TW200811133A - New pyridine analogues III 334 - Google Patents

New pyridine analogues III 334 Download PDF

Info

Publication number
TW200811133A
TW200811133A TW096123504A TW96123504A TW200811133A TW 200811133 A TW200811133 A TW 200811133A TW 096123504 A TW096123504 A TW 096123504A TW 96123504 A TW96123504 A TW 96123504A TW 200811133 A TW200811133 A TW 200811133A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
cyano
aryl
sulfonyl
Prior art date
Application number
TW096123504A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Antonsson
Peter Bach
David Brown
Ruth Bylund
Fabrizio Giordanetto
Lotta Jakobsson
Johan Johansson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38894825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200811133(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200811133A publication Critical patent/TW200811133A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

200811133 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 其作為藥劑之用途、 本發明提供新穎吡啶結構化合物 含有其之組合物及其製備方法。 【先前技術】 血小板黏附及凝集為動脈血 .住屈之引發事件。儘管血小 板黏附於内皮下表面之過 ^ 了對叉才貝管壁的修復起重要作 用，但其所引發之血小板凝集 示j便大發重大血管床之急性 血栓性閉塞，，導致具有高發病率之事件，諸如心肌梗塞 及不穩疋心紋痛。用於預防或減輕此等病狀之介入成果 (諸如血;^解及血官成形）亦因血小板介導之閉塞或再閉 塞而折衷。 止血係經由血小板凝集、凝聚與纖維蛋白溶解之間的緊 平衡而受控。病理狀況下血栓形成（如動脈硬化斑塊破裂） 首先由血小板黏附、活化及凝集而引發。其不僅導致血小 板栓塞形成，而且導致帶負電荷之磷脂暴露於外部血小板 膜上而促進血液凝聚。如由（例如）阿司匹靈（Aspirin)之抗 血栓形成作用所證明（BMJ 1994; 308: 81_106 Antiplatelet ists Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I： Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients)，將 預期抑制初始血小板栓塞的產生減少血栓形成且減少心血 管事件的數目。 121672.doc 200811133 血小板活化/凝集可由多種不同促效劑誘發。然而，須 使獨特細胞内信號轉導路徑活化以獲得經由G蛋白（Gq、 G12/13及介導之完全血小板凝集（Platelets，AD Michelson 編，Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1 ; 197-213: D Woulfe，等人 Signal transduction during the initiation， extension，and perpetuation of platelet plug formation) 0 在 血小板中，G蛋白偶合受體P2Y12(先前亦稱作血小板Ρ2Γ、 P2Tac或P2Ycyc受體）經由Gi發信號，使得細胞内cAMP及完 全凝集減少（Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter，等人 Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs)。自緻密顆粒所釋放之ADP將正反饋 於P2Y12受體上以使完全凝集。 對於ADP-P2Y12反饋機制之關鍵作用的臨床跡象係藉由 臨床使用氯π比格雷（clopidogrel)來提供，該氯σ比格雷為嘆 吩并吡啶前藥，該前藥之活性代謝物選擇性及不可逆結合 Ρ2Υ12受體，其在若干臨床試驗中已顯示有效降低處於危 險中之患者之心血管事件的風險（Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded， trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) ； N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502: The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation)。在此等研究 121672.doc 200811133
中，氯°比格雷治療之臨床效益與臨床出血速率增加相關。 所公開之資料表明可逆性Ρ2Υ12拮抗劑因與噻吩并吡啶相 比出血風險降低而可提供高臨床效益之可能性（Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204, van Giezen及 RG
Humphries. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Yi2 antagonists) o 因此，本發明之一目的在於提供作為抗血栓劑之有效、 可逆性及選擇性P2Y12拮抗劑。 【發明内容】 吾人現已驚訝地發現式（I)之某些吡啶結構化合物或其醫 藥學上可接受之鹽為可逆性及選擇性P2Y12拮抗劑，其在 下文中係指本發明之化合物。令人意想不到地，本發明之 化合物顯示使其尤其適用於治療如下所述之疾病/病狀（參 見第76-77頁）的有益特性。該等有益特性之實例為高效 能、高選擇性及有利治療窗。
【實施方式】 根據本發明，提供式（I)之新穎化合物或其醫藥學上可接 受之鹽： 121672.doc 200811133
P
其中：
Ri 表示 R60C(0)、R7C(0)、R16SC(0)、R17S、R18C(S)或 基團gll
(gn)， 較佳地，Ri表示R6〇C(0); R2表不視情況穿插有氧之（C1-Ci2)烷基且其中該烷基經 一或多個鹵素（F ' Cl、Br、I)原子取代；另外，r2表示經 一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代之（Cl_Cl2)烷氧基； R3表不Η，CN，N02，鹵素（F、C1、Br、u，視情況穿 插有氧及/或視情況經〇H '芳基、環烷基、雜環基或一或 多個鹵素（f、a、Br、1}原子取代之（Ci_Ci2)烷基；另外， R3表不視情況經一或多個鹵素、C1、Br、〇原子取代之 (C^Cu)烷氧基；另外，&表示（C3_C6)環烷基、羥基 〇12)烷基、（cvc12)烷基 c(〇)、（Ci_Ci2)烷硫基 c(〇)、（c「 c12)烧基C(S)、（CVCu)燒氧基c(〇)、（C3-C6)環燒氧基、芳 基、芳基C⑼、芳基（Ci_Ci2)烧基c(〇)、雜環基、雜環基 121672.doc 200811133 c(〇)、雜環基（Cl-Cl2)烷基c(〇)、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基、（c3_c6)環烷硫基、 方基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫基、芳基（Ci_Ci2)烷硫 基、芳基（c^-cy烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺醯 基、雜環基（c^cy烷硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基、雜裱基…丨-心2)烷基磺醯基、（CyC6)環烷基（Ci_Ci2)烷 L 土 （C3 C(5)環烧基（Ci-Ci2)烧基亞績醯基、（C3_C6)環烧 基（C^C!2)烷基磺醯基或式NRa(3)Rb(3)之基團，其中Ra(3)及 R=獨t地表示H、（Cl_Cl2)烷基、（Cl-Cl2)烷基C(〇)或 R (〉及Rb(3)連同氮原子表示哌啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙 啶； R4表示Η，CN，N02，鹵素（F、C卜Br、：[)，視情況穿 插有氧及/或視情況經0H、c〇〇H、（Ci-C6)烷氧羰基、芳 基環燒基、雜環基或一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子 取代之（CVCu)烷基；另外，I表示（C3_C6)環烷基、羥基 (Crcy烧基、（Ci_Ci2)烧基c(〇)、（Ci_Ci2m基環烷基、 (Ci-C!2)烧氧基，其中該烷氧基可視情況經一或多個鹵素 (F、Cl、Br、I)原子、〇H及/或C〇〇H及/或（Cl_C6)烧氧幾 基取代；另外，r4表示（Cl-Cl2)烷硫基C(0)、（Ci_Ci2)烷基 C(S)、（CVC12)烷氧基C(0)、（C3-C6)環烷氧基、芳基、芳 基c(〇)、芳基（CVCu)烷基C(O)、雜環基、雜環基c(0)、 雜環基（CVCu)烷基C(0)、（Cl-C12)烷基亞磺醯基' (Ci_ Cl2)燒基石頁酿基、（Ci_Ci2)烧硫基、（Cs-C6)環燒硫基、芳基 亞續醯基、芳基磺醯基、芳硫基、芳基（CrC12)烷硫基、 121672.doc 200811133 芳基（crbm基亞伽基、芳基（Ci_Ci2)烧基㈣基、雜 環基（cvd烧硫基、雜環基（Ci_Ci2)燒基亞績醯基、雜環 基(Cl-Cl2)烷基磺醯基、(c，c6)環烷基(Cl_Cl2)烷硫基、 (c3 C6)%烧基（q-Cu)燒基亞續醯基、（C3_C6)環烧基（Ci_ ci2)烧基績醯基或式NRa⑷Rb(4)之基團，其中Ra⑷及Rb⑷獨 立地表示H、（Cl_C12)烷基、（Ci_Ci2)烷基c(〇WRa⑷及 R (〉連同氮原子表示旅咬 疋 比哈啶、吖丁啶或氮丙啶； Z表示〇或不存在； R5表示Η或（CVC12)烷基； 、6表不視^况牙插有氧(其限制條件為任意該氧須遠離 連接口亥R6基團之I _氧至少兩個碳原子）及/或視情況經 OH、芳基、環録、雜環基或_或多㈣素（F、ci、Br、 I)原子取代之（CrCu)燒美· 、 2)烷基，另外，R6表示（C3-C6)環烷基、 羥基（C2_Cl2)烷基、芳基或雜環基； 、四視U况牙插有氧及/或視情況經〇H、芳基、環烷 基、雜環基或一或多個鹵素丨 口京（F、Cl、Br、I)原子取代之 (Ci-C12)烷基；另外，R矣 ^甘 7表不（C3_C6)環烷基、羥基（(VC12) 烷基、芳基或雜環基；
Rs表示Η，視情況穿插有氢 牙硕男乳及/或視情況經芳基、環烷 基、雜環基或一或多個函辛（ m ρ 、 α京（F、Cl、Br、I)原子取代之
烷基；另外，R ^ ^ R8表不（CrC6)環烷基、羥基（Cl-Cl2) 烧基、（CVcy烷氧基、（c c i l 3匕6)%烷氧基、芳基、雜環 暴、（C1-C12)烷基亞磺醯基 r ^ ^ ^ (C卜c12)烷基磺醯基、（C” C12)烷硫基、（C3_C6)環烷硫基、 ^ 方基亞績酿基、方基續酿 121672.doc -12- 200811133 :美芳：基、芳基(Cl-Cl2)院硫基'芳基(kb)燒基亞續 -土方基（cvcy炫基續醯基、雜環基（Ci_Ci2)炫硫基、 =環基（CVC^基亞相基、雜環基（Ci_Ci2m基續酿 土 （C3-C6)i哀烷基（Cl-C丨2)烷硫基、（C3-C6)環烷美rc c 、 烧基亞伽基或（C3-C6)環院基（Cl_Ci2)烧基續料；1 12
Rl4表示Η; OH，其限制條件為該加基團須遠離㈣/環 糸統中之任何雜原子至少兩個碳原子；視情況穿插有氧及/ 或視情況經OH、COOH及c〇〇Re中之一或多者取代之 D烧基，其中Re表示芳基’環炫基，雜環基，或視情況 經画素（卜…^⑽子^^芳^環院基及雜環基 中之一或多者取代之（Cl_Cl2成基；另外，〜表示芳基、 雜環基、-或多個幽素(F、α、Br、υ原子、AW環院 基、經基（Cl-Cl2)烧基、（Cl_Cl2m氧基、（C3_C6)環烧氧 基、（cvcy烷基亞磺醯基、（Ci_c烷
Cl一一院硫基、芳基亞績酿基、^ 基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1_C12)烷基亞磺 醯基、芳基（cvcy烧基續酿基、雜環基（Ci_Ci2)燒硫基、 雜環基（CVD院基亞績酿基、雜環基（Ci_Ci2)院基石黃醯 基、（c3-c6)環烷基（Cl_Cl2)烷硫基、（C3_C6)環烷基 烷基亞磺醯基或（C^C6)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、式 NR(i4)Rb(i4)之基團，其中Ra〇4)及Rb(丨4)獨立地表示H、（Ci_ c12)烷基、（Cl-c12)烷基c(0)、（Ci_Ci2)烷氧基c(〇^tRa(14) 及R連同氮原子表示哌啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶； Rl5表不Η ; 〇H，其限制條件為該0H基團須遠離]5環/環 121672.doc •13- 200811133 系統中之任何雜原子至少兩個碳原子；視情況穿插有氧及/ 或視情況經OH、COOH及CO〇Re中之一或多者取代之 (C^C^)烷基，其中Re表示芳基，環烷基，雜環基，或視 情況經_素（F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環烷基及雜 環基中之一或多者取代之（Cl_Ci2)烷基；另外，r"表示芳 基、雜環基、一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、（c3_c6) 環烷基、羥基（Cl_Cl2)烷基、（Ci_Ci2)烷氧基、（(VCj環烷 氧基、（Cl_Cl2)烷基亞磺醯基、（CrC^)烷基磺醯基、 (Ci-Cn)院硫基、（Cs-C6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基 磺醯基、芳硫基、芳基（Cl_Ci2)烷硫基、芳基（Ci_Ci2)烷基 亞磺醯基、芳基（Cl_Ci2)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫 基、雜環基（c^Cu)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺 酿基、（c3-c6)環烷基（Cl — Cl2)烷硫基、（C3_C6)環烷基 (cvcy烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺醯基 或式NRa(15)Rb(15)之基團，其中Ra(15)&Rb(15)獨立地表示 Η、（CVC12)烷基、（Ci_Ci2)烷基 c(〇)、（Ci_Ci2)烷氧基 c(〇) 或Ra(15)及Rb(15)連同氮原子表示哌啶、吡咯啶、吖丁啶或 氮丙σ定；
Rl6表示視情況穿插有氧及/或視情況經ΟΗ、芳基、環燒 基、雜環基或一或多個鹵素（F、CM、Br、I)原子取代之 (ci-c12)燒基；另外，Ri6表示（c3_c6)環烷基、羥基 (C2_Cl2)烷基、（Cl — Ci2)烷氧基、（C3-C6)環烷氧基、芳基或 雜環基； 表不視情況穿插有氧及/或視情況經〇H、芳基、環烷 121672.doc -14- 200811133 基、雜環基或一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代之 (Ci-Cu)烷基；另外，Rl7表示（c3-C6)環烷基、羥基 (C「C12)烷基、（cvCu)烷氧基、（C3-C6)環烷氧基、芳基或 雜環基；
Ri8表示視情況穿插有氧及/或視情況經OH、芳基、環烷 基、雜環基或一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代之 (CkCk)烷基；另外，Rl8表示（c3-C6)環烷基、羥基 (CVCu)烷基、（CVCu)烷氧基、（C3-C6)環烷氧基、芳基或 雜環基；
Re不存在或表示未經取代或經單取代或經多取代之（Cr CO伸烷基、（C^Cd侧氧基伸烷基、（C^Cd伸烷氧基或氧 基-(Ci-CJ伸烷基，其中任何取代基係各自個別地及獨立 地選自（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、氧基-(CVC4)烷基、 (c2-c4)烯基、（c2-c4)炔基、（c3-c6)環烷基、羧基、羧基-(CVC4)烷基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基（f、cn、 Br、I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中 Ra(Rc)及 Rb(Rc)彼此個別 地及獨立地表示氫、（(VC4)烷基或Ra(Re)及Rb(Re)連同氮原 子表示哌啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶；另外，Re表示亞 胺基（-NH-)、N-取代亞胺基（-NR19_)、（CVC4)伸烷基亞胺 基或N·取代（CVC4)伸烷基亞胺基（-NCR^HCrCd伸烷 基），其中該等所提及之伸烷基未經取代或經如上任何取 代基單取代或多取代；較佳地，Re表示亞胺基或（CrCd伸 烷基亞胺基或未經取代或經如上任何取代基單取代或經多 取代之（Ci-Cd伸烷基或（C!-C4)側氧基伸烷基； 121672.doc -15- 200811133 R19當存在時表示Η或（CrC4)烷基；
Rd表示（C^-Cu)烷基、（(：3<8)環烷基、芳基或雜環基， 且此等基團中之任一者視情況經一或多個鹵素（F、、
Br 原子及/或以下基團中之一或多者取代：OH、CN、 n〇2、（CVC12)烷基、（Cl-Ci2)烷氧基c(〇)、（Ci_u烷氧 基、經鹵素取代之（C1-C12)烷基、經齒素取代之（C1_C12)烷 氧基、（cvc6)環烧基、芳基、雜環基、（Ci-Ci2)燒基亞石黃 醯基、（CVC^)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基、（C3_c〇環烷 硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫基、芳基 (…-(^幻烷硫基〜芳基^广^幻烷基亞磺醯基〜芳基 (Ci-C!2)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (c^Cu)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、 (C3_c6)環烷基（Cl-C12)烷硫基、（C3_C6)環烷基（C1_C12)烷基 亞磺醯基、（CVC6)環烷基（Cl-Ci2)烷基磺醯基或式 NRa(Rd)Rb(Rd)之基團，其中Ra(Rd)& Rb(Rd)獨立地表示H、 (CVCu)烷基、（Cl_Cl2)烷基 c(0^Ra(Rd)及 Rb(Rd)連同氮原 子表示哌啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶； X表示一單鍵；亞胺基（-NH-);亞甲基（_CH2_);亞胺基 亞甲基（-CH^NH-)，其中該碳與B環/環系統連接；亞甲基 亞胺基（-NH-CH2·)，其中該氮與3環/環系統連接；且此等 基團中之任何碳及/或氮可視情況經（Ci_c6)烷基取代；另 外，X可表示基團（-CH^n，其中n=2_6，該基團視情況不 飽和及/或經一或多個選自鹵素、羥基或（C广c6)烷基之取 代基取代； 121672.doc -16 - 200811133 B為包含一或多個氮及視情況一或多個選自氧或硫之原 子的單環狀或雙環狀々至丨丨員雜環/環系統，其氮與吡啶環 連接（根據式I)，其限制條件為B不為哌嗪，且另外，丑環/ 環系統在其另一位置與又連接。取代基心4及Ri5以不（由此 等連接）形成第四銨化合物的方式與6環/環系統連接。
較佳值以及各個可變基團或其組合之實施例如下。適當 時’該等值或實施例可以上文或下文歧義之值、定義: 申請專利範圍、態樣或實施例中之任一者的方式使用。詳 吕之’各者可用作對最廣定義以及式⑴之任何其他實施例 的個別限制。 為避免疑問’應瞭解，在本說明書中，當一基團由，上 文所定義，修料，該基團涵蓋對於彼基團之第—次出現及 最廣疋義以及每一及所有特定定義。 應瞭解’當式I化合物含有對掌性中心時，本 合物可以光活性或外消旋形式存在及分離。本㈣包括充 當Ρ2Υ12受體拮抗劑之式！化合物之任何光活性或外消旋形 式。光活性形式的合成可由此項技術中所熟知之有機化學 =標準技術來進行，例如藉由拆分外消旋混合物、藉由對 旱性層析、自光活性起始物f合成或藉由不對稱合成。 亦應瞭解，式！化合物可顯示互變異構現象，本發明包 括為心2受體括抗劑之幻化合物的任何互變異構形式。 物：ST料本發明之化合物以溶劑合物及尤其水合 内^子此等化合物作為本發明之部分而包括在 121672.doc 17 200811133 亦應瞭解，諸如"烷基"之通用術語包括諸如丁基與第= 丁基之直鏈與支鏈基團。然而，當使用諸如"丁基"之特定 術語時’其特定為直鏈或"正"丁基，需要時特：指出諸： ”第三丁基’’之支鏈異構體。 在一實施例中，烷基未經取代或經一或多個鹵素（F、 Cl、Br、I)原子及/或以下基團中之一或多者取代：OH、 CN、N02、（Cl-Cl2)烧基、（Cl_Ci2)燒氧基 c(〇)、（c&2) 烷氧基、經齒素取代之（Cl-Cl2)烷基、（CrC6)環烷基、l 基、雜環基、（cvcy烷基亞磺醯基、（Ci_Cn)烷基磺醯 基、（C^Cu)烷硫基、（c^c：6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、芳硫基、芳基（Cl_Cl2)烷硫基、芳基（Ci_C12) 烷基亞磺醯基、芳基（C1-C12)烷基磺醯基、雜環基 烷硫基、雜環基（Ci-Cu)烷基亞磺醯基、雜環基（C^C12)烷 基磺醯基、（c3-c6)環烷基（C^Cu)烷硫基、（CVC6)環烷基 (cvcy烷基亞磺醯基、（(VC6)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺醯基 或式NRaRb之基團，其中Ra& Rb獨立地表示H、（Ci_cy烷 基、（c^cy烷基c(〇)或R^Rb連同氮原子表示哌啶、吼 洛咬、吖丁啶或氮丙啶。 術語’’烧基，，包括視情況經一或多個鹵素（F、Cl、Br、I) 或混合函素原子取代之直鏈或支鏈基團。 當經一或多個鹵素原子（F、Cl、Br、I)取代時，烷基之 一實施例為（例如）經一或多個氟原子取代之烷基。經鹵素 取代之烧基之另一實施例包括全氟烷基，諸如三氟甲基。 除非指定其他鏈長，否則術語”環烷基”一般表示經取代 121672.doc -18· 200811133 或未經取代之（c3-c6)環烴。 在一實施例中，環烷基經一或多個鹵素（F、C卜Br、I) 原子及/或以下基團中之一或多者取代：OH、CN、NO2、 (q-Cu)燒基、（Ci-Ci2)烷氧基c(0)、（CVCi2)烷氧基、經 鹵素取代之（Ci-C12)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、雜環 基、烷基亞磺醯基、（Cl-Cl2)烷基磺醯基、 (even)烧硫基、（(：3彳6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基 石黃醯基、芳硫基、芳基（Cl_Ci2)烷硫基、芳基（Ci_Ci2)烷基 亞石黃醯基、芳基（Ci-C12)烷基磺醯基、雜環基（c^C^)烷硫 基、雜環基（CrC!2)烷基亞磺醯基、雜環基（Cl_Ci2)烷基磺 醯基、（C3-C6)環烷基（c^C^)烷硫基、（C3-C6)環烷基 (CVC!2)烧基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺醯基 或式NRaRb之基團，其中Ra& Rb獨立地表示Η、（Ci_Ci2)烷 基、（CVCu)烷基C(O)或Ra及Rb連同氮原子表示哌啶、吼 咯啶、吖丁啶或氮丙啶。 術5吾烧氧基包括視情況經一或多個鹵素（F、Ci、Br、 I)或混合IS素原子取代之直鏈或支鏈基團。 術語芳基表示經取代或未經取代之（C6_Ci4)芳族烴且包 括（但不限於）苯基、萘基、四氫萘基、茚基、二氫茚基、 蒽基、菲基（fenantrenyl)及苐基。 在一實施例中，芳基經一或多個鹵素（F、c卜Br、^原 子及/或以下基團中之一或多者取代·· 〇H、CN、n〇2、 ((VCu)烷基、（cvcu)烷氧基c(0)、（Ci_Ci2)烷氧基、經 鹵素取代之（CrCu)燒基、環烷基、芳基、雜環 121672.doc -19- 200811133 基 （Cl-Ci2)烷基亞磺醯基、（C^C^)烷基磺醯基、 (Ci-Cu)燒硫基、（C3_C0)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基 磺醯基、芳硫基、芳基（CrCu)烷硫基、芳基（Cl-C12)烷基 亞磺醯基、芳基（C^-Cn)烷基磺醯基、雜環基（Cl_Cl2)烷硫 基、雜裱基⑴广匕2)烷基亞磺醯基、雜環基（C1_C12)烷基磺 "" (C3-C6)環烧基（Ci-Cu)烧硫基、（C3-C6)環烧基
(Ci-cy烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺醯基 或式NRaRb之基團，其中Ra& Rb獨立地表示H、（Cl_Ci2)烷 基、（Cl-Cy烧基C(0)或Ra&Rb連同氮原子表示哌啶、吡 "各咬 '吖丁啶或氮丙啶。 術語”雜環基’，表示經取代或未經取代之4至10員單環或 夕％系統，其中在該或該等環中之原子中之一或多者為除 石反以外之70素’例如氮、氧或硫；尤其為4、5或6員芳族 或月曰知雜％基，且包括（但不限於）吖丁啶、呋喃、噻吩、 吡咯、吡咯啉、吡咯啶、二氧戊環、氧硫雜環戊烷、噁唑 烷（〇xaZ〇lane)、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、吡 唑、吡唑啉、吡唑啶、異噻唑、噁二唑、呋吖、三唑、噻 辰南比定以及。比唆氧化物、旅咬、二。惡烧、 馬琳、一嗟烧、氧硫雜環已燒、硫代嗎琳、嗔嘻、嘧唆、 咄嗪、哌嗪、S嗪、噻二嗪、二噻嗪、氮雜吲哚、氮雜吲 1、°引深、°引料”奈咬 '笨㈣二口圭、二氫苯并二氧 ’、袠己烯、笨并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、^，弘二 氣苯并呋喃、異噁唑、3_苯并異噁唑、1，2_苯并異噁唑、 二氫対基團4應瞭解，包括以上所鑑別之基團的所有 121672.doc -20- 200811133 異構體。對於上述基團（例如吖丁 σ定基）而言，應瞭解，術 語"吖丁啶基"以及”伸吖丁啶基"等包括所有可能區位異構 體。應進一步瞭解，術語雜環基可由對一變數之給 、j月匕 實施例所作出之一選擇來體現且由對另一變數所作出之另 一（或相同）選擇來體現，例如I當選作雜環基時可為呋 喃，此時Rd(亦當選作雜環基時）可為吡咯。 在一實施例中，雜環基經一或多個鹵素（F、Ο、Br、u 原子及/或以下基團中之一或多者取代：〇h、CN、n〇 、 (CrCn)烷基、（Cl_Cl2)烷氧基 c(〇)、（Ci_Ci2)烷氧基、經 鹵素取代之（CVCu)烷基、（C3_C6)環烷基、芳基、雜環 基、烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基' (Ci-C〗2)烷硫基、（C^C6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基 κδώ基芳嶮基、芳基（CVC!2)烷硫基、芳基（Ci_Ci2)烷基 亞〜酿，、芳基（CVCu)燒基續酿基、雜環基（Ci_Ci2)烧硫 基、雜環基（cvc12)燒基亞績醯基、雜環基（Ci_Ci2)院基瑞 醯基、（c3-c6)環烧基(Cl_Cl2m硫基、（C”C6)環烧基 (cvcy炫基亞績醯基、（C3_C6)環烧基（Ci_Ci收基續酿基 或式NRaRb之基團’其中RlRb獨立地表示H、（Cl-Cl2)烧 基、（G-CW烷基（^⑺或…及…連同氮原子表示哌啶、吼 洛咬、吖丁啶或氮丙啶。 在本發明之另一實施例中， 或二個選自氮、氧及硫之雜原 與苯環稠合之含有一個、兩個 原子的芳族5員或6員雜環； 雜環基包含含有一個、兩個 子的芳族5員或6員雜環，及 或三個選自氮、氧及硫之雜 121672.doc -21 - 200811133 在本發明之一替代竇 只知例中，雜環基為與苯環稠合之含 有個、兩個或三個選白Α κ也和 員或6員雜環。 鼠m之雜原子的非芳族5 ^本1明之又—實施例中，雜環基為選自以下各基團之 二广基、料基、畫吩基…比咬基、N-氧離子基-。惡秦基、_基、噠嗪基、味嗤基…惡絲、異 土一塞嗤基、異嘆唾基…惡二嗤基、三唾基、 i，2,4-三唾基、苯并咬喃基、㈣基、異㈣基、苯并味 嗤基、，基、料二氫^基、苯并間二氧雜戊烯基 ('如1，3-苯并間二氧雜戊烯基）、苯并嚼二唾、二氯苯并 一氧雜％己烯、苯并噻吩、苯并噻二唑 '咪唑并噻唑、 2.3- 二氫苯并呋喃、異噁唑、二氫吡唑及苯并二噁烷基（諸 如1，4-苯并二噁烷基）。更特定值包括（例如）呋喃基、吡咯 基、噻吩基、吨啶基、吼嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并噁 一坐一氣本并一乳雜環己稀、苯并嗟吩、苯并σ塞二σ坐、 米1并嗟唾、2,3-二氫苯并吱喃、異噪唾、i，2-苯并異嗔 唑、二氫ϋ比嗤及苯并二噁烧基（諸如丨，4_苯并二嗔烧基）。 在本發明之再一實施例中，雜環基為選自以下各基團之 基團·咬喃基、α比α各基、u塞吩基、0比σ定基、N_氧離子基_ 吼咬基、吼嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并噁二唑、二氫苯 并二氧雜環己烯、苯并噻吩、苯并噻二唑、味唑并嗟唑、 2.3- 二氫苯并呋喃、異噁唑、1，2-苯并異噁唑或二氫吡 tr坐 〇 在本發明之一實施例中，Ri表示R6〇C(〇)。 121672.doc -22- 200811133 在本發明之又一實施例中，心為化…以⑺，其中R6可為 曱基、乙基、2-羥乙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、環丙 基、異丁基、正丁基、環丁基、正丙基、第三丁基、環戊 基、2,2-二曱基丙基、苄基及4_氟苄基。
Ri亦可由基團gll體現，
π (gll) 其中R8係選自Η ; (c^c：6)烷基，諸如甲基或乙基。 在基團R8之另一實施例中，此基團可選自氫、甲基、乙 基、正丙基及正丁基。 R2之實施例包括（例如）經一或多個鹵素（F、C1、Br、工) 原子或混合鹵素原子取代之（Ci-c4)烷基。 在另一實施例中，I為經一或多個氟原子取代之 烷基。 R2之另一實施例為經一或多個氟原子及視情況一或多個 氣原子取代之（CrCJ烷基。 在又一實施例中，R2為經一或多個氟原子及一或多個氯 原子取代之（CrCO烷基。 在再一實施例中，R2為經一或多個氟原子取代之甲基。 R2之一替代實施例為經兩個氟原子取代之甲基。 ^ R2之另一實施例為經一或多個氟原子及視情況一或多個 氯原子取代之（Ci-CJ烷氧基。 R2之一特定實施例為經一或多個氟原子取代之乙氧基。 121672.doc -23 - 200811133 基 基 R3之實施例包括（例如）H'甲基 、甲氧基或未經取代或視情況經一 甲亞石黃醯基、經甲 或兩個甲基取代之胺 一或兩個 r3之其他實施例包括H或未經取代或視情 甲基取代之胺基。 R4之實施例包括H、_素（諸如氣基）、甲基、氰基、硝 基、未經取代或視情㈣—或^個f絲代之胺基且進_ 步包括4·甲氧基_4·側氧基丁氧基、續基_丙氧基 羰基。 土 在本發明之一實施例中，Z不存在。 在本發明之另一實施例中，Z表示〇。 在本發明之一實施例中，Rs表示氫或甲基。在本發明之 另一實施例中，R5為氫。 R8之其他實施例包括氫、甲基及乙基。 R"之其他實施例包括（例如）氫、甲基、胺基、第三丁氧 基羰基、第三丁氧基羰基-亞胺基、2_羧乙基及3_第三丁氧 基-3 -側氧基_丙基。 三丁氧基羰 R14之其他實施例包括（例如）氫、甲基、第 基•亞胺基及胺基。 在本發明之一實施例中，Ri5表示Η。
Rd之實施例包括烷基、環烷基、芳基或雜環基，更特定 言之為芳基或芳族雜環基。 在本發明之一實施例中，Rd為視情況經烷基、芳基或— 或多個齒素（F、Cl、Br、I)原子或混合鹵素原子取代之 121672.doc -24- 200811133 (<^-(：6)院基、（C3_C6)環烷基。 /之另-實施例包括諸如苯基之芳基及諸 族雜環基。 土力丞之方 以之其他實施例包括可視情況經取代之苯基。
在一特別實施例中，Rd表示若A 衣不方基雜裱基或（c3-c6)環烷 基，且此等基團中之任一者 衣况 者視h况經一或多個鹵素（F、 C卜Br、_子或混合南素原子及/或以下基團中之 者取代·· OH、CN、NO, wr r 、P> 甘 夕 nr^ N〇2 (CVCl2)烷基、（CVC12)烷氧基 )、（CVC12)烧氧基、經鹵素取代之（Ci_Ci2)烧基、經豳 素取代之（cvc:12):^氧基、（C3_C6)環燒基、芳基、雜環 基、（C^Ci2)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、 (c^Cu)烷硫基、（c^C6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基 磺醯基、芳硫基、芳基（C1_C12)烷硫基、芳基（C1_C12)烷2 亞〜醯基、芳基（Ci-Cu)烷基磺醯基、雜環基（Ci-Ci2)烷硫 基、雜環基烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺 醯基、（c3-c6)環烷基（CrCn)烷硫基、（c3-c6)環烷基 (C^-Ci2)烷基亞磺醯基、（CVC6)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺醯基 或式NRa(Rd)Rb(Rd)之基團，其中尺啦❶及Ri^Rd}獨立地表示 H、（CVCu)烷基、（Cl-Cl2)烷基 c(〇)4Ra(Rd)ARb(Rd)連同氮 原子表示哌啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶；
Rd之其他實施例包括視情況在2、3、4或5位以及其任何 組合處經取代之苯基。取代基之實例為氰基、四唑基、 甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、氟基、氯基、溴 基、甲石黃醯基、硝基、3 -甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1/7-«比 121672.doc -25- 200811133 唑· 1 -基。兩個相鄰位置（例如2位、3位）亦可連接以形成 環。該取代基之實例為2-萘基。雜芳基之其他更特定值為 2-氣-5-噻吩基、3-溴-5-氣-2-噻吩基、2，1，3-苯并噁二唑_4_ 基、2,4-二甲基-i，3-噻唑-5-基、2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜 環己烯-6 -基、5 -氣-3_甲基-1-苯并嗟吩_2_基、2,1，3 -苯并 噻二。坐_4_基、2,5_二甲基-3—吱喃基、6_氣味嗤并[2山 ά][1，3]噻唑-5-基、2,3-二氫-1·笨并呋喃_5_基、5_氯_3_噻 吩基、5-異嚼唾基-2-噻吩基、5-異噁唑基-2-噻吩 基、4-溴-5-氯-2-噻吩基、5-溴-6-氣吡啶_3_基、5_溴_2_噻 吩基、5-吡啶-2·基-2-噻吩基、2,5-二氯_3·噻吩基、4,5-二 氯-2-噻吩基、苯并噻吩_3_基、2,5-二甲基_3_噻吩基、3_噻 吩基、2-噻吩基、5_甲基異噁唑_4·基、吡啶_3-基、[卜甲 基-5_(二氟甲基）_ιτ/_ϋ比u坐-3-基]·2-嗟吩基、5 -氣基3 -二 甲基-1/7-吡唑-4-基、4-[(4-氯苯基）磺醯基]_3_甲基_2_噻吩 基、5-(甲氧基羰基）_2-呋喃基及4-(甲氧基羰基）_5_甲基_2_ 呋喃基。 在本發明之一實施例中，Re表示未經取代或經單取代或 經二取代之（Cl_C4)伸烷基，其中任何取代基係各自個別地 及獨立地選自（Cl-C4)烷基、（Cl_C4)烷氧基、氧基·Κι<4) 烷基、（c2-c4)烯基、（c2-c4)炔基、（C3_c6)環烷基、羧基、 羧基- (Q-C4)烷基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基 (F、cn、Br、；[)、羥基、NRa〇u)Rb(Rc)，其中 Ra(Rc)及 Rb(Rc) 彼此個別地及獨立地表示虱、（(^C4)燒基或rWR。}及 連同氮原子表示旅咬m各咬”丫丁咬或氮丙唆，且以表 121672.doc -26- 200811133
示芳基，亦即w表示具有如上任何取代基之芳基 -(q-cd伸烷基。 A 在本發明之一較佳實施例中，…表示未經取代或經單取 代或經二取代之（Cl-C3)伸烧基，其中任何取代基係各自個 別地及獨立地選自（Cl-C4)烧基、（Ci_c 佩)烧基、一基、(C2_C4)块二 基、羧基、羧基-(CrC4)烷基、芳基、雜環基 '硝基、氰 基、鹵基（F、CM、Br、I)、羥基、NRa(Rc)Rb〇u)，其中Ra(Re) 及Rb(Re)彼此個別地及獨立地表示氫、（Ci_C4)烷基或Ra(Rc} 及Rb(Re)連同氮原子表示哌啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙 啶，且…表示芳基，亦即W表示具有如上任何取代基之 芳基-(CVC3)伸烷基。 在本發明之又一實施例中，不存在或表示未經取代或 經單取代或經二取代之（CrC4)伸烷基，其中任何取代基係 各自個別地及獨立地選自（Cl-C4)烷基、（C^CO烷氧基、氧 基基、（c2-C4)烯基、（C2-C4)快基、（C3-C6)環烷 基、羧基、敌基-(Ci-CJ烧基、芳基、雜環基、确基、氰 基、鹵基（F、Cl、Br、I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc) 及Rb(Re)彼此個別地及獨立地表示氫、（Cl-C4)烷基或 及Rb(Rc)連同氮原 子表示娘σ定、^比洛唆、σ丫丁 °定或氮丙 啶，且Rd表示雜環基。 在本發明之又一較佳實施例中，Rc不存在或表示未經取 代或經單取代或經二取代之（Ci_c3)伸烷基，其中任何取代 基係各自個別地及獨立地選自（Cl-C4)烷基、（Ci-Cd烷氧 121672.doc •27- 200811133 基、氧基-(Ci-CU)烷基、（c2-C4)烯基、（C2-C4)炔基、 (CrC6)環烷基、羧基 '羧基_(Ci-C4)烷基、芳基、雜環 基、硝基、氰基、鹵基（F、Cl、Br、I)、羥基、 NRa(RC)Rb(Re)，其中Ra(Re)及Rb(Re)彼此個別地及獨立地表示 氫、（CrC4)烷基或11_〇及Rbou}連同氮原子表示哌啶、吡 洛咬、吖丁啶或氮丙啶，且Rd表示雜環基。 在本發明之一特定實施例中，RC不存在或表示Ci_伸烧 基’其中任何取代基係各自個別地及獨立地選自（Ci_C4)烧 基、（c^co烧氧基、氧基_(Ci_c4)烷基、（(VC4)烯基、 (c2_c4)炔基、（C3_c6)環烧基、魏基、羧基_(Ci_C4)院基、 芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基（F、C1、Br、〇、羥 基、NRa(Re)Rb(Re)，其中Ra(Re)及Rb(Re)彼此個別地及獨立地 表示氫、（CVC4)烷基或Ra(R〇& Rb⑽〉連同氮原子表示哌 啶、咄咯啶、吖丁啶或氮丙啶，且Rd表示芳基。 在本發明之一實施例中，…不存在。 在本發明之一實施例中，Ri9當存在時表示氫。 在本發明之另一實施例中，R!9當存在時表示甲基。 在，發明之_最特定實施射，m示节基，或根據 關於方基取代所述而取代之节基。 在本發明之一實施例中’ X表示一單鍵。 在本發明之另一實施例中，X表示單鍵或亞甲基（_c职。 再-實施例中’ x表示亞胺基(_叫。在又一實施例 T，X表示亞甲基（·<：Η2-)。 Β環/環系統之合i商夕Μ 4 ky r， 匕括（例如）伸二氮雜環庚烷基、 121672.doc •28- 200811133 及伸。丫丁咬基，其中該等基團中之 可以其異構形式中之任—者存在（例如料·四氫嗔 嗓-四氧嗜唆）。 °丫丁咬基組成之群時 B:/環系統之又-實施例為當B係選自由伸㈣基及伸 Β環’環系統之-替代實施例為當Β為伸哌啶基時。 續系統之另__替代實施例為當㈣料丁咬基時。 衣/%系統之實施例包括（例如）伸二氮雜環庚烷基、伸 派咬基、伸料咬基及伸竹η定基。其他實施例包括經具 有（fi-C6)烷基之Rh取代之此等基團，其中該（Ci_c^烷基 視h况、盈OH、COOH或COORe基團（例如2_敌乙基）取代， 且其中Re表示Η、芳基、環烧基、雜環基，或視情況經函 素（Cl Br、I)中之一或多者或混合鹵素原子、〇Η、芳 基、環烷基及雜環基取代之（C「C12)烷基。 在上述B環/環系統之實施例之一替代實施例中，實施例 匕括視h况經具有（Ci-C：6)烧基之取代之伸旅咬基、伸 吼17各咬基或伸吖丁啶基，其中該（C1_C6)烷基視情況經 、COOH或COORe基團（例如2 -竣乙基）取代，且其中Re 表示Η、芳基、環烧基、雜環基，或視情況經_素（F、 Cl、Br、I)中之一或多者或混合鹵素原子、〇Η、芳基、環 烧基及雜環基取代之（CrCd烷基。 式I之第二實施例定義如下：
Ri表示 R60C(0)、R7C(0)、R16SC(0)、R17S、R18c(s)或 基團gll， 121672.doc -29- 200811133
η (gn); R2表示視情況穿插有氧之（c「C6)烷基且其中該燒基經一 或多個_素（F、c卜Br、I)原子取代；另外，汉2表示經一 或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代之（CVC6)烷氧基； R3表示Η，CN，N02，鹵素（F、Cl、Br、；[)，視情況穿 插有氧及/或視情況經0H、芳基、環烷基、雜環基或一或 多個函素原子取代之（C「C6)烷基；另外，&表示視情況經 一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代之（Cl_C6)烷氧基； 另外’ R3表示（c3-c6)環烷基、羥基（Cl-c6)烷基、（Ci_C6)烧 基c(o)、（Cl_C6)烷硫基c(0)、（Ci-C6)烷基c(s)、（Ci_cj烷 氧基c(o)、（c3_C6)環烷氧基、芳基、芳基c(〇)、芳基（Ci_ C6)烷基c(0)、雜環基、雜環基c(0)、雜環基（Ci_c6)烷基 c(〇)、 （CVC6)烷基亞磺醯基、（Cl-c6)烷基磺醯基、（Ci-C6)烧硫基、（c^c：6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯 基、芳硫基、芳基（c^c：6)烷硫基、芳基（Cl-c6)烷基亞磺醯 基、芳基（C^-C：6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷硫基、雜環 基（C1-C6)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷基磺醯基、（c3_ c6)%燒基（CVC6)烷硫基、（C3_C6)環烷基（Ci_c6)烷基亞磺 醯基、（c3-c6)環烷基（CVC6)烷基磺醯基或式NRa(3)Rb(3)之 基團，其中Ra⑴及Rb(3)獨立地表示H、烷基、 G)烷基c(0)或Ra(3)及Rb(3)連同氮原子表 示旅咬、σ比嘻咬、 °丫丁啶或氮丙啶； 121672.doc • 30 - 200811133 R4表不Η ’ CN，N02，鹵素（F、C1、Br、I)，視情況穿 插有氧及/或視情況經〇H、COOH、（CVC6)烷氧羰基、芳 基、壞烧基、雜環基或一或多個鹵素原子取代之（Ci_c6)烷 基；另外’ R4表示（C3-C6)環烷基、羥基（Cl_c6)烷基、（CV C6)烷基c(o)、（Cl_C0)烷氧基，其中該烷氧基可視情況經 一或多個i素（F、Cl、Br、I)原子、OH及/或COOH及/或 (CVC3)烷氧羰基取代；另外，r4表示（CVC6)烷硫基c(〇)、 (CVC6)烷基 C(s)、（CVC6)烷氧基 c(0)、（c3-c6)環烷氧基、 芳基、芳基C(O)、芳基烷基c(〇)、雜環基、雜環基 c(0)、雜環基（CVC6)烷基c(0)、（Cl_c6)烷基亞磺醯基、 ((VC6)烧基續醯基、（Ci-c6)烷硫基、環烷硫基、芳 基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫基、芳基（Ci_C6)烷硫基、 芳基（c^-c：6)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_c6)烷基磺醯基、雜環 基（CrC：6)烷硫基、雜環基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、雜環基 (CVC6)烷基磺醯基、（CVC6)環烷基（Ci_c6)烷硫基、（C3_ C6)環烷基（CVC6)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_c〇烷 基磺醯基或式NRa(4)Rb(4)之基團，其中Ra(4)及Rb(4)獨立地表 不 Η、（CVC6)烷基、（Ci-Cd烷基 c(0)4Ra(4)及 Rb(4)連同氮 原子表示派啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶； Z表示〇或不存在； R5表示Η或（CVC6)烷基； R6表示視情況穿插有氧（其限制條件為任意該氧須遠離 連接該R0基團之酯-氧至少一個碳原子）及/或視情況經 ΟΗ、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、口、Β卜 121672.doc -31· 200811133 )原子取代之（Ci_C6)烧基；另外，&表示⑹-Cj環烷基、 罗工基（(VC6)燒基、芳基或雜環基； I表示視情況穿插有氧及/或視情況經〇H、芳基、環烷 基雜％基或一或多個齒素（F、C1、B卜^原子取代之 (CKQ)燒基；另外，R7表示（C3_C6)環烧基、經基 基、芳基或雜環基； R8表不Η，視情況穿插有氧及/或視情況經芳基、環烷 基、雜環基或一或多個卣素(F、C1、ΒΓ、υ原子取代之 (Ci C0)燒基，另外，R8表示A-d環烷基、經基（C1-⑸烧 基、（CrC6)烷氧基、（C3_c6)環烷氧基、芳基、雜環基、 (CVC6)烷基亞磺醯基、（Ci-C6)烷基磺醯基、（C1-C6)烷硫 基、（C3_C0)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫 基、芳基（Ci-C6)烷硫基、芳基（Ci_c6)烷基亞磺醯基、芳基 (Ci-C6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_c^烷硫基、雜環基（C1_C6) 烷基亞磺醯基、雜環基（Ci-C6)烷基磺醯基、環烷基 (CVC6)烧硫基、（C3_C0)環烧基（Ci_c6)烧基亞石黃醯基或（C3· C6)環烷基（C^CO烷基磺醯基；
Rm表示Η ; OH，其限制條件為該011基團須遠離B環/環 系統中之任何雜原子至少兩個碳原子；視情況穿插有氧及/ 或視情況經OH、COOH及C00Re中之一或多者取代之 (CkC6)烷基，其中Re表示芳基，環烷基，雜環基，或視情 況經_素（F、cn、Br、I)原子、OH、芳基、環燒基及雜環 基中之一或多者取代之（Cl_C6)烷基；另外，R"表示芳 基、雜環基、一或多個鹵素、c][、Br、D原子、（C3_C6) 121672.doc -32- 200811133 環烷基、羥基（CrC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（CrC,)環烷氧 基、（Ci-C6)烷基亞磺醯基、（Cl_Cd烷基磺醯基、燒 硫基、（C3-C6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 硫基、芳基（C「C6)烷硫基、芳基（Cl-C0)烷基亞磺醯基、芳 基（CrC6)烷基磺醯基、雜環基（Cl_C6)烷硫基、雜環基 (CVC6)烷基亞磺醯基、雜環基（Cl_C6)烷基磺醯基、（C3_C6) 環烷基（CVC6)烷硫基、（C3_C0)環烷基（CVC6)烷基亞磺醯 基、（C3_C0)環烷基（Ci-C：6)烷基磺醯基或式NRa(14)Rb(i4)之 基團，其中Ra(14)及Rb(14)獨立地表示H、（C广C6)烷基、 (CVC6)烷基 C(O)、（CVC6)烷氧基 c(〇)或 Ra(14)及 Rb(l4)連同 氮原子表示°底咬、ϋ比洛咬、吖丁 tr定或氮丙咬；
Rb表示Η ; OH，其限制條件為該OH基團須遠離3環/環 系統中之任何雜原子至少兩個碳原子；視情況穿插有氧及/ 或視情況經OH、COOH及C〇〇Re中之一或多者取代之 (CVC6)烧基，其中Re表示芳基，環烷基，雜環基，或視情 況經鹵素（F、Cl、Br、I)原子、〇H、芳基、環烷基及雜環 基中之一或多者取代之（C^C：6)烷基；另外，Rls表示芳 基、雜環基、一或多個卤素（F、Cl、Br、I)原子、（c3-c6) 環烷基、羥基（CVC6)烷基、（(^_(：6)烷氧基、（C3-C6)環烷氧 基、（CVC6)烷基亞磺醯基、（C^Cd烷基磺醯基、烷 硫基、（C3_C：6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 硫基、芳基（C^C：6)烷硫基、芳基（Cl-c0)烷基亞磺醯基、芳 基（C^C：6)烷基磺醯基、雜環基（Cl_C6)烷硫基、雜環基 ((VC6)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci-c6)烷基磺醯基、（C^C6) 121672.doc -33 - 200811133 環烧基（CVC6)烧硫基、（(VC6)環烷基（Ci_c6)烷基亞磺醯 基、（C3_c6)環烷基（Ci_c6)烷基磺醯基或sNRa(15)Rb(15)之 基團，其中Ra⑴)及_5)獨立地表示H、（Ci_C6)院基、 (Cl-C6)烷基c(0)、（CrC6)烷氧基〇：(0)或以&(15)及Rb(15)連同 氮原子表示哌啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶；
Ri6表不視情況穿插有氧及/或視情況經〇H、芳基、環烷 基、雜環基或-或多個_素(F、Cl、Br、I)原子取代之 (Cl_C6)烧基，另外，R!6表示（C3-C6)環烧基、經基（c2-C6) 烷基、（Cl_C6)烷氧基、（q-C6)環烷氧基、芳基或雜環基； R17表不視情況穿插有氧及/或視情況經〇H、芳基、環烷 基、雜環基或-或多個_素（F、C1、Βι>、”原子取代之 (CVC6)烧基；另外，Ri7表示（CVC6)環烧基、經基（Ci_⑸ 烷基、（CrC6)烷氧基、（C^C6)環烷氧基、芳基或雜環基； Ru表示視情況穿插有氧及/或視情況經OH、芳基、環烷 基、雜環基或一或多個鹵素（F、C1、Br、U原子取代之 (Cl-C6)烧基，另外，Rl8表示（C3-C6)環烧基、經基（CVC6) 烷基、（G-c：6)烷氧基、（c^C6)環烷氧基、芳基或雜環基； Rc不存在或表示未經取代或經單取代或經多取代之（Ci_ CO伸烷基、（(VC4)侧氧基伸烷基、（Ci_C4)伸烷氧基或氧 基-(CVC4)伸烧基，其中任何取代基係各自個別地及獨立 地選自（cvc4)院基、（Ci_C4)烧氧基 '氧基_(Ci_C4)烧基、 (CVC4)烯基、（CVC4)炔基、（CVC6)環烷基、羧基、羧基· (CVC4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、齒基（F、
Br、D、經基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中 Ra(Rc)及 Rb(Rc)彼此個別 121672.doc -34- 200811133 地及獨立地表示氫、（CVC4)烷基或Ra(Re)及Rb(Re)連同氮原 子表示旅啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶；另外，Re表示亞 胺基（_NH_)、N_取代亞胺基（-NR19-)、（CVC4)伸烷基亞胺 基或N-取代（Cl_c4)伸烷基亞胺基（·Ν(Κ19)-(κ4)伸烷 基）’其中該等所提及之伸烷基未經取代或經如上任何取 代基單取代或多取代；較佳地，Re表示亞胺基或（Ci_c4)伸 烧基亞胺基或未經取代或經如上任何取代基單取代或經多 取代之（C丨-c 4 )伸烷基或（c i - C 4)側氧基伸烷基； R19當存在時表示Η或（Ci-CJ烷基；
Rd表示（C「C6)烷基、（C3-C8)環烷基、芳基或雜環基，且 此等基團中之任一者視情況經一或多個鹵素（F、C卜Br、 I)原子及/或以下基團中之一或多者取代：OH、CN、 N〇2、（CVC6)烷基、（Ci-CJ 烷氧基 C(O)、（Ci-CJ 烷氧基、 經鹵素取代之（Ci-C6)烧基、經鹵素取代之烧氧基、 (C^C：6)環烷基、芳基、雜環基、（c^Cd烷基亞磺醯基、 烷基磺醯基、（cvc6)烷硫基、（c3-c6)環烷硫基、芳 基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫基、芳基（Cl_C6)烷硫基、 芳基（C「C6)烧基亞績醯基、芳基（c^c^)烧基績醯基、雜環 基（Ci-C6)烧硫基、雜％基（(1；1-(1；6)烧基亞績醯基、雜環基 (Ci-C6)烧基績醯基、（C3_C6)環烧基（Ci-C^)烧硫基、 (c3-c6)環烧基（Ci-CJ娱:基亞績醯基、（c3-c6)環烧基 (CVC6)烷基磺醯基或式之基團，其中及 Rb(Rd)獨立地表示Η、（CVC6)烷基、烷基c(0)或 R (Rd)及Rb(Rd)連同氣原子表示派σ定、u比洛唆、ϋ丫丁咬或氮 121672.doc -35- 200811133 丙σ定； X表示一單鍵；亞胺基（_ΝΗ_);亞甲基（-CH2_);亞胺基 亞甲基（謂2-腿·）’其中該碳與轉/環系統連接；亞甲基 亞胺基（-NH-CH2-)，其中該氮與3環/環系統連接；且此等 基團中之任何碳及/或氮可視情況經（Ci_C6)烷基取代；另 外，X可表示基團（-叫如其中n=2_6，該基團視情況不 飽和及/或經一或多個選自幽素、經基或（Ci_c6)烷基之取 代基取代； B為包含-或多個氮及視情況一或多個選自氧或硫之原 子的單環狀或雙環狀4至U員#環/環系、统，其氮與η比咬環 連接（根據式I)，其限制條件為6不為哌嗪，且另外，Β環/ 環系統在其另一位置與X連接。取代基心4及15以不形成 第四銨化合物（由此等連接）的方式與6環/環系統連接。 式Ϊ之第三實施例定義如下： I表示r6oc(o)、R16SC(〇)或基團 gII，
(gll); 表示視情況穿插有氧之（Cl_C6)烧基且其中該烧基經〆 或多個i素（F、C卜ΒΠ)原子取代；另外 或多個，素(F、C1、B…)原子取代之心二 二3表示^，…"，、…視情況穷 乳及/或視情況經OH、芳基、環烧基、雜環基或一或 夕固i素原子取代之（(VC6)院基；另外，R3表示視情況敏 121672.doc -36- 200811133 一或多個鹵素（F、（：卜Br、υ原子取代之（Ci_c6)烷氧基； 另外，R3表示（C3_C0)環烧基、經基（Ci_c6)烧基、（Ci_c6)烷 基 C(O)、（CVC6)烷硫基 c(〇)、（Cl_c6)烷基 c(s)、（Ci_c6)烷 氧基c(o)、（c3-c6)環烷氧基、芳基、芳基c(〇)、芳基 (CVC6)烷基c(0)、雜環基、雜環基以⑺、雜環基（Ci-c6)烷 基C(O)、（CVC6)烷基亞磺醯基或式NRa(3)Rb(3)之基團，其 中…⑴及Rb(3)獨立地表示H、（Ci_C6)烷基、（Ci-C6)烷基 C(O)或R (〕及R (〕連同氮原子表示旅咬、σ比洛。定、吖丁咬 或氮丙σ定； R4表示Η，CN，Ν02，鹵素（F、C1、Br、；[)，視情況穿 插有氧及/或視情況經OH、COOH、芳基、環烷基、雜環 基或一或多個鹵素原子取代之（Cl_C6)烷基；另外，r4表示 (C3-C6)環烷基、羥基（q —C6)烷基、烷基 C(O)、 (C「C6)烷氧基，其中該烷氧基可視情況經一或多個鹵素 (F、Cl、Br、I)原子、〇H及/或COOH及/或甲氧基羰基取 代；另外，R4表示（CVC6)烷硫基C(O)、（CVC6)烷基C(S)、 (CrG)烷氧基C(O)、（C3-C6)環烷氧基、芳基、芳基C(O)、 芳基d-C6)烷基c(o)、雜環基、雜環基c(O)、雜環基 (CKC6)烷基 C(O)或式 NRa(4)Rb(4)之基團，其中 Ra(4)及 Rb(4) 獨立地表示Η、（CVC6)烷基、（CVC6)烷基C(O)或Ra(4)及 Rb(4)連同氮原子表示旅唆、。比π各σ定、吖丁咬或氮丙σ定； Ζ表示0或不存在； R5表示Η或（CVC6)烧基； R6表示視情況穿插有氧（其限制條件為任意該氧須遠離 121672.doc -37 - 200811133 連接該l基團之醋-氧至少一個碳原子）及/或視情況經 〇H、芳基、環烷基、雜環基或一或多個画素（F、〇、Br、 ι)原子取代之（Cl-c0)烷基；另外，&表示（C3_c6)環烷基、 •基（C^C6)烷基、芳基或雜環基； h表不Η，視情況穿插有氧及/或視情況經芳基、環烷 基、雜環基或-或多個_素（F、α、Br、υ原子取代之 (CrC6)烧基；另外，Rs表示（CM6)環烧基、經基⑹a)燒 基、（CrC6)烷氧基、（c^c：6)環烷氧基、芳基或雜環基； I4表示H，OH，其限制條件為該〇11基團須遠離b環/環 系統中之任何雜料至少兩個碳原視情況穿插有氧及/ 或視情況經OH' COOH及C00Re中之一或多者取代之 (CrC6)烷基，其中Re表示芳基，環烷基，雜環基，或視情 況㈣素（卜⑴^⑽^芳基^絲及雜環 基中之一或多者取代之（C1-C6)烷基；另外，心4表示芳 基、雜環基、一或多個鹵素（F、C1、Br、U原子、（q c ) 環烷基、羥基（CVC：6)烷基、（Cl_C6)烷氧基、（(VC6)環烷A 基或式NRa(14)Rb(14)之基團，其中以…〜及汉吣㈠獨立地表示 Η、（Cl-C6)烧基、（Cl_C6)燒基 c(〇)、（Ci_c6)燒氧基或 R ()及Rb〇4)連同氮原子表示哌啶、吡咯啶、 二 丨j 17足或氮 丙σ定；
Ru表示Η，· ΟΗ，其限制條件為該〇11基團須遠離β環/環 系統中之任何雜原子至少兩個碳原子；視情況穿插有氧及/ 或視情況經OH、COOH及C〇〇Re中之一或多者虱 (c^m基，其中Re表示芳基，環烧基，雜環1，:= 121672.doc -38- 200811133 況經鹵素（F、CH、Br、I)原子、〇H、芳基、環烷基及雜環 基中之一或多者取代之（Cl-(：6)烷基；另外，Rb表示芳 基、雜環基、一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、（c3_c ) 環烷基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（CrG)環烷氧 基或式NRa(15)Rb(15)之基團，其中尺…”及尺吣”獨立地表示 H、（CVC6)烷基、（Ci-CJ 烷基 C(O)、（CVC6)烷氧基 c(〇)或
