TWI389894B - 三唑酮衍生物 - Google Patents

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Fumiyoshi Matsuura
Kazunobu Kira
Shinsuke Hirota
Hiroshi Azuma
Tadashi Nagakura
Tatsuo Horizoe
Kimiyo Tabata
Kazutomi Kusano
Takao Omae
Atsushi Inoue
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Description

三唑酮衍生物
本發明係關於作為醫藥有用之新穎三唑酮衍生物、其藥理學上可被接受的鹽或彼等水合物、以及含有彼等作為有效成分之血栓形成所引起的疾病之治療或預防劑。
活體於血管破裂時會快速產生凝血蛋白酵素而免於因出血死亡。另一方面，血管傷害下之發炎反應等所引起的過量凝血蛋白酵素之產生會造成血栓症，而障礙到重要臟器之功能。因此血栓症之治療或預防時已長時間使用阻礙凝血蛋白酵素產生、或直接阻礙凝血蛋白酵素活性之肝素(Heparin)或華法林(warfarin)等凝血蛋白酵素阻礙劑作為抗血液凝固藥。然而，這些藥物並未到達醫療上的滿意度，故世界性地進行用量反應性優良、出血危險性低且可經口投予之新抗血液凝固藥之研究開發。
然而，血液凝固機制可分類為藉由與陰性帶電物質接觸後第XII因子(FXII)活化之「內因性凝固途徑」、與藉由組織因子(TF)與第VII因子(FVII)活化之「外因性凝固途徑」2種，對於血栓症發病者而言，患病時因會特異性地表現TF而顯示外因性凝固之重要性。故可考慮凝血級聯反應(coagulation cascade)中，阻礙位於外因性凝固途徑之最上游之血液凝固第VIIa因子之化合物可作為與外因性凝固機制相關的血栓症等血栓形成所引起的疾病之治療劑及/或預防劑使用。
作為如此阻礙血液凝固第VIIa因子之化合物，過去已知有脒苯酚衍生物(參照非專利文獻1)、脒衍生物(參照專利文獻1)、N－磺醯基二肽衍生物(參照專利文獻2)、6－[[(烯丙基)氧基]甲基]萘－2－羧基亞胺醯胺衍生物(參照專利文獻3)、苯基甘胺酸衍生物(參照專利文獻4、5)等。
然而，過去公知的化合物對於血液凝固第VIIa因子之阻礙活性、血液凝固作用、血栓症治療作用等點來看並未充分。
[非專利文獻1]Tetrahedron，55卷，第6219頁，1999年
[專利文獻1]歐洲專利出願公開第1078917號說明書[專利文獻2]國際公開第00/58346號冊子[專利文獻3]國際公開第00/66545號冊子[專利文獻4]國際公開第00/35858號冊子[專利文獻5]國際公開第00/41531號冊子
本發明係為有鑑於具有上述過去技術之課題所得者，以提供一種具有絲胺酸系列蛋白酶(serine protease)阻礙活性，特別為對於血液凝固第VIIa因子之阻礙活性優良之新穎三唑酮衍生物、其藥理學上可被接受的鹽或彼等水合物、以及使用其之血栓形成所引起的疾病之治療劑及/或預防劑為目的。
本發明者有鑑於上述情事而進行詳細研究結果，成功地合成具有特定化學結構之新穎三唑酮衍生物，並發現這些化合物對於血液凝固第VIIa因子具有優良之阻礙活性，特別可作為血栓形成所引起的疾病之治療劑及/或預防劑使用而完成本發明。即，本發明提供以下[1]~[34]。
[1]一般式(1) [式中，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各獨立表示氫原子、羥基、C1－6烷基或鹵素原子。R2 表示可具有選自下述A1群之1~5個取代基之C6－10芳基、可具有選自下述A1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基或可具有選自下述A1群之1~5個取代基之9~12員苯縮合環式基。R3 表示可具有選自下述A1群之1~5個取代基之5或6員非芳香族雜環式基、可具有選自下述A1群之1~5個取代基之C6－10芳基或可具有選自下述A1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基。Z1 及Z2 表示氫原子]。
所示化合物或其鹽或彼等水合物。
<A1群>羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氧代基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1－6烷基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之C3－8環烷基、C2－6烯基、C2－6炔基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1－6烷氧基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之C3－8環烷基氧基、C2－6烯基氧基、C2－6炔基氧基、C1－6烷基硫基、C1－6烷基亞磺醯基、C1－6烷基磺醯基、C1－6烷基磺醯基氧基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之C6－10芳基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之C6－10芳基氧基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基氧基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之5或6員非芳香族雜環式基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之5或6員非芳香族雜環氧基、式－NR1t －R2t (式中，R1t 及R2t 各獨立表示氫原子、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1－6烷基、C2－6烯基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C2－7烷基羰基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C2－7烷氧基羰基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1－6烷基磺醯基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之C6－10芳基或可具有選自下述B1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基)所示基及式－CO－R3t (式中，R3t 表示羥基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1－6烷基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、胺基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之單(C1-6烷基)胺基或可具有選自下述B1群之1~3個取代基之二(C1-6烷基)胺基)所示基。
<B1群>
羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之C1-6烷氧基、C3-8環烷基、胺基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、胺基甲醯基、單(C1-6烷基)胺基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基、可具有選自下述C1群之1~5個取代基之C6-10芳基及可具有選自下述C1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基。
<C1群>
鹵素原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
[2]一般式(1-1) [式中，R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 、R3 、Z1 及Z2 表示與前述[1]所記載的R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 、R3 、Z1 及Z2 同意義]。
所示化合物或其鹽或彼等水合物。
[3]一般式(1－2) [式中，R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 、R3 、Z1 及Z2 表示與前述[1]所記載的R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 、R3 、Z1 及Z2 同意義]。
所示化合物或其鹽或彼等水合物。
[4]R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各獨立表示氫原子、氟原子或羥基之[1]~[3]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
[5]R2 表示可具有選自下述D1群之1~4個取代基之苯基、可具有選自下述D1群之1~3個取代基之吡啶基或可具有選自下述D1群之1~4個取代基之9~12員苯縮合環式基之[1]~[4]中任一項所記載之化合物或其鹽或彼等水合物。
<D1群>羥基、鹵素原子、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1－6烷基、C2－6烯基、C2－6炔基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基磺醯基氧基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之5或6員非芳香族雜環氧基及C2-7烷基羰基。
<D2群>
羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基羰基。
[6]R2 表示可具有選自下述D1群之1~4個取代基之苯基的[1]~[4]中任一項所記載之化合物或其鹽或彼等水合物。
<D1群>
羥基、鹵素原子、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基磺醯基氧基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之5或6員非芳香族雜環氧基及C2-7烷基羰基。
<D2群>
羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基羰基。
[7]R2 表示可具有選自下述D3群之2或3個取代基之苯基的[1]~[4]中任一項所記載之化合物或其鹽或彼等水合物。
<D3群>氟原子、氯原子、可具有選自下述D4群之1個取代基之甲基、可具有選自下述D4群之1個取代基之乙基、乙烯基、乙炔基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之甲氧基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之乙氧基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之1－丙氧基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之2－丙氧基、烯丙基氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基及乙醯基。
<D4群>羥基、氟原子、氰基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、甲胺基羰基及二甲胺基羰基。
[8]R2 表示式 (式中，R21 表示氫原子、氟原子或氯原子。R22 表示氫原子、羥基、可具有選自下述D5群之1個取代基之甲基、可具有選自下述D5群之1個取代基之乙基、可具有選自下述D5群之1個取代基之甲氧基、可具有選自下述D5群之1或2個取代基之乙氧基、可具有選自下述D5群之1個取代基之1－丙氧基、可具有選自下述D5群之1個取代基之2－丙氧基、烯丙基氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基或乙醯基。R23 表示氫原子、氟原子、羥基、可具有選自下述D6群之1個取代基之甲氧基、可具有選自下述D6群之1個取代基之乙氧基或可具有選自下述D6群之1個取代基之2－丙氧基。R24 表示氫原子、氟原子、羥基、可具有選自下述D7群之1個取代基之甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、可具有選自下述D7群之1個取代基之甲氧基、可具有選自下述D7群之1個取代基之乙氧基、2－丙氧基及烯丙基氧基)。
所示基的[1]~[4]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
<D5群>羥基、氟原子、氰基、甲氧基、二甲胺基、二甲胺基羰基、2－氟乙氧基及2－羥基乙氧基。
<D6群>氟原子、氰基、甲氧基、二甲胺基、甲胺基羰基及二甲胺基羰基。
<D7群>
羥基、氟原子、氰基及具有1個甲氧基之乙氧基。
[9]R21 表示氫原子或氟原子之[8]所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
[10]R22 表示氫原子、羥基、氰甲基、甲氧基甲基、甲氧基、二甲胺基羰基甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲胺基)乙氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基、氟甲氧基、3-羥基丙氧基、2-氟乙氧基甲基或2-羥基乙氧基甲基之[8]或[9]所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
[11]R23 表示氫原子、氟原子、甲氧基、氰甲氧基、乙氧基、2-丙氧基或2-甲氧基乙氧基之[8]~[10]中任一項所記載之化合物或其鹽或彼等水合物。
[12]R24 表示氫原子、羥基、甲基、甲氧基甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或2-氟乙氧基之[8]~[11]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
[13]R2 表示可具有選自下述D1群之1~3個取代基之吡啶基之[1]~[4]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
<D1群>
羥基、鹵素原子、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、 C1-6烷基磺醯基氧基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之5或6員非芳香族雜環氧基及C2-7烷基羰基。
<D2群>
羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基羰基。
[14]R2 表示可具有C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群的2個取代基之吡啶基的[1]~[4]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
[15]R2 表示可具有甲基、甲氧基及乙氧基所成群之2個取代基之吡啶基的[1]~[4]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
[16]R2 表示式 (式中，R25 表示甲基或甲氧基。
R26 表示甲氧基或乙氧基)。
所示基之[1]~[4]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
[17]R2 表示可具有選自下述D1群之1~4個取代基之9 ~12員苯縮合環式基的[1]~[4]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
<D1群>
羥基、鹵素原子、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基磺醯基氧基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之5或6員非芳香族雜環氧基及C2-7烷基羰基。
<D2群>
羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基羰基。
[18]R2 表示式 (式中，R27 表示氫原子或鹵素原子。
R28 表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷氧基或C2-7烷基羰基。
R29 表示氫原子、氰基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷氧基或胺基甲醯基。
X表示可具有選自下述D8群之1或2個取代基之碳原子、可具有選自下述D8群之1個取代基之氮原子或氧原子。
m表示0~3之整數，n表示0~2之整數。但，m及n之和為1~4。
且，A環及B環中，環中可含有1個雙鍵，環上可具有氧代基)。
所示基之[1]~[4]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
<D8群>
氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及可具有鹵素原子之C1-6烷基。
[19]R2 表示式 (式中，R27 表示氫原子或鹵素原子。
R28 表示氫原子、羥基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷氧基或C2-7烷基羰基。
R29 表示氫原子、氰基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷氧基或胺基羰基。
且，A環為環上可具有氧代基)。
所示基之[18]所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
<D8群>
氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及可具有鹵素原子之C1-6烷基。
[20]R28 表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基或乙炔基之[19]所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
[21]R29 表示氫原子之[19]或[20]所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
[22]R3 表示可具有選自下述E1群之1~3個取代基之苯基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之吡啶基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之N－氧基吡啶基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之N－C1－6烷基吡啶鎓基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之吡嗪基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之噠嗪基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之嘧啶基、可具有選自下述E1群之1或2個取代基之吡唑基、可具有選自下述E1群之1或2個取代基之咪唑基、可具有選自下述E1群之1或2個取代基之噻唑基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之噻吩基或氧代基之二氫吡嗪基，但R3 表示N－C1－6烷基吡啶鎓基時，R3 形成分子內陰離子與離子對之[1]~[21]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
<E1群>羥基、鹵素原子、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、式－NH－R21t (式中，R21t 表示氫原子、C1－6烷基、C2－6烯基、可具有選自下述E2群之1~3個取代基之C2－7烷基羰基、可具有選自下述E2群之1~3個取代基之C2－7烷氧基羰基、C1－6烷基磺醯基、胺基甲醯基或胺基磺醯基)所示基及式－CO－R31t (式中，R31t 表示羥基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、胺基、單(C1－6烷基)胺基或二(C1－6烷基)胺基)所示基。
<E2群>羥基、C1－6烷氧基及C3－8環烷基。
[23]R3 表示可具有選自下述E3群之1或2個取代基之苯基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之吡啶基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之N－氧基吡啶基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之吡嗪基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之噠嗪基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之嘧啶基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之吡唑基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之咪唑基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之噻唑基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之噻吩基或氧代基之二氫吡嗪基的[1]~[21]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物。
<E3群>鹵素原子、C1－6烷基、C1－6烷氧基、式－NH－R22t (式中，R22t 表示氫原子或C2－7烷氧基羰基)所示基及式－CO－R32t (式中，R32t 表示羥基、C1－6烷氧基或胺基)所示基。
[24]R3 表示可具有選自下述E4群之1個基之苯基、可具有選自下述E5群之1個基之吡啶基、N－氧基吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、可具有選自下述E4群之1個基之吡唑基、可具有選自下述E4群之1個基之咪唑基、可具有選自下述E4群之1個基之噻唑基、可具有選自下述E4群之1個基之噻吩基或可具有氧代基之二氫吡嗪基的[1]~[21]中任一項所記載化合物或其鹽或彼等水合物。
<E4群>甲氧基、羧基、胺基甲醯基、甲氧基羰基及甲氧基羰胺基；<E5群>氟原子、甲基、甲氧基及胺基。
[25]含有[1]~[24]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物之醫藥。
[26]含有[1]~[24]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物之血栓形成所引起的疾病之治療劑及/或預防劑。
[27]含有[1]~[24]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物之選自下述F1群之疾病的治療劑及/或預防劑。
<F1群>血栓症、深部靜脈血栓症、肺塞栓症、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠心症候群(acute coronary syndrome)、血管再狹窄、泛發性血管內血液凝固症(DIC,Disseminated Intravascular Coagulation)及惡性腫瘤。
[28]含有[1]~[24]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物之選自下述F2群之疾病的治療劑及/或預防劑。
<F2群>血栓症、深部靜脈血栓症、肺塞栓症、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠心症候群(acute coronary syndrome)、血管再狹窄及泛發性血管內血液凝固症(DIC,Disseminated Intravascular Coagulation)。
[29]投予[1]~[24]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物之藥理學上有效量之治療及/或預防血栓形成所引起的疾病之方法。
[30]投予[1]~[24]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物之藥理學上有效量之治療及/或預防選自下述F1群之疾病的方法。
<F1群>血栓症、深部靜脈血栓症、肺塞栓症、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠心症候群(acute coronary syndrome)、血管再狹窄、泛發性血管內血液凝固症(DIC,Disseminated Intravascular Coagulation)及惡性腫瘤。
[31]投予[1]~[24]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物之藥理學上有效量之治療及/或預防選自下述F2群疾病之方法。
<F2群>血栓症、深部靜脈血栓症、肺塞栓症、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠心症候群(acute coronary syndrome)、血管再狹窄及泛發性血管內血液凝固症(DIC,Disseminated Intravascular Coagulation)。
[32]使用於血栓形成所引起的疾病之治療劑及/或預防劑的製造上之[1]~[24]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物之使用。
[33]使用於選自下述F1群之疾病的治療劑及/或預防劑的製造上之[1]~[24]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物之使用。
<F1群>血栓症、深部靜脈血栓症、肺塞栓症、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠心症候群(acute coronary syndrome)、血管再狹窄、泛發性血管內血液凝固症(DIC,Disseminated Intravascular Coagulation)及惡性腫瘤。
[34]使用於選自下述F2群之疾病的治療劑及/或預防劑之製造上的[1]~[24]中任一項所記載的化合物或其鹽或彼等水合物之使用。
<F2群>血栓症、深部靜脈血栓症、肺塞栓症、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠心症候群(acute coronary syndrome)、血管再狹窄及泛發性血管內血液凝固症(DIC,Disseminated Intravascular Coagulation)。
本發明化合物因具有優良血液凝固第VIIa因子之阻礙作用、抗血液凝固作用，故可作為血栓形成所引起的疾病(例如血栓症、深部靜脈血栓症、肺塞栓症、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠心症候群(acute coronary syndrome)、血管再狹窄或泛發性血管內血液凝固症(DIC,Disseminated Intravascular Coagulation)等)之治療劑及/或預防劑(Johannes Ruef & Hugo A Katus,New antithrombotic drugs on the horizon,Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(5)：781－797)使用。
又，有報告指出具有血液凝固第VIIa因子阻礙作用之物質對惡性腫瘤之轉移抑制或縮小等具有效果。然而，具有優良血液凝固第VIIa因子之阻礙作用的本發明化合物可作為惡性腫瘤等治療劑及/或預防劑使用(Mattias Belting et al.,Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling,Nature Medicine(2004)10(5)：502－509；X Jiang et al.,Formation of tissue factor－factor VIIa－factor Xa complex promotes cellular signaling and migration of human breast cancer cells,J Thromb Haemost ,(2004)2：93－101；Hembrough TA.Swartz GM.Papathanassiu A.Vlasuk GP.Rote WE.Green SJ.Pribluda VS.,Tissue factor/factor VIIa inhibitors block angiogenesis and tumor growth through a nonhemostatic mechanism.Cancer Research.(2003)63(11)：2997－3000)。本發明化合物具有優良的血液凝固之抑制作用，且具有安全且適度之物理化學安定性，故可作為醫藥，特別作為血栓形成所引起的疾病之治療劑及/或預防劑使用。
[實施發明之最佳形態]
以下對本發明之內容作更詳細説明。
1)對於一般式(1)所示化合物本說明書中，化合物之結構式雖為了簡便而表示一定異構物，但其中包含本發明化合物之結構上所產生的所有幾何異構物、光學異構物、立體異構物、互變異構物等異構物及異構物混合物，不僅限定於簡稱之上述式所記載者，任一方之異構物或混合物皆可。因此，本發明的化合物中可能存在之光學活性體及消旋體，皆包含於本發明中。又，雖存在結晶多形但亦受到限定，亦包含任意結晶形之單一物或混合物，而本發明之化合物中包含無水物與水合物。
2)對於一般式(1－1)及(1－2)所示化合物本說明書中，化合物之結構式雖為了簡便而以一定異構物表示，但其中包含本發明化合物之結構上所產生的所有幾何異構物、立體異構物、互變異構物等異構物及異構物混合物，並未僅限定於簡便所記載者，可為任一方之異構物或混合物。又，有時存在結晶多形，但同樣地並未限定，可為任意結晶形之單一物或混合物，本發明化合物包含無水物與水合物。
且，作為一般式(1)所示化合物之互變異構物可舉出下述一般式(1a)及(1b)
所示化合物，作為一般式(1－1)所示化合物之互變異構物可舉出下述一般式(1a－1)及(1b－1)
所示化合物，作為一般式(1－2)所示化合物之互變異構物可舉出下述一般式(1a－2)及(1b－2) 所示化合物。
以下，對於本說明書所使用之用語、記號等意義作説明，對本發明作更詳細説明。
所謂「血栓形成所引起的疾病」為血栓形成係直接或間接性原因所發病之疾病即可並未特別限定，但作為具體例，例如可舉出血栓症、深部靜脈血栓症、肺塞栓症、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠心症候群(acute coronary syndrome)、血管再狹窄、泛發性血管內血液凝固症(DIC,Disseminated Intravascular Coagulation)或惡性腫瘤，較適當為可舉出血栓症、深部靜脈血栓症、肺塞栓症、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠心症候群(acute coronary syndrome)、血管再狹窄或泛發性血管內血液凝固症(DIC,Disseminated Intravascular Coagulation)。
所謂「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。作為「鹵素原子」之較佳例子，例如可舉出氟原子、氯原子等。
所謂「C1－6烷基」表示碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基，作為具體例子，例如可舉出甲基、乙基、1－丙基(n－丙基)、2－丙基(i－丙基)、2－甲基－1－丙基(i－丁基)、2－甲基－2－丙基(第三丁基)、1－丁基(n－丁基)、2－丁基(s－丁基)、1－戊基、2－戊基、3－戊基、2－甲基－1－丁基、3－甲基－1－丁基、2－甲基－2－丁基、3－甲基－2－丁基、2,2－二甲基－1－丙基、1－己基、2－己基、3－己基、2－甲基－1－戊基、3－甲基－1－戊基、4－甲基－1－戊基、2－甲基－2－戊基、3－甲基－2－戊基、4－甲基－2－戊基、2－甲基－3－戊基、3－甲基－3－戊基、2,3－二甲基－1－丁基、3,3－二甲基－1－丁基、2,2－二甲基－1－丁基、2－乙基－1－丁基、3,3－二甲基－2－丁基、2,3－二甲基－2－丁基等。
所謂「C2－6烯基」為具有1個雙鍵之碳數2~6個的直鏈狀或支鏈狀烯基，作為具體例，例如可舉出乙烯基、烯丙基(2－丙烯基)、1－丙烯基、異丙烯基(1－甲基乙烯基)、1－丁烯基、2－丁烯基、3－丁烯基、戊烯基、己烯基等。
所謂「C2－6炔基」為具有1個參鍵之碳數2~6之直鏈狀或支鏈狀的炔基，作為具體例，例如可舉出乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
所謂「C3－8環烷基」為碳數為3至8個之單環飽和脂肪族烴基，作為具體例，例如可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
所謂「C6－10芳基」為碳數為6至10個之芳香族烴環式基，作為具體例，例如可舉出苯基、萘基。
所謂「5~10員雜芳基」為，構成環之原子數為5~10，構成環之原子中含有1~5個雜原子之芳香族環式基，作為具體例，例如可舉出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑吡啶基、咪唑噻唑基、咪唑噁唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯吡啶基、噻蒽並吡啶基、furopyridine、苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、吡啶嘧啶基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並[1,3]間二氧雜環戊烯基、噻蒽並呋喃基、N－氧基吡啶基、N－C1－6烷基吡啶鎓基等。
所謂「5或6員非芳香族雜環式基」為(1)構成環之原子數為5或6，(2)構成環之原子中含有1~2個之雜原子、(3)環中可含有1~2個雙鍵、(4)環上可含有1~2個氧代基(羰基)、(5)非芳香族環式基，作為具體例，例如可舉出吡咯烷基、哌啶烷基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡啶酮基、二氫吡嗪基等。
所謂「5~8員雜環」為(1)構成環之原子數為5~8、(2)構成環之原子中含有1~2個雜原子、(3)環中可含有1~2個雙鍵、(4)環上可具有1~2個氧代基(羰基)之環，作為具體例，例如可舉出吡咯烷環、哌啶烷環、氮雜環庚烷環、azocan環、哌嗪環、二氮雜環庚烷環、diazocan環、嗎啉環、硫代嗎啉環、四氫呋喃環、四氫吡喃環、氧雜環庚烷環、二噁烷環、二氧雜環庚烷環、二氫呋喃環、四氫噻吩環、四氫硫吡喃環、噁唑烷環、噻唑烷環、吡啶酮環、二氫吡嗪環等。
所謂「9~12員苯縮合環式基」為，於苯基前述定義之「5~8員雜環」經縮合之環式基，作為較佳具體例，例如可舉出式 (式中，各記號與前述同意義)所示基等，更佳為式 所示基等。
所謂「C1－6烷氧基」為，與前述定義之「C1－6烷基」結合之氧基，作為具體例，例如可舉出甲氧基、乙氧基、1－丙氧基、2－丙氧基、2－甲基－1－丙氧基、2－甲基－2－丙氧基、1－丁基氧基、2－丁基氧基、1－戊基氧基、2－戊基氧基、3－戊基氧基、2－甲基－1－丁基氧基、3－甲基－1－丁基氧基、2－甲基－2－丁基氧基、3－甲基－2－丁基氧基、2,2－二甲基－1－丙氧基、1－己基氧基、2－己基氧基、3－己基氧基、2－甲基－1－戊基氧基、3－甲基－1－戊基氧基、4－甲基－1－戊基氧基、2－甲基－2－戊基氧基、3－甲基－2－戊基氧基、4－甲基－2－戊基氧基、2－甲基－3－戊基氧基、3－甲基－3－戊基氧基、2,3－二甲基－1－丁基氧基、3,3－二甲基－1－丁基氧基、2,2－二甲基－1－丁基氧基、2－乙基－1－丁基氧基、3,3－二甲基－2－丁基氧基、2,3－二甲基－2－丁基氧基等。
所謂「C3－8環烷基氧基」為，與前述定義的「C3－8環烷基」結合之氧基，作為具體例，例如可舉出環丙氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基、環辛基氧基等。
所謂「C2－6烯基氧基」為與前述定義的「C2－6烯基」結合之氧基，作為具體例，例如可舉出乙烯氧基(乙烯基氧基)、烯丙基氧基(2－丙烯基氧基)、1－丙烯基氧基、異丙烯基氧基(1－甲基乙烯氧基)、1－丁烯基氧基、2－丁烯基氧基、3－丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基等。
所謂「C2－6炔基氧基」為，與前述定義的「C2－6炔基」結合之氧基，作為具體例，例如可舉出乙炔基氧基、1－丙炔基氧基、2－丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基等。
所謂「C1－6烷基硫基」為，與前述定義的「C1－6烷基」結合之硫基，作為具體例，例如可舉出甲基硫基、乙基硫基、1－丙基硫基、2－丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基等。
所謂「C1－6烷基亞磺醯基」為，與前述定義的「C1－6烷基」結合之亞磺醯基，作為具體例，例如可舉出甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、1－丙基亞磺醯基、2－丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基等。
所謂「C1－6烷基磺醯基」為，與前述定義的「C1－6烷基」結合之磺醯基，作為具體例，例如可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基、1－丙基磺醯基、2－丙基磺醯基、丁基磺醯基、戊基磺醯基等。
所謂「C2－7烷基羰基」為，與前述定義的「C1－6烷基」結合之羰基，作為具體例，例如可舉出乙醯基、丙醯基、異丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基等。
所謂「C2－7烷氧基羰基」為，與前述定義的「C1－6烷氧基」結合之羰基，作為具體例，例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、1－丙基氧基羰基、2－丙基氧基羰基等。
所謂「C6－10芳基氧基」為，與前述定義的「C6－10芳基」結合之氧基，作為具體例，例如可舉出苯基氧基、1－萘基氧基、2－萘基氧基。
所謂「5~10員雜芳基氧基」為，與前述定義的「5~10員雜芳基」結合之氧基，作為具體例，例如可舉出呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡嗪氧基等。
所謂「5或6員非芳香族雜環氧基」為，與前述定義的「5或6員非芳香族雜環式基」結合之氧基，作為具體例，例如可舉出吡咯烷氧基、哌啶烷氧基、嗎啉氧基、硫代嗎啉氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基等。
所謂「C1－6烷基磺醯基氧基」為，與前述定義的「C1－6烷基磺醯基」結合之氧基，作為具體例，例如可舉出、甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基、1－丙基磺醯基氧基、2－丙基磺醯基氧基、丁基磺醯基氧基、戊基磺醯基氧基等。
所謂「C6－10芳基甲基」為，與前述定義的「C6－10芳基」結合之甲基，作為具體例，例如可舉出苯甲基、1－萘基甲基、2－萘基甲基等。
所謂「C6－10芳胺基」為，與前述定義的「C6－10芳基」結合之胺基，作為具體例，例如可舉出苯胺基、1－萘胺基、2－萘胺基等。
所謂「單(C1－6烷基)胺基」為，與前述定義的1個「C1－6烷基」結合之胺基，作為具體例，例如可舉出甲胺基、乙胺基等。
所謂「二(C1－6烷基)胺基」為，與前述定義的2個「C1－6烷基」結合之胺基，作為具體例，例如可舉出二甲胺基、甲基乙胺基等。
所謂「單(C1－6烷基)胺基羰基」為，與前述定義的「單(C1－6烷基)胺基」結合之羰基，作為具體例，例如可舉出甲胺基羰基、乙胺基羰基等。
所謂「二(C1－6烷基)胺基羰基」為，與前述定義的「二(C1－6烷基)胺基」結合之羰基，作為具體例，例如可舉出二甲胺基羰基、甲基乙胺基羰基等。
所謂「吡啶基」為，由吡啶環除去任意位置之1個氫原子而衍生出之一價基，具體可舉出2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基。
所謂「N－氧基吡啶基」為，環中氮原子經氧化之前述「吡啶基」，具體可舉出N－氧基－2－吡啶基、N－氧基－3－吡啶基、N－氧基－4－吡啶基。
所謂「N－C1－6烷基吡啶鎓基」為，於前述「吡啶基」之環中氮原子結合前述「C1－6烷基」之環式基，具體可舉出N－甲基－2－吡啶鎓基、N－甲基－3－吡啶鎓基、N－甲基－4－吡啶鎓基等。且，「N－C1－6烷基吡啶鎓基」與分子內之陰離子形成離子對，作為該陰離子，例如可舉出乙酸離子、三氟乙酸離子等。
所謂「吡嗪基」表示由吡嗪環除去任意位置之1個氫原子而衍生出之一價基。
所謂「噠嗪基」為由噠嗪環除去任意位置之1個氫原子而衍生出之一價基，具體可舉出2－噠嗪基、3－噠嗪基。
所謂「嘧啶基」為由嘧啶環除去任意位置之1個氫原子而衍生之一價基，具體可舉出2－嘧啶基、4－嘧啶基、5－嘧啶基。
所謂「吡唑基」為吡唑環除去任意位置之1個氫原子而衍生之一價基，具體可舉出3－吡唑基、4－吡唑基、5－吡唑基。
所謂「咪唑基」為咪唑環除去任意位置之1個氫原子而衍生之一價基，具體可舉出2－咪唑基、4－咪唑基、5－咪唑基。
所謂「噻唑基」為由噻唑環除去任意位置之1個氫原子而衍生之一價基，具體可舉出2－噻唑基、4－噻唑基、5－噻唑基。
所謂「噻吩基」為由噻吩環除去任意位置之1個氫原子而衍生之一價基，具體可舉出2－噻吩基、3－噻吩基。
所謂「吡啶酮基」為由吡啶酮環除去任意位置之1個氫原子而衍生之一價基，具體可舉出式 所示基。
所謂「具有氧代基之二氫吡嗪基」為二氫吡嗪環上具有1個氧代基(羰基)，且由二氫吡嗪環除去任意位置之1個氫原子而衍生之一價基，具體可舉出式 所示基。
所謂「四氫呋喃氧基」為，與「四氫呋喃環除去任意位置之1個氫原子而衍生之一價基」結合之氧基，具體可舉出2－四氫呋喃氧基、3－四氫呋喃氧基。
所謂「四氫吡喃氧基」為，與「由四氫吡喃環除去任意位置之1個氫原子而衍生之一價基」結合之氧基，具體可舉出2－四氫吡喃氧基、3－四氫吡喃氧基、4－四氫吡喃氧基。
所謂「可具有取代基」為於可取代之部位可具有任意組合之1或複數個取代基。
本說明書中之「鹽」為，本發明的相關化合物形成鹽類，且藥理學上可被許可者即可並無特別限定，例可舉出無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、有機鹼鹽或酸性或鹼性胺基酸鹽等。
作為無機酸鹽之較佳例子，例如可舉出鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，作為有機酸鹽之較佳例子，例如可舉出乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、安息香酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、p－甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等。
作為無機鹼鹽之較佳例子，例如可舉出鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等，有機鹼鹽之較佳例子可舉出二乙基胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽、N,N’－二苯甲基乙烯二胺鹽等。
作為酸性胺基酸鹽之較佳例，例如可舉出天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等，作為鹼性胺基酸鹽之較佳例子，例如可舉出精胺酸鹽、賴胺酸鹽、鳥胺酸鹽等。
以下對於上述一般式(1)、(1－1)及(1－2)所示本發明化合物之各取代基作説明。
R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各獨立表示氫原子、羥基、C1－6烷基或鹵素原子。
作為R1a 、R1b 、R1c 及R1d 之較佳例子，各獨立可舉出氫原子、氟原子或羥基。
作為R1a 、R1b 、R1c 及R1d 之較佳例子，各獨立可舉出氫原子或氟原子。
R1a 、R1b 、R1c 及R1d 1)皆為氫原子、2)皆為氫原子以外之取代基、3)可為氫原子或氫原子以外之取代基的任意情況，較佳為R1a 、R1b 、R1c 及R1d 之中，3至4個為氫原子。
R2 表示可具有下述A1群之1~5個取代基之C6－10芳基、可具有下述A1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基或可具有下述A1群之1~5個取代基之9~12員苯縮合環式基。
作為R2 之較佳例子可舉出可具有選自下述D1群之1~4個取代基之苯基、可具有選自下述D1群之1~3個取代基之吡啶基或可具有選自下述D1群之1~4個取代基之9~12員苯縮合環式基。
作為R2 為可具有取代基之苯基時的較佳例子，可舉出可具有選自下述D3群之2或3個取代基之苯基。
又，作為R2 為可具有取代基之苯基時的較佳例子，可舉出式 (式中，R21 表示氫原子、氟原子或氯原子。R22 表示氫原子、羥基、可具有選自下述D5群之1個取代基之甲基、可具有選自下述D5群之1個取代基之乙基、可具有選自下述D5群之1個取代基之甲氧基、可具有選自下述D5群之1或2個取代基之乙氧基、可具有選自下述D5群之1個取代基之1－丙氧基、可具有選自下述D5群之1個取代基之2－丙氧基、烯丙基氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基或乙醯基。R23 表示氫原子、氟原子、羥基、可具有選自下述D6群之1個取代基之甲氧基、可具有選自下述D6群之1個取代基之乙氧基或可具有選自下述D6群之1個取代基之2－丙氧基。R24 表示氫原子、氟原子、羥基、可具有選自下述D7群之1個取代基之甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、可具有選自下述D7群之1個取代基之甲氧基、可具有選自下述D7群之1個取代基之乙氧基、2－丙氧基及烯丙基氧基)所示基。
且，作為R21 之較佳例子可舉出氫原子或氟原子，作為R22 之較佳例子可舉出氫原子、羥基、氰甲基、甲氧基甲基、甲氧基、二甲胺基羰基甲氧基、乙氧基、2－氟乙氧基、2－羥基乙氧基、2－甲氧基乙氧基、2－(二甲胺基)乙氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基、氟甲氧基、3－羥基丙氧基、2－氟乙氧基甲基或2－羥基乙氧基甲基，作為R23 的較佳例子可舉出氫原子、氟原子、甲氧基、氰甲氧基、乙氧基、2－丙氧基或2－甲氧基乙氧基，作為R24 之較佳例子可舉出氫原子、羥基、甲基、甲氧基甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或2－氟乙氧基。
且，作為R2 為可具有取代基之苯基時的較佳具體例，可舉出式 所示基。
作為R2 為可具有取代基之吡啶基時的較佳例子，可舉出可具有C1－6烷基及C1－6烷氧基所成群之2個取代基的吡啶基，作為較佳例子可舉出具有甲基、甲氧基及乙氧基所成群之2個取代基的吡啶基，更佳例子為式 (式中，R25 比少甲基或甲氧基。R26 表示甲氧基或乙氧基)所示基。
且，作為R2 為可具有取代基之吡啶基時的較佳具體例可舉出式 所示基。
作為R2 為可具有取代基之9~12員苯縮合環式基時的較佳例子，可舉出式 (式中，R27 表示氫原子或鹵素原子。R28 表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1－6烷基、C2－6烯基、C2－6炔基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1－6烷氧基或C2－7烷基羰基。R29 表示氫原子、氰基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1－6烷基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1－6烷氧基或胺基甲醯基。X表示可具有選自下述D8群之1或2個取代基之碳原子、可具有選自下述D8群之1個取代基之氮原子或氧原子。m表示0~3之整數，n表示0~2之整數。但，m及n之和為1~4。且，A環及B環為，環中可含有1個雙鍵，環上可具有氧代基)所示基，作為較佳例子，可舉出式 (式中，R27 、R28 及R29 表示與前述同意義。且，A環為環上可具有氧代基)所示基。
且，作為R28 之較佳例子可舉出甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基或乙炔基，作為R29 之較佳例子可舉出氫原子。
且，R2 為可具有取代基之9~12員苯縮合環式基時的較佳具體例子，可舉出式 所示基。
R3 表示可具有下述A1群之1~5個取代基之5或6員非芳香族雜環式基、可具有下述A1群之1~5個取代基之C6－10芳基或可具有下述A1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基。
作為R3 之較佳例子，可舉出可具有選自下述E1群之1~3個取代基之苯基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之吡啶基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之N－氧基吡啶基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之N－C1－6烷基吡啶鎓基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之吡嗪基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之噠嗪基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之嘧啶基、可具有選自下述E1群之1或2個取代基之吡唑基、可具有選自下述E1群之1或2個取代基之咪唑基、可具有選自下述E1群之1或2個取代基之噻唑基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之噻吩基或氧代基之二氫吡嗪基(但，R3 表示N－C1－6烷基吡啶鎓基時，R3 表示與分子內的陰離子形成離子對)。
作為R3 之較佳例子，可舉出可具有選自下述E3群之1或2個取代基之苯基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之吡啶基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之N－氧基吡啶基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之吡嗪基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之噠嗪基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之嘧啶基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之吡唑基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之咪唑基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之噻唑基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之噻吩基或氧代基之二氫吡嗪基。
作為R3 之更佳例子，可舉出具有可具有1個選自下述E4群之基的苯基、可具有1個選自下述E5群之基的啶基、N－氧基吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、可具有1個選自下述E4群之基的吡唑基、可具有1個選自下述E4群之基的咪唑基、可具有1個選自下述E4群之基的噻唑基、可具有1個選自下述E4群之基的噻吩基或氧代基之二氫吡嗪基。
且作為R3 之較佳具體例，可舉出式 所示基。
A1群表示羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氧代基、可具有下述B1群之1~3個取代基之C1－6烷基、可具有下述B1群之1~5個取代基之C3－8環烷基、C2－6烯基、C2－6炔基、可具有下述B1群之1~3個取代基之C1－6烷氧基、可具有下述B1群之1~5個取代基之C3－8環烷基氧基、C2－6烯基氧基、C2－6炔基氧基、C1－6烷基硫基、C1－6烷基亞磺醯基、C1－6烷基磺醯基、C1－6烷基磺醯基氧基、可具有下述B1群之1~5個取代基之C6－10芳基、可具有下述B1群之1~5個取代基之C6－10芳基氧基、可具有下述B1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基、可具有下述B1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基氧基、可具有下述B1群之1~5個取代基之5或6員非芳香族雜環式基、可具有下述B1群之1~5個取代基之5或6員非芳香族雜環氧基、式-NR1t -R2t (式中，R1t 及R2t 各獨立表示氫原子、可具有下述B1群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、可具有下述B1群之1~3個取代基之C2-7烷基羰基、可具有下述B1群之1~3個取代基之C2-7烷氧基羰基、可具有下述B1群之1~3個取代基之C1-6烷基磺醯基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、可具有下述B1群之1~5個取代基之C6-10芳基或可具有下述B1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基)所示基及式-CO-R3t (式中，R3t 為、羥基、可具有下述B1群之1~3個取代基之C1-6烷基、可具有下述B1群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、胺基、可具有下述B1群之1~3個取代基之單(C1-6烷基)胺基或可具有下述B1群之1~3個取代基之二(C1-6烷基)胺基)所示基。
B1群表示羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之C1-6烷氧基、C3-8環烷基、胺基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、胺基甲醯基、單(C1-6烷基)胺基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基、可具有下述C1群之1~5個取代基之C6-10芳基及可具有下述C1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基。
C1群表示鹵素原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
D1群表示羥基、鹵素原子、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基磺醯基氧基、可具有選自下述D2群之1~ 3個取代基之5或6員非芳香族雜環氧基及C2-7烷基羰基。
D2群表示羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基羰基。
D3群表示氟原子、氯原子、可具有選自下述D4群之1個取代基之甲基、可具有選自下述D4群之1個取代基之乙基、乙烯基、乙炔基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之甲氧基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之乙氧基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之1-丙氧基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之2-丙氧基、烯丙基氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基及乙醯基。
D4群表示羥基、氟原子、氰基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、甲胺基羰基及二甲胺基羰基。
D5群表示羥基、氟原子、氰基、甲氧基、二甲胺基、二甲胺基羰基、2-氟乙氧基及2-羥基乙氧基。
D6群表示氟原子、氰基、甲氧基、二甲胺基、甲胺基羰基及二甲胺基羰基。
D7群表示羥基、氟原子、氰基及具有1個甲氧基之乙氧基。
D8群表示氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及可具有鹵素原子之C1-6烷基。
E1群表示羥基、鹵素原子、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、式－NH－R21t (式中，R21t 表示氫原子、C1－6烷基、C2－6烯基、可具有選自下述E2群之1~3個取代基之C2－7烷基羰基、可具有選自下述E2群之1~3個取代基之C2－7烷氧基羰基、C1－6烷基磺醯基、胺基甲醯基或胺基磺醯基)所示基及式－CO－R31t (式中，R31t 表示羥基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、胺基、單(C1－6烷基)胺基或二(C1－6烷基)胺基)所示基。
E2群表示羥基、C1－6烷氧基及C3－8環烷基。
E3群表示鹵素原子、C1－6烷基、C1－6烷氧基、式－NH－R22t (式中，R22t 為、氫原子或C2－7烷氧基羰基)所示基及式－CO－R32t (式中，R32t 表示羥基、C1－6烷氧基或胺基)所示基。
E4群表示甲氧基、羧基、胺基甲醯基、甲氧基羰基及甲氧基羰胺基。
E5群表示氟原子、甲基、甲氧基及胺基。
作為一般式(1)、(1－1)及(1－2)中之較佳化合物可選自該化合物中上述R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 及R3 之各型態，可舉出這些任意組合的化合物。
作為一般式(1)、(1－1)及(1－2)中之化合物的具體例，可舉出實施例1~238所記載的化合物及實施例X－1~X－249所記載的化合物，但本發明未僅限定於前述化合物。
作為一般式(1)、(1－1)及(1－2)之化合物的較佳具體例，可舉出實施例1~238所記載的化合物。
作為一般式(1)、(1－1)及(1－2)之化合物的更佳具體例可舉出1)4－({[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒(實施例3)、2)4－({[3－甲氧基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒(實施例6)、3)4－({[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒(實施例8)、4)4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)甲基}胺基)苯甲脒(實施例19)、5)4－{[(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒(實施例21)、6)4－{[(3,4－二甲氧基－5－甲氧基甲基－苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒(實施例22)、7)4－{[(3－羥基－5－乙烯苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒(實施例47)、8)4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒(實施例153)、9)5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸(實施例157)、10)5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸乙酯(實施例(157d))、11)4－({[3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒(實施例158)、12)4－({[3－(2－羥基乙氧基)－4,5－二甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒(實施例159)、13)4－{[(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒(實施例160)、14)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸(實施例162)、15)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸醯胺(實施例164)、16)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸(實施例165)、17)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸(實施例166)、18)4－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸(實施例167)、19)3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸(實施例168)、20)3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸(實施例169)、21)3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸(實施例171)、22)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸(實施例180)、23)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸(實施例185)、24)5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸(實施例187)、25)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸(實施例188)、26)5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸(實施例189)、27)4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒(實施例200)、28)2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸醯胺(實施例211)、29)4－{[[3－乙炔基－5－(2－羥基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒(實施例212)、30)4－{[[2－氟－3－(2－羥基乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒(實施例216)、31)2－氟－4－{[[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒(實施例218)、32)4－{[[3－乙氧基－5－(2－羥基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒(實施例220)、33)4－{[(3－乙氧基－5－羥基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒(實施例221)、34)3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸(實施例222)、35)4－{[[4－(2－氟乙基)－8－甲氧基－3－氧代基－3,4－二氫－2H－苯並[1,4]噁嗪－6－基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒(實施例223)、36)3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－3－氟苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸(實施例231)、37)4－{[(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒(實施例234)、38)3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸(實施例235)及39)3－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－4－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸(實施例237)。
[本發明化合物之一般製造方法]
本發明的化合物可藉由以下所記載之方法製造。但，本發明化合物之製造方法並未限定於此。
以下對各方法作説明。
[製造方法A]本發明化合物之中間體(14a)的製造方法
上述中，R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 及R3 與前述同意義。R201 表示可具有上述A1群之1~5個取代基之C6－10芳基、可具有上述A1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基或可具有上述A1群之1~5個取代基之9~12員苯縮合環式基。但，可具有上述A1群之取代基為羥基時，該羥基可被保護。R5 表示可被C6－10芳基取代之C1－6烷基。T表示氰基或式 (式中，R4 表示可被鹵素原子取代之C1－6烷基、可被C6－10芳基取代之C1－6烷氧基、C6－10芳基或C6－10芳基氧基)所示基。
[步驟A1]本步驟為，溶劑中適當路易氏酸觸媒存在下或非存在下、適當脫水劑存在下或非存在下，與化合物(1a)、化合物(2a)及三甲基甲矽烷基腈化物、氰化氫等氰化劑(3a)進行反應製造出化合物(4a)之步驟。
本步驟可藉由SYNLETT,1997,115－116等所記載的一般所使用方法進行。
本反應可由氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為化合物(1a)可使用公知化合物、可購得之化合物、或由可購得之化合物經斯業者以一般進行的方法或以下之實施例所記載的方法而製造之化合物。
作為化合物(2a)可使用公知化合物、可購得之化合物、或由可購得之化合物經斯業者以一般進行的方法或以下實施例所記載的方法而製造之化合物。
作為使用於本反應之溶劑係為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二乙醚、1,4－二噁烷等醚系溶劑、乙酸乙酯等酯系溶劑、乙腈等腈系溶劑、苯、甲苯等芳香族烴系溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑、或彼等混合溶劑等用，較佳為二氯甲烷或四氫呋喃。
作為本反應中所使用的路易氏酸，例如可舉出三氟甲磺酸鐿(III)水合物、三氟甲磺酸鈧(III)、氯化鉍(III)、氯化釕(III)、氯化鎳(II)、過氯酸鋰等，較佳為三氟甲磺酸鐿(III)水合物。
作為使用於本反之脫水劑，例如可使用分子篩3A、分子篩4A、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉等，較佳為分子篩3A。
反應溫度一般為依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為－20℃~50℃，更佳為10℃~30℃。
反應時間一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，於上述反應溫度下進行1~96小時攪拌為佳，12~48小時攪拌為較佳。
化合物(1a)對於化合物(2a)而言可使用1~2倍莫耳量，較佳為可使用1~1.2倍莫耳的量，更佳為可使用1~1.05倍莫耳量。
氰化劑(3a)對於化合物(2a)而言可使用1~3倍莫耳量，較佳為可使用1~2倍莫耳量，更佳為可使用1.5~2倍莫耳量。
上述路易氏酸觸媒對於化合物(2a)而言可使用0.01~2倍莫耳量，較佳為可使用0.05~0.2倍莫耳量，較佳為使用0.1倍莫耳量。
[步驟A2]本步驟為藉由溶劑中化合物(4a)與銨硫化物水溶液等硫化劑(5a)進行反應而製造出化合物(6a)之步驟。
本反應亦可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的溶劑，僅可某種程度溶解啓始原料，且不阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用甲醇、乙醇、2－丙醇等醇類系溶劑、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二乙醚、1,4－二噁烷等醚系溶劑、或這些混合溶劑等，較佳為甲醇及四氫呋喃之混合溶劑。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為0℃~80℃，更佳為10℃~50℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，於上述反應溫度下進行1~48小時攪拌，更佳為進行約2~12小時攪拌。
硫化劑(5a)為對於化合物(4a)而言使用1~10倍莫耳量為佳，較佳為可使用2~6倍莫耳量，更佳為3~5倍莫耳量。
[步驟A3]本步驟為藉由溶劑中化合物(6a)與四氟硼酸三甲基氧鎓等甲基化劑(7a)進行而製造出化合物(8a)之步驟。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可舉出二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑、苯、甲苯等芳香族烴系溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑、乙腈等腈系溶劑、硝基甲烷等硝基系溶劑、或可使用這些混合溶劑等，較佳為二氯甲烷或乙腈。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為－20℃~50℃，更佳為0℃~30℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，於上述反應溫度下進行10分~14小時攪拌為佳，更佳為10分~2小時攪拌。
甲基化劑(7a)對於化合物(6a)而言可使用1~1.5倍莫耳量，較佳為可使用1~1.2倍莫耳量，更佳為可使用1.05倍莫耳量。
[步驟A4]本步驟為溶劑中藉由適當氧化劑將化合物(8a)轉變為化合物(9a)之步驟。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可舉出二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑、乙酸乙酯等酯系溶劑、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二乙醚、1,4－二噁烷等醚系溶劑、苯、甲苯等芳香族烴系溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑、丙酮等酮系溶劑、或這些混合溶劑等，較佳為二氯甲烷或乙酸乙酯。
作為本反應所使用的氧化劑之具體例可使用二氧化錳、間氯過安息香酸、2,3－二氯－5,6－二氰－p－苯醌等，較佳為二氧化錳。
反應溫度一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的氧化劑而不同，較佳為0℃~50℃，更佳為10℃~30℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度中進行10分~12小時攪拌為佳，較佳為10分~2小時攪拌。
上述氧化劑對於化合物(8a)而言可使用1~20倍莫耳量，較佳為可使用5~15倍莫耳量。
[步驟A5]本步驟為溶劑中適當鹼的存在下，藉由化合物(9a)與氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等氯甲酸酯(10a)進行反應而製造出化合物(11a)之步驟。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二乙醚、1,4－二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑、或這些混合溶劑等，較佳為甲苯。
作為本反應所使用的鹼，作為具體例可使用三甲基吡啶、吡啶、二甲基吡啶等有機鹼類，較佳為三甲基吡啶。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為0℃~120℃，更佳為60℃~100℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1~24小時攪拌為佳，1~14小時攪拌為更佳。
氯甲酸酯(10a)對於化合物(9a)而言可使用1~3倍莫耳量，較佳為可使用1~2倍莫耳量，更佳為可使用1.2~1.6倍莫耳量。
鹼對於化合物(9a)而言可使用1~5倍莫耳量，較佳為可使用1~3倍莫耳量，更佳為可使用1.5~2.5倍莫耳量。
[步驟A6]本步驟為溶劑中適當鹼之存在下或非存在下藉由化合物(11a)與化合物(12a)進行反應而製造出化合物(13a)之步驟。
作為化合物(12a)可使用公知化合物、可購得之化合物、或由可購得之化合物經斯業者以一般進行的方法或以下實施例所記載的方法而製造出之化合物。又，化合物(12a)可使用自由體或鹽。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可舉出如N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺之醯胺系溶劑、二甲基亞碸之亞碸系溶劑、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二乙醚、1,4－二噁烷等醚系溶劑、苯、甲苯等芳香族烴系溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑、甲醇、乙醇、2－丙醇等醇系溶劑、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑、或這些混合溶劑等，較佳為N,N－二甲基甲醯胺。
作為本反應所使用的鹼之具體例可使用三乙胺、二異丙基乙基胺、三甲基吡啶、吡啶等，較佳為三乙胺。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為10℃~100℃，更佳為60℃~90℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1~48小時攪拌為佳，約14小時攪拌為更佳。
化合物(12a)對於化合物(11a)而言可使用1~3倍莫耳量，較佳為可使用1~1.2倍莫耳量，更佳為可使用1~1.05倍莫耳量。
鹼對於化合物(12a)而言可使用1~3倍莫耳量，較佳為可使用1~2倍莫耳量。
且R201 為具有經保護之羥基的C6－10芳基、具有經保護之羥基的5~10員雜芳基或具有經保護之羥基的9~12員苯縮合環式基時，本步驟之前可進行1)羥基的保護基除去及2)羥基之烷基化。
保護基的除去可藉由一般有機合成化學之技術中為熟知的方法，例如可藉由T.W.Greene,(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley & Sons所記載的方法進行。
例如，羥基的保護基為第三丁基二甲基甲矽烷基基、三異丙基甲矽烷基基等甲矽烷基系保護基時，可於四氫呋喃等溶劑中使化合物(11a)與四丁基銨氟化物等脫保護劑起作用而進行。
羥基之烷基化可藉由一般有機合成化學之技術上熟知的方法進行，例如N,N－二甲基甲醯胺等溶劑中於碳酸鉀等鹼存在下、或非存在下，將化合物(11a)之羥基保護基之脫保護體(以下簡稱為「脫保護體」)與碘乙烷、1－氟－2－碘乙烷等烷基化劑反應而進行。又，四氫呋喃等溶劑中、三苯基膦的存在下、偶氮二羧酸二乙基、偶氮二羧酸二異丙基等偶氮二羧酸二酯存在下，將脫保護體與3－羥基四氫呋喃、1－甲基哌啶烷－4－醇、2－二甲胺基乙醇等醇反應而進行。
[步驟A7]本步驟為溶劑中適當酸的存在下、或非存在下，藉由化合物(13a)與適當還原劑起作用轉變為化合物(14a)之步驟。
本步驟可藉由實驗化學講座20(第4版、日本化學會編、丸善、282頁~284頁)等所記載之一般所使用的方法而進行。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可舉出如甲醇、乙醇、2－丙醇等醇系溶劑、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺之醯胺系溶劑、如二甲基亞碸之亞碸系溶劑、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二乙醚、1,4－二噁烷等醚系溶劑、苯、甲苯等芳香族烴系溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑、或這些混合溶劑，較佳為甲醇及四氫呋喃之混合溶劑。
作為本反應所使用的還原劑，例如可舉出氰三氫硼酸鈉、氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰、氫化雙(2－甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化硼鈉、三乙酸基氫化硼鈉、氫化硼鋰、氫化三乙基硼鋰、氫化三(第二丁基)硼鋰等金屬氫錯合物、硼烷－四氫呋喃錯體、硼烷－二甲基硫化物錯體、2,3－二甲基－2－丁基(thexyl)硼烷、鄰苯二酚硼烷、9－硼雙環[3,3,1]壬烷等，較佳為氰三氫硼酸鈉。
作為本反應所使用的酸之具體例可使用乙酸、甲酸、鹽酸等，較佳為乙酸。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為－20℃~80℃，更佳為10℃~30℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1~24小時攪拌，更佳為約3小時攪拌。
上述還原劑對於化合物(13a)而言使用1~10倍莫耳量，較佳為使用3~6倍莫耳量，更佳為使用5倍莫耳量。
又，適當金屬觸媒之存在下，可藉由接觸氫化將化合物(13a)轉換為化合物(14a)。
作為本反應所使用的金屬觸媒可使用鈀碳、氧化鉑(IV)等，較佳為鈀碳。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用甲醇、乙醇、2－丙醇等醇系溶劑、乙酸乙酯等酯系溶劑、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二乙醚、1,4－二噁烷等醚系溶劑、苯、甲苯等芳香族烴系溶劑、乙酸、甲酸等有機酸、水、或這些混合溶劑等，較佳為乙醇及乙酸之混合溶劑。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為10℃~80℃，更佳為10℃~30℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1~24小時攪拌，更佳為約12小時攪拌。
上述金屬觸媒對於化合物(13a)可使用0.01~2倍莫耳量，較佳為使用0.05~1倍莫耳量。
上述中，R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R201 、R5 及T與前述同意義。
[步驟A8]本步驟為溶劑中適當鹼的存在下，藉由化合物(8a)與氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等氯甲酸酯(10a)反應而製造出化合物(11a)之步驟。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二乙醚、1,4－二噁烷等醚系溶劑、苯、甲苯等芳香族烴系溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑、或這些混合溶劑等，較佳為甲苯。
作為本反應所使用的鹼之具體例可使用三甲基吡啶、吡啶、二甲基吡啶等，更佳為三甲基吡啶。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為0℃~100℃，更佳為60℃~80℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1~24小時攪拌，更佳為1~14小時攪拌。
氯甲酸酯(10a)對於化合物(8a)而言可使用1~5倍莫耳量，較佳為可使用1.5~3.5倍莫耳量，更佳為使用2~3倍莫耳量。
鹼對於化合物(8a)而言可使用1~7倍莫耳量，較佳為使用2~4倍莫耳量。
[製造方法B]本發明化合物之製造方法(1)
上述中，R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 、R3 及R4 與前述同意義。
[步驟B1]本步驟為溶劑中適當金屬試藥之存在下，將化合物(1b)(T表示式 (式中，R4 與前述同意義)之化合物(14a))轉換為本發明化合物(2b)之步驟。
本步驟可藉由Tetrahedron Letters 44(2003)8697－8700等所記載的一般所使用的方法進行。
作為化合物(1b)可使用前述[製造方法A]所得之化合物(14a)以外，亦可使用公知化合物、可購得之化合物、或由可購得之化合物經斯業者以一般進行的方法或以下實施例所記載的方法而製造出之化合物。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的金屬試藥可使用鐵粉、鋅、雷尼鎳等，較佳為鐵粉。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用甲醇、乙醇、2－丙醇等醇系溶劑、乙酸、甲酸等有機酸、水、或這些混合溶劑等，較佳為甲醇、乙酸及水之混合溶劑。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為10℃~80℃，更佳為50℃~70℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1~24小時攪拌為佳，進行約12小時攪拌為更佳。
金屬試藥對於化合物(1b)而言可使用1~30倍莫耳量，較佳為使用5~20倍莫耳量。
又，適當金屬觸媒的存在下，可藉由接觸氫化而將化合物(1b)轉換為本發明化合物(2b)。
本步驟可藉由Tetrahedron Letters 36(1995)4471－4474等所記載之一般所使用的方法進行。
作為本反應所使用的金屬觸媒可使用鈀碳、氧化鉑(IV)等，較佳為鈀碳。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用甲醇、乙醇、2－丙醇等醇系溶劑、乙酸乙酯等乙酸酯系溶劑、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二乙醚、1,4－二噁烷等醚系溶劑、乙酸、甲酸等有機酸、水、或這些混合溶劑等，較佳為乙醇及乙酸之混合溶劑。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為10℃~80℃，更佳為10℃~30℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1~24小時攪拌，更佳為約12小時攪拌。
上述金屬觸媒對於化合物(1b)而言可使用0.01~2倍莫耳量，較佳為可使用0.05~1倍莫耳量。
且，本步驟前可藉由斯業者一般進行的方法將R3 上的取代基作適宜轉換。
例如，取代基為硝基時可轉換為胺基，取代基為羧基時，可轉換為烷氧基羰基、胺基羰基、胺基等。
[製造方法C]本發明化合物之製造方法(2)
上述中，R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 及R3 與前述同意義。
[步驟C1]本步驟為溶劑中適當鹼的存在下、或非存在下，將化合物(1c)(T為氰基之化合物(14a))與銨硫化物水溶液等硫化劑(2c)反應而製造出化合物(3c)之步驟。
作為化合物(1c)可使用前述[製造方法A]所得之化合物(14a)以外，亦可使用公知化合物、可購得之化合物、或由可購得之化合物經斯業者以一般進行的方法或以下實施例所記載的方法製造出之化合物。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用甲醇、乙醇、2－丙醇等醇系溶劑、苯、甲苯等芳香族烴系溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑、吡啶或這些混合溶劑等，較佳為吡啶。
作為本反應所使用的鹼之具體例可舉出三甲基吡啶、吡啶、三乙胺等，較佳為三乙胺。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為0℃~100℃，更佳為10℃~80℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行2~48小時攪拌，較佳為約12小時攪拌。
硫化劑(2c)對於化合物(1c)而言可使用1~20倍莫耳量，較佳為可使用5~10倍莫耳量。
[步驟C2]本步驟為溶劑中將化合物(3c)與四氟硼酸三甲基氧鎓等甲基化劑(4c)進行反應而製造出化合物(5c)之步驟。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿等鹵素系溶劑、苯、甲苯等芳香族烴系溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑、乙腈等腈系溶劑、或這些混合溶劑等，較佳為乙腈。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為－20℃~50℃，更佳為10℃~30℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行10分~10小時攪拌，更佳為約1小時攪拌。
甲基化劑(4c)對於化合物(3c)而言使用1~1.5倍莫耳量，較佳為可使用1~1.2倍莫耳量，更佳為使用1.05倍莫耳量。
[步驟C3]本步驟為溶劑中使化合物(5c)與1,1,3,3－四甲基二矽胺烷、乙酸銨等氨等價體(6c)進行反應而製造出本發明化合物(7c)之步驟。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用甲醇、乙醇、2－丙醇等醇系溶劑、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二乙醚、1,4－二噁烷等醚系溶劑、苯、甲苯等芳香族烴系溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴系溶劑、乙腈等腈系溶劑、或這些混合溶劑等，較佳為2－丙醇及乙腈之混合溶劑。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為20℃~100℃，更佳為50℃~80℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1小時~24小時攪拌，更佳為約12小時攪拌。
氨等價體(6c)對於化合物(5c)而言使用1~5倍莫耳量，更佳為可使用1.1~3倍莫耳量。
[製造方法D]本發明化合物之製造方法(3)
上述中，R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 及R3 與前述同意義。
[步驟D1]本步驟為溶劑中適當鹼的存在下，使化合物(1d)(T為氰基之化合物(14a))與羥基胺鹽酸鹽(2d)反應而製造出化合物(3d)之步驟。
作為化合物(1d)可使用前述[製造方法A]所得之化合物(14a)以外，亦可使用公知化合物、可購得之化合物、或由可購得之化合物經斯業者以一般進行的方法或以下實施例所記載的方法所製造之化合物。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、二乙二醇、甘油、辛醇等醇系溶劑、甲醯胺、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺等醯胺系溶劑、二乙醚、四氫呋喃、1,4－二噁烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑、二甲基亞碸等亞碸系溶劑、或這些混合溶劑等，較佳為乙醇。
作為本反應所使用的鹼之具體例可使用如三乙胺、N－甲基嗎啉之3級胺，更佳為三乙胺。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為0℃~150℃，更佳為50℃~100℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1~96小時攪拌，更佳為2~24小時攪拌。
羥基胺鹽酸鹽(2d)對於化合物(1d)而言可使用1~10倍莫耳量，較佳為使用3~7倍莫耳量。
上述鹼對於化合物(1d)而言可使用2~15倍莫耳量，較佳為3~10倍莫耳量。
[步驟D2]本步驟為溶劑中適當金屬觸媒之存在下、酸酐(4d)之存在下藉由接觸氫化而使化合物(3d)轉換為化合物(5d)之步驟。
作為本反應所使用的金屬觸媒，可使用鈀碳等。
作為本反應所使用的酸酐可使用無水乙酸、無水三氟乙酸等，較佳為無水乙酸。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用甲醇、乙醇、2－丙醇等醇系溶劑、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二乙醚、二噁烷等醚系溶劑、苯、甲苯等芳香族烴系溶劑、乙酸、甲酸等有機酸、水、或這些混合溶劑等，較佳為乙酸。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為10℃~80℃，更佳為10℃~30℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1~24小時攪拌，更佳為1~6小時攪拌。
上述金屬觸媒對於化合物(3d)而言可使用0.01~2倍莫耳量，較佳為可使用0.05~1倍莫耳量。
酸酐(4d)對於化合物(3d)而言可使用1~50倍莫耳量，較佳為可使用3~10倍莫耳量。
又，適當金屬試藥之存在下，可使(3d)轉換為本發明化合物(5d)。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的金屬試藥可使用鐵粉、鋅、雷尼鎳等，更佳為鐵粉。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用甲醇、乙醇、2－丙醇等醇系溶劑、乙酸、甲酸等有機酸、水、或這些混合溶劑等，較佳為可使用甲醇、乙酸及水之混合溶劑。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為10℃~80℃，更佳為50℃~70℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1~24小時攪拌，更佳為約12小時攪拌。
金屬試藥對於化合物(1b)而言可使用1~30倍莫耳量，較佳為可使用5~20倍莫耳量。
[製造方法E]本發明化合物之製造方法(4)
上述中，R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 、R3 及R4 與前述同意義。
[步驟E1]本步驟為溶劑中適當金屬試藥之存在下，將化合物(1e)(T為式 (式中，R4 與前述同意義)之化合物(13a))轉換為本發明化合物(2e)之步驟。
作為化合物(1e)，可使用前述[製造方法A]所得之化合物(13a)以外，亦可使用公知化合物、可購得之化合物、或由可購得之化合物經斯業者以一般進行的方法或以下實施例所記載的方法所製造之化合物。
本反應可於氮、氬等惰性氣體之氣流下或環境下進行。
作為本反應所使用的金屬試藥可使用鐵粉、鋅、雷尼鎳等，較佳為鐵粉。
作為本反應所使用的溶劑為可某種程度溶解啓始原料，且不會阻礙反應者即可，並無特別限定，例如可使用甲醇、乙醇、2－丙醇等醇系溶劑、乙酸、甲酸等有機酸、水、或這些混合溶劑等，較佳為使用甲醇、乙酸及水之混合溶劑。
反應溫度為一般依據啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥而不同，較佳為10℃~80℃，更佳為50℃~70℃。
反應時間為一般依啓始原料、溶劑、其他反應所使用的試藥、反應溫度而不同，較佳為加入試藥後，上述反應溫度下進行1~48小時攪拌，更佳為約24小時攪拌。
金屬試藥對於化合物(1e)而言可使用2~50倍莫耳量，更佳為使用10~30倍莫耳量。
上述各方法中，各步驟之反應終了後，各步驟之目的化合物可依據常法而由反應混合物取出。
例如，反應混合物全體為液體時，將反應混合物恢復至所望之室溫，或冰冷下以適當的酸、鹼、氧化劑或還原劑進行中和，加入如水與乙酸乙酯之不會混合且不會與目的化合物起反應之有機溶劑，分離出含有目的化合物之層。其次，加入不會與所得之層混合且不會與目的化合物起反應之溶劑，洗淨含有目的化合物之層，並分離該層。另外，該層若為有機層可使用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉等乾燥劑進行乾燥，藉由餾去溶劑而得到目的化合物。又，該層若為水層，經電性脫鹽後，經冷凍乾燥而可得到目的化合物。
又，反應混合物全體若為液體，且若可能可於常壓或減壓下將目的化合物以外之物質(例如溶劑、試藥等)餾去而得到目的化合物。
且，僅目的化合物以固體形式析出、或上述反應混合物全體為液體，取得過程中僅目的化合物以固體形式析出時，首先經過濾法濾取目的化合物，將濾取之目的化合物以適當有機或無機溶劑洗淨並乾燥，將母液進行與上述反應混合物全體為液體之情況的相同處理而得到目的化合物。
且，僅以試藥或觸媒為固體形式存在、或上述反應混合物全體為液體，取得過程下僅試藥或觸媒為固體形式析出，且目的化合物溶解於溶液時，首先經過濾法將試藥或觸媒濾去，將濾去的試藥或觸媒以適當有機或無機溶劑洗淨，將所得之洗淨液與母液合倂，將所得之混合液進行與上述反應混合物全體為液體之情況的相同處理而得到目的化合物。
特別為含於反應混合物之目的化合物以外者不會妨礙下步驟之反應時，並無須特別分離目的化合物，可為反應混合物下使用於下步驟。
與提高採用上述方法之目的化合物的純度，可實施適當的再結晶法、各種層析法法、蒸餾法。
取得之目的化合物若為固體時，一般可使用再結晶法使目的化合物的純度提高。再結晶法中，可使用不與目的化合物反應之單一溶劑或複數混合溶劑。具體而言，首先將目的化合物於不與目的化合物起反應之單一或複數溶劑中，於室溫或加熱下使其溶解。將所得之混合液以冰水等冷卻或放置於室溫下，由該混合液晶析出目的化合物。
所取得之目的化合物為液體時，可藉由各種層析法法提高目的化合物之純度。一般可使用Merck公司製矽膠60(70－230mesh或340－400mesh)或富士Silysia化學股份有限公司製BW－300(300mesh)之弱酸性矽膠類。目的化合物若為鹼性，且於上述矽膠類有過度吸附之情況時，可使用富士Silysia化學股份有限公司製的丙基胺塗佈矽膠(200－350mesh)等。又，目的化合物若為雙極性時或甲醇等高極性溶劑下之溶離為必須時可使用長良科學股份有限公司製NAM－200H或NAM－300H。使用這些矽膠，不會與目的化合物起反應之單一或複數溶劑下溶離出目的化合物，藉由餾去溶劑而可得到純度提高之目的化合物。
所取得之目的化合物為液體時，藉由蒸餾法可提高目的化合物之純度。蒸餾法中將目的化合物於室溫或加熱下使其減壓而可餾出目的化合物。
以上為本發明之相關化合物的製造方法之代表例，本發明化合物於製造中之原料化合物．各種試藥可形成鹽或水合物或溶媒合物，皆依啓始原料、所使用之溶劑等而不同，又僅不阻礙反應下並無特別限定。對於所使用的溶劑依啓始原料、試藥等而不同，又以某種程度下溶解不阻礙反應之啓始物質即可，並無特別限定。得到本發明相關化合物以自由體形式得到時，可依據常法轉變為前述化合物可形成之鹽或彼等水合物之狀態。
本發明相關化合物以鹽或水合物形式得到時，可依據常法轉換成前述化合物之自由體。
又，對於本發明相關化合物所得之種種異構物(例如幾何異構物、光學異構物、回轉異構物、立體異構物、互變異構物等)可使用一般分離方法，例如可使用再結晶、非對映異構物鹽法、酵素分割法、種種層析法(例如薄層層析法、管柱層析法、氣層析法等)進行純化並分離。
將本發明的化合物作為醫藥使用時，一般本發明的化合物可與適當添加劑混合並製劑化後使用。但，本發明化合物直接以原體形式使用於醫藥亦可。
作為上述添加劑可使用一般使用於醫藥之賦形劑、結合劑、滑澤劑、崩壞劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、界面活性劑、溶解補助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑、吸收促進劑等，依據所需可適宜組合後使用。
作為上述賦形劑，例如可舉出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、α化澱粉、糊精、結晶纖維素、輕質無水矽酸、矽酸鋁、矽酸鈣、矽酸氧化鋁酸鎂、磷酸氫鈣等。
作為上述結合劑，例如可舉出聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯橡膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
作為上述滑澤劑，例如可舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂鈉、滑石、聚乙二醇、矽膠體等。
作為上述崩壞劑，例如可舉出結晶纖維素、寒天、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代度羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素納、羧基甲基澱粉、羧基甲基澱粉鈉等。
作為上述著色劑可舉出三二氧化鐵、黃色三二氧化鐵、洋紅、焦糖、β－胡蘿蔔素、氧化鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃色鋁色澱等可被許可添加於醫藥品者。
作為上述矯味矯臭劑可舉出可可粉末、薄荷腦、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮粉末等。
作為上述乳化劑或界面活性劑可舉出硬脂三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
作為上述溶解補助劑可舉出聚乙二醇、丙二醇、安息香酸苯甲基、乙醇、類固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酯80、煙酸醯胺等。
作為上述懸浮化劑可舉出前述界面活性劑以外，亦可舉出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等親水性高分子。
作為上述等張化劑可舉出葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇等。
作為上述緩衝劑可舉出磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝液。
作為上述防腐劑可舉出甲基苯甲酸酯、丙基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲基醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
作為上述抗氧化劑可舉出亞硫酸鹽、抗壞血酸、α－生育酚等。
作為上述安定化劑可舉出一般醫藥上所使用者。
作為上述吸收促進劑可舉出一般醫藥上所使用者。
又，作為上述製劑可舉出錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、片劑、吸入劑之經口劑；如塞劑、軟膏劑、眼軟膏劑、帶劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、貼劑、乳液劑之外用劑或注射劑。
上述經口劑可適當地組合上述添加劑而製劑化。且若必要可塗佈其表面。
上述外用劑可與上述添加劑中，特別與賦形劑、結合劑、矯呋矯臭劑、乳化劑、界面活性劑、溶解補助劑、懸浮化劑、等張化劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑或吸收促進劑作適宜組合而製劑化。
上述注射劑可與上述添加劑中，特別與乳化劑、界面活性劑、溶解補助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑或吸收促進劑作適宜組合而製劑化。
本發明相關醫藥之投予量可依據症狀程度、年齡、性別、體重、投予形態．鹽之種類、對藥劑之感受性差距、疾病之具體種類等而不同，一般於成人之情況為1日之經口投予量約1mg~約1000mg(較佳為約10mg~約300mg)，外用劑時約為1mg~約1000mg(較佳為約10~約300mg)，注射劑時，體重每1kg下約約1μg~約3000μg(較佳約3μg~約3000μg)於1日經1次投予或2~6次使用。
且，對於上述經口劑及注射劑表示實際投予值，且對於外用劑表示實際活體所吸收之值。
 [實施例]
本發明的化合物，例如可藉由以下實施例所記載之方法製造，又該化合物之效果可藉由以下試驗例所記載之方法確認。但，這些僅為例舉者，本發明於任何情況亦未受到以下具體例之限定，以不超過本發明之範圍下可加以變化。
記載文獻名等化合物則表示依據該文獻等而製造。
本實施例中所記載之「矽膠管柱層析法」之「矽膠」若無特別記載則表示Merck公司製矽膠60(70－230mesh或340－400mesh)、或Biotage公司的FLASH＋Cartridge(KP－SIL、60、32－63μm)。
又，本實施例中所記載之「矽膠管柱層析法」的「矽膠」若無特別記載下，除上述二個矽膠以外，亦表示山善股份有限公司之Hi－FlashTM Column(40μm 60)。
本實施例中所記載之「逆相矽膠管柱層析法」之「逆相矽膠」若無特別記載下表示YMC公司製的YMC＊ GEL ODS－A(12nm S－50μm)。
本實施例中所記載之「NH矽膠管柱層析法」之「NH矽膠」若無特別記載下則表示富士Silysia化學股份有限公司製的丙基胺塗佈矽膠(200－350mesh)。
本實施例中所記載之「NAM矽膠管柱層析法」之「NAM矽膠」表示長良科學股份有限公司製之NAM－200H或NAM－300H。
本實施例中所記載之「逆相系高性能液體層析法下之純化」若無特別記載則表示以以下條件下進行。
[管柱]選自以下任一管柱使用。公司：SHISEIDO名稱：CAPCELL PAK C18尺寸：50mm×20mmI.D.規格：ACR 5μm公司：YMC名稱：YMC CombiPrep ODS－A尺寸：50mm×20mmI.D.規格：S－5μm公司：WAKO名稱：WAKO pak Combi ODS－A尺寸：50mm×20mmI.D.
