KR20090034935A - 신규한 피리딘 유사체 - Google Patents

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KR20090034935A
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페터 바흐
데이비드 브라운
루트 빌룬트
파브리지오 지오르다네토
로타 자콥슨
요한 요한슨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 특정한 신규 피리딘 유사체, 이러한 화합물을 제조하는 방법, P2Y12 억제제로서 및 항혈전제 등으로서의 그의 유용성, 심혈관계 질환의 의약으로서의 그의 용도 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:

Description

신규한 피리딘 유사체{NEW PYRIDINE ANALOGUES}
본 발명은 신규한 피리딘 화합물, 의약으로서의 그 화합물의 용도, 그 화합물을 포함하는 조성물 및 그 화합물의 제조 방법을 제공한다.
혈소판 유착 및 응집은 동맥 혈전증의 개시 사건이다. 내피하 표면에의 혈소판 유착의 과정이 손상된 혈관벽의 회복에 있어서 중요한 역할을 담당할 수 있으나, 혈소판 응집은 이것이 개시되면 치명적인 혈관상(vascular bed)의 급성 혈전성 폐색을 촉진하여 심근 경색증 및 불안정성 협심증과 같이 높은 이환률을 가진 사건을 유발할 수 있다. 혈전용해(thrombolysis) 및 혈관성형술(angioplasty)과 같은, 이러한 질병을 예방하거나 완화시키는데 사용되는 시술(intervention)의 결과는 또한 혈소판 매개 폐색 또는 재폐색에 의해 손상된다.
지혈은 혈소판 응집, 응고 및 섬유소용해 사이의 엄격한 균형의 조절을 통해 조절된다. 예를 들어 동맥경화성 플라크(plaque) 파열과 같은 병리적 병태하에서의 혈전 형성은 먼저 혈소판 유착, 활성화 및 응집에 의해 개시된다. 이는 외부 혈소판 막 촉진 혈액 응고 상에서 음으로 하전된 인지질의 노출 뿐만 아니라 혈소판 플러그(platelet plug)의 형성을 야기한다. 초기 혈소판 플러그의 축적(build-up)을 억제하면 혈전 형성이 감소되고 예를 들어 아스피린의 항혈전 효과에 의해 입증된 바와 같이 심혈관계 사건의 수가 감소될 것으로 예상된다(BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: Prevention of death, my℃ardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients).
혈소판 활성화/응집은 여러 가지 상이한 작용제에 의해 유발될 수 있다. 그러나, 별개의 세포내 신호전달 경로가 활성화되어, G-단백질 Gq, G12/13 및 Gi를 통해 매개된 완전 혈소판 응집이 얻어지게 된다(Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al. Signal transduction during the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation). 혈소판에서, G-단백질 공역 수용체 P2Y12(이전에는 혈소판 P 2T , P2Tac 또는 P2Ycyc 수용체로서도 공지됨)는 Gi를 통해 신호를 전달하여, 세포내 cAMP 및 완전 응집을 저하시킨다(Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs). 고밀도-과립으로부터의 유리 ADP는 P2Y12 수용체 상에서 적극적으로 피드백하여 완전 응집하도록 한다.
ADP-P2Y12 피드백 메카니즘의 중요한 역할에 대한 임상적 증거는, 몇몇 임상 시험에서 위험성이 있는 환자의 심혈관계 사건에 대한 위험성을 감소시키는데 효과 적인 것으로 제시된 것으로서, 활성 대사산물이 P2Y12 수용체와 선택적이고 비가역적으로 결합하는 티에노피리딘 프로드러그인 클로피도그렐(clopidogrel)의 임상적 사용에 의해 제공된다[Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502): The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.]. 이들 연구에서, 클로피도그렐 치료의 임상적 이점은 임상적 출혈의 증가율과 연관이 있다. 개시된 데이터는 가역적 P2Y12 길항제가 티에노피리딘에 비해 출혈 위험성이 감소된 높은 임상적 이점의 가능성을 제공할 수 있었음을 제시한다(Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204, van Giezen & RG Humphries. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists).
따라서, 본 발명의 목적은 항혈전제로서 강력하고 가역적이며 선택적인 P2Y12-길항제를 제공하는 것이다.
발명의 개요
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명에 이르러 하기 화학식 (I)의 특정의 피리딘 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(이후 본 발명의 화합물로 언급됨)이 가역적이고 선택적인 P2Y12 길항제임을 밝혀내었다. 본 발명의 화합물은 예기치않게 아래(105-106 페이지 참조) 개시된 질환/질병의 치료에 사용하기에 특히 적합하도록 하는 유리한 특성을 나타낸다. 이러한 유리한 특성의 예는 고효능, 고선택성 및 유리한 치료 범위이다.
Figure 112009005778695-PCT00001
발명의 상세한 설명
본 발명에 따라, 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009005778695-PCT00002
상기 식에서,
R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내고;
Figure 112009005778695-PCT00003
바람직하게는 R1은 R6OC(O)를 나타내며;
R2는 임의로 산소에 의해 중단되고 알킬이 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬사이클로알킬, (C1-C12)알콕시를 나타내고, 여기서 알콕시기는 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 R4는 (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
Z는 O를 나타내거나 존재하지 않고;
R5는 H 또는 (C1-C12)알킬을 나타내며;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐을 나타내며;
R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내며; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내며; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
Rc는 존재하지 않거나, 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환체는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환된 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환된 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)을 나타내고, 여기서 언급된 알킬렌기는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환체에 의해 일치환되거나 다치환되며; 바람직하게는 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환체에 의해 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내고;
R19는 존재하는 경우 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
Rd는 (C1-C12)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, 할로겐 치환된 (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기에 의해 치환되며, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결되고, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서, n=2-6임)를 나타낼 수 있고;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(화학식 I에 따라), 단 B는 피페라진이 아니며,그리고 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 치환체 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
각각의 다양한 작용기 또는 그의 조합의 바람직한 의미 및 구체예는 다음과 같다. 이러한 의미 또는 구체예는 적합한 경우 이전 또는 이후 정의된 의미, 정의, 청구범위, 일면 또는 구체예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있다. 특히, 각각은 화학식 (I)의 구체예 중 임의의 어느 것 뿐만 아니라 가장 넓은 정의에 대한 개별적인 한정으로서 사용될 수 있다.
불확실성을 피하기 위해, 본 명세서에서 작용기가 '이전에 정의된', '이후에 정의된' 또는 '상기 정의된'에 의해 한정된 경우, 상기 작용기는 처음 언급되고 가장 광범위한 정의뿐만 아니라 그 작용기에 대한 특정의 정의 각각 및 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물이 키랄 중심을 가지는 경우, 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있거나 이러한 형태로 분리될 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명은 P2Y12 수용체 길항제로서 작용하는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 광학 활성 또는 라세미 형태를 포함한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 알려진 유기 화학의 표준 기술, 예를 들어 라세미 혼합물의 분해(resolution), 키랄 크로마토그래피, 광학 활성 출발물질로부터의 합성 또는 비대칭 합성에 의해 수행될 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 P2Y12 수용체 길항제인 화학식 (I)의 화합물의 임의의 호변이성질 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물이 용매화물, 특히 수화물로서 존재하는 한 이들이 본 발명의 일부로서 포함되는 것으로 이해되어야 할 것이다. 또한, "알킬"과 같은 일반적인 용어는 부틸 및 tert-부틸과 같이 직쇄 및 분지쇄 작용기 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, "부틸"과 같이 구체적인 용어가 사용되는 경우, 그것은 직쇄 또는 "전형적인" 부틸기를 구체화한 것이며, 의도에 따라 "t-부틸"과 같은 분지쇄 이성질체가 구체적으로 언급된다.
하나의 구체예에서, 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 작용기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
용어 "알킬"은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 작용기 둘 다를 포함한다.
하나 이상의 할로겐 원자(F, Cl, Br, I)에 의해 치환된 경우 알킬의 하나의 구체예는 예를 들어 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 알킬이다. 할로겐 치환된 알킬의 또 다른 구체예로는 퍼플루오로알킬기, 이를 테면 트리플루오로메틸이 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은 일반적으로 치환되거나 비치환된 (C3-C6)(다른 사슬 길이를 특정하지 않은 경우) 사이클릭 탄화수소를 의미한다.
하나의 구체예에서, 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 작용기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
용어 "알콕시"로는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 작용기가 포함된다.
용어 아릴은 치환되거나 비치환된 (C6-C14) 방향족 탄화수소를 의미하며, 이들로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 안트라세닐, 페난트레닐 및 플루오레닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
하나의 구체예에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 작용기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클릴"은 환내 또는 환들내 원자 중 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황이며 치환되거나 비치환된 4- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템, 특히 4-, 5- 또는 6-원 방향족 또는 지방족 헤테로사이클릭 기를 의미하며, 이들로는 아제티딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사티올란, 옥사졸란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘 및 피리딘-N-옥사이드, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 티아디아진, 디티아진, 아자인돌, 아자인돌린, 인돌, 인돌린, 나프티리딘, 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 3-벤즈이속사졸, 1,2-벤즈이속사졸, 디하이드로피라졸 기가 포함되나 이들에 한정되지 않으며, 상기 확인된 기의 모든 이성질체가 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 상기한 기, 예를 들어 아제티디닐의 경우, 용어 "아제티디닐" 및 "아제티디닐렌" 등은 모든 가능한 위치 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 용어 헤테로사이클릴은 하나의 변수에 대하여 제시된 가능한 구체예들 가운데 하나의 선택에 의해 구체화될 수 있고, 또 다른 변수에 대하여 다른(또는 동일한) 선택에 의해 구체화될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어 R4는 헤테로사이클릴로서 선택된 경우 푸란일 수 있고, Rd는 (또한 헤테로사이클릴로서 선택된 경우) 피롤일 수 있다.
하나의 구체예에서, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 작용기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가진 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가지며 벤젠 환에 융합된 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 포함한다.
본 발명의 대안적인 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가지며 벤젠 환에 융합된 비방향족성 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, N-옥사이도-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 벤즈푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈디하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴(이를 테면 1,3-벤조디옥솔릴), 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 디하이드로피라졸 및 벤즈디옥사닐(이를 테면 1,4-벤즈디옥사닐) 중에서 선택된 기이다. 더욱 특별한 의미로는 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 1,2-벤즈이속사졸, 디하이드로피라졸 및 벤즈디옥사닐(이를 테면 1,4-벤즈디옥사닐)이 포함된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, N-옥사이도-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 1,2-벤즈이속사졸 또는 디하이드로피라졸 중에서 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R1은 R6OC(O)를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 R6OC(O)이고, 여기서 R6은 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 사이클로-프로필, 이소-부틸, n-부틸, 사이클로-부틸, n-프로필, tert-부틸, 사이클로-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 벤질 및 4-플루오로벤질일 수 있다.
R1은 또한 하기 화학식 (gII)에 의해 구체화될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00004
상기 식에서, R8은 H, (C1-C6)알킬, 이를 테면 메틸 또는 에틸 중에서 선택된다.
기 R8에 대한 또 다른 구체예에서, 이 기는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸 중에서 선택될 수 있다.
R2에 대한 구체예로는 예를 들어 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 또는 혼합된 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C4)알킬이 포함된다.
또 다른 구체예에서, R2는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 (C1-C4)알킬이다.
R2에 대한 또 다른 추가의 구체예는 하나 이상의 불소 원자 및 임의로 하나 이상의 염소 원자에 의해 치환된 (C1-C4)알킬이다.
추가의 구체예에서, R2는 하나 이상의 불소 원자 및 하나 이상의 염소 원자에 의해 치환된 (C1-C4)알킬이다.
더 추가의 구체예에서, R2는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 메틸이다.
R2에 대한 대안적인 추가의 구체예는 2 개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸이다.
R2에 대한 또 다른 구체예는 하나 이상의 불소 원자 및 임의로 하나 이상의 염소 원자에 의해 치환된 (C1-C4)알콕시이다.
R2에 대한 특정 구체예는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 에톡시이다.
R3에 대한 구체예로는 예를 들어 H, 메틸, 메틸설피닐, 하이드록시메틸, 메톡시 또는 비치환되거나 1 또는 2 개의 메틸기에 의해 임의로 치환된 아미노가 포함된다.
R3에 대한 다른 구체예로는 H 또는 비치환되거나 1 또는 2 개의 메틸기에 의해 임의로 치환된 아미노가 포함된다.
R4에 대한 구체예로는 H, 할로겐, 이를 테면 클로로, 메틸, 시아노, 니트로, 비치환되거나 1 또는 2 개의 메틸기에 의해 임의로 치환된 아미노가 포함되고, 추가로 4-메톡시-4-옥소부톡시, 3-카르복시-프로폭시 및 메틸카보닐이 포함된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, Z는 존재하지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Z는 O를 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R5는 수소 또는 메틸을 나타낸다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R5는 수소이다.
R8에 대한 추가의 구체예로는 수소, 메틸 및 에틸이 포함된다.
R14에 대한 추가의 구체예로는 예를 들어 수소, 메틸, 아미노, tert-부틸옥시카보닐, tert-부틸옥시카보닐-이미노, 2-카르복시에틸 및 3-tert-부톡시-3-옥소-프로필이 포함된다.
R14에 대한 다른 추가의 구체예로는 예를 들어 수소, 메틸, tert-부틸옥시카보닐-이미노 및 아미노가 포함된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R15는 H를 나타낸다.
Rd에 대한 구체예로는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴, 더욱 특히는 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릴이 포함된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, Rd는 임의로 알킬, 아릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 또는 혼합된 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬이다.
Rd에 대한 또 다른 구체예로는 아릴, 이를 테면 페닐 및 방향족 헤테로사이클릴, 이를 테면 티에닐이 포함된다.
Rd의 다른 구체예로는 임의로 치환될 수 있는 페닐이 포함된다.
특정 구체예에서, Rd는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 (C3-C6)사이클로알킬을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 또는 혼합된 할로겐 원자, 및/또는 하나 이상의 다음의 작용기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, 할로겐 치환된 (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기에 의해 치환되며, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
Rd에 대한 추가의 구체예로는 2,3,4 또는 5-위치 뿐만 아니라 이들의 임의의 조합된 위치가 임의로 치환된 페닐이 포함된다. 치환체의 예는 시아노, 테트라졸-5-일, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸설포닐, 니트로, 3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일이다. 두 개의 인접한 위치(예, 2, 3)가 또한 연결되어 환을 형성할 수 있다. 이러한 치환체의 예는 2-나프틸이다. 헤테로아릴에 대한 더욱더 구체적인 의미는 2-클로로-5-티에닐, 3-브로모-5-클로로-2-티에닐, 2,1,3-벤족사디아졸-4-일, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 2,5-디메틸-3-푸릴, 6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일, 5-클로로-3-티에닐, 5-이속사졸-5-일-2-티에닐, 5-이속사졸-3-일-2-티에닐, 4-브로모-5-클로로-2-티에닐, 5-브로모-6-클로로피리딘-3-일, 5-브로모-2-티에닐, 5-피리딘-2-일-2-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 4,5-디클로로-2-티에닐, 벤조티엔-3-일, 2,5-디메틸-3-티에닐, 3-티에닐, 2-티에닐, 5-메틸이속사졸-4-일, 피리딘-3-일, [1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-티에닐, 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-메틸-2-티에닐, 5-(메톡시카보닐)-2-푸릴 및 4-(메톡시카보닐)-5-메틸-2-푸릴이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, Rc는 비치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환체는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, 화학식 NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며, Rd는 아릴을 나타내며, 즉 RcRd는 상기에 따른 임의의 치환체를 가진 아릴-(C1-C4)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, Rc는 비치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환체는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, 화학식 NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며, Rd는 아릴을 나타내고, 즉 RcRd는 상기에 따른 임의의 치환체를 가진 아릴-(C1-C3)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, Rc는 존재하지 않거나, 비치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환체는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, 화학식 NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며, Rd는 헤테로사이클릴을 나타낸다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에서, Rc는 존재하지 않거나, 비치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환체는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, 화학식 NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; Rd는 헤테로사이클릴을 나타낸다.
본 발명의 특정의 구체예에서, Rc는 존재하지 않거나, C1-알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환체는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며; Rd는 아릴을 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예에서, Rc는 존재하지 않는다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 존재하는 경우 수소를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R19는 존재하는 경우 메틸을 나타낸다.
본 발명의 가장 특정의 구체예에서, RcRd는 벤질기, 또는 아릴기의 치환체와 관련하여 기술된 것에 따라 치환된 벤질기를 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예에서, X는 단일 결합을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, X는 단일 결합 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, X는 이미노(-NH-)를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 메틸렌(-CH2-)을 나타낸다.
B 환/환 시스템에 대한 적합한 의미로는 예를 들어 디아제파닐렌, 피페리디닐렌, 피롤리디닐렌 및 아제티디닐렌이 포함되고, 이들 중 어느 하나는 그들의 이성질 형태 중 어느 것(예, 피페라진-테트라하이드로피리다진-테트라하이드로피리미딘)으로 존재할 수 있다.
B 환/환 시스템의 추가의 구체예는 B가 피페리디닐렌 및 아제티디닐렌으로 이루어진 군 중에서 선택되는 경우이다.
B 환/환 시스템의 대안적인 구체예는 B가 피페리디닐렌인 경우이다.
B 환/환 시스템의 대안적인 구체예는 B가 아제티디닐렌인 경우이다.
B 환/환 시스템에 대한 구체예로는 예를 들어 디아제파닐렌, 피페리디닐렌, 피롤리디닐렌 및 아제티디닐렌이 포함된다. 추가의 구체예로는 이들 기가 (C1-C6)알킬기를 가진 R14에 의해 치환된 것들이 포함되며, 여기서 (C1-C6)알킬기는 임의로 OH, COOH 또는 COORe 기(들), 예를 들어 2-카복시에틸기에 의해 치환되고, 여기서 Re는 H, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타낸다.
상기 B 환/환 시스템의 구체예에 대한 변형예로, 구체예로는 임의로 (C1-C6)알킬기를 가진 R14에 의해 치환된 피페리디닐렌기, 피롤리디닐렌기 또는 아제티디닐렌기가 포함되며, 여기서 (C1-C6)알킬기는 임의로 OH, COOH 또는 COORe 기(들), 예를 들어 2-카복시에틸기에 의해 치환되고, 여기서 Re는 H, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타낸다.