Ra(15)&Rb(15)連同氮原 子表示旅唆、吼洛咬、α丫丁咬戋氮 丙啶；
Rl6為乙基；
Rc不存在或表示未經取代或經單取代或經多取代之 (CVC4)伸烷基、（Cl_c4)側氧基伸烷基、（Ci_c4)伸烷氧基或 氧基-(Ci-C：4)伸燒基，其中任何取代基係各自個別地及獨 立地選自（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、氧基-(Cl_c4)烷 基、（c2-c4)烯基、（C2_C4)炔基、（C3-C6)環烷基、羧基、羧 基-(CVC4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基（F、 C1、Br、I)、羥基、NRa(RC)Rb(RC)，其中 Ra(Rc)及 Rb(Rc)彼此 個別地及獨立地表示氫、（Ci-C4)烷基或Ra(Re& Rb(Rc〇連同 氮原子表示派啶、咄咯啶、吖丁啶或氮丙啶；另外，RC表 示亞胺基（-NH-)、N_取代亞胺基（-NRi9_)、（Ci_c4)伸烷基 亞胺基或N-取代（C「C4)伸烷基亞胺基（-N(Ri9)_((Ci_C4)伸 烧基）’其中該等所提及之伸烷基未經取代或經如上任何 取代基單取代或多取代；較佳地，Re表示亞胺基或（Ci_C4) 伸烧基亞胺基或未經取代或經如上任何取代基單取代或經 多取代之（q-C4)伸烷基或（Ci_c4)側氧基伸烷基； 121672.doc -39- 200811133 R19當存在時表示Η或（CrCd烷基；
Rd表示⑹心炫基、（c^8)環烷基、芳基或雜環基，且 此等基團中之任一者視情況經一或多個幽素（f、CbBr、 i)原子及/或以下基團中之-或多者取代：cn、n〇2、 (cvc,)烷基、（Cl_C6)烷氧基、經函素取代之（ci_c6)烷基、 經i素取代之（Cl-C0)烷氧基、（C3_C6)環烷基、芳基、雜環 基、（CVG)烷基亞磺醯基、（Ci_C6)烷基磺醯基、（C1_C6)烷 硫基、（C3_C0)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 硫基、芳基（CrC6)烷硫基、芳基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、芳 基（CrC6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷硫基、雜環基 (CVC6)烷基亞磺醢基、雜環基（Ci_C6)烷基磺醯基、（q-cj 環烷基（Cl-C6)烷硫基、（q-C6)環烷基（Ci_C6)烷基亞磺醯基 或（C3-C6)%烧基（Ci_C6)烧基石黃酿基； X表示一單鍵；亞胺基（-NH-);亞甲基«Η2_);亞胺基 亞甲基（-CH2-NH〇，其中該碳與B環/環系統連接；亞甲基 亞胺基（_NH-CH2·)，其中該氮與B環/環系統連接；且此等 基團中之任何碳及/或氮可視情況經（Ci_c6)烷基取代；另 外，X可表示基團（-CH2_)n，其中n=2-6，該基團視情況不 飽和及/或經一或多個選自鹵素、經基或烧基之取 代基取代； B為包含一或多個氮及視情況一或多個選自氧或硫之原 子的單環狀或雙環狀4至11員雜環/環系統，其氮與吼啶環 連接（根據式I) ’其限制條件為B不為旅唤，且另外，b環/ 環系統在其另一位置與X連接。取代基Ru及Ru以不形成 121672.doc •40- 200811133 第四銨化合物（由此等連接）的方式與B環/環系統連接。 式I之第四實施例定義如下： R!表示 R6OC(0); R2表示經一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代之 (C1 _C4)烧基； R3表示Η ; R4 表示 CN 或鹵素（F、Cl、Br、I); Z不存在； R5表示Η ; R6表示視情況穿插有氧（其限制條件為任意該氧須遠離 連接該R6基團之酯-氧至少兩個碳原子）及/或視情況經 〇Η、芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素（f、ci、Br、 I)原子取代之（Ci-CJ烷基；
Ri4表示Η ;
Ri5表示Η ;
Re不存在或表示未經取代之（Ci-C4)伸烷基；
Rd表示（CrC6)烷基、（CrC8)環烷基、芳基或雜環基，且 此等基團中之任一者視情況經一或多個鹵素、C1、Br、 Ό原子及/或以下基團中之一或多者取代：CN、（Ci_c6)烷 基、（Ci-C6)烷氧基、經鹵素取代之烷基、經鹵素取 代之（Ci-C6)烷氧基； X表示一單鍵或亞甲基GCH2_)，·且 B為包含一或多個氮及視情況一或多個選自氧或硫之原 子的單％狀4至7員雜環/環系統，其氮與吡啶環連接（根據 121672.doc -41 - 200811133 式i)，其限制條件為B不為哌嗪，且另外，；6環/環系統在 其另一位置與X連接。取代基Ri4及Ri5以不形成第四銨化 合物（由此等連接）的方式與]3環/環系統連接。 式I之弟五實施例定義如下：
Ri為乙氧基羰基或異丙氧基羰基； R2係選自由氟曱基、氣甲基、二氟甲基、三氟曱基、五 氟乙基、：U氟乙基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟 甲氧基及2,2-二氟乙氧基組成之群； R3 為 Η ; R4係選自氯基或氰基； ζ不存在； R5 為 Η; R6為乙基或異丙基；
Ri4為 Η ;
Ri5為 Η ;
Re不存在或係選自亞甲*(_CH2·)或伸乙基（-CH2CH2-); Rd係選自由以下各基團組成之群：正丁基、4_甲基環己 基、苯基、3-曱基苯基、4_甲基苯基、2_(三氟曱氧基）苯 基、4_(三氟甲氧基）苯基、2_氟苯基、3_氟苯基、4_氟苯 基、2-氯苯基、％氣苯基、‘氣苯基、2，‘二氣苯基、2-氰 基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-萘 基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、 2,3,6·三氟苯基、2,4_二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、2_氟-5-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3,4-二氟苯 121672.doc -42- 200811133 基、4_經甲基苯基及5-氯-2-噻吩基； X表示一單鍵或亞甲基（_cH2_); B係選自由4 -伸。辰哈彳| ^ ^ ^ ^ r瓜定-1-基、3-伸吡咯啶_1β基及3_伸吖丁 啶-1-基組成之群，且& 土 及R!5以不形成第四|安化合 物（由此等連接）的方式鱼 形风乐四致亿口 在切）之第丄會 環系統連接。 在式（I)之弟/、實施例中， 化合物·· 工（1)又義為式（Ia)_(Id)之任何 121672.doc
(la)
(lb) (Ic) -43- 200811133
R
二 WR S /// 〇Μ ΝΗ d 在上述la至Id中，Z及R之各個值（除115為11以外）係如上 文所定義且包括先前所提及之實施例。 在第七實施例中，式⑴定義為式（Iaa)-(Idd)之任何化合 物：
(Iaa)
121672.doc -44 - 200811133 O R3 R6、O^V"^R4
(Idd) 在上述Iaa至Idd中，z及R之各個值（除R5 、Rl4及R15皆為 H以外）係如上文所定義且包括先前所提及之實施例。 本發明之特定化合物之實例可選自以下各物： 6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶“―基卜^氯_2_(二氣 曱基）於驗酸乙酯 6-(4_{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-卜基卜^氰基(二 氟甲基）菸鹼酸乙酯 6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶基）-5_氰基_2•(三 氟甲基）菸鹼酸乙酯 6-(3-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-丨·基兴5_氰基·2· (二氟甲基）於驗酸乙酉旨 6-(3-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-；μ基分5-氰基·2· (三氟甲基）於驗酸乙酉旨 6_(4_{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-1-基）-5-氰基-2-(氟 甲基）於驗酸乙酉旨 6-(3_{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-1-基）-5-氰基-2-(氟甲基）於鹼酸乙酉旨 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{4-[({[(4-甲基環己基）甲基]磺醯 基}胺基）羰基]哌啶-l-基}菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）-6·[3-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰 121672.doc -45- 200811133 基）吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）_6_[4-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰 基）σ辰17定-1 -基]於驗酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）_6_[4_({[(3_氟苄基）磺醯基]胺基}羰 基）旅11定-1 -基]於驗酸乙g旨 5- 氰基_2-(二氟甲基）_6_[4_({[(4_氟苄基）磺醯基]胺基}羰 基）旅唆-1-基]終驗酸乙酉旨 6- [4-({[(2_氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-卜基]巧·氰 基-2-(二敦甲基）於驗酸乙酉旨 6-[4-({[(3-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-卜基卜5_氰 基-2-(二氟甲基）於驗酸乙酯 6-[4-({[(4_氣节基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶小基]_5_氰 基-2-(二氟甲基）於驗酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）_6_[4-({[(3_甲基苄基）磺醯基]胺基} 羰基）旅啶-1-基]於驗酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基;)_6_[4-({[(4-曱基苄基）磺醯基]胺基} 羰基）π辰17定-1 -基]於驗酸乙醋 5-氰基-6-[4-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶_ 1-基]-2-(二氟甲基）於驗酸乙酯 5-氰基-2-(二I甲基氟苄基）磺醯基]胺基}羰 基）σ丫丁唆-1-基]於驗酸乙酯 5- 氰基-2-(二氟甲基）_6_[3_({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基}羰 基）吖丁唆-1 _基]於驗酸乙酯 6- [3-({[(2-氣苄基）磺醯基]胺基丨羰基）吖丁啶―卜基]。·氰 121672.doc -46- 200811133 基- 2-(二氟甲基）於驗酸乙酉旨 6-[3-({[(3-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-5-氰 基-2_(二氟曱基）於驗酸乙酉旨 6-[3-({[(4-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1·基]-5-氰 基_2-(二IL曱基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[(3-曱基苄基）磺醯基]胺基} 羰基）吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[(4-甲基苄基）磺醯基]胺基} 羰基）吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[3-({[(2,4-二氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁 17定-1-基]-2-(二氣曱基）於驗酸乙g旨 5-氰基-2-(二氟甲基）-6_{3-[({[(4-甲基環己基）甲基]磺醯 基}胺基）羰基]吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[3-({[(3-氰基苯基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-2-(二氟甲基）於驗酸乙g旨 5 -氣基-6-[3-( {[(4-氰基苯基）續酿基]胺基}幾基）σ丫丁 σ定· 1-基]-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{3-[({[4-(三氟甲氧基）苯基]磺醯 基}胺基）羰基]吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{3-[({[2-(三氟甲氧基）苯基]磺醯 基}胺基）羰基]吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯 5 -氣基- 6-[3-({ [(2-氰基节基）續酿基]胺基}幾基丫丁咬_ 1-基]-2·(二氟甲基）於鹼酸乙酉旨 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-(3-{[(2-萘基磺醯基）胺基]羰基} 121672.doc -47- 200811133 σ丫丁 σ定-1 -基）於驗酸乙酉旨 6-(3-{[(丁基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-1_基）_5-氰基-2-(二氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[4-({[(3-氰基苯基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(二氟甲基）於驗酸乙醋 5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苯基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶—1-基]-2·(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基)-6-{4-[({[4-(三氟甲氧基）苯基]磺醯 基}胺基）羰基]哌啶-1-基}菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{4-[({[2-(三氟甲氧基）苯基]磺醯 基}胺基）羰基]哌啶-l-基}菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[(2-氰基苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(二It甲基）於驗酸乙g旨 5- 氰基-2-(二氟甲基）-6-(4-{[(2-萘基磺醯基）胺基]羰基} 11 底ϋ定-1 -基）於驗酸乙醋 6- (4-{[(丁基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-1-基）_5_氰基-2-(二 氟甲基）於驗酸乙醋 6-(3-{2-[(苄基磺醯基）胺基]·2-側氧基乙基}吼咯啶-基）-5 -氰基-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯 5- 氰基-6-[3-(2-側氧基-2-{[(2-苯基乙基）續醯基]胺基}乙 基）吡咯啶-1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- [3·(2-{[(5 -氣-2-σ塞吩基）績酿基]胺基}-2-側氧基乙基） 吼咯啶-1·基]-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5 -氰基-6-[3-({[(4·氟苄基）績醯基]胺基}羰基）吖丁啶 121672.doc 48 - 200811133 基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基丨羰基）吖丁啶-；μ 基]·2-(三氟甲基）於驗酸乙西旨 5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基丨羰基）吖丁啶 基]-2-(三氟甲基）終驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[3-({[(4-甲基苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶_ 1-基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯 5- 氰基-6-[3-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶_ 1-基]-2·(二氟甲基）終驗酸乙酯 6- [3-({[(4-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶β1_基]_5_氰 基_2-(三氟甲基）終驗酸乙g旨 6-[3-({[(2-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-；μ基]_5_氰 基- 2- (三甲基）於驗酸乙酉旨 6-[3-({[(3-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-5-氰 基-2-(三氣甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-[3-({[(2,4-二氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁 σ定-1_基]-2-(三氟甲基）終驗酸乙酉旨 6- [3-({[(5-氣-2-噻吩基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基）於驗酸乙醋 5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(三氟甲基）於鹼酸乙酉旨 5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1- 121672.doc -49- 200811133 基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[(4-甲基苄基）磺醯基]胺基丨羰基）哌啶 基]·2·(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-6-[4-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺基丨羰基）哌啶 基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯 6- [4-({[(4-氯苄基）磺醯基]胺基丨羰基）哌啶-；1-基卜5_氰 基-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯 6-[4-({[(2-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1_基]_5_氰 基-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 6-[4-({[(3-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-；μ基卜5_氰 基-2-(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-[4-({[(2,4-二氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶_ 1-基]-2-(三說甲基）於驗酸乙酉旨 6- [4-({[(5-氯-2-噻吩基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 5·氰基-6-[3·({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-2-(氟曱基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-2-(氟甲基）於驗酸乙酯 5- 氰基-6-[3-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- [3-({[(2-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-5-氰 基- 2- (氟甲基）於驗酸乙酉旨 6-[3-({[(3-氯苄基）磺醯基]胺基}魏基丫丁咬-1-基氰 121672.doc -50- 200811133 基-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 6_[3-({[(4-氯苄基）續酷基]胺基丨幾基）吖丁 σ定-1 —基]氰 基-2-(氟甲基）菸鹼酸乙醋 5-氰基-2-(氟甲基）-6-[3-({[(3 -甲基苄基）石黃醯基]胺基}罗炭 基）吖丁咬-1 -基]於驗酸乙醋 5 -氰基-2-(氟甲基）-6-[3-({[(4 -甲基苄基）石黃醯基]胺基}罗炭 基）吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 5_氰基-6-[3-({[(2,4_二氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁 啶-1-基]-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(氟甲基）-6-{3-[({[(4-甲基環己基）甲基]磺醯 基}胺基）羰基]吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(氟曱基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-6·[4-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2_(氟i甲基）終驗酸乙酉旨 6- [4-({[(2 -氯苄基）石黃醯基]胺基}幾基）旅咬-1-基]-5-氰 基-2-(氟甲基）於驗酸乙酷 6-[4-({[(3-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-^基卜^氰 基-2-( I甲基）於驗酸乙酉旨 6·[4_({[(4-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-^基]_5_氰 基-2-( I甲基）於驗酸乙酯 5-氰基-2-(氟甲基）_6_[4_({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺基}羰 121672.doc -51- 200811133 基）旅0定-1 -基]於驗酸乙酉旨 5-氰基- 2-(氟甲基）-6 -[4-({[(4 -甲基节基）石黃酸基]胺基}罗炭 基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-2-(氟甲基）-6·{4·[({[(4-甲基環己基）甲基]石黃酿 基}胺基）羰基]哌啶-l-基}菸鹼酸乙酯 6- (3-{2-[(节基績酿基）胺基]-2-侧氧基乙基}σ丫丁 σ定-1_ 基）-5 -篆基- 2- (二氟^甲基）於驗酸乙6旨 5-氰基-6-(3-{[(2-氰基苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-6-(3-{[(2,6-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-2-(氣甲基）於驗酸乙酉旨 5 -氰基-2-(氟甲基）-6-(3-{[(4 -氣-3-甲基节基）石黃酿基]胺 甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 6- (3-{[(2 -氣-4-說节基）石黃酿基]胺甲酸基}11丫丁 ^-1-基）_ 5-氣基_2-(氣甲基）於驗酸乙西旨 5-氮基-2-(氟甲基）-6-(3-{[(2,3,6 -三氟*节基）石黃酿基]胺甲 醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-6-(3-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-l-基）-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- (3-{[(4-氯-2-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-5·氣基- 2- (氣甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(3-{[(2,6_二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶- 121672.doc -52· 200811133 1-基）-2-(二氟i曱基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-2-(二氟甲基）-6-(3-{[(4-氟-3-甲基苄基）磺醯基] 胺甲醯基}吖丁啶_1_基）菸鹼酸乙酯 6- (3-{[(2 -氯-4-氣节基）績酿基]胺甲酸基}°丫丁 σ定-1-基）-5 -鼠基- 2- (二氣甲基）於驗酸乙酉旨 5 -氰基-2-(二氟甲基）-6_(3-{[(5-敦-2-曱基节基）石黃醯基] 胺甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-(3-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 6_(3-{[(4-氯-2-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-5-氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-(3-{[(2,6-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-2-(二氣甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氣基- 6- (3-{[(4 -氣-3-甲基节基）石黃酿基]胺甲酿基丫丁 咬-1 -基）-2 -(二氣甲基）於驗酸乙酉旨 6- (3-{[(2-氣-4-氟苄基）磺醯基]胺曱醯基}吖丁啶-1-基）-5 -氮基- 2- (二氣甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(3-{[(5-氟-2-甲基苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁 唆-1-基）-2-(二氣甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6·(3-{[(2,3,6-三氟苄基）磺醯基]胺曱醯基}吖丁 啶-1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- (3-{[(4-氣-2-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-5·氮基- 2- (三敗曱基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(4-{[(2,6-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}哌啶-1- 121672.doc -53- 200811133 基）-2-(二氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-(4-{[(4-氟-3-曱基苄基）磺醯基] 胺曱酿基} σ辰咬-1 -基）於驗酸乙酉旨 5 -氰基-2-(氟甲基）-6-(3-{[(2-氟-5 -甲基苄基）磺醯基]胺 甲醯基}°丫丁咬-1-基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(4-{[(2_氟-5-甲基苄基）磺醯基]胺曱醯基}哌啶_ 1-基）-2-(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(3-{[(2-氟-5-甲基节基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁 淀-1-基）-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯 5- 氰基-2-(二氟甲基）-6-(4-{[(2-氟-5-甲基苄基）磺醯基] 月女甲基}娘σ定-1 -基）於驗酸乙酉旨 5 -氰基-2-(一氟甲基）-6-(3-{ [(3 -甲氧基苄基）石黃醯基]胺甲 醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 6_{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶_；[_基卜5_氰基_2_(五氣 乙基）於驗酸乙酉旨 6_{3-[(苄基磺醯基）胺曱醯基]吖丁啶-；[_基卜5-氰基_2_(五 氟乙基）菸鹼酸乙酯 6- {3-[(苄基績醯基）胺甲醯基]吖丁咬-1-基}-5 -氰基-2-(1-氟乙基）於驗酸乙酉旨 6_{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶-1-基卜5_氰基_2-(1_氣 乙基）於驗酸乙酉旨 6_(4-{[(2-氣-4-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}哌啶-；^基）_5-氰基-2_(氟曱基）菸鹼酸乙酯 5 -氰基-6-(4-{[(2,4-二氟节基）確醯基]胺曱醯基}旅唆 121672.doc -54- 200811133 基）-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶-l-基}-2-(氯曱基）-5-氰基於鹼酸乙酉旨 5 -氣基-2-(二氟甲基）-6-(3-{[(2-氟-5-甲基节基）石黃疏基] 胺甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 6-{3-[(卡基石黃酿基）胺甲酿基]ϋ丫丁 σ定-1-基}-2-(氯甲基）_ 5 -氰基於驗酸乙酉旨 5-氰基- 6- (3-{[(3,4-二氟节基）石黃酿基]胺甲酿基}0丫丁咬- 基）-2-(二敗甲基）私驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-(4-{[(3,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}哌啶-1-基）-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5_氰基-6-(4-{[(2,4-二氟节基）磺醯基]胺甲醯基}哌啶-1-基）-2_(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- {4-[(节基績S篮基）胺甲酿基]旅淀-1-基}-5 -氣基- 2·(2 -氣 乙氧基）菸鹼酸乙酯 6-{3-[(卞基績酿基）胺甲酿基]ϋ丫丁淀-1-基}-5-氣基-2_ [(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]菸鹼酸乙酯 6-{4-[(卞基石黃S盘基）胺甲酿基]嗓咬-1 -基}-5-鼠基-2_ [(2,2,2·三氟乙氧基）曱基]菸鹼酸乙酯 6-{4-[(卞基績酿基）胺甲酿基]旅°定-1-基}-5 -氣基- 2- (二說 甲氧基）菸鹼酸乙酯 6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶-1-基}-5-氰基_2-(2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶- l-基}-5-氰基-2- 121672.doc -55- 200811133 (2，2,2-二敗乙氧基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-2-(二氟甲基）-6_[3-({[4-(羥甲基）苄基]磺醯基}胺 甲&&基）σ丫丁 17定-1 -基]於驗酸乙西旨 5- 氰基-2-(二氟甲基）-644-(^4-(羥甲基）苄基]磺醯基}胺 甲酿基）痕咬-1-基]於驗酸乙酉旨 6- {3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]吖丁啶基卜5_氰基_2_ (2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 5·氰基-2-(2，2-二氟乙氧基）-6-(3-{[(4·氟苄基）績醯基]胺 甲基} °丫丁 σ定-基）終驗酸乙g旨 5·氰基-2_(2,2-二氟乙氧基）·6·(3-{[(2-氟苄基）磺醯基]胺 甲醢基} ϋ丫丁咬· 1 -基）終驗酸乙酉旨 5 -氰基-6-(3-{[(2,4-二氟苄基）績醯基]胺甲醯基}吖丁啶_ 1-基）-2-(2，2-^一氟乙氧基）於驗酸乙酉旨 6-{3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]吖丁啶基卜％氰基_2_(二 氟甲基）菸鹼酸異丙酯 5_氰基- 6-[3-({[(4-甲基環己基）甲基]石黃醯基}胺甲醯基） σ丫丁唆-1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯； 及其醫藥學上可接受之鹽。 方法 提供以下方法連同中間物作為本發明之又一特徵。 式⑴化合物可由以下方法來製備： d)可藉由使I、R2、r3、r4、β、z、R"及Ri5係如上 述式⑴所定義，x為一單鍵、碳或（·ϋΗ2·)η(η=2_6)之式 化合物與R5、…及…係如上述式⑴所定義之式（ιπ)化合物 121672.doc -56- 200811133 反應來形成式（I)化合物，其中Ri、R2、R3、&、b、&、 14、R15、Z、Re及Rd係如上述式⑴所定義，χ為一單鍵、 石反或（-CH2-)n(n=2-6)。
(Π) R5-NHS02-Rc-Rd (III) 一般在周圍溫度下在諸如二氯甲烷之惰性有機溶劑中進 行17亥反應。可使用標準條件或在PyBrop、TBTU、£DCI成 EDCI與H0BT之組合存在下進行反應。視情況，可在諸如 二乙基胺或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 W)可藉由使&、R2、R3、r4、b、Ri4及Ri5係如上述 式（I)所疋義且X為與為B壤之成員的氮連接之氮、（_ch2_ NH2)或氫之式（IV)化合物與如上文所定義之通式（ΙΠ)化合 物反應來形成式（I)化合物，其中Rl、r2、R3、R4、B、 R5、R14、R15、Z、Re及Rd係如上述式⑴所定義，x為與為 B環之成員的氮連接之氮、（_CH2_Nh_)或一單鍵。
一般在諸如DCM之惰性溶劑中進行該反應。可在cdi存 121672.doc -57- 200811133 在下進行反應。視情況，可在諸如三乙基胺、DBu或 DIPEA之有機驗存在下進行反應。 “3)可藉由使上述α2)所定義之式（IV)化合物與…及^^係 如上述式（I)所定義之式化合物反應來形成式⑴化合 物，其中 I、R2、R3、r4、B、&、&、z、以及 Rd 係如 上述式（I)所定義，Rs為氫，x為與為B環之成員的氮連接 之氮、（-CH2_NH-)或一單鍵。 〇— C二 N—S〇2—RcRd (V) 一般在諸如THF之惰性溶劑中進行該反應。視情況，可 在諸如三乙基胺或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 了藉由使上文所定義之式（IV)化合物與R5、Rc及Rd 係如上述式⑴所定義之式（VI)化合物反應來形成式⑴化合 物’其中 Ri、R2、R3、R4、B、Rs、Ri4、Ri5、Z、RcARd 係如上述式（I)所定義，X為與為B環之成員的氮連接之 氮、〇CH2-NH-)或一單鍵。
RdRc-S02NR5-C00CH2CCl3 (VI) 一般在諸如DMA之溶劑中進行該反應。視情況，可在諸 如二乙基胺或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 以）亦可藉由使r〗、&、I、I及z係如上述式⑴所定 義且L為諸如氣基、溴基、碘基、氟基、三氟甲磺酸酯基 (〇Tf)或甲苯磺酸酯基（〇Ts)之合適之離去基的式（VII)化合 物與B、X ' Rs、R"、Ris、^及…係如上述式⑴所定義之 121672.doc -58- 200811133 通式（VIII)化合物反應來製備式（I)化合物。
(VII)
(VIII) 可 一般在諸如DMA之惰性溶劑中進行該反應。視情況 在諸如三乙基胺或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 一般在高溫下使用標準設備或在一單節點微波爐中進行 反應。 對於一些化合物而言，有利地，在諸如三乙基胺咬 DIPEA之有機鹼存在下在乙醇中進行反應。 可使用標準程序或藉由與R0，-CTLi +試劑反應以變成 K成為R6,oc(o)之另一通式⑴化合物而使Ri表示r6〇c(〇) 且 R2、R3、R4、B、R5、R6、R14、R15、X、z、及尺(1係 如上述式（I)所定義之式（I)化合物發生g旨基轉移。 a7) R!、R2、R3、R4、B、R5、R14、r15、z及 Rd係如上 述式（I)所定義且Re表示亞胺基（-NH-)或（C^CJ烷基亞胺基 之式（I)化合物，其中，在諸如NaH之強鹼存在下，可使用 標準條件或使用如Ri9係如上述式⑴所定義且L為由氯基、 >臭基、碘基、三氟甲磺酸酯基（〇Tf)或甲苯磺酸酯基（〇Ts) 121672.doc -59- 200811133 所例示之離去基的L-R19之烧化劑取代該亞胺基以得到式 (1)4匕合物，其中 R!、R2、R3、R4、B、R5、Rl4、Rl5、Z及 Rd係如上述式（I)所定義且Re表示N_取代亞胺基（-NRn-)或 N-取代（Ci-CJ烷基亞胺基（_n(Ri9)_(Ci-C4)烷基）。 可猎由使 Ri、R3、R4、Β、R5、Ri4、Ri5、X、2、 R及R係如上述式（I)所定義之式（ΐχ)化合物與r2,為經_咬 多個鹵素原子取代之（Ci-Cu)烷基且L為諸如氯基、演基、 碘基、三氟甲磺酸酯基（〇1^)或甲苯磺酸酯基（〇Ts)之離去 基的式（X)化合物反應來製備式⑴化合物，其中心、&、 R4、B、R5、R14、r15、X、z、RcA Rd係如上述式⑴所定 義’ R2為如上述式（I)所定義之（c「Ci2)烷氧基。
(IX) L-R2, (X) 在諸如dma、thf或ch3CN之惰性有機溶劑 應。可使用標準條件或在諸如氫化鈉、dipea、：该反 碳酸鉀之合適之鹼存在下進行反應。 a馱銀或 可在周圍溫度或 進行反應。 尚溫下使用標準設備或一 單節點微波爐 叫可藉由使 15 121672.doc -60- 200811133 X、11。及Rd係如上述式（I)所定義且L為諸如Cl、Br、I、甲 苯磺酸酯基（OTs)或三氟曱磺酸酯基（〇Tf)之合適之離去基 的式（IXA)化合物與相應經取代之（CrCu)醇反應來製備式 (I)化合物，其中 Ri、R3、R4、B、R5、R6、R14、R15、χ、
Rc及Rd係如上述式（I)所定義，&為如上述式⑴所定義之經 取代之（Ci_C12)烧氧基。
(IXA) 可使用標準條件或在與諸如PPh3或XANTPHOS之合適之 膦配位體組合的諸如Pd(PPh3)4或PdKdba)3之鈀催化劑存在 下進行該反應。可在諸如DCM、THF或二噁烷之惰性溶劑 中，視情況在諸如DIPEA之鹼存在下進行反應。 可在周圍溫度或高溫下使用標準設備或一單節點微波爐 進行反應。 上文所提及之中間物可由（例如）下述方法/過程來製備。 可藉由使上文所定義之式（VII)化合物與B、Ru、 R15係如上述式（I)所定義且X為一單鍵、碳或（_CH2-)n(；n=2_ 6)之通式（XII)化合物反應來製備式（II)化合物，其中Ri、 R2、R3、R4、B、Z、R!4及R15係如上述式（I)戶斤定義，X為 一單鍵、碳或（-CH2_)n(n=2_6)。 121672.doc -61 - 200811133
(ΧΠ) 一般在高溫下使用標準設備或在一單節點微波爐中進行 該反應。可在諸如乙醇、DMA之惰性溶劑或諸如乙醇-水 之溶劑混合物中進行反應。視情況，可在諸如ΤΕΑ或 DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 办2)可藉由使R】、Rs、&、Β、z、Rh及Ri5係如上述式 (I)所定義，X為一單鍵、碳或（_CH2_)n(n=2_6)之式（ΠΒ)化 合物與如上文所定義之式（X)化合物反應來製備式（11)化合 物’其中^卜厂‘及^係如上述式⑴所定 義，X為一單鍵、碳或（_CH2_)n(n=2_6)aR2為如上述式⑴ 所疋義之（C1-C12)燒氧基。
(IIB) 在諸如DMA、THF或CH/N之惰性有機溶劑中進行該反 應。可使用標準條件或在諸如氫化鈉、DIPEA、碳酸銀或 石反酸钟之合適之驗存在下進行反應。 可在周圍溫度或高溫下使用標準設備或一單節點微波爐 進行反應。 M)可藉由使K、R3、R4、B、z、R14及R15係如上述式 ⑴所定義，X為一單鍵、碳或（_CH2_)n(n=2_6)&L為諸如 121672.doc -62- 200811133
Cl、Br、I、甲苯磺酸酯基（OTs)或三氟甲磺酸酯基（〇Tf)之 合適之離去基的式（IIA)化合物與相應經取代之（Ci_c η)醇 反應來製備式（II)化合物，其中心、R3、r4、B、Z、Ru及 Rls係如上述式（I)所定義，X為一單鍵、碳或（-CH2-)n (n=2_6) 且R2為如上述式（I)所定義之（〇ν(：12)烧氧基。
(IIA) 可使用標準條件、在與諸如PPh3或XANTPHOS之合適之 膦配位體組合的諸如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3之鈀催化劑存在 下進行該反應。 可在諸如DCM、THF或二噁烷之惰性溶劑中，視情況在 諸如DIPEA之鹼存在下進行反應。 可在周圍溫度或高溫下使用標準設備或一單節點微波爐 進行反應。 cJ)可藉由使上文所定義之相應式（VII)化合物與B、 Ru、R"係如上述式（I)所定義，X為與為B環之成員的氮連 接之氮、（-CH2-NH2)或氫之式（XIII)化合物反應來製備如 上文所疋義之式（IV)化合物。
121672.doc (XIII) -63 - 200811133 在门μ下使用標準設備或在一單節點微波爐中進行 反應可在諸如乙醇、DMA之惰性溶劑或諸如乙醇-水 之溶W此a物中進行反應。視情況，可在諸如tea或 DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 /)可藉由使Rl、R3、R4、B、z、R"、&係如式⑴所 定義且x為與為B環之成員的氮連接之氮、（·〇η2·νη2)或氫 之式（IVB)化合物與如上文所定義之式（χ)化合物反應來製 備上述通式（iv)化合物，其中Ri、R3、R4、b、z、r14、
Rb係如式（I)所定義且x為與為B環之成員的氮連接之氮、 (•CHyNH2)或氫且R2為如上述式⑴所定義之烷氧 基。 «3
在諸如DMA、THF或CH/N之惰性有機溶劑中進行該反 應。可使用標準條件或在諸如氫化鈉、DIPEA、碳酸銀或 碳酸鉀之合適之鹼存在下進行反應。 可在周圍溫度或高溫下使用標準設備或一單節點微波爐 進行反應。 c3)可藉由使&、R3、r4、b、z、R14、R15係如式⑴所 定義且X為與為B環之成員的氮連接之氮、（-CH2_NH2)或氣 且L為諸如Cl、Br、I、曱苯石黃酸酯基（OTs)或三I甲石黃酸 121672.doc -64- 200811133 酯基（OTf)之合適之離去基的式（IVA)化合物與相應經取代 之（CrC12)醇反應來製備上述通式（IV)化合物，其中I、 R3、R4、B、Z、R14、R15係如式（I)所定義且X為與為B環 之成貝的氮連接之氮、（-CH2_NH2)或氳且r2為如上述式⑴ 所定義之（CVCu)烷氧基。
(IVA) 可使用標準條件、在與諸如PPh34XANTPH〇S2合適之 膦配位體組合的諸如？(1(1>1>113)4或pd2(dba)3之鈀催化劑存在 下進行該反應。 可在諸如DCM、THF或二噁烷之惰性溶劑中，視情況在 諸如DIPEA之鹼存在下進行反應。 可在周圍溫度或高溫下使用標準設備或一單節點微波爐 進行反應。 A合成R2、R3、r4、B、R8、R"及Ri5係如上述式⑴所 定義且义為奴、一單鍵或（-CH2_)n(n=2_6)之通式（χχχ)化合 物包含以下步驟（心。
121672.d0< (XXX) -65 - 200811133 37)使如上文所定義之相應通式（XII)化合物與R2、R3及 R4係如上述式⑴所定義且L為諸如氯基、溴基、碘基、三 氟甲磺酸酯基（OTf)或曱苯磺酸酯基（OTs)之合適之離去基 的通式（XXI)化合物反應以得到式（XXII)化合物。 OH R3
l (XXI) 在高溫下使用標準設備或一單節點微波爐進行反應。視 情況，可在諸如TEA或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 J2)可接著使式（XXII)化合物與R8係如上述式（I)所定義 之通式（XXIII)化合物反應以得到通式（XXIV)化合物。
HO
OH 0人 X
I X (X HO NH„ R8 (XXIII) 使用標準條件或在EDCI或EDCI與HOBT之組合存在下進 行反應。視情況，可在諸如TEA或DIPEA之有機鹼存在下 進行反應。 121672.doc •66- 200811133 n r
R〇
HO
X， OH (XXIV) 以）可接著使此化合物（XXIV)轉化成通式（XX)化合物。 使用已知方法或諸如曱烷磺醯氯之已知試劑製備通 式（XX)化合物， Η
其中R2、R3、R4、B、Rg、Ri4及Ri5係如上述式（I)所定 義且X為碳、一單鍵或（-CH2-)n(n=2-6)。視情況，可在諸 如TEA之有機驗存在下進行反應。 可藉由使用諸如DDQ之已知氧化試劑使相應通式 (XX)化合物氧化來製得如上文所定義之通式（XXX)化合 物。 e)製備通式（XXX)化合物亦包含以下步驟以）； W)使用標準條件或在EDCI或EDCI與Η0ΒΤ之組合存在 下使R2、R3及R4係如上述式（I)所定義之通式(XXXI)化合物 與R8係如上述式（I)所定義之通式（XXXII)化合物反應。 121672.doc -67- (XXXI) 200811133
〇、 NH, R8 (XXXII) 視情況，可在諸如TEA之有機驗存在下進行反應。此反應 得到通式（XXXIII)化合物。 可接著使用已知技術或使用諸如P0C13之已知試劑 使所獲得之通式（XXXIII)化合物轉化成R2、R3、R4及以係 如上述式（I)所定義之通式（XXXIV)化合物。
(XXXIII) (XXXIV) e3)可接著使用已知技術或諸如乙二醯氣或亞硫醯氯之 試劑使通式（XXXIV)化合物轉化成通式（XXXV)化合物， 121672.doc -68· 200811133 Η
ζ (XXXV) 其中R2、R3、R4、R8係如上述式（I)所定義且L為諸如氯 基、溴基、碘基、三氟甲磺酸酯基（OTf)或甲苯磺酸酯基 (OTs)之充足離去基。 己釣可接著使式（XXXV)化合物與如上文所定義之通式 (XII)化合物反應以得到如上文所定義之通式（XXX)化合 物。在高溫下使用標準設備或一單節點微波爐進行反應。 視情況，可在諸如TEA或DIPEA之有機鹼存在下進行反 應。 f)製備R2、R3、R4、B、R8、R14及R15係如上述式（I)所 定義，X為與為B環之成員的氮連接之氮、（_CH2-NH2)或氳 之通式（XXXVI)化合物包含以下步驟（/7-/0。
/7)使如上文所定義之通式（XIII)化合物與如上文所定 義之通式（XXI)化合物反應以得到通式（XXVIII)化合物。 121672.doc -69- 200811133
在高溫下使用標準設備或一單節點微波爐進行反應。視 情況，可在諸如TEA或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 /2)可使式（XXVIII)化合物與如上文所定義之式（XXIII) 化合物反應以得到通式（XXIX)化合物。使用標準條件或在 EDCI或EDCI與HOBT之組合存在下進行反應。視情況，可 在諸如TEA或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。
(XXIX) /3)可接著使用已知方法或諸如甲烷磺醯氯之充足試劑 使此化合物轉化成通式（XXVI)化合物，
其中R2、R3、R4、B、R8、R14及R15係如上述式（I)所定 義，X為與為B環之成員的氮連接之氮、（-CH2-NH2)或氫。 121672.doc -70- 200811133 視情況，可在諸如TEA之有機驗存在下進行反應。 /4)可接著藉由使如上文所定義之通式（XXVI)化合物氧 化來製備（XXXVI)。可使用標準條件或如DDQ之試劑進行 反應。
Ri 為 R7C(0)且 R2、R3、R4、R7、B、R14及 R15 係如上述 式⑴所定義，X為一單鍵、碳或（-CH2-)n(n=2-6)之通式（II) 化合物，包含以下步驟 g7)使上述通式（XXII)化合物與N，0-二甲基羥胺反應。 可使用如CDI、EDCI或EDCI與HOBT之組合的已知試劑進 行該反應以得到通式（XXXVIII)化合物。
(XXXVIII) 客2)使如上文所定義之通式（XXXVIII)化合物與R7係如 上述式（I)所定義且X’為鹵素之通式R7_MgX’試劑或Μ為由 Ζη及Li所例示之金屬的式R7-M試劑反應。 R!為 R_7C(0)且 R2、R3、R4、R7、B、R14及 Ri5 係如上述 式（I)所定義，X為與為B環之成員的氮連接之氮、（-CH2· NH2)或氫之通式（IV)化合物，包含以下步驟 /z7)使如上文所定義之通式（XXVIII)化合物與N，0-二曱 基羥胺反應。可使用如CDI、EDCI或EDCI與HOBT之組合 的已知試劑進行該反應以得到通式（XLI)化合物。 121672.doc -71 - 200811133
R
(XLI) 可使如上文所定義之通式（XLI)化合物與r7係如上 述式⑴所定義且T為鹵素之通式R^MgX’試劑或Μ為由Zn 及Li所例示之金屬的式r7_m試劑反應。 通式（VIII)化合物可以方法（/7-M)中之任一者形成。& 為氫之式（VIII)化合物有利地以兩性離子形式分離。以下 步驟中所使用之式（XII)及（XIII)化合物之環氮可由諸如第 三丁氧基羰基之保護基保護。 ")可藉由使式（XII)化合物與式（111)化合物反應來形成 通式（VIII)化合物，其中B、R5、r14、Rl5、]^及Rd係如上 述式⑴所定義，X為一單鍵、碳或（_CH2_)n(n=2-6)。一般 在周圍溫度下在諸如二氯甲烷之惰性有機溶劑中進行該反 應。可使用標準條件或在£〇(：：1或]51：)(：1與11〇6丁之組合存在 下進行反應。視情況，可在諸如三乙基胺4DIPEA之有機 驗存在下進行反應。 G)可藉由使如上文所定義之式（XIII)化合物與如上文 所定義之式（V)化合物反應來形成通式（VIII)化合物，其中 R5為氫，B、R14、Rl5、Rd係如上述式（1)所定義/χ為 與為B環之成員的氮連接之氮、(偶權_)或一單鍵。一 般在諸如卿之惰性溶财進行該反應。亦可在諸如三乙 基胺或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 121672.doc -72- 200811133 B)亦可藉由使式（XIII)化合物與如上文所定義之式（VI) 化合物反應來形成通式（VIII)化合物，其中B、R5、R14、 R15、Re及Rd係如上述式（I)所定義，X為與為B環之成員的 氮連接之氮、（-CH2-NH-)或一單鍵。一般在諸如DMA之溶 劑中進行該反應。亦可在諸如三乙基胺或DIPEA之有機鹼 存在下進行此反應。 W)可使用標準程序或諸如HC1或TFA之試劑使經第三丁 氧基羰基保護之式（VIII)化合物轉化成無保護基之化合 物。 (/)可使用標準條件或以諸如乙二醯氯、亞硫醯氯、 P0C13或POBr3之鹵化試劑使式（XLVI)化合物反應來形成如 上文所定義之通式（VII)化合物。有利地，二甲基甲醯胺可 用作反應催化劑。可在諸如二氯曱烷或甲苯之惰性溶劑中 進行反應。有利地，該惰性溶劑為曱苯。或者，可較佳在 諸如DIPEA或三乙基胺之鹼存在下使用（Tf)20或TsCl進行 反應。可在諸如二氣甲烷或THF之惰性溶劑中進行反應。
z (XLVI) 製備如上文所定義之通式（XLVII)化合物包含以下步驟 (kl-k3) \ 121672.doc -73- 200811133 Η
ζ (XLVII) 灸7)使通式（XLVIII)化合物與如上文所定義之通式 (XXIII)化合物反應以得到式（IL)化合物。
一般在周圍溫度下在DCM中進行該反應。可使用標準條 件或在EDCI或EDCI與ΗΟΒΤ之組合存在下進行反應。視情 況，可在諸如TEA或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。
(IL) 灸2)可使用標準條件或諸如乙二醯氯與DMSO之混合物 的氧化劑使式（IL)化合物轉化成化合物（L)。
(L) H)可接著使用標準條件或在（曱氧基羰基胺磺醯基）三 121672.doc -74- 200811133 乙基銨氫氧化物（Burgess試劑）存在下使式（L)化合物轉化 成通式（XLVII)化合物。一般在諸如THF之惰性溶劑中進行 該反應。在高溫下使用標準設備或單節點微波爐進行反 應。 /)製備除R3為氫以外如上文所定義之通式（XLVIII)化合 物包含以下步驟（//-/3): ")使R2及R6係如上文式⑴所定義之式（LI)化合物與二 甲氧基-N，N-二甲基甲烷胺反應以形成式（LII)化合物。
(LI) /2)可接著使此化合物（LII)進一步與R4係如上述式（I)所 定義之通式R4CH2C(0)NH2化合物反應以得到通式（LIII)化 合物。
(LII) 一般在諸如乙醇之惰性溶劑中、視情況在諸如乙醇鈉之強 鹼存在下進行該反應。
(LIII) /3)可接著使通式（LIII)化合物轉化成通式（XLVIII)化合 121672.doc -75- 200811133 物。一般在諸如水之質子性溶劑連同諸如THF或曱醇之輔 溶劑中進行該反應。可使用標準試劑或在LiOH、NaOH或 KOH存在下進行反應。 〇)如上文所定義之通式（XXX)化合物的形成可由以下 合成法製得： m7)可使用標準條件或使用Cu(II)0及喹啉使R8係如上 述式（I)所定義之通式（LIV)化合物
(LIV) 轉化成式（LV)化合物。
R
(LV) m2)可使通式（LV)化合物與R2、R3、R4、B、R14及R15 係如式（I)所定義且X為碳、一單鍵或（-CH2-)n(n=2-6)之通 式（LVI)化合物反應以得到通式（XXX)化合物。
(LVI) 一般在惰性氣氛下在諸如THF之惰性溶劑中進行該反應。 可使用標準條件或在諸如BuLi之烷基鋰存在下、接著用 121672.doc •76- 200811133
ZnCh及Pd(PPh3)4(較佳為催化量）處理來進行反應。 〇)通式（XXXVI)化合物亦可由以下步驟製得：
”7)使如上文所定義之通式（LV)化合物與r2、r3、R4、 B、係如上述式（I)所定義，χ為與為b環之成員的 氮連接之氮、（-CH2-NH2)或氫之通式（LVII)化合物反應。 可使用標準條件或在諸如BuLi之烷基鋰存在下、接著用 ZnCl2及Pd(PPh3)4(較佳為催化量）處理來進行該反應。 ο) X、B、R14、R15、R5、化。及Rd係如式（I)所定義，I為 R60C(0)，R3為Η，R4為CN，Z不存在之通式（IX)化合物可 由以下步驟來製備： 使R5、B、R14、R15、X、反^及Rd係如上述式（I)所定 義之通式（LVIII)化合物
(LVIII) 與式（LIX)化合物反應。
(LIX) 121672.doc -77· 200811133 一般在諸如EtOH或DMSO之惰性有機溶劑中進行該反 應。 在周圍溫度或高温下使用標準設備或單節點微波爐進行 反應。 〇2)可藉由使用與[Macconi，A 等人，J· Heterocyclic chemistry，26，第1859頁（1989)]所述基本上相同之程序使 如上文所定義之通式（VIII)化合物與式（LX)化合物反應來 製備上文所定義之通式（LVIII)化合物。
NH NC
OEt (LX) 〇3)可藉由使B、R14、R15係如式（I)所定義，I為 R60C(0)，R3為Η，R4為CN，Z不存在且X為一單鍵、碳原 子或（-CH2)n(n=2-6)之式（IIB)化合物與如上文所定義之式 (III)化合物反應來製備上述通式（IX)化合物，其中B、 R14、R15、R5、Re及 Rd係如式（I)所定義，1為 R6OC(0)， R3為Η，R4為CN，Z不存在且X為一單鍵、碳原子或（-CH2-)n (n=2-6) 〇
(IIB) 一般在周圍溫度下在諸如二氯甲烷之惰性有機溶劑中進 行該反應。可使用標準條件或在TBTU、EDCI、PyBrop或 121672.doc • 78 - 200811133 EDCI與HOBT之組合存在下進行反應。視情況，可在諸如 三乙基胺或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 〇4)可藉由使1114、R15及B係如式（I)所定義且X為一單 鍵、碳原子或（-CH2-)n(n=2-6)之通式（IIC)化合物與如上文 所定義之式（LIX)化合物反應來製備通式（IIB)化合物，其 中B、R14及R15係如式（I)所定義，1為1160(：(0)，R3為Η， R4為CN，Ζ不存在且X為一單鍵、碳原子或（-CH2-)n(n=2-6)。
