KR20090031605A - 신규한 피리딘 유사체 - Google Patents

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KR20090031605A
KR20090031605A KR1020097002236A KR20097002236A KR20090031605A KR 20090031605 A KR20090031605 A KR 20090031605A KR 1020097002236 A KR1020097002236 A KR 1020097002236A KR 20097002236 A KR20097002236 A KR 20097002236A KR 20090031605 A KR20090031605 A KR 20090031605A
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요한 요한슨
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 특정한 신규 피리딘 유사체, 그러한 화합물의 제조 방법, P2Y12 억제제, 항혈전제 등으로서의 그러한 화합물의 이용, 심혈관 질환의 약제로서의 그러한 화합물의 용도 및 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

신규한 피리딘 유사체{NEW PYRIDINE ANALOGUES}
본 발명은 신규한 피리딘 화합물, 약제로서의 그의 용도, 그 화합물을 함유하는 조성물 및 그 화합물의 제조 방법을 제공한다.
혈소판 유착과 응집은 동맥 혈전증의 개시 사건(event)이다. 내피하(sub-endothelial) 표면에 대한 혈소판 유착의 과정이 손상된 혈관 벽의 회복에 있어 중요한 역할을 담당할 수 있지만, 이로 인하여 개시되는 혈소판 응집은 중요한 혈관상(vascular bed)의 혈전에 의한 급성 폐색을 유발할 수 있는데, 이는 심근 경색증 및 불안정 협심증과 같은 높은 사망률을 가지는 사건을 유발하게 된다. 이들 증상을 예방하거나 또는 약화시키는데 사용하는 시술(intervention), 예컨대 혈전용해술(thrombolysis) 및 혈관성형술(angioplasty)의 성공도 또한 혈소판 매개 폐색 또는 재폐색에 의해 실패하게 된다.
지혈은 혈소판 응집, 응고 및 섬유소용해(섬유소 용해) 간의 엄격한 균형을 통해 조절된다. 병리학적 조건, 예컨대 동맥경화성 플라크(plaque) 파열 하에서의 혈전(thrombus) 형성이 먼저 혈소판 유착, 활성화 및 응집에 의해 개시된다. 이는 결과적으로 혈소판 플러그(platelet plug)의 형성을 야기할 뿐만 아니라 혈액 응고를 촉진하는 혈소판 외막 상에서의 음 하전된 포스포리피드의 노출도 야기한다. 초 기 혈소판 플러그의 축적(build-up)을 억제하면, 혈전 형성이 감소되며 그리고 예컨대 아스피린의 항혈전 효과에 의해 입증된 바와 같은 심혈관계 사건의 횟수가 감소될 것으로 예상된다(BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients).
혈소판 활성화/응집은 각종 상이한 작용제(agonist)에 의해 유발될 수 있다. 그렇지만, G-단백질 Gq, G12/13 및 Gi를 통해 매개되는 완전 혈소판 응집을 얻기 위해서는 별도의 세포내 신호전달 경로가 활성화되어야 한다(Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al. Signal transduction during the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation). 혈소판에서, G-단백질 커플링된 수용체 P2Y12(종래에는 혈소판 P 2T , P2Tac 또는 P2Ycyc수용체로서도 알려져 있음)는 Gi를 통해 신호가 전달되는데, 이는 결과적으로 세포내 cAMP 및 완전 응집의 저하를 야기한다(Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs). 고밀도의 과립으로부터 유리된 ADP는 P2Y12 수용체 상에서 적극적으로 피드백하여 완전 응집을 허용할 수 있다.
ADP-P2Y12 피드백 메카니즘의 중요-역할에 대한 임상적 증거는 활성 대사체 가 P2Y12 수용체에 대해 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 티에노피리딘 프로드러그인 클로피도그렐(clopidogrel)의 임상적 용도에 의해 제공되었으며, 그것은 몇 가지 임상 시험에서 위험한 상태에 있는 환자에게 심혈관계 사건에 대한 위험을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 보여주었다(Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502): The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.). 이들 연구에서는, 클로피도그렐 처치의 임상적 이점은 임상적 출혈의 증가된 속도와 관련이 있었다. 공개된 자료에 따르면, 가역성인 P2Y12 길항제(antagonist)는 티에노피리딘과 비교했을 경우, 출혈 위험을 감소시키는 높은 임상적 장점에 대한 가능성을 제공할 수 있음을 시사하고 있다(Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204, vanGiezen & RG Humphries. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists).
따라서, 본 발명의 목적은 항혈전제로서 강력하고 가역적이며 선택적인 P2Y12-길항제를 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명자들은 놀랍게도 하기 화학식 I의 특정 피리딘 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(이하에서는 이것을 본 발명의 화합물이라 칭함)이 가역적이고 선택적인 P2Y12 길항제라는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 예상외로 이하에 기재한 질환들/질병들(본 명세서의 식별번호 <323> 내지 <325> 참조)의 치료시 사용하기에 특히 적합한 것으로 여겨지는 유익한 특성을 나타내었다. 그러한 유익한 특성의 예는 높은 효능(potency), 높은 선택성, 및 유리한 치료 영역(therapeutic window)이다.
Figure 112009006687189-PCT00001
발명에 관한 상세한 설명
본 발명에 따르면, 신규한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112009006687189-PCT00002
식 중,
R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
[화학식 gII]
Figure 112009006687189-PCT00003
바람직하게는 R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내며;
[화학식 gII]
Figure 112009006687189-PCT00004
R2는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb(3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또 는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬사이클로알킬, (C1-C12)알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있고; 추가로 R4는 (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R5는 H 또는 (C1-C12)알킬을 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬 설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6) 사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6) 사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)과 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1- C12)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
Y는 카보닐(-C(O)-), 티오카보닐(-C(S)-), 설포닐(-SO2-) 또는 설피닐(-SO-)을 나타내며;
Rc는 부재하거나, 또는 비치환되거나 또는 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C3-C6)사이클로알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)로부터 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra(Rc)와 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)를 나타내고, 여기서 상기 알킬렌기는 전술한 임의의 치환기에 의해 비치환되거나 또는 일치 환되거나 다치환되며; 바람직하게는 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 전술한 임의의 치환기로 비치환되거나 또는 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내고;
R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)기에 의해 치환되며, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(Rd)와 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-고리/고리계에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-고리/고리계에 연결됨)를 나타내고, 이들 기 중의 임의의 탄소 및/또는 질소는 임의로 (C1-C6) 알킬에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나, 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서, n= 2-6임)를 나타낼 수 있고;
B는 1개 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식의 4 내지 11원 헤테로사이클릭 고리/고리계이며, 여기서 질소는 피리딘-고리(화학식 I에 따름)에 연결되고, 추가로 B-고리/고리계는 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리/고리계에 연결된다.
각각의 다양한 기 또는 이의 조합의 바람직한 값 및 구체예는 다음과 같다. 이러한 값 또는 구체예들은 적절한 경우 앞에서 정의되거나 또는 이하에 정의된 임의의 값, 정의, 청구의 범위, 실시형태 또는 구체예와 함께 사용될 수 있다. 특히, 각각은 화학식 I의 가장 광범위한 정의에 대한 개별적인 한정 및 임의의 다른 구체 예로서 사용될 수도 있다.
불확실함을 피하기 위해 본 명세서에서 기를 '상기 정의된', '전술한 바와 같이 정의된' 또는 "상기와 마찬가지로 정의된"으로 한정하는 경우 상기 기는 최초로 언급되고 가장 광범위한 정의뿐만 아니라 그 기에 대한 특별한 정의의 각각 그리고 전체를 포괄하는 것으로 이해할 필요가 있다.
화학식 I 화합물들이 키랄 중심을 가지는 경우, 본 발명의 화합물들은 광학적으로 활성이거나 또는 라세미 형태로 존재할 수 있으며, 또한 단리될 수 있는 것으로 이해할 필요가 있다. 본 발명은 P2Y12 수용체 길항제로서 작용하는 화학식 I의 화합물들의 임의의 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태를 포함한다. 광학적으로 활성인 형태의 합성은 당업계에서 주지된 유기 화학의 표준 기술, 예컨대, 라세미 혼합물의 분할(resolution), 키랄 크로마토그래피, 광학 활성인 출발 물질로부터의 합성 또는 비대칭 합성에 의해 수행될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물들이 호변이성(tautomerism)의 현상을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 P2Y12 수용체 길항제인 화학식 I의 화합물의 임의의 호변이성 형태를 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다.
또한, 본 발명의 화합물들이 용매화물, 특히 수화물로서 존재하는 한, 이들은 본 발명의 일부에 포함되는 것으로 이해할 필요가 있다.
또한, 일반 용어 예컨대 "알킬"은 직쇄기 및 분지쇄기를 모두, 예컨대 뷰틸 및 tert-뷰틸을 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다. 그러나, 특정 용어 예컨대 " 뷰틸"을 사용하는 경우, 그것은 직쇄 또는 "노말(normal)" 뷰틸기에 대해서 한정적이며, 분지쇄 이성질체 예컨대 "t-뷰틸"은 의도되는 경우에 구체적으로 언급하고 있다.
일 실시형태에 있어서, 알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
"알킬"이란 용어는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 기를 모두 포함한다.
1개 이상의 할로겐 원자(F, Cl, Br, I)에 의해 치환된 경우의 알킬의 일 실 시형태로는 예를 들어 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환된 알킬이다. 할로겐 치환 알킬의 다른 실시형태는 트라이플루오로메틸 등의 퍼플루오로알킬을 포함한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 일반적으로 치환되거나 또는 비치환된 (C3-C6)(다른 사슬 길이를 특정하지 않는 한) 환식 탄화수소를 의미한다.