화학식 (I)의 두 번째 구체예는 다음과 같이 정의된다:
R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내고;
Figure 112009005778695-PCT00005
R2는 임의로 산소에 의해 중단되고 알킬이 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내고, 여기서 알콕시기는 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C3)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 R4는 (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
Z는 O를 나타내거나 존재하지 않으며;
R5는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 1 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
Rc는 존재하지 않거나, 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환체는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환된 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환된 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)을 나타내고, 여기서 언급된 알킬렌기는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환체에 의해 일치환되거나 다치환되며; 바람직하게는 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환체에 의해 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내고;
R19는 존재하는 경우 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, 할로겐 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기에 의해 치환되며, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결되고, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서, n=2-6임)를 나타낼 수 있고;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(화학식 I에 따라), 단 B는 피페라진이 아니며, 그리고 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 치환체 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
화학식 (I)의 세 번째 구체예는 다음에 의해 정의된다:
R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내고;
Figure 112009005778695-PCT00006
R2는 임의로 산소에 의해 중단되고 알킬이 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시기는 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있고; 추가로 R4는 (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
Z는 O를 나타내거나 존재하지 않으며;
R5는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 1 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R16은 에틸을 나타내며;
Rc는 존재하지 않거나, 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환체는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되며, 여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환된 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환된 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)을 나타내고, 여기서 언급된 알킬렌기는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환체에 의해 일치환되거나 다치환되며; 바람직하게는 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환체에 의해 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내고;
R19는 존재하는 경우 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, 할로겐 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐에 의해 치환되며;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결되고, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서, n=2-6임)를 나타낼 수 있고;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(화학식 I에 따라), 단 B는 피페라진이 아니며, 그리고 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 치환체 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
화학식 (I)의 네 번째 구체예는 다음에 의해 정의된다;
R1은 R6OC(O)를 나타내고;
R2는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내며;
R3은 H를 나타내고;
R4는 CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I)을 나타내며;
Z는 존재하지 않고;
R5는 H를 나타내며;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R14는 H를 나타내며;
R15는 H를 나타내고;
Rc는 존재하지 않거나 비치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내며;
Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, 할로겐 치환된 (C1-C6)알콕시에 의해 치환되며;
X는 단일 결합 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타내고;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭의 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(화학식 I에 따라), 단 B는 피페라진이 아니며, 그리고 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 치환체 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
화학식 (I)의 다섯 번째 구체예는 다음에 의해 정의된다:
R1은 에톡시카보닐 또는 이소프로폭시카보닐이고;
R2는 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2-디플루오로에톡시로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 클로로 또는 시아노 중에서 선택되며;
Z는 존재하지 않고;
R5는 H이며;
R6은 에틸 또는 이소프로필이고;
R14는 H이며;
R15는 H이고;
Rc는 존재하지 않거나 메틸렌(-CH2-) 또는 에틸렌(-CH2CH2-) 중에서 선택되며;
Rd는 n-부틸, 4-메틸사이클로헥실, 페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 2-나프틸, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-하이드록시메틸페닐 및 5-클로로-2-티에닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X는 단일 결합 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타내며;
B는 4-피페리딘-1-일렌, 3-피롤리딘-1-일렌 및 3-아제티딘-1-일렌으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 치환체 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
화학식 (I)의 여섯 번째 구체예는 하기 화학식 (Ia)-(Id) 중 어느 화합물(들)로서 정의된다:
Figure 112009005778695-PCT00007
Figure 112009005778695-PCT00008
Figure 112009005778695-PCT00009
Figure 112009005778695-PCT00010
상기 화학식 (Ia) 내지 (Id)에서, Z 및 R(R5가 H인 것을 제외함)의 다양한 의미는 상기 정의된 바와 같고, 이들로는 이전에 언급된 구체예가 포함된다.
일곱 번째 구체예에서, 화학식 (I)은 하기 화학식 (Iaa) 내지 (Idd) 중 어느 하나의 화합물(들)로 정의된다:
Figure 112009005778695-PCT00011
Figure 112009005778695-PCT00012
Figure 112009005778695-PCT00013
Figure 112009005778695-PCT00014
상기 화학식 (Iaa) 내지 (Idd)에서, Z 및 R(R5, R14 및 R15 모두가 H인 것을 제외함)의 다양한 의미는 상기 정의된 바와 같고, 이들로는 이전에 언급된 구체예가 포함된다.
본 발명에 따른 특정 화합물의 예로는 하기한 것들 중에서 선택될 수 있다;
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-시아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(부틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-시아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(4-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(부틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-(2-옥소-2-{[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}에틸)피롤리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[3-(2-{[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[3-({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[4-({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-{3-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트,
에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2-시아노벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-(3-{[(2,3,6-트리플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(5-플루오로-2-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(5-플루오로-2-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,3,6-트리플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(4-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-(3-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(4-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(3-메톡시벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(1-플루오로에틸)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1-플루오로에틸)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2-플루오로에톡시)니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메톡시)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[4-(하이드록시메틸)벤질]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[4-(하이드록시메틸)벤질]설포닐}카바모일)피페리딘-1-일]니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(3-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(3-{[(2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트,
이소프로필 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
공정
다음의 공정은 중간체와 함께 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
화학식 (I)의 화합물은 다음의 공정 a1-a9에 의해 제조될 수 있다;
a1) R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 화학식 (I)의 화합물은, R1, R2, R3, R4, B, Z, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6임)인 하기 화학식 (II)의 화합물을 R5, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00015
Figure 112009005778695-PCT00016
상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 PyBrop, TBTU, EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
a2) R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (I)의 화합물은, R1, R2, R3, R4, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 하기 화학식 (IV)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00017
상기 반응은 일반적으로 DCM과 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 CDI의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민, DBU 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
a3) R1, R2, R3, R4, B, R14, R15, Z, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, R5이 수소이며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (I)의 화합물은, 상기 a2)에 정의된 화학식 (IV)의 화합물을 Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00018
상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
a4) R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (I)의 화합물은, 상기에 정의된 화학식 (IV)의 화합물을 R5, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00019
상기 반응은 일반적으로 DMA와 같은 용매중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
a5) 화학식 (I)의 화합물은, R1, R2, R3, R4 및 Z가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, L이 적합한 이탈기, 이를 테면 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 트리플레이트(OTf) 또는 토실레이트(OTs)인 하기 화학식 (VII)의 화합물을 B, X, R5, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00020
Figure 112009005778695-PCT00021
상기 반응은 일반적으로 DMA와 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드(node) 마이크로파 오븐에서 수행된다.
일부 화합물의 경우, 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 에탄올중에서 반응을 수행하는 것이 유리하다.
a6) R1이 R6OC(O)를 나타내고, R2, R3, R4, B, R5, R6, R14, R15, X, Z, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물은, 표준 절차를 사용하거나 R6'-O-Li+ 시약과 반응시킴으로써 에스테르교환시켜 R1이 R6'OC(O)로 된 화학식 (I)의 또 다른 화합물이 되게 할 수 있다.
a7) R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, Rc가 이미노(-NH-) 또는 (C1-C4)알킬이미노인 화학식 (I)의 화합물을, 임의로 NaH와 같은 강염기의 존재하에 상기 이미노기를 표준 조건을 사용하거나 L-R19(여기서, R19는 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, L은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf) 또는 토실레이트(OTs)에 의해 예시되는 이탈기임)과 같은 알킬화제를 사용하여 치환하여, R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, Rc가 N-치환된 이미노(-NR19-) 또는 N-치환된 (C1-C4)알킬이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬)을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
a8) R1 ,R3, R4, B, R5, R14, R15, X, Z, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, R2가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의된 (C1-C12)알콕시인 화학식 (I)의 화합물은, R1, R3, R4, B, R5, R14, R15, X, Z, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 하기 화학식 (IX)의 화합물을 R2'가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬이고, L이 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf) 또는 토실레이트(OTs)와 같은 이탈기인 하기 화학식 (X)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00022
Figure 112009005778695-PCT00023
상기 반응은 DMA, THF 또는 CH3CN과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 수소화나트륨, DIPEA, 탄산은 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행될 수 있다.
a9) R1, R3, R4, B, R5, R6, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, R2가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의된 치환된 (C1-C12)알콕시인 화학식 (I)의 화합물은, R1, R3, R4, Z, B, R5, R6, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, L이 Cl, Br, I, 토실레이트(OTs) 또는 트리플레이트(OTf)와 같은 적합한 이탈기인 하기 화학식 (IXA)의 화합물을 상응하는 치환된 (C1-C12)알코올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00024
상기 반응은 PPh3 또는 XANTPHOS와 같은 적합한 포스핀 리간드와 함께 Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba)3와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 또는 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 임의로 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 DCM, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 언급된 중간체는 예를 들어 아래 개략된 방법/공정에 의해 제조될 수 있다.
b1) R1, R2, R3, R4, B, Z, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합 또는 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 화학식 (II)의 화합물은, 상기 정의된 화학식 (VII)의 화합물을 B, R14, R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00025
상기 반응은 일반적으로 승온에서 단일 장비를 사용하거나 단일-노드 마이크로파 오븐에서 수행된다. 상기 반응은 불활성 용매, 이를 테면 에탄올, DMA 또는 에탄올-물과 같은 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
b2) R1, R3, R4,B, Z, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6)이며, R2가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 (C1-C12)알콕시인 화학식 (II)의 화합물은, R1, R3, R4 B, Z, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 하기 화학식 (IIB)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 (X)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00026
상기 반응은 DMA, THF 또는 CH3CN과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 수소화나트륨, DIPEA, 탄산은 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행될 수 있다.
b3) R1, R3, R4, B, Z, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6)이며, R2가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 (C1-C12)알콕시인 화학식 (II)의 화합물은, R1, R3, R4, B, Z, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6)이며, L이 Cl, Br, I, 토실레이트(OTs) 또는 트리플레이트(OTf)와 같은 적합한 이탈기인 하기 화학식 (IIA)의 화합물을 상응하는 치환된 (C1-C12)알코올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00027
상기 반응은 PPh3 또는 XANTPHOS와 같은 적합한 포스핀 리간드와 함께 Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba)3와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 반응은 임의로 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 DCM, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행될 수 있다.
c1) 상기와 같이 정의되는 화학식 (IV)의 화합물은, 상기 정의된 화학식 (VII)의 상응하는 화합물을 B, R14, R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009005778695-PCT00028
상기 반응은 일반적으로 승온에서 단일 장비를 사용하거나 단일-노드 마이크로파 오븐에서 수행된다. 상기 반응은 불활성 용매, 이를 테면 에탄올, DMA 또는 에탄올-물과 같은 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
c2) R1, R3, R4, B, Z, R14, R15이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소이며, R2가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 (C1-C12)알콕시인 화학식 (IV)의 화합물은, R1, R3, R4, B, Z, R14 및 R15이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 하기 화학식 (IVB)의 화합물을 상기와 같이 정의되는 화학식 (X)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00029
상기 반응은 DMA, THF 또는 CH3CN과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 수소화나트륨, DIPEA, 탄산은 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행될 수 있다.
C3) R1, R3, R4, B, Z, R14, R15이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소이며, R2가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 (C1-C12)알콕시인 화학식 (IV)의 화합물은, R1, R3, R4, B, Z, R14, R15이 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, X가 질소, (-CH2-NH2) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소이며, L이 Cl, Br, I, 토실레이트(OTs) 또는 트리플레이트(OTf)와 같은 적합한 이탈기인 하기 화학식(IVA)의 화합물을 상응하는 치환된 (C1-C12)알코올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00030
상기 반응은 PPh3 또는 XANTPHOS와 같은 적합한 포스핀 리간드와 함께 Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba)3와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 반응은 임의로 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 DCM, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행될 수 있다.
d) R2, R3, R4, B, R8, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 탄소, 단일 결합 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 하기 화학식 (XXX)의 화합물의 합성은, 아래 단계들을 포함한다. (d1-d5)
Figure 112009005778695-PCT00031
d1) 상기와 같이 정의된 화학식 (XII)의 상응하는 화합물을 R2, R3 및 R4가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, L이 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf) 또는 토실레이트(OTs)와 같은 적합한 이탈기인 하기 화학식 (XXI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XXII)의 화합물을 생성시킨다:
Figure 112009005778695-PCT00032
상기 반응은 승온에서 표준 장비 또는 단일-노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
d2) 이어, 하기 화학식 (XXII)의 화합물을 R8이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식 (XXIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XXIV)의 화합물을 생성시킬 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00033
Figure 112009005778695-PCT00034
Figure 112009005778695-PCT00035
상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
d3) 이어, 이 화학식 (XXIV)의 화합물을 화학식 (XX)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
d4) R2, R3, R4, B, R8, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 탄소, 단일 결합 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 하기 화학식 (XX)의 화합물은 공지된 방법 또는 염화메탄설포닐과 같은 공지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00036
임의로, 상기 반응은 TEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
d5) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXX)의 화합물은 상응하는 화학식 (XX)의 화합물을 DDQ와 같은 공지된 산화제를 사용하여 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
e) 화학식 (XXX)의 화합물의 제조는 또한 아래 단계 (e1-e4)를 포함한다;
e1) R2, R3 및 R4가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식(XXXI)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 R8이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식(XXXII)의 화합물과 반응시킨다. 임의로, 상기 반응은 TEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 이 반응에 의해 하기 화학식 (XXXIII)의 화합물이 제공된다.
Figure 112009005778695-PCT00037
Figure 112009005778695-PCT00038
e2) 이어, 수득된 하기 (XXXIII)의 화합물을 공지된 기술을 사용하거나 POCl3와 같은 공지된 시약을 사용하여 R2, R3, R4 및 R8이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식 (XXXIV)의 화합물로 전환시킬 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00039
Figure 112009005778695-PCT00040
e3) 이어 화학식 (XXXIV)의 화합물을 공지된 기술 또는 염화옥살릴 또는 염화티오닐과 같은 시약을 사용하여 R2, R3, R4, R8이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, L이 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf) 또는 토실레이트(OTs)와 같은 적합한 이탈기인 하기 화학식 (XXXV)의 화합물로 전환시킬 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00041
e4) 이어, 화학식 (XXXV)의 화합물을 상기와 같이 정의되는 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜 상기와 같이 정의되는 화학식 (XXX)의 화합물을 생성시킬 수 다. 상기 반응은 승온에서 표준 장비 또는 단일-노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
f) R2, R3, R4, B, R8, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2), 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 하기 화학식 (XXXVI)의 화합물의 제조는 아래 단계를 포함한다. (f1-f4)
Figure 112009005778695-PCT00042
f1) 상기와 같이 정의되는 화학식 (XIII)의 화합물을 상기와 같이 정의되는 화학식 (XXI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XXVIII)의 화합물을 생성시킨다. 상기 반응은 승온에서 표준 장비 또는 단일-노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
Figure 112009005778695-PCT00043
f2) 화학식 (XXVIII)의 화합물을 상기와 같이 정의되는 화학식 (XXIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XXIX)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 혼합물의 존재하에 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
Figure 112009005778695-PCT00044
f3) 이어, 그 화합물은 공지된 방법 또는 염화메탄설포닐과 같은 적합한 시약을 사용하여 R2, R3, R4, B, R8, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결되는 수소인 하기 화학식 (XXVI)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 임의로, 상기 반응은 TEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
Figure 112009005778695-PCT00045
f4) 이어, 화학식 (XXXVI)의 화합물은 상기와 같이 정의되는 화학식 (XXVI)의 화합물을 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 표준 조건 또는 DDQ와 같은 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
R1이 R7C(O)이고, R2, R3, R4, R7, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되며, X가 단일 결합, 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6임)인 화학식 (II)의 화합물은 아래 단계(g1-g2)를 포함한다:
g1) 상기 정의된 화학식 (XXII)의 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민과 반응시키는 단계. 상기 반응은 CDI, EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물과 같은 공지된 시약을 사용하여 수행하여 하기 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 생성시킨다:
Figure 112009005778695-PCT00046
g2) 상기 정의된 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 화학식 R7-MgX'의 시약(여기서, R7은 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X'는 할로겐임) 또는 화학식 R7-M의 시약(여기서, M은 Zn 및 Li에 의해 예시된 금속임)과 반응시키는 단계.
R1이 R7C(O)이고, R2, R3, R4, R7, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같의 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 화학식 (IV)의 화합물은 다음의 단계 (h1-h2)를 포함한다.
h1) 상기와 같이 정의된 화학식 (XXVIII)의 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 CDI, EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물과 같은 공지된 시약을 사용하여 수행하여 하기 화학식 (XLI)의 화합물을 생성시킨다:
Figure 112009005778695-PCT00047
h2) 상기와 같이 정의되는 화학식 (XLI)의 화합물은 화학식 R7-MgX'의 시약(여기서, R7은 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X'는 할로겐임) 또는 화학식 R7-M의 시약(여기서, M은 Zn 및 Li에 의해 예시된 금속임)과 반응시킬 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 공정 (i1-i4) 중 하나로 수행될 수 있다. R5가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물은 유리하게는 양성이온으로서 분리된다. 아래 단계에 사용되는 화학식 (XII) 및 (XIII)의 화합물 중 환 질소는 t-부틸옥시카보닐과 같은 보호기에 의해 보호될 수 있다.
i1) B, R5, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같의 정의되고, X가 단일 결합, 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 화학식 (VIII)의 화합물은, 화학식 (XII)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 유기 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA과 같은 유기 염기의 존재하여 수행될 수 있다.
i2) R5가 수소이고, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같의 정의되며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (VIII)의 화합물은, 상기와 같이 정의된 화학식 (XIII)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
i3) B, R5, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같의 정의되며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (VIII)의 화합물은, 또한 화학식 (XIII)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 DMA와 같은 용매중에서 수행된다. 이 반응은 또한 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
i4) t-부톡시카보닐에 의해 보호된 화학식 (VIII)의 화합물을 표준 절차 또는 HCl 또는 TFA와 같은 시약을 사용하여 보호기가 없는 화합물로 전환시킬 수 있다.
(j) 상기와 같이 정의된 화학식 (VII)의 화합물은 하기 화학식 (XLVI)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 염화옥살릴, 염화티오닐, POCl3 또는 POBr3와 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 유리하게도, 디메틸포름아미드가 반응을 위한 촉매로서 사용될 수 있다. 상기 반응은 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 유리하게도, 불활성 용매는 톨루엔이다. 다르게는, 상기 반응은 바람직하게는 DIPEA 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 (Tf)2O 또는 TsCl을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 염화메틸렌 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
Figure 112009005778695-PCT00048
하기와 같이 정의되는 화학식 (XLVII)의 화합물의 제조는 아래의 단계(k1-k3)을 포함한다:
Figure 112009005778695-PCT00049
k1) 하기 화학식 (XLVIII)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 (XXIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IL)의 화합물을 생성시킨다. 상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 DCM 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
Figure 112009005778695-PCT00050
Figure 112009005778695-PCT00051
k2) 화학식 (IL)의 화합물은 표준 조건 또는 염화옥살릴과 DMSO의 혼합물과 같은 산화제를 사용하여 하기 화학식 (L)의 화합물로 전환시킬 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00052
k3) 이어, 화학식 (L)의 화합물은 표준 조건을 사용하거나 수산화 (메톡시카보닐설파모일)트리에틸암모늄(부르게스(Burgess) 시약)의 존재하에 화학식 (XLVII)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 승온에서 표준 장비 eHSMS 단일-노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행된다.
l) R3가 수소인 경우를 제외하고 상기와 같이 정의되는 화학식 (XLVIII)의 화합물의 제조는 다음 단계 (l1-l3)를 포함한다;
l1) R2 및 R6가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의된 하기 화학식 (LI)의 화합물을 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민과 반응시켜 하기 화학식 (LII)의 화합물을 형성시킨다:
Figure 112009005778695-PCT00053
l2) 이어, 하기 화학식 (LII)의 화합물을 R4가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 화학식 R4CH2C(O)NH2의 화합물과 추가로 반응시켜 하기 화학식 (LIII)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 임의로 에톡시화 나트륨과 같은 강염기의 존재하에 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다.