[移動相]對於下述(1)與(2)之組合、或(3)與(4)之組合，調製出100：0~0：100的比範圍下之濃度梯度，作為液體層析法之移動層使用。
(1)99.9%水(0.1%三氟乙酸)(2)99.9%乙腈(0.1%三氟乙酸)(3)99.9%水(0.1%乙酸)(4)99.9%乙腈(0.1%乙酸)
本實施例中所記載之「使用SUMICHIRAL OA－2500管柱之光學分辨」，若無特別記載則以以下條件進行。
[管柱]名稱：SUMICHIRAL OA－2500、20mm×25cm公司名：住化分析中心
[移動相及溶離速度]0.05M乙酸銨甲醇溶液、10ml/min
本實施例中所記載之「HPLC保持時間」若無特別記載下，其為於以下條件下進行光學分辨時之保持時間。
[管柱]名稱：SUMICHIRAL OA－2500、20mm×25cm公司名：住化分析中心
[移動相及溶離速度]0.05M乙酸銨甲醇溶液、10ml/min
本實施例中所記載之「二氧化錳」若無特別記載下表示中央電工業股份有限公司製的CMD－1。
以下實施例中之「室溫」一般表示約10℃至35℃。%無若無特別限定下表示重量百分比。本文中所使用的其他簡稱則表示以下的意思。
1 H－NMR：質子核磁共鳴δ：化學位移s：單態(singlet)d：雙態(doublet)t：參態(triplet)q：肆態(quartet)m：多重態(multiplet)br：帶(broad)sept：七重態(septet)J：偶合定數(coupling constant)Hz：赫茲(Hertz)M：mol/L n－：正(normal)s－：第二(secondary)t－：第三(tertiary)N：當量CDCl3 ：重氯仿d6 －DMSO：重二甲基亞碸CD3 OD：重甲醇CD3 CO2 D：重乙酸DMF：N,N－二甲基甲醯胺THF：四氫呋喃DMSO：二甲基亞碸DIAD：偶氮二羧酸二異丙基DEAD：偶氮二羧酸二乙基MS3A：分子篩3A Yb(OTf)3 ：三氟甲磺酸鐿III水合物Me3 O＋ BF4 － ：四氟硼酸三甲基氧鎓TBAF：四丁基銨氟化物
實施例1 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽
(1a)(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈
氮氣環境下，三氟甲磺酸鐿III水合物(以下簡稱為「Yb(OTf)3 」)1.56g之二氯甲烷100ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺[CAS No.10185－68－9]4.41g、2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛[CAS No.71924－62－4]4.64g、分子篩3A(以下簡稱為「MS3A」)5g及三甲基甲矽烷基腈化物6.69ml，室溫下進行22小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯500ml後，反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯1000ml洗淨。合倂有機層，以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(8.84g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.64(s,3H)3.90(s,3H)3.92(s,3H)4.31(d,J＝7.6Hz,1H)5.61(d,J＝7.6Hz,1H)6.73(d,J＝11.2Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(d,J＝7.2Hz,1H)7.98(d,J＝8.8Hz,2H)
(1b)2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺
(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈7.97g之甲醇：四氫呋喃(以下簡稱為「THF」)＝2：1混合溶劑750ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液36.8ml，室溫下進行22小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯1500ml與水1000ml，室溫下進行15分攪拌後，過濾沈澱物。再將濾液中之有機層以飽和食鹽水洗淨後，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，與先前所得之沈澱物合倂，得到標記化合物(8.59g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 2.60(s,3H)3.73(s,3H)3.77(s,3H)5.41(d,J＝6.0Hz,1H)6.75(d,J＝8.8Hz,2H)6.79(d,J＝6.0Hz,1H)6.92(d,J＝11.6Hz,1H)7.14(d,J＝6.8Hz,1H)7.74(d,J＝8.8Hz,2H)9.54(br.s,1H)9.80(br.s,1H)
(1c)2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯亞胺酸 甲基酯
氮氣環境下，2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺8.59g之二氯甲烷400ml溶液中加入四氟硼酸三甲基氧鎓(以下簡稱為「Me3 O＋ BF4 － 」)3.62g，室溫進行15小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再以二氯甲烷進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(8.89g粗生成物)之油狀物。
(1d)[2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯亞胺酸 甲基酯8.89g之甲苯300ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶9.85ml與氯甲酸甲酯4.94ml，氮氣環境下，80℃下進行18小時攪拌。冷卻反應液後，加入稀鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(4.12g之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )2種異構物δ 2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.62(s,3H)3.82(s,3H)3.93(s,3H)6.61(d,J＝12.4Hz,1H)7.10(d,J＝6.8Hz,2H)7.44(d,J＝6.8Hz,1H)8.01(d,J＝6.8Hz,2H)δ 2.48(s,3H)2.62(s,3H)3.59(s,3H)3.64(s,3H)3.93(s,3H)6.47(d,J＝10.4Hz,1H)6.49(d,J＝6.0Hz,1H)6.83(d,J＝8.4Hz,2H)7.89(d,J＝8.4Hz,2H)
(1e)2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸
[2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯500mg的N,N－二甲基甲醯胺(以下簡稱為「DMF」)10ml溶液中加入2－肼安息香酸 鹽酸鹽240mg與三乙胺0.295ml，氮氣環境下，85℃中進行21小時攪拌。反應溶液冷卻至室溫後，加入稀鹽酸(pH3~4)，再以乙酸乙酯進行萃取。有機層以稀鹽酸(pH3~4)、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(548mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.62(s,3H)3.71(s,3H)3.75(s,3H)6.65(d,J＝10.8Hz,1H)6.93(d,J＝5.5Hz,1H)6.95(d,J＝8.7Hz,2H)7.53(td,J＝8.2,1.3Hz,1H)7.54(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H)7.66(td,J＝8.2,1.3Hz,1H)7.88(d,J＝8.7Hz,2H)7.97(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H)
(1f)2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸
2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基]安息香酸539mg之甲醇：THF＝1：1混合溶劑40ml中加入氰三氫硼酸鈉312mg、乙酸0.114ml及MS3A 1.5g，室溫下進行48小時攪拌。反應液中加入5N鹽酸0.7ml，室溫下進行10分鐘攪拌後，加入乙酸乙酯與水，以矽藻石過濾。水層以乙酸乙酯50ml萃取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(504mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.59(s,3H)3.78(s,3H)3.82(s,3H)5.89(s,1H)6.81(d,J＝8.8Hz,2H)6.84(d,J＝11.1Hz,1H)7.08(d,J＝6.7Hz,1H)7.44－7.49(m,2H)7.60(t,J＝8.1Hz,1H)7.79(d,J＝8.8Hz,2H)7.92(d,J＝8.1Hz,1H)
(1g)2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽
2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸70mg之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑9ml溶液中加入鐵粉107mg，氮氣環境下，55℃中進行40小時攪拌。反應液經過濾後使用逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物31mg。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.80(s,3H)3.84(s,3H)5.95(s,1H)6.86(d,J＝11.2Hz,1H)6.87(d,J＝8.9Hz,2H)7.05(d,J＝6.6Hz,1H)7.48(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H)7.50(td,J＝8.1,1.1Hz,1H)7.64(d,J＝8.9Hz,2H)7.53(td,J＝8.1,1.5Hz,1H)7.97(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：507(M＋H)＋
(1h)(R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽
使用CHIRALPAK(註冊商標)AD(管柱尺寸：2cm×25cmL、公司名：Daicel化學工業股份有限公司、移動相：2－丙醇/己烷＝1/3、0.1%三氟乙酸、溶離速度：9ml/min)，將2－{3[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽26mg進行光學分辨(前半部分之保持時間；17min、後半部分之保持時間；37min)。所得之後半部分中加入三乙胺，並進行減壓濃縮。殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物中之後半部分(4.4mg)。
實施例2 (R)及(S)－4－({(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(1－氧基吡啶－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(2a)4－{[氰－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)甲基]胺基}苯甲腈
氮氣環境下，Yb(OTf)3 0.645g之二氯甲烷20ml溶液中加入4－胺基苯甲腈[CAS No.873－74－5]1.23g、2－氟－3,5－二甲氧基苯甲醛[CAS No.113984－71－7]1.92g、MS3A 1.0g及三甲基甲矽烷基腈化物2.77ml，室溫下進行20小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯500ml及水300ml後，反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯500ml洗淨。合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(2.59g)之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.83(s,3H)3.89(s,3H)4.52(d,J＝7.5Hz,1H)5.61(d,J＝7.5Hz,1H)6.59－6.65(m,2H)6.77(d,J＝9.0Hz,2H)7.54(d,J＝9.0Hz,2H)
(2b)2－(4－氰苯胺基)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)硫乙醯胺
4－{[氰－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)甲基}胺基}苯甲腈2.59g之甲醇：THF＝2：1混合溶劑300ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液14.2ml，室溫下進行16小時攪拌後，再加入銨硫化物20%水溶液14.2ml，室溫下進行24小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯500ml與水800ml，有機層以水300ml洗淨2次，再以飽和食鹽水300ml洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯(1：1))進行純化，得到標記化合物(2.01g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 3.74(s,3H)3.83(s,3H)5.44(d,J＝5.9Hz,1H)6.63－6.71(m,2H)6.70(d,J＝9.0Hz,2H)7.19(d,J＝5.9Hz,1H)7.52(d,J＝9.0Hz,2H)9.58(br.s,1H)9.93(br.s,1H)
(2c)2－(4－氰苯胺基)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)硫乙醯亞胺酸 甲基酯
氮氣環境下，2－(4－氰苯胺基)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)硫乙醯胺2.01g的乙腈150ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 0.904g，室溫下進行5小時攪拌。加入乙酸乙酯400ml與飽和碳酸氫鈉水溶液300ml，有機層以水300ml與飽和食鹽水300ml洗淨。以無水硫酸鎂乾燥，再過濾乾燥劑。將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(2.05g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.33(s,3H)3.73(s,3H)3.88(s,3H)5.46(d,J＝5.4Hz,1H)5.91(br.s,1H)6.41(dd,J＝3.9,3.2Hz,1H)6.50(dd,J＝6.8,3.2Hz,1H)6.60(d,J＝9.1Hz,2H)7.41(d,J＝9.1Hz,2H)
(2d)2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)硫乙醯亞胺酸 甲基酯
2－(4－氰苯胺基)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)硫乙醯亞胺酸 甲基酯2.05g之乙酸乙酯100ml溶液中加入二氧化錳4.95g，室溫下進行3小時攪拌。反應液以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯500ml洗淨。合倂有機層並減壓濃縮。得到標記化合物(2.01g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.49(s,3H)3.68(s,3H)3.82(s,3H)6.01(dd,J＝3.5,3.1Hz,1H)6.51(dd,J＝7.0,3.1Hz,1H)6.85(d,J＝8.5Hz,2H)7.50(d,J＝8.5Hz,2H)
(2e)[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)硫乙醯亞胺酸 甲基酯2.01g之甲苯80ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶2.97ml與氯甲酸甲酯1.74ml，氮氣環境下，85℃中進行20小時攪拌。冷卻反應液後，加入乙酸乙酯400ml與2%硫酸水溶液200ml，有機層以水300ml與飽和食鹽水300ml洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯(3：2))進行純化，得到標記化合物(1.89g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.34(s,3H)3.62(s,3H)3.66(s,3H)3.75(s,3H)6.70(dd,J＝6.6,3.3Hz,1H)6.93(dd,J＝4.0,3.3Hz,1H)7.08(d,J＝8.9Hz,2H)7.62(d,J＝8.9Hz,2H)δ 2.46(s,3H)3.70(s,3H)3.81(s,3H)3.84(s,3H)6.15(t,J＝3.3Hz,1H)6.51(dd,J＝7.2,3.3Hz,1H)6.82(d,J＝8.7Hz,2H)7.49(d,J＝8.7Hz,2H)
(2f)4－({(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(1－氧基吡啶－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲腈
[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯152mg之DMF 6ml溶液中加入(1－氧基吡啶－2－基)肼(實施例(2j))51mg與三乙胺0.056ml，氮氣環境下，85℃中進行20小時攪拌。溶劑經減壓除去，殘渣以甲醇：THF＝1：1混合溶劑20ml溶解，加入氰三氫硼酸鈉184mg及乙酸0.063ml經24小時室溫下攪拌。加入乙酸乙酯100ml與水50ml，以矽藻石過濾。水層以乙酸乙酯50ml萃取，合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯(1：9))進行純化，得到標記化合物(41mg)之褐色油狀物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.73(s,3H)3.85(s,3H)5.94(s,1H)6.59(dd,J＝3.3,2.8Hz,1H)6.63(dd,J＝7.1,2.8Hz,1H)6.78(d,J＝9.0Hz,2H)7.45(d,J＝9.0Hz,2H)7.54－7.64(m,2H)7.72(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H)8.44(d,J＝6.6Hz,1H)
(2g)4－({(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(1－氧基吡啶－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)硫苯甲醯胺
4－({(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(1－氧基吡啶－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基胺基}苯甲腈41mg之吡啶1ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液0.61ml與三乙胺0.079ml，氮氣環境下，60℃下進行16小時攪拌。冷卻反應液後，溶劑經減壓除去。殘渣溶解於甲醇3ml與二甲基亞碸(以下簡稱為「DMSO」)1ml，該溶液以矽藻石過濾。濾液經逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(21mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.73(s,3H)3.85(s,3H)5.95(s,1H)6.61－6.64(m,2H)6.69(d,J＝9.5Hz,2H)7.75－7.64(m,2H)7.72(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H)7.85(d,J＝9.5Hz,2H)8.45(dd,J＝5.5,1.0Hz,1H)
(2h)4－({(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(1－氧基吡啶－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
氮氣環境下，4－({(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(1－氧基吡啶－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)硫苯甲醯胺21mg之乙腈5ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 之0.1M乙腈溶液0.44ml，室溫下進行3小時攪拌。溶劑經減壓除去，殘渣溶解於乙腈1.5ml與2－丙醇1ml，加入1,1,3,3－四甲基二矽胺烷18μ l。反應液於氮氣環境下85℃中進行16小時攪拌後，經冷卻加入三氟乙酸20μl。濃縮溶劑，殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(2.9mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.74(s,3H)3.86(s,3H)5.99(s,1H)6.60(dd,J＝3.9,3.0Hz,1H)6.66(dd,J＝6.8,3.0Hz 1H)6.86(d,J＝9.0Hz,2H)7.58－7.65(m,2H)7.63(d,J＝9.0Hz,2H)7.74(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H)8.47(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：480(M＋H)＋
(2i)(R)及(S)－4－({(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(1－氧基吡啶－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(1－氧基吡啶－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽35mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(8.3mg)的白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.74(s,3H)3.86(s,3H)5.97(s,1H)6.61(dd,J＝3.9,3.0Hz,1H)6.63(dd,J＝6.8,3.0Hz,1H)6.82(d,J＝9.0Hz,2H)7.54(td,J＝7.2,2.0Hz,1H)7.61(d,J＝9.0Hz,2H)7.61－7.63(m,1H)7.69(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H)8.43(d,J＝6.8Hz,1H)
HPLC保持時間；8min
(2j)(1－氧基吡啶－2－基)肼
2－氯吡啶 N－氧化物鹽酸鹽1.66ml中加入肼一水合物6ml，室溫中進行15小時攪拌。減壓濃縮後，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(888mg)之黃白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 6.70(td,J＝8.3,1.5Hz,1H)7.33(ddd,J＝8.3,1.2,0.6Hz,1H)7.46(ddd,J＝8.3,7.1,1.2Hz,1H)8.00(ddd,J＝7.1,1.5,0.6Hz,1H)
實施例3 (R)及(S)－4－({[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(3a)(2－氟－5－甲氧基苯氧基)三異丙基矽烷
氮氣環境下，1－氟－4－甲氧基苯50.1g與N,N,N’,N’,N”－五甲基二伸乙基三胺70g之THF 200ml溶液中－74℃下，將正丁基鋰(2.66M，己烷溶液)150ml經30分鐘滴入。由－74℃至－70℃經3小時攪拌後，加入三甲氧基硼100ml。將反應液慢慢昇溫至室溫。反應液中加入乙酸70ml、30%過氧化氫水溶液75ml，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以己烷與乙酸乙酯之混合液萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到1－氟－2－羥基－4－甲氧基苯之粗生成物(65.59g)的白色固體。
將該化合物溶解於DMF 500ml，加入咪唑40g、氯三異丙基矽烷85g，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以第三丁基甲基醚萃取。合倂有機層以0.5N鹽酸、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(第三丁基甲基醚－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(113.04g)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.11(d,J＝7.2Hz,18H)1.23－1.32(m,3H)3.75(s,3H)6.39(dt,J＝2.8,8.8Hz,1H)6.50(dd,J＝3.2,7.2Hz,1H)6.93(dd,J＝8.0,10.4Hz,1H)
(3b)2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛
(2－氟－5－甲氧基苯氧基)三異丙基矽烷113g與N,N,N’,N’,N”－五甲基二伸乙基三胺70g之THF 240ml溶液中，－74℃下將正丁基鋰(2.66M，己烷溶液)150ml經50分鐘滴入。－60℃中進行3小時攪拌後，加入N－甲醯嗎啉70ml。將反應液慢慢地昇溫至6℃。反應液中冰冷下加入1N鹽酸，再以己烷與第三丁基甲基醚之混合液進行萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(第三丁基甲基醚－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(113.26g)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.11(d,J＝7.2Hz,18H)1.22－1.35(m,3H)3.80(s,3H)6.77(dd,J＝2.8,7.2Hz,1H)6.87(dd,J＝3.2,4.0Hz,1H)10.33(s,1H)
(3c)(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈
氮氣環境下，Yb(OTf)3 1.94g之二氯甲烷100ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺5.47g、2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛10.2g、MS3A 10g及三甲基甲矽烷基腈化物6.2ml，室溫下進行三天攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯，以水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(9.01g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.10(d,J＝8.4Hz,18H)1.22－1.31(m,3H)2.62(s,3H)3.78(s,3H)4.32(br.d,J＝6.8Hz,1H)5.62(d,J＝6.8Hz,1H)6.57(dd,J＝3.2,7.2Hz,1H)6.67(dd,J＝2.8,4.4Hz,1H)6.82(d,J＝8.8Hz,2H)7.96(d,J＝8.8Hz,2H)
(3d)[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯
(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈9.01g之乙醇：THF＝2：1混合溶劑90ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液30ml，室溫下進行3小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣溶解於DMF 50ml，加入咪唑5g、氯三異丙基矽烷4ml，室溫下攪拌至反應終了。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺(9.35g粗生成物)。
該粗生成物9.35g之二氯甲烷100ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 2g，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮得到2－(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯亞胺酸 甲基酯(粗生成物)。
將該粗生成物溶解於二氯甲烷50ml，加入二氧化錳30g，室溫下進行3小時攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣溶解於甲苯50ml，加入2,4,6－三甲基吡啶9ml與氯甲酸甲酯4ml，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到{2－(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(6.33g)之黃色固體。
將該化合物6.33g溶解於THF 100ml，加入TBAF(1.0M，THF溶液)12ml，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(3.9g之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.34(s,3H)2.66(s,3H)3.61(s,3H)3.81(s,3H)6.74(dd,J＝3.6,7.2Hz,1H)6.93(t,J＝3.2Hz,1H)7.13(d,J＝8.4Hz,2H)8.03(d,J＝8.4Hz,2H)δ 2.47(s,3H)2.63(s,3H)3.63(s,3H)3.64(s,3H)6.17(t,J＝3.2 Hz,1H)6.53(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.84(d,J＝8.4Hz,2H)7.90(d,J＝8.4Hz,2H)
(3e){2－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯5.5g之DMF 100ml溶液中加入碳酸鉀3.32g及1－氟－2－碘乙烷3.13g，室溫下進行15小時攪拌。反應混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(5.88g)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.46(s,3H)2.62(s,3H)3.62(s,3H)3.62(s,3H)4.10－4.20(m,2H)4.60－4.75(m,2H)6.16－6.20(m,1H)6.47－6.51(m,1H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)7.88(d,J＝8.8Hz,2H)δ 2.33(s,3H)2.65(s,3H)3.61(s,3H)3.82(s,3H)4.22－4.31(m,2H)4.71－4.83(m,2H)6.70－6.73(m,1H)7.01－7.04(m,1H)7.10(d,J＝8.8Hz,2H)8.02(d,J＝8.8Hz,2H)
(3f)5－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮
{2－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯5.0g之DMF 50ml溶液中加入2－肼嘧啶[CAS No.7504－94－1]1.09g與三乙胺1.37ml，氮氣環境下，85℃下進行20小時30分鐘攪拌。反應液經濃縮，殘渣溶解於甲醇30ml、THF 10ml、乙酸3ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉2.0g，室溫下進行3小時攪拌後，再加入氰三氫硼酸鈉1.0g，室溫下進行2小時30分鐘攪拌。反應液中加入水、乙酸乙酯，過濾不溶物得到標記化合物之白色固體。濾液再以乙酸乙酯萃取，減壓濃縮有機層。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(合計4.88g)之白色固體。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 2.57(s,3H)3.69(s,3H)4.24－4.38(m,2H)4.66－4.82(m,2H)5.86(d,J＝8.0Hz,1H)6.60－6.68(m,1H)6.73－6.75(m,1H)6.79(d,J＝8.4Hz,2H)7.27(d,J＝8.0Hz,1H)7.38(t,J＝4.8Hz,1H)7.72(d,J＝8.4Hz,2H)8.79(d,J＝4.8Hz,2H)12.24(s,1H)
(3g)4－({[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
5－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮1.2g的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑18ml溶液中加入鐵粉1.2g，氮氣環境下，65℃中進行24小時30分鐘攪拌。反應液經過濾後以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(750mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)3.70(s,3H)4.21－4.31(m,2H)4.65－4.79(m,2H)5.99(s,1H)6.62－6.66(m,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)Mass spectrum(ESI)m/z：497(M＋H)＋
(3h)(R)及(S)－4－({[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽750mg進行光學分辨，得到標記化合物之中前半部分(349.9mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.72(s,3H)4.22－4.32(m,2H)4.65－4.80(m,2H)5.97(s,1H)6.63－6.68(m,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例4 4－{[(R)及(S)－{3－甲氧基－5－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(4a)3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛
3－羥基－5－甲氧基苯甲醛[CAS No.57179－35－8]2.8g之DMF 50ml溶液中加入咪唑2.5g、氯三異丙基矽烷5.9ml。室溫中進行14小時30分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(5.7g)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.11(d,J＝7.2Hz,18H)1.29(sept,J＝7.2Hz,3H)3.83(s,3H)6.67－6.70(m,1H)6.97(s,1H)6.99(s,1H)9.87(s,1H)
(4b){2－(3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛5.7g之二氯甲烷150ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺3.24g、MS3A 10g、Yb(OTf)3 1.15g及三甲基甲矽烷基腈化物7.0ml，室溫下進行12小時攪拌。反應混合物經過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到白色固體(5.59g)。
所得之白色固體5.59g之甲醇：THF＝8：3混合溶劑110ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液60ml，室溫下進行31小時50分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化得到淡黃色固體(2.90g)。
所得之淡黃色固體2.90g之乙腈30ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 896mg，室溫下進行2小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到黃色固體(3.25g)。
所得之黃色固體3.25g的乙酸乙酯溶液中加入二氧化錳10g，室溫下進行2小時攪拌。過濾反應液，將濾液進行減壓濃縮，得到黃色油狀物(2.80g)。
所得之黃色油狀物2.80g之甲苯50ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶2.4ml與氯甲酸甲酯1.2ml，氮氣環境下，80℃下進行4小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.8g)之黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 1.10(d,J＝7.2Hz,18H)1.17－1.32(m,3H)2.31(s,3H)2.65(s,3H)3.63(s,3H)3.83(s,3H)6.59(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)6.86－6.91(m,1H)7.09－7.13(m,1H)7.16(d,J＝8.8Hz,2H)8.01(d,J＝8.8Hz,2H)
(4c){2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
{2－(3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯1.8g之THF 15ml溶液中加入TBAF(1.0M、THF溶液)3.3ml，0℃下進行1小時30分鐘攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.06g)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.64(s,3H)3.83(s,3H)5.15(br.s,1H)6.56(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)6.91(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)7.02(dd,J＝2.4,2.4Hz,1H)7.15(d,J＝8.8Hz,2H)8.01(d,J＝8.8Hz,2H)
(4d)4－[({3－甲氧基－5－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯100mg之THF 1ml溶液中0℃下加入(R)－(－)－3－羥基四氫呋喃0.022ml、三苯基膦89.3mg及偶氮二羧酸二乙基(以下簡稱為「DEAD」)(2.2M、甲苯溶液)0.155ml，室溫中14小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)得到粗純化之粗生成物121mg。
所得之粗生成物121mg之DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶22.5mg與三乙胺0.028ml，氮氣環境下，85℃中進行11小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣溶解於甲醇0.8ml、THF 0.8ml、乙酸0.1ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫中進行2小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，65℃中進行14小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(20.75mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)1.95－2.09(m,1H)2.11－2.24(m,1H)3.74(s,3H)3.77－3.94(m,4H)4.90－4.99(m,1H)5.62(s,1H)6.39(t,J＝2.0Hz,1H)6.68(s,1H),6.74(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：503(M＋H)＋
(4e)4－[((R)及(S)－{3－甲氧基－5－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－[({3－甲氧基－5－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽20.75mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(8.35mg)的淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)1.97－2.07(m,1H)2.11－2.23(m,1H)3.70－3.98(m,7H)4.89－5.01(m,1H)5.59(s,1H)6.37(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)6.69(s,1H),6.74(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；14min
實施例5 4－[((R)及(S)－{3－甲氧基－5－[(R)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽
(5a)4－[({3－甲氧基－5－[(R)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(4c))100mg之THF 1ml溶液中0℃下加入(S)－(＋)－3－羥基四氫呋喃0.022ml、三苯基膦89.3mg及DEAD(2.2M、甲苯溶液)0.155ml，室溫下進行14小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)得到粗純化之粗生成物121mg。
所得之粗生成物121mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶22.5mg與三乙胺0.028ml，氮氣環境下，85℃中進行11小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣溶解於甲醇0.8ml、THF 0.8ml、乙酸0.1ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行2小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，65℃下進行14小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(21.38mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.80－2.27(m,5H)3.65－3.96(m,7H)4.94(br.s,1H)5.64(s,1H)6.39(s,1H)6.68(s,1H),6.74(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.33(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：503(M＋H)＋
(5b)4－[((R)及(S)－{3－甲氧基－5－[(R)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－[({3－甲氧基－5－[(R)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽21.38mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(8.79mg)的淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)2.01－2.11(m,1H)2.15－2.28(m,1H)3.75(s,3H)3.78－3.94(m,4H)4.92－5.00(m,1H)5.58(s,1H)6.38(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)6.68(s,1H),6.74(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；14min
實施例6 (R)及(S)－4－({[3－甲氧基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(6a)4－({[3－甲氧基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(4c))100mg之DMF 1ml溶液中加入碳酸鉀94mg及1－溴－2－甲氧基乙烷0.043ml，室溫下進行24小時50分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水洗淨，再通過Presep(註冊商標)並乾燥。濾液經濃縮得到粗生成物114mg。
所得之粗生成物114mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶25mg與三乙胺0.031ml，氮氣環境下，85℃下進行14小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣溶解於甲醇0.8ml、THF 0.8ml、乙酸0.05ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行6小時攪拌。反應液經逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行11小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得當標記化合物(17.93mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.38(s,3H)3.64－3.72(m,2H)3.75(s,3H)4.01－4.12(m,2H)5.61(s,1H),6.45(t,J＝2.0Hz,1H)6.74(d,J＝2.0Hz,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.33(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
(6b)(R)及(S)－4－[([3－甲氧基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[3－甲氧基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽17.93mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.86mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.38(s,3H)3.64－3.72(m,2H)3.75(s,3H)4.02－4.12(m,2H)5.59(s,1H),6.44(t,J＝2.0Hz,1H)6.74(d,J＝2.0Hz,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、4.6mm×25cm、公司名：住化分析中心，移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液，溶離速度：1ml/min)。
實施例7 (R)及(S)－4－({[3－甲氧基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(4c))100mg之DMF 1ml溶液中加入碳酸鉀94mg及1－溴－2－甲氧基乙烷0.043ml，室溫下進行14小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水洗淨，再通過Presep(註冊商標)並乾燥。濾液經濃縮得到粗生成物112mg。
所得之粗生成物的DMF 1ml溶液中加入3－肼噠嗪鹽酸鹽[CAS No.117043－87－5]33mg與三乙胺0.063ml，氮氣環境下，85℃中進行11小時30分鐘攪拌。反應液經濃縮。
殘渣溶解於甲醇0.8ml、THF 0.8ml、乙酸0.1m。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫中進行3小時30分鐘攪拌。反應液經逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑2.4ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，65℃下進行18小時30分鐘攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－({[3－甲氧基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽。
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(4.57mg)的淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.37(s,3H)3.65－3.71(m,2H)3.74(s,3H)4.02－4.09(m,2H)5.57(s,1H),6.41(t,J＝2.4Hz,1H)6.75(d,J＝2.4Hz,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)7.74(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H)8.56(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H)8.99(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H)
HPLC保持時間；12min
實施例8 (R)及(S)－4－({[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 二乙酸鹽
{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(4c))100mg之THF 1ml溶液中0℃下加入2－二甲胺基乙醇40mg、三苯基膦120mg及DEAD(2.2M、甲苯溶液)0.200ml，室溫下進行16小時30分鐘攪拌。反應液經濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)得到粗純化之粗生成物55mg。
所得之粗生成物55mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶12mg與三乙胺0.015ml，氮氣環境下，85℃下進行11小時30分鐘攪拌。反應液經濃縮，殘渣溶解於甲醇0.8ml、THF 0.8ml、乙酸0.1ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時30分鐘攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑2.4ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，65℃下進行18小時30分鐘攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
將所得之粗生成物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(4.35mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,6H)2.49(s,6H)2.96(dd,J＝5.2,5.6Hz,2H)3.76(s,3H)4.14(dd,J＝5.2,5.6Hz,2H)5.58(s,1H)6.47(t,J＝2.0Hz,1H)6.77(t,J＝2.0Hz,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min
實施例9 (R)及(S)－4－{[(3,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
(9a){2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛(實施例(4a))6.0g之二氯甲烷200ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺3.41g、MS3A 6.0g、Yb(OTf)3 1.21g及三甲基甲矽烷基腈化物4.9ml，室溫下進行23小時30分鐘攪拌。反應混合物經過濾，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣的甲醇：THF＝2：1混合溶劑225ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液40ml，室溫下進行7小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的二氯甲烷100ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 3.4g，室溫下進行15小時30分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮得到黃色油狀物。
所得之黃色油狀物的甲苯200ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶10.8ml與氯甲酸甲酯5.4ml，氮氣環境下，80℃下進行46小時攪拌。反應液經過濾，濾液中加入水並以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行粗純化後得到黃色油狀物(2.22g)。
所得之黃色油狀物的THF 20ml溶液中加入TBAF(1.0M、THF溶液)4.1ml，0℃下進行2小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.15g)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.64(s,3H)3.83(s,3H)5.15(br.s,1H)6.56(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)6.91(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)7.02(dd,J＝2.4,2.4Hz,1H)7.15(d,J＝8.8Hz,2H)8.01(d,J＝8.8Hz,2H)
(9b)(R)及(S)－4－{[(3,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯100mg的DMF 1ml溶液中加入碳酸鉀63mg及碘化甲基0.017ml，室溫下進行40小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水洗淨，再通過Presep(註冊商標)並乾燥。濾液經濃縮得到粗生成物106mg。
所得之粗生成物106mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶25mg與三乙胺0.031ml，氮氣環境下，85℃中進行14小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣溶解於甲醇0.8ml、THF 0.8ml及乙酸0.05ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉200mg，室溫中進行19小時。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物使用CHIRALPAK(註冊商標)AD－H(管柱尺寸：2cm×25cmL、公司名：Daicel化學工業股份有限公司、移動相：2－丙醇/己烷＝2/3、0.1%三氟乙酸、溶離速度：9ml/min)進行光學分辨(前半部分之保持時間；17min)。所得之前半部分中加入三乙胺並減壓濃縮。
殘渣之甲醇：水：乙酸＝0.6：0.6：1混合溶劑2.2ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行14小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物一方之光學異構物(10.84mg)的白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)3.75(s,6H)5.62(s,1H)6.43(d,J＝1.6Hz,1H)6.72(s,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H)7.33(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.4Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：447(M＋H)＋
實施例10 (R)及(S)－4－{[(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(10a)(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)甲醇
5－甲氧基－1,3－苯二甲醇4g的THF 50ml溶液中0℃下加入氫化鈉(60%油狀懸浮物)951mg。室溫下進行1小時攪拌後，加入第三丁基二甲基甲矽烷基氯化物3.58g，室溫下進行70分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到淡黃色油狀物(3.74g)。
所得之淡黃色油狀物1g的THF 10ml溶液中於0℃下加入氫化鈉(60%油狀懸浮物)212mg。室溫中進行30分鐘攪拌後，加入碘化甲基0.5ml，室溫下進行2小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之THF 10ml溶液中，於0℃下加入TBAF(1.0M、THF溶液)4.3ml，室溫下進行17小時30分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(618mg)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.39(s,3H)3.82(s,3H)4.43(s,2H)4.67(s,2H)6.81(s,1H)6.85(s,1H)6.91(s,1H)
(10b)(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈
(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)甲醇618mg的二氯甲烷15ml溶液中加入二氧化錳4.5g，室溫中進行23小時30分鐘攪拌。反應混合物經過濾，濾液經減壓濃縮。
殘渣之二氯甲烷10ml溶液中，氮氣環境下加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺550mg、MS3A 1g、Yb(OTf)3 195mg及三甲基甲矽烷基腈化物0.79ml，室溫下進行20小時攪拌。反應混合物經過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.25g)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.63(s,3H)3.42(s,3H)3.84(s,3H)4.46(s,2H)5.44(br.s,1H)6.82(d,J＝8.8Hz,2H)6.96(s,1H)7.02－7.04(m,1H)7.15(s,1H)7.96(d,J＝8.8Hz,2H)
(10c){2－(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈1.25g的甲醇：THF＝2：1混合溶劑30ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液10ml，室溫下進行16小時30分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之二氯甲烷15ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 550mg，室溫中進行3小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之二氯甲烷20ml溶液中加入二氧化錳6.5g，室溫中進行17小時攪拌。過濾反應液，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯20ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶1.35ml與氯甲酸甲酯0.67ml，氮氣環境下，80℃下進行5小時20分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(400mg)之黃色油狀物。
(10d)4－{[(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
{2－(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯210mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶49mg與三乙胺0.062ml，氮氣環境下，85℃中進行14小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣溶解於甲醇1ml、THF 1ml、乙酸0.1ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉250mg，室溫下進行4小時30分鐘攪拌。反應液經逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉200mg，氮氣環境下，65℃下進行13小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(58.4mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)3.35(s,3H)3.78(s,3H)4.41(s,2H)5.67(s,1H)6.76－6.95(m,3H)7.06(s,1H)7.11(s,1H)7.33(br.s,1H)7.60(d,J＝8.0Hz,2H)8.78(d,J＝3.6Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：461(M＋H)＋
(10e)(R)及(S)－4－{[(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{[(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽58.4mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(24.57mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.33(s,3H)3.76(s,3H)4.39(s,2H)5.64(s,1H)6.84(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.06(s,1H)7.10(s,1H)7.29(t,J＝5.2Hz,1H)7.58(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝5.2Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例11 4－{[(3－氟甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
(11a)5－三異丙基矽烷基氧基異苯二酸 二甲基酯
5－羥基異苯二酸 二甲基酯10.5g的DMF 100ml溶液中加入咪唑5.1g、氯三異丙基矽烷12.9ml，室溫下進行15小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層經冰冷1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(21.53g)之無色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.10(d,J＝7.6Hz,18H)1.26(sept,J＝7.6Hz,3H)3.93(s,6H)7.70(d,J＝1.2Hz,2H)8.25(t,J＝1.2Hz,1H)
(11b)(3－羥基甲基－5－三異丙基矽烷基氧基苯基)甲醇
5－三異丙基矽烷基氧基異苯二酸 二甲基酯21.53g的THF 100ml溶液終於0℃下加入氫化鋰鋁7.1g。0℃下進行1小時攪拌後，室溫中進行3小時30分鐘攪拌。反應液中加入水、1N氫氧化鈉水溶液，以矽藻石通過並過濾。濾液以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(13.53g)之無色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.10(d,J＝7.2Hz,18H)1.29(sept,J＝7.2Hz,3H)4.63(s,4H)6.80(s,2H),6.93(s,1H)
(11c)3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛
(3－羥基甲基－5－三異丙基矽烷基氧基苯基)甲醇13.53g的THF 50ml溶液中於0℃下加入氫化鈉(60%油狀懸浮物)1.57g。室溫下進行15分鐘攪拌後，加入第三丁基二甲基甲矽烷基氯化物6.6g，室溫下進行3小時15分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到無色油狀物(9.74g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.09(s,6H)0.94(s,9H)1.10(d,J＝7.2Hz,18H)1.26(sept,J＝7.2Hz,3H)4.61(s,2H)4.67(s,2H),6.76(s,1H),6.81(s,1H),6.84(s,1H)
所得之無色油狀物9.74g的二氯甲烷200ml溶液中加入二氧化錳28g，室溫下進行17小時攪拌。反應混合物經後將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(8.05g)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.11(s,6H)0.95(s,9H)1.10(d,J＝7.6Hz,18H)1.28(sept,J＝7.6Hz,3H)4.74(s,2H)7.16(s,1H),7.23(s,1H),7.36(s,1H),9.91(s,1H)
(11d){2－(3－羥基－5－羥基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
氮氣環境下，3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛8.05g的二氯甲烷100ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺3.34g、MS3A 10g、Yb(OTf)3 1.18g及三甲基甲矽烷基腈化物4.8ml，室溫下進行5天攪拌。反應混合物經過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)粗純化後得到淡黃色固體(6.95g)。
所得之淡黃色固體6.95g的甲醇：THF＝2：1混合溶劑120ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液60ml，室溫下進行2天攪拌。反應液加入水，過濾後得到白色固體(7.02g)。
所得之白色固體7.02g的二氯甲烷100ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 1.86g，室溫下進行26小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之DMF 50ml溶液中加入咪唑1.24g、第三丁基二甲基甲矽烷基氯化物1.83g，室溫下進行15小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之二氯甲烷100ml溶液中加入二氧化錳8g，室溫下進行5小時攪拌。過濾反應液，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯100ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶5ml與氯甲酸甲酯2.5ml，氮氣環境下，80℃下進行8小時40分鐘攪拌。過濾反應液，濾液中加入水並以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)粗純化後得到黃色油狀物(6.16g)。
所得之黃色油狀物6.16g的THF 100ml溶液中加入TBAF(1.0M、THF溶液)19ml，室溫下進行3小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(2.48g)之黃色固體。
(11e){2－(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
{2－(3－羥基－5－羥基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯700mg的DMF 3ml溶液中加入碳酸鉀440mg、碘化甲基0.15ml，室溫下進行17小時30分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(544mg)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.34(s,3H)2.66(s,3H)3.62(s,3H)3.88(s,3H)4.73(d,J＝4.4Hz,2H)7.12(br.s,1H)7.17(d,J＝8.8Hz,2H)7.36－7.42(m,2H)8.03(d,J＝8.8Hz,2H)
(11f){2－(3－氟甲基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
{2－(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯100mg的二氯甲烷1.5ml溶液中－78℃下加入[雙(2－甲氧基乙基)胺基]硫三氟化物0.057ml。－78℃下進行5分鐘攪拌後，室溫下進行1小時25分鐘攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再通過Presep(註冊商標)並乾燥。濾液經濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(59mg)之黃色油狀物。
(11g)4－{[(3－氟甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－氟甲基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯59mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶14mg與三乙胺0.015ml，氮氣環境下，85℃下進行22小時30分鐘攪拌。反應液經濃縮，殘渣溶解於甲醇0.75ml、THF 0.75ml、乙酸0.05ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時40分鐘攪拌。反應液經逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑2.4ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，65℃下進行15小時攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(14.16mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.78(s,3H)5.31(d,J＝47.6Hz,2H)5.68(s,1H)6.86(d,J＝8.4Hz,2H)6.90(s,1H)7.12(s,1H)7.15(s,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.4Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：449(M＋H)＋
實施例12 (R)及(S)－4－{[(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
(12a)4－{[(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例(11e))100mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶24mg與三乙胺0.030ml，氮氣環境下，85℃下進行14小時30分鐘攪拌。反應液經濃縮，殘渣溶解於甲醇1ml、THF 1ml及乙酸0.050ml。該反應液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行21小時30分鐘攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉150mg，氮氣環境下，60℃下進行17小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(28.50mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.78(s,3H)4.58(s,2H)5.68(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.91(s,1H)7.03(s,1H)7.13(s,1H)7.35(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H),8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：447(M＋H)＋
(12b)(R)及(S)－4－{[(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
4－{[(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽28.5mg的DMSO2.85ml懸浮溶液中加入三氟乙酸並減壓濃縮。殘渣使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到前半部分。將此溶解於三氟乙酸：乙腈：水＝1：50：50之混合溶劑中並濃縮，得到標記化合物中之前半部分(9.80mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.81(s,3H)4.59(s,2H)5.70(s,1H)6.88(d,J＝9.2Hz,2H)6.93(s,1H)7.03(s,1H)7.13(s,1H)7.37(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝9.2Hz,2H),8.79(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min
實施例13 4－({[3－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－2－氟－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 雙三氟乙酸鹽及4－({[3－(2－二甲胺基丙氧基)－2－氟－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例(3d))300mg的DMF 3ml溶液中加入碳酸鉀217mg及(2－氯丙基)二甲基胺鹽酸鹽124mg，外溫80℃下進行20小時30分鐘攪拌。其次於反應混合物中加入四丁基銨碘化物20mg，同溫下進行5小時30分鐘攪拌。反應混合物經濃縮，所得之殘渣以NAM矽膠管柱層析法(氯仿－甲醇系)粗純化後得到粗生成物210mg。
所得之粗生成物210mg中之50mg溶解於DMF 2ml，該溶液中加入2－肼吡啶15mg與三乙胺0.025ml，氮氣環境下，80℃下進行10小時攪拌。反應液經濃縮。
所得之殘渣中加入甲醇1ml、乙酸0.014ml並溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉30mg，室溫下進行12小時攪拌。反應液經濃縮。
所得之殘渣中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑1.5ml並溶解。該溶液中加入鐵粉50mg，氮氣環境下，60℃下進行14小時45分鐘攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記二化合物之混合物(3.98mg)之淡褐色油狀物。
Mass spectrum(ESI)m/z：535(M＋H)＋
實施例14 4－({(2－氟－3－甲氧基－5－甲基苯基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
(14a)2－氟－5－甲基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛
2－氟－5－甲基酚[CAS No.63762－79－8]17.6g的DMF 200ml溶液中加入咪唑10.4g，反應液冷卻至0℃。其次加入氯三異丙基矽烷33.5ml後，室溫下進行13小時攪拌。反應液加入水、二乙醚進行萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣中加入N,N,N’,N’,N”－五甲基二伸乙基三胺30ml及THF 300ml，冷卻至該溶液之外溫為－78℃。其次將正丁基鋰(1.6M、己烷溶液)100ml經20分鐘滴入。於－78℃下進行2小時攪拌後加入N－甲醯嗎啉18.3ml。反應液昇溫至室溫，再進行13小時20分鐘攪拌。反應液中加入冰並減壓濃縮。殘渣中加入乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取2次，合倂之有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(36.1g)之無色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.12(d,J＝7.2Hz,18H)1.24－1.33(m,3H)2.31(s,3H)6.99(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H)7.20(dd,J＝1.6,5.6Hz,1H)10.30(s,1H)
(14b){2－(2－氟－3－羥基－5－甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 2.0g的二氯甲烷200ml溶液加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺5.8g、2－氟－5－甲基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛10g、MS3A 10g及三甲基甲矽烷基腈化物8.9ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。有機層經減壓濃縮，殘渣中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到黃色油狀物(13.7g)。
所得之黃色油狀物13.7g的THF 200ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液45ml，室溫下進行11小時30分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣中加入乙腈300ml並溶解。該溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 4.3g，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣中加入二氯甲烷200ml與二氧化錳30g，室溫下進行2小時30分鐘攪拌。過濾反應液，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣中加入甲苯200ml並溶解。該溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶12.8ml與氯甲酸甲酯6.4ml，氮氣環境下，85℃下進行24小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層經冰冷1N鹽酸、冰冷飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到黃色油狀物(12.2g)。
所得之黃色油狀物12.2g的THF 200ml溶液中加入TBAF(1.0M，THF溶液)16.3ml，室溫下進行1小時30分鐘攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(3.59g之異構物混合物)。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.19(s,3H)2.46(s,3H)2.62(s,3H)3.59(s,3H)6.48(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H)6.77－6.80(m,1H)6.81(d,J＝8.4Hz,2H)7.87(d,J＝8.4Hz,2H)δ 2.32(s,6H)2.65(s,3H)3.57(s,3H)6.96－6.99(m,1H)7.12(d,J＝8.8Hz,2H)7.18－7.19(m,1H)8.02(d,J＝8.8Hz,2H)
(14c)4－({(2－氟－3－甲氧基－5－甲基苯基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
{2－(2－氟－3－羥基－5－甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯220mg的DMF 3ml溶液中加入碳酸鉀140mg及碘甲烷140mg，室溫下進行17小時15分鐘攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取2次。合倂之有機層以水洗淨2次後，使用硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。
所得之殘渣的半量溶解於DMF 1ml，該溶液中加入(2－甲氧基苯基)肼鹽酸鹽38mg與三乙胺0.070ml，氮氣環境下，85℃下進行7小時15分鐘攪拌。反應液經濃縮。
所得之殘渣中加入甲醇1ml、乙酸0.090ml並溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液經濃縮。
所得之殘渣中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml並溶解。該溶液中加入鐵粉140mg，氮氣環境下，55℃下進行17小時15分鐘攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(4.15mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.31(s,3H)3.82(s,3H)3.87(s,3H)5.95(s,1H)6.83－6.86(m,3H)6.94(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H)7.02(dt,J＝0.8,8.0Hz,1H)7.14(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H)7.30(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H)7.43(ddd,J＝1.2,7.2,8.4Hz,1H)7.62－7.65(m,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：477(M＋H)＋
實施例15 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－2－氟－5－甲氧基苯氧基}－N,N－二甲基乙醯胺 乙酸鹽
[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例(3d))100mg的DMF 1ml溶液中加入碳酸鉀53mg、四丁基銨碘化物10mg及2－氯－N,N－二甲基乙醯胺53mg，室溫下進行26小時30分鐘攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯，並使用Presep(註冊商標)進行過濾，濃縮濾液。
所得之殘渣溶解於DMF 1ml，該溶液中加入2－肼嘧啶22mg與三乙胺0.046ml，氮氣環境下，85℃下進行12小時攪拌。反應液經濃縮。
所得之殘渣中加入甲醇1ml、乙酸0.070ml並溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫中攪拌一晚。反應液經濃縮。
所得之殘渣中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml並溶解。該溶液中加入鐵粉121mg，氮氣環境下，60℃下進行13小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行粗純化。
所得之粗生成物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(7.60mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.96(s,3H)3.08(s,3H)3.69(s,3H)4.87(s,2H)5.95(s,1H)6.57(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.67－6.69(m,1H)6.85(dJ＝8.8Hz,2H)7.28－7.30(m,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.4Hz,2H)
HPLC保持時間；19min
實施例16 (R)及(S)－4－{[(4－氰甲氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(16a){2－(4－氰甲氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
將{2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯(實施例(18d))520mg溶解於DMF 5ml，加入碳酸鉀262mg、溴乙腈107μl，室溫下進行16小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(514mg之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.34(s,3H)2.66(s,3H)3.63(s,3H)3.97(s,3H)4.90(s,2H)7.06(d,J＝8.4Hz,1H)7.18(d,J＝8.8Hz,2H)7.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.68(d,J＝2.0Hz,1H)8.03(d,J＝8.8Hz,2H)
(16b)4－{[(4－氰甲氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(4－氰甲氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯535mg的DMF 8ml溶液中加入2－肼嘧啶123mg與三乙胺312μl，氮氣環境下，85℃下進行16小時攪拌。反應溶液經濃縮，殘渣溶解於甲醇：THF＝1：1混合溶劑6ml。該溶液中加入乙酸229μl、氰三氫硼酸鈉357mg，室溫中進行3小時30分鐘攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯後，反應混合物以少量的NAM矽膠過濾，將矽膠以乙酸乙酯－甲醇洗淨。將濾液進行減壓濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)粗純化後得到、(2－甲氧基－4－{[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}苯氧基)乙腈。
該化合物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑9ml溶液中加入鐵粉300mg，氮氣環境下，60℃下進行16小時攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%卜乙酸)進行純化，得到標記化合物150mg。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.87(s,3H)4.95(s,2H)5.72(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)7.13(m,2H)7.26(br.s,1H)7.37(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.80(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：472(M＋H)＋
(16c)(R)及(S)－4－{[(4－氰甲氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{[(4－氰甲氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽120mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(40.5mg)。
HPLC保持時間；12min
實施例17 (R)及(S)－4－{[(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(17a)(4－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈
氮氣環境下，4－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛[CAS No.179260－96－6]5.6g的二氯甲烷98ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺3.19g、MS3A 10g、Yb(OTf)3 1.56g及三甲基甲矽烷基腈化物4.84ml，室溫下進行12小時攪拌。反應混合物經過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到白色固體(5.59g)。
(17b)2－(4－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺
(4－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈8.92g的甲醇：THF＝2：1混合溶劑300ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液30.8ml，室溫下進行15小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層經飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(8.59g)之粗生成物。
(17c){2－(4－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，2－(4－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺7.26g的二氯甲烷179ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 2.35g，室溫下進行5小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。所得之粗生成物的甲苯300ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶6.4ml與氯甲酸甲酯3.2ml氮氣環境下，85℃下進行16小時攪拌。反應液經冷卻後，加入稀鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(3.52g之異構物混合物)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 1.09(d,J＝7.2Hz,18H)1.24－1.27(m,3H)2.30(s,3H)2.65(s,3H)3.60(s,3H)3.87(s,3H)6.87(d,J＝8.8Hz,1H)7.16(d,J＝8.8Hz,2H)7.41(m,2H)7.99(d,J＝8.8Hz,2H)
(17d){2－(3－羥基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
將{2－(4－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯3.52g溶解於THF 50ml，加入TBAF(1.0M、THF溶液)6.49ml，室溫下進行15小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.88g之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.64(s,3H)3.96(s,3H)5.67(s,1H)6.90(d,J＝8.4Hz,1H)7.16(d,J＝8.8Hz,2H)7.36(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.53(d,J＝2.0Hz,1H)8.01(d,J＝8.8Hz,2H)
(17e){2－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
{2－(3－羥基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯1.0g溶解於DMF 10ml，並加入碳酸鉀473mg、碘乙烷219μ l，室溫下進行21小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(983mg之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 1.50(t,J＝6.8Hz,3H)2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.62(s,3H)3.94(s,3H)4.19(q,J＝6.8Hz,2H)6.89(d,J＝8.4Hz,1H)7.19(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)7.58(d,J＝2.4Hz,1H)8.02(d,J＝8.8Hz,2H)
(17f)5－{(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮
{2－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯983mg之DMF 50ml溶液中加入2－肼嘧啶230mg與三乙胺293μ l，氮氣環境下，85℃下進行10小時攪拌。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇：THF＝1：1混合溶劑30ml。反應液中加入乙酸420μ l、氰三氫硼酸鈉657mg，室溫下進行5小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯後，反應混合物以少量NAM矽膠過濾，矽膠以乙酸乙酯－甲醇洗淨。將濾液進行減壓濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(400mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.32(t,J＝7.2Hz,3H)2.58(s,3H)3.80(s,3H)3.90(q,J＝7.2Hz,2H)5.77(d,J＝7.2Hz,1H)6.77(d,J＝8.8Hz,1H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)7.12－7.17(m,3H)7.81(d,J＝8.8Hz,2H)8.69(d,J＝4.8Hz,2H)
(17g)4－{[(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
5－{(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮70mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉70mg，氮氣環境下，60℃下進行14小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物41mg。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.36(t,J＝7.2Hz,3H)1.91(s,3H)3.81(s,3H)4.05(q,J＝7.2Hz,2H)5.57(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.95(d,J＝8.0Hz,1H)7.10(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H)7.14(d,J＝2.0Hz,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：461(M＋H)＋
(17h)(R)及(S)－4－{[(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{[(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽250mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(103mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.33(t,J＝7.2Hz,3H)1.91(s,3H)3.80(s,3H)4.00(q,J＝7.2Hz,2H)5.60(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.95(d,J＝8.0Hz,1H)7.10(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H)7.14(d,J＝2.0Hz,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例18 (R)及(S)－4－{[(4－乙氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(18a)(4－第三丁基二甲基矽烷基氧基－3－甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈
氮氣環境下，4－第三丁基二甲基矽烷基氧基－3－甲氧基苯甲醛[CAS No.69404－94－0]5.0g的二氯甲烷98ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺3.12g、MS3A 3.3g、Yb(OTf)3 1.11g及三甲基甲矽烷基腈化物4.75ml，室溫下進行23小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯500ml後，反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。合倂有機層，以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(8.45g)之粗生成物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.19(s,6H)1.01(s,9H)2.64(s,3H)3.85(s,3H)4.30(d,J＝8.0Hz,1H)5.40(d,J＝8.0Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.91(d,J＝8.0Hz,1H)7.03－7.08(m,2H)7.98(d,J＝8.8Hz,2H)
(18b)2－(4－第三丁基二甲基矽烷基氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺
(4－第三丁基二甲基矽烷基氧基－3－甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈8.45g的甲醇：THF＝2：1混合溶劑300ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液32ml，室溫下進行23小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(8.26g)之粗生成物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.16(s,6H)0.99(s,9H)2.62(s,3H)3.80(s,3H)4.94(d,J＝2.4Hz,1H)5.10(d,J＝2.4Hz,1H)6.72(d,J＝8.8Hz,2H)6.84(d,J＝8.0Hz,1H)6.90－6.93(m,2H)7.90(d,J＝8.8Hz,2H)
(18c){2－(4－第三丁基二甲基矽烷基氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，2－(4－第三丁基二甲基矽烷基氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺8.26g的二氯甲烷400ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 2.89g，室溫下進行2小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。
殘渣之甲苯300ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶8.28ml與氯甲酸甲酯4.15ml，氮氣環境下，80℃下進行14小時攪拌。反應液冷卻後加入稀鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(4.11g之異構物混合物)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 0.19(s,6H)1.00(s,9H)2.31(s,3H)2.65(s,3H)3.59(s,3H)3.87(s,3H)6.86(d,J＝8.4Hz,2H)7.18－7.20(m,2H)7.54(d,J＝2.0Hz,1H)8.00(d,J＝8.4Hz,2H)
(18d){2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
將2－(4－第三丁基二甲基矽烷基氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯2.62g溶解於THF 52ml，加入TBAF(1.0M、THF溶液)4.96ml，並於室溫中進行2小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.87g之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.31(s,3H)2.65(s,3H)3.62(s,3H)3.97(s,3H)6.93(d,J＝8.0Hz,1H)7.16(d,J＝8.4Hz,2H)7.23(br.d,J＝8.0Hz,1H)7.59(br.s,1H)8.00(d,J＝8.4Hz,2H)
(18e){2－(4－乙氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
{2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯500mg溶解於DMF 10ml，並加入碳酸鉀314mg、碘乙烷118μ l，室溫中進行6小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(435mg之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 1.51(t,J＝6.8Hz,3H)2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.62(s,3H)3.95(s,3H)4.15(q,J＝6.8Hz,2H)6.88(d,J＝8.8Hz,1H)7.19(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H)7.59(d,J＝2.0Hz,1H)8.02(d,J＝8.8Hz,2H)
(18f)5－{(4－乙氧基－3－甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮
{2－(4－乙氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯435mg的DMF 15ml溶液中加入2－肼嘧啶102mg與三乙胺129μ l，氮氣環境下，85℃下進行20小時攪拌。濃縮反應溶液，殘渣以甲醇：THF＝1：1混合溶劑20ml溶解。該溶液中加入乙酸186μ l、氰三氫硼酸鈉292mg，室溫中進行2小時30分鐘攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯後，反應混合物以少量NAM矽膠過濾，矽膠以乙酸乙酯－甲醇洗淨。將濾液進行減壓濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(152mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.37(t,J＝7.2Hz,3H)2.57(s,3H)3.83(s,3H)4.03(q,J＝7.2Hz,2H)5.58(s,1H)6.82(d,J＝8.8Hz,2H)6.93(d,J＝8.4Hz,1H)7.08(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)7.17(d,J＝2.4Hz,1H)7.34(t,J＝4.8Hz,1H)7.76(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
(18g)4－{[(4－乙氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
5－{(4－乙氧基－3－甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基}苯胺基}甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮35mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉30mg，氮氣環境下，55℃下進行15小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物18.3mg。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.36(t,J＝7.2Hz,3H)3.81(s,3H)4.02(q,J＝7.2Hz,2H)5.66(s,1H)6.86(d,J＝7.6Hz,1H)6.93(d,J＝8.4Hz,2H)7.06(br.d,J＝7.6Hz,1H)7.14(br.s,1H)7.37(br.s,1H)7.59(d,J＝8.4Hz,2H)8.77(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：461(M＋H)＋
(18h)(R)及(S)－4－{[(4－乙氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{[(4－乙氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽75mg(實施例(18g)中，取代0.1%三氟乙酸使用0.1%乙酸，其他進行與實施例(18g)之相同處理而製造)進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(20mg)之白色固體。
HPLC保持時間；12min
實施例19 (R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(19a)2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－甲醛
氮氣環境下，2－氯－6－甲基異煙酸[CAS No.25462－85－5]5.0g的甲苯50ml溶液中加入亞硫醯氯3.9ml，迴流下進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至0℃後，反應混合物中0℃下經10分鐘加入甲醇：甲苯＝1：2之混合溶液30ml。將該反應混合物於氮氣環境中，迴流下進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至0℃後，反應混合物中加入飽和碳酸鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層經飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。
所得之殘渣的二噁烷10ml溶液中加入甲氧化鈉4.4g，氮氣環境中，迴流下進行2小時攪拌。將反應混合物冷卻至0℃後，反應混合物中加入乙酸乙酯與冰冷水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到2－甲氧基－6－甲基異煙酸 甲基酯(2.5g)之淡黃色油狀物。
該化合物之2.5g THF 30ml溶液中，氮氣環境下，將氫化鋰鋁0.53g於0℃下加入，0℃下進行30分鐘攪拌。反應混合物中加入水0.53ml、15%氫氧化鈉水溶液0.53ml，再加入水1.5ml後，室溫下進行30分鐘攪拌。反應混合物經過濾，將濾液進行減壓濃縮，得到(2－甲氧基－6－甲基－吡啶－4－基)甲醇之粗生成物2.4g。
氮氣環境下，於含有草醯氯1.67ml之二氯甲烷50ml中將DMSO1.36ml於－78℃下滴入，－78℃下進行30分鐘攪拌。其次將含有(2－甲氧基－6－甲基－吡啶－4－基)甲醇之二氯甲烷溶液10ml於－78℃下滴入，－78℃下進行30分鐘攪拌。反應混合物中經10分鐘加入三乙胺6.7ml，由－78℃昇溫至室溫下進行30分鐘攪拌。反應混合物加入水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.9g)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.53(s,3H)3.97(s,3H)6.93(s,1H)7.13(s,1H)9.96(s,1H)
(19b){2－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
氮氣環境下，2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－甲醛0.93g的THF 20ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺1.08g、MS3A 2g、Yb(OTf)3 1.15g及三甲基甲矽烷基腈化物1.65ml，室溫下進行16小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯後，反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。合倂有機層，以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。
殘渣之甲醇：THF＝1：1混合溶劑20ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液10.5ml，室溫下進行150分鐘攪拌。反應液加入水，室溫下進行15分攪拌後，過濾沈澱物。將濾取之固形物以水、庚烷洗淨，得到2－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]硫乙醯胺(2.3g)之白色固體。
該化合物2.0g的乙腈40ml溶液中，氮氣環境下加入Me3 O＋ BF4 － 841mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。
所得之殘渣的乙酸乙酯70ml溶液中加入二氧化錳7.95g，室溫下進行5小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾、濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣的甲苯50ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶2.15ml與氯甲酸甲酯0.84ml，氮氣環境下於80℃中進行8小時攪拌。反應液經冷卻後加入稀鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.35g之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.34(s,3H)2.51(s,3H)2.65(s,3H)3.65(s,3H)3.95(s,3H)6.88(d,J＝0.8Hz,1H)7.13(d,J＝8.8Hz,2H)7.21(d,J＝0.8Hz,1H)8.02(d,J＝8.8Hz,2H)
(19c)4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
{2－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯90mg的DMF 3ml溶液中加入(3－硝基吡啶－2－基)肼[CAS No.15367－16－5]32mg與三乙胺29μl，氮氣環境下，85℃下進行16小時攪拌。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇：THF＝1：1混合溶劑2ml。反應液中加入乙酸42μl、氰三氫硼酸鈉64mg，室溫下進行4小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到2－(3－硝基吡啶－2－基)－5－{(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基}甲基}－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(30mg)。
該化合物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉80mg，氮氣環境下，55℃下進行14小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物20mg。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)2.42(s,3H)3.87(s,3H)5.69(s,1H)6.77(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.98(s,1H)7.23(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H)7.33(d,J＝8.0Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)7.82(d,J＝4.0Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：446(M＋H)＋
(19d)(R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽20mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(7.5mg)。
HPLC保持時間；7min
實施例20 (R)及(S)－4－{[(8－甲氧基－2,3－二氫－苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(20a)2－(8－甲氧基－2,3－二氫－苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺
氮氣環境下，Yb(OTf)3 315mg的THF 15ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺890mg、8－甲氧基－2,3－二氫－苯並[1,4]戴奧辛－6－甲醛[CAS No.75889－54－2]987mg、MS3A 1g及三甲基甲矽烷基腈化物1.4ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯100ml洗淨。減壓濃縮有機層。
殘渣之乙醇：THF＝2：1混合溶劑9ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液3ml，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(1.92g)。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 2.59(s,3H)3.28(s,3H)3.73(s,2H)4.18(s,2H)5.09(d,J＝6.0Hz,1H)6.64(d,J＝6.0Hz,1H)6.67(d,J＝2.0Hz,1H)6.72(d,J＝8.8Hz,2H)6.80(d,J＝1.6Hz,1H)7.68(d,J＝8.4Hz,2H)9.49(br.s,1H)9.75(br.s,1H)
(20b)(R)及(S)－4－{[(8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
2－(8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基)硫乙醯胺1.92g的乙腈20ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 750mg，室溫下攪拌一晚。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯亞胺酸 甲基酯。
該化合物之乙酸乙酯100ml溶液中加入二氧化錳10g，室溫下攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯40ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶2ml與氯甲酸甲酯1ml，氮氣環境下，80℃下進行2小時攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到{2－(8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(343mg)之黃色固體。
該化合物343mg的DMF 4ml溶液中加入2－肼嘧啶68mg與三乙胺0.1ml，氮氣環境下85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇5ml、乙酸0.5ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉0.5g，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(91mg)之淡黃色固體。
該化合物91mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(50mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：475(M＋H)＋
該化合物50mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(21.4mg)的白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.75(s,3H)4.16－4.20(m,4H)5.54(s,1H)6.68(d,J＝2.0Hz,1H)6.74(d,J＝2.0Hz,1H)6.83(d,J＝9.2Hz,2H)7.29(t,J＝4.4Hz,1H)7.58(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；26min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例21 (R)及(S)－4－{[(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(21a)4－溴－2－羥基甲基－6－甲氧基酚
5－溴－2－羥基－3－甲氧基苯甲醛50g的乙醇：THF＝1：1混合溶劑200ml溶液中冰冷下加入氫化硼鈉16.4g。室溫下進行2小時攪拌後，冰冷下反應液中加入1N鹽酸。有機層以以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(50g)之粗生成物。
(21b)6－溴－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛
4－溴－2－羥基甲基－6－甲氧基酚50g的DMF 450ml溶液於冰冷下加入氫化鈉(60%油狀懸浮物)20g，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入溴氯甲烷15ml、碘化鈉3.2g，氮氣環境下，80℃中進行6小時攪拌。反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。乾燥劑經過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(31.2g)之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.87(s,3H)4.85(s,2H)5.28(s,2H)6.73(s,1H)6.88(s,1H)
(21c)8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛
6－溴－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛31.2g的THF溶液500ml於氮氣環境下，－70℃中滴入正丁基鋰(2.55M、己烷溶液)55ml。－72℃下進行30分鐘攪拌後加入N－甲醯嗎啉20ml，經30分鐘由－78℃昇溫至0℃。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(21.28g)之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.95(s,3H)4.95(s,2H)5.37(s,2H)7.13(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H)7.31(d,J＝2.0Hz,1H),9.82(s,1H)
(21d)(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈
氮氣環境下，Yb(OTf)3 3.5g的THF 250ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺9.8g、8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛10.8g、MS3A 10g及三甲基甲矽烷基腈化物15ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯1000ml洗淨。有機層經減壓濃縮後得到標記化合物(29.2g粗生成物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.64(s,3H)3.92(s,3H)4.28(br.s,1H)4.92(s,2H)5.34(s,2H)5.40(br.d,J＝6.0 Hz,1H)6.80－6.90(m,3H)6.94(br.s,1H)7.98(br.d,J＝7.2Hz,2H)
(21e)2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺
(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈之粗生成物29.2g的乙醇：THF＝2：1混合溶劑240ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液90ml，室溫下進行8小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，標記化合物(28.2g粗生成物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.62(s,3H)3.89(s,3H)4.89(s,2H)5.11(s,1H)5.30(s,2H)6.69(d,J＝2.0Hz,1H)6.74(d,J＝8.8Hz,2H)6.84(d,J＝1.6Hz,1H)7.58(br.d,J＝4.8Hz,1H)7.91(d,J＝8.4Hz,2H)8.13(br.d,J＝4.8Hz,1H)
(21f)2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯亞胺酸 甲基酯
氮氣環境下，2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺之粗生成物28.2g的乙腈100ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 10.6g，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(27.2g粗生成物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.35(s,3H)2.61(s,3H)3.89(s,3H)4.88(s,2H)4.98(br.s,1H)5.29(s,2H)6.64(d,J＝8.8Hz,2H)6.69(s,1H)6.86(s,1H)7.85(d,J＝8.8Hz,2H)
(21g)2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]硫乙醯亞胺酸 甲基酯
2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯亞胺酸 甲基酯之粗生成物27.2g的乙酸乙酯100ml溶液中加入二氧化錳100g，室溫下進行1小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(23.8g粗生成物)之褐色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.26(s,3H)2.65(s,3H)3.96(s,3H)4.92(s,2H)5.36(s,2H)6.45(br.s,1H)7.02(d,J＝8.8Hz,2H)7.06(br.s,1H)7.52(d,J＝1.6Hz,1H)7.99(d,J＝8.8Hz,2H)
(21h)[2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]硫乙醯亞胺酸 甲基酯之粗生成物23.8g的甲苯100ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶32ml與氯甲酸甲酯15ml，氮氣環境下，80℃中進行1小時攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(12.98g)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.33(s,3H)2.65(s,3H)3.65(s,3H)3.95(s,3H)4.91(s,2H)5.36(s,2H)7.00(d,J＝1.6Hz,1H)7.17(d,J＝8.4Hz,2H)7.46(br.s,1H)8.01(d,J＝8.4Hz,2H)
(21i)5－{(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮
[2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯6.02g之DMF 50ml溶液中加入2－肼嘧啶1.24g與三乙胺1.9ml，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解甲醇50ml、乙酸5ml。反應液中加入氰三氫硼酸鈉3.4g，室溫下進行攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(3.317g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.59(s,3H)3.72(s,3H)4.69(q,J＝14.8Hz,2H)5.21(s,2H)5.76(br.d,J＝7.6Hz,1H)6.37(br.s,1H)6.79(d,J＝8.4Hz,2H)6.84(s,1H)7.07(s,1H)7.19(t,J＝4.8Hz,1H)7.79(d,J＝8.8Hz,2H)8.68(d,J＝4.8Hz,2H)11.17(br.s,1H)
(21j)4－{[(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
5－{(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮814mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑15ml溶液中加入鐵粉1g，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑7.5ml，再於60℃進行5小時攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(476mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.79(s,3H)4.82(m,2H)5.21(s,2H)5.60(s,1H)6.80(s,1H)6.85(d,J＝8.4Hz,2H)7.04(s,1H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：475(M＋H)＋
(21k)(R)及(S)－4－{[(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{[(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽120mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(47mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.81(s,3H)4.84(m,2H)5.21(s,2H)5.56(s,1H)6.81(d,J＝1.6Hz,1H)6.84(d,J＝8.4Hz,2H)7.05(d,J＝1.6Hz,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；17min
實施例22 (R)及(S)－4－{[(3,4－二甲氧基－5－甲氧基甲基－苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(22a)3,4－二甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基甲基苯甲醛
5－溴－2,3－二甲氧基苯甲醛[CAS No.71295－21－1]2.3g的乙醇：THF＝1：1混合溶劑40ml溶液於冰冷下加入氫化硼鈉1g，室溫下進行3小時攪拌。反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。
殘渣溶解於DMF 20ml中，加入咪唑1.5g、氯三異丙基矽烷2.4ml，室溫下攪拌一晚。反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到(5－溴－2,3－二甲氧基苯甲基氧基)三異丙基矽烷(3.616g)之油狀物。
氮氣環境下，於(5－溴－2,3－二甲氧基苯甲基氧基)三異丙基矽烷3.616g的THF 60ml溶液中於－78℃下滴入正丁基鋰(2.66M、己烷溶液)3.6ml。15分鐘攪拌後加入N－甲醯嗎啉2ml，室溫下進行20分鐘攪拌。反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(2.605g)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.12(d,J＝6.8Hz,18H)1.17－1.26(m,3H)3.91(s,3H)3.92(s,3H)4.88(s,2H)7.37(d,J＝2.0Hz,1H)7.69(d,J＝2.0Hz,1H)9.89(s,1H)
(22b)[2－(3－羥基甲基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 460mg的二氯甲烷18ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺1.3g、3,4－二甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基甲基苯甲醛2.605g、MS3A 2.2g及三甲基甲矽烷基腈化物1.5ml，室溫下進行2天攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。有機層經減壓濃縮後得到(3,4－二甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基甲基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈之粗生成物。
該化合物之乙醇：THF＝2：1混合溶劑45ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液15ml，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮後得到2－(3,4－二甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺之粗生成物(3.79g)。
