية الراسب بواسطة ‎Gildas‏ عمود جيلاتينى سيليكا (أسيتات الإيثيل - هيبتان) ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ لتعطى مركب العنوان ‎٠ 5(‏ .أ جرام) كزيت ‎٠‏ ‎Yo‏ رنين نووى مغناطيسى ] الصيغة الكيميائية ‎١١١1‏ ] ‎(d, J=6.8Hz, 18H)1.17-1.26 (m, 3H)3.91 (s, 3H)3.92 (s,‏ 1.12 رياو ) ‎"H-NMR‏ ‎3H)4.88 (s, 2H)7.37 (d, J=2.0Hz, 1H)7.69 (d, J=2.0Hz, 1H)9.89 (s, 1H)‏ ‎(22b) [2-(3-hydroxymethyl-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ]0346[ ‎[1,2)4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidenejcarbamic acid methyl‏ ‎ester‏ ‎[Chemical Formula 117]‏ ]0347[ 7 5 ما الي ‎Hig Ry‏ ‎x T A‏ 4 = 1 تتا ‎=p‏ ~ ‎Ao‏ ام ‎Io‏ ’
ميل بعد إضافة ‎٠١7‏ جرام من ؛- )0— ميثيل - [4.7.1] أوكساديزول -؟- يل) فينيل أمينو ‎ola 1.9 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine‏ من 7.4 ثائى ميثوكسى -0— ثلاثى ‎sod‏ بروبيل سيلانيل أوكسى ميثيل بنزالدهيد ‎34-dimethoxy-5-‏ ‎triisopropylsilanyloxymethylbenzaldehyde‏ و ‎Y.Y‏ جراتم من ‎Vos MS3A‏ مللى لتر © .من سيانيد ثلاثى ميثيل سيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ إلى محلول من 40 مللى جرام من 3 فى ‎YA‏ مللى لتر من ثنائى كلوروميثان ‎dichloromethane‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة يومان وخليط التفاعل تم ترشيحه خلال سيدليت والسيليت ‎celite‏ تم غسله بواسطة اسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ - الطبقة العضوية ركزت تحت ضغط مقلل لتعطى منتج خام من ‎FE)‏ - ثنائى ميثوكسى —0— ‎٠‏ ثلاثي أيزو بروبيل سيلائيل أوكسى ميثيل فينيل ) - [ 4- )0— ميثيل [4.7.01] أوكسا ديزول -©»- | يل) - ‎dud‏ أمينو ‏ ] أسيتو تيتريل ‎(34-dimethoxy-5-‏ ‎triisopropylsilanyloxymethylphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎.yDphenylamino]acetonitrile‏ ‏| إلى محلول من هذا المركب فى £0 مللى لتر من إيثاتول ‎Y = THF : ethanol‏ : \ ‎Ve‏ مذيب ‎solvent‏ مخلوط تم إضافته إلى ‎١5‏ مللى لتر من 7780 محلول مائى من كبريتيد الأمونيوم ‎ammonium sulfide‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل فى درجة حرارة الغرفة - تم إضافة الماء إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة إسيتات الإيثيل -الطبقة العضوية جففت على سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ والعامل المجفف تم سحبه وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل ليعطى منتج خام من ”- ‎EF)‏ ثنائى مثيوكسى — 0— ‎٠‏ ثلاثى إيزو_بروبيل سيلانيل أوكسى_ميثيل فينيل) == [4-(*5- ميثيل - ‎[£.Y0]‏ ‏اوكساديزول -؟- يل) ‎[sid Jus‏ شيو إسيتاميد ‎2-(3,4-dimethoxy-5-‏ ‎triisopropylsilanyloxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎Yyay‏
٠١١
‎٠ ١الخ( ylphenylamino]thioacetamide‏ جرم) إلى محلول من 7.608 ‎alos‏ من هذا
‏المركب في 56 ‎le‏ لتر من ‎A‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ - ثم إضافته على ‎٠١١‏
‏جرام من ‎Me304BFA-‏ وتم تقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة وهيدروجين كربونات صوديوم مشبعة مائية ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ ثم إضافتها إلى خليط ‘
‏© التفاعل وتم عمل إصتخلاص بواسطة إسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ الطبقة العضوية جففت
‏على سلفات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ والعامل المجفف سحب وتم تركيز
‏المرشح تحت ضغط مقلل.
‏إلى محلول من الراسب فى ‎٠٠١‏ مللى لتر من ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏
‏تم إضافته 7 جرام من ثانى أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ وتم تقليب الخليط فى درجة
‎٠‏ حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت وتم تركيز المرشح تحت
‏إلى محلول من الراسب فى ‎©٠‏ مللى لتر من طولوين ‎toluene‏ تم إضافة © مللى لتر
‏نم 1.4.7 - كوليدين ‎2.4,6-collidine‏ و ‎Yoo‏ مللى لتر نم كلوروفورمات الميثيل
‎methyl chloroformate‏ وتم تقليب المخلوط طوال الليل فى ‎Ao‏ درجة مئوية تحت جو
‎Vo‏ نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة ‎IN‏ حمض هيدروكلوريك
‎hydrochloric acid‏ وتم عمل إستخلاص بأثيتات الإيثيل - الطبقة العضوية جففت على سلفات
‏صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتم تركيز المرشح
‏تحت ضغط مقلل - الراسب نقى بواسطة مطياف عمود جيلاتينى ‎Sha‏ (إسيتات ‎Ob‏
‎—£.Y) - 4 [ ‏ليعطى‎ silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) ‏هيبتان)‎
‎=o ‏ثائى ميثوكسى —0— ثلاثى أيزو بروبيل سيلانيل أوكسى ميثيل - فنيل) -؟- [ 4؛-‎ Y
‏ميثيل - [1.1.؛] اوكا ديزول ‎T=‏ يل ) - فينيل أمينو ] ‎-١-‏ ميثيل سيلفائيل إيثيل إيدين]
‏استرايثيل حمض الكرباميك ‎[2-(3,4-dimethoxy-5-triisopropylsilanyloxymethyl-phenyl)-‏
١١ 2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenylimino]-1- ‏مخلوط أيزو‎ ¢ Ha Yoo ¥) methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester . ‏ميرى9 طصلب أصفر‎ ‏لتر نم‎ Jl YY « THF ‏من‎ sulle 00 ‏جرام من هذا المركب فى‎ Yoo VAY ‏بعد‎ ‏محلول) تم إضافته وتم تقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة‎ THF ‏و‎ 100 ) TBAF © ‏مشبعه مائية إلى خليط التفاعل وتم‎ ammonium chloride ‏دقيقة وتم إضافة كلوريد أمنيوم‎ ٠ ‏الطبقة العضوية تم تجفيها على سلفات‎ - ethyl acetate ‏عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ‏العامل المجفف تم سحبه وتم تركيز المرشح‎ - anhydrous sodium sulfate ‏صوديوم لا مائية‎ — ‏تحثت ضغط مقلل وتم تتقية الراسب بواسطة مطياف عمود جيلاتينى سيليكا (إسيتات إيثيل‎ ‏كصلب أصفر‎ (isomeric ‏جرام ؛ خليط أيزوميرى‎ VV) ‏هيبتان) لتعطى مركب العنوان‎ ٠ ‏فاتح.‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎
NYA ‏الصيغة الكيميائية‎ [
Mass spectrum (ESDm/z: 485 (M+H)"
[0348] (22¢) [2-(3,4-dimethoxy-5-methoxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsuifanylethylidene]carbamic acid methyl ester
[0349] [Chemical Formula 118] gz i 7 rT May wr
No? hn ‏ير اباي‎ / For
A
‏(؟- هيدروكسى ميثيل — 5.4 ثنائى ميثوكسى‎ YT ‏مللى جرام من‎ YYY ‏بعد إذابة‎ ٠ -١- ‏يل) فينيل أمنيوم‎ Y= ‏أوكسا ديزول‎ [EY ‏ميثيل - ب‎ m0) ‏؛-‎ [ -7 - (Jad [2-(3-hydroxymethyl-4.5- ‏إيثيل إيدين [ إستر ميثيل حمض كرباميك‎ Jolie ‏ميثيل‎
١ dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- : ‏فى * مللى لتر من ثنائى كلورو‎ methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester oll ‏(ثنائى ميثيل أمينو)‎ BIS - ٠.8 ‏مللى جرام من‎ YUE ‏و‎ dichloromethane ‏ميثان‎ ‏تم إضافتها وقلب‎ Me303+BF4- ‏من‎ alsa ‏مللى‎ ٠5١ ‏و‎ (dimethylamino)naphthalene ‏المخلوط فى درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات ثم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم‎ ° ‏إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏مشبعة مائية‎ ale ‏الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا‎ — ethyl acetate ‏بأسيتات الإيثيل‎ ‏العامل المجفف سحب وتم تركيز المرشيح تحت ضغط‎ - anhydrous magnesium sulfate ‏مقلل - تم تنقية الراسب بواسطة مطيفا عمود جيلاتينى سيليكا (إسيتات إيثيل — هيبتان)‎
V4) ‏لتعطى مركب العنوان‎ silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) ٠ ‏كصلب أصفر فاتح.‎ isomeric ‏مللى جرام وخليط إيزو ميرى‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ : ] ١١9 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
H-NMR )وون١يجق‎ 2.33 (s, 312.65 (s, 3113.40 (s, 3113.62 (s, 3H)3.91 (s, 3H)3.93 (s, 39)4.51 (s, 2H)7.17 (d, J=8.0Hz, 2H)7.36 (br.d, J=2.0Hz, 1H)7.56 (d, J=2.4Hz, 1H)8.10 (d, J=8.0Hz, 2H)
[0350] (22d) (R) and (S)-4-{[(3,4-dimethoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0351] [Chemical Formula 119] . 7 8 q A /
Ag k , AN "
Bd a « Rp, or I ne A - 8
Hl o ‏عي‎ - ‏أ‎ ‏حمر‎ 7 ٠
Yyay
© إلى محلول من ‎١14‏ مللى جرام من [ 7- )£7 - ثنائى ميثوكسى -©- ميثوكسى ميثيل فنيل ) -؟- [ ؛- )0— ميثيل - [ 4.7.1] أوكسا ديزول ‎(=F‏ فنيل أمينو] ‎-١-‏ ‏ميثيل سلفانيل ‎die id [een JA‏ حمض كزبامك. ‎[2-(3.4-dimethoxy-5-‏ ‎methoxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ©‏ فى ‎JA Y‏ لتر من ‎DMF‏ ثم إضافة 56 مللى جرام م ‎=F‏ هيدرازينو بيرميدين ‎2-triethylamine‏ و ‎5٠‏ ميكرو لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل في ‎AS‏ درجة مئوية تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ تم تركيز خليط التفاعل والراسب أذيب فى ‎"٠‏ مللى لتر من ميثانول ‎methanol‏ و ‎١.“‏ مللى لتر من حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ بعد إضافة ‎٠٠١‏ مللى ‎٠‏ جرام من سيانو ثلاثى هيدرو بورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ إلى المحلول - قلب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم إضافة الماء إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات ‎ethyl acetate Jif)‏ الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ العامل المجفف سحب وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل تم 485 الراسب بواسطة ‎NAM‏ مطياف عمود جيلاتينى سيليكا (ميثانول - أسيتات إيثل) ‎asd silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate) ٠‏ *- ( ( 4.7- ثنائى ميثوكسى -*- ميثوكسى ميثيل فينيل ) - [ = 0+— ميثيل - [ 4.1.1] أوكسا ديزول ‎tm‏ ‏يل ‎Jie‏ أمينو ] ‎ise‏ ) -3- بيراميدين -7- يل - ‎AB EY‏ هيدرو - [ 5.701 ] ثلاثى أوول -؟-١ ‎5-{(3,4-dimethoxy-5-methoxymethylphenyl)-{4-(5-methyl-‏ ‎[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl } -2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-‏ ‎AS) [1,2 4]triazol-3-one ٠‏ مللى جرام) كصلب بنى فاتح . إلى محلول من 4 ‎ole‏ جرام من هذا المركب فى 5.4 ‎i lle‏ من ميثائول ‎methanol‏ : ماء ك حمض أسيتيك ‎١ : ١ : ١ = acetic acid‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎٠٠١‏ ‎yyay‏
7 + O ‏ض مللى جرام من بودرة الحديد وقلب الخليط طوال الليل فى 60 درجة تحت جونيتروجينى‎
Te ‏مللى جرام من بودرجة الحديد وقلب الخليط فيى‎ ١5١ ‏بعد إضافة‎ nitrogen atmosphere ‏ساعات بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل عكسى‎ ١ ‏لمدة‎ ‏ليعطى ؛- [ ب‎ ) dad] ‏حمض‎ v0) ( ‏ماء‎ — acetonitrile ‏الطور عالى الأداء (اسيتونيتريل‎ ‏يل‎ Y= ‏بيريميدين‎ -١- ‏ميثوكسى ميثيل فينيل ) - )0— أوكسو‎ m0 ‏ثنائي مثوكسى‎ EY 0 ‏ثلاثي أزول -*- يل ) ميثيل ] أمينو ) أسيتات‎ ] 4.7.1 111 ١ - ‏ثنائى هيدرو‎ - 8.4 - 4-{[(3,4-dimethoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-0xo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- ‏بنز اميدين‎ . ‏مللى جرام)‎ YA) dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl Jamino }benzamidine acetate ‏جرام_ من هذا المركب تم تحليله بصرياً بإستخدام عمود سوميشيرال‎ lle TA ‏مللى جرام) من مركب العنوان‎ V1.4) ‏والجزء الأول‎ ~SUMICHIRAL 08-2500 ‏8060؟-‎ ٠ . ‏تم الحصول عليه كصلب أبيض‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [VY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR (CD;0D)$ 1.91 (s, 3113.35 (s, 3113.77 (s, 3113.84 (s, 3H)4.45 (s, 2H)5.62 (s, 1316.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.16 (d, J=1.6Hz, 1H)7.20 (d, J=1.6Hz, 1H)7.30 (t,
J=4.4Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=5.2Hz, 2H)
HPLC retention time: 13 min
[0352] Example 23: 4-{[(5-hydroxymethyl-3.4-dimethoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[03533] [Chemical Formula 120]
IY
A FER
> oH ‏أن‎ ‎. ‏يمي‎ ‏ب‎ Boop ‏وح‎ ‏يرد تس‎ ert A > 3 !
Hat A OH
TT
أ إلى محلول من ؛١١ ‎lle‏ جرام من [ 7- ‎=F)‏ هيدروكسى ميثيل - 5.4 ثنائى ٠ميثوكسى‏ فينيل ) -7- [ ؛- (*- ميثيل - [ 5.7.1 ] اوكسا ديزول ‎(BY‏ فينيل أمينو ‎-١-‏ ميثيل سلفانيل إيثيل أيدين] إستر إيثيل حمض كرباميك ‎[2-(3-hydroxymethyl-4,5-‏ © ‎dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ©‏ (مثال ‎(YY B‏ فى ‎١‏ مللى لتر من ‎DMF‏ 5 إضافة ‎Yo‏ ملى جرام من ‎—Y‏ هيدراتزينو بيريميدن ‎Yo 2-hydrazinopyrimidine‏ ميكرو لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ — وقلب الخليط طول الليل فى 88 م تحت جونيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تركيز خليط التفاعل - وتم إذابة الراسب فى ؟ ‎le‏ لتر ميثانول ‎methanol‏ و ‎١“‏ مللى لتر من حمض أسيتك بعد إضافة ‎٠٠١‏ مللى جرام ‎Ve‏ من سيانوثلاثى هيدروبورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ إلى المحلول - تم تقليب المحلول فى درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة ثم اضافة الماء إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة إسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ - الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ - تم سحب العامل المجفف وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل - تم تنقية الراسب بواسطة ‎NAM‏ كرومو توجراف ‎NAM silica gel column (Jf) lid - Jal) Wha ahaa asec ٠‏ ‎chromatography (methanol-ethyl acetate)‏ ليعطى ‎—o‏ } )0— هيدروكسى ميثيل 5.7.01 ثنائى ميثوكسى فينيل) - [؛- )0— ميثيل - [7.1.؛) اوكسا ديزوا ‎7-١‏ يل ) فيئيل أمينو ] ميثيل ) -7- بيرميدين -7- يل - ‎EY‏ ثنائى هيدرو [ 4.701 ] ثلاثى أزول -*- ‎١‏ -65)-5 ‎hydroxymethyl-3,4-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-‏ ‎yDphenylamino}methyl}-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one ٠‏ ) )© مللى جرام ) كصلب بنى فاتح .
Y.V ‏إلى محلول من )© مللى جرام من هذا المركب فى ¥ مللى لتر من ميثانول‎ ‏مللى جرام من‎ ٠٠ ‏مذيب مخلوط تم إضافة‎ ١ : ١ : ١ = ‏إماء : حمض أتسيك‎ methanol nitrogen atmosphere ‏درجة جونيتروجين‎ ٠١ ‏تقليب الخليط.طوال الليل فى‎ Allg ‏بودرة حديد‎ ‏بواسطة مطياف سائل عكسى الطور عالى الأداء‎ afin ‏بعد ترشيح خليط التفاعل - تم‎ ‏ليعطى مركب العنوان‎ (acetic acid ‏حمض أستيك‎ 70١١١ ‏ماء‎ — acetonitrile ‏(اسيتونيتريل‎ oo . ‏مللى جرام)‎ ١ ¥.0) ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] ١١١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR ‏01150(6مه)‎ 1.82 (s, 313.65 (s, 313.76 (s, 3H)4.45 (s, 2H)5.15 (brs, 1H)5.36 (d, J=6.8Hz, 1H)6.82 (d, J=8.4Hz, 2H)7.10 (t, J=4.8Hz, 1H)7.15 (s, 1H)7.26 (d, J=7.2Hz, 1H)7.53 (d, J=8.8Hz, 2H)8.62 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESD)m/z: 477 (M+H)*
[0354] Example 24: (R) and (S)-4-{[(8-methoxychroman-6-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2- yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate [035%] (24a) {2-(8-methoxychroman-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0356] [Chemical Formula 121] ‏بس ال لض‎ Ae 8 ‏و‎ oy RE Tey i ‏امي‎ oT on
TTY eT } 0 ‏مللى جرام من 4 - )0— ميثيل - [ 4.701 ] أوكساديزول -#- يل)‎ 70١0 ‏بعد إضافة‎ ‏مللى جرام من‎ ل9١‎ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏فينيل أمين‎ Ye ] ١ —AoYVA ‏رقم‎ CAS [ ‏ميتوكسسى كرومان == كاربالاهيمد‎ —A ٠١١ ‏جرام من 1153و‎ | 8-methoxychromane-6-carbaldehyde [CAS No.81258-23-3] ‏مللى‎ You ‏إلى محلول من‎ trimethylsilyl cyanide ‏ثلاثى ميثيل سيليل‎ ails ‏ملى لتر نم‎
YYay
YA
‏تحت جو‎ dichlormethan ‏فى * مللى لتر من ثثنائى كلورميثان‎ YBOTF)3 ‏من‎ al a ‏تم تقليب الخليط طوال الليل فى درجة حرارة الغرفة تم‎ nitrogen atmosphere ‏نيتروجين‎ ‏مللى لتر من أسيتات‎ ٠٠١ ‏تم غسيل السيليت ب‎ celite ‏ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت‎ ‏ميثوكسى كرومات‎ A) ‏إثيل تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل لتعطى منتج خام من‎ ‏يل) فينيل أمينو ] أسيتو نيتريل‎ Y= ‏ميثيل = [4.7.1] اوكا ديزول‎ =o ‏يل) = ؛-‎ -1= ٠ (8-methoxychroman-6-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- -yDphenylamino]acetonitrile ‏مذيب‎ ١ : 4 = THF : ‏مللى لتر من إيثانول‎ ١١ ‏إلى محلول من هذا المركب فى‎ ‏مللى لتر من 770 محلول مائى من كبريتيد الأمونيوم‎ ١ ‏مخلوط تم إضافة‎ 8 ‏درجة مئوية لمدة ؛ ساعات تم إضافة الماء‎ 5٠ ‏وتم تقليب الخليط فى‎ ammonium sulfide ٠ ‏الطبقة العض آوية‎ ethyl acetate ‏خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة أسيتات إيثيل‎ ‏العامل المجفف‎ - anhydrous magnesium sulfate ‏جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ‏ميثوكسى كرومان -6- يل)‎ = A) = ‏سحب وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل ليعطى‎ ‏ميثيل - [ 4.1.1 ] أوكا يديزول -*- يل ) فينيل أمينو ] ثيو أسيتاميد‎ -*( -4 [ -" 2-(8-methoxychroman-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‘@ . ‏جرام منتج خام)‎ ٠١5١٠ ( yDphenylamino]thioacetamide ‏مللى لتر من ثنائى كلورو ميثان‎ ٠١ ‏إلى محلول )1.9 جرام من هذا المركب فى‎ ‏وتم تقليب الخليط في‎ Me3O+BF4- ‏جرام من‎ (Ale ١19 ‏تم إضافة‎ dichloromethane ‏مشبعة مائية‎ pod gia ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة - تم إضافة هيدروجين كربونات‎ ‏على خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ٠٠ ‏الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ethyl acetate ‏إسيتات الإيثيل‎
اكه ‎Jalal anhydrous magnesium sulfate‏ المجفف سحب وتم تركيز المرشح ‎Gad‏ ضغط مقلل . بعد إضافة ‎٠١‏ جرام جرام من ثانى أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ إلى محلول من الراسب فى ‎٠١‏ مللى لتر من أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ - تم تقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة تم سحب خليط التفاعل وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل .
ض إلى محلول من الراسب فى ‎٠‏ مللى لتر من طولوين ‎toluene‏ إضافة 7.4 مللى لتر من 6.4.7 كلوليدين ‎24.6-collidine‏ و ‎Me ٠.١‏ لتر من كلوروفوومات ميثيل ‎methyl chloroformate‏ وتم تقليب الخليط في 80 درجة مئوية لمدة ساعة تحث جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريد خليط التفاعل - ثم إضافة حمض
‎٠‏ هيدرو كلوريك ‎IN hydrochloric acid - IN‏ وتم عمل إستخلاص بواسطة أسيتات ‎ethyl acetate Ji‏ الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ — العامل المجفف سحب وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل وتم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتينى سيليكا ٠اسيتات‏ إيثيل - هيبتان) ‎had silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ مركب ‎٠‏ _العنوان )414 مللى جرام وخليط أزميرى) كصلب أصفر . ‎Oa)‏ نووى مغناطيسى [ الصيغة الكيميائية : ‎١١١‏ ] ‎Mass spectrum (ESDm/z: 481 (M+H)"‏ ‎(24b) (R) and (S)-4-{[(8-methoxychroman-6-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yi-4,5-‏ ]0357[ ‎dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyljamino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 122]‏ ]0358[ - ‎Yyay‏
٠ ‏صل اله‎
PE so a KE ‏ض‎ ‎HM AA
Log 1 =Y= ‏ميثوكسى كرومان == يل)‎ =A) =F ( ‏مللى جرام من‎ YAY ‏ض إلى محلول من‎ - ‏ميثيل سلفائيل‎ -١- ] ‏؛- )0— ميثيل - [ 27.1 ] اوكساديزول -#- يل ) فينيل أمينو‎ {2-(8-methoxychroman-6-yl)-2-[4-(5-methyl- ‏إيثيل إيدين إسترميثيل حمض الكرباميك‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanyl-ethylidene } carbamic acid © ‏مللى جرام من هيدرازينو بيرميدين‎ 0A ‏تم إضافة‎ DMF ‏فى ؟ مللى لتر من‎ methyl ester ‏وتم تقليب‎ — triethylamine ‏ميكرو_لتر من ثلاثى إيثيل أمين‎ ٠١ triethylamine ‏تم‎ — nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجينى‎ day Ao ‏الليل فى‎ Jeb ‏الخليط‎ ‎- methanol ‏لتر نم ميثانول‎ le 8.75 ‏تركيز خليط التفاعل -.ثم إذابة الراسب فى‎ ‏مذيب مخلوط بعد إضافة 766 مللى جرام من سيانو ثلاثي هيدرو‎ ٠١ : ١ = ‏حمض أستيك‎ ٠ ‏إلى خليط التفاعل - تم تقليب خليط التفاعل‎ sodium cyanotrihydroborate ‏بوريت الصوديوم‎ ‏فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة - ثم إضافة ماء الخليط التفاعل وعمل إستخراج بواسطة‎ ‏الطبقة العضوة جففت على سلفات ماغنسيوم لامائية‎ - ethyl acetate ‏اسيتات إيثيل‎ ‏العامل المجفف سحب وتمتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ — anhydrous magnesium sulfate ‏كروموتوجراف عمود جيلاتينيى سيليكا ٠ميبثانول -إسيتات‎ NAM ‏وتم 480 الراسب بواسطة‎ ٠ } —o ‏لتعطى‎ NAM silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate) ‏إيثيل)‎ ‏ميثتوكسى كرومات - 1 يل) - [ 4- . 0— ميثيل [ 5.701 ] أوكساديزول -3- يل)‎ =A) ‏فينيل أمينو [ ميثيل ) -7- بيريميدن -7- يل - 7.؛ - ثنائى هيدرو - [ 4.7.1 ] ثلاثى‎ 5-{(8-methoxychroman-6-yl)-[4-(5-methyl-[1,2 4]oxadiazol-3- — Y-YV -— ‏أزول‎ ‎Yyay
١١ ‏إلى‎ yDphenylamino]methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one
To ‏مللى جرام من بؤرة حديد وتم تقليب الخليط طوال الليل في‎ Yio ‏محلول إضافة‎ ‏بعد ترشيح خليط التفاعل تم‎ nitrogen atmosphere ‏درجة مئوية تحت جو ينتروجين‎ ‏ماء‎ - acetonitrile ‏بواسطة مطياف سائل عكسى الطور عالى الأداء ( أستيو نيتريل‎ ds - ‏ليعطي 4- ([4- ميثوكسى كرومات -+- يل)‎ (acetic acid ‏و70 حمض أستيك‎ © - ‏ثلاثلا أزول‎ 4.7.1 [ - HI ‏هيدرو‎ A 0.8 - ‏بيريميدين == يل‎ -١- ‏أوكسو‎ -6( 4-{[(8-methoxychroman-6-yl)-(5-0x0-1- ‏أسيتات بنزاميدين‎ ) gud ] ‏يل ) ميثيل‎ -* pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate ‏رئين نووى مغناطيسى‎ ٠١ ] ١١١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [
Mass spectrum (ESDm/z: 473 (M+H)" 88 mg of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and the first fraction (44 mg) of the title compound was obtained as a white solide "H-NMR (CD;0D)8 1.90 (s, 3H)1.95-1.99 (m, 2H)2.75 (t, J=6.4Hz, 2H)3.78 (s, 3H)4.16 (t, J=5.2Hz, 2H)5.46 (s, 1H)6.83 (d, J=8.8Hz, 2H)6.85 (d, J=1.2Hz, 1H)6.97 (d, J=2.4Hz, 1H)7.25 (t, J=5.2Hz, 1H)7.57 (d, J=9.2Hz, 2H)8.74 (d, J=5.2Hz, 2H)
HPLC retention time: 15 min
[0359] Example 25: 4-({[3-(1-hydroxyethyl)-4.5-dimethoxyphenyl}-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0360] (25a) 3,4-dimethoxy-5-(1-triisopropylsilanyloxyethyl)benzaldehyde
[0361] [Chemical Formula 123]
Fae H
SU oF 73 ‏ف‎ wo : = IN 3
إلى محلول من ؛ جرام = 70 برومو - ‎TY‏ ثنائى ميثوكسى الدهيد ‎S-bromo-‏ ‎2,3-dimethoxybenzaldehyde‏ فى ‎Vo‏ مللى لتر من ‎THE‏ - أضيف بالتقطير ‎٠١‏ مللى لتر من بروميدمثيل ماغنسيوم ‎M ٠.97 ( methylmagnesium bromide‏ محلول ‎(THF‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد التقليب فى درجة حرارة الغرفة لمدة سساعة - ثم © إضافة ‎IN‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ إلى خليط التقاعل وتم عمل ‎bul gli‏ إيثيل - الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية
‎anhydrous magnesium sulfate |‏ - العامل المجفف سحب وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل الراسب تم إضابته فى ‎DMF‏ وبعد ذلك تم إضافة إيميدازول ‎imidazole‏ وكلورو ثلاثى أيزو بروبيل سيلان ‎chlorotriisopropylsilane‏ وقلب الخليط فى درجة حرارة
‎111 ‏درجة مئوية لمدة ¥ ساعات - بعد ذلك تم إضافة‎ ٠١ ‏الغرفة طوال الليل وفى‎ ٠ ‏إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخراج‎ hydrochloric acid ‏حمض الهيدروكلوريك‎ ‏الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم‎ - ethyl acetate ‏بواسطة أسيتات الإيغيل‎
‏لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ العامل المجفف سحب وتم تركيز المرشح
‏تحت ضغط مقلل وتم تنقية الراسب وباسطة كروموتوجراف عمود جيلاتينى سيليكا
‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) ) ‏اسيتات ايثيل — هيبتان‎ 5 ‏فنيل) إإوكسى ] ثلاثى أيزو‎ Se AB TY ‏برومو‎ -*(-١[ ‏ليعطي‎ ‎[1-(5-bromo-2,3-dimethoxyphenyl)ethoxy]triisopropylsilane ‏بروبيل سيااان‎
‎. ‏جرام) كزيت‎ YY EL0)
‏إلى محلول من 7645© جرام من هذا المركب في 0 مللى لتر من ‎THE‏ أضيف
‎٠‏ بالتقطير ‎Yoo‏ مللى لتر من ‎N‏ - بيوتيل ليثيم ‎M 11.Y) IN hydrochloric acid‏ محلول هيكسان) فى ‎VA‏ درجة مئوية تحت جو نيتروجينى بعد تقليب لمدة 10 دقيقة و ؟ مللى لتر
‏من ]1 - فورميل مورفولين تم إضافته وقلب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة
Ty ‏حمض هيدرولكوريك على خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات‎ IN ‏بعد ذلك تم إضافة‎ ‏الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ - ethyl acetate ‏الإيثيل‎ ‏العنصر المجفف سحب وتم تركيز المرشح تحت ضغط‎ — anhydrous magnesium sulfate - ‏مقلل - وتم تنقية الراسب بواسطة كرومو توجراف عمود جيلاتينى سيليكا (أسيتات الايثيل‎ ‏لتعطى مركب العنون‎ silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) ‏هيبتان)‎ © . ‏جرام) كزيت‎ ARYL) ‏رنين نووى مغناطيسى‎ ] ١١7 4 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ "H-NMR ‏(يل©02)‎ 1.01 (d, J=7.2Hz, 9H)1.05 (d, J=6.4Hz, 9H)1.06-1.16 (m, 3H)1.41 (d, J=6.0Hz, 3H)3.92 (s, 6105.32 (dd, J=6.4, 12.4Hz, 1H)7.34 (d, J=2.0Hz, 1H)7.74 (d, J=2.0Hz, 1H)9.88 (s, 1H)
[0362] (25b) {2-[3-(1-hydroxyethyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid 106191 ester
[0363] [Chemical Formula 124] 5” 2 i. ‏في‎ 2 a #2 i ed
ITY ager” ET TR eth ho 7H 4 ‏تي‎ er i 8 ‏ا ها‎ (Jr Y= ‏أوكساديزول‎ [ 5.7.1١ [ - ‏بعد إضافة 0.94 جرام من ؛- ( 0= ميثيل‎ 5.7 ‏جرام من‎ 1.٠١١ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏فينيل أمين‎ ‏ثلاثى أيزو بروبيل سيلانيل أوكسى ثيل ) بنزالدميد‎ -١( om ‏ثائى ميثوكسى‎ ٠ ‏جرام من ه1153 و‎ ٠١١ 3.4-dimethoxy-5-(1-triisopropylsilanyloxyethyl)benzaldehyde ‏إلى محلول من‎ trimethylsilyl cyanide ‏مللى لتر من سسيانيد ثلاثى ميثيل سيليل‎ 7
٠ dichloromethane ‏مللى لتر من ثنائى كلورو ميثان‎ VE ‏فى‎ YDOTF)3 ‏مللى جرام من‎ Yoo ‏تم تقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجينى‎ ‏وتم غسل السيليت بواسطة‎ celite ‏؟ يوم - تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت‎ Baal ‏الطبقة العضوية تم تركيزها تحت ضغط مقلل لتعطلي‎ - ethyl acetate ‏أسيتات الأيثيل‎ ) ‏ثلاثي أيزو بربيل سيلانيل أوكسى إيثيل‎ -١( -*- ‏منتج خام من [ 7.؟- ثنائى ميثوكسى‎ © ‏اوكسا ديزول -*- يل ) فينيل أمينو ] أسيتو‎ ] EY) [ - ‏فينيل] - [؛- (©- ميثيل‎ [3,4-dimethoxy-5-(1 iisopropylsilanyloxyethylphenyl] -[4-(5-methyl- ‏نيتريل‎ ‎.[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile ‎١٠: Y = THF : ethanol ‏إلى محلول من هذاالمركب فى £0 مللى لتر من إيثاتول‎ ‏محلول مائى من كبريتيد أمينوم‎ AY ee ‏مللى لتر‎ Vo ‏مخلوط تم إضافة‎ solvent ‏مذيب‎ Ve ‏وقلب الخليط طوال الليل فى درجة حرارة الغرفة - ثم إضافة ماء‎ ammonium sulfide ‏الطبقة‎ — ethyl acetate ‏إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ — anhydrous magnesium sulfate ‏جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ digg all - 4.9 ‏العامل المجفشسف سحب وتم تركيز المرشضح تحت ضغط مقلل ليعطى ؟- ب‎ ‏ثلاثى أيزو بروبيل سيلانيل اوكسى إيثيل ) فيل ] -؟-‎ -١٠ mom ‏ثائى ميثوكسى‎ NO
SX ] ‏ثلاثى أيزو بروبيل سيلانيل أوكسى إيثيل 4 فينيل‎ -١( mom ‏ثناتى ميثوكسى‎ £1] ‏يل ) فينيل أمينو ] ثيو أسيتاميد‎ Y= ‏ميثيل - [4.7.1] اوكسا ديزول‎ m0) -4 [ 2-[3,4-dimethoxy-5-(1-triisopropylsilanyloxyethyl)phenyl]-2-[4-(5-methyl- . ‏جرام منتج خام)‎ 4 ) [1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide ‎x‏ إلى محلول من ‎EA‏ جرام من هذا المرككب فى ‎fr‏ مللى لتر من ثنائفي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تم إضافة ‎١‏ جرام من ‎Me3O+BF4-‏ وقلب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة هيدروجين كربونات صوديوم مشبعة ‎Ale‏
Yo
‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ أضيفت على خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص
‏بأسيتات ‎ethyl acetate Jiu‏ — الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا
‏مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ العامل المجفف سحب وتم تركيز المرشح تحت ضغط
‏° إلى محلول من الراسب فى ‎١94‏ مللى لتر من ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏
‏| تم إضافة ‎١‏ جرام من ثانى أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ — وقلب الخليط فى درجة
‏حرارة ‎all‏ 4 لمدة ¥ ساعة تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ وتم تركيز المرشح
‏إلى محلول من الراسب فى ‎5٠‏ مللى لتر من طولوين ‎toluene‏ تم إضافة ‎Y.¥‏ مللى
‎٠‏ التر تم 6.4.7 كولدين و ‎Ale ٠١١‏ لتر كلورو فورمات ميثيل ‎methyl chloroformate‏ وقلب
‏الخليط طوال الليل فى ‎Ao‏ درجة ‎Ay gia‏ تحت جونيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريد
‏خليط التفاعل - ثم إضافة ‎IN‏ حمض هيدرو كلوريك ‎IN hydrochloric acid‏ وتم عمل
‏إستخلاص بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ - الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا
‏مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ - العامل . المجفف سحب وتم تركيز المرشح تحت
‎- ‏ضغط مقلل - تم تنقية الراسب بواسطة كروماتوجرافى عمود جيلاتينى سيليكا (إسيتات‎ ٠ —Y } ‏ليعطى‎ silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) ‏هيبثان)‎ — Ji
‏4.2100 - ثائى ميثوكسى - 0 ( ‎-١‏ ثلاثى أيزو بروبيل سيلائيل اوكسى إيثيل ) فينيل ] -
‏"- [؛- )0— ميثيل - [ 7.1.] أوكساديزول -*- يل) فينيل أمينو ] ‎-١-‏ مييل سلفائيل
‎(23 4-dimethoxy-5-(1- ‏حمض كرباميك‎ die ‏أيدين . ) إستر‎ da
‎triisopropylsilanyloxyethyl)phenyl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ٠ ‏مللى‎ 17 ) yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester 8 ‏جرام خليط أيزو ميرى ) كصلب أصفر . 777 مللى جرام من هذا المرب تم إذابته فى‎
مللى لتر من ‎THF‏ ثم ‎١.265‏ مللى لتر من ‎TBAF‏ ( ).+ 14 محلول ‎(THF‏ تم اضافته وقلب ‎Lda)‏ فى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة كلوريد أمنيوم مشضبعة مائية ‎Saturated aqueous ammonium chloride‏ أضيفت إلى خليط التفاعل وتم عمل استخلادص ‎bids‏ الإيثيل ا ‎ethyl acetate‏ الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate ©‏ تم سحب العامل المجفف وتم تركيز المرشح تحت ضغط ‎g‏ يم دم سح مقلل - تم تنقية الراسب بواسطة كروماتوجراف عمود جيلاتينى سيليكا (اسيتات إيثيل - هيبتان) ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ لتعطى كمية مركب العنوان ‎1TY)‏ مللى جرام خليط أيزو ميرى ‎(isomeric‏ كصلب أصفر فاتح . رنين نووى مغناطيسى ‎Ve‏ [ الصيغة الكيميائية ‎[VYo‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 499 (M+H)*‏ ‎ 4-({[3-(1-hydroxyethyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-‏ )25¢( ]0364[ ‎yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 125]‏ ]0365[ ‎c IY‏ ‎A y=‏ ‎wer‏ 0 مد ‎Ps r A‏ 1 ب ‎wu‏ ( ‎of‏ اب اك سواط 1 1 ‎HoH ATH‏ "0 ‎oy‏ : هه \ { ‎i LA‏ بعد إضافة ‎YY‏ مللى جرام من ‎-١‏ هيدر ازينوبيريميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ ‏و١*‏ ميكرو لتر من ثلاثي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول من ‎١١١‏ مللى جرام من ( ‎-١( -* 1-7‏ هيدروكسى ‎AB -*.4 - (J‏ ميثوكسى فينيل ] -- [ 4- 5+- ميثيل - ‎5.70٠ [‏ ] أوكا سديزول -؟- يل) فينيل أمينو ] ‎-١-‏ ميثيل سلفانيل إيثيل ‎{ond‏ أستر ‎٠‏ .> ميثيل ‎(aes‏ كرباميك ‎{2-[3-(1-hydroxyethyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-2-[4-(5-methyl-‏
ا [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid ‏درجة تحت‎ Ao ‏وتم تقليب الخليط طوال الليل فى‎ DMF ‏مللى لتر من‎ ١ ‏فى‎ methyl ester ‏تم تركيز خليط التفاعل وتم إذابة الراسب فى ؟‎ - nitrogen atmosphere ‏جو نيتروجينى‎ ‏بعد‎ acetic acid ‏و 6.7 مللى لتر من حمض أسيتيك‎ methanol ‏مللى لتر نم ميثانول‎ ‏مللى جرام من سيانو ثلاثى هيدروبوريت صوديوم إلى المحلول - وقلب‎ ٠٠١ ‏إضافة‎ © ‏الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة - ثم إضافة ماء إلى خليط التفاعل وتم عمل‎ ‏الطبقة العضوية جففت على سلفات‎ - ethyl acetate Jf ‏إستخراج بأسيتات‎ ‏العامل المجفف سحب وتم‎ — anhydrous magnesium sulfate ‏ماغنسيوم لا مائية‎ ‏كروماتوجرافى‎ NAM ‏تركيز المرشح تحت ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة‎
NAM silica gel column (Jf ‏إسيتات‎ - Jolie) ‏عمود جيلاتينيى سيليكا‎ ٠ ‏هيدروكسى ليثيل)‎ -١( = [ ( -* ‏ليعطى‎ chromatography (methanol-ethyl acetate) ‏[7.1.؛ ] ثلاثى أوول‎ - HI - ‏ثنائى ميثوكسى فينيل ] - [ ؛- (*- ثنائى هيدرو‎ -5.4 - 5-{[3-(1-hydroxyethyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- ٠-؟‎ - ay ) 3-yl)phenylamino]methyl }-2-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3 one . ‏_مللى جرام) كصلب بنى فاتح‎ ١5 ‏مللى جرام من هذا المركب فى ¥ مللى لتر من ميثانول‎ AY ‏إلى محلول_ من‎ ‏مللى جرام من‎ ٠٠١ ‏مذيب مخلوط تم ضافة‎ ١:1: ١ = ‏ماء : حمض أستيك‎ :16001 ‏تحت جو نيتروجينسى‎ Audie ‏درجة‎ Te ‏بودرة حديد وقلب الخليط طوال الليل فى‎ ‏سائل عكسى‎ Caldas ‏بعد ترشيح خليط التفاعل - تم تنقيته بواسة‎ nitrogen atmosphere ‏ليعطى مركب‎ (id ‏و 7001 حمض‎ ele - acetonitrile ‏الطور عالى الداء (أسيتو نيتريل‎ Ye العنوان ‎Veo)‏ مللى جرام) . رنين نووى مغناطيسى ‎Yyay‏
ا [ الصيغة الكيميائية ‎١١١‏ ] ‎(each d, J=6.4Hz, total 3H)1.94 (s, 3113.80 (s,‏ 1.40 ,1.35 #رصمفيصسص) ‎"H-NMR‏ ‎3H)3.84, 3.86 (each s, total 3H)5.14, 5.14 (each q, J=6.4Hz, total 1H)5.64, 5.66 (each‏ ‎s, total 1H)6.87, 6.88 (each d, J=9.2Hz, total 2H)7.12, 7.13 (each d, J=4.8Hz, total‏ ‎J=4.4Hz, total 1H)7.34 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60, 7.61 (each d,‏ بك ‎(each‏ 7.26 ,11117.26 ‎J=4.8Hz, total 2H)‏ مل ‎J=8.4Hz, total 2H)8.77, 8.78 (each‏ ‎Mass spectrum (ESI)m/z: 491 (M+H)"‏ ‎Example 26: (R) and (S)-4-{[(3-cyanomethyl-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-0xo-1-‏ ]0366[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate‏ ‎(26a) {2-(3-cyanomethyl-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ]0367[ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 126] |‏ ]0368[ ‎gs” o‏ ‎Sen, Ns. he Pra‏ و ‎bi WONT‏ [ اس ال مار ‎١‏ ‏10000 ل كا تياس يقرا ‎I &‏ 0 ‎Yo‏ بعد إذابة ‎١94‏ مللى جرام من [ ؟- (- هيدروكسى ميثيل — ‎ -5.4‏ ثائى ميثوكسى فنيل) -7- ] 4- )0— ميثيل - [ 4.701 ] أوكا ديزول -؟- يل ) فينيل أمينو ] - ‎-١‏ ميثيل سلفائيل إيثيل إيدين ] إستر ميثيل حمض الكرباميك ‎[2-(3-hydroxymethyl-4,5-‏ ‎dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ (مثال ‎(YY B)‏ و ‎¥Vo‏ مللى جرام ‎Ye‏ ثلاثى فينيل فوسفين ‎١١٠١١ triphenylphosphine‏ مللى لتر من سيانو هيدزين أسيتون فى ؛ مللى لتر من ‎THF‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ — المحلول تم تبريده إلى ‎YA -‏ درجة ‎Aggie‏ بعد ذلك ‎١.772‏ مللى لتر من أو ديكاربيوكسيلات ثائى أيزو بروبيل ‎diisopropyl azodicarboxylate‏ - فيما يلى ‎DIAD‏ تم إضافته وقلب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم تركيز خليط التفاعل تحت ‎Jar a‏ مقلل - وثم yya ‏تنقية الراسب بواسطة كروماتوجرافى عمود جيلاتينى سيليكا (أسيتات إيثيل - هيبتان)‎
YAY) ‏لتعطى مركب العنوان‎ silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) . ‏مللى جرام وخليط أيزو ميرى) كصلب اصفر فاتح‎ ‏رنين نووى مغناطيسى‎ [YY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ °
Mass spectrum (ESD)m/z: 494 (M+H)"
[0369] (26b) (R) and (S)-4-{[(3-cyanomethyl-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0370] [Chemical Formula 127] 7. ‏ب‎ oan rat A Lt 8 2 =e . J LH :
Hi sp ‏اج س3‎ ٍ
HoH A EN 2 0 ‏ييل يب‎ ‏فاب‎ \. ©+ 2-hydrazinopyrimidine ‏هيدرازينو بيريميدين‎ =Y ‏مللى جرام من‎ "٠ 3a) ‏بعد‎ ‎-١ ( ‏مللى جرام من‎ YoY ‏إلى محلول من‎ triethylamine ‏ميكرو لتر من ثلاثى إيثيل أمين‎ ‏أوكا‎ ] 5.7.١ [ = ‏ثنائى ميثوكسى فينيل ) -؟- [ 4- )0= ميثيل‎ - 5.4 = Jue ‏سيانو‎ ‎| ‏ميثيل سيلفائيل إيثيل إيبدين { إسترميثيل حمض كرباميك‎ -١- ) ‏ديزول -*- يل ) فينيل أمين‎ {2-(cyanomethyl-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4] oxadiazol-3 - Ne ‏فى ؟ مللى‎ ylphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester ‏درجة مئوية تحت جو نيتروجين‎ AS ‏وقلب الخليط طوال الليل فى‎ DMF ‏لتر من‎ ‏تم تركيز خليط التفاعل ثم إضابة الراسب فى ؟ مللى لتر من‎ - nitrogen atmosphere ile ٠٠١ ‏بعد إضافة‎ . ethyl acetate ‏مللى لتر من حمض استيك‎ ٠. ‏و‎ methanol ‏ميثانول‎ ‏إلى المحلول‎ sodium cyanotrihydroborate ‏جرام من سيانو ثلاثى هيدرو بوريت صوديوم‎ Ye ‏وقلب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة تم إضافة الماء إلى خليط التفاعل وزتم عمل‎
YY. ‏الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيوم لا‎ ethyl acetate ‏إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ‏العامل المجفف سحب وتم تركيز المرشح تحت ضغط‎ anhydrous magnesium sulfate ‏مائية‎ ‎- ‏كروماتوجرافى عمود جيلاتينى سيليكا (ميثانول‎ NAM ‏مقلل وتم تنقية الراسب بواسطة.‎
NAM silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate) ‏أسيتات الإيئيل)‎ (Y= ‏ثنائى ميثوكسى —0— (1 4- ) 0— ميثيل - [ 5.7.1 ] أوكا ديزول‎ -V.Y) ‏لتعطى‎ © [ -111- ‏يل - 4.*- ثنائى هيدرو‎ Y= ‏بيرميدين‎ -١- ‏فينيل أمينو ] - )0— أوكسو‎ 2,3-dimethoxy-5-{[4-(5- ‏ثلاثى أزول -*- يل ) ميثيل ) فينيل ) أسيتو نيتريل‎ ]4.7-١ methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- ‏مللى جرام ( كصلب بنى فاتح‎ VY ) [1,2,4]triazol-3-yl)methyl ( phenyl)acetonitrile ‎١‏ إلى محلول من ‎VY‏ مللى جرام من هذا المركب فى © مللى ‎A‏ من ميثانول ‎methanol‏ ماء حمض أستيك = ‎١ : ١ : ١‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎Me ٠٠١‏ جرام من بودرة حديد وقلب الخليط طوال ‎Jl‏ في ‎١‏ درجة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة مطياف سائل عكسى الطور ‏عالى الأداء (أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء 7001 حمض أسيتك) ليعطى = - ( [ ( ؟- ‎0.8 - ‏بيريميدن -7- يل‎ -١- ‏سيانو مييل - 5.4 ثنائى ميثوكسى فينيل) - (©- أوكسو‎ ٠ ‏ثنائى هيدرو -111 - [ 4.7.1 ] ثلاثى أوزول -”- يل ميثيل ] أمينو ) أسيتات‎ 4-{[(3-cyanomethyl-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- ‏بنزاميدين‎ ‎. ‏مللى جرام)‎ EA ) dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate ‏رنين نووى مغناطيسى ‎Ye‏ | الصيغة الكيميائية ‎١١48‏ ] ‎Mass spectrum (ESDm/z: 486 (M+H)" ‎48 mg of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and the first fraction (19.3 mg) of the title compound was obtained as a white ‎yyay solid. "H-NMR (CD;0D)8 1.92 (s, 3H)3.77 (s, 2H)3.86 (s, 6H)5.60 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.13 (d, J=2.0Hz, 1H)7.24 (d, J=2.4Hz, 1H)7.28 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.4Hz, 2H)
HPIC retention time: 12 min
[0371] Example 27: (R) and (S)-4-{[(8-ethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methylJamino }benzamidine acetate
[0372] (27a) 8-ethyl-4H-benzo[1,3]dioxine-6-carbaldehyde
[0373] [Chemical Formula 128] ‏بد‎ H : A PY أ دج toa, © ey ١ . إلى محلول من ‎٠.88‏ جرام من برومو -؟- إيثيل ‎—Y‏ هيدروكسى بنزالدهيد -5 = THF : ethanol ‏مللى لتر من إيثانول‎ 5٠ ‏فى‎ bromo-3-ethyl-2-hydroxybenzaldehyde ‎١ : ١‏ مذيب ‎solvent‏ مخلوط تم إضسافة ‎١‏ جرام من بورهيدريد صوديوم ‎١ ‏أثناء التبريد على الثلج بعد التقليب فى درجة حرارة الغرفة لمدة‎ sodium borohydride ‎Vo‏ ساعة - تم إضافة حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ إلى خليط التفاعل أثناء التبريد ‏على الثلج ثم إستخلاص خليط التفاعل بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وجففت على سلفات ‏ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ - العامل المجفف سحب وتم تركيز ‏المرشح تحت ضغط مقلل ليعطى ؛- برومو ‎“A=‏ إيثيل -7- هيدروكسى ‎Je‏ ‏فينول ‎4-bromo-8-ethyl-6-hydroxymethylphenol‏ كصلب أبيض. ‎(YoY ‏معلق زيتى‎ ٠١ ( sodium hydride ‏جرام من هيدريد صوديوم‎ AY ‏بعد إضافة‎ Y. ‏مللى لتر من 2747 أثناء التبريد على‎ ٠ ‏جرام من هذا المركب فى‎ ٠.5١ ‏إلى محلول من‎ ‏دقيقة بعد ذلك إضافة و مللى لتر‎ ٠ ‏وقلب الخليط فى درجى حرارة الغرفة لمدة‎ zh ‏جرام_ من أيوديد صوديوم‎ +.Ye ‏و‎ bromochloromethane ‏من بروموكلوروميثان‎
نفظة ‎sodium iodide‏ إلى خليط التفاعل وتم التقليب فى ‎Ae‏ درجة مئوية لمدة 7 ساعة تحت جو نيترو جينى ‎.nitrogen atmosphere‏ تم إضافة كلوريد أمونيوم مشبعة مائية ‎aqueous ammonium chloride‏ إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ الطبقة العضوية جففت على سلفات © ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ العامل المجفف سحب وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة كروماتوجرافى عمود جيلاتينى سيليكا (أسيتات إيثيل — هيبتان) -6 ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) to give‏ ‎bromo-8-ethyl-4H-benzo[1,3]dioxine‏ لتعطى = برومو -/- إيثيل ‎HE‏ - بنزو ‎[V.¥]‏ ‏ثنائى أوكسين (١5١٠جرام)‏ . ‎١‏ إلى محلول من ‎٠.5٠‏ جرام من هذا المركب فى © مللى لتر من 7118 تم إضافة 0.£ مللى جرام بالتقطير من ‎N‏ - بيوتيليثيم )1.0 ‎M‏ محلول هيكسان) ‎n-butyllithium (1.58 M, hexane solution)‏ في ‎Ve‏ درجة تحت جو ْ نيتروجيسن ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تقليب فى ‎Ve‏ درجة لمدة ‎٠‏ دقيقة ‎٠١‏ مللى لتر من ‎N‏ = فورميل مورفيلين ‎N-formylmorpholine‏ تم إضافتها وتم خفض درجة الحرارة ‎١٠‏ .من ‎Ve‏ درجة إلى صفر مئوية لفترة زمنية ‎lof‏ من ‎Ye‏ دقيقة تم إضافة كلوريد أمتنيوم مشبعة مائية ‎aqueous ammonium chloride‏ إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ الطبقة العضوية جففت على سلفات ماغنسيم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ - العامل المجفف سحب وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل وتم تنقية الراسب بواسطة كروماتوجرافى عمود جيلاتينى سيليكا (أسيتات إيثيل - ‎Ye‏ هيبتان) ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ لتعطى مركب العنوان ‎AVY)‏ مللى جرام). رنين نووى مغناطيسى
الصيغة الكيميائية ‎١745‏ ] ‎[2-(8-ethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-‏ (270) ]0374[ ‎3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 129]‏ ]0375[ © 57 ‎yr Mor Pg‏ -_ سما ‎po MA‏ ‎Mid‏ / ‎o‏ ‏بعد إضافة 94 مللى جرام من ؛- )0= ميثيل - [ 5.7.1 [ أوكساديزول -؟- يل) فينيل أمين ‎AVY‏ مللى جرام من ‎A‏ إيثيل -114 - بنزو [ ‎SE ] ٠١“‏ أوكسين = كربالدهيد ‎4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine, 871 mg of 8-ethyl-4H-‏ ‎benzo[1,3]dioxine-6-carbaldehyde‏ و ‎١‏ جرام من ‎Ale ١و MS3A‏ لتر من سيانيد ثلاثى ‎٠‏ ميثيل سيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ إلى محللو من ‎YAY‏ مللى جرام من ‎٠١ AYDOTE)3‏ مللى لتر من ثنائى كلوروميثان تحت جو نيتروجينى ‎atmosphere‏ 70180860 تم تقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة يومان - تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ والسيليت ‎Jue‏ ب ‎٠٠١‏ مللى لتر من أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ الطبقة العضوية ركزت تحت ضغط مقلل لتعطى (- إيثيل _- ‎HE‏ - بنزو [. ‎A‏ ثنائى اوكسين -1- يلى) — ]¢ - (ه- ‎٠‏ _ميثيل- [4.7.1] اوكساديزول -*- يل ) فينيل أمينو] ‎sid‏ نيتريل ‎B-ethyl-4H-‏ ‎benzo[1,3]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile‏ ‏(منتج خام ) كصلب أصفر فاتح . إلى محلول من هذا المركب فى £0 مللى لتر من إيثانول ‎THF : ethanol‏ = ‎١ : "‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎dl Yo‏ لتر من ‎ZY‏ محلول ‎ole‏ من كبريتيد ‎٠‏ أمونيوم ‎ammonium sulfide‏ وقلب الخليط ‎dll dish‏ فى درجة حرارة
الغرفة تم إضافة ماء إلى خليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎.ethyl acetate‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium‏ 18 وتم سحب العامل المجفف وتركيز الراسب تحت ضغط مقلل لكى يعطى منتج خام من ‎=A) ->( ©‏ إيثيل -114 - بنزو [ 1©] ديوكسين == يل) -7- [ 4- ميثيل = ] 427.1 ] اوكا ديازول -؟- يل) فينيل أمينو ] نيو أسيتاميد ‎2-(8-ethyl-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-y1)-2-‏ ‎[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide.‏ ‏بعد إضافة ‎A‏ + جم من ‎Me30+BF4-‏ إلى محلول المركب فى ‎٠‏ مللى لتر من ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تحت .جو نيتروجين ‎a nitrogen atmosphere‏ تقليب ‎٠‏ الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة عند إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ _مشبعة لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة اسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ جففت الطبقة العضوية فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحث ضغط مقلل . ‎Ve‏ بعد إضافة ؛ جم من ثانى أوكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ لمحلول الراسب فى أسيتات إثيل تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة بعد ذلك تم إضافة ض ‎A‏ جم من ثانى أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ وتم تركيز المرشح تحت ‎Ye‏ إلى محلول الراسل فى ‎Me "٠‏ لتر طولوين ‎toluene‏ تم إضافة ¥ مللى لتر من 1.4.7 كوليدين ‎24,6-collidine‏ و ‎١‏ مللى لكر كلوروفورمات الميثيل ‎methyl chloroformate‏ وتم تقليب الخليط عند ‎Av‏ درجة لمدة ؟ ‎dele‏ تحت جو ‎Yyavy‏
‎YYo :‏ نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة ‎NI‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ جففت الطبقة العضوية فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم ‎٠‏ ‏سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل تم ‎Am‏ الراسب بواسطة كروموتجراف عمود جيلاتين سيليكا (اسيتات إيثيل — ‎silica gel column (lime‏ ‎chromatography (heptane-ethyl acetate‏ ليعطى مركب العنوان ‎YVY)‏ مجم) كصلب أصفر. رنين نووى مغناطيسى ‎Ve‏ [ الصيغة الكيميائية ‎[Ye‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 481 (M+H)"‏ ‎(R) and (S)-4-{[(8-ethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(5-0x0-1-pyrimidin-‏ )27¢( ]0376[ ‎2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 130]‏ ]0377[ ‎J‏ 0 ‎MN s baie‏ ‎OK ) 0 =‏ ’ ‎H i em‏ ‎do Kart Wo hd‏ أ ‎PE‏ ‎HN A T EN‏ ‎No A‏ ‎MN A‏ = 0 مه أ إلى محلول من ‎٠١١‏ مللى جرام من مركب ‎[2-(8-ethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-‏ ‎yl1)-2-{4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino}-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ فى ‎Y‏ مللى من 11/7 تم إضافة ‎YO‏ ملجم من = هيدرازينو بيراميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ و © ميكرو لتر من ثلاتى ‎TY‏ إثيل أمين ‎triethylamine‏ وتحد تقليب الخليط طوال الليب عند 5+ درجة مئوية تحت جو
نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تركيز الخليط وإذابة الراسب فى ¥ مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ و ‎٠١.‏ مللى لتر حمض أستيك ‎acid‏ 66006. بعد إضافة ‎pale Yoo‏ من سيانو ثلاثى هيدرو بورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ للمحلول وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة - تم اضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل الإستخلاص ‎٠‏ ‏0 بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ - تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ - تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مفاعل تم تتقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتينى سيليكا ‎NAM‏ (ميثانول - أسيتات إيثيل) ‎NAM silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate)‏ لكسى يعطى مركب ‎5-{(8-ethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yhphenylamino]methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one.
Ve‏ ض إلى محلول من هذا المركب فى * مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض أستيك ‎١ : ١ : ١ =‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎(Ale Vo‏ جرام بودرة حديد وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند ‎Te‏ درجة ‎Lge‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد ترشيح خليط التفاعل تم تتقية بواسطة كروموتوجراف سائل عالى الأداء عكسي الأداء (أسينو نيتريل ‎acetonitrile ٠‏ — ماء ‎700٠‏ حمض ‎(acetic acid Aiud‏ لكى يعطى مركب ‎4-{[(8-ethyl-4H-‏ ‎benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(5-0xo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-‏ ‎yl)methyl}amino } benzamidine acetate‏ — طيف الكتلة : +47 . = تم تحليل 77 مللى جم بصرياً من هذا المحلول بإستخدام عمود سوميشير إلى ‎Your‏ ‎v.‏ وتم الحصول على جزء أول من مركب العنوان (9.7 مللى جرام) كصلب أبيض. - الرنين النووى المغناطيسى . - زمن بقاء ‎YY : HPLC‏ دقيقة .
ا ‎«¥YA] -‏ ] مثال رقفم ‎CYA‏ ‏- [حاتث. م78 ‎8١1 -‏ ] الصيغة الكيميائية ‎YP)‏ ‎"H-NMR (CD;0D)3 1.13 (t, J=7.6Hz, 3111.89 (s, 3H)2.57 (q, J1=7.6Hz, 2H)4.82-4.90‏ ‎(m, 2115.22 (s, 2H)5.49 (s, 1H)6.83 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (brs, 1H)7.21 (brs,‏ ‎1H)7.25 (t, J=5.2Hz, 1H)7.58 (d, J=9.2Hz, 21108.74 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎HPLC retention time: 12 min‏ ‎Example 28: (R) and (S)-4-{[( 8-cthoxy-4H-benzo[ 1.31dioxin-6-yD)-(5-0xo-1-‏ ]0378[ ‎pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1,2.4] triazol-3-y)methyl]amino }benzamidine acetate‏ ‎(28a) 8-ethoxy-4H-benzo[1 ,3]dioxine-6-carbaldehyde‏ ]0379[ ‎[Chemical Formula 131]‏ ]0380[ ا ‎Die H‏ حر ِ بحسن ‎Joes .‏ عد إضافة ‎q‏ 8 جم من ‎N‏ - بروموساكينميد ‎N-bromosuccinimide‏ إلى محلول .8 جم من ‎٠١.‏ اثيوكسى ‎Y=‏ - هيدروكسى بنز الدهيد ‎3_ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde‏ ‎Vo‏ فى ‎Ma ٠٠١‏ لتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات . تم تركيز خليط التفاعل وإضافة الماء للراسب وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ - تم تجفيف الطبقة العضوية بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ - تم سحب العامل المجفف وتركيز ‎٠‏ المرشح تحث ضغط مقلل . ِ ثم إعادة تبلور الراسب بإستخدام ‎—T‏ بيوتيل مييسل ‎Oia‏ ‎t-butyl methyl ether-heptane‏ لكى يعطى 0 برومو -7- إيثوكسى -؟- هيدروكسى © بنز الدهيد ‎Yeo 9 5-bromo-3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde‏ جم) . ‎Yyay‏
YYA
‏رنين نووى مغناطيسى‎ ‏تحترا‎ (CDCl3)8 1.49 (t, J=7.2Hz, 314.11 (q, J=7.2Hz, 217.16 (d, J=2.4Hz, 1H)7.29 (d, J=2.0Hz, 1H)9.84 (s, 1H)10.91 (s, 1H)
THF : ethanol ‏إلى محلول 7.07 جم من هذا المركب فى 50 مللى من إيثانول‎ sodium hydride ‏جم بروهيدريد صوديوم‎ ١ ‏مخلوط ثم إضافة‎ solvent ‏مذيب‎ ١ : ١# - ‏خلال التبريد على الثلج - بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات‎ ‏لمخلوط التفاعل خلال التبريد على‎ IN hydrochloric acid ‏تم إضافة حمض هيدروكلوريك‎ . ‏الثلج‎ ‏وجففت فوق سلفات‎ ethyl acetate ‏تم غسل الطبقة العضوية بواسطة أسيتات الإيثيل‎ ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح‎ anhydrous magnesium sulfate ‏ماغنسيوم لا مائية‎ ٠ 6- ‏تحت ضغط مقلل لكى يعطى ؛- برومو - 8- إيثوكسى -7- هيدروكسى ميثيل فينول‎ .bromo-8-ethoxy-4H-benzo[1,3]dioxine ‏جم من هيدريد‎ ١ ‏تم إضافة‎ DMF ‏إلى محلول من هذا المركب فى 46 مللى لتر‎ ‏رئين ) خلال التبريد على الثلج وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة‎ Glas 114) ‏الصوديوم‎ ‎. ‏دقيقة‎ Ye ‏حرارة الغرفة لمدة‎ Ve «.Yo ‏و‎ bromochloromethane ‏مللى لتر برومو كلوروميثان‎ ١ ‏بعد ذلك تم إضافة‎ ‏درجة مئوية ض‎ Av ‏لخليط التفاعل - تم التقليب عند‎ sodium iodide ‏جم يوديد الصوديوم‎ ‏وتم إضافة كلوريد‎ nitrogen atmosphere ‏ساعات .تحت .جو نيتروجين‎ ١ ‏لمدة‎ ‏لخليط التفاعل وتم عمل‎ aqueous ammonium chloride ‏مشبع‎ (Sl ‏أمنيوم‎ ‎] ©. [ ‏إيثوكسى -134- بنزو‎ —A - ‏إستخلاص بواسطة أسيتات الإيثيل -7- برومو‎ © ‏جم).‎ ٠١١7 ( 6-bromo-8-ethoxy-4H-benzo[1,3]dioxine ‏ديوكسين‎ ‎77 ‏ض‎
إلى محلول ‎٠.7‏ جم من هذا المركب فى ‎Ale ١‏ لتر 1117 تم إضافة قطرات ‎YA‏ ‏مللى لتر ‎N‏ - بيوتيل ليثيوم ‎n-butyllithium‏ ( 7.17 14 محلول هكسان ‎(hexane‏ عند ‎Ve‏ ‏درجة مئوية تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ بعد التقليب عند ‎Ve—‏ درجة مثوية لمدة ‎Ye‏ دقيقة وتم إضافة ‎١‏ مللى لتر من 7[ - فورميل مورفولين - وتم رفع درجة الحرارة © .من ‎Vem‏ درجة مئوية إلى © درجة مئوية خلال فترة 0 دقيقة - تم إضافة كلوريد أمونيوم مائية مشبعة ‎Jalal aqueous ammonium chloride‏ التفاعل وتم عمل استخلاص بأسيتات ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) ethyl acetate Jay!‏ مركب العنوان ( 77لا مللى جم) . ‎YAY]‏ ]7ب . ‎]٠ YAY] ١‏ الصيغة الكيميائية ‎YY‏ ‎(28b) {2-(8-ethoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-‏ ]0381[ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 132]‏ ]0382[ ‎a °‏ ‎Or Eo‏ ‎LTS‏ ‎"A‏ ‎vo‏ - - إلى محلول 770 مللى جم من 70601703 فى ‎٠١‏ مللى لتر ثنائى كلورو ميثان ض ‎dichloromethane‏ تم إضافة +15 مللى جم من 4- (©-م يثيل - [ ‎4.7.١‏ ] أوكساديازول - يل ) فينيل أمين ‎4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine‏ ؟/لا مللى جم ‎=A‏ ‎Joy‏ -114- بنزو [ ١.؟‏ ديوكسين ->- كار بالدهيد ‎8-ethyl-4H-benzo[1,3]dioxine-6-‏ ‎carbaldehyde ٠‏ و ‎١‏ جم من ‎MS3A‏ و + ‎Me‏ لتر ‎ah‏ ثلاثى ميثيل سيليل ‎Yyay‏
‎trimethylsilyl cyanide‏ تحت جو نيتروجينى وتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ وتم غسيل السيليت بواسطة ‎٠٠١‏ مللى لتر أسيتات ‎ethyl acetate Ji‏ تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل لكى يعطى © مركبات ..(منتج خام) إلى محلول من هذا المركب فى إيثانول ‎١ : Y = THF ethanol‏ مذيب مخلوط تم : إضافة ‎77١0‏ كبريتيد أمونيوم ‎ammonium sulfide‏ محلول مائى وتم تقليب خليط التفاعل ض طوال ‎Jl‏ عند درجة حرارة الغرفة - تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص من أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ - تم تجفيف الطبقة العضوية - سلفات ‎٠‏ ماغنسيوم / لا مائية تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى ‎2-(8-ethoxy-4H-benzo{1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-‏ ‎٠4 ) yl)phenylamino]thioacetamide‏ جم منتج خام) . بعد إضافة 1560 مللى جم من 374 +0 ‎Me3‏ إلى محلول ‎١7‏ جم من هذا ‎Sal‏ في 50660 مللى لتر ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تحت جو ‎٠‏ نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎Ady all‏ لمدة اساعة. © تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ مشبعة لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل ‎٠‏ المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل .
١١ ‏لمحلول من الراسب فى أسيتات‎ manganese dioxide ‏بعد إضافة ثانى أكسيد المنجنيز‎ ‏ساعة تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز المرشح تحت‎ ١ ‏الإيثيل وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ ‏تم إضافة 6.4.7 كلوليدين‎ toluene ‏إلى محلول من الراسب فى طولوين‎ ‏وتم تقليب خليط التفاعل‎ methyl chloroformate ‏وكلورو فورمات ميثيل‎ 2,4,6-collidine 5 ‏بعد تبريد خليط التفاعل تم‎ nitrogen atmosphere ‏درجة تحت جو نيتروجينى‎ Av ‏عند‎ ‎Jay! ‏وتم عمل إستخلاص بأسيتات‎ IN hydrochloric acid ‏إضافة حمض هيدروكلوريك‎ . ‏كصلب أصفر‎ (p> V-Y) ‏مركب العنوان‎ ethyl acetate
Mass spectrum (ESDm/z: 497 (M+H)"
[0383] (28¢) (R) and (S)-4-{[(8-ethoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(5-oxo0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate
[0384] [Chemical Formula 133] 2 JN : ML
Aeon J 2 ‏باخلة‎ ‏مص ارال‎ ‏وز سبد عي‎ we AJ >< H an
HN ‏اصن‎ ‎A ‏م‎ ‎{2-(8-ethoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-y1)-2-[4-(5- ‏جم من‎ Ae ٠١٠١© ‏إلى محلول‎ methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene} ‏عتصتقطايم‎ | ٠ ‏هيدرازينو‎ —Y ‏مللى جم من‎ ٠٠. ‏إضافة‎ SDMF ‏مللى لتر‎ ١ ‏فى‎ acid methyl ester ‏وتم تقليب‎ triethylamine ‏ميكرو لتر من ثلاثى إيثيل أمين‎ ٠5٠ ‏و‎ 2-triethylamine ‏بيرميدين‎ ‎— nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجينى‎ die ‏درجة‎ Ao ‏خليط التفاعل طوال الليل عند‎ ‏لتر‎ ١-7 methanol ‏تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى © مللى لتر ميثانول‎ ‏مللى جم سيانو ثلاثى هيدروبورات الصوديوم‎ ٠٠١ ‏بعد إضافة‎ - acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ ٠
YYY
‏إلى المحلول تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ sodium cyanotrihydroborate ‏ساعة - تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ١ ‏لمدة‎ Adal)
NAM silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate) ‏ما‎ + ethyl acetate give 5-{(8-ethoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏مللى‎ £1 ) yl)phenylamino]methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one ٠ ‏جرام) . ض‎ : ‏ماء‎ : methanol ‏إلى محلول £1 مللى جم من هذا المركب فى * مللى لتر ميثانول‎ ‏جم بودرة حديد وتم تقليب‎ (le TO ‏مذيب مخلوط تم إضافة‎ ١ : ١: ١ = ‏حمض أستيك‎ ‏درجة مئوية تحت نيتروجين بعد ترشيخ خليط الفتاعل تم تتقيته‎ Ve ‏الخيلط طوال الليل عند‎
Tod ‏الأداء (أسيتو بنزيل - ماء و‎ Je ‏بواسطة كروموتجراف سائل عكسى الطور‎ ٠ 4-{[(8-ethoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(5-0x0-1- ‏حمض أستيك) لكى يعطى‎ pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate . ‏مللى جم)‎ TY)
CEA = ‏طيف الكثلة‎ -
Youu ‏تم تحليل 76 مللى جرام من هذا المركب بصرياً بإستخدام عمود سومينيرال‎ - > 5 . ‏وتم الحصولعلى بنزواول (9.7 مللى جم) من مركب العنوان كصلب ابيض‎ ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ _- ‏دقيقة‎ ١١ : 1101. ‏زمن ابقاء‎ - : (Y 1) ‏مقال‎ ‎١١ 4 ‏التركيبة الكيميائية‎ 79٠ "H-NMR ‏قبؤوووق)‎ 1.34 (t, J=6.8Hz, 3H)1.91 (s, 3H)3.97-4.07 (m, 2H)4.79-4.90 (m, 2H)5.22 (s, 2H)5.54 (s, 1H)6.80 (s, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (s, 1H)7.30 (t,
J=5.2Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
Yray
‎HPLC retention time: 16 min‏ ‎Example 29: (R) and (S)-4-({[1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-ox0-4,5-dihydro-1H-‏ ]0385[ ‎4]triazol-3-yl]-(8-methox ychroman-6-yh)methyl }amino)benzamidine acetate‏ 1,2[ ‎(29a) (3-fluoropyridin-2-yl)hydrazine‏ ]0386[ ‎[Chemical Formula 134]‏ ]0387[ ‎gE‏ ‏ولي < تي - ‎H‏ ‏إلى محلول 1.54 جم من ؟- كلورو -؟- فلورو بيريدين ‎2-chloro-3-fluoropyridine‏ فى ‎١‏ مللى لتر إيثانول ‎ethanol‏ تم إضافة ‎A gle ١‏ أحادي هيدرات هيدرازين ‎hydrazine monohydrate‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند 0+ ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ؟ أيام تم إبمصاص المحلول على 00 جم من جيلاتين سيليكا ‎NH‏ ‏ونقى بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا ‎NH‏ (إيثيل أسيتات - هيبان) ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى مركب العنوان ‎٠ ¥)‏ ¢ مللى ‎PEN‏ كصلب أصفر . الرنين النووى المغناطيسى : ‎YAN] yo‏ ) 4 ب) التركيبة الكيميائية 1¥0 ‎"H-NMR )01150-06(6 4.10 (s, 2H)6.54-6.58 (m, 1H)7.27-7.32 (m, 1117.72 )8‏ ‎1H)7.86 (d, J=5.2Hz, 1H)‏ ‎29b) (R) and (S)-4-({[1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-oxo0-4,5-dihydro-1H-‏ ]0388[ ‎[1,2¥]triazol-3-yl]-(8-methoxychroman-6-yl)methyl } amino)benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 135]‏ ]0389[
2 1 ض ا ‎ne AL A 8‏ ض علي .م رةه أ بعد إضافة ‎YO‏ مللى جرام من ‎(3-fluoropyridin-2-yDhydrazine‏ (مثال ‎(I (RE‏ فى ؟ ‎Me‏ لتر. ‎DMF‏ تم تقليب الخليط طوال الليل عند ‎Ae‏ درجة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ¥ مللى لتر ميثانول ‎methanol ©‏ و ‎Jk ١.‏ لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ — بعد إضافة ‎٠٠١‏ مللى جرام من سيانو ‎(BB‏ هيدروبورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ إلى خليط التفاعل تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة وتم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات ‎NAM silica gel column chromatography ethyl acetate Jiu!‏ ‎(methanol-ethyl acetate)‏ ء ويعطي ذلك ‎2-(3-fluoro-pyridin-2-yl)-5-{(8-‏ ‎methoxychroman-6-yl)- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-2,4- ٠‏ ‎dihydro-[1,2,4]triazol-3-one (60 mg)‏ )+1 مللى جرام) . إلى محلول ‎١‏ مللى جرام من هذا المركب فى © مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض ‎١:١: ١ = acetic acid Aad‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎Ve‏ مللى ‎doa‏ ‏بودرة حديد وتم تقليب الخليط طوال الليل عند ‎Ne‏ درجة ‎Age‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere ٠‏ - بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوغراف سائل عالى الطور عكسى الأداء (أسيتو بنزيل - ‎ele‏ 001 7 حمض ‎liquid (acetic acid lid‏ ‎acetic acid) “chromatography (acetonitrile-water, 1‏ لكى يعطى -1-3[{(-4 ‎yyay‏
١ fluoropyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-(8-methox ychroman-6- . ‏؟؟ ملى جرام)‎ ) ylmethyl }amino)benzamidine acetate . 546 8: ‏طيف الكثلة‎ 500 ‏مللى جرام من هذا المركب بصريا بإستخد أم عمود سوميشيرال‎ YA ‏تم تحليل‎ ‏مللى جرام) من مركب‎ ٠٠١٠١( ‏وتم الحصول على جزء اول‎ SUMICHIRAL OA-2500 — © . ‏العنوان كصلب أبيض‎ ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ . ‏دقيقة‎ 80 : HPLC ‏زمن ابقاء‎ (re): (vy) ‏مفظال‎ ‎"0 ‏التركيبة الكيميائية‎ ١ ‏#رصميرصه) عير‎ 1.92 (s, 3H)1.94-2.01 ) 212.78 ) J=6.4Hz, 2H)3.80 (s, 3H)4.18 (t, J=5.2Hz, 2H)5.53 (s, 1H)6.83-6.87 (m, 3H)6.95 (d, J=2.0Hz, 1H)7.53 (sept, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=9.2Hz, 2H)7.81 (dt, J=1.2, 8.4Hz, 1H)8.37 (d, J=4.4Hz, 1H) 117116 retention time: 8 min
[0390] Example 30: (R) and (S)-4-({[1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2.4]triazol-3-y1]-(9-methoxy-3.4-dihydro-2H-benzo[b][1.4]dioxepin-7- yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0391] (30a) 9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-carbaldehyde
[0392] [Chemical Formula 136]
Sy H 2 ‏متي صن‎ fof -؟.١ ‏جم من‎ ٠١١ ‏و‎ potassium carbonate ‏بعد إضافة 1.0 جم كربونات بوتأسيوم‎ ‏مللى جرام من 5.7 - ثنائى‎ 9٠١0 ‏إلى محلول‎ 1,3-dibromopropane ‏ثنائى برومو بروبان‎ ‏رقم‎ ] AS [ 3-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde ‏هيدروكسى —0— ميثوكسى بنزالدهيد‎
‏درجة مئوية‎ Te ‏وتم تقليب الخليط عند‎ DMF ‏مللى لتر‎ ٠١ ‏فى‎ ] 597/85 - VY —. ‏ساعات . تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم إجراء الإستخلاص بأسيتات‎ Ysa dl
The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. . ethyl acetate ‏الإيئيل‎ ‎The desiccating agent was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl =~ © . acetate-heptane) . ‏مللى جرام كزيت‎ Tv ) ‏لكي يعطي مركب العنوان‎ ‏النووى المغناطيسى‎ cy ‏ب‎ 7 ٠ ) [ ٠ 5 ‏أ‎ ] : ١١١7 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ٠94 [ ٠١ "H-NMR (CDCl5)$ 2.29 (quint, J=6.0Hz, 2113.92 (s, 3114.33 (t, J=5.6Hz, 2114.45 (t,
J=5.6Hz, 2H)7.10-7.11 (m, 1H)7.12 (br.s, 1H)9.78 (d, J=1.6Hz, 1H)
[0393] (30b) 2-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo{b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-{4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide
[0394] [Chemical Formula 137]
Hog 0 hd Pi > 1. Nk . ‏نسم بحاي‎ ‏تسر‎ 0 oO ‏ماي ب‎ 0 4 ; 4 0: ْ 28 7 ‏لتر ثنائى كلورو ميثان‎ Ye ‏فى‎ Yb (OTF)3 ‏جرام من‎ lle +776 ‏إلى محلول‎ - ‏جم من ؛- ( *- ميثيل - [ ١.7.؛ ] أو كساديازول‎ ٠١7/7 ‏تم إضافة‎ dichloromethane [B] ‏ج من -7- ميثوكسى - 7.؛- ثنائى هيدرو -112- بنزو‎ 7.1١ ‏يل ) فينيل أمين‎ -* 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine, 2.11 ‏كار بالدهيد‎ -١- ‏ديوكسيين‎ ]4.1[ ٠٠ ‏جم من‎ Y ‏ع و‎ of 9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-carbaldehyde
Yyay
‎YYYV |‏ ‎MS3A‏ و ‎7.١‏ مللى لتر من سيانيد ثلاثة ميثيل سيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تقليب خليط ‎dell‏ طوال_الليل عند درجة حرارة الغرفة وتم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ وثم غسل السيليت بواسطة ‎٠٠١‏ مللى لتر أسيتات ‎ethyl acetate Ji‏ وتم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط
‎oe‏ كان إلى محلول من الراسب فى ‎Ale ٠٠١‏ لتر من إيثانول ‎THF : ethanol‏ = : ¢ مذيب مخلوط وتم إضافة ‎٠٠‏ مللى لتر من 7780 محلول كبريتيد أمونيوم ‎ammonium sulfide‏ ‎She‏ وتم تقليب الخليط عند £0 درجة مئوية لمدة ¥ ساعة - تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وثم تجفيف الطبقة العضوية على ‎Ve‏ سلفان ماغنسيوم مائية تم سحب العامل المجفف تحت ضغط مقلل لكى يعطى مركب العنوان (4.97 جم منتج خام) كصلب أصفر فاتح) . الرنين النووى المغناطيسى ‎[vido]‏ .؟ث ‎١95 [‏ ] الصيغة الكيمياثية ‎AYA‏ ‎(m, 2112.58 (s, 3113.73 (s, 3114.01-4.12 (m,‏ 2.02-2.11 01150(6مه) ‎"H-NMR‏ ‎4H)5.12 (d, J=6.0Hz, 1H)6.67 (d, J=5.6Hz, 1H)6.73 (d, J=8.8Hz, 2H)6.76 (d,‏ ‎J=2.0Hz, 1H)6.92 (s, 1H)7.69 (d, J=8.8Hz, 2H)9.50 (br.s, 1H)9.77 (br.s, 1H)‏ ‎(30c) {2-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-[4-(5-‏ ]0395[ ‎methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino}-1-methylsulfanylethylidene } carbamic‏ ‎acid'methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 138]‏ ]0396[ ‎AE 2‏ 3 ‎Am eS or‏ الاي ‎wm‏ ‏وخر ‎er Ve UT‏ و ‎WAT‏ ‏- ل مك اام ص 8 ‎i‏ ‎Yyay‏
تم إضافة ‎٠.17‏ جم من ‎Me 0+ BF4-‏ إلى محلول 5.7 جم من ‎2-(9-methoxy-34-‏ ‎dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎ylphenylamino]thioacetamide‏ فى ‎We ٠‏ لتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الغرفة . ّ ° تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ مشبعة لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وثم تجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات ماغنسيوم لا ماتية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتم سحب العامل المجفف وتركيز المرشضح تحت ضغط ‎Je‏ لكى يعلى ‎2-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-[4-(5-methyl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetimidic acid methyl ester. ١‏ إلى محلول من هذا المركب فى ‎١‏ مللى لتر أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تم إضافة 1 جم من ثانى أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة - تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت عاناء» وتم تركيز المرشح تحت ضغط ‎ve‏ إلى محلول من الراسب فى ‎9٠‏ مللى لتر طولوين ‎toluene‏ تم إضسافة ؛ ‎lle‏ ‏لتر ‎T.E.Y‏ — كوليدين ‎24.6-collidine‏ و ¥ ‎We‏ لتر كلورو فورمات ميفيل ‎methyl chloroformate‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎Av‏ درجة مئوية تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ وبعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة حمض هيدروكلوريك ‎IN hydrochloric acid‏ وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ مركب العنوان ‎(aa 1.94) Yo‏ كصلب أصفر. الرنين التووى المغناطيسى ‎SY ] .797[‏
‎TAA]‏ ] الصيغة الكيميائية 149 . ‎"H-NMR )صقون١يرق 2.26-2.50 (m, 2112.32 (s, 312.65 (s, 3113.65 (s, 3113.92 (s,‏ ‎3H)4.29 (t, J=5.6Hz, 2H)4.40 (t, J=6.0Hz, 2H)7.01 (d, J=2.0Hz, 1H)7.15 (d, J=8.0Hz,‏ ‎2H)7.27 (d, J=1.6Hz, 1H)8.00 (d, J=8.0Hz, 2H)‏ ‎(30d) (R) and (S)-4-({[1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-‏ ]0397[ ‎[1,2,4]triazol-3-yl]-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-‏ ‎yDmethyl}amino)benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 139]‏ ]0398[ ض 3 1 ‎on i =‏ ‎H * x pote‏ - ‎or ger tee‏ ‎Lr‏ ‎Prego‏ ‎wi‏ ‏> ٍ تيم صرح ‎HoH‏ ‏8 ا ‎Ve‏ بعد إضافة ‎YA‏ مللى ‎ala‏ من ‎triethylamine > (3-fluoropyridin-2-yDhydrazine‏ ‎to a solution of 119 mg of {2-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-‏ ‎y1)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester‏ فى ‎Y‏ لتر ‎DMF‏ تم تقليب فى دم خليط التفاعل طوال الليل عند ‎Ao‏ درجة مئوية تحت نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم ‎١‏ تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى “ مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ و 6.7 مللى لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ بعد إضافة ‎٠٠١‏ مللى جم سيانو ثلاثى هيدروبورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ إلى خليط التفاعل تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ‏ساعة . تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎Ye‏ إلى محلول من هذا المركب فى ¥ مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض أسيتك = ‎:١‏ ‎١:١‏ مذب مخلوط - تم إضافة ‎(Ale ٠٠١‏ جرام بودرة حديد وتم تقليب خليط التفاعل طوال
‏بعد ترشيح خليط التفاعل‎ - nitrogen atmosphere ‏درجة تحت جو نيتروجينى‎ 7١دنع‎ Jl acetonitrile ‏تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل عالى الطور عكسى الداء (أسيتو نيتريل‎
NAM silica gel column chromatography (methanol- ‏حمض أسيتك)‎ Loe ‏ماءٍ و‎ — -(4-({[1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- ‏لكى يعطى‎ ethyl acetate) [1,2,4]triazol-3-yl]-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7- © yDmethyl }amino)benzamidine acetate (60 mg). . 8565 A ‏طيف‎ - - +٠6 ‏عمود سوميشيرال‎ ol ‏مللى جم من هذا المركب بصرياً بإستخد‎ Te ‏ثم تحليل‎ - ‏ف ملجم) من مركب‎ ) Jd ‏وتم الحصول على جزء‎ SUMICHIRAL OA-2500 . ‏العنوان‎ Ye . ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ - . ‏دقائق‎ 4 : HPLC ‏زمن إبقاء‎ — . (v ١ ) ‏ال‎ » ‏أ‎ ] 95 [
Na ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 61 ‘eo "H-NMR (CD;0D)8 1.90 (s, 3H)2.13 (t, J=5.2Hz, 2H)3.77 (s, 3H)4.05-4.15 (m, 4H)5.54 (s, 1H)6.79 (d, J=2.4Hz, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)6.89 (d, J=1.6Hz, 1H)7.51 (sept, J=4.0Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)7.80 (dt, J=1.2, 9.6Hz, 1H)8.36 (d, J=4.4Hz, 1H) 110176 retention time: 9 min
[0399] Example 31: (R) and (S)-4-{[(7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-(5- 0x0-1-pyrimidin-2-yl-4.5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyllamino }benzamidine acetate
[0400] (31a) {2-(7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl- [1,2 oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
Yyay
Ye
[0401] [Chemical Formula 140]
Sf
ATI
At A / ‏رد أ‎ ٠١١ ‏لتر 1117 تم إضافة‎ JA Ve ‏فى‎ 570 (OTF) 3 ‏إلى محلول 77؛ مللى جرام من‎ 4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylamine, 1.22 ‏ع‎ of 7-methoxy-2,3- ‏من‎ ‎—¢1 — + ‏رقم‎ CA2 [ dihydrobenzofuran-5-carbaldehyde [CAS No.363185-46-0] © trimethylsilyl ‏و 1.9 من سيانيد ثلاثى ميثيل سيليل‎ MS3A ‏جم من‎ ١ ‏و‎ [ ¥A¥YAO ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة‎ nitrogen atmosphere ‏تحت اجو نيتروجين‎ cyanide ‏مللى‎ ٠٠١ ‏السيليت بواسطة‎ Jue ‏وتم‎ celite ‏الغرفة وتم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت‎ ‏وتم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل لكى تعطى منتج‎ ethyl acetate ‏لتر أسيثتات إيثيل‎ (7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-y1)-[4-(5-methyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3- ‏خام من‎ Ye yl)phenylamino]acetonitrile ٠: ١ = THF : ethanol ‏إلى محلول من هذا المركب فى ©؟؛ مللى لتر إيثانول‎ ‏من 770 محلول كبريتيد أمونيوم‎ A ll ١٠١ ‏مخلوط تم إضافة‎ cue ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة وتم إضافة الماء‎ dads ‏مائى وتم تقليب‎ ammonium sulfide ‏وتم تجفيف الطبقة‎ ethyl acetate ‏لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة أسيتات الإيثيل‎ ١٠ ‏وتم سحب العامل‎ anhydrous magnesium sulfate ‏العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ 2-(7-methoxy-2,3- ‏المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل ليعطى منتج خام من‎ dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- yl)phenylamino]thioacetamide
Yyay
‏تم إضافة‎ acetonitrile ‏مللى لتر أسيتو نيتريل‎ 96٠ ‏إلى محلول من هذا المركب فى‎ ‏ساعة وتم إضافة‎ ١ ‏لمدة‎ RT ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند‎ Me3 0+ FVT- ‏جم من‎ 7 ‏مشبعة لخليط‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏هيدروجين كربونات صوديوم مائية‎ ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية على‎ ethyl acetate ‏التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ‏وتم سحب العامل المجفف وتركيز‎ anhydrous magnesium sulfate ‏سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ © . ‏المرشح تحث ضغط مقلل‎ ‏تم إضافة ؟ مللى لتر‎ toluene ‏مللى لتر من الطولوين‎ 5٠ ‏إلى محلول من الراسب فى‎ methyl ‏مللى لتر كلورو فورمات ميثيل‎ ١ ‏من 6.4.7 — كلوليدين عصتةناا2,4,6-00 و‎ nitrogen ‏درجة لمدة ساعة تحت جو نيتروجينى‎ As ‏وتم تقليب الخليط عند‎ chloroformate hydrochloric ‏حمض هيدروكلوريك‎ IN ‏بعد تبريد خليط التفاعل وتم إضافة‎ atmosphere ٠ (31b) (R) and (S)-4-{[(7-methoxy-2,3- ‏وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيئيل‎ acid ~ dihydrobenzofuran-5-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- ‏مركب العنوان )¥14 مللى جرام خليط أيو مرى)‎ yl)methyl]amino }benzamidine acetate . ‏كصلب أبيض‎ 45١ ‏طبقة الكثلة‎ Vo ب١‎ ]407[ (VE) ‏(التركيبة الكيميائية‎ ] 407 [ 0403] [Chemical Formula 141] ‏ل‎ 4 ‏ا‎ ‏حم‎ 1 +A 1 ‘ | i ‏د‎ ID 7
Yyay yey 2-hydrazinopyrimidine ‏مللى جارم من = هيدرازو نيو بيريميدين‎ YV ‏بعد إضافة‎ 2-(7- ‏مللى جرام من‎ ١78 ‏إلى محلول‎ triethylamine ‏و 00 ميكرو لتر ثلاثى إيثيل أمين‎ methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-
Y ‏في‎ yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ‏درجة مئوية تحت‎ Ao ‏وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند‎ DMF ‏مللى لتر‎ 0 ‏وتم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ؟‎ nitrogen atmosphere ‏جو نيتروجيني‎ ٠٠١ ‏بعد إضافة‎ acetic acid ‏مللى لتر حمض أسيتيك‎ ١.7 ‏و‎ methanol ‏لتر ميثانول‎ Jk bls) sodium cyanotrihydroborate ‏جرام من سيانو هيدروبورات الصوديوم‎ lle . ‏التفاعل‎ ‏تم تقليب خليط التفاعل فى 18.1 لمدة ساعة - تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل‎ "1
NAM silica gel column chromatography ethyl acetate ‏إستخلاص بأسيتات الإيئيل‎ (methanol-ethyl acetate) to give 5-1 (7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-[4-(5- methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro- [1,2,4]triazol-3-one ‏ما ء: حمض‎ : methanol ‏إلى محلول من هذا المركب فى ¥ مللى لتر ميثانول‎ vo ‏ملى جرام من رودرة‎ ٠٠١ ‏مذب مخلوط تم إضافة‎ ١ : ١ : ١ - acetic acid ‏أسيتيك‎ ‏تحت جو نيتروجينى‎ Aggie ‏درجة‎ Te ‏عند‎ Jl ‏وتم تقليب الخليط طوال‎ ana ‏بعد ترشيح خليط التفاعل وتم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل‎ nitrogen atmosphere liquid (acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ 700.١ ‏و‎ ele ‏عالى الطور عكسى الأداء (أسيتو بنتريل‎ 4-{[(7-methoxy-2,3- ‏يعطى‎ Sl acetic acid) “chromatography (acetonitrile-water, 0.1 ٠ dihydrobenzofuran-5-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- . ‏مللى جرام)‎ YAY) yhmethyl]lamino }benzamidine acetate
Yyay
Yet . 499 ‏طيف الكلتة ؛:‎ ‏مللى جرام من هذا المركب بصرياً بإستخدام عمود سوميشيرال‎ VAY ‏تم تحليل‎ ‏الحصول على جزء اول ) مللى جرام) من‎ #3 sSUMICHIRAL 082-2500 — 6 . ‏مركب العنوان كصلب أبيض‎ ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ ° . ‏دقيقة‎ ١١7 : HPLC ‏زمن إبقاء‎ (TY JSS :T¥Y [geo] . ١67 ‏التركيبة الكيميائية‎ "H-NMR (CD;0D)8 1.91 (s, 31103.19 (t, J=8.4Hz, 213.82 (s, 3114.56 (t, J=8.8Hz, 2H)5.54 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.01 (s, 1H)7.03 (s, 1H)7.29 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 17 min
[0404] Example 32: (R) and (S)-4-{[(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-yl)- (5-0%®-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4triazol-3- yDmethyl]amino }benzamidine acetate
[0405] (32a) 5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxine
[0406] [Chemical Formula 142] od
Ah © ‏ب‎ ‏أ‎ ‏ميثوكسى بنزالدهيد‎ TY ‏فلورو -؟- هيدروكسى‎ -+١ ‏من‎ TAG ‏إلى محلول‎ ve —A od, 6-fluoro-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde [CAS No.457628-15-8] [AS] ‏مخلوط تم‎ cule ١ : ١ = THF : ethanol ‏مللى لتر إيثانول‎ ٠١ ‏فى‎ £0VIYA - ١ ‏خلال التبريد على الثلج وبعد‎ sodium hydride . ‏جم بوروهيدريد صوديوم‎ ٠.87 ddl)
IN hydrochloric acid ‏دقيقة - تم إضافة حمض هيدروكلوريك‎ Ve ‏لمدة‎ RT ‏التقليب عند‎
Yyay
Y¢o ‏لخليط التفاعل خلال التبريد على الثلج وتم إستخلاص خليط التفاعل بأسيتات الإيثيل‎ ‏وتم‎ anhydrous magnesium sulfate ‏وجفف فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ethyl acetate “Yo ‏فلورو‎ oF ‏سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى‎ 3-fluoro-2-hydroxymethyl-6-methoxyphenol ‏ميثوكسى فينول‎ -7+- Jie ‏هيدروكسى‎ ‎. ‏جم و منتج خام)‎ 1.1( 0 ‏جم من ؟- فلورو -7- هيدروكسى ميثيل -7- ميثوكسى فينسول‎ TY ‏إلى محلول‎ ‏تم إضافة ¥ جم‎ DMF ‏فى 960 مللى لتر‎ 3-fluoro-2-hydroxymethyl-6-methoxyphenol ‏زيتى خلال التبريد على الزيت وتم تقليب‎ Glas 7760 ( sodium hydride ‏هيدريد صوديوم‎ ‏مللى لتر من بروموكلوروميثان‎ Y.00 ‏دقيقة وبعد إضافة‎ Ye ‏لمدة‎ RT ‏الخليط عند‎ ‏لخليط التفاعل تم‎ sodium 100108 ‏جم يوديد صوديوم‎ Ale ©٠١ ‏و‎ bromochloromethane ٠ ‏تم إضافة‎ nitrogen atmosphere ‏درجة لمدة 7 ساعات تحت جو نيتروجينى‎ Av ‏تقليب عند‎ ‏لخليط التفاعل وتم عمل‎ aqueous ammonium chloride ‏مشبع‎ Je ‏أمونيوم صوديوم‎ silica gel column chromatography (ethyl + ethyl acetate ‏إستخلاص بأسيتات الإيشيل‎ + acetate-heptane) . ‏جم)‎ ٠.087 ( ‏مركب العنوان‎ Vo ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ ب٠١"‎ ].4097[
CV EY ‏الصيغة الكيميائية‎ ] .4٠8 [ "H-NMR ‏6(ي20وه)‎ 3.85 (s, 3H)4.91 (s, 2115.29 (s, 21106.59 (t, J=9.2Hz, 1116.70 (dd, 1-52: 9.2Hz, 1H)
[0407] (32b) 5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxine-6-carbaldehyde
[0408] [Chemical Formula 143] ‏الاقف‎
تاي ‎ee F‏ . ‎J‏ ‎TY‏ ‎boon‏ ‏إلى محلول من ‎٠.١876‏ جم من ‎5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxine and‏ ‎ml of N,N,N',N',N"-pentamethyldiethylenetriamine in 10 ml of THF‏ 1.28 فشي ‎Ya‏ ‏مللى لتر من 1117 تم إضافة قطرات 4 مللى لتر من ‎N‏ - بيوتيل ليثيسوم ‎M Y.00) n-butyllithium ©‏ - محلول هكسان ‎(hexane‏ عند -4/ درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند ‎VES‏ درجة مثوية لمدة ساعة ثم تم إضسافة ‎٠.١‏ ‏مللى لتر من ‎N‏ -فورميل مورفيلين ‎N-formylmorpholine‏ بعد التقليب عند ‎RT‏ لمدة ‎del ww‏ ثم إضافة حمض هيدروكلوريك ‎IN hydrochloric acid‏ وتم إستخلاص الخليط بواسطة أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وجفف على سلفات مانسيوم لا مائية ‎٠١‏ _ ثم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح ‎Coad‏ ضغط ‎Hae‏ ثم ثتقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إيثيل — هيبتان) ‎silica gel column‏ ‎SI chromatography (heptane-ethyl acetate‏ يعطى مركب العنوان ‎Vor)‏ مللى جرام ) كزيت . الزنين النووى ‎fa 9 ] Vo‏ [ اث ‎>٠١ [‏ ] التركيبة الكيميائية 4 ‎١4‏ . ‎"H-NMR (CDCl5)5 3.91 (s, 3114.95 (s, 2115.36 (s, 2H)7.22 (d, J=6.4Hz, 11110.21 (s,‏ ‎1H)‏ ‎{2-(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-‏ )32¢( ]0409[ ‎[1,2%]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 144]‏ ]0410[ ‎Yyay‏
ا © 57 ‎aS, wher‏ سم ‎SS‏ ‎He ;‏ 0 9 - ‎oD‏ ‏إلى محلول من £0 مللى جرام من ‎Yb (OTF)3‏ فى ؟ مللى لتر ‎THE‏ تم إضافة ‎VY‏ ‏مللى جم من ‎of 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine, 153 mg of 5-fluoro-8-‏ ‎methoxy-4H-benzo[1,3]dioxine-6-carbaldehyde‏ و7١‏ جم ‎MSRA‏ و ‎١١١‏ ميكرو_لتر © سيانئيد ثلاثة ميثيل سيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند ‎ART‏ ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ وتم غسيل السيليت بواسطة ‎THF‏ - تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل لكى يعطى منتج خام ‎(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎.yDphenylamino]acetonitrile (crude product)‏ ‎٠١‏ إلى محلول من هذا المركب فى 4 مللى لتر إيثانول ‎THF : ethanol‏ = ؟ : ‎١‏ مذيب مخلوط تم إضافة ؟ مللى لتر من ‎٠0‏ 7 محلول كبريتيد أمونيوم ‎ammonium sulfide‏ مائى وتم تقليب الخليط عند 56 درجة لمدة ‎T‏ ساعات وتم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا ّ ماثية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتركيز ‎Gate Spall‏ ضغط مقلل لكى يعططللى ‎2-(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-y1)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ٠‏ ‎YY +) yl)phenylamino]thioacetamide‏ مليجرام منتج خام) . إلى محلول من ‎©٠١‏ مللى جرام من هذا المركب فى 4 مللى لتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ‏تم إضافة ‎(le ١5١‏ جم من ‎Me 0+ BF4-‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ دقيقة تم إضافة هيدروجين كربونات صودييوم مائية مشبعة
YEA
‏لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل تم‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏تم‎ anhydrous magnesium sulfate ‏تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لامائية‎ ‏سحب العامل المجفف وتركيز المرشحتحت ضغط مقلل.‎ 1.0 ‏تم إضافة‎ ethyl acetate Jf ‏إلى محلول من الراسب فى 7 مللى لتر أسيتات‎ ‏لمدة ساعة‎ RT ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند‎ manganese dioxide ‏ثانى أكسيد المنجنيز‎ a> ©
Ce ‏وتم ترشيح خليط التفاعل وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ - 1.4.7 ‏مللى لتر من‎ cA ‏ا إلى محلول من الراسب فى ؛ مللى لتر تم إضافة‎ ‏وتم‎ methyl chloroformate ‏مللى لتر كلورو فورمات ميثيل‎ ١.4 52,4.6-collidine ‏كوليدين‎ ‎nitrogen atmosphere ‏ساعة تحت جو نيتروجينى‎ ١ ‏درجة مئوية لمدة‎ Av ‏تقليب الخليط عند‎ ‏وتم عمل إستخلاص بأسيتات‎ IN ‏بعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة حمض هيدرولكوريك‎ Ye ¢ silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) ethyl acetate ‏الإيشيل‎ ‎. ‏كصلب أصفر‎ (isomeric ‏مللى جم وخليط أيسومرى‎ 7١ ( ‏مركب العنوان‎ ‏الزنين النووى‎ ‏اد‎ [ ٠.6١ 1 . ١46 ‏التركيبة الكيميائية‎ ] ٠4٠١ [ Vo '"H NMR (CDCl5) Two main isomers: 8 2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.63 (s, 3H)3.93 (s, 3H)4.92 (s, 2H)5.34 (s, 2H)7.08 (d, J= 8.4Hz, 2H)7.39 (d, J=6.4Hz, 1H)8.01 (d, J=8.8Hz, 2H) 8 2.48 (s, 3H)2.63 (s, 3H)3.61 (s, 3H)3.63 (s, 3H)4.77 (s, 2H)5.25 (s, 2H)6.42 (d,
J=6MHz, 1116.83 (d, J=8.4Hz, 2H)7.91 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0411] (32d) (R) and (S)-4-{[(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(5-oxo- 1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl Jamino } benzamidine acetate
[0412] [Chemical Formula 145]
0 بحر ار ا ‎A 2A Va 9‏ اي ص ِ اس رايم ‎H AN = 1 et‏ ‎oT‏ ‏قت ا بعد إضافة ‎YY‏ مللى جرام من ؟- هيدرازينو ‎2-triethylamine (pasa ym‏ و ‎٠‏ ميكرو لتر ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول من ‎Veo‏ مللى جرام من ‎2-(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester ©‏ فقي ‎١‏ ‏مللى ‎DMF‏ تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 8# درجة مئويسة تحت جو نيتروجينسى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تركيز خليط التفاعسل وإذابة الراسب فى * مللى لتر ميثانون ‎methanol‏ و ‎oF‏ مللى لتر حمض أسيتيك ‎.acetic acid‏ ‎١‏ بعد إضافة ‎lle ٠٠١‏ جرام_من ‎sh‏ ثلاثى هيدروبورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ إلى خليط التفاعل تم تقليبه عند ‎RT‏ لمدة ‎١‏ ساعة ثم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎NAM silica gel ethyl acetate‏ ‎column chromatography (methanol-ethyl acetate)‏ لكي يعطى ‎5-{(5-fluoro-8-‏ ‎methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎V¢) yhphenylamino]methyl}-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one 1°‏ مللى جرام) كصلب بنى فاتح . إلى محللو ‎VE‏ مللى جرام من هذا المركب فى 0.¥ مللى لتر من ميثانول ‎methanol‏ ‏: ماء : حمض أستيك ‎١ : ١‏ : 1.0 مذيب مخلوط تم إضافة ‎lle ٠٠١‏ جرام من بودرة الحديد وتم تقليب ‎Lal‏ طوال ‎JI‏ عند ‎Te‏ درجة تحت جو نيتروجينى
YO. ‏بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل‎ nitrogen atmosphere 7٠.١ ‏ماء‎ — acetonitrile ‏الأداء عكسى الطور (أسيتو نيتريل‎ Je liquid chromatography 4-{[(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6- ‏لكى يعطى‎ (acetic acid Aiud ‏حمض‎ ‎y1)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- ‎| . ‏مللى جرام)‎ 4١ )yDmethyllamino}benzamidine acetate. © ٠ ay : ‏طيف الكئلة‎ ‏جرام من هذا المركب بصرياً بإستخدام عمود سوميشيرال‎ lle ‏تم تحليل 7؛‎ ‏مللى جرام) من‎ V1.0) ‏وتم الحصول على جزء أول‎ SUMICHIRAL 04-2500 ‏5؟-‎ ‎. ‏مركب العنوان كصلب أبيض‎ ‏الزنين النووى‎ Ye ‏دقيقة‎ ١١7 : HPLC ‏زمن إبقاء‎
YY As fyy[eeve] . ١47 ‏التركيبة الكيميائية‎ ] ٠١5 [
H-NMR (CD;0D)$ 1.92 )4, 31103.75 (s, 3114.92 (m, 2H) 5.23 ) J=1.6Hz, 2H)5.87 (s, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (d, J=7.2Hz, 1H)7.29 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 17 min
[0413] Example 33: (R) and (S)-4-{[(5-fluoro-8-methoxychroman-6-yl)-(5-oxo-1- pyrihidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2.4]triazol-3-yl)methyl Jamino } benzamidine acetate
[0414] (33a) 3-fluoro-2-(3-hydroxypropyl)-6-methoxyphenol
[0415] [Chemical Formula 146]
An H ! ‏بي‎ ‎Yyay
Yo)
إلى محلول £087 جم من = فلورو - ؟- هيدروكسى -7- ميثوكسى بنزالدهيد -6 ‎fluoro-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde‏ فى ‎5٠٠‏ مللى لتر من ‎AE‏ كلورو مثان ‎dichloromethane‏ @ إضافة ‎٠١‏ جم من (سفورانيليدين) إبستر اثيل حمض أستيك. ‎(triphenyl phosphoranilidene)acetic acid ethyl ester‏ خلال التبريد على الثلج - بعد
© التقليب عند ‎RT‏ لمدة © دقيقة تم صب خليط التفاعل فى عمود جيلاتين سيليكا ‎silica gel‏ وتم عمل فصل إستشرابى بواسطة هيبتان - أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ = ؟ ‎٠:‏ . تم تركيز المفصول تحت ضغط مقلل - تم إذابة الراسب في ‎٠٠١‏ مللى لتر أسيتات إيثيل ‎١‏ جم من ‎٠‏ 7 بلاديوم كربون ‎palladium-carbon‏ - تم إضافة وتم تقليب خليط التفاعل عند 8.1 لمدة ‎١‏ ساعات تحت جو هيدروجينى ‎hydrogen‏ وتم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ ‎٠‏ وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل . تم إذابة الراسب فى ‎٠٠١‏ مللى لتر 1117 ثم تم إضافة ‎١‏ ‎٠‏ مللى لتر بورو هيدريد الليثوم ‎lithium borohydride‏ خلال التبريد على الثلج وتم تقليب الخليط طوال الليل عند ‎RT‏ بعد إضافة ‎IN‏ حمض هيدرو كلوريك ‎IN hydrochloric acid‏ إلى ‎his‏ التفاعل خلال التبريد على الثلج وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎«silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ مركب العنوان ) للا جم) ‎Yo‏ كصلب . الزنين النووى ]631[ "ب 4971 ] التركيبة الكيميائية ‎١6١‏ . ‎'H-NMR (CDCl3)8 1.85 (sept, J=6.8Hz, 2H)2.80 (dt, J=1.6, 6.8Hz, 2H)3.59 (t,‏ ‎J=60Hz, 2H)3.86 (s, 3H)6.54 (t, J=9.2Hz, 1H)6.64 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H)‏ ‎(33b) 5-fluoro-8-methoxychromane‏ ]0416[ ‎[Chemical Formula 147]‏ ]0417[ ‎Yyay‏
٠١ 12 a ‏هيدروكسى بروبيل) -7- ميثوكسى‎ TF) Y= ‏جم من *- فلورو‎ £VA ‏بعد إذابة‎ ‏.و 5.4 جم _من ثلاثة فينيل‎ 3-fluoro-2-(3-hydroxypropyl)-6-methoxyphenol J sis nitrogen ‏تحت .جو نيتروجينى‎ THF ‏مللى لتر‎ Veo ‏فى‎ triphenylphosphine ‏فوسفينى‎ ‎DIAD ‏مللى لتر‎ ١ ‏درجة مئوية بعد ذلك تم إضافة‎ VE - ‏تم تبريد الخليط إلى‎ atmosphere © . ‏لخليط التفاعل وتم رفع درجة الحرارة إلى 18.1 قبل القليب طوال الليل‎ ‏تم تركيز خليط التفاعل وتتقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا‎ ‏لكى‎ silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate ‏(أسيتات أيثيل - هيبتان)‎ ‏كزيت.‎ (VT) ‏يعطى مركب العنوان‎ ‏"اث‎ ]. 4181 ١ . ١648 ‏[1؛؛ ] التركيبة الكيميائية‎
[0418] )330( 5-fluoro-8-methoxychromane-6-carbaldehyde
[0419] [Chemical Formula 148]
Ot re 3 ‏أ‎ ‏بس يوجن‎ ‏ميثوكسى كرومسان‎ “A= ‏جم من #- فلورو‎ YOU ‏إلى محلول‎ ve ‏مللى تلر من 11 , 11, 111, 1111,111 = خماسى ميثيل‎ 5.١ ‏و‎ 5-fluoro-8-methoxychromane ‏مللى لتر‎ ٠١ ‏فى‎ NNN, N'N"-pentamethyldiethylenetriamine ‏ثنائى إيثيل إينتريامين‎
M Y.00 ( n-butyllithium ‏بيوتيل ليثيوم‎ - N ‏مللى لتر من‎ A ‏تم إضافة قطرات‎ THF ‏درجة مئوية لمدة‎ VE - ‏درجة مئوية بعد التقليب عند‎ VE- ‏عند‎ (hexane ‏محلول هكسان‎
YoY ‏عند‎ (5 Al ‏بعد التقليب مرة‎ N-formylmorpholine ‏فورميل مورفيلين‎ - N ‏ساعة تم إضافة‎ ‏لخليط التفاعل خلال‎ hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك‎ IN ‏لمدة سعة تم إضافة‎ silica gel column ethyl acetate ‏التبريد على الثلج وتم إستخلاص الخليط بأسيتات الإيثيل‎ ‏؛ لكى يعطى مركب العنوان )1.00 جم ) كصلب‎ chromatography (ethyl acetate-heptane) . ‏ب أبيض‎ ‏الرنين النووى‎ ‏اد‎ [ + EV ] . ١649 ‏التركيبة الكيميائية‎ ] «£7 ] "H-NMR (CDCl3)é 2.03-2.10 (m, 2H)2.80 (t, J=6.4Hz, 2H)3.90 (s, 3H)4.36 (t, .
J=5.2Hz, 2H)7.16 (d, J=6.4Hz, 1H)10.24 (s, 1H)
[0420] (33d) [2-(5-fluoro-8-methoxychroman-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol- 3-yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester
[0421] [Chemical Formula 149] 37 a gr Mg EN
Cry
Bl, ‏الت ا‎ om ‏ا‎ ‎7 << ‏ل جيل‎ oF Er ay ‘ A 4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylamine ‏بعد إضافة 546 مللى جرام من‎ Vo
VEY 5 MS3A ‏جم‎ ١٠ ١ 1.125 ‏ع‎ of 5-fluoro-8-methoxychromane-6-carbaldehyde ٠ ‏مللى جرام‎ YY ‏إلى محلول‎ trimethylsilyl cyanide ‏مللى لتر من سيائنيد ثلاثة ميثيل سيليل‎ ‏وتم‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجينى‎ THE ‏مللى لتر‎ ٠١ ‏فى‎ Yb (OTF) 3 ‏من‎ ‏وتم‎ celite ‏ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت‎ SRT ‏تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند‎ ‏تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل‎ - ethyl acetate ‏غسل السيليت بأسيتات الإيثيل‎ ٠
‎Yot‏ ض لكى تعطى ‎(5-fluoro-8-methoxychroman-6-yl)-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylamino]acetonitrile‏ منتج خام . الرنين النووى إلى محلول من هذا المركب فى £0 لتر من ميثانول : ‎١ : Y= THF‏ مذيب © مخلوط تم إضافة ‎Vo‏ مللى لتر من ‎Yo‏ محلول كبريتيد أمونيوم ‎ammonium sulfide‏ مائى وتم تقليب الخليط طوال الليل عند ‎RT‏ تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بآسيتات الإيثيل - تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى ‎2-(5-fluoro-8-methoxychroman-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-‏ ‎yl)-2-phenylamino]thioacetamide acid methyl ester ٠‏ منتج ‎pla‏ . الرنين النووى ‎(m, 2112.59 (s, 3112.66 (t, J=6.0Hz, 21103.69 (s,‏ 1.85-1.93 01450(5ه) ‎"H-NMR‏ ‎3H)4.12 (t, J=6.0Hz, 2H)5.38 (d, J=6.4Hz, 1H)6.70-6.81 (m, 3H)6.95 (d, J=6.8Hz,‏ ‎1H)7.73 (d, J=8.4Hz, 2H)9.50 (s, 1H)9.89 (s, 1H)‏ ‎yo‏ إلى محلول من هذا المركب فى 56 مللى_لتر أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ & إضافة 600 مللى جرام من ‎Me3 O+ BF4-‏ وتم تقليب الخليط عند 8.1 لمدة ‎١‏ ‎dels‏ تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم ‎sodium hydrogencarbonate‏ لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثل تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ — تم سحب العامل المخفف ‎Yo‏ وتركيز ‎po yall‏ تحت ضغط مقلل ليعطى ‎2-(5-fluoro-8-methoxychroman-6-yl)-2-‏ ‎[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2-phenylamino]thioacetamide acid methyl ester‏ منتج خام . الرنين النووى ‎Yyay‏
Yoo "H-NMR (CDClI3)é 1.90-2.06 (m, 2H)2.35 (s, 3H)2.61 (s, 3H)2.79 (t, J=6.4Hz, 21103.80 (s, 3H)4.26 (t, J=5.2Hz, 2H)5.36 (brs, 2H)6.64-6.70 (m, 3H)6.86 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.98 (d, J=8.4Hz, 2H) ‏ثم إضافة‎ ethyl acetate ‏مللى لتر أسيتات إيثيل‎ ٠*٠ ‏إلى محلول من هذا المركب فى‎ ‏ساعة تم‎ ١ ‏لمدة‎ RT ‏وتم تقليب الخليط عند‎ manganese dioxide ‏ثانى أكسيد منجنيز‎ pa Ve 0 . ‏ترشيح خليط التفاعل وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ ‏تم إضافة ؛ مللى لتر نم‎ toluene ‏لتر طولوين‎ Ale 5٠0٠ ‏إلى محلول من الراسب فى‎ methyl chloroformate ‏كوليدين عصتلناا2,4,6-0 و ؟ مللى لتر كلورو فورمات ميثيل‎ 7 ‏سساعة تحت جو نيتروجين‎ ١ ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند 80 درجة مثئوية لمدة‎ ‏حمض هيدروكلوريك‎ IN ‏وبعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة‎ nitrogen atmosphere ٠ silica gel column « ethyl acetate Jay! ‏وتم عمل إستخلاصض بأسيتات‎ hydrochloric acid ‏جم ومركب أيسومرى‎ ٠.٠١9( ‏مركب العنوان‎ ١ chromatography (ethyl acetate-heptane) . ‏كصلب أصفر‎ (isomeric ‏الرنين التووى‎
AVY [eYY] yo . 15١8 ‏التركيبة الكيميائية‎ ] YY]
H-NMR (CDCl) Two main isomers: 6 2.01-2.06 (m, 2H)2.33 (s, 3H)2.65 (s, 3112.76 (t, J=6.4Hz, 2H)3.58 (s, 3H)3.91 (s, 3H)4.32 (t, J=4.8Hz, 2H)7.30 (d, J=7.2Hz, 1H)7.09 (d, J= 8.0112, 2H)8.00 (d, 1-8112, 2H) 1.93-2.00 (m, 21102.48 (s, 3H)2.63 (s, 3H)2.61-2.64 (m, 2H)3.58 (s, 3H)3.62 © 3H)4.23 (t, J=4.8Hz, 2H)6.30 (d, J=6.0Hz, 1H)6.84 (d, J=8.4Hz, 2H)7.90 (d, J=8.0Hz, 2H)
[0422] (33e) (R) and (S)-4-{[(5-fluoro-8-methoxychroman-6-yl)-(5-0x0-1-pyrimidin- 2-yI¥#,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0423] [Chemical Formula 150
You
I yond a= a 8 2 A ‏يي مييق مي‎ : “ke A I = ‏أ ليم‎ ry . : 7 ‏سس‎ ‎HH A [rE ‏يكرو‎ Yo ‏و‎ 2-triethylamine ‏هيدرازينو بيرميدين‎ —Y ‏مللى جرام من‎ YY ‏بعد إضافة‎ [2-(5-fluoro-8- ‏مللى جم من‎ ١١ ‏إلى محلول‎ triethylamine ‏لتر ثلاثة إيثيل أمين‎ methoxychroman-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏تم تقليب‎ DMF ‏لتر‎ Ale ١ Jmethylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ° ‏وتم تركيز خليط‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جونيتروجينى‎ AC ‏عند‎ Jlll Jish ‏الخليط‎ ‏مللى لتر حمض أستيك‎ ١# ‏و‎ methanol ‏لتر ميثانول‎ le © ‏التفاعل وإذابة الراسب فى‎ sodium ‏جرام سيانو ثلاثة هيدروبوراتالصوديوم‎ (Me ٠٠١ ‏ع260_بعد إضافة‎ 80 ‏ساعة تم إضافة الماء لخليط‎ ١ ‏لمدة‎ RT ‏لخليط التفاعل تم تقليبه عند‎ cyanotrihydroborate 5-{(5-fluoro-8- « ethyl acetate ‏عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ad ‏التفاعل‎ ٠ methoxychroman-6-y1)-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylaminojmethyl ( -2- . ‏مللى جرام - كصلب بنى فاتح‎ AY » pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one ‏الرنين النووى‎ 1H-NMR (CDCI13)8 1.94-2.00 (m, 2112.58 (s, 3112.71 ) J=6.4Hz, 2113.60 (s, 3H)A21 (t, J=4.4Hz, 2H)6.00 (brs, 2H)6.78 (d, J=8.8Hz, 2H)6.94 (d, J=6.8Hz, 1H)7.15 (t, J=4.4Hz, 1H)7.80 (d, J=8.8Hz, 2H)8.70 (d, J=4.8Hz, 2H)10.57 (bts, 1H) ‏مللى لتر ميثأانول‎ Too ‏من هذا المركب فى‎ gon lle AY ‏إلى محلول‎ ‏مللى جرام‎ ٠٠١ ‏تم إضافة‎ ٠.5 : ١ : ١ = acetic acid ‏ماء : حمض أسيتيك‎ : methanol : ‏درجة تحت جو نيتروجين‎ Te ‏بودرة حديد وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند‎ ‏وبعد ترشيح خليط التفاعل تم تتقيته بواسطة كروموتوجرافى‎ nitrogen atmosphere ٠
Yov ‏حمض أسيتثيك‎ 70.١ ‏ماء‎ — acetonitrile ‏سائل عكسى الطور عالى الأداء (أسيتو بنزيل‎ 4-{[(5-fluoro-8-methoxychroman-6-yl)-(5-0x0-1- ‏لكى يعطى‎ (acetic acid pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-{1,2,4}triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate . ‏مللى جرام‎ ¢ Y . 5491 : ‏طيف الكتلة‎ ° —Y0 + ‏مللى جم من هذا المركب بصرياً بإستخدام عمود سوميشيرال‎ £Y ‏تم تحليل‎ ‏من مركب‎ (pa lle ١7.١( Jf ‏وتم الحصول على جزء‎ SUMICHIRAL OA-2500 ‏العنوان كصلب أبيض.‎ ‏الرنين النووى‎ 338310 : HPLC ‏زمن إبقاء‎ ye (Tre) ved . ١9١ ‏التركيبة الكيميائية‎ ] >77 [ 1H-NMR ))1030(6 1.92 (s, 3H)1.96-2.00 (m, 2112.76 (t, J=6.4Hz, 2113.72 (s, 3H)4.18 (t, J=5.6Hz, 2H)5.88 (s, 1H)6.85 (d, J=9.2Hz, 2H)6.93 (d, J=7.2Hz, 1H)7.30 (t, 4.8112, 1H)7.60 (d, J=9.2Hz, 2H)8.75 (d, J=4.4Hz, 2H)
HPLC retention time: 15 min
[0424] Example 34: (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxepin-7- yDmethyl }amino)benzamidine acetate
[0425] (34a) 5-{(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino}methyl}-2-(3-nitropyridin-2-yl)-2,4- dihydro-[1,2,4]triazol-3-one
[0426] [Chemical Formula 151]
Yyay .
ٍِ 6 ‎FRY‏ 1 5 ‎of‏ عي ماج ‎a‏ ‏8 ليج . ‎aH ATO‏ ‎CYT‏ ‏ل حدر ا بج 0 ا بعد إضافة ؟./؟ ‎(tle‏ جرام من (؟- نيتروبيريدين -؟ -يل) هيدرازين ‏ . ‎(3-nitropyridin-2-yl)hydrazine‏ و ‎YY‏ ميكرولتر ثلاثة إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول 4 مللى جرام من ‎2-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]dioxepin-7-y1)-2-[4-‏ ‎(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic ~~ ©‏ ‎acid methyl ester‏ مثال ‎Ye)‏ &( فى ‎Jo‏ لتر ‎Cad DMF‏ جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تسخين الخليط عند ‎Ao‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة تم تركيزخليط التفاعل تحت ضغط مقلل وتم إذابة الراسب فى ‎٠١‏ مللى لتر ميثانول : ‎cule ١ : ١ THF‏ مخلوط ‎AY |‏ مللى جرام سيانو ثلاثى هيدروبورات الصوديوم ‎YY sodium cyanotrihydroborate‏ ‎٠‏ ميكرو لتر حمض ‎acetic acid dial‏ تم إضافتهم وتم تقليب خليط التفا عل عند 87 لمدة ‎YE‏ ساعة بعد إضافة ‎٠٠١‏ مللى لتر - أسيتات ‎Ja 5٠ ethyl acetate Ji‏ لتر ماء تم عمل الترشيح بالسيليت ‎celite‏ - تم إستخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎or‏ مللى لتر أسيتات ‎Ji‏ وبعد ذلك ‎NAM silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate‏ لكى يعطى مركب العنوان )04 مللى جرام) كصلب أصفر فاتح . ‎Ve‏ الرنين النووى ‎٠ £ Y 7‏ [ ُ أ ب ‎٠478 [‏ ] التركيبة الكيميائية ‎١597‏ . ‎(quint, 15.911, 0 (s,3H)3.58 (s, 3H)4.44 (t, J=5.9Hz,‏ 2.18 #روووه) ‎"H-NMR‏ ‎2H)4.57 (t, J=5.9Hz, 2H)5.52 (s,1H)6.72 (d, J=2.3Hz, 1H)6.75 (d, J=2.3Hz, 1H)6.75‏ ‎(d, YYI=8.2Hz, 2H)7.53 (dd, J=7.6,5.3Hz, 1H)7.75 (d, J=8.2Hz, 2H)8.36 (dd,‏ ‎Yyay :‏
Yofd
J=7.6,0.9Hz, 1H)8.52 (dd, J=5.3,0.9Hz, 1H)
[0427] (34b). 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]- (9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]dioxepin-7-yl)methyl } amino)benzamidine 0 trifluoroacetate
[0428] [Chemical Formula 152] ‏ام‎ ‎© Fight, J
Fu oi Fe ‏إن سح‎ ‏علي الاسم‎ ‏ب‎ 6 i. I ‏ماري ا‎ 8 ‏م‎ ‎5-{(9-methoxy-3,4-dihydro-2H- ‏إلى محلول 5*4 مللى جرام من‎ benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- « yDphenylamino}methyl]-2-(3-nitropyridin-2-yl)-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one ‏مذيب‎ ١ : ١ : ١ = acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ : cle methanol ‏ملى لتر ميثانول‎ £000 ٠ ‏ساعة‎ Yo ‏جرام لمدة‎ oo ‏مخلوط تم إضافة 9+ مللى جرام بودرة حديد وتم تقليب الخليط عند‎ ‏بعد ترشيح خليط التفاعل تم ثتقية بواسطة‎ — nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجينى‎ 7.٠.١ ‏ماء‎ - acetonitrile ‏كروموتوجراف سائل عكسى الطور على الأداء (أسيتو نيتريل‎ ) ‏مللى جرام‎ )١( ‏لكلا يعطى مركب العنوان‎ trifluoroacetic acid ‏حمض ثلاثى فلورو أستيك‎ . ‏كصلب أبيض‎ Ye ‏الرنين التنووى‎
SVE [eva]
YoY ‏التركيبة الكيميائية‎ ] ٠٠ [ "H-NMR ‏قرطويو)‎ 2.16 (quint, J=5.8Hz, 2113.83 (s, 3104.15 ‏و)‎ J=5.8Hz,4H)5.65 (s, 1116.80 (d, J=2.1Hz, 11106.87 (d, J=8.8Hz, 2H)6.88 (d, J=2.1Hz, 1H)7.31 (dd,
J=8.0,5.5Hz, 1H)7.44 (d, J=8.0Hz, 1H)7.64 (d, J=8.8Hz, 2H)7.84 (d, J=5.5Hz, 1H)
[0429] B4c) (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-
Yyay
Ye [1,2,4]triazol-3-y1]-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]dioxepin-7- yDmethyl }amino)benzamidine acetate
[0430] [Chemical Formula 153] 0 Fh
I ‏بي الو‎ 4 ‏سي نت‎
Hod ‏مسر‎ ‎TY
Halo 8
HA ‏وار‎ ‎8 ‏م‎ ‎A SUMICHIRAL OA-2500 - ٠٠0٠ ‏تم إستخدام عمود سومشيرال‎ ° 4-({[1-(3-aminopyridin-2-y1)-5-0x0-4,5- ‏مللى جم من‎ YY ‏لعمل تحليل بصرى لأجل‎ dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-y1]-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7- ‏وتم الحصول على جزء أول ) 4 مللى‎ yhmethyl}amino)benzamidine trifluoroacetate ٠. ‏جرام) من مركب العنوان كصلب أبيض‎ ‏الرئين النووى‎ Ne ‏دقائق‎ + : HPLC ‏زمن إبقاء‎ ( ye ) Yeo Je fa . ١9 4 ‏التركيبة الكيميائية‎ ] ٠٠١ [ - 'H.NMR ‏#رصميص‎ 1.93 (s,3H)2.16 (quint, J=5.8Hz, 213.82 (s,3H)4.15 (q,
J=5.8Hz,4H)5.59 (s, 1H)6.81 (d, J=2.3Hz, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)6.89 (d, J=2.3Hz, 1H)7.22 (dd, J=8.4,4.9Hz, 1H)7.33 (dd, J=8.4,1.9Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)7.83 (dd, J=4.9,1.9Hz, 1H)
HPLC retention time: 8 min
[0431] Example 35: (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4.5-dihydro-1H- [1,2%4]triazol-3-y1]-(3-ethox y-4-methoxyphenyl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0432] (35a) 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)methyl } amino)benzamidine trifluoroacetate
[0433] [Chemical Formula 154]
‎١ :‏ ض بم ‎LE‏ ‎Ie‏ الم 0 ض ‎RAS‏ ‏رح ‎NH o‏ الال ~ بعد إضافة ‎YA‏ مللى جرام من ‎(3-nitropyridin-2-yDhydrazine‏ مثال ‎(31Y)‏ فى ؟ مللى ‎DMF A‏ تم تقليب خليط التفاعل عند 85 درجة مئوية لمذة ‎١١‏ ساعة تحت جونيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ؛ مللى لتر © ميثانول : 1117 = ‎١ : ١‏ مذيب مخلوط بعد إضافة £7 ميكرو لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ ‎VY‏ مللى جرام سيانو ثلاثى هيدروبورات صوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ للمحلول وتم تقليب خليط التفاعل عند 18.1 لمدة ‎١‏ ساعات بعد ترشيح خليط التفاعل تم تتقيته بواسطة كروموتوجراف سائل عكسى الطور عالى الأداء (أسينو نيتريل ‎acetonitrile‏ — ماء 3 ‎J +.Y‏ حمض ‎SI (acetic acid ind‏ يعطى 04 مللى جرام ‎5-{(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-‏ ‎[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino}methyl]-2-(3-nitropyridin-2-yl)-2,4- ٠١‏ ‎.dihydro-[1,2,4}triazol-3-one‏ ‏إلى محلول من هذا المركب فى © مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ : ماء : ‎gam‏ ‏أسيتيك ‎١ : ١ : ١ = acetic acid‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎Ve‏ مللى جرام بودرة حديد وتم تقليب الخليط عند 00 درجة لمدة ‎Yo‏ ساعة تحت جونيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد ‎١‏ ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل عكسى الطور عالى الأداء (أسيتو بنتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ء 70.1 حمض ثلاثى فلورو أسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏ لكى يعطى مرطب العنوان ‎VF)‏ مللى جرام) كصلب أبض. ض الرنين النووى 1[ ]0ب
١17 . 56 ‏التركيبة الكيميائية‎ ] © [
H-NMR (CD;0D)8 1.38 (t, J=7.8Hz, 313.83 (s, 3H)4.03-4.10 (m, 215.66 (s, 1H)6.88 (d, J=8.4Hz, 2H)6.99 (d, J=8.2Hz, 1H)7.09 (dd, J=8.2,1.3Hz, 1H)7.12 (d,
J=1.3Hz, 1H)7.27 (dd, J=8.4,4.7Hz, 1H)7.39 (dd, J=8.4,1.6Hz, 1H)7.62 (d, J=8.4Hz, 2H)7.83 (dd, J=4.7,1.6Hz, 1H)
[0434] 35b) (R) and (S)4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)methyl } amino)benzamidine acetate
[0435] [Chemical Formula 155] 9 Hehe ‏سس‎ ‎wg YA 1 ‏ب‎ : +A yo peas ‏رلب‎ ‏ا بي‎ J oy ‏لعمل تحليل‎ A SUMICHIRAL 04-2500 - 50٠8 ‏سوميشيرال‎ 3 sac ‏م تم إستخدام‎ 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- ‏جرام من‎ (Ale VY ‏بصرى لأجل‎ [1,2,4]triazol-3-y1]-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)methyl } amino) }benzamidine ‏من مركب العنوان كصلب‎ (p= ‏مللى‎ 9١ ) ‏وثم الحصول على جزء أول‎ trifluoroacetate . ‏أبض‎ ‏الرنين النووى‎ Vo . ‏دقائق‎ 7 HPLC ‏زمن إبقاء‎
Ye fa ‏.]حت أ‎ . ١97 ‏التركيبة الكيميائية‎ ] ٠78 [1
H-NMR (CD;0D)8 1.37 (t, J=7.8Hz, 311.91 (s, 313.83 (s, 3H)4.03-4.10 (m, 2H)5.58 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.95 (d, J=8.4Hz, 1H)7.09 (dd, J=8.4,1.3Hz, 1H)7.13 (d, J=1.3Hz, 1H)7.21 (dd, J=8.3,4.4Hz, 1H)7.33 (dd, J=8.3,1.6Hz, 1H)7.63 (d, J=8.8Hz, 2H)7.83 (dd, J=4.4,1.6Hz, 1H)
HPLC retention time: 7 min
Yyay
‎Example 36: (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(3.4-‏ ]0436[ ‎dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2.4]triazol-1-yl }benzoic acid acetate‏ ‎(36a) (3,4-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ]0437[ ‎yDphenylaminojacetonitrile‏ ‎[Chemical Formula 156]‏ ]0438[ ‎LR‏ 4 ‎pre HH‏ ‎faa, AA 0‏ : 7 1 7" أي ا يمعي ]7 0 ‎a.‏ ‏بعد إضافة ‎AAV‏ + جم من ؛- )0= ميثيل - [ ‎£.Y)‏ [ أوكساديازول =¥— يل) ا فينيل أمين -3.4 ‎4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine, 0.831 g of‏ ‎«LAY dimethoxybenzaldehyde‏ جم من 7.؛- ثنائى ميثوكسى بنزالدهيد و ‎١‏ جم من ‎MS3A 0٠‏ و ‎١‏ مللى لتر من سيانيد ثلاثي ‎Jf‏ سيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ إلى محلول ‎0.١‏ جم ‎Yb (OTF)3‏ فى ‎JA ٠١‏ لتر ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تحت جونيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎YY‏ ساعة بعد ذلك تم إضافة ‎Me Yoo‏ لتر أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ لخليط التفاعل وتم ترشيحه خلال سيليت ‎celite‏ وتم غسل السيليت بواسطة ‎٠٠0‏ مللى لتر أسيتات إيثيل - تم إتحاد ‎١‏ الطبقات العضوية وغسلت بالماء وماء بحر مشبع ثم جففت على سلفات ماغتسيوم لا ‎Le‏ ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب ‎Jalal‏ المجفف وتركيز الراشح ‎at‏ ضغط مقلل تم تتقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات أيثيل - هيبتان) ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى تعطة مركب العنوان ‎PEN \ veo)‏ كصلب أصفر فاتح). ‎Ye‏ الرنين النووى ‎Ye [eva]‏ [ 446 [ التركيبة الكيميائية ‎١٠0١7‏ .