Figure 112009005778695-PCT00054
Figure 112009005778695-PCT00055
(l3) 이어, 상기 화학식 (LIII)의 화합물을 화학식 (XLVII)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 THF 또는 메탄올과 같은 공용매와 함께 물과 같은 양성자성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 시약을 사용하거나 LiOH, NaOH 또는 KOH의 존재하에 수행될 수 있다.
(m) 상기와 같이 정의되는 상기 화학식 (XXX)의 화합물의 형성은 아래 합성법에 의해 제조될 수 있다;
m1) R8이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식 (LIV)의 화합물은, 표준 조건을 사용하거나 Cu(II)O 및 퀴놀린을 사용하여 하기 화학식 (LV)의 화합물로 전환시킬 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00056
Figure 112009005778695-PCT00057
m2) 화학식 (LV)의 화합물은 R2, R3, R4, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 탄소, 단일 결합 또는 (-CH2-)n(여기서, n=2-6임)인 하기 화학식 (LVI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XXX)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 불활성 대기하에 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 BuLi와 같은 알킬리튬의 존재하에서 수행된 다음 ZnCl2 및 Pd(PPh3)4로 (바람직하게는 촉매량) 처리될 수 있다.
Figure 112009005778695-PCT00058
(n) 화학식 (XXXVI)의 화합물은 또한 아래 단계에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00059
n1) 상기와 같이 정의되는 화학식 (LV)의 화합물을 R2, R3, R4, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 화학식 (LVII)의 화합물과 반응시킨다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 BuLi와 같은 알킬리튬의 존재하에서 수행된 다음 ZnCl2 및 Pd(PPh3)4로 (바람직하게는 촉매량) 처리될 수 있다.
o) X, B, R14, R15, R5, Rc 및 Rd가 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R3가 H이고, R4가 CN이며, Z가 존재하지 않는 화학식 (LX)의 화합물은, 아래의 다음 단계(o1-o2)에 의해 제조될 수 있다:
o1) R5, B, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 하기 화학식 (LVIII)의 화합물을 하기 화학식 (LIX)의 화합물과 반응시킨다:
Figure 112009005778695-PCT00060
Figure 112009005778695-PCT00061
상기 반응은 일반적으로 EtOH 또는 DMSO와 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다.
상기 반응은 주위 온도에서 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행된다.
o2) 상기 정의된 화학식 (LVIII)의 화합물은 본질적으로 문헌[Macconi, A et. Al., J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989)]에 개시된 바와 같은 동일한 절차를 사용하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (LX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00062
o3) B, R14, R15, R5, Rc 및 Rd가 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R3가 H이고, R4가 CN이며, Z가 존재하지 않고, X가 단일 결합, 탄소 원자 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 상기 화학식 (IX)의 화합물은, B, R14, R15이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R3가 H이고, R4가 CN이며, Z가 존재하지 않고, X가 단일 결합, 탄소 원자 또는 (-CH2)n(n=2-6)인 하기 화학식 (IIB)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00063
상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 TBTU, EDCI, PyBrop 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
o4) B, R14 및 R15이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R3가 H이고, R4가 CN이며, Z가 존재하지 않고, X가 단일 결합, 탄소 원자 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 화학식 (IIB)의 화합물은, R14, R15 및 B가 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, 탄소 원자 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 하기 화학식 (IIC)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 화학식 (LIX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00064
상기 반응은 일반적으로 EtOH 또는 DMSO와 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다.
상기 반응은 주위 온도에서 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로파 오븐을 사용하여 수행된다.
o5) 상기 정의된 화학식 (IIC)의 화합물은 본질적으로 문헌[Macconi, A et. Al., J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989)]에 개시된 바와 같은 동일한 절차를 사용하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XII)의 화합물을 화학식 (LX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
o6) B, R14, R15, R5, Rc 및 Rd이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R3가 H이고, R4가 CN이며, Z가 존재하지 않고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (IX)의 화합물은, B, R14, R15이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R3가 H이고, R4가 CN이며, Z가 존재하지 않고, X가 질소, (-CH2-NH2) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 하기 화학식 (IVB)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009005778695-PCT00065
상기 반응은 일반적으로 DCM과 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 CDI의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민, DBU 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
o7) B, R14, R15, Rc 및 Rd이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R3가 H이고, R4가 CN이며, Z가 존재하지 않고, R5가 수소이며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (IX)의 화합물은, 단계 o6)에서와 같이 정의된 화학식 (IVB)의 화합물을 상기 정의된 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
o8) B, R14, R15, R5, Rc 및 Rd이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R3가 H이고, R4가 CN이며, Z가 존재하지 않고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 상기 화학식 (IX)의 화합물은 단계 o6)에서와 같이 정의된 화학식 (IVB)의 화합물은, 상기 정의된 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 DMA와 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
o9) B, R14 및 R15이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R3가 H이고, R4가 CN이며, Z가 존재하지 않고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 화학식 (IVB)의 화합물은, 본질적으로 화학식 (XIII)의 화합물로부터 상기 단계 o4)-o5)에 개시된 동일한 절차에 의해 제조될 수 있다.
p1) 상기와 같이 정의된 화학식 (IIA)의 화합물은, R1, R3, R4, B, Z, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 상기 화학식 (IIB)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 염화옥살릴, 염화티오닐, POCl3 또는 POBr3와 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유리하게는, DMF가 반응을 위한 촉매로서 사용될 수 있다. 상기 반응은 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
다르게는, 상기 반응은 바람직하게는 DIPEA 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 (Tf)2O 또는 TsCl을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 염화메틸렌 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
p2) 상기와 같이 정의된 화학식 (IVA)의 화합물은, R1, R3, R4, B, Z, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 화학식 (IVB)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 염화옥살릴, 염화티오닐, POCl3 또는 POBr3와 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유리하게는, DMF가 반응을 위한 촉매로서 사용될 수 있다. 상기 반응은 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
다르게는, 상기 반응은 바람직하게는 DIPEA 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 (Tf)2O 또는 TsCl을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 염화메틸렌 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (IXA)의 화합물은 다음의 공정 q1-q4에 의해 제조될 수 있다:
q1) 상기와 같이 정의된 화학식 (IXA)의 화합물은, 상기와 같이 정의된 화학식 (IX)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 염화옥살릴, 염화티오닐, POCl3 또는 POBr3와 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유리하게는, DMF가 반응을 위한 촉매로서 사용될 수 있다. 상기 반응은 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
다르게는, 상기 반응은 바람직하게는 DIPEA 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 (Tf)2O 또는 TsCl을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 염화메틸렌 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
q2) R1, R3, R4, B, Z, R5, R6, R14, R15, Rc 및 Rd가 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, X가 단일 결합, 탄소 또는 (-CH2-)n(n=2-6)인 화학식 (IXA)의 화합물은, 상기 화학식 (IIA)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 PyBrop, TBTU, EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
q3) R1, R3, R4, B, Z, R6, R14, R15, Rc 및 Rd가 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (IXA)의 화합물은, 화학식 (IVA)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
q4) R1, R3, R4, B, Z, R5, R6, R14, R15, Rc 및 Rd가 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (IXA)의 화합물은, 화학식 (IV)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 DMA와 같은 용매중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
r) R14이 X와 동일한 원자에 연결되고, X가 단일 결합으로서 정의된 경우를 제외하고 R14 및 R15이 화학식 (I)와 같이 정의된 화학식 (LXI)의 화합물의 제조는 아래 단계를 포함한다;
Figure 112009005778695-PCT00066
r1) 표준 조건을 사용하거나 BuLi와 디이소프로필아민의 혼합물의 존재하에 상응하는 화학식 (LXII)의 화합물을 L이 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf) 또는 토실레이트(OTs)와 같은 적합한 이탈기인 R14-L의 화합물과 반응시켜 화학식 (LXI)의 화합물을 형성시킨다(LDA를 형성):
Figure 112009005778695-PCT00067
화학식 (III)의 화합물의 제조는 아래 공정을 포함한다. (s1-s3)
s1) L이 클로로, 브로모, 요오도와 같은 적합한 이탈기인 화학식 LRcRd의 화합물을 먼저 SMOPS*(*Baskin and Wang. Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8479-83. esp. page 8480, 좌측 컬럼 참조)를 사용하여 반응시킨 다음 실온에서 DMSO와 같은 불활성 용매중에서 NaOMe와 같은 염기를 사용하여 가수분해시키는 반응의 순서를 사용하여 상응하는 화학식 (III)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어, NH2OSO3H 및 NaOAc에 의해 처리하여 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.
s2) L이 클로로, 브로모, 요오도와 같은 적합한 이탈기인 화학식 LSO2RcRd 의 화합물을 DCM과 같은 불활성 용매중에서 수산화암모늄 또는 H2NR5와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
s3) L이 클로로, 브로모, 요오도와 같은 적합한 이탈기인 화학식 LRcRd의 화합물을 먼저 NaSO3를 사용하여 반응시킨 다음 PCl5, POCl3 또는 SOCl2와 같은 시약을 사용하여 반응시키고, 이어 수산화암모늄 또는 H2NR5를 사용하여 반응시키는 반응의 절차를 사용하여 상응하는 화학식 (III)의 화합물로 전환시켜 화학식 (III)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
아민 치환된 피리딘의 합성에 있어서 임의의 단계에서, 피리딘의 2번, 4번 또는 6번 위치의 할로겐 치환체는 공지된 기술을 사용하여 아지드에 의해 치환시킬 수 있다. 아지드는 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 후속적으로, 이들 아민은 공지된 방법을 사용하거나 각각 할로겐화알킬 또는 할로겐화아실에 의해 알킬화되거나 아실화될 수 있다.
당업자들이라면 산을 상응하는 활성화 에스테르, 이를 테면 산 염화물로 전환시킨 다음 티올 R16SH와 반응시켜 티오에스테르 R16SC(O)를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자들이라면 산을 상응하는 활성화 에스테르, 이를 테면 산 염화물로 전환시킨 다음 알코올 R6OH와 반응시켜 에스테르 R6OC(O)를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자들이라면 화학식 (III)의 화합물을 바람직하게는, 수소화나트륨과 같은 강염기를 사용하여 염기성 조건하에서 설폰아미드에 대해 알파 위치에 있는 탄소 원자에서 할로겐화알킬을 사용하여 알킬화시킬 수 있음을 인지할 것이다.
당업자들이라면 피리딘의 3번 위치에 있는 질소 치환체를 공지된 기술 또는 R17SSR17 및 tert-부틸 아질산염을 사용하여 티오에테르 사슬 R17S-에 의해 대체시킬 수 있음을 인지할 것이다.
당업자들이라면 공지된 기술을 사용하거나 라베슨 시약(Lawessons reagent)을 사용하여 각각의 상응하는 케톤으로부터 티오케톤이 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
당업자들이라면 트리플루오로아세트산 무수물의 존재하 또는 부재하에 과산화요소 또는 과산화수소와 같은 산화제를 사용하여 피리딘으로부터 피리딘 N-옥사이드가 형성될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 그의 반응 혼합물로부터 종래의 기술을 사용하여 분리될 수 있다.
당업자들이라면 대안적인 경우 또는 일부의 경우에 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 더욱 편리한 방식으로, 본원에 언급된 개별적인 공정 단계를 다른 순서로 수행할 수 있고/있거나 개별적인 반응을 전체 경로에서 다른 스테이지에서 수행할 수 있음을 인지할 것이다(즉, 이전의 특정 반응과 관련된 것들에 대한 상이한 중간체에 대해 화학적 전환을 수행할 수 있다).
당업자들이라면 상기 및 이후 개시된 공정에서 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 인지할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 작용기로는 하이드록시, 아미노 및 카복실산이 포함된다. 하이드록시에 대한 적합한 보호기로는 임의로 치환되고/되거나 불포화된 알킬기(예를 들어, 메틸, 알릴, 벤질 또는 tert-부틸), 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴기(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라하이드로피라닐이 포함된다. 카르복시산에 대한 적합한 보호기로는 (C1-C6)알킬 또는 벤질 에스테르가 포함된다. 아미노에 대한 적합한 보호기로는 알릴, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc)이 포함된다.
작용기의 보호 및 탈보호는 상기 언급된 공정 중에서 임의의 반응 이전 또는 이후에 실시할 수 있다.
당업자들이라면 대안적인 경우 또는 일부의 경우에 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 더욱 편리한 방식으로, 본원에 언급된 개별적인 공정 단계를 다른 순서로 수행할 수 있고/있거나 개별적인 반응을 전체 경로에서 다른 스테이지에서 수행할 수 있음을 인지할 것이다(즉, 특정 반응과 관련하여 이전에 언급된 것들에 대한 상이한 중간체에 대해 치환기를 부가할 수 있고/있거나 화학적 전환을 수행할 수 있다). 이는 보호기의 필요성을 상쇄하거나 필요하게 할 수 있다.
당업자들이라면 상기 공정 중 임의의 공정에 대한 출발물질이 일부의 경우에 상업적으로 입수가능할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자들이라면 상기 공정에서 일부 출발물질의 경우 일반적인 통상의 지식에서 발견될 수 있는 것임을 인지할 것이다.
관련된 화학의 형태는 보호기에 대한 필요성 뿐만 아니라 합성을 수행하기 위한 순서에 영향을 미칠 것이다.
보호기의 용도는 문헌["Protective groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999)]에 충분히 개시되어 있다.
본 발명의 보호된 유도체들은 표준 탈보호 기술을 사용하여(예를 들어, 염기성 또는 산성 조건하에서) 본 발명의 화합물로 화학적으로 변화시킬 수 있다. 당업자라면 또한 화학식 (II) 내지 (LXII)의 특정 화합물이 또한 "보호된 유도체"로서 언급될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 광학 이성질현상 및/또는 부분입체 이성질현상을 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 종래 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 각종 입체이성질체는 종래 기술, 예를 들어 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미체 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 분리될 수 있다. 다르게는, 목적하는 광학 이성질체는, 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건하에서 적절한 광학 활성 출발물질을 반응시키거나, 예를 들어 호모키랄산(homochiral acid)에 의해 유도체화시킨 다음 이 부분입체이성질체 유도체를 종래 방법(예를 들어 HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 분리함으로써 제조될 수 있다. 입체이성질체는 또한 비대칭 합성(예를 들어, 키랄 리간드를 사용하는 금속유기 반응)에 의해 도입될 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
모든 신규 중간체는 본 발명의 추가의 일면을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 유리 산 또는 그의 염, 또는 유리 염기 또는 그의 염 또는 유도체를 1 당량의 이상의 적절한 염기(예를 들어, C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된 수산화암모늄 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물) 또는 산(예를 들어, 할로겐화수소산(특히, HCl), 황산, 옥살산 또는 인산)과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이 반응은 염이 녹지 않는 용매 또는 매질 중에서 또는 염이 녹는 용매, 예를 들어 진공하에 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있는 물, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 수행될 수 있다. 또한, 이 반응은 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다. 생리학적으로 허용되는 비독성 염이 바람직하나, 예를 들어 생성물을 분리하거나 정제하는 경우 다른 염이 유용할 수 있다.
약리학적 데이터
P2Y12 수용체의 기능 억제는 P2Y12 형질감염된 CHO-세포로부터의 세포막을 사용하여 시험관내 분석법에 의해 측정될 수 있으며, 그 방법은 아래 나타내었다.
2-Me-S-ADP 유도 P2Y 12 신호전달의 기능 억제: 5 ㎍의 막을 200 ㎕의 200mM NaCl, 1mM MgCl2, 50mM HEPES(pH 7.4), 0.01% BSA, 30 ㎍/㎖ 사포닌 및 10μM GDP에 희석시켰다. 여기에 EC80 농도의 작용제(2-메틸-티오-아데노신 디포스페이트), 필요 농도의 시험 화합물 및 0.1 μCi35 S-GTPγS를 첨가하였다. 반응을 30℃에서 45 분동안 진행시켰다. 이어, 세포 수집기를 사용하여 GF/B 필터 위에 시료를 옮기고, 세척 완충용액(50mM Tris (pH 7.4), 5mM MgCl2, 50mM NaCl)으로 세척하였다. 그 후, 필터를 신틸런트(scintilant)로 덮고, 해당 필터에 의해 체류하는 35S-GTPγS의 양을 계수하였다. 최대 활성은 작용제의 존재하에 결정하였고, 비특이적 활성에 대하여 결정된 값을 감산한 후 작용제의 부재하에 최소 활성을 결정하였다. 각종 농도에서의 화합물의 효과를 아래 방정식에 따라 플롯팅하고 IC50을 산출하였다:
y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
상기 식에서,
A는 곡선의 바닥 평탄역, 즉 최종 최소 y 값이고;
B는 곡선의 꼭대기 평탄역, 즉, 최종 최대 y 값이며;
C는 곡선의 중간에서의 x값으로서, 이는 A + B = 100일 때 log EC50 값을 나타내고;
D는 기울기 인자이며;
x는 본래 공지된 x값이고;
Y는 본래 공지된 y 값이다.
개시된 2-Me-S-ADP 유도 P2Y12 신호전달의 기능 억제 분석법을 시험한 경우 대부분의 본 발명의 화합물은 약 4 μM 또는 그 이하의 농도에서 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 14 및 74에 개시된 화합물은 개시된 2-Me-S-ADP 유도 P2Y12 신호전달의 기능 억제 분석법에서 다음의 시험 결과를 제공하였다.
