MX2008016548A - Nuevos analogos de piridina. - Google Patents

Nuevos analogos de piridina.

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MX2008016548A
MX2008016548A MX2008016548A MX2008016548A MX2008016548A MX 2008016548 A MX2008016548 A MX 2008016548A MX 2008016548 A MX2008016548 A MX 2008016548A MX 2008016548 A MX2008016548 A MX 2008016548A MX 2008016548 A MX2008016548 A MX 2008016548A
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David Brown
Peter Bach
Johan Johansson
Thomas Antonsson
Ruth Bylund
Lotta Jakobsson
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invención se refiere a algunos análogos nuevos de piridina de la Fórmula (I), a procesos para preparar estos compuestos, a su utilidad como inhibidores de P2Y12 y como agentes antitrombóticos, etc., a su uso como medicamentos en enfermedades cardiovasculares, así como también a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

NUEVOS ANÁLOGOS DE PIRIDINA Campo de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos de piridina, su uso como medicamentos, composiciones que los contienen y procesos para su preparación. Antecedentes de la invención La adhesión y agregación plaquetaria son eventos de iniciación en la trombosis arterial. Aunque el proceso de adhesión plaquetaria a la superficie subendotelial puede jugar un papel importante en la reparación de las paredes dañadas de los vasos, la agregación plaquetaria que este inicia puede precipitar la oclusión trombótica aguda de los lechos vasculares vitales, conduciendo a eventos con alta morbilidad como infarto del miocardio y angina inestable. El éxito de las intervenciones usadas para prevenir o aliviar estas afecciones, como la trombolisis y la angioplastia, está también comprometido por la oclusión o reoclusión mediada por las plaquetas. La hemostasis es controlada por medio de un balance ajustado entre la agregación plaquetaria, la coagulación y la fibrinolisis. La formación de trombos en afecciones patológicas, como por ejemplo la ruptura de la placa arteriosclerótica, es primeramente iniciada por la adhesión, activación y agregación plaquetaria. Esto resulta no solamente en la formación de un tapón plaquetario sino también en la exposición de fosfolípidos negativamente cargados en la membrana plaquetaria más externa promoviendo la coagulación de la sangre. La inhibición de la proliferación del tapón plaquetario inicial se esperaría que reduzca la formación de trombos y reduzca el número de eventos cardiovasculares como fue demostrado por el efecto antitrombótico de por ejemplo la Aspirina (BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised triáis of antiplatelet therapy, I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients). La activación/agregación plaquetaria puede ser inducida por una variedad de agonistas diferentes. Sin embargo, distintas rutas de señalización intracelular tienen que ser activadas para obtener una agregación plaquetaria completa, mediada a través de las proteínas G Gq, G 2 13 y G¡ (Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1 ; 197-213: D Woulfe y otros. Signal transduction during the initiation, extensión, and perpetuation of platelet plug formation). En las plaquetas, la proteína G se acopló a las señales del receptor P2Y12 (previamente conocido también como el receptor P2r, P2Tac o P2Ycyc plaquetario) por medio de Gi, resultando en una disminución del cAMP intracelular y una agregación completa (Nature 2001 ; 409: 202-207 G Hollopeter y otros. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs). El ADP liberado de los gránulos densos se retroalimentará positivamente en el receptor P2Y12 para permitir una agregación completa. La evidencia clínica para el papel clave del mecanismo de retroalimentación de ADP-P2Yi2 es proporcionada por el uso clínico de Clopidogrel, un profármaco de tienopiridina el cual activa el metabolito selectivamente y se une irreversiblemente al receptor P2Y 2, que ha demostrado en varias pruebas clínicas ser efectivo en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes de riesgo (Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502): The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndroms without ST-segment elevation.). En estos estudios, el beneficio clínico del tratamiento con Clopidogrel está asociado con una tasa incrementada de sangramiento clínico. La información publicada sugiere que los antagonistas de P2Y12 reversibles podrían ofrecer la posibilidad de un gran beneficio clínico con un riesgo de sangramiento reducido comparado con las tienopiridinas (Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204, van Giezen & RG Humphries. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists). En consecuencia es un objetivo de la presente invención proporcionar antagonistas de P2Yi2 potentes, reversibles y selectivos como agentes antitrombóticos. Breve descripción de la invención Hemos descubierto ahora sorprendentemente que algunos compuestos de piridina de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son antagonistas de P2Y12 reversibles y selectivos, referidos de aquí en adelante como los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención inesperadamente exhiben propiedades beneficiosas que los hacen particularmente adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades/afecciones como se describen a continuación (Ver p.76-77). Ejemplos de tales propiedades beneficiosas son alta potencia, alta selectividad y una ventana terapéutica ventajosa.
Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención se proporciona un nuevo compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: donde R: representa R6OC(0), RyC(O), R16SC(0), R S, R18C(S) grupo gil preferiblemente R^ representa R6OC(0); R2 representa (CT-C^Jalquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y donde el alquilo está sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C12)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa (Ci-C 2)alcoxi sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidrox Ci- C12)alquilo, (d-CizJalquilCÍO), (Ci-C12)alqu¡ltioC(0), (d-C12)alquilC(S), (d--C12)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi , arilo, arilC(O), aril(d-d2)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocicM d-dzJalquilCÍO), (C1-C12)alquilsulfinilo, (d-C12)alquilsulfonilo, (d-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulf inilo, arilsulfonilo, ariltio, ari d-C^alquiltio, aril(d-C12)alquilsulfinilo, aril(d-C12)alquilsulfonilo, heterociclil(d-Ci2)alquiltio, heterociclil(d-Ci2)alquilsulfinilo, heterociclil(d-Ci2)alquilsulfonilo, (d-CeJcicloalquiKd-C^alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-Ci2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(3)R (3) en el cual Ra(3) y Rb<3) independientemente representan H, (d-C12)alquilo, (d-d 2)alquilC(0) o Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C12)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, COOH, (C-\-C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R4 representa (C3-C6)cicloalquilo, (d-C 2)alquilC(0), (Ci-Ci2)alquilcicloalquilo, (Ci-Ci2)alcoxi donde el grupo alcoxi puede ser sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) , OH y/o COOH y/o (d-C6)alcoxicarbonil; adicionalmente R representa (d- C12)alqu¡lt¡oC(0), (d-C^alquilCÍS), (Ci-C12)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(Ci-d 2)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(Ci-Ci2)alquilC(0), (Ci-Ci2)alquilsulfinilo, (d-d2)alquilsulfonilo, (Ci-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ari d-C12)alquiltio, aril(Ci-C12)alquilsulfinilo, ari C!- C12)alquilsulfonilo, heterocicliKCT-C^alquiltio, heterocicli C!-Ci2)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-Ci2)alquilsulfinilo, (d-C6)cicloalquil(d-d2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb< ) en el cual Ra<4) y Rb(4) independientemente representan H, (d-d2)alquilo, (d-C12)alquilC(0) o Ra(4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; Z representa O o está ausente; R5 representa H o (Ci-Ci2)alquilo; R6 representa (Ci-C12)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono del éster-oxígeno que conecta el grupo R6> y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-Ci2)alquilo, arilo o heterociclilo; R7 representa (Ci-C12)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R7 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-d2)alquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (d-C 2)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, y/o sustituido opcionalmente por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C12)alquilo, (d-C^alco i , (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, heterociclilo, (C1-Ci2)alquilsulfinilo, (Ci-C12)alquilsulfonilo, (C-i-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, aritsulf inilo , arilsulfonilo , ariltio, ari d-C^Jalquiltio, aril(Ci-Ci2)alquMsulfinilo, aril(d-d2)alquilsulfonilo, heterocicli C!-d^alquiltio, heterocicliKC!-C12)alquilsulfinilo, heterociclil(C1-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-Ci2)alquilsulfinilo o (C3-C6)c¡cloalquil(d-Ci2)alqu¡lsulfonilo; R14 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (d-C 2)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COORe; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (d-C12)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente R 4 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C1-C12)alquilo, (d-C12)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , (d-d2)alquilsulfinilo, (Ci-Ci2)alquilsulfonilo, (Ci-C 2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-Ci2)alquiltio, aril(C1-Ci2)alquilsulfinilo, aril(d-C12)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C12)alquiltio, heterociclil(d-C 2)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C12)alquMsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquiltio, (Cs-CeJcicloalqui CT-C12)alquilsulfinilo o (C3-C6)cicloalquil(d-C12)alquilsulfonilo, un grupo de la fórmula NRa(14)Rb(14) en el cual Ra(14) y Rb( 4) independientemente representan H, (Ci-Ci2)alquilo, (d-C12)alquilC(0), (d-C12)alcoxiC(0) o Ra(14) y Rb(1 ) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R 5 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (C-i-Ci2)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COORe; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (CT-C12)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente Ri5 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidrox C^d- alquilo, (Ci-C12)alcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi , (d-C12)alquilsulfinilo, (Ci-d 2)alquilsulfonilo, (d-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ari C^ C12)alquiltio, aril(Ci — C12)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C12)alquiltio, heterocicli C!-Ci2)alquilsulfinilo, heterociclil(C1-C 2)alquilsulfonilo, (C3-Ce)cicloalquil(Ci-C 2)alquiltio, (C3-Ce)cicloalquil(C -C 2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-Ci2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(15)Rb( 5) en el cual Ra<15> y Rb< 5) independientemente representan H, (Ci-C12)alquilo, (Ci-C12)alquilC(0), (Ci-C12)alcoxiC(0) o Ra( 5) y Rb(15) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R16 representa (C1-C12)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arito, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R 6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C12)alquilo, (C^-C^ 2)alcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi , arilo o heterociclilo; R17 representa (Ci-C12)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R 7 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidrox C^C^alquilo.íCi-Ci^alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , arilo o heterociclilo; R18 representa (C^C^Jalquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R18 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-Ci2)alquilo, (C!-C^alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; Rc está ausente o representa un grupo (C1-C4)alquileno, un grupo (C1-C4)oxoalquileno, un grupo (C!-C^alquilenoxi u oxi-(Ci-C )alquileno no sustituido o monosustituido o polisustituido, donde cualquiera de los sustituyentes, cada uno individual e independientemente, es seleccionado de (Ci-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxilo, oxi-(C1-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F , Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc,Rb(Rc) en el cual Ra(Rc) y pb(Rc) individual e independientemente uno de otro representan hidrógeno, (C1-C4)alquilo o Ra<Rc> Rb'Rc' junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; adicionalmente Rc representa imino (-NH-), imino (-NR19-) sustituido con N, (C1-C4)alquilenimino o (C-i -C4)alquilenimino sustituido con N (-N(R19)-((C -C4)alquileno) donde los mencionados grupos alquileno son no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con cualquier sustituyente de acuerdo con lo anterior; preferiblemente Rc representa imino o (Ci-C4)alquilenimino o un grupo (Ci-C )alquileno o un grupo (C1-C4)oxoalquileno no sustituido o monosustituido o polisustituido con cualquier sustituyente de acuerdo con lo anterior; R19, cuando está presente, representa H o (C1-C4)alquilo; RD representa (C1-C12)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y uno cualquiera de estos grupos sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (d-C12)alquilo, (d-C12)alcoxiC(0), (Ci-d 2)alcoxi , (d-C12)alquilo sustituido con halógeno, (d-Ci2)alcoxi sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (Ci-Ci2)alquilsulfinilo, (Ci-Ci2)alquilsulfonilo, (d-d2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-Ci2)alquiltio, aril(d-C12)alquilsulfinilo, aril(C -C12)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C 2)alqu iltio, heterociclil(d-d2)alquilsulf¡n¡lo, heterociclil(d-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(d-Ci2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula N RA(RD)RB(RD) en el cual RA(RD> y Rb<Rd) independientemente representan H, (d-d2)alquilo, (Ci-C12)alquilC(0) o RA(RD) y RB(RD) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; X representa un enlace simple, imino (-NH-), metileno (-CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) donde el carbono está conectado al sistema de anillo/anillo B, metilenoimino (-NH-CH2-) donde el nitrógeno está conectado al sistema de anillo/anillo B y cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede opcionalmente ser sustituido con (d-C6) alquilo; adicionalmente X puede representar un grupo (-CH2-)n donde n= 2-6, el cual opcionalmente es no saturado y/o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxil o (Ci-C6)alquilo; B es un sistema de anillo/anillo heterocíclico de 4 a 11 miembros, monocíclico o bicíclico, que comprende uno o más nitrógenos y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, cuyo nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) con la condición de que B no sea piperazina, adicionalmente el sistema de anillo/anillo B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los sustituyentes Ri4 y R15 están conectados al sistema de anillo/anillo B de manera tal que no se formen compuestos de amonio cuaternario (por estas conexiones). Los valores preferidos así como realizaciones de cada grupo variable o combinaciones de los mismos son como sigue. Tales valores o realizaciones pueden ser usados donde sea apropiado con cualquiera de los valores, definiciones, reivindicaciones, aspectos o realizaciones definidas aquí anteriormente o aquí posteriormente. En particular, cada uno se puede usar como una limitación individual en la definición más amplia así como cualquiera de las otras realizaciones de la fórmula (I). Para evitar dudas debe entenderse que donde en esta especificación un grupo sea calificado por 'aquí anteriormente definido', 'definido aquí anteriormente' o 'definido anteriormente' dicho grupo abarca la definición más amplia y que primero aparezca así como cada una y todas las definiciones particulares para ese grupo. Será entendido que cuando los compuestos de la fórmula I contengan un centro quiral, los compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados en, forma racémica u ópticamente activa. La invención incluye cualquier forma racémica u ópticamente activa de un compuesto de la fórmula I el cual actúa como antagonista del receptor P2Y12. La síntesis de las formas ópticamente activas se puede llevar a cabo por técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por, resolución de una mezcla racémica, por cromatografía quiral, síntesis de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis asimétrica. También se entenderá que los compuestos de la fórmula I pueden presentar el fenómeno de tautomerismo, la presente invención incluye cualquier forma tautomérica de un compuesto de la fórmula I el cual es un antagonista del receptor P2Y12- También se entenderá que en la medida en que los compuestos de la presente invención existan como solvatos, y en particular hidratos, estos están incluidos como parte de la presente invención. También es entendido que los términos genéricos como "alquilo" incluyen ambos grupos de cadena lineal y de cadena ramificada como butil y tert-butilo. Sin embargo, cuando un término específico como "butilo" es usado, este es específico para el grupo butil "normal" o de cadena lineal, isómeros de cadena ramificada como "t-butilo" siendo referido específicamente cuando se pretenda. En una modalidad el alquilo es no sustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (CT-C12)alcoxiC(0), (d-C! 2)alcoxi , (Ci-Ci2)alquilo sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (C -C12)alquilsulfinilo, (C^C^alquilsulfonilo, (C1-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, a r i I ( C i — C12)alquiltio, aril(C1-C 2)alquilsulfinilo, ar\\(C^-C 2)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C12)alquiltio, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfinilo, heterocicli CT-C^Jalquilsulfonilo, (C3-CeJcicloalqui C!-C^Jalquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C1-C12)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRaRb en el cual Ra y Rb independientemente representan H, (Ci-Ci2)alquilo, (Ci-C12)alquilC(0) o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina. El término "alquilo" incluye ambos grupos de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionaímente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclados.
Una modalidad de alquilo cuando está sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) es, por ejemplo, alquilo sustituido por uno o más átomos de flúor. Otra modalidad de alquilo sustituido por halógeno incluye grupos perfluoroalquilo como trifluorometilo. El término "cicloalquilo" generalmente denota un hidrocarburo cíclico (C3-C6) sustituido o no sustituido, a menos que otra longitud de cadena sea especificada. En una modalidad el cicloalquilo está sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, C 2)alcoxiC(0), (Ci-Ci2)alcoxi, (Ci-C12)alquilo sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (C,-C 2)alquilsulfinilo, (d-C^alquilsulfonilo, (Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, a ri I ( — C12)alquiltio, aril(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, aril(Ci- C12)alquilsulfonilo, heterocicliK^-C^alquiltio, heterociclil(Ci-Ci 2)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquiltio, (Cs-CeJcicloalqui Ci-C12)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-Ci2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRaRb en el cual Ra y Rb independientemente representan H, C12)alquilC(0) o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina. El término "alcoxi" incluye ambos grupos de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmentes por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclados. El término "arilo" denota un hidrocarburo aromático (C6-C14) sustituido o no sustituido e incluye, pero no está limitado a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, antracenilo, fenantrenilo, y fluorenilo. En una modalidad el aril está sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (Ci-C12)alquilo, (Ci-C12)alcoxiC(0), (Ci-C12)alcoxi, (Ci-C12)alqu¡lo sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (Ci-C 2)alquilsulfinilo, (Ci-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-Ci2)alquiltio, aril(Ci-C12)alquilsulfinilo, aril (Ci — C 2)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquiltio, heterociclil(Ci-C 2)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfonilo, (C3-CeJcicloalqui C!-C^Jalquiltio, (Cs-CeJcicloalquiKd-C12)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRaRb en el cual Ra y R independientemente representan H, (Ci-Ci2)alquilo, (Ci-C12)alquilC(0) o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina. El término "heterociclilo" denota un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos de 4 a 10 miembros sustituidos o no sustituidos en el cual uno o más de los átomos en el anillo o anillos es un elemento diferente del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, especialmente grupos heterocíclicos aromáticos o alifáticos de 4, 5 ó 6 miembros, e incluye, pero no está limitado a, los grupos acetidina, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxatiolano, oxazolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isotiazol, oxadiazol, furazan, triazol, tiadiazol, pirano, piridina así como piridina-N-óxido, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, oxatiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tiadiazina, ditiazina, azaindol, azaindolina, indol, indolina, naftiridina, benzoxadiazol, dihidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol , 2,3-dihidrobenzofurano, isoxazol, 3-bencisoxazol, 1 ,2-bencisoxazol , dihidropirazol , y será entendido que incluye todos los isómeros de los grupos identificados anteriormente. Para los grupos anteriores, por ejemplo acetidinilo, el término "acetidinilo" así como "acetidinileno", etc., será entendido que incluye todos los regioisómeros posibles. Adicionalmene se entiende que el término heterociclilo puede ser ejemplificado por una selección entre las posibles modaliddaes dadas para una variable y ejemplificado por otra (o la misma) selección para otra variable, por ejemplo R4 cuando es seleccionado como heterociclilo puede ser un furano, cuando Rd (también cuando es seleccionado como heterociclii) puede ser un pirrol.
En una modalidad el heterociclilo está sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (d-Ci2)alquilo, (d-Ci2)alcoxiC(0), (d-Ci2)alcoxi, (d-Ci2)alquilo sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (d-C 2)alquilsulfinilo, (d-C 2)alquilsulfonilo, (d-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C12)alquiltio, aril(d-C12)alquilsulfinilo, aril(Cn — C12)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C12)alquiltio, heterociclil(d-C12)alquilsulfinilo, heterociclil(d-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-C 2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRaRb en el cual Ra y Rb independientemente representan H, (d-C12)alquilo, (d-C12)alquilC(0) o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina. En otra modalidad de la invención el grupo heterociclilo comprende un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre el cual es fusionado a un anillo de benceno; En una modalidad alternativa de la invención el grupo heterociclilo es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros no aromáticos que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, fusionado a un anillo de benceno. En una modalidad adicional de la invención el grupo heterociclilo es un grupo seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, N-óxido-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, indolilo, benzodihidrofuranilo, benzodioxolilo (como 1 ,3-benzodioxolilo), benzoxadiazol , dihidrobenzodioxina, benzotiofeno , benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3-dihidrobenzofurano, isoxazol, dihidropirazol y benzodioxanil (como 1 ,4-benzodioxanilo). Los valores más particulares incluyen, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzoxadiazol, dihidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3-dihidrobenzofurano, isoxazol, 1 ,2-bencisoxazol, dihidropirazol y benzodioxanilo (como 1,4-benzodioxanilo). En aún una modalidad adicional de la invención el grupo heterociclilo es un grupo seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, N-óxido-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzoxadiazol, dihidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3-dihidrobenzofurano, isoxazol, 1 ,2-bencisoxazol o dihidropirazol.
En una modalidad de la invención representa R6OC(0). En una modalidad adicional de la invención es R6OC(0) donde R6 puede ser metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, ciclo-propilo, iso-butilo, n-butilo, ciclo-butilo, n-propilo, tertbutilo, ciclo-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, bencilo y 4-fluorobencilo. Ri puede ser también ejemplificado por el grupo gil, (gil). en el cual R8 es seleccionado de H, (C<i-C6)alquilo, como metilo o etilo. En otra modalidad del grupo R8 este grupo puede ser seleccionado entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propil y n-butilo.
Las modalidades para R2 incluyen, por ejemplo, (Ci-C4)alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclados. En otra modalidad R2 es (C -C4)alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Otra modalidad adicional para R2 es (Ci-C4)alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente uno o más átomos de cloro. En una modalidad adicional R2 es (Ci-C4)alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor y uno o más átomos de cloro. En aún una modalidad adicional R2 es metil sustituido con uno o más átomos de flúor. Una modalidad adicional alternativa para R2 es metil sustituido con dos átomos de flúor. Otra modalidad para R2 es (Ci-C4)alcoxi sustituido con uno o más átomos de flúor y opcionalmente uno o más átomos de cloro. Una modalidad específica para R2 es etoxi sustituido con uno o más átomos de flúor. Las modalidades para R3 incluyen, por ejemplo, H, metilo, metilsulfinilo, hidroximetilo, metoxi o amino no sustituido u sustituido opcionalmente con uno o dos grupos metilo. Otras realizaciones para R3 incluyen H o amino no sustituido u sustituido opcionalmente con uno o dos grupos metilo. Las modalidades para R4 incluyen H, halógeno como cloro, metilo, ciano, nitro, amino no sustituido u sustituido opcionalmente con uno o dos grupos metilo y adicionalmente incluye 4-metoxi-4-oxobutoxi , 3-carboxi-propoxi y metilcarbonilo. En una modalidad de la invención Z está ausente. En otra modalidad de la invención Z representa O. En una modalidad de la invención R5 representa hidrógeno o metilo. En otra modalidad de la invención R5 es hidrógeno. Las modalidades adicionales para R8 incluyen, hidrógeno, metilo y etilo.
Las modalidades adicionales para R 4 incluyen, por ejemplo, hidrógeno, metilo, amino, tert-butiloxicarbonilo, tert-butiloxicarbonil-imino, 2-carboxietil y 3-tert-butoxi-3-oxo-propilo. Otras realizaciones adicionales para R 4 incluyen, por ejemplo, hidrógeno, metilo, tert-butiloxicarbonil-imino, y amino. En una modalidad de la invención Ri5 representa H. Las modalidades para Rd incluyen alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, más particularmente, arilo o heterociclilo aromático. En una modalidad de la invención Rd es (Ci-C6)alquilo, (C3-C6)cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo, arilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclados. Otra modalidad para Rd incluye arilo, tal como fenilo, y heterociclilo aromático, tal como tienilo. Otras realizaciones de Rd incluyen fenil el cual opcionalmente puede ser sustituido. En una modalidad especial Rd representa arilo, heterociclilo o (C3-C6)cicloalquilo, y cualquiera de estos grupos es sustituido opcionalmentes con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclados, y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (Ci-C12)alquilo, (d-C^alcoxiCÍO), (C<¡-C 2)alcoxi , (Ci-C12)alquilo sustituido con halógeno, (d-C^alcoxi sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (Ci-C12)alquilsulfinilo, (Ci-C12)alquilsulfonilo, (d--C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C12)alquiltio, aril(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, aril(d-d 2)alquilsulfonilo, heterociclil(d-Ci2)alquiltio, heterociclil(d-d 2)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-d 2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula N RA(RD)RB(RD) en el cual Ra<Rd> y Rb(Rd) independientemente representan H, (d-C12)alquilo, (d-C12)alquilC(0) o RA(RD) y RB(RD) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; Aún realizaciones adicionales para RD incluyen fenil sustituido opcionalmente en las posiciones 2, 3, 4 ó 5, así como cualquier combinación de las mismas. Ejemplos de sustituyentes son ciano, tetrazol-5-ilo, metoxi, trifluorometoxi , metilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, bromo, metilsulfonilo, nitro, 3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H— pirazol— 1 — ilo. Dos posiciones adyacentes (por ejemplo 2, 3) pueden ser también conectadas para formar un anillo. Ejemplo de tal sustituyente es 2-naftilo. Valores adicionales más específicos para los heteroarilos son 2-cloro-5-tienilo, 3-bromo-5-cloro-2-tienilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilo, 5-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-ilo, 2,1 ,3-benzotiadiazol-4-ilo, 2,5-dimetil-3-furilo, 6- cloroimidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, 5-cloro-3-tienilop 5-isoxazol-5-il-2-tienilo , 5-isoxazol-3— i I— 2— ti en i lo , 4-bromo-5-cloro-2-tienilo, 5-bromo-6-cloropiridin-3-ilo, 5-bromo-2-tienilo, 5— piridin— 2— il— 2— tienilo, 2,5-dicloro- 3-tienilo, 4,5-dicloro-2-tienilo, benzotien-3-ilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 3-tienilo, 2-tienilo, 5-metilisoxazol-4-ilo, piridin-3-ilo, [1 -metil-5-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-3-il]-2-tienilo, 5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ilo, 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-metil-2-tienilo, 5-(metoxi carbón i I )— 2— f u ri I y 4-(metoxicarbonil)-5-metil-2-furilo. En una modalidad de la invención Rc representa un grupo (C1-C4)alquileno no sustituido o monosustituido o disustituido donde cualquiera de los sustituyentes cada uno individual e independientemente es seleccionado de (C -C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxilo, oxi-(Ci-C4)alquilo, (C2-C )alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-ÍCT-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en el cual Ra( c) y Rb<Rc) individual e independientemente uno de otro representan hidrógeno, (Ci-C4)alquilo o Ra(Rc) y Rb(Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina, y Rd representa arilo, es decir Rc Rd representa un grupo aril (Ci-C4)alquileno con cualquiera de los sustituyentes de acuerdo con lo anterior. En una modalidad preferida de la invención Rc representa un grupo (C1-C3)alquileno no sustituido o monosustituido o disustituido donde cualquiera de los sustituyentes cada uno individual e independientemente es seleccionado de (C^~ C4)alquilo, (CT-C alcoxilo, oxi-(Ci-C4)alquilo, (C2-C )alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(C1-C )alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en el cual Ra(Rc) y Rb(Rc) individual e independientemente uno de otro representan hidrógeno, (Ci-C4)alquilo o Ra'Rc> y Rb<Rc' junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina, y Rd representa arilo, es decir Rc Rd representa un grupo aril-(C1-C3)alquileno con cualquiera de los sustituyentes de acuerdo con lo anterior. En una modalidad adicional de la invención Rc está ausente o representa un grupo (Ci-C )alquileno no sustituido o monosustituido o disustituido donde cualquiera de los sustituyentes cada uno individual e independientemente es seleccionado de (Ci-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxilo, oxi-(C!-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(Ci-C )alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(Rc)Rb(Rc) en e, cua| Ra(Rc) y Rb(Rc) individual ß independientemente uno de otro representan hidrógeno, (Cr C )alquilo o Ra(Rc) y Rb(Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina, y Rd representa heterociclilo. En una modalidad preferida adicional de la invención Rc está ausente o representa un grupo (C!-Cajalquileno no sustituido o monosustituido o disustituido donde cualquiera de los sustituyentes cada uno individual e independientemente es seleccionado de (d-C alquilo, (C1-C4)alcoxi , oxi-(Ci-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(Ci-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en el cual Ra(Rc) y Rb(Rc) individual e independientemente uno de otro representan hidrógeno, (C,-C4)alquilo o Ra<Rc) y Rb'Rc' junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina, y Rd representa heterociclilo. En una modalidad particular de la invención Rc está ausente o representa un grupo C!-alquileno donde cualquiera de los sustituyentes cada uno individual e independientemente es seleccionado de (Ci-C )alquilo, (d-C )alcoxi , oxi-(C!-C )alquilo, (C2-C4)alquenilo , (C2-C )alqu¡nilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(Ci-C )alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(Rc)Rb(Rc) en e| cu a) Ra(Rc) y Rb(Rc) ¡ n cl j V ¡ d U a I ß independientemente uno de otro representan hidrógeno, (Ci-C4)alquilo o Ra(Rc) y Rb'Rc' junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina, y Rd representa arilo. En una modalidad de la invención Rc está ausente. En una modalidad de la invención R 9) cuando está presente, representa hidrógeno. En otra modalidad de la invención R 9, cuando está presente, representa metilo. En una modalidad más particular de la invención Rc Rd representa un grupo bencilo, o un grupo bencil el cual es sustituido de acuerdo con lo que es descrito en relación con la sustitución del grupo arilo. En una modalidad de la invención X representa un enlace simple. En otra modalidad de la invención X representa un enlace simple o metileno (- CH2-). En aún otra modalidad X representa imino (-NH-). En una modalidad adicional X representa metileno (-CH2-). Los valores adecuados para el sistema de anillo/anillo B incluyen, por ejemplo, diazepanileno, piperidinileno, pirrolidinileno y acetidinileno, donde cualquiera de ellos puede estar presente en cualquiera de sus formas isoméricas (por ejemplo piperazina -tetrahidropiridazina- tetrahidropirimidina).
Una modalidad adicional del sistema de anillo/anillo B es cuando B es seleccionado del grupo que está constituido por piperidinileno y acetidinileno. Una modalidad alternativa del sistema de anillo/anillo B es cuando B es piperidinileno. Otra modalidad alternativa del sistema de anillo/anillo B es cuando B es acetidinileno. Las modalidades para el sistema de anillo/anillo B incluyen, por ejemplo, diazepanileno, piperidinileno, pirrolidinileno y acetidinileno. Las modalidades adicionales incluyen estos grupos que son sustituidos con R14 teniendo un grupo (C-i-C6)alquilo, donde el grupo (CT-Ceíalquilo opcionalmente es sustituido con grupo(s) OH, COOH o COOR8, por ejemplo un grupo 2-carboxietilo, y donde Re representa H, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-C12)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o de halógenos mezclados, OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo. En una alternativa a la modalidad para el sistema de anillo/anillo B anterior, la modalidad incluye, por ejemplo, grupos piperidinileno, pirrolidinileno o acetidinileno los cuales opcionalmente son sustituidos con R14 teniendo un grupo (Ci-C6)alquilo, donde el grupo (d-C6)alquilo opcionalmente es sustituido con grupo(s) OH, COOH o COORe, por ejemplo un grupo 2-carboxietilo, y donde Re representa H, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-C6)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o de halógenos mezclados, OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo.