خيس ‎(s, 3113.91 (s, 3113.92 (s, 3H)4.30 (d, J=5.5Hz, 1115.44 (d,‏ 2.63 #رينعص) ‎"H-NMR‏ ‎J=5.5Hz, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)6.93 (d, J=7.8Hz, 1H)7.06 (d, J=2.0Hz, 1H)7.18‏ ‎(dd, J=7.8,2.0Hz, 1H)7.98 (d, J=8.8Hz, 2H)‏ ‎(36D) 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-{4-(5-methyl-[1,2,4}oxadiazol-3-‏ ]0439[ ‎yl)phenylamino]jthioacetamide‏ ‎[Chemical Formula 157]‏ ]0440[ ‎wo 3‏ ‎TL‏ ‏| صل 8 و إلى محلول من ‎٠١75‏ جم من ( 7< ثنائى ميثوكسى ‎(di‏ - [ ؛- *- ميثيل - ‎5.7.٠ [‏ ] اوكساديازول - ؟- يل ) فينيل أمينو ع أسيتو نيتريل ‎(3,4-dimethoxyphenyl)-[4-‏ ‎(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile ٠‏ فى ‎٠٠١‏ مللى لتر من إيثانول ‎١ : Y = THF : ethanol‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎le ٠١‏ لتر من ‎Ye‏ 7 محلول كبريتيد أمنيوم ‎ammonium sulfide‏ مائى وتم تقليب الخليط عند ‎١7‏ 5 لمدة 60 ساعة بعد ذلك تم إضافة ‎٠5٠0‏ مللى لتر أسيتات ‎ethyl acetate Ji‏ و ‎Ja 5٠0٠0‏ لتر ماء لمحلول التفاعل وتم ‎Ju‏ الطبقة العضوية مرتين بواسطة 060 ‎(le‏ لتر ‎ele‏ ومرة بواسطة ‎a Yoo‏ لتر ماء ‎VO‏ بحر مشبع ثم جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وبعد تركيز المرشح تحت ضغط مقلل تم إضافة ‎٠١‏ مللى لتر ‎T‏ - بيوتيل ميثيل إيثير ‎t-butyl methyl ether‏ إلى الراسب قبل الترشيح تم ‎Jue‏ الصلب بواسطة ‎٠١‏ مللى لتر 1 بيوتيل ميثيل إثير ‎t-butyl methyl ether‏ ليعطى مركب العنوان (4 ‎٠١7‏ جم) كصلب أبيض: الرنين النووى
[44]ث ‎٠447 [‏ ] التركيبة الكيميائية ‎١5978‏ .
Yo
H-NMR (CDCl5)$ 2.63 (s, 3H)3.88 (s, 3H)3.89 (s, 3H)4.95 (brs, 1H)5.15 (s , 1H)6.72 (d, J=8.8Hz, 2H)6.88 (d, J=7.8Hz, 1H)6.96 (d, J=2.0Hz, 1H)7.04 (dd,
J=7.8,2.0Hz, 1H)7.57 (br.s, 1H)7.90 (d, J=8.8Hz, 2H)8.10 (br.s, 1H)
[0441] (36¢c) 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylamino]thioacetimidic acid methyl ester
[0442] [Chemical Formula 158] ‏ىن‎ hE
PA ‏ما‎ ‎5 pT 5 yA pe
LTT
‏بلي 4ك‎
Sle YAe ‏إلى محلول‎ Me 0+ BFA ‏جرام من‎ Me ١7/6 ‏بعد إضافة‎ 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏جر ام من‎ olf ‏لتر ثائى كلورو‎ Je ٠١ ‏.فى‎ ylphenylamino]thioacetamide | ٠
RT ‏تم تقليب الخليط عند‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجينى‎ dichloromethane ٠٠١ ‏و‎ ethyl acetate ‏مللى لترى أسيتات إثيل‎ ٠٠١٠ ‏ساعة بعد ذلك تم إضافة‎ YA ‏لمدة‎ ‏محلول هيدروجين كربونات صوديوم مائفي‎ le ‏مللى لتر من‎ ‏الطبقة العضوية‎ Jue ‏لخليط التفاعل وتم‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ale ‏مللى لتر ماء بحر مشبع وجففت على سلفات ماغنسيوم لا‎ ٠٠١ dade ١ ‏سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحث ضغط‎ 25 anhydrous magnesium sulfate (Gu . ‏خام)‎ Tag al oa ‏مقلل لكى يعطى مركب العنوان ) 7/1 مللى‎ ‏الرنين النووى‎ ‏د‎ [ . 1 'H-XMR (CDCl3)$ 2.30 (brs, 3H)2.61 (s, 3H)3.88 (s, 6H)5.1 (brs, 1H)6.66 (d,
J=8.8Hz, 2H)6.87 (d, J=7.8Hz, 1H)6.90-7.05 (br.s, 2H)7.86 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0443] (36d) [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester
Yyay
Yi ‏ا ا بي‎ rN a
Mo ro
TT 080 ‏ل‎ if] - LJ 0 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏جم من‎ VE ‏إلى محلول‎ ‏مللى‎ ٠١١ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetimidic acid methyl ester 2,4,6-collidine ‏لتر من 1.4.7 كوليدين‎ Mle VAY ‏تم إضافة‎ toluene ‏لتر طولوين‎ ‏تحت جو نيتروجينى وتم‎ methyl chloroformate ‏لتر كلورو فورمات ميثيل‎ dla Yet, ©
You ‏ساعة بعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة‎ ١١ ‏درجة لمدة‎ Ae ‏تقليب خليط التفاعل عند‎ ‏على ؛ مع قطرات‎ PH ‏وتم ضبط‎ ele ‏مللى لتر‎ ٠٠ ‏و‎ ethyl acetate ‏مللى لتر أسيتات إيثيل‎ .sulfuric acid ‏قليلة من حمض الكبريتيك‎ ‏ثم غسل الطبقة العضوية بواسطة 5 مللى لتر ماء و .5 مللى لتر ماء بحر مشبع‎ ‏تم سحب العامل‎ - anhydrous magnesium sulfate ‏وجففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ٠ ‏الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود‎ en ‏ضغط مقلل وثم‎ Ca ‏المجفف وتركيز المرشح‎ silica gel column chromatography (heptane-ethyl ‏هيبتان)‎ Ji ‏جيلاتين سيليكا (أسيتات‎ . ‏لكى يعطى مركب العنوان (77؛١٠ جم) كصلب أصفر فاتح‎ acetate ‏الرنين النووى‎ ‏يذ‎ [ $88 ] Yo . 24 ‏التركيبة الكيميائية‎ [ +40] "H-NMR (CDCI3)8 2.35 (s, 3H)2.66 (s, 3H)3.64 (s, 3H)3.95 (s, 3H)3.96 (s, 3H)6.90 (d, J=7.8Hz, 1H)7.09 (dd, J=8.8Hz, 2H)7.31 (dd, J=7.8,2.0Hz, 1H)7.61 (d, J=2.0Hz, 1H)8.03 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0444] (36¢) 2-(3-{(3,4-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yDphenylimino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1 -yDbenzoic acid .
[0445] [Chemical Formula 159]
Yyay
يتخي ‎RIN‏ : ‎dr‏ ‏5 حر اللي« ‎oY‏ ‎PP |‏ ‎WO‏ ض ‎ne‏ ; بعد إضافة ‎Ale YA‏ جرام من ‎2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride‏ و مللى لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول ‎9١‏ مللى جرام نم [ ‎-١‏ (. ؛ -ثنائى ميثوكسى فينيل) -؟- [ 4- (د5- ميثيل [ ‎5.7.١‏ ] اكساديازول -؟- يل ) © فينيل إيمينو ] - ‎-١‏ ميثيل سلفاثيل إيثيل إيدين] إستراميثيل حمض ‎dl JIS‏ ‎[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3 -yD)phenylimino]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ فى © ‎ll‏ لتر ‎DMF‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند 90 درجة مئوية لمدة ‎Yoo‏ ساعة تحت .جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريط خليط التفاعل إلى ‎RT‏ تم ‎"٠ asl‏ مللى لتر مادء وتم إضافة ‎٠‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ( لضبط ‎H‏ م إلى '*-؛ ) وتم عمل إستخلاص بواسطة ‎ov‏ مللى لتر إسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تم غسل الطبقة العضوية مرتين بواسطة ‎٠‏ مللى لتر ماء ومرة بواسطة ‎Ve‏ مللى لتر ماء بحر مشبع ثم جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ ثم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل - تم تتقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا ‎NAM‏ (ميثائول ‎SU —methanol ٠‏ كلورو ميثان ‎(dichloromethane‏ لكى يعطى مركب العنوان ‎(p> Ale YE)‏ كصلب أصفر فاتح . الرنين النووى طيف الكتلة : 5797 ‎VEY] 4:1‏
YA
. ٠36١8 ‏التركيبة الكيميائية‎ ] ٠59 ] "H-NMR ‏قرصميموسن)‎ 2.63 (s, 3113.58 (s, 31103.79 (s, 3H)6.85-6.88 (m, 2H)6.92 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.03 (dd, J=7.8,2.0Hz, 1H)7.54 (t, J=7.5Hz, 1H)7.59 (d, J=7.5Hz, 1H)7.68 (t, J=7.5Hz, 1H)7.90 (d, J=8.8Hz, 2H)7.99 (d, J=7.5Hz, 1H)
Mas} spectrum (ESDm/z: 527 (M+H)"*
[0446] (36f) 2-(3-{(3.4-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yDphenylamino}methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid
[0447] [Chemical Formula 160] ‏فا‎ 7
FN ed 0 4 Bs = Men 7 Sy PM ‏ما ل اا يح‎ ‏بحاي‎ 7 = - Ag ; 0 5 ‏هيدرو بورات الصوديوم‎ Sh ‏مللى جرام من سيانو‎ ١١ ‏بعد إضافة‎ Ye ‏إلى محلول‎ acetic acid ‏مللى لتر حمض أسيتيك‎ ٠.٠٠ €V ‏و‎ sodium cyanotrihydroborate 2-(3-{(3.4-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏جرام من‎ YE ١ ‏فى‎ ybphenyliminojmethyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid ‏مخلوط وثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ «ule ١ : ١ = 111 : ‏مللى لتر ميثانول‎ ‏حمض هيدروكلوريك‎ NO ‏لتر من‎ Al ٠.١ ‏ساعة وبعد ذلك تم إضافة‎ Yeo ‏الغرفة لمدة‎ ١ ٠١ ‏دقائق ثم تم إضافة‎ ٠١ ‏لمدة‎ RIT ‏لخليط التفاعل وتم تقليب الخليط عند‎ hydrochloric acid ‏و © مللى لتر ماء وتم عمل الترشيح بالسبليت - تم‎ ethyl acetate ‏مللى لتر أسيتات إيثيل‎ ‏مللى لتر أسيتات إيثيل وتم إتحاد الطبقات العضوية‎ ٠١ ‏إستخلاص الطبقة المائية بواسطة‎ ‏تم سحب العامل‎ anhydrous magnesium sulfate ‏وجففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ‏المجفف روتركيز المرشح تحث ضغط مقلل وتم تتقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود‎ ٠
NAM silica gel column ‏(ميثانول - ثنائى كلورى ميثان)‎ NAM ‏سيليكا‎ ida
Yyay
‏مللى‎ YO) ‏مركب العنوان‎ amy SI chromatography (methanol-dichloromethane) . ‏جرام) كصلب أبيض‎ ‏الرنين النووى‎
Ca¥ 8[ . ١١١ ‏التركيبة الكيميائية‎ ] ٠9 [ ° "H-NMR (CD;0D)5 2.59 (s, 3H)3.83 (s, 3H)3.86 (s, 3H)5.58 (s, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)6.98 (d, J=7.8Hz, 1H)7.09 (dd, J=7.8,2.0Hz, 1H)7.15 (d, J=2.0Hz, 1H)7.52 (t,
J=7.5Hz, 1H)7.53 (d, J=7.5Hz, 1H)7.65 (t, J=7.5Hz, 1H)7.80 (d, J=8.8Hz, 2H)7.96 (d,
J=7.5Hz, 1H)
[0448] (36g) (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(3,4- dimethoxyphenyl)methyl]-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid acetate
[0449] [Chemical Formula 161] : flo AT 1 ‏مسر‎ . of ‏بيو ص‎ J p=
I ¥ i pole 7
MN - ‏أبن صر بال‎ ‏ال‎ ‏انا‎ ‎2-(3-{(3.4-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl- ‏جرام من‎ JA Yo ‏إلى محلول‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino}methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2 4]triazol-1- ١٠ ١٠:01 : ١ = ‏ماء : حمض : أسيتك‎ : methanol ‏فى + مللى لتر ميثانول‎ yl)benzoic acid ‏جو نيتروجينى‎ dal dda ‏مذيب مخلوط ثم إضافة 91 مللى جرام بودرة‎ 00 ‏ساعة وعند‎ ١16 ‏وتم تقليب الخليط عند £0 درجة مئوية لمدة‎ nitrogen atmosphere ‏ساعات وبعد ترشيح خليط التفاعل تم تتقيته بواسطة‎ + sad ‏درجة مئوية‎ - ‏ماء‎ - acetonitrile ‏نيتريل‎ Sid) ‏كروموتوجراف سائل عكسى الطور عالى الأداء‎ ٠ ‏مللى جبرام من‎ ٠4 ‏لكى يعطى‎ (trifluoroacetic acid ‏خنض ثلاثى فلورو أسيتيك‎ 7 ١
Yyavy
أ ‎2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-‏ ‎-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid trifluoroacetate‏ طيف الكتلة : 797 . تم تحليل ‎lle ٠١‏ جرام منت هذا المركب بصرياً بإستخدام عمود سوميشيرال م 78604.20- 08-2500 ‎SUMICHIRAL‏ وتم الحصول على جزء أول ‎1.Y)‏ مللى جرام) من مركب العنوان كصلب أبيض. الرنين النووى زمن بقاء ‎١4 : HPLC‏ دقيقة مقال ا : (7١أ):‏ ‎١‏ [ 407 ] التركيبة الكيميائية ‎٠7‏ . ‎"H-NMR (CD;0D)$ 1.95 (s, 3113.83 ), 5 (s, 3H)5.57 (s, 1H)6.88 (d, J=9.0Hz,‏ ‎2H)6.98 (d, J=8.2Hz, 1H)7.10 (dd, J=8.2,2.1Hz, 1H)7.16 (d, J=2.1Hz, 1H)7.35-7.45‏ ‎(m, 3H)7.61 (d, J=9.0Hz, 2H)7.71 (dd, J=7.7,2.0Hz, 1H)‏ ‎HPLC retention time: 14 min‏ ‎Example 37: (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoyl-3-fluorophenylamino)-(3.4-‏ ]0453[ ‎dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid acetate‏ ‎(37a) [2-(4-cyano-3-fluorophenylimino)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-‏ ]0451[ ‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 162]‏ ]0452[ ‎ju!‏ = ‎Js A‏ ملام بج ‎F..‏ . ب ‎J‏ ب ‎on |‏ - = ‎Pog‏ ‎ha 7 ٠‏ ‎Ml of) dla) aay,‏ جرام نم ‎oY‏ فلورو -؛- أمينو بنزونيتريل -4 ‎CAS | aminobenzonitrile‏ رقم 4؛- 86- ‎07١7‏ ] و ‎٠٠‏ مللى جرام من ‎SMS3A‏ 57 مللى جرام من ‎Yb (OTEM‏ و ‎٠١١‏ مللى لتر من سيانيلا ثلاثى ميثيل سيليل إلى محلول 45ل
مللى جرام من 4.7 - ثنائى ميثوكسى بنزالدهيد ‎34-dimethoxybenzaldehyde‏ فى ‎٠١‏ مللى لتر ‎Gad THF‏ جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ تم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎V¢‏ ‏ساعة تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ وتم ‎Jue‏ السيليت بأسيتات الإيتيل ‎ethyl acetate‏ تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل لكى تعطى منتج خام من ‎.4-{[cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amino }-2-fluorobenzonitrile ©‏ إلى محلول من هذا المركب فى 40 مللى لتر ميثانول : ‎cule ١ : ١ = THF‏ مخلوط تم إضافة ‎le LA‏ لتر من 70 محلول مائى من كبريتيد الأمونيوم ‎ammonium sulfide‏ وتم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎١‏ ساعات - تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل .
‎١‏ بعد غسل الطبقة العضوية بالماء وماء بحر مشبع تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى منتج خام من ‎2-(4-cyano-3-fluorophenylamino)-2-(3,4-‏ ‎dimethoxyphenyl)thioacetamide‏ ‏إلى محلول من هذا المركب فى ‎٠١‏ مللى لتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ تم غضافة
‎ve‏ 118 مللى جرام من ‎Me 0+ BF4-‏ وتم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم ‎aqueous sodium hydrogencarbonate idle‏ مشبعة لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل تم غسل الطبقة العضوية بالماء وماء الملح المشبع وجففت فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيزالمرشح تحت ضغط مقلل .
‏7 بعد إضافة ‎YET‏ جم ثانى اكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ إلى محلول من الراسب فى ‎le ٠١‏ لتر ‎clad‏ إيثيل ‎ethyl acetate‏ تم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎¥o‏ ‏دقيقة تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ وتركيز المرشيح تحت ضغط ‎Je‏ .
أ بعد إضافة ‎٠.597‏ من 6.4.7 كوليدين ‎246-collidine‏ و ‎A Ae AY‏ كلوروفورمات ميثيل إلى محلول من الراسب فى ‎*٠‏ مللى لتر طولوين ‎toluene‏ وتم تقليب الخليط عند ‎Av‏ درجة لمدة ؛ ساعات و ‎Yo‏ دقيقة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة 0.+ 11 حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ وتم عمل ‎٠‏ إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بماء البحر المشبع ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ مركب العنوان 9 ‎٠‏ جم خليط أيسو مرى ‎(isomeric‏ كصلب أصفر فاتح . الرنين النووى ‎a YY [toy]‏ م [ 454 ] التركيبة الكيميائية 76 . ‎"H-NMR (CDCl3) Main isomer:‏ ‎(s, 3H)3.62 (s, 3H)3.95 (s, 3H)3.96 (s, 3H)6.88 (d, J=8.4Hz, 1H)6.96-7.00 (m,‏ 2.37 6 ‎2H)7.27 (m, 1H)7.54 (t, J=8.0Hz, 2H)‏ ‎(37b) 2-{3-[(4-cyano-3-fluorophenylamino)-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-‏ ]0453[ ‎oxo, 5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl } benzoic acid‏ ‎[Chemical Formula 163]‏ ]0454[ م 8 ‎Ho i‏ محر ‎Fu wom BL A‏ 7 ‎Pre Fe‏ : #7 حصن ‎ay‏ ‏بعد إضافة 00 مللى ‏ جم من ؟- هيدرو زينو حمض هيدرو كلوريك -2 ‎hydrazinobenzoic acid hydrochloride‏ و ‎٠١١‏ ميكرو لتر ثلاثة إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏| إلى محلول ‎(Ae ٠8١‏ جرام من ‎[2-(4-cyano-3-fluorophenylimino)-2-(3,4-‏ ‎dimethoxyphenyl)-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ فى ¥ مللى
لتر 1107 وتم تقليب الخليط عند ‎AG‏ درجة ‎dhe‏ لمدة ‎١١‏ ساعة تحت ‎sa‏ نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ؟ مللى لتر ميثانول : ‎THF‏ ‎١ : ٠‏ مذيب مخلوط بعد إضافة ‎OA‏ ميكرو لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ و ‎9١‏ مللى جرام سيانو ثلاثة هيدرو بورات صوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ للمحلول تم تقليب © الخليط ‎RT‏ لمدة ‎١5‏ ساعة بعد ذلك تم إضافة أسيتات الإييل لخليط التفاعل تمه ‎Jue‏ ‏الطبقة العضوية بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مجفف وماء مجر مشبع ثم ‎NAM‏ ‎silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate)‏ مركب العنوان ‎٠٠١(‏ مللى جم) كصلب أصفر فاتح . الرنين ‎sss‏ ‎La YY too] ٠‏ ‎vf]‏ ] التركيبة الكيميائية 1764 . ‎"H-NMR (CDs0D)$ 3.75 (s, 3113.78 (s, 3H)5.43 (s, 1H)6.30 (d, J=11.2Hz, 1H)6.38‏ ‎(d, J=8.4Hz, 1H)6.78 (d, J=8.4Hz, 1H)6.91-6.94 (m, 2H)7.21 (t, J=8.0Hz, 1H)7.50-‏ ‎(m, 2H)7.69 (t, J=7.2Hz, 1H)7.88 (d, J=7.6Hz, 1H)‏ 7.57 ‎37¢c) (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoyl-3-fluorophenylamino)-(3.4-‏ ]04533[ ‎dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl } benzoic acid acetate‏ ‎[Chemical Formula 164]‏ ]0456[ ‎NEY‏ 7 ‎ay oy ~~ .‏ ‎So x i = +‏ .= ]لل يي - تي صا شب ‎HH a‏ ‎on,‏ ‏بعد إضافة ‎١١‏ مللى جرام من كلوريد هيدروكسى ألومنيوم ‎hydroxylammonium‏ ‎chloride Y:‏ و ‎YY‏ ميكرو لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول ‎١75‏ مللى جرام من ‎2-{3-[(4-cyano-3-fluorophenylamino)-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-‏
YV¢ ‏تقليب‎ 25 ethanol ‏مللى لتر إيثانول‎ ٠١ ‏فى‎ 4,5 dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid ‏ساعة تحت جو نيتروجين تم تركيز خليط التفاعل وإذابة‎ YY ‏درجة مئوية لمدة‎ VO ‏الخليط عند‎ ‏مللى لتر أسيتيك غير‎ ١7 ‏بعد إضافة‎ acetic acid ‏الراسب فى © مللى لتر حمض أسيتيك‎ ‏للمحلول تم‎ palladium-carbon ‏مللى جم بلاديوم — كربون‎ ٠٠ ‏و‎ acetic anhydride ‏هيدريدى‎ ‏وتم‎ nitrogen atmosphere ‏دقيقة تحت اجو نيتروجينى‎ Veo ‏تقليب الخليط لمدة ؟ ساعة و‎ © ‏وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل تم تنقية الراسب‎ celite ‏ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت‎ ‏ماء‎ — acetonitrile ‏بواسطة كروموتوجرام سائل عكسى الطور عالى الأداء (أسيتو نيتريل‎ ‏مللى جرام من‎ ٠١ ‏لكى يعطي‎ (trifluoroacetic acid ‏حمض ثلاثة فلورو أسيتيك‎ 7 ١٠و‎ 2-{3-[(4-carbamimidoyl-3-fluorophenylamino)-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl}-5-oxo- . ‏كصلب اصفر فاتح‎ 4.5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl benzoic acid trifluoroacetate Ye
Loy : ‏طيف الكثلة‎ “You + ‏مللى جرام من هذا المركب بصرياً بإستخدام سوميشيرال‎ ٠١ ‏تم تحليل جزء‎ ‏مللى جم - من مركب‎ ١5.89 ‏وتم الحصول على جزء اول‎ SUMICHIRAL 08-0 ‏العنوان كصلب أبيض.‎ ‏الرنين النووى‎ Ve 4583 VV : HPLC ‏زمن إبقاء‎ ‏م:‎ | VY . 166 ‏التركيبة الكيميائية‎ [ ١58 [ "H-NMR ‏قرطممه)‎ 3.82 (s, 3113.85 (s, 3115.58 (s, 11106.59 (dd, J=14.4, 2.0Hz, 111572 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H)6.98 (d, J=8.0Hz, 1H)7.09 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H)7.14 (d, J=2.0Hz, 1H)7.35-7.50 (m, 4H)7.71 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H)
HPLC retention time: 17 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo X cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 20 ml/min)
Yyay :
Yvo
[0457] Example 38: (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-methoxy-6- methylpyridin-4-ylmethyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid acetate
[0458] [Chemical Formula 165] 0 EN ‏سيا‎ J a gd ‏نسل‎ ‎H ‏بال‎ ‏مي الي ريص‎ ١ 1H ‏كينا ارطع‎ "Sa, 5 7
HH ‏التي سي‎ i o ‏بعد إضافة 9 مللى جرام من ؟- هيدرازينو بنزويك حمض. هيدروكلوريك‎ ‏أمين‎ Ji ‏لتر من ثلاثة‎ 9 Kae OY 4 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride acid 2-(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)-2-[4- ‏مللى جرام من‎ 5٠ ‏إلى محلول‎ triethylamine ‏ب) فى ¥ مللى‎ V4) ‏مثال‎ (5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]thioacetamide ‏تحت جو نيتروجين‎ del ١ ‏ثم تقليب الخليط عند دم درجة مثوية لمدة‎ DMF ‏لتر‎ Ye = THF ‏تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ؟ مللى لتر ميثانول‎ nitrogen atmosphere ‏و 14 مللى جرام‎ acetic acid ‏ميكلو لتر حمض أسيتيك‎ 4١ ‏مذيب مخلوط بعد إضافة‎ ١: ٠ ‏التفاعل وتم تقليب‎ Jalal sodium cyanotrihydroborate ‏سيانو ثلاثة هيدروبورات صوديوم‎ ‏لمدة ؛ ساعات بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف‎ RT ‏الخليط عند‎ ‏ماء 7001 حمض أسيتيك‎ - acetonitrile ‏الأداء عكس الطور (أسيتو نيتريل‎ Je ‏سائل‎ Ve 2-(3{(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)-[4-(5-methyl- ‏لكى يعطى‎ (acetic acid [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- . ‏مللى جرام)‎ Yo ) yl }benzoic ‏ماء : حمض‎ : methanol ‏إلى محلول من هذا المركب فى 7.4 مللى لتر ميثانول‎ ‏جرام بودرة حديد وتم تقليب الخليط‎ Ale 460 ‏مذيب مخلوط تم إضافة‎ ١ :١ : ١ = ‏أسيتيك‎ ٠
‏بعد ترشيح‎ nitrogen atmosphere ‏نيتروجين‎ sa ‏ساعة تحت‎ ١١6 ‏عند 00 درجة لمدة‎ ‏خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتورجافى سائل عكسى الطور عالى الأداء‎ ‏مللى جم من‎ Vo ‏ماء و ).+ ملى حمض أسيتيك لكى يعطى‎ acetonitrile ‏(أسيتو نيتريل‎ 2-{3[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)methyl]-5- 0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid acetate. © ‏الرنين التووى‎ 69786 : ‏طيف الكتلة‎ ‏سومبشيرال‎ Spee ‏تم تحليل 16 مللى جرام من هذا المركب بصرياً بإستخدام‎ . ‏وثم الحصول على جزء اول ) 1.9 مللى جرام) من مركب العنوان‎ OA ‏؟--‎ + ّ . ‏دقيقة‎ YY : HPLC ‏زمن ابقاء‎ Ve ‏؟؟‎ : J fa . ١17 ‏التركيبة الكيميائية‎ [ 450 [
IH-NMR ‏01150(6مه)‎ 2.37 (s, 313.81 (s, 3H)5.45 (brs, 1116.74 (d, J=8.4Hz, 2H)6.79 (s, 1H)7.01 (s, 1H)7.29-7.35 (m, 3H)7.45 (d, J=8.4Hz, 2H)7.64 (d, J=7.2Hz, 1H)834 (br.s, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 474 (M+H)" mg of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and the first fraction (6.1 mg) of the title compound was obtained.
HPLC retention time: 13 min
[0439] Example 39: (R) and (S)-4-{[(2-methoxy-6-methyl-pyridin-4-yl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0460] [Chemical Formula 166] i oF 3 0 = “oe I ‏يا‎ ‎H ‏سي‎ ٍ
YY ’
Hote Bo A. 1 ‏ا‎ 1 0
HE a hy Ea
Yyay
Yvyvy ‏فيما عدا ان إستخدام‎ G17 - 717 ‏تم إجراء نفس الإجبراء كما فى الأمثلة‎ 2-(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3- ‏ب‎ ١9 ‏مثال‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene ( ‏عتنستوططاتى‎ acid methyl ester 2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏ل من‎ A
F17 ‏فى مثال‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester ٠ 4-{ [(2-methoxy-6-methyl-pyridin-d-y1)-(5 -0xo0-1-pyrimidin-2-yl-4,5- ‏لكى يعطى‎ dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate ‏الرنين النووى‎ : 477 : ‏طيف الكتلة‎ ‏مللى جرام من هذا المركب بصرياً بإستخدام عمود سوميشيرال‎ Tov ‏تم تحليل جزء‎ ١ ‏جم) من‎ Ae 7.7( ‏.وتم الحصول على جزء اول‎ SUMICHIRAL OA-2500 - 6 . ‏مركب العنوان‎ . ‏دقيقة‎ ٠١ HPLC ‏زمن إبقاء‎ ‏ض‎ Pee) ‏مقال‎ ‎11016 retention time: 14 min :
[0461] Example 40: (R) and (S)-4-{[(4-fluoro-7-methoxy-2.3-dihydrobenzofuran-5- yD-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yDhmethyllamino } benzamidine acetate
[0462] (40a) 4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran
[0463] [Chemical Formula 167]
PS
‏ض‎ 70 ‏فينيل فوسفونيوم‎ AOE ليثيم‎ _ ‏جم _ بروميد‎ 8١ ‏إلى معلق من‎ 47 ‏تم إضافة‎ toluene ‏لتر طولوين‎ Al ٠٠١ ‏فى‎ methyltriphenylphosphonium bromide
YVA
مللى لتر 8- بيتويل ‎Y.00 ( n-butyllithium asfid‏ 14 محلول هكسان ‎(hexane‏ خلال . التبريد على الثلج تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة تم السماح بوقف خليط التفاعل - تم إضافة ‎(Ale Yoo‏ من المادة الطافية بالتقطير إلى محلول من ...5 جم “- فلورو -7- هيدروكسى -؟- ميثوكسى © بنزالدهيد ‎CAS | 6-fluoro-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde‏ _رقم ‎-٠١ -A‏ ‎£0VIYA‏ فى ‎٠٠‏ مللى لتر طولوين ‎toluene‏ خلال التبريد على الثلج — بعد تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ساعة تم إضافة كلوريد أمونيوم ‎aqueous ammonium chloride Ale‏ مشضبع لخليط التفاعل تم إستخلاص خليط التفاعل بأسيتات ‎ethyl acetate Ju!‏ ء ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ لكي يعطي . ‏جم ) كصلب‎ £.YY) methoxy-2-vinylphenol ٠ ‏جم من إيميدازول‎ Voor ‏مللى لتر 1147 ثم تم إضافة‎ ٠١ ‏تم إذابة هذا المركب فى‎ ‏وتم‎ chlorotriisopropylsilane ‏و 0.04 جم من كلورو ثلاثة أيزو بروبيل سيلان‎ imidazole ‏تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل‎ . Aggie ‏تقليب الخليط طوال الليل عند 5+6 درجة‎ silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane) ‏إستخلاصض بأسيتات الإيئيل‎ (p> Y.Yo) 3-fluoro-6-methoxy-2-vinylphenoxy)triisopropylsilane ‏لكي يعطي‎ Ve كزيت . إلى محلول من هذا المركب فى ‎Ye‏ مللى لتر 1117 تم إضافة ‎٠١‏ مللى لتر معقد بوران - رباعى هيدرو فوران ( ‎M ٠٠١‏ محلول ‎(THF‏ خلال التبريد على الثلج بعد التقليب طوال الليل عند 8.7 تم إضافة ‎٠١‏ مللى لتر هيدروجين كربونات ‎Ye‏ صوديوم مائى مشبع ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ و ‎٠١‏ مللى لتر 7790 ماء بيروكسيد هيدروجين لخليط التفاعل خلال التبريد على الثلج وتم التقليب عند ‎RT‏ لمدة £ ساعات .
تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات ‎Ji‏ ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسييوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح عن ضغط ‎J‏ ض ° تم إذابة الراسب فى ‎Yo‏ مللى لتر ‎THF‏ وتم إضافة ‎٠١‏ مللى لتر ‎M +.) TBAF‏ محلول ‎THF‏ ) . ض وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎١‏ ساعة تم إضافة كلوريد أمونيوم مائى مشبع ‎aqueous ammonium chloride‏ لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات ‎silica gel Ji‏ ‎column chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ لكي يعطي ‎3-fluoro-2-(2-‏ ‎eq ) hydroxyethyl)-6-methoxyphenol Ve‏ اجم) كزيت. تم إذابة هذا المركب و ‎70٠0‏ جم من ثلاثى فينيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ ‏فى ‎7٠‏ مللى لتر ‎THE‏ وتم تقليب الخليط عند - ‎VE‏ درجة مئوية بعد ذلك تم إضافة ‎٠8‏ مللى لتر 0180 إلى خليط التفاعل وتم رفع درجة الحرارة إلى 8.1 قبل التقليب طوال الليل وتم تركيز خليط التفاعل وتنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين ‎Kl Vo‏ (أسيتات ‎Ji‏ — هيبتان) ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى مركب العنوان 807 مللى جم كزيت . الرنين النووى ‎Comte [e816]‏ [ 65 ] التركيبة الكيميائية 164 . ‎(t, J=8.8Hz, 21103.84 (s, 3H)4.67 (t, J=8.8Hz, 2H)6.49 (t,‏ 3.27 قلي00) ‎"H-NMR‏ ‎J=8.8Hz, 1H)6.66 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H)‏ ‎(40b) 4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbaldehyde‏ ]0464[ ‎[Chemical Formula 168] .‏ ]0465[ ‎Yyay‏
بأ ا 0 ا ‎lt‏ > حصن بخ على محلول 65 مللى جرام من 4؛- فلورو ‎-١7-‏ ميثوكسى - ‎VY‏ - ثنائى هيدرو بنزفوران ‎4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran‏ و 40 مللى جم من , 111 ‎N11,‏ ‎Jie led NI, N,N‏ ثائى ‎did‏ إينيتريامين ‎NNNNN-‏ ‎pentamethyldiethylenetriamine ©‏ فى ‎Ye‏ مللى لتر ‎THF‏ ثم إضافة ‎٠.176‏ مللى لتر من ‎CN‏ ‏بيوتيل ليثيوم ‎n-butyllithium‏ بالتقطير ( ‎M Y.00‏ محلول هكسان ‎(hexane‏ عند ‎Vi‏ درجة مئوية تم تقليب الخليط عند - ‎VE‏ درجة مئوية لمدة ساعة ثم تم إضافة ‎oe‏ ميكرو لتر من ‎N‏ - فورميل مورفيلين ‎N-formylmorpholine‏ بعد التقليب عند ‎RT‏ لمدة ساعة تم إضافة 111 حمض خيدروكلوريك ‎IN hydrochloric acid‏ لخليط التفاعل خلال التبريد على الثلج وتم ‎٠‏ إستخلاص الخليط بأسيتات الإيثيل ‎silica gel column chromatography «¢ ethyl acetate‏ ‎(ethyl acetate-heptane)‏ مركب العنوان (١7؟ ‎(Ae‏ جرام) كزيت . الرنين النووى ‎CoE te [81]‏ ‎٠439‏ ] التركيبة الكيميائية 1158 . ‎"H-NMR (CDCl) 3.34 (t, J=9.2Hz, 2H)3.89 (s, 3H)4.83 (t, J=9.2Hz, 2H)7.24 (d,‏ ) ‎J=5.6Hz, 1H)10.18 (s, 1H)‏ ‎(40c) {2-(4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl-‏ ]0466[ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 169]‏ ]0467[ 0 5 ‎Pe‏ ‏ل ‎I‏ ‎FN EN‏ مذ | !
YAN
‏مللى جم من -4- )0= ميثيل - [ 4.701 ] أوكسا ديازول -؟-‎ YAY ‏بعد إضافة‎ =A -4 ‏رقم‎ CAS [ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏فينيل أمين‎ (J ‏ثنائى هيدرو بنزوفوران‎ - VY - ‏ميثوكسى‎ -١7- ‏مللى جرم من ؛- فلورو‎ YY) ] ٠١5
MS3A ‏مللى جم من‎ ٠١ ‏و‎ dihydrobenzofuran-5-carbaldehyde ‏-ه- كار بالدهيد‎
Yb (OTF)3 ‏مللى جم من‎ ٠١١ ‏لتر من سيانيد ثلاثة ميثيل سيليل إلى محلول‎ a .44 5 © : ‏تم تقليب الخليط طول الليل‎ nitrogen atmosphere ‏تحث جو نيتروجينى‎ THF ‏فى © مللى لتر‎ ‏السيليت بالماء تم تركيز‎ Jue ‏وتم‎ celite ‏تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت‎ RT ‏عند‎ ‎(4-fluoro-7-methoxy-2,3- ‏الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل لكى تعطى‎ dihydrobenzofuran-5-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile : . ‏مل جرام منتج خام)‎ AVY) ٠ ١٠: ١ = THF : ethanol ‏لتر إيثانول‎ J ١5١ ‏إلى محلول من هذا المركب فى‎ ele ‏مللى_ لتر من 770 محلول كبريتيد أمينوم‎ ٠٠ ‏مخلوط وتم إضافة‎ cue ‏ساعة تم‎ Voda Wd Bhd ‏درجة‎ 5٠0 ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند‎ ammonium sulfide ‏ثم‎ ethyl acetate ‏إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ anhydrous magnesium sulfate ‏تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ Vo ny ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى‎ 2-(4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- . ‏مل جرام منتج خام)‎ V+ +) 3-yl)phenylamino]thioacetamide dichloromethane ‏مللى لتر ثنائى كلورو ميثان‎ ٠١ ‏إلى محلول من هذا المركب فى‎ ‏لمدة ؟ ساعات‎ RT ‏وتم تقليب الخليط عند‎ Me3 O+ BF4- ‏مللى جرام من‎ Yoo ‏تم إضافة‎ Ye aqueous sodium hydrogencarbonate ‏وتم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية‎ ‏تم‎ ethyl acetate ‏مشبعة لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎
Yyay
YAY anhydrous magnesium ‏تجفيف الطبقة العضوية على س_لفات ماغنسيوم لا مائية‎ .sulfate 2-(4-fluoro-7- ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل ليعطى‎ methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏(منتج خام)‎ yDphenylamino]thioacetamide acid methyl ester © ‏تم إضافة‎ ethyl acetate ‏مللى لتر أسيتات إيثيل‎ Yoo ‏إلى محلول من هذا المركب فى‎ ‏ساعة ثم‎ ١ ‏لمدة‎ RT ‏وتم تقليب الخليط عند‎ manganese dioxide ‏؟ جم ثانى أكسيد منجنيز‎ . ‏ترشيح الخليط وتركيز المرشيح تحث ضغط مقلل‎ ‏مللى لتر‎ ١ ‏تم إضافة‎ toluene ‏مللى لتر طولوين‎ ٠١ ‏إلى محلول من الراسب فى‎ ‏وتم‎ methyl chloroformate ‏كلويدين و 55660 ميكرو لتر كلورو فورمات ميثيل‎ -.54.7 0-0٠ nitrogen atmosphere ‏ساعة تحت جو نيتروجينى‎ ١ ‏درجة مثوية لمدة‎ Av ‏تقليب الخليط عند‎ ‏وتم عمل‎ hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك‎ NT ‏بعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة‎ - ‏مركب العنوان )040 مللى جرام ومركب‎ Ashraf ethyl acetate ‏إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ . ‏كصلب أصفر‎ (isomeric ‏أيسو مرى‎ ‏الرنين النووى‎ Ve . ‏6د‎ [ ETA ] . ١١7١ ‏التركيبة الكيميائية‎ ] 4674] "H-NMR (CDCl;) Two main isomers: 2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.31 (t, J=9.2Hz, 2H)3.63 (s, 3H)3.90 (s, 3H)4.78 (t,
J=88Hz, 2H)7.37 (d, J=5.2Hz, 1H)7.10 (d, J=8.8Hz, 2H)7.90 (d, J=8.8Hz, 2H) 5 2.48 (s, 3H)2.63 (s, 3H)3.17 (t, J=9.2Hz, 2H)3.60 (s, 3H)3.63 (s, 3H)4.67 (1,
J=8.8Hz, 2H)6.41 (d, J=5.2Hz, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.90 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0468] (40d) (R) and (S)-4-{[(4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-(5- 0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl Jamino } benzamidine acethfe
YAY
[0469] [Chemical Formula 170]
FA
9 NY ‏ب‎ 1 > a 4 oon yon
Pn > ‏ريا‎ A No a
His, 1 = . ‏ب"‎ | 7 3 ‏ات سا عم وو‎ ‏ب‎ ‎٠ ‏و‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏جرام من = هيدرازينو بيرميد‎ (Ale YY ‏بعد إضافة‎ ‏مللى جرام من‎ ٠١# ‏إلى محلول من‎ triethylamine ‏ميكرو لتر من ثلاثى إيثيل أمين‎ {2-(4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl- © [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenylimino]- 1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid ‏درجة‎ Ao ‏وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند‎ DMF ‏فى ؟ مللى لتر‎ methyl ester ‏و تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجين‎ Ag da ٠٠١ ‏بعد إضافة‎ — acetic acid ‏لتر حمض أسيتيك‎ let .0 ‏و‎ methanol ‏مللى لتر ميثانول‎ © ‏لخليط‎ sodium cyanotrihydroborate ‏مللى جرام من سيانو ثلاثى هيدرو بورات الصوديوم‎ Ve ‏ساعة تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص‎ ١ ‏لمدة‎ KT ‏التفاعل تم تقليبه عند‎ silica gel column chromatography (methanol-ethyl ethyl acetate ‏بأسيتات الإيئيل‎ 5-{(4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-[4-(5- ‏لكي يعطي‎ acetate) methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro- . ‏مللى جم) كصلب بنى فاتح‎ V1) [1,2,4]triazol-3-one ٠ ‏مللى لتر ميثانول : ماء : حمض أسيتيك‎ Too ‏إلى محلول من هذا المركب فى‎ ‏مللى جرام بودرة حديد وتم تقليب الخليط‎ TA ‏مذيب مخلوط تم إضافته‎ ١ : ١ = acetic acid ‏بعد ترشيح خليط‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جو نيتروجين‎ Aggie ‏درجة‎ ٠١ ‏طوال الليل عند‎ ‏التفاعل تم تتقيته بواسطة كروموتوجراف سائل عكسى الطور عالى الداء(أسيتو نيتريل‎
له ‎acetonitrile‏ - ماء ‎70١‏ حمض أسيتك) ‎SI‏ يعطى ‎silica gel column chromatography‏ ‎(methanol-ethyl acetate)‏ لكي يعطي ‎4-{[(4-fluoro-7-methoxy-2,3-‏ ‎dihydrobenzofuran-5-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-‏ ‎yhmethyl]amino}benzamidine acetate‏ (4 4 مللى جرام) . ° طيف الكتلة : 9/97 . تم تحليل £5 مللى جرام من هذا المركب بصرياً بإستخدام عمود سوميشيرال ‎SUMICHIRAL 0-2500 -5‏ وتم الحصول على جزء اول )17.0 مللى جرام) من مركب العنوان كصلب أبيض. الرنين النووى ‎٠‏ مقسال ١؛‏ :(١؛أ):‏ ‎٠4977 [‏ ] التركيبة الكيميائية ‎١١7١‏ . ‎(CDs0D)5 1.91 (s, 3113.22 (t, J=8.8Hz, 2H)3.69 (s, 3H)4.61 (t, J=8.8Hz,‏ 17-111 ‎2H)5.88 (s, 1H)6.84 (d, J=9.2Hz, 2H)6.93 (d, J=6.4Hz, 1H)7.28 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59‏ ‎(d, J=9.2Hz, 2H)8.72 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎retention time: 11 min‏ 11016 ‎Example 41: R) and (S)-4-{[(5-fluoro-8-methoxy-2,3-‏ ]0470[ ‎dihydrobenzo[1.4]dioxin-6-yl)-(5-0xo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-‏ ‎[1,2.4]triazol-3-yhmethyl]amino } benzamidine acetate‏ ‎(41a) 4-bromo-3-fluoro-6-methox ybenzene-1,2-diol‏ ]0471[ ‎[Chemical Formula 171]‏ ]0472[ ‎Br‏ ‏.1 ‎a‏ ‎Ah H‏ ‎oH‏ © بعد. إضافة ‎701١‏ جم من ‎N‏ - برومو ساكسينيميد ‎N-bromosuccinimide‏ إلى محلول ‎Y.9A‏ جم من “- فلورو -”- هيدروكسى -؟- ميثوكسى بنزالدهيد ‎6-fluoro-2-‏ ‎CAS ) hydroxy-3-methoxybenzaldehyde‏ رقم 8-ه١- ‎٠١ ) £0VIYA‏ مللى لتر أسيتو ‎Yyay‏
ددا بنزيل وتم تقليب الخليط طوال الليل عند ‎RT‏ تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل ‎٠>‏ ‏إستخلاص بأسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشيح تحت ضغط مقلل ليعطى ‎TOY‏ جم من 5- برومو ‎TT‏ فلورو -7- هيدروكسى - ‎TY‏ ‏© ميثوكسى بنز الدهيد ‎5-bromo-6-fluoro-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde‏ (منتج خام) . إلى محلول من هذا المركب فى ‎٠١‏ مللى لتر كلورو فورم تم إضافة 406060 جم من ‎٠‏ حمض ميتاكلورو بيربنزويك ‎metachloroperbenzoic acid‏ وتم تقليب الخليط عند ‎5٠‏ ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعة تم تركيز خليط التفاعل وإذا به الراسب فى ‎Yo‏ مللى لتر ميثائول ‎methanol‏ و © ‎ls‏ لتر من ‎NO‏ هيدروكسيد صوديوم ‎aqueous sodium hydroxide Jl‏ 9 تم إضافته وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند ‎RT‏ بعد إضافة 111 حمض خيدرولكوريد ‎IN hydrochloric acid‏ لجعل خليط التفاعل حامض تم ترشيح البللورات المترسبة - تم إستخلاص المرشيح بأسيتات الإيثيل - تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ ثم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى مركب العنوان ‎VAY)‏ جم) . ‎١٠٠‏ (١؛ب)‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(IVY‏ ‎[Chemical Formula 172]‏ ]0474[ ‎Br‏ ‏ب ‎oN‏ ‎So‏ ‏بعد إضافة ‎87١‏ مجم من ‎SEY)‏ بروموإيثان ‎1,2-dibromoethane‏ و ‎٠١4‏ جم من ‎٠‏ كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ لمحلول من 880 مجم من 4؟-برومو-؟-فلورو - ‎4-bromo-3-fluoro-6-methoxybenzene-1,2-diol لويد-١٠ ١ ١-نيزنب oS gia‏ في ‎٠١‏
ان مل من ‎DMF‏ ؛ المخلوط قلب في 80 درجة مئوية لمدة 7 ساعات . لاحقا ؛ أضيف حمض هيدروكلوريك ‎١ hydrochloric acid‏ عياري لمخلوط التفاعل ومخلوط التفاعل يستخلص باسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات مغتنسييوم لامائية . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography ©‏ عمود هلام سيليكا ‎NH - "silica gel"‏ ( أسيتات الايقيل -هبتان ‎(acetate-heptane ethyl‏ لتوفر المركب المعنون )069 مجم) كمادة صلبة . الرنين التنووي المغناطيسي للبروتون 0 (؛ج (التركيبة الكيميائية ‎(VWF‏ ‎"H-NMR (CDCl3)8 3.84 (s, 3H)4.32-4.38 (m, 4H)6.60 (d, J=5.6Hz, 1H)‏ ‎(41c) 5-fluoro-8-methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxine-6-carbaldehyde‏ ]0475[ ‎[Chemical Formula 173]‏ ]0476[ ‎Tg, H‏ بخ تين . رةه أ إلى محلول من 848 مجم من “7-برومو-*-فلورو-8-ميثوكسي-7 ؛7-ثنائي هيدروبنزو ‎٠‏ )1< ¢( ديوكسين ‎6-bromo-5-fluoro-8-methoxy-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxine‏ في ‎Vo‏ ‏مل من ‎THF‏ أضيف نقطة نقطة ‎AT‏ + مل من بيوتيل ليثنيوم عادي ‎n-butyllithium‏ ‎Y.00)‏ مولار ؛ محلول هكسان ‎(hexane‏ في ‎Vo‏ درجة مئوية تحت بيئة من النيتروجين ‎atmosphere‏ 60ع0100. بعد التقليب في ‎VY‏ درجة ‎Ae‏ لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة ؛ أضيف .<< مل من ن-فورميل مورفولين ‎N-formylmorpholine‏ و ترفع درجة الحرارة من ‎YA‏ درجة ‎XY:‏ مثوية إلى صفر درجة مئوية خلال ‎Fe‏ دقيقة . أضيف كلوريد أمونيوم مائي مشبع ‎aqueous ammonium chloride‏ لمخلوط التفاعل ؛ ويتم الاستخلاص باسيتات الايثيل ‎Yyay‏
YAY anhydrous ‏الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات مغنسيوم لاماقية‎ . ethyl acetate ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى‎ . magnesium sulfate silica gel ‏عمود هلام سيليكا (اسيتات الايثيل -هبتان)‎ chromatography ‏بكروماتوجرافية‎ ‎) ‏مجم‎ YY) ‏لتوفر امركب المعنون‎ column chromatography (ethyl acetate-heptane) . ‏كمادة صلبة‎ © . ‏الرنين النووي المغناطيسي لبروتون‎ (2 €Y) ) 176 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CDCl3)8 3.90 (s, 3H)4.35-4.38 (m, 2H)4.43-4.45 (m, 2H)6.92 (d, J=5.6Hz, 1H)10.24 (s, 1H)
[0477] (41d) [2-(5-fluoro-8-methoxy-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-yl)-2-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester
[0478] [Chemical Formula 174] 6 ‏مح‎ 5 Ey
Ne em
Hs 8 - MN ~ 7 3 3 1 ©. ١ -50(-4 ‏مجم من‎ 7١4 Canal THF ‏مجم من 700703 في 4 مل من‎ VY ‏إلى محلول من‎ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏)أكساديازول-؟-يل) فينيل أمين‎ fo Yo ‏ميثيل-(01‎ ‏مل من‎ ٠>. ‏؛ و‎ MS3A ‏مجم من‎ You o ‏ضيف 497 ؟ مجم من المركب‎ | ١ yl)phenylamine ‏تحت بيئة من النيتروجين ؛ و المخلوط قلب‎ trimethylsilyl cyanide ‏ثالث ميثيل سيليل سيانيد‎ ‏؛ و السيليت‎ celite ‏طوال الليل في درجة حرارة الغرفة . مخلوط التفاعل رشح خلال السيليت‎ ٠ ‏الطبقة العضوية تركز عبر ضغط مختزل لتوفر‎ . ethyl acetate ‏يغسل بأسيتات الايثيل‎ . ) ‏المركب (المنتج الخام‎
Yyay
YAA
‏مذيب مخلط‎ ١ : Y = THF : ethanol ‏مل من الايثانول‎ ١١ ‏إلى محلول من هذا المركب في‎ ‏و قلب‎ » ammonium sulfide ‏من سلفيد الأموتيوم‎ AY ‏أضيف ؛ مل من محلول ماني‎ ‏درجة مئوية لمدة ؛ ساعات . أضيف الماء لمخلوط التفاعل و يتم‎ ٠٠ ‏المخلوط في‎ 2-(5-fluoro-8-methoxy-2,3-dihydrobenzo(1,4]dioxin-6-yl)- Jiu! ‏الاستخلاص بأسيتات‎ ‏الطبقة العضوية‎ 2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide ٠ ‏تجفف فوق سلفات مغنسيوم لامائية . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ . ) ‏.ليوفر المركب ( المنتج الخام‎ ‏مجم من‎ YY ‏أضيف‎ acetonitrile ‏إلى محلول من هذا المركب في ا مل أسيتونيتريل‎ ‏و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة 005 ساعة . أضيف كربونات‎ « Me3obf4- ‏لمخلوط التفاعل‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏صوديوم هيدروجينية مائية مشبعة‎ ٠ ‏ويتم الاستخلاص بأسبتات الايثيل . الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات مغنسيوم لامائية‎ ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏ليوفر المركب ( المنتج الخام)‎ ‏أضيف ؟ جم من‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات الايثيل‎ ٠ ‏إلى محلول من هذا المركب في‎ ١ ‏وقلب المخلوط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ¢ manganese dioxide ‏ثاني أكسيد المنجنيز‎ ٠ . ‏ساعة . مخلوط التفاعل رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ -'١ 4 7 ‏مل من‎ ٠.١ ‏أضيف‎ toluene ‏على محلول من المتبقي في © مل من الطولوين‎ « methyl chloroformate ‏من ميثيل كلوروفورمات‎ Jo ٠. 52,4,6-collidine ‏كوليدين‎ ‏بعد التبريد لمخلوط‎ nitrogen ‏درجة مثوية تحت بيئة من النيتروجين‎ ٠ ‏والمخلوط قلب في‎ el =a) ‏عياري و يتم‎ ١ hydrochloric acid ‏التفاعل ¢ أضيف حمض هيدروكلوريك‎ ٠ ‏الاستخلاص بأسيتات الايثيل . . الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات مغنسيوم لامائية . عامل‎ ‏التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية‎
YAQ ethyl acetate- ‏(أسيتات الاشيل -هبتان‎ silica gel ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏مادة صلبة‎ (isomeric ‏مجم ء مخلوط أيزوميري‎ YI) ‏لتوفر المركب المعنون‎ (heptane . ‏صفراء اللون‎ 501 ‏طيف الكتلة‎ )ه41؛١‎ oo (170 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
Mass spectrum (ESDm/z: 501 (M+H)"
[0479] (41e) (R) and (S)-4-{[(5-fluoro-8-methoxy-2,3-dihydrobenzo{1,4}dioxin-6- yD-(5-0xo0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- yDnlethyl]amino }benzamidine acetate
[0480] [Chemical Formula 175]
F%, 0 Ho ;
A : J 5 yo n aA a
Hi a A] py 8 ‏اه‎ A 2 ‏مص خسن‎
Do” ‏ميكرولتر‎ ٠٠ ‏و‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏بعد إضافة ١؟ مجم من ؟ -هيدروازينوبيريميدين‎ [2-(5-fluoro-8-methoxy-2,3- ‏مجم‎ ٠١# ‏لمحلول من‎ triethylamine ‏من ثالث إيثيل أمين‎ dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ° ‏من المركب في ؟ مل من‎ « methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester .nitrogen ‏المخلوط قلب طوال الليل في 88 درجة مثوية تحت بيئة من النيتروجين‎ « DMF ‏و 007 مل من‎ methanol ‏مخلوط اتفاعل ركز ؛ و المتبقي أذيب في ¥ مل من الميثانول‎ : ‏مجم من سيانوثالث هيدروبورات صوديوم‎ ٠٠١0 ‏بعد إضافة‎ . acetic acid ‏حمض الأسيتيك‎ ‏ساعة . أضيف الماء لمخلوط التفاعل و‎ ١ ‏لمخلوط التفاعل قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ - ٠ ‏الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات مغنسيوم‎ . ethyl acetate ‏يتم الاستخلاص بأسيتات الايثيل‎
Yd. ‏لامائية . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية‎
NAM ) Ja! ‏(ميثانول -أسيتات‎ NAM “silica gel" ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography 5-{(5-fluoro-8- « silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate) methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏لتسوفر‎ yDphenylamino]methyl}-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one ٠ ‏مجم) كمادجة صلبة بلون بني فاتح.‎ OA) ‏المركب‎ ‎١ : ١ : ١ - ‏على محلول من هذا المركب في ؟ مل من الميثانول : الماء : حمض الأسيتيك‎ ‏؛ و المخلوط قلب طوال‎ iron powder ‏مجم من مسحوق الحديد‎ Ve ‏مذيب مخلوط أضيف‎ ¢ ‏درجة مئوية عبر بيئة من النيتروجين 0100860. بعد ترشيح مخلوط التفاعل‎ ٠١ ‏الليل في‎ ‏سائل عالي الأداء معكوس الحالة (اسيتونيتريل‎ chromatography ‏ينقى بكروماتوجرافية‎ ٠ . ‏مجم)‎ YY) ‏ليوفر المركب‎ (acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ 7 +.) ١ ‏ماء‎ - acetonitrile ْ (ay = ‏طيف الكتلة‎ ‏مجم من هذا المركب تنحل ضوئيا باستعمال عمود سوميكيرال أو إيه-٠٠ 75 ؛ و الناتج‎ VY ‏جم) من المركب المعنون يحصل كمادة صلبة بيضاء اللون.‎ VY. £) ‏الأول‎ ‏_الرئين النووي المغناطيسي للبروتون‎ Ve . ‏دقيقة‎ ١١7 = HPLC lo ‏زمن‎ ‎EY ‏مثال رقم‎ (Ie) ) 177 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏قرصفيه)‎ 1.91 (s, 31103.69 (s, 3H)4.21-4.35 (m, 4125.91 (s, 11106.65 (d,
J=6.0Hz, 1H)6.85 (d, J=9.2Hz, 2H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=9.2Hz, 2H)8.76 (d,
J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 17 min
[0481] Example 42: (R) and (S)-4-{[(6-fluoro-9-methoxy-3.4-dihydro-2H-
Yyay
١ benzo[b][1,4]dioxepin-7-y)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[ 1,2 4]triazol-3- yDmethyllamino }benzamidine acetate
[0482] (42a) 7-bromo-6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]dioxepine
[0483] [Chemical Formula 176]
Br pa
TF
‏لل‎ TF © 7 ‏فب‎ ‎o ‎٠١ ‏و‎ 1,3-dibromopropane ‏ء؟-ثاتي بروموبروبان‎ ١ ‏مجم من‎ AV ‏بعد إضافة‎ ‏مليجرام‎ AA ‏لمحلول من‎ potassium carbonate ‏جم من كربونات البوتاسييوم‎ ‏؛‎ DMF ‏مل من‎ ٠١ ‏(مثال رقم )£ { في‎ 4-bromo-3-fluoro-6-methoxybenzene-1 ,2-diol i ‏بعد إضافة حمض هيدروكلوريك‎ ٠. ‏ساعات‎ 7٠ ‏درجة مثوية لمدة‎ Ae ‏في‎ ls ‏المخلوط‎ ‏عياري لمخلوط التفاعل ؛ مخلوط التفاعل يستخلص بأسيتات‎ ١ hydrochloric ‏نع‎ ٠ ‏الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات مغنسيوم لامائية‎ ethyl acetate ‏الايثيل‎ ‎. ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ . anhydrous magnesium sulfate
NH- "silica ‏عمود هلام سيليكا "امع‎ chromatography ‏بكروماتوجرافية‎ Ah ‏المتبقي‎ ‏مجم) كمادة‎ O£A) ‏لتوفر المركب المعنون‎ (ethyl acetate-heptane ‏(أسيبتات الايثيل -هبتان‎ . ala Vo ‏الرنين النووي المغناطيسي للبروتون‎ (<7) (WY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏قرنوه)‎ 2.26 (Sept, J=5.6Hz, 213.82 (s, 3114.32 (dd, J=4.8, 10.4Hz, 4H)5.09 (d, J=6.0Hz, 1H)
[0484] (42b) 6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7- carbaldehyde
[0485] [Chemical Formula 177]
Yyay
‎han oo =H‏ ‎y 3‏ اط م تمصن هذ را - إلى محلول من ‎OFA‏ مجم من المركب في 10 مل من ‎THE‏ أضيف نقطة نقطة ‎٠.‏ ‏مل من بيوتيل ليثيوم ‎Y.00) n-butyllithium (gale‏ مولار ؛ محلول هكسان ‎(hexane‏ ‎Vem‏ درجة مئوية تحت بيئة من النيتروجين ‎nitrogen‏ بعد التقليب في -77 درجة مئوية © المدة ‎Ye‏ دقيقة ‎of‏ أضيف ‎٠.7‏ مل من ن-فورميل مورفولين ‎N-formylmorpholine‏ ‏وتم رفع درجة الحرارة من 787 درجة مئوية إلى صفر درجة مثوية خالا ‎٠١‏ ‏دقيقة . أضيف كلوريد أمونيوم مائي مشبع ‎aqueous ammonium chloride‏ لمخلوط التفاعل ؛ ويتم إجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة ‎Lys mall‏ تجفف فوق سلفات مغنسيوم لامائية . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط ‎٠‏ مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات الايثيل -هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر المركب المعنون ‎YY)‏ مجم) كمادة الرنين النووي ‎(ctY)‏ ‎١٠‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(VVA‏ ‎"H-NMR )00(5 3 (Sept, J=6.0Hz, 2113.87 (s, 3H)4.40 (t, J=6.0Hz, 2H)4.48 (1,‏ ‎J=6.0Hz, 2H)6.98 (d, J=5.6Hz, 1H)10.24 (s, 1H)‏ ‎(42¢c) [2-(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-‏ ]0486[ ‎[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 178]‏ ]0487[
Yay ry i. ‏مهالي»‎ NE =I ! a J ¢ ‏من المركب‎ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine ‏مجم‎ YAO ‏بعد إضافة‎ 6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]dioxepin-7-carbaldehyde ‏مجم‎ 4 ‏مل من سيانيد ثالث ميثيل سيليل‎ 78 5c MS3A ‏من المركب + 156 مجم من‎ ay ‏في ؛ مل من )) تحت‎ Yb(OTH)3 ‏لمحلول من 10 مجم من‎ trimethylsilyl cyanide © . ‏المخلوط قلب طوال الليل في درجة حرارة الغرفة‎ nitrogen ‏من النيتروجين‎
Jan ‏مخلوط التفاعل رشح خلال السيليت عتناء» » و السيليت يغسل بأسيتات‎ (6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]dioxepin-7-yl)-[4- . ethyl acetate ‏الطبقسة‎ (5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile (crude product) .) ‏العضوية تركز لضغط مختزل لتوفر المركب (المنتج الخام‎ ٠ ‏مذيب مخلط‎ ١ : ١ = THF : ethanol ‏مل من الايثاتول‎ VY ‏إلى محلول من هذا المركب في‎ ‏و المخلوط‎ ٠ ammonium sulfide ‏من سلفيد الأمونيوم‎ AY ‏أضيف ؛ مل من محلول مائي‎ ‏أضيف الماء لمخلوط التفاعسل و‎ . lel wf ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠٠ ‏قلب في‎ ‏الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات مغنسيوم‎ . ethyl acetate ‏الاستخلاص يتم بأسيتات الايثيل‎ ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏الامائية‎ ٠ 2-(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]dioxepin-7-y1)-2-[4-(5- ‏مختنتزل‎ ‏ليوفر المركب (المنتج الخام).‎ methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide ‏مجم من‎ ٠ ‏أضيف‎ acetonitrile ‏إلى محلول من هذا المركب في 7 مل من الأسيتونيتريل‎ ‏نصف ساعة . اضيف كربونات‎ Badd ‏؛ و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة‎ Me3OBF4-
Yyay
"ص : صوديوم هيدروجينية مائية مشبعة ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ لمخلوط التفاعل ويتم الاستخلاص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات مغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل ‎2-(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-‏ ‎[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide acid methyl ester ©‏
ليوفر المركب ( المنتج الخام) . إلى محلول من هذا المركب في ‎٠١‏ مل من أسيتات الايثيل أضيف © جم من ثاني أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ ؛ و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة . مخلوط التفاعل رشح و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل .
‎٠ |‏ إلى محلول من المتبقي في © مل من الطولوين ‎toluene‏ أضيف 07 مل من 47 -- كوليدين ‎2,4,6-collidine‏ و ‎١.‏ مل من ميثيل كلوروفورمات ‎«methyl chloroformate‏ و - المخلوط قلب في 80 درجة مئوية تحت بيئة من النيتروجين 0:008©0. بعد التبريد لمخلوط التفاعل / اضيف حمض هيدروكلوريك ‎١ hydrochloric acid‏ عياري و يتم الاستخلاص بأسيتات الايثيل . الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات مغنسيوم لامائية . عامل التفكك رشح
‎١٠‏ والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات الايثيل - هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر المركب المعنون ‎cane YAY)‏ مخلوط أيزوميري ‎(isomeric‏ كمادة صلب صفراء اللون . طيف الكتلة = ‎oVo‏ ‏(7؛ 2( ‎٠٠‏ (التركيبةا لكيميائية رقم ‎)١749‏ ‎Mass spectrum (ES)m/z: 515 (M+H)" |‏ ‎(42d) R) and (S)-4-{[(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-‏ ]0488[ ‎benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-‏ ‎Yyay‏
Ydo yl)methyljamino }benzamidine acetate
[0489] [Chemical Formula 179] ‏بن‎ ‏بيس‎ " Na ) i mm
PE oR, ‏م 0 مر‎
Hx gy A
Hat ‏ل‎ pu 0 ‏حمل‎ OF : boa ‏و‎ ‎Thy ‏ميكرولتر من‎ ٠٠ ‏و‎ 2-hydrazinopyrimidine (pres ym ob 3 3ua=Y ‏مجم من‎ ٠١ ‏بعد إضافة‎ [2-(6-fluoro-9-methoxy-3,4- ‏مجم‎ ٠١١١ ‏إلى محلول من‎ triethylamine ‏ثالث غيثيل أمين‎ oe dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏من المركب‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ‏من‎ din ‏درجة مئوية تحت‎ Ao ‏طوال الليل في‎ lf ‏؛ المخلوط‎ DMF ‏في ¥ مل من‎ ‏في ؟ مل من الميثانول‎ cud ‏مخلوط التفاعل ركز ؛ و المتبقي‎ nitrogen ‏النيتروجين‎ ‏مجم من صوديوم‎ ٠١ ‏بعد إضافة‎ . acetic acid ‏مل حمض أسيثيك‎ ١ ‏لمصقطاء و‎ ٠ ‏لمخلوط التفاعل ؛ قلب في درجة حرارة‎ cyanotrihydroborate ‏سيأنوثالث هيدروبورات‎ ‏ساعة . أضيف الماء لمخلوط التفاعل و يتم الاستخلاص بأسيتات‎ ١ ‏الغرفة لمدة‎ a aly ‏الطبقة العضوية تجقفف فوق سلفات مغتنسيوم‎ . ethyl acetate ‏لايثيل‎ . ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏(ميثانول‎ silica gel" NM ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏المتبقي ينقى بكروماتوجرافية‎ Vo 5-{(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H- (methanol-ethyl acetate ‏ح-اسيتات الايثيسل‎ benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏لقسوفر‎ yl)phenylamino]methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one . ‏المركب ) و مجم) كمادة صلب بلون بني فاتح‎
Yyay
إلى محلول من هذا المركب في ؟ مل من المثانول : الماء : حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ = ‎٠: ١:1‏ مذيب مخلط أضيف ‎٠١‏ مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ ؛ و المخلوط قلب طوال الليل في ‎Te‏ درجة مئوية تحت بيئة من النيتروجين ‎nitrogen‏ . بعد ترشيح مخلوط التفاعل ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ سائل عالي الأداء معكوس الحالة ° (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ -ماء ‏ ).+ حمض أسيتيك ‎4-{[(6-fluoro-9- (acetic acid‏ ‎methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-‏ ‎dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate‏ لتوفر المركب ‎Yo)‏ ‏مجم) . طيف الكثلة ‎o.Y -‏ : ‎YOY‏ مجم من هذا المركب ينحل ضوئيا باستعمال عمود سوميكيرال أو غيه ‎SUMICHIRAL‏ ‎7٠٠٠-04-0‏ ء و الناتج الأول ‎١١١٠١(‏ مجم) من المركب المعنون يحصل كمادة صلب بيضاء اللون . الرنين النووي المغناطيسي زمن بقاء ‎١١ = HPLC‏ دقيقة . ‎Vo‏ مثال رقم 3 ‎(i£v)‏ ‏(التركيبة الكيميائية ‎(VA‏ ‏2 بصه) ‎"H-NMR (CD;0D)8 1.91 (s, 3H)2.16-2.22 (m, 21103.71 (s, 3H)4.09-4.27‏ ‎(s, 1H)6.81 (d, J=6.4Hz, 1H)6.85 (d, J=9.2Hz, 2H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d,‏ ‎2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ,11-9121172 ‎HPLC retention time: 15 min‏ ‎Example 43: (R) and (S5)-4-({[3-methyl-5-(1-methylpiperidin-4-‏ ]0490[ ‎yloxy)phenyl]-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[ 1,2 4]triazol-3-‏ ‎yDmethyl}amino)benzamidine diacetate‏ ‎[0497F] (43a) 3-methyl-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde‏ ‎Yyay‏
خأ ‎[Chemical Formula 180]‏ ]0492[ ‎He, lo‏ ‎f‏ ‎oN oe‏ ‎AA ha J 8 vi‏ ‎Lo‏ ‏بعد اضافة ‎٠١١١‏ جم من الايميدازول ‎imidazole‏ لمحلول من ¥ ‎Yoo‏ جم من +- هيدروكسي-#-ميثيل بنزالداهايد ‎3-hydroxy-5-methylbenzaldehyde‏ (كاس رقم 1-5544 ؟-.) في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ « مخلوط التفاعل برد لصفر مئوية . لاحقاء أضيف ‎YON‏ مل من كلوروثالتث أيزوبروبيل سيلان ‎chlorotriisopropylsilane‏ ‏والمخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة ؛ و المخلوط يعالج مرتين مع ثاني إيثيل إيثهير ‎diethyl ether‏ . الطبقة العضوية تغسل مرتين بالماء ومن ثم تجفف ف ق سلفات الماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضصغط مختزل . ‎٠‏ المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (هكسان -ثاني إيثيل إيثير ‎(hexane-diethyl ether‏ لتوفر المركب المعنون (487.؟ ‎(aa‏ كزيت اصفر اللون . الرنين النووي )£7( (التركيبة الكيميائية ‎(VAY‏ ‎"H-NMR )قوو0ي١رق 1.12 (d, J=7.6Hz, 18H)1.24-1.33 (m, 312.39 (s, 3H)6.97 (s,‏ ‎1H)7.16 (s, 1H)7.27 (s, 1H)9.90 (s, 1H)‏ ‎(43D) {2-(3-hydroxy-5-methylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ]0493[ ‎yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 181}‏ ]0494[ 3 5 ‎Ry, = . = > No‏ ‎HM, AJ , T‏ ‎of 3 1 he .‏ ‎we pe a 1‏ ‎OH Yo‏ ¢
كه
على محلول من 814 مجم من 70)0103 في ‎Av‏ مل من ثاني كلوروميثان
‎dichloromethane‏ أضيف 7 جم ‎4-(5-methyl-[1 2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine‏ من
‏| المركب ؛ اضيف 3.87 جم من 7-ميثيل-*-ثالث أيزوبروبيل سيلانيلوكسي بنزالدمايد
‎YY ‏وأضيف‎ MS3A ‏من‎ a> Y.A ١ 3-methyl-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde
‏© مل من ثالث ميغيل سيليل سيانيد ‎trimethylsilyl cyanide‏ تحت ‎ad fy‏ النيتروجين ‎nitrogen‏ ؛ و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠9‏ ساعة . مخلوط التفاعل رشح ْ
‏خلال السيليت ‎celite‏ ؛ والسيليت ‎Jue‏ بأسيتات الايشيل ‎ethyl acetate‏ الطبقة العضوية
‏ركزت عبر ضغط مختزل ؛ أضيف أسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ و كربونات صوديوم
‏هيدروجينية مائية مشبعة ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ للمتبقي ؛ و يتم الاستخلاص
‎٠‏ بأسيتات الايثيل . بعد غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي مشبع ؛ يجفف فوق سلفات ماغنسيوم لأمائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات الايثيل -هبتان ‎(heptane-ethyl acetate‏ لتوفر ‎sale‏ صلب دبقة بيضاء اللون )£00 جم) .
‎١‏ إلى محلول من 5.065 جم من المادة الصلب الدبقة البيضاء اللون المحصلة في ‎٠٠١‏ مل من الايثانول ‎ethanol‏ أضيف 5 مل من محلول مائي 770 من سليد الأمونيوم ‎ammonium sulfide‏ و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛٠١اساعةو ‎Vo‏ ‏دقيقة . الماء أضيف لمخلوط التفاعل ؛ ويتم الاستخلاص بأسيتت الايثيل . بعد غسل الطبقة العضوية بالماء و محلول ملحي ؛ جفف فوق سلفات الماغنسيوم ‎CAO‏
‎. ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ anhydrous magnesium sulfate ٠ ‏تضاف للمتبقي المحصل‎ dichloromethane ‏مل من ثاني كلوروميثان‎ ٠٠١ ‏لاحقا ؛‎ ‏للمحلول ؛ المخلوط قلب في درجة‎ Me3OBF4 ‏جم من‎ ٠.77 ‏للانحلال . بعد إضافة‎
حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة . أضيف كربونات ‎ass a‏ هيدروجينية مشبعة ‎Ale‏ ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ لمخلوط التفاعل و يتم الامستخلاص بثاني ‎٠:‏ ‏كلوروميثان ‎dichloromethane‏ . الطبقة العضسوية تجفف فوق سلفات مغسضييوم لاماتية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط © مختزل . ٍ على محلول من المتبقي المحصل في ‎Av‏ مل من الطولوين ‎toluene‏ أضيف 97.؟ مل من 7 46 766-كوليدين ‎2.4.6-collidine‏ و ‎٠.47‏ مل من ‎J fue‏ كلوروفورمات ‎methyl chloroformate‏ ؛ و المخلوط قلب في 88 درجة ‎By gla‏ تحت بيئة من النيتروجين «ع0. الماء أضيف لمخلوط اتفاعل و الاستخلاص يتم بأسيتات الأايشيل ‎ethyl acetate‏ . ‎٠‏ الطبقة العضوية تغسل بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ © .+ عياري مبرد بالثلج [ ماء » كربونات صوديوم هيدروجينية مشبعة مائية ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ و محلول ملحي مشبع ؛ ومن ثم جفف فوق سلفات مغنسيوم لامائية . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات الايثيل -هبتان ‎(heptane-ethyl acetate‏ لتوفر زيت أصفر ‎ve‏ اللون ‎٠.5(‏ جم) . على محلول من ‎٠١4‏ جم من الزيت الأصفر المحصل في ‎7١‏ مل من ‎THF‏ أضيف 6.؟ مل من ‎١ ( TBAF‏ مولار ؛ محلول ‎(THF‏ ؛ و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة . بعد إضافة كلوريد أمونيوم مائي مشيع ‎aqueous ammonium chloride‏ لمخلوط التفاعل ؛ المذيب قطر عبر ضغط مختزل . الماء أضيف للمتبقي و يتم الاستخلاص بأسيتات ‎Ye‏ الايثيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة العضوية تغسل بمحلول ملحي مشبع و تجفف فوق سلفات مغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي يتقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ ‎Yyay‏
Y 5 a ‏جم ؛ مخلوط‎ VY) ‏لتوفر المركب المعنون‎ (heptane-ethyl acetate ‏(اسيتات الايثيل -هبتان‎ . (isomeric ‏أيزوميري‎ ‏الرنين النووي‎ ‏ج‎ £7)
COAT ‏(لتركيبة الكيميائية رقم‎ ٠ "H-NMR (CDCl;) Main isomer: 6 2.32 (s, 3H)2.35 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.62 (s, 3H)5.14 (br.s, 1H)6.83 (br.s, 1H)7.15- 7.17 (m, 3H)7.23 (br.s, 1H)8.00-8.03 (m, 2H)
[0495] (43¢c) (R) and (S)-4-({[3-methyl-5-(1-methylpiperidin-4-yloxy)phenyl]-(5- 0x0 1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine diacetate
[0496] [Chemical Formula 182] 7% ba ‏ل يي‎ 7 1 y= 7 ‏بين"‎ oH ‏اسيم‎ ‎. ‏ضحم ارين 8 ص‎
Hah A A 9 yy
T Cy ]
MH ay ‏مجم‎ AY ‏و‎ 1-methylpiperidin-4-ol Js ‏بعد إضافة 77.6 مجم من ١-ميثيل بيبريدين‎ ‏مجم من المركب‎ ٠٠١ ‏لمحلول من‎ triphenylphosphine ‏من ثالث فينيل فوسفين‎ ٠ ٠.١ ‏دقيقة أثناء التبريد فوق الثلج . بعد إضافة‎ YO ‏المخلوط قلب لمدة‎ (THE ‏مل من‎ ١ ‏في‎ ‏دقيقة أثناء التبريد فوق الثلج ؛ المخلوط قلب‎ Ye ‏لمخلوط التفاعل و التقليب لمدة‎ DIA ‏مل من‎ ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات . مخلوط التفاعل ركز و المتبقي ينقى بحرص‎ ‏(أسيتات‎ NAM - "silica gel" ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏بواسطة كروماتوجرافية‎ ِ . ‏مجم من المنتج الخام‎ YA ‏لتوفر‎ (methylsulfanylethylidene ‏الايثيل-هبتان‎ ٠٠ ‏مجم‎ ٠08 ‏أضيف‎ ¢ DMF ‏مجم من المنتج الخام المحصل في 7 مل من‎ VA ‏الى محلول من‎ ‏أمين‎ Jf) ‏مل من ثالث‎ ٠.١١ ‏و‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏من ؟-هيدرازينوبيريميدين‎
AER
‎triethylamine‏ ¢ قلب المخلوط في ‎Ao‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ساعات تحت بيثشة من ‏النيتروجين ‎nitrogen‏ مخلوط التفاعل ركز عبر بيئة مختزلة . ‏المتبقي المحصل أذيب في ؟ مل من الميثانول ‎methanol‏ ؛ أضيف ‎١‏ مل من ‎THF‏ و ‎٠.١‏ ‏مل من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ . بعد إضافة ‎٠٠١‏ مجم من صوديوم سيانوثالث ‏© هيدروبورات ‎cyanotrihydroborate‏ لمخلوطا لتفاعل قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ‏ساعات . مخلوط التفاعل ينقى بحرصض بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ سائل عالي الأداء ‏معكوس الحالة (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ‎١١٠ ١‏ 7 حمض اسيتيك ‎(acetic acid‏ لتوفر ‏المنتج الخام . ‏إلى محلول من المنتج الخام المحصل في ‎٠.١8‏ مل من ميثانول ‎methanol‏ : ماء :حمض ‎Ye‏ اسيتيك ‎١: 1: Y=‏ مذيب مخلط أضيف ‎٠‏ مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ ¢ ‏والمخلوط قلب في ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ساعات تحت بيئة من النيتروجين . بعد ترشيح ‏مخلوط التفاعل ¢ نقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ سائل عالي الأداء معكوس الحالة ‎٠ (acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ 7 ٠١١٠٠١ ‏ماء‎ ¢ acetonitrile ‏(أسيتونيتريل‎ ‏المنتج المحصل ينحل ضوئيا باستعمال عمود سوميكيرال أو إيه 08-2500 ‎SUMICHIRAL‏ ‎Youu ١‏ ء؛ والناتج الأول ‎WNT)‏ مجم) من المركب المعنون يحصل كمادة ‎Alia‏ بيضاء ‏اللون . ‏الرنين النووي ‎Camu YO X an 7١ «Youu ‏العمود سوميكرال أو غي‎ au) ‏دقيقة‎ 7 = HPLC ‏زمن بقاء‎ ‏المصنع سوميكا كيميكال سيرفايس ليمتد ؛ الطور المتحرك : ‎١.05‏ مولار أسيتات الأمونيوم ‎٠‏ — ميثانول ‎ammonium acetate-methanol‏ ؛ معدل الترويق ‎٠<‏ 5 مل / دقيقة) . ‎|ّ 4 ‏رقم‎ Jl ‏(التركيبةا لكيميائية رقم ‎(VAY‏
H-NMR ‏قرصممه)‎ 1.88 (brs, 2H)1.92 (s, 612.02 (brs, 2112.30 (s, 3H)2.51 (s, 3H)2.71 (brs, 2H)2.94 (brs, 2H)4.50 (brs, 1H)5.58 (s, 1H)6.73 (brs, 1H)6.35 (d,
J=9.2Hz, 2H)6.96 (brs, 1H)6.98 (brs, 1H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=9.2Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPIC retention time: 7 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mme » 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 40 ml/min)
[0497] Example 44: (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-oxo- 1- pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl] -5-methylphenoxy}-N.N- diméthylacetamide acetate
[0498] [Chemical Formula 183] o J aH YN a A 0 ‏مدر‎ ‎LL 1 A H 1 Fl 1 4 | ‏ل حصن ريش‎ 0 {2-(3-hydroxy-5-methylphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏مجم‎ ٠٠١ ‏الى محلول من‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid ‏أ ضيف 10 مجم من‎ DMF ‏من المركب (مثال ¥ كب في ؟ مل من‎ methyl ester ٠ ‏مجم من رباعي بيوتيل أمونيوم يوديد‎ YA ‏؛‎ potassium carbonate ‏كربونات البوتاسيوم‎ ‏ميثيل أسيتاميد‎ SECT AY ‏مل من‎ ٠.٠94 ‏و‎ 2-chloro-N,N-dimethylacetamide ‏والمخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة + ساعات‎ ¢ 2-chloro-N,N-dimethylacetamide ‏والماء لمخلوط التفاعل ؛ ويتم‎ ethyl acetate ‏دقيقة . أضيف أسيتات الايثيل‎ "٠ ‏و‎ ‏الطبقة العضوية رشحت خلال‎ Ethyl acetate ‏مرات مع أسيتات الايثيل‎ Vo ‏الاستخلاص‎ ٠ . ‏بريسيب والرشيح ركز‎ ‏أضيف 7.4 مجم من ؟-‎ DMF ‏إلى محلول من المتبقي المحصل في ¥ مل من‎ triethylamine ‏و *.» مل من ثالث إيثيل أمين‎ 2-hydrazinopyrimidine (psa yn su) ‏هيدر‎ ‎Yyay
لل والمخلوط قلب في ‎Ao‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ساعات تحت بيئة من النيتروجين 08 - مخلوط التفاعل ركز عبر ضغط مختزل. المتبقي المحصل أذيب في ؟ مل من الميثانول ‎methanol‏ ؛ و ‎١‏ مل من ‎THF‏ و ‎+.+V‏ مل من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ . بعد إضافة ‎٠٠١‏ مجم من صوديوم سيانوثالث © هيدروبورات ‎cyanotrihydroborate‏ لمخلوط التفاعل ؛ قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات . مخلوط التفاعل ينقى بحرص بكرواماتوجرافية سائل عالي الأداء معكوس الحالة (اسيتونتريل - ماء ‎١0٠‏ 7 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لتوفر المنتج الخام. إلى محلول من المنتج الخام المحصل في ‎٠١8‏ مل من ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض أسيتيك = ‎١ : ١ : ١‏ مذيب مخلط أضيف ‎VAY‏ مجم من مسحوق لحديد ؛ وقلب المخلوط في ‎٠‏ 10 درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ساعات تحت بيئة من النيتروجين «©0107086. بعد ترشيح مخلوط التفاعل ؛ ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ سائل ‎Je‏ الأداء معكوسة الحالة (اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ — ماء ¢ ).+ 7 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ . المنتج المحصل ينحل ضوئيا باستعمال عمود سميكيرال أو إيه 750 ‎SUMICHIRAL OA-‏ 2500 و الناتج الأول ‎V2)‏ مجم) من المركب المعنون يحصل كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎ve‏ الرنين النووي زمن بقاء ‎HPLC‏ = 48834 ( اسم العمود : سوميكيرال أو إيه-0 ‎SUMICHIRAL 75٠‏ 08-0 ء ‎١‏ مم ‎YO X‏ سم ؛ المصنع ؛ سوميكا كيميكال أناليسيز سيرفايس ليمتد ) ؛ الطور المتحرك ‎v.00‏ مولار محلول أسيتات الامونيوم — ميثاتول ‎ammonium acetate‏ ‎methanol‏ ¢ معدل الترويق ‎5٠‏ مل /دقيقة ). ‎٠‏ . مثال رقم ‎go‏ ‏)9( ‏(التركيبةا لكيميائية رقم ‎٠84‏ )
Tat
H-NMR (CD;0D)$ 1.91 (s, 3112.30 (s, 3H)2.92 (s, 3H)3.05 (s, 3H)4.77 (s, 2H)5.57 (s, 1H)6.74 (s, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)6.94 (s, 1H)7.00 (s, 1H)7.30 (t, J=4.4Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.4Hz, 2H)
HPLC retention time: 9 min (Column name: SUMICHIRAL 08-2500, 30 mme X 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 40 ml/min)
[0499] Example 45 (1) 4-[((R) and (S)-( 5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- [1,2.4]triazol-3-yD)-{3-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yhoxy]-5- vinylphenyl }methyl)amino]benzamidine acetate and : (2) 4-[((R) and (S)-{3-ethynyl-5-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl )oxy]phenyl }-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl )methyl)amino]benzamidine acetate
[0500] (45a) 3-ethynyl-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde
[0501] [Chemical Formula 184]
DH
> ‏ا‎ ‎ra Ho Tg wl 3-ethynyl-5- ‏إلى محلول من ؟ جم من ؟-إيثياينيل -*-هيدروكسي بنز الدهايد‎ ١٠ imidazole ‏جم من الايميدازول‎ ٠.87 ‏اضيف‎ DMF ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ hydroxybenzaldehyde و 4.؛ مل من كلوروثالث أيزوبروبيل سيلان ‎chlorotriisopropylsilane‏ . المخنلوط قلب طوال الليل في درجة حرارة الغرفة . أضيف الماء لمخلوط التفاعل و يتم الاستخلاص ‎L‏ سيتات الأاثيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة العضوية تغسل بحمض هيدروكلوريك ل ‎١ hydrochloric acid ٠٠‏ عياري مبرد بالثلج ؛ الماء و محلول ملحي مشبع ؛ و تجفف فوق سلفات الماغنسيوم اللامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات الايثيل -هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر المركب المعنون (47.؟ ‎. ‏جم) كزيت اصفر فاتح اللون‎ ٠ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ Ye
Yyay
Y.0 (YAo ‏(التركيبة الكيميائية‎ "H-NMR ‏#ريلوص)‎ 1.11 (d, J=6.8Hz, 18H)1.23-1.32 (m, 3113.13 (s, 1H)7.21-7.23 (m, 1H)7.34 (d, J=1.2Hz, 1H)7.55 (dd, J=1.2,1.6Hz, 1H)9.90 (s, 1H)
[0502] (45b) {2-(3-ethynyl-5-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4] oxadiazol-3- yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0503] [Chemical Formula 185] 9 id a ‏سن حلم‎
Hog or Fa ‏محر‎ Pa a ¢ ‏من المركب‎ 4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylamine ‏جم‎ Y.0) ‏بعد إضافة‎ |ّ ‏سيليل‎ Ja ‏حنم مجم من 70))03 و 4.£ مل من ثالث‎ « MS3A ‏جم من‎ A ‏اضيف‎ ‏لمحلول من 7.957 جم من ؟-ايثاينيل -5-ثالث ايزوبروبيل‎ trimethylsilyl cyanide ‏سيائيد‎ ٠ ‏مل‎ ٠٠١ ‏في‎ 3-ethynyl-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde ‏سيلانيلوكسي بنز الدهايد‎ ‏؛ المخلوط قلب‎ nitrogen ‏تحت بيئة من النيتروجين‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ (SB ‏من‎ ‏ساعة . مخلوط التفاعل رشح 6و الرشيح ركز عبر ضغط‎ ١١ ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ silica gel column Sav ww ‏مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوحرافية عمود هلام‎ ‏لتوفر المادة الصلبة‎ (ethyl acetate-heptane ‏(اسيتات الايثيل -هبتان‎ chromatography ٠ . ‏صفراء فاتحة اللون (00. جم)‎ الى محلول ‎Ge‏ ل جم من المادة الصلبة صفرا ءِ اللون المحصلة في ‎٠٠‏ مل من ميثانول ‎١: Y = THF :‏ مذيب مخلط أضيف ‎٠٠١‏ مل من 770 محلول مائي من سلفيد الأمونيوم ؛ و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة مدة ‎YO‏ ساعة و٠؟‏ دقيقة. مخلوط التفاعل ركز عبر ‎Yo‏ ضغط مختزل . الماء أضيف للمتبقي ويتم الاستخلاص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ . بعد غسل الطبقة العضوية بالماء و محلول ‎le‏ مشبع » تجفف فوق سلفات صوديوم لامائية . ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ . anhydrous sodium sulfate
Yo
إلى محلول من المتبقي في ‎٠٠‏ مل من ‎DMF‏ أضيف ‎ane TAY‏ من الايميدازول ‎imidazole‏ ‏و ‎٠١7‏ مل من كلوروثالث أيزوبروبيل سيلان ‎chlorotriisopropylsilane‏ . المخلوط ‎li‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة . أضيف الماء لمخلوط التفاعل و الاستخلاص يتم مع أسيتات ‎Lethyl acetate JY)‏ الطبقة العضوية غسلت بالماء ومحلول ملحي مشبع ؛ ومن ثم © تجفف فوق سلفات صوديوم لامائية ‎J ale. anhydrous sodium sulfate‏ التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينتقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات الايثيل -هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر مادة صنلبة
صفراء فاتحة اللون ‎00M)‏ جم) . إلى محلول من 5.08 جم من المادة الصلب صفراء _اللون المحصلة في ‎56٠‏ مل من
‎٠‏ الأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ أضيف ‎V.VE‏ جم ‎Me3OBF4-‏ ؛ و المخلوط قلب في صفر درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة . أضسيف كربونات صوديوم هيدروجينية مائية مشبعة ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ لمخلوط التفاعل و يتم الاستخلاص بأسيتات الايثيل . بعد غسل الطبقة العضوية بالماء و محلول ملحي مشبع ؛ تجفف فوق سلفات مغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل
‎. ‏ليوفر زيت أصفر اللون ( 5.80 جم)‎ ٠ ‏مل من أسيتات الايثيل‎ ٠٠١ ‏إلى محلول من 5.87 جم من الزيت المحصل أصفر الون في‎ ‏ء والمخلوط قلب‎ manganese dioxide ‏جم من ثاني أكسيد المنجنيز‎ ٠ ‏أضيف‎ ethyl acetate ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة . مخلوط التفاعل رشح والرشيح ركز عبر ضغط‎ . ‏مختزل ليوفر زيت برتقالي اللون )041 جم)‎
‎toluene ‏مل من الطولوين‎ ٠١0 ‏إلى محلول من 9.76 جم من الزيت البرتقالي اللون الناتج في‎ ٠ ‏مل من ميل‎ Y.£Y 524 .6-collidine ‏مل من 467 6+-كوليدين‎ £.AE ‏أضيف‎ ‏من‎ Ain ‏درجة مئوية تحت‎ Av ‏ء و المخلوط قلب في‎ methyl chloroformate ‏كلوروفورمات‎
١
Sea ‏النيتروجين .الماء أضيف لمخلوط التفاعل و الاستخلاص يتم بأسيتات‎ ١ hydrochloric acid ‏الطبقة العضوية تغسل بحمض هيدروكلوريك‎ . ethyl acetate ‏ومحلول ملحي مشبع و من ثم تجفف فوق سلفات مغنسيوم لامائية‎ elec ‏عياري مبرد‎ . ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏(اسيتات الايثيل‎ silica gel ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏المتبقي ينقى بكروماتوجرافية‎ © . ‏لتوفر زيت أصفر اللون ( 4.9/1 جم)‎ (ethyl acetate-heptane ‏هبتان‎ -
ANY ‏أضيف‎ THF ‏إلى محلول من 40771 جم من الزيت الأصفر المحصل في 60 مل من‎ ١ ‏و المخلوط قلب في صفر درجة مئوية لمدة‎ (THF ‏مولار ؛ محلول‎ ١( TBAF ‏مل من‎ ‏لمخلوط التفاعل‎ aqueous ammonium chloride ‏ساعة . أضيف كلوريد أمونيوم مائي مشبع‎ ‏الطبقة العضوية تغسل بالماء ومحلول‎ . ethyl acetate ‏ويتم الاستخلاص بأسيتات الايثيل‎ ٠ ‏عامل‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏ملحي مشبع و تجفف فوق سلفات امغنسيوم لامائية‎ ‏التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي يتقى بكروماتوجرافية‎ ethyl acetate- ‏(اسيتات الايثيل -هبتان‎ silica gel ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography . ‏جم) كمادة صلبة صفراء اللون‎ YL YA) ‏ليوفر المركب المعنون‎ (heptane ‏الرنين النووي‎ _ ٠ ‏ج)‎ 2) (VAT ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CDCl3) Main isomer: 2.32 (s, 3H)2.66 (s, 3H)3.10 (s, 1H)3.65 (s, 3H)7.12 (dd, J=1.2,2.4Hz, 1H)7.15 (d,
J=8%Hz, 2117.38 (dd, J=1.6,2.4Hz, 1H)7.51 (d, J=1.2,1.6Hz, 1H)8.03 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0504] (45¢) 4-[((R) and (S)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol- 3-yD)-{3-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-5-vinylphenyl }methyl)amino]benzamidine acetate (45C-1) and 4-[(tR) and (S)-{3-ethynyl-5-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy}phenyl } -(5-oxo-1- yyay
١ pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl)amino]benzamidine acetate (45C-2)
[0505] [Chemical Formula 186] 0 Wo i NE
A ‏م سه برو‎ ‏حر الا ا ا‎
ITI ‏ض‎ ‎Hl ors” 2 ‏اس‎ ‏ل الي لل عل > ابن‎
MH, Big ig ‏مام‎ 4501 (AV ‏(لتركيبة الكيميائية رقم‎ ©
[0506] [Chemical Formula 187] © iY om " yen ‏الى‎ ‎a ‎apy ‎Ho Ar A
TO) DO ١١7١ ‏اضيف‎ oo (R)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuran ‏مل من المركب‎ ١.01/44 ‏بعد إضافة‎ ‏مل من ثاني أيزوبروبيل‎ ٠.091 ‏و‎ triphenylphosphine ‏مجم من ثصالث فينيل فوسفين‎ ‏مجم من المركب‎ ٠٠١ ‏لمحلول من‎ diisopropyl azodicarboxylate ‏أزوثنائي كربوكسيلات‎ ٠١ {2-(3-ethynyl-5-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-
Ha ‏مل من !111 في‎ ١ ‏في‎ 1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester ‏دقيقة . مخلوط‎ Ye ‏ساعة و‎ ١١ ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ald ‏درجة مثوية المخلوط‎ silica gel column Solus ‏التفاعل ركز ؛ و المتبقي ينقى بحرص بكروماتوجرافية عمود هلام‎ ‏مجم من‎ ١١١ ‏ليوفر‎ (ethyl acetate-heptane ‏(اسيتات الايثيل -هبتان‎ chromatography ٠ . ‏المنتج الخام‎
Yy ‏أضيف‎ DMF ‏مل من‎ ١ ‏مجم من المنتج الخام المحصل أضيف‎ ٠١# ‏إلى محلول من‎ ‏مل من ثالث إيثيل أمين‎ ٠.٠١74 ‏و‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏مجم من "-هيدر ازينوبيريميدين‎ 0-7
4م ‎triethylamine‏ ؛ و المخلوط قلب في ‎Ao‏ درجة مئوية لمدة 19 ساعة تحت بيئة من النيتروجين . مخلوط التفاعل ركز ء و المتبقي أذيب في ‎٠١8‏ مل من الميشانول ‎methanol‏ ؛ 8 مل من ‎THF‏ و ‎١#“‏ .+ مل من حمض الأسيتيك ‎.acetic acid‏ بعد إضافة ‎٠٠١‏ مجم من صوديوم سيانوثالث هيدروبورات ‎cyanotrihydroborate‏ للمحلول ¢ ‎oo‏ المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات . مخلوط التفاعل ينقى بحرص بكروماتوجرافية سائل عالي الأداء معكوس الحالة (اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ‏ ).+ 7 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ ليوفر المنتج الخام . إلى محلول من المنتج الخام المحصل في ¥ مل من ميثانول ‎methanol‏ : ماء: حمض أسيتيك ‎٠: ١: Y=‏ مذيب مخلط أضيف ‎٠‏ مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ ؛ و المخلوط ‎٠‏ قلب في 15 درجة مئوية لمدة ‎EV‏ ساعة تحت بيئة من النيتروجين . بعد ترشيح مخلوط التفاعل « ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ سائل عالي الأداء معكوس الحالة (اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ¢ ‎١.٠‏ 7 حمض أسيتيك ‎4-[((5-ox0-1- (acetic acid‏ ‎pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1,2,4}triazol-3-yl)-{ 3-[(S)-(tetrahydrofuran-3-‏ ‎yl)oxy]-5-vinylphenyl }methyl)amino]benzamidine acetate and 4-[({3-ethynyl-5-[(S)-‏ ‎(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]phenyl }-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- ~~ °‏ ‎[1,2,4]triazol-3-yl)methyl)amino]benzamidine acetate‏ ليوفر المركب . طيف ‎aA)‏ 9194 طيف الكتلة 491 المركب الأول ينحل ‎Ligeia‏ باستعمال عمود سوميكيرال أو ايه ‎Youu‏ ؛ و الناتج الأول - (5.. مجم) من المركب المعنون )£0 ‎(Vz‏ يحصل كمادة صلب بلون اصفر فاتح . الرنين النووي زمن بقاء ‎١ = HPLC‏ دقيقة . ‎Yyay‏
: ‏ما‎ ‎SUMICHIRAL 7500 ‏المركب الثاني ينحل ضوتيا باستعمال عمود سوميكيرال أو غيه‎ ‏يحصل كمادة‎ (Vz £0) ‏مجم) من المركب المعنون‎ ٠.7( ‏؛ و الناتج الأول‎ 08-0 . ‏صلب بلون اصفر فاتح‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ © £1 ‏مثال رقم‎
VAM ‏(لتركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.92 (s, 3H)1.97-2.07 (m, 1H)2.14-2.26 (m, 1113.50 (s, 1H)3.79- 3.97 (m, 4H)4.97-5.03 (m, 1H)5.62 (s, 1H)6.85 (d, J=9.2Hz, 2H)6.92-6.93 (m, 1H), 7.127.13 (m, 1H)7.27 (brs, 1H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=9.2Hz, 2H)8.77 (d,
J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 15 min
[0507] Example 46: (R) and (S)-4-({[3-(2-hydroxyethoxy)-5-vinylphenyl]-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0508] [Chemical Formula 188]
Fh i ‏س‎ ‎Coo 0: ‏لاسي‎ ‎aR 5 5
Hi A ‏ود‎ Ty Ry ‏ا‎ ‎~Y ‏مل من‎ +.) potassium carbonate ‏مجم من كربونات البوتاسيوم‎ ٠٠٠ ‏بعد إضافة‎ ‏لمحلول من‎ 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro ‏(7-بروموإيثوكسي)رباعي هيدرو -7يد-بيران‎ {2-(3-ethynyl-5-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- ‏مجم‎ A+ «+S yall ‏من‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester | ٠٠ ‏ساعة . الماء‎ ١ ‏المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ « DMF ‏مل‎ ١ ‏في‎ (wt o Jil) ‏الطبقة العضوية‎ . ethyl acetate ‏أضيف لمخلوط | لتفاعل و الاستخلاص يتم بأسيتات الايثيل‎
١١
تغسل بالماء و تجفف خلال بريسيب . الرشيح ركز ؛ و المتبقي ينقى بكروماتوجرافيبة عمود silica gel column chromatography (ethyl acetate- ‏هلام سيليكا (أسيتات الايثيل -هبتان)‎
. ‏لتوفر 90 مجم من زيت اصفر اللون‎ heptane)
على محلول من 46 مجم من الزيت الأصفر المحصل في ‎١‏ مل من ‎DMF‏ أضيف ‎١5‏ مجم
© .من 7-هيدرازينوبيرميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ و 4 ‎٠.١7‏ مل من ثالث ‎Jf)‏ أمين
‎triethylamine‏ ¢ و المخلوط قلب في ‎Ao‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة تحت ‎din‏ من
‏النيتروجين . مخلوط التفاعل ركز ؛ والمتبقي أذيب في ‎١‏ مل من الميثانول ؛ ‎١‏ مل من
‎THF‏ و ‎١٠١‏ مل من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ بعد إضافة ‎٠٠١‏ مجم من صوديوم
‏سيانوثالث هيدروبورات ‎cyanotrihydroborate‏ للمحلول ؛ المخلوط قلب في درجة حرارة ‎Ve‏ الغرفة لمدة ؟ ساعات . مخلوط التفاعل ينقى بحرص بكروماتوجرافية ‎chromatography‏
‎Jil‏ عالي الأداء معكوس الحالة (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ‎١‏ ).+ 7 حمض أسيتيك
‎. ‏لتوفر المنتج الخام‎ (acetic acid
‏إلى محلول من المنتج الخام المحصل في ¥ مل من ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض
‏أسيتيك = ‎٠: ١ : ١‏ مذيب مخلط أضيف ‎٠‏ مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ ¢ ‎١‏ والمخلوط قلب في ‎Te‏ درجة مئوية لمدة 7 يوم تحت بيئة من النيتروجين . بعد
‏ترشيح مخلوط التفاعل ؛ ينقى بحرص بكروماتوجرافية سائل عالي الأداء مكوس ض
‏الحالة (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ — ماء ‎١.١٠ ١‏ 7 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لتوفر
‎4-({[3-(2-hydroxyethoxy)-5-vinylphenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- ‏مجم‎ 15 Y
‎dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate.‏ من المركب ‎Ye‏ المعنون .
‏طيف الكتلة = ‎VY‏
ناض هذا المركب ينحل ‎Lisa‏ باستعمال عمود سوميكيرال أو إيه =+ ‎SUMICHIRAL OA- Y0+‏ 2500 و الناتج الأول )1.99 مجم) من المركب المعنون يحصل كمادة صلب بيضاء اللون الرئين النووي المغناطيسي زمن بقاء ‎١٠١ = HPLC‏ دقيقة ) اسم العمود = ‎Jd gal‏ سوميكيرال أو ايه ‎YOu‏ ‎٠١ ١ SUMICHIRAL 08-0‏ مم ‎YO X‏ سم ؛ المصنع سوميكا كيميكال أناليسيز سيرفايس ليمتد ‎Sumika Chemical Analysis Service, Ltd‏ ¢ الطور المتحرك - #... مولار محلول أسيتات أمونيوم — ميثاثول ‎٠ ammonium acetate-methanol‏ معدل الترويق ‎٠‏ مل /دقيقة ). : ‎١ ٠‏ مثال رقم 7 2 (التركيبة الكيميائية رقم ‎(VAS‏ ‏ابتتجا 473 ‎Mass spectrum (ESTm/z:‏ ‎This compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and‏ ‎the first fraction (1.99 mg) of the title compound was obtained as a white solid.‏ ‎H-NMR (CD;OD)S 1.91 (s, 3H)3.84 (t, J=4.8Hz, 2H)4.04 (m, 2H)5.23 (dd,‏ ‎7=0.8,10.8Hz, 1H)5.59 (s, 1H)5.78 (dd, J=0.8,17.6Hz, 1H)6.69 (dd, J=10.8,17.6Hz,‏ ‎1H)6.85 (d, J=9.2Hz, 2H)6.92-6.99 (m, 1H) 7.03-7.10 (m, 1H)7.24 (s, 1H)7.27 (t,‏ ‎J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=9.2Hz, 21108.76 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎HPLC retention time: 15 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo Xx‏ ‎Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M‏ متتل 25 ‎ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 20 ml/min)‏ ‎Example 47: (R) and (S)-4-{[(3-hydroxy-5-vinylphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-‏ ]0509[ ‎2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 189]‏ ]0510[
ل م ‎Jo‏ ‎NH‏ ‏مي الال ‎yd A H‏ ‎STEN NS‏ بعد إضافة . ‎١١‏ مجم من 7-هيدرازينوبيريميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ و ‎٠.014‏ مل من ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ لمحلول من 67 مجم ‎{2-(3-ethynyl-5-hydroxyphenyl)-‏ ‎2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester ~~ ©‏ من المركب ( مثال ‎(«fo‏ في ‎١‏ ‏مل من ‎DMF‏ ؛ المخلوط قلب ‏ في 85 درجة مئوية لمدة ‎١176‏ ساعة تحت بيثة من النيتروجين . مخلوط التفاعل ركز ؛ و المتبقي ‎cud‏ في ‎١‏ مل ميثانول ‎methanol‏ ؛ ‎١‏ مل من ‎THF‏ و ).+ مل من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ . بعد إضافة ‎٠٠١‏ مجم من صوديوم سيانوثالث هيدروبورات ‎cyanotrihydroborate‏ للمحلول ؛ المخلوط قلب في درجة حرارة ‎Ye‏ الغرفة لمدة ؟ ساعات . مخلوط التفاعل ‎Au‏ بحرص بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ ‏سائل عالي الأداء معكوس الحالة (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ -ماء ‎١‏ ).+ 7 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لتوفر المنتج الخام . إلى محلول من المنتج الخام المحصل في ¥ مل من الميثانول ‎methanol‏ : الماء : حمض الأسيتيك = ‎١ : ١ : ١‏ مذيب مخلط أضيف ‎٠٠١‏ مجم من مسدحوق الحديد ‎«iron powder Ve‏ و المخلوط ‎QB‏ في ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ¥ يوم تحت بيئة من النيتروجين . بعد ترشيح مخلوط التفاعل ؛ ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ سائل عالي الأداء معكوس الخالة (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ -ماء ¢ ).+ 7 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ ليوفر ‎٠‏ مجم ‎4-{[(3-hydroxy-5-vinylphenyl)-(5-oxo- 1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-‏ ‎[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]Jamino } benzamidine acetate.‏ من المركب. ‎Yyay‏
‏طيف الكتلة = 5؟79؛‎
YAY) ‏ء و الناتج الأول‎ Yous ‏ضوئيا باستعمال عمود سوميكيرال أو ايه‎ daly ‏هذا المركب‎ . ‏مجم) من المركب المعنون يحصل كمادة صلب بلون أبيض‎ ‏الرنين التووي‎
X ‏مم‎ Yeo X © va a ‏دقيقة . اسم العمود <عمود سومد ميكير ال أو‎ YY - HPLC ‏زمن بقاء‎ © ‏مولار‎ v.00 = ‏سم ¢ المصنع سوميكا كيميكال أناليسيز سيرفايس ليمتد « الطور المتحرك‎ Yo (388 ‏مل‎ “٠ ‏محلول أسيتات أمونيوم -ميثانول ؛ معدل الترويق‎
EA ‏مثال رقم‎ (15+ ‏(التركيبةا لكيميائية رقم‎
Mass spectrum (ESDm/z: 429 (M+H)"
This compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and the first fraction (2.13 mg) of the title compound was obtained as a white solid.
H-NMR (CDs;OD)s 1.91 (s, 3H)5.20 (d, J=11.2Hz, 1H)5.56 (s, 1H)5.74 (d,
J=17.6Hz, 1H)6.65 (dd, J=11.2,17.6Hz, 1H)6.81-6.88 (m, 4H)7.11 (s, 1H)7.29 (brs, 11177550 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 11 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mme X 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 30 ml/min)
[0511] Example 48: 4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-( 5-0x0-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-8thydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyl]amino} -N-methylbenzamidine acetate
[0512] (48a) 4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo- 1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]Jamino } thiobenzamide
[0513] [Chemical Formula 190] if % heh sh re He 5 AL We = eo Loon i ‏جات اكوم‎
I. ‏ريني‎ ‎0
Yio ‏المركب المعنون يحصل بنفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ؟أ)-؟ز) ؛ فيما عدا استعمال‎ ‏و استعمال‎ iY ‏بدلا من المركب في المثال‎ 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzaldehyde ‏المركب‎ ‏-أكسي بيريدين-؟ -يل)‎ ١ ) ‏بدلا من‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏“-هيدر ازينوبيريميدين‎ ‏المثال ؟و).‎ 2-fluoro-3,5-dimethoxybenzaldehyde ‏هيدرازين‎ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ © ‏((؛ب)‎ ‎) 16١ ‏التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (d6-DMSO)S 3.70 (s, 313-77 (s, 316.31 (d, J=6.9Hz, 1116.68 (d, 1=8.9Hz, 2H)6.96 (d, J=11.5Hz, 1H)7.15 (d, J=6.5Hz, 1H)7.02 (d, J=6.9Hz, 1H)7.37 (t, }=4.9Hz, 1H)7.83 (d, J=8.9Hz, 2H)8.79 (d, J=4.9Hz, 2H)9.05 (s, 1H)9.34 (s, 1H)12.24 (s, 1H)
[0514] (48b) 4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino }-N-methylbenzamidine acetate
[0515] [Chemical Formula 191] 0 Fy
Aon eH
H HN rg Nn 0
Ww
Ng” na 2 i
Th SP. o. . yo ‏لمحلول من .ألا مجم من المركب‎ Me30+ BF4- OJ ‏بعد إضافة 9 مجم‎ 4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- ‏مل من أسيتونيتريل‎ ٠١١ ‏في‎ ]1 ,2,41triazol-3-yl)methyl]Jamino }thiobenzamide ‏المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ¢ nitrogen ‏تحت بيئة من النيتروجين‎ acetonitrile ‏مل من الأسيتونيتريل‎ ١ ‏ساعات . المذيب فصل عبر ضغط مختزل ¢ المتبقي أذيب في‎ * ٠ ‏مجم من هيدروكلوريك ميثيل‎ ١5.7 ‏؛ و‎ 2-propanol ‏و ؟ مل من ؟-بروبانول‎ acetonitrile . triethylamine ‏ميكرولتر من ثالث إيثيل أمين‎ YY. ‏و‎ methylamine hydrochloride ‏أمين‎
Yi nitrogen ‏ساعة تحت بيئة من النيتروجين‎ ١١ ‏مخلوط التفاعل قلب في 88 درجة مئوية لمدة‎ ‏هلام سائل عالي‎ chromatography ‏ومن ثم برد . المذيب ركز ؛ و المتبقي بكروماتوجرافية‎ (acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ ١١٠٠١ ‏-ماء‎ acetonitrile ‏الأداء معكوس الطور (أسيتونيتريل‎ . ‏مجم ) كمادة صلبة بيضاء اللون‎ ٠٠١5( ‏ليوفر المركب المعنون‎ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ ٠ £9 ‏مثال رقم‎ ) 197 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رطفمس)‎ 1.95 (s, 313.03 (s, 3113.75 (s, 3H)3.82 (s, 315.93 (s, 1H)6.85 (d, J=11.2Hz, 1H)6.87 (d, J=9.0Hz, 2H)7.08 (d, J=6.6Hz, 1H)7.35 (t, J=4.6Hz, 1H)7.55 (d, J=9.0Hz, 2H)8.78 (d, J=4.6Hz, 2H)
[0516] Example 49: 4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyllamino}-N, N-dimethylbenzamidine acetate
[0517] [Chemical Formula 192] ° IY oH J = Be em rT Nong
Hie As A H 3 os = IN
A, ‏رخص‎ ‏ا‎ (EA ‏المركب المعنون يحصل كمادة صلبة بيضاء اللون بنفس الطريقة كما في المثال‎ ١٠ ‏عدا استعمال ثاني ميثيل أمين هيدروكلوريد بدلامن‎ Lag dimethylamine hydrochloride . («tA ‏في مثال‎ methylamine hydrochloride ‏ميثيل أمين هيدروكلوريد‎ ‏الرئين النووي لمغناطيسي‎ ت٠ ‏مثال رقم‎ (fo ٠ ) Ya (VAY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 97 ْ
اخ ‎Example 50: (R) and (S)-4-({[1-(2-aminopyridin-3-yl )-5-0x0-4,5-dihydro-1H-‏ ]0518[ ‎4]triazol-3-y1]-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-‏ 1,2[ ‎methoxyphenylimethyl }amino)benzamidine diacetate‏ ‎(50a) 4-({[1-(2-aminopyridin-3-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-‏ ]0519[ ‎[2-fRuoro-3-(2-fluoroethoxy)- 5-methoxyphenyl] methyl }amino)benzamidine‏ ‎bistrifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 193]‏ ]0520[ ‎Ny _ F <‏ ‎Hat Flan‏ ‎Tt F‏ 9 حِ 0 © ‎ae‏ ‎Hay a AF on‏ ‎gE =‏ لريب وجززة المركب المعنون يحصل كمادة صلبة بنية اللون بنفس الطريقة كما في الأمثلة رقم *و) - ‎Yoo‏ ز » فيما عدا استعمال ) 7 -نيتروبيريدين--؟-يل) هيدرازين ‎(2-nitropyridin-3-‏ ‎yhhydrazine‏ بدلا من 7-هيدر أزينوبيريميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ في مثال ‎(sv‏ . الرنين النووي المغناطيسي ‎٠ ) .‏ ©« ( (التركيبةا لكيميائية رقم 194 ) ‎(m,‏ 9 بس) 114.67 ‎H-NMR (CD;0D)$ 3.73 (s, 3H)4.25 (m, 1104.34 (m,‏ ‎1H)6.03 (s, 1H)6.62 (dd, J=5.2,3.1Hz, 1H)6.69 (dd, J=7.0,3.1Hz, 1H)6.75 (dd,‏ ‎J=8.1,5.4Hz, 1H)6.87 (d, J=8.9Hz, 2H)7.64 (d, J=8.9Hz, 2H)7.66 (dd, J=8.1,1.0Hz,‏ ‎1H)7.96 (dd, J=5.4,1.0Hz, 1H)‏ ‎(50b) (R) and (S)-4-({[1-(2-aminopyridin-3-yl)-5-0xo0-4,5-dihydro-1H-‏ ]0521[ ‎[1,2%]triazol-3-y1]-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-‏ ‎methoxyphenyljmethyl }amino)benzamidine diacetate‏ ‎[Chemical Formula 194]‏ ]0522[ ‎Yyay‏
‎١‏ لض ص ‎Hohl J 0‏ بو ‎JT‏ ‎H 8 ِ‏ : ناي سي الأ صر ‎Hi, Ao ho, 1 ْ I‏ ‎TL CT Tom‏ مون 1 رحبي ‎iH,‏ ‏تم استعمال عمود سموميكيرال أو ‎A SUMICHIRAL OA-2500 Yor «= ay‏ للاتحلال الضوئي ل ‎YA‏ مجم من المركب ‎4-({[1-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-‏ ‎[1,2,4]triazol-3-yl]-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-‏ ‎methoxyphenyl]methyl}amino)benzamidine bistrifluoroacetate ~~ ©‏ + و الناتج الأول ‎YY.
V)‏ مجم( للمركب المعنون يحصل كمادة صلب بيضاء اللون . الرنين النووي المغناطيسي زمن بقاء ‎١١ = HPLC‏ دقيقة ) اسم العمود = ‎J gal‏ سوميكيرال أو ‎Youu ay‏ ‎٠١ ١ ASUMICHIRAL 04-0‏ مم ‎YO X‏ سم ؛ المصنع سوميكا كيميكال أناليسيز ‎٠‏ سيرفايس ليمتد ‎Sumika Chemical Analysis Service, Ltd‏ ؛ الطور المتحرك - #... مولار محلول أسيتات أمونيوم - ميثاتول ‎ammonium acetate-methanol‏ ؛ معدل الترويق ‎٠‏ مل إدقيقة ). مثال رقم ‎51١‏ ‏)121( ‎١٠١‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(Yao‏ ‎(s, 613.72 (s, 3114.25 (m, 1H)4.33 (m, 1H)4.67 (m,‏ 1.93 #رتصمفوص) ‎"H-NMR‏ ‎1H)4.78 (m,1H)5.99 (s, 1H)6.63 (dd, J=5.4,3.2Hz, 1H)6.66 (dd, J=7.3,3.2Hz, 1H)6.75‏ ‎(dd, J=8.0,5.1Hz, 1H)6.85 (d, J=8.9Hz, 2H)7.63 (d, J=8.9Hz, 2H)7.66 (dd,‏ ‎J=8.0,1.4Hz, 1H)7.94 (dd, J=5.1,1.4Hz, 1H)‏ ‎HPIYG retention time: 12 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mme X‏ ‎cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M‏ 25 ‎ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 15 ml/min)‏
‏ض‎ ]0523[ Example 51: 4-({[1-(6-aminopyridin-2-y1)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- : [1,2.4]triazol-3-y1]-{2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5- methoxyphenyljmethyl }amino)benzamidine trifluoroacetate
[0524] (51a) 6-hydrazinopyridine-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride
[0525] [Chemical Formula 195] 0 ‏وب 8 1 رحب‎ 0 إلى محلول من ‎٠١١‏ جم من المركب ‎6-bromopyridine-2-carboxylic acid methyl ester‏ « ‎YAA aval‏ مجم من المركب ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0),‏ و 7.076 جم من كربونات السيزيوم ‎cesium carbonate‏ و ‎٠.١4‏ جم من ثالث بيوتيل كربازينات li ‏؛ و المخلوط‎ nitrogen atmosphere ‏تحت بيئة من النيتروجين‎ t-butyl carbazinate ٠١ ‏برد و المذيب‎ dell ‏ساعة . مخلوط‎ Ye ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠٠١ ‏أثناء التسخين في‎ ‏كلوريد هيدروجين‎ 7٠8 ‏يركز عبر ضغط مختزل ؛ ومن ثم 46 مل من محلول‎ ‏أضيف و مخلوط التفاعل قب في درجة‎ methanol ‏في الميثانول‎ hydrogen chloride
Ly lady, alae. ‏ساعات‎ ٠١ sad ‏ساعة وعبر الارتجاع‎ ٠ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‎١٠ |ّ‏ التفاعل ‎٠‏ المذيب ركز عبر ضغط مختزل ؛ لاحقا ‎٠١ ٠‏ مل من الماء و ‎Fo‏ مل من ‏أسيتثات الايثيل ‎ethyl acetate‏ تضاف للمتبقي والمخلوط رشح . الطبقة العضوية : ‏تستخلص ب ‎١٠‏ مل من حمض هيدروكلوريك ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ؛ و الطبقة المائية تدمج وتبقى قلوية مع © عياري من محلول هيدروكسيد صسوديوم مائي ‎aqueous sodium hydroxide‏ . المحطلول يستخلص مرتين مع ‎You‏ مل من أسيثات ‎YH‏ الايثيل ؛ ومن ثم الطبقات العضوية تدمج وتجفف فوق سلفات ماغنسييوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشضيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ‎ad‏ في أسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ وأضيف محلول ؛ عياري من
انض كلوريد الهيدروجين ‎hydrogen chloride‏ في أسيتات ‎ethyl acetate JE!‏ . المادة ‎al all‏ رشحت وجففت عبر ضغط مختزل لتوفر ‎EA‏ مجم من المركب المعنون كمادة صلب بنية اللون. الرنين النووي د (١هب)‏ (التركيبة الكيميائية رقم 157 ) ‎(s, 3H)7.11 (dd, J=8.5,1.0Hz, 1117.72 (dd, J=7.5,1.0Hz,‏ 3.98 فرطمفيمص) ‎"H-NMR‏ ‎1H)7.88 (dd, J=8.5,7.5Hz, 1H)‏ ‎(51b) 6-(3-{[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-4-(5-methyl-‏ ]0526[ ‎[1,2M]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1-‏ . ‎yl)pyridine-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 196]‏ ]0527[ 04 0 اج ‎1h 0"‏ “وير 2 00 ‎F‏ يمرن ري يط المركب المعنون يحصل كمادة صلب بنية اللون بنفس الطريقة كما في ‎Jad‏ و ‎6-hydrazinopyridine-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride ٠‏ ¢ فيما عدا استعمال المركب بدلا من ‎2-hydrazinopyrimidine (pes sms oY‏ في المثال ؟و). الرئين النووي المغناطيسي ‎(z ©")‏ (التركيبة ‎١‏ لكيميائية رقم 147 ) ‎(s, 313.71 (s, 3113.95 (s, 3114.22 (m, 1114.29 (m,‏ 2.57 #رصوفرسص) ‎H-NMR‏ ‎1H)4.66 (m, 1H)4.77 (m, 1H)5.94 (s, 1H)6.62-6.67 (m, 2H)6.80 (d, J=8.9Hz, 2H)7.77‏ ‎~(d, J=8.9Hz, 2H)7.98 (dd, J=8.1,1.2Hz, 1H)8.05 (t, J=8.1Hz, 11108.23 (dd,‏ ‎J=8.1,1.2Hz, 1H)‏ ‎Yyay‏
[0528] (51¢) 6-(3-{[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-oxo0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1- yhpyridine-2-carboxylic acid
[0529] [Chemical Formula 197} ‏م‎ an : Yh 0 ‏تسر‎ ‎H h ‏وج‎ ‎| RN
AJ ‏زر‎ ‏ع اهم ا كحضب له‎ ‏رصب رط أو‎ o 6-(3-{[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl}- ‏مجم من المركب‎ VV ‏ا بعد إذابة‎ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylaminojmethyl}-5-ox0-4,5-dihydro-1H- ‏و 4 مل‎ THF ‏في ؟ مل من‎ [1,2,4]triazol-1-yl)pyridine-2-carboxylic acid methyl ester ‏مل من محلول هيدروكسيد صوديوم مائي‎ +207 ¢ methanol ‏من الميثانول‎ ‏عياري تضاف ؛ و قلب المخلوط طوال الليل في درجة‎ © aqueous sodium hydroxide ٠ ‏و تركيز المخلوط عبر ض_غط‎ 8686 acid ‏حرارة الغرفة . بعد إضافة حمض الأسيتيك‎ chromatography ‏و ينقى بكروماتوجرافية‎ methanol ‏في ميثانول‎ ud ‏مختزل ؛ المتبقي‎
Dl ‏ماء ¢ 001 7 حمض‎ - acetonitrile ‏سائل عالي الأداء معكوس الحالة (اسيتونيتريل‎ ‏مجم) كمادة تلب بلون اصفر‎ AV) ‏لتوفر المركب المعنون‎ (trifluoroacetic acid ‏فلورواسيتيك‎ ‏فاتج)‎ 5 ‏الرنين النووي‎ (22) ) 196 ‏(التركيبةا لكيميائية‎ "H-NMR ‏#رطميه)‎ 2.58 (s, 3113.74 (s, 3H)4.25 (m, 1114.33 (m, 1H)4.77 (m, 1H)% 89 (m, 1H)5.98 (s, 1H)6.68-6.70 (m, 2H)6.83 (d, J=8.9Hz, 2H)7.80 (d, J=8.9Hz, 2H)8.05 (dd, J=7.8,0.9Hz, 1H)8.08 (t, J=7.8Hz, 1H)8.32 (dd, J=7.8,0.9Hz, 1H)
[0530] (51d) 2-(6-aminopyridin-2-yl)-5-{[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5- methoxyphenyl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-2,4-
‎dihydro-[1,2,4]triazol-3-one‏ ‎[Chemical Formula 198]‏ ]0531[ ‎RE‏ ‎Be‏ 7 ‎NH‏ ‏مي الل ‎oy‏ ‎x‏ ار داه ‎F‏ ري رسي يح مم ب ل ‎by‏ ‏بعد إضافة ‎٠.04١‏ مل من ثالث إيثيل أمين ‎١37 triethylamine‏ مل من ثاني فينيل © فوسفوريل أزيد ‎diphenylphosphorylazide‏ لمحلول من ‎AV‏ مجم من المركب -2[{-3(-6 ‎fluoro-3 -(2-fluoroethoxy)-S-methoxyphenyl] -4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylamino}methyl}-5-oxo0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1 -yDpyridine-2-‏ ‎carboxylic acid‏ في ؟ٌ مل من ‎١‏ ¢ 4 -ديوكسان ‎1,4-dioxane‏ | المخلوط سخن في ‎Av‏ ‏درجة مئوية لمدة ‎٠‏ ساعة تحت بيئة من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . مخلوط ‎٠‏ التفاعل ومن ثم برد ورشح . ينقى بكروماتوجرافية سائل ‎Je‏ الأداء معكوس الحالة (اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ -ماء ¢ ).+ 7 حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏ ليوفر المركب المعنون ‎vv)‏ مجم) كمادة صلب بيضاء اللون . ّ الرنين النووي )=( (التركيبةا لكيميائية رقم 199( ‎"H-NMR (CD;OD)8 2.59 (s, 313.75 (s, 3114.25 (m, 1H)4.33 (m, 1H)4.67 (m,‏ ‎1H)4.79 (m, 11105.98 (s, 1H)6.66-6.73 (m, 3H)6.83 (d, J=9.0Hz, 2H)7.30 (dd,‏ ‎1=8.3,1.1Hz, 1H)7.81 (d, J=9.0Hz, 2H)7.87 (t, J=8.3Hz, 1H)‏ ‎[1-(6-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-‏ {(-4 51) ]0532[ ‎[2-flaoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl methyl }amino)benzamidine‏ ‎trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 199]‏ ]0533[ ‎Yyay‏
ِ ِ : 1 ‏م‎ .
F A 1 ‏ل‎ ‎Non Nei
F FM
#7 AA ‏وح‎ ‎HH J An ‏ب‎ i I F 3 ‏املد ا بي‎ ¢ ‏مجم) يحصل كمادة صلب بنية اللون بنفس الطريقة كما في مثال از‎ ١ ) ‏المركب المعنون‎ 2-(6-aminopyridin-2-yl)-5-{[2-fluoro-3-(2- ‏مجم من المركب‎ YY ‏فيما عدا استعمال‎ fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- 2-(3-{(2- ‏بدلا من المركب‎ yl)phenylaminojmethyl}-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one © : fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏في مقال‎ yl)phenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid ٠. ‏از)‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏م‎ Y ‏مثال رقم‎ ١ ٠ (Yor ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR ‏#رصموس)‎ 3.74 (s, 3H)4.25 (m, 1114.32 (m, 1114.67 (m, 1H)4.79 (m, 1H)6.04 (s, 1H)6.61-6.64 (m, 2H)6.72 (dd, J=6.8,3.3Hz, 1H)6.87 (d, J=9.0Hz, 2H)7.24 (d, J=8.0Hz, 1H)7.65 (d, J=9.0Hz, 2H)7.78 (t, J=8.0Hz, 1H)
[0534] Example 52: (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl )-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2 4]triazol-3-yl]-(4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5- yDmethyl }amino)benzamidine diacetate
[0535] [Chemical Formula 200]
Yyay
‎et 3‏ 8 0 -- ‎Taal 1‏ ‎TOM‏ ل الم هه ‎H‏ 7 7 ] ‎oe 0‏ راس ‎Hell‏ ‎hs‏ رح كم ‎HH “oN 7 oH‏ الناتج الأول من المركب المعنون يحصل كمادة صلب بيضاء اللون بنفس الطريقة كما في المثال رقم ‎(af‏ ؛ فيما عدا استعمال المركب ‎Ya (3-nitropyridin-2-yDhydrazine‏ من ‎~Y‏ ‏هيدر ازينوبيريميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ في مثال + كد) . © الرنين النووي زمن بقاء ‎١١ = HPLC‏ دقيقة (( اسم العمود -حعمود سوميكيرال أو ايه ‎Your‏ ‎٠١ ١ SUMICHIRAL 04-0‏ مم ‎YO X‏ سم ؛ المصنع سوميكا كيميكال أناليسيز سيرفايس ليمتد ‎Sumika Chemical Analysis Service, Ltd‏ ¢ الطور المتحرك - #... مولار محلول أسيتات أمونيوم -ميثانول ‎ammonium acetate-methanol‏ ¢ معدل الترويق ‎Vo‏ ‎Ye‏ مل /دقيقة ( . مثال رقم ‎oY‏ ‏(التركيبة الكيميائية رقم ‎Yo‏ ‎Example 53: (R) and )5(-4-1[ (4-fluoromethoxy-3-methoxyphenyD)-(5-oxo-1-‏ ]0536[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3 -yDmethyllamino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 2011‏ ]0537[ ‎I.
SN‏ ‎Go ES‏ : صر ‎pr.‏ ‎EER‏ . 0 0.1 الح ‎Hah A A IN‏ ب ب ‎MH Bs‏ ‎G‏ ‏عة أ -010606-4:يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم 73٠1)-1١ب)‏ فيما عدا استعمال
YYo sulfonic acid fluoromethyl ester ‏بدلا من‎ bromoacetonitrile ‏للحصول‎ { ٠١ ‏في مثال‎ ‏المركب‎ Jed-{[(4-fluoromethoxy-3-methoxyphenyl)-(5-0xo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino }benzamidine acetate. ‏الرنين النووي‎ ‏طيف الكتلة = #ذ؛‎ ©
Youi—a gf ‏مجم من هذا المركب ينحل ضوئيا باستعمال عمود سوميكيرال‎ VV ‏جزء‎ ‏و الناتج الأول )0% مجم) من المركب المعنون يحصل كمادة‎ <SUMICHIRAL 04-0 . ‏صلب بيضاء اللون‎ o¢ ‏مثال رقم‎ (YF ‏(التركيبةا لكيميائية رقم‎ ٠ "H-NMR ‏6(ط0ورق)‎ 1.93 (s, 3113.83 (s; 3115.64 (s, 11105.66 (d, J=54.4Hz, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.04 (d, J=8.4Hz, 1H)7.29 (d, J=8.4Hz, 1H)7.31-7.34 (m, 2H)7.61 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 465 (M+H)"
A 13 ng portion of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA- 2500 column, and the first fraction (5.3 mg) of the title compound was obtained as a white solid.
HPLC retention time: 13 min
[0538] Example 54: (R) and (S)-4-{[(2.6-dimethoxypyridin-4-yl)-(5-ox0-1- pyrifnidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0539] [Chemical Formula 202] 9 ‏ب‎ ‎Aan H = 1 |ّ or a H
HN A ‏لب‎ ‎16 ‏ملل‎ ‏إٍ‎ . ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم 7١١و)-7١ 3( ؛ فيما عدا استعمال المركب (مثال‎ 2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-2-[4-(5-methyl-[ 1,2 4Joxadiazol- ‏بدلا من المركب‎ foo
Yy4qy yy ‏لتكوفر‎ 3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene carbamic acid methyl ester 2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- { oo ‏المركب في المثال‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1 -methylsulfanylethylidene } carbamic acid 4-{[(2,6- ‏و) ؛ لتوفر المركب المعنون‎ ١١7 ‏لتوفر المركب المعنون في المثال‎ ¢ methyl ester dimethoxypyridin-4-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- © .yDmethylJamino }benzamidine acetate ٠ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ $4A — ‏طيف الكتلة‎ ‏جزء 9.4 مجم من هذا المركب ينحل ضوئيا باستعمال عمود سوميكيرال أو إيه-‎ ‏وا لناتج الأول (7. مجم) للمركب المعنون يحصل كمادة مسلب بيضاء‎ Youu 0٠ . ‏اللون‎ ‎. ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ‏مثال رقم ده‎ (0) ) 303 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ Vo "H-NMR ‏02(6و[و)‎ 1.93 (s, 3113.86 (s, 615.62 (s, 11106.50 (s, 2H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.32 (t, J=5.2Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESD)m/z: 448 (M+H)"
A 9.4 mg portion of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL
OAY500 column, and the first fraction (3.6 mg) of the title compound was obtained as a white solid.
HPLC retention time: 16 min
[0540] Example 55: (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2.4]triazol-3-v1]-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)methyl }amino)benzamidine acetate [054F (55a) 2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0542] [Chemical Formula 203]
Yyay
AY
2# 1 a Be IH, ‏اصن‎ ‏صم" عم‎ NT ‏وخ‎ ‎JAI A be 8 or ‏رو‎ “ry . ‏يستعمل بدلا مسن المركب‎ 2,6-dimethoxypyridine-4-carbaldehyde ‏أن المركب‎ . ‏في المثال 4 اب)‎ 2-methoxy-6-methylpyridine-4-carbaldehyde ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ ٠ (Yr 8 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ (00) "H-NMR (CDCl3) Main isomer: 8 2.34 (s, 312:65 (s, 3H)3.68 (s, 3H)3.96 (s, 6H)6.75 (s, 2H)7.13 (d, J=8.8Hz, 2H)8.02 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0543] (55b) (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-ox0-4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0544] [Chemical Formula 204] 0 aa
Aon JH ‏ال ب‎ 0 ‏وحم‎ ‎ST * “N
HoML ‏أ حل‎ 2 ‏ا‎ 8 ١ ‏!ا‎ Ag . 1 i ١ ° ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم 9١ج) ؛ فيما عدا أنه يتم استعمال المركب بدلا من‎ 2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- a Shall ‏تم استخدامه‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester 2-(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- ‏بدلاً من المركب‎ ‏في المثال‎ 3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester ٠8 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro- ‏رقم 9١ج) ¢ لتوفير المركب المعنون‎
Yyay
YYA
1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)methyl }amino)benzamidine . acetate
Y= all ‏طيف‎ ‎Youu—ay ‏مجم من هذا المركب ينحل ضوئيا باستعمال عمود سوميكييرال أو‎ ٠١ ‏جزء من‎ © . ‏مجم) من المركب المعنون يحصل‎ ١.©( ‏؛ و الناتج الأول‎ SUMICHIRAL OA-2500 . ‏دقيقة‎ V = HPLC ‏زمن بقاء‎ ol ‏مثال رقم‎ ) 306 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)3 1.93 (s, 313.88 (s, 615.65 (s, 1116.50 (s, 2116.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.22 (dd, J=8.0,4.8Hz, 1H)7.32 (dd, J=8.0,1.2Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)7.82 (dd, J=4.8,1.2Hz, 1H)
Mass spectrum (EST)m/z: 462 (M+H)"
A 20 mg portion of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA- 2500 ¢olumn, and the first fraction (7.5 mg) of the title compound was obtained.