IC50(μM)
실시예 41 0.49
실시예 74 0.27
본 발명의 화합물은 P2Y12 수용체 길항제로서 작용하며, 따라서 치료법에서 유용하다. 즉, 본 발명의 추가의 일면에 따르면, 치료법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
추가의 일면으로, 혈소판 응집 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 본 발명의 다른 일면으로, P2Y12 수용체 억제용 의약을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 화합물은 치료법, 특히 보조적 치료법에 유용하며, 특히 이들은 혈소판 활성화, 응집화 및 탈과립화의 억제제로서, 혈소판 분해(disaggregation)의 촉진제로서, 항혈전제로서 사용되거나; 불안정성 협심증, 관상 혈관성형술(PTCA), 심근경색증, 페리트롬볼리시스(perithrombolysis), 죽상경화증의 원발성 동맥 혈전성 합병증, 이를 테면 혈전성 또는 색전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환, 혈전용해를 수반하거나 또는 수반하지 않는 심근경색증, 죽상경화성 질환에서의 시술, 이를 테면 혈관성형술, 동맥내막절제술, 스텐트 설치술, 관상 혈관 및 다른 혈관 이식편 수술에 의한 동맥 합병증, 수술적 또는 기계적 손상, 이를 테면 사고 또는 수술로 인한 외상에 따른 조직 구제술(tissue salvage), 피부 및 근육판을 비롯한 재건 수술의 혈전성 합병증, 미만성 혈전성/혈소판 소모 성분을 지닌 질병, 이를 테면 파종성 혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 요독성 증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 성인성 호흡곤란 증후군, 항인지질 증후군, 헤파린 유인성 혈소판 감소증 및 전자간증/자간증, 또는 정맥 혈전증, 이를 테면 심정맥 혈전증, 정맥 폐색성 질환, 혈액학적 질병, 이를 테면 혈소판 증가증, 겸상 적혈구 질환을 비롯한 골수증식성 질환을 치료하거나 예방하는데 사용되거나; 기계적으로-유도된 생체내 혈소판 활성화, 이를 테면 심장-폐 우회술 및 체외 막형 산소화의 예방(미세혈전색전증의 예방), 기계적으로-유도된 시험관내 혈소판 활성화의 예방, 이를 테면 혈액 생성물(예를 들어 혈소판 농축물)의 보존에 사용 또는 신장 투석 및 혈장분리반출술에서와 같은 션트 폐색(shunt occlusion), 혈관 손상/염증에 의한 이차성 혈전증, 이를 테면 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장 질환 및 장기 이식편 거부, 편두통, 레이노 현상과 같은 질병, 혈소판이 혈관 벽내 잠재적 염증성 질환(underlying inflammatory disease) 과정, 이를 테면 죽상판 형성/진행에 기여할 수 있는 질병, 협착증/재협착증 및 혈소판 및 혈소판-유래 인자가 면역학적 질병 과정에 관여하는 기타 염증성 질병, 이를 테면 천식의 예방에 사용된다.
본 발명에 따르면, 상기 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도가 추가로 제공된다. 특히, 본 발명의 화합물은 심근경색증, 혈전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환 및 협심증, 특히 불안정성 협심증을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 상기한 장애로부터 고통받은 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 상기한 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 일면으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용되는 희석제, 보조제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 화합물은 용액, 현탁액, HFA 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국소적으로(예를 들어 폐 및/또는 기도에) 투여될 수 있거나; 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해, 비경구적 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해, 피하 투여에 의해 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해 전신적으로 투여될 수 있거나; 경피적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로, 또는 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 희석제, 보조제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물로 투여될 수 있다. 특히 바람직한 조성물은 유해 반응, 예를 들어 알러지 반응을 야기할 수 있는 물질을 함유하지 않은 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸은 구강 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 화합물은 바람직하게는 미분된다. 본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있고, 호흡에 의해 작동하는 건조 분말 흡입기일 수 있다.
하나의 가능성은 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알코올 또는 다른 다가 알코올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체로는 당 및 전분이 포함된다. 대안적으로, 미분 화합물을 다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물을 또한 경질 젤라틴 캡슐에 분배하여 이들이 각각 필요한 용량의 활성 화합물을 함유하도록 한다.
다른 가능성은 흡입 과정 중에 분쇄되도록 미분된 분말을 구형으로 가공하는 것이다. 이와 같이 구형화된 분말은 다중 용량 흡입기, 예를 들어 터부할러(Turbuhaler®)로 알려진 것의 약물 저장소에 충전되는데, 여기서 투여 단위는 필요한 용량을 계량한 다음 환자에 의해 흡입된다. 이러한 시스템에 의해, 담체 물질을 함유하거나 함유하지 않은 활성 화합물이 환자에게 전달된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 편리하게는 경구 투여를 위해 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제; 비경구 투여를 위해 멸균 비경구 또는 피하 용액, 현탁액, 또는 직장 투여를 위해 좌제일 수 있다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 이를 테면 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 결합제, 이를 테면 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 및 윤활제, 이를 테면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 다음 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅 정제가 필요한 경우, 상기 개시된 바와 같이 제조된 코어(core)를 농축 당 용액으로 코팅시킬 수 있으며, 상기 농축 당 용액은 예를 들어 검 아라비아, 젤라틴, 활석, 이산화티탄 등을 함유할 수 있다. 대안적으로, 정제는 휘발이 용이한 유기 용매 또는 수성 용매에 용해시킨 적합한 중합체로 코팅시킬 수도 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 제조하는 경우, 상기 화합물은 예를 들어 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합시킬 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제에 대하여 상기 언급한 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 상기 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킬 수도 있다.
경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽제 또는 현탁액, 예를 들어 화합물을 함유하고 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있다. 임의로 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 증점제로서 사카린 및 카르복시메틸셀룰로스, 또는 당업자들에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명은 다음의 비한정적인 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이다:
일반적인 실험 절차
LC-애질런트(Agilent) 1100 LC 시스템을 사용하는 워터스(Waters) ZQ로 이루어진 LC-ms 시스템 또는 전기분무 인터페이스(LC-ms)를 장착한 피니건(Finnigan) LCQ Duo 이온 트랩 질량분석계로 질량스펙트럼을 기록하였다. 1H NMR 측정은 400의 1H 주파수에서 작동하는 바리안 머큐리(Varian Mercury) VX 400 분광계 및 각각 400, 500 및 600의 1H 주파수에서 작동하는 바리안 유나이티(Varian UNITY) 플러스 400, 500 및 600 분광계에서 수행하였다. 화학적 이동은 내부 표준으로서의 용매에 대한 ppm으로 제공된다. NH 및 OH 양성자와 같은 헤테로원자위의 양성자는 NMR로 검출한 경우에만 기록되며, 따라서 누락될 수 있다. 크로마토그래피는 바이오티지(Biotage) 실리카 겔 40S, 40M, 12i 또는 머크(Merck) 실리카 겔 60 (0.063-0.200 ㎜)을 사용하여 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 표준 유리 컬럼 또는 플라스틱 컬럼을 사용하거나 바이오티지 호라이즌 시스템(Biotage Horizon system)에서 수행하였다. HPLC 분리는 크로마실(Kromasil) C8, 10 ㎛ 컬럼을 사용하여 워터스 델타 프렙 시스템(Waters Delta Prep System) 또는 워터스(Waters) YMC-ODS AQS-3 120Å 3×500 ㎜에서 수행하였다.
아래 방법 A 내지 E에 사용된 정제 시스템 및 LC-MC 시스템은 워터스 분획 린스 II 정제 시스템(Waters Fraction Lynx II Purification System)이었다: 컬럼: 선파이어 프렙(Sunfire Prep) C18, 5㎛ OBD, 19×100 mm 컬럼. 구배 0.1mM HCOOH 중 5-95% CH3CN(pH=3). MS 유발된(triggered) 분획 수집을 사용하였다. 공기압 보조형 전기분무 인터페이스가 장착된 마이크로매스 쿼트로(quattro) 마이크로 또는 마이크로매스(Micromass) ZQ 싱글 쿼드로폴(single quadropole) 상에 질량 스펙트럼을 기록하였다.
마이크로파 반응기에서 수행한 반응은 퍼스널 케미스트리 스미스 크리에이터(Personal Chemistry Smith Creator), 스미스 신티사이저(Smith synthesizer) 또는 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)에서 수행하였다.
사용한 약어의 목록:
약어 설명
AcOH 아세트산
Aq 수성
br 브로드(broad)
염수 수 중 염화나트륨의 포화 용액
BSA 소 혈청 알부민
(Boc)2O 디-tert-부틸 디카보네이트
BuLi 부틸리튬
CDI 카보닐디이미다졸
d 이중항
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7엔
DCM 디클로로메탄
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP N,N-디메틸피리딘-4-아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EDCI N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이미드 염산염
EtOAc 아세트산에틸
EtOH 에탄올
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴
헥사플루오로포스페이트
HEPES [4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HFA 하이드로플루오로알칸
HOAc 아세트산
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
IPA 이소프로필 알코올
J 결합 상수
LDA 리튬디이소프로필 아미드
m 다중항
Me 메틸
MHz 메가헤르츠
min 분
㎖ 밀리리터
MS 질량스펙트럼
NCS N-클로로숙신이미드
OAc 아세테이트
iPrOAc 이소프로필 아세테이트
PyBrop 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
q 사중항
r.t. 실온
s 단일항
t 삼중항
TB 티로드 완충용액(Tyrodes Buffer)
TBDMSCl tert-부틸(클로로)디메틸실란
TBME tert-부틸메틸 에테르
TBTU N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)
메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메틸설포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
Ts p-톨레엔설포닐
설폰 아미드의 합성
아래 실시예에서 사용된 설폰아미드의 합성은 아래 개시된 3 가지 방법 중 하나에 의해 제조되었다:
i) 상응하는 염화설포닐을 MeOH 또는 THF 중 암모니아와 반응시키거나 염화메틸렌 중 수산화암모늄으로 처리하는 방법. 수득된 설폰아미드는 추가의 정제없이 사용되었다.
ii) 본질적으로 문헌[Seto, T. et. al. in J. Organic Chemistry, Vol 68, No 10 (2003), pp. 4123-4125]에 개시된 절차에 따른 방법. 또는
iii) 본질적으로 문헌[Wang, Z et. al. in Tetrahedron Letters, Vol 43 (2002), pp 8479-8483]에 개시된 절차에 따른 방법.
실시예의 합성
다음의 일반적인 방법(즉, 방법 A 내지 E)을 사용하여 아래 실시예의 일부를 제조하였고 각각의 특정 실시예에 언급되어 있다.
방법 A: 실시예 10의 절차에 의해 예시됨
DIPEA(64 ㎎, 0.5 밀리몰)를 DCM(5 ㎖) 중 TBTU(38.5 ㎎, 0.12 밀리몰) 및 1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산(35.3 ㎎, 0.1 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 다음 DCM(1 ㎖)에 용해시킨 1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드(23 ㎎, 0.12 밀리몰)를 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 출발물질이 남은 것 으로 나타나 추가의 TBTU(19 ㎎, 0.06 밀리몰) 및 DIPEA(26 ㎎, 0.2 밀리몰)를 상기 혼합물에 첨가하고, 추가로 2 시간동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1% KHSO4로 세척하고, 수성상을 DCM(1 ㎖)으로 추출한 다음 유기상을 모아 상 분리기에 통과시키고 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 HPLC(일반적인 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 41 ㎎ (78%).
방법 B : 실시예 42의 절차에 의해 예시됨
DIPEA(128 ㎎, 1.0 밀리몰)를 DCM(7 ㎖) 중 TBTU(77 ㎎, 0.24 밀리몰) 및 {1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}아세트산(74.2 ㎎, 0.2 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 다음 DCM(1 ㎖)에 용해시킨 1-페닐메탄설폰아미드(41 ㎎, 0.24 밀리몰)를 첨가하고, 반응을 밤새 방치하였다. 이 반응 혼합물을 1% KHSO4로 세척하고, 수성상을 DCM으로 추출하고 유기상을 모아 상 분리기에 통과시킨 다음 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 HPLC(일반적인 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 88 ㎎ (84%).
방법 C : 실시예 55의 절차에 의해 예시됨
DIPEA(43 ㎎, 0.3 밀리몰) 및 TBTU(64 ㎎, 0.20 밀리몰)를 DMF 중 1-[3-시아 노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산(74.2 ㎎, 0.2 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음 DMF에 용해시킨 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드(38 ㎎, 0.22 밀리몰)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반하고 SCX-2 이온 교환 컬럼에 통과시켰다. 수득된 조 생성물을 HPLC(일반적인 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 4.3 ㎎ (4%).
방법 D: 실시예 45의 절차에 의해 예시됨
CDI(26 ㎎, 0.16 밀리몰)를 CH3CN 중 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산(51 ㎎, 0,15 밀리몰)(가스 발생)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물 2 시간동안 50℃로 가열하였다. 이어, 상기 혼합물을 CH3CN 중 DBU(23 ㎎, 0.15 밀리몰) 및 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드(28 ㎎, 0.15 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC(일반적인 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 2.9 ㎎ (4%).
방법 E: 실시예 75의 절차에 의해 예시됨
DIPEA(38 ㎎, 0.3 밀리몰)를 DCM(2 ㎖) 중 TBTU(38.5 ㎎, 0.12 밀리몰) 및 1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복 시산(35.3 ㎎, 0.1 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반한 다음 1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드(19 ㎎, 0.10 밀리몰)를 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M KHSO4로 세척하고 유기상을 상 분리기에 통과시킨 다음 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 HPLC(일반적인 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 13 ㎎ (25%).
실시예 1
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
(a) 에틸 2-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
에틸 2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(2.0 g, 11.04 밀리몰)(Sobczak, A et al, Synth. Commun, Vol. 35, No. 23, 2005, pp 2993-3001)를 질소 대기하에 CH3CN 중 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ4-설파닐)에탄아민(7.82 g, 22.08 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응을 밤새 환류시킨 후 추가의 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ4-설파닐)에탄아민(2.73 g, 7.7 밀리몰)을 첨가하고 모든 출발물질이 소비될 때까지 계속 교반하였다. 반응 을 디에틸 에테르로 희석하고 여과하여 흑색 고체를 제거하고, 물 및 NaHCO3(포화 수용액)로 세척하였다. 상 모두를 다시 여과하여 추가의 흑색 고체를 제거하였다. 수성상을 디에틸 에테르(2 회)로 추출하고 유기상을 모아 건조시킨 다음(MgSO4), 여과하고 농축한 후 디에틸 에테르에 현탁하여 황색 불순물을 제거하였다. 남아있는 백색 고체를 건조시켜 에틸 2-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. 수율: 370 ㎎ (14%).
Figure 112009005778695-PCT00068
(b) 에틸 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
DMF(2 ㎖)에 용해시킨 NCS(270 ㎎, 2.02 밀리몰)를 에틸 2-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(365 ㎎, 1.44 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응을 밤새 100℃로 가열하였다. 출발물질이 여전히 남아있어, 추가의 일정분량의 NCS(135 ㎎, 1.01 밀리몰 및 5 시간후 270 ㎎, 2.02 밀리몰)를 첨가하고 출발물질이 사라질 때까지 계속 가열하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 2 회 추출하고 유기상을 모아 상 분리기에 통과시킨 다음 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피[호라이즌 플래쉬(Horizon Flash) 40+M, 용리액: 50 내지 100% EtOAc로부터 EtOAc/헵탄의 구배가 사용됨]에 의해 정제하여 에틸 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3- 카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 분석 또는 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 88 ㎎ (15%).
(c) 에틸 5,6-디클로로-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
DMF(0.1 ㎖)와 함께 염화옥살릴(0.1 ㎖, 1.18 밀리몰)을 DCM 중 에틸 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(85.5 ㎎, 0.217 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 3 시간동안 42℃로 가열하였다. 생성물이 검출되지 않아서 추가의 0.1 ㎖(1.18 밀리몰) 염화옥살릴을 첨가하고 42℃에서 밤새 계속 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 이를 얼음/물 혼합물에 부어 퀀치하였다. 상을 분리하고 유기상을 NaHCO3(포화 수용액) 및 염수로 세척하였다. 수성상을 모아 DCM으로 추출하고 유기상을 모아 상 분리기를 통해 여과시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 2 회 공농축하여 에틸 5,6-디클로로-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 113 ㎎ (51%).
(d) tert-부틸 4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
트리에틸아민(591 g, 5840 밀리몰)을 실온에서 질소 대기하에 THF(3000 ㎖) 중 TBTU(657 g, 2046 밀리몰), LiCl(23.1 g, 545 밀리몰) 및 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카르복시산(448 g, 1954 밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 1.5 시간후 1-페닐메탄설폰아미드(1300 ㎖ THF 중 352 g, 2056 밀리몰)의 용액을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 진한 회색-베이지색 슬러 리(부피 약 2500 ㎖)를 제공하였다. EtOAc(3500 ㎖)를 첨가하고 HCl의 수성 용액(1960 ㎖ 3.6M HCl 및 1960 ㎖ 물)을 첨가하였다. 수성상을 제거하고 유기상을 2×1500 ㎖의 1M HCl로 세척하였다. 유기상을 0℃로 냉각시켜 HOBT의 침전을 제공하고, 이를 여과하였다. 대부분의 용매를 진공중에서 제거하여 진한 회색-백색 슬러리를 제공하였다. EtOH(50%, 4000 ㎖)를 첨가하고, 슬러리를 1.5 시간동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고 50% EtOH(500 ㎖ + 2×1500 ㎖)로 세척한 다음 진공 오븐에서 25℃로 건조시켜 tert-부틸 4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 584 g (78%).
(e) N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드
tert-부틸 4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(583 g, 1524 밀리몰)를 질소 대기하에 포름산(3000 ㎖)에 현탁시키고 반응을 20 분동안 교반하였다. 가스 발생으로 인해 반응에 기포가 발생되어, 포름산(500 ㎖)을 사용하여 반응 용기 벽으로부터 기포를 세척하였다. 2 시간후, 기포 발생이 중단되고 반응은 투명하였고 약간의 고체가 남아있었다. 반응을 밤새 교반하고 2500 ㎖의 포름산을 진공중에서 제거하였다. 물(1000 ㎖)을 첨가하고 반응을 여과하였다. 투명한 용액을 증발시키고 물(3000 ㎖)을 첨가하였다. 수산화암모늄 포화 수용액을 사용하여(총 390 ㎖를 첨가하여 pH를 3.10에서 6.10로 함) 산성 용액을 중화시키고 종료점(pH=6.10)에서 대량의 침전물인 생성물이 형성되었다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 침전을 여과한 다음 물(1000 ㎖)로 세척하였다. 진공 오븐에서 25℃로 건조시켜 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드를 백색 분말로서 제공하였다. 수율: 372.4 g (87%).
(f) 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
TEA(149 ㎕, 1.07 밀리몰)를 물(2 ㎖) 및 CH3CN(3 ㎖) 중 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(66 ㎎, 0.24 밀리몰) 및 에틸 5,6-디클로로-2-(디플루오로메틸)니코티네이트(113 ㎎,0.214 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응을 단일 노드 마이크로파 오븐에서 20 분에 걸쳐 120℃로 가열하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 조 혼합물을 DCM으로 희석한 다음 1% KHSO4(수성)로 2 회 세척하였다. 수성상을 모아 DCM으로 추출하고 유기상을 모아 상 분리기에 통과시킨 다음 진공중에서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 (크로마실 C8, 10㎛, 50.8×300 mm) 상에서 분취용 HPLC를 사용하여 정제하고, 이 화합물을 5% 아세토니트릴/수성 NH4OAc 완충용액 pH 7을 사용하여 컬럼위에 부하한 다음 30-100% 아세토니트릴/수성 NH4OAc 완충용액 pH 3의 구배를 사용하여 용리하였다.