일 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
"알콕시"란 용어는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할 로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 기를 모두 포함한다.
"아릴"이란 용어는 치환되거나 또는 비치환된 (C6-C14)방향족 탄화수소를 의미하며, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 안트라세닐, 펜안트레닐 및 플루오레닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 아릴은 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 4-원 내지 10-원 단환식 또는 다환식 고리계를 의미하며, 여기서 고리 또는 고리들 중의 1개 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예컨대 질소, 산소 또는 황이며, 특히 4-, 5- 또는 6-원 방향족 또는 지방족 헤테로사이클릭 기는 아제티딘, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 다이옥솔레인, 옥사티올레인, 옥사졸레인, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 퓨라잔, 트라이아졸, 티아다이아졸, 피란, 피리딘뿐만 아니라, 피리딘-N-옥사이드, 피페리딘, 다이옥세인, 모폴린, 다이티안, 옥사티안, 티오모폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트라이아진, 티아다이아진, 다이티아진, 아자인돌, 아자인돌린, 인돌, 인돌린, 나프티리딘, 벤즈옥사다이아졸, 다이하이드로벤조다이옥신, 벤조티오펜, 벤조티아다이아졸, 이미다조티아졸, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 아이소옥사졸, 3-벤즈아이소옥사졸, 1,2-벤즈아이소옥사졸, 다이하이드로피라졸기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 그리고 상기 확인된 기들의 모든 이성질체를 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다. 전술한 기, 예컨대 아제티디닐에 대해, "아제티디닐" 뿐만 아니라 "아제티디닐렌" 등의 용어는 모든 가능한 위치 이성질체(regio isomers)를 포함하는 것으로 이해될 필요가 있다. 추가로, 헤테로사이클릴이란 용어는 하나의 변수에 대한 주어진 가능한 실시형태 중에서 하나의 선택에 의해 구체화될 수 있고, 그리고 다른 변수에 대한 다른(또는 동일한) 선택에 의해 구체화될 수 있는 것으로 이해되며, 예컨대 R4는 헤테로사이클릴로서 선택되는 경우 퓨란일 수 있으며, Rd는 (또한 헤테로사이클릴로서 선택되는 경우) 피롤일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하면서 벤젠 고리와 융합된 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 포함한다;
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하면서 벤젠 고리와 융합된 비-방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, N-옥사이도-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 벤즈퓨라닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈다이하이드로퓨라닐, 벤조다이옥솔릴(예컨대 1,3-벤조다이옥솔릴), 벤즈옥사다이아졸, 다이하이드로벤조다이옥신, 벤조티오펜, 벤조티아다이아졸, 이미다조티아졸, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 아이소옥사졸, 다이하이드로피라졸 및 벤즈다이옥사닐(예컨대, 1,4-벤즈다이옥사닐) 중에서 선택된 기이다. 특히 예를 들어 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤즈옥사다이아졸, 다이하이드로벤조다이옥신, 벤조티오펜, 벤조티아다이아졸, 이미다조티아졸, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 아이소옥사졸, 1,2-벤즈아이소옥사졸, 다이하이드로피라졸 및 벤즈다이옥사닐(예컨대, 1,4-벤즈다이옥사닐)을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, N-옥사이도-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤즈옥사다이아졸, 다이하이드로벤조다이옥신, 벤조티오펜, 벤조티아다이아졸, 이미다조티아졸, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 아이소옥사졸, 1,2-벤즈아이소옥사졸 또는 다이하이드로피라졸 중에서 선택된 기이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, R1은 R6OC(O)를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, R1은 R16SC(O)를 나타낸다.
또 다른 실시형태에 있어서, R1은 하기 화학식 gII의 기를 나타낸다:
[화학식 gII]
Figure 112009006687189-PCT00005
.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 R6OC(O) 및 R16SC(O) 중에서 선택되고, 여기서 R6은 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 아이소프로필, 사이클로-프로필, 아이소-뷰틸, n-뷰틸, 사이클로-뷰틸, n-프로필, tert-뷰틸, 사이클로-펜틸, 2,2-다이메틸프로필, 벤질 및 4-플루오로벤질일 수 있고, R16은 에틸이다.
R1은 또한 하기 화학식 gII의 기로 예시될 수 있다:
[화학식 gII]
Figure 112009006687189-PCT00006
.
식 중, R8은 H, (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
R8기에 대한 다른 실시형태에 있어서, 이 기는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-뷰틸 중에서 선택될 수 있다.
R2에 대한 실시형태로는 예를 들어 H 및 (C1-C4)알킬을 들 수 있다. R2에 대한 다른 실시형태로는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, 페닐, 메톡시, 또는 메틸에 의해 비치환되거나 또는 임의로 치환된 아미노를 들 수 있다.
R2에 대한 특정 실시형태로는 (C1-C4)알킬을 들 수 있다.
또 다른 실시형태에서, R2는 페닐, 메톡시 또는 메틸기에 의해 비치환되거나 또는 임의로 치환된 아미노로 나타낼 수 있다.
다른 실시 형태에서, R2는 (C1-C4)알킬, 페닐, 메톡시 또는 메틸기에 의해 비치환되거나 또는 임의로 치환된 아미노로 나타낼 수 있다.
추가의 다른 실시 형태에서, R2는 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 메톡시로 나타낼 수 있다.
R3에 대한 실시형태로는 예를 들어 H, 메틸, 메틸설피닐, 하이드록시메틸, 메톡시 또는 1개 또는 2개의 메틸기에 의해 비치환되거나 또는 임의로 치환된 아미노를 들 수 있다.
R3에 대한 다른 실시형태로는 H 또는 1개 또는 2개의 메틸기에 의해 비치환되거나 또는 임의로 치환된 아미노를 들 수 있다.
R4에 대한 실시형태로는 H, 예컨대 클로로 등의 할로겐, 메틸, 시아노, 니트로, 1개 또는 2개의 메틸기에 의해 비치환되거나 또는 임의로 치환된 아미노를 들 수 있고, 또한 4-메톡시-4-옥소뷰톡시, 3-카복시-프로폭시 및 메틸카보닐을 들 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R5는 수소 또는 메틸이다.
다른 실시형태에 있어서, R5는 수소이다.
R8에 대한 또 다른 실시형태로는 수소, 메틸 및 에틸을 들 수 있다.
R14에 대한 또 다른 실시형태로는 예를 들어 수소, 메틸, 아미노, tert-뷰틸옥시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐-이미노, 2-카복시에틸 및 3-tert-뷰톡시-3-옥소-프로필을 들 수 있다.
R14에 대한 또 다른 실시형태로는 예를 들어 수소, 메틸, tert-뷰틸옥시카보닐-이미노 및 아미노를 들 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, R15는 H를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, Y는 카보닐(-C(O)-), 설포닐(-SO2-) 및 설피닐(-SO-)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, Y는 카보닐(-C(O)-), 티오카보닐(-C(S)-) 및 설포닐(-SO2-)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, Y는 카보닐(-C(O)-), 티오카보닐(-C(S)-) 및 설피닐(-SO-)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Rd에 대한 또 다른 실시형태로는 아릴 또는 헤테로사이클릴, 특히, 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릴을 들 수 있다.
Rd에 대한 다른 실시형태로는 페닐 등의 아릴 및 티에닐 등의 방향족 헤테로사이클릴을 들 수 있다.
Rd의 다른 실시형태로는 임의로 치환될 수 있는 페닐을 들 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, Rd는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 (C3-C6)사이클로알킬을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 또는 혼합된 할로겐 원자, 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기에 의해 치 환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(Rd)와 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
Rd에 대한 또 다른 실시형태로는 2, 3, 4 또는 5-위치뿐만 아니라 그의 임의의 배합에서 임의로 치환된 페닐을 들 수 있다. 그 치환기의 예로는 시아노, 테트라졸-5-일, 메톡시, 트라이플루오로메톡시, 메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸설포닐, 니트로, 3-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일이 있다. 2개의 인접한 위치(예컨대 2, 3)도 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 이러한 치환기의 예는 2-나프틸이다. 헤테로아릴에 대한 추가의 구체적인 값은 2-클로로-5-티에닐, 3-브로모-5-클로로-2-티에닐, 2,1,3-벤즈옥사다이아졸-4-일, 2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일, 5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일, 2,1,3-벤조티아다이아졸-4-일, 2,5-다이메틸-3-퓨릴, 6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일, 2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-일, 5-클로로-3-티에닐, 5-아이소옥사졸-5-일-2-티에닐, 5-아이소옥사졸-3-일-2-티에닐, 4-브로모-5-클로로-2-티에닐, 5-브로모-6-클로로피리딘-3-일, 5-브로모-2-티에닐, 5-피리딘-2-일-2-티에닐, 2,5-다이클로로-3-티에닐, 4,5-다이클로로-2-티에닐, 벤조티엔-3-일, 2,5-다이메틸-3-티에닐, 3-티에닐, 2-티에닐, 5-메틸아이소옥사졸-4-일, 피리딘-3-일, [1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-티에닐, 5- 클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-메틸-2-티에닐, 5-(메톡시카보닐)-2-퓨릴 및 4-(메톡시카보닐)-5-메틸-2-퓨릴이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, Rc는 부재하거나, 또는 비치환되거나 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C3-C6)사이클로알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 이러한 기들 중의 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)로부터 선택되며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra(Rc)와 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고, Rd는 아릴을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, Rc는 부재하거나, 또는 비치환되거나 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C3)알킬렌기 또는 (C3-C6)사이클로알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 이러한 기들 중의 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니 트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)를 나타내며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra(Rc)와 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고, Rd는 아릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, Rc는 부재하거나, 또는 비치환되거나 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)로부터 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra(Rc)와 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고, Rd는 헤테로사이클릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, Rc는 부재하거나, 또는 비치환되거나 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의 의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)로부터 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra(Rc)와 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며, Rd는 헤테로사이클릴을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시형태에 있어서, Rc는 메틸렌기 또는 사이클로프로필렌기를 나타내고, 여기서 임의의 이러한 두 기들 중의 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)를 나타내며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra(Rc)와 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고, Rd는 아릴 또는 치환된 아릴기를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, R19는 수소를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, R19는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 가장 특별한 실시형태에 있어서 Rc Rd는 벤질기, 또는 아릴기의 치환과 관련해서 설명된 것에 따라 치환된 벤질기를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, X는 단일 결합을 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, X는 이미노(-NH-) 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타낸다.