該化合物2.605g的二氯甲烷40ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 1.3g，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之二氯甲烷100ml溶液中加入二氧化錳6g，室溫下進行2小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾、濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯50ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶5ml與氯甲酸甲酯2.5ml，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到[2－(3,4－二甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基甲基－苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(2.03g之異構物混合物)之黃色固體。
該化合物2.03g溶解於THF 50ml中，加入TBAF(1.0M、THF溶液)3.7ml，室溫下進行15分鐘攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.41g之異構物混合物)之淡黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：485(M＋H)＋
(22c)[2－(3,4－二甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
[2－(3－羥基甲基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯322mg溶解於二氯甲烷5ml，加入1,8－雙(二甲胺基)萘364mg與Me3 O＋ BF4 － 240mg，室溫下進行5小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(169mg之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.33(s,3H)2.65(s,3H)3.40(s,3H)3.62(s,3H)3.91(s,3H)3.93(s,3H)4.51(s,2H)7.17(d,J＝8.0Hz,2H)7.36(br.d,J＝2.0Hz,1H)7.56(d,J＝2.4Hz,1H)8.10(d,J＝8.0Hz,2H)
(22d)(R)及(S)－4－{[(3,4－二甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
[2－(3,4－二甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯169mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶40mg與三乙胺50μl，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(3,4－二甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(89mg)之淡褐色固體。
該化合物89mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑4.5ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。再加入鐵粉150mg，60℃下進行6小時攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(3,4－二甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(38mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
該化合物38mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(16.9mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.35(s,3H)3.77(s,3H)3.84(s,3H)4.45(s,2H)5.62(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.16(d,J＝1.6Hz,1H)7.20(d,J＝1.6Hz,1H)7.30(t,J＝4.4Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝5.2Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例23 4－{[(5－羥基甲基－3,4－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
[2－(3－羥基甲基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(22b))114mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶25mg與三乙胺35μl，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。該溶液加入氰三氫硼酸鈉200mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(5－羥基甲基－3,4－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(51mg)之淡褐色固體。
該化合物51mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉50mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(13.5mg)。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 1.82(s,3H)3.65(s,3H)3.76(s,3H)4.45(s,2H)5.15(br.s,1H)5.36(d,J＝6.8Hz,1H)6.82(d,J＝8.4Hz,2H)7.10(t,J＝4.8Hz,1H)7.15(s,1H)7.26(d,J＝7.2Hz,1H)7.53(d,J＝8.8Hz,2H)8.62(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：477(M＋H)＋
實施例24 (R)及(S)－4－{[(8－甲氧基色滿－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(24a){2－(8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 250mg的二氯甲烷5ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺700mg、8－甲氧基色滿－6－甲醛[CAS No.81258－23－3]770mg、MS3A 1g及三甲基甲矽烷基腈化物1.1ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯100ml洗淨。有機層經減壓濃縮，得到(8－甲氧基色滿－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈之粗生成物。
該化合物之乙醇：THF＝4：1混合溶劑12ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液6ml，50℃下進行4小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺(1.91g粗生成物)。
該化合物1.91g的二氯甲烷10ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 719mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之乙酸乙酯10ml溶液中加入二氧化錳10g，室溫下進行1小時攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣的甲苯30ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶2.4ml與氯甲酸甲酯1.2ml，氮氣環境下，80℃下進行1小時攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(960mg之異構物混合物)之黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：481(M＋H)＋
(24b)(R)及(S)－4－{[(8－甲氧基色滿－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
{2－(8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基－亞乙基]胺基甲酸 甲基酯281mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶58mg與三乙胺130μl，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇：乙酸＝10：1混合溶劑8.75ml。反應液中加入氰三氫硼酸鈉265mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(8－甲氧基色滿－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮。
該化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑8ml溶液中加入鐵粉265mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(8－甲氧基色滿－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(88mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：473(M＋H)＋
將該化合物88mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(44mg)的白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.90(s,3H)1.95－1.99(m,2H)2.75(t,J＝6.4Hz,2H)3.78(s,3H)4.16(t,J＝5.2Hz,2H)5.46(s,1H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)6.85(d,J＝1.2Hz,1H)6.97(d,J＝2.4Hz,1H)7.25(t,J＝5.2Hz,1H)7.57(d,J＝9.2Hz,2H)8.74(d,J＝5.2Hz,2H)
HPLC保持時間；15min
實施例25 4－({[3－(1－羥基乙基)－4,5－二甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(25a)3,4－二甲氧基－5－(1－三異丙基矽烷基氧基乙基)苯甲醛
氮氣環境下，5－溴－2,3－二甲氧基苯甲醛4g的THF 75ml溶液中於－75℃下滴入甲基鎂溴化物(0.93M、THF溶液)20ml。室溫下進行1小時攪拌後，反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。
殘渣溶解於DMF，加入咪唑、氯三異丙基矽烷，室溫下進行一晚攪拌，60℃下進行3小時攪拌。反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，[1－(5－溴－2,3－二甲氧基苯基)乙氧基]三異丙基矽烷(5.423g)之油狀物。
氮氣環境下，該化合物5.423g的THF 60ml溶液中於－78℃下滴入正丁基鋰(2.66M、己烷溶液)5.3ml。經15分鐘攪拌後加入N－甲醯嗎啉2ml，室溫下進行20分鐘攪拌。反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(4.348g)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.01(d,J＝7.2Hz,9H)1.05(d,J＝6.4Hz,9H)1.06－1.16(m,3H)1.41(d,J＝6.0Hz,3H)3.92(s,6H)5.32(dd,J＝6.4,12.4Hz,1H)7.34(d,J＝2.0Hz,1H)7.74(d,J＝2.0Hz,1H)9.88(s,1H)
(25b){2－[3－(1－羥基乙基)－4,5－二甲氧基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 350mg的二氯甲烷14ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺0.99g、3,4－二甲氧基－5－(1－三異丙基矽烷基氧基乙基)苯甲醛2.607g、MS3A 1.7g及三甲基甲矽烷基腈化物1.6ml，室溫中進行2天攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。有機層經減壓濃縮，得到[3,4－二甲氧基－5－(1－三異丙基矽烷基氧基乙基)苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈之粗生成物。
該化合物之乙醇：THF＝2：1混合溶劑45ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液15ml，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－[3,4－二甲氧基－5－(1－三異丙基矽烷基氧基乙基)苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺(4.8g粗生成物)。
該化合物4.8g的二氯甲烷40ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 1g，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之二氯甲烷154ml溶液中加入二氧化錳7g，室溫下進行2小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾、濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯40ml溶液加入2,4,6－三甲基吡啶2.2ml與氯甲酸甲酯1.1ml，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到{2－[3,4－二甲氧基－5－(1－三異丙基矽烷基氧基乙基)苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(336mg之異構物混合物)之黃色固體。
該化合物336mg溶解於THF 8ml，加入TBAF(1.0M、THF溶液)0.65ml，室溫下進行15分鐘攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(132mg之異構物混合物)之淡黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：499(M＋H)＋
(25c)4－({[3－(1－羥基乙基)－4,5－二甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
{2－[3－(1－羥基乙基)－4,5－二甲氧基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯112mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶22mg與三乙胺50μl，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{[3－(1－羥基乙基)－4,5－二甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－酮(93mg)之淡褐色固體。
該化合物93mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(35.7mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.35,1.40(each d,J＝6.4Hz,total 3H)1.94(s,3H)3.80(s,3H)3.84,3.86(each s,total 3H)5.14,5.14(each q,J＝6.4Hz,total 1H)5.64,5.66(each s,total 1H)6.87,6.88(each d,J＝9.2Hz,total 2H)7.12,7.13(each d,J＝4.8Hz,total 1H)7.26,7.26(each d,J＝4.4Hz,total 1H)7.34(t,J＝4.8Hz,1H)7.60,7.61(each d,J＝8.4Hz,total 2H)8.77,8.78(each d,J＝4.8Hz,total 2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
實施例26 (R)及(S)－4－{[(3－氰甲基－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(26a){2－(3－氰甲基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，將[2－(3－羥基甲基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(22b))194mg、三苯基膦315mg、丙酮氰醇0.11ml溶解於THF 4ml，並冷卻至－78℃。加入偶氮二羧酸二異丙基(以下簡稱為「DIAD」)0.23ml，室溫下進行1小時攪拌。反應液經減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(197mg之異構物混合物)之淡黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：494(M＋H)＋
(26b)(R)及(S)－4－{[(3－氰甲基－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(氰甲基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯152mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶30mg與三乙胺50μ l，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到(2,3－二甲氧基－5－{[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}苯基)乙腈(72mg)之淡褐色固體。
該化合物72mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(3－氰甲基－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(48mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：486(M＋H)＋
該化合物48mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(19.3mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.77(s,2H)3.86(s,6H)5.60(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.13(d,J＝2.0Hz,1H)7.24(d,J＝2.4Hz,1H)7.28(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.4Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例27 (R)及(S)－4－{[(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(27a)8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛
5－溴－3－乙基－2－羥基苯甲醛1.88g的乙醇：THF＝1：1混合溶劑40ml溶液中，冰冷下加入氫化硼鈉1g。室溫下進行2小時攪拌後，冰冷下反應液中加入1N鹽酸。反應混合物以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到4－溴－8－乙基－6－羥基甲基酚之白色固體。
該化合物1.91g的DMF 30ml溶液中冰冷下加入氫化鈉(60%油狀懸浮物)0.83g，室溫中進行30分鐘攪拌。反應液中加入溴氯甲烷0.67ml、碘化鈉0.25g，氮氣環境下，80℃下進行6小時攪拌。反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到6－溴－8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛(1.50g)。
該化合物1.50g的THF 30ml溶液終於氮氣環境下，－70℃中滴入正丁基鋰(1.58M、己烷溶液)4.5ml。－70℃下進行30分鐘攪拌後加入N－甲醯嗎啉1ml，經30分鐘由－70℃昇溫至0℃。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(871mg)。
(27b)[2－(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 281mg的二氯甲烷20ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺794mg、8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛871mg、MS3A 1g及三甲基甲矽烷基腈化物1ml，室溫下進行二天攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯100ml洗淨。有機層經減壓濃縮，得到(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈(粗生成物)之淡黃色固體。
該化合物之乙醇：THF＝2：1混合溶劑45ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液15ml，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺之粗生成物。
氮氣環境下，該化合物之二氯甲烷30ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 0.8g，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之乙酸乙酯溶液中加入二氧化錳4g，室溫下進行1小時攪拌。再加入二氧化錳8g，室溫下進行2小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯30ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶2ml與氯甲酸甲酯1ml，氮氣環境下，80℃中進行2小時攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(773mg)之黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：481(M＋H)＋
(27c)(R)及(S)－4－{[(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
[2－(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯101mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶21mg與三乙胺50μ l，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml及乙酸0.3ml。該溶液加入氰三氫硼酸鈉200mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基}甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮。
該化合物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉70mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(26mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：473(M＋H)＋
該化合物26mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨得到標記化合物中之前半部分(9.7mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.13(t,J＝7.6Hz,3H)1.89(s,3H)2.57(q,J＝7.6Hz,2H)4.82－4.90(m,2H)5.22(s,2H)5.49(s,1H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(br.s,1H)7.21(br.s,1H)7.25(t,J＝5.2Hz,1H)7.58(d,J＝9.2Hz,2H)8.74(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例28 (R)及(S)－4－{[(8－乙氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(28a)8－乙氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛
3－乙氧基－2－羥基苯甲醛5.11g的乙腈100ml溶液中加入N－溴琥珀醯亞胺5.59g，室溫下進行3小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣使用第三丁基甲基醚－庚烷進行再結晶，得到5－溴－3－乙氧基－2－羥基苯甲醛(2.53g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.49(t,J＝7.2Hz,3H)4.11(q,J＝7.2Hz,2H)7.16(d,J＝2.4Hz,1H)7.29(d,J＝2.0Hz,1H)9.84(s,1H)10.91(s,1H)
該化合物2.53g的乙醇：THF＝1：1混合溶劑40ml溶液中冰冷下加入氫化硼鈉1g。室溫下進行3小時攪拌後、冰冷下、反應液中加入1N鹽酸。有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到4－溴－8－乙氧基－6－羥基甲基酚。
該化合物之DMF 40ml溶液中冰冷下加入氫化鈉(60%油狀懸浮物)1g，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入溴氯甲烷1ml、碘化鈉0.25g，氮氣環境下，80℃中進行6小時攪拌。反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到6－溴－8－乙氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛(1.62g)。
該化合物1.62g的THF 30ml溶液中，氮氣環境下－70℃中滴入正丁基鋰(2.62M、己烷溶液)2.8ml。－70℃下經30分鐘攪拌後加入N－甲醯嗎啉1ml，經30分鐘由－70℃昇溫至0℃。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(773mg)。
(28b){2－(8－乙氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 230mg的二氯甲烷20ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺650mg、8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛773mg、MS3A 1g及三甲基甲矽烷基腈化物0.8ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯100ml洗淨。有機層經減壓濃縮，得到(8－乙氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈(粗生成物)。該化合物之乙醇：THF＝2：1混合溶劑中加入銨硫化物20%水溶液，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(8－乙氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺(1.74g粗生成物)。
氮氣環境下，於該化合物1.7g之二氯甲烷40ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 650mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之乙酸乙酯溶液中加入二氧化錳，室溫下進行1小時攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶與氯甲酸甲酯，氮氣環境下，80℃下攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.7g)之黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：497(M＋H)＋
(28c)(R)及(S)－4－{[(8－乙氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(8－乙氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯105mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶20.9mg與三乙胺50μ l，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(8－乙氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基}甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(46mg)。
該化合物46mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉65mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(8－乙氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(26mg)。Mass spectrum(ESI)m/z：489(M＋H)＋ 該化合物26mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨得到標記化合物中之前半部分(9.7mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.34(t,J＝6.8Hz,3H)1.91(s,3H)3.97－4.07(m,2H)4.79－4.90(m,2H)5.22(s,2H)5.54(s,1H)6.80(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(s,1H)7.30(t,J＝5.2Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；16min
實施例29 (R)及(S)－4－({[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(8－甲氧基色滿－6－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(29a)(3－氟吡啶－2－基)肼
2－氯－3－氟吡啶9.59g的乙醇6ml溶液中加入肼一水合物6ml，60℃下進行3天攪拌。將反應液吸附於NH矽膠50g，以NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(403mg)之黃色固體。
1 H－NMR(DMSO－d6)δ 4.10(s,2H)6.54－6.58(m,1H)7.27－7.32(m,1H)7.72(s,1H)7.86(d,J＝5.2Hz,1H)
(29b)(R)及(S)－4－({[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(8－甲氧基色滿－6－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
{2－(8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(24a))100mg的DMF 2ml溶液中加入(3－氟吡啶－2－基)肼25mg與三乙胺50μ l，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。反應液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行2小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到2－(3－氟－吡啶－2－基)－5－{(8－甲氧基色滿－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(60mg)。
該化合物60mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉70mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－({[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(8－甲氧基色滿－6－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽(29mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：490(M＋H)＋
該化合物29mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨後得到標記化合物中之前半部分(10.1mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)1.94－2.01(m,2H)2.78(t,J＝6.4Hz,2H)3.80(s,3H)4.18(t,J＝5.2Hz,2H)5.53(s,1H)6.83－6.87(m,3H)6.95(d,J＝2.0Hz,1H)7.53(sept,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)7.81(dt,J＝1.2,8.4Hz,1H)8.37(d,J＝4.4Hz,1H)
HPLC保持時間；8min
實施例30 (R)及(S)－4－({[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(30a)9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－甲醛
3,4－二羥基－5－甲氧基苯甲醛[CAS No.859785－71－0]920mg的DMF 10ml溶液中加入碳酸鉀1.5g、1,3－二溴丙烷1.2g，60℃下進行3小時攪拌。反應混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(604mg)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.29(quint,J＝6.0Hz,2H)3.92(s,3H)4.33(t,J＝5.6Hz,2H)4.45(t,J＝5.6Hz,2H)7.10－7.11(m,1H)7.12(br.s,1H)9.78(d,J＝1.6Hz,1H)
(30b)2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺
氮氣環境下，Yb(OTf)3 626mg的二氯甲烷30ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺1.77g、9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－甲醛2.11g、MS3A 2g及三甲基甲矽烷基腈化物2.6ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯100ml洗淨。減壓濃縮有機層。
殘渣之乙醇：THF＝6：4混合溶劑100ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液50ml，40℃下進行2小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(4.7g粗生成物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 2.02－2.11(m,2H)2.58(s,3H)3.73(s,3H)4.01－4.12(m,4H)5.12(d,J＝6.0Hz,1H)6.67(d,J＝5.6Hz,1H)6.73(d,J＝8.8Hz,2H)6.76(d,J＝2.0Hz,1H)6.92(s,1H)7.69(d,J＝8.8Hz,2H)9.50(br.s,1H)9.77(br.s,1H)
(30c){2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺4.7g的乙腈50ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 1.63g，室溫下進行攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯亞胺酸 甲基酯。
該化合物之乙酸乙酯60ml溶液中加入中加入二氧化錳16g，室溫下進行攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯50ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶4ml與氯甲酸甲酯2ml，氮氣環境下，80℃下攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.997g)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.26－2.50(m,2H)2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.65(s,3H)3.92(s,3H)4.29(t,J＝5.6Hz,2H)4.40(t,J＝6.0Hz,2H)7.01(d,J＝2.0Hz,1H)7.15(d,J＝8.0Hz,2H)7.27(d,J＝1.6Hz,1H)8.00(d,J＝8.0Hz,2H)
(30d)(R)及(S)－4－({[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
{2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯119mg的DMF 2ml溶液中加入(3－氟吡啶－2－基)肼28mg與三乙胺50μ l，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。反應液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到2－(3－氟吡啶－2－基)－5－{(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基}甲基}－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮。
該化合物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－({[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽(60mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：506(M＋H)＋
將該化合物60mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(21mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.90(s,3H)2.13(t,J＝5.2Hz,2H)3.77(s,3H)4.05－4.15(m,4H)5.54(s,1H)6.79(d,J＝2.4Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.89(d,J＝1.6Hz,1H)7.51(sept,J＝4.0Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)7.80(dt,J＝1.2,9.6Hz,1H)8.36(d,J＝4.4Hz,1H)
HPLC保持時間；9min
實施例31 (R)及(S)－4－{[(7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(31a){2－(7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 426mg的THF 30ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺1.2g、7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－甲醛[CAS No.363185－46－0]1.22g、MS3A 1g及三甲基甲矽烷基腈化物1.9ml，室溫下進行攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯100ml洗淨。有機層經減壓濃縮，得到(7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈之粗生成物。
該化合物之乙醇：THF＝2：1混合溶劑45ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液15ml，室溫進行攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺之粗生成物。
該化合物之乙腈50ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 1.12g，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯50ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶2ml與氯甲酸甲酯1ml，氮氣環境下，80℃下進行1小時攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(369mg之異構物混合物)之黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：467(M＋H)＋
(31b)(R)及(S)－4－{[(7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
[2－(7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯128mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶27mg與三乙胺50μl，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。反應液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基}甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮。
該化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(18.1mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：459(M＋H)＋
該化合物18.1mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(7.6mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.19(t,J＝8.4Hz,2H)3.82(s,3H)4.56(t,J＝8.8Hz,2H)5.54(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.01(s,1H)7.03(s,1H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；17min
實施例32 (R)及(S)－4－{[(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(32a)5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛
6－氟－2－羥基－3－甲氧基苯甲醛[CAS No.457628－15－8]6.85g的乙醇：THF＝1：1混合溶劑200ml溶液中冰冷下加入氫化硼鈉1.52g。室溫下進行30分鐘攪拌後冰冷下反應液中加入1N鹽酸。反應混合物以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到3－氟－2－羥基甲基－6－甲氧基酚(6.1g粗生成物)。3－氟－2－羥基甲基－6－甲氧基酚6.1g的DMF 90ml溶液於冰冷下加入氫化鈉(60%油狀懸浮物)3g，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入溴氯甲烷2.55ml、碘化鈉510mg，氮氣環境下，80℃下進行6小時攪拌。反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.086g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.85(s,3H)4.91(s,2H)5.29(s,2H)6.59(t,J＝9.2Hz,1H)6.70(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H)
(32b)5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛
於5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛1.086g之N,N,N’,N’,N”－五甲基二伸乙基三胺1.28ml的THF 10ml溶液中，－74℃下滴入正丁基鋰(2.55M、己烷溶液)2.4ml。－74℃下進行1小時攪拌後加入N－甲醯嗎啉0.7ml。室溫下進行1小時攪拌後於反應液中，冰冷下加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(153mg)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.91(s,3H)4.95(s,2H)5.36(s,2H)7.22(d,J＝6.4Hz,1H)10.21(s,1H)
(32c){2－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 45mg的THF 3ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺126mg、5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛153mg、MS3A 0.2g及三甲基甲矽烷基腈化物192μ l，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以THF洗淨。有機層經減壓濃縮，得到(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈(粗生成物)。
該化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶劑9ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液3ml，50℃下進行6小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺(310mg粗生成物)。
該化合物310mg的乙腈4ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 120mg，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之乙酸乙酯2ml溶液中加入二氧化錳1.5g，室溫下進行1小時攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯4ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶0.8ml與氯甲酸甲酯0.4ml，氮氣環境下，80℃下進行1小時攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(213mg之異構物混合物)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.63(s,3H)3.93(s,3H)4.92(s,2H)5.34(s,2H)7.08(d,J＝8.4Hz,2H)7.39(d,J＝6.4Hz,1H)8.01(d,J＝8.8Hz,2H)δ 2.48(s,3H)2.63(s,3H)3.61(s,3H)3.63(s,3H)4.77(s,2H)5.25(s,2H)6.42(d,J＝6.4Hz,1H)6.83(d,J＝8.4Hz,2H)7.91(d,J＝8.8Hz,2H)
(32d)(R)及(S)－4－{[(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯105mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶21mg與三乙胺50μl，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。反應液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(74mg)之淡褐色固體。
該化合物74mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1.5混合溶劑3.5ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(47mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：493(M＋H)＋
該化合物47mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(16.5mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.75(s,3H)4.92(m,2H),5.23(d,J＝1.6Hz,2H)5.87(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(d,J＝7.2Hz,1H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；17min
實施例33 (R)及(S)－4－{[(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(33a)3－氟－2－(3－羥基丙基)－6－甲氧基酚
6－氟－2－羥基－3－甲氧基苯甲醛4.46g的二氯甲烷50ml溶液中冰冷下加入(三苯基磷亞基乙烯)乙酸 乙酯10g。室溫下進行30分鐘攪拌後，將反應液注入矽膠管柱，庚烷－乙酸乙酯＝3：1下進行溶離。溶離液經減壓濃縮。殘渣溶解於乙酸乙酯100ml，加入10%鈀碳1g，氫氣環境中室溫下進行7小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾、濾液經減壓濃縮。殘渣溶解於THF 100ml，冰冷下加入氫化硼鋰2g，室溫下攪拌一晚。冰冷下反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(4.78g)之固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.85(sept,J＝6.8Hz,2H)2.80(dt,J＝1.6,6.8Hz,2H)3.59(t,J＝6.0Hz,2H)3.86(s,3H)6.54(t,J＝9.2Hz,1H)6.64(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H)
(33b)5－氟－8－甲氧基色滿
氮氣環境下，將3－氟－2－(3－羥基丙基)－6－甲氧基酚4.78g與三苯基膦9.4g溶解於THF 70ml並冷卻至－74℃。反應液中加入DIAD 7ml，昇溫至室溫並攪拌一晚。反應液經濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(3.6g)之油狀物。
(33c)5－氟－8－甲氧基色滿－6－甲醛
5－氟－8－甲氧基色滿3.6g與N,N,N’,N,’N”－五甲基二伸乙基三胺4.2ml之THF 130ml溶液中，－74℃下滴入正丁基鋰(2.55M、己烷溶液)8ml。－74℃下進行1小時攪拌後加入N－甲醯嗎啉。室溫下進行1小時攪拌後，反應液中冰冷下加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.50g)之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.03－2.10(m,2H)2.80(t,J＝6.4Hz,2H)3.90(s,3H)4.36(t,J＝5.2Hz,2H)7.16(d,J＝6.4Hz,1H)10.24(s,1H)
(33d)[2－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 330mg的THF 20ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺940mg、5－氟－8－甲氧基色滿－6－甲醛1.125g、MS3A 1g及三甲基甲矽烷基腈化物1.43ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。有機層經減壓濃縮，得到(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈(粗生成物)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.00－2.09(m,2H)2.64(s,3H)2.78(t,J＝6.4Hz,2H)3.90(s,3H)4.30(t,J＝4.8Hz,2H)5.58(d,J＝6.4Hz,1H)6.84(d,J＝8.4Hz,2H)6.89(d,J＝6.8Hz,1H)7.98(d,J＝8.4Hz,2H)
該化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶劑45ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液15ml，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－2－苯胺基]硫乙醯胺(粗生成物)。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 1.85－1.93(m,2H)2.59(s,3H)2.66(t,J＝6.0Hz,2H)3.69(s,3H)4.12(t,J＝6.0Hz,2H)5.38(d,J＝6.4Hz,1H)6.70－6.81(m,3H)6.95(d,J＝6.8Hz,1H)7.73(d,J＝8.4Hz,2H)9.50(s,1H)9.89(s,1H)
該化合物的乙腈40ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 900mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－2－苯胺基]硫乙醯胺酸 甲基酯(粗生成物)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.90－2.06(m,2H)2.35(s,3H)2.61(s,3H)2.79(t,J＝6.4Hz,2H)3.80(s,3H)4.26(t,J＝5.2Hz,2H)5.36(br.s,2H)6.64－6.70(m,3H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.98(d,J＝8.4Hz,2H)
該化合物的乙酸乙酯50ml溶液中加入二氧化錳10g，室溫下進行1小時攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯40ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶4ml與氯甲酸甲酯2ml，氮氣環境下，80℃下進行1小時攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.09g之異構物混合物)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.01－2.06(m,2H)2.33(s,3H)2.65(s,3H)2.76(t,J＝6.4Hz,2H)3.58(s,3H)3.91(s,3H)4.32(t,J＝4.8Hz,2H)7.30(d,J＝7.2Hz,1H)7.09(d,J＝8.0Hz,2H)8.00(d,J＝8.4Hz,2H)δ 1.93－2.00(m,2H)2.48(s,3H)2.63(s,3H)2.61－2.64(m,2H)3.58(s,3H)3.62(s,3H)4.23(t,J＝4.8Hz,2H)6.30(d,J＝6.0Hz,1H)6.84(d,J＝8.4Hz,2H)7.90(d,J＝8.0Hz,2H)
(33e)(R)及(S)－4－{[(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
[2－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯113mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶23mg與三乙胺35μl，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇5ml、乙酸0.5ml。反應液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(82mg)之淡褐色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.94－2.00(m,2H)2.58(s,3H)2.71(t,J＝6.4Hz,2H)3.60(s,3H)4.21(t,J＝4.4Hz,2H)6.00(br.s,2H)6.78(d,J＝8.8Hz,2H)6.94(d,J＝6.8Hz,1H)7.15(t,J＝4.4Hz,1H)7.80(d,J＝8.8Hz,2H)8.70(d,J＝4.8Hz,2H)10.57(br.s,1H)
該化合物82mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1.5混合溶劑3.5ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(47mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
該化合物47mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(17.0mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)1.96－2.00(m,2H)2.76(t,J＝6.4Hz,2H)3.72(s,3H)4.18(t,J＝5.6Hz,2H)5.88(s,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)6.93(d,J＝7.2Hz,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)8.75(d,J＝4.4Hz,2H)
HPLC保持時間；15min
實施例34 (R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]氧雜卓－7－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(34a)5－{(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基]－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮
氮氣環境下，[2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(30c))109mg的DMF 5ml溶液中加入(3－硝基吡啶－2－基)肼37.3mg與三乙胺37μl，於85℃下進行20小時加熱。反應溶液經減壓濃縮，殘渣溶解於甲醇：THF＝1：1混合溶劑20ml，加入氰三氫硼酸鈉83mg與乙酸32μl，於室溫下進行24小時攪拌。加入乙酸乙酯100ml與水50ml，矽藻石過濾。水層以乙酸乙酯50ml萃取，合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯(1：40))進行純化，得到標記化合物(59mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.18(quint,J＝5.9Hz,2H)2.60(s,3H)3.58(s,3H)4.44(t,J＝5.9Hz,2H)4.57(t,J＝5.9Hz,2H)5.52(s,1H)6.72(d,J＝2.3Hz,1H)6.75(d,J＝2.3Hz,1H)6.75(d,J＝8.2Hz,2H)7.53(dd,J＝7.6,5.3Hz,1H)7.75(d,J＝8.2Hz,2H)8.36(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H)8.52(dd,J＝5.3,0.9Hz,1H)
(34b)4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
5－{(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基]－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮59mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑4.5ml溶液中加入鐵粉69mg，氮氣環境下，55℃下進行15小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(22mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.16(quint,J＝5.8Hz,2H)3.83(s,3H)4.15(q,J＝5.8Hz,4H)5.65(s,1H)6.80(d,J＝2.1Hz,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.88(d,J＝2.1Hz,1H)7.31(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H)7.44(d,J＝8.0Hz,1H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)7.84(d,J＝5.5Hz,1H)
(34c)(R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽22mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.9mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)2.16(quint,J＝5.8Hz,2H)3.82(s,3H)4.15(q,J＝5.8Hz,4H)5.59(s,1H)6.81(d,J＝2.3Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.89(d,J＝2.3Hz,1H)7.22(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H)7.33(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)7.83(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H)
HPLC保持時間；8min
實施例35 (R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(35a)4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
{2－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯(實施例(17e))105mg的DMF 3ml溶液中加入(3－硝基吡啶－2－基)肼28mg與三乙胺32μ l，氮氣環境下，85℃下進行16小時攪拌。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇：THF＝1：1之混合溶劑4ml。該溶液中加入乙酸46μ l、氰三氫硼酸鈉71mg，室溫下進行6小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到5－{(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮59mg。
該化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉30mg，氮氣環境下，55℃下進行20小時攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(13mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.38(t,J＝7.8Hz,3H)3.83(s,3H)4.03－4.10(m,2H)5.66(s,1H)6.88(d,J＝8.4Hz,2H)6.99(d,J＝8.2Hz,1H)7.09(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H)7.12(d,J＝1.3Hz,1H)7.27(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H)7.39(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H)7.62(d,J＝8.4Hz,2H)7.83(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H)
(35b)(R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)甲基}胺基)}苯甲脒 三氟乙酸鹽13mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(2.2mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.37(t,J＝7.8Hz,3H)1.91(s,3H)3.83(s,3H)4.03－4.10(m,2H)5.58(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.95(d,J＝8.4Hz,1H)7.09(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H)7.13(d,J＝1.3Hz,1H)7.21(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H)7.33(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)7.83(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H)
HPLC保持時間；7min
實施例36 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽
(36a)(3,4－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈
氮氣環境下，Yb(OTf)3 0.31g的二氯甲烷20ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺0.887g、3,4－二甲氧基苯甲醛0.831g、MS3A 1g與三甲基甲矽烷基腈化物1ml，室溫下進行22小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯200ml後，反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯200ml洗淨。合倂有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.75g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.63(s,3H)3.91(s,3H)3.92(s,3H)4.30(d,J＝5.5Hz,1H)5.44(d,J＝5.5Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.93(d,J＝7.8Hz,1H)7.06(d,J＝2.0Hz,1H)7.18(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H)7.98(d,J＝8.8Hz,2H)
(36b)2－(3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺
(3,4－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈1.25g的乙醇：THF＝2：1混合溶劑120ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液10ml，室溫下進行60小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯500ml與水400ml，有機層以水300ml洗淨2次及以飽和食鹽水300ml洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮後，殘渣中加入第三丁基甲基醚10ml並過濾。固體以第三丁基甲基醚10ml洗淨後得到標記化合物(1.34)之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.63(s,3H)3.88(s,3H)3.89(s,3H)4.95(br.s,1H)5.15(s,1H)6.72(d,J＝8.8Hz,2H)6.88(d,J＝7.8Hz,1H)6.96(d,J＝2.0Hz,1H)7.04(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H)7.57(br.s,1H)7.90(d,J＝8.8Hz,2H)8.10(br.s,1H)
(36c)2－(3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯亞胺酸 甲基酯
氮氣環境下，2－(3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺385mg的二氯甲烷30ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 170mg，室溫下進行18小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯200ml與碳酸氫鈉5%水溶液100ml。有機層以飽和食鹽水100ml洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(371mg粗生成物)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.30(br.s,3H)2.61(s,3H)3.88(s,6H)5.1(br.s,1H)6.66(d,J＝8.8Hz,2H)6.87(d,J＝7.8Hz,1H)6.90－7.05(br.s,2H)7.86(d,J＝8.8Hz,2H)
(36d)[2－(3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，2－(3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯亞胺酸 甲基酯0.784g的甲苯21.1ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶0.393ml與氯甲酸甲酯0.304ml，80℃下進行15小時攪拌。冷卻反應液後加入乙酸乙酯150ml與水50ml，以硫酸數滴調整至pH4。有機層以水50ml、飽和食鹽水50ml洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(0.436g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.35(s,3H)2.66(s,3H)3.64(s,3H)3.95(s,3H)3.96(s,3H)6.90(d,J＝7.8Hz,1H)7.09(dd,J＝8.8Hz,2H)7.31(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H)7.61(d,J＝2.0Hz,1H)8.03(d,J＝8.8Hz,2H)
(36e)2－(3－{(3,4－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸
[2－(3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯91mg的DMF 5ml溶液中加入2－肼安息香酸鹽酸鹽38mg與三乙胺0.056ml，氮氣環境下，90℃下進行20小時攪拌。反應溶液冷卻至室溫後加入水30ml，加入鹽酸(調整至pH3~4)，以乙酸乙酯50ml進行萃取。有機層以水30ml洗淨2次且以飽和食鹽水30ml洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－二氯甲烷系)進行純化，得到標記化合物(34mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.63(s,3H)3.58(s,3H)3.79(s,3H)6.85－6.88(m,2H)6.92(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H)7.54(t,J＝7.5Hz,1H)7.59(d,J＝7.5Hz,1H)7.68(t,J＝7.5Hz,1H)7.90(d,J＝8.8Hz,2H)7.99(d,J＝7.5Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：527(M＋H)＋
(36f)2－(3－{(3,4－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸
2－(3－{(3,4－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸34mg的甲醇：THF＝2：1混合溶劑6ml中加入氰三氫硼酸鈉16.3mg與乙酸0.0074ml，室溫下進行20小時攪拌。反應液中加入5N鹽酸0.1ml，室溫下進行10分鐘攪拌後，加入乙酸乙酯10ml與水5ml，矽藻石過濾。水層以乙酸乙酯10ml萃取，合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－二氯甲烷系)進行純化，得到標記化合物(25mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.59(s,3H)3.83(s,3H)3.86(s,3H)5.58(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.98(d,J＝7.8Hz,1H)7.09(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H)7.15(d,J＝2.0Hz,1H)7.52(t,J＝7.5Hz,1H)7.53(d,J＝7.5Hz,1H)7.65(t,J＝7.5Hz,1H)7.80(d,J＝8.8Hz,2H)7.96(d,J＝7.5Hz,1H)
(36g)(R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽
氮氣環境下，2－(3－{(3,4－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸25mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑6ml溶液中加入鐵粉26mg，45℃下進行15小時，55℃下進行6小時攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽14mg。
Mass spectrum(ESI)m/z：527(M＋H)＋
該化合物10mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(1.3mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.83(s,3H)3.85(s,3H)5.57(s,1H)6.88(d,J＝9.0Hz,2H)6.98(d,J＝8.2Hz,1H)7.10(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H)7.16(d,J＝2.1Hz,1H)7.35－7.45(m,3H)7.61(d,J＝9.0Hz,2H)7.71(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H)
HPLC保持時間；14min
實施例37 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－3－氟苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽
(37a)[2－(4－氰－3－氟苯基亞胺)－2－(3,4－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，3,4－二甲氧基苯甲醛795mg的THF 20ml溶液加入2－氟－4－胺基苯甲腈[CAS No.53312－80－4]541mg、MS3A 500mg、Yb(OTf)3 493mg及三甲基甲矽烷基腈化物1.1ml，室溫下進行14小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。有機層經減壓濃縮，4－{[氰－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]胺基}－2－氟苯甲腈之粗生成物。
該化合物的甲醇：THF＝1：1混合溶劑40ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液6.8ml，室溫下進行6小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，2－(4－氰－3－氟苯胺基)－2－(3,4－二甲氧基苯基)硫乙醯胺之粗生成物。
該化合物的乙腈20ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 618mg，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之乙酸乙酯20ml溶液中加入二氧化錳3.46g，室溫下進行35分鐘攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯30ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶1.57ml與氯甲酸甲酯0.62ml，氮氣環境下，80℃下進行4小時30分鐘攪拌。冷卻反應液後，加入0.5N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.3g之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.37(s,3H)3.62(s,3H)3.95(s,3H)3.96(s,3H)6.88(d,J＝8.4Hz,1H)6.96－7.00(m,2H)7.27(m,1H)7.54(t,J＝8.0Hz,2H)
(37b)2－{3－[(4－氰－3－氟苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸
[2－(4－氰－3－氟苯基亞胺)－2－(3,4－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯120mg的DMF 3ml溶液中加入2－肼安息香酸鹽酸鹽55mg與三乙胺101μl，氮氣環境下，85℃中進行16小時攪拌。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇：THF＝1：1混合溶劑3ml。該溶液中加入乙酸58μl、氰三氫硼酸鈉91mg，室溫下進行15小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯。有機層以稀鹽酸、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(100mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.75(s,3H)3.78(s,3H)5.43(s,1H)6.30(d,J＝11.2Hz,1H)6.38(d,J＝8.4Hz,1H)6.78(d,J＝8.4Hz,1H)6.91－6.94(m,2H)7.21(t,J＝8.0Hz,1H)7.50－7.57(m,2H)7.69(t,J＝7.2Hz,1H)7.88(d,J＝7.6Hz,1H)
(37c)(R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－3－氟苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽
2－{3－[(4－氰－3－氟苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸175mg的乙醇10ml溶液加入氯化羥基銨131mg與三乙醯胺367μl，氮氣環境下，75℃下進行23小時攪拌。濃縮反應溶液，殘渣溶解於乙酸3ml。該溶液中加入無水乙酸0.2ml及鈀碳50mg，氫氣環境下，2小時30分鐘攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－3－氟苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽70mg之淡黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：507(M＋H)＋
該化合物60mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(19.5mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.82(s,3H)3.85(s,3H)5.58(s,1H)6.59(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H)6.72(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H)6.98(d,J＝8.0Hz,1H)7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.14(d,J＝2.0Hz,1H)7.35－7.50(m,4H)7.71(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H)
HPLC保持時間；17min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例38 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽
2－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]硫乙醯胺(實施例(19b))90mg的DMF 3ml溶液中加入2－肼安息香酸 鹽酸鹽39mg與三乙胺57μ l，氮氣環境下，85℃下進行16小時攪拌。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇：THF＝1：1之混合溶劑2ml。反應液中加入乙酸41μ l、氰三氫硼酸鈉64mg，室溫下進行4小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到2－(3{(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸(35mg)。
該化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑2.4ml溶液中加入鐵粉40mg，氮氣環境下，55℃中進行16小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到2－{3[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽15mg。
1H－NMR(d6 －DMSO)δ 2.37(s,3H)3.81(s,3H)5.45(br.s,1H)6.74(d,J＝8.4Hz,2H)6.79(s,1H)7.01(s,1H)7.29－7.35(m,3H)7.45(d,J＝8.4Hz,2H)7.64(d,J＝7.2Hz,1H)8.34(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：474(M＋H)＋
該化合物15mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(6.1mg)。
HPLC保持時間；13min
實施例39 (R)及(S)－4－{[(2－甲氧基－6－甲基－吡啶－4－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(17f)中取代2－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，使用2－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(19b))，進行與實施例(17f)~(17g)同樣處理，得到4－{[(2－甲氧基－6－甲基－吡啶－4－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)2.40(s,3H)3.86(s,3H)5.65(s,1H)6.77(s,1H)6.85(d,J＝8.4Hz,2H)6.98(s,1H)7.32(t,J＝5.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.4Hz,2H)8.78(d,J＝5.2Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：432(M＋H)＋
該化合物6.0mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(2.2mg)。
HPLC保持時間；14min
實施例40 (R)及(S)－4－{[(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(40a)4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃
氮氣環境下，甲基三苯基鏻溴化物50g的甲苯300ml懸浮液中冰冷下加入正丁基鋰(2.55M之己烷溶液)45ml。室溫下進行2小時攪拌後，靜置反應混合物。將該澄清液150ml於冰冷下滴入6－氟－2－羥基－3－甲氧基苯甲醛[CAS No.457628－15－8]5.00g的甲苯90ml溶液中。室溫下進行1小時攪拌後，反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液。有機層以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到3－氟－6－甲氧基－2－乙烯酚(4.33g)之固體。
該化合物溶解於DMF 20ml，加入咪唑3.00g、氯三異丙基矽烷5.50g，50℃下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，(3－氟－6－甲氧基－2－乙烯苯氧基)三異丙基矽烷(3.35g)之油狀物。
該化合物的THF 20ml溶液中冰冷下加入硼烷四氫呋喃錯體(1.0M、THF溶液)10ml。室溫下攪拌一晚後，冰冷下反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液10ml、30%過氧化氫水10ml，室溫下進行4小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。
殘渣溶解於THF 20ml，加入TBAF(1.0M，THF溶液)20ml，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到3－氟－2－(2－羥基乙基)－6－甲氧基酚(1.09g)之油狀物。
該化合物與三苯基膦2.10g溶解於THF 20ml，冷卻至－74℃。反應液中加入DIAD 1.8ml，昇溫至室溫並攪拌一晚。反應液經濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(802mg)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.27(t,J＝8.8Hz,2H)3.84(s,3H)4.67(t,J＝8.8Hz,2H)6.49(t,J＝8.8Hz,1H)6.66(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H)
(40b)4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－甲醛
4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃665mg與N,N,N’,N’,N”－五甲基二伸乙基三胺740mg的THF 15ml溶液中－74℃下滴入正丁基鋰(2.55M、己烷溶液)1.66ml。－74℃下進行1小時攪拌後，加入N－甲醯嗎啉500ul。室溫進行1小時攪拌後，反應液中冰冷下加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(321mg)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.34(t,J＝9.2Hz,2H)3.89(s,3H)4.83(t,J＝9.2Hz,2H)7.24(d,J＝5.6Hz,1H)10.18(s,1H)
(40c){2－(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 102mg的THF 5ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺[CAS No.10185－68－9]287mg、4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－甲醛321mg、MS3A 300mg及三甲基甲矽烷基腈化物0.44ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。有機層經減壓濃縮，得到(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈(粗生成物)。
該化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶劑150ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液50ml，50℃下進行2小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺(700mg粗生成物)。
該化合物的二氯甲烷20ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 300mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺酸 甲基酯(粗生成物)。
該化合物的乙酸乙酯20ml溶液中加入二氧化錳3g，室溫下進行1小時攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯10ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶1ml與氯甲酸甲酯500ul，氮氣環境下，80℃中進行1小時攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(595mg之異構物混合物)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.31(t,J＝9.2Hz,2H)3.63(s,3H)3.90(s,3H)4.78(t,J＝8.8Hz,2H)7.37(d,J＝5.2Hz,1H)7.10(d,J＝8.8Hz,2H)7.90(d,J＝8.8Hz,2H)δ 2.48(s,3H)2.63(s,3H)3.17(t,J＝9.2Hz,2H)3.60(s,3H)3.63(s,3H)4.67(t,J＝8.8Hz,2H)6.41(d,J＝5.2Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.90(d,J＝8.8Hz,2H)
(40d)(R)及(S)－4－{[(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯105mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶22mg與三乙胺50ul，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇5ml、乙酸0.5ml。反應液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(76mg)之淡褐色固體。
該化合物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3.0ml溶液中加入鐵粉86mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(44mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：477(M＋H)＋
該化合物44mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(16.5mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.22(t,J＝8.8Hz,2H)3.69(s,3H)4.61(t,J＝8.8Hz,2H)5.88(s,1H)6.84(d,J＝9.2Hz,2H)6.93(d,J＝6.4Hz,1H)7.28(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝9.2Hz,2H)8.72(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min
實施例41 (R)及(S)－4－{[(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(41a)4－溴－3－氟－6－甲氧基苯－1,2－二醇
6－氟－2－羥基－3－甲氧基苯甲醛[CAS No.457628－15－8]2.98g的乙腈15ml溶液中加入N－溴琥珀醯亞胺3.11g，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到5－溴－6－氟－2－羥基－3－甲氧基苯甲醛3.13g(粗生成物)。
該化合物的氯仿60ml溶液中加入60%間氯過安息香酸4.00g，50℃中進行2小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣溶解於甲醇20ml，加入5N氫氧化鈉水溶液5ml，室溫下攪拌一晚。加入1N鹽酸，使反應液酸性後，過濾析出之結晶。濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(1.82g、粗成生物)。
(41b)6－溴－5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛
4－溴－3－氟－6－甲氧基苯－1,2－二醇880mg的DMF 10ml溶液中加入1,2－二溴乙烷830mg、碳酸鉀1.4g，80℃下進行6小時攪拌。反應混合物中加入1N鹽酸，有機層以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(549mg)之固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.84(s,3H)4.32－4.38(m,4H)6.60(d,J＝5.6Hz,1H)
(41c)5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－甲醛
6－溴－5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛549mg的THF 15ml溶液中，氮氣環境下－70℃中滴入正丁基鋰(2.55M、己烷溶液)0.86ml。－72℃下進行30分鐘攪拌後，加入N－甲醯嗎啉0.3ml，經30分鐘由－78℃昇溫至0℃。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(247mg)之固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.90(s,3H)4.35－4.38(m,2H)4.43－4.45(m,2H)6.92(d,J＝5.6Hz,1H)10.24(s,1H)(41d)[2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 71mg的THF 4ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺204mg、5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－甲醛247mg、MS3A 250mg及三甲基甲矽烷基腈化物0.30ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。有機層經減壓濃縮，得到(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈(粗生成物)。
該化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶劑12ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液4ml，50℃下進行4小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺(粗生成物)。
該化合物的乙腈7ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 220mg，室溫下進行0.5小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺酸 甲基酯(粗生成物)。
該化合物的乙酸乙酯10ml溶液中加入二氧化錳3g，室溫下進行1小時攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯5ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶0.6ml與氯甲酸甲酯0.3ml，氮氣環境下，80℃下進行1小時攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(266mg之異構物混合物)之黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：501(M＋H)＋
(41e)(R)及(S)－4－{[(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
[2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯105mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶21mg與三乙胺50ul，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。反應液中加入氰三氫硼酸鈉200mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(58mg)之淡褐色固體。
該化合物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3.0ml溶液中加入鐵粉70mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(32mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：493(M＋H)＋
該化合物32mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(11.4mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.69(s,3H)4.21－4.35(m,4H)5.91(s,1H)6.65(d,J＝6.0Hz,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝9.2Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)HPLC保持時間；17min
實施例42 (R)及(S)－4－{[(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(42a)7－溴－6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚
4－溴－3－氟－6－甲氧基苯－1,2－二醇(實施例(41a))880mg的DMF 10ml溶液中加入1,3－二溴丙烷830mg、碳酸鉀1.4g，80℃下進行6小時攪拌。反應混合物中加入1N鹽酸，反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(548mg)之固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.26(Sept,J＝5.6Hz,2H)3.82(s,3H)4.32(dd,J＝4.8,10.4Hz,4H)6.09(d,J＝6.0Hz,1H)
(42b)6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－甲醛
7－溴－6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚548mg的THF 15ml溶液中，氮氣環境下，－70℃下滴入正丁基鋰(2.55M、己烷溶液)0.81ml。－72℃下進行30分鐘攪拌後，加入N－甲醯嗎啉0.3ml，經30分鐘由－78℃昇溫至0℃。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(239mg)之固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.33(Sept,J＝6.0Hz,2H)3.87(s,3H)4.40(t,J＝6.0Hz,2H)4.48(t,J＝6.0Hz,2H)6.98(d,J＝5.6Hz,1H)10.24(s,1H)
(42c)[2－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 65mg的THF 4ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺185mg、6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－甲醛239mg、MS3A 250mg及三甲基甲矽烷基腈化物0.28ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。有機層經減壓濃縮，得到(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈(粗生成物)。
該化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶劑12ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液4ml，50℃下進行4小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺(粗生成物)。
該化合物的乙腈7ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 220mg，室溫下進行0.5小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺酸 甲基酯(粗生成物)。
該化合物的乙酸乙酯10ml溶液中加入二氧化錳3g，室溫下進行1小時攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯5ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶0.6ml與氯甲酸甲酯0.3ml，氮氣環境下，80℃下進行1小時攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(297mg之異構物混合物)之黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：515(M＋H)＋
(42d)(R)及(S)－4－{[(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
[2－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯103mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶20mg與三乙胺50ul，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。反應液中加入氰三氫硼酸鈉200mg，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(67mg)之淡褐色固體。
該化合物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3.0ml溶液中加入鐵粉70mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(35mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：507(M＋H)＋
該化合物35mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(11.1mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.16－2.22(m,2H)3.71(s,3H)4.09－4.27(m,4H)5.92(s,1H)6.81(d,J＝6.4Hz,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝9.2Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；15min
實施例43 (R)及(S)－4－({[3－甲基－5－(1－甲基哌啶烷－4－基氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 二乙酸鹽
(43a)3－甲基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛
3－羥基－5－甲基苯甲醛[CAS No.60549－26－0]2.02g的DMF 20ml溶液中加入咪唑1.11g，反應液冷卻至0℃。其次加入氯三異丙基矽烷3.56ml後，室溫下進行19小時10分鐘攪拌。反應液加入水，以二乙醚萃取2次。有機層以水洗淨2次，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(己烷－二乙醚系)進行純化，得到標記化合物(3.86g)之黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.12(d,J＝7.6Hz,18H)1.24－1.33(m,3H)2.39(s,3H)6.97(s,1H)7.16(s,1H)7.27(s,1H)9.90(s,1H)
(43b){2－(3－羥基－5－甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，Yb(OTf)3 819mg的二氯甲烷80ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺2.43g、3－甲基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛3.86g、MS3A 3.8g及三甲基甲矽烷基腈化物3.67ml，室溫下進行19小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。有機層經減壓濃縮，殘渣中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到白色黏著固形物(4.05g)。
所得之白色黏著固形物4.05g的乙醇100ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液14.5ml，室溫下進行14小時30分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣中加入二氯甲烷100ml並溶解。該溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 1.38g，室溫中進行2小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷進行萃取。有機層以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣的甲苯80ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶3.93ml與氯甲酸甲酯1.97ml，氮氣環境下，85℃下進行5小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷0.5N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到黃色油狀物(1.9g)。
所得之黃色油狀物1.9g的THF 20ml溶液中加入TBAF(1.0M，THF溶液)3.6ml，室溫下進行2小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，減壓餾去溶劑。殘渣加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(1.1g、異構物混合物)。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.32(s,3H)2.35(s,3H)2.65(s,3H)3.62(s,3H)5.14(br.s,1H)6.83(br.s,1H)7.15－7.17(m,3H)7.23(br.s,1H)8.00－8.03(m,2H)
(43c)(R)及(S)－4－({[3－甲基－5－(1－甲基哌啶烷－4－基氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 二乙酸鹽
{2－(3－羥基－5－甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯100mg的THF 1ml溶液中加入1－甲基哌啶烷－4－醇32.6mg、三苯基膦93mg，冰冷下進行35分鐘攪拌。該反應液中加入DIAD 0.100ml，冰冷下進行30分鐘攪拌後，室溫下進行3小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－甲醇系)得到粗純化之粗生成物78mg。
所得之粗生成物78mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶14.8mg與三乙胺0.031ml，氮氣環境下，85℃下進行10小時攪拌。反應液經減壓濃縮。
所得之殘渣溶解於甲醇2ml、THF 1ml、乙酸0.070ml。該反應液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑1.8ml溶液中加入鐵粉80mg，氮氣環境下，60℃下進行10小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化。
所得之生成物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(3.16mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.88(br.s,2H)1.92(s,6H)2.02(br.s,2H)2.30(s,3H)2.51(s,3H)2.71(br.s,2H)2.94(br.s,2H)4.50(br.s,1H)5.58(s,1H)6.73(br.s,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)6.96(br.s,1H)6.98(br.s,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例44 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－5－甲基苯氧基}－N,N－二甲基乙醯胺 乙酸鹽
{2－(3－羥基－5－甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(43b))100mg的DMF 2ml溶液中加入碳酸鉀65mg、四丁基銨碘化物18mg及2－氯－N,N－二甲基乙醯胺0.049ml，室溫下進行6小時30分鐘攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯與水，以乙酸乙酯萃取3次。有機層通過Presep(註冊商標)並過濾後濃縮濾液。
所得之殘渣的DMF 2ml溶液中加入2－肼嘧啶23.4mg與三乙胺0.050ml，氮氣環境下，85℃下進行10小時攪拌。反應液經減壓濃縮。
所得之殘渣溶解於甲醇2ml、THF 1ml、乙酸0.070ml。該反應液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑1.8ml溶液中加入鐵粉80mg，氮氣環境下，60℃下進行10小時攪拌。反應液經過濾後，經逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化。
所得之生成物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(1.4mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.30(s,3H)2.92(s,3H)3.05(s,3H)4.77(s,2H)5.57(s,1H)6.74(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.94(s,1H)7.00(s,1H)7.30(t,J＝4.4Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.4Hz,2H)
HPLC保持時間；9min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例45 (1)4－[((R)及(S)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－{3－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]－5－乙烯苯基}甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽及(2)4－[((R)及(S)－{3－乙炔基－5－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽
(45a)3－乙炔基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛
3－乙炔基－5－羥基苯甲醛[CAS No.871345－34－5]2.0g的DMF 20ml溶液中加入咪唑1.87g、氯三異丙基矽烷4.4ml。室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(3.92g)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.11(d,J＝6.8Hz,18H)1.23－1.32(m,3H)3.13(s,1H)7.21－7.23(m,1H)7.34(d,J＝1.2Hz,1H)7.55(dd,J＝1.2,1.6Hz,1H)9.90(s,1H)
(45b){2－(3－乙炔基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，3－乙炔基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛3.92g的二氯甲烷100ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺2.51g、MS3A 8g、Yb(OTf)3 806mg及三甲基甲矽烷基腈化物4.9ml，室溫進行12小時攪拌。反應混合物經過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到淡黃色固體(6.06g)。
所得之淡黃色固體6.06g的甲醇：THF＝2：1混合溶劑150ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液100ml，室溫下進行25小時30分鐘攪拌。反應液經減壓濃縮。殘渣加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣的DMF 20ml溶液中加入咪唑383mg、氯三異丙基矽烷1.2ml。室溫下進行2小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到淡黃色固體(5.58g)。
所得之淡黃色固體5.58g的乙腈50ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 1.74g，0℃下進行10分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到黃色油狀物(5.87g)。
所得之黃色油狀物5.87g的乙酸乙酯100ml溶液中加入二氧化錳15g，室溫下進行2小時攪拌。過濾反應液，將濾液進行減壓濃縮，得到橙色油狀物(5.6g)。
所得之橙色油狀物5.6g的甲苯60ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶4.84ml與氯甲酸甲酯2.42ml，氮氣環境下，80℃下進行1小時30分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到黃色油狀物(4.71g)。
所得之黃色油狀物4.71g的THF 60ml溶液中加入TBAF(1.0M、THF溶液)8.77ml，0℃下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(3.28g)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.32(s,3H)2.66(s,3H)3.10(s,1H)3.65(s,3H)7.12(dd,J＝1.2,2.4Hz,1H)7.15(d,J＝8.8Hz,2H)7.38(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H)7.51(d,J＝1.2,1.6Hz,1H)8.03(d,J＝8.8Hz,2H)
(45c)4－[((R)及(S)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－{3－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]－5－乙烯苯基}甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽(45C－1)及4－[((R)及(S)－{3－乙炔基－5－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽(45C－2)
{2－(3－乙炔基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯100mg的THF 1ml溶液中於0℃下加入(R)－(－)－3－羥基四氫呋喃0.0744ml、三苯基膦121mg及偶氮二羧酸二異丙基0.0891ml，室溫下進行16小時30分鐘攪拌。反應液經濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)得到粗純化之粗生成物116mg。
所得之粗生成物105mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶23mg與三乙胺0.029ml，氮氣環境下，85℃中進行19小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇0.8ml、THF 0.8ml、乙酸0.08ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，65℃中進行47小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，各得到4－[((5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－{3－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]－5－乙烯苯基}甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽、與4－[({3－乙炔基－5－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽。
Mass spectrum(ESI)m/z：499(M＋H)＋
Mass spectrum(ESI)m/z：497(M＋H)＋
4－[((5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－{3－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]－5－乙烯苯基}甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物(45C－1)中之前半部分(2.05mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)1.99－2.08(m,1H)2.14－2.25(m,1H)3.78－3.98(m,4H)4.98－5.05(m,1H)5.24(dd,J＝0.8,10.8Hz,1H)5.62(s,1H)5.79(dd,J＝0.8,17.6Hz,1H)6.69(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.89－6.92(m,1H),6.98－7.03(m,1H)7.25(br.s,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；14min
將4－[({3－乙炔基－5－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物(45C－2)中之前半部分(1.43mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)1.97－2.07(m,1H)2.14－2.26(m,1H)3.50(s,1H)3.79－3.97(m,4H)4.97－5.03(m,1H)5.62(s,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)6.92－6.93(m,1H),7.12－7.13(m,1H)7.27(br.s,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝9.2Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；15min
實施例46 (R)及(S)－4－({[3－(2－羥基乙氧基)－5－乙烯苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－乙炔基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(45b))80mg的DMF 1ml溶液中加入碳酸鉀200mg及2－(2－溴乙氧基)四氫－2H－吡喃0.1ml，室溫下14小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水洗淨，再通過Presep(註冊商標)並乾燥。濾液經濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到黃色油狀物95mg。
所得之黃色油狀物95mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶19mg與三乙胺0.024ml，氮氣環境下，85℃中進行16小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇1ml、THF 1ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行2天攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－({[3－(2－羥基乙氧基)－5－乙烯苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽5.63mg。
Mass spectrum(ESI)m/z：473(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(1.99mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.84(t,J＝4.8Hz,2H)4.04(m,2H)5.23(dd,J＝0.8,10.8Hz,1H)5.59(s,1H)5.78(dd,J＝0.8,17.6Hz,1H)6.69(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)6.92－6.99(m,1H),7.03－7.10(m,1H)7.24(s,1H)7.27(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝9.2Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；15min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)。
實施例47 (R)及(S)－4－{[(3－羥基－5－乙烯苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－乙炔基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(45b))43mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶11mg與三乙胺0.014ml，氮氣環境下，85℃中進行16小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇1ml、THF 1ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行2天攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(3－羥基－5－乙烯苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽6.05mg。
Mass spectrum(ESI)m/z：429(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(2.13mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)5.20(d,J＝11.2Hz,1H)5.56(s,1H)5.74(d,J＝17.6Hz,1H)6.65(dd,J＝11.2,17.6Hz,1H)6.81－6.88(m,4H)7.11(s,1H)7.29(br.s,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例48 4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}－N－甲基苯甲脒 乙酸鹽
(48a)4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}硫苯甲醯胺
實施例(2a)中取代2－氟－3,5－二甲氧基苯甲醛，使用2－氟－3,4－二甲氧基苯甲醛，實施例(2f)中取代(1－氧基吡啶－2－基)肼，使用2－肼嘧啶，進行與實施例(2a)~(2g)同樣處後得到標記化合物。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 3.70(s,3H)3.77(s,3H)6.31(d,J＝6.9Hz,1H)6.68(d,J＝8.9Hz,2H)6.96(d,J＝11.5Hz,1H)7.15(d,J＝6.5Hz,1H)7.02(d,J＝6.9Hz,1H)7.37(t,J＝4.9Hz,1H)7.83(d,J＝8.9Hz,2H)8.79(d,J＝4.9Hz,2H)9.05(s,1H)9.34(s,1H)12.24(s,1H)
(48b)4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}－N－甲基苯甲脒 乙酸鹽
氮氣環境下，於4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}硫苯甲醯胺72.2mg的乙腈10ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 24.4mg，室溫下進行3小時攪拌。溶劑經減壓除去，殘渣以乙腈2ml與2－丙醇2ml溶解，加入甲基胺鹽酸鹽15.2mg及三乙胺31.4μ l。反應液於氮氣環境下85℃中進行16小時攪拌後並冷卻。濃縮溶劑，殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(10.9mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.03(s,3H)3.75(s,3H)3.82(s,3H)5.93(s,1H)6.85(d,J＝11.2Hz,1H)6.87(d,J＝9.0Hz,2H)7.08(d,J＝6.6Hz,1H)7.35(t,J＝4.6Hz,1H)7.55(d,J＝9.0Hz,2H)8.78(d,J＝4.6Hz,2H)
實施例49 4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}－N、N－二甲基苯甲脒 乙酸鹽
實施例(48b)中取代甲基胺鹽酸鹽，使用二甲基胺鹽酸鹽，進行與實施例(48b)同樣處理，得到標記化合物之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.13(s,3H)3.22(s,3H)3.77(s,3H)3.83(s,3H)5.92(s,1H)6.86(d,J＝11.6Hz,1H)6.89(d,J＝8.9Hz,2H)7.08(d,J＝6.8Hz,1H)7.35(t,J＝4.6Hz,1H)7.37(d,J＝9.0Hz,2H)8.78(d,J＝4.6Hz,2H)
實施例50 (R)及(S)－4－({[1－(2－胺基吡啶－3－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 二乙酸鹽
(50a)4－({[1－(2－胺基吡啶－3－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
實施例(3f)中，取代2－肼嘧啶，使用(2－硝基吡啶－3－基)肼[CAS No.57115－43－2]，進行與實施例(3f)~(3g)同樣處理，得到標記化合物之褐色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.73(s,3H)4.25(m,1H)4.34(m,1H)4.67(m,1H)4.79(m,1H)6.03(s,1H)6.62(dd,J＝5.2,3.1Hz,1H)6.69(dd,J＝7.0,3.1Hz,1H)6.75(dd,J＝8.1,5.4Hz,1H)6.87(d,J＝8.9Hz,2H)7.64(d,J＝8.9Hz,2H)7.66(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H)7.96(dd,J＝5.4,1.0Hz,1H)
(50b)(R)及(S)－4－({[1－(2－胺基吡啶－3－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 二乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[1－(2－胺基吡啶－3－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 雙三氟乙酸鹽28mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(11.7mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,6H)3.72(s,3H)4.25(m,1H)4.33(m,1H)4.67(m,1H)4.78(m,1H)5.99(s,1H)6.63(dd,J＝5.4,3.2Hz,1H)6.66(dd,J＝7.3,3.2Hz,1H)6.75(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H)6.85(d,J＝8.9Hz,2H)7.63(d,J＝8.9Hz,2H)7.66(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H)7.94(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H)
HPLC保持時間；12min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例51 4－({[1－(6－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
(51a)6－肼吡啶－2－羧酸 甲基酯鹽酸鹽
氮氣環境下，6－溴吡啶－2－羧酸 甲基酯[CAS No.26218－75－7]1.7g的甲苯10ml溶液中加入1,1’－雙(二苯基膦)二茂鐵522mg、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)288mg、碳酸銫2.56g與肼甲酸第三丁基1.04g，100℃中進行20小時加熱攪拌。冷卻反應，溶劑經減壓濃縮後，加入10%氯化氫之甲醇溶液40ml，反應液於室溫下進行20小時攪拌，迴流下進行10小時攪拌。冷卻反應液後，溶劑經減壓濃縮。殘渣中加入水60ml與乙酸乙酯30ml並過濾。有機層以1N鹽酸30ml萃取，合倂水層再以5N氫氧化鈉水溶液使其成為鹼性。該溶液以乙酸乙酯250ml萃取2次，合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以乙酸乙酯溶解，並加入4N氯化氫之乙酸乙酯溶液。過濾固體並減壓下乾燥後得到標記化合物458mg之褐色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.98(s,3H)7.11(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H)7.72(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H)7.88(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H)