Una segunda modalidad de la fórmula I es definida por: Ri representa R6OC(0), R7C(0), R16SC(0), R17S, Ri8C(S) grupo gil, (gil); R2 representa (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y donde el alquilo está sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa (d-C6)alcox¡ sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; adicionalmente R3 representa (d-C6)alcoxi sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa (C3-C6)cícloalquilo, hidrox d-CeJalquilo, (d-C6)alquilC(0), (d-C6)alqu¡ltioC(0), (d-C6)alquilC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arílC(O), aril(d-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocicl¡l(d-C6)alquilC(0), (d-C6)alquilsulfinilo, (d-C6)alquilsulfonilo, (d-C6)alquiltío, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, aril(d-C6)alquilsulfinilo, aril(d-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C6)alquiltio, heterociclil(Ci- C6)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquMtio, (Cs-CeJcicloalqui d-C6)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquilsulfon'ilo o un grupo de la fórmula NRa(3)Rb(3) en el cual Ra(3) y Rb(3) independientemente representan H, (d-CeJalquilo, (CT-C6)alquilC(0) o Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (Ci-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, COOH, (CT-C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; adicionalmente R4 representa (C3-C6)cicloalquiio, hidroxi(d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0), (d-C6)alcoxi donde el grupo alcoxi puede ser sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) , OH y/o COOH y/o (d-C3)alcoxicarbonil ; adicionalmente R4 representa (Ci-C6)alquiltioC(0), (d-C6)alqu¡IC(S), (Ci-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d-C6)alquilC(0), (C1-C6)alquilsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ariKd-CeJalquiltio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, aril(Ci-C6)alquilsulfonilo, heterocicli Ci-Ceíalquiltio, heterocicli C!-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquiltio, (Cg-CeJcicloalquiKC!- C6)alqu¡lsulfinilo, (Cs-CeJcicloalqui d-CeJalquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4) en el cual Ra(4) y Rb( ) independientemente representan H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0) o Ra( ) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; Z representa O o está ausente; R5 representa H o (d-C6)alquilo; R6 representa (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno debe estar separado al menos en 1 átomo de carbono del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, arilo o heterociclilo; R7 representa (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R7 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (C1-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, y/o sustituido opcionalmente por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (d-C6)alcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi , arilo, heterociclilo, (C1-C6)alquilsulfinilo, (d-CeJalquilsulfonilo, (d- C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalqu¡lt¡o, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ari d-CeJalquiltio, ari d-CeJalquilsulfinilo, aril(d-C6)alquilsulfonilo, heterocicli d-CeJalquiltio, heterociclil(d-C6)alqu¡lsulfin¡lo, heterocicli d-CeJalquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquilsulfinilo o (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquilsulfonilo; R14 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COOR6; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (d-C6)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente R14 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidrox^d-C^alquilo, (d-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , (d-C6)alquilsulfinilo, (d-C6)alqu¡lsulfonilo, (C -C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, aril(C1-C6)alquilsulfinilo, aril(d-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C6)alquiltio, heterociclil(C1-C6)alquilsulfinilo, heterocicli Ci-CeJalquilsulfonilo, (C3-C6)c¡cloalquil(d-C6)alquiltio, (Cs-CeJcicloalquiKd-CeJalquilsulfinilo, (C3-CeJcicloalqui Ci-CeJalquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(14)Rb(14) en el cual Ra<14> y Rb(14> independientemente representan H, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alqu¡IC(0), (0?-C6)alcox¡C(0) o Ra(14) y Rb< 4> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R15 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (C -C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COORe; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-C6)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente Ri5 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo , hidroxi(Ci-C6)alquilo, (C3-C6)cicloalcoxi , (0·,-C6)alquilsulfinilo, (C^CeJalquilsulfonilo, (C-i-C6)alquiltio , (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, a ri I ( C ? — C6)alquiltio, ari Ci-CeJalquilsulfinilo, aril(C1-C6)alquilsulfonilo, heterocicli C!-Ceialquiltio, heterocicMKCT-CeJalquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquilsulfinilo, (C3-CeJcicloalqui C!-CeJalquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(i5)Rb(i5) en e, cug| Rad 5) y Rb(i5) independientemente representan H, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilC(0), (d-C6)alcoxiC(0) o Ra(15) y Rb< 5> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R16 representa (Ci-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R16 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, (d-CeJalcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , arilo, o heterociclilo; R17 representa (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R17 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi , arilo o heterociclilo; R18 representa (d-C6)alqu¡lo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R18 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , arilo o heterociclilo; Rc está ausente o representa un grupo (C1-C4)alquileno, un grupo (C1-C4)oxoalquileno, un grupo (Ci-C4)alquilenoxi u oxi-(C1-C4)alquileno no sustituido o monosustituido o polisustituido, donde cualquiera de los sustituyentes cada uno individual e independientemente es seleccionado de (d~ C )alquilo, (Ci-C4)alcoxilo, oxi-(C1-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(C-i-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(Rc)Rb(Rc) en el cual Ra(Rc) y p (Rc) individual e independientemente uno de otro representan hidrógeno, (d-C )alquilo o RA<RC> y R»(rO junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; adicionalmente R° representa ¡mino (-NH-), ¡mino (-NR19-) sustituido con N, (Ci-C4)alquilenimino o (d-C4)alquilenimino (-N(R19)-((d-C )alquileno) sustituido con N donde los mencionados grupos alquileno son no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con ningún sustituyente de acuerdo con lo anterior; preferiblemente R° representa ¡mino o (C -C4)alquilenimino o un grupo(d-d)alquileno o grupo (d-C4)oxoalquileno no sustituido o monosustituido o polisustituido con ningún sustituyente de acuerdo con lo anterior; R19, cuando está presente, representa H o (Ci-C4)alquilo; Rd representa (d-C6)alqu¡lo, (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y uno cualquiera de estos grupos sustituido opcionalmentes con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (d-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxiC(0), (d-C6)alcox¡ , (d-C6)alquilo sustituido con halógeno, (d-C6)alcox¡ sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (d-C6)alquilsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (C1-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, arilíd-Ceíalquiltio, ar¡l(d-C6)alquilsulfinilo, aril(C1-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci- C6)alquiltio, heterociclil(d-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(d-C6)alquilsulfonilo, (d-CeJcicloalqui d-CeJalquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquilsulfinMo, (d-CeJcicloalquiKd-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) en el cual Ra<Rd> y Rd) independientemente representan H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0) o Ra(Rd) y Rb(Rd) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; X representa un enlace simple, imino (-NH-), metileno (-CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) donde el carbono está conectado al sistema de anillo/anillo B, metilenoimino (-NH-CH2-) donde el nitrógeno está conectado al sistema de anillo/anillo B y cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede opcionalmente ser sustituido con (d-C6) alquilo; adicionalmente X puede representar un grupo (-CH2-)n donde n= 2-6, el cual opcionalmente es no saturado y/o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxil o (d-d)alquilo; B es un sistema de anillo/anillo heterocíclico de 4 a 11 miembros, monocíclico o bicíclico que comprende uno o más nitrógenos y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, cuyo nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) con la condición de que B no sea piperazina y adicionalmente el sistema de anillo/anillo B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los sustituyentes Ri4 y R15 están conectados al sistema de anillo/anillo B de manera tal que no se formen compuestos de amonio cuaternario (por estas conexiones); Una tercera modalidad de la fórmula I está definida por: representa R6OC(0), Ri6SC(0), o un grupo gil, R2 representa (Ci-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y donde el alquilo está sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa (Ci-CeJalcoxi sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (C -C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; adicionalmente R3 representa (C^-Ceíalcoxi sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (C-i-Ce)alqu¡IC(0), (C1-C6)alquiltioC(0), (C1-C6)alquilC(S), (C,-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), ar \(C,~ C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(Ci-C6)alquilC(0), (C1-C6)alquilsulfinilo, o un grupo de la fórmula NRa(3)Rb(3) en el cual Ra(3> y Rb(3) independientemente representan H, (Ci-C6)alqu¡lo, (C1-C6)alquilC(0) o Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (C-,-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, COOH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; adicionalmente R4 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C6)alquilo, (C--C6)alquilC(0), (d-CeJalcoxi donde el grupo alcoxi puede ser sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH y/o COOH y/o metoxicarbonil ; adicionalmente R4 representa (C1-C6)alquiltioC(0), (Ci-C6)alquilC(S), (C-,-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), ari l(Cn — C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocicliKC-!-C6)alquilC(0) o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4) en el cual Ra( ) y Rb(4) independientemente representan H, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilC(0) o Ra( ) y R (4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; Z representa O o está ausente; R5 representa H o (Ci-C6)alquilo; R6 representa (d-C^alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno debe estar separado al menos en 1 átomo de carbono del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C6)alqu¡lo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (C1-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, y/o sustituido opcionalmente por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxiíd-Ceíalquilo, (d-CeJalcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi , arilo o heterociclilo; R14 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (Ci-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COORe; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-C6)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente Ri4 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (d-Ce^lcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , o un grupo de la fórmula NRa(1 )Rb(1 ) en el cual Ra( 4) y R (14) independientemente representan H, (d-CeJalquilo, (d-C6)alquilC(0), (d-CeJalcoxiCÍO) o Ra(14) y Rb( ) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; Ri5 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (C-i-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COORe; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C!-C6)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente R 5 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , o un grupo de la fórmula NRa(15)Rb<15) en el cual Ra(15) y Rb(15) independientemente representan H, (C -C6)alquilo, (Ci-C6)alquilC(0), (Ci-C6)alcoxiC(0) o Ra< 5> y Rb<is) junto con e| átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; Ri6 es etilo; R° está ausente o representa un grupo (Ci-C4)alquileno, un grupo (C -C4)oxoalquileno, un grupo (C1-C4)alquilenoxi u oxi-(C1-C4)alquileno no sustituido o monosustituido o polisustituido donde cualquiera de los sustituyentes cada uno individual e independientemente es seleccionado de (Ci-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxilo, oxi-(C1-C )alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(C1-C )alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa<Rc)Rb(Rc) en el cual Ra(Rc) y p (Rc) individual e independientemente uno de otro representan hidrógeno, (C1-C4)alquilo o Ra<Rc> y R (Rc) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; adicionalmente Rc representa ¡mino (-NH-), ¡mino (-NR 9-) sustituido con N, (Ci-C4)alquilenimino o (d-C4)alquilenimino (-N(R19)-((C1-C )alquileno) sustituido con N donde los mencionados grupos alquileno son no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con ningún sustituyente de acuerdo con lo anterior; preferiblemente Rc representa ¡mino o (C1-C4)alquilenimino o un grupo (d-C4)alquileno o grupo (d-C4)oxoalquileno no sustituido o monosustituido o polisustituido con ningún sustituyente de acuerdo con lo anterior; R19, cuando está presente, representa H o (Ci-C4)alquilo; Rd representa (Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y uno cualquiera de estos grupos sustituido opcionalmentes con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, CN, N02, (Ci-C6)alquilo, (d-C6)alcox¡ , (d-C6)alqu¡lo sustituido con halógeno, (d-C6)alcoxi sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (d-C6)alquilsulfinilo, (d-C6)alquilsulfonilo, (d-CeJalquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ariKd-CeJalquiltio, aril(d-C6)alquilsulfinilo, aril(d-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C6)alquiltio, heterocicli d-CeJalquilsulfinilo, heterocicl¡l(d-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3- C6)cicloalquil(C1-C6)alquilsulfinilo o (Ca-CeJcicloalqui C!- C6)alquilsulfonilo; X representa un enlace simple, ¡mino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) donde el carbono está conectado al sistema de anillo/anillo B, metilenoimino (-NH- CH2-) donde el nitrógeno está conectado al sistema de anillo/anillo B y cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede opcionalmente ser sustituido con (d-C6) alquilo; adicionalmente X puede representar un grupo (-CH2-)n donde n= 2-6, el cual opcionalmente es no saturado y/o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxil o (d-C^alquilo; B es un sistema de anillo/anillo heterocíclico de 4 a 11 miembros, monocíclico o bicíclico que comprende uno o más nitrógenos y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, cuyo nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I); con la condición de que B no sea piperazina y adicionalmente el sistema de anillo/anillo B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los sustituyentes R 4 y Ri5 están conectados al sistema de anillo/anillo B de manera tal que no se formen compuestos de amonio cuaternario (por estas conexiones). Una cuarta modalidad de la fórmula I está definida por; R-i representa R6OC(0); R2 representa (Ci-C4)alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R3 representa H; R4 representa CN o halógeno (F, Cl, Br, I); Z está ausente; R5 representa H; R6 representa (Ci-Cejalquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R14 representa H; Ri5 representa H; Rc está ausente o representa un grupo (C1-C )alquileno no sustituido; Rd representa (Ci-CeJalquilo, (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y cualquiera de estos grupos sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, CN, (Ci-CeJalquilo, (C!-C^alcoxi, (C^Ceíalquilo sustituido con halógeno, (C^-C6)alcoxi sustituido con halógeno; X representa un enlace simple o metileno(-CH2-); y B es un sistema de anillo/anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, monocíclico que comprende uno o más nitrógenos y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, cuyo nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) con la condición de que B no sea piperazina, y adicionalmente el sistema de anillo/anillo B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los sustituyentes R14 y R15 están conectados al sistema de anillo/anillo B de manera tal que no se formen compuestos de amonio cuaternario (por estas conexiones). Una quintamodalidad de la fórmula I se define porque: R-i es etoxicarbonil o isopropoxicarbonil; R2 es seleccionado de un grupo que consiste en fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetoxi , 2,2,2,-trifluoroetoxi, difluorometoxi y 2,2-difluoroetoxi ; R3 es H; R es seleccionado de cloro o ciano; Z está ausente; R5 es H; R6 es etilo o isopropilo; R14 es H; Rc está ausente o es seleccionado de metileno (-CH2-) o etileno (-CH2CH2-); Rd es seleccionado de un grupo que consiste en n-butilo, 4-metilciclohexilo, fenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo , 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 2-naftilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-hidroximetilfenil y 5-cloro-2-tienilo; X representa un enlace simple o metileno (-CH2-); B es seleccionado del grupo que consiste en 4-piperidin-1-ileno, 3— pirrolidina— 1 -ileno y 3-acetidin-1-ileno, y los sustituyentes Ri y Ri5 están conectados al sistema de anillo/anillo B, de manera tal que no se formen compuestos de amonio cuaternario (por estas conexiones). En una sexta modalidad de la fórmula (I), la fórmula (I) se define como cualquier compuesto o compuestos de la fórmula (la)-(ld): (la) En las anteriores fórmulas la a Id los diferentes valores de Z y R (excepto R5 siendo H) son como se definió anteriormente e incluyen las modalidades previamente mencionadas. En una séptima modalidad, la fórmula (I) se define como cualquier compuesto o compuestos de la fórmula (laa)-(ldd); (laa) En las anteriores fórmulas laa a Idd los diferentes valores de Z y R (excepto R5, R14 y R15, todos siendo H) son como se definió anteriormente e incluyen las modalidades previamente mencionadas. Los ejemplos de compuestos específicos de acuerdo con la invención pueden ser seleccionados de: 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1 -il)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1 -il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1-il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-(3-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-(3-{[(bencilsulfonil)amino]carbon¡l}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1 -il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6-(3-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{4-[({[(4-metilciclohexil)metil] sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1 -iljnicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(2-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(2-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1 -iljnicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(3-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1 -iljnicotinato de etilo 5- ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(4-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1-il]nicotinato de etilo 6- [4-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-[4-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-[4-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(3-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(4-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino} carbonil)piperidin-1 -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(3-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo 5- ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(4-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1-il]nicotinato de etilo 6- [3-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(3-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1-il]nicotinato de etilo 5-c¡ano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(4-metilbenc¡l)sulfonil] amino}carbon¡l)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{3-[({[(4-metilciclohexil)metil] sulfonil}amino)carbonil]acetidin-1 -il}nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(3-cianofenil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1 -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(4-cianofenil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1 -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{3-[({[4-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}amino)carbonil]acetidin-1 -il}nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{3-[({[2-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}amino)carbonil]acetidin-1 -iljnicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(2-cianobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(2-naftilsulfonil)amino] carbonil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo 6-(3-{[(butilsulfonil)amino]carbonil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(3-cianofenil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(4-cianofenil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{4-[({[4-(trifluorometoxi) fenil]sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1 -iljnicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{4-[({[2-(trifluorometoxi) fenil]sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1 -il}n¡cotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(2-cianobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-2-(difluorometil)-6-(4-{[(2-naftilsulfonil) amino]carbonil}piperidin-1-il)nicotinato de etilo 6- (4-{[(butilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1 -il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-(3-{2-[(bencilsulfonil)amino]-2-oxoetil}pirrolidin-1-il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-(2-oxo-2-{[(2-feniletil)sulfonil]amino} etil)pirrolidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-(2-{[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}-2-oxoetil) pirrolidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino} carbonil)acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(4-metilbencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(3-metilbencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(tr¡fluorometil)nicot¡nato de etilo 6-[3-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(tr¡fluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin- -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-[4-({[(4-metilbencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(3-metilbencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6- [4-( {[( 4-cl o ro bencil)sulfonil] a mi no}carbonil) piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-[4-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1-il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-[4-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -¡l]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(2,4-d¡clorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2-(trifluorometil)n¡cot¡nato de etilo 6-[4-({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1 -il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1 -il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-[3-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1 -il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6- [3-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-[3-({[(3-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-[3-({[(4-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino} carbonil)acetidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-{3-[({[(4-metilciclohexil)metil] sulfonil}amino)carbonil]acetidin-1 -il}nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-[4-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2-(ftuorometil)nicotinato de etilo 6- [4-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6-[4-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6-[4-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-[4-({[(3-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1-il]nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-[4-({[(4-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1-il]nicotinato de etilo 5- ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-{4-[({[(4-metilciclohexil)metil] sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1 -iljnicotinato de etilo 6- (3-{2-[(bencilsulfonil)amino]-2-oxoetil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(2-cianobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin- 1 -il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluo roben cil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1 -il)-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)nicotinato de etilo 6-(3-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-(3-{[(2,3,6-trifluorobencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6- (3-{[(4-cloro-2-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo 6- (3-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobencil)sulfontl]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6- (3-{[(4-cloro-2-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin- 1 -il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1 -il)-2-(trifluoromet¡l)nicotinato de etilo 6- (3-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(3-{[(2,3,6-trifluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1 -il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6- (3-{[(4-cloro-2-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(4-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(4-{[(4-fluoro-3-metilbencil) sulfonil]carbamoil}piperidin-1-il)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(4-{[(2-fluoro-5-metilbencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbencil)sulfonil]car amoil} acetidin-1 -il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(4-{[(2-fluoro-5-metilbencil) sulfonil]carbamoil}piperidin-1-il)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(3-metoxibencil)sulfonil] carbamoil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo 6-{4-[(bencUsulfonil)carbamoil]piperidin-1 - il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil)nicotinato de etilo 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1 -il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil)nicotinato de etilo 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1 -il}-5-ciano-2- (l-fluoroetil)nicotinato de etilo 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2-(l-fluoroetil)nicotinato de etilo 6-(4-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1-il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(4-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1 -il)-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6- {4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-2-(clorometil)-5-cianonicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1-il}-2-(clorometil)-5-cianonicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(3,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(4-{[(3,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(4-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1 -il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2- (2-fluoroetoxi)nicotinato de etilo 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1 -il}-5-ciano-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]nicotinato de etilo 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]nicotinato de etilo 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-(difluorometoxi)nicotinato de etilo 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[4-(hidroximetil) bencil]sulfonil}carbamoil)acetidin-1-il]nicotinato de etilo 5- ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[4-(hidroximetil )benci sulfonil}carbamoil)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo 6- {3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1-M}-5-ciano-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(2,2-difluoroetoxi)-6-(3-{[(4-fluorobencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(2,2-difluoroetoxi)-6-(3-{[(2-fluorobencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo 6- {3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1 -il}-5-ciano-(difluorometil)nicotinato de isopropilo 5-ciano-6-[3-({[(4-metilciclohexil)metil]sulfonil} carbamoil)acetidin-1 -il]-2-(tr¡fluorometil)nicot¡nato de etilo; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Procesos Los siguientes procesos junto con los productos intermedios son proporcionados como una característica adicional de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante los siguientes procesos a1-a9; a1) Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R1f R2, R3, R4, B, R5, R14, R 5, Z, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un enlace simple, un carbono o (-CH2-)n (n = 2-6), se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en la cual R,, R2, R3, R4, B, Z, R14, y R-15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un enlace simple, un carbono o (-CH2-)n (n = 2-6), con un compuesto de la fórmula (III) en la cual R5, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior. R5-NHS02- Rc-Rd (III) La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte como diclorometano a temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones estándares o en presencia de PyBrop, TBTU, EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica como trietilamina o DIPEA. a2) Los compuestos de la fórmula (I) en la cual R,, R2, R3, R4, B, R5, R-, 4 , R15, Z, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un nitrógeno, (-CH2-NH-) o un enlace simple conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B, se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), en la cual Ri, R2, 3, R , B, R14, y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior y X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno que está conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B, con un compuesto de la fórmula general (III) que se define como anteriormente. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente inerte tal como DCM. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de CDI. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, DBU o DI PEA. a3) Los compuestos de la fórmula (I) en la cual R,, R2, R3, R4, B, R14, R15, Z, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, R5 es un hidrógeno, X es un nitrógeno, (-CH2-NH-) o un enlace simple conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B, se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) que es definida en a2) anterior, con un compuesto de la fórmula (V) 0= C= N— S02- RcRd (V) en la cual Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente inerte tal como THF. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o DI PEA. a4) Los compuestos de la fórmula (I) en la cual Ri, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z, R° y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un nitrógeno, (-CH2-NH-) o un enlace simple conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B, se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) el cual se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VI), RdRc -S02NR5-COOCH2CCl3 (VI) cual R5 Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente tal como DMA. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica como trietilamina o DIPEA. a5) Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) en la cual R , R2, R3, R4 y Z se definen como en la fórmula (I) anterior y L es un grupo de salida adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, fluoro, triflato (OTf) o tosilato (OTs), con un compuesto de la fórmula general (VIII) en la cual B, X, R5, R14, R15) Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior.
La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente inerte tal como DMA. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o DIPEA. La reacción generalmente se lleva a cabo a elevadas temperaturas usando un equipamiento estándar o en un horno de microondas de un solo nodo. Para algunos compuestos, es ventajoso llevar a cabo la reacción en etanol en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o DIPEA. a6) Los compuestos de la fórmula (I) donde R-\ representa R6OC(0) y R2, R3, R4, B, R5, R6, Ri4, R15, X, Z, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, pueden ser transesterificados usando procedimientos estándares o reaccionando con reactivo R6 -O -Li + , para convertirse en otro compuesto de la fórmula general (I) donde Ri se convierte en R6 OC(O). a7) Un compuesto de la fórmula (I) en la cual R,, R2, R3, R4, B, R5, R1 , R15, Z y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior y Rc representa ¡mino (-NH-) o (C1-C4)alquilimino en la cual el grupo ¡mino puede ser sustituido usando condiciones estándares o usando un agente de alquilacion como L-R19) en la cual R19 se define como en la fórmula (I) anterior y L es un grupo de salida ejemplificado por cloro, bromo, yodo, triflato(OTf ) o tosilato(OTs), para dar los compuestos de la fórmula (I) en la cual R R2, R3. R4. B, R5, R14, R15, Z y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior y Rc representa ¡mino (-NR19-) sustituido con N o (C1-C4)alquilimino (-N(R19)-((d-C )alquil) sustituido con N, opcionalmente en presencia de una base fuerte tal como NaH. a8) Los compuestos de la fórmula (I) en la cual R, ,R3, R4> B, R5, i4, R15, X> Z, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, R2 es definido como en la fórmula (I) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) en la cual RT , R3, R4, B, R5, R14, R1 5, X, Z, RC y RD se definen como en la fórmula (I) anterior con un compuesto de la fórmula (X) L-R2. (X) en la cual R2' es (Ci-C12)alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno y L es un grupo de salida tal como cloro, bromo, yodo, triflato (OTf) o tosilato (OTs). La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como DMA, THF o CH3CN. La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones estándares o en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, DIPEA, carbonato de plata o carbonato de potasio. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas usando equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. a9) Los compuestos de la fórmula (I) en la cual Ri, R3, R4, B, R5, R6. i4, i5> X- Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, R2 es un grupo (CT-C^alcoxi sustituido definido como en la fórmula (I) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IXA) (IXA) en la cual R1( R3, R4, Z, B, R5, R6l Ri4> Ri5, X, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior y L es un grupo de salida adecuado tal como Cl, Br, I, tosilato (OTs) o triflato (OTf) con el (C!-C^alcohol sustituido correspondiente. La reacción puede ser realizada usando condiciones estándares o en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3 en combinación con un ligando de fosfina adecuado tal como PPh3 o XANTPHOS. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte tal como DCM, THF o dioxano opcionalmente en presencia de una base tal como DIPEA. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas usando equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. Los productos intermedios referidos anteriormente pueden ser preparados por, por ejemplo, los métodos/procesos esbozados a continuación. b1) Los compuestos de la fórmula (II) en la cual R2, R3, R4, B, Z, R14, y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un enlace simple, un carbono o (-CH2-)n (n = 2-6), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) definido anteriormente con un compuesto de la fórmula general (XII), en el cual B, R14, R15 se definen como en la fórmula (I) anterior y X es un enlace simple, un carbono o (-CH2-)n (n = 2-6). La reacción generalmente se lleva a cabo a elevadas temperaturas usando equipamiento estándar o en un horno de microondas de un solo nodo. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte tal como etanol, DMA o una mezcla de solventes tal como etanol-agua. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA. b2) Los compuestos de la fórmula (II) en la cual R,, R3> R4, B, Z, R14, y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un enlace simple, un carbono o (-CH2-)n (n = 2-6) y R2 es (Ci-C12)alcox¡ definido como en la fórmula (I) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IIB) en la cual R R3, R4 B, Z R14, y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un enlace simple, un carbono o (-CH2-)n (n = 2-6) (IIB) con un compuesto de la fórmula (X) definido como anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como DMA, THF o CH3CN. La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones estándares o en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, DIPEA, carbonato de plata o carbonato de potasio. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas usando equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. b3) Los compuestos de la fórmula (II) en la cual Ri, R3, R4, B, Z, R14, y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un enlace simple, un carbono o (-CH2-)n (n = 2-6) y R2 es (Ci- C12)alcoxi definido como en la fórmula (I) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IIA) en la cual Ri, R3, R4, B, Z, R14, y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un enlace simple, un carbono o (- CH2-)n (n = 2-6) y L es un grupo de salida adecuado tal como Cl, Br, I, tosilato (OTs) o triflato (OTf) con el (Ci-C12)alcohol sustituido correspondiente. La reacción puede ser realizada usando condiciones estándares en presencia de un catalizador de paladio tal como o Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3 en combinación con un ligando de fosfina adecuado tal como PPh3 o XANTPHOS. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte tal como DCM, THF o dioxano opcionalmente en presencia de una base tal como DIPEA. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas usando equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. c1) Los compuestos de la fórmula (IV) los cuales son definidos como anteriormente pueden ser preparados reaccionando el compuesto correspondiente de la fórmula (VII) el cual se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula (XIII) en la cual B, R14, R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno que está conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B.
(XIII) La reacción generalmente se lleva a cabo a elevadas temperaturas usando un equipamiento estándar o en un horno de microondas de un solo nodo. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte tal como etanol, DMA o una mezcla de solventes tal como etanol-agua. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA. c2) Los compuestos de la fórmula general (IV) anterior donde R,, R3, R4, B, Z, R14 y R15 se definen como en la fórmula (I), y X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno que está conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B y R2 es (Ci-Ci2)alcoxi definido como en la fórmula (I) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IVB) donde R,, R3, R4, B, Z, R14 y R15 se definen como en la fórmula (I) y X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno que está conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B (IVB) con un compuesto de la fórmula (X) definido como anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como DMA, THF o CH3CN. La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones estándares o en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, DIPEA, carbonato de plata o carbonato de potasio. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas usando equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. c3) Los compuestos de la fórmula general (IV) anterior donde R,, R3, R4, B, Z, R14 y R15 se definen como en la fórmula (I) y X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno que está conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B y R2 es (d-C12)alcoxi definido como en la fórmula (I) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IVA) donde R1t R3, R4, B, Z, R14 y R15 se definen como en la fórmula (I) y X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno que está conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B y L es un grupo de salida adecuado tal como Cl, Br, I, tosilato (OTs) o triflato (OTf) con el (C -C12)alcohol sustituido correspondiente. La reacción puede ser realizada usando condiciones estándares en presencia de un catalizador de paladio tal como o Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3 en combinación con un ligando de fosfina adecuado tal como PPh3 o XANTPHOS. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte tal como DCM, THF o dioxano opcionalmente en presencia de una base tal como DIPEA. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas usando equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. d) Síntesis de los compuestos de la fórmula general (XXX), en la cual R2, R3, R4, B, R8, R14 y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior y X es un carbono, un enlace simple o (-CH2-)n (n = 2-6) comprende los pasos a continuación. (d1-d5) d1) Hacer reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula general (XII) la cual es definida como anteriormente con un compuesto de la fórmula general (XXI) en la cual R2, R3 y R4 se definen como en la fórmula (I) anterior, y L es un grupo de salida adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, triflato (OTf) o tosilato (OTs), para dar un compuesto de la fórmula (XXII). Las reacciones son llevadas a cabo a elevadas temperaturas usando un equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como TEA o DI PEA. d2) Los compuestos de la fórmula (XXII) pueden entonces ser reaccionados compuesto de la fórmula general (XXIII), H '8 (XXIII) en la cual R8 se define como en la fórmula (I) anterior, para dar los compuestos de la fórmula general (XXIV). Las reacciones son llevadas a cabo usando condiciones estándares o en presencia de EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA.
(XXIV) d3) Este compuesto (XXIV) puede ser transformado entonces a un compuesto de la fórmula general (XX). d4) La preparación de compuestos con la fórmula general (XX), en la cual R2, R3. R4, B, R8, Ri4 y R 5 se definen como en la fórmula (I) anterior y X es un carbono, un enlace simple o (-CH2-)n (n = 2-6) usando métodos conocidos o un reactivo conocido tal como cloruro de metanosulfonilo. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como TEA. d5) Un compuesto de la fórmula general (XXX) definido como anteriormente puede hacerse oxidando el compuesto correspondiente de la fórmula general (XX) usando un reactivo de oxidación conocido tal como DDQ. e) La preparación de compuestos de la fórmula general (XXX) también comprende los pasos (e1-e4) siguientes. e1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XXXI), (XXXI) en la cual R2, R3 y R4 se definen como en la fórmula (I) anterior, con un compuesto de la fórmula general (XXXII), en el cual R8 se define como en la fórmula (I) anterior (XXXII) usando condiciones estándares o en presencia de EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como TEA. Está reacción da un compuesto de la fórmula general (XXXIII). e2) El compuesto de la fórmula general (XXXIII) obtenido z (XXXIII) puede ser transformado entonces en un compuesto de la fórmula general (XXXIV), en la cual R2, R3, R4 y R8 se definen como en la fórmula (I) anterior, usando técnicas conocidas o usando un reactivo conocido tal como POCI3.
(XXXIV) e3) Un compuesto de la fórmula general (XXXIV) puede ser transformado entonces en un compuesto de la fórmula general (XXXV), en la cual R2, R3. R4, Re se definen como en la fórmula (I) anterior y L es un grupo de salida suficiente, tal como cloro, bromo, yodo, triflato (OTf) o tosilato (OTs), usando una técnica conocida o un reactivo tal como cloruro de oxalilo o cloruro de t i o n i I o . e4) El compuesto de la fórmula (XXXV) puede hacerse reaccionar entonces con un compuesto de la fórmula general (XII), el cual se define como anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula general (XXX), definido como anteriormente. Las reacciones son llevadas a cabo a elevadas temperaturas usando un equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. Opcionalmente las reacciones pueden ser llevadas a cabo en presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA. f) La preparación de los compuestos de la fórmula general (XXXVI), (XXXVI) en la cual R2, R3, R4, B, R8, Ri4 y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno conectado a un nitrógeno el cual es un miembro del anillo B, comprende los pasos siguientes. (f1-f4) f1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIII) el cual se define como anteriormente con un compuesto de la fórmula general (XXI) el cual se define como anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula general (XXVIII).
(XXVIII) Las reacciones son llevadas a cabo a elevadas temperaturas usando un equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA. f2) El compuesto de la fórmula (XXVIII) puede ser reaccionado con un compuesto de la fórmula (XXIII), el cual se define como anteriormente, para dar los compuestos de la fórmula general (XXIX). Las reacciones son llevadas a cabo usando condiciones estándares o en presencia de EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente las reacciones pueden ser llevadas a cabo en presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA. f3) Este compuesto puede ser transformado entonces en un compuesto de la fórmula general (XXVI) en el cual R2, R3. R4, B, R8, Ri4 y R15, se definen como en la fórmula (I) anterior, (XXVI) X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno conectado a un nitrógeno el cual es un miembro del anillo B, usando métodos conocidos o un reactivo suficiente tal como cloruro de metanosulfonilo. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como TEA. f4) (XXXVI) puede ser preparado oxidando un compuesto de la fórmula general (XXVI), el cual se define como anteriormente. La reacción puede ser realizada usando condiciones estándares o un reactivo como DDQ. Los compuestos de la fórmula general (II), en la cual es R7C(0) y R2, R3, R4, R7, B, R14 y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un enlace simple, un carbono o (-CH2-)n (n = 2-6) comprende los siguientes pasosfg 1 -g2) : g1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XXII), descrito anteriormente, con N ,0-dimetilhidroxilamina. La reacción puede ser realizada usando reactivos conocidos como CDI, EDCI o la combinación de EDCI y HOBT para dar un compuesto de la fórmula general (XXXVIII).
(XXXVIII) g2) Hacer reaccionar los compuestos de la fórmula general (XXXVIII), definidos como anteriormente, con un reactivo de la fórmula general R7- gX', en la cual R7 se define como en la fórmula (I) anterior y X' es un halógeno, o un reactivo de la fórmula R7-M, en la cual M es un metal ejemplificado por Zn y Li. Los compuestos de la fórmula general (IV), en la cual R^ es R7C(0) y R2, R3. R4, R7, B, R1 y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno que está conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B, comprenden los siguientes pasos (h1-h2). h1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XXVIII), definido como anteriormente, con ?,?-dimetilhidroxilamina. La reacción puede ser realizada usando reactivos conocidos como CDI, EDCI o la combinación de EDCI y HOBT para dar un compuesto de la fórmula general (XLI).
(XLI) h2) Un compuesto de la fórmula general (XLI), que se define como anteriormente puede ser reaccionado con un reactivo de la fórmula general R7-MgX', en la cual R7 se define como en la fórmula (I) anterior y X' es un halógeno, o un reactivo de la fórmula R7-M, en la cual M es un metal ejemplificado por Zn y Li. Los compuestos de la fórmula general (VIII) pueden ser formados en uno de los procesos (H-i4). Los compuestos de la fórmula (VIII) en la cual R5 es un hidrógeno son ventajosamente aislados como un ion dipolar. Un nitrógeno del anillo de los compuestos de la fórmula (XII) y (XIII) usado en los pasos a continuación puede estar protegido por un grupo de protección tal como t-butiloxicarbonilo. ¡1) Los compuestos de la fórmula general (VIII) en la cual B, R5, Ri4, Ri5, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un enlace simple, un carbono o (-CH2-)n (n = 2-6) se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XII) con un compuesto de la fórmula (III). La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano a temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones estándares o en presencia de EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica como trietilamina o DIPEA. i 2) Los compuestos de la fórmula general (VIII) en la cual R5 es hidrógeno, B, R14, R15- R° y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un nitrógeno, (-CH2-NH-) o un enlace simple conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B, se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII) definido como anteriormente con un compuesto de la fórmula (V), definido como anteriormente. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente inerte tal como THF. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o DIPEA. 13) Los compuestos de la fórmula general (VIII) en los cuales B, R5, R14, R15. R° y Rd definido como en la fórmula (I) anterior, X es un nitrógeno, (-CH2-NH-) o un enlace simple conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B, también se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII) con un compuesto de la fórmula (VI) que se define como anteriormente. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente tal como DMA. Esta reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica como trietilamina o DIPEA. 14) Un compuesto de la fórmula (VIII) el cual está protegido con t-butoxi carbonil puede ser transformado en un compuesto sin el grupo de protección usando procedimientos estándares o un reactivo tal como HCI o TFA. (j) Los compuestos de la fórmula general (VII) los cuales son definidos como anteriormente se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XLVI) usando condiciones estándares o con un reactivo de halogenación tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, POCI3 o POBr3.