(IIC) 一般在諸如EtOH或DMSO之惰性有機溶劑中進行該反 應。 在周圍溫度或高溫下使用標準設備或一單節點微波爐進 行反應。 <95)可藉由使用與[Macconi，A 等人，J_ Heterocyclic chemistry，26，第1859頁（1989)]戶斤述基本上相同之程序使 如上文所定義之通式（XII)化合物與式（LX)化合物反應來製 備上文所定義之通式（IIC)化合物。 〇6)可藉由使B、R14、R15係如式（I)所定義，I為 R60C(0)，R3為H，R4為CN，Z不存在且X為與為B環之成 員的氮連接之氮、（-CH2-NH2)或氫之式（IVB)化合物 121672.doc -79- 200811133
(IVB) 與如上文所定義之式（III)化合物反應來製備上述通式 (IX)化合物，其中Β、R14、R15、R5、Rc及Rd係如式⑴所定 義，Ri為R60C(0) ’ R3為Η，R4為CN，Z不存在且X與為b 環之成員的氮連接之氮、（_CH2-NH2)或一單鍵。 一般在諸如DCM之惰性溶劑中進行該反應。可在€〇1存 在下進行反應。視情況，可在諸如三乙基胺、DBU或 DI PEA之有機驗存在下進行反應。 可藉由使如上文所定義之式（IVB)化合物與上文 所定義之通式（V)化合物反應來製備上述通式（Ιχ)化合物， 其中Β、R14、R15、及Rd係如式⑴所定義，&為 R6〇C(0)，R3為Η，R4為CN、Z不存在，r5為氫且χ為與為 Β環之成員的氮連接之氮、或一單鍵。 一般在諸如THF之惰性溶劑中進行該反應。視情況，可 在諸如三乙基胺或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 口⑺可藉由使如上文所定義之式（IVB)化合物與如上 文所定義之通式（vi)化合物反應來製備上述通式（ιχ)化合
物，其中 Β、R14、R15、R5、rc RC^Rd係如式（I)所定義，R
一般在諸如DMA之惰性溶劑中進行該反應。 。視情況，可 121672.doc -80 - 200811133 在諸如三乙基胺或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 0夕）可由上述步驟c^)<5)所述基本上相同之程序自式 (XIII)化合物來製備通式（IVB)化合物，其中b、Rl4、r15係 如式⑴所定義，RAR6〇C(〇)，r3為Η，以為(^，z不存 在且X為與為Β環之成員的氮連接之氮、（_ch2_Nh2)或氳。 P7)可藉由使用標準條件或以諸如乙二醯氣、亞硫醯 氯、P〇Cl3 或 P〇Br3 之鹵化試劑使 Rl、r3、r4、Β、z、R14 及R!5係如上述式⑴所定義，x為一單鍵、碳或（_CH2_ )n(n-2-6)之上述式（ΠΒ)化合物反應來製備如上文所定義之 通式（ΙΙΑ)化合物。有利地，DMF可用作反應催化劑。可在 諸如二氣甲烷或曱苯之惰性溶劑中進行反應。 或者，可較佳在諸WDIPEA或三乙基胺之鹼存在下使用 (Tf)2〇或TsCl進行反應。可在諸如二氯甲烷*THF之惰性 溶劑中進行反應。 户2)可藉由使用標準條件或以諸如乙二醯氣、亞硫醯 氯、P〇Cl3或P0Br3之鹵化試劑使Ri、R3、R4、Β、z、 、Rh係如式⑴所定義且X為與為B環之成員的氮連接之 氮（CH2 NH2)或氫之式（ivB)化合物反應來製備如上文 所定義之通式（IVA)化合物。有❸也，DMF可用作反應催 化片丨可在諸如-氯甲烷或甲苯之惰性溶劑中進行反應。 或者，可較佳在諸_ΡΕΑ或三乙基胺之驗存在下使用 (Tf)2o或TsCm行反應。可在諸如二氣甲烷或，之惰性 溶劑中進行反應。 式（IXA)化合物可由以下方法來製備： 121672.doc -81 - 200811133 分7)可使用標準條件或以諸如乙二醯氯、亞硫醯氯、 P0C13或POBr3之鹵化試劑使如上文所定義之式（IX)化合物 反應來製得如上文所定義之通式（IXA)化合物。有利地， DMF可用作反應催化劑。可在諸如二氯甲烷或甲苯之惰性 溶劑中進行反應。 或者，可較佳在諸如DIPEA或三乙基胺之鹼存在下使用 (Tf)20或TsCl進行反應。可在諸如二氯甲烷或THF之惰性 溶劑中進行反應。 分2)可藉由使上述式（IIA)化合物與式（III)化合物反應來 製得通式（IXA)化合物，其中&、R3、R4、B、Z、R5、 R6、R14、R15、Re及Rd係如式（I)所定義且X為一單鍵、碳 或（-CH2-)n(n=2-6)。 一般在周圍溫度下在諸如二氯曱烷之惰性有機溶劑中進 行該反應。可使用標準條件或在PyBrop、TBTU、EDCI或 EDCI與H0BT之組合存在下進行反應。視情況，可在諸如 三乙基胺或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 分3)可藉由使式（IVA)化合物與如上文所定義之式（V)化 合物反應來形成通式（IXA)化合物，其中、R3、R4、B、 Z、R6、R14、R15、Rc&Rd係如式（I)所定義且X為與為B環 之成員的氮連接之氮、（-CH2-NH-)或一單鍵。 一般在諸如THF之惰性溶劑中進行該反應。視情況，可 在諸如三乙基胺或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 《4)可藉由使式（IV)化合物與如上文所定義之式（VI)化 合物反應來形成通式（IXA)化合物，其中R!、R3、R4、B、 121672.doc -82- 200811133 Z、R5、R6、R14、R15、Rc&Rd係如式（I)所定義且X為與為 B環之成員的氮連接之氮、（-CH2-NH-)或一單鍵。 一般在諸如DMA之溶劑中進行該反應。視情況，可在諸 如三乙基胺或DIPEA之有機鹼存在下進行反應。 〇製備除R14如X與同一原子連接以外Rm及R15係如式（I) 所定義且X定義為一單鍵之通式（LXI)化合物包含以下步 驟：
(LXI) H)使用標準條件或在BuLi與二異丙基胺之混合物存在 下（以形成LDA)使相應（LXII)與L為諸如氯基、溴基、碘 基、三氟甲磺酸酯基（OTf)或甲苯磺酸酯基（OTs)之合適之 離去基的R14-L反應以形成通式（LXI)化合物。
(LXII) 製備式（in)化合物包含以下方法0厂η) ·· W)可使用首先使用 SMOPS* (*Baskin及 Wang· Tetrahedron Letters，2002, 43, 8479-83，尤其參見第 8480頁，左欄）、接 著在室溫下在如DMS0之惰性溶劑中使用如NaOMe之鹼水 解的一連串反應使L為諸如氯基、溴基、碘基之合適之離 去基的式LReRd化合物轉化成相應化合物（III)。接著由 121672.doc -83- 200811133 丽2〇S〇3H及NaOAc處理以得到式（ΙΠ)化合物。 ⑺可在諸如DCM之惰性溶劑中使：為諸如氯基、漠 基、蛾基之合適之離去基㈣LSQ2ReRd化合物與氫氧化錢 或H2NR5反應以得到式（ΙΠ)化合物。 Η)可使用首先NaS〇3，接著使用諸如PC15、p〇cl3或 soci2之試劑，接著氫氧化銨或H2NR5之—連串反應以得到 式（III)化合物來使L為諸如氣基、溴基、碘基之合適之離 去基的式LR R化合物轉化成相應化合物（m)。 在合成經胺取代之吼咬的任何階段中，可使用已知技術 以疊氮取代啦啶之2位、4位或6位鹵素取代基。可使該疊 氮還原成相應胺。隨後可使用已知方法或分別以烷基鹵或 醢基鹵使此等胺烧基化或醯化。 熟習此項技術者應瞭解，可使酸轉化成諸如酸氯化物之 相應活化酯、接著與硫醇r16SH反應以得到硫酯 r16sc(o)。 熟習此項技術者應瞭解，可使酸轉化成諸如酸氣化物之 相應活化酯、接著與醇r6〇h反應以得到酯r6oc(o)。 熟習此項技術者應瞭解，可使用烷基鹵使式（III)化合物 在α位碳原子處烧基化成續醯胺。較佳地，在驗性條件下 使用諸如氫化納之強驗。 熟習此項技術者應瞭解，可使用已知技術或R1 7 S S R1 7及 亞硝酸第三丁醋使0比σ定之3位氮取代基經硫謎鍵R17 S -置 換。 熟習此項技術者應瞭解，可使用已知技術或使用 121672.doc -84- 200811133
Lawessons試劑自相應酮製得硫酮。 熟習此項技術者應瞭解，在有或無三氟乙酸酐存在下可 使用諸如過氧化氫脲或過氧化氫之氧化劑自吡啶形成吡啶 N-氧化物。 可使用習知技術使本發明之化合物自其反應混合物分 離。 熟習此項技術者應瞭解，為以替代方式或在一些情形下 更便利之方式獲得本發明之化合物，可以不同次序進行上 文所提及之個別方法步驟，及/或可在整個途徑中在不同 階段進行個別反應（亦即，可基於不同中間物進行化學轉 化成與上文特定反應相關之彼等中間物）。 熟習此項技術者應瞭解，在上述及下述方法中，中間化 合物之官能基可須由保護基保護。 需要保護之官能基包括羥基、胺基及羧酸。對於羥基之 合適之保護基包括視情況經取代及/或不飽和之烷基（例如 甲基、烯丙基、节基或第三丁基）、三烷基矽烷基或二芳 烷基矽烷基（例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯 基矽烷基或三甲基矽烷基）及四氫哌喃基。對於羧酸之合 適之保屢基包括（C^-C6)烧酯或苄酯。對於胺基之合適之保 濩基包括烯丙基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、2_(三甲 基矽烷基）乙氧基甲基或2_三甲基矽烷基乙氧基羰基 (Teoc) ° B能基之保護及脫保護可在上述方法中之任何反應之前 或之後進行。 121672.doc -85- 200811133 熟習此項技術者應瞭解，為以替代方式或在一些情形下 更便利之方式獲得本發明之化合物，可以不同次序進行上 文所提及之個別方法步驟，及/或可在整個途徑中在不同 階段進行個別反應（亦即，可基於不同中間物添加取代及/ 或進行化學轉化成結合上文特定反應所提及之彼等中間 物）。其可無須或必須需要保護基。 熟習此項技術者應瞭解，對於上述方法中之任一者之起 始物質在一些狀況下市售可得。 熟習此項技術者應瞭解，對於上述一些起始物質而言， 上述方法可見於一般常用知識中。 所涉及之化學類型將指示需要保護基以及完成合成之次 序。 保護基的使用充分描述於”Protective groups in 〇rganic Chemistry”，j W F McOmie 編，Plenum Press (1973)及 ’’Protective Groups in Organic Synthesis”，第 3版，T w Greene及 P.G.M Wutz，Wiley-lnterscince (1999)中。 可使用“準脫保護技術（例如在驗性或酸性條件下）使本 發明之經保護衍生物化學轉化成本發明之化合物。熟習此 項技術者亦應瞭解，式（IIHLXII)之某些化合物亦可被稱 作’’經保護衍生物”。 本發明之化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子且可由 此顯示光學及/或非對映異構性。可使用例如層析或結晶 之習知技術分離非對映異構體。可藉由使用習知（例 如）HPLC技術使化合物之外消旋或其他混合物分離來分離 121672.doc -86- 200811133 =種立體異構體。或者，可藉由在不會引起外消旋或差向 :構之條件下使適當光活性起始物質反應或藉由（例如）以 同對莩〖生I衍生、接著由習知方式（例如HpLC、矽膠層析 或結晶）使非對映衍生物分離來製得所要光學異構體。亦 可由不對稱合成（例如使用對掌性配位體之金屬有機反應） 引入立體中心。所有立體異構體皆包括於本發明之範疇 内。 所有新穎中間物形成本發明之又一態樣。 可藉由使游離酸或其鹽或游離鹼或其鹽或衍生物與一或 夕個§里之適當鹼（例如視情況經Ci_C6烷基取代之氫氧化 錢或驗金屬或鹼土金屬氫氧化物）或酸（例如氫鹵酸（尤其 HC1) 酸、草酸或璘酸）反應來形成式⑴化合物之鹽。 可在鹽不可溶之溶劑或介質中或在可在真空中或藉由冷凍 乾燥而移除之鹽可溶之溶劑（例如水、乙醇、四氫呋喃或 乙鱗）中進行該反應。亦可在離子交換樹脂上進行反應。 儘管（例如）在分離或純化產物中，其他鹽可適用，但無毒 生理學上可接受之鹽為較佳。 藥理學資料 p2Yu受體的功能抑制可由活體外檢定使用來自ρ2γΐ2轉 染之CHO細胞的細胞膜來量測，該方法指示如下。 2-Me-S-ADP誘導之p2yu信號轉導的功能抑制：將5叫 膜在 200 μΐ 之 200 mM NaCM、1 mM MgCl2、50 mM HEPES (pH 7.4)、〇·〇1〇/0 BSA、30 pg/ml皂素及 i〇 μΜ GDP 中稀 釋。將ECm濃度之促效劑（2-甲基-硫基-腺苷二磷酸）、所 121672.doc -87- 200811133 需濃度之測試化合物及O.i μα ns_GTPyS添加至其中。使 反應在30°C下進行45 min。接著將樣本轉移至使用細胞收 集器之GF/B過濾器上且用洗滌緩衝液（5〇 mM Tds 7·4)、5 mM MgCl2、50 mM NaCl)洗滌。接著用閃爍體覆 盍過濾器且對由該過濾器所固持之35S_GTp^s的量進行計 數。最大活性為在促效劑存在下在減去對於非特異性活性 所確定之值後而確定之彼活性且最小活性為在無促效劑存 在下在減去對於非特異性活性所確定之值後而確定之彼活 性。各種濃度下化合物之作用係根據以下方程式及.據估計 之IC5〇來緣製： y=A+((B-A)/(l+((C/x)AD))) 其中： A為曲線之底部平穩段，亦即最終最小y值 B為曲線之平穩段頂部，亦即最終最大y值 C為曲線中段之X值。其表示當A + B==1〇〇時EC5〇值對數 D為斜率因子。 X為原始已知X值。 y為原始已知y值。 當以約4 μΜ或以下之濃度在所述2_Me_s_ADp誘導之MY。 信號轉導的功能抑制之檢定中測試時，本發明之多數化合 物具有活性。 舉例而言，實例41及74所述之化合物在所述i2_Me_s_ ADP誘導之P2Yl2信號轉導的功能抑制之檢定中給出以下 測試結果。 121672.doc -88- 200811133 實例41 實例74 ^5〇(μΜ) 0.49 0.27 本發明之化合物充當P2Yl2受體拮抗劑且由此適用於户 療。因此，根據本發明之又一態樣，提供式⑴化合物或: 醫藥學上可接受之鹽用於治療。 在又一態樣中，提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽的用途，其用於製造用於治療血小板凝集病症之藥劑。 在本發明之另-態樣中，提供式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途，其用於製造用於抑制Ρ2Υΐ2受體之藥 劑。 '、 該等化合物適用於治療、尤其輔助治療，特定言之，其 適用作：血小板活化、凝集及去粒之抑制劑；也小板解集 之促進劑；抗血栓劑；或用於治療或預防不穩定心絞痛、 冠狀動脈血管成形術（PTCA)、錢梗塞、周邊血检溶解 (perithrombolysis)、動脈粥樣硬化之原發性動脈血检性併 發，（諸如血栓性或栓塞性中風）、短暫性缺血發作、周邊 血管疾病、有或無血栓溶解之心肌梗塞、因動脈粥樣硬化 疾病之介入術（諸如血管成形術、動脈内膜切除術、支架 置放術、冠狀及其他血管移植術)所引起之動脈併發症、 手術或機械損傷之血栓性併發症（諸如偶然或手術損傷後 織救治）、包括皮瓣及關之重建手術、具有彌漫性血 純/血小板消耗組份之病狀（諸如彌漫性血管内凝聚）、血 栓性血小板減少性紫癜、溶企性尿毒癥候群、敗金症之血 121672.doc -89- 200811133 检性併發症、成人呼吸窘迫症候群、抗磷脂症候群、肝素 誘發之血小板減少症及子癇前症/子癇，或靜脈血栓症（諸 如深靜脈血栓症、靜脈閉塞疾病）、血液病（諸如脊髓增生 病’包括血小板增多症）、鐮狀細胞性疾病；或用於預防 活體内機械誘發之血小板活化，諸如心肺繞道及體外膜式 氧合（預防微小血栓栓塞症）；活體外機械誘發之血小板活 化，諸如用於保存血液產物（例如血小板濃縮物），·或分路 閉塞，諸如於腎透析及血漿去除中；繼血管損傷/發炎（諸 如血管炎、動脈炎、絲球體腎炎、發炎性腸病及器官移植 排斥反應）後血栓症；諸如偏頭痛之病症；雷諾氏現象 (Raynaud’s phenomenon);血小板可有助於血管壁中之潛 在發炎疾病過程（粥樣斑塊形成/發展）之病狀；狹窄/再狹 窄；及血小板及血小板衍生因子牵涉於免疫疾病過程中之 其他發炎病症（諸如哮喘）。 根據本發明，進一步提供本發明之化合物在製造用於治 療上述病症之藥劑中之用途。詳言之，本發明之化合物適 用於治療心肌梗塞、血栓性中風、短暫性缺血發作、周邊 血笞疾病及心紋痛（尤其不穩定心絞痛）。本發明亦提供治 療上述病症之方法，其包含將治療有效量之本發明之化合 物投予罹患該病症之患者。 在又一態樣中，本發明提供包含式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽連同醫藥學上可接受之稀釋劑、佐劑及/或 載劑的醫藥組合物。 可以溶液、懸浮液、HFA氣溶膠及乾粉調配物形式將化 121672.doc -90- 200811133 口物局口P才又與（例如）肺及/或 p w t 飞風4 &，或全身性地，（例如）以 鈦劑、丸劑、膠橐、煃將血+ ’ 水放切或顆粒形式經口投藥，或 以…菌非經腸溶液或懸浮液形 ，、/ 非經％投樂，皮下投藥或 柽蜊形式經直腸投藥，或經皮投藥。 17早獨或以包含與醫藥學上可接受之稀釋 二合之本發明之化合物的醫藥組合物形式投與本= 化a物。尤其較佳者為不含 ’月b与丨起不利反應（例如過敏 反應）之物質的組合物。 =口或鼻吸入來投與本發明之化合物之乾粉調配物及 加屋HFA氣溶膠。對於吸 兮儿人^ 而a，該化合物理想地為細粉 。。。亦：藉助於乾粉吸入器投與本發明之化合物。該吸入 :了為早或多劑量吸入器，且可為呼吸引動式乾粉吸入 态〇 ,可能性為將細粉狀化合物與例如單醣、二醣或多醣， 、糖醇或另-多元醇之載劑物質混合。合適之载劑包括糖及 ' 或者，可由另一物質塗覆該細粉狀化合物。亦可將 政劑混合物分配於各含有所要劑量之活性化合 膠囊中。 膠 另可姥性為將細粉狀散劑加工成球體，其在吸入程序 期f分解。可將此球化散劑填充入多劑量吸入器之藥物儲 集器中，该吸入器例如稱作Turbuhaler®之吸入器，其中定 劑ϊ皁元對接著由患者所吸入之所要劑量進行計量·。以此 系統’將有或無載劑之活性化合物傳遞至患者。 包合本發明之化合物之醫藥組合物可便利地為用於經口 121672.doc -91- 200811133 投：：錠劑、丸劑、膠囊、糖漿、散劑或顆粒；用於非經 腸投藥之無菌非經腸或皮下溶液、懸浮液 ' 投藥之栓劑。 巾於、、二直腸 θ對於經口投藥而言，可將活性化合物與以下佐劑或載劑 匕雜.例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、殿粉（諸如 =龄薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉）、纖維素衍生物、黏 合劑(諸如明膠或聚乙烯吡咯啶，)、及潤滑劑(諸如硬脂酸 =:硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟及類似物)；且接著 二成錠劑。若需要包衣錠劑’則可用可含有(例如)阿拉伯 膠、明膠、、、典一片 ^ ^ 、一氧化鈦及類似物之濃糖溶液塗覆如上 戶^而製備之核心、。或者，可用溶解於易揮發有機溶劑或 f生/合片丨]中之合適之聚合物塗覆錠劑。 _^製備軟明膠膠囊，可將化合物與（例如）植物油或聚乙 :此雜。硬明膠膠囊可含有使用例如乳糖、蔗糖、山梨 糖酵' 甘露醇、：殿 ^ 、纖維素衍生物之上述錠劑用賦形劑 或明膠之化合物顆+ ‘话 糊粒。又，可將藥物之液體或半固體調配 物填充入硬明膠膠囊中。 用於口服應用之潘駚制_ 人+ 夜體製劑可呈糖漿或懸浮液形式，例如 含有化合物，其餘 ,, 、―糖及乙醇、水、甘油及丙二醇之混合 物的溶液。视情、、 ▲ 切 遠等液體製劑可含有染色劑、芳香 劑、糖精及作為辦 % A ^ 9嗎背1之羧甲基纖維素或熟習此項技術者 所知之其他賦形劑。 本發明將以以下 實例 卩限制性實例來進一步說明： 121672.doc -92- 200811133 一般實驗程序 在配備有電喷霧界面之Finnigan LCQ Duo離子阱質譜儀 (LC-ms)或由使用 LC-Agilent 1100 LC 系統之 Waters ZQ 組 成之LC-ms系統上記錄質譜。在在400之1Η頻率下操作之 Varian Mercury VX 400光譜儀及 Varian UNITY加上分別在 400、5 00及600之1Η頻率下操作之400、500及600光譜儀上 進行1H NMR量測。以溶劑作内標，化學位移以ppm為單位 給出。雜原子上之質子（諸如NH及OH質子）僅當在NMR中 债測時方報導且由此可略去。使用Biotage石夕膠（40S， 40M，12i)或 Merck 矽膠 60 (0.063-0.200 mm)進行層析。使 用標準玻璃或塑膠管柱或在Biotage Horizon系統上進行急 驟層析。在 Waters YMC-ODS AQS-3 (120A，3x500 mm)上 或在使用 Kromasil C8，10 μιη管柱之 Waters Delta Prep 系統 上進行HPLC分離。 以下方法A至E中所使用之純化系統及LC-MS系統為 Waters Fraction Lynx II純化系統：管柱：SunHre Prep C18，5 μιη OBD，19x100 mm管柱。梯度：於 0.1 mM HCOOH (pH=3)中之5-95% CH3CN。使用MS觸發之溶離份 收集。在均配備有氣動輔助型電喷霧界面之Micromass ZQ 單四極或Micromass quattro micro上記錄質譜。 在 Personal Chemistry Smith 發生器、Smith 合成器或 Emrys優化器中進行在微波反應器中所進行之反應。 121672.doc -93- 200811133 所使用之縮寫的名單： 縮寫 AcOH aq br 鹽水 BSA (Boc)20 BuLi CDI d DBU DCM DDQ DIPEA DMA DMAP DMF DMSO EDCI EtOAc EtOH h 說明 乙酸 水性 寬峰 氯化納於水中之飽和溶液 牛血清白蛋白 二碳酸二·第三丁酯 丁基鋰 羰基二咪唑 雙重峰 1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳-7-烯 二氣甲烷 2,3-二氯_5,6-二氰基-1，4-苯醌 N，N-二異丙基乙基胺 N，N-二甲基乙醯胺 Ν，Ν·二甲基吡啶-4-胺 Ν，Ν-二甲基甲醯胺 二甲亞颯 Ν-[3-(二甲基胺基）丙基]·Ν’_乙基碳化二醯 亞胺鹽酸鹽 乙酸乙酯 乙醇 小時 121672.doc -94- 200811133 HATU HEPES HFA HOAc HOBT HPLC Hz I PA J LDA m Me MHz min mL MS NCS OAc iprOAc PyBrop q r.t s 121672.doc 0- (7-氮雜苯并三唑-1-基）-l，l，3,3-四甲基銶 六氟磷酸鹽 4-(2-經乙基）-1-旅唤乙烧石黃酸 氫氟烷 乙酸 1- 羥基苯并三唑 高效液相層析法 赫么么 異丙醇 偶合常數 二異丙基醯胺鋰 多重蜂· 甲基 兆赫兹 分鐘 毫升 質譜 N-氯代丁二醯亞胺 乙酸酯基 乙酸異丙酯 溴（三σ比洛淀-1 -基）鱗六氟填酸鹽 四重峰 室溫 單重峰 -95- 200811133 t TB 三重峰 Tyrode氏緩衝液 TBDMSC1 第三丁基（氯）二甲基矽烷 TBME 第三丁基甲基醚 TBTU N-[(1H-1，2,3-苯并三唑-1-基氧基）（二甲基胺 基）亞甲基]-N_f基曱烷銨四氟硼酸鹽 TEA 三乙基胺 Tf 三氟甲基磺醯基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 TMEDA Ν，Ν，Ν·，Ν’-四甲基伸乙基二胺 Ts 對甲苯磺醯基 合成磺醯胺 以下實例中所使用之磺醯胺的合成係以下述三種方法中 之一者來進行： i) 藉由在THF或MeOH中使相應磺醯氯與氨反應或藉由 用於二氣甲烷中之氫氧化銨處理。所獲得之磺醯胺無需進 一步純化而使用。 ii) 藉由基本上按照由Seto，T.等人於J. Organic
Chemistry， 第68卷，第10號（2003)，第4123-4125頁所述 之程序。 或 iii) 藉由基本上按照由Wang, Z等人於Tetrahedron Letters，第43卷（2002)，第8479-8483頁所述之程序。 121672.doc -96- 200811133 合成實例 以下一般程序（亦即方法A至E)用於製備以下一些實例且 涉及每一特定實例。 方法A :由來自實例10之程序所例示 將 DIPEA (64 mg，0.5 mmol)添加至 1-[3-氰基-6-(二氟曱 基）-5-(乙氧基羰基）吼啶-2-基]哌啶-4-曱酸（3 5.3 mg，0.1 mmol)及 TBTU (38.5 mg，0·12 mmol)於 DCM (5 mL)中之溶 液中且將混合物在室溫下攪拌30 min，隨後添加溶解於 DCM (1 mL)中之1-(2-氟苯基）甲烷磺醯胺（23 mg，0.12 mmol)。使反應物攪拌隔夜。LC-MS顯示有起始物質殘留 且將更多 TBTU (19 mg，0_06 mmol)及 DIPEA (26 mg，0.2 mmol)添加至混合物中且繼續再攪拌2 h。用1% KHS04洗 滌反應混合物，用DCM (1 mL)萃取水相，且使經組合之 有機相穿過相分離器且在真空離心機中蒸發。由HPLC(參 見一般實驗程序）純化所獲得之粗產物以得到5-氰基-2-(二 氟甲基）-6-[4-({[(2-氟节基）石黃酿基]胺基}魏基）旅咬-l -基] 菸鹼酸乙酯。產量：41 mg (78%)。 方法B:由來自實例42之程序所例示 將 DIPEA (128 mg，1.0 mmol)添加至{1-[3-氰基-5-(乙氧 基羰基）-6-(三氟甲基）啦啶-2-基]u比咯啶-3-基}乙酸（74_2 mg，0.2 mmol)及 TBTU (77 mg，0.24 mmol)於 DCM (7 mL) 中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌30 min，隨後添加溶 解於DCM (1 mL)中之1-苯基甲烷磺醯胺（41 mg，0.24 mmol)且使反應物靜置隔夜。用1% KHS04洗滌反應混合 121672.doc -97- 200811133 物，用DCM萃取水相，且使經組合之有機相穿過相分離器 且在真空離心機中蒸發。由HPLC(參見一般實驗程序）純化 所獲得之粗產物以得到6-(3-{2_[(苄基磺醯基）胺基]-2-側氧 基乙基} °比17各淀-1 -基）-5 -氰基-2-(三氟甲基）於驗酸乙_。 產量：88 mg (84%)。 方法C:由來自實例55之程序所例示 將 DIPEA (43 mg，0.3 mmol)及 TBTU (64 mg，〇·2〇 mmol)添加至1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）吡咬_ 2-基]旅咬-4-甲酸（74.2 mg，0.2 mmol)於DMF中之溶液中 且將混合物在室溫下擾摔2小時，隨後將其添加至溶解於 DMF中之1-(4 -氟苯基）甲烧石黃酿胺（38 mg，0·22 mmol)中。 將反應混合物攪拌隔夜且穿過SCX-2離子交換柱。由 HPLC(參見一般實驗程序）純化所獲得之粗產物以得到5-氰 基-6-[4-({[(4 -氣苄基）續醯基]胺基}幾基）旅σ定-1-基]_2_(三 氟曱基）於驗酸乙酯。產量：4.3 mg (4%)。 方法D:由來自實例45之程序所例示 將CDI (26 mg，0· 16 mmol)添加至1-[3 -氰基-5-(乙氧基 羰基）-6-(三氟甲基）吡啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸（51 mg，0.15 mmol)(氣體逸出）於CE^CN中之溶液中且將混合物加熱至 5 0 °C歷時2小時。接著將上述混合物添加至1 _(4-氟苯基）甲 烷磺醯胺（28 mg，0.15 mmol)及 DBU (23 mg，0.15 mmol) 於CHsCN中之溶液中且將反應物在室溫下攪拌隔夜。 HPLC純化（參見一般實驗程序）得到5-氰基-6-[3-({[(4·氟苄 基）石黃醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]_2-(三氟甲基）菸驗酸乙 121672.doc -98 - 200811133 酉旨。產量：2.9 mg (4%)。 方法E :由來自實例75之程序所例示 將 DIPE A (3 8 mg，0.3 mmol)添力口至 1-[3-氰基-6-(二氟曱 基）-5-(乙氧基羰基）吡啶-2-基]哌啶_4_甲酸（35.3 mg，〇·1 mmol)及 TBTU (38.5 mg，〇·12 mmol)於 DCM (2 mL)中之溶 液中且將混合物在室溫下攪拌10 min，隨後添加1-(2-氟苯 基）甲烷磺醯胺（19 mg，〇· 1〇 mmol)。使反應物攪拌隔夜。 用1 M KHS04洗滌反應混合物，且使有機相穿過相分離器 且在真空離心機中蒸發。由HPLC(參見一般實驗程序）純化 所獲得之粗產物以得到5-氰基_6-[4-({[(2-氟苄基）磺醯基] 胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(氟曱基）菸鹼酸乙酯。產量：13 mg (25%)。 實例1 6-(4-{[(苄基續醯基）胺基]擬基}旅咬-1-基）-5-氣-2-(二氟甲 基）菸鹼酸乙酯 (a) 2_(二氟甲基）-6-側氧基-1，6-二氫σ比咬-3-甲酸乙g旨 在鼠氣氣氛下將2-甲基-6-侧氧基-1，6 -二氫吼π定·3_甲酸乙 酯（2·0 g，11.04 mmol)(Sobczak，Α等人，Synth. Commun， 第35卷，第23號，2005，第2993-3001頁）添加至2-甲氧基_ N-(2-甲氧基乙基）-N-(三氟-λ4_硫烷基）乙烷胺（7.82 g， 22.08 mmol)於CH：3CN中之溶液中。使反應物回流隔夜，隨 後再添加2-甲氧基-N-(2-甲氣基乙基(三氟-人硫烧基） 乙烷胺（2.73 g，7.7 mmol)且繼續攪拌直至消耗所有起始物 質為止。將反應物用乙醚稀釋，過濾以移除黑色固體，用 121672.doc -99- 200811133 水及NaHC〇3 (飽和水溶液）洗滌。再次過濾兩相以移除更 多黑色固體。將水相用乙醚萃取（2次）且將經組合之有機相 乾燥（MgSCU)，過濾且濃縮且在乙醚中製漿以移除黃色雜 質。乾燥剩餘白色固體得到2-(二氟甲基）-6-側氧基-l，6、二 鼠π比咬-3-甲酸乙酉旨。產量：370 mg (14%)。 咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·38 (3H，t，/=7.2 Hz)，4.36 (2H，q，J=7.2 Hz)，6_69 (1H，d，/=10 Hz)，7.56 (1H，t，J=54 Hz)，7·99 (1H，d，J=l〇 Hz)。 (b) 5·氣-2-(二氟甲基）-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3-甲酸乙酯 將溶解於DMF (2 mL)中之NCS (270 mg，2.02 mmol)添 加至2-(二氟曱基侧氧基-i，6-二氫吡啶_3•甲酸乙酯（365 mg ’ 1·44 mmol)之溶液中且將反應物加熱至iOiTc隔夜。 由於仍有起始物質殘留，因此再添加NCS之等分試樣（135 mg ’ 1.01 mmol及5小時後270 mg，2.02 mmol)且繼續加熱 直至起始物質已消失為止。將反應物用DCM稀釋且用水及 鹽水洗務。將水相用DCM萃取兩次且使經組合之有機相穿 過相为離器且蒸發。由急驟層析法（Horizon Flash 40+M， 溶離劑：使用50%至100〇/〇 EtOAc之EtOAc/庚烷梯度）純化 得到呈黃色油狀之5-氣-2-(二氟甲基）-6-侧氧基-1，6-二氫吼 。定-3-甲酸乙酯，其無需進一步分析或純化而用於下一步 驟。產量：88 mg (15%)。 (c) 5,6-二氣_2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 將乙二醯氣（〇·1 mL，1.18 mmol)連同 DMF (0.1 mL)—起 添加至5·氣-2-(二氟甲基）-6-側氧基-i，6-二氫吡啶-3-甲酸 121672.doc •100- 200811133 乙酯（85.5 mg，0.217 mmol)於DCM中之溶液中且將混合物 加熱至42°C歷時3小時。未偵測到產物，且由此再添加〇· 1 mL (1.18 mmol)乙二醯氯且在42°C下繼續攪拌隔夜。將反 應物用DCM稀釋且藉由將其注於冰/水混合物上而中止。 使相分離且用NaHC03 (飽和水溶液）及鹽水洗滌有機相。 用DCM萃取經組合之水相且將經組合之有機相經相分離器 過濾且蒸發。將殘餘物與DCM共同濃縮兩次以得到呈黃色 油狀之5,6-二氣-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯，其無需進一步 純化而用於下一步驟。產量：113 mg (51%)。 (d) 4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基】哌啶-1-甲酸第三丁酯 在室溫下在氮氣氣氛下將三乙基胺（591 g，5840 mmol) 添加至1-(第三丁氧基羰基）哌啶-4-甲酸（448 g，1954 mmol)、LiCl (23.1 g，545 mmol)及 TBTU (657 g，2046 mmol)於THF (3000 mL)中之攪拌懸浮液中。1.5小時後添 加1-苯基甲烷磺醯胺（於1300 mL THF中之352 g，2056 mmol)之溶液且繼續攪拌隔夜。在真空中移除溶劑以得到 深灰色-米色漿料（體積為約2500 mL)。添加EtOAc (3500 mL)，繼之以 HC1 水溶液（1960 mL 3.6 M HC1 及 1960 mL 水）。移除水相且用2x 1500 mL 1 M HC1洗滌有機相。將有 機相冷卻至0°C得到HOBT沈澱物，將其濾除。在真空中移 除大部分溶劑以得到深灰色-白色漿料。添加EtOH (50%， 4000 mL)且將該漿料攪拌1.5小時。將所沈澱之產物濾 出，用 50% EtOH (500 mL+2xl500 mL)洗滌且在 25°C 下在 真空烘箱中乾燥以得到呈白色固體狀之4-[(苄基磺醯基）胺 121672.doc • 101 - 200811133 甲醯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。產量：584 g (78〇/0)。 (e) N-(苄基磺醯基）哌啶甲醯胺 在氮氣氣氛下使4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶q-甲酸 第三丁酯（583 g，1524 mmol)懸浮於甲酸（3000 mL)中且將 反應物攪拌20分鐘。反應物因氣體逸出而起泡，且甲酸 (500 mL)用於自反應容器壁洗下泡沫。2小時後已停止起 泡且反應物為澄清的帶有少許固體殘留。將反應物攪拌隔 仪且在真空中移除2500 mL甲酸。添加水（1 〇〇〇 mL)且過淚 反應物。蒸發澄清溶液且添加水（3〇〇〇 mL)。使用於水中 之飽和氣氧化銨溶液（添加總共390 mL且pH值自3.10變至 6·10)以中和酸性溶液且在端點（ρΗ=6·10)處形成產物之大 量沈澱物。將混合物攪拌隔夜且將沈澱物濾出且用水 (1000 mL)洗滌。在25°C下在真空烘箱中乾燥得到呈白色粉 末狀之N-(苄基磺醯基）哌啶_4_曱醯胺。產量：372.4 g (87%) ° (f) 6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶β1_基）-5-氣_2_(二氟 甲基）菸鹼酸乙酯 將 TEA (149 μΐ^，1·〇7 mmol)添加至 5,6-二氣-2-(二氟甲 基）於驗酸乙酯（113 mg，0.214 mmol)及，（苄基磺醯基）旅 啶-4-曱醯胺（66 mg，〇·24 mmol)於 CH3CN (3 mL)及水（2 mL)中之溶液中。在12(rc下經20分鐘，在一單節點微波爐 中加熱反應物。在真空中移除溶劑且將粗混合物用DCM稀 釋且用1% KHSO4 (水溶液）洗滌兩次。用DCM萃取經組合 之水相且使經組合之有機相穿過相分離器，接著在真空中 121672.doc -102- 200811133 移除溶劑。使用製備型HPLC在（Kromasil C8，10 μηι， 50.8 x300 mm)上純化粗產物，將混合物負載於使用5%乙腈/ 水性NH4OAc緩衝液（pH 7)之管柱上且接著使用30-100%乙 腈/水性NH4OAc緩衝液（pH 3)之梯度溶離。 將產物-溶離份組合且在真空中移除溶劑，且用DCM濕 磨，接著過濾。在真空中移除溶劑以得到呈白色固體狀之 6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-1-基）-5-氯-2-(二氟甲 基）菸鹼酸乙酯。產量：13 mg (11%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.38 (3H? t? J=7.1 Hz), 1.73- 1.91(4H，m)，2.27-2.42 (lH，m)，2.87-3.05 (2H，m)，4.19-4.30 (2H，m)，4.30-4.41 (2H，m)，4.67 (2H，s)，7.29-7.43 (5H，m)，7.48-7.54 (1H，m)，8.16 (1H，s)。 實例2 6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基】羰基丨哌啶^-基广^氰基_2_(二氟 甲基）菸鹼酸乙酯 Ο) 5-氱基-2-(一氟甲基側氧基-1，6-二氫ϋ比咬甲酸乙酯 將 1，1·二甲氧 *_Ν，Ν_二甲基甲烷胺（48 mL’ 361 添加至4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙醋（5.0 g，3(U mm〇1)中 (放熱反應p將橘黃色溶液在室溫下攪拌隔夜，濃縮且與 甲苯共同蒸發。將殘餘物溶解於Et〇H (99 5% , i〇 mL)中 以㈣紅色溶液。將新鮮製備之㈣Et(1 M，3() mL)添加 至2氰基乙醯胺（2 53 g，3〇」麵⑷於(99 社）中之溶液中且將反應物在室溫下㈣Η、時，且逐滴添 加上述紅色溶液。將所形成之紅色懸浮液㈣隔夜且添加 121672.doc 200811133
AcOH (6 mL)且溶液變澄清。將溶液濃縮且在水（50 mL)中 製漿且攪拌1小時，其後將沈澱物濾出且在空氣中乾燥以 得到呈棕色固體狀之5-氰基-2-(二氟曱基）-6-側氧基-1，6-二 氫吡啶-3-甲酸乙酯。產量：3.03 g (41%)。 ^-NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 1.30 (3Η, t? /=7.2 Ηζ)5 4·28 (2Η，q，J=7.2 Ηζ)，7.48 (1Η，t，J=52.5 Ηζ，F-偶合）， 8·58 (1H，s)。 (b) 6-氣-5-氱基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 將乙二酿氯（5 _3 mL，62.6 mmol)、接著 DMF (0.097 mL) 添加至5 -氰基-2-(二I曱基）-6-側氧基-1，6 -二氫η比π定_3_曱 酸乙酯（3.0 g，12.5 mmol)於DCM (45 mL)中之衆料中且將 反應物加熱至50°C歷時數小時，添加更多乙二醯氯^ mL，11.8 mmol)且在之間以數小時分兩次添mDMf (〇2 mL)且在回流下繼續加熱隔夜。蒸發反應混合物且將殘餘 物溶解於DCM中且用水及NaHCCh (飽和水溶液）洗務。將 水相用DCM萃取（兩次）且將經組合之有機相濃縮且由急驟 層析法（Horizon，溶離劑：使用庚烷/Et〇Ac 7/1至1〇〇% EtOAc之梯度）純化以得到呈黃色油狀之6_氯_5_氰基_2_(二 氟甲基）於驗酸乙酯。產量：2.0 g (60%)。 WNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1·34 (3H，t，扣7.0) 4 37 (2H，q，J-7.0 Hz)，7.46 (1H，t，/=53.2 Hz)，8.99 (1H s)。 (c) 6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶基）_5•氣基_2_ (二氟甲基）菸鹼酸乙酯 將 TEA (0.4 mL，2·89 mmol)添加至 6_ 氣 j 氰基 二氣 121672.doc -104- 200811133 曱基）於驗酸乙酯（200 mg，0.721 mmol)及N-(苄基石黃贐基） 口辰 口疋-4-甲酸胺（224 mg，0.793 mmol)於水（2.5 mL)及 EtOH (2 mL)中之溶液中。在120°C下將混合物在一單節點微波 爐中加熱20分鐘。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於dcm中且用 1% KHSO4洗滌（兩次）。將經組合之水相用DCM萃取（兩次） 且將經組合之有機相經相分離器過濾且濃縮。由Hplc (Kromasil C8，10 μηι，溶離劑：40% CH3CN 至 100% CH3CN/50 mM HCOOH及 50 mM NH4OOCH (pH=3)之梯度) 純化得到呈白色固體狀之6-(4-{[(苄基石黃醯基）胺基]羰基} 旅咬·1-基）-5-氰基-2-(二氟曱基）菸鹼酸乙酯。產量·· 250 mg (68%)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3Η, t5 /=7.4 Hz), 1.73-1.59 (2H，m)，1.91-1.81 (2H，m)，2.61 (1H，m)，3.27-3.15 (2H，m)，4·28 (2H，q，/=7.4 Hz)，4.61-4.51 (2H，m)， 4·69 (2H，s)，7.33-7.22 (2H，m)，7.44-7.34 (3H，m)，7.53 (1H，s)，8.50 (1H，s)，11·61 (1H，s) 實例3 6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-1-基）-5-氰基-2-(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 (a) 6-氣-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 將乙二醯氯（12.20 g，96.1 mmol)及 DMF (0.744 mL)添加 至5-氰基-6-側氧基-2-(三氟甲基）-l，6-二氫吡啶_3_甲酸乙酯（5 g，19.22 mmol)(基本上根據Mosti，L等人，Farmaco，第 47 卷，第4號，1992，第427-437頁所述之方法來製備）之溶液 121672.doc -105- 200811133 中且將反應物加熱至5〇°C隔夜。蒸發反應物且將粗物質溶 解於EtOAc及水中。使相分離且用鹽水及NaHC〇3 (飽和水 溶液）洗滌有機相。將水相用EtOAc萃取（3次）且將經組合 之有機相乾燥（NaaCO3)，過濾且濃縮以得到呈棕色固體狀 之6-氯-5·氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯，其無需進一步純 化而使用。產量：5.21 g (95%)。 lH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 1.31 (3Η, t5 J=7.2 Hz), 4.38 (2H，q，J=6.9 Hz)，9.07 (1H，s) (b) 6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基】羰基}哌啶基）氰基-2_ (三氟甲基）於驗酸乙酯 將 TEA (142 mg，1.41 mmol)添加至 6-氣-5-氰基-2-(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯（140 mg，0.352 mmol)及N-(苄基磺醯基） 哌啶-4-甲醯胺（109 mg，0.387 mmol)於水（2 mL)及 EtOH (2.5 mL)中之溶液中。在120°C下將混合物在一單節點微波 爐中加熱20分鐘。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於DCM中且用 1% KHSO4洗滌（兩次）。將經組合之水相用DCM萃取（兩次） 且將經組合之有機相經相分離器過濾且濃縮。由HPLC (Kromasil C8，10 μιη，溶離劑：30% CH3CN 至 100% CH3CN/50 mM HCOOH 及 50 mM NH4OOCH (pH=3)之梯度） 純化得到呈白色固體狀之6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基} 哌啶-1·基）-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：107 mg (58%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H? t5 7=7.5 Hz), 1.74-1.58 (2H，m)，1.91-1.79 (2H，m)，2.65-2.54 (1H，m)， 121672.doc -106- 200811133 3.27-3.15 (2H，m)，4.28 (2H，q，J=7.5 Ηζ)，4·55·4·46 (2H， m)，4.68 (2H，s)，7.33-7.23 (2H，m)，7·47·7·35 (3H，m)， 8·54 (1H，s)，11.61 (1H，s) 〇 實例4 6-(3-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-i-基）-5-氰基_2•(二 氟甲基）菸鹼酸乙酯 (a) 1-(第三丁氧基羰基）吖丁啶_3_甲酸 在室溫下經20分鐘將溶解於MeOH (70 mL)中之（Boc)20 (25·535 g，117 mmol)逐滴添加至吖丁啶-3-甲酸（10.11 g， 100 mmol)及 Et3N (27.8 mL，200 mmol)於 MeOH (105 mL) 中之攪拌漿料中（溫和放熱反應）且將混合物攪拌隔夜（18小 時）。將反應物蒸發至乾燥且添加THF (120 mL)且蒸發以 得到粗1 -(第三丁氧基羰基）吖丁啶_3-甲酸，其無需進一步 純化而用於下一步驟。產量：25.89 g (128%) 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·43 (9H，s)，3·21-3·34 (1H， m)，4·00-4·13 (4Η，m)。 (b) [(苄基磺醯基）胺甲醯基]吖丁啶-1-甲酸第三丁酯 將 TBTU (33.71 g，105 mmol)及 TEA (30·3 g，300 mmol) 添加至上述1-(第三丁氧基羰基）吖丁啶_3_甲酸（25.89 g， 假設含有100 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中且將反應 物在室溫下授拌30分鐘。添加1-苯基曱烧續醯胺（17.97 g ’ 105 mmol)及 LiCl (1.844 g，43.5 mmol)且在室溫下繼 續攪拌隔夜（23小時）。將反應物濃縮至約i/3殘留，且添加
EtOAc (500 mL)且用 2 M HC1 (1x150 mL，2x50 mL)、水 121672.doc -107- 200811133 (2x5 0 mL)洗滌有機相。乾燥（MgS〇4)、過濾且蒸發溶劑得 到棕色粉末（48.6 g)。將該粉末在15〇 mL TBME中製漿且 攪拌3小時。將固體濾出且用tBmE(40 mL)洗滌。將此程 序用100 mL TBME(用25 mL洗滌）重複兩次以得到仍含有 一些HOBT之淺棕色粉末（33 g)。將該粉末溶解於約1〇() mL 溫EtOH中且添加水（130 mL)以誘導產物結晶。將晶體濾出 且乾燥以得到呈奶白色粉末狀之純3_[(苄基磺醯基）胺曱醯 基]吖丁啶-1-甲酸第三丁酯。產量·· 25.4 g (71%)。 巾 NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 1.39 (9H，s)，3·30 (1H， m，與 DMSO 中之水信號重疊），3·78·3·95 (4Η，m)，4.73 (2H，s)，7·28_7·34 (2H, m)，7·36-7·41 (3H，m)，11.71 (1H， br s) 〇 MS m/z: 353 (M-l)。 (c) Ν·(苄基項醯基）吖丁啶-3-曱醯胺 在室溫下將3-[(苄基石黃醯基）胺曱醯基]吖丁咬_丨，曱酸第 三丁酯（25.4 g，71.7 mmol)添加至 HCOOH (300 mL)中且將 反應物擾拌隔夜（22小時）。在真空中移除曱酸，添加水（4〇 mL)且在真空中將其移除。將水（130 mL)添加至殘餘物 中’接著添加NH4〇H(水溶液）直至當結晶開始時pH值達到 7.4。將晶體濾出且乾燥以得到呈白色固體狀之純^_(节基 磺醯基）吖丁啶-3-甲醯胺。產量：15.73 g (86%)。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 3·22 (1H，m)，3.87-3.96 (4H，m)，4·28 (2H，s)，7.20-7.32 (5H，m)。 MS m/z: 255 (M+l) 121672.doc -108- 200811133 (d) 6-(3-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶基）_5_氰基_2_ (二氟甲基）菸鹼酸乙酯 將 TEA (291 mg，2_88 mmol)添加至 6-氯-5·氰基-2-(二氟 曱基）菸鹼酸乙酯（200 mg，〇·721 mmol)及N-(苄基磺醯基） 口丫丁啶-3-甲醯胺（201 mg，0.793 mmol)於水（2 mL)及 EtOH (2.5 mL)中之溶液中。在i2(rc下將混合物在一單節點微波 爐中加熱20分鐘。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於dcm中且用 1% KHSO4洗滌（兩次）。將經組合之水相用dcm萃取（兩次） 且將經組合之有機相經相分離器過濾且濃縮。由HPLC (Kromasil C8，10 μιη，溶離劑：4〇% CH3CN 至 100% CH3CN/50 mM HCOOH 及 50 mM NH4OOCH (pH=3)之梯度） 純化得到呈白色固體狀之6-(3-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基} 吖丁啶-1-基）-5 -氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量： 264 mg (72%) 〇 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.30 (3H，t，J=7.3 Hz)， 3.64-3.53 (1H，m)，4.27 (2H，q，Hz)，4.53-4.31 (4H， m)，4.75 (2H，s)5 7.40-7.30 (5H，m)，7.40 (1H，t，/=53.6 Hz)，8·47 (1H，s)，11.81 (1H，s) MS m/z: 478 (M+l) 實例5 6_(3-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-l·基）-5-氰基-2-(三 氟甲基）菸鹼酸乙酯 (a) 6_氣-5-氰基-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 將乙二醢氣（8.13 mL，96.1 mmol)及 DMF (0.744 mL， 121672.doc -109- 200811133 9.61 mmol)添加至5-氰基-6-側氧基-2-(三氟曱基）_i，6-二氫 口比咬·3_曱酸乙酯（5.0 g，19.22 mmol，基本上根據由Mosti L，等人Farmaco，第47卷，第4號，1992，第427-437頁所 述之程序來製備）之溶液中且將反應物加熱至回流隔夜。 蒸發溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc/水中。使相分離且將有 機相用鹽水及NaHCCh (水溶液）洗滌（兩次）。將水相用 EtOAc萃取（三次）且將經組合之有機相乾燥（Na2C〇3)，過 濾且濃縮以得到6-氯_5_氰基-2·(三氟甲基）菸鹼酸乙酯，其 無需進一步純化而使用。產量：5·21 g (95%)。 ]H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 1.31 (3Η5 t5 J=7 Ηζ)? 4.38 (2Η，q，/=7 Ηζ)，9.07 (1Η，s)。 (b) 6-(3_{[(f基確醯基）胺基]幾基}〇丫 丁咬小基^^基义 (三氟甲基）菸鹼酸乙酯 將 TEA (142 mg，1.41 mmol)添加至 6·氣-5-氰基-2-(三氟 曱基）菸鹼酸乙酯（140 mg，0.352 mmol)及N_(苄基磺醯基） 吖丁 σ定-3-甲醯胺（98.4 mg，0.387 mmol)於水（2 mL)及 EtOH (2.5 mL)中之溶液中。在12〇。〇下將混合物在一單節 點微波爐中加熱20分鐘。將反應物過濾以移除沈澱物且蒸 發溶劑。將殘餘物溶解於DCM中且用1% KHS04洗滌（兩 -人）。將經組合之水相用DCM萃取（兩次）且將經組合之有機 相經相分離器過濾且濃縮。由HPLC (Kromasil C8，1〇 μηι ’ 溶離劑：30% CH3CN 至 100% CH3CN/0.l〇/o HCOOH(水溶液）之梯度）純化得到呈白色固體狀之 {[(节基磺酿基）胺基]羰基}吖丁啶基）_5_氰基_2_(二氟甲 121672.doc -110- 200811133 基）於驗酸乙S旨。產量：102 mg (58%)。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.28 (3H，t，J=7.3 Hz) 3.63-3.52 (1H，m)，4.27 (2H，q，/=7.3 Hz)，4.52-4.31 (4H， m)，4.74 (2H，s)，8.50 (1H，s)，11.80 (1H，s) 〇 MS m/z: 496 (M+l) 實例6 6-(4_{[(苄基確醯基）胺基]羰基}旅咬-1-基）_5-氰基_2_(氣甲 基）菸鹼酸乙酯 (a) 5-氰基-2-(氟甲基）-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3_甲酸乙輯 在室溫下將1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲烷胺（4.83 g， 40.5 mmol)添加至4-氟-3-側氧基丁酸乙酯（5·0 g，33/?5 mmol)中（放熱反應）且將混合物攪拌隔夜，濃縮且與甲苯 共同蒸發。添加EtOH (99.5%，10 mL)以得到紅色溶液。 將新鮮製備之乙醇鈉1 Μ溶液（34.5 mL，2.35 g，34.5 mmol)添加至 2 -氰基乙酸胺（3·12 g，37.13 mmol)於 EtOH (99.5%，30 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌35分鐘後逐 滴添加上述紅色溶液且繼續攪拌隔夜。小心添加Ac〇h (6 mL)(放熱反應）且將所形成之沈澱物過遽且用乙鱗洗滌。 乾燥得到呈米色固體狀之5_氰基_2 —(氟甲基）_6_侧氧基_丨，心 二氫ϋ比咬-3-甲酸乙酯。產量：4.42 g (56%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3Η? t5 J=7.2 Ηζ)5 4.12 (2Η，q，J=6.9 Ηζ)，5·42 (2Η，d，J=47.5 Ηζ)，7.96 (1Η，s)。 MS m/z: 225 (M+l) 〇 (b) 6-氣-5-氰基-2_(氟甲基）菸鹼酸乙酯 -Ill - 121672.doc 200811133 將乙二醯氯（5·49 mL，64.9 mm〇l)及 DMF (0.5 mL，6·5 mmol)添加至5-氰基-2-(氟曱基）-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯（3·0 g，12.98 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中 且將混合物加熱至回流歷時6小時。蒸發溶劑且將殘餘物 溶解於EtOAc/水中。使相分離且用鹽水及NaHC03 (水溶 液）洗滌有機相。將水相用EtOAc萃取（兩次）且濃縮經組合 之有機相以得到呈米色固體狀之6-氣-5-氰基-2-(氟甲基）菸 鹼酸乙酯，其無需進一步純化而使用。產量：2.92 g (90%) 〇 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t? J=7Λ Hz? 3H)5 4.34 (q，/=7.1 Hz，2H)，5.88 (s，1H)，5.77 (s，1H)，8.89 (s，1H) MS m/z: 243 (M+l) (c) 6-(4_{[(苄基磺醯基）胺基】羰基}哌啶-1-基）-5-氰基-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 將 TEA (326 mg，3 _23 mmol)添加至 6 -氣-5-氰基- 2-(氣甲 基）菸鹼酸乙酯（200 mg，0.81 mmol)及N-(苄基磺醯基）哌 口定-4-甲醯胺（251 mg，0.89 mmol)於 CH3CN (1.5 mL)及 95% EtOH (2.5 mL)中之溶液中。在l2〇°C下將混合物在一單節 點微波爐中加熱20分鐘。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於DCM 中且用1% KHS04洗滌（兩次）。用DCM萃取經組合之水相 且將經組合之有機相經相分離器過濾且濃縮。由HPLC (Kromasil Cg ? 1 〇 μπι，溶離劑·· 40% CH3CN 至 100% CH3CN/0.1% HCOOH(水溶液）之梯度）純化得到呈米色固體 狀之6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-1-基）-5-氰基-2- 121672.doc -112- 200811133 (氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：257 mg (65%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3Η? t? J-7.2 Hz), 1.71-1.56 (2H，m)，1.89-1.79 (2H，m)，2·65·2·54 (1H，m)， 3.24-3.12 (2H，m)，4·25 (2H，q，/=7.2 Hz)，4.64-4.53 (2H， m)5 4.68 (2H，s)，5.63 (1H，s)，5·75 (1H，s)，7.33-7.23 (2H， m)，7.44-7.34 (3H，m)，8·40 (1H，s)，11·60 (1H，s) o MS m/z: 489 (M+l) 實例7 6-(3-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-1-基）-5-氰基-2-(氟 甲基）菸鹼酸乙酯 將 TEA (326 mg，3.23 mmol)添加至 6-氯-5-氰基-2-(氟甲 基）菸鹼酸乙酯（200 mg，0.81 mmol)及N-(苄基磺醯基）吖 丁啶-3-甲醯胺（225 mg，0.89 mmol)於 CH3CN (1.5 mL)及 95% EtOH (2·5 mL)中之溶液中。在120°c下將混合物在， 單節點微波爐中加熱20分鐘。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於 DCM中且用1% KHSO4洗務。用DCM萃取經組合之水相且 將經組合之有機相經相分離器過濾且濃縮。由HplC (Kromasil C8，10 μηι，溶離劑：4〇% (：：]9[3(^至 1〇〇% CHsCN/O.l% HCOOH(水溶液）之梯度）純化得到呈米色固體 狀之6-(3-{[(苄基項醯基）胺基]羰基}吖丁啶基）_5_氰基_ 2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：221 mg (59〇/。）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H? t, J=7.2 Hz), 3.62-3.51 (1H, m)? 4.24 (2H5 q5 j=7.2 Hz)? 4.39-4.29 (2H, m)? 4.51-4.39 (2H5 m)5 4.74 (2H? s), 5.61 (1H5 s)5 5.73 (1H? 121672.doc -113- 200811133 S)，7.42-7.29 (5H，m)，8.38 (1H，s)，11.81 (1H，s)。 MS m/z: 461 (M+l) 〇 實例8 5_氱基-2·(二氟甲基）-6-{4-[({[(4-甲基環己基）甲基]磺醯基} 胺基）羰基]哌啶-l-基}菸鹼酸乙酯 (a) 1·[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）”比啶-2-基】哌 咬-4_甲酸 將 TEA (423 mg，4.18 mmol)添加至 6-氯-5-氰基-2-(二氟 甲基）於驗酸乙酯（290 mg，1.05 mmol)及派σ定-4-甲酸（148 mg，1·15 mmol)於水/EtOH (4.5 mL)中之溶液中。在 i2〇°c 下將混合物在一單節點微波爐中加熱1 〇分鐘。蒸發溶劑且 將殘餘物溶解於DCM中且用1% KHS〇4洗滌。將經組合之 水相用DCM萃取（兩次）且將經組合之有機相經相分離器過 濾且濃縮以得到呈白色固體狀之1-[3-氰基_6_(二氣甲基）_ 5-(乙氧基魏基）°比σ定-2·基]旅°定-4_甲酸，其無需進一步純 化而使用。產量：356 mg (94%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.39 (3Η5 t, J=7.2 Hz), 1.84- 1.97(2H，m)，2.08-2.17(2H，m)，2.69-2.79 (lH，m)，3.37-3.47 (2H，m)，4.37 (2H，q，Hz)，4.61-4.70 (2H，m)， 7.39 (1H，t，CEF2)，8·43 (1H，s)。 MS m/z： 354 (M+l) (b) 5·氰基-2·(二氟甲基）-6·{4-[({[(4-甲基環己基）甲基】績 醯基}胺基）羰基]哌啶_1-基}菸鹼酸乙酯 將 DIPEA (64 mg，0.5 mmol)添加至 1_[3_ 氰基 _6_(二氣甲 121672.doc -114- 200811133 基）-5-(乙氧基魏基）σ比唆-2-基]旅u定-4-甲酸（35.3 mg，〇 1 mmol)及 TBTU (38·5 mg ’ 0·12 mmol)於 DCM (5 mL)中之溶 液中且將混合物在室溫下授拌3 0分鐘，隨後添加溶解於 DCM (1 mL)中之1·(4-甲基環己基）甲烷磺醯胺（23 mg， 0_12 mmol)。使反應物攪拌隔夜。LC-MS顯示有起始物質 殘留’因此將更多 TBTU (19 mg，〇.〇6 mmol)及 DIPEA (26 mg，0·2 mmol)添加至混合物中且繼續再攪拌2 h。用1〇/0 KHSO4洗滌反應混合物，用DCM (1 mL)萃取水相，且使經 組合之有機相穿過相分離器且在真空離心機中蒸發。由 HPLC (Kromasil C8，10 μιη，使用 20%至 100% CH3CN/0.2%