(51b)6－(3－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)吡啶－2－羧酸 甲基酯
實施例(3f)中，取代2－肼嘧啶使用6－肼吡啶－2－羧酸甲基酯鹽酸鹽，進行與實施例(3f)同樣處理，得到標記化合物之褐色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.57(s,3H)3.71(s,3H)3.95(s,3H)4.22(m,1H)4.29(m,1H)4.66(m,1H)4.77(m,1H)5.94(s,1H)6.62－6.67(m,2H)6.80(d,J＝8.9Hz,2H)7.77(d,J＝8.9Hz,2H)7.98(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H)8.05(t,J＝8.1Hz,1H)8.23(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H)
(51c)6－(3－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)吡啶－2－羧酸
將6－(3－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)吡啶－2－羧酸 甲基酯167mg溶解於THF 2ml與甲醇4ml，加入5N氫氧化鈉水溶液0.56ml，室溫中攪拌一晚。加入乙酸並減壓濃縮後，殘渣以甲醇溶解，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(81mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.58(s,3H)3.74(s,3H)4.25(m,1H)4.33(m,1H)4.77(m,1H)4.89(m,1H)5.98(s,1H)6.68－6.70(m,2H)6.83(d,J＝8.9Hz,2H)7.80(d,J＝8.9Hz,2H)8.05(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H)8.08(t,J＝7.8Hz,1H)8.32(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H)
(51d)2－(6－胺基吡啶－2－基)－5－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮
6－(3－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)吡啶－2－羧酸81mg的1,4－二噁烷4ml溶液中加入三乙胺0.041ml與疊氮磷酸二苯酯0.063ml，氮氣環境下，80℃中進行20小時加熱。反應液經冷卻、過濾。以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(33mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.59(s,3H)3.75(s,3H)4.25(m,1H)4.33(m,1H)4.67(m,1H)4.79(m,1H)5.98(s,1H)6.66－6.73(m,3H)6.83(d,J＝9.0Hz,2H)7.30(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H)7.81(d,J＝9.0Hz,2H)7.87(t,J＝8.3Hz,1H)
(51e)4－({[1－(6－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(1g)中取代2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸使用2－(6－胺基吡啶－2－基)－5－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮33mg，進行與實施例(1g)同樣處理，得到標記化合物(11mg)之褐色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.74(s,3H)4.25(m,1H)4.32(m,1H)4.67(m,1H)4.79(m,1H)6.04(s,1H)6.61－6.64(m,2H)6.72(dd,J＝6.8,3.3Hz,1H)6.87(d,J＝9.0Hz,2H)7.24(d,J＝8.0Hz,1H)7.65(d,J＝9.0Hz,2H)7.78(t,J＝8.0Hz,1H)
實施例52 (R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)甲基}胺基)苯甲脒 二乙酸鹽
實施例(40d)中，取代2－肼嘧啶使用(3－硝基吡啶－2－基)肼，進行與實施例(40d)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,6H)3.27(t,J＝9.2Hz,2H)3.75(s,3H)4.66(t,J＝9.2Hz,2H)5.91(s,1H)6.86(d,J＝9.0Hz,2H)6.95(d,J＝6.1Hz,1H)7.21(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H)7.33(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H)7.62(d,J＝9.0Hz,2H)7.81(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H)
HPLC保持時間；12min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例53 (R)及(S)－4－{[(4－氟甲氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(16a)中取代溴乙腈使用甲苯－4－磺酸氟甲基酯，進行與實施例(16a)~(16b)同樣處理，得到4－([(4－氟甲氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.83(s,3H)5.64(s,1H)5.66(d,J＝54.4Hz,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(d,J＝8.4Hz,1H)7.29(d,J＝8.4Hz,1H)7.31－7.34(m,2H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：465(M＋H)＋
該化合物13mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.3mg)之白色固體。
HPLC保持時間；13min
實施例54 (R)及(S)－4－{[(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(17f)中取代2－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用2－(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(55a))，進行與實施例(17f)~(17g)同樣處理，得到4－{[(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.86(s,6H)5.62(s,1H)6.50(s,2H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.32(t,J＝5.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝5.2Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：448(M＋H)＋
該化合物9.4mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(3.6mg)之白色固體。
HPLC保持時間；16min
實施例55 (R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(55a)2－(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(19b)中取代2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－甲醛使用2,6－二甲氧基吡啶－4－甲醛[CAS No.52606－01－6]，進行與實施例(19b)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.34(s,3H)2.65(s,3H)3.68(s,3H)3.96(s,6H)6.75(s,2H)7.13(d,J＝8.8Hz,2H)8.02(d,J＝8.8Hz,2H)
(55b)(R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(19c)中取代2－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用2－(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(19c)同樣處理，得到4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.88(s,6H)5.65(s,1H)6.50(s,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.22(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H)7.32(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)7.82(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：462(M＋H)＋
該化合物20mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(7.5mg)。
HPLC保持時間；7min
實施例56 (R)及(S)－4－{[(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)－[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(19c)中取代{2－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代(3－硝基吡啶－2－基)肼使用(3－氟基吡啶－2－基)肼，進行與實施例(19c)同樣處理，得到4－{[(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)－[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.96(s,3H)3.89(s,6H)5.66(s,1H)6.49(s,2H)6.85(d,J＝8.4Hz,2H)7.55(br.s,1H)7.62(d,J＝8.4Hz,2H)7.82(br.t,J＝8.8Hz,1H)8.37(br.s,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：465(M＋H)＋
該化合物21mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.4mg)。
HPLC保持時間；8min
實施例57 4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(19c)中取代{2－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用[2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(21h))，進行與實施例(19c)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.83(s,3H)4.86(m,2H)5.24(s,2H)5.64(s,1H)6.81(d,J＝1.6Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(d,J＝1.6Hz,1H)7.23(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H)7.34(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)7.83(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：489(M＋H)＋
實施例58 4－[((R)及(S)－{3－甲基－5－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽
實施例(43c)中取代1－甲基哌啶烷－4－醇使用(R)－(－)－3－羥基四氫呋喃，進行與實施例(43c)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)1.97－2.03(m,1H)2.11－2.21(m,1H)2.29(s,3H)3.77－3.93(m,4H)4.94－4.96(m,1H)5.61(s,1H)6.66(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.88(s,1H)6.97(s,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例59 4－[((R)及(S)－{3－甲基－5－[(R)－(四氫呋喃－3－基)氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲脒 乙酸鹽
實施例(43c)中，取代1－甲基哌啶烷－4－醇使用(S)－(＋)－3－羥基四氫呋喃，進行與實施例(43c)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)2.01－2.08(m,1H)2.13－2.23(m,1H)2.29(s,3H)3.78－3.91(m,4H)4.93－4.96(m,1H)5.61(s,1H)6.66(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.87(s,1H)6.97(s,1H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min]
實施例60 (R)及(S)－4－({[3－甲基－5－(四氫吡喃－4－基氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(43c)中取代1－甲基哌啶烷－4－醇使用四氫吡喃－4－醇，進行與實施例(43c)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.58－1.69(m,2H)1.89－2.00(m,2H)1.92(s,3H)2.29(s,3H)3.48－3.55(m,2H)3.84－3.91(m,2H)4.49－4.55(m,1H)5.61(s,1H)6.72(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.96(s,2H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例61 (R)及(S)－4－({[3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例(6a)~(6b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.74(s,3H)4.10－4.20(m,2H)4.58－4.72(m,2H)5.60(s,1H)6.44(t,J＝2.0Hz,1H)6.75(d,J＝2.0Hz,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例62 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－5－甲氧基苯氧基}－N,N－二甲基乙醯胺 乙酸鹽
實施例(6a)中取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用2－氯－N,N－二甲基乙醯胺，進行與實施例(6a)~(6b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)2.91(s,3H)3.02(s,3H)3.74(s,3H)4.68－4.78(m,2H)5.62(s,1H)6.47(t,J＝2.0Hz,1H)6.74(d,J＝2.0Hz,1H)6.76(d,J＝2.0Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；15min
實施例63 (R)及(S)－4－({[3－甲氧基－5－(四氫吡喃－4－基氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(4d)中取代(R)－(－)－3－羥基四氫呋喃使用四氫吡喃－4－醇，進行與實施例(4d)~(4e)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.54－1.73(m,2H)1.80－2.03(m,5H)3.44－3.60(m,2H)3.74(s,3H)3.80－3.95(m,2H)4.43－4.58(m,1H)5.60(s,1H)6.43(s,1H)6.73(s,1H)6.75(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(br.s,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；14min
實施例64 (R)及(S)－4－({[3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例7中取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例7同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.75(s,3H)4.10－4.23(m,2H)4.58－4.75(m,2H)5.57(s,1H)6.43(t,J＝2.0Hz,1H)6.77(d,J＝2.0Hz,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)7.74(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H)8.56(dd,J＝1.2,9.2Hz,1H)8.99(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H)
HPLC保持時間；12min
實施例65 (R)及(S)－4－{[(3－乙氧基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例7中取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用溴乙烷，進行與實施例7同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.33(t,J＝7.2Hz,3H)1.91(s,3H)3.75(s,3H)3.99(q,J＝7.2Hz,2H)5.56(s,1H)6.38(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)6.73(br.s,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)7.74(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H)8.56(d,J＝8.8Hz,1H)8.99(dd,J＝4.8Hz,1H)
HPLC保持時間；8min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、4.6mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：1ml/min)
實施例66 (R)及(S)－4－{[(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3e)中取代1－氟－2－碘乙烷使用碘化甲基，進行與實施例(3e)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.72(s,3H)3.85(s,3H)5.94(s,1H)6.57－6.66(m,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例67 (R)及(S)－4－{[(2－氟－3,4,5－三甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(67a)2－氟－4,5－二甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛
實施例(3a)中取代1－氟－4－甲氧基苯使用4－氟－1,2－二甲氧基苯，進行與實施例(3a)~(3b)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.11(d,J＝7.2Hz,18H)1.32(sept,J＝7.2Hz,3H)3.86(s,3H)3.90(s,3H)6.95(d,J＝5.6Hz,1H)10.25(s,1H)
(67b){2－(2－氟－3－羥基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(9a)中取代3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛使用2－氟－4,5－二甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛，進行與實施例(9a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.34(s,3H)2.66(s,3H)3.63(s,3H)3.91(s,3H)4.01(s,3H)5.62(br.s,1H)7.07(d,J＝6.4Hz,1H)7.10(d,J＝8.4Hz,2H)8.03(d,J＝8.4Hz,2H)δ 2.47(s,3H)2.63(s,3H)3.63(s,3H)3.66(s,3H)3.92(s,3H)5.50(br.s,1H)6.15(d,J＝5.2Hz,1H)6.85(d,J＝8.4Hz,2H)7.91(d,J＝8.4Hz,2H)
(67c)(R)及(S)－4－{[(2－氟－3,4,5－三甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3e)中取代[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(2－氟－3－羥基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代1－氟－2－碘乙烷使用碘化甲基，進行與實施例(3e)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.74(s,3H)3.81(s,3H)3.91(s,3H)5.93(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.90(d,J＝6.8Hz,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例68 (R)及(S)－4－({[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－乙氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(68a)5－乙氧基－2－氟－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛
實施例(3a)中取代1－氟－4－甲氧基苯使用1－乙氧基－4－氟苯，進行與實施例(3a)~(3b)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.11(d,J＝7.2Hz,18H)1.30(sept,J＝7.2Hz,3H)1.40(t,J＝6.8Hz,3H)3.99(q,J＝6.8Hz,2H)6.75(dd,J＝3.2,7.2Hz,1H)6.84(dd,J＝3.2,4.4Hz,1H)10.30(s,1H)
(68b){2－(5－乙氧基－2－氟－3－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
實施例(3c)中取代2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛使用5－乙氧基－2－氟－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛，進行與實施例(3c)~(3d)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 1.31(t,J＝6.8Hz,3H)2.46(s,3H)2.60(s,3H)3.62(s,3H)3.83(q,J＝6.8Hz,2H)5.22(br.s,1H)6.18(dd,J＝3.2,4.4Hz,1H)6.52(dd,J＝3.2,7.2Hz,1H)6.83(d,J＝8.4Hz,2H)7.89(d,J＝8.4Hz,2H)δ 1.39(t,J＝7.2Hz,3H)2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.60(s,3H)4.02(q,J＝7.2Hz,2H)5.35(br.s,1H)6.72(dd,J＝3.2,7.2Hz,1H)6.91(dd,J＝3.2,4.8Hz,1H)7.12(d,J＝8.8Hz,2H)8.02(d,J＝8.8Hz,2H)
(68c)(R)及(S)－4－({[5－乙氧基－2－氟－3－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(5－乙氧基－2－氟－3－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例(6a)~(6b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.28(t,J＝6.8Hz,3H)1.91(s,3H)3.91(q,J＝6.8Hz,2H)4.17－4.32(m,2H)4.62－4.80(m,2H)5.94(s,1H)6.60(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.65(dd,J＝2.8,4.8Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例69 (R)及(S)－4－{[(5－乙氧基－2－氟－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(5－乙氧基－2－氟－3－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(68b))，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用碘化甲基，進行與實施例(6a)~(6b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.28(t,J＝7.2Hz,3H)1.91(s,3H)3.83(s,3H)3.91(q,J＝7.2Hz,2H)5.94(s,1H)6.54－6.64(m,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例70 4－({(R)及(S)－[5－乙氧基－2－氟－3－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例7中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(5－乙氧基－2－氟－3－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(68b))，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例7同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.28(t,J＝7.2Hz,3H)1.92(s,3H)3.91(q,J＝7.2Hz,2H)4.18－4.32(m,2H)4.63－4.81(m,2H)5.95(s,1H)6.58(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.66(dd,J＝2.8,5.2Hz,1H)6.86(d,J＝9.2Hz,2H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)7.74(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H)8.54(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H)8.99(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、4.6mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：1ml/min)
實施例71 (R)及(S)－4－{[(5－乙氧基－2－氟－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例7中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(5－乙氧基－2－氟－3－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(68b))，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用碘化甲基，進行與實施例7同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.28(t,J＝6.8Hz,3H)1.92(s,3H)3.83(s,3H)3.91(q,J＝6.8Hz,2H)5.94(s,1H)6.56(dd,J＝2.8,7.2Hz,1H)6.61(dd,J＝2.8,4.4Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)7.74(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H)8.54(dd,J＝1.2,9.2Hz,1H)8.99(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、4.6mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：1ml/min)
實施例72 (R)及(S)－4－({[3－(2－氟乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(72a)[3－(2－氟乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]甲醇
5－甲氧基－1,3－苯二甲醇1g的DMF 10ml溶液中0℃下加入氫化鈉(60%油狀懸浮物)238mg。室溫下進行30分鐘攪拌後，加入1－氟－2－碘乙烷1.04g，室溫下進行22小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(145mg)之無色油狀物。
(72b)[3－(2－氟乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈
實施例(10b)中取代(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)甲醇使用[3－(2－氟乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]甲醇，進行與實施例(10b)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.62(s,3H)3.71－3.83(m,2H)3.85(s,3H)4.54－4.68(m,2H)4.61(s,2H)5.45(br.s,1H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)7.00(s,1H)7.05(s,1H)7.17(s,1H)7.98(d,J＝8.8Hz,2H)
(72c)(R)及(S)－4－({[3－(2－氟乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(10c)中取代(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈使用[3－(2－氟乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈，進行與實施例(10c)~(10e)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.62－3.74(m,2H)3.78(s,3H)4.42－4.61(m,2H)4.53(s,2H)5.62(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.88(s,1H)7.02－7.09(m,1H)7.13(s,1H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例73 (R)及(S)－4－{[(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
(73a)4－{[(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
實施例(10d)中，取代2－肼嘧啶使用3－肼噠嗪鹽酸鹽，進行與實施例(10d)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.35(s,3H)3.78(s,3H)4.41(s,2H)5.70(s,1H)6.82－6.94(m,3H)7.07(s,1H)7.12(s,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)7.77(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H)8.49(dd,J＝1.2,9.2Hz,1H)9.04(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：461(M＋H)＋
(73b)(R)及(S)－4－{[(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(12b)中取代4－{[(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽使用4－{[(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽，進行與實施例(12b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.38(s,3H)3.80(s,3H)4.44(s,2H)5.75(s,1H)6.89(d,J＝8.8Hz,2H)6.91(s,1H)7.07(s,1H)7.12(s,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)7.81(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H)8.44(d,J＝8.8Hz,1H)9.08(d,J＝4.4Hz,1H)
HPLC保持時間；12min
實施例74 (R)及(S)－4－({[3－乙基－5－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(74a){2－(3－乙基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(4a)中取代3－羥基－5－甲氧基苯甲醛使用3－乙基－5－羥基苯甲醛[CAS No.532966－64－6]，進行與實施例(4a)~(4c)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 1.24(t,J＝7.6Hz,3H)2.33(s,3H)2.60－2.70(m,5H)3.61(s,3H)5.00(br.s,1H)6.84－6.88(m,1H)7.14－7.19(m,3H)7.23(br.s,1H)8.01(d,J＝8.8Hz,2H)
(74b)(R)及(S)－4－({[3－乙基－5－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例(6a)~(6b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.17(t,J＝7.6Hz,3H)1.91(s,3H)2.58(q,J＝7.6Hz,2H)4.08－4.25(m,2H)4.55－4.78(m,2H)5.62(s,1H)6.74(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.97(s,1H)7.01(s,1H)7.29(t,J＝5.2Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝5.2Hz,2H)
HPLC保持時間；11min
實施例75 (R)及(S)－4－{[(3－乙基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(74a))，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用碘化甲基，進行與實施例(6a)~(6b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.19(t,J＝7.6Hz,3H)1.92(s,3H)2.60(q,J＝7.6Hz,2H)3.75(s,3H)5.62(s,1H)6.72(s,1H)6.86(d,J＝9.2Hz,2H)6.94(s,1H)6.98(s,1H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min
實施例76 (R)及(S)－4－({[3－乙基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
(76a)4－({[3－乙基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(74a))，進行與實施例(6a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.21(t,J＝7.6Hz,3H)1.96(s,3H)2.61(q,J＝7.6Hz,2H)3.38(s,3H)3.65－3.75(m,2H)4.02－4.15(m,2H)5.66(s,1H)6.78(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.96(s,1H)6.99(s,1H)7.36(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：489(M＋H)＋
(76b)(R)及(S)－4－({[3－乙基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(12b)中取代4－{[(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽使用4－({[3－乙基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽，進行與實施例(12b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.20(t,J＝7.6Hz,3H)2.63(q,J＝7.6Hz,2H)3.39(s,3H)3.63－3.77(m,2H)4.03－4.17(m,2H)5.67(s,1H)6.79(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)6.96(s,1H)7.00(s,1H)7.37(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.79(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min
實施例77 4－{[(3－氰甲氧基－5－乙基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(74a))，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用溴乙腈，進行與實施例(6a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.21(t,J＝7.6Hz,3H)1.92(s,3H)2.65(q,J＝7.6Hz,2H)4.96(s,2H)5.63(s,1H)6.77－6.93(m,3H)7.06(s,1H)7.13(s,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：470(M＋H)＋
實施例78 (R)及(S)－4－({[3－乙氧基－5－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
(78a){2－(3－乙氧基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(4a)中取代3－羥基－5－甲氧基苯甲醛使用3－乙氧基－5－羥基苯甲醛，進行與實施例(4a)~(4c)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 1.41(t,J＝6.8Hz,3H)2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.65(s,3H)4.06(q,J＝6.8Hz,2H)6.56(t,J＝2.4Hz,1H)6.92(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H)7.01(t,J＝1.6Hz,1H)7.16(d,J＝8.8Hz,2H)8.02(d,J＝8.8Hz,2H)
(78b)4－({[3－乙氧基－5－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙氧基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例(6a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.32(t,J＝7.2Hz,3H)1.93(s,3H)3.97(q,J＝7.2Hz,2H)4.06－4.25(m,2H)4.56－4.77(m,2H)5.61(s,1H)6.44(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)6.68－6.78(m,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：493(M＋H)＋
(78c)(R)及(S)－4－({[3－乙氧基－5－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(12b)中取代4－{[(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽使用4－({[3－乙氧基－5－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽，進行與實施例(12b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.36(t,J＝6.8Hz,3H)4.02(q,J＝6.8Hz,2H)4.12－4.29(m,2H)4.60－4.80(m,2H)5.65(s,1H)6.50(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)6.70－6.79(m,2H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)7.38(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.80(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例79 (R)及(S)－4－{[(3,5－二乙氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
(79a)4－{[(3,5－二乙氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙氧基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(78a))，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用溴乙烷，進行與實施例(6a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.34(t,J＝7.2Hz,6H)1.93(s,3H)3.98(q,J＝7.2Hz,4H)5.59(s,1H)6.41(t,J＝2.0Hz,1H)6.69(d,J＝2.0Hz,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.34(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：475(M＋H)＋
(79b)(R)及(S)－4－{[(3,5－二乙氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(12b)中取代4－{[(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽使用4－{[(3,5－二乙氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽，進行與實施例(12b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.36(t,J＝6.8Hz,6H)4.01(q,J＝6.8Hz,4H)5.63(s,1H)6.44(t,J＝2.0Hz,1H)6.68(d,J＝2.0Hz,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.38(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.80(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例80 (R)及(S)－4－({[3－乙氧基－5－(2－氟乙氧基)苯基]－
(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例7中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙氧基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(78a))，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例7同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.24(t,J＝6.8Hz,3H)1.84(s,3H)3.89(q,J＝6.8Hz,2H)4.00－4.17(m,2H)4.47－4.69(m,2H)5.50(s,1H)6.33(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)6.62－6.70(m,2H)6.78(d,J＝9.2Hz,2H)7.51(d,J＝9.2Hz,2H)7.66(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H)8.47(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H)8.92(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H)
HPLC保持時間；12min
實施例81 (R)及(S)－4－({[4－(2－氟乙氧基)－3－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(18d)，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例(6a)~(6b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.90(s,3H)3.82(s,3H)4.12－4.27(m,2H)4.58－4.79(m,2H)5.87(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.94(d,J＝8.4Hz,1H)7.08(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H)7.20(d,J＝2.0Hz,1H)7.27(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；8min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、4.6mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：1ml/min)
實施例82 (R)及(S)－4－({(3,7－二甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(82a)7－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－甲醛
5－溴－2－羥基－3－甲氧基安息香酸 甲基酯5.39g的DMF 40ml溶液中加入碳酸鉀4.3g及溴乙酸甲基2.35ml，室溫下進行一天攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣4.41g的甲醇：水＝1：1混合溶劑60ml溶液加入5N氫氧化鈉水溶液12ml，室溫下進行21小時攪拌。反應液中加入水並過濾後得到淡黃色固體(3.75g)。所得之淡黃色固體的無水乙酸26ml溶液中加入乙酸3ml及乙酸鈉1.51g，經6小時加熱迴流。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到淡黃色固體(2.26g)。
所得之淡黃色固體的甲醇20ml溶液中加入水7.5ml及1N鹽酸5ml，75℃中進行10小時攪拌。反應液中加入水並過濾得到5－溴－7－甲氧基－苯並呋喃－3－酮之淡褐色固體(1.78g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.96(s,3H)4.71(s,2H)7.19(d,J＝1.2Hz,1H)7.39(d,J＝1.2Hz,1H)
所得之淡褐色固體的甲醇30ml溶液中，0℃下加入氫化硼鈉554mg，經3小時30分鐘攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣的DMF 30ml溶液中加入咪唑956mg及氯三異丙基矽烷2.7ml，室溫下進行2天攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到淡黃色固體2.59g。
氮氣環境下，所得之淡黃色固體的THF 30ml溶液中－78℃下加入正丁基鋰(2.62M，己烷溶液)2.71ml。3小時攪拌後加入N－甲醯嗎啉0.843ml，室溫下進行2小時30分鐘攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.83g)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.95－1.25(m,21H)3.95(s,3H)4.55(dd,J＝3.6,10.4Hz,1H)4.72(dd,J＝6.8,10.4Hz,1H)5.66(dd,J＝3.6,6.8Hz,1H)7.40(d,J＝1.2Hz,1H)7.51(d,J＝1.2Hz,1H)9.85(s,1H)
(82b){2－(3－羥基－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(4b)中取代3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛使用7－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－甲醛，進行與實施例(4b)~(4c)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.34(s,3H)2.66(s,3H)3.64(s,3H)3.97(s,3H)4.62(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H)4.71(dd,J＝6.4,10.8Hz,1H)5.45(dt,J＝2.4,6.4Hz,1H)7.17(d,J＝8.8Hz,2H)7.45(d,J＝1.6Hz,1H)7.60(d,J＝1.6Hz,1H)8.02(d,J＝8.8Hz,2H)
(82c){2－(3,7－二甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
{2－(3－羥基－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯150mg的乙腈3ml溶液中0℃下加入1,8－雙(二甲胺基)萘201mg、四氟硼酸三甲基氧鎓138mg並進行2小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(80mg)之黃色油狀物。
(82d)(R)及(S)－4－({(3,7－二甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(10d)中取代{2－(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3,7－二甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(10d)~(10e)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)異構物之混合物δ 1.91(s,3H)3.28,3.34(each s,total 3H)3.84,3.85(each s,total 3H)4.45(dd,J＝6.4,10.8Hz,1H)4.54,4.55(each dd,J＝2.4,10.8Hz,total 1H)4.99(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H)5.61(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.13－7.28(m,2H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；16min
實施例83 4－{[(3－乙氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(83a){2－(3－乙氧基－5－羥基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
實施例(11e)中取代碘化甲基使用溴乙烷，進行與實施例(11e)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 1.43(t,J＝7.2Hz,3H)2.34(s,3H)2.66(s,3H)3.62(s,3H)4.10(q,J＝7.2Hz,2H)4.72(s,2H)7.10(br.s,1H)7.16(d,J＝8.4Hz,2H)7.36(br.t,J＝2.0Hz,1H)7.39(s,1H)8.02(d,J＝8.4Hz,2H)
(83b){2－(3－乙氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(82c)中取代{2－(3－羥基－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙氧基－5－羥基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(82c)同樣處理，得到標記化合物。
(83c)4－{[(3－乙氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
實施例(10d)中取代{2－(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(10d)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.33(t,J＝6.8Hz,3H)1.92(s,3H)3.33(s,3H)4.00(q,J＝6.8Hz,2H)4.39(s,2H)5.65(s,1H)6.83(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(s,1H)7.09(s,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)Mass spectrum(ESI)m/z：475(M＋H)＋
實施例84 4－{[(3－乙氧基－5－氟甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
實施例(11f)中取代{2－(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙氧基－5－羥基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(83a))，進行與實施例(11f)~(11g)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.37(t,J＝6.8Hz,3H)1.97(s,3H)4.06(q,J＝6.8Hz,2H)5.35(d,J＝47.6Hz,2H)5.72(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.94(s,1H)7.11(s,1H)7.15(s,1H)7.37(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.80(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：463(M＋H)＋
實施例85 4－{[(R)及(S)－(3－烯丙基氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(85a){2－(3－烯丙基氧基－5－羥基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(11e)中取代碘化甲基使用烯丙基溴化物，進行與實施例(11e)同樣處理，得到標記化合物。
(85b){2－(3－烯丙基氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(82c)中取代{2－(3－羥基－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－烯丙基氧基－5－羥基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(82c)同樣處理，得到標記化合物。
(85c)4－{[(R)及(S)－(3－烯丙基氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(10d)中取代{2－(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－烯丙基氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(10d)~(10e)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.90(s,3H)3.34(s,3H)4.40(s,2H)4.53(ddd,J＝1.6,1.6,5.2Hz,2H)5.20(tdd,J＝1.6,1.6,10.8Hz,1H)5.36(tdd,J＝1.6,1.6,17.2Hz,1H)5.58(s,1H)6.01(tdd,J＝5.2,10.8,17.2Hz,1H)6.84(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.08(s,1H)7.12(s,1H)7.26(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；6min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、4.6mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：1ml/min)
實施例86 4－{[(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－(3,4,5－三甲氧基苯基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(86a){2－(4－羥基－3,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
實施例(9a)中取代3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛使用4－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)－3,5－二甲氧基苯甲醛[CAS No.106852－80－6]，進行與實施例(9a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.63(s,3H)3.94(s,6H)5.89(s,1H)7.15(s,2H)7.19(d,J＝8.4Hz,2H)8.01(d,J＝8.4Hz,2H)(86b)4－{[(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－(3,4,5－三甲氧基苯基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4－羥基－3,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用碘化甲基，進行與實施例(6a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.73(s,3H)3.80(s,6H)5.64(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)6.90(s,2H)7.34(t,J＝5.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝5.2Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：477(M＋H)＋
實施例87 4－({[3,5－二甲氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4－羥基－3,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(86a))，取代2－肼嘧啶使用2－甲氧基苯基肼鹽酸鹽，進行與實施例(6a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.39(s,3H)3.62－3.69(m,2H)3.81(s,3H)3.84(s,6H)4.01－4.09(m,2H)5.62(s,1H)6.86(s,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(ddd,J＝1.2,7.6,8.0Hz,1H)7.15(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H)7.31(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H)7.44(ddd,J＝2.0,7.6,8.4Hz,1H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：549(M＋H)＋
實施例88 4－{[(R)及(S)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－(3,4,5－三甲氧基苯基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
(88a){2－(3－羥基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
實施例(4a)中取代3－羥基－5－甲氧基苯甲醛使用3－羥基－4,5－二甲氧基苯甲醛，進行與實施例(4a)~(4c)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.65(s,3H)3.93(s,3H)3.97(s,3H)5.82(s,1H)7.00(d,J＝2.0Hz,1H)7.14(d,J＝8.8Hz,2H)7.19(d,J＝2.0Hz,1H)8.00(d,J＝8.8Hz,2H)
(88b)4－{[(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－(3,4,5－三甲氧基苯基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－羥基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用碘化甲基，取代2－肼嘧啶使用3－肼噠嗪鹽酸鹽，進行與實施例(6a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.73(s,3H)3.83(s,6H)5.65(s,1H)6.89(d,J＝9.2Hz,2H)6.91(s,2H)7.62(d,J＝9.2Hz,2H)7.78(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H)8.51(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H)9.04(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：477(M＋H)＋
(88c)4－{[(R)及(S)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－(3,4,5－三甲氧基苯基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(12b)中取代4－{[(3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽使用4－{[(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－(3,4,5－三甲氧基苯基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽，進行與實施例(12b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.75(s,3H)3.85(s,6H)5.70(s,1H)6.90(s,2H)6.91(d,J＝8.8Hz,2H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)7.81(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H)8.45(d,J＝9.2Hz,1H)9.08(d,J＝4.8Hz,1H)
HPLC保持時間；11min
實施例89 4－{[(R)及(S)－[3－(2－氟乙氧基)－4,5－二甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例7中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－羥基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(88a))，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例7同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.75(s,3H)3.82(s,3H)4.12－4.32(m,2H)4.58－4.78(m,2H)5.58(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.90(d,J＝2.0Hz,1H)6.93(d,J＝2.0Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)7.75(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H)8.56(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H)9.00(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H)
HPLC保持時間；6min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、4.6mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：1ml/min)
實施例90 4－{[(3－乙氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(90a){2－(3－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(4a)中取代3－羥基－5－甲氧基苯甲醛使用3－羥基苯甲醛，進行與實施例(4a)~(4c)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.33(s,3H)2.65(s,3H)3.61(s,3H)5.61(br.s,1H)6.96－7.05(m,1H)7.16(d,J＝8.4Hz,2H)7.28(m,3H)8.01(d,J＝8.4Hz,2H)
(90b)4－{[(3－乙氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用溴乙烷，進行與實施例(6a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.34(t,J＝6.8Hz,3H)1.94(s,3H)4.00(q,J＝6.8Hz,2H)5.66(s,1H)6.80－6.95(m,3H)7.03－7.18(m,2H)7.27(t,J＝8.4Hz,1H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.4Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：431(M＋H)＋
實施例91 4－({[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲基苯基]－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(14c)中取代碘甲烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例(14c)同樣處理，得到標記化合物之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.30(s,3H)3.81(s,3H)4.23－4.32(m,2H)4.66－4.80(m,2H)5.96(s,1H)6.84－6.89(m,3H)6.95(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H)7.02(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H)7.13(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H)7.30(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H)7.43(ddd,J＝1.6,7.6,8.4Hz,1H)7.62－7.65(m,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：509(M＋H)＋
實施例92 4－{[(R)及(S)－[2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例15中取代2－氯－N,N－二甲基乙醯胺使用1－溴－2－甲氧基乙烷，進行與實施例15同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.42(s,3H)3.71(s,3H)3.74－3.76(m,2H)4.15－4.17(m,2H)5.92(s,1H)6.60－6.62(m,1H)6.65－6.67(m,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.27(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：509(M＋H)＋ (消旋體)
HPLC保持時間；15min
實施例93 4－{[(R)及(S)－(3－甲氧基－5－甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3e)中取代[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－羥基－5－甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(43b))，取代1－氟－2－碘乙烷使用碘甲烷，進行與實施例(3e)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.29(s,3H)3.75(s,3H)5.57(s,1H)6.69(br.s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.92(br.s,1H)6.95(br.s,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例94 4－{[(R)及(S)－[3－(2－甲氧基乙氧基)－5－甲基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3e)中取代[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－羥基－5－甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(43b))，取代1－氟－2－碘乙烷使用1－溴－2－甲氧基乙烷，進行與實施例(3e)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.90(s,3H)2.29(s,3H)3.38(s,3H)3.67－3.70(m,2H)4.05－4.07(m,2H)5.56(s,1H)6.70(br.s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.94(br.s,1H)6.97(br.s,1H)7.27(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例95 4－({(R)及(S)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(21i)中取代2－肼嘧啶使用(2－甲氧基苯基)肼鹽酸鹽，進行與實施例(21i)~(21k)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.89(s,3H)3.79(s,3H)3.80(s,3H)4.84(s,2H)5.23(s,2H)5.55(s,1H)6.78(d,J＝1.2Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.00－7.04(m,2H)7.13(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H)7.30(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H)7.42(m,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)
HPLC保持時間；15min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、20mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：5ml/min)
實施例96 4－{[(R)及(S)－(5－乙氧基－2－氟苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(96a){2－[2－氟－5－羥基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(4b)中取代3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛使用5－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)－2－氟苯甲醛[CAS No.113984－67－1]，進行與實施例(4b)~(4c)同樣處理，得到標記化合物(異構物混合物)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.31(s,3H)2.65(s,3H)3.58(s,3H)6.75－6.83(m,1H)6.96－7.00(m,1H)7.10(d,J＝8.0Hz,2H)7.32－7.35(m,1H)8.00(d,J＝8.0Hz,2H)δ 2.45(s,3H)2.61(s,3H)3.61(s,3H)6.56－6.61(m,1H)6.75－6.83(m,3H)6.96－7.00(m,1H)7.85(d,J＝8.0Hz,2H)
(96b)4－{[(R)及(S)－(5－乙氧基－2－氟苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
實施例(3e)中取代[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－[2－氟－5－羥基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代1－氟－2－碘乙烷使用碘乙烷，進行與實施例(3e)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.27(t,J＝6.8Hz,3H)1.90(s,3H)3.90(q,J＝6.8Hz,2H)5.90(s,1H)6.79－6.85(m,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.02(t,J＝9.2Hz,1H)7.08(dd,J＝3.2,6.0Hz,1H)7.26(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.73(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例97 4－{[(R)及(S)－(8－甲基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(97a)6－溴－8－甲基－4H－苯並[1,3]戴奧辛
2－羥基－3－甲基安息香酸10g的DMF 200ml溶液中室溫下加入N－溴琥珀醯亞胺11.7g。反應混合液進行23小時攪拌後加入水，以乙酸乙酯萃取2次。合倂有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到粗生成物(14.7g)。
所得之粗生成物14.7g中之5g溶解於THF 80ml，外溫0℃中進行冷卻攪拌。該溶液中經30分鐘加入硼烷．THF錯體(1M、THF溶液)22ml。反應混合液於室溫下進行8小時攪拌後再次使外溫冷卻至0℃，經15分鐘加入硼烷．甲基硫化物錯體(10M、甲基硫化物溶液)4.2ml。反應混合液於室溫下進行18小時45分鐘攪拌後小心加入水5ml，再於室溫下進行30分鐘攪拌。混合液中加入飽和氯化銨水溶液並減壓濃縮。殘渣中加入乙酸乙酯並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)得到粗純化之粗生成物(3.17g)。
將所得之粗生成物3.17g中之1.5g於外溫0℃中徐徐加入冷卻攪拌氫化鈉(60%油狀懸浮物)830mg之DMF 50ml溶液中。反應混合液於室溫下進行30分鐘攪拌後，室溫下加入氯溴甲烷0.51m與碘化鈉210mg。反應混合液於外溫80℃下進行加熱並攪拌一晚後，空氣下冷卻。小心加入水後，以第三丁基甲基醚進行2次萃取，將合倂之有機層以水與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.3g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.17(s,3H)4.85(s,2H)5.24(s,2H)6.92－6.94(m,1H)7.13－7.15(m,1H)
(97b)8－甲基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛
實施例(21c)中取代6－溴－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛使用6－溴－8－甲基－4H－苯並[1,3]戴奧辛，進行與實施例(21c)同樣處理，得到標記化合物之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.26(s,3H)4.94(s,2H)5.34(s,2H)7.37(br.s,1H)7.57(br.s,1H)9.83(s,1H)
(97c)4－{[(R)及(S)－(8－甲基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(21d)中取代8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛使用8－甲基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛，進行與實施例(21d)~(21k)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.13(s,3H)4.80(s,2H)5.21(s,2H)5.53(s,1H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)7.01(br.s,1H)7.19(br.s,1H)7.29(t,J＝4.4Hz,1H)7.58(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.4Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例98 4－{[(R)及(S)－[2－氟－3,5－雙－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(98a)1－氟－4－(2－氟乙氧基)苯
4－氟酚4.5g之DMF 50ml溶液中加入碳酸鉀7.34g與1－氟－2－碘乙烷8.31g，室溫下進行27小時攪拌。反應混合液加入水，並以二乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(4.6g)之無色液體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 4.13－4.22(m,2H)4.67－4.81(m,2H)6.84－6.90(m,2H)6.95－7.01(m,2H)
(98b)2－氟－5－(2－氟乙氧基)－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛
實施例(3a)中取代1－氟－4－甲氧基苯使用1－氟－4－(2－氟乙氧基)苯，進行與實施例(3a)~(3b)同樣處理，得到標記化合物之無色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.11(d,J＝7.2Hz,18H)1.24－1.34(m,3H)4.14－4.23(m,2H)4.68－4.81(m,2H)6.81－6.87(m,2H)10.32(s,1H)
(98c){2－[2－氟－3－羥基－5－(2－氟乙氧基)苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(3c)中取代2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛使用2－氟－5－(2－氟乙氧基)－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛，進行與實施例(3c)~(3d)同樣處理，得到標記化合物(異構物之混合物)。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.34(s,3H)2.66(s,3H)3.61(s,3H)4.17－4.28(m,2H)4.67－4.81(m,2H)5.34(d,J＝5.2Hz,1H)6.79(dd,J＝3.2,6.4Hz,1H)6.96(dd,J＝3.2,4.8Hz,1H)7.08－7.13(m,2H)8.01－8.05(m,2H)δ 2.47(s,3H)2.63(s,3H)3.63(s,3H)3.99－4.08(m,2H)4.59－4.74(m,2H)5.20(d,J＝4.0Hz,1H)6.24(dd,J＝3.2,4.0Hz,1H)6.58(dd,J＝3.2,7.2Hz,1H)6.81－6.85(m,2H)7.88－7.92(m,2H)
(98d)4－{[(R)及(S)－[2－氟－3,5－雙－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3e)中取代[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基－苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－[2－氟－3－羥基－5－(2－氟乙氧基)苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(3e)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)4.06－4.32(m,4H)4.55－4.80(m,4H)5.93(s,1H)6.67－6.72(m,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.25－7.30(m,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.4Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例99 4－{[(R)及(S)－[3－(2,2－二氟乙氧基)－2－氟－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3e)中取代1－氟－2－碘乙烷使用1,1－二氟－2－碘乙烷，進行與實施例(3e)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.71(s,3H)4.29(dt,J＝4.0,13.6Hz,2H)5.96(s,1H)6.18(tt,J＝4.0,54.8Hz,1H)6.67(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.72(d,J＝2.8,4.8Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例100 4－{[(R)及(S)－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－吡嗪－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3f)中取代2－肼嘧啶使用2－肼吡嗪[CAS No.54608－52－5]，進行與實施例(3f)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.70(s,3H)4.21－4.31(m,2H)4.65－4.79(m,2H)5.93(s,1H)6.61(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.69(d,J＝2.8,4.8Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.37(d,J＝2.4Hz,1H)8.45(s,1H)9.44(s,1H)
HPLC保持時間；25min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、20mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：5ml/min)
實施例101 4－{[(R)及(S)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－吡嗪－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(119a)中取代3－肼噠嗪鹽酸鹽使用2－肼吡嗪[CAS No.54608－52－5]，進行與實施例(119a)~(119b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.74(s,3H)3.81(s,3H)5.90(s,1H)6.82(d,J＝11.6Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.11(d,J＝6.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.39(d,J＝2.8Hz,1H)8.46(m,1H)9.41(d,J＝1.2Hz,1H)
HPLC保持時間；27min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、20mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：5ml/min)
實施例102 4－{[(R)及(S)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－吡嗪－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(21i)中取代2－肼嘧啶使用2－肼吡嗪，進行與實施例(21i)~(21k)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.82(s,3H)4.86(s,2H)5.22(s,2H)5.53(s,1H)6.82(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.06(s,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.38(d,J＝2.4Hz,1H)8.47(s,1H)9.45(s,1H)
HPLC保持時間；16min
實施例103 4－{[(R)及(S)－(2－氟－3－氟甲氧基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3e)中取代1－氟－2－碘乙烷使用甲苯－4－磺酸 氟甲基酯[CAS No.114435－86－8]，進行與實施例(3e)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.72(s,3H)5.75(d,J＝54.0Hz,2H)5.93(s,1H)6.76(dd,J＝2.8,6.4Hz,1H)6.82－6.86(m,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.27(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；14min
實施例104 4－{[(R)及(S)－(3－氟甲氧基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(6a)中取代1－溴－2－甲氧基乙烷使用甲苯－4－磺酸 氟甲基酯，進行與實施例(6a)~(6b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.77(s,3H)5.61(s,1H)5.71(d,J＝54.4Hz,2H)6.59(t,J＝2.4Hz,1H)6.86(d,J＝9.2Hz,2H)6.89－6.90(m,2H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；14min
實施例105 2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－苯胺基)－(4－二甲基胺基甲醯基甲氧基－3－甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}苯甲醯胺 三氟乙酸鹽
(105a){2－(4－二甲基胺基甲醯基甲氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(18e)中取代碘乙烷使用2－氯－N,N－二甲基乙醯胺，進行與實施例(18e)同樣處理，得到標記化合物。
(105b)2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－苯胺基)－(4－二甲基胺基甲醯基甲氧基－3－甲氧基－苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽
實施例(16b)中取代－(4－氰甲氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4－二甲基胺基甲醯基甲氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(16b)同樣處理，得到標記化合物。
Mass spectrum(ESI)m/z：560(M＋H)＋
(105c)2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－苯胺基)－(4－二甲基胺基甲醯基甲氧基－3－甲氧基－苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}苯甲醯胺 三氟乙酸鹽
2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－苯胺基)－(4－二甲基胺基甲醯基甲氧基－3－甲氧基－苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽11.5mg的1mlDMF溶液爭加入BOP試藥20.4mg、1－羥基苯並三唑5.3mg、N,N－二異丙基乙基胺20.5μl、氯化銨3.1mg，室溫下進行22小時攪拌。反應液經過濾後，以相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物4.3mg。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.96(s,3H)3.09(s,3H)3.87(s,3H)4.81(s,2H)5.63(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.94(d,J＝8.4Hz,1H)7.10(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)7.17(d,J＝2.4Hz,1H)7.44－7.68(m,5H)8.28(br.s,1H)8.79(br.s,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：559(M＋H)＋
實施例106 2－{3[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－苯基－甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽
實施例(1a)中取代2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛使用苯甲醛，進行與實施例(1a)~(1g)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 5.72(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)7.26－7.34(m,8H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)7.95(d,J＝8.0,1.6Hz,1H)
實施例107 4－({[1－(2－胺基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(135h)中取代2－(3－{(3－二甲基胺基甲醯基甲氧基－5－乙基－2－氟苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸使用2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸(使用實施例(1f))，進行與實施例(135h)~(135i)同樣處理，得到2－(2－胺基苯基)－5－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮。
該化合物於實施例(1g)中取代2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸，進行與實施例(1g)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.78(s,3H)3.84(s,3H)5.98(s,1H)6.85－7.37(m,6H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)Mass spectrum(ESI)m/z：478(M＋H)＋
實施例108 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 甲基酯乙酸鹽
(108a)2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 甲基酯 三氟乙酸鹽
氮氣環境下，2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸(實施例(1f))150mg的THF：甲醇＝2：1混合溶劑4.5ml中冰浴下加入三甲基甲矽烷基二偶氮甲烷(2.0M、己烷溶液)150 μ l，昇溫至室溫下進行14小時攪拌。且於冰浴中加入三甲基甲矽烷基二偶氮甲烷(2.0M、己烷溶液)70 μ l，並進行90分鐘攪拌。加入5滴乙酸後，反應溶液經減壓濃縮。殘渣之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑4.5ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物46mg。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.76(s,3H)3.85(s,3H)3.88(s,3H)5.99(s,1H)6.92(d,J＝8.8Hz,2H)6.93(m,1H)7.10(d,J＝6.8Hz,1H)7.68(d,J＝8.8Hz,2H)7.52－7.70(m,3H)7.90(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：521(M＋H)＋
(108b)(R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 甲基酯 乙酸鹽
使用CHIRALPAK(註冊商標)AD將(管柱尺寸：2cm×25cm、公司名：Daicel化學工業股份有限公司、移動相：2－丙醇/己烷＝1/4、0.1%三氟乙酸、溶離速度：9ml/min)2－(3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 甲基酯 三氟乙酸鹽12mg進行光學分辨(前半部分之保持時間；30min、後半部分之保持時間；50min)。所得之後半部分加入三乙胺並減壓濃縮。殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物中之後半部分(4.7mg)。
實施例109 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}苯甲醯胺 乙酸鹽
(109a)2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}苯甲醯胺 三氟乙酸鹽
2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸(實施例(1f))80mg的3ml DMF溶液加入BOP試藥152mg、1－羥基苯並三唑39.5mg、N,N－二異丙基乙基胺153 μ l、氯化銨23.5mg，室溫下進行17小時攪拌。反應液加入水，並以乙酸乙酯萃取，減壓濃縮有機層。殘渣之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑4.5ml溶液中加入鐵粉80mg，氮氣環境下，55℃中進行14小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物41mg。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.84(s,3H)3.87(s,3H)5.97(s,1H)6.90(d,J＝11.6Hz,1H)6.91(d,J＝8.8Hz,2H)7.10(d,J＝6.8Hz,1H)7.68(d,J＝8.8Hz,2H)7.47－7.70(m,4H)
Mass spectrum(ESI)m/z：506(M＋H)＋
(109b)(R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}苯甲醯胺 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}苯甲醯胺 三氟乙酸鹽58mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(13.1mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.90(s,3H)3.79(s,3H)3.83(s,3H)5.89(s,1H)6.84(d,J＝11.6Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.07(d,J＝6.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)7.44－7.68(m,4H)
HPLC保持時間；10min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例110 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}苯甲醯胺 乙酸鹽
實施例(109a)中取代2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸使用2－(3－{(3,4－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸(實施例(36f))，進行與實施例(109a)~(109b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.90(s,3H)3.83(s,3H)3.85(s,3H)5.60(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.98(d,J＝8.4Hz,1H)7.09(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)7.14(d,J＝2.4Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)7.46－7.68(m,4H)
HPLC保持時間；10min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例111 4－{[(R)及(S)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(17f)中取代{2－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用[2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(1f))，進行與實施例(17f)~(17g)同樣處理，得到5－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮。
該化合物的40mg使用CHIRALPAK(註冊商標)AD－H(管柱尺寸：2cm×25cm、公司名：Daicel化學工業股份有限公司、移動相：2－丙醇/己烷＝2/3、0.1%三氟乙酸、溶離速度：9ml/min)進行光學分辨(前半部分之保持時間：19min、後半部分之保持時間：21min)。所得之前半部分中加入三乙胺並減壓濃縮。
殘渣之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑2.4ml溶液中加入鐵粉20mg，氮氣環境下，60℃中進行14小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物之中一方光學異構物(1.94mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.75(s,3H)3.82(s,3H)5.95(s,1H)6.82－6.89(m,3H)7.07(d,J＝6.8Hz,1H)7.63(t,J＝5.2Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝5.2Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：465(M＋H)
實施例112 4－({(4－甲氧基－3,5－二甲基苯基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(1a)中取代2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛使用3,5－二甲基－4－甲氧基苯甲醛[CAS No.39250－90－3]，實施例(1e)中取代2－肼安息香酸鹽酸鹽使用2－甲氧基苯基肼鹽酸鹽，進行與實施例(1a)~(1g)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)2.29(s,6H)3.71(s,3H)3.81(s,3H)5.55(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.61(td,J＝7.6,1.2Hz,1H)7.14(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H)7.17(s,2H)7.31(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H)7.43(ddd,J＝8.4,7.6,2.0Hz,1H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：473(M＋H)＋
實施例113 (R)及(S)－4－{[(2－氟－5－(2－氟乙氧基)－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(17e)中取代{2－(3－羥基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(2－氟－5－羥基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(120c))，取代碘乙烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例(17e)~(17g)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.81(s,3H)4.10(dm,J＝28.8Hz,2H)4.60(dm,J＝47.6Hz,2H)5.91(s,1H)6.83(d,J＝11.6Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.13(d,J＝7.2Hz,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：497(M＋H)＋
實施例114 4－{[(4－氰甲氧基－3－乙氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
(114a){2－(4－羥基－3－乙氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
實施例(18a)中取代4－第三丁基二甲基矽烷基氧基－3－甲氧基苯甲醛使用4－t 丁基二甲基矽烷基氧基－3－乙氧基苯甲醛[CAS No.581800－64－8]，進行與實施例(18a)~(18d)同樣處理，得到標記化合物。
(114b)4－{[(4－氰甲氧基－3－乙氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(16a)中取代{2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4－羥基－3－乙氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(16a)~(16b)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.41(t,J＝7.2Hz,3H)4.10(q,J＝7.2Hz,2H)4.96(s,2H)5.71(s,1H)6.88(d,J＝9.2Hz,2H)7.13(br.s,2H)7.24(br.s,1H)7.38(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝9.2Hz,2H)8.80(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：486(M＋H)＋
實施例115 (R)及(S)－4－{[(5－乙氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(115a)5－乙氧基－2－氟－4－甲氧基苯甲醛
氮氣環境下，嗎啉2.62ml之THF 50ml溶液中將正丁基鋰(2.71M、己烷溶液)11.2ml於－78℃下加入，－40℃中進行30分鐘攪拌。該反應液中將2－溴－5－乙氧基－4－甲氧基苯甲醛[CAS No.56517－30－7]6.5g的THF 40ml溶液於－78℃下滴入，－78℃下進行1小時攪拌。再將正丁基鋰(2.71M、己烷溶液)14.8ml於－78℃下加入，－78℃下進行40分鐘攪拌後，將N－氟苯磺醯胺15.8g的THF 40ml溶液於－78℃下滴入，昇溫至室溫下一晚攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(3.33g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.47(t,J＝7.2Hz,3H)3.94(s,3H)4.11(q,J＝7.2Hz,2H)6.63(d,J＝11.6Hz,1H)7.26(d,J＝6.4Hz,1H)10.29(s,1H)
(115b)4－{[(5－乙氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒三氟乙酸鹽
實施例(1a)中取代2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛使用5－乙氧基－2－氟－4－甲氧基苯甲醛，進行與實施例(1a)~(1d)同樣處理，得到{2－(5－乙氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基－亞乙基}胺基甲酸 甲基酯。
該化合物於實施例(16b)中取代{2－(4－氰甲氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(16b)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.33(t,J＝7.2Hz,3H)3.83(s,3H)3.99(q,J＝7.2Hz,2H)5.95(s,1H)6.86(d,J＝9.6Hz,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(d,J＝7.2Hz,1H)7.38(t,J＝4.8Hz,1H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)8.79(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：479(M＋H)＋
(115c)(R)及(S)－4－{[(5－乙氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{[(5－乙氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽12mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.1mg)。
HPLC保持時間；13min
實施例116 (R)及(S)－4－{[(3－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(116a)3－氟－5－甲氧基－4－三異丙基矽烷基氧基－苯甲醛
3－氟－5－甲氧基－4－羥基苯甲醛[CAS No.79418－78－3]1.0g的DMF 15ml溶液中加入咪唑0.52g、氯三異丙基矽烷1.49ml，室溫下進行17小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以稀鹽酸、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.67g)之無色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.09(d,J＝7.6Hz,18H)1.30(m,3H)3.89(s,3H)7.21－7.25(m,2H)9.80(d,J＝1.2Hz,1H)
(116b)(R)及(S)－4－{[(3－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(18a)中取代4－第三丁基二甲基矽烷基氧基－3－甲氧基苯甲醛使用3－氟－5－甲氧基－4－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛，於實施例(18e)中取代碘乙烷使用碘甲烷，進行與實施例(18a)~(18h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
HPLC保持時間；12min
實施例117 (R)及(S)－4－({[3－(2－氟乙氧基)－4－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(16a)中取代{2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－羥基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(17d))，取代碘乙烷使用1－氟－2－碘乙烷，進行與實施例(16a)~(16c)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.73(s,3H)4.13(m,2H)4.59(m,2H)5.56(s,1H)6.76(d,J＝9.2Hz,2H)6.90(d,J＝8.4Hz,1H)7.02(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.07(d,J＝2.0Hz,1H)7.26(t,J＝4.8Hz,1H)7.51(d,J＝9.2Hz,2H)8.68(d,J＝4.8Hz,2H)(消旋體、三氟乙酸鹽的數據)
Mass spectrum(ESI)m/z：479(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；13min
實施例118 (R)及(S)－4－{[(3－烯丙基氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(118a)4－{[(3－烯丙基氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
實施例(17e)中取代碘乙烷使用烯丙基溴化物，進行與實施例(17e)~(17g)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.82(s,3H)4.54(d,J＝5.2Hz,2H)5.17(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H)5.33(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H)5.62(s,1H)6.00(m,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.96(d,J＝8.4Hz,1H)7.10(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.15(d,J＝2.0Hz,1H)7.34(t,J＝5.2Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝5.2Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：473(M＋H)＋
(118b)(R)及(S)－4－{[(3－烯丙基氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{[(3－烯丙基氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽11.0mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(3.9mg)之白色固體。
HPLC保持時間；13min
實施例119 (R)及(S)－4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(119a)4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
[2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例(1d))98mg的DMF 3ml溶液中加入3－肼噠嗪鹽酸鹽[CAS No.117043－87－5]30.5mg與三乙胺29μl，氮氣環境下，85℃中進行18小時攪拌。濃縮反應溶液，殘渣以甲醇：THF＝1：1之混合溶劑3ml溶解。反應液中加入乙酸44 μ l、氰三氫硼酸鈉65mg，室溫下進行6小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到5－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－噠嗪－3－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(60mg)。
該化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉80mg，氮氣環境下，55℃中進行15小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物39mg。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.97(s,3H)3.76(s,3H)3.82(s,3H)5.98(s,1H)6.84－6.90(m,3H)7.08(d,J＝7.2Hz,1H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)7.80(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H)8.45(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H)9.06(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：465(M＋H)＋
(119b)(R)及(S)－4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽39mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(13.1mg)。
HPLC保持時間；13min
實施例120 (R)及(S)－4－{[(3－烯丙基氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(120a)2－溴－4－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛
4－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛[CAS No.179260－96－6]10g的氯仿200ml溶液中將碳酸氫鈉10.9g及溴2.32ml於0℃下加入，室溫下進行15小時攪拌。反應混合液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液，並以二氯甲烷進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(11.7g)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.08(d,J＝7.2Hz,18H)1.22－1.27(m,3H)3.88(s,3H)7.01(s,1H)7.40(s,1H)10.13(s,1H)
(120b)2－氟－4－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛
氮氣環境下，嗎啉2.01ml之THF 50ml溶液將正丁基鋰(2.66M、己烷溶液)8.69ml於－78℃下加入，－40℃下進行30分鐘攪拌。將2－溴－4－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛之THF 15ml溶液於－78℃下滴入，－78℃下進行40分鐘攪拌。再將正丁基鋰(2.66M、己烷溶液)11.1ml於－78℃下加入，－78℃中進行40分鐘攪拌後，將N－氟苯磺醯胺10.6g的THF 40ml溶液於－78℃下滴入，將反應液昇溫至室溫下一晚攪拌。反應液中加入稀鹽酸並以二乙醚進行萃取。有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(2.96g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.09(d,J＝7.2Hz,18H)1.22－1.27(m,3H)3.87(s,3H)6.59(d,J＝11.6Hz,1H)7.27(d,J＝6.8Hz,1H)10.16(s,1H)
(120c){2－(2－氟－5－羥基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(17a)中取代4－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛使用2－氟－4－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛，進行與實施例(17a)~(17d)同樣處理，得到標記化合物。
(120d)(R)及(S)－4－{[(3－烯丙基氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(17e)中取代{2－(3－羥基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(2－氟－5－羥基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代碘乙烷使用烯丙基溴化物，進行與實施例(17e)~(17g)同樣處理，得到4－{[(3－烯丙基氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.82(s,3H)4.46(d,J＝5.6Hz,2H)5.11(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H)5.27(dd,J＝17.6,1.6Hz,1H)5.92(s,1H)5.95(m,1H)6.83(d,J＝11.6Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.08(d,J＝7.2Hz,1H)7.33(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
該化合物84mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(31.4mg)。
HPLC保持時間；12min
實施例121 (R)及(S)－4－{[(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(119a)中取代[2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(17e))，進行與實施例(119a)~(119b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.34(t,J＝6.8Hz,3H)1.93(s,3H)3.79(s,3H)4.01(q,J＝6.8Hz,2H)5.64(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.91(d,J＝8.4Hz,1H)7.08(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)7,14(d,J＝2.0Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)7.76(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H)8.45(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H)9.03(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H)(消旋體的數據)
Mass spectrum(ESI)m/z：461(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；12min
實施例122 (R)及(S)－2－{3[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－乙氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽
{2－(5－乙氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基－亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(115b)参照)85mg的DMF 3ml溶液中加入2－肼安息香酸 鹽酸鹽16mg與三乙胺25μl，氮氣環境下，90℃中進行14小時攪拌。濃縮反應溶液，殘渣以甲醇：THF＝2：1之混合溶劑3ml溶解。反應液中加入乙酸35μl、氰三氫硼酸鈉55mg，室溫下進行6小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到2－(3－{(5－乙氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸(30mg)。該化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉30mg，氮氣環境下，60℃中進行12小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到2－{3[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－乙氧基－2－氟－4－甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽6.0mg。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.34(t,J＝7.2Hz,3H)3.84(s,3H)3.98(q,J＝7.2Hz,2H)5.93(s,1H)6.85(d,J＝12Hz,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(d,J＝7.2Hz,1H)7.46－7.74(m,3H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)7.97(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H)Mass spectrum(ESI)m/z：521(M＋H)＋
該化合物6mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(1.9mg)。
HPLC保持時間；12min
實施例123 (R)及(S)－4－({[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(30d)中取代{2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(7－甲氧基－2,3－二氫－苯並呋喃－5－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(31a))，進行與實施例(30d)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.20(t,J＝8.4Hz,2H)3.83(s,3H)4.57(t,J＝8.4Hz,2H)5.55(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.01(d,J＝9.6Hz,2H)7.49－7.54(m,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)7.80(t,J＝10.0Hz,1H)8.36(d,J＝4.8Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：494(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；9min
實施例124 4－({(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[1－(3－甲氧基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(1e)中取代2－肼安息香酸 鹽酸鹽使用(3－甲氧基吡啶－2－基)肼，進行與實施例(1e)~(1g)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.96(s,3H)3.77(s,3H)3.83(s,3H)3.87(s,3H)5.94(s,1H)6.85(d,J＝4.0Hz,1H)686(d,J＝9.2Hz,2H)7.05(d,J＝7.2Hz,1H)7.53(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H)7.63(d,J＝9.2Hz,2H)7.68(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H)8.10(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：494(M＋H)＋
實施例125 4－({(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(1e)中取代2－肼安息香酸 鹽酸鹽使用(3－氟吡啶－2－基)肼，進行與實施例(1e)~(1g)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.74(s,3H)3.81(s,3H)5.93(s,1H)6.83(d,J＝11.6Hz,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)7.09(d,J＝7.2Hz,1H)7.51－7.56(m,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)7.82(ddd,J＝1.2,8.4,10.8Hz,1H)8.36(d,J＝4.4Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：482(M＋H)＋
實施例126 2－(4－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(3－甲氧基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－乙氧基苯氧基)－N－甲基－乙醯胺 乙酸鹽
(126a){2－(3－乙氧基－4－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
實施例(18a)中取代4－第三丁基二甲基矽烷基氧基－3－甲氧基苯甲醛使用4－第三丁基二甲基矽烷基氧基－3－乙氧基苯甲醛[CAS No.581800－64－8]，進行與實施例(18a)~(18d)同樣處理，得到標記化合物。
(126b){2－(3－乙氧基－4－甲基胺基甲醯基甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
{2－(3－乙氧基－4－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯154mg的丙酮1ml溶液中加入碳酸鉀200mg、2－溴－N－甲基－乙醯胺78mg，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，有機層以0.5N鹽酸、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(161mg)之黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：526(M＋H)＋
(126c)2－(4－{(4－胺基亞胺基甲基－苯胺基)－[1－(3－甲氧基－吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－乙氧基－苯氧基)－N－甲基－乙醯胺 乙酸鹽
實施例(21i)中取代{2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙氧基－4－甲基胺基甲醯基甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯，取代2－肼嘧啶使用(3－甲氧基－吡啶－2－基)肼，進行與實施例(21i)~(21j)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.41(t,J＝6.8Hz,3H)1.96(s,3H)2.81(s,3H)3.86(s,3H)4.08－4.15(m,2H)4.50(s,2H)5.66(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.02(d,J＝8.4Hz,1H)7.07(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H)7.19(d,J＝2.0Hz,1H)7.53(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)7.68(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H)8.10(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：547(M＋H)＋