HPLC retention time: 7 min
[0545] Example 56: (R) and (S)-4-{[(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-[1-(3-fluoropyridin- 2-y1)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyljamino } benzamidine acetate
[0546] [Chemical Formula 205]
Oi 2
Aon 1 ‏يم‎ F rr ‏محل الى‎ ‏ال أ لوط‎
TL] 4 ‏بح‎ Ting vl 7 ٠ ‏فيما عدا استعمال المركب‎ « (z V4 ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم‎ {2-(2,6-dimethoxypyridin-4-y1)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]- ‏.تم استعمال المركب بدلا من‎ 1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester {2-(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏في المثال‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester 8
Yyay
)3- ‏بدلا من المركب‎ (3-fluoropyridin-2-yDhydrazine ‏و يتم استعمال المركب‎ (AR nitropyridin-2-yDhydrazine, to give 4] (2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-[1-(3- fluoropyridin-2-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1 ,2,4]triazol-3- . yl)methyl]amino }benzamidine acetate ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ © : glo = Al ‏طيف‎ ‎Your - ‏باستعمال عمود سوميكيرال أو إيه‎ Liga ‏مجم من المركب هذا ينحل‎ YY ‏جزء‎ ‎. ‏و الناتج الأول (؛.5 مجم) من المركب المعنون يحصل‎ <SUMICHIRAL 04-0 . ‏دقيقة‎ A = HPLC ‏زمن بقاء‎ ov ‏مثال رقم‎ Ve ‏ض‎ (Ye ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.96 (s, 3113.89 (s, 615.66 (s, 1H)6.49 (s, 21106.85 (d, J=8.4Hz, 2H)7.55 (brs, 1H)7.62 (d, J=8.4Hz, 2H)7.82 (br.t, ]=8.8Hz, 1H)8.37 (brs, 1H)
Mass spectrum (ES)m/z: 465 (M+H)"
A 21 ng portion of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA- 2500 column, and the first fraction (5.4 mg) of the title compound was obtained.
HPLC retention time: 8 min
Example 57: 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2.4 [triazol-3-yl}- (8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-yl)methyl } amino)benzamidine acetate
[0547] [Chemical Formula 206] owed} . Aon " nt [ ‏بل‎ ‎0 ‏اليا‎ 0 2 ٠: ‏ا - بل‎ 5
G._0 ‏فيما عدا استعمال المركب‎ « ( V4 ‏المركب المعنون يحصل بنفس الطريقة كما في مثال رقم‎ 2-(8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-y1)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3- ‏ممتستاجمعطم(1ر (مثال رقم‎ [-1 -methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester
Yyay
YY. {2-(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)-2-[4-(5-methyl- ‏بدلا من المركب‎ ح7١‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid . (= ١9 ‏في المثال رقم‎ ) methyl ester ¢ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎
EA = ‏طيف الكتلة‎ © oA ‏مثال رقم‎ 307 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏00(6ي[وق)‎ 1.95 (s, 3113.83 (s, 3H)4.86 (m, 2115.24 (s, 21105.64 (s, 1H)6.81 (d, J=1.6Hz, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.04 (d, J=1.6Hz, 1H)7.23 (dd, J=8.0,4.4Hz, 11107.34 (dd, J=8.0,1.6Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)7.83 (dd, J=4.4,1.2Hz, 1H)
Mass spectrum (ESDHm/z: 489 (M+H)"
Example 58: 4-[(R) and (S)-{3-methyl-5-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxylphenyl }-(5- 0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4}triazol-3-yD)methyl)amino]benzamidine acetate
[0548] [Chemical Formula 207] 2 ‏يا‎ ‎Aon 7H 1 MN 8 ‏ام‎ MN » JL PEC ‏ص‎ pe Bs
I 7 RB ‏يسم 0 شنح لشب البلا‎ ‏ل ب‎ 1 Jp 3 م ير . يثم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم ‎(z £Y‏ ‘ فيما عدا اتعمال المركب ‎(R)-(-)-3-hydroxytetrahydrofuran‏ بدلا من ‎1-methylpiperidin-4-ol‏ فسي المثال رقم ج) ؛ لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎Ye‏ الرئين النووي المغناطيسي زمن بقاء ‎VY = HPLC‏ دقيقة . مثال رقم ‎oq‏
)٠١8 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٠ "H-NMR ‏قربط0وص)‎ 1.92 (s, 3H)1.97-2.03 (m, 1H)2.11-2.21 (m, 1H)2.29 (s, 3H)3.77- 3.93 (m, 4H)4.94-4.96 (m, 1H)5.61 (s, 1H)6.66 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.88 (s, 1H)6.97 (s, 1H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPISC retention time: 13 min
[0549] Example 59: 4-[(R) and (S)-{3-methyl-5-[(R)-(tetrahydrofuran-3- yhoxylphenyl}-(5-oxo-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4] triazol-3- yDmethyl)amino]benzamidine acetate
[0550] [Chemical Formula 208] 0 ‏ب‎ ‎~~ ‏ل ببق(‎ ‏م الال‎ ‏ياو‎ A A 5 mn
Le ‏ل ل‎ ‏احا ار يجأ ل‎ 0 )5)- ‏ج 31 فيما عدا استعمال المركب‎ iY ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم‎ 1-methylpiperidin-4-ol ‏بدلا من ١-ميثيل بيبريدين- 4 حول‎ (+)-3-hydroxytetrahydrofuran . ‏في مثال رقم 4 ج) ؛ لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي ض‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ٠
Ta ‏مثال رقم‎ ‏ض‎ )٠١85 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 111-1111 ‏00(6وو)‎ 1.92 (s, 3H)2.01-2.08 (m, 1H)2.13-2.23 (m, 1H)2.29 (s, 3H)3.78- 3.91 (m, 4H)4.93-4.96 (m, 1H)5.61 (s, 1H)6.66 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.87 (s, 11175.97 (s, 1H)7.32 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J1=8.8Hz, 7 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 12 min
[0551] Example 60: (R) and (S)-4-({1 3-methyl-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)phenyl ]- (5-0%0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1 ,2.4]triazol-3- yDmethyl }amino)benzamidine acetate [055%] [Chemical Formula 209]
Yyay
3 7 ‏ا‎ ‎i] Nod
A Ra :
HL ‏مس‎ ‎Ny T 7
Hable oo ‏الل‎ PEN
Ta J AAJ ‏استعمال المركب رباعي‎ fae ‏فيما‎ ‘ (z 3 ‏يثم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم‎ 1- ‏بدلا من ١-ميثيل بيبريدين-4-ول‎ tetrahydropyran-4-ol ‏هيدروبيران-؛ -ول‎ ‏؛» لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون كمادة‎ (= £Y ‏في مثال رقم‎ methylpiperidin-4-ol . ‏صلبة بيضاء اللون‎ 0 ‏الرنين النووي المغنا طيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ‏مثال رقم‎ )3٠١ ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 11-1121 )0010((6 1.58-1.69 (m, 2H)1.89-2.00 (m, 2111.92 (s, 31102.29 (s, 3H)3.48- 3.55 (m, 2H)3.84-3.91 (m, 2H)4.49-4.55 (m, 1H)5.61 (s, 1H)6.72 (s, 1H)6.86 (d,
J=8.8Hz, 2H)6.96 (s, 2H)7.32 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 12 min
[0553] Example 61: (R) and (S)-4-({[3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 41triazol-3- yDmethyl }amino)benzamidine acetate
[0554] [Chemical Formula 210] ٠
FT,
Or N 3
Aon 1 ‏ل‎ MN
H 0 ) ene ah ‏الك‎ ~ mA ey xNHz Ang ‏عدا استعمال المركب‎ Lag ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١أ)-7ب) ؛‎
Ol ‏بدلا من ١-برومو - 7-ميثوكسي‎ 1-fluoro-2-iodoethane Ol ‏-يودو‎ Y— ورولف-١‎ Ye. ‏؛ لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون.‎ (in ‏في المثال رقم‎ 1-bromo-2-methoxyethane
Yyay yyy ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ >“ ‏مثال رقم‎ (1) ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR (CD;0D)8 1.91 (s, 31103.74 (s, 3H)4.10-4.20 (m,2H)4.58-4.72 (m, 2H)5.60 (s, 1H)6.44 (t, J=2.0Hz, 1H)6.75 (d, J=2.0Hz, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.30 (t,
J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2118.76 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 13 min
[0555] Example 62: (R) and (S)-2-{3- (4-carbamimidoylphenylamino)-(5-0xo0-1- pyritridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2.4 [triazol-3-y)methyl]-5-methoxyphenoxy}-N.N- dimethylacetamide acetate
[0556] [Chemical Formula 211] ‏ا‎ ‎0 ‏لم‎ 0 i pd
Heo Yeh ” i» pe Nox i a0 mw JJ LF
I 1 7
MHz Ey ‏ل‎ ‎7 Lt I ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١)-7ب) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ ‏بدلا من المركب‎ 2-chloro-N,N-dimethylacetamide ‏؟-كلورى- لا - ثاني ميثيل أسيتاميد‎ Ve ‏؛ لتوفر الناتج‎ (i ‏في المثال رقم‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏إيثان‎ يسكوثيم-؟-ومورب-١‎ ‏الأول من المركب المعنون.‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ Yo = HPLC ‏زمن بقاء‎ 4 7 ‏مثال رقم‎ 7 ٠ )317 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 'H.NMR ‏قرطويو)‎ 1.92 (s, 3H)2.91 (s, 313.02 (s, 3113.74 (s, 3H)4.68-4.78 (m,2H)5.62 (s, 1H)6.47 (t, J=2.0Hz, 1H)6.74 (d, J=2.0Hz, 1H)6.76 (d, J=2.0Hz,
Yyay vv 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 15 min
[0557] Example 63: (R) and (S)-4-({] 3-methoxy-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)phenyl|- (5-0%0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1 ,2.41triazol-3- yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0558] [Chemical Formula 212] 9 dN
A EN pH oo HE eo
Hi 1 J | 8 ْ : 11 57 a # Ry ‏وص‎ ‎NH, I pt id ‏ااي ري‎ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١د) - 7ه) ء؛ فيما عدا استعمال المركب رباعي‎ ‏-(-)-7-هيدروكسي رباعي هيدروفوران‎ (R) ‏بدلا من‎ tetrahydropyran-4-ol ‏هيدروبيران‎ ٠ ‏لتوفر الناتج الأول من المركب‎ (2f ‏في مثال رقم‎ (R)-(-)-3-hydroxytetrahydrofuran ‏المعنون.‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١4 = HPLC ‏زمن بقاء‎ 1¢ ‏مثال رقم‎ Yo (Y VY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٍ "H-NMR (CD;0D)$ 1.54-1.73 (m, 2H)1.80-2.03 (m, 5H)3.44-3.60 (m, 2H)3.74 (s, 3H)3.80-3.95 (m,2H)4.43-4.58 (m, 1H)5.60 (s, 1H)6.43 (5, 1H)6.73 (s, 1H)6.75 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.30 (brs, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) 11017 retention time: 14 min
[0559] Example 64: (R) and (S)-4-({[3-( 2-fluoroethoxy)-5-methox yphenyl]-(5-0x0-1- pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1 2. 4ltriazol-3-y)methyl }amino)benzamidine acetate
[0560] [Chemical Formula 213]
Yyay
١١ ‏صا‎ ‎1 ‏ا‎ ‏يخس‎ ~~
H NH - ‏رح 0 ري 1 سس‎ 8 I J .H
T <a i ‏جا‎ ‏“رصن تاي وان‎ -ورولف-١ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم 7 ؛ فيما عدا أنه يتم استعمال‎
Od يسكوثم-7-ومورب-١ ‏بدلا من‎ 1-fluoro-2-iodoethane ‏7-يودو إيثان‎ ‏؛ للحصول على الناتج الأول من المركب‎ ١ ‏في مثال رقم‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏المعنون.‎ oo ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ VY = HPLC ‏زمن بقاء‎ lo ‏مثال رقم‎ ) 9٠6 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)8 1.92 (s, 3H)3.75 (s, 3H)4.10-4.23 (m,2H)4.58-4.75 (m, 2H)5.57 (s, 1H)6.43 (t, J=2.0Hz, 1H)6.77 (d, J=2.0Hz, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.59 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.74 (dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H)8.56 (dd, J=1.2, 9.2Hz, 1H)8.99 (dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H)
HPLC retention time: 12 min [056F] Example 65: (R) and (S)-4-{[( 3-ethoxy-5-methoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl )methyllamino }benzamidine acetate
[0562] [Chemical Formula 214] ‏اد‎ ‎0 No)
Ao 5 05 ‏ريص‎ 2A Pe ©
HYG MH A 8 ‏اال سا‎ 2 gE ‏صر‎ ‏عدا استعمال المركب بروموإيثان بدلا من‎ Lag ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم 7 ؛‎ ‏؛ ليوفر الناتج‎ ١ ‏في مثال رقم‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏إيثان‎ يسكوثيم-7-ومورب-١‎ ٠ . ‏الأول من المركب المعنون‎
‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏مثال رقم حأ“‎ )11١ ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#جطتمقم[صه)‎ 1.33 (t, J=7.2Hz, 3111.91 (s, 3H)3.75 (s, 3H)3.99 ‏و)‎ J=7.2Hz, 2115.56 (s, 1H)6.38 (dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H)6.73 (br.s, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)7.74 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H)8.56 (d, J=8.8Hz, 1H)8.99 (dd, J=4.8Hz, 1H)
HPLC retention time: 8 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 4.6 mme X 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 1 ml/min)
[0563] Example 66: (R) and (S)-4-{[( 2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-(5-0xo-1- pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yDmethyl] amino }benzamidine acetate
[0564] [Chemical Formula 215] 0 FY me we » ‏مسد ال‎
Sn Bi, doom ‏يي‎ ‏ا خط‎ I po | H hi pe 7 JI
KH; SOW ‏فيما عدا استعمال المركب يوديد‎ ¢ (ZF ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم “ه)‎ Ve ‏في مثالر قم‎ 1-fluoro-2-iodoethane ‏بدلا من ١-فلورو- 7-يودوإيثان‎ methyl iodide ‏الميثيل‎ ‎. ‏لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ (at ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ YY = HPLC ‏زمن بقاء‎
TY ‏مثال رقم‎ A (Iv) (V1 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR ‏قرصفي[ق)‎ 1.93 (s, 313.72 (s, 3113.85 (s, 3115.94 (s, 1H)6.57-6.66 (m, 2H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.29 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.8Hz, 21159
HPLC retention time: 13 min
Yyay
رن ‎Example 67: (R) and (S)-4-{[(2-fluoro-3.4,5-trimethoxyphenyl)-(5-0xo-1-‏ ]0565[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyl] amino }benzamidine acetate‏ ‎(67a) 2-fluoro-4,5-dimethoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde‏ ]0566[ ‎[Chemical Formula 216]‏ ]0567[ ‎OH‏ . ‎FN‏ ‏سل ‎TT‏ ‏م ‎oF‏ ‎i 68 %‏ ‎o‏ الله يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ؟أ)- “ب) ؛ ‎Lag‏ عدا استعمال ؛-فلورو-1 ‎Ye‏ ‏ثاني ميثيوكسي بنزين ‎4-fluoro-1,2-dimethoxybenzene‏ بدلا من ١-فلورو‏ - 4 -ميثوكسي بنزين ‎1-fluoro-4-methoxybenzene‏ في مثال رقم ‎(iv‏ لتوفر المركب المعنون . الرنين النووي المغناطيسي ‎٠١‏ ) لا =( (التركيبة الكيميائية رقم ‎(VY‏ ‎"H-NMR (CDCl5)$ 1.11 (d, J=7.2Hz, 18H)1.32 (sept, J=7.2Hz, 3113.86 (s, 3H)3.90‏ ‎(s, 3H)6.95 (d, J=5.6Hz, 1H)10.25 (s, 1H)‏ ‎(67b) {2-(2-fluoro-3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ]0568[ ‎[1,2M4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 217]‏ ]0569[ © 5 ل ب ‎aM‏ ‏ح م ‎ry‏ الم ا ‎FH oF OH‏ ‎I‏ 7 7 يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم 19( ن فيما عدا استعمال المركب ‎2-fluoro-4,5-dimethoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde ٠‏ بدلا مسن ‎3-methoxy-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde‏ في مثال رقم 4( ؛» لتوفر المركب المعنون.
YYA
‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (eV) (TIA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٍ "H-NMR ‏(يله)‎ Two main isomers: 8 2.84 (s, 3H)2.66 (s, 3H)3.63 (s, 3H)3.91 (s, 3H)4.01 (s, 3H)5.62 (brs, 1H)7.07 (d,
J=6.4Hz, 1H)7.10 (d, J=8.4Hz, 2H)8.03 (d, J=8.4Hz, 2H) 8 2.47 (s, 3H)2.63 (s, 3H)3.63 (s, 3H)3.66 (s, 3H)3.92 (s, 3H)5.50 (brs, 1H)6.15 (d,
J=5.2Hz, 1H)6.85 (d, J=8.4Hz, 2H)7.91 (d, J=8.4Hz, 2H)
[0570] (67¢c) (R) and (S)-4-{[(2-fluoro-3,4,5-trimethoxyphenyl)-(5-0xo-1-pyrimidin- 2-yl¥4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl}amino } benzamidine acetate
[0571] [Chemical Formula 218] 0 a ‏بس‎ FN w lJ ‏يل‎ ‎I Dh
BiH, mt ‏امت‎ ‎* ‏مح كن‎ i 0 i ‏-7ح) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ (oY ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ 2-(2-fluoro-3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏بدلا من‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl este ٠ [2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏المركب‎ ‏في مثال رقم‎ yl)-phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ‏بدلامن ١-فلورو - ؟-يودو إيقفان‎ methyl iodide ‏“ه ) ء و يوديد الميثيل‎ . ‏في مثال رقم "ه) ء لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ 1-fluoro-2-iodoethane ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ 5 . ‏دقيقة‎ ١١ = Hplc ‏زمن بقاء‎
TA ‏مثال رقم‎
AR! (RA) )316 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR (CD;0D)3 1.92 (s, 3113.74 (s, 313.81 (s, 3113.91 (s, 3115.93 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.90 (d, J=6.8Hz, 1H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, }=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 13 min
[0572] Example 68: (R) and (S)-4-({[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-ethoxyphenyl]- (5-ox0-1-pyrimidin-2-yi-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- ylmethyl }amino)benzamidine acetate
[0573] (68a) 5-ethoxy-2-fluoro-3-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde
[0574] [Chemical Formula 219] ‏ينا‎ ‎1 ‏رذع 7م" سس‎ 0
OY ‏م‎ ‏ب" اريم توم صرح‎
J 4 -يسكوثيم-١ ‏عدا استعمال‎ Lado (OF (IV ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ 1-fluoro- ‏بدلا من ١-فلورو-؟؛ -ميثوكسي بنزين‎ 1-ethoxy-4-fluorobenzene ‏؛-فلوروبنزين‎ ‎٠. ‏في مثال رقم 0 لتوفر المركب المعنون‎ 4-methoxybenzene ٠ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ٍ (<n A) )37١8 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CDCl) 1.11 ) J=7.2Hz, 18H)1.30 (sept, J=7.2Hz, 3H)1.40 (t, J=6.8Hz, 3H)3.99 (q, J=6.8Hz, 2H)6.75 (dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H)6.84 (dd, J=3.2, 4.4Hz, 1H)10.30 (s, 1H) :
[0575] (68Db) {2-(5-ethoxy-2-fluoro-3-hydroxyphenyl)-2-{4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0576] [Chemical Formula 220]
Yyay
Yeo a ~~ +F 8 Sa ‏سر‎ a”
Me Pra J A, of 5 ‏لي‎ i rf
FH oo ’ A ‏عدا اسستتعمال‎ Lado (oF ‏يتم بجبراء نفس الطريقة كما في الأملة ؟ج)‎ ‏بدلا مسن‎ 5-ethoxy-2-fluoro-3-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde «+S yl ‏في المثال رقم ؟ج) لتوفر‎ 2-fluoro-5-methoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde . ‏المركب المعنون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (a (YY) ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏(ول0)‎ Two main isomers: 6 1.31 (t, J=6.8Hz, 3112.46 (s, 3H)2.60 (s, 3H)3.62 (s, 3H)3.83 (q, J=6.8Hz, 2H)5.22 (brs, 1H)6.18 (dd, J=3.2, 4.4Hz, 1H)6.52 (dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H)6.83 (d, J=8.4Hz, 2H)7.89 (d, J=8.4Hz, 2H) 6 1.39 ) J=7.2Hz, 3H)2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.60 (s, 3H)4.02 (q, J=7.2Hz, 2H)5.35 (brs, 1H)6.72 (dd, J=3.2, 7.2Hz, 1116.91 (dd, J=3.2, 4.8Hz, 1H)7.12 (d, J=8.8Hz, 2H)8902 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0577] (68¢c) (R) and (S)-4-({[5-ethoxy-2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-o0xo0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl }Jamino)benzamidine acetate
[0578] [Chemical Formula 221] 0 FY i MN 7 es = i ‏خا‎ ‎oo Mos 0 ‏مد‎ ‏بط رك أ عن اصن‎ 8 wi ‏با‎ : ًّ
Who } A F ‏عدا استعمال المركب‎ Lado (QT ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ Ye {2-(5-ethoxy-2-fluoro-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
١ {2-(3- ‏بدلا من‎ phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏يتم‎ 9 ¢ { ٠ ‏في مثال رقم‎ methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester ‏بدلا من ١-برومو -7-ميثوكسي‎ 1-fluoro-2-iodoethane Gl) 5:05 Y = 5st) ‏استعمال‎ ‏ليوفر الناتج الأول من المركسب‎ fn ‏مثال رقم‎ A1-bromo-2-methoxyethane ‏إيثان‎ ٠ . ‏المعنون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ VY = HPLC ‏زمن بقاء‎ ‏مثال رقم‎ )377 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٠ 17-171 ‏6رط0مو)‎ 1.28 (t, J=6.8Hz, 3111.91 (s, 3113.91 ‏و)‎ J=6.8Hz, 2H)4.17-4.32 (m, 2H)4.62-4.80 (m, 2H)5.94 (s, 1H)6.60 (dd, J=2.8,6.8Hz, 1H)6.65 (dd,
J=2.8,4.8Hz, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.29 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.8Hz, 2H) 117116 retention time: 13 min
[0579] Example 69: (R) and (S)-4-{[(5-ethoxy-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4ltriazol-3-yl)methyl|amino benzamidine acetate
[0580] [Chemical Formula 222] 0 ‏ا‎ ‎ens Net] v0 ‏م‎ Rg Mok. he, vt ER ai! LH ‏حب بج 4 كم صن انا‎ 4 2 A # 7 ٠ ‏عدا استعمال المركب‎ Lage (1 - (11 ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ 2-(5-ethoxy-2-fluoro-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-
Yyay yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene ( carbamic acid methyl ester {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏بدلا من‎ ¥* OTA ‏(المثال رقم‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino}-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid -١ ‏بدلا من‎ methyl iodide J—fiall ‏؛» و استعمال يوديد‎ in ‏في المثال رقم‎ methyl ester ‏لتوفر الناتج الأول من‎ JU ‏في المثال‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏برومو-؟-ميثوكسي إيثان‎ © . ‏المعنون‎ Spall ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎
Ve ‏مثال رقم‎ ‏ض‎ (TTF ‏(تركيبة كيميائية رقم‎ ٠
H-NMR )ه١ممصر#‎ 1.28 (t, J=7.2Hz, 311.91 (s, 3113.83 (s, 3113.91 (q, J=7.2Hz, 2H)5.94 (s, 1H)6.54-6.64 (m, 2H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.29 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 13 min [058¥] Example 70: 4-({(R) and (S)-[5-ethoxy-2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)phenyl]- (5-ox0-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yDmethyl}amino)benzamidine acetate
[0582] [Chemical Formula 223] ‏لظ‎ ‎1 7 “0H J : ‏يع‎ ‎H 5 Em
Aap wi A Pr . fy _ Ann F 7 ‏يتم استعمال نفس الطريقة كما في المثال رقم 7 ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ {2-(5-ethoxy-2-fluoro-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-y1)- ‏رقم‎ J) phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
Yyay yey {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- ‏آب) بدلا من‎ A ‏المثال رقم‎ y)phenylimino]- 1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester -ومورب-١ ‏بدلا من‎ 1-fluoro-2-iodoethane ناثيإودوي-7-ورولف-١ ‏استعمال المركب‎ 5c V ‏ليوفر الناتج الأول من المركب‎ » 1-bromo-2-methoxyethane ‏“-ميثوكسي إيثان‎ . ‏المعنون‎ © ‏الرنين النووي المغناطيسي‎
VY ‏مثال رقم‎ )37 6 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.28 (t, J=7.2Hz, 3111.92 (s, 313.91 (q, J=7.2Hz, 2H)4.18-4.32 (m, YH)4.63-4.81 (m, 2H)5.95 (s, 1H)6.58 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H)6.66 (dd, J=2.8, 5.2Hz, 1H)6.86 (d, J=9.2Hz, 2H)7.60 (d, J=9.2Hz, 2H)7.74 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H)8.54 (dd, J=1.2, 8.8Hz, 1H)8.99 (dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H)
HPLC retention time: 7 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 4.6 mme x 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M amménium acetate-methanol solution, Elution rate: 1 ml/min) [05831 Example 71: (R) and (S)-4-{[(5-ethoxy-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4triazol-3-yD)methyl]amino } benzamidine acetate : [0584] [Chemical Formula 224] 0 ‏ل‎ ‎1 % ‏يوسي ص‎ hid
Low ae Phe = og HE 5
He A Pp T iE ep & 1 5 #4 TF Ned . {2-(5-ethoxy-2- ‏يثم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم 7 ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ Ye fluoro-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino}-1- {2-3- ‏بدلا من‎ (CVA ‏(مثال رقم‎ methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-
Yyavy
Yee ‏ء و يوديد الميثيل‎ V ‏في مثال رقم‎ methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester ‏لتوفر‎ ¢ 1-bromo-2-methoxyethane ‏بدلا من ١-برومو-7-ميثوكسي إيثان‎ methyl iodide . ‏الناتج الأول من المركب المعنون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏مثال رقم 7ص‎ 5 (ivy) (YYo ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)3 1.28 (t, J=6.8Hz, 3H)1.92 (s, 3H)3.83 (s, 3H)3.91 (q, J=6.8Hz, 2H)5.94 (s, 1H)6.56 (dd, J=2.8,7.2Hz, 1H)6.61 (dd, J=2.8,4.4Hz, 1H)6.85 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)7.74 (dd, J=4.8,9.2Hz, 1H)8.54 (dd, J=1.2,9.2Hz, 1H)8.99 (dd, J=1.2,4.8Hz, 1H)
HPLC retention time: 7 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 4.6 mmo x 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 1 ml/min)
[0583] Example 72: (R) and (S)-4-({[3-(2-fluoroethoxymethyl)-5-methoxyphenyl]- (5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3- yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0586] (72a) [3-(2-fluoroethoxymethyl)-5-methoxyphenyl]methanol
[0587] [Chemical Formula 225] -
AH r 7 # ‏اح الا اللاي‎ = 7 Ys
DMF ‏مل من‎ ٠١ ‏بنزين ثاني ميثانول في‎ —Ve ٠- ‏من8-ميثوكسي‎ pa) ‏إلى محلول من‎ ‏معلق زيتي ( في صفر‎ ٠ ) sodium hydride ‏أضيف 4؟؟ مجم من هيدريد صوديوم‎ ٍ - ‏-فلورو‎ ١ ‏جم من‎ ٠.١6 ‏دقيقة ب‎ ٠ ‏بعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏درجة مثوية‎ ‏أضيف و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 1-fluoro-2-iodoethane ‏"-يودو إيثان‎ ‏؟؟ ساعة . الماء أضيف لمخلوط التفاعل و يتم إإجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل‎ YO
Bod ‏الطبقة العضوية تغسل بالماء و محلول ملحي مشبع ؛ ومن ثم تجفف‎ | ethyl acetate
Yeo ‏عامل التفكك رشح و الرشيح ركز‎ . anhydrous sodium sulfate ‏سلفات صوديوم لامائية‎ ‏عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى عن طريق كروماتوجرافية عمود هلام سيليكا‎ ‏لتوفر‎ (ethyl acetate-heptane ‏-هبتان‎ Ji ‏(أسيتات‎ silica gel column chromatography ‏مجم) كزيت بلا لون.‎ V £0) simall ‏المركب‎ ‎(YY) ‏د‎ ‎| (YY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
[0588] (72b) [3-(2-fluoroethoxymethyl)-5-methoxyphenyl}-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile
[0589] [Chemical Formula 226]
H x i 8 ‏مي‎ ‎MN, A EN o ‏بج‎ i 7
Yet Er 0 : 3 ’ i ١ ٠ ae Shall ‏عدا استعمال‎ Lad ٠ ‏اب)‎ ٠ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم‎ 3-methoxy-5- ‏بدلا مسن‎ [3-(2-fluoroethoxymethyl)-5-methoxyphenylJmethanol ‏في المثال رقم ١٠ب) لتوفر المركب المعنون.‎ methoxymethylphenyl)methanol ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ (@vy) 1° (YTV ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR ‏6(ي00)‎ 2.62 (s, 3H)3.71-3.83 (m, 21103.85 (s, 3H)4.54-4.68 ‏ب)‎ 1 (s, 2H)5.45 (brs, 1H)6.83 (d, J=8.8Hz, 2H)7.00 (s, 1H)7.05 (s, 1H)7.17 (s, 1H)7.98 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0590] (72¢) (R) and (S)-4-({[3-(2-fluoroethoxymethyl)-5-methoxyphenyl]-(5-oxo0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4}triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine acetate
[0591] [Chemical Formula 227]
ver oD on a J
HoH eg ‏بخص‎ nN vr 0 50 ‏لاما‎ A ‏مال م‎ i Ha ‏ني ري‎ op = ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١٠ج)- ١٠ه)ء فيما عدا استعمال المركب‎ [3-(2-fluoroethoxymethyl)-5-methoxyphenyl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- (3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-[4-(5- ‏بدلا مسن‎ ylDphenylamino]acetonitrile ‏ج) ؛ لتوفر‎ ٠ ‏في المثال رقم‎ methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile © ْ . ‏الناتج الأول من المركب المعنون‎ suka ‏الرنين النووي المغنا‎ . ‏دقيقة‎ VY = HPLC ‏زمن بقاء‎
VY ‏مثال رقم‎ (ive) 0٠ (YYA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)3 1.91 (s, 3H)3.62-3.74 (m, 21103.78 (s, 3H)4.42-4.61 (m, 2H)4.53 (s, 2H)5.62 (s, 1H)6.85 (d J=8.8Hz, 2H)6.88 (s, 1H)7.02-7.09 (m, 1H)7.13 (s,1H)7.29 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPI@ retention time: 13 min
[0592] Example 73: (R) and (S)-4-{[(3-methoxy-5-methoxymethylphenyD)-(5-0x0-1- pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-{1,2.4]triazol-3-ylmethyljamino } benzamidine trifluoroacetate
[0593] (73a) 4-{[(3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-oxo-1-pyridazin-3-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate
[0594] [Chemical Formula 228]
Yev
BM
0 KY
Age 7
Eo en ‏اليس‎ a rg ‏أ‎ ‎27 7 ‏برل ب يط‎ A,
Th, A Dn, 7
Col yu si 3 ‏عدا استعمال '-هيدر‎ Ladd » (2 ٠ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم‎ ‏بدلا من 7-هيدر ازينوبيريميدين‎ 3-hydrazinopyridazine hydrochloride ‏هيدروكلوريد‎ ‏في المثال ١٠د) ؛ لتوفر المركب المعنون.‎ )د٠١(‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ © £1) = al ‏طيف‎ ‏(”لاب)‎ ‏(التركيبة الكيميائية رقم 374) ض‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.95 (s, 3113.35 (s, 3113-78 (s, 3114.41 (s, 2115.70 (s, 111(6.82- 6.94 (m, 3H)7.07 (s, 1H)7.12 (s,1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)7.77 (dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H)8.49 (dd, J=1.2, 9.2Hz, 1H)9.04 (dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ES)m/z: 461 (M+H)"
[0595] (73b) (R) and (S)-4-{[(3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-oxo-1- pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine trifliéroacetate
[0596] [Chemical Formula 229]
Pox . Bow ry Noy ion y=!
F 1 xo xy rE Tr ! i ne A A 1 es N I 1 =
Bie RPC ‏الصاح ا‎ ‏كما في مثال رقم ¥ ١اب) ¢ فيما عدا امسسستعمال المركب‎ ay, hl ‏يتم إجراء نفس‎ 4-{[(3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-oxo-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H- 4-{[(3- ‏مسن‎ Ya [1,24]triazol-3-yD)methylJamino}benzamidine acetate ٠
Yyay
YEA hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- ‏لتوفر‎ ٠» ‏اب‎ ١ ‏معتمصة[ البطاع«(1,2,4[110201-3-71] في المثال رقم‎ ( benzamidine acetate . ‏الناتج الأول من المركب المعنون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ©
VE ‏مثال رقم‎ (Ive) )330 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)8 3.38 (s, 3113.80 (s, 3114.44 (s, 2H)5.75 (s, 1116.89 (d, J=8.8Hz, 2116.91 (s, 1H)7.07 (s, 1H)7.12 (s, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)7.81 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H)8.44 (d, J=8.8Hz, 1H)9.08 (d, J=4.4Hz, 1H)
HPLC retention time: 12 min
[0597] Example 74: (R) and (S)-4-({[3-ethyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4ltriazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate [0598 (74a) {2-(3-ethyl-5-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0599] [Chemical Formula 230] . 3 ‏ا‎ ‎A 1 J L 1 8 ‏ل ااا‎ 0 8 ‏لام‎ ‎—ethyl-5- ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ؛أ) -4؛ج) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ ‏-ميثوكسي‎ #٠ - ‏بدلا _من ؟-هيدروكسي‎ hydroxybenzaldehyde [CAS No.532966-64-6] ٠ ‏في مثال رقم § { ؛» لتوفر المركب‎ 3-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde ‏بنز الدهايد‎ . ‏المعنون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎
(Ve) ) 377١ ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CDCl3) Main isomer: 5 1.24 (t, J=7.6Hz, 3H)2.33 (s, 3H)2.60-2.70 (m, 5H)3.61 (s, 3H)5.00 (br.s, 1H)6.84- 6.8% (m, 1H)7.14-7.19 (m, 3H)7.23 (br.s, 1H)8.01 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0600] (74b) (R) and (S)-4-({[3-ethyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin- 2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0601] [Chemical Formula 231] ‏ب‎ 5 AY
A ae >” ‏ال‎ 0 ‏الاي‎ ‎ٍّ H i ‏وحم‎ ‏ب ٍ رةس‎ 2 ld ‏ض : م‎ i “Hz ‏ويج رح‎ py ‏بيع‎ ‏عدا استعمال‎ lado (= )أ١ ‏رقم‎ BY ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في‎ Ve {2-(3-ethyl-5-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- eS yall ‏بدلا‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene ( carbamic acid methyl ester {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- ‏من المركب‎ ‏في المثال رقم‎ yhphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester -؟-ومورب-١ ‏بدلا ملسن‎ 1-fluoro-1-iodoethane ‏»و ١-فلورو-١-يودو إيثان‎ (in Yo ‏لتوفر الناتج الأول من المركب‎ ¢ 1-bromo-2-methoxyethane Gly (nS sine . ‏المعنون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎
Yo ‏و79 مثال رقم‎ )377 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.17 (t, J=7.6Hz, 3111.91 (s, 3H)2.58 (q, J=7.6Hz, 2H)4.08-4.25
Yyay
0. (m,2H)4.55-4.78 (m, 2H)5.62 (s, 1H)6.74 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.97 (s, 1H)7.01 (s, 1H)7.29 (t, J=5.2Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=5.2Hz, 2H)
HPLC retention time: 11 min
[0602] Example 75: (R) and (S)-4-{[(3-ethyl-5-methoxyphenyl)-(5-0xo-1-pyrimidin- 2-y1°4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyljamino } benzamidine acetate
[0603] [Chemical Formula 232] 0 J 0
A. ‏بو‎ FN
Loni
J A 0
HN A 1 a 8H. AA ‏يتم لجبراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم 11( - 1( ؛ فيما عدا استعمال المرككب‎ {2-(3-ethyl-5-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏(مثال‎ methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester ٠ 2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏من المركب‎ Ya (iv ‏ا رقمء؛‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid -١ ‏بدلا من‎ methyl iodide ‏في مثال رقم ( ¢ و استعمال يوديد الميثيل‎ methyl ester ‏لتوفر الناتج‎ ٠» أ١ ‏في مثال رقم‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏برومو-7-ميثوكسي إيثان‎ . ‏الأول_من المركب المعنون‎ Ve ‏النتووي المغناطيسي‎ Cl . 4383 ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ‏مثال رقم 6لا‎ (iv) (TYY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ Y "H-NMR (CD;0D)$ 1.19 (t, J=7.6Hz, 3111.92 (s, 3112.60 (q, J=7.6Hz, 2113.75 (s, 3115.62 (s, 1H)6.72 (s, 1H)6.86 (d, J=9.2Hz, 2H)6.94 (s, 1H)6.98 (s, 1H)7.32 (t,
J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=9.2Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 11 min
Yo)
[0604] Example 76: (R) and (S)-4-({[3-ethyl-5-(2-methoxyethoxy)phenyl]-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4ltriazol-3-yi )methyl lamino)benzamidine trifluoroacetate
[0605] (76a) 4-({[3-ethyl-5-(2-methoxyethoxy)phenyl}-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihyiro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine acetate
[0606] [Chemical Formula 233] 1 ‏م‎ 3 : ‏بين‎ FN e No ‏ماص‎ i ‏ا يا‎ 5 =
HL. 0 ‏ا ص‎ 8
TT 1 ‏ب 0 ا حير مساج اا م ا‎ ‏عدا استعمال المركب‎ Lad ‏يتم بلجبراء نفس الطريقة كما في مثال رقم ١آ )؛‎ {2-(3-ethyl-5-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- {2-(3- ‏بدلا من‎ (١ ¢ ‏(مثال رقم‎ methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester ٠ hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- (in ‏في المثقال رقم‎ methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester . ‏لتوفر المركب المعنون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ 84 = ‏طيف الكتلة‎ Vo (= Y7) ) 32 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رصميه)‎ 1.21 (t, J=7.6Hz, 3H)1.96 (s, 3112.61 (g, J=7.6Hz, 2H)3.38 (5, 3H)3.65-3.75 (m,2H)4.02-4.15 (m, 21105.66 (s, 1H)6.78 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 21175.96 (s, 1H)6.99 (s, 1H)7.36 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d,
J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDmv/z: 489 (M+H)"
[0607] (76b) (R) and (S)-4-({[3-ethyl-5-(2-methoxyethoxy)phenyl}-(5-0xo0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine trifl¥éroacetate yoy
[0608] [Chemical Formula 234] 58 = ‏ب‎ ‎£ RS AH ow ‏ال م‎ ‏مال ال‎ wn LJ 1 8 ‏وزانة‎ ee Fe cr S gall ‏اب ؛» فيما عدا استعمال‎ Y ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم‎ 4-({[3-ethyl-5-(2-methoxyethoxy)phenyl}-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- 4-{[(3- ‏بدلا من المركب‎ [1,2 ,4]triazol-3-yl)methyl} amino)benzamidine acetate © hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-(5-o0xo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- ‘ ‏مصتتصة[الإطا1,2,4[018201-3-71(008] في المثال رقم ؟ اب)‎ ( benzamidine acetate . ‏للحصول على الناتج الأول للمركب المعنون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ =hplc ‏زمن بقاء‎ ٠
VY ‏مثال رقم‎ (Y¥o ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)3 1.20 (t, J=7.6Hz, 3112.63 (q, J=7.6Hz, 2113.39 (s, 3H)3.63-3.77 (m,2H)4.03-4.17 (m, 2H)5.67 (s, 1H)6.79 (s, 1H)6.88 (d, J=8.8Hz, 2H)6.96 (s, 1117900 (s, 1H)7.37 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.79 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 11 min
[0609] Example 77: 4-{[(3-cyanomethoxy-5-ethylphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyllamino } benzamidine acetate
[0610] [Chemical Formula 235] 0 WY
Ao 7H
H 1-H oR, WM . A ‏ناح‎ ‎TCR ‎Hi, ot fo,
TTY
8 Ha A, mn ‏يح‎ a 1 ‏ير‎ ‘.
yor ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المقفال رقم 1 » فيماً عدا استعمال المركب‎ {2-(3-ethyl-5-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏بدلا من المركب‎ (١ ‏(مثال رقم ؛‎ methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏في المثال رقم‎ ylphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester © يسكوثيم-7-ومورب-١ ‏بدلا من‎ bromoacetonitrile ‏؛ و يتم استعمال البروموأسيتونيتريل‎ [ht . ‏لتوفر المركب المعنون‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏إيثان‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎
Lote =A) ‏طيف‎ ‎| VA ‏_مثال رقم‎ ٠١ (IVA) )3776 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR (CD;OD)$ 1.21 (t, J=7.6Hz, 3111.92 (s, 3112.65 (q, J=7.6Hz, 2114.96 (s, 2H)5.63 (s, 1H)6.77-6.93 (m, 3H)7.06 (s, 1H)7.13 (s, 1H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESm/z: 470 (M+H)"
[0611] Example 78: (R) and (S)-4-({[3-ethoxy-5-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine trifluoroacetate
[0612] (78a) {2-(3-ethoxy-5-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0613] [Chemical Formula 236} 9 2 7 Hoop, ‏جيه خخ‎ ‏اا تا بي‎ 97 ‏ل ل‎ ‏ل م‎ oF oh
A
Yot¢ - ST ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم 1( - 4ج) ؛ فيما عدا استعمال‎ —0= Sg ua Y ‏بدلا من‎ 3-ethoxy-5-hydroxybenzaldehyde ‏بنزالدهايد‎ يسكورديه-٠‎ ‏في المثال رقم § { ؛» لتوفر‎ 3-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde ‏ميثوكسي بنزالدهايد‎ . ‏المركب المعنون‎ ‏_الرئين النووي المغناطيسي‎ © (<A) )377 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 'H-NMR (CDCls) Main isomer: 1.41 (t, J=6.8Hz, 3H)2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.65 (s, 3H)4.06 (q, J=6.8Hz, 2H)6.56 (t, J=2.4Hz, 1H)6.92 (dd, J=1.6, 2.4Hz, 1H)7.01 ) J=1.6Hz, 1H)7.16 (d, J=8.8Hz, 2H)8.02 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0614] (78b) 4-({[3-ethoxy-5-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine acetate
[0615] [Chemical Formula 237] ? ‏ب‎ ‏بج سر‎ FH ‏اتيج‎ ‎So Ay 0 ‏دل‎ ‎NH, Ag F
A 3 ‏م‎ ‎[2-(3-ethoxy-5- ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم 17( ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- {2-(3-hydroxy- ‏بدلا من المركب‎ methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester 5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏؛ والمركب‎ (i ‏في المثاسل رقم‎ methylsulfanylethylidene carbamic acid methyl ester ٠ ‏بدلا من ١-برومو - 7؟-ميثوكسي إيثشان‎ 1-fluoro-2-iodoethane Ol ‏يودو‎ Y ورولف-١‎ ‏؛ للحصول على المركب المعنون.‎ 1-bromo-2-methoxyethane
Yyay
Yoo ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ 6297 = ‏طيف الكتلة‎ ‏(/لاج)‎ ‎)38 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ِ 111-111١117 (CD;0D)$ 1.32 (t, J=7.2Hz, 3111.93 (s, 313.97 (q, J=7.2Hz, 2H)4.06-4.25 (m,2H)4.56-4.77 (m, 2H)5.61 (s, 1H)6.44 (dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H)6.68-6.78 (m, 2H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.32 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (EST)m/z: 493 (M+H)”
[0616] (78c) (R) and (S)-4-({[3-ethoxy-5-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4}triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine trifluoroacetate
[0617] [Chemical Formula 238] _o 7 ‏ع‎ A . No N ‘ = OH / : = H NN . yr “ph We 9
Hb, Pp Pr H 3 ‏ب‎ 1 Sy
RH; ‏“ارسي التي بي‎ ‏سس‎ ‏يتم إجراء نفس الططريقة كما في مثال رقم ¥ ١اب) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ Vo 4-({[3-ethoxy-5-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- 4-{[(3- ‏بدلا مسن المركب‎ [1,2 ,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-(5-oxo-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro- 1H-
Sisal ‏؛‎ (VY) ‏في مثال رقم‎ [1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate . ‏الناتج الأول من المركب المعنون‎ Ye ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ VY = HPLC ‏زمن بقاء‎
Va ‏مثال رقم‎
You (Iva) ) 3774 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 'H.NMR ‏#رطميس)‎ 1.36 (t, J=6.8Hz, 3114.02 (q, J=6.8Hz, 2H)4.12-4.29 (m,2H)4.60-4.80 (m, 2H)5.65 (s, 1H)6.50 (dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H)6.70-6.79 (m, 2H)6.88 (d, J=8.8Hz, 2H)7.38 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.80 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 12 min
[0618] Example 79: (R) and (S)-4-{[(3.5-diethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2.41triazol-3-yl)methyllamino }benzamidine trifluoroacetate
[0619] (79a) 4-{[(3,5-diethoxyphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[0620] [Chemical Formula 239] q oF 3 ‏اس ملام‎ Fai
ST Cn ‏بن ا‎ Ame oo ih ‏علي‎ 0 9
HA A ~~ a = LF > ‏أ‎ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم ١أ) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ {2-(3-ethoxy-5-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylimino]- ٠ ‏بدلا من‎ 0 A ‏المثال رقم‎ ( 1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[{4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- eS all ‏في المثال‎ yh)phenylimino]- 1-methylsulfanylethylidene ( carbamic acid methyl ester ‏بدلا من ١-برومو-7-ميثوكسي إيثان‎ bromoethane ‏؛ و استعمال البروموإيثان‎ (I ٠. ‏لتوفر المركب المعنون‎ » 1-bromo-2-methoxyethane | ٠ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏5؛‎ = al cab (V4)
Yyay
YoVv (Teo ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏قرصميه)‎ 1.34 (t, J=7.2Hz, 611.93 (s, 3H)3.98 ‏و)‎ J=7.2Hz, 4115.59 (s, 1H)6.41 (t, J=2.0Hz, 1H)6.69 (d, J=2.0Hz, 2H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.34 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mas® spectrum (ESDym/z: 475 (M+H)"
[0621] (79b) (R) and (S)-4-{ [(3,5-diethoxyphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine trifluoroacetate
[0622] [Chemical Formula 240] 0 IY
Fon 0 7
Te NN a Bw 5 ‏ل نر ال‎ 3 “ fin ‏م ىلي‎ a, ‏ب ‘ فيما عدا اسستعمال المركب‎ ١١ ‏رقم‎ Jal ‏يقم إجراء نفس الطريقة كما في‎ Ye 4-{[(3,5-diethoxyphenyl)-(5-0xo-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- 4-{[(3-hydroxymethyl-5- ‏بدلا من المركب‎ yl)methyllamino}benzamidine acetate methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- ‏؛ لتوفر الناتج الأول للمركب‎ (VY ‏في المثال رقم‎ yl)methyl]amino }benzamidine acetate . ‏المعنون‎ ١٠ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎
Aa ‏مثال رقم‎ (TE) ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رصفوو)‎ 1.36 (t, J=6.8Hz, 6H)4.01 (q, J=6.8Hz, 4115.63 (s, 1H)6.44 (t, 1=2.0Hz, 1H)6.68 (d, J=2.0Hz, 2H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.38 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.80 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 12 min
[0623] Example 80: (R) and (S)-4-({[3-ethoxy-5-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-0x0-1-
Yyay
YoA pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine acetate
[0624] [Chemical Formula 241] _ MN ‏.تا‎ ‏ل ب‎ 7
Hm y= = How ‏راسي لاله اص‎ Fr ] 0 7 8 ‏ارم‎ A ْ ‏ض‎ ‎8H: gr F . P : ‏نفس الطريقة كما في مثال رقم » فيما عدا استعمال المركب‎ ef yal ‏يثم‎ ‎{2-(3-ethoxy-5-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino}- ©
Ce Yay (iv A ‏(مثال رقم‎ 1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- wo Sl ‏في المثال رقم‎ yhphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester -ومورب-١ ‏يستعمل بدلا من‎ 1-fluoro-2-iodoethane ناثيإويدوي-7-ورولف-١ ‏اء و المركب‎ ‏؛ لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون .؛‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏”-ميثوكسي إيثان‎ ٠ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎
AY ‏مثال رقم‎ ‏ض‎ (VEY ‏(لتركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رطويمف)‎ 1.24 (t, J=6.8Hz, 3111.84 (s, 3113.89 (q, J=6.8Hz, 2H)4.00-4.17 (m,2H)4.47-4.69 (m, 2H)5.50 (s, 1H)6.33 (dd, J=2.0, 2.4Hz, 1H)6.62-6.70 (m, 2H)6.78 (d, J=9.2Hz, 2H)7.51 (d, J=9.2Hz, 2H)7.66 (dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H)8.47 (dd,
J=1.6, 9.2Hz, 1H)8.92 (dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H)
HPLC retention time: 12 min
[06235] Example 81: (R) and (S)-4-({[4-(2-fluoroethoxy)-3-methoxyphenyl]-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine acetate [Chemical Formula 242] [0626]
Yyay
‏ب(‎ ِ o HY eu =H ‏الى‎ ‏ل ا‎ + x A shat
HE mp ‏اس‎ ‏يفلا‎ A ; ‏مص‎ ‏عدا استعمال المركب‎ Lo oo - )أ١ ‏نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ ol ba) ‏يتم‎ ‎{2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏بدلا من‎ yl)phenylamino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester 2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏*؟ المرك_ب‎ ‏في المثال رقم‎ ylphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester -؟-ومورب-١ ‏بدلا من‎ 1-fluoro-2-iodoethane (li 5355 Y ورولف-١ ‏و استعمال‎ ٠ (i . ‏لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏ميثوكسي إيثان‎
A Y ‏مثال رقم‎ ١ ٠ (1AY) (YF ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 'H-NMR ‏قرط0م[وق)‎ 1.90 (s, 3113.82 (s, 3H)4.12-4.27 (m, 2H)4.58-4.79 (m, 2H)5.87 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.94 (d, J=8.4Hz, 1H)7.08 (dd, 12.0, 8.4Hz, 1H)7.20 0,
J=2.08z, 11107.27 (t, J=4.8Hz, 11107.59 (d, J=8.8Hz, 21108.76 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 8 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 4.6 mmo Xx 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 005M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 1 ml/min)
[0627] Example 82: (R) and (S)-4-({(3,7-dimethoxy-2.,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-(5- oxoYl-pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yDmethyl } amino benzamidine acetate
[0628] (82a) 7-methoxy-3-triisopropylsilanyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-5- carbaldehyde
[0629] [Chemical Formula 243]
Yyay
Te ‏0ب‎ ‎0
بعد إضافة 7 جم من كربونات البوتاسيوم ‎carbonate‏ 00188810170 و #9 ‎٠.‏ مل من بروموأسيتات الميثيل ‎methyl bromoacetate‏ لمحلول من 9.79 جم من *#-برومو-؟- هيدروكسي ‎(ou gaa T=‏ حمض بنزويك ميثيل ‎ud‏ في 56 مل من ‎DMF‏ ؛ المخلوط © قلب لمدة سوم في درجة حرارة الغرفة . الطبقة العضوية تغسل بالماء ومحلول ملحي مشبع ومن ثم تجفف فوق سلفات ماغنسويووم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . إلى محلول من 41.؛ جم من المتبقي في ‎٠١‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ : الماء بنسبة ‎١ : ١‏ مذيب مخلط أضيف له ‎VY‏ مل من محلول هيدروكسيد صوديوم ماي ‎aqueous sodium hydroxide‏ © عياري ؛ ‎٠‏ و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة . الماء أضيف لمخلوط التفاعل ¢ و يتم إجراء الترشيح للحصول على مادة صلبة صفراء فاتحة اللون (78.؟ جم) . بعد إضافة ؟ مل من حمض الأسيتيك ‎٠.9١ acetic acid‏ جم من أسيتات الصوديوم ‎sodium acetate‏ لمحلول من المادة الصلبة صفراء فاتحة اللون المحصلة في ‎YT‏ مل من أنهيدريد أسيتيك ؛ المخلوط سخن حتى الارتجباع لمدة 7 ساعات . أضيف الماء ‎٠‏ لمخلوط التفاعل و يتم إجراء الاستخلاص بأسيتت الايقيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة العضوية تغسل بالماء و محلول ملحي مشيع ومن ثم يجفف فوق سلفات ماغسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح و الرشيح يركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات الايثيل -هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر المادة الصلبة صفراء فاتحة
‎٠‏ اللون(7.7 جم).
‎15١ |ّ
إلى محلول من المادة الصلبة صفراء فاتحة اللون المحصلة في ‎Yo‏ مل من الميشائول hydrochloric acid ‏مل من الماء و © مل من حمض هيدروكلوريك‎ V.0 ‏أضيف‎ methanol
‎١‏ عياري ؛ و قلب المخلوط في ‎Vo‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ساعات . الماء أضيف لمخلوط
‏التفاعل ؛ و يتم إجراء الترشيح للحصول على ©-برومو-7-ميثوكسي-بنزوفوران-7-ون -5
‎bromo-7-methoxy-benzofuran-3-one ©‏ كمادة صلب بنية فاتحة اللون ‎V-YA)‏ جم) .
‏الرئين النووي المغناطيسي
‏إلى محلول من المادة الصلب البنية الفاتحة اللون المحصلة في ‎Vo‏ مل من الميثانول
‎methanol‏ أضيف 4 مجم من بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium borohydride‏ في صفر
‏درجة مئوية ؛ و المخلوط قلب لمدة ؟ ساعات و نصف . أضيف كلوريد الأمونيوم المائي ‎aqueous ammonium chloride ٠‏ المشبع لمخلوط التفاعل و يتم إجراء الاستخلاص بأسيتات
‏الايثيل ‎ethyl acetate‏ . االطبقة العضوية تغسل بالماء و محلول ملحي مشبع ؛ ومن ثم تجفف : فوق سلفات صوديوم لامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ . عامل التفكك رشح و الرشيح
‏ركز عبر ضغط مختزل .
‏إلى محلول من المتبقي في ‎Yo‏ مل من ‎dmf‏ أضيف 17 مجم من الايميدازول ‎imidazole‏ ‎٠١‏ .مل من كلوروثالث أيزوبروبيل سيلان ‎chlorotriisopropylsilane‏ ؛ و المخلوط قلب في
‏درجة حرارة الغرفة لمدة 7 يوم . أضيف الماء لمخلوط التفاعل و يتم إجراء الاستخلاص ض
‏بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة العضوية تغسل بحمض هيدروكلوريك
‎١ hydrochloric acid‏ عياري بارد-مثلج ؛ ماء ؛ كربونات صوديوم هيدروجينية مائية مشبعة
‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ ؛ الماء ؛ محلول ملحي مشبع و من ثم تجفف ‎"٠‏ فوق سلفات الصوديوم اللامائية . عامل التفكك رشح و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل .
‏المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (أسيتات yy ‏جم من مادة صلبة صفراء فاتحة‎ Y.09 ‏لتوفر‎ (ethyl acetate-heptane ‏الايثيل -هبتان‎ ‏اللون.‎ ‎| ‏أضيف 7.721 مل من‎ THF ‏مل من‎ “١ ‏إلى محلول من المادة الصلب صفراء فاتحة اللون في‎ ‏درجة‎ VA= ‏في‎ (hexane ‏مولار ¢ محلول هكسان‎ Y.1Y) n-butyllithium gale ‏بيوتيل ليثيوم‎ ‏بعد التقليب لمدة ساعات ¢ أضيف‎ . nitrogen atmosphere ‏مثوية عبر بيئة من النيتروجين‎ © ian ‏و المخلوط قلب في‎ N-formylmorpholine ‏مل من ن-فورميل مورفولين‎ + ALY
Saturated aqueous ‏حرارة الغرفة لمدة 7.5 ساعة. كلوريد الأمونيوم المائي المشبع‎ ‏أضيف لمخلوط التفاعل و يتم إجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل‎ ammonium chloride ‏الطبقة العضوية تغسل بالماء و محلول ملحي مشبع ومن ثم يجفف فوق‎ . ethyl acetate ‏عامل التفكك رشح و الرشيح‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏سلفات ماغنسيوم لامائية‎ ٠ ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية‎ ‏لتوفر‎ (ethyl acetate-heptane ‏(اسيتات الايثيل-هبتان‎ silica gel column chromatography ‏جم) كزيت أصفر فاتح اللون.‎ VAY) ‏المركب المعنون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏هب)‎ Y ) yo (Ye8 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏قر(ي0وو)‎ 0.95-1.25 (m, 21113.95 (s, 3H)4.55 (dd, J=3.6, 1041322 2 (dd, J=6.8, 10.4Hz, 1H)5.66 (dd, J=3.6, 6.8Hz, 1H)7.40 (d, J=1.2Hz, 1H)7.51 (d,
J=1.2Hz, 1H)9.85 (s, 1H)
[0630] (82b) {2-(3-hydroxy-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0631] [Chemical Formula 244]
Yyay yy = 5 oY 8 ‏يرت سد‎ ag ~ "ha 7 r 8 ‏يع‎ EN ‏باتو‎ ‎‘ [af 7- ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ؛ب) — ؛ج) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ methoxy-3-triisopropylsilanyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbaldehyde ‏في المثال رقم ؛ب) للحصول‎ 3-methoxy-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde ‏بدلا من‎ . ‏على المركب المعنون‎ 0 ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏ج)‎ AY) (Veo ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CDCl5) Main isomer: 6 2.34 (s, 3H)2.66 (s, 3H)3.64 (s, 3H)3.97 (s, 3H)4.62 (dd, J=2.4, 10.8Hz, 1H)4.71 (dd, J=6.4, 10.8Hz, 1H)5.45 (dt, J=2.4, 6.4Hz, 1H)7.17 (d, J=8.8Hz, 2H)7.45 (d,
J=1.6Hz, 1H)7.60 (d, J=1.6Hz, 1H)8.02 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0632] (82c) {2-(3,7-dimethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid 106191 ester
[0633] [Chemical Formula 245] 57 5 ‏ري[‎ Te wo LIL o 7 is i ONE ‏اا‎ ‎§ [ bd 1,8-bis ‏أمينو)نفثالين‎ Jue ‏مجم من م -بيس( ثاني‎ AER ‏بعد إضافة‎ ‏مجم من ثالث ميثيل أكسونيوم رباعي فلوروبورات‎ ٠١4 ‏و‎ (dimethylamino)naphthalene 2-(3-hydroxy-7- ‏مجم من المركب‎ ١٠5١ ‏صصنده«ه1بطع0ت لمحلول من‎ tetrafluoroborate | ٠ methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-
‎yhphenylimino]- 1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ في ؟ مل من الأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ في صفر درجة مئوية ¢ المخلوط قلب لمدة ¥ ساعة . أضيف كربونات ‎po gra‏ هيدروجينية مائية مشضسبعة ‎Saturated aqueous sodium‏ ‎hydrogencarbonate‏ لمخلوط التفاعل؛ و يتم ‎ol a)‏ الاستخلاص بأسيتات ‎JN‏ ‎ethyl acetate ©‏ . بعد الغسيل للطبقة العضوية بواسطة الماء و محلول مائي مشبع ؛ يجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات الايثيل -هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر المركب المعنون ‎Av)‏ مجم) كزيت أصفر اللون . ‎AY ) Yo‏ د (التركيبة الكيميائية رقم ‎(YE1‏ ‎(82d) (R) and (S)-4-({(3,7-dimethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-(5-oxo-1- ٠‏ ]0634[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 246] :‏ ]0635[ ‎IY‏ 0 يوسلا 1 تت ٍ يم سس ‎pel‏ ليا اس ‎Bg or‏ 4 ل 1 , ‎Hi, Ath‏ ‎JL‏ ‏و“ ‎oF‏ حا > مع ‎١‏ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١٠د) ‎Vom‏ ه) ‎Lao‏ عدا استعمال المركب ‎٠‏ ‎{2-(3,7-dimethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl-[ 1,2 ,4]Joxadiazol-3-‏ ‎ylphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ بدلا من ‎{2-(3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎Yyay‏
م ‎yDphenylimino}-1 -methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester‏ في مثال رقم ٠د‏ )ء لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون . الرنين النووي المغناطيسي زمن بقاء ‎١١ = hple‏ دقيقة . 0 © مثال رقم ‎AY‏ ‎AY)‏ أ) (التركيبة الكيميائية رقم ‎(YEV‏ ‎"H-NMR (CD;OD) isomer mixture‏ ‎(s, 3113.28, 3.34 (each s, total 3H)3.84, 3.85 (each 5, total 3H)4.45 (dd, J=6.4,‏ 1.91 5 ‎10.8Hz, 1H)4.54, 4.55 (each dd, J=2.4, 10.8Hz, total 1H)4.99 (dd, J=2.4, 6.4Hz,‏ ‎1H)5.61 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.13-7.28 (m, 2H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d,‏ ‎J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎HPLC retention time: 16 min‏ ‎Example 83: 4-{[(3-ethoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-0xo-1-pyrimidin-2-‏ ]0636[ ‎yl-4)3dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methylJamino benzamidine acetate‏ ‎(83a) {2-(3-ethoxy-5-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4] oxadiazol-‏ ]0637[ ‎3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 247]‏ ]0638[ 9 $7 ‎Pe He DY‏ ‎ATT‏ ‎gr Tor‏ ‎Vall Ra OH‏ ‎A‏ 03 ‎٠‏ - يثم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم ‎١١‏ ه) » فيما عدا استعمال البروموإيقان ‎bromoethane‏ بدلا من ميثيل يوديد ‎methyl iodide‏ في مثال رقم ١١ه‏ لتوفر المركب المعنون. ‎(AY)‏ i (YEA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CDCl3) Main isomer: 6 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H)2.34 (s, 3H)2.66 (s, 3H)3.62 (s, 3H)4.10 (q, J=7.2Hz, 2H)4.72 (s, 2H)7.10 (brs, 1H)7.16 (d, J=8.4Hz, 2H)7.36 (br.t, J=2.0Hz, 1H)7.39 (s, 1H)8.02 (d, =8.4Hz, 2H)
[0639] (83b) {2-(3-ethoxy-5-methoxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0640] [Chemical Formula 248]
Tg 7 Ha Sy He
Me ss
Yeh Aen 3 J ’ ٠ ‏ح)؛ فيما عدا استعمال المركب‎ AY ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم‎ {2-(3-ethoxy-5-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏بدلا من‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester {2-(3-hydroxy-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl- ‏المركب‎ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid ٠ ‏لتوفر المركب المعنون.‎ (ZAY ‏في المثال رقم‎ methyl ester (AY) (V3 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
[0641] )830( 4-{[(3-ethoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate
[0642] [Chemical Formula 249]
J, 3 ‏ا“‎ ‎A yo . TON f= N
RA =a mw A LH
TT,
MHz ‏الا تيسن‎ yiv {2-(3-ethoxy- ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم ١٠د) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ 5-methoxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- 2-(3-methoxy-5- ‏بدلا من‎ methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester methoxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏رقم ١٠د ( » لتوفر‎ Jal ‏في‎ methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester © ‏المركب المعنون.‎ ¢Vo = ‏طيف الكتلة‎
At ‏مثال رقم‎ (Yo ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٠ "H-NMR (CD;OD)$ 1.33 (t, J=6.8Hz, 3111.92 (s, 3113.33 (s, 314.00 (q, J=6.8Hz, 2H)4.39 (s, 2H)5.65 (s, 1H)6.83 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.04 (s, 1H)7.09 (s,1H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (EST)m/z: 475 (M+H)"
[0643] Example 84: 4-{[(3-ethoxy-5-fluoromethylphenyl)-(5-0xo-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[0644] [Chemical Formula 250] o JY
A SH - ha ‏ب‎ ‎wo BTN
Se An = ‏ل عي الاين‎ 3 1 1 ‏م ل‎
NH. or nt? )2- ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١١و) -١١ح) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ (3-ethoxy-5-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ٠ ‏(مثال‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester {2-(3-hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏رقم م( بدلا من المركب‎
Yyay
TIA
[1,2.4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid . ‏في المثال رقم ١١و) ؛ لتوفر المركب المعنون‎ methyl ester ‏الرنين النووي المغناطيسي‎
MY = ‏طيف الكتلة‎
AO ‏مثال رقم‎ © { Ao ) (Yo ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 57 9 ery Hen ‏رحاس الا‎ 0 5 ‏ا لسرا‎ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم ل ه) فيما عدا استعمال البروميد بدلا‎ ‏لتوفر المركب‎ ١ )ه١1١ ‏في المثال‎ methyl iodide ‏من يوديد الميثيل‎ allyl bromide ٠ . ‏المعنون‎ ‎(he) ‎(YoY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ‏قرطفيمه) تير‎ 1.93 (s, 3103-78 (s, 31105.31 (d, J=47.6Hz, 2H)5.68 (s, 1H)6.86 (d, }=8.4Hz, 2H)6.90 (s, 1H)7.12 (s, 1H)7.15 (s, 1H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d,
J=8.4Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (EST)m/z: 449 (M+H)"
[0249] Example 12: (R) and (S)-4-{[(3-hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1.2 4}triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine triflioroacetate
[0250] (12a) 4-{[(3-hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0251] {Chemical Formula 72]
2 © ‏تبح افير 8 ايلا 3 سم‎ of i . = #3 ‏اساي ال حلي‎ a {2-(3-allyloxy-5- ‏هج(‎ Y ‏رقم‎ Jad ‏إجراء نفس الطريقة كما في‎ py hydroxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏عدا استعمال المركب بدلا‎ Lad ‏؛‎ methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester {2-(3-hydroxy-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl- ‏.من‎ © [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid 4-{[(R) and (S)-(3-allyloxy-5- ‏لتوفر المركب المعنون‎ (zAY ‏في المثال رقم‎ methyl ester methoxymethylphenyl)-(5-oxo0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- .yl)methyl]amino } benzamidine acetate (che) ٠ (Yor ‏الكيميائية رقم‎ Aus sl)
[0651] [Chemical Formula 253] :
J 85
PN oH Bg he 8 ‏لل‎ eo ger ‏“رو لد‎
He. I J 1 8
Sy 1 bl ‏ض‎ ‏ونائة‎ 0 a ‏اال‎ ‎Ty ‏ه) ء؛ فيما عدا استعمال المركسب‎ ٠١ -)د٠١ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ {2-(3-allyloxy-5-methoxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- ١ ‏بدلا من‎ yDphenylimino]-1-methylsuifanylethylidene } carbamic acid methyl ester {2-(3-methoxy-5-methoxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-
Yyay
TV. ‏في مثال‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester . ‏لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ (a) ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏مثال رقم حم ا‎ (Av) ٠ (Yor ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR ‏#رطوي]و)‎ 1.90 (s, 3113.34 (s, 3114.40 (s, 2114.53 (ddd, J=1.6, 1.6, 5.2Hz, 2H)5.20 (tdd, J=1.6, 1.6, 10.8Hz, 1H)5.36 (tdd, J=1.6, 1.6, 17.2Hz, 1115.58 (s, 1H)6.01 (tdd, J=5.2, 10.8, 17.2Hz, 1H)6.84 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.08 (s, 11107412 (s, 1H)7.26 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 6 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 4.6 mme x 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 1 ml/min)
[0652] Example 86: 4-{[(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-{1,2 4ltriazol-3-yl)- (3.43 trimethoxyphenyl)methyl]amino {benzamidine acetate
[0653] (86a) {2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0654] [Chemical Formula 254] pr ‏حلي‎ 8 Hg” )
Non “et Fg ! ‏بم‎ ‎At ‏عدا استعمال المركب‎ Load ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم 4أ) ؛‎ Ye 3-methoxy-5- ‏بدلا مسن‎ butyldimethylsilanyloxy)-3,5-dimethoxybenzaldehyde ‏لتوفر المركب المعنون.‎ ٠ 1 ‏في مثال ؟‎ triisopropylsilanyloxybenzaldehyde ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (=A) (Yoo ‏الكيميائية رقم‎ BS 5) Yo "H-NMR (CDCl;) Main isomer:
١/١ 2.32 (s, 3112.65 (s, 3113.63 (s, 3113.94 (s, 6H)5.89 (s, 1H)7.15 (s, 2H)7.19 (d,
J=8.4Hz, 2H)8.01 (d, J=8.4Hz, 2H)
[0655] (86b) 4-{[(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)-(3,4,5- trimethoxyphenyl)methyl]Jamino }benzamidine acetate
[06536] [Chemical Formula 255] a NOY
Hon ne 7 ‏مرخ‎ 8 — ra Ta
Hobo a oy
CT 4
YY
0 { 2-(4-hydroxy-3,5- ‏عدا استعمال المركب‎ Lod 41 ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم‎ dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- {2-(3-hydroxy- ‏بدلا من المركب‎ methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester 5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ٠ ‏+و يوديد‎ (in ‏في مثال رقم‎ methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester ‏يستعمل بدلا من ١-برومو - 7-مينوؤوكسي إفسان‎ methyl iodide ‏الميثيل‎ ‏لتوفر المركب المعنون.‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏الرنين النووي المغناطيسي‎
AVY = ‏طيف الكتلة‎ ١
AY ‏مثال رقم‎ (YO ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رصفي[و)‎ 1.93 (s, 3113.73 (s, 3113.80 (s, 6H)5.64 (s, 11106.88 (d, J=8.8Hz, 2H)6.90 (s, 2H)7.34 (t, J=5.2Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=5.2Hz, 2H)
Mask spectrum (ESD)m/z: 477 (M+H)" [06571 Example 87: 4-({13,5-dimethoxy-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-[1-(2- methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3- yllmethyl }amino)benzamidine acetate
[0658] [Chemical Formula 256]
Yyay
١ ‏ل‎ ‎x bi mmol ” ‏بده‎ ne
Coa hg ‏طابرم‎ ‎Hid ‏حي‎ = ey ML 3 3 al 0 3 STN ‏فيما عدا استعمال المركب‎ (IN ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم‎ {2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3- ‏(مثال رقم‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester { 2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏م بدلامن المركب‎ ١ oe [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1 -methylsulfanylethylidene } carbamic acid ‏-ميتوكسي فينيل هيدرازيسن هيدروكلوريد‎ Y 9 (in ‏في المقال رقم‎ methyl ester ‏يستعمل بدلا من "-هيدرازين بيريميدين‎ 2-methoxyphenylhydrazine hydrochloride ٠. ‏لتوفر المركب المعنون‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ - ٠ ‏؟و؛ه‎ = AK ‏طيف‎ ‎AN ‏مثال رقم‎ (IAA) (YOV ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
Masssspectrum (ESI)m/z: 549 (M+H)"
[0659] Example 88: 4-{[(R) and (S)-(5-oxo-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H- [1.2.4]triazol-3-y1)-(3.4.5-trimethoxyphenyl)methyllamino }benzamidine trifluoroacetate
[0660] (88a) {2-(3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl¥phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0661] [Chemical Formula 257]
0 rn Mo ‏سم ناي‎ ‏الم‎ ee ‏ن- زر‎ so AT ‏ل‎ ‏ب‎ a 0 ‏ال‎ ‎/ oT os { | a -* ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم 18( - ؛ج) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ 3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde ‏هيدروكسي-؛ 0¢— ثتائي ميثوكسي بنز الدهايد‎ © 3-hydroxy-5- ‏بدلامن المركب 7-هيدروكسي- *-ميثوكسي بنز الداهايد‎ ‏في مثال رقم { لتوفر المركب المعنون.‎ methoxybenzaldehyde © ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (=A) (Yor ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏(ونوو)‎ Main isomer: eo 2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.65 (s, 3113.93 (s, 3H)3.97 (s, 3H)5.82 (s, 1H)7.00 (d,
J=2.0Hz, 1H)7.14 (d, J=8.8Hz, 2H)7.19 (d, J=2.0Hz, 1H)8.00 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0662] (88b) 4-{[(5-0x0-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-(3,4,5- trimethoxyphenyl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0663] [Chemical Formula 258]
Ny 9 5) “OH ‏بس"‎ ‏ند لز ل‎
CTT OE
HL, 1 I 1
I ]
Hg PS res ‏وي‎ ‏؟‎ 1] ١ 00 2 vo ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثقال رقم ١أ) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ {2-(3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏بدلا مسن‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3- ‏المركلب‎ ‎Yyay
‏في مثال رقم‎ ylphenylimino]-1 -methylsulfanylethylidene ( carbamic acid methyl ester ‏بدلا من ١-برومو-"-ميثوكسي إيثان‎ methyl iodide ‏؛ ويتم استعمال يوديد الميثيل‎ (In 3-hydrazinopyridazine (pla 3 yn 64d ‏و ؟-هيدر‎ 1-bromo-2-methoxyethane aS yall ‏لتوفر‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏بدلا من 7-هيدرازينو بيريميدين‎ hydrochloride ‏المعنون‎ 0 ‏الرئين النووي المغناطيسي‎
VV = ‏طيف الكتلة‎
EOI
(YOR ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رصفي[و)‎ 1.95 (s, 3113.73 (s, 3113.83 (s, 6H)5.65 (s, 1116.89 (d, J=9.2Hz, 2H)6.91 (s, 2H)7.62 (d, J=9.2Hz, 2H)7.78 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H)8.51 (dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H)9.04 (dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (EST)m/z: 477 (M+H)"
[0664] (88¢c) 4-{[(R) and (S)-(5-0x0-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol- 3-y1)43,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]Jamino } benzamidine trifluoroacetate
[0665] [Chemical Formula 259] = LY - ١0 | ed
Fh ‏بو‎ 0 ً
F o it Sem ‏ا مس‎ BF, wf
HE, I eo I 81
NO ‏ص‎ ‎NH, ‏ملل‎ ‎1 0 i ‏عدا استعمال المركب‎ Lad ٠ ‏اب)‎ Y ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم‎ ّ 4-{[(5-0x0-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-(3,4,5- -{[(3-hydroxymethyl- ‏بدلا من‎ trimethoxyphenyl)methyl]amino}benzamidine acetate ٠ 5-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-
Yyay
Yve ‏؛ لتوفر الناتج الأول من‎ (VY ‏في المثال رقم‎ yhmethyl]amino}benzamidine acetate . ‏المركب المعنون‎ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ‏مثال رقم كم‎ © ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رصطفرو)‎ 3.75 (s, 3113.85 (s, 6105.70 (s, 1116.90 (s, 2H)6.91 (d, J=8.8Hz, 2H)7.63 (d, J=8.8Hz, 2H)7.81 (dd, J=4.8, 9.2112, 1H)8.45 (d, J=9.2Hz, 1H)9.08 (d,
J=4.8Hz, 1H)
HPIC retention time: 11 min
[0666] Example 89: 4-{[(R) and (S)-[3-(2-fluoroethoxy)-4,5-dimethoxyphenyl]-(5- 0x0-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl] amino }benzamidine acetate
[0667] [Chemical Formula 260] 9 $Y
A st
Ww 0 ‏ابي 0 اس‎ Pa 0
He f J Ln i 5 No i he
MHz ‏اصن رضي‎ F boo =, ١ ‏فيما عدا استعمال المركب‎ ¢ V ‏نفس الطريقة كما في مثال رقم‎ gf yal ‏يثم‎ ‎{2-(3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4] oxadiazol-3- ‏(مثال رقم‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester {2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3- ‏بدلا من‎ (IAA ‏في مثال رقم‎ yl)phenylimino]-1 -methylsulfanylethylidene ( ‏عتصصة طاتمه‎ acid methyl ester | ٠ -ومورب-١ ‏بدلا من‎ 1-fluoro-2-iodoethane ناثيإودوي-7-ورولف-١ ‏و استعمال المركب‎ V . ‏لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ ¢ 1-bromo-2-methoxyethane ‏إيثان‎ يسكوثيم-١‎
‏الرنين النووي المغناطيسي‎ 60 ‏مثال رقم‎ (a+) ) 76١ ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏فرصفيه)‎ 1.92 (s, 3113.75 (s, 3113.82 (s, 3H)4.12-4.32 (m, 2H)4.58-4.78 (m, 2H)5.58 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)6.90 (d, J=2.0Hz, 1H)6.93 (d, J=2.0Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)7.75 (dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H)8.56 (dd, J=1.6, 9.2Hz, 1H)9.00 (dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H)
HPLC retention time: 6 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 4.6 mme x 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 1 ml/min)
[0668] Example 90: 4-{| (3-ethoxyphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- [1,2 4]triazol-3-ymethyl]amino {benzamidine acetate
[0669] (90a) {2-(3-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0670] [Chemical Formula 261] 570 em ‏ل أ‎ et aA
RESIN ‏نم‎ ‎el A
WD
‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم 18( - 4ج) ؛ فيا عدا استعمال ؟+-‎ ‏هيدروكسي - 0 ميثوكسي‎ (a ‏بدلا‎ 3-hydroxybenzaldehyde ‏هيدروكسي بنز الدهايد‎ ‏في المثال رقم ؛أ) ؛ لتوفر المركب‎ 3-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde ‏بنزالدهايد‎ Ye . ‏المعنون‎ ‏(ححذب)‎ ‎(YY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 'H-KMR (CDCl3) Main isomer: 3 2.33 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.61 (s, 3115.61 (brs, 1H)6.96-7.05 (m, 1H)7.16 (d,
فلأ ‎J=8.4Hz, 2H)7.28 (m, 3118.01 (d, J=8.4Hz, 2H)‏ ‎(90b) 4-{[(3-ethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-‏ ]0671[ ‎[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 262]‏ ]0672[ ‎FR, .‏ 3 ‎i‏ ع ْ ‎I AH‏ ‎ul‏ صر مح ‎ET‏ ‎Crs‏ ‏اس لح ‎Hla‏ ‏ال م ‎Z o a‏ ‎o‏ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم ‎(in‏ ؛ فيما عدا استعمال المركب -2-3{ ‎hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino}-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester‏ بدلا من المركب ‎{2-(3-hydroxy-‏ ‎5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester ٠‏ في المثال رقم ‎٠ (i‏ والبروموإيثان يستعمل بدلا من ١-برومو-7-ميثوكسي‏ إيثان ‎1-bromo-2-methoxyethane‏ ¢ لتوفر المركب المعنون. الرنين النووي المغناطيسي طيف الكتلة = ‎LEY‏ ‎Ve‏ مثال رقم ‎AY‏ ‏(التركيبة الكيميائية رقم ‎(YOY‏ ‎H-NMR (CD;0D)$ 1.34 (t, J=6.8Hz, 3H)1.94 (s, 3H)4.00 (gq, J=6.8Hz, 2115.66 (s, :‏ ‎1H)6.80-6.95 (m, 3H)7.03-7.18 (m, 2H)7.27 (t, J=8.4Hz, 1H)7.32 (t, J=4.8Hz,‏ ‎1H)7.60 (d, J=8.4Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎Mask spectrum (ESD)m/z: 431 (M+H)"‏ ‎Example 91: 4-({[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-S-methylphenyl|-[1-(2-‏ ]0673[ ‎methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazo]-3-‏ ‎yllmethyl}amino)benzamidine trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 263]‏ ]0674[ ‎Yyay‏
YYA
1 “> ‏ا م‎ - 1 od) = OM i ‏م‎ N =, A Nas 0
HoH. pp 1 2
Ji 1 ‏اراح را إلا‎ ناثيإودوي-7-ورولف-١ ‏ج » فيما عدا استعمال‎ Ve ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم‎ ‏ج) ؛ لتوفر المركب‎ VE ‏في مثال‎ iodomethane ‏بدلا من اليودوميثان‎ 1-fluoro-2-iodoethane . ‏المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ © 0.4 = A cab 97 ‏مثال رقم‎ (YT ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 11-1 ‏6(ط0وه)‎ 2.30 (s, 3H)3.81 (s, 3H)4.23-4.32 (m, 2H)4.66-4.80 (m, 2H)5.96 (s, 1H)6.84-6.89 (m, 3H)6.95 (dd, J=1.6,7.6Hz, 1H)7.02 (dt, J=1.2,7.6Hz, 1H)7.13 (dd, J=1.2,8.4Hz, 1H)7.30 (dd, J=1.6,7.6Hz, 1H)7.43 (ddd, J=1.6,7.6,8.4Hz, 1H)7.62- “7.65 (m, 2H)
Mass spectrum (ESTm/z: 509 (M+H)"
[0675] Example 92: 4-{[(R) and (S)-[2-fluoro-5-methoxy-3-(2- methéxyethoxy)phenyl]-(5-0xo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2.4 [triazol-3- ylmethyl]amino }benzamidine acetate :
[0676] [Chemical Formula 264] 2 ‏أي‎ ‏ال‎ eri 2” ‏ال ا ا‎ en
TTT OA
HH ‏يي‎ a
NH ENE PN
يسكوثيم-١‎ -ومورب-١ ‏عدا استعمال‎ Lad ‏؛‎ YO ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم‎ ‏ثانسي ميثيل أسيتاميد‎ - NN= ‏بدلا من "-كلورو‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏إيثان‎ ٠ yva ‏؛ لتوفر الناتج الأول من المركب‎ ٠٠ ‏في مثال رقم‎ 2-chloro-N,N-dimethylacetamide . ‏المعنون كمادة صلب بيضاء اللون‎ 0.4 = ‏طيف الكثلة‎ : . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ©
AY ‏مثال رقم‎ (Y70 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.91 (s, 3113.42 (s, 313.71 (s, 3H)3.74-3.76 (m, 2H)4.15-4.17 (m, 2H)5.92 (s, 1H)6.60-6.62 (m, 1H)6.65-6.67 (m, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.27 (t,
J=48Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESD)m/z: 509 (M+H)" (mass of racemic mixture)
HPLC retention time: 15 min
[0677] Example 93: 4-{[(R) and (S)-(3-methoxy-5-methylphenyl)-( 5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yhmethyl]amino benzamidine acetate
[0678] [Chemical Formula 265] 1 ‏ل‎ ‎: ‏تسر‎ ail ‏ان‎ NOM or ge” 8 ne A a ra, Ao oe
NH sg ‏يتم إجراء الطريقة كما في الأمثلة رقم “ه )-#ح) ¢ فيما عدا استعمال المركب‎ : {2-(3-hydroxy-5-methylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]- ‏رقم ؟؛كب) بدلا من‎ JB) 1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester [2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏المركب‎ ٠ ‏في مثال رقم‎ yl)phenylimino]- 1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester 1-fluoro-2- ناثيمودوي-7-ورولف-١ ‏يستعمل بدلا من‎ jodomethane ‏“ه)ء و اليودوميثان‎
Yyay
YA
‏في مثال “ه) لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون كمادة صلب بيضاء‎ iodoethane ‏اللون.‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ 8 ‏مثال رقم‎ e )367 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR ‏#رصميمم)‎ 1.91 (s, 3112.29 (s, 313.75 (s, 3115.57 (s, 1H)6.69 (brs, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.92 (br.s, 1H)6.95 (brs, 1H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPIC retention time: 12 min
[0679] Example 94: 4-{[(R) and (S)-[3-(2-methoxyethoxy)-5-methylphenyl]-(5-0x0- 1-pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1,2 41triazol-3-y)methyl]amino } benzamidine acetate
[0680] [Chemical Formula 266]
FY
1 No!
Me F 3 = aM ‏سي صر‎
HN A 4 1 8 2 7 ‏بي اليم‎ 3
SE AO, | \o ‏؛ فيما عدا استعمال المركب‎ (ZY —( ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم “ه‎ {2-(3-hydroxy-5-methylphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylimino]- ‏للمثال رقم ؟ب) بدلا من‎ 1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester [2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- ‏المركب‎ ‏في مثال رقم‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ٠١ -١ ‏يستعلم بدلا من‎ 1-bromo-2-methoxyethane ‏؛ و ١-يرومو-7-ميثوكسي إيثان‎ (—aY ‏ليوفر الناتج الأول من‎ (—a¥) ‏في المثال‎ 1-fluoro-2-iodoethane ‏فلورو-؟-يودوإيثان‎ ‎. ‏المركب المعنون كمادة صلب بيضاء اللون‎
TAN
‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏دقيقة . إ:‎ VY =HPLC ‏زمن بقاء‎ qo ‏مثال رقم‎ (YY ‏(التركيبة الكيميائية‎ 11-111 (CD3;0D)$ 1.90 (s, 3112.29 (s, 3113.38 (s, 3H)3.67-3.70 (m, 2H)4.05-4.07 (m, 2H)5.56 (s, 1H)6.70 (brs, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)6.94 (brs, 1H)6.97 (brs, 1H)7.27 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 12 min
[0681] Example 95: 4-({(R) and (S)-(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-y)-[1-(2- methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3- yllmethyl }amino)benzamidine acetate
[0682] [Chemical Formula 267] ‏ب‎ & EY 0 6 4 ef # ‏ا برق(‎ eH 0 1 ‏تأر‎ ‎(TH ‎| ‏ار رضي ارما‎
HH, iN 7 +70 7 oo LO ‏ك)؛ فيما عدا استعمال المركب‎ Y= ‏ط)‎ 7١ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ -١؟ ‏بدلا من‎ (2-methoxyphenyl)hydrazine hydrochloride ‏(7-ميثوكسي فينيل)هيدر ازين‎ ١٠ ‏ط)؛ لتوفر الناتج الأول من‎ YY ‏في مثال‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏هيدرازين بيريميدين‎ ‏المركب المعنون كمادة صلب بيضاء اللون.‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ 95 ‏مثال رقم‎ (a1) ‏د‎ ‎(TTA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ١ر17 ‏#رصوومو)‎ 1.89 (s, 3113.79 (s, 3113.80 (s, 3114.84 (s, 2H)5.23 (s, 2H)5.55 (s, 1H)6.78 (d, J=1.2Hz, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.00-7.04 (m, 2H)7.13 (dd, J=1.2,
Yyay
YAY
7.6Hz, 1H)7.30 (dd, J=1.2, 7.6Hz, 1H)7.42 (m, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 15 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 20 mm x 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 5 ml/min)
[0683] Example 96: 4-1 [(R) and (S)-(5-ethoxy-2-fluorophenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin- 2-y1-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyl]amino benzamidine acetate
[0684] (96a) {2-[2-fluoro-5-hydroxyphenyl}-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0685] [Chemical Formula 268] oo ‏صم رحااء‎ no Add oF © 7
I 14 ‏الي‎ ‏رٍِ‎ 0 ‏؛ج)؛ فيما عدا استعمال المركب بدلا من‎ - (of ‏يتم إجبراء نفس الطريقة كما في الأمثلة‎ 3-methoxy-5- ‏المركنسسب‎ 5-(t-butyldimethylsilanyloxy)-2-fluorobenzaldehyde ‏ليوفر المركب المعنون (مخلوط‎ (ef JB) ‏في‎ triisopropylsilanyloxybenzaldehyde . ‏كمادة صلب صفراء اللون‎ (isomeric ‏أيزوميري‎ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ Ve ‏(حذب)‎ ‎(Y19 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CDCl3) Two main isomers: 2.31 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.58 (s, 3H)6.75-6.83 (m, 1H)6.96-7.00 (m, 1H)7.10 (d,
J=8YHz, 2H)7.32-7.35 (m, 1H)8.00 (d, J=8.0Hz, 2H) 8 2.45 (s, 3H)2.61 (s, 3H)3.61 (s, 3H)6.56-6.61 (m, 1H)6.75-6.83 (m, 3H)6.96-7.00 (m, 1H)7.85 (d, J=8.0Hz, 2H)
[0686] (96b) 4-{[(R) and (S)-(5-ethoxy-2-fluorophenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino }benzamidine acetate [068A [Chemical Formula 269]
Yyay
YAY
~ FT i 8» ‏ل لسر‎
A ‏بن‎ =i ‏َل‎ 8 ‏ل الم‎ * pa : ‏وا‎ ‎I ‏يز جح ص‎ ١ H:H.. a ‏ماي‎ ‎2 ‏ب ب‎ Qn
NA 0 ‏ريج صم‎ ‏عدا استعمال المركب‎ Leg ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم *ه) -"ح)؛‎ 2-[2-fluoro-5-hydroxyphenyl]-2-{4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏بدلا من في المثال رقم ؟*ه)ء‎ methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester 1-fluoro-2-iodoethane lid ‏يستعمل بدلا من ١-فلورو - ؟ -يودو‎ jodoethane ‏واليودوميثان‎ © . ‏في المثال *"ه) ء لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون كمادة صلب بيضاء اللون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎
Vv ‏مثال رقم‎ (lav) 0٠ )370 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رصوو[و)‎ 1.27 (t, J=6.8Hz, 3111.90 (s, 313.90 ‏.و)‎ J=6.8Hz, 2115.90 (s, 1H)6.79-6.85 (m, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.02 (t, J=9.2Hz, 1H)7.08 (dd, J=3.2, 6.0Hz, 1H)7.26 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.73 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPI retention time: 12 min
[0688] Example 97: 4-{[(R) and (S)-(8-methyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(5-0xo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dibydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0689] (97a) 6-bromo-8-methyl-4H-benzo[1,3]dioxine
[0690] [Chemical Formula 270]
Er ‏ا‎ ‎Jot ‎dh ‏ص‎ 0
Yyay
YAS
‏حمض بنزويك‎ Jue Tm aS ‏جم من‎ ٠١ ‏إلى محلول من‎ =N ‏جم من‎ ١١8 ‏أضيف‎ DMF ‏مل من‎ ٠٠١ ‏في‎ 2-hydroxy-3-methylbenzoic ‏متعم‎ ‎: el a) ‏ساعة ¢ أضيف الماء »و يتم‎ YY ‏لمدة‎ N-bromosuccinimide ‏بروموسكسينيميد‎ ‏الطبقات العضوية المتحدة تجفف فبوق‎ ethyl acetate ‏الاستخلاص مرتين بأسيتات الايثيل‎ ‏عامل التفكك رشح؛ والرشيح‎ anhydrous magnesium sulfate ‏سلفات الماغنسيوم اللامائية‎ . ‏جم)‎ VEY) ‏ركز عبر ضغط مختزل ليوفر النتج الخام‎ ‏ز المخلوط‎ / THF ‏جم من المنتج الخام المحصل يذاب في 80 مل من‎ VEY ‏جزء © جم من‎
YY ‏برد وقلب في درجة الحرارة الخارجية تساوي صفر درجة مئوية . لهذا المحلول أضيف‎ ‏دقيقة . بعد التقليب‎ Ye ‏خلال فترة‎ (THF ‏مولار ؛ محلول‎ ١( THF ‏مل من معقد‎ ‏ساعات ؛ يبداً التبريد لدرجة الحرارة‎ A sad ‏ا لمخلوط التفاعل في درجة حرارة الغرفة‎ ٠ ‏الخارجية المساوية صفر درجة مئوية ؛ و أضيف 7 مل من معقد بوران- سلفيد ميثيل‎ ‏دقيقة . مخلوط‎ ١١ ‏مولار ؛ محلول سلفيد ميثيل) خلال فترة‎ ٠١( borane-methyl sulfide ‏ساعة و £0 دقيقة ؛ ومن ثم اضيف © مل من‎ YA ‏التفاعل قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏دقيقة . بعد إضافة كلوريد‎ Te ‏الماء بحرص و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ . ‏مشبع للمحلول ؛ يركز عبر ضغط مختزل‎ aqueous ammonium chloride ‏أمونيوم مائي‎ ٠ . ‏للمتبقي ويتم إجراء الاستخلاص بأسبتات الايثيل‎ Ethyl acetate ‏أضيف أسيتات الايثيل‎ ‏الطبقة العضوية تغسل بمحلول ملحي مشبع و من ثم تجفف فوق سلفات ماغنسيوم‎ ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏لأمائية‎ ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏مختزل . المتبقي المحصل ينقى بكروماتوجرافية‎ ‏ليوفر‎ (ethyl acetate-heptane ‏أسيتات الايثيل -هبتان‎ ( silica gel column chromatography | ٠ . ‏جم)‎ YOY) ‏المنتج الخام‎
م جزء 1.0 جم من ‎YAY‏ جم من المنتج الخام المحصل أضيف ببطء لمحلول من 4870 مجم من هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ (770 معلق زيتي) في ‎٠٠‏ مل من ‎DMF‏ الذي برد وقلب في درجة حرارة خارجية تساوي صفر مئوية . : مخلوط التفاعل قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة ؛ و من ثم أضيف ‎١081‏ مل من © كلوروبروموميثان ‎chlorobromomethane‏ و ‎1٠١‏ مجم من يوديد الصوديوم ‎sodium iodide‏ في درجة حرارة الغرفة . مخلوط التفاعل سخن في درجة حرارة خارجية تساوي ‎٠٠‏ درجة ‎«Asha‏ قلب طوال الليل » وبرد بالهواء . بعد إضافةا لماء بحرص ؛ يثم إجراء الاستخلاصض مرتين مع ثالث بيوتيل ميثيل ‎t-butylmethyl ether fd‏ . الطبقات العضوية المتحدة غسلت بالماء و محلول ملحي مشبع ؛ ومن ثم جففت فوق سلفات ماغتنسيوم لامائية ‎anhydrous‏ ‎magnesium sulfate ٠‏ . عامل التفكك رشح و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات ‎JAN)‏ -هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر المركب المعنون ‎٠١(‏ جم) كمادة صلبة صفراء فاتحة اللون . الرئين النووي المغناطيسي ‎(=3Y)‏ ‎١٠‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(YY)‏ ‎(s, 3H)4.85 (s, 215.24 (s, 2H)6.92-6.94 (m, 1H)7.13-7.15‏ 2.17 قري00) ‎H-NMR‏ ‎(m, 1H)‏ ‎(97b) 8-methyl-4H-benzo[1,3]dioxine-6-carbaldehyde‏ ]0691[ ‎[Chemical Formula 271]‏ ]0692[ ‎hi‏ ‎i‏ ‎AN‏ ‎o_O Y.‏ يثم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم \ ‎Lagd « Y‏ عدا استعمال 7"-برومو -/-ميثيل-؛ ‎H‏ -بنزو ‎٠١(‏ )ديوكسين ‎6-bromo-8-methyl-4H-benzo[1,3]1dioxine‏ بدلا من 7-برومو-
تل -ميثوكسي-؛ 11 -بنزو(١ ‎6-bromo-8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxine CS (Ve‏ في مثال رقم ‎١‏ ل ¢ لتوفر المركب المعنون كمادة صلب صفراء فاتحة اللون . الرنين النووي المغناطيسي ‎(@Y)‏ ‎٠‏ (لتركيبة الكيميائية رقم 777 ) ض ‎"H-NMR (CDCl3)8 2.26 (s, 311494 (s, 215.34 (s, 2H)7.37 (brs, 1H)7.57 (brs,‏ ‎1H)9.83 (s, 1H)‏ ‎4-{[(R) and (S)-(8-methyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(5-0xo-1-‏ 3970 ]0693[ ‎pyrimidin-2-yi-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl Jamino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 272]‏ ]0694[ ‎wy‏ 2 ‎Hon FH‏ ‎wo HN‏ ‎wn Lh Wo o‏ ةس ‎H‏ لم ‎Hen AL‏ ا ٍ سر ‎HH‏ ‏ار ص قة يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١؟د)‏ = ١7ك)؛‏ فيما عدا استعمال المركسب ‎8-methyl-4H-benzo[1,3]dioxine-6-carbaldehyde‏ بدلا من في مثال ‎١‏ “د ؛ لتوفر الناتج الأول من المركب ‎8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxine-6-carbaldehyde‏ المعنون كمادة ‎Ye‏ صلب بيضاء اللون . الرنين النووي المغناطيسي زمن بقاء ‎١١ = HPLC‏ دقيقة . مثال رقم ‎WA‏ ‎(194A)‏ ‎٠‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(TV‏ ‏3 ,و) ‎(s, 31102.13 (s, 3114.80 (s, 21105.21 (s, 2H)5.53‏ 1.91 0((6و[وه) ‎"H-NMR‏ ‎(d, J=8.8Hz, 2H)7.01 (brs, 1H)7.19 (br.s, 1H)7.29 (t, J=4.4Hz, 1H)7.58 (d, J=8.8Hz,‏ ‎Yyay‏
YAY
2H)8.75 (d, J=4.4Hz, 2H)
HPLC retention time: 13 min
[0695] Example 98: 4-{[(R) and (S)-[2-fluoro-3,5-bis-(2-fluoroethoxy)phenyll-(5- 0x0-1-pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[ 1,2 4]triazol-3-yD)methyl Jamino } benzamidine acetéte
[0696] (98a) 1-fluoro-4-(2-fluoroethoxy)benzene
[0697] [Chemical Formula 273] ‏م‎ F . ‏هال‎ ‎Pe hse A -١نم ‏جم‎ AY) ‏و‎ potassium carbonate ‏بعد إضافة 4 7./ا جم من كربونات البوتاسيوم‎ ‏لمحلول من 0.€ جم من 4 -فلوروفينول‎ 1-fluoro-2-iodoethane ‏فلورو-؟-يوديوإيثان‎ ٠
VY ‏؛ المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ DMF ‏مل من‎ ٠٠ ‏في‎ 4-fluorophenol . diethyl ether ‏ساعة . أضيف الماء لمخلوط التفاعل ؛ ويتم الاستخلاص مع ثاني إيثيل إيثير‎ ‏الطبقة العضوية تغسل بمحلول ملحي مشبع وتجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية‎ . ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ . anhydrous magnesium sulfate silica gel ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏المتبقي المحصل ينقى بكروماتوجرافية‎ Ne ‏ليوفر المركب المعنون )£21 جم) كسائل بلا‎ (ethyl acetate-heptane ‏-هبتان‎ Ji ‏(اسيتات‎ ‏لون.‎ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ ‏(ذذب)‎ ‎(TVE ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٠٠ "H-NMR ‏6(و00)‎ 4.13-4.22 (m, 2H)4.67-4.81 (m, 2H)6.84-6.90 (m, 2H)6.95-7.01 (m, 2H)
[0698] (98D) 2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)-3-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde
[0699] [Chemical Formula 274]
TAA
‏تيا‎ ‎[Ty ‏ل أل ء‎ 6 op 8 1
A
—Y) Esl) ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ؟أ)- “ب) فيما عدا استعمال‎ ْ ‏بدلا من ١-فلورو - ؛ -ميثوكسي‎ 1-fluoro-4-(2-fluoroethoxy)benzene ‏فلوروايثوكسي)بنزين‎ ‏لتوفر المركب المعنون كزيت بلا‎ IY ‏في مثال رقم‎ 1-fluoro-4-methoxybenzene ‏بنزين‎ ‏لون.‎ © (a) (YVo ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏قر(ي020)‎ 1.11 (d, J=7.2Hz, 18H)1.24-1.34 (m, 3H)4.14-4.23 (m, 2H)4.68- 4.81 (m, 2H)6.81-6.87 (m, 2H)10.32 (s, 1H)
[0700] (98¢c) {2-[2-fluoro-3-hydroxy-5-(2-fluoroethoxy)phenyl}-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0701] [Chemical Formula 275] 57 0 ‏مح‎ Noh oo
Nog oon JF 0 7 i =H oF on
Fr vo ‏رقم “ج)-*د) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ AY) ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في‎ 2-fluoro-5- ‏بدلا من‎ 2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)-3-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde ‏في مقثقال "ج » لتوفر المركب‎ methoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde . (isomeric ‏المعنون(مخلوط أيزوميري‎ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ _
حم (ححد) (التركيبة الكيميائية رقم ‎(TV‏ ‎"H-NMR (CDCl;) Two main isomers:‏ ‎(s, 3H)2.66 (s, 3H)3.61 (s, 3H)4.17-4.28 (m, 2H)4.67-4.81 (m, 2H)5.34 (d,‏ 52.34 ‎J=59Hz, 1H)6.79 (dd, J=3.2, 6.4Hz, 1H)6.96 (dd, J=3.2, 4.8Hz, 1H)7.08-7.13 (m,‏ ‎2H)8.01-8.05 (m, 2H) .‏ ‎(s, 3H)2.63 (s, 3H)3.63 (s, 3H)3.99-4.08 (m, 2H)4.59-4.74 (m, 2H)5.20 (d,‏ 2.47 5 ‎J=4.0Hz, 1H)6.24 (dd, J=3.2, 4.0Hz, 1H)6.58 (dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H)6.81-6.85 (m,‏ ‎2H)7.88-7.92 (m, 2H)‏ ‎(98d) 4-{[(R) and (S)-[2-fluoro-3,5-bis-(2-fluoroethoxy)phenyl}-(5-oxo-1-‏ ]0702[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino} benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 276}‏ ]0703[ ‎OY‏ . ‎I EN‏ ‎Elles + ? 1‏ ض ‎TRL =o‏ ‎TCT 8‏ ‎lo or‏ رص ‎NH oe SP‏ يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم *ه) “#ح) ؛ فيما عدا استعمال المركب ‎{2-[2-fluoro-3-hydroxy-5-(2-fluoroethoxy)phenyl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- \o‏ ٍ ‎3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ بدلا من ‎[2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-2-[4-(5-methyl-[1 ,2.4]oxadiazol-‏ ‎3-yl)-phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ في مثال “*ه )ء؛ لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون كمادة صلب بيضاء اللون . ‎Ye‏ الرنين النووي المغناطيسر زمن بقاء ‎VY = HPLC‏ دقيقة . مثال رقم 1% (التركيبة الكيميائية رقم ‎(YVY‏ ‎(s, 3H)4.06-4.32 (m, 4H)4.55-4.80 (m, 4H)5.93 (s, 1H)6.67-‏ 1.91 0(6و[ق) ‎"H-NMR‏ ‎Yyay‏ va. 6.72 (m, 2H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.25-7.30 (m, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d,
J=4.4Hz, 2H)
HPLC retention time: 13 min
[0704] Example 99: 4-{[(R) and (S)-[3-(2,2-difluoroethox y)-2-fluoro-5- metRoxyphenyl]-(5-0xo-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4 [triazol-3- yDmethyl]amino }benzamidine acetate
[0705] [Chemical Formula 277] ‏ا‎ ‎50 ‏أ ل‎ 1 ‏اسم‎ ‎A OH 0 ‏سخ‎ #4
RE ‏8ح ال‎ ‏اد ا‎
Hill, A ‏الي‎ ‎1 | T°
NH sme oF t ‏“ح) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ - (—aY ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ -؟-ورولف-١ ‏بدلا من‎ 1,1-difluoro-2-iodoethane ‏فلورو-؟"-يودوإيثشان‎ يناث-٠١٠‎ Ve ‏لتوفر الناتج الأول من المركب‎ (at ‏في المثال رقم‎ 1-fluoro-2-iodoethane ‏يودوإيثان‎ ‎ٍ ‏المعنون كمادة صلب بيضاء اللون.‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ١ OR ‏رقم‎ Jha ١ (YVA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏قرطويو)‎ 1.91 (s, 3113.71 (s, 3114.29 (dt, J=4.0, 13.6Hz, 2H)5.96 (s, 1H)6.18 (tt, J=4.0, 54.8Hz, 1H)6.67 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H)6.72 (d, J=2.8, 4.8Hz, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)Y +
HPLC retention time: 12 min
[0706] Example 100: 4-{[(R) and (S)-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-S- methoxyphenyl]-(5-oxo-1-pyrazin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4 [triazol-3- yl)methyl]lamino }benzamidine acetate [070A] [Chemical Formula 278]
Yyay
0 Jn
Aon la ‏اين‎ NR nA =O
Re
Hohl PRL 1 : | or
HE pti gr F ‏فيما عدا استعمال المركب‎ (z= ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ؟ و)‎ 2-hydrazinopyrazine [CAS 116.54608- )8-587-8 476507 ‏7-هيدرازينوبيرازين (كاس رقم‎ ‏في المثال رقم ؟ و) لتوفر‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏بدلا من 7 هيدرازينوبيريميدين‎ 52-5[ . ‏الناتج الأول من المركب المعنون كمادة صلب بيضاء اللون‎ © ‏النووي المغناطيسي‎ cp ؟٠٠..-هيإ ‏*؟ دقيقة : اسم العمصود : سوميكيرال أو‎ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ‏سم ؛ المصنعين : سوميكا كيميكال أناليسيز‎ YO X ‏مم‎ ٠١ ‏؛‎ SUMICHIRAL 08-0 «.0: ‏؛ الطور المتحرك‎ Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., ‏سيرفايسيس ليمتد‎ = ‏معدل الترويق‎ ¢ ammonium acetate-methanol ‏مولار أسيتات أمونيوم - محلول ميثانول‎ . ٠ . ‏مل/دقيقة)‎ J) ٠١١ ‏مثال رقم‎ (TVA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR ‏01(6و0)‎ 1.92 (s, 3113.70 (s, 3H)4.21-4.31 (m, 2H)4.65-4.79 (m, 2H)5.93 (s, 16.61 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H)6.69 (d, J=2.8, 4.8Hz, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.37 (d, J=2.4Hz, 1H)8.45 (s, 1119.44 (s, 1H)
HPLC retention time: 25 min (Column name: SUMICHIRAL 08-2500, 20 mmo X cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 5 ml/min)
[0708] Example 101: 4-{[(R) and (S)-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-0xo-1- pyrazin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0709] [Chemical Formula 279]
Yyay vay ‏ب‎ ‎8 ; #2 . jy oH ha 0 hn ‏مح ب‎ Pos 2a ogg
Cd 4
Hb A or
MEE oan ‏اا‎ ‎: Pe ‏فيما عدا استعمال المركب‎ ¢ (VV -)١١١ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ 2-hydrazinopyrazine [CAS 110.54608- (0—0Y=0&1 «A ‏"-هيدرازينوبيرازين (كاس رقم‎ 3-hydrazinopyridazine ‏بدلا من ؟- هيدر ازينوبيريدازين هيدر وكلوريد‎ 52-5[ ‏؛ لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون كمادة صلب‎ )١١١ ‏في مثال رقم‎ hydrochloride © . ‏بيضاء اللون‎ ‏النووي المغناطيسي‎ os)
SUMICHIRAL YO =a ‏دقيقة : اسم العمود : سوميكيرال أو‎ YY = HPLC ‏زمن بقاء‎ ‏سم ¢ المصنعين : سوميكا كيميكال أناليسيز سيرفايسيس ليمتد‎ YO X ‏مم‎ ٠١ ‏؛‎ 08-0 ‏مولار أسيتات‎ ٠.٠.5: ‏؛ الطور المتحرك‎ Sumika Chemical Analysis Service, Lid V+ . ‏؛ معدل الترويق = © مل/دقيقة)‎ ammonium acetate-methanol ‏أمونيوم- محلول ميثانول‎ ٠١١ ‏مثال رقم‎ (YA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رصوفرسص)‎ 1.92 (s, 3113.74 (s, 313.81 (s, 315.90 (s, 1106.82 (d,
J=116Hz, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.11 (d, J=6.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.39 (d, J=2.8Hz, 1H)8.46 (m, 1H)9.41 (d, J=1.2Hz, 1H)
HPLC retention time: 27 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 20 mme X cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 5 ml/min)
[0710] Example 102: 4-{[(R) and (S)-(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-y1)-(5-0x0- 1-pyrazin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0711] [Chemical Formula 280]
Yyay yay 2 2 0
Mo y= owen se a ‏ري‎ ١ STA
Hebd. A i 0 = pe? | A, a, } Re! ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثتلة رقم ١”ط) -١7ك)؛ فيما عدا استعمال ؟-‎ 2- ‏بدلا من 7؟-هيدر ازينوبيرميدين‎ 2-hydrazinopyrazine ‏هيدر ازينوبيرازين‎ ‏ط) ؛ لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ YY ‏في المثال رقم‎ hydrazinopyrimidine . ‏كمادة صلب نبب بيضاء اللون‎ ° ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ٠١ ‏مثال رقم‎ (YA) ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR (CD;0D)6 1.92 (s, 3H)3.82 (s, 3H)4.86 (s, 2H)5.22 (s, 2H)5.53 (s, 1H)6.82 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.06 (s, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.38 (d, J=2.4Hz, : 1H)8.47 (s, 1H)9.45 (s, 1H)
HPLC retention time: 16 min
[0712] Example 103: 4-{[(R) and (S)-(2-fluoro-3-fluoromethoxy-5-methoxyphenyl)- (5-0X®-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- : yDmethyl]amino }benzamidine acetate
[0713] [Chemical Formula 281] 1 8 2 ‏الا‎ ‎A yi ‏ان‎ 1-0 ‏اص‎ 3 aA WE 0 ‏ا م‎ ‏ا ل‎
HH ‏ممصم نحي‎
يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم *ه) 27( ن ‎Lag‏ عدا استعمال المركب طولوين- £ ا حمض سفونيك فلوروميثيل ‎Al‏ ) كاس رقم م١١‏ -“ ‎(A=A‏ ‎toluene-4-sulfonic acid fluoromethyl ester [CAS 110.114435-86-5[‏ بدلا من ١-فلورو‏ - ‎sa 0 ¥‏ إيثان ‎1-fluoro-2-iodoethane‏ في مثال رقم "ه) لتوفر الناتج الأول من المركب © المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون . الرئين النووي المغناطيسي زمن بقاء ‎١4 = HPLC‏ دقيقة . مثال رقم ‎Yet‏ ‏ض (التركيبة الكيميائية رقم ‎(YAY‏ ‎"H-NMR (CD;OD)$ 1.91 (s, 3113.72 (s, 3115.75 (d, J=54.0Hz, 2H)5.93 (s, 1H)6.76‏ ‎(dd, J=2.8, 6.4Hz, 1H)6.82-6.86 (m, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.27 (t, J=4.8Hz,‏ ‎1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎HPLC retention time: 14 min‏ ‎Example 104: 4-{[(R) and (S)-(3-fluoromethoxy-5-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-‏ ]0714[ ‎pyrihfidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyllamino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 282]‏ ]0715[ ‎WY‏ 9 ‎re.
Symi‏ ‎Toon 1 uit‏ ‎HN oA a o‏ 7 ‎HN A AT‏ ‎Ty‏ ال ييا = ‎oh‏ ا : ‎HH Hg‏ يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم “أ)- 1( ¢ ‎Lag‏ عدا استعمال المركب طولوين- ؛؟-حمض سلفونيك فلوروميثيل إستر ‎toluene-4-sulfonic acid fluoromethyl ester‏ بدلا من ‎Vo‏ ١-برومو-7-ميثوكسي‏ إيثان ‎1-bromo-2-methoxyethane‏ في المثال 1 لتوفر الناتج الأول من المركب المغنون كمادة صابة بيضاء اللون . الرنين النووي المغناطيسي
Yao . ‏دقيقة‎ ١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ٠. ‏مثال رقم‎ { ٠١ ) (YAY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 1-1117 ‏#رطفي[و)‎ 1.92 (s, 3113.77 (s, 3H)5.61 (s, 1H)5.71 (d, J=54.4Hz, 2H)6.59 (t, J=2.4Hz, 1H)6.86 (d, J=9.2Hz, 2H)6.89-6.90 (m, 2H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d,
J=9.2Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 14 min
[0716] Example 105: 2-{3-[(4-carbamimidoyl-phenylamino)-(4- dimeéthylcarbamoylmethoxy-3-methoxyphenyl)methyll-5-ox0-4,5-dihydro-1H- [1,2 .41triazol-1-vl}benzamide trifluoroacetate
[0717] (1052) {2-(4-dimethylcarbamoylmethoxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0718] [Chemical Formula 283] a
Re” TNE ‏حي‎ ‎1 ‎SIX ‎4 =. 6 ‏و الاي‎ book 1 - - N,N— ‏-كلورو‎ Y ‏ه) 31 فيما عدا استعمال‎ YA ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم‎ ‏في‎ iodoethane ‏بدلا من يودوإيثان‎ 2-chloro-N,N-dimethylacetamide ‏ثانتي ميثيل أسيتاميد‎ . ‏لتوفر المركب المعنون‎ (— YA ‏المثال رقم‎ ‏ب‎ ١٠١ ) ١ (TAL ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
[0719] (105b) 2-{3-[(4-carbamimidoy!-phenylamino)-(4- dimethylcarbamoylmethoxy-3-methoxy-phenyl)methyl]-5-oxo0-4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid trifluoroacetate ]0728 [Chemical Formula 284]
Yyay van
HO ‏م‎ ‎oD ‎FAL 5 FT ‏اصح‎ TH o nN” x
F ‏ل مخ‎ AL ‏و ص‎ : HaM_ oe ‏بر‎ A 3 : ‏.»م‎ ‎. F o 3 0 or ‏عدا استعمال المركب‎ Led )ب١٠١ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم‎ {2-(4-dimethylcarbamoylmethoxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid {2-(4-cyanomethoxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏بدلا من المركب‎ methyl ester © [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid ‏المركب المعنون.‎ 3 ale )ب١١ ‏في المثال‎ methyl ester ot. = ‏طيف الكتلة‎ (c+?) (YAO ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٠
Mass spectrum (EST)m/z: 560 (M+H)"
[0721] (105¢) 2-{3-[(4-carbamimidoyl-phenylamino)-(4-dimethylcarbamoylmethoxy- 3-methoxy-phenyl)methyl}-5-oxo0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1-yl }benzamide trifluoroacetate
Vo
[0722] [Chemical Formula 285]
HNN
0 7 p=
Foon Ol
Fe EO =o aa
Hata A ‏م‎ ‎NH oN ‏م‎ ‎i oJ N - "5,١
فح بعد إضافة ‎٠.4‏ مجم من كاف ‎BOP‏ + 58.7 مجم من ١-هيدروكسي‏ بزوتريازول ‎٠٠. © 1-0700706020082016‏ ميكرولتر من ‎NN‏ - ثاني أيزوبروبيل ‎J)‏ أمين ‎N,N-diisopropylethylamine‏ و ‎7.١‏ مجم من كلوريد الأمونيوم ‎ammonium chloride‏ لمحلول من ‎V1.0‏ مجم من المركب ‎2-{3-[(4-carbamimidoyl-phenylamino)-(4-‏ ‎dimethylcarbamoylmethoxy-3-methoxy-phenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-1H- ٠‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl}benzoic acid trifluoroacetate‏ في ‎١‏ مل من ‎DMF‏ ؛ المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة . بعد الترشيح لمخلوط التفاع ل ؛ ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ سائل عالي الأ أء معكوس الحالة ‎Jasin sid)‏ ‎acetonitrile‏ -ماء ؛ ‎70.٠‏ حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏ ليوفر 50.7 مجم ‎Ye‏ من المركب المعنون . الرنين النووي المغناطيسي طيف الكتلة = ‎coq‏ ‏مثال رقم ‎Vel‏ ‏(التركيبة الكيميائية رقم ‎(YA‏ ‎"H-NMR (CD;0D)8 2.96 (s, 3H)3.09 (s, 3113.87 (s, 3H)4.81 (s, 2H)3.63 (s, 1H)6.87‏ ‎(d, J=8.8Hz, 2H)6.94 (d, J=8.4Hz, 1H)7.10 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H)7.17 (d, J=2.4Hz,‏ ‎1H)7.44-7.68 (m, 5H)8.28 (br.s, 1H)8.79 (br.s, 1H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 559 (M+H)"‏ ‎Example 106: 2-{3[(4-carbamimidoylphenylamino)-phenyl-methyl]}-5-0xo-‏ ]0723[ ‎4,5-8thydro-1H-[1,2 4]triazol-1-yl }benzoic acid trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 286]‏ ]0724[ 0 0 ‎Aon a oH =‏ ‎A "0‏ أأرجر ‎١‏ ‎EN‏ ص 1 ليلا ‎rd‏ ‎yyay‏
T4A ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمتلة رقم ١أ)- )5( فيما عدا استعمال‎ ‏بدلا من ١-فلورو-؛-؛©*- ثاني ميثوكسي بنزالدهايد‎ benzaldehyde ‏بنز الدهايد‎ . ‏المركب المعنون‎ Gaal (i ١ ‏في المثال‎ 2-fluoro-4,5-dimethoxybenzaldehyde ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (YAY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٠ : "H-NMR ‏#رصموصسص‎ 5.72 (s, 116.88 (d, J=8.8Hz, 2H)7.26-7.34 (m, 8H)7.63 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.95 (d, J=8.0,1.6Hz, 1H)
[0725] Example 107: 4-({[1-(2-aminophenyl)-5-0xo0-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3- yl1-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)methyl } amino)benzamidine trifluoroacetate
[0726] [Chemical Formula 287] - 0 nn)
Foon | 7
Z = 1 -—" 54 ‏اله‎ Apo i H ‏لاله‎ A ‏ب‎ ‎HH AT ! oO. : ‏فيما عدا استعمال المركب‎ (YFO—(2 V0 ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمة رقم‎ 2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- yl)phenylamino]methyl }-5-0xo0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid 2-(3-{(3-dimethylcarbamoylmethoxy-5-ethyl-2- «+S yall ‏(المثال )5( بدلا من‎ ١ fluorophenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-0x0-4,5- ‏؛ لتوفر المركب‎ (7 ١# ‏في المثال‎ dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic 40 2-(2-aminophenyl)-5-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one ‏يثم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم از « فيما عدا استعمال المركب هذا بدلا من‎ ٠ 2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-{4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏المركب‎
4م ‎yDphenylamino]methyl} -5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-1-yl)benzoic acid‏ في المثال رقم )5( لتوفر المركب المعنون. الرئين النووي المغناطيسي ‎EVA - A Gah‏ . مثال رقم ‎Ye A‏ ‎)٠١(‏ ‏(التركيبة الكيميائية ‎(YAR‏ "H-NMR (CD;0D)$ 3.78 (s, 313.84 (s, 315.98 (s, 1H)6.85-7.37 (m, 61106.87 (d,
J=8.8Hz,2H)7.64 (d, J=8.8Hz, 2H)
Mask spectrum (EST)m/z: 478 (M+H)"
[0727] Example 108: (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro- 4.5-dimethoxyphenyl)methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2.4]triazol-1-yl }benzoic acid methyl ester acetate
[0728] (108a) 2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5- diméthoxyphenyl)methyl]}-5-ox0-4,5-dihydro-{1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid methyl ester trifluoroacetate
[0729] [Chemical Formula 288] . THEY 1 & smd
For bon . wl
F a ‏ل‎ emg
Cr
Hg. ‏لخ‎ A = ‏مم‎ ‎To ‎2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5- ‏إلى محلول من 156 مجم من المركب‎ methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-5-oxo-4,5-dihydro-1H- ٠ = methanol ‏ميثانول‎ : THF ‏(المثال ١و) في 0.£ مل من‎ [1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid ‏من ثالث ميثيل سيليل ديازوميقان‎ ily Sie ٠5١ ‏مذيب مخلط أضيف له‎ ٠" ‏من الثلج تحت‎ ples ‏في‎ (hexane ‏مولار ¢ محلول هكسان‎ ¥ ) trimethylsilyldiazomethane ‏ساعة أثناء رفع درجة‎ VE ‏قلب المخلوط لمدة‎ «nitrogen atmosphere ‏بيئة من النيتروجين‎
ف الحرارة لدرجة حر ارة الغرفة ‎Leal ٠.‏ ؛ اضيف ‎Ve‏ ميك رولتقر من ثالث ‎Jie‏ سيليل ديازوميثان ‎Y) trimethylsilyldiazomethane‏ مولار ¢ محلول هكسان ‎(hexane‏ في حمام الثلج و قلب المخلوط لمدة ‎9٠0‏ دقيقة . بعد إضافة 0 نقط من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ ؛ مخلوط © إلى محلول من المتبقي في 0.£ مل من ميثائول : ماء : حمض أسيتيك ‎١ - acetic acid‏ : ‎٠١‏ مذيب مخلط أضيف ‎٠٠١‏ مل من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ ؛ و المخلوط قلب طوال اليوم في ‎٠١‏ درجة مئوية تحت بيئة من النيتروجين . بعد ترشيح مخلوط التفاعل ؛ ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ سائل عالي الأداء معكوس الحالة (اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ‎١‏ ).+ حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏ لتوفر £7 مجم ‎٠‏ من المركب المعنون . الرئين النووي المغناطيسي طيف الكتلة = ‎ov)‏ ‎٠١ (‏ ب) (التركيبة الكيميائية رقم ‎(YAS‏ ‎(s, 313.85 ) 3113.88 (s, 315.99 (s, 1116.92 (d,‏ 3.76 #ر«مووسص ‎H-NMR‏ ‎J=8.8Hz, 21106.93 (m, 1117.10 (d, J=6.8Hz, 1H)7.68 (d, J=8.8Hz, 2H)7.52-7.70 (m,‏ ‎3H)7.90 (dd, J=7.6,1.6Hz, 1H)‏ ‎Mass spectrum (ESI)m/z: 521 (M+H)"‏ ‎(108b) (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5-‏ ]0730[ ‎dim&thoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid methyl‏ ‎ester acetate‏ ‎[Chemical Formula 289]‏ ]0731[ ‎Yyay‏
‎ml} REN‏ م . ‎LL, or‏ سيا ‎Hoon‏ ‎6.١‏ ‏اص اه ته ض أ[ ‎FH AY‏ : كيرالباك (علامة تجارية 21 ‎A CHIRALPAK™ AD‏ (حجم العمود ؟ سم ‎YO X‏ سم المصنعين دايسيل كيميكال إندستريز ؛ ليمتد ‎Daicel Chemical Industries, Ltd‏ ¢ الطور المتحرك : ؟ -بروبانول / هكسان ‎/١ = hexane‏ ؛ ‎١‏ ).+ 7 حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎trifluoroacetic acid ©‏ ؛ معدل الترويق = 9 ‎[Ja‏ دقيقة ) يستعمل للانحلال الضوئي مع ‎VY‏ ‏مجم من المركب (زمن بقاء الناتج الأول = ‎Vo‏ دقيقة ؛ زمن بقاء الناتج الثاني = ‎ov‏ ‏دقيقة) . أضيف ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ للناتج الثاني المحصل وركز المخلوط عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ سائل عالي الأداء معكوس الحالة (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ -ماء ‎0٠ ١‏ 7 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لتوفر الناتج ‎٠‏ الثاني _7.؛ مجم) من المركب المعنون. مثال رقم ‎Ved‏ ٍ ‎(1h +9)‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎)39٠8‏ ض ‎Example 109: (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-‏ ]0732[ ‎4,5-8Pmethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-1-yl }benzamide‏ ‎acetate‏ ‎(109a) 2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5-‏ ]0733[ ‎dimethoxyphenyl)methyl]-5-ox0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-1-yl }benzamide‏ ‎trifluoroacetate‏
Ye
[0734] [Chemical Formula 290]
Yyay
0" , ‎oon 1 a ne‏ : 0 ‎f‏ ! م ‎he‏ . ‎JH AA‏ ‎Oo. :‏ بعد إضافة ‎oY‏ مجم من كاشف ‎BOP‏ « أضيف ‎A‏ مجم من ‎١‏ -هيدروكسي بنزوتريازول ‎VOY ¢ 1-hydroxybenzotriazole‏ ميكرولتر من ‎NN‏ = ثاني أيزوبروبيل إيثهيسل أمين ‎N,N-diisopropylethylamine‏ و ‎YY.0‏ مجم مسن كلوريد الأمونيوم ‎ammonium chloride ©‏ لمحلول من 880 مجم من المركب (مثال ١و)‏ في ¥ مل من ‎«DMF‏ ‏المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة . أضيف الماء لمخلوط التفاعل ؛ يتم إجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ ؛ و الطبقة العضوية تركز عبر ضغط مختزل . على محلول من متبقي في 0.£ مل من الميشثانول ‎methanol‏ : الماء : حمض الأسيتيك ‎١: ٠: ١ = acetic acid‏ مذيب مخلط أضيف له ‎Av‏ مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder ٠‏ ؛ و قلب المخلوط في 00 درجة مئوية لمدة ‎VE‏ ساعة تحت بيئة من النيتروجين . بعد الترشيح لمخلوط التفاعل ‎fo‏ ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ سائل ‎Je‏ الأداء معكوس الحالة (اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ -ماء ¢ ).+ 7 حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏ لتوفر ‎4١‏ مجم من المركب المعنون . الرنين النووي المغناطيسي ‎Yo‏ طيف ‎ay‏ = 0.1 )19( ض (التركيبة الكيميائية رقم 141) ‎(s, 3113.87 (s, 3115.97 (s, 1116.90 (d, J=11.6Hz, 1H)6.91‏ 3.84 #رصطويص) ‎H-NMR‏ ‎(d, J=8.8Hz, 2H)7.10 (d, J=6.8Hz, 1H)7.68 (d, J=8.8Hz, 2H)7.47-7.70 (m, 4H)‏ ‎Mask spectrum (ESDm/z: 506 (M+H)*‏ ‎(109b) (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5-‏ ]0735[
الاو ‎dimethoxyphenyl)methyl]-5-ox0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1-yl} benzamide‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 291]‏ ]0736[ ‎Hal >‏ 0 0 ‎A OH © = Pl .‏ ‎We‏ اللا ‎an LT ANF‏ طح ‎NH‏ ‎too,‏ ‏© يستعمل ‎gee‏ سوميكيرال أو إيه-- ‎A SUMICHIRAL 04-2500 ٠9٠١‏ للائنحلال الضوئي ل ‎OA‏ مجم من المركب ‎2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5-‏ ‎dimethoxyphenyl)methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl} benzamide‏ ‎trifluoroacetate‏ » و الناتج الأول ‎VY)‏ مجم) من المركب المعنون يحصل كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎cil ٠‏ النووي المغناطيسي زمن بقاء ‎٠١ = HPLC‏ دقيقة : اسم العمود : سوميكيرال أو إيه-١0٠٠٠7 ‎SUMICHIRAL‏ ‎٠١ ¢ 08-0‏ مم غز ‎YO‏ سم ؛ المصنعين : سوميكا كيميكال أناليسيز سيرفايسيس ليمتد ‎Sumika Chemical Analysis Service, Ltd‏ ؛ الطور المتحرك ‎v.00:‏ مولار أسيتات ‎٠:‏ ‏أمونيوم - محلول ميثانول ‎cammonium acetate-methanol‏ معدل الترويق = ‎Yo‏ مل/دقيقة) . ‎Vo‏ مثال رقم ‎YY‏ ‏(التركيبة الكيميائية رقم ‎(YAY‏ ‎H-NMR (CD;OD)3 1.90 (s, 313.79 ) 3113.83 (s, 315.89 (s, 1H)6.84 (d,‏ ‎J=11.6Hz, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.07 (d, J=6.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)7.44-‏ ‎(m, 4H)‏ 7.68 ‎HPIYG retention time: 10 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo x‏ ‎¢m, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M‏ 25 ‎ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 15 ml/min)‏ ‎Example 110: (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(3.4-‏ ]0737[
dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2.4]triazol-1 -yl}benzamide acetate
[0738] [Chemical Formula 292] 0 Hah 2 i 85 ‏بسر‎ J N= - ‏ال‎ ‏ارد 5 حل آل‎ NO on AJ x :
NH BG
‏ب‎ 7 ‏افا‎ ‏؛ فيما عدا استعمال المركب‎ (+ 5-٠٠١4 ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ © 2-(3-{(3,4-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏(مثال + و) بدلا من‎ yl)phenylamino]methyl}-5-ox0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1 -yl)benzoic acid 2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏المرك_ب‎ ‏في‎ yDphenylamino] methyl}-5-ox0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid . ‏المثال 5١٠٠أ) ؛ لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ ٠ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎
SUMICHIRAL ٠٠٠١-هيإ ‏دقيقة : اسم العمود : سوميكيرال أو‎ ٠١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ‏سم ؛ المصنعين : سوميكا كيميكال أناليسيز سيرفايسيس ليمتد‎ YO X ‏مم‎ ٠١ ¢ 08-0 ‏مولار أسيتات أمونيوم‎ ١.٠6: ‏الطور المتحرك‎ ¢ Sumika Chemical Analysis Service, Ltd . ‏مل/دقيقة)‎ Yo = Gas A) ‏معدل‎ ammonium acetate-methanol ‏محلول ميثانول‎ - Vo ١١١ ‏مثال رقم‎ (YAY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 17-111 (CD3;0D)38 1.90 (s, 31103.83 (s, 313.85 (s, 3115.60 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)6.98 (d, J=8.4Hz, 1H)7.09 (dd, J=8.4,2.4Hz, 1H)7.14 (d, J=2.4Hz, 1H)7.62 (d,
J=88Hz, 2H)7.46-7.68 (m, 4H)
HPLC retention time: 10 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mme x cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M
Yyay
.و ‎ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 15 ml/min)‏ ‎Example 111: 4-{[(R) and (S)-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-0xo0-1-‏ ]0739[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]jtriazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 293]‏ ]0740[ 0 : ‎Lo iF‏ مك 8 ‎eptip‏ ‎HA a Ir‏ 0 ! ‎HH o hd‏ ° ان % يتم تحضير نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم 7١١و) ‎١7-‏ 3( ؛ فيما عدا استعمال المركب ‎[2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ (مثال ‎١‏ و) بدلا من المركب ‎{2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid ٠‏ ‎methyl ester‏ في المثال رقم ‎١١7‏ 5( ¢ لتوفر المركب ‎5-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-‏ ‎[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-‏ ‎.dihydro-[1,2,4]triazol-3-one‏ ‏جزء £0 مجم من المركب هذا ينحل ضوئيا باستعمال عمود كيرالباك (علامة تجارية أد- ‎٠‏ إتش) ‎CHIRALPAK™ AD-H‏ (حجم العمود ¥ سم ‎YO X‏ سم ؛ المصنعين ؛ دايسيل كييمكال إندستريز ليمقد ‎Daicel Chemical Industries, Ltd.,‏ ¢ الطسور المتحرك - ؟١-‏ بروبانول ‎2-propanol‏ /إهكسان ‎١.١ ١ : ١ = hexane‏ 7 حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ؛ معدل الترويق 9 مل /دقيقة) (زمن بقاء الناتج الأول = ‎١9‏ دقيقة ء زمن بقاء الناتج الثاني -١؟‏ دقيقة) . أضيف ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ للناتج الأول ل المحصل و ركز المخلوط عبر ضغط مختزل .