AcOH(水溶液）之梯度）純化所獲得之粗產物以得到呈白色 固體狀之5 -氰基-2-(二氟甲基）-6-{4·[({[(4-甲基環己基）甲 基]磺醯基}胺基）羰基]哌啶-l-基}菸鹼酸乙酯。產量：22 mg (40%)。 巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.61 (1H，s)，8·42 (1H, s)， 7.36 (1Η，t，/=54.3 Ηζ)，4·75 (2Η，m)，4.35 (2Η，q，/=7.3 Hz)，3.46(lH，m)，3.38-3.22 (3H，m)，2.59(lH，m)，2.30-2.18(lH，m)，2.1(M.97(2H，m)，1.96-1.79 (3H，m)，1.75-1·47 (6H，m)，1.37 (3H，t，J=7.2 Hz)，1·22_1·04 (2H，m)， 0.92-0.83 (3H，m)。 MS m/z: 527 (M+l) 實例9 5-氰基_2-(二氟曱基）-6-[3-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基) 吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 121672.doc -115- 200811133 (a) 1_[3-氟基_6_(二氟曱基）-5-(乙氧基羰基）咬啶_2_基]0丫丁 咬-3-甲酸 將 TEA (423 mg，4· 18 mmol)添加至 6-氯-5-氰基-2-(二氣 甲基）於驗酸乙酯（290 mg，1.05 mmol)及吖丁咬_3_甲酸 (116 mg，1.15 mmol)於 95% EtOH (4.5 mL)中之溶液中。 在120 °C下將混合物在一單節點微波爐中加熱1 〇分鐘。蒸 發溶劑且將殘餘物溶解於DCM中且用1% KHSO4洗滌。將 經組合之水相用DCM萃取（兩次）且將經組合之有機相經相 分離器過濾且濃縮以得到呈白色固體狀之W3-氰基（二 氣曱基）-5-(乙氧基魏基）0比咬_2_基]σ丫丁唆-3-甲酸，甘無需 進一步純化而使用。產量：359 mg (101 °/〇)。 ]H-NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.39 (3Η5 t5 J=7Λ Hz), 3.62- 3·72 (1Η，m)，4.36 (2Η，q，J=7.1 Ηζ)，4.63-4.75 (4Η，m)， 7.34 (1H，t，J=54.2 Hz，CHF2)，8·36 (1H，s)。 MS m/z: 326 (M+l) (b) 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3_({[(2-氟苄基）確醯基]胺基} 羰基）吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 將 DIPEA (64 mg，〇_5 mmol)添加至 1-[3_ 氰基-6-(二氟甲 基）-5-(乙氧基羰基）吡啶-2-基]吖丁啶_3_甲酸（32.5 mg，0.1 mmol)及 TBTU (38.5 mg，0.12 mmol)於 DCM (5 mL)中之溶 液中且將混合物在室溫下攪拌30 min，隨後添加溶解於 DCM (1 mL)中之1-(2-氟苯基）甲烧石黃醯胺（23 mg，0.12 mmol)。使反應物攪拌隔夜。LC-MS顯示有起始物質殘 留，因此將更多 TBTU (19 mg，〇·〇6 mmol)及 DIPEA (26 121672.doc -116- 200811133 mg，0·2 mmol)添加至混合物中且繼續再攪拌2 h。用 KHSO4洗滌反應混合物，用DCM (1 mL)萃取水相，且使經 組a之有械相牙過相分離器且在真空離心機中蒸發。由 HPLC (Kromasil C8，1〇 μχη，使用 2〇%至 1〇〇% CH3CN/〇 2%
AcOH(水溶液）之梯度）純化所獲得之粗產物以得到呈白色 固體狀之5-氰基-2-(二氟甲基）-6_[3_({[(2-氟苄基）磺醯基] 胺基}羰基）吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯。產量·· 42 mg (83%) 〇 !H NMR (400 MHz? CDCls) δ 1.38 (3H5 t5 J=7Λ Hz)5 3.50- 3·40 (1H，m)，4.35 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.67-4.51 (4H, m)， 4.72 (2H，s)，7·22-7·08 (2H，m)，7.46-7.34 (2H，m)，7·44 (1H，t，CiiF2)，8·35 (1H，s)。 MS m/z: 497 (M+l) 實例10 5-氱基-2-(二氟甲基）-6-[4-({[(2-氟苄基）績醯基]胺基}叛基） 哌啶-1-基】菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）吡 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及1-(2-氟苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[4-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰 基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯。產量：41 mg (78%)。 ln NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H5 t5 J=6.8 Hz)? 1.60-1.68 (2H，m)，1.85-1.90 (2H，m)，2·57_2·64 (1H，m)， 3.17-3.24 (2H，m)，4.25 (2H，q，J=7.0 Hz)，4.53-4.58 (2H， m)，4.72 (2H，s)，7.20-7.26 (2H，m)，7.35-7.45 (2H，m)， 121672.doc -117- 200811133 7·37 (1H，t5 /=54.1 Hz)，8.47 (1H，s) 〇 MS m/z: 525 (M+l) 實例11 5_氰基_2-(二氟甲基）-6-[4-({[(3-氟苄基）績醯基]胺基丨叛基） 哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基- 6-(二氟曱基）-5-(乙氧基魏基）。比 0疋-2-基]略ϋ定-4-曱酸及1-(3-氟苯基）甲烧石黃醯胺製備以得 到5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[4-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基}羰 基）旅咬-1-基]於驗酸乙酯。產量：21 mg (40%)。 NMR (600 MHz5 DMSO-d6) δ 8.45 (1Η5 s)5 7 35 (1Η t >53·5ΗΖ)，7·38-7·43(1Η，ιη)，7.16-7·22(1Η，ηι),7·〇5-7.11 (2H，m)，4.69 (2H，s)，4·48-4·55 (2H，m), 4·24 (2H，q， J-7_l Hz)，3.14-3.21 (2H，m)，2·53_2·58 (1H，m)，1.78-1.84 (2H，m)，1.56-1.65 (2H，m)，1·27 (3H，t，J=7.1 Hz) MS m/2： 525 (M+l) 實例12 5-氰基-2_(二氟甲基）-6-[4-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基丨羰基） 哌啶-1-基】菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基- 6-(二氣甲基）-5-(乙氧基魏基）口比 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及1-(4-氟苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[4-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基 基）旅咬-1-基]於驗酸乙酯。產量：19 mg (3 6%)。 NMR (600 MHz，DMSO_d6) δ 1·28 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.58-1.67 (2H，m)，1_81-1·87 (2H，m)，3.15-3.22 (2H，m)， 121672.doc -118- 200811133 4.26 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.5 卜4.58 (2H，m)，4·66 (2H，s)， 7.19-7.23 (2H，m)，7.28-7.32 (2H，m)，7·37 (1H，t，>541 Hz)，8.47 (1H，s) 注意！ 一個H隱藏於DMSO信號中 MS m/z: 525 (M+l) 實例13 6-[4-({[(2-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基】-5-氰基_2_ (二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）吼 σ定-2 -基]〇辰ϋ定-4 -曱酸及1 - (2 -氣本基）甲烧石頁酿胺製備以得 到6-[4-({[(2-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基：1-5-氰 基-2-(二氟甲基）於驗酸乙酯。產量：36 mg (67%)。 ]H NMR (600 MHz? DMSO-d6) δ 1.28 (3Η? t, J=7.2 Ηζ)? 1·60-1·69 (2Η，m)，1.86-1.92 (2Η，m)，3.18-3.24 (2Η，m)， 4·25 (2H，q，J=7.0 Hz)，4.5 卜4·59 (2H，m)，4.81 (2H，s)， 7·26-7·53 (5H，m)，8·47 (1H，s)。注意！ 一個 H隱藏於 DMSO信號中 MS m/z: 541 (M+l) 實例14 6_[4_({[(3-氯苄基）磺醯基】胺基}羰基）哌啶-1-基氰基-2-(二氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基- 6-(二氟甲基）-5-(乙氧基幾基）°比 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及1-(3-氣苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到6-[4-({[(3-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1·基]_5_氰 121672.doc -119- 200811133 基·2-(二氟曱基）菸鹼酸乙酯。產量：42 mg (78%)。 lR NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3Η? t5 J=6.8 Ηζ)5 1.57- 1.65 (2Η，m)，1.78-1.84 (2Η，m)，2.53-2.59 (1Η，m)， 3.14-3.21 (2H，m)，4·24 (2H，q，J=6.9 Hz)，4.49-4.56 (2H， m)，4.68 (2H，s)5 7.18-7.46 (5H，m)，8_46 (1H，s) MS m/z： 541 (M+l) 實例15 6-[4-({[(4-氣节基）項酿基]胺基}幾基）旅唆-1-基]-5 -氣基- 2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）口比 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及1-(4-氯苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到6-[4-({[(4-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-5-氰 基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：33 mg (61%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H? t? J=7.2 Hz), 1.58- 1.72 (2H，m)，1.82-1.92 (2H，m)，2.56-2.68 (1H，m)， 3.16-3.26 (2H，m)，4.28 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.52-4.61 (2H， m)，4.70 (2H，s)，7.28-7.35 (2H，m)，7.39 (1H，t，/=54.1 Hz)，7.44-7.51 (2H，m)5 8.50 (1H，s)，11.64 (1H，s) MS m/z： 541 (M+l) 實例16 5·氰基_2-(二氟甲基）-6-[4-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺基}羰 基）略唆-1-基】於驗酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基- 6-(二I曱基）_5-(乙氧基魏基）ϋ比 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及1-(3-甲基苯基）甲烷磺醯胺製備以 121672.doc -120- 200811133 得到5-氰基-2-(二氟甲基）·6_[4-({[(3-甲基苄基）磺醯基;I胺 基}羰基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯。產量：17mg(32〇/o)。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.31 (3H，t，J=7.3 Hz)， 1.59-1.73 (2H，m)，1.79-1.89 (2H，m)，2.29(3H，s)，2.54- 2·64 (1H，m)，3.16-3.26 (2H，m)，4·28 (2H，q，J=7 4 Hz)， 4.53-4.61 (2H5 m)5 4.63 (2H, s)? 7.04-7.10 (2H5 m)5 7.16-7.22 (1H，m)，7.24-7.31 (1H，m)，7·39 (1H，t，J=53 9 Hz)， 8.49 (1H，s)5 11.59 (1H，s) MS m/z： 521 (M+l) 實例17 5-氰基-2-(二氟甲基）_6-[4-({[(4-曱基苄基）磺醯基]胺基}羰 基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6·(二氟曱基）_5_(乙氧基羰基）吼 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及1-(4-甲基苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[4-({ [(4-甲基苄基）磺醯基]胺 基}魏基）°辰咬-1-基]於驗酸乙酯。產量：19 mg (36%)。 'H NMR (600 MHz? DMSO-d6) δ 1.27 (3H? t? J=7.2 Hz), 1.57-1.65 (2H，m)，1.79-1.85 (2H，m)，2.26(3H，s)，3.14-3.21 (2H，m)，4.24 (2H，q，J=7.3 Hz)，4.50-4.56 (2H，m)， 4·58 (2H，s)，7·10-7·18 (4H，m)，7.36 (1H，t，J=53.4 Hz)， 8.46 (1H，s)。注意！ 一個H隱藏於DMSO信號中。 MS m/z： 521 (M+l) 實例18 5_氰基-6_[4_({[(2,4-二氣苄基）磺醯基】胺基}羰基）哌啶-1- 121672.doc • 121 - 200811133 基卜2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基·6_(二氟曱基）-5-(乙氧基羰基）吼 σ疋-2-基]π辰a定-4 -曱酸及1· (2,4·二氯苯基）甲烧績醯胺製備以 得到％氰基-6-[4-({[(2,4-二氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌 啶-1-基]-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：27 mg (47%)。 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3Η, t5 J=7.0 Hz), 1.59-1.68 (2H，m)，1·87_1·93 (2H，m)，2·54_2·60 (1H，m)， 3.18-3.24 (2H，m)，4·26 (2H，q，*/=6·8 Hz)，4·52_4·58 (2H，m)， 4·81 (2H，s)，7.26-7.52 (3H，m)，7·69 (1H，s)，8·47 (1H，s) MS m/2： 575 (M+l) 實例19 5-氰基_2-(二氟甲基）-6-[3-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基） 吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基毅基）吼 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(3-氟苯基）曱烷磺醯胺製備以 付到5-氰基-2-(二氟甲基）-6_[3-({[(3 -氟苄基）石黃醯基]胺基} 罗炭基）σ丫丁咬-1 ·基]於驗酸乙醋。產量：47 mg (95%)。 巾 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 1.28 (3H，t，J=7.3 Hz)， 3.51-3.59 (1H，m)，4·25 (2H，q，J=7.4 Hz)，4.26-4.51 (4H， m)，4·75 (2H，s)，7.12-7.22 (3H，m)，7·35-7·42 (1H，m)， 7·37 (1H，t，/=53.2 Hz)，8.44 (1H，s) MS m/z: 497 (M+l) 實例20 5_氰基-2_(二氟甲基）-6-[3-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基) 121672.doc -122- 200811133 吖丁啶_ι-基]菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基- 6-(二氟甲基）-5_(乙氧基羰基）。比 啶-2-基]吖丁啶_3_甲酸及1-(4-氟苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基} 羰基）吖丁啶-1-基]於鹼酸乙酯。產量：41 mg (83%)。 4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 1.26 (3H，t，J=7.1 Hz)， 3.49-3.57 (1H，m)，4.23 (2H, q，《/=7.1 Hz)，4.26-4.50 (4H， m)，4·69 (2H，s)，7.12-7.19 (2H，m)，7·32-7·37 (2H，m)， 7·36 (1H，t5 J=54.2 Hz)，8·43 (1H，s) MS m/z: 497 (M+l) 實例21 6-[3-({[(2-氣苄基）磺醯基]胺基丨擬基）e丫丁啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基）於驗酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）吼 啶-2-基]吖丁啶-3-曱酸及1-(2-氯苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到6-[3-({[(2-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]_5_ 氰基_2-(二氟曱基）菸鹼酸乙酯。產量：42 mg (82%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3Η5 t5 J=7.2 Ηζ)5 3.58-3.68 (1Η，m)，4.27 (2Η，q，/=7·5 Ηζ)，4.36-4.57 (4Η， m)，4.90 (2H，s)，7·35-7·46 (2H，m)，7.40 (1H，t，J=54.2 Hz)，7.47-7.56 (2H，m)，8·47 (1H，s)，12.03 (1H，s) MS m/z: 513 (M+l) 實例22 6-[3-({[(3-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1·基]-5-氰基· 121672.doc -123- 200811133 2_(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3_氰基-6-(二氟甲基）_5_(乙氧基羰基）吨 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(3-氣笨基）曱烷磺醯胺製備以 得到6-[3-({[(3-氣苄基）確醯基]胺基}羰基）吖丁啶_丨_基]-5_ 氣基- 一氣甲基）於驗酸乙醋。產量：46 mg (90%)。 !H NMR (600 MHz5 DMSO-d6) δ 1.28 (3H? t5 J=1 Λ Hz), 3.51-3.59 (1H，m)，4.24 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.25-4.54 (4H， m)，4.76 (2H，s)，7.26-7.30 (1H，m)，7.35-7.47 (4H，m)， 8.44 (1H，s)。 MS m/z： 513 (M+l) 實例23 6-[3-({[(4-氣苄基）磺醯基】胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟曱基）-5-(乙氧基羰基）吼 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(4-氣苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到6-[3-({[(4-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-5-氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：45 mg (88%)。 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H? t? 7=7.0 Hz)5 3.50-3.57 (1H，m)，4·23 (2H，q，/=7.0 Hz)，4.27-4.50 (4H， m)，4.70 (2H，s)，7.30-7.34 (2H，m)，7·36 (1H，t，J=53.8
Hz)，7·38,7·43 (2H，m)，8.43 (1H，s)。 MS m/z: 513 (M+l) 實例24 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺基}羰 121672.doc -124- 200811133 基）吖丁啶-1-基】菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）·5_(乙氧基幾基 咬-2-基]。丫丁唆-3·甲酸及Η3·甲基苯基）甲燒確醯胺製備 以得到5-氰基-2-(二氣甲基）-6-[3_({[(3_甲基节基）續酿基] 胺基}幾基丁咬-1-基]菸鹼酸乙酯。產量：36 mg (73%) 〇 4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ (3H，t，J=7 6 HZ)， 2.22 (3H，s)，3·48-3·56 (1H，m)，4·23 (2H，q，’ j=7 〇 Hz)，’ 4.24-4.49 (4H? m)? 4.64 (2H5 s)5 7.06-7.10 (2H3 m)5 7.12- 7_16 (1H，m)，7.19-7.23 (1H，m)，7.36 (m，t，J=54 9 Hz)， 8.43 (1H，s) MS m/z: 493 (M+l) 實例25 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[(4_甲基苄基）磺醯基】胺基}羰 基）吖丁啶-1-基】菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基_6-(二氟甲基）-5_(乙氧基羰基”比 啶-2-基]吖丁啶-3 -甲酸及1-(4-甲基苯基）甲烷磺醯胺製備 以得到5 -氰基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[(4-甲基节基）石黃醯基] 胺基}羰基）吖丁啶-卜基]菸鹼酸乙酯。產量：3 1 mg (63%) 〇 4 NMR (600 MHz，DMSO_d6) δ 1.26 (3H，t，/=6.9 Hz)， 2·24 (3H，s)，3·47_3·55 (1H，m)，4·23 (2H，q，/=6.9 Hz)， 4.26-4.49 (4H，m)，4.63 (2H，s)，7.11-7.19 (4H，m)，7·36 (1H, t，《7=53.8 Hz)，8·43 (1H，s) 121672.doc -125- 200811133 MS m/2： 493 (M+l) 實例26 5_氪基·6-[3-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基】胺基}羰基）吖丁啶_ I基卜2-(二氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6·(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）吼 ϋ定-2-基]吖丁啶曱酸及1_(2,4_二氯苯基）甲烷磺醯胺製備 以得到5-氰基-6-[3-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖 丁°疋-1-基]-2-(二氣甲基）於驗酸乙g旨。產量：7 mg (12%) 〇 'η NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t? J=7.3 Hz)5 3.44-3.55 (1H，m)，4.23 (2H，q，/=7.3 Hz)，4.29-4.52 (4H， m)，4.67-4.83 (2H，m)，7·35 (1H，t，J=54.3 Hz)，7.38-7.50 (2H，m)，7.57-7.64 (1H，m)，8·42 (1H，s) MS m/2： 547 (M+l) 實例27 5-氰基-2-(二氟曱基）-6-{3_[({[(4·甲基環己基）甲基]磺醯基} 胺基）羰基】吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯 根據方法Α自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）吼 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(4-甲基環己基）甲烷磺醯胺製 備以得到5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{3-[({[(4-甲基環己基）甲 基]磺醯基}胺基）羰基]吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯。產量： 27 mg (55%)。 !H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 0.80-0.95 (3H, m)5 1.01-1·20 (2H，m)，1·30 (3H，t，/=7·0 Hz)，1·4(Μ·58 (5H，m)， 121672.doc -126- 200811133 i.6(M.88 (2H，m)，2.04-2.15 (1H，m)，3.40-3.45 (2H，m)， 3·59-3·69 (1H，m)，4·26 (2H，q，《7=7.4 Hz)，4.33-4.58 (4H， m)，7.38 (1H，t，J=54.3 Hz)，8·46 (1H，s)，11·93 (1H，s) MS m/2： 499 (M+l) 實例28 5-氦基-6_[3-({[(3-氰基苯基）磺醯基】胺基}羰基）吖丁啶_1-基]-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟曱基）-5-(乙氧基羰基比 啶-2-基]吖丁啶_3_甲酸及3-氰基苯磺醯胺製備以得到5-氰 基·6-[3-({[(3-氰基苯基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-2·(二氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：47 mg (64%)。 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3Η, t? J=7.2 Hz)? 3.51-3.59 (1H，m)5 4.15-4.30 (4H，m)，4·32-4·46 (2H，m)， 7.32 (1H，t，J=53.6 Hz)，7.76-7.81 (1H，m)，8.09-8.29 (3H， m)，8·38 (1H，s)。 MS m/z： 490 (M+l) 實例29 5-氰基-6-[3·({[(4-氰基苯基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶_le 基]-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）0比 啶-2-基]吖丁啶-3-曱酸及4-氰基苯磺醯胺製備以得到5_氰 基-6-[3-({[(4 -氰基苯基）績醯基]胺基}幾基）σ丫丁 σ定基]_ 2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：42 mg (57%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t5 7=8.0 Hz), 121672.doc -127- 200811133 3.54-3.65 (1H，m)，4.18-4.33 (2H，m)，4.25 (2H，q，/=7.2 Hz)，4.34-4.63 (2H，m)，7.36 (1H，t，/=53.1 Hz)，7.75-7.89 (1H，m)，8.03-8.12 (3H，m)，8·42 (1H，s) MS m/z: 490 (M+l) 實例30 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{3-[({[4-(三氟甲氧基）苯基】磺醯基} 胺基）羰基】吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3·氰基- 6-(二乾甲基）-5-(乙氧基魏基）π比 啶-2-基]吖丁啶-3 -甲酸及4-(三氟甲氧基）苯磺醯胺製備以 得到5-氰基-2-(二氟曱基）-6_p_[({[4_(三氟曱氧基）苯基]磺 醯基}胺基）羰基]吖丁啶_1-基}菸鹼酸乙酯。產量：37 mg (45%) 〇 4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 1·25 (3H，t，J=7.2 Hz)， 3.51-3.58 (1H，m)，4.15-4.26 (2H，m)，4.21 (2H，q，/=7.0 Hz)，4.33-4.46 (2H，m)，7.32 (1H，t，《/=54·ι Hz)，7 53-7 59 (2H, m)，7.99-8.05 (2H, m)，8.39 (1H，s) MS m/z： 549 (M+l) 實例31 5_氦基-2-(二氟曱基）-6-{3-[({[2-(三氟曱氧基）苯基】磺醯基} 胺基）羰基]吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）_5_(乙氧基羰基）吡 啶_2-基]。丫丁啶_3_曱酸及2-(三氟甲氧基）笨磺醯胺製備以 得到5-氰基_2_(二氟甲基）-6-{3-[U[2-(三氟甲氧基）苯基]磺 醯基}胺基）羰基]吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯。產量：44 mg 121672.doc •128- 200811133 (53%) 〇 lU NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H? t5 J=6.8 Hz), 3.50-3.61 (1H，m)，4.14-4.27 (2H，m)，4.21 (2H，q，J=7.0 Hz)，4.30-4.51 (2H，m)，7.32 (1H，t，J=54.0 Hz)，7.48-7.60 (2H，m)，7.71-7.83 (1H，m)，8·01-8·08 (1H，m)5 8.39 (1H，s)。 MS m/z: 549 (M+l) 實例32 5_氰基-6-[3-({[(2-氰基苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-l-基】-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基·6-(二氟曱基）-5_(乙氧基羰基）π比 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(2-氰基苯基）甲烷磺醯胺製備 以得到5-氰基-6-[3-({[(2-氰基苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖 丁 σ定-1·基]_2-(二氣甲基）於驗酸乙S旨。產量：52 mg (69%) 〇 lU NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H5 t5 /=7.2 Hz), 3.57-3.65 (1H，m)，4·24 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.31-4.56 (4H， m)，4.89 (2H，s)，7.37 (1H，t，/=54.2 Hz)，7.54-7.63 (2H， m)，7.70-7.75 (1H，m)，7.84-7.89 (1H，m)，8.44 (1H，s)。 MS m/z: 504 (M+l) 實例33 5 -氰基_2-(二氟甲基）-6-(3-{[(2-萘基續酿基）胺基】幾基}0丫 丁啶·1·基）菸鹼酸乙酯 根據方法Α自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基幾基）吼 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及萘-2-磺醯胺製備以得到5_氛基_2_ 121672.doc -129- 200811133 (一氟甲基）-6_(3-{[(2-萘基磺醯基）胺基]幾基}ϋ丫丁咬_1_基） 菸鹼酸乙酯。產量：48 mg (62%)。 'H NMR (600 MHz5 DMSO-d6) δ 1.24 (3Η, t5 J=7Λ Hz)5 3.51-3.59 (1H，m)，4.13-4.25 (2H，m)，4·20 (2H，q，/=7.0 Hz)，4.33-4.45 (2H，m)，7.30 (1H，t，/=54.4 Hz)，7.62-7.71 (2H，m)，7.84-7·88 (1H，m)，7·99-8·03 (1H，m)，8.07-8.13 (1H， m)，8.15-8.20 (1H，m)，8·36 (1H，s)，8.54-8.59 (1H，m)。 MS m/z： 515 (M+l) 實例34 6-(3-{[(丁基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-1-基）-5_氰基-2•(二 氟甲基）於驗酸乙醋 根據方法A自1-[3 -氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基幾基）外匕 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及丁烷-1-磺醯胺製備以得到6_(3_ {[(丁基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-1-基）-5-氰基·24 一友 土 V —氣甲 基）於驗酸乙酷。產量：44 mg (65%)。 4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 0.85 , r V ^ ^7.1 Hz) 1·27 (3H，t，>7.1 Hz)，1·36 (2H，六重峰，j 〜7·2 Hz)，1.62 (2H，五重峰，J=7.7 Hz)，3.36 (2H，t，R u、 HZ)，3.58-3.66 (1H，m)，4.23 (2H，q，J=6.6 Hz)，4.29-4 56 (1H，t，J=54.8 Hz)，8.43 (1H，s: /1U , , 。TT、……T、 HH’ m)，7.36 MS m/2： 445 (M+l) 實例35 基}幾基）娘咬小^ 5-氰基-6-[4-({[(3-氰基苯基）磺醯基]胺 2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 121672.doc -130- 200811133 根據方法A自1-[3-乱基_6-(一氟曱基）-5-(乙氧基魏基）。比 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及3-氰基苯磺醯胺製備以得到5_氰基一 6·[4_({[(3-氰基苯基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶_1_基]_2_(二 氟曱基）於驗酸乙醋。產量：9 mg (12%)。 'H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 1.27 (3H，t5 j=6.9 Hz)， 1·43-1.51 (2H，m)，1.79-1.85 (2H，m)，3.15-3.22 (2H，m)， 4·24 (2H，q，/=7.3 Hz)，4.43-4.49 (2H，m)，7.34 (1H t ^=54.2Hz)，7.71-7.76(lH，m)，8.02-8.08 (lH，m)，8』9_ 8·13 (1H，m)，8.17-8.21 (1H，m)，8.43 (1H，s)。注意！ 一個 H信號與DMSO信號重疊。 MS m/2： 518 (M+l) 實例36 5-氰基-6-[4-({[(4-氰基苯基）磺醯基]胺基}羰基）哌咬基]_ 2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟曱基）-5-(乙氧基幾基）17比 唆-2-基]派σ定-4 -甲酸及4 -氮基苯續酿胺製備以得到氮基 -6-[4-({[(4-氰基苯基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-^基卜孓（二 氟曱基）菸鹼酸乙酯。產量：9 mg (12%)。 lU NMR (600 MHz5 DMSO-d6) δ 1.25 (3Η5 t5 j=7.3 Hz), 1.41-1.49 (2H，m)，1·78-1·83 (2H，m)，3.15-3.21 (2H，m) 4.23 (2H，q，/=7.0 Hz)，4·41-4·46 (2H，m)，7·32 (1H t J=53.8 Hz)，7.92-8.01 (4H，m)，8.41 (1H，s)。注意！ 一個 h 信號與DMSO信號重疊。 MS m/z： 518 (M+l) 121672.doc -131 - 200811133 實例37 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{4-[({[4-(三氟甲氧基）苯基】磺醯基} 胺基）羰基]哌啶-l-基}菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基_6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）°比 啶-2-基]旅啶-4-曱酸及4-(三氟甲氧基）苯績醯胺製備以得 到5 -氰基- 2-(二氟甲基）-6-{4-[({[4-(三氟甲氧基）苯基]石黃醯 基}胺基）幾基]旅咬-1-基}於驗酸乙g旨。產量：17 mg (19%) 〇 lU NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J=7.6 Hz)? 1.41-1.50 (2H，m)，1·79_1·84 (2H，m)，3.14-3.20 (2H，m)， 4.23 (2H，q，J=7.2 Hz)，4·42_4·48 (2H，m)，7·32 (1H，t， /=54.6 Hz)，7.52-7.56 (2H，m)，7·95-8·〇〇 (2H，m)，8.42 (1H，s)。注意！ 一個H信號與DMSO信號重疊。 MS m/z: 577 (M+l) 實例38 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{4-[({[2-(三氟甲氧基）苯基]確醯基} 胺基）羰基】哌啶-l-基}菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基- 6- (二氟甲基）_5-(乙氧基幾基）0比 σ定-2-基]旅咬-4-曱酸及2-(二氟曱乳基）苯石黃酿胺製備以得 到5-氰基-2-(二氟曱基）-6·{4-[({[2-(三氟甲氧基）苯基]磺醯 基}胺基）¥厌基]旅淀-1 -基}於驗酸乙g旨。產量· mg (58%) 〇 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1·29 (3H, t j=6 9 Hz) 1.43-1.56 (2H，m)，1·81_1·90 (2H，m)，2.61_2 71 (m, m)， 121672.doc -132- 200811133 3.16-3.28 (2H，m)，4.26 (2H，q，/=7.3 Hz)，4.46-4.54 (2H， m)，7·36 (1H，t，J=53.1 Hz)，7.53-7.61 (2H，m)，7.77-7.84 (1H，m)，8.00-8.06 (1H，m)，8·46 (1H，s)。 MS m/z： 577 (M+l) 實例39 5-氰基_6-[4-({[(2-氰基苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟曱基(乙氧基羰基）吡 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及2-(三氟甲氧基）苯磺醯胺製備以得 到5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{4-[({[2气三氟甲氧基）苯基μ黃醯 基}胺基）羰基]旅唆-1 -基}於驗酸乙酯。產量：i 4 mg (17%) 〇 lU NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H? t5 /=6.9 Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 3.19-3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.51-4.57 (2H, m)s 4.8I (2H, s), 7.36 (1H, t, 7=53.6 Hz), 7.49-7.52 (1H, m), 7.53.7>59 (1H? m)，7.70-7.75 (1H，m)，7.85-7.89 HfT τη、o ， m)，8.47 (1H，s)。注 意！ 一個H信號與DMSO信號重疊。 MS m/z: 532 (M+l) 實例40 5_象基-2-(二氣甲基）·6-(4-{[(2-萘基項酿基）胺基】擬基}略 啶-1-基）菸鹼酸乙酯 甲基）-5-(乙氧基羰基）0比 胺製備以得到5-氰基-2- 根據方法Α自1-[3-氰基-6-(:1 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及萘-2-磺酿 121672.doc -133 - 200811133 (二氟甲基）-6-(4-{[(2-萘基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-1-基）菸 鹼酸乙酯。產量：31 mg (38%)。 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3Η5 t5 J=7.1 Ηζ)? 1.39-1.47 (2Η，m)，1.78-1.83 (2Η，m)，3·12_3·19 (2Η，m)， 4.22 (2Η，q，J=7.1 Ηζ)，4.42-4.47 (2Η，m)，7·31 (1Η，t， >53·5Ηζ)，7·61-7·71(2Η，ιη)，7·79-7·84(1Η，ιη)，7·98-8·〇2 (1H，m)，8·07-8·10 (1H，m)，8·14-8·18 (1H，m)，8·40 (1H，s)，8.50-8.56 (1H，m)。注意！ 一個 H 信號與 DMSO 信 號重疊。 MS m/z： 543 (M+l) 實例41 6-(4-{[( 丁基績醯基）胺基]幾基}旅咬-1·基）·5·氦基_2-(二氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基-6-(二氟曱基）-5-(乙氧基獄基）0比 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及丁烷-1-磺醯胺製備以得到6_(4_ {[(丁基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-1-基）-5-氰基«二氣甲基） 於驗酸乙酉旨。產量：36mg(51%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 0.86 (3H，t，j=7.2 Hz)， 1.30 (3H，t，/=7.4 Hz)，1.33-1.43 (2H，m)，l.w-uo (4H， m)，1·90-1·98 (2H，m)，2·64·2·74 (1H，m)，3·2〇-3·29 (2H， m)5 3.32-3.38 (2H? m), 4.28 (2H, q5 J=7.3 Hz), 4.53-4.62 (2H, m)5 7.38 (1H，t，J=53.8 Hz)，8·49 (1H，s)，11.71 (ih，s)。 MS m/z： 473 (M+l) 實例42 121672.doc -134- 200811133 6-(3·{2-【（苄基磺醯基）胺基]-2-側氧基乙基}地咯啶-1-基）-5 -氰基-2-(三氟曱基）於驗酸乙醋 (a) {1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(三氟曱基广比啶-2-基】啦 洛咬-3-基}已酸 將 TEA (606 mg，5·99 mmol)添加至 6-氯-5-氰基-2-(三氟 曱基）於驗酸乙酯（34 1 mg，1.2 mmol)及口比洛咬-3-基乙酸 (209 mg，1.62 mmol)於水/EtOH (4.5 mL)中之溶液中。在 120°C下將混合物在一單節點微波爐中加熱20分鐘。蒸發 溶劑且將殘餘物溶解於DCM中且用1% KHS04洗滌。用 DCM萃取經組合之水相且將經組合之有機相經相分離器過 濾且濃縮。由 HPLC (Kromasil C8，10 μιη，溶離劑：5% CH3CN至100% CH3CN/0.2% AcOH(水溶液）之梯度）純化得 到呈白色固體狀之氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(三氟甲 基）°比啶-2-基]吡咯啶_3-基}乙酸。產量：219 mg (49%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.35 (3Η, t? 7=7.2 Ηζ)5 1.85- 1.68(lH，m)，2.38-2.23 (lH，m)，2.64-2.47 (2H，m)，2.81_ 2.66(lH，m)，3.57-3.40 (lH，m)，3.91-3.77(lH，m)，4.08-3·97 (1H，m)，4.21-4.10 (1H，m)，4·33 (2H，q，J=7.3 Hz)， 8.31 (1H，s)。 MS m/z： 371 (M+l) (b) 6-(3-{2-[(苄基磺醯基）胺基卜2_側氧基乙基p比咯啶 基）-5-氰基_2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法B自{1-[3_氰基_5_(乙氧基羰基（三氟甲基）吨 啶-2-基]吡咯啶_3_基}乙酸及丨_苯基甲烷磺醯胺製備以得到 121672.doc -135- 200811133 6-(3-{2-[(苄基磺醯基）胺基]-2-側氧基乙基}吼咯啶-1-基）-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：88 mg (84%)。 4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 1·26 (3H，t，/=7.3 Hz)， 1.59-1.68 (1H，m)，2.09-2.17 (1H，m)，2.40-2.44 (2H，m)， 3.64-3.77 (1H，m)，3.81-3.91 (1H，m)，3.94-4.06 (1H，m)， 4·24 (2H，q，/=7.0 Hz), 4.68 (2H，s)，7.24-7.39 (5H，m)， 8·45 (1H，s)。注意！ 一個H隱藏於DMSO峰中且一個H隱藏 於只20峰中 MS m/z: 525 (M+l) 實例43 5-氰基-6-[3-(2-侧氧基·2-{[(2-苯基乙基）磺醯基]胺基}乙 基户比洛咬_1_基】-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法B自{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）吼 咬-2-基p比咯啶基）乙酸及2_苯基乙烷磺醯胺製備以得到 5-氰基-6-[3-(2-侧氧基-2-{[(2-苯基乙基）磺醯基]胺基}乙 基）吨洛咬-1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：73 mg (68%) 〇