實施例127 2－(4－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(3－甲基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－乙氧基苯氧基)－N－甲基乙醯胺 乙酸鹽
實施例(21i)中取代{2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙氧基－4－甲基胺基甲醯基甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯(實施例(126a))，取代2－肼嘧啶使用(3－甲基吡啶－2－基)肼，進行與實施例(21i)~(21j)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.41(t,J＝7.2Hz,3H)1,98(s,3H)2.27(s,3H)2.81(s,3H)4.08－4.14(m,2H)4.50(s,2H)5.69(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(d,J＝8.4Hz,1H)7.08(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H)7.20(d,J＝2.0Hz,1H)7.41－7.47(m,1H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)7.87(d,J＝7.6Hz,1H)8.38(br.s,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：531(M＋H)＋
實施例128 4－({[3－乙氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－[1－(3－甲基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(128a){2－[3－乙氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
{2－(3－乙氧基－4－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例126a)之DMF 1ml溶液中加入碳酸鉀200mg、四丁基銨碘化物10mg、1－溴－2－甲氧基乙烷200mg，室溫下攪拌一晚。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，有機層以0.5N鹽酸、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(193mg)之黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：513(M＋H)＋
(128b)4－({[3－乙氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－[1－(3－甲基－吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(21i)中取代{2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代2－肼嘧啶使用(3－甲基吡啶－2－基)肼，進行與實施例(21i)~(21j)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.37(t,J＝6.8Hz,3H)1.90(s,3H)2.26(s,3H)3.41(s,3H)3.71－3.77(m,2H)4.06－4.11(m,2H)4.12－4.14(m,2H)5.60(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.98(d,J＝8.0Hz,1H)7.06(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H)7.14(d,J＝1.6Hz,1H)7.42(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)7.85(d,J＝8.0Hz,1H)8.36(d,J＝4.8Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：518(M＋H)＋
實施例129 (R)及(S)－4－({[3,4－二甲氧基－5－(2－甲氧基乙基)－苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(129a)5－溴－1,2－二甲氧基－3－(2－甲氧基乙基)苯
2－烯丙基－4－溴－6－甲氧基－酚[CAS No.352019－92－2]3g溶解於DMF 10ml，並加入咪唑1.3g、氯三異丙基矽烷2g，50℃下進行4小時攪拌。反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到(2－烯丙基－4－溴－6－甲氧基苯氧基)三異丙基矽烷。
該化合物的二氯甲烷：甲醇＝1：1混合溶劑140ml溶液中於－78℃下將臭氧氣經40分鐘吹入。氧氣經5分鐘吹入，除去溶存之臭氧後，加入氫化硼鈉2g。室溫下進行2小時攪拌後，冰冷下反應液中加入飽和氯化銨水溶液。反應混合物以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(5－溴－3－甲氧基－2－三異丙基矽烷基氧基苯基)乙醇(3.808g)之油狀物。
將該化合物2.2g以THF 20ml溶解，加入TBAF(1.0M、THF溶液)7ml，室溫下進行攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到4－溴－2－(2－羥基乙基)－6－甲氧基酚之油狀物。
該化合物的第三丁基甲基醚30ml溶液於冰冷下加入40%氫氧化鈉水溶液20ml、四丁基銨碘化物200mg、碘甲烷5ml，50℃下進行5小時攪拌，室溫下進行48小時攪拌。反應混合物加入水，以第三丁基甲基醚進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(493mg)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.86(t,J＝7.2Hz,2H)3.35(s,3H)3.55(t,J＝7.2Hz,2H)3.79(s,3H)3.83(s,3H)6.89(d,J＝2.0Hz,1H)6.95(d,J＝2.0Hz,1H)
(129b)3,4－二甲氧基－5－(2－甲氧基乙基)苯甲醛 5－溴－1,2－二甲氧基－3－(2－甲氧基－乙基)苯1.3g的THF 20ml溶液中，氮氣環境下，於－70℃下滴入正丁基鋰(2.66M、己烷溶液)2ml。－70℃下進行30分鐘攪拌後加入N－甲醯嗎啉0.7ml，經30分鐘由－70℃昇溫至0℃。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(806mg)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.97(t,J＝6.4Hz,2H)3.36(s,3H)3.61(t,J＝6.8Hz,2H)3.91(s,3H)3.92(s,3H)7.33(d,J＝2.0Hz,1H)7.35(d,J＝2.0Hz,1H),9.86(s,1H)
(129c){2－[3,4－二甲氧基－5－(2－甲氧基乙基)苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(21d)中取代8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛使用3,4－二甲氧基－5－(2－甲氧基乙基)苯甲醛，進行與實施例(21d)~(21h)同樣處理，得到標記化合物。
Mass spectrum(ESI)m/z：513(M＋H)＋
(129d)4－({[3,4－二甲氧基－5－(2－甲氧基乙基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(21i)中取代{2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－[3,4－二甲氧基－5－(2－甲氧基乙基)苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(21i)~(21j)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 1.73(s,3H)2.73(t,J＝6.8Hz,2H)3.18(s,3H)3.43(t,J＝6.8Hz,2H)3.66(s,3H)3.74(s,3H)5.28(d,J＝6.8Hz,1H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)6.97(s,1H)7.08(t,J＝4.4Hz,1H)7.12(s,1H)7.20(d,J＝6.8Hz,1H)7.55(d,J＝8.8Hz,2H)8.61(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：505(M＋H)＋
(129e)(R)及(S)－4－({[3,4－二甲氧基－5－(2－甲氧基乙基)－苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[3,4－二甲氧基－5－(甲氧基乙基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽63mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(26.7mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.85(t,J＝6.8Hz,2H)3.28(s,3H)3.55(t,J＝6.8Hz,2H)3.77(s,3H)3.83(s,3H)5.78(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.00(d,J＝1.6Hz,1H)7.09(t,J＝1.6Hz,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min
實施例130 (R)及(S)－4－{[(4－甲氧基－8,9－二氫－5,7－二氧雜－苯並環庚烯－2－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(130a)2－溴－4－甲氧基－8,9－二氫－5,7－二氧雜苯並環庚烯
2－烯丙基－4－溴－6－甲氧基酚3g溶解於DMF 10ml，加入咪唑1.3g、氯三異丙基矽烷2g，50℃下進行4小時攪拌。反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到(2－烯丙基－4－溴－6－甲氧基苯氧基)三異丙基矽烷。
該化合物的二氯甲烷：甲醇＝1：1混合溶劑140ml溶液中於－78℃下將臭氧氣經40分鐘吹入。氧氣經5分鐘吹入，將溶存之臭氧除去後，加入氫化硼鈉2g。室溫下進行2小時攪拌後，冰冷下於反應液中加入飽和氯化銨水溶液。反應混合物以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(5－溴－3－甲氧基－2－三異丙基矽烷基氧基苯基)乙醇(3.808g)之油狀物。
該化合物1.6g溶解於THF 10ml，加入TBAF(1.0M、THF溶液)5ml，室溫下進行攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到4－溴－2－(2－羥基乙基)－6－甲氧基酚之油狀物。
4－溴－2－(2－羥基乙基)－6－甲氧基酚898mg的DMF 10ml溶液於冰冷下，加入鈉雙三甲基甲矽烷基醯胺1g，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入溴氯甲烷1ml，氮氣環境下，80℃下進行20小時攪拌。反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(420mg)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.96－2.99(m,2H)3.78－3.82(m,2H)3.84(s,3H)5.04(s,2H)6.89(d,J＝2.0Hz,1H)6.92(d,J＝2.0Hz,1H)
(130b)4－甲氧基－8,9－二氫－5,7－二氧雜苯並環庚烯－2－甲醛
2－溴－4－甲氧基－8,9－二氫－5,7－二氧雜－苯並環庚烯420mg的THF 10ml溶液中，氮氣環境下，於－70℃將正丁基鋰(2.66M、己烷溶液)0.7ml滴入。－70℃下進行10分鐘攪拌後加入N－甲醯嗎啉0.5ml，經30分鐘由－70℃昇溫至0℃。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(235mg)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.11(t,J＝5.2Hz,2H)3.87－3.89(m,2H)3.92(s,3H)5.12(s,2H)7.27(d,J＝2.0Hz,1H)7.33(d,J＝2.0Hz,1H)9.86(s,1H)
(130c)(R)及(S)－4－{[(4－甲氧基－8,9－二氫－5,7－二氧雜－苯並環庚烯－2－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(21d)中取代8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛使用4－甲氧基－8,9－二氫－5,7－二氧雜－苯並環庚烯－2－甲醛，進行與實施例(21d)~(21k)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)2.97(t,J＝4.0Hz,2H)3.77(dd,J＝3.6,6.0Hz,2H)3.81(s,3H)4.95(s,2H)5.59(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.98(d,J＝2.0Hz,1H)7.11(d,J＝2.0Hz,1H)7.31(t,J＝5.2Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝5.2Hz,2H)HPLC保持時間；13min
實施例131 (R)及(S)－4－{[(3－氰甲基－4－氟－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(131a)4－氟－3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基甲基苯甲醛
(4－氟－3－甲氧基苯基)甲醇[CAS No.128495－45－4]9.17g溶解於DMF 100ml中，加入咪唑5g、第三丁基－氯二苯基矽烷17g，室溫下攪拌一晚。反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到第三丁基－(4－氟－3－甲氧基苯甲基氧基)二苯基矽烷之油狀物。
氮氣環境下，該化合物20.4g與N,N,N’,N’,N”－五甲基二伸乙基三胺9.4g的THF 60ml溶液中，將正丁基鋰(2.66M、己烷溶液)20ml於－78℃下滴入。15分鐘攪拌後加入N－甲醯嗎啉6.5ml，室溫下進行20分鐘攪拌。反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到5－(第三丁基－二苯基矽烷基氧基甲基)－2－氟－3－甲氧基－苯甲醛之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.10(s,9H)3.86(s,3H)4.75(s,2H)7.23－7.27(m,2H)7.35－7.45(m,6H)7.64－7.66(m,4H)10.33(s,1H)
該化合物的乙醇：THF＝1：1混合溶劑150ml溶液中冰冷下加入氫化硼鈉2g。室溫下攪拌一晚後，冰冷下反應液中加入1N鹽酸。有機層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到[5－(第三丁基－二苯基矽烷基氧基甲基)－2－氟－3－甲氧基苯基]甲醇(18.7g)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.10(s,9H)3.21(s,1H)3.84(s,3H)4.71(s,4H)6.85(d,J＝4.8Hz,1H)6.94(d,J＝8.6Hz,1H)7.35－7.44(m,6H)7.65－7.68(m,4H)
該化合物溶解於DMF 10ml中並加入咪唑1g、氯三異丙基矽烷1g，室溫下進行2天攪拌。反應液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。
殘渣以THF 200ml溶解，加入四丁基銨氫氧化物(40%、水溶液)7.1ml，室溫下進行2小時攪拌。以第三丁基甲基醚萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到(4－氟－3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基甲基－苯基)－甲醇(2.435g)之油狀物。
該化合物以二氯甲烷30ml溶解，並以MS3A 2g、N－甲基嗎啉－N－氧化物1.3g、過釕酸四丁基銨130mg之順次加入，室溫下進行2小時攪拌。反應液以矽膠管柱色譜法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(2.103g)。
(131b){2－(4－氟－3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(22b)中取代3,4－二甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基甲基苯甲醛使用4－氟－3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基甲基苯甲醛，進行與實施例(22b)同樣處理，得到標記化合物。
Mass spectrum(ESI)m/z：473(M＋H)＋
(131c){2－(4－氟－3－氰甲基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(26a)中取代{2－(3,4－二甲氧基－5－羥基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4－氟－3－羥基甲基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(26a)同樣處理，得到標記化合物。
Mass spectrum(ESI)m/z：482(M＋H)＋
(131d)(R)及(S)－4－{[(3－氰甲基－4－氟－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(21i)中取代{2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4－氟－3－氰甲基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(21i)~(21k)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.88(m,5H)5.62(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.19(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H)7.27(t,J＝4.8Hz,1H)7.33(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例132 (R)及(S)－4－({(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－[1－(3－氟－吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(30d)中取代{2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(17e))，進行與實施例(30d)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.38(t,J＝6.8Hz,3H)1.92(s,3H)3.82(s,3H)4.05(q,J＝6.8Hz,2H)5.60(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.96(d,J＝8.4Hz,1H)7.07(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H)7.12(d,J＝1.6Hz,1H)7.53(quint,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)7.82(dt,J＝1.2,8.4Hz,1H)8.37(d,J＝4.4Hz,1H)
HPLC保持時間；8min
實施例133 (R)及(S)－4－({[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(30d)中取代{2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(21h))，進行與實施例(30d)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.88(s,3H)3.81(s,3H)4.85(m,2H)5.23(s,2H)5.56(s,1H)6.80(d,J＝2.0Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(d,J＝2.0Hz,1H)7.50－7.55(m,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)7.81(dt,J＝1.2,8.4Hz,1H)8.37(d,J＝4.4Hz,1H)
HPLC保持時間；8min
實施例134 4－({[1－(3－溴吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(1e)中取代2－肼安息香酸鹽酸鹽使用(3－溴吡啶－2－基)肼，進行與實施例(1e)~(1g)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.77(s,3H)3.82(s,3H)5.91(s,1H)6.85(d,J＝11.2Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.07(d,J＝7.2Hz,1H)7.43(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.23(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H)8.52(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：542(M＋H)＋
實施例135 (2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3－二甲基胺基甲醯基甲氧基－5－乙基－2－氟苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}苯基)胺基甲酸 甲基酯 三氟乙酸鹽
(135a)5－乙基－2－氟酚
氮氣環境下，4－乙基氟苯15.5g及N,N,N’N’－四甲基伸乙基二胺14.6g的THF 500ml溶液冷卻至－75℃，加入第二丁基鋰(0.99M、環己烷溶液)126ml，進行2小時攪拌。硼酸三甲基28ml，反應液昇溫至室溫，加入乙酸14.4ml。30分鐘攪拌後，將反應液冷卻至0℃，加入過氧化氫30%水溶液28.4ml，室溫下進行18小時攪拌。反應液中加入亞硫酸鈉之飽和水溶液500ml、二乙醚11ml進行萃取。有機層以水500ml與氯化鈉的飽和水溶液500ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣經蒸餾後得到標記化合物(16.35g)之無色液體(沸點76－80℃、17mmHg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.30(t,J＝7.7Hz,3H)2.57(q,J＝7.7Hz,2H)6.65(ddd,J＝8.5,4.7,2.1Hz,1H)6.83(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H)6.95(dd,J＝10.6,8.5Hz,1H)
(135b)第三丁基－(5－乙基－2－氟苯氧基)二甲基矽烷
5－乙基－2－氟酚16.4g的DMF 40ml溶液中加入咪唑9.16g與第三丁基二甲基氯矽烷19.4g，反應液於室溫下進行18小時攪拌。反應液中加入二乙醚500ml與水500ml，有機層以水100ml進行2次、與氯化鈉之飽和水溶液100ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣經蒸餾得到標記化合物(25.38g)之無色液體(沸點133－135℃、20mmHg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.19(s,6H)1.01(s,9H)1.38(t,J＝7.7Hz,3H)2.55(q,J＝7.7Hz,2H)6.67(ddd,J＝8.3,4.3,2.2Hz,1H)6.72(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H)6.94(dd,J＝10.8,8.3Hz,1H)
(135c)3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)－5－乙基－2－氟苯甲醛
氮氣環境下，第三丁基－(5－乙基－2－氟苯氧基)二甲基矽烷12.7g及N,N,N’N’－四甲基伸乙基二胺7.5g的THF 250ml溶液冷卻至－75℃，加入第二丁基鋰(0.99M、環己烷溶液)55.6ml，並進行2小時攪拌。加入DMF 7.74ml，於－75℃中進行1小時攪拌後昇溫至室溫。反應液中加入二乙醚500ml與氯化銨之5%水溶液500ml，有機層以水500ml進行2次、與氯化鈉之飽和水溶液500ml之順序洗淨，水層以二乙醚100ml進行萃取。合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(12.6g)之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.24(s,6H)1.01(s,9H)1.24(t,J＝7.7Hz,3H)2.60(q,J＝7.7Hz,2H)6.99(dd,J＝10.0,2.2Hz,1H)7.25(dd,J＝4.8,2.2Hz,1H)10.30(s,1H)
(135d){2－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(1a)中取代2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛使用3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)－5－乙基－2－氟苯甲醛，進行與實施例(1a)~(1d)同樣處理，得到標記化合物(0.76g)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 0.20(s,6H)0.98(s,9H)1.10(t,J＝7.8Hz,3H)2.49(s,3H)2.50(q,J＝7.8Hz,2H)2.64(s,3H)3.63(s,3H)6.55(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H)6.71(d,J＝8.3,2.3Hz,1H)6.83(d,J＝8.3Hz,2H)7.88(d,J＝8.3Hz,2H)δ 0.19(s,6H)0.97(s,9H)1.10(t,J＝7.8Hz,3H)2.36(s,3H)2.50(q,J＝7.8Hz,2H)2.68(s,3H)3.57(s,3H)6.43(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H)6.92(d,J＝8.3,2.3Hz,1H)7.16(d,J＝8.3Hz,2H)8.04(d,J＝8.3Hz,2H)
(135e){2－(5－乙基－2－氟－3－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
氮氣環境下，{2－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯0.76g的THF 30ml溶液中加入TBAF(1.0M、THF溶液)1.6ml。反應液於室溫下進行4小時攪拌後，加入乙酸乙酯200ml與水100ml。有機層以水100ml進行2次、與氯化鈉之飽和水溶液100ml的順序洗淨。以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(0.41g)之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 1.26(t,J＝7.8Hz,3H)2.46(s,3H)2.48(q,J＝7.8Hz,2H)2.63(s,3H)3.58(s,3H)6.48(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H)6.81(d,J＝8.1,2.1Hz,1H)6.82(d,J＝8.3Hz,2H)7.89(d,J＝8.3Hz,2H)δ 1.24(t,J＝7.8Hz,3H)2.34(s,3H)2.65(q,J＝7.8Hz,2H)2.66(s,3H)3.58(s,3H)7.02(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H)7.14(d,J＝8.3Hz,2H)7.16(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H)8.03(d,J＝8.3Hz,2H)
(135f){2－(3－二甲基胺基甲醯基甲氧基－5－乙基－2－氟苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
{2－(5－乙基－2－氟－3－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯0.41g的DMF 15ml溶液中加入碳酸鉀0.163g與2－氯－N,N－二甲基乙醯胺0.14ml，反應液於室溫下進行60小時攪拌後，加入乙酸乙酯200ml與水100ml。有機層以水100ml進行2次、與氯化鈉之飽和水溶液100ml的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(0.41g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 1.26(t,J＝7.8Hz,3H)2.46(s,3H)2.48(q,J＝7.8Hz,2H)2.63(s,3H)2.91(s,3H)2.96(s,3H)3.58(s,3H)4.64(s,2H)6.57(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H)6.82(d,J＝8.3Hz,2H)6.87(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H)7.88(d,J＝8.3Hz,2H)δ 1.24(t,J＝7.8Hz,3H)2.34(s,3H)2.65(q,J＝7.8Hz,2H)2.67(s,3H)2.99(s,3H)3.12(s,3H)3.56(s,3H)4.78(s,2H)7.07(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H)7.14(d,J＝8.3Hz,2H)7.33(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H)8.04(d,J＝8.3Hz,2H)
(135g)2－(3－{(3－二甲基胺基甲醯基甲氧基－5－乙基－2－氟苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸
實施例(2f)中取代[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－二甲基胺基甲醯基甲氧基－5－乙基－2－氟苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯0.409g，取代(1－氧基吡啶－2－基)肼使用2－肼安息香酸鹽酸鹽0.160g，進行與實施例(2f)同樣處理，得到標記化合物(0.280g)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.17(t,J＝7.7Hz,3H)2.58(q,J＝7.7Hz,2H)2.59(s,3H)2.95(s,3H)3.07(s,3H)4.89(s,2H)5.93(s,1H)6.81(d,J＝8.4Hz,2H)6.89(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H)6.98(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H)7.48(td,J＝7.3,1.5Hz,1H)7.49(ddd,J＝7.6,1.5,0.8Hz,1H)7.63(ddd,J＝7.6,7.3,1.8Hz,1H)7.79(d,J＝8.4Hz,2H)7.95(ddd,J＝7.3,1.8,0.8Hz,1H)
(135h)[2－(3－{(3－二甲基胺基甲醯基甲氧基－5－乙基－2－氟苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)苯基]胺基甲酸 第三丁基酯
氮氣環境下，2－(3－{(3－二甲基胺基甲醯基甲氧基－5－乙基－2－氟苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸0.320g、三乙胺0.098ml與疊氮基磷酸二苯酯0.151ml之第三丁醇10ml溶液於氮氣環境下，室溫下進行20小時攪拌，再於70℃下進行36小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯100ml及水50mlK，有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(0.135g)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.17(t,J＝7.7Hz,3H)1.48(s,9H)2.59(q,J＝7.7Hz,2H)2.60(s,3H)2.96(s,3H)3.09(s,3H)4.90(s,2H)5.98(s,1H)6.81(d,J＝8.4Hz,2H)6.90(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H)6.98(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H)7.18(td,J＝8.0,1.7Hz,1H)7.35(td,J＝8.0,1.7Hz,1H)7.40(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H)7.79(d,J＝8.4Hz,2H)7.79(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H)
(135i)2－(3－{[1－(2－胺基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－乙基－2－氟苯氧基－N,N－二甲基乙醯胺
[2－(3－{(3－二甲基胺基甲醯基甲氧基－5－乙基－2－氟苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)苯基]胺基甲酸 第三丁基酯0.135g的二氯甲烷10ml溶液中加入三氟乙酸2ml，反應液於室溫下進行4小時攪拌後，將溶劑減壓除去。殘渣中加入乙酸乙酯50ml及碳酸鉀5%水溶液5ml，有機層以水20ml與氯化鈉之飽和水溶液20ml的順序洗淨。水層以乙酸乙酯50ml萃取，合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮後得到標記化合物(0.100g)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.17(t,J＝7.7Hz,3H)2.58(q,J＝7.7Hz,2H)2.59(s,3H)2.96(s,3H)3.09(s,3H)4.90(s,2H)5.96(s,1H)6.75(td,J＝7.8,1.5Hz,1H)6.81(d,J＝8.5Hz,2H)6.87(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H)6.89(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H)6.98(td,J＝5.6,2.2Hz,1H)7.13(td,J＝7.8,1.5Hz,1H)7.22(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H)7.79(d,J＝8.5Hz,2H)
(135j)(2－{3－[4－(胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3－二甲基胺基甲醯基甲氧基－5－乙基－2－氟苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}苯基)胺基甲酸 甲基酯 三氟乙酸鹽
2－(3－{[1－(2－胺基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－乙基－2－氟苯氧基－N,N－二甲基乙醯胺36mg的二氯甲烷6ml溶液冷卻至0℃，加入2,4,6－三甲基吡啶12 μ l與氯甲酸甲酯6 μ l，反應液於室溫下進行15小時攪拌。反應液經減壓除去，殘渣以甲醇2ml、水2ml與乙酸2ml溶解，加入鐵粉50mg，60℃中進行20小時加熱。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(0.015g)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.18(t,J＝7.8Hz,3H)2.59(q,J＝7.8Hz,2H)2.98(s,3H)3.10(s,3H)3.69(s,3H)4.91(s,2H)6.03(s,1H)6.87(d,J＝8.4Hz,2H)6.90(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H)6.93(dd,J＝6.3,1.2Hz,1H)7.19(td,J＝8.2,1.4Hz,1H)7.36(td,J＝8.2,1.4Hz,1H)7.43(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H)7.65(d,J＝8.4Hz,2H)7.66(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H)
實施例136 (R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(136a){2－(4－氰苯基亞胺)－2－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(2a)中取代2－氟－3,5－二甲氧基苯甲醛使用2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯甲醛2.16g，進行與實施例(2a)~(2e)同樣處理，得到標記化合物之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )2種異構物δ 2.34 and 2.47(s,3H)3.61 and 3.64(s,3H)3.67 and 3.82(s,3H)4.14 and 4.20(m,1H)4.25 and 4.31(m,1H)4.64 and 4.71(m,1H)4.76 and 4.83(m,1H)6.20 and 6.99(t,J＝3.6Hz,1H)6.54 and 6.73(dd,J＝6.3,3.6Hz,1H)6.82 and 7.09(d,J＝8.4Hz,2H)7.50 and 7.61(d,J＝8.4Hz,2H)
(136b)4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(2f)中取代[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4－氰苯基亞胺)－2－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代(1－氧基吡啶－2－基)肼使用(3－硝基吡啶－2－基)肼[CAS No.15367－16－5]，進行與實施例(2f)~(2h)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.74(s,3H)4.25(m,1H)4.32(m,1H)4.67(m,1H)4.79(m,1H)6.05(s,1H)6.65(dd,J＝5.3,2.1Hz,1H)6.69(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H)6.88(d,J＝8.7Hz,2H)7.29(dd,J＝8.0,5.9Hz,1H)7.41(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H)7.65(d,J＝8.7Hz,2H)7.84(dd,J＝5.9,1.3Hz,1H)
(136c)(R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽18mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.9mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.72(s,3H)4.23(m,1H4.30(m,1H)4.67(m,1H)4.79(m,1H)5.97(s,1H)6.63(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H)6.68(dd,J＝4.8,2.4Hz,1H)6.85(d,J＝8.7Hz,2H)7.20(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H)7.32(dd,8.1,1.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.7Hz,2H)7.81(dd,4.7,1.2Hz,1H)
HPLC保持時間；7min
實施例137 (R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－3、5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(137a)4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－3、5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(2f)中取代(1－氧基吡啶－2－基)肼使用(3－硝基吡啶－2－基)肼，進行與實施例(2f)~(2h)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.74(s,3H)3.86(s,3H)6.04(s,1H)6.59(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H)6.66(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H)6.87(d,J＝8.7Hz,2H)7.29(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H)7.41(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H)7.64(d,J＝8.7Hz,2H)7.84(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H)
(137b)(R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－3、5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－3、5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽8mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(2.8mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.74(s,3H)3.86(s,3H)6.04(s,1H)6.59(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H)6.66(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H)6.87(d,J＝8.7Hz,2H)7.29(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H)7.41(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H)7.64(d,J＝8.7Hz,2H)7.84(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H)
HPLC保持時間；7min
實施例138 4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－4、5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
(138a)5－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－酮
實施例(2f)中取代(1－氧基吡啶－2－基)肼使用(3－硝基吡啶－2－基)肼，取代[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲烷胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(1d))182mg，進行與實施例(2f)同樣處理，得到標記化合物(104mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.59(s,3H)3.81(s,3H)3.84(s,3H)5.93(s,1H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)6.85(d,J＝10.4Hz,1H)7.07(d,J＝7.6Hz,1H)7.65(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H)7.80(d,J＝8.8Hz,2H)8.49(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H)8.77(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H)
(138b)4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－4、5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(1g)中取代2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸使用5－{(2－氟－4、5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－酮104mg，進行與實施例(1g)同樣處理，得到標記化合物(34mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.73(s,3H)3.81(s,3H)5.98(s,1H)6.86(d,J＝11.4Hz,1H)6.87(d,J＝8.6Hz,2H)7.05(d,J＝7.8Hz,1H)7.60(br.s,1H)7.83(br.s,1H)7.64(d,J＝8.6Hz,2H)7.85(br.s,1H)8.38(br.s,2H)8.79(br.s,2H)
實施例139 4－({[1－(2－胺基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}胺基)苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
(139a){2－[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(135f)中取代2－氯－N,N－二甲基乙醯胺使用(2－氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽，進行與實施例(135f)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )2種異構物δ 1.08(t,J＝7.8Hz,3H)2.32(s,6H)2.38(s,3H)2.49(q,J＝7.8Hz,2H)2.61(s,3H)2.70(d,J＝5.5Hz,2H)3.59(s,3H)4.02(d,J＝5.5Hz,2H)6.46(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H)6.75(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H)6.81(d,J＝8.6Hz,2H)7.86(d,J＝8.6Hz,2H)δ 1.23(t,J＝7.8Hz,3H)2.34(s,3H)2.58(s,6H)2.63(q,J＝7.8Hz,2H)2.66(s,3H)2.79(d,J＝5.5Hz,2H)3.56(s,3H)4.14(d,J＝5.5Hz,2H)6.96(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H)7.12(d,J＝8.6Hz,2H)7.28(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H)8.01(d,J＝8.6Hz,2H)
(139b)2－(3－{[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 三氟乙酸鹽
實施例(2f)中取代(1－氧基吡啶－2－基)肼使用2－肼安息香酸 鹽酸鹽，取代[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯505mg，進行與實施例(2f)同樣處理，得到標記化合物(433mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.19(t,J＝7.7Hz,3H)2.60(s,3H)2.62(q,J＝7.7Hz,2H)3.00(s,6H)3.62(t,J＝5.8Hz,2H)4.43(t,J＝5.8Hz,2H)5.95(s,1H)6.82(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H)7.07(dd,J＝5.7,1.5Hz,1H)7.48(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H)7.50(td,J＝7.3,1.0Hz,1H)7.64(td,J＝7.3,1.0Hz,1H)7.79(d,J＝8.8Hz,2H)7.95(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H)
(139c)2－(2－胺基苯基)－5－{[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－苯胺基]－甲基}－2,4－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－酮 三氟乙酸鹽
實施例(135h)中取代2－(3－{(3－二甲基胺基甲醯基甲氧基－5－乙基－2－氟苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸使用2－(3－{[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸，進行與實施例(135h)~(135i)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.20(t,J＝7.5Hz,3H)2.60(s,3H)2.63(q,J＝7.5Hz,2H)3.00(s,6H)3.62(t,J＝5.2Hz,2H)4.43(t,J＝5.2Hz,2H)5.99(s,1H)6.81(d,J＝8.8Hz,2H)6.82(t,J＝7.5Hz,1H)6.95(d,J＝8.3Hz,1H)7.02－7.07(m,2H)7.18(t,J＝7.5Hz,1H)7.25(d,J＝7.5Hz,1H)7.78(d,J＝8.8Hz,2H)
(139d)4－({[1－(2－胺基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}胺基)苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
實施例(1g)中取代2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸使用2－(2－胺基苯基)－5－{[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2,4－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－酮 三氟乙酸鹽13.2mg，進行與實施例(1g)同樣處理，得到標記化合物4.7mg之無色油狀物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.20(t,J＝7.8Hz,3H)2.63(q,J＝7.8Hz,2H)3.01(s,6H)3.64(t,J＝5.6Hz,2H)4.44(t,J＝5.6Hz,2H)6.05(s,1H)6.88(d,J＝8.7Hz,2H)6.93(t,J＝7.5Hz,1H)7.04(d,J＝7.5Hz,1H)7.05(dd,J＝5.4,2.2Hz,1H)7.07(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H)7.22(t,J＝7.5Hz,1H)7.29(d,J＝7.5Hz,1H)7.65(d,J＝8.7Hz,2H)
實施例140 4－({[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
(140a)5－{[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－吡啶－2－基－2,4－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－酮 三氟乙酸鹽
實施例(2f)中取代(1－氧基吡啶－2－基)肼使用(吡啶－2－基)肼，取代[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用2－[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯(實施例(139a))30mg，進行與實施例(2f)同樣處理，得到標記化合物(20mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.19(t,J＝7.7Hz,3H)2.59(s,3H)2.61(q,J＝7.7Hz,2H)3.01(s,6H)3.63(d,J＝5.1Hz,2H)4.42(d,J＝5.1Hz,2H)5.98(s,1H)6.81(d,J＝8.8Hz,2H)7.02(dd,J＝7.7,2.1Hz,1H)7.06(dd,J＝6.5,2.1Hz,1H)7.31(dd,J＝7.9,5.1Hz,1H)7.78(d,J＝8.8Hz,2H)7.95(t,J＝7.9Hz,1H)8.06(d,J＝7.9Hz,1H)8.42(d,J＝5.1Hz,1H)
(140b)4－({[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
實施例(1g)中取代2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸使用5－{[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－吡啶－2－基－2,4－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－酮三氟乙酸鹽20mg，進行與實施例(1g)同樣處理，得到標記化合物(6.5mg)之無色油狀物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.22(t,J＝7.7Hz,3H)2.65(q,J＝7.7Hz,2H)3.01(s,6H)3.63(d,J＝5.3Hz,2H)4.44(d,J＝5.3Hz,2H)6.01(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)7.05(dd,J＝6.0,2.1Hz,1H)7.07(dd,J＝7.6,2.1Hz,1H)7.31(dd,J＝7.6,5.0Hz,1H)7.65(d,J＝8.8Hz,2H)7.94(t,J＝7.6Hz,1H)8.05(d,J＝7.6Hz,1H)8.43(d,J＝5.0Hz,1H)
實施例141 4－({[3－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
(141a){2－[3－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(135f)中取代2－氯－N,N－二甲基乙醯胺使用(2－氯丙基)二甲基胺鹽酸鹽，進行與實施例(135f)同樣處理，得到標記化合物(41mg)之淡黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )2種異構物δ 1.17(t,J＝7.6Hz,3H)1.23(d,J＝6.3Hz,3H)2.24(s,6H)2.30－2.61(m,2H)2.46(s,3H)2.47(q,J＝7.6Hz,2H)2.61(s,3H)3.59(s,3H)4.51(sext,J＝6.3Hz,1H)6.52(dd,J＝5.1,2.1Hz,1H)6.82(d,J＝8.8Hz,2H)6.83(dd,J＝7.6,2.1Hz,1H)7.87(d,J＝8.8Hz,2H)δ 1.24(t,J＝7.6Hz,3H)1.31(d,J＝6.3Hz,3H)2.30－2.61(m,2H)2.31(s,3H)2.33(s,6H)2.64(q,J＝7.6Hz,2H)2.65(s,3H)3.55(s,3H)4.32(sext,J＝6.3Hz,1H)7.02(dd,J＝7.6,2.1Hz,1H)7.15(d,J＝8.8Hz,2H)7.29(dd,J＝5.1,2.1Hz,1H)8.02(d,J＝8.8Hz,2H)
(141b)5－{[3－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)－苯胺基]甲基}－2－吡啶－2－基－2,4－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－酮 三氟乙酸鹽
實施例(2f)中取代(1－氧基吡啶－2－基)肼使用(吡啶－2－基)肼，取代[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－[3－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯26mg，進行與實施例(2f)同樣處理，得到標記化合物(18mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)2種異構物δ 1.20 and 1.21(t,J＝7.8Hz,3H)1.31 and 1.32(d,J＝6.4Hz,3H)2.60(s,3H)2.63(q,J＝7.8Hz,2H)3.00(s,6H)3.40(dd,J＝13.7,3.1Hz,1H)3.53(dd,J＝13.7,10.0Hz,1H)4.94(m,1H)5.98 and 5.99(s,1H)6.81 and 6.82(d,J＝8.8Hz,2H)7.01(d,J＝7.6Hz,1H)7.03(d,J＝5.5Hz,1H)7.31(ddd,J＝7.7,5.3,0.8Hz,1H)7.79(d,J＝8.8Hz,2H)7.95(td,J＝7.7,1.3Hz,1H)8.06(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H)8.44(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H)
(141c)4－({[3－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
實施例(1g)中取代2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸使用5－{[3－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－吡啶－2－基－2,4－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－酮三氟乙酸鹽15.2mg，進行與實施例(1g)同樣處理，得到標記化合物(8.18mg)之無色油狀物。
1 H－NMR(CD3 OD)2種異構物δ 1.20 and 1.21(t,J＝7.8Hz,3H)1.31 and 1.32(d,J＝6.4Hz,3H)2.64 and 2.65(q,J＝7.8Hz,2H)3.00(s,6H)3.42(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H)3.54(dd,J＝13.6,10.2Hz,1H)4.94(m,1H)6.02 and 6.03(s,1H)6.88 and 6.89(d,J＝8.8Hz,2H)7.01－7.04(m,2H)7.32(ddd,J＝7.4,5.2,1.0Hz,1H)7.65(d,J＝8.8Hz,2H)7.95(td,J＝7.4,1.3Hz,1H)8.05(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H)8.44(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H)
實施例142 2－(3{(4－胺基亞胺基甲基－苯胺基)－[3－(3－二甲胺基－2,2－二甲基丙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 雙三氟乙酸鹽
(142a){2－[3－(3－二甲胺基－2,2－二甲基丙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(135f)中取代2－氯－N,N－二甲基乙醯胺使用(3－氯－2,2－二甲基丙基)二甲基胺，進行與實施例(135f)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.94(s,6H)1.07(t,J＝7.8Hz,3H)2.27(s,6H)2.29(s,2H)2.34(s,3H)2.55(q,J＝7.8Hz,2H)2.63(s,3H)3.57(s,3H)3.75(s,2H)6.43(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H)6.76(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H)6.82(d,J＝8.9Hz,2H)7.87(d,J＝8.9Hz,2H)
(142b)2－(3－{[3－(3－二甲胺基－2,2－二甲基丙氧基－5－乙基－2－氟苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 三氟乙酸鹽
實施例(2f)中取代(1－氧基吡啶－2－基)肼使用2－肼安息香酸鹽酸鹽，取代[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－[3－(3－二甲胺基－2,2－二甲基丙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯35mg，進行與實施例(2f)同樣處理，得到標記化合物(33mg)之無色油狀物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.20(t,J＝7.8Hz,3H)1.24(s,3H)1.25(s,3H)2.60(s,3H)2.63(q,J＝7.8Hz,2H)2.99(s,6H)3.35(s,2H)4.00(s,2H)5.95(s,1H)6.81(d,J＝9.0Hz,2H)7.00(d,J＝7.5Hz,1H)7.02(d,J＝5.0Hz,1H)7.48(d,J＝7.6Hz,1H)7.49(t,J＝7.6Hz,1H)7.63(td,J＝7.6,1.2Hz,1H)7.89(d,J＝9.0Hz,2H)7.94(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H)
(142c)2－(3{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(3－二甲胺基－2,2－二甲基丙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 雙三氟乙酸鹽
實施例(1g)中取代2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸使用(3－{[3－(3－二甲胺基－2,2－二甲基丙氧基－5－乙基－2－氟苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 三氟乙酸鹽33mg，進行與實施例(1g)同樣處理，得到標記化合物(12mg)之白色油狀物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.20(t,J＝7.8Hz,3H)1.22(s,3H)1.24(s,3H)2.61(q,J＝7.8Hz,2H)2.97(s,6H)3.30(s,2H)3.96(s,2H)5.97(s,1H)6.85(d,J＝8.7Hz,2H)6.98(d,J＝5.0Hz,1H)7.01(d,J＝7.3Hz,1H)7.45(d,J＝7.6Hz,1H)7.48(t,J＝7.6Hz,1H)7.62(t,J＝7.6Hz,1H)7.63(d,J＝8.7Hz,2H)7.93(d,J＝7.6Hz,1H)
實施例143 (R)及(S)－2－氟－4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(143a){2－[4－氰－3－氟苯基亞胺]－2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(37a)中取代3,4－二甲氧基苯甲醛使用2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛，進行與實施例(37a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.36(s,3H)3.63(s,3H)3.92(s,3H)3.94(s,3H)6.60(m,1H)6.62(d,J＝12.4Hz,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,1H)7.38(d,J＝6.8Hz,1H)7.54(t,J＝7.2Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：434(M＋H)＋
(143b)2－氟－4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲腈
實施例(17f)中取代{2－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－[4－氰－3－氟苯基亞胺]－2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯，進行與實施例(17f)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.77(s,3H)3.84(s,3H)5.91(s,1H)6.57(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H)6.63(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)6.87(d,J＝11.6Hz,1H)7.00(d,J＝7.2Hz,1H)7.37(t,J＝4.8Hz,1H)7.42(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H)8.79(d,J＝4.8Hz,2H)
(143c)(R)及(S)－2－氟－4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(2g)中取代4－({(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(1－氧基吡啶－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲腈使用[2－氟－4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲腈，實施例(2h)中取代0.1%三氟乙酸使用0.1%乙酸，進行與實施例(2g)~(2h)同樣處理，得到2－氟－4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.67(s,3H)3.73(s,3H)5.78(s,1H)6.50(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H)6.61(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)6.75(d,J＝11.6Hz,1H)7.01(d,J＝6.8Hz,1H)7.22(t,J＝4.8Hz,1H)7.37(t,J＝8.4Hz,1H)8.68(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：483(M＋H)＋
該化合物3.5mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(1.0mg)。
HPLC保持時間；15min
實施例144 (R)及(S)－4－{[(4－氰甲氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(119a)中取代{2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4－氰甲氧基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(16a))，進行與實施例(119a)~(119b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.84(s,3H)4.91(s,2H)5.65(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.06(d,J＝8.4Hz,1H)7.13(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.28(d,J＝2.0Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)7.75(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H)8.53(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H)9.01(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)
HPLC保持時間；12min
實施例145 (R)及(S)－4－{[(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3e)中取代1－氟－2－碘乙烷使用碘化甲基，實施例(3f)中取代2－肼嘧啶使用3－肼噠嗪 鹽酸鹽，進行與實施例(3e)~(3g)同樣處理，得到4－{[(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.71(s,3H)3.84(s,3H)5.97(s,1H)6.59－6.64(m,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)7.76(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H)8.50(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H)9.01(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：465(M＋H)＋
該化合物5.5mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(2.4mg)。
HPLC保持時間；14min
實施例146 (R)及(S)－4－{[(3－氰甲基－4－氟－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(119a)中取代{2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4－氟－3－氰甲基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(131c))，進行與實施例(119a)同樣處理，得到4－{[(3－氰甲基－4－氟－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)3.85(s,3H)3.86(s,2H)5.72(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.20(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H)7.33(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)7.77(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H)8.52(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H)9.03(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：474(M＋H)＋
該化合物12mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(4.5mg)。
HPLC保持時間；10min
實施例147 4－{[(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(119a)中取代{2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基－亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯(實施例(30c))，進行與實施例(119a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)2.13(m,2H)3.79(s,3H)4.11(m,4H)5.61(s,1H)6.81(d,J＝2.0Hz,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.91(d,J＝2.0Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)7.77(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H)8.49(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H)9.03(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：489(M＋H)＋
實施例148 (R)及(S)－{[(3－氰甲氧基－2－氟－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(16a)中取代{2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(3d))，進行與實施例(16a)同樣處理，得到{2－(3－氰甲氧基－2－氟－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯。
該化合物於實施例(119a)中取代{2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(119a)同樣處理，得到{[(3－氰甲氧基－2－氟－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.73(s,3H)5.05(s,2H)6.02(s,1H)6.76－6.79(m,2H)6.87(d,J＝9.2Hz,2H)7.63(d,J＝9.2Hz,2H)7.77(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H)8.47(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H)9.03(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：490(M＋H)＋
該化合物14mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.1mg)。
HPLC保持時間；10min
實施例149 (R)及(S)－4－{[(3,4－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(119a)中取代{2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(36d))，進行與實施例(119a)同樣處理，得到4－{[(3,4－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.79(s,3H)3.80(s,3H)5.65(s,1H)6.87(d,J＝9.2Hz,2H)6.92(d,J＝8.4Hz,1H)7.08(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.16(d,J＝2.0Hz,1H)7.59(d,J＝9.2Hz,2H)7.76(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H)8.47(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H)9.03(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：447(M＋H)＋
該化合物13mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(2.7mg)。
HPLC保持時間；14min
實施例150 (R)及(S)－4－{[(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(119a)中取代{2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(21h))，進行與實施例(119a)~(119b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.81(s,3H)4.84(d,J＝2.4Hz,2H)5.21(s,2H)5.54(s,1H)6.82－6.90(m,3H)7.06(d,J＝2.0Hz,1H)7.58(d,J＝9.2Hz,2H7.73(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H)8.55(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H)8.98(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)
HPLC保持時間；16min
實施例151 (R)及(S)－4－{[(2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(119a)中取代{2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(3e))，進行與實施例(119a)~(119b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)3.70(s,3H)4.22－4.29(m,2H)4.66－4.77(m,2H)6.00(s,1H)6.62－6.67(m,2H)6.86(d,J＝8.0Hz,2H)7.61(d,J＝8.0Hz,2H)7.76(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H)8.47(d,J＝8.8Hz,1H)9.03(d,J＝4.0Hz,1H)(消旋體的數據)
HPLC保持時間；13min
實施例152 (R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 甲基酯 乙酸鹽
(152a)3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 甲基酯 乙酸鹽
{2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(21h))90mg的DMF 1ml溶液中加入3－肼噻吩－2－羧酸 甲基酯[CAS No.75681－13－9]32mg與三乙胺0.030ml，氮氣環境下，85℃中進行20小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇0.8ml、THF 0.8ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行18小時30分鐘攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，65℃中進行16小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物27.99mg之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.75(s,3H)3.83(s,3H)4.86(s,2H)5.24(s,2H)5.61(s,1H)6.81(d,J＝1.6Hz,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(d,J＝1.6Hz,1H)7.20(d,J＝4.8Hz,1H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)7.76(d,J＝4.8Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：537(M＋H)＋
(152b)(R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 甲基酯 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 甲基酯 乙酸鹽27.99mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(10.25mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.75(s,3H)3.84(s,3H)4.87(s,2H)5.24(s,2H)5.58(s,1H)6.81(d,J＝1.2Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(br.s,1H)7.20(d,J＝5.6Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)7.76(d,J＝5.2Hz,1H)
HPLC保持時間；9min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例153 (R)及(S)－4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(153a)4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例(3d))80mg的DMF 1ml溶液中加入碳酸鉀200mg及2－(2－溴乙氧基)四氫－2H－吡喃0.1ml，室溫下進行14小時攪拌。反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水洗淨，再通過Presep(註冊商標)並乾燥。濾液經濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到黃色油狀物69mg。
所得之黃色油狀物69mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶13mg與三乙胺0.016ml，氮氣環境下，85℃中進行16小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇1ml、THF 1ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)得到粗純化之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行2天攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(13.89mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)3.71(s,3H)3.88(t,J＝4.8Hz,2H)4.10(t,J＝4.8Hz,2H)5.99(s,1H),6.55－6.72(m,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.34(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：495(M＋H)＋
(153b)(R)及(S)－4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽13.89mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.89mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.71(s,3H)3.82－3.94(m,2H)4.02－4.16(m,2H)5.95(s,1H),6.57－6.70(m,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(t,J＝5.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝5.2Hz,2H)
HPLC保持時間；8min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例154 (R)及(S)－4－({(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(3－氧代基－3,4－二氫吡嗪－2－基)]－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(154a)(3－第三丁氧基吡嗪－2－基)肼
氮氣環境下，二異丙基胺5.64g的THF 100ml溶液於－75℃下加入正丁基鋰(2.55M、正己烷溶液)21.1ml，經30分鐘攪拌後滴入3－第三丁氧基吡嗪[CAS No.70090－30－1]6.78g的THF 30ml溶液。相同溫度下進行4小時攪拌後，滴入碘17.9g的THF 100ml溶液，室溫下進行一晚攪拌。加入亞硫酸鈉之飽和水溶液800ml與乙酸乙酯800ml，有機層以氯化鈉的飽和水溶液300ml洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到2－第三丁氧基－3－碘吡嗪(0.77g)之黃色油狀物。
該化合物以THF 10ml溶解，加入肼一水合物1ml經5天迴流加熱。加入乙酸乙酯200ml與水50ml，有機層以水50ml與氯化鈉之飽和水溶液50ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到表記化合物(0.28g)之金色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.59(s,9H)3.87(br.s,2H)6.22(br.s,1H)7.33(d,J＝3.3Hz,1H)7.56(d,J＝3.3Hz,1H)
(154b)3－(3－{(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡嗪－2－酮
(3－第三丁氧基吡嗪－2－基)肼139mg的二氯甲烷2ml溶液中加入三氟乙酸2ml，室溫下進行2小時攪拌。加入甲苯50ml並減壓下濃縮，加入甲醇50ml後減壓濃縮。殘渣以DMF 20ml溶解。
實施例(3e)中取代1－氟－2－碘乙烷使用碘化甲基，實施例(3f)中取代2－肼嘧啶使用上述DMF溶液4ml，進行與實施例(3e)~(3f)同樣處理，得到標記化合物(34mg)之黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.59(s,3H)3.73(s,3H)3.85(s,3H)5.94(s,1H)6.61(s,1H)6.63(s,1H)6.79(d,J＝9.1Hz,2H)7.38(d,J＝3.6Hz,1H)7.50(d,J＝3.6Hz,1H)7.78(d,J＝9.1Hz,2H)
(154c)(R)及(S)－4－({(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(3－氧代基－3,4－二氫吡嗪－2－基)]－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3g)中取代5－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮使用3－(3－{(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]－甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡嗪－2－酮，進行與實施例(3g)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.72(s,3H)3.85(s,3H)5.92(s,1H)6.59－6.64(m,2H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)7.50(br.s,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)7.70(br.s,1H)
實施例155 (R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 乙酸鹽
{2－(3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(36d))80mg的DMF 3ml溶液加入3－肼噻吩－2－羧酸甲基酯30mg與三乙胺25μl，氮氣環境下，85℃中進行18小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇2ml、THF 2ml溶解。該溶液中加入乙酸35μl、氰三氫硼酸鈉56mg，室溫下進行15小時攪拌。反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液2ml，再於室溫下進行2小時攪拌。反應液中加入1N鹽酸2ml，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到3－(3－{(3,4－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸70mg。
該化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉70mg，氮氣環境下，60℃中進行16小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 三氟乙酸鹽40mg。
Mass spectrum(ESI)m/z：495(M＋H)＋
該化合物40mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(17.25mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.83(s,3H)3.85(s,3H)5.55(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.98(d,J＝8.4Hz,1H)7.07－7.09(m,2H)7.15(d,J＝2.0Hz,1H)7.43(d,J＝5.2Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)
HPLC保持時間；19min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例156 (R)及(S)－4－{[(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(30d)中取代(3－氟吡啶－2－基)肼使用2－肼嘧啶，進行與實施例(30d)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)2.12－2.19(m,2H)3.81(s,3H)4.10－4.15(m,4H)5.54(s,1H)6.80(d,J＝1.6Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.90(d,J＝2.4Hz,1H)7.31(t,J＝5.2Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)8.77(d,J＝5.2Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：489(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；15min
實施例157 5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酸鹽
(157a)3－(N’－第三丁氧基羰基肼)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯
冰冷下，3－胺基－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯15.7g的鹽酸35%溶液65ml中以亞硝酸鈉6.66g的10ml水溶液與氯化錫(II)二水合物64.3g的鹽酸35%溶液100ml之順序加入，經2小時攪拌。過濾沈澱物並以水150ml溶解。加入二氯甲烷300ml，以碳酸鉀調節為鹼性後，加入二碳酸二第三丁基33.1g，並於室溫下進行60小時攪拌。分離溶液且將水溶液以二氯甲烷200ml萃取2次，合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(4.35g)之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.34(t,J＝7.3Hz,3H)1.43(s,9H)1.67(br.s,2H)4.29(q,J＝7.3Hz,2H)6.92(br.s,1H)7.79(s,1H)
(157b)3－肼－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯雙鹽酸鹽
3－(N’－第三丁氧基羰基肼)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯3.30g的二氯甲烷50ml溶液中加入三氟乙酸25ml，間室溫下進行2小時攪拌。加入甲苯100ml，並將溶劑減壓除去。殘渣以少量甲醇溶解，欲使溶液呈酸性而加入氯化氫的乙酸乙酯4N溶液後，將溶劑減壓除去。殘渣以第三丁基甲基醚50ml處理，過濾固體，減壓下乾燥得到標記化合物(3.30g)之白色固體。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 1.25(t,J＝7.3Hz,3H)4.19(q,J＝7.3Hz,2H)8.18(br.s,1H)8.23(s,1H)9.90(br.s,4H)12.55(br.s,1H)
(157c)5－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯
氮氣環境下，3－肼－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯0.140g、[2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例1d)0.236g及三乙胺0.209ml之DMF 6ml溶液於85℃中進行15小時加熱攪拌。反應溶液冷卻至室溫後，溶劑經減壓除去，殘渣以甲醇7ml溶解，加入氰三氫硼酸鈉0.251g、乙酸0.086ml與MS3A 0.5g，室溫下進行20小時攪拌。加入乙酸乙酯100ml與水50ml，有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－甲醇系)進行純化，得到標記化合物(0.152g)之淡綠固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.16(t,J＝7.4Hz,3H)2.58(s,3H)3.78(s,3H)3.82(s,3H)4.11－4.18(m,2H)5.94(s,1H)6.82(d,J＝9.0Hz,2H)6.85(d,J＝8.2Hz,1H)7.10(d,J＝5.9Hz,1H)7.79(d,J＝9.0Hz,2H)8.24(s,1H)
(157d)5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 乙酸鹽
5－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯0.152g的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑15ml溶液中加入鐵粉0.150g，氮氣環境下，60℃中進行20小時加熱攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物0.091g。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.19(t,J＝7.4Hz,3H)1.97(s,3H)3.80(s,3H)3.84(s,3H)4.17(m,2H)5.93(s,1H)6.87(d,J＝8.7Hz,2H)6.88(d,J＝10.3Hz,1H)7.08(d,J＝6.9Hz,1H)7.63(d,J＝8.7Hz,2H)8.25(s,1H)
(157e)5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酸鹽
5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 乙酸鹽0.068g的乙腈4ml溶液中加入三乙胺0.056ml、4－二甲胺基吡啶0.0015g與二碳酸二第三丁基71mg，室溫下進行15分鐘攪拌。溶劑經減壓除去後，加入甲醇1ml與氫氧化鈉5N水溶液1ml，室溫下進行6小時攪拌。反應液中加入乙酸2ml、水1ml與甲醇1ml，50℃中進行15小時攪拌過熱。冷卻後以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物0.034g。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.98(s,3H)3.79(s,3H)3.83(s,3H)5.94(s,1H)6.86(d,J＝10.6Hz,1H)6.86(d,J＝9.1Hz,2H)7.04(d,J＝6.8Hz,1H)7.64(d,J＝9.1Hz,2H)8.23(s,1H)
實施例158 4－({(R)及(S)－[3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例4c)100mg的DMF 1ml溶液中加入碳酸鉀200mg及(3－溴丙氧基)－第三丁基二甲基矽烷0.1ml，室溫下進行17小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水之順序洗淨，再通過Presep(註冊商標)並乾燥。濾液經濃縮得到黃色油狀物(123mg)。
所得之黃色油狀物123mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶22mg與三乙胺0.028ml，氮氣環境下，85℃中進行12小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇1.5ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3天攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)粗純化後得到5－({3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－5－甲氧基苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基)－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮之粗生成物。
所得之粗生成物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行18小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－({[3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽。
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(7.65mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.23－3.37(m,2H)3.63－3.81(m,5H)4.04(t,J＝6.0Hz,2H)5.60(s,1H)6.45(s,1H)6.72(s,2H)6.86(d,J＝8.4Hz,2H)7.34(t,J＝4.4Hz,1H)7.60(d,J＝8.4Hz,2H)8.78(d,J＝4.4Hz,2H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例159 4－({(R)及(S)－[3－(2－羥基乙氧基)－4,5－二甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(159a){2－(3－羥基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
3－羥基－4,5－二甲氧基苯甲醛3.2g之DMF 50ml溶液中加入咪唑1.49g、氯三異丙基矽烷4.5ml。室溫下進行21小時30分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到3,4－二甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛(6.08g)之淡黃色油狀物。
所得之淡黃色油狀物6.08g的二氯甲烷200ml溶液中氮氣環境下加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺3.14g、MS3A 6g、Yb(OTf)3 1.12g及三甲基甲矽烷基腈化物4.5ml，室溫下進行15小時30分鐘攪拌。反應混合物經過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣以NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)粗純化後得到(3,4－二甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：THF＝2：1混合溶劑225ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液40ml，室溫下進行7小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水的順次洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)粗純化後得到2－(3,4－二甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺之粗生成物。
所得之粗生成物的二氯甲烷70ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 2.2g，室溫下進行16小時30分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水之順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣的甲苯100ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶4.6ml與氯甲酸甲酯2.3ml，氮氣環境下，80℃中進行19小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到{2－(3,4－二甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(2.53g)之黃色油狀物。
所得之黃色油狀物2.53g的THF 20ml溶液中加入TBAF(1.0M、THF溶液)4.2ml，0℃中進行2小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(1.22g)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.65(s,3H)3.93(s,3H)3.97(s,3H)5.82(s,1H)7.00(d,J＝2.0Hz,1H)7.14(d,J＝8.8Hz,2H)7.19(d,J＝2.0Hz,1H)8.00(d,J＝8.8Hz,2H)
(159b)4－({(R)及(S)－[3－(2－羥基乙氧基)－4,5－二甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－羥基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯100mg的DMF 1ml溶液中加入碳酸鉀300mg及2－(2－溴乙氧基)四氫－2H－吡喃0.1ml，室溫下進行20小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水之順序洗淨，再通過Presep(註冊商標)並乾燥。濾液經濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到(2－{3,4－二甲氧基－5－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯(80mg)之黃色油狀物。
所得之黃色油狀物80mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶15mg與三乙胺0.019ml，氮氣環境下，85℃中進行12小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇1.5ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3天攪拌。反應液經逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)粗純化後得到5－({3,4－二甲氧基－5－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基)－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行18小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－({[3－(2－羥基乙氧基)－4,5－二甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽。
Mass spectrum(ESI)m/z：507(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(7.23mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.77(s,3H)3.82(s,3H)3.84(t,J＝4.8Hz,2H)3.97－4.12(m,2H)5.60(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.90(s,2H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例160 4－{[(R)及(S)－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(160a){2－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
2－氯吡啶－3－醇3.9g的DMF 60ml溶液中加入碳酸鉀7.5g及碘化乙基6ml，於80℃中進行1小時30分鐘攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水的順次洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣中加入28%甲氧化鈉甲醇溶液，80℃中進行3小時攪拌後，再於100℃中進行3小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水的順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到3－乙氧基－2－甲氧基吡啶(4.1g)之無色油狀物。
所得之無色油狀物4.1g與乙酸鈉4.25g的乙酸40ml溶液中10℃下加入溴2.83ml的乙酸10ml溶液。反應液於10℃中進行1小時攪拌後，再於室溫下進行3小時攪拌。反應液放入冰水再以5N氫氧化鈉水溶液中和。將此以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水的順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－溴－3－乙氧基－2－甲氧基吡啶(5.28g)之淡黃色油狀物。
淡黃色油狀物5.28g的THF 80ml溶液中－78℃下經20分鐘滴入正丁基鋰(2.64M，己烷溶液)9.07ml。－78℃下進行3小時攪拌後，加入N－甲醯嗎啉4.59ml。－78℃下進行20分鐘攪拌後慢慢昇溫至室溫。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得倒5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－甲醛(2.23g)之淡黃色油狀物。
所得之淡黃色油狀物500mg的THF 10ml溶液中氮氣環境下加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺533mg、MS3A 1.5g、及Yb(OTf)3 171mg，室溫下進行2小時攪拌後，加入三甲基甲矽烷基腈化物0.69ml，室溫下進行1日攪拌。反應混合物經過濾，濾液經減壓濃縮。
殘渣的甲醇：THF＝3：1混合溶劑20ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液20ml，室溫下進行1日攪拌。反應液中加入水並過濾，得到2－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺(1.06g)之白色固體。
所得之白色固體1.06g的乙腈20ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 431mg，室溫下進行1小時30分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水的順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣的乙酸乙酯20ml溶液中加入二氧化錳2.5g，室溫下進行1小時攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣的甲苯20ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶1.22ml與氯甲酸甲酯0.61ml，氮氣環境下，80℃中進行3小時攪拌。反應液中加入冰冷1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(750mg)之黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：470(M＋H)＋
(160b)4－{[(R)及(S)－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯100mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶23.5mg與三乙胺0.030ml，氮氣環境下，85℃中進行21小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇2.0ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行23小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)粗純化後得到5－{(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行11小時30分鐘攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
Mass spectrum(ESI)m/z：462(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.37mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.33(t,J＝5.8Hz,3H)1.92(s,3H)3.91(s,3H)3.99(q,J＝5.8Hz,2H)5.69(s,1H)6.88(d,J＝8.4Hz,2H)7.30(d,J＝4.8Hz,1H)7.38(s,1H)7.60(d,J＝8.4Hz,2H)7.83(s,1H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例161 (R)及(S)－4－{[(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(161a)4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－甲醛
甲基三苯基鏻溴化物50g的甲苯300ml懸浮液中氮氣環境下於0℃下滴入正丁基鋰(2.55M、己烷溶液)45ml。室溫下進行2小時攪拌後靜置。將該澄清液150ml加入於6－氟－2－羥基－3－甲氧基苯甲醛[CAS No.457628－15－8]5g的甲苯90ml溶液。室溫下進行1小時攪拌，反應混合物中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到3－氟－6－甲氧基－2－乙烯酚(4.33g)。
該化合物4.33g以DMF 20ml溶解，加入咪唑3g、氯三異丙基矽烷5.5g，於50℃下攪拌一晚。反應混合物中加入乙酸乙酯並以水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到(3－氟－6－甲氧基－2－乙烯苯氧基)三異丙基矽烷(3.35g)。
該化合物3.35g以THF 20ml溶解，冰冷下，滴入硼烷四氫呋喃混合物(1M、THF溶液)10ml。室溫下進行一晚攪拌，反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液10ml、30%過氧化氫水溶液10ml，室溫下進行4小時攪拌。反應液以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮濾液。
殘渣以THF 20ml溶解，加入TBAF(1M、THF溶液)20ml，室溫下進行1小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯並以水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到3－氟－2－(2－羥基乙基)－6－甲氧基酚(1.01g)。
該化合物1.01g以THF 20ml溶解，加入三苯基膦2.1g，冷卻至－70℃。加入二異丙基偶氮二羧酸酯1.6ml，室溫下攪拌一晚。反應混合物將濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃(802mg)。
該化合物665mg與N,N,N’,N’,N”－五甲基二伸乙基三胺740mg的THF 15ml溶液中，－74℃下滴入正丁基鋰(2.55M，己烷溶液)1.66ml。－70℃下進行1小時攪拌後加入N－甲醯嗎啉0.5ml。反應液慢慢地昇溫至6℃。反應液中，冰冷下加入1N鹽酸，以己烷與第三丁基甲基醚之混合液萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(321mg)之油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.34(t,J＝8.8Hz,2H)3.89(s,3H)4.82(t,J＝8.8Hz,2H)7.24(d,J＝5.6Hz,1H)10.18(s,1H)
(161b)[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－甲醛1.6g的THF 25ml溶液中加入4－胺基苯甲腈966mg、MS3A 1g、Yb(OTf)3 507mg及三甲基甲矽烷基腈化物2ml，室溫下進行14小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮有機層。
殘渣的乙醇：THF＝2：1混合溶劑30ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液10ml，室溫下進行6小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(4－氰苯胺基)－2－(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)硫乙醯胺之粗生成物。
該化合物的乙腈10ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 1g，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣的乙酸乙酯30ml溶液中加入二氧化錳1.5g，室溫下進行1小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾、濾液經減壓濃縮。
殘渣的甲苯50ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶4ml與氯甲酸甲酯2ml，氮氣環境下，80℃中進行1小時攪拌。冷卻反應液後，加入0.5N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.68g之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.33(s,3H)3.31(t,J＝8.8Hz,2H)3.63(s,3H)3.90(s,3H)4.79(t,J＝8.8Hz,2H)6.82(d,J＝7.2Hz,1H)7.07(d,J＝8.0Hz,2H)7.59(d,J＝8.0Hz,2H)δ 2.48(s,3H)3.17(t,J＝7.6Hz,2H)3.61(s,3H)3.69(s,3H)4.70(t,J＝7.6Hz,2H)6.43(d,J＝5.6Hz,1H)7.33(d,J＝5.6Hz,2H)7.51(d,J＝8.8Hz,2H)
(161c)(R)及(S)－4－{[(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯624mg的DMF 12ml溶液中加入2－肼嘧啶144mg、三乙胺900μl，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣以甲醇：乙酸＝10：1混合溶劑6.6ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉1g，室溫下進行1小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯。有機層以稀鹽酸、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到4－{[(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲腈(414mg)之淡黃色固體。
該化合物414mg的吡啶9ml溶液中加入三乙胺1.2ml、銨硫化物20%水溶液9ml，氮氣環境下，60℃下攪拌一晚。反應液經濃縮，殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}硫苯甲醯胺(207mg)之淡黃色固體。
該化合物207mg懸浮於乙腈10ml，加入Me3 O＋ BF4 － 68.2mg，室溫下進行15分鐘攪拌。反應液中加入異丙醇5ml、1,1,3,3－四甲基二矽胺烷0.1ml並於60℃下進行36小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(173mg)。
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將該化合物173mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(71mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.27(t,J＝8.8Hz,2H)3.76(s,3H)4.66(t,J＝8.8Hz,2H)5.88(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.97(d,J＝5.6Hz,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；28min
實施例162 (R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
(162a)4－胺基－2－甲烷磺醯基噻唑－5－羧酸 甲基酯
室溫下將4－胺基－2－甲基胺苯磺基噻唑－5－羧酸 甲基酯[CAS No.60093－05－2]45.2g加入於水：甲醇＝1：1之混合溶劑2l中並攪拌下經30分鐘慢慢加入Oxone(註冊商標)408g。室溫下進行24小時攪拌後，反應液注入乙酸乙酯10l與水10l之混合液。有機層以飽和食鹽水5l洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(37.6g)之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.29(s,3H)3.90(s,3H)6.00(br.s,2H)
(162b)4－胺基噻唑－5－羧酸 甲基酯
室溫下進行4－胺基－2－甲烷磺醯基噻唑－5－羧酸 甲基酯37.6g的甲醇：THF＝1：1混合溶劑1l溶液中將氫化硼鈉15g經10小時慢慢地加入。反應液於室溫下進行40小時攪拌後，注入於乙酸乙酯6l與水3l之混合液。有機層以水3l與飽和食鹽水3l洗淨，水層再次以乙酸乙酯進行萃取。合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(15.3g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.85(s,3H)5.87(br.s,2H)8.54(s,1H)
(162c)4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯
4－胺基噻唑－5－羧酸 甲基酯(15.3g)的濃鹽酸溶液(90ml)中將亞硝酸鈉(7.32g)之水溶液(10ml)於0~10℃中滴入。該混合液於0℃中進行30分鐘攪拌。該混合液中將氯化錫(II)(73.2g)的濃鹽酸溶液(100ml)於0~10℃下滴入，且於同溫下進行2小時攪拌。混合液經過濾，將該濾液攪拌下小心地加入於碳酸鉀及矽藻石的乙酸乙酯懸浮液(3l)，欲使液性不會變成酸性而隨時加入碳酸鉀。且該乙酸乙酯懸浮液中加入過濾物，以5N氫氧化鈉水溶液使其成為鹼性。靜置後取出大半澄清液(有機層A)。殘餘的懸浮液以矽藻石過濾，將該濾液分成有機層B與水層A。且濾取物中加入乙酸乙酯(500ml)與無水硫酸鎂並攪拌後過濾。再以該濾液萃取出水層A。濾取物之洗淨、水層A之再萃取同樣地重複4次。所得之有機層中合倂有機層A與有機層B，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－甲醇系)進行純化，得到標記化合物(11.6g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.83(s,3H)4.14(br.s,2H)7.55(br.s,1H)8.61(s,1H)
(162d)(R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
[2－(2－氟－3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例1d)315mg之DMF 50ml溶液中加入4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯115mg與三乙胺93μl，氮氣環境下，85℃下進行24小時攪拌。反應液經濃縮。
殘渣以THF 5ml溶解，加入5N氫氧化鈉水溶液534μl，室溫下進行14小時攪拌。反應液中加入水10ml、5N鹽酸700μl，並以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑9ml之溶液中加入鐵粉300mg，氮氣環境下，60℃下進行20小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽150mg。
Mass spectrum(ESI)m/z：514(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(50mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.78(s,3H)3.83(s,3H)5.91(s,1H)6.82－6.87(m,3H)7.07(d,J＝7.2Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.89(s,1H)
PLC保持時間；24min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：25ml/min)
實施例163 (R)及(S)－4－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸
(163a)2－(4－氰苯胺基)－2－(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)硫乙醯胺
氮氣環境下，2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛(實施例3b)50.04g的THF 300ml溶液中加入4－胺基苯甲腈18g、MS3A 50g、Yb(OTf)3 6.65g及三甲基甲矽烷基腈化物28.6ml，室溫下進行4小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮有機層。殘渣以乙酸乙酯溶解，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。所得之固體懸浮於乙酸乙酯－庚烷(1：2)，過濾固體，得到4－{[氰－(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)甲基]胺基}苯甲腈(59.32g)。
該化合物59.32g的甲醇：THF＝2：1混合溶劑690ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液230ml。室溫下進行6小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯(1000ml)、水(1000ml)，並以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣以DMF 200ml溶解，加入咪唑6.3g、氯三異丙基矽烷15.1g，室溫下進行6小時攪拌。反應液以乙酸乙酯稀釋並以水、飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(57.97g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.10－1.16(m,18H)1.25－1.35(m,3H)3.67(s,3H)5.42(d,J＝4.8Hz,1H)6.03(d,J＝4.8Hz,1H)6.43－6.48(m,2H)6.55(d,J＝8.8Hz,2H)7.34－7.38(m,1H)7.38(d,J＝8.8Hz,2H)7.42－7.46(m,1H)
(163b)[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
2－(4－氰苯胺基)－2－(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)硫乙醯胺57.96g的乙腈200ml懸浮液中加入Me3 O＋ BF4 － 18.5g，室溫下進行3小時攪拌。反應液中加入Me3 O＋ BF4 － 2.1g，再於室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(4－氰苯胺基)－2－(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)硫乙醯亞胺酸 甲基酯(粗生成物)。
將該粗生成物溶解於乙酸乙酯500ml溶解，加入二氧化錳112g，室溫下進行4小時攪拌。反應混合物經過率並將濾液減壓濃縮。
殘渣以甲苯500ml溶解，加入2,4,6－三甲基吡啶39ml與氯甲酸甲酯23ml，氮氣環境下，80℃中進行4小時攪拌。冷卻反應液後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(45.78g)之黃色固體。
該化合物45.78g以THF 400ml溶解，加入TBAF(1.0M，THF溶液)90ml，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(27.83g、異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.34(s,3H)3.62(s,3H)3.67(s,3H)5.37(d,J＝4.8Hz,1H)6.88－6.91(m,1H)6.56(dd,J＝3.2,7.2Hz,1H)7.10(d,J＝8.4Hz,2H)7.50(d,J＝8.4Hz,2H)δ 2.48(s,3H)3.61(s,3H)3.80(s,3H)5.26(d,J＝3.6Hz,1H)6.17－6.19(m,1H)6.75(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.81(d,J＝8.4Hz,2H)7.61(d,J＝8.4Hz,2H)
(163c)(2－{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－(4－氰苯基亞胺)－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯
[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯0.401g的DMF 10ml溶液中加入碳酸銫0.489g及(3－溴丙氧基)－第三丁基二甲基矽烷0.348ml，室溫下進行24小時攪拌。反應液中加入水50ml，以乙酸乙酯100ml進行萃取。有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml的順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物0.517g。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 0.01 and 0.04(s,6H)0.87 and 0.90(s,9H)1.94 and 2.01(quint,J＝6.0Hz,2H)2.34 and 2.46(s,3H)3.60 and 3.63(s,3H)3.66 and 3.81(s,3H)3.74 and 3.79(t,J＝6.0Hz,2H)4.01 and 4.10(t,J＝6.0Hz,2H)6.11 and 6.89(t,J＝3.4Hz,1H)6.52 and 6.61(dd,J＝6.7,3.4Hz,1H)6.81 and 7.08(d,J＝8.5Hz,2H)7.47 and 7.60(d,J＝8.5Hz,2H)
(163d)(R)及(S)－4－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸
(2－{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－(4－氰苯基亞胺)－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯517mg的DMF 15ml溶液中加入4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯(實施例162c)172mg與三乙胺138μl，氮氣環境下，85℃中進行24小時攪拌。
濃縮反應溶液，殘渣以甲醇：THF＝2：1混合溶劑30ml溶解。該溶液中加入乙酸181μ l、氰三氫硼酸鈉566mg，室溫下進行20小時攪拌。反應混合物中加入水100ml，並以乙酸乙酯200ml進行萃取。有機層以水100ml與飽和食鹽水100ml的順序洗淨後、以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣以甲醇20ml溶解，加入5N氫氧化鈉水溶液4ml，室溫下進行5小時攪拌。反應液中加入乙酸並減壓濃縮。殘渣以甲醇10ml溶解，加入三乙胺138μl與氯化羥基銨313mg，氮氣環境下，60℃中進行20小時加熱。冷卻後，反應溶液中加入乙酸10ml、水10ml與鐵粉1.01g，氮氣環境下，60℃中進行20小時加熱。反應液經冷卻後過濾矽藻石，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到4－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽。該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(10.2mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.00(quint,6.3Hz,2H)3.74(s,3H)3.75(t,J＝6.3Hz,2H)4.13(t,J＝6.3Hz,2H)5.94(s,1H)6.52(dd,J＝6.7,3.0,1H)6.56(dd,J＝5.5,3.0,1H)6.75(d,J＝8.9Hz,2H)7.64(d,J＝8.9Hz,2H)8.88(s,1H)
HPLC保持時間；16min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例164 (R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 醯胺
(164a)4－{3－[(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(4－硫胺基甲醯基苯胺基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 醯胺
4－{3－[(4－氰苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 甲基酯(實施例165b)235mg的吡啶4ml溶液中加入三乙胺0.2ml、銨硫化物20%水溶液4ml，氮氣環境下，60℃下攪拌一晚。反應液經濃縮，殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(109mg)之淡黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：558(M＋H)＋
(164b)(R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 醯胺
