JP2009501216A - 新規なピリジン類縁体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は新規なピリジン化合物、医薬としてのその用途、それらを含む組成物及びその製造方法を提供する。
血小板粘着と凝集が動脈血栓症の開始事象である。血小板が内皮下の表面に接着するプロセスは、損傷した血管壁の修復に重要な役割を果たしているのではあるが、これを端緒とする血小板の凝集が、生きている血管床の急性血栓閉塞の沈殿を招き、心筋梗塞や、不安定狭心症のような、高い罹病率症の発生に導く。このような状況を防止し、救済するために用いられる医学的干渉、例えば、血栓溶解及び脈管形成術の成功も、血小板を介する閉塞や、再閉塞によって、危うくされるのである。
したがって本発明の目的は、強力で、可逆的でかつ選択的な、P2Y12-アンタゴニストを、抗血栓薬として提供することである。
我々は、今や驚くべきことに、式(I)のある種のピリジン化合物又はそれらの薬剤的に許容できる塩が、可逆的で選択的なP2Y12拮抗薬であることを発見し、以後これらを本発明化合物と呼ぶ。本発明化合物は、意外にも、後述(69-70頁参照)するような疾患/状態の治療における使用に対し、それらが特に適切となるような、恩恵的な性質を示すのである。そのような恩恵的な性質を例示すれば、高い活性、高い選択性、及び有利な治療的濃度範囲(therapeutic window)である。
本発明によって、式(I)の新規化合物又はそれらの薬剤的に許容できる塩が提供される:
R1はR6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)又は基gII:
好ましくは、R1はR6OC(O)、R16SC(O)又は基gII;
R2はH、CN、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、NO2、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/または、OH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR2は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルコキシ基を表し;さらにR2は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(2)Rb(2)で表される基を表し、ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す;
さらには、R1とR2は一緒に(ピリジン環の二つの炭素原子と一緒になって)5員環又は6員環の環状ラクトンを形成してもよく;
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/または、OH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR3は1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルコキシを表し;さらにR3は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(3)Rb(3)の基を表し、ここでRa(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表し;
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/または、OH、COOH、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR4は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルシクロアルキル、(C1-C12)アルコキシを表し、ここでアルコキシ基は1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又は(C1-C6)アルコキシカルボニルによって置換されていてもよく;さらにR4は(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O),アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(4)Rb(4)の基を表し、ここでRa(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表し;
ZはOを表すか、存在せず;
R5はH又は(C1-C12)アルキルを表し;
R6は酸素によって中断されていてもよく(但し、そのような酸素原子は、R6基を結合しているエステル酸素から少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し;
R7は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR7は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し;
R8はH、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR8は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表し;
R14はH、OH(ただし、OH基はB環/環系におけるどのヘテロ原子からも少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/またはOH、COOH及びCOOReの1個以上で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル1の個以上で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR14はアリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(14)Rb(14)の基を表し、ここでRa(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表し;
R15はH、OH(ただしOH基はB環/環系におけるどのヘテロ原子からも少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/または1個以上のOH、COOH及びCOOReで置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルで置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR15はアリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(15)Rb(15)で表される基を表し、ここでRa(15)及びRb(15)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表し;
R16は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR16は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し;
R17は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR17は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し;
R18は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR18は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し;