또 다른 실시형태에 있어서, X는 이미노(-NH-)를 나타낸다.
추가의 실시형태에 있어서, X는 메틸렌(-CH2-)을 나타낸다.
B 고리/고리계에 대한 적절한 값은 예를 들어 다이아제파닐렌, 피페라지닐렌, 피페리디닐렌, 피롤리디닐렌 및 아제티디닐렌을 포함하되, 이들 중 어느 하나는 그들의 이성질 형태의 어느 것(예컨대, 피페라진-테트라하이드로피리다진-테트라하이드로피리미딘)으로 제공될 수 있다.
B 고리/고리계에 대한 실시형태로는 예를 들어 다이아제파닐렌, 피페라지닐렌, 피페리디닐렌, 피롤리디닐렌 및 아제티디닐렌을 들 수 있다. 추가의 실시형태로는 이들 기가 (C1-C6)알킬기를 가진 R14에 의해 치환된 것을 들 수 있고, 여기서 (C1-C6)알킬기는 임의로 OH, COOH 또는 COORe기(들), 예컨대, 2-카복시에틸기에 의 해 치환되고, 여기서 Re는 H, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타낸다.
상기 B 고리/고리계에 대한 실시형태에 대한 변형예에 있어서, 해당 실시형태로는 비치환된 피페리디닐렌기를 들 수 있다.
화학식 I의 제2 실시형태는 다음과 같이 정의된다;
R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
[화학식 gII]
Figure 112009006687189-PCT00007
R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬 C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내며; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알 킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb(3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C3)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있고; 추가로 R4는 (C1- C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R5는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 1개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알 킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)과 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
Y는 카보닐(-C(O)-), 티오카보닐(-C(S)-), 설포닐(-SO2-) 또는 설피닐(-SO-)을 나타내며;
Rc는 부재하거나, 또는 비치환되거나 또는 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알 킬렌기, (C3-C6)사이클로알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)를 나타내며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra(Rc)와 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)를 나타내고, 여기서 상기 알킬렌기는 전술한 임의의 치환기에 의해 비치환되거나 일치환되거나 다치환되고; 바람직하게는 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노 또는 비치환되거나 또는 전술한 바에 따른 임의의 치환기로 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내며;
R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(Rd)와 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-고리/고리계와 연결되어 있음), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-고리/고리계와 연결되어 있음)를 나타내고, 이들 기 중 임의의 탄소 및/또는 질소는 임의로 (C1-C6)알킬에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나, 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 (-CH2-)n기(여기서 n=2-6임)를 나타낼 수 있고;
B는 1개 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식의 4 내지 11원 헤테로사이클릭 고리/고리계이며, 여기서 질소는 피리딘-고리(화학식 I에 따름)에 연결되고, 추가로 B-고리/고리계는 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 또, 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리/고리계에 연결된다.
화학식 I의 제3 실시형태는 다음과 같이 정의된다;
R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
[화학식 gII]
Figure 112009006687189-PCT00008
R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb(3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내고, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 R4는 (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R5는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내며;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 1개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14) 은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R15는 H, OH(단, OH기는 B 고리/고리계 중의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)와 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R16은 에틸이고;
Y는 카보닐(-C(O)-), 티오카보닐(-C(S)-), 설포닐(-SO2-) 또는 설피닐(-SO-)을 나타내며;
Rc는 부재하거나, 또는 비치환되거나 또는 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C3-C6)사이클로알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)를 나타내며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)를 나타내며, 여기서 상기 언급된 알킬렌기는 비치환되거나 또는 상기에 따른 임의의 치환기에 의한 일치환되거나 다치환되고; 바람직하게는 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노 또는 비치환되거나 또는 전술한 바에 따른 임의의 치환기로 일치환되거나 다치 환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내며;
R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐에 의해 치환되고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-고리/고리계와 연결되어 있음), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-고리/고리계와 연결되어 있음)를 나타내고, 이들 기 중 임의의 탄소 및/또는 질소는 임의로 (C1-C6)알킬에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나, 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환기 에 의해 치환된 (-CH2-)n기(여기서 n= 2-6임)를 나타낼 수 있고;
B는 1개 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식의 4 내지 11원 헤테로사이클릭 고리/고리계이며, 여기서 질소는 피리딘-고리(화학식 I에 따름)에 연결되고, 추가로 B-고리/고리계는 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리/고리계에 연결된다.
화학식 I의 제4 실시형태는 다음과 같이 정의된다:
R1은 R6OC(O)를 나타내고;
R2는 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
R3은 H를 나타내고;
R4는 CN을 나타내며;
R5는 H를 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
R14는 H를 나타내고;
R15는 H를 나타내며;
Y는 카보닐(-C(O)-) 또는 설포닐(-SO2-)을 나타내며;
Rc는 비치환되거나 또는 일치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C3-C6)사이클로알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로부터 선택되고;
Rd는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로치환된 (C1-C6)알킬에 의해 치환된 아릴을 나타내며;
X는 단일 결합을 나타내고;
B는 1개 이상의 질소를 포함하는 단환식의 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서 질소는 피리딘-고리(화학식 I에 따름)에 연결되고, 추가로 B-고리는 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리에 연결된다.
화학식 I의 제5 실시형태는 다음과 같이 정의된다;
R1은 에톡시카보닐이고;
R2는 메틸이며;
R3은 H이고;
R4는 시아노이며;
R5는 H이고;
R6은 에틸이며;
R14는 H이고;
R15는 H이며;
Y는 카보닐(-C(O)-) 또는 설포닐(-SO2-)이고;
Rc는 메틸렌(-CH2-), 메톡시메틸렌(-CH(OCH3)-) 및 1,1-사이클로프로필렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rd는 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐 및 4-메톡시-3-메틸-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 단일 결합을 나타내며;
B는 4-피페리딘-1-일렌이고, 치환기 R14과 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리에 연결된다.
화학식 I의 제6 실시형태에 있어서, 화학식 I은 이하의 화학식 Ia 내지 Ib의 어느 하나의 화합물(들)로 정의된다:
Figure 112009006687189-PCT00009
Figure 112009006687189-PCT00010
상기 화학식 Ia 내지 Ib에 있어서, R의 각종 값(R5가 H인 것은 제외함)은 상기 정의된 바와 같고, 이미 언급한 실시형태를 포함한다.
제7 실시형태에 있어서, 화학식 I은 이하의 화학식 Iaa 내지 Ibb의 어느 하나의 화합물(들)로 정의된다:
Figure 112009006687189-PCT00011
Figure 112009006687189-PCT00012
상기 화학식 Iaa 내지 Ibb에 있어서, R의 각종 값(R5, R14 및 R15이 모두 H인 것은 제외함)은 상기 정의된 바와 같고, 이미 언급한 실시형태를 포함한다.
본 발명에 따른 구체적인 화합물의 예는 이하의 군으로부터 선택될 수 있다:
에틸 5-시아노-6-[4-({[메톡시(페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]설포닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-메틸-6-(4-{[(페닐아세틸)아미노]설포닐}피페리딘-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메톡시-3-메틸페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-시아노-2-메틸-6-[4-({[(1-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]니코티네이트, 및
이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
프로세스
이하의 프로세스들은 중간체들과 함께 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
화학식 I의 화합물은 하기 프로세스 a1) 내지 a5)에 의해 제조할 수 있다:
a1) R1, R2, R3, R4, R5, B, X, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 화학식 I과 마찬가지로 정의되고 Y가 (-C(O)-)인 화학식 I의 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, X, B, R14 및 R15가 상기 화학식 I과 마찬가지로 정의되는 하기 화학식 II의 화합물을 Rc 및 Rd가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure 112009006687189-PCT00013
Figure 112009006687189-PCT00014
상기 반응은 일반적으로 예컨대 다이클로로메테인과 같은 불활성 유기 용매 중에서 실온에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 이용하거나 또는 TBTU, EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합의 존재 하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
a2) R1, R2, R3, R4, R5, B, X, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 화학식 I과 마찬가지로 정의되고 Y가 (-C(O)-)인 화학식 I의 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, X, B, R14 및 R15가 상기 화학식 I과 마찬가지로 정의되는 화학식 II의 화합물을 Rc 및 Rd가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고 L이 F, Cl 또는 Br과 같은 적절한 이탈기인 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure 112009006687189-PCT00015
.
상기 반응은 일반적으로 DCM 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
a3) R1, R2, R3, R4, R5, B, X, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 화학식 I과 마찬가지로 정의되고 Y가 (-SO2-)인 화학식 I의 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, X, B, R14 및 R15가 상기 화학식 I과 마찬가지로 정의되는 화학식 II의 화합물을 Rc 및 Rd가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고 L이 F, Cl 또는 Br과 같은 적절한 이탈기인 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure 112009006687189-PCT00016
.