생성물-분획을 모아 용매를 진공중에서 제거하고 DCM으로 분쇄한 다음 여과하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 13 ㎎ (11%).
Figure 112009005778695-PCT00069
실시예 2
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
(a) 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(4.8 ㎖, 36.1 밀리몰)을 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트(5.0 g, 30.1 밀리몰)에 첨가하였다(발열 반응). 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하고 농축한 다음 톨루엔과 함께 공증발시켰다. 잔류물을 EtOH(99.5%, 10 ㎖)에 녹여 적색 용액을 제공하였다. 신선하게 제조된 NaOEt(1M, 30 ㎖)를 EtOH(99.5%, 30 ㎖) 중 2-시아노아세트아미드(2.53 g, 30.1 밀리몰)의 용액에 첨가하고 반응을 실온에서 1 시간동안 교반한 다음 상기 적색 용액을 한방울씩 첨가하였다. 형성된 적색 현탁액을 밤새 교반하고 AcOH(6 ㎖)를 첨가하였더니 용액이 투명해졌다. 이 용액을 농축하고 물(50 ㎖)에 현탁시킨 다음 1 시간동안 교반한 후 침전을 여과하고 공기중에서 건조시켜 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트를 갈색 고체로서 제공하였다. 수율: 3.03 g (41%).
Figure 112009005778695-PCT00070
(b) 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
DCM(45 ㎖) 중 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(3.0 g, 12.5 밀리몰)의 슬러리에 염화옥살릴(5.3 ㎖, 62.6 밀리몰) 이어 DMF(0.097 ㎖)를 첨가하고, 반응을 수 시간동안 50℃로 가열한 다음 추가의 염화옥살릴을 첨가하고(1 ㎖, 11.8 밀리몰), DMF(0.2 ㎖)를 수 시간 간격을 두고 2 회 첨가한 다음 밤새 환류로 계속 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹인 다음 물 및 NaHCO3(포화 수용액)로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고(2 회) 유기상을 모아 농축한 다음 플래쉬 크로마토그래피[호라이즌(Horizon), 헵탄/EtOAc 7/1에서 100% EtOAc의 구배의 용리액을 사용함]에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 황색 오일로서 제공하였다. 수율: 2.0 g (60%).
Figure 112009005778695-PCT00071
(c) 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
TEA(0.4 ㎖, 2.89 밀리몰)를 EtOH(2 ㎖) 및 물(2.5 ㎖) 중 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(224 ㎎, 0.793 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트(200 ㎎, 0.721 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 120℃로 20 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹이고 1% KHSO4로 세척하였다(2 회). 수성상을 모아 DCM으로 추출하고(2 회), 유기상을 모아 상 분리기를 통해 여과한 다음 농축하였다. HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 용리액: 40% CH3CN에서 100% CH3CN/(50mM HCOOH 및 50mM NH4OOCH의 구배, pH=3]에 의해 정제하여 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 250 ㎎ (68%).
Figure 112009005778695-PCT00072
실시예 3
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
(a) 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
염화옥살릴(12.20 g, 96.1 밀리몰) 및 DMF(0.744 ㎖)를 에틸 5-시아노-6-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(5 g, 19.22 밀리몰){본질적으로 문헌[Mosti, L et al, Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437]에 따라 제조됨}의 용액에 첨가하고, 반응을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응을 증발시키고 조를 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 상을 분리하고 유기상을 염수 및 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(3 회)로 추출하고 유기상을 모아 건조시킨 다음(Na2CO3), 여과하고 농축하여 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(트리플루오로 메틸)니코티네이트를 갈색 고체로서 제공하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 5.21 g (95%).
Figure 112009005778695-PCT00073
(b) 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
TEA(142 ㎎, 1.41 밀리몰)를 EtOH(2.5 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(109 ㎎, 0.387 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(140 ㎎, 0.352 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 120℃로 20 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹인 다음 1% KHSO4로 세척하였다(2 회). 수성상을 모아 DCM으로 추출하고(2 회), 유기상을 상 분리기를 통해 여과한 다음 농축하였다. HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 용리액: 30% CH3CN에서 100% CH3CN/(50mM HCOOH 및 50mM NH4OOCH의 구배, pH=3]에 의해 정제하여 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 107 ㎎ (58%).
Figure 112009005778695-PCT00074
실시예 4
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
(a) 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카르복시산
MeOH(70 ㎖)에 용해시킨 (BOC)2O(25.535 g, 117 밀리몰)를 실온에서 MeOH(105 ㎖) 중 Et3N(27.8 ㎖, 200 밀리몰) 및 아제티딘-3-카르복시산(10.11 g, 100 밀리몰)의 교반된 슬러리에 20 분동안 한방울씩 첨가하고(중간정도의 발열 반응), 이 혼합물을 밤새(18 시간) 교반하였다. 반응을 증발건조시키고 THF(120 ㎖)를 첨가한 다음 증발시켜 조 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카르복시산을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 25.89 g (128%)
Figure 112009005778695-PCT00075
(b) tert -부틸 3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-카르복실레이트
TBTU(33.71 g, 105 밀리몰) 및 TEA(30.3 g, 300 밀리몰)를 THF(200 ㎖) 중 상기 화합물(25.89 g, 100 밀리몰을 함유하는 것으로 가정)로부터 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카르복시산의 용액에 첨가하고, 이 반응을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 1-페닐메탄설폰아미드(17.97 g, 105 밀리몰) 및 LiCl(1.844 g, 43.5 밀리몰)을 첨가하고 실온에서 밤새(23 시간) 계속 교반하였다. 반응을 약 1/3이 남도록 농축하고 EtOAc(500 ㎖)를 첨가한 다음 유기상을 2M HCl(1×150 ㎖, 2×50 ㎖) 및 물(2×50 ㎖)로 세척하였다. 건조(MgSO4)하고 여과한 다음 용매를 증발시켜 갈색 분말을 제공하였다(48. 6 g). 분말을 150 ㎖의 TBME에 현탁시키고 3 시간 교 반하였다. 고체를 여과하고 TBME(40 ㎖)로 세척하였다. 이 절차를 100 ㎖의 TBME로 2 회 반복하여(25 ㎖로 세척), 여전히 소량의 HOBT를 함유하는 갈색을 띤 분말을 제공하였다(33 g). 분말을 약 100 ㎖의 따뜻한 EtOH에 용해시키고, 물(130 ㎖)을 첨가하여 생성물의 결정을 유도하였다. 결정을 여과하고 건조시켜 순수한 tert-부틸 3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-카르복실레이트를 회백색 분말로서 제공하였다. 수율: 25.4 g (71%).
Figure 112009005778695-PCT00076
(c) N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드
tert-부틸 3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-카르복실레이트(25.4 g, 71.7 밀리몰)를 실온에서 HCOOH(300 ㎖)에 첨가하고, 반응물을 밤새(22 시간) 교반하였다. 포름산을 진공중에서 제거하고, 물(40 ㎖)을 첨가한 다음 진공중에서 제거하였다. 잔류물에 물(130 ㎖)을 첨가한 다음 결정화가 개시되었을 때 pH가 7.4에 도달할 때까지 NH4OH(수성)을 첨가하였다. 결정을 여과하고 건조시켜 순수한 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 15.73 g (86%).
Figure 112009005778695-PCT00077
(d) 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디 플루오로메틸)니코티네이트
TEA(291 ㎎, 2.88 밀리몰)를 EtOH(2.5 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드(201 ㎎, 0.793 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트(200 ㎎, 0.721 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 120℃로 20 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 녹인 다음 1% KHSO4로 세척하였다(2 회). 수성상을 모아 DCM으로 추출하고(2 회), 유기상을 모아 상 분리기를 통해 여과하고 농축하였다. HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 용리액: 40% CH3CN에서 100% CH3CN/(50mM HCOOH 및 50mM NH4OOCH, pH=3)의 구배]에 의해 정제하여 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 264 ㎎ (72%).
Figure 112009005778695-PCT00078
실시예 5
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
(a) 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
염화옥살릴(8.13 ㎖, 96.1 밀리몰) 및 DMF(0.744 ㎖, 9.61 밀리몰)를 에틸 5-시아노-6-옥소-2-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트{5.0 g, 19.22 밀리몰, 본질적으로 문헌[Mosti L, et. al. Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437]에 개시된 절차에 따라 제조됨}의 용액에 첨가하고, 반응을 밤색 가열환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/물에 용해시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수 및 NaHCO3(수성)로 세척하였다(2 회). 수성상을 EtOAc로 추출하고(3 회), 유기상을 모아 건조시킨 다음(Na2CO3), 여과하여 농축하여 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 5.21 g (95%).
Figure 112009005778695-PCT00079
(b) 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
TEA(142 ㎎, 1.41 밀리몰)를 EtOH(2.5 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드(98.4 ㎎, 0.387 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(140 ㎎, 0.352 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 120℃로 20 분동안 가열하였다. 반응을 여과하여 침전을 제거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고 1% KHSO4로 세척하였다(2 회). 수성상을 모아 DCM으로 추출하고(2 회), 유기상을 모아 상 분리기를 통해 여과한 다음 농축하였다. HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 용리액: 30% CH3CN에서 100% CH3CN/(0.1% HCOOH(수성))로의 구배]에 의해 정제하여 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 102 ㎎ (58%).
Figure 112009005778695-PCT00080
실시예 6
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
(a) 에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(4.83 g, 40.5 밀리몰)을 실온에서 에틸 4-플루오로-3-옥소부타노에이트(5.0 g, 33.75 밀리몰)에 첨가하고(발열 반응), 이 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축하고 톨루엔과 함께 공증발시켰다. EtOH(99.5%, 10 ㎖)를 첨가하여 적색 용액을 제공하였다. 신선하게 제조한 에톡시화나트륨 1M 용액(34.5 ㎖, 2.35 g, 34.5 밀리몰)을 EtOH(99.5%, 30 ㎖) 중 2-시아노아세트아미드(3.12 g, 37.13 밀리몰)의 용액에 첨가하고 실온에서 35 분동안 교반한 후, 상기로부터의 적색 용액을 한방울씩 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. AcOH(6 ㎖)를 조심스럽게 첨가하고(발열 반응), 형성된 침전을 여과한 다음 디에틸 에테르로 세척하였다. 건조시켜 에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘- 3-카르복실레이트를 베이지색 고체로서 제공하였다. 수율: 4.42 g (56%).
Figure 112009005778695-PCT00081
(b) 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
염화옥살릴(5.49 ㎖, 64.9 밀리몰) 및 DMF(0.5 ㎖, 6.5 밀리몰)를 DCM(120 ㎖) 중 에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(3.0 g, 12.98 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 6 시간동안 가열환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/물에 용해시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수 및 NaHCO3(수성)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고(2 회), 유기상을 모아 농축하여 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 베이지색 고체로서 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 2.92 g (90%).
Figure 112009005778695-PCT00082
(c) 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
TEA(326 ㎎, 3.23 밀리몰)를 95% EtOH(2.5 ㎖) 및 CH3CN(1.5 ㎖) 중 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(251 ㎎, 0.89 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트(200 ㎎, 0.81 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼 합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 120℃로 20 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹인 다음 1% KHSO4로 세척하였다(2 회). 수성상을 모아 DCM으로 추출하고 유기상을 모아 상 분리기를 통해 여과한 다음 농축하였다. HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 용리액: 40% CH3CN에서 100% CH3CN/(0.1% HCOOH(수성))로의 구배]에 의해 정제하여 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 베이지색 고체로서 제공하였다. 수율: 257 ㎎ (65%).
Figure 112009005778695-PCT00083
실시예 7
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
TEA(326 ㎎, 3.23 밀리몰)를 95% EtOH(2.5 ㎖) 및 CH3CN(1.5 ㎖) 중 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드(225 ㎎, 0.89 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트(200 ㎎, 0.81 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 120℃로 20 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹인 다음 1% KHSO4로 세척하였다. 수성상을 모아 DCM으로 추출하고 유기상을 모아 상 분리기를 통해 여과한 다음 농축하였다. HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 용리액: 40% CH3CN에서 100% CH3CN/(0.1% HCOOH(수성))로의 구배]에 의해 정제하여 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 베이지색 고체로서 제공하였다. 수율: 221 ㎎ (59%).
Figure 112009005778695-PCT00084
실시예 8
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
(a) 1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산
TEA(423 ㎎, 4.18 밀리몰)를 물/EtOH(4.5 ㎖) 중 피페리딘-4-카르복시산(148 ㎎, 1.15 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트(290 ㎎, 1.05 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 120℃로 10 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹인 다음 1% KHSO4로 세척하였다. 수성상을 모아 DCM으로 추출하고(2 회) 유기상을 모아 상 분리기를 통해 여과한 다음 농축하여 1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산을 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 356 ㎎ (94%).
Figure 112009005778695-PCT00085
(b) 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
DIPEA(64 ㎎, 0.5 밀리몰)를 DCM(5 ㎖) 중 TBTU(38.5 ㎎, 0.12 밀리몰) 및 1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산(35.3 ㎎, 0.1 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 다음 DCM(1 ㎖)에 용해시킨 1-(4-메틸사이클로헥실)메탄설폰아미드(23 ㎎, 0.12 밀리몰)를 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 출발물질이 남은 것으로 나타나 추가의 TBTU(19 ㎎, 0.06 밀리몰) 및 DIPEA(26 ㎎, 0.2 밀리몰)를 상기 혼합물에 첨가하고, 추가로 2 시간동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1% KHSO4로 세척하고, 수성상을 DCM(1 ㎖)으로 추출한 다음 유기상을 모아 상 분리기에 통과시키고 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 20%에서 100% CH3CN/0.2% AcOH(수성)의 구배 사용]에 의해 정제하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 22 ㎎ (40%).
Figure 112009005778695-PCT00086
실시예 9
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
(a) 1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산
TEA(423 ㎎, 4.18 밀리몰)를 95% EtOH(4.5 ㎖) 중 아제티딘-3-카르복시산(116 ㎎, 1.15 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트(290 ㎎, 1.05 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 120℃로 10 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹인 다음 1% KHSO4로 세척하였다. 수성상을 모아 DCM으로 추출하고(2 회) 유기상을 모아 상 분리기를 통해 여과한 다음 농축하여 1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산을 백색 고체로서 제공하고, 이 를 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 359 ㎎ (101%).
Figure 112009005778695-PCT00087
(b) 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
DIPEA(64 ㎎, 0.5 밀리몰)를 DCM(5 ㎖) 중 TBTU(38.5 ㎎, 0.12 밀리몰) 및 1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산(32.5 ㎎, 0.1 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 다음 DCM(1 ㎖)에 용해시킨 1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드(23 ㎎, 0.12 밀리몰)를 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 출발물질이 남은 것으로 나타나 추가의 TBTU(19 ㎎, 0.06 밀리몰) 및 DIPEA(26 ㎎, 0.2 밀리몰)를 상기 혼합물에 첨가하고, 추가로 2 시간동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1% KHSO4로 세척하고, 수성상을 DCM(1 ㎖)으로 추출한 다음 유기상을 모아 상 분리기에 통과시키고 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 20%에서 100% CH3CN/0.2% AcOH(수성)의 구배 사용]에 의해 정제하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제 티딘-1-일]니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 42 ㎎ (83%).
Figure 112009005778695-PCT00088
실시예 10
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 41 ㎎ (78%).
Figure 112009005778695-PCT00089
실시예 11
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(3-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보 닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 21 ㎎ (40%).
Figure 112009005778695-PCT00090
실시예 12
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 19 ㎎ (36%).
Figure 112009005778695-PCT00091
실시예 13
에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에 틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 36 ㎎ (67%).
Figure 112009005778695-PCT00092
실시예 14
에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(3-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 42 ㎎ (78%).
Figure 112009005778695-PCT00093
실시예 15
에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에 틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 33 ㎎ (61%).
Figure 112009005778695-PCT00094
실시예 16
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(3-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 17 ㎎ (32%).
Figure 112009005778695-PCT00095
실시예 17
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4- 카르복시산 및 1-(4-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 19 ㎎ (36%).
Figure 112009005778695-PCT00096
실시예 18
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 27 ㎎ (47%).
Figure 112009005778695-PCT00097
실시예 19
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3- 카르복시산 및 1-(3-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 47 ㎎ (95%).
Figure 112009005778695-PCT00098
실시예 20
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 41 ㎎ (83%).
Figure 112009005778695-PCT00099
실시예 21
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3- 카르복시산 및 1-(2-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 42 ㎎ (82%).
Figure 112009005778695-PCT00100
실시예 22
에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(3-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 46 ㎎ (90%).
Figure 112009005778695-PCT00101
실시예 23
에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3- 카르복시산 및 1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 45 ㎎ (88%).
Figure 112009005778695-PCT00102
실시예 24
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(3-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 36 ㎎ (73%).
Figure 112009005778695-PCT00103
실시예 25
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3- 카르복시산 및 1-(4-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31 ㎎ (63%).
Figure 112009005778695-PCT00104
실시예 26
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 7 ㎎ (12%).
Figure 112009005778695-PCT00105
실시예 27
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3- 카르복시산 및 1-(4-메틸사이클로헥실)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트를 제공하였다. 수율: 27 ㎎ (55%).
Figure 112009005778695-PCT00106
실시예 28
에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 3-시아노벤젠설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 47 ㎎ (64%).
Figure 112009005778695-PCT00107
실시예 29
에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3- 카르복시산 및 4-시아노벤젠설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 42 ㎎ (57%).
Figure 112009005778695-PCT00108
실시예 30
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트를 제공하였다. 수율: 37 ㎎ (45%).
Figure 112009005778695-PCT00109
실시예 31
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3- 카르복시산 및 2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트를 제공하였다. 수율: 44 ㎎ (53%).
Figure 112009005778695-PCT00110
실시예 32
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-시아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2-시아노페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-시아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 52 ㎎ (69%).
Figure 112009005778695-PCT00111
실시예 33
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3- 카르복시산 및 나프탈렌-2-설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 48 ㎎ (62%).
Figure 112009005778695-PCT00112
실시예 34
에틸 6-(3-{[(부틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 부탄-1-설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{[(부틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 44 ㎎ (65%).
Figure 112009005778695-PCT00113
실시예 35
에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 3-시아노벤젠설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 9 ㎎ (12%).
Figure 112009005778695-PCT00114
실시예 36
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 4-시아노벤젠설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 9 ㎎ (12%).
Figure 112009005778695-PCT00115
실시예 37
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설 포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트를 제공하였다. 수율: 17 ㎎ (19%).
Figure 112009005778695-PCT00116
실시예 38
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트를 제공하였다. 수율: 50 ㎎ (58%).
Figure 112009005778695-PCT00117
실시예 39
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-시아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트를 제공하였다. 수율: 14 ㎎ (17%).
Figure 112009005778695-PCT00118
실시예 40
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(4-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 나프탈렌-2-설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(4-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31 ㎎ (38%).