Rcは無置換又は一置換又は多置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)オキソアルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ-(C1-C4)アルキレン基を表し、ここでいずれの置換基もそれぞれ、個々に独立に(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル及び、NRa(Rc)Rb(Rc)から選択され、ここでRa(Rc)とRb(Rc)は個々に、お互いに独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表すか、又はRa(Rc)とRb(Rc)が窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表し;さらにRcは、該アルキレン基が上述による置換基で、無置換又は一置換又は多置換されている、イミノ(-NH-)、N-置換イミノ(-NR19-)、(C1-C4)アルキレンイミノ又はN-置換(C1-C4)アルキレンイミノ(-N(R19)-((C1-C4)アルキレン)を表し;好ましくは、Rcは、上述の置換基を持つイミノ、又は(C1-C4)アルキレンイミノ又は無置換又は一置換又は多置換(C1-C4)アルキレン基、又は(C1-C4)オキソアルキレン基を表し;
R19はH又は(C1-C4)アルキルを表し;
Rdは(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基のいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は1個以上の次の基、OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(Rd)Rb(Rd)で表される基で置換されていてもよく(ここでRa(Rd)及びRb(Rd)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)であるか、又はRa(Rd)及びRb(Rd)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す);
Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、炭素がB-環/環系に結合しているイミノメチレン(-CH2-NH-)、窒素がB-環/環系に結合しているメチレンイミノ(-NH-CH2-)を表し、これらの基におけるいずれの炭素及び/又は窒素も(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく、;さらにXはn=2〜6である(-CH2-)n基を表してもよく、これは不飽和であっても、及び/又はハロゲン、ヒドロキシル又は(C1-C6)アルキルから選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよく;そして
Bは、1個以上の窒素を含み、酸素又は硫黄から選ばれる1個以上の原子を含んでいてもよい単環式又は2環式の、4から11員の複素環/環系であり、該窒素はピリジン環(式Iによれば)と結合しており、さらにB-環/環系はその位置とは別の位置においてXと結合していて、置換基R14とR15は、4級アンモニウム化合物が(これらの結合によって)形成されないようにB環/環系に結合している。
また理解されるべきことは、「アルキル」のような一般用語は、ブチル及びtert-ブチルのように直鎖基と分岐鎖基の双方を包含していることである。しかしながら、「ブチル」の様な特定の用語が用いられた場合には、それは直鎖基又は「ノルマル」ブチル基に特定され、「t-ブチル」のような分岐鎖異性体は、特別に意図された場合として参照される。
1個以上のハロゲン原子(F、Cl、Br、I)によって置換された場合のアルキルの一つの実施態様は、例えば1個以上のフッ素原子で置換されたアルキルである。ハロゲン置換アルキルの別の実施態様は、トリフルオロメチルのようなパーフルオロアルキル基を含むものである。
一つの実施態様では、シクロアルキルは、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、次の基、OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRaRbの基(ここでRa及びRbは独立に、H、 (C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa及びRbは窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す)の1個以上により置換される。
用語アリールは、置換又は無置換の(C6-C14)芳香族炭化水素を意味し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル及びフルオレニルを含むが、これに限定されない。
本発明のもう一つの実施態様ではR1はR16SC(O)を表す。
更にもう一つの実施態様では、R1は基(gII):
更なる実施態様では、R1はR6OC(O)及びR16SC(O)から選ばれ、ここでR6はメチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソ-ブチル、n-ブチル、シクロ-ブチル、n-プロピル、tert-ブチル、シクロ-ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、ベンジル及び4-フルオロベンジルであってよく、ここでR16はエチルである。
R8基に対するもう一つの実施態様では、この基は水素、メチル、エチル、n-プロピル及びn-ブチルから選ぶことができる。
R3に対する他の実施態様は、H、又は無置換か、一個か二個のメチル基で置換されていてもよいアミノを含む。
本発明のもう一つの実施態様では、ZはOを表す。
一つの実施態様では、R5は水素かメチルを表す。他の実施態様では、R5は水素である。
R14に対する更なる実施態様は、例えば水素、メチル、アミノ、tert-ブチロキシカルボニル、tert-ブチロキシカルボニル-イミノ、2-カルボキシエチル及び3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロピルを含む。
本発明の一つの実施態様では、R15はHを表す。
Rdに対するもう一つの実施態様は、フェニルのようなアリール、及びチエニルのような芳香族ヘテロシクリルを含む。
一つの特別な実施態様では、Rdは、アリール、ヘテロシクリル、又は(C3-C6)シクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子または混合ハロゲン原子、及び/又は、次の基、OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(Rd)Rb(Rd)の基(ここでRa(Rd)及びRb(Rd)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa(Rd)及びRb(Rd)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す)の1個以上で置換されていてもよい。
本発明のもう一つの実施態様において、R19はメチルを表す。
本発明のもっとも具体的な実施態様において、RcRdは、ベンジル基、又はアリール基の置換に関連して記載したものによって置換されたベンジル基を表す。
本発明のもう一つの実施態様において、Xはイミノ(-NH-)又はメチレン(-CH2-)を表す。さらにもう一つの実施態様では、Xはイミノ(-NH-)を表す。更なる実施態様では、Xはメチレン(-CH2-)を表す。
R1はR6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)又は基gII:
R2は、H、CN、NO2、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR2は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルコキシを表し;さらにR2は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(2)Rb(2)の基(ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、 (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
更に、R1とR2は一緒になって(ピリジン環の2つの炭素と共に)、5員環又は6員環の環状ラクトンを形成してもよく;