'Η NMR (600 MHz5 DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t? /=7.0 Hz), 1.58-1.66 (1H，m)，2·05_2·13 (1H，m)，2.37-2.40 (2H，m)， 2·92-2·98 (2H，m)，3.62-3.67 (2H，m)，3·67·3·75 (1H，m)， 3.80-3.99 (2H，m)，4.23 (2H，q，《7=7.3 Hz)，7.15-7.31 (5H， m)，8·43 (ih，s)。注意！ 一個h隱藏於DMSO峰中且一個H 隱藏於H2〇峰中 MS m/z: 537 (M-l) 121672.doc 136- 200811133 實例44 6-[3-(2-{[(5-氣-2-噻吩基）績醯基】胺基卜2_側氧基乙基）〇比 洛咬-1•基]-5-氰基- 2-(三氟曱基）終驗酸乙醋 根據方法B自{1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）^比 啶-2-基]吡咯啶-3-基}乙酸及5-氯噻吩-2-磺醯胺製備以得 到6-[3-(2-{[(5-氣-2-嘆吩基）續醯基]胺基側氧基乙基） 吼咯啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量·· 86 mg (78%)。 lH NMR (500 MHz? DMSO-d6) δ 1.29 (3Η, t5 J=6.9 Hz), 1.60-1.69 (1H，m)，2.06-2.14 (1H，m)，2.44-2.48 (1H，m)， 2.55-2.60 (1H，m)，3.33-3.39 (1H，m)，3.68-3.76 (1H，m)， 3.84-3.96 (2H，m)，4·28 (2H，q，J=7.2 Hz)，7.22 (1H，d， J=4.2 Hz)，7.63 (1H，d，J=4.2 Hz)，8.41 (1H，s)。 MS m/z: 549 (M-l) 實例45 5-氰基-6-[3-({[(4·氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶基】_ 2-(三氟*甲基）於驗酸乙醋 (a) 1·[3-氰基-5-(乙氧基羰基）_6_(三氟曱基）n比咬_2-基】吖丁 啶-3-曱酸 將 TEA (0.908 g，8.97 mmol)添加至 6-氯-5_ 氰基 _2-(三氣 甲基）知驗酸乙酉旨（1.0 g，3.59 mmol)及。丫丁咬_3_甲酉免 (0.399 g，3.95 mmol)於EtOH (10 mL)中之懸浮液中且將混 合物在一單節點微波爐中加熱2〇分鐘。蒸發溶劑且將殘餘 物在iPrOAc (10 mL)/水與Na^O3之間分溶。使水相分離且 121672.doc -137- 200811133 藉由添加ί辰HC1而製成酸性。用ipr〇Ac (2χ 1 0 mL)萃取酸 性水相。將經組合之萃取物乾燥（MgS04)且蒸發以得到呈 才示色固體狀之1-[3·氣基-5-(乙氧基幾基）-6-(三氟甲基）u比 啶-2-基]吖丁啶-3 -甲酸，其無需進一步純化而使用。產 量：1.04 g (84%)。 !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3Η5 t5 J=1 Λ Ηζ)? 3.55-3.62 (1Η，m)，4.28 (2Η，q，/=7.1 Ηζ)，4.38-4.58 (4Η， m)，8·46 (1Η，s)。 (b) 5-氰基_6-[3-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基丫 丁啶小 基】-2-(三氟甲基）終檢酸乙醋 根據方法D自1-[3-氰基-5·(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）吼 咬-2 -基]σ丫丁咬-3-甲酸及1-(4·氟苯基）甲烧石黃醢胺製備以 得到5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙g旨。產量：2.9 mg (4%)。 MS m/z： 515 (M+l) 實例46 5·氰基-6-[3-({[(3-氟苄基）磺醯基】胺基}羰基）吖丁啶-1-基】-2_(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法D自1-[3-氰基-5·(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）吼 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(3-氟苯基）曱烷磺醯胺製備以 得到5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]_2-(三氟曱基）於驗酸乙g旨。產量：46.2 mg (90%)。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.30 (3H, t5 J=7Λ Hz), 3.46 (1H，五重峰，J=7 4 Hz)，4·29 (2H，q，J=7.2 Hz)，4·44 (4H， 121672.doc • 138 - 200811133 br s)，4·58 (2H，s)，7.02-7.09 (3H，m)，7.29 (1H，td，J=8.0, 5.9 Hz)，8.18 (1H，s)，10.83 (1H，s)。 MS m/z: 515 (M+l) 實例47 5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]· 2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法D自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(三氟曱基）吼 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(2-氟苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：45.1 mg (88%)。 'H NMR (500 MHz5 CDC13) δ 1.39 (3H? t? J=7.1 Hz)5 3.60 (1H，tt，J=8.7, 6.0 Hz)，4.37 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.52-4.67 (4H，m)，4·73 (2H，s)，7.15 (1H，t，/=9.0 Hz)，7.21 (1H，t5 </=7·6 Hz)，7·42 (2H，dd，J=13.5，7.1 Hz)，8·26 (1H，s)， 1〇·65 (1H，s)。 MS m/z: 515 (M+l) 實例48 5-氰基-6-[3-({[(4-甲基苄基）磺醯基]胺基丨羰基）吖丁啶-l 基】_2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法D自1-[3 -氰基- 5-(乙氧基羰基）_6_(三氟曱基）π比 啶-2-基]吖丁啶甲酸及基苯基）甲烷磺醯胺製備 以知到5 -氰基-6-[3-({ [(4-甲基苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖 丁 °定-1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量·· 42·4 mg (55%) 〇 121672.doc -139- 200811133 H NMR (500 MHz，CDC13) δ 1·39 (3H，t，J=7.1 Ηζ)，2·37 (3H，s)，3.54 (1H，tt，J=8.3，6.2 Hz)，4.37 (2H，q，/=7.1 Hz)，4.39-4.49 (4H，br s)，4·63 (2H，s)，7·20 (2H，d，J=7.8 Hz)，7·26 (2H，d，J=7.9 Hz)，8.27 (1H，s)。 MS m/2: 511 (M+l) 實例49 5- It基-6-[3-({ [(3-甲基苄基）磺醯基】胺基丨羰基）吖丁啶el_ 基]_2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法D自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6_(三氟甲基）0比 啶-2-基]吖丁啶_3_甲酸及1-(3-甲基苯基）甲烷磺醯胺製備 以得到5 -氰基-6-[3-({[(3 -甲基苄基）績醯基]胺基}羰基）吖 丁咬-l-基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯。 MS m/2: 511 (M+l) 實例50 6·[3_({[(4_氣苄基）確醯基】胺基}幾基）π丫丁啶小基卜5氰基-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法D自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）_6•(三氟甲基）,比 啶-2-基]吖丁啶_3_甲酸及ΐ-(4-氯苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到6-[3-({[(4-氣苄基）石黃醯基]胺基}羰基）π丫丁啶+基]-5_ 鼠基- 2- (二氣甲基）於驗酸乙g旨。產量·· 0.96 mg (1%)。 MS m/z: 531 (M+l) 實例51 6_[3_({[(2_氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶_le基】氦基_ 2_(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 121672.doc -140- 200811133 根據方法D自l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）吡 啶_2_基]吖丁啶_3_甲酸及1-(2-氣苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到6-[3-({[(2-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基>5-氰基-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯。產量：49.9 mg (63%)。 咕 NMR (500 MHz，CDC13) δ 1.38 (3H，t，/=7.1 Hz)，3.62 (1H，tt5 J=8.8, 6.2 Hz)，4.37 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.87 (2H， s)，7.35 (2H，五重峰，/=7·6，1.7 Hz)，7.48 (2H，ddd， J=13.5, 7.5，1.7 Hz)，8.26 (1H，s)，10.98 (1H，s)。 MS m/z： 531 (M+l) 實例52 6-[3-({[(3-氣苄基）磺醯基】胺基}羰基）吖丁啶-1·基]_5-氟基-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法D自1-[3 -氰基- 5-(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）°比 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(3-氣苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到6-[3-({[(3-氣节基）績醯基]胺基}幾基）σ丫丁 °定-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：21.6 mg (27%)。 !H NMR (500 MHz5 CDC13) δ 1.39 (3Η5 t5 J=1 Λ Ηζ)? 3.55 (1Η，五重峰，J=7.4 Ηζ)，4·37 (2Η，q，/=7·1 Ηζ)，4.49-4.57 (4Η，m)，4.65 (2Η，s)，7.26 (1Η，d，J=7.7 Ηζ)，7·35 (1Η，t， J=7.9 Ηζ)，7.41 (1Η，d，J=8.0 Ηζ)，7·41 (1Η，s)，8·27 (1Η， s)，10.78 (1H，s) 〇 MS m/z: 531 (M+l) 實例53 5·氰基-6·[3-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）ϋ丫丁啶- 121672.doc -141 - 200811133 1-基]-2-(三氣甲基）於驗酸乙g旨 根據方法D自1-[3-氰基·5-(乙氧基羰基）_6_(三氟甲基）σ比 啶-2-基]吖丁啶-3-曱酸及1-(2,4-二氯苯基）曱烷磺醯胺製備 以得到5-氰基-6-[3-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖 丁咬-1-基]-2-(二氟甲基）於驗酸乙g旨。產量：14.1 mg (16%)。 lU NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.39 (3Η5 t5 J=7Λ Ηζ)? 3.64 (1Η，tt，J=8.7，6·0 Ηζ)，4.37 (2Η，q，J=7.1 Ηζ)，4.52-4.70 (4Η，br s)，4.84 (2Η，s)，7.33 (1Η，dd, *7=8.4，2.0 Ηζ)，7·45 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·50 (1H，d，J=2.0 Hz)，8·27 (1H，s)， 11.41 (1H，s) 〇 MS m/z: 565 (M+l) 實例54 6-(3-{[(5-氣-2-噻吩基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶el_基）_5_ 氰基- 2-(三氟甲基）於驗酸乙輯 根據方法D自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）_6-(三氟甲基）吨 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及5-氯噻吩磺醯胺製備以得到6_ (3-{[(5-氯-2-噻吩基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）_5_氰 基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：43.9 mg (56%)。 巾 NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.38 (3H，t，J=7.i Hz)，3.63 (1H，五重峰，J=7.4 Hz)，4·36 (2H，q，/=7.2 Hz)，4·5(Κ4·64 (4H，br s)，6·97 (1H，d，J=4.〇 Hz), 7.70 (1H，d，X2 Hz) 8·24 (1H，s)5 11.48 (1H，s)。 ’ MS m/z: 523 (M+l) 121672.doc -142- 200811133 實例55 5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基丨羰基）哌啶_1β基]_2_ (三氟甲基）菸鹼酸乙酯 (a) 1· [3 -氰基-5-(乙氧基幾基）-6-(三氟曱基）ϋ比咬基】旅 啶-4_曱酸 將 TEA (0.908 g，8.97 mmol)添加至 6_氯-5-氰基-2-(三氟 甲基）於驗酸乙酯（1.0 g，3.59 mmol)及娘σ定_4_甲酸（〇5 1 〇 g，3·95 mmol)於EtOH (10 mL)中之懸浮液中且將混合物在 一單節點微波爐中加熱1 5分鐘。蒸發溶劑且將殘餘物在 iPrOAc (10 mL)/水與 20% Na2C03 (1 mL)之間分溶。使水 相分離，添加1 mL EtOH且藉由添加濃HC1將水相製成酸 性。用iPrOAc (2x 10 mL)萃取酸性水相。將有機相乾燥 (MgSCU)、過濾且濃縮以得到呈棕色固體狀之ι_[3•氰基_5_ (乙氧基羰基）-6-(三氟甲基比咬_2_基]旅淀甲酸，其無 需進一步純化而使用。產量：1 ·〇6 g (79%)。 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H5 t5 J=7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H，m)，1·95-2·02 (2H，m)，2.60-2.68 (1H，m)， 3.31-3.38 (2H，m)，4.28 (2H，q，/=7·ι Hz)，4.41-4.48 (2H， m)，8.51 (1H，s)。 (b) 5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基）羰基）哌啶i 基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯
根據方法C自1-[3_氰基-5-(乙氧基羰基）_6_(三氟曱基）吡 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及1-(4-氟苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到5-氰基-6-[4-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶—I 121672.doc -143- 200811133 基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：4.3 mg (4%)。 lU NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.36 (3Η5 t5 J=7 Ηζ)? 1.78-1.94 (4Η，m)，2.49-2.55 (1Η，m)，3·23 (2Η，t，/=12.5 Ηζ)， 4·35 (2H，q，Hz)，4.60 (2H，s)，4·67 (2H，br d，/=12.5 Hz)，7·06 (2H，t，J=8.5 Hz)，7.31 (2H，dd，J=5，8.5 Hz)， 8·34 (1H，s)，9·50 (1H，s) 〇 MS m/z: 543 (M+l) 實例56 5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基）磺醯基】胺基}羰基）哌啶-1-基】-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法C自1_[3_氰基_5-(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）吼 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及1-(3 -氟苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量·· 5.7 mg (5%)。 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.40 (3H5 t5 J=7.5 Hz)5 1.81-1·97 (4H，m)，2·53·2·61 (1H，m)，3.28 (2H，t，J=12.5 Hz)， 4·39 (2H，q，J=7.5 Hz)，4·67 (2H，s)，4.71 (2H，br d，/=12.5 Hz)，7.12-7.15 (3H，m)，7.36-7.41 (1H，m)，8·38 (1H，s)5 9·68 (1H，s)。 MS m/z： 543 (M+l) 實例57 5 -氰基- 6-[4-({[(2 -氟节基）續酿基】胺基}幾基）旅咬-1-基】- 2-(二氟甲基）於驗酸乙S旨 根據方法C自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6_(三氟甲基”比 121672.doc -144- 200811133 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及1-(2-氟苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到5-氰基-6·[4-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1一 基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：5.1 mg (5%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.35 (3Η5 t5 J=6.5 Ηζ)5 1.80-1_99 (4Η，m)，2·53_2_61 (1Η，m)，3.27 (2Η，t，J=13 Ηζ)， 4.34 (2H，q，/=6.5 Hz)，4.67 (2H，br d，J=13 Hz)，4·69 (2H， s)，7.11 (1H，t，J=9 Hz)，7·17 (1H，t，/=7.5 Hz)，7.34-7.39 (2H，m)5 8·33 (1H，s)5 9.63 (1H，s) 〇 MS m/z： 543 (M+l) 實例58 5-氰基-6-[4_({ [(4-甲基苄基）續醯基]胺基}幾基）派咬_ι·基卜 2_(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法C自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）吼 唆-2-基]哌啶-4-甲酸及1-(4-甲基苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到5 -氰基-6-[4-({[(4_曱基节基）石黃醯基]胺基}羰基）派咬— 1-基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯。產量：3.4 mg (3%)。 H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.36 (3H5 t, J=7.5 Hz)5 1.75-i.93 (4H，m)，2.34 (3H，s)，2.44-2.52 (1H，m)，3·23 (2H，t， >12·5 Hz)，4·35 (2H，q，J=7.5 Hz)，4·58 (2H，s)，4.66 (2H， br d，J=i2.5 Hz)，7.15-7.21 (4H，m)，8.33 (1H，s)，8.88 (1H， S) 〇 MS m/2: 539 (M+l) 實例59 氰基_6_[4-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺基丨羰基）哌啶el_基卜 121672.doc -145- 200811133 2_(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法C自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）_6_(三氟甲基”比 啶-2-基]哌啶-4-甲酸及ι_(3-甲基苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到5-氰基-6-[4-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶_ 1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：2·8 mg (3%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.31 (3Η? t? /=7.5 Ηζ)? 1.71- 1·88 (4Η，m)，2.28 (3Η，s)5 2·39-2·47 (1Η, m)，3.18 (2Η, t， J=13 Ηζ)，4.30 (2Η，q，《7=7.5 Ηζ)，4.54 (2Η，s)，4·61 (2Η，br d，/=13 Hz)，7.05-7.23 (4H，m)，8.29 (1H，s)，8·72 (1H，s)。 MS m/z: 539 (M+l) 實例60 6-[4-({[(4-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶基卜5_氰基 (三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法C自1_[3-氰基-5·(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）吼 啶-2-基]哌啶·4-甲酸及1-(4-氯苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到6-[4-({[(4-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1_基]-5-氰 基-2-(三氟曱基）於驗酸乙g旨。產量：6.6 mg (6%)。 !H NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.20 (3H? t5 /=7.5 Hz)? 1.63-1.70 (2H，m)，1.74-1.79 (2H，m)，2.39-2.41 (1H，m)，3.09 (2H，t，/=12.5 Hz)，4·18 (2H，q，J=7.5 Hz)，4.42 (2H，s)， 4.52 (2H，br d，J=12.5 Hz)，7.12 (2H，d，/=8.5 Hz)，7.19 (2H，d，J=8.5 Hz)，8.18 (1H，s)，11.32 (1H，s)。 MS m/z: 559 (M+l) 實例61 121672.doc -146- 200811133 6-[4-({[(2-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基】-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法C自1-[3-氰基- 5-(乙氧基魏基）-6-(三氟曱基）°比 啶-2_基]哌啶-4-甲酸及1_(2_氯苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到6-[4-({[(2-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-5-氰 基_2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：7.8 mg (7%)。 lU NMR (600 MHz? CDC13) δ 1.35 (3Η? t? J=7 Ηζ)5 1.81-1·90 (2Η，m)，1.96-2.00 (2Η，m)，2.56-2.64 (1Η，m)，3.26 (2H，t，J=12 Hz)，4_34 (2H，q，J=7 Hz)，4·68 (2H，br d，J=12 Hz)，4·84 (2H，s)，7.27-7.34 (2H，m)，7.42 (2H，t，J=7 Hz)， 8·34 (1H，s)5 10.03 (1H，s) 〇 MS m/z: 559 (M+l) 實例62 6-[4-({[(3_氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法C自1-[3 -氰基- 5- (乙氧基幾基）-6-(三氟甲基）〇比 啶-2-基]哌啶_4_甲酸及1·(3-氯苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到6-[4-({[(3-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]_5_氰 基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：7.3 mg (6%)。 lU NMR (500 MHz5 CDC13) δ 1.40 (3H5 t5 J=1.5 Hz)5 1.81- 1.90 (2H，m)，1·91-1·97 (2H，m)，2.54-2.62 (1H，m)，3.28 (2H，t，J=12.5 Hz)，4.39 (2H，q，J=7.5 Hz)，4.64 (2H，s)， 4.72(2H，brd，J=12.5Hz)，7.25(lH，d，J=7.5Hz)，7.34-7.42 (3H，m)，8·38 (1H，s)，10·02 (1H，s) 〇 121672.doc -147- 200811133
Ms m/z： 559 (M+l) 實例63 5- 氪基-6-[4-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-i-基卜2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法C自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）吡 咬-2-基]哌啶_4-甲酸及1-(2,4-二氯苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到5-氰基-6-[4-({[(2,4-二氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌 咬-l-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：5·5 mg (5%)。 !H NMR (600 MHz? CDC13) δ 1.35 (3H, t5 J=7.5 Hz), 1.83-1·90 (2H，m)，1·97-2·01 (2H，m)，2.56-2.64 (1H，m)，3.29 (2H，t，/=12.5 Hz)，4·34 (2H，q，J=7.5 Hz)，4·68 (2H，br d， /=12.5 Hz)，4.80 (2H，s)，7.28 (1H，dd，J=2, 8.5 Hz)，7.37 (1H，d，/=8.5 Hz)，7·45 (1H，d，J=2 Hz)，8·33 (1H，s)，10.04 (1H，s)。 MS m/z: 593 (M+l) 〇 實例64 6- [4-({[(5-氣-2_噻吩基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基卜5-氰 基_2_(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法C自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(三氟甲基）吡 啶-2-基]哌啶-4-曱酸及5-氣噻吩-2-磺醯胺製備以得到6-[4-({[(5 -氣塞吩基）確醯基]胺基}幾基底17定-1-基]-5 -氰基 -2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯。產量：19.1 mg (17%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.34 (3Η, t? J=7 Hz)5 1.72-1.84 (2H，m)，1.91 -1·97 (2H，m)，2.55-2.65 (1H，m)，3.27 121672.doc -148- 200811133 (2H，t，/=12.5 Hz)，4.33 (2H，q，J=7.5 Hz)，4.61 (2H，br d， /=12.5 Hz)，6.91 (1H，d5 Hz)，7.62 (1H，d，J=4 Hz)， 8.30 (1H，s)，10.99 (1H，s)。 MS m/z: 551 (M+l) 實例65 5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶4-基]_ 2- (氟甲基）菸鹼酸乙酯 (a) 1-[3_氣基_5·(乙氧基幾基）_6_(敗曱基）ϋ比咬_2_基]〇丫丁 咬-3-甲酸 將 TEA (65 3 mg，6.46 mmol)添加至 6-氯-5-氰基-2-(氟甲 基）於驗酸乙酯（400 mg，1.61 mmol)及吖丁咬-3-曱酸（179 mg ’ 1.78 mmol)於水 /EtOH (4.5 mL)中之溶液中。在 i2〇°c 下將混合物在一單節點微波爐中加熱20分鐘。蒸發溶劑且 將殘餘物溶解於DCM中且用1% KHSO4洗滌。用DCM萃取 水相且將經組合之有機相經相分離器過濾且濃縮。由 HPLC (Kromasil C8，10 μηι，溶離劑：5% CH3Ci^1〇〇% CH3CN/0.2% AcOH(水溶液）之梯度）純化得到呈白色固體狀 之1-[3-氰基- 5-(乙氧基魏基）-6-(氟甲基）ϋ比咬_2·基]。丫丁。定_ 3- 甲酸。產量：302 mg (60%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.31 (3Η5 t, /=7.3 Ηζ)5 3.59- 3·69 (1Η，m)，4.31 (2Η，q，/=7.3 Ηζ)，4.60-4.70 (4Η，m)， 5.69 (2Η，d，J=47.3 Ηζ)，8·30 (1Η，br s)。 (b) 5-氰基_6-[3-({[(2-氟苄基）磺醯基】胺基}羰基）吖丁啶βΐ_ 基]-2-(氟甲基）於驗酸乙g旨 121672.doc •149- 200811133 根據方法E自l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟甲基）吡啶_ 2-基]。丫丁啶_3_甲酸及1-(2-氟苯基）曱烷磺醯胺製備以得到 5-氰基«3-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶 基]Ί(氣曱基）於驗酸乙醋。產量：21 mg (44%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H5 t, J=7.2 Hz)5 3·55-3·66 (1H，m)，4.25 (2H，q，/=7.2 Hz)，4.34-4.44 (2H， m)，4·43-4·56 (2H，m)，4.80 (2H，s)，5.68 (2H，d，J=47 l Hz)，7·18-7·32 (2H，m)，7.37-7.52 (2H，m)，8·39 (1H，s)， 11.80-12.19 (1H，m)。 MS m/z: 479 (M+l)。 實例66 5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基丫丁啶-i-基】_ 2·(氟曱基）於驗酸乙酿 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟甲基）吨 2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(3-氟苯基）甲烷磺醯胺製備以得到 5·氣基_6-[3-({[(3-氟苄基）績醯基]胺基}羧基）σ丫丁咬 基]-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：25 mg (53%)。 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 1.29 (3H? t5 J=7Λ Hz) 3.54-3.64 (1H，m)，4.24 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.28-4.36 (2H， m)，4.39-4.53 (2H，m)，4.79 (2H，s)，5·67 (2H，d，J=：47 l Hz)，7·13_7·27 (3H，m)，7.37-7.47 (1H，m)，8.38 (1H，s)， 1 1.55-12.36 (1H，m) MS m/z: 479 (M+l)。 實例67 121672.doc -150- 200811133 5-氰基-6-[3-({[(4-氟苄基）磺醯基】胺基}羰基）吖丁啶I基】_ 2-(氟甲基）於驗酸乙醋 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟曱基）吡啶_ 2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(4-氟苯基）曱烷磺醯胺製備以得到 5- 氰基-6-[3-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶 基]-2-(氟曱基）於驗酸乙醋。產量：27 mg (56%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3Η5 t5 J=7.2 Ηζ)5 3·55·3·77 (1Η，m)，4·24 (2Η，q，/=7.1 Ηζ)，4·29-4·37 (2Η， m)，4.41-4.51 (2Η，m)，4·73 (2Η，s)，5·66 (2Η，d5 J=47.1 Ηζ)，7.15-7.23 (2Η，m)5 7.34-7.42 (2Η，m)，8·37 (1Η，s)。 MS m/z: 479 (M+l) 〇 實例68 6- [3-({[(2-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基”丫丁啶-l-基】_5-氱基_ 2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟甲基 >比啶_ 2-基]吖丁啶_3·甲酸及1-(2-氯苯基）甲烷磺醯胺製備以得到 6-[3-({[(2·氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]氰 基-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：π mg (27%)。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t5 -/=7.2 Hz)5 3.59-3.69 (1H，m)，4·25 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.36-4.56 (4H， m)，4.90 (2H，s)，5.67 (2H，d，J=47.3 Hz)，7.34-7.56 (4H， m)，8.38 (1H，s)，11.73-12.28 (1H，m) MS m/z: 495 (M+l)。 實例69 121672.doc -151 - 200811133 6_[3-({[(3-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶基】-5_氣基_ 2_(氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟甲基）呢啶_ 2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(3-氯苯基）曱烷磺醯胺製備以得到 6-[3-({[(3-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基-氰 基-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：28 mg (58%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1·30 (3H, t，/=7.2 Hz)， 3.51-3.65 (1H，m)，4·25 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.27-4.37 (2H5 m)，4.40-4.53 (2H，m)，4·79 (2H，s)，5.67 (2H，d，J=47 l
Hz)，7.27-7.50 (4H，m)，8.36-8.40 (1H，m)，11.71-12.13 (1H，m) 〇 MS m/z: 495 (M+l) 〇 實例70 6-[3-({[(4-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）e丫丁啶基]-S_氣基_ 2_(氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟甲基>比咬_ 2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(4-氯苯基）甲烷磺醯胺製備以得到 6_[3_({[(4 -氣 > 基）石頁酿基]胺基}幾基）σ丫丁 σ定-1-基]氛 基·2-(氟甲基）於驗酸乙酯。產量：33 mg (68%)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H? t, J=7.2 Hz)
3.45-3.58 (1H，m)，4.24 (2H，q，/=7.2 Hz)，4.29-4.38 (2H m)，4.38-4.50 (2H，m)，4·60 (2H，s)，5·66 (2H，d，jM7 l Hz)，7.29-7.41 (4H，m)，8.36 (1H，s)。 MS m/z: 495 (M+l) 〇 121672.doc -152- 200811133 實例71 5-氰基-2-(氟曱基）-6-[3-({ [(3-甲基苄基）磺醯基】胺基}羰基） 吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 根據方法E自1-[3 -鼠基-5-(乙氧基幾基氣甲基）σ比咬· 2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(3-甲基苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到5-氰基-2-(氟甲基）-6-[3-({[(3_甲基苄基）磺醯基]胺基}羰 基）°丫丁唆-1-基]於驗酸乙S旨。產量：41 mg (86%)。 NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 1.30 (3H? t5 J=7.2 Hz), 2.27 (3H，s)，3·51-3·60 (1H，m)，4·25 (2H，q，/=7.2 Hz)， 4.29- 4.37 (2H，m)，4.39-4.51 (2H，m)，4.69 (2H，s)，5.67 (2H，d，J=50.0 Hz)，7.07-7.32 (4H，m)，8.38 (1H，s)，11.59- 12.03 (1H? m) MS m/z: 475 (M+l)。 實例72 5-氦基_2-(氟曱基）-6-[3-({[(4·甲基苄基）磺醯基]胺基丨羰基） 吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 根據方法Ε自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）_6_(氟甲基”比啶_ 2-基]吖丁啶_3_甲酸及1-(4-甲基苯基）曱烷磺醯胺製備以得 到5-氰基-2-(氟甲基）-6-[3-({[(4_甲基苄基）磺醯基]胺基}羰 基）吖丁啶-1-基]於驗酸乙酯。產量：12 mg (25%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H，t，J=7.2 Hz)， 2.28 (3H，s)，3.53-3.60 (1H，m)，4·24 (2H，q，J=7.2 Hz)， 4.29- 4.36 (2H，m)，4.39-4.50 (2H，m)，4.67 (2H，s)，5.67 (2H，d，J=47_l Hz)，7.15-7.23 (4H, m)，8.37-8.40 (1H，m)， 121672.doc •153- 200811133 11.48-12.04 (1H, m) MS m/z: 475 (M+l)。 實例73 5-氰基-6-[3-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶- 1- 基】-2-(氟甲基）菸鹼敗乙酯 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟甲基户比啶- 2- 基]吖丁啶-3-甲酸及1-(2,4-二氯苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到5 -氰基- 6-[3-({[(2,4-二氯节基）績醢基]胺基}羰基）u丫丁 啶-1-基]-2-(氟曱基）菸鹼酸乙酯。產量：27 mg (51%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3Η, t, J=7.2 Hz)? 3.56-3.65 (1H，m)，4.24 (2H，q，J=7.2 Hz)，4·35-4·58 (4H， m)，4·86 (2H，s)，5·67 (2H，d，J=47.1 Hz)，7·41-7·70 (3H， m)，8.36-8.39 (1H，m)。 MS m/z: 529 (M+l) 〇 實例74 5-氰基-2-(氟甲基）-6-{3-[({[(4-甲基環己基）甲基]磺醯基}胺 基）羰基]吖丁啶-1_基}菸鹼酸乙酯 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟曱基）咕啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(4_曱基環己基）甲烷磺醯胺製備以 得到5-氰基-6-[3-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁 啶-1-基]-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：28 mg (57%)。 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-0.92 (4H5 m), 0.95-1·17 (3H，m)，1.25 (3H，t，J=7.1 Hz)，1.35-1.54 (4H，m)， 1.55-1.64 (1H，m)，1·74·1·84 (1H，m)，2.00-2.10 (1H，m)， 121672.doc -154- 200811133 3.22-3.28 (1H，m)，3.51-3.63 (1H，m)，4·20 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.29-4.39 (2H，m)，4.40-4.51 (2H，m)，5.61 (2H，d， /=47.3 Hz)，8·32 (1H, s) 0 MS m/z: 481 (M+l)。 實例75 5-氰基-6-[4-({[(2_氟苄基）磺醯基】胺基丨羰基）哌啶基】_ 2- (氟甲基）菸鹼酸乙酯 (a) 1-[3 -氰基-5-(乙氧基幾基）·6-(氟甲基）β比淀基]旅咬-4-甲酸
將 TEA (653 mg , 6.46 mmol)添加至 6_ 氯-5_ 氰基-2-(氟甲 基）菸鹼酸乙酯（400 mg，1.61 mmol)及哌啶-4-曱酸（229 mg，1.78 mmol)於水/EtOH (4.5 mL)中之溶液中。在 i2〇°C 下將混合物在一單節點微波爐中加熱20分鐘。蒸發溶劑且 將殘餘物溶解於DCM中且用1% KHSO4洗務。用DCM萃取 水相且將經組合之有機相經相分離器過渡且濃縮。由 HPLC (Kromasil C8，溶離劑：5% ch3CN 至 100% CH3CN/0.2% HOAc(水溶液）之梯度）純化得到呈白色固體 狀之1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）_6_(氟甲基）吡啶_2-基]吖丁 啶-3-甲酸。產量：76 mg (14%)。 >Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.36 (3Η, t, J=7.2 Hz), !.82-1.94 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.66-2.76 (1H m) 3 32- 3- 42 (2H, m), 4.31 (2H, t, ,=7.2 Hz), 4.61-4.69 (2H, m), 5.70 (2H，d，/=47.3 Hz), 8.36 (1H，br s)。 (b) 5·氰基-6-[4-({[(2_氣节基）續酿基】胺基}幾基）旅咬小 121672.doc -155- 200811133 基卜2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法E自M3-氰基-5-(乙氧基羰基）_6_(氟甲基）吡啶_ 2·基]哌啶-4-甲酸及^(2—氟苯基）甲烷磺醯胺製備以得到夂 氰基-6-[4-({[(2-氟节基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶_丨_基扒2_ (氟甲基）於驗酸乙酯。產量：13 mg (25%)。 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.29 (3H，t，J=7.1 Hz) 1.56- 1.75 (2H，m)’ 1.82-1.93 (2H，m)，2.56-2.64 (ih5
3.14- 3.26 (2H，m)，4·25 (2H，q，Hz)，4.55-4.64 (2H m)，4.68 (2H，s)，5.68 (2H，d，/=47.1 Hz)，7.18-7.30 (2H m)，7·32_7·48 (2H，m)，8·39 (1H，s)。 ’ MS m/z: 507 (M+l) 〇 實例76 5-氰基_6-[4_({丨(3-氟苄基）磺醯基]胺基丨羰基）哌啶基] (I甲基）於驗酸乙S旨 根據方法E自1·[3-氰基-5-(乙氧基羰基）_6-(氟曱基）吡啶_ 2-基]哌啶-4-甲酸及1-(3-氟苯基）甲烷磺醯胺製備以得到％ 氰基-6-[4-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基丨羰基）哌啶基] (氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：16 mg (31%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1·30 (3H，t，J=7.1 Hz) 1.56- 1.71 (2H，m)，1.79-1.89 (2H，m)，2.55-2.61 (1H，m)，
3.15- 3.26 (2H，m)，4.25 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.53-4.64 (2H m)，4.70 (2H，s)，5·69 (2H，d，>47.1 Hz)，7·07·7·17 (2H m)，7.20-7.28 (1H，m)，7.39-7.49 (1H，m)5 8.39_8·42 (ιΉ m)，11.47-12.06 (1H，m)。 121672.doc -156- 200811133 MS m/z: 507 (Μ+l)。 實例77 5_氰基-6-[4-({[(4-氟苄基）磺醯基】胺基}羰基）哌啶-基】_2_ (氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法E自1-[3_氰基-5_(乙氧基羰基）-6-(氟曱基）吡咬_ 2-基]娘咬-4-曱酸及1-(4-氟苯基）甲烧磺醯胺製備以得到$ 氰基- 6-[4-({[(4-氟苄基）績醢基]胺基}幾基）派唆-1·基]^ (氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：23 mg (45°/〇)。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.29 (3H，t，J=7.i Hz) 1.56- 1.70 (2H，m)，1.78-1.89 (2H，m)，2.52-2.56 (ijj 3.14-3.24 (2H，m)，4.25 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.51-4.63 m)，5.68 (2H，d，J=47.1 Hz)，7.16-7.24 (2H，m)，7.27.7 34 (2H，m)，8.39 (1H，s)。 MS m/z: 507 (M+l)。 實例78 6_[4-({[(2-氣苄基）磺醯基】胺基}羰基）哌啶-1-基】-S-氦基_2_ (氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟甲基）％变、 2-基]哌啶-4-甲酸及1-(2-氯苯基）甲烷磺醯胺製備以得到& [4-({[(2-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-5·氰基_2_ (氟甲基）於驗酸乙酯。產量：24 mg (45%)。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3Η? t3 J=7.2 Hz) 1.56- 1.74 (2H，m)，1.84-1.95 (2H，m)，2.56-2.66 (ijj，叫 3.16-3.27 (2H，m)，4.25 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.54-4.65 (2h 121672.doc -157- 200811133
m)，4·80 (2H，s)，5·68 (2H，d，J=47.3 Hz)，7.35-7.46 (3H m)，7.48-7.55 (1H，m)，8.39 (1H，s)。 MS m/z: 523 (M+l) 〇 實例79 6-[4-({[(3-氣苄基）磺醯基】胺基}羰基）哌啶-1-基]_S_氱基_ 2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟甲基比 2-基]哌啶-4-甲酸及1-(3-氣苯基）甲烷磺醯胺製備以得到6一 [4-({[(3-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]氰基 (氟曱基）菸鹼酸乙酯。 產量：24 mg (46%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1·30 (3H，t，J=7.l Hz) 1.57-1.70 (2H，m)，1·76-1·88 (2H，m)，2.53-2.61 (ih，
3.15-3.27 (2H，m)，4·25 (2H，q，Hz)，4·55-4·63 (2H m)，4·68 (2H，s)，5.68 (2H，d，/=47.3 Hz)，7.18-7.52 (4H， m)，8.40 (1H，s) o MS m/z: 523 (M+l) 0 實例80 6-[4-({[(4-氣苄基）磺醯基】胺基}羰基）哌啶-1-基]-5_氛基_2_ (氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基幾基）-6-(氟甲基）τ^σ定· 2·基]哌啶-4-甲酸及1-(4-氣苯基）甲烷磺醯胺製備以得到6_ [4-({[(4-氣节基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]氰基-2-(氟曱基）菸鹼酸乙酯。 121672.doc -158- 200811133 產量：24 mg (46%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.30 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.56-1.71 (2H，m)，1·80-1·90 (2H，m)，2·54·2·60 (1H，m)， 3.13-3.26 (2H，m)，4·25 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.55-4.63 (2H， m)，4.66 (2H，s)，5.68 (2H，d，/=47.1 Hz)，7.30 (2H，d， /=8.5 Hz)，7·46 (2H，d，/=8.5 Hz)，8.38-8.41 (1H，m) ° MS m/z: 523 (M+l)。 實例81 5-氰基-2-(氟曱基）-6-[4-({[(3-甲基苄基）磺醯基】胺基}羰基） 哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟甲基”比啶-2-基]哌啶-4-曱酸及1-(3-甲基苯基）甲烷磺醯胺製備以得到 5-氰基-2-(氟甲基）-6-[4-({[(3-曱基苄基）磺醯基]胺基}羰 基）旅咬-1-基]於驗酸乙S旨。 產量·· 6mg(12%)。 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 1.30 (3H? t? /=7.1 Hz), 1.58-1.71(2H，m)，1.79-l_88(2H，m)，2.28(3H，s)，2.52-2·58 (1H，m)，3.17-3.23 (2H, m)，4·25 (2H，q，/=7.1 Hz)， 4.48-4.68 (4H，m)，5.68 (2H，d，J=47.1 Hz)，7.00-7.32 (4H， m)，8.40 (1H，s)，1 1.27-11.80 (1H，m)。 MS m/z: 503 (M+l)。 實例82 5-氰基-2-(氟甲基）-6-[4-({[(4-甲基苄基）磺醯基]胺基}羰基) 哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯 121672.doc -159- 200811133 根據方法E自l-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6_(氟甲基）。比啶_ 2-基]哌啶_4_甲酸及1-(4-甲基苯基）甲烷磺醯胺製備以得到 5_氰基-2-(氟甲基）-6-[4-({[(4·甲基苄基）磺醯基]胺基}羰 基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯。 產量：20 mg (40%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3Η? t5 J=7.2 Hz), 1.57-1.72 (2H，m)，1.80-1.92 (2H,m)，2.30(3H，s)，2.54· 2·64 (1H，m)，3.11-3.25 (2H，m)，4.26 (2H，q，J=7.2 Hz)， 4.52-4.68 (4H，m)，5.69 (2H，d，《7=47.3 Hz)，7.11-7.28 (4H， m)，8.41 (1H，s)，1 1.33-1 1.86 (1H，m)。 MS m/z: 503 (M+l)。 實例83 5-氰基-6-[4-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基】胺基}羰基）哌啶-h 基】_2_(氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法E自1-[3 -氣基- 5- (乙氧基獄基）-6-(氣甲基）0比咬_ 2-基]哌啶-4-甲酸及1-(2,4_二氣苯基）甲烷磺醯胺製備以得 到5-氰基-6-[4-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2_(氟甲基）菸鹼酸乙酯。 產量：21 mg (38%)。 NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 1.30 (3H? t5 J=7.2 Hz)5 1.56-1.72 (2H，m)，1.83-1.94 (2H，m)，2.54-2.59 (1H，m)， 3.15-3.27 (2H，m)，4.25 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.53-4.63 (2H， m)，4·73 (2H，s)，5.68 (2H，d，J=47.3 Hz)，7.39-7.53 (2H， m)，7.62-7.70 (1H，m)，8_35·8·43 (1H，m)。 121672.doc -160- 200811133 MS m/z： 557 (M+l) 〇 實例84 5-氰基-2-(氟甲基）-6-{4-[({[(4-甲基環己基）甲基】磺醯基}胺 基）幾基】旅咬- l-基}於驗酸乙醋 根據方法E自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6-(氟甲基户比啶-2-基]旅啶-4-甲酸及1-(4-甲基環己基）甲烷磺醯胺製備以得 到5-氰基-2-(氟甲基）·6-{4-[({[(4-甲基環己基）甲基]磺醯 基}胺基）幾基]派咬-1-基}於驗酸乙3旨。 產量：18 mg (36%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.90 (4Η5 m)? 0.96-1·20 (3Η，m)，1.29 (3Η，t，J=7.2 Ηζ)，1·38_1·69 (7Η，m)， 1.77-1.97 (3Η，m)，1.99-2.09 (1Η，m)，2·59·2·71 (2Η, m)， 3.16-3.29 (2H，m)，4·25 (2H，q，7=7·2 Hz)，4.51-4.66 (2H， m)，5·67 (2H，d，/=47.3 Hz)，8.39 (1H，s)。 MS m/z: 509 (M+l) 〇 實例85 6·(3-{2-[(苄基磺醯基）胺基]-2_側氧基乙基}吖丁啶4•基）_ 5-氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 (a) 3-{2-[(苄基磺醯基）胺基]-2-側氧基乙基}吖丁啶4-甲酸 第三丁酯 將DIPEA (0.3 mL，1·72 mmol)添加至[1-(第三丁氧基羰 基）吖丁啶-3-基]乙酸（193 mg，〇_90 mmol)及 TBTU (326 mg，1.02 mmol)於無水DCM (4 mL)中之混合物中。將反應 混合物在室溫下攪拌1 h且添加1·苯基甲烷磺醯胺（169 121672.doc -161- 200811133 mg，0·99 mmol)且在室溫下繼續攪拌19 h。添加NaHC03 (水溶液）且將混合物用EtOAc萃取（3次）。將經組合之有機 層經無水MgS04乾燥，過濾且蒸發以得到3-{2-[(苄基磺醯 基）胺基]-2-側氧基乙基}吖丁啶-1-甲酸第三丁酯，其無需 進一步純化而用於下一步驟。產量：383 mg (116%)。 MS m/z: 367 (M-1)。 (b) 2-吖丁啶-3-基-TV-(苄基磺醯基）乙醯胺 將來自先前步驟之粗3-{2_[(苄基磺醯基）胺基]-2-側氧基 乙基}吖丁啶-1-甲酸第三丁酯（383 mg，0.90 mmol)溶解於 DCM (5 mL)中且添加TFA(4 mL)。將反應混合物在室溫下 攪拌1.5小時。蒸發溶劑以得到2-吖丁啶-3-基-N-(苄基磺醯 基）乙醯胺，其無需進一步純化而用於下一步驟。產量： 240 mg (100〇/〇) 〇 MS m/z: 269 (M+1)，267 (M-1)。 (c) 6-(3-{2-[(苄基磺醯基）胺基】-2-側氧基乙基}吖丁啶-1-基）-5 -氰基-2-(二氟甲基）於驗酸乙醋