ا إلى محلول من المتبقي في 7.4 مل من ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض أسيتيك ‎١ : ١ : ١ = acetic acid‏ مذيب مخلط أضيف ‎Yo‏ مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ ¢ و المخلوط قلب في ‎٠١‏ درجة مئوية تحت بيئة من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ بعد ترشيح مخلوط التفاعل ؛ ينقى بكروماتوجرافية ازناة:ع0:0::2:0» سائل عالي الأداء © معكوسة الطور (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ¢ ).+ #حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎isl (trifluoroacetic acid‏ الأيزومير ‎isomer‏ الضوئي )1.98 مجم) من المركب المعنون . الرنين النووي المغناطيسي طيف الكتلة = ‎lo‏ ‏مثال رقم ‎١١١‏ ‎٠‏ (التركيبة الكيميائية رقم 134) ‎(s, 31103.75 (s, 313.82 (s, 315.95 (s, 1H)6.82-6.89 (m,‏ 1.93 ق#رطتفيمه) ‎"H-NMR‏ ‎3H)7.07 (d, J=6.8Hz, 1H)7.63 (t, J=5.2Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=5.2Hz,‏ ‎2H)‏ ‎Mass spectrum (ESI)m/z: 465 (M+H)‏ ‎Example 112: 4-({(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-[1-(2-methoxyphenyl)-5-‏ 074¥[ ‎0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl|methyl } amino)benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 294]‏ ]0742[ زد 0 ‎Asay 7‏ ‎Ho =p‏ ‎aM TH‏ ‎A? A‏ اننا ‎HH AA‏ 0 يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ‎Lago (5) -)١‏ عدا استعمال ص المركب ‎So ¢ Y‏ ميثيل - ¢ -ميثوكسي ‎yi‏ الدهايد (كاس رقم 178 -.؟ ‎A‏ ‎3,5-dimethyl-4-methoxybenzaldehyde [CAS 110.39250-90-3[‏ بدلا من ١-فلورو-؟‏ ¢ ‎Sb-0‏ ميثوكسي بنز الدهايد ‎2-fluoro-4,5-dimethoxybenzaldehyde‏ في المثال ‎(i ١‏
اام واستعمال المركب ؟-ميثوكسي فينيل هيدرازين هيدروكلوريك ‎2-methoxyphenylhydrazine‏ ‎hydrochloride‏ بدلا من “-هيدرازينو حمض بنزويك هيدروكلوريد ‎2-hydrazinobenzoic‏ ‎acid hydrochloride‏ في مثال رقم ١ه)‏ . الرنين النووي المغناطيسي © طيف الكتلة = ‎VY‏ ‏مثال رقم ‎١١١‏ ‏(التركيبة الكيميائية رقم ‎(Y30‏ ‎(s, 3112.29 (s, 613.71 (s, 3113.81 (s, 3H)5.55 ), 4‏ 1.93 #رصمفيمس) ‎"H-NMR‏ ‎(d, J=8.8Hz, 2H)7.61 (td, J=7.6,1.2Hz, 11107.14 (dd, J=8.4,1.2Hz, 11107.17 (s, 2H)7.31‏ ‎(dd, J=7.6,2.0Hz, 1H)7.43 (ddd, J=8.4,7.6,2.0Hz, 1H)7.63 (d, J=8.8Hz, 2H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 473 (M+H)"‏ ‎Example 113: R) and (S)-4-{[(2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)-4-‏ ]0743[ ‎methoxyphenyD-(5-0x0-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-{1,2 41triazol-3-‏ ‎yDmethyl]amino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 295]‏ ]0744[ ‎FY‏ ٍ ض ‎"ye of‏ § أ يد ‎CH‏ ~~“ ‎den‏ 0 0 مظن خض ا د س0 1 ‎HH oS‏ ‎a‏ الع يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١١ه) ‎١7-‏ 5( فيما عدا أن المركب ‎{2-(2-fluoro-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- |‏ ‎ ylphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester‏ (مثال رقم ‎(z ٠١١١ Yo‏ يستعمل بدلا من المركب ‎{2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ في المثال (1١ه)‏ ¢ و استعمال ١-فلورو ‎Y=‏ 505 إيثان ‎1-fluoro-2-‏ ‎Yyay‏
م ‎jodoethane‏ بدلا من اليودوميثان ‎jodoethane‏ في المثال رقم ١١ه)‏ لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون . الرنين النووي المغناطيسي طيف الكتلة ‏ = ‎gay‏ ‏| مثال رقم ‎١١4‏ ‎١١(‏ أ) (التركيبة الكيميائية رقم ‎(Y3T‏ ‎"H-NMR (CD;OD)8 1.92 (s, 3H)3.81 (s, 3H)4.10 (dm, J=28.8Hz, 2H)4.60 (dm,‏ ‎J=47.6Hz, 2H)5.91 (s, 1H)6.83 (d, J=11.6Hz, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.13 (d,‏ ‎J=72Hz, 1H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 497 (M+H)"‏ ‎Example 114: 4-{[(4-cyanomethoxy-3-ethoxyphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-‏ ]0745[ ‎yl-4,5-dihydro-1H-{1,2 4]triazol-3-yDmethyllamino }benzamidine trifluoroacetate‏ ‎(114a) {2-(4-hydroxy-3-ethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ]0746[ ‎yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 296]‏ ]0747[ نو 57 مااي < ‎Sys‏ ‎fea I‏ ب 2 ره ‎i‏ ب 9 ‎oN 0” x |‏ ‎GH‏ م يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ‎(VA= (IVA‏ ؛ فيما عدا استعمال المركب 4- ثالث بيوتيل ‎SB‏ ميثيل سيلانويلوكسي-- ‎١‏ -إيوكسي بنز الدهايد ‎4-t-butyldimethylsilanyloxy-‏ ‎3-ethoxybenzaldehyde ٠‏ (كاس رقم 64-74-0/17560) بدلا من المركب 4 -ثالث -بيوتيل ‎SB‏ ميثيل سيلانويلوكسي- ١-ميثوكسي‏ بنز الدهايد ‎4-t-butyldimethylsilanyloxy-3-‏ ‎methoxybenzaldehyde‏ في المثال رقم ‎(IVA‏ لتوفر المركب المعنون -4]]-4 ‎cyanomethoxy-3-ethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-‏ ‎.[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]Jamino } benzamidine trifluoroacetate‏ ‎Yyay‏
‏ب)‎ ١١( (TAY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
[0749] [Chemical Formula 297] . LY oH Ra
HR eo ] 7 [
Hob. ‏لبا أل‎ ’ ‏ض‎ 17 4
MH eT :
A a" ‏فيما عدا استعمال المركب‎ (V1 (NT ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ © {2-(4-hydroxy-3-ethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]- {2-(4- ‏بدلا من المركب‎ 1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]-1- ‏لتوفر المركب‎ Jy ‏في المثالر قم‎ methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester ‏المعنون.‎ Ye ‏الرنين النووي المغناطيسي‎
EAT =A) Cada ‘Yo ‏مثال رقم‎ (110) (TAA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٠ "H-NMR (CD;0D)é 1.41 ) J=7.2Hz, 3114.10 (q, J=7.2Hz, 2114.96 (s, 2H)5.71 (s, 1H)6.88 (d, J=9.2Hz, 2H)7.13 (br.s, 2H)7.24 (br.s, 1H)7.38 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d,
J1=9.2Hz, 2H)8.80 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 486 (M+H)" [07501 Example 115: (R) and (S)-4-{[(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-(5-0xo0- 1-pyrimidin-2-yi-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[0751] (1152) 5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde
Yyay tA
[0752] [Chemical Formula 298]
Ng %
Aa إلى محلول من 7.77 مل من المورفولين ‎morpholine‏ في ‎٠‏ مل من ‎THF‏ » أضيف ‎١٠١١‏ ‏مل من بيوتيل ليثيوم ‎Y.VY) n-butyllithium sale‏ مولار ‏ محلول هكسان ‎(hexane‏ - ‎VA ©‏ درجة مئوية تحت بيئة من النيتروجين ‎«nitrogen atmosphere‏ وقلب المخلوط في -0 5 درجة مئوية لمدة ‎“٠‏ دقيقة . إلى هذا المحلول أضيف نقطة نقطة محلول من 1.0 جم من "-برومو -»-إيثوكسي- 4 -ميثوكسي بنزالدهايد (كاس رقم #5817-.؟-) ‎2-bromo-5-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde [CAS No.56517-30-7]‏ في 560 مل من 7 في ‎VA-‏ درجة مئوية و قلب المخلوط في ‎YAS‏ درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعة . بعد ‎٠‏ إضافة إضافية من ‎YEA‏ مل من بيوتيل ليثيوم عادي ‎Y.YY) n-butyllithium‏ مولار ¢ محلول هكسان ‎(hexane‏ في ‎YAS‏ درجة مئوية ؛ المخلوط قلب في ‎A=‏ درجة مئوية لمدة £0 دقيقة ؛ ومن ثم أضيف محلول من 19.8 جم من ‎N‏ -فلوروبنزين سلوناميد ‎N-fluorobenzenesulfonamide‏ في ‎٠‏ مل من ‎THD‏ أضيف نقطة نقطة في -8 درجة مئوية و قلب المخلوط طوال الليل أثناء رفع درجة الحرارة لدرجة حرارة الغرفة . ‎Copal‏ ‎No‏ كلوريد أمونيوم ‎aqueous ammonium chloride (Jl‏ مشبع لمخلوط التفاعل و يتم إجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة العضوية تغسل بالماء و محلول ملحي مشبع و من ثم تجفف فوق سلفات صوديوم لاماتية ‎anhydrous sodium sulfate‏ . عامل التفكك رشح و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات ‎Ja)‏ -هبتان ‎ethyl acetate-‏ . ‏ليوفر المركب المعنون (7.77 جم) كمادة صلب بلون أصفر فاتح‎ (heptane ٠
ٍ ١١ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ ‏ب)‎ ١١( (YA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ‏تنيز‎ (CDCl3)8 1.47 (t, J=7.2Hz, 3H)3.94 (s, 3H)4.11 (q, J=7.2Hz, 2H)6.63 (d,
J=1P.6Hz, 1H)7.26 (d, J=6.4Hz, 1H)10.29 (s, 1H)
[0753] (115b) 4-{[(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine trifluoroacetate
[0754] [Chemical Formula 299] ‏ا‎ ‎0 MH ‏م‎ : ‏ا‎ oe
ST
Fb A 2 1] an fH oN : ‎٠‏ يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١أ-١د)‏ فيما عدا أن المركب *- إيثوؤكسي- ‎BV‏ 4,4 - 4 ميتوكسي بنز الدافايد ‎5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde‏ ‏يستعمل بدلا من المركب ‎Y‏ -(فلورو - ¢ ¢ © -ثاني ميثوكسي بنز الداهايد ‎2-fluoro-4,5-‏ ‎dimethoxybenzaldehyde‏ في المثال رقم ‎٠» (i ١‏ لتوفر المركب ‎{2-(5-ethoxy-2-fluoro-4-‏ ‎methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-‏ ‎-methylsulfanyl-ethylidene}carbamic acid methyl ester ٠ ‏من‎ Yu ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم 6 اب) » فيما عدا استعمال المركب هذا‎ {2-(4-cyanomethoxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3- ‏المركب‎ ‎ylphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester‏ في المثال رقم ‎٠‏ ب) ء؛ لتوفر المركب ‎snd‏ ‎Ye‏ الرنين النووي المغناطيسي ‏(طيف الكتلة - ‎Eva‏
(Ve) (Ver ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)8 1.33 (t, J=7.2Hz, 3113.83 (s, 313.99 (q, J=7.2Hz, 21105.95 (s, 1H)6.86 (d, J=9.6Hz, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.04 (d, J=7.2Hz, 1H)7.38 (t, J=4.8Hz, 1H)7.63 (d, J=8.8Hz, 2H)8.79 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 479 (M+H)"
[0755] (115¢) (R) and (S)-4-{[(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0756] [Chemical Formula 300] 2 FY
I ‏حر‎ ‏سيد ٍ برو أ‎ ‏م‎ # x a Ly ©
Holo ‏التي‎ od ‏كي‎ 7 hid ‏ين ا يس‎ ‏ب‎ ‏انا انر‎ 0 ‏للاتحلال‎ A SUMICHIRAL 04-2500 Yo +») ‏يتم استعمال عمود سوميكيرال أو‎ 4-{[(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-(5-0x0-1- ‏مجم من المركب‎ VY « ‏الضوئي‎ ‎¢ pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate . ‏و الناتج الأول )0.1 مجم) من المركب المعنون يحصل‎ . ‏دقيقة‎ VY = HPLC ‏زمن بقاء‎ Vo : ١١7 ‏مثال رقم‎ )أ١١(‎ (Fe) ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
HPLC retention time: 13 min
[0757] Example 116: (R) and (S)-4-{[(3-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-0xo-1- pyrimidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1.2.4]triazol-3-yl)methyl amino }benzamidine acetate
[0758] (116a) 3-fluoro-5-methoxy-4-triisopropylsilanyloxy-benzaldehyde
[0759] [Chemical Formula 301}
Yyay
ا قات
0 ح لني ‎Loa A‏ ‎Fen‏ ‎A‏ ‏بعد إضافة ‎١.07‏ جم من الايميدازول ‎imidazole‏ و ‎٠.44‏ مل من كلوروثالث أيزوبروبيل سيلان ‎chlorotriisopropylsilane‏ لمحلول من ‎١‏ جم من 7-فلورو -ميثوكسي- ‎i‏ -هيدروكسي بنز الدهايد (كاس رقم 418 4 لاخ لات ) ‎3-fluoro-5-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde‏ ‎[CAS No0.79418-78-3] 5‏ في ‎٠‏ مل من ‎DMF‏ ؛ المخلوط قلب في درجة حرارة ‎da, al‏ لمدة ‎١١‏ ساعة . أضيف الماء لمخلوط التفاعل و يتم إجراء الاستخلاص ‎cli uly‏ الايشهيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة العضسوية تغسل لحمض ‎Koa‏ وريك ‎hydrochloric acid‏ مخفف ومحلول ملحي مشبع ؛ ومن ثم تجفف فوق سلفات صوديوم لامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط ‎Ve‏ مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات الايثيل -هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ ليوفر المركب المعنون ‎VY)‏ جم) كزيت بلا لون. الرنين النووي المغناطيسي ‎١ )‏ ب ‎٠‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(FoF‏ ‎(d, J=7.6Hz, 18H)1.30 (m, 3113.89 (s, 3H)7.21-7.25 (m,‏ 1.09 #ريلوشس) ‎H-NMR‏ ‎2H)9.80 (d, J=1.2Hz, 1H)‏ ‎(116b) (R) and (S)-4-{ [(3-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-‏ ]0760[ ‎yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl] amino } benzamidine acetate‏ ‎Y ٠‏ ‎[Chemical Formula 302]‏ ]0761[ ‎Yyay :‏
‎a Fy‏ ‎JG 5 1 pe M‏ 3 ‎wo‏ ‎pA‏ ‎Hg OF PR KE‏ ‎84H As A‏ ع مخ ان ‎boa‏ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ‎YA‏ أ)- ‎YA‏ ح ‎٠‏ باستعمال المركب ؟-فلسورو- 4-5 ثالث أيزوبروبيبل سيلانيلوكسي بنزالدهايد ‎3-fluoro-5-methoxy-4-‏ ‎trilsopropylsilanyloxybenzaldehyde‏ بدلا من 4 -ثالث -بيوتيل. ثنائي ميثيل سيلاتيلوكسي- © ؟-ميثوكسي بنز الدهايد ‎4-t-butyldimethylsilanyloxy-3-methoxybenzaldehyde‏ في المثال رقم ‎YA‏ 1 ¢ واليودوميثان ‎iodomethane‏ بدلا من اليودوإيثان ‎jodoethane‏ في المثال رقم ‎YA‏ ‏ه) لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون . زمن بقاءء ‎١١ = HPLC‏ دقيقة . مثال رقم ‎١١١7‏ ‎٠‏ (لتركيبة الكيميائية رقم ‎(FF‏ ‎HPLC retention time: 12 min‏ ‎Example 117: (R) and (S)-4-({[3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl]-(5-oxo-‏ ]0762[ ‎1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4{triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 303]‏ ]0763[ ‎IY‏ 2 ‎A H FE‏ ‎sei‏ ‎BJ eo‏ )66 ل نبي الا ثريا حص ‎YF‏ ‎Bi Sr‏ 9 8 الك يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١١أ)-‏ 231( ؛ فيما عدا أن المركسب ‎{2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎Yyay‏
3 ٍ : ‏يستعمل بدلا‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester {2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- ‏من المركب‎ yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester ‏بدلا من‎ 1-fluoro-2-iodoethane ‏و استعمال ١-فلورو- 7-يودو إيثان‎ Ja ‏في المثال رقم‎
© يودوإيثان ‎jodoethane‏ في المثال رقم ‎١١‏ أ) ؛ لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون. الرنين النووي المغناطيسي (بيانات مخلوط راسيمي ) طيف ‎bly) 479 = al‏ للمخلوط الراسيمي) زمن بقاء ‎١١ = HPLC‏ دقيقة . ‎٠‏ مثال رقم ‎١١8‏ ‎(MA)‏ ‏(التركيبة الكيميائية رقم ‎(V+‏ ‎(s, 3114.13 (m, 214.59 (m, 2115.56 (s, 1116.76 (d,‏ 3.73 #رصميمن) ‎"H-NMR‏ ‎J=9.2Hz, 2H)6.90 (d, J=8.4Hz, 1H)7.02 (dd, J=8.4,2.0Hz, 1H)7.07 (d, J=2.0Hz,‏ ‎(t, J=4.8Hz, 1H)7.51 (d, J=9.2Hz, 2H)8.68 (d, J=4.8Hz, 2H) (racemic‏ 111726 ‎mixture, trifluoroacetate data)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 479 (M+H)" (data for racemic mixture)‏ ‎HPLC retention time: 13 min‏ ‎Example 118: (R) and (S)-4-{[(3-allyloxy-4-methoxyphenyl)-(5-0x0-1-‏ ]0764[ ‎pyrifnidin-2-yl-4.5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate‏ ‎(118a) 4-{[(3-allyloxy-4-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-‏ ]0765[ ‎dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 304]‏ ]0766[ 1 > 7 ب اط 74 الى ‎bE # Yee‏ ‎ot N J‏ ا الى ‎iis A‏ ‎i‏ لب ‎HH‏ ‎Sx Ca,‏ ‎Yyay‏
IAN
‏ز « فيما عدا استعمال المركب‎ ١١ — ‏ه)‎ VY ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎
Ss (0 VY ‏في المثال رقم‎ iodoethane ‏بدلا من يودوإيثان‎ allyl bromide ‏ألليل بروميد‎ ‏المركب المعنون.‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (VY = al ‏طيف‎ © ‏ب‎ ١١ A) (التركيبة الكيميائية رقم 06©) ض ‎(s, 313.82 (s, 3114.54 (d, J=5.2Hz, 21105.17 (dd,‏ 1.93 #رطصميص) ‎"H-NMR‏ ‎J=10.4,1.6Hz, 1H)5.33 (dd, J=17.2,1.6Hz, 1H)5.62 (s, 1H)6.00 (m, 1H)6.86 (d,‏ ‎J=88Hz, 2H)6.96 (d, J=8.4Hz, 1H)7.10 (dd, J=8.4,2.0Hz, 1H)7.15 (d, J=2.0Hz,‏ 1H)7.34 (t, J=5.2Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESD)m/z: 473 (M+H)"
[0767] (118b) (R) and (S)-4-{[(3-allyloxy-4-methoxyphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2- yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate
[0768] [Chemical Formula 305] ‏ا‎ 0
Hoa 8 ‏ل‎ ‎© ‏مدر ل‎ ‏م الم‎ wan AS = 5 ْ © ‏الك‎ ‎JT ‎i Kha ‏للانحلال‎ A SUMICHIRAL 04-2500 Yo» =a of ‏يتم استعمال عمود سوميكيرال‎ 4-{[(3-allyloxy-4-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin- ‏مجم من المركب‎ ١١ ‏الضوئي ؛‎ ‏و الناتج‎ ¢ 2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]Jamino ( benzamidine acetate . ‏الأول (2©.9 مجم) من المركب المعنون يحصل كمادة صلبة بيضاء اللون‎ Ye . ‏دقيقة‎ ١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ١١9 ‏مثال رقم‎ gy (119) ) 305 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
HPLC retention time: 13 min
[0769] Example 119: (R) and (8)-4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-ox0-1- pyriflazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl amino } benzamidine acetate
[0770] (119a) 4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyridazin-3-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2 4}triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate
[0771] [Chemical Formula 306]
H o 5 IR ! 0 ‏سر‎ ye!
H pe
Ww OT TH ‏د‎ hil Ed ‏م‎ > .£
HH A i Ly [2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏مجم من المركب‎ AA ‏إلى محلول من‎ ٠ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]}-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ‏مجم من المركب ؟-‎ Y..0 ‏أضيف‎ DMF ‏مثال رقم ١د في ؟ مل من‎ ) ester 3-hydrazinopyridazine )6-47-1176 47 ‏هيدرازينوبيريدازين هيدروكلوريد (كاس رقم‎ ‏أمين‎ Jf ‏ميكروقر من ثالث‎ YA ‏و‎ hydrochloride [CAS No.117043-87-5] ‏ساعة تحت بيئة من النيتروجين‎ VA ‏والمخلوط قلب في 8“ درجة مئوية لمدة‎ ¢ triethylamine ٠ .nitrogen atmosphere ١٠:١ ١ = THF : methanol ‏مخلوط التفاعل ركز ؛ و المتبقي يذاب في ¥ مل من ميثانول‎ ‏ع80600 و 10 مجم من‎ acid ‏مذيب مخلط . بعد إضافة ££ ميكرولثر من حمض الأسيتيك‎ ‏لمخلوط التفاعل ؛ قلب في درجة‎ sodium cyanotrihydroborate ‏سيانوبوروهيدريد الصوديوم‎ ‏حرارة الغرفة لمدة 1 ساعات . بعد ترشيح مخلوط التقاعل ¢ ينقى بكروماتوجرافية‎ Ye ¢ ‏ماء‎ - acetonitrile ‏سائل عالي الأداء معكوس الطور (اسيتونيتريل‎ chromatography
ل 00 7 حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏ لتوفر ‎5-{(2-fluoro-4,5- «+S yall‏ ‎dimethoxyphenyl)-[{4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-2-‏ ‎pyridazin-3-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one‏ (٠٠مجم).‏ إلى محلول من هذا المركب في 7 مل من الميثانول ‎methanol‏ : الماء : حمض الأسيتيك ‎acetic acid °‏ بنسبة : ‎١٠١ ١‏ مذيب مخلط ؛ أضيف ‎As‏ مجم من مسحوق الحديد ‎fron powder‏ ¢ و قلب المخلوط في 00 درجة مئوية لمد ‎١١‏ ساعة تحت بيئة من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . بعد ترشيح مخلوط التفاعل ؛ ينقى بكروماتوجرافية سائل عالي الأداء معكوسة الطور (اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ -ماء ‎0١٠ ١‏ 7 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لتوفر ‎٠‏ - الرنين النووي المغناطيسي طيف الكتلة = 45 ‎Ya )‏ ١اب)‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(Fo‏ ‎"H-NMR (CD;0D)$ 1.97 (s, 3113.76 (s, 313.82 (s, 315.98 (s, 1H)6.84-6.90 (m,‏ ‎(d, J=7.2Hz, 1H)7.63 (d, J=8.8Hz,2H)7.80 (dd, J=8.8,4.8Hz, 1H)8.45 (dd,‏ 3117208 ‎J=8.8,1.6Hz, 1H)9.06 (dd, J=4.8,1.6Hz, 1H)‏ ‎Mass spectrum (ESD)m/z: 465 (M+H)"‏ ‎(119b) (R) and (S)-4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyridazin-3-‏ ]0772[ ‎yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 307]‏ ]0773[ يج ص £3 م 4 ص احم ص لا اا ام ار ‎nH‏ ‏0 0 ‎“4M. ra EE‏ الل 1 ‎MH An‏ ]1 2 ‎Ch‏ #
اا ْ يتم استعمال عمود سوميكيرال أو إيه ‎A SUMICHIRAL OA-2500 ٠٠١‏ للانحلال الضوئي ل 4 مجم من المركب ‎4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-0x0-1-‏ ‎pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl}amino } benzamidine acetate‏ و الناتج الأول ‎١.١(‏ مجم) من المركب المعنون يحصل . © زمن بقاء ‎\Y = HPLC‏ دقيقة . مثال رقم ‎٠١٠١‏ ‎(hy?)‏ التركيبة الكيميائية رقم ‎(FA‏ ‎HPLC retention time: 13 min‏ ‎[07M] Example 120: (R) and (S)-4-{[(3-allyloxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-(5-oxo-‏ ‎1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine‏ ‎acetate‏ ‎(120a) 2-bromo-4-methoxy-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde‏ ]0775[ ‎[Chemical Formula 308]‏ ]0776[ ‎Jos‏ ‎T‏ | ب ذا 3 0 ‎“i‏ ‎yy yo‏ بعد إضافة ‎٠٠١١‏ جم من كربونات صوديوم هيدروجينية ‎sodium hydrogen carbonate‏ و7.7 ‎de‏ من _البروم ‎bromine‏ لمحلول من ‎٠١‏ جم من ‎4-methoxy-3-‏ ‎triisopropylsilanyloxybenzaldehyde [CAS No.179260-96-6]‏ في ‎٠‏ مل من الكلوروفورم ‎chloroform‏ في صفر ‎dia da‏ 4 ¢ المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YoY.‏ ساعة . سلفيت الصوديوم المائي ‎aqueous sodium sulfite‏ المشبع ومن ثم أضيف لمخلوط التفاعل ¢ و يتم الاستخلاص بواسطة ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ . الطبقة العضوية تغسل بواسطة محلول ملحي مشبع و تجفف فوق سلفات الصوديوم اللامائية
٠ . ‏عامل التحلل رشح ء والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ . anhydrous sodium sulfate
Jiu! ‏(أسيتات‎ silica gel ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏المتبقي ينقى بكروماتوجرافية‎ ‏فاتح‎ SHEENA ‏كزيت‎ (p> MV.Y) ‏لتوفر المركب المعنون‎ (ethyl acetate-heptane ‏-هبتان‎ اللون . © الرنين النووي المغناطيسي ‎١ Y ٠ )‏ ب ( ‎"H-NMR (CDCI3)6 1.08 (d, J=7.2Hz, 18H)1.22-1.27 (m, 3H)3.88 (s, 3H)7.01 (s,‏ ‎1H)7.40 (s, 1H)10.13 (s, 1H)‏ ‎(120b) 2-fluoro-4-methoxy-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde‏ ]0777[ ‎[Chemical Formula 309]‏ ]0778[ ‎gr 71 ٍ‏ م 2 ا 7 ال ‎val 5‏ إلى محلول من ‎Yor)‏ مل من المورفولين ‎morpholine‏ في ‎Oo‏ مل من ‎THF‏ أضيف ‎AA‏ ‏مل من بيوتيل ليثيوم عادي ‎n-butyllithium‏ (7.717 مولار ؛ محلول هكسان ‎(hexane‏ في ‎VA‏ درجة مئوية عبر بيئة نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ « و المخلوط قلب في -40 ‎١‏ درجة مثوية لمدة ‎Yeo‏ دقيقة 0 . محلول من ‎2-bromo-4-methoxy-5-‏ ‎triisopropylsilanyloxybenzaldehyde‏ في ‎VO‏ مل من ‎THE‏ ومن ثم أضيف نقطة نقطة في ‎VA-‏ درجة مئوية ؛ و المخلوط قلب إضافيا فى ‎١8-‏ درجة مئوية لمدة 50 دقيقة . بعد الإضافة الإضافية ب ‎١١١١‏ مل من بيويتل ليثيوم عادي ‎nebutyllithium‏ (7.17 مولار ¢ محلول هكسان ‎(hexane‏ في -//ا درجة مئوية ؛ المخلوط قلب في -78 درجة مئوية ‎٠‏ المدة £0 دقيقة ¢ ومن ثم محلول من ‎٠٠١.١‏ جم من ‎N‏ - فلوروبنزين سللووناميد ‎N-fluorobenzenesulfonamide‏ في ٠؟‏ مل من ‎THF‏ أضيف نقطة نقطة في - ‎YA‏ درجة مثوية و ‎ld‏ مخلوط التفاعل طوال الليل أثناء رفع درجة الحرارة لدرجة حرارة ‎Yyavy‏
‏مخفف لمخلوط التفاعل ؛ ويتم‎ hydrochloric acid ‏الغرفة . أضيف حمض هيدروكلوريك‎ ‏الطبقة العضسوية تغسل بواسطة‎ diethyl ether ‏إيثير‎ Ji ‏الاستخلاص بواسطة ثاني‎ ‏_مشبعة ؛ الماء و محلول‎ anhydrous sodium sulfate ‏كربونات صوديوم هيدروجينية مائية‎ . anhydrous sodium sulfate ‏ملحي مشبع ومن ثم تجفف فوق سلفات صوديوم لامائية‎ ‏عامل التفكك رشح و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى‎ 5 ‏-هبتان‎ Ja ‏(أسيتات‎ silica gel ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏بكروماتوجرافية‎ ‎. ‏ليوفر المركب المعنون (7.97 جم) كمادة صلبة صفراء فاتحة‎ (ethyl acetate-heptane . ‏اللون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ @Y) (F) + ‏(التركيبة الكيميائية‎ "H-NMR (CDCl3)é 1.09 (d, J=7.2Hz, 18H)1.22-1.27 (m, 3H)3.87 (s, 3H)6.59 (d,
J=11.6Hz, 1H)7.27 (d, J=6.8Hz, 1H)10.16 (s, 1H)
[0779] (120c) {2-(2-fluoro-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2\¥oxadiazol-3-yl)phenylimino]- 1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0780] [Chemical Formula 310} oF 0 Sed” . Mo oi A —~ 0 J 8 oY »
Lh, ‏فيما عدا أنه يتم استعمال‎ (3 V)= (VY) ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة‎ 4-methoxy-3- ‏بدلا‎ 2-fluoro-4-methoxy-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde | ٠ ٠. ‏لتوفر المركب المعنون‎ » { VY) ‏من في مثال‎ triisopropylsilanyloxybenzaldehyde (YY)
Yyay
)©٠١ ‏(التركيبة الكيميائية‎
[0781] (120d) (R) and (S)-4-{[(3-allyloxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0782] [Chemical Formula 311] 0 ‏ب" ا‎ ‏بم‎ hes
Ho ‏لا‎ See ‏يلأ يخس‎ A ‏محر‎ ‎HK) A 2 ‏حم ا‎ oF
NH a
J & ° 7 0 ‏ا‎ ‏نفس الطريقة في الأمثلة رقم (١١ه )-(7١ز) ؛ فيما عدا استعمال‎ of af ‏يتم‎ ‎{2-(2-fluoro-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‎{2-(3- ‏بدلا‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‘ (—= ١ ‏من في المثال رقم (ل‎ methylsulfanylethylidene carbamic acid methyl ester ٠
VV) ‏في المثال رقم‎ iodoethane ‏يستعمل بدلا من اليودوإيثان‎ allyl bromide ‏وبروميد ألليل‎ 4-1 [(3-allyloxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-(5-0xo-1-pyrimidin-2- ‏ه) لتوفر المركب‎ -yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏مجم جزء من هذا المركب ضوئيا باستعمال عمود سوميكيرال أو غيه-500؟‎ EA ‏يذاب‎ Vo . ‏من امركب المعنون يحصل‎ (pe YY LE ) ‏و الناتج الأول‎ « SUMICHIRAL OA-2500 ٠ ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏ومن بقاء‎ ١١١ ‏مثال رقم‎ (MY ‏التركيبة الكيميائية‎ "H-NMR ‏#رصمفرصس‎ 1.93 (s, 313.82 (s, 3110446 (d, J=5.6Hz, 2105.11 (dd,
J=10.8,1.6Hz, 1H)5.27 (dd, J=17.6,1.6Hz, 1H)5.92 (s, 1H)5.95 (m, 1H)6.83 (d,
J=11.6Hz, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.08 (d, J=7.2Hz, 1117.33 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 491 (M+H)"
An 84 mg portion of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL 022500 column, and the first fraction (31.4 mg) of the title compound was obtained.
HPLC retention time: 12 min
[0783] Example 121: (R) and (S)-4-{[(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyridazin-3-yl-4.5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0784] [Chemical Formula 312]
Pi, ‏ال‎ ‏اليا‎ ‎Aon 8 ‏أ‎ ‏الا‎ =o
TH rit, AA ‏ل ل‎ J : ‏ل‎ ١ ‏عدا استعمال‎ Lag )ب١١(- ‏يتم لجبراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم )919 أ)‎ {2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]- ‏بدلا من‎ (— VY ‏(مثال رقم‎ 1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester [2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏في المثال رقم‎ YDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ٠ . ‏لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ cha ‏الرنين التووي المغناطيسي‎ ( ‏(البيانات للمخلوط الراسيمي‎ ‏طيف الكتلة (بيانات للمخلوط الراسيمي)‎ . ‏دقيقة‎ ١١ - 1101.0 ‏زمن بقاء‎ | ٠ : ١١7 ‏مثال رقم‎ )©٠7 ‏التركيبة الكيميائية رقم‎
ٍ ‏:ص‎ ‎"H-NMR ‏قورط0وم|ص)‎ 1.34 (t, J=6.8Hz, 3111.93 (s, 313.79 (s, 3H)4.01 (gq, J=6.8Hz, 2H)5.64 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz,2H)6.91 (d, J=8.4Hz,1H)7.08 (dd, J=8.4,2.4Hz, 1H)7.14 (d, J=2.0Hz,1H)7.59 (d, J=8.8Hz,2H)7.76 (dd, J=9.2,4.8Hz, 1H)8.45 (dd,
J=9.2,1.6Hz, 1H)9.03 (dd, J=4.8,1.6Hz, 1H) (data for racemic mixture)
Mas} spectrum (ESIm/z: 461 (M+H)" (data for racemic mixture)
HPLC retention time: 12 min
[0785] Example 122: (R) and (S)-2-{3[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-ethoxy-2- fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-5-oxo0-4,5-dihydro-[ 1.2 4]triazol-1-yl }benzoic acid acetate
[0786] [Chemical Formula 313] 0 ‏و‎ STR 1 Pan pe ‏برحلا‎ . = go MP oH ‏ري‎ Wo 0 ‏بض لايم‎
HH oF
G ‏ب‎ ‏مل من‎ YO ‏و‎ 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride ‏مجم من‎ ١ ‏بعد إضافة‎ {2-(5-ethoxy-2- ‏مجم من‎ AO ‏لمحسلول من‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ fluoro-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- )با١١١ ‏(أنظر مثال رقم‎ methylsulfanyl-ethylidene }carbamic acid methyl ester ٠6 ‏ساعة عبر بيئة‎ VE ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠ ‏؛ المخلوط قلب في‎ DMF ‏في ¥ مل من‎ ‏مخلوط التفاعل ركز ء والمتبقي أذيب في ؟ مل‎ . nitrogen atmosphere ‏من النيتروجين‎ . ‏مذيب مخلط‎ ١ : Y ‏بنسبة‎ THF : methanol ‏من الميثانول‎ ‏و 00 مجم من صوديوم سيانو‎ acetic acid ‏ميكرولتر من حمض الأسيتيك‎ YO ‏بعد إضافة‎ ٠ ‏لمخلوط التفاعل ؛ يقلب في درجة حرارة‎ sodium cyanotrihydroborate ‏ثلاثي هيدروبورات‎ Ye . ‏الغرفة لمدة 7 ساعات‎ ‏الأداء‎ Je Flu chromatography ‏بعد ترشيح مخلوط التفاعل ؛ ينقى بكروماتوجرافية‎ ‏حمض ثلاثي فلوروأسيتيك‎ 7 +) ¢ ele acetonitrile ‏معكوس الطور (أسيتونيتريل‎
Yyay
دا ‎(trifluoroacetic acid‏ لتوفر المركب ‎2-(3-{(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-[4-(5-‏ ‎methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-1H-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid‏ )+'¥ مجم ) . : إلى محلول من هذا المركب في * مل من ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض أسيتيك ‎١ : ١ : ١ = acetic acid ©‏ مذيب مخلط أضيف ‎٠‏ مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ ¢ والمخلوط قلب في 0 درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة عبر بيئة من التيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . بعد ترشيح مخلوط التفاعل ؛ ينقى عن طريق كروماتوجرافية سائل ‎liquid chromatography‏ عالي الأداء معكوس الطور (اسيتونيتريل ‎«eb» - acetonitrile‏ 0 7# حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏ لتوفر ‎١‏ مجم من المركب ‎2-{3[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]- ٠‏ ‎5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid trifluoroacetate‏ . الرئين النووي المغناطيسي طيف ‎oy) = AK)‏ 0 مجم _ من هذا ‎IS Sod‏ ضوئياً باستعمال ‎ase‏ سوميكيرال أو ‎Youi—ad‏ ‎SUMICHIRAL OA-2500 Vo‏ ؛ والناتج الأول ) 1.4 مجم) من المركب المعنون يحصل. زمن بقاء ‎١١ = HPLC‏ دقيقة. : : مثال رقم ‎١١١‏ ‏التركيبة الكيميائية رقم ‎3١6‏ ‎"H-NMR (CD;OD)$ 1.34 (t, J=7.2Hz, 313.84 ), 8 (q, 127.212, 2115.93 (s,‏ ‎(d, J=12Hz, 11106.87 (d, J=8.8Hz, 21107.03 (d, J=7.2Hz, 1H)7.46-7.74 (m,‏ 111685 ‎3H)7.64 (d, J=8.8Hz, 2H)7.97 (dd, J=8.0,1.2Hz, 1H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 521 (M+H)"‏ ‎mg of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500‏ 6 ‎column, and the first fraction (1.9 mg) of the title compound was obtained.‏ ‎retention time: 12 min‏ 11176 ‎Yyay‏
[0787] Example 123: (R) and (S)-4-({[1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro- 1H-[1,2.4]triazol-3-y1]-(7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5- yDmethyl }amino)benzamidine acetate
[0788] [Chemical Formula 314] 0 11 i pd ‏لف برق( و‎ ‏لاتير‎ ‏ها‎ HL ‏مط‎ ‏ب‎ =r ‏ايك‎ Hl pS - ‏ال و‎ ‏ممح‎ ° ‏عدا إس_تعمال‎ lad ٠ (2 Ye ) ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم‎ {2-(7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏(مثال رقم‎ yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene ( carbamic acid methyl ester {2-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-[4-(5- ‏من‎ Ya (iv \ methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }cartbamic | ٠ . ‏د ء لتوفير الناتج الأول من المركب المعنون‎ ١ ‏مثال‎ A acid methyl ester ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏طيف الكتلة = 4954 ) بيانات للمخلوط الر اسيمي)‎ . ‏دقيقة‎ 9 = HPLC ‏زمن بقاء‎ ١ ‏مثال رقم‎ Vo ‏ض‎ 2١١ ‏التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.91 (s, 3113.20 (t, J=8.4Hz, 2113.83 (s, 3H)4.57 (t, J=8.4Hz, 2H)5.55 (s, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.01 (d, J=9.6Hz, 2H)7.49-7.54 (m, 1H)7.60 (d,
J=9.2Hz, 2H)7.80 (t, J=10.0Hz, 1H)8.36 (d, J=4.8Hz, 1H)
Mask spectrum (EST)m/z: 494 (M+H)" (data for racemic mixture)
HPLC retention time: 9 min
[0789] Example 124: 4-({(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyD)-[1-(3-methoxypyridin-2- yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yljmethyl }amino)benzamidine acetate
مف ‎[Chemical Formula 315]‏ ]0790[ 7 0 با 2ل 0 إن 1 ب 7 ‎yr 8 A M ==‏ ‎H‏ ب ‎His, I‏ طبخ ]8 7+ 7 عام 0 لام هن أ يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١ه‏ ) = ‎١(‏ ز) ء؛ فيما عدا استعمال ‎(3-methoxypyridin-2-yl)hydrazine‏ بدلا من ‎2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride‏ في ‎٠‏ المثال رقم ١ه‏ لتوفر المركب المعنون . الرنين النووي المغناطيسي طيف ‎=a‏ ¢4¢ : مثال رقم ‎‘Yo‏ ‏التركيبة الكيميائية رقم 317 ‎(s, 3113.77 (s, 3113.83 (5, 31103.87 (s, 315.94 (s, 1H)6.85‏ 1.96 قرصممه) ‎"H-NMR‏ ‎(d, J=4.0Hz, 1H)6.86 (d, J=9.2Hz, 2H)7.05 (d, J=7.2Hz, 1H)7.53 (dd, J=4.8, 8.4Hz,‏ ‎1H)7.63 (d, J=9.2Hz, 2H)7.68 (dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H)8.10 (dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H)‏ ‎Mass spectrum (ESD)m/z: 494 (M+H)"‏ ‎Example 125: 4-({(2-fluoro-4.5-dimethoxyphenyl)-[1-(3-fluoropyridin-2-yl)-‏ ]0791[ ‎5-0X¢*4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-ylimethyl } amino)benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 316]‏ ]0792[ ‎FT‏ ‎qo‏ 5 ب ‎py‏ ‎0H 1-H F‏ ‎re HA =o‏ ‎we a‏ علي ‎Hi‏ ‎a‏ 1
د يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ‎١(‏ ه)-(١‏ ز) ؛ فيما عدا استعمال ‎(3-fluoropyridin-2-yl)hydrazine‏ بدلا من 110100101106 ‎2-hydrazinobenzoic acid‏ في المثال ‎١(‏ ه) ؛ لتوفر المركب المغنون . الرنين النووي المغناطيسي © طيف الكتلة = ‎AY‏ ‏مثال رقم ‎YYT‏ ‎١١(‏ أ) التركيبة الكيميائية رقم ‎PAV‏ ‎H-NMR (CD;OD)s 1.92 (s, 3113.74 (s, 313.81 (s, 3115.93 (s, 1116.83 (d,‏ ‎J=11.6Hz, 1H)6.85 (d, J=9.2Hz, 2H)7.09 (d, J=7.2Hz, 1H)7.51-7.56 (m, 1H)7.61 (d,‏ ‎J=8.8Hz, 2H)7.82 (ddd, J=1.2, 8.4, 10.8Hz, 1H)8.36 (d, J]=4.4Hz, 1H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 482 (M+H)"‏ ‎Example 126: 2-(4-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[1-(3-methoxypyridin-2-‏ ]0793[ ‎y1)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-ylmethyl }-2-ethox yphenoxy)-N-methyl-‏ ‎acethfhide acetate‏ ‎{2-(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-‏ )1262( ]0794[ ‎yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 317]‏ ]0795[ ‎Q‏ 57 ‎My oy pe a‏ مب ‎Fn? A‏ ب د اسن 8 ص ال ‎١‏ ‎٠‏ يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم (18)-(18د ) ‎lado‏ عدا أم يتم اسستعمال -116.581800-64 ‎-t-butyldimethylsilanyloxy-3-ethoxybenzaldehyde [CAS‏ [8 بدلا من ‎4-t-butyldimethylsilanyloxy-3-methoxybenzaldehyde‏ في مثال ‎YA‏ أ لتوفر المركب المعنون ‎{2-(3-ethoxy-4-methylcarbamoylmethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏
13ص ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎.methyl ester‏ ‎Y7)‏ )=( (FA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
[0796] (126b) {2-(3-ethoxy-4-methylcarbamoylmethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0797] [Chemical Formula 318] 0 57 ‎PN Nyy Ap‏ حر ‎Nenad‏ ‎i 3‏ كح ‎gf‏ ‏م سح - قر ‎Pp oA‏ ٍ ‎H‏ ‎٠‏ بعد إضافة ‎٠00‏ مجم من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ و ‎YA‏ مجم من؟- برومو-]1 - ميثيل- أسيتاميد ‎ 2-bromo-N-methyl-acetamide‏ لمحلول من 194 مجم من ‎{2-(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-‏ ‎1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester‏ في ‎١‏ مل من الأسيتون ‎acetone‏ ‎٠‏ المخلوط ‎Ql‏ طوال الليل في درجة حرارة الغرفة . الماء أضيف لمخلوط التفاعل ؛ ‎١٠‏ الاستخلاص يتم مع أسيتات الايغيل. ‎ethyl acetate‏ ء والطبقة العضوية تغسل بواسطة ‎v.0‏ ‏عياري حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ومحلول ملحي مشبع بالترتيب . الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ ‏عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (أسيتات الايثيل -هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر المركب ‎١‏ المعنون ) ‎YU‏ مجم) كمادة صلبة صفراء اللون . طيف ‎ovl= AK‏ ‎YYAay‏
٠ ‏ج‎ ١ ) (F148 ‏(التركيبة الكيميائية‎
Mass spectrum (ESDm/z: 526 (M+H)"
[0798] (126¢) 2-(4-{(4-carbamimidoyl-phenylamino)-[1-(3-methoxy-pyridin-2-yl)-5- oxo#,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-ylJmethyl }-2-ethoxy-phenoxy)-N-methyl- acetamide acetate
[0799] [Chemical Formula 319] 9 FY
A ==
AT ‏مسح ب‎ ‏م‎ 7 ‏ل‎ ‎2 ‏ميم اموي‎ TH ‏ا را‎ ot ‏اج‎ .
TT ‏ذه‎ * ‏ارش الى‎ _ 3 T 5 ‏ل ص‎ 8 ‏عدا استعمال‎ Lad ‏ي) ؛‎ 7١(-)ط‎ YY) ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة‎ {2-(3-ethoxy-4-methylcarbamoylmethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ٠ ‏المركب‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester {2-(8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- ‏بدلا من في‎ phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester ‏بدلا من‎ 3-methoxy-pyridin-2-yl)hydrazine ‏من‎ Yas (2 YY) ‏المثال‎ ‎. ‏ط) ء لتوفر المركب المعنون‎ YY) ‏في المثال‎ 2-hydrazinopyrimidine ٠ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎
Oty - ‏طيف الكتلة‎ ١١١7 ‏مثال رقم‎ : ) 970 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR ‏6(ط0ي[و)‎ 1.41 (t, J=6.8Hz, 3111.96 (s, 3112.81 (s, 3113.86 (s, 3H)4.08- 4.15 (m, 2H)4.50 (s, 2H)5.66 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.02 (d, J=8.4Hz, 1H)7.07 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H)7.19 (d, J=2.0Hz, 1H)7.53 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H)7.62 (d,
£Y)
J=8.8Hz, 2H)7.68 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H)8.10 (dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESDm/z: 547 (M+H)*
[0800] Example 127: 2-(4-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[1-(3-methylpyridin-2- ¥1)-5-0%0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yljmethyl }-2-ethoxyphenoxy)-N- metBylacetamide acetate
[0801] [Chemical Formula 320] 2 FY
Aon A ~~ MN. 0 ‏مسر‎ wT LH
Nags? A =o oF 5 ‏ا‎ aA wr” ‏ي) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ 7١(- )ط7١( ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ {2-(3-ethoxy-4-methylcarbamoylmethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ٠ ‏(مثال رقم‎ yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester {2-(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-y1)-2-[4-(5-methyl- ‏بدلا من‎ af ١ [1,2,4}oxadiazol-3-yl)-phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid ‏بيريدين-7-يل) هيدرازين بدلا من‎ die) ‏و المركب‎ (b YY) ‏في مثال‎ methyl ester (3-methylpyridin-2-yDhydrazine was used instead of 2- ‏7-هيدرازينوبيريميدين‎ | ١ ٠. ‏ط) ؛ لتوفر المركب المعنون‎ YY ‏في المثال‎ hydrazinopyrimidine ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ه١‎ = a) Gal
YYA ‏مثال رقم‎ (ya) x. (YY) ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رصوصوءم‎ 1.41 (t, J=7.2Hz, 3H)1.98 (s, 3H)2.27 (s, 3H)2.81 (s, 3H)4.08-
4.14 (m, 2H)4.50 (s, 2H)5.69 (s, 11106.87 (d, J=8.8Hz, 2117.03 (d, J=8.4Hz, 1H)7.08 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H)7.20 (d, J=2.0Hz, 1H)7.41-7.47 (m, 1H)7.63 (d, J=8.8Hz, 2H)7.87 (d, J=7.6Hz, 1H)8.38 (br.s, 1H)
Mass spectrum (ESDm/z: 531 (M+H)"
[0832] Example 128: 4-({[3-ethoxy-4-(2-methoxyethoxy)phenyl|-[1-(3- methylpyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4triazol-3- yllmethyl }amino)benzamidine acetate
[0803] (128a) {2-[3-ethoxy-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid metRyl ester
[0804] [Chemical Formula 321] gs” i ‏رحبا مح‎ Hey
Noy og ‏حل‎ ‎o ire 5 4 op
AL
‏ص ل‎ بعد إضافة ‎Yoo‏ مجم من كربونات البوتاسيوم ‎٠١ potassium carbonate‏ مجم من ثالث بيوتيل أمونيوم يوديد ‎tetrabutylammonium iodide‏ و ‎Yeo‏ مجم من ١-برومو-؟-‏ ‎Vo‏ ميثوكسي إيثان ‎1-bromo-2-methoxyethane‏ لمحلول من ‎{2-(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)-‏ 2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏مل من‎ ١ ‏في‎ 1 ٠١7 ‏(مثال رقم‎ methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester ‏المخلوط قلب طوال الليل في درجة حرارة الغرفة . الماء أضيف لمخلوط‎ + DMF ‏والطبقة‎ « ethyl acetate ‏يتم إجراء الاستخلاص عن طريق أسيتات الايثيل‎ + Jeli ‏عياري ومحلول‎ +.0 hydrochloric acid ‏العضوية تغسل بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ٠*٠ ‏ملحي مشبع بالترتيب . الطبقة العضوية جففت فوق سلفات ماغنسيوم لامائية‎ . ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ . anhydrous magnesium sulfate
Jay! ‏(أسيتات‎ silica gel ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏المتبقي ينقى بكروماتوجرافية‎
‏مجم) كمادة صلبة صفراء‎ VAY) ‏لتوفر المركب المعنون‎ (ethyl acetate-heptane ‏-هبتان‎ ‏اللون.‎ ‎oY = AKI ‏طيف‎ ‏ب‎ YY A) (FYY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ©
Mass spectrum (ESD)m/z: 513 (M+H)"
[0805] (128b) 4-({[3-ethoxy-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-[1-(3-methyl-pyridin-2- : yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ylJmethyl } amino)benzamidine acetate
[0806] [Chemical Formula 322] 0 ‏ب‎ ‎A er JN er i ‏مي في‎ ‏ل‎ 0 hi J! H ae
HP or
J ee - oy ‏؛ فيما عدا استعمال‎ ( YY) (BY) ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمظة‎ 2-(3-ethoxy-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏المركب‎ ‏المركب‎ +» yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene ( carbamic acid methyl ester {2-(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3- ١٠ . ‏في المخثال‎ yl)phenylimino}-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester ‏بدلا‎ (3-methylpyridin-2-yDhydrazine ‏هيدرازين‎ (Jr Y= ‏و (7-ميثيل بيريدين‎ (= YY) ‏لتوفر المركب‎ (Bb YY) Jed 8 2-hydrazinopyrimidine ‏من 7-هيدرازينوبيرميدين‎ . ‏المعنون‎ ‎suka ‏الرنين النووي المغنا‎ Yo ‏طيف الكتلة = 18ه‎
Yyay ive : ٠١١9 ‏مثال رقم‎ (ya) )377 ‏(لتركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)8 1.37 (t, ‏هلا1-6.8‎ 3111.90 (s, 312.26 (s, 3113.41 (s, 3H)3.71- 3.7P (m, 2H)4.06-4.11 (m, 2H)4.12-4.14 (m, 2H)5.60 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)6.98 (d, J=8.0Hz, 1H)7.06 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)7.14 (d, J=1.6Hz, 1H)7.42 (dd,
J=5.2,7.6Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)7.85 (d, J=8.0Hz, 1H)8.36 (d, J=4.8Hz, 1H)
Mass spectrum (ESm/z: 518 (M+H)" [08071 Example 129: (R) and (S)-4-({[3.4-dimethoxy-5-(2-methoxyethyl)-phenyll-(5- 0x031-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazo]-3-y)methyl } amino)benzamidine acetate
[0808] (129a) 5-bromo-1,2-dimethoxy-3-(2-methoxyethyl)benzene
[0809] [Chemical Formula 323]
Br ‏أ ض‎ ‏مل‎ ٠١ ‏في‎ 2-allyl-4-bromo-6-methoxy-phenol [CAS N0.352019-92-2] ‏بإذابة ؟ جم من‎ ١٠ ‏من كلوروثالث‎ an 7 ‏و‎ imidazole ‏الايميدازول‎ Ge ax ٠" ‏أضيف‎ « DMF ‏من‎ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠٠ ‏و قلب الملخوط في‎ chlorotriisopropylsilane ‏أيزوبروبيل سيلان‎ ‏عياري‎ ١ hydrochloric acid ‏؛ ساعات . لاحقا ؛ أضيف حمض الهيدروكلوريك‎ ‏الطبقة‎ . ethyl acetate ‏لمخلوط التفاعل ويتم إجراء الاستخلاص مغ أسيتات الايثيل‎ ‏عامل‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏العضوية جففت فوق سلفات ماغنسيوم لامائية‎ ٠٠ (2-allyl-4-bromo-6- ‏التفكك رشح ؛ و الرشضيح ركز عبر ضغط مختزل ليوفر المركب‎ . methoxyphenoxy)triisopropylsilane
Yyay
رولا ض غاز الأوزون ‎Ozone gas‏ ينفخ في محلول هذا المركب في ‎١50‏ مل من ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ : ميثانول ‎methanol‏ بنسبة ‎١ : ١‏ مذيب مخلط لمدة ‎5٠0‏ دقيقة في ‎YA=‏ ‏درجة مثوية. بعد نفخ غاز الأكسيجين ‎gas oxygen‏ لمدة © دقيقة لفصل الأوزون المذاب ؛ اضيف ‎١‏ جم من © بوروهيدريد الصوديوم ‎borohydride‏ 50000707. بعد تقليب المخلوط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة ؛ أضيف كلوريد أمونيوم ‎aqueous ammonium chloride (Sle‏ مشبع لمخلوط التفاعل أثناء التبريد فؤق الثلج . مخلوط التفاعل يستخلص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ وجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎.anhydrous magnesium sulfate‏ عامل التفكك رشح ؛ والرشيح ركز عبر ضغط مختزل ليوفر المركب ‎2-(5-bromo-3-‏ ‎(a> Y.A+ A) methoxy-2-triisopropylsilanyloxyphenyl)ethanol ٠‏ كزيت . بعد إذابة 7.7 جم من هذا المركب في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ ؛ أضيف ‎V‏ مل من ‎١( TBAF‏ مولار ¢ محلول ‎(THF‏ قلب المخلوط في درجة حرارة الغرفة . أضيف كلوريد أمونيوم ‎aqueous ammonium chloride (Ale‏ مشبع لمخلوط التفاعل + و يتم إجراء الاستخلاص ‎ethyl acetate JANI Cll‏ . الطبقة العضوية جففت فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate ٠‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (أسيتات الايثيل -هبثان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر المركب ‎4-bromo-2-(2-hydroxyethyl)-6-‏ ‎methoxyphenol‏ كزيت . إلى محلول من هذا المركب في ‎٠١‏ مل من ثالث بيوتيل ميثيل ‎t-butylmethyl ether fy‏ ‎Ye‏ أضيف ‎٠٠١‏ مل من هيدروكسيد صوديوم مائي ‎٠٠١ ١ aqueous sodium hydroxide‏ مجم من يوديد رباعي بيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium iodide‏ و © مل من اليودوميثان ‎iodomethane‏ ؛ و المخلوط قلب في ‎5٠‏ درجة مئوية لمدة 0 ساعات ‎Ay‏ درجة حرارة eva ‏ساعة . أضيف الماء لمخلوط التفاعل ؛ ويتم إجراء الاستخلاص مع ثالث‎ £A ‏الغرفة لمدة‎ ‏الطبقة العضوية جففت فوق سلفات الماغنسيوم‎ . 1601 ether ‏بيوتيل ميثيل إيثير‎ ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط‎ anhydrous magnesium sulfate ‏اللامائية‎ ‏(اسيتات الايثيل-هبتان‎ silica gel ‏مختزل. المتبقي ينقى بكروماتوجرافية عمود هلام سيليكا‎ . ‏لتوفر المركب المعنون (97؛ مجم) كزيت‎ (ethyl acetate-heptane © ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ : (SORRY )374 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
TH-NMR )هعن١يرق‎ 2.86 (t, J=7.2Hz, 2113.35 (s, 3113.55 (t, J=7.2Hz, 2113.79 (s, 3H)3.83 (s, 3H)6.89 (d, J=2.0Hz, 1H)6.95 (d, J=2.0Hz, 1H)
[0810] (129b) 3,4-dimethoxy-5-(2-methoxyethyl)benzaldehyde
[0811] [Chemical Formula 324]
Og,
Dy ‏في‎ 5-bromo-1,2-dimethoxy-3-(2-methoxy-ethyDbenzene ‏جم من‎ VY ‏إلى محلول من‎ n-butyllithium (gale ‏مل من بيوتيل ليثيوم‎ ١ ‏أضيف نقطة نقطة‎ THF ‏مل من‎ ٠١ Vo ‏عبر بيئة من النيتروجين‎ Augie ‏درجة‎ Veo ‏في‎ (hexane ‏مولار ء محلول هكسان‎ 7.77( ‏مل‎ ٠.١7 ‏دقيقة ¢ أضيف‎ Yo ‏درجة متوية لمدة‎ Vom ‏بعد التقليب في‎ . nitrogen atmosphere ‏درجة‎ Vom ‏درجة الحرارة من‎ ad 59 N-formylmorpholine ‏-فورميل موروفلين‎ N ‏من‎ ‏دقيقة . أضيف كلوريد أمونيوم ماقي‎ Ye ‏إلى صفر درجة مئوية خلال‎ Asie ‏الاستخلاص‎ el pa) ‏لمخلوط التفاعل ؛ ويتم‎ anise aqueous ammonium chloride ٠٠ ‏الطبقة العضوية جففت فوق سلفات ماغنسيوم لامائية‎ . ethyl acetate ‏بأسيتات الايثيل‎ . ‏عامل التفكك رشح و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ . anhydrous magnesium sulfate
ٍ ‏ا‎ ٍ ‏(أسيتات الايثيل‎ silica gel ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏المتبقي ينقى بكروماتوجرافية‎ . ‏مجم) كزيت‎ Av) ‏لتوفر المركب المعنون‎ (ethyl acetate-heptane ‏-هبتان‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏كرا ج‎ ) )3735 ‏(لتركيبة الكيميائية رقم‎ ٠ "H-NMR (CDCL)$ 2.97 (t, J=6.4Hz, 2113.36 (s, 3113.61 (t, J=6.8Hz, 2113.91 (s, 3H)3.92 (s, 3H)7.33 (d, J=2.0Hz, 1H)7.35 (d, J=2.0Hz, 1H), 9.86 (s, 1H) :
[0812] (129¢) {2-[3,4-dimethoxy-5-(2-methoxyethyl)phenyl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]- 1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester : [0813] [Chemical Formula 325] ‏7ج‎ © . PE Myo EE fa A 0 0 ِ a Ld Se 5 =
Fh OE ’ Poo ‏عدا‎ Lad ‏؛‎ (z YY) - (aY) ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ ‏بدلا من‎ 34-dimethoxy-5-(2-methoxyethyl)benzaldehyde ‏استعمال المركب‎ ‏مثال (١؟د) + لتوفر المركب‎ 2 8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxine-6-carbaldehyde ٠ . ‏المعنون‎ ‎oY = ‏طيف الكتلة‎ 24 )
Mass spectrum (ESI)m/z: 513 (M+H)"
[0814] (129d) 4-({[3,4-dimethoxy-5-(2-methoxyethyl)phenyl]-(5-0x0-1-pyrimidin-2- yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate
Yyavy
اال ا 1 .0 حاص ‎i 3 uy 1‏ ‎pe Harpy‏ 81 ان ل 0 ‎Hi,‏ ‏ا ا 0 ‎rp‏ و ‎I I. 0‏ يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم (١7ط)‏ -(١7ي)‏ ؛ فيما عدا استعمال المركب ‎{2-[3,4-dimethoxy-5-(2-methoxyethyl)phenyl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester‏ بدلا من ‎{2-(8-methoxy-4H-benzo[1,3}dioxin-6-yl1)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ©‏ ‎yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester :‏ .في المثال ‎da 7١‏ لتوفر المركب المعنون . الرنين النووي المغناطيسي (175ه) ‎٠‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(FY1‏ ‎"H-NMR (ds-DMS0)8 1.73 (s, 31102.73 (t, J=6.8Hz, 2113.18 (s, 3113.43 (t, J=6.8Hz,‏ ‎2H)3.66 (s, 3H)3.74 (s, 3H)5.28 (d, J=6.8Hz, 1H)6.83 (d, J=8.8Hz, 2H)6.97 (s,‏ ‎1H)7.08 (t, J=4.4Hz, 1H)7.12 (s, 1H)7.20 (d, J=6.8Hz, 1H)7.55 (d, J=8.8Hz, 2H)8.61‏ ‎(d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎Masssspectrum (ESI)m/z: 505 (M+H)"‏ ‎(R) and (S)-4-({[3,4-dimethoxy-5-(2-methoxyethyl)-phenyl]-(5-oxo-1-‏ )129¢( ]0815[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 326]‏ ]0816[ ‎a‏ 0 ‎ye‏ 1 ‎aH oN‏ ‎Bd ea‏ ايز د ‎Rp‏ ‏ل ل . بس للم سن ا لتحي سرح ‎HN‏ ‏0 ‎YYay‏
‏للانحلال‎ A SUMICHIRAL 08-2500 Yor +a) ‏يتم استعمال عمود سوميكيرال أو‎ 4-({[3,4-dimethoxy-5-(methoxyethyl)phenyl]-(5-0x0- ‏مجم من المركب‎ ١ ‏الضوئي ل‎ 1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine ‏مجم) من المركب المعنون يحصل كمادة صلبة بيضاء‎ YY) ‏والناتج الأول‎ «acetate . ‏اللون‎ ‎. ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ٠١١ ‏مثال رقم‎ (he) (FIV ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٠ "H-NMR ‏#رصمومصم‎ 1.91 (s, 312.85 (t, J=6.8Hz, 21103.28 (s, 3113.55 (t, J=6.8Hz, 2H)3.77 (s, 3H)3.83 (s, 3H)5.78 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.00 (d, J=1.6Hz, 1H)7.09 ) J=1.6Hz, 1H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) 117116 retention time: 11 min
[0817] Example 130: (RR) and (S)-4-{[(4-methoxy-8.9-dihydro-5,7-dioxa- benzocyclohepten-2-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3- ylmethyllamino }benzamidine acetate
[0818] (130a) 2-bromo-4-methoxy-8,9-dihydro-5,7-dioxabenzocycloheptene
[0819] [Chemical Formula 327] = 7
SE
1 ‏ب‎ ‎2-allyl-4-bromo-6- ‏--ميثوكسي فينول‎ sag yf ‏جم من "-ألليل-‎ ١ ‏بعد إذابة‎
Y imidazole ‏جم من الايميدازول‎ ٠١ ‏؛ أضيف‎ DMF ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ methoxyphenol ov ‏و المخلوط قلب في‎ chlorotriisopropylsilane ‏جم من كلوروثالث بروبيل سيلان‎
Yyay
درجة مئوية لمدة ؛ ساعات . ‎Bal‏ ¢ أضيف حمض هيدروكلوريك ‎IN hydrochloric acid‏ ‎١‏ عياري لمخلوط التفاعل و يتم إجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة العضوية جففت فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح ¢ والرشيح ركز عبر ضغط مختزل ليوفر المركب ‎(2-allyl-4-bromo-‏ : ‎6-methoxyphenoxy)triisopropylsilane ~~ ©‏ . غاز الأوزون ‎Ozone gas‏ ينفخ في محلول هذا المركب في ‎٠6460‏ مل من ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ : ميثانول ‎methanol‏ بنسبة ‎١ : ١‏ مذيب مخلط لمدة ‎5٠0‏ دقيقة في ‎YA=‏ ‏درجة مثوية. ض بعد نفخ غاز الأكسيجين ‎gas oxygen‏ لمدة © دقيقة لفصل الأوزون المذاب ؛ اضيف ‎١‏ جم من ‎٠‏ بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium borohydride‏ . بعد تقليب المخلوط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة ؛ أضيف كلوريد أمونيوم مائي مشبع لمخلوط التفاعل أثناء التبريد فوق الثلج . مخلوط ‎Jeli)‏ يستخلص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ وجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎.anhydrous magnesium sulfate‏ عامل التفكك رشح ؛ و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل ليوفر المركسب ‎Y.A+ A) 2-(5-bromo-3-methoxy-2-triisopropylsilanyloxyphenyl)ethanol ٠‏ جم) كزيت . بعد إذابة ‎٠7‏ جم من هذا المركب في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ « أضيف © مل من ‎١( TBAF‏ مولار ؛ محلول ‎(THF‏ و قلب المخلوط في درجة حرارة الغرفة . أضيف كلوريد أمونيوم مائي مشبع لمخلوط التفاعل ؛ و يتم إجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل . الطبقة العضوية جففت فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . »عامل ‎dS‏ رشح ‎mei‏ ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (أسيتات الايثيل -هبتان
ف ‎isl (ethyl acetate-heptane‏ المركب ‎4-bromo-2-(2-hydroxyethyl)-6-methoxyphenol‏ ‏إلى محلول من ‎AA‏ مجم من المركب ‎4-bromo-2-(2-hydroxyethyl)-6-methoxyphenol‏ ‏في ‎٠١‏ مل من صوديوم ‎Sa‏ ثالث ميثيل سيليل أميد ‎sodium bistrimethylsilylamide‏ مع © التبريد فوق الثلج ؛ و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة . بعد إضافة ‎١‏ ‏مل من بروموكلوروميثان ‎bromochloromethane‏ لمخلوط التفاعل ؛ قلب في ‎Av‏ درجة مئوية لمدة ‎Yo‏ ساعة تحت بيئة من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . أضيف كلوريد أمونيوم مائي مشبع لمخلوط التفاعل ؛ ويتم إجراء الاستخلاص مع أسيتات الايثيل . الطبقة العضوية جففت فوق سلفات الماغنسيوم اللامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ عامل التفكك رشح ‎٠‏ والرشيح ركز عبر ضغط مختزل. المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات الايثيل-هبثان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر المركب المعنون ‎EY )‏ مجم) كزيت . الرنين النووي المغناطيسي )7+( ‎LS A) ٠‏ الكيميائية ‎(FYA‏ ‎"H-NMR (CDCl3)8 2.96-2.99 (m, 2H)3.78-3.82 (m, 2H)3.84 (s, 3H)5.04 (s, 2H)6.89‏ ‎(d, J=2.0Hz, 1H)6.92 (d, J=2.0Hz, 1H)‏ ‎(130b) 4-methoxy-8,9-dihydro-5,7-dioxabenzocycloheptene-2-carbaldehyde‏ ]0820[ ‎[Chemical Formula 328]‏ ]0821[ ‎Ox, H‏ ‎rN‏ ‏1 ‎om‏ ‏4 ,2 ‎ome . | Y.‏ إلى محلول من ‎17٠‏ مجم من ‎2-bromo-4-methoxy-8,9-dihydro-5,7-dioxa-‏ ‎benzocycloheptene‏ في ‎٠١‏ مل من ‎THE‏ أضيف نقطة نقطة 97 مل من بيوتيل ليثيوم
م ‎Y.77) n-butyllithium (sale‏ مولار ؛ محلول هكسان ‎(hexane‏ في ‎YA‏ درجة مئوية تحت بيئة النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . بعد التقليب في ‎Vom‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة ؛ ْ أضيف 0.+ ‎do‏ من ‎N‏ -فورميل موروفولين ‎N-formylmorpholine‏ وترفع درجة الحرارة من ‎Vem‏ درجة مئوية إلى صفر درجة مئوية خلال ‎AREY‏ . كلوريد الأمونيوم ‎٠‏ _ المائي ‎aqueous ammonium chloride‏ المشبع أضيف لمخلوط ‎oo dela‏ و يتم إجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (أسيتات الايثيل -هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر المركب المعنون ( ‎YYO‏ مجم) كزيت . ‎٠‏ الرئين الذووي المغناطيسي ض (١٠ج)‏ و (التركيبة الكيميائية 74©) ‎(t, J=5.2Hz, 2H)3.87-3.89 (m, 213.92 (s, 3H)5.12 (s,‏ 3.11 زريلوما ‎'H.NMR‏ ‎2H)7.27 (d, J=2.0Hz, 1H)7.33 (d, J=2.0Hz, 1H)9.86 (s, 1H)‏ ‎(130c) (R) and (S)-4-{[(4-methoxy-8,9-dihydro-5,7-dioxa-benzocyclohepten-‏ ]0822[ ‎2-yl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1 ,2,4]triazol-3-‏ ‎yl)methyl]amino}benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 329]‏ ]0823[ ‎Fy,‏ ‎Mad‏ 1 ‎TOR we‏ ‎a ©‏ اشرق ‎re A‏ ‎Hed de H‏ ‎th I he,‏ ‎oY‏ ‎i 7 -‏ و" ‎"٠‏ يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم (١؟د)-(١؟‏ ك) ؛ فيما عدا استعمال المركب بدلا من ‎4-methoxy-8,9-dihydro-5,7-dioxa-‏
: $Y benzocycloheptene-2-carbaldehyde was used instead of the 8-methoxy-4H- ‏المثال (١1د) ¢ للحصول على المركب‎ 3 benzo[1,3]dioxine-6-carbaldehyde . ‏المعخغون‎ ‎| ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ © ١١ ‏مثال رقم‎ (1 yy) (VF ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.92 (s, 3H)2.97 (t, J=4.0Hz, 21103.77 (dd, J=3.6, 6.0Hz, 2H)3.81 (s, 3H)4.95 (s, 2H)5.59 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.98 (d, J=2.0Hz, 1H)7.11 (d,
J=2.0Hz, 1H)7.31 (t, J=5.2Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=5.2Hz, 2H)
HPLC retention time: 13 min
[0824] Example 131: (R) and (S)-4-{[(3-cyanomethyl-4-fluoro-5-methoxyphenyl)-(5- 0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-y)methyl|amino } benzamidine acetite
[0825] (131a) 4-fluoro-3-methoxy-5-triisopropylsilanyloxymethylbenzaldehyde
[0826] [Chemical Formula 330] + 7 ‏مار ا‎ mg A i : AE (4-fluoro-3-methoxyphenyl)methanol [CAS No.128495-45-4] ‏بعد إذابة 5.19 جم من‎ Ye ‏جم من ثالث‎ VY ‏و‎ imidazole ‏أضيف © جم من الايميدازول‎ « DMF ‏مل من‎ ٠٠١ ‏في‎ ‏و المخلوط قلب طوال‎ t-butyl-chlorodiphenylsilane (Shu ‏بيوتيل كلوروثنائي فينيل‎ ١ hydrochloric acid ‏الليل في درجة حرارة الغرفة . لاحقاً ¢ أضيف حمض هيدروكلوريك‎ ‏عامل‎ . ethyl acetate ‏و يتم إجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل‎ Jeli ‏عياري لمخلوط‎
Yyay
م ‎da‏ رشح والرشيح ركز عبر ضغط ‎Sd.
Jie‏ ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (أسيتات الايثيل -هبتان ‎ethyl acetate-‏ ‎(heptane |‏ للحصول على المركب ‎t-butyl-(4-fluoro-3-methoxybenzyloxy)diphenylsilane‏ : كزيت .
‎٠‏ إلى محلول من 7004 جم من هذا المركب و 5.4 جم من "1413,027,7 -خماسي ميثيلي ثنائي إيثيلين ثالث أمين ‎NNN'N'N"-pentamethyldiethylenetriamine‏ في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ أضيف نقطة نقطة ‎Yo‏ مل من بيوتيل ليثيوم عادي (7.15 ‎Nise‏ + محلول هكسان) ‎n-butyllithium (2.66 M, hexane solution)‏ .في ‎YA=‏ درجة مئوية تحت النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . بعد التقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة ¢ 1.0 مل من 1 - فورميل
‎|ّ ٠١ ‏أضيف وقلب المخلوط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ N-formylmorpholine ‏موروفولين‎ ٠ ‏لمخلوط التفاعل ويتم إجراء‎ hydrochloric acid ‏دقيقة . لاحقا ¢ أضيف حمض الهيدروكلوريك‎ ‏الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات ماغنسيوم‎ . ethyl acetate ‏الاستخلاص بأسيتات الايثيل‎ ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط‎ . anhydrous magnesium sulfate Sle ‏(أسيتات الايثيل -هبتان‎ silica gel ‏مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية عمود هلام سيليكا‎
‎5-(t-butyl-diphenylsilanyloxymethyl)-2-fluoro-3- ‏لتوفر المركب‎ (ethyl acetate-heptane ٠ ‏كزيت.‎ methoxy-benzaldehyde ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ "H-NMR (CDCl5)8 1.10 (s, 9H)3.86 (s, 311475 (s, 2H)7.23-7.27 (m, 2H)7.35-7.45 (m, 6H)7.64-7.66 (m, 4H)10.33 (s, 1H) ‏أضيف‎ ١ : ١ = THF : ethanol ‏مل من الايثانول‎ ١50 ‏إلى محلول من هذا المركب في‎ “٠ ‏أثناء التبريد فوق‎ sodium borohydride ‏جم من بوروهيدريد الصوديوم‎ Vo hla ‏للمذيب‎ |ّ ‏الثلج . بعد التقليب طوال الليل في درجة حرارة الغرفة ؛ أضيف حمض الهيدروكلوريك‎ ‏عياري لمخلوط التفاعل أثناء التبريد فوق الثلج . مخلوط التفاعل‎ ١ hydrochloric acid
م يتم إجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ ويجفف فوق سلفات ماغنسيوم ‎Loy‏ عامل التفكك رشح و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل ليوفر المركب ‎<u S [5-(t-butyl-diphenylsilanyloxymethyl)-2-fluoro-3-methoxyphenyl methanol‏ . : الرئين النووي المغناطيسي ‎(s, 91103.21 (s, 1113.84 (s, 3114.71 (s, 4116.85 (d, J=4.8Hz,‏ 0 قرويلوسه) ‎"H-RMR‏ ‎1H)6.94 (d, J=8.6Hz, 1H)7.35-7.44 (m, 6H)7.65-7.68 (mm, 4H)‏ هذا المركب أذيب في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ ؛ ومن ثم ‎١‏ جم من الايميدازول ‎imidazole‏ و ‎١‏ جم من كلوروثالث أيزوبروبيل سيلان ‎chlorotriisopropylsilane‏ والمخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة مدة 7 يوم . ‎Canal « Gay‏ حمض الهيدروكلوريك ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ‎٠‏ ا لمخلوط التفاعل و يتم إجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائي ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . بعد إذابة المتبقي في ‎Yoo‏ مل من ‎THF‏ « اضيف ‎Vo)‏ مل من هيدروكسيد ثالث بيوتيل أمونيوم ‎٠ ) tetrabutylammonium hydroxide‏ محلول مائي) و المخلوط قلب في درجة ‎١‏ حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة . يتم إجراء الاستخلاص بثالث بيوتيل ميثيل ‎t-butylmethyl ether ff‏ . الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات ماغنسيوم لاماتي ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبرا ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (أسيتات الايثيل — ‎(ethyl acetate-heptane (lua‏ لتوفر المركب ‎(4-fluoro-3-methoxy-5-‏ ‎(p= 8 vo) triisopropylsilanyloxymethyl-phenyl)-methanol | ٠‏ كزيت. بعد إذابة هذا المركب في ‎Ve‏ مل من ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ » أضيف ؟ جم من ‎٠١ « MS3A‏ جم من ‎N‏ - ميثيل مورفولين-آ1 -أكسيد ‎N-methylmorpholine-N-oxide‏ ‎Yyay‏
و١١‏ مجم من رباعي بيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium perruthenate <li‏ بالترتيب والمخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة . مخلوط التفاعل ينقى بكروماتوجرافية هلام سيليكا ‎silica gel‏ (أسيتات الايثيل -هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ ليوفر المركب المعنون ‎PEN ٠١٠٠١"(‏ . ‎ARI ) °‏ ب َ : (التركيبة الكيميائية ‎33١‏ ) ‎(131Db) {2-(4-fluoro-3-hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ]0827[ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 331]‏ ]0828[ 0 5 ‎He Ashe‏ 2 ‎FN‏ ‎pet OH‏ ‎ny‏ / ; | # يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم ‎(VY)‏ ؛ فيما عدا أمه يتم امستعمال ‎4-fluoro-3-methoxy-5-triisopropylsilanyloxymethylbenzaldehyde‏ المركب ‎Ya 3,4-dimethoxy-5-triisopropylsilanyloxymethylbenzaldehyde‏ _من .في المثال رقم ‎YY | ٠5‏ ليوفر المركب المعنون ‎٠.‏ ‏طيف الكتلة = ‎EVY‏ ) فيد =( (البنية التركيبية ‎(PY‏ ‏ابتتجا 473 ‎Mass spectrum (ESD)m/z:‏ ‎(131c) {2-(4-fluoro-3-cyanomethyl-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ]0829[ ‎[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 332]‏ ]0830[ ‎yyay‏
: ا و 5 ‎my As Al‏ برجم ب ‎Mig‏ ‎fs > #‏ بها ‎id‏ / 3 يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم +177 ؛ فيمسا عدا أن المركب ‎{2-(4-fluoro-3-hydroxymethyl-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ يستعمل بدلا 0 .من المركسسب ‎2-(3,4-dimethoxy-5-hydroxymethylphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ { ‎[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenyl imino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl es‏ في المثال رقم ‎IY‏ ليوفر المركب المعنون. طيف الكتلة ‏ = 7م؛ )217( ‎٠‏ (التركيبة الكيميائية ‎(FYY‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 482 (M+H)*‏ ‎(131d) (R) and (S)-4-{[(3-cyanomethyl-4-fluoro-5-methoxyphenyl)-(5-0xo-1-‏ ]0831[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 333]‏ ]0832[ ‎W 3‏ 1 ‎WEE‏ ٍِ ‎en‏ 97 7 ‎i Fame‏ © 0 كي اق ريس الس ‎io A‏ ‎HN Ah 2‏ م ‎١‏ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ‎(RY)‏ -٠7ك)‏ ؛ فيما عدا أن المركب ‎2-(4-fluoro-3-cyanomethyl-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎yyay‏
LEA
{2-(8-methoxy-4H-benzo[1,3]}dioxin-6-y1)-2-[4-(5- ‏يستعمل بدلا من‎ methyl ester methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic . ‏ليوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ (YY ‏في المثال‎ acid methyl ester ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ©
VEY ‏مثال رقم‎ (VE ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 11-1 ‏0(6و)‎ 1.92 (s, 3113.88 (m, 5115.62 (s, 1116.85 (d, ‏هلاة.8-‎ 9 (dd, 1-2.0, 5.2Hz, 1117.27 (t, J=4.8Hz, 1H)7.33 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H)7.60 (d,
J=88Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 13 min
[0833] Example 132: (R) and (S)-4-({(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-[1-(3-fluoro- pyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-ylimethyl } amino }benzamidine acetate
[0834] [Chemical Formula 334]
Ci 3 Fy
A hed
OH 1 ‏ا‎ F
NA FB rH
Hira? Sy 1 ‏ل‎ ‎Hh oF
A au ‏د) ؛ فيما عدا أن المركسب‎ ٠ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم‎ {2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2- [4-(5-methyl- [1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino]- ‏(مثال ١1١1ه)_يستعمل بدلا من‎ 1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester {2-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-[4-(5-methyl- ‏المركب‎ ٠ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid . ‏د) ليوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ ٠ ‏في المثال‎ methyl ester
‏ض الرئين النووي المغناطيسي ض‎ . ‏دقيقة‎ A = HPLC ‏زمن بقاء‎ ١١١ ‏مثال رقم‎ (FY0 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CDsOD)$ 1.38 (t, J=6.8Hz, 3111.92 (s, 3H)3.82 (s, 3H)4.05 (q, J=6.8Hz, 21105.60 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.96 (d, J=8.4Hz, 1H)7.07 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H)7.12 (d, J=1.6Hz, 1H)7.53 (quint, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)7.82 (dt,
J=1.2, 8.4Hz, 1H)8.37 (d, J=4.4Hz, 1H)
HPLC retention time: 8 min
[0835] Example 133: (R) and (S)-4-({[1-(3-fluoropyridin-2-y1)-5-0x0-4,5-dihydro- 1H-[1,2.4]triazol-3-yl]-(8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]1dioxin-6- yDmethyl }amino)benzamidine acetate 0
[0836] [Chemical Formula 335] 0 ‏أ‎ ‎A = “<TH st F
Py 1 AD
He 0 ‏ص‎ i 9
TO
Hh a ‏يحضي‎ ‎Foo D0 {2-(8-methoxy-4H- ‏عدا أن‎ Lad ٠» (are ‏رقم‎ Jud ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في‎ Ve benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏ح) يستعمل بدلا من‎ YY ‏(مثال رقم‎ methylsulfanylethylidene carbamic acid methyl ester {2-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]dioxepin-7-yl)-2-[4-(5-methyl- ‏المركب‎ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid . ‏*د) ليوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ ٠ ‏في المثال رقم‎ methyl ester ٠٠ ‏الرنين النووي المغناطيسي ض‎ ٠ ‏دقيقة‎ A = HPLC cay ‏زمن‎ ‎YYay
‎Oa‏ ء مثال رقم ‎١١4‏ ‏(التركيبة الكيميائية رقم 7376©) ‎"H-NMR (CD;0D)8 1.88 (s, 3113.81 (s, 3H)4.85 (m, 2H)5.23 (s, 2H)5.56 (s, 1H)6.80‏ ‎(d, J=2.0Hz, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.04 (d, J=2.0Hz, 1H)7.50-7.55 (m, 1H)7.60 (d,‏ ‎J=88Hz, 2H)7.81 (dt, J=1.2, 8.4Hz, 1H)8.37 (d, J=4.4Hz, 1H)‏ ‎HPLC retention time: 8 min‏ ‎Example 134. 4-({[1-(3-bromopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-‏ ]0837[ ‎4]triazol-3-yl]-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)methyl }amino)benzamidine‏ 1,2[ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 336]‏ ]0838[ ‎WY‏ 5 ‎er‏ ا" ‎Aon‏ ‎rg Moy 0‏ ‎oY‏ ‎Hiya op‏ 3 7 ‎A‏ رز ب 0 د يه أ يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١ه‏ ) - ١ز)‏ ؛ فيما عدا أن ‎Sal‏ ‎Cd gas rT)‏ -7-يل)هيدرازين ‎(3-bromopyridin-2-yl)hydrazine‏ يستعمل بدلا من "-هيدرازين حمض بنزويك هيدروكلوريد ‎2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride‏ في ‎Ve‏ مثال ١ه)‏ ليوفر المركب المعنون . | ْ الرنين النووي المغناطيسي , طيف ‎asl‏ = 7ه مثال رقم ‎١١‏ ‎(Irvo)‏ ‎٠‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(YYV‏ ‎"H-NMR (CD;OD)s 1.92 (s, 3H)3.77 (s, 3H)3.82 (s, 3H)5.91 (s, 1H)6.85 (d,‏ ‎J=11.2Hz, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.07 (d, J=7.2Hz, 1H)7.43 (dd, J=4.8, 8.0Hz,‏ : ‎1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.23 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H)8.52 (dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 542 (M+H)*‏ ‎15١7 |ّ‏ to) [ 0839 | Example 135: (2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(3- dimethylcarbamoylmethoxy-5-ethyl-2-fluorophenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2.4]triazol-1-yl }phenyl)carbamic acid methyl ester trifluoroacetate
[0840] (135a) 5-ethyl-2-fluorophenol
[0841] [Chemical Formula 337] rE
Lr ‏و 15.6 جم من‎ 4-ethylfluorobenzene ‏جم من ؛-إيثيل فلوروبنزين‎ V0.0 ‏محلول من‎ ‏في‎ N,N,N'N'-tetramethylethylenediamine ‏-رباعي ميثيل إيثيلين ثنائي أمين‎ N,N,N',N' ‏تحت بيئة من النيتروجين‎ de ‏درجة‎ Vo ‏برد حتى‎ THF ‏مل من‎ 6 +.44) s-butyllithium ‏مل من 8 -بيوتيل ليقيوم‎ ١77١ ‏ومن ثم‎ ¢ nitrogen atmosphere ٠ ‏مل‎ YA ‏مولار ؛ محلول هكسان حلقي) أضيف و المخلوط قلب لمدة 7 ساعة . ومن ثم أضيف‎ ‏لدرجة حرارة الغرفة و أضيف‎ lay ‏؛ مخلوط التفاعل‎ trimethyl borate ‏من بورات ثالث ميثيل‎ ‏دقيقة ¢ مخلوط التفاعل‎ Yo ‏بعد التقليب لمدة‎ . acetic acid ‏مل من حمض الأسيتيك‎ 4
Ale ‏مل من بيروكسيد هيدروجين‎ YALE ‏برد لدرجة صفر مئوية ؛ ومن ثم أضيف‎ . ‏ساعة‎ YA ‏و المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ aqueous hydrogen peroxide Ve ‏مشبعة‎ aqueous sodium sulfite ‏لاحقا ¢ اضيف 8560 مل من سلفيت صوديوم مائية‎ diethyl ether ‏لتر ثاني إيثيل إيثينر‎ ١ ‏لمخلوط التفاعل و يتم إجراء الاستخلاص مع‎ ‏مل من كلوريد صوديوم مائية‎ Orn ‏من الماء و‎ do Ove ‏الطبقة العضوية تغسل مع‎ . ‏مشبعة بالترتيب و تجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية‎ aqueous sodium chloride . ‏؛ عامل التفكك رشح ؛ والرشيح ركز عبر ضغط مختزل‎ anhydrous magnesium sulfate ٠٠ ‏المتبقي يعرض للتقطير ليوفر المركب المعنون )11.70 جم) كسائل بلا لون ( درجة الغليان‎ (BE ‏مم‎ ١١7 ‏درجة مئوية ؛‎ 80-716 = ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ toy (217°) (FYA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 'H-NMR ‏قرليوس‎ 1.30 (t, J=7.7Hz, 3H)2.57 (q, J=7.7Hz, 2H)6.65 (ddd,
J=8.5,4.7,2.1Hz, 1H)6.83 (dd, J=8.5,2.1Hz, 1H)6.95 (dd, J=10.6,8.5Hz, 1H)
[0842] (135b) t-butyl-(5-ethyl-2-fluorophenoxy)dimethylsilane
[0843] [Chemical Formula 338] pF 3 1 py 8 ‏ب‎ ‎Te ‏ال كني‎ ‏جم من ثالث بيوتيل ثاني ميثيل‎ ١9.4 ‏و‎ imidazole ‏بعد إضافة 9.175 جم من الايميدازول‎ ‏لمحلول من 454 جم من * -إيثيل-؟-‎ t-butyldimethylchlorosilane ‏كلوروسيلان‎ ‏؛ مخلوط التفاعل قلب في درجة‎ DMF ‏مل من‎ 5٠0 ‏في‎ 5-ethyl-2-fluorophenol ‏فلوروفينول‎ ٠ diethyl ether ‏إيثير‎ Jiu ‏مل من ثاني‎ ٠ ‏ساعة . ومن ثم إضافة‎ YA ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مل من الماء‎ ٠٠١ ‏مل من الماء لمخلوط التفاعل ؛ الطبقة العضوية تغسل مرتين مع‎ 5٠60و‎ ‏مشسبع‎ aqueous sodium chloride ‏مل من كلوريد صوديوم مائي‎ ٠٠١ ‏ومرة مع‎ « anhydrous magnesium sulfate ‏بالترتيب ومن ثم جفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية‎ ‏عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي يعرض للتقطير ليوفر‎ Ve ٠١ ‏درجة مئوية ؛‎ ١09-177 ‏كسائل بلا لون (درجة الغليان‎ (p> ‏المركب المعنون (5.778؟‎ . ‏مم زثبق)‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (ve) (YY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٠ "H-NMR (CDCl3)8 0.19 (s, 611.01 (s, 9H)1.38 (t, J=7.7Hz, 3H)2.55 (q, J=7.7Hz, 2H)6.67 (ddd, J=8.3,4.3,2.2Hz, 1H)6.72 (dd, J=8.3,2.2Hz, 1H)6.94 (dd, J=10.8,8.3Hz, 1H)
[0844] (135¢) 3-(t-butyldimethylsilanyloxy)-5-ethyl-2-fluorobenzaldehyde
Yyay toy
[0845] [Chemical Formula 339] Lo
H 7°
DE
‏التي ال‎ BL ‏جم‎ V.0 ‏و‎ t-butyl-(5-ethyl-2-fluorophenoxy)dimethylsilane ‏جم من‎ ١7.7 ‏محلول من‎
N,N,N'N'-tetramethylethylenediamine ‏ميثيل إيثيلين ثنائي أمين‎ eli NNNN' ‏من‎ ‏درجة مئوية تحت بيئة النيتروجين‎ Ve - ‏برد إلى‎ THF ‏مل من‎ You ‏في‎ © s-butyllithium ‏ومن ثم اضيف 00.7 مل من س -بيوتيل ليثيوم‎ + nitrogen atmosphere . ‏والمخلوط قلب لمدة ¥ ساعة‎ (cyclohexane solution ‏مولار ؛ محلول هكسان حلقي‎ +.44) ‏ساعة ؛‎ ١ sad ‏درجة مئوية‎ ١759 ‏التقليب في‎ DMF ‏بعد إضافة 7.74 مل من‎ ‏درجة الحرارة ترفع لدرجة حرارة الغرقة . لاحقا ؛ اضيف 50860 مل من ثاني إيثيل إيثير‎ ‏م‎ aqueous ammonium chloride ‏مل من كلوريد أمونيوم مائية‎ 556٠١ ‏و‎ diethyl ether ٠ ‏أضيفت لمخلوط التفاعل ؛ الطبقة العضوية تغسل مرتين مع 500 مل من الماء ومرة مع‎ ‏مشبع بالترتيب؛ والطبقة‎ aqueous ammonium chloride (Sle ‏مل من كلوريد صوديوم‎ ٠ ‏مل من ثاني إيثيل إيثيبر . الطبقة العضوية تدمج وتجفف فوق‎ ٠٠١ ‏المائية تستخلص مع‎ ‏عامل التفكك رشح؛ والرشيح‎ « anhydrous magnesium sulfate ‏سلفات ماغنسيوم لامائية‎ ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏ركز تحت ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية‎ ١
VY.) ‏ليوفر المركب المعنون‎ (ethyl acetate-heptane ‏-هبتان‎ JAN) ‏(اسيتات‎ silica gel ‏جم) كمادة صلبة بيضاء اللون.‎ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ )د١١(‎ ) 5٠ ‏(التركيبة الكيميائية‎ ٠ "H-NMR (CDCl) 0.24 (s, 611.01 (s, 9H)1.24 (t, J=7.7Hz, 3112.60 (q, J=7.7Hz,
Yyavy
ع ‎(dd, J=10.0,2.2Hz, 1H)7.25 (dd, J=4.8,2.2Hz, 1H)10.30 (s, 1H)‏ 21106.99 ‎(135d) {2-[3-(t-butyldimethylsilanyloxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-2-[4-(5-‏ ]0846[ ‎methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic‏ ‎acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 340]‏ ]0847[ . ~ ‎oY Ray A‏ ‎INN uy oF‏ ‎i J ot ’‏ د م ‎MH‏ ‎H Sr oF BS |‏ 5 يتم اجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة (١)-(1د)‏ ؛ فيما عدا أنه يتم استعمال. المركب ‎3-(t-butyldimethylsilanyloxy)-5-ethyl-2-fluorobenzaldehyde‏ بدلا من ‎2-fluoro-4,5-dimethoxybenzaldehyde‏ في المثال ‎V)‏ { لتوفر المركب المعنون ‎(p> +-V1)‏ ‎٠‏ كزيت أصفر فاتح اللون . الرنين النووي المغناطيسي (1"5ه) (التركيبة الكيميائية رقم ‎(VEY‏ ‎"H-NMR (CDCl;) Two main isomers:‏ ‎(s, 6H)0.98 (s, 9H)1.10 (t, J=7.8Hz, 3H)2.49 (s, 3H)2.50 (q, J=7.8Hz, 2H)2.64‏ 0.26 6 ‎(s, 3H)3.63 (s, 3H)6.55 (dd, J=5.6,2.3Hz, 1H)6.71 (d, J=8.3,2.3Hz, 1H)6.83 (d,‏ ‎J=8.3Hz, 2H)7.88 (d, J=8.3Hz, 2H)‏ ‎(s, 6H)0.97 (s, 9H)1.10 (t, J=7.8Hz, 3H)2.36 (s, 3H)2.50 (q, J=7.8Hz, 2H)2.68‏ 0.19 8 ‎(s, 3H)3.57 (s, 3H)6.43 (dd, J=5.6,2.3Hz, 1H)6.92 (d, J=8.3,2.3Hz, 1H)7.16 (d,‏ ‎J=88Hz, 2H)8.04 (d, J=8.3Hz, 2H)‏ ‎{2-(5-ethyl-2-fluoro-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ©135) ]0848[ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 341]‏ ]0849[ 3735 ‎Cr‏ ‎Maer ig F‏ ‎EW So, | 0-0‏ ‎ET ny‏ / ‎i Yo‏ ‎Yyay‏
¢o0 {2-[3-(t-butyldimethylsilanyloxy)-5-ethyl-2- ‏جم من‎ +. V1 ‏إلى محلول من‎ fluorophenyl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino}-1- ٠١١ ‏اضيف‎ THF ‏مل من‎ ١٠ ‏في‎ methylsulfanylethylidene carbamic acid methyl ester . nitrogen atmosphere ‏تحت بيئة من النيتروجين‎ ( THF ‏محلول‎ ¢ JY 90 ١( TBAF ‏مل من‎ ‏مل من‎ Yoo ‏مخلوط التفاعل قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ومن ثم أضيف‎ © ٠٠١ ‏مل من الماء . الطبقة العضوية غسلت مرتين مع‎ ٠٠١ ‏و‎ ethyl acetate ‏أسيتات الايثيل‎ aqueous sodium chloride Sle ‏مل من كلوريد صوديوم‎ ٠٠١ ‏مل من الماء ومرة مع‎ « anhydrous magnesium sulfate ‏مشبع بالترتيب وتجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية‎ ‏عامل التفكك رشح ؛ والرشيح ركز عبر ضغط مختزل. المتبقي ينقى بكروماتوجرافية‎ ethyl acetate- ‏(اسيتات الايثيل -هبتان‎ silica gel ‏عمود هادم سيليكا‎ chromatography | ٠ . ‏ليوفر المركب المعنون )6+ جم) كمادة صلبة بيضاء اللون‎ (heptane ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (sve) (VEY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏(ي00)‎ Two main isomers: 6 1.26 (t, J=7.8Hz, 3H)2.46 (s, 3112.48 (q, J=7.8Hz, 2H)2.63 (s, 3H)3.58 (s, 3H)6.48 (dd, J=5.6,2.1Hz, 1H)6.81 (d, J=8.1,2.1Hz, 1H)6.82 (d, J=8.3Hz, 2H)7.89 (d,
J=8.3Hz, 2H) 6 1.24 ) J=7.8Hz, 3H)2.34 (s, 3H)2.65 (q, J=7.8Hz, 2H)2.66 (s, 3H)3.58 (s, 3H)7.02 (dd,Y §=8.2,2.2Hz, 1H)7.14 (d, J=8.3Hz, 2H)7.16 (dd, J=6.2,2.2Hz, 1H)8.03 (d,
J=8.3Hz, 2H)
[0850] (1351) {2-(3-dimethylcarbamoylmethoxy-5-ethyl-2-fluorophenyl)-2-[4-(5- methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester [085F] [Chemical Formula 342]
Ts ‏و‎ ‎nM on rs a # ng ‏بحم‎ 2 ‏ب وباب‎ ha ‏ب مي م “ني‎ 8,
05 —Y ‏مل من‎ ٠.٠4 ‏و‎ potassium carbonate ‏جم من كربونات البوتاسيوم‎ ٠١.٠57 ‏بعد إضافة‎ ٠.4١ ‏لمحلول من‎ 2-chloro-N,N-dimethylacetamide ‏كلوروما1),2 - ثاني ميقيل أسيتاميد‎ {2-(5-ethyl-2-fluoro-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏جم من‎ ‏مل‎ ٠ ‏في‎ yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester ‏ساعة + ومن ثم‎ ١٠ ‏؛ مخلوط التفاعل قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ DMF ‏من‎ © ‏مل من الماء . الطبقة العخوية‎ ٠٠١ ethyl acetate ‏مل من أسيتات الايثيل‎ 7٠060 ‏أضيف‎ ‏مل من كلوريد صوديوم مائي‎ ٠٠١8 ‏مل من الماء ومرة مع‎ ٠٠١ ‏تغسل مرتين مع‎ ‏مشبع بالترتيب + وتجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية‎ aqueous sodium chloride ‏عامل التفكك رشح و الرشيح ركز عبر ضصغط‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏(اسيتات الايثيل -هبتان‎ silica gel ‏مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية عمود هلام سيليكا‎ ٠ ‏جم) كمادة صلبة صفراء فاتحة‎ + EY) ‏ليوفر المركب المعنون‎ (ethyl acetate-heptane . ‏اللون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (5179) (FEF ‏(التركيبة الكيميائية‎ ٠
H-NMR (CDCl5) Two main isomers: 6 1.26 (t, J=7.8Hz, 3H)2.46 (s, 3H)2.48 (q, J=7.8Hz, 2H)2.63 (s, 3H)2.91 (s, 3H)2.96 (s, 3H)3.58 (s, 3H)4.64 (s, 2H)6.57 (dd, J=5.6,2.1Hz, 1H)6.82 (d, J=8.3Hz, 2H)6.87 (dd, J=8.1,2.1Hz, 1H)7.88 (d, J=8.3Hz, 2H) 6 1.24 (t, J=7.8Hz, 3H)2.34 (s, 3H)2.65 (q, J=7.8Hz, 2H)2.67 (s, 3H)2.99 (s, 3H)3.12 (s, 3H)3.56 (s, 3H)4.78 (s, 2H)7.07 (dd, J=8.2,2.2Hz, 1H)7.14 (d, J=8.3Hz, 2H)7.33 (dd, J=6.2,2.2Hz, 1H)8.04 (d, J=8.3Hz, 2H)
[0852] (135 g)2-(3-{(3-dimethylcarbamoylmethoxy-5-ethyl-2-fluorophenyl)-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2¥triazol-1-yl)benzoic acid
[0853] [Chemical Formula 343]
Yyay tov
HO FT, a
FF
Hf
H i omg aH ow 0 ‏ىا ا‎ ‏ع ته بحاي‎ 7 8 ‏حصن مشخ شلش‎ HM. 0 ‏جم من المركب‎ ٠ £.9 ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم "و ‘ فيما عدا أن‎ {2-(3-dimethylcarbamoylmethoxy-5-ethyl-2-fluorophenyl)-2-[4-(5-methyl- [1,2,4}oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid [2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3,5- ‏يستعمل بدلا من‎ methyl ester © ‏في المثال‎ dimethoxyphenyl)-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester 2-hydrazinobenzoic acid su) ‏جم من هيدروكلوريد حمض‎ ١.16 ‏رقم ؟ 5( ؛ و‎ ‏جم) كمادة‎ +-YA) ‏المعنون‎ (1-oxypyridin-2-yhhydrazine ‏لتوفر المركب‎ ¢hydrochloride . ‏صلبة بيضاء اللون‎ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ Ve (cv) (V6 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.17 (t, J=7.7Hz, 3112.58 (q, J=7.7Hz, 21102.59 (s, 3112.95 (s, 3H)3.07 (s, 3H)4.89 (s, 2H)5.93 (s, 1H)6.81 (d, J=8.4Hz, 2H)6.89 (dd, J=8.0,2.2Hz, 1H)698 (dd, J=5.5,2.2Hz, 1H)7.48 (td, J=7.3,1.5Hz, 1H)7.49 (ddd, J=7.6,1.5,0.8Hz, 1H)7.63 (ddd, J=7.6,7.3,1.8Hz, 1H)7.79 (d, J=8.4Hz, 2H)7.95 (ddd, J=7.3,1.8,0.8Hz, 1H)
[0854] (135h) [2-(3-{(3-dimethylcarbamoylmethoxy-5-ethyl-2-fluorophenyl)-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2W]triazol-1-yl)phenyl]carbamic acid t-butyl ester
[0855] [Chemical Formula 344]
ف حر تم 0 سوبع 0 سيج ‎eg‏ ال ثم هه ‎TYE‏ ‏اص تي مر املظ عسي : ا : ‎pa AA -‏ : محلول من ‎+.¥Y‏ جم من ‎2-(3-{(3-dimethylcarbamoylmethoxy-5-ethyl-2-‏ ‎fluorophenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino}methyl }-5-0x0-4,5- :‏ ‎dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid‏ > و ‎٠.١8‏ _مل من ثالث إيثيل أمين ‎١5١ triethylamine ©‏ مل من ثاني فينيل فوسفوريل أزيد ‎diphenylphosphorylazide‏ في ‎٠‏ مل من ثالث بيوتأنول ‎tbutanol‏ قلب تحت بيئة من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠٠١‏ ساعة ومن ثم في ‎Va‏ درجة مثوية لمدة ‎١‏ ‏ساعة . بعد إضافة ‎٠٠١‏ مل من أسيتات الايقيل ‎ethyl acetate‏ 56 مل من الماء لمخلوط التفاعل ؛ الطبقة العضوية تجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate ٠‏ » عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ ( ميثانول - أسيتات الايثيل ‎(methanol-ethyl acetate‏ لتوفر المركب المعنون ‎VY0)‏ + جم) كمادة صلبة بيضاء اللون . الرنين النووي المغناطيسي ‎‘Vo ) yo‏ =( (التركيبة الكيميائية رقم 46 ©) ‎"H-NMR (CD;0D)$ 1.17 (t, J=7.7Hz, 3111.48 (s, 912.59 (q, J=7.7Hz, 2112.60 (s,‏ ‎3H)2.96 (s, 3H)3.09 (s, 3H)4.90 (s, 2H)5.98 (s, 1H)6.81 (d, J=8.4Hz, 2H)6.90 (dd,‏ ‎J=8.3,2.2Hz, 1H)6.98 (dd, J=5.7,2.2Hz, 1H)7.18 (td, J=8.0,1.7Hz, 1H)7.35 (td,‏ ‎J=8\:1.7Hz, 1H)7.40 (dd, J=8.0,1.7Hz, 1H)7.79 (d, J=8.4Hz, 2H)7.79 (dd,‏
‎J=8.0,1.7Hz, 1H)‏ ‎ 2-(3-{[1-(2-aminophenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-‏ )1351( ]0856[ ‎[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-ethyl-2-fluorophenoxy-‏ ‎N,N-dimethylacetamide‏ ‎[Chemical Formula 345]‏ ]0857[ ‎rv ) >‏ ا 0 ‎He‏ ‎ment‏ و ‎H i‏ ف ‎ey H et‏ ‎A A H‏ ا قاد ا د ‎or‏ ‏ال ‎٠ ٠‏ احا ب ص
بعد إضافة ‎١‏ مل من حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ لمحلول من ‎0٠78‏ جم من المركب ‎[2-(3-{(3-dimethylcarbamoylmethoxy-5-ethyl-2-fluorophenyl)-[4-(5-‏ ‎methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino}methyl } -5-0x0-4,5-dihydro-1H-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)phenyl]carbamic acid t-butyl ester ٠‏ في ‎٠‏ مل من ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ¢ مخلوط التفاعل قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ؛ المذيب فصل عبر ضغط مختزل ‎٠»‏ لاحقا ‏ أضيف ‎٠‏ © مل من أسيثات الايثيل ‎ethyl acetate‏ © مل من كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ مائية 75 للمتبقي ؛ و الطبقة العضوية تغسل مع ‎٠١‏ مل من الماء و ‎5١‏ مل من كلوريد صوديوم ‎aqueous sodium chloride Ale‏ مشبع ‎١‏ بالترتيب . الطبقة المائية تستخلص مع 04 مل من أسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ ¢ ومن ثم الطبقات العضوية ‎med‏ وتجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium‏ ‎sulfate‏ ء عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل ‎٠.‏ المركب المعنون ‎(PEN Ye )‏ يحصل في صورة مادة صلبة بيضاء اللون . الرئين النووي المغناطيسي ‎(Ye) 0٠‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(FET‏ ‎Yyay‏
م ‎(CD;0D)é 1.17 (t, J=7.7Hz, 3112.58 (q, J=7.7Hz, 212.59 (s, 3112.96 (s,‏ 11-1 ‎3H)3.09 (s, 3H)4.90 (s, 2H)5.96 (s, 1H)6.75 (td, J=7.8,1.5Hz, 1H)6.81 ) J=8.5Hz,‏ ‎2H)6.87 (dd, J=7.8,1.5Hz, 1H)6.89 (dd, J=8.5,2.2Hz, 1H)6.98 (td, J=5.6,2.2Hz,‏ ‎1H)7.13 (td, J=7.8,1.5Hz, 1H)7.22 (dd, J=7.8,1.5Hz, 1H)7.79 (d, J=8.5Hz, 2H)‏ ‎(135j) 2-{3- [4-(carbamimidoylphenylamino)-(3-‏ ]0858[ ‎dimethylcarbamoylmethoxy-5-ethyl-2-fluorophenyl)methyl}-5-oxo0-4,5-dihydro-1H-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl}phenyl)carbamic acid methyl ester trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 346] ]‏ ]0859[ ‎WP‏ ‎RY‏ & ةا ب 0 يي 0 = ‎Be‏ ‏صلا 0 3 ‎H‏ : ‎SN 0 :‏ 1 ا 7ل م رص الا ا ‎٠‏ محلول من ‎11١‏ مجم من ‎2-(3-{[1-(2-aminophenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-‏ ‎[1,2,4])triazol-1-y1]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-ethyl-‏ ‎ge de V4 2-fluorophenoxy-N,N-dimethylacetamide‏ ثاني كلوروميثان : ‎dichloromethane‏ برد لدرجة صفر مئوية؛ ومن ثم أضيف ‎VY‏ ميكرولتر من ‎١‏ 4 )؛ = كولليدين ‎2,4,6-collidine‏ و + ميكرولتر من ميثيل كلوروفورمات ‎methyl chloroformate‏ ‎yo‏ وقلب مخلوط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. المذيب فصل عبر ضغط مختزل ؛ المتبقي أذيب في 7 مل من الميثانول ‎methanol‏ + ¥ مل من الماء و ؟ مل من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ ) 80 مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ أضيفت ء والمخلوط سخن في ‎Te‏ درجة مثوية لمدة ‎Ye‏ ساعة ‎٠.‏ بعد ترشيح مخلوط التفاعل ¢ ينقى ‎Je Blu chromatography Al ya giles So‏ الأداء معكوس الحالة . (أسيتونيتريل ‎acetonitrile ٠٠‏ — ماء ¢ ).+ 7 حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏ ليوفر ‎oS yall‏ المعنون ) ‎(PEN v.00‏ كمادة صلبة بيضاء اللون . الرنين النووي المغناطيسي
١7 ‏مثال رقم‎ (1h) (VEY ‏(لتركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رطميصس‎ 1.18 (t, J=7.8Hz, 3112.59 (q, J=7.8Hz, 2H)2.98 (s, 3113.10 (s, 3H)3.69 (s, 3H)4.91 (s, 2H)6.03 (s, 1H)6.87 (d, J=8.4Hz, 2H)6.90 (dd, J=7.3,1.2Hz, 1H)6.93 (dd, J=6.3,1.2Hz, 1H)7.19 (td, J=8.2,1.4Hz, 1H)7.36 (td, J=8.2,1.4Hz, 1H)7.43 (dd, J=8.2,1.4Hz, 1H)7.65 (d, J=8.4Hz, 2H)7.66 (dd, J=8.2,1.4Hz, 1H)
[0860] Example 136: (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro- 1H-[1.2.41triazol-3-yl]-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5- methoxyphenylimethyl }amino)benzamidine acetate
[0861] (136a) {2-(4-cyanophenylimino)-2-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5- methoxyphenyl]-1-methylsulfanylethylidene)carbamic acid methyl ester
[0862] [Chemical Formula 347] 57 1 ‏مح يوالم‎ "7 gen F ‏فيما عدا أنه يتم‎ (—a¥ - (iv ‏كما في الأمثلة رقم‎ ig, hl ‏يثم إلبجراء نفس‎ Yo ‏بنز الدهايد‎ af PaO (iS 1 gy EY) dT ‏جم من‎ 7.٠١ ‏استعمال‎ ‎Soc ‏بدلا من ¥ -فلورو-؟‎ 2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxybenzaldehyde ‏لتوفر‎ ٠ (iv ‏رقم‎ Jad A 2-fluoro-3,5-dimethoxybenzaldehyde ‏ميثوكسي بنز الدهايد‎ . ‏المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ Ye ‏ب‎ v1 ) ‏ض‎ (YEA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CDCl;) Two isomers: 0 2.34 and 2.47 (s, 3H)3.61 and 3.64 (s, 3H)3.67 and 3.82 (s, 3114.14 and 4.20 (m, 111(425 and 4.31 (m, 1H)4.64 and 4.71 (m, 1H)4.76 and 4.83 (m, 1H)6.20 and 6.99 (t, J=3.6Hz, 1H)6.54 and 6.73 (dd, J=6.3,3.6Hz, 1H)6.82 and 7.09 (d, J=8.4Hz, 2H)7.50 and 7.61 (d, J=8.4Hz, 2H)
Yyay
17 |ّ
[0863] ‏(ط136)‎ 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- y1]-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyljmethyl }amino)benzamidine trifluoroacetate
[0864] [Chemical Formula 348] i a ‏د"‎ Fy
Toe ‏بيخ‎ Ra and
CFL wR
NM =O
Br # ‏يو سراي‎ 1 3
HM. ‏لص‎ he 2 I >. I LZ
HH oy ‏ال حا ا‎ ° ‏؛ فيما عدا أنه يتم استعمال المركب‎ (Y= ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم "و)‎ 2-(4-cyanophenylimino)-2-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyi]-1- 2-(4- ‏بدلا من‎ methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester : cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1- ‏المثال رقم ؟و) ؛ ] و يتم‎ 4 methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ٠ (1-oxypyridin-2- ‏من (١-أكسي بيريدين-"-يل) هيدرازين‎ Ya ‏استعمال المركب‎ (3-nitropyridin-2-yl)hydrazine [CAS No.15367-16-5] ‏في المثال رقم "و‎ yDhydrazine ‏لتوفر المركب المعنون.‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ : ‏ج‎ 7 ) yo (169 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR (CD;0D)$ 3.74 (s, 3114.25 (m, 1H)4.32 (m, 1114.67 (m, 1H)4.79 (m, 1H)6.05 (s, 1H)6.65 (dd, J=5.3,2.1Hz, 1H)6.69 (dd, J=7.0,2.1Hz,1H)6.88 (d, J=8.7Hz, 2H)7.29 (dd, J=8.0,5.9Hz, 1H)7.41 (dd, J=8.0,1.3Hz, 1H)7.65 (d, J=8.7Hz, 2H)7.84 (dd,¥=5.9,1.3Hz, 1H)
[0865] (136¢) (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5- methoxyphenyl]methyl }amino)benzamidine acetate
[0866] [Chemical Formula 349]
Yyay oy FY i ‏ب ايرود‎
A 1 7 ‏زم‎ ‎0 ‏لاحم‎ ‏وحم #8 شرق لأ ص‎
Ha nF A . fH pm ST F ‏للانحلال‎ A SUMICHIRAL OA-2500 Yor+—ag ‏يتم استعمال عمود سوميكيرال أو‎ 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- ‏مجم من المركب‎ YA ‏الضوئي من‎ [1,2,4]triazol-3-yl]-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5- (ps 89.4 ) ‏والناتج الأول‎ « methoxyphenyl]methyl }amino)benzamidine trifluoroacetate ٠ . ‏من المركب المعنون يحصل كمادة صلبة بيضاء اللون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏دقيقة‎ VY = HPLC ‏زمن بقاء‎
WY ‏مثال رقم‎ (hry) 0٠ (Vor ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رصمفورص)‎ 1.91 (s, 3113.72 (s, 3H)4.23 (m, 1114.30 (m, 11104.67 (m, 1H)4.79 (m, 1H)5.97 (s, 1H)6.63 (dd, J=7.1,2.4Hz, 1H)6.68 (dd, J=4.8,2.4Hz, 1H)6.85 (d, J=8.7Hz, 2H)7.20 (dd, J=8.1,4.7Hz, 1H)7.32 (dd, 8.1,1.2Hz, 1H)7.61 (d, 1-8.7312, 2H)7.81 (dd, 4.7,1.2Hz, 1H)
HPLC retention time: 7 min [08671 Example 137: (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro- 1H-[1,2.4]triazol-3-yl]-(2-fluoro-3, S-dimethoxyphenyl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0868] (137a) 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- y1]-(2-fluoro-3, 5-dimethoxyphenyl)methyl } amino)benzamidine trifluoroacetate
[0869] [Chemical Formula 350]
Yyay
0 ‏ك6‎ ‏مل‎ wl
F
F ‏لايم‎ ‏ا ل‎ 30
H
HN JJ F
NH ~o o” =F) ‏يتم استعمال‎ ad ‏-1ح) ؛ فيما عدا‎ (LY ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ ‏-أكسي‎ ١ ) ‏بدلا من‎ (3-nitropyridin-2-yDhydrazine ‏هيدرازين‎ (J Y= ‏نيتروبيريدين‎ ‏لتوفر‎ ١ ‏و)‎ Y ‏رقم‎ Jie ‏في‎ (1-oxypyridin-2-yDhydrazine ‏بيريدين - 7 -يل)هيدرازين‎ . ‏المركب المعنون‎ 0 ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ( با١‎ ) (YO) ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏#رجصمومه)‎ 3.74 (s, 313.86 (s, 3H)6.04 (s, 1116.59 (dd, J=5.2,2.4Hz, 1H)6.66 (dd, J=6.8,2.4Hz,1H)6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)7.29 (dd, J=8.0,5.6Hz, 1H)7.41 (dd, J=8.0,1.2Hz, 1H)7.64 (d, J=8.7Hz, 2H)7.84 (dd, J=5.6,1.2Hz, 1H)
[0870] (137b) (R) and (S)-4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]-(2-fluoro-3, 5-dimethoxyphenyl)methyl } amino)benzamidine trifluoroacetate [087¥] [Chemical Formula 351] o Fo ‏ال‎ :
Tor on ka Nel 1 ‏اير ب ع‎ :ٍ
AA
‏أ‎ A PN H 2 Y | 2 [ii ‏م لطر الا‎ ‏_للتفرق‎ A SUMICHIRAL 04-2500 Y0::=4g ‏يتم استعمال عمود سوميكيرال أو‎ 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- ‏مجم من المركب‎ A ‏الضوثئي من‎ [1,2,4]triazol-3-y1]-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl) methyl }amino)benzamidine
Yyay
‏من المركب المعنون يحصل كمادة صلبة‎ (ae VLA) ‏و الناتج الأول‎ « trifluoroacetate . ‏بيضاء اللون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ : . ‏دقيقة‎ Y = HPLC ‏زمن بقاء‎ : ١78 ‏مثال رقم‎ | : (11 YA) (Yor ‏(التركيبة الكيميائية‎ "H-NMR ‏#رصمفوسصا‎ 3.74 (s, 3113.86 (s, 316.04 (s, 1106.59 (dd, J=5.2,2.4Hz, 1H)6.66 (dd, J=6.8,2.4Hz,1H)6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)7.29 (dd, J=8.0,5.6Hz, 1H)7.41 (dd, V=8.0,1.2Hz, 1H)7.64 (d, J=8.7Hz, 2H)7.84 (dd, J=5.6,1.2Hz, 1H)
HPLC retention time: 7 min
[0872] Example 138: 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2.4]triazol-3-yi]-(2-fluoro-4, 5-dimethoxyphenyl)methyl } amino)benzamidine trifluoroacetate
[0873] (138a) 5-{(2-fluoro-4, 5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylamino]methyl }-2-(3-nitropyridin-2-yl)-2,4-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-one
[0874] [Chemical Formula 352] a, . 7 > ‏ل‎ ki & . 0
AA ‏مص‎ ‏يح ص م‎ ‏أ الم‎ 0 4 gf x | 7 gr ‏سح‎ +4 a oy -+( ‏رقم ؟و) ؛ فيما عدا أنه يتم استعمال‎ JB ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في‎ ‏أكسي‎ - ١( ‏من‎ Ya (3-nitropyridin-2-ylhydrazine ‏نيتروبيريدين-7-يل) هيدرازين‎ Ye ‏مجم من‎ YAY ‏؛ و‎ (5Y) ‏في المثال‎ (1-oxypyridin-2-yDhydrazine ‏بيريدين - 7 -يل)هيدر ازين‎ {2-(2-fluoro-4,5-dimethox yphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ‏المركب‎ ‎د١ ‏(مثال‎ y1)phenylimino]-1-methanesulfanylethylidene [ carbamic acid methyl ester
[2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1- ‏تستخدم بدلا من‎
Yet ) ‏لتوفر المركب المعنون‎ ¢ methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester الرنين النووي المغناطيسي ‎١ YA) °‏ ب (التركيبة الكيميائية رقم ‎(FoF‏ ‎H-NMR (CD;0D)$ 2.59 (s, 3113.81 (s, 3113.84 (s, 3H)5.93 (s, 1116.83 (d, J=8.8Hz,‏ ‎2H)6.85 (d, J=10.4Hz, 1H)7.07 (d, J=7.6Hz, 1H)7.65 (dd, J=8.1,4.5Hz, 1H)7.80 (d,‏ ‎J=8.8Hz, 2H)8.49 (dd, J=8.1,1.3Hz, 1H)8.77 (dd, J=4.5,1.3Hz, 1H)‏ ‎(138b) 4-({[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-‏ ]0875[ ‎yl}-(2-fluoro-4, 5-dimethoxyphenyl)methyl } amino)benzamidine trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 353] :‏ ]0876[ ‎aril N‏ 8 _ ‎“ook a‏ ‎TF a BTN‏ ‎Pg A‏ آثلر ىال ب ‎oh‏ هاا ركم كم ‎NH Ro‏ يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم ١ز)‏ ؛ فيما عدا أنه يتم استعمال ؛١٠‏ مجم من ‎١٠‏ المركب ‎5-{(2-fluoro-4, 5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylamino]methyl}-2-(3-nitropyridin-2-yl)-2,4-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-one‏ ‏بدلا من ‎2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎ yDphenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid‏ في المثال از « للحصول على المركب المعنون ) ‎(poe Ye‏ . ‎Ys‏ _الرنين النووي المغناطيسي مثال رقم ‎١١9‏
اخت ‎٠(‏ أ) (التركيبة الكيميائية رقم ‎(Foi‏ ‎(s, 3113.81 (s, 3115.98 (s, 11106.86 (d, J=11.4Hz, 1H)6.87‏ 3.73 قرصمموه) ‎"H-NMR‏ ‎(d, J=8.6Hz, 2H)7.05 (d, J=7.8Hz, 1H)7.60 (br.s, 1H)7.83 (brs, 1H)7.64 (d, J=8.6Hz,‏ ‎2H)9.85 (br.s, 1H)8.38 (br.s, 2H)8.79 (br.s, 2H)‏ ‎Example 139: 4-({[1-(2-aminophenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2.4 [triazol-3-‏ ]0877[ ‎y11-[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl] methyl} amino)benzamidine‏ ‎٠ bistrifluoroacetate‏ ‎(139a) {2-[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl}-2-[4-(5-‏ ]0878[ ‎methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic‏ ‎acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 354]‏ ]0879[ ‎Ss 0‏ ‎A : wo‏ ‎N F‏ ‎o‏ ‎N_‏ محص لاحر يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم ) ‎\Yo‏ و « ‎Lad‏ عدا استعمال ) ‎=X‏ ‎yo‏ كلورو إيثيل)ثاني ميثيل أمين هيد روكلوريد ‎(2-chloroethyl)dimethylamine hydrochloride‏ بدلا من '7-كلورو ‎NN=‏ - ثاني ميثيل أسيتاميد ‎2-chloro-N,N-dimethylacetamide‏ في مثال © و) لتوفر المركب المعنون . الرنين النووي المغناطيسي ‎AA! )‏ ب ‎٠٠‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(Yoo‏ ‎"H-NMR (CDCls) Two isomers:‏ ‎(t, J=7.8Hz, 3H)2.32 (s, 6H)2.38 (s, 3H)2.49 (q, J=7.8Hz, 2H)2.61 (s, 3H)2.70‏ 1.08 56 ‎(d, J=5.5Hz, 2H)3.59 (s, 3H)4.02 (d, J=5.5Hz, 2H)6.46 (dd, J=5.5,2.2Hz, 1H)6.75‏ ‎(dd, J=8.1,2.2Hz,1H)6.81 (d, J=8.6Hz, 2H)7.86 (d, J=8.6Hz, 2H)‏ ‎(t, J=7.8Hz, 3H)2.34 (s, 3H)2.58 (s, 6H)2.63 (q, J=7.8Hz, 2H)2.66 (s, 3H)2.79‏ 1.23 5 ‎(d, J=5.5Hz, 2H)3.56 (s, 3H)4.14 (d, J=5.5Hz, 2H)6.96 (dd, J=8.1,2.2Hz, 1H)7.12 0‏ ‎J=8.6Hz, 2H)7.28 (dd, J=5.5,2.2Hz, 1H)8.01 (d, J=8.6Hz, 2H)‏ ‎(139b) 2-(3-{[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl}-[4-(5-‏ ]0880[ ‎YYaY |‏ methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-5-ox0-4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid trifluoroacetate
[0881] [Chemical Formula 355] I.
A TO a “re od iad
EF mH
H 4 : ‏الج‎ ‎+ 8 Na 8 ‏ص‎ ‎| or yr ‏خم‎ ‎oH Sn ‏ا‎ ‏-هيدرازين حمض‎ Y ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم "و 3 فيما عدأ استعمال‎ 5 ‏أكسي‎ - ١( ‏بدلا من‎ 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride ‏بنزويك هيدروكلوريد‎ ٠ ‏و 040 مجم‎ os ‏في مثال رقم‎ (1-oxypyridin-2-yDhydrazine ‏بيريدين- 7-يل) هيدرازين‎ {2-[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-2-[4-(5-methyl- ‏من المركب‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid [2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1- ‏بدلا من‎ methyl ester ٠ ‏للحصول على المركب المعنون‎ ¢ methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester . ‏مجم)‎ 3 vv) ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏م ج‎ 1) (Fou ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ١٠ ‏تير‎ (CD;0D)$ 1.19 (t, J=7.7Hz, 3112.60 (s, 3112.62 (q, J=7.7Hz, 2113.00 (s, 6H)3.62 (t, J=5.8Hz, 2H)4.43 (t, J=5.8Hz, 2H)5.95 (s, 1H)6.82 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (dd, J=8.0,1.5Hz, 1H)7.07 (dd, J=5.7,1.5Hz, 1H)7.48 (dd, J=7.3,1.0Hz, 1H)7.50 (td,
J=7.3,1.0Hz, 1H)7.64 (td, J=7.3,1.0Hz, 1H)7.79 (d, J=8.8Hz, 2H)7.95 (dd,
J=78;1.0Hz, 1H)
[0882] (139c¢) 2-(2-aminophenyl)-5-{[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2- fluorophenyl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-methyl }-2,4- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-one trifluoroacetate
[0883] [Chemical Formula 356]
£14 ‏ب‎ : : ‏امهل‎ ‎Foro I od
F ‏الى‎ (4
A
EN EE ‏ف ان‎ 1
He AJ IH “a 4 ‏ال ير ٍ ال 0 ب‎ Re
J "roy ng [8] ‏ا برا‎ ‏ط) ؛ فيما عدا استعمال المركب‎ ١“5(- (210) ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ 2-(3-{[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1- 2-(3-{(3-dimethylcarbamoylmethoxy-5-ethyl-2- ‏بدلا من‎ yDhbenzoic acid © fluorophenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl } -5-0x0-4,5- ‏ح) ؛ لتوفر المركب‎ YYo ‏في المثال رقم‎ dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid ‏المعنون.‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏د‎ 174 ) Yo (Fo ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR (CD;0D)8 1.20 (t, J=7.5Hz, 3112.60 (s, 3112.63 (q, J=7.5Hz, 2113.00 (s, 6H)3.62 (t, J=5.2Hz, 2H)4.43 (t, J=5.2Hz, 2H)5.99 (s, 1H)6.81 (d, J=8.8Hz, 2 (t, J=7.5Hz, 1H)6.95 (d, J=8.3Hz, 1H)7.02-7.07 (m, 2H)7.18 (t, J=7.5Hz, 1H)7.25 (d,
J=7¥Hz, 1H)7.78 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0884] (139d) 4-({[1-(2-aminophenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl}-[3- (2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyljmethyl }amino)benzamidine bistrifluoroacetate
[0885] [Chemical Formula 357]
F i HM 4 2 3 8 ‏أ"‎ ‎or ‏بم‎ | aN A 5 0 ‏ير ال وم‎ A F rr IF.
HH ‏ل يل ين‎ po Be 7 11791١7 ٍ
EV
‏مجم من‎ ١١.7 ‏كما في المثال رقم از ‘ فيما استعمال‎ ig, hl ‏يتم إجراء نفس‎ 2-(2-aminophenyl)-5-{[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]- ‏المركب‎ ‎[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-2,4-dihydro-1H- 2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4- ‏بدلا من‎ [1,2,4]triazol-3-one trifluoroacetate (5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro- © ‏في المثال ١ز) ؛ للحصول على المركب المعنون كزيت‎ [1,2,4]triazol-1-y])benzoic acid . ‏بلا لون‎ ْ ‏الرنين التووي المغنا طيسي‎ : ١60 ‏مثال رقم‎ { ١8 ) ١ ٠ (YOM ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.20 (t, J=7.8Hz, 3112.63 (q, J=7.8Hz, 21103.01 (s, 6113.64 )
J=5.6Hz, 2H)4.44 (t, J=5.6Hz, 2H)6.05 (s, 1H)6.88 (d, J=8.7Hz, 2H)6.93 (t, J=7.5Hz, 1H)7.04 (d, J=7.5Hz, 1H)7.05 (dd, J=5.4,2.2Hz, 1H)7.07 (dd, J=7.8,2.2Hz, 1H)7.22 (t, J2%.5Hz, 1H)7.29 (d, J=7.5Hz, 1H)7.65 (d, J=8.7Hz, 2H)
[0886] Example 140: 4-({[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-(5- 0x0-1-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine bistrifluoroacetate
[0887] (1402) 5-{[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-[4-(5-methyl- [1,2¥]oxadiazol-3-yl)phenylaminojmethyl}-2-pyridin-2-yl-2,4-dihydro-1H- [1,2,4)triazol-3-one trifluoroacetate
[0888] [Chemical Formula 358] 0 FT ek ‏م8‎ ‎oon I v yo 7 ag Ay ee Ar “en At
FH
Yyay
AA
—Y =n) ‏؛ فيما عدا استعمال المركب‎ (SY ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم‎ ‏-يل)هيدرازين‎ Ym ‏-أكسي بيريدين‎ ١( ‏من‎ Ya (pyridin-2-yl)hydrazine ‏يل )هيدر ازين‎ ‏مجم من المركب‎ ٠١ ‏في المثال رقم ؟و) + و‎ (1-oxypyridin-2-yDhydrazine 2-[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid © [2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro- ‏بدلا من‎ 1 ١١9 ‏(مثال رقم‎ methyl ester ¢ 3,5-dimethoxyphenyl)-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ‏مجم) كمادة صلبة بيضاء اللون . ا‎ Ye ) ‏للحصول على المركب المعنون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏اب)‎ $a ) ١ )364 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.19 (t, J=7.7Hz, 3112.59 (s, 3112.61 (q, J=7.7Hz, 2113.01 (s, 6H)3.63 (d, J=5.1Hz, 2H)4.42 (d, J=5.1Hz, 2H)5.98 (s, 1H)6.81 (d, J=8.8Hz, 2H)7.02 (dd, J=7.7,2.1Hz, 1H)7.06 (dd, J=6.5,2.1Hz, 1H)7.31 (dd, J=7.9,5.1Hz, 1H)7.78 (d, 1-8.8312, 2H)7.95 (t, J=7.9Hz, 1H)8.06 (d, J=7.9Hz, 1H)8.42 (d, J=5.1Hz, 1H)
[0889] (140b) 4-({[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-(5-0xo-1- pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl} amino)benzamidine bistrifluoroacetate
[0890] [Chemical Formula 359] o WY 2 1 = 0 Toon Ho.
From " Yr HN 0 = ‏الب اليا‎ Ar :
HH Sn So or i, 2 ‏مجم من‎ Yo ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم ١ز) ؛ فيما عدا أن‎ 5-{[3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-[4-(5-methyl- [1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-2-pyridin-2-yl-2,4-dihydro-1H-
Yyay 0
IAA
2-(3-{(2-fluoro-4,5- ‏من‎ Yu ‏المركب تستخدم‎ [1,2,4]triazol-3-one trifluoroacetate dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-oxo- ‏لتوفر المركب المعنون‎ (OY ‏في المثال‎ 4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-y])benzoic acid . ‏مجم) كزيت بلا لون‎ .5( ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ٠
VEY ‏مثال رقم‎ (111) (Mr ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR ‏6(ط0مصو)‎ 1.22 (t, J=7.7Hz, 3112.65 (q, J=7.7Hz, 21103.01 (s, 6103.63 (d,
J=58Hz, 2H)4.44 (d, J=5.3Hz, 2H)6.01 (s, 1H)6.88 (d, J=8.8Hz, 2H)7.05 (dd,
J=6.0.2.1Hz, 1H)7.07 (dd, J=7.6,2.1Hz, 1H)7.31 (dd, J=7.6,5.0Hz, 1H)7.65 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.94 (t, J=7.6Hz, 1H)8.05 (d, J=7.6Hz, 1H)8.43 (d, J=5.0Hz, 1H)
[0891] Example 141: 4-({[3-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-5-ethyl-2- fluorophenyl]-(5-oxo-1-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yDméthyl lamino)benzamidine bistrifluoroacetate
[0892] (141a) {2-[3-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-2- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino}-1- methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0893] [Chemical Formula 360]
Fg
Atle
NA ek JF
LF ‏أ‎ ‎yi Spot iP 8 ‏ب‎ ‎/ ~ Y. )2- ‏و) ؛ فيما عدا أنه يتم استعمال المركب‎ ١35 ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم‎ 2-chloro-N,N-dimethylacetamide ‏بدلا من‎ chloropropyl)dimethylamine hydrochloride . ‏لتوفر المركب المعنون )£1 مجم) كزيت اصفر فاتح اللون‎ (5) YO) ‏في المثال‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ )ب١٠؛١(‎ Ye (FN) ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
ا ‎Two isomers:‏ (يل0) ‎"H-NMR‏ ‎(t, I=7.6Hz, 3H)1.23 (d, J=6.3Hz, 3H)2.24 (s, 6H)2.30-2.61 (m, 2H)2.46 (s,‏ 1.17 8 ‎3H)2.47 (q, J=7.6Hz, 2H)2.61 (s, 3H)3.59 (s, 3H)4.51 (sext, J=6.3Hz, 1H)6.52 (dd,‏ ‎J=5.1,2.1Hz, 1H)6.82 (d, J=8.8Hz, 2H)6.83 (dd, J=7.6,2.1Hz, 1H)7.87 (d, J=8.8Hz,‏ ‎2H)°‏ ‎(t, J=7.6Hz, 3H)1.31 (d, J=6.3Hz, 3H)2.30-2.61 (m, 2H)2.31 (s, 3H)2.33 (s,‏ 1.24 6 ‎6H)2.64 (q, J=7.6Hz, 2H)2.65 (s, 3H)3.55 (s, 3H)4.32 (sext, J=6.3Hz, 1H)7.02 (dd,‏ ‎J=7.6,2.1Hz, 1H)7.15 (d, J=8.8Hz, 2H)7.29 (dd, J=5.1,2.1Hz, 1H)8.02 (d, J=8.8Hz,‏ ‎2H)‏ ‎(141b) 5-{[3-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-{4-‏ ]0894[ ‎(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)-phenylamino}methyl }-2-pyridin-2-yl-2,4-dihydro-‏ ‎1H-[1,2,4]triazol-3-one trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 361]‏ ]0895[ ا 0 0 إٍْ ‎bad‏ برو رع ‎FL al‏ سي ‎H i‏ £ = “رشب أدص ‎WAT LE‏ ‎AT‏ ‎F 6 Re fas ey gH‏ ‎٠‏ يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم ؟و) فيما عدا استعمال (بيريدين-7-يل)هيدرازين ‎(pyridin-2-yDhydrazine‏ بدلا من ‎١(‏ -أكسي بيريدين- "-يل) هيدرازين ‎(1-oxypyridin-2-‏ ‎yDhhydrazine‏ في المثال "و ¢ و ‎١١‏ مجم من المركب ‎{2-[3-(2-dimethylamino-1-‏ ‎methylethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-‏ ‎ylphenylimino}-1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester‏ بدلا من ‎[2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1- ٠‏ ‎methylsulfanylethylidenejcarbamic acid methyl ester‏ ¢ للحصول على المركب المعنون ‎A)‏ ١مجم)‏ كمادة صلبة بيضاء اللون . الرنين النووي المغناطيسي ‎٠6١ )‏ ج ٍ ‎Au) Yo‏ الكيميائية رقم ‎(FY‏ ‎Yyay‏
د ‎H-NMR (CD;0D) Two isomers:‏ ‎and 1.21 (t, J=7.8Hz, 3H)1.31 and 1.32 (d, J=6.4Hz, 3H)2.60 (s, 3H)2.63 (q,‏ 1.20 6 ‎J=7.8Hz, 2H)3.00 (s, 6H)3.40 (dd, J=13.7,3.1Hz, 1H)3.53 (dd, J=13.7,10.0Hz,‏ ‎1H)4.94 (m, 1H)5.98 and 5.99 (s, 1H)6.81 and 6.82 (d, J=8.8Hz, 2H)7.01 (d, J=7.6Hz,‏ ‎(d, J=5.5Hz, 1H)7.31 (ddd, J=7.7,5.3,0.8Hz, 1H)7.79 (d, J=8.8Hz, 2H)7.95‏ 11109.03 ‎(td, 1=7.7,1.3Hz, 1H)8.06 (dd, J=7.7,0.8Hz, 1H)8.44 (dd, J=5.3,1.3Hz, 1H)‏ ‎(141c) 4-({[3-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-(5-‏ ]0896[ ‎oxo-1-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine‏ ‎bistrifluoroacetate :‏ ‎[Chemical Formula 362]‏ ]0897[ ‎SEN‏ © ‎i BM, 7‏ تعجر بيصي .: 2 0 5 ا 9 ِ ‎fh SBE‏ ‎Hat ee, rE SE‏ ب ‎A‏ ‎il TF | |‏ م 3 1 ‎F‏ ‎i.‏ ألا ‎Ble ait‏ يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم از « فيما عدا استعمال ‎٠7‏ جم من المركب ‎5-{[3-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl]-[4-(5-methyl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-2-pyridin-2-yl-2,4-dihydro-1H-‏ ‎[1,2,4]triazol-3-one trifluoroacetate ٠8‏ بدلا من ‎2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-‏ ‎(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-‏ ‎[1,24]triazol-1-yl)benzoic acid |‏ في ‎٠» )ز١ Jad‏ لتوفر المركب المعنون ‎ANA)‏ جم) كزيت بلا لون . الرنين النووي المغناطيسي ‎VEY Jie Ye‏ )11( ( التركيبة الكيميائية رقم ‎(YY‏ ‎(CD;0D) Two isomers:‏ 17-111 ‎and 1.21 (t, J=7.8Hz, 3H)1.31 and 1.32 (d, J=6.4Hz, 3H)2.64 and 2.65 (q,‏ 1.20 8 ‎J=7%Hz, 2H)3.00 (s, 6H)3.42 (dd, J=13.6,2.4Hz, 1H)3.54 (dd, J=13.6,10.2Hz,‏ ‎Yyay‏
دلا ‎(m, 1116.02 and 6.03 (s, 1H)6.88 and 6.89 (d, J=8.8Hz, 2H)7.01-7.04 (m,‏ 1114.94 ‎2H)7.32 (ddd, J=7.4,5.2,1.0Hz, 1H)7.65 (d, J=8.8Hz, 2H)7.95 (td, J=7.4,1.3Hz,‏ ‎1H)8.05 (dd, J=7.4,1.0Hz, 1H)8.44 (dd, J=5.2,1.3Hz, 1H)‏ ‎Example 142: 2-(3{(4-carbamimidoyl-phenylamino)-{3-(3-dimethylamino-‏ ]0898[ ‎2.2-dlimethylpropoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyllmethyl }-5-0x0-4,5-dihydro-1H-‏ ‎[1,2.4]triazol-1-yl}benzoic acid bistrifluoroacetate‏ ‎(142a) {2-[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)-5-ethyl-2-‏ ]0899[ ‎fluorophenyl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino}]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 363]‏ ]0900[ ‎OY A‏ ‎hada‏ ‏. محمي ااباسمي | ‎Soh “a, pea pio‏ §
يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم ‎Lad ¢ (5 ١75‏ عدا استعمال المركب ‎(3-chloro-‏ ‎2,2-dimethylpropyl)dimethylamine‏ بدلا من ‎2-chloro-N,N-dimethylacetamide‏ في مثال
رقم ‎‘Yo‏ و للحصول على المركب المعنون .