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/または、OH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい、(C1-C6)アルキルを表し;さらにR3は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し;さらにR3は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(3)Rb(3)の基(ここで、Ra(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す)を表し;
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはOH、COOH、(C1-C6)アルキルカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい、(C1-C6)アルキルを表し;さらにR4は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ(ここで、アルコキシ基は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又は(C1-C3)アルコキシカルボニルで置換されていてもよい)を表し;さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(4)Rb(4)の基(ここで、Ra(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
ZはOを表すか、又は存在せず:
R5は、H又は(C1-C6)アルキルを表し;
R6は、酸素で中断されていてもよく(但し、そのような酸素原子は、どれもR6基を結合しているエステル-酸素から少なくとも1炭素原子離れていなければならない)、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、アリール、又はヘテロシクリルを表し;
R7は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR7は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アリール、又はヘテロシクリルを表し;
R8は、H、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR8は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表し;
R14はH、OH(但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は1個以上のOH、COOH及びCOOReによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR14は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(14)Rb(14)の基(ここで、Ra(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R15はH、OH(但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/若しくは1個以上のOH、COOH及びCOOReによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい (C1-C6)アルキルを表し;さらにR15はアリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(15)Rb(15)の基(ここでRa(15)及びRb(15)は独立に、H, (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又は、Ra(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R16は、酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい、(C1-C6)アルキルを表し;更にR16は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し;
R17は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい、(C1-C6)アルキルを表し;更にR17は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し;
R18は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;更にR18は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し;
Rcは無置換又は一置換又は多置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)オキソアルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ基又はオキシ-(C1-C4)アルキレン基を表し、ここで、どの置換基も個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシル、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、NRa(Rc)Rb(Rc)(ここで、Ra(Rc)及びRb(Rc)は、お互いに個々に独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表し、又はRa(Rc)及びRb(Rc)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)から選ばれ;更にRcは、イミノ(-NH-)、N-置換イミノ(-NR19-)、(C1-C4)アルキレンイミノ又はN-置換(C1-C4)アルキレンイミノ(-N(R19)-((C1-C4)アルキレン)(ここで、前述のアルキレン基は、上述の置換基の何れかにより、無置換、一置換又は多置換である)を表し;好ましくは、Rcはイミノ又は(C1-C4)アルキレンイミノ又は、上述の置換基の何れかで無置換、一置換又は多置換された、(C1-C4)アルキレン基または(C1-C4)オキソアルキレン基を表し;
R19はH又は(C1-C4)アルキルを表し;
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そして、これらの基はいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、1個以上の次の基、OH、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(Rd)Rb(Rd)の基(ここで、Ra(Rd)及びRb(Rd)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(Rd)及びRb(Rd)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)、によって置換されていてよいく;
Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、炭素がB-環/環系に結合しているイミノメチレン(-CH2-NH-)、窒素がB-環/環系に結合しているメチレンイミノ(-NH-CH2-)を表し、これらの基におけるいずれの炭素及び/又は窒素も(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく;更にXはnが2〜6である(-CH2-)n基を表してもよく、これは不飽和であるか、及び/又はハロゲン、ヒドロキシ、又は(C1-C6)アルキルから選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Bは、1個以上の窒素と、酸素又は硫黄から選ばれる1個以上の任意の原子を含む単環式又は2環式の、4から11員の複素環/環系であり、、該窒素はピリジン環(式Iによって)と結合しており、さらにB-環/環系はその位置とは別の位置においてXと結合しており、置換基R14とR15は、4級アンモニウム化合物が(これらの結合によって)形成されないようにB-環/環系に結合している。
R1はR6OC(O)、R16SC(O)、又は基g(II)、