將DIPEA (1 mL)添加至來自先前步驟之粗2-吖丁啶-3-基-N-(苄基磺醯基）乙醯胺及6-氣-5-氰基-2-(二氟甲基）菸鹼 酸乙酷（180 mg，0.69 mmol)於EtOH (9 mL)中之溶液中。 使用微波單節點加熱將反應混合物加熱至120 °C歷時5 min。添加NaHC03(水溶液）且將混合物用DCM萃取（3次）。 使經組合之有機層穿過相分離器且蒸發。由HPLC (Kromasil C8 10 μιη，21.5x250 mm，使用 CH3CN/0.1 Μ NH4OAc 20%至5 0%之梯度，流速25 mL/min)純化粗產物以 121672.doc -162- 200811133 得到6-(3-{2-[(苄基磺醯基）胺基]-2-側氧基乙基}吖丁啶-1-基）-5-氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：156 mg (46%，經3個步驟）。 NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.31 (3Η5 t? 7=7.1 Ηζ)? 2·71 (2Η，d，J=7.6 Ηζ)，3.04-3.11 (1Η，m)，4·08 (2Η，明顯 br s)，4·28 (2Η，q，/=7.1 Ηζ)，4.52 (2Η，明顯br s)，4.70 (2H，s)，7.29-7.32 (2H，m)，7.37-7.44 (3H，m)，7.40 (1H，t， /=53 Hz，-CHF2)，8.44 (1H，s)，11.68 (1H，s)。 MS m/z: 493 (M+l)，491(M-1)。 實例86 5_氰基-6-(3-{[(2-氟基苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶 基）_2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法D自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）_6_(三氟甲基）吼 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(2-氰基苯基）甲烷磺醯胺製備 以得到5 -氰基- 6-(3-{[(2-氰基苄基）績醯基]胺甲醯基}吖丁 17定-1-基）-2-(三氟甲基）於驗酸乙醋。 產量：45 mg (58%)。 NMR (500 MHz5 CDC13) δ 1.38 (3H, t5 J=7.1 Hz)5 3.70 (1H，tt，J-8.7，6.1 Hz)，4·37 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.55-4.70 (4H，m)，4.91 (2H，s)，7.55 (1H，t，J=7.5 Hz)，7·64 (1H，d， J=7.1 Hz)，7.69 (1H，t，J=7.6 Hz)，7.75 (1H，d，J=7.6 Hz)， 8·26 (1H，s)，11.20 (1H，br s) 〇 MS m/z: 522 (M+l)。 實例87 121672.doc -163 - 200811133 5-氦基-6-(3-{[(2,6-二氟苄基）磺醯基】胺甲醯基}吖丁啶-1-基氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）-6_(氟甲基）吼啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(2,6·二氟苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到5-氰基-6-(3-{[(2,6-二氟苄基）磺醯基]胺曱醯基}吖丁 咬-1-基）-2-(氟甲基）於驗酸乙酯。產量：6.2 mg (12%)。 NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3Η? t? J=7.2 Ηζ)5 3.55-3.62 (1Η，m)，4·22 (2Η，q，j=7.3 Ηζ)，4.31-4.42 (2Η， m)，4·42,4·54 (2H，m)，4·77 (2H，s)，5·64 (2H, d，J=47.8 Hz)，7.11-7.19 (2H，m)，7.46-7.53 (1H，m)，8·36 (1H，s)。 MS m/z: 497 (M+l)。 實例88 5·氰基-2·(氟甲基）-6-(3-{[(4·氟_3_甲基苄基）磺醯基】胺甲 醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基分6_(氟甲基户比啶_ 2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(4-氟·3-甲基苯基）甲烷磺醯胺製備 以得到5 -氰基-2-(氟甲基）-6-(3-{[(4-氟-3 -甲基苄基）石黃醯 基]胺甲醢基}吖丁咬-1-基）終驗酸乙酯。產量·· 17·ι mg (35%) 〇 4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 1·25 (3Η，t，J=6.9 Ηζ)， 2.15 (3H，s)，3·50-3·57 (1H，m)，4.20 (2H，q，J=7.4 Hz)， 4.23-4.33 (2H，m)，4.32-4.47 (2H，m)，4.65 (2H，s)，5.63 (2H，d，/=46.8 Hz)，7.05-7.21 (3H，m)，8·34 (1H，s)。 MS m/z: 493 (M+l) 〇 121672.doc -164- 200811133 實例89 6_(3_{[(2-氣-4-氟苄基）磺醯基】胺甲醯基}吖丁啶_1-基）-5-氰基氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基- 5-(乙氧基幾基）_6_(氟甲基）π比咬一 2-基]吖丁啶甲酸及1-(2-氣·4-氟苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到6-(3-{[(2-氣-4-氟苄基）磺醯基]胺曱醯基}吖丁啶_1_ 基氰基-2-(氟曱基）菸鹼酸乙酯。產量：18·7 mg (36%) 〇 H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 1·27 (3Η，t，/=7.1 Ηζ)， 3.56-3.63 (1Η，m)，4.22 (2Η，q，J==7 〇 Ηζ)，4 32_4 51 (4Η， m)5 4.86 (2Η, s), 5.64 (2Η, d5 J=46.5 Hz), 7.24-7.30 (1H, m)5 7.47-7.57 (2H，m)，8·35 (1H，s) 〇 MS m/z: 513 (M+l)。 實例90 5-氰基-2-(氟甲基）-6-(3-{[(2,3,6-三氟苄基）磺醯基】胺甲醯 基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1·[3·氰基-5-(乙氧基羰基）_6•(氟甲基）吡啶_ 2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(2,3,6_三氟苯基）甲烷磺醯胺製備 以得到5-氰基-2_(氟甲基）-6-(3y[(2,3,6•三氟苄基）磺醯基] 胺甲醯基} σ丫丁咬-1-基）於鹼酸乙酯。產量：24·4 mg (47%) ° 4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ i 25 (3H，t，J=7 2 Hz)， 3.55-3.62 (1H，m)，4·20 (2H，q，J==71 Hz)，4 3〇 4 52 (4H， m)，4·82 (2H，s)，5·63 (2H，d，>46」hz)，716_7·23 (1H， 121672.doc -165- 200811133 m)，7.53-7.61 (1H，m)，8.35 (1H，s)。 MS m/z: 515 (M+l)。 實例91 5-氰基_6-(3_{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基丨吖丁啶 基）-2-(氟曱基）於驗酸乙醋 根據方法A自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基兴6-(氟甲基户比啶· 2-基]吖丁啶-3-曱酸及1-(2,4-二氟苯基）甲烷磺醯胺製備以 得到5 -氰基-6-(3-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁 啶-1-基）-2-(氟甲基）終鹼酸乙酯。產量：i7.7mg(36%)。 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (39H, t? J=1 Λ Hz)5 3.54- 3.60 (1H，m)，4.21 (2H，q，j=7.i Hz)，4.29-4.52 (4H， m)，4.75 (2H，s)，5·64 (2H，d，/=47.8 Hz)，7.10-7.15 (1H， m)，7·24,7·30 (1H，m)，7.46-7.52 (1H，m)，8.36 (3H，s)。 MS m/z: 497 (M+l)。 實例92 6_(3-{[(4_氣-2-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-5-氰基-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-5-(乙氧基羰基）·6_(氟甲基）吼啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(4-氣-2-氟苯基）曱烷磺醯胺製備以 得到6-(3-{[(4-氯-2-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1- 基）·5-氰基_2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：19.9 mg (39%) 〇 4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 1.27 (3H，t，J=6.9 Hz)， 3.54- 3.61 (1H，m)，4.21 (2H，q，J=6.8 Hz)，4.29-4.52 (4H， 121672.doc -166- 200811133 m)，4.77 (2H，s)，5.64 (2H，d，J=47.4 Ηζ)，7·32-7·35 (1H， m)，7.44-7.50 (2H，m)，8·36 (1H，s) 〇 MS 513 (M+l)。 實例93 5-氪基_6-(3-{[(2,6-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1- 基）-2-(二氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）吼 σ定-2-基]吖丁啶_3_甲酸及1-(2,6-二氟苯基）甲烷磺醯胺製備 以得到5-氰基-6-(3-{[(2,6-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖 丁 0定-1-基）-2-(二氟曱基）菸鹼酸乙酯。產量·· 14.5 mg (28%) 〇 'H NMR (600 MHz? DMSO-d6) δ 1.28 (3H5 t5 /=7.1 Hz), 3·53-3·61 (1H，m)，4.24 (2H，q，J=7.1 Hz)，4·30-4·56 (4H， m)，4·75 (1H，s)，7.10-7.17 (2H，m)，7·37 (1H，t，J=54 2 Hz)，7·44·7·53 (1H，m)，8.44 (1H，s)。 MS m/z: 515 (M+l)。 實例94 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-(3_{【(4-氟-3_曱基苄基）磺醯基】胺 甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基·6-(二氣甲基）_5_(乙氧基幾基）吼 咬-2-基卜丫 丁咬·3_甲酸及&笨基）甲㈣酿胺 製備以得到5_氰基-2·(二1甲基）-6_(3·{[(4|3ΐ基节基） 磺醢基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯。產量：Μ 7 mg (48〇/〇) 〇 121672.doc -167- 200811133 4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 1.28 (3H，t，J=7_l Hz)， 2·17 (3H，s)，3.52-3.59 (1H，m)，4·25 (2H，q，风1 Hz)， 4.27-4.50 (4H, m)5 4.67 (2H, s)3 7.08-7.13 (1H5 m)5 7.16- 7.22 (2H，m)，7.37 (1H，t，/=54.8 Hz)，8·45 (1H，s) 〇 MS m/z: 511 (M+l)。 實例95 6-(3-{[(2-氣-4-氟苄基）磺醯基】胺甲醯基}吖丁咬—^基）-、 氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基- 6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基比 咬-2-基]σ丫丁唆-3-甲酸及1-(2 -氣-4 -氟苯基）甲烧石黃醯胺製 備以得到6-(3 · {[(2-氯-4-氟节基）績醯基]胺甲醯基丫丁。定_ 1-基）-5 -氣基-2-(二氟甲基）於驗酸乙g旨。產量：24.6 mg (46%) ° !H NMR (600 MHz5 DMSO-d6) δ 1.26 (3Η, t5 J=7.2 Hz)5 3.56-3.62 (1H，m)，4·23 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.29-4.54 (4H， m)，4·85 (2H，s)，7.23-7.29 (1H，m)，7.36 (1H，t，J=52.7 Hz)，7.43-7.56 (2H，m)，8.43 (1H，s)。 MS m/z: 531 (M+l)。 實例96 5-氰基_2-(二氟甲基）-6-(3-{[(5-氟-2-甲基苄基）續醯基】胺 甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基-6·(二氟甲基）-5-(乙氧基幾基）吼 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(5_氟_2_甲基苯基）甲烷磺醯胺 製備以得到5-氰基-2-(二氟甲基）-6-(3-{[(5-氟-2-甲基苄基） 121672.doc •168- 200811133 磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯。產量：30.8 mg (60%) 〇 咕 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 1·26 (3H，t，J=6.9 Hz)， 2.30 (3H，s)，3·57·3·63 (1H，m)，4·23 (2H，q，J=7.4 Hz), 4.29-4.54 (4H，m)，4.75(2H，s)，7.02-7.12(2H，m)，7.22-7·27 (1H，m)，7.35 (1H，t，J=53.9 Hz)，8_43 (1H，s)。 MS m/z: 511 (M+l)。 實例97 5- 氰基-6-(3-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基】胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5·(乙氧基羰基）σ比 啶-2-基]吖丁啶-3-曱酸及1-(2,4-二氟苯基）甲烷磺醯胺製備 以得到5-氰基-6-(3-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖 丁咬-1-基）-2-(二氟甲基）於驗酸乙g旨。產量：24.2 mg (47%) 0 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H5 t5 J=7.0 Hz)5 3.54-3.61 (1H，m)，4·23 (2H，q, J=7.1 Hz)，4.30-4.53 (4H， m)，4.75 (2H，s)，7·09_7·13 (1H，m)，7·22_7·27 (1H，m)， 7·36 (1H，t，/=54.0 Hz)，7·46-7·51 (1H，m)，8·43 (1H，s)。 MS m/z： 515 (M+l) 〇 實例98 6- (3-{[(4 -氣-2 -氟~基）項酿基]胺甲酿基}0丫丁咬_^_基）_5_ 氰基_2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自！-[3_氰基_6·(二氟曱基）-5-(乙氧基魏基）吼 121672.doc -169- 200811133 啶-2_基]吖丁啶-3-甲酸及1-(4-氣-2-氟苯基）甲烷磺醯胺製 備以得到6-(3-{[(4-氣-2-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶_ 1-基）-5 -氰基-2-(二氟甲基）於驗酸乙酯。產量·· 27 mg (51%) 〇 H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 1·28 (3H，t，J=7.0 Hz)， 3·55-3·62 (1H，m)，4.25 (2H，q，/=7 4 Hz)，4 29.4.56 (4H， m)，4.77 (2H，s)，7.31-7.35 (1H，m)，7·39 (ih，t，J=59.6 Hz)，7.45-7.49 (2H，m)，8·45 (1H，s) 〇 MS m/z: 531 (M+l)。 實例99 5-氰基-6_ (3-{[(2,6-二氟苄基）項醯基】胺甲醯基丨吖丁咬 基）·2·(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法Α自1-[3 -氰基-6-(三氟^甲基）-5-(乙氧基魏基”比 咬-2-基]σ丫丁咬-3-甲酸及1-(2,6-二氟苯基）曱烧石黃醯胺製備 以传到5 -氰基- 6-(3-{[(2,6-二I苄基）確醯基]胺甲醯基}口丫 丁啶-1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量·· 14.4 mg (27%) 〇 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H5 t, J=7.1 Hz)3 3·54-3·61 (1H，m)，4.24 (2H，q5 «7=7.3 Hz)，4.30-4.54 (4H， m)，4·75 (2H，s)，7·11-7·17 (2H，m)，7.46-7.53 (1H，m)， 8·47 (1H，s)。
Ms m/z： 533 (M+l) 〇 實例100 5 -氦基-6-(3-{[(4-氟-3-甲基苄基）確醯基】胺甲醯基}。丫丁咬_ 121672.doc -170- 200811133 1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基- 6-(三氟甲基）_5_(乙氧基幾基）外匕 唆-2-基p丫丁唆-3-甲酸及1-(4-氣-3-甲基苯基）甲烷磺醯胺 製備以付到5 -氰基-6-(3-{[(4-氟-3-甲基苄基）石黃酿基]胺甲 醯基}σ丫丁 °定-1-基）-2-(三氟甲基）於驗酸乙g旨。產量：262 mg (49%) 〇 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H5 t3 J=7 5 Hz) 2.15 (3H，s)，3.50-3.57 (1H，m)，4.21-4.47 (4H，m)，4·23 (2H，q，J=7.4 Hz)，4·64 (2H，s)，7.04-7.23 (3H m) 8 46 (1H，s) 〇 MS m/z: 529 (M+l)。 實例101 6-(3-{[(2·氣-4-氟苄基）磺醯基】胺甲醯基}吖丁唆d•基）_5_ 氰基·2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法Α自1-[3-氰基-6-(三I曱基）_5_(乙氧基羰基）吡 咬-2-基]〇丫丁咬-3-甲酸及M2-氣-4-氟苯基）甲烷磺醯胺製 備以得到6-(3- {[(2-氣-4-氟节基）石黃醢基]胺甲醯義}。丫丁咬_ 1·基）-5-氰基-2-(三敗甲基）於驗酸乙g旨。產量：345 mg (63%) 〇 4 NMR (600 MHz，DMSO_d6) δ 1·24 (3H，W=7 3 Hz) 3.54-3.62 (1H, m)? 4.23 (2H5 q5 J=7.3 Hz)? 4.28-4.53 (4H, m)，4·83 (2H，s)，7·23·7·28 (1H，m)，7·45·7 56 (2H，⑷， 8.46 (1H，s) 〇 MS m/z: 549 (M+l) 〇 121672.doc -171 - 200811133 實例102 5-氱基-6-(3-{[(5-氟-2-甲基节基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶_ 1-基）-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法Λ自1_[3·氮基-6-(三氣甲基）_5_(乙氧基羰基）吼 唆-2-基；h丫丁咬-3-甲酸及1-(5-氣-2-甲基苯基）甲烷磺醯胺 製備以得到5-氰基-6-(3-{[(5·氟-2-甲基节基）磺醯基]胺甲 醯基}吖丁咬-1-基）-2-(三氟甲基）辂驗酸乙酯。產量：36·6 mg (69%) 〇 咕 NMR (600 MHz，DMSO_d6) δ 1·24 (3H，t，J=7.4 Hz)， 2.30 (3H，s)，3·57·3·63 (1H，m)，4.23 (2H，q，j=7 4 Hz)， 4.27-4.53 (4H，m)，4.75(2H，s)，7.02-7.12(2H，m)，7.22_ 7·27 (1H，m)，8·46 (1H，s)。 MS m/z: 529 (M+l)。 實例103 5-氰基-6-(3-{[(2，3,6-三氟苄基）項醯基]胺曱醯基}11 丫丁咬_ 1_基）-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基_6-(三氟甲基）-5-(乙氧基幾基）π比 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(2,3,6-三氟苯基）甲烷磺醯胺製 備以得到5-氰基-6-(3·{[(2,3,6-三氟苄基）磺醯基]胺甲醯基} 吖丁啶-1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：31.3 mg (57%) 〇 NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t5 J=7.0 Hz), 3.56-3.62 (1H，m)，4·23 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.28-4.54 (4H， m)，4.80 (2H，s)，7.17-7.22 (1H，m)，7.54-7.60 (1H，m)， 121672.doc -172- 200811133 8·46 (1H，s)。 MS m/z: 551 (M+l)。 實例104 6一(3_{[(4_氣_2_氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-5-H基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基- 6- (三氟甲基）_5·(乙氧基幾基）ϋ比 咬-2-基]吖丁啶_3-甲酸及氣_2_氟苯基）甲烷磺醯胺製 備以得到6-(3-{[(4-氣-2-氟苄基）磺醯基]胺曱醯基}吖丁啶- ί·基）-5 -氣基-2-(三氟^甲基）於驗酸乙醋。產量：27.2 mg (49%) 〇 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t5 J=7A Hz)5 3.53-3.60 (1H，m)，4.23 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.27-4.54 (4H， m)，4·75 (2H，s)，7·28·7.33 (1H，m)，7.41-7.48 (2H，m)， 8·46 (1H，s) 〇 MS m/z： 549 (M+l) 〇 實例105 5-氰基-6·(4_{[(2,6-二氟苄基）續醯基]胺甲醢基}哌啶 基）-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3 -氰基_6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基比 σ定-2-基]旅咬-4 -甲酸及1-(2,6-二氣苯基）甲燒石黃醯胺製備以 付到5-氰基- 6-(4-{[(2,6-二氟节基）石黃醯基]胺甲醯基}娘咬_ 1-基）-2-(二氟甲基）於鹼酸乙酯。產量：7.8 mg (14%)。 NMR (600 MHz，DMSO_d6) δ 1·25 (3H，t，/=18.3 Hz)， 1.59-1.66 (2H，m)，1.86-1.90 (2H，m)，3.17-3.23 (2H，m)， 121672.doc -173- 200811133 4.24 (2H, q, «7-7.4 Hz), 4.52-4.57 (4H，m)，4·70 (2H，s)， 7.12-7.18 (2H，m)，7.35 (1H，t，/=54.2 Hz)，7.44-7.51 (ih， m)，8·45 (1H5 s)。注意：一個H信號與DMSO信號重疊。 MS m/z: 543 (M+l) 〇 實例106 5-氰基-2-(二氟甲基）-6_(4-{[(4_氟-3-甲基苄基）磺醯基]胺 甲酿基}哌啶-1-基）菸鹼酸乙酯 根據方法A自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基幾基）吡 啶-2-基]哌啶_4_甲酸及1-(4-氟-3-甲基苯基）甲烷磺醯胺製 備以得到5-氰基-2-(二氟甲基）-6-(4-{[(4-氟-3_甲基苄基）磺 酉监基]胺甲驗基}°底唆-1-基）終驗酸乙酉旨。產量：291 mg (54%) 〇 咕 NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1·27 (3H，t，J=7.0 Hz)， 1.57-1.66 (3H，m)，1.78-1.83 (2H，m)，2.17(3H，s)，3.14-3.21 (2H，m)，4·24 (2H，q，J=7.0 Hz)，4.50-4.55 (2H，m)， 4·60 (2H，s)，7.08-7.15 (3H，m)，7·35 (1H，t，J=53.9 Hz)， 8.46 (1H，s)。 注意··一個H信號與DMSO信號重疊。 MS m/z: 539 (M+1)。 實例107 5-氰基-2-(氟甲基）-6·(3-{[(2-氟-5-甲基苄基）磺醯基】胺甲 酿基丫丁咬-1-基）於驗酸乙6旨 將溶解於DCM/DMF (1 mL，1/1)中之 DIPEA (452 mg， 0.5 mmol)及 TBTU (339 mg，0.15 mmol)添加至 i-[3-氰基- 121672.doc -174- 200811133 5-(乙氧基Μ基）-6_( I甲基）。比啶_2_基]π丫丁啶I甲酸（3 1;l mg，0·1 mmol)於 DCM/DMF (2 mL，l/i)中之溶液中且將 混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著添加溶解於dcm/dmf (1 mL，1/1)中之1-(2-氟-5_甲基苯基）曱烷磺醯胺（149·2 mg，0.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。LC_MS指 示有一些起始物質殘留且由此再添加〇11>£八（452 mg，0.5 mmol)及 DMAP(2.44 mg，〇·〇2 mmo丨）。繼續攪拌2天，但 LC-MS仍指示有一些未反應之起始物質。添加pyBr〇p(46.6 mg，0·1 mmol)，接著攪拌隔夜以得以完成轉化成產物。 蒸發溶劑且由製備型HPLC使用如方法a所述（參見一般實 驗程序）之相同程序來純化粗產物。產量：216叫 (44%) ° 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1·29 (3H，t，J=7.0 Hz)， 2.27 (3H，s)，3.54-3.64 (1H，m)，4·24 (2H，q，j=7 〇 Hz)， 4.33-4.54 (4H，m)，4.72 (2H，s)，5.67 (2H，d，>47·3 Hz)， 7.08-7.15 (1H，m)，7.18-7.26 (2H，m)，8.38 (iH，s)，U 93 (1H，br s) o MS m/z: 493 (M+l)，491 (n)。 實例108 5-氰基-6·(4-{[(2_氟·5_f基节基）續酿基】胺？醜基冰唆小 基）-2-(三氟曱基）於驗酸乙酯 根據實例1G7所述之程序自叩·氰基_5•(乙氣基幾基）_6_ (二氟甲基）吡啶-2-基]哌啶_4_甲酸及^^―氟。·曱基苯基） 甲烧石黃醯胺製備。產量：3.9 mg (7%)。 121672.doc -175- 200811133 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1·28 (3H，t，J=7.0 Hz)， 1.61-1.74(2H，m)，1.84_1.92(2H，m)，2.26(3H，s)，2.54-2.62 (1H，m)，3.20-3.29 (2H，m)，4·28 (2H，q，J=7.〇 Hz)， 4.46-4.54 (2H，m)，4·59 (2H, s)，7.06-7.23 (3H5 m)，8·53 (1H，s)，11.73 (1H，br s)。 MS m/z: 557 (M+l)，555 (M-l)。 實例109 5-氰基-6-(3-{[(2-氟-5-甲基苄基）磺醯基】胺甲醯基}吖丁啶_ 1_基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據實例107所述之程序自i-[3-氰基-5·(乙氧基羧基）_6_ (三氟甲基）吡啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(2-氟-5-甲基苯 基）曱烷磺醯胺製備。產量：16.1 mg (30%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3Η, t5 J=7.0 Hz), 2.23 (3H，s)，3.38-3.50 (1H，m)5 4.26 (2H，q，J=7.0 Hz)， 4.30-4.49 (4H，m)，4.52(2H，s)，7.00-7.09 (lH，m)，7.11-7·21 (2H，m)，8.47 (1H，s)，11.93 (1H，br s)。 MS m/z: 529 (M+l)，527 (M-l) 〇 實例110 5·氰基-2-(二氟甲基）-6_(4_{[(2-氟甲基苄基）磺醯基】胺 甲醢基}旅咬-1-基）終驗酸乙醋 根據實例107所述之程序自1β[3_氰基(二氟甲基）•(乙 氧基魏基）广比咬-2-基]哌啶_4_甲酸及1_(2_氟_5_曱基苯基）甲 烧石黃醯胺製備。產量·· 9·9 mg (18%)。 lU NMR (400 MHz5 DMS〇-d6): δ 1.31 (3H5 t5 J=7.0 Hz)5 121672.doc -176- 200811133 1.60-1.73 (2H，m)，1.84-1.92 (2H，m)，2.27(3H，s)，2.54-2·63 (1H，m)，3.20-3.29 (2H，m)，4.28 (2H，q，J=7.0 Hz)， 4.52-4.61 (2H，m)，4·63 (2H，s)，7.08-7.25 (3H，m)，7.39 (1H，t，J=54.0 Hz)，8·49 (1H，s)，11.73 (1H，br s)。 MS m/z: 539 (M+l)，537 (M-l)。 實例111 5-氱基-2_(二氟甲基）-6-(3-{[(3-甲氧基苄基）磺醯基]胺甲醯 基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 將1-[3-氰基-6-(二氟曱基）-5·(乙氧基羰基）α比啶-2-基]吖 丁啶·3·曱酸（135 mg，0.41 mmol)及 TBTU (176 mg，0.55 mmol)在無水DCM (4 mL)中混合且添加DIPEA (0·3 mL， 1·72 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌L5 h且添加1-(3-甲氧基苯基）甲烷磺醯胺（113 mg，0.56 mmol)。將反應混 合物在室溫下攪拌18 h。添加NaHC03 (水溶液）且將混合物 用DCM萃取（3次）。使經組合之有機層穿過相分離器且蒸 發。由製備型 HPLC (Kromasil Cs，10 μηι，21.5x250 mm 管柱，溶離劑A : 1 00%乙腈，溶離劑b :含有5%乙腈之於 水中之0·1 M NH4OAc，流速25 mL/min，使用經35分鐘20· 40%溶離劑A之梯度）純化粗產物以得到呈白色固體狀之5-氰基-2-(二氟甲基）-6-(3-{[(3-曱氧基苄基）磺醯基]胺甲醯 基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯。產量：111 mg (53%)。 MSm/z: 509 (M+1)，507 (M-1) 〇 實例112 {4-[(苄基確醯基）胺曱醯基】旅咬-1-基}-5·氰基-2-(五氟乙 121672.doc -177- 200811133 基）於驗酸乙醋 (a) 2-[(二曱基胺基）亞甲基]_4,4,5,5,5_五氟侧氧基戊酸 乙酯 以與實例2(a)所述基本上相同之方式自二甲氧基_ N，N-一甲基甲烷胺及4,4,5,5,5-五氟-3-側氧基戊酸乙酯製 備以得到產物。 (b) 5_氣基側氧基_2_(五氟乙基）_；[，6_二氣||比唆甲酸乙酿 使氣基乙醯胺（345 mg ’ 4.10 mmol)懸浮於Et〇H (10 mL) 中且逐滴添加NaOEt (1·55 mL，於EtOH中之21%，4 15 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3〇 min。添加溶解於Et〇H (5 mL)中之2-[(二甲基胺基）亞甲基]-4,4,5,5,5_五氟_3_側氧 基戊酸乙酯（1 ·〇8 g，3.73 mmol)且將反應混合物在室溫下 攪拌隔夜。添加AcOH (0.5 mL)且蒸發溶劑。添加水且將 混合物用DCM萃取（3次）。使經組合之有機層穿過相分離 器且蒸發。由製備型HPLC (Kromasil C8，1〇 μιη， 50.8x300 mm管柱，溶離劑a : 100%乙腈，溶離劑β :含有 5%乙腈之於水中之〇」M NH4〇Ac，流速50 mL/min，使用 經60分鐘1〇_40°/〇溶離劑a之梯度）純化粗產物以得到呈固體 狀之5-氰基_6·側氧基-2-(五氟乙基）-i，6-二氫啦啶_3_甲酸 乙酯。產量：243 mg (21%)。 MSm/z: 309 (M-1) 〇 (〇6_氣-5·氰基_2-(五氟乙基）菸鹼酸乙酯 使5-氰基-6-侧氧基_2_(五氟乙基）_丨，卜二氫吡啶_3_甲酸 乙酯（240 mg ’ 〇·77 mm〇i)懸浮於甲苯（3〇 mL)中且逐滴添 121672.doc -178- 200811133 加 SOC12(0.5 mL，6.9 mmol)及 DMF (0.1 mL，1.3 mmol)。 將反應混合物加熱至80°C歷時20 h。蒸發溶劑且粗物質 (440 mg)無需進一步純化而用於下一步驟。 (d) 6-{4-[(节基磺醯基）胺甲醯基】哌啶基卜5-氰基-2气五 兔乙基）於驗酸乙輯 將粗6-氣-5-氰基_2-(五氟乙基）菸鹼酸乙酯（100 mg， 0·3 0 mmol)、N-(苄基磺醯基）哌啶·4_甲醯胺（96 mg，0.34 mmol)及 DIPEA (0.3 mL，1.72 mmol)在 EtOH (4 mL)中混合
且將反應混合物在一微波爐中加熱至12〇°C歷時5 min。添 加NaHC〇3(水溶液）且將混合物用DCM萃取（3次）。使經組 合之有機層穿過相分離器且蒸發。由製備型HPLC (Kromasil C8 ’ 10 μιη，21.5x250 mm管柱，溶離劑 A : 100%乙腈，溶離劑B :含有5%乙腈之於水中之〇·ι Μ NH4OAc，流速25 mL/min，使用經35分鐘30-60%溶離劑A 之梯度）純化粗產物以得到呈固體狀之6-{4-[(节基石黃醯基） 胺甲醯基]哌啶-1-基卜5-氰基-2-(五氟乙基）菸鹼酸乙酯。 產量：108 mg (62%)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H? t5 J=7.1 Hz)? 1_61·1·71 (2H，m)，1.82-1.88 (2H，m)，2.58-2.65 (1H，m)， 3.20-3.27 (2H，m)，4.30 (2H，q，《/=7.1 Hz)，4.42-4.48 (2H， m)，4.70 (2H，s)，7.27-7.32 (2H，m)，7.37-7.42 (3H，m)， 8·56 (1H，s)，11.61 (1H，br s)。 MS m/z: 575 (M+l)，573 (M_l) 〇 實例113 121672.doc -179- 200811133 6-{3-[(节基績醯基）胺甲醜基】11丫丁咬_1-基}-5-氰基-2-(五氣 乙基）菸鹼酸乙酯 根據實例112(d)所述之程序自6-氣-5-氰基-2-(五氟乙基） 菸鹼酸乙酯及N-(苄基磺醯基）吖丁啶-3-甲醯胺製備以得到 呈固體狀之6-{3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]吖丁啶-1_基卜5-氰基-2-(五氟乙基）菸鹼酸乙酯。產量：35 mg (21%)。 'H NMR (500 MHz5 DMSO«d6): 1.29 (3H5 t? J=7A Hz)? 3.53 (1Η，ιη)，4·28(2Η，ς，/=7·1Ηζ)，4·28-4·36(2Η，ιη)，4.36-4·46 (2H，m)，4.68 (2H，s)，7.32-7.37 (5H，m)，8.50 (1H，s)， 11.80 (1H，br s)。 MS m/z: 547 (M+l)，545 (M-l)。 實例114 6-{3-[(苄基磺醯基）胺曱醯基】吖丁啶基卜5-氰基氟 乙基）终驗酸乙醋 (a) 2-[(二甲基胺基）亞曱基卜‘氟側氧基戊酸乙酯 將4 -氟-3-側氧基戊酸乙酯（2·28 g，14· 1 mmol)溶解於二 甲氧基甲基-二甲基·胺（2·〇 mL，1 5· 1 mmol)中且將混合物 在室溫下攪拌18 h。LCMS顯示完全轉化。在減壓下濃縮 混合物且粗物質無需進一步純化而用於下一步驟。產量假 設為定量。 MS m/z: 218 (M+1) 〇 (b) 5-氰基-2-(1-氟乙基）-6_側氧基-；1，6_二氫吡啶-3_甲酸乙酯 使氰基乙醯胺（l·176g，l4·0mmol)懸浮於EtOH(40mL) 中且添加NaOEt (5.5 mL，於EtOH中之21重量％，14 7 121672.doc •180- 200811133 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。添加溶解於Et〇H (10 mL)中之粗2-[(二甲基胺基）亞甲基]_心氟_3•侧氧基戊酸 乙酯（3.04 g，14.0 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌以 h。添加AcOH (1.5 mL)且蒸發溶劑。添加水，將固體濾出 且用水洗滌且在減壓下乾燥以得到呈固體狀之5_氮美-2 (1-氣乙基）-6 -侧乳基-1，6 - 一氮^比11定_3_甲酸乙酯。產量· 2.78 g (84%) ° MS m/z: 239 (M+1)，237 (Μ·1) 〇 (c) 6 -氣-5-氰基-2-(1·氟乙基）於驗酸乙g旨 使5-氰基-2-(1-氟乙基）-6-侧氧基-i，6-二氫吡啶_3·甲酸乙 酯（1·026 g，4.31 mmol)懸浮於甲苯（45 mL)中，添加 s〇cl2 (2.5 mL，34.4 mmol)及無水DMF (0.3 mL，3.87 mmol)。 將反應混合物加熱至80°C歷時3 h。LCMS顯示有28%起始 物質殘留。添加 S0C12(2 mL，27.5 mmol)及 DMF (0.3 mL，3.87 mmol)且將反應混合物加熱至8〇。〇歷時i7 h。 LCMS顯示無起始物質殘留。蒸發溶劑且粗產物無需進一 步純化而用於下一步驟。產量假設為定量。 MS m/z: 257 (M+1)，255 (M-1) 〇 (d) 6-{3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基】吖丁啶-；1-基卜5_氰基_2_ (1·敗乙基）於驗酸乙醋 將粗6 -氣-5-氰基-2-(1-氟乙基）終驗酸乙酯（87 mg，0.34 mmol)及N-(苄基磺醯基）吖丁啶_3-甲醯胺（87 mg，ο·” mmol)溶解於Et0H (3 mL)中且添mDIPEA (1 mL，5·7 mmol)。將反應混合物在一微波爐中加熱至12〇它歷時5 121672.doc -181- 200811133
min。添加NaHC03 (水溶液）且將混合物用DCM萃取 次）。使經組合之有機層穿過相分離器且蒸發。由製備塑 HPLC (Kromasil C8，10 μηι，21.5x250 mm管柱，溶離劑 A : 100%乙腈，溶離劑B :含有5%乙腈之於水中之〇1 M
NH4OAc ’流速25 mL/min ’使用經35分鐘20-40%溶離劑A 之梯度）純化粗產物以得到呈白色固體狀之6_{3-[(节基石黃 醯基）胺甲醯基]吖丁啶- l-基}-5-氰基-2-(1-氟乙基）菸鹼酸 乙酯。產量：63 mg (39%)。 MS m/z: 475 (M+1)，MSm/z 473 (M+1)。 實例115 6-{4-[(苄基磺醯基）胺曱醯基】哌啶•基卜氰基氟乙 基）菸鹼酸乙酯 根據實例114(d)所述之程序自6-氣-5-氰基-2-(1-氟乙基） 菸鹼酸乙酯及N-(苄基磺醯基）吖丁啶_3_甲醯胺製備以得到 呈白色固體狀之6·{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶-丨_基} -5 -氰基-2-(1-氟乙基）於驗酸乙酯。產量：4〇 (2 6%)。 MS m/z: 503 (M+1)，501 (M-1)。 實例116 6-(4-{[(2-氣_4-氟苄基）磺醯基】胺甲醯基}哌啶-1-基）_5_氰 基-2-(氟甲基）於驗酸乙g旨 將 DIPEA (64 mg，0.5 mmol)添加至 ι-p-氰基 _6·(氟甲 基）-5-(乙氧基羰基）吡啶1基]哌啶_4·甲酸（33.5 mg，0.1 mmol)及TBTU (160 mg ’ 0·5 mmol)於DCM中之溶液中且將 混合物在室溫下攪拌10 min，隨後添加氯苯基） 121672.doc -182- 200811133 甲烧磺醯胺（22 mg，〇·ι〇 mm〇i)。使反應物攪拌隔夜。用 〇·1 M KHSCU洗滌反應混合物，且使有機相穿過相分離器 且在真空離心機中蒸發。由HPLC(參見一般實驗程序）純化 所獲得之粗產物以得到6-(4- {[(2-氯-4-氟节基）磺醯基]胺曱 醯基}哌啶-1-基）-5-氰基-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量： 19 mg (34%) 〇 lU NMR (500 MHz? DMSO-d6): δ 1.31 (3Η, t5 7=7.1 Hz), 1.61- 1.71 (2H，m)，1.88-1.95 (2H，m)，2.60-2.67 (1H，m)， 3.18- 3.26 (2H，m)，4·26 (2H，q，J=7.1 Hz)，4·58-4·64 (2H， m)，4·83 (2H，s)，5·69 (2H，d，J=47 Hz)，7.29-7.35 (1H，m)， 7.48-7.52 (1H，m)，7.53-7.57 (1H，m)，8.41 (1H，s)，11.82 (1H，br s)。 MS m/z: 541 (M+l) 〇 實例117 5-氰基-6-(4-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}哌啶-l- 基）-2-(氟甲基）於驗酸乙酯 根據實例116所述之程序自氰基_6_(氟曱基）-5_(乙氧 基戴基）吼啶-2-基]哌啶_4_甲酸及i_(2,仁二氟苯基）甲烷磺 醯胺製備以得到5-氰基-6-(4-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲 醯基}哌啶-1-基）-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：8.7 mg (17%) 〇 H NMR (400 MHz, DMS〇-d6): δ 1.31 (3H, t, J=1 Λ Hz), 1.61- 1.70 (2H5 m)? 1.87-1.93 (2H, m), 2.58-2.60 (1H5 m)? 3.18- 3.26 (2H, m)5 4.26 (2H5 q5 J=7.1 Hz), 4.58-4.64 (2H, 121672.doc -183 - 200811133 m)，4.72 (2H，s)，5·69 (2H，d，/=47 Hz)，7.14-7.20 (1H，m)， 7.30-7.36 (1H? m)? 7.43-7.49 (1H5 m)? 8.41 (1H3 s)3 11.77 (1H，br s) 〇 MS m/z： 525 (M+l) 實例118 6_{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基】哌啶基卜(氣曱基氰 基菸鹼酸乙酯 (a) 2-(氣曱基）-5-氰基側氧基-1，6-二氫ϋ比咬甲酸乙醋 將4-氯-3-側氧基丁酸乙酯（1〇 g，60.75 mm〇1)、乙酸酐 (27.3 g，267.3 mmol)及原甲酸三乙酯之混合物在12〇〇c (浴 溫）下加熱3小時。將黑色混合物在真空中濃縮且與甲苯（5〇 mL)共同蒸發一次。添加庚烷（50 mL)以使產物沈澱且接著 在真空中將該庚烷移除。將粗物質溶解於Et〇H (50 mL) 中。在另一燒瓶中’將乙醇納（5〇 niL，60 · 75 mmol，由納 與EtOH (50 mL)反應所製備）逐滴添加至孓氰基乙醯胺 (5·11 g’ 60.75 mmol)於EtOH (5 0 mL)中之冷（<5°C )溶液中 且將混合物擾拌3 0分鐘，隨後經1 〇分鐘添加上述粗物質之 溶液且在室溫下繼續攪拌隔夜。藉由過濾分離所形成之固 體且用ΜΤΒΕ (50 mL)洗滌。乾燥該固體得到呈米色固體 狀之2-(氣甲基）-5-氰基-6-側氧基·1，6-二氫吡啶-3-甲酸乙 酯。產量·· 8·15 g (56%)。 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1.27 (3H，t，J=7.0 Hz)， 4·16 (2H，q，/=7.0 Hz)，4.75 (2H，s)，8·02 (1H，s)。 (b) 6 -氣- 2-(氣甲基）-5 -氣基於驗酸乙醋 121672.doc -184- 200811133 在室溫下將DMF (0.076 g，U4 mmol)添加至2-(氯甲基） -5-氰基側氧基^，卜二氫吡啶_3_甲酸乙酯（1〇〇 §，‘.Μ mmol)及乙一醯氣（1〇 55 g，8311麵叫之攪拌漿料中（立 即觀測到氣體逸出）。將混合物加熱至7〇t：歷時4小時且接 著在50°C下隔夜。將混合物用丁腈稀釋且蒸發（以2〇 ^^兩 次）以移除過量乙二醯氯。將殘餘物在丁腈（5〇 mL)與水（5〇 tnL)之間分溶且用濃hC1(0.5 mL)酸化水相，接著添加 MgCh (水/谷液）以幫助相分離。使有機相分離且用水（25 mL)、20% Na2C03 (水溶液）（〇·5 mL)、MgCl2 (水溶液）（10 mL)洗滌且乾燥（MgS〇4)。由矽膠層析法（溶離劑：庚烷/ EtOAc，使用90:10至40:60%之梯度）純化粗物質以得到呈 無色固體狀之所要產物。產量：2.56 g (61%)。 咕 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1.36 (3H，t，/=7.1 Hz)， 4.38 (2H，q，/=7.1 Hz)，5.09 (2H，s)，8.90 (1H，s)。 MS m/z: 258 (M-l)。 (c) 6-{4-[(苄基績酿基）胺甲醯基】略咬基卜2-(氣甲基）-5-氰基菸鹼酸乙酯 將微波瓶用6·氣-2-(氯甲基）-5-氰基菸鹼酸乙酯（54〇 mg，2.08 mmol)、N-(苄基磺醯基）哌啶_4_甲醯胺（618 mg，2.19 mmol)及 TEA (527 mg，5.21 mmol)裝滿且使用微 波爐加熱至1 〇〇 °C歷時10分鐘。在真空中移除溶劑且將殘 餘物在iPrOAc (20 mL)與HC1水溶液（40 μί，於15 mL水中 之3 7% HC1)之間分溶。使水相分離且用ipr〇Ac (1〇 mL)再 萃取。將經組合之有機相用MgCh水溶液（1〇 mL)洗滌，乾 121672.doc -185- 200811133 燥（MgS〇4)且蒸發以得到產物，其無需進一步純化而使 用。產量：929 mg (88%)。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.41 (3Η, t5 J=7Λ Hz), 1.75- 1·94 (4H，m)，2.50 (1H，ddd, J=15.0，10.8，4.1 Hz)，3.19 (2H，dd，J=25.1，2·3 Hz)，4·37 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.63 (2H， s)，4.71 (2H，d，J=13.7 Hz)，4·98 (2H，s)，7.27-7.45 (5H， m)5 8.41 (1H，s)。 實例119 5- 氰基-2_(二氟甲基）-6-(3-{[(2-氟-5-甲基苄基）磺醯基]胺 甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 根據實例107所述之程序自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）_5-(乙 氧基羰基）吡啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(2-氟-5-甲基苯基） 甲烧續醢胺製備。產量：15.9 mg (3 1%)。 lU NMR (400 MHz5 DMSO-d6)： δ 1.30 (3H, t? 7=7.0 Hz), 2·27 (3H，s)，3.55-3.65 (1H，m)，4·27 (2H，q，J=7.0 Hz)， 4.33-4.55 (4H，m)，4.72(2H，s)，7.07-7.14(lH，m)，7.18-7.26 (2H，m)，7.40 (1H，t，J=53.9 Hz)，8·47 (1H，s)，11.93 (1H，br s)。 MS m/z: 511 (M+l)，509 (M-l)。 實例120 6- {3-[(节基橫醯基）胺甲酿基]。丫丁咬-1-基}-2-(氣甲基）-5-氰基菸鹼酸乙酯 將微波瓶用6-氯-2-(氯甲基）-5-氰基菸鹼酸酯（417 mg， 1·61 mmol)、N-(苄基磺醯基）吖丁啶-3-甲醯胺（429 mg， 121672.doc •186- 200811133 1.69 mmol)、TEA (407 mg，4.02 mmol)及 EtOH (5 mL)裝 滿且加熱至100 °C歷時10分鐘。將混合物用DCM (25 mL)、水（10 mL)及濃HC1 (226 μΙ〇稀釋。使相分離且將有 機相乾燥（MgS04)且蒸發以得到呈淺黃色固體狀之所要產 物。產量：590mg(77%)。 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1.32 (3H，t，J=7.1 Hz)， 3·55-3·63 (1H，m)，4.28 (2H，q，/=7.1 Hz)，4.31-4.53 (4H， m)，4·76 (2H，s)，4.95 (2H，s)，7.31-7.43 (5H，m)，8.42 (1H， s)，11.83 (1H，s)。 實例121 5-氰基-6-(3-{[(3,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 將1-(3,4-二氟苯基）曱烧石黃醯胺（25 mg，0.12 mmol)添加 至1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）σ比啶-2-基]吖丁 口定-3-甲酸（28.9 mg，0.1 mmol)、PyBrop (70 mg，0.15 mmol)及DIPEA (129 mg，1 mmol)於DCM中之混合物中且 將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加〇·5 M KHS04 (2 mL)且 使用相分離器收集有機相得到粗產物，使該粗產物經受 Waters Oasis MAX筒（2x500 mg，四烧基銨相）。在pH值約 10(用0.1 M NaOH滴定）下完成將產物-混合物添加至管柱 上，接著再用 〇·1 M NaOH (2 mL)洗滌，1/1 CH3CN/H20 (4.5 mL)及100% CH3CN將磷三醯胺副產物自PyBrop試劑溶 離。接著將產物用90% CH3CN及2%甲酸溶離。蒸發溶劑 得到呈白色固體狀之產物，將其由製備型HPLC根據一般 121672.doc -187- 200811133 實驗程序所述之方法進一步純化以得到5_氰基_6_(3_{[(3,4_ 二氟节基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-丨-基）_2_(二氟甲基)’於 鹼酸乙酯。產量：29 mg (56%)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.3χ f τ η Λ ττ 、 t5 ,7=7.1 Hz), 3.55-3.64 (1Η，m)，4·28 (2Η，q，J=7.1 Ηζ)，4 32 4 39 (2Η， m)，4.43-4.52 (2H，m)，4·77 (2H，s)5 7 i、7 24 (1H，叫， 7.40 (1H，t，J=54 Hz)，7.41-7.48 (2H，m)，8·48 (m，s)， 11.90 (1H，br s)。 MS m/z: 515 (M+l)。 實例122 5-氰基-6-(4-{[(3,4-二氟苄基）磺醯基】胺甲醯基丨哌啶 基）-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據實例121自1-[3-氰基- 6-(二氟甲基）-5-(乙氧基幾基） 吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸及1-(3,4-二氟苯基）甲烷磺醯胺製備 以得到5-氰基-6-(4·{[(3,4·二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}哌 唆-1-基）-2-(二氟甲基）於驗酸乙酉旨。產量：7 mg (13%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.32 (3H? t? J=7.1 Hz), 1.60-1.71 (2H，m)，1·84·1_91 (2H，m)，2.57-2.66 (1H，m)， 3.19-3.28 (2H，m)，3·29 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.54-4.61 (2H， m)，4·73 (2H，s)，7.12-7.16 (1H，m)，7.34-7.40 (1H，m)， 7.40 (1H，t，J=54 Hz)，7.45-7.53 (1H，m)，8.51 (1H，s)， 11-69 (1H，br s)。 MS m/z: 543 (M+l)。 實例123 121672.doc -188- 200811133 5- 氰基-6·(4-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}哌啶-1-基）-2-(二I甲基）於驗酸乙S旨 根據實例121自1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基） 吡啶-2_基]哌啶-4-甲酸及l-(2,4-二氟苯基）甲烷磺醯胺製備 以得到5-氰基-6-(4-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}哌 °定-1-基）-2-(二氟甲基）於驗酸乙g旨。產量：15 mg (27%)。 lU NMR (400 MHz5 DMSO-d6)： δ 1.32 (3H5 t5 7=7.1 Hz)? I. 62-1.73 (2H，m)5 1·88-1·95 (2H，m)，2.59-2.65 (1H，m)， 3.19-3.28 (2H，m)，4.29 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.55-4.62 (2H， m)，4.74 (2H，s)，7.14-7.21 (1H，m)，7.30-7.37 (1H，m)， 7.40 (1H，t，/=54 Hz)，7.43-7.50 (1H，m)，8.51 (1H，s)， II. 77 (1H，br s) 〇 MS m/z: 543 (M+l) 〇 實例124 6- {4-[(苄基磺醯基）胺曱醯基]哌啶基}-5-氰基_2-(2-氟乙 氧基）菸鹼酸乙酯 (a) 4-[烯丙基（苄基磺醯基)胺曱醯基】哌啶甲酸第三丁酯 將4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶曱酸第三丁酯（η·47 g，30 mmol，參見實例“句）、3溴丙]烯（1〇 89 g，9〇 mmol)及 DIPEA (7.76 g，60 mm〇i)於 DMF (3〇 mL)中之混