상기 반응은 일반적으로 DCM 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
a4) 화학식 I의 화합물은, R1, R2, R3 및 R4가 상기와 마찬가지로 정의되고 L이 클로로, 브로모, 아이오도, 플루오로, 트라이플레이트 또는 토실레이트와 같은 적절한 이탈기인 하기 화학식 VI의 화합물을 B, X, Y, R5, R14, R15, Rc 및 Rd가 화학식 I과 마찬가지로 정의되는 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
Figure 112009006687189-PCT00017
Figure 112009006687189-PCT00018
상기 반응은 일반적으로 DMA 등의 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 승온 하에 표준 장비를 이용하거나 또는 싱글-노드 마이크로파 오븐(single-node microwave oven) 속에서 수행된다.
일부의 화합물에 대해서는, 트라이에틸아민 등의 유기 염기의 존재 하에 에탄올 중에서 상기 반응을 행하는 것이 유리하다.
a5) R1이 R6OC(O)를 나타내고, R2, R3, R4, R5, R6, B, R14, R15, X, Y, Rc 및 Rd가 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의되는 화학식 I의 화합물은, 표준 절차를 이용하거나 또는 R6'-O-Li+ 시약과 반응시킴으로써 에스테르교환되어 R1이 R6'OC(O)인 화학식 I의 다른 화합물로 될 수 있다.
상기에서 언급된 중간체는 예를 들어 이하에 개괄된 방법/프로세스에 의해 제조될 수 있다:
b) R1, R2, R3, R4, R5, B, X, R14 및 R15가 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 II의 화합물은, 상기 정의된 바와 같고 L이 적절한 이탈기(예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 트라이플레이트 또는 토실레이트)인 화학식 VI의 화합물을 B, X, R5, R14 및 R15가 상기와 마찬가지로 정의된 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
Figure 112009006687189-PCT00019
상기 반응은 일반적으로 승온 하에 표준 장비를 이용하거나 또는 싱글-노드 마이크로파 오븐 속에서 수행된다. 상기 반응은 에탄올, DMA 또는 용매 혼합물, 예컨대 에탄올-물 등의 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
d) R2, R3, R4, R5, B, X, R8, R14 및 R15가 화학식 I과 마찬가지로 정의된 하기 화학식 IX의 화합물의 합성은, 이하의 단계 d1) 내지 d5)를 포함한다:
Figure 112009006687189-PCT00020
d1) 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 VIII의 대응하는 화합물을 R2, R3 및 R4가 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의되고, L이 클로로, 브로모, 아이오도, 트라이플레이트 또는 토실레이트 등의 적절한 이탈기인 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 생성하는 단계.
Figure 112009006687189-PCT00021
상기 반응은 승온 하에 표준 장비 또는 싱글-노드 마이크로파 오븐을 이용해서 수행된다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
d2) 이어서, 하기 화학식 XI의 화합물을, R8이 상기와 마찬가지로 정의되는 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 생성할 수 있는 단계.
Figure 112009006687189-PCT00022
Figure 112009006687189-PCT00023
Figure 112009006687189-PCT00024
상기 반응은 표준 조건을 이용하거나 혹은 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합의 존재 하에 수행된다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
d3) 이어서, 상기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계.
d4) 공지의 방법 또는 메테인염화 설포닐 등의 공지의 시약을 이용해서 R2, R3, R4, R5, B, X, R8, R14 및 R15가 상기와 마찬가지로 정의되는 하기 화학식 XIV의 화합물을 제조하는 단계.
Figure 112009006687189-PCT00025
임의로 상기 반응은 TEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
d5) DDQ 등의 공지의 산화제를 이용해서 상기 화학식 XIV의 대응하는 화합물을 산화시킴으로써 상기 화학식 IX의 화합물을 제조할 수 있는 단계.
e) 화학식 IX의 화합물의 제조도, 이하의 단계 e1) 내지 e4)를 포함한다:
e1) R2, R3 및 R4가 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의된 하기 화학식 XV의 화합물을, 표준 조건을 이용하거나 또는 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합의 존재 하에 R8이 상기와 마찬가지로 정의된 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시키는 단계;
Figure 112009006687189-PCT00026
Figure 112009006687189-PCT00027
임의로 상기 반응은 TEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 이 반응에 의해 하기 화학식 XVII의 화합물이 얻어진다:
e2) 이어서, 얻어진 하기 화학식 XVII의 화합물을, 공지의 수법을 이용하거나 혹은 POCl3 등의 공지의 시약을 이용해서 R2, R3, R4 및 R8이 상기와 마찬가지로 정의된 하기 화학식 XVIII의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계.
Figure 112009006687189-PCT00028
Figure 112009006687189-PCT00029
e3) 이어서, 상기 화학식 XVIII의 화합물을, 공지의 기법 혹은 염화 옥살릴 또는 염화 티오닐 등의 시약을 이용해서 R2, R3, R4 및 R8이 상기와 마찬가지로 정의되고, L이 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, 트라이플레이트 또는 토실레이트 등의 충분한 이탈기인 하기 화학식 XIX의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계.
Figure 112009006687189-PCT00030
e4) 이어서, 상기 화학식 XIX의 화합물을, 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 VII의 화합물과 반응시켜, 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 IX의 화합물을 생성할 수 있는 단계.
이 반응은 승온 하에 표준 장비 또는 싱글-노드 마이크로파 오븐을 이용해서 수행된다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
R1이 R7C(O)이고, R2, R3, R4, R5, R7, B, X, R14 및 R15가 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 II의 화합물은, 이하의 단계 g1) 내지 g2)를 포함한다:
g1) 전술한 화학식 XI의 화합물을 N,O-다이메틸하이드록실아민과 반응시키는 단계.
Figure 112009006687189-PCT00031
.
이 반응은 CDI와 같은 공지의 시약을 이용해서 수행되어 하기 화학식 XX의 화합물을 생성할 수 있다.
g2) 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 XX의 화합물을, 화학식 R7-MgX의 시약(여기서, R7은 상기와 마찬가지로 정의되고, X는 할로겐임), 또는 화학식 R7-M의 시약(여기서, M은 Zn 및 Li로 예시되는 금속임)과 반응시키는 단계.
화학식 VII의 화합물은, 이하의 프로세스 h1) 내지 h3) 중의 하나에서 형성될 수 있다:
h1) B, X, R5, R14, R15, Rc 및 Rd가 화학식 I과 마찬가지로 정의되고, Y가 (-C(O)-)인 화학식 VII의 화합물은, 화학식 VIII의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 다이클로로메테인 등의 불활성 유기 용매 중에서 실온에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 이용하거나 또는 TBTU, EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합의 존재 하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
h2) B, X, R5, R14, R15, Rc 및 Rd가 화학식 I과 마찬가지로 정의되고, Y가 (-C(O)-)인 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 DCM 또는 THF 등의 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
h3) B, X, R5, R14, R15, Rc 및 Rd가 화학식 I과 마찬가지로 정의되고, Y가 (-SO2-)인 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 DCM 또는 THF 등의 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은, B, X, R14 및 R15가 상기 화학식 I과 마찬가지로 정의되고, L이 F, Cl 또는 Br과 같은 적절한 이탈기인 하기 화학식 XXI의 화합물을 R5가 화학식 I에서와 마찬가지로 정의된 화학식 H2N-R5의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure 112009006687189-PCT00032
상기 반응은 일반적으로 DCM 또는 THF 등의 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
(i) 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 VI의 화합물은, 하기 화학식 XXII의 화합물을 표준 조건을 이용하거나 또는 염화 티오닐 또는 POCl3 등의 염소화제와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure 112009006687189-PCT00033
.
유리하게는 다이메틸포름아마이드가 이용될 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 유리하게는 불활성 용매는 톨루엔이다.
상기와 마찬가지로 정의되는 하기 화학식 XVIII의 화합물의 제조는, 이하의 단계 j1) 내지 j3)을 포함한다:
[화학식 XVIII]
Figure 112009006687189-PCT00034
j1) 화학식 XV의 화합물을 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 XXIII의 화합물을 생성하는 단계.
Figure 112009006687189-PCT00035
상기 반응은 일반적으로 DCM 중에서 실온에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 이용하거나 또는 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합의 존재 하에 수행될 수 있다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
j2) 표준 조건 또는 옥살릴클로라이드와 DMSO의 혼합물 등의 산화제를 이용해서 상기 화학식 XXIII의 화합물을 하기 화학식 XVII의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계.
[화학식 XVII]
Figure 112009006687189-PCT00036
.
j3) 이어서, 상기 화학식 XVII의 화합물을, 표준 조건을 이용하거나 또는 (메톡시카보닐설파모일)트라이에틸암모늄 수산화물(버게스 시약(Burgess reagent))의 존재 하에 화학식 XVIII의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계.
상기 반응은 일반적으로 THF 등의 불활성 용매 중에서 수행된다. 이 반응은 승온 하에 표준 장비 또는 싱글-노드 마이크로파 오븐을 이용해서 수행된다.
k) R3이 수소인 것을 제외하고 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 XV의 화합물의 제조는, 이하의 단계 k1) 내지 k3)를 포함한다:
k1) R2 및 R6이 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의되는 하기 화학식 XXIV의 화합물을 다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민과 반응시킴으로써 하기 화학식 XXV의 화합물을 형성하는 단계.
Figure 112009006687189-PCT00037
k2) 이어서, 이 화합물(XXV)을 추가로 화학식 R4CH2C(O)NH2의 화합물(여기서, R4는 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의됨)과 반응시켜 하기 화학식 XXVI 의 화합물을 생성할 수 있는 단계.
Figure 112009006687189-PCT00038
Figure 112009006687189-PCT00039
.