Figure 112009005778695-PCT00119
실시예 41
에틸 6-(4-{[(부틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 부탄-1-설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(4-{[(부틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 36 ㎎ (51%).
Figure 112009005778695-PCT00120
실시예 42
에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
(a) {1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}아세트산
TEA(606 ㎎, 5.99 밀리몰)를 물/EtOH(4.5 ㎖) 중 피롤리딘-3-일아세트산(209 ㎎, 1.62 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(341 ㎎, 1.2 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 120℃로 20 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹인 다음 1% KHSO4로 세척하였다. 수성상을 모아 DCM으로 추출하고 유기상을 모아 상 분리기를 통해 여과한 다음 농축하였다. HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 용리액: 5% CH3CN에서 100% CH3CN/(0.2% AcOH(수성))로의 구배]에 의해 정제하여 {1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}아세트산을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 219 ㎎ (49%).
Figure 112009005778695-PCT00121
(b) 에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
{1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}아세트산 및 1-페닐메탄설폰아미드로부터 방법 B에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 88 ㎎ (84%).
Figure 112009005778695-PCT00122
실시예 43
에틸 5-시아노-6-[3-(2-옥소-2-{[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}에틸)피롤리딘- 1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
{1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}아세트산 및 2-페닐에탄설폰아미드로부터 방법 B에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-(2-옥소-2-{[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}에틸)피롤리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 73 ㎎ (68%).
Figure 112009005778695-PCT00123
실시예 44
에틸 6-[3-(2-{[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
{1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}아세트산 및 5-클로로티오펜-2-설폰아미드로부터 방법 B에 따라 제조하여 에틸 6-[3-(2-{[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-5-시 아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 86 ㎎ (78%).
Figure 112009005778695-PCT00124
실시예 45
에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
(a) 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산
TEA(0.908 g, 8.97 밀리몰)를 EtOH(10 ㎖) 중 아제티딘-3-카르복시산(0.399 g, 3.95 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(1.0 g, 3.59 밀리몰)의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 20 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 iPrOAc(10 ㎖)/물 및 Na2CO3 사이에 분배하였다. 수성상을 분리하고, 진한 HCl을 첨가하여 산성으로 만들었다. 산성의 수성상을 iPrOAc(2×10 ㎖)로 추출하였다. 추출액을 모아 건조시킨 다음(MgO4) 증발시켜 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사 용하였다. 수율: 1.04 g (84%).
Figure 112009005778695-PCT00125
(b) 에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 2.9 ㎎ (4%).
Figure 112009005778695-PCT00126
실시예 46
에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(3-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2- (트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 46.2 ㎎ (90%).
Figure 112009005778695-PCT00127
실시예 47
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 45.1 ㎎ (88%).
Figure 112009005778695-PCT00128
실시예 48
에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플 루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 42.4 ㎎ (55%).
Figure 112009005778695-PCT00129
실시예 49
에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(3-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다.
Figure 112009005778695-PCT00130
실시예 50
에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트 리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 0.96 ㎎ (1%).
Figure 112009005778695-PCT00131
실시예 51
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 49.9 ㎎ (63%).
Figure 112009005778695-PCT00132
실시예 52
에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(3-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 21.6 ㎎ (27%).
Figure 112009005778695-PCT00133
실시예 53
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 14.1 ㎎ (16%).
Figure 112009005778695-PCT00134
실시예 54
에틸 6-(3-{[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 5-클로로티오펜-2-설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 43.9 ㎎ (56%).
Figure 112009005778695-PCT00135
실시예 55
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
(a) 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산
TEA(0.908 g, 8.97 밀리몰)를 EtOH(10 ㎖) 중 피페리딘-4-카르복시산(0.510 g, 3.95 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(1.0 g, 3.59 밀리몰)의 현탁액에 첨가하고 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 15 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 iPrOAc(10 ㎖)/물 및 20% Na2CO3(1 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성상을 분리하고, 1 ㎖ EtOH를 첨가한 다음, 수성상을 진한 HCl을 첨가하여 산성으로 만들었다. 산성의 수성상을 iPrOAc(2×10 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 농축하여 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 1.06 g (79%).
Figure 112009005778695-PCT00136
(b) 에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 C에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 4.3 ㎎ (4%).
Figure 112009005778695-PCT00137
실시예 56
에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(3-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 C에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 5.7 ㎎ (5%).
Figure 112009005778695-PCT00138
실시예 57
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 C에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 5.1 ㎎ (5%).
Figure 112009005778695-PCT00139
실시예 58
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(4-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 C에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 3.4 ㎎ (3%).
Figure 112009005778695-PCT00140
실시예 59
에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(3-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 C에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 2.8 ㎎ (3%).
Figure 112009005778695-PCT00141
실시예 60
에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 C에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 6.6 ㎎ (6%).
Figure 112009005778695-PCT00142
실시예 61
에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 C에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 7.8 ㎎ (7%).
Figure 112009005778695-PCT00143
실시예 62
에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(3-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 C에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 7.3 ㎎ (6%).
Figure 112009005778695-PCT00144
실시예 63
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 C에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 5.5 ㎎ (5%).
Figure 112009005778695-PCT00145
실시예 64
에틸 6-[4-({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 5-클로로티오펜-2-설폰아미드로부터 방법 C에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트 리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 19.1 ㎎ (17%).
Figure 112009005778695-PCT00146
실시예 65
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
(a) 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산
TEA(653 ㎎, 6.46 밀리몰)를 물/EtOH(4.5 ㎖) 중 아제티딘-3-카르복시산(179 ㎎, 1.78 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트(400 ㎎, 1.61 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 120℃로 20 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹인 다음 1% KHSO4로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고 유기상을 모아 상 분리기를 통해 여과한 다음 농축하였다. HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 용리액: 5% CH3CN에서 100% CH3CN/(0.2% AcOH(수성))로의 구배]에 의해 정제하여 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 302 ㎎ (60%).
Figure 112009005778695-PCT00147
(b) 에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 21 ㎎ (44%).
Figure 112009005778695-PCT00148
실시예 66
에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(3-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 25 ㎎ (53%).
Figure 112009005778695-PCT00149
실시예 67
에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 27 ㎎ (56%).
Figure 112009005778695-PCT00150
실시예 68
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 13 ㎎ (27%).
Figure 112009005778695-PCT00151
실시예 69
에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(3-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 28 ㎎ (58%).
Figure 112009005778695-PCT00152
실시예 70
에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 33 ㎎ (68%).
Figure 112009005778695-PCT00153
실시예 71
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(3-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 41 ㎎ (86%).
Figure 112009005778695-PCT00154
실시예 72
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1- 일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 12 ㎎ (25%).
Figure 112009005778695-PCT00155
실시예 73
에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 27 ㎎ (51%).
Figure 112009005778695-PCT00156
실시예 74
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-{3-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-메틸사이클로헥실)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]- 2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 28 ㎎ (57%).
Figure 112009005778695-PCT00157
실시예 75
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
(a) 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산
TEA(653 ㎎, 6.46 밀리몰)를 물/EtOH(4.5 ㎖) 중 피페리딘-4-카르복시산(229 ㎎, 1.78 밀리몰) 및 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트(400 ㎎, 1.61 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 단일-노드 마이크로파 오븐에서 120℃로 20 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹인 다음 1% KHSO4로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고 유기상을 모아 상 분리기를 통해 여과한 다음 농축하였다. HPLC[크로마실 C8, 용리액: 5% CH3CN에서 100% CH3CN/(0.2% HOAc(수성))로의 구배]에 의해 정제하여 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산을 백색 고체로서 제공하 였다. 수율: 76 ㎎ (14%).
Figure 112009005778695-PCT00158
(b) 에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 13 ㎎ (25%).
Figure 112009005778695-PCT00159
실시예 76
에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(3-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플 루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 16 ㎎ (31%).
Figure 112009005778695-PCT00160
실시예 77
에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 23 ㎎ (45%).
Figure 112009005778695-PCT00161
실시예 78
에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오 로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 24 ㎎ (45%).
Figure 112009005778695-PCT00162
실시예 79
에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(3-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 24 ㎎ (46%).
Figure 112009005778695-PCT00163
실시예 80
에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오 로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 24 ㎎ (46%).
Figure 112009005778695-PCT00164
실시예 81
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(3-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 6 ㎎ (12%).
Figure 112009005778695-PCT00165
실시예 82
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(4-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5- 시아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 20 ㎎ (40%).
Figure 112009005778695-PCT00166
실시예 83
에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 21 ㎎ (38%).
Figure 112009005778695-PCT00167
실시예 84
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카 르복시산 및 1-(4-메틸사이클로헥실)메탄설폰아미드로부터 방법 E에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트를 제공하였다. 수율: 18 ㎎ (36%).
Figure 112009005778695-PCT00168
실시예 85
에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
(a) tert-부틸 3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-카르복실레이트
DIPEA(0.3 ㎖, 1.72 밀리몰)를 무수 DCM(4 ㎖) 중 TBTU(326 ㎎, 1.02 밀리몰) 및 [1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일]아세트산(193 ㎎, 0.90 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 1-페닐메탄설폰아미드(169 ㎎, 0.99 밀리몰)를 첨가하고, 실온에서 19 시간동안 계속 교반하였다. NaHCO3(수성)를 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3 회). 유기층을 모아 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 증발시켜 tert-부틸 3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-카르복실레이트를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 383 ㎎ (116%).
Figure 112009005778695-PCT00169
(b) 2-아제티딘-3-일-N-(벤질설포닐)아세트아미드
이전 단계로부터의 조 tert-부틸 3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-카르복실레이트(383 ㎎, 0.90 밀리몰)를 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, TFA(4 ㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 2-아제티딘-3-일-N-(벤질설포닐)아세트아미드를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 240 ㎎ (100%).
Figure 112009005778695-PCT00170
(c) 에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
DIPEA(1 ㎖)를 EtOH(9 ㎖) 중 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트(180 ㎎, 0.69 밀리몰) 및 이전 단계로부터의 조 2-아제티딘-3-일-N-(벤질설포닐)아세트아미드의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 단일 노드 가열기를 사용하여 120℃로 5 분동안 가열하였다. NaHCO3(수성)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3 회). 유기층을 모아 상 분리기를 통과시킨 다음 증발시켰다. 조 생성물을 HPLC[크로마실 C8 10㎛, 21.5×250 mm, CH3CN/0.1M NH4OAc 20%에서 50%의 구배를 사용, 유속 25 ㎖/분]에 의해 정제하여 에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네 이트를 제공하였다. 수율: 156 ㎎ (3 단계에 걸쳐 46%).
Figure 112009005778695-PCT00171
실시예 86
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2-시아노벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2-시아노페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(3-{[(2-시아노벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 45 ㎎ (58%).
Figure 112009005778695-PCT00172
실시예 87
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2,6-디플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(플 루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 6.2 ㎎ (12%).
Figure 112009005778695-PCT00173
실시예 88
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 17.1 ㎎ (35%).
Figure 112009005778695-PCT00174
실시예 89
에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5- 시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 18.7 ㎎ (36%).
Figure 112009005778695-PCT00175
실시예 90
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-(3-{[(2,3,6-트리플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2,3,6-트리플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-(3-{[(2,3,6-트리플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 24.4 ㎎ (47%).
Figure 112009005778695-PCT00176
실시예 91
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(플 루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 17.7 ㎎ (36%).
Figure 112009005778695-PCT00177
실시예 92
에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 19.9 ㎎ (39%).
Figure 112009005778695-PCT00178
실시예 93
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2,6-디플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2- (디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 14.5 ㎎ (28%).
Figure 112009005778695-PCT00179
실시예 94
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 24.7 ㎎ (48%).
Figure 112009005778695-PCT00180
실시예 95
에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)- 5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 24.6 ㎎ (46%).
Figure 112009005778695-PCT00181
실시예 96
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(5-플루오로-2-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(5-플루오로-2-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 30.8 ㎎ (60%).
Figure 112009005778695-PCT00182
실시예 97
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2- (디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 24.2 ㎎ (47%).
Figure 112009005778695-PCT00183
실시예 98
에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 27 ㎎ (51%).
Figure 112009005778695-PCT00184
실시예 99
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(트리플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2,6-디플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)- 2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 14.4 ㎎ (27%).
Figure 112009005778695-PCT00185
실시예 100
에틸 5-시아노-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(트리플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 26.2 ㎎ (49%).
Figure 112009005778695-PCT00186
실시예 101
에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(트리플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)- 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 34.5 ㎎ (63%).
Figure 112009005778695-PCT00187
실시예 102
에틸 5-시아노-6-(3-{[(5-플루오로-2-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(트리플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(3-{[(5-플루오로-2-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 36.6 ㎎ (69%).
Figure 112009005778695-PCT00188
실시예 103
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,3,6-트리플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(트리플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2,3,6-트리플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,3,6-트리플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티 딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31.3 ㎎ (57%).
Figure 112009005778695-PCT00189
실시예 104
에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(트리플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 27.2 ㎎ (49%).
Figure 112009005778695-PCT00190
실시예 105
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2,6-디플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2- (디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 7.8 ㎎ (14%).
Figure 112009005778695-PCT00191
실시예 106
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(4-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(4-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 29.1 ㎎ (54%).
Figure 112009005778695-PCT00192
실시예 107
에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-(3-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트
DCM/DMF(1 ㎖, 1/1)에 용해시킨 TBTU(339 ㎎, 0.15 밀리몰) 및 DIPEA(452 ㎎, 0.5 밀리몰)를 DCM/DMF(2 ㎖, 1/1) 중 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루 오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산(31.1 ㎎, 0.1 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에 20 분동안 교반한 다음, DCM/DMF(1 ㎖, 1/1)에 용해시킨 1-(2-플루오로-5-메틸페닐)메탄설폰아미드(149.2 ㎎, 0.1 밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 약간의 출발물질이 남은 것으로 나타났고, 따라서 추가의 DIPEA(452 ㎎, 0.5 밀리몰) 및 DMAP(2.44 ㎎, 0.02 밀리몰)를 첨가하였다. 2 일간 계속 교반하였지만, LC-MC에 의해 약간의 출발물질이 여전히 반응하지 않은 것으로 나타났다. PyBrop(46.6 ㎎, 0.1 밀리몰)를 추가한 다음 밤새 교반하여 생성물로의 전환을 완료시켰다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 방법 A(일반적인 실험 절차 참조)에 개시된 바와 같은 동일한 절차를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 21.6 ㎎ (44%).
Figure 112009005778695-PCT00193
실시예 108
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2-플루오로-5-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 실시예 107에 개 시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 3.9 ㎎ (7%).
Figure 112009005778695-PCT00194
실시예 109
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2-플루오로-5-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 실시예 107에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 16.1 ㎎ (30%).
Figure 112009005778695-PCT00195
실시예 110
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(4-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2-플루오로-5-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 실시예 107에 개시 된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 9.9 ㎎ (18%).
Figure 112009005778695-PCT00196
실시예 111
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(3-메톡시벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산(135 ㎎, 0.41 밀리몰) 및 TBTU(176 ㎎, 0.55 밀리몰)를 무수 DCM(4 ㎖)에 혼합하고 DIPEA(0.3 ㎖, 1.72 밀리몰)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하고, 1-(3-메톡시페닐)메탄설폰아미드(113 ㎎, 0.56 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. NaHCO3(수성)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기층을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 21.5×250 mm 컬럼, 용리액 A: 100% 아세토니트릴, 용리액 B: 5% 아세토니트릴을 함유하는 수 중 0.1M NH4OAc, 유속 25 ㎖/분, 35 분에 걸쳐 20-40% 용리액 A의 구배를 사용]에 의해 정제하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(3-메톡시벤질)설포닐]카바모 일}아제티딘-1-일)니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 111 ㎎ (53%).
Figure 112009005778695-PCT00197
실시예 112
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트
(a) 에틸-2-[(디메틸아미노)메틸렌]-4,4,5,5,5-펜타플루오로-3-옥소펜타노에이트
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 및 에틸 4,4,5,5,5-펜타플루오로-3-옥소펜타노에이트로부터 본질적으로 실시예 2 (a)에 개시된 바와 같은 동일한 방식으로 제조하여 생성물을 제공하였다.
(b) 에틸 5-시아노-6-옥소-2-(펜타플루오로에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시아노아세트아미드(345 ㎎, 4.10 밀리몰)를 EtOH(10 ㎖)에 현탁시키고, NaOEt(1.55 ㎖, EtOH 중 21%, 4.15 밀리몰)를 한방울씩 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. EtOH(5 ㎖)에 용해시킨 에틸-2-[(디메틸아미노)메틸렌]-4,4,5,5,5-펜타플루오로-3-옥소펜타노에이트(1.08 g, 3.73 밀리몰)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. AcOH(0.5 ㎖)를 첨가하고 용매를 증발시켰다. 물을 첨가한 다음, 이 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기층을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 50.8×300 mm 컬럼, 용리액 A: 100% 아세토니트릴, 용리액 B: 5% 아세토니트릴을 함유하는 수 중 0.1M NH4OAc, 유속 50 ㎖/분, 60 분에 걸쳐 10-40% 용리액 A의 구배를 사용]에 의해 정제하여 에틸 5-시아노-6-옥소-2-(펜타플루오로에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 243 ㎎ (21%).
Figure 112009005778695-PCT00198
(c) 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-옥소-2-(펜타플루오로에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(240 ㎎, 0.77 밀리몰)를 톨루엔(30 ㎖)에 현탁시키고, SOCl2(0.5 ㎖, 6.9 밀리몰) 및 DMF(0.1 ㎖, 1.3 밀리몰)를 한방울씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃로 20 시간동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음, 조(440 ㎎)를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(d) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트
조 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트(100 ㎎, 0.30 밀리몰), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(96 ㎎, 0.34 밀리몰) 및 DIPEA(0.3 ㎖, 1.72 밀리몰)를 EtOH(4 ㎖)에 혼합시키고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 120℃로 5 분동안 가열하였다. NaHCO3(수성)를 첨가하고 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기층을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 21.5×250 mm 컬럼, 용리액 A: 100% 아세 토니트릴, 용리액 B: 5% 아세토니트릴을 함유하는 수 중 0.1M NH4OAc, 유속 25 ㎖/분, 35 분에 걸쳐 30-60% 용리액 A의 구배를 사용]에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 108 ㎎ (62%).
Figure 112009005778695-PCT00199
실시예 113
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트
에틸 6-클로로-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트 및 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드로부터 실시예 112 (d)에 개시된 절차에 따라 제조하여 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 35 ㎎ (21%).