合物在室溫下攪拌21小時。添加水（75 mL)且用庚烷/DCM 4/1 (3x75 mL)萃取水相。將經組合之有機相乾燥 (MgSCU) ’過濾且蒸發以得到產物，其無需進一步純化而 使用。 121672.doc -189- 200811133 (b) N-稀丙基-N-(苄基確醯基）旅咬-4-甲醯胺三氟乙酸鹽 在〇°C (冰/水浴）下將TFA/DCM 2/1 (30 mL)添加至4_[烯 丙基（苄基石黃醯基）胺曱醯基]旅咬-1-甲酸第三丁酯（12.68 g，30 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中且繼續攪拌5 分鐘’接著在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑且將混合物與 DCM共同蒸發兩次以得到呈TFA鹽形式之產物，其無需進 一步純化而用於下一步驟。 (c) N-烯丙基(苄基磺醯基）-1-(2-氰基乙醯亞胺醯基）哌 咬-4_甲酿胺 將N_烯丙基(苄基磺醯基）哌啶甲醯胺三氟乙酸鹽 (3G mmol)添加至2-氰基乙醯亞胺酸乙酯（參見McElvain， S.M.;Schroeder, J.P.; J. Am· Chem· Soc· 71 ，第 40 頁 (1949))(15.14 g，101.25 mmol，75% 純）及 DIPEA (23.26 g，180 mmol)於EtOH (200 mL)中之冷（冰/水浴溫）溶液中 且將混合物攪拌1 〇分鐘，接著在室溫下攪拌丨6小時。LC_ MS顯示起始物質完全轉化。此溶液以此用於下一步驟。 (d) 6-{4-[烯丙基（节基磺醯基）胺甲醯基】哌啶β1_基}_5•氦 基-2·側氧基q，2·二氫吡啶-3•甲酸乙酯 將（乙氧基亞甲基）丙二酸二乙酯（8·43 g，39 mm〇1)添加 至來自上述步驟（d)之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌 1 8 J時蒸發〉谷劑得到32 g粗產物。取出§ g (I/#)該粗產 物且由製備型HPLC (Kromasil c8, 1〇 _，溶離劑· a:
CH3CN； B： ^,Jc/CH3CN 95/5 t ^ 0.2〇/〇 AcOH ； C： 〇.i M NH4〇AC/CH3CN 95/5,注射期間使用 A/B/c 5/〇/95且接著 121672.doc 200811133 以自A/B/C 5/95/0變至100/0/0之梯度溶離）純化以得到含有 產物之兩種溶離份。溶離份1 : 308 mg (8%化學產率，根 據LC-MS為100%純度）及溶離份2: 853 mg (根據LC-MS為 76%純）° 1H-NMR(400 MHz, CDC13)： δ 1.40 (3Η, t5 7=7.2 Hz), I.57. 1.80(4H，m)，2.60-2.70 (lH，m)，2.92-3.03 (2H，m)，4.ii- 4.16 (2H, m), 4.39 (2H, q? J=1.2 Hz), 4.61 (2H, s)5 4.64-4.72(2H，m)，5.19-5.30(2H，m)，6.62-5.75 (lH，m)，7.3i-7.45 (5H，m)，8·24 (1H，s)，11.90 (1H，br s，NH)。 (e) 6-{4-[烯丙基（苄基磺醯基）胺曱醢基】哌啶基卜5-氰 基-2-(2-氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 在氮氣氣氣下將1-氣-2-蛾乙烧（142 mg，0.82 mmol)添加 至6-{4-[烯丙基（苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶基卜5_氰基_ 2-側氧基-1，2_二氫吡啶-3-甲酸乙酯（1〇〇 mg，0.164 mmol) 及 Ag2C03 (136 mg，0.492 mmol)於乙腈（20 mL)中之混合 物中且將混合物加熱至回流歷時1 ·5小時。再添加i _氟-2_ 碘乙烷（142 mg，0.82 mmol)且繼續再回流1.5小時。LC- MS顯不仍有一些剩餘起始物質，但再添加卜氟_2_碘乙烷 (142 mg，〇·82 mmol)&回流隔夜後反應完成。在真空中移 除溶劑且粗產物無無需進一步純化而用於下一步驟，其假 設為定量產量。 ⑴6·{4_[(节基磺醯基）胺甲醯基】旅啶+基卜5_氰基_2_(2_ 氟乙氧基）終驗酸乙酯 在氮氣氣氛下將4-甲基苯亞磺酸鈉（79 mg，0.445 mmol) 121672.doc -191 - 200811133 及肆（三苯基膦）鈀（190 mg，0.165 mmol)添加至6-{4-[歸丙 基（苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶-1-基卜5-氰基-2-(2-氟乙氧 基）菸鹼酸乙酯（107 mg，0.165 mmol，來自上述步驟之粗 產物）於DCM (10 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下授拌 1 h且在真空中移除溶劑。由製備型HPLC (Kromasil C8， 10 μηι，21.2x250 mm 管柱，使用 30% 至 95% CH3CN/0.1 Μ NH^Oac之梯度）純化殘餘物以得到冷凍乾燥後呈黃色固體 狀之6-{4-[(节基石黃醯基）胺曱醯基]旅咬_1_基}_5_氰基_2-(2_ 氟乙氧基）菸鹼酸乙酯。產量：33 mg (38°/。，經兩個步 驟）。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.26 (3H，t，J=7.1 Hz)， 1·55_1·70 (2H，m)，1.75-1.88 (2H，m)，2·25_2·39 (1H，m)， 3.10-3.22 (2H，m)，4.19 (2H，q，J=7.3 Hz)，4.44-4.53 (2H， m)，4.53-4.57 (1H，m)，4·58·4·65 (3H，m)，4·66-4·71 (1H， m)，4.78-4.82 (1H，m)，7.24-7.30 (2H，m)，7.32-7.40 (3H， m)，8.28 (1H，s)。 MS m/z: 519 (M+l) 〇 實例125 6-{3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基】吖丁啶基卜5-氰基-2_ [(2,2,2-三氟乙氧基）曱基]菸鹼酸乙酯 將微波瓶用6-{3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]吖丁啶-^基}_ 2-(氣甲基）-5 -氰基於驗酸乙g旨（25 mg，0.052 mmol，參見 實例 120)、碳避絶（34 mg，0· 10 mmol)、峨化鈉（8 mg， 0.052 mmol)、2,2,2-三氟乙醇（〇·36 mL，5.0 mm〇i)裝滿且 121672.doc -192- 200811133 將反應混合物在一微波爐中加熱至100 °C歷時15 min。 LCMS指示完全轉化成所要產物。在減壓下移除溶劑且將 剩餘殘餘物在DCM與水之間分溶。使有機相分離，在減壓 下濃縮。由HPLC(參見一般實驗程序）純化所獲得之粗產物 以得到6-{3·[(苄基磺醯基）胺曱醯基]吖丁啶-1-基}_5-氰基-2·[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]菸鹼酸乙酯。產量：5.6 mg (18%) 〇 lU NMR (600 MHz5 DMSO-d6): δ 1.27 (3H5 t5 J=7.2 Hz)? 3.48-3.57 (1H，m)，4.18 (2H，q，J=9.3 Hz)，4.21 (2H, q， J=7.2 Hz)，4.28-4.34 (2H，m)，4.38-4.46 (2H，m)，4.70 (2H， br s)，4.97 (2H，s)，7.28-7.36 (5H，m)，8.32 (1H，s) 〇 MS m/z: 541 (M+l) ° 實例126 6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基】哌啶-1-基卜5-氰基·2-[(2,2,2-三氟乙氧基）曱基]菸鹼酸乙酯 根據實例125之程序使用6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌 啶- l-基}-2-(氯甲基）-5-氰基菸鹼酸乙酯製備以得到6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶_1_基}-5-氰基-2-[(2,2,2-三氟 乙氧基）曱基]菸鹼酸乙酯。產量·· 7.3 mg (24%)。 lU NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.58-1.66 (2H，m)，1.78-1.85 (2H，m)，3.13-3.21 (2H，m)， 4.17 (2H，q，J=9.1 Hz)，4.22 (2H，q，J=6.9 Hz)，4.52-4.58 (2H，m)，4.66 (2H，s)，4.98 (2H，s)，7·24-7·28 (2H，m)， 7.33-7.39 (3H，m)，8·35 (1H，s)。 121672.doc -193- 200811133 MS m/z: 569 (M+l) 〇 實例127 6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶基}_5-氰基二氣甲 氧基）菸鹼酸乙酯 (a) 6-{4-[烯丙基（苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶_1β基卜5_氰 基-2-(二氟曱氧基）菸鹼酸乙酯 將溶解於乙腈（2.5 mL)中之6-{4-[烯丙基（苄基磺醯基）胺 甲醯基]派唆_ 1-基}-5·氰基-2·側氧基-1，2_二氫ϋ比咬_3•甲酸 乙酯（103 mg，0·20 mmol，參見實例124((1))置放於微波瓶 中且添加2_(敗石黃醢基）二氟乙酸（0.062 mL，0.60 mmol)。 將反應混合物在一微波爐中加熱至8〇°C歷時5 min。LC/MS 顯示具有正確質量之46%產物及20%起始物質。添加2-(氟 磺醯基）二氟乙酸（0.124 mL，1.20 mmol)且將反應混合物 在一微波爐中加熱至100°C歷時5 min。LC/MS顯示具有正 確質量之46%產物及7%起始物質。將反應混合物在一微波 爐中加熱至100°C歷時15 min。LC/MS顯示無變化。用 DCM (3x20 mL)萃取混合物且用10% Na2C03 (20 mL)洗滌 經組合之有機物。須添加鹽水（約5 mL)以獲得分離。將有 機層用鹽水（50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下 濃縮以得到110 mg粗6-{4-[烯丙基（苄基磺醯基）胺甲醯基] σ底唆-1-基}-5-氰基-2_(二氟甲氧基）於驗酸乙酯，其無需進 一步純化而用於下一步驟。 MS m/z: 563 (Μ+1)。 (b) 6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶基卜氰基-2-(二 121672.doc -194- 200811133 氟曱氧基）菸鹼酸乙酯 將來自先前步驟之粗6-{4-[烯丙基（苄基磺醯基）胺曱醯 基]旅唆-1-基}-5 -氰基-2-(二氟曱氧基）終驗酸乙酯（no mg，0.16 mmol，80%)溶解於DCM (3 mL)中且添加肆（三苯 基膦巴（18 mg，0.016 mmol) ’接著添加4-曱笨亞石黃酸納 (59 mg，0.3 3 mmol)。將反應混合物在室溫下在氮氣下攪 拌20 h。LC/MS顯示完全轉化。在減壓下移除溶劑且由製 備型 HPLC (Kromasil C8 10 μιη，50.8x300 mm 管柱，溶離 劑A : 100%乙腈，溶離劑B :含有5%乙腈之於水中之0.2% 乙酸，流速75 mL/min，使用經17分鐘乙腈之漸增梯度）純 化粗物質以得到6-{4-[(苄基磺醯基）胺曱醯基]哌啶_i_基卜 5 -氰基-2-(二氟甲氧基）於驗酸乙酯。產量：18 mg (22%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.37 (3Η5 J=7.2 Hz), 1.71- 1·95 (4H，m)，2·40-2·53 (1H，m)，3.12-3.26 (2H，m)，4.32 (2H，q，>7.2Hz)，4.48-4.59 (2H，m)，4.64(2H，S)，7.29-7·42 (6H，m)，8.20-8.35 (1H，br s)，8.42 (1H，s) 〇 MS m/z: 523 (M+l)。 實例128 6_{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基】哌啶-基卜5_氰基-2-(2,2-二 氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 (a) 6-{4-[烯丙基（苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶基卜5-氰 基-2-(2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 將6-{4-[烯丙基（苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶-^基卜％氰 基-2 -側氧基-1，2 -一氫吼咬-3-甲酸乙g旨（1〇〇 mg，0·16 121672.doc -195- 200811133 mmol)溶解於無水DMS〇 (15 mL)中，添加 A^c〇3 (136 mg ’ 0·49 mmol)且將混合物在室溫下在n2下攪拌5 min。 添加2-碘-1，1_二氟乙烷（629 mg，3·28 mm〇i)且將反應混合 物加熱至95°C。5 h後，再添加5當量之2-碘-1，1-二氟乙烷 (157 mg，0.82 mmol)，使溫度降至85°C且將反應混合物在 85 C下攪拌隔夜。添加水且將混合物用dcm萃取（3次）。 濃縮經組合之有機物且粗6-{4-[烯丙基（苄基磺醯基）胺曱 醯基]哌啶_1_基卜5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸乙酯無 需進一步純化而用於下一步驟。 MS m/z: 577 (M+1)。 (b)6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶基卜5_氰基-2-(2,2_ 二氟乙氧基）於驗酸乙醋 將6-{4-[烯丙基（苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶-^基}-%氰 基- 2-(2，2-一鼠乙氧基）於驗酸乙酉旨（94 mg，0.16 mmol)溶解 於無水DCM (10 mL)中，添加肆（三苯基膦）鈀（188 mg， 〇· 16 mmol)、4·甲苯亞石黃酸鈉（78 mg，0.44 mmol)且將反應 混合物在室溫下擾拌1 · 5 h。將混合物過濾，在減壓下濃縮 且由製備型HPLC (Kromasil C8 10 μπι，50.8x300 mm 管 柱，溶離劑A : 100%乙腈，溶離劑b :含有5%乙腈之於水 中之0.2%乙酸，流速50 mL/min，使用經35分鐘30-100%乙 腈之梯度）純化粗物質以得到呈白色固體狀之6_ {4-[(节基 磺醯基）胺甲醯基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基） 於驗酸乙SI。產量：5.9 mg (6.5%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.26 (3H，t，J=7.3 Hz)， 121672.doc -196- 200811133 1.58-1.70 (2H，m)，1.79-1.87 (2H，m)，2.97-3.03 (1H，m)， 3.13-3.22 (2H，m)，4.19 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.46-4.54 (2H， m)，4.56-4.69 (4H，m)，6·38 (1H，t，J=52.6 Hz)，7.24-7.40 (5H，m)，8·32 (1H，s)，11.59 (1H，br s)。 MS m/z: 537 (M+l)，535 (M_l) 〇 實例129 6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶4_基}_5_氰基_2_(2,2,2_ 三氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 (a) 6-{4-[烯丙基（苄基磺醯基）胺甲醯基】哌啶β1_基卜5_氦 基-2-{[(三氟甲基）續醯基】氧基}菸鹼酸乙酯 將6-{4-[烯丙基（苄基績醯基）胺甲醯基]略唆_1_基丨-5_氰 基-2-側氧基_1，2_二氫吡啶_3-甲酸乙酯（3〇8呵，〇 6〇 mmol)溶解於DCM (7 mL)中且在n2下冷卻至〇°C。添加三 乙基胺（0.3 7 mL，2.7 mmol)，接著逐滴添加三氟甲烷磺酸 酐。將反應混合物在〇°C下攪拌1 h。添加NaHCOs (飽和水 溶液）（10 mL)，使有機層分離且將水層用£>(：]^萃取（2次）。 將經組合之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃 縮以得到粗6-{4-[烯丙基（节基磺醯基）胺甲醯基]哌啶 基}-5-氰基-2-{[(三氟曱基）磺醯基]氧基}菸鹼酸乙酯，其 無需進-步純化而用於下-步驟，其假設為定量產量。 MS m/z: 645 (M+1)。 节基確酿基）胺曱酿基]娘啶小基} 5氣基_2· (2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 將6-{4-[烯丙基（节基磺醯 、下丞尹、吸暴）胺甲醯基]哌啶-1-基}-5·氰 121672.doc •197- 200811133 基-2-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}菸鹼酸乙酯（15〇 mg，0 23 mmol)、Pd2(dba)3(21_3 mg，0.023 mmol)、Xantphos (13.5 mg ’ 0_023 mmol)在二噁烷（3 mL)中混合，添加 DIPEA (0.1 mL，0.57 mmol)及2,2,2-三氟乙醇（100 mg，ι·〇 mm〇i)。將 反應混合物在一微波爐中加熱至l60°c歷時1〇 min。LCMS 顯示起始物質完全轉化。添加NaHC03 (水溶液）且將混合 物用DCM萃取（3次）。使經組合之有機層穿過相分離器且 蒸發。由製備型 HPLC (Kromasil C8，10 μηι，21.5x250 mm管柱，溶離劑a : 100%乙腈，溶離劑Β :含有5%乙腈 之於水中之0.1 MNH4〇Ac，流速25 mL/min，使用經35分 鐘20-5 5%溶離劑A之梯度）純化粗產物以得到呈固體狀之6-{4_[(苄基磺醯基）胺曱醯基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2,2,2-三 氟乙氧基）菸鹼酸乙酯。產量：24 mg (19%)。 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1·27 (3H，t，>7·1 Hz)， 1.62-1.71 (2H，m)，1.82-1-88 (2H，m)，2.57-2.64 (1H，m), 3·16·3·23 (2H，m)，4.22 (2H，q，7=7.1 Hz)，4.53-4.59 (2H， m)，4·69 (2H，s)，5.05 (2H，q，《7=8.8 Hz)，7.28-7.32 (2H，m)， 7.38-7.42 (3H，m)，8·36 (1H，s)，11.61 (1H，br s)。 MS m/z: 555 (M+l)，MS m/z: 553 (M-l)。 實例130 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3·({[4-(羥甲基）苄基]磺醯基}胺甲 醯基）吖丁咬-1-基]於驗酸乙酯 (a)第三丁基{[4-(氯甲基）苄基]氧基}二甲基矽烷 將 4_ 氯甲基苄醇（1.35g，8.6 mmol)及咪唑（763 mg，11·2 121672.doc -198- 200811133 mmol)溶解於CH2C12中且冷卻至0°C且分批添加TBDMSCl (1.43 g，9·5 mmol)。形成白色沈澱物且將反應混合物授拌 1 h。添加水（3 0 mL)及1 M KHSO4(3 0 mL)且將混合物再攪 拌3 min。使用相分離器使有機層分離且蒸發以得到呈油 狀之第三丁基{[4-(氯甲基）苄基]氧基}二甲基矽烷，其無 需進一步純化而使用。產量：2.4 g (103%)。 (b) 3-{[4-({[第三丁基（二曱基）矽烷基】氧基}甲基）苄基]磺 醯基}丙酸甲酯 使用超音浴將 SMOPS( 1.76 g，10.1 mmol，Wang 等人 Tetrahedron Letters 43，2002，8479-8483)溶解於DMSO(20 mL)中且接著添加至溶解於DMSO (5 mL)中之第三丁基 {[4-(氯曱基）苄基]氧基}二甲基矽烷（2_4 g，8.4 mmol)中， 且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水（30 mL)且將 混合物用EtOAc萃取兩次。將經組合之有機物經無水 Na2S04乾燥，過濾且蒸發。1H NMR指示有一些DMSO殘 留。為除去DMSO，將粗產物溶解於CH2C12 (40 mL)中， 添加水（20 mL)且將兩相系統攪拌30 min。使用相分離器使 有機層分離且蒸發以得到呈固體狀之3-{[4-({[第三丁基（二 甲基）矽烷基]氧基}甲基）苄基]磺醯基}丙酸甲酯。產量： 3.1 g (95%)。 MS m/z: 404 (NH+加合物）。 (c) 1·[4-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）苯基]甲烷 磺醯胺 在室溫下在氮氣下將3-{[4-({[第三丁基（二甲基）矽烷基] 121672.doc -199- 200811133 氧基}甲基）苄基]磺醯基丨丙酸曱酯（31 g，8 〇 溶解 於無水THF (20 mL)中且添加自於無水甲醇（3 mL)中之鈉 (221 mg，9.6 mmol)新鮮製備之甲醇鈉溶液。3〇 min後 LCMS檢驗顯示仍存在約1〇%起始物質。再添加甲醇鈉溶 液直至消耗所有起始物質為止。將骇〇_磺酸（2.27 g，2〇 mmol)及乙酸鈉（2.5 g，30 mmol)(充當緩衝液）之水（3〇 mL) 溶液添加至此反應混合物中且將反應物攪拌隔夜。用 EtOAc萃取（2次），經無水Na2S〇4乾燥，濃縮且使用真空泵 最終移除乙酸以得到呈白色固體狀之丨_[4_({[第三丁基（二 甲基）矽烷基]氧基}甲基）苯基]曱烷磺醯胺。粗產物無需進 一步純化而使用。產量：2.5 g (99%)。 MS m/z: 314 (M+1) 〇 (d) 6-[3-({[4-({[第三丁基（二甲基）矽烷基】氧基}甲基）苄基】 磺醯基}胺甲醯基）吖丁啶-1-基】-5-氱基(二氟甲基）菸鹼 酸乙酯 將1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧基羰基）吼啶_2_基]吖 丁啶-3 -甲酸（100 mg，0.31 mmol，參見實例 9(a))及 1-[4- ({[弟二丁基（一甲基）石夕烧基]氧基}甲基）苯基]甲燒石黃醯胺 (116 mg，0.37 mmol)連同 PyBrop (215 mg，0.46 mmol) — 起裝入玻璃燒瓶（16mL管）中，同時添加CH2Cl2(4.5mL)。 將DIPEA (0·54 mL，3 · 1 mmol)添加至此擾拌漿料中且反應 混合物變成澄清溶液。1 h後LCMS顯示起始物質完全轉 化。添加水，使用相分離器使有機層分離且在真空離心機 中濃縮。由製備型HPLC純化粗產物以得到呈白色固體狀 121672.doc -200- 200811133 之6-[3-({[4-({[第三丁基（二甲基）石夕燒基]氧基}甲基）节基] 石黃醯基}胺曱醯基）竹m]_5•氰基_2_(二a甲基）於驗 酸乙醋。產量：103 mg (48%)。 (e) 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3·({[4-(羥甲基）苄基】磺醯基} 胺曱醢基）°丫丁唆-1-基】於驗酸乙醋 在室溫下將6-[3-({[4-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）苄基]石黃酸基}胺甲醯基）吖丁唆-；^基]-5_氰基_2_(二氟 甲基）於驗酸乙自旨（103 mg’ 0.17 mmol)溶解於TFA中。15 min後LCMS顯示起始物質完全轉化成所要產物及約15〇/〇 TFA-自旨。不幸地，使反應物靜置隔夜導致完全轉化成11；7^ 酯。將NH3(水溶液）（26%(1.5 mL·))及 CH3CN (2 mL)添加至 濃TFA-酯中。TFA-酯分解後在真空離心機上蒸發混合物。 自CH3CN/H2〇冷凍乾燥得到白色粉末。將含有nh4TFA之 此粗固體溶解於H20/CH3CN中且用0.1 M NaOH將pH值調 整至約10。將溶液裝於基本柱（Waters，Oasis MAX，500 mg)上且用 1:0.1 M NaOH，2:50% CH3CN/H20，3:100% CH/N洗滌且用90% CH3CN/2%甲酸溶離及收集。冷凍乾 燥後其得到白色固體之5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[4-(羥 甲基）苄基]磺醯基}胺甲醯基）吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯。產 量·· 59 mg (70%) 〇 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.31 (3H，t，/=7.1 Hz)， 3·51_3·67 (1H，m)，4·28 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.34-4.43 (2H， m)，4.43-4.55 (4H，m)，4.72 (2H，s)，5.15-5.25 (1H，m)， 7·25-7·57 (1H，m)，7.29 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·32 (2H，d， 121672.doc -201 - 200811133 /=8.3 Ηζ)，8·48 (1H，s)，1 1.74-11.88 (1H，br s)。 MS m/z: 509 (M+l)。 實例131 5- 氰基-2-(二氟甲基）-6-[4-({[4-(羥甲基）苄基】磺醯基}胺甲 酿基）旅咬-1 -基]於驗酸乙醋 基本上根據實例130使用1-[3-氰基-6-(二氟甲基）-5-(乙氧 基羰基）吼啶-2-基]哌啶-4-甲酸以步驟（d)、接著步驟（e)製 備以得到呈白色固體狀之5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[4-({[4-(羥甲基）苄基]磺醯基}胺甲醯基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯。 產量：66 mg (76%)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3Η5 t5 J=7Λ Hz), 1.60-1.75 (2Η，m)，1.82-1.94 (2Η，m)，2.54-2.72 (1Η，m)， 3.12-3.31 (2H，m)，4·29 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.50 (2H，d， •/=5.4 Hz)，4.54-4.63 (2H，m)，4.67 (2H，s)，5.22 (1H，t， J=5.7 Hz)，7·24 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·34 (2H，d，/=8.1 Hz)， 7.41 (1H，t，/=54.0 Hz)，8.51 (1H，s)，11.53-11.70 (1H，br s)。 MS m/z: 537 (M+l)。 實例132 6- {3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基】吖丁啶_l-基}-5_氰基-2-(2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 (a) 1-(三氟乙醯基）吖丁啶-3-甲酸 在0C(冰/水浴冷卻）下將三氟乙酸針（93.5 g，445 mmol) 添加至固體吖丁啶-3-甲酸（15 g，148 mmol)中。將混合物 用角匙手動攪拌30分鐘，接著再機械攪拌（40分鐘後混合 121672.doc -202- 200811133 物變成均質）2小時40分鐘。在真空中濃縮混合物且將殘餘 黃色油在EtOAc (300 mL)與水（50 mL)之間分溶。使相分離 且將有機相用水（2x50 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾且蒸發以得到黃色油。在室溫下在真空中 乾燥隔夜得到呈黃色固體狀之產物。產量：29.2 g (100%) 〇 (b) 1-(三氟乙醯基）吖丁啶-3-甲酸第三丁酯 將1，1-二-第三丁氧基二甲基甲烷胺（16.5 g，81 mmol)添加至1-(三氟乙醯基）吖丁唆-3-甲酸（5 g，25 mmol) 之溶液中且將混合物加熱至回流歷時8小時。LC-MS顯示 剩餘起始物質且由此添加額外量之1，1 ·二-第三丁氧基-二甲基甲院胺（21.2 g，81 mmol)且繼續加熱隔夜。 LC-MS顯示仍有一些剩餘起始物質（起始物質/產物約1/2) 且將THF換成甲苯（100 mL)且將混合物加熱至i〇〇°c (油浴 溫度）歷時2小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於Et〇Ac (200 mL)中。將有機相用NaHC03 (飽和）(2x5〇 mL)、水（2x50 mL)、鹽水（5 0 mL)洗滌，乾燥（NazSO4)，過渡且蒸發以得 到所要產物。產量：4.5 g (70%)。 (c) 吖丁啶-3-甲酸第三丁酯 將石反酸鉀（7.37 g’ 53.3 mmol)添加至ι_(三氟乙醯基）口丫 丁啶-3 -甲酸第二丁酯（4.5 g，17.8 mmol)於甲醇/水（7/3， 71 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌3 _5小時。蒸 發甲醇且添加DCM (200 mL)。使相分離且用DCM (2χ 1〇〇 mL)萃取水相。將經組合之有機相用水（2χ5〇 mL)、鹽水 121672.doc -203 - 200811133 (1 x：50 mL)洗滌，乾燥（NaJO4) ’過濾且蒸發以得到呈黃色 油狀之所要產物。產量：1.19 g (40%)。 (d) 1-(2-氰基乙醯亞胺醯基）吖丁啶-3-甲酸第三丁 g旨 將微波瓶用吖丁啶-3·甲酸第三丁酯（Μ g , 6.65 mmQl， 95%純）、2-氰基乙醯亞胺酸乙酯（參見McElvain，SM.;
Schroeder, J.P·, J· Am· Chem. Soc. 71，第 40頁（1949))(1 12 g，7.98 mmol，80% 純）及 EtOH (15 mL)裝滿且加熱至 ι〇〇 °C歷時10分鐘。此混合物以此用於下一步驟，假設為 100%產率。 (e) 6-[3-(第三丁氧基羰基）吖丁啶基卜氰基_2_侧氧基_ 1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯 將（乙氧基亞甲基）丙二酸二乙酯（2.16 g，9.98 mmol)添 加至來自上述步驟（d)之溶液中且將反應混合物在室溫下攪 拌18小時，接著使用微波單節點加熱在i〇〇t：Tl〇分鐘及 在11 〇 C下10分鐘。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於dcm中且 穿過石夕膠拴塞（用 DCM (1〇〇%)、DCM/MeOH (10/1)、（5/1) 及（1/1)溶離）。將含有產物之溶離份收集且蒸發以得到粗 產物（3.1 g)。由製備型HPLC (Kromasil c8，1〇 μηι，使用 25至7〇% CH3CN/於水中之〇·2% AcOH之梯度）純化粗產物 以得到呈固體狀之6·[3-(第三丁氧基羰基）吖丁啶-丨-基]·^ 氰基-2·側氧基qj·二氫吡啶_3_甲酸乙酯。產量：1〇43㊁ (36%) 〇 σ) 6-[3_(第三丁氧基羰基）吖丁啶βΐ_基】_5_氰基_2_(2,2_二 氟乙氧基）於驗酸乙酿 121672.doc -204- 200811133 將6-[3-(第三丁氧基羰基）吖丁啶-1-基]-5-氰基-2-側氧 基-1，2-二氫 0比 °定-3-曱酸乙酯（200 mg，0.576 mmol)及 Ag2C03 (397 mg，1.44 mmol)溶解於 DMSO (15 mL)中且在 室溫下5 min後，添加2_埃-1，1_二氟乙烷（2.21 g，11.5 mmol)。將反應混合物加熱至95°C隔夜。LCMS顯示有產物 且無起始物質（SM)殘留。將混合物過濾且用水稀釋且用 DCM萃取（3次）及EtOAc萃取（1次）。使經組合之有機物穿 過相分離器且在減壓下濃縮以得到所要產物。粗產物無需 進一步純化而使用。假設為定量產量。 MS m/z: 412 (M+1)。 (g) 1-P-氰基-6_(2,2-二氟乙氧基）_5_(乙氧基羰基）吡啶·2-基】吖丁啶-3-甲酸 將6-[3-(第三丁氧基羰基）吖丁啶-1-基]_5 -氰基_2_(2,2_二 氣乙乳基）於驗酸乙酉旨（237 mg ’ 0.576 mm〇l)溶解於9〇%甲 酸（9 mL)中且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮及與 DCM共同濃縮且冷凍乾燥以得到呈固體狀之ι·[3_氰基_6_ (2，2-二氟乙氧基）-5-(乙氧基羰基）η比啶基]吖丁啶-3_甲 酸。產量：194 mg (95%)。 屯 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 1.25 (3H，t，>7·1 Hz)， 3·53-3·61 (1H，m)，4.17 (2H, q，扣7·1 HZ)，4.32-4.42 (2H， m)，4.46-4.56 (2H，m)，4·60 (2H，td，《7=14.8, 3.5 Hz)，6.37 (1H，tt，J=54.6, 3.5 Hz)，8.27 (1H, s)，12.83 (1H，s)。 MS m/z: 356 (M+1)。 (h) 6_{3_[(苄基磺醯基）胺曱醯基】吖丁啶-;l_基卜5_氰基_2_ 121672.doc -205- 200811133 (2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 將1-苯基甲烧績酸胺（18.8 mg，0· 11 mmol)裝入16 mL瓶 中且添加溶解於DCM (1 mL)中之PyBrop (70 mg，0.15 mmol)。將l-[3-氰基-6-(2,2-二氟乙氧基）-5-(乙氧基羰基） 口比唆-2 -基]口丫丁咬-3 -甲酸（35.5 mg，0· 11 mmol)溶解於 DCM (2 mL)中且添加 DIPEA (0.17 mL，1·0 mmol)。將反 應混合物在室溫下攪拌40 min。用1% KHS04溶液（1 mL)洗 滌混合物且用DCM (0.5 mL)萃取水相。使經組合之有機物 穿過相分離器且在真空離心機中蒸發。由製備型HPLC (Waters Fraction Lynx II Purification System ;管柱·· Sunfire Prep C18，5 μηι OBD，19x 150 mm管柱；梯度：於 0·1 mM HCOOH (pH 3)中之 5-95% MeCN。使用 MS 觸發之 溶離份收集。在均配備有氣動輔助型電喷霧界面之 Micromass ZQ單四極或Micromass Quattro micro上記錄質 譜）純化粗物質以得到6-{3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]吖丁 0定-1-基}-5-氣基-2-(2,2-二氣乙氧基）於驗酸乙酉旨。產量： 28.3 mg (50%)。 1H NMR (600 MHz，DMSO-d6): δ 1.24 (3H，t，J=7.1 Hz)， 3.50-3.56 (1H，m)，4.16 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.23-4.43 (4H， m)，4.56-4.63 (2H，m)，4.72 (2H，s)，6·37 (1H，t，J=55.5 Hz)，7.29-7.36 (5H，m)，8·28 (1H，s)。 MS m/z: 509 (M+l) 〇 實例133 5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基）-6-(3-{[(4-氟苄基）磺醯基]胺甲 121672.doc -206- 200811133 醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 根據實例132(h)之程序使用1-(4-氟苯基）曱烷磺醯胺製備 以得到5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基）-6-(3-{[(4-氟苄基）磺醯 基]胺甲醯基}吖丁啶-1 -基）菸鹼酸乙酯。產量·· 32 mg (55%) 〇 lU NMR (600 MHz, DMSO-d6)： δ 1.24 (3H? t? J=7.1 Hz), 3.51-3.57 (1H，m)，4·16 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.24-4.33 (2H， m)，4·35_4·46 (2H，m)，4.56-4.63 (2H，m)，4·73 (2H，s)， 6.37 (1H，t，J=55.0 Hz)，7.17-7.21 (2H，m)，7.35-7.40 (2H， m)，8.27 (1H，s)。 MS m/z: 527 (M+l)。 實例134 5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基）-6-(3·{[(2-氟苄基）磺醯基】胺曱 醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 根據實例132(h)之程序使用1-(2-氟苯基）曱烷磺醯胺製備 以得到5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基）-6-(3-{[(2-氟苄基）磺醯 基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯。產量：33.2 mg (57%) ° lK NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (3H? t3 J=7.3 Hz)? 3.54-3.60 (1H，m)，4.16 (2H，q，/=7.3 Hz)，4.29-4.50 (4H， m)，4.57-4.64 (2H，m)，4.78 (2H，s)，6·37 (1H，t，J=54.2 Hz)，7.20-7.25 (2H，m)，7.41-7.46 (2H，m)，8.28 (1H，s)。 MS m/z: 527 (M+l) 〇 實例135 121672.doc 207- 200811133 5- 氰基-6-(3-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶 基）-2-(2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 根據實例132(h)之程序使用1-(2,4-二氟苯基）甲烷磺醯胺 製備以得到5-氰基·2·(2,2-二氟乙氧基）·6-(3-{[(2,4-二氟节 基）績醯基]胺甲醯基}°丫丁咬-1-基）於驗酸乙_。產量： 33.4 mg (55%) 〇 lU NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (3H? t5 J=7 .〇 Hz), 3.52-3.59 (1H，m)，4.16 (2H，q，J=7.0 Hz)，4.22-4.32 (2H， m)，4.36-4.47 (2H，m)，4.55-4.62 (2H，m)，4·76 (2H，s)， 6·36 (1H，t，J=54.2 Hz)，7·18-7·21 (1H，m)，7·39-7·46 (2H， m)，8·27 (1H，s)。 MS m/z: 545 (M+l)。 實例136 6- {3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基】吖丁啶-1·基卜5_氰基-2-(二氣 甲基）菸鹼酸異丙酯 (a) 6-{3-丨（苄基磺醯基）胺甲醯基]吖丁啶-1-基卜氰基-2_ (二氟甲基）菸鹼酸 使6·(3-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-^基）^•氰基_ 2-(—氟甲基）於驗酸乙醋（15.5 mg ’ 0.032 mmol)懸浮於1 μ NaOH (0.4 mL，0·4 mmol)中且添加 CH3CN (0·1 mL)。將反 應混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用水稀釋，用甲酸 製成酸性且用EtOAc萃取（3次）。蒸發經組合之有機物且粗 產物無需進一步純化而使用。假設為定量產量。 MS m/z: 451 (M+1) 〇 121672.doc -208 - 200811133 (b) 6-{3-[(~基確酿基）胺甲酿基】口丫丁咬_1_基}_5_氣基-2-(二氟甲基）於驗酸異丙醋 使6-{3-[(苄基磺醯基）胺曱醯基]吖丁啶-^基卜^氰基·2_ (一氟甲基）於驗酸（14.6 mg，〇·〇32 mmol)、DMAP (4.4 mg，0.036 mmol)及 EDC (6.8 mg，0.036 mmol)懸浮於 IPA (2 mL)中且添加TEA (5 μΐ^，0.032 mmol)。將反應混合物 在50°C下攪拌隔夜。在50°C下添加HATU (12.2 mg，0.032 mmol)且將反應混合物在5〇°C下攪拌4 h。將混合物用DCM 稀釋，用1% KHS04溶液洗滌且將水相用DCM萃取（3次）。 在減壓下濃縮經組合之有機物且由製備型HPLC (Kromasil C8 10 μηι，21.5x250 mm管柱，溶離劑 A : 100%乙腈，溶 離劑B :含有5%乙腈之於水中之〇·2%乙酸，流速25 mL/min，使用經30分鐘30-100%溶離劑A之梯度）純化粗產 物以得到呈白色固體狀之6-{3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]吖 丁啶-1-基卜5-氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸異丙酯。產量：3 mg (19%) 〇 lU NMR (400 MHz5 DMSO-d6): δ 1.30 (6Η? d5 J=6.3 Ηζ)3 4·34 (2Η，br s)，4.37-4.49 (2Η，m)，4.51-4.67 (2Η，m)，5.08 (1H，五重峰，J=6.3 Hz)，7.31 (5H，br s)，7.38 (1H，t， J=54.3 Hz)，8.43 (1H，s)。注意！ 一個H信號與 DMSO 信號 重疊。 MS m/z: 493 (M+l)，491 (M-l) 〇 實例137 5-氰基-6-[3-({[(4-甲基環己基）甲基]磺醯基}胺甲醯基）吖丁 121672.doc -209- 200811133 啶-1-基]-2_(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法D自1-[3-氣基- 5- (乙氧基魏基）_6_(三氟甲基）口比 啶-2-基]吖丁啶-3-甲酸及1-(4-甲基環己基）甲烷磺醯胺製 備以得到5-氰基-6-[3-({[(4-甲基環己基）甲基]磺醯基}胺甲 醯基）吖丁啶-1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：43 mg (55%)。 MS m/z: 517 (M+1)。 121672.doc -210-

Claims (1)

  1. 200811133 十、申請專利範園： 1 · 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽： r3
    〜衣不 R6OC(〇)、K7L(〇)、r16SC(〇) 基團Gii
    H (gH)； R2表示視情況穿插有氧之(Ci_Ci2)烷基且其中該烷 經-或多個函素（卜⑴心⑽子取代：另外’化 :經-或多個齒素（卜⑴^⑽子取代之心 氧基； 插：表示h，cn，n〇2，齒素([“、”，視情況 =及/或視情況經〇H、芳基、環烧基 外 素(F、C卜&、1)原子取代之（CVCl2)燒基； 3表不視情況經一或多個齒素(卜。卜b…)原 羥基S(C;Cl、2)烷氧I ;另外，I表示(Μ)環烷基 土 1 基、（Ci_Ci2)燒基 c(0)、（Ci_D 烧硫々 121672.doc 200811133 C(O) (Cl_Cl2)烷基 C(S)、（Ci-Cu)烷氧基 c(〇)、（c3_c6) 環烧氧基、芳基、芳基c(0)、芳基（cvcl2m基c(0)、 雜環基、雜環基c(o)、雜環基（Cl_Ci2)烷基c(〇)、（cv C12)烷基亞石3醯基、（c^Cu)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫 基、（C^C6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 硫基j芳基（C1-C12)烷硫基、芳基（C1_C12)烷基亞磺醯 基、芳基（C^Cu)烷基磺醯基、雜環基（C1_C12)烷硫基、 雜環基（Ci-cy烷基亞磺醯基、雜環基（C1-C12)烷基磺醯 基、（C3_C6)環烷基（Cl_Cl2)烷硫基、（CVC6)環烷基（Ci_ Cu)烷基亞磺醯基、（(VC6)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺醯基或 式NV)Rb⑴之基團，其中Ra(3)ARb(3)獨立地表示H、 (CVC12)烷基、（Cl_Ci2)烷基c(〇)4Ra⑴及Rb⑴連同該氮 原子表示哌啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶； R4表不Η，CN，N02，鹵素（F、Cb Br ' D，視情況穿 插有氧及/或視情況經0H、c〇〇H、（Ci_C6)烷氧羰基、芳 基、環烷基、雜環基或一或多個^素（？、C1、Br、υ原 子取代之（CVCy烷基；另外，I表示（C3_C6)環烷基、 皂基（CrCu)烷基、（Cl-Ci2)烷基c(〇)、烷基環烷 基（C1-C12)烧氧基，其中該院氧基可視情況經一或多 個鹵素（F、C卜Br、I)原子、OH及/或COOH及/或（CVC6) 烷氧羰基取代；另外，汉4表示（CVCu)烷硫基C(O)、（C” c12)烷基c(s)、（cvc12)烷氧基c(0)、（c3_C6)環烷氧基、 方基、芳基c(o)、芳基（c「Ci2)烷基c(〇)、雜環基、雜 裱基（：（〇)、雜環基（Ci_Ci2)烷基c(〇)、（Ci_Ci2)烷基亞磺 121672.doc 200811133 醯基、（Ci-Cu)烧基績酿基、（CrCu)烧硫基、（C3_c6)環 烧硫基、芳基亞％醯基、芳基績醯基、芳硫基、芳美 (CrCu)烷硫基、芳基（CVCu)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_ Cu)烷基磺醯基、雜環基（Cl_Cl2)烷硫基、雜環基 Cu)烷基亞磺醯基、雜環基（Cl_Cl2)烷基磺醯基、（C3_c〇 環烷基（CVCu)烷硫基、（CyC6)環烷基（Ci_Ci2)烷基亞磺 醯基、（c3_c6)環烷基（cvc12)烷基磺醯基或sNRa(4)Rb⑷ 之基團，其中Ra(4)及Rb⑷獨立地表示H、（Ci_Ci狀基、 (CVC〗2)烷基c(o)或Ra(、Rb(4)連同該氮原子表示哌啶、 吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶； Z表示0或不存在； R5表示Η或（Ci-C12)烷基； r6表示視情況穿插有氧（其限·件為任意該氧與連接 及r6基團之S日·㈣距離須為至少兩個碳原子）及 況經OH、芳基、環燒基、雜環基或一或多個、 CM、Br、I)原子取代 rCl2)烷基；另外，R6表示（C3-6)衣烧基、㈣心他基、芳基或雜環基； 凊况牙插有氧及/或視情況經OH、芳基、環 烷基、雜環基或一哎多 衣 之（ClC 夕個幽素（F、C卜Br、I)原子取代 之（Ci-C12)烷基；另外， 烧基、芳基或雜環基；7表不⑹心）環炫基、經基（c「 〜表示Η，視情況穿插有 基、雜環基啖一+々 ^視Ν况厶方基、裱烷 (^基；另或外夕，個幽素（以1^原子取代之 R8表不（C3-C6)環烷基、羥基（Cl_ 121672.doc 200811133 c12)燒基、（Cl-Cl2)烷氧基、（CVC6)環烷氧基、芳基、雜 %基、（C^Cu)烷基亞磺醯基、（Cl_Ci2)烷基磺醯基、 (C1-CU)烷硫基、（C3_C6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基 只醯基、芳硫基、芳基（Ci-Cu)烧硫基、芳基（Ci_Ci2)烧基 亞〜8进基、芳基（c^c!2)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫 基、雜裱基⑴广^2)烷基亞磺醯基、雜環基（C1_C12)烷基磺 醯基、（C3-C6)環烷基（c^Cu)烷硫基、（c3-c6)環烷基（c^ Cl2)烷基亞磺醯基或（CrC6)環烷基（Cl-C12)烷基磺醯基； Ru表示Η，OH，其限制條件為該〇H基團與該]8環/環 系統中之任何雜原子的距離須為至少兩個碳原子；視情 況穿插有氧及/或視情況經〇H、c〇〇H及C00Re中之一戋 多者取代之（Cl_Cl2)烷基，其中^表示芳基，環烷基，雜 環基，或視情況經鹵素（F、Cl、Br、υ原子、〇H、芳 基、％烷基及雜環基中之一或多者取代之烷 基，另外，Ru表不芳基、雜環基、一或多個鹵素（F、 Cl、Br、D原子、（CVC6)環烷基、經基（key烷基、 (key烧氧基、（C3_C0)環烧氧基、（Ci_Ci2)烧基亞磺醯 基、（cvCl2)燒基石黃醯基、（Ci-Ci2)燒硫基、（c3_c6)環燒 硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫基、芳基（Ci_ cy烷硫基、芳基（Cl_Ci2)烷基亞磺醯基、芳基 燒基〜醯| 衣基（Ci_Ci2)烧硫基、_環基（〔ΙΑ)烧 基亞〜醯基、雜裱基…^匕2)烷基磺醯基、（q-q)環烷 基（CVC·硫基、（CA)環烧基（CVCi2)烧基亞績醯基 或（C3_C6)環烷基（Cl_Ci2)烷基磺醯基、式之 121672.doc 200811133 基團，其中Ra(14)&Rb(14)獨立地表示H、（Ci_Ci2)烷基、 (Cl_C12)烷基 C(O)、（Ci-Cu)烷氧基 C(〇)或 Ra(14)及 Rb(14)連 同該氮原子表示旅咬、u比略咬、吖丁咬或氮丙唆； Rb表示Η，OH，其限制條件為該〇H基團與該B環/環 系統中之任何雜原子的距離須為至少兩個碳原子；視情 況穿插有氧及/或視情況經〇H、c〇〇H及COORe中之一或 多者取代之（C^C〗2)烷基，其中Re表示芳基，環烷基，雜 環基，或視情況經鹵素（F、C1、Br、υ原子、〇H、芳 基、環烷基及雜環基中之一或多者取代之（Ci_Ci2)烷 基；另外，Rh表示芳基、雜環基、一或多個_素（？、 C1、Br、1}原子、（C3_C6)環烷基、羥基（CVCu)烷基、 (c^Cu)烷氧基、（(VC6)環烷氧基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基、（c^c12)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基、(C3_C6)環烷 硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫基、芳基（C1-Cl2)l硫基、芳基（Ci_cu)烷基亞磺醯基、芳基（Cl-Cl2) 烷基=醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫基、雜環基（Cl_Cl2)烷 只醯基、雜ί衣基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷 ^(C^Cu)烷硫基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯 土 （C3、ce)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺醯基或式Νν〇5)κΜΐ5) 土團其中R ( 5)及Rb(15)獨立地表示Η、（Cl_Cl2)烧 土b(15)( 1 Cl2)烷基 C(〇)、（CVC12)烷氧基 C(〇)或 Ra(15)及 、同該氮原子表示派咬、^各π定…丫丁咬或氣丙 啶； 視h况牙插有氧及/或視情況經0Η、芳基、環 121672.doc 200811133 烷基、雜環基或一或多個自 之（ci-ci2m基；另外，Ri6表C1 Br、d原子取代 (C2-C咖基、（Cl_Cl2mu =3心我基、經基 或雜環基； 土 （C3_C6)環烷氧基、芳基 R!7表示視情況穿插有氧及/ 烷某、雜戸AA現十月況經OH、芳基、環 坑暴雜壤基或一或多個鹵夸rp ^(c n ^ v ，、（ 、C卜 Br、I)原子取代 之（Ci-C12)烷基；另外，反 一 (C C 又不（C3-C6)環燒基、羥基 (Ci-c12)烷基、（Ci_Ci2)烷氧 .^ ^ (C3-C6)環烷氧基、芳基 或雜壞基； Ru表示視情況穿插有氧及/或視情況經〇h、芳基、環 烷基、雜環基或一或多個豳素(F、ci、Br、”原子取代 之（Ci-c12)烧基；另外，Ri8表示（C3_C^環烷基、羥基 (C〗-C12)烷基、（Cl_Cl2)烷氧基、（C3_c6)環烷氧基、芳基 或雜環基； R不存在或表示未經取代或經單取代或經多取代之 (Ci-C4)伸烧基、（Ci-C4)側氧基伸烷基、（Ci-C4)伸烷氧基 或氧基-(C^C：4)伸烷基，其中任何取代基係各自個別地 及獨立地選自（CVC4)烷基、（Ci-CO烷氧基、氧基-((^-c4)烷基、（c2-c4)烯基、（C2-C4)炔基、（C3-C6)環烷基、 羧基、羧基-(C^Cd烷基、芳基、雜環基、硝基、氰 基、鹵基（F、Cl、Br、I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中 Ra(Re)及Rb(Re)彼此個別地及獨立地表示氫、（q-CO烷基 或Ra(Re)& Rb(Re)連同該氮原子表示哌啶、吡咯啶、吖丁 啶或氮丙啶；另外，Re表示亞胺基（-NH-)、N-取代亞胺 121672.doc 200811133 基（-NRI9-)、（Ci_c4)伸烷基亞胺基或N•取代（C「C4)伸烷 基亞胺基（_N(Rl9Hci-C4)伸烷基），其中該等所提及之伸 烷基未經取代或經如上任何取代基單取代或多取代； Ri9當存在時表示Η或（CrCd烷基； R表不（cvci2)烷基、（CrCj環烷基、芳基或雜環 基，且此等基團中之任一者視情況經一或多個鹵素（F、 Cl、Br、I)原子及/或以下基團中之一或多者取代·· 〇H、 CN、N02、（CVD燒基、（Cl_Cl2)烷氧基⑽）、（Ci_Ci2) 烷氧基、經鹵素取代之（Cl_Ci2)烷基、經鹵素取代之（c广 c12)烷氧基、（C3-c6)環烷基、芳基、雜環基、（Ci_Ci2)烷 基亞碩醯基、（Ci-C!2)烷基磺醯基、（Ci-Ci2)烷硫基、 (C^C6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫 基、芳基（CrC^)烷硫基、芳基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 芳基（C^Cu)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫基、雜環 基（CrC^)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、 (c3-c6)環烷基（CVCu)烷硫基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2)烷 基亞磺醯基、（c^c：6)環烷基（Cl_Ci2)烷基磺醯基或式 NRa(Rd)Rb(Rd)之基團，其中Ra(Rd^ Rb(⑽獨立地表示H、 (CVCu)烷基、（CVCu)烧基 c(0)或 Ra(Rd)ARb(Rd)連同該 氮原子表示哌啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙咬； X表示一單鍵；亞胺基（-NH-);亞甲基（_CH2_);亞胺 基亞甲基（-CH^NH-)，其中該碳與該3環/環系統連接； 亞曱基亞胺基（-NH_CH2_)，其中該氮與該B環/環系統連 接；且此等基團中之任何碳及/或氮可視情況經⑴广匕^烷 121672.doc 200811133 基取代；另外，X可表示基團«ΗΗη，其中n==2_6，該 基團視情況未經取代及/或經一或多個選自_素、羥基戋 (Ci-C6)烧基之取代基取代；且 B為包含一或多個氮及視情況一或多個選自氧或硫之 原子的單環狀或雙環狀4至^員雜環/環系統，其氮^該 吡啶環連接（根據式^，其限制條件為B不為哌嗪， 外，該B環/環系統在其另一位置與χ連接；該等取代基 尺“及尺^以不彳由此等連接丨形成第四銨化合物的方式與該 B環/環系統連接。 2·如請求項1之化合物，其中： h 表示 r6〇C⑼、R7c(0)、Rl6SC(0)、Ri7S、Ri8c⑻ 或基團gll，