상기 반응은 일반적으로 에탄올 등의 불활성 용매 중에서, 임의로 나트륨 에톡사이드 등의 강염기의 존재 하에 수행된다.
k3) 이어서, 상기 화학식 XXVI의 화합물을 상기 화학식 XV의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계.
상기 반응은 일반적으로 THF 또는 메탄올 등의 공용매와 함께 물 등의 양성자성 용매(protic solvent) 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 시약을 이용하거나 또는 LiOH, NaOH 또는 KOH의 존재 하에 수행될 수 있다.
(m) 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 IX의 화합물의 형성은, 이하의 단계(m1 및 m2)를 포함하는 합성에 의해 이루어진다:
m1) R8이 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의되는 하기 화학식 XXVII의 화합물을, 표준 조건을 이용하거나 또는 Cu(II)O 및 퀴놀린을 이용해서 하 기 화학식 XXVIII의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계.
Figure 112009006687189-PCT00040
Figure 112009006687189-PCT00041
.
m2) 상기 화학식 XXVIII의 화합물을 하기 화학식 XXIX의 화합물과 반응시켜 R2, R3, R4, R5, B, X, R14 및 R15가 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의된 화학식 IX의 화합물을 생성할 수 있는 단계.
Figure 112009006687189-PCT00042
상기 반응은 일반적으로 불활성 분위기 하에서 THF 등의 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 이용하거나 또는 ZnCl2와 Pd(PPh3)4의 처리를 수반하는 BuLi 등의 알킬Li의 존재 하에 수행될 수 있다.
아민 치환 피리딘의 합성 중 임의의 단계에서, 피리딘의 2, 4 또는 6번 위치에서의 염소 치환기는 공지의 기술을 이용하여 아자이드로 치환될 수 있다. 아자이드는 대응하는 아민으로 환원될 수 있다. 이들 아민은 공지의 방법을 사용하거나 또는 각각 알킬할라이드 또는 아실할라이드에 의해 순차적으로 알킬화 또는 아실화될 수 있다.
당업자라면 산을 대응하는 활성화된 에스터, 예컨대 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 티올인 R16SH와 반응시킴으로써 티오에스터인 R16SC(O)를 수득할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
당업자라면 산을 대응하는 활성화된 에스터, 예컨대 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 알코올인 R6OH와 반응시킴으로써 에스터인 R6OC(O)를 수득할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
당업자라면 피리딘의 3번 위치에서의 질소 치환기를, 공지의 기술 또는 R17SSR17 및 tert-뷰틸나이트라이트를 사용하여, 티오에터 사슬인 R17S-로 대체시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다.
당업자라면 티오케톤 또는 티오아미드를 각각 대응하는 케톤 또는 아미드로부터 공지의 기술을 이용하거나 또는 로베손 시약(Lawessons reagent)을 사용하여 제조할 수 있다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 그들의 반응 혼합물로부터 종래의 기술을 이용하여 단리될 수 있다.
당업자라면, 대안적인 경우 또한 일부의 경우에 있어서 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 더욱 편리한 방식으로, 본원에 언급한 개별 프로세스 단계를 상이한 순서로 실시할 수 있고/있거나 개별 반응을 전체 경로 중에서 상이한 스테이지에서 실시할 수 있다는 것을 인지할 것이다(즉, 본원과 관련된 것과는 상이한 중간체에 대해 특별한 반응으로 화학적 전환을 실시할 수도 있다).
당업자라면, 앞에서 그리고 이하에 기재한 프로세스에서 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있다는 것을 인지할 것이다.
보호시키는 것이 바람직한 작용기로는 하이드록시, 아미노 및 카복실산을 들 수 있다. 하이드록시에 대한 적절한 보호기로는 임의로 치환되고/되거나 불포화된 알킬기(예컨대, 메틸, 알릴, 벤질 또는 tert-뷰틸), 트라이알킬실릴 또는 다이아릴알킬실릴기(예컨대, t-뷰틸다이메틸실릴, t-뷰틸다이페닐실릴 또는 트라이메틸실릴) 및 테트라하이드로피라닐을 들 수 있다. 카복실산에 대한 적절한 보호기로는 (C1-C6)알킬 에스터 또는 벤질 에스터를 들 수 있다. 아미노에 대한 적절한 보호기로는 t-뷰틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 또는 2-트라이메틸실릴에톡시카보닐(Teoc)을 들 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 전술한 프로세스 중에서 임의의 반응 이전에 또는 이후에 실시할 수 있다.
당업자라면 대안의 상황에서 그리고 일부 상황에서 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 더 용이한 방식, 본원에 언급한 개별 프로세스 단계를 상이한 순서로 실시할 수 있고/있거나, 개별 반응을 전체 경로 중에서 상이한 스테이지에서 실시할 수 있다는 것을 인지하고 있다 (즉, 치환기를 부가할 수 있고/있거나, 특별한 반응과 관련해서 이전에 언급된 것과는 상이한 중간체로 화학적 전환을 실시할 수 있다). 이것은 보호기에 대한 필요성을 부정하거나 또는 필요하게 할 수 있다.
당업자라면 상기 프로세스 중 임의의 것에 대한 출발 물질이 일부 경우에 있어서 상업적으로 입수할 수 있는 것임을 인지할 것이다.
당업자라면 상기 프로세스에서 상기 일부 출발 물질에 대해서는 일반적인 상식으로 찾을 수 있는 것임을 인지할 것이다.
관련된 화학적 성질의 종류는 보호기에 대한 필요성뿐만 아니라 합성을 수행하기 위한 순서를 결정할 수 있다.
보호기의 용도는 문헌["Protective groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)], 그리고 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999)]에 충분히 기재되어 있다.
본 발명의 보호된 유도체들은 표준 탈보호 기술을 이용하여(예컨대, 알칼리 조건 또는 산성 조건 하에서) 본 발명의 화합물로 화학적으로 변환시킬 수 있다. 당업자라면 또한 화학식 II 내지 XXIX의 소정의 화합물들이 또한 "보호된 유도체"라 칭해질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물들은 또한 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 광학적 및/또는 부분입체 이성질 현상(diastereoisomerism)을 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 종래 기술, 예컨대 크로마토그래피 혹은 결정화를 이용하여 단리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 종래 기술, 예컨대 HPLC 기술을 이용하여 화합물의 라세미체 또는 기타 혼합물을 분리시킴으로써 단리될 수 있다. 대안적으로, 라세미체화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에서 적절한 광학으로 활성인 출발 물질의 반응에 의해, 또는 예컨대 동종 키랄산(homochiral acid)에 의한 유도체화에 이어서 종래 수단(예컨대, HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피 혹은 결정화)에 의해 부분입체 이성질체 유도체를 분리함으로써, 목적으로 하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 입체 이성질체는 또한 비대칭 합성(예컨대, 키랄 리간드를 사용하는 금속유기 반응)에 의해 도입될 수도 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 속한다.
모든 신규 중간체는 본 발명의 추가의 양상을 형성한다.
유리 산 또는 그들의 염, 또는 유리 염기, 또는 그들의 염 혹은 유도체를 적절한 염기(예컨대, C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된 수산화 암모늄 또는 알칼리금속 혹은 알칼리토금속 수산화물) 또는 산(예컨대, 하이드로할로겐(특별히 HCl), 황산, 옥살산 또는 인산)의 1 당량 이상과 반응시킴으로써, 화학식 I의 화합물의 염을 형성할 수 있다. 이 반응은 그 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 그 염이 가용성인 용매, 예컨대 진공에서 혹은 냉동 건조시킴으로써 제거할 수 있는 물, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에테르 중에서 실시할 수 있다. 상 기 반응은 또한 이온 교환 수지상에서 수행될 수도 있다. 비-독성의 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며, 다만 예를 들어 생성물을 단리하거나 또는 정제시키는 데 있어 다른 염도 유용할 수 있다.
약리학적 데이터
P2Y12 수용체의 기능 억제는 P2Y12 형질감염시킨 CHO-세포로부터 세포막을 사용하는 시험관내 분석법으로 측정할 수 있으며, 상세한 방법론은 다음과 같다.
2-Me-S-ADP 유도 P2Y 12 시그널링의 기능 억제: 5㎍의 막을 200㎕의 200mM NaCl, 1mM MgCl2, 50mM HEPES(pH 7.4), 0.01% BSA, 30㎍/㎖ 사포닌 및 10μM GDP 중에서 희석시켰다. 여기에 EC80 농도의 길항제(2-메틸-티오-아데노신 다이포스페이트), 필요 농도의 테스트 화합물 및 0.1μCi35S-GTPγS를 첨가하였다. 30℃에서 45분 동안 반응을 진행시켰다. 이후 세포 배양기를 사용하여 시료를 GF/B 필터로 이동시키고 세척 완충액(50mM Tris (pH 7.4), 5mM MgCl2, 50mM NaCl)으로 세척하였다. 이어서, 필터를 신틸란트(scintilant)로 덮고, 해당 필터에 의해 체류하는 35S-GTPγS의 양을 계수하였다. 작용제의 존재시 최대 활성을 구하고, 비-특이 활성(non-specific activity)에 대해 측정한 값을 감산하여 작용제의 부재시 최소 활성을 구하였다. 다양한 농도에서의 화합물들의 효과를 이하의 방정식에 따라 플롯하고 IC50을 산출하였다:
y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
식 중,
A는 그 곡선의 바닥 평면, 즉 최종 최소 y 값이고;
B는 그 곡선의 꼭대기 평면, 즉, 최종 최대 y 값이며;
C는 그 곡선의 중간에서의 x 값이다. 이것은 A + B = 100일 때 log EC50 값을 나타내고;
D는 기울기 인자이며;
x는 원래 알려진 x 값이고;
Y는 원래 알려진 y 값이다.