4－{3－[(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(4－硫胺基甲醯基苯胺基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 醯胺109mg懸浮於乙腈1ml，加入Me3 O＋ BF4 － 33mg，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入異丙醇4ml、1,1,3,3－四甲基二矽胺烷0.055ml並於60℃下攪拌一晚。反應液經濃縮，殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 醯胺(36mg)。
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將該化合物36mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(12.26mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.75(s,3H)4.81－4.92(m,2H)5.23(s,2H)5.79(s,1H)6.79(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(d,J＝6.8Hz,1H)7.58(d,J＝8.8Hz,2H)9.01(s,1H)
HPLC保持時間；12min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例165 (R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
(165a)[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛(實施例32b)931mg的THF 20ml溶液中加入4－胺基苯甲腈520mg、MS3A 1g、Yb(OTf)3 270mg及三甲基甲矽烷基腈化物1ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮有機層。
殘渣的甲醇：THF＝2：1混合溶劑15ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液5ml，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(4－氰苯胺基)－2－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)硫乙醯胺之粗生成物(1.31g)。
該化合物的乙腈10ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 545mg，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之乙酸乙酯15ml溶液中加入二氧化錳2.8g，室溫下進行1小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾、濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯10ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶0.93ml與氯甲酸甲酯0.54ml，氮氣環境下，80℃中進行1小時攪拌。冷卻反應液後，加入0.5N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(0.89g之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.34(s,3H)3.64(s,3H)3.92(s,3H)4.91(s,2H)5.34(s,2H)6.82(d,J＝8.0Hz,1H)7.06(d,J＝8.0Hz,2H)7.60(d,J＝8.0Hz,2H)δ 2.49(s,3H)3.62(s,3H)3.70(s,3H)4.75(s,2H)5.27(s,2H)6.45(d,J＝5.6Hz,1H)7.35(d,J＝6.4Hz,2H)7.52(d,J＝6.4Hz,2H)
(165b)4－{3－[(4－氰苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 甲基酯
[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯252mg的DMF 5ml溶液中加入4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯(實施例162c)93mg與三乙胺150μl，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液。
殘渣以THF：甲醇：乙酸＝5：5：1混合溶劑8.8ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉1g，室溫下進行1小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(239mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.79(s,3H)3.82(s,3H)4.93(s,2H)5.26(s,2H)5.90(s,1H)6.80(d,J＝9.2Hz,2H)6.98(d,J＝6.8Hz,1H)7.46(d,J＝9.2Hz,2H)9.16(s,1H)
(165c)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽
4－{3－[(4－氰苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 甲基酯135mg的甲醇2ml溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液0.5ml，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入5N鹽酸0.45ml、1N鹽酸1ml，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之吡啶2ml溶液中加入三乙胺0.1ml、銨硫化物20%水溶液2ml，氮氣環境下，60℃下攪拌一晚。反應液經濃縮，殘渣中加入乙酸並濃縮。以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到4－{3－[(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(4－硫胺基甲醯基苯胺基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸(106mg)之淡黃色固體。
該化合物106mg懸浮於乙腈1ml，加入Me3 O＋ BF4 － 31mg，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入異丙醇2ml、1,1,3,3－四甲基二矽胺烷0.075ml，並於60℃下進行36小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(65mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：542(M＋H)＋
(165d)(R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽65mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(19.86mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.79(s,3H)4.80－4.87(m,2H)5.25(s,2H)5.88(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.01(d,J＝6.4Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.87(s,1H)
HPLC保持時間；29min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例166 (R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
(166a)4－(3－{(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 甲基酯
[2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例21h)300mg的THF 7.5ml溶液中加入4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯(實施例162c)110.4mg與三乙胺180μl，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣以DMF 5ml溶解，加入三乙胺0.15ml，80℃下進行6小時攪拌。反應液經濃縮。
殘渣以THF：甲醇：乙酸＝5：5：1混合溶劑8.8ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉1g，室溫下進行1小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(290mg)之淡黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：578(M＋H)＋
(166b)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽
4－(3－{(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 甲基酯290mg以甲醇3ml溶解，加入5N氫氧化鈉水溶液1ml，室溫下進行0.5小時攪拌。
反應液中加入5N鹽酸0.95ml、乙酸3ml、水1ml、鐵粉300mg，並於60℃下攪拌一晚。反應液中加入乙酸1ml，再於60℃下進行6小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入三氟乙酸0.4ml。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物175mg之白色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：524(M＋H)＋ (166c)(R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽70mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(21.51mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.85(s,3H)4.82－4.90(m,2H)5.24(s,2H)5.54(s,1H)6.81(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(s,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.87(s,1H)
HPLC保持時間；26min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例167 (R)及(S)－4－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸
[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例3d)520mg的DMF 10ml溶液中加入碳酸鉀313mg及2－(2－溴乙氧基)四氫－2H－吡喃222μl，室溫下進行29小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣中280mg溶解於DMF 10ml，該溶液中加入4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯(實施例162c)83mg與三乙胺67μl，氮氣環境下，85℃中進行24小時攪拌。反應液經濃縮。
殘渣以THF 5ml溶解，加入5N氫氧化鈉水溶液479μl，室溫下進行16小時攪拌。反應液中加入水10ml、5N鹽酸500μl，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑9ml溶液中加入鐵粉300mg，氮氣環境下，60℃中進行24小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到4－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽80mg。
Mass spectrum(ESI)m/z：544(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(10mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.74(s,3H)3.88(dd,J＝5.2,4.4Hz,2H)4.10(dd,J＝5.2,4.4Hz,2H)5.95(s,1H)6.62－6.68(m,2H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)7.63(d,J＝9.2Hz,2H)8.90(s,1H)
HPLC保持時間；20min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例168 (R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
(168a)[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－甲醛(實施例41c)17.4g、4－胺基苯甲腈9.68g、MS3A 17g及Yb(OTf)3 5g的THF 400ml懸浮液中加入三甲基甲矽烷基腈化物17ml，室溫下進行14小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮有機層。殘渣以乙酸乙酯與庚烷之混合溶劑洗淨，得到4－{[氰－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]胺基}苯甲腈(28.01g)。
該化合物28g的甲醇：THF＝2：1混合溶劑375ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液250ml，室溫下攪拌一晚。反應液中加入水500ml，過濾析出之固體。固體經水洗淨、乾燥後得到2－(4－氰苯胺基)－2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)硫乙醯胺(28g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.90(s,3H)4.36(d,J＝8.8Hz,4H)4.46(d,J＝6.0Hz,1H)5.57(d,J＝4.4Hz,1H)6.64(d,J＝4.4Hz,1H)6.77(d,J＝7.2Hz,2H)7.55(d,J＝7.2Hz,2H)
該化合物1.02g的乙腈10ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 0.426g，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之乙酸乙酯10ml溶液中加入二氧化錳2g，室溫下進行1小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾、濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯10ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶0.73ml與氯甲酸甲酯0.42ml，氮氣環境下，80℃中進行1小時攪拌。冷卻反應液後，加入0.5N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。該殘渣稱為「殘渣－1」。
使用2－(4－氰苯胺基)－2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)硫乙醯胺5.03g進行追加合成。此時，反應操作可與上述相同，但有關試藥使用Me3 O＋ BF4 － 2.1g、二氧化錳10g、2,4,6－三甲基吡啶3.6ml、氯甲酸甲酯2.1ml。
將所得之殘渣與「殘渣－1」合倂後以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(3.08g之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.34(s,3H)3.65(s,3H)3.91(s,3H)4.27－4.29(m,2H)4.32－4.37(m,2H)6.81(d,J＝8.4Hz,1H)7.02－7.08(m,2H)7.59(d,J＝8.0Hz,2H)δ 2.48(s,3H)3.65(s,3H)3.72(s,3H)4.32－4.37(m,2H)4.40－4.44(m,2H)6.17(d,J＝4.8Hz,1H)7.02－7.08(m,2H)7.50(d,J＝8.0Hz,2H)
(168b)3－{3－[(4－氰苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 甲基酯
[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯2g的DMF 24ml溶液中加入3－肼噻吩－2－羧酸 甲基酯720mg與三乙胺1.2ml，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。
濃縮反應溶液，殘渣以甲醇：THF：乙酸＝10：10：1混合溶劑21ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉2g，室溫下攪拌一晚。反應混合物中加入乙酸乙酯。有機層以稀鹽酸、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(1.72g)之淡黃色固體。
(168c)3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 三氟乙酸鹽
3－{3－[(4－氰苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 甲基酯472mg的乙醇10ml溶液中加入氯化羥基銨488mg與三乙胺1.22ml，氮氣環境下，68℃下攪拌一晚。
濃縮反應溶液，殘渣以乙酸10ml溶解。該溶液中加入無水乙酸1ml及10%鈀碳(含水)500mg，氫氣環境下進行3小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣以甲醇4ml、5N氫氧化鈉水溶液7ml溶解，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入三氟乙酸2.5ml，該溶液以逆相矽膠管柱層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(350mg)之淡黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：541(M＋H)＋
(168d)(R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 三氟乙酸鹽120mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(38.5mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.76(s,3H)4.29(s,4H)5.87(s,1H)6.65(d,J＝6.0Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.09(d,J＝5.2Hz,1H)7.44(d,J＝5.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)
HPLC保持時間；21min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例169 3－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 乙酸鹽
(169a){2－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
5,6－二甲氧基吡啶－3－甲醛[CAS No.52605－99－9]1.0g的THF 10ml溶液中，氮氣環境下加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺1.15g、MS3A 5g、及Yb(OTf)3 371mg，室溫下進行2小時攪拌後，加入三甲基甲矽烷基腈化物4.5ml，室溫下進行12小時30分鐘攪拌。反應混合物經過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣中加入二氯甲烷、庚烷、乙酸乙酯之混合溶劑並過濾，得到(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－[4－(5－甲基[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈(2.19g)之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.64(s,3H)3.93(s,3H)4.06(s,3H)4.28(d,J＝8.0Hz,1H)5.45(d,J＝8.0Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.20(d,J＝2.0Hz,1H)7.95－8.05(m,3H)
所得之白色固體2.19g的甲醇：THF＝3：1混合溶劑40ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液40ml，室溫下進行8小時攪拌。反應液中加入水並過濾，得到2－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺(2.18g)之白色固體。
所得之白色固體2.18g的乙腈20ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 920mg，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水的順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之乙酸乙酯80ml溶液中加入二氧化錳6g，室溫下進行30分鐘攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯20ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶1.86ml與氯甲酸甲酯0.87ml，氮氣環境下，80℃下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷0.5N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(1.36g)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.34(s,3H)2.66(s,3H)3.67(s,3H)3.97(s,3H)4.09(s,3H)7.16(d,J＝8.8Hz,2H)7.74(d,J＝2.0Hz,1H)7.98－8.07(m,3H)
(169b)3－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 乙酸鹽
{2－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯100mg的DMF 1ml溶液中加入3－肼噻吩－2－羧酸 甲基酯38mg與三乙胺0.030ml，氮氣環境下，90℃中進行12小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇1.5ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。該反應液中加入5N氫氧化鈉水溶液1.0ml，室溫下進行2小時攪拌。反應液中加入乙酸0.3ml後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)粗純化後得到3－(3－{(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸之粗生成物。
該化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行12小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 三氟乙酸鹽。
Mass spectrum(ESI)m/z：496(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(16.55mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.84(s,3H)3.92(s,3H)5.68(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.07(d,J＝5.2Hz,1H)7.41(d,J＝2.0Hz,1H)7.43(d,J＝5.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)7.83(d,J＝2.0Hz,1H)
HPLC保持時間；16min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：25ml/min)
實施例170 3－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(4,5－二甲氧基吡啶－2－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
(170a){2－(4,5－二甲氧基吡啶－2－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯
實施例(19b)中取代2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－甲醛使用4,5－二甲氧基吡啶－2－甲醛[CAS No.62885－51－2]，進行與實施例(19b)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)主要異構物δ 2.36(s,3H)2.66(s,3H)3.68(s,3H)4.00(s,3H)4.02(s,3H)7.19(d,J＝8.8Hz,2H)7.81(s,1H)8.04(d,J＝8.8Hz,2H)8.18(s,1H)
(170b)3－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(4,5－二甲氧基吡啶－2－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
實施例155中取代{2－(3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4,5－二甲氧基吡啶－2－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例155同樣處理，得到3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(4,5－二甲氧基吡啶－2－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 三氟乙酸鹽。
Mass spectrum(ESI)m/z：496(M＋H)＋
該化合物20mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(3.68mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.90(s,3H)3.91(s,3H)5.66(s,1H)6.92(d,J＝8.8Hz,2H)7.09(d,J＝5.2Hz,1H)7.25(s,1H)7.43(d,J＝5.2Hz,1H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)8.13(s,1H)
HPLC保持時間；20min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例171 (R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
[2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例1d)1.55g之DMF 50ml溶液中加入3－肼噻吩－2－羧酸 甲基酯566mg與三乙胺457μl，氮氣環境下，85℃下進行23小時攪拌。反應液經濃縮。
殘渣中之400mg以甲醇10ml溶解，加入5N氫氧化鈉水溶液708μl，室溫下進行24小時攪拌。反應液中加入5N鹽酸800μl及水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣以甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑12ml溶液中加入鐵粉400mg，氮氣環境下，60℃中進行16小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 三氟乙酸鹽110mg。
Mass spectrum(ESI)m/z：513(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(30.02mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.78(s,3H)3.82(s,3H)5.88(s,1H)6.82－6.87(m,3H)7.08(d,J＝7.2Hz,2H)7.42(d,J＝5.2Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)
HPLC保持時間；16min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：35ml/min)
實施例172 (R)及(S)－4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(172a)(2－{2－氟－5－甲氧基－3－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯
[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例3d)80mg的DMF 1ml溶液中加入碳酸鉀200mg及2－(2－溴乙氧基)四氫－2H－吡喃0.1ml，室溫下進行14小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水洗淨，再通過Presep(註冊商標)並乾燥。濃縮濾液並將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(69mg)之黃色油狀物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.40－1.90(m,6H)2.32 and 2.46(s,3H)2.62 and 2.65(s,3H)3.42－4.28(m,12H)4.65 and 4.71(br.t,J＝3.2Hz,1H)6.10－6.17 and 6.95－7.01(m,1H)6.54 and 6.75(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.84 and 7.11(d,J＝8.4Hz,2H)7.89 and 8.03(d,J＝8.4Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：587(M＋H)＋
(172b)4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(2－{2－氟－5－甲氧基－3－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯69mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶13mg與三乙胺0.016ml，氮氣環境下，85℃中進行16小時攪拌。反應液經濃縮，得到5－({2－氟－5－甲氧基－3－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]甲基)－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮之粗生成物。
Mass spectrum(ESI)m/z：639(M＋Na)＋
該化合物以甲醇1ml、THF 1ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)粗純化後得到5－({2－氟－5－甲氧基－3－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基)－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮之粗生成物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.40－1.90(m,6H)2.59(s,3H)3.43－4.30(m,9H)4.70(br.s,1H)5.96(s,1H)6.62－6.75(m,2H)6.82(d,J＝8.8Hz,2H)7.36(t,J＝4.8Hz,1H)7.79(d,J＝8.8Hz,2H)8.79(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：641(M＋Na)＋
該化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行2天攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(13.89mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)3.71(s,3H)3.88(t,J＝4.8Hz,2H)4.10(t,J＝4.8Hz,2H)5.99(s,1H)6.55－6.72(m,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.34(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：495(M＋H)＋
(172c){[4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯基]亞胺甲基}胺基甲酸 乙酯或{1－胺基－1－[4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯基]亞甲基}胺基甲酸 乙酯4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽500mg的DMF 8ml溶液中加入碳酸 乙酯4－硝基苯基[CAS No.6132－45－2]280mg與三乙胺0.75ml，於50℃下進行4小時30分鐘攪拌。反應液中加入乙酸1ml，並減壓濃縮。所得之殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(474mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.30(t,J＝7.2Hz,3H)3.78(s,3H)3.88(t,J＝4.8Hz,2H)4.11(t,J＝4.8Hz,2H)4.18(q,J＝7.2Hz,2H)5.98(s,1H)6.64(dd,J＝3.2,4.8Hz,1H)6.67(dd,J＝3.2,6.8Hz,1H)6.80(d,J＝8.8Hz,2H)7.36(t,J＝4.8Hz,1H)7.70(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)(172d)(R)及(S)－{[4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯基]亞胺甲基}胺基甲酸 乙酯或(R)及(S)－{1－胺基－1－[4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯基]亞甲基}胺基甲酸 乙酯使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將實施例(172c)所得之化合物40mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(17.6mg)。
HPLC保持時間；21min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
(172e)(R)或(S)－4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(172d)所得之前半部分的化合物17.6mg之甲醇0.5ml溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液0.5ml，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入2N鹽酸0.5ml，該混合液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(6.7mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.71(s,3H)3.88(t,J＝4.8Hz,2H)4.09(t,J＝4.8Hz,2H)5.97(s,1H)6.63－6.66(m,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；8min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、4.6mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：1ml/min)
實施例173 2－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基－3－氟苯胺基)－(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸
實施例(37a)中取代3,4－二甲氧基苯甲醛使用2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－甲醛(實施例(19a))，進行與實施例(37a)~(37c)同樣處理，得到標記化合物。
Mass spectrum(ESI)m/z：492(M＋H)＋
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.43(s,3H)3.88(s,3H)5.64(s,1H)6.60(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H)6.69(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)6.76(s,1H)6.98(s,1H)7.35－7.52(m,4H)7.70(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H)
HPLC保持時間；13min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：25ml/min)
實施例174 (R)及(S)－4－({[1－(6－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(174a)6－肼吡啶－2－羧酸 甲基酯 鹽酸鹽
氮氣環境下，6－溴吡啶－2－羧酸 甲基酯2.12g、1,1’－雙(二苯基膦)二茂鐵0.65g、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)0.358g、碳酸銫3.19g、肼甲酸第三丁基1.29g的甲苯15ml溶液於100℃中進行20小時攪拌。
溶劑經減壓濃縮後，殘渣中加入氯化氫之甲醇10%溶液40ml，進行20小時加熱迴流。冷卻後將反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)粗純化後得到標記化合物(0.48g)之黃色個體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.98(s,3H)4.90(br.s,4H)7.11(d,J＝7.5Hz,1H)7.72(d,J＝7.7Hz,1H)7.88(dd,J＝7.7,7.5Hz,1H)
(174b)6－(3－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)吡啶－2－羧酸 甲基酯
{2－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(3e))255mg的DMF 5ml溶液中加入6－肼吡啶－2－羧酸 甲基酯 鹽酸鹽149mg與三乙胺92μl，氮氣環境下，85℃下進行24小時攪拌。
濃縮反應溶液，殘渣以甲醇10ml溶解。該溶液中加入乙酸87μl、氰三氫硼酸鈉317mg，室溫下進行20小時攪拌。反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(167mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.57(s,3H)3.72(s,3H)3.94(s,3H)4.22(m,1H)4.28(m,1H)4.65(m,1H)4.78(m,1H)5.98(s,1H)6.61(m,1H)6.65(m,1H)6.80(d,J＝9.0Hz,2H)7.77(d,J＝9.0Hz,2H)7.98(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H)8.05(t,J＝7.8Hz,1H)8.23(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H)
(174c)6－(3－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)吡啶－2－羧酸
6－(3－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)吡啶－2－羧酸 甲基酯167mg以甲醇：THF＝2：1混合溶劑6ml溶解，加入5N氫氧化鈉水溶液562μl，室溫下進行15小時攪拌。以乙酸調整為酸性並減壓濃縮，殘渣以甲醇溶解，矽藻石過濾後以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(81mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.59(s,3H)3.74(s,3H)4.25(m,1H)4.32(m,1H)4.67(m,1H)4.79(m,1H)5.98(s,1H)6.68(s,1H)6.69(s,1H)6.83(d,J＝8.9Hz,2H)7.80(d,J＝8.9Hz,2H)8.05(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H)8.07(t,J＝7.4Hz,1H)8.32(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H)
(174d)2－(6－胺基吡啶－2－基)－5－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮
氮氣環境下，6－(3－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)吡啶－2－羧酸81mg的1,4－二噁烷4ml溶液中加入三乙胺41μl及疊氮磷酸二苯酯63μl，80℃中進行20小時加熱。冷卻後過濾反應液，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(33mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.59(s,3H)3.75(s,3H)4.25(m,1H)4.33(m,1H)4.67(m,1H)4.79(m,1H)5.98(s,1H)6.67(d,J＝8.3Hz,1H)6.68(dd,J＝5.1,3.1Hz,1H)6.72(dd,6.5,3.1Hz,1H)6.83(d,J＝8.9Hz,2H)7.30(d,J＝8.3Hz,1H)7.81(d,J＝8.9Hz,2H)7.87(t,J＝8.3Hz,1H)
(174e)4－({[1－(6－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
2－(6－胺基吡啶－2－基)－5－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮33mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉34mg，氮氣環境下，60℃中進行20小時攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(11mg)之淡褐色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.74(s,3H)4.25(m,1H)4.32(m,1H)4.67(m,1H)4.79(m,1H)6.04(s,1H)6.61(d,J＝8.2Hz,1H)6.63(dd,J＝5.1,3.1Hz,1H)6.71(dd,6.6,3.1Hz,1H)6.88(d,J＝8.9Hz,2H)7.24(d,J＝8.2Hz,1H)7.65(d,J＝8.9Hz,2H)7.78(t,J＝8.2Hz,1H)
(174f)(R)及(S)－4－({[1－(6－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
4－({[1－(6－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽11mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(3mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.90(s,3H)3.71(s,3H)4.23(m,1H)4.31(m,1H)4.66(m,1H)4.78(m,1H)5.93(s,1H)6.38(d,J＝8.0Hz,1H)6.63(dd,J＝6.8,3.1Hz,1H)6.68(dd,5.1,3.1Hz,1H)6.85(d,J＝8.9Hz,2H)7.21(d,J＝8.0Hz,1H)7.48(t,J＝8.0Hz,1H)7.61(d,J＝8.9Hz,2H)
HPLC保持時間；8min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、20mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：10ml/min)
實施例175 5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯乙酸鹽
(175a)5－(3－{(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯
氮氣環境下，3－肼－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯雙 鹽酸鹽(實施例(157b))62mg、[2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例41d)106mg及三乙胺88μ l之DMF 5ml溶液於85℃中進行15小時加熱攪拌。反應溶液冷卻至室溫後，將溶劑減壓除去。殘渣以甲醇8ml溶解，加入氰三氫硼酸鈉133mg、乙酸49μ l與MS3A 0.5g，室溫下進行20小時攪拌。加入乙酸乙酯100ml與水50ml，有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－甲醇系)進行純化，得到標記化合物(68mg)之淡綠色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：615(M＋H)＋
(175b)5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 乙酸鹽
5－(3－{(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯68mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑6ml中加入鐵粉68mg，氮氣環境下，62.5℃中進行40小時攪拌。冷卻後反應液以矽藻石過濾，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(16.0mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.20(t,J＝7.3Hz,3H)1.97(s,3H)3.79(s,3H)4.14－4.21(m,2H)4.30(s,4H)5.93(s,1H)6.66(d,J＝6.6Hz,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.65(d,J＝8.8Hz,2H)8.26(s,1H)
實施例176 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}煙酸
(176a)[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(5－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－甲醛(實施例42b)1.294g、4－胺基苯甲腈680mg、MS3A 1.3g、Yb(OTf)3 355mg的THF 20ml溶液中加入三甲基甲矽烷基腈化物1.2ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮有機層。
該化合物的甲醇：THF＝2：1混合溶劑15ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液5ml，室溫下進行4小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到2－(4－氰苯胺基)－2－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)硫乙醯胺。
該化合物的乙腈20ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 1g，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之乙酸乙酯10ml溶液中加入二氧化錳6g，室溫下進行45分鐘攪拌。反應混合物以矽藻石過濾、濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯20ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶3ml與氯甲酸甲酯1.5ml，氮氣環境下，80℃中進行30分鐘攪拌。冷卻反應液後加入0.5N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(1.263g之異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.31－2.34(m,2H)2.34(s,3H)3.63(s,3H)3.88(s,3H)4.36(t,J＝5.6Hz,2H)4.45(t,J＝5.6Hz,2H)7.06(d,J＝8.4Hz,2H)7.10(d,J＝5.6Hz,1H)7.60(d,J＝8.4Hz,2H)δ 2.23－2.27(m,2H)2.48(s,3H)3.63(s,3H)3.69(s,3H)4.26(t,J＝5.6Hz,2H)4.32－4.38(m,2H)6.23(d,J＝5.6Hz,1H)6.81(d,J＝8.4Hz,2H)7.50(d,J＝8.4Hz,2H)
(176b)2－{3－[(4－氰苯胺基)－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}煙酸
[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯229mg的THF 15ml溶液中加入2－肼煙酸84mg與三乙胺153μ l，氮氣環境下，60℃中進行48小時加熱。冷卻後減壓濃縮。殘渣以DMF 8ml溶解，加入三乙胺153μl，氮氣環境下，85℃中進行24小時加熱。冷卻後減壓濃縮。
殘渣以甲醇10ml溶解。該溶液中加入乙酸144μl、氰三氫硼酸鈉251mg，室溫下進行24小時攪拌。反應混合物中加入水50ml，以乙酸乙酯200ml進行萃取。有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml的順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(146mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.18－2.25(m,2H)3.77(s,3H)4.13－4.28(m,4H)5.93(s,1H)6.78(d,J＝6.6Hz,1H)6.80(d,J＝8.9Hz,2H)7.45(d,J＝8.9Hz,2H)7.56(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H)8.49(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H)8.66(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H)
(176c)2－(3－{(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(N－羥基胺基亞胺基甲基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)煙酸
2－{3－[(4－氰苯胺基)－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}煙酸146mg的甲醇10ml溶液中加入氯化羥基銨114mg與三乙胺267μl，60℃中進行28小時加熱。反應液冷卻後以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(61mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.18－2.25(m,2H)3.77(s,3H)4.13－4.28(m,4H)5.96(s,1H)6.77(d,J＝6.1Hz,1H)6.87(d,J＝9.1Hz,2H)7.51(d,J＝9.1Hz,2H)7.59(dd,J＝8.1,4.3Hz,1H)8.41(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H)8.68(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H)
(176d)(R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}煙酸
2－(3－{(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(N－羥基胺基亞胺基甲基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)煙酸61mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑6ml中加入鐵粉60mg，氮氣環境下，60℃中進行30小時攪拌。冷卻後反應液以矽藻石過濾，並以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}煙酸。
Mass spectrum(ESI)m/z：550(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(9.6mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.17－2.25(m,2H)3.78(s,3H)4.10－4.30(m,4H)5.96(s,1H)6.79(d,J＝6.2Hz,1H)6.86(d,J＝9.0Hz,2H)7.54(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H)7.65(d,J＝9.0Hz,2H)8.30(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H)8.66(dd,J＝4.3,1.3Hz,1H)
HPLC保持時間；24min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例177 5－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酸鹽
(177a)(2－{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯
[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例(3d))339mg的DMF 8ml溶液中加入碳酸銫313mg及(3－溴丙氧基)－第三丁基二甲基矽烷0.257ml，室溫下進行15小時攪拌。反應液中加入水100ml，以乙酸乙酯300ml進行萃取。有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml的順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(413mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 0.01(s,6H)0.87(s,9H)1.95(quint,J＝6.6Hz,2H)2.57(s,3H)2.64(s,3H)3.65(s,3H)3.66(s,3H)3.75(t,J＝6.6Hz,2H)4.03(t,J＝6.6Hz,2H)6.12(dd,J＝4.5,3.6Hz,1H)6.51(dd,J＝6.9,3.6Hz,1H)6.86(d,J＝8.5Hz,2H)7.91(d,J＝8.5Hz,2H)δ 0.06(s,6H)0.92(s,9H)2.04(quint,J＝6.6Hz,2H)2.35(s,3H)2.67(s,3H)3.52(s,3H)3.83(t,J＝6.6Hz,2H)3.85(s,3H)4.13(t,J＝6.6Hz,2H)6.72(dd,J＝7.1,3.5Hz,1H)6.97(dd,J＝4.5,3.5Hz,1H)7.13(d,J＝8.7Hz,2H)8.04(d,J＝8.7Hz,2H)
(177b)5－[3－({3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基)－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基]－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯及5－(3－{[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯
氮氣環境下，3－肼－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯雙鹽酸鹽(實施例(157b))87mg、(2－{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯206mg及三乙胺0.160ml之DMF 10ml溶液於85℃中進行15小時攪拌。溶劑經減壓濃縮。
殘渣以甲醇7ml溶解，加入氰三氫硼酸鈉205mg、乙酸0.113ml與MS3A 0.5g，室溫下進行20小時攪拌。加入乙酸乙酯100ml與水50ml，有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－甲醇系)進行純化，得到標記化合物(各為53mg、64mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 0.01(s,6H)0.84(s,9H)1.14(t,J＝7.5Hz,3H)1.95(quint,J＝6.5Hz,2H)2.55(s,3H)3.60(s,3H)3.71(t,J＝6.5Hz,2H)4.04－4.15(m,4H)5.90(s,1H)6.59(dd,J＝7.2,2.9Hz,1H)6.62(dd,J＝5.4,2.9Hz,1H)6.79(d,J＝9.0Hz,2H)7.77(d,J＝9.0Hz,2H)8.21(s,1H)1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.19(t,J＝7.5Hz,3H)1.97(quint,J＝6.5Hz,2H)2.55(s,3H)3.70(s,3H)3.71(t,J＝6.5Hz,2H)4.06－4.15(m,4H)5.88(s,1H)6.60(s,1H)6.61(s,1H)6.78(d,J＝9.0Hz,2H)7.75(d,J＝9.0Hz,2H)8.21(s,1H)
(177c)5－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 三氟乙酸鹽
5－[3－({3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基)－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基]－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯53mg及5－(3－{[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯64mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑6ml中加入鐵粉150mg，氮氣環境下，62.5℃中進行20小時攪拌。冷卻後反應液以矽藻石過濾並以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)純化，得到標記化合物(54.9mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.17(t,J＝7.1Hz,3H)1.99(quint,J＝6.2Hz,2H)3.74(t,J＝6.2Hz,2H)3.75(s,3H)4.14(t,J＝6.2Hz,2H)4.15－4.20(m,2H)5.88(s,1H)6.61(dd,J＝4.9,2.9Hz,1H)6.67(dd,J＝6.8,2.9Hz,1H)6.87(d,J＝9.0Hz,2H)7.64(d,J＝9.0Hz,2H)8.25(s,1H)
(177d)5－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸
5－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 三氟乙酸鹽55mg的乙腈：DMF＝2：1之混合溶劑6ml中加入三乙胺38μ l、4－二甲胺基吡啶0.3mg與二碳酸二第三丁基46mg，室溫下進行15小時攪拌。溶劑經減壓除去後，加入甲醇1ml與氫氧化鈉1N水溶液1ml，室溫下進行8小時攪拌。反應液中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1之混合溶劑5ml，50℃中進行15小時攪拌過熱。冷卻後直接以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物16mg。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.99(quint,J＝6.2Hz,2H)3.71(s,3H)3.74(t,J＝6.2Hz,2H)4.12(t,J＝6.2Hz,2H)5.93(s,1H)6.61(dd,J＝4.9,2.9Hz,1H)6.63(dd,J＝6.7,2.9Hz,1H)6.83(d,J＝9.0Hz,2H)7.61(d,J＝9.0Hz,2H)8.03(s,1H)
實施例178 (R)及(S)－2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－4－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸
(178a)4－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)－2－氟－5－甲氧基苯甲醛
實施例(4a)中取代3－羥基－5－甲氧基苯甲醛使用2－氟－4－羥基－5－甲氧基苯甲醛[CAS No.79418－77－2]，取代氯三異丙基矽烷使用第三丁基氯二甲基矽烷，進行與實施例(4a)同樣處理，得到標記化合物之無色油狀物
1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.15(s,6H)0.99(s,9H)3.87(s,3H)6.60(d,J＝11.6Hz,1H)7.26(d,J＝8.4Hz,1H)10.17(s,1H)
(178b){2－(2－氟－4－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(4b)中取代3－甲氧基－5－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛使用4－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)－2－氟－5－甲氧基苯甲醛，進行與實施例(4b)~(4c)同樣處理，得到標記化合物之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.31(s,3H)2.62(s,3H)3.61(s,3H)3.84(s,3H)5.32(s,1H)6.44(d,J＝10.0Hz,1H)6.67(d,J＝6.4Hz,1H)7.07－7.10(m,2H)7.86－7.89(m,2H)δ 2.46(s,3H)2.65(s,3H)3.61(s,3H)3.94(s,3H)5.39(s,1H)6.61(d,J＝11.6Hz,1H)6.81－6.83(m,2H)7.46(d,J＝7.2Hz,1H)7.98－8.01(m,2H)
(178c)(2－{4－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯
實施例(3e)中取代[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(2－氟－4－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代1－氟－2－碘乙烷使用(2－溴乙氧基)－第三丁基二甲基矽烷，進行與實施例(3e)同樣處理，得到標記化合物之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 0.05(s,6H)0.88(s,9H)2.47(s,3H)2.62(s,3H)3.59(s,3H)3.79(s,3H)3.82－3.86(m,4H)6.46(d,J＝10.8Hz,1H)6.58(d,J＝8.0Hz,1H)6.83(d,J＝8.4Hz,2H)7.90(d,J＝8.4Hz,2H)δ 0.09(s,6H)0.89(s,9H)2.32(s,3H)2.65(s,3H)3.61(s,3H)3.90(s,3H)4.00(t,J＝5.2Hz,2H)4.13(t,J＝5.2Hz,2H)6.60(d,J＝12.4Hz,1H)7.10(d,J＝8.4Hz,2H)7.49(d,J＝7.2Hz,1H)8.01(d,J＝8.4Hz,2H)
(178d)(R)及(S)－2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－4－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸
實施例(3f)中取代{2－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用(2－{4－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯，取代2－肼嘧啶使用2－肼安息香酸鹽酸鹽，進行與實施例(3f)~(3h)同樣處理，得到標記化合物之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.78－3.84(m,2H)3.82(s,3H)3.96－4.12(m,2H)5.89(s,1H)6.80－6.88(m,3H)7.13(d,J＝7.2Hz,1H)7.34－7.46(m,3H)7.54－7.62(m,2H)7.70(d,J＝7.2Hz,1H)
HPLC保持時間；16min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例179 (R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
(179a)4－(3－{(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 甲基酯
[2－(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(27b))198mg的THF 6ml溶液中加入4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯(實施例(162c))71mg與三乙胺300μ l，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應溶液經濃縮。殘渣以DMF 6ml溶解，加入三乙胺0.3ml，80℃中進行6小時攪拌。
反應液經濃縮，殘渣以THF：甲醇：乙酸＝5：5：1混合溶劑2.2ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉0.2g，、室溫下進行4小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(179mg)之淡黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：576(M＋H)＋
(179b)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽
4－(3－{(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 甲基酯179mg以甲醇2ml溶解，加入5N氫氧化鈉水溶液0.5ml，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入5N鹽酸0.5ml，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣以甲醇1ml、乙酸1.3ml、水1ml溶解，加入鐵粉200mg並於60℃下進行20小時攪拌。反應混合物中加入三氟乙酸0.4ml，反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物143mg之白色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：522(M＋H)＋
(179c)(R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－乙基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽143mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(30.36mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.18(t,J＝7.2Hz,3H)2.61(q,J＝7.2Hz,2H)4.85－4.89(m,2H)5.25(s,2H)5.53(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(s,1H)7.21(s,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.88(s,1H)
HPLC保持時間；17min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例180 (R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
(180a)4－(3－{(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 甲基酯
{2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例30c)160mg的THF 5ml溶液中加入4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯(實施例(162c))55mg與三乙胺300μl，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應溶液經濃縮。殘渣以DMF 5ml溶解，加入三乙胺0.3ml，80℃中進行6小時攪拌。
反應液經濃縮，殘渣以THF：甲醇：乙酸＝5：5：1混合溶劑2.2ml溶解。該溶液加入氰三氫硼酸鈉0.2g，室溫下進行4小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(135mg)之淡黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：592(M＋H)＋
(180b)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽
4－(3－{(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 甲基酯135mg以甲醇2ml溶解，加入5N氫氧化鈉水溶液0.5ml，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入5N鹽酸0.5ml，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣以甲醇1ml、乙酸1.3ml、水1ml溶解，加入鐵粉150mg並於60℃下進行20小時攪拌。反應混合物中加入三氟乙酸0.4ml，反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物109mg之白色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：538(M＋H)＋
(180c)(R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽109mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(30.53mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.11－2.20(m,2H)3.83(s,3H)4.10－4.19(m,4H)5.52(s,1H)6.80(d,J＝2.0Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.89(d,J＝2.0Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.88(s,1H)
HPLC保持時間；22min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例181 4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(181a)(2－{3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－(4－氰苯基亞胺)－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯
[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(163b))3.45g的DMF 10ml溶液中加入碳酸鉀1.8g及(2－溴乙氧基)－第三丁基二甲基矽烷3g，50℃中進行5小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(3.73g、異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 0.05(s,6H)0.88(s,9H)2.47(s,3H)3.64(s,3H)3.67(s,3H)3.92(t,J＝4.8Hz,2H)3.98(t,J＝4.8Hz,2H)6.13－6.17(m,1H)6.53(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.81(d,J＝8.4Hz,2H)7.48(d,J＝8.4Hz,2H)δ 0.10(s,6H)0.90(s,9H)2.33(s,3H)3.60(s,3H)3.81(s,3H)3.98(t,J＝4.8Hz,2H)4.08(t,J＝4.8Hz,2H)6.74(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.90－6.94(m,1H)7.08(d,J＝8.4Hz,2H)7.60(d,J＝8.4Hz,2H)Mass spectrum(ESI)m/z：560(M＋H)＋
(181b)4－[({3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲腈
(2－{3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－(4－氰苯基亞胺)－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯3.2g的THF 30ml溶液中加入2－肼嘧啶600mg、三乙胺1.5ml，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應溶液中加入甲醇30ml、乙酸4.5ml。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉3g，室溫下進行5小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，標記化合物(3.4g粗生成物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 0.08(s,6H)0.87(s,9H)3.65(s,3H)3.94－4.01(m,2H)4.07－4.12(m,2H)5.95(s,1H)6.61(dd,J＝2.8,4.8Hz,1H)6.67(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.80(d,J＝9.2Hz,2H)7.36(t,J＝4.8Hz,1H)7.45(d,J＝9.2Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：592(M＋H)＋
(181c)4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲腈
4－[({3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基)胺基]苯甲腈3.4g以乙酸100ml溶解，加入水5ml，50℃下攪拌一晚。反應液經濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(2.25g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.73(s,3H)3.88(t,J＝4.8Hz,2H)4.11(t,J＝4.8Hz,2H)5.95(s,1H)6.61(dd,J＝2.8,4.8Hz,1H)6.68(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.80(d,J＝8.8Hz,2H)7.36(t,J＝4.8Hz,1H)7.45(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：478(M＋H)＋
(181d)4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲腈2.25g的吡啶30ml溶液中加入三乙胺1.5ml、銨硫化物20%水溶液30ml，氮氣環境下，60℃下攪拌一晚。反應液經濃縮，殘渣中加入乙酸並濃縮。
殘渣以乙酸乙酯－甲醇之混合溶劑洗淨，得到4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)硫苯甲醯胺(2.00g)之淡黃色固體。
將該化合物2g懸浮於乙腈25ml，加入Me3 O＋ BF4 － 652mg，室溫下進行30分鐘攪拌。追加Me3 O＋ BF4 － 315mg，再進行30分鐘攪拌。反應液中加入異丙醇20ml、1,1,3,3－四甲基二矽胺烷0.83ml並於60℃下攪拌一晚。反應液經濃縮，殘渣以逆相系矽膠層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(1.128g)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.71(s,3H)3.82－3.94(m,2H)4.02－4.16(m,2H)5.95(s,1H)6.57－6.70(m,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(t,J＝5.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝5.2Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：495(M＋H)＋
實施例182 4－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽
(182a){2－(4－氰苯基亞胺)－2－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
(2－{3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－(4－氰苯基亞胺)－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯(實施例(181a))616mg的THF 5ml溶液中加入乙酸0.09ml、TBAF(1.0M，THF溶液)1.3ml，室溫下攪拌一晚。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(394mg、異構物混合物)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 2.47(s,3H)3.64(s,3H)3.67(s,3H)3.90－3.96(m,2H)4.13(t,J＝4.4Hz,2H)6.16(t,J＝3.2Hz,1H)6.54(dd,J＝3.2,6.4Hz,1H)6.82(d,J＝8.4Hz,2H)7.51(d,J＝8.4Hz,2H)δ 2.34(s,3H)3.61(s,3H)3.82(s,3H)3.96－4.01(m,2H)4.04(t,J＝4.4Hz,2H)6.73(dd,J＝3.2,6.4Hz,1H)6.97(t,J＝3.2Hz,1H)7.09(d,J＝8.4Hz,2H)7.62(d,J＝8.4Hz,2H)
(182b)4－(3－{(4－氰苯胺基)－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 甲基酯
{2－(4－氰苯基亞胺)－2－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯394mg的THF 6ml溶液中加入4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯(實施例(162c))153mg與三乙胺600μl，氮氣環境下，60℃中進行4小時攪拌。濃縮反應溶液，殘渣以DMF 5ml溶解，加入三乙胺600μl並於85℃中攪拌一晚。
濃縮反應溶液，殘渣以甲醇：THF＝1：1混合溶劑10ml溶解。該溶液中加入乙酸500μl、氰三氫硼酸鈉700mg，室溫下進行19小時攪拌。反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(375mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.74(s,3H)3.82(s,3H)3.88(t,J＝4.8Hz,2H)4.10(t,J＝4.8Hz,2H)5.95(s,1H)6.60－6.62(m,1H)6.66－6.70(m,1H)6.80(d,J＝8.8Hz,2H)7.45(d,J＝8.8Hz,2H)9.15(s,1H)
(182c)4－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽
4－(3－{(4－氰苯胺基)－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 甲基酯375mg以THF 10ml溶解，加入5N氫氧化鈉水溶液694μ l，室溫下進行5小時攪拌。反應液中加入5N鹽酸800μ l及水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之乙醇8ml溶液中加入氯化羥基銨241mg與三乙胺677μ l，氮氣環境下，70℃下進行18小時攪拌。
濃縮反應溶液，殘渣以乙酸10ml溶解。該溶液中加入無水乙酸0.5ml及10%鈀碳(含水)100mg，氫氣環境下經2小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾、濾液經減壓濃縮。殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(260mg)。
Mass spectrum(ESI)m/z：544(M＋H)＋
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.74(s,3H)3.88(br.s,2H)4.10(br.s,2H)6.00(s,1H)6.59－6.61(br.s,1H)6.68(br.d,J＝6.8Hz,1H)6.86(d,J＝8.4Hz,2H)7.63(d,J＝8.4Hz,2H)8.28(br.s,1H)8.80(br.s,1H)9.13(s,1H)
實施例183 2－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基－3－羥基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸
(183a)2－{3－[(3－苯甲基氧基－4－氰苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸
實施例(37a)中取代2－氟－4－胺基苯甲腈使用2－苯甲基氧基－4－胺基苯甲腈[CAS No.284044－40－2]，進行與實施例(37a)~(37b)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 3.76(s,3H)3.77(s,3H)5.11(d,J＝3.6Hz,2H)5.63(d,J＝6.4Hz,1H)6.43(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H)6.59(d,J＝1.6Hz,1H)6.97(d,J＝8.4Hz,1H)7.05(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.16(d,J＝2.0Hz,1H)7.30－7.47(m,9H)7.62(td,J＝7.6,1.6Hz,1H)7.78(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)
(183b)2－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基－3－羥基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸
2－{3－[(3－苯甲基氧基－4－氰苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸120mg的乙醇3ml溶液中加入氯化羥基銨72mg與三乙胺203μ l，氮氣環境下，70℃中進行36小時攪拌。濃縮反應溶液。
殘渣以乙酸4ml溶解。該溶液中加入無水乙酸0.4ml及10%鈀碳(含水)25mg，氫氣環境下，室溫中進行9小時攪拌。反應溶液中加入10%鈀碳(含水)25mg，氫氣環境下，室溫下進行19小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－3－羥基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽30mg之淡黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：505(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(1.59mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.84(s,3H)3.88(s,3H)5.39(s,1H)6.44(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H)6.75(br.s,1H)6.99(d,J＝8.4Hz,1H)7.05(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)7.22(d,J＝2.4Hz,1H)7.39－7.47(m,4H)7.68(m,1H)
HPLC保持時間；23min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例184 (R)及(S)－4－({(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
4－({(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒乙酸鹽(實施例125)76mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(33.78mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.69(s,3H)3.80(s,3H)5.94(s,1H)6.81(d,J＝11.2Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.08(d,J＝7.2Hz,1H)7.51(Sept,J＝4.0Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)7.80(t,J＝8.4Hz,1H)8.35(d,J＝4.8Hz,1H)
HPLC保持時間；12min
實施例185 4－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
(185a)4－胺基－2－甲烷磺醯基噻唑－5－羧酸 乙酯
室溫下將4－胺基－2－甲基胺苯磺基噻唑－5－羧酸 乙酯[CAS No.39736－29－3]41.8g加入水：甲醇＝1：1之混合溶劑3l，攪拌下將Oxone(註冊商標)352g經15分鐘慢慢加入。室溫下進行16小時攪拌後，將反應液注入於乙酸乙酯8l與水5l。有機層以水5l與飽和食鹽水3l洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(34.5g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.36(t,J＝7.5Hz,3H)3.29(s,3H)4.34(q,J＝7.5Hz,2H)6.00(br.s,2H)
(185b)4－胺基噻唑－5－羧酸 乙酯
室溫下4－胺基－2－甲烷磺醯基噻唑－5－羧酸 乙酯34.5g的甲醇：THF＝1：1混合溶劑1l溶液中將氫化硼鈉10.4g經20分鐘慢慢加入。反應液與室溫下進行2小時攪拌後，注入乙酸乙酯8l與水4l。有機層以水3l與飽和食鹽水3l洗淨，將水層再次以乙酸乙酯進行萃取。合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(19.3g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.37(t,J＝7.5Hz,3H)4.30(t,J＝7.5Hz,2H)5.87(br.s,2H)8.54(s,1H)
(185c)4－肼噻唑－5－羧酸 乙酯
4－胺基噻唑－5－羧酸 乙酯(19.3g)之濃鹽酸溶液(100ml)中將亞硝酸鈉(8.5g)之水溶液(12ml)於0~5℃下滴入。該混合液於0℃中進行30分鐘攪拌。該混合液中將氯化錫(II)(84.9g)的濃鹽酸溶液(120ml)於0~10℃下滴入，且於同溫下進行2小時攪拌，並於室溫下進行30分鐘攪拌。反應混合液經過濾，將該濾液攪拌下小心地加入於碳酸鉀500g及矽藻石100g的乙酸乙酯懸浮液(2l)。且該乙酸乙酯懸浮液中加入濾取物，以5N氫氧化鈉水溶液150ml成為鹼性。靜置後，取出大半澄清液(有機層A)1.5l。殘餘的懸浮液以矽藻石過濾，矽藻石以乙酸乙酯1l與水500ml洗淨，這些濾液分離為有機層B與水層A。且，濾取物中加入乙酸乙酯(1l)與無水硫酸鎂後攪拌並過濾。以該濾液再萃取出水層A。進行相同重複4次之濾物的洗淨、及水層A之再萃取。所得之有機層中合倂有機層A與有機層B，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－甲醇系)進行純化，得到標記化合物(11.9g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.35(t,J＝7.5Hz,3H)4.14(br.s,2H)4.30(q,J＝7.5Hz,2H)7.55(br.s,1H)8.60(s,1H)
(185d)4－(3－{(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 乙酯
{2－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例160a)117mg的DMF 4ml溶液中加入4－肼噻唑－5－羧酸 乙酯52mg與三乙胺0.038ml，氮氣環境下，85℃中進行16小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇10ml、乙酸0.05ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉125mg，室溫下進行15小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯100ml與水50ml，有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(65mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.22(t,J＝7.3Hz,3H)1.40(t,J＝6.8Hz,3H)2.59(s,3H)3.94(s,3H)4.08(q,J＝7.3Hz,2H)4.25(q,J＝6.8Hz,2H)5.69(s,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)7.38(s,1H)7.80(d,J＝9.2Hz，2H)7.84(s,1H)9.16(s,1H)
(185e)4－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)}噻唑－5－羧酸
4－(3－{(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 乙酯64mg的甲醇2ml溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液500μl，室溫下進行4小時攪拌。反應液中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑6ml與鐵粉62mg，氮氣環境下，60℃中進行15小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽。
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(10.3mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.39(t,J＝7.2Hz,3H)3.94(s,3H)4.09(q,J＝7.2Hz,2H)5.78(s,1H)6.88(d,J＝8.9Hz,2H)7.36(d,J＝1.2Hz,1H)7.64(d,J＝8.9Hz,2H)7.83(d,J＝1.2Hz,1H)8.90(s,1H)
HPLC保持時間；27min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例186 4－{[(R)及(S)－[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(186a)5－{(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮
實施例(34a)中取代[2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(169a))，進行與實施例(34a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.58(s,3H)3.97(s,3H)4.05(s,3H)5.73(s,1H)6.85(d,J＝8.9Hz,2H)7.39(d,J＝1.5Hz,1H)7.65(dd,J＝7.5,3.4Hz,1H)7.80(d,J＝8.9Hz,2H)7.85(d,J＝1.5Hz,1H)8.48(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H)8.77(dd,J＝3.4,0.8Hz,1H)
(186b)4－{[(R)及(S)－[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(34b)中取代5－{(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基]－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮使用5－{(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]三唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮，進行與實施例(34b)同樣處理，得到4－{[[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽。
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(16.0mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.84(s,3H)3.93(s,3H)5.67(s,1H)6.88(d,J＝8.9Hz,2H)7.21(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H)7.33(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H)7.40(d,J＝1.5Hz,1H)7.62(d,J＝8.9Hz,2H)7.83(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H)7.84(d,J＝1.5Hz,1H)
HPLC保持時間；8min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例187 5－{3－[(R)或(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸
(187a)3－苯甲基－5－(N’－第三丁氧基羰基肼)－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯
5－胺基－3－苯甲基－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯[CAS No.169616－29－9]2.94g的35%鹽酸溶液10ml中將亞硝酸鈉(869mg)之水溶液(2ml)於0~5℃下滴入。該混合液於0℃中進行30分鐘攪拌。該混合液中將氯化錫(II)(9.1g)之濃鹽酸溶液(10ml)於0~10℃中滴入，且於同溫下進行2小時攪拌。過濾沈澱物，以少量的水洗淨。該固體中加入水100ml及二氯甲烷100ml，並以碳酸鉀調節成鹼性後，加入二碳酸二第三丁基3.9g並於室溫下進行48小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯400ml與水200ml，分離溶液，將水層以乙酸乙酯200ml萃取2次，合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(3.71g)之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.33(t,J＝7.6Hz,3H)1.49(s,9H)4.28(q,J＝7.6Hz,2H)5.37(s,2H)6.59(br.s,1H)7.15(m,2H)7.27－7.35(m,3H)
(187b)3－苯甲基－5－肼－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯
3－苯甲基－5－(N,－第三丁氧基羰基肼)－3H－咪唑－4－羧酸乙酯3.7g的二氯甲烷50ml溶液中加入三氟乙酸20ml，室溫下進行4小時攪拌。加入甲苯100ml並減壓濃縮。殘渣以乙酸乙酯400ml溶解，溶液以2N氫氧化鈉溶液200ml洗淨。水層以乙酸乙酯200ml萃取，合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，並將濾液進行減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(1.65g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.34(t,J＝7.2Hz,3H)4.22(q,J＝7.2Hz,2H)5.39(s,2H)6.50(br.s,1H)7.15(d,J＝7.7Hz,2H)7.28－7.36(m,3H)
(187c)3－苯甲基－5－{3－[(R)及(S)－(4－氰苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯
實施例(2a)中取代2－氟－3,5－二甲氧基苯甲醛使用2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛，進行與實施例(2a)~(2e)同樣處理，得到[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯。
該化合物415mg的DMF 8ml溶液中加入3－苯甲基－5－肼－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯286mg與三乙胺0.153ml，氮氣環境下，85℃中進行16小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇15ml、乙酸0.23ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉628mg，室溫下進行15小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯100ml與水50ml，有機層以水20ml與飽和食鹽水20ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到3－苯甲基－5－{3－[(4－氰苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯(153mg)。
該化合物使用CHIRALPAK AD－H管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(46mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.01(t,J＝7.6Hz,3H)3.76(s,3H)3.83(s,3H)4.10(m,2H)5.59(s,2H)5.87(s,1H)6.79(d,J＝8.8Hz,2H)6.85(d,J＝10.2Hz,1H)7.06(d,J＝7.4Hz,1H)7.22(br.d,J＝8.8Hz,2H)7.26－7.34(m,3H)7.44(d,J＝8.8Hz,2H)8.01(s,1H)
HPLC保持時間；23min(管柱名稱：CHIRALPAK AD－H、20mm×25cm、公司名：Daicel化學工業、移動相：乙酸乙酯/庚烷＝1/1、溶離速度：10ml/min)
(187d)3－苯甲基－5－(3－{(R)或(S)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[(4－(N－羥基胺基亞胺基甲基)苯胺基]－甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－3H－咪唑－4－羧酸
3－苯甲基－5－{(R)或(S)－3－[(4－氰苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯(實施例(187c))45mg的甲醇3ml溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液0.4ml，室溫下進行5小時攪拌。加入5N鹽酸0.4m並減壓濃縮。
殘渣以甲醇3ml溶解，加入氯化羥基銨52mg與三乙胺0.126ml，氮氣環境下，65℃中進行16小時攪拌。追加同量的試藥後，再於65℃中進行24小時攪拌。冷卻後反應溶液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(34mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.76(s,3H)3.81(s,3H)5.65(d,J＝14.9Hz,1H)5.70(d,J＝14.9Hz,1H)5.84(s,1H)6.79(d,J＝9.1Hz,2H)6.82(d,J＝11.2Hz,1H)7.05(d,J＝7.1Hz,1H)7.23－7.31(m,5H)7.45(d,J＝9.1Hz,2H)7.74(s,1H)
(187e)5－{3－[(R)或(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸 3－苯甲基－5－(3－{(R)或(S)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[(4－(N－羥基胺基亞胺基甲基)苯胺基]－甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－3H－咪唑－4－羧酸(實施例187d)30mg的乙醇6ml溶液中加入5%鈀碳粉末10mg與甲酸銨94mg，氮氣環境下，80℃中進行60小時攪拌。冷卻後將反應溶液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(0.36mg)之褐色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.77(s,3H)3.85(s,3H)5.88(s,1H)6.85(m,3H)7.07(d,J＝7.0Hz,1H)7.62(m,3H)
實施例188 4－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
(188a)4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺
氮氣環境下，0℃中進行[4－(N－羥基胺基亞胺基甲基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯(Tetrahedron Lett.44(2003)p8697)10.2g的二氯甲烷500ml溶液中加入二異丙基乙基胺8.8ml及三氟乙酸酐8.6ml，20小時攪拌。加入乙酸乙酯500ml及水500ml。有機層以水200ml與飽和食鹽水200ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基]胺基甲酸 第三丁基酯(9.6g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.55(s,9H)6.66(s,1H)7.54(d,J＝8.5Hz,2H)8.03(d,J＝8.5Hz,2H)
該化合物9.6g的二氯甲烷30ml溶液中加入三氟乙酸30ml，室溫下進行3小時攪拌。加入乙酸乙酯500ml與飽和碳酸氫鈉水溶液300ml。有機層以水300ml洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物(6.8g)之粉紅色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 6.75(d,J＝8.5Hz,2H)7.90(d,J＝8.5Hz,2H)
(188b)[2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
實施例(41d)中取代4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺使用4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺，進行與實施例(41d)同樣處理，得到標記化合物之淡黃色化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.34(s,3H)3.65(s,3H)3.93(s,3H)4.36(m,2H)4.44(m,2H)6.89(d,J＝9.2Hz,1H)7.10(d,J＝8.9Hz,2H)8.09(d,J＝8.9Hz,2H)
(188c)4－(3－{(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 乙酯
[2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯113mg的DMF 5ml溶液中加入4－肼噻唑－5－羧酸 乙酯(實施例(185c))40mg與三乙胺0.030ml，氮氣環境下，85℃中進行16小時攪拌。反應液經減壓濃縮，殘渣以甲醇5ml、乙酸0.035ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉103mg，室溫下進行15小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯100ml與水50ml，有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(57mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.25(t,J＝7.3Hz,3H)3.78(s,3H)4.27(q,J＝7.3Hz,2H)4.29(s,4H)5.93(s,1H)6.68(d,J＝5.5Hz,1H)6.86(d,J＝8.9Hz,2H)7.89(d,J＝8.9Hz,2H)9.15(s,1H)
(188d)4－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
4－(3－{(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)}噻唑－5－羧酸 乙酯57mg的甲醇2ml中加入5N氫氧化鈉水溶液0.2ml，室溫下進行18小時攪拌。加入甲醇2ml、乙酸2ml與鐵粉38mg，氮氣環境下，60℃中進行18小時攪拌後，65℃中進行6小時攪拌。冷卻後，反應溶液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸。
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(2.9mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.77(s,3H)4.29(s,4H)5.85(s,1H)6.66(d,J＝6.4Hz,1H)6.84(d,J＝8.4Hz,2H)7.63(d,J＝8.4Hz,2H)8.86(s,1H)
HPLC保持時間；29min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例189 5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸
(189a)[2－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
實施例(33d)中取代4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺使用4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺(實施例(188a))，進行與實施例(33d)同樣處理，得到標記化合物之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.05(m,2H)2.34(s,3H)2.77(t,J＝6.8Hz,2H)3.64(s,3H)3.92(s,3H)4.34(t,J＝5.5Hz,2H)7.14(d,J＝8.6Hz,2H)8.08(d,J＝8.6Hz,2H)
(189b)5－(3－{(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯
[2－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯160mg的DMF 5ml溶液中加入3－肼－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 雙鹽酸鹽(實施例(157b))87mg與三乙胺0.124ml，氮氣環境下，85℃中進行16小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇8ml、乙酸0.068ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉187mg，室溫下進行15小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯100ml與水50ml，有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(39mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.25(t,J＝7.3Hz,3H)1.97(quint,J＝6.7Hz,2H)2.75(t,J＝6.7Hz,2H)3.66(s,3H)4.12－4.19(m,4H)5.88(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.94(d,J＝6.3Hz,1H)7.87(d,J＝8.8Hz,2H)8.24(s,1H)
(189c)5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸
5－(3－{(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯74mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑6ml溶液中加入鐵粉64mg，氮氣環境下，60℃中進行20小時攪拌。過濾後，反應溶液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯22mg。
該化合物22mg的乙腈1mlDMF 0.5ml溶液中加入三乙胺0.016ml、4－二甲胺基吡啶0.3mg與二碳酸二第三丁基之1M乙腈溶液0.091ml，室溫下進行15小時攪拌。溶劑經減壓除去後，殘渣中加入甲醇1ml與氫氧化鈉5N水溶液1ml，室溫下進行8小時攪拌。反應液中加入乙酸2ml、水1ml、甲醇1ml，50℃中進行15小時攪拌。反應液經冷卻後以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(7mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.00(m,2H)2.76(t,J＝6.6Hz,2H)3.75(s,3H)4.18(t,J＝5.6Hz,2H)5.86(s,1H)6.84(d,J＝8.6Hz,2H)6.91(d,J＝6.5Hz,1H)7.62(d,J＝8.6Hz,2H)7.99(s,1H)
實施例190 4－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
(190a)4－(3－{(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 乙酯
[2－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(189a))111mg的DMF 4ml溶液中加入4－肼噻唑－5－羧酸 乙酯(實施例(185c))37mg與三乙胺0.031ml，氮氣環境下，85℃中進行20小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇4ml、乙酸0.032ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉83mg，溫下進行15小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯100ml與水50ml，有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(74mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)1.24(t,J＝7.3Hz,3H)2.00(tt,J＝7.0,5.6Hz,2H)2.78(t,J＝7.0Hz,2H)3.77(s,3H)4.20(t,J＝5.6Hz,2H)4.25(q,J＝7.3Hz,2H)5.91(s,1H)6.85(d,J＝9.0Hz,2H)6.94(d,J＝7.3Hz,1H)7.87(d,J＝9.0Hz,2H)9.15(s,1H)
(190b)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽
4－(3－{(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 乙酯74mg的甲醇2ml溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液0.5ml，室溫下進行18小時攪拌。該反應液中加入乙酸2ml、水1.5ml與鐵粉74mg，氮氣環境下，60℃中進行15小時攪拌。反應溶液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到標記化合物(34mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.00(tt,J＝7.0,5.6Hz,2H)2.76(t,J＝7.0Hz,2H)3.76(s,3H)4.20(t,J＝5.6Hz,2H)5.94(s,1H)6.86(d,J＝8.9Hz,2H)6.88(d,J＝7.5Hz,1H)7.64(d,J＝9.0Hz,2H)8.29(br.s,1H)8.78(br.s,1H)9.14(s,1H)
(190c)4－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽33mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.0mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.00(tt,J＝7.0,5.3Hz,2H)2.76(t,J＝7.0Hz,2H)3.76(s,3H)4.20(t,J＝5.3Hz,2H)5.87(s,1H)6.84(d,J＝8.9Hz,2H)6.91(d,J＝7.0Hz,1H)7.64(d,J＝8.9Hz,2H)8.87(s,1H)
HPLC保持時間；26min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例191 5－{3－[(R)或(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸 三氟乙酸鹽
(191a)3－苯甲基－5－{3－[(4－氰苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯
實施例(168b)中取代3－肼噻吩－2－羧酸 甲基酯使用3－苯甲基－5－肼－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯(實施例(187b))，進行與實施例(168b)同樣處理，得到標記化合物之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.05(t,J＝7.2Hz,3H)3.72(s,3H)4.14(m,2H)4.35(s,4H)5.50(s,2H)5.63(d,J＝5.3Hz,1H)5.75(d,J＝5.3Hz,1H)6.45(d,J＝6.9Hz,1H)6.59(d,J＝8.8Hz,2H)7.23－7.25(m,3H)7.37(d,J＝7.8Hz,2H)7.39(d,J＝8.8Hz,2H)7.54(s,1H)
(191b)3－苯甲基－5－{3－[(R)及(S)－(4－氰苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯
3－苯甲基－5－{3－[(4－氰苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯306mg使用CHIRALPAK AD－H管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之後半部分(97mg)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.98(t,J＝7.2Hz,3H)3.74(s,3H)4.12(m,2H)4.30(m,4H)5.48(d,J＝15.3Hz,1H)5.53(d,J＝15.3Hz,1H)5.73(s,1H)6.47(d,J＝6.9Hz,1H)6.55(d,J＝8.8Hz,2H)7.23(m,2H)7.31－7.39(m,3H)7.39(d,J＝8.8Hz,2H)7.54(s,1H)
HPLC保持時間；35min(管柱名稱：CHIRALPAK AD－H、20mm×25cm、公司名：Daicel化學工業、移動相：乙酸乙酯/庚烷＝6/4、溶離速度：10ml/min)
(191c)3－苯甲基－5－(3－{(R)或(S)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－[4－(N－羥基胺基亞胺基甲基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－3H－咪唑－4－羧酸
實施例(187d)中取代3－苯甲基－5－{(R)或(S)－3－[(4－氰苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯使用3－苯甲基－5－{3－[(R)或(S)－(4－氰苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸 乙酯(實施例(191b))，進行與實施例(187d)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.75(s,3H)4.28(s,4H)5.65(d,J＝14.5Hz,1H)5.69(d,J＝14.5Hz,1H)5.84(s,1H)6.63(d,J＝5.7Hz,1H)6.79(d,J＝8.8Hz,2H)7.22－7.30(m,5H)7.45(d,J＝8.8Hz,2H)7.75(s,1H)
(191d)5－{3－[(R)或(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－3H－咪唑－4－羧酸 三氟乙酸鹽
實施例(187e)中取代3－苯甲基－5－(3－{(R)或(S)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[(4－(N－羥基胺基亞胺基甲基)苯胺基]－甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－3H－咪唑－4－羧酸使用3－苯甲基－5－(3－{(R)或(S)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－[4－(N－羥基胺基亞胺基甲基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－3H－咪唑－4－羧酸(實施例(191c))，取代0.1%乙酸使用0.1%三氟乙酸，進行與實施例(187e)同樣處理，得到標記化合物之褐色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.76(s,3H)4.30(s,4H)5.88(s,1H)6.65(d,J＝6.0Hz,1H)6.84(d,J＝9.1Hz,2H)7.60(s,1H)7.62(d,J＝9.1Hz,2H)
實施例192 5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯乙酸鹽
(192a)5－(3－{(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(5－甲基[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸乙酯
實施例(1e)中取代[2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(30c))，取代2－肼安息香酸鹽酸鹽使用3－肼－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 雙鹽酸鹽(實施例(157b))，進行與實施例(1e)~實施例(1f)同樣處理，得到標記化合物。
Mass spectrum(ESI)m/z：629(M＋Na)＋
(192b)5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 乙酸鹽
實施例(1g)中取代2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸使用5－(3－{(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－[4－(5－甲基[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯，取代0.1%三氟乙酸使用0.1%乙酸，進行與實施例(1g)同樣處理，得到標記化合物之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.20(t,J＝7.1Hz,3H)1.97(s,3H)2.22(m,2H)3.78(s,3H)4.12－4.30(m,6H)5.95(s,1H)6.80(d,J＝6.2Hz,1H)6.87(d,J＝9.0Hz,2H)7.65(d,J＝9.0Hz,2H)8.26(s,1H)
實施例193 (R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
(193a){2－(3,4－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基－2－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]亞乙基}胺基甲酸甲基酯
實施例(1a)中取代4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺使用4－(5－三氟甲基甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺(實施例(188a))，取代2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛使用3,4－二甲氧基苯甲醛，進行與實施例(1a)~實施例(1d)同樣處理，得到標記化合物之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.34(s,3H)3.65(s,3H)3.96(s,3H)3.97(s,3H)6.90(d,J＝8.6Hz,1H)7.23(d,J＝8.3Hz,2H)7.30(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H)7.61(d,J＝2.3Hz,1H)8.09(d,J＝8.3Hz,2H)
(193b)4－(3－{(3,4－二甲氧基苯基)－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 乙酯
實施例(185d)中取代{2－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3,4－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基－2－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(185d)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.19(t,J＝7.3Hz,3H)3.84(s,3H)3.86(s,3H)4.44(q,J＝7.3Hz,2H)5.62(s,1H)6.87(d,J＝8.7Hz,2H)6.98(d,J＝8.2Hz,1H)7.11(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H)7.15(d,J＝1.8Hz,1H)7.87(d,J＝8.7Hz,2H)9.16(s,1H)
(193c)4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸 三氟乙酸鹽
實施例(190b)中取代4－(3－{(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 乙酯使用4－(3－{(3,4－二甲氧基苯基)－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸 乙酯，進行與實施例(190b)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.82(s,3H)3.85(s,3H)5.60(s,1H)6.86(d,J＝8.9Hz,2H)6.97(d,J＝8.3Hz,1H)7.09(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H)7.15(d,J＝1.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.9Hz,2H)8.90(s,1H)
(193d)(R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸15mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(3.1mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.82(s,3H)3.85(s,3H)5.57(s,1H)6.86(d,J＝8.9Hz,2H)6.97(d,J＝8.3Hz,1H)7.09(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H)7.15(d,J＝1.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.9Hz,2H)8.88(s,1H)
HPLC保持時間；23min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例194 (R)及(S)－5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酸鹽(實施例(157e))0.8mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(0.3mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.98(s,3H)3.78(s,3H)3.82(s,3H)5.92(s,1H)6.84(d,J＝10.6Hz,1H)6.86(d,J＝9.1Hz,2H)7.07(d,J＝6.8Hz,1H)7.63(d,J＝9.1Hz,2H)7.98(s,1H)
HPLC保持時間；20min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例195 3－(3－{(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－甲氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸
(195a){2－[3－甲氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(18e)中取代碘乙烷使用1－溴－2－甲氧基乙烷，進行與實施例(18e)同樣處理，得到標記化合物。
(195b)3－(3－{(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－甲氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸
實施例(169b)中取代{2－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－[3－甲氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(169b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.41(s,3H)3.72－3.74(m,2H)3.84(s,3H)4.11－4.13(m,2H)5.56(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.98(d,J＝8.4Hz,1H)7.06(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H)7.07(d,J＝5.6Hz,1H)7.16(d,J＝2.0Hz,1H)7.43(d,J＝5.6Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例196 5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酸鹽
實施例(157e)中取代5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 乙酸鹽使用5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 乙酸鹽(實施例(192b))，進行與實施例(157e)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)2.21(m,2H)3.75(s,3H)4.08－4.30(m,4H)5.90(s,1H)6.79(d,J＝6.2Hz,1H)6.84(d,J＝8.6Hz,2H)7.62(d,J＝8.6Hz,2H)8.01(s,1H)
實施例197 5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 三氟乙酸鹽
(197a)5－{3－[(4－氰苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯
實施例(168b)中取代3－肼噻吩－2－羧酸 甲基酯使用3－肼－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 雙鹽酸鹽(實施例(157b))，進行與實施例(168b)同樣處理，得到標記化合物之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.20(t,J＝7.2Hz,3H)3.82(s,3H)4.15(m,2H)4.21(s,4H)5.80(s,1H)6.50(br.s,1H)6.62(d,J＝8.5Hz,2H)7.35(d,J＝8.5Hz,2H)8.04(s,1H)
(197b)5－(3－{(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－4－(N－羥基胺基亞胺基甲基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯
實施例(176c)中取代2－{3－[(4－氰苯胺基)－(6－氟－9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}煙酸使用5－{3－[(4－氰苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯，進行與實施例(176c)同樣處理，得到標記化合物之褐色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.17(t,J＝7.3Hz,3H)3.77(s,3H)4.15(m,2H)4.19(m,4H)5.83(s,1H)6.68(d,J＝6.2Hz,1H)6.75(d,J＝8.8Hz,2H)7.43(d,J＝8.8Hz,2H)8.25(s,1H)
(197c)5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 三氟乙酸鹽
實施例(1g)中取代2－(3－{(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸使用5－(3－{(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－4－(N－羥基胺基亞胺基甲基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯15mg，取代0.1%三氟乙酸使用0.1%乙酸，進行與實施例(1g)同樣處理，得到標記化合物之淡黃色固體。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ 1.05(t,J＝7.1Hz,3H)3.64(s,3H)4.00(q,J＝7.1Hz,2H)4.21－4.80(m,4H)5.62(s,1H)6.77(d,J＝6.2Hz,1H)6.79(d,J＝8.7Hz,2H)7.44(br.s,1H)7.56(d,J＝8.7Hz,2H)
實施例198 (R)或(S)－5－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酸鹽
(198a)3－(N’－第三丁氧基羰基肼)吡唑－1,4－二羧酸 4－苯甲基酯 1－第三丁基酯
實施例(157a)中取代3－胺基－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯使用3－胺基－1H－吡唑－4－羧酸 苯甲基酯，進行與實施例(157a)同樣處理，得到標記化合物之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.60(s,18H)5.29(s,2H)6.56(br.s,1H)7.21(br.s,1H)7.43－7.42(m,5H)8.32(s,1H)(198b)5－肼－1H－吡唑－4－羧酸 苯甲基酯 雙鹽酸鹽
實施例(157b)中取代3－(N’－第三丁氧基羰基肼)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯使用3－(N’－第三丁氧基羰基肼)吡唑－1,4－二羧酸 4－苯甲基酯 1－第三丁基酯，進行與實施例(157b)同樣處理，得到標記化合物之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 5.29(s,2H)7.30－7.44(m,5H)8.08(s,1H)
(198c)5－{3－[{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－(4－氰苯胺基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 苯甲基酯
實施例(177b)中取代(2－{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸甲基酯使用(2－{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－(4－氰苯基亞胺)－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯(實施例(163c))，取代3－肼－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 雙鹽酸鹽使用5－肼－1H－吡唑－4－羧酸苯甲基酯 雙鹽酸鹽，並進行與實施例(177b)同樣處理，得到標記化合物之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 0.06(s,6H)0.84(s,9H)1.94(quint,J＝6.5Hz,2H)3.68(s,3H)3.80(t,J＝6.5Hz,2H)4.08(t,J＝6.5Hz,2H)5.12(d,J＝12.8Hz,1H)5.15(d,J＝12.8Hz,1H)5.76(s,1H)6.54(t,J＝2.9Hz,1H)6.58(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H)6.72(d,J＝8.9Hz,2H)7.27(s,5H)7.49(d,J＝8.9Hz,2H)8.25(s,1H)
(198d)3－{3－[{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－(4－氰苯胺基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1－三苯甲基－1H－吡唑－4－羧酸 苯甲基酯
0℃中5－{3－[{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－(4－氰苯胺基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 苯甲基酯259mg的二氯甲烷10ml溶液中加入三乙胺0.060ml與α－氯三苯基甲烷109mg，0℃下進行1小時攪拌後，室溫下進行3小時攪拌。加入乙酸乙酯150ml與水50ml，有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(177mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 0.06(s,6H)0.90(s,9H)2.04(m,2H)3.64(s,3H)3.83(t,J＝6.1Hz,2H)4.08(t,J＝6.1Hz,2H)5.05(d,J＝12.7Hz,1H)5.14(d,J＝12.7Hz,1H)5.42(d,J＝4.8Hz,1H)5.45(d,J＝4.8Hz,1H)6.30(m,1H)6.50(m,1H)6.52(d,J＝9.0Hz,2H)7.11－7.25(s,20H)7.38(d,J＝9.0Hz,2H)7.98(s,1H)
(198e)(R)及(S)－3－{3－[{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－(4－氰苯胺基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1－三苯甲基－1H－吡唑－4－羧酸 苯甲基酯
3－{3－[{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－(4－氰苯胺基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1－三苯甲基－1H－吡唑－4－羧酸 苯甲基酯177mg使用CHIRALPAK IA管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之後半部分(44mg)的淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 0.00(s,6H)0.84(s,9H)1.93(quint,J＝6.1Hz,2H)3.64(s,3H)3.79(t,J＝6.1Hz,2H)4.07(t,J＝6.1Hz,2H)5.07(d,J＝12.4Hz,1H)5.11(d,J＝12.4Hz,1H)5.73(s,1H)6.50(dd,J＝4.5,2.9Hz,1H)6.50(dd,J＝7.4,2.9Hz,1H)6.69(d,J＝8.8Hz,2H)7.11－7.34(s,20H)7.37(d,J＝8.8Hz,2H)7.92(s,1H)
HPLC保持時間；35min(管柱名稱：CHIRALPAK IA、20mm×25cm、公司名：Daicel化學工業、移動相：乙酸乙酯/庚烷＝2/8、溶離速度：10ml/min)
(198f)(R)或(S)－5－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酸鹽
(R)或(S)－3－{3－[{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－(4－氰苯胺基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1－三苯甲基－1H－吡唑－4－羧酸 苯甲基酯(實施例(198e))44mg的甲醇4ml溶液中加入氯化羥基銨32mg與三乙胺0.063ml，氮氣環境下，60℃中進行15小時攪拌。
溶液經減壓除去，殘渣以甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑6ml溶解，氮氣環境下，60℃中進行24小時攪拌。
溶液經減壓除去，殘渣以甲醇5ml溶解，加入10%鈀碳0.04g，4.5kg/cm2 之氫氣環境下，室溫下進行12小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，濾液經減壓濃縮。殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(4mg)之褐色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)2.00(quint,J＝6.1Hz,2H)3.74(s,3H)3.76(t,J＝6.1Hz,2H)4.13(t,J＝6.1Hz,2H)5.93(s,1H)6.60(dd,J＝4.8,2.9Hz,1H)6.65(dd,J＝7.2,2.9Hz,1H)6.85(d,J＝8.9Hz,2H)7.62(d,J＝8.9Hz,2H)8.04(s,1H)
實施例199 (R)及(S)－4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[5－氧代基－1－(3－氧代基－3,4－二氫吡嗪－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(199a)3－(3－{{3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4}三唑－1－基)－1H－吡嗪－2－酮
(3－第三丁氧基吡嗪－2－基)肼(實施例(154a))139mg的二氯甲烷2ml溶液中加入三氟乙酸2ml，室溫下進行2小時攪拌。加入甲苯50ml，減壓下濃縮，加入甲醇50ml並減壓濃縮。殘渣以二乙醚10ml與4N氯化氫乙酸乙酯溶液處理，過濾出3－肼－1H－吡嗪－2－酮 鹽酸鹽。
(2－{3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯(實施例(200a))70mg的DMF 3ml溶液中加入3－肼－1H－吡嗪－2－酮鹽酸鹽24mg與三乙胺0.033ml，85℃下進行16小時加熱。減壓濃縮後，殘渣以甲醇5ml溶解，加入氰三氫硼酸鈉58mg與乙酸0.056ml，室溫下進行15小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯40ml與水20ml，有機層以水20ml與飽和食鹽水20ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(34mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 0.01(s,6H)0.80(s,9H)2.50(s,3H)3.64(s,3H)3.89(t,J＝4.6Hz,2H)4.01(t,J＝4.6Hz,2H)5.86(s,1H)6.52－6.57(m,2H)6.81(d,J＝9.1Hz,2H)7.30(d,J＝4.1Hz,1H)7.42(d,J＝4.1Hz,1H)7.70(d,J＝9.1Hz,2H)
(199b)(R)及(S)－4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[5－氧代基－1－(3－氧代基－3,4－二氫吡嗪－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
3－(3－{{3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡嗪－2－酮34mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑4.5ml溶液中加入鐵粉55mg，氮氣環境下，65℃中進行24小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[5－氧代基－1－(3－氧代基－3,4－二氫吡嗪－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽(5.9mg)。
該化合物5.9mg使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(1.8mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.71(s,3H)3.87(t,J＝4.7Hz,2H)4.08(t,J＝4.7Hz,2H)5.94(s,1H)6.63－6.65(m,2H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)7.47(br.s,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)7.65(br.s,1H)
HPLC保持時間；21min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例200 4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(200a)(2－{3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯
[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例(3d))522mg的DMF 15ml溶液中加入碳酸鉀173mg及(2－溴乙氧基)－第三丁基二甲基矽烷0.269ml，室溫下進行15小時攪拌。反應液中加入水25ml與氯化銨飽和水溶液25ml，以乙酸乙酯150ml進行萃取。有機層以水50ml與飽和食鹽水50ml的順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物(210mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 0.03(s,6H)0.85(s,9H)2.46(s,3H)2.52(s,3H)3.63(s,3H)3.64(s,3H)3.91(t,J＝4.9Hz,2H)3.98(t,J＝4.9Hz,2H)6.13(dd,J＝3.8,2.8Hz,1H)6.51(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H)6.84(d,J＝8.5Hz,2H)7.89(d,J＝8.5Hz,2H)δ 0.09(s,6H)0.90(s,9H)2.33(s,3H)2.65(s,3H)3.60(s,3H)3.82(s,3H)3.99(t,J＝4.9Hz,2H)4.08(t,J＝4.9Hz,2H)6.73(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H)6.97(dd,J＝3.8,2.8Hz,1H)7.11(d,J＝8.5Hz,2H)8.03(d,J＝8.5Hz,2H)
(200b)5－{{3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮
(2－{3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯70mg的DMF 3ml溶液中加入(3－硝基吡啶－2－基)肼19mg與三乙胺0.017ml，85℃中進行16小時攪拌。減壓濃縮後，殘渣以甲醇5ml溶解，加入氰三氫硼酸鈉58mg與乙酸0.056ml，室溫下進行15小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯40ml與水20ml，有機層以水20ml與飽和食鹽水20ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(55mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 0.01(s,6H)0.82(s,9H)2.51(s,3H)3.67(s,3H)3.91(m,2H)4.13(m,2H)5.92(s,1H)6.55－6.59(m,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.53(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H)7.73(d,J＝8.8Hz,2H)8.48(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H)8.66(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H)
(200c)4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
5－{{3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮55mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑4.5ml溶液中加入鐵粉55mg，氮氣環境下，65℃中進行24小時攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(21mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.96(s,3H)3.72(s,3H)3.89(t,J＝4.9Hz,2H)4.11(t,J＝4.9Hz,2H)6.02(s,1H)6.62(dd,J＝4.8,3.1Hz,1H)6.68(dd,J＝7.5,3.1Hz,1H)6.87(d,J＝9.2Hz,2H)7.23(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H)7.33(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H)7.63(d,J＝9.2Hz,2H)7.81(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H)
實施例201 4－({(R)及(S)－[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽(實施例(200c))21mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(9.1mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.96(s,3H)3.72(s,3H)3.88(t,J＝4.9Hz,2H)4.09(t,J＝4.9Hz,2H)5.99(s,1H)6.62－6.67(m,2H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)7.21(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H)7.32(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H)7.62(d,J＝9.2Hz,2H)7.81(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H)
HPLC保持時間；10min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例202 4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(202a)2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯甲醛
實施例(3e)中取代[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯甲醛[CAS No.883576－31－6]，取代1－氟－2－碘乙烷使用2－溴乙基甲基醚，進行與實施例(3e)同樣處理，得到標記化合物之白色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.47(s,3H)3.79(m,2H)4.20(m,2H)3.80(s,3H)6.80－6.84(m,2H)10.35(s,1H)
(202b){2－[2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－1－甲基胺苯磺基－2－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(1a)中取代4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺使用4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺(實施例(188a))，取代2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛使用2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯甲醛，進行與實施例(1a)~(1d)同樣處理，得到標記化合物之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要異構物δ 2.47(s,3H)3.46(s,3H)3.64(s,3H)3.69(t,J＝4.8Hz,2H)3.84(s,3H)4.06(t,J＝4.8Hz,2H)6.16(t,J＝3.3Hz,1H)6.52(dd,J＝7.1,3.3Hz,1H)6.88(d,J＝9.2Hz,2H)7.95(d,J＝9.2Hz,2H)
(202c)5－{[2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮
{2－[2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－1－甲基胺苯磺基－2－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(86mg)之DMF 3ml溶液中加入(3－硝基吡啶－2－基)肼25mg與三乙胺0.023ml，85℃中進行16小時攪拌。減壓濃縮後，殘渣以甲醇5ml溶解，加入氰三氫硼酸鈉66mg與乙酸0.085ml，室溫下進行15小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯50ml與水20ml，有機層以水20ml與飽和食鹽水20ml之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(55mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.41(s,3H)3.73(s,3H)3.74(m,2H)4.15(m,2H)6.00(s,1H)6.61－6.64(m,2H)6.85(d,J＝8.9Hz,2H)7.60(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H)7.85(d,J＝8.9Hz,2H)8.46(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H)8.72(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H)
(202d)4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
5－{[2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－[4－(5－三氟甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮38mg的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑4.5ml溶液中加入鐵粉55mg，氮氣環境下，65℃中進行24小時攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到標記化合物(25mg)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.41(s,3H)3.72(s,3H)3.75(m,2H)4.17(m,2H)6.02(s,1H)6.62(dd,J＝4.0,2.9Hz,1H)6.67(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.22(dd,8.0,4.7Hz,1H)7.33(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)7.81(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H)
實施例203 4－({(R)及(S)－[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－甲氧基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒乙酸鹽24mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(9.5mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.41(s,3H)3.70(s,3H)3.74(m,2H)4.15(m,2H)5.97(s,1H)6.61－6.65(m,2H)6.84(d,J＝9.2Hz,2H)7.20(dd,8.1,4.5Hz,1H)7.31(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H)7.62(d,J＝9.2Hz,2H)7.81(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H)
HPLC保持時間；11min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例204 4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[5－乙基－2－氟－3－(3－羥基丙氧基)苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(204a)5－{{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－5－乙基－2－氟苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮
實施例(135f)中取代2－氯－N,N－二甲基乙醯胺使用(3－溴丙氧基)－第三丁基二甲基矽烷，進行與實施例(135f)同樣處理，得到{2－{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－5－乙基－2－氟苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯。
該化合物於實施例(34a)中取代[2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯，進行與實施例(34a)同樣處理，得到標記化合物之淡黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 0.01(s,6H)0.84(s,9H)1.15(t,J＝7.3Hz,3H)1.95(quint,J＝6.3Hz,2H)2.54(s,3H)2.55(q,J＝7.3Hz,2H)3.80(t,J＝6.3Hz,2H)4.11(t,J＝6.3Hz,2H)5.94(s,1H)6.80(d,J＝8.8Hz,2H)6.87－6.92(m,2H)7.56(dd,J＝8.0,4.2Hz,1H)7.77(d,J＝8.8Hz,2H)8.41(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H)8.69(dd,J＝4.2,2.0Hz,1H)
(204b)4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[5－乙基－2－氟－3－(3－羥基丙氧基)苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3g)中取代5－{[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮使用5－{{3－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－5－乙基－2－氟苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－(3－硝基吡啶－2－基)－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮，進行與實施例(3g)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.16(t,J＝7.1Hz,3H)1.95(s,3H)2.01(quint,J＝6.3Hz,2H)2.57(q,J＝7.1Hz,2H)3.75(t,J＝6.3Hz,2H)4.16(t,J＝6.3Hz,2H)5.98(s,1H)6.85(d,J＝9.0Hz,2H)6.89－6.96(m,2H)7.22(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H)7.32(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H)7.62(d,J＝9.0Hz,2H)7.82(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H)
實施例205 (R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[5－乙基－2－氟－3－(3－羥基丙氧基)苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[5－乙基－2－氟－3－(3－羥基丙氧基)苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽(實施例(204b))34mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(15.6mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.16(t,J＝7.1Hz,3H)1.95(s,3H)2.01(quint,J＝6.3Hz,2H)2.57(q,J＝7.1Hz,2H)3.75(t,J＝6.3Hz,2H)4.16(t,J＝6.3Hz,2H)5.98(s,1H)6.85(d,J＝9.0Hz,2H)6.89－6.96(m,2H)7.22(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H)7.32(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H)7.62(d,J＝9.0Hz,2H)7.82(br.s,1H)
HPLC保持時間；6min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例206 3－(3－{(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－(3－羥基丙氧基)－3－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸
(206a){2－{4－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－3－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(18e)中取代碘乙烷使用3－溴丙氧基－第三丁基二甲基矽烷，進行與實施例(18e)同樣處理，得到標記化合物。
(206b)3－(3－{(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－(3－羥基丙氧基)－3－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸
實施例(169b)中取代{2－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－{4－[3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]－3－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(169b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95－2.02(m,2H)3.74(t,J＝6.4Hz,2H)3.84(s,3H)4.10(t,J＝6.4Hz,2H)5.54(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.98(d,J＝8.4Hz,1H)7.05－7.08(m,2H)7.15(d,J＝1.6Hz,1H)7.42(d,J＝5.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例207 4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(200a)中取代[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(4c))，進行與實施例(200a)~(200c)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.77(s,3H)3.83(t,J＝4.9Hz,2H)4.12(t,J＝4.9Hz,2H)5.66(s,1H)6.51(s,1H)6.67(m,2H)6.85(d,J＝9.1Hz,2H)7.23(m,1H)7.34(br.d,J＝7.7Hz,1H)7.62(d,J＝9.1Hz,2H)7.83(br.s,1H)
實施例208 4－{[(R)及(S)－[2－氟－4－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3f)中取代{2－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用(2－{4－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯(實施例(178c))，進行與實施例(3f)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.76－3.79(m,2H)3.82(s,3H)3.93－3.96(m,2H)5.91(s,1H)6.83(d,J＝11.6Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.12(d,J＝7.2Hz,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；16min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例209 4－{[[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例(200b)中取代(2－{3－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸甲基酯使用[2－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(33d))，實施例(200c)中取代0.1%乙酸使用0.1%三氟乙酸，進行與實施例(200b)~(200c)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.98(quint,J＝6.8Hz,2H)2.76(t,J＝6.8Hz,2H)3.75(s,3H)4.19(t,J＝6.8Hz,2H)5.94(s,1H)6.85(d,J＝9.0Hz,2H)6.90(d,J＝5.9Hz,1H)7.23(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H)7.33(d,J＝7.6Hz,1H)7.63(d,J＝9.0Hz,2H)7.81(d,J＝4.9Hz,1H)
實施例210 6－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}吡啶－2－羧酸 三氟乙酸鹽
實施例(3e)中取代1－氟－2－碘乙烷使用碘化甲基，進行與實施例(3e)同樣處理，得到[2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯。
實施例(180a)中取代{2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用[2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯，取代4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯使用6－肼吡啶－2－羧酸 甲基酯 鹽酸鹽(實施例(174a))，進行與實施例(180a)~(180b)同樣處理，得到標記化合物之黃色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.70(s,3H)3.84(s,3H)5.83(s,1H)6.63(br.s,2H)6.85(d,J＝8.5Hz,2H)7.63(d,J＝8.5Hz,2H)8.05－8.30(m,3H)
Mass spectrum(ESI)m/z：508(M＋H)＋
實施例211 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸醯胺 乙酸鹽
[2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(21h))130mg的DMF 2ml溶液中加入2－肼安息香酸 鹽酸鹽46mg與三乙胺0.200ml，氮氣環境下，80℃中進行8小時攪拌。濃縮反應溶液，殘渣溶解於甲醇3ml、乙酸0.3ml。反應液中加入氰三氫硼酸鈉250mg，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到2－(3－{(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸。
該化合物的DMF 2ml溶液中加入苯並三唑－1－基氧基參(吡咯烷)鏻 六氟磷酸酯500mg、1－羥基苯並三唑130mg、N,N－二異丙基乙基胺0.33ml、及氯化銨50mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到2－(3－{(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸醯胺。
該化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉200mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸醯胺 乙酸鹽(16mg)。使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將該化合物16mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.93mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.84(s,3H)4.84－4.93(m,2H)5.24(s,2H)5.58(s,1H)6.80(d,J＝2.0Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(d,J＝2.0Hz,1H)7.46(dt,J＝2.0,7.8Hz,1H)7.51－7.59(m,2H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)7.65－7.68(m,1H)
HPLC保持時間；11min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例212 (R)及(S)－4－{[[3－乙炔基－5－(2－羥基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－乙炔基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(45b))512mg的DMF 6ml溶液中加入碳酸鉀1.3g及2－(2－溴乙氧基)四氫吡喃0.64ml，室溫中攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到[2－{3－乙炔基－5－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(491mg、異構物混合物)之淡黃色固體。
該化合物451mg的DMF 7ml溶液中加入2－肼嘧啶75mg與三乙胺0.5ml，氮氣環境下，85℃中攪拌一晚。濃縮反應溶液，殘渣以甲醇6ml、乙酸0.6ml溶解。反應液中加入氰三氫硼酸鈉600mg，室溫下進行2小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)進行純化，得到5－{{3－乙炔基－5－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮(236mg)之淡黃色固體。
該化合物的甲醇：水：乙酸＝1.5：1.5：1混合溶劑4ml溶液中加入鐵粉136mg，氮氣環境下，60℃中進行2天攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[[3－乙炔基－5－(2－羥基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽(26mg)。
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將該化合物26mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(10.15mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.48(s,1H)3.82(t,J＝4.4Hz,2H)3.98－4.03(m,2H)5.64(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.96－6.98(m,1H)7.17(t,J＝2.0Hz,1H)7.25(s,1H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；20min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例213 (R)及(S)－4－{[(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(21i)中取代2－肼嘧啶使用2－肼吡啶 二鹽酸鹽，進行與實施例(21i)~(21k)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.81(s,3H)4.84－4.93(m,2H)5.22(s,2H)5.61(s,1H)6.81(s,1H)6.86(dd,J＝2.0,8.8Hz,2H)7.04(br.s,1H)7.27(br.t,J＝5.2Hz,1H)7.60(dd,J＝2.0,8.8Hz,2H)7.89(t,J＝8.0Hz,1H)8.08(d,J＝7.6Hz,1H)8.44(br.d,J＝4.8Hz,1H)
HPLC保持時間；11min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例214 (R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸醯胺 乙酸鹽
實施例211中取代[2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(21h))使用{2－(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(30c))，進行與實施例211同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.11－2.19(m,2H)3.83(s,3H)4.14(dd,J＝6.0,11.2Hz,4H)5.56(s,1H)6.79(d,J＝2.0Hz,1H)6.83－6.86(m,1H)6.85－6.88(m,2H)7.43－7.49(m,1H)7.51－7.59(m,2H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)7.61－7.67(m,1H)
HPLC保持時間；11min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例215 (R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
實施例(168b)中取代[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用[2－(4－氰苯基亞胺)－2－(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(161b))，進行與實施例(168b)~(168d)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.25－3.35(m,2H)3.78(s,3H)4.66(t,J＝8.8Hz,2H)5.83(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.94(d,J＝6.4Hz,1H)7.07(d,J＝5.2Hz,1H)7.42(d,J＝5.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例216 (R)及(S)－4－{[[2－氟－3－(2－羥基乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(216a)(3－二甲氧基甲基－2－氟－5－甲氧基苯基)甲醇
2－二甲氧基甲基－1－氟－4－甲氧基苯[CAS No.883576－30－5]3.665g與、N,N,N’,N’,N”－五甲基二伸乙基三胺3.48g的THF 15ml溶液中－74℃下滴入正丁基鋰(2.66M，己烷溶液)7.1ml。－60℃下進行3小時攪拌後加入N－甲醯嗎啉3ml。反應液慢慢昇溫至室溫。反應液中冰冷下加入水，以己烷與第三丁基甲基醚之混合液進行萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到3－二甲氧基甲基－2－氟－5－甲氧基苯甲醛之粗純化物。
該化合物以THF 30ml、水30ml溶解，加入氫化四氫硼鈉3g，室溫下進行1小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(3.889g)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.45(s,6H)3.78(s,3H)4.63(s,2H)5.56(s,1H)6.96(dd,J＝3.2,4.8Hz,1H)7.01(dd,J＝3.2,6.0Hz,1H)
(216b)2－[2－(3－二甲氧基甲基－2－氟－5－甲氧基苯甲基氧基)乙氧基]四氫吡喃
(3－二甲氧基甲基－2－氟－5－甲氧基苯基)甲醇1.861g溶解於DMF 10ml，加入氫化鈉390mg、四丁基銨碘化物300mg、2－(2－溴乙氧基)四氫吡喃1.8ml，室溫下進行2小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(1.035g)。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.45－1.62(m,4H)1.66－1.74(m,1H)1.78－1.88(m,1H)3.35(s,6H)3.46－3.54(m,1H)3.58－3.64(m,1H)3.69(t,J＝4.8Hz,2H)3.78(s,3H)3.83－3.90(m,2H)4.59－4.62(m,2H)4.64(t,J＝4.8Hz,1H)5.55(s,1H)6.97－7.03(m,2H)
(216c)2－氟－3－(2－羥基乙氧基甲基)－5－甲氧基苯甲醛
2－[2－(3－二甲氧基甲基－2－氟－5－甲氧基苯甲基氧基)乙氧基]四氫吡喃1.035g以THF 10ml、水3ml溶解，加入p－甲苯磺酸1g，室溫下攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(305mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.67(t,J＝4.4Hz,2H)3.80(t,J＝4.4Hz,2H)3.83(s,3H)4.65(s,2H)7.23－7.25(m,2H)10.33(s,1H)
(216d)2－氟－5－甲氧基－3－(2－三異丙基矽烷基氧基乙氧基甲基)苯甲醛
2－氟－3－(2－羥基乙氧基甲基)－5－甲氧基苯甲醛305mg以DMF 3ml溶解，加入咪唑300mg、氯三異丙基矽烷283mg，50℃下進行2小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液進行減壓濃縮，得到標記化合物之粗純化物(533mg)。
(216e){2－(4－氰苯基亞胺)－2－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(163a)中取代2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛使用2－氟－5－甲氧基－3－(2－三異丙基矽烷基氧基乙氧基甲基)苯甲醛，進行與實施例(163a)~(163b)同樣處理，得到標記化合物。
(216f)4－{[[2－氟－3－(2－羥基乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲腈
實施例(3f)中取代{2－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(4－氰苯基亞胺)－2－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(3f)同樣處理，得到標記化合物。
(216g)4－{[[2－氟－3－(2－羥基乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(181d)中取代4－({[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲腈使用4－{[[2－氟－3－(2－羥基乙氧基甲基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲腈，進行與實施例(181d)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.60(t,J＝4.8Hz,2H)3.70(t,J＝4.8Hz,2H)3.74(s,3H)4.62－4.64(m,2H)5.94(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(d,J＝5.6Hz,2H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；8min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例217 (R)及(S)－4－{[[2－氟－3－((S)－2－羥基－1－甲基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(217a){2－{3－[(S)－2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)－1－甲基乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，將[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(3d))275mg、(R)－1－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙烷－2－醇[CAS No.136918－07－5]171mg、三苯基膦236mg溶解於THF 3ml，冷卻至－78℃。加入N,N’－二異丙基偶氮二羧酸酯0.177ml，昇溫至室溫，經一晚攪拌。反應液經濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷－乙酸乙酯系)進行純化，得到標記化合物(343mg)。
(217b)4－{[[2－氟－3－((S)－2－羥基－1－甲基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3e)中取代[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－{3－[(S)－2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)－1－甲基乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例(3e)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.26(d,J＝6.0Hz,3H)1.91(s,3H)3.60－3.69(m,2H)3.66(s,3H)4.41－4.48(m,1H)5.96(s,1H)6.61－6.66(m,2H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)7.28(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.73(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；14min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例218 (R)及(S)－2－氟－4－{[[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(218a)[2－(4－氰－3－氟苯基亞胺)－2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛(實施例(3b))2.45g的THF 30ml溶液中加入2－氟－4－胺基苯甲腈[CAS No.53312－80－4]1.02g、MS3A 7g、Yb(OTf)3 465mg，室溫下進行2小時攪拌。反應液中加入三甲基甲矽烷基腈化物1.1ml，室溫下進行3天攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到4－{[氰－(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)甲基]胺基}－2－氟苯甲腈(2.05g)之黃色油狀物。
該化合物的甲醇：THF＝2：1混合溶劑30ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液30ml，室溫中攪拌一晚。反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到2－(4－氰－3－氟苯胺基)－2－(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)硫乙醯胺(1.55g)之白色固體。
該化合物的乙腈15ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 498mg，氮氣環境下，室溫下進行40分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之乙酸乙酯15ml溶液中加入二氧化錳3g，室溫下進行30分鐘攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯10ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶1.4ml與氯甲酸甲酯0.7ml，氮氣環境下，80℃中進行4小時攪拌。過濾反應液，濾液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。
過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到[2－[4－氰－3－氟苯基亞胺]－2－(2－氟－5－甲氧基－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(824mg)之黃色油狀物。該化合物的THF 15ml溶液中加入TBAF(1.0M，THF溶液)1.5ml，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到標記化合物(466mg)之黃色固體。
Mass spectrum(ESI)m/z：420(M＋H)＋
(218b)(R)及(S)－2－氟－4－{[[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
[2－(4－氰－3－氟苯基亞胺)－2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯200mg的DMF 2ml溶液中加入碳酸鉀300mg及2－(2－溴乙氧基)四氫－2H－吡喃0.2ml，室溫下進行18小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到(2－(4－氰－3－氟苯基亞胺)－2－{2－氟－5－甲氧基－3－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸甲基酯(150mg)之黃色油狀物。
該化合物的DMF 1.5ml溶液中加入2－肼嘧啶30mg與三乙胺0.038ml，氮氣環境下，70℃中進行23小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以THF 1.5ml、甲醇1.5ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉200mg，室溫下進行4小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)粗純化後得到2－氟－4－{[{2－氟－5－甲氧基－3－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲腈之粗生成物。
該粗生成物之吡啶1.9ml溶液中加入三乙胺0.306ml、銨硫化物20%水溶液1.9ml，氮氣環境下，50℃中進行2小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到2－氟－4－{[{2－氟－5－甲氧基－3－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}硫苯甲醯胺(44mg)之淡黃色固體。
該化合物的乙腈1.5ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 12mg，氮氣環境下，室溫下進行3小時攪拌。反應液中加入乙腈1ml、異丙醇1ml、1,1,3,3－四甲基二矽胺烷0.04ml，氮氣環境下，70℃中進行2小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑1.5ml，60℃中進行3小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)純化，得到2－氟－4－{[[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
Mass spectrum(ESI)m/z：513(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(6.79mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.71(s,3H)3.88(t,J＝4.8Hz,2H)4.09(t,J＝4.8Hz,2H)5.91(s,1H)6.50－6.74(m,4H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.46(t,J＝8.4Hz,1H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例219 (R)及(S)－4－{[[5－乙氧基－2－氟－3－(2－羥基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(219a){2－(5－乙氧基－2－氟－3－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
氮氣環境下，－78℃中於1－乙氧基－4－氟苯10.5g的THF 150ml溶液中滴入正丁基鋰(1.58M，己烷溶液)50ml，進行4小時30分鐘攪拌。反應液中加入三甲氧基硼8.9ml後，慢慢昇溫至室溫。反應液經3小時30分鐘攪拌後，反應液中0℃下加入乙酸12.9ml、30%過氧化氫水溶液12.7ml，室溫中攪拌一晚。反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行粗純化，得到5－乙氧基－2－氟酚之粗生成物。
該粗生成物之DMF 100ml溶液中加入咪唑3.06g、氯三異丙基矽烷6.4ml，室溫中攪拌一晚。反應液以水、二乙醚進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水的順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑。將濾液進行減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到(5－乙氧基－2－氟苯氧基)三異丙基矽烷(4.06g)之無色油狀物。
氮氣環境下，該化合物與N,N,N’,N’,N”－五甲基二伸乙基三胺2.85ml之THF 50ml溶液中，－78℃下滴入正丁基鋰(1.58M，己烷溶液)8.6ml。－60℃至－65℃期間攪拌7小時。反應液中加入N－甲醯嗎啉1.7ml，昇溫至室溫。反應液經攪拌一晚後加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到5－乙氧基－2－氟－3－三異丙基矽烷基氧基苯甲醛(4.04g)之淡黃色油狀物。
氮氣環境下，該化合物的二氯甲烷100ml溶液中加入4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基胺2.01g、MS3A 10g、Yb(OTf)3 738mg及三甲基甲矽烷基腈化物3.0ml，室溫下進行3天攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到(5－乙氧基－2－氟－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈(1.68g)之黃色油狀物。
該化合物的甲醇：THF＝2：1混合溶劑60ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液20ml，室溫中攪拌一晚。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之DMF 5ml溶液中加入咪唑327mg、氯三異丙基矽烷0.51ml，室溫下進行7小時30分鐘攪拌。反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑。將濾液進行減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到2－(5－乙氧基－2－氟－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]硫乙醯胺(1.49g)之淡黃色油狀物。
該化合物的二氯甲烷20ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 454mg，氮氣環境下，室溫下進行4小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
殘渣之二氯甲烷20ml溶液中加入二氧化錳5g，室溫下進行2小時攪拌。過濾反應混合物，濾液經減壓濃縮。
殘渣之甲苯10ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶1.28ml與氯甲酸甲酯0.64ml，氮氣環境下，80℃中攪拌一晚。過濾反應液，濾液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以冰冷1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到{2－(5－乙氧基－2－氟－3－三異丙基矽烷基氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(1.45g)之黃色油狀物。
該化合物的THF 20ml溶液中加入TBAF(1.0M，THF溶液)2.42ml，0℃中進行3小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到標記化合物(866mg)之黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )主要2種異構物δ 1.31(t,J＝7.2Hz,3H)2.47(s,3H)2.62(s,3H)3.62(s,3H)3.84(q,J＝7.2Hz,2H)5.17(br.d,J＝3.6Hz,1H)6.19(dd,J＝2.8,4.8Hz,1H)6.53(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.90(d,J＝8.8Hz,2H)δ 1.40(t,J＝6.8Hz,3H)2.33(s,3H)2.66(s,3H)3.60(s,3H)4.02(q,J＝6.8Hz,2H)5.30(br.d,J＝4.8Hz,1H)6.73(dd,J＝3.2,6.8Hz,1H)6.92(dd,J＝3.2,5.2Hz,1H)7.12(d,J＝8.8Hz,2H)8.03(d,J＝8.8Hz,2H)
(219b)(R)及(S)－4－{[[5－乙氧基－2－氟－3－(2－羥基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(5－乙氧基－2－氟－3－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸甲基酯75mg的DMF 2ml溶液中加入碳酸鉀100mg及2－(2－溴乙氧基)四氫－2H－吡喃0.1ml，室溫下進行10小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水洗淨，再通過Presep(註冊商標)並乾燥。濾液經濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到{2－{5－乙氧基－2－氟－3－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(51mg)之黃色油狀物。
該化合物的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶9.3mg與三乙胺0.012ml，氮氣環境下，85℃中進行18小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇2ml、乙酸0.05ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫中攪拌一晚。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)粗純化後得到、5－{{5－乙氧基－2－氟－3－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮之粗生成物。
該粗生成物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[[5－乙氧基－2－氟－3－(2－羥基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
Mass spectrum(ESI)m/z：509(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(1.73mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.30(t,J＝6.8Hz,3H)1.91(s,3H)3.87(t,J＝4.8Hz,2H)3.93(q,J＝6.8Hz,2H)4.08(t,J＝4.8Hz,2H)5.92(s,1H)6.56－6.68(m,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.28(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；8min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例220 (R)及(S)－4－{[[3－乙氧基－5－(2－羥基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－乙氧基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(78a))80mg的DMF 1ml溶液中加入碳酸鉀200mg及2－(2－溴乙氧基)四氫－2H－吡喃0.1ml，室溫中攪拌一晚。反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨並濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到{2－{3－乙氧基－5－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(76mg)之黃色油狀物。
該化合物的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶14mg與三乙胺0.018ml，氮氣環境下，85℃中進行28小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇1ml、THF 1ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)粗純化後得到5－{{3－乙氧基－5－[2－(四氫吡喃－2－基氧基)乙氧基]苯基}－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮之粗生成物。
該粗生成物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行2天攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[[3－乙氧基－5－(2－羥基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.34(t,J＝6.8Hz,3H)1.94(s,3H)3.82(t,J＝4.4Hz,2H)3.92－4.07(m,4H)5.62(s,1H)6.46(t,J＝2.0Hz,1H)6.71(br.s,1H)6.73(br.s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.35(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.79(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(3.17mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.33(t,J＝7.2Hz,3H)1.91(s,3H)3.82(t,J＝4.8Hz,2H)3.92－4.06(m,4H)5.55(s,1H)6.43(t,J＝1.6Hz,1H)6.72(t,J＝1.6Hz,1H)6.74(t,J＝1.6Hz,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)7.28(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝9.2Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例221 (R)及(S)－4－{[(3－乙氧基－5－羥基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
{2－(3－乙氧基－5－羥基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(78a))45mg的DMF 1ml溶液中加入2－肼嘧啶11mg與三乙胺0.014ml，氮氣環境下，85℃中進行1日攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇1ml、THF 1ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)粗純化後得到、5－{(3－乙氧基－5－羥基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－2－嘧啶－2－基－2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－酮之粗生成物。
該粗生成物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中進行2天攪拌。反應液經過濾後，以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到4－{[(3－乙氧基－5－羥基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
Mass spectrum(ESI)m/z：447(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.06mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.33(t,J＝7.2Hz,3H)1.91(s,3H)3.96(q,J＝7.2Hz,2H)5.52(s,1H)6.29(t,J＝1.6Hz,1H)6.56(t,J＝1.6Hz,1H)6.60(t,J＝1.6Hz,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)7.29(br.t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；8min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例222 (R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
[2－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸甲基酯(實施例(33d))100mg的DMF 1ml溶液中加入3－肼噻吩－2－羧酸 甲基酯35mg與三乙胺0.028ml，氮氣環境下，85℃中進行12小時攪拌。反應液經濃縮，殘渣以甲醇1.5ml、THF 1.5ml、乙酸0.1ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行3小時攪拌。反應液中加入5N氫氧化鈉水溶液1ml，室溫中攪拌一晚。反應液中加入乙酸0.3ml，反應液以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)粗純化後得到3－(3－{(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸之粗生成物。
該粗生成物之甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑3ml溶液中加入鐵粉100mg，氮氣環境下，60℃中攪拌一晚。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)進行純化，得到3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 三氟乙酸鹽。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.85－2.05(m,2H)2.60－2.85(m,2H)3.73(s,3H)4.05－4.25(m,2H)5.89(s,1H)6.78－6.90(m,3H)7.17(d,J＝5.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)7.71(d,J＝5.2Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：539(M＋H)＋
該化合物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(19.16mg)之白色固體。
HPLC保持時間；19min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例223 (R)及(S)－4－{[[4－(2－氟乙基)－8－甲氧基－3－氧代基－3,4－二氫－2H－苯並[1,4]噁嗪－6－基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(223a)4－(2－氟乙基)－8－甲氧基－3－氧代基－3,4－二氫－2H－苯並[1,4]噁嗪－6－甲醛
8－甲氧基－3－氧代基－3,4－二氫－2H－苯並[1,4]噁嗪－6－甲醛[CAS No.711021－34－0]233mg的DMF 3ml溶液中加入碳酸鉀312mg及1－氟－2－碘乙烷236mg，室溫下進行1日攪拌。反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)純化，得到4－(2－氟乙基)－8－甲氧基－3－氧代基－3,4－二氫－2H－苯並[1,4]噁嗪－6－甲醛(151mg)之白色固體。
(223b)[4－(2－氟乙基)－8－甲氧基－3－氧代基－3,4－二氫－2H－苯並[1,4]噁嗪－6－基]－[4－(5－甲基[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈
實施例(1a)中取代2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛使用4－(2－氟乙基)－8－甲氧基－3－氧代基－3,4－二氫－2H－苯並[1,4]噁嗪－6－甲醛，進行與實施例(1a)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.64(s,3H)3.94(s,3H)4.17－4.30(m,2H)4.72(s,2H)4.72(dt,J＝47.6,4.8Hz,2H)5.46(br.d,J＝7.2Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.92(d,J＝2.0Hz,1H)7.03(d,J＝2.0Hz,1H)7.99(d,J＝8.8Hz,2H)
(223c)(R)及(S)－4－{[[4－(2－氟乙基)－8－甲氧基－3－氧代基－3,4－二氫－2H－苯並[1,4]噁嗪－6－基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(10c)中取代(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈使用[4－(2－氟乙基)－8－甲氧基－3－氧代基－3,4－二氫－2H－苯並[1,4]噁嗪－6－基]－[4－(5－甲基[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基]乙腈，進行與實施例(10c)~(10e)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.78(s,3H)4.08－4.32(m,2H)4.40－4.65(m,4H)5.67(s,1H)6.88(d,J＝9.2Hz,2H)7.01(d,J＝1.6Hz,1H)7.04(d,J＝1.6Hz,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；18min
實施例224 4－{[(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(10d)中取代{2－(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯(實施例(3d))，進行與實施例(10d)同樣處理，得到標記化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)3.68(s,3H)5.95(s,1H)6.40－6.58(m,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.34(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
實施例225 (R)及(S)－4－({(3,5－二甲氧基苯基)－[1－(3－甲基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
(225a){2－(3,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯
實施例(21d)中取代8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－甲醛使用3,5－二甲氧基苯甲醛，進行與實施例(21d)~(21h)同樣處理，得到標記化合物。
(225b)(R)及(S)－4－({(3,5－二甲氧基苯基)－[1－(3－甲基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例(10d)中取代{2－(3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯，取代2－肼嘧啶使用(6－甲基吡啶－2－基)肼[CAS No.5315－24－2]，進行與實施例(10d)~(10e)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.90(s,3H)2.26(s,3H)3.76(s,6H)5.57(s,1H)6.42(t,J＝2.4Hz,1H)6.71(d,J＝2.4Hz,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.40(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)7.84(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H)8.35(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H)
HPLC保持時間；10min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例226 3－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
實施例155中取代{2－(3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(21h))，進行與實施例155同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.84(s,3H)4.83－4.93(m,2H)5.24(s,2H)5.54(s,1H)6.80(d,J＝1.6Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(d,J＝1.6Hz,1H)7.08(d,J＝5.2Hz,1H)7.44(d,J＝5.2Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)
HPLC保持時間；15min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例227 3－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4,5－三甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
(227a)[2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基－2－(3,4,5－三甲氧基苯基)亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
實施例(1a)中取代2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛使用3,4,5－三甲氧基苯甲醛，進行與實施例(1a)~(1d)同樣處理，得到標記化合物。
(227b)3－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4,5－三甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
實施例155中取代{2－(3,4－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用[2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基－2－(3,4,5－三甲氧基苯基)亞乙基]胺基甲酸 甲基酯，進行與實施例155同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
Mass spectrum(ESI)m/z：525(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；17min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例228 (R)及(S)－3－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸
實施例167中取代4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯使用3－肼噻吩－2－羧酸 甲基酯，進行與實施例167同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
Mass spectrum(ESI)m/z：543(M＋H)＋ (消旋體數據)
HPLC保持時間；16min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例229 (R)及(S)－4－{[[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(153a)中取代{2－(2－溴乙氧基)四氫－2H－吡喃使用(3－溴丙氧基)－第三丁基二甲基矽烷，進行與實施例(153a)~(153b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.86－2.10(m,5H)3.69(s,3H)3.73(t,J＝6.0Hz,2H)4.02－4.18(m,2H)5.96(br.s,1H)6.50－6.70(m,2H)6.84(d,J＝8.4Hz,2H)7.31(br.s,1H)7.60(d,J＝8.4Hz,2H)8.76(br.s,2H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例230 (R)及(S)－3－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－羥基乙氧基)－4,5－二甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸
實施例167中取代[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－羥基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(159a))，取代4－肼噻唑－5－羧酸 甲基酯使用3－肼噻吩－2－羧酸 甲基酯，進行與實施例167同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.78(s,3H)3.82－3.90(m,5H)4.03－4.15(m,2H)5.56(s,1H)6.82－6.92(m,4H)7.08(d,J＝5.6Hz,1H)7.43(d,J＝5.6Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)
HPLC保持時間；16min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例231 (R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－3－氟苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
實施例(168a)中取代4－胺基苯甲腈使用2－氟－4－胺基苯甲腈[CAS No.53312－80－4]，進行與實施例(168a)~(168d)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.76(s,3H)4.29(s,4H)5.86(s,1H)6.57(dd,J＝14.0,2.4Hz,1H)6.65(d,J＝6.4Hz,1H)6.67(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)7.09(d,J＝5.2Hz,1H)7.42(d,J＝5.2Hz,1H)7.47(t,J＝8.8Hz,1H)
HPLC保持時間；19min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例232 (R)及(S)－4－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻唑－5－羧酸
實施例(166a)中取代[2－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(225a))，進行與實施例(166a)~(166c)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.77(s,6H)5.57(s,1H)6.45(t,J＝2.0Hz,1H)6.71(d,J＝2.0Hz,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.92(s,1H)
HPLC保持時間；18min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例233 (R)及(S)－4－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－羥基乙氧基)－4,5－二甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸
實施例167中取代[2－(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯使用{2－(3－羥基－4,5－二甲氧基苯基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(159a))，進行與實施例167同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.80(s,3H)3.82－3.92(m,5H)4.04－4.16(m,2H)5.63(s,1H)6.80－6.94(m,4H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)9.03(s,1H)
HPLC保持時間；19min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：25ml/min)
實施例234 (R)及(S)－4－{[(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(160b)中取代{2－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(169a))，進行與實施例(160b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.82(s,3H)3.92(s,3H)5.67(s,1H)6.88(d,J＝9.2Hz,2H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.41(d,J＝2.0Hz,1H)7.61(d,J＝9.2Hz,2H)7.85(d,J＝2.0Hz,1H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例235 (R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
實施例(169b)中取代{2－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用{2－(5－乙氧基－6－甲氧基吡啶－3－基)－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯(實施例(160a))，進行與實施例(169b)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.36(t,J＝7.2Hz,3H)3.92(s,3H)3.97－4.13(m,2H)5.65(s,1H)6.87(d,J＝9.2Hz,2H)7.07(d,J＝5.2Hz,1H)7.37(d,J＝2.0Hz,1H)7.43(d,J＝5.2Hz,1H)7.59(d,J＝9.2Hz,2H)7.81(d,J＝2.0Hz,1H)
HPLC保持時間；14min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：25ml/min)
實施例236 3－氟－4－{[(R)及(S)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(236a)4－{[氰－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]胺基}－3－氟苯甲腈
氮氣環境下，2－氟－4,5－二甲氧基苯甲醛1.9g的THF 20ml溶液中加入4－胺基－3－氟苯甲腈[CAS No.63069－50－1]1.47g、MS3A 6g、Yb(OTf)3 640mg及三甲基甲矽烷基腈化物4ml，室溫中攪拌一晚。反應混合物以矽藻石過濾、濾液經減壓濃縮。殘渣中加入乙酸乙酯與水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)粗純化後，再使用NH矽膠過濾，得到標記化合物(1.0g)之淡黃色固體。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 3.91(s,3H)3.93(s,3H)4.71－4.74(m,1H)5.61(d,J＝7.2Hz,1H)6.74(d,J＝11.2Hz,1H)6.95(t,J＝8.4Hz,1H)7.04(d,J＝6.8Hz,1H)7.33(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H)7.44－7.47(m,1H)
(236b)[2－(4－氰－2－氟苯基亞胺)－2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯
4－{[氰－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]胺基}－3－氟苯甲腈1.0g的乙醇：THF＝2：1混合溶劑100ml溶液中加入銨硫化物20%水溶液5.5ml，室溫下進行2小時攪拌。反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣的乙腈20ml溶液中加入Me3 O＋ BF4 － 500mg，室溫下進行50分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣的乙酸乙酯20ml溶液中加入二氧化錳4.8g，室溫下進行19小時攪拌。反應混合物以矽藻石過濾，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣的甲苯30ml溶液中加入2,4,6－三甲基吡啶1.48ml與氯甲酸甲酯0.74ml，氮氣環境下，85℃中進行7小時攪拌。冷卻反應液後加入0.1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯－庚烷系)進行純化，得到標記化合物。
Mass spectrum(ESI)m/z：456(M＋Na)＋
(236c)3－氟－4－{[(R)及(S)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
[2－(4－氰－2－氟苯基亞胺)－2－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－1－甲基胺苯磺基亞乙基]胺基甲酸 甲基酯503mg的DMF 3ml溶液中加入2－肼嘧啶79mg、三乙胺0.15ml，氮氣環境下，室溫下進行1小時攪拌後，85℃中進行14小時45分鐘攪拌。濃縮反應溶液。
所得之殘渣以甲醇：THF：乙酸＝20：10：1混合溶劑6.2ml溶解。該溶液中加入氰三氫硼酸鈉220mg，室溫下進行4小時攪拌。再加入氰三氫硼酸鈉200mg、甲醇1ml、THF 1ml、乙酸0.2ml，同溫下進行16小時攪拌。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。過濾不溶物後，濾液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。殘渣以NAM矽膠管柱層析法(甲醇－乙酸乙酯系)粗純化後得到3－氟－4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲腈之粗生成物。
該粗生成物之吡啶2ml溶液中加入三乙胺0.255ml、銨硫化物20%水溶液1.57ml，氮氣環境下，70℃下進行5小時攪拌。反應液中加入乙酸使其成酸性，加入水並使其濃縮。殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到3－氟－4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}硫苯甲醯胺。
Mass spectrum(ESI)m/z：500(M＋H)＋
將該化合物40mg懸浮於乙腈15ml，加入Me3 O＋ BF4 － 16mg，室溫下進行1小時15分鐘攪拌。反應液經濃縮。
所得之殘渣中加入乙腈1.5ml、異丙醇1.5ml、1,1,3,3－四甲基二矽胺烷0.021ml，70℃下進行28小時15分鐘攪拌。反應液經濃縮，殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%乙酸)進行純化，得到3－氟－4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽。
Mass spectrum(ESI)m/z：483(M＋H)＋
使用SUMICHIRAL OA－2500管柱，將該化合物13.7mg進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(5.67mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.76(s,3H)3.81(s,3H)5.99(s,1H)6.82(d,J＝11.6Hz,1H)6.93(t,J＝8.4Hz,1H)7.13(d,J＝6.8Hz,1H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.48－7.54(m,2H),8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；10min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例237 3－(3－{(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－4－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸
(2－{4－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯(實施例(178c))308mg的DMF 3ml溶液中加入3－肼噻吩－2－羧酸甲基酯86mg與三乙胺0.104ml，氮氣環境下，85℃下進行13小時30分鐘攪拌。反應液經濃縮。
所得之殘渣以甲醇3ml、THF 1ml、乙酸0.3ml溶解。該溶液加入氰三氫硼酸鈉200mg，室溫下進行2小時20分鐘攪拌後，再加入氰三氫硼酸鈉100mg，室溫下進行1小時40分鐘攪拌。反應液中加入水、乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取2次。合倂有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。
所得之殘渣的甲醇5ml溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液3ml，室溫下進行11小時攪拌。反應液中加入5N鹽酸並調整至pH3附近，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，濾液經減壓濃縮。所得之殘渣以逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)粗純化後得到3－(3－{[2－氟－4－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯胺基}甲基)－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸之粗生成物。
所得之粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶劑4.5ml溶液中加入鐵粉150mg，氮氣環境下，70℃中進行4小時攪拌。追加乙酸1ml後，再於同溫下進行1小時攪拌。反應液經過濾後，逆相系高性能液體層析法(乙腈－水、0.1%三氟乙酸)粗純化後得到3－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－4－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸。
Mass spectrum(ESI)m/z：543(M＋H)＋
所得之粗生成物使用SUMICHIRAL OA－2500管柱進行光學分辨，得到標記化合物中之前半部分(9.22mg)之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.77－3.80(m,2H)3.83(s,3H)3.94－4.06(m,2H)5.87(s,1H)6.82(d,J＝5.6Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.07(d,J＝5.6Hz,1H)7.12(d,J＝7.2Hz,1H)7.43(d,J＝5.6Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)
HPLC保持時間；16min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例238 4－{[(R)及(S)－[2－氟－4－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例(3f)中取代{2－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基}胺基甲酸 甲基酯使用(2－{4－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基}－2－[4－(5－甲基－[1,2,4]噁二唑－3－基)苯基亞胺]－1－甲基胺苯磺基亞乙基)胺基甲酸 甲基酯(實施例(178c))，進行與實施例(3f)~(3h)同樣處理，得到標記化合物中之前半部分之白色固體。
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.76－3.79(m,2H)3.82(s,3H)3.93－3.96(m,2H)5.91(s,1H)6.83(d,J＝11.6Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.12(d,J＝7.2Hz,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；16min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
藉由與上述本發明化合物之一般的製造方法、上述實施例的同樣方法，製造出以下化合物。且，以下實施例化合物之中記載兩光學異構物的化合物之數據，無特別記載下表示前半部分的數據。
實施例X－1 2－{4－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－2－乙氧基苯氧基}－N,N－二甲基乙醯胺 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.36(t,J＝6.8Hz,3H)1.94(s,3H)2.94(s,3H)3.08(s,3H)4.04(q,J＝6.8Hz,2H)4.79(s,2H)5.64(s,1H)6.86(d,J＝8.4Hz,2H)6.92(d,J＝8.0Hz,1H)7.05(d,J＝8.0Hz,1H)7.17(s,1H)7.35(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.4Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：532(M＋H)＋
實施例X－2 2－(4－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2,6－二甲氧基苯氧基)－N,N－二甲基乙醯胺 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)2.96(s,3H)3.14(s,3H)3.80(s,3H)3.83(s,6H)4.59(s,2H)5.63(s,1H)6.84－6.91(m,4H)7.03(ddd,J＝1.2,7.6,7.6Hz,1H)7.15(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H)7.31(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H)7.44(ddd,J＝1.6,7.6,8.4Hz,1H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)
實施例X－3 4－{[(R)及(S)－(3－氰甲氧基－5－乙基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.21(t,J＝7.6Hz,3H)1.93(s,3H)2.65(q,J＝7.6Hz,2H)4.96(s,2H)5.64(s,1H)6.82－6.92(m,3H)7.07(s,1H)7.13(s,1H)7.31(br.s,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)8.78(br.s,2H)
HPLC保持時間；11min
實施例X－4 4－{[(R)及(S)－(3－烯丙基氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)4.53(ddd,J＝1.6,1.6,5.2Hz,2H)5.20(tdd,J＝1.6,1.6,10.8Hz,1H)5.36(tdd,J＝1.6,1.6,17.2Hz,1H)6.01(tdd,J＝5.2,10.8,17.2Hz,1H)6.81－6.91(m,3H)7.08－7.18(m,2H)7.28(t,J＝8.0Hz,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)HPLC保持時間；11min
實施例X－5 4－{[(R)及(S)－(3－氟甲基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.82(s,3H)5.36(d,J＝47.6Hz,2H)5.74(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)6.96(s,1H)7.13(s,1H)7.16(s,1H)7.38(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.80(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例X－6 4－{[(3－乙氧基－5－羥基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.37(t,J＝7.2Hz,3H)4.05(q,J＝7.2Hz,2H)4.59(s,2H)5.70(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)6.92(s,1H)7.01(br.s,1H)7.11(s,1H)7.38(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.79(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min
實施例X－7 4－{[(R)及(S)－(3,5－二乙氧基－2－氟苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.31(t,J＝6.8Hz,3H)1.40(t,J＝6.8Hz,3H)3.86－4.01(m,2H)4.06(q,J＝6.8Hz,2H)6.00(s,1H)6.52－6.63(m,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.36(t,J＝4.8Hz,1H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例X－8 4－{[(R)及(S)－(3－乙氧基－5－氟甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.38(t,J＝6.8Hz,3H)4.06(q,J＝6.8Hz,2H)5.35(d,J＝47.6Hz,2H)5.73(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)6.94(s,1H)7.10(s,1H)7.15(s,1H)7.38(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.80(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例X－9 4－{[[4－(2－二甲胺基乙氧基)－3,5－二甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 二乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.98(br.s,6H)2.75(br.s,6H)3.14(br.s,2H)3.84(br.s,6H)4.09(br.s,2H)5.53(br.s,1H)6.86(br.s,2H)6.93(br.s,2H)7.26(br.s,1H)7.60(br.s,2H)8.74(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：534(M＋H)＋
實施例X－10 4－{[(R)及(S)－(3－乙氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.37(t,J＝6.8Hz,3H)3.37(s,3H)4.04(q,J＝6.8Hz,2H)4.43(s,2H)5.70(s,1H)6.83－6.96(m,3H)7.01－7.08(m,1H)7.10(s,1H)7.38(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝9.2Hz,2H)8.80(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例X－11 4－{[(R)及(S)－(3－乙氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.34(t,J＝7.2Hz,3H)1.91(s,3H)4.01(q,J＝7.2Hz,2H)5.64(s,1H)6.80－6.92(m,3H)7.05－7.14(m,2H)7.27(dd,J＝8.0,8.4Hz,1H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min
實施例X－12 4－{[(R)及(S)－[3－乙氧基－5－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.32(q,J＝6.8Hz,3H)1.91(s,3H)3.37(s,3H)3.62－3.74(m,2H)3.97(q,J＝6.8Hz,2H)4.00－4.10(m,2H)5.56(s,1H)6.41(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)6.65－6.78(m,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.28(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例X－13 4－{[(R)及(S)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－(3,4,5－三甲氧基苯基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(br.s,3H)3.74(br.s,3H)3.83(br.s,6H)5.63(br.s,1H)6.75－7.00(m,4H)7.35(br.s,1H)7.62(br.d,J＝8.0Hz,2H)8.79(br.s,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例X－14 4－{[(R)及(S)－[3－(3－氟丙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.09(quint.d,J＝6.0,25.6Hz,2H)3.75(s,3H)4.05(t,J＝6.0Hz,2H)4.57(td,J＝6.0,47.6Hz,2H)5.57(s,1H)6.42(t,J＝2.0Hz,1H)6.74(br.s,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(br.s,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(br.d,J＝4.0Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例X－15 4－{[(3－乙氧基－2－氟－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.40(t,J＝6.8Hz,3H)1.92(s,3H)3.71(s,3H)4.07(q,J＝6.8Hz,2H)5.96(s,1H)6.53－6.67(m,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：479(M＋H)＋
實施例X－16 4－{[(3－乙基－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.16(t,J＝7.6Hz,3H)1.93(s,3H)2.62(q,J＝7.6Hz,2H)3.76(s,3H)3.83(s,3H)5.61(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.99(d,J＝2.0Hz,1H)7.07(d,J＝2.0Hz,1H)7.33(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：475(M＋H)＋
實施例X－17 4－{[(R)及(S)－(3－甲氧基－5－(2－甲氧基乙基)苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.82(t,J＝6.8Hz,2H)3.29(s,3H)3.59(t,J＝6.8Hz,2H)3.76(s,3H)5.59(s,1H)6.76(s,1H)6.86(d J＝8.8Hz,2H)6.94－7.00(m,1H)7.02(s,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例X－18 4－{[(R)及(S)－(8－甲氧基－4－甲基－3－氧代基－3,4－二氫－2H－苯並[1,4]噁嗪－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.27(s,3H)3.79(s,3H)4.56(s,2H)5.67(s,1H)6.89(d J＝8.8Hz,2H)6.99(d,J＝2.0Hz,1H)7.01(d,J＝2.0Hz,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；21min
實施例X－19 2－{[[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(3,4,5－三甲氧基苯基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.76(s,3H)3.81(s,3H)3.84(s,6H)5.62(s,1H)6.86(s,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(ddd,J＝1.2,7.6,7.6Hz,1H)7.14(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H)7.31(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H)7.44(ddd,J＝1.6,7.6,8.4Hz,1H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：505(M＋H)＋
實施例X－20 4－{[[3－(2－氟乙氧基)－4,5－二甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.76(s,3H)3.80(s,3H)4.10－4.30(m,2H)4.67(td,J＝4.0,48.0Hz,2H)5.65(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)6.90(s,1H)6.92(s,1H)7.33(t,J＝4.4Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.4Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：509(M＋H)＋
實施例X－21 4－{[(3－氰甲氧基－2－氟－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.74(s,3H)5.05(s,2H)5.95(s,1H)6.72－6.83(m,2H)6.85(d,J＝8.4Hz,2H)7.29(t,J＝4.4Hz,1H)7.61(d,J＝8.4Hz,2H)8.76(d,J＝4.4Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：490(M＋H)＋
實施例X－22 4－{[(3－氰甲氧基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.78(s,3H)4.96(s,2H)5.62(s,1H)6.56(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H)6.80－6.93(m,4H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：472(M＋H)＋
實施例X－23 4－{[[3－乙氧基－4－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.36(t,J＝6.8Hz,3H)1.95(s,3H)4.05(q,J＝6.8Hz,2H)4.14－4.30(m,2H)4.60－4.80(m,2H)5.65(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.97(d,J＝8.0Hz,1H)7.07(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H)7.17(d,J＝2.0Hz,1H)7.34(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：493(M＋H)＋
實施例X－24 4－{[(3－烯丙基氧基－5－羥基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)4.51(ddd,J＝1.6,1.6,5.2Hz,2H)4.55(s,2H)5.19(tdd,J＝1.6,1.6,10.4Hz,1H)5.34(tdd,J＝1.6,1.6,17.2Hz,1H)5.66(s,1H)6.00(tdd,J＝5.2,10.4,17.2Hz,1H)6.86(d,J＝9.2Hz,2H)6.89(br.s,1H)7.04(t,J＝2.0Hz,1H)7.13(br.s,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝9.2Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：473(M＋H)＋
實施例X－25 4－{[(3－乙氧基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.33(t,J＝6.8Hz,3H)1.92(s,3H)3.75(s,3H)3.99(q,J＝6.8Hz,2H)5.59(s,1H)6.41(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H)6.71(br.s,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.33(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)Mass spectrum(ESI)m/z：461(M＋H)＋
實施例X－26 4－{[(3－乙基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.22(t,J＝7.6Hz,3H)1.95(s,3H)2.66(q,J＝7.6Hz,2H)3.36(s,3H)4.43(s,2H)5.69(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.14(s,1H)7.34(br.s,3H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝5.2Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：459(M＋H)＋
實施例X－27 4－{[[4－(2－二甲胺基乙氧基)－2－氟－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 二乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(br.s,6H)2.76(br.s,6H)3.25(br.s,2H)3.84(br.s,3H)4.18(br.s,2H)5.91(br.s,1H)6.70－7.00(m,3H)7.20(br.s,1H)7.32(br.s,1H)7.61(br.s,2H)8.77(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：522(M＋H)＋
實施例X－28 4－{[[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－4,5－二甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)3.74(s,3H)3.83(s,3H)4.25－4.39(m,2H)4.56－4.76(m,2H)5.97(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.92(d,J＝6.4Hz,1H)7.33(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：527(M＋H)＋
實施例X－29 4－{[[5－乙氧基－2－氟－3－(3－氟丙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.30(t,J＝6.8Hz,3H)1.94(s,3H)2.16(quint.d,J＝6.0,25.2Hz,2H)3.93(q,J＝6.8Hz,2H)4.14(t,J＝6.0Hz,2H)4.62(td,J＝6.0,47.2Hz,2H)5.97(s,1H)6.55－6.69(m,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.33(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：525(M＋H)＋
實施例X－30 4－{[(3－乙氧基－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.35(t,J＝6.8Hz,3H)1.93(s,3H)3.74(s,3H)3.81(s,3H)3.94－4.12(m,2H)5.61(s,1H)6.78－6.98(m,4H)7.33(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.4Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
實施例X－31 4－{[[2－氟－4－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.83(s,3H)4.03－4.24(m,2H)4.63(td,J＝4.0,47.6Hz,2H)5.94(s,1H)6.78－6.94(m,3H)7.12(d,J＝7.2Hz,1H)7.34(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：497(M＋H)＋
實施例X－32 4－{[[2－氟－5－甲氧基－3－(1－甲基吡咯烷－3－基氧基)苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
Mass spectrum(ESI)m/z：533(M＋H)＋
實施例X－33 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(2－氟苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－氟－5－甲氧基苯氧基)－N,N－二甲基乙醯胺 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.96(s,3H)3.08(s,3H)3.72(s,3H)4.90(s,2H)6.00(s,1H)6.60－6.63(m,2H)6.86(d,J＝8.4Hz,2H)7.27(t,J＝8.0Hz,2H)7.42－7.48(m,2H)7.63(d,J＝8.4Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：552(M＋H)＋
實施例X－34 2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－2－氟－5－甲氧基苯氧基}－N,N－二甲基乙醯胺 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.97(s,3H)3.08(s,3H)3.70(s,3H)4.90(s,2H)6.03(s,1H)6.58－6.64(m,2H)6.86(d,J＝8.4Hz,2H)7.35(dd,J＝6.0,6.4Hz,1H)7.63(d,J＝8.4Hz,2H)8.02(dt,J＝1.6,8.0Hz,1H)8.13(d,J＝8.0Hz,1H)8.43(d,J＝4.8Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：535(M＋H)＋
實施例X－35 2－(3－{(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－氟－5－甲氧基苯氧基)－N,N－二甲基乙醯胺 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.90(s,3H)2.97(s,3H)3.09(s,3H)3.71(s,3H)3.80(s,3H)5.94(s,1H)6.60(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H)6.66(dd,J＝2.8,4.4Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.01(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H)7.12(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H)7.29(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H)7.39－7.43(m,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)
HPLC保持時間；7min
實施例X－36 4－({(3－乙氧基－2－氟－5－甲基苯基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.41(t,J＝6.8Hz,3H)2.29(s,3H)3.81(s,3H)4.09(q,J＝6.8Hz,2H)5.95(s,1H)6.83－6.87(m,3H)6.91(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H)7.02(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H)7.13(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H)7.30(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H)7.43(ddd,J＝1.6,7.6,8.4Hz,1H)7.62－7.65(m,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
實施例X－37 4－{[(3－乙氧基－2－氟－5－甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.39(t,J＝6.8Hz,3H)2.25(s,3H)4.06(q,J＝6.8Hz,2H)5.98(s,1H)6.81－6.88(m,4H)7.35(br.s,1H)7.62(d,J＝8.4Hz,2H)8.76(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：463(M＋H)＋
實施例X－38 4－{[(R)及(S)－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基]苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)2.25(s,3H)4.21－4.31(m,2H)4.64－4.79(m,2H)5.94(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.88－6.93(m,2H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例X－39 4－{[[2－氟－5－(2－氟乙氧基)－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.97(s,3H)3.42(s,3H)3.74－3.76(m,2H)4.09－4.18(m,4H)4.57－4.73(m,2H)6.01(s,1H)6.64－6.72(m,2H)6.87(d,J＝8.0Hz,2H)7.36(t,J＝4.8Hz,1H)7.63(d,J＝8.0Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：541(M＋H)＋
實施例X－40 4－{[(R)及(S)－(3－乙氧基－5－甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.33(t,J＝6.8Hz,3H)1.91(s,3H)2.29(s,3H)3.99(q,J＝6.8Hz,2H)5.55(s,1H)6.67(s,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)6.90(s,1H)6.94(s,1H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝9.2Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例X－41 4－{[(R)及(S)－[3－(2－氟乙氧基)－5－甲基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.29(s,3H)4.11－4.21(m,2H)4.59－4.73(m,2H)5.57(s,1H)6.72(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.95(s,1H)6.98(s,1H)7.28(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例X－42 4－{[(R)及(S)－[2－氟－5－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)4.10－4.20(m,2H)4.57－4.72(m,2H)5.95(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.91－6.95(td,J＝3.6,9.2Hz,1H)7.07(t,J＝5.2Hz,1H)7.14(dd,J＝2.8,5.6Hz,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例X－43 4－{[(R)及(S)－[3－乙氧基－2－氟－5－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.40(t,J＝6.8Hz,3H)1.91(s,3H)4.05－4.16(m,4H)4.56－4.71(m,2H)5.94(s,1H)6.63－6.66(m,2H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例X－44 4－{[[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.73(s,3H)4.23－4.32(m,2H)4.65－4.80(m,2H)6.01(s,1H)6.63－6.69(m,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.56(quintet,J＝4.4Hz,1H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)7.83(t,J＝8.4Hz,1H)8.37(d,J＝4.4Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：514(M＋H)＋
實施例X－45 4－{[(R)及(S)－(2－氟－3－甲氧基－5－甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.21(s,3H)3.80(s,3H)5.93(s,1H)6.81－6.86(m,2H)6.82(d,J＝9.2Hz,2H)7.28(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝9.2Hz,2H)8.72(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；12min