R2はH、CN、NO2、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR2は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し;さらにR2は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、又は式NRa(2)Rb(2)の基(ここで、Ra(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又は、Ra(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は、OH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR3は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し;さらにR3は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、又は式NRa(3)Rb(3)の基(ここで、Ra(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は、OH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR4は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ(ここで、アルコキシ基は1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又はメトキシカルボニルによって置換されていてよい)を表し;さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、又は式NRa(4)Rb(4)の基(ここで、Ra(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
ZはOを表すか、又は、存在せず;
R5はH、又は(C1-C6)アルキルを表し;
R6は酸素によって中断されていてもよく(但し、そのような酸素はいずれも、R6基を結合しているエステル酸素から少なくとも1炭素原子離れていなければならない)、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;更にR6は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し;
R8は、H、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR8は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し;
R14はH、OH(但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は1個以上のOH、COOH及びCOOReによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR14は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、又は式NRa(14)Rb(14)の基(ここで、Ra(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R15はH、OH(但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は1個以上のOH、COOH及びCOOReによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR15は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、又は式NRa(15)Rb(15)の基(ここで、Ra(15)及びRb(15)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又はRa(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R16はエチルであり;
Rcは無置換又は一置換又は多置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)オキソアルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ-(C1-C4)アルキレン基を表し、ここではどの置換基も個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシル、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、NRa(Rc)Rb(Rc)(ここで、Ra(Rc)及びRb(Rc)は、個々に互いに独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表し、又はRa(Rc)及びRb(Rc)は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)から選ばれ;更にRcはイミノ(-NH-)、N-置換イミノ(-NR19-)、(C1-C4)アルキレンイミノ又はN-置換(C1-C4)アルキレンイミノ(-N(R19)-((C1-C4)アルキレン)を表し、ここで前述のアルキレン基は、上述の置換基の何れかにより、無置換、一置換又は多置換されており;好ましくは、Rcは、イミノ又は(C1-C4)アルキレンイミノ、又は、上述の置換基の何れかにより無置換、一置換又は多置換された、(C1-C4)アルキレン基また(C1-C4)はオキソアルキレン基を表し;
R19はH又は(C1-C4)アルキルを表し;
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そして、これらの基はいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、1個以上の次の基、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、によって置換されていてよいく;
Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、炭素がB-環/環系に結合しているイミノメチレン(-CH2-NH-)、窒素がB-環/環系に結合しているメチレンイミノ(-NH-CH2-)を表し、これらの基におけるいずれの炭素及び/又は窒素も(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく;更にXはnが2〜6である(-CH2-)n基を表してもよく、これは不飽和であるか、及び/又はハロゲン、ヒドロキシ、又は(C1-C6)アルキルから選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Bは、1個以上の窒素と、酸素又は硫黄から選ばれる1個以上の任意の原子を含む単環式又は2環式の、4から11員の複素環/環系であり、、該窒素はピリジン環(式Iによって)と結合しており、さらにB-環/環系はその位置とは別の位置においてXと結合していて;置換基R14とR15は、4級アンモニウム化合物が(これらの結合によって)形成されないようにB-環/環系に結合している。
R1はR6OC(O)、R16SC(O)又は基gII:
R2はH又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR2は式NRa(2)Rb(2)の基(ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R3はH又は式NRa(3)Rb(3)の基(ここでRa(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R4はCN、ハロゲン(F、Cl、Br、I)を表し、さらにR4は(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシを表し、ここでアルコキシ基は1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又はメトキシカルボニルによって置換されていてもよく;
ZはOを表すか存在せず;
R5はHを表し;