기재된 2-Me-5-ADP 유도 P2Y12 시그널링의 기능 억제 분석법에서 테스트한 경우 대부분의 본 발명의 화합물들은 4 μM 부근 또는 그 이하의 농도에서 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 2와 4에 기재된 화합물은 기재된 2-Me-5-ADP 유도 P2Y12 시그널링의 기능 억제 분석법에서 이하의 테스트 결과를 제공하였다.
IC50(μM)
실시예 2 0.64
실시예 4 0.30
본 발명의 화합물은 P2Y12 수용체 길항제로서 작용하며, 따라서 요법에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 추가의 양상에 따르면, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
추가의 양상에서는, 혈소판 응집 질환의 치료용 약제의 제조를 위해서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 본 발명의 다른 양상에서는, P2Y12 수용체의 억제용 약제의 제조를 위해서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
상기 화합물들은 요법, 특별히 보조 요법(adjunctive therapy)에 유용하고, 특별히 이들은 혈소판 활성화, 응집 및 탈과립화(degranulation)의 억제제로서, 혈소판 비응집(disaggregation)의 촉진제로서, 항혈전제로서 사용되거나, 또는 불안정 협심증, 관상 혈관 성형술(PTCA: coronary angioplasty), 심근경색증, 페리트롬볼리시스(perithrombolysis), 아테롬성 경화증의 원발성 동맥 혈전성 합병증, 예컨대 혈전성 뇌졸중 또는 색전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환, 혈전용해를 수반하거나 또는 수반하지 않는 심근경색증, 아테롬성 경화증성 질환에서의 시술, 예컨대 혈관성형술, 동맥내막절제술, 스텐트 치환술(stent placement), 관상 혈관 및 다른 혈관 이식편 수술에 의한 동맥 합병증, 수술적 또는 기계적 손상, 예컨대 사고적 또는 수술적 외상을 수반하는 조직 구제술(tissue salvage), 피부 및 근육 플랩(flap)을 비롯한 재건 수술(reconstructive surgery)의 혈전성 합병증, 범발성 혈전성/혈소판 소모 성분(diffuse thrombotic/platelet consumption component)을 지닌 증상, 예컨대 파종성 혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 요독성 증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 성인 호흡 장애 증후군, 항-인지질 증후군, 헤파린-유래 혈소판 감소증 및 자간전증(pre-eclampsia)/자간증, 또는 정맥 혈전증, 예컨대 심정맥 혈전증, 정맥폐색성 질환, 혈액학적 증상, 예컨대 혈소판 증가증, 겸상 적혈구 질환을 비롯한 골수증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용되거나; 또는 기계적으로-유도된 생체내 혈소판 활성화, 예컨대 심장-폐 우회술 및 체외 멤브레인 산소화의 예방(extracorporeal membrane oxygenation)(미세혈전색전증의 예방), 기계적으로-유도된 시험관내 혈소판 활성화의 예방, 예컨대 혈액 생성물, 예컨대 혈소판 농축물의 보존에 사용되거나, 또는 신장 투석 및 혈장분리반출법에서와 같은 션트 폐색(shunt occlusion), 혈관 손상/염증에 대한 부수적인 혈전증, 예컨대 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장질환 및 기관 이식편 거부증, 편두통, 레이노드 현상(Raynaud's phenomenon) 등의 증상, 혈소판이 혈관 벽내 잠재적 염증성 질환(underlying inflammatory disease) 과정, 예컨대 아테롬성 형성/진행에 기여할 수 있는 증상, 협착증/재협착증 및 혈소판 및 혈소판-유도 인자가 면역학적 질병 과정에 관련되어 있는 기타 염증성 증상, 예컨대, 천식의 예방에 사용된다.
본 발명에 따르면, 추가로 상기 질병들의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도가 제공된다. 특히, 본 발명의 화합물은 심근경색증, 혈전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환 및 협심증, 특히 불안정 협심증을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료상 유효량을 그러한 질병을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양상에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 희석제, 보조 제(adjuvant) 및/또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 화합물은 국소적으로, 예컨대 폐 및/또는 기도에, 용액, 현탁액, HFA 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 투여할 수 있거나; 또는 전신적으로 투여, 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여하거나, 또는 무균 비경구 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여, 피하 투여하거나, 또는 좌약의 형태로 직장 투여하거나, 또는 경피 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그들 자체로 또는 약제학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 또는 담체와 함께 조합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 특히 바람직한 것은 부작용, 예컨대 알러지 반응을 일으킬 수 있는 물질을 함유하지 않는 조성물이다.
본 발명의 화합물들의 건조 분말 제제와 가압 HFA 에어로졸은 구강 혹은 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해서 화합물들은 바람직하게는 미세 분할시킨다. 본 발명의 화합물들은 또한 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 상기 흡입기는 단일 또는 다회 용량 흡입기일 수 있으며, 그리고 호흡 구동 건조 분말 흡입기(breath actuated dry powder inhaler)일 수 있다.
하나의 가능성은 미세하게 분할된 화합물을 담체 성분, 예컨대 모노-, 다이- 또는 폴리사카라이드, 당 알콜 혹은 다른 폴리올과 혼합하는 것이다. 적절한 담체로는 당류와 전분을 들 수 있다. 대안적으로, 미세하게 분할된 화합물을 다른 성분으로 코팅시킬 수 있다. 분말 혼합물은 또한 경질 젤라틴 캡슐 안에 분배시킬 수 있으며, 이들 캡슐은 각각 목적으로 하는 용량의 활성 화합물을 함유한다.
다른 가능성은 미세하게 분할된 분말을 구형(sphere)으로 가공하는 것이며, 이것은 흡입 과정 동안 부서진다. 이 구형화된 분말은 다회 용량 흡입기, 예컨대 터부할러(Turbuhaler(등록 상표))로 알려진 약물 용기 안에 충전될 수 있으며, 여기서 투약 단위는 목적으로 하는 용량을 계량하고, 이어서 이것이 환자에 의해 흡입된다. 이 시스템에 의하면, 담체 물질을 가지거나 또는 가지지 않은 활성 화합물이 환자에게 전달된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 편리하게는 경구 투여의 경우 정제, 환제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립; 비경구 투여의 경우 무균 비경구 또는 피하 용액, 현탁액, 또는 직장 투여의 경우 좌약일 수 있다.
경구 투여하기 위해 활성 화합물을 보조제 또는 담체, 예컨대 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 예컨대 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 결합제, 예컨대 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 및 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합하고, 이어서 정제로 압착시킬 수 있다. 만약 코팅시킨 정제가 필요한 경우, 앞서 기재한 바와 같이 제조한 코어(core)를 농축 당 용액으로 코팅시킬 수 있으며, 상기 농축 당 용액은 예컨대 아라비아 검(gum arabic), 젤라틴, 활석(talcum), 이산화 티타늄 등을 함유할 수 있다. 대안적으로, 정제는 용이한 휘발성 유기 용매 또는 수성 용매에 용해시킨 적절한 중합체로 코팅시킬 수도 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 상기 화합물을 예컨대 식물유 또는 폴리 에틸렌 글라이콜과 혼합시킬 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로서 앞서 언급한 부형제, 예컨대 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하는 상기 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐 안에 충전시킬 수도 있다.
경구 적용하기 위한 액체 제제는, 당과 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이 균형을 이루는 시럽 또는 현탁액의 형태, 예컨대 그 화합물을 함유하는 용액일 수 있다. 임의로 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 증점제(thickening agent)로서의 사카린 및 카복시메틸셀룰로스 또는 당업계에 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명은 이하의 비-제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다:
일반 실험 과정
질량 스펙트럼은 전기분무(electrospray) 인터페이스(LC-ms)를 장착한 피니간(Finnigan) LCQ Duo 이온 트랩 질량 분광계 또는 LC-아길렌트(Agilent) 1100 LC 시스템을 사용하는 워터스(Waters) ZQ로 구성되는 LC-ms 시스템 상에서 기록하였다. 1H NMR 측정은 400의 1H 주파수에서 작동하는 바리안 머큐리(Varian Mercury) VX 400 분광계(spectrometer) 및 400과 500의 1H 주파수에서 작동하는 바리안 유나이티(Varian UNITY) 플러스 400 및 500 분광계에서 작동한다. 내부 표준으로서의 용매에 대한 화학적 변위(chemical shift)는 ppm으로 주어진다. HPLC 분리는 워터 스 YMC-ODS AQS-3 120Å 3×500㎜ 또는 워터스 델타 프렙 시스템(Waters Delta Prep System) 상에서 크로마실(Kromasil) C8, 10㎛ 칼럼 상에서 실시하였다. 마이크로파 반응기에서 실시한 반응은 퍼스널 케미스트리 스미스 크리에이터(Personal Chemistry Smith Creator), 스미스 신티사이저(Smith synthesizer) 또는 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)에서 실시하였다.
사용한 약자의 목록:
약자 설명
Aq 수성
br 브로드
BSA 소 혈청 알부민
d 이중항
DCM 다이클로로메테인
DDQ 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA N,N-다이메틸아세트아마이드
DMAP N,N-다이메틸피리딘-4-아민
DMSO 다이메틸설폭사이드
EDCI N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보다이이미드 염산염
EtOAc 아세트산 에틸
EtOH 에탄올
h 시간
HEPES [4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산
HFA 하이드로플루오로알케인
HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
㎐ 헤르츠
J 결합 상수
L 리터
LC 액체 크로마토그래피
m 다중항
MeOH 메탄올
㎒ 메가헤르츠
㎖ 밀리리터
MS 질량 스펙트럼
NMR 핵자기 공명
OAc 아세테이트
q 사중항
r.t 실온
s 단일항
t 삼중항
TB 타이로드 버퍼(Tyrodes Buffer)
TBTU N-[(1H-1,2,3-벤조트라이아졸-1-일옥시)(다이메틸아미노)메틸렌]
-N-메틸메테인아미늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트라이에틸아민
THF 테트라하이드로퓨레인
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민
합성예
실시예 1
에틸 5-시아노-6-[4-({[메톡시(페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
(a) 에틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
에틸 3-옥소부타노에이트(250 mL, 1961 mmol)를 r.t에서 교반하고, 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민(327 mL, 2452 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 톨루엔 (3 x 300 mL)과 공비 혼합시키고 고진공 하에 두어 오일로서 에틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트를 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였 다. 수율: 363 g (100 %).