實施例X－46 4－{[(R)及(S)－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－吡嗪－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.36(t,J＝6.8Hz,3H)1.92(s,3H)3.81(s,3H)4.04(q,J＝6.8Hz,2H)5.58(s,1H)6.83－6.87(m,2H)6.94(d,J＝8.4Hz,1H)7.08(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H)7.14(d,J＝2.4Hz,1H)7.57－7.61(m,2H)8.40(d,J＝2.4Hz,1H)8.47(br.s,1H)9.42(d,J＝1.2Hz,1H)
HPLC保持時間；13min
實施例X－47 4－{[(R)及(S)－(8－氟甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)4.87(s,2H)5.24(s,2H)5.59(s,1H)5.68(d,J＝54.0Hz,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.01(d,J＝1.2Hz,1H)7.23(d,J＝1.2Hz,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；16min
實施例X－48 2－{4－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－2－甲氧基苯氧基}－N,N－二甲基乙醯胺 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 2.96(s,3H)3.08(s,3H)3.86(s,3H)4.81(s,2H)5.67(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.93(d,J＝8.4Hz,1H)7.06(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.19(d,J＝2.0Hz,1H)7.38(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.79(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：518(M＋H)＋
實施例X－49 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(3－二甲胺基－2,2－二甲基丙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)苯甲醯胺 雙三氟乙酸鹽
Mass spectrum(ESI)m/z：603(M＋H)＋
實施例X－50(R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽
1 H－NMR(d6－DMSO)δ 1.31(br.s,3H)3.74(s,3H)4.01(br.s,2H)5.36(s,1H)6.84(br.d,J＝6.0Hz,2H)6.95(br.d,J＝8.4Hz,1H)7.05(br.d,J＝6.4Hz,1H)7.21－7.33(m,3H)7.52(br.d,J＝7.6Hz,2H)7.68(br.d,J＝6.4Hz,1H)8.36(br.s,1H)(消旋體的數據)
Mass spectrum(ESI)m/z：503(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；12min
實施例X－51 4－({[3－甲氧基－4－(2－甲氧基－1－甲基乙氧基)苯基]－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
Mass spectrum(ESI)m/z：533(M＋H)＋
實施例X－52 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－(2－二甲胺基－1－甲基－乙氧基)－3－乙氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)苯甲醯胺 雙三氟乙酸鹽
Mass spectrum(ESI)m/z：573(M＋H)＋
實施例X－53 2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－5－甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.77(s,3H)5.98(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.93(m,1H)7.05(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H)7.11(t,J＝9.2Hz,1H)7.47－7.66(m,3H)7.65(d,J＝8.8Hz,2H)7.96(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：477(M＋H)＋
實施例X－54 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－甲氧基－4－(四氫呋喃－3－基氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽
Mass spectrum(ESI)m/z：544(M＋H)＋
實施例X－55(R)及(S)－4－{[(4－氰甲氧基－3－氟－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
Mass spectrum(ESI)m/z：490(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；13min
實施例X－56 2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4－甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.81(s,3H)5.92(s,1H)6.80(m,2H).86(d,J＝8.8Hz,2H)7.38－7.66(m,4H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)7.96(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：477(M＋H)＋
實施例X－57 2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}苯基)胺基甲酸 甲基酯 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.67(s,3H)3.77(s,3H)3.84(s,3H)5.98(s,1H)6.86(m,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)7.05(d,J＝7.2Hz,1H)7.02(m,1H)7.03(m,1H)7.44(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)8.80(m,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：536(M＋H)＋
實施例X－58 4－{[[3－甲氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.41(s,3H)3.73(m,2H)3.84(s,3H)4.12(m,2H)5.67(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.99(d,J＝8.0Hz,1H)7.08(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H)7.16(d,J＝2.0Hz,1H)7.38(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.79(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
實施例X－59 4－{[[3－烯丙基氧基－2－氟－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基]苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(br.s,3H)3.76(br.s,3H)4.60(br.s,2H)5.24(br.d,J＝10Hz,1H)5.45(br.d,J＝17Hz,1H)5.97(br.s,1H)6.03(m,1H)6.62(br.s,2H)6.84(br.s,2H)7.35(br.s,1H)7.61(br.s,2H)8.81(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋
實施例X－60(R)及(S)－4－{[[3－氟甲氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基]苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.83(s,3H)5.64(s,1H)5.66(d,J＝54Hz,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(d,J＝8.4Hz,1H)7.28(br.d,J＝8.4Hz,1H)7.32(m,2H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)(消旋體的數據)
Mass spectrum(ESI)m/z：465(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；13min
實施例X－61 4－{[(3－乙氧基－5－氟－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.36(t,J＝7.2Hz,3H)1.93(s,3H)3.82(s,3H)4.04(q,J＝7.2Hz,2H)5.64(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.95(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H)7.03(br.s,1H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：479(M＋H)＋
實施例X－62(R)及(S)－4－{[[3,4－二甲氧基－5－(2－甲氧基乙基)苯基]－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)2.84(t,J＝6.8Hz,2H)3.54(t,J＝6.8Hz,2H)3.77(s,3H)3.82(s,3H)5.64(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(d,J＝2.0Hz,1H)7.13(d,J＝2.0Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)7.77(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H)8.50(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H)9.03(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)(消旋體的數據)
Mass spectrum(ESI)m/z：505(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；9min
實施例X－63 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－二甲胺基丙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)苯甲醯胺 雙三氟乙酸鹽
Mass spectrum(ESI)m/z：575(M＋H)＋
實施例X－64 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)苯甲醯胺 雙三氟乙酸鹽
Mass spectrum(ESI)m/z：575(M＋H)＋
實施例X－65(R)及(S)－4－{[[4－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
Mass spectrum(ESI)m/z：497(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；13min
實施例X－66 4－{[(4－甲氧基－3,5－二甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)2.25(s,6H)3.68(s,3H)5.55(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.02(s,2H)7.32(t,J＝4.4Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.4Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：445(M＋H)＋
實施例X－67 4－{[(4－甲氧基－3－甲基苯基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)2.21(s,3H)3.81(s,3H)3.83(s,3H)5.57(s,1H)6.85(d,J＝8.4Hz,2H)6.94(d,J＝8.0Hz,1H)7.03(t,J＝7.6Hz,1H)7.14(d,J＝8.4Hz,1H)7.30(m,3H)7.44(t,J＝8.0Hz,1H)7.62(d,J＝8.4Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：459(M＋H)＋
實施例X－68 4－{[(4－二氟甲氧基－3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.88(s,3H)5.76(s,1H)6.70(t,J＝75.2Hz,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)7.15(m,2H)7.32(s,1H)7.38(br.s,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.80(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：483(M＋H)＋
實施例X－69 4－({(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[1－(2－羥基甲基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(d6－DMSO)δ 3.77(s,3H)3.82(s,3H)4.54(d,J＝3.2Hz,2H)5.96(s,1H)6.85(d,J＝11.6Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.02(d,J＝6.8Hz,1H)7.34－7.64(m,4H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：493(M＋H)＋
實施例X－70 4－{[(4－氟－3,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
Mass spectrum(ESI)m/z：465(M＋H)＋
實施例X－71 4－{[(3－氰甲氧基－4－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.75(s,3H)4.85(s,2H)5.96(s,1H)6.70(d,J＝8.8Hz,2H)6.97(d,J＝8.4Hz,1H)7.17(m,2H)7.26(t,J＝4.8Hz,1H)7.50(d,J＝8.8Hz,2H)8.68(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：472(M＋H)＋
實施例X－72(R)及(S)－4－{[(3,4－二甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)3.35(s,3H)3.77(s,3H)3.84(s,3H)4.44(s,2H)5.67(s,1H)6.87(d,J＝9.2Hz,2H)7.18(d,J＝2.0Hz,1H)7.21(d,J＝2.0Hz,1H)7.60(d,J＝9.2Hz,2H)7.77(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H)8.50(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H)9.03(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)(消旋體的數據)
HPLC保持時間；9min
實施例X－73(R)及(S)－4－({(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[1－(3－羥基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.74(s,3H)3.81(s,3H)5.92(s,1H)6.83(d,J＝11.6Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.09(d,J＝7.2Hz,1H)7.28(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H)7.40(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)7.99(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)(消旋體的數據)
Mass spectrum(ESI)m/z：480(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；12min
實施例X－74(R)及(S)－4－{[(2－甲氧基－6－甲基吡啶－4－基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)2.39(s,3H)3.85(s,3H)5.67(s,1H)6.78(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.99(s,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)7.77(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H)8.50(d,J＝9.2Hz,1H)9.03(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)(消旋體的數據)
Mass spectrum(ESI)m/z：432(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；12min
實施例X－75(R)及(S)－4－{[(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.86(s,6H)5.59(s,1H)6.52(s,2H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)7.61(d,J＝9.2Hz,2H)7.75(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H)8.56(d,J＝9.2Hz,1.2Hz,1H)9.00(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)(消旋體的數據)
Mass spectrum(ESI)m/z：448(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；14min
實施例X－76 4－{[(2,6－二甲氧基吡啶－4－基)－(5－氧代基－1－吡嗪－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.87(s,6H)5.60(s,1H)6.50(s,2H)6.84(d,J＝8.4Hz,2H)7.60(d,J＝8.4Hz,2H)8.41(br.s,1H)8.48(br.s,1H)9.42(br.s,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：448(M＋H)＋
實施例X－77(R)及(S)－4－({[3－乙氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－[1－(3－甲氧基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.38(t,J＝7.2Hz,3H)1.91(s,3H)3.42(s,3H)3.72－3.75(m,2H)3.87(s,3H)4.03－4.12(m,2H)4.13－4.14(m,2H)5.60(s,1H)6.86(d,J＝9.2Hz,2H)7.00(d,J＝8.0Hz,1H)7.06(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H)7.13(d,J＝2.4Hz,1H)7.52(dd,J＝4.4,8.4Hz,1H)7.62(d,J＝9.2Hz,2H)7.67(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H)8.10(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H)(消旋體的數據)
Mass spectrum(ESI)m/z：534(M＋H)＋
HPLC保持時間；10min(管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AD、2cm×25cmL、公司名：Daicel化學工業股份有限公司、移動相：2－丙醇/己烷＝1/2、0.1%三氟乙酸、溶離速度；9ml/min)
實施例X－78(R)及(S)－4－({[3－甲氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.41(s,3H)3.72－3.75(m,2H)3.80(s,3H)3.84(s,3H)4.12－4.14(m,2H)5.61(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.00(d,J＝8.4Hz,1H)7.03(dd,J＝1.6,4.0Hz,1H)7.05(dd,J＝2.4,5.2Hz,1H)7.13－7.15(m,2H)7.31(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H)7.43(ddd,J＝1.6,7.6,9.2Hz,2H)7.63(d,J＝8.8Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：519(M＋H)＋
HPLC保持時間；12min(管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AD、2cm×25cmL、公司名：Daicel化學工業股份有限公司、移動相：2－丙醇/己烷＝2/3、0.1%三氟乙酸、溶離速度；9ml/min)
實施例X－79(R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－3－氟苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.82(s,3H)3.84(s,3H)5.56(s,1H)6.60(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H)6.69(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H)6.97(d,J＝8.8Hz,1H)7.06－7.09(m,2H)7.13(d,J＝2.0Hz,1H)7.43(d,J＝5.6Hz,1H)7.47(t,J＝8.8Hz,1H)
HPLC保持時間；16min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：25ml/min)
實施例X－80(R)及(S)－4－{[(5－甲氧基色滿－7－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.87－1.94(m,5H)2.58(t,J＝6.4Hz,2H)3.78(s,3H)4.06(t,J＝4.8Hz,2H)5.52(s,1H)6.58(d,J＝1.2Hz,1H)6.66(d,J＝1.2Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：473(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；12min
實施例X－81 4－({(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[1－(3－甲基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.97(s,3H)2.27(s,3H)3.77(s,3H)3.83(s,3H)5.96(s,1H)6.86(d,J＝5.6Hz,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.05(d,J＝6.8Hz,1H)7.44(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)7.86(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H)8.37(d,J＝4.0Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：478(M＋H)＋ (消旋體的數據)
實施例X－82(R)及(S)－4－{[(9－甲氧基－2,3－二氫－5H－苯並[e][1,4]二氧雜環庚－7－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.83(s,3H)3.96－4.05(m,4H)4.64(s,2H)5.62(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.02(d,J＝2.4Hz,1H)7.19(d,J＝2.4Hz,1H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：489(M＋H)＋ (消旋體的數據)
實施例X－83(R)及(S)－4－{[(8－氟甲基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)4.88(m,2H)5.26(s,2H)5.30(s,1H)5.42(s,1H)5.58(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.24(br.s,1H)7.28(t,J＝4.8Hz,1H)7.45(br.s,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：477(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；14min
實施例X－84 2－{4－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－o－甲苯基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－2－乙氧基苯氧基}－N－甲基乙醯胺 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.41(t,J＝6.8Hz,3H)1.96(s,3H)2.19(s,3H)2.81(s,3H)4.11(q,J＝6.8Hz,2H)4.51(s,2H)5.68(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(d,J＝8.4Hz,1H)7.07(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H)7.19(d,J＝1.6Hz,1H)7.26－7.28(m,2H)7.32－7.35(m,2H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：530(M＋H)＋
實施例X－85(R)及(S)－4－{[[8－(2－氟乙氧基)－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)4.20(q,J＝4.0Hz,1H)4.27(q,J＝4.0Hz,1H)4.62(t,J＝7.6Hz,1H)4.74(t,J＝4.4Hz,1H)4.86(m,2H)5.24(s,2H)5.52(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.85－6.88(m,1H)7.07(d,J＝1.6Hz,1H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：507(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；17min
實施例X－86(R)及(S)－4－{[(4－氟－3－甲氧基－5－甲氧基甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.34(s,3H)3.86(s,3H)4.47(s,2H)5.60(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.18(d,J＝5.6Hz,1H)7.26－7.29(m,2H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝5.2Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：479(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；12min
實施例X－87(R)及(S)－4－{[(8－烯丙基氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)4.52(d,J＝4.4Hz,2H)4.83(m,2H)5.16(d,J＝10.4Hz,1H)5.22(s,2H)5.33(d,J＝16.8Hz,1H)5.56(s,1H)5.94－6.03(m,1H)6.78－6.90(m,3H)7.03(s,1H)7.31(br.s,1H)7.59(d,J＝7.6Hz,2H)8.76(d,J＝4.4Hz,2H)(消旋體的數據)
Mass spectrum(ESI)m/z：501(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；17min
實施例X－88(R)及(S)－4－{[(3－乙醯基－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)2.56(s,3H)3.86(s,3H)3.88(s,3H)5.62(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.27(t,J＝4.8Hz,1H)7.38(d,J＝2.0Hz,1H)7.42(d,J＝2.0Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：489(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；13min
實施例X－89(R)及(S)－4－{[(8－甲氧基－4－甲基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.47,1.52(each d,J＝6.8Hz,total 3H)1.92(s,3H)3.81,3.82(each s,total 3H)5.03(q,J＝6.4Hz,1H)5.15(d,J＝6.0Hz,1H)5.29(d,J＝5.6Hz,1H)5.57(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.92(s,1H)7.07(s,1H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝9.2Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：489(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；15min
實施例X－90 2－{4－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－2－乙氧基苯氧基}－N－甲基乙醯胺 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.40(t,J＝6.8Hz,3H)1.97(s,3H)2.81(s,3H)4.06－4.14(m,2H)4.50(s,2H)5.67(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.02(d,J＝8.4Hz,1H)7.10(br.d,J＝8.4Hz,1H)7.22(br.s,1H)7.37(t,J＝4.8Hz,1H)7.62(d,J＝8.8Hz,2H)8.80(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：518(M＋H)＋
實施例X－91 4－{[(3－氟甲基－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.80(s,3H)3.86(s,3H)5.31(s,1H)5.43(s,1H)5.61(s,1H)6.86(d,J＝8.0Hz,2H)7.19(s,1H)7.28(s,2H)7.60(d,J＝8.0Hz,2H)8.77(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：479(M＋H)＋
實施例X－92(R)及(S)－4－{[(8－乙酸基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)2.58(s,3H)4.93(m,2H)5.34(s,2H)5.62(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.28(t,J＝4.8Hz,1H)7.41(br.s,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)7.79(br.s,1H)8.75(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：487(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；16min
實施例X－93 2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3－乙氧基－4－甲基胺基甲醯基甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.41(t,J＝7.2Hz,3H)1.93(s,3H)2.82(s,3H)4.10－4.15(m,2H)4.50(s,2H)5.63(s,1H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(d,J＝8.4Hz,1H)7.08(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H)7.19(d,J＝2.0Hz,1H)7.46(dt,J＝1.6,7.2Hz,2H)7.52(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H)7.57(ddd,J＝1.6,7.2,8.0Hz,1H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)7.66(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：559(M＋H)＋
實施例X－94 4－{[(8－溴－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD＋CD3 CO2 D)δ 4.26(t,J＝2.8Hz,2H)4.34(t,J＝3.6Hz,2H)5.67(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)7.06(d,J＝2.0Hz,1H)7.32(d,J＝2.0Hz,1H)7.40(t,J＝4.4Hz,1H)7.65(d,J＝8.8Hz,2H)8.82(d,J＝4.4Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：523(M＋H)＋
實施例X－95 4－({(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(3－三氟甲基吡啶－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.75(s,3H)3.82(s,3H)5.90(s,1H)6.84(d,J＝12.0Hz,1H)6.85(d,J＝9.2Hz,2H)7.05(d,J＝7.2Hz,1H)7.62(d,J＝9.2Hz,2H)7.72(ddd,J＝0.4,4.4,8.0Hz,1H)8.34(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H)8.79(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：532(M＋H)＋
實施例X－96 4－{[(8－甲氧基甲基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 CO2 D)δ 3.41(s,3H)4.22－4.32(m,4H)4.51(s,2H)5.77(s,1H)6.92(d,J＝8.8Hz,2H)7.06(d,J＝2.0Hz,1H)7.18(d,J＝2.0Hz,1H)7.42(t,J＝4.8Hz,1H)7.71(d,J＝8.8Hz,2H)8.92(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：489(M＋H)＋
實施例X－97 4－{[(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－噻唑－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.72(s,3H)3.79(s,3H)5.89(s,1H)6.79(d,J＝10.4Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.10(d,J＝6.8Hz,1H)7.23(d,J＝3.6Hz,1H)7.49(d,J＝3.6Hz,1H)7.58(d,J＝8.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：470(M＋H)＋
實施例X－98 4－{[(7－甲氧基苯並[1,3]二氧雜環戊烯－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.94(s,3H)3.86(s,3H)5.58(br.s,1H)5.92(s,2H)6.73(br.s,1H)6.78－6.82(m,3H)7.34(br.s,1H)7.62(br.s,2H)8.78(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：461(M＋H)＋
實施例X－99 5－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－7－甲氧基苯並呋喃－2－羧酸 醯胺乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.89(s,3H)3.98(s,3H)5.65(s,1H)6.86(d,J＝9.2Hz,2H)7.23(t,J＝4.8Hz,1H)7.27(d,J＝1.2Hz,1H)7.43(s,1H)7.47(br.s,1H)7.57(d,J＝8.8Hz,2H)8.74(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：500(M＋H)＋
實施例X－100 4－{[(7－甲氧基－2－甲氧基甲基苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.90(s,3H)3.36(s,3H)3.91(s,3H)4.49(s,2H)5.67(s,1H)6.68(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.09(s,1H)7.23(br.s,1H)7.33(s,1H)7.55(d,J＝8.8Hz,2H)8.73(d,J＝4.0Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：501(M＋H)＋
實施例X－101甲磺酸6－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－4H－苯並[1,3]戴奧辛－8－基 酯 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)3.23(s,3H)4.91(m,2H)5.30(s,2H)5.60(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.23(d,J＝1.6Hz,1H)7.29(d,J＝4.4Hz,1H)7.39(d,J＝2.4Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：539(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；16min
實施例X－102 4－{[(7－甲氧基－3－氧代基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.92(s,3H)4.73(s,2H)5.66(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.28(t,J＝4.8Hz,1H)7.39(s,1H)7.49(s,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：473(M＋H)＋
實施例X－103(R)及(S)－4－{[(8－二氟甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)4.59(br.s,2H)5.27(s,2H)5.55(s,1H)6.74(t,J＝74.8Hz,1H)6.83(d,J＝8.8Hz,2H)7.13(s,1H)7.24(s,1H)7.26(t,J＝5.2Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.75－8.78(m,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：511(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；13min
實施例X－104 4－{[(8－乙基－2,3－二氫－苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.13(t,J＝7.6Hz,3H)1.93(s,3H)2.56(q,J＝7.6Hz,2H)4.16－4.25(m,4H)5.55(s,1H)6.80－6.91(m,4H)7.33(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8z,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：473(M＋H)＋
實施例X－105 4－{[(7－甲氧基苯並呋喃－5－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.93(s,3H)5.72(s,1H)6.77(s,1H)6.86(br.d,J＝6.4Hz,2H)7.08(br.s,1H)7.28(br.s,1H)7.38(br.s,1H)7.57(br.d,J＝6.4Hz,2H)7.71(s,1H)8.75(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：457(M＋H)＋
實施例X－106(R)及(S)－4－{[(9－氟甲基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)2.17(quint,J＝5.6Hz,2H)4.19(m,4H)5.31(s,1H)5.43(s,1H)5.57(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.18(br.s,1H)7.25(br.s,1H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：491(M＋H)＋ (消旋體的數據)
HPLC保持時間；13min
實施例X－107 4－{[(2－氯－4,5－二甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.74(s,3H)3.82(s,3H)6.00(s,1H)6.82(d,J＝8.8Hz,2H)7.03(s,1H)7.16(s,1H)7.31(br.s,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：481(M＋H)＋
實施例X－108 2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－5－乙基－2－氟苯氧基}－N,N－二甲基乙醯胺 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.17(t,J＝7.7Hz,3H)2.50(q,J＝7.7H,2H)2.91(s,3H)3.04(s,3H)4.90(s,2H)6.00(s,1H)6.82－6.95(m,4H)7.41(br.s,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：534(M＋H)＋
實施例X－109 4－{[[1－(2－胺基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－3、5－二甲氧基苯基)甲基)胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.64(s,3H)3.77(s,3H)6.04(s,1H)6.60(dd,J＝5.2,2.6Hz,1H)6.67(dd,J＝7.3,2.6,1H)6.88(d,J＝8.7Hz,2H)7.10(t,J＝7.6Hz,1H)7.16(d,J＝7.6Hz,1H)7.30(t,J＝7.6Hz,1H)7.44(d,J＝7.6Hz,1H)7.65(d,J＝8.7Hz,2H)
實施例X－110 3－胺基－2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)－1－甲基吡啶鎓 雙三氟乙酸鹽
2種異構物1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.73(s,3H)4.03 and 4.08(s,3H)4.24(m,1H)4.31(m,1H)4.66(m,1H)4.79(m,1H)6.09 and 6.10(m,1H)6.62 and 6.65(m,1H)6.66－6.71(m,1H)6.90(d,J＝8.9Hz,2H)7.65(d,J＝8.9Hz,2H)7.72 and 7.74(dd,J＝8.1,5.3Hz,1H)7.90(d,J＝8.1Hz,1H)8.17 and 8.20(d,J＝5.3Hz,1H)
實施例X－111 4－{[[3－(2－二甲胺基丙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
2種異構物1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.20(t,J＝7.8Hz,3H)1.45 and 1.47(d,J＝6.9Hz,3H)2.62(q,J＝7.8Hz,2H)2.95(s,6H)3.83－3.93(m,1H)4.30(dd,J＝11.7,7.3Hz,1H)4.39(ddd,J＝11.7,3.9,2.4Hz,1H)6.03(s,1H)6.89(d,J＝8.7Hz,2H)7.06(dd,J＝5.9,0.9Hz,1H)7.09(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H)7.32(dd,J＝7.5,4.6Hz,1H)7.65(d,J＝8.7Hz,2H)7.96(t,J＝7.5Hz,1H)8.06(d,J＝7.5Hz,1H)8.44(d,J＝4.6Hz,1H)
實施例X－112 4－({[1－(2－胺基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[5－乙基－2－氟－3－(2－氟乙氧基)苯基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.19(t,J＝7.7Hz,3H)2.60(q,J＝7.7Hz,2H)4.25(m,1H)4.33(m,1H)4.67(m,1H)4.80(m,1H)6.03(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)6.93(dd,J＝5.2,2.2Hz,1H)6.98(t,J＝7.6Hz,1H)6.99(d,J＝6.6,2.2Hz,1H)7.06(d,J＝7.6Hz,1H)7.25(d,J＝7.6Hz,1H)7.35(d,J＝7.6Hz,1H)7.65(d,J＝8.8Hz,2H)
實施例X－113 N－[2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)苯基]乙醯胺 雙三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.20(t,J＝7.8Hz,3H)1.97(s,3H)2.63(q,J＝7.8Hz,2H)3.00(s,6H)3.64(t,J＝5.5Hz,2H)4.44(t,J＝5.5Hz,2H)6.04(s,1H)6.87(d,J＝8.7Hz,2H)7.03(dd,J＝6.0,1.4Hz,1H)7.07(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H)7.26(t,J＝7.5Hz,1H)7.37(t,J＝7.5Hz,1H)7.45(d,J＝7.5Hz,1H)7.65(d,J＝8.7Hz,2H)7.73(d,J＝7.5Hz,1H)
實施例X－114[2－(3－{(4－(胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基}苯基)胺基甲酸 甲基酯 雙三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.20(t,J＝7.7Hz,3H)2.64(q,J＝7.7Hz,2H)3.00(s,6H)3.63(t,J＝5.2Hz,2H)3.68(s,3H)4.44(t,J＝5.2Hz,2H)6.04(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(dd,J＝5.6,1.7Hz,1H)7.08(d,J＝7.8,1.7Hz,1H)7.20(td,J＝7.7,1.5Hz,1H)7.35－7.45(m,3H)7.65(d,J＝8.8Hz,2H)
實施例X－115 4－{[[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.12(t,J＝7.7Hz,3H)2.57(q,J＝7.7Hz,2H)2.95(s,6H)3.55(m,2H)4.38(m,2H)6.05(br.s,1H)6.78－7.04(m,4H)7.41(br.s,1H)7.58(d,J＝8.8Hz,2H)8.71(br.s,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：520(M＋H)＋
實施例X－116 4－{[[5－乙基－2－氟－3－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.19(t,J＝7.8Hz,3H)2.60(q,J＝7.8Hz,2H)4.26(m,1H)4,34(m,1H)4.68(m,1H)4.80(m,1H)6.02(s,1H)6.88(d,J＝8.8Hz,2H)6.94(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H)6.99(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H)7.37(t,J＝5.1Hz,1H)7.65(d,J＝8.8Hz,2H)8.80(d,J＝5.1Hz,2H)
實施例X－117 2－(3{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(3－二甲胺基－2,2－二甲基丙氧基)－5－乙基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.23(s,6H)1.25(t,J＝7.9Hz,3H)2.68(q,J＝7.9Hz,2H)2.95(s,6H)3.31(s,2H)3.92(s,2H)5.68(s,1H)6.89(s,1H)6.90(d,J＝8.8Hz,2H)6.99(s,1H)7.07(s,1H)7.49－7.53(m,2H)7.64－7.67(m,3H)7.94(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H)
實施例X－118 4－{[[1－(3－胺基吡啶－1－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(8－甲氧基色滿－6－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(m,2H)2.75(m,2H)3.78(s,3H)4.15(m,2H)5.57(s,1H)6.75－6.83(m,2H)6.84(d,J＝8.7Hz,2H)7.16－7.42(br.s,3H)7.60(d,J＝8.7Hz,2H)
實施例X－119 4－({(5－二氟甲氧基－2－氟苯基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基)胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.81(s,3H)6.03(s,1H)6.74(t,J＝73.9Hz,1H)6.86(d,J＝8.7Hz,2H)7.02(td,J＝5.6,0.9Hz,1H)7.13(dd,J＝5.6,0.9Hz,1H)7.17(m,1H)7.22(d,J＝8.4Hz,1H)7.27－7.29(m,2H)7.43(td,J＝8.4,1.2Hz,1H)7.65(d,J＝8.7Hz,2H)
實施例X－120 4－{[[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(4－乙氧基－3－甲氧基苯基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.39(t,J＝7.5Hz,3H)3.75(s,3H)4.05(q,J＝7.5Hz,2H)5.68(s,1H)6.88(d,J＝8.6Hz,2H)6.97(d,J＝8.2Hz,1H)7.07(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H)7.15(d,J＝2.2Hz,1H)7.28(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H)7.40(dd,J＝4.3,1.0Hz,1H)7.63(d,J＝8.6Hz,2H)7.84(dd,J＝4.3,1.0Hz,1H)
實施例X－121 4－{[(3－烯丙基氧基－5－氟甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－122 4－{[[4－(2－氟乙基)－8－甲氧基－3－氧代基－3,4－二氫－2H－苯並[1,4]噁嗪－6－基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－123 4－{[(3－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－124 4－{[[3－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
實施例X－125 4－{[[3－(2－氟乙氧基)－5－乙烯苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－126 4－{[(3－甲氧基－5－乙烯苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
實施例X－127 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－5－甲氧基－3－(1－甲基吡咯烷－3－基氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 雙三氟乙酸鹽
實施例X－128 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－3－乙氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 二乙酸鹽
實施例X－129 4－({[4－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－3－乙氧基苯基]－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 二乙酸鹽
實施例X－130 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－(1－二甲基胺基甲醯基乙氧基)－3－乙氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 乙酸鹽
實施例X－131 2－(4－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－乙氧基苯氧基)－N,N－二甲基丙醯胺 乙酸鹽
實施例X－132 4－({[4－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－3－乙氧基苯基]－[1－(2－氟苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 二乙酸鹽
實施例X－133 4－{[[3－乙氧基－4－(1－甲基吡咯烷－3－基氧基)苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 二乙酸鹽
實施例X－134 4－({[3－乙氧基－4－(1－甲基吡咯烷－3－基氧基)苯基]－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 二乙酸鹽
實施例X－135 2－(4－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(2－氟苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－乙氧基苯氧基)－N,N－二甲基丙醯胺 乙酸鹽
實施例X－136 4－{[[4－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－3－乙氧基苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 二乙酸鹽
實施例X－137 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－乙氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 乙酸鹽
實施例X－138 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－乙氧基－4－(2－甲氧基－1－甲基乙氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 乙酸鹽
實施例X－139 4－{[[4－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－3－乙氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 二乙酸鹽
實施例X－140 4－{[[3－乙氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－141 4－{[[3－(3－二甲胺基)－2,2－二甲基丙氧基]－2－氟－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基}苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
實施例X－142 2－{3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－5－甲氧基－3－(1－甲基吡咯烷－3－基氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 雙三氟乙酸鹽
實施例X－143 2－{3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－5－甲氧基－3－(1－甲基吡咯烷－3－基氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 雙三氟乙酸鹽
實施例X－144 4－{[[2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－吡嗪－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例X－145 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－2－氟－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 雙三氟乙酸鹽
實施例X－146 4－{[[3－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－2－氟－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
實施例X－147 2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－吡嗪－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－2－氟－5－甲氧基苯氧基}－N,N－二甲基乙醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－148 4－{[[2－氟－5－(2－羥基乙基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－149 4－({(3－甲氧基－5－甲基苯基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－150 4－{[[2－氟－5－(2－氟乙氧基)－3－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－151 4－{[(R)及(S)－[2－氟－3－(2－甲氧基乙氧基)－5－甲基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－152 4－{[[3－(2,2－二氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－153 4－{[(4－甲氧基－3－乙烯苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒乙酸鹽
實施例X－154 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－乙氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)苯甲醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－155 4－{[[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(4－甲氧基－3－乙烯苯基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－156 4－{[(4－乙氧基－2－氟－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－157 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－甲氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)苯甲醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－158 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－(2－二甲胺基－1－甲基－乙氧基)－3－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 雙三氟乙酸鹽
實施例X－159 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－二甲基胺基甲醯基甲氧基－3－乙氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 三氟乙酸鹽
實施例X－160 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－甲氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 三氟乙酸鹽
實施例X－161 2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(4－二甲基胺基甲醯基甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 三氟乙酸鹽
實施例X－162 2－(4－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－乙氧基苯氧基)－N,N－二甲基乙醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－163 2－(4－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－甲氧基苯氧基)－N,N－二甲基丙醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－164 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－(1－二甲基胺基甲醯基乙氧基)－3－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 三氟乙酸鹽
實施例X－165 4－({[4－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－3－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－苯基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基}胺基)苯甲脒雙三氟乙酸鹽
實施例X－166 2－(4－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(2－氯苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－甲氧基苯氧基)－N,N－二甲基乙醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－167 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－(2－二甲胺基－1－甲基－乙氧基)－3－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)苯甲醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－168 4－({[4－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－3－甲氧基苯基]－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例X－169 3－(4－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－乙氧基苯氧基)－2,2,N,N－四甲基丙醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－170(R)及(S)－4－{[[3－甲氧基－4－(吡啶－2－基甲氧基)苯基]－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－171 4－{[[4－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－3－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
實施例X－172 2－(4－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}－2－甲氧基苯氧基)－N,N－二甲基乙醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－173(R)及(S)－4－{[[3－甲氧基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－174 2－[3－((4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－{3－甲氧基－4－[2－(2－氧代吡咯烷－1－基)乙氧基]苯基}甲基)－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基]苯甲醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－175 2－[3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－(1－二甲基胺基甲醯基乙氧基)－3－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基]苯甲醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－176(R)及(S)－4－{[[3－甲氧基－4－(吡啶－3－基甲氧基)苯基]－(5－氧代基－1－噠嗪－3－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－177 4－({[4－(2－二甲胺基乙氧基)－3－乙氧基苯基]－[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
實施例X－178 4－({[1－(2－甲氧基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[3－甲氧基－4－(2－吡咯烷－1－基－乙氧基)苯基]甲基}胺基)苯甲脒 二乙酸鹽
實施例X－179 4－{[[3－甲氧基－4－(2－吡咯烷－1－基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 二乙酸鹽
實施例X－180 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－(2－二甲基胺基甲醯基－2－甲基丙氧基)－3－乙氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 乙酸鹽
實施例X－181(R)及(S)－4－{[(2－氟－5－甲氧基－3－丙氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－182 4－({[1－(2－胺基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例X－183 N－[2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[5－乙基－2－氟－3－(2－氟乙氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)苯基]乙醯胺 三氟乙酸鹽
實施例X－184 N－[2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)苯基]－2－羥基乙醯胺 雙三氟乙酸鹽
實施例X－185 4－{[[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(3－烯丙基氧基－4－甲氧基苯基)甲基]胺基}苯甲脒 三氟乙酸鹽
實施例X－186 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－二甲胺基丙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 雙三氟乙酸鹽
實施例X－187 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－二甲胺基－1－甲基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 雙三氟乙酸鹽
實施例X－188 4－{[[3－(3－二甲胺基－2,2－二甲基丙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 雙三氟乙酸鹽
實施例X－189 2－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－乙基－2－氟苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)安息香酸 雙三氟乙酸鹽
實施例X－190 2－{3－[[1－(2－乙醯胺基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)甲基]－5－乙基－2－氟苯氧基}－N,N－二甲基乙醯胺 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.17(t,J＝7.8Hz,3H)1.90(s,3H)2.58(q,J＝7.8Hz,2H)2.98(s,3H)3.10(s,3H)4.92(s,2H)6.04(s,1H)6.88(d,J＝8.6Hz,2H)6.90－6.95(m,2H)7.25(t,J＝7.4Hz,1H)7.37(t,J＝7.4Hz,1H)7.48(d,J＝7.4Hz,1H)7.65(d,J＝8.6Hz,2H)7.75(d,J＝7.4Hz,1H)
實施例X－191 4－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5、6－二甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}}噻唑－5－羧酸
實施例X－192(R)及(S)－4－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.78(s,3H)3.84(t,J＝4.7Hz,2H)4.18(m,2H)5.67(s,1H)6.50(t,J＝1.8Hz,1H)6.73(t,J＝1.8Hz,1H)6.75(t,J＝1.8Hz,1H)6.86(d,J＝9.0Hz,2H)7.61(d,J＝9.0Hz,2H)8.89(s,1H)
HPLC保持時間；17min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例X－193 5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(3,4－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.82(s,3H)3.84(s,3H)5.56(s,1H)6.86(d,J＝9.1Hz,2H)6.97(d,J＝7.9Hz,1H)7.09(d,J＝7.9,2.0Hz,1H)7.15(d,J＝2.0Hz,1H)7.61(d,J＝9.1Hz,2H)8.01(s,1H)
實施例X－194 5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.18(t,J＝7.3Hz,3H)1.95(s,3H)2.00(tt,J＝6.4,5.5Hz,2H)2.77(t,J＝6.4Hz,2H)3.78(s,3H)4.15(m,2H)4.21(t,J＝5.5Hz,2H)5.91(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)6.92(d,J＝6.8Hz,1H)7.64(d,J＝8.8Hz,2H)8.26(s,1H)
實施例X－195(R)及(S)－4－({(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)－[5－氧代基－1－(3－氧代基－3,4－二氫吡嗪－2－基)－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.76(s,3H)3.82(s,3H)5.89(s,1H)6.83(d,J＝11.0Hz,1H)6.84(d,J＝8.7Hz,2H)7.10(d,J＝6.0Hz,1H)7.49(br.s,1H)7.60(d,J＝8.7Hz,2H)7.68(br.s,1H)
HPLC保持時間；15min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、20mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：10ml/min)
實施例X－196(R)及(S)－4－{[[1－(2－胺基吡啶－3－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.83(s,3H)4.86(s,2H)5.24(s,2H)5.57(s,1H)6.75(dd,J＝7.4,5.2Hz,1H)6.79(d,J＝1.5Hz,1H)6.85(d,J＝8.9Hz,2H)7.04(d,J＝1.5Hz,1H)7.62(d,J＝8.9Hz,2H)7.66(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H)7.94(dd,J＝5.2,2.2Hz,1H)
HPLC保持時間；10min
實施例X－197(R)及(S)－4－{[[5－乙基－2－氟－3－(2－羥基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.16(t,J＝7.2Hz,3H)1.95(s,3H)2.57(q,J＝7.2Hz,2H)3.88(t,J＝4.3Hz,2H)4.11(t,J＝4.3Hz,2H)5.99(s,1H)6.85(d,J＝8.9Hz,2H)6.92－6.96(m,2H)7.35(t,J＝4.3Hz,1H)7.61(d,J＝8.9Hz,2H)8.77(t,J＝4.3Hz,2H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例X－198(R)及(S)－5－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－3H－咪唑－4－羧酸 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)2.01(quint,J＝6.3Hz,2H)3.73(s,3H)3.75(t,J＝6.3Hz,2H)4.13(t,J＝6.3Hz,2H)5.91(s,1H)6.61(dd,J＝4.9,2.8Hz,1H)6.64(dd,J＝7.0,2.8Hz,1H)6.83(d,J＝9.3Hz,2H)7.58(s,1H)7.61(d,J＝9.3Hz,2H)
實施例X－199(R)及(S)－4－{[[5－乙基－2－氟－3－(3－羥基丙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.16(t,J＝7.4Hz,3H)1.95(s,3H)2.00(quint,J＝6.3Hz,2H)2.57(q,J＝7.4Hz,2H)3.74(t,J＝6.3Hz,2H)4.14(t,J＝6.3Hz,2H)5.98(s,1H)6.86(d,J＝8.5Hz,2H)6.88－6.94(m,2H)7.34(t,J＝4.3Hz,1H)7.61(d,J＝8.5Hz,2H)8.76(t,J＝4.3Hz,2H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例X－200(R)及(S)－4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－4、5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.95(s,3H)3.75(s,3H)3.82(s,3H)5.95(s,1H)6.83(d,J＝11.4Hz,1H)6.85(d,J＝8.6Hz,2H)7.07(d,J＝7.7Hz,1H)7.20(br.s,1H)7.33(br.s,1H)7.62(d,J＝8.6Hz,2H)7.81(br.s,1H)
HPLC保持時間；11min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例X－201 4－({[1－(2－胺基吡啶－3－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－4、5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.76(s,3H)3.83(s,3H)6.01(s,1H)6.87(d,J＝11.4Hz,1H)6.88(d,J＝8.7Hz,2H)7.00(dd,J＝6.9,5.5Hz,1H)7.04(d,J＝7.3Hz,1H)7.65(d,J＝8.7Hz,2H)7.92(dd,J＝5.5,1.4Hz,1H)8.21(dd,J＝6.9,1.4Hz,1H)
實施例X－202(R)及(S)－4－({[1－(2－胺基吡啶－3－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－3、5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.71(s,3H)3.85(s,3H)5.98(s,1H)6.59(dd,J＝5.1,2.6Hz,1H)6.63(dd,J＝7.1,2.6Hz,1H)6.74(dd,J＝7.5,5.3Hz,1H)6.85(d,J＝8.9Hz,2H)7.62(d,J＝8.9Hz,2H)7.66(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H)7.94(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H)
HPLC保持時間；12min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例X－203(R)及(S)－4－({[1－(2－胺基苯基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.72(s,3H)3.86(s,3H)5.98(s,1H)6.59(dd,J＝5.1,2.6Hz,1H)6.64(dd,J＝7.1,2.6Hz,1H)6.75(td,J＝7.8,1.3Hz,1H)6.85(d,J＝9.1Hz,2H)6.88(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H)7.11(td,J＝7.8,1.3Hz,1H)7.22(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H)7.63(d,J＝9.1Hz,2H)
HPLC保持時間；7min
實施例X－204 4－{[[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－3－基]－(3－(4－氟－7－甲氧基－2,3－二氫苯並呋喃－5－基)甲基)胺基]苯甲脒 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.28(t,J＝8.9Hz,2H)3.77(s,3H)4.26(t,J＝8.9Hz,2H)5.93(s,1H)6.86(d,J＝8.7Hz,2H)6.94(d,J＝5.4Hz,1H)7.23(dd,J＝7.5,4.1Hz,1H)7.33(d,J＝7.5Hz,1H)7.63(d,J＝8.7Hz,2H)7.81(d,J＝4.1Hz,1H)
HPLC保持時間；8min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、20mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：10ml/min)
實施例X－205 4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－3－基]－[5－乙基－2－氟－3－(2－羥基乙氧基)苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.17(t,J＝7.4Hz,3H)1.94(s,3H)2.57(q,J＝7.4Hz,2H)3.88(t,J＝4.4Hz,2H)4.11(t,J＝4.4Hz,2H)6.01(s,1H)6.85(d,J＝9.1Hz,2H)6.91(d,J＝6.2Hz,1H)6.97(d,J＝7.6Hz,1H)7.22(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H)7.33(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H)7.61(d,J＝9.1Hz,2H)7.81(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H)
實施例X－206 4－({(R)及(S)－[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－3－基]－[5－乙基－2－氟－3－(2－羥基乙氧基)苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.17(t,J＝7.4Hz,3H)1.95(s,3H)2.57(q,J＝7.4Hz,2H)3.88(t,J＝4.4Hz,2H)4.11(t,J＝4.4Hz,2H)5.98(s,1H)6.85(d,J＝9.1Hz,2H)6.93－6.96(m,2H)7.20(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H)7.32(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H)7.61(d,J＝9.1Hz,2H)7.80(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H)
HPLC保持時間；12min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例X－207 4－({(R)及(S)－[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－3－基]－[3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.76(s,3H)3.84(t,J＝4.9Hz,2H)4.12(t,J＝4.9Hz,2H)5.60(s,1H)6.48(t,J＝1.7Hz,1H)6.62－6.65(m,2H)6.85(d,J＝9.1Hz,2H)7.21(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H)7.34(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H)7.60(d,J＝9.1Hz,2H)7.83(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H)
HPLC保持時間；11min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：15ml/min)
實施例X－208(R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－3－氟苯胺基)－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.37(t,J＝7.2Hz,3H)3.82(s,1H)4.06(q,J＝7.2Hz,2H)5.55(s,1H)6.55(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H)6.68(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)6.97(d,J＝8.4Hz,1H)7.05－7.11(m,2H)7.34－7.48(m,4H)7.70(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：521(M＋H)＋
HPLC保持時間；12min
實施例X－209(R)及(S)－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]2－氟－5－甲氧基苯氧基}乙酸 甲基酯 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.70(s,3H)3.77(s,3H)4.78(s,2H)5.95(s,1H)6.56(dd,J＝7.2,3.2Hz,1H)6.70(m,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
Mass spectrum(ESI)m/z：523(M＋H)＋
HPLC保持時間；16min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：25ml/min)
實施例X－210 4－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(2－氟乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－1－基)－噻唑－5－羧酸
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.74(s,3H)4.23(m,1H)4.31(m,1H)4.67(m,1H)4.78(m,1H)5.96(s,1H)6.66(m,2H)6.86(d,J＝9.2Hz,2H)7.63(d,J＝9.2Hz,2H)8.88(s,1H)
Mass spectrum(ESI)m/z：546(M＋H)＋
HPLC保持時間；20min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例X－211(R)及(S)－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氧代基－1－吡啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]－2－氟－5－甲氧基苯氧基}乙酸 甲基酯 乙酸鹽
實施例X－212(R)及(S)－4－{[(3－乙炔基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－213(R)及(S)－4－{[[3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－214(R)及(S)－4－{[(8－乙炔基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－215(R)及(S)－4－{[(8－乙炔基色滿－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－216 2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽
實施例X－217 2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－3－氟苯胺基)－(5,6－二甲氧基吡啶－3－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸 乙酸鹽
實施例X－218(R)及(S)－4－{[[1－(2－胺基吡啶－3－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－219(R)及(S)－2－氟－4－{[(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－220 4－({[2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]－[1－(3－羥基吡嗪－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－221 5－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－5－甲氧基－3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸 乙酯 乙酸鹽
實施例X－222 4－({[1－(3－胺基吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－[2－氟－3－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}胺基)苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－223 5－(3－{(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－3－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)－1H－吡唑－4－羧酸
實施例X－224(R)及(S)－4－{[[2－氟－3－(3－羥基丙基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.80－1.88(m,2H)1.91(s,3H)2.71(t,J＝6.4Hz,2H)3.57(t,J＝6.4Hz,2H)3.70(s,3H)5.94(s,1H)6.76－6.82(m,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.90－6.96(m,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、4.6mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：1ml/min)
實施例X－225(R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基－3－氟苯胺基)－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫[1,2,4]三唑－1－基}安息香酸
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.85(s,3H)4.84－4.92(m,2H)5.24(s,2H)5.56(s,1H)6.59(d,J＝14.4Hz,1H)6.70(d,J＝8.8Hz,1H)6.81(s,1H)7.03(s,1H)7.35－7.50(m,4H)7.72(d,J＝8.0Hz,1H)
HPLC保持時間；27min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例X－226(R)及(S)－2－氟－4－{[(9－甲氧基－3,4－二氫－2H－苯並[b][1,4]二氧雜環庚－7－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.93(s,3H)2.10－2.15(m,2H)3.77(s,3H)4.11(t,J＝4.8Hz,4H)5.57(s,1H)6.58(dd,J＝2.0,14.4Hz,1H)6.67(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H)6.78(d,J＝2.0Hz,1H)6.88(d,J＝2.0Hz,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.43(t,J＝8.4Hz,1H)8.75(t,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；26min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：20ml/min)
實施例X－227(R)及(S)－4－{[(9－甲氧基－2,3,4,5－四氫－苯並[b]氧雜卓－7－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.62－1.68(m,2H)1.88－1.96(m,2H)1.91(s,3H)2.72－2.78(m,2H)3.76(s,3H)3.90(t,J＝4.8Hz,2H)5.58(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.94(d,J＝2.0Hz,1H)7.06(d,J＝2.0Hz,1H)7.29(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
實施例X－228(R)及(S)－4－{[[2－氟－3－((S)－2－羥基丙氧基)－5－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.25(d,J＝6.8Hz,3H)1.92(s,3H)3.68(s,3H)3.89(d,J＝5.6Hz,2H)4.06－4.14(m,1H)5.96(s,1H)6.57－6.64(m,2H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,2H)8.74(d,J＝4.8Hz,2H)
實施例X－229(R)及(S)－2－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基色滿－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}苯甲醯胺 乙酸鹽
實施例X－230(R)及(S)－4－({(3,4－二甲氧基苯基－[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]甲基}胺基)－2－氟苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－231(R)及(S)－2－氟－4－{[[1－(3－氟吡啶－2－基)－5－氧代基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基]－(8－甲氧基－4H－苯並[1,3]戴奧辛－6－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－232 4－{[(3－乙炔基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.47(s,1H)3.77(s,3H)5.60(s,1H)6.85(d,J＝8.0Hz,2H)6.93(s,1H)7.15(s,1H)7.42－7.63(m,2H)7.60(d,J＝8.0Hz,2H)8.76(d,J＝3.6Hz,2H)
實施例X－233(R)及(S)－4－{[[3－乙炔基－5－(2－氟乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.49(s,1H)4.15－4.18(m,1H)4.23－4.25(m,1H)4.62(t,J＝4.0Hz,1H)4.74(t,J＝4.0Hz,1H)5.61(s,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.98(q,J＝1.2Hz,1H)7.19(t,J＝2.0Hz,1H)7.27－7.30(m,2H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝5.2Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例X－234(R)及(S)－4－{[[3－(2－甲氧基乙氧基)－5－乙烯苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)3.38(s,3H)3.67－3－75(m,2H)4.11(dd,J＝3.2,6.0Hz,2H)5.23(d,J＝10.8Hz,1H)5.61(s,1H)5.78(d,J＝17.6Hz,1H)6.68(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.95(s,1H)7.05(s,1H)7.24(s,1H)7.29(t,J＝4.4Hz,1H)7.59(t,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.4Hz,2H)
HPLC保持時間；13min
實施例X－235(R)及(S)－4－{[(2－氟－3－羥基－5－甲氧基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.67(s,3H)5.93(s,1H)6.45(dd,J＝3.2,7.2Hz,1H)6.52(dd,J＝3.2,5.2Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)8.76(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例X－236(R)及(S)－4－{[(8－乙炔基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.62(s,1H)4.21－4.24(m,2H)4.26－4.30(m,2H)5.53(s,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,2H)7.05(d,J＝2.0Hz,1H)7.17(d,J＝2.0Hz,1H)7.31(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；10min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例X－237(R)及(S)－4－{[[3－乙基－5－(2－羥基乙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.20(t,J＝7.6Hz,3H)1.91(s,3H)2.61(q,J＝7.6Hz,2H)3.83(t,J＝4.8Hz,2H)4.03(t,J＝4.8Hz,2H)5.58(s,1H)6.76(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.97(d,J＝2.0Hz,1H)7.00(s,1H)7.30(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；6min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例X－238(R)及(S)－4－{[[5－乙氧基－2－氟－3－(3－羥基丙氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.30(t,J＝7.2Hz,3H)1.94(s,3H)1.99(Sept,J＝6.0Hz,2H)3.74(t,J＝6.0Hz,2H)3.90－3.97(m,2H)4.12(t,J＝6.0Hz,2H)5.98(s,1H)6.58(dd,J＝2.4,4.4Hz,1H)6.63(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.35(t,J＝4.8Hz,1H)7.63(d,J＝8.8Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；9min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例X－239 3－(3－{(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[4－(2－羥基乙氧基)－3－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻吩－2－羧酸
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.84－3.89(m,5H)4.02－4.08(m,2H)4.59(br.s,1H)5.56(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.99(d,J＝8.0Hz,1H)7.06－7.08(m,2H)7.17(s,1H)7.42(d,J＝4.8Hz,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)
HPLC保持時間；11min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例X－240 4－{[(R)及(S)－[4－(2－羥基乙氧基)－3－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.92(s,3H)3.84(s,3H)3.85(t,J＝4.8Hz,2H)4.03(t,J＝4.8Hz,2H)5.62(s,1H)6.86(d,J＝8.4Hz,2H)6.96(d,J＝8.4Hz,1H)7.09(d,J＝8.4Hz,1H)7.19(s,1H)7.32(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.4Hz,2H)8.78(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；8min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例X－241 4－{[(R)及(S)－[4－(3－羥基丙氧基)－3－甲氧基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 1.91(s,3H)1.94－2.00(m,2H)3.73(t,J＝6.4Hz,2H)3.82(s,3H)4.09(t,J＝6.4Hz,2H)5.58(s,1H)6.86(d,J＝8.8Hz,2H)6.95(d,J＝8.4Hz,1H)7.08(d,J＝8.4Hz,1H)7.17(s,1H)7.30(t,4.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,2H)8.77(d,J＝4.8Hz,2H)
HPLC保持時間；7min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.05M乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：40ml/min)
實施例X－242 4－(3－{(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－[2－氟－4－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基苯基]甲基}－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基)噻唑－5－羧酸
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.80－3.84(m,2H)3.84(s,3H)3.96－4.09(m,2H)5.89(s,1H)6.83－6.88(m,3H)7.11(d,J＝7.2Hz,1H)7.62(d,J＝8.4Hz,2H)8.88(s,1H)
HPLC保持時間；17min(管柱名稱：SUMICHIRAL OA－2500、30mm×25cm、公司名：住化分析中心、移動相：0.5mM乙酸銨甲醇溶液、溶離速度：30ml/min)
實施例X－243 4－{[(R)及(S)－[3－(2－二甲胺基乙氧基)－5－甲基苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 二乙酸鹽
實施例X－244 4－{[(R)及(S)－[3－甲基－5－(1－甲基吡咯烷－3－基氧基)苯基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 二乙酸鹽
實施例X－245 4－{[(R)及(S)－(2－氟－5－甲氧基－3－甲基苯基)－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
實施例X－246 3－{3－[(R)及(S)－(4－胺基亞胺基甲基－2－氟苯胺基)－(2－氟－4,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
實施例X－247 5－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(5－氟－8－甲氧基－2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－6－基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}－1H－吡唑－4－羧酸 三氟乙酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ 3.77(s,3H)4.30(s,4H)5.94(s,1H)6.63(d,J＝6.0Hz,1H)6.85(d,J＝8.5Hz,2H)7.62(d,J＝8.5Hz,2H)8.11(s,1H)
實施例X－248(R)及(S)－3－{3－[(4－胺基亞胺基甲基苯胺基)－(2－氟－3,5－二甲氧基苯基)甲基]－5－氧代基－4,5－二氫－[1,2,4]三唑－1－基}噻吩－2－羧酸
實施例X－249 4－{[(R)及(S)－[2－(2－羥基乙氧基)－6－甲基吡啶－4－基]－(5－氧代基－1－嘧啶－2－基－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑－3－基)甲基]胺基}苯甲脒 乙酸鹽
(藥理試驗例1) [對於血液凝固第VIIa因子之阻礙活性]
(1)方法調製出本發明化合物的濃度為10mmol/L之二甲基亞碸(DMSO)溶液(10mmol/L化合物溶液)。
參－羥基甲胺基甲烷－PRESET(以下稱為「TrisPRESET」)(SIGMA公司製 目錄號T8293)一包、氯化鈉(NaCl)8.8g、牛血清白蛋白(以下稱為「BSA」)1g溶解於水1L，調製出Tris－BSA緩衝液(100mmol/L Tris,0.15mol/L NaCl,0.1% BSA,pH7.4)。
上述10mmol/L化合物溶液(20μL)中加入上述Tris－BSA緩衝液(180μL)。對於該混合溶液，使用上述Tris－BSA緩衝液調配出10倍稀釋系列，各調製出化合物的濃度為1.0mmol/L、100、10、1、0.1、0.01及0.001μmol/L之各溶液(1.0mmol~0.001μmol/L之各化合物溶液)。
且作為對照組，準備將DMSO以上述Tris－BSA緩衝液稀釋至10倍的溶液(以下稱為「對照組10%溶液」)。
TrisPRESET一包、NaCl(8.8g)、BSA(1g)溶解於水(約900mL)，其次加入1mol/L氯化鈣(CaCl2 )水溶液(15mL)、1mg/mL腦磷脂(Cephalin)水溶液(30mL)，加入水至全量為1L。其次於該溶液中，加入TF標品(450μg)至人類組織因子(以下稱為「TF」)標品(Calbiochem公司製、目錄號612151)之濃度至10nmol/L，其次，加入Factor VIIa純化標品(250μg)至人類血液凝固第7因子(以下稱為「Factor VIIa」)純化標品(Enzyme Research Laboratories公司製，目錄號HFVIIa)的濃度為5nmol/L，調至出酵素溶液(100mmol/L Tris－HCl,0.15mol/L NaCl,15mmol/L CaCl2 ,30μg/mL Cephalin,1mg/mL BSA,10nmol/L TF,5nmol/L Factor VIIa)。
上述酵素反應液110μL中加入1.0mmol~0.001μmol/L之上述各化合物溶液15μL，其次加入1.0mmol/L的合成發色基質溶液(Spectrozyme FVIIa、American Diagnostica公司製、目錄號217L)25μL，室溫下進行40分鐘靜置。其後溶液中之遊離4－硝基苯胺量以吸光度測定(405nm)定量。
取代上述化合物溶液使用上述對照組10%溶液，以相同方法測定對照組。
經該測定得到本發明各化合物100μmol/L至0.1nmol/L存在下下的酵素反應阻礙率。對於這些各化合物濃度下之酵素反應阻礙率進行非線形回歸分析，算出各化合物對血液凝固第VIIa因子之阻礙活性的IC50值。
(2)結果表1至4表示各化合物對於血液凝固第VIIa因子之阻礙活性的IC50值(IC50 FVIIa(μM)。
產業上可利用性
本發明化合物具有優良之血液凝固抑制作用，且因具有安全且適度物理化學安定性，故可使用於醫藥，特別為血栓形成所引起的疾病治療或預防之有用醫藥。

Claims (34)

  1. 一種一般式(1)所示化合物或其鹽， [式中，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各獨立表示氫原子、羥基、C1-6烷基或鹵素原子；R2 表示可具有選自下述A1群之1~5個取代基之C6-10芳基、可具有選自下述A1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基(具有5至10個構成該環的原子且在構成該環的原子中含有1~5個雜原子，其中該等雜原子為氮原子、氧原子、或硫原子)或可具有選自下述A1群之1~5個取代基之9~12員苯縮合環式基(具有9~12個構成該環的原子且在構成該環的原子中含有1個氧原子、2個氧原子、或1個氧原子及1個氮原子)；R3 表示可具有選自下述A1群之1~5個取代基之5或6員非芳香族雜環式基(具有5或6個構成該環的原子且在構成該環的原子中含有1或2個雜原子，其中該等雜原子為氮原子、氧原子、或硫原子)、可具有選自下述A1群之1~ 5個取代基之C6-10芳基或可具有選自下述A1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基(具有5至10個構成該環的原子且在構成該環的原子中含有1~5個雜原子，其中該等雜原子為氮原子、氧原子、或硫原子)；Z1 及Z2 表示氫原子]；<A1群>羥基、鹵素原子、氰基、硝基、氧代基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1-6烷基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之C3-8環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之C3-8環烷基氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之C6-10芳基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之C6-10芳基氧基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基5~10員雜芳基(具有5至10個構成該環的原子且在構成該環的原子中含有1~5個雜原子，其中該等雜原子為氮原子、氧原子、或硫原子)、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基氧基(與上述5~10員雜芳基結合之氧基)、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之5或6員非芳香族雜環式基(具有5或6個構成該環的原子且在構成該環的原子中含有1或2個雜原子，其中該等雜原子為氮原子、氧原子、或硫原子)、可具有選自下述B1群之1~5個 取代基之5或6員非芳香族雜環氧基(與上述5或6員非芳香族雜環式基結合之氧基)、式-NR1t -R2t (式中，R1t 及R2t 各獨立表示氫原子、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C2-7烷基羰基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C2-7烷氧基羰基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1-6烷基磺醯基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、可具有選自下述B1群之1~5個取代基之C6-10芳基或可具有選自下述B1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基(具有5至10個構成該環的原子且在構成該環的原子中含有1~5個雜原子，其中該等雜原子為氮原子、氧原子、或硫原子))所示基及式-CO-R3t (式中，R3t 表示羥基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1-6烷基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、胺基、可具有選自下述B1群之1~3個取代基之單(C1-6烷基)胺基或可具有選自下述B1群之1~3個取代基之二(C1-6烷基)胺基)所示基；<B1群>羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之C1-6烷氧基、C3-8環烷基、胺基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、胺基甲醯基、單(C1-6烷基)胺基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基、可具有選自下述C1群之1~5個取代基之C6-10芳基及可具有選自下述C1群之1~5個取代基之5~10員雜芳基(具有5至10個構成該環的原子且在構 成該環的原子中含有1~5個雜原子，其中該等雜原子為氮原子、氧原子、或硫原子)；<C1群>鹵素原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
  2. 一種如下述式 所示之4-({[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代基-1-嘧啶-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基}胺基)苯甲脒或其鹽。
  3. 一種一般式(1-1)所示化合物或其鹽， [式中，R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 、R3 、Z1 及Z2 與前述申請專利範圍第1項之R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 、R3 、Z1 及Z2 同意義]。
  4. 一種如下述式 所示之5-{3-[(4-胺基亞胺基甲基苯基胺基)-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-羧酸或其鹽。
  5. 一種一般式(1-2)所示化合物或其鹽， [式中，R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 、R3 、Z1 及Z2 表示與前述申請專利範圍第1項之R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 、R3 、Z1 及Z2 同意義]。
  6. 一種如下述式 所示之3-{3-[(4-胺基亞胺基甲基苯基胺基)-(5-氟-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[1,4]戴奧辛-6-基)甲基]-5-氧代基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑-1-基}噻吩-2-羧酸或其鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各獨立表示氫原子、氟原子或羥基。
  8. 一種如下述式 所示之4-{[[1-(3-胺基吡啶-2-基)-5-氧代基-4,5-二氫-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]胺基}苯甲脒或其鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2 表示可具有選自下述D1群之1~4個取代基之苯基、可具有選自下述D1群之1~3個取代基之吡啶基或可具有選自下述D1群之1~4個取代基之9~12員苯縮合環式基(具有9~12個構成該環的原子且在構成該環的原子中含有1個氧原子、2個氧原子、或1個氧原子及1個氮原子)；<D1群>羥基、鹵素原子、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、 C1-6烷基磺醯基氧基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之5或6員非芳香族雜環氧基(與上述5或6員非芳香族雜環式基結合之氧基)及C2-7烷基羰基；<D2群>羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基羰基。
  10. 一種如下述式 所示之4-({[2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代基-1-嘧啶-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基}胺基)苯甲脒或其鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2 表示可具有選自下述D1群之1~4個取代基之苯基；<D1群>羥基、鹵素原子、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基磺醯基氧基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之5或6員非芳香族雜環氧基(與上述5或6員非芳香族雜環式基結合之氧基)及C2-7烷基羰基； <D2群>羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基羰基。
  12. 一種如下述式 所示之4-{3-[(4-胺基亞胺基甲基苯基胺基)-(8-甲氧基-4H-苯並[1,3]戴奧辛-6-基)甲基]-5-氧代基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑-1-基}噻唑-5-羧酸或其鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2 表示可具有選自下述D3群之2或3個取代基之苯基；<D3群>氟原子、氯原子、可具有選自下述D4群之1個取代基之甲基、可具有選自下述D4群之1個取代基之乙基、乙烯基、乙炔基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之甲氧基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之乙氧基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之1-丙氧基、可具有選自下述D4群之1或2個取代基之2-丙氧基、烯丙基氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基及乙醯基；<D4群>羥基、氟原子、氰基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、 甲胺基羰基及二甲胺基羰基。
  14. 一種如下述式 所示之4-(3-{(4-胺基亞胺基甲基苯基胺基)-[2-氟-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代基-4,5-二氫[1,2,4]三唑-1-基)噻唑-5-羧酸或其鹽。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2 表示式 (式中，R21 表示氫原子、氟原子或氯原子；R22 表示氫原子、羥基、可具有選自下述D5群之1個取代基之甲基、可具有選自下述D5群之1個取代基之乙基、可具有選自下述D5群之1個取代基之甲氧基、可具有選自下述D5群之1或2個取代基之乙氧基、可具有選自下述D5群之1個取代基之1-丙氧基、可具有選自下述D5群之1個取代基之2-丙氧基、烯丙基氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基或乙醯基；R23 表示氫原子、氟原子、羥基、可具有選自下述D6 群之1個取代基之甲氧基、可具有選自下述D6群之1個取代基之乙氧基或可具有選自下述D6群之1個取代基之2-丙氧基；R24 表示氫原子、氟原子、羥基、可具有選自下述D7群之1個取代基之甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、可具有選自下述D7群之1個取代基之甲氧基、可具有選自下述D7群之1個取代基之乙氧基、2-丙氧基及烯丙基氧基)所示之基；<D5群>羥基、氟原子、氰基、甲氧基、二甲胺基、二甲胺基羰基、2-氟乙氧基及2-羥基乙氧基；<D6群>氟原子、氰基、甲氧基、二甲胺基、甲胺基羰基及二甲胺基羰基；<D7群>羥基、氟原子、氰基及具有1個甲氧基之乙氧基。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物或其鹽，其中R21 表示氫原子或氟原子。
  17. 如申請專利範圍第15項之化合物或其鹽，其中R22 表示氫原子、羥基、氰甲基、甲氧基甲基、甲氧基、二甲胺基羰基甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲胺基)乙氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基、氟甲氧基、3-羥基丙氧基、2-氟乙氧基甲基或2-羥基乙氧基甲基。
  18. 如申請專利範圍第15項之化合物或其鹽，其中R23 表示氫原子、氟原子、甲氧基、氰甲氧基、乙氧基、2-丙氧基或2-甲氧基乙氧基。
  19. 如申請專利範圍第15項之化合物或其鹽，其中R24 表示氫原子、羥基、甲基、甲氧基甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或2-氟乙氧基。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2 表示可具有選自下述D1群之1~3個取代基之吡啶基；<D1群>羥基、鹵素原子、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基磺醯基氧基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之5或6員非芳香族雜環氧基(與上述5或6員非芳香族雜環式基結合之氧基)及C2-7烷基羰基；<D2群>羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基羰基。
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2 表示具有選自C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群之2個取代基之吡啶基。
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2 表示具有選自甲基、甲氧基及乙氧基所成群之2個取代基之 吡啶基。
  23. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2 表示式 (式中，R25 表示甲基或甲氧基；R26 表示甲氧基或乙氧基)所示基。
  24. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2 表示可具有選自下述D1群之1~4個取代基之9~12員苯縮合環式基(具有9~12個構成該環的原子且在構成該環的原子中含有1個氧原子、2個氧原子、或1個氧原子及1個氮原子)；<D1群>羥基、鹵素原子、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C1-6烷基磺醯基氧基、可具有選自下述D2群之1~3個取代基之5或6員非芳香族雜環氧基(與上述5或6員非芳香族雜環式基結合之氧基)及C2-7烷基羰基；<D2群>羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、可具有鹵素原子之 C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基羰基。
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2 表示式 (式中，R27 表示氫原子或鹵素原子；R28 表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6炔基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷氧基或C2-7烷基羰基；R29 表示氫原子、氰基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷氧基或胺基甲醯基；X表示可具有選自下述D8群之1或2個取代基之碳原子、可具有選自下述D8群之1個取代基之氮原子或氧原子；m表示0~3之整數，n表示0~2之整數；但，m及n之和為1~3；且，A環及B環為環中可含有1個雙鍵，環上可具有氧代基)所示基；<D8群> 氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及可具有鹵素原子之C1-6烷基。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物或其鹽，其中R2 表示式 (式中，R27 表示氫原子或鹵素原子；R28 表示氫原子、羥基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷基、C2-6炔基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷氧基或C2-7烷基羰基；R29 表示氫原子、氰基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷基、可具有選自下述D8群之1~3個取代基之C1-6烷氧基或胺基羰基；且，A環為環上可具有氧代基)所示基； <D8群>氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6烷氧基、單(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基、單(C1-6烷基)胺基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及可具有鹵素原子之C1-6烷基。
  27. 如申請專利範圍第26項之化合物或其鹽，其中R28 表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或乙炔基。
  28. 如申請專利範圍第26項之化合物或其鹽，其中R29 表示氫原子。
  29. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R3 表示可具有選自下述E1群之1~3個取代基之苯基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之吡啶基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之N-氧基吡啶基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之N-C1-6烷基吡啶鎓基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之吡嗪基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之噠嗪基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之嘧啶基、可具有選自下述E1群之1或2個取代基之吡唑基、可具有選自下述E1群之1或2個取代基之咪唑基、可具有選自下述E1群之1或2個取代基之噻唑基、可具有選自下述E1群之1~3個取代基之噻吩基或具有氧代基之二氫吡嗪基，但，R3 表示N-C1-6烷基吡啶鎓基時，R3 會形成與分子內陰離子之離子對；<E1群>羥基、鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、式-NH-R21t (式中，R21t 表示氫原子、C1-6烷基、C2-6烯基 、可具有選自下述E2群之1~3個取代基之C2-7烷基羰基、可具有選自下述E2群之1~3個取代基之C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基磺醯基、胺基甲醯基或胺基磺醯基)所示基及式-CO-R31t (式中，R31t 表示羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、單(C1-6烷基)胺基或二(C1-6烷基)胺基)所示基；<E2群>羥基、C1-6烷氧基及C3-8環烷基。
  30. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R3 表示可具有選自下述E3群之1或2個取代基之苯基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之吡啶基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之N-氧基吡啶基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之吡嗪基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之噠嗪基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之嘧啶基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之吡唑基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之咪唑基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之噻唑基、可具有選自下述E3群之1或2個取代基之噻吩基或具有氧代基之二氫吡嗪基；<E3群>鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、式-NH-R22t (式中，R22t 表示氫原子或C2-7烷氧基羰基)所示基及式-CO-R32t (式中，R32t 表示羥基、C1-6烷氧基或胺基)所示基。
  31. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R3 表示可具有選自下述E4群之1個基之苯基、可具有選自下述 E5群之1個基之吡啶基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、可具有選自下述E4群之1個基之吡唑基、可具有選自下述E4群之1個基之咪唑基、可具有選自下述E4群之1個基之噻唑基、可具有選自下述E4群之1個基之噻吩基或可具有氧代基之二氫吡嗪基；<E4群>甲氧基、羧基、胺基甲醯基、甲氧基羰基及甲氧基羰胺基；<E5群>氟原子、甲基、甲氧基及胺基。
  32. 一種醫藥組成物，其特徵為含有作為有效成分之如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物或其鹽。
  33. 一種使用於引起血栓形成的疾病之治療及/或預防之醫藥組成物，其特徵為含有作為有效成分之如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物或其鹽。
  34. 一種使用於選自下述F2群疾病之治療及/或預防之醫藥組成物，其特徵為含有作為有效成分之申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物或其鹽；<F2群>血栓症、深部靜脈血栓症、肺塞栓症、腦梗塞、心肌梗塞、急性冠心症候群(acute coronary syndrome)、血管再狹窄及泛發性血管內血液凝固症(DIC,Disseminated Intravascular Coagulation)。
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