Ventajosamente la dimetilformamida puede ser usada como un catalizador para la reacción. La reacción puede ser realizada en un solvente inerte tal como cloruro de metileno o tolueno. Ventajosamente el solvente inerte es tolueno. Como alternativa la reacción se puede llevar a cabo usando (Tf)20 o TsCI preferiblemente en presencia de una base tal como DIPEA o trietilamina . La reacción puede ser realizada en un solvente inerte tal como cloruro de metileno o THF.
(XLVI) La preparación de los compuestos de la fórmula general (XLVII), la cual se define como anteriormente, comprende los pasos (k1-k3) a continuación.
Z (XLVII) k1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XLVII I ) Z (XLVIII) con un compuesto de la fórmula general (XXIII) definido como anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula (IL). La reacción generalmente se lleva a cabo en DCM a temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones estándares o en presencia de EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como TEA o DI PEA.
(IL) k2) El compuesto de la fórmula (IL) puede ser transformado a un compuesto (L) usando condiciones estándares o un agente de oxidación tal como la mezcla de cloruro de oxalilo y DMSO.
(L) k3) El compuesto de la fórmula (L) puede ser transformado entonces en un compuesto de la fórmula general (XLVII), usando condiciones estándares o en presencia de (Metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio hidróxido (reactivo de Burgess). La reacción es generalmente realizada en un solvente inerte tal como THF. La reacción se lleva a cabo a elevadas temperaturas usando equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. I) La preparación de los compuestos de la fórmula general (XLVIII) la cual es definida como anteriormente excepto para R3 el cual es hidrógeno, comprende los siguientes pasos(/(-/3). 11) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Ll), en la cual R2 'y R6 se definen como en la fórmula (I) anterior con dimetoxi-N,N-dimetilmetanoamina para formar un (Ll) compuesto de la fórmula (Lll). Este compuesto (Lll) puede hacerse reaccionar entonces adicionalmente con un compuesto de la (Lll) fórmula general R4CH2C(0)NH2, en la cual R4 se define como en la fórmula (I) anterior para dar un compuesto de la fórmula general (LUI). La reacción es generalmente realizada en un solvente inerte tal como etanol, opcionalmente en presencia de una base fuerte tal como etóxido de sodio. 13) Un compuesto de la fórmula general (LUI) puede ser transformado entonces a un compuesto de la fórmula general (XLVIII). La reacción es generalmente realizada en un solvente prótico tal como agua junto con un co-solvente tal como THF o metanol. La reacción puede ser realizada usando reactivos estándares o en presencia de LiOH, NaOH o KOH. (m) La formación de un compuesto de la fórmula general (XXX), que se define como anteriormente puede hacerse mediante la síntesis siguiente. m1) Un compuesto de la fórmula general (LIV) donde R8 se define como en la fórmula (I) anterior puede ser transformado en un compuesto de la fórmula (LV) (LV) usando condiciones estándares o usando Cu(ll)0 y quinolina. m2) El compuesto de la fórmula general (LV) puede ser reaccionado con un compuesto de la fórmula general (LVI) en la cual R2, R3. R , B, R14 y R15 son definidos como para la fórmula (I) y X es un carbono, un enlace simple o (-CH2-)n (n = 2-6), para dar los compuestos de la fórmula general (XXX). La reacción es generalmente realizada en un solvente inerte tal como THF bajo atmósfera inerte. La reacción puede ser realizada usando condiciones estándares o en presencia de AlquilLi tal como BuLi seguido por el tratamiento con ZnCI2 y Pd(PPh3)4 (preferiblemente una cantidad catalítica). (n) Los compuestos de la fórmula general (XXXVI) también pueden ser hechos por el paso a continuación.
(LVII) n1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (LV), el cual se define como anteriormente, con un compuesto de la fórmula general (LVII), en la cual R2, R3, R4, B, R14 y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno que está conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B. La reacción puede ser realizada usando condiciones estándares o en presencia de AlquilLi tal como BuLi seguido por tratamiento con ZnCI2 y Pd(PPh3)4 (preferiblemente una cantidad catalítica). 0) Los compuestos de la fórmula general (IX) donde X, B, Ri4, R15, R5, R° y Rd se definen como en la fórmula (I), R es R6OC(0) , R3 es H, R es CN, Z está ausente se pueden preparar mediante los siguientes pasos o1-o2 a continuación 01) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general donde R5, B, R14, R15, X, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior con un compuesto de la fórmula (LIX) (LIX) La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como EtOH o DMSO. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas usando equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. o2) Los compuestos de la fórmula general (LVIII) definidos anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (VIII) como la definida anteriormente con un compuesto de la fórmula (LX) (LX) usando esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en [Macconi, A. y otros, J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989)]. o3) Los compuestos de la fórmula general (IX) anterior donde B, R14, R 5, R5, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I), R^ es R6OC(0) , R3 es H, R4 es CN, Z está ausente y X es un enlace simple, un átomo de carbono o (-CH2-)n (n = 2-6) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IIB) donde B, R , R 5, se definen como en la fórmula (I), R^ es R6OC(0) , R3 es H, R4 es CN, Z está ausente y X es un enlace simple, un átomo de carbono o (-CH2)n (n = 2-6) R (IIB) con un compuesto de la fórmula (III) definido como anteriormente. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano a temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones estándares o en presencia de TBTU, EDCI, PyBrop o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica como trietilamina o DIPEA. o4) Los compuestos de la fórmula general (IIB) donde B , R14, y 15 se definen como en la fórmula (I), R1 es R6OC(0), R3 es H, R4 es CN, Z está ausente y X es un enlace simple, un átomo de carbono o (-CH2-)n (n = 2-6) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (IIC) donde Ri4, Ri5, y B se define como en la fórmula (I) y X es un enlace simple, un átomo de carbono o (-CH2-)n (n = 2-6) con un compuesto de la fórmula (LIX) definido como anteriormente.
La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como EtOH o DMSO. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas usando equipamiento estándar o un horno de microondas de un solo nodo. o5) Los compuestos de la fórmula general (MC) definidos anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (XII) como la definida anteriormente con un compuesto de la fórmula (LX) usando esencialmente el mismo procedimiento como el descrtito en [Macconi, A. y otros, J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989)]. 06) Los compuestos de la fórmula general (IX) anterior donde B, R14, R15, R5, R° y Rd se definen como en la fórmula (I), R-\ es R6OC(0) , R3 es H, R4 es CN, Z está ausente y X es un nitrógeno, (-CH2-NH-) o un enlace simple conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IVB). donde B, Ri , R15, se definen como en la fórmula (I), Ri es R6OC(0), R3 es H, R4 es CN, Z está ausente y X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno que está conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B con un compuesto de la fórmula (III) definido como anteriormente. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente inerte tal como DCM. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de CDI. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, DBU o DI PEA. o7) Los compuestos de la fórmula general (IX) anterior donde B, R-|4, 15, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I), R1 es R6OC(0) , R3 es H, R es CN, Z está ausente, R5 es hidrógeno y X es un nitrógeno, (-CH2-NH-) o un enlace simple conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IVB) definido como en 06) anterior con un compuesto de la fórmula general (V) definido anteriormente. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente inerte tal como THF. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica como trietilamina o DIPEA. 08) Los compuestos de la fórmula general (IX) anterior donde B, Ri4, R15, R5 , Rc y Rd se definen como en la fórmula (I), Ri es R6OC(0) , R3 es H, R4 es CN, Z está ausente, y X es un nitrógeno, (-CH2-NH-) o un enlace simple conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IVB) definido como en 06) anterior con un compuesto de la fórmula general (VI) como el definido anteriormente. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente inerte tal como DMA. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica como trietilamina o DIPEA. o9) Los compuestos de la fórmula general (IVB) donde B, R14, R15, se definen como en la fórmula (I), R es R6OC(0) , R3 es H, R es CN, Z está ausente y X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno que está conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B pueden ser preparados esencialmente por el mismo procedimiento descrito en los pasos o4) -o5) anteriores a partir de un compuesto de la fórmula (XIII). p1) Los compuestos de la fórmula general (HA) definidos como anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (MB) anterior en la cual Ri, R3, R4, B, Z, R14, y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un enlace simple, un carbono o (-CH2-)n (n = 2-6) usando condiciones estándares o con un reactivo de halogenación tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, POCI3 o POBr3. Ventajosamente DMF se puede usar como un catalizador para la reacción. La reacción puede ser realizada en un solvente inerte tal como cloruro de metileno o tolueno.
Como alternativa la reacción se puede llevar a cabo usando (Tf)20 o TsCI preferiblemente en presencia de una base tal como DIPEA o trietilamina . La reacción puede ser realizada en un solvente inerte tal como cloruro de metileno o THF. p2) Los compuestos de la fórmula general (IVA) definidos como anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IVB) donde R,, R3, R4, B, Z, R14, R15, se definen como en la fórmula (I), y X es un nitrógeno, (-CH2-NH2) o un hidrógeno que está conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B usando condiciones estándares o con un reactivo de halogenación tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, POCI3 o POBr3. Ventajosamente DMF se puede usar como un catalizador para la reacción. La reacción puede ser realizada en un solvente inerte tal como cloruro de metileno o tolueno. Como alternativa la reacción se puede llevar a cabo usando (Tf)20 o TsCI preferiblemente en presencia de una base tal como DIPEA o trietilamina . La reacción puede ser realizada en un solvente inerte tal como cloruro de metileno o THF. Los compuestos de la fórmula (IXA) se pueden preparar mediante los siguientes procesos q1-q4: q1) Los compuestos de la fórmula general (IXA) definidos como anteriormente pueden ser hechos reaccionando un compuesto de la fórmula (IX) definido como anteriormente usando condiciones estándares o con un reactivo de halogenación tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, POCI3 o POBr3. Ventajosamente DMF se puede usar como un catalizador para la reacción. La reacción puede ser realizada en un solvente inerte tal como cloruro de metileno o tolueno. Como alternativa la reacción se puede llevar a cabo usando (Tf)zO o TsCI preferiblemente en presencia de una base tal como DIPEA o trietilamina. La reacción puede ser realizada en un solvente inerte tal como cloruro de metileno o THF. q2) Los compuestos de la fórmula general (IXA) donde y R1 T R3, R4, B, Z, R5, R6, R14, R15, RC y RD se definen como en la fórmula (I) y X es un enlace simple , un carbono o (-CH2-)n (n = 2-6) pueden ser hechos reaccionando un compuesto de la fórmula (HA) anterior con un compuesto de la fórmula (III). La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano a temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones estándares o en presencia de PyBrop, TBTU, EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica como trietilamina o DIPEA. q3) Los compuestos de la fórmula general (IXA) donde y RL R3I R4, B, Z, R6, R14, R15 L Rc y RD se definen como en la fórmula (I) y X es un nitrógeno, (-CH2-NH-) o un enlace simple conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IVA) con un compuesto de la fórmula (V) definido como anteriormente. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente inerte tal como THF. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica como trietiíamina o DI PEA. q4) Los compuestos de la fórmula general (IXA) donde y R-i. R3. R4, B, Z, R5, R6, R14, R15, R° y Rd se definen como en la fórmula (I) y X es un nitrógeno, (-CH2-NH-) o un enlace simple conectado a un nitrógeno que es un miembro del anillo B, se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (VI) definido como anteriormente. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente tal como DMA. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica como trietiíamina o DI PEA. r) La preparación de los compuestos de la fórmula general (LXI), en la cual R14 y Ri5 son definidos como para la fórmula (I) con la excepción de que R14 está conectado al mismo átomo que X, y X se define como un enlace simple, comprende el paso a continuación.
(LXI) r1) Hacer reaccionar el (LXII) correspondiente con Ri4-L, donde L es un grupo de salida adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, (LXII) triflato (OTf) o tosilato (OTs) para formar los compuestos de la fórmula general (LXI), usando condiciones estándares o en presencia de una mezcla de BuLi y diisopropilamina (para formar LDA). La preparación de los compuestos de la fórmula (III) comprende los procesos a continuación. (s1-s3) s1) Un compuesto de la fórmula LRcRd donde L es un grupo de salida adecuado, tal como cloro, bromo, yodo podría ser transformados al compuesto (III) correspondiente usando una secuencia de reacciones usando primero SMOPS* (*Baskin y Wang. Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8479-83. Ver esp. página 8480, columna de la izquierda.) seguido por la hidrólisis usando una base como NaOMe en un solvente inerte como DMSO a temperatura ambiente. Seguido por el tratamiento con NH2OS03H y NaOAc para dar un compuesto de la fórmula (III). s2) Un compuesto de la fórmula LS02RcRd donde L es un grupo de salida adecuado, tal como cloro, bromo, yodo podría ser reaccionado con hidróxido de amonio o H2NR5 en un solvente inerte tal como DCM para dar un compuesto de la fórmula (III). s3) Un compuesto de la fórmula LRcRd donde L es un grupo de salida adecuado, tal como cloro, bromo, yodo podría ser transformado al compuesto (III) correspondiente usando una secuencia de reacciones primero NaS03, seguido por el uso de un reactivo tal como PCI5, POCI3 o SOCI2, seguido por hidróxido de amonio o H2NR5 para dar un compuesto de la fórmula (III). En cualquier etapa en la síntesis de la amina sustituida con piridinas, un sustituyente de cloro en la posición 2, 4 ó 6 de la piridina puede ser sustituido con azida usando técnicas conocidas. La azida puede ser reducida a la amina correspondiente. Estas aminas pueden ser posteriormente alquilatadas o aciladas usando métodos conocidos o con un alquilhaluro o acilhaluro, respectivamente. Los expertos en la materia se darán cuenta de que un ácido puede ser transformado en el éster activado correspondiente tal como un cloruro ácido, seguido por la reacción con un tiol, R16SH para dar tioésteres, R16SC(0) . Los expertos en la materia se darán cuenta de que un ácido puede ser transformado en el éster activado correspondiente tal como un cloruro ácido, seguido por la reacción con un alcohol, R6OH para dar ésteres, R6OC(0) . Los expertos en la materia se darán cuenta de que un compuesto de la fórmula (III) podría ser alquilatado en el átomo de carbono en la posición alfa para la sulfonamida usando un alquilhaluro. Preferiblemente bajo condiciones básicas usando una base fuerte tal como hidruro de sodio. Los expertos en la materia se darán cuenta de que un nitrógeno sustituyente en la posición 3 de una piridina podría ser remplazado por una cadena de tioéter, R-|7S-, usando técnicas conocidas o R17SSR17 y tert— Butilnitrito. Los expertos en la materia se darán cuenta de que una tiocetona podría ser hecha a partir de la cetona correspondiente usando técnicas conocidas o usando un reactivo de Lawessons.
Los expertos en la materia se darán cuenta de que un N-óxido de piridina podría formarse a partir de una piridina usando un agente de oxidación tal como urea peróxido de hidrógeno o peróxido de hidrógeno, con o sin presencia de anhídrido trifluoroacético. Los compuestos de la invención pueden ser aislados a partir de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales. Los expertos en la materia se darán cuenta de que, para obtener los compuestos de la invención en una alternativa y en algunas ocasiones, de manera más conveniente, los pasos individuales del proceso mencionado de aquí en adelante pueden ser realizados en diferente orden, y/o las reacciones individuales pueden ser realizadas en una etapa diferente en la ruta general (es decir, las transformaciones químicas pueden ser realizadas sobre diferentes productos intermedios a aquellos asociados aquí posteriormente con una reacción particular). Los expertos en la materia se darán cuenta de que que en los procesos descritos anteriormente y aquí posteriormente los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen opcionalmente grupos alquilo sustituidos y/o insaturados (por ejemplo metilo, alilo, bencilo o ferr-butilo), grupos trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo f-butildimetilsililo, r-butildifenilsililo o trimetilsililo) y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para ácidos carboxílicos incluyen (Ci-C6)alquilo o ésteres bencílicos. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen alilo, t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo o 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc). La protección y desprotección de los grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquier reacción en los procesos antes mencionados. Los expertos en la materia se darán cuenta de que, para obtener los compuestos de la invención en una alternativa, y en algunas ocasiones, de manera más conveniente, los pasos individuales del proceso mencionado aquí posteriormente pueden ser realizados en diferente orden, y/o las reacciones pueden ser realizadas en una etapa diferente en la ruta general (es decir los sustituyentes pueden ser adicionados a diferentes productos intermedios a aquellos mencionados de aquí en adelante en conjunto con una reacción particular y/o se pueden realizar transformaciones químicas a estos otros productos intermedios). Esto puede anular la necesidad de grupos protectores o puede hacerlos necesarios. Los expertos en la materia se darán cuenta de que los materiales de partida para cualquiera de los procesos anteriores en algunos casos pueden estar comercialmente disponibles. Los expertos en la materia se darán cuenta de que los procesos anteriores para algunos materiales de partida anteriores pueden encontrarse en el conocimiento general común. El tipo de química involucrada dictará la necesidad de los grupos protectores así como la secuencia para realizar la síntesis. El uso de los grupos protectores está completamente descrito en "Protective groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-lnterscience (1999).
Los derivados protegidos de la invención pueden ser convertidos químicamente en compuestos de la invención usando técnicas de desprotección estándar (por ejemplo bajo condiciones alcalinas o acidas). Los expertos en la materia se darán cuenta de que ciertos compuestos de la fórmula (II)-(LXII) también pueden ser denominados "derivados protegidos".
Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto exhibir diastereoisomerismo y/o isomerismo óptico. Los diastereoisómeros pueden ser separados usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización. Los varios estereoisómeros pueden ser aislados por separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo HPLC. Como alternativa los isómeros ópticos deseados pueden ser hechos por la reacción de materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no provocarán racemización o epimerización, o por derivatización, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por la separación de los derivados diasteroméricos por medios convencionales (por ejemplo HPLC, cromatografía sobre sílice o cristalización). Los estereocentros pueden ser también introducidos por síntesis asimétrica, (por ejemplo reacciones metaloorgánicas usando ligandos quirales). Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención.
Todos los nuevos productos intermedios forman un aspecto adicional de la invención. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) se pueden formar haciendo reaccionar el ácido libre, o una sal del mismo, o la base libre, o una sal o un derivado del mismo, con uno o más equivalentes de la base apropiada (por ejemplo hidróxido de amonio sustituido opcionalmente por C!-Ce-alquilo o un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino térreo) o ácido (por ejemplo un hidrácido de halógeno (especialmente HCI), un ácido sulfúrico, oxálico o fosfórico). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo agua, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, los cuales pueden ser eliminados in vacuo, o por secado por congelación. La reacción también se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico. Las sales fisiológicamente aceptables no tóxicas son preferidas, aunque otras sales pueden ser útiles, por ejemplo en el aislamiento o purificación del producto. Datos farmacológicos La inhibición funcional del receptor P2Yi2 puede ser medida mediante análisis in vitro usando membranas celulares de las células CHO transfectadas con P2Y12, la metodología se indica a continuación. Inhibición funcional de la señalización ?2??? inducida por 2-Me-S-ADP Se diluyeron 5 pg de membranas en 200 µ? de NaCI 200 mM, MgCI2 Im , HEPES 50 mM (pH 7.4), BSA al 0.01%, 30 pg/ml de saponina y 10 µ? de GDP. A esto se le añadióuna concentración EC80 del agonista (2-metil-tio-adenosina difosfato), la concentración requerida del compuesto de prueba y 0.1 µ?? 35S-GTPyS. La reacción se dejó proseguir a 30°C durante 45 min. Luego las muestras fueron transferidas a filtros GF/B usando un cosechador celular y lavadas con amortiguador de lavado (50mM Tris (pH 7.4), 5mM MgCI2, 50mM NaCI). Los filtros fueron luego cubiertos con material destellante se contó la cantidad de 35S-GTPyS retenido por el filtro. La actividad máxima fue la determinada en presencia del agonista y la actividad mínima en ausencia del agonista siguiendo la sustracción del valor determinado para la actividad no específica. El efecto de los compuestos a varias concentraciones fue graficado de acuerdo con la ecuación y = A + ((B-A)/(1+((C/x)AD))) y se estimó la IC50, donde A es la meseta inferior de la curva, es decir, el valor y mínimo final. B es la meseta superior de la curva, es decir, el valor y máximo final. C es el valor x en el medio de la curva. Esto representa el valor del log EC50 cuando A + B = 100. D es el factor de la pendiente. x representa los valores x conocidos originales. Y representa los valores y conocidos originales. La mayoría de los compuestos de la invención tienen una actividad, cuando se prueban en la inhibición funcional del análisis de señalización de P2Y12 inducido por 2-Me-S-ADP descrito, a una concentración de alrededor de 4 µ? o por debajo. Por ejemplo los compuestos descritos en los Ejemplos 41 y 74 dieron los siguientes resultados de prueba en la inhibición funcional del análisis de señalización de P2Y12 inducido por 2-Me-S-ADP descrito. ??50(µ?) Ejemplo 41 0.49 Ejemplo 74 0.27 Los compuestos de la invención actúan como antagonistas del receptor P2Yi2 y por lo tanto son útiles en terapia. Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en terapia. En un aspecto adicional se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de agregación plaquetaria. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la inhibición del receptor P2Y12. Los compuestos son útiles en terapia, especialmente en terapia adyuvante, particularmente estos son indicados para uso como: inhibidores de la activación plaquetaria, agregación y desgranulación, promotores de la desagregación plaquetaria, agentes antitrombóticos o en el tratamiento o profilaxis de la angina inestable, angioplastia coronaria (PTCA), infarto del miocardio, peritrombolisis, complicaciones trombóticas arteriales primarias de la aterosclerosis tales como el ataque embólico o trombótico, ataques isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica, infarto del miocardio con o sin trombolisis, complicaciones arteriales debido a las intervenciones en enfermedades ateroscleróticas tal como la angioplastia, endarterectomia, colocación del stent, cirugía coronaria y de otros injertos vasculares, complicaciones trombóticas del daño mecánico o quirúrgico tal como la recuperación de tejido a continuación de un trauma quirúrgico o accidental, cirugía reconstructiva incluyendo colgajos de piel y músculo, afecciones con un componente de consumo plaquetario/trombótico difuso tal como la coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico urémico, complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de distrés respiratorio del adulto, síndrome antifosfol ípido, preeclampsia/eclampsia y trombocitopenia inducida por la heparina, o trombosis venosa tal como la trombosis de las venas profundas, enfermedad venooclusiva, afecciones hematológicas tal como la enfermedad mieloproliferativa, incluyendo trombocitemia, anemia falciforme; o en la prevención de la activación plaquetaria inducida mecánicamente in vivo, tal como derivación cardiopulmonar y oxigenación de la membrana extracorporal (prevención del microtromboembolismo), activación plaquetaria inducida mecánicamente in vitro, tal como el uso en la preservación de productos sanguíneos, por ejemplo concentrados de plaquetas, u oclusión por anastomosis tal como en diálisis renal y plasmaféresis, trombosis secundaria al daño vascular/inflamación tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino y rechazo al injerto de órganos, afecciones tales como la migraña, fenómeno de Raynaud, afecciones en las cuales las plaquetas pueden contribuir al proceso de la enfermedad inflamatoria subyacente en la pared vascular tales como formación/progresión de la placa ateromatosa, estenosis/restenosis y en otras afecciones inflamatorias tal como el asma, en las cuales las plaquetas y los factores derivados de las plaquetas están implicados en el proceso de la enfermedad inmunológica.