MS m/Z: 186 (M+1).
(b) 에틸 5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트
2-시아노아세트아미드(33.0g, 392 mmol)를 THF(250 mL) 중에 현탁시키고 THF(500 mL) 중의 NaH의 현탁액(미네랄 오일 중 60% 분산, 16.5g, 412 mmol)에 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t에서 2h 동안 교반한 후 THF(250 mL) 중에 현탁된 에틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(72.6g, 392 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t에서 16h 동안 교반한 후, 아세트산으로 pH 6으로 산성화하였다. 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였고, 이를 1N HCl(1 L) 중에 현탁시켜 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하여 생성물을 고체로서 수집하고, 이를 톨루엔(3 x 1 L)과 공비 혼합하여 에틸 5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 고체로서 수득하였다. 수율: 75.3g (93 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.71 (1H, s), 12.79 (1H, br s).
(c) 에틸 6-클로로-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트 (70.33g, 341 mmol)를 포스포릴 트라이클로라이드(124.5 mL, 1364 mmol) 중에 현탁시키고 상기 시스템을 100℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석시켜 얼음 위에 부었다. 이상(bi-phasic) 혼합물을 r.t.에서 교반하고, POCl3가 모두 가수분해될 때까지 고체 K2CO3로 서서히 반응을 중지시켰다. 수상을 DCM에 추출하고 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 실리카 마개를 통과시켰다. 유기상을 감압 하에 농축시켜 아이소프로필 6-클로로-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수율: 61 g (80 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.91 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.49 (1H, s).
(d) 벤질 4-(아미노설포닐)피페리딘-1-카복실레이트
벤질 4-(클로로설포닐)피페리딘-1-카복실레이트(4.03g, 12.7 mmol)를 r.t에서 격심한 교반 하에 무수 THF(150 ml)의 NH3-포화 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 r.t에서 교반시켰다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 증발시키고, NH4Cl(aq)을 첨가하여 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(x3). 상기 혼합된 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고 여과 및 증발시켜 벤질 4-(아미노설포닐)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 3.81g(100 %).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ1.46 (2H, m), 2.0 (2H, apparent d), 2.87 (2H, apparent br s), 3.02-3.09 (1H, m), 4.10 (2H, apparent d), 5.08 (2H, s), 6.78 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).
MS m/z: 299 (M+1), 297 (M-1).
(e) 피페리딘-4-설폰아미드
벤질 4-(아미노설포닐)피페리딘-1-카복실레이트(1.036g, 3.5 mmol), Pd(OH)2 (272mg, 0.39 mmol) 및 NH4COOH(774mg, 12.3 mmol)를 MeOH(10ml) 중에서 혼합하고 상기 반응 혼합물을 마이크로파 싱글 노드 가열을 이용하여 100℃로 5분간 가열하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 혼합물을 셀라이트(Celite) 마개를 통과시켜 여과시키고, MeOH로 세척하고 상기 여과물을 증발시켰다. 미정제 피페리딘-4-설폰아미드를 차후 단계에서 정제없이 사용하였다. 수율: 493mg (86 %)
MS m/z: 165 (M+1), 163 (M-1).
(f) 에틸 6-[4-(아미노설포닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-클로로-5-시아노-2-메틸니코티네이트(674mg, 3 mmol), 미정제 피페리 딘-4-설폰아미드(493mg, 3 mmol), DIPEA(0.6 ml)를 EtOH/H2O(7/3ml) 중에 혼합하고 상기 반응 혼합물을 마이크로파 싱글 노드 가열을 이용하여 100℃로 5분간 가열하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다(x3). 상기 혼합된 유기층을 상 분리기를 통과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC[크로마실(Kromasil) C8, 구배: 25 내지 50% (CH3CN/0.1M% NH4AcO(aq), pH=7)]로 정제하여 에틸 6-[4-(아미노설포닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수율: 777mg (73%).
MS m/z: 353 (M+1), 351 (M-1).
(g) 에틸 5-시아노-6-[4-({[메톡시(페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
메톡시(페닐)아세트산(44mg, 0.26 mmol)을 무수 DCM(2ml) 중에 용해시키고, TBTU(90mg, 0.28 mmol)와 DIPEA(0.06ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt에서 30분간 교반하였다. 에틸 6-[4-(아미노설포닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트(74mg, 0.21 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 r.t에서 20h 동안 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다(x3). 상기 혼합된 유기층을 상 분리기를 통과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 구배: 20 내지 40% (CH3CN/0.1M% NH4AcO(aq), pH=7)]로 정제하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[메톡시(페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이 트를 수득하였다. 수율: 95mg (90 %).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.71 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1), 4.60 (2H, m), 6.89 (2H, m), 7.19 (2H, m), 8.36 (1H, s), 11.82 (1H, s).
MS m/z: 501 (M+1)
실시예 2
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]설포닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트
(a) 벤질 4-{[(벤질설포닐)아미노]설포닐}피페리딘-1-카복실레이트
1-페닐메테인설폰아미드(615mg, 3.6 mmol)를 무수 DCM(5ml) 중에 현탁시키고, DIPEA(0.8ml, 4.6 mmol) 및 벤질 4-(클로로설포닐)피페리딘-1-카복실레이트(1.43g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t에서 30분간 교반하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. NH4Cl(aq)를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다(x3). 상기 혼합된 유기층을 상 분리기를 통과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 구배: 15 내지 40% (CH3CN/0.1M% NH4AcO(aq), pH=7)]를 이용하여 정제하여 벤질 4-[(벤질설포닐)아미노]설포닐}피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 582mg (36 %).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ1.38-1.47 (2H, m), 1.99 (2H, apparent d), 2.78 (2H, apparent br s), 3.22 (1H, m), 4.07 (2H, apparent d), 4.19 (2H,s), 5.08 (2H, s), 7.23-7.39 (10H, m).
MS m/z: 453 (M+1)
(b) N -(벤질설포닐)-1-포르밀피페리딘-4-설폰아미드
벤질 4-[(벤질설포닐)아미노]설포닐}피페리딘-1-카복실레이트(580mg, 1.3mmol)을 MeOH(10ml) 중에 용해시키고, Pd(OH)2(168mg, 0.24)와 NH4COOH(223mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 싱글 노드 가열을 이용하여 100℃로 5분간 가열하였다. LCMS는 생성물 뿐만 아니라 출발 물질도 나타내었다. Pd(OH)2와 NH4COOH를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 120℃로 5분간 가열하였다. LCMS는 출발 물질보다는 생성물을 더 나타내었다. Pd(OH)2와 NH4COOH를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 120℃로 5분간 가열하였다. LCMS는 소량의 출발 물질과 일부 생성물이 포르밀화되었음을 나타내었다. Pd(OH)2를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 130℃로 5분간을 더 가열하였다. LCMS는 출발 물질의 포르밀화 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 혼합물을 셀라이트 마개를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하여 증발시켰다. 미정제 N-(벤질설포닐)-1-포르밀피페리딘-4-설폰아미드를 차후 단계에서 단리시키지 않고 사용하였다. 수율: 444mg (100 %)
MS m/z: 347 (M+1), 345 (M-1).
(c) N -(벤질설포닐)피페리딘-4-설폰아미드
이전 단계의 N-(벤질설포닐)-1-포르밀피페리딘-4-설폰아미드(443mg, 1.28 mmol)를 THF/EtOH/H2O(4/4/4ml) 중에 용해시키고 농축 HCl을 pH~1이 될 때까지 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 싱글 노드 가열을 이용하여 150℃로 5분간 가열하였다. LCMS는 ~40% 생성물을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 160℃로 10분간 가열하였다. LCMS는 ~70% 생성물을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 170℃로 10분간 가열하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 증발시키고 미정제 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-설폰아미드를 차후 단계에서 단리없이 사용하였다. 수율: 407mg (100 %)
MS m/z: 319 (M+1), 317 (M-1).
(d) 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]설포닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-클로로-5-시아노-2-메틸니코티네이트(209mg, 0.93 mmol), 미정제 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-설폰아미드(318mg, 1.0 mmol), DIPEA(0.8ml, 4.6 mmol)를 EtOH/H2O(6/6ml) 중에서 혼합하고 상기 반응 혼합물을 마이크로파 싱글 노드 가열을 이용하여 100℃로 5분간 가열하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다(x3). 상기 혼합된 유기층을 상 분 리기를 통과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 구배: 20 내지 40% (CH3CN/0.1M% NH4AcO(aq), pH=7)]로 정제하여 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]설포닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트 생성물을 수득하였다. 수율: 119mg (25 %).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 1.64 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.12 (2H, m), 3.40 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.25 (2H, q, J=7.0Hz), 4.62 (2H, m), 7.29 (3H, m), 7.36 (2H, m), 8.33 (1H, s).
MS m/z: 507 (M+1), 505 (M-1).