‎٠‏ _الرئين النووي المغناطيسي ‎VEY )‏ ب (التركيبة الكيميائية رقم ‎(FUE‏ ‎H-NMR (CDCl5)8 0.94 (s, 611.07 (t, J=7.8Hz, 3112.27 (s, 612.29 (s, 2112.34 (s,‏ ‎3H)2.55 (q, J=7.8Hz, 2H)2.63 (s, 3H)3.57 (s, 3H)3.75 (s, 2H)6.43 (dd, J=5.4,1.8Hz,‏ ‎(dd, J=8.0,1.8Hz, 1H)6.82 (d, J=8.9Hz, 2H)7.87 (d, J=8.9Hz, 2H)‏ 111576 ‎(142b) 2-(3-{[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy-5-ethyl-2-‏ ]0901[ ‎fluorophenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylaminojmethyl }-5-0x0-4,5-‏ ‎dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoic acid trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 364]‏ ]0902[ ا 17157
2, FRY ‏علي‎ or
HO To £ 0 ‏أل‎ ‎F 5H
BH pe eT - ‏يز‎ ‎Pi. A ‏ا له‎ 8 5 ‏ما‎ i 1 ‏مسي"‎ ‏لتر‎ rt ‏سح‎ "a : ‏رقم "و 4 فيما عدا‎ Js ‏كما في‎ ag, hl ‏يقم إجر | ءِ نفس‎ ‏بدلا مسن‎ 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride ‏استعمال المركب‎ ‏مجم من المركب بدلا‎ YO ‏في مثال أو) ؛ و‎ (I-oxypyridin-2-y)hydrazine 2-[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl}-2-[4-(5- © methyl-{1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1 ~methylsulfanylethylidene }carbamic [2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro- «Syl ‏مسن‎ acid methyl ester 3,5-dimethoxyphenyl)-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ‏مجم) كزيت بلا لون.‎ TY) ‏للحصول على المركب المعنون‎ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ ٠ (z£Y) )366 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR ‏قرطتوو)‎ 1.20 (t, J=7.8Hz, 3111.24 (s, 311.25 (s, 3112.60 (s, 3112.63 (q,
J=7.8Hz, 2H)2.99 (s, 6H)3.35 (s, 2H)4.00 (s, 2H)5.95 (s, 1H)6.81 (d, J=9.0Hz, 2117700 (d, J=7.5Hz, 1H)7.02 (d, J=5.0Hz, 1H)7.48 (d, J=7.6Hz, 1H)7.49 (t, J=7.6Hz, 1H)7.63 (td, J=7.6,1.2Hz, 1H)7.89 (d, J=9.0Hz, 21107.94 (dd, J=7.6,1.2Hz, 1H)
[0903] (142c¢c) 2-(3{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-(3-dimethylamino-2,2- dimethylpropoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyljmethyl}-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-1-yl}benzoic acid bistrifluoroacetate
Ye.
[0904] [Chemical Formula 365]
ty 9 had
Fh, . = ‏ب‎ ‎nd ‎RL ‏زر ل[ 1ل‎ = Hol A SF
F Fart re
Be I - = . #1 ‏المركب‎ Alexi of ‏عدا‎ Ladd ¢ ‏نفس الطريقة كما في مثال رقم از‎ el yal ‏يثم‎ ‎(3-{[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy-5-ethyl-2-fluorophenyl)-[4-(5-methyl- ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1- ‎2-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5- ‏بدلا من‎ yl)benzoic acid trifluoroacetate ~~ © : methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yD)phenylamino]methyl } -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol- ‏مجم) كزيت‎ VY) ‏للحصول على المركب المعنون‎ ٠ (5) ‏في المثال رقم‎ 1-yhbenzoic acid . ‏أبيضا اللون‎ ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ ١٠١ ‏مثال رقم‎ ٠ (Ih ¢v) (F118 ‏(التركيبة الكيميائية‎ "H-NMR (CD;0D)8 1.20 (t, J=7.8Hz, 3111.22 (s, 3H)1.24 (s, 3102.61 ‏و)‎ J=7.8Hz, 2H)2.97 (s, 6H)3.30 (s, 2H)3.96 (s, 2115.97 (s, 1H)6.85 (d, J=8.7Hz, 2H)6.98 (d,
J=5.0Hz, 1H)7.01 (d, J=7.3Hz, 1H)7.45 (d, J=7.6Hz, 1H)7.48 (t, J=7.6Hz, 1H)7.62 (t, 1-7 .6112, 1H)7.63 (d, J=8.7Hz, 2H)7.93 (d, J=7.6Hz, 1H)
[0905] Example 143: (R) and (S)-2-fluoro-4-{| (2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyh)-(5- 0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl ymethyllamino {benzamidine acetate
[0906] (143a) {2-[4-cyano-3-fluorophenylimino]-2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)- 1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester
[0907] [Chemical Formula 366]
Yyay
ا ‎Ca dL‏ ‎Mae Sp‏ برص ‎AJ 0‏ رج ل 3 ‎i‏ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم 7١؟أ‏ ؛ فيما عدا استعمال المركب -؟-فلورو- ؛ ؛©-ثاني ميثوكسي بنزالدهايد ‎2-fluoro-4,5-dimethoxybenzaldehyde‏ بدلا من 4607 - ثاني ميثوكسي بنزالدهايد ‎4-dimethoxybenzaldehyde‏ #3 مثال رقم 7١؟أ)‏ ؛ للحصول على المركب المعنون . الرنين النووي المغناطيسي طيف الكتلة = ‎tye‏ ‏9 4 ب ( (التركيبة الكيميائية رقم ‎(FIV‏ ‎H-NMR (CDCL5)8 2.36 (s, 3113.63 (s, 3113.92 (s, 313.94 (s, 3116.60 (m, 1H)6.62‏ ‎(d, J=12.4Hz, 1H)6.88 (d, J=8.8Hz, 1H)7.38 (d, J=6.8Hz, 1H)7.54 (t, J=7.2Hz, 1H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 434 (M+H)"‏ ‎(143b) 2-fluoro-4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-‏ ]0908[ ‎4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzonitrile‏ ‎[Chemical Formula 367]‏ ]0909[ ‎IY‏ ‎FN‏ ‏1 لغ ‎H‏ ‎Pl, { Wi‏ ص ‎io H‏ ‎ni‏ حا ‎NEE‏ ‎A J‏ 2 يذ ‎١‏ ‏يثم لجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم يفا و » ‎Ladd‏ عدا استعمال ‎cS yall‏ ‎{2-[4-cyano-3-fluorophenylimino}-2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-1-‏ ‎wo Saddle Ya methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester‏ ‎Yyay‏
{2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]- ‏للحصول‎ ¢ (5 ١١7 ‏في مثال‎ 1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester ‏على المركب المعنون.‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (z ١ 9) 5 (MA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏قرصويه)‎ 3.77 (s, 3113.84 (s, 315.91 (s, 1116.57 (dd, J=12.4, 2.0Hz, 1H)6.63 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H)6.87 (d, J=11.6Hz, 1H)7.00 (d, J=7.2Hz, 1H)7.37 (t,
J=4 8Hz, 1H)7.42 (dd, ]=8.8, 7.6Hz, 1H)8.79 (d, J=4.8Hz, 2H)
[0910] (143c) (R) and (S)-2-fluoro-4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl Jamino} benzamidine acetate
[0911] [Chemical Formula 368] 9 IN oy ‏تحر‎ ‏ان‎
Fy + I =e
Hak. J : , 2 ‏حب‎ 2 2
Tr ‏؛ فيما عدا استعمال المركب‎ (ZY (OF ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ [2-fluoro-4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-0xo0-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro- ٠ 4-({(2-fluoro-3,5- ‏بدلا من‎ 1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzonitrile dimethoxyphenyl)-[5-0x0-1-(1-0xypyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- 2-fluoro-4-{[(2- ‏؛ لتوفر المركب‎ (ZY ‏في المثال رقم‎ yljmethyl}amino)benzonitrile fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol- . 3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate ٠ ‏الرئين النووي المغناطيسي ض‎
+ ‏م‎ ‎| (AY 0 - ‏طيف الكتلة‎ ‏ضوئيا باستعمال عمود سومكيرال أو إيه-..5؟‎ dab ‏5._مجم_من هذا المركب‎ . ‏مجم) من المركب المعنون يحصل‎ ١ ) ‏و الناتج الأول‎ « SUMICHIRAL OA-2500 . ‏دقيقة‎ V0 = HPLC ‏زمن بقاء‎
Yet ‏مثال رقم‎ 5 )364 ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ‏قرطميهن) "تايا‎ 3.67 (s, 3113.73 (s, 3115.78 (s, 1116.50 (dd, J=14.4, 2.4Hz, 1H)6.61 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H)6.75 (d, J=11.6Hz, 1H)7.01 (d, J=6.8Hz, 1H)7.22 (t,
J=4.8Hz, 1H)7.37 (t, J=8.4Hz, 1H)8.68 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mask spectrum (EST)m/z: 483 (M+H)"
A 3.5 mg portion of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL
OA-2500 column, and the first fraction (1.0 mg) of the title compound was obtained.
HPLC retention time: 15 min
[0912] Example 144: (R) and (S)-4-{{ (4-cyanomethoxy-3-methoxyphenyl)-(5-oxo-1- pyritlazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3 -yD)methyllamino }benzamidine acetate
[0913] [Chemical Formula 369] - o ‏و‎ ‏ا‎ bai « OH 4 a, a ‏مح ار‎
Bl ‏آل يال‎ i
Ne a : & aH ‏فيما عدا‎ ¢ (M8 -)1١؟ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأملة رقم‎ {2-(4-cyanomethoxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]Joxadiazol-3- ‏استعمال‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester ٠ {2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏بدلا من‎ { ١٠١ ‏(مثال رقم‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid . ‏؛ لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ (N14 ‏في مثال رقم‎ methyl ester
‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ : 5 ‏مثال رقم‎ (V+ ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏00(6و[و)‎ 1.93 (s, 3113.84 (s, 3H)4.91 (s, 2H)5.65 (s, 1116.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.06 (d, J=8.4Hz, 1H)7.13 (dd, J=8.4,2.0Hz, 1H)7.28 (d, J=2.0Hz, 1H)7.60 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.75 (dd, J=9.2,4.8Hz, 1H)8.53 (dd, J=9.2,1.2Hz, 1H)9.01 (dd,
J=4.8,1.2Hz, 1H)
HPLC retention time: 12 min
[0914] Example 145: (R) and (S)-4-{[(2-fluoro-3.5-dimethoxyphenyD-(5-0x0-1- pyridazin-3-yl1-4,5-dihydro-1H-[1.2 4}triazol-3-yDmethyllamino } benzamidine acetate
[0915] [Chemical Formula 370] 0 M BD
A ‏حر‎ ‏يسيم 1 ا‎
Mz A ‏تحني‎ ‎I I I 8 an LJ A
HH A “0 7 ‏؛ فيما عدا أن الميثيل‎ (OF (oY ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم‎ 1-fluoro-2-iodoethane ‏إيثان‎ 935 Y= ورولف-١ ‏يستعمل بدلا من‎ methyl iodide ‏يوديد‎ ١٠ ‏في المثال (© ه) ء ويتم استعمال 7-هيدرازينوبيرايدازين هيدروكل وريد‎ ‏من ؟-هيدرازين بيريميديمن‎ Na, 3-hydrazinopyridazine hydrochloride 4-{[(2-fluoro-3,5- ‏المركب‎ gal «(5 ¥) JB B 2-hydrazinopyrimidine dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- yl)methyl]amino }benzamidine acetate. Ye ‏الرئين النووي المغناطيسي‎ tho = ‏طيف الكتلة‎
: : ا جزء 0.0 مجم من هذا المركب ينحل ضوئيا باستعمال عمود سوميكيرال أو غيه-5 .752 والناتج الأول )8 ‎Yo‏ مجم) من المركب المعنون يحصل . زمن بقاء ‎١ = HPLC‏ دقيقة . مثال رقم ‎VET‏ ‎٠‏ (التركيبة الكيميائية رقم 371) "H-NMR ‏قورصمفوس)‎ 1.93 (s, 3113.71 (s, 3113.84 (s, 3H)5.97 (s, 1H)6.59-6.64 (m, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2117.76 (dd, J=8.8,4.8Hz, 1H)3.50 (dd,
J=8.8,1.2Hz, 1H)9.01 (dd, J=4.8,1.2Hz, 1H)
Mass spectrum (EST)m/z: 465 (M+H)"
A 55 mg portion of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL
OA-2500 column, and the first fraction (2.4 mg) of the title compound was obtained. -
HPLC retention time: 14 min [09161 Example 146: (R) and )5(-4- 6 3-cyanomethyl-4-fluoro-5-methoxyphenyD-(5- oxo-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino ‏ا‎ benzamidine acetdfe
[0917] [Chemical Formula 371] pen 1 ‏يه‎ ‎: ‏أ برو"‎ ‏انز‎ ‏ص‎ AA ‏مح‎ ْ
Hal J 9 + | ‏في‎ AE 8
PoE ‏؛ فيما عدا استعمال المركب‎ (V4 ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم‎ {2-(4-fluoro-3-cyanomethyl-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4] oxadiazol-3- ‏(مثال رقم‎ ylphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester | ٠ {2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol- ‏ج بدلا من‎ YY ‏في المثال‎ 3-yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester 4-{[(3-cyanomethyl-4-fluoro-5- ‏للحصول على المركب المعنون‎ { 114
لا ‎methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyridazin-3 -yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-‏ ‎.yDmethyl]amino }benzamidine acetate‏ الرنين النووي المغناطيسي طيف الكتلة = ‎sve‏ ‏5 جزء ‎١١‏ مجم من هذا المركب ينحل ‎Wi gaa‏ باستعمال عمود سوميكير ال أو إيه-- ‎YOu»‏ ا والناتج الأول )0.£ مجم) من المركب المعنون يحصل . زمن بقاء ‎٠١ = HPLC‏ دقيقة . مثال رقم ‎VEY‏ : (التركيبة الكيميائية رقم ‎(YYY‏ ‎(d, J=8.8Hz,‏ 7 ,ق) 2115.72 ‎(s, 3113.85 (s, 3113.86 (s,‏ 1.94 قرطميو) ‎"H-NMR‏ ‎2H)7.20 (dd, J=6.0,2.0Hz, 1H)7.33 (dd, J=7.6,2.0Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 7‏ ‎(dd, J=9.2,4.8Hz, 1H)8.52 (dd, J=9.2,1.6Hz, 1H)9.03 (dd, J=4.8,1.6Hz, 1H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 474 (M+H)"‏ ‎A 12 mg portion of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-‏ ‎olumn, and the first fraction (4.5 mg) of the title compound was obtained.‏ 2500 ‎HPLC retention time: 10 min‏ ‎Example 147: 4-{[( 9-methoxy-3.4-dihydro-2H-benzo[bl[1.4 |dioxepin-7-yD)-‏ ]0918[ ‎(5-0x0-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1 ,2.41triazol-3-‏ ‎yDmethyllamino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 372]‏ ]0919[ ل )0 0 ‎y=‏ ب ‎A‏ ‎deo‏ ‏مح 1 ‎ae‏ . لير لبرش ‎HM,‏ ‎Har ~F A‏ ‎HH 0 3 ~g‏ ‎i o_ /‏ يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال ‎(N18‏ فيما عدا أن المركسب { ‎{2-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4] dioxepin-7-yl)-2-[4-(5-methyl-‏
EAS
[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid {2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2- ‏(مثال رقم ٠7ج) ¢ بدلا من المركب‎ methyl ester [4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanyl- : ‏(مثال رقم 114 1 ¢ للحصول على المركب‎ ethylidene}carbamic acid methyl ester : ‏المعنون.‎ © ‏الرنين النووي المغناطيسي ض‎ ‏طيف الكتلة ج84‎
YEA ‏مثال رقم‎ (PVF ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ‏قرصميس) "جيرا‎ 1.94 (s, 3112.13 (m, 2H)3.79 (s, 3114.11 (m, 415.61 (s, 1H)6.81 (d, J=2.0Hz, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)6.91 (d, J=2.0Hz, 1H)7.61 (d,
J=8.8Hz, 2117.77 (dd, J=9.2,5.2Hz, 1H)8.49 (dd, J=9.2,1.6Hz, 1H)9.03 (dd,
J=5.2,1.6Hz, 1H)
Mass spectrum (ESD)m/z: 489 (M+H)"
[0923] Example 148: (R) and (S)-{[(3-cyanomethoxy-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-(5- oxo-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyl]amino benzamidine acetate
[0921] [Chemical Formula 373] a 0 MN, od . Aon 1 ol 4 orn x * 1 0 ‏آِ‎ ‎HH oN 0 i lL =H ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم ١١))؛ فيما عدا أن المركب‎ “٠ {2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3- ‏(مثال رقم‎ yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene carbamic acid methyl ester
: ‏مل‎ ‎{2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏يستعمل بدلا من‎ (oF [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid {2-(3-cyanomethoxy-2-fluoro-5- ‏رقم الا لتوفير المركب‎ Jie ‏“في‎ methyl ester methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- . methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester ~~ © يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم 9١أ)‏ ؛ فيما عدا أن هذا المركب يستعمل بدلا من المركب ‎{2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester‏ في مثال 114 { « للحصول على المركب ‎{[(3-cyanomethoxy-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-(5-‏ oxo-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine ٠ .acetate * ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ : . 5960 - ‏طيف الكتلة‎ ‏مجم من هذا المركب ينحل ضوئيا باستعمال عمود سوميكيرال أو إيه-5 7502 ؛‎ VE ‏جزء‎ . ‏والناتج الأول )0.1 مجم) من المركب المعنون يحصل‎ ١٠ ٠ زمن بقاء ‎٠١ = HPLC‏ دقيقة . مثال رقم ‎١59‏ ‏(التركيبة الكيميائية رقم ‎(FV‏ "H-NMR (CD;0D) 1.95 (s, 313.73 (s, 3115.05 (s, 2116.02 (s, 1H)6.76-6.79 (m, 211587 (d, J=9.2Hz, 2H)7.63 (d, J=9.2Hz, 2H)7.77 (dd, J=9.2,4.8Hz, 1H)8.47 (dd,
J=9.2,1.6Hz, 1H)9.03 (dd, J=4.8,1.6Hz, 1H)
Mass spectrum (ESDm/z: 490 (M+H)"
A 14 mg portion of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA- 2500 column, and the first fraction (5.1 mg) of the title compound was obtained.
HPIY@ retention time: 10 min
ل ‎Example 149: (R) and (S)-4-{[(3.4-dimethoxyphenyl)-(5-ox0-1-pyridazin-3-‏ ]0922[ ‎yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyl amino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 374]‏ ]0923[
سم ل 9 نحن ‎Hon‏ ‏مدل ل ‎H‏ ‏بحت الج ال أل اليا ف ‎a...‏ . © يتم إجراء نفس الطريقة كما في مثال رقم ‎(N14‏ فيما عدا استعمال المركب ‎{2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino}-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester‏ (مثال رقم ١7؟د)‏ بدلا من المركب ‎{2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-{4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylimino}-1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester‏ في المثال رقم ا ‎٠»‏ لتوفير المركب ‎4-{[(3,4-dimethoxyphenyl)-(5-oxo0-1-pyridazin-3-yl-4,5-‏ ‎.dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl Jamino } benzamidine acetate‏ الرنين النووي المغناطيسي . طيف الكتلة - 4697 جزء ‎VY‏ مجم من هذا المركي ينحل ضوئيا باستعمال عمود سوميكيرال أو غيه-5 7502 ؛ ‎١‏ والناتج الأول (7.7 مجم) من المركب المعنون يحصل . زمن بقاء ‎١4 = HPLC‏ دقيقة . مثال رقم ‎You‏ ‏(التركيبة الكيميائية رقم 78©) ‎"H-NMR (CD;0D)$ 1 93 (s, 3H)3.79 (s, 3H)3.80 (s, 3H)5.65 (s, 1H)6.87 (d, J=9.2Hz,‏ ‎(d, J=8.4Hz, 1H)7.08 (dd, J=8.4,2.0Hz, 1H)7.16 (d, J=2.0Hz, 1H)7.59 (d,‏ 2115.92 ‎J=9.2Hz, 2H)7.76 (dd, J=9.2,4.8Hz, 1H)8.47 (dd, J=9.2,1.6Hz, 1H)9.03 (dd,‏ ‎J=4.8,1.6Hz, 1H)‏ ‎Yyay‏
§ AY
Mass spectrum (EST)m/z: 447 (M+H)"
A 13 mg portion of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA- 2500 column, and the first fraction (2.7 mg) of the title compound was obtained.
HPLC retention time: 14 min
[0924] Example 150: (R) and (S)-4-{[(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-y1)-(5-0x0- 1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[0925] [Chemical Formula 375] o WY
A laud <7 OH wt
T= ‏ءءء‎ ‏حال نيط‎ 2 ‏م‎ a 1
NH or ‏مرج‎ ~ ‏رةه أ‎ ‏عدا استعمال المركب‎ Lag ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ١١١أ)- 9١١ب) ؛‎ ٠ {2-(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-y1)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ؟١ ‏(المثال‎ yl)phenylimino}-1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester {2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- | ‏من المركب‎ Yu )ح‎ [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid . ‏لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ (VV ‏في المثال رقم‎ methyl ester © ‏الرنين النووي المغنا طيسي‎ . ‏دقيقة‎ ١١ = HPLC ‏زمن بقاء‎ ١٠٠١١ ‏مثال رقم‎ (FV ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ 'H.KMR ‏#رطو[يو)‎ 1.92 (s, 31103.81 (s, 3114.84 (d, J=2.4Hz, 2115.21 (s, 2115.54 (s, 1H)6.82-6.90 (m, 3H)7.06 (d, J=2.0Hz, 1H)7.58 (d, J=9.2Hz,2H)7.73 (dd,
J=9.2.4.8Hz, 1H)8.55 (dd, J=9.2,1.2Hz, 1H)8.98 (dd, J=4.8,1.2Hz, 1H)
HPLC retention time: 16 min
[0926] Example 151: (R) and (S)-4-{[(2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5- metRéxyphenyl)-(5-ox0-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-
Yyay
LAA yDmethyllamino }benzamidine acetate
[0927] [Chemical Formula 376]
Ty z 0 ‏ب‎ i yt
Ny RA =o an LJ ~~
He Andy sar, F i ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم 6١١١أ)- )11( ¢ فيما عدا استعمال المركب‎ {2-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-2- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- © ‏(مثال رقم‎ 3-yl)phenylimino}-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester {2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏المركب‎ ge ‏بدلا‎ (—af [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid . ‏لتوفر الناتج الأول من المركب المعنون‎ (V4 ‏في المثال رقم‎ methyl ester
Souda ‏الرنين النووي المغنا‎ Ye . ‏دقيقة‎ VY = HPLC ‏زمن بقاء‎
YoY ‏مثال رقم‎ )أ١١١(‎ (VY ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR ‏قربط0م[و)‎ 1.94 (s, 3113.70 (s, 3H)4.22-4.29 (m, 2H)4.66-4.77 (m, 2H)6.00 (s, 1H)6.62-6.67 (m, 2H)6.86 (d, J=8.0Hz, 2H)7.61 (d, J=8.0Hz, 2H)7.76 (dd,
J=8.8,4.0Hz, 1H)8.47 (d, J=8.8Hz, 1H)9.03 (d, J=4.0Hz, 1H) (data for racemic mixture)
HPLC retention time: 13 min
[0928] Example 152: (R) and (5)-3-{3- (4-carbamimidoylphenylamino)-(8-methoxy- 4H-benzo[1,3]dioxin-6-y)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro[1.2.4 [triazol-1-yl}thiophene-2- carboxylic acid methyl ester acetate (152a) 3-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6- yl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazol-1-yl }thiophene-2-carboxylic acid methyl estef acetate
Yyay
خض ‎[Chemical Formula 377]‏ ]0929[ ض مل :ع ‎Say‏ ‏أ ‎RK‏ ‎wn A A Ho‏ ‎MH; or Ty‏ بعد إضافة ‎YY‏ مجم من المركب ‎3-hydrazinothiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎[CAS No.75681-13-9]‏ و ‎<١‏ مل من ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ لمحلول من ‎5٠0‏ ‏مجم من المركب ‎{2-(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ (المثال ‎YY‏ ح) في ‎١‏ مل من ‎DMF‏ ؛ المخلوط قلب في 85 درجة مئوية لمدة ‎٠‏ ساعة تحت بيئة من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . مخلوط التفاعل ركز ؛ و المتبقي يذاب في ‎٠.8‏ مل من الميثانول + ‎٠.8‏ مل من 1118 و ).+ مل من حمض الأسيتيك ‎acetic acid ٠‏ . بعد إضافة ‎٠‏ مجم من سيانوبوروهيدريد الضوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ للمحلول ؛ المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ‏ساعة و ‎Ye‏ دقيقة . مخلوطا لتفاعل ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ سائل عالي الأداء معكوس الحالة (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ماء ¢ ‎١١١٠‏ 7 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ للحصول على المنتج الخام ‎BE‏ ‎Ve‏ إلى محلول من المنتج الخام المحصل في ؟ مل من ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض أسيتيك بنسبة ‎١ : ١ : ١‏ مذيب مخلط ¢ أضيف ‎٠9‏ مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ ¢ والمخلوط قلب في ‎To‏ درجة مئوية لمدة ‎VT‏ ساعة تحت بيئة من النيتروجين . بعد ترشيح مخلوط التفاعل ؛ ينقى بكروماتوجرافية سائل عالي الأداء معكوسة الطور (اسيتونيتريل
‏لتوفر 797.995 مجم من المركب‎ (acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ 7 +.) ١ ‏ماء‎ - acetonitrile . ‏المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏طيف الكثلة = بن؟ه‎ (Ye) © (YVA ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)8 1.93 (s, 3H)3.75 (s, 3113.83 (s, 3H)4.86 (s, 2H)5.24 (s, 2H)5.61 (s, 1H)6.81 (d, J=1.6Hz, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (d, J=1.6Hz, 1H)7.20 (d,
J=4.8Hz, 1H)7.63 (d, J=8.8Hz, 2H)7.76 (d, J=4.8Hz, 1H)
Mask spectrum (ESDm/z: 537 (M+H)"
[0930] (152b) (R) and (S)-3-{ 3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(8-methoxy-4H- benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl]-5-oxo0-4,5-dihydro[1 ,2,41triazol-1-yl }thiophene-2- carboxylic acid methyl ester acetate
[0931] [Chemical Formula 378] 8 ‏اا‎ ‎I —g wd ‏ب‎ SH 0 ‏سم‎ ‏"حا ارج‎ ‏ع الج‎ 5 H
MH; PSN
Fol) 0, 0 Vo ‏للانحلال‎ A SUMICHIRAL 0A-2500 Your) ‏يتم استعمال عمود سوميكيرال أو‎ 3-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(8- ‏الضوثي ل 4ح مجم من المركب‎ methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yhmethyl] -5-0x0-4,5-dihydro[1,2,4]triazol-1- ‏مجم) من‎ V2 .Y0) ‏و الناتج الأول‎ ¢ yl}thiophene-2-carboxylic acid methyl ester acetate . ‏المركب المعنون يحصل كمادة صلبة بيضاء اللون‎ Ye . ‏الرنين النووي المغناطيسي‎
Yor ‏مثال رقم‎
£9) (1 rer) (FV ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.91 (s, 313.75 (s, 3113.84 (s, 31104.87 (s, 2H)5.24 ), 68 (s, 1H)6.81 (d, J=1.2Hz, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (br.s, 1H)7.20 (d, J=5.6Hz, 1H)3.62 (d, J=8.8Hz, 2H)7.76 (d, J=5.2Hz, 1H)
HPLC retention time: 9 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo Xx 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 20 ml/min)
[0932] Example 153: R) and (S)-4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5- methoxyphenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 41triazol-3- yDmethyl }amino)benzamidine acetate
[0933] (153a) 4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine acetate
[0934] [Chemical Formula 379] ‏ب و‎ of MoS
Aon yet
H NH
‏يشش الأ سر‎ ‏ل‎ ‎Hag FTF
He gH i \ ° ‏و ).+ مل من ؟-‎ potassium carbonate ‏مجم من كربونات البوتاسيوم‎ ٠٠١ ‏بعد إضافة‎ ‏مجم من المركب‎ Av ‏بيران لمحلول من‎ - 11 Yo ‏(7-بروموإيثوكسي)رباعسي هيدرو‎ 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyran to a solution of 80 mg of [2-(2-fluoro-3- hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏مل‎ ١ ‏(مثال رقم د في‎ methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ٠ ‏؛ المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة . الماء أضيف‎ DMF ‏من‎ ‎. ethyl acetate ‏لمخلوط التفاعل و يتم إجراء الاستخلاص عن طريق أسيتات الايثيل‎
PRESEP™ ‏الطبقة العضوية تغسل بالماء و تجفف خلال بريسيب (علامة تجارية)‎ ‏عمود هلام سيليكا‎ chromatography ‏الرضيح ركز ¢ و المتبقي ينقى بكروماتوجرافية‎
‎silica gel‏ (أسيتات الايثيل -هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر 19 مجم من زيت أصفر اللون. إلى محلول من الزيت الأممفر اللون المحصل )19 مجم) في ‎١‏ مل من ‎DMF‏ ‏أضيف ‎VY‏ مجم من 7-هيدرأزينوبيريميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ و ‎٠.١٠7‏ مل مسن ثالث إيثهيل أمين ‎«triethylamine‏ وقلب المخلوط في 88 درجسة مئوية تحت بيئة من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . مخلوط التفاعل ركز ؛ والمتبقي يذاب في ‎١‏ مل من الميثانول ‎١ + methanol‏ مل من ‎THF‏ و ‎١.١‏ مل من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ . بعد إضافة ‎٠0١‏ مجم من سيانوثالث هيدروبورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ للمحلول ؛ المخلوط قلب في درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ المدة * ساعات . مخلوط التفاعل ينقى بكروماتوجرافية سائل عالي الأداء معكوسة الحالة (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ -ماء ¢ ‎60٠‏ حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لتوفر المنتج الخام . إلى محلول من المنتج الخام المحصل في ¥ مل من ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض أسيتيك بنسبة ‎١ : ١ : ١‏ مذيب مخلط يضاف ‎٠٠١‏ مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ ؛ ‎٠‏ والمخلوط قلب في 0 درجة مئوية لمدة ؟ يوم تحت بيئة من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . بعد ترشيح مخلوط التفاعل ؛ ينقى بكروماتوجرافية سائل عالي الأداء معكوسة الحالة. (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ — ماء ¢ ‎7080٠‏ حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لتوفر المركب المعنون (17.84 مجم) . الرنين النووي المغناطيسي ض طيف الكتلة = 45# ‎(Yer)‏ ‏(التركيبة الكيميائية رقم ‎(FA+‏
"H-NMR (CD50D)8 1.94 (s, 3H)3.71 (s, 3H)3.88 (t, J=4.8Hz, 2H)4.10 (t, J=4.8Hz, 21105.99 (s, 1H) to give 6.55-6.72 (m, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.34 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESD)m/z: 495 (M+H)"
[0935] (153b) (R) and (S)-4-({ [2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5- 0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine acetate
[0936] [Chemical Formula 380] 0 0 85 a EN ) H 3 ‏اي ريا بم‎ : § H
Hid, Mo ‏اباس‎ ‏مم شل ل‎ ‏لاي صن وال‎ (pal ‏للانحل‎ A SUMICHIRAL OA-2500 You «—4) ‏يتم استعمال عمود سوميكيرال أو‎ Ve 4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-<S yall ‏مجم من‎ ١7.84 ‏ل‎ ‎oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine . ‏الناتج الأول )0.4% مجم) من المركب المعنون يحصل كمادة صلبة بيضاء اللون‎ ¢ acetate ‏الرنين النووي المغناطيسي‎
Yot ‏مثال رقم‎ Ve (1101) (FAY ‏(لتركيبة الكيميائية رقم‎
H-NMR ‏قرط0و[و)‎ 1.91 (s, 3113.71 (s, 3H)3.82-3.94 (m, 2H)4.02-4.16 (m, 2H)5.95 (s, 1H), 6.57-6.70 (m, 2H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.30 (t, J=5.2Hz, 1H)7.61 (4,
J=88Hz, 2H)8.76 (d, J=5.2Hz, 2H)
HPLC retention time: 8 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo x 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 40 ml/min)
[0937] Example 154: (R) and (S)-4-({(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyD)-[5-0x0-1-(3- oxo¥P4-dihydropyrazin-2-yD1-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3- yllmethyl }amino)benzamidine acetate
Yyay
‎(154a) (3-t-butoxypyrazin-2-yl)hydrazine‏ ]0938[ ‎[Chemical Formula 381}‏ ]0939[ حل ‎HM oD‏ وال ب ‎L‏ ‎H‏ ‏إلى محلول من 5.74 جم من ثاني أيزوبروبيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ في ‎٠٠١‏ مل © .من ‎THF‏ ء أضيف ‎do 7٠١١‏ من بيوتيل ليثيوم عادي (7.55 مولار ¢ محلول هكسان عادي) ‎n-butyllithium (2.55M, n-hexane solution)‏ في ‎Vo‏ درجة مئوية تحت بيئة من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ ¢ و بعد تقليب المخلوط لمدة ‎Yo‏ دقيقة ¢ محلول من ‎TYA‏ ‏جم من ؟-ثالث بيوتوكسي بيرازين [146.70090-30-1 ‎3-t-butoxypyrazine [CAS‏ ( كاس رقم ‎0=Ve ede‏ 1-7( في ‎To‏ مل من ‎THE‏ اضيف نقطة نقطة . بعد التقليب في نفس درجة ‎٠‏ الحرارة لمدة ؛ ساعات ؛ محلول من ‎١7.9‏ جم من اليود في ‎٠٠١‏ مل من ‎THF‏ أضيف ض نقطة نقطة و المخلوط قلب طوال الليل في درجسة حرارة الغرفة . لاحقا 6 80860 مل :
من سلفيت صوديوم مائي ‎aqueous sodium sulfite‏ مشبع و ‎Ave‏ مل من أسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ تضاف ؛ و الطبقة العضوية تغسل ب ‎5٠١‏ مل من كلوريد صوديوم مائي ‎aqueous sodium chloride‏ مشضبع وتجفف فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate ٠‏ . عامل التفكك رشح و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (هبتان - أسيتات ‎(ethyl acetate-heptane JY!‏ لتوفر ؟-ثالث بيوتوكسي -؟-يودوبيرازين
: ‏جم) كزيت اصفر اللون.‎ +. VY) 2-t-butoxy-3-iodopyrazine ‏مل من هيدرازين أحادي الهيدرة‎ ١ ‏؛ ومن ثم‎ THF ‏مل من‎ ٠١ ‏هذا المركب أذيب في‎ ‏أضيف و المخلوط سخن حتى الارتجاع لمدة © يوم . لاحقا ؛‎ hydrazine monohydrate ٠
£40 أضيف ‎٠٠١‏ مل من أسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ و ‎٠5٠‏ مل من الماء ¢ والطبقة العضوية تغسل 00 مل من الماء و 00 مل من كلوريد صوديوم ‎aqueous sodium chloride Sle‏ مشبع بالترتيب ومن ثم ‎Chia‏ فوق سلفات ماغنسيوم لامائية ‎٠ anhydrous magnesium sulfate‏ عامل التفكك رشح والرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية عمود © هلام سيليكا ‎silica gel‏ (اسيتات الايثيل-هبتان ‎(ethyl acetate-heptane‏ لتوفر المركب لمعنون ‎YA)‏ .+ جم) كمادة صلبة بلون ذهبي . )10%( (التركيبة الكيميائية رقم ‎(FAY‏ ‎"H-NMR (CDCl3)0 1.59 (s, 9H)3.87 (brs, 2H)6.22 (brs, 1H)7.33 (d, J=3.3Hz, |‏ ‎1H)7.56 (d, J=3.3Hz, 1H)‏ ‎(154b) 3-(3-{(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-‏ ]0940[ ‎3-yh)phenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrazin-2-‏ ‎one‏ ‎[094F] [Chemical Formula 382]‏ 7 ‎i Qu Ne‏ ‎MN‏ ‎CHL 0‏ ‎TT H‏ ‎gd‏ بحا بعد إضافة ¥ مل من حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ لمحلول من ‎١9‏ مجم من _٠-ثالث-بيوتوكسي ‎Y=) om‏ -يل) هيدرازين ‎(3-t-butoxypyrazin-2-ylhydrazine‏ ‏في ¥ مل من ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ؛ المخلوط ‎li‏ في ‎Ian‏ ‏حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة . لاحقا ن ‎56٠‏ مل من الطولوين ‎toluene‏ تضاف ¢ المخلوط ركز عبر ضصغط مختزل ؛ ومن ثم أضيف 56 مل من ‎Yyavy‏
£41 الميثانول ‎methanol‏ والمخلوط ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي أذيب في ‎7١‏ مل من ‎DMF‏ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ‎(SF (oY‏ ؛ فيما عدا أن يوديد الميثيل ‎methyl iodide‏ يستعمل بدلا من ١-فلورو-؟"-يودوميثان ‎1-fluoro-2-iodoethane‏ في المثال 2 “ه) »9 المحلول المذكورة سلفا من ‎DMF‏ ؛ مل يستعمل بدلا من "-هيدرازين بيبريميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ في المثال ؟و) ؛ للحصول على المركب لمعنون ‎TE)‏ مجم) كمادة صلبة صفراء اللون. الرنين النووي المغناطيسي )1° @( ‎٠‏ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(FAY‏ ‎(s, 3113.73 (s, 313.85 (s, 31105.94 (s, 1H)6.61 (s, 1H)6.63‏ 2.59 قرطميس) ‎"H-NMR‏ ‎(s, 1H)6.79 (d, J=9.1Hz, 2H)7.38 (d, J=3.6Hz, 1H)7.50 (d, J=3.6Hz, 1H)7.78 (d,‏ ‎J=9.1Hz, 2H)‏ ‎(154c) (R) and (S)-4-({(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-[ 5-0x0-1-(3-0x0-3,4-‏ ]0942[ ‎dihydtopyrazin-2-yl)]-4,5-dihydro-1H-[1 ,2 4]triazol-3-yllmethyl }amino)benzamidine‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 383]‏ ]0943[ ‎a H hg,‏ : 7 لصن 1 ‎"oH a‏ ‎oq WN‏ ‎Ti or 4 ALE‏ ‎LH‏ ل ] ‎HoH Ss FF‏ ملي ‎Tn‏ ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في الأمثلة رقم ‎(OF‏ -7ح) ؛ فيما عدا أن المركب ‎3-(3-{(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]Joxadiazol-3- 0٠‏ ‎yl)phenylamino]-methyl}-5-oxo0-4,5-dihydro-1H-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrazin-2-‏ ‎one‏ يستعمل بدلا من ‎5-{[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-[4-(5-‏ ‎Yyay‏
احاح ‎methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-‏ ‎[1,2,4]triazol-3-one‏ في المثال "ح » للحصول على الناتج الأول من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون . الرنين النووي المغناطيسي ض 0 مثال رقم ‎Yoo‏ ٍ (التركيبة الكيميائية رقم ‎(TAL‏ ‎(s, 3113.72 (s, 3H)3.85 (s, 3H)5.92 (s, 1H)6.59-6.64 (m,‏ 1.95 قرط1ويق) ‎"H-NMR‏ ‎2H)6.83 (d, J=8.8Hz, 2H)7.50 (br.s, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)7.70 (br.s, 1H)‏ ‎Example 155: (R) and _(S)-3-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(3.4-‏ ]0944[ ‎diméthoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro[1,2.4]triazol-1-yl }thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid acetate‏ ‎[Chemical Formula 384]‏ ]0945[ ‎HO 5‏ لو ل ‎“SCH J‏ ‎pai‏ ‎H i ety‏ نمب ىق { * الم ‎HH i = A '‏ ‎oC‏ ‎o‏ ‎١‏ بعد إضافة ‎٠١‏ مجم من ‎of 3-hydrazinothiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎Yo, No‏ ميكرولتر من ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ لمحلول من ‎٠8‏ مجبسم من ‎2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester‏ (مثال رقم ‎YU‏ د) في ؟ مل من ‎DMF‏ » المخلوط قلب في ‎da ja AO‏ مئوية لمدة ‎YA‏ ساعة تحت بيئة من النيتروجين . مخلوط التفاعل ركز ؛ و المتبقي يذاب في ¥ مل من الميثانول ‎methanol‏ و ‎Y‏ مل من ‎THF‏ . بعد ‎٠‏ إضافة ‎Fo‏ ميكرولتر من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ و ‎OT‏ مجم من صوديوم سيانوثالث هيدروبورات ‎cyanotrihydroborate‏ للمحلول ؛ المخلوط ‎Ql‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yyay‏
‎٠‏ ساعة . لاحقا ن ¥ مل من محلول هيدروكسيد صوديوم ‎aqueous 1N sodium hydroxide‏ ‎١‏ عياري أضيف لمخلوط التفاعل ؛ و يستمر التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة . بعد إضافة ¥ مل من حمض هيدروكلوريك ‎١ hydrochloric acid‏ عياري لمخلوط التفاعل ¢ يتم إجراء الاستخلاص بأسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ . الطبقة © العضوية تغسل بواسطة محلول ملحي مشبع و تجفف فوق سلفات الماغنسيوم اللامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ عامل التفكك رشح و الرشيح يركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (ميثانول -أسيتات الايثيل ‎(methanol-ethyl acetate‏ لتوفر ‎١/١‏ مجم من المركب 34({-3-3 ‎dimethoxyphenyl)-[4-(5 methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-0x0-‏ ‎4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)thiophene-2-carboxylic acid. ٠‏ . إلى محلول من هذا المركب في ¥ مل من ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ بنسبة ‎١ : ١ : ١‏ مذيب مخلط ‎Vo Canal‏ مجم من مسحوق الحديد ‎١‏ ‎iron powder‏ ¢ و المخلوط قلب في ‎Te‏ درجة مئوية لمدة ‎١7‏ ساعة تحت بيئة من النيتروجين . بعد ترشيح مخلوط التفاعل ؛ ينقى بكروماتوجرافية سائل عالي ‎ve‏ الأداء معكوس الطور (اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماءء ‎0.١‏ 7 حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎bal (trifluoroacetic acid‏ 46 مجم .من المركب -4([-3{-3 ‎carbamimidoyiphenylamino)-(3 4-dimethoxyphenymethyl]-5-0x0-4,5-‏ : ‎.dihydro[1,2,4]triazol-1-yl }thiophene-2-carboxylic acid trifluoroacetate‏ طيف الكتلة = ‎¢q0‏ ‎tv Yo‏ مجم من هذا المركب ‎3-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(3,4-‏ ‎dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro[1,2,4]triazol-1-yl }thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid trifluoroacetate‏ تنحل ضوئيا باستعمال عمود سوميكيرال أو ‎Youi—ad‏ ‎Yyavy‏
£414 ‏مجم) من المركب المعنون يحصل‎ \V.Yo ) ‏والناتج الأول‎ « SUMICHIRAL OA-2500 ‏كمادة صلبة بيضاء اللون.‎ ْ suk ‏الرنين النووي المغنا‎
Yel ‏مثال رقم‎ (YAO ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ ٠
Mass spectrum (ESI)m/z: 495 (M+H)* 40 mg of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and the first fraction (17.25 mg) of the title compound was obtained as a white solid. "H-NMR (CD;0D)8 1.95 (s, 3H)3.83 (s, 3H)3.85 (s, 3H)5.55 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)6.98 (d, J=8.4Hz, 1H)7.07-7.09 (m, 2H)7.15 (d, J=2.0Hz, 1H)7.43 (d, J=5.2Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 19 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo x cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M amménium acetate-methanol solution, Elution rate: 20 ml/min)
[0946] Example 156: R) and (8)-4-{1(9-methoxy-3.4-dihydro-2H- benzo[bl[1.4]1dioxepin-7-yl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,24]triazol-3- ylmethyllamino }benzamidine acetate
[0947] [Chemical Formula 385]
A, 0 ‏ال‎ ‎om ye on ‏يسن‎ ‏سا سر‎ i wh 8 ‏حم‎ ©
Hed i
Pe ‏ور مد‎
JT
Fig or Fo 2 5 ‘ = ‏يتم إجراء نفس الطريقة كما في المثال رقم )370( فيما عدا أنه يتم استعمال المركب‎ ‏(7"-فلوروبيريدين-7-يل)هيدرازين‎ oe ‏بدلا‎ 2-hydrazinopyrimidine ‏هيدر ازينوبيريميدين‎ ‏د) ؛ لتوفر الناتج الأول من المركب‎ ٠١0 ‏في مثال‎ 3-fluoropyridin-2-yDhydrazine . ‏المعنون‎ ‎| ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ Yo
Ou ‏(بيانات لمخلوط راسيمي)‎ EA - ‏طيف الكتلة‎ . ‏دقيقة‎ Yo = hplc ‏زمن بقاء‎
YoV ‏مثال رقم‎ ‏أ)‎ yov) (FAT ‏(التركيبة الكيميائية رقم‎ © "H-NMR (CD;0D)8 1.93 (s, 3H)2.12-2.19 (mm, 2H)3.81 (s, 3H)4.10-4.15 (m, 4H)5.54 (s, 1H)6.80 (d, J=1.6Hz, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.90 (d, J=2.4Hz, 1H)7.31 (t,
J=5.2Hz, 1H)7.60 (d, J=9.2Hz, 2H)8.77 (d, J=5.2Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 489 (M+H)" (data for racemic mixture)
HPIC retention time: 15 min
[0948] Example 157: 5-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4.5- dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1.2 4]triazol-1-yl }-1H-pyrazole-4- carboxylic acid acetate (157a) 3-(N'-t-butoxycarbonylhydrazino)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester
[0949] [Chemical Formula 386] oN en
Oy { 0 HN-NH
Sm a ‏رأ‎ ‏ام‎ ‏جم من نيتريت صسوديوم‎ LAT ‏مل من محلول ماثي محتوي على‎ ٠١ ‏بعد إضافة‎ / © hydrochloric acid ‏مل من محلول حمض هيدروكلوريك‎ ٠٠١ ‏و‎ sodium nitrite ‏بالترتيب إلى‎ chloride dihydrate ‏محتوي على 14.7 جم من كلوريد قصديروز ثنائي الهيدرة‎ ‏جم‎ ١5.7 ‏محتوي على‎ Xo hydrochloric acid ‏مل من محلول حمض هيدروكلوريك‎ ١# Yo ¢ ‏مع تبريد فوق الثلج‎ 3-amino-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester ‏من المركب‎ ‏مل من الماء . ومن قم يضاف‎ ١5٠0 ‏المخلوط قلب لمدة 7 ساعة . الراسب رشح و أذيب في‎ ‏المخلوط يضبط القلوية عن طريق‎ ¢ dichloromethane ‏مل من ثاني كلوروميثان‎ 5
.0 كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ ؛ ومن ثم ‎7.١‏ جم من ثالث-ثالث بوتيل ثنائي كربونات ‎dicarbonate‏ 01-171 تضاف و المخلوط قلب لمدة ‎Tr‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة . المحلول فصل ؛ المحلول ‎SW‏ يستخلض مرتين مع ‎Yoo‏ مل من ثاني كلوروميثان ‎«dichloromethane‏ والطبقات العضوية تدمج و تجفف فوق سففات © ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . عامل التفكك رشح و الرشيح ركز عبر ضغط مختزل . المتبقي ينقى بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ (هبتان-اسيتات ‎(ethyl acetate-heptane JY)‏ لتوفر المركب المعنون( ¥0.£ جم) كمادة صلبة بيضاء اللون. الرئين النووي المغناطيسي ‎(ron) ٠‏ ض (التركيبة الكيميائية رقم ‎(FAY‏ ‎(q, J=7.3Hz,‏ 21174.29 قط ‎(t, J=7.3Hz, 3H)1.43 (s, 9H)1.67‏ 1.34 قري ) ‎"H-NMR‏ ‎2H)6.92 (br.s, 1H)7.79 (s, 1H)‏ ‎(157b) 3-hydrazino-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester‏ ]0950[ ‎bishy@lrochloride‏ ‎[Chemical Formula 387]‏ ]0951[ ‎١‏ ‏2110 امام يروظان بعد إضافة ‎YO‏ مل من حمض ثالث فلوروأسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ لمحلول من ؟.؟ جم من المركب ‎3-(N'-t-butoxycarbonylhydrazino)- 1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl‏ ‎٠‏ نفع في ‎5٠‏ مل من ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ¢ المخلوط قلب ‎32d‏ ¥ ساعة في درجة حرارة الغرفة . لاحقا ؛ ‎٠٠١‏ مل من الطولوين ‎toluene‏ يضاف و المذيب فصل عبر ضغط مختزل . المتبقي يذاب في كمية صغيرة من الميثانول ‎methanol‏ ¢ و بعد إضافة ‎YYay‏
: oY ‏في اسيتات الايثيل‎ hydrochloric acid ‏محلول § عياري محتوي على حمض هيدروكلوريك‎ ‏حتى يصبح المحلول حمضيا ؛ المذيب فصل عبر ضغط مختزل . المتبقي‎ ethyl acetate ‏؛ و المادة الصلب ترشح‎ t-butylmethyl ether ‏مل من ثالث بيوتيل ميثيل إيثير‎ 5٠ ‏يعالج مع‎ . ‏جم) كمادة صلب بيضاء اللون‎ VF) ‏و تجفف عبر ضغط مختزل لتوفر المركب المعنون‎ ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ° ‏رنيين نووى‎ ‏ث‎ ١٠١
FAA ‏التركيب الكيميائية‎ "H-NMR (ds-DMSO0) 1.25 (t, J=7.3Hz, 3114.19 (q, J=7.3Hz, 2118.18 (br.s, 1H)8.23 (s, 1H)9.90 (br.s, 4H)12.55 (br.s, 1H)
[0952] (157¢) 5-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yDphenylamino]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrazole-4- carboxylic acid ethyl ester
[0953] [Chemical Formula 388] ee)
Le
Fam i
Oo ‏بلس‎ ‎N-N ‎on 0 AL Noe esa o = ne 7 or baa MN i gm on, Pra ‏م‎ 07 <> 0 ‏ب‎ \o 3-hydrazino-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ‏تم تسخين محلول 4 . » جم‎ [2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl- ‏كمثال‎ YY ester [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl
Ae ‏عند‎ DMF ‏فى 1 مللى لتر‎ triethylamine ‏مللى لتر إيثيل أين‎ ١4 5— ‏د‎ ١ ester Y-
Yyay o.Y ‏تبريد‎ dey nitrogen atmosphere ‏نيتروجينى:‎ sa ‏لمدة 10 ساعة تحت‎ Adie ‏درجة‎ ‎7 ‏وتم إزالسة المذيب تحت ضغط مقلل وإذابة الراسب فى‎ RT ‏خليظط التفاعل إلى‎ ‏جسم سيانو ثلاثى هيدروبورات‎ ..75١ ‏ثم تم إضافة‎ methanol ‏مللى لتر ميثانول‎ acetic acid ‏مللى لتر حمض أسيتيك‎ ٠.٠١7 sodium cyanotrihydroborate ‏الصسوديوم‎ ‎. ‏ساعة‎ Yo ‏لمدة‎ RT ‏و 0« جم 538 وتم تقليب خليط التفاعل عند‎ © ‏لتر‎ J ov ethyl acetate ‏مللى لتر أسيتات إيثيل‎ ٠٠١ ‏بعد ذلك تم إضافة‎ ‏مللى لتر ماء‎ 8٠ ‏مللى لتر ماء و‎ ٠٠ ‏ماء وتم غسل الطبقة العضوية بواسطة‎ ‏ملح مشبع بهذا الترتيب وجففت على سلفات ماغنسييوم لا مائية‎ .anhydrous magnesium sulfate ‏تم سحب _العامل المجفف وتركيز المرشضح تحت ضغط _مقلل وتنقية‎ ٠١ - ‏أسيتات إثيل‎ ٠ ‏الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا‎ ‏لكى يعطى مركب‎ silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate - ‏هيبتان‎ ‏العنوان 0.017 جم كصلب أخضر فاتح.‎ ‏الرنين النووى‎ ‏ادا د‎ Yo ‏التركيبة الكيميائية 69 ؟‎ "H-NMR (CD;0D)8 1.16 (t, J=7.4Hz, 3112.58 (s, 3113.78 (s, 313.82 (s, 3H)4.11- 4.18 (m, 2H)5.94 (s, 1H)6.82 (d, J=9.0Hz, 2H)6.85 (d, J=8.2Hz, 1H)7.10 (d, J=5.9Hz, 1H)7.79 (d, J=9.0Hz, 2H)8.24 (s, 1H)
[0954] (157d) 5-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5- dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }-1H-pyrazole-4- carboxylic acid ethyl ester acetate
[0955] {Chemical Formula 389]
Yyay
On $ ١ 1 Se 0 ‏ا ا‎ 0 ‏مير‎ TN 0 AF ‏ب‎ ِ ~~, 0 NH ‏برص ص‎ ; ‏الى‎ NN ‏ا‎ ١ =o i ‏سبي‎ ~ . N ‏سن ا تحبا سر الوا‎ ‏ب‎ I ‏حر صن أ‎ 0 “ow, 5-(3-{(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[4-(5- ‏من‎ p> , 7 ‏إلى محلول‎ methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol- ‏ميثانضول‎ Hal Me Yo ‏فى‎ 1-yl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester ٠.1560 ‏مذيب مخلوط تم إضافة‎ ١ :١ : ١ = acetic acid ‏ماء : حمض أسيثيك‎ : methanol © ‏ساعة بعد ترشيح خليط‎ Yo ‏درجة مئوية لمدة‎ ١ ‏جم بودرة حديد وتم تقليب الخليط عند‎ ‏الأداء (أسيتو نيتريل‎ Je ‏التفاعل تم تتقيته بواسطة كرونوتوجراف سائل عكسى الطور‎ ‏جم من مركب‎ 00095١ amy ‏لكى‎ (acetic acid ‏ماء ).+ حمض أسيتيك‎ — acetonitrile . ‏العنوان‎ ‏الرنين النووى‎ ٠١
Jyov 39٠ ‏التركيبة الكيميائية‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.19 (t, J=7.4Hz, 3111.97 (s, 3H)3.80 (s, 3H)3.84 (s, 3H)4.17 (m, 2H)5.93 (s, 1H)6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)6.88 (d, J=10.3Hz, 1H)7.08 (d, J=6.9Hz, 111753 (d, J=8.7Hz, 2H)8.25 (s, 1H)
[0956] (157) 5-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5- dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }-1H-pyrazole-4- carboxylic acid acetate
[0957] [Chemical Formula 390]
زم رم م ‎HC‏ ‏> و ‎p=‏ 0 للق ة ‎A.‏ ‎“OH /‏ ‎H N- N,‏ ‎yo‏ شم ‎Rn AN‏ ‎HN i A ry I‏ ‎i" << | Pp j‏ تصن" ‎x,‏ ب بعد إضافة ‎ovo‏ مللى لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ 0.0016 جسم من ؟- ‎A‏ ميثيل أمينو ‎4-dimethylaminopyridine and 71 mg of di-t-butyl (pa yu‏ ‎١ dicarbonate‏ مللى جم من ثنائى - 1 - ثنائى كربونات بيونيل ‎di-t-butyl dicarbonate‏ © إلى محلول 8 ...جم من ‎5-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5-‏ ‎dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }-1H-pyrazole-4-‏ ‎carboxylic acid ethyl ester acetate‏ فى ؛ مللى لتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ — تم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة . تم إزالة المذيب تحت ضغط مقلل ثم تم إضافة ‎١‏ مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ و ‎(Ale ١‏ لتر من ‎No‏ محلول هيدروكسيد ‎٠‏ صوديوم ‎aqueous sodium hydroxide (Ae‏ وتم تقليب خليط التفاعل اكثر عند ‎RT‏ لمدة + ساعات بعد ذلك تم إضافة ؟ مللى لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ و ‎١‏ مللى لتر ماء و ‎١‏ مللى لتر ميثانول لخليط التفاعل والذى تم تشخينه عند ‎89٠‏ درجة مئوية لمدة 10 ساعة . بعد التبريد تم عمل 485 بواسطة كروموتوجراف سائل ‎liquid chromatography‏ ‎Vo‏ عكسى الطور ‎Je‏ الأداء (أسينو نيتريل — ماء ‎acetonitrile-water‏ و ‎70١١١‏ حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لكى ‎١.074 aay‏ جم من مركب العنوان . ّ الرنين النووى
5.1 ١١8م‎ JU ‏التركيبة الكيميائية‎ ‏#رصميرص حيرا‎ 1.98 (s, 31379 (s, 313.83 (s, 315.94 )6 116.86 (d,
J=10.6Hz, 1H)6.86 (d, J=9.1Hz, 2H)7.04 (d, J=6.8Hz, 1H)7.64 (d, J=9.1Hz, 2118.23 ٠ (s, 1H) . [0958] Example 158: 4-({(R) and (S)-[3-(3-hydroxypropoxy)-S-methoxyphenyl]-(5- 0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.,2 4triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine acetate
[0959] [Chemical Formula 391] ‎Ny |‏ 1 ب ‎oe wil‏ ‎ho NL‏ ‎Woo‏ شري 0 ‎CY‏ ‎H‏ ا . ِ ‎HN Agr ah‏ ‎TT‏ ‎OH‏ حصا ‎HH= or OF‏ ‎i Ya‏ بعد إضافة ‎٠٠١‏ مللى جرام كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ و ‎٠.٠١١٠‏ مللى لتر ‎-Y)‏ برومو بروبوكسى — ‎1١‏ أ بيوتيل ثنائى ميثيل سيلان ‎(3-bromopropoxy)-t-‏ ‎butyldimethylsilane‏ إلى محلول ‎٠٠١‏ مللى جرام ‎2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-‏ ‎(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic‏ ‎acid methyl ester 1°‏ مثال كث فى ‎١‏ مللى لتر ‎SDMF‏ تقليب خليط التفاعل عند 8.7 33 ‎VY‏ ساعة تم اضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بواسطة أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع بهذا الترتيب وجففت خلال ‎PRESEP‏ علامة تجارية - تم تركيز المرشيح لكى يعطى زيت أصفر - ‎١7‏ مللى جرام . إلى محلول من الزيت الأسفر ‎١١‏ مللى جرام المحصول عليه فى ‎١‏ مللى لتر ‎DMF | ٠‏ ثم إضافة ‎Ma YY‏ جرام من ‎=Y‏ هيدروأزونيوبيرميدين ‎of 2-hydrazinopyrimidine‏ ‎vl YA‏ مللى لتر ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ وتم تقليب الخليط عند ‎Ao‏ درجة لمدة ‎VY‏ ‏ساعة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى o.Y ‏بعد إضافة‎ acetic acid ‏و ).+ مللى لتر حمض أسيتيك‎ methanol ‏مللى لتر ميثانول‎ 5 ‏إلى‎ sodium cyanotrihydroborate ‏مللى جم سيانو ثلاثى هيدرو بورات الصوديوم‎ ٠ . ‏المحلول - تم تقليب خليط التفاعل عند 8.1 لمدة ؟ أيام‎ liquid chromatography ‏بواسطة كروموتوجراف سائل‎ HAS ‏تم تنقية خليط التفاعل‎ ‏ماء 7001 حمض أسيتيك‎ - acetonitrile ‏الأداء - أسيتو نيتريل‎ Je ‏عكسى الطور‎ © 5-({3-[3-(t-butyldimethylsilanyloxy)propoxy}-5- ‏لكى يعطى منتج خام من‎ - acetic acid methoxyphenyl }-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl)-2- .pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one ‏ميثاتول‎ Al Jl ¥ ‏إلى محلول_ من المنتج الخام المحصول عليه فى‎ ٠٠١ ‏مذيب مخلوط تم إضافة‎ ١ : ١ : ١ = ‏ماء : حمض أسيتيك‎ : methanol ٠ ‏ساعة تحت‎ VA ‏درجة مئوية لمدة‎ Te ‏مللى جرام بودرة حديد وتم تقليب الخليط عند‎ ‏بعد ترشيح خليط التفاعل تم تتقيقسه‎ nitrogen atmosphere ‏جو تيتروجينى‎ acetonitrile ‏بواسطة كروموتوجراف سائل عكسى الطور عالى الأداء ( اسيتو نيتريل‎ 4-({3-3- ‏لكى يعطى‎ (acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ Je 250.9 ‏ماء‎ -
hydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- ٠ ‏تم تحليل هذا المركب بصرياً‎ [1,2,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate : ‏وتم الحصول على الجزء الأول ( 7.65 مللى جم)‎ 0A YO + ‏بإستخدام عمود سوميشيرال‎
من مركب العنوان كصلب أبيض . الرنين النووى ‎Ye oo‏ زمن إبقاء ‎HPLC‏ : 7 دقائق ( اسم العمود: سوميشيرال ‎٠٠١ OA Yous‏ ملل * ‎YO‏ سم . ‎YyYay‏
Oa A : الصنع : سوميكا لخدمات التحليل الكيميائى والمحدودة الطور المتحرك : ‎Me.vo‏ ‏محلو ‎J‏ أسيتات - ميثانول أمونيوم ‎methanol-methanol acetate‏ - معدل الفصل : ‎56٠‏ مللى لتر / دقيقة . syed J A i yea °
YAY ‏الصيغة الكيميائية‎
Mass spectrum ‏:لسرافق)‎ 491 (M+H)"
This compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and the first fraction (7.65 mg) of the title compound was obtained as a white solid. "H-NMR (CD;0D)$ 1.92 (s, 3H)3.23-3.37 (m, 2H)3.63-3.81 (m, 5H)4.04 (t, J=6.0Hz, 2H)5.60 (s, 1H)6.45 (s, 1H)6.72 (s, 2H)6.86 (d, J=8.4Hz, 2H)7.34 (t, J=4.4Hz, 1H)7.60 (d, J=8.4Hz, 2H)8.78 (d, J=4.4Hz, 2H)
HPLC retention time: 7 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo x 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M amménium acetate-methanol solution, Elution rate: 40 ml/min)
[0960] Example 159: 4-({(R) and (S)-[3-(2-hydroxyethoxy)-4,5-dimethoxyphenyl]- (5-0x0-1-pyrimidin-2-vi-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3- yDmethyl}amino)benzamidine acetate
[0961] (159a) {2-(3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-ylyphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[0962] [Chemical Formula 392] rh Ng A ob a”
Ny on? x, ag bod
FN oo ل آ ; إلى محلول من ‎3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde‏ فى ‎٠‏ © مللى لتر ‎DMF‏ تم إضافة ‎٠.49‏ جم إيميدازول ‎imidazole‏ و 0.£ ‎Ma‏ لتر كلورو وثلاثى أيزو بروبيل - ‏دقيقة‎ Ye ‏ساعة و‎ YY ‏لمدة‎ RT ‏تم تقليب الخليط عند‎ — chlorotriisopropylsilane ‏سيلان‎ Yo تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم غسل ‎Yyay‏
20.4 ض الطبقة العضوية بحمض كبريتيك ‎IN hydrochloric acid‏ مبرد بالثلج ‎eles‏ هيدروجينى كربونات صوديوم مائى ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ مشبع وماء وماء بحر مشبع بهذا الترتيب ‎٠.١8 3.4-dimethoxy-5-triisopropylsilanyloxybenzaldehyde‏ كزيت أصفر ض فاتح إلى محلول من الزيت الأصفر الفاتح المحصول عليه 2.06 جم فى ‎٠00‏ مللى لتر ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تم إضافة 4٠.؟‏ جم 4 - )0— ميثيل - [ ‎5.70٠‏ ] اوكا ديازول -*- يل) فينيل أمين ‎١ 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamine‏ جم من ‎MS3A‏ و ‎١١١‏ جم من ‎Yb (OTF)‏ و ©.؛ ‎J‏ لتر من سيانيد ثلاثى ميثيل سيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ وتم تقليب خليط التفاعل ‎Ve‏ عند 87 لمدة 10 ساعة و ‎Ve‏ دقيقة تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز المرشح تحثت ضغط مقلل تم تنقية الراسب كخام بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا ‎NH‏ (أسيتات إيثيل ‎(ethyl acetate‏ لكى يعطى منتج خام من ‎(3,4-dimethoxy-5-‏ ‎triisopropylsilanyloxyphenyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-‏ : ‎yDphenylamino]acetonitrile‏ . ‎yo‏ إلى محلول من المنتج الخام المحصول عليه فى ‎YYO‏ مللى لتر ميثانول : ‎Y = THF‏ ‎٠:‏ مذيب مخلوط تم إضافة £0 مللى لتر من 770 محلول مائى من كبريتيك الأمومنيوم ‎ammonium sulfide‏ وتم تقليب الخليط عند ‎RUT‏ لمدة ‎١‏ ساعات تم إضافة الماء لخليط التفاعل وعمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ منتج خام من ‎2-(3,4-dimethoxy-5-‏ ‎triisopropylsilanyloxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yl)phenylamino]thioacetamide | ٠٠‏ إلى محلول من المنتج الخام المحصول عليه فى ‎Ve‏ لتر ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تم إضافة ‎Y.Y‏ جم من ‎Me3 0+ BF4-‏ وتم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة oY. ‏صوديوم مائية‎ Glin S ‏دقيقة - تم إضافة محلول هيدروجين‎ Ye ‏ساعة و‎ MT ‏التفاعل وتم عمل إستخلاص بثانى كلورو‎ Jalal aqueous sodium hydrogencarbonate ‏الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع بهذا الترتيب‎ Ju ‏وتم‎ dichloromethane ‏الميثان‎ ‏تم سحب العامل المجفف‎ anhydrous sodium sulfate le ‏وجففت على سلفات صوديوم لا‎ . ‏وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ ‏تم إضافة 5.7 مللى‎ toluene ‏مللى لتر طولوين‎ ٠٠١ = ‏إلى محلول من الراسب‎
J fine ‏و 7.9 مللى لتر كلورو فورمات‎ 2.4.6-collidine ‏لتر 1.4.7 كلويدين‎ ‏درجة لمدة ساعة تحت جو نيتروجينى‎ 8١ ‏وتم تقليب الخليط عند‎ methyl chloroformate ‏تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات‎ nitrogen atmosphere ‏مبرد‎ IN hydrochloric acid ‏الطبقةالعضوية هيدروكلوريك‎ Jue ‏تم‎ ethyl acetate ‏الإيثيل‎ ٠ aqueous sodium | hydrogencarbonate ‏بالثلج والماء وهيدروجين كربونات صوديوم مائية‎ {2-(3,4-dimethoxy-5- | ‏البحر المشبع بهذا الترتيب‎ ela | ‏مشبعه والماء‎ triisopropylsilanyloxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]-1- . ‏و 5.87 جم كزيت أصفر‎ methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester
THF ‏مللى لتر‎ 7١0 ‏جم من الزت الأصفر المحصول عليه فى‎ Y.0F ‏إلى محلول من‎ ‏وتم تقليب الخليط عند صفر درجة‎ (THF ‏محلول‎ MV. +) TBAF ‏م مللى لتر‎ ٠١." ‏ثم إضافة‎ ‏مشبع‎ aqueous ammonium chloride ‏ساعة تم إضافة كلوريد أمنيوم مائى‎ ١ ‏مئوية لمدة‎ : ‏جم‎ ٠١١7 ‏مركب العنوان‎ ethyl acetate ‏لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ . ‏كصلب أصفر‎ ‏الزنين النووى‎ Ye ‏ب‎ 4 "H-NMR (CDCl3) Main isomer:
oy) 8 2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.65 (s, 3H)3.93 (s, 3H)3.97 (s, 3H)5.82 (s, 1H)7.00 0
J=2.0Hz, 1H)7.14 (d, J=8.8Hz, 21107.19 (d, J=2.0Hz, 1118.00 (d, J=8.8Hz, 2H)
[0963] (159b) 4-({(R) and (S)-[3-(2-hydroxyethoxy)-4,5-dimethoxyphenyl]-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate
[0964] [Chemical Formula 393] 9 OY
Aon JN
N-
No =O
NH, 0 ‏محص‎ ‎IY ‎potassium carbonate ‏مللى جرام من كربونات البوتاسيوم‎ ٠٠ ‏بعد إضافة‎ ‏مللى لتر دمن *؟- (؟- برومو إيثوؤكسيى) رباعي هيدرو -12- بيران‎ ١1و‎ )2-3- ‏مللى جرام من‎ ٠٠١ ‏إلى محلول‎ 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyran hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ٠ ‏تم تقليب‎ DMF Al le ١ ‏فى‎ methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester ‏ساعة تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات‎ Yo ‏لمدة‎ RT ‏الخليط عند‎ ‏ثم غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع وجففت خلال‎ ethyl acetate ‏الإيثيل‎ ‏الراسب بواسطة كروموتوجراف‎ daw ‏تجارية) ثم تركيز المرشح‎ idle) PRESEP heptane-ethyl ‏(أسيتات إيثيل — هيباتن‎ silica gel ‏عمود جيلاتينى سيليكا‎ chromatography ٠ (2-{3,4-dimethoxy-5-[2-(tetrahydropyran-2- ‏لكى يعطى‎ (acetate yloxy)ethoxy]phenyl}-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3 -yDphenylamino}-1- ‏مللى جم كزيت أصفر.‎ A+ methylsulfanylethylidene)carbamic acid methyl ester
DMF ‏مللى لتر‎ ١ ‏مللى جم) فى‎ Ar) ‏إلى محلول من الزيت الأصفر المحصول عليها‎ ‏لتر‎ Me ١١٠4 ‏و‎ triethylamine ‏هيدرازينو بيرميدين‎ -7 aa Je Vo ‏تم إضافة‎ ‏ساعة تحت‎ VY ‏درجة مئوية لمدة‎ Ao ‏وتم تقليب الخليط عند‎ triethylamine ‏ثلاثى إيثيل أمين‎
017 جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ — تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ‎٠١#‏ مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ و ‎١١١‏ مللى لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ بعد إضافة ‎٠٠١‏ مللى جرام سيانو ثلاثى هيدروبورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ للمحلول وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة © أيام تم تنقية خليط التفاعل كخام بواسطة كروموتوجراف سائل ° عكسى الطور عالى الأداء ‎sul)‏ نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء 7500.1 حمض أسيتيك 0 ‎(acetic acid‏ لكى يعطى منتج خام من ‎4-dimethoxy-5-[2-(tetrahydropyran-2-‏ 3{(-5 ‎yloxy)ethoxy]phenyl}-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl)-2-‏ ‎pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one‏ . إلى محلول من المنتج الخام المحصول عليه فى ¥ مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ : ماء ‎٠‏ : حمض أسيتيك ‎١ : ١ : ١ = acetic acid‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎٠٠١‏ مللى جرام بودرة حديد وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎Te‏ درجة لمدة ‎١8‏ ساعة تحت جو نيترقوجين بعد ترشيخ خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوجراف سائل عكسى الطور عالى الأداء (أسيتو بنزيل ‎Le.) ele — acetonitrile‏ حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ لكى يعطى -2(-3[{(-4 ‎hydroxyethoxy)-4,5-dimethoxyphenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-‏ ‎,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate ٠‏ 1,2[ . طيف الكتلة : ‎Loy‏ ‏تم تحليل هذا المركب بصرياً باستخدام عمود سوميشيرال + ‎OA YOu‏ وتم الحصول على جزء أول من 7.77 مللى جم - من مركب العنوان كصلب أصفر فاتح . الرنين التووى ‎٠‏ زمن إبقاء ‎HPLC‏ : 7 دقائق ( إسم العمود سميشير إل ‎Youu‏ - 018و ١7مم‏ * ‎YO *‏ سم والمصنع سوميكا لخدمات التحليل الكيميائى - المحدود الطور المتحرك ‎M ٠.٠.06‏ ony ‏مللى‎ 5٠0 : ‏ومعدل الفصل‎ methanol-amonium acetate ‏محلول ميثانول - أسيتات أمونيوم‎ . ‏لتر / دقيقة‎ : ‏أ‎ J he (BRE ‏الصيغة الكيميائية 6 9 ؟‎ °
Mass spectrum (EST)m/z: 507 (M+H)"
This compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and the first fraction (7.23 mg) of the title compound was obtained as a light yellow solid. "H-NMR (CD;0D)8 1.92 (s, 3H)3.77 (s, 3H)3.82 (s, 3H)3.84 (t, J=4.8Hz, 2H)3.97- 4.12 ¢m, 2H)5.60 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)6.90 (s,2H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 7 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo x 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 40 ml/min)
[0963] Example 160: 4-{[(R) and (S)-(5-ethoxy-6-methoxypyridin-3-yD-(5-ox0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[0966] (160a) {2-(5-ethoxy-6-methoxypyridin-3-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol- 3-yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester
[0967] [Chemical Formula 394] 57 a rr Moy EN a
Hao? A
Se 1 A 8 / 7
Pra Fe, v ٠ ‏مللى لتر‎ ١ ‏و‎ potassium carbonate ‏بعد إضافة 7.5 مم من كربونات البوتاسيوم‎ 2- ‏إلى محلول 7.4 جم من ؟- كلورو بيريدين -؟-‎ ethyl iodide Ji ae ‏دقيقة عند‎ Fe ‏ساعة و‎ ١ ‏تقليب الخليط لمدة‎ SDMF ‏مللى لتر‎ ١ ‏في‎ chloropyridin-3-ol ethyl acetate ‏درجة تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ٠ ‏الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع بهذا الترتيب وجففت على سلفات‎ Jue ‏تم‎ YO ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز‎ — anhydrous magnesium sulfate ‏ماغنسيوم لا مائية‎
Yyay
المرشح تحت ضغط مقلل. بعد إضافة 7748 محلول ميثانول - ميثوكسيد صوديودم ‎sodium‏ ‎methoxide-methanol‏ للراسب والتقليب ‎Avie‏ درجة لمدة ¥ ساعا تم تقليب الخليط أكثر
عند ‎٠٠١‏ لمدة ؟ ساعات. ‎١‏ ‏تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات ‎Sa)‏ ‎ethyl acetate ©‏ تم غسل الطبقة العضوية بالماء وماء الملح ‎a Ed‏ بعد الترتيب ‎anhydrous3-ethoxy-2-methoxypyridine‏ 401 جم كزيت ‎ane‏ اللوت إلى محلول ).£ جم من الزيت عديم اللون المحصول عليها و 54.765 جم أسيتات صوديوم ‎sodium acetate‏ فى ‎٠‏ مللى لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ تم إضافة محلول ‎YAY‏ مللى لتر من البرومين
. ‏درجة مئوية‎ ٠١ ‏عند‎ acetic acid ‏مللى لتر حمض أسيتيك‎ ٠١ ‏فى‎ bromine ‏لمدة ¥ ساعات - تم صب‎ RT ‏ساعة تم عند‎ ١ ‏درجة لمدة‎ ٠١ ‏تم تقليب الخليط عند‎ Ye ‏محلول هيدروكسيد صوديوم مائى‎ NO ‏خليط التفاعل فى ماء مثلج وتم معادلته بواسطة‎ ‏الطبقة‎ Jue ‏تم‎ ethyl acetate ‏ثم تم إستخلاصه بأسيتات الإيثيل‎ 5 sodium hydroxide silica gel column chromatography (heptane- ‏العضوية بالماء وماء البحر بهذا الترتيب و‎ ‏جم كزيت أصفر‎ ©.YA 5-bromo-3-ethoxy-2-methoxypyridine ‏تعطى‎ SI ethyl acetate)
. ‏فاتح‎ ٠ ‏تم‎ THE ‏مللى_لتر‎ Av ‏إلى محلول 0.78 جم من الزيت الأصفر الفاتح فى‎ ‏محلول هكسان)‎ M 7.14 ( ‏بيوتيل لبيثيوم‎ - N ‏لتر‎ Je 9.07 ‏إضافة قطرات‎ ‏دقيقة بعد‎ ٠0 ‏درجة خلال فترة‎ YA - ‏عند‎ pobutyllithium )2.64 M, hexane solution) ‏فورميل مورفيلين‎ - mn ‏لتر‎ le 4.94 ‏درجة لمدة ؟ ساعات تم إضافة‎ ١7/8- ‏التقليب عد‎ ‏دقيقة تم رفع درجة‎ ٠١ ‏درجة لمدة‎ VA - ‏بعد تقليب أخسر عند‎ N-formylmorpholine ٠ aqueous ammonium chloride ‏إضافة كلوريد أمونيوم مائى مشبع‎ SRT ‏الحرارة ببطء إلى‎ sally ‏تم غسل الطبقة العضوية‎ JAY) ‏لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات‎
داه ض وماء البحر المشبع الترتيب ثم ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate)‏ لكى تعطى ‎Y.YY 5-ethoxy-6-methoxypyridine-3-carbaldehyde‏ جم كزيت أمسفر فاتح . : بعد إضافة 577 مللى جم من ‎4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylamine‏ ‏0 إلى محلول ‎٠٠٠0‏ مللى جرام من الزيت الأصفر المحصول عليه فى ‎٠١‏ مللى لتر ‎THE‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ تم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎“١‏ ساعة ثم تم إضافة 4 مللى لتر سيانيد ثلاثى إيثيل سيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎١‏ يوم تم ترشيح خليط التفاعل وتركيز المرشح تحت ضغط ‎Je‏ إلى محلول من الراسب فى ‎7٠‏ مللى لتر ميثانول ‎١ : © = THF‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎٠١‏ ‎Ys‏ مللى لتر من 770 محلول كبريتيد أمونيوم ‎Ale ammonium sulfide‏ وتم تقليب ‎Lia‏ ‏التقاع ل لمدة ‎١‏ يوم عند 8.1 تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص لكى يعطى ‎2-(5-ethoxy-6-methoxypyridin-3-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎٠٠١١ yDphenylamino]thioacetamide‏ جم كصلب أبيض . إلى محلول من ‎٠.١١‏ جم الصلب الأبيض المحصول عليه فى ‎٠١‏ مللى لتر أسيتو ‎Ve‏ تيتريل ‎acetonitrile‏ تم إضافة ‎Me3 0+ BF4- 4١‏ وتم تقليب الخليط عند 16.1 لمدة ‎١‏ ‏ساعة و ‎Ye‏ دقيقة تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية ‎aqueous sodium‏ ‎hydrogencarbonate‏ مشبعة لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص من أسيتات ض الإيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate |‏ - تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء وماء الملح المشبع بهذا الترتيب وجففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز ‎Ye‏ المرشح تحت ضغط مقلل . إلى محلول من الراسب فى ‎Yoo‏ مللى لتر طولوين ‎toluene‏ إضافة ‎٠١١١7‏ مللى لتر 2.4.7 - كوليدين ‎24.6-collidine‏ و ).+ مللى لتر كلورو فورمات ميثيل
‎methyl chloroformate‏ وتم تقليب الخليط عند ‎Av‏ درجة لمدة ؟ ساعات تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ تم إضافة ‎N1‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مبرد بالثلج لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل - تم غسيل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع بهذا الترتيب ى ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate)‏ ‎٠ :‏ مركب العنوان ‎Vou‏ مللى جم كصلب أصفر . طيف الكثلة : 5975 . ‎٠‏ ب الصيغة الكيميائية 95 . ‎(160b) 4-{[(R) and (S)-(5-ethoxy-6-methoxypyridin-3-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-‏ ]0968[ ‎2-y134,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]Jamino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 395]‏ ]0969[ الى 9 ‎A Sn‏ ّ 0 سم 0 زو 7 ‎Ty 5 Lh "18‏ و ‎I‏ 1 ‎Ney es‏ 7 ¥ ‎A oO.‏ } بعد إضافة ‎YY.0‏ مللى جرام من ‎=F‏ هيدرأزينو ببرميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ ) ‎ela‏ مللى لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول ‎٠٠١‏ مللى جرام من ‎{2-(5-ethoxy-6-methoxypyridin-3-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ٠‏ ‎yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester‏ فى ‎ile ١‏ لتر ‎DMF‏ تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Ao‏ درجة لمدة ‎7١‏ ساعة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ¥ ‎Ae‏ لتر ميثانول ‎methanol‏ و ‎ie ٠-١١‏ لتر حمض أسيتيك ‎.acetic acid‏
فاه بعد إضافة ‎le ٠٠١‏ جرام ‎shu‏ ثلاشى هيدروبورات صوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ للمحلول تم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎YY‏ ساعة تم تنقية خليط التفاعل كخام بواسطة كروموجراف سائل عكسى الطور عالى الأداء - أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ‎acetic acid)/liquid chromatography (acetonitrile-water, 0.1 7٠.٠‏ « © حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ — لكى يعطى ‎(5-ethoxy-6-methoxypyridin-3-yl)-[4-(5-‏ 5-4 ‎methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-‏ ‎[1,2,4]triazol-3-one‏ . إلى محلول من المنتج الخام المحصول عليه فى © مللى لتر من ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض أسيتيك ‎١ :١ :١ = acetic acid‏ مذيب محلول تم إضافة ‎lle ٠٠١‏ جرام بودرة ‎٠‏ حدديد وتم تقليب الخليط عند ‎Te‏ درجة ‎Bode‏ لمدة ‎١١‏ ساعة و ‎١‏ دقيقة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد ترشيح خليط التفاعل تم تنقيته بواسطة كروموتوجرافى سائل عكسى الطور عالى الأداء (أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء 70.1 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لكى ‎4-{[(5-ethoxy-6-methoxypyridin-3-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2- Jaz;‏ ‎yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]Jamino } benzamidine acetate‏ . ‎yo‏ طيف الكتلة : 477 : تم تحليل هذا المركب بصرياً بإستخدام عمود سوميشيرال ‎OA You‏ وتم الحصول على جزء أول 5.77 مللى جرام من مركب العنوان - كصلب أبيض . الرنين النووى زمن إبقاء ‎١8١ : HPLC‏ دقيقة - اسم العمود : سوميشيرال 78500 ‎٠١ OA‏ مم * ‎Yo XY.‏ سم — المصنع ‎Se su‏ لخدمات التحليل الكيميائى والمحدودة والطور المتحرك : ‎٠.٠6‏ ‎m‏ محلول أسيتات أمونيوم -_ِ ميثانول ‎methanol-ammonium acetate‏ ومعدل الفصل ‎Ye‏ ‏مللى لتر / دقيقة . ‎Yyay‏
07 :١٠١١ eee cP aT ‏التركيبة الكيميائية‎
Mass spectrum (ESDm/z: 462 (M+H)"
Thi® compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and the first fraction (5.37 mg) of the title compound was obtained as a white solid.
H-NMR (CD;0D)$ 1.33 (t, J=5.8Hz, 3H)1.92 (s, 3H)3.91 (s, 3H)3.99 (gq, J=5.8Hz, 2H)5.69 (s, 1H)6.88 (d, J=8.4Hz, 2H)7.30 (d, J=4.8Hz, 1H)7.38 (s, 1H)7.60 (d,
J=8.4Hz, 2H)7.83 (s, 1H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)
HPIC retention time: 12 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo X cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 30 ml/min)
[0970] Example 161: (R) and (S)-4-{[(4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5- yD-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4}triazol-3- yDméthyllamino }benzamidine acetate
[0971] (161a) 4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbaldehyde
[0972] [Chemical Formula 396]
To JH
I
Ir or” eg % )
TL pug OB ‏إلى معلق 56 جم من بروميد ميثيل‎ ‏تم إضافة‎ toluene ‏لتر طولوين‎ Ale ٠٠١ ‏فى‎ of methyltriphenylphosphonium bromide | ٠٠ ‏محلول هكسان‎ N Y.00 ) n-butyllithium ‏بيوتيل ليثيوم‎ - N ‏مللى لتر بالتقطير من‎ © ‏تم تقليب الخليط‎ nitrogen atmosphere ‏عند صفر درجة مثوية تحت جو نيتروجينى‎ (hexane ‏مللى لتر من المادة‎ Yoo ‏ساعة وتم السماح بالتوقف بعد ذلك تم اضافة‎ ¥ sad 14.1 ‏عند‎ ‎-/8 ‏رقم‎ CAS | ‏هيدروكسى == ميثوكسى بنزالدهيد‎ =F ‏فلورو‎ —T ‏الطافية لمحلو © جم من‎ 6-fluoro-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde [CAS 110.457628-15-8[ [ ¢oViYA-Yo Yo
Yyay
فى 90 مللى لتر طولوين ‎toluene‏ - تم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎١‏ ساعة وتم إضافة ‎IN‏ حمض هيدروكلوريد ‎IN hydrochloric acid‏ لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص من أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ لكى يعطى ‎silica gel column chromatography (ethyl‏ ‎acetate-heptane)‏ ¢ ¥— فلورو == ميثوكسى ‏ -7؟- فينيل ‎3-fluoro-6-methoxy-2- slid‏
A ‏مج‎ 77 ) vinylphenol ٠ ‏جرام إيميدازول‎ © DMF ‏مللى لتر‎ ٠١ ‏بعد إضابة 5.77 جم من هذا المركب فى‎ ‏وتم تقليب‎ chlorotriisopropylsilane (Slaw ‏و 0.0 جم كلورو ثلاثة أيزو بروبيل‎ imidazole ‏لخليط‎ Ethyl acetate ‏درجة مئوية تم إضافة أسيتات الإيثيل‎ 5٠ ‏الخليط طوال الليل عند‎ silica gel column chromatography (ethyl acetate- ‏التفاعل وتم عمل الغسيل بالماء‎ ‏ثلاثى أيزو بروبيل‎ Ass ‏لكى يعطى (7- فلورو -7- ميثوكسى -7- فينيل‎ heptane) ٠ . ‏جم)‎ Y.Y©) 3-fluoro-6-methoxy-2-vinylphenoxy)triisopropylsilane ‏سيلان‎ ‎٠١ ‏تم إضافة قطرات‎ THF ‏مللى لتر‎ ٠١ ‏جم من هذا المركب فى‎ Y.Y0 ‏بعد إذابة‎ ‏خلال التبريد على الثلج‎ THF ‏لتر من معقد بوران - رباعى هيدروفوران 141 ومحلول‎ Ale ‏لتر هيدروجين كربونات مائى‎ ٠١ ‏تم إضافة‎ ART ‏تم تقليب الخليط طوال الليل عند‎ aqueous hydrogen peroxide ‏مللى لتر من 770 بيروكسيد هيدروجين مائى‎ ٠١ ‏مشضبع و‎ Ne وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ؛ ساعات تم إستخلاص خليط التفاع ل بأسيتات : الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية وجففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ ورشحت وتم تركيز المرشح . تم إضابة الراسب فى ‎Yo‏ مللى لتر 111 ثم تم إضافة ‎٠١‏ مللى لتر ‎TBAF‏ ‎MY) ٠‏ محلول ‎THF‏ ) وتم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎١‏ ساعة ثم إضافة أسيتات الإيثيل لخليط التفاعل وتم الغسيل بأسيتات الإيئيل ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-‏ ‎yyay‏
OV. 3-fluoro-2-(2- ‏هيدروكسى إيثيل) == ميثوكسى فينول‎ —Y ‏فلورو -؟-(‎ —¥ heptane) ( hydroxyethyl)-6-methoxyphenol ‏جم‎ 70٠ ‏جم من هذا المركب فى 70 مللى لتر 1117 تم إضافة‎ ٠.١٠ ‏بعد إذابة‎ ‏درة بعد ذلك تم‎ Veo ‏وتم تبريد خليط التفاعل إلى‎ triphenylphosphine ‏ثلاثى فينيل فوسفين‎ ‏أيزو بروبيل أزو ديكاربوكسيلات‎ SB A ‏مللى‎ a ‏إضافة‎ eo bis ‏تم تركيز‎ RT ‏عند‎ Jl ‏.وتم تقليب الخليط طوال‎ diisopropylazodicarboxylate ‏الفتاعل وتنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتات إثيل هيبتان)‎ - ‏يعطى -؟؛- فلورو‎ Silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate 4-fluoro-7-methoxy-2,3- ‏هيدرو بنزو فوران‎ AE — YY - ‏ميشثوكسى‎ -V . ‏مللى جرام)‎ AY) dihydrobenzofuran ٠
NIL NI, NT, ‏إلى محلول 165 مللى جرام من هذا المركب و 7460 مللى جم من‎
N,N,N" N',N"-pentamethyldiethylenetriamine ‏إيثيل إينتريامين‎ A ‏خماسى ميثيل‎ NN ‏بيوتيل ليثيوم‎ - N ‏مللى لتر من‎ ٠.“ ‏تم إضافة قطرات‎ THF ‏مللى لتر‎ ١5 ‏فى‎ ‏درجة بعد التقليب عند‎ ١/456 ‏عند‎ (hexane ‏محلول هكسان‎ M Y.00 ( n-butyllithium ‏فورميل فورمالين‎ - N al ‏.ل درجة لمدة ساعة وتم إضافة © مللى‎ - Ye
Le ‏تم رفع درجة حرارة خليط التفاعل ببطء إلى 1 درجة‎ - N-formylmorpholine ‏لخليط التفاعل خلال‎ IN hydrochloric acid ‏حمض هيدرولكوريك‎ NT ‏بعد ذلك تم إضافة‎ ‏و 17 - بيوتيل ميثيل إثير‎ hexane ‏التبريد على الثلج ثم تم إستخلاصه مع خليط من الهكسان‎ anhydrous magnesium sulfate ‏وجفف فوق سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ t-butyl methyl ether ‏ثم سحب العامل المجفف وتركيز المرشيح تحت ضغط مقلل تم تقنية الراسب بواسطة‎ ٠ silica gel column (ole Jf ‏كروموتوجراف عمود جيلاتين سيليكا (أسيتيك‎ ov) ‏مللى جرام)‎ YY) ‏لكى يعطى مركب العنوان‎ chromatography (heptane-ethyl acetate ‏الرنيين التووى‎ ‏71ب‎ ‎FAV ‏الصيغة الكيميائية‎ ° "H-NMR (CDCl) 3.34 (t, J=8.8Hz, 2H)3.89 (s, 3H)4.82 (t, J=8.8Hz, 2H)7.24 (d,
J=5.6Hz, 1H)10.18 (s, 1H)
[0973] (161b) [2-(4-cyanophenylimino)-2-(4-fluoro-7-methoxy-2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester [09M] [Chemical Formula 397] 57 0 . Pr ‏مينر ل م اث‎ ‏اال ابه‎ ‏ص‎ - ]
SAA, ‏بج أ‎ ‏جم‎ ١ ‏و‎ 4-aminobenzonitrile ‏بعد إضافة 975 مللى جرام من — أمينو بنزونيتريل‎ ‏ميثيل سيليل‎ DB ails ‏مللى_لتر‎ ١ ‏و‎ Yb (OTF)3 ‏مللى جم و‎ 5١7 5 MS3A 4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbaldehyde ‏محلول‎ J trimethylsilyl
RT ‏تم تقليب الخليط عند‎ nitrogen atmosphere ‏تحت جونيتروجينى‎ THF ‏مللى لتر‎ Yo ‏فى‎ eo ‏ساعة.‎ VE ‏لمدة‎ ‏وتم غسيل السيليت بأسيتات الإيثيل‎ celite ‏تم ترشيح الخليبط خلال سيليت‎ ‏تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل.‎ ethyl acetate ‏مذيب‎ ١ : ١ = THF : ethanol ‏مللى لتر إيثانول‎ Vo ‏إلى محلول من الراسب فى‎ ‏مائى‎ ammonium sulfide ‏لتر من 778 محلول كبريتيد أمونيوم‎ Je ٠١ ‏مخلوط تم إضافة‎ - ٠ ْ ‏ساعات.‎ ٠ ‏لمدة‎ RT ‏ثم تقليب الخليط عند‎
Yvyay
ند تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات ‎JAN!‏ بعد غسل الطبقة العضوية بالماء وماء البحر المشبع تم تجفيفها على سلفات صوديوم لا ‎Ae‏ ‎anhydrous sodium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى : يعطى ‎2-(4-cyanophenylamino)-2-(4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-‏ ‎-yDthioacetamide ©‏ إلى محلول من هذا المركب فى ‎٠١‏ مللى لتر ‎sud‏ نيتريل ‎acetonitrile‏ تم إضافة ‎١‏ ‏جم ‎Me3 O+ BF4-‏ وتم تقليب الخليط عند 8.7 لمدة ‎Te‏ دقيقة تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم ‏ مائية ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ مشبعة لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل بعد غسل الطبقة العضوية بماء بحر مشبع تم تجفيفها على سلفات ‎٠‏ ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح إلى محلول من هذا الراسب فى ‎٠‏ مللى لتر أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تم إضافة 8 جم من ثأنى أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ وتم تقليب الخليط عند 8.1 لمدة ساعة تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل . ‎wo‏ إضافة ؛ مللى لتر من ‎VEY‏ كوليدين ‎collidine‏ 246 و ‎١‏ مللى لتر كلورو فورمات ميثيل ‎methyl chloroformate‏ على محلول من الراسب فى ‎A Ae 5٠‏ طولوين ‎toluene‏ تم تقليب الخليط عند ‎Av‏ درجة لمدة ‎١‏ ساعة تحت جو نيتروجينى ‎ae nitrogen atmosphere‏ تبريد خليط التفاعل تم إضافة 0.5 17 حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ بعد ‎Jue‏ الطبقة ‎٠‏ العضوية بماء ملح "بحر" مشبع ثم ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-‏ ‎heptane)‏ مركب العنوان ( ‎٠.68‏ جم مركب أيسومرى ‎(isomeric‏ كصلب أصفر فاتح . الرنيين النووى
ْ ا اح اث : الصيغة الكيميائية ‎VAA‏ : ‎"H-NMR (CDCl3) Two main isomers:‏ ‎(s, 3H)3.31 (t, J=8.8Hz, 2H)3.63 (s, 3H)3.90 (s, 3H)4.79 (t, J=8.8Hz, 2H)6.82‏ 2.33 8 ‎(d, 7.2112, 1H)7.07 (d, J=8.0Hz, 2H)7.59 (d, J=8.0Hz, 2H)‏ ‎(s, 3H)3.17 (t, J=7.6Hz, 2H)3.61 (s, 3H)3.69 (s, 3H)4.70 (t, J=7.6Hz, 2H)6.43‏ 2.48 0 ‎(d, J=5.6Hz, 1H)7.33 (d, J=5.6Hz, 2H)7.51 (d, J=8.8Hz, 2H)‏ ‎(161c) (R) and (S)-4-{ [(4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-(5-‏ ]0975[ ‎0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine‏ ‎acetite‏ ‎[Chemical Formula 398]‏ ]0976[ 7 2 يس 0 ‎A ) . Fe‏ 8 7 ] جا لحاس ضما ‎Ah‏ ا ‎Ed‏ ! بعد إضافة ‎pa Ale ١44‏ من ‎—Y‏ هيدرازينو ببرميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ ‏و6060 ميكرو لتر من ثلاثة إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول ‎NYE‏ مللى جرام من . م ‎[2-(4-cyanophenylimino)-2-(4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-‏ ‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ فى ‎١١‏ مللى لتر ‎DMF‏ تم تقليب الخليط عند ‎Ao‏ درجة مئوية طوال الليل تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ — ثم تركيز خليط ‎Jeli‏ وإذابة الراسب فى 1.6 مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ : حمض أسيتيك ‎١ : ١ = acetic acid‏ مذيب مخلوط بعد إضافة ‎١‏ جم من سيانو ثلاثة هيدروبورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate ٠‏ للمحلول تم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ساعة . تم إضافة أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ لخليط التفاعل وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مخفف وماء ملح مشبع ثم ‎NAM silica gel column chromatography‏
‎(methanol-ethyl acetate)‏ لكي يعطى ‎4-{[(4-fluoro-7-methoxy-2,3-‏ ‎dihydrobenzofuran-5-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4] iiazol-3 -‏ ‎5٠ yhmethylJamino}benzonitrile‏ مللى جرام كصلب أصفر فاتح . ض على محلول £16 مللى جرام من هذا المركب فى 4 ‎lle‏ لتر بيريدين ‎pyridine‏ تم 0 إضافة ‎٠.١‏ مللى لتر ثلاثي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ 4 مللى لتر من ‎77١‏ محلول مائى من كبريتيد الأمونيوم ‎ammonium sulfide‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل عند ‎Te‏ درجة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ تم تركيز خليط التفاعل وتنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف ‎chromatography‏ سائل عكسى الطور ‎Je‏ الاداء - ‎sd‏ نيتريل ‎ele acetonitrile‏ و 70.01 حمض أسيتيك ‎liquid chromatography - acetic acid‏ ‎acetic acid) 7“(acetonitrile-water, 0,1 ٠‏ لكى يعطى ‎4-{[(4-fluoro-7-methoxy-2,3-‏ ‎dihydrobenzofuran-5-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-‏ ‎(Ala ١١ ylmethyl]amino}thiobenzamide‏ جرام كصلب أصفر فاتح إلى معلق ‎1١7‏ مللى جم من هذا المركب فى ‎٠١‏ مللى لتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ‏تم إضافة 18.7 مللى جرام ‎Me3 0+ BF4-‏ وتم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة 10 دقيقة بعد ‎١‏ إضافة 0 مللى لتر أيزو بروبانول ‎١٠ isopropanol‏ مللى لتر من ‎9.7.٠١٠‏ رباعى ميثيل ثنائى سيلازن ‎1,1,3,3-tetramethyldisilazane‏ لخليط التفاعل وتم تقليبه عند ‎Te‏ درجة لمدة ‎YR‏ ساعة تم تركيز خليط التفاعل وتنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف سائل عكسى الطور عالى الأداء (أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء 7001 حمض أسييك ‎(acetic acid‏ لكى يعطى ‎4-{[(4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-‏ ‎ile ١١7 dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]amino ( benzamidine acetate ٠‏ جرام . ض ‎Yay‏
داه تم إستخدام عمود سوميشيرال 78030- 08-2500 ‎A SUMICHIRAL‏ لعمل تحليل بصرى لأجل ‎١77‏ مللى جرام من هذا المركب وتم الحصول على جزء اول ‎Ale VY‏ جرام - من مركب العنوان كصلب أبيض. الرنيين النووى ° زمن إبقاء ‎YA : HPLC‏ دقيقة ‎:٠١١ Je‏ ‎fay‏ الصيغة الكيميائية ‎Ya‏ ‎A SUMICHIRAL OA-2500 column was used for optical resolution of 173 mg of this‏ ‎compound, and the first fraction (71 mg) of the title compound was obtained as a‏ ‎white solid.‏ ‎"H-NMR (CD;0D)5 1.92 (s, 3H)3.27 (t, J=8.8Hz, 2H)3.76 (s, 3H)4.66 (t, J=8.8Hz,‏ ‎2H)5.88 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)6.97 (d, J=5.6Hz, 1H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62‏ ‎(d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎retention time: 28 min‏ 110116 ‎Example 162: (R) and (S)-4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-‏ ]0977[ ‎4.5-dimethoxyphenyl)methyl]-5-ox0-4,5-dihydro[ 1,2 4]triazol-1-yl }thiazole-5-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎(162a) 4-amino-2-methanesulfonylthiazole-5-carboxylic acid methyl ester‏ ]0978[ ‎[Chemical Formula 399]‏ ]0979[ 2 و وال سين ‎I‏ ‎Bo‏ "يبروا بعد إضافة 58.7 جم من ‎4-amino-2-methylsulfanylthiazole-5-carboxylic acid‏ ‎methyl ester [CAS No.60093-05-2]‏ إلى ‎AY‏ ماء : ميثانول ‎١ : ١ = methanol‏ مذيب مخلوط عند 18.1 ثم إضافة أ جم أكسون (علامة تجارية) ‎Oxone™‏ بأجزاء صغيرة ‎Yo‏ خلال فترة زمنية ‎Yo‏ دقيقة مع التقليب وتم تقليب خليط ‎Jeli‏ عند ‎RT‏ لمدة ‎YE‏ ساعة ثم تم صبه فى خليط من ‎٠١‏ لتر أسيتات إيثيل ‎Al ٠١ ethyl acetate‏ ماءبعد ‎Jue‏
الطبقة العضوية بواسطة 0 لتر ماء ملح مشبع تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطى مركب العنوان 97.76 جم كصلب أبيض. الرنيين النووى ض ١7١ب‏ الصيغة | ِ لكيميائية ‎a‏ ¢ ‎(CDCl5)8 3.29 (s, 3113.90 (s, 3H)6.00 (br.s, 2H)‏ 1-118 - ‎(162b) 4-aminothiazole-5-carboxylic acid methyl ester‏ ]0980[ ‎[Chemical Formula 400]‏ ]0981[ ب 0 راو 1 ‎wa” Ya‏ إلى محلول 7.26 جم من ‎of 4-amino-2-methanesulfonylthiazole-5-carboxylic‏ ‎acid methyl ester‏ فى ‎١‏ لتر ميثانول : ‎٠: ١ = THF‏ مذيب مخلوط عند ‎ART‏ إضافة ‎Vo‏ ‏جم بوروهيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ بكميات صغيرة خلال فترة زمنية ‎٠١‏ دقائق عند تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة 460 ساعة ثم تم صبه فى خليط ‎١‏ لتر أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate Vo‏ و “ لتر ماء تم غسل الطبقة العضوية بواسطة ؟ لتر ماء و ‎AY‏ ماء ملح وتم إسخلاص الطبقة المائية مرة أخرى بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ثم تم إتحاد الطبقات العضوية ى ‎silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane)‏ مركب العنوان ‎VoL‏ جم كصلب أصفر فاتح . الرنيين التووى 9 "اث الصيغة الكيميائية 561 ٍ ‎"H-NMR (CDCl3) 3.85 (s, 3115.87 (brs, 2H)8.54 (s, 1H)‏ ‎(162c) 4-hydrazinothiazole-5-carboxylic acid methyl ester‏ ]0982[ ‎Yyay‏
فاه ‎[Chemical Formula 401]‏ ]0983[ ‎A‏ ‎ho» J‏ إلى محلول ‎=f‏ أمينو ثيازول = 0— إستر ميشثيل حمض كربوكسسيليك ‎VO .Y) 4-aminothiazole-5-carboxylic acid methyl ester‏ جم) فى حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid ©‏ مركز ‎9٠‏ مللى لتر - تم إضافة قطرات من محلول مائى ‎٠١‏ مللى لتر محتوى على نيتريت صوديوم ‎١/.7١( sodium nitrite‏ جم) عند صفر- ‎٠١‏ ثم تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ‎Te‏ دقيقة - إلى هذا الخليط ثم إضافة محلول حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز ‎٠٠١‏ مللى لتر - محتوى على كلوريد قصدير ‎VYLY stannous chloride‏ جم - عند صفر ‎٠١-‏ درجة مئوية وتم تقليب الخليط عند نفس ‎٠‏ درجة الحرارة لمدة ‎١‏ ساعة . تم ترشيح الخليط وتم إضافة المرشيح بحرص إلى معلق من كربونات. بوتاسويم وسيليت ‎celite‏ فى أسيتات ‎(LAY) ethyl acetate Ji‏ خلال التقليب مع إضافة منظمة من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ لمنع محلول حامضى . بعد إضافة المادة المرشحة إلى محلول من هذا الخليط فى أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ثم جعله قاعدى مرة أخرى مع ‎no‏ محلول هيدروكسيد صوديوم ‎aqueous sodium le‏ ‎hydroxide‏ تم السماح بوقف الخليط ثم تم فصل معظم المادة الطافيه (طبقة عضوية ‎(A‏ تم ترشيحالمعلق الباقى خلال سيليت وتم فصل المرشح إلى طبقة عضوية ‎B‏ وطبقة مائية ‎CA‏ ‏تم إضافة أسيتات إيثيل ‎Ale ٠٠٠ ( ethyl acetate‏ لتر) وسلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ للمادة المرشحة وتم تقليب الخليط ثم تم ترشيحه ثم إعاد ‎٠‏ إستخلاص فى طبقة مائية ‎A‏ بالمرشح الناتج = ثم تكرار ‎Jue‏ المادة المرشحة وإعادة إستخلاص الطبقة المائية هم ؛ مرات بنفس الأسلوب - ثم إتحاد طبقة عضوية ‎A‏ وطبقة
07 مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتم سحب العامل المجفف وتركيز لامرشح تحت ضغط مقلل تم تنقية الراسب بواسطة كروماتوجراف عمود جيلاتين سيليكا ‎٠‏ أسيتات إيثيل - هيبتان ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl (ethyl acetate-methanol‏ : ‎acetate ©‏ لكى يعطى مركب العنوان ‎١١١١6‏ جم كصلب اصفر فاتح. الرئيين النووى الصيغة الكيميائية 67 ‎(s, 1H)‏ 11178.61 ,قئط) 21107.55 ‎(s, 3H)4.14 (br.s,‏ 3.83 ق(ي020) ‎"H-NMR‏ ‎(162d) (R) and (S)-4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5-‏ ]0984[ ‎diméthoxyphenyl)methyl]-5-ox0-4,5-dihydro[1,2,4]triazol-1-yl } thiazole-5-carboxylic‏ ‎acid‏ ‎[Chemical Formula 402]‏ ]0985[ ‎ES‏ ‎ZN‏ ‎a‏ ‎NR‏ الا لا ‎LAC‏ ‏0 ‎i On.‏ بعد إضافة ‎١١١‏ مللى جم من ‎4-hydrazinothiazole-5-carboxylic acid methyl‏ ‎AY sester Ve‏ ميكرو لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول ‎١٠‏ مللى جرام من ‎[2-(2-fluoro-3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ (مثال )2( فى ‎٠‏ مللى ‎DMF‏ تقليب الخليط عند ‎Ao‏ درجة لمدة ‎YE‏ ساعة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen‏ ‎atmosphere‏ ثم تم تركيز الخليط . ٍ, تم إضابة الراسب فى © مللى لتر ‎THF‏ ثم تم إضافة ‎oF‏ ميكرو لتر من ‎NO‏ ‏هيدروكسيد صوديوم ماني ‎aqueous sodium hydroxide‏ وتم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎VE‏ ‎Yyay‏
094 ساعة بعد إضافة ‎٠١‏ مللى لتر ماء و ‎Veo‏ ميكرو لتر من ‎NO‏ حمض هيدروكلوريد لخليط ‎Jel‏ تم إستخلاصه بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ بعد غسل الطبقةالعضوية بماء الملح المشبع تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل . إلى محلول من الراسب فى 4 مللى لتر ميثائول ‎methanol‏ : ماء : حمض أسيتيك ‎١ :١ :١ = acetic acid‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎٠٠١0‏ مللى جرام بودرة حديد وتم تقليب الخليط عند ‎١‏ درجة مئوية لمدة ‎Yo‏ ساعة تحت جو نيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ بعد ترشيح ‎ads‏ التفاعل تم تتقيته بواسطة كروموتوجراف سائل ‎liquid chromatography‏ عكسى الطور على الأداء (اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء 700.1 حمض ثلاثى فلورو أسيتيك ‎(trifluoroacetic acid ٠‏ لكى ‎Yoo hay‏ جرام من ‎4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-‏ ‎(2-fluoro-4,5-dimethox yphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro[1,2,4] iriazol.1 -‏ ‎.yl}thiazole-5-carboxylic acid trifluoroacetate‏ طيف الكثلة : 4 1ه تم تحليل هذا المركب بصرياً بإستخدام عمود سوميشيرال ‎08-72508٠6‏ وتم الحصول ‎١‏ .على جزء أول )00 مللى جرام) من مركب العنوان كصلب أبيض. الرنين النووى زمن إبقاء ‎HPLC‏ : 4 ؟ دقيقة ( ‎١‏ سم العمود سوميشيرك ‎Youu‏ 08و ‎٠١‏ مم * ‎YO 7‏ سم والمصنه : سوميكا لخدمات التحليل الكيميائى المحدودة . الطور المتحرك 140.8 محلول أسيتات أمونيوم - ميثانول ومعدل الفصل ‎Yo‏ مللى ‎٠‏ التر / دقيقة . ‎١ : ٠١١ eee A‏ أ oy. 47 : ‏التركيبة الكيميائية‎
Mass spectrum (ESI)m/z: 514 (M+H)"
This compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and the first fraction (50 mg) of the title compound was obtained as a white solid. "H-RMR (CD;0D)3 3.78 (s, 3H)3.83 (s, 3H)5.91 (s, 1H)6.82-6.87 (m, 3H)7.07 (d,
J=7.2Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.89 (s, 1H)
HPLC retention time: 24 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo x cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.5 mM ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 25 ml/min)
[0986] Example 163: (R) and (S)-4-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3- (3-hydroxypropoxy)-5S-methoxyphenylimethyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1.2.4]triazol-1- yDthiazole-5-carboxylic acid
[0987] (163a) 2-(4-cyanophenylamino)-2-(2-fluoro-5-methoxy-3- triisopropylsilanyloxyphenyl)thioacetamide [098%] [Chemical Formula 403] ‏اسارج‎ ‏ا > ص‎
OnE ry ‏سي‎ ‏إًْ‎ \ بعد إضافة ‎YA‏ مللى جم من أمينو بنزو نيتريل ‎4-aminobenzonitrile‏ و 960 جم ‎MS3A‏ و 1.16 جم من ‎YB (OTF)3‏ و ‎A YA‏ لتر ‎ge‏ سيائيد ثلاثة ‎Jie‏ ‏سيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ إلى محلول 5950.04 جم من ‎2-fluoro-5-methoxy-3-‏ ‎triisopropylsilanyloxybenzaldehyde | ٠‏ (مثال ؟*ب) فى ‎٠٠١‏ _مللى لتر ‎THE‏ تحت جو نيتروجينى ‎.nitrogen atmosphere‏ تم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ؛ ساعات تم ترشيح الخليط خلال سيليت ‎celite‏ وتم ‎Jue :‏ السيليت باسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم تركيز الطبقة العضوية ‎Cat‏ ضصغط مقلل تم إذابة الراسب فى أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ‎slag‏ ‎Ye‏ الملح المشبع ثم جففت على سلفات صوديوم لا مائية ‎A anhydrous sodium sulfate‏ سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل - ثم تعليق الصلب
Yyay ov) ‏وتم ترشيح‎ ) 7 : ١ ( ethyl acetate-heptane ‏المحضول عليه فى أسيتات إيثيل هيبتات‎ 4-{[cyano-(2-fluoro-5-methoxy-3- ‏الصلب لكى يعطى‎ . ‏جم‎ 99.77 triisopropylsilanyloxyphenyl)methyl]amino benzonitrile ١ : ١ - 111 : ‏إلى محلول 89.77 جم من هذا المركب فى 980 مللى لتر ميثانول‎ ammonium sulfide ‏محلول كبريتيد أمونيوم‎ Yeo ‏مللى لتر من‎ 7١ ‏مذيب مخلوط تم إضافة‎ © ْ (A ‏مللى‎ ٠٠٠١( ‏لمدة © ساعات بعد إضافة أسيتات إيثيل‎ RT ‏وتم تقليب الخليط عند‎ Hk ‏وتم‎ ethyl acetate ‏مللى لتر) لخليط التفاعل ثم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل‎ ٠٠٠١( ‏وماء‎ ‏غسل الطبقة العضوية بماء الملح المشبع وجففت على سلفان ماغنسيوم لا مائية تم سحب‎ . ‏العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ imidazole ‏جم إيميدازول‎ ١ Ail) ‏ثم تم‎ DMF ‏مللى‎ Yoo ‏تم إذابة الراسب فى‎ ٠١ ‏وتم تقليب خليط‎ chlorotriisopropylsilane ‏سيلان‎ Jas x ‏جم كلورو ثلاثة أيزو‎ YOY ‏لمدة +7 ساعات تم تخفيف الخليط بأسيتات الإيثيل وغسل بالماء وماء الملح‎ RT ‏التفاعل عند‎ 4-{[cyano-(2-fluoro-5-methoxy-3- ‏المشبع و‎
‎triisopropylsilanyloxyphenyl)methyl]amino }benzonitrile‏ مركب العنوان ‎OV.AY‏ جم
‎. ‏كطصلب أصفر فاتح‎ Ye
‏الرنيين الثووى ب الصيغة الكيميائية 4 ‎٠‏ ‎(m, 18H)1.25-1.35 (m, 3H)3.67 (s, 3H)5.42 (d,‏ 1.10-1.16 #رياوهص) ‎'H.NMR‏ ‎J=48Hz, 1H)6.03 (d, J=4.8Hz, 1H)6.43-6.48 (m, 2H)6.55 (d, J=8.8Hz, 2H)7.34-7.38‏ ‎(m, 1H)7.38 (d, J=8.8Hz, 2H)7.42-7.46 (m, 1H)‏ ‎(163b) [2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1-‏ ]0989[ ‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 404]‏ ]0990[
0
EE ‏ح 5 ا‎ 0 ‏ض اسك‎ 2-(4-cyanophenylamino)-2-(2-fluoro-5-methoxy- ‏إلى معلق من 897,970 جم من‎ ‏لتر أسيتو نيتريل‎ Je Yeo ‏فى‎ 3-triisopropylsilanyloxyphenyl)thioacetamide ‏لمدة ؟‎ RT ‏وتم تقليب الخليبط عند‎ Me3 0+ BF4- aa ١8.5 ‏.تم إضافة‎ 2600116 . ‏ساعات‎ oo ‏لخليط التفاعل تم تقليبه أكثشر عند‎ Me3 0+ BF4- ‏جم من‎ 7.١ ‏بعد إضافة‎ ‏ساعة تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائي مشبع‎ ١ ‏لمدة‎ 7 ‏لخليط التفاعل وتم عمل غستخلاص باسيتات الإيثيل‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏بعد غسل الطبقة العضوية بماء الملح المشبع تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ‏ثم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ anhydrous magnesium sulfate ٠ 2-(4-cyanophenylamino)-2-(2-fluoro-5-methoxy-3- ‏لكى يعطى‎ : . ‏(منتج خام)‎ triisopropylsilanyloxyphenyl)thioacetimidic acid methyl ester ١١١ ‏وتم إضافة‎ ethyl acetate ‏*مللى لتر أسيتات إيثيل‎ ٠٠١ ‏تم 443 المتتج الخام فى‎ ‏لمدة ؛ ساعات تم‎ RT ‏وتم تقليب الخليط عند‎ manganese dioxide ‏جم ثانى أكسيد المنجنيز‎ . ‏ترشيح الخليط وتركيز المرشح تحت ضغط مقل‎ ١ ‏تم إضافة 4* مللى لتر‎ toluene ‏مللى لتر طولوين‎ ٠٠٠١ ‏بعد إذابة الراسب فى‎
Jue ‏لتر كلورو فورمات‎ le YY ‏و‎ 246-collidine ‏من 1.4.7 كوليدين‎ ‏درجة لمدة ؛ ساعات تحت جو نيتروجينى‎ Av ‏وتم تقليب الخليط عند‎ methyl chloroformate ‏حمض هيدرو كلوريك وتم‎ IN ‏بعد تبريد خليط التفاعل وتم إضافة‎ nitrogen atmosphere . ‏جم ) كصلب أصفر‎ 5.78 ( ethyl acetate ‏عمل إستخلاص من باسيتات الإيثيل‎ Yo ovY [2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-5-methoxy-3- ‏بعد إذابة‎ triisopropylsilanyloxyphenyl)-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ٠٠١ ) TBAF ‏مللى لتر‎ 5٠0 ‏جم من هذا المركب فى 5060 مللى لتر 1117 تم إضافة‎ £0.VA ‏ساعة تم إضافة كلوريد أمونيوم‎ ١ BA RT ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند‎ ) THE ‏محلول‎ M ‏لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص من أسيتات‎ aqueous ammonium chloride ‏مشبع‎ Je © ‏العنوان‎ oS «silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate) Jiu! . ‏كصلب اصفر فاتح‎ (isomeric ‏جم مركب أيسومرى‎ YV.AY) ‏الرنين النووى‎
Sy £00 : ‏الصيغة الكيميائية‎ Ye "H-NMR (CDCl;) Two main isomers: 8 2.34 (s, 3H)3.62 (s, 3H)3.67 (s, 3H)5.37 (d, J=4.8Hz, 1H)6.88-6.91 (m, 1H)6.56 (dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H)7.10 (d, J=8.4Hz, 2H)7.50 (d, J=8.4Hz, 2H) 6 2.48 (s, 3H)3.61 (s, 3H)3.80 (s, 3H)5.26 (d, J=3.6Hz, 1H)6.17-6.19 (m, 1H)6.75 (dd, e=2.8, 6.8Hz, 1H)6.81 (d, J=8.4Hz, 2H)7.61 (d, J=8.4Hz, 2H)
[0991] (163c) (2-{3-[3-(t-butyldimethylsilanyloxy)propoxy]-2-fluoro-5- methoxyphenyl }-2-(4-cyanophenylimino)-1-methylsulfanylethylidene)carbamic acid methyl ester
[0992] [Chemical Formula 405] = go ‏لج‎ ‏مسي‎ = A a ‏7ع‎ t Pol a LA mys X v i ٠ ‏و 44" مللى‎ cesium carbonate ‏جم كريونات سيزيوم‎ + EAS ‏بعد إضافة‎ ‏تم تقليب‎ DMF Me Ve ‏فى‎ (3-bromopropoxy)-t-butyldimethylsilane ‏لتر من‎ ‏لخليط‎ ele ‏مللى لتر‎ ov ‏ساعة بعد ذلك تم إضافة‎ YE ‏لمدة‎ RT ‏الخليط عند‎ ethyl acetate ‏مللى لتر أسبتات إيقيل‎ ٠٠١ ‏التفاعل وتم عمل استخلاص بواسطة‎ oye ‏مللى لتر ماء بحر مشبع بهذا‎ ٠٠ ‏مللى لتر ماء و‎ ٠٠ ‏تم غسل الطبقة العضوية بواسطة‎ - [2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1- ‏الترتيب ثم‎ ‏لكى تعطة 8.51 جم من مركب‎ methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester . ‏العنوان‎ ‎| ‏الرنين النووى‎ ° ‏د‎ ‎557 : ‏الصيغة الكيميائية‎ "H-NMR (CDCl3) Two main isomers: 8 0.01 and 0.04 (s, 6H)0.87 and 0.90 (s, 9H)1.94 and 2.01 (quint, J=6.0Hz, 2H)2.34 and 2:46 (s, 3H)3.60 and 3.63 (s, 3H)3.66 and 3.81 (s, 3H)3.74 and 3.79 (t, J=6.0Hz, 2H)4.01 and 4.10 (t, J=6.0Hz, 2H)6.11 and 6.89 (t, J=3.4Hz, 1H)6.52 and 6.61 (dd,
J=6.7,3.4Hz, 1H)6.81 and 7.08 (d, J=8.5Hz, 2H)7.47 and 7.60 (d, J=8.5Hz, 2H)
[0993] (163d) (R) and (S)-4-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3-(3- hydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]methyl}-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- yDthidzole-5-carboxylic acid
[0994] [Chemical Formula 406]
HO os ‏نا‎ ‎a ‎mA =O she.
Highly oz ee a T ‏سين‎ ‎NH Aa 4-hydrazinothiazole-5-carboxylic acid methyl ‏مللى جم من‎ ١١/9 ‏بعد إضافة‎ ‏ساعة تحت جو‎ YE ‏رجة لمدة‎ A ‏تم تقليب الخليط عند‎ DMF ‏لتر‎ Jl Yo ‏فى‎ ester .nitrogen atmosphere ‏نيتروجينى‎ - ٠٠ ١ : 7 - THF: ‏تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى 0 مللى لتر ميثانو‎ ‏و 0717 مللى جرام‎ acetic acid ‏ميكرو لتر حمض اسيتيك‎ YAY ‏مذيب مخلوط بعد إضافة‎ ‏سعة بعد ذلك‎ Yo ‏لمدة‎ R.T ‏ثلاثة هيدرو بورات صوديوم للمحلول ثم تقليب الخليط عند‎ sil
Yyavy
ا تم إضافة ‎lle ٠٠١‏ لتر ماء للخليط وتم عمل إستخلاص بواسطة ‎٠٠0‏ ملى لتر أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تم غسل الطبقة العضوبة وباسطة ‎٠٠١‏ مللى لتر و ‎٠٠١‏ مللى لتر ماء بحر مشبع بهذا الترتيب ثم جففت على سلفان ماغنسيوم لا مائة تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل. ° تم إضابة الراسب فى ‎(Me Yoo‏ لتر ميثانول ‎methanol‏ ثم تم إضافة فى 4 مللى ,| لتر من 110 هيدروكسيد صوديوم ‎aqueous sodium hydroxide (Ale‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة © ساعات - تم إضافة حمض استيك لخليط التفاعل والذى تم تركيزه بعد ذلك تحت ضغط مقلل وتم إذابة الراسب فى ‎٠١‏ مللى لتر ميثانول ثم تم إضافة ‎Kae VFA‏ لتر ثلاثة إيثيل أمين ‎triethylamine‏ و ‎fa Sle IY‏ كلوريد ‎٠‏ هيدروكسيل أموينوم ‎hydroxylammonium chloride‏ و تم تسخين الخليط عند ‎Ne‏ درجة مثوية لمدة ‎Yo‏ ساعة تحت جونيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد التبريد تم إضافة ‎٠‏ مللى لتر حمض أستيك ‎٠١‏ مللى لتر ماء و ‎٠.0٠‏ جم بودرة حديد لخليط التفاعل وإستمر التسخين عند ‎71١‏ درجة ‎Ye sale‏ ساعة تحت جونيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريد خليط التفاعل تم ترشيحه خلال سيليت ‎celite‏ ‎١‏ ونقى بواسطة كروموتوجراف عكسى الطور ‎Je‏ الداء أسيتو نيزيل ‎ele‏ ‎acetonitrile-water‏ و ‎Lv.)‏ حمض ثلاثة فلورو أسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏ لكى يعطى -4 ‎(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3-(3-hydroxypropoxy)-5-‏ ‎methoxyphenyl]methyl} 5-ox0-4.5-dihydro- [1,2,4]triazol-1-yl)thiazole-5-carboxylic‏ ‎acid trifluoroacetate‏ 5 تحليل هذا ‎Sal‏ بصرياً بإستخدام عمود سوميشيرال ‎0A “Youu YX.‏ وتم الحصول على جزء أول ( ‎٠٠١”‏ مللى جم) من مركب العنوان كصلب أبيض. الرنين النووى
ٍْ 2*1 ” * ‏مم‎ ٠١ OA Yous ‏دقيقة ( اسم العمود : سوميشيرال‎ ١١ : HPLC ‏زمن إبقاء‎
M ٠.* ‏سم والصمنع سوميكان لخدمات التحليل الكيميائى المحدودة الطور المتحرك‎ VO . ) ‏مللى لتر/ دقيقة‎ "٠٠0 ‏محلول اسيتات أمنيوم - ميثانول معدل الفصل‎ ١١“ Jee ag faye 8 © ٠٠ ‏الصيغة الكيميائية‎
This compound was optically resolved using a SUMICHIRAL 04-2500 column, and the first fraction (10.2 mg) of the title compound was obtained as a white solid. "H-NMR (CD30D)3 2.00 (quint, 6.3Hz, 2H)3.74 (s, 3H)3.75 (t, J=6.3Hz, 2H)4.13 (t,
J=6.3Hz, 2H)5.94 (s, 1H)6.52 (dd, J=6.7,3.0, 1H)6.56 (dd, J=5.5,3.0, 1H)6.75 (d,
J=8.9Hz, 2H)7.64 (d, J=8.9Hz, 21108.88 (s, 1H)
HPLC retention time: 16 min (Column name: SUMICHIRAL 0A-2500, 30 mmo x cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.5 mM)#mmonium acetate-methanol solution, Elution rate: 30 ml/min)
[0995] Example 164: (R) and (S)-4-{3-] (4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro-8- methoxy-4H-benzo[1.3]dioxin-6-yl)methyl] -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2.4]triazol-1- yl}thiazole-5-carboxylic acid amide
[0996] (164a) 4-{3-[(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(4- thio¥arbamoylphenylamino)methyl] -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }thiazole-5- carboxylic acid amide
[0997] [Chemical Formula 407] "1
FEA NH: 1 ‏سم‎ 1
YY Hl ‏لي‎ Pe Eh i IH
HM. on ey SE
II or 3 ١ o_o 4-{3-[(4-cyanophenylamino)-(5-fluoro-8- ‏إلى محلول *؟؟_مللى جرام من‎ methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl] -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- ٠٠
Yyay
اه ‎yl}thiazole-5-carboxylic acid methyl ester‏ مثال ‎١١٠‏ ب فى 4 ملى لتر بيريدين ‎pyridine‏ ثم إضافة ‎١.7‏ مللى لتر ثلاثة إيثيل أمين ‎triethylamine‏ مللى لتر من 778 محلول كبريتيد أمونيوم ‎ammonium sulfide‏ مائى وتم تقليب الخليط طوال ‎Jl‏ عند 60 ‎Cal da‏ جو نيتروجيني ‎nitrogen atmosphere‏ — تم تركيز خليط لتفاعل وتنقية © الراسب بواسطة كروموتوجراف سائل عكسى الطور عالى الأداء (أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ‏- ماء 76.3 حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ لكى يعطى مركب العنوان ) 4 مللى جم) كصلب أصفر فاتح . الرنين النووى : 4 ب ‎٠‏ الصيغة الكيميائية ‎٠78‏ ‎(M+H)"‏ 558 :2/ص(251) ‎Mass spectrum‏ ‎(164b) (R) and (S)-4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro-8-‏ ]0998[ ‎methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl]-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-‏ ‎yl }thiazole-5-carboxylic acid amide‏ ‎[Chemical Formula 408]‏ ]0999[ ‎N78‏ : ‎Yess BH,‏ ‎net 1‏ ع ابم ‎LL np‏ ةا ‎Ho 2 A oh,‏ ‎ry‏ ‎boo‏ ‏بعد إضافة ‎YY‏ مللى جرام نم ‎Me3 O+ BF4-‏ إلى معلق ‎٠١‏ مللى جرام من ‎4-{3-[(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-yl)-(4-‏ ‎thiocarbamoylphenylamino)methyl]-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl } thiazole-5-‏ ‎carboxylic acid amide ٠‏ فى ‎١‏ مللى لتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎Fe‏ دقيقة وبعد ذلك تم ‎fA)‏ مللى .لتر أيزو ‎Yyay‏
07 ‏و* << مللى_لتر من 3.3.101 رباعي ميثيل ثنائى‎ isopropanol ‏بروباتول‎ ‏التفاعل وتم تنقية الراسب بواسطة كروموتوجراف‎ 1,1,3,3-tetramethyldisilazane acetonitrile ‏بنزيل‎ Su) ‏الأداء عكسى الأداء‎ Je liquid chromatography ‏سائل‎ ‎4-(3-[(4- ‏لكى يعط‎ (acetic acid fwd gaa ‏#ه‎ 0.١ = el carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6- © ylmethyl]-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }thiazole-5-carboxylic acid amide . (p= ‏مللى‎ 97 ) ‏تحليل‎ Jax! SUMICHIRAL OA-2500 —Yo r+ ‏ثم إستخدام عمود سوميشير إلى‎ ‏مللى‎ ١7١776( ‏بصرى لأجل © مللى جرام من هذا المركب وتم الحصول. على جزء اول‎ ‏جرام) من مركب العنوان كصلب أبض.‎ ٠ ‏الرنين النووى‎
Sumika Chemical ‏دقيقة ( اسم العمود : سوميشيرال‎ VY : HPLC ‏زمن إبقاء‎ ‏سم والصمنع سوميكان لخدمات التحليل‎ YO X * ‏مم‎ 200 —YO 4+ Analysis Service, Ltd mM ‏الكيميائى المحدودة الطور المتحرك 0.5 14 محلول اسيتات أمنيوم - ميثانول‎ . ) ‏مللى لتر/ دقيقة‎ ٠١ ‏معدل الفصل‎ ammonium acetate-methanol ٠ le ‏مق_رال‎ ‎16 ‎4 ٠ ‏الصيغة الكيميائية‎ "H-NMR (CDs0D)$ 3.75 (s, 3H)4.81-4.92 (m, 2105.23 (s, 2H)5.79 (s, 1H)6.79 (d,
J=8%Hz, 2H)7.03 (d, J=6.8Hz, 1H)7.58 (d, J=8.8Hz, 2H)9.01 (s, 1H)
HPLC retention time: 12 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mme X cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.5 mM ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 20 ml/min)
[1000] Example 165: (R) and (S)-4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro-8- methéxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yDmethyl]-5-0x0-4.5-dihydro-[1.2.4]triazol-1-
Yyay
‎yl }thiazole-5-carboxylic acid‏ ‎(165a) [2-(4-cyanophenylimino)-2-(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[1,3}dioxin-‏ ]1001[ ‎6-yD)-1-methylsulfanylethylidene]jcarbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 409]‏ ]1082[ 0 57 سال داريا ‎Ay‏ ‎eX‏ ‎oN‏ ‏: ته أ إلى محلول ‎AVY‏ مللى جم من ‎5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo-[1,3]dioxine-6-‏ ‎VY Jb) carbaldehyde‏ ب) فى ‎٠١‏ مللى_لتر ‎THF‏ تم افة ‎507١0‏ مللى ‎=f aa‏ أمينو بنزونيتريل ‎4-aminobenzonitrile‏ و ‎١‏ جم 1053 و ‎٠١‏ مللى جم و 3 ‎(OTF)‏ 70و ‎١‏ ‏.- مللى لر سيانيد ثلاثة سيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل عند ‎ART‏ ‏ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ وتم ‎Jue‏ السيليت باسيتيك الإثيل ‎ethyl acetate‏ - تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مقلل . إلى محلول من الراسب فى ‎Mo Yo‏ لتر ميثانول ‎١٠: ١ = THF : methanol‏ ‎oh‏ مخلوط تم إضافة 0 مللى لتر 7780 ملول مائى من كبريتيد الأمونيوم ‎ammonium sulfide | ٠‏ وتم تقليب الخليط طوال ‎J Jl‏ فعند 168.1 وتم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ بعد غسل الطقة العضوية بالماء وماء الملح المشبع تم تجفيفها على سلفات ماغتنسييوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ ثم سحب ‎Jalal‏ المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل لكى يعطلى منتج خام من ‎2-(4-cyanophenylamino)-2-(5-fluoro-8-‏ ‎(PEN 1.7) ) methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)thioacetamide Y:‏ .