De acuerdo con la invención se proporciona además el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos anteriores. En particular los compuestos de la invención son útiles para tratar el infarto del miocardio, ataque trombótico, ataques isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica y angina, especialmente angina inestable. La invención también proporciona un método de tratamiento de los trastornos anteriores que comprende administrar a un paciente que sufre de tal trastorno una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención. En un aspecto adicional la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente, adyuvante y/o portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos pueden ser administrados tópicamente, por ejemplo al pulmón y/o a las vías respiratorias, en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles HFA y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo por administración oral en forma de tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones parenterales estériles, por administración subcutánea, o por administración rectal en forma de supositorios o por vía transdérmica.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados en sí mismos o como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones particularmente preferidas son las que no contienen material capaz de provocar una reacción adversa, por ejemplo una reacción alérgica. Las formulaciones en polvo seco y aerosoles HFA presurizados de los compuestos de la invención pueden ser administradas por inhalación oral o nasal. Para la inhalación, el compuesto deseablemente está finamente dividido. Los compuestos de la invención pueden ser también administrados por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis simple o múltiple, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la respiración. Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia portadora, por ejemplo un mono, di o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Portadores adecuados incluyen azúcares y almidón. Como alternativa el compuesto finamente dividido puede ser recubierto por otra sustancia. La mezcla en polvo puede ser también dispensada en cápsulas de gelatina dura, cada una conteniendo la dosis deseada del compuesto activo. Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas, las cuales se rompen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo en forma de esferas puede ser rellenado en el depósito de fármaco de un inhalador multidosis, por ejemplo aquel conocido como el Turbuhaler® en el cual una unidad de dosis mide la dosis deseada, la cual es inhalada posteriormente por el paciente. Con este sistema se le suministra el compuesto activo con o sin una sustancia portadora al paciente. La composición farmacéutica que contiene el compuesto de la invención puede ser convenientemente tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos para la administración oral; soluciones subcutáneas o parenterales estériles, suspensiones para la administración parenteral o supositorios para la administración rectal. Para la administración oral el compuesto activo puede ser mezclado con un adyuvante o un portador, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilen glicol, ceras, parafina, y similares, y luego comprimido en tabletas. Si se requiere recubrir las tabletas, los núcleos, preparados como se describió anteriormente, pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener por ejemplo goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Como alternativa, la tableta puede ser recubierta con un polímero adecuado disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil o un solvente acuoso. Para la preparación de las cápsulas de gelatina blandas, el compuesto puede ser mezclado por ejemplo con un aceite vegetal o polietilen glicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto usando los excipientes antes mencionados para las tabletas, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa o gelatina. También las formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco pueden ser rellenadas en cápsulas de gelatina duras. Las preparaciones líquidas para la aplicación oral pueden estar en forma de jarabe o de suspensiones, por ejemplo soluciones que contienen el compuesto, siendo el resto de azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propileno glicol. Opcionalmente tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por aquellos versados en la técnica. La invención será ilustrada adicionalmente con los siguientes ejemplos no limititivos: Ejemplos Procedimiento Experimental General El espectro de masa fue registrado en un espectrómetro de masa con trampa de iones Finnigan LCQ Dúo con una interfaz de electro rocío (LC-ms) o un sistema de LC-ms que está constituido por un equipo Waters ZQ que usa un sistema LC-Agilent 1100 LC. Las mediciones de 1H NMR fueron realizadas en un espectrómetro Varian Mercury VX 400, que funciona en una frecuencia 1H de 400, y espectrómetros Varian UNITY plus 400, 500 y 600, que funcionan en frecuencias 1H de 400, 500 y 600 respectivamente. Las desviaciones químicas están dadas en ppm con el solvente como estándar interno. Los protones en los heteroátomos tal como los protones NJH y OH. solamente se reportan cuando son detectados en NMR y por lo tanto pueden estar ausentes. La cromatografía fue realizada usando gel de sílice 40S, 40M, 12i de Biotage o gel de sílice 60 (0.063-0.200mm) de Merck. La cromatografía instantánea fue realizada usando columnas de vidrio o columnas de plástico estándar o un sistema Horizon de Biotage. Las separaciones HPLC fueron realizadas en un Sistema Waters YMC-ODS AQS-3 120 Angstrom 3 x 500 mm o en un Sistema Waters Delta Prep usando columnas Kromasil C8, 10 pm. El sistema de purificación y el sistema LC-MS usado en los Métodos A a E siguientes fue Waters Fraction Lynx II Purification System: Columna: Sunfire Prep C18, 5 pm OBD, columna 19 x 100 mm. Gradiente 5-95 % CH3CN en HCOOH 0.1 mM (pH = 3). Se usó recolección de la fracción activada por MS. Los espectros de masas fueron registrados en un equipo Micromass ZQ de un solo cuadrupolo o en un Micromass quattro micro, ambos equipados con una interfaz de electro rocío auxiliada neumáticamente. Las reacciones realizadas en un reactor de microondas fueron realizadas en un Smith Creator de Personal Chemistry, sintetizador Smith, o un Optimizador Emrys. Lista de abreviaturas usadas: Abreviatura Explicación AcOH Ácido acético ac Acuoso br Amplio Salmuera Una solución saturada de cloruro de sodio en agua BSA Albúmina de Suero Bovino (Boc)20 dicarbonato de di-tert-butilo BuLi Butil litio CDI Carbonildiimidazol d Doblete DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM Diclorometano DDQ 2,3-Dicloro-5,6-diciano-1 ,4- benzoquinona DIPEA N,N-Diisopropiletilamina DMA N,N-Dimetilacetamida DMAP N,N-dimetilpiridin-4-amina DMF ?,?-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDCI Clorhidrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-N'- etilcarbodiimida EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol h horas HATU HATU hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3- tetrametiluronio HEPES Ácido [4-( 2-h id roxi eti I )- 1 - pipe ra zinetanosul fónico HFA Hidrofluoroalcanos HOAc Ácido acético HOBT 1 -Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta resolución Hz Hertz IPA alcohol isopropílico J Constante de acoplamiento LDA Diisopropil amida de litio m Multiplete Me Metilo MHz Megahertz min Minutos mL Mililitro MS Espectrografía de Masas NCS N-clorosuccinimida OAc acetato 'PrOAc acetato de isopropilo PyBrop Hexafluorofosfato de Bromo(tripirrolidin-1 -il)fosfonio q Cuarteto t.a. Temperatura ambiente s Sinuglete t Triplete TB Amortiguador de Tyrodes TBDMSCI tert-butil(cloro)dimetilsilano TBME tert-butilmetil éter TBTU Tetrafluoroborato de N-[(1 H-1 ,2,3- benzotriazol-1 - iloxi)(dimetilamino)metileno]-N- metilmetanaminio TEA Trietilamina Tf trifluorometilsulfonilo TFA Ácido. trifluoro acético THF Tetrahidrofurano TMEDA ?,?,? ',? '-tetrametiletilendiamina Ts p-toluenosulfonilo Síntesis de sulfonamidas La síntesis de las sulfonamidas usadas en los ejemplos a continuación fue realizada con uno de los tres métodos descritos a continuación: i) Haciendo reaccionar el cloruro de sulfonilo correspondiente con amoniaco en THF o MeOH o por tratamiento con hidróxido de amonio en cloruro de metileno. Las sulfonamidas obtenidas fueron usadas sin purificación adicional. ii) Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito por Seto, T. y otros en J. Organic Chemistry, Vol 68, No 10 (2003), pp. 4123-4125. o iii) Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito por Wang, Z y otros en Tetrahedron Letters, Vol 43 (2002), pp 8479-8483. Síntesis de los ejemplos Los siguientes procedimientos generales (es decir Método A a E) se usaron para preparar algunos de los ejemplos a continuación y se hace referencia a ellos en cada ejemplo específico. Método A: ejemplificado por el procedimiento del Ejemplo 10 Se le añadió DIPEA (64 mg, 0.5 mmol) a una solución de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico (35.3 mg, 0.1 mmol) y TBTU (38.5 mg, 0.12mmol) en DCM (5 mL) y se agitó la mezcla durante 30 min a t.a. antes de añadirle 1-(2-fluorofenil)metanosulfonamida (23 mg, 0.12 mmol) disuelta en DCM (1 mL). La reacción se dejó agitar durante la noche. La LC-MS mostró que quedaba material de partida y se le añadió más TBTU (19 mg, 0.06 mmol) y DIPEA (26 mg, 0.2 mmol) a la mezcla y la agitación se continuo durante otras 2 h. Se lavó la mezcla de la reacción con 1% KHS04, se extrajo la fase acuosa con DCM (1mL) y la fase orgánica combinada se hizo pasar a través de un separador de fase y se evaporó en una centrífuga de vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante HPLC (Ver Procedimiento Experimental General) para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-iljnicotinato de etilo. Rendimiento: 41 mg (78 %). Método B : ejemplificado por el procedimiento del Ejemplo 42 Se le añadió DIPEA (128 mg, 1.0 mmol) a una solución de ácido {1 - [3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]pirrolidin-3-il} acético (74.2 mg, 0.2 mmol) y TBTU (77 mg, 0.24 mmol) en DCM (7 mL) y se agitó la mezcla durante 30 min a t.a. antes de añadirle 1 -fenilmetanosulfonamida (41 mg, 0.24 mmol) disuelta en DCM (1 mL), y la reacción se dejó proseguir durante la noche. La mezcla reacción se lavó con 1% KHSO4, se extrajo la fase acuosa con DCM y la fase orgánica combinada se hizo pasar a través de un separador de fase y evaporada en una centrífuga de vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante HPLC (Ver Procedimiento Experimental General) para dar 6-(3-{2-[(bencilsulfonil)amino]-2-oxoetil}pirrolidin-1-il)-5- ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 88 mg (84 %). Método C : ejemplificado por el procedimiento del Ejemplo 55 Se le añadió DIPEA (43 mg, 0.3 mmol) y TBTU (64 mg, 0.20 mmol) a una solución de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico (74.2 mg, 0.2 mmol) en DMF y se agitó la mezcla durante 2 horas a t.a. antes de que esta fuera añadida a 1-(4-fluorofenil)metanosulfonamida (38 mg, 0.22 mmol) disuelta en DMF. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche y se hizo pasar a través de una columna de intercambio iónico SCX-2. El producto crudo obtenido se purificó mediante HPLC (Ver Procedimiento Experimental General) para dar 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 4.3 mg (4%). Método D: ejemplificado por el procedimiento del Ejemplo 45 Se le añadió CDI (26 mg, 0.16 mmol) a una solución de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico (51 mg, 0,15 mmol) (evolución del gas) en CH3CN y la mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas. Luego se le añadió la mezcla anterior a una solución de 1-(4-fluorofenil)metanosulfonamida (28 mg, 0.15 mmol) y DBU (23 mg, 0.15 mmol) en CH3CN y la reacción se agitó a t.a. durante la noche. La purificación por HPLC (Ver Procedimiento Experimental General) dio 5-ciano-6-[3-({[(4- fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 2.9 mg (4%). Método E: ejemplificado por el procedimiento del Ejemplo 75 Se le añadió DIPEA (38 mg, 0.3 mmol) a una solución de ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico (35.3 mg, O.lmmol) y TBTU (38.5 mg, 0.12 mmol) en DCM (2 mL) y se agitó la mezcla durante 10 min a t.a. antes de añadirle 1-(2-fluorofenil)metanosulfonamida (19 mg, 0.10 mmol). La reacción se dejó agitar durante la noche. Se lavó la mezcla de la reacción con 1 M KHSO4 y la fase orgánica se hizo pasar a través de un separador de fase y se evaporó en una centrífuga de vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante HPLC (Ver Procedimiento Experimental General) para dar 5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 13 mg (25 %). Ejemplo 1 6-(4-(r(bencilsulfonil)amino1carbonil)piperidin-1-il)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinato de etilo (a) 2-(difluorometil)-6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo Se le añadió 2-metil-6-oxo-1 ,6— dihidropiridin— 3— carboxilato de etilo (2.0 g, 11.04 mmol) (Sobczak, A y otros, Synth. Commun, Vol. 35, No. 23, 2005, pp2993-3001) a una solución de 2-metoxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-A4- sulfanil)etanamina (7.82 g, 22.08 mmol) en CH3CN bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción fue sometida a reflujo durante la noche, después de lo cual se le añadió 2-metoxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-A -sulfanil)etanamina (2.73 g, 7.7 mmol) adicional y la agitación se continuó hasta que todo el material de partida fue consumido. La reacción fue diluida con éter dietílico, filtrada para eliminar los sólidos negros, lavada con agua y NaHC03 (ac, sat). Ambas fases fueron filtradas nuevamente para eliminar más sólidos negros. Se extrajo la fase acuosa con éter dietílico (2 veces) y se secó la fase orgánica combinada (MgS04), se filtró y se concentró y se hizo una suspensión en éter dietílico para eliminar las impurezas amarillas. El secado del sólido blanco remanente dio etil 2-(difluorometil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato. Rendimiento: 370 mg (14 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 10 Hz), 7.56 (1H, t, J = 54 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 10 Hz). (b) 5-cloro-2-(difluoronnetil)-6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo Se le añadió NCS (270 mg, 2.02 mmol) disuelto en DMF (2 mL) a una solución de etil 2-(difluorometil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato (365 mg, 1.44 mmol) y la reacción se calentó hasta 100 °C durante la noche. Debido a que aún quedaba material de partida, se le añadieron alícuotas adicionales de NCS (135 mg, 1.01 mmol y 5 horas más tarde 270 mg, 2.02 mmol) y el calentamiento se continuó hasta que el material de partida hubo desaparecido. La reacción fue diluida con DCM y lavada con agua y salmuera. Se extrajo la fase acuosa dos veces con DCM y la fase orgánica combinada se hizo pasar a través de un separador de fase y evaporada. La purificación por cromatografía instantánea (Horizon Flash 40 + M. Eluyente: un gradiente de etOAc/ Heptano desde 50 a 100 % EtOAc se utilizó)) dio 5-cloro-2-(difluoromet¡l)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo, el cual se utilizó en el próximo paso sin análisis o purificación adicional. Rendimiento: 88 mg (15 %). (c) 5.6-d¡cloro-2-(difluoromet¡l)nicotinato de etilo Se le añadió cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.18 mmol) junto con DMF (0.1 mL) a una solución de 5-cloro-2-(difluorometil)-6-OXO-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (85.5 mg, 0.217 mmol) en DCM y la mezcla se calentó hasta 42 °C durante 3 horas. Ningún producto fue detectado y por lo tanto se le añadieron otros 0.1 mL (1.18 mmol) de cloruro de oxalilo y la agitación se continuó a 42 °C durante la noche. La reacción fue diluida con DCM y se extinguió vertiéndola en una mezcla de hielo/agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con NaHC03 (ac, sat) y salmuera. La fase de agua combinada fue extraída con DCM y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y se evaporó. El residuo fue co- concentrado dos veces con DCM para dar eti I 5 ,6-dicloro-2-(difluorometil)nicotinato como un aceite amarillo, el cual se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional. Rendimiento: 113 mg (51 %). (d) 4-r(bencilsulfonil)carbamoinpiperidin-1-carboxilato de tert-butilo Se le añadió Trietilamina (591 g, 5840 mmol) a una suspensión agitada de ácido 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (448 g, 1954 mmol), LiCI (23.1 g, 545 mmol) y TBTU (657 g, 2046 mmol) en THF (3000 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. Se le añadió una solución de 1-fenilmetanosulfonamida (352 g en 1300 mL THF, 2056 mmol) después de 1.5 horas y la agitación se continuó durante la noche. El solvente fue eliminado in vacuo para dar una suspensión beige-gris viscosa (volumen de alrededor de 2500 mL). Se le añadió EtOAc (3500 mL) seguido por una solución acuosa de HCI (1960 mL HCI 3.6 M y 1960 mL agua). La fase de agua fue eliminada y la fase orgánica se lavó con 2 x 1500 mL HCI 1 M. La fase orgánica fue enfriada hasta 0°C, lo que dio un precipitado de HOBT que se filtró. La mayoría del solvente fue eliminado in vacuo para dar una suspensión blanca-gris viscosa. EtOH (50 %, 4000 mL) fue añadido y la suspensión se agitó durante 1.5 horas. El producto precipitado fue filtrado, lavado con 50 % EtOH (500 mL + 2 x 1500 mL) y secado en un horno de vacío a 25 °C para dar tert-butil 4- [(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -carboxilato como un sólido blanco. Rendimiento: 584 g (78 %). (e) N-(bencilsulfonil)piperidin-4-carboxamida Se suspendió 4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo (583 g, 1524 mmol) en ácido fórmico (3000 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó durante 20 minutos. La reacción se hizo espumosa debido a la evolución del gas y se usó ácido fórmico (500 mL) para lavar la espuma de las paredes del recipiente de reacción. Después de 2 horas la formación de espuma se había detenido y la reacción era clara con algunos sólidos remanentes. La reacción se agitó durante la noche y 2500 mL de ácido fórmico fueron eliminados in vacuo. Se añadió agua (1000 mL) y la reacción se filtró. La solución clara fue evaporada y se añadió agua (3000 mL). Un hidróxido saturado de solución de amonio en agua se utilizó (totalmente 390 mL fueron añadidos y el pH fue llevado desde 3.10 a 6.10) para neutralizar la solución ácida y en el punto final (pH = 6.10) se formó un precipitado pesado del producto. La mezcla se agitó durante la noche y el precipitado fue filtrado y lavado con agua (1000 mL). El secado en un horno de vacío a 25°C dio N-(bencilsulfonil)piperidin-4-carboxamida como un polvo blanco. Rendimiento: 372.4 g (87%). (f) 6-(4-{f(bencilsulfonil)amino1carbonil>piperidin-1-ih-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se le añadió TEA (149 µ?_, 1.07 mmol) a una solución de 5,6-dicloro-2-(difluorometil)nicotinato de etilo (113 mg,0.214 mmol)) y /V-(bencilsulfonil)piperidin-4-carboxamida (66 mg, 0.24 mmol) en CH3CN (3 ml_) y agua (2 mL). La reacción se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120°C durante 20 minutos. Los solventes fueron eliminados in vacuo y la mezcla cruda fue diluida con DCM y lavada dos veces con 1% KHS04(ac). La fase acuosa combinada fue extraída con DCM y las fases orgánicas combinadas fueron pasadas a través de un separador de fases seguido por la eliminación de los solventes in vacuo. El producto crudo fue purificado usando HPLC preparativa en una columna (Kromasil C8, 10µ?t?, 50.8 x 300 mm), el compuesto fue cargado en la columna usando amortiguador 5% acetonitrilo/NH4OAc acuoso pH 7 y luego eluido usando un gradiente 30-100% de amortiguador acetonitrilo/N H4OAc acuoso, pH 3. Las fracciones-producto fueron combinadas y el solvente fue eliminado in vacuo, y triturado con DCM seguido por filtración. Los solventes fueron eliminados in vacuo para dar 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1 -il)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinato de etilo como un sólido blanco. Rendimiento: 13 mg (11 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73-1.91(4H, m), 2.27-2.42(1 H, m), 2.87-3.05(2H, m), 4.19-4.30(2H, m), 4.30-4.41 (2H, m), 4.67 (2H, s), 7.29 - 7.43 (5H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 8.16 (1H, s) Ejemplo 2 6-(4-{r(bencilsulfonil amino1carbonil piperidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo £J 5-ciano-2-(dif luorometil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo Se le añadió 1 ,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (4.8 mL, 36.1 mmol) a 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (5.0 g, 30.1 mmol) (reacción exotérmica). La solución naranja se agitó a t.a. durante la noche, se concentró y se co-evaporó con tolueno. El residuo fue tomado en EtOH (99.5 %, 10 mL) para dar una solución roja. Se le añadió NaOEt recientemente preparado (1M, 30 mL) a una solución de 2-cianoacetamida (2.53 g, 30.1 mmol) en EtOH (99.5 %, 30 mL) y la reacción se agitó a t.a. durante 1 hora y la solución roja anterior fue añadida en forma de gotas. La suspensión roja formada se agitó durante la noche y AcOH (6 mL) fue añadido y la solución se hizo clara. La solución fue concentrada y se hizo una suspensión en agua (50 mL) y agitada durante 1 hora después de lo cual el precipitado fue filtrado y secado al aire para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-oxo-1 ,6— dihidropiridin— 3— carboxilato de etilo como un sólido color café. Rendimiento: 3.03 g (41 %). 1 H-N M R (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.48 (1H, t, J = 52.5 Hz, F- acoplamiento), 8.58 (1H, s). fb) 6-cloro-5-ciano-2-(difluorometit)nicotinato de etilo Se le añadió cloruro de oxalilo (5.3 mL, 62.6 mmol) seguido por DMF (0.097 mL) a una suspensión de etil 5-ciano-2-(difluorometil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato (3.0 g, 12.5 mmol) en DCM (45 mL) y la reacción se calentó hasta 50 °C durante unas horas, más cloruro de oxalilo fue añadido (1 mL, 11.8 mmol) y DMF (0.2 mL) fue añadido dos veces con unas horas de separación y el calentamiento se continuó a reflujo durante la noche. La mezcla de la reacción fue evaporada y el residuo fue tomado en DCM y lavado con agua y NaHC03 (ac, sat). Se extrajo la fase acuosa con DCM (dos veces) y la fase orgánica combinada fue concentrada y purificada por cromatografía instantánea (Horizon. Eluyente: un gradiente de Heptano/EtOAc 7/1 a 100 % EtOAc se utilizó) para dar etil 6-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato como un aceite amarillo. Rendimiento: 2.0 g (60 %). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.34 (3H, t, J = 7.0), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 53.2 Hz), 8.99 (1H, s). cj 6-(4-(r(bencilsulfonil)amino1carbonil>piperidin-1-il)-5-ciano-2-(dif luorometiQnicotinato de etilo Se le añadió TEA (0.4 mL, 2.89 mmol) a una solución de 6-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo (200 mg, 0.721 mmol) y N-(bencilsulfonil)piperidin-4-carboxamida (224 mg, 0.793 mmol) en agua (2.5 mL) y EtOH (2 mL). La mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120 °C durante 20 minutos. Los solventes fueron evaporados y el residuo fue tomado en DCM y lavado con 1 % KHS04 (dos veces). La fase acuosa combinada fue extraída con DCM (dos veces) y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y concentrada. La purificación por HPLC (Kromasil C8, 10pm. Eluyente: un gradiente de 40 % CH3CN a 100 % CH3CN/(50 mM HCOOH y 50 mM NH4OOCH, pH = 3) dio etil 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1 -il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato como un sólido blanco. Rendimiento: 250 mg (68%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 - 1.59 (2H, m), 1.91 - 1.81 (2H, m), 2.61 (1H, m), 3.27 -3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.61 - 4.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.33 - 7.22 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 7.53 (1H, s), 8.50 (1 H, s), 11.61 (1 H, s). Ejemplo 3 6-(4-(r(bencilsulfonil)amino1carbon¡l}piper¡din-1-il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo (a) 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se le añadió cloruro de oxalilo (12.20 g, 96.1 mmol) y DMF (0.744 mL) a una solución de 5-ciano-6-oxo-2-(trifluorometil)-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (5 g, 19.22 mmol) (preparado esencialmente de acuerdo con el método descrito en Mosti, L y otros, Fármaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437) y la reacción se calentó hasta 50°C durante la noche. La reacción fue evaporada y el crudo fue disuelto en EtOAc y agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera y NaHC03 (ac, sat). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 veces) y se secó la fase orgánica combinada (Na2C03), filtrada y concentrada para dar etil 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato como un sólido color café el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 5.21 g (95 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 6.9 Hz), 9.07 (1H, s) (b) 6-(4-fr(bencilsulfonil)amino1carbonil}piperidin-1-¡l)-5-c¡ano-2-(trifluorometil nicotinato de etilo Se le añadió TEA (142 mg, 1.41 mmol) a una solución de etil 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato (140 mg, 0.352 mmol) y N-(bencilsulfonil)piperidin-4-carboxamida (109 mg, 0.387 mmol) en agua (2 ml_) y EtOH (2.5 ml_). La mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120 °C durante 20 minutos, Los solventes fueron evaporados y el residuo fue tomado en DCM y lavado con 1 % KHS04 (dos veces). La fase acuosa combinada fue extraída con DCM (dos veces) y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y concentrada. La purificación por HPLC (Kromasil C8, 10pm. Eluyente: un gradiente de 30 % CH3CN a 100 % CH3CN/(50 mM HCOOH y 50 mM N H4OOCH , pH = 3) dio etil 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1 -il)-5- ciano-2-(tr¡fluorometil)nicotinato como un sólido blanco. Rendimiento: 107 mg (58 %). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.74 - 1.58 (2H, m), 1.91 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 3.27 - 3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.55 - 4.46 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.47 - 7.35 (3H, m), 8.54 (1H, s), 11.61 (1H, s). Ejemplo 4 6-(3- (bencilsulfonil)amino1carbonil>acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo (a) Ácido 1-(tert-butoxicarbonil)acetidin-3-carboxílico Se le añadió (Boc)20 (25.535 g, 117 mmol) disuelto en MeOH (70 mL) en forma de gotas durante 20 minutos a una suspensión agitada de ácido acetidin-3-carboxílico (10.11 g, 100 mmol) y Et3N (27.8 mL, 200 mmol) en MeOH (105 mL) a t.a. (reacción moderadamente exotérmica) y la mezcla se agitó durante la noche (18 horas). La reacción fue evaporada hasta secarse y THF (120 mL) fue añadido y evaporado para dar ácido 1-(tert-butoxicarbonil)acetidin-3-carboxílico crudo el cual se utilizó sin purificación adicional en el próximo paso. Rendimiento: 25.89 g (128 %) 1H NMR (400 M Hz, CDCI3) d 1.43 (9H, s), 3.21-3.34 (1H, m), 4.00-4.13 (4H, m). (b) 3-r(bencilsulfonihcarbamoinacetidina-1-carboxilato de tert-butilo Se le añadió TBTU (33.71 g, 105 mmol) y TEA (30.3 g, 300 mmol) a una solución de ácido 1 -(tert-butoxicarbonil)acetidin-3-carboxílico anterior (25.89 g, se asumió que contenían 100 mmol) en THF (200 mL) y la reacción se agitó a t.a. durante 30 minutos. 1 -fenilmetanosulfonamida (17.97 g, 105 mmol) y LiCI (1.844 g, 43.5 mmol) fueron añadidos y la agitación se continuó a t.a. durante la noche (23 horas). La reacción fue concentrada hasta que quedó alrededor de 1/3 y EtOAc (500 mL) fue añadido y la fase orgánica se lavó con HCI 2 M (1 x 150 mL, 2 x 50 mL), agua (2 x 50 mL). El secado (MgS04), la filtración y la evaporación del solvente dio un polvo color café (48. 6 g). El polvo se hizo una suspensión en 150 mL TBME y agitado 3 horas. Los sólidos fueron filtrados y lavados con TBME (40 mL). Este procedimiento fue repetido dos veces con 100 mL TBME (lavando con 25 mL) para dar un polvo parduzco (33 g) que aún contiene algún HOBT. El polvo fue disuelto en alrededor de 100 mL de EtOH caliente y se añadió agua (130 mL) para inducir una cristalización del producto. Los cristales fueron filtrados y secados para dar 3-[(benc¡lsulfonil)carbamoil]acetidina-1 -carboxilato de tert-butil puro como un polvo blanco hueso. Rendimiento: 25.4 g (71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.39 (9H, s), 3,30 (1H, m, solapando con la señal de agua en DMSO), 3.78-3.95 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 11.71 (1H, br s).
MS m/z: 353 (M-1 ). (c) N-(bencilsulfonil)acetidin-3-carboxamida Se le añadió 3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidina-1 -carboxilato de tert-butilo (25.4 g, 71.7 mmol) a HCOOH (300 ml_) a t.a. y la reacción se agitó durante la noche (22 horas). El ácido fórmico fue eliminado in vacuo, se añadió agua (40 mL) y eliminada in vacuo. Se añadió agua (130 mL) al residuo seguido por NH4OH (ac) hasta que el pH fue alcanzado 7.4 cuando comenzó la cristalización. Los cristales fueron filtrados y secados para dar N-(bencilsulfonil)acetidin-3-carboxamida pura como un sólido blanco. Rendimiento: 15.73 g (86 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.22 (1H, m), 3.87-3.96 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m). MS m/z: 255 (M + 1 ) (d) 6-(3-{r(bencilsulfonil}aminoTcarbonil>acetidin-1-in-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se le añadió TEA (291 mg, 2.88 mmol) a una solución de etil 6-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato (200 mg, 0.721 mmol) y N-(bencilsulfonil)acetidin-3-carboxamida (201 mg, 0.793 mmol) en agua (2 mL) y EtOH (2.5 mL). La mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120 °C durante 20 minutos, Los solventes fueron evaporados y el residuo fue tomado en DCM y lavado con 1 % KHSO4 (dos veces). La fase acuosa combinada fue extraída con DCM (dos veces) y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y concentrada. La purificación por HPLC (Kromasil C8l 10 µ??. Eluyente: un gradiente de 40 % CH3CN a 100 % CH3CN/(50 mM HCOOH y 50 mM N H4OOCH , pH = 3) dio 6-(3-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo como un sólido blanco. Rendimiento: 264 mg (72 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.64 - 3.53 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.53 - 4.31 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.40 - 7.30 (5H, m), 7.40 (1H, t, J = 53.6 Hz), 8.47 (1 H, s), 11.81 (1 H, s) MS m/z: 478 (M + 1) Ejemplo 5 6-(3-(r(bencilsulfonil)amino1carbonil acetidin-1-il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo (a) 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se le añadió cloruro de oxalilo (8.13 ml_, 96.1 mmol) y DMF (0.744 ml_, 9.61 mmol) a una solución de 5-ciano-6-oxo-2-(trifluorometil)-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (5.0 g, 19.22 mmol, preparado esencialmente de acuerdo con el procedimiento descrito por Mosti L, y otros. Fármaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. Se evaporó el solvente y el residuo fue disuelto en EtOAc/agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera y NaHC03 (ac) (dos veces). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (tres veces) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2C03), filtradas y concentradas para dar etil 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 5.21 g (95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7 Hz), 9.07 (1H, s). (b) 6-(3- (bencilsulfoninaminoTcarbonil acetidin-1-in-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se le añadió TEA (142 mg, 1.41 mmol) a una solución de etil 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato (140 mg, 0.352 mmol) y N-(bencilsulfonil)acetidin-3-carboxamida (98.4 mg, 0.387 mmol) en agua (2 ml_) y EtOH (2.5 ml_). La mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120 °C durante 20 minutos. La reacción se filtró para eliminar un precipitado y los solventes fueron evaporados. El residuo fue tomado en DCM y lavado con 1 % KHSO4 (dos veces). La fase acuosa combinada fue extraída con DCM (dos veces) y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y concentrada. La purificación por HPLC (Kromasil C8, 10pm. Eluyente: un gradiente de 30 % CH3CN a 100 % CH3CN/(HCOOH al 0.1%(ac)) dio 6-(3-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}acetidin-1 _¡l)_5_c¡ano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo como un sólido blanco. Rendimiento: 102 mg (58 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 - 3.52 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.52 - 4.31 (4H, m), 4.74 (2H, s), 8.50 (1H, s), 11.80 (1H, s). MS m/z: 496 (M + 1 ) Ejemplo 6 6-(4-(r(bencilsulfonil)amino1carbonil>piperidin-1-in-5-ciano-2-(fluorometihnicotinato de etilo (a) 5-ciano-2-(fluorometil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo Se le añadió 1 , -dimetoxi-N ,?-dimetilmetanamina (4.83 g, 40.5 mmol) a 4-fluoro-3-oxobutanoato de etilo (5.0 g, 33.75 mmol) a t.a. (reacción exotérmica) y la mezcla se agitó durante la noche, se concentró y se co-evaporó con tolueno. Se le añadió EtOH (99.5 %, 10 ml_) para dar una solución roja. Se le añadió solución de etóxido de sodio 1M recientemente preparada (34.5 ml_, 2.35 g, 34.5 mmol) a una solución de 2-cianoacetamida (3.12 g, 37.13 mmol) en EtOH (99.5 %, 30 ml_) y después de agitar a t.a. durante 35 minutos la solución roja anterior fue añadida en forma de gotas y la agitación se continuó durante durante la noche. AcOH (6 ml_) fue cuidadosamente añadido (reacción exotérmica) y el precipitado formado fue filtrado y lavado con éter dietílico. El secado proporcionó 5-ciano-2-(fluorometil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo como un sólido beige. Rendimiento: 4.42 g (56 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.42 (2H, d, J = 47.5 Hz), 7.96 (1H, s).
MS m/z: 225 (M + 1 ). (b) 6-cloro-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se le añadió cloruro de oxalilo (5.49 mL, 64.9 mmol) y DMF (0.5 mL, 6.5 mmol) a una solución de 5-ciano-2-(fluorometil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (3.0 g, 12.98 mmol) en DCM (120 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el solvente y el residuo fue disuelto en EtOAc/agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera y NaHC03 (ac). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (dos veces) y la fase orgánica combinada fue concentrada para dar etil 6-cloro-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato como un sólido beige el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 2.92 g (90 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H) MS m/z: 243 (M + 1 ) (c) 6-(4-(f(bencilsulfonil)amino1carbonil}pi eridin-1-il)-5-ciano-2-(f luorometiDnicotinato de etilo Se le añadió TEA (326 mg, 3.23 mmol) a una solución de 6-cloro-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo (200 mg, 0.81 mmol) y N-(bencilsulfonil)piperidin-4-carboxamida (251 mg, 0.89 mmol) en CH3CN (1.5 mL) y 95 % EtOH (2.5 mL). La mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120 °C durante 20 minutos. Se evaporó el solvente y el residuo fue tomado en DCM y lavado con 1 % KHS04 (dos veces). La fase acuosa combinada fue extraída con DCM y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y concentrada. La purificación por HPLC (Kromasil C8) ??µs?. Eluyente: un gradiente de 40 % CH3CN a 100 % CH3CN/(HCOOH al 0.1% (ac)) dio 6-(4-{[(bencilsulfonil) amino]carbonil}piperidin-1-il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo como un sólido beige. Rendimiento: 257 mg (65 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 - 1.56 (2H, m), 1.89 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1 H, m), 3.24 - 3.12 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 - 4.53 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.63 (1H, s), 5.75 (1H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 8.40 (1H, s), 11.60 (1H, s). MS m/z: 489 (M + 1 ) Ejemplo 7 6-(3-(r(bencilsulfonil)amino1carbonil)acetidin-1-il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se le añadió TEA (326 mg, 3.23mmol) a una solución de 6-cloro-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo (200mg, 0.81 mmol) y N-(bencilsulfonil)acetidin-3-carboxamida (225 mg, 0.89 mmol) en CH3CN (1.5 ml_) y 95 % EtOH (2.5 ml_). La mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120 °C durante 20 minutos. Se evaporó el solvente y el residuo fue tomado en DCM y lavado con 1 % KHSO4. La fase acuosa combinada fue extraída con DCM y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y concentrada. La purificación por HPLC (Kromasil C8, 10 µ?t?. Eluyente: un gradiente de 40 % CH3CN a 100 % CH3CN/(HCOOH al 0.1%(ac)) dio 6-(3-{[(bencilsulfonil)am¡no]carbonil}acet¡din-1 -il)-5-ciano-2-(fluorometil)nlcotinato de etilo como un sólido beige. Rendimiento: 221 mg (59 %). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.62 - 3.51 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 - 4.29 (2H, m), 4.51 - 4.39 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.61 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.42 - 7.29 (5H, m), 8.38 (1H, s), 11.81 (1H, s). MS m/z: 461 (M + 1 ). Ejemplo 8 5- ciano-2-(difluorometin-6-{4-r((f(4-metilciclohexil)metin sulfonil)amino)carbonillpiperidin-1-il>nicotinato de etilo (a) ácido 1-r3-c¡ano-6-(difluorometil)-5-(etox¡carbonil)piridin-2-inpiperidin-4-carboxílico Se le añadió TEA (423 mg, 4.18 mmol) a una solución de 6- cloro-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo (290 mg, 1.05 mmol) y ácido piperidin-4-carboxílico (148 mg, 1.15 mmol) en agua/EtOH (4.5 mL). La mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120 °C durante 10 minutos. Se evaporó el solvente y el residuo fue tomado en DCM y lavado con 1 % KHS04. La fase acuosa combinada se extrajo con DCM (dos veces) y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y concentrada para dar ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin- 4-carboxílico como un sólido blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 356 mg (94 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-1.97 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61-4.70 (2H, m), 7.39 (1H, t, CHF2), 8.43 (1H, s). MS m/z: 354 (M +1 ) fb) 5-ciano-2-fdifluoromet»l -6-^4-r((rf4-metilciclohexil)metin sulfonil amino)carboniHpiperidin-1-il>nicotinato de etilo Se le añadió DIPEA (64 mg, 0.5 mmol) a una solución de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico (35.3 mg, O.lmmol) y TBTU (38.5 mg, 0.12mmol) en DCM (5mL) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a t.a. antes de añadirle 1-(4-metilciclohexil)metanosulfonamida (23 mg, 0.12 mmol) disuelta en DCM (1 ml_). La reacción se dejó agitar durante la noche. La LC-MS mostró que quedaba material de partida, por lo que se le añadió más TBTU (19 mg, 0.06 mmol) y DIPEA (26 mg, 0.2 mmol) a la mezcla y la agitación se continuó durante otras 2h. Se lavó la mezcla de la reacción con 1% KHS0 , Se extrajo la fase acuosa con DCM (1mL) y la fase orgánica combinada se hizo pasar a través de un separador de fase y se evaporó en una centrífuga de vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante HPLC (Kromasil C8, 10µ??, usando un gradiente de 20 % a 100 % CH3CN/O.2 % AcOH(ac)) para dar 5-ciano-2- (d¡fluoromet¡l)-6-{4-[({[(4-metilc¡clohexil)metil]sulfonil}amino) carbonil]piperidin-1-il}nicot¡nato de etilo como un sólido blanco. Rendimiento: 22mg (40 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.61 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 54.3 Hz), 4.75 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.46 (1H, m), 3.38 - 3.22 (3H, m), 2.59 (1H, m), 2.30 - 2.18 (1H, m), 2.10 - 1.97 (2H, m), 1.96 - 1.79 (3H, m), 1.75 - 1.47 (6H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 - 1.04 (2H, m), 0.92 -0.83 (3H, m). MS m/z: 527 (M + 1 ) Ejemplo 9 5- ciano-2-(d¡fluorometil)-6-r3-(U(2-fluorobencil sulfonillamino carboniDacetidin-l-ilInicotinato de etilo (a) ácido 1-r3-Ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)p8ridin-2-il1acet¡din-3-carboxílico Se le añadió TEA (423 mg, 4.18 mmol) a una solución de 6- cloro-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo (290 mg, 1.05 mmol) y ácido acetidin-3-carboxílico (116 mg, 1.15 mmol) en 95% EtOH (4.5 ml_). La mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120 °C durante 10 minutos. Se evaporó el solvente y el residuo fue tomado en DCM y lavado con 1 % KHS04. La fase acuosa combinada se extrajo con DCM (dos veces) y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y se concentró para dar ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3- carbo^ílico como un sólido blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 359 mg (101 %). 1 H-N M R (400 MHz, CDCI3) d 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62-3.72 (1H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.63-4.75 (4H, m), 7.34 (1H, t, J = 54.2 Hz, CH_F2), 8.36 (1H, s). MS m/z: 326 (M +1 ) (b) 5-ciano-2-(difluorornetin-6-r3-( r(2-fluorobencinsulfonil1 amino)carbonil)acetidin-1-il1nicot¡nato de etilo Se le añadió DIPEA (64 mg, 0.5 mmol) a una solución de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico (32.5 mg, O.lmmol) y TBTU (38.5 mg, 0.12mmol) en DCM (5ml_) y se agitó la mezcla durante 30 min a t.a. antes de añadirle 1-(2-fluorofenil)metanosulfonamida (23 mg, 0.12mmol) disuelta en DCM (1 ml_). La reacción se dejó agitar durante la noche. La LC-MS mostró que quedaba material de partida, por lo que se le añadió más TBTU (19 mg, 0.06mmol) y DIPEA (26 mg, 0.2mmol) a la mezcla y la agitación se continuó durante otras 2h. Se lavó la mezcla de la reacción con 1% KHS04. Se extrajo la fase acuosa con DCM (1ml) y la fase orgánica combinada se hizo pasar a través de un separador de fase y evaporada en una centrífuga de vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante HPLC (Kromasil C8, 10pm, usando un gradiente de 20 % a 100 % CH3CN/0.2 % AcOH(ac)) para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -iljnicotinato de etilo como un sólido blanco. Rendimiento: 42 mg (83 %). H NMR (400 Hz, CDCI3) d 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 - 3.40 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 - 4.51 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.22 - 7.08 (2H, m), 7.46 - 7.34 (2H, m), 7.44 (1H, t, CHF2), 8.35 (1 H, s). MS m/z: 497 (M +1) Ejemplo 10 5-ciano-2-(difluorometil)-6-r4-(U(2-fluorobencil)sulfon¡namino) carbonihpiperidin-1-innicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(2-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(2-fluorobencil) sulfoniljamino} carbonil)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo. Rendimiento: 41 mg (78 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.85 - 1.90 (2H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 3.17 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 - 4.58 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.20 - 7.26 (2H, m), 7.35 - 7.45 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 Hz), 8.47 (1H, s). MS m/z: 525 (M + 1 ) Ejemplo 11 5-ciano-2-(difluorometin-6-í4- ir(3-fluorobencil sulfoninamino> carbonil)piperidin-1-il1nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-cia no-6-(difluoro me ti l)-5-(etox¡ carbón i I )p i ri d i n-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(3-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -i l]n i cotí nato de etilo. Rendimiento: 21 mg (40 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 8.45 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 53.5 Hz), 7.38 - 7.43 (1H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.05 -7.11 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.48 - 4.55 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.14 - 3.21 (2H, m), 2.53 - 2.58 (1 H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz) MS m/z: 525 (M + 1 ) Ejemplo 12 5-ciano-2-(difluorometil)-6-r4-(fr(4-fluorobenc¡l)sulfoninamino carbonil)piperidin-1-M1nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil ) p i r i d i n— 2— il]piperidin-4-carboxílico y 1-(4-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino} carbonil)piperidin-1-il]nicotinato de etilo. Rendimiento: 19 mg (36 %). H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.87 (2H, m), 3.15 - 3.22 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.58 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 Hz), 8.47 (1 H, s) ¡Nota! Un H está escondido en la señal de DMSO MS m/z: 525 (M + 1 ) Ejemplo 13 6-r4-((r(2-ciorobencil)sulfoninamino carbonil)pi eridin-1-in-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(2-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[4-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 36 mg (67 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 - 1.69 (2H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 - 4.59 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.53 (5H, m), 8.47 (1H, s). Debe advertirse que un H está escondido en la señal de DMSO MS m/z: 541 (M + 1 ) Ejemplo 14 6-f4-((f(3-clorobencil sulfon¡namino>carbonil)piperidin-1-in-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(3-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[4-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo.