실시예 3
에틸 5-시아노-2-메틸-6-(4-{[(페닐아세틸)아미노]설포닐}피페리딘-1-일)니코티네이트
페닐아세트산(60mg, 0.44 mmol), TBTU(131mg, 0.41 mmol), DIPEA(0.1ml, 0.57 mmol)를 무수 DCM(4ml)에 용해시키고 상기 혼합물을 r.t에서 16h 동안 교반하였다. 에틸 6-[4-(아미노설포닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트(100mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 r.t에서 72h 동안 교반하였다. LCMS는 50% 미만의 생성물을 나타내었다. DMAP(~25mg)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 r.t에서 15h 동안 더 교반하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다(x3). 상기 혼합 된 유기층을 상 분리기를 통과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 구배: 40 내지 80 % (CH3CN/0.1M% NH4COOH/HCOOH(aq), pH=4)]로 정제하여 에틸 5-시아노-2-메틸-6-(4-{[(페닐아세틸)아미노]설포닐}피페리딘-1-일)니코티네이트를 수득하였다. 수율: 124mg (93 %)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ1.31 (3H, t, J=7.2), 1.72 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.21 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.79 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7.2), 4.60 (2H, m), 7.24-7.35 (5H, m), 8.36 (1H, s), 11.89 (1H, s).
MS m/z: 471 (M+1), 469 (M-1).
실시예 4
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
(4-플루오로페닐)아세트산(60mg, 0.39 mmol), TBTU(131mg, 0.41 mmol), DIPEA(0.1ml, 0.57 mmol)을 무수 DCM(4ml)에 용해시키고 상기 혼합물을 r.t에서 16h 동안 교반하였다. 에틸 6-[4-(아미노설포닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트(100mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 r.t에서 72h 동안 교반하였다. LCMS은 50% 미만의 생성물을 나타내었다. DMAP(~25mg)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 r.t에서 15h 동안 교반하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다(x3). 상기 혼합된 유기층을 상 분리기를 통과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 구배: 40 내지 80 % (CH3CN/0.1M% NH4COOH/HCOOH(aq), pH=4)]로 정제하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수율: 128mg (92 %)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 1.71 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.77 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1), 4.61 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.31 (2H, m), 8.35 (1H,s), 11.89 (1H, s).
MS m/z: 489 (M+1), 487 (M-1).
실시예 5
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
(4-메톡시페닐)아세트산(75mg, 0.45 mmol), TBTU(131mg, 0.41 mmol), DIPEA(0.1ml, 0.57 mmol)를 무수 DCM(4ml)에 용해시키고 상기 혼합물을 r.t에서 16h 동안 교반하였다. 에틸 6-[4-(아미노설포닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트(100mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 r.t에서 72h 동안 교반하였다. LCMS은 50% 미만의 생성물을 나타내었다. DMAP(~25mg)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 r.t에서 15h 동안 교반하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다(x3). 상기 혼합된 유기층을 상 분리기를 통과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 구배: 40 내지 80 % (CH3CN/0.1M% NH4COOH/HCOOH(aq), pH=4)]로 정제하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수율: 115mg (81 %)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.71 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1), 4.60 (2H, m), 6.89 (2H, m), 7.19 (2H, m), 8.36 (1H, s), 11.82 (1H, s).
MS m/z: 501 (M+1), 499 (M-1).
실시예 6
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메톡시-3-메틸페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
(4-메톡시-3-메틸페닐)아세트산(67mg, 0.37 mmol), TBTU(131mg, 0.41 mmol), DIPEA(0.1ml, 0.57 mmol)를 무수 DCM(4ml)에 용해시키고 상기 혼합물을 r.t에서 16h 동안 교반하였다. 에틸 6-[4-(아미노설포닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트(100mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 r.t에서 72h 동안 교반하였다. LCMS은 50% 미만의 생성물을 나타내었다. DMAP(~25mg)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 r.t에서 15h 동안 교반하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다(x3). 상기 혼합된 유기층을 상 분리기를 통과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 구배: 40 내지 80 % (CH3CN/0.1M% NH4COOH/HCOOH(aq), pH=4)]로 정제하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메톡시-3-메틸페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수율: 129 mg(88 %)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 1.71 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.65 (3H, 3.21 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 4.60 (2H, m), 6.87 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.07 (1H, m), 8.36 (1H,s), 11.80 (1H, s).
MS m/z: 515 (M+1), 513 (M-1).
실시예 7
에틸 5-시아노-2-메틸-6-[4-({[(1-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
1-페닐사이클로프로페인카복실산(65mg, 0.40 mmol), TBTU(131mg, 0.41 mmol), DIPEA(0.1ml, 0.57 mmol)를 무수 DCM(4ml)에 용해시키고 상기 혼합물을 r.t에서 16h 동안 교반하였다. 에틸 6-[4-(아미노설포닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트(100mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 r.t에서 72h 동안 교반하였다. LCMS은 50% 미만의 생성물을 나타내었다. DMAP(~25mg)를 첨가하 고 상기 반응 혼합물을 r.t에서 15h 동안 교반하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다(x3). 상기 혼합된 유기층을 상 분리기를 통과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 구배: 40 내지 80 % (CH3CN/0.1M% NH4COOH/HCOOH(aq), pH=4)]로 정제하여 에틸 5-시아노-2-메틸-6-[4-({[(1-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수율: 128mg (91 %).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ1.05 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7.1), 1.42 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.18 (2H, m), 3.74 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1), 4.59 (2H, m), 6.97-7.32 (5H, m), 8.34 (1H, s), 11.22 (1H, s).
MS m/z: 497 (M+1), 495 (M-1).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112009006687189-PCT00043
    식 중,
    R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
    [화학식 gII]
    Figure 112009006687189-PCT00044
    R2는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며; 추가 로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며; 추가 로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb(3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1- C12)알킬사이클로알킬, (C1-C12)알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있고; 추가로 R4는 (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R5는 H 또는 (C1-C12)알킬을 나타내고;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로 알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O) 를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R15는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)과 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    Y는 카보닐(-C(O)-), 티오카보닐(-C(S)-), 설포닐(-SO2-) 또는 설피닐(-SO-)을 나타내며;
    Rc는 부재하거나, 또는 비치환되거나 또는 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C3-C6)사이클로알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)로부터 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra(Rc)와 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)를 나타내고, 여기서 상기 알킬렌기는 전술한 임의의 치환기에 의해 비치환되거나 또는 일치환되거나 다치환되며;
    R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
    Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)기에 의해 치환되며, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(Rd)와 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-고리/고리계에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-고리/고리계에 연결됨)를 나타내고, 이들 기 중의 임의의 탄소 및/또는 질소는 임의 로 (C1-C6) 알킬에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나, 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서 n= 2-6임)를 나타낼 수 있고;
    B는 1개 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식의 4 내지 11원 헤테로사이클릭 고리/고리계이며, 여기서 질소는 피리딘-고리(화학식 I에 따름)에 연결되고, 추가로 B-고리/고리계는 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리/고리계에 연결된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1- C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내며; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb(3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C3)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있고; 추가로 R4는 (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아 릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R5는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 1개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R15는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)과 Rb(15)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(Rd)와 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
    [화학식 gII]
    Figure 112009006687189-PCT00045
    R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb(3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내고, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 R4는 (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb(14)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R15는 H, OH(단, OH기는 B 고리/고리계 중의 임의의 헤테로원자로부터 적어 도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 1개 이상으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)와 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R16은 에틸이고;
    Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6) 알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐에 의해 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 R6OC(O)를 나타내고;
    R2는 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
    R3은 H를 나타내고;
    R4는 CN을 나타내며;
    R5는 H를 나타내고;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
    R14는 H를 나타내고;
    R15는 H를 나타내며;
    Y는 카보닐(-C(O)-) 또는 설포닐(-SO2-)을 나타내며;
    Rc는 비치환되거나 또는 일치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C3-C6)사이클로알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로부터 선택되고;
    Rd는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로치환된 (C1-C6)알킬에 의해 치환된 아릴을 나타내며;
    X는 단일 결합을 나타내고;
    B는 1개 이상의 질소를 포함하는 단환식의 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서 질소는 피리딘-고리(화학식 I에 따름)에 연결되고, 추가로 B-고리는 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되며, 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리에 연결되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 에톡시카보닐이고;
    R2는 메틸이며;
    R3은 H이고;
    R4는 시아노이며;
    R5는 H이고;
    R6은 에틸이며;
    R14는 H이고;
    R15는 H이며;
    Y는 카보닐(-C(O)-) 또는 설포닐(-SO2-)이고;
    Rc는 메틸렌(-CH2-), 메톡시메틸렌(-CH(OCH3)-) 및 1,1-사이클로프로필렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Rd는 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐 및 4-메톡시-3-메틸-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 단일 결합을 나타내며;
    B는 4-피페리딘-1-일렌이고, 치환기 R14과 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리에 연결되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure 112009006687189-PCT00046
    .
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물:
    [화학식 Ib]
    Figure 112009006687189-PCT00047
    .
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 R6OC(O)를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식 Iaa를 갖는 화합물:
    [화학식 Iaa]
    Figure 112009006687189-PCT00048
    .
  10. 제8항에 있어서, 하기 화학식 Ibb를 갖는 화합물:
    [화학식 Ibb]
    Figure 112009006687189-PCT00049
    .
  11. 에틸 5-시아노-6-[4-({[메톡시(페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]설포닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-메틸-6-(4-{[(페닐아세틸)아미노]설포닐}피페리딘-1-일)니 코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메톡시-3-메틸페닐)아세틸]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-메틸-6-[4-({[(1-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}설포닐)피페리딘-1-일]니코티네이트, 및
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  14. 혈소판 응집 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. P2Y12 수용체를 억제하는 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 혈소판 응집 질환의 치료 방법으로서, 그러한 질환을 앓고 있는 환자에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
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