. of. #510 ‏تم إضافة‎ acetonitrile ‏مللى أسيتو نيتريل‎ ٠١ ‏إلى محلول فى هذا المركب فى‎ ‏دقيقة - تم إضافة هيدروجين ض‎ Ve ‏لمدة‎ RT ‏وتم تقليب الخليط عند‎ Me3 O+ BF4- ‏مللى جم‎ ُ ‏مشبعة لخليط التفاعل وتم‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏كربونات صوديوم مائية‎ ٠ -ethyl acetate Jay! ‏عمل إستخلاصض بأسيتات‎ ‏بعد غسل الطبقة العضوية بماء الملح المشبع تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم لا‎ ° ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط‎ anhydrous magnesium sulfate ‏مائية‎ ‎. ‏مقلل‎ ‎Y.A ‏تم إضافة‎ ethyl acetate ‏مللى لتر أسيتات إثيل‎ Vo ‏إلى محلول من لاراسب فى‎ ‏لمدة ساعة تم‎ RT ‏وتم تقليب الخليط عند‎ manganese dioxide ‏منجنيز‎ aus ‏جم ثانى‎ . ‏ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل‎ ٠ ٠.4 ‏و‎ 24.6-collidine ‏مللى لتر نم 7.4.7- كوليدين‎ ٠.97 ‏بعد ذلك تم إضافة‎ ‏مللى لتر طولوين‎ ٠١ ‏إلى محلول الراسب فى‎ methyl chloroformate ‏كلورو فورمات ميثيل‎ ‏ساعة تحت جو نيتروجينى‎ ١ ‏درجة لمدة‎ Av ‏تقليب الخليط عند‎ a toluene ‏حمض هيدروكلوريك‎ N ..5 ‏بعد تبريد خليط التفاعل وإضافة‎ nitrogen atmosphere ‏بعد غسل الطبقة‎ ethyl acetate ‏وتم عمل إستخلاصض بأسيتات الإيثيل‎ hydrochloric acid | ٠ ‏ض‎ silica gel column chromatography (ethyl acetate- ‏العضوية بماء البحر المشبع تم‎ . ‏مركب العنوان و 0884 جم و مركب أيسو مرى ) كصلب أبيض فاتح‎ heptane) ‏الرنين النووى‎ ‏ب‎ ١5 ٠١ ‏الصيغة الكيميائية‎ Y. "H-NMR (CDCl3) Two main isomers: 8 2.34 (s, 3H)3.64 (s, 3H)3.92 (s, 3H)4.91 (s, 2H)5.34 (s, 2H)6.82 (d, J=8.0Hz, 1H)7.06 (d, J=8.0Hz, 2H)7.60 (d, J=8.0Hz, 2H)
‎(s, 313.62 (s, 313.70 (s, 31475 (s, 2115.27 (s, 2110645 (d, J=5.6Hz,‏ 52.49 ‎1H)7.35 (d, J=6.4Hz, 2H)7.52 (d, J=6.4Hz, 2H)‏ ‎(165Db) 4-{3-[(4-cyanophenylamino)-(5-fluoro-8-methoxy-4H-‏ ]1003[ ‎benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1 -yl}thiazole-5-‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 410]‏ ]1004[ ‎WS‏ ‎FEN‏ . ‎a‏ ةا ل َ 0 3 ‎fH‏ ‎Fo 2 A =‏ صو ‎aN‏ 8 0ه أ بعد إضافة ‎AY‏ مللى جرام من ‎4-hydrazinothiazole-5-carboxylic acid methyl‏ ‎ester‏ مثال ‎VY‏ ث و ‎١5٠‏ ميكرو لتر من ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول ‎YoY‏ ‎Ve‏ مللى جرام من ‎[2-(4-cyanophenylimino)-2-(5-fluoro-8-methoxy-4H-‏ ‎benzo[1,3]dioxin-6-yl)-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ فسي © مللى لتر 2707 تم التقليب الخليط طوال الليل عند ‎Ao‏ درجة تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ ثم تم تركيز خليط التفاعل . تم إذابة الراسب فى 8.8 لتر ‎THE‏ ميثانول حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ = 10:0 \ ‎Yo‏ مذيب ‎by is‏ يعد إضافة ‎١‏ جم من سيانو ثلاثة هيدروبورات صوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ للمحلول تم تقليب الخليط عند ‎١ 32d RT‏ ساعة وتم إضافة اسيتات الايغيل ‎ethyl acetate‏ لخليط التفاعل بعد غسل الطبقة العضوية بالماء وماء الملح المشبع ثم ‎NAM silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate)‏ مركب العنوان (779 مللى جرام كصلب أصفر فاتح). ‎ve‏ الرنين النووى دح اث الصيغة الكيميائية ‎1١‏ ogy "H-NMR (CD;0D)$ 3.79 (s, 3H)3.82 (s, 3H)4.93 (s, 2H)5.26 (s, 2H)5.90 (s, 1H)6.80 (d, J=9.2Hz, 2H)6.98 (d, J=6.8Hz, 1H)7.46 (d, J=9.2Hz, 2H)9.16 (s, 1H)
[1005] (165¢) 4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro-8-methoxy-4H- benzo[ 1,3]dioxin-6-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }thiazole-5- carboxylic acid trifluoroacetate
[1006] [Chemical Formula 411] 1 ‏نت"‎ ‏ناا ار سلاج‎ : FL 3 = ne 6 ‏لني اناا اسن‎ 8.
HA py Ba he AL
ToT
Go Ti 4-{3-[(4-cyanophenylamino)-(5-fluoro-8- ‏إلى محلول *©؟١ مللى جرام من‎ methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- ‏تم إضافة‎ methanol ‏فى ¥ مللى لتر ميثانول‎ yl}thiazole-5-carboxylic acid methyl ester ٠ ‏وتم‎ aqueous sodium hydroxide (Ale ‏نلللا لتر من 00 محلول هيدروكسيد صوديوم‎ ..8 ‏حمض‎ NO ‏ساعة بعد إضافة 6.45 مللى لتر مسن‎ ١ ‏لمدة‎ RT ‏تقليب الخليط عند‎ ‏حمض هيدروكلوريك‎ NI ‏لتر من‎ JA ١ ‏و‎ IN hydrochloric acid ‏هيدروكلوريد‎ ‏بعد‎ ethyl acetate ‏لخليط التفاعل تم عمل إستخلاص بأسيتات الإيئيل‎ hydrochloric acid ‏غسل الطبقة العضوية بماء الملح المشبع تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ Vo ‏تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط‎ anhydrous magnesium sulfate . ‏مقلل‎ ‏مللى لتر‎ ٠.١ ‏إضافة‎ of pyridine ‏إلى محلول من الراسب فى ؟ مللى لتر بير يدين‎ ‏محلول مائى من كبريتيد‎ 7 Ye ‏و ؟ مللى لتر من‎ triethylamine ‏ثلاثة إيثيل أمين‎ ‏تحت جو نيتروجينى‎ Te ‏وتم تقليب الخليط طوال الليل عند‎ ammonium sulfide ‏الأمونيوم‎ Ye ‏للراسب‎ acetic acid ‏تم تركيز خليط التفاعل وتم إضافة حمض أسيتيك‎ nitrogen atmosphere
Yyay
0 وتم تركيز الخليط مرة أخرى - ثم تتقيته بواطسة كروموتورجاف عمود جيلاتين سيليكا (ميثانول - أسيتات — إيثيل ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى ‎4-{3-[(5-fluoro-8-methoxy-4H-benzo[1,3] dioxin-6-yl)-(4-‏ ‎thiocarbamoylphenylamino)methyl]-5-oxo0-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1-yl }thiazole-5-‏ ‎V1) carboxylic acid ©‏ مللى جرام) كصلب أصفر فاتح.
إلى محلول ‎٠١١‏ مللى جرام من هذا المركب فى ‎١‏ مللى لتر أسيتو
نيتريل ‎acetonitrile‏ تم إضافة ‎YY‏ مللى جم ‎Me3 O+BF4-‏ وتم تقليب خليط التفاعل
عند ‎RT‏ لمدة ‎Ve‏ دقيقة بعد إضافة ‎(le ١‏ لتر أيزو بروباتول ‎isopropanol‏ ‏و9لاء... مللى لتر من ‎YY‏ = رباعسى ميتل تاي سللازان
‎1,1,3,3-tetramethyldisilazane | ٠‏ لخليط التفاعل تم التقليب عند ‎Te‏ درجة لمدة 7 سساعة تم تركيز خليط التفاعل وتم تنقية الراسب بواسطة كروماتوجراف ‎liquid chromatography‏ عكسى الطور ‎Me‏ الأداء (أسينو نيتزيل ‎acetonitrile‏ - ماء ).+7 حمض ثلاثة فلورو أسيتيك ‎(trifluoroacetic acid‏ لكى يعطى مركب العخغسوان
‏)10 مللى جم) . ‎Yo‏ طيف الكتلة : ‎o¢Y‏ ‎ale‏ الصيغة الكيميائية 417
‎Mass spectrum (ESD)m/z: 542 ‏تبك‎
‎[1007] (165d) (R) and (S)-4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro-8- metRoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-yl)methyl] -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-
‎yl }thiazole-5-carboxylic acid
‎[1008] [Chemical Formula 412]
‎yyavy o0f¢ ws
CH po No ‏م‎ H., 0 0
Lo ‏ل‎ ‏ج سكا 8 بي حلا‎ ‏اع‎ oF ‏د‎ ‎ooo ‏لعمل تحليل‎ A SUMICHIRAL OA-2500 —Y0 «+ ‏تم إستخدام عمود سوميشيرال‎ 4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro-8- ‏بصرى لأجل 5 مللى جرام من‎ methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- ٠ك‎ ( ‏وتم الحصول على جزء أول‎ yllthiazole-5-carboxylic acid trifluoroacetate © ‏مللى جرام) من مركب العنوان كصلب أبيض.‎ ‏الرنين النووى‎
SUMICHIRAL -78 ٠٠8 ‏دقيقة ( اسم العمود : سوميشيرال‎ 75 : HPLC ‏زمن إبقاء‎ ‏سم والصمنع سوميكان لخدمات التحليل الكيميائى المحدودة‎ YO # * ‏مم‎ ٠٠١ OA-2500 ‏محلول اسيتات أمنيوم‎ M vio ‏الطور المتحرك‎ Sumika Chemical Analysis Service, Ltd ٠ . ) ‏مللى لتر/ دقيقة‎ "١٠ ‏معدل الفصل‎ ammonium acetate-methanol ‏ميثانول‎ - vv As (RR¥: 41 ‏الصيغة الكيميائية‎ "H-NMR ‏قرصممصس)‎ 3.79 (s, 3H)4.80-4.87 (m, 2105.25 (s, 2H)5.88 (s, 1116.84 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.01 (d, J=6.4Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.87 (s, 1H)
HPLC retention time: 29 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo x cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.5 mM ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 30 ml/min)
[1009] Example 166: (R) and (S)-4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(8-methoxy- 4H-benzo[1,31dioxin-6-yDmethyl]-5-0x0-4,5-dibydro-[1,2 4]triazol-1-yl }thiazole-5- carboxylic acid
[1010] (166a) 4-(3-{(8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl-
o¢o [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- yDthiazole-5-carboxylic acid methyl ester
[1011] [Chemical Formula 413] ] nS
FEN
Me 33 r 0 1 H
SY end on te i ‏و‎ ; :
Ne : 0 [2-(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-y1)-2- ‏جرام من‎ Ale ٠٠0 ‏إلى محلول‎ ° [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-
A J Yoo ‏فى‎ (H21 لاثم٠‎ methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester 4-hydrazinothiazole-5-carboxylic acid methyl ‏مللى جرام من‎ ١١١.4 ‏تم إضافة‎ THF ‏وتم تقليب الخليط‎ triethylamine ‏ميكرو لتر ثلاثى إيثيل أمين‎ YAY ‏ث - فى‎ 1١7 ‏مثال‎ ester ‏تم تركيز خليط التفاعل‎ nitrogen atmosphere ‏درجة تحت جو نيتروجين‎ ٠١ ‏طوال الليل عند‎ ٠ ‏وتم‎ triethylamine ‏مللى لتر ثلاثى إيثيل أمين‎ Ve ‏وإذابة الراسب فى © مللى لتر 20107 و‎ . ‏درجة لمدة 7 ساعات ثم تم تركيز خليط التفاعل‎ Av ‏تقليب خليط التفاعل عند‎ = acetic acid ‏ميثانول : حمض أسيتيك‎ THF ‏تم إذابة الراسب فى 8.8 مللى لتر‎ ‏جم من سيانو ثلاثة هيدروبورات الصوديوم‎ ١ ‏مذيب مخلوط بعد إضافة‎ ١٠ : © : © ‏لمدة ساعة تم إضافة‎ RT ‏للمحلول تم تقليب خليط التفاعل عند‎ sodium cyanotrihydroborate ٠ . ‏لخليط التفاعل‎ ethyl acetate ‏أسيتات إيثيل‎
NAM silica gel column ‏البحر المشبع تم‎ clay ‏بعد غسل الطبقة العضوية بالماء‎ ‏جرام) كصلب‎ (Al 790( ‏مركب العنوان‎ chromatography (methanol-ethyl acetate) . ‏أصفر فاتح‎
2.1 طيف الكتلة : ‎OVA‏ ‏17 ب الصيغة الكيميائة : 414 ‎Mass spectrum (ESDm/z: 578 (M+H)*‏ ‎[10F2] (166b) 4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(8-methoxy-4H-‏ ‎benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1 -yl}thiazole-5-‏ ‎carboxylic acid trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 414]‏ ]1013[ ‎o Na‏ صل واس ا ‎A‏ يليم لاسي $13 قرة 1 ب" بعد إذابة ‎Ale 79١0‏ جرام من ‎4-(3-{(8-methoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-[4-‏ ‎(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-‏ ‎[1,2,4]triazol-1-yl)thiazole-5-carboxylic acid methyl ester‏ فى ¥ ‎Ma‏ لتر ميثانول ‎methanol‏ تم إضافة ‎١‏ مللى من 20 محلول هيدروكسيد صوديوم ‎le‏ ‎aqueous sodium hydroxide‏ وثم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎٠.5‏ ساعة بعد ذلك تم ‎١٠‏ إضافة ‎١.95‏ مللى لتر نم ‎NO‏ حمض هيدروكلوريد ‎hydrochloric acid‏ و ؟ مللى لتر من حمص الاسيتيك ‎acetic acid‏ و ‎١‏ مللى ماء و ‎Yoo‏ مللى جرام بودرة حديد لخليط التفاعل وتم تقليبه طوال الليل عند ‎Te‏ درجة . بعد ذلك تم إضافة ‎١‏ مللى لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ لخليط التفاعل وتم التقليب عند ‎Te‏ درجة مئفوية لمدة ‎١‏ ساعات بعد التبريد إلى ‎ART‏ إضافة ‎of Ye‏ مللى لتر حمض ثلاثى فلورو أسيتيك ‎acid‏ 0000:0868 لخليط التفاعل بعد ترشيح خليط التفاعل تم _تنقية بواسطة ‎ges S‏ توجراف ‎liquid‏
ّ ogy 7/0. — ‏ماء‎ — acetonitrile ‏الأداء (أسيتو بنزيل‎ Se ‏عكسى الطور‎ chromatography ‏مللى جرام من مركب‎ ١75 ‏لكى يعطى‎ (trifluoroacetic acid ‏حمض ثلاثى فلورو أسيتك‎ ‏العنوان كصلب أبيض.‎ sss ‏الرنين‎ ‏هت اث‎ £10 ‏الصيغة الكيميائية‎
Mass spectrum (ESD)m/z: 524 (M+H)*
[1014] (166c) (R) and (S)-4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(8-methoxy-4H- benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }thiazole-5- carboxylic acid
[1015] [Chemical Formula 415] ne 3 \ FEO wha ‏عن ص‎ 1 A Wo 0
C7 TH ‏سم تي صرحا‎
BM Ah bo ‏لعمل‎ A SUMICHIRAL OA-2500 — Yo. ‏تم إستخدام عمود سوميشير إلى‎ 4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(8-methoxy-4H- Jay ‏تحليل بصرى‎ ٠ -- benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl]-5-ox0-4,5-dihydro-[ 1,2 4]triazol-1 -yl}thiazole-5- ‏مللى جم) من مركب العنوان‎ YY.) ‏وثم الحصول على‎ carboxylic acid trifluoroacetate ‏كصلب أبيض.‎ sss ‏الرنين‎
ات زمن إبقاء ‎YT: HPLC‏ دقيقة ( اسم العمود : سوميشيرال ‎٠٠١ 08-78905٠0‏ مم * ‎Yo x‏ سم والصمنع سوميكان لخدمات التحليل الكيميائى المحدودة الطور المتحرك 0.+ ‎M‏ ‏محلول اسيتات أمنيوم — ميثانول معدل الفصل ‎٠‏ مللى لتر/ دقيقة ) . مال ‎٠١١7‏ ‎fay °‏ الصيغة الكيميائية 417 ‎(s, 3H)4.82-4.90 (m, 2115.24 (s, 21105.54 (s, 1116.81 (s,‏ 3.85 قرطويو) ‎'H-NMR‏ ‎1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.04 (s, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.87 (s, 1H)‏ ‎HPLC retention time: 26 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo x‏ ‎dm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.5‏ 25 ‎mM ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 30 ml/min)‏ ‎Example 167: (R) and (S)-4-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3-‏ ]1016[ ‎(2-hydroxyethoxy )-5-methoxyphenyl [methyl }-5-0x0-4,5-dihydro[1,2.4]triazol-1-‏ ‎yhithiazole-5-carboxylic acid‏ ‎\o‏ ‎[Chemical Formula 416]‏ ]1017[ ‎BO oo‏ : مل نل ‎Wh‏ = ‎SN‏ ‏د .- ا 1 ‎Hilo A?‏ الام سب لعي لأسن لا بعد إضافة ؟١؟ ‎A‏ جرام كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ و777١‏ ميكرو لتر من ‎2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyran‏ الى محلول ‎oY+‏ ‎le Ye‏ جرام من ‎[2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl‏ ‎ester :‏ (مثال ؟ د) في ‎٠١‏ مللى لتر ‎DMF‏ تم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ ‏لمدة ‎YR‏ ساعة تم إضافة الماء لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص من أسيتات
04 الإيثيل ‎ethyl acetate‏ بعد ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتم سحب العامل المجفف وتركيز المرشيح ‎Cad‏ ‏بعد إذابة 786 مللى جم من الراسب المحصول عليه فى ‎٠١‏ مللى لتر ‎DMF‏ ‏0 87 مللى جم ‎4-hydrazinothiazole-5-carboxylic acid methyl ester‏ مثسال ‎٠١١١‏ ث ‎TV‏ ميكرو لتر ثلاثة إيثيل أمين ‎triethylamine‏ تم إضافتهم للمحلول وقد التقليب عند ‎Ao‏ ‏درجة لمدة ‎YE‏ ساعة تحت جونيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ ثم تم تركيز خليط التفاعل. تم إذابة الراسب فى © مللى لتر ‎THE‏ ثم تم إضافة 79؛ ميكرو لتر من ‎NO‏ ‏هيدروكسيد صوديوم ‎aqueous sodium hydroxide (Sle‏ وتم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎YU‏ ‎٠‏ ساعة بعد إضافة ‎٠١‏ مللى لتر ماء و 80060 ميكرو لتر من ‎NO‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ لخليط التفاعل ثم إستخلاصه بأسيتات الإيثيل بعد ‎Ju‏ الطبقة العضوية بالماء . : الملح المشبع تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم لا مائية تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل . ‎vo‏ إلى محلول من الراسب فى 9 مللى لتر ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض أسييك = ‎١ : ١:١ :‏ مذيب مخلوط غم إضافة ‎٠0٠0‏ مللى جرام بودرة حديد وتم تقليب الخليط عند ‎Te‏ ‎dn‏ 44 لمدة ‎dele YE‏ تحت جو نيتروجينى ‎nitrogen atmosphere‏ بعد ترشيح خليط التفاعل تم تقيته بواسطة كروموتوجراف سائل ‎liquid chromatography‏ عكسى الطور عالى الأداء (أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ — ماء ‎700٠‏ حمض ثلاثة فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic‏ ‎(acid Ye‏ لكى يعطى ‎4-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3-(2-‏ ‎hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro[ 1,2,4]triazol-1-‏ ‎yl)thiazole-5-carboxylic acid trifluoroacetate‏
+ 5ت طيف الكتلة : ‎off‏ ‏تم تخليل المركب بصرياً بإستخدام عمود سوميشيرال ‎OA = Youu‏ وتم الحصول على جزء أول ‎٠١(‏ مللى جرام9 من مركب العنوان كصلب أبيض . الرنين النووى زمن إبقاء ‎٠١: HPLC‏ دقيقة ) اسم العمود . سوميشيرال ‎OA — YOu‏ 7 مم ®* ‎Xx‏ ‎YO‏ سم والصمنع سوميكان لخدمات التحليل الكيميائى المحدودة الطور المتحرك 0.+ ‎M‏ ‏| محلول اسيتات أمنيوم - ميثانول معدل الفصل ‎*٠‏ مللى لتر/ دقيقة ) . مقددسال م١٠١‏ أ ‎Ve‏ الصيغة الكيميائية ‎VV‏ ‎Mass spectrum (ESD)m/z: 544 (M+H)"‏ ‎This compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and‏ ‎the first fraction (10 mg) of the title compound was obtained as a white solid.‏ ‎"H-NMR (CD;0D)$ 3.74 (s, 3H)3.88 (dd, J=5.2, 4.4Hz, 2H)4.10 (dd, J=5.2, 4.4Hz,‏ ‎2H)595 (s, 1H)6.62-6.68 (m, 2H)6.85 (d, J=9.2Hz, 2H)7.63 (d, J=9.2Hz, 2H)8.90 (s,‏ ‎1H)‏ ‎HPLC retention time: 20 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo Xx‏ ‎cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.5‏ 25 ‎mM ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 30 ml/min)‏ ‎Example 168: (R) and (S)-3-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro-8-‏ ]1018[ ‎methoxy-2,3-dihydrobenzo[ 1,41dioxin-6-yDmethyl]-5-0%x0-4,5-dihydro-[1,2.4]triazol-‏ ‎1-yl }thiophene-2-carboxylic acid‏ ‎(168a) [2-(4-cyanophenylimino)-2-(5-fluoro-8-methoxy-2,3-‏ ]1019[ ‎dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl‏ ‎estef ©‏ ‎[Chemical Formula 417]‏ ]1020[ ‎Yyay‏
)00 و ‎ree‏ ‎SN‏ ‎Pls‏ ‏بعد إضافة ‎١١7‏ مللى لتر من سيائيد ثلاثة ميثيل سيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ إلى معلق ‎1١7/.4‏ جم من ‎5-fluoro-8-methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxine-6-‏ ‎carbaldehyde‏ مثال ‎4١‏ ث - ‎LAA‏ جم من ؟- سيانقو بنزوبنيل ‎4-cyanobenzonitrile‏ ‎Vy ©‏ جم 10538 © جسم ‎Yb (OTF)3‏ في 5060 مللى_لتر ‎THF‏ تم تقليب خليط ‎J cla)‏ عند ‎VE BIRT‏ سساعة تم ترشيح الخليط خلال سيليت ‎celite‏ وغسل السيليت بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم تركيز الطبقة العضوية ‎aan‏ ضغط مقلل تم غسل الراسب_بأسيتات ‎dal‏ والهيبتات ‎heptane‏ مذيب مخلوط لكى يطلى ‎Ae‏ "جم إلى محلول ‎YA‏ جم من هذا المركب فى ‎YVo‏ مللى لتر ميثانول : ‎١: ١ = THF‏ مذيب مخلوط تم إضافة ‎lle You‏ لتر نم 770 محلول مائى من كبريتيد المونيوم وتم تقليب الخليط طوال الليل عند ‎RT‏ بعد ذلك تم إضافة ‎©50٠0‏ مللى رت ماء لخليط التفاعل وتم ترشيح الراسب تم ‎Jue‏ الصلب بالماء وجفف لكي يعطى ‎4-{[cyano-(5-fluoro-8-methoxy-2,3-‏ ‎YA dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)methylJamino }benzonitrile‏ جم. الرنين النووى إلى محلول ‎٠.١7‏ جم من هذا المركب فى ‎Ma ١‏ أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ تم إضافة ‎١477‏ جم ‎Me 0+ BF4-‏ وتم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎Fe‏ دقيقة . تم إضافة هيدروجين كربونات صوديوم مائية ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ مشبعة لخليط التفاعل وتم عمل إستخلاص من أسيتات الإيثيل تم غسل الطبقة العضوية بماء
: ده الملح المشبع ثم جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ تم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضغط مقلل. إلى محلول من الراسل فى ‎٠١‏ مللى لتر أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تم إضافة ‎Y‏ جم من ثانى أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ وتم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎١‏ ساعة . تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت وتم تركيز المرشح تحت ضغط مقلل . بعد ذلك تم إضافة ‎٠١.١7‏ مللى لتر 40.7.- كوليدين ‎£Y 52.4.6-collidine‏ .+ مللى لتر كلوروفورمات ميثيل ‎methyl chloroformate‏ إلى محلول من الراسب فى ‎٠١‏ مللى لتر 0 طولوين ‎toluene‏ وتم تقليب الخليط عند ‎Av‏ لمدة ‎١‏ ساعة حت جو نيتروجينى ض ‎nitrogen atmosphere‏ بعد تبريد خليط التفاعل تم إضافة 05 .11 حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid ٠‏ وتم عمل إستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بماء الملح المشبع ثم جففت على سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium‏ ‎sulfate‏ ثم سحب العامل المجفف وتركيز المرشح تحت ضاغط مقلل تم تمييز الراسب على أنه الراسب ‎١‏ . بعد ذلك .تم استخدام 5.4.7 جم من ‎2-(4-cyanophenylamino)-2-(5-fluoro-8-‏ ‎methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4)dioxin-6-yl)thioacetamide | ٠‏ لإستكمال التركيب هنا كان إجراء التفاعل كان نفس المشروح سابقاص ولكن الكواشف المستخدمة كانت ‎7.١‏ جم 1163 ‎ola ٠١ 0+ BR4-‏ ثانى أوكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ 7.7 مللى لتر ‎-7.¢.Y‏ ‏كوليدين ‎2.4,6-collidine‏ و ‎7.١‏ مللى لتر كلورو فورمات ميثيل ‎.methyl chloroformate‏ إتحد الراسب الناتج مع الراسب ‎١‏ ونقى بواسطة كروموتورجاف عمود جيلاتين ‎Ye‏ سيليكا (أسيتات أينيل - هيبتان) ‎silica gel column chromatography (heptane-ethyl acetate‏ لكى يعطى مركب العنوان ‎Yoo A)‏ جم خليط أيسومرى ‎(isomeric‏ كصلب أبيض فاتح . الرنين ‎sss‏ ‎Yyay‏
هت 48ب الصيغة الكيميائية 417 ‎(CDCl3) Two main isomers:‏ 11 - ‎(s, 3H)3.65 (s, 3H)3.91 (s, 3H)4.27-4.29 (m, 2H)4.32-4.37 (m, 2H)6.81 (d,‏ 2.34 56 ‎J=84Hz, 1H)7.02-7.08 (m, 2H)7.59 (d, J=8.0Hz, 2H)‏ ‎(s, 3H)3.65 (s, 3H)3.72 (s, 3H)4.32-4.37 (m, 2H)4.40-4.44 (m, 2H)6.17 (d,‏ 2.48 5 ‎J=4.8Hz, 1H)7.02-7.08 (m, 2H)7.50 (d, J=8.0Hz, 2H)‏ ‎(168b) 3-{3-[(4-cyanophenylamino)-(5-fluoro-8-methoxy-2,3-‏ ]1021[ ‎dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)methyl]-5-o0xo-4,5-dihydro-{1,2,4]triazol-1-‏ ‎yl }thiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 418]‏ ]1022[ ‎CL LO‏ ‎Low IT‏ ‎a MA Vai 9‏ ‎I J 4 H‏ ‎Wo LT‏ <> ب 0 له أ إلى محلول ‎Y‏ جم من ‎[2-(4-cyanophenylimino)-2-(5-fluoro-8-methoxy-2,3-‏ ‎dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl‏ ‎Vo‏ افع فى ‎YE‏ مللى لتر ‎DMF‏ تم إضافة ‎7١‏ مللى جم -؟- هيدرازينو نيوفين -؟7- إستر ميثيل حمض كربوكسيليك ‎3-hydrazinothiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ و ‎٠١١‏ ‏مللى لتر من ثلاثة إيثيل أمين وتم تقليب الخليط طوال الليل عنده/ درجة تحت جو نيتروجين ‎.nitrogen atmosphere‏ تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ١؟‏ مللى لتر ميثانول ‎THE‏ : حمض ‎٠‏ أسيتيك ‎١ : ٠١ : ٠١ = acetic acid‏ مذيب مخلوط بعد إضافة 7 جم من سيانو ثلاثة هيدرو بورات الصوديوم للمحلول تم تقليب الخليط طوال الليل عند 8.7 تم إضافة أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ لخليط التفاعل تم غسل الطبقة العضوية بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎Yyay‏ :
00% ‎acid‏ مخفض وماء ملح مشبع ثم ‎NAM silica gel column chromatography (methanol-‏ ‎ethyl acetate)‏ مركب العنوان ( ‎٠١77‏ جم) كصلب أبيض فاتح . الرنين النووى ‎EVA‏ ‏° الصيغة الكيميائية £19 ‎(168c) 3-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro-8-methoxy-2,3- :‏ ]1023[ ‎dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)methyl]-5-0xo0-4,5- dihydro-[1,2,4}triazol-1-‏ ‎yl}thiophene-2-carboxylic acid trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 419]‏ ]1024[ 77% ‎Lar‏ ل ‎PTH NN‏ نم ‎F Rr i eg‏ ‎I) EA‏ يدلا ل اط ‎NH; oo‏ " رةه أ إلى محلول 77؛ ‎Al‏ جم من ‎3-{3-[(4-cyanophenylamino)-(5-fluoro-8-‏ ‎methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-6-yl)methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-‏ ‎1-yl}jthiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ فى ‎٠١‏ مللى إيثانول ‎ethanol‏ تم إضافة ‎le 68‏ جم كلوريد هيدرو كسيل ألومنيوم ‎hydroxylammonium chloride‏ و ‎٠١١١‏ مللى ‎al ve‏ ثلاثى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل عند ‎TA‏ درجة مئوية ‎Cad‏ ‏تم تركيز خليط التفاعل وإذابة الراسب فى ‎٠١‏ مللى لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ بعد إضافة ‎١‏ مللى لتر حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ غير هيدرويدى ‎acetic anhydride‏ و 5660 مللى جرام من ‎2٠١‏ بلاديوم كربون (ماقكي) ‎palladium-carbon (hydrous) Ye‏ للمحلول تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعات ‏ تحت .جو هيدروجينى ‎-hydrogen‏ ‎Yyay‏
دهده تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‎celite‏ وتركيزالمرشح تحت ضغط ض تم إضابة الراسب فى ؛ ‎lle‏ لتر ميثانول ‎methanol‏ و 7 مللى لتر من ‎NO‏ محلول هيدروكسيد صوديوم ‎aqueous sodium hydroxide (Ale‏ وتم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎١‏ ‏© ساعة بعد إضافة ‎Me Yoo‏ لتر من حمض ثلاثة فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ثم تنقية المحلول بواسطة كروموتوجراف ‎liquid chromatography‏ عمود جيلاتين سيليكا ‎phase silica‏ ‎gel‏ (أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ — ماء ).+ 7 حمض ثلاثة فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic‏ ّ ‎(SI (acid‏ يعطى مركب العنوان ‎YOu)‏ مللى جم) كصلب أصفر فاتح . الرنين النووى ‎Yo‏ طيف الكثتلة : #41 ‎AYA‏ ‏الصيغة الكيميائية ‎47١8‏ ‎(M+H)*‏ 541 :2/د(251) ‎Mass spectrum‏ ‎(168d) (R) and (S)-3-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro-8-‏ ]1025[ ‎methéxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-‏ ‎1-yl}thiophene-2-carboxylic acid‏ ‎[Chemical Formula 420]‏ ]1026[ 73 ‎ya, OH‏ و ‎uN‏ ‏حي اي | ‎Re‏ ‏ال ‎A‏ ‏عك> 1 و سحا محضي 4 ‎Has‏ ‏ل© ‏تم إستخدام عمود سوميشيرال 78030- 08-2500 ‎A SUMICHIRAL‏ لعمل تحليل ‎Yo‏ بصرى لأجل ‎٠‏ مللى جم من ‎3-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro-8-‏ ‎methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-‏ oof
YA.0) Jd ‏وتم الحصول على جزء‎ 1-yl}thiophene-2-carboxylic acid trifluoroacetate . ‏النووى‎ oll ‏مللى جم) من مركب العنوان كصلب أبيض‎
X mmo ٠١ « SUMICHIRAL OA - 2500 : ‏دقيقة (اسم العمود‎ YY : HPLC ‏زمن بقاء‎ . ‏سم 4 المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية ذات الخدمات المحدودة ¢ طور الحركة‎ Yo ‏معدل‎ ١ ammonium acetate-methanol ‏من محلول أسيتات الأمونيوم — ميثاتول‎ 14 ...#*# ٠ ‏مل / دقيقة)‎ Yo ‏النقاوة‎ ‎: ١4 ‏مثال‎ ‎(1 14) ] 47 ١ ‏[الصيغة الكيميائية‎ "H-NMR (CD;0D)3 3.76 (s, 3H)4.29 (s, 4H)5.87 (s, 1H)6.65 (d, J=6.0Hz, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.09 (d, J=5.2Hz, 1H)7.44 (d, J=5.2Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)
HPLC retention time: 21 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo Xx 25 cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 20 ml/min) [102A Example 169: 3-{3-[(R) and (S )-(4-carbamimidoylphenylamino)-(5,6- dimethoxypyridin-3-yl)methyl]-5-0x0-4, 5-dihydro-[1,2 4]triazol-1-yl }thiophene-2- carboxylic acid acetate
[1028] (169a) {2-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[1029] [Chemical Formula 421] : ‏نب‎ HAs, J A 8 ‏ام ا‎ 7 7 ] 7 i 5 o ‏م‎ 4 ‘ Io,
Yyay
ٍ ض ‎oov‏ ‏إلى محلول من ‎١‏ جم 00 ‎JOT‏ ميثوكسي بيريدين -7- كربالدهيد [رقم ‎CAS‏ هو ‎5,6-dimethoxypyridine-3-carbaldehyde [CAS No.52605-99-9] ]1- 4-65‏ في ‎٠‏ مل من 2117 تم ‎٠.٠6 Zilia)‏ جم من 4؛-(*- مثيل- ‎١[‏ » ؟ ؛ 4] أوكساديازول-؟-يل) فنيل الأمين ‎4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylamine‏ ¢ © جم من 1153و ‎797١‏ ‏© مجم من و(70)011 تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ » وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ¢ أضيف 0.£ مل من سيائيد ثالث مثيل السيليل ‎trimethylsilyl cyanide‏ وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة ونصف . ض رشح خليط التفاعل ‏ وركز الرشيح تحت ضغط منخفض . وأضيف مذيب مخلط من ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ ء الهبتان ‎heptane‏ وخلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وتم ترشيح ‎٠‏ الخل_يط ليعطي (1.14 جبم) من ‎(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-[4-(5-‏ ‎methyl[1,2,4Joxadiazol-3-yl)phenylamino]acetonitrile‏ في صورة صلب أبيض اللون . الرئين النووى المغناطيسى : ‎"H-NMR (CDCl3)8 2.64 (s, 3113.93 (s, 3114.06 (s, 3H)4.28 (d, J=8.0Hz, 1H)5.45 (d,‏ ‎J=8.0Hz, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.20 (d, J=2.0Hz, 1H)7.95-8.05 (m, 3H)‏ ‎Yo‏ إلى محلول من ‎7.٠9‏ جم من الصلب الأبيض الناتج في ‎5٠0‏ مل مذيب مخلط من الميثانول : ‎١ : © - THF‏ تم إضافة 460 مل من 7780 محلول مائي من سلفيد الأموتيوم ‎ammonium sulfide‏ » وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎A‏ ساعات . وبعد إضافة الماء إلى خليط التفاعل ¢ تم ترشيحه تيعطي ‎2-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-2-[4-(5-‏ ‎Y.)A) methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]thioacetamide‏ جم) من صورة صلب ‎٠‏ أبيض اللون .
رمه ْ إلى محلول 7.18 جم من الصلب الأبيض الناتج في ‎Yo‏ مل من الأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ تم إضافة ‎97١‏ مجم من ‎MesO'BEy‏ ؛ وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎“+٠‏ دقيقة . أضيف كربونات هيدروجين الصوديوم المائية ‎aqueous sodium‏ ‎hydrogencarbonate‏ المشبعة إلى خليط التفاعل ؛ وأجري الاستخلاص بواسطة خلات الإثيل ‎٠‏ . غسلت الطبقة العضوية بالماء ومحلول محلى مشبع بنفس الترتيب وبعد ذلك جففت عبر سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . رشحت المادة المجففة وركز الرشيح ‎Gaal‏ ضغط منخفض . وبعد إضافة 7 جم من ثاني أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ إلى محلول من الراسب في 80 مل من خلات الإثيل ؛ قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقة . ‎Ve‏ رشح خليط ‎Jeli‏ وركز الرشيح تحت ضغط منخفض . وبعد ذلك تم إضافة ‎٠.87‏ مل من ‎oF‏ 4؛ >- كوليدين ‎AY 5246-collidine‏ + مل من كلور فورمات المثيل إلى محلول من الراسب في ‎Yo‏ مل من التولوين ؛ قلب الخليط عند ‎A‏ 1 لمدة ساعة واحدة تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . أضيف الماء إلى خليط التفاعل وأجري الاستخلاص بخلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ . غسلت الطبقة العضوية ‎V0‏ بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 0.« عياري مبرد - ثلجي ؛ ماء ؛ كربونات هيدروجين الصوديوم المائية ‎aqueous sodium hydrogencarbonate‏ المشبعة ¢ ماء ومحلول : محلى مشبع بنفس الترتيب ؛ ثم جففت عبر سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium‏ ‎sulfate‏ . رشحت المادة المجففة وركز الرشيح تحت ضغط منخفض . تم تنقية الراسب
008 ‏(هبتان -خلات الإثيل‎ silica gel ‏عمود هلام السيليكا‎ chromatography ‏بكروماتوجرافية‎ ‎. ‏ليعطي مركب العنوان )1.7 جم) في صورة صلب أصفر‎ (heptane-ethyl acetate : ‏للأيزومير الرئيسى‎ (CDCl) ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ ‏ب‎ 14 ) ‏الصيغة الكيميائية 477] : ض‎ [ © 11-111 (CDCl3) Main isomer: 8 2.34 (s, 3H)2.66 (s, 3H)3.67 (s, 3H)3.97 (s, 3H)4.09 (s, 3H)7.16 (d, J=8.8Hz, 2H)7.74 (d, J=2.0Hz, 1H)7.98-8.07 (m, 3H)
[1030] (169b) 3-{3-[(R) and (S)-(4-carbamimidoylphenylamino)-(5,6- diméthoxypyridin-3-yl)methyl]-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }thiophene-2- carboxylic acid acetate
[1031] [Chemical Formula 422] 0 § 5
A HO ‏تخ‎ ‎1 ‏انديع‎ ‎ERY ‏ا‎ ‎(YH ‎HN A ed he 7 - ]
NH; A ‏لال‎ ‏تا‎ pg i 1 0 ‏مجم من ؟- هيدرازينوثيوفين-7- حمض كربوكسيليك مثيل‎ YA ‏بعد إضافة‎ ‏مل من ثالث إثيل‎ ٠.٠ 3-hydrazinothiophene-2-carboxylic acid methyl ester yu Vo {2-(5,6-dimethoxypyridin-3-y1)-2-[4- ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏إلى محلول من‎ triethylamine ‏الأمين‎ ‎(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3 -yl)phenylimino] -1-methylsulfanylethylidene } carbamic ‏تحت جو من‎ de lu) Y ‏؛ قلب الخليط عند 80 م لمدة‎ DMF ‏مل من‎ ١ ‏في‎ acid methyl ester ‏مل من‎ ٠١8 ‏ركز خليط التفاعل + وأذيب الراسب في‎ nitrogen atmosphere ‏النيتروجين‎ ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏بعد إضافة‎ . acetic acid ‏و ).+ مل من حمض الخليك‎ methanol ‏الميثانول‎ ٠ ow ‏إلى المحلول ؛ قلب‎ sodium cyanotrihydroborate ‏سيانو ثالث هيدروبورات الصوديوم‎ ‏مل من محلول‎ ١ ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات . يلى ذلك ؛ إضافة‎ ‏عيارى وقلب الخليط عند درجة‎ © aqueous sodium hydroxide ‏هيدروكسيد صوديوم مائى‎ ¢ acetic acid ‏مل من حمض الخليك‎ ٠.7 ‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين . بعد ذلك أضيف‎ ‏السائل ذات الأداء العالي منعكس‎ chromatography ‏وتمت 385 خليط التفاعل بكروماتوجرافية‎ © ‏ليعطي منتج‎ (acetic acid ‏حمض خليك‎ 76.١ ١ ‏ماء‎ - acetonitrile ‏الطور (أسيتونيتريل‎ - ‏خام‎ ‎: ‏ماء‎ : methanol ‏إلى محلول من هذا المركب في ؟ مل مذيب مخلط من ميثانول‎ ‏؛ وقلب الخليط‎ iron powder ‏مجم من مسحوق الحديد‎ ٠ ‏أضيف‎ 1:1:١ = ‏حمض خليك‎ ‏وبعد ترشيح‎ . nitrogen atmosphere ‏ساعة تحت جو من النيتروجين‎ ١١ ‏لمدة‎ 1 ٠١ ‏عند‎ Ye ‏خليط التفاعل ؛ تم تنقيته بكروماتوجرافية السائل عالي الأداء منعكس- الطور (أسيتونيتريل‎ 3-)3-1)5,6 ‏ليعطي‎ (acetic acid ‏ماءء 601 من حمض الخليك‎ - acetonitrile dimethoxypyridin-3-yl)-[4-(5-methyl-[1 2.4] oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5- 0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)thiophene-2-carboxylic acid (M+H)* £37 : (BSD m/z ‏طيف الكتلة‎ ٠ ‏وتم الحصول‎ SUMICHIRAL OA- 2500 ‏هذا المركب ضوئياً باستخدام عمود‎ Jay ‏على الجزء الأول من مركب العنوان )11.00 مجم) في صورة صلب أبيض . الرنين النووى‎ : ‏المغناطيسى‎ ‎X mm@ ٠١ « SUMICHIRAL OA - 2500 : ‏العمود‎ aul) ‏دقيقة‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : ‏سم ء المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية ذات الخدمات المحدودة ؛ طور الحركة‎ 7©
5.. 14 من محلول أسيتات الأمونيوم — ميثانول ‎ammonium acetate-methanol‏ « معدل النقاوة : 75 مل / دقيقة) : ١7١ ‏مثال‎ ‎| (rvs) [EYY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ °
Mass spectrum (ESI)m/z: 496 (M+H)"
This compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and the first fraction (16.55 mg) of the title compound was obtained as a white solid. "H-NMR (CD;0D)5 1.93 (s, 3H)3.84 (s, 3H)3.92 (s, 3H)5.68 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.07 (d, J=5.2Hz, 1H)7.41 (d, J=2.0Hz, 1H)7.43 (d, J=5.2Hz, 1H)7.61 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.83 (d, J=2.0Hz, 1H)
HPLC retention time: 16 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmg x cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 25 ml/min) [1032 Example 170: 3-{3-[(R) and (S)-(4-carbamimidoylphenylamino)-(4,5- dimethoxypyridin-2-ylymethyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2.4]triazol-1-yl }thiophene-2- carboxylic acid
[1033] (170a) {2-(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)-2-{4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yhphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene }carbamic acid methyl ester
[1034] [Chemical Formula 423] ‏ّم‎ ‎١ ‏سملي ااي‎ ٍْ ‏ور "م الي‎ ‏ب عي‎ | Lh
J YT
‏أجريت نفس الخطوات العملية كما في مثال )19( ؛ ماعدا استخدام 4؛‎ [Y - ه١‎ = 7685 ‏رقم‎ CAS] ‏كربالدميد‎ —Y= ‏ثاني ميثوكسي بيريدين‎ —0 ‏بدلا من = ميثوكسي-‎ 4,5-dimethoxypyridine-2-carbaldehyde [CAS No.62885-51-2] ‏في مثال‎ 2-methoxy-6-methylpyridine-4-carbaldehyde ‏مثيل بيريدين -؛- كربالدهيد‎ -+ Yo
Yyay
‏للأيزومير الرئيسى‎ (CD30D) ‏؛ ليعطي مركب العنوان . الرنين النووى المغناطيسى‎ (219) : Main isomer ‏ب‎ ١ 7 ٠ ) [ 47 4 ‏الصيغة الكيميائية‎ ] 'H-RMR (CD;0D) Main isomer: 2.36 (s, 3H)2.66 (s, 3H)3.68 (s, 3H)4.00 (s, 3H)4.02 (s, 3H)7.19 (d, J=8.8Hz, 2H)7.81 (s, 1H)8.04 (d, J=8.8Hz, 2H)8.18 (s, 1H)
[1035] (170Db) 3-{3-[(R) and (S)-(4-carbamimidoylphenylamino)-(4,5- dimethoxypyridin-2-yl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl } thiophene-2- carboxylic acid
[1036] [Chemical Formula 424] ‏و‎ ¢ 3 = > 4d . NN
Cow JE gms ‏محص‎ hc TH :
HH ‏ب" ال‎ 2 wT TR ‏ا‎ J ‏ملسي‎ ‎i Ch ‏أجريت نفس الخطوات العملية كما في مثال )100( ؛ ماعدا استخدام‎ {2-(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)-2- [4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]- {2-(3,4- ‏ل من‎ de 1-methylsulfanylethylidene carbamic acid methyl ester Ye dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino}-1- 3-{3- ‏؛ ليعطي‎ (Yoo) ‏في مثال‎ methylsulfanylethylidene}carbamic acid methyl ester [(4-carbamimidoylphenylamino)-(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methyl}-5-0x0-4,5- dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }thiophene-2-carboxylic acid trifluoroacetate (M+H)" £47 : (BSD m/z ‏طيف الكتلة‎ ٠
Yyavy ony
SUMICHIRAL OA- ‏مجم كجزء من هذا المركب ضوئياً باستخدام عمود‎ Yo ‏ينحل‎ ‏الرنين النووى‎ ٠. ‏مجم)‎ 2 A) ‏وتم الحصول على الجزء الأول من مركب العنوان‎ + 0 : ‏المغناطيسى‎ ‎X ‏مسد‎ ٠١ « SUMICHIRAL OA - 2500 : ‏العمود‎ aul) ‏دقيقة‎ ٠١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : ‏و المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية ذات الخدمات المحدودة ؛ طور الحركة‎ © ‏معدل‎ ١ ammonium acetate-methanol ‏من محلول أسيتات الأمونيوم - ميثانول‎ 1/] ...5 ‏مل / دقيقة)‎ ٠١ : ‏النقاوة‎ ‎DAVY ‏مثال‎ ‎] 478 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
Mask spectrum (ES)m/z: 496 (M+H)"
A 20 mg portion of this compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA- 2500 column, and the first fraction (3.68 mg) of the title compound was obtained. "H-NMR (CD;0D)8 3.90 (s, 3H)3.91 (s, 3H)5.66 (s, 1H)6.92 (d, J=8.8Hz, 2H)7.09 (d, J=5.2Hz, 1H)7.25 (s, 1H)7.43 (d, J=5.2Hz, 1H)7.64 (d, J=8.8Hz, 2H)8.13 (s, 1H)
HPD retention time: 20 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mme X cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 20 ml/min) [10371 Example 171: (R) and (S)-3-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro- 4,5-dimethoxyphenyhmethyl]-5-0x0-4,5-dihydro[ 1,2 4]triazol-1-yl }thiophene-2- carboxylic acid
[1038] [Chemical Formula 425] ‏ال‎ ‎7 ‏ل‎ ‎3 ‏ا سل‎ » ‏بذ ا‎ ep A po
IN ‏ذل ص‎ ‏الل م‎
NA 7 i Ou
ع ّ بعد إضافة 077 مجم من ؟- هيدرازينوثيوفين-١“-‏ حمض كربوكسيليك مثيل إستر
‎3-hydrazinothiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ و ‎48١‏ ميكرولتر من ثالث إثيل
‎[2-(2-fluoro-4,5- ‏من 1.00 جم من‎ stan of triethylamine ‏الأمين‎ ‎dimethoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4] oxadiazol-3 -yD)phenylimino]-1-
‎methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ٠‏ (مثال )2( في +0 مل من ‎DMF‏ ؛
‏قلب الخليط عند ‎YY 304 . Ao‏ ساعة تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . ثم
‏ركز خليط التفاعل . وأذيب جزء من الراسب 4060 مجم في ‎٠١‏ مل من الميثانول
‎methanol‏ ¢ وأضيف ‎Ve A‏ ميكرولتر من محلول هيدروكسيد صوديوم مسائي
‎Ye ‏عيارى ؛ وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ © aqueous sodium hydroxide
‎© hydrochloric acid ‏ميكرولتر من حمض هيدر وكلوريك‎ Ave ‏ساعة . يلى ذلك إضافة‎ ٠
‏عيارى وماء إلى خليط التفاعل ¢ أجبرى الاستخلاص بخلات الاثيل ‎ethyl acetate‏ .
‏غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحى مشبع ثم جففت عبر سلفات ماغنسيوم لامائية
‎anhydrous magnesium sulfate‏ . رشحت المادة المجففة وركز الرشضيح تحت ضغط
‏ل" إلى محلول من الراسب في ‎١١‏ مل مذيب مخلط من ميثانول ‎methanol‏ : ماء :
‏حمض خليك ‎ViVi) = acetic acid‏ أضيف 06 مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ ¢
‏وقلب الخليط عند ‎Te‏ مم لمدة ‎١١‏ ساعة تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ .
‏وبعد ترشيح خليط التفاعل ؛ تم تنقيته بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ السائل عالي الأداء
‏منعكس- الطور (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ¢ ‎700٠‏ من حمض ثالث فلور الخليك
كه ‎(trifluoroacetic acid‏ ليعطي ‎١٠‏ مجم من ‎3-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-‏ ‎fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro[ 1,2,4]triazol-1-yl } thiophene-‏ ‎2-carboxylic acid trifluoroacetate‏ طيف الكتلة ‎(M+H)" ه٠ : (ESD) m/z‏ ° ينحل هذا المركب ‎Uf gun‏ باستخدام عمود 2500 -/0 ‎SUMICHIRAL‏ وتم الحصول على الجزء الأول من مركب العنوان ) ‎Ye PR Y‏ مجم) في صورة صلب أبيض . الرنين النووى المغناطيسى : ٍ زمن بقاء ‎١١ : HPLC‏ دقيقة (اسم العمود : 2500 — ‎x mm@ ٠١ « SUMICHIRAL OA‏ ‎YO‏ سم ؛ المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية ذات الخدمات المحدودة ؛ طور الحركة : ‎٠.5‏ ‎٠‏ 1 من محلول أسيتات الأمونيوم - ميثانول ‎ammonium acetate-methanol‏ « معدل النقاوة : ‎Yo‏ مل / دقيقة) مثال ؟/اا : ‎(vy)‏ ‏[ الصيغة الكيميائية 577 [ ‎Masssspectrum (ES)m/z: 513 (M+H)"‏ ‎This compound was optically resolved using a SUMICHIRAL OA-2500 column, and‏ ‎the first fraction (30.02 mg) of the title compound was obtained as a white solid.‏ ‎H-NMR (CD;0D)5 3.78 (s, 3H)3.82 (s, 3H)5.88 (s, 1H)6.82-6.87 (m, 3H)7.08 (d,‏ ‎J=7.2Hz, 2H)7.42 (d, J=5.2Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)‏ ‎HPDC retention time: 16 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mme Xx‏ ‎cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.5‏ 25 ‎mM ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 35 ml/min)‏ ‎Example 172: (R) and (S)-4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-‏ ]1039[ ‎methoxyphenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-‏ ‎yDnieéthyl}amino)benzamidine acetate‏
[1040] (172a) (2-{2-fluoro-5-methoxy-3-[2-(tetrahydropyran-2- yloxy)ethoxy]phenyl}-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- methylsulfanylethylidene)carbamic acid methyl ester
[1041] [Chemical Formula 426] o uno oy op ‏نعط‎ ‏راض 4 عي ص سس ا‎ : & St 5 ‏مل من‎ +.) potassium carbonate ‏مجم من كربونات البوتاسيوم‎ ٠٠ ‏بعد إضافة‎ 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyran to a solution of 80 mg of [2-(2-fluoro-3- hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- ‏إلى محلول من 80 مجم من (مثال‎ methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ١ساعة . أضيف الماء‎ (lc DMF ‏مل من‎ ١ ‏“د) فى‎ ٠ ‏غسلت الطبقة العضوية‎ . ethyl acetate ‏إلى خليط التفاعل وأجرى الاستخلاص بخلات الاثيل‎ ‏ركز الرشيح وتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية‎ . PRESEP™ ‏بالماء وجففت عبر‎ ‏ليعطي‎ (ethyl acetate-heptane ‏عمود هلام السيليكا (خلات الاثيل - هبتان‎ chromatography : ‏مركب العنوان )19 مجم) كزيت أصفر . الرئين النووى المغناطيسى‎ (M+H)* 0AY : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ ٠ ( SY VY ) [EYY ‏الصيغة الكيميائية‎ ] "H-NMR (CDCl3)8 1.40-1.90 (m, 6H)2.32 and 2.46 )6, 3H)2.62 and 2.65 (s, 3H)3.42- 4.28 (m, 12H)4.65 and 4.71 (br.t, J=3.2Hz, 1H)6.10-6.17 and 6.95-7.01 (m, 1H)6.54 and ¥6.75 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H)6.84 and 7.11 (d, J=8.4Hz, 2H)7.89 and 8.03 (d,
J=8.4Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 587 (M+H)*
: ف ‎(172b) 4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-0xo-1-‏ ]1042[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 427] :‏ ]1043[ 0 i RY
Ae Me 0 7 FN ’ H 8 Eman i ‏ام مد رن‎ 8 ;
Ho Mr a
Jn 0 1 ‏ل‎ 0 2 ‏حمسي‎ gr H «.+ 17 5 2-hydrazinopyrimidine ‏مجم من ؟- هيدرازينوبيريميدين‎ ١١ ‏بعد إضافة‎ ° (2-{2-fluoro-5- ‏إلى محلول من 19 مجم من‎ triethylamine ‏مل من ثالث إثيل الأمين‎ methoxy-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl }-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]- 1-methylsulfanylethylidene)carbamic acid methyl ‏ساعة تحت جو من النيتروجين‎ ١١ ‏م لمدة‎ AG ‏قلب الخليط عند‎ ¢ DMF ‏مل من‎ ١ ‏في‎ ester 5-({2-fluoro-5-methoxy- ‏ركز خليط التفاعل ليعطى منتج خام من‎ . nitrogen atmosphere ٠ 3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxylphenyl } -[4-(5-methyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3- yDphenylimino]methyl)-2-pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one (M+Na)* 179 : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏مل من "111و ).+ مل‎ ١ + methanol ‏مل من الميثانول‎ ١ ‏أذيب هذا المركب فى‎ ‏مجم من سيانو ثالث هيدروبورات‎ ٠٠١ ‏بعد اضافة‎ . acetic acid ‏من حمض الخليك‎ ١ ‏إلى المحلول ؛ قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ sodium cyanotrihydroborate ‏الصوديوم‎ ‏السائل عالي الأداء‎ chromatography ‏لمدة ؟ ساعات . تم تنقية خليط التفاعل بكروماتوجرافية‎ (acetic acid ‏حمض الخليك‎ 760٠ ءام‎ - acetonitrile ‏منعكس - الطور (أسيتونيتريل‎ 5-1 2-fluoro-5-methoxy-3-[2-(tetrahydropyran-2- ‏ليعطلي منتج خاممن‎
: oA yloxy)ethoxy]phenyl}-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl)-2- pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ (M+Na)" 341 : (BSI) m/z AY Cada : ‏ماء‎ : methanol ‏إلى محلول من هذا المركب في ¥ مل مذيب مخلط من ميثانول‎ ° ¢ iron powder ‏مجم من مسحوق الحديد‎ ٠١ ‏أضيف‎ 1:1: = acetic acid ‏حمض خليك‎ ‏وبعد‎ . nitrogen atmosphere ‏م لمدة يومين تحت جو من النيتروجين‎ Te ‏وقلب الخليط عند‎ ‏عالي الأداء‎ liquid chromatography ‏ترشيح خليط التفاعل ؛ تم تنقيته بكروماتوجرافية السائل‎ acetic acetic acid ‏حمض الخليك‎ 7٠.١٠ ءام‎ — acetonitrile ‏منعكس- الطور (أسيتونيتريل‎ 1H-NMR (CD30D)3 1.94 (s, 3113.71 (s, 3113.88 ‏مجم من مركب‎ VY. AQ ‏ليعطي‎ (acid ١ (t, J=4.8Hz, 2H)4.10 (t, J=4.8Hz, 2H)5.99 (s, 1H)6.55-6.72 (mm, 2116.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.34 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
Mass spectrum (ESDm/z: 495 (M+H)+ : ‏العنوان . الرنين النووى المغناطيسى‎ (M+H)" 5 : (BSD m/z ‏طيف الكتلة‎ ٠ ج٠‎ 77( { I-amino-1-[4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl}-(5-oxo-1- ‏أو‎ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- ‎yDmethyl}amino)phenyl]methylidene } carbamic acid ethyl ester 5-({2-fluoro-5-methoxy-3-[2-(tetrahydropyran-2- ‏إلى محلول .8.9 مجم من‎ ٠ ٍ yloxy)ethoxy]phenyl }-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl)-2- pyrimidin-2-yl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one
Yyay
فى ‎A‏ مل من ‎DMF‏ أضيف 180 مجم من ؛- نيتروفنيل كربونات الاثيل ‎CAS]‏ رقم 21177 ‎ethyl 4-nitrophenylcarbonate [CAS No.6132-45-2] [Y - ¢o—‏ و ‎٠.7#‏ مل من ثالث اثيل الامين ‎triethylamine‏ ؛ وقلب الخليط عند 00 م لمدة ؛ ساعات ونصف . بعد اضافة ‎١‏ ‏ٍ مل من حمض الخليك ‎acetic acid‏ إلى خليط التفاعل ؛ ركز تحت ضغط منخفض . تم تتقية © الراسب الناتج بكروماتوجرافية عمود هلام السيليكا ‎NAM‏ (ميثانول — خلات الاثيل) ليعطي و مجم من مركب العنوان . الرنين النووى المغناطيسى : ‎"H-NMR (CD;0D)$ 1.30 (t, J=7.2Hz, 3113.78 (s, 3113.88 (t, J=4.8Hz, 2H)4.11 (t,‏ ‎J=4.8Hz, 2H)4.18 (q, J=7.2Hz, 2H)5.98 (s, 1H)6.64 (dd, J=3.2, 4.8Hz, 1H)6.67 (dd,‏ ‎J=3.2, 6.8Hz, 1H)6.80 (d, J=8.8Hz, 2H)7.36 (t, J=4.8Hz, 1117.70 (d, J=8.8Hz,‏ ‎2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎(2VVY)‏ ‎R) and (S)-{[4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-0xo-1-‏ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-‏ ‎yDmethyl }amino)phenyl]iminomethyl } carbamic acid ethyl ester‏ ‎٠‏ أو ‎R) and (S)-{1-amino-1-[4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-‏ ‎oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-{1,2,4]triazol-3-‏ ‎yl)methyl}amino)phenyljmethylidene } carbamic acid ethyl ester‏ تم استخدام عمود 2500 ‎SUMICHIRAL OA-‏ للاتحائ الضوئى لهذا ‎Ye.‏ المركب الناتج من مثال ) ‎(z AA‏ ¢ وثم الحصول على الجزء الأول من مركب العخوان ‎Yv.1 )‏ مجم) . : زمن بقاء ‎١ : HPLC‏ ؟ 3883 ‎and)‏ العمود : 2500 - ‎X mm ٠١ « SUMICHIRAL OA‏ ‎Yo‏ سم ¢ المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية ذات الخدمات المحدودة ؛ طور الحركة :
‎oO 7 0‏ ‎aM ٠.٠5‏ محلول أسيتات ‎١‏ لأمونيوم — ميثاتول ‎١ ammonium acetate-methanol‏ معدل النقاوة : ‎Yo‏ مل / دقيقة) ) ١ااه)‏ ‎(R) or (S)-4-({ [2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-oxo- 1-pyrimidin-‏ ‎2-yle4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3 -yDmethyl }amino)benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 428]‏ ]1047[ [ الصيغة الكيميائية 474 [ ‎JY‏ 5 ‎a Ne‏ ‎CM wn‏ 0 اكات ) ا لبي ير بط ‎Lor‏ ‎om OH‏ اردان ‎NH‏ ‏إلى محلول ‎١7.7‏ مجم من جزء المركب الأول الناتج من مثال (77١د)‏ فى ‎٠٠١‏ 0« مل من الميثانول ‎J methanol‏ 2 ضيف 0 ,+ ‎Ja‏ من محلو ‎J‏ هيدروكسيد صوديوم ماقي ‎aqueous sodium hydroxide‏ 21 ؟ عياري ‎٠‏ وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة . بعد إضافة 0.+ مل من حمض هيدروكلوريك ‎Y hydrochloric acid‏ عياري إلى خليط التفاعل ؛ تم تنقيته بكروماتوجرافية السائل عالي الأداء منعكس - الطور (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ‎70١٠ ١‏ حمض خليك ‎(acetic acid‏ ليعطي مركب العنوان ‎-Y) Yo‏ 4 مجم) كصلب أبيض . ‎"H-NMR (CD30D)é 1.93 (s, 3H)3.71 (s, 3H)3.88 (t, J=4.8Hz, 2H)4.09 (t, J=4.8Hz,‏ ‎2H)5.97 (s, 1H)6.63-6.66 (m, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.32 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d,‏ ‎J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ زمن بقاء ‎HPLC‏ : +8 دقائق (اسم العمود : 2500 — ‎X mm@ £.1 « SUMICHIRAL OA‏ ص ‎Yo‏ سم 6 المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية ذات الخدمات المحدودة ‘ طور الحركة :
ov) ‏معدل‎ ¢« ammonium acetate-methanol ‏من محلول أسيتات الأمونيوم — ميثانول‎ 14 ... ‏مل / دقيقة)‎ ١ : ‏النقاوة‎ ‎AVY ‏مثال‎ ‎2-{3-[(R) and (S)-(4-carbamimidoyl-3-fluorophenylamino)-( 2-methoxy-6- metBylpyridin-4-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,41triazol-1 -yl}benzoic acid
[1049] [Chemical Formula 429] [ £79 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏ل ال‎ hf aa 0 ri . ny 8
NAT ‏ض‎ ‎Hell A A, ¥
PH 5 ‏ره‎ A 1 ‏؛ ماعدا‎ (TV) (ITY) ‏أجريت نفس الخطوات العملية كما في الأمظة‎ 2-methoxy-6- ‏ميثوكسي- 7- مثيل بيريدين -؛- كربالدهيد مثال‎ -١ ‏استخدام‎ ٠ ‏بدلاً من © 4- ثانى ميثوكسى بنزالدهيد‎ )أ١‎ ( methylpyridine-4-carbaldehyde . ‏فى مثال 7ا؟أ ؛ ليعطي مركب العنوان‎ 3,4-dimethoxybenzaldehyde (M+H)" £4Y : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎
Mass spectrum (ESDm/z: 492 (M+H)* "H-NMR (CD3;0D)3 2.43 (s, 3H)3.88 (s, 315.64 (s, 1H)6.60 (dd, J=14.4,2 4Hz, 1H)6.69 (dd, J=8.8,2.4Hz, 1H)6.76 (s, 1H)6.98 (s, 1H)7.35-7.52 (m, 4H)7.70 (dd,
J=7.2,1.6Hz, 1H)
X mme ٠١ ¢« SUMICHIRAL OA — 2500 : ‏دقيقة (اسم العمود‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : ‏المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية ذات الخدمات المحدودة ؛ طور الحركة‎ ٠ am YO Yu ovY ‏معدل‎ « ammonium acetate-methanol ‏من محلول أسيتات الأمونيوم — ميثانول‎ 11 ٠.٠ ‏مل / دقيقة)‎ Yo: ‏النقاوة‎ ّ
VE ‏مثال‎ ‎(R) and (S)-4-({[1-(6-aminopyridin-2-yl )-5-0%0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl]- [2-fRuoro-3-(2-fluoroethoxy)-S-methoxyphenyl Imethyl }amino)benzamidine acetate (hve) 6-hydrazinopyridine-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride
[1052] [Chemical Formula 430] ] 5 ٠ ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏م‎ ‎RT RT ‏ا‎ ‎bib ‎١ ٠ ‏جم من 1 بروم بيريدين -7- حمض كربوكسيليك مثيل‎ TY ‏تم تقليب محلول من‎ ‏مكرر‎ -١ ء١ ‏جم من‎ ٠.18 ¢ 6-bromopyridine-2-carboxylic acid methyl ester ‏الإستر‎ ‏جم‎ «.YoA « 1,1-bis (diphenylphosphino)ferrocene ‏ثنائي (ثاني فنيل فوسفين) فيروسين‎ tris(dibenzylideneacetone) (is) ‏من مكرر ثلاثي (ثاني بنزيليدين أسيتون) ثاني البلاديوم‎ ‏جم من‎ ٠١١5و‎ cesium carbonate ‏جم من كربونات السيزيوم‎ 1.٠4 ١ dipalladium(0) ٠ ٠١ ‏لمدة‎ 1 ٠٠١ ‏مل من التولوين عند‎ Vo t-butyl carbazate Ji sual ‏كربازات ثلاثي‎ ¢ ‏ركز المذيب تحت ضغط منخفض‎ . nitrogen atmosphere ‏ساعة تحت جو من النيتروجين‎ ‏إلى‎ methanol ‏من كلوريد الهيدروجين في الميشانول‎ 7٠١ ‏أضيف £0 مل من محلول‎ ‏ساعة . بعد التبريد ؛ تم تنقية خليط التفاعل‎ 7١ ‏الراسب ء وسخن الخليط حتى الارتداد لمدة‎ ‏عالي الأداء منعكس - الطور (أسيتونيتريل‎ liquid chromatography ‏بكروماتوجرافية السائل‎ ٠
Yyay ovy ‏ليعطي مركب‎ (trifluoroacetic acid ‏حمض ثلاثي فلور الخليك‎ 70١٠ ¢ ‏ماء‎ - acetonitrile . ‏جم) كصلب أصفر اللون‎ LEA) ‏العنوان‎ ‎"H-NMR (CD;OD)$ 3.98 (s, 3H)4.90 (brs, 4H)7.11 (d, J=7.5Hz, 1H)7.72 (4,
J=7.7Hz, 1H)7.88 (dd, J=7.7,7.5Hz, 1H) ‎Ve ) °‏ ب ‎6-(3-{[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-‏ ‎3-yDphenylamino]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1 -yDpyridine-2-‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 431]‏ ]1054[ ‎[ £7) ‏الصيغة الكيميائية‎ | ٠١ ‏د سي‎ ‏ليلا اث‎
Nes $ “
HH
‏اب 1 وت-‎ Woe ‏ا‎ ‏يض عي سبد أن ب‎ ‏دص‎ 2 Na, or A JF ‏الي رج سح‎ ‏-حمض كربوكسيليك‎ Y ‏بعد إضافة 4 مجم من = هيدر ازينوبيريدين-‎ 6-hydrazinopyridine-2-carboxylic acid methyl ester ‏هيدروكلوريد ميل الست‎
Yoo ‏إلى محلول من‎ triethylamine ‏ميكرولتر من ثالث إثيل الأمين‎ 97 hydrochloride ‏مجم من‎ VO {2-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-2- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester ‏ساعة تحت جو من‎ YE ‏م لمدة‎ AG ‏قلب الخليط عند‎ « DMF ‏(مثال ١ه) في © مل من‎ ‏مل من‎ ٠١ ‏ركز خليط التفاعل ؛ وأذيب الراسب فى‎ . nitrogen atmosphere ‏النيتروجين‎ ‏مجم‎ 7١١7 ‏و‎ acetic acid ‏ميكرولتر من حمض الخليك‎ AY ‏وبعد اضافة‎ . methanol ‏الميثانول‎ ٠ ‏إلى المحلول ¢ قلب‎ sodium cyanotrihydroborate ‏من سيائو ثالث هيدروبورات الصوديوم‎
Yyavy ove als ‏ساعة . أضيف الماء إلى خليط التفاعل‎ 7١ ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏الاستخلاص بخلات الاثيل . غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحى مشبع وبعد ذلك جففت‎ ‏رشحت المادة المجففة‎ ٠. anhydrous magnesium sulfate ‏عبر سلفات ماغنسيوم لامائية‎ ‏عالي الأداء‎ Bl ‏بكروماتوجرافية‎ Aan ‏وركز الرشيح تحثت ضغط منخفض . أجريت‎ ‏ثلاثتي فلور الخليك‎ aan 7 ٠.١ ‏ماع ء‎ — acetonitrile ‏منعكس - الطور (أسيتونيتريل‎ © ٠. ‏مجم) كصلب أبيض اللون‎ VY) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (trifluoroacetic acid "H-NMR (CD3OD)8 2.57 (s, 3H)3.72 (s, 3H)3.94 (s, 3H)4.22 (m, 1H)4.28 (m, 1H)4.65 (m, 1H)4.78 (m, 1H)5.98 (s, 1H)6.61 (m, 1H)6.65 (m, 1H)6.80 (d, J=9.0Hz, 2H)7.77 (d, J=9.0Hz, 2H)7.98 (dd, J=7.8,1.0Hz, 1H)8.05 (t, J=7.8Hz, 1H)8.23 (dd,
J=7.8;1.0Hz, 1H)
[1055] (174c) 6-(3-{ [2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl } -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- yl)pyridine-2-carboxylic acid
[1056] [Chemical Formula 432] ] 47١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ١ 57% SH
Fe
Need “ w-H i M ‏0ح الي‎ po AT LH - ‏ا تح‎ i} i 1 ‏اصي ا بي سد‎ F ‏بعد إذابة 171 مجم من‎ 6-(3-{[2-fluoro-3 -(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yDphenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1 -yDpyridine-2- carboxylic acid methyl ester ‏ميكرولتر‎ 07Y ‏يضاف‎ ٠: Y = THF : methanol ‏في 1 مل من مذيب مخلط من ميثانول‎ ‏عياري وقلب‎ © 5N aqueous sodium hydroxide ‏من محلول هيدروكسيد صوديوم مائي‎ ove ‏لدرجة الحموضصة‎ Lal ‏ساعة . ضبط‎ Yo ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وركز تحت ضغط منخفض . أنيب الراسب في الميثقانول‎ acetic acid ‏بحمض الخليك‎ ‏وبعد ذلك نقي بكروماتوجرافية السائل‎ celite ‏؛ ورشح المحلول عبر السيليت‎ methanol ‏ماءء؛‎ - acetonitrile ‏عالي الأداء عكسي = الطور (أسيتونيتريل‎ liquid chromatography ‏مجم)‎ AY) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (trifluoroacetic acid ‏حمض ثلاثي فلور الخليك‎ ley ‏م‎ ‎. ‏كصلب أصفر باهت‎ "H-NMR (CD;OD)8 2.59 (s, 3113.74 (s, 31174.25 (m, 1H)4.32 (m, 1H)4.67 (m, 1H)4.79 (m, 1H)5.98 (s, 1H)6.68 (s, 1H)6.69 (s, 1H)6.83 (d, J=8.9Hz, 2H)7.80 (d,
J=8.9Hz, 2H)8.05 (dd, J=7.4,1.0Hz, 1H)8.07 (t, J=7.4Hz, 1H)8.32 (dd, J=7.4,1.0Hz, 1H) » (2VV¢)
[1057] (174d) 2-(6-aminopyridin-2-yl)-5-{[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5- methoxyphenyl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-2,4- dihydro-[1,2,4]triazol-3-one
[1058] [Chemical Formula 433] [ vy ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏يس ا‎ ‏حيرا‎ ‏اب‎ WR : ‏سي ريص‎ Wo : ‏ليم‎ AT — TT FTF “o-H ‏رص ري‎ F ‏و 17 ميك رولقر‎ triethylamine ‏بعد إضافة )£ ميكرولتر من ثالث إثيل الأمين‎ ‏مجم من‎ AY ‏من‎ Jas ‏إلى‎ diphenylphosphorylazide ‏من ثانى فنيل فوسفوريل الأزيد‎ 6-(3-{[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol- ٠٠ 3-yl)phenylamino]methyl}-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)pyridine-2- carboxylic acid
Yyay
ٍ 275 في 4؛ مل من ‎=f)‏ ديوكسان ‎14-dioxane‏ تحت جو مسن النيتزوجين ‎nitrogen atmosphere‏ ¢ سخن الخليط لمدة ‎Yo‏ ساعة عند ‎Av‏ م . بعد التبريد ؛ رشح خليط التفاعل وتم تنقيته بكروماتوجرافية السائل عالي الأداء منعكس - الطور (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ¢ ‎700٠‏ حمض ثالث فلور الخليك) ليعطي مركب العنوان ‎YY)‏ مجم) . ‏كصلب أبيض‎ 0 "H-NMR ‏#رصمسها)‎ 2.59 (s, 3H)3.75 (s, 3H)4.25 (m, 1H)4.33 (m, 1H)4.67 (m, 1H)4.79 (m, 1H)5.98 (s, 1H)6.67 (d, J=8.3Hz, 1H)6.68 (dd, J=5.1,3.1Hz, 1H)6.72 (dd, 6.5,3.1Hz, 1H)6.83 (d, J=8.9Hz, 2H)7.30 (d, J=8.3Hz, 1H)7.81 (d, J=8.9Hz, 2H)7.87 (t,J=8.3Hz, 1H) (—= ‘Ve ) ٠١
[1059] (174e) 4-({[1-(6-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3- y1]-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl Jmethyl } amino)benzamidine trifluoroacetate i [1060] [Chemical Formula 434] [ v6 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ Vo ‏سلا ّم‎ NH,
J
BS, ©
Ho [0 = i
Sy bal 0 “ho
Hz. ‏اف توي صر‎ ٠ F F ١ od
I Ar ‏مجم‎ YY ‏إلى محلول من‎ 2-(6-aminopyridin-2-yl)-5-{[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-one
ViVi) = acetic acid ‏ماء : حمض خليك‎ : methanol ‏؟ مل مذيب مخلط من ميثانول‎ ST ‏ساعة‎ ٠١ ‏م لمدة‎ Te ‏وقلب الخليط عند‎ » 1700 powder ‏مجم من مسحوق الحديد‎ VE ‏أضيف‎ ‏وبعد ترشيح خليط التفاعل » تم تنقيته‎ . nitrogen atmosphere ‏تحت جو من النيتروجين‎
YYayY ovy ‏ماء ؛‎ — acetonitrile ‏بكروماتوجرافية السائل عالي الأداء منعكس- الطور (أسيتونيتريل‎ ‏مجم)‎ VY) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (trifluoroacetic acid ‏من حمض ثالث فلور الخليك‎ 001 "H-NMR (CDsOD)8 3.74 (s, 3H)4.25 (m, 1H)4.32 (m, 1H)4.67 (m, 1H)4.79 (m, 1H)6.04 (s, 1H)6.61 (d, J=8.2Hz, 1H)6.63 (dd, J=5.1,3.1Hz, 1H)6.71 (dd, 6.6,3.1Hz, 1H)6.88 (d, J=8.9Hz, 2H)7.24 (d, J=8.2Hz, 1H)7.65 (d, J=8.9Hz, 2H)7.78 (t, J=8.2Hz, 1H) ‏يأ و‎ ) (174f) (R) and (S)-4-({ [1-(6-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol- 3-y114q{2-fluoro-3- (2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl] methyl }amino)benzamidine acetate
[1062] [Chemical Formula 435] ] £70 ‏الصيغة الكيميائية‎ ] 7 ‏ريسل‎ ‎Heo Nesp 1 ‏احير الى‎ ْ ‏ص‎ Ay a OT ie =F ‏ب‎ ‎NH A F ‏مجم من المركب‎ ١١ ‏ينحل‎ Yo 4-({[1-(6-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro- 1H-[ 1 ,2,4]triazol-3-yl]-[2-fluoro-3- (2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyllmethyl }amino)benzamidine trifluoroacetate ‏وتم الحصول على الجزء الأول من‎ SUMICHIRAL OA- 2500 ‏ضوئياً باستخدام عمود‎ . ‏مركب العنوان )¥ مجم) في صورة صلب أبيض‎ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ ve "H-NMR (CD30OD)6 1.90 (s, 3H)3.71 (s, 3H)4.23 (m, 1H)4.31 (m, 1H)4.66 (m, 1H)4.78 (m, 1H)5.93 (s, 1H)6.38 (d, J=8.0Hz, 1H)6.63 (dd, J=6.8,3.1Hz, 1H)6.68 (dd, 5.1,3.1Hz, 1H)6.85 (d, J=8.9Hz, 2H)7.21 (d, J=8.0Hz, 1H)7.48 (t, J=8.0Hz, 1H)7.61
Yyay oVA (d, J=8.9Hz, 2H)
Xx mme@ ٠١ ¢ SUMICHIRAL OA — 2500 : ‏دقائق (اسم العمود‎ 8+ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : ‏سم ¢ المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية ذات الخدمات المحدودة ؛ طور الحركة‎ Yo ‏معدل‎ ¢ ammonium acetate-methanol ‏لأمونيوم — ميثانول‎ ١ ‏من محلول أسيتات‎ 14 ..5 ‏مل / دقيقة)‎ ٠١ : ‏النقاوة‎ © : ١١76 ‏مثال‎ ‎175: 5-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro- 8-methoxy-2,3- dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2.4]triazol-1 -yl}-1H- pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester acetate { \ ‏ب‎ o ) Ye (175a) 5-(3-{(5-fluoro-8-methoxy-2,3-dihydrobenzo[ 1 ,4]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[ 1,2 ,4]triazol-1 -yD)- 1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester
[1065] [Chemical Formula 436] [ 677 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ yo ‏ما‎ nN ‏هر‎ ‎o ‏ب سل‎ ٍ ‏مل لا‎ ‏رص‎ 1 A a a
Fen eo
Seth I ‏مخضم ام‎ ٍ Qu ‏بيبرازول-؛-‎ HV m0 aa ‏مجم من‎ TY ‏تم تسخين محلول من‎ 3-hydrazino- ‏هيدروكلوريد‎ AB ‏حمض كربوكسيليك إثيل إستر مكرر‎ ‏مجم‎ ٠١١٠ (YoY ‏(مثال‎ 1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester bishydrochloride ‏من‎ 7٠
Yyay ova [2-(5-fluoro-8-methoxy-2,3-dihydrobenzo[ 1 ,/4ldioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl- [ 1,2,4]oxadiazol-3 -yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ‏في © مل من‎ triethylamine ‏ميكرولتر من ثالث اثيل الأمين‎ AM ‏فى (مثال )38( و‎ ‏مسع‎ 3 atmosphere ‏ساعة تحت جو من النيتروجين‎ ١ ‏عند دم م لمدة‎ DMF © ‏الغرفة استتبعد‎ Bl ya ‏وبعد تبريد خليط التفاعل حتى درجة‎ ٠ ‏استمرار التقليب‎ ٍْ ‏وتم‎ « methanol ‏مل من الميشانول‎ A ‏المذيب تحت ضغط منخفض . أذيب الراسب فى‎ « sodium cyanotrihydroborate ‏مجم من سيانو ثالث هيدروبورات الصوديوم‎ ١١١ ‏إضافة‎ ‏عند‎ Ja dal ‏وقلب‎ MS3A ‏جم من‎ +.0 gacetic acid ‏ميكرولتر من حمض الخليك‎ £9 ‏مل من خات الاثيل‎ ٠٠١ ‏ساعة . ثم أضيف‎ Ye ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏مل و 896 مل‎ 89٠ ‏مل من الماء ؛ وغسلت الطبقة العضوية بالماء‎ 5*٠ ‏و‎ ethyl acetate ٠٠ ‏من محلول ملحي مشبع بنفس الترتيب وبعد ذلك جففت عبر سلفات ماغنسيوم لامائية‎ ‏رشحت المادة المجففة ؛ وركز الرشيح تحت ضغط‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏عمود هلام السيليكا (إخلات‎ chromatography ‏منخفض ¢ ونقى الراسب بكروماتوجرافية‎ ‏مجم) كصلب أخضر‎ TA) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (ethyl acetate-methanol ‏الاثيل- ميثانول‎ _ ١ . ‏باهث‎ ‎(M+H)" ٠١ : (BSD m/z AS) ‏طيف‎ ‏ض‎ )با١ال٠(‎ 175b) 5-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-fluoro- 8-methoxy-2,3- dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)methyl]-5 -0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }-1H- pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester acetate
[1067] [Chemical Formula 437]
برهت [ الصيغة الكيميائية ‎YY‏ [ ها 5 ‎Ww LH‏ ‎Al Ih‏ سيم ‎it J‏ 3 ‎A‏ ريص ‎Hzh AT TH‏ ‎o | :‏ ‎He “ors‏ ‎ad‏ ‏إلى محلول من ‎TA‏ مجم من ‎5-(3-{(5-fluoro-8-methoxy-2,3-dihydrobenzol 1,4]dioxin-6-yl)- [4-(5-methyl-‏ ‎[1,2#]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1 -yl)-‏ ‎1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester‏ في 1 مل مذيب مخلط من ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض خليك ‎acetic acid‏ = :1:1 أضيف ‎TA‏ مجم من مسحوق الحديد ‎powder‏ لصتا وقلب الخليط عند ‎1Y.0‏ 1 لمدة ‎٠‏ ‏ساعة تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . وبعد التبريد ¢ رشح خليط التفاعل ‎٠‏ عبر السيليت ‎celite‏ وتم تنقيته بكروماتوجرافية السائل ‎liquid chromatography‏ عالي الأداء منعكس- الطور (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ — ماء ¢ ‎7001٠‏ من حمض الخليك ‎(acetic acid‏ . ‎"H-NMR (CD;OD)$ 1.20 ) J=7.3Hz, 3H)1.97 (s, 3H)3.79 (s, 3H)4.14-4.21 (m,‏ ‎2H)4.30 (s, 4H)5.93 (s, 1H)6.66 (d, J=6.6Hz, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.65 (d,‏ ‎J=8.8Hz, 2H)8.26 (s, 1H)‏ مثال 176 : ‎(R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-( 6-fluoro-9-methoxy-3.,4-‏ :176 ‎dihydro-2H-benzo[b][1.4]dioxepin-7-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2.4]triazol-1-‏ ‎yl}nicotinic acid‏ ‎(vy x.‏ oA (176a) [2-(4-cyanophenylimino)-2-(5-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-1-methylsulfanylethylidene]jcarbamic acid methyl ester
[1070] [Chemical Formula 438] : [ 548 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏ان ام‎ I, 0 ٍ oe ‏اي‎ { 1
TL o ‏جم من‎ ٠794 ‏إلى محلول من‎ 6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]dioxepin-7-carbaldehyde ‏جم‎ ٠١١ « 4-cyanobenzonitrile, 1.3 ‏مجم من 4 -سيانوبنزونيتريل‎ TAC ¢ (EY ‏©(مثال‎ ‏مل من سيانيد‎ ٠١١ ‏أضيف‎ THF ‏مل من‎ ٠١ ‏مجم من و70)0170 فى‎ YO ‏من 14538 و‎ ‏وقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة‎ » trimethylsilyl cyanide ‏ثالث مثيل السيليل‎ ٠ ‏بخلات | لإثيل‎ celite ‏وغسل السيليت‎ ¢ cols ‏الغرفة . رشسسح خليط التفاعل عبر‎ . ‏ركزت الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض‎ ethyl acetate : methanol ‏مل مذيب مخلط من الميشاتنول‎ ٠ ‏إلى محلول من هذا المركب في‎ ‏محلول مائي من سفيد الأمونيوم‎ 77١ ‏تم إضافة * مل من‎ ٠:١ = THF ‏وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛‎ anhydrous magnesium sulfate ٠٠ ‏ساعات . تم إضافة الماء إلى خليط التفاعل وأجرى الاستخلاص بخلاات الإثيل‎ - ‏غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحى وجففت عبر سلفات ماغنسيوم لامائية‎ ethyl acetate ‏رشحت المادة المجففة وركز الرشيح تحت ضغط منخفض‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏ليعطى‎
: SAY 2-(4-cyanophenylamino)-2-(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydrobenzo[b)[ 1 ,/4]dioxepin-7- yDthioacetamide ‏تم‎ acetonitrile ‏مل من الأسيتونيتريل‎ Yo ‏إلى محلول من هذا المركب فى‎ .٠١ ‏جم من /11:0787 » وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١ ‏إضسافة‎ aqueous sodium hydrogencarbonate ‏دقيقة . أضيف كربونات هيدروجين الصوديوم المائية‎ ٠ ‏المشقبعة إلى خليط التفاعل ؛ وأجرى الاستخلاص بواسطة خلات الإثيل . غسلت‎ ‏الطبقة العضوية بمحلول ملحى مشبع وبعد ذلك جففت. عبر سلفات ماغنسيوم لا مائية‎ ‏رشحت المادة المجففة وركز الرفيح تحت ضغط‎ . anhydrous magnesium sulfate
‎Ye‏ وبعد إضافة 1 جم من ثاني أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ إلى محلول من الراسب في ‎٠‏ مل من خلات الإثيل ؛ قلب الخليط عند درجة حرارة ‎all‏ 48 لمدة £0 دقيقة .
‏رشح خليط التفاعل عبر السيليت ؛ وركز الرشيح تحت ضغط منخفض ‎٠.‏ ‏وإلى محلول من الراسب فى ‎٠١‏ مل من التولوين تم ‎VAR]‏ مل من 4:7 1- كوليدين ع0ن2,4,6-01114 و 1.0 مل من كلور فورمات المثيل ‎chloroformate‏ الإطا وقلب ‎Ye‏ الخليط عند ‎Av‏ مم لمدة ‎٠‏ دقيقة تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . وبعد تبريد خليط التفاعل ‏ أضيف حمض هيدروكلوريك ‎٠.* hydrochloric acid‏ عياري وأجري الاستخلاص بواسطة خلات الإثيل . غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحى مشبع وبعد ذلك جففت عبر سلفات ماغنسيوم لا مائية ‎.anhydrous magnesium sulfate‏ رشحت المادة المجففة وركز الرشيح تحت ضغط منخفض . تم تنقية الراسب بكروماتوجرافية عمود هلام
‎(ethyl acetate-heptane JY! ‏(هبتان -خلات‎ silica gel column chromatography ‏لسيليكا‎ ٠٠
‎yyay
OAY
‏في صورة صلب‎ (main isomers ‏ليعطي مركب العنوان 9 7 جم » خليط أيزوميرى‎ . ‏أصفر باهت‎ : ‏الرنين النووى المغناطيسى (و00©01) للأيزوميرين الرئيسيين‎ 2.31-2.34 (m, 21102.34 (s, 3103.63 (s, 3113.88 (s, 3110436 ) J=5.6Hz, 2H)4.45 : (t.J=5.6Hz, 2H)7.06 (d, J=8.4Hz, 2H)7.10 (d, J=5.6Hz, 1H)7.60 (d, J=8.4Hz, 2H) 62.23-2.27 (m, 2H)2.48 (s, 3H)3.63 (s, 3H)3.69 (s, 3H)4.26 (t, J=5.6Hz, 2H)4.32-4.38 (m, 2H)6.23 (d, J=5.6Hz, 1H)6.81 (d, J=8.4Hz, 2H)7.50 (d, J=8.4Hz, 2H) ‏ب‎ 7 ) (176b) 2-{3-[(4-cyanophenylamino)-(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H- ben2o[b][1,4]dioxepin-7-yl)methyl] -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl } nicotinic acid
[1072] [Chemical Formula 439] [£79 ‏الصيغة الكيميائية‎
AO FT
‏ال‎ 7 do q NN ‏مص‎ HA oe
Ly ]
WE ‏ؤ‎ 1 ‏يي‎ Sg o_/ 2-hydrazinonicotinic acid ‏هيدرازين نيكوتينيك‎ —Y ‏مجم من حمض‎ Af ‏بعد إضافة‎ Yo ‏إلى محلول من 79 مجم من‎ triethylamine ‏ميكرولتر من ثالث إثيل الأمين‎ VOY ‏و‎ [2-(4-cyanophenylimino)-2-(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ‏سخن الخليط عند ١٠م لمدة £4 ساعة تحت جو من النيتروجين‎ THE ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ ‏بعد التبريد ¢ ركز الخليط تحت ضغط منخفض . أذيب الراسب فى‎ . nitrogen atmosphere ٠٠ ‏وسخن‎ triethylamine ‏ميكرولتر من ثالث اثيل الأمين‎ YO ‏وأضيف‎ « DMF ‏مل من‎ A
Yyay
OAL
الخليط عند ‎Ae‏ 1 لمدة ‎YE‏ ساعة تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . وبعد التبريد ؛ ركز الخليط تحت ضغط منخفض . ثم أذيب الراسب فى ‎٠١‏ مل من الميشانول ‎methanol‏ . وبعد إضافة ‎VEE‏ ‏ميكرولتر من حمض الخليك ‎acid‏ 86802 و ‎YOO‏ مجم من سيانو ثالث هيدروبورات © الصسوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ إلى المحلول ؛ قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Gel YE‏ . ثم أضيف ‎٠٠‏ مل من الماء إلى خليط التقاع ل وأجرى الاستخلاص بواسطة ‎Yer‏ مل من خلات الاثيل ‎acetic acid‏ غسلت الطبقة العضوية بالماء ‎8٠‏ مل و ‎9٠‏ مل من محلول ‎ale‏ مشبع بنفس الترتيب وبعد ذلك جففت عبر سلفات ماغنسييوم لامائية ‎٠ anhydrous magnesium sulfate‏ ‎٠‏ رشحت المادة المجففة ؛ وركز الرشيح تحت ضغط منخفض . ونقى الراسب بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ عمود هلام السيليكا ‎NAM‏ (لخات الاثيل- ميثانول ‎(methanol-ethyl acetate‏ ليعططلي مركب العنوان ‎VET)‏ مجم) كصلب أصفر . ‏باهت‎ ‎"H-NMR (CD;0D)6 2.18-2.25 (m, 2H)3.77 (s, 3H)4.13-4.28 (m, 4H)5.93 (s, 1H)6.78 (d, Y9=6.6Hz, 1H)6.80 (d, J=8.9Hz, 2H)7.45 (d, J=8.9Hz, 2H)7.56 (dd,
J=7.9,4.7Hz,1H)8.49 (dd, J=7.9,1.8Hz, 1H)8.66 (dd, J=4.7,1.8Hz, 1H) (z ‏اعد‎ ) (176¢c) 2-(3-{(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4] dioxepin-7-yl)-[4- (N-hydroxycarbamimidoyl)phenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- yDnicotinic acid
[1074] [Chemical Formula 440]
مره [الصيغة الكيميائية ‎٠‏ 5 4] ‎i - 3‏ 0 3 ‎Ire \ 7‏ ‎as‏ ‎“x, AL A, =o‏ ‎Hel 1 J] ¥‏ ‎=H i eo‏ ‎rrr‏ ‏5 مضي ‎Ho 8 ey‏ فر : وبعد اضافة ‎١١4‏ مجم من كلوريد هيدروكسيل الأمونيوم ‎hydroxylammonium chloride‏ و7797 ميكرولتر من ثالث إثيل الأمين ‎triethylamine‏ إلى محلول من ‎VET‏ مجم ‎2-{3[(4-cyanophenylamino)-(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl } nicotinic‏ ‎acid‏ ‏فى ‎٠١‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ سخن الخليط ‎YA sad‏ ساعة عند ‎2١‏ م. وبعد تبريد خليط التفاعل ؛ تم تنقيته بكروماتوجرافية السائل عالي الأداء منعكس ‎٠ |‏ - الطور (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ¢ 70.1 حمض لخليك ‎(acetic acid‏ ليعطي مركب العنوان ‎1١(‏ مجم) كصلب ‎Sal‏ باهت . الرنين النووى المغناطيسى ‏ .. ‎"H-NMR (CD;0D)$ 2.18-2.25 (m, 21103.77 (s, 3H)4.13-4.28 (m, 41105.96 ), 7‏ ‎(d, J=6.1Hz, 1H)6.87 (d, J=9.1Hz, 2H)7.51 (d, J=9.1Hz, 2H)7.59 (dd, J=8.1,4.3Hz,‏ ‎1H)841 (dd, J=8.1,1.5Hz, 1H)8.68 (dd, J=4.3,1.5Hz, 1H)‏ (76١د)‏ ‎(176d) (R) and (S)-2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(6-fluoro-9-methoxy-3,4-‏ ‎dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-‏ ‎yl }nicotinic acid‏ ‎٠‏ 7 ‎{Chemical Formula 441]‏ ]1076[
OAT
: [ 441 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ : HO Fy : 4 ‏ض حر‎
PO ‏حت‎ ‎1 ‎hg Lo ‏جح‎ ‎1834 ‏مالي‎ ‎1 ‎8 ‎2-(3-{(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4] dioxepin-7-yl)-[4-(N- hydfoxycarbamimidoyl)phenylamino]methyl}-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- yDnicotinic acid
ViVi) = acetic acid ‏ماء : حمض خليك‎ : methanol ‏في 1 مل من مذيب مخلط ميثانول‎ "١ ‏م لمدة‎ ٠١ ‏؛ وتم تقليب الخليط عند‎ iron powder ‏مجم من مسحوق الحديد‎ ٠١ ‏وتم إضافة‎ ‏بعد التبريد تم ترشيح خليط التفاعل‎ . nitrogen atmosphere ‏ساعة تحث جو من النيتروجين‎ ‏السائل ذات الأدا ء العالي‎ trifluoroacetic acid ‏ونقي بكروماتوجرافية‎ celite ‏عبر السيليت‎ Ve ‏ثالث فلورو حمض الخليك)‎ 7001 «cle - acetonitrile ‏منعكس - الطور (أسيتونيتريل‎ ‏ليعطي‎ ‎2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(6-fluoro-9-methoxy-3,4-dihydro-2H- ‎benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1 -yl }nicotinic : acid) ° (M+H)* 00+ : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏وتم الحصول‎ SUMICHIRAL OA- 2500 3 sec ‏هذا المركب ضوئياً باستخدام‎ Jay ‏الرنين النووى‎ ٠. ‏على الجزء الأول من مركب العنوان ) 1.1 مجم) في صورة صلب أبيض‎ : ‏المغناطيسى‎ oAY "H-NMR (CD30D)3 2.17-2.25 (m, 2H)3.78 (s, 3H)4.10-4.30 (m, 4H)5.96 (s, 1H)6.79 (d, J=6.2Hz, 1H)6.86 (d, J=9.0Hz, 2H)7.54 (dd, J=8.3,4.3Hz,1H)7.65 (d, J=9.0Hz, 2H)8.30 (dd, J=8.3,1.3Hz, 1H)8.66 (dd, J=4.3,1.3Hz, 1H)
X mm@ ٠١ ¢ SUMICHIRAL OA — 2500 : ‏دقيقة (اسم العمود‎ ٠ 4 : HPLC ‏زمن بقاء‎
Sumika Chemical Analysis Service, Ltd ‏المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية‎ ٠» an YO 0 ‏من محلول أسيتات الأمونيوم - ميشانول‎ M +200 : ‏ذات الخدمات المحدودة ؛ طور الحركة‎ : ‏مل / دقيقة)‎ ٠١ : ‏معدل النقاوة‎ « ammonium acetate-methanol : ١١7/7 ‏مثال‎ ‎177: 5-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3 -(3-hydroxypropoxy)-5- methoxyphenyllmethyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1 .2.4triazol-1-yl)-1H-pyrazole-4- carboxylic acid acetate (vy) (1772) (2-{3-[3-(t-butyldimethylsilanyloxy)propoxy] -2-fluoro-5-methoxyphenyl }-2- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- meth§lsulfanylethylidene)carbamic acid methyl ester
[1079] [Chemical Formula 442] ] 547 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 0 000 : er ‏يِه ركسم‎ Lo
Noon de — ar = ‏يل } حي‎ 5 0 cog 8 > _ 9) ‏مجم من كربونات السيزيوم و ااه مل من‎ iy ‏يعد إضافة‎ ‏مجم من‎ TV ‏مثيل السيلان إلى محلول من‎ (SB ‏بروموبروبوكسى)-ثلاثى بيوتيل‎ Te (3-bromopropoxy)-t-butyldimethylsilane to a solution of 339 mg of [2-(2-fluoro-3- hydroxy-5-methoxyphenyl)-2- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3 -yl)phenylimino]-1- methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester
Yyay
SAA
٠١ ‏قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ DMF ‏من‎ Je A ‏(مثال *د) فى‎ ‏مل من الماء إلى خليط التفاعل وأجرى‎ ٠٠١ ‏ساعة . يلى ذلك ؛ إضافة‎ ‏مل . غسلت الطبقة العضوية‎ ٠١ ethyl acetate ‏الاستخلاص بخلات الاثيل‎ ‏مل من محلول ملحى مشبع بنفس الترتيب وبعد ذلك جففت عبر‎ 5٠ ‏مل و‎ ٠ ‏بالماء‎ ‏رشحت المادة المجففة ¢ وركز‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏سلفات ماغنسيوم لامائية‎ © trifluoroacetic acid ‏منخفض . ونقى الراسب بكروماتوجرافية‎ Jax a ‏الرشيح تحت‎ ‏ليعطي مركب العنوان‎ (ethyl acetate-heptane ‏عمود هلام السيليكا (خلات الاثيل- هبثان‎ : . ‏مجم)‎ 4١ 9) : ‏الرنين التووى المغناطيسى (00:01) للأيزوميرين الرئيسيين‎ "H-NMR (CDCl3) Two main isomers: 8 0.01 (s, 6H)0.87 (s, 9H)1.95 (quint, J=6.6Hz, 2H)2.57 (s, 3H)2.64 (s, 3H)3.65 (s, 3H)3.66 (s, 3H)3.75 (1, J=6.6Hz, 2H)4.03 (t, J=6.6Hz, 2H)6.12 (dd, J=4.53.6Hz, 1H)6.51 (dd, J=6.9,3.6Hz, 1H)6.86 (d, J=8.5Hz, 2H)7.91 (d, J=8.5Hz, 2H) 0.06 (s, 6H)0.92 (s, 9H)2.04 (quint, J=6.6Hz, 2H)2.35 (s, 3H)2.67 (s, 3H)3.52 (s, 311383 (t, J=6.6Hz, 2H)3.85 (s, 3H)4.13 (t, J=6.6Hz, 2H)6.72 (dd, J=7.1,3.5Hz, 1H)6.97 (dd, J=4.5,3.5Hz, 1H)7.13 (d, J=8.7Hz, 2H)8.04 (d, J=8.7Hz, 2H) ‏ب‎ YVYY)
[1080] (177b) 5-[3-({3-[3-(t-butyldimethylsilanyloxy)propoxy]-2-fluoro-5- methoxyphenyl}-[4-(5-methyl-[1,2,4Joxadiazol-3 -yl)phenylamino]methyl)-5-0x0-4,5- dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl]-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester ‏و‎ ‎5-(3-{[2-fluoro-3-(3-hydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]- [4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl } -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)- 1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester [108F [Chemical Formula 443]
Yyay
[ الصيغة الكيميائية £67 [ : 1 أ ‎i. ee]‏ . ‎=n‏ 5 ا وار ¢ ‎of WE‏ اسن ‎4-H‏ ‎i Fey‏ 1 ا محر ا 1 بن الل اد ابي ا ‎A‏ لإ ‎hi am 5 Bi I od pa‏ = جام ا ان نه ابلا سا ا اله ألا ا لا يط 5 ا الأ ص لصي ار سي 1ج تم تقليب محلول من ‎AY‏ مجم من ”-هيدرازين-١11-بيرازول-؛-‏ حمض كربوكسيليك إثيل ‎3-hydrazino-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester ji.)‏ ‎bishydrochloride ٠‏ مكرر ثنائى هيدروكلوريد (مثال /اداب) ‎Yolo‏ مجم من ‎(2-{3-[3-(t-butyldimethylsilanyloxy)propoxy] -2-fluoro-5-methoxyphenyl }-2-[4-(5-‏ ‎methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1 -methylsulfanylethylidene)carbamic acid‏ ‎methyl ester‏ و ‎+N‏ مل من ثالث اثيل الأمين ‎triethylamine‏ في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ عند ‎Ae‏ م لمدة ‎Yo‏ ‎٠‏ ساعة تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . ركز المذيب تحت ضغط م + * ‎٠. ٠‏ أذيب الراسب فى ‎V‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ « وتم ‎Veo dil)‏ مجم من سيانو ثالث هيدروبورات الصوديوم ‎«VY ¢ sodium cyanotrihydroborate‏ مل من حمض الخليك ‎١.80 acetic acid‏ جم من 1453/8 وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة . ‎٠١‏ ثم أضيف ‎٠٠١‏ مل من خلات الاثيل و ‎5٠‏ مل من الماء ء؛ وغسلت الطبقة العضوية بالماء ‎٠‏ ملو ‎٠‏ مل من محلول ملحى مشبع بنفس الترتيب وبعد ذلك جففت عبر سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . رشحت المادة المجففة ؛ وركز الرشيح oq. ‏عمود هلام السيليكا‎ chromatography ‏الراسب بكروماتوجرافية‎ Big » ‏تحت ضغط منخفض‎ ¢ ‏مجم‎ OF) ‏ليعطي مركبات العنوان‎ (ethyl acetate-methanol ‏(خلات الاثيل - ميثانول‎ NAM : ‏مجم ء بالترتيب) . الرنين النووى المغناطيسى‎ 4 "H-NMR (CD;0D)8 0.01 (s, 6H)0.84 (s, 9H)1.14 (t, J=7.5Hz, 3H)1.95 (quint, - J=65Hz, 2H)2.55 (s, 3H)3.60 (s, 3H)3.71 (t, J=6.5Hz, 2H)4.04-4.15 (m, 4H)5.90 (s, 1H)6.59 (dd, J=7.2,2.9Hz, 1H)6.62 (dd, J=5.4,2.9Hz, 1H)6.79 (d, J=9.0Hz, 2H)7.77 (d, J=9.0Hz, 2H)8.21 (s, 1H) "H-NMR (CD;0D)5 1.19 (t, J=7.5Hz, 3H)1.97 (quint, J=6.5Hz, 2H)2.55 (s, 3H)3.70 (s, 3H)3.71 (t, J=6.5Hz, 2H)4.06-4.15 (m, 4H)5.88 (s, 1H)6.60 (s, 1H)6.61 (s, 1110678 (d, J=9.0Hz, 2H)7.75 (d, J=9.0Hz, 2H)8.21 (s, 1H) [ 4 ‏الصيغة الكيميائية ؛ ؛‎ [ ‏ما‎ : 3 ‏م مسي‎ rag 7 His
F ‏بن‎ p=
F H pd 0
Ry 2 0 +41 ‏ل‎ be 1 ‏ات‎ :
ANH ors ‏بيس‎ ‏مجم من‎ oy ‏إلى محلول من‎ (1779 5-(3-{ (4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3-(3-hydroxypropoxy)-5- methoxyphenyl|methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1 -yl)-1H-pyrazole-4- carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate
[1083] [Chemical Formula 444] ‏و 1¢ مجم من‎ 5-(3¥{[2-fluoro-3-(3 -hydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]- [4-(5-methyl- [1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino] methyl}-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1 -yl)- 1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester
Vidi) = acetic acid ‏ماء : حمض خليك‎ : methanol ‏في + مل مذيب مخلط من ميثانول‎ ٠١ ‏وقلب الخليط عند 156.6 م لمدة‎ «jron powder ‏مجم من مسحوق الحديد‎ ١50 ‏أضيف‎ eq) ساعة تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . وبعد التبريد ؛ رشح خليط التفاعل عبر السيليت ‎celite‏ وتم تتقيته بكروماتوجرافية ‎trifluoroacetic acid‏ السائل عالي الأداء منعكس- الطور (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء 6 7001 من حمض ثالث فلور الخليك ‎(trifluoroacetic acid‏ . تم ‎Js andl‏ على مركب العنوان )0£.9 مجم) كصلب . ‏أبيض‎ ٠ "H-NMR (CD;0D)8 1.17 (t, J=7.1Hz, 3H)1.99 (quint, J=6.2Hz, 2H)3.74 (t, J=6.2Hz, 2H)3.75 (s, 3H)4.14 (t, J=6.2Hz, 2H)4.15-4.20 (m, 2H)5.88 (s, 1H)6.61 (dd,
J=4.9,2.9Hz, 1H)6.67 (dd, J=6.8,2.9Hz, 1H)6.87 (d, J=9.0Hz, 2H)7.64 (d, J=9.0Hz, 2H)8.25 (s, 1H) (2VY Y) ٠١ 5-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3-(3-hydroxypropoxy)-5- methoxyphenyl]methyl}-5-oxo0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrazole-4- carboxylic acid
[1085] [Chemical Formula 445 [ £60 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ١ 8 ْْ = N ‏بها #؛‎ ‏ب‎ ‏لبا‎ 0 A ‏محل‎ ‏مال‎ J
MH cAI mm ‏مجم من ؛-‎ ١ «triethylamine ‏ميكرولتر من ثالث إثيل الأمين‎ YA ‏بعد إضافة‎ ‏و £1 مجم من ثانى-ثالث-بيوتيل ثانى‎ 4-dimethylaminopyridine ‏ثانى مثيل أمين بيريدين‎ ‏إلى محلول 00 مجم‎ di-t-butyl dicarbonate ‏كربونات‎ ‎5-(3%{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3-(3-hydroxypropoxy)-5- ‎methoxyphenyl] methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrazole-4- carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate
فى + مل مذيب مخلط من أسيتونيتريل ‎١٠: Y = DMF: acetonitrile‏ ء؛ قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YO‏ ساعة . استبعد المذيب تحت ضغط منخفض ؛ بعد ذلك أضيف ‎١‏ مل ميثانول ‎methanol‏ و ‎١‏ مل من محلول هيدروكسيد صسوديوم مائى ‎١ aqueous sodium hydroxide‏ عيارى وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎Asad ©‏ ساعات . وبعد إضافة © مل من مذيب مخلط من ميثانول ‎methanol‏ : ماء : حمض خليك ‎٠:٠1:١٠ = acetic acid‏ إلى خليط التفاعل ؛ تم ‎Or Me (A wed uli‏ مم لمدة ‎١٠‏ ساعة . برد الخليط وتم تنقيته مباشضرة بكروماتوجرافية السائل ‎liquid chromatography‏ عالي الأداء منعكس- الطور (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ؛ 0 حمض الخليك ‎(acetic acid‏ ليعطى ‎١١‏ مجم من مركب العنوان . الرنين النووى ‎٠‏ المغناطيسى : ‎H-NMR (CD3;0D)8 1.99 (quint, J=6.2Hz, 2H)3.71 (s, 3H)3.74 (t, J=6.2Hz, 2H)4.12‏ ‎(t, J=6.2Hz, 21105.93 (s, 1H)6.61 (dd, J=4.9,2.9Hz, 1H)6.63 (dd, J=6.7,2.9Hz, 1H)6.83‏ ‎(d, J=9.0Hz, 2H)7.61 (d, J=9.0Hz, 2H)8.03 (s, 1H)‏ ‎Example 178: (R) and (S)-2-(3-{ (4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-4-‏ 10867[ ‎(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl methyl } -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2.4]triazol-1-‏ ‎yDbenzoic acid‏ ‎(Irv)‏ ‎(178a) 4-(t-butyldimethylsilanyloxy)-2-fluoro-5-methoxybenzaldehyde‏ ]1087[ ‎[Chemical Formula 446]‏ ]1088[ الصيغة الكيميائية £67[ 1 ‎Smeg‏ ب oqy ‏أجريت نفس الخطوات العملية كما في مثال (؛أ) ؛ ماعدا استخدام ؟*- فلورو-؛-‎ 2-fluoro-4-hydroxy-5- [Y ‏رقم 44ل لاح‎ CAS] ‏هيدروكسى-5- ميثوكسي بنزالدهيد‎ ‏هيدروكسي 0 -ميثوكسى‎ =F ‏بدلاً من‎ methoxybenzaldehyde [CAS No.79418-77-2] ‏واستخدم ثلاثى بيوتيل كلور‎ ٠ (i £) ‏في مثال‎ 3-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde ‏بنز الدهيد‎ ‏بدلا من كلورو ثالث أيزوبروبيل السيلان‎ t-butylchlorodimethylsilane ‏ثانى مثيل سيلان‎ © ‏ليعطي مركب العنوان كزيت عديم اللون . الرنين النووى‎ « chlorotriisopropylsilane : (CD30D) ‏المغناطيسى‎ ‎"H-NMR (CDCl3)5 0.15 (s, 6H)0.99 (s, 9H)3.87 (s, 3H)6.60 (d, J=11.6Hz, 1H)7.26 (d,
J=8.4Hz, 1H)10.17 (s, 1H) (IVA) ٠ (178b) {2-(2-fluoro-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester
[1090] [Chemical Formula 447] ] 5597 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 57 0 2, gp Ny os he oT YT OWT
Na PY em ‏با‎ ‎a ‏أل ل‎ 0 “on
JH vo
A(t ‏أجريت نفس الخطوات العملية كما في الأمثلة (#ب)- (؛ ج) ماعدا استخدام‎ 3-methoxy-5- ‏بد ل من‎ butyldimethylsilanyloxy)-2-fluoro-5-methoxybenzaldehyde ‏؛ ليعطي مركب العنوان كصلب‎ (wf) ‏في مثال‎ triisopropylsilanyloxybenzaldehyde : ‏للأيزوميرين الرئيسيين‎ (CDCl) ‏أصفر . الرنين التووى المغناطيسى‎ 11-1 (CDCI3) Two main isomers:
واي ‎(s, 3102.62 (s, 3113.61 (s, 313.84 (s, 315.32 (s, 1H)6.44 (d, J=10.0Hz,‏ 2.31 6 ‎1H)6.67 (d, J=6.4Hz, 1H)7.07-7.10 (m, 2H)7.86-7.89 (m, 2H)‏ ‎(s, 3H)2.65 (s, 3H)3.61 (s, 3H)3.94 (s, 315.39 (s, 1H)6.61 (d,‏ 2.46 8 ‎J=11.6Hz,1H)6.81-6.83 (m, 2H)7.46 (d, J=7.2Hz, 1H)7.98-8.01 (m, 2H)‏ ‎VY) ٠‏ ‎(178c) (2-{4-[2-(t-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-2-fluoro-5-methoxyphenyl }-2-[4-‏ ‎(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene)carbamic‏ ‎acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 448]‏ ]1092[ ‎٠‏ [ الصيغة الكيميائية 5448 [ ‎so‏ ‎ry hon‏ مخ ‎NE‏ مخ باج ‎Mehr on‏ ع 1 فت ب ‎o‏ ‎eid pm, 5 3‏ ميل ‎er‏ / الا سا أجريت نفس الخطوات العملية كما في ‎Jie‏ (7ه) ‎fa ele‏ استخدام ‎{2-(2-fluoro-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-‏ ‎Yay yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene} carbamic acid methyl ester‏ من ‎[2-(2-fluoro-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- ١٠٠‏ ‎yDphenylimino]-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester‏ في مثال ‎(—a')‏ ¢ واستخدم ‎(2-bromoethoxy)-t-butyldimethylsilane‏ بدلا من ‎1-fluoro-2-‏ ‎jodoethane‏ ليعطي مركب العنوان كصلب أصفر . الرنين النووى المغناطيسى ‎(CDCly)‏ ‏للأيزوميرين الرئيسيين ‎main isomers‏ : ‎(CDCl3) Two main isomers:‏ 11-1 ‎(s, 6H)0.88 (s, 9H)2.47 (s, 3H)2.62 (s, 3H)3.59 (s, 3H)3.79 (s, 3H)3.82-3.86‏ 0.05 6 ‎(m, 4H)6.46 (d, J=10.8Hz, 1H)6.58 (d, J=8.0Hz, 1H)6.83 (d, J=8.4Hz, 2H)7.90 (d,‏ ‎J=8.4Hz, 2H)‏ ‎(s, 6H)0.89 (s, 9H)2.32 (s, 3H)2.65 (s, 3H)3.61 (s, 3H)3.90 (s, 3H)4.00 (t,‏ 0.09 6 ‎Yyay‏ oqo :
J=5.2Hz, 2H)4.13 (t, J=5.2Hz, 2H)6.60 (d, J=12.4Hz, 1H)7.10 (d,J=8.4Hz, 2H)7.49 (d, J=7.2Hz, 1H)8.01 (d, J=8.4Hz, 2H) (IVA) (178d) (R) and (S)-2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-4-(2- hydfoxyethoxy)-5-methoxyphenyl]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- yl)benzoic acid
[1094] [Chemical Formula 449] [ £69 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 0 ‏سج‎ ‎IY ‏ا‎ Nad 3 WN
WT
‏دح الم ا‎ ‏ارال‎ ‏عيض اااي‎
NH ‏لح ألا ا‎ ‏م‎ 1 {J ep ‏بيت‎ ‏أجريت نفس الخطوات العملية كما في الأمثلة (*و)- (٠ح) ماعدا استخدام‎ ٠١ (2-{4-[2-(t-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-2-fluoro-5-methoxyphenyl }-2-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene)carbamic acid {2-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-2-[4-(5- ‏من‎ Yao methyl ester methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic ‏هيدرازين بنزويك حمض هيدروك_لوريد‎ —Y ‏في مثال )47( و‎ acid methyl ester ٠5 ‏بدلا من ؟- هيدرازين بيريميديسن‎ 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride ‏فى مثال (؟و) ؛ ليعطي مركب العنوان كصلب أبيض . الرنين‎ 2-hydrazinopyrimidine : (CD30D) ‏النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏0(5و0-)‎ 3.78-3.84 (mm, 21103.82 (s, 3H)3.96-4.12 (m, 2H)5.89 (s, 1H)6.80- 6.88 (m, 3H)7.13 (d, J=7.2Hz, 1H)7.34-7.46 (m, 3H)7.54-7.62 (m, 2H)7.70 (d,
J=7.2Hz, 1H)
Yyay
041
X mm ٠١ « SUMICHIRAL OA - 2500 : ‏دقيقة (اسم العمود‎ ١١“ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : ‏سم ¢ المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية ذات الخدمات المحدودة ¢ طور الحركة‎ Yo ‏معدل‎ ١ ammonium acetate-methanol ‏من محلول أسيتات الأمونيوم — ميثاتول‎ 1 .. ‏مل / دقيقة) غ0‎ Yo : ‏النقاوة‎ ‎Oo ‎: 1١ ‏مثال‎ ‎Example 179: (R) and (S)-4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(8-ethyl-4H- benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }thiazole-5- carboxylic acid (Frva) 0٠ (179a) 4-(3-{(8-ethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yDphenylamino]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)thiazole-5-carboxylic acid methyl ester
[1097] [Chemical Formula 450] [ 45٠ ‏الصيغة الكيميائية‎ | \o
Ya "a, A
H nH 1
Sy 0 ‏مضي‎ = 0 wo ‏ها لب ل‎ ‏اناس لتخا سيا‎ ‏تت‎ 1 ‏ب‎ 5 Mk ‏ا‎ ‎(z YY Jw) 4-hydrazinothiazole-S-carboxylic acid methyl ester ‏مجم‎ VY ‏بعد إضافة‎ [2-(8-ethyl- ‏مجم‎ ١948 ‏إلى محلول من‎ triethylamine ‏ميكرولتر من ثالث اثيل الأمين‎ "٠و‎ 4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylimino]-1- « THF ‏مل من‎ ١ ‏فى‎ (YY ‏(مثال‎ methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ٠
Yyay ody ‏ثم ركز‎ . nitrogen atmosphere ‏جو من النيتروجين‎ Cand 1 Te ‏قلب الخليط طوال الليل عند‎ ‏مل من ثالث إثيل الأمين‎ ١7 ‏ثم أضيف‎ DMF ‏خليط التفاعل . أذيب الراسب فى 1 مل من‎ ‏ساعات . ركز خليط التفاعل ؛ وأذيب‎ 7 sad ‏م‎ As ‏وقلب الخليط عند‎ triethylamine ‏حمض خليك‎ : methanol ‏ميثانول‎ : THF ‏فى 7.7 مل من مذيب مخلط من‎ cd : ‏جم من سيانو ثالث هيدروبورات‎ ٠.١ ‏بعد إضافة‎ . ١ : ‏ا ا‎ acid © ‏إلى المحلول ؛ قلب الخليط عند درجة حرارة‎ sodium cyanotrihydroborate ‏الصوديوم‎ ‎Gt ‏الغرفة لمدة ؛ ساعات . أضيف خلات الاثيل إلى خليط التفاعل . بعد‎ ‏الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحى مشبع ؛ جففت عبر سلفات ماغنسيوم لامائية‎ ‏رشحت المادة المجففة وركز الرشسيح تحت ضغط‎ . anhydrous magnesium sulfate
NAM ‏عمود هلام السيليكا‎ trifluoroacetic acid ‏منخفض . تم تنقية الراسب بكروماتوجرافية‎ ٠ ‏مجم) كصلب‎ VV) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (methanol-ethyl acetate ‏(خلات الاثيل- ميثانول‎ . ‏أصفر باهت‎ (M+H)™ ‏كلاه‎ : (BSI) m/z ‏طيف الكتلة‎ )با١/9(‎ ‏فه179)‎ 4-{3- [(4-carbamimidoylphenylamino)-(8-ethyl-4H-benzo [1,3]dioxin-6- yDmethyl]-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1 -yl}thiazole-5-carboxylic acid trifluoroacetate
[1099] [Chemical Formula 451] ] 45١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [
رايت 8 7 _ بيو خصصر ‎Tu om‏ ‎I po Moh I‏ ّ ‎ga‏ ايع ‎pe 0 - AL‏ ‎me J LT‏ ‎ER‏ ‎Hold AEN‏ ‎N‏ = بعد إذابة 11749 مجم من ‎4-(3-{(8-ethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-[4-(5-methyl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylamino] methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-‏ ‎yDthiazole-5-carboxylic acid methyl ester‏ في ¥ مل من الميشانول ‎methanol‏ ؛ أضيف © #.. مل من محلول هيدروكسيد صوديوم ‎aqueous sodium hydroxide (Jl‏ © عياري وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة . بعد إضافة 000 مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ © عيارى إلى خليط التفاعل , أجرى الاستخلاص بخلات الاثيل ‎ethyl acetate‏ . جففت الطبقة العضوية عبر سلفات ماغنسييوم لاماثية ‎٠. anhydrous magnesium sulfate‏ رشحت المادة المجففة وركز الرشيح تحت ضغط ‎Cas \‏ أذيب الراسب في ‎١‏ مل من الميثانول 20608001 ؛ وأضيف ‎٠١‏ مل من حمض الخليك ‎acetic acid‏ و ‎١‏ مل من الماء ثم ‎٠‏ مجم من مسحوق الحديد ‎iron powder‏ وقلب الخليط عند ١٠م‏ لمدة ‎Ye‏ ساعة . بعد اضافة ‎١.4‏ مل من حمض ثالث فلور الخليك إلى خليط التفاعل ‏ رشح ونقى بعد ذلك بكروماتوجرافية ‎trifluoroacetic acid‏ السائل عالي الأداء ‎ve‏ عكسي - الطور (أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ - ماء ¢ 7001 حمض ثلاثي فلور الخليك ‎(trifluoroacetic acid‏ ليعطي مركب العنوان )¥ ‎٠4‏ مجم) كصلب أبيض . طيف الكتلة ‎(M+H)" 077 : (ESI) m/z‏
(z 17/45 ) (179¢) R) and (S)-4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-( 8-ethyl-4H- benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl] -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1 -yl}thiazole-5- carboxylic acid
[1131] [Chemical Formula 452] [ 457 ‏الصيغة الكيميائية‎ ] : 7 ‏ب‎ ‏آ:‎ FE rr
TI 1 - ST I = AL AE #7 fe ‏اس‎ ng Tl 1 IH
Hb, orp ol J Pi : ny ones] ‏للانحلال الضسوئي ل‎ SUMICHIRAL ‏تم استخدام عمود 0 حذه‎ 4-1 3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(8-ethyl-4H- ‏مجم من‎ benzo[1,3]dioxin-6-yl)methyl] -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }thiazole-5- ٠ ‏الححسول على الجزء الأول من مركب‎ as carboxylic acid trifluoroacetate ٠. ‏مجم) في صورة صلب أبيض‎ Y ٠ 7 1 ) ‏العنوان‎ ‎: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CDsOD)8 1.18 (t, J=7.2Hz, 3H)2.61 (q, J=7.2Hz, 2H)4.85-4.89 (m, 21525 (s, 2H)5.53 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (s, 1H)7.21 (s, 1H)7.61 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.88 (s, 1H) :
X mm@ ٠١ « SUMICHIRAL OA - 2500 : ‏دقيقة (اسم العمود‎ ١١7 : HPLC ‏زمن بقاء‎ ٠.60 : ‏سم ¢ المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية ذات الخدمات المحدودة ء؛ طور الحركة‎ YO ‏معدل‎ « ammonium acetate-methanol J sil ie — ‏من محلول أسيتات الأمونيوم‎ M ‏مل / دقيقة)‎ ٠١ : ‏الثنقاوة‎ vy.
1 ya : YA ‏مثاز م‎
Example 180: (R) and (8)-4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(9-methoxy-3.4- dihydro-2H-benzo[b][1.4]1dioxepin-7-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2 4|triazol-1- yl }thiazole-5S-carboxylic acid : { YA ) o
[1103] (180a) 4-(3-{(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-[4-(5- methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylamino]methyl}-5-ox0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol- 1-yl)thiazole-5-carboxylic acid methyl ester
[1104] [Chemical Formula 453] [ oF ‏الصيغة الكيميائية‎ [ Ya 7
SED, wl ‏ا‎ ‎HE =a ‏سيد لس‎
A J) H oT ~~ i 7 3 oF 0 boa . Smit (z)1Y ‏(مثال‎ 4-hydrazinothiazole-5-carboxylic acid methyl ester ‏بعد إضافة 00 مجم.‎ ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى محلول من‎ triethylamine ‏ميكرولتر من ثالث اثيل الأميسن‎ Yon ‏و‎ ‎2-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-[4-(5-methyl- ‎[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenylimino]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid ٠ ‏؛ قلب الخليط طوال الليل عند 0+ م تحث جو‎ THF ‏(مثال ١٠ج) فى © مل من‎ methyl ester ‏ثم ركز خليط التفاعل . أذيب الراسب فى © مل من‎ . nitrogen atmosphere ‏من النيتروجين‎ ‏م لمدة‎ Av ‏وقلب الخليط عند‎ triethylamine ‏مل من ثالث إثيل الأمين‎ ١“ ‏؛ ثم أضيف‎ 7 . ‏ساعات‎ + ‏ميثانول : حمض‎ : THF ‏الراسب فى 7.7 مل من مذيب مخلط من‎ dl ‏ركز خليط التفاعل‎ Ye. ‏بعد إضافة ".+ جم من سيانو ثالث هيدروبورات‎ . ١ : © : 0 = acetic acid ‏خليك‎ ‎Yyay
Te) ‏إلى المحلول ؛ قلب الخليط عند درجسة حرارة‎ sodium cyanotrihydroborate ‏الصوديوم‎ ْ ‏الغرفة لمدة ؛ ساعات . أضيف خلات الاثيل إلى خليط التفاعل . بعد غسل الطبقة‎ aly ‏العضوية بالماء ومحلول ملحى مشبع + جففت عبر سلفات ماغنسيوم‎ ‏رشحت المادة المجففة وركز الرشيح تحث ضغط‎ . anhydrous magnesium sulfate
NAM ‏عمود هلام السيليكا‎ trifluoroacetic acid ‏منخفض . تم 485 الراسب بكروماتوجرافية‎ © ‏مجم) كصلب‎ 1Y0) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (methanol-ethyl acetate ‏(خلات الاثيل- ميثانول‎ . ‏أصفر باهت‎ (M+H)" ‏اح‎ : (ESD) ‏طيف الكتلة 2/مه‎ ٍ ‏ب‎ ١ A ٠ ) 180B) 4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)methyl] -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }thiazole-5- carboxylic acid trifluoroacetate
[1106] [Chemical Formula 454] 0 ] 466 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 0 Te
Me {2 Cir
TT wt J ‏أل لاسا بطح‎
His ‏حسم لقي‎
HN ‏سحي أسى‎
Fog) ‏نسي‎ vo 4-(3-{(9-methoxy-3,4-dihydro-2H- ‏بعد إذابة *؟١ مجم مسن‎ benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)phenylamino]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol- 1-yl)thiazole-5-carboxylic ‏أضيف 0.+ مل من محلول‎ ¢ methanol ‏في ¥ مل من الميشانول‎ acid methyl ester
‏عياري وقلب الخليط عند‎ © 5N aqueous sodium hydroxide ‏هيدروكسيد صوديوم مائي‎ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة . بعد إضافة 6.6 مل من حمض هيدروكلوريك‎
JIVE ‏عيارى إلى خليط التفاعل ؛ أجرى الاستخلاص بخلات‎ © hydrochloric acid ‏جففت الطبقة العضوية عبر سلفات ماغنسيوم لامائيسة‎ ethyl acetate : ‏رشحت المادة المجففة وركز الرشيح تحت ضغط ض‎ anhydrous magnesium sulfate © ‏مل من حمض‎ ٠١ ‏؛ وأضيف‎ methanol ‏مل من الميثانول‎ ١ ‏أذيب الراسب في‎ ‏وقلب‎ iron powder ‏مجم من مسحوق الحديد‎ ١50 ‏مل من الماء ثم‎ ١ ‏و‎ acetic acid ‏الخليك‎ ‏ساعة . بعد ض اضافة 6.4 مل من حمض ثالث فلور الخليك‎ Yo ‏الخليط عند ١٠م لمدة‎ ‏خليط التفاعل ؛ رشح ونقى بعد ذلك بكروماتوججرافية‎ trifluoroacetic ‏نعة‎ ٠ ‏ماء 6 70.1 حمض‎ - acetonitrile ‏السائل عالي الأداء عكسي - الطور (أسيتونيتريل‎ ‏مجم) كصلب‎ V+ 4) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (trifluoroacetic acid ‏ثلاثي فلور الخليك‎ . ‏أبيض‎ ‎(M+H)" OYA : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ (YAY) ve (180c) (R) and (S)-4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(9-methoxy-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- yl }thiazole-5-carboxylic acid
[1108] [Chemical Formula 455] [ £00 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ٠
Tey nS “pmol. CH ‏أي‎ I
H. Yay gM Woo
He A" wh A
Hah ‏م تراس‎ ba J ‏مجم من‎ Ved ‏للانحلال الضوئي ل‎ SUMICHIRAL OA- 2500 ‏تم استخدام عمود‎ 4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(9-methoxy-3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl } thiazole-5- ‏وتم الحصول على الجزء الأول من مركب العنوان‎ carboxylic acid trifluoroacetate © : ‏مجم) في صورة صلب أبيض . الرنين النووى المغناطيسى‎ 70.07( "H-NMR (CD;0D)$ 2.11-2.20 (m, 2113.83 (s, 3H)4.10-4.19 (m, 4H)5.52 (s, 1H)6.80 (d, J=2.0Hz, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.89 (d, J=2.0Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.88 (s, 1H) x mm@ ٠١ « SUMICHIRAL OA - 2500 : ‏دقيقة (اسم العمود‎ YY : HPLC ‏زمن بقاء‎ | ٠
Sumika Chemical Analysis Service, Ltd ‏سم ¢ المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية‎ YO ‏ذات الخدمات المحدودة ؛ طور الحركة : 20+ 14 من محلول أسيتات الأمونيوم - ميشانول‎ ‏مل / دقيقة)‎ ٠١ : ‏معدل النقاوة‎ « ammonium acetate-methanol : ١1١ ‏مثال‎ ‎Exatfple 181: 4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy )-5-methoxyphenyl ]-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-{1,2 41triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine acetate (AY) (181a) (2-{3-[2-(t-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-2-fluoro-5-methoxyphenyl }-2-(4- cyanophenylimino)-1-methylsulfanylethylidene)carbamic acid methyl ester 7 ٠
[1111] [Chemical Formula 456]
Tet [ £07 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏.ناتس‎ i Hy reget “gm ‏ب‎ ‎: | I hi T 0 . WE nH fi 3 r F . ‏ا‎ . 1 Fe ‏و ¥ جم من (7-برومو‎ potassium carbonate ‏جم من كربونات البوتاسيوم‎ ٠.8 ‏بعد إضافة‎ ‏إلسى‎ (2-bromoethoxy)-t-butyldimethylsilane ‏إيثوكسى)-ثلاثى- بيوتيل ثانى مثيل السيلان‎ [2-(4-cyanophenylimino)-2-(2-fluoro-3-hydroxy-5- ‏محلول من £0 .¥ جسم من‎ © ‏(مثفال‎ methoxyphenyl)-1-methylsulfanylethylidene]carbamic acid methyl ester ‏م لمدة 0 ساعات . أضيف الماء إلى‎ ٠٠ ‏؛ قلب الخليط عند‎ DMF ‏مل من‎ ٠١ ‏فى‎ (TY ‏غسلت الطبقة العضوية‎ . ethyl acetate ‏خليط التفاعل وأجرى الاستخلاص بخلات الاثيل‎ ‏رشحت المادة‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏بالماء وجففت عبر سلفات ماغنسيوم لامائية‎ ‏المجففة وركز الرشيح تحت ضغط منخفض . تم تنقية الراسب بكروماتوجرافية‎ Ye ethyl acetate- ‏(هبتان- خلات الاثيل‎ silica gel ‏عمود هلام السيليكا‎ trifluoroacetic acid ‏كصلب‎ (main isomers ‏ليعطي مركب العنوان )¥ ا جم ؛ خليط أيزوميرى‎ (heptane . ‏أصفر باهت‎ : ‏للأيزوميرين الرئيسيين‎ (CDCl) ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ 0.05 (s, 6H)0.88 (s, 9H)2.47 (s, 313.64 (s, 3113.67 (s, 313.92 (t, J=4.8Hz, 2H)3.98 (t, J=4.8Hz, 2H)6.13-6.17 (m, 1H)6.53 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H)6.81 (d,
J=8.4Hz, 2H)7.48 (d, J=8.4Hz, 2H) 6 0.10 (s, 6H)0.90 (s, 9H)2.33 (s, 3H)3.60 (s, 3H)3.81 (s, 3H)3.98 (t, J=4.8Hz, 2H)4.08 (t, J=4.8Hz, 2H)6.74 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H)6.90-6.94 (m, 1H)7.08 (d,
J=84Hz, 2H)7.60 (d, J=8.4Hz, 2H)
Yyay
.أ“ ‎Mass spectrum (ESD)m/z: 560 (M+H)"‏ طيف الكتلة ‎(M+H)* 07+ : (ESD m/z‏ ‎(VAY)‏ ‎(181b) 4-[({3-[2-(t-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-2-fluoro-5-methoxyphenyl }-(5-‏ ‎0x0°1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[ 1,2 4]triazol-3-yl)methyl)amino]benzonitrile‏ ‎[Chemical Formula 457]‏ ]1113[ [ الصيغة الكيميائية 4517 ] ل ْ + .= 3 0 ل الى ‎A a‏ سب ‎Tg a‏ ‎LJ Lr‏ ‎NE 1 "1‏ ‎A er Deg‏ 5 1 بعد إضافة ‎٠٠١‏ مجم من 7؟-هيدرازين بيريميدين ‎2-hydrazinopyrimidine‏ ‎٠‏ و#.٠‏ مل من ثالث ايل الأمين ‎triethylamine‏ إلى محلول من ١.؟‏ جم -2-13-12) ‎(t-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-2-fluoro-5-methoxyphenyl ( -2-)4-‏ ‎cyanophenylimino)-1-methylsulfanylethylidene)carbamic acid methyl ester‏ فى ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ « قلب الخليسط ‎lh‏ ال الليل عند ‎“٠١‏ م تحث جومن النيتروجيسن ‎nitrogen atmosphere‏ . ثم أضيف ‎"٠‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ و 0.£ مل من حمض ‎٠‏ الخليك ‎acetic acid‏ إلى خليط التفاعل . وبعد اضافة ؟ جم من سيانو ثالث هيدروبورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ إلى المحلول ‎Wo‏ الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات . أضيف خلات الاثيل إلى خليط التفاعل . بعد ‎Je‏ ‏الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحى مشبع ¢ جففت عبر سلفات ماغتسيوم لامائتية
‏رشحت المادة المجففة وركز الرشيح تحت ضغط منخفض‎ . anhydrous magnesium sulfate "H-NMR (CD;0D)$ 0.08 (s, 6H)0.87 (s, 9113.65 (s, 3H)3.94-4.01 (m, 2H)4.07-4.12 (m, 2H)5.95 (s, 1H)6.61 (dd, J=2.8, 4.8Hz, 1H)6.67 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H)6.80 (d,
J=99Hz, 2H)7.36 ) J=4.8Hz, 1H)7.45 (d, J=9.2Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H) (M+H)" 04Y : (ESD) m/z ‏طيف الكتلة‎ (@M) (181c) 4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl}-(5-oxo-1-pyrimidin-2- yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzonitrile [111%] [Chemical Formula 458] [ 4594 ‏الصيغة الكيميائية‎ 0
Sl ‏ان‎ HN
Pe 1 ‏ل‎ A Na ©
J ‏ل‎ ‏عض متي‎
H 6 ‏د اس أ اه‎ 4-[({3-[2-(t-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-2-fluoro-5- ‏بعد إذابة 4.؟ جم من‎ methoxyphenyl }-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-
Je © ‏؛ أضيف‎ acetic acid ‏مل من حمض الخليك‎ ٠٠١ ‏في‎ ymethyl)amino]benzonitrile ٠ ‏م . ركز خليط التفاعل ؛ ونقى الراسب‎ #٠ ‏من الماء وقلب الخليط طوال الليل عند‎ ‏(ميثانول- خلات الاثيل‎ NAM ‏عمود هلام السيليكا‎ trifluoroacetic acid ‏بكروماتوجرافية‎ ‏جم) كصلب أصفر باهت . الرنين‎ Y.Y0) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (methanol-ethyl acetate : (CDCL3) ‏النووى المغناطيسى‎ 'H-.XMR (CD;OD)$ 3.73 (s, 3113.88 (t, J=4.8Hz, 2H)4.11 (t, J=4.8Hz, 2115.95 (s, 1H)6.61 (dd, J=2.8, 4.8Hz, 1H)6.68 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H)6.80 (d, J=8.8Hz, 2H)7.36
YYay
TeV (t, J=4.8Hz, 1H)7.45 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H) (M+H)™ ‏فلا‎ : (ESD ‏طيف الكئلة 2/مه‎ (YAY ) (181d) 4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-0xo-1-pyrimidin-2- yl-4¢5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)benzamidine acetate
[1117] [Chemical Formula 459] [ £09 ‏الصيغة الكيميائية‎ ]
FY
0 ‏يبس‎ ‎Aon oni
PEC a ] hy ’ ‏ودر‎ ‎Hg 1 ‏ب‎ I 4 1 ‏يح‎ a ‏جح بخص‎ . i i 8 ‏حر أو‎ gO 4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5- ‏جم من‎ Y.¥Y0 ‏إلى محلول من‎ 0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl ( amino)benzonitrile Ve ‏مل من‎ Yo triethylamine ‏مل من ثالث إثيل الأمين‎ ٠ ‏مل من البيريدين أضيف‎ ٠ ‏فى‎ ‏؛ وقلب الخليط طوال الليل عند‎ 77٠١ ammonium sulfide ‏محلول مائى لسلفيد الأمونيوم‎ ‏ركز خليط التفاعل ¢ أضيف حمض‎ . nitrogen atmosphere ‏تحت جو من النيتروجين‎ . 1. . ‏إلى الراسب ؛ وركز الخليط مرة أخرى‎ acetic acid ‏الخليك‎ ‎4-({[2-fluoro-3-(2- ‏غسل الراسب بمذيب مخلط من خلات الاثيل - ميثانول ليعطى‎ yo hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl}-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- . ‏كصلب أصفر باهت‎ PEN Y ) [1,2,4]triazol-3-yl)methyl } amino)thiobenzamide ‏تم‎ ¢ acetonitrile ‏مل من الأسيتونيتريل‎ YO ‏جم من هذا المركب فى‎ ١ ‏بعد تعليق‎ ‏دقيقة‎ Ye ‏وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ « MesO™BFy ‏مجم من‎ NOY ‏إضافة‎
ل . بعد ذلك أضيف ‎٠١٠‏ مجم أخرى من 148:01 واستمر التقلبب ‎Ve sad‏ دقيقة . بعد ذلك ¢ أضيف ‎٠٠‏ مل من أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ و ‎«AY‏ مل من فر ؟- رابع مثيل ثانى سيلازان إلى خليط التفاعل ؛ وتم تقليبه طوال الليل عند ١٠م‏ . ركز خليط التفاعل وتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية ‎trifluoroacetic acid‏ هلام السيليكا عكسى الطور ° (أسيتونيتريل ‎٠.١ ءام — acetonitrile‏ / حمض الخليك ‎(acetic acid‏ ليعطي مركب العنوان ‎PEN YAY A)‏ . الرنين النووى المغناطيسى : ‎"H-NMR (CD;OD)$ 1.91 (s, 3H)3.71 (s, 3H)3.82-3.94 (m, 2H)4.02-4.16 (m, 2H)5.95‏ ‎(s, 1H)6.57-6.70 (m, 2H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.30 (t, J=5.2Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz,‏ ‎2H)8.76 (d, J=5.2Hz, 2H)‏ ‎٠‏ طيف الكتلة ‎(M+H)* ¢40 : (ESD m/z‏ مثال ‎٠8“‏ : ‎Example 182: 4-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3-( 2-hydroxyethoxy)-‏ ‎5-methoxyphenyllmethyl }-5-0x0-4,5-dihydro[ 1,2 41triazol-1-yDthiazole-5 -carboxylic‏ . ‎acid trifluoroacetate‏ ‎(WAY) re‏ ‎(182a) {2-(4-cyanophenylimino)-2-[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-‏ ‎methoxyphenyl]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic acid methyl ester‏ ‎[Chemical Formula 460]‏ ]1120[ [ الصيغة الكيميائية £7 [ ‎so‏ ‎ST A i, =‏ ]2 مح بخص كي ال صن حت سي مي ‎7٠‏ بعد إضافة 0.04 مل من حمض الخليك ‎acid‏ عناءءة و ‎٠١٠‏ مل من ‎TBAF‏ ‎MY )‏ « محلول ‎(THF‏ إلى محلول من ‎١1١١‏ مجم من ‎Q2-{3-[2-(t-‏
1.4 butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-2-fluoro-5-methoxyphenyl }-2-(4- ‏(مثال‎ cyanophenylimino)-1-methylsulfanylethylidene)carbamic acid methyl ester ‏؛ قلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . تم إضافة‎ THF ‏فى © مل من‎ (11 AY ‏إلى خليط التفاعل وأجرى‎ aqueous ammonium chloride ‏كلوريد أمونيوم مائية مشبعة‎ ‏جففت الطبقة العضوية عبر سلفات ماغنسيوم‎ ethyl acetate ‏الاستخلاص بخلات الاثيل‎ 0 ‏رشحت المادة المجففة وركز الرشيح تحت ضغط‎ . anhydrous magnesium sulfate ‏لامائية‎ ‏عمود هلام السيليكا‎ trifluoroacetic acid ‏منخفض . ونقى الراسب بكروماتوجرافية‎ ‏ليعطي مركب العنوان (94 مجم ؛ خليط‎ (ethyl acetate-heptane ‏(خلات الاثيل- هبتان‎ . ‏أيزوميرى) كصلب أصفر باهث‎ : ‏للأيزوميرين الرئيسيين‎ (CDCl) ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ ٠ "H-NMR (CDCl;) Two main isomers: 8 2.47 (s, 3H)3.64 (s, 3H)3.67 (s, 3H)3.90-3.96 (m, 2H)4.13 (t, J=4.4Hz, 2H)6.16 (t,
J=3.2Hz, 1H)6.54 (dd, J=3.2, 6.4Hz, 1H)6.82 (d, J=8.4Hz, 2H)7.51 (d, J=8.4Hz, 2H) 8 2.34 (s, 3H)3.61 (s, 3H)3.82 (s, 3H)3.96-4.01 (m, 2H)4.04 (t, J=4.4Hz, 2H)6.73 (dd, 1-3. 6.4112, 1H)6.97 (t, J=3.2Hz, 1H)7.09 (d, J=8.4Hz, 2H)7.62 (d, J=8.4Hz, 2H) ‏اب)‎ AY ) (182b) 4-(3- (4-cyanophenylamino)- [2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5- methoxyphenyl]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)thiazole-5-carboxylic acid methyl ester
[1122] [Chemical Formula 461] [ £7) ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏لجس‎ Se. of
I ta ‏بالل‎ ‏م عاص‎ o 3 Pe INET i
Yyay
ض ‎IRE‏ ‏بعد اضافة ‎VOT‏ مجم من ؛ -هيدرازين ثيازول-*- حمض كربوكسيليك مثيل ‎Sd‏ ‎4-hydrazinothiazole-5-carboxylic acid methyl ester‏ (مثال 7ج) و ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ثالث اثيل الأمين ‎triethylamine‏ إلى محلول من 94 مجم ‎2-(4-cyanophenylimino)-2-[2-‏ { ‎fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]-1-methylsulfanylethylidene } carbamic‏ ‎acid methyl ester ©‏ في 7 مل من ‎THF‏ ؛ قلب الخليط عند ‎+٠0‏ 1 لمدة ؛ ساعات تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ . ركز خليط التفاعل ¢ أذيب الراسب فى © مل من ‎٠١ « DMF‏ ميكرولتر من ثالث اثيل الأمين ‎triethylamine‏ وقلب الخليط طوال الليل عند ‎La AO‏ ركز خليط التفاعل وأذيب الراسب فى ‎٠١‏ مل مذيب مخلط من ميشائول : ‎١:١ =THF | ٠‏ . بعد اضافة 00 ميكرولتر من حمض الخليك ‎acid‏ عناءعه و ‎1٠٠١‏ مجم سيانو ثالث هيدروبورات الصوديوم ‎sodium cyanotrihydroborate‏ إلى المحلول ؛ قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١9‏ ساعة . وتم إضافة الماء إلى خليط التفاعل وأجرى الاستخلاص بخلات الاثيل ‎ethyl acetate‏ . غسلت الطبقة العضوية ‎aay‏ ول ‎ale‏ مشبع وجففت عبر سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . ‎Ne‏ رشحث المادة المجففة وركز الرشيح تحت ضغط منخفض . نقى الراسب بكروماتوجرافية ‎trifluoroacetic acid‏ عمود هلام السيليكا ‎NAM‏ (ميثانول- خلات الال ‎methanol-ethyl‏ ‎(acetate‏ ليعطي مركب العنوان ‎YVO)‏ مجم) . الرنين النووى المغناطيسى ‎(CD30D)‏ : ‎(s, 3113.82 (s, 3113.88 (t, J=4.8Hz, 2H)4.10 (t, J=4.8Hz,‏ 3.74 قرطويسه) ‎"H-NMR‏ ‎2H)5.95 (s, 1H)6.60-6.62 (m, 1H)6.66-6.70 (m, 1H)6.80 (d, J=8.8Hz, 2H)7.45 (d,‏ ‎J=88Hz, 2H)9.15 (s, 1H)‏
لص ‎AY)‏ @( ‎4-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-{2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5- |‏ )182¢( ‎methoxyphenylJmethyl }-5-0x0-4,5-dihydro[1,2,4]triazol-1-yl)thiazole-5-carboxylic‏ ‎acid trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 462]‏ ]1124[ [ الصيغة الكيميائية £77 [ ‎o Fe A‏ ‎il‏ 7 1 م 0 اس بط تخي ان م رح محر ال 1 جص ‎OE‏ ‎OH‏ | ب ‎HH‏ ‏[ ‏بعد إذابة ‎7١‏ مجم مسن ‎4-(3-{(4-cyanophenylamino)-[2-fluoro-3-(2-‏ ‎hydroxyethoxy)-5-methoxyphenylJmethyl }-5-0xo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-‏ ‎yl)thiazole-5-carboxylic acid methyl ester Ve‏ في ‎J— ٠١‏ من ‎THF‏ « أضيف 81 ميكرولتر من محلول هيدروكسيد صوديوم ماثئي ‎5N aqueous sodium hydroxide‏ © عياري وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ساعات . بعد إضافة 8060 ميكرولتر من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ © عيارى ‎elas‏ إلى خليط التفاعل ‎Goa)‏ ‏الاستخلاص بخلات الاثيل ‎ethyl acetate‏ . غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحى ‎VO‏ مشبع ثم جففت عبر سلفات ماغنسيوم لامائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ . رشحت المادة المجففة وركز الرشيح تحت ضغط منخفض . إلى محلول من الراسب في ‎A‏ ‏مل من الإيثانول ‎ethanol‏ أضيف ‎YE‏ مجم من كلوريد هيدروكسيل الأمونيوم ‎hydroxylammonium chloride‏ و ‎AVY‏ ميكرولتر من ثالث إثيل الأمين ‎triethylamine‏ وقلب الخليط عند ‎٠‏ 7 . لمدة ‎VA‏ ساعة تحت جو من النيتروجين ‎nitrogen atmosphere‏ .