R6は酸素によって中断されていてもよく(但し、そのような酸素はいずれも、R6基に結合しているエステル酸素から少なくとも2炭素原子離れていなければならない)及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル又はヒドロキシ(C2-C12)アルキルを表し;
R8は、H、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;
R14はH、OH(但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は1個以上のOH、COOH及びCOOReによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR14は式NRa(14)Rb(14)の基(ここでRa(14)及びRb(14)は独立に、H, (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R15はHを表し;
R16はエチルであり;
Rcは無置換又は一置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ(C1-C4)アルキレン基を表し、ここでどの置換基も個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキルから選ばれ;さらにRcはイミノ(-NH-)、N置換イミノ(-NR19-)を表し;
R19はH又はメチルを表し;
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基の何れも1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、次の基、CN、 NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキルの1個以上のによって置換されていてもよく、;
Xは単結合、イミノ(-NH-)又はメチレン(-CH2-)を表し;そして
Bは、1個以上の窒素と、所望により酸素又は硫黄から選ばれる1個以上の原子を含む単環式又は2環式の、4から11員の複素環/環系であり、該窒素はピリジン環(式Iによれば)と結合しており、さらにB-環/環系はその位置とは別の位置においてXと結合していて;置換基R14とR15は、(そのような結合によって)4級アンモニウム化合物が形成されないようにB環/環系に結合している。
R1は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、(n-プロピル)-オキシカルボニル、(イソ-プロピル)-オキシカルボニル、(イソ-ブチル)-オキシカルボニル、(tert-ブチル)-オキシカルボニル、(2,2-ジメチル-プロピル)-オキシカルボニル、(シクロ-プロピル)-オキシカルボニル、(シクロ-ブチル)-オキシカルボニル、(シクロ-ペンチル)-オキシカルボニル、(2-ヒドロキシエチル)-オキシカルボニル、(2,2,2-トリフルオロエチル)-オキシカルボニル、ベンジル-オキシカルボニル、4-フルオロベンジル-オキシカルボニル、エチルチオカルボニル、及び5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イルから成る群より選択され;
R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、及びジメチルアミノから成る群より選択され;
R3は、H、及びアミノから成る群より選択され;
R4は、メトキシ、クロロ、シアノ、(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)、(3-カルボキシ-プロポキシ)及びメチルカルボニルから成る群より選択され;
ZはOを表すか、存在せず;
R5はHであり;
R6は、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、(2,2,2-トリフルオロエチル)、n-プロピル、イソ-プロピル、シクロ-プロピル、イソ-ブチル、tert-ブチル、シクロ-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロ-ペンチル、ベンジル及び4-フルオロベンジルから成る群より選択され;
R8はエチルであり;
R14は、H、メチル、tert-ブチルオキシカルボニル-イミノ及びアミノから成る群より選択され;
R15はHであり;
R16はエチルであり;
Rcはメチレン(-CH2-)、メチルメチレン(-CH(CH3)-)、エチレン(-CH2CH2-)、オキシプロピレン(-OCH2CH2CH2-)、イミノ(-NH-)及びメチルイミノ(-N(CH3)-) から成る群より選択され;
R19はH及びメチルから成る群より選択され;
Rdは、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、2-メトキシカルボニル-フェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-シアノフェニル、4-メトキシフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル,3,5-ジメチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、3-フルオロ-4-メチル-フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、N-オキシド-2-ピリジル、6-[3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]及びN-[(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)]から成る群より選択され;
Xは、単結合、イミノ(-NH-)又はメチレン(-CH2-)を表し;
Bは、4-ピペラジン-1-イレン、4-ピペリジン-1-イレン、3-ピペリジン-1-イレン、3-アゼチジン-1-イレンから選択され、そして、置換基R14とR15は、(そのような結合によって)4級アンモニウム塩が形成されないようにB環/環系に結合している。
第7の態様においては、式(I)は式(Iaa)-(Ijj)の何れかの化合物であるとして定義される。
本発明の化合物の具体例は、次から選択することができる;
5-シアノ-6-[3-(2-メトキシカルボニル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
6-[3-(2-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(3-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
6-[3-(3-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-{3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-フェニル-エタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-o-トリルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-(3-シクロペンチルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-(3-シクロヘキシルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
4-アミノ-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロペンチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルエステル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルエステル
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
N-[(1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イルメチル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド
N-[(4-クロロベンジル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[({[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
4-アミノ-6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-[4-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロブチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2-ヒドロキシエチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(1-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソブチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-{4-[({[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[2-(2-メチルフェニル)エチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
4-{[2-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(アニリノスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[メチル(フェニル)アミノ]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(2-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-{3-[({[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸メチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸メチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-2-メチルニコチン酸エチル
6-[4-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
4-{[2-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[(1-オキシドピリジン-2-イル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-3-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[(1-オキシドピリジン-2-イル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-3-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-2-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(2,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-イソプロピルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-イソプロピルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(2-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-2-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-(2-{[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロ-4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸4-フルオロベンジル
5-シアノ-6-[4-({[(4-エチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-メトキシベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-エチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-クロロ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-メトキシベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸シクロプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル1-オキシド
5-アセチル-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル
6-{4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-アミノ-4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{4-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[3-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[3-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-[3-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{3-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{3-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{3-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-(3-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{4-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-(4-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピロリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-(2-オキソ-2-{[(2-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ピロリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピロリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-{3-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-{4-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
及び薬剤的に許容できるこれらの塩。
次に述べる方法と中間体は、本発明の更なる特徴として提供される。
式(I)の化合物は次の製造方法a1-a8によって製造することができる;
a1)式(I)の化合物で、R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、Rc及びRdは前に定義したとおりであり、Xが単結合又は炭素であるものは、式(II):
a3)式(I)の化合物で、R1、R2、R3、R4、B、R14、R15、Z、Rc及びRdは前に定義したとおりであり、R5が水素であり、Xが窒素又はB環の一員である窒素に結合した単結合であるものは、上述のa2)で定義された式(IV)の化合物を、式(V):
反応は一般にTHFのような不活性溶媒中で行われる。反応はトリエチルアミンやDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