Rendimiento: 42 mg (78 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.49 - 4.56 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.18 - 7.46 (5H, m), 8.46 (1H, s) MS m/z: 541 (M + 1 ) Ejemplo 15 6-r4-((f(4-clorobencinsulfoniHamino carboninpiperid¡n-1-il1-5-ciano-2-(dif luorometiDnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(4-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[4-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperid i n— 1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 33 mg (61 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.92 (2H, m), 2.56 - 2.68 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 - 4.61 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.44 - 7.51 (2H, m), 8.50 (1H, s), 11.64 (1H, s) MS m/z: 541 (M + 1 ) Ejemplo 16 5-ciano-2-(difluorometin-6-r4-((f(3-metilbencihsulfon¡namino carbonil)piperidin-1-il1nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-¡l]piperidin-4-carboxílico y 1 -(3-met¡lfenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(d¡fluoromet¡l)-6-[4-({[(3-metilbenc¡l) sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -iljnicotinato de etilo. Rendimiento: 17 mg (32 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 - 1.73 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 -2.64 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.53 - 4.61 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.04 - 7.10 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.49 (1 H, s), 11.59 (1 H, s) MS m/z: 521 (M + 1 ) Ejemplo 17 5-ciano-2-(difluorometil)-6-r4- (r(4-metilbencil)sulfonil1amino> carbonil)piperidin-1-il1nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 - [3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(4-metilfenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(4-metilbencil) sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo. Rendimiento: 19 mg (36 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.14 -3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.50 - 4.56 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.10 - 7.18 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.4 Hz), 8.46 (1H, s). Debe advertirse que un H está escondido en la señal de DMSO. MS m/z: 521 (M + 1 ) Ejemplo 18 5-ciano-6-r4-((r(2,4-diclorobencil)sulfon¡namino carbonil) piperidin-1-ill-2-(difluorometihnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(2,4-diclorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 27 mg (47 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59 - 1.68 (2H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.52 - 4.58 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.52 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.47 (1H, s) MSm/z: 575 (M + 1 ) Ejemplo 19 5-ciano-2-(difluorometil)-6-r3-((r(3-fluorobencil)sulfoniHamino) carbonil)acetidin-1-¡nnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(3-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(3-fluorobencil) sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo.
Rendimiento: 47 mg (95%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 - 4.51 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.12 - 7.22 (3H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.37 (1 H, t, J = 53.2 Hz), 8.44 (1 H, s) MS m/z: 497 (M + 1 ) Ejemplo 20 5- ciano-2-(difluoromet¡n-6-r3-( (4-fluorobencil)sulfon¡namino carbonihacetidin-l-illnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]nicotinato de etilo. Rendimiento: 41 mg (83%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.26 - 4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.12 - 7.19 (2H, m), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.36 (1 H, t, J = 54.2 Hz), 8.43 (1 H, s) MS m/z: 497 (M + 1 ) Ejemplo 21 6- r3-((r(2-clorobencil)sulfon¡namino carbonil)acetidin-1-in-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2- ¡l]acetid¡n-3-carboxíl¡co y 1 -(2-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[3-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbon¡l)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 42 mg (82 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 - 3.68 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.36 - 4.57 (4H, m), 4.90 (2H, s), 7.35 - 7.46 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.47 - 7.56 (2H, m), 8.47 (1H, s), 12.03 (1H, s) MS m/z: 513 (M + 1 ) Ejemplo 22 6-r3-((r(3-clorobencil)sulfoniHamino carbonil)acetidin-1-iH-5-ciano-2-(dif luorometiDnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 - [3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(3-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[3-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 46 mg (90 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25 - 4.54 (4H, m), 4.76 (2H, s), 7.26 - 7.30 (1H, m), 7.35 - 7.47 (4H, m), 8.44 (1H, s). MS m/z: 513 (M + 1) Ejemplo 23 6-r3-((r(4-clorobencil)sulfoniMamino carbonil acetidin-1-¡n-5- ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(4-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[3-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 45 mg (88 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.27 - 4.50 (4H, m), 4.70 (2H, s), 7.30 - 7.34 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.38 - 7.43 (2H, m), 8.43 (1H, s). MS m/z: 513 (M + 1 ) Ejemplo 24 5-ciano-2-(difluorometil)-6-r3-((r(3-metilbencil)sulfoninamino> carbonil)acetidin-1-il1nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(3-metilfenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(3-metilbencil) sulfonil]amino} carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo. Rendimiento: 36 mg (73 %). H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.22 (3H, s), 3.48 - 3.56 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 - 4.49 (4H, m), 4.64 (2H, s), 7.06 - 7.10 (2H, m), 7.12 - 7.16 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.9 Hz), 8.43 (1H, s) MS m/z: 493 (M + 1 ) Ejemplo 25 5-ciano-2-(difluorometil)-6-f3-((r(4-metilbencil)sulfonil1amino carbonil)acetidin-1-iHnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-metilfenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(4-metilbencil) sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo. Rendimiento: 31 mg (63 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 3.47 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.26 - 4.49 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.11 - 7.19 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 Hz), 8.43 (1 H, s) MS m/z: 493 (M + 1 ) Ejemplo 26 5-ciano-6-r3-( (2.4-diclorobencM)sulfoniHamino)carbonil) acetidin-1-il1-2-(difluoromet¡l)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2,4-diclorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 7 mg (12 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.44 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.67 - 4.83 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 54.3 Hz), 7.38 - 7.50 (2H, m), 7.57 - 7.64 (1H, m), 8.42 (1H, s) MS m/z: 547 (M + 1 ) Ejemplo 27 5-ciano-2-(difluoromet¡n-6-(3-r( (4-metilc¡clohex¡nmetil1 sulfonil>amino)carboniHacetidin-1-il nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(4-metilciclohexil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{3-[({[(4-metilciclohexil)metil]sulfonil}amino)carbonil]acetidin-1-il}nicotinato de etilo. Rendimiento: 27 mg (55 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.80 - 0.95 (3H, m), 1.01 - 1.20 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 - 1.58 (5H, m), 1.60 - 1.88 (2H, m), 2.04 - 2.15 (1H, m), 3.40 - 3.45 (2H, m), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.33 - 4.58 (4H, m), 7.38 (1H, t, J = 54.3 Hz), 8.46 (1H, s), 11.93 (1H, s) MS m/z: 499 (M + 1 ) Ejemplo 28 5-ciano-6-r3-({f(3-cianofeninsulfoninamino carboninacetidin-1-iH-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2- il]acetidin-3-carboxílico y 3-cianobencenosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(3-cianofenM)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 47 mg (64 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.15 - 4.30 (4H, m), 4.32 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 53.6 Hz), 7.76 - 7.81 (1H, m), 8.09 - 8.29 (3H, m), 8.38 (1 H, s). MS m/z: 490 (M +1) Ejemplo 29 5-ciano-6-r3-({r(4-c¡anofenil)sulfon¡namino}carbonil)acetidin-1-iH-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 4-cianobencenosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(4-cianofenil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 42 mg (57 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 8.0 Hz), 3.54 - 3.65 (1H, m), 4.18 - 4.33 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 - 4.63 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.1 Hz), 7.75 - 7.89 (1H, m), 8.03 - 8.12 (3H, m), 8.42 (1H, s) MS m/z: 490 (M +1) Ejemplo 30 5-ciano-2-(difluorometin-6-n-r((r4-ftrifluorometoxi fenin sulfonil amino)carboninacetidin-1-il nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 4-(trifluorometoxi) bencenosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{3-[({[4-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}amino)carbonil]acetidin-1-il}nicotinato de etilo. Rendimiento: 37 mg (45 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.58 (1H, m), 4.15 - 4.26 (2H, m), 4.21 (2H, q, J - 7.0 Hz), 4.33 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.53 - 7.59 (2H, m), 7.99 - 8.05 (2H, m), 8.39 (1H, s) MS m/z: 549 (M +1 ) Ejemplo 31 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-r((r2-(tr¡fluorometoxi)fen¡n sulfonil)amino)carbonil1acetidin-1-il}nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 2-(trifluorometoxi) bencenosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{3-[({[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)carbonil]acetidin-1 -il}nicotinato de etilo. Rendimiento: 44 mg (53 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.50 - 3.61 (1H, m), 4.14 - 4.27 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30 - 4.51 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.0 Hz), 7.48 - 7.60 (2H, m), 7.71 - 7.83 (1H, m), 8.01 - 8.08 (1H, m), 8.39 (1H, s).
MS m/z: 549 (M +1 ) Ejemplo 32 5-ciano-6-r3-( (2-cianobencil)sulfoniMamino)carbonil)acetidin-1-iH-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2-cianofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2-cianobencil)sulfonil]amino} carbonil)acetidin-1 -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 52 mg (69%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.57 - 3.65 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.31 - 4.56 (4H, m), 4.89 (2H, s), 7.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.54 - 7.63 (2H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.84 - 7.89 (1H, m), 8.44 (1H, s). MS m/z: 504 (M +1) Ejemplo 33 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-(f(2-naftilsulfonil)amino1 carbonil)acetidin-1-il)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y naftaleno-2-sulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(2-naftilsulfonil)amino]carbonil} acetidin-1 -il)nicotinato de etilo. Rendimiento: 48 mg (62 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.13 - 4.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 - 4.45 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.62 - 7.71 (2H, m), 7.84 - 7.88 (1H, m), 7.99 - 8.03 (1H, m), 8.07 - 8.13 (1H, m), 8.15 - 8.20 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.54 - 8.59 (1 H, m). MS m/z: 515 (M +1) Ejemplo 34 6-(3-{f(butilsulfoninamino1carbonil acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(e toxica rbon i I ) pi r¡ din-2-il]acetidin-3-carboxílico y butano-1 -sulfonamida para dar 6-(3-{[(butilsulfonil)amino]carbonil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 44 mg (65 %). 1H NMR (600 M Hz, DMSO-d6) d 0.85 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (2H, sexteto, J = 7.2 Hz), 1.62 (2H, quinteto, J = 7.7 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.58 - 3.66 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.29 - 4.56 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.8 Hz), 8.43 (1 H, s). MS m/z: 445 (M + ) Ejemplo 35 5-ciano-6-r4-( r(3-cianofenil)sulfoninamino)carbonil)piperidin-1-¡l1-2-(difluoromet¡l)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 3-cianobencenosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(3-cianofenil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin- 1 -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 9 mg (12 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 - 1.51 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 3.15 - 3.22 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.43 - 4.49 (2H, m), 7.34 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.71 - 7.76 (1H, m), 8.02 - 8.08 (1H, m), 8.09 - 8.13 (1H, m), 8.17 - 8.21 (1H, m), 8.43 (1H, s). Debe advertirse que una señal de H está solapándose con la señal de DMSO MS m/z: 518 (M +1 ) Ejemplo 36 5-ciano-6-r4-((r(4-cianofenil)sulfoniHamino)carbonil)piperidin-1-¡n-2-(dif luorometinnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 4-cianobencenosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(4-cianofenil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 9 mg (12 %)· 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.15 - 3.21 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.41 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.92 - 8.01 (4H, m), 8.41 (1H, s). ¡Nota! una señal de H está solapándose con la señal de DMSO MS m/z: 518 (M +1) Ejemplo 37 5-ciano-2-(difluoromet¡n-6— f4-r((r4-Ürifluorometoxi)fenin sulfonil am¡no)carbon¡npiperidin-1-il)nicot¡nato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 4-(trifluorometoxi) bencenosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1 -il}nicotinato de etilo. Rendimiento: 17 mg (19%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.79 - 1.84 (2H, m), 3.14 - 3.20 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 - 4.48 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.6 Hz), 7.52 - 7.56 (2H, m), 7.95 - 8.00 (2H, m), 8.42 (1H, s). Note! Una señal de H está solapándose con la señal de DMSO MS m/z: 577 (M +1 ) Ejemplo 38 5-ciano-2-(difluorometil)-6-f4-r(fr2-(trifluorometoxi)feniH sulfonil)amino)carbonil1piperidin-1-il)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 2-(trifluorometoxi) bencenosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{4-[({[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1 -il}nicotinato de etilo. Rendimiento: 50 mg (58 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 - 1.56 (2H, m), 1.81 - 1.90 (2H, m), 2.61 - 2.71 (1H, m), 3.16 - 3.28 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.46 - 4.54 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.1 Hz), 7.53 - 7.61 (2H, m), 7.77 - 7.84 (1H, m), 8.00 - 8.06 (1H, m), 8.46 (1H, s). MS m/z: 577 (M +1) Ejemplo 39 5-ciano-6-f4-((r(2-cianobencil)sulfoninamino>carbonil) piperidin-1-in-2-(difluorometihnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 2-(trifluorometoxi ) bencenosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{4-[({[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1-iljnicotinato de etilo. Rendimiento: 14 mg (17 %). H NMR (600 M Hz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 3.19 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.51 - 4.57 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 53.6 Hz), 7.49 - 7.52 (1H, m), 7.53 - 7.59 (1H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.85 - 7.89 (1H, m), 8.47 (1H, s). Note! Una señal de H está solapándose con la señal de DMSO MS m/z: 532 (M +1) Ejemplo 40 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(4-(f(2-naftilsulfonil aminol carbonil)piperidin-1-il)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2- il]piperid¡n-4-carboxílico y naftaleno-2-sulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(4-{[(2-naftilsulfonil)amino]carbonil} piperidin-1-¡l)nicotinato de etilo. Rendimiento: 31 mg (38 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 - 1.47 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.12 - 3.19 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 - 4.47 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 53.5 Hz), 7.61 - 7.71 (2H, m), 7.79 - 7.84 (1H, m), 7.98 - 8.02 (1H, m), 8.07 - 8.10 (1H, m), 8.14 - 8.18 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.50 - 8.56 (1H, m). Debe advertirse que una señal de H está solapándose con la señal de DMSO MS m/z: 543 (M +1) Ejemplo 41 6-(4-{r(butilsulfoninamino1carbonil>piperidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y butano-1 -sulfonamida para dar 6-(4-{[(butilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 36 mg (51 %). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 - 1.43 (2H, m), 1.56 - 1.70 (4H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.64 - 2.74 (1H, m), 3.20 - 3.29 (2H, m), 3.32 - 3.38 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.53 - 4.62 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 53.8 Hz), 8.49 (1H, s), 11.71 (1H, s). MS m/z: 473 (M +1) Ejemplo 42 6-(3-(2-r(bencilsulfonil)amino1-2-oxoetil)pirrolidin-1-il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo (a) Ácido (1-f3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-inpirrolidin-3-il acético TEA (606 mg, 5.99 mmol) fue añadido a una solución de etil 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato (341 mg, 1.2 mmol) y ácido pirrolidin-3-il acético (209 mg, 1.62 mmol) en agua/EtOH (4.5 mL). La mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120 °C durante 20 minutos. Se evaporó el solvente y el residuo fue tomado en DCM y lavado con 1 % KHS04. La fase acuosa combinada se extrajo con DCM y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y se concentró. La purificación por HPLC (Kromasil C8, 10µ?t?. Eluyente: un gradiente de 5 % CH3CN a 100 % CH3CN/(0.2 % AcOH(ac)) dio ácido {1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)— 6— (trifluorometil)piridin— 2— il]pirrolidin— 3— il} acético como un sólido blanco. Rendimiento: 219 mg (49 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 - 1.68 (1H, m), 2.38 - 2.23 (1H, m), 2.64 - 2.47 (2H, m), 2.81 -2.66 (1H, m), 3.57 - 3.40 (1H, m), 3.91 - 3.77 (1H, m), 4.08 -3.97 (1H, m), 4.21 - 4.10 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, s). MS m/z: 371 (M + 1 ) b) 6-(3- 2-r(bencilsulfonihamino1-2-oxoetil)pirrolidin-1-il)-5- ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método B a partir de ácido {1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-? I ] p i r r o I i d i n — 3 — i I } a c é t i c o y 1 -fenilmetanosulfonamida para dar 6-(3-{2-[(bencMsulfonil)amino]-2-oxoetil}pirrolidin-1 -il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 88 mg (84 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.68 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.40-2.44 (2H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, s), 7.24-7.39 (5H, m), 8.45 (1H, s). Debe advertirse que un H escondido en el pico de DMSO y un H escondido en el pico de H20 MS m/z: 525 (M + 1 ) Ejemplo 43 5-ciano-6-r3-(2-oxo-2-q(2-feniletil)sulfonil1amino}et¡n pirrolidin-1-il1-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método B a partir de ácido {1-[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]pirrolidin-3-il}acético y 2-feniletanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-(2-oxo-2-{[(2-feniletil)sulfonil]amino}etil)pirrolidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 73 mg (68 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58 - 1.66 (1H, m), 2.05 - 2.13 (1H, m), 2.37 - 2.40 (2H, m), 2.92 - 2.98 (2H, m), 3.62 - 3.67 (2H, m), 3.67 - 3.75 (1H, m), 3.80 - 3.99 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.15 - 7.31 (5H, m), 8.43 (1H, s). Debe advertirse que un H escondido en el pico de DMSO y un H escondido en el pico de H20 MS m/z: 537 (M-1) Ejemplo 44 6-r3-(2- (5-cloro-2-tienil)sulfoninamino>-2-oxoetil)pirrolidin- 1- in-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método B a partir de ácido {1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]pirrolidin-3-il}acético y 5-clorotiofeno-2-sulfonamida para dar 6-[3-(2-{[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}-2-oxoetil) pirrolidin-1-il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 86 mg (78 %). 1H NMR (500 M Hz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60 - 1.69 (1H, m), 2.06 - 2.14 (1H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.55 - 2.60 (1H, m), 3.33 - 3.39 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.84 - 3.96 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.41 (1H, s). MS m/z: 549 (M-1 ) Ejemplo 45 5-c»ano-6-r3-((r(4-fluorobencil)sulfoninamino)carbonil) acetidin-1-in-2-(trífluorometinnicot»nato de etilo (a) ácido 1-r3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin- 2- iHacetidin-3-carboxílico Se le añadió TEA (0.908 g, 8.97 mmol) a una suspensión de etil 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato (1.0 g, 3.59 mmol) y ácido acetidin-3-carboxílico (0.399 g, 3.95 mmol) en EtOH (10 mL) y la mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo durante 20 minutos. Se evaporó el solvente y el residuo fue particionado entre iPrOAc (10 ml_)/agua y Na2C03. La fase acuosa fue separada y se hizo ácida por la adición de HCI concentrado. La fase de agua ácida se extrajo con iPrOAc (2 x 10 mL). Los extractos combinados fueron secados (MgS04) y evaporados para dar ácido 1-[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico como un sólido color café, el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 1.04 g (84 %). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55-3.62 (1 H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38-4.58 (4H, m), 8.46 (1 H, s). (b) 5-c¡ano-6-f3-((r(4-fluorobencil)sulfoniMamino carbonil) acetidin-1-il1-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(4-fluorofenil)metanosulfonam¡da para dar 5-ciano-6-[3-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino} carbonil)acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 2.9 mg (4%). MS m/z: 515 (M +1) Ejemplo 46 5-ciano-6-r3-((r(3-fluorobencil)sulfon¡namino>carbonil) acetidin-1-in-2-(trifluorometil nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(3-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino} carbonil)acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 46.2 mg (90 %). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.46 (1H, quinteto, J = 7.4 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (4H, br s), 4.58 (2H, s), 7.02-7.09 (3H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 8.18 (1H, s), 10.83 (1H, s). MS m/z: 515 (M +1) Ejemplo 47 5-ciano-6-f3-( (2-fluorobencil)sulfoniMamino)carbonil) acetidin-1-in-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino} carbonil)acetidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 45.1 mg (88 %). H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.60 (1H, tt, J = 8.7, 6.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52-4.67 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.15 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 13.5, 7.1 Hz), 8.26 (1H, s), 10.65 (1H, s). MS m/z: 515 (M +1) Ejemplo 48 5-ciano-6-r3-({r(4-metilbencil)sulfoninamino)carbonil)acetidin-1-¡n-2-(trifluorometinnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1 - [3-ciano-5-(etoxicarbontl)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-metilfenil )metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(4-metilbencil)sulfonil]amino} carbonil)acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 42.4 mg (55%). 1H NMR (500 M Hz, CDCI3) d 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 3.54 (1H, tt, J = 8.3, 6.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.49 (4H, br s), 4.63 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, s). MS m/z: 511 (M +1 ) Ejemplo 49 5-ciano-6-r3-({r(3-metilbencil)sulfonillamino)carbonil)acetidin-1-il1-2-(trifluorometinnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(3-metilfenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(3-metilbencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo.
MS m/z: 511 (M +1 ) Ejemplo 50 6-r3-({r(4-clorobencil)sulfoninamino>carbonil)acetidin-1-in-5-ciano-2-(trifluorometinnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[3-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 0.96 mg (1%). MS m/z: 531 (M +1) Ejemplo 51 6-r3-((r(2-clorobencil)sulfonil1amino)carbonil)acet¡d¡n-1-¡H-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1 - [3-ciano-5-(e toxica rbon i I )— 6— (tri fluorometil)pi ri din -2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(2-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[3-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 49.9 mg (63%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.38 (3H, t. J = 7.1 Hz), 3.62 (1H, tt, J = 8.8, 6.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.87 (2H, s), 7.35 (2H, quinteto, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.48 (2H, ddd, J = 13.5, 7.5, 1.7 Hz), 8.26 (1H, s), 10.98 (1H, s). MS m/z: 531 (M +1) Ejemplo 52 6-r3-((r(3-clorobencil)sulfoninamino>carbonil)acetidin-1-in-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1-[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(3-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[3-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 21.6 mg (27%). H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55 (1H, quinteto, J = 7.4 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49-4.57 (4H, m), 4.65 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, s), 8.27 (1H, s), 10.78 (1 H, s). MS m/z: 531 (M +1 ) Ejemplo 53 5-ciano-6-r3-( r(2,4-diclorobenc¡l)sulfoniHamino)carbonil) acet¡din-1-¡H-2-(trifluorometil)n¡cotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(2,4-diclorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 14.1 mg (16 %). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (1H, tt, J = 8.7, 6.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52-4.70 (4H, br s), 4.84 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, s), 11.41 (1H, s). MS m/z: 565 (M +1) Ejemplo 54 6-(3-ir(5-cloro-2-tienihsulfon¡ncarbamoil>acetidin-1-¡n-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1-[3-ciano-5-(etoxicarbon¡l)-6-(trifluorometil)pir¡din-2-il]acetidin-3-carboxílico y 5-clorotiofeno-2-sulfonamida para dar 6-(3-{[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 43.9 mg (56%). 1H NMR (500 M Hz, CDCI3) d 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.63 (1H, quinteto, J = 7.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50-4.64 (4H, br s), 6.97 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.24 (1 H, s), 11.48 (1 H, s). MS m/z: 523 (M +1 ) Ejemplo 55 5-ciano-6-r4-((r(4-fluorobencil)sulfoninamino>carbonil) p¡peridin-1-ill-2-(trifluorometinnicotinato de etilo (a) ácido 1-r3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin- 2-inpiperidin-4-carboxílico Se le añadió TEA (0.908 g, 8.97 mmol) a una suspensión de 6-cloro-5-ciano-2-(trifluoromet¡l)nicotinato de etilo (1.0 g, 3.59 mmol) y ácido piperidin-4-carboxílico (0.510 g, 3.95 mmol) en EtOH (10 mL) y la mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo durante 15 minutos. Se evaporó el solvente y el residuo fue particionado entre ¡PrOAc (10 ml_)/agua y 20 % Na2C03 (1 mL). La fase acuosa fue separada, 1 mL EtOH fue añadido y la fase de agua se hizo ácida por la adición de HCI concentrado. La fase de agua ácida se extrajo con ¡PrOAc (2 x 10 mL). La fase orgánica fue secada (MgS04), filtrada y concentrada para dar ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico como un sólido color café el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 1.06 g (79 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.41-4.48 (2H, m), 8.51 (1H, s). (b) 5-c¡ano-6-r4-((r(4-fluorobenciQsulfonil1am¡no)carbon¡l) piperidin-1-iH-2-(trif luorometiDnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método C a partir de ácido 1 - [3-ciano-5-(etoxicarbonil )-6-(trifluorometil )p i ri d i n— 2— il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(4-fluorofenil )metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino} carbonil)piperidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 4.3 mg (4 %).
H NMR (600 MHz, CDCI3) d 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 1.78-1.94 (4H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, s), 4.67 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 5, 8.5 Hz), 8.34 (1H, s), 9.50 (1 H, s). MS m/z: 543 (M + 1 ) Ejemplo 56 5-ciano-6-r4-((r(3-fluorobencil)sulfonillamino}carbonil) piperidin-1-in-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método C a partir de ácido 1-[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(3-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino} carbonil)piperidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 5.7 mg (5 %). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81-1.97 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.67 (2H, s), 4.71 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.12-7.15 (3H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.68 (1H, s). MS m/z: 543 (M + 1 ) Ejemplo 57 5-ciano-6-r4-(f r(2-fluorobenc¡l)sulfoninamino)carbonil) piperidin-1-in-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método C a partir de ácido 1 - [3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(2-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobenc¡l)sulfonil]amino} carbonil)piperidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 5.1 mg (5 %). 1H NMR (400 M Hz, CDCI3) d 1.35 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.80-1.99 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 13 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.67 (2H, br d, J = 13 Hz), 4.69 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 8.33 (1 H, s), 9.63 (1 H, s). MS m/z : 543 (M + 1) Ejemplo 58 5-ciano-6-r4-(f r(4-metilbencil)sulfoninam¡no)carbonil) piperidin-1-iH-2-(trifluorometil)n¡cotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método C a partir de ácido 1-[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(4-metilfenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(4-metilbencil)sulfonil]amino} carbonil)piperidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 3.4 mg (3 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75-1.93 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.58 (2H, s), 4.66 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.15-7.21 (4H, m), 8.33 (1H, s), 8.88 (1H, s). MS m/2 : 539 (M + 1 ) Ejemplo 59 5- ciano-6-r4-((r(3-metilbencil)sulfonil1amino)carbonil) piperidin-1-il1-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método C a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(3-metilfenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(3-metilbencil)sulfonil]amino} carbonil)piperidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 2.8 mg (3 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) $1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.71- 1.88 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.39-2.47 (1H, m), 3.18 (2H, t, J = 13 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, s), 4.61 (2H, br d, J = 13 Hz), 7.05-7.23 (4H, m), 8.29 (1H, s), 8.72 (1H, s). MS m/z : 539 (M + 1) Ejemplo 60 6- r4-( f4-clorobencil)sulfoninamino carbonil)piperidin-1-in-5-ciano-2-(trif luorometiDnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método C a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxi carbón i I )— 6— (trifl uoro metí I > p i r i di n-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(4-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[4-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 6.6 mg (6 %). 1H NMR (600 MHz, CDCI3) d 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.63-1.70 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.39-2.41 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.42 (2H, s), 4.52 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, s), 11.32 (1H, s). MS m/z : 559 (M+1) Ejemplo 61 6-f4-((r(2-clorobencinsulfoninamino carbonil)piperidin-1-in-5-ciano-2-(tnfluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método C a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(e toxica rbon i I )— 6— (tri fluorometil)pi ri din -2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(2-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[4-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 7.8 mg (7 %). H NMR (600 MHz, CDCI3) d 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.26 (2H, t, J = 12 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, br d, J = 12 Hz), 4.84 (2H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.42 (2H, t, J = 7 Hz), 8.34 (1 H, s), 10.03 (1 H, s). MS m/z : 559 (M + 1) Ejemplo 62 6-G4-({ r(3-clorobencil)sulfon i Mam i nolcarbonil) piperidin-1 -i ?-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método C a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(3-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[4-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 7.3 mg (6 %). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.64 (2H, s), 4.72 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34-7.42 (3H, m), 8.38 (1 H, s), 10.02 (1 H, s). MS m/z : 559 (M + 1) Ejemplo 63 5-ciano-6-r4-((r(2,4-diclorobencil)sulfon¡namino>carbonil) piper¡din-1-il1-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método C a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil )-6-(trifluorometil )p i r i d i n— 2 — il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(2,4-diclorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 5.5 mg (5 %). 1H NMR (600 MHz, CDCI3) d 1.35 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-1.90 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.68 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 4.80 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2, 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2 Hz), 8.33 (1H, s), 10.04 (1H, s). MS m/z : 593 (M + 1). Ejemplo 64 6-r4-í(rf5-cloro-2-tienil)sulfoninamino)carbonil)piperidin-1-in-5-ciano-2-(trif luorometiDnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método C a partir de ácido 1-[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 5-clorotiofeno-2-sulfonamida para dar 6-[4-({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 19.1 mg (17 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.61 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4 Hz), 8.30 (1H, s), 10.99 (1 H, s). MS m/z : 551 (M + 1 ) Ejemplo 65 5- ciano-6-r3-( (2-f luorobencinsulfonillaminolcarbonil) acetidin-1-iH-2-(fluorometil)nicotinato de etilo (a) Ácido 1-r3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-¡Hacetidin-3-carboxílico Se le añadió TEA (653 mg, 6.46 mmol) a una solución de 6- cloro-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo (400 mg, 1.61 mmol) y ácido acetidin-3-carboxílico (179 mg, 1.78 mmol) en agua/ EtOH (4.5 ml_). La mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120 °C durante 20 minutos. Se evaporó el solvente y el residuo fue tomado en DCM y lavado con 1 % KHSO4. Se extrajo la fase acuosa con DCM y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y se concentró. La purificación por HPLC (Kromasil C8, 10pm.
Eluyente: un gradiente de 5 % CH3CN a 100 % CH3CN/(0.2 % AcOH(ac)) dio ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6- (fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 302 mg (60 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.31 (3H, t, J= 7.3 Hz), 3.59- 3.69 (1H, m), 4.31 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.60-4.70 (4H, m), 5.69 (2H, d, J= 47.3 Hz), 8.30 (1H, br s). (b) 5-ciano-6-r3-((r(2-fluorobencil)sulfon¡namino>carbonil) acetidin-1-il1-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-2- (fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 21 mg (44 %). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.66 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 - 4.44 (2H, m), 4.43 - 4.56 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.18 - 7.32 (2H, m), 7.37 - 7.52 (2H, m), 8.39 (1H, s), 11.80 - 12.19 (1 H, m). MS m/z: 479 (M + 1 ). Ejemplo 66 5-ciano-6-r3- r(3-fluorobencil)sulfonil1amino>carbonil)acetidin-1-il1-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(3-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 25 mg (53 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.64 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.13 - 7.27 (3H, m), 7.37 - 7.47 (1H, m), 8.38 (1H, s), 11.55 -12.36 (1 H, m) MS m/z: 479 (M + 1 ). Ejemplo 67 5-ciano-6-f3-((f(4-fluorobencil)sulfoninamino>carbonil) acetidin-1-il1-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(4-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino} carbonil)acetidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 27 mg (56 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.77 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.37 (2H, m), 4.41 - 4.51 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.34 - 7.42 (2H, m), 8.37 (1H, s). MS m/z: 479 (M + 1). Ejemplo 68 6-f3-((r(2-clorobencinsulfoninamino carbonil)acetidin-1-in-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxítico y 1 -(2-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[3-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 13 mg (27 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.36 - 4.56 (4H, m), 4.90 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.34 - 7.56 (4H, m), 8.38 (1 H, s), 11.73 - 12.28 (1 H, m) MS m/z: 495 (M + 1 ). Ejemplo 69 6-f3-((r(3-clorobencil)sulfonillamino carbonil)acetidin-1-in-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(3-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[3-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin- 1 -il]-5-c¡ano-2-(fluorometil)n¡cotinato de etilo. Rendimiento: 28 mg (58 %). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.65 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 - 4.37 (2H, m), 4.40 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.27 - 7.50 (4H, m), 8.36 - 8.40 (1H, m), 11.71 - 12.13 (1H, m).