    (gll); 八2衣不視情況穿插有 或多個齒素（F、c卜Βγ、υ原子取代；另外，&表示 經-或多個鹵素(F、c卜Br、D原子取代之(C1_C6)烷氧 基； K3 表示 η，CN，NO: Α厂优信況穿 插有氧及/或視情況經OH、芳基、環烷基、雜環基或一 或多個_素原子取代之（CK⑽基；另外，R3表示視情 缝；'或多個4素（F、C卜H)原子取代之（Cl_C6)炫 氧基，另外，R3表示（C3_C6)環烷基、羥基（Ci_C6)烷基、 121672.doc 200811133 (c”c6)烷基 c(〇)、（CVC6)烷硫基 C(O)、（CVC6)烷基 C(S)、（CVC6)烷氧基c(0)、（c3-c6)環烷氧基、芳基、芳 基c(0)、芳基（CVC6)烷基c(o)、雜環基、雜環基c(o)、 雜環基（CVC6)烷基c(0)、（CVC6)烷基亞磺醯基、（CVC6) 院基磺醯基、（Ci-CJ烷硫基、（c3-c6)環烷硫基、芳基亞 確酸基、芳基磺醯基、芳硫基、芳基（Cl-C6)烷硫基、芳 基（C^C：6)烷基亞磺醯基、芳基（CrCJ烷基磺醯基、雜環 基（CrC6)烷硫基、雜環基（Cl_c6)烷基亞磺醯基、雜環基 (C!_c6)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci-c6)烷硫基、（c3_ C6)環烷基（CVC6)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci-CJ 烷基磺醯基或式NRa(3)Rb⑴之基團，其中Ra⑴及Rb(3)獨立 地表示H、（CVC6)烷基、（CVC6)烷基 C(0)4Ra(3)及 Rb(3) 連同該氮原子表示旅咬、吼洛咬、π丫丁咬或氮丙ϋ定； R4表示η，CN，Ν02，鹵素（F、cn、Br、I)，視情況穿 插有氧及/或視情況經OH、COOH、（C^-Cd烷氧羰基、芳 基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素原子取代之（Cl_c6) 烷基；另外，R4表示（C3-C6)環烷基、羥基（CVC6)烷基、 (C「C6)烧基C(O)、（CVC6)烷氧基，其中該烷氧基可視情 況經一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、OH及/或COOH 及/或（C「C3)烧氧羰基取代；另外，r4表示（Ci_c6)烷硫 基 C(O)、（CVC6)烷基 C(s)、（CVC6)烷氧基 c(O)、（c3-c6) 環烧氧基、芳基、芳基C(O)、芳基（Ci-Cs)烧基c(o)、雜 環基、雜環基C(O)、雜環基（c^Cs)烷基c(O)、（Ci-CJ烷 基亞磺酿基、（CVC6)烷基磺醯基、（Ci_c6)烷硫基、（c3_ 121672.doc 200811133 ^6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫基、芳 基（Ci-C6)烧石瓜基、方基（Ci-C；6)烧基亞石黃醯基、芳基（ci>e C6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷硫基、雜環基（Ci_cy 烷基亞磺醯基、雜環基（C1_C0)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷 基（C!-C6)烧硫基、（(VC6)環烷基（CVC6)烷基亞磺醯基、 (C3-C6)環烷基（C^Cg)烷基磺醯基或式NRa(4)Rb(4)之基 團，其中11<4)及Rb⑷獨立地表示H、（Ci_C6)烷基、（Ci_ C0)烷基C(0)或y⑷及妒⑷連同該氮原子表示哌啶、吡咯 啶、吖丁啶或氮丙啶； R5表示Η或（CVC6)烷基； R6表示視情況穿插有氧（其限制條件為任意該氧與連接 該R6基團之酯-氧的距離須為至少一個碳原子）及/或視情 況經ΟΗ、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素、 Cl Br I)原子取代之（C；i-C6)烧基；另外，r6表示 C6)環烷基、羥基（C2_C6)烷基、芳基或雜環基； R7表示視情況穿插有氧及/或視情況經OH、茅基、環 烧基、雜環基或一或多個鹵素（F、Ci、Br、I)原子取代 之（cvc6)燒基；另外，R7表示（c3_C6)環烧基、經基（Ci-C6)烧基、芳基或雜環基； R8表示Η，視情況穿插有氧及/或視情況經芳基、環烧 基、雜環基或一或多個鹵素（F、C1、Br、j)原子取代之 (cvc6)燒基；另外，R8表示（CVc6)環烧基、經基（Ci_C6) 烧基、（CVC6)烷氧基、（CVC6)環烷氧基、芳基、雜環 基、（C1-C6)烷基亞磺醯基、（Ci_c6)烷基磺醯基、 121672.doc -10- 200811133 烷I基（C3-C6)環烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯 基芳&基、芳基（Ci-C6)烷硫基、芳基（Ci_c6)烷基亞磺 醯基、芳基（cvc6)^基㈣基、雜環基（Ci_C6)烧硫基、 雜環基（q.Qrn基亞績醯基、雜環基（Ci_C6m基續酿 基、（c3-c6)環烧基（Ci_c6)烧硫基、（C3_C6)環院基（C1_C6) 烧基亞㈣基或（C3_C6)環烧基（Ci_c6m基石黃酿基； Ri4表不Η，OH，其限制條件為該〇H基團與該B環/環 系統中之任何雜原子的距離須為至少兩個碳原子；視情 況穿插有氧及/或視情況經〇H、COOH及COORe中之一或 多者取代之（C^-C：6)烷基，其中Re表示芳基，環烷基，雜 環基，或視情況經鹵素（F、ci、Br、I)原子、on、芳 基、％烷基及雜環基中之一或多者取代之（Ci_c6)烷基； 另外，Ru表不芳基、雜環基、一或多個鹵素（F、C1、 Br、I)原子、（c3_C6)環烷基、羥基烷基、 烷氧基、（CVC6)環烷氧基、烷基亞磺醯基、（c^ CO烷基磺醯基、（Cl_C6)烷硫基、（C3_C6)環烷硫基、芳 基亞〜醯基、芳基磺醯基、芳硫基、芳基（Ci_C6)烧硫 基、芳基（C「C6)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_c6)烷基磺醯 基、雜環基（Ci-C6)烷硫基、雜環基（Cl_c6)烷基亞磺醯 基、雜環基（CVC6)烷基磺醯基、（c3-c6)環烷基（CrCd烷 硫基、（CVC6)環烷基（Cl-c：6)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷 基（Ci-C：6)烷基磺醯基或式NRa(14)Rb(14)之基團，其中Ra〇4) 及Rb(14)獨立地表示H、（Ci-C6)烷基、（Ci_C6)烷基c(〇)、 (CVC6)烷氧基C(O)或Ra(14)及Rb(14)連同該氮原子表示哌 121672.doc 11 200811133 咬、。比咯啶、吖 丫 丁 17定或氮丙咬； ^ 5 &示H，QH，其限制條件為該（^基團與該B環/環 系統中之^彳丁 » 、咖 可雜原子的距離須為至少兩個碳原子；視情 夕牙插有氧及7或視情況經OH、COOH及COORe中之一或 ^取代之（Cl_C6)烷基，其中Re表示芳基，環烷基，雜 %基，或視情況經鹵素（F、C1、Br、U原子、〇H、芳 土娘烷基及雜環基中之一或多者取代之（Ci_Cd烷基； 另 夕卜
    尺15表示芳基、雜環基、一或多個鹵素（F、C1、 Br、ϊ)原子、（c3-c6)環烧基、經基（Cl_C6)烧基、（CVC6) 烷氧基、（c3-c6)環烷氧基、（Ci_c6)烷基亞磺醯基、（Ci_ C6)烷基磺醯基、（Ci_C6)烷硫基、（c3-c6)環烷硫基、芳 基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫基、芳基（Ci_c6)烷硫 基、芳基（c^c：6)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_c6)烷基磺醯 基、雜環基（C^C6)烷硫基、雜環*(Ci_C6)烷基亞磺醯 基、雜壤基⑹心)烧基續醯基、（C3_C6)環烧基（CkD燒 硫基、（C3-C6)環烷基（Cl-C6)烷基亞磺醯基、（(Vc6)環烷 基（Ci-C：6)烧基石黃醯基或式NRa(15)Rb(15)之基團，其中Ra(l5) 及Rb(15)獨立地表示H、（CVC6)烷基、（Cl_c6)烷基c(0)、 (CVC6)烷氧基C(0)或Ra〇5)及RbU5)連同該氮原子表示哌 啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶； Ri6表示視情況穿插有氧及/或視情況經OH、芳基、環 烧基、雜環基或一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代 之（CVC6)烷基；另外，R16表示（c3-c6)環烷基、羥基（c2_ Μ烧基、（CVC6)烷氧基、（CVC6)環烷氧基、芳基或雜 121672.doc •12- 200811133 環基； r17表示視情況穿插有氧及/或視情況經〇h、芳基、環 烧基、雜環基或-或多個_素（卜α、B” U原^取代 之（Cl-C6)炫基；另外，表示（c3-c6)環烧基、經基（Cl_ c6)烧基、(Cl-c6m氧基、(CVC6)環燒氧基、芳基或雜 環基； R!8表示視情況穿插有氧及/或視情況經〇H、芳基、環 烧基、雜環基或-或多個M(F、a、Br、Ό原子取代 之（Cl-C6)烧基；另外，Rl8表示（C3_C6)環烧基、經基… C6)烷基、（Cl-C6)烷氧基、（(VC6)環烷氧基、芳基或雜 環基； Rm當存在時表示Η或烷基；且 Rd表示（CVC6)烷基、（eves)環烷基、芳基或雜環基， 且此等基團中之任一者視情況經一或多個鹵素、〇、 Br、I)原子及/或以下基團中之一或多者取代：oh、 CN、N02、（CVC6)烧基、（Cl_C6)、烧氧基 c(〇)、（Ci_c6)烷 氧基、經鹵素取代之（CKC6)烧基、經鹵素取代之（c 烷氧基、（CyC6)環烷基、芳基、雜環基、（C^CJ烷基亞 磺醯基、（Ci-CO烷基磺醯基、（(：1-(：：6)烷硫基、（C3_C6)環 烷硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫基、芳基 (C^C6)烧硫基、芳基（Ci-Cs)烷基亞磺醯基、芳基（CVC6) 烷基磺醯基、雜環基（Cl-C6)烷硫基、雜環基（Ci-C6)烷基 亞磺醯基、雜環基（Cl-C6)烷基磺醯基、（c3-c6)環烷基 (CVC6)烧硫基、（c3-c6)環烷基（CVC6)烷基亞磺醯基、 121672.doc -13- 200811133 (CrC6)環烷基（Ci-D烷基磺醯基或式NRa(Rd)Rb(Rd)之基 團，其中Ra(Rd)及Rb(Rd)獨立地表示H、（Cl_C6)烷基、（Cl-C6)燒基C(0)4Ra(Rd)及Rb(Rd)連同該氮原子表示哌啶、吡 洛啶、吖丁啶或氮丙啶。 3·如請求項2之化合物，其中： Ri表示 r6oc(o)、R16sc(o)或基團 gll，
    (gll); R3表示Η，CN，N02，鹵素（F、Cl、Br、I)，視情況穿 插有氧及/或視情況經0H、芳基、環烷基、雜環基或一 或多個鹵素原子取代之（Cl-C6)烷基；另外，心表示視情 況經一或多個_素（1^、cn、Br、υ原子取代之（Ci_c6)烷 氧基；另外，R3表示（q-C6)環烷基、羥基（Cl_c6)烷基、 (CVC6)烷基 c(0)、（Ci_c6)烷硫基 c(〇)、（Ci_cj 烷基 C(S)、（CVC6)燒氧基C⑼、（C3_C0)環烷氧基、芳基、芳 基C(O)芳基（C1-C6)烷基c(0)、雜環基、雜環基c(〇)、 雜裒基（CVC6)烷基c(〇)、（c^C：6)烷基亞磺醯基或式 NRa(3)Rb(3)之基團，其中㈣及Rb(3)獨立地表示Η、（Cl- 烷基、（C1_C6)烷基c(0)或Ra⑴及Rb(3)連同該氮原子表 不哌啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶； R4不η ’ CN，N〇2，齒素(F、a、Br、”，視情況穿 插有氧及/或視情況經OH、C00H、芳基、環烷基、雜環 基或-或多個画素原子取代之(Ci_c6)烷基；另外，〜表 121672.doc -14 - 200811133 示（C3-C6)環烷基、羥基（Cl_c6)烷基、烷基c(0)、 (Ci-C6)烷氧基，其中該烷氧基可視情況經一或多個_素 (F、Cl、Br、I)原子、OH及/或COOH及/或甲氧基羰基取 代；另外，R4表示（CfCd烷硫基C(O)、（CVCd烷基 c(s)、（cvco烷氧基c(0)、（C3-c6)環烷氧基、芳基、芳 基c(0)、芳基（Cl-C6)烷基c(0)、雜環基、雜環基c(〇)、 雜環基（Cl_C6)烷基C(O)或式NRa(4)Rb(4)之基團，其中Ra(4) 及以4)獨立地表示H、（Ci_C6)烷基、（CVC6)烷基c(〇)或 R 及R 連同该氮原子表示旅σ定、U比T7各唆、σ丫丁 σ定或 氮丙啶； R8表示Η，視情況穿插有氧及/或視情況經芳基、環烷 基、雜環基或一或多個鹵素（F、C1、Br、原子取代之 (ci-c6)院基；另外，r8表示（CVC6)環烧基、經基（C1_C6) 、元基（Cl_C6)烷氧基、（CVC6)環烷氧基、芳基或雜環 基； / Rw表示Η，OH，其限制條件為該〇H基團與該3環/環 糸ί中之任何雜原子的距離須為至少兩個碳原子；視情 ，牙插有氧及/或視情況經OH、COOH及COORe中之一或 =者取代之（Cl_C6)烷基，其中尺6表示芳基，環烷基，雜 %基，或視情況經鹵素（F、C1、Br、υ原子、〇h、芳 二外衣烷基及雜壞基中之一或多者取代之(Cl_C6)烷基； Rl4表不芳基、雜環基、一或多個鹵素（F、C卜 Br、η π 貌。、（C3-C6)環燒基、經基（CVQ)炫基、（Cl_c6) 疋虱土、（CVC6)環烷氧基或《NRa(l4)Rb(〗4)之基團，其中 121672.doc •15· 200811133 Ra(14)&Rb(14) 獨地表不H、（Ci-C6)烷基、（Cl_c6)烷基 c(〇)、（q-c6)烷氧基c(〇htRa(14)及Rb(14)連同該氮原子 表示哌啶、吡咯啶、吖丁啶或氮丙啶； Ri5表不Η，OH，其限制條件為該〇H*團與該；8環/環 系、洗中之任何雜原子的距離須為至少兩個碳原子；視情 況穿插有氧及/或視情況經〇H、c〇〇H及c〇〇Ret之一或 夕者取代之（Cl_C6)烷基，其中Re表示芳基，環烷基，雜 衰基或視情況經鹵素（F、Cl、Br、I)原子、OH、芳 基、環烷基及雜環基中之一或多者取代之（Ci_C6)烷基； 另外尺15表示芳基、雜環基、一或多個鹵素（f、C1、 Br、D原子、（C3-C6)環烷基、羥基（(VC6)烧基、（CVC6) 烷氧基、（C^C6)環烷氧基或式NRa(15)Rb(15)之基團，其中 Ra(15)及Rb(15)獨立地表示H、（Ci_C6)烷基 、（CVC6)烷基 C(〇)、（Ci_C6)烷氧基C(〇)或Ra⑴)及Rb(15)連同該氮原子 表不旅咬、°比咯啶、吖丁啶或氮丙啶； Rl6為乙基；且 Rd表示（Cl_C6)烷基、（c3-c8)環烷基、芳基或雜環基， 且此等基團中之任一者視情況經一或多個鹵素（F、C卜 Br、I)原子及/或以下基團中之一或多者取代：CN、 no2、（Ci_c6)烷基、（Ci_c6)烷氧基、經鹵素取代之（Ci_ C6)燒基、經鹵素取代之（CVC6)烷氧基、（C3-C6)環烷 基、芳基、雜環基、（Ci_c6)烷基亞磺醯基、（Ci-C6)烷基 石黃酿基、（CVC6)烷硫基、（c3-C6)環烷硫基、芳基亞磺醯 基、芳基續醯基、芳硫基、芳基（Cl_C6)烷硫基、芳基 121672.doc -16 - 200811133 (ci-c0)烷基亞磺醯基、 (CrC6)烷硫基、雜環; (Ci C6)燒基績酿基、 、芳基（C^-C6)烧基續酿基、雜
    基（c 1 C6)燒基亞績醯基或（C3_c6)環 燒基續醯基。 、雜環基 亞磺醯基、雜環基 K6)烷硫基、（C3_ 3-C6)環燒基（Cl_C6) 如請求項1之化合物，其中·· R1 表示 R6〇C(〇);
    C4)烷基； Br、I)原子取代之（C^· R3表示Η ; 汉4表示CN或鹵素（F、α、Br、υ ; z不存在； R5表示Η ; I表不視情況穿插有氧（其限制條件為任意該氧與連接 孩R6基團之酯-氧的距離須為至少兩個碳原子）及/或視情 況、、、二ΟΗ、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（f、 Cl、Br、I)原子取代之（Ci_c6)烷基； R1 4表示Η ; Rl5表示Η ; Re不存在或表示未經取代之（Ci_C4)伸烷基； Rd表示（c^c：6)烷基、（C3-C8)環烷基、芳基或雜環基， 且此等基團中之任一者視情況經一或多個鹵素（F、C1、 Br、I)原子及/或以下基團中之一或多者取代：CN、（Cr C6)烷基、（C〗-C6)烷氧基、經鹵素取代之（Ci_c6)烷基、 121672.doc -17- 200811133 經齒素取代之（Ci-C6：^氧基； X表示一單鍵或亞甲基（_CH2·);且 B為包含一或多個氮及視情況一 s 次夕個選自氧或硫之 原子的早裱狀4至7員雜環/環系統， 其虱與該吡啶環連接 (根據式Ό，其限制條件為料為旅嗓，且另外，該B環/ 壤糸統在其另—位置與Χ連接；該等取代基R14及Rl5以不 (由此等連接）形成第四銨化合物 奶的方式與該B環/環系統 連接。 5·如清求項1之化合物，其中： Ri為乙氧基羰基或異丙氧基羰基； R2係選自由銳甲基、氯甲基、二氧甲基、三氣甲基、 五氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙氧基、2,2,2_三氟乙氧基、 一氟甲氧基及2，2·二氟乙氧基組成之群； R3 為 Η ; R4係選自氯基或氰基； Z不存在； R 5 為 Η ; R6為乙基或異丙基； Ri4為 Η ; Ri5為 Η ; 不存在或係選自亞甲基（_CH2-)或伸乙基（_cH2CH2J ; Rd係選自由以下各基團組成之群：正丁基、4_甲基學 己基、苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-(三氟甲氧基） 苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、2_氟苯基、3_氟苯基、“氟 121672.doc -18- 200811133 本基、2-氯苯基、3·氯苯基、4_氯苯基、2,4·二氣苯基、 鼠基笨基、3_氰基苯基、4_氰基苯基、”氧基苯 基、2-萘基、2,6-二氣苯基、4_氟_3_甲基苯基、2备心 =苯Ά，6-三氟苯基、2，心二敦苯基、4备2氣苯 :甲基苯基、2_氣_5_甲基苯基、^氧基苯 土 ' 3,4_二氧苯基、4-經甲基苯基及5•氯_2_嘆吩基； χ表示一單鐽或亞甲基（-CH2-);且 f 係選自由4-伸哌啶基、3_伸吡咯咬·丨_基及3•伸吖 連:二=成之群’且該等取代基〜及Ri5以不(由此等 6如請求銨化合物的方式與㈣環㈣統連接。 、巧中任一項之化合物，其具有式（Ia):
    中任一項之化合物，其具有式（lb): 如請求項
    8· 如請求馆 八項U5中任一 (lb)。 項之化合物，其具有式（Ic): 121672.doc -19- 200811133
    9. 如請求項1-5中任一項之化合物，其具有式（id):
    R15 H (Id)。 10.如請求項1-5中任一項之化合物，其中Z不存在。 11·如請求項1-5中任一項之化合物，其中Z為Ο。 12·如請求項1-4中任一項之化合物，其中Ri表示R6〇C(〇)。 13.如請求項12之化合物，其具有式（Iaa):
    14·如請求項12之化合物，其具有式（Ibb): (Iaa)。 121672.doc •20- 200811133
    15·如請求項12之化合物，其具有式（Ice): %、 〇 0 R3
    «4 Ύ> o RcRd (Ice) 16.如請求項12之化合物，其具有式（Idd) 0 R3 ' N- 0 z °^° N〆、RcRd H (Idd) 17·如請求項1_5中任一項之化合物，其中Rl表示R6〇c(0) UC(〇)或基團gji R八/〇
    Η (gll) ο 18· —種化合物，其係選自： 6·(4_{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-1-基）-5-氯-2-(, 氟甲基）於驗酸乙酉旨 121672.doc -21 · 200811133 6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-1_基）-5_氰基_2_ (二氟甲基）菸鹼酸乙酯 6-(4_{[(苄基橫醯基）胺基]羰基} σ底唆-1_基）_5·氰基-2-(三象甲基）终驗酸乙酉旨 6-(3-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶_1_基）_5_氰基_ 2-(二IL曱基）於驗酸乙醋 6-(3-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-1-基）-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 6-(4-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-1-基）-5-氰基-2-(氟曱基）菸鹼酸乙酯 6-(3-{[(苄基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-1-基）-5-氰基-2-(氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-2-(二氟曱基）-6-{4-[({ [(4-曱基環己基）曱基]磺 醯基}胺基）羰基]哌啶-l-基}菸鹼酸乙酯 5-氣基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[(2-氟十基）石黃酸基]胺基} 羰基）吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 5-氣基- 2-(二氣曱基）-6-[4-({[(2-氟卞基）石黃酿基]胺基} 羰基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯 5 -鼠基·2_(二氣甲基）-6-[4-({[(3 -鼠卞基）石黃酿基]胺基} 羰基）哌啶-1_基]菸鹼酸乙酯 5- 氰基-2-(二氟甲基）-6-[4-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基} 羰基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯 6- [4_({[(2_氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-5-氰 基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 121672.doc -22- 200811133 6-[4-({[(3-氯节基）確1&基]胺基}魏基）旅0定-1-基]-5-亂 基- 2- (二氣甲基）於驗酸乙酉旨 6-[4-({[(4-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-卜基]-5-氰 基·2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基_2-(二氟甲基）-6-[4-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺 基}幾基）旅17定-1 -基]於驗酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[4-({[(4·甲基苄基）磺醯基]胺 基}羰基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯 5-氰基·6-[4-({[(2,4-二氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌 啶-1-基]-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟曱基）-6-[3-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基} 羰基）吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 5- 氰基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基} 羰基）吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 6- [3-({[(2-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-卜基]_5-氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 6-[3_({[(3-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-卜基]_5-氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 6-[3·({[(4-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-5_ 氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙醋 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺 基}羰基）吖丁啶-1-基]於鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[(4-甲基苄基）磺醯基]胺 基}羧基）吖丁唆-1-基]終驗酸乙酯 121672.doc -23- 200811133 5-氰基-6-[3-({[(2,4-二氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁 啶-1-基]-2-(二氟曱基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{3-[({[(4-甲基環己基）曱基]磺 醯基}胺基）羰基]吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙醋 5-氰基-6-[3-({[(3-氰基苯基）磺醯基]胺基}幾基）吖丁 啶-1-基]-2-(二氟曱基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[3_({[(4-氰基苯基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁 啶-1-基]_2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{3-[({[4-(三氟甲氧基）苯基]磺 醯基}胺基）羰基]吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{3-[(U2-(三氟曱氧基）苯基]磺 醯基}胺基）羰基]吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯 5-氰基_6-[3-({[(2-氰基苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁 啶-1-基]-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-2-(二氟甲基）-6-(3-{[(2-萘基磺醯基）胺基]羰 基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 6- (3-{[(丁基磺醯基）胺基]羰基}吖丁啶-1·基）-5_氰基-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[(3-氰基苯基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5 -氰基_6-[4-({[(4 -氰基苯基）續醯基]胺基}魏基）旅淀-1-基]-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5 -氣基·2-( 一氟甲基）-6-{4-[({[4-(二氟曱氧基）苯基]石黃 醯基}胺基）羰基]哌啶_1-基}菸鹼酸乙酯 121672.doc -24- 200811133 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-{4-[({ [2-(三氟甲氧基）苯基]磺 醯基}胺基）羰基]哌啶-l-基}菸驗酸乙酯 5 -氰基- 6-[4-({[(2-氰基节基）績醯基]胺基}幾基）痕咬-1-基]-2-(二氟曱基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-2-(二氟甲基）-6-(4-{[(2-萘基磺醯基）胺基]羰 基}哌啶-1-基）菸鹼酸乙酯 6- (4-{[(丁基磺醯基）胺基]羰基}哌啶-1-基）-5_氰基_2_ (二氟甲基）終驗酸乙g旨 6_(3-{2-[(苄基磺醯基）胺基]_2·側氧基乙基比咯啶 基）-5-氰基_2_(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 5- 氣基«3-(2-侧氧基-2·{[(2-苯基乙基）磺醯基]胺基} 乙基）咐^各,定_丨_基]_2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- [3_(2_{[(5_氣_2_噻吩基）磺醯基]胺基卜2-侧氧基乙 基户比洛咬^ •基]_5_氰基-2_(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氛基_6_[3-({[(‘氟苄基）磺醯基]胺基丨羰基）吖丁啶_ 1-基]_2_(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氣基-6_[3_({[(3_氟苄基）磺醯基]胺基丨羰基）吖丁啶_ 1-基]-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 5-氰基_6_[3-({[(2_氟苄基）磺醯基]胺基丨羰基）吖丁啶_ 1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5氰基_6_[3_({[(4_甲基苄基）磺醯基]胺基）羰基）吖丁 咬1基]2-(二氟甲基）終驗酸乙酯 5氰基-6-[3-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺基丨羰基）吖丁 口定-1-基三氣甲基）终驗酸乙酯 121672.doc -25- 200811133 6-[3-({[(4-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-丨_基]_5_ 氰基-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯 6-[3-({[(2-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-；μ基]_5_ 氰基-2-(三氣甲基）於驗酸乙酯 6-[3_({[(3-氯节基）磺醯基;]胺基}羱基丫丁。定小基]_5_ 氰基-2-(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-[3·({[(2,4-二氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁 咬-1-基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 6- [3-({[(5-氣-2-噻吩基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-5-氰基·2·(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5 -氰基-6-[4-({[(4 -氟节基）石黃酿基]胺基}魏基）痕σ定-1-基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[4_({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 / V 5-氰基-6-[4-({[(4-甲基苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶_ 1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-6-[4-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- [4-({[(4-氯节基）石黃醯基]胺基}獄基）σ底咬小基]_5 -氰 基-2·(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 6-[4_({[(2·氯节基）石黃醢基]胺基}幾基）旅咬小基]氰 基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 121672.doc -26- 200811133 6-[4-({[(3-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-5-氰 基-2-(二氣甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-[4-({[(2,4-二氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌 σ定-1_基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙醋 6- [4-({[(5 -氯塞吩基）績酿基]胺基}幾基）旅σ定-1-基]-5-氰基- 2-(三氟甲基）於驗酸乙g旨 5-氰基-6-[3-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-2-(敦甲基）於驗酸乙g旨 5-氰基-6-[3-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-2_(氟曱基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-[3-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-2·(氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- [3-({[(2-氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 6-[3·( {[(3·氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-5-鼠基- 2- (氣甲基）於驗酸乙酉曰 6-[3_({[(4-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁啶-1-基]-5-氰基-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(氟甲基）-6-[3-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺基} 羰基）吖丁啶-1 -基]菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(氟甲基）-6-[3-({[(4-甲基苄基）磺醯基]胺基} 羰基）吖丁 17定-1-基]於鹼酸乙酯 5·氰基·6-[3-({[(2,4-二氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）吖丁 啶-1-基]-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 121672.doc -27- 200811133 5-氰基-2-(氟甲基）-6-{3-[({[(4-甲基環己基）甲基]磺醯 基}胺基）羰基]吖丁啶-l-基}菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶 基]-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[(3-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-6-[4-({[(4-氟苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基卜2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- [4-({[(2-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-5-氰 基_2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 6-[4-({[(3-氣节基）確醢基]胺基}魏基）旅σ定-卜基]-5 -氰 基-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 6-[4-({[(4-氣苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌啶-1-基]-5-氰 基_2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(氟甲基）-6-[4-({[(3-甲基苄基）磺醯基]胺基} 羰基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙酉旨 / ：, 5- 氰基-2-(氟甲基）-6-[4-({ [(4-甲基苄基）磺醯基]胺基} 羰基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙醋 5 -氰基- 6-[4-({[(2,4-二氯苄基）磺醯基]胺基}羰基）哌 啶-1-基]-2-(氟曱基）菸鹼酸乙酯 5 -氰基-2-(氟甲基）-6-{4-[({[(4-甲基環己基）甲基]磺醯 基}胺基）¥炭基]旅17定- l-基}於驗^^乙酉曰 6- (3-{2-[(苄基石黃醯基）胺基侧氧基乙基}吖丁啶-1_ 基）·5-氰基-2-(二氟甲基）菸驗酸乙醋 121672.doc -28 - 200811133 5 -氰基- 6- (3-{[(2 -氰基节基）石黃醢基]胺甲醯基}。丫丁咬-1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-(3-{[(2,6-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁 啶-1-基）-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-2-(氟甲基）-6-(3-{[(4-氟-3-曱基苄基）磺醯基]胺 甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 6- (3-{[(2-氣-4-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-5 -氮基- 2- (氟甲基）於驗酸乙酉旨 / -¾ 5-氰基-2-(氟曱基）-6-(3-{[(2,3,6·三氟苄基）磺醯基]胺 甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-6-(3-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁 。定-1-基）-2-(氟甲基）於驗酸乙酉旨 6- (3-{[(4-氯-2-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-5 -氮基- 2- (氟甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-(3-{[(2,6_二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁 、 啶-1-基）-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 ’ 5·氰基-2-(二氟甲基）-6-(3-{[(4-氟-3-甲基苄基）磺醯基] 胺甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 6- (3-{[(2·氯-4-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）·5 -氣基- 2- (二敗甲基）於驗酸乙西旨 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-(3-{[(5-氟-2-曱基苄基）磺醯基] 胺甲醯基}吖丁啶_1_基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-(3-{[(2,4_二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁 啶-1-基）-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 -29- 121672.doc 200811133 6-(3-{[(4-氯-2-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-5-氰基-2-(二氟曱基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-(3-{[(2,6-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁 啶-1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-6-(3-{[(4-氟-3-曱基苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖 丁啶-1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- (3-{[(2-氯-4-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-5 -氰基- 2- (三氟甲基）於驗酸乙醋 5- 氰基-6-(3-{[(5-氟-2-甲基苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖 丁啶-1-基）-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 5 -氰基- 6- (3-{[(2,3,6-三氟节基）石黃酿基]胺甲醢基}°丫丁 啶-1 —基）·2·(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- (3-{[(4-氯-2-氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁啶-1-基）-5 -氰基-2·(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(4-{[(2,6_二氟节基）磺醯基]胺甲醯基}哌啶-1-基）-2-(二氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-(4-{[(4_氟-3-曱基苄基）磺醯基] 胺甲醯基}哌啶-1-基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(氟甲基）-6-(3-{[(2-氟-5-甲基苄基）磺醯基]胺 甲醯基}吖丁啶-1_基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-(4-{[(2-氟-5-甲基苄基）磺醯基]胺甲醯基}哌 啶-1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-(3-{[(2-氟-5-甲基苄基）磺醯基]胺曱醯基}吖 丁啶-1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 121672.doc -30- 200811133 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-(4-{[(2-氟-5-甲基苄基）磺醯基] 胺曱醯基}哌啶-1-基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-2-(二氟甲基）-6-(3-{[(3-甲氧基节基）磺醯基]胺 甲醯基}吖丁啶-1_基）菸鹼酸乙酯 6- {4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(五 氟乙基）菸鹼酸乙酯 6-{3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]吖丁啶-1-基}-5-氰基-2-(五氟乙基）於驗酸乙酉旨 6-{3-[(卞基石黃酿基）胺曱酿基]ϋ丫 丁咬-1-基}-5 -氣基-2_ (1-氟乙基）菸鹼酸乙酯 6-{4-[(卞基績酿基）胺甲酿基]喊淀-1 -基}-5-鼠基-2-(1 _ 氟乙基）菸鹼酸乙酯 6-(4-{[(2 -氯-4-氧节基）石黃酿基]胺曱酿基定-1-基）_ 5-氰基-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氣基-6-(4-{[(2,4-二敦节基）石黃酿基]胺甲酿基}旅淀_ 1-基）-2-(氟甲基）菸鹼酸乙酯 6·{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶-1-基}-2-(氣曱基）-5-氰基菸鹼酸乙酯 5- 氰基-2-(二氟甲基）-6-(3-{[(2·氟-5-甲基苄基）磺醯基] 胺曱醯基}吖丁啶_1-基）菸鹼酸乙酯 6- {3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]吖丁啶- l-基}-2-(氯甲 基）-5•氮基於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(3-{[(3,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁 唆-1-基）-2-(二氣甲基）於驗酸乙酉旨 121672.doc -31 - 200811133 5-氰基-6-(4-{[(3,4-二氟节基）磺醯基]胺甲醯基}哌啶-1-基）-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 5- 氣基-6-(4-{[(2,4-二敗节基）石黃酿基]胺甲酿基}旅唆_ 1-基）-2-(二氟甲基）菸鹼酸乙酯 6- {4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2-氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 6-{3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]吖丁啶-1-基}-5-氰基-2-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]菸鹼酸乙酯 6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶- l-基}-5-氰基-2-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]菸鹼酸乙酯 6-{4-[(卞基石黃酿基）胺甲酿基]旅〇定- l-基}-5 -氧基- 2- (二 I曱氧基）於鹼酸乙醋 6-{4-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]哌啶- l-基}-5-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 6-{4_[(苄基磺醯基）胺曱醯基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-2-(二氟甲基）-6-[3-({[4-(羥甲基）苄基]磺醯基} 胺甲醯基）吖丁啶-1-基]菸鹼酸乙酯 5- 氰基-2-(二氟甲基）-6-[4-({[4-(羥甲基）苄基]磺醯基} 胺甲醯基）哌啶-1-基]菸鹼酸乙酯 6- {3-[(苄基磺醯基）胺甲醯基]吖丁啶-1-基}-5-氰基-2-(2,2·二氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-2·(2,2-二氟乙氧基）-6-(3-{[(4-氟苄基）磺醯基] 胺甲醯基}吖丁啶-1-基）菸鹼酸乙酯 121672.doc -32- 200811133 ~基、2-(2,2-二氟乙氧基）-6-(3-{[(2 -氟节基）石黃酿基] 胺甲ϋ A、 I )吖丁啶·1-基）菸鹼酸乙酯 t基-6-(3-{[(2,4-二氟苄基）磺醯基]胺甲醯基}吖丁 口定-1 发 a 二氟乙氧基）菸鹼酸乙酯 [(苄基續醯基）胺甲醯基]吖丁啶-丨_基}_5_氰基_2_ ( 氣甲基）菸鹼酸異丙酯 吖二 6_[3-({[(4-甲基環己基）甲基]磺醯基}胺甲醯基） 义·1•基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯； “醫藥學上可接受之鹽。 19· 一種醫鐘 釋劑及=合物’其包含與醫藥學上可接受之佐劑、稀 2〇.·如請求⑭冑組合之如請求項卜18中任-項之化合物。 療。、1_5及請求項18中任一項之化合物，其用於治 其用於製 其用於製 21· 種如請求項1 -1 8中杠^ s 貝1 18中任_項之化合物之用 k用於…療血小板凝集病症之藥劑。 22. —種如請求項1 視8中任-項之化合物之用 造用於抑制P2Yl2受體之藥劑。 121672.doc 33· 200811133 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121672.doc
TW096123504A 2006-07-04 2007-06-28 New pyridine analogues III 334 TW200811133A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0601463 2006-07-04
SE0602091 2006-10-04
SE0700059 2007-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200811133A true TW200811133A (en) 2008-03-01

Family

ID=38894825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096123504A TW200811133A (en) 2006-07-04 2007-06-28 New pyridine analogues III 334

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20080039437A1 (zh)
EP (1) EP2044050A1 (zh)
JP (1) JP2009542644A (zh)
KR (1) KR20090034935A (zh)
AR (1) AR061805A1 (zh)
AU (1) AU2007270086A1 (zh)
BR (1) BRPI0713967A2 (zh)
CA (1) CA2655633A1 (zh)
CL (1) CL2007001937A1 (zh)
EC (1) ECSP099040A (zh)
IL (1) IL195982A0 (zh)
MX (1) MX2008016548A (zh)
NO (1) NO20085215L (zh)
TW (1) TW200811133A (zh)
UY (1) UY30457A1 (zh)
WO (1) WO2008004946A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008004941A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
US20090018166A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-15 Astrazeneca Ab New Pyridine Analogues X 161
AR072697A1 (es) * 2008-07-07 2010-09-15 Astrazeneca Ab Compuestos de piridina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastorno de agregacion plaquetaria
US9539246B2 (en) 2011-08-30 2017-01-10 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
EP1257550B1 (en) * 2000-02-04 2005-11-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet adp receptor inhibitors
US6906063B2 (en) * 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
US7132408B2 (en) * 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
FR2820057A1 (fr) * 2001-01-30 2002-08-02 Ct De Transfert De Technologie Membrane pour chambre d'encapsulation de cellules produisant au moins une substance biologiquement active et organe bio-artificiel comprenant une telle membrane
US7790736B2 (en) * 2003-08-13 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2539882A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted isoquinolinones
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
NZ551603A (en) * 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
KR20070107024A (ko) * 2005-01-06 2007-11-06 아스트라제네카 아베 신규 피리딘 화합물
EP2044024A4 (en) * 2006-07-04 2011-06-29 Astrazeneca Ab NEW ANALOGUES OF PYRIDINE
WO2008004941A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
US20110059981A9 (en) * 2006-07-04 2011-03-10 Astrazeneca Ab New Pyridine Analogues V

Also Published As

Publication number Publication date
EP2044050A1 (en) 2009-04-08
ECSP099040A (es) 2009-02-27
IL195982A0 (en) 2009-09-01
US20080039437A1 (en) 2008-02-14
BRPI0713967A2 (pt) 2012-11-27
NO20085215L (no) 2009-01-13
AR061805A1 (es) 2008-09-24
US20100069350A1 (en) 2010-03-18
CA2655633A1 (en) 2008-01-10
AU2007270086A1 (en) 2008-01-10
MX2008016548A (es) 2009-02-12
KR20090034935A (ko) 2009-04-08
WO2008004946A1 (en) 2008-01-10
CL2007001937A1 (es) 2008-07-25
JP2009542644A (ja) 2009-12-03
UY30457A1 (es) 2008-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2731942B1 (en) Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
AU2020201550A1 (en) Therapeutic inhibitory compounds
ES2202647T3 (es) Derivados de la piridina-2-il-metilamina, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como medicamentos.
US9382241B2 (en) Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives
KR20230094196A (ko) Mtap-결핍 및/또는 mta 축적 암의 치료에 유용한 피페리딘-1-일-n-피리딘-3-일-2-옥소아세트아마이드 유도체
BR112014015669B1 (pt) Compostos derivados de piridinona e pirimidinona, composição farmacêutica que compreende os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento ou prevenção de uma doença tromboembólica
KR20090034339A (ko) 신규한 피리딘 유사체
TW200306180A (en) New compounds
TW201835072A (zh) 新穎cyp11a1抑制劑
JP2009501216A (ja) 新規なピリジン類縁体
IL229872A (en) 4trpv antagonists
EP2933248B1 (en) Novel renin inhibitor
EP3833439B1 (en) Benzimidazole inhibitors of pad enzymes
JP2010515728A (ja) ピリジン化合物及びｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのその使用（新規なピリジン類似体ｉｘ５１９）
TW200811133A (en) New pyridine analogues III 334
EP3600312B1 (en) Piperidinyl- and piperazinyl-substituted heteroaromatic carboxamides as modulators of gpr6
TW201609718A (zh) 唑啶以及噁嗪烷衍生物
EP3212630B1 (en) New dihydroquinoline pyrazolyl compounds
TW202409011A (zh) 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑
TW202337457A (zh) 新穎苯并咪唑吡啶衍生物
TW202421630A (zh) 經取代之吡唑并嘧啶及經取代之嘌呤以及其作為泛素特異性加工蛋白酶１（ｕｓｐ１）抑制劑的用途