. acetic acid ‏مل من حمض الخليك‎ ٠١ ‏ركز خليط التفاعل ؛ وأذيب الراسب فى‎ ‏بلاديوم‎ 7٠١ ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏و‎ acetic anhydride ‏بعد اضافة 0.0 مل من أنهيدريد الخليك‎ ‏إلى المحلول ؛ قلب الخليط لمدة ساعتين‎ palladium-carbon (hydrous) (Sk) ‏كربون‎ - ‏وركز الرشيح‎ celite ‏رشح خليط التفاعل عبر السيليت‎ . hydrogen ‏تحت جو من الهيدروجين‎ ‏السائل عالي الأداء‎ trifluoroacetic acid ‏تحت ضغط منخفض . نقى الراسب بكروماتوجرافية‎ © ‏حمض ثلاثي فلور الخليك‎ 7٠.١ ١ ‏ماء‎ - acetonitrile ‏عكسي = الطور (أسيتونيتريل‎ . ‏مجم)‎ Y0) ‏ليعطي مركب العنوان‎ (trifluoroacetic acid ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ (MAH) © 44 : (BSD m/z ‏طيف الكتلة‎
Mass spectrum 85 ‏:2لص‎ 544 (M+H)" "H-NMR (CD;0D)$ 3.74 (s, 3H)3.88 (br.s, 2H)4.10 (br.s, 2H)6.00 (s, 1H)6.59-6.61 (brs, 1H)6.68 (br.d, J=6.8Hz, 1H)6.86 (d, J=8.4Hz, 2H)7.63 (d, J=8.4Hz, 2H)8.28 (br.s, 1H)8.80 (brs, 1H)9.13 (s, 1H)
VAY ‏مثال‎ ‎Example 183: 2-{3-[(R) and (S)-(4-carbamimidoyl-3-hydroxyphenylamino)-( 3.4- diméthoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1.2 4ltriazol-1-yl tbenzoic acid (1 YAY) (18323) 2-{3-[(3-benzyloxy-4-cyanophenylamino)-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5- : 0x0-4,5-dihydro-{1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid
[1127] [Chemical Formula 463] [£717 ‏[الصيغة الكيميائية‎ Ye.
O
‏م‎ Ny nM h H ‏يلا‎ ‎8» NA ‏ص‎ ‎ ‎Pd ‎ie ‎0 ‎J Ow
Yyay
ا أجريت نفس الخطوات العملية كما في الأمثلة (7؟) - ‎(FY)‏ ؛ ماعدا استخدام ‎=X‏ ‏بنزيلوكسي -4؛- أمينو بنزونيتريل ‎2-benzyloxy-4- [Y — ١ - 184044 2 CAS]‏ ‎Yau aminobenzonitrile [CAS No.284044-40-2]‏ من 7- فلورو-؟- ‎sid‏ بنزونيتريل ‎4-aminobenzonitrile‏ في مثال ‎(IVY)‏ ؛ ليعطي ‎ial Spe‏ . الرئين التووى المغناطيسى : ‎(s, 3113.77 (s, 3115.11 (d, J=3.6Hz, 2115.63 (d, J=6.4Hz,‏ 3.76 01150(6طمة) ‎"H-NMR‏ ‎1H)6.43 (dd, J=8.4,1.6Hz, 1H)6.59 (d, J=1.6Hz, 1H)6.97 (d, J=8.4Hz, 1H)7.05 (dd,‏ ‎J=8.4, 2.0Hz, 1H)7.16 (d, J=2.0Hz, 1H)7.30-7.47 (m, 9H)7.62 (td, J=7.6,1.6Hz,‏ ‎1H)7.78 (dd, J=8.4,2.0Hz, 1H)‏ ‎AY) Ye‏ اب) ‎(183b) 2-{3-[(R) and (S)-(4-carbamimidoyl-3-hydroxyphenylamino)-(3,4-‏ ‎dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid‏ ‎[Chemical Formula 464]‏ ]1129[ [الصيغة الكيميائية £71¢[ زم سر ‎J‏ ‎N=N‏ ‎ny 0‏ : ص 1 0 0 ‎A ' >‏ اللو 0 ‎vo‏ ~~ بعد إضافة ‎VY‏ مجم من كلوريد هيدروكسيل الأمونيوم ‎hydroxylammonium‏ ‎YY chloride‏ ميكرولتر من ثالث إثيل الأمين ‎triethylamine‏ إلى محلول من ‎٠١١‏ مجم من ‎2-{3-[(3-benzyloxy-4-cyanophenylamino)-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-‏ ‎ dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid‏ ؟ مل من الإيثانول ‎ethanol‏ ؛ تم تقليب ‎Yyay‏
‏وركز‎ . nitrogen atmosphere ‏ساعة تحت جو من النيتروجين‎ YI ‏لمدة‎ . Ve ‏الخليط عند‎ ّ . ‏خليط التفاعل‎ ‏مل مسن‎ ٠١.4 ‏بعد إضافة‎ . acetic acid ‏تم إذابة الراسب في ؛ مل من حمض الخليك‎ ‏بلاديوم - كربون (مائي)‎ 7٠١ ‏مجم من‎ YO ‏و‎ acetic anhydride ‏حمض خليك لا مائي‎ ‏لهذا المحلول ؛ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ palladium-carbon (hydrous) ° 7٠١ ‏مجم من‎ YO ‏يلى ذلك ؛ إضافة‎ . hydrogen ‏ساعات تحت جو من الهيدروجين‎ 4 ‏إلى خليط التفاعل ؛ وقلب الخليط‎ palladium-carbon (hydrous) (Sle) ‏كربون‎ - asl ‏ثم ترشيح‎ hydrogen ‏ساعة تحت جو من الهيدروجين‎ ١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏؛ وركز الرشيح تحت ضغط منخفض . وتمت تنقية الراسب‎ celite ‏خليط التفاعل عبر السيليت‎ ‏السائل ذات الأداء العالي منعكس = الطور‎ trifluoroacetic acid ‏بكروماتوجرافية‎ ٠ ‏مجم من‎ ٠١ ‏ليعطي‎ (acetic acid ‏حمض خليك‎ / ٠.١ ¢ ‏ماء‎ — acetonitrile ‏(أسيتونيتريل‎ ‎2-{3-[(4-carbamimidoyl-3-hydroxyphenylamino)-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5- ‎o0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }benzoic acid trifluoroacetate ‏كصلب أصفر باهت . | ض‎ (M+H)* ١م‎ : (BS m/z ALY Cada Vo ‏وتم الحصول‎ SUMICHIRAL OA- 2500 ‏ينحل هذا المركب ضوئياً باستخدام عمود‎ ‏على الجزء الأول من مركب العنوان )1.09 مجم) في صورة صلب أبيض . الرنين النووى‎ : ‏المغناطيسى‎ ‎H-NMR ‏#رصصوص‎ 3.84 (s, 313.88 (s, 3115.39 (s, 1H)6.44 (dd, J=9.2,2.0Hz, 111575 (brs, 1H)6.99 (d, J=8.4Hz, 1H)7.05 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H)7.22 (d, J=2.4Hz, 1H)7.39-7.47 (m, 4H)7.68 (m, 1H)
Yyay oe
X ‏مسد‎ ٠١ ¢« SUMICHIRAL OA - 0 : ‏دقيقة (اسم العمود‎ YY : HPLC ‏زمن بقاء‎ : ‏سم ¢ المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية ذات الخدمات المحدودة ؛ طور الحركة‎ YO . ‏معدل‎ « ammonium acetate-methanol ‏لأمونيوم — ميثانول‎ ١ ‏من محلول أسيتات‎ 14 ٠.٠ ‏مل / دقيقة)‎ ٠١ : ‏النقاوة‎ ‏مثال كما:‎ ©
Example 184: (R) and (S)-4-({(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[1-( 3-fluoropyridin-2- : yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-ylImethyl }amino)benzamidine acetate
[1131] [Chemical Formula 465] [£70 ‏[الصيغة الكيميائية‎ . FR 0 ANI
J ‏م راط‎ > F or ‏ا" 5 ُ م‎ | po 7 = T . N
TT
‏تحصن لو‎ ١ ‏م‎ ١ ٠ ‏ثم انحلال “لأ مجم من‎ 4-({ (2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)- [1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2,4]triazol-3-ylJmethyl }amino)benzamidine acetate ‏وتم الحصول على الجزء‎ SUMICHIRAL OA- 2500 ‏(مثال 10( ؛ ضوئياً باستخدام عمود‎ ‏مجم) في صورة صلب أبيض . الرئين النووى‎ YTVA) ‏الأول من مركب العنوان‎ ٠ ّ : ‏المغناطيسى‎ ‎H-NMR ‏#روميم‎ 1.91 (s, 3113.69 (s, 313.80 (s, 315.94 (s, 11106.81 (d, :
J=11.2Hz, 1116.85 (d, J=8.8Hz, 2117.08 (d, J=7.2Hz, 1H)7.51 (Sept, J=4.0Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)7.80 (t, J=8.4Hz, 1H)8.35 (d, J=4.8Hz, 1H) yyay
أ زمن بقاء ‎VY : HPLC‏ دقيقة : تم إنتاج المركبات التالية عن طريق عمليات ‎zy!‏ العامة للمركبات الخاصسة بهذا الاخترا ع وكذلك بواسطة العمليات المتشابهة كما في الأمثلة الموصوفة بأععلى ‎٠.‏ إذا لم ‎Sy‏ غير ذلك ؛ البيانات الخاصة بمركبات المثال التالي التى تشمل الأيزوميرين الضوئيين ‎optical isomers ©‏ المدونين هي بيانات خاصة بالجزء الأول . ‎ExampleX-1: 2-{4-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-‏ ‎dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]-2-ethoxyphenoxy} -N.N-dimethylacetamide‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 466]‏ ]+1134[ [الصيغة الكيميائية £17[ امس ‎FR‏ 0 ‎A Noon‏ : ببح ص مس 1 8 8 ب يم بخص ‎Pe‏ بح 8 الل ‎A‏ الا 1 رص ‎NH.‏ ‏سس ‎N‏ © اس الرنين النووي المغناطيسي : ‎(t, J=6.8Hz, 3H)1.94 (s, 3112.94 (s, 3H)3.08 (s, 3H)4.04 (q,‏ 1.36 #«رص0م١و)‏ 11-1 ‎J=68Hz, 2H)4.79 (s, 2H)5.64 (s, 1H)6.86 (d, J=8.4Hz, 2H)6.92 (d, J=8.0Hz, 1H)7.05‏ ‎(d, J=8.0Hz, 1H)7.17 (s, 1H)7.35 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.4Hz, 2H)8.78 (d,‏ ‎J=4.8Hz, 2H)‏ طيف الكئلة ‎(M+H)* oY'Y : (ESI) m/z‏ مثال ‎X-2‏ : ‎ExafrpleX-2: 2-(4-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[1-(2-methoxyphenyl)-5-0xo-‏ ‎4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-ylImethyl }-2,6-dimethoxyphenoxy)-N,N-‏ ‎Yyay‏
ERY dimethylacetamide acetate
[1136] [Chemical Formula 467] [£7Y ‏[الصيغة الكيميائية‎ 0 pd 7 ّ o N - N, ‏الم‎ NL AO 1 bi T : N
HN ‏ال ال تبي ل‎
NH, ho”
OY 0
J es ‏ل‎ =~ i : ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ © "H-NMR (CDs0D)6 1.93 (s, 3H)2.96 (s, 3113.14 (s, 3H)3.80 (s, 3H)3.83 (s, 6H)4.59 (s, 2H)5.63 (s, 1H)6.84-6.91 (m, 4H)7.03 (ddd, J=1.2, 7.6, 7.6Hz, 1H)7.15 (dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H)7.31 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H)7.44 (ddd, J=1.6, 7.6, 8.4Hz, 1H)7.64 (d,
J=8.8Hz, 2H)
X-3 ‏مثال‎ ٠
ExampleX-3: 4-{[(R) and (S)-(3-cyanomethoxy-5-ethylphenyD)-(5-0x0-1-pyrimidin- 2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yDmethyl]amino } benzamidine acetate
[1138] [Chemical Formula 468] [£7A ‏[الصيغة الكيميائية‎
Pa
Oo N i >
I Sem
Aon ‏صل‎ ‏الاي ب‎ ‏ري ل م وص‎ N ‏حر‎ 0 ‏أ الي‎ 1 ] ‏الس لي لوللا‎ . 1 Oo TN vo : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CDs0D)d 1.21 (t, J=7.6Hz, 3H)1.93 (s, 3H)2.65 (q, J=7.6Hz, 2H)4.96 (s,
TA
: 2H)5.64 (s, 1H)6.82-6.92 (m, 3H)7.07 (s, 1H)7.13 (s, 1H)7.31 (brs, 1H)7.60 (d,
J=9.2Hz, 2H)8.78 (br.s, 2H) 4385 ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎
X -4 ‏مثال‎ ‎11710 retention time: 11 min
ExampleX-4: 4-{[(R) and _ (S)-(3-allyloxyphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl )methyl]amino }benzamidine acetate
[1140] [Chemical Formula 469} [£14 ‏[الصيغة الكيميائية‎ ١ ‏ا‎ ‎1 ‏ب‎ ‎ٍ | ‏م بو سس‎ 0 yo NN en MN WEA No 0 ‏ل‎ ‎| 0 [
NH, oF iy ve : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏#رطميص)‎ 1.92 (s, 314.53 (ddd, J=1.6,1.6,5.2Hz, 2H)5.20 (tdd, : J=1.6,1.6,10.8Hz, 1H)5.36 (tdd, J=1.6, 1.6, 17.2Hz, 1H)6.01 (tdd, J=5.2, 10.8, 17.2Hz, 1H)6.81-6.91 (m, 3H)7.08-7.18 (m, 2H)7.28 (t, J=8.0Hz, 1H)7.30 )
J=48Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏دقيقة‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎
X-5 ‏مثال‎ ‎HPLC retention time: 11 min
ExampleX-5: 4-{[(R) and (S)-(3-fluoromethyl-5-methoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyritnidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1 2.4triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine trifluoroacetate
[1142] [Chemical Formula 470]
Yyay
]697+6 ‏[الصيغة الكيميائية‎
F. 2 Noon } “+ “iH i
F H MN - 8
NAL ‏ماح‎ ‎1 ‏بح مب‎ . N
H N ENE A he 1 ‏اي إٍْ‎
NH, ‏اللي‎ F : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ 11-1 ‏#رصسوطن)‎ 3.82 (s, 3115.36 (d, J=47.6Hz, 21105.74 (s, 1116.88 (d, J=8.8Hz, 2H)6.96 (s, 1H)7.13 (s, 1H)7.16 (s, 1H)7.38 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.80 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏دقيقة‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎
X-6 ‏مثال‎ ‎HPLC retention time: 13 min
ExaimpleX-6: 4-{[(3-ethoxy-5-hydroxymethylphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yDmethyl]lamino }benzamidine trifluoroacetate
[1144] [Chemical Formula 471] [£VY ‏[الصيغة الكيميائية‎ 0 £3 of ‏يار برح ملا‎
F NN a Hd =o (rH
HN oF 1 T F
NHz ed ‏و“‎ A : ‏_الرئين النووى المغناطيسى‎ 11-7 (CDs0OD)6 1.37 (t, J=7.2Hz, 3114.05 ‏و)‎ J=7.2Hz, 2H)4.59 (s, 2115.70 (s, 1H)6.88 (d, J=8.8Hz, 2H)6.92 (s, 1H)7.01 (brs, 1H)7.11 (s,1H)7.38 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.79 (d, J=4.8Hz, 2H)
Yvay
TY
‏دقيقة‎ ١١ : HPLC ‏:زمن بقاء‎ ‏مثال 7 - عر‎
HPLC retention time: 11 min
ExampleX-7: 4-{[(R) and (S)-(3,5-diethoxy-2-fluorophenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyljamino } benzamidine trifluoroacetate
[1146] [Chemical Formula 472] [£VY ‏[الصيغة الكيميائية‎ 8 7 ‏ض ا‎ ‏حدر رت ص‎
F ‏بحي الى‎ i, 1 wu Br A . N C k MN BH = re. ¥ i > | F
Hz a ‏اصي تبن اخ‎ : ‏الرنين التووى المغناطيسى‎
H-NMR (CD;0D)3 1.31 (t, J=6.8Hz, 3111.40 (t, J=6.8Hz, 3H)3.86-4.01 (m, 2H)4.06 (q, J=6.8Hz, 2H)6.00 (s, 1H)6.52-6.63 (m, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.36 (t, J=4.8Hz, 1H)7.63 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) 4383 ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎
X-8 ‏مثال‎ ‎HPI retention time: 12 min
[1147] ExampleX-8: 4-{[(R) and (S)-(3-ethoxy-5-fluoromethylphenyl)-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-y)methylJamino} benzamidine trifluoroacetate
[1148] [Chemical Formula 473] ] 6977 ‏[الصيغة الكيميائية‎ ٠
‏ال‎ 3 ‏ين سل‎ ‏سيم‎ ‏م الال‎
N .
H
NH, ‏و‎ F : ‏النووى المغناطيسى‎ cp "H-NMR (CD;OD)$ 1.38 (t, J=6.8Hz, 314.06 (q, J=6.8Hz, 2115.35 (d, J=47.6Hz, 2H)5.73 (s, 1H)6.88 (d, J=8.8Hz, 2H)6.94 (s, 1H)7.10 (s, 1H)7.15 (s, 1H)7.38 (4,
J=48Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.80 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏دقيقة‎ VY : HPLC ‏زمن بقاء‎ ‏مثال 9 - عر‎
HPLC retention time: 12 min :
ExampleX-9: 4-{[[4-(2-dimethylaminoethoxy)-3,5-dimethoxyphenyl]-(5-oxo-1- pyriinidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl]Jamino } benzamidine bisacetate [Chemical Formula 474] [Ve ‏[الصيغة الكيميائية‎ ‏هه‎ WY
Hon Aon ‏كل‎ ‎_ ‏مني ا ا‎
YH
HN oA 2 PN 0 8 ‏م ل‎
NH. oY” ‏ل‎ ‎i) ‏دن صا‎ N oo : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ _ ٠ "H-NMR ‏00(6يو)‎ 1.98 (brs, 6112.75 (brs, 6113.14 (brs, 21103.84 (br.s, 9 (br.s, 2H)5.53 (brs, 1H)6.86 (br.s, 2H)6.93 (br.s, 2H)7.26 (br.s, 1H)7.60 (br.s, 2H)8.74 (brs, 2H) (M+H)* oY'¢ : (ESD) m/z ‏طيف الكتلة‎
Yyay
YY
X - 10 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 534 (M+H)"
ExampleX-10: 4-{[(R) and (S)( 3-ethoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1 2, 41triazol-3-yl)methyllamino }benzamidine trifl@oroacetate {Chemical Formula 475] ] 4970١ ‏[الصيغة الكيميائية‎ 577 0 7 ‏ب‎ ‎F. 7 ٍّ 0 N, = N + OH ;
F NN ro H * Mi ‏وحم‎ ‎َ Ny i . 1 ‏م ومن تر ااا‎ آ١‎ i
NH, Ado
Le : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏#رطفيو)‎ 1.37 (t, J=6.8Hz, 3113.37 (s, 3H)4.04 ‏و)‎ J=6.8Hz, 2H)4.43 (s, 2115.70 (s, 1H)6.83-6.96 (m, 3H)7.01-7.08 (m, 1H)7.10 (s, 1H)7.38 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=9.2Hz, 2H)8.80 (d, J=4.8Hz, 2H) 4383 ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎
X - 11 ‏مثال‎ ‎HPI@ retention time: 12 min
ExampleX-11: 4-{[(R) and (S)«( 3-ethoxyphenyl)-(5-ox0-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl )methyllamino {benzamidine acetate [Chemical Formula 476] [£7 ‏[الصيغة الكيميائية‎ oO NY
AM ‏يحل‎ ‎7 ‏أ‎ nN ‏ت 1 ع اا من‎ x 4 Ne 0
I - ’ HN Sy << » oy 1 ‏اتا‎ oF
H-NMR (CDs;0D)$ 1.34 (t, J=7.2Hz, 3H)1.91 (s, 3H)4.01 (q, J=7.2Hz, 2H)5.64 (s, 1H)6.80-6.92 (m, 3H)7.05-7.14 (m, 2H)7.27 (dd, J=8.0, 8.4Hz, 1H)7.32 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=9.2Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H) 4383 ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ ©
X - 12 ‏مثال‎ ‎HPLC retention time: 11 min
ExampleX-12: 4-{[(R) and (S)-[3-ethoxy-5-( 2-methoxyethoxy)phenyl]-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4 [triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate [Chemical Formula 477] [VY ‏[الصيغة الكيميائية‎ 0 I py . YN
EY Ni ‏الى‎ N-N
H ,
Ne, M * AL £0
YN
HM. a Pe. 1
I hl 0" ‏اي‎ 0 8 ‏اماس باصي و مم‎ : ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ 'H.NMR ‏أ#رصميه)‎ 2 (gq, J=6.8Hz, 3H)1.91 (s, 3113.37 (s, 3H)3.62-3.74 (m, 2H)397 (q, J=6.8Hz, 2H)4.00-4.10 (m, 2H)5.56 (s, 1H)6.41 (dd, J=2.0,2.4Hz, 1H)6.65-6.78 (m, 2H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.28 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) 4383 ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎
Yyay
1Y¢
X-13 Jia
HPLC retention time: 13 min
ExampleX-13: 4-{I(R) and (S)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H- [1.2 41triazol-3-y1)-(3.4,5-trimethoxyphenyl)methyljamino} benzamidine acetate [Chemical Formula 478] [¢VA ‏[الصيغة الكيميائية‎ 1 OH No 7 OH {
H N ‏ب‎ ‏م مضق 8 بخص‎ = ‏هد علي‎ ١ : 1
NH 0 AA, o : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎
H-NMR (CD;0D)81.95 (br.s, 3113.74 (br.s, 3113.83 (brs, 6H)5.63 (brs, 1H)6.75- 7.00 ¢m, 4H)7.35 (brs, 1H)7.62 (br.d, J=8.0Hz, 2H)8.79 (br.s, 2H) : ‏دقيقة‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎
X - 14 ‏مثال‎ ‎HPLC retention time: 13 min
ExampleX-14: 4-{[(R) and (S)-[3~( 3-fluoropropoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-0xo-1- pyrib®idin-2-yl-4.5 -dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl ymethyljamino }benzamidine acetate [Chemical Formula 479] ]69749 ‏[الصيغة الكيميائية‎ sy i Sm ~~ "0H 7 N ‏الم‎ ‎H 0 ‏بسلا‎ . ‏ا‎ ‎i 3
HM, Kz a ‏قب‎ ‎NH: oe
: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)51 91 (s, 3112.09 (quint.d, J=6.0,25.6Hz, 2H)3.75 (s, 3H)4.05 (1,
J=6.0Hz, 2H)4.57 (td, J=6.0,47.6Hz, 2H)5.57 (s, 1H)6.42 ) J=2.0Hz, 1H)6.74 (brs, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.30 (brs, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (br.d, J=4.0Hz, 2H)® ‏دقيقة‎ ٠“ : HPLC ‏زمن بقاء‎
X - 15 ‏مثال‎ ‎HPLC retention time: 13 min
ExampleX-15: 4-{[(3-ethoxy-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-(5-oxo-1 -pyrimidin-2-yl- 4,5-8rhydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate [Chemical Formula 480] [¢A ‏[الصيغة الكيميائية‎ - 7 0 No pn ‏ير‎ ‎700 nN
H ‏حيسلا ال‎ me WML A ‏ا ا‎ Lx 0 rT
HN, 0 A 1 ‏اله" يا‎ i T . EF ‏خصى ونا‎ ~~ "H-NMR (CD3;0D)$8 1.40 (t, J=6.8Hz, 3H)1.92 (s, 3H)3.71 (s, 3H)4.07 (q, J=6.8Hz, 2H)596 (s, 1H)6.53-6.67 (m, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H) (M+H)* 995 : (ESD m/z ‏طيف الكتنة‎ ‏مثال 16 - عر‎
Mass spectrum (ESDHm/z: 479 (M+H)+
ExafpleX-16: 4-{[(3-ethyl-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-0xo0-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino }benzamidine acetate [Chemical Formula 481] [€AY ‏[الصيغة الكيميائية‎
Yyay
TY
. 0 Xd N
A EN
‏رصي مص‎ 7
NM
UN ‏مي‎ ‏أ“ الي‎ 0 ‏با ال ا‎ “= 1 0 ‏ل أ‎ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎
H-NMR (CD;OD)$ 1.16 (t, J=7.6Hz, 3111.93 (s, 3112.62 ‏.و)‎ J=7.6Hz, 2113.76 (s, 3H)3.83 (s, 3H)5.61 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)6.99 (d, J=2.0Hz, 1H)7.07 (d,
J=2®Hz, 1H)7.33 (t, ]=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H) (M+H)* ¢Vo : (ESI) m/z ats) ‏طيف‎ ‏مثال 17 ع‎
Mass spectrum ‏:لسراقعق)‎ 475 (M+H)"
ExampleX-17: 4-{[(R) and (S)-(3-methoxy-5-( 2-methoxyethyl)phenyl)-(5-0x0-1- pyritnidin-2-y1-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl ymethyllamino }benzamidine acetate [Chemical Formula 482] [AY ‏[الصيغة الكيميائية‎ : 9 Vv)
Pan (iH J ="
H NN
ANE
Ny 0
Co
NH; 0” nf Oy ‏الرنين النووى المغناطيسى : ض‎
H-NMR (CDs0OD)% 1.91 (s, 3H)2.82 (t, J=6.8Hz, 2H)3.29 (s, 3H)3.59 (t, J=6.8Hz, 2H)3.76 (s, 3H)5.59 (s, 1H)6.76 (s, 1H)6.86 (d J=8.8Hz, 2H)6.94-7.00 (m, 1H)7.02 (s,1H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
Yyay
YY : ‏دقيقة‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎
X —18 ‏مثال‎ ‎HPLC retention time: 12 min
ExampleX-18: 4-{[(R) and (S)-(8-methoxy-4-methyl-3-0x0-3.4-dihydro-2H- ben#o[1.,4]oxazin-6-yl)-(5-0xo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yDmethyllamino }benzamidine acetate [Chemical Formula 483] [AY ‏[الصيغة الكيميائية‎ 8 I RN ‏ل‎ Sy N ‏برص“ ص‎ i p-M
H Bo ‏مسلا‎ ‎on, N . w ae O ] ‏ل‎ 1
HN. ‏صل‎ A dh 1 ‏ل‎ ‎£* 2 9 ‏مسي‎ NT 0 ‏وح‎ ‎:: ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ Ye "H-NMR (CD;0D)8 1.92 (s, 3H)3.27 (s, 3H)3.79 (s, 3H)4.56 (s, 2H)5.67 (s, 1H)6.89 (d J=8.8Hz, 2H)6.99 (d, J=2.0Hz, 1H)7.01 (d, J=2.0Hz, 1H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏دقيقة‎ YY : HPLC ‏زمن بقاء‎ 3-19 Jha ٠
HPLC retention time: 21 min
ExampleX-19: 2-{[[1-(2-methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4}triazol-3-yl]- (3.4,5-trimethoxyphenyl)methyl]amino } benzamidine acetate [Chemical Formula 484]
Y ٠ [Af ‏[الصيغة الكيميائية‎
Yyay
ْ TYA :
SN
0 ‏وا‎ # 0 / ‏ب‎ ‎NM ‏مح‎ ‏رخابم‎ ‎HN, ‏حر‎ 2
MH = ‏ص مسج‎ : 0. : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏#جطويو)‎ 1.93 (s, 3103.76 (s, 3113.81 (s, 3113.84 (s, 6105.62 (s, 1H)6.86 (s, 2H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (ddd, J=1.2,7.6,7.6Hz, 1H)7.14 (dd, J=1.2,8.4Hz, 11197.31 (dd, J=1.6,7.6Hz, 1H)7.44 (ddd, J=1.6,7.6,8.4Hz, 1H)7.64 (d, J=8.8Hz, 2H) (M+H)* ©+0 : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎
X - 20 Jha
Mass spectrum (EST)m/z: 505 (M+H)"
ExampleX-20: 4-{[[3-(2-fluoroethoxy)-4.5-dimethoxyphenyl]-(5-0xo-1 -pyrimidin-2- yl-4)5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyllamino} benzamidine acetate [Chemical Formula 485] [Ae ‏[الصيغة الكيميائية‎ 78 0 01 8
I Neh > ‏نيم“‎ /
NN
A. A ‏حمر‎ ‎aw J LH ‏صخ‎ > +
MH. oF or ‏كي‎ F : 0. : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR )هوي١يفطر#‎ 1.93 (s, 3113.76 (s, 3113.80 (s, 3H)4.10-4.30 (m,2H)4.67 (td,
J=4.0, 48.0Hz, 2H)5.65 (s, 1H)6.88 (d, J=8.8Hz, 2H)6.90 (s, 1H)6.92 (s, 1H)7.33 (t,
J=4.4Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=4.4Hz, 2H)
Yyay
(M+H)" ١ : (ESD) m/z ‏طيف الكثلة‎
X - 21 ‏ا مثال‎
Mass spectrum (ESDm/z: 509 (M+H)"
[1172] ExampleX-21: 4-{[( 3-cyanomethoxy-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyritnidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3 -yDmethyllamino}benzamidine acetate ] 5787 ‏[الصيغة الكيميائية‎ 0 / 2 OD ‏ض‎ ‎ٍ EY 1 / ‏ور‎ ‎N ‎a A c
N ‏ا 0 و‎ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;OD)8 1.92 (s, 313.74 (s, 3H)5.05 (s, 215.95 (s, 1H)6.72-6.83 (m, 2H)6.85 (d, J=8.4Hz, 2H)7.29 (t, J=4.4Hz, 1H)7.61 (d, J=8.4Hz, 2H)8.76 (d, J=4.4Hz, 2H) (M+H)" 40 : (ESD m/z ‏طيف الكثلة‎
X - 22 Jia
MaskSspectrum (ESDm/z: 490 (M+H)"
[1174] ExampleX-22: 4-{[(3-cyanomethoxy-5-methoxyphenyl)-(5-0x0-1 -pyrimidin- 2-y1-4,5-dihydro-1H-[1.2 41triazol-3-yl)methyllamino }benzamidine acetate
[1175] [Chemical Formula 487] [AY ‏[الصيغة الكيميائية‎
TY
7 nN 3 3 ‏صر 5س‎ ْ: ‏ليان‎ ْ ‏ا > ل اس‎ Ti
HN Lo rr 3
PHS oe, ‏امار‎ A ‏الاي‎ ‎0 0 Ty : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)é 1.92 (s, 3H)3.78 (s, 3H)4.96 (s, 2H)5.62 (s, 1H)6.56 (dd,
J=2.0,2.4Hz, 1H)6.80-6.93 (m, 4H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=9.2Hz, 2H)8.78 (d,
J=48Hz, 2H) (M+H)" £VY : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ a X - 23 ‏ض مثال‎
Mass spectrum (ESDm/z: 472 (M+H)"
ExampleX-23: 4-{[[3-ethoxy-4-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]Jamino } benzamidine acetate [Chemical Formula 488] [EAA ‏[الصيغة الكيميائية‎ 0 NY 0 pou = TOE ! 1 N-N, py 1 N AL yo 1 H
H Nag =
MH: oN ‏بص انس‎ F "H-NMR (CD;0D)8 1.36 (t, J=6.8Hz, 3H)1.95 (s, 3H)4.05 (q, J=6.8Hz, 2H)4.14-4.30 (m, 28#1)4.60-4.80 (m, 2H)5.65 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)6.97 (d, J=8.0Hz, 1H)7.07 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)7.17 (d, J=2.0Hz, 1H)7.34 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H)
M+H)" £€4Y : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ my
X —24 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 493 (M+H)"
ExampleX-24: 4-{[(3-allyloxy-5-hydroxymethylphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate [Chemical Formula 489] [£A% ‏[الصيغة الكيميائية‎ 8 7
I My ‏بو“ ص‎ / y B= 8 ‏ا‎ ‎la 8
HE I 4 Ho
I. | 1 0 ‏ا‎ ّ
Ey od : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏قرطتويوه)‎ 1.92 (s, 3H)4.51 (ddd, J=1.6, 1.6, 5.2Hz, 2H)4.55 (s, 2H)5.19 (tdd) 3=1.6, 1.6, 10.4Hz, 1H)5.34 (tdd, J=1.6, 1.6, 17.2Hz, 1H)5.66 (s, 1H)6.00 (tdd,
J=5.2, 10.4, 17.2Hz, 1H)6.86 (d, J=9.2Hz, 2H)6.89 (br.s, 1H)7.04 (t, J=2.0Hz, 1H)7.13 (br.s, 1H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=9.2Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) (M+H)* VY : (BSD m/z AY ‏طيف‎ ‎X —25 ‏مثال‎ ‎Masssspectrum (ESDm/z: 473 (M+H)”
ExampleX-25: 4-{[(3-ethoxy-S-methoxyphenyD)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate [Chemical Formula 490] [£4 ‏[الصيغة الكيميائية‎ ‏م‎ ‎5 No 0 y=
Coe -H 44 4 re ‏نس‎ A ‏محم‎ ‎WT ‎JX ‎2m ‏ب‎ i a. sn ‏صن :فالا‎ a 76
Yyay ry : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CDs0D)6 1.33 (t, J=6.8Hz, 3H)1.92 (s, 3H)3.75 (s, 3H)3.99 (q, J=6.8Hz, 2H)5.59 (s, 1H)6.41 (dd, J=1.6, 2.4Hz, 1H)6.71 (br.s, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.33 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H)
C(M+H)* £71) : (BSD m/z aS) ‏طيف‎ ©
X - 26 ‏مثال‎
Mass spectrum (ESDm/z: 461 (M+H)*
ExampleX-26: 4-{[(3-ethyl-5-methoxymethylphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyljamino }benzamidine acetate [Chemical Formula 491] [€4) ‏[الصيغة الكيميائية‎ ‏با ني‎
Aes ‏ل‎ ‎Be ‎A ‏ال ب 8 م‎ Joe
BN, AJ A ° ١ ‏و‎ dA Th : i : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD3;0D)$ 1.22 (t, J=7.6Hz, 3H)1.95 (s, 3H)2.66 (q, J=7.6Hz, 2H)3.36 (s, 3117443 (s, 2H)5.69 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.14 (s, 1H)7.34 (br.s, 3H)7.61 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=5.2Hz, 2H) (M+H)" £04 : (ESD) m/z ‏طيف الكئلة‎
X —27 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESI)m/z: 459 (M+H)" -ExatfpleX-27: 4-{[[4-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fluoro-5-methoxyphenyl]-(5-0xo- 1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine bisacetate [Chemical Formula 492] [£9Y ‏[الصيغة الكيميائية‎
Yvay ry - Fy 0 ‏اب‎ "١ ‏ب‎ ‎0 ‏ا‎ Mend
TH = IH 7 gq NTH i No 3 ~~ we JO ‏ال وكال‎ IR
SC
§ 5 a N : ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ 11-7 (CD30D)8 1.93 (br.s, 612.76 (brs, 6013.25 (br.s, 2113.84 (br.s, 3H)4.18 (br.s, 2H)5.91 (br.s, 1H)6.70-7.00 (m, 3H)7.20 (brs, 1H)7.32 (brs, 1H)7.61 (brs, 2H)8.77 (br.s, 2H) (M+H)* oYY : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎
X —28 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 522 (M+H)"
[1186] ExampleX-28: 4-{[[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-4,5-dimethoxyphenyl]-(5- oxo l-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-y)methylJamino }benzamidine acetate
[1187] [Chemical Formula 493] [£4 ‏[الصيغة الكيميائية‎ 1 7
Al = ha 8
WB Jee id ep 5 ‏كب‎ - 5
HM, [LL on F yr + pF
NH, aa F ‏ا‎ ‎: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ ٠
H-NMR ‏#رصطمم[ص)‎ 1.94 (s, 3113.74 (s, 313.83 (s, 3H)4.25-4.39 (m,2H)4.56-4.76 (m, 2H)5.97 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)6.92 (d, J=6.4Hz, 1H)7.33 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H) (M+H)* oYV : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ ve
X -29 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 527 (M+H)"
ExampleX-29: 4-{[[5-ethoxy-2-fluoro-3-(3-fluoropropoxy)phenyl}-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4triazol-3 -yDmethyl]amino {benzamidine acetate [Chemical Formula 494] [ea ‏[الصيغة الكيميائية‎ 6 IY an - 5 12
Er 3 Es Be 3 ba A A
To #¢ Hz... a A, wf ‏ا‎ = : ‏النووى المغناطيسى‎ cp "H-NMR ‏قرطميه)‎ 1.30 (t, J=6.8Hz, 3H)1.94 (s, 3112.16 (quint.d, J=6.0, 25.2Hz, 21173.93 (q, J=6.8Hz, 2H)4.14 (t, J=6.0Hz, 2H)4.62 (td, J=6.0, 47.2Hz, 2H)5.97 (Gs, 1H)6.55-6.69 (m, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.33 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) (M+H)* oYo : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎
X - 30 ‏مثال‎ ‎Masssspectrum (ESDm/z: 525 (M+H)+
[1190] ExampleX-30: 4-{ [(3-ethoxy-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-|1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate ‏ل‎ ‎[1191] [Chemical Formula 495] [¢40 ‏[الصيغة الكيميائية‎
WY
- ‏ذال‎ yong
TOE -M pM
PR ‏تم ال‎ ] [ ] ‏اانا‎ stat ‏جاح‎ ‏امل ما‎ 1 57 ‏ب‎ om .
Cn Y ٠
: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ 1H-NMR )030(6 1.35 (t, J=6.8Hz, 3111.93 (s, 3H)3.74 (s, 313.81 (s, 3H)3.94- 4.12 (m, 2H)5.61 (s, 1H)6.78-6.98 (m, 4H)7.33 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.4Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H) (M+H)" 51 : (ESD m/z KY ‏طيف‎ ©
X - 31 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 491 (M+H)+
ExampleX-31: 4-{[[2-fluoro-4-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-0xo0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate [Chemical Formula 496] [£47 ‏[الصيغة الكيميائية‎ ao FY
Aon Pa ao y p= a wi Ao ey 2
Lh AJ
Th : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏فرطمفيه)‎ 1.95 (s, 33.83 (s, 3H)4.03-4.24 (m, 2114.63 (td, 14.0, 47.6132, 2H)5.94 (s, 1H)6.78-6.94 (m, 3H)7.12 (d, J=7.2Hz, 1H)7.34 (1, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) (M+H)" ‏الى‎ : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎
X - 32 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 497 (M+H)"
[1194] ExampleX-32: 4-{[[2-fluoro-5-methoxy-3-(1-methylpyrrolidin-3- yloxy)phenyl]-(5-ox0-1-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yDmethyllamino }benzamidine acetate
[1195] [Chemical Formula 497] [£aV ‏[الصيغة الكيميائية‎
‏ب‎ J Ned ‏يم 1 © 1م‎ ِ 9*9” ‏م‎ een ‏سس الحم‎
AF JE
‏ا‎ LTT ue
Pe ‏ب‎ 7 Reig ae ‏رج‎ ‏7ه بتتطل‎ : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎
X - 33 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDmv/z: 533 (M+H)"
[1196] ExampleX-33: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[1-(2-fluorophenyl)-5- 0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4itriazol-3-yl methyl } -2-fluoro-5-methoxyphenoxy)-N,N- dimethylacetamide trifluoroacetate
[1197] [Chemical Formula 498] [€aA ‏[الصيغة الكيميائية‎
FN, 0 Ey
Fu. rs F Ned 71 ‏او‎ 7
F : 1 ‏ب ديج‎ 3 ‏جع ل‎ ‏ممصي يي م‎ Hl ‏ف‎ 4}
Hal, ; i J ‏ب‎ LA 5 Sey Sg yr Sr ‏ل‎ ‎6 ‎Ye ‎: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎
H-NMR (CD3;0D)d 2.96 (s, 3H)3.08 (s, 3H)3.72 (s, 3H)4.90 (s, 2H)6.00 (s, 1H)6.60- 6.63 (m, 2H)6.86 (d, J=8.4Hz, 2H)7.27 (t, J=8.0Hz, 2H)7.42-7.48 (m, 2H)7.63 (d,
J=8.4Hz, 2H) (M+H)" ooY : (BSD m/z ‏طيف الكتلة‎ ٠
X - 34 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESI)m/z: 552 (M+H)"
[1198] ExampleX-34: 2-{3-[( 4-carbamimidoylphenylamino )-(5-0x0-1-pyridin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]-2-fluoro-5-methoxyphenoxy }-N.N- dim&thylacetamide trifluoroacetate
Yyay ry
[1199] [Chemical Formula 499] [£99 ‏[الصيغة الكيميائية‎ i £3 ‏لمن ب‎ Tu ; ng
Fl oF ‏ليم‎ ‎pr 7 ٍ A =o
I I
Er SE
I Cr
FH a Ay ‏ينم‎ ay He, "H-NMR (CDsOD)8 2.97 (s, 3H)3.08 (s, 3H)3.70 (s, 3H)4.90 (s, 2H)6.03 (s, 1H)6.58- 6.64 (m, 2H)6.86 (d, J=8.4Hz, 2H)7.35 (dd, J=6.0, 6.4Hz, 1H)7.63 (d, J=8.4Hz, 2H)8.02 (dt, J=1.6, 8.0Hz, 1H)8.13 (d, J=8.0Hz, 1H)8.43 (d, J=4.8Hz, 1H) (M+H)" oYo : (ESI) m/z AY ‏طيف‎ ‎X — 35 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (EST)m/z: 535 (M+H)*
[1200] ExampleX-35: 2-(3-{(R) and _(S)-(4-carbamimidoylphenylamino)-[1-(2- methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[ 1,2 41triazol-3-ylimethyl } -2-fluoro-5- methoxyphenoxy)-N,N-dimethylacetamide acetate
[1201] [Chemical Formula 500] [04+ ‏[الصيغة الكيميائية‎ : a so FT : =i ‏م‎ ‏ا‎ © paid
Lo NH
Hop A ‏محل‎ ‎40H ‎NI ‏ايا الت‎ rrr
BH nny hee ML 0 ‏لمر‎ 0 ki ‏رج‎ ‎Tk ‏أ‎ o : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CDs0D)6 1.90 (s, 3H)2.97 (s, 3H)3.09 (s, 3H)3.71 (s, 3H)3.80 (s, 3H)5.94 (s, 1H)6.60 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H)6.66 (dd, J=2.8, 4.4Hz, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.01 (dt, J=1.2, 7.6Hz, 1H)7.12 (dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H)7.29 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H)Y.39-7.43 (m, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H) ‏دقائق‎ 7 : HPLC ‏زمن بقاء‎
Yyay
X - 36 ‏مثال‎ ‎HPLC retention time: 7 min
ExampleX-36: 4-({(3-ethoxy-2-fluoro-5-methylphenyl)-[1-( 2-methoxyphenyl)-5-oxo- 4.5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl methyl }amino)benzamidine trifluoroacetate [Cemical Formula 501] [ov ‏[الصيغة الكيميائية‎ . x, Fy - i ‏ب سر‎ / = TK ‏س0‎ ‎F ‏ا‎ Mee ae IK] 4 1 8 ‏سا‎ ‏اص ا‎ ‏الل م‎ ٍ & So” 0 x ] : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)d 1.41 (t, J=6.8Hz, 3H)2.29 (s, 3113.81 (s, 3H)4.09 (q, J=6.8Hz, 2H)5.95 (s, 1H)6.83-6.87 (m, 3H)6.91 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H)7.02 (dt, J=1.2, 7.6Hz, 1H)7.13 (dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H)7.30 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H)7.43 (ddd, J=1.6, 7.6, 8.4Hz, 1H)7.62-7.65 (m, 2H) (M+H)" 491 : (ESD m/z ‏طيف الكئلة‎ ‏مثال 37 - ع.‎
MassSpectrum (ESDmv/z: 491 M+H)*
ExampleX-37: 4-{[(3 ~ethoxy-2-fluoro-5-methylphenyl )-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5- dihy dro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyllamino }benzamidine trifluoroacetate [Chemical Formula 502] [o+Y ‏[الصيغة الكيميائية‎ ‏يس ا‎ _ A OH i
Tz ‏ويح‎ ‎* H i po a M a 2 َّ i { [ 3 al
Hol, Ea A
NE OT
NH oP ‏ا ا‎ ‏زر مي د‎ v .
: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ 11-7 ‏قرطم,سنن)‎ 1.39 (t, J=6.8Hz, 3112.25 (s, 3H)4.06 (q, J=6.8Hz, 2115.98 (s, 1H)6.81-6.88 (m, 4H)7.35 (br.s, 1H)7.62 (d, J=8.4Hz, 2H)8.76 (br.s, 2H) (M+H)* €1Y : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎
X~-38 ‏مثال‎ ©
Mass spectrum (ESD)m/z: 463 (M+H)"
[1206] ExampleX-38: 4-{[(R) and (S)-] 2-fluoro-3-( 2-fluoroethoxy)-5-methylphenyl)- (5-ox0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yDmethyllamino }benzamidine acetate
[1207] [Chemical Formula 503] ]5 ٠ ‏[الصيغة الكيميائية ؟‎ = Fy, i 0 ‏ل ا‎ َ ٍ ‏رصن خم‎ FH . 1 ‏حي‎ k,
Wg ‏ب‎ 0 i, « A # = ©
TT A
Holo ‏الى اين‎ a, = 1 an
NH ip po F "H-NMR (CD;0D)8 1.92 (s, 3H)2.25 (s, 3H)4.21-4.31 (m, 2H)4.64-4.79 (m, 2H)5.94 (s, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)6.88-6.93 (m, 2H)7.29 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)875 (d, J=4.8Hz, 2H) 488) VY : HPLC ‏زمن بقاء‎
X —-39 ‏مثال‎ ‎HPLC retention time: 12 min
[1208] ExampleX-39: 4-{[[2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)-3-(2-methoxyethoxy)phenyl]- (5-o%o-1-pyrimidin-2-yi-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- ylmethyllamino }benzamidine acetate
[1209] [Chemical Formula 504] ‏[الصيغة الكيميائية ¢ +0[ ض‎
Yyay
+48 a FT 1 No =" Tak J : : BM rg 1 Pra 1 ‏م‎ ‎TT 7 ‏م‎ ‎Boe gs geo
I” or
KH nn AT © “Rai” 8 ‏يا بيرع‎ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏قروويوق)‎ 1.97 (s, 3113.42 (s, 3H)3.74-3.76 (m, 2H)4.09-4.18 (m, 4H)4.57- 4.73 (m, 2H)6.01 (s, 1H)6.64-6.72 (m, 2H)6.87 (d, J=8.0Hz, 2H)7.36 (t, J=4.8Hz, 1119.63 (d, J=8.0Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
M+H)* o£) : (ESI) m/z ‏طيف الكئلة‎
X —40 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 541 (M+H)"
ExampleX-40: 4-{[(R) and (S)-(3-ethoxy-5-methylphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-8hydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yD)methylJamino } benzamidine acetate [Chemical Formula 505] [o «0 ‏ب أ كيم 2 ائية‎ all]
Ln
A | J rbd gq oN ‏نل‎ ٍ ‏بسر‎ N oA 1 3 iH
BE 2 8 a Pr . Pea
Ml Toa
Mil rE tS : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏قرطومس)‎ 1.33 (t, J=6.8Hz, 3111.91 (s, 3112.29 ). 9 (q, J=6.8Hz, - 21105.55 (s, 1H)6.67 (s, 1H)6.85 (d, J=9.2Hz, 2H)6.90 (s, 1H)6.94 (s, 1H)7.29 (t,
J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=9.2Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) 4883 ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎
X —41 ‏مثال‎ ‎Yyay
ا ‎HPLC retention time: 12 min‏ ‎ExampleX-41: 4-{[(R) and (S)-[3-(2-fluoroethoxy)-S-methylphenyl]-(5-0x0-‏ ]1212[ ‎1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyllamino } benzamidine‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 506}‏ ]12¥3[ [الصيغة الكيميائية 07[ 7 5 ‎OY‏ 1 ‎Ea OH FEN‏ ‎M- 8‏ = ‎MN a Ws o‏ رخص ‎i | H‏ ‎Hall, J 9‏ ‎F‏ من مد عي الل بط الرنين النووى المغناطيسى : 7 بص) ‎(s, 3112.29 (s, 3H)4.11-4.21 (m, 2H)4.59-4.73‏ 1.91 #رطفيوه) ‎H-NMR‏ ‎(s, 11106.72 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.95 (s, 1H)6.98 (s, 1H)7.28 (t, J=4.8Hz,‏ ‎1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ زمن بقاء ‎١١ : HPLC‏ دقيقة ‎X - 42 Jia‏ ‎HPLC retention time: 12 min‏ ‎ExampleX-42: 4-{[(R) and (S)-[2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-oxo-1-‏ ]1214[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,24]triazol-3 -yl)methyllamino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 507]‏ ]1215[ [الصيغة الكيميائية ‎[oY‏ ‏7 2 ال ‎Se‏ ا ٍ ل م برو“ # ‎peg‏ ‎Se.‏ !2 ‎HA FEO‏ ‎Hap re” py‏ ا مر م كي ص 3 ‎a lop‏ 2 ‎Yyay‏
: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD30D)d 1.93 (s, 3H)4.10-4.20 (m, 2H)4.57-4.72 (m, 2H)5.95 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)6.91-6.95 (td, J=3.6, 9.2Hz, 1H)7.07 (t, J=5.2Hz, 1H)7.14 (dd, J=2.8, 5.6Hz, 1H)7.31 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) 4883 ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ ©
X - 43 ‏مثال‎ ‎HPLC retention time: 13 min
[1216] ExampleX-43: 4-{[(R) and (S)-[3-ethoxy-2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)phenyl]- (5-0x0-1-pyrimidin-2-yi-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3- yDniethyllamino {benzamidine acetate
[1217] [Chemical Formula 508] [eo * ‏[الصيغة الكيميائية أ‎ bs: 1 #@ AY . A i» EE
Ea me dl pe
Ea ed ’ ‏ب"‎ ‏ييز‎ pe A ‏حص‎ ‏ع‎ Aah ow : ‏الرتين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)8 1.40 (t, J=6.8Hz, 3H)1.91 (s, 3H)4.05-4.16 (m, 4H)4.56-4.71 (m, 2H)5.94 (s, 1H)6.63-6.66 (m, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.30 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) 4383 ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎
X-44 ‏مثال‎ ‎HPIC retention time: 13 min
[1218] ExampleX-44: 4-{[[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-S-methoxyphenyl]-(1-(3- fluoropyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3- yDmethyl]lamino }benzamidine acetate
[1219] [Chemical Formula 509]
Yyay
اا [الصيغة الكيميائية ‎[ova‏ ‏3 الم 2 ب َل ‎١‏ يق ‎A‏ ‎MT‏ ب ‎Jeo‏ 3 3 ا ص ‎bak pa od 1‏ ‎—F‏ [ ران ‎Z TT‏ ‎Nes nF‏ 1 الرنين النووى المغناطيسى : ‎(s, 3H)3.73 (s, 3H)4.23-4.32 (m, 2H)4.65-4.80 (m, 2H)6.01‏ 1.95 قرطفيو) ‎"H-NMR‏ ‎(s, PH)6.63-6.69 (m, 2H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.56 (quintet, J=4.4Hz, 1H)7.64 (d,‏ ‎J=8.8Hz, 2H)7.83 (t, J=8.4Hz, 1H)8.37 (d, J=4.4Hz, 1H)‏ طيف الكتئلة ‎(M+H)* ov ¢ : (ESD) m/z‏ ‎X-45 Ja‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 514 (M+H)" }‏ ‎ExampleX-45: 4-{[(R) and (S)-( 2-fluoro-3-methoxy-5-methylphenyl)-(5-0x0-‏ 12201[ ‎1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4] triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 510]‏ ]1221[ [الصيغة الكيميائية ‎[oye‏ ‎a 1 mY‏ ‎J ye‏ ‎ok is‏ ‎jo‏ ا ‎H‏ ‏ا الا ‎i SEL‏ ض ‎ ]‏ آ] الي لص ال ‎Bat‏ ‎noo‏ ‎ne ye 'o‏ الرنين النووى المغناطيسى : ض ‎"H-NMR (CD;OD)8 1.91 (s, 312.21 (s, 3113.80 (s, 3115.93 (s, 1H)6.81-6.86 (m,‏ ‎2H)6.82 (d, J=9.2Hz, 2H)7.28 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=9.2Hz, 2H)8.72 (d, J=4.8Hz,‏ ‎2H)‏
1¢¢ ‏دقيقة‎ VY : HPLC ‏زمن بقاء‎ 0 X - 46 ‏مثال‎ ‎HPLC retention time: 12 min
[1222] ExampleX-46: 4-{[(R) and (S)( 3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyr#zin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl ymethyl]amino }benzamidine acetate
[1223] [Chemical Formula 511] ]51 ١ ‏[الصيغة الكيميائية‎ ‏ا‎ ‎3 0 2 > Rp
HM ‏ب‎ =
Tak =
TI ‏مل‎ ‏ان ص لأا عض‎ ! H
Holo mm 0 ْ 1 ‏ن‎ ‎we = A ‏م‎ ‎Tol : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ 11-1 (CD30D)6 1.36 (t, J=6.8Hz, 3H)1.92 (s, 3113.81 (s, 3H)4.04 ‏,و)‎ J=6.8Hz, 2H)5.58 (s, 1H)6.83-6.87 (m, 2H)6.94 (d, J=8.4Hz, 1H)7.08 (dd, J=1.6,8.0Hz, 1H)7.14 (d, J=2.4Hz, 1H)7.57-7.61 (m, 2H)8.40 (d, J=2.4Hz, 1H)8.47 (br.s, 1H)9.42 (d, J=1.2Hz, 1H) ‏دقيقة‎ VY : HPLC ‏زمن بقاء‎
X-47 ‏مثال‎ Vo
HPLC retention time: 13 min
[1224] ExampleX-47: 4-{[(R) and (S)-(8-fluoromethoxy-4H-benzo[1,3 [dioxin-6-y1)- (5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3- yDmethyllamino }benzamidine acetate
[1225] [Chemical Formula 512] [VY ‏[الصيغة الكيميائية‎
Yyay : :
‏ا‎ ‎0 Mo oS
J y= os y ‏ا‎ - N ye 2 ‏ا ممصي‎ =
Hah ~ M2 rr. 3 1 ‏ا‎ ‎#9 Se : ‏رةه ل‎ ‏الرئين النووى المغناطيسى : ض‎ "H-NMR (CDs0OD)é 1.91 (s, 3H)4.87 (s, 2H)5.24 (s, 2H)5.59 (s, 1115.68 (d,
J=54.0Hz, 2H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.01 (d, J=1.2Hz, 1H)7.23 (d, J=1.2Hz, 1H)7.31 (t, J&4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H) 4883 ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ ٍ ‏غ1‎ - 48 Ju.
HPLC retention time: 16 min
[1226] ExampleX-48: 2-{4-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-oxo-1-pyrimidin-2- yl-4)5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]-2-methoxyphenoxy } -N,N- dimethylacetamide trifluoroacetate
[1227] [Chemical Formula 513] [01 ‏[الصيغة الكيميائية‎ = i IY i "0H fa 3 1 ‏لااسيع‎ ‎Pag A ‏محر‎ ‎[I] ;
Hol 1 > = 3 ~~ ١ ‏م له‎ ‏ان ببح‎ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ Ne "H-NMR (CDs0D)3 2.96 (s, 3H)3.08 (s, 3H)3.86 (s, 3H)4.81 (s, 2115.67 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)6.93 (d, J=8.4Hz, 1H)7.06 (dd, J=8.4,2.0Hz, 1H)7.19 (d, J=2.0Hz, 1H)7.38 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.79 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏ا‎
(M+H)" ه٠‎ : (ESI) m/z ‏طيف الكتتة‎ : X-49 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 518 (M+H)"
[1228] ExampleX-49: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-{3-( 3-dimethylamino- 2.,2-dimethylpropoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyl|methyl } -5 -0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2.4]triazol-1-yl)benzamide bistrifluoroacetate
[1229] [Chemical Formula 514] [04 ¢ ‏[الصيغة الكيميائية‎ 0 9 HNN ‏ب 7 الع اع‎ 1 OH 2 OH 0
F F +“
F F H ‏أ سي‎
CON UM JE=0 oy
HoNo oA _
H ‏ال‎ ‎i be N
J 5, 1 (M+H)" ٠١٠ : (BSI) m/z ‏طيف الكتلة‎ ٠ : X-50 Jia
Mass spectrum (ESD)m/z: 603 (M+H)"
[1230] ExampleX-50: (R) and (S)-2-{3-] (4-carbamimidoylphenylamino)-(3-ethoxy- 4-methoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2.4 [triazol-1-yl }benzoic acid acetate [123¥] [Chemical Formula 515] [010 ‏[الصيغة الكيميائية‎
بحا اخ ‎Ha,‏ ‎i‏ دا ب ‎oT‏ 1 يسيم ‎"0H‏ ~~ مح ل ‎“a, N 3‏ حب ‎d‏ ¥ بي .ع ا لحي أ 1 ‎LL 1‏ ‎LE oT‏ ‎Jo‏ ‏الرنين النووى المغناطيسى : ‎"H-NMR )160150(6 1.31 (br.s, 3113.74 (s, 314.01 (brs, 2115.36 (s, 1H)6.84‏ ‎(br.d, J=6.0Hz, 2H)6.95 (br.d, J=8.4Hz, 1H)7.05 (brd, J=6.4Hz, 1H)7.21-7.33 (m,‏ ‎(br.d, J=7.6Hz, 2H)7.68 (br.d, J=6.4Hz, 1H)8.36 (brs, 1H) (data for racemic‏ 3119.52 ‎mixture)‏ ‏(بيانات للخليط الراسيمي) طيف الكتلة ‎(M+H)* o.v : (ESI m/z‏ (بيانات للخليط الراسيمي) زمن بقاء ‎VY : HPLC‏ 4383 ‎Ye‏ مثال ‎X-51‏ : ‎Mass spectrum (ESDm/z: 503 (M+H) "(data for racemic mixture)‏ ‎HPLC retention time: 12 min‏ ‎ExampleX-51: 4-({[3-methoxy-4-(2-methoxy-1-methylethoxy)phenyl]-[1-(2-‏ ]1232[ ‎methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-‏ ‎yllmethyl}amino)benzamidine trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 516]‏ ]1233[ [الصيغة الكيميائية 617[
أ ‎A i Na‏ 0ه ‎AL 0‏ جح ‎“OH N‏ = ‎E N - A‏ § ‎p=‏ { 1 ‎Pb‏ ارج ‎HN 5 1‏ ‎a‏ ب ‎oF 1‏ ‎Y CA Sd‏ سرح ~~ طيف ‎(M+H)* ١ : (BSD) m/z aS)‏ ‎X-52 ia‏ : ‎Mass spectrum (ES)m/z: 533 (M+H)" ٠‏ ‎ExampleX-52: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[4-(2-dimethylamino-1-‏ ]1234[ ‎methyl-ethoxy)-3-ethoxyphenyl]methyl }-5-0x0-4,5-dithydro-[1,2.4]triazol-1-‏ ‎yl}benzamide bistrifluoroacetate :‏ ‎[Chemical Formula 517]‏ ]1235[ [الصيغة الكيميائية ‎[VY‏ ‎Hol‏ 8 ‎F.
A CRA #‏ ‎CH 0‏ تح ‎TCH‏ 3 ‎F 1 F H Whe‏ == ‎of 9‏ ‎NC Zo‏ ا 0 ‎NH‏ ‏رس مم ل ل ا ‎re Uy‏ ‎E 3 ١ .‏ طيف الكئلة ‎(M+H)" oVY : (ESD m/z‏ مثال ‎X-53‏ : ‎Mass spectrum (ESDm/z: 573 (M+H)"‏ ‎ExampleX-53: 2-{3-[(4-carbamimidovlphenylamino)-(2-fluoro-5-‏ ]1236[ ‎methéxyphenyl)methyl]-5-0x0-4.5-dihydro-[1.2.4]triazol-1-yl }benzoic acid‏ ‎trifluoroacetate‏ ‎Yvay‏
[1237] [Chemical Formula 518[ [6YA ‏[الصيغة الكيميائية‎ 0 HO 7
Fw. Mo J 2, = OH a
NY
© ee on 1 M ‏دحل‎ ‏ل 2 اي‎
CK
: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ 11-01 ‏#رسووطن)‎ 3.77 (s, 3115.98 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2116.93 (m, 1H)7.05 (dd, J=6.0,3.2Hz, 1H)7.11 (t, J=9.2Hz, 1H)7.47-7.66 (m, 3H)7.65 (d, J=8.8Hz, 2H)7.96 (dd, J=7.6,1.2Hz, 1H)
Mass spectrum (ESDm/z: 477 (M+H)"
M+H)* ‏ثلا‎ : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ : 35-54 ‏مثال‎ ٠
[1238] ExampleX-54: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-methoxy-4- (tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[ 1,2 4]triazo}-1- : yDbenzamide trifluoroacetate
[1239] [Chemical Formula 519] [014 ‏[الصيغة الكيميائية‎ Yo 0 HN ff ‏ل ذل ب‎ £1 OH 8 —
F ‏يسيم‎ ‎! ‏مد ال‎ fi 8 ‏لاوط‎ JJ
NH 0 0 ‏م ل‎ ‏ب‎ 5 : ‏با‎ ‏أبتتجلج‎ 44 : (ESD) m/z ‏طيف الكتلة‎
: X-55 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum ‏:2لص(1ك2)‎ 544 (M+H)"
[1240] ExampleX-55: (R) and (S)-4-{[(4-cyanomethoxy-3-fluoro-5-methoxyphenyl)- (5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yDnfethyllamino }benzamidine acetate
[1241] [Chemical Formula 520] [oY ‏[الصيغة الكيميائية‎ o NA
Aon I ‏ناسيم‎ ‎H x ‏م‎ 7 ¢ Rn MN : ‏مي‎ ‏لاوا‎ Az 0 H
Hoo ~F ‏الح م أ‎
So ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ 04+31“ 490 5 (BSD m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏دقيقة‎ VY : HPLC ‏زمن بقاء‎ | ٠ : X-56 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESI)m/z: 490 (M+H)"(data for racemic mixture)
HPLC retention time: 13 min
[1242] ExampleX-56: 2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4- methéxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1.2.4]triazol-1-yl }benzoic acid trifluoroacetate
[1243] [Chemical Formula 521} ]5 7 ١ ‏[الصيغة الكيميائية‎ ri ‏ل‎ ‏أي © برو صب‎
F 2 1 NN ; 0 001
Ho rr ANF iH ‏رخا‎ ‎0 ‎1757 ٍ
: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)3 3.81 (s, 31105.92 (s, 1H)6.80 (m, 2H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.38- 7.66 (m, 4H)7.63 (d, J=8.8Hz, 2H)7.96 (dd, J=7.2,1.6Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI)m/z: 477 (M+H)"
[1244] ExampleX-57: 2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5- dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2 4]triazol-1-yl } phenyl)carbamic acid methyl ester trifluoroacetate
[1245] [Chemical Formula 522] (M+H)" ‏الا‎ : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ : X-57 ‏مثال‎ | ٠ [oYY ‏[الصيغة الكيميائية‎ ~ ‏سب نا‎ el wd)
Son ~
Fr F H NN ١ q oN MA 1 ‏تج‎ ra = £
H oN ou : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏010(6و[و)‎ 3.67 (s, 3113.77 (s, 313.84 (s, 3115.98 (s, 1116.86 (m, 1H)6.88 (d, ‘e=8.8Hz, 2H)7.05 (d, J=7.2Hz, 1H)7.02 (m, 1H)7.03 (m, 1H)7.44 (dd,
J=8.0,1.6Hz, 1H)7.64 (d, ]=8.8Hz, 2H)8.80 (m, 1H)
Mass spectrum (ESDm/z: 536 (M+H)"
[1246] ExampleX-58: 4-{[[3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4.5-dihydro-1H-[1.2.4]triazol-3-yl)methyllamino } benzamidine trifl¥oroacetate
[1247] [Chemical Formula 523] (M+H)" ‏ده‎ : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ : X-58 ‏مثال‎ ‎Yyay
ذأ [لصيغة الكيميائية ‎[OYY‏ ‏0 الب لاحر برت ص ‎Fe NM‏ ‎Ndi =o‏ لاي ‎A‏ أرط ‎NH a Sn‏ ‎Log‏ الرئين النووى المغناطيسى : ‎'H.NMR (CD;OD)$ 341 (s, 313.73 (m, 2H)3.84 (s, 3H)4.12 (m, 2H)5.67 (s,‏ ‎1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)6.99 (d, J=8.0Hz, 1H)7.08 (dd, J=8.0,2.0Hz, 1H)7.16 (d,‏ ‎J=2.0Hz, 1H)7.38 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.79 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎Mass spectrum (ESm/z: 491 (M+H)"‏ ‎ExampleX-59: 4-{[[3-allyloxy-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-(5-0x0-1-‏ ]1248[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4triazol-3-yl ymethyllamino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 524]‏ ]1249[ طيف الكتلة ‎(M+H)" £4) : (ESI) m/z‏ مثال ‎X-59‏ : ‎(br.s, 3H)3.76 (brs, 3H)4.60 (br.s, 2115.24 (br.d, J=10Hz,‏ 1.94 #«رط0يو) 11-1 ‎1H)5.45 (brd, J=17Hz, 1H)5.97 (brs, 1H)6.03 (m, 1H)6.62 (brs, 2H)6.84 (brs,‏ ‎(brs, 1H)7.61 (br.s, 2H)8.81 (br.s, 2H)‏ 2117535 ‎Mass spectrum (ESDm/z: 491 (M+H)"‏ ‎ExampleX-60: (R) and (S)-4-{[] 3-fluoromethoxy-4-methoxyphenyD)-(5-oxo-‏ 12501[ ‎1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1 2.4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 525]‏ ]1251[ [الصيغة الكيميائية 4 ‎[oY‏ ‏7 مد ‎OH FEN‏ ‎HK =o‏ ‎o's‏ ‎Re 25 —‏ تت ار ص ‎HH 0 AR‏ ‎Yyay‏
ٍ ٍ جم“ الرنين التووى المغناطيسى : ‎١‏ : "H-NMR ‏قرصويوق)‎ 1.93 (s, 31103.83 (s, 3115.64 (s, 1115.66 (d, J=54Hz, 21106.87 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.04 (d, J=8.4Hz, 1H)7.28 (br.d, J=8.4Hz, 1H)7.32 (m, 2H)7.61 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H) (data for racemic mixture)
Mas3 spectrum (ESI)m/z: 465 (M+H) (data for racemic mixture)
HPLC retention time: 13 min
[1252] ExampleX-61: 4-{[(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin- 2-yl-4.5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]lamino }benzamidine acetate [Chemical Formula 526] [1253] (M+H)* ١ : (ESI) m/z ‏طيف الكتنة‎ ٠ : X-60 ‏مثال‎ ‎{R} and (S)-4-{[[3-fluoromethoxy-4- methoxvphenvl}-(5-oxo0-1- pyrimidin-2-vi-4.5-dihvdro-1H-[ 1.2.4 ]triazol-3- : yvhmethvl]amino} benzamidine acetate 157 © ‏[الصيغة الكيميائية‎ - =) i ‏ل‎ ‏“حر :ا‎
H Ha ; 3 1# i AZ
SR “HN
Hol SS = ١ ٍ .
MH ‏يخس‎ ٍ ‏ال‎ ‎: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ ٠ "H-NMR (CD:0D)6 1.93 (5, 3H)3.83 (5, 3H)5.64 (s. 1H)5.66 (d, 1-727 2H)6.87 ) J=8.8Hz, 2H)7.04 (d. J=8.4Hz. 1H)7.28 (brd. J=8.4Hz, 1H)7.32 (m. 2H)7.61 (d. I=8.8Hz, 21105.78 (d. J=4.8Hz, 2H) ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎
Yyay
4 ا طيف الكتلة ‎(ESI) m/z‏ : £70 *(04+11 (بيانات للخليط الراسيمي) زمن بقاء ‎١١ : HPLC‏ دقيقة مثال ‎X-61‏ : ‎q-{[{3-ethoxv-5-fluoro-4-methoxvphenvli-{S-oxo-1-‏ ‎pvrimidin-2-vl-4.S-dibhvdro-1H-[1.2 Altriazol-3-‏ ‎vljmethvilamino benzamidine acetate‏ © [لصيغة الكيميائية 677] ‎ES‏ ‏تالا ‎A‏ ‎N‏ سيم ب ‎=o‏ ا . ‎Ha‏ ‏امب « ‎oO" RF‏ ل ل ‎Fa en,‏ الرنين النووى المغناطيسى : ‎"H-NMR (CD;0D)d 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H)1.93 (s, 3H)3.82 (s, 3H)4.04 (q, J=7.2Hz,‏ ‎2H)5.64 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)6.95 (dd, J=10.8,1.6Hz, 1H)7.03 (br.s, 1H)7.32‏ ‎(t, Jx4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 21108.78 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 479 (M+H)"‏ طيف ‎(M+H)" ¢va : (ESD) m/z as)‏ مثال ‎X-62‏ : ‎ExampleX-62: (R) and (S)-4-{[[3.4-dimethoxy-5-(2-methoxyethyl)phenyl}-(5-‏ ]1254[ ‎oxoYRpyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yDmethyl]amino} benzamidine‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 527]‏ ]1255[ [الصيغة الكيميائية ‎[eYY‏ ‎Yyay‏
هه“ ل ل للا 5 0 ثرا ‎x N‏ : ٍ ‎HN © 2 ١ : |‏ سر نص حا ا 0 ‎NH‏ ‎On‏ ‎"H-NMR (CD;OD)$ 1.94 (s, 3H)2.84 (t, J=6.8Hz, 2H)3.54 (t, J=6.8Hz, 2H)3.77 (s,‏ ‎3H)3.82 (s, 3H)5.64 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (d, J=2.0Hz, 1H)7.13 (d,‏ ‎J=2.0Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)7.77 (dd, J=8.8,4.8Hz, 1H)8.50 (dd, J=8.8,1.2Hz,‏ ‎1H)9.03 (dd, J=4.8,1.2Hz, 1H) (data for racemic mixture)‏ طيف الكتلة ‎٠٠5 : (ESI) m/z‏ “04+11 (بيانات للخليط الراسيمي) زمن بقاء ‎HPLC‏ : 9 دقائق مثال ‎X-63‏ : ‎Mask spectrum (ESI)m/z: 505 (M+H)" (data for racemic mixture)‏ ‎HPLC retention time: 9 min‏ ‎ExampleX-63: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-{3-(2-‏ ]1256[ ‎dimethylaminopropoxy )-5-ethyl-2-fluorophenylimethyl } -5-0x0-4,5-dihydro-‏ ‎[1.2.4]triazol-1-yl)benzamide bistrifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 528]‏ ]1257[ [الصيغة الكيميائية ‎[oe YA‏ ين ‎Foon Ty oH‏ ‎Fl Fe y N-N‏ محل ‎NAL‏ ‏1 >[ ‎A :‏ ل ‎HzN‏ ‎NH Sg -‏ ‎i ;‏ طيف الكتنة ‎(M+H)" ovo : (ESI) m/z‏ ‎Yvyay‏
: X-64 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 575 (M+H)*
[1258] ExampleX-64: 2-(3-{ (4-carbamimidoylphenylamino)-{3-( 2-dimethylamino-1- methylethoxy )-5-ethyl-2-fluorophenyl methyl} -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2 4]triazol-1- yh)bénzamide bistrifluoroacetate
[1259] [Chemical Formula 529] [oV4 ‏[الصيغة الكيميائية‎ 2 ‏الو - م‎ LO {J FT ‏ب هلا‎
Fe A, Fe Mo or
FT orl nN aR A =o or 1 ‏ض‎ ‏أ‎ i = AF ‏بح ا‎ . 1 1 1 H ‏ا م"‎ َ er nN ‏ا‎ ‎| ras (M+H)* ovo : (ESI) m/z ‏طيف الكئلة‎
Mask spectrum (ESDmv/z: 575 (M+H)* : X-65 Jha
[1260]ExampleX-65: (R) and (S)-4-{[[4-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5- methoxyphenyl}-(5-0x0-1 -pyrimidin-2-y1-4.5 -dihydro-1H-{1.2 4]triazol-3- yDmethyljamino} benzamidine acetate . [126¥ [Chemical Formula 530] [oy ‏[الصيغة الكيميائية‎ ‏ض ا‎ 0 Ne
OH 1 N =
Nx i Was el A
NH £3 ‏رصم‎ F ١ ‏م‎ ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ (M+H)" ¢4v : (ESI) m/z 4K ‏طيف‎ ‎Yyay ov ‏دقيقة‎ VY : HPLC ‏زمن بقاء‎ : 8-66 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum ‏:لمر 5ق‎ 497 (M+H)" (data for racemic mixture)
HPLC retention time: 13 min
[1262] ExampleX-66: 4-{[(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2 4}triazol-3-yl)methyllamino } benzamidine acetate [Chemical Formula 531] [1263] [oY ‏[الصيغة الكيميائية‎ : 0 ‏تحر ل‎ ‏بات‎ N ‏ا‎ ‏مح أل ل‎
H ud Zh
H Ta | on 0 - . : ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ ٠ "H-NMR ‏6بطوفيوه)‎ 1.92 (s, 3112.25 (s, 613.68 (s, 3H)5.55 (s, 1116.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.02 (s, 2H)7.32 ) J=4.4Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=4.4Hz, 2H) (M+H)" ¢¢0 : (ESI) m/z ‏طيف الكثئلة‎ : X-67 ‏مثال‎ ‎Masssspectrum )25 ‏:2/م(1‎ 445 (M+H)"
[1264] ExampleX-67: 4-{[(4-methoxy-3-methylphenyD)-[ 1-(2-methoxyphenyl)-5- 0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino {benzamidine acetate
[1265] [Chemical Formula 532] : [o¥Y ‏[الصيغة الكيميائية‎
مم ‎LO‏ 0“ 0 ‎PN nN‏ سي ‎na‏ ‎J 2‏ م ‎H 2‏ ‎“nn‏ 0 الرنين النووى المغناطيسى : ‎(s, 31102.21 (s, 3113.81 (s, 3113.83 (s, 3H)5.57 (s, 1H)6.85‏ 1.93 #رصمفيمه) ‎"H-NMR‏ ‎(d, J=8.4Hz, 2H)6.94 (d, J=8.0Hz, 1H)7.03 (t, J=7.6Hz, 1H)7.14 (d, J=8.4Hz, 1H)7.30‏ ‎(m, 8H)7.44 (t, J=8.0Hz, 1H)7.62 (d, J=8.4Hz, 2H)‏ طيف الكتلة ‎(M+H)* £04 : (EST) m/z‏ مثال ‎X-68‏ : ‎Mass spectrum (ESDm/z: 459 (M+H)"‏ ‎ExampleX-68: 4-{[(4-difluoromethoxy-3-methoxyphenyl)-(5-0x0-1-‏ ]1266[ ‎pyritnidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methyl amino } benzamidine‏ ‎trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 533]‏ ]1267[ [الصيغة الكيميائية ‎[ory‏ ‏1 0 حر 2 اسه 0 ‎OH‏ 7 يي ‎PP.‏ ‎JJ‏ ينو ‎WH 5 >‏ عن أ ‎T‏ ‎F‏ ‎Ye‏ الرنين النووى المغناطيسى : ‎"H-NMR (CDs;0D)6 3.88 (s, 3H)5.76 (s, 1H)6.70 (t, JI=75.2Hz, 1H)6.88 (d, J=8.8Hz,‏ ‎2H)7.15 (m, 2H)7.32 (s, 1H)7.38 (br.s, 1H)7.62 (d, ]=8.8Hz, 2H)8.80 (br.s, 2H)‏ ‎Yvay‏
(M+H)" ¢AY : (ESD) m/z ‏طيف الكئلة‎ : X-69 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum 51/2: 483 (M+H)"
[1268] ExampleX-69: 4-({(2-fluoro-4.,5-dimethoxyphenyl)-{ 1-(2- hydfoxymethylphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3- yl)methyl]amino }benzamidine trifluoroacetate
[1269] [Chemical Formula 534] [ov ‏[الصيغة الكيميائية ؛‎ 0 HO 0 O
Fw As =f = OH 1 ‏ل‎ ‎i +0 ً SN M N ‏لاوا‎ A
H 0 2 ‏أ‎ ‎: ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ Ye "H-NMR (d6-DMS0) 3.77 (s, 3H)3.82 (s, 3H)4.54 (d, J=3.2Hz, 2H)5.96 (s, 1H)6.85 (d, J=11.6Hz, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.02 (d, J=6.8Hz, 1H)7.34-7.64 (m, 4H)7.64 (d, J=8.8Hz, 2H) (M+H)" ‏أ‎ : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ : X-70 ‏مثال‎ ٠
Mass spectrum (ESD)m/z: 493 (M+H)" :
[1270] ExampleX-70: 4-{[(4-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[1271] [Chemical Formula 535] [ovo ‏[الصيغة الكيميائية‎ ٠
7 ١ oO ‏ب‎ ‏يليم 1 مار‎ aN A 8 ‏ل لوال‎
KL ‏ض‎ ‎NH a Se, -
F i (M+H)" ¢70 : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ : X-71 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum ‏:2/ص(251)‎ 465 (M+H)"
[1272] ExampleX-71: 4-{[(3-cyanomethoxy-4-methoxyphenyl)-(5-0xo0-1 -pyrimidin- 2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.,2.4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine trifluoroacetate
[1273] [Chemical Formula 536] [ov ‏[الصيغة الكيميائية‎ i IN op on ‏بحر‎ ‎F ‏لناسهم‎ ‏سي ا‎ an LJ 4
NH A A
J
Jo
N¥ : ‏الرنين التووى المغناطيسى‎ ٠١ "H-NMR (CDs0D)8 3.75 (s, 3H)4.85 (s, 2H)5.96 (s, 1H)6.70 (d, J=8.8Hz, 2H)6.97 (d, J=8.4Hz, 1H)7.17 (m, 2H)7.26 (t, J=4.8Hz, 1H)7.50 (d, J=8.8Hz, 2H)8.68 (d,
J=4.8Hz, 2H) (M+H)" ¢vY : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ : X-72 ‏مثال‎ ٠
Mass spectrum (ESDm/z: 472 (M+H)"
[1274] ExampleX-72: (R) and (S)-4-{[(3.4-dimethoxy-5-methoxymethylphenyl)-(5-
Yyay oxo-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl )methyllamino} benzamidine acetate
[1275] [Chemical Formula 537] [الصيغة الكيميائية ‎[evV‏
N i ‏00ل‎ ‎CH ‎, NN
Qo A =o
Ii = N
HN. / oF oz :
NH A | LO. ‏ض‎ ‏أ‎ © . Nin ‏م ل‎ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏قرطفيوه)‎ 1.94 (s, 3113.35 (s, 3113.77 (s, 3113.84 (s, 3H)4.44 (s, 2H)5.67 (s, 1H)6.87 (d, J=9.2Hz, 2H)7.18 (d, J=2.0Hz, 1H)7.21 (d, J=2.0Hz, 1H)7.60 (d,
J=9.2Hz, 2H)7.77 (dd, J=9.2,4.8Hz, 1H)8.50 (dd, J=8.8,1.2Hz, 1H)9.03 (dd,
J=48:1.2Hz, 1H) (data for racemic mixture) ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ ‏دقائق‎ 9 : HPLC ‏زمن بقاء‎ : X-73 ‏مثال‎ ‎HPLC retention time: 9 min
[1276] ExampleX-73: (R) and (S)-4( {(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-{1-(3- hydroxypyridin-2-yl )-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yDmethylJamino }benzamidine acetate
[1277] [Chemical Formula 538] [oA ‏[الصيغة الكيميائية‎
My i
Pi ‏ب‎ ‎OH N= OH
H w Af ey 0 JH a ‏ح 00 ا لاطو‎
NH ‏بحسي‎ ‎| 0 : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏#رصمفيمه)‎ 1.95 (s, 3113.74 (s, 313.81 (s, 315.92 (s, 1116.83 (d,
J=11.6Hz, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.09 (d, J=7.2Hz, 1H)7.28 (dd, J=8.4,4.8Hz, 1119.40 (dd, J=8.0,1.2Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)7.99 (dd, J=4.8,1.2Hz, 1H) (data for racemic mixture) ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ 04711“ 480 : (BSD m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏دقيقة‎ ١١ HPLC ‏زمن بقاء‎ : X74 ‏مثال‎ ٠
Mass spectrum (ES)m/z: 480 (M+H)" ‏عتمل)‎ for racemic mixture)
HPLC retention time: 12 min
[1278] ExampleX-74: (R) and (S)-4-{[(2-methoxy-6-methylpyridin-4-yl)-(5-oxo-1- pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[1279] [Chemical Formula 539] [ova ‏[الصيغة الكيميائية‎
Hoy 0 ‏بل‎ ‎Ae ZL be ‏ير‎ R # A ps ew TTT
Fol omg ai,
TC ‏ض‎ ‏ا سي بي‎
: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏فرط0فموه)‎ 1.95 (s, 3112.39 (s, 3H)3.85 (s, 3115.67 (s, 1H)6.78 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)6.99 (s, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)7.77 (dd, J=9.2,4.4Hz, 1H)8.50 (d,
J=9.2Hz, 1H)9.03 (dd, J=4.8,1.2Hz, 1H) (data for racemic mixture) ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ 0 ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ 04+11(“ 47 : (ESD) m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏دقيقة‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : -75 Ja
Mass spectrum (ESDm/z: 432 (M+H) "(data for racemic mixture)
HPIGC retention time: 12 min
[1280] ExampleX-75: (R) and _ (S)-4-{[{ 2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-(5-0xo-1- pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4 triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[1281] [Chemical Formula 540] ]5 5 ٠ ‏[الصيغة الكيميائية‎ ‏د‎ ‎0 Mo
Kor 7
NT
H ~ ‏محا * ابم‎ ‏حال‎ ©
HH ou 0 i | Vo : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)8 1.93 (s, 3113.86 (s, 6115.59 (s, 1H)6.52 (s, 21106.85 (d, J=9.2Hz, 2H)7.61 (d, J=9.2Hz, 2H)7.75 (dd, J=9.2,4.8Hz, 1H)8.56 (d, J=9.2Hz,1.2Hz, 1H)9.00 (dd, J=4.8,1.2Hz, 1H) (data for racemic mixture) ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ ٠ ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ (M+H)" ¢¢A : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏دقيقة‎ V¢ : HPLC ‏زمن بقاء‎
: X-76 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ES)m/z: 448 (M+H) (data for racemic mixture)
HPLC retention time: 14 min
[1282] ExampleX-76: 4-{[(2,6-dimethoxypyridin-4-y)-(5-0x0- 1-pyrazin-2-yl-4,5- dihwiro-1H-{1,2 4]triazol-3-yl )methyllamino } benzamidine acetate
[1283] [Chemical Formula 541] ]5 4١ ‏[الصيغة الكيميائية‎ o WN
MN y=! ‏سيم‎ ‏م‎ ‎> ‎HzN AJ H
TLL
NH Seg 1 : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR )و١موطر#‎ 1.95 (s, 3113.87 (s, 6H)5.60 (s, 1H)6.50 (s, 2H)6.84 (d, J=8.4Hz, 2H)7.60 (d, J=8.4Hz, 2H)8.41 (br.s, 1H)8.48 (brs, 1H)9.42 (br.s, 1H)
M+H)* ‏جد‎ (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ : 32-77 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESD)m/z: 448 (M+H)"
[1284] ExampleX-77: (R) and (S)-4-( {[3-ethoxy-4-( 2-methoxyethoxy)phenyl}-[1-(3- methoxypyridin-2-yl )-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2 .4]triazol-3- yllmethyl}amino)b enzamidine acetate
[1285] [Chemical Formula 542] [e¢Y ‏[الصيغة الكيميائية‎
م 7 - ال ب ‎A 3 PE‏ سس ‎N‏ سيم ‎x OB‏ ‎=o‏ الي ‎N EN‏ ما صن ‎we JH‏ ‎Hg” ee i‏ 0 ‎HN ~ A =‏ ا ا مر ‎J o.‏ بصي مب - الرنين النووى المغناطيسى : ‎(t, J=7.2Hz, 3111.91 (s, 3113.42 (s, 3H)3.72-3.75 (m,‏ 1.38 قرصويص) ‎"H-NMR‏ ‎2H)3.87 (s, 3H)4.03-4.12 (m, 2H)4.13-4.14 (m, 2H)5.60 (s, 1H)6.86 (d, J=9.2Hz,‏ ‎2H)9.00 (d, J=8.0Hz, 1H)7.06 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H)7.13 (d, J=2.4Hz, 1H)7.52 (dd,‏ - ‎J=4.4, 8.4Hz, 1H)7.62 (d, J=9.2Hz, 2H)7.67 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H)8.10 (dd, J=1.2,‏ ‎4.8Hz, 1H) (data for racemic mixture)‏ (بيانات للخليط الراسيمي) طيف الكتلة ‎(ESI) m/z‏ : 4 57 (01+17) ‎Yo‏ زمن بقاء ‎Ye HPLC‏ دقائق (اسم العمود : ‎Yo X cme 7 CHIRALPAK™ AD‏ ‎cml‏ « المصنع : دايسل للصناعات الكيميائية ذات الخدمات المحدودة , طور الحركة : "-بروبانول ‎7.0.١٠ ¢ Y/V= hexane (luSa/2-propanol‏ ثالث فلور حمض الخليك ‎acetic‏ ‎acid‏ ¢ معدل النقاوة : 9 مل / دقيقة) مثال ‎X-78‏ : : ‎Massspectrum (ESD)m/z: 534 (M+H)"‏ ‎HPLC retention time: 10 min (column: CHIRALPAK™ AD, 2 cme X 25 cml,‏ ‎Manufacturer: Daicel Chemical Industries, Ltd., Mobile phase: 2-‏ ‎propanol/hexane=1/2, 0.17 trifluoroacetic acid, Elution rate; 9 ml/min)‏ ‎ExampleX-78: (R) and (S)-4-({[3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-[1-‏ ]1286[ ‎(2-niethoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-‏ ‎yllmethyl }amino)benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 543]‏ ]1287[
[067 ‏[الصيغة الكيميائية‎ 0 ¢ 35
A, y= . ? ‏ل إن‎ KN - ‏ف ال‎ — - . % A ‏محم‎ ‎YM ‏ض‎ ‎HN Sp eS
HN A ‏ص‎ ‎2 ‏تمصي‎ ‎| a ‏ساس‎ ‎ٍ ‏م نص‎ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏#ورطفيو)‎ 1.91 (s, 3113.41 (s, 3H)3.72-3.75 (m, 2H)3.80 (s, 3H)3.84 (s, 3H)4.12-4.14 (m, 2H)5.61 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2117.00 (d, J=8.4Hz, 1H)7.03 (dd, J=1.6, 4.0Hz, 1H)7.05 (dd, J=2.4, 5.2Hz, 1H)7.13-7.15 (m, 2H)7.31 (dd, J=2.0, 7.6Hz, 1H)7.43 (ddd, J=1.6, 7.6, 9.2Hz, 2H)7.63 (d, J=8.8Hz, 1H) (M+H)" ٠> : (ESI) m/z ‏طيف الكئلة‎
Yo x cm@ ١ « CHIRALPAK™ AD : ‏العمود‎ aul) ‏دقائق‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : ‏المصنع : دايسل للصناعات الكيمياثية ذات الخدمات المحدودة ؛ طور الحركة‎ «cml ٠ ‏ثالث فلور حمض الخليك ؛ معدل‎ 20.١٠ ١ ¥/Y= hexane ‏/هكسان‎ 2-propanol ‏"-بروبانول‎ ‏النقاوة : 4 مل / دقيقة)‎ : X-79 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum ‏:2لص(851)‎ 519 (M+H)"
HPI@ retention time: 12 min (Column: CHIRALPAK™ AD, 2 cme x 25 cml,
Manufacturer: Daicel Chemical Industries, ‏.هنا‎ Mobile phase: 2- propanol/hexane=2/3, 0.1 7. trifluoroacetic acid, Elution rate: 9 ml/min)
[1288] ExampleX-79: (R) and (S)-3-{3-[(4-carbamimidoyl-3-fluorophenylamino)- (3.4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4.5-dihydrof 1,2 .4]triazol-1-yl }thiophene-2- carboxylic acid acetate
[1289] [Chemical Formula 544] [o¢¢ ‏[الصيغة الكيميائية‎
Yyay
TY
- A490 8 ‏لهل نج‎ © ‏لل‎ 7 0 ‏مص‎ “3H 0 ‏ا‎ ‏اد‎ ‎AD N aA 5 5 4 2 M 1 ‏ار‎ >< : NH oy ‏تبن خض‎ ‏أ‎ ‏الرنين النووى المغناطيسى : | ض‎
H-NMR ‏#قرصميس)‎ 1.95 (s, 3113.82 (s, 313.84 (s, 3115.56 (s, 1116.60 (dd,
J=14.4,2.0Hz, 1H)6.69 (dd, J=8.8,2.0Hz, 1H)6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)7.06-7.09 (m, 2117.13 (d, J=2.0Hz, 1H)7.43 (d, J=5.6Hz, 1H)7.47 (t, J=8.8Hz, 1H) ٠٠١ « SUMICHIRAL OA — 2500 : ‏دقيقة (اسم العمود‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ ¢ ‏ذات الخدمات المحدودة‎ chemical ‏سم ¢ المصنع : سوميكا للتحاليل الكيميائية‎ YO X 0000© ammonium acetate- ‏محلول أسيتات الأمونيوم — ميشاتئول‎ eM ٠.٠5 : ‏طور الحركة‎ ‏مل / دقيقة)‎ Yo : ‏معدل النقاوة‎ ¢ methanol : X-80 ‏مثال‎ ٠
HPLC retention time: 16 min (Column name: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mmo x cm, Manufacturer: Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., Mobile phase: 0.05 M ammonium acetate-methanol solution, Elution rate: 25 ml/min)
[1290] ExampleX-80: (R) and (8)-4-{[(5-methoxychroman-7-yl)-( 5-0x0-1-pyrimidin- 2-y13#,5-dihydro-1H-[1.2.4]triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[1291] [Chemical Formula 545] [o¢0 ‏[الصيغة الكيميائية‎ 7 oO 8 ‏بر‎ ‎Aon ‏حمر‎ ‏بل ا ب ا‎ ‏رخس‎ Ny N = a iP 53
Hal pa ‏م ير‎ ‏وح‎ ‎0 ‏ب‎
TTA
: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎
H-NMR (CD;OD)é 1.87-1.94 (m, 51102.58 (t, J=6.4Hz, 2H)3.78 (s, 3H)4.06 (t,
J=4.8Hz, 2H)5.52 (s, 1H)6.58 (d, J=1.2Hz, 1H)6.66 (d, J=1.2Hz, 1H)6.84 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.29 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ (M+H)" ¢VY : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ © ‏دقيقة‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : X-81 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESIm/z: 473 (M+H) "(data for racemic mixture)
HPLC retention time: 12 min
[1292] ExampleX-81: 4-({(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[1-( 3-methylpyridin-2-yl)- 5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl]methyl } amino )benzamidine acetate
[1293] [Chemical Formula 546] [067 ‏[الصيغة الكيميائية‎ 0 7
Al y=
HL NN ne 1 A No 0 wh BE
HN Sap ‏ع‎ ‎H aH oF : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ Ve "H-NMR ‏#رصميه)‎ 1.97 (s, 312.27 (s, 3113.77 (s, 3113.83 (s, 3115.96 (s, 1H)6.86 (d, J=5.6Hz, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.05 (d, J=6.8Hz, 1H)7.44 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H)7.64 (d, J=8.8Hz, 2H)7.86 (dd, J=1.2, 7.6Hz, 1H)8.37 (d, J=4.0Hz, 1H) ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ (M+H)™ £YA : (EST) m/z ‏طيف الكتلة‎ : X-82 ‏مثال‎
Mass spectrum (ESI)m/z: 478 (M+H)" (data for racemic mixture)
[1294] ExampleX-82: (R) and (8)-4-{[(9-methoxy-2,3-dihydro-5H- benzolell1,4]dioxepin-7-yl)-(5-0x0-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2.4 [triazol-3-
Yvyay yDmethyllamino }benzamidine acetate
[1295] [Chemical Formula 547] : ]5 497 ‏[الصيغة الكيميائية‎ o SE
A 1 YEN = Ne ; ‘ ~N
H 0 ‏احلا‎ ‏ل الس‎ wl ‏ماد أن‎ 7 ‏امي‎ ne ‏ا‎ ‏ا‎ : 4
Hap? i,
Hab ‏بحس‎ ‏ري ا‎ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ ° "H-NMR (CDs0D)8 1.93 (s, 3H)3.83 (s, 3H)3.96-4.05 (m, 4H)4.64 (s, 2H)5.62 (s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)7.02 (d, J=2.4Hz, 1H)7.19 (d, J=2.4Hz, 1117.32 (t, J=4.8Hz, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏(بيانات للخليط الراسيمي)‎ 04+11(“ €A4 : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ : X-83 ‏مثال‎ ٠
Mass spectrum (ESI)m/z: 489 (M+H) "(data for racemic mixture)
[1296] ExampleX-83: (R) and (S)-4-{[(8-fluoromethyl-4H-benzof 1,31dioxin-6-yD-(5- oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyl Jamino } benzamidine acetate
[1297] [Chemical Formula 548] : ] © 47 ‏[الصيغة الكيميائية‎
FR a 0
A haa . . ‏“ل ان و‎ N ‏يق 8 ما مس‎ Vea Q tay] A H
High A
Load : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)0 1.92 (s, 3H)4.88 (m, 2H)5.26 (s, 2H)5.30 (s, 1H)5.42 (s, 1H)5.58
Yyay
Ye (s, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.24 (brs, 1H)7.28 ) J=4.8Hz, 1H)7.45 (brs, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏(البيانات للخليط الراسيمى)‎ (M+H)" ‏للا‎ : (ESD m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏دقيقة‎ ٠ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : X-84 ‏مثال‎ ©
Mass spectrum (ESI)m/z: 477 (M+H) "(data for racemic mixture)
HPLC retention time: 14 min
[1298] ExampleX-84: 2-{4-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-0xo-1-o-tolyl-4,5- dihydro-1H-[1,2 41triazol-3-yl ymethyl]-2-ethoxyphenoxy} -N-methylacetamide acethte ‏ا‎ ‎[1299] [Chemical Formula 549] [069 ‏[الصيغة الكيميائية‎ 3 {2 ho tl > ٍ ‏لب 1 . لس‎ Ta GO ‏اس اليم‎ 8 ff AJ oT ‏و‎ ‎A ad 55° : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CDs0D)é 1.41 (t, J=6.8Hz, 3H)1.96 (s, 3H)2.19 (s, 3H)2.81 (s, 3H)4.11 (q,
J=6.8Hz, 2H)4.51 (s, 2H)5.68 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (d, J=8.4Hz, 1H)7.07 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H)7.19 (d, J=1.6Hz, 1H)7.26-7.28 (m, 2H)7.32-7.35 (m, 2H)7.63 (d, J=8.8Hz, 2H) (M+H)* ev. : (ESI) m/z abs) ‏طيف‎ ‎: X-85 ‏مثال‎
Mass spectrum (ESD)m/z: 530 (M+H)"
[1300] ExampleX-85: (R) and (S)-4-{[[8-( 2-fluoroethoxy)-4H-benzof1,3]dioxin-6- yl]-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1 .2,41triazol-3- yDmethyllamino {benzamidine acetate
Yyay vy
[1301] [Chemical Formula 550] [oo ‏الصيغة الكيميائية‎ ] a Jy i 1 - - OH ‏زجي‎ ‏ل‎ i ton 3 pe ‏ا سس‎ 0 ] : H
Hagens? i )
HA or CN
Fd oo : ‏الرنين النتووى المغناطيسى‎ 'H-RMR ‏فرط0يمص)‎ 1.92 (s, 3H)4.20 (q, J=4.0Hz, 1H)4.27 (q, J=4.0Hz, 1H)4.62 (t,
J=7.6Hz, 1H)4.74 (t, J=4.4Hz, 1H)4.86 (m, 2H)5.24 (s, 2H)5.52 (s, 1H)6.84 (d,
J=8.8Hz, 2H)6.85-6.88 (m, 1H)7.07 (d, J=1.6Hz, 1H)7.29 (t, J=4.8Hz, 1H)7.59 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏(البيانات للخليط الراسيمى)‎ (M+H)™ #١7 : (ESD my/z ‏طيف الكتلة‎ ‏دقيقة‎ ١١7 : HPLC ‏زمن بقاء‎ ٠ : X-86 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 507 (M+H)"(data for racemic mixture)
HPLC retention time: 17 min
[1302] ExampleX-86: R) and (8)-4-{[(4-fluoro-3-methoxy-5- methéxymethylphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yi-4,5-dihydro-1H-[1.2.4]triazol-3- ylmethyllamino }benzamidine acetate
[1303] [Chemical Formula 551] [ 00) ‏الصيغة الكيميائية‎ ] o J Y . 0 yr ‏برض ص‎ ot] yo WTR
A ‏اي مره ا‎ we AS ‏م‎ "
Ho or | _o.
PL
7917 ٍ vy : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.91 (s, 3113.34 (s, 3113.86 (s, 3H)4.47 (s, 2115.60 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.18 (d, J=5.6Hz, 1H)7.26-7.29 (m, 2H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d,
J=5.2Hz, 2H) ‏(البيانات للخليط الراسيمى)‎ (M+H)* ¢va : (ESD m/z aS) ‏طيف‎ © ‏دقيقة‎ VY : HPLC ‏زمن بقاء‎ : X-87 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum ‏:لم51‎ 9 (M+H)" (data for racemic mixture)
HPLC retention time: 12 min
[1304] ExampleX-87: (R) and (S)-4-{[(8-allyloxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-(5-0x0- 1-pyrimidin-2-yl-4.5-dihydro-1H-[1.2 4ltriazol-3-yl ymethyllamino }benzamidine acetate
[1305] [Chemical Formula 552] [ 857 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏ا‎ ‏ب‎ HY 0 ‏يسا‎ ‎9 po ‏ل‎ ‏ا‎ i ‏ب 5 ري‎ we JJ A ys =
HM A
‏ا‎ Ln i 2 5 - 0 : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ ٠ H-NMR ‏#رموس‎ 1.93 (s, 31452 (d, J=4.4Hz, 214.83 (m, 2H)5.16 0,
J=10.4Hz, 1H)5.22 (s, 21105.33 (d, J=16.8Hz, 1115.56 (s, 1H)5.94-6.03 (m, 1H)6.78- 6.90 (m, 3H)7.03 (s, 1H)7.31 (brs, 1H)7.59 (d, J=7.6Hz, 2H)8.76 (d, J=4.4Hz, 2H) (dat3 for racemic mixture) ‏0ه +01 (البيانات للخليط الر اسيمى)‎ : (ESI m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏دقيقة‎ VY : HPLC ‏زمن بقاء‎ : X-88 ‏مثال‎
Ivy
Mass spectrum (ES)m/z: 501 (M+H) (data for racemic mixture)
HPLC retention time: 17 min
[1306] ExampleX-88: (R) and (S)-4-{{( 3-acetyl-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2.4 |triazol-3-yDmethyl]amino }benzamidine acetate
[1337] [Chemical Formula 553] [00 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ o OY py Noa ‏تررس اص‎ eH ‏ب‎ LH ‏ار ارق‎ ‏)اب تللم‎ ‏ليه‎ Ad ‏يآ‎ ‏ف الك‎ : ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)8 1.91 (s, 3112.56 (s, 3113.86 (s, 3H)3.88 (s, 3H)5.62 (s, 1H)6.85 (d, 78.8112, 2H)7.27 (t, J=4.8Hz, 1H)7.38 (d, J=2.0Hz, 1117.42 (d, J=2.0Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.75 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏(البيانات للخليط الراسيمى)‎ (M+H)" 84 : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏دقيقة‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : X-89 ‏مثال‎ ‎MassSspectrum (ESIm/z: 489 (M+H) (data for racemic mixture)
HPLC retention time: 13 min
[1308] ExampleX-89: (R) and (S)-4-{[{( 8-methoxy-4-methyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6- yD-(5-0x0-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4 [triazol-3- yDmethyl]amino }benzamidine acetate
[1309] [Chemical Formula 554] [ 54 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
Yyay
حي 7% 0 53 0 ‎Ned‏ 0 1 ‎wet‏ 70 ‎a Va o‏ 8 م ب م ‎He, 1) 1 1‏ ‎ft I‏ ‎oF hi wal‏ 2 . ‎boo‏ : الرنين النووى المغناطيسى : ‎(each d, J=6.8Hz, total 3H)1.92 (s, 3H)3.81, 3.82‏ 1.52 ,1.47 قرطميه) ‎"H-NMR‏ ‎(each s, total 3H)5.03 (q, J=6.4Hz, 1115.15 (d, J=6.0Hz, 1H)5.29 (d, J=5.6Hz,‏ ‎(s, 1H)6.86 (d, J=8.8Hz, 2H)6.92 (s, 1H)7.07 (s, 1H)7.32 (t, J=4.8Hz,‏ 11175.57 ‎(d, J=9.2Hz, 2H)8.78 (d, J=4.8Hz, 2H)‏ 1117.61 طيف الكتلة ‎(ESD m/z‏ : 485 “01+11 (البيانات للخليط الراسيمى) زمن بقاء ‎Yo : HPLC‏ دقيقة مثال 1-90 : ‎Mask spectrum (ESD)m/z: 489 (M+H)" (data for racemic mixture)‏ ‎HPLC retention time: 15 min‏ ‎ExampleX-90: 2-{4- (4-carbamimidoylphenylamino)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-‏ ]1310[ ‎yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-y1 )methyl]-2-ethoxyphenoxy}-N-methylacetamide‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 555]‏ 1319[ [ الصيغة الكيميائية 000 [ ‎a,‏ ‎o No :‏ ‎A wi‏ ‎H ti H‏ ب 0 ‎Ap‏ ض ‎Hd ay 01 J : A,‏ ال ار ص ‎A aM I‏ ‎b‏ ‏الرنين النووى المغناطيسى : ‎'H.NMR (CD;O0D) 1.40 (t, J=6.8Hz, 3111.97 (s, 3112.81 (s, 3H)4.06-4.14 (m,‏ ‎2H)%50 (s, 2H)5.67 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.02 (d, J=8.4Hz, 1H)7.10 (brd,‏
1ve
J=8.4Hz, 1H)7.22 (brs, 1H)7.37 (t, J=4.8Hz, 1H)7.62 (d, J=8.8Hz, 2H)8.80 (d,
J=4.8Hz, 2H) (M+H)" ‏اد‎ : (ESI) m/z ‏طيف الكئلة‎ : X-91 ‏مثال‎ ‏همال‎ spectrum (ESD)m/z: 518 (M+H)"
[1312] ExampleX-91: 4-{[(3-fluoromethyl-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]Jamino } benzamidine acetate
[1313] [Chemical Formula 556] [ 007 ‏الصيغة الكيميائية‎ ] 0 FY
A YEH wo iH 3 4 ‏ان‎ ‏أ اس‎ A N =D . i A H
Hal AF
TL
Ch, 0 : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CDs0D)d 1.92 (s, 3H)3.80 (s, 3H)3.86 (s, 3H)5.31 (s, 1115.43 (s, 1H)S5.61 (s, 1H)6.86 (d, J=8.0Hz, 2H)7.19 (s, 1H)7.28 (s, 2H)7.60 (d, J=8.0Hz, 2H)8.77 (brs, 2H) (M+H)" 74 : (BSD) m/z ‏طيف الكظة‎ ٠ : X-92 Jia
Mass spectrum (ESI)m/z: 479 (M+H)*
[1314] ExampleX-92: (R) and (S)-4-{[(8-acetoxy-4H-benzol 1,3]dioxin-6-yl)-(5-0xo- 1-pyrimidin-2-vyl-4,5-dihydro-1H-[1.2 .4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetlite
[1315] [Chemical Formula 557] [ #517 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
Yyay
Tv 9 FY
Ao x 0 8 ‏طن‎ i =, oA ve = : ‏اللي‎ A H ’
Hal ‏ذخال‎ ‎0 © : ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD30D)8 1.92 (s, 3H)2.58 (s, 3H)4.93 (m, 2H)5.34 (s, 2H)5.62 (s, 1H)6.84 - (d, J=8.8Hz, 2H)7.28 (t, J=4.8Hz, 1H)7.41 (br.s, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)7.79 (brs, 1H)8.75 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏(البيانات للخليط الراسيمى)‎ (M+H)™ AY : (ESD) m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏دقبقة‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : X-93 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESIm/z: 7 (M+H)" (data for racemic mixture)
HPIC retention time: 16 min
[1316] ExampleX-93: 2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(3-ethoxy-4- methylcarbamoylmethoxyphenyl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2.4 [triazol-1- yl}benzamidine acetate
[1317] [Chemical Formula 558] ] 0A ‏الصيغة الكيميائية‎ ] ٠ ‏صم‎ ‎a FA
A Need HH, iH 1: ‏سيم‎ 0 I ‏لي شا اس‎ 8 rT 8 ‏اا الا ولط‎ 1 1
HzN oN 6 ‏ايان أ‎ NT : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎
H-NMR (CD;0D)S 1.41 (t, J=7.2Hz, 3H)1.93 (s, 3H)2.82 (5, 3H)4.10-4.15 (m,
Yyay vy 2H)4.50 (s, 2H)5.63 (s, 1H)6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (d, J=8.4Hz, 1H)7.08 (dd,
J=1.6, 8.0Hz, 1H)7.19 (d, J=2.0Hz, 1H)7.46 (dt, J=1.6, 7.2Hz, 2H)7.52 (dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H)7.57 (ddd, J=1.6, 7.2, 8.0Hz, 1H)7.63 (d, J=8.8Hz, 2H)7.66 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H) (M+H)* ‏4م‎ : (BEST) m/z ‏طيف الكتلة‎ © : X-94 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESm/z: 559 (M+H)"
[1318] ExampleX-94: 4-{[(8-bromo-2,3-dihydrobenzol 1.,4]dioxin-6-yl)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[1319] [Chemical Formula 559] [ 004 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 0 | Fy
PS oH “ oq ١ ‏مر يخم‎ i ‏ص لل‎ 0 ‏ا‎ ‏ا تمر ا‎ ‏يم‎ A 8 o 2 Br ‏صا يي‎ . ‏ها‎ ‎: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CDs0OD+CD5CO,D)6 4.26 (t, J=2.8Hz, 2H)4.34 (t, J=3.6Hz, 2H)5.67 (s, 1116388 (d, J=8.8Hz, 2H)7.06 (d, J=2.0Hz, 1H)7.32 (d, J=2.0Hz, 1H)7.40 (t, J=4.4Hz, 1H)7.65 (d, J=8.8Hz, 2H)8.82 (d, J=4.4Hz, 2H) 1 (M+H)* ‏7ه‎ : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ : X-95 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESD)m/z: 523 (M+H)"
[1320] ExampleX-95: 4-({(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-[5-0x0-1-(3- trifluoromethylpyridin-2-y1)-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- ylimethyl }amino)benzamidine acetate
[1321] [Chemical Formula 560] [ 8٠٠8 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
Yyay
TYA o oN 3
Fo
ME por ‏رليم‎ LH ‏مهم عب"‎
Hot ‏عراس‎ : ‏أ‎ ‏قصمص ديرا‎ 1.91 (s, 311375 (s, 3113.82 (s, 315.90 (s, 1116.84 (d,
J=12.0Hz, 1H)6.85 (d, J=9.2Hz, 2117.05 (d, J=7.2Hz, 1117.62 (d, 1-9.2122 2 (ddd, J=0.4, 4.4, 8.0Hz, 1H)8.34 (dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H)8.79 (dd, J=1.6, 5.2Hz, 1H) (M+H)" ه١‎ : (ESD) m/z ‏طيف الكتلة‎ © : 2-96 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESD)m/z: 532 (M+H)"
[1322] ExampleX-96: 4-{[(8-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1.41dioxin-6-yl)-(5- 0xo0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2.4]triazol-3-ylymethylJamino } benzamidine acetite
[1323] [Chemical Formula 561] [ 07) ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 0 ‏يا‎ ‎J bai ‏ررس ص‎ + = } ~~ ‏حب‎ No 3
Lo H
Photog? ‏لحاس‎ ‎wh No . : rye ~~ Ho : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏ق(طمم0و0)‎ 3.41 (s, 3H)4.22-4.32 (m, 4H)4.51 (s, 2115.77 (s, 1116.92 (d,
J=8.8Hz, 2H)7.06 (d, J=2.0Hz, 1H)7.18 (d, J=2.0Hz, 1H)7.42 (t, J=4.8Hz, 1H)7.71 (d,
J=8.8Hz, 2H)8.92 (d, J=4.8Hz, 2H) (M+H)" ‏نت‎ (EST) m/z ‏طيف الكتلة‎ : X-97 Jha va
Mass spectrum (ES)m/z: 489 (M+H)*
[1324] ExampleX-97: 4-{[(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-oxo-1-thiazol-2-yl-4,5- dihydro-1H-[1.2 4}triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[1325] [Chemical Formula 562] [ 077 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ° a ‏بج‎ ‎Me FN
TR een
Rp 1 a AL =
Ca ‏ل‎ 3 ‏للب‎ i etal
Ha or Mu, re is : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ 11-1 ‏#رصضوين)‎ 1.93 (s, 3113.72 (s, 313.79 (s, 3H)5.89 (s, 1H)6.79 (d,
J=10.4Hz, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.10 (d, J=6.8Hz, 1H)7.23 (d, J=3.6Hz, 1H)7.49 (d, J=3.6Hz, 1H)7.58 (d, J=8.8Hz, 2H) (M+H)" ٠١ : (ESI) m/z ‏طيف الكئلة‎ : X-98 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 470 (M+H)"
[1326] ExampleX-98: 4-{[(7-methoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2- 11-413 dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[1327] [Chemical Formula 563] ] 07Y ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 0 FY
J “pd on wt
A ‏من‎ i 5 A o ig ud 1 H a. ‏له ال‎ ‏الوط‎ or ~F ‏مط‎ ‎: ‏الرئين النووى المغناطيسى‎
Yyay
TA
H-NMR (CDsOD)3 1.94 (s, 3H)3.86 (s, 3H)5.58 (brs, 1H)5.92 (s, 2H)6.73 (brs, : 1H)6.78-6.82 (mm, 3H)7.34 (br.s, 1H)7.62 (br.s, 2H)8.78 (brs, 2H) (M+H)" £1) : (ESD m/z as) ‏طيف‎ ‎: X-99 ‏مثال‎ ‏د11‎ spectrum (ESDm/z: 461 (M+H)"
[1328] ExampleX-99: 5-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-0xo-1-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-y)methyl]-7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid amide acetate oo
[1329] [Chemical Formula 564] [ 5764 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ Ye
Pani #7 4 0 ‏لا‎ ‎4 2] 7
A Fa 14 “0H ‏أن‎ ‎H i J
Pe ‏م‎ 8 gr 0 ‏ل أب ل ل‎
Hk tape ; he
Hai NEN, ‏آ‎ ‏ويل‎ ‎8 ‎ٍِ ‏الرنين النووى المغناطيسى‎
H-NMR ‏فرط0يو)‎ 1.89 (s, 3113.98 (s, 3H)5.65 (s, 11106.86 (d, J=9.2Hz, 2117.23 (t,
J=4.8Hz, 1H)7.27 (d, J=1.2Hz, 1H)7.43 (s, 1H)7.47 (brs, 1H)7.57 (d, J=8.8Hz, 2117854 (d, J=4.8Hz, 2H) (M+H)" ov. : (ESI m/z ‏طيف الكتلة‎ : X-100 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESD)m/z: 500 (M+H)"
[1330] ExampleX-100: 4-{[(7-methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-5-yl)-(5-0xo0-1- pyrifnidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyllamino } benzamidine acetate
[1331] [Chemical Formula 565] ] الصيغة الكيميائية 070 [
TAN
‏ض‎ 3 4 oon ‏سبج‎ N
EN 0. A ‏معي‎ ‏ال‎ ‏مما‎ on? ‏رحاس‎ ‎HeN AA i b-4 : a : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.90 (s, 313.36 (s, 3H)3.91 (s, 3H)4.49 (s, 2H)5.67 (s, 1H)6.68 (s, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.09 (s, 1117.23 (br.s, 1H)7.33 (s, 1H)7.55 (d, J=8.8Hz, 2H)8.73 (d, J=4.0Hz, 2H) (M+H)* ‏ف‎ : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ :
X-101 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 501 (M+H)"
[1332] ExampleX-101: methanesulfonic acid 6-[(R) and (S)-(4- carbhmimidoylphenylamino)-(5-oxo- 1-pyrimidin-2-yl-4, 5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol- 3-yDmethyl |-4H-benzo[1,3]dioxin-8-yl ester acetate
[1333] [Chemical Formula 566] [ 071 ‏الصيغة الكيميائية‎ 1
Gn, 8 ‏ل‎ ‎J yo 2 ‏خا‎ of ‏الئسية ع‎ ‏ب مي جص‎ AA Woo 2 0 0 ‏احص الج بت هلان‎
Hoh . A 2 : 1 } ‏رةس‎ Diet a : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ Ve "H-NMR ) ‏رميو‎ 1.93 (s, 3113.23 (s, 3114.91 (m, 2H)5.30 (s, 2H)5.60 (s, 1H)6.85 (d, J=8.8Hz, 2H)7.23 (d, J=1.6Hz, 1H)7.29 (d, J=4.4Hz, 1H)7.39 (d, J=2.4Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏(البيانات للخليط الراسيمى)‎ (M+H)" 574 : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎
TAY
‏دقيقة‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : X-102 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESD)m/z: 539 (M+H)"(data for racemic mixture)
HPLC retention time: 16 min
[1334] ExampleX-102: 4-{[(7-methoxy-3-0x0-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-(5-ox0-1- pyrimidin-2-yi-4,5-dihydro-1H-[1,2 4}triazol-3-yl)methyl]amino } benzamidine acetate
[1335] [Chemical Formula 567] [ oY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ٍ FN i ‏ال‎ 7 ‏ا‎ Mo mtd . or CH ” 8 0 er « Tipe
Hb, on ‏ل ل ب‎ ‏يا 7 دي‎ “em 5 : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ ٠ "H-NMR (CDs0D)d 1.91 (s, 3H)3.92 (s, 3H)4.73 (s, 2H)5.66 (s, 1H)6.86 ) J=8.8Hz, 2H)7.28 (t, J=4.8Hz, 1H)7.39 (s, 1H)7.49 (s, 1H)7.60 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d,
J=4.8Hz, 2H) (M+H)" ¢vy : (BSD) m/z a< ‏طيف‎ ‎: X-103 ‏مثال‎ Ye
Mass spectrum (ESDm/z: 473 (M+H)"
[1336] ExampleX-103: (R) and (S)-4-{[(8-difluoromethoxy-4H-benzo[1,3]dioxin-6- yD-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yI-4,5-dihydro-1H-[ 1.2 4]triazol-3- yDmethyllamino }benzamidine acetate
[1337] [Chemical Formula 568] [ oA ‏الصيغة الكيميائية‎ [
TAY
ML : ‏اعم‎ ‎> ‏بد‎ LB
H i jo ‏م ا دك أ يس‎ ‏ب يحب‎ 0 1 H
SJ 1
Ha o ‏يح‎ > ‏قا اسم‎ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏فزطويوو)‎ 1.92 (s, 3H)4.59 (brs, 21105.27 (s, 2H)5.55 (s, 1H)6.74 (t,
J=74.8Hz, 1H)6.83 (d, J=8.8Hz, 2H)7.13 (s, 1H)7.24 (s, 1H)7.26 (t, J=5.2Hz, 1H)7.59 (d, =8.8Hz, 2H)8.75-8.78 (m, 2H) ‏(البيانات للخليط الراسيمى)‎ (M+H)™ oY: (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏دقيقة ا‎ ١١ : HPLC ‏زمن بقاء‎ : X-104 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 511 (M+H)"(data for racemic mixture) 11016 retention time: 13 min [13381 ExampleX-104: 4-{[(8-ethyl-2,3-dihydro-benzo[ 1.4]dioxin-6-yD)-(5-0x0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2.4]triazol-3-yl)methyl amino } benzamidine acetate
[1339] [Chemical Formula 569] ] 574 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 1 ‏ل‎ ‎a ‏ال‎ ‎J hen “am /
HH es 5 A. Fm 7 Rep ‏بو عاد‎ 4 ‏جم أل‎ 3
H oH EC im, ‏تل ا‎ . ‏ال ا‎ ١ °o : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)$ 1.13 (t, J=7.6Hz, 3111.93 (s, 3112.56 (q, J=7.6Hz, 2H)4.16-4.25 (m, 4H)5.55 (s, 1H)6.80-6.91 (m, 4H)7.33 (t, J=4.8Hz, 1H)7.60 (d, J=8.8z, 2H)8.77 (d, J=4.8Hz, 2H)
TAL
(M+H)" ¢vy : (ESI) m/z asl Cala
X-105 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESI)m/z: 473 M+H)" [13401 ExampleX-105: 4-{[(7-methoxybenzofuran-5-yl)-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl- 4,5-8ihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino} benzamidine acetate
[1341] [Chemical Formula 570] [ ‏لات‎ ٠ ‏الصيغة الكيميائية‎ 1
SO
IN 8 Seng 0 ‏ولب‎ ‎a AJ - 8
Hah O° EN
I 5 : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CDs;0D)8 1.91 (s, 3H)3.93 (s, 3H)5.72 (s, 1116.77 (s, 1H)6.86 (br.d,
J=6.4Hz, 2H)7.08 (br.s, 1H)7.28 (brs, 1H)7.38 (brs, 1H)7.57 (br.d, J=6.4Hz, 2H)7.71 (s, 1H)8.75 (br.s, 2H) (M+H)" ¢ov : (ESD) m/z ‏طيف الكتلة‎
X-106 ‏مثال‎ ‎Massspectrum (ESDm/z: 457 M+H)"
[1342] ExampleX-106: (R) and (S)-4-{[(9-fluoromethyl-3.4-dihydro-2H- benzo[b][1.4]dioxepin-7-yD-(5-0x0-1 -pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4 [triazol-3- ylimethyllamino)benzamidine acetate
[1343] [Chemical Formula 571] [ 5971 ‏الصيغة الكيميائية‎ ] 7٠
Yyay
TAe
AN
Mo | ro
H re ! ‏ال‎ ‏ل ا بص‎ =
Ho A 1
RY AA
F o__ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD;0D)s 1.92 (s, 3H)2.17 (quint, J=5.6Hz, 2H)4.19 ‏بص)‎ 3 1 (s, 1H)5.43 (s, 1H)5.57 (s, 1H)6.84 (d, J=8.8Hz, 2H)7.18 (br.s, 1H)7.25 (br.s, 1H)7.29 (t,
J=48Hz, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (d, J=4.8Hz, 2H) ‏(البيانات للخليط الراسيمى)‎ (MHD 49١ : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏دقيقة‎ VY : HPLC ‏زمن بقاء‎ : 18-107 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESm/z: 491 (M+H)* (data for racemic mixture)
HPIC retention time: 13 min
[1344] ExampleX-107: 4-{[(2-chloro-4,5-dimethoxyphenyl)-(5-0x0-1 -pyrimidin-2- yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyllamino} benzamidine acetate
[1345] [Chemical Formula 572] ] 5977 ‏الصيغة الكيميائية‎ 1 ‏ب‎ ‏ل‎ Moa! 7> ‏ب فا‎ 58 0 a a ¥ AEG ‏لل‎ ]
Pll 1 ٍ er
Hat 0 ‏عي‎ ‎© yo : ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ ٠ 11-7 (CD;0D) 1.92 (s, 3113.74 (s, 3H)3.82 (s, 3H)6.00 (s, 1H)6.82 (d, J=8.8Hz, 2H)7.03 (s, 1H)7.16 (s, 1H)7.31 (br.s, 1H)7.61 (d, J=8.8Hz, 2H)8.76 (br.s, 2H) (M+H)" ¢AY : (ESD) m/z ‏طيف الكتلة‎
Yyay
TAY
: X-108 ‏مثال‎ ‎Mass spectrum (ESDm/z: 481 (M+H)"
[1346] ExampleX-108: 2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(5-0x0-1 -pyrimidin-2- yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4triazol-3-yl)methyl] -5-ethyl-2-fluorophenoxy}-N,N- dimethylacetamide trifluoroacetate
[1347] [Chemical Formula 573] [ oVY ‏الصيغة الكيميائية‎ [
Fo. ‏الال‎ 8 - 2 ٍ E T aH J W
F 1 ‏باسح‎ ‏اث ا ل‎ a 1 Se ‏صصح‎ os N
Hz 1 ‏حم نح‎ =
NH Sg 0 : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎
H-NMR )١هسيمصرق‎ 1.17 (t, J=7.7Hz, 3H)2.50 (gq, J=7.7H, 2112.91 (s, 3113.04 (s, 3H)4.90 (s, 2H)6.00 (s, 1H)6.82-6.95 (m, 4H)7.41 (brs, 1H)7.59 (d, J=8.8Hz, 2H)8.77 (br.s, 2H) (M+H)" o¥¢ : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ : X-109 ‏مثال‎ ‎Massspectrum (ESD)m/z: 534 (M+H)"
[1348] ExampleX-109: 4-{[[{1-(2-aminophenyl )-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol- 3-y11-(2-fluoro-3, 5-dimethoxyphenyl)methyl)amino} benzamidine trifluoroacetate
[1349] [Chemical Formula 574] [ 594 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏ع‎ 1 raed)
F 0 © 8 ‏اساي‎ J
F 9 0 ‏وح‎ ‎PS Newry? ‏ال‎ ُ ‘ Feline Lo re fi EAL or
Y.