MS m/z: 495 (M + 1 ). Ejemplo 70 6-r3-((r(4-clorobencil)sulfoninamino)carbonil)acetidin-1-in-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(4-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[3-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 33 mg (68 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 - 3.58 (1 H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.38 (2H, m), 4.38 - 4.50 (2H, m), 4.60 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.29 - 7.41 (4H, m), 8.36 (1H, s). MS m/z: 495 (M + 1 ). Ejemplo 71 5-ciano-2-(fluorometil)-6-r3-(ir(3-metilbencil)sulfoninam»no carbonihacetidin-1-illnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y -(3-metilfenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil)-6-[3-({[(3-metilbencil)sulfonil]amino}carbon¡l)acet¡din-1 -il]n¡cotinato de etilo. Rendimiento: 41 mg (86 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 3.51 - 3.60 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.37 (2H, m), 4.39 - 4.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 50.0 Hz), 7.07 - 7.32 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.59 - 12.03 (1H, m) MS m/z: 475 (M + 1 ). Ejemplo 72 5-ciano-2-(fluorometil)-6-r3-( (4-metilbencil)sulfoninamino) carbonihacetidin-l-illnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 - [3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-metilfenil )metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil)-6-[3-({[(4-metilbencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -i I] ni cotí nato de etilo. Rendimiento: 12 mg (25 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 3.53 - 3.60 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.50 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.15 - 7.23 (4H, m), 8.37 - 8.40 (1H, m), 11.48 -12.04 (1 H, m) MS m/z: 475 (M + 1 ). Ejemplo 73 5-ciano-6-r3-(U(2.4-diclorobencinsulfonillamino)carbonin acetidin-1-¡n-2-(f luorometinnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1-[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(2,4-diclorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 27 mg (51%). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 - 3.65 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.35 - 4.58 (4H, m), 4.86 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.41 - 7.70 (3H, m), 8.36 - 8.39 (1H, m). MS m/z: 529 (M + 1 ). Ejemplo 74 5-ciano-2-(flu prometí l)-6-(3-r( (4-metilciclohexihmetin sulfonil}amino)carbonil1acetidin-1-il)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 - [3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(4-metilciclohexil )metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 28 mg (57 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.75 - 0.92 (4H, m), 0.95 - 1.17 (3H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 - 1.54 (4H, m), 1.55 - 1.64 (1H, m), 1.74 - 1.84 (1H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 3.22 - 3.28 (1H, m), 3.51 - 3.63 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.39 (2H, m), 4.40 - 4.51 (2H, m), 5.61 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.32 (1 H, s). MS m/z: 481 (M + 1 ). Ejemplo 75 5- ciano-6-r4-({r(2-fluorobencinsulfon¡namino>carbonil) piperidin-1-iH-2-(fluorometil)nicotinato de etilo (a) ácido 1-r3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(f luorometil)pirid¡n-2-¡llpiperidin-4-carboxílico Se le añadió TEA (653 mg, 6.46 mmol) a una solución de 6- cloro-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo (400mg, 1.61 mmol) y ácido piperidin-4-carboxílico (229 mg, 1.78 mmol) en agua/ EtOH (4.5 ml_). La mezcla se calentó en un horno de microondas de un solo nodo a 120 °C durante 20 minutos. Se evaporó el solvente y el residuo fue tomado en DCM y lavado con 1 % KHS04. Se extrajo la fase acuosa con DCM y la fase orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases y se concentró. La purificación por HPLC (Kromasil C8. Eluyente: un gradiente de 5 % CH3CN a 100 % CH3CN/(0.2 % HOAc(ac)) dio ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 76 mg (14 %). H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82- 1.94 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.61-4.69 (2H, m), 5.70 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.36 (1 H, br s). (b) 5-ciano-6-r4-( (2-fluorobenciHsulfoninamino carbonih piperidin-1-in-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(2-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5_Cjano-6-[4-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-2- (fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 13 mg (25 %). H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.75 (2H, m), 1.82 - 1.93 (2H, m), 2.56 - 2.64 (1H, m), 3.14 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.64 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.18 - 7.30 (2H, m), 7.32 - 7.48 (2H, m), 8.39 (1H, s). MS m/z: 507 (M + 1 ). Ejemplo 76 5-ciano-6-r4-((r(3-fluorobencil)sulfoninamino>carbonil) piperidin-1-¡n-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(e toxica rbonil)-6-(fluo rom etil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(3-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino} carbonil)piperidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo.
Rendimiento: 16 mg (31 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 - 4.64 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.07 - 7.17 (2H, m), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.39 - 7.49 (1H, m), 8.39 - 8.42 (1H, m), 11.47 - 12.06 (1 H, m). MS m/z: 507 (M + 1 ). Ejemplo 77 5-ciano-6-r4-( (4-fluorobencil)sulfon¡namino>carbonil) piperidin-1-in-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(4-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino} carbonil)piperidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 23 mg (45 %). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.52 - 2.56 (1 H, m), 3.14 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.63 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.27 - 7.34 (2H, m), 8.39 (1 H, s). MS m/z: 507 (M + 1 ). Ejemplo 78 6-r4-((r(2-clorobencil sulfon¡namino carbonil)piperidin-1-in-5- ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(2-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[4-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin — 1 -il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 24 mg (45 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.74 (2H, m), 1.84 - 1.95 (2H, m), 2.56 - 2.66 (1H, m), 3.16 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 - 4.65 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.35 - 7.46 (3H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.39 (1H, s). MS m/z: 523 (M + 1). Ejemplo 79 6-f4-(f G(3-clorobenc¡l)sulfon^l?am¡no)carbon¡l)piper¡din-1--il^-5-ciano-2-(fluorometi?nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(3-clorofenil)metanosulfonamida para dar 6-[4-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin— 1 -il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 24 mg (46 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57 - 1.70 (2H, m). 1.76 - 1.88 (2H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.18 - 7.52 (4H, m), 8.40 (1 H, s). MS m/z: 523 (M + 1 ). Ejemplo 80 6-r4-(n(4-clorobencil)sulfoninamino carbonil)piperidin-1-in-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1-[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(4-clorofenil)metanosulfonam¡da para dar 6-[4-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 24 mg (46 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.13 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 - 8.41 (1H, m). MS m/z: 523 (M + 1 ). Ejemplo 81 5-ciano-2-(fluorometin-6-r4-((r(3-metilbencil)sulfon¡namino> carboninpiperidin-1-illnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil )-6-(fluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(3-metilfenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil)-6-[4-({[(3-metilbencil) sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -iljnicotinato de etilo. Rendimiento: 6 mg (12 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.88 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.52 -2.58 (1H, m), 3.17 - 3.23 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.68 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.00 - 7.32 (4H, m), 8.40 (1 H, s), 11.27 - 11.80 (1 H, m). MS m/z: 503 (M + 1 ). Ejemplo 82 5-ciano-2-(fluorometil)-6-r4-(U(4-metilbencil)sulfon¡Hamino carbonil)piperidin-1-¡nnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(4-metilfenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil)-6-[4-({[(4-metilbencil) sulfonil]amino} carbonil)piperidin-1-il]nicotinato de etilo. Rendimiento: 20 mg (40 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 - 1.72 (2H, m), 1.80 - 1.92 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.54 -2.64 (1H, m), 3.11 - 3.25 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 - 4.68 (4H, m), 5.69 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.11 - 7.28 (4H, m), 8.41 (1H, s), 11.33 - 11.86 (1H, m). MS m/z: 503 (M + 1 ). Ejemplo 83 5-ciano-6-r4-((r(2.4-diclorobencil sulfoniHamino carbonil) piperidin-1-iH-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(2,4-diclorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 21 mg (38 %). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.72 (2H, m), 1.83 - 1.94 (2H, m), 2.54 - 2.59 (1 H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 - 4.63 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.39 - 7.53 (2H, m), 7.62 - 7.70 (1H, m), 8.35 - 8.43 (1H, m). MS m/z: 557 (M + 1 ). Ejemplo 84 5-ciano-2-(fluorometil)-6-í4-r((r(4-metilciclohexil)metin sulfonil>amino)carboninpiperidin-1-il nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método E a partir de ácido 1 - [3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(4-metilciclohexil ) metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil)-6-{4-[({[(4-metilciclohexil)metil]sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1-il}nicotinato de etilo. Rendimiento: 18 mg (36 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.80 - 0.90 (4H, m), 0.96 - 1.20 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 - 1.69 (7H, m), 1.77 - 1.97 (3H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 2.59 - 2.71 (2H, m), 3.16 - 3.29 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 - 4.66 (2H, m), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.39 (1H, s). MS m/z: 509 (M + 1 ). Ejemplo 85 6-(3-(2-rfbencilsulfonil)amino1-2-oxoetil)acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo (a) 3- 2-r(bencilsulfonil)amino1-2-oxoetil)acetidina-1-carboxilato de ferf-butilo Se le añadió DIPEA (0.3 ml_, 1.72 mmol) a una mezcla de ácido [1-(tert-butoxicarbonil)acetidin-3-il]acético (193mg, 0.90 mmol) y TBTU (326mg, 1.02 mmol) en DCM seco (4mL). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 1h y se le añadió 1 -fenilmetanosulfonamida (169mg, 0.99 mmol) y la agitación se continuó a t.a. durante 19 h. Se le añadió NaHC03 (ac) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 anhidro, filtrada y evaporada para dar 3-{2-[(bencilsulfonil)amino]-2-oxoetil}acetidina-1-carboxilato de íerí-butilo, el cual se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional. Rendimiento: 383mg (116%). MS m/z: 367 (M-1 ). (b) 2-acetidin-3-il-A/-(bencilsulfonil)acetamida El 3-{2-[(bencilsulfonil)amino]-2-oxoetil}acetidina-1 - carboxilato de tert-butilo crudo del paso anterior (383mg, 0.90 mmol) fue disuelto en DCM (5ml_) y se le añadió TFA(4mL). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 1.5 horas. Se evaporó el solvente para dar 2-acetidin-3-il-N-(bencilsulfonil)acetamida, la cual se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional. Rendimiento: 240 mg (100%). MS m/z: 269 (M + 1), 267 (M-1). (c 6-f3-f2-r(bencilsulfonil)amino1-2-oxoetil>acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluoromet¡l)nicotinato de etilo Se le añadió DIPEA (1 ml_) a una solución de 2-acetidin- 3-il-N-(bencilsulfonil)acetamida cruda del paso anterior y 6-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo (180mg, 0.69 mmol) en EtOH (9mL). La mezcla de la reacción se calentó hasta 120°C durante 5 min usando calentamiento por microondas de un solo nodo. Se le añadió NaHC03 (ac) y la mezcla se extrajo con DCM (3 veces). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fases y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC (Kromasil C8 lOprn, 21.5x250 mm usando un gradiente de CH3CN /0.1 M NH4OAc 20 % a 50 %, flujo 25 mL/min) para dar 6-(3-{2-[(bencilsulfonil)amino]-2-oxoetil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 156mg (46% durante 3 pasos). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): d 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.04-3.11 (1H, m), 4.08 (2H, aparente br s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, aparente br s), 4.70 (2H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.40 (1H, t, J = 53 Hz, -CHF2), 8.44 (1H, s), 11.68 (1H, s). MS m/z: 493 (M + 1 ), 491(M-1 ). Ejemplo 86 5-ciano-6-(3-{r(2-cianobencil)sulfonil1carbamoil}acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2-cianofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2-cianobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 45 mg (58%). 1H NMR (500 M Hz, CDCI3) d 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.70 (1H, tt, J = 8.7, 6.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55-4.70 (4H, m), 4.91 (2H, s), 7.55 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.26 (1 H, s), 11.20 (1 H, br s). MS m/z: 522 (M +1). Ejemplo 87 5-ciano-6-(3- (2,6-difluorobenc¡l)sulfoniHcarbamoil)acetidin-1-iQ-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1-[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(2,6-difluorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-¡l)-2-(fluorometil) nicotinato de etilo. Rendimiento: 6.2 mg (12 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.31 - 4.42 (2H, m), 4.42 - 4.54 (2H, m), 4.77 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.8 Hz), 7.11 - 7.19 (2H, m), 7.46 - 7.53 (1H, m), 8.36 (1H, s). MS m/z: 497 (M + ). Ejemplo 88 5-ciano-2-(fluorometil)-6-(3-^r(4-fluoro-3-metilbencil)sulfonil1 carbamoil)acetidin-1-il)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 - [3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-fluoro-3-metilfenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil)-6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo. Rendimiento: 17.1 mg (35 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.23 - 4.33 (2H, m), 4.32 - 4.47 (2H, m), 4.65 (2H, s), 5.63 (2H, d, J = 46.8 Hz), 7.05 - 7.21 (3H, m), 8.34 (1H, s). MS m/z: 493 (M + 1). Ejemplo 89 6-(3-(r(2-c»oro-4-fluorobencinsulfonincarbamoil acetidin-1-in-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2-cloro-4-fluorofenil) metanosulfonamida para dar 6-(3-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)-5-ciano-2- (fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 18.7 mg (36 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 - 3.63 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 - 4.51 (4H, m), 4.86 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 46.5 Hz), 7.24 - 7.30 (1H, m), 7.47 - 7.57 (2H, m), 8.35 (1H, s). MS m/2: 513 (M + 1). Ejemplo 90 5-ciano-2-(fluorometil)-6-(3-(r(2.3.6-trifluorobencil)sulfonin carbamoil>acetidin-1-il)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-cia no-5-(etoxi carbón ¡l)-6-(fluo rometil)pirid¡ n-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(2,3,6-trifluorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil)-6-(3-{[(2,3,6-trifluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)nicotinato de etilo. Rendimiento: 24.4 mg (47%). H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.52 (4H, m), 4.82 (2H, s), 5.63 (2H, d, J = 46.1 Hz), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.53 - 7.61 (1H, m), 8.35 (1H, s). MS m/z: 515 (M + 1 ).
Ejemplo 91 5- ciano-6-(3-(f(2.4-difluorobencil)sulfon¡ncarbamoil acetidin-1-i0-2-(fluoromet»l)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2,4-difluorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2 ,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 17.7 mg (36%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (39H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.60 (1 H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.75 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.8 Hz), 7.10 - 7.15 (1H, m), 7.24 - 7.30 (1H, m), 7.46 - 7.52 (1H, m), 8.36 (3H, s). MS "72: 497 (M + 1 ). Ejemplo 92 6- (3-(f(4-cloro-2-fluorobencil)sulfon¡ncarbamoil>acetidin-1-il)-5-ciano-2-(f luorometiDnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 - [3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-cloro-2-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 6-(3-{[(4-cloro-2-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 19.9 mg (39%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.77 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.4 Hz), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.44 - 7.50 (2H, m), 8.36 (1H, s). MS m/z: 513 (M + 1 ). Ejemplo 93 5-ciano-6-(3-(r(2.6-difluorobencinsulfonincarbamoil)acetidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(2,6-difluorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-2-(difluorometil) nicotinato de etilo. Rendimiento: 14.5 mg (28%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 - 3.61 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.56 (4H, m), 4.75 (1H, s), 7.10 - 7.17 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.44 - 7.53 (1H, m), 8.44 (1H, s). MS m/z: 515 (M + 1). Ejemplo 94 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-fr(4-fluoro-3-metilbencil sulfonincarbamoil acetid i n-1 -i I) nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-fluoro-3-metilfenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1- il)nicotinato de etilo. Rendimiento: 24.7 mg (48%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 3.52 - 3.59 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.27 - 4.50 (4H, m), 4.67 (2H, s), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.16 - 7.22 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.8 Hz), 8.45 (1H, s). MS m/2: 511 (M + 1 ). Ejemplo 95 6-(3- r(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonincarbamoil acetidin-1-ih-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2-cloro-4-fluorofenil) metanosulfonamida para dar 6-(3-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 24.6 mg (46 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.54 (4H, m), 4.85 (2H, s), 7.23 - 7.29 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 52.7 Hz), 7.43 - 7.56 (2H, m), 8.43 (1H, s). MS m/z: 531 (M + 1 ). Ejemplo 96 5-ciano-2-(difluorometin-6-(3-(r(5-fluoro-2-metilbenci0 sulfonil1carbamoil>acetidin-1-¡l)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2- ¡l]acet¡din-3-carboxílico y 1-(5-fluoro-2-met¡lfenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluoromet¡l)-6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbencil)sulfonil]carbamoil}acetid¡n-1 -il)nicotinato de etilo. Rendimiento: 30.8 mg (60%). H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.30 (3H, s), 3.57 - 3.63 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.29 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.02 - 7.12 (2H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.43 (1H, s). MS "7Z: 511 (M + 1 ). Ejemplo 97 5-ciano-6-(3-(r(2,4-difluorobencil)sulfon¡ncarbamo¡l acetid¡n-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 - [3-ciano-6-(difl uorometil)-5-(e toxica rbon i I )pi rid i n-2-il]acetidin-3- carboxílico y 1 -(2,4-difluorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-2-(difluorometil) nicotinato de etilo. Rendimiento: 24.2 mg (47%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.53 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.09 - 7.13 (1H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.0 Hz), 7.46 - 7.51 (1H, m), 8.43 (1H, s). MS m/z: 515 (M + 1 ). Ejemplo 98 6-(3- r(4-cloro-2-fluorobencil)sulfonincarbamoil>acetidin-1-¡n- 5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-cloro-2-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 6-(3-{[(4-cloro-2-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 - il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 27 mg (51%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.55 - 3.62 (1 H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.29 - 4.56 (4H, m), 4.77 (2H, s), 7.31 - 7.35 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 59.6 Hz), 7.45 - 7.49 (2H, m), 8.45 (1H, s). MS m/z: 531 (M + 1 ). Ejemplo 99 5-ciano-6-(3-f r(2,6-difluorobenc¡l)sulfoniHcarbamo¡l}acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicot¡nato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(trifluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2,6-difluorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)-2-(trifluorometil) nicotinato de etilo. Rendimiento: 14.4 mg (27%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.30 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.11 - 7.17 (2H, m), 7.46 - 7.53 (1H, m), 8.47 (1H, s).
MS m/z: 533 (M + 1 ). Ejemplo 100 5- ciano-6-(3- (4-fluoro-3-metilbencil)sulfonincarbamoil acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(trifluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-fluoro-3-metilfenil ) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 —i I )— 2— (trif I uo ro metí I ) nicotinato de etilo. Rendimiento: 26.2 mg (49%). H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.15 (3H, s), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.21 - 4.47 (4H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.04 - 7.23 (3H, m), 8.46 (1H, s). MS m/z: 529 (M + 1 ). Ejemplo 101 6- (3-ff(2-cloro-4-fluorobencil sulfon¡ncarbamoil acetidin-1-il)-5-ciano-2-(trif luorometiDnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 - [3-ciano-6-(trifluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1-(2-cloro-4-fluorofenil) metanosulfonamida para dar 6-(3-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 34.5 mg (63%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.28 - 4.53 (4H, m), 4.83 (2H, s), 7.23 - 7.28 (1H, m), 7.45 - 7.56 (2H, m), 8.46 (1H, s). MS m/z: 549 (M + 1 ). Ejemplo 102 5-ciano-6-(3-(r(5-fluoro-2-metilbencil)sulfonincarbamoil) acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(trifluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(5-fluoro-2-metilfenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -i I )— 2— (trif I uorometil ) nicotinato de etilo. Rendimiento: 36.6 mg (69%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.30 (3H, s), 3.57 - 3.63 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.27 - 4.53 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.02 - 7.12 (2H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 8.46 (1H, s). MS m/z: 529 (M + 1 ). Ejemplo 103 5-ciano-6-(3-{r(2.3.6-trifluorobencil)sulfonincarbamoil> acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(trifluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2,3,6-trifluorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2,3,6-trifluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-2- (trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 31.3 mg (57%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.56 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 - 4.54 (4H, m), 4.80 (2H, s), 7.17 - 7.22 (1H, m), 7.54 - 7.60 (1H, m), 8.46 (1H, s). MS m/z: 551 (M + 1 ). Ejemplo 104 6-(3-(r(4-cloro-2-fluorobencil)sulfonillcarbamoil)acetidin-1-il)-5-ciano-2-(trifluorometil)n¡cotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(trifluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-cloro-2-fluorofenil) metanosulfonamida para dar 6-(3-{[(4-cloro-2-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 27.2 mg (49%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.53 - 3.60 (1 H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.41 - 7.48 (2H, m), 8.46 (1H, s). MS m/z: 549 (M + 1 ). Ejemplo 105 5-ciano-6-(4-n(2.6-difluorobencil)sulfon¡ncarbamoil piperidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2- il]piperidin-4— carboxílico y 1-(2,6-difluorofenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-(4-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]carbamoil}piperidin-1 -il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 7.8 mg (14%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 18.3 Hz), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 3.17 - 3.23 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.52 - 4.57 (4H, m), 4.70 (2H, s), 7.12 - 7.18 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.44 - 7.51 (1H, m), 8.45 (1H, s). Debe advertise que una señal de H se solapa con la señal de DMSO. MS m/z: 543 (M + 1 ). Ejemplo 106 5-ciano-2-(difluorometin-6-(4-(r(4-fluoro-3-metilbencil)sulfonincarbamoil piperidin-1-il)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(4-fluoro-3-metilfenil) metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(4-{[(4-fluoro-3-metilbencil)sulfonil]carbamoil}piperidin-1 -il)nicotinato de etilo. Rendimiento: 29.1 mg (54%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57 - 1.66 (3H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.14 -3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.50 - 4.55 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.08 - 7.15 (3H, m), 7.35 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.46 (1H, s).
Nota: Una señal de H se solapa con la señal de DMSO. MS m/2: 539 (M + 1). Ejemplo 107 5-ciano-2-(fluorometi))-6-(3— fí(2-fluoro-5-metilbencil)sulfonin carbamoil>acetidin-1-il)nicotinato de etilo Se le añadió DI PEA (452 mg, 0.5 mmol) y TBTU (339 mg, 0.15 mmol) disueltos en DCM/DMF (1 ml_, 1/1) a una solución de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(fluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico (31.1 mg, 0.1 mmol) en DCM/DMF (2 mL, 1/1) y la mezcla se agitó a t.a. durante 20 minutos seguido por la adición de 1-(2-fluoro-5-metilfenil)metanosulfonamida (149.2 mg, 0.1 mmol) disuelta en DCM/DMF (1 mL, 1/1). La mezcla se agitó durante la noche a t.a. La LC-MS indicó que quedaba algún material de partida y por lo tanto se le añadió DI PEA (452 mg, 0.5 mmol) y DMAP adicional (2.44 mg, 0.02 mmol). La agitación se continuó durante 2 días pero la LC-MS todavía indicaba la presencia de algún material de partida no reaccionado. La adición de PyBrop (46.6 mg, 0.1 mmol) seguido por agitación durante la noche llevó a la completa conversión del producto. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa usando el mismo procedimiento que el descrito en el Método A (Ver el Procedimiento Experimental General). Rendimiento: 21.6 mg (44 %). H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 3.54-3.64 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33-4.54 (4H, m), 4.72 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 8.38 (1H, s), 11.93 (1H, br s). MS m/z: 493 (M + 1), 491 (M-1). Ejemplo 108 5-ciano-6-(4-(r(2-fluoro-5-metilbencil)sulfonincarbamoil piperidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(2-fluoro-5-metilfenil)metanosulfonamida. Rendimiento: 3.9 mg (7 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.54-2.62 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.46-4.54 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.06-7.23 (3H, m), 8.53 (1H, s), 11.73 (1H, br s). MS m/2: 557 (M + 1 ), 555 (M-1). Ejemplo 109 5-ciano-6-(3-{r(2-fluoro-5-metilbencil)sulfonillcarbamoil) acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 a partir de ácido 1 -[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2-fluoro-5-metilfenil)metanosulfonamida. Rendimiento: 16.1 mg (30 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 3.38-3.50 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30-4.49 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.00-7.09 (1H, m), 7.11-7.21 (2H, m), 8.47 (1 H, s), 11.93 (1 H, br s). MS m/z: 529 (M + 1 ), 527 (M-1 ). Ejemplo 110 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(4-fr(2-fluoro-5-metilbencil) sulfonil1carbamoil)piperidin-1-il)nicottnato de etilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(2-fluoro-5-metilfenil)metanosulfonamida. Rendimiento: 9.9 mg (18 %). 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6): d 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60-1.73 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.54-2.63 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.52-4.61 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.08-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 54.0 Hz), 8.49 (1H, s), 11.73 (1H, br s). MS m/z: 539 (M + 1 ), 537 (M-1 ). Ejemplo 111 5-ciano-2-(difluorometi0-6-(3-(r(3-metoxibencil)sulfon¡n carbamoil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo Se mezcló ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico (135 mg, 0.41 mmol) y TBTU (176 mg, 0.55 mmol), en DCM seco (4 mL) y se le añadió DI PEA (0.3 mL, 1.72 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 1.5 h y se le añadió 1-(3- metox¡fenil)metanosulfonamida (113 mg, 0.56 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 18h. Se le añadió NaHC03 (ac) y la mezcla se extrajo con DCM (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fases y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Kromasil C8, 10pm, 21.5 x 250 mm, eluyente A: 100% acetonitrilo, eluyente B: NH4OAc 0.1 M en agua con un contenido de 5% de acetonitrilo, flujo 25 mL/min, usando un gradiente de 20-40% eluyente A durante 35 minutos) para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(3-metoxibencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)nicotinato de etilo como un sólido blanco. Rendimiento: 111 mg (53%). MSm/z: 509 (M + 1), 507 (M-1). Ejemplo 112 6-H-r(bencilsulfonil)carbamoillpiperidin-1-il>-5-ciano-2-(pentaf luoroetiDnicotinato de etilo (a) 2-f(dimetilamino)metileno1-4,4,5.5.5-pentaf luoro-3-oxopentanoato de etilo Se preparó esencialmente de la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2(a) a partir de 1 , 1 -Dimetoxi-N , N-dimetilmetanoamina y 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxopentanoato de etilo para dar el producto. (b) 5-ciano-6-oxo-2-(pentafluoroetil)-1.6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo Se suspendió cianoacetamida (345 mg, 4.10 mmol) en EtOH (10 mL) y se le añadió NaOEt (1.55 mL, 21% en EtOH, 4.15 mmol) en forma de gotas y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. Se le añadió 2-[(dimetilamino)metileno]-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxopentanoato de etilo (1.08 g, 3.73 mmol) disuelto en EtOH (5 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante la noche. Se le añadió AcOH (0.5 mL) y se evaporó el solvente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fases y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Kromasil C8, 10pm, 50.8 x 300 mm, eluyente A: 100% acetonitrilo, eluyente B: 0.1M NH4OAc en agua con un contenido de 5% de acetonitrilo, flujo 50 mL/min, usando un gradiente de 10-40% de eluyente A durante 60 minutos) para dar 5-ciano-6-oxo-2-(pentafluoroetil)-l ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo como un sólido. Rendimiento: 243 mg (21%). MSm/2: 309 (M-1). (c) 6-cloro-5-ciano-2-(pentafluoroetil)nicotinato de etilo Se suspendió 5-ciano-6-oxo-2-(pentafluoroetil)-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (240 mg, 0.77 mmol) en tolueno (30 mL) y se le añadió SOCI2 (0.5 mL, 6.9 mmol) y DMF (0.1 mL, 1.3 mmol) en forma de gotas. La mezcla de la reacción se calentó hasta 80°C durante 20h. Los solventes fueron evaporados y el crudo (440 mg) se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional. (d) 6-(4-r(bencilsulfonil)carbamoinpiperidin-1-il -5-ciano-2-(pentafluoroetil)nicotinato de etilo El 6-cloro-5-ciano-2-(pentafluoroetil)nicotinato de etilo crudo (100 mg, 0.30 mmol), N-(bencilsulfonil )piperidin-4-carboxamida (96 mg, 0.34 mmol) y DIPEA (0.3 mL, 1.72 mmol) fueron mezclados en EtOH (4 mL) y la mezcla de la reacción se calentó hasta 120°C durante 5min en un horno de microondas. NaHC03 (ac) fue añadido y la mezcla se extrajo con DC (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fases y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Kromasil C8 ??µ?t?, 21.5 x 250 mm, eluyente A: 100% acetonitrilo, eluyente B: NH4OAc 0.1 en agua con un contenido de 5% de acetonitrilo, flujo 25 mL/min, usando un gradiente de 30-60% eluyente A durante 35 minutos) para dar 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil)nicotinato de etilo como un sólido. Rendimiento: 108 mg (62%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), I.61-1.71 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42-4.48 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.27-7.32 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 8.56 (1H, s), I I .61 (1 H, br s). MSm/z: 575 (M + 1 ), 573 (M-1 ). Ejemplo 113 6-l3-r(bencilsulfonihcarbamo¡nacetidin-1-il^-5-ciano-2- (pentafluoroetil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 112 (d) a partir de etil 6-cloro-5-ciano-2-(pentafluoroetil)nicotinato y N-(bencilsulfonil)acetidin-3-carboxamida para dar 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1 -il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil)nicotinato de etilo como un sólido. Rendimiento: 35 mg (21%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.28-4.36(2H, m), 4.36-4.46 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.32-7.37 (5H, m), 8.50 (1H, s), 11.80 (1H, br s). MS 2: 547 (M + 1), 545 (M-1). Ejemplo 114 6-(3-r(bencilsulfonil)carbamoinacetidin-1-il)-5-ciano-2-(1-fluoroetiDnicotinato de etilo (a) 2-r(dimet¡lam¡no)metileno1-4-fluoro-3-oxopentanoato de etilo Se disolvió 4-fluoro-3-oxopentanoato de etilo (2.28 g, 14.1 mmol) en dimetoximetil-dimetil-amina (2.0 mL, 15.1 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 18h. La LCMS mostró una conversión completa. La mezcla fue concentrada a presión reducida y el crudo se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional. Rendimiento cuantitativo asumido. MSm/z: 218 (M + 1 ). ( ) 5-ciano-2-(1-fluoroetil -6-oxo-1.6-dihidropiridin-3- carboxilato de etilo Se suspendió cianoacetamida (1.176 g, 14.0 mmol) en EtOH (40 mL) y NaOEt (5.5 mL, 21% p en EtOH, 14.7 mmol) fue añadido. La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 2h. Se le añadió 2-[(dimetilamino)metileno]-4-fluoro-3-oxopentanoato de etilo crudo (3.04 g, 14.0 mmol) disuelto en EtOH (10 mL) la mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 21h. Se le añadió AcOH (1.5 mL) y se evaporó el solvente. Se añadió agua, el sólido fue filtrado y lavado con agua y secado a presión reducida para dar etil 5-ciano-2-(1-fluoroetil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato como un sólido. Rendimiento: 2.78 g (84%). MSm/z: 239 (M + 1), 237 (M-1). (c) 6-cloro-5-ciano-2-(1-fluoroetil)nicotinato de etilo Se suspendió 5-ciano-2-(1-fluoroetil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (1.026 g, 4.31 mmol) en tolueno (45 mL), SOCI2 (2.5 mL, 34.4 mmol) y se le añadió DMF seco (0.3 mL, 3.87 mmol). La mezcla de la reacción se calentó hasta 80°C durante 3h. La LCMS mostró que quedaba 28% del material de partida. Se le añadió SOCI2 (2 mL, 27.5 mmol) y DMF (0.3 mL, 3.87 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó hasta 80°C durante 17h. La LCMS mostró que no quedaba material de partida. Los solventes fueron evaporados y el producto crudo se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional. Rendimiento cuantitativo asumido.