反応は一般にDMAのような不活性溶媒中で行われる。トリエチルアミンやDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
一般にR5がHの時、(VIII)の両性イオンを用いると、例えばHCl塩のような、B環アミンの対応塩を用いるより反応時間を短縮できる。
a6)式(I)の化合物で、R1がR6OC(O)でありR2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、Rc及びRdが式(I)に対し定義したとおりであるものは、標準の工程を用いてエステル交換してもよいし、又は、R6’-O-Li+試薬と反応させることにより、一般式(I)でR1がR6’-OC(O)になった他の化合物にすることもできる。
a8:1)式R1CH2C(O)R2の化合物を、ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応させ、次式:
a8:2)この化合物はさらに、一般式R4CH2C(O)NH2の化合物(ここでR4は式(I)で定義したものである)と反応して一般式:
i.)式R1CH2C(O)R2の化合物を、ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応させ、次式:
ii.)工程i)からの化合物を、一般式R4CH2C(O)NH2の化合物と、エタノールのような不活性溶媒中で、ナトリウムエトキシドのような強塩基の存在下に反応させて一般式
iii)工程ii)からの生成物は最初に、例えば炭酸水素ナトリウム溶液のようなアルカリ水溶液で洗浄され、次に水で洗浄され、その後に洗浄された生成物が収集される。
v.)式(X)の化合物を式(III)の化合物(ここで、B、R14、R15、Rc及びRdが上記に定義したとおりで、Xが単結合、R5が水素であり、式(III)の化合物はt-ブチロキシカルボニルにより保護された環窒素を持つ)と、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬及び所望により、トリエチルアミンやDIPEAのような有機塩基存在下で反応させ、t-ブチロキシカルボニルの標準的脱保護の後、一般式(VIII)の化合物を与える。
有利な方法のもう一つ別の態様においては、工程iv.)は反応混合物にジメチルホルムアミドを添加することを含み、そして、工程iv.)における不活性溶媒がトルエンであることが含まれる。
さらに別の方法の態様では、工程v.)におけるカップリング試薬がTBTUであることを選ぶと共に、前述の方法態様の1個以上を組み合わせることが可能である。
もっとさらに別の有利な方法の態様では、工程v.)において得られる生成物の単離にアンモニア水を加えることと共に、前述の方法態様の1個以上を組み合わせることが可能である。
b)式(II)の化合物、ここにR1、R2、R3、R4、B、Z、R14及びR15が上記のように定義され、Xが単結合又は炭素であるものは、式(IX):
反応は一般に、高温で行われ、標準的な装置を用いるか、単一ノードのマイクロ波オーブン中で行われる。反応は、エタノール、DMA又はエタノール-水のような混合溶媒を含む、不活性溶媒中で行うことができる。反応はTEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
反応は一般に、標準的な装置を用いるか、単一ノードのマイクロ波オーブン中で、高温で行われる。反応は、エタノール、DMA又はエタノール-水のような混合溶媒を含む、不活性溶媒中でおこなうことができる。反応はTEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
d1)上述のように定義された一般式(X)の対応する化合物を、一般式(XXI)の化合物:
d4)一般式(XX):
e)一般式(XXX)の化合物の製造は、下記の工程(e1-e4)をも含んでいる;
e1)一般式(XXXI)の化合物:
f1)上記のように定義される一般式(XI)の化合物を、上記のように定義される一般式(XXI)の化合物と反応させて、一般式(XXVIII)の化合物を与える。
f2)式(XXVIII)の化合物は、上記のように定義される(XXIII)の化合物と反応させることができ、一般式(XXIX)の化合物を与える。反応は標準条件を用いるか、又はEDCIの存在下、又はEDCIとHOBT併用下に行われる。反応はTEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
g1)上述で定義した一般式(XXII)の化合物を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンと反応させる。反応はCDIのような既知の試薬を用いて実施でき、一般式(XXXVIII)の化合物を与える。
(j)上記で定義された一般式(VII)の化合物は、式(XLVI)の化合物を標準的な方法を用いてか、又は塩化チオニル又はPOCl3のような塩素化試薬と反応させて、得ることができる。有利にはジメチルホルムアミドを用いることができる。反応は不活性溶媒を用いてよい。不活性溶媒は、有利にはトルエンである。
l)R3が水素である以外には前述のように定義される、一般式(XLVIII)の化合物の製造は次の工程(l1-l3)を含む。
l2)この化合物(LII):
m1) R8が式(I)のように定義された、式(LIV)の化合物は
p1)LRcRd(Lは、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適当な離脱基である)の化合物は、最初SMOPS*(*Baskin及びWang、Tetrahedron Letters、2002年、第43巻、8479〜83頁、特に8480頁左欄を参照されたい)を使用し、次にDMSOのような不活性溶媒中室温で、NaOMeのような塩基を使用して加水分解し、続いてNH2OSO3H及びNaOAcにより処理する一連の反応を使用することにより式(III)の化合物を得て、対応する化合物(III)に変換することができる。
当業者は、式(III)の化合物が、ハロゲン化アルキルを使用して、スルホンアミドに対してα位の炭素原子でアルキル化され得ることを理解するであろう。水素化ナトリウムなどの強塩基を使用する塩基性条件下が好ましい。
当業者は、ピリジンN-オキシドは、無水トリフルオロ酢酸の存在又は不存在下で、尿素過酸化水素又は過酸化水素などの酸化剤を使用して、ピリジンから形成させることができることを理解するであろう。
別の場合及び或る場合にはより簡便に本発明の化合物を得るために、上記の個々の工程段階を異なる順序で実施することができ、及び/又は個々の反応を経路全体の中の異なる段階で実施することができる(即ち、化学的変換を、特定の反応に上記のように関連する化合物への異なる中間体に実施することができる)ことを当業者は、理解するであろう。
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシル基にとって適当な保護基には、置換されていても及び/又は不飽和でもよいアルキル基(例えば、メチル、アリル、ベンジル又はtert-ブチル)、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル基(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル)及びテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸にとって適当な保護基には、(C1〜C6)アルキル又はベンジルエステルが含まれる。アミノ基にとって適当な保護基には、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル又は2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)が含まれる。
別の場合及び或る場合には、本発明の化合物を得るために、より便利な方法として、上記の個々の工程段階を異なる順序で実施することができ、及び/又は個々の反応を経路全体の中の異なる段階で実施することができる(即ち、特定の反応に上記のように関連する化合物への異なる中間体に、置換基を付加する、及び/又は化学的変換を実施することができる)ことを当業者は、理解するであろう。このことが保護基の必要性をなくすこともあり、又は必要にすることもある。
上記の工程は、幾つかの出発原料に対して一般的な通常の知識内で見出され得ることを、当業者は理解するであろう。
保護