Yyay
TAY
: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ‏#رصميمصم‎ 3.64 (s, 3113.77 (s, 3H)6.04 (s, 116.60 (dd, J=5.2,2.6Hz, 1H)6.67 (dd, J=7.3,2.6, 1H)6.88 (d, J=8.7Hz, 2H)7.10 (t, J=7.6Hz, 1H)7.16 (d,
J=7.6Hz, 1H)7.30 ) J=7.6Hz, 1H)7.44 (d, J=7.6Hz, 1H)7.65 (d, J=8.7Hz, 2H) : X-110 ‏مثال‎ ©
[1350] ExampleX-110: 3-amino-2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3- (2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-1- y1)-1-methylpyridinium bistrifluoroacetate
[1351] [Chemical Formula 575] [ovo ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ٠ a ‏مالي‎ ‎Tr 0 ‏ميري‎ 3 3 cant ort ‏م8 ْ برحو‎ J 5 ‏َم 7 "بحص‎ . i ’
NH pm ‏اال‎ F : ‏الرنين النووى المغناطيسى للأيزوميرين‎ "H-NMR (CD;0D)$ 3.73 (s, 3H)4.03 and 4.08 (s, 31174.24 (m, 11174.31 ‏بص)‎ 6 (m,1H)4.79 (m,1H)6.09 and 6.10 (m, 1H)6.62 and 6.65 (m, 1H)6.66-6.71 (m, 1H)6.90 (d, }=8.9Hz, 2H)7.65 (d, J=8.9Hz, 2H)7.72 and 7.74 (dd, J=8.1,5.3Hz, 1H)7.90 (d,
J=8.1Hz, 1H)8.17 and 8.20 (d, J=5.3Hz, 1H) : 2-111 ‏مثال‎ ‎[1352] ExampleX-111: 4-1]]3-6 2-dimethylaminopropoxy )-5-ethyl-2-fluorophenyl]-(5- 0x0-1-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine bistfifluoroacetate [Chemical Formula 576] [1353] [ 8977 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
Yyay
ّ TAA or | L be Wy r 3 : J 3 FB,
Fo, ra “yd oR ‏“لا 8 مر‎ =] wn As Lt oD ae Ng H., : ‏الرئين النووى المغناطيسى للأيزوميرين‎ "H-NMR (CD3;0D)8 1.20 (t, J=7.8Hz, 3H)1.45 and 1.47 (d, J=6.9Hz, 3H)2.62 (q,
J=7.8Hz, 2H)2.95 (s, 6H)3.83-3.93 (m, 1H)4.30 (dd, J=11.7,7.3Hz, 1H)4.39 (ddd,
J=19.7,3.9,2.4Hz, 1H)6.03 (s, 1H)6.89 (d, J=8.7Hz, 2H)7.06 (dd, J=5.9,0.9Hz, 1H)7.09 (dd, J=7.3,0.9Hz, 1H)7.32 (dd, J=7.5,4.6Hz, 1H)7.65 (d, J=8.7Hz, 2H)7.96 (t, J=7.5Hz, 1H)8.06 (d, J=7.5Hz, 1H)8.44 (d, J=4.6Hz, 1H) : X-112 ‏مثال‎ ‎]1354[ ExampleX-112: 4-({[1-(2-aminophenyl)-5-0x0-4.5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol- 3-yl1-{5-ethyl-2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)phenyl methyl } amino)benzamidine trifluoroacetate
[1355] [Chemical Formula 577] [ oVY ‏الصيغة الكيميائية‎ [
FT
‏مه _الء‎ eT ‏بز"‎ 7
F bo ML uN ‏حب‎ i =0
Hab Ee ‏د‎ ‎] 7-0 0] ‏م‎ ‎I. AT F : ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ Ne 11-11 (CD;0D)d 1.19 (t, J=7.7Hz, 3H)2.60 (q, J=7.7Hz, 2H)4.25 (m, 1H)4.33 (m, 1H)4.67 (m, 1H)4.80 (m, 1H)6.03 (s, 1H)6.88 (d, J=8.8Hz, 2H)6.93 (dd, J=5.2,2.2Hz, 1H)6.98 (t, J=7.6Hz, 1H)6.99 (d, J=6.6,2.2Hz, 1H)7.06 (d, J=7.6Hz, 1H)7.25 (d,
J=7.6Hz, 1H)7.35 (d, J=7.6Hz, 1H)7.65 (d, J=8.8Hz, 2H) : X-113 ‏مثال‎ | ٠ ]1356[ ExampleX-113: N-[2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-(2-
Yyay dimethylaminoethoxy)-S-ethyl-2-fluorophenylimethyl }-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2.41triazol-1-yl)phenyl]acetamide bistrifluoroacetate
[1357] [Chemical Formula 578] [ oVA ‏الصيغة الكيميائية‎ [ © 7 rT
Foy or 0 HY i H WN ~
For Lon Fh Ay Hd
Fr end AT
I ‏ل‎ 7 ‏ف‎ A oF 8 > ° : ‏الرنين التووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD50D)8 1.20 (t, J=7.8Hz, 3H)1.97 (s, 3H)2.63 (q, J=7.8Hz, 2H)3.00 (s, 6H)3.64 (t, J=5.5Hz, 2H)4.44 (t, J=5.5Hz, 2H)6.04 (s, 1H)6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)7.03 (dd, J=6.0,1.4Hz, 1117.07 (dd, J=8.5,14Hz, 1H)7.26 (t, J=7.5Hz, 1H)7.37 (t,
J=7%Hz, 1H)7.45 (d, J=7.5Hz, 1H)7.65 (d, J=8.7Hz, 2H)7.73 (d, J=7.5Hz, 1H) : X-114 ‏مثال‎ ‎[1358] ExampleX-114: [2-(3-{(4-(carbamimidoylphenylamino)-[3-(2- dimethylaminoethoxy)-5-ethyl-2-fluorophenyljmethyl }-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2M¥triazol-1-y)phenyl]carbamic acid methyl ester bistrifluoroacetate
[1359] [Chemical Formula 579] ] 574 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 3 ‏ا‎ 2 i ‏4ط‎ FT pon pir ‏و‎ ‏اا‎ ‎1 ‏سيم‎ ‎- ١ Ho ‏مح‎ ‎=> on rH
CF Hz OF Fp ‏أل و‎
NH ‏ليلل‎ ‎: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎
IH-XNMR ‏#رصف[و)‎ 1.20 ) J=7.7Hz, 3112.64 (q, J=7.7Hz, 2113.00 (s, 6H)3.63 (t,
Yyay
J=5.2Hz, 21103.68 (s, 3114.44 ) J=5.2Hz, 21106.04 ‏,ق)‎ 8 (d, J=8.8Hz, 2H)7.04 (dd, J=5.6,1.7Hz, 1H)7.08 (d, J=7.8,1.7Hz, 1H)7.20 (td, J=7.7,1.5Hz, 1H)7.35-7.45 (m, 3H)7.65 (d, J=8.8Hz, 2H) : X-115 ‏مثال‎ ‎[1360] ExampleX-115: 4-{[[3-(2-dimethylaminoethoxy )-5-ethyl-2-fluorophenyl}-(5- ox0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3 -yDmethyl]amino }benzamidine bistrifluoroacetate
[1361] [Chemical Formula 580] [ oA ‏الصيغة الكيميائية‎ 1 ‏مسي‎ ‏ا ار ع‎
Fl oH ’ 10 5 ‏و3‎ ‏"م‎ Pe
Tor 0H ‏مب‎ in H
F HM 1 Fr F ‏ا لأ صر سر ييا 1ل‎ " : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR ) ‏#رصطممرمص‎ 1.12 (t, J=7.7Hz, 312.57 (q, J=7.7Hz, 2102.95 (s, 6H)3.55 (m, 2H)4.38 (m, 2H)6.05 (brs, 1H)6.78-7.04 (m, 4H)7.41 (brs, 1H)7.58 (d, J=8.8Hz, 2H)8.71 (br.s, 2H) (M+H)" oY. : (ESI) m/z ‏طيف الكتلة‎ Vo : X-116 ‏مثال‎ ‎[1362] ExampleX-116: 4-{[[5-ethyl-2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-oxo-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4] triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine trifluoroacetate
[1363] [Chemical Formula 581] [ 5781 ‏الصيغة الكيميائية‎
0 FN oT “nH ‏حر‎ ‎HA eo .
Il Co e 3 ‘ gy ‏مرح يح‎ ّ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CDs0D)5 1.19 (t, J=7.8Hz, 3112.60 (q, J=7.8Hz, 2114.26 (m, 1H)4,34 (m, 1H)4.68 (m, 1H)4.80 (m, 1H)6.02 (s, 1H)6.88 (d, J=8.8Hz, 2H)6.94 (dd, J=5.4,1.4Hz, 1H)6.99 (dd, J=7.5,1.4Hz, 1H)7.37 (t, J=5.1Hz, 1H)7.65 (d, J=8.8Hz, 2H)3.80 d,
J=5.1Hz, 2H) : X-117 Jha
[1364] ExampleX-117: 2-(3{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-( 3-dimethylamino- 2.2-dimethylpropoxy)-5-ethylphenyllmethyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2 4]triazol-1- yl}benzoic acid trifluoroacetate
[1365] [Chemical Formula 582] [ oAY ‏الصيغة الكيميائية‎ } HO FY, or on IN
F ‏ا‎ { 0 ‏ليم‎ ‏ا‎ ‏مد‎ i. ‏رادم‎ + af ‏رس قن‎
TY
‏اكبيد بحن براض اللا‎ : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎
H-NMR ‏0(6و[و)‎ 1.23 (s, 6H)1.25 (t, J=7.9Hz, 31102.66 (q, J=7.9Hz, 2112.95 (s, 6H)3.31 (s, 2H)3.92 (s, 2H)5.68 (s, 1H)6.89 (s, 1H)6.90 (d, J=8.8Hz, 2H)6.99 (s, 1H)7.07 (s, 1H)7.49-7.53 (m, 2H)7.64-7.67 (m, 3H)7.94 (dd, J=8.4,1.4Hz, 1H) : X-118 ‏مثال‎ ‎[1366] ExampleX-118: 4-{{[1-(3-aminopyridin-1-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2%]triazol-3-v1]-(8-methoxychroman-6-yl)methyl]amino }benzamidine trifluoroacetate
Yyay
[1367] [Chemical Formula 583] [ oAY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏طن‎ 4
F. 0 | ‏ايا‎ ‎co om y=
F HH Ae 5 ig MN. a a ©
PT] OH
Fell A
Pie og, oh =.
CY F > 0. : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ 11-171 (CD30D)3 1.95 (m, 2102.75 (m, 2113-78 (s, 314.15 (m, 2115.57 (s, 1H)6.75-6.83 (m, 2H)6.84 (d, J=8.7Hz, 2H)7.16-7.42 (br.s, 3H)7.60 (d, J=8.7Hz, 2H) : X-119 ‏مثال‎ ‎[1368] ExampleX-119: 4-({(5-difluoromethoxy-2-fluorophenyl)-[1-(2- methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,24]triazol-3- yllmethyl)amino } benzamidine trifluoroacetate
[1369] [Chemical Formula 584] [ 5784 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 60 % Fy . Fu A 5 Sp =L 5 set
Ca RB =o
Rp Z Fo =... 0
HoH. [J J
I, ‏رحاس‎ ‎A ‎FF ‎: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎
H-NMR (CDs0D)5 3.81 (s, 3H)6.03 (s, 1H)6.74 (t, J=73.9Hz, 1H)6.86 (d, J=8.7Hz, 2H)7.02 (td, J=5.6,0.9Hz, 1H)7.13 (dd, J=5.6,0.9Hz, 1117.17 (m, 1H)7.22 (d,
J=8.4Hz, 1H)7.27-7.29 (m, 2H)7.43 (td, J=8.4,1.2Hz, 1H)7.65 (d, J=8.7Hz, 2H) : X-120 ‏مثال‎ ‎[1370] ExampleX-120: 4-{[[1-(3-aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-
Yyay ١
[1,2.4]triazol-3-yl]-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)methyljamino }benzamidine trifluoroacetate
[1371] [Chemical Formula 585] ] 088 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ i Hab Fy
Hebd 4
Tor “OH Then
F i" HE rt ‏برغب‎ = ‏لفو‎ ot of im ‏قن‎ a” he -
Cr, = ‏هت‎ ‎: ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ 11-7 (CDs;0OD)6 1.39 (t, J=7.5Hz, 3H)3.75 (s, 3H)4.05 (q, J=7.5Hz, 2115.68 (s, 1H)6.88 (d, J=8.6Hz, 2H)6.97 (d, J=8.2Hz, 1H)7.07 (dd, J=8.2,2.2Hz, 1H)7.15 (d,
J=2.2Hz, 1H)7.28 (dd, J=8.4,4.3Hz, 1H)7.40(dd, J=4.3, 1.0Hz, 1H)7.63 (d, J=8.6Hz, 2H)7.84 (dd, J=4.3,1.0Hz, 1H) : X-121 ‏مثال‎ ‎]1372[ ExampleX-121: 4-{[(3-allyloxy-5-fluoromethylphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2- yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 41triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate
[1373] [Chemical Formula 586] [ 8787 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ Vo
IY
M Nee
Ton 0 ‏يبي‎ ‎= i ery ‏ا ةم‎ on a 0 >
HA, A Pe 8 ‏بس‎ I ‏ب"‎ 1
Sy F : X-122 ‏مثال‎ ‎[1374] ExampleX-122: 4-{[[4-(2-fluoroethy])-8-methoxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H- benzo[1.4]oxazin-6-yli-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yDnlethyllamino }benzamidine acetate
Yyay
[Chemical Formula 587] : [ AY ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏ب‎ EY
A ‏حمر بي‎ MN 9 ‏ناسيم‎ ‏محر ال ل هه‎
I ‏لالص‎ ‎| C0 A
May ‏بخص لخبي‎ 8 ‏و‎ 9 AA H A ‏حي‎ F ّْ ‏بل‎ ‎: X-123 Jia
[1376] ExampleX-123: 4-{[(3-methoxyphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro- 1H-[1,2 41triazol-3-yDmethyllamino {benzamidine acetate
[1377] [Chemical Formula 588] [ AA ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏ف‎ IY
Hy : HN ‏رصعلا ل‎
CY - bd yf Sd
HA Sa Pe i 0
To 1 ‏ل‎ ‏وباي‎ oF : X-124 ‏ثال‎ Ye [13781 ExampleX-124: 4-{[[3-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(5-0x0-1-pyrimidin-2-vyl-4,5- dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate } [1379] [Chemical Formula 589] [ #5784 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ :
7 WY
Sib . >” ‏ان‎ 8 ‏ا‎ ‏إل كيد م م‎ 4 ‏رار‎ | 0 =
T i 1 i
NH
Fo : X-125 ‏مثال‎ ‎[1380] ExampleX-125: 4-{[[3-(2-fluoroethoxy)-5-vinylphenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin- 2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyl{amino } benzamidine acetate [Chemical Formula 590] © [ 04+ ‏الصيغة الكيميائية‎ [
FY i 8 ‏ب‎ ‎> ‏ب برو(‎ h- ‏ل ل‎
PEN Wai 0: 1 2 1 HA ‏ما‎ on Ped 7
T I
‏»ا الصريحة علا‎ lt F : X-126 ‏مثال‎ ‎[1382] ExampleX-126: 4-{[(3-methoxy-5-vinylphenyD)-(5-0x0-1 -pyrimidin-2-yl-4,5- dihywdro-1H-[1,2 4ltriazol-3-yl)methylJamino }benzamidine acetate
[1383] [Chemical Formula 591] [ 09) ‏الصيغة الكيميائية‎ [ : ‏و‎ FE . iL m, 0 . > TOH wi ‏بص‎ Es oo “HN
Hi, A A 1
YY
‏سب لياسر ولا‎ : X-127 ‏مثال‎ ‎Yyay
: [1384] ExampleX-127: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-5-methoxy- 3-(1-methylpyrrolidin-3-yloxy)phenyllmethyl }-5-0x0-4,5-dihydro-{ 1,2 4]triazol-1- yhbenzoic acid bistrifluoroacetate
[1385] [Chemical Formula 592] ] 597 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ©
Hi 0 ‏ل‎ ‎oo yd)
Fame Foi, OJ
Fl He 0 Tad
F Food 1 =u
PEN rt uy ‏و يونا‎ ‏ا‎ H ‏جح ام ير سم ا[‎ J. : ls 1 | 3 he = Sey” ‏“م يجا‎ Sep Sy : X-128 ‏مثال‎ ‎[1386] ExampleX-128: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[4-(2-dimethylamino- 1-methylethoxy)-3-ethoxyphenylimethyl } -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2 4]triazol-1- y)bénzoic acid bisacetate
[1387] [Chemical Formula 593] [ 04 ‏الصيغة الكيميائية‎ a on
J HO AN
~ 0 - FT od £5 0 5 ~ ‏تناس‎ ‎HG > H i ‏رصعل‎ ‏كس لأا حص‎ ‏ل أ اللي‎ 1 ‏ود‎ 3 Je J wer rd ‏وب ل صا‎ ; 3 : X-129 ‏مثال‎ ‎[138%] ExampleX-129: 4-({[4-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-3-ethoxyphenyl]- [1-(2-methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- ylimethyl }amino)benzamidine bisacetate
[1389] [Chemical Formula 594) ] 594 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
Yyay
14v . ‏و3‎ 4
A Ho ‏ليم‎ ‎HZ he H ii pz i.
Rp ne TN [ ‏ل ل‎
HN ot i : [ 0 ‏وثاقة‎ 0 ha
A Oy : X-130 ‏مثال‎ ‎[1390] ExampleX-130: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[4-(1- dimethylcarbamoylethoxy)-3-ethoxyphenyllmethyl }-5-0x0-4,5-dihydro- [1.2% triazol-1-yl)benzoic acid acetate
[1391] [Chemical Formula 595] [ 40 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ a HO FT
EN Jd ‏تملا‎ ‎OH 1 1 0 mM A , Pace i A Py =
NH, ‏علي‎ ‎Pp) £9 1 oo pe ‏يه‎ N : X-131 ‏مثال‎ ‎[1392] ExampleX-131: 2-(4-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[1-(2-methoxyphenyl)- 5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yllmethyl } -2-ethoxyphenoxy)-N,N- dimethylpropionamide acetate
[1393] [Chemical Formula 596] [ 07 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ 0 “ot | 37 ‏ا ا‎ = ‏لاسن 8 بيرم‎ << HL A SO w LTT 8 ‏قبي سيد‎ 42 ‏سحن باز‎ 0 oS ‏مس الس‎ ‏ب‎ ١
Yyay
اا مثال ‎X-132‏ : ‎ExampleX-132: 4-({[4-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-3-ethoxyphenyl]-‏ ]1394[ ‎[1-(2-fluorophenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-‏ ‎yllmethyl }amino)benzamidine bisacetate‏ ‎[Chemical Formula 597]‏ ]1395[ الصيغة الكيميائية 5919 [ يذ 5 ‎o‏ ‎a Fed‏ 8 ‎Ho nH,‏ ‎Wo 5‏ لي ‎I‏ عد 8 لي رليم ٍ حصن وجا ‎Cor‏ > مثال ‎X-133‏ : ‎ExampleX-133: 4-{[[3-ethoxy-4-(1-methylpyrrolidin-3-yloxy)phenyl}-(5-oxo-‏ ]1396[ ‎1-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 41triazol-3-yl)methyl amino } benzamidine‏ ‎diacetate‏ ‎[Chemical Formula 598]‏ ]1397[ [ الصيغة الكيميائية ‎0A‏ [ ‎FRY‏ ف #7 1 5 ‎[oH FE‏ ‎ey wt‏ ‎Bi =o‏ ‎Sp dA 1‏ ‎A‏ ري . مارج ‎Ie‏ 41 ‎aL‏ ‎T >‏ - ‎Yo‏ مثال ‎X-134‏ : ‎ExampleX-134: 4-({[3-ethoxy-4-(1-methylpyrrolidin-3-yloxy)phenyl]-[1-(2-‏ ]1398[ ‎methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 41triazol-3-‏ ‎yllmethyl}amino)benzamidine bisacetate‏ ‎Yyay‏
[1399] [Chemical Formula 599] : [ 0414 ‏الصيغة الكيمياتية‎ ]
Oo FT ‏ا‎ ‎0 I od J
I al “SH Fan #7 ‏اللا‎ 0 wel : i, 3 N A ‏محر‎ ‏ال ا ا‎ : 1 1 0
Hi ‏اد تن لت‎ 1 3 Ii
IH. we ‏ال‎ ‎MHz wg
LC - ‏بي‎ : : X-135 ‏مثال‎ ‎[1430] ExampleX-135: 2-(4-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[1-(2-fluorophenyl)-5- 0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yllmethyl }-2-ethox yphenox y)-N,N- dimethylpropionamide acetate
[1401] [Chemical Formula 600] ] 0٠8 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏كر‎ FT 1 Fad
HOT nN ‏بلا 0 ل‎ ‏م مون‎ A ons, 420 ]7 7 ‏م‎ ‏ال لصن ل ماف‎
I
NH. A 0 .
Joo ko
SR
00 "0 : X-136 ‏مثال‎ ‎[1402] ExampleX-136: 4-{[[4-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-3-ethoxyphenyl]- (5-ox0-1-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yDmethyl]amino } benzamidine diacetate
[1403] [Chemical Formula 601] [ 0 ‏الصيغة الكيميائية‎ ]
7 ‏ب‎ ‎o fF % wa nd i 7
HO ‏1ن بد‎
Me py I ie A A
NH; Aw .
ToL ‏م بي بد ب‎ |ّ : X-137 ‏مثال‎ ‎[1404] ExampleX-137: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-ethoxy-4-(2- methoxyethoxy)phenyl]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2 4]triazol-1-yl)benzoic acid : acetéte
[1405] [Chemical Formula 602] ] 3٠07 ‏الصيغة الكيميائية‎ ] (7+ 1 FF Nad
AEH ° J = i Vets - ً Fra ‏ا‎ a ‏ينح يح اليم ون‎
Hz. pi pe ‏ب‎ 3 a 01 on 1 > 0 ‏لحرن‎ ‏لس‎ Coro : 8-138 ‏مثال‎ ‎[1406] ExampleX-138: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-ethoxy-4-(2- methoxy-1-methylethoxy)phenyllmethyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1.2 4}triazol-1- yDbenzoic acid acetate
[1407] [Chemical Formula 603] ] 09 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
Yyay
Ved 1 ‏مدا‎ 5 ‏ب‎ y= 3
Ad
H fH
Pras ‏ما‎ HW ‏لل‎ Wo a
Heh A A : 1 7 0) : NH oF oe On mg i : X-139 ‏مثال‎ ‎[1408] ExampleX-139: 4-{[[4-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-3-ethoxyphenyl]- (5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3- yhnfethyllamino }benzamidine diacetate
[1409] [Chemical Formula 604] ] ١٠4 ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏ب‎ FR, © ‏بي حضوي‎ ‏الى‎ i
HF H Rt a HL =O
FE H mo A
NH, ‏ري‎ ‎, . oo io YT nN” : X-140 Jha
[1410] ExampleX-140: 4-{[[3-ethoxy-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-(5-ox0-1- pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methylJamino } benzamidine acetate
[1411] [Chemical Formula 605] [ ١٠٠ ‏الصيغة الكيميائية‎ [ ‏ا‎ : Ry, 2 : 1 “ii es ‏أي‎ ‏ا‎ i ii 0
Fa ‏و‎ ‎. | : 8 ‏ير لبي اللي‎ : Bi, py
ToL rd Wry”
Yyay
.لا مثال 2-141 : ‎ExampleX-141: 4-{[[3-(3-dimethylamino )-2,2-dimethylpropoxy]-2-fluoro-5-‏ ]1412[ ‎methoxyphenyl]-(5-0x0-1 -pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-‏ ‎yDmethyliamino }benzamidine bistrifluoroacetate‏ ‎[14F3] [Chemical Formula 606]‏ ] الصيغة الكيميائية ‎٠00‏ ] ب مولبد 1 ‎ET‏ ‎CF‏ مح ‎RH‏ ‏إلا ص ‎Rage‏ ‎Co) 1 0‏ ل ‎HoH en A F‏ ‎=o oH‏ لل م ض ‎MH a” BT INT F‏ مثال ‎X-142‏ : ‎ExampleX-142: 2-{3-{( 4-carbamimidoylphenylamino)-] 2-fluoro-5-methoxy-‏ ]1414[ ‎3-(1'methylpyrrolidin-3-yloxy)phenyll methyl}-5-0x0-4,5-dihydro- [1,2.4]triazol-1-‏ ‎yDbenzoic acid bistrifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 607]‏ ]1415[ [ الصيغة الكيميائية ‎609٠‏ ] ‎HO FY‏ ‎rl 9‏ ‎i‏ بل 0 سيج © ‎H 8 “rey CF‏ م ل ‎iy Bl. a‏ 0 زا ‎J =‏ اين ‎HH, Ales‏ ‎Tm i 0‏ "م ‎Sg re " F .‏ ير ولأ ‎٠‏ | مثال ‎X-143‏ : ‎ExampleX-143: 2-13) 4-carbamimidoylphenylamino)-| 2-fluoro-5-methoxy- |‏ ]1416[ ‎3-(1-methylpyrrolidin-3-yloxy)phenyllmethyl } -5-0x0-4,5-dihydro- [1,2 ,4]triazol-1-‏ ‎yDbenzoic acid bistrifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 608]‏ ]1417[ ‎9٠‏ [ الصيغة الكيميائية ‎١7‏ [
VY
06-0 ‏م‎ ‏م الل‎ a as 7 = JM ‏م يسيع‎ - 7 fel EV Ll .
Ee HQ 3 ‏ل سرد أ خخ ص‎ i 1 ‏ب‎ ‎ws, A on = ll ‏بيج جا لل ا‎
He L BR rn rE 1 or ET wT ‏رخ‎ ; i. SN : X-144 ‏مثال‎ ‎[1418] ExampleX-144: 4- {[[2-fluoro-5-methoxy-3-( 2-methoxyethoxy)phenyl]-( 5- oxo-1-pyrazin-2-yi-4.5 -dihydro-1H-[1.2.4 |triazol-3-yl)methyljamino} benzamidine trifl@oroacetate
[1419] [Chemical Formula 609] ] ١9 ‏الصيغة الكيميائية‎ ] 0 7
F.. ) A AH E gn
FT ‏سم ب‎ ne 3 3 Hi po 18 8 TH
Hell ‏برك‎ ew
MH oy Tn yr, : X-145 ‏مثال‎ ‎[1420] ExampleX-145: 2 3-{(4-carbamimidoylphenylamino)- 3-(2-dimethylamino- 1-methylethoxy )-2-fluoro-5-methoxyphenyl methyl }-5-0x0-4,5-dihydro- [1,2,41triazol-1-yl )benzoic acid bistrifluoroacetate
[1421] [Chemical Formula 610] ] 6٠١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [
HC TRY
‏حر‎ _( - ‏ال اق‎ Pg ‏سه‎ =T ‏ب‎ ‎Ri ‏م‎ ١ ‏إن صب أ محص‎ 0
HH, ~~ A ho Foon 1 ‏اليك‎ FR ‏ا‎ obi one BL 0 > Tg : vo
Yyay :
Yet : X-146 ‏مثال‎ ‎]1422[ ExampleX-146: 4-{[[3-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-2-fluoro-5- methoxyphenyl]-(5-0xo0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4 [triazol-3- ylmethyllamino benzamidine bistrifluoroacetate
[1423] [Chemical Formula 611] ] ١١ ‏الصيغة الكيميائية‎ [
WY 0 “ym > ‏ال‎ ‏ال‎ 1 he A CH= rood = £ ne 1 3 A Ee i ] 7 7 OH = ‏ال‎ ‎4 ‏مني اد ل ٍ معي أت ال‎ bo LL ATs : X-147 ‏مثال‎ ‎]1424[ ExampleX-147: 2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-( 5-ox0-1-pyrazin-2-yl- 4,5-8thydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl] -2-fluoro-5-methoxyphenoxy}-N.N- dimethylacetamide trifluoroacetate
[1425] [Chemical Formula 612] ] 617 ‏الصيغة الكيميائية‎ 3 a Rt ‏ارج‎ Pmt
FT CH pil
F H ii ‏محر‎ ‏ل صب 4 # مو‎ ٍ ’ Haid, 1 ‏م تر‎ —_
TOT
2 So Sy > : X-148 ‏مثال‎ Vo ]1426[ ExampleX-148: 4-{[[2-fluoro-5-(2-hydroxyethyl )phenyl]-(5-0x0-1-pyrimidin- 2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyl] amino }benzamidine acetate
[1427] [Chemical Formula 613] [VY ‏الصيغة الكيميائية‎
Y ‏زح‎ ‏ب‎ FY
A L AH = 5 nh i ‏طب مب‎ 0 TR
HNL A he ie LE
Hey : X-149 ‏مثال‎ ‎]1428[ ExampleX-149: 4-({(3-methoxy-5-methylphenyl)-[1-(2-methoxyphenyl)-5- 0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yllmethyl } amino )benzamidine acetate
[1429] [Chemical Formula 614] [ 61 4 ‏الصيغة الكيميائية‎ oH] No 1 ‏و ان‎ ‏ض امار‎ . FT, A A ‏حي‎ ‏ل 7 جع‎ ‏المي اااي‎
HH gee : X-150 ‏مثال‎ ‎[1430] ExampleX-150: 4-{[[2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)-3 -methoxyphenyll]-(5-0xo- 1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-{1,2.4 [triazol-3-y)methyl]amino {benzamidine acetate
[1431] [Chemical Formula 615] ] 61 ‏الصيغة الكيميائية‎ [
Wy x, ed 0 ‏ا‎ ‎Pre x ‏حر بيشي‎ 5
Hel lJ 4 = 2 7 0 2 Ho or et or eg : X-151 ‏مثال‎ Yo
[1432] ExampleX-151: 4-{[(R) and (S)-[2-fluoro-3-(2-methoxyethoxy)-5- methylphenyl|-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1 .2.4]1triazol-3-
Yyay
خلا ‎}benzamidine acetate‏ ممتصصة | الماشتعصدناد ‎[Chemical Formula 616]‏ ]1433[ [ الصيغة الكيميائية 613 ] ‎Ey‏ 5 ‎MH i‏ ‎A Ra‏ : جيل 1 1 ‎i‏ ‏راصام ‎H: fs Nd CF‏ ‎HH dey mC‏ © مثال ‎X-152‏ : ‎ExampleX-152: 4-{[[3-(2.2-difluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-0x0-1-‏ ]1434[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl|amino } benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 617]‏ ]1435[ [ الصيغة الكيميائية 177 ] ب ‎i‏ ‎jal‏ سس ‎a Lowel‏ ‎RA =‏ ‎Sg T A‏ 5 ‎Hz Ad 2 8‏ ‎Ni “olson F‏ 0 ; مثال ‎X-153‏ : ‎ExampleX-153: 4-{[(4-methoxy-3-vinylphenyl)-(5-0x0-1-pyrimidin-2-yl-4,5-‏ ]1436[ ‎dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl)methyl]amino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 618]‏ ]1437[ ‎‘eo‏ ‏[ الصيغة الكيميائية 17 ]
خيلا ل سا ا ض ‎H 7 No‏ لس ‎a‏ ‎ww OH‏ ‎Za hi Mn” ~~ 7]‏ : رج ‎WH‏ ‎it 8‏ مثال ‎X-154‏ : ‎ExampleX-154: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-ethoxy-4-(2- :‏ ]1438[ ‎methoxyethoxy)phenyl]methyl }-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2 4]triazol-1-yl)benzamide‏ ‎trifl@oroacetate‏ ‎[Chemical Formula 619]‏ ]1439[ [ الصيغة الكيميائية 6145 [ ‎Fy‏ _ لد 0 سنا فى ‎Spon‏ ‏باتك 5 ‎F‏ ‏وج بر 1 ‎SAA‏ ‎Ho, oe A‏ رسن الي مس0 ن- ٍ ‎Ye‏ ثال 2-155 : ‎ExampleX-155: 4-{[[1-(2-methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-‏ ]1440[ ‎[1,2.41triazol-3-y1]-(4-methoxy-3-vinylphenyl)methyljamino {benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 620]‏ ]1441[ [ الصيغة الكيميائية ‎[Ye‏ ‏مال ‎N‏ سإ 88 ‎i =o‏ 1 ابم ال ‎wi A‏ ‎NH A‏ 18 1
: أ لأ مثال ‎X-156‏ : : ‎ExampleX-156: 4-{[(4-ethoxy-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-(5-0x0-1-‏ ]1442[ ‎pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3-yl)methyllamino} benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 621]‏ ]1443[ [ الصيغة الكيميائية ‎١‏ 7 ] ل يح ‎HN‏ : ‎i; ji Fm‏ ‎ory‏ ‏- منت اي ناد ‎H:N AY‏ ‎A‏ , 1 رةه 1 مثال ‎X-157‏ : ‎ExampleX-157: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-methoxy-4-(2-‏ 14441[ ‎methoxyethoxy)phenyllmethyl}-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2.4]triazol-1-yl)benzamide‏ ‎triflderoacetate‏ ‎[Chemical Formula 622]‏ ]1445[ [ الصيغة الكيميائية 677 ] م ‎HN‏ 0 ‎op on 8 N=‏ ‎F = n-H‏ 0ج ‎i‏ ‏مي ‎AAA‏ ‎H‏ 2 لا اي ‎HH pe‏ ‎Ou‏ 1 مثال ‎X-158‏ : ‎ExampleX-158 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[4-(2-dimethylamino-1-‏ [1446] ‎methyl-ethoxy)-3-methoxyphenyl methyl } -5-0x0-4,5-dihydro-[1,2.4]triazol-1-‏ ‎yDbenzoic acid bistrifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 623]‏ ]1447[ [ الصيغة الكيميائية 7 ]
.لا ‎o HON‏ ‎eo IL (J‏ ‎aq oH 8 7‏ 0 ايم ‎ro HF‏ ملم 0 ع أ اخ ‎an.
Ad‏ 0 ‎oO‏ ’ ‎PA .‏ حي 8 ب" ‎oT‏ ‏مثال ‎X-159‏ : : ‎ExampleX-159: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[4-‏ ]1448[ ‎dimethylcarbamoylmethoxy-3 -ethoxyphenyllmethyl }-5-0x0-4,5-dihydro-‏ ‎[1.2¥]triazol-1-yl)benzoic acid trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 624]‏ ]1449[ [ الصيغة الكيميائية 4 67 [ ‎HO, O‏ ب ل آل ‎Fo oon‏ ‎Tr Bt‏ مي ‎NA‏ ‎H‏ > : ‎wn LJ )‏ ‎Mee‏ ‎ok N°‏ مثال ‎X-160‏ : ‎ExampleX-160: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-methoxy-4-(2-‏ ]1450[ ‎methoxyethoxy)phenylimethyl}-5-0x0-4, 5-dihydro-[1,2.4]triazol-1-yl)benzoic __ acid‏ ‎trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 623]‏ ]1451[ [الصيغة الكيميائية © 17] ‎o HC‏ ‎La "‏ ‎F‏ أن ‎Foon‏ ‏ركلا 1 ‎F F‏ ‎at‏ ِ ا ‎A‏ أي ‎HM, A‏ ‎١‏ - 1 حم الا ‎i‏ : يم صلا ‎LE‏ : ‎vo‏ 23 ‎Yyay‏
‎٠‏ إلا مثال ‎X-161‏ : ‎ExampleX-161: 2-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(4-‏ ]1452[ ‎dimethylcarbamoylmethoxyphenyl ymethyl]-5-0x0-4,5-dihydro-{1.2 4itriazol-1-‏ ‎yl}benzoic acid trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 626]‏ ]1433[ [الصيغة الكيميائية 76 17] ‎gq HO,‏ ‎Fa‏ ‎Foon 0 ١ |ّ‏ يسيم ‎F F‏ محل ‎RL‏ ‎i‏ ب ‎i ]‏ ‎o‏ لجا ‎MH‏ ‎i‏ ‎NT‏ بال مثال ‎X-162‏ : ‎ExampleX-162: 2-(4-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[1-( 2-methoxyphenyl)-‏ ]1454[ ‎5-0X0-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl] methyl }-2-ethoxyphenoxy)-N.N-‏ ‎dimethylacetamide trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 627]‏ ]1455[ [الصيغة الكيميائية ‎[YY‏ ‏5 “000 ‎F.
ON‏ + مالم : ٍِ ‎F EH A‏ نا ‎i‏ 1 ‎N a‏ جا أ ‎Ha, A H‏ = =< 2 م ترح ١ل‏ ‎A oN‏ ‎Yo‏ مثال ‎X-163‏ : ‎ExampleX-163: 2-(4-{( 4-carbamimidoylphenylamino)-[1-( 2-methoxyphenyl)-‏ ]1456[ ‎5-0%x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl methyl } -2-methoxyphenoxy)-N,N-‏ ‎Yyyay‏
لا ‎dimethylpropionamide trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 628]‏ ]1457[ [الصيغة الكيميائية ‎[YA‏ ‏- . ٍ ل 4 0 ‎Jo ;‏ ‎F £ .: NN :‏ ‎YW‏ ‎HN A A‏ ‎Lo‏ ‎.H 0” < ٍ 1‏ ماب 1 © مثال ‎X-164‏ : ‎ExampleX-164: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[4-(1-‏ ]1458[ ‎dimethylcarbamoylethoxy)-3 -methoxyphenylimethyl} -5-0x0-4,5-dihydro-‏ ‎[1,2.4]triazol-1-yD)benzoic acid trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 629]‏ ]1459[ ‎١‏ [الصيغة الكيميائية 179[ 0 حر أن ممالل ٍْ مي 1 £ ‎F‏ ‏6 ‏] - 0 ‎oY 0‏ ب ار اللي : ‎M4‏ ِ مثال ‎X-165‏ : ‎ExampleX-165: 4-({[4-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-3-‏ ]1460[ ‎methoxyphenyl}l-(5-oxo-1-phenyl-4, 5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3-‏ ‎yDmethyllamino {benzamidine bistrifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 630]‏ ]1461[ [الصيغة الكيميائية ‎٠‏ 17]
0 i 7 ‏رت مالي‎ he at ‏سن ال‎ _ ً ‏بح ' لأسي‎ ‏ب يال الما‎ 1 a
MH a = 1 ‏ماسر‎ ‏رحسب‎ ‎1 J : X-166 ‏مثال‎ ‎[1462] ExampleX-166: 2-(4-{ (4-carbamimidoylphenylamino)-[ 1-6 2-chlorophenyl)-5- 0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4ltriazol-3-yl [methyl}-2-methoxyphenoxy)-N,N- dimethylacetamide trifluoroacetate
[1463] [Chemical Formula 631] ‏؟1]‎ ١ ‏[الصيغة الكيميائية‎ a 40 : ‏ان بط‎ Nee ٍ oon
F H pe 0 ‏نكسي رخص‎ ‏لأماء‎ | = wy. H co ¢H 0’ < 0
Oy : X-167 ‏مثال‎ ‎[1464] ExampleX-167: 2-)3-) 4-carbamimidoylphenylamino)-[4-( 2-dimethylamino- 1-methyl-ethoxy)-3 -methoxyphenylmethyl } -5-0x0-4,5-dihydro-[1.2.4]triazol-1- yl)benzamide trifluoroacetate i
[1465] [Chemical Formula 632] [YY ‏[الصيغة الكيميائية‎ :
VY
. H-N 7 a ‏ا‎ ‎: ١ ‏مما‎ 0 N= ‏مب و 00 ا‎
LL
HN, A AN 1 » A) : 0 [Ca a a : X-168 ‏مثال‎ :
[1466] ExampleX-168: 4-({[4-(2-dimethylamino- 1-methylethoxy)-3- : methoxyphenyl]-[1-( 2-methoxyphenyl )-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2.4 [triazol-3- ylinfethyl }amino )benzamidine trifluoroacetate
[1467] [Chemical Formula 633] ]17 7 ‏[الصيغة الكيميائية‎ 3 5, = 3,
So OH ‏ان ما‎ NN ! 0 :
A
HN rz : (0 ‏ض‎ ‎+H oN 0 ‏ص ل بحصي‎ : X-169 ‏مثال‎ :
[1468] ExampleX-169: 3-(4-{( 4-carbamimidoylphenylamino)-[1-( 2-methoxyphenyl)- 5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2 4]triazol-3 -yllmethyl}-2-ethoxyphenoxy )-2,2,.N,N- tetramethylpropionamide trifluoroacetate
[1469] [Chemical Formula 634] [ve ‏[الصيغة الكيميائية‎ ْ
أ ‎F I © 4‏ ‎op os‏ ‎F w=‏ مر 0 ‎on‏ ‏ض ‎x N‏ ‎HN. om‏ ‎NH 0 ١7‏ ‎A O._A N._ |‏ ‎a‏ ‎X-170 Jia‏ : ‎ExampleX-170: (R) and (S)-4-{[[3-methoxy-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]-‏ ]1470[ ‎(5-0x0-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4triazol-3-‏ ‎yln#ethyllamino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 635]‏ ]1471[ [الصيغة الكيميائية © 17] ل ‎i,‏ ‎OH‏ ‎to So‏ ‎Io‏ ‎١‏ مم = ‎"Ny‏ ‎PMH AN #7‏ ‎be‏ = الم ين 0 مثال ‎X-171‏ : ‎ExampleX-171: 4-{[[4-(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-3-‏ ]1472[ ‎methoxyphenyl]-(5-oxo-1-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4 triazol-3-‏ ‎yDmethyllamino }benzamidine bistrifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 636]‏ ]1473[ [الصيغة الكيميائية 7 17]
م إلا 7 0 ‎FA 3‏ 0 م لا ‎eT‏ 1 ‎F. ee‏ ‎N-N‏ و ‎rT 0H‏ ‎=o‏ زر ل ‎F‏ ‎ge MA No‏ ‎wT LH‏ [ رح ‎iH oe‏ 0 | ٍ ٍ حمر ‎T “M‏ ‎i‏ ‎X-172 Jha‏ : ‎ExampleX-172: 2-(4-{( 4-carbamimidoylphenylamino)-[ 1-( 2-methoxyphenyl)-‏ ]1474[ ‎5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3 -yllmethyl }-2-methoxyphenoxy)-N,N-‏ ‎dimethylacetamide trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 637]‏ ]1475[ [الصيغة الكيميائية ‎[YY‏ ‏تت ‎EY‏ ف ‎oo‏ = ‎=-T OH 1‏ ‎١ wf‏ = & . 0 / { : ‎Aso‏ ام ‎HN A /‏ َ 0 / ‎H oY 0‏ كيرا م0 ¥ مثال ‎X-173‏ : ‎ExampleX-173: (R) and (S)-4-{]] 3-methoxy-4-( 2-methoxyethoxy)phenyl}-(5-‏ ]1476[ ّ ‎0x0-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol-3 -yDmethyllamino }benzamidine‏ ‎acetate‏ ‎[Chemical Formula 638]‏ ]1477[ [الصيغة الكيميائية ‎[TFA‏ : ‎Yyay .‏ vii
Ny 0 N 3
A y= « iH ch 1 7 p= 3 ‏رضنا‎ ‏انع‎ ٍ ‏از‎ 2
HH AR 4 0 ‏مي 6 تصن بي‎ : X-174 ‏مثال‎ ‎[1478] ExampleX-174: 2-[3-((4-carbamimidoylphenylamino)-{3-methoxy-4-[2-(2- oxopyrrolidin-1-yDethoxylphenyl } methyl )-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2.4ltriazol-1- yl]beénzamide trifluoroacetate
[1479] [Chemical Formula 639] ]17 95 ‏[الصيغة الكيميائية‎ 0
Fon dg ‏ل‎ ‎£ F Hq Bg ‏هب‎ ‎1 <0 ‏حال‎ ‏للم‎ ® a H ‏م‎ Ua
NR lo J © : X-175 ‏مثال‎ ‎[1480] ExampleX-175: 2-[3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-{4-(1- dimethylcarbamoylethoxy)-3-methoxyphenylimethyl } -5-0x0-4,5-dihydro- [1,2.4]triazol-1-yl]benzamide trifluoroacetate
[1481] [Chemical Formula 640] ]7 4٠ ‏[الصيغة الكيميائية‎
Yvay
خالا 0" 5 ‎ook 5 J = |‏ ‎NN‏ , = مدر 1 ‎N‏ 0 : 1 ‎wan LT 2‏ 0 رخن 8 ‎NT‏ .. ~ 0 مثال ‎X-176‏ : ‎ExampleX-176: (R) and (S)-4-{[[3-methoxy-4-(pyridin-3-ylmethoxy)phenyl]-‏ ]1482[ ‎(5-0x0-1-pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-‏ ‎yDnfethyllamino }benzamidine acetate‏ ‎[Chemical Formula 641]‏ ]1483[ [الصيغة الكيميائية 41 1] ‎Mm‏ ‏7ن 5 1 . ‎en‏ ال ‎=n‏ ألم + ا : 8 أ" ‎a J |‏ ا ‎NH‏ ‏ان ا اص ثال ‎X-177‏ : ٍ ‎ExampleX-177: 4-({[4-(2-dimethylaminoethoxy)-3-ethoxyphenyl]-[1-(2-‏ ]1484[ ‎methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-‏ ‎yl]methyl }amino)benzamidine bistrifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 642]‏ ]1485[ [الصيغة الكيميائية ‎[TY‏ ‎Yyay‏
الا صر ا 0 0 -0 ْ ماد . ‎FIL eT © >‏ ‎ef 00 TF NN‏ محر ‎F RM‏ ‎ww J)‏ ‎T.
It‏ مر ص © له ‎WN‏ ابيع ص مثال ‎X-178‏ : ‎ExampleX-178: 4-({[1-(2-methoxyphenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-‏ ]1486[ ‎[1,2.4]triazol-3-vi]-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-‏ ‎ethoXy)phenyl methyl }amino)benzamidine diacetate‏ ‎[Chemical Formula 643]‏ ]1487[ [الصيغة الكيميائية ‎[Tey‏ ‎aon FY‏ كا 0 08 ‎i EN‏ م 1 ا ‎i 5 Ty‏ لإ" 7 ‎Bey”‏ سر ل ‎i‏ > 1 ‎Hh, oe? x 1‏ ‎I,‏ [ د 3 فراع ‎oY‏ ا و أ ‎X-179 Jha‏ : ‎ExampleX-179: 4-{[[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-(5-0xo-1-‏ ]1488[ ‎pyridin-2-yi-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl )ymethyllamino }benzamidine diacetate :‏ ‎[Chemical Formula 644]‏ ]1489[ [الصيغة الكيميائية ‎[Med‏ ‎FY‏ 0 ‎LA Sen‏ ‎i “Ol JT‏ ‎NT‏ ان ‎Ho‏ ‎HLA 1)‏ 001 ٍ ‎Sere‏ ‎Bo I‏ ‎HN? A .‏ ‎i i 7‏ ‎Ha py i‏ رم | ‎i‏ ‎Choo‏ :
١ AAR : : X-180 ‏مثال‎ ‎[1490] ExampleX-180: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[4-(2- dimethylcarbamoyl-2-methylpropoxy)-3-ethoxyphenyl methyl } -5-0x0-4,5-dihydro- 1H-[1,2.4]triazol-1-yl)benzoic acid acetate
[1491] [Chemical Formula 645] [Teo ‏[الصيغة الكيميائية‎ ‏و‎ NA 1 J ‏سب‎ ‎“NOK a 7 1 ‏حلم‎ N ‏ا “ ب‎ p 70 ‏حابم‎ "
Hao om ‏أ أ‎
TTY
NH pens Co.
Pp 6 ‏ا ا‎ ٍ 1 0 ‏ب‎ ‎: 2-181 ‏مثال‎ ‎[1492] ExampleX-181: (R) and (S)-4-{| (2-fluoro-5-methoxy-3-propoxyphenyl)- (5- 0x01-pyrimidin-2-yl-4,5-dihydro-1H-[1,2 4]triazol-3-yl )ymethyl]amino }benzamidine acetate
[1493] [Chemical Formula 646]
REAR TEN ‏[الصيغة‎ ‎0 3
A yy “7 TH y oN 8 7 ‏حي ىق‎ ‏محر 8 طرق 8 ما‎ ii ‏ل ل‎ 1 3 1 ap ao ‏عب ص‎ [EN 0 0 ‏حا ميج‎ 0 Sy : X-182 ‏مثال‎ Vo
[1494] ExampleX-182: 4-({[1-(2-aminophenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1,2.4]triazol- 3- 7 1]-[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenylimethyl }amino)benzamidine trifluoroacetate
[1495] [Chemical Formula 647] [TEV ‏[الصيغة الكيميائية‎ Yo
Yvyay
بلالا ا ا . ‎Hah‏ : ‎Fon)‏ ‏اليم ‎Fe‏ ‏مر إزر ل & )8 1 “ايه ل ‎i‏ م ‎H‏ : . ‎AM 0 i Ee‏ + م 1 | 1 راصو ار اي ‎NH‏ ‏مثال ‎X-183‏ : ‎ExampleX-183: N-[2-(3-{( 4-carbamimidoylphenylamino)-| 5-ethyl-2-fluoro-3-‏ ]1496[ ‎(2-fluoroethoxy)phenyl|methyl } -5-0x0-4,5-dihydro-1H-[1.2 4ltriazol-1-‏ ‎yDpbenyllacetamide trifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 648]‏ ]1497[ [الصيغة الكيميائية ‎[TEA‏ ‏5 ‏م 4و م > ‎E. 0 HM‏ ‎“OR i‏ 2 : ‎i uy NA‏ رح يخ ل ‎i a‏ 0 ل ل الى ‎“ir 3 F‏ م يد صر ‎H 2 Ed‏ ‎F‏ ممح الاش حص > ‎NH‏ ‏مثال ‎X-184‏ : ‎ExampleX-184: N-[2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-( 2-‏ ]1498[ ‎dimethylaminoethoxy)-5 -ethyl-2-fluorophenyl|methyl} -5-0%0-4,5-dihydro-1H-‏ ‎[1,2.4]triazol-1-yl)phenyl] -2-hydroxyacetamide bistrifluoroacetate‏ ‎[Chemical Formula 649]‏ ]1499[ [الصيغة الكيميائية 44 1] با َم ‎Bo,‏ 5 2 ا ا برت ‎F.. A‏ ‎Tr NTN ed‏ ‎F r ¥‏ 4ل ب 5 ‎EO‏ آل ال ‎T‏ يذ . ]1 ‎E‏ واي ‎PrN‏ | رحن لاوا ‎F‏ ‎Po 1‏ .لالص حي الل نا ‎Yyay‏
YY
: X-185 ‏مثال‎ ‎]1500[ ExampleX-185: 4-{[[1-(3-aminopyridin-2-y1)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2,41triazol-3-y11-(3 -allyloxy-4-methoxyphenyl)methyl] amino }benzamidine trifluoroacetate [15@1] [Chemical Formula 650] [1 Ou ‏[الصيغة الكيميائية‎ o ‏ا‎ , ~~ H-N = : i
Feo Po 0 © ‏حجر‎ 2 of NN,
F H i Ene x a MN. a N - ri, A A H i ’
AH A Pp © 7 ‏تريح‎ LG : X-186 ‏ثال‎ ‎[1502] ExampleX-186: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-(2- diméthylaminopropoxy)- 5-ethyl-2-fluorophenyl methyl} -5-0%0-4,5-dihydro- [1,2.4]triazol-1-yl }benzoic acid bistrifluoroacetate : [1503] [Chemical Formula 651] [Toy ‏[الصيغة الكيميائية‎ #9 wo ‏ض‎ ‏لي “وبا‎ HO ‏عي‎ F FN ed r F 3 FG J wo NN ‏بحت ل‎ "> N mp i Oo i !
Bf?
T Tor
NH wom wey - : X-187 ‏مثال‎ | ٠
[1504] ExampleX-187: 2-(3-{(4-carb amimidoylphenylamino)-[3-(2-dimethylamino- 1-methviethoxy )-5-ethyl-2-fluorophenyl methyl } -5-0x0-4,5-dihydro-[1.2 4]triazol-1- yl benzoic acid bistrifluoroacetate
[1505] [Chemical Formula 652]
[1oY ‏[الصيغة الكيميائية‎
Te Dem
EN ~. _F i 3 0 ‏وا ب 7 من ال ري ب‎
H I 5 ROT TR r ‏ثم‎ =
Fo ‏اسيم‎ ‎H I ‏اس‎ ‎EN A ‏يم"‎ oe J - ‏رب‎ ‏يا اضر لح‎ : 1 1 1 BE + a vo Pc ‏حل‎ ‏اال الال ب ض‎ : X-188 ‏مثال‎ ‎[1506] ExampleX-188: 4-{[[3-(3-dimethylamino-2.,2-dimethylpropoxy )-5-ethyl-2- fluofophenyl]-(5-oxo-1 -pyridin-2-yl-4,5-dihydro-1H-| 1,2 4]triazol-3- yDmethyllamino} benzamidine bistrifluoroacetate
[1507] [Chemical Formula 653} [Moy ‏[الصيغة الكيميائية‎ 0 ‏م 0 ب‎ 2 1 FAA $ AY ‏بي‎ {
Fy ‏برح(‎ 1 QOH J MN ٍِ ‏لاحي ان‎ 1 ‏ل ب اص‎ ~, A 0 o
HN? A 1 rrr
NHR : ‏اا اصن‎ x : X-189 ‏مثال‎ | ٠
[1508] ExampleX-189: 2-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[3-(2- dimethylaminoethoxy )-5-ethyl-2-fluorophenylimethyl } -5-0x0-4,5-dihydro- [1,2.41triazol-1-yl }benzoic acid bistrifluoroacetate
[1509] [Chemical Formula 654] ]75 4 ‏[الصيغة الكيميائية‎ yo
ّ 1 JF 1 £ FY
HOT TOL HOT RF ed
F ‏الى 3 ا‎
TON he kK ‏لل‎ No 2
HN ye ‏ع‎ : ‏ال ال‎ om MN : X-190 ‏مثال‎ ‎[1510] ExampleX-190: 2-{3-[[1-(2-acetylaminophenyl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H- [1,2.4]triazol-3-yl1-(4-carbamimidoylphenylamino )methyl}-5-ethyl-2- fluofophenoxy} -N,N-dimethylacetamide trifluoroacetate
[1511] [Chemical Formula 655] [Too ‏[الصيغة الكيميائية‎ 1 7 57 i End, 7
F. Lo go 5 yd
F 4 or ‏لايم‎ ‏م اس‎ 0 A 3 pa CO
LE an
NH iN 0 a : ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ "H-NMR (CD30D)$ 1.17 (t, J=7.8Hz, 3H)1.90 (s, 3H)2.58 (q, J=7.8Hz, 2H)2.98 (s, 3H)3.10 (s, 3H)4.92 (s, 2H)6.04 (s, 1H)6.88 (d, J=8.6Hz, 2H)6.90-6.95 (m, 2H)7.25 (t, J=7.4Hz, 1H)7.37 ) J=7.4Hz, 1H)7.48 (d, J=7.4Hz, 1H)7.65 (d, J=8.6Hz, 2H)7.75 (d, J=7.4Hz, 1H) ( ‏للاختبار الفارماكولوجي‎ ١ ‏(المثال‎ ‎( ‏(الفعالية المانعة ضد عامل التخثر‎ Ve ( ‏الطريقة‎ ١ ) ‏مع مركبات وفقا للاختراع‎ dimethylsulfoxide ‏يتم تحضير محاليل ثاني ميثيل سلفوكسيد‎ . ) ‏ملليمول/ لتر محاليل المركب‎ ٠١ ( ‏ملليمول /لتر‎ ٠١ ‏الحالي بتركيز يساوي‎
Yyay
عبوة واحدةٌ من ترايس -هيدروكسي ميثيل أمينوميثان ‎tris-hydroxymethylaminomethane‏ - معدة سلفا ‎Lad)‏ بعد يشار لها " ترايس ‎tris‏ معدة سلفا) (منتج من سيجما كوربوريشن ؛ كتالوج ‎Sigma Corp., Catalog‏ رقم & ‎AYAY‏ ( ض ‎AA‏ جم من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ و ‎pa)‏ من ‎JY)‏ مصل جنيني (فيما بعد يشار له اختصارا ‎BSA‏ ( أذيب في ْ ‎AY oe‏ من الماء لتحضير ترايس ‎BSA tris‏ موازن ‎٠٠١(‏ ملليمول /لتر ترايس ‎٠.16 tris‏ مول /لتر كلوريد صوديوم ‎«BSA 7 +.) ١ sodium chloride‏ درجة الأس الهيدروجيني = ‎V.¢‏ . ّ أضيف ترايس ‎BSA tris‏ موازن (180 ميكرولتر ) لمحلول المركب المذكور سلفا ‎٠١‏ ‏ملليمول /لتر ‎Yo)‏ ميكرولتر). يتم تحضير سلاسل مخففة ١٠أضعاف‏ من هذا المخلوط ١ ‏ومحاليل من المركب بتراكيز تساوي‎ « BSA tris ‏باستعمال الموازن السابق ترايس‎ ٠ ١( ‏ميكرومول/لتر تحضر‎ rere) ‏و‎ 01 1 1 16 ٠٠٠ dd salle . ) ‏ميكرومول/لتر محاليل المركب‎ vor 0 Vm salle
BSA— tris ‏به موازن ترايس‎ DMSO ‏أضعاف تخفيف من‎ ٠١ ‏كضبط ؛ يحضر محلول من‎ . )7٠١ ‏فيما بعد يشار له 'ضبط محلول‎ ( sodium chloride ‏؛ أضيف كلوريد مصوديوم‎ preset ‏بعد إذابة عبوة واحدة من البريسيت‎ ١ ‏مول/لتر كلوريد‎ ١ ‏أضيف لها‎ (do 9086 ‏جم) في الماء (تقريبا‎ ١ ( BSA ‏جم) و‎ A.A) (J—=¥+) ‏مجم/ مل سيفالين مائي‎ ١ ‏مل) و‎ ٠١( aqueous calcium chloride ‏كالسيوم مائي‎ ‏لتر بإضافة الماء . لهذا المحلول أضيف عامل نسيجي يشري (فيما‎ ١ ‏والحجم الكلي يصبح‎
TE ‏)(9©؛ ميكروجم) لعينية‎ 11715١ ‏عينة ( منتج من كالبيوكيم ؛ كتالوج رقم‎ (“TF ‏بعد‎ (Via ‏بعد " عامل‎ Lad ( VIIa ‏نانومول /لتر ؛» ومن ثم عامل تجلط بشري‎ ٠١ ‏بتركيز يساوي‎ Ye
Enzyme Research Laboratories, ‏عينة نقية (منتج من إنزيم ريسيرش لابوراتوريز ¢ كتالوج‎ ٠ ‏لعينة نقية بتركيز يساوي‎ VIIa Jalal ‏ميكروجم) أضيف‎ + YO ) 11777112 ‏رقم‎ Catalog
هل ّ| نانومول/لتر ؛ لتحضير محلول إنزيمي ‎٠٠١( enzyme‏ ملليمول/لتر ترايس ‎tris‏ / 110 ‎v2) 0‏ مول /لتر كلوريد صوديوم ‎sodium chloride‏ ؛ ‎١١‏ ملليمول /لتر كلوريد كالسيوم ‎٠١ ¢ calcium chloride‏ ميكروجم/مل سيفالين ؛ ‎١‏ مجم/مل ‎٠١ ¢ BSA‏ نانومول /لتر ‎TF‏ ء 0 نانومول ء/لتر عامل م711 ) . 0 إلى ‎٠١١‏ ميكرولتر من هذا المحلول الانزيمي ‎enzyme‏ أضيف ‎١١‏ ميكرولتر من كل من ‎+e +) =U galls ١‏ ميكرومول/لتر محاليل للمركب 6 ومن ثم ‎YO‏ ميكرواتر من ‎١‏ ‏ملليمول/لتر محلول قوام كروموجيني محضر ‎synthetic chromogenic‏ ( سبكتروزايم ‎FVIIa‏ « منتج من أميركاندياجنوستيكا ‎American Diagnostica‏ « كتالوج رقم ‎١١7‏ غل) أضيف و المخلوط سمح له بالبقاء في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ دقيقة . ‎٠‏ الاحقا ؛ كمية من 4 -نيتروأنيليين ‎4-nitroanilide‏ محررة في المحلول تعد بمطياف
الككلة )£10 نانومتر) .
يتم إجراء معايرة الضبط بذات الطريقة ؛ باستعمال الضبط ‎7٠8‏ محلول بدلا من محلول
المركب .
هذه المعايرة تنتج تثبيط التفاعل الانزيمي ‎enzyme‏ في وجود ‎٠٠١‏ ميكرومول /لتر حتى ‎٠.١‏ ‎No‏ نانومول/لتر من كل مركب ‎Ey‏ للاختراع .
تثبيط التفاعل الانزيمي ‎enzyme‏ في كل تركيز مركب يعرض لتحليل ارتجاعي غير خطي ء
و القيمة 1050 للفعالية المانعة لكل مركب ضد عامل التخثر ‎VIIa‏ تقدر .
(لنتائج)
الجداول رقم ١-؟‏ تبين القيم 1250 ( 117118 1250 ( ميكرومول) للفعالية المائعة لكل مركب ‎Yo‏ ضد عامل التخثر م711 )
١ ‏جدول رقم‎ ‏سس‎ ICR of VG CTT TI ef IT TT RA af Fe i ful) 1 nA i ‏تلطب‎ 1 ‏مط‎ 1 | 0003 | Ewewpleds | 2006 | Ewmamplef | 0016: - ‏ماس‎ 2 DOGGY ‏ملسي‎ 43 20003 | Esample8S 0 00151
Exsmple? ‏ل‎ DOMME 1 Example 44 | sayy | Exawple 8s | BOF
Eeempled | D003 | EvempledS(ly | 00013} Ewewple87 80002 J
Example ‏ا ل‎ 8043# Example ‏لد‎ 5 Example 8 _
TT Eramples | 00105 | Exmupleds | 0038 | Evample®6 | 00081
CC ‏ماس‎ 00005 | “Exempled? [700088 | Example®0 - 0066
Ese § 0006 Beep SO 0 00000 Bole 1 0009 ‏عمسي‎ | 0.0058 | Exsmiple 51 #11 ] ‏علد‎ 52 "1111 1 ‏امعط‎ 10 | G01 ‏اس ل‎ LD} amd) bos ‎Example: | 0008 Example 04 | 0.0137‏ | 97 | لايس تا ‎Domed | OE | Bomb or‏ | ا 00338 | ‎Ewmplel2‏ ‎{Example 55 | 4.0103 Exanple Gf 1‏ 01 13 عاسو - ‎Exemples6 | 00112 | Example®t | 003 J‏ ا 00039 | ‎Esmpleld‏ ‎CU Ewemplet® 034 | Ewemplest | 00088 | Exemples8 | 000%‏ ‎Ewemple 1s | 00115 | EsempleSS | 20033 | Exeeple C0 |) 00038‏ ‎Esemple 39 1 45843 Example 100 aoosy‏ | 5ن | ‎Emamplei’‏ ‎Ewempled0i | 8811‏ 0037 | 80 يسيع 7 000% | اماس ‎VEwample1d [| 00115‏ 080% | لسع | 00008 | لايك 0005# 3 #لمتسعع | 26234 | 52 ‎{Example 2 1 0.0087 | Example‏ ‎Example 104 | 00085‏ | 00106[ لسسع ‎Buample 22 10083 Example 54 | {andl Example 103 | 00317 ;‏ ‎Example 107 | 00043‏ | لطا ‎joomple i | BLS | Esempiess‏ ‎Esample2d | 60074 Txampless | 8007 | Bxmplel0S || 8005‏ ‎Fuemple6? | 00043 | Examolel00 | 000%‏ | !تان | متسيس ‎Example 6 | 0.0054 | Exemples§ | 0006 Example 110 | 00086 |‏ ‎“Example 07 000A | Exomple6e | 00ST | Exsmplelll | 001}‏ ‎ § Example 70 I (0048 | Example 11] | hoon i‏ لاش _ | 28 ‎Example‏ ‎Evemyple 7 0 | Ewemple dl 80077 | Example 11d os‏ ‎Esmmplells | 00117‏ اا | ‎Enemple 3000039 (fmm‏ ‎i Example 31 | 1.007] { Example 73 fei Example 116 | 0115 3‏ 24ت 0[ 117 ‎_Esample22 1 OCIS | Domb LOE Exemple‏ ‎{Example 33 4.00687 Exmmple 15 caus Example 118 0.0073 1‏ ا 0007 | 119 ‎Example‏ اكه ا ‎Esemple3d | 0003 Beers‏ ‎Example 33 | 0.0068 Example 77 | £0088 | Example 120 6.0057 _ Esnple3s | 00058 | Bemple7S | 8005 | Eswplelil | 00068 ‏ا[‎ - ‏ا‎ Cwample 3! | L044 ] cxmmple /Y ! LUG ‏عامس‎ 120 | gant : Evemple 38 | 00004 | EmempleS0 | 00068 | Fsample 133 | | 000
Ewemmple® [00006 | ExempleS1 | 200186 | Esmmplelld om ‏ا‎ ‎[Example dd D008 Example 82 | 00073 | Example 28 00101 [Esemple 41 ‏ل د ملسست | ا ص‎ | 0.0248 | Frample D6 [C0010 ‎o
YYVv ‏جدول رقم ؟‎ ‏متا 150 | ه1030‎ ICa0ofFvia ‏سان ااا‎ bn eb ‏سر‎ ‎[Semple 137 | 00065 | ‏ابيع‎ 01103 | Bante 7 | 00051 i Example 128 | {LO000 | Example]l3f | 281i ‏فلوسي‎ 148 | 0.0087 [Example 108 1 ‏يدا‎ | 0008 | Feewpled0 | 0003
Example 130 | ‏م01‎ Expmpte 1411 [ak] Exapmple 136 1 0.00% : [Example 131 | 00056 | Ewempleidt | 0005 | ‏ا تابط‎ | 0003 ‏اسع‎ 133 | 80021 | Prempleldd - 00057 | Femplels) | - 80012
Example 133 | 00063 | Exemplelds | 0023 | Pompleli3 | 00043 “Emample 134 - 80117 |“Exampleidd 2707 | Rwemple ld [00 exemple 133 ODER) Example TAS TT GUST} Bxample 155 | BUDE [Esemple 135 | 00051 | Exewplelds | 80081 | Exmmple®3E [| 00052 ‏جدول رقم ؟‎ ‏بلي 7" وا بلسي تتم‎ ‏ا‎ ae LL Gdn { Exmuple 138 2.0031 | Exemple 187 | ahi Example 177 | 0018178 3
CExmnple 159 | 0017 | EwemplelsS | 00038 | Examole178 | 00143
Example 150 00099 | Ewewplelsd | 0008 | Exaemlel76 | 00059 J ‏ملعي‎ | 0000 | Examplel’d | 0008 | Emamplel€0 | 00101
Exmple i: | C0163 | Exemplel7l | 00033 | Examplel81 | 00093
Exmuple 161 | 00105 7 | Example 173 A012 | ExampledSs | 00108 ‏ال‎ ‎| Exemple1sd | 00243 | Exemplelid TENE | Eample184 [00067 [Example 155 00238] ‏ماسم‎ 17ST 5
Exenplelss | 00187 [| Exsmplel?d | G01 ‏تأثير الاختراع‎ 5 ‏المركبات وفقا للاخترا ع الحالي تتضمن تأثيرات مناعية ممتازة ضد عامل التخثر‎ ‏و تأثير ات مضادة للتخثر ممتازة 6و لذلك تعثبر مفيدة كعو امل علاجية و/أو وقائية‎ Vila ‏للأمراض المصاحبة مع تكون الجلطة (مثلا الجلطة ؛ التخثر العميق فى الوريد ؛ الانسداد‎ ‏الاحتشاء لعضلة‎ ¢ cerebral infarction ‏الاحتشاء الدماغى‎ ¢ pulmonary embolism ‏الرئوي‎ ‏؛ و متلازمة‎ Sle gl ‏؛ متلازمة تاجية حادة ؛ عود التضيق‎ myocardial infarction ‏القلب‎ ٠
New antithrobotic drugs ‏التخثر الوعائي المنتشر)( يوهانس ريوف 8 هوجو كاتوس ¢ ده‎ . ) ‏صفحات الحلا‎ : (6) VY ): ٠٠١١ Expert Opin. Invest. Drugs « the horizon ‏أنها تبدى كبت الانبشقاث‎ Load ‏المواد ذات تأثيرات مناعية ضد عامل التخثر م711 قد أبلغت‎ ‏تعتبر أيضا مفيدة كعوامل علاجية و/أو وقائية للأور ام الخبيئة‎ VIIa ‏ممتازة ضد عامل التخثر‎ VO
YYA
‏وما شابه (ماتياس بلتينج وزملاؤه ؛ تنظيم تولد الأوعية عن طريق إشارة نطاق سيتوبلازمي‎ ‏صفحات 9.4-0.7 ؛ إكس جيانج‎ )5(٠١ )٠٠١؛( ‏في عامل نسيجي ¢ طبيعة الدواء‎ ‏يعزز الاشارة الخلوية وهجرة‎ VIIa ‏من عامل نسيجي-عامل‎ Xa ‏وزملاؤه ؛ تكون معقد‎ ‏؛ خيمبرو‎ ٠١1-47 : Y (Yeo 2) 1. Thromb Haemost ¢ ‏الخلايا السرطانية الثديية البشرية‎ cole» ‏تا شوارتز‎ ٠ تولد أوعية قالب مانعات عامل نسيجي / عامل ‎VIIa‏ و نمو الورم خلال آلية غير نسيجية . بحوث السرطان 9 ‎١ ) 1y (Y ve‏ )( صفحات ‎ere —Y43Y‏ ¥( : حيث أن مركبات الاختراع الحالي تتضمن تأثيرات كابتة ممتازة ضد تجلط الدم ؛ وتعتبر أكثر أمانا وذات ثبات فيزيائي كيميائي ‎physicochemical‏ مناسب ؛ تعتبر مفيدة كأدوية ‎medicaments ٠‏ ¢ وبخاصة كعوامل علاجية و/أو وقائية للأمراض المصاحبة مع تكون الجلطة .

Claims (1)

  1. عناصر ض الحماية ‎-١ ١‏ مركب ممثل بالصيغة العامة ( ‎١‏ ) أو ملح مشتق منه ؛ أو هيدرات ‎hydrate‏ مما سبق : ¥ (لتركيبة الكيميائية ‎١‏ ) ض م باصي ماج 0 سر 0 ‎AL‏ 1 م الحا ‎RE‏ ‎a LT '‏ ‎ty YT TRE‏ اج
    ‎I. gid‏ ‎i‏ +4 حيث أن قلع ‎JS RM (RRP‏ على حدة يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ هيدروكسيل هت ‎hydroxyl‏ » الكيل ‎1-١‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ من أو هالوجين ‎halogen‏ ؛ 0 82 تمثل ‎٠١-١( dof‏ ذرة كربون) ‎aryl‏ ممع اختياريا يتضمن ‎٠-١‏ بديل مختار من 7 المجموعة ‎AT‏ باسفل + أريل مخلط ‎heteroaryl‏ مكون من ‎٠١-١‏ عنصر به من ‎59-١‏ بديل ‎le +‏ من المجموعة ‎AL‏ بأسفل أو مجموعة حلقية مدمجة مع بنزين ‎benzen‏ مكونة من ‎١١-١ 4‏ عنصر اختياريا تتضمن ‎8-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎AL‏ بأسفل ؛ : © ‏مكونة من‎ non-aromatic heterocyclic ‏مجموعة مخلطة التدوير غير أروماتية‎ Jd 3 Va Vert) ‏بأسفل ؛ أريل‎ Al ‏عناصر اختياريا تتضمن )07 بديل مختارة من المجموعة‎ ١ ‏أو‎ yy ‏بأسفل أو أريل‎ AT ‏بديل مختار من المجموعة‎ ©-١ ‏اختياريا يتضمن‎ Cog aryl ‏ذرة كربون)‎ VY ‏بديل مختار من المجموعة‎ 5-١ ‏عنصر اختياريا يتضمن‎ ٠١-* ‏مكون من‎ heteroaryl ‏مخلط‎ yy ‏بأسفل ؛ و‎ Al ¢ halogen ‏تمثل بهالوجين‎ 22 57! Vo Yyay
    VY. ‎yy‏ حيث أن المجموعة ‎Al‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ هالوجين ‎halogen‏ ؛ ‎cyano lw VY‏ ¢ نيترو ‎«oxo PES ¢ nitro‏ ألكيل ) ‎1-١‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ مب ‎ya‏ اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة 31 بأسفل ؛ ألكيل حلقي مكون من ‎AY 1‏ ذرة كربون ‎Cag cycloalkyl‏ به من ١-ه‏ بديل مختار من المجموعة ‎Bl‏ ‎Joly,‏ ؛ ألكنيل (1-7 ذرة كربون) ‎Cy alkenyl‏ » الكاينيل ‎VY)‏ ذرة كربون) ‎Cog alkynyl | ١‏ ؛ الكوكسي ‎TV)‏ ذرة كربون) ‎Co alkoxy‏ اختياريا يتضسمن ١-؟‏ بديل ‎vy‏ مختار من المجموعة 31 بأسفل ؛ الكيلوكسي حلقسي مكون من ‎AY‏ ذرة كربون ‎Cag cycloalkyloxy Ys‏ اختياريا يتضسمن ١-ه‏ بديل مختار من المجموعة 31 بأسفل ¢ ‎yo‏ الكنيلوكسي مكون من ‎Co alkenyloxy OsS 303 VY‏ ء الكاينيلوكسي مكون من ‎=Y‏ ‏7 ذرة كربون ‎Cp alkynyloxy‏ , ¢ ثيوالكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ‎alkylthio‏ من لال ؛» الكيل سلفينيل ‎-١(‏ ذرة كربون) ‎alkylsulfinyl‏ م ؛ الكيل سللفونيلوكسي )= ‎YA‏ ذرة كربون) ‎٠١-١( dof « Cig alkylsulfonyloxy‏ 303 كربون) ‎Ceo aryl‏ اختياريا ‎vq‏ تتضمن ١-ه‏ بديل مختار من المجموعة 31 بأسفل ؛ أريلوكسي ‎Ye)‏ ذرة كربون) ‎Ce aryloxy ©.‏ اختياريا يتضمن ‎#-١‏ بديل مختار من المجموعة 81 بأسفل ؛ أريل ‎vy‏ مخلط ‎heteroaryl‏ مكون من ‎٠١-<-*‏ عنصر تتضمن ١-ه‏ بديل مختار من المجموعة ب 1 بأسفل ¢ ‎Ssh‏ مخلط ‎heteroaryloxy‏ مكون من ‎٠١-*‏ عنصسر به \ ‎o—‏ ‎yy‏ بديل مختار من المجموعة ‎Bl‏ بأسفل ؛ مجموعة مخلطة التدوير غير أروماتية ‎non-aromatic heterocyclic‏ مكونة من © أو ‎١‏ عناصر اختياريا تتضمن ١-ه‏ بديل ‎vo‏ مختار من المجموعة ‎BI‏ بأسفل ؛ مجموعة سيكلوكسي مخلطة غير اروماتية ‎non-aromatic heterocyclic 4‏ مكونة من © أو ‎١‏ عناصر اختياريا تتضمن ‎8-١‏ بديل مختار ‎vy‏ 0( المجموعة 31 بأسفل ¢ مجموعة ممثلة بالصيغة ‎~NRI-R2t‏ و مجموعة ممثلة بالصيغة -
    ‎. CO-R3t YA ‎yyay
    ‏ألكيل )11 ذرة كربون)‎ « hydrogen ‏كل على حدة يمثل هيدروجين‎ 82 SRM ‏حيث أن‎ 18 ‏بديل مختار من المجموعة 31 بأسفل ؛ ألكنيل (1-7 ذرة‎ *-١ ‏اختياريا يتضمن‎ © alkyl > ٠ ‏ميت ¢ اختياريا‎ alkylcarbonyl ‏ذرة كربون)‎ V=Y) ‏ألكيل كربونيل‎ « Cpe alkenyl ‏كربون)‎ ١ ‏ذرة كربون)‎ Y=Y) ‏بأسفل ؛ ألكوكسي كربونيل‎ Bl ‏يتضمن ١-؟ بديل مختار من المجموعة‎ £Y ‏اختياريا يتضمن ١-؟ بديل مختار من المجموعة 31 بأسفل ؛ ألكيل‎ Coy alkoxycarbonyl 3 ‏اختياريا يتضمن ١-؟ بديل مختار‎ Cig alkylsulfonyl ‏آذرة كربون)‎ 1-١ ( ‏سلفونيل‎ 2 ‏أريل‎ ¢ aminosulfonyl ‏أمينوسلفونيل‎ ¢ carbamoyl ‏بأسفل ؛ كربامويل‎ BT ‏من المجموعة‎ so Bl ‏بديل مختار من المجموعة‎ 5-١ ‏اختياريا يتضمن‎ Ceo aryl ‏كربون)‎ 303) 1) £1 ‏بديل مختار‎ »-١ ‏عنصر اختياريا يتضمن‎ ٠١-* ‏بأسفل ؛ أريل مخلط 1 مكون من‎ 7 ‏ذرة كربون)‎ 1=Y) ‏الكيل‎ hydroxyl ‏8؛ 30( المجموعة 31 بأسفل ؛ و 1831 تمثل هيدروكسيل‎ 1-1) ‏بأسفل ؛ ألكوكسي‎ BI ‏بديل مختار من المجموعة‎ *-١ ‏اختياريا يتضمن‎ © alkyl £9 ‏اختياريا يتضمن ١-؟ بديل مختار من المجموعة 81 بأسفل ؛‎ © alkoxy ‏آآذرة كربون)‎ on ‏م)مدم اختياريا‎ alkyl)amino ‏ذرة كربون) أمينو‎ 6-١ ‏أحادي (الكيل‎ ¢ amino sud ©) ‏ذرة كربون) أمينو‎ 1-١ ‏بأسفل ؛ أو ثاني (ألكيل‎ BI ‏بديل مختار من المجموعة‎ VY ‏يتضمن‎ oY ‏بأسفلء‎ Bl ‏بديل مختار من المجموعة‎ 2-١ ‏ى©)نل اختياريا يتضمن‎ alkyl)amino ‏سيانو‎ + halogen ‏هالوجين‎ ¢ hydroxyl ‏حيث أن المجموعة 1 تؤلف من هيدروكسيل‎ 5 ‏اختياريا يتضمن هالوجين‎ Cp alkoxy ‏؛ ألكوكسي )1-1 ذرة كربون)‎ oxo ‏؛ أكسو‎ cyano eo ‏أحادي (ألكيل‎ ¢ amino sil ‏مي ء‎ cycloalkyl ‏ذرة كربون)‎ AY) ‏الكيل حلقي‎ « halogen 01 ‏ذرة كربون) أمينو‎ 7-١ ‏ثاني (الكيل‎ « mono(Cie alkyl)amino ‏ذرة كربون) أمينو‎ 5-١ ov ‏كربون)‎ 35% T=) dsl) ‏أحادي‎ carbamoyl ‏كربامويل‎ ¢ di(Ci¢ alkyl)amino oA ‏ذرة كربون)‎ 1-١ ‏ثاني (ألكيل‎ ¢ mono(Cy alkyl)aminocarbonyl ‏أمينوكربونيل‎ 04 Coo aryl ‏ذرة كربون)‎ Y+—1) ‏مرعإنة ¢ أريل‎ alkyl)aminocarbonyl ‏أمينوكربونيل‎ ٠
    1+ اختياريا يضمن ‎-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎Cl‏ بأسفل و أريل مخلط ‎heteroaryl‏ ‏7“ مكون من ‎٠١-8‏ عنصر اختياريا تتضمن ١-ه‏ بديل مختار من المجموعة 01 بأسفل ‎Ty‏ حيث أن المجموعة ‎C1‏ تؤلف من هالوجين ‎halogen‏ ؛ الكيل ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ من 14 ألكوكسي ‎1-Y)‏ ذرة كربون) ‎alkoxy‏ من. ‎—Y ١‏ مركب ممثل بالصيغة العامة )171( ؛ أو ملح مشتق منها ؛ أو هيدرات ‎hydrate‏ مما ‎Y‏ سبق : ‎rR‏ ‎Rr» B= N‏ رز ‎Sy‏ { 1 % ‎we AMM eo‏ ‎Roe Te” ON‏ ا“ ‎Lon H‏ بر ‎J ١‏ ‎R‏ 4 ا صب صب 5 يبا 2 ‎i‏ 1 ‎NZ: RW‏ }1-1{ ‎pld ple plb pla Lf os‏ 2م 3و ‎oo eee? ml‏ " على ‎la pegs.‏ حيبت أن الى تقل اال اعت 2ل ‎Z‏ و 7 ننصمن على نفس التعريفات ‎R Jie‏ « و لون تلج كلع 2 3 2 و 22 في عنصر الحماية رقم ‎١‏ . ‎١‏ ؟*- مركب ممثل بالصيغة العامة ) ١-ا‏ ( ¢ أوملح مشتق منها أو هيدرات ‎hydrate‏ مما سبق 3 — فج : ا " : ‎Y‏ 0 صن ‎Ria A } 1 ١ i‏ الا م لصي حصي لج ‎CL‏ ‏و ا صب 27 داج تم (1-2)
    77ص ‎yp‏ حيث أن ‎ORE‏ قلوى على قل تج لع أ7 و ‎+Z‏ تتضمن على نفس المرادفات مثل ‎(RM?‏ ‏اول لو “لجو تع جز 2 و 22 في عنصر الحماية رقم ‎١‏ . ‎١‏ ؛- مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ١-؟‏ السابقة ؛ أو ملح مشتق ؛ أو هيدرات ‎hydrate 0‏ مما سبق ¢ حيث أن ‎Rla‏ ء 816 ؛ ‎Rlc‏ « و ‎JS RIA‏ على حدة عبارة عن ‎v |‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ فلور ‎fluorine‏ أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‎-٠ ١‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ١-؛‏ ¢ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما ‎٠‏ سبق ؛ حيث أن ‎R2‏ عبارة عن ‎phenyl Jud‏ اختياريا يتضمن ١-؛‏ بديل مختار من + المجموعة 1 بأسفل ؛ بيريديل ‎pyridyl‏ اختياريا يتضمن ‎Y=)‏ بديل مختار من المجموعة ‎DI‏ ‏+ بأسفل ؛ أو مجموعة مخلطة التدوير مع بنزين ‎benzen‏ مكونة من ‎١7-4‏ عنصر اختياريا 0 ‎٠‏ - تتضمن ١-؟؛‏ بديل مختار من المجموعة 1 بأسفل ؛ 1 حيث أن المجموعة ‎DI‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ » هالوجين ‎halogen‏ ¢ الكيل ‎TY) y‏ ذرة كربون) ‎Cg alkyl‏ اختياريا يتضمن ‎YoY‏ بديل مختار من المجموعة ‎D2‏ بأسفل ؛ ‎A‏ ألكنيل ) 1-7 ذرة كربون) ‎Cog alkenyl‏ ¢ الكاينيل ‎=F)‏ ذرة كربون) ‎Cys alkynyl‏ ¢ و ألكوكسي ‎2-١(‏ 3,0 كربون) ‎alkoxy‏ ,© اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من ‎ys‏ المجموعة ‎D2‏ بأسفل ¢ ألكنيلوكسي ‎1-Y)‏ ذرة كربون) ‎alkenyloxy‏ مي + الكيل ‎١١‏ سلفونيلوكسي ‎1-١(‏ 5,3 كربون) ‎Cp alkylsulfonyloxy‏ « مجموعة سيكلوكسي مخلطة غير 7 أروماتية ‎non-aromatic heterocyclic‏ مكونة من © أو + عناصر اختياريا تتضمن ١-؟‏ بديل ‎yy‏ مختار من المجموهة 172 بأسفل و الكيل كربونيل (7- ذرة كربون) ‎alkylcarbonyl‏ مين ‎١‏ حيث أن المجموعة ‎D2‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ هالوجين ‎halogen‏ « سيانو ‎cyano yo‏ ؛ أكسو ‎oxo‏ ء ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎Cpe alkoxy‏ اختياريا يتضمن هالوجين
    77“ ا ىل ‎halogen‏ ¢ أحادي (الكيل ‎1-١‏ ذرة كربون) أمين ‎alkyl)amino‏ )11000 و » ثاني (الكيل ++ 3-1 ذرة كربون) ‎١ di(Crg alkyDamino sid‏ أحادي (الكيل ‎2-١‏ 350 كربون) 7 أمينوكربونيل ‎mono(Cis alkyl)aminocarbonyl‏ + و ثاني (الكيل ‎2-١‏ 33 كربون) ‎V4‏ أميتوك ‎٠ di(Cy.6 alkyl)aminocarbonyl Ji ss‏
    ‎٠‏ +- مركب وفقا لأي من ١-؛‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما سبق ؛ حيث أن + 82 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ اختياريا يتضمن ١-؟؛‏ بديل مختار من المجموعة ‎DI‏ بأسفل ¢ ‎v‏ حيث أن المجموعة ‎DI‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ء هالوجين ‎٠ halogen‏ ألكيل ‎T=) ) ¢‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ ى© اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة ‎D2‏ ‎٠‏ بأسفل ء ألكنيل (1-7 550 كربون) ‎Cog alkenyl‏ « الكاينيل ‎1=Y)‏ ذرة كربون) ‎alkynyl 1‏ مون ء ألكوكسي ) ‎1-١‏ ذرة كربون) ‎alkoxy‏ © اختياريا يتضمن ‎7-١‏ بديل 7 مختار من المجموعة 172 بأسفل ء ألكنيلوكسي (1-7 3,3 كربون ‎alkenyloxy‏ مين ¢ ‎A‏ الكيل سلفونيلوكسي )1 ذرة كربون) ‎alkylsulfonyloxy‏ م « مجموعة سيكلوكسي ‎q‏ غير اروماتية ‎non-aromatic heterocyclic‏ مكونة من © أو + عناصسر ‎Loa)‏ ‎Yo) emmy,‏ بديل مختار من المجموعة ‎D2‏ باسفل والكيل كربونيل ‎V7)‏ ذرة ‎yy‏ كربون) ‎Ca alkylcarbonyl‏ ¢ ‎yy‏ حيث أن المجموعة ‎D2‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ هالوجين ‎halogen‏ ؛ سيانو + مصعم ؛ أكسو ‎oxo‏ ؛ ألكوكسي )17 ذرة كربون) ‎Cr alkoxy‏ اختياريا يتضمن هالوجين ‎halogen 4‏ « أحادي (الكيل ‎6-١‏ ذرة كربون) أمينو ‎mono(Cy.6 alkyl)amino‏ » ثاني (الكيل ‎1-١ yo‏ ذرة كربون) أمينو ‎di(Crs alkyDamino‏ + أحادي (الكيل ‎1-١‏ 550 كربون) + أمينوكربوتيل ‎1-١ USN) bs mono(Crs alkylaminocarbonyl‏ 3,8 كربون) ‎VY‏ أمينوكربونيل ‎.di(Cy.6 alkyl)aminocarbonyl‏ ‎yyay‏
    هلا ‎-١ ١‏ مركب وفقا لأي من ١-؛‏ ؛ أو ملح ‎Gide‏ منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما سبق ؛ حيث أن ‎R2 0 ٠‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ اختياريا يتضمن ‎١‏ أو بديل مختار من المجموعة ‎D3‏ باسفل ¢ 7 حيث أن المجموعة ‎D3‏ تؤلف من فلور ‎fluorine‏ ؛ كلور ‎chlorine‏ ؛ ميثيل ‎methyl‏ اختياريا ؛ ‏ يتضمن ‎١‏ بديل مختار من المجموعة ‎D4‏ بأسفل ؛ إيثيل ‎ethyl‏ اختياريا يتضمن ‎١‏ بديل مختار ° من المجموعة ‎D4‏ بأسفل ؛ فنيل ‎vinyl‏ ؛ إيثاينيل ‎ethynyl‏ + ميثوكسي ‎methoxy‏ اختياريا 1 تتضمن ‎١‏ أو ¥ بديل مختار من المجموعة ‎D4‏ بأسفل ؛ إيثوكسي ‎«ethoxy‏ اختياريا يتضمن ‎١ -»‏ أو ؟ بديل مختار من المجموعة ‎D4‏ بأسفل ؛ ١-بروبيلوكسي ‎1-propyloxy‏ اختياريا + يتضمن ‎١‏ أو ؟ بديل مختار من المجموعة ‎Jil D4‏ ؛ 7-بروبيلوكسي ‎2-propyloxy‏ ‎q‏ اختياريا يتضمن ‎١‏ أو 7 بديل مختار من المجموعة ‎D4‏ باسفل ؛ ألليلوكسي ‎allyloxy‏ ¢ ‎٠‏ رباعي هيدروفيورلوكسي | ‎١ tetrahydrofuryloxy‏ رباعي هيدروبير انيلوكسي ‎tetrahydropyranyloxy ١‏ » وى أسيتيل ‎acetyl‏ ¢ ‎VY‏ حيث أن المجموعة ‎D4‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ « فلور ‎fluorine‏ ء ‎cyano sus‏ ¢ ‎VY‏ ميتوكسي ‎٠ methoxy‏ ميثيل أمينو ‎methylamino‏ « ثاني ميثيل أمينو ‎dimethylamino‏ » ميثيل 4 أمينوكربونيل | ‎ Jfwe JSG 5 « methylaminocarbonyl‏ أمينوكربونيل
    ‎.dimethylaminocarbonyl yo‏ ‎—A ١‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ١-؟؛‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما " - سبق ؛ حيث أن ‎R2‏ عبارة عن مجموعة ممثلة بالصيغة : ‎J‏ ‎TT v‏ ‎at” ed‏ ص yy STN ¢ chlorine ‏أو كلور‎ » fluorine ‏فلور‎ « hydrogen ‏اج تمثل هيدروجين‎ 8 ‏اختياريا يتضمن‎ methyl ‏ميثيل‎ ¢ hydroxyl ‏ء هيدروكسيل‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ R% 4 ‏بديل مختار من‎ ١ ‏اختياريا يتضمن‎ ethyl ‏بأسفل ؛ إيثيل‎ DS ‏بديل مختار من المجموعة‎ ١ v ‏بديل مختار من المجموعة‎ ١ ‏اختياريا تتضمن‎ methoxy ‏بأسفل + ميثوكسي‎ D5 ‏المجموعة‎ 4 D5 ‏أو ؟ بديل مختار من المجموعة‎ ١ ‏؛ اختياريا يتضمن‎ ethoxy ‏بأسفل ؛ إيثوكسي‎ 05 4 ‏أو 7 بديل مختار من المجموعة‎ ١ ‏««هلامه1-8 اختياريا يتضمن‎ يسكوليبورب-١‎ ١ ‏بأسفل‎ ‏أو * بديل مختار من‎ ١ ‏اختياريا يتضمن‎ 2-propyloxy ‏بأسفل ¢ 7-بروبيلوكسي‎ 5 ‏رباعي هيدروفيورلوكسي‎ + allyloxy ‏المجموعة. 05 باسفل 0 ء ألليلوكسي‎ yy ‏أو أسيتيل‎ + tetrahydropyranyloxy ‏هيدروبير انيلوكسي‎ ely « tetrahydrofuryloxy "+ « acetyl ١ ‏؛ ميثوكسي‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ « fluorine ‏؛ فلور‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Jud ‏23ج‎ vo ethoxy ‏بديل مختار من المجموعة 6 بأسفل « إيثتوكسي‎ ١ ‏اختياريا تتضمن‎ methoxy 4 ‏-بروبيلوكسي‎ Yo ‏بأسفل‎ D6 ‏أو ؟ بديل مختار من المجموعة‎ ١ ‏اختياريا يتضمن‎ yy ‏بأسفل ؛ و‎ D6 ‏أو ؟ بديل مختار من المجموعة‎ ١ ‏اختياريا يتضمن‎ 2-propyloxy - methyl ‏ميثيل‎ ¢ hydroxyl ‏؛ هيدروكسيل‎ fluorine ‏فلور‎ ¢ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ +R ١ ‏إيثاينيل‎ » vinyl J » ethyl ‏بأسفل ¢ إيثيل‎ D7 ‏بديل مختار من المجموعة‎ ١ ‏اختياريا يتضمن‎ x ¢ ‏بأسفل‎ D7 ‏بديل مختار من المجموعة‎ ١ ‏اختياريا يتضمن‎ methoxy ‏؛ ميثوكسي‎ ethynyl > 7١ « allyloxy ‏أو ألليلوكسي‎ 2-propyloxy ‏ب" *-بروبيلوكسي‎ ¢ cyano ‏سياني‎ « fluorine ‏فلور‎ » hydroxyl ‏حيث أن المجموعة 05 تؤلف من هيدروكسيل‎ yy ‏ثاني ميثيل أمينوكربونيل‎ dimethylamino ‏ثاني ميثيل أمينو‎ ١ methoxy ‏ميثوكسي‎ Xs ¢« dimethylaminocarbonyl Yo
    Yyay
    بلالا حيث أن المجموعة 06 تؤلف من فلور ‎fluorine‏ « سيانو ‎cyano‏ ¢ ميثوكسي ‎methoxy‏ ؛ ثاني با ميثيل أمينو ‎dimethylamino‏ + ميثيل أمينوكربونيل ‎methylaminocarbonyl‏ و ‎SB‏ ميثيل ‎YA‏ أمينوك ربونيل ‎dimethylaminocarbonyl‏ « ٍْ ‎yg‏ حيث أن المجموعة ‎D7‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ فلور ‎fluorine‏ « سيانو ‎cyano‏
    ‎v.‏ و إيثوكسي ‎ethoxy‏ متضمن على واحد ميثوكسي ‎٠ methoxy‏ ‎١‏ 84- مركب وفقا لعنصر الحماية ‎A‏ ¢ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما سبق ¢ ‎Cua‏ ‎Y‏ أن 2 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو فلور ‎fluorine‏ ‏\ )= مركب وفقا لعنصر الحماية ‎A‏ أو 4 ؛ أو ‎Gi Se Lo‏ منه أو هيدرات ‎hydrate‏ ‎y‏ منها ¢ حيث أن ‎RZ‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ‎v‏ سيانوميثيل ‎cyanomethyl‏ » ميثوكسي ميثيل ‎methoxy (oS sue » methoxymethyl‏ ¢ ¢ ثاني ميثيل أمينوكربونيل ميثوكسي ‎dimethylaminocarbonylmethoxy‏ « إيتوكسي ‎ethoxy °‏ « 7-فلورو ايثوكسي ‎Sg يسكورديه-١ » 2-fluoroethoxy‏ ‎2-hydroxyethoxy 4‏ ¢ 7-ميثوكسي إيثوكسي ‎2-methoxyethoxy‏ « 7؟-(ثاني ميثيل أمينو)ليثوكسي | ‎ely + 2«(dimethylaminolethoxy‏ هيدروفيوريلوكسي ‎tetrahydrofuryloxy A‏ ¢ أو رباعي هيدروبير انيلوكسي ‎٠ tetrahydropyranyloxy‏ ‎-١١ ١‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎٠0-8‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو ب هيدرات ‎hydrate‏ مما سبق ¢ حيث أن 3 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ ‎fluorine ysl -‏ ¢ ميثوكسي ‎methoxy‏ + سيانوميثوكسي ‎cyanomethoxy‏ أو إيثوكسي ‎ethoxy §‏ .
    YYA ‏؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات‎ ١١-48 ‏مركب وفقا لأي من عناصر الحماية‎ -١" ١ ‏هيدروكسيل‎ + hydrogen ‏أن 4 عبارة عن هيدروجين‎ Cus ‏مما سبق ؛‎ hydrate Y « vinyl ‏فنيل‎ » ethyl Jf « methoxymethyl Jfise ‏ميثوكسي‎ ¢ methyl ‏ميثيل‎ » hydroxyl 1 ‏أو "-فلورو إيثوكسي‎ ethoxy ‏إيثوؤكسي‎ « methoxy ‏ميثوكسي‎ ¢ ethynyl ‏لإيثاينيل‎ ¢ . 2-fluoroethoxy ‏هت‎
    ‎VY ١‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ١-؛‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما ‎Y‏ سبق ؛ حيث أن 2 عبارة عن بيريديل ‎pyridyl‏ اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من
    ‏“+ - المجموعة 1( بأسفل ؛ $ حيث أن المجموعة ‎D1‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ ؛ الكيل ‎-١1(‏ ‏° 1 ذرة كربون) ‎Cog alkyl‏ اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة ‎D2‏ بأسفل ¢ 4 ألكديل ‎1-Y)‏ ذرة كربون) ‎Cp alkenyl‏ + الكاينيل ‎1-Y)‏ ذرة كربون) ‎Caos alkynyl‏ ¢ » - ألكوكسي ‎spd IY)‏ كربون) ‎Loss) Cig oalkoxy‏ يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من ‎A‏ المجموعة 02 بأسفل ؛ ألكنيلوكسي ‎1-Y)‏ 3,0 كربون) ‎alkenyloxy‏ مي + الكيل ‎q‏ سلفونيلوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎Cg alkylsulfonyloxy‏ ؛ مجموعة سيكلوكسي مخلطة 1" غير أروماتية ‎non-aromatic heterocyclic‏ مكونة من © أو + عناصر اختياريا تتضسمن ‎١‏ ١-؟‏ بديل مختار من المجموهة 72 بأسفل و الكيل كربونيل (7-ل ذرة كربون)
    ‎¢« Cy.7 alkylcarbonyl VY ‏سيانو‎ « halogen ‏هالوجين‎ ¢ hydroxyl ‏تؤلف من هيدروكسيل‎ D2 ‏حيث أن المجموعة‎ VY ‏اختياريا يتضمن هالوجين‎ Co alkoxy ‏ذرة كربون)‎ 1-١( ‏متم ء ألكوكسي‎ Si ¢ cyano \¢ ‏ثاني (الكيل‎ » mono(C6 alkyl)amino ‏ذرة كربون) أمينو‎ 1-١ ‏أحادي (الكيل‎ ¢ halogen yo ‏ذرة كربون)‎ 1-١ ‏أحادي (الكيل‎ « di(C¢ alkyl)amino ‏ذرة كربون) أمينو‎ 1-١ 5
    ‎Yyay
    ‎VV‏ أمينوكربونيل ‎alkyl)aminocarbonyl‏ ,)0ه « ‎2-١ dsl) bs‏ 33 كربون) ‎YA‏ أمينوكربونيل ‎alkyl)aminocarbonyl‏ )تل . 3 ¢\— مركب وفقا لأي من عناصر الحماية )£ ¢ أو ملح ‎(Fue‏ منه أو هيدرات ‎hydrate‏ ‎xX‏ مما سبق حيث أن ‎R2‏ عبارة عن بيريديل ‎pyridyl‏ متضمن ‎X‏ بديل مختار من ‎v‏ المجموعة المكونة من ألكيل )17 300 كربون) ‎alkyl‏ مت و الكوكسي )1-1 300 ¢ كربون) ‎alkoxy‏ يرل ‎١‏ - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ١-؛‏ ؛ أو ملح مشضتق منه أو هيدرات ‎hydrate Y‏ مما سبق ؛ ‎Cua‏ أن ‎R2‏ عبارة عن بيريديل ‎pyridyl‏ متضسمن ؟ بديل ‎v‏ مختار من المجموعة ‎A Sal‏ من ميثيل ‎methyl‏ ¢ ميثوكسي ‎methoxy‏ « و إيثوكسي
    ‎.ethoxy ¢‏ ‎١‏ 7- مركب وفقا لأي من عناصر الحماية )£7 ¢ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما ‎Y‏ سبق + حيث أن 2 تمثل بالصيغة : ‎pe A 0‏ ‎MN Y‏ ال > م > 1 ‎or | | :‏ ! ; إ ْ ‎J‏ ‎a A 1 A‏ 1 نج د لاب ‎nt‏ الس اص الا ابس ‎T‏ تيج ِب ‎“RS as‏ ل ‎ha‏ عي ‎pis RE‏ ‎١1١‏ حيث أن ‎JiR?‏ ميثيل ‎methyl‏ أو ميثوكسي ‎methoxy‏ ¢ و ‎R26‏ تمثل ميثوكسي ‎methoxy‏ ‎٠‏ أ ‎ethoxy SH‏
    ملا
    ‎-١7 gy‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ١-؟؛‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate \¢‏ مما سبق ؛ حيث أن 2 عبارة عن مجموعة حلقية مدمجة مع بنزين ‎benzen Vo‏ مكونة من ‎١-4‏ عنصر اختياريا تتضمن ١-؛‏ بديل مختار من المجموعة 1:1 ‎an‏ بأسفل ؛
    ‏لال حيث أن المجموعة 1 تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ » هالوجين ‎halogen‏ « الكيل ‎1-١١ ٠‏ ذرة كربون) الله »© اختياريا يتضمن ‎*-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎D2‏ بأسفل ؛ 19 ألكنيل ) ‎=X‏ ذرة كربون) ‎Cy alkenyl‏ ء الكاينيل ) ‎1-Y‏ ذرة كربون) ‎Ca alkynyl‏ ¢ ‎vy‏ ألكوكسي ‎TY)‏ 500 كربون) ‎alkoxy‏ ,© اختياريا يتضمن ‎YU)‏ بديل مختار من ‎vy‏ المجموعة ‎D2‏ بأسفل ¢ ألكنيلوكسي (1-7 ذرة كربون) ‎Cg alkenyloxy‏ + الكيل ‎YY‏ مبلفونيلوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎Cp alkylsulfonyloxy‏ ¢ مجموعة سيكلوكسي مخلطة غير ‎YY‏ أروماتية ‎non-aromatic heterocyclic‏ مكونة من © أو + عناصر اختياريا تتضمن ١-؟‏ بديل ‎ve‏ مختار_من المجموهة ‎D2‏ بأسفل و الكيل كربونيل ‎Y=)‏ ذرة كربون) ‎alkylcarbonyl‏ مع ‎Yo‏ حيث أن المجموعة ‎D2‏ تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ « سيانو ‎cyano vx‏ ¢ أكسو ‎oxo‏ ¢ ألكوكسي )17 303 كربون) ‎Cog alkoxy‏ اختياريا يتضمن هالوجين ‎halogen vv‏ « أحادي (الكيل ‎+-١‏ ذرة كربون) ‎mono(Cye alkyl)amino gis‏ » ثاني (الكيل ‎3-١ ya‏ ذرة كربون) ‎di(Crs alkyDamino sud‏ + أحادي (الكيل ‎1-١‏ 350 كربون) 79 أمينوكربونيل ‎alkyl)aminocarbonyl‏ )ه00 »+ و ثاني (الكيل ‎2-١‏ 30 كربون) 4 أمينوكربونيل ‎alkyl)aminocarbonyl‏ مب0)تة. ‎-١8 ١‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎4-١‏ ؛ أو ملح مشتق منه ¢ أو هيدرات ‎hydrate‏ ‏مما ‎Bru‏ حيث أن 82 عبارة عن مجموعة ممثلة بالصيغة :
    TT T
    EEN A reel Lee wl) re hi ha oN LAE Le? OF TT or ‏لصي‎ 0 ¢ halogen ‏أو هالوجين‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ RY ‏أن‎ cua v ‏الكيل‎ » halogen ‏هالوجين‎ ¢ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ « hydrogen ‏_تمثل هيدروجين‎ R*® v ¢ ‏بديل مختار من المجموعة 08 بأسفل‎ ©-١ ‏اختياريا به‎ Cig alkyl ‏ذرة كربون)‎ 1-١ ) 3 ¢ Cag alkynyl ‏مت ¢ ألكاينيل (1-7 ذرة كربون)‎ alkenyl ‏الكنيل (1-7 ذرة كربون)‎ ° ‏باسفل أو الكيل‎ D8 ‏بديل مختار من المجموعة‎ Y= ‏ذرة كربون) اختياريا به‎ 1-0٠ ‏ألكوكسي‎ 1 ‏بين ؛‎ alkylcarbonyl ‏كربونيل (7-لا ذرة كربون)‎ 7 ‏من‎ alkyl ‏ذرة كربون)‎ 6-١( ‏الكيل‎ + cyano ‏سيانو‎ » hydrogen ‏هيدروجين‎ Jud R* A ‏ذرة كربون)‎ T=) ‏بأسفل ؛ الكوكسي‎ D8 ‏بديل مختار من المجموعة‎ 3-١ ‏اختياريا به‎ 4 ‏؛‎ carbamoyl ‏بأسفل أو كربامويل‎ D8 ‏بديل مختار من المجموعة‎ 2-١ ‏به‎ Crgalkoxy | ٠ ¢ ‏بأسفل‎ D8 ‏أو ؟ بديل مختار من المجموعة‎ ١ ‏اختياريا يتضمن‎ carbon ‏تمثل كربون‎ * - ١ ‏بديل مختار من المجموعة 178 بأسفل أو أكسيجين‎ ١ ‏اختياريا به‎ nitrogen ‏نيتروجين‎ 7 ‏ض‎ ¢ oxygen 7 m ‏؛ حيث أن مجموعة‎ Y= jhe ‏و « تمثل عدد صحيح من‎ Phe ‏تمثل رقم صحيح من‎ « yg sey ‏و ل«يكون‎ vo ‏و 3 اختياريا تحتوي على واحد رابطة ثناثية في الحلقة و اختياريا تتضمن‎ A ‏الحلقات‎ > ‏على الحلقة ؛‎ oxo ‏مجموعة أكسو‎ ١“
    ‎Cua 4‏ أن المجموعة ‎D8‏ تؤلف من هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ + هالوجين ‎halogen 7.‏ ء ألكوكسي ) ‎1-١‏ ذرة كربون) ‎alkoxy‏ من أحادي ‎6-١ Jt‏ ذرة كربون) 71 أمينو ‎mono(C 1. alkyl)amino‏ « ثاني (الكيل ‎7-١‏ ذرة كربون) أمينى ‎di(Cy. alkyl)amino‏ ¢ ‎XY‏ أحادي (الكيل ‎T=)‏ ذرة كربون) أمينوكربونيل ‎alkyl)aminocarbonyl‏ )11000 و ثاني سب (الكيل ‎6-١‏ ذرة كربون) ‎.di(Cy.6 alkyl)aminocarbonyl Js ss S sisal‏ ‎١‏ 4- مركب وفقا لعنصر الحماية ‎YA‏ ¢ أو ملح ‎(Eadie‏ منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما سبق ؛ ‎٠‏ حيث أن ‎R2‏ عبارة عن مجموعة ممثلة بالتركيبة : ‎R= rE. pe RZ a © ad‏ ب 2 1 ‎RY‏ م 1 ‎v‏ حي ‎RSC‏ ً حب 7 مي 7 ل ‎I lo ١‏ ‎a ra‏ ا ص اللاي ا و اخ لتر ا مر
    ‎y .‏ بح 8ج ِ يي“ ‎i RIE Sy‏ 5 مي تج > يذ تج ‎RE : A mp R29‏ 5 : 3ج ‎A at i 28 | A T‏ ‎Pr” Or” FT‏ ة* ‎Fa‏ ‎re T‏
    ‎rr. ~~ RE wo ~~ 7‏ بيخ 8 ‎rr Re‏ 7[ 0 بن لصي تج 5 ‎mos ~~ Te‏ ‎Day‏ مل : انون ف ‎NTR oF‏ ¢ حيث أن ‎RY‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎halogen‏ ¢ ‎R% °‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ « هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكيل )1 ذرة كربون) ‎Cis alkyl 1‏ اختياريا يتضمن ‎١‏ بديل مختار من المجموعة ‎D8‏ بأسفل ¢ الكتيل ) اح ذرة ‎V‏ كربون) ‎Cog alkenyl‏ ¢ ألكاينيل (1-7 ذرة ‎١ Cog alkynyl (0500S‏ ألكوكسي )1-1 ذرة ‎A‏ كربون) ‎alkoxy‏ ىع اختياريا يتضمن ‎Y=)‏ بديل مختار من المجموعة ‎D8‏ بأسفل أو ألكيل ‎q‏ كربونيل ‎V=Y)‏ ذرة كربون) ‎alkylcarbonyl‏ بي ؛
    ل
    ‎Ve‏ #ج تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ » سيانو ‎cyano‏ + ألكيل ‎1-Y)‏ ذرة كربون) ‎alkyl‏ من ‎١‏ - اختياريا يتضمن ‎2-١‏ بديل مختار من المجموعة ‎D8‏ بأسفل ؛ ألكوكسي )171 ذرة كربون) ‎alkoxy VY‏ .© متضمن ١-؟‏ بديل مختار من المجموعة ‎D8‏ بأسفل أو أمينوكربونيل ؛ و
    ‎¢ ‏على الحلقة‎ oxo ‏أكسو‎ de seme ‏اختياريا تحتوي‎ A ‏الحلقة‎ yy
    ‏¢ \ حيث أن المجموعة ‎D8‏ تؤلف من هيدروجين ‎hydrogen‏ « هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ هالوجين ‎halogen Vo‏ ¢ الكوكسي )1 ذرة كربون) ‎alkoxy‏ .© ¢ احادي (الكيل )= ذرة كربون) أمينو ‎alkyl)amino‏ )11000 » ثاني (الكيل )1 ذرة كربون) ‎di(C; alkyl)amino sisal‏ ¢ ‎VY‏ أحادي (الكيل )= ذرة كربون) أمينوكربونيل ‎alkyl)aminocarbonyl‏ )010 وثاني ‎1-١ Jat) YA‏ ذرة كربون) ‎alkyl)aminocarbonyl (i ss S sisal‏ )ل . ‎-*٠ ١‏ مركب وفقا لعنصر الحماية 19 ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما سبق ¢ ‎Cua Y‏ أن ‎+R‏ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ « إيثيل ‎ethyl‏ ¢ ميثوكسي ‎methoxy‏ ؛ إيثوكسي ‎vinyl Jus « ethoxy 3‏ » أو إيثاينيل ‎ethynyl‏ . ‎-7١ ١‏ مركب وفقا لعنصر الحماية ‎١9‏ أو ‎Yo‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ ما ‎Y‏ سبق ¢ حيث أن 18 عبارة عن هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‎١ ١‏ - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية اجا أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ ‏" مما سبق ¢ حيث ‎R3‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ اختياريا يتضمن ١-؟‏ بديل مختار من ‎v‏ المجموعة 81 بأسفل ؛ بيريديل ‎pyridyl‏ اختياريا يتضمن ‎Y=)‏ بديل مختار من المجموعة ‎El‏ ‏؛ - بأسفل + -أكسي بيريديل ‎Neoxypyridyl‏ اختياريا تتضمن ‎Yo)‏ بديل مختار من المجموعة ° 1 بأسفل + ‎N‏ -ألكيل بيريدينيو(١-1‏ 5,5 كربون) ‎N-Cp alkylpyridinium‏ اختياريا
    Vee ‏اختياريا يتضمن‎ ( pyrazinyl ‏بديل مختار من المجموعة 51 بأسفل ؛ بيرازيينل‎ Y=) ‏يتضمن‎ 4 Y= ‏اختياريا يتضمن‎ (pyridazingl ‏بأسفل ؛ بيريدازينيل‎ EI ‏بديل مختار من المجموعة‎ ؟-١‎ y ‏اختياريا يتضمن ١-؟ بديل‎ (pyrimiding] ‏بديل مختار من المجموعة 51 بأسفل ؛ بيريميدينيل‎ - + ‏بديل مختار‎ ©-١ ‏اختياريا يتضمن‎ (pyrazolyl ‏مختار من المجموعة 51 بأسفل ؛ بيرازوليل‎ 4 ‏اختياريا يتضمن ١-؟ بديل مختار من‎ (imidazolyl ‏إيميدازوليل‎ ٠ ‏من المجموعة 81 بأسفل‎ Ve ‏اختياريا يتضمن ١-؟ بديل مختار من المجموعة‎ (thiazolyl ‏المجموعة 51 بأسفل « ثيازوليل‎ yy ‏اختياريا يتضمن ١-؟ بديل مختار من المجموعة 21 بأسفل ؛‎ ) thienyl Jab » ‏بأسفل‎ 1 ١١ R3 ‏؛ بحيث أن عندما‎ 0x0 ‏أكسو‎ de gana ‏متضمن‎ dihydropyrazinyl ‏ثاني هيدروبيرازينيل‎ yy ‏تشكل‎ R3 « N-Cy.g alkylpyridinium ‏ألكيل بيريدينيوم )1-1 ذرة كربون)‎ - N ‏عبارة عن‎ ys ‏مع أنيون في الجزيء ؛‎ ion pair ‏زوج أيوني‎ ١ ‏سيانو‎ «halogen ‏هالوجين‎ « hydroxyl ‏حيث أن المجموعة 81 تؤلف من هيدروكسيل‎ 1 ‏من‎ alkoxy ‏ذرة كربون)‎ 6-١( ‏م » الكوكسي‎ alkyl ‏الكيل )1-1 ذرة كربون)‎ » cyano 7 ‏بالصيغة 00-211- ؛‎ Abies ‏و مجموعة‎ —NH-R21t ‏مجموعة ممثلة بالصيغة‎ ‏مر ¢ الكنيل‎ alkyl ‏الكيل (1-1 ذرة كربون)‎ « hydrogen ‏هيدروجين‎ Jia RM ‏ب( حيث أن‎ ‏بي‎ alkylcarbonyl ‏؛ ألكيل كربونيل (1-7 ذرة كربون)‎ Cog alkenyl ‏ذرة كربون)‎ 1-7( Y. ‏ذرة‎ 1-١( ‏بأسفل ؛ ألكيل سلفونيل‎ B2 ‏بديل مختار من المجموعة‎ ©-١ ‏اختياريا يتضمن‎ yy ‏بديل مختار من المجموعة 12 بأسفل ؛ كربامويل‎ Yo) ‏به‎ Ci alkylsulfonyl ‏كربون)‎ vy ‏و‎ « aminosulfonyl ‏أو أمينوسلفونيل‎ ٠ carbamoyl yy ‏ألكوكسي‎ Cg alkyl ‏الكيل )17 ذرة كربون)‎ « hydroxyl ‏تمثل هيدروكسيل‎ R™ yg (05:05 ‏ذرة‎ 6-١ JST) ‏أحادي‎ ١ amino ‏أمينو‎ ¢ Cig alkoxy ‏ذرة كربون)‎ 1-١( yo ‏ذرة كربون) أمينو)‎ 1-١ ‏)متم أو ثاتقي (الكيل‎ alkyl)amino PEE 74 ¢« di(Cy¢ alkyl)amino vy ‏بلطف‎
    مل ‎ya‏ حيث أن المجموعة 22 تؤلف من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ الكوكسي )171 ذرة كربون) ‎+Cs.5 cycloalkyl ‏ذرة كربون)‎ AY) ‏و ألكيل حلقي‎ © alkoxy Yq ‎YY \‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎71-١‏ ؛ أو ملح مشتق منها أو هيدرات ‎hydrate y‏ مما سبق ¢ حيث أن ‎R3‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو 7 بديل ‏+ مختار من المجموعة 253 باسفل ؛ بيريديل ‎pyridyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو 7 بديل مختار ‏+ من المجموعة 83 باسفل ¢ 17-أكسي بيريديل ‎Nooxypyridyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ؟ ‏م - بديل مختار من المجموعة 53 باسفل ؛ بيرازينيل ‎pyrazingl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ؟ بديل ‏+ مختار من المجموعة 53 باسفل ؛ بيريديازينيل ‎pyridazingl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ¥ بديل ‏» - مختار من المجموعة ‎B3‏ باسفل ؛ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ؟ بديل ‎A‏ مختار من المجموعة 3 باسفل ء إيميدازوليل ‎imidazolyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ؟ بديل ‎q‏ مختار من المجموعة ‎B3‏ باسفل ؛ ثيازوليل ‎thiazolyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو 7 بديل مختار ‎oy,‏ المجموعة 83 باسفل ء ثاينيل ‎thienyl‏ اختياريا تتضمن ‎١‏ أو ‎١‏ بديل مختار من ‎vy‏ المجموعة 3 باسفل 6 أو ثاني هيدروبير ‎dihydropyrazinyl Jai jl‏ متضمن مجموعة أكسو ‎¢ 0X0 ١ ‎yy‏ حيث أن 283 تؤلف من هالوجين ‎halogen‏ ؛ الكيل )1-1 ذرة كربون) ‎alkyl‏ ,© ؛ الكوكسي ‎1-١( yg‏ ذرة كربون) ‎Crgalkoxy‏ ؛ مجموعة ممثلة بالصيغة 011187 ؛ ‏46 حيث أن “82 تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ أو الكوكسي كربونيل ‎V=Y)‏ ذرة كربون) ‏ىل ‎alkoxycarbonyl‏ مين + و مجموعة ممثلة بالصيغة ‎“CO-R™"‏ ¢ ض ‎yy‏ حيث أن “ل تمثل هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ الكوكسي ‎TY)‏ ذرة كربون) ‎Ci alkoxy‏ أو
    ‎.amino ‏أمينو‎ YA ‎Yyay yer
    ‎١‏ ؛؟- مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎7١-١‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate 7‏ مما سبق + حيث أن 3 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ اختياريا به مجموعة »+ - واحدة مختارة من المجموعة ‎BA‏ بأسفل ؛ بيريديل ‎pyridyl‏ اختياريا يضمن مجموعة ‎s‏ واحدة مختارة من المجموعة 25 بأسفل ¢ ‎[١‏ أكسي بيريديل ‎N-oxypyridyl‏ ؛ ° بيرازينيل ‎pyrazinyl‏ + بيريدازيتيل ‎pyridazingl‏ « بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ ¢ 1 بيرازولئيل ‎pyrazolyl‏ اختياريا به مجموعة واحدة مختارة من المجموعة 7 4 بأسفل « ثيازوليل ‎thiazolyl‏ اختياريا به مجموعة واحدة مختارة من ‎dc send A‏ 84 بأسسفل « ‎thienyl Jub‏ اختياريا به مجموعة واحدة مختارة من ‎B4 dc saad q‏ بأسفل ؛ أو ثاني هيدروبيرازينيل ‎dihydropyrazinyl‏ به مجموعة ‎Ya‏ أكسو ‎0X0‏ ¢
    ‎١١‏ حيث أن المجموعة 4 تؤلف من ميثوكسي ‎methoxy‏ ¢ كربوكسيل ‎carboxyl‏ ¢ كربامويل اذ ‎«carbamoyl‏ ميثوكسي كربونيل ‎methoxycarbonyl‏ « .و ‎Sse‏ كربونيل أمينو ‎methoxycarbonylamino \Y‏ «
    ‎methoxy ‏ميثوكسي‎ « methyl ‏؛ ميثيل‎ fluorine ‏تؤلف من الفلور‎ ES ‏حيث أن المجموعة‎ ١ .amino ‏وأمينو‎ Vo
    ‎YO ١‏ دواء مشتمل مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎YE)‏ ؛ أو ملح مشتق أو هيدرات ‎hydrate Y‏ مما سبق .
    ‎١‏ +- عامل علاجي و/أو وقائي لمرض مصاحب مع تكون التخثر ‎thrombosis‏ ¢ مشتمل مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎74-١‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما ¥ سبق . ‎Yyay
    لاعلا ‎١‏ 77”- عامل علاجي و/أو وقائي لمرض مختار من المجموعة 71 بأسفل ؛ مشتمل على مركب ‎٠‏ وفقا لأي من عناصر الحماية ١-؛‏ 7 ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما سبق ؛ ‎v‏ حيث أن المجموعة 1 تؤلف من التخثر ‎thrombosis‏ « التخثر العميق ‎thrombosis‏ في الوريد ‎vein $‏ ¢ الانسداد الرثئوي ‎pulmonary embolism‏ ¢ الاحتشاء الدماغي ‎cerebral infarction‏ ¢ ° الاحتشضاء لعضلة القلب ‎myocardial infarction‏ « متلازمة تاجيسة ‎sala‏ ‎acute coronary syndrome 1‏ ¢ عود التضيق ‎vascular restenosis Sle si‏ ؛ متلازمة التخثر 7 الوعائي المنتشر ‎disseminated intravascular coagulation syndrome‏ ¢ و الورم الخبيث
    ‎.malignant tumor A‏ ‎—YA ١‏ عامل علاجي و/أو وقائي لمرض مختار من المجموعة ‎F2‏ بأسفل ؛ مشتمل مركب ‎٠‏ - وفقا لأي من عناصر الحماية ‎74-١‏ ؛ أو ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مما ¥ سبق ء ¢ حيث أن المجموعة ‎F2‏ تؤلف من التخشر ‎thrombosis‏ ؛ التخثر العميق في الوريد ‎deep vein thrombosis °‏ ¢ الانصداد الرئوي ‎pulmonary embolism‏ ¢ الاحتشاء 1 الدماغي ‎cerebral infarction‏ ¢ الاحتشاء لعضلة القلب ‎myocardial infarction‏ « متلازمة ‎y‏ تاجية حادة ؛ عود التضيق الوعائي ؛ و متلازمة التخثر الوعائي المنتشر . ‎٠١‏ +”- المركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ هو 4 -((7-فلورو-7-(7-فلوروإيثوكسي)-ه- ‎٠‏ ميثوكسي فينيل)-(ه-أكسو-١-بيريميدين-7-يل-؛‏ ؛*-ثاني هيدرو -1 11 ‎TOV‏ ‏+ 6؟)تريبازول-7-يل)ميثيل)أمينو)بنز اميدين ‎4-({[2-fluoro-3-(2-fluoroethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-oxo-1-pyrimidin-2-yl-4,5- ¢‏ ‎dihydro-1H-[1,2,4]trizol-3-yl)methyl }amino)benzamidine. ©‏
    علا 9 : ص ‎N‏ ‏لح ‏وح ‎Ho Ml‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏ح ‎un LJ‏ ‎F‏ محص 0 ‎NH‏ ‎-*١ > ٠‏ المركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ هو ‎€))=T)0‏ -كرباميميدويل فينيل أمينو)-(7- ‎«Emp ٠‏ ©-ثاني ميثيوكسي فينيل)ميثيل)-5-أكسو-؛ ١5-ثاني‏ هيدرو ‎CY)‏ ‏3 ؛)تريازول-١-يل)-١‏ 11 -بيرازول-؛ -حمض كربوكسيليك ‎5-{3-[(4carbamimidoylphenylamino)-(2-fluoro-4,5-dimethox yphenyl)methyl]-5-oxo- ¢‏ ‎4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }-1H-pyrazole-4-carboxylic acid. o‏ ‎HO‏ ‎I‏ ‏لايح ‏ور ‎Hl‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎HN JJ F‏ ‎NH ~o0‏ 0_ ‎-©١ ١‏ المركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ هو ؟-(7-((؟ -كرباميميدويل فينيل ‎(sisal‏ )0— "_فلورو-+-ميثوكسي-7 ؛©-ثاني هيدروبنزو(١‏ 6؟)ديوكسين-7-يل)ميثيل)-5- أكسو- 00= * - ثاني هيدرو-(١ ‎Ye‏ £6 )تريازول-١-يل)ثيوفين‏ -7-حمض كربوكسيليك ‎3-{3-[(4-carbamimidoxylphenylamino)-(5-fluoro-8-methoxy-2,3- CE‏ ‎dihydrobenzo(1,4}dioxin-6-yl)methyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1- ©‏ ‎yl}thiophene-2-carboxylic acid. 1‏ ved HO S ‏يليح‎ ‏ولا | ل‎ N H NH og 0 ٍ ‏له‎ ‏هو ؛-(((١-(7-أمينوبيريدين-7-يل)-5©-أكسو -؛‎ ١ ‏المركب وفقا لعنصر الحماية‎ YY ١ ‏ميثوكسي بيريدين- ؟-‎ (SET ‏6؛)تريازول-7-يل)-(*‎ Ye Vm 11 ١- ‏هيدرو‎ Joc ٠ ‏يل)ميثيل)أمينو)بنزاميدين‎ | +» 4-{[[1-(3-Aminopyridin-2-yl)-5-0x0-4,5-dihydro-1H-[ 1,2 4]triazol-3-yl]-(5,6- ¢ dimethoxypyridin-3-yl)methylJamino }benzamidine. ©
    H.N / N | 1 2 =N ‏لايم‎ ‎1 | ‏وز‎ ‎N ‎H ‏صلب‎ ‎ ‎NH ~o0 x N _0O —o—( nS 5) ‏هو ؛-((7-فلورو-؟-( “-هيدروكسي‎ ١ ‏المركب وفقا لعنصر الحماية‎ - ١ YON 13 ١- ‏ميثوكسي فينيل)-(-أكسو-١-بيريميدين-"-يل-؛ ؛5-ثاني هيدرو‎ ¥ ‏؛)تريازول-7-يل)ميثيل)أمينو)بنز اميدين‎ YF 4-({[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyphenyl]-(5-oxo0-1-pyrimidin-2-yl- ¢ 4,5,dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl }amino)benzamidine. °
    7 Ow OD ‏حر‎ 1 N N- Ho ‏م‎ ‎NH 0 o~CH ‏المركب وفقا لعنصر الحماية )1( هو ؛-(3-(؛-كرباميدويل أمينو)-(-ميثوكسي-؛‎ FE ٠ Ye ١(- ‏هيدرو‎ Abe ‏-أكسو -؛‎ *-)ليثيم-)لي-7-نيسكويد)٠‎ ١(وزنب-‎ 1 Y ‏كربوكسيليك.‎ ضمح-©ك-لوزايث-)لي-١-لوزايرت)؛6‎ vr 4-{3-[(4-carbamimidoylphenylamino)-(8-methoxy-4H-benzo[ 1,3]dioxin-6- ¢ yDmethyl]-5-0x0-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl }thiazole-5-carboxylic acid. 8 © ‏هو‎ ‎7 ‎N-N ‏ل‎ =o N NH 0
    0._O ‏المركب وفقا لعنصر الحماية )1( هو ؛-(*-((4-كرباميميدويل فينيل أمينو)-(؟-‎ -*© ٠ ‏فلورو-”-(7-هيدروكسي إيثوكسي)-*-ميثوكسي فينيل)ميثيل)-*-أكسو-؛ ؛*-ثاني‎ ٠ ‏؛ ؛)تريازول-١-يل)ثيازول-*ه-حمض كربوكسيليك.‎ YoY) ‏»هيدرو‎ ‎4-(3-{(4-carbamimidoylphenylamino)-[2-fluoro-3-(2-hydroxyethoxy)-5- ¢ methoxyphenyl]methyl}-5-0x0-4,5-dihydro[1,2,4]triazol-1 -yDthiazole-5-carboxylic © acid. 1 Yyavy vey HO 8 C1 0 N ‏ل‎ ‎N-N ‎Hol ‏مر‎ ‎H ‎NH 0 o OH
SA7280131A 2006-03-24 2007-03-24 مشتقات تريازولون SA07280131B1 (ar)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006083486 2006-03-24
US78668706P 2006-03-29 2006-03-29
JP2006162594 2006-06-12
US80487806P 2006-06-15 2006-06-15
JP2006218819 2006-08-10
US83841806P 2006-08-18 2006-08-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280131B1 true SA07280131B1 (ar) 2010-03-08

Family

ID=38950011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA7280131A SA07280131B1 (ar) 2006-03-24 2007-03-24 مشتقات تريازولون

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7816522B2 (ar)
EP (2) EP2194046B1 (ar)
JP (1) JP5016592B2 (ar)
KR (1) KR101362024B1 (ar)
AT (2) ATE557010T1 (ar)
AU (1) AU2007230346B2 (ar)
BR (1) BRPI0709101A2 (ar)
CA (1) CA2647423C (ar)
CY (1) CY1111271T1 (ar)
DE (1) DE602007011231D1 (ar)
DK (1) DK2000465T3 (ar)
HK (1) HK1123808A1 (ar)
HR (1) HRP20110054T1 (ar)
IL (1) IL194188A (ar)
MX (1) MX2008012031A (ar)
MY (1) MY146537A (ar)
NO (1) NO20084441L (ar)
NZ (1) NZ571441A (ar)
PL (1) PL2000465T3 (ar)
PT (1) PT2000465E (ar)
RS (1) RS52030B (ar)
SA (1) SA07280131B1 (ar)
SI (1) SI2000465T1 (ar)
TW (1) TWI389894B (ar)
WO (1) WO2007111212A1 (ar)
ZA (1) ZA200805758B (ar)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080132507A1 (en) * 2004-10-13 2008-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Hydrazide Derivatives
MX2008012031A (es) 2006-03-24 2008-10-02 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de triazolona.
WO2009038157A1 (ja) * 2007-09-21 2009-03-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. ２，３－ジヒドロ－イミノイソインドール誘導体
TW200922585A (en) * 2007-10-26 2009-06-01 Astrazeneca Ab Amino 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
TW200924774A (en) * 2007-10-26 2009-06-16 Astrazeneca Ab Fused pyrrolidine 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
TW201206905A (en) 2010-05-20 2012-02-16 Eisai R & Amp D Man Co Ltd Prodrug of triazolone compound
WO2013134562A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CN102993109A (zh) * 2012-12-03 2013-03-27 浙江工业大学 一种脒化合物的制备方法
BR112015013350B1 (pt) 2012-12-20 2022-04-05 Tempest Therapeutics, Inc Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e respectivos usos
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
EP3588064B1 (en) * 2017-02-23 2022-09-07 IHI Corporation Oh radical detection probe, oh radical measurement device, and oh radical measurement method

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2005000A (en) * 1931-07-18 1935-06-18 L N Miller Engineering Corp Differential motor
EP0019586A1 (de) 1979-05-11 1980-11-26 Ciba-Geigy Ag Neue antithrombotische Kombinationspräparate
SU1512055A1 (ru) 1987-12-04 1992-07-23 Пермский фармацевтический институт Дигидрохлорид гидразида N-ацетил-N-аллилантраниловой кислоты, про вл ющий антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови
AU8747598A (en) 1997-08-27 1999-03-16 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. 3-amidinoaniline derivatives, activated blood coagulation factor x inhibitors, and intermediates for producing both
US6358960B1 (en) 1998-02-17 2002-03-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP1064270B1 (en) * 1998-03-27 2004-10-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
KR100473966B1 (ko) 1998-12-14 2005-03-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐글리신 유도체
PL350042A1 (en) * 1999-01-13 2002-10-21 Genentech Inc Serine protease inhibitors
FR2791683A1 (fr) 1999-03-30 2000-10-06 Synthelabo Derives de n-sulfonyl-dipeptides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2793247B1 (fr) 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6548694B2 (en) * 2000-05-23 2003-04-15 Hoffman-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
EP1162194A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
EP2385039B1 (en) * 2001-04-19 2014-03-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-Iminoisoindolinone derivatives as thrombin receptor antagonists
JP4209659B2 (ja) * 2001-11-15 2009-01-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤
EP1312602A1 (en) 2001-11-15 2003-05-21 Eisai Co., Ltd. Amidino derivatives, and anticoagulants and thrombosis therapeutic agents containing them
EP1558581A4 (en) * 2002-10-07 2007-07-25 Bristol Myers Squibb Co DERIVATIVES OF TRIAZOLONE AND TRIAZOLETHIONE
EP1479679A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Triazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US20080132507A1 (en) * 2004-10-13 2008-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Hydrazide Derivatives
EP1828152B1 (en) 2004-12-08 2008-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as inhibitors of factor viia
MX2008012031A (es) 2006-03-24 2008-10-02 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de triazolona.
WO2009038157A1 (ja) * 2007-09-21 2009-03-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. ２，３－ジヒドロ－イミノイソインドール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO20084441L (no) 2008-12-22
KR20090014341A (ko) 2009-02-10
IL194188A (en) 2013-08-29
HRP20110054T1 (hr) 2011-02-28
US7928228B2 (en) 2011-04-19
SI2000465T1 (sl) 2011-04-29
US20110112109A1 (en) 2011-05-12
JP5016592B2 (ja) 2012-09-05
TWI389894B (zh) 2013-03-21
WO2007111212A1 (ja) 2007-10-04
EP2000465B1 (en) 2010-12-15
EP2194046A1 (en) 2010-06-09
ZA200805758B (en) 2009-12-30
US8163787B2 (en) 2012-04-24
JPWO2007111212A1 (ja) 2009-08-13
US7816522B2 (en) 2010-10-19
HK1123808A1 (en) 2009-06-26
NZ571441A (en) 2010-08-27
CY1111271T1 (el) 2015-08-05
PL2000465T3 (pl) 2011-05-31
CA2647423C (en) 2015-02-17
CA2647423A1 (en) 2007-10-04
DE602007011231D1 (de) 2011-01-27
ATE557010T1 (de) 2012-05-15
US20100190783A1 (en) 2010-07-29
RS52030B (en) 2012-04-30
TW200745063A (en) 2007-12-16
MY146537A (en) 2012-08-15
MX2008012031A (es) 2008-10-02
KR101362024B1 (ko) 2014-02-11
EP2194046B1 (en) 2012-05-09
EP2000465A1 (en) 2008-12-10
US20080015199A1 (en) 2008-01-17
AU2007230346A1 (en) 2007-10-04
ATE491694T1 (de) 2011-01-15
EP2000465A4 (en) 2009-08-26
AU2007230346B2 (en) 2011-12-22
DK2000465T3 (da) 2011-02-07
PT2000465E (pt) 2011-02-10
BRPI0709101A2 (pt) 2011-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280131B1 (ar) مشتقات تريازولون
EP3466955B1 (en) Method of preparing oxazolo[4,5-b]pyridine and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives as irak4 inhibitors for treating cancer
AU2015328174B2 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3092226B1 (en) Indazole compounds as irak4 inhibitors
EP1144405B1 (de) Triazolverbindungen mit dopamin-d3-rezeptoraffinität
CN101432284B (zh) 二氢吡唑并嘧啶酮衍生物
TWI288748B (en) Quinazoline derivatives
JP2024050811A (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターとしての大環状分子、それらの医薬組成物、嚢胞性線維症の治療におけるそれらの使用、及びそれらの製造方法
JP5816635B2 (ja) 核輸送調節剤およびその使用
TWI640516B (zh) 作為p97錯合物抑制劑的稠合嘧啶
CN102858765B (zh) 吡唑基喹喔啉激酶抑制剂
SA516371448B1 (ar) مشتقات حلقية غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات نطاق برومو
EP3896062A1 (en) Isoindoline compound, and preparation method, pharmaceutical composition, and application of isoindoline compound
CA2901585C (en) Monocyclic pyridine derivative
SA518391033B1 (ar) مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري
SA518391217B1 (ar) Mdm2-p53 مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل ذات نشاط مضاد للسرطان
WO2002088107A1 (en) Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
SA516380585B1 (ar) مثبطات هيستون إنزيم ديميثلاز
HUT57206A (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance
DE102008013587A1 (de) Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
SA109300090B1 (ar) صور متبلرة جديدة من 4- [4- (2- أدامنتيل كربامويل) -5- ثلاثي- بيوتيل – بيرازول -1- يل] حمض بنزويك 471
MX2014004561A (es) Agentes de inducción de apoptosis para el tratamiento de cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.
US20220289732A1 (en) Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds
SA516380051B1 (ar) نظائر مركبات من 4h- بيرازولو [1، 5-a] بنزوميدازول مثل مثبطات parp (بولي ريبوز بوليمرات adp)
SA04250088A (ar) مركبات كيميائية