MSm/z: 257 (M + 1 ), 255 (M-1 ). (d) 6- 3-r(bencilsulfonil)carbamoiHacetidin-1-il>-5-ciano-2-(1-fluoroetiDnicotinato de etilo El 6-cloro-5-ciano-2-(1-fluoroetil)nicotinato de etilo crudo (87 mg, 0.34 mmol) y N-(bencilsulfonil)acetidin-3-carboxamida (87 mg, 0.34 mmol) fueron disueltos en EtOH (3 ml_) y se añadió DIPEA (1 ml_, 5.7 mmol). La mezcla de la reacción se calentó hasta 120 X durante 5 min en un horno de microondas. Se le añadió NaHC03 (ac) y la mezcla se extrajo con DCM (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fases y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Kromasil C8 10µ?t?, 21.5 x 250 mm, eluyente A: 100% acetonitrilo, eluyente B: 0. NH4OAc 1 M en agua con un contenido de 5% de acetonitrilo, flujo 25 mL/min, usando un gradiente de 20-40% eluyente A durante 35 minutos) para dar 6-{3- [(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1 - il}-5-ciano-2-( 1 -fluoroetil)nicotinato de etilo como un sólido blanco. Rendimiento: 63 mg (39%). MSm/z: 475 (M + 1 ), MS Z 473 (M + 1 ). Ejemplo 115 6-(4-r(bencilsulfonil)carbamoinpiperidin-1-il -5-ciano-2-(1-fluoroetiDnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 114 (d) a partir de etil 6-cloro-5-ciano-2-(1- fluoroetil)nicotinato y N-(benc¡lsulfonil)acetidin-3-carboxam¡da para dar 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]p¡perid¡n-1 -il}-5-c¡ano-2-(1-fluoroetil)nicotinato de etilo como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg (26%). MSm/z: 503 (M + 1), 501 (M-1). Ejemplo 116 6-(4-(r(2-cloro-4-fluorobencil)sulfoniHcarbamoil>piperidin-1-il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo Se le añadió DIPEA (64 mg, 0.5 mmol) a una solución de ácido 1-[3-ciano-6-(fluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico (33.5 mg, O.lmmol) y TBTU (160 mg, 0.5 mmol) en DCM y se agitó la mezcla durante 10 min a t.a. antes de añadirle 1 -(4-fluoro-2-clorofenil)metanosulfonamida (22 mg, 0.10 mmol). La reacción se dejó agitar durante la noche. La mezcla de la reacción se lavó con KHS04 0.1 M y las fases orgánicas se hicieron pasar a través de un separador de fase y se evaporaron en una centrífuga de vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante HPLC (Ver el Procedimiento Experimental General) para dar 6-(4-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}piperidin-1 -il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 19 mg (34 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.64 (2H, m), 4.83 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 8.41 (1H, s), 11.82 (1H, br s). MSm/z: 541 (M + 1). Ejemplo 117 5- ciano-6-(4-{r(2,4-difluorobencil)sulfonincarbamoil>piperidin-1-il)-2-(f luorometiOnicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 116 a partir de ácido 1-[3-ciano-6-(fluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1-(2,4-diofluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-(4-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil}piperidin-1 -il)-2- (fluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 8.7 mg (17%). H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.70 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.58-2.60 (1H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.64 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47 Hz), 7.14-7.20 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 8.41 (1H, s), 11.77 (1H, br s). MS m/z: 525 (M + 1 ) Ejemplo 118 6- (4-r(bencilsulfonil)carbamo¡npiperidin-1-il>-2-(clorometil)-5-cianonicotinato de etilo (a) 2-(clorometil)-5-ciano-6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo Una mezcla de etil 4-cloro-3-oxobutanoato (10 g, 60.75 mmol), acético anhídrido (27.3 g, 267.3 mmol) y trietilortoformato se calentó a 120 °C (temperatura del baño) durante 3 horas. La mezcla oscura fue concentrada in vacuo y coevaporada una vez con tolueno (50 mL). Heptano (50 mL) fue añadido para precipitar el producto y luego eliminado in vacuo. El material crudo fue disuelto en EtOH (50 mL). En un frasco separado, etóxido de sodio (50 mL, 60.75 mmol, preparado mediante la reacción de sodio con EtOH (50 mL)) fue añadido en forma de gotas a una solución fría (< 5 °C) de 2-cianoacetamida (5.11 g, 60.75 mmol) en EtOH (50 mL) y se agitó la mezcla durante 30 minutos después de lo cual se le añadió la solución del material crudo anterior durante 10 minutos y la agitación se continuó a t.a. durante la noche. El sólido formado fue aislado mediante la filtración y el lavado con MTBE (50mL). El secado del sólido dio 2-(clorometil)-5-ciano-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo como un sólido beige. Rendimiento: 8.15 g (56 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 (2H, s), 8.02 (1H, s). (b) 6-cloro-2-(clorometil)-5-cianonicotinato de etilo Se le añadió DMF (0.076 g, 1.04 mmol) a una suspensión agitada de 2-(clorometil )-5-ciano-6-oxo-1 ,6— dihidropiridin— 3— carboxilato de etilo (1.00 g, 4.16 mmol) y cloruro de oxalilo (10.55 g, 83.11 mmol) a t.a. (se observó una evolución de gas inmediata). La mezcla se calentó hasta 70 °C durante 4 horas y luego a 50 °C durante la noche. La mezcla fue diluida con butironitrilo y evaporado (dos veces con 20 mL) para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo. El residuo fue particionado entre butironitrilo (50 mL) y agua (50 mL) y la fase de agua fue acidificada con HCI concentrado (0.5 mL) seguido por la adición de MgCI2 (ac) para ayudar en la separación de fases. La fase orgánica fue separada y lavada con agua (25 mL), 20 % Na2C03 (ac) (0.5 mL), MgCI2 (ac) (10mL) y secada (MgS04). El material crudo se purificó mediante cromatografía en sílice (Eluyente: heptano/EtOAc, usando un gradiente de 90:10 a 40:60 % para dar el producto deseado como un sólido incoloro. Rendimiento: 2.56 g (61%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.09 (2H, s), 8.90 (1H, s). MSm/2: 258 (M-1 ). (c) 6-f4-r(bencilsulfonil)carbamoiNpiperidin-1-il}-2-(clorometil)-5-cianonicotinato de etilo Un vial de un microondas fue cargado con 6-cloro-2-(clorometil)-5-cianonicotinato de etilo (540 mg, 2.08 mmol), N-(bencilsulfonil)piperidin-4-carboxamida (618 mg, 2.19 mmol) y TEA (527 mg, 5.21 mmol) y se calentó hasta 100 °C durante 10 minutos usando un horno de microondas. El solvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue particionado entre ¡PrOAc (20 mL) y HCI ac (40 pL 37 % HCI en 15 mL agua). La fase acuosa fue separada y reextraída con iPrOAc (10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con MgCI2 acuoso (10 mL), se secó (MgS04) y se evaporó para dar el producto, el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 929 mg (88%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 - 1.94 (4H, m), 2.50 (1H, ddd, J = 15.0, 10.8, 4.1 Hz), 3.19 (2H, dd, J = 25.1, 2.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 4.71 (2H, d, J = 13.7 Hz), 4.98 (2H, s), 7.27 - 7.45 (5H, m), 8.41 (1H, s). Ejemplo 119 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-(f(2-fluoro-5-metilbencinsulfonil1carbamoil>acetid¡n-1-il)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(dif luorometil )-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(2-fluoro-5-metilfenil)metanosulfonamida. Rendimiento: 15.9 mg (31 %). H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33-4.55 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.07-7.14 (1H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.47 (1H, s), 11.93 (1H, br s). MS m/z: 511 (M + 1), 509 (M- ). Ejemplo 120 6-f3-rfbencilsulfon¡l)carbamo¡nacetidin-1-il -2-(clorometil)-5-cianonicotinato de etilo Un vial de un microondas fue cargado con 6-cloro-2-(clorometil)-5-cianonicotinato (417 mg, 1.61 mmol), N-(bencilsulfonil)acetidin-3-carboxamida (429 mg, 1.69 mmol), TEA (407 mg, 4.02 mmol) y EtOH (5 mL) y calentado hasta 100 °C durante 10 minutos. La mezcla fue diluida con DCM (25 mL), agua (10 mL) y HCI concentrado (226 pL). Se separaron las fases y la fase orgánica secada (MgS04) y evaporada para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 590 mg (77%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55 - 3.63 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 - 4.53 (4H, m), 4.76 (2H, s), 4.95 (2H, s), 7.31 - 7.43 (5H, m), 8.42 (1H, s), 11.83 (1 H, s). Ejemplo 121 5-ciano-6-(3-{r(3.4-difluorobencil)sulfonil1carbamoil}acetidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se le añadió 1-(3,4-difluorofenil)metanosulfonamida (25 mg, 0.12 mmol) a una mezcla de ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico (28.9 mg, 0.1 mmol), PyBrop (70 mg, 0.15 mmol) y DIPEA (129 mg, 1 mmol) en DCM y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La adición de KHS04 0.5 M (2 mL) y la recogida de la fase orgánica usando un separador de fases dio un producto crudo el cual fue sometido a cartuchos Waters Oasis MAX (2 x 500mg, fase de tetra alquilo amonio). La adición de la mezcla-producto a la columna fue hecha a pH de alrededor de 10 (titulación con NaOH 0,1 M) seguido por el lavado con NaOH 0,1 M (2 mL) adicional, CH3CN/H20 1/1 (4.5 mL) y 100 % CH3CN eluyó el subproducto de fósforo triamida a partir del reactivo PyBrop. El producto se eluyó luego con CH3CN al 90% y ácido fórmico al 2% . La evaporación del solvente proporcionó el producto como un sólido blanco el cual fue adicionalmente purificado por HPLC preparativa de acuerdo con el Método descrito en el Procedimiento Experimental General para dar 5-ciano-6-(3-{[(3,4-difluorobencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 29 mg (56%). H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55-3.64 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32-4.39 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 4.77 (2H, s), 7.19-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 54 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 8.48 (1H, s), 11.90 (1H, br s). MS m/z: 515 (M + 1 ). Ejemplo 122 5-ciano-6-(4-(f(3.4-difluorobencil)sulfonit1carbamoil piperidin-1-il)-2-(difluorometil nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo conl Ejemplo 121 a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(3,4-difluorofenil) metanosulfomamida para dar 5-ciano-6-(4-{[(3,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil}piperidin-1 -il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 7 mg (13 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60-1.71 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54-4.61 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.12-7.16 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 54 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 8.51 (1H, s), 11.69 (1H, br s). MS m/z: 543 (M + 1 ). Ejemplo 123 5-ciano-6-(4-(r(2.4-difluorobencil sulfon¡ncarbamoil)piperidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo conl Ejemplo 121 a partir de ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico y 1 -(2,4-difluorofenil) metanosulfomamida para dar 5-ciano-6-(4-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil}piperidin-1 -M)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 15 mg (27 %). 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6): d 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.73 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.62 (2H, m), 4.74 (2H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 54 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 8.51 (1H, s), 11.77 (1H, br s). MS m/z: 543 (M + 1 ). Ejemplo 124 6-H-r(bencilsulfonil)carbamoiHpiperidin-1-il}-5-ciano-2-(2-fluoroetoxi)nicotinato de etilo (a) 4-ralil(bencilsulfonil)carbamo¡Hpiperidin-1-carboxilato de tert-butilo Se agitó una mezcla de 4-[(bencilsulfonil) carbamoil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (11.47 g, 30 mmol, ver el Ejemplo 1(d)), 3-bromoprop-1 -eno (10.89 g, 90 mmol) y DIPEA (7.76 g, 60 mmol) en DMF (30 mL) a t.a. durante 21 horas. Se añadió agua (75 mL) y se extrajo la fase acuosa con heptano/DCM 4/1 (3 x 75 mL). Se secó la fase orgánica combinada (MgS04), filtrada y evaporada para dar el producto, el cual se utilizó sin purificación adicional. (b) Trifluoroacetato de N-alil-N-(bencilsulfonil)piperidin-4-carboxamida Se le añadió TFA/DCM 2/1 (30 mL)a una solución agitada de 4-[alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -carboxilato de ferf-butilo (12.68 g, 30 mmol) en DCM (10 mL) a 0 X (baño de hielo/agua) y la agitación se continuó durante 5 minutos seguido por 4 horas a t.a. Se evaporó el solvente y la mezcla fue coevaporada con DCM dos veces para dar el producto como una sal de TFA la cual se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional. (c) N-alil-N-(bencilsulfonih-1-(2-cianoetanimidoil)piperidin-4-carboxamida Se le añadió trifluoroacetato de N-alil-N-(bencilsulfonil)piperidin-4-carboxamida (30 mmol) a una solución fría (temperatura del baño hielo/agua) de etil 2-cianoetanimidoato (Ver McElvain, S.M.;Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40(1949)) (15.14 g, 101.25 mmol, 75 % puro) y DIPEA (23.26 g, 180 mmol) en EtOH (200 mL) y se agitó la mezcla durante 10 minutos seguido por 16 horas a t.a. la LC- MS mostró una conversión completa del material de partida. Esta solución se utilizó como tal en el próximo paso. (d) 6-(4-ralil(bencilsulfonincarbamoinpiperidin-1-il -5-ciano-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo Se le añadió dietil (etoximetileno)malonato (8.43 g, 39 mmol) a la solución a partir del paso (d) anterior y la mezcla de la reacción se agitó durante 18 horas a t.a. La evaporación del solvente dio 32 g de un producto crudo. Se tomaron 8 g (1/4) de éste y se purificaron mediante HPLC preparativa (Kromasil C8, 10pm. Eluyente: A: CH3CN; B: 0.2 % AcOH en agua/CH3CN 95/5; C: NH4Oac 0.1 M /CH3CN 95/5. Usando A/B/C 5/0/95 durante la inyección y luego eluyendo con un gradiente que va desde A/B/C 5/95/0 a 100/0/0) para dar dos fracciones que contienen el producto. Fracción 1 : 308 mg (8% de rendimiento químico, 100 % de pureza de acuerdo con LC-MS y Fracción 2: 853 mg (76 % puro de acuerdo con LC-MS). 1H-NMR(400 MHz, CDCI3): d 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.80 (4H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.39 /2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 (2H, s), 4.64-4.72 (2H, m), 5.19-5.30 (2H, m), 6.62-5.75 (1H, m), 7.31-7.45 (5H, m), 8.24 (1H, s), 11.90 (1H, br s, NH). (e) 6-(4-ralil(bencilsulfonil)carbamoinpiperidin-1-il -5-ciano-2-(2-fluoroetoxi)nicotinato de etilo Se le añadió 1 -fluoro-2-yodoetano (142 mg, 0.82 mmol) a una mezcla de 6-{4-[alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 - il}-5-ciano-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0.164 mmol) y Ag2C03 (136 mg, 0.492 mmol) en acetonitrilo (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Se le añadió 1-Fluoro-2-yodoetano adicional (142 mg, 0.82 mmol) y el reflujo se continuó durante otras 1.5 horas. La LC-MS mostró aún algún material de partida remanente pero después de la adición de 1 -fluoro-2-yodoetano adicional (142 mg, 0.82 mmol) y de someterla a reflujo durante la noche, la reacción fue completada. Se eliminó el solvente in vacuo y el producto crudo se utilizó sin purificación adicional en el próximo paso asumiendo un rendimiento cuantitativo. (f) 6-(4-f(bencilsulfonil)carbamoinpiperidin-1-il>-5-ciano-2-(2-fluoroetoxi)nicotinato de etilo Se le añadió 4-Metilbencenosulfinato de sodio (79 mg, 0.445 mmol) y tetracis(trifenilfosfina)paladio (190 mg, 0.165 mmol) a una solución de 6-{4- [alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2-(2-fluoroetoxi)nicotinato de etilo (107 mg, 0.165 mmol, el producto crudo del paso anterior) en DCM (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó 1 h a t.a. y se eliminó el solvente in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Kromasil C8, 10 µ?t?, 21.2 x 250 mm usando un gradiente de 30 % a 95 % CH3CN/ NH4Oac 0.1 M) para dar 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2-(2- fluoroetoxi)nicotinato de etilo como un sólido amarillo después del secado por congelación. Rendimiento: 33 mg (38 % durante dos pasos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 - 1.70 (2H, m), 1.75 - 1.88 (2H, m), 2.25 - 2.39 (1 H, m), 3.10 - 3.22 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.44 - 4.53 (2H, m), 4.53 - 4.57 (1 H, m), 4.58 - 4.65 (3H, m), 4.66 - 4.71 (1H, m), 4.78 - 4.82 (1H, m), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.32 - 7.40 (3H, m), 8.28 (1 H, s). MS m/z: 519 (M + 1 ). Ejemplo 125 6-(3-f(bencilsulfonil)carbamoinacetidin-1-il>-5-ciano-2-r 2.2,2-trifluoroetoxi)metinnicotinato de etilo Un vial de un microondas fue cargado con etil 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1 -il}-2-(clorometil)-5-cianonicotinato (25 mg, 0.052 mmol, ver el Ejemplo 120), carbonato de cesio (34 mg, 0.10 mmol), yoduro de sodio (8 mg, 0.052 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (0.36 ml_, 5.0 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó hasta 100°C durante 15 min en un horno de microondas. La LCMS indicó una clara conversión hacia el producto deseado. Los solventes fueron eliminados a presión reducida y el residuo remanente fue particionado entre DCM y agua. La fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante HPLC (Ver el Procedimiento experimental general) para dar etil 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1 -il}-5-ciano-2-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]nicotinato. Rendimiento: 5.6 mg (18 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): d 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.48 - 3.57 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 9.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 - 4.34 (2H, m), 4.38 - 4.46 (2H, m), 4.70 (2H, br s), 4.97 (2H, s), 7.28 - 7.36 (5H, m), 8.32 (1H, s). MS m/z: 541 (M + 1). Ejemplo 126 6- 4-r(bencilsulfonincarbamoiHp¡peridin-1-il)-5-c¡ano-2-r(2,2.2-tr¡fluoroetoxi)metiHn¡cotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 125 usando etil 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-2-(clorometil)-5-cianonicotinato para dar 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]nicotinato de etilo. Rendimiento: 7.3 mg (24%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): d 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 - 1.66 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 3.13 - 3.21 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.52 - 4.58 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.98 (2H, s), 7.24 - 7.28 (2H, m), 7.33 -7.39 (3H, m), 8.35 (1 H, s). MS m/z: 569 (M + 1 ). Ejemplo 127 6-(4-r(bencilsulfonihcarbamoinpiperidin-1-i -5-ciano-2- (difluorometoxi)nicotinato de etilo (a) 6-(4-ralil(bencilsulfonil carbamo¡npiperidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometoxi)nicotinato de etilo En un vial de un microondas se colocó 6-{4-[alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (103 mg, 0.20 mmol, ver el Ejemplo 124(d)), disuelto en acetonitrilo (2.5 mL) y se le añadió ácido 2-(fluorosulfonil)difluoro acético (0.062 mL, 0.60 mmol). La mezcla de la reacción se calentó en un horno de microondas hasta 80°C durante 5 min. La LC/MS mostró 46% del producto con la masa correcta y 20% de material de partida. Se le añadió ácido 2-(fluorosulfonil)difluoro acético (0.124 mL, 1.20 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó en un horno de microondas a 100°C durante 5 min. La LC/MS mostró 46% del producto con la masa correcta y 7% de material de partida. La mezcla de la reacción se calentó en un horno de microondas a 100°C durante 15 min. La LC/MS no mostró cambios. La mezcla se extrajo con DCM (3x20 mL) y los productos orgánicos combinados fueron lavados con 10% Na2C03 (20 mL). Se tuvo que añadir salmuera (alrededor de 5 mL) para obtener la separación. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 110 mg de 6-{4- [alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2-(difluorometoxi)nicotinato de etilo crudo que se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional. MS m/z: 563 (M + 1 ). (b) 6- 4-r(bencilsulfonil)carbamoiHpiperidin-1-il}-5-ciano-2-(difluorometoxi)nicotinato de etilo El 6-{4-[alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2-(difluorometoxi)nicotinato de etilo crudo (110 mg, 0.16 mmol, 80%) del paso anterior fue disuelto en DCM (3 mL) y se le añadió tetracis(trifenilfosfina)paladio (18 mg, 0.016 mmol) seguido por 4-toluenosulfinato de sodio (59 mg, 0.33 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 20 h. La LC/MS mostró una conversión completa. Los solventes fueron eliminados a presión reducida y el crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Kromasil C8 10pm, 50.8x300 mm, Eluyente A: 100% acetonitrilo, Eluyente B: 0.2% ácido acético en agua con un contenido de 5% de acetonitrilo, flujo 75 mL / min, usando un gradiente creciente de acetonitrilo durante 17 minutos) para dar 6-{4- [(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2-(difluorometoxi)nicotinato de etilo. Rendimiento: 18 mg (22%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.95 (4H, m), 2.40-2.53 (1H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48-4.59 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.29-7.42 (6H, m), 8.20-8.35 (1H, br s), 8.42 (1H, s). MS m/z: 523 (M + 1 ). Ejemplo 128 6-f4-r(bencilsulfonil)carbamoinpiperidin-1-il -5-ciano-2-(2.2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo (a) 6-(4-ralil(bencilsulfonil)carbamo¡npiperidin-1-il>-5-ciano-2-(2.2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo Se disolvió 6-{4-[alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0.16 mmol) en DIVISO seco (15 ml_), Ag2C03 (136 mg, 0.49 mmol) fue añadido y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 min bajo N2. 2-Yodo-1 ,1 -difluoroetano (629 mg, 3.28 mmol) fue añadido y la mezcla de la reacción se calentó hasta 95°C. Después de 5h otros 5eq de 2-Yodo-1 , 1 -difluoroetano (157 mg, 0.82 mmol) fueron añadidos, se disminuyó la temperatura hasta 85°C y la mezcla de la reacción se agitó a 85°C durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (x3). Los productos orgánicos combinados fueron concentrados y el 6-{4-[alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo crudo se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional. MS m/z: 577 (M + 1 ). (b) 6-H-r(bencilsulfonil)carbamoiHpiperidin-1-il}-5-ciano-2-(2.2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo Se disolvió 6-{4-[alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo (94 mg, 0.16 mmol) en DCM seco (10 mL), se le añadió tetracis(trifenilfosfina)paladio (188 mg, 0.16 mmol), 4- toluenosulfinato de sodio (78 mg, 0.44 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 1.5 h. La mezcla se filtró, concentrada a presión reducida y el crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Kromasil C8 10pm, 50.8x300 mm, Eluyente A: 100% acetonitrilo, Eluyente B: 0.2% ácido acético en agua con un contenido de 5% de acetonitrilo, flujo 50 mL/min, usando un gradiente de 30-100% acetonitrilo durante 35 minutos) para dar 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2-(2,2-difluoroetoxi)nicotináto de etilo como un sólido blanco. Rendimiento: 5.9 mg (6.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 - 1.70 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.97 - 3.03 (1H, m), 3.13 - 3.22 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.46 - 4.54 (2H, m), 4.56 - 4.69 (4H, m), 6.38 (1H, t, J = 52.6 Hz), 7.24 - 7.40 (5H, m), 8.32 (1H, s), 11.59 (1H, br s). MS m/2: 537 (M + 1), 535 (M-1). Ejemplo 129 6-f4-r(bencilsulfonil)carbamoinpi eridin-1-il -5-ciano-2-(2.2,2-trifluoroetoxDnicotinato de etilo (a) 6-(4-ralil benc¡lsulfonil carbamoiHpiperidin-1-il -5-ciano-2-(r(tr¡fluorometiQsulfon¡noxi nicotinato de etilo Se disolvió 6-{4-[alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2-oxo- ,2-dihidroptridin-3-carboxilato de etilo (308 mg, 0.60 mmol) en DCM (7 ml_) y se enfrió hasta 0°C bajo N2. Se le añadió trietilamina (0.37 ml_, 2.7 mmol) seguido por la adición en forma de gotas de anhídrido trifluoromentanosulfónico. La mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante 1h. NaHC03 (ac, sat) (10 mL) fue añadido, la capa orgánica fue separada y la capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 6-{4- [alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}nicotinato de etilo crudo, que se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional, asumiendo un rendimiento cuantitativo. MS m/z: 645 (M + 1 ). (b) 6-(4-r(bencilsu1fonil)carbamoinpiperidin-1-il -5-ciano-2-(2.2,2-trif luoroetoxQnicotinato de etilo Se mezclaron 6-{4-[alil(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin- 1 -il}-5-ciano-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}nicotinato de etilo (150 mg, 0.23 mmol), Pd2(dba)3 (21.3 mg, 0.023 mmol), Xantfos (13.5 mg, 0.023 mmol) en dioxano (3 mL), DI PEA (0.1 mL, 0.57 mmol) y se le añadió 2,2,2-trifluoroetanol (100 mg, 1.0 mmol). La mezcla de la reacción se calentó hasta 160 °C durante 10 min en un horno de microondas. La LCMS mostró una conversión completa del material de partida. Se le añadió NaHC03 (ac) y la mezcla se extrajo con DCM (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fases y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Kromasil C8 ??µ?t?, 21.5 x 250 mm, eluyente A: 100% acetonitrilo, eluyente B: NH4OAc 0.1 M en agua con un contenido de 5% de acetonitrilo, flujo 25 mL/min, usando un gradiente de 20-55% eluyente A durante 35 minutos) para dar 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de etilo como un sólido. Rendimiento: 24 mg (19%). H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.71 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53-4.59 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.05 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 8.36 (1H, s), 11.61 (1H, br s). MS m/z: 555 (M + 1), MS m/z: 553 (M-1). Ejemplo 130 5-ciano-2-fdifluorometil)-6-r3-((r4-(hidroximetil)benc¡nsulfonil> carbamoil)acetidin-1-iHnicotinato de etilo (a) tert-Butil(r4-(cloromet¡l)bencil1oxi}dimet¡lsilano Se disolvió alcohol 4-Cloro metil bencílico (1.35 g, 8.6 mmol) e imidazol (763 mg, 11.2 mmol) en CH2CI2 y se enfriaron hasta 0°C y se añadió TBDMSCI (1.43 g, 9.5 mmol) en porciones. Se formó un precipitado blanco y la mezcla de la reacción se agitó durante 1 h. Se le añadió agua (30 ml_) y KHS04 1 M (30 ml_) y la mezcla se agitó unos 3min adicionales. La capa orgánica fue separada usando un separador de fases y se evaporó para dar tert-butil{[4-(clorometil)bencil] oxi}dimetilsilano como un aceite, que se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 2.4g (103%). (b) 3-fr4-((rtert-butil(dimet¡nsililloxi met¡nbenc¡nsulfonil> propanoato de metilo Se disolvió SMOPS (1.76 g, 10.1 mmol, Wang y otros.
Tetrahedron Letters 43, 2002, 8479-8483) en DMSO (20 mL) usando un baño ultrasónico y luego se le añadió a tert— buti l{[4— (clorometil)bencil]oxi}dimetilsilano (2.4 g, 8.4 mmol) disuelto en DMSO (5 mL), y la mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante la noche. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, filtrados y evaporados. La H NMR indicó que quedaba algo de DMSO. Para eliminar el DMSO el producto crudo se disolvió en CH2CI2 (40 mL), se le añadió agua (20 mL) y el sistema de dos fases fue agitado durante 30 min. La capa orgánica fue separada usando un separador de fases y evaporada para dar 3-{[4-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)bencil]sulfonil}propanoato de metilo como un sólido. Rendimiento: 3.1 g (95%). MS m/z: 404 (NH + aducto). [c] 1-l4-((ltert-Butil(dimetinsililloxi metil)fenin metanos ulfon amida Se disolvió 3-{[4-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil) bencil]sulfonil} propanoato de metilo (3.1 g, 8.0 mmol) en THF seco (20 mL) y se le añadió una solución de metóxido de sodio, recientemente preparada a partir de sodio (221 mg, 9.6 mmol) en metanol seco (3 mL), a t.a. bajo nitrógeno. La verificación con LCMS después de 30 min reveló que alrededor del 10% del material de partida estaba aún presente. Se le añadió solución de metóxido de sodio adicional hasta que todo el material de partida fue consumido. A esta mezcla de la reacción se le añadió una solución acuosa (30 mL) de ácido hidroxilamina O-sulfónico (2.27 g, 20 mmol) y acetato de sodio (2.5 g, 30 mmol) (actuando como amortiguador) y la reacción se agitó durante la noche. La extracción con EtOAc (x2), el secado sobre Na2S04 anhidro, la concentración y la eliminación final del ácido acético usando una bomba de vacío dieron 1 -[4-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]metanosulfonamida como un sólido blanco. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 2.5 g (99%). MS m/z: 314 (M + 1 ). (d) 6-r3-((r4-(Utert-butil(dimet¡nsilillox¡ metihbenc¡llsulfonil) carbamoil)acetid¡n-1-¡H-5-ciano-2-(dif luorometiDnicotinato de etilo Se cargó ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5- (etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico (100 mg, 0.31 mmol, ver el ejemplo 9(a)) y 1 -[4-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]metanosulfonamida (116 mg, 0.37 mmol) junto con PyBrop (215 mg, 0.46 mmol) en un frasco de vidrio (tubo de 16 mL) cuando CH2CI2 (4.5 mL) fue añadido.