Figure 112009005778695-PCT00200
실시예 114
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(1-플루오로에틸)니코티네이트
(a) 에틸-2-[(디메틸아미노)메틸렌]-4-플루오로-3-옥소펜타노에이트
에틸 4-플루오로-3-옥소펜타노에이트(2.28 g, 14.1 밀리몰)를 디메톡시메틸-디메틸-아민(2.0 ㎖, 15.1 밀리몰)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. LC-MS가 완전히 전환되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 조를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 가정하였다
Figure 112009005778695-PCT00201
(b) 에틸 5-시아노-2-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
시아노아세트아미드(1.176 g, 14.0 밀리몰)를 EtOH(40 ㎖)에 현탁시키고, NaOEt(5.5 ㎖, EtOH 중 21% wt, 14.7 밀리몰)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. EtOH(10 ㎖)에 용해시킨 조 에틸-2-[(디메틸아미노)메틸렌]-4-플루오로-3-옥소펜타노에이트(3.04 g, 14.0 밀리몰)를 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 21 시간동안 교반하였다. AcOH(1.5 ㎖)를 첨가하고 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고, 고체를 여과한 다음 물로 세척하고 감압하에 건조시켜 에틸 5-시아노-2-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 2.78 g (84%).
Figure 112009005778695-PCT00202
(c) 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(1-플루오로에틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-2-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실 레이트(1.026 g, 4.31 밀리몰)를 톨루엔(45 ㎖)에 현탁시키고, SOCl2(2.5 ㎖, 34.4 밀리몰) 및 무수 DMF(0.3 ㎖, 3.87 밀리몰)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃로 3 시간동안 가열하였다. LC-MS에 의해 28%의 출발물질이 남아 있는 것으로 나타났다. SOCl2(2 ㎖, 27.5 밀리몰) 및 DMF(0.3 ㎖, 3.87 밀리몰)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 17 시간동안 80℃로 가열하였다. LC-MS에 의해 출발물질이 남지 않은 것으로 나타났다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 가정하였다.
Figure 112009005778695-PCT00203
(d) 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(1-플루오로에틸)니코티네이트
조 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(1-플루오로에틸)니코티네이트(87 ㎎, 0.34 밀리몰) 및 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드(87 ㎎, 0.34 밀리몰)를 EtOH(3 ㎖)에 용해시키고 DIPEA(1 ㎖, 5.7 밀리몰)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 5 분동안 120℃로 가열하였다. NaHCO3(수성)를 첨가하고 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기층을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 21.5×250 mm 컬럼, 용리액 A: 100% 아세토니트릴, 용리액 B: 5% 아세토니트릴을 함유하는 수 중 0.1M NH4OAc, 유속 25 ㎖/분, 35 분에 걸쳐 20-40% 용리액 A의 구배를 사용]에 의해 정제하여 에틸 6-{3- [(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(1-플루오로에틸)니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 63 ㎎ (39%).
Figure 112009005778695-PCT00204
실시예 115
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1-플루오로에틸)니코티네이트
에틸 6-클로로-5-시아노-2-(1-플루오로에틸)니코티네이트 및 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드로부터 실시예 114 (d)에 개시된 절차에 따라 제조하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1-플루오로에틸)니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 40 ㎎ (26%).
Figure 112009005778695-PCT00205
실시예 116
에틸 6-(4-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
DIPEA(64 ㎎, 0.5 밀리몰)를 DCM 중 TBTU(160 ㎎, 0.5 밀리몰) 및 1-[3-시아노-6-(플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산(33.5 ㎎, 0.1 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반한 다음, 1-(4-플루오로-2-클로로페닐)메탄설폰아미드(22 ㎎, 0.10 밀리몰)를 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.1M KHSO4로 세척하고, 유기상을 상 분리기에 통과시키고 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 HPLC(일반적인 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 6-(4-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 19 ㎎ (34%).
Figure 112009005778695-PCT00206
실시예 117
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 실시예 116에 개시된 절차에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 8.7 ㎎ (17%).
Figure 112009005778695-PCT00207
실시예 118
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노 니코티네이트
(a) 에틸 2-(클로로메틸)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
트리에틸오르토포르메이트, 아세트산 무수물(27.3 g, 267.3 밀리몰) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트(10 g, 60.75 밀리몰)의 혼합물을 120℃(욕 온도)에서 3 시간동안 가열하였다. 어두운 혼합물을 진공중에서 농축하고 톨루엔(50 ㎖)과 함께 한번 공증발시켰다. 헵탄(50 ㎖)을 첨가하여 생성물을 침전시킨 다음 진공중에서 제거하였다. 조 물질을 EtOH(50 ㎖)에 용해시켰다. 별도의 플라스크에서, 에톡시화나트륨(50 ㎖, 60.75 밀리몰, EtOH(50 ㎖)와 나트륨의 반응에 의해 제조됨)을 EtOH(50 ㎖) 중 2-시아노아세트아미드(5.11 g, 60.75 밀리몰)의 차가운(< 5℃) 용액에 한방울씩 첨가하고, 이 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 상기로부터의 조 물질의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고 MTBE(50 ㎖)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 에틸 2-(클로로메틸)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트를 베이지색 고체로서 제공하였다. 수율: 8.15 g (56%).
Figure 112009005778695-PCT00208
(b) 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트
DMF(0.076 g, 1.04 밀리몰)를 실온에서 에틸 2-(클로로메틸)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(1.00 g, 4.16 밀리몰) 및 염화옥살 릴(10.55 g, 83.11 밀리몰)의 교반된 슬러리에 첨가하였다(즉시 가스 발생이 관찰되었다). 이 혼합물을 4 시간동안 70℃로 이어 밤새 50℃로 가열하였다. 이 혼합물을 부티로니트릴로 희석하고 증발시켜(20 ㎖로 2 회) 과량의 염화옥살릴을 제거하였다. 잔류물을 부티로니트릴(50 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배하고 수성상을 진한 HCl(0.5 ㎖)을 첨가하여 산성화시킨 다음 MgCl2(수성)를 첨가하여 상 분리를 조장하였다. 유기상을 분리하여 물(25 ㎖), 20% Na2CO3(수성)(0.5 ㎖), MgCl2(수성)(10 ㎖)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 조 물질을 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 헵탄/EtOAc, 90:10에서 40:60%의 구배를 사용) 목적하는 생성물을 무색 고체로서 제공하였다. 수율: 2.56 g (61%).
Figure 112009005778695-PCT00209
(c) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트
마이크로파 바이얼을 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트(540 ㎎, 2.08 밀리몰), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(618 ㎎, 2.19 밀리몰) 및 TEA(527 ㎎, 5.21 밀리몰)로 채우고 마이크로파 오븐을 사용하여 10 분동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 iPrOAc(20 ㎖) 및 수성 HCl(40 ㎕, 15 ㎖ 물 중 37% HCl) 사이에 분배하였다. 수성상을 분리하고 iPrOAc(10 ㎖)로 재추출하였다. 유기상을 모아 수성 MgCl2(10 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4) 증발시켜 생성물을 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 929 ㎎ (88%).
Figure 112009005778695-PCT00210
실시예 119
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(2-플루오로-5-메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 실시예 107에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 15.9 ㎎ (31%).
Figure 112009005778695-PCT00211
실시예 120
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트
마이크로파 바이얼을 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트(417 ㎎, 1.61 밀리몰), N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드(429 ㎎, 1.69 밀리몰), TEA(407 ㎎, 4.02 밀리몰) 및 EtOH(5 ㎖)로 채우고 10 분동안 100℃로 가열하였다. 이 혼합물을 DCM(25 ㎖), 물(10 ㎖) 및 진한 HCl(226 ㎕)로 희석하였다. 상을 분리하고 유기상을 건조시킨 다음(MgSO4) 증발시켜 목적하는 생성물을 담황색 고체로서 제공하였다. 수율: 590 ㎎ (77%).
Figure 112009005778695-PCT00212
실시예 121
에틸 5-시아노-6-(3-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-(3,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드(25 ㎎, 0.12 밀리몰)를 DCM 중 DIPEA(129 ㎎, 1 밀리몰), PyBrop(70 ㎎, 0.15 밀리몰) 및 1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산(28.9 ㎎, 0.1 밀리몰)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0.5M KHSO4(2 ㎖)를 첨가하고 상 분리기를 사용하여 유기상을 수집하여 조 생성물을 제공하였고, 이를 워터스 오아시스 맥스 카트리지(Waters Oasis MAX cartidges)(2×500 ㎎, 테트라알킬암모늄상)로 처리하였다. 컬럼위에 생성물-혼합물을 pH 약 10에서 첨가한 다음(0.1M NaOH로 분쇄), 추가의 0.1M NaOH(2 ㎖), 1/1 CH3CN/H2O(4.5 ㎖) 및 100% CH3CN으로 세척하여 PyBrop 시약으로부터 포스포러스 트리아미드 부산물을 용리하였 다. 이어, 생성물을 90% CH3CN 및 2% 포름산으로 용리하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 백색 고체로서 제공하였고, 이를 일반적인 실험 절차에 개시된 방법에 따라 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 에틸 5-시아노-6-(3-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 29 ㎎ (56%).
Figure 112009005778695-PCT00213
실시예 122
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(3,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 실시예 121에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 7 ㎎ (13%).
Figure 112009005778695-PCT00214
실시예 123
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1- 일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산 및 1-(2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드로부터 실시예 121에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 15 ㎎ (27%).
Figure 112009005778695-PCT00215
실시예 124
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2-플루오로에톡시)니코티네이트
(a) tert-부틸 4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(30 ㎖) 중 DIPEA(7.76 g, 60 밀리몰), 3-브로모프로프-1-엔(10.89 g, 90 밀리몰) 및 tert-부틸 4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(11.47 g, 30 밀리몰, 실시예 1(d) 참조)의 혼합물을 실온에서 21 시간동안 교반하였다. 물(75 ㎖)을 첨가하고 수성상을 헵탄/DCM 4/1 (3×75 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 증발시켜 생성물을 제공하였고, 추가의 정제없이 사용하였다.
(b) N-알릴-N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
TFA/DCM 2/1(30 ㎖)을 0℃(얼음/물 욕)에서 DCM(10 ㎖)중의 tert-부틸 4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(12.68 g, 30 밀리몰)의 교반 용액에 첨가하고, 5 시간동안, 이어 실온에서 4 시간동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 DCM과 함께 2 회 공증발시켜 생성물을 TFA 염으로서 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(c) N-알릴-N-(벤질설포닐)-1-(2-시아노에탄이미도일)피페리딘-4-카복스아미드
N-알릴-N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드 트리플루오로아세테이트(30 밀리몰)를 EtOH(200 ㎖) 중 DIPEA(23.26 g, 180 밀리몰) 및 에틸 2-시아노에탄이미도에이트{문헌[McElvain, S.M.;Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40 (1949)]을 참조할 수 있음](15.14 g, 101.25 밀리몰, 75% 순도)의 차가운 (얼음/물 욕 온도) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 10 분동안, 이어 실온에서 16 시간동안 교반하였다. LC-MS에 의해 출발물질이 완전히 전환된 것으로 나타났다. 이 용액을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
(d) 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디에틸 (에톡시메틸렌)말로네이트(8.43 g, 39 밀리몰)를 상기 단계 (d)로부터의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 32 g의 조 생성물을 제공하였다. 이것의 8 g(1/4)을 취해 분취용 HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 용리액: A: CH3CN; B: 물/CH3CN 95/5 중 0.2% AcOH; C: 0.1M NH4OAc/CH3CN 95/5. 주입하는 동안 A/B/C 5/0/95를 사용한 다음 A/B/C 5/95/0에서 100/0/0의 구배로 용리함]에 의해 정제하여 생성물을 함유하는 2 개의 분획을 제공하였다. 분획 1: 308 ㎎(LC-MS에 따라 100% 순도, 8% 화학적 수율) 및 분획 2: 853 ㎎ (LC-MS에 따라 76% 순도).
Figure 112009005778695-PCT00216
(e) 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2-플루오로에톡시)니코티네이트
1-플루오로-2-요오도에탄(142 ㎎, 0.82 밀리몰)을 질소 대기하에 아세토니트릴(20 ㎖) 중 Ag2CO3(136 ㎎, 0.492 밀리몰) 및 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(100 ㎎, 0.164 밀리몰)의 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 1.5 시간동안 가열환류시켰다. 추가의 1-플루오로-2-요오도에탄(142 ㎎, 0.82 밀리몰)을 첨가하고 추가로 1.5 시간동안 계속 환류시켰다. LC-MS에 의해 추가의 1-플루오로-2-요오도에탄(142 ㎎, 0.82 밀리몰)의 첨가후에도 약간의 출발물질이 남은 것으로 나타나, 밤새 환류하여 반응을 완료시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 조 생성물을 정량적인 수율로 가정하여 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(f) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2-플루오로에톡시)니코티네이트
나트륨 4-메틸벤젠설피네이트(79 ㎎, 0.445 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(190 ㎎, 0.165 밀리몰)을 질소 대기하에 DCM(10 ㎖) 중 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2-플루오로에톡시)니코티네이트(107 ㎎, 0.165 밀리몰, 상기 단계로부터의 조 생성물)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 다음, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 21.2×250 mm 컬럼, 30%에서 95% CH3CN/0.1M NH4Oac로의 구배 사용]에 의해 정제하고, 동결건조후 황색 고체로서 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2-플루오로에톡시)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 33 ㎎ (2 단계에 걸쳐 38%).
Figure 112009005778695-PCT00217
실시예 125
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코티네이트
마이크로파 바이얼을 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트(25 ㎎, 0.052 밀리몰, 실시예 120 참조), 탄산 세슘(34 ㎎, 0.10 밀리몰), 요오드화나트륨(8 ㎎, 0.052 밀리몰), 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.36 ㎖, 5.0 밀리몰)로 채우고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 15 분동안 100℃로 가열하였다. LC-MS에 의해 목적하는 생성물로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 용매를 감압하에 제거하고, 남아있는 잔류물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 감압하에 농축하였다. 수득된 조 생성물을 HPLC(일반적인 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 5.6 ㎎ (18%).
Figure 112009005778695-PCT00218
실시예 126
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코티네이트
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트를 사용하고 실시예 125에 개시된 절차에 따라 제조하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메 틸]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 7.3 ㎎ (24%).
Figure 112009005778695-PCT00219
실시예 127
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메톡시)니코티네이트
(a) 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메톡시)니코티네이트
마이크로파 바이얼에 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산(0.062 ㎖, 0.60 밀리몰) 및 아세토니트릴(2.5 ㎖)에 용해시킨 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(103 ㎎, 0.20 밀리몰, 실시예 124 (d) 참조)를 배치하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 5 분동안 80℃로 가열하였다. LC/MS에 의해 정확한 질량으로써 46% 생성물 및 20% 출발물질로 나타났다. 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산(0.124 ㎖, 1.20 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 5 분동안 100℃로 가열하였다. LC/MS에 의해 정확한 질량으로써 46% 생성물 및 7% 출발물질로 나타났다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 15 분동안 100℃로 가열하였다. LC/MS에 의해 변화가 없는 것으로 나타났다. 혼합물을 DCM(3×20 ㎖)로 추출하고 유기물을 모아 10% Na2CO3(20 ㎖)로 세척하였다. 염수(대략 5 ㎖)를 첨가하여 분리시켰다. 유기층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 110 ㎎의 조 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메톡시)니코티네이트를 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009005778695-PCT00220
(b) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메톡시)니코티네이트
이전 단계로부터의 조 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메톡시)니코티네이트(110 ㎎, 0.16 밀리몰, 80%)를 DCM(3 ㎖)에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(18 ㎎, 0.016 밀리몰)을 첨가한 다음 나트륨 4-톨루엔설피네이트(59 ㎎, 0.33 밀리몰)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 20 시간동안 교반하였다. LC/MS에 의해 완전히 전환된 것으로 나타났다. 용매를 감압하에 제거하고 조를 분취용 HPLC[크로마실 C8 10㎛, 50.8×300 mm 컬럼, 용리액 A: 100% 아세토니트릴, 용리액 B: 5% 아세토니트릴을 함유하는 수 중 0.2% 아세트산, 유속 75 ㎖/분, 17 분에 걸쳐 아세토니트릴의 증가 구배를 사용]에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메톡시)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 18 ㎎ (22%).
Figure 112009005778695-PCT00221
실시예 128
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트
(a) 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트
에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(100 ㎎, 0.16 밀리몰)를 무수 DMSO(15 ㎖)에 용해시키고, Ag2CO3(136 ㎎, 0.49 밀리몰)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 N2하에 실온에서 5 분동안 교반하였다. 2-요오도-1,1-디플루오로에탄(629 ㎎, 3.28 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃로 가열하였다. 5 시간후, 추가의 5 당량의 2-요오도-1,1-디플루오로에탄(157 ㎎, 0.82 밀리몰)을 첨가하고, 온도를 85℃로 낮춘 다음 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기물을 모아 농축하여 조 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009005778695-PCT00222
(b) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트
에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트(94 ㎎, 0.16 밀리몰)를 무수 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(188 ㎎, 0.16 밀리몰), 나트륨 4-톨루엔설피네이트(78 ㎎, 0.44 밀리몰)를 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축한 다음, 조를 분취용 HPLC[크로마실 C8 10㎛, 50.8×300 mm 컬럼, 용리액 A: 100% 아세토니트릴, 용리액 B: 5% 아세토니트릴을 함유하는 수 중 0.2% 아세트산, 유속 50 ㎖/분, 35 분에 걸쳐 30-100% 아세토니트릴의 구배를 사용]에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 5.9 ㎎ (6.5%).
Figure 112009005778695-PCT00223
실시예 129
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2,2-트리플 루오로에톡시)니코티네이트
(a) 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트
에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(308 ㎎, 0.60 밀리몰)를 DCM(7 ㎖)에 용해시키고 N2하에 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(0.37 ㎖, 2.7 밀리몰)을 첨가한 다음 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 한방울씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하였다. NaHCO3(포화 수용액)(10 ㎖)를 첨가한 다음, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM(×2)으로 추출하였다. 유기물을 모아 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에 농축하여 조 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트를 제공하였고, 이를 정량적인 수율로 가정하여 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009005778695-PCT00224
(b) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트
에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트(150 ㎎, 0.23 밀리몰), Pd2(dba)3(21.3 ㎎, 0.023 밀리몰), 잔트포스(Xantphos)(13.5 ㎎, 0.023 밀리몰)을 디옥산(3 ㎖)에 혼합하고, DIPEA(0.1 ㎖, 0.57 밀리몰) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(100 ㎎, 1.0 밀 리몰)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 10 분동안 160℃로 가열하였다. LC-MS에 의해 출발물질이 완전히 전환된 것으로 나타났다. NaHCO3(수성)를 첨가하고, 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기층을 모아 상 분리기에 통과시킨 다음 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8 10㎛, 21.5×250 mm 컬럼, 용리액 A: 100% 아세토니트릴, 용리액 B: 5% 아세토니트릴을 함유하는 수 중 0.1M NH4OAc, 유속 25 ㎖/분, 35 분에 걸쳐 20-55% 용리액 A의 구배를 사용]에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 24 ㎎ (19%).