A esta suspensión agitada se le añadió DIPEA (0.54 mL, 3.1 mmol) y la mezcla de la reacción se convirtió en una solución clara. La LCMS después de 1 h mostró una conversión completa del material de partida. Se le añadió agua, la capa orgánica fue separada usando un separador de fases y se concentró en una centrífuga de vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 6-[3-({[4-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)bencil]sulfonil}carbamoil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo como un sólido blanco. Rendimiento: 103 mg (48%). e) 5-c¡ano-2-(d¡fluoromet¡n-6-r3-(fr4-(h¡droximet¡l)bencil1 sulfonil)carbamoil)acetidin-1-¡Hnicotinato de etilo Se disolvió 6-[3-({[4-( {[tert-b u ti I ( d i m et i I )si I i I ]o x i} m eti I ) bencil]sulfonil}carbamoil)acetidin-1-il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo (103 mg, 0.17 mmol) en TFA a t.a. La LCMS después de 15 min mostró una conversión completa del material de partida hacia el producto deseado y alrededor de 15 % TFA-éster. La reacción desafortunadamente se dejó durante la noche, lo que dio como resultado una conversión total al TFA-éster. Al TFA-éster concentrado se le añadió NH3 (ac), 26% (1.5 mL) y CH3CN (2 mL). Después de la escisión del TFA-éster la mezcla fue evaporada en una centrífuga de vacío. El secado por congelación a partir de CH3CN/H20 dio un polvo blanco. Este sólido crudo que contenía NH4TFA fue disuelto en H20/CH3CN y se ajustó el pH a alrededor de 10 con NaOH 0.1M. La solución se cargó en una columna básica (Waters, Oasis MAX, 500 mg) y se lavó con 1; NaOH 0.1M. 2; 50% CH3CN/H20. 3; 100% CH3CN y se eluyó y se recolectó con CH3CN al 90%/ácido fórmico al 2%. Después del secado por congelación esto produjo un sólido blanco de 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[4-(hidroximetil)bencil]sulfonil} carbamoil)acetidin-1-il]nicotinato de etilo. Rendimiento: 59 mg (70%). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.67 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34 - 4.43 (2H, m), 4.43 - 4.55 (4H, m), 4.72 (2H, s), 5.15 - 5.25 (1H, m), 7.25 - 7.57 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, s), 11.74 - 11.88 (1H, br s). MS m/z: 509 (M + 1 ). Ejemplo 131 5-ciano-2-(dif luoromet¡l)-6-f4-({r4-(h¡droximetil)bencinsulfonil carbamoil)piperidin-1-il1nicotinato de etilo Se preparó esencialmente como en el ejemplo 130 usando ácido 1-[3-ciano-6-(difluorometil)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxílico en el paso (d) seguido por el paso (e) para dar 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[4-(hidroximetil) bencil]sulfonil}carbamoil)piperidin-1 -iljnicotinato de etilo como un sólido blanco. Rendimiento: 66 mg (76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60 - 1.75 (2H, m), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.54 - 2.72 (1H, m), 3.12 - 3.31 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.54 - 4.63 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.22 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, t, J = 54.0 Hz), 8.51 (1 H, s), 11.53 - 11.70 (1 H, br s). MS m/z: 537 (M + 1 ). Ejemplo 132 e- 3-r(bencilsulfonil)carbamoinacetidin-1-il)-5-ciano-2-(2.2-difluoroetoxDnicotinato de etilo (a) Ácido -(trifluoroacetil) acetidin-3-carboxílico Se le añadió anhídrido trifluoroacético (93.5 g, 445 mmol) al ácido acetidin-3-carboxílico sólido (15 g, 148 mmol) a 0°C (enfriamiento con baño de hielo/agua). La mezcla se agitó manualmente con una espátula durante 30 minutos seguido por agitación mecánica (la mezcla se hizo homogénea después de 40 minutos) durante otras 2 horas y 40 minutos. La mezcla fue concentrada ¡n vacuo y el aceite amarillo residual fue particionado entre EtOAc (300 mL) y agua (50 mL). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (20 mL), secada (Na2S04), filtrada y evaporada para dar un aceite amarillo. El secado in vacuo a t.a. durante la noche dio el producto como un sólido amarillo. Rendimiento: 29.2 g (100 %). (b) tert-Butil 1-(trifluoroacetil)acetidin-3-carboxilato Se le añadió 1 ,1-di-ferf-butoxi-/V,/V-dimetilmetanamina (16.5 g, 81 mmol) a una solución de ácido 1- (trifluoroacet¡l)acetidin-3-carboxílico (5 g, 25 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La LC-MS mostró material de partida remanente y por lo tanto se le añadió una cantidad adicional de 1 , 1 -di-ferf-butoxi-/V,/V-dimetilmetanamina (21.2 g, 81 mmol) y el calentamiento se continuó durante la noche. La LC-MS mostró aún algún material de partida remanente (material de partida/producto alrededor de 1/2) y el THF fue intercambiado por tolueno (100 mL) y la mezcla se calentó hasta 100 °C (temperatura del baño de aceite) durante 2 horas. Se evaporó el solvente y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mL). La fase orgánica se lavó con NaHC03 (sat) (2 x 50 mL), agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dar el producto deseado. Rendimiento: 4.5 g (70 %). (c) acetidin-3-carboxilato de ferf-butilo Se le añadió carbonato de potasio (7.37 g, 53.3 mmol) a una solución de 1 -(trifluoroacetil)acetidin-3-carboxilato de tert-butilo (4.5 g, 17.8 mmol) en metanol/agua (7/3, 71 mL) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3.5 horas. El metanol fue evaporado y se le añadió DCM (200 mL). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera (1 x 50 mL), se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dar el producto deseado como un aceite amarillo. Rendimiento: 1.19 g (40 %). fd) 1-(2-cianoetanimidoil)acetidin-3-carboxilato de ferf-butilo Un vial de un microondas fue cargado con acetidin-3-carboxilato de ferf-butilo (1.1 g, 6.65 mmol, 95 % puro), 2-cianoetanimidoato de etilo (Ver McElvain, S.M.; Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40(1949)) (1.12 g, 7.98 mmol , 80 % puro) y EtOH (15 ml_) y se calentó hasta 100 °C durante 10 minutos. Esta mezcla se utilizó como tal en el próximo paso asumiendo 100 % de rendimiento. (e) 6-r3-(tert-butoxicarboninacetidin-1-ill-5-ciano-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo Se le añadió dietil (etoximetileno)malonato (2.16 g, 9.98 mmol) a la solución del paso (d) anterior y la mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 18 horas seguido por 10 minutos a 100 °C y 10 minutos a 110 °C usando calentamiento con microondas de un solo nodo. Se evaporó el solvente y el residuo fue disuelto en DCM y pasado a través de un tapón de gel de sílice (Eluido con DCM (100%), DCM/MeOH (10/1), (5/1) y (1/1). Las fracciones que contienen el producto fueron recogidas y evaporadas para dar un producto crudo (3.1 g). El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Kromasil C8, 10 prn, usando un gradiente de 25 a 70 % CH3CN/0.2 % AcOH en agua) para dar 6-[3-(tert-butoxicarbonil)acetidin-1-il]-5-ciano-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo como un sólido. Rendimiento: 1.043 g (36 %). tfj 6-r3-(tert-butoxicarboninacetidin-1-in-5-ciano-2-í2.2- difluoroetoxi)nicotinato de etilo 6-[3-(tert-butoxicarbonil)acetidin-1-M]-5-ciano-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0.576 mmol) y Ag2C03 (397 mg, 1.44 mmol) fueron disueltos en DMSO (15 mL) y después de 5 min a t.a., se le añadió 2-Yodo-1,1-Difluoroetano (2.21 g, 11.5 mmol). La mezcla de la reacción se calentó hasta 95°C durante la noche. La LCMS mostró el producto y no quedaba MP. La mezcla se filtró y diluida con agua y extraída con DCM (x3) y EtOAc (x1). Los productos orgánicos combinados se hicieron correr a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento cuantitativo asumido. MS m/z: 412 (M + 1). (g) Ácido 1-r3-Ciano-6-(2.2-difluoroetoxi)-5-(etoxicarbonin piridin-2-ill acetidin-3-carboxílico Se disolvió 6-[3-(tert-butoxicarbonil)acetidin-1-il]-5-ciano-2-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo (237 mg, 0.576 mmol) en ácido fórmico al 90% (9 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante la noche. Se concentró y se co-concentró a partir de DCM y se secó por congelación para dar ácido 1-[3-ciano-6-(2,2-difluoroetoxi)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il] acetidin-3-carboxílico como un sólido. Rendimiento: 194 mg (95%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 - 3.61 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 - 4.42 (2H, m), 4.46 - 4.56 (2H, m), 4.60 (2H, td, J = 14.8, 3.5 Hz), 6.37 (1H, tt, J = 54.6, 3.5 Hz), 8.27 (1H, s), 12.83 (1H, s). MSm/z: 356 (M + 1 ). £h) 6-{3-r(bencilsulfonil)carbamoil1acetidin-1-il}-5-ciano-2- (2.2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo Se cargó 1 -fenilmetanosulfonamida (18.8 mg, 0.11 mmol) en un vial de 16 ml_ y se le añadió PyBrop (70 mg, 0.15mmol) disuelto en DCM (1 ml_). Se le añadió ácido 1 -[3-ciano-6-(2,2-difluoroetoxi)-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico (35.5 mg, 0.11mmol) disuelto en DCM (2 ml_) y DIPEA (0.17 ml_, 1.0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 40 min. La mezcla se lavó con solución de 1% KHSO4 (1 mL) y se extrajo la fase acuosa con DCM (0.5 mL). Los productos orgánicos combinados se hicieron pasar a través de un separador de fase y se evaporaron en una centrífuga de vacío. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Sistema de Purificación Waters Fraction Lynx II. Columna: Sunfire Prep C18, 5µ?t? OBD, columnas 19x150 mm. Gradiente: 5- 95% MeCN en 0.1mM HCOOH, pH3. Se usó recolección de la fracción activada por MS. Los espectros de masas fueron registrados tanto en un simple cuadrupolo Micromass ZQ o en un Micromass Quattro micro, ambos equipados con una interfaz de electro rocío neumáticamente asistida) para dar 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1-il}-5-ciano-2-(2,2- difluoroetoxi)n¡cotinato de etilo. Rendimiento: 28.3 mg (50 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): d 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 - 3.56 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.23 - 4.43 (4H, m), 4.56 - 4.63 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 55.5 Hz), 7.29 - 7.36 (5H, m), 8.28 (1H, s). MS ?: 509 (M + 1 ). Ejemplo 133 5-ciano-2-(2.2-difluoroetoxi -6-(3-U(4-fluorobencinsulfonill carbamoil}acet¡din-1-il)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 132 (h) usando 1-(4-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5-ciano-2-(2,2-difluoroetoxi)-6-(3-{[(4-fluorobencil)sulfonil] carbamoil}acetidin-1 -il )nicotinato de etilo. Rendimiento: 32 mg (55 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): d 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.57 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 - 4.33 (2H, m), 4.35 - 4.46 (2H, m), 4.56 - 4.63 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.17 - 7.21 (2H, m), 7.35 - 7.40 (2H, m), 8.27 (1 H, s). MSm/z: 527 (M + 1 ). Ejemplo 134 5-ciano-2-(2.2-difluoroetoxi)-6-(3-(r(2-fluorobencihsulfonin carbamoil>acetidin-1-il)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 132 (h) usando 1-(2-fluorofenil)metanosulfonamida para dar 5- ciano-2-(2,2-d¡fluoroetoxi)-6-(3-{[(2-fluorobencil)sulfonil] carbamoil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo. Rendimiento: 33.2 mg (57%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): d 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 - 3.60 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 - 4.50 (4H, m), 4.57 - 4.64 (2H, m), 4.78 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.20 - 7.25 (2H, m), 7.41 - 7.46 (2H, m), 8.28 (1H, s). MSm/z: 527 (M + 1). Ejemplo 135 5-ciano-6-(3- r(2,4-difluorobencil)sulfon¡ncarbamo¡l}acetid¡n-1-ih-2-(2.2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 132 (h) usando 1-(2,4-difluorofenil)metanosulfonamida para dar 5- ciano-2-(2,2-difluoroetoxi)-6-(3-{[(2,4-difluorobencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo. Rendimiento: 33.4 mg (55%) H NMR (600 MHz, DMSO-d6): d 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.52 - 3.59 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 - 4.32 (2H, m), 4.36 - 4.47 (2H, m), 4.55 - 4.62 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.36 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.39 - 7.46 (2H, m), 8.27 (1 H, s). MSm/z: 545 (M + 1 ). Ejemplo 136 6- (3-r(bencilsulfonil)carbamoinacetidin-1-ilV-5-ciano--2-(difluorometihnicotinato de isopropilo fa) Ácido 6-(3-r(bencilsulfonil)carbamoinacetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil}nicotínico Se suspendió 6-(3-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil} acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo (15.5 mg, 0.032 mmol) en NaOH 1 M (0.4 ml_, 0.4 mmol) y se le añadió CH3CN (0.1 ml_). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla fue diluida con agua, se hizo ácida con ácido fórmico y extraída con EtOAc (x3). Los productos orgánicos combinados fueron evaporados y el producto crudo se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento cuantitativo asumido. MSm/z: 451 (M + 1). (b) 6-f3-f(bencilsulfonil)carbamoiHacetidin-1-¡l)-5-ciano-2- (difluorometil)nicotinato de isopropilo Se suspendió ácido 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil] acetidin-1-il}-5-ciano-2-(difluorometil)nicotínico (14.6 mg, 0.032 mmol), DMAP (4.4 mg, 0.036 mmol) y EDC (6.8 mg, 0.036 mmol) en IPA (2 mL) y se añadió TEA (5 pL, 0.032 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 50°C durante la noche. HATU (12.2 mg, 0.032 mmol) fue añadido a 50°C y la mezcla de la reacción se agitó a 50°C durante 4h. La mezcla fue diluida con DCM, lavado con solución de 1% KHS04 y se extrajo la fase acuosa con DCM (x3). Los productos orgánicos combinados fueron concentrados a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Kromasil C8 10pm, 21.5 x 250 mm, eluyente A: 100% acetonitrilo, eluyente B: 0.2% ácido acético en agua con un contenido de 5% de acetonitrilo, flujo 25 mL/min, usando un gradiente de 30-100% eluyente A durante 30 minutos) para dar 6-{3-[(bencilsulfonil) carbamoil]acetidin-1-il}-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de isopropilo como un sólido blanco. Rendimiento: 3 mg, (19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.30 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.34 (2H, br s), 4.37 - 4.49 (2H, m), 4.51 - 4.67 (2H, m), 5.08 (1H, quinteto, J = 6.3 Hz), 7.31 (5H, br s), 7.38 (1H, t, J = 54.3 Hz), 8.43 (1H, s). Debe advertirse que una señal de H está solapándose con la señal de DMSO MSm/z: 493 (M + 1), 491 (M-1). Ejemplo 137 5-ciano-6-r3-( (4-metilciclohexil)metiHsulfonil>carbamoil) acetidin-1-iH-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo Se preparó de acuerdo con el Método D a partir de ácido 1-[3-ciano-5-(etoxicarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]acetidin-3-carboxílico y 1 -(4-metilciclohexil ) metanosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(4-metilciclohexil) metil]sulfonil}carbamoil)acetidin-1-il]-2- (trifluorometil)nicotinato de etilo. Rendimiento: 43 mg (55%). MSm/z: 517 (M + 1 ).

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (l) donde Ri representa R6OC(0), R7C(0), R16SC(0), R17S, R18C(S) o un grupo gil (gil); R2 representa (Ci-Ci2)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y donde el alquilo está sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa (Ci-C12)alcoxi sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C12)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa (C1-C12)alcoxi sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C12)alquilo, (d-d2)alquilC(0), (Ci-C12)alquiltioC(0), (d-Ci2)alquilC(S), (d-d 2)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C12)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d-C12)alquilC(0), (d-C12)alquilsulfinilo, (d-C12)alquilsulfonilo, (d-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C12)alquiltio, aril(d — d2)alquilsulfinilo, ari d-C^alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C12)alquiltio, heterociclil(d-C12)alquilsulfinilo, heterociclil(d-C 2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C1-C12)alquilsulfinilo, (d-CeJcicloalqui d-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(3)Rb<3) en el cual Ra(3) y b<3) independientemente representan H, (Ci-C12)alquilo, (C1-C12)alqui(C(0) o Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C12)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, COOH, (d-C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R4 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C12)alquilo, (d-C12)alquilC(0), (C -C12)alquilcicloalquilo, (d-d 2)alcox¡ donde el grupo alcoxi puede ser sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) , OH y/o COOH y/o (d-C6)alcoxicarbonil ; adicionalmente R4 representa (d-C12)alquiltioC(0), (d-C12)alquilC(S), (d-C12)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi , arilo, arilC(O), aril(d-C12)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d-C12)alquilC(0), (d-C12)alquilsulfinilo, (d-C12)alquilsulfonilo, (d-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, ari I sulf inilo , arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C12)alquiltio, aril(d-Ci2)alquilsulfinilo, aril(d-Ci2)alquilsulfonilo, heterociclil(d-Ci2)alquiltio, heterociclil(d-d2)alquilsulfinilo, heterociclil(d-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-d2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4) en el cual Ra(4) y Rb(4) independientemente representan H, (d-Ci2)alquilo, (d-C12)alquilC(0) o Ra( ) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; Z representa O o está ausente; R5 representa H o (d-d2)alquilo; R6 representa (d-d2)alqu¡lo interrumpido opcionalmente por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C12)alquilo, arilo o heterociclilo; R7 representa (d-C-^alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R7 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C1-C12)alquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (C -Ci2)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, y/o sustituido opcionalmente por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa (C3-C6)cicloalquilo , hidroxi(Ci-Ci2)alquilo, (Ci-C 2)alcoxi, (C3-C6)cicloalcox¡ , arilo, heterociclilo, (Ci-C12)alquilsulfinilo, (Ci-C12)alquilsulfonilo, (C1-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquíltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C 2)alquiltio, aril(C -C12)alquilsulfinilo, aril(d-C12)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C12)alquiltio, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfinilo, heterociclil(C1-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C 2)alquiltio, (C3-C6)cícloalquil(Ci-C12)alquilsulfinilo o (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo; Ri4 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (Ci-C12)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COORe; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-Ci2)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente R14 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C1-C12)alquilo, (C1-C12)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , (d-C12)alquilsulfinilo, (Ci-Ci2)alquilsulfonilo. (d-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, a r i I s u if i n i I o , arilsulfonilo, ariltio, aril(d — C12)alquiltio, aril(d-d2)alquilsulfinilo, aril(Ci-C12)alquilsulfonilo, heterocicli d-d^alquiltio, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C -C12)alquiltio, (C3-C6)c¡cloalqu¡l(d-C12)alquilsulfinilo o (d-CeJcicloalquilíd-Ci^alquilsulfonilo, un grupo de la fórmula NRA(14)RB(14) en el cual Ra<14> y R"<14) independientemente representan H, (Ci-Ci2)alquilo, (Ci-C12)alquilC(0), (d-C12)alcoxiC(0) o Ra(14) y Rb(14) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R15 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (d-C 2)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COORe; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-Ci2)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente R15 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C12)alquilo, (d-d 2)alcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi , (d-C 2)alquilsulfinilo, (d-C^alquilsulfonilo, (Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C12)alquiltio, ariKd-d^alquilsulfinilo, ar¡l(d- C12)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C 2)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C 2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-C12)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C 2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(15)Rb(15) en el cual Ra(15> y Rb<15> independientemente representan H, (d-d2)alquilo, (d-C12)alquilC(0), (d-C12)alcoxiC(0) o Ra(15) y Rb(15) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R16 representa (d-d2)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente Ri6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C 2)alquilo, (d-C12)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , arilo o heterociclilo; R17 representa (d-Ci2)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R17 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxiíCi-CTzJalquilo.íd-dsíalcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , arilo o heterociclilo; Ríe representa (d-C12)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R18 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C1-C12)alquilo, (d-Ci 2)alcox¡ , (C3-C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; Rc está ausente o representa un grupo (C1-C4)alquileno, un grupo (C1-C4)oxoalquileno, un grupo (C1-C4)alquilenox¡ o oxi-(Ci-C4)alquileno no sustituido o monosustituido o polisustituido donde cualquiera de los sustituyentes, cada uno individual e independientemente, es seleccionado de (d-C )alquilo, (d-C4)alcoxilo, oxi-(d-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(Ci-C )alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(Rc)Rb(Rc) en el cual Ra(Rc) y pb(Rc) individual e independientemente uno de otro representan hidrógeno, (d-C )alquilo o Ra(Rc) y Rb<Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; adicionalmente Rc representa imino (-NH-), imino (-NR19-) sustituido con N, (Ci-C4)alquilenimino o (d-C4)alquilenimino (-N(R19)-((C -C4)alquileno) sustituido con N donde los mencionados grupos alquileno son no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con cualquier sustituyente de acuerdo con lo anterior; R19, cuando está presente, representa H o (d-C4)alqu¡lo; Rd representa (Ci-C12)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y uno cualquiera de estos grupos sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (Ci-C12)alquilo, (Ci-C12)alcoxiC(0), (d-d 2)alcoxi , (Ci-Ci2)alquilo sustituido con halógeno, (d-C12)alcoxi sustituido con halógeno (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (d-d2)alquilsulfin¡lo, (d-C12)alqu¡lsulfonilo, (C1-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-Ci2)alquiltio, aril(d-C12)alquilsulfinilo, aril(Ci-Ci2)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C12)alquiltio, heteroc¡clil(d-d2)alquilsulfin¡lo, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C12)alquiltio, (C3-CeJcicloalqui d-daJalquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula N Ra(Rd)Rb(Rd) en el cual Ra<Rd> y Rb<Rd) independientemente representan H, (Ci-C12)alquilo, (d-C12)alquilC(0) o Ra(Rd) y Rb(Rd) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; X representa un enlace simple, imino (-NH-), metileno (-CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) donde el carbono está conectado al sistema de anillo/anillo B, metilenoimino (-NH-CH2-) donde el nitrógeno está conectado al sistema de anillo/anillo B y cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede opcionalmente ser sustituido con (Ci-Ce) alquilo; adicionalmente X puede representar un grupo (-CH2-)n donde n= 2-6, el cual opcionalmente es no saturado y/o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxil o (C!-Cejalquilo; y B es un sistema de anillo/anillo heterocíclico de 4 a 11 miembros, monocíclico o bicíclico que comprende uno o más nitrógenos y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, cuyo nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) con la condición de que B no sea piperazina y adicionalmente el sistema de anillo/anillo B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los sustituyentes R14 y 15 están conectados al sistema de anillo/anillo B de manera tal que no se formen compuestos de amonio cuaternario (por estas conexiones);
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,en donde; R^ representa R6OC(0), R7C(0), R16SC(0), Ri7S, Ri8C(S) o un grupo gl I , (gil); R2 representa (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y donde el alquilo está sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa (d-C6)alcoxi sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (Ci-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; adicionalmente R3 representa (Ci-C6)alcoxi sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0), (d-C6)alquiltioC(0), (d-C6)alquilC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(Ci-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocicl¡l(d-C6)alquilC(0), (d-C6)alquilsulfinilo, (d-C6)alquilsulfonilo, (d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, aril(d-C6)alquilsulfonilo, heteroc¡clil(C1-C6)alqu¡ltio, heterociclil(d-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(d-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C -C6)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(3)Rb(3) en el cual Ra(3) y Rb(3) independientemente representan H, (d-C6)alquilo , (Ci-C6)alquilC(0) o Ra(3) y R (3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, COOH, (Ci-C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; adicionalmente R4 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (C1-C6)alquilC(0), (d-C6)alcoxi donde el grupo alcoxi puede ser sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) , OH y/o COOH y/o (d-C3)alcoxicarbonil ; adicionalmente R4 representa (d-C6)alquiltioC(0), (d-C6)alqu¡IC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heteroc¡cl¡l(d-C6)alquilC(0), (d-C6)alquilsulfinilo, (d-C6)alquilsulfonilo, (d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C6)alquiltio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, aril(d-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C6)alquiltio, hete roe iclil(Ci-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(d-C6)alquilsulfon¡lo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4) en el cual Ra( ) y Rb<4) independientemente representan H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0) o Ra( ) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R5 representa H o (d-C6)alquilo; R6 representa (d-Ceíalquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno debe estar separado al menos en 1 átomo de carbono del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, arilo o heterociclilo; R7 representa (d-Ce^lquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R7 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxiíCT-CeJalquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (C1-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, y/o sustituido opcionalmente por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidrox C!-CeJalquilo, (Ci-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , arilo, heterociclilo, (C!— C6)alquilsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C1-C6)alquiltio, aril(C -C6)alquilsulfinilo, ariKCT-C6)alquilsulfonilo, heterocicli d-CeJalquiltio, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfinilo, heterocicli Ci-Ceíalquilsulfonilo, (C3-CeJcicloalqui d-CeJalquiltio, (Cs-CeJcicloalqui d-C6)alquilsulfinilo o (Cs-CeJcicloalqui d-CeJalquilsulfonilo; R14 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (C^ C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COORe; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C^-C6)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente R14 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo , hidroxi(Ci-C6)alquilo, (d-C6)alcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi , (d-C6)alquilsulfinilo, (C!-Cejalquilsulfonilo, (d-Cí alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ar¡l(d-C6)alquiltio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, aril(C1-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C6)alquiltio, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfinilo, heterocicl¡l(d-C6)alqu¡lsulfon¡lo, (C3-C6)cicloalquM(d-C6)alquiltio, (Cs-CeJcicloalquiKd-dJalquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula N Ra(i4) Rb(i4) en e| cua| R8(14) y Rb(i4) independientemente representan H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0), (d-C6)alcoxiC(0) o Ra(14) y Rb< 4> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; Ri5 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (Ci-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COORe; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (d-C6)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente R15 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo,(Ci-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , (d-C6)alquilsulfinilo, (d-CeJalquilsulfonilo, (d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, ari d-CeJalquilsulfinilo, ari d-CeJalquilsulfonilo, heterociclil(C1-C6)alquiltio, heterociclil(C1-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)c¡cloalqu¡l(d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(15)Rb( 5) en el cual Ra(15) y R (15) independientemente representan H, (d-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilC(0), (d-C6)alcoxiC(0) o Ra(15) y Rb<15> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R16 representa (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente Ri6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, (d-C6)alcox¡ , (C3-C6)cicloalcox¡ , arilo, o heterociclilo; R17 representa (Ci-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R17 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi , arilo o heterociclilo; Ríe representa (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R18 representa (C3-C6)cicloalquilo , hidroxi(Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi , arilo o heterociclilo; R-I9, cuando está presente, representa H o (Ci-C4)alquilo; y Rd representa (Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y uno cualquiera de estos grupos sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (Ci-C6)alquilo, (d-C6)alcoxiC(0), (d-C6)alcoxi , (d-C6)alquilo sustituido con halógeno, (d-C6)alcoxi sustituido con halógeno (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (d-CeJalquilsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (d-Cf alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, aril(d-C6)alquilsulfinilo, ariKd-CeJalquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C6)alquiltio, heterociclil(C -C6)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquiltio, (C3- CeJcicloalqui d-CeJalquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) en el cual Ra<Rd> y R Rd) independientemente representan H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0) o Ra(Rd) y Rb(Rd) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina. <
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 donde; R representa R6OC(0), R16SC(0), o un grupo gil, (gil); R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, l), (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; adicionalmente R3 representa (d-C6)alcoxi sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidrox¡(d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0), (d-C6)alquiltioC(0), (d-C6)alqu¡IC(S), (Ci-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(C!-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d-C6)alquilC(0), (d-C6)alquilsulfinilo, o un grupo de la fórmula NRa(3)Rb(3) en el cual Ra(3) y Rb(3) independientemente representan H, (d-CeJalquilo, (d-C6)alqu¡IC(0) o Ra(3) y Rb<3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por OH, COOH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; adicionalmente R4 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0), (d-C6)alcoxi donde el grupo alcoxi puede ser sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH y/o COOH y/o metoxicarbonil ; adicionalmente R4 representa (d-C6)alquiltioC(0), (d-C6)alqu¡IC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(Ci-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(Ci-C6)alquilC(0) o un grupo de la fórmula NRa( )Rb(4> en el cual Ra(4) y Rb(4) independientemente representan H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0) o Ra(4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R8 representa H, (d-C6)alqu¡lo interrumpido opcionalmente por oxígeno, y/o sustituido opcionalmente por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C6)alquilo, (d-C6)alcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi , arilo o heterociclilo; Ri4 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (Ci-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COOR6; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C1-C6)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente R 4 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-Ce)alquilo, (C!-Ceialcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , o un grupo de la fórmula NRa(14)Rb(14) en el cual Ra(14) y Rb( 4) independientemente representan H, (d-CeJalquilo, (CT-C6)alquilC(0), (C1-C6)alcoxiC(0) o Ra(14) y Rb<14) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R15 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono de cualquier heteroátomo en el sistema de anillo/anillo B, (CT-C6)alquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COOR6; donde R6 representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C-i -C6)alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; adicionalmente R15 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidrox d-CeJalquilo.íd-CeJalcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , o un grupo de la fórmula NRa(15)Rb(15) en el cual Ra(15> y Rb< 5> independientemente representan H, (C -C6)alquilo, (d-Ce)alquilC(O), (d-C6)alcox¡C(0) o Ra(15) y Rb< 5) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, acetidina o aciridina; R16 es etilo; y Rd representa (C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y uno cualquiera de estos grupos sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, CN, N02, (d-C6)alquilo, (d-C6)alcoxi , (d-C6)alquilo sustituido con halógeno, (d-C6)alcox¡ sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (d-C6)alquilsulfinilo , (d-C6)alquilsulfonilo, (d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ar¡l(d-C6)alquiltio, aril(d-C6)alquilsulfinilo, aril(d-C6)alquilsulfonilo, hete roe i cl i I ( d — C6)alquiltio, heterociclil(d-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(d-C6)alquilsulfonilo, (Cs-CeJcicloalqui d-CeJalquiltio, (C3-CeJcicloalqui d-CeJalquilsulfinilo o (C3-C6)c¡cloalqu¡l(d-C6)alquilsulfonilo;
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde: R representa R6OC(0); R2 representa (d-d)alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R3 representa H; R4 representa CN o halógeno (F, Cl, Br, I); Z está ausente; R5 representa H; R6 representa (d-CeJalquilo interrumpido opcionalmente por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno debe estar separado al menos en 2 átomos de carbono del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o sustituido opcionalmente por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); Ri4 representa H; Ri5 representa H; Rc está ausente o representa un grupo (Ci-C4)alquileno no sustituido; Rd representa (C!-Cejalquilo, (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y cualquiera de estos grupos es sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, CN, (Ci-Cejalquilo, (CT-CeJalcoxi, (CT-Ce alquilo sustituido con halógeno, (C1-C6)alcoxi sustituido con halógeno; X representa un enlace simple o metileno (-CH2-); y B es un sistema de anillo/anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, monocíclico, que comprende uno o más nitrógenos y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, cuyo nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) con la condición de que B no sea piperazina y adicionalmente el sistema de anillo/anillo B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los sustituyentes R14 y Ri5 están conectados al sistema de anillo/anillo B de manera tal que no se formen compuestos de amonio cuaternario (por estas conexiones).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde: F¾! es etoxicarbonil o isopropoxicarbonil ; R2 es seleccionado de un grupo que consiste en fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, -fluoroetilo, 2-fluoroetoxi , 2,2,2,-trifluoroetoxi, difluorometoxi y 2,2-difluoroetoxi; R3 es H; R es seleccionado de cloro o ciano; Z está ausente; R5 es H; R6 es etilo o isopropilo; R 14 es H ¡ Rc está ausente o es seleccionado de metileno (-CH2-) o etileno (-CH2CH2-); Rd es seleccionado de un grupo que consiste en n-butilo, 4-metilciclohexilo, fenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2- (trifluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometox¡)fen¡lo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 2-naftilo, 2 ,6-difluorofenilo , 4-fluoro-3-metilfenilo, 2-cloro- 4-fluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2 ,4-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-hidroximetilfenil y 5-cloro-2-t'ienilo; X representa un enlace simple o metileno (-CH2-); y B es seleccionado del grupo que consiste en 4-piperidin-1-ileno, 3— pirrolidina— 1 -ileno y 3-acetidin-1 -ileno, y los sustituyentes R14 y R15 están conectados al sistema anillo/anillo B, de manera tal que no se formen compuestos de amonio cuaternario (por estas conexiones).
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que tiene la fórmula (la): R3 (la)
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que es de la fórmula (Ib):
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que tiene la fórmula (le):
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1-5, que tiene la fórmula (Id): R,
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde Z está ausente.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 donde Z es O.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 donde Ri representa R6OC(0).
13. Un compuesto" de acuerdo con la reivindicación 12 que es de la fórmula (laa):
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación que tiene la fórmula (Ibb):
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene la fórmula (Ice): (Ice).
16. Un compuesto de acuerdo con la rei indicación que es de la fórmula ( I d d ) : (Idd).
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 donde R^ representa R6OC(0), R 6SC(0) o un grupo gil (gil)
18. Un compuesto seleccionado de: 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1 -il)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1 -il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-(3-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-(3-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1 - ?)-5-ciano-2-(fluoromet¡l)nicotinato de etilo 6-(3-{[(benc¡lsulfonil)amino]carbon¡l}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(fluoromet¡l)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{4-[({[(4-metilciclohexil)metil] sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1-il}nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(2-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1 -iljnicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(2-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1-il]nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(3-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1 -iljnicotinato de etilo 5- ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(4-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1 -iljnicotinato de etilo 6-[4-({[(2-clorobencil )sulfonil]amino}carbonil )piperidin— 1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6- [4-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-[4-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(3-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[(4-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1-il]nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -M]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(3-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo 5- ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(4-fluorobencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo 6- [3-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(3-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-[3-({[(4-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1 -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{3-[({[(4-metilciclohexil) metil]sulfonil}amino)carbonil]acetidin-1 -il}nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(3-cianofenil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1 -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(4-cianofenil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{3-[({[4-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}amino)carbonil]acetidin-1 -iljnicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{3-[({[2-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}amino)carbonil]acetidin-1 -il}nicot¡nato de etilo 5- ciano-6-[3-({[(2-cianobencil)sulfonil]amino}carbonM) acetidin-1-il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(2-naftilsulfonil)amino] carbonil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo 6- (3-{[(butilsulfonil)amino]carbonil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(3-cianofenil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(4-cianofenil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1 -il}nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-{4-[({[2-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1 -il}nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(2-cianobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-2-(difluorometil)-6-(4-{[(2-naftilsulfonil)amino] carbonil}piperidin-1 -il)nicotinato de etilo 6- (4-{[(butilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-1 -il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-(3-{2-[(bencilsulfonil)amino]-2-oxoetil}pirrolidin-1-il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-(2-oxo-2-{[(2-feniletil)sulfonil]amino}etil) pirrolidin— 1— il]— 2— (trifluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-(2-{[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}-2-oxoetil) pirrolidin-1-il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(4-metilbencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-[3-({[(3-metilbencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6- [3-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1-il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil )acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin- 1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) p¡peridin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(4-metilbencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-[4-({[(3-metilbencil )sulfonil]amino}carbonil ) piperidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6- [4-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1-il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-[4-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1-il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo ¦ 6-[4-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1-il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6-[4-({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) acetidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 - il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6-[3-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)acetidin-1 -il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-[3-({[(3-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6 -[3-({[(4-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)acetidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino} carbonil)acetidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-{3-[({[(4-metilciclohexil)metil] sulfonil}amino)carbonil]acetidin-1 -iljnicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-[4-({[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6-[4-({[(2-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6- [4-({[(3-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6-[4-({[(4-clorobencil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-1 il]-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-[4-({[(3-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-[4-({[(4-metilbencil)sulfonil] amino}carbonil)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-2-(fluorometil)-6-{4-[({[(4-metilciclohexil)metil] sulfonil}amino)carbonil]piperidin-1 -iljnicotinato de etilo 6- (3-{2-[(bencilsulfonil)amino]-2-oxoetil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(2-cianobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(3-{[(2,6-difluo roben cil )sulfonil]carbamoil} acetidin-1 -il)-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-(3-{[(4-fluoro-3-rnetilbencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo 6- (3-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-(3-{[(2,3,6-trifluorobencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1 -il)-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6- (3-{[(4-cloro-2-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} acet¡d¡n-1-¡l)-2-(difluoromet¡l)n¡cotinato de etilo 5- ciano-2-(d¡fluoromet¡l)-6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)nicotinato de etilo 6- (3-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetid¡n-1-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1 -il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6-(3-{[(4-cloro-2-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6- (3-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetid¡n-1 -il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1 -il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(2,3,6-trifluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 6- (3-{[(4-cloro-2-fluorobencil)sulfonil]carbamoil}acetidin- 1 -il)-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(4-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(d¡fluorometil)-6-(4-{[(4-fluoro-3-met¡lbencil) sulfonil]carbamoil}piperidin-1 -il)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(fluorometil)-6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -i l)n ¡cotí nato de etilo 5-ciano-6-(4-{[(2-fluoro-5-metilbencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluorometil)-6-(4-{[(2-fluoro-5-metilbencil)sulfonil]carbamoil}piperidin-1-il)nicotinato de etilo 5- ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(3-metoxibencil)sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo 6- {4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil)nicotinato de etilo 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1-il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil)nicotinato de etilo 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1 -il}-5-ciano-2-(1 -fluoroetil)nicotinato de etilo 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2-(1 -fluoroetil)nicotinato de etilo 6-(4-{[(2-cloro-4-fluorobencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1-il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(4-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1-il)-2-(fluorometil)nicotinato de etilo 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-2- (clorometil)-5-cianonicotinato de etilo 5- ciano-2-(difluorometil)-6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbencil) sulfon¡l]carbamoil}acet¡d¡n-1 -il)n¡cot¡nato de etilo 6- {3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1-il}-2-(clorometil)-5-cianonicotinato de etilo 5-ciano-6-(3-{[(3,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(4-{[(3,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1 -il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 5-ciano-6-(4-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} piperidin-1-il)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 6- {4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2 (2-fluoroetoxi)nicotinato de etilo 6-{3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1-il}-5-ciano-2-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]nicotinato de etilo 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2 [(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]nicotinato de etilo 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2 (difluorometoxi)nicotinato de etilo 6-{4-[( bencil su Ifon i l)carbamoil] piperidin-1 -i I}— 5— c i a no-2 (2,2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo 6-{4-[(bencilsulfonil)carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2 (2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(difluoro metí l)-6-[3-({[4-(h id roxi metí l)bencil] sulfonil}carbamoil)acetidin-1-il]nicotinato de etilo 5- ciano-2-(difluorometil)-6-[4-({[4-(hidroximetil)bencil] sulfonil}carbamoil)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo 6- {3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1 -il}-5-ciano-2-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(2,2-difluoroetoxi)-6-(3-{[(4-fluorobencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1-il)nicotinato de etilo 5-ciano-2-(2,2-difluoroetoxi)-6-(3-{[(2-fluorobencil) sulfonil]carbamoil}acetidin-1 -il)nicotinato de etilo 5- ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobencil)sulfonil]carbamoil} acetidin-1-il)-2-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de etilo 6- {3-[(bencilsulfonil)carbamoil]acetidin-1 -il}-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de isopropilo 5-ciano-6-[3-({[(4-metilciclohexil)metil]sulfonil} carbamoil)acetidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 en combinación con adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables farmacéuticamente.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para uso en terapia.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de agregación plaquetaria.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para la fabricación de un medicamento para la inhibición del receptor P2Y12.
23. Un método de tratamiento de trastornos de agregación plaquetaria, que comprende administrar a un paciente que padece de tal trastorno una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.
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