Figure 112009005778695-PCT00225
실시예 130
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[4-(하이드록시메틸)벤질]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]니코티네이트
(a) tert-부틸 {[4-(클로로메틸)벤질]옥시}디메틸실란
4-클로로 메틸벤질 알코올(1.35 g, 8.6 밀리몰) 및 이미다졸(763 ㎎, 11.2 밀리몰)을 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음 TBDMSCl(1.43 g, 9.5 밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 백색 침전이 형성되고, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하였 다. 물(30 ㎖) 및 1M KHSO4(30 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 추가로 3 분동안 교반하였다. 상 분리기를 사용하여 유기층을 분리하고 증발시켜 tert-부틸 {[4-(클로로메틸)벤질]옥시}디메틸실란을 오일로서 제공하였고, 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 2.4g (103%).
(b) 메틸 3-{[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)벤질]설포닐}프로파노에이트
SMOPS{1.76 g, 10.1 밀리몰, 문헌[Wang et. al. Tetrahedron Letters 43, 2002, 8479-8483]}를 초음파 욕을 사용하여 DMSO(20 ㎖)에 용해시킨 다음, DMSO(5 ㎖)에 용해시킨 tert-부틸 {[4-(클로로메틸)벤질]옥시}디메틸실란(2.4 g, 8.4 밀리몰)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 유기물을 모아 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 증발시켰다. 1H NMR에 의해 약간의 DMSO가 남아있는 것으로 나타났다. DMSO를 제거하기 위해, 조 생성물을 CH2Cl2(40 ㎖)에 용해시키고, 물(20 ㎖)을 첨가한 다음 2상 시스템을 30 분동안 교반하였다. 유기층을 상 분리기를 사용하여 분리하고 증발시켜 메틸 3-{[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)벤질]설포닐} 프로파노에이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 3.1 g (95%).
Figure 112009005778695-PCT00226
(c) 1-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]메탄설폰아미드
메틸 3-{[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)벤질]설포닐}프로파노에이트(3.1 g, 8.0 밀리몰)를 무수 THF(20 ㎖)에 용해시키고, 무수 메탄올(3 ㎖) 중 나트륨(221 ㎎, 9.6 밀리몰)으로부터 신선하게 제조한 메톡시화나트륨 용액을 질소하에 실온에서 첨가하였다. 30 분후, LC-MS를 체크하였더니 약 10%의 출발물질이 여전히 존재하는 것으로 나타났다. 모든 출발물질이 소비될 때까지 추가의 메톡시화나트륨 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 하이드록실아민 O-설폰산(2.27 g, 20 밀리몰)의 수용액(30 ㎖)을 첨가하고, 아세트산나트륨(2.5 g, 30 밀리몰)(완충용액으로서 작용함)을 첨가한 다음 반응을 밤새 교반하였다. EtOAc(×2)로 추출하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축하고 진공 펌프를 사용하여 아세트산을 최종적으로 제거하여 1-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]메탄설폰아미드를 백색 고체로서 제공하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 2.5 g (99%).
Figure 112009005778695-PCT00227
(d) 에틸 6-[3-({[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)벤질]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3- 카르복시산(100 ㎎, 0.31 밀리몰, 실시예 9 (a) 참조) 및 1-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]메탄설폰아미드(116 ㎎, 0.37 밀리몰)를 PyBrop(215 ㎎, 0.46 밀리몰)와 함께 유리 플라스크(16 ㎖ 튜브)에 채웠고, 이때 CH2Cl2(4.5 ㎖)를 첨가하였다. 이것의 교반된 슬러리에 DIPEA(0.54 ㎖, 3.1 밀리몰)를 첨가하였더니, 반응 혼합물이 투명한 용액으로 되었다. 1 시간후 LC-MS에 의해 출발물질이 완전히 전환된 것으로 나타났다. 물을 첨가하고, 상 분리기를 사용하여 유기층을 분리하고 진공 원심분리기에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 에틸 6-[3-({[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)벤질]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 103 ㎎ (48%).
(e) 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[4-(하이드록시메틸)벤질]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 6-[3-({[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)벤질]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트(103 ㎎, 0.17 밀리몰)를 실온에서 TFA에 용해시켰다. 15 분후 LC-MS에 의해 출발물질이 목적하는 생성물 및 약 15% TFA-에스테르로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 반응을 불행하게도 밤새 방치하여 TFA-에스테르로 완전히 전환시켰다. 농축 TFA-에스테르에 NH3(수성, 26%, 1.5 ㎖) 및 CH3CN(2 ㎖)을 첨가하였다. TFA-에스테르를 분열시킨 후, 혼합물을 진공 원심분리기에서 증발시켰다. CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 백색 고체를 제공하였 다. NH4TFA를 함유하는 이 조 고체를 H2O/CH3CN에 용해시키고 0.1M NaOH를 사용하여 pH를 약 10으로 조정하였다. 용액을 염기성 컬럼(Waters, Oasis MAX, 500 ㎎)에 채우고 1; 0.1M NaOH. 2; 50% CH3CN/H2O. 3; 100% CH3CN으로 세척한 다음 90% CH3CN/2% 포름산으로 용리 및 수집하였다. 이를 동결건조시킨 후 백색 고체의 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[4-(하이드록시메틸)벤질]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 59 ㎎ (70%).
Figure 112009005778695-PCT00228
실시예 131
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[4-(하이드록시메틸)벤질]설포닐}카바모일)피페리딘-1-일]니코티네이트
단계 (d) 이어 단계 (e)에서 1-[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산을 사용하고 본질적으로 실시예 30에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[4-(하이드록시메틸)벤질]설포닐}카바모일)피페리딘-1-일]니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 66 ㎎ (76%).
Figure 112009005778695-PCT00229
실시예 132
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트
(a) 1-(트리플루오로아세틸)아제티딘-3-카르복시산
트리플루오로아세트산 무수물(93.5 g, 445 밀리몰)을 0℃(얼음/물 욕 냉각)에서 고체 아제티딘-3-카르복시산(15 g, 148 밀리몰)에 첨가하였다. 이 혼합물을 스패튤라를 사용하여 30 분동안 수동으로 교반한 다음 추가로 2 시간 40 분동안 기계적으로 교반하였다(40 분후 혼합물이 균질화됨). 이 혼합물을 진공중에서 농축하고 잔류하는 황색 오일을 EtOAc(300 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기상을 물(2×50 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척한 다음 건조시키고(Na2SO4) 여과한 후 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 실온에서 밤새 진공으로 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 29.2 g (100%).
(b) tert-부틸 1-(트리플루오로아세틸)아제티딘-3-카르복실레이트
1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민(16.5 g, 81 밀리몰)을 1-(트리플루오로아세틸)아제티딘-3-카르복시산(5 g, 25 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물 을 8 시간동안 가열환류시켰다. LC-MS에 의해 출발물질이 남아있는 것으로 나타났고, 따라서 추가량의 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민(21.2 g, 81 밀리몰)을 첨가하고, 밤새 계속 가열하였다. LC-MS에 의해 여전히 약간의 출발물질이 남아있는 것으로 나타났으며(출발물질/생성물 약 1/2), THF를 톨루엔(100 ㎖)으로 교환한 다음 혼합물을 100℃(오일 욕 온도)로 2 시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc(200 ㎖)에 용해시켰다. 유기상을 NaHCO3(포화)(2×50 ㎖), 물(2×50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 여과하고 증발시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 4.5 g (70%).
(c) tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트
탄산칼륨(7.37 g, 53.3 밀리몰)을 메탄올/물(7/3, 71 ㎖) 중 tert-부틸 1-(트리플루오로아세틸)아제티딘-3-카르복실레이트(4.5 g, 17.8 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 DCM(200 ㎖)을 첨가하였다. 상을 분리하고 수성상을 DCM(2×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아 물(2×50 ㎖), 염수(1×50 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(Na2SO4) 여과하고 증발시켜 목적하는 생성물을 황색 오일로서 제공하였다. 수율: 1.19 g (40%).
(d) tert-부틸 1-(2-시아노에탄이미도일)아제티딘-3-카르복실레이트
마이크로파 바이얼을 tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트(1.1 g, 6.65 밀리몰, 95% 순도), 에틸 2-시아노에탄이미도에이트{문헌[McElvain, S.M.;Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40 (1949)] 참조}(1.12 g, 7.98 밀리몰, 80% 순도) 및 EtOH(15 ㎖)로 채우고 10 분동안 100℃로 가열하였다. 이 혼합물을 그대로 100% 수율로 가정하여 다음 단계에 사용하였다.
(e) 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
디에틸(에톡시메틸렌)말로네이트(2.16 g, 9.98 밀리몰)를 상기 단계 (d)로부터의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 단일 노드 가열기를 사용하여 실온에서 18 시간, 이어 100℃에서 10 분 및 110℃에서 10 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 용해시키고 실리카겔의 플러그(DCM(100%), DCM/MeOH(10/1), (5/1) 및 (1/1)으로 용리)에 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발시켜 조 생성물(3.1 g)을 제공하였다. 이 조 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8, 10㎛, 25에서 70% CH3CN/수 중 0.2% AcOH의 구배를 사용]에 의해 정제하여 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 1.043 g (36%).
(f) 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트
에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(200 ㎎, 0.576 밀리몰) 및 Ag2CO3(397 ㎎, 1.44 밀리몰)를 DMSO(15 ㎖)에 용해시키고 실온에서 5 분후 2-요오도-1,1-디플루오로에 탄(2.21 g, 11.5 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 밤새 가열하였다. LC-MS에 의해 출발물질이 전혀 남지 않고 생성물인 것으로 나타났다. 혼합물을 여과하고 물로 희석한 다음 DCM(×3) 및 EtOAc(×1)로 추출하였다. 유기물을 모아 상 분리기에 통과시키고 감압하에 농축하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. 정량적인 수율로 가정하였다.
Figure 112009005778695-PCT00230
(g) 1-[3-시아노-6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산
에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트(237 ㎎, 0.576 밀리몰)를 90% 포름산(9 ㎖)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하고 DCM으로부터 공농축한 다음 동결 건조시켜 1-[3-시아노-6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산을 고체로서 제공하였다. 수율: 194 ㎎ (95%).
Figure 112009005778695-PCT00231
(h) 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트
1-페닐메탄설폰아미드(18.8 ㎎, 0.11 밀리몰)를 16 ㎖ 바이얼에 채우고, DCM(1 ㎖)에 용해시킨 PyBrop(70 ㎎, 0.15 밀리몰)를 첨가하였다. DIPEA(0.17 ㎖, 1.0 밀리몰) 및 DCM(2 ㎖)에 용해시킨 1-[3-시아노-6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산(35.5 ㎎, 0.11 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분동안 교반하였다. 혼합물을 1% KHSO4 용액(1 ㎖)으로 세척하고 수성상을 DCM(0.5 ㎖)으로 추출하였다. 유기물을 모아 상 분리기에 통과시키고 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 조를 분취용 HPLC[워터스 분획 린스 II 정제 시스템(Waters Fraction Lynx II Purification System): 컬럼: 선파이어 프렙(Sunfire Prep) C18, 5㎛ OBD, 19×150 mm 컬럼. 구배: 0.1mM HCOOH 중 5-95% CH3CN, pH 3. MS 유발된 분획 수집을 사용하였다. 공기압 보조형 전기분무 인터페이스가 장착된 마이크로매스 쿼트로(quattro) 마이크로 또는 마이크로매스(Micromass) ZQ 싱글 쿼드로폴(single quadropole) 상에 질량 스펙트럼을 기록하였다]에 의해 정제하여 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 28.3 ㎎ (50%).
Figure 112009005778695-PCT00232
실시예 133
에틸 5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(3-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트
1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드를 사용하여 실시예 132 (h)에서의 절차에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(3-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 32 ㎎ (55%).
Figure 112009005778695-PCT00233
실시예 134
에틸 5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(3-{[(2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트
1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드를 사용하여 실시예 132 (h)에서의 절차에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(3-{[(2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 33.2 ㎎ (57%).
Figure 112009005778695-PCT00234
실시예 135
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트
1-(2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드를 사용하여 실시예 132 (h)에서의 절차에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 33.4 ㎎ (55%)
Figure 112009005778695-PCT00235
실시예 136
이소프로필 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
(a) 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코틴산
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트(15.5 ㎎, 0.032 밀리몰)를 1M NaOH(0.4 ㎖, 0.4 밀리몰)에 현탁시키고, CH3CN(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 포름산으로 산성화시킨 다음 EtOAc(×3)로 추출하였다. 유기물을 모아 증발시키고, 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. 정량적인 수율로 가정하였다.
Figure 112009005778695-PCT00236
(b) 이소프로필 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트
6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코틴산(14.6 ㎎, 0.032 밀리몰), DMAP(4.4 ㎎, 0.036 밀리몰) 및 EDC(6.8 ㎎, 0.036 밀리몰)를 IPA(2 ㎖)에 현탁시키고, TEA(5 ㎕, 0.032 밀리몰)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 50℃로 교반하였다. HATU(12.2 ㎎, 0.032 밀리몰)를 50℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1% KHSO4 용액으로 세척한 다음 수성상을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기물을 모아 감압하에 농축하고 조 생성물을 분취용 HPLC[크로마실 C8 10㎛, 21.5×250 mm 컬럼, 용리액 A: 100% 아세토니트릴, 용리액 B: 5% 아세토니트릴을 함유하는 수 중 0.2% 아세트산, 유속 25 ㎖/분, 30 분에 걸쳐 30-100% 용리액 A의 구배를 사용]에 의해 정제하여 이소프로필 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 3 ㎎, (19%).
Figure 112009005778695-PCT00237
실시예 137
에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산 및 1-(4-메틸사이클로헥실)메탄설폰아미드로부터 방법 D에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}카바모일)아제티딘- 1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 43 ㎎ (55%).
Figure 112009005778695-PCT00238

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009005778695-PCT00239
    상기 식에서,
    R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내며;
    Figure 112009005778695-PCT00240
    R2는 임의로 산소에 의해 중단되고 알킬이 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며;
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내 며; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬사이클로알킬, (C1-C12)알콕시를 나타내고, 여기서 알콕시기는 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 R4는 (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    Z는 O를 나타내거나 존재하지 않고;
    R5는 H 또는 (C1-C12)알킬을 나타내며;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬 설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐을 나타내며;
    R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내며; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이 클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내며; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6) 사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1- C12)알킬을 나타내고; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    Rc는 존재하지 않거나, 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환체는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환된 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환된 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)을 나타내고, 여기서 언급된 알킬렌기는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환체에 의해 일치환되거나 다치환되며;
    R19는 존재하는 경우 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    Rd는 (C1-C12)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내 며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, 할로겐 치환된 (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기에 의해 치환되며, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결되고, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서, n=2-6임)를 나타낼 수 있고;
    B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(화학식 I에 따라), 단 B는 피페라진이 아니며, 그리고 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 치환체 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내고;
    Figure 112009005778695-PCT00241
    R2는 임의로 산소에 의해 중단되고 알킬이 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고;
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시기는 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C3)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있고; 추가로 R4는 (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원 자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R5는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 1 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포 닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알 킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테 로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R19는 존재하는 경우 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
    Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, 할로겐 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내고;
    Figure 112009005778695-PCT00242
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시기는 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있고; 추가로 R4는 (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사 이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R16은 에틸을 나타내며;
    Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, 할로겐 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1- C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐에 의해 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 R6OC(O)를 나타내며;
    R2는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    R3은 H를 나타내며;
    R4는 CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I)을 나타내고;
    Z는 존재하지 않으며;
    R5는 H를 나타내고;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
    R14는 H를 나타내고;
    R15는 H를 나타내며;
    Rc는 존재하지 않거나 비치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내고;
    Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, 할로겐 치환된 (C1-C6)알콕시에 의해 치환되고;
    X는 단일 결합 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타내며;
    B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭의 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이고, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(화학식 I에 따라), 단 B는 피페라진이 아니며, 그리고 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 치환체 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 에톡시카보닐 또는 이소프로폭시카보닐이고;
    R2는 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플 루오로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2-디플루오로에톡시로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R3은 H이고;
    R4는 클로로 또는 시아노 중에서 선택되며;
    Z는 존재하지 않고;
    R5는 H이며;
    R6은 에틸 또는 이소프로필이고;
    R14는 H이며;
    R15는 H이고;
    Rc는 존재하지 않거나 메틸렌(-CH2-) 또는 에틸렌(-CH2CH2-) 중에서 선택되며;
    Rd는 n-부틸, 4-메틸사이클로헥실, 페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 2-나프틸, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-하이드록시메틸페닐 및 5-클로로-2-티에닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    X는 단일 결합 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타내며;
    B는 4-피페리딘-1-일렌, 3-피롤리딘-1-일렌 및 3-아제티딘-1-일렌으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 치환체 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물:
    Figure 112009005778695-PCT00243
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)를 갖는 화합물:
    Figure 112009005778695-PCT00244
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)를 갖는 화합물:
    Figure 112009005778695-PCT00245
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Id)를 갖는 화합물:
    Figure 112009005778695-PCT00246
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, Z는 존재하지 않는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 R6OC(O)를 나타내는 것 인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 하기 화학식 (Iaa)를 갖는 화합물:
    Figure 112009005778695-PCT00247
  14. 제12항에 있어서, 하기 화학식 (Ibb)를 갖는 화합물:
    Figure 112009005778695-PCT00248
  15. 제12항에 있어서, 하기 화학식 (Icc)를 갖는 화합물:
    Figure 112009005778695-PCT00249
  16. 제12항에 있어서, 하기 화학식 (Idd)를 갖는 화합물:
    Figure 112009005778695-PCT00250
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내는 것인 화합물:
    Figure 112009005778695-PCT00251
  18. 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플 루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노 -2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보 닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{3-[({[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-시아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(부틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1- 일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-{4-[({[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-시아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(4-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(부틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-(2-옥소-2-{[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}에틸)피롤리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[3-(2-{[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1- 일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[3-({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1- 일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[4-({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1- 일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-{3-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1- 일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트,
    에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5-시아노-2- (디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2-시아노벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-(3-{[(2,3,6-트리플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5- 시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(5-플루오로-2-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(5-플루오로-2-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,3,6-트리플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1- 일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(4-{[(4-플루오로-3-메틸벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(플루오로메틸)-6-(3-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(4-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(3-메톡시벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(펜타플루오로에틸)니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(1-플루오로에틸)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1-플루오로에 틸)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-(3-{[(2-플루오로-5-메틸벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2-플루오로에톡시)니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-[(2,2,2-트리 플루오로에톡시)메틸]니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메톡시)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[3-({[4-(하이드록시메틸)벤질]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)-6-[4-({[4-(하이드록시메틸)벤질]설포닐}카바모일)피페리딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(3-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(3-{[(2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1- 일)-2-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트,
    이소프로필 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(디플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[3-({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트; 및
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염
    중에서 선택되는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  20. 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
  21. 혈소판 응집 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  22. P2Y12 수용체 억제용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 혈소판 응집 장애의 치료 방법으로서, 그러한 장애로부터 고통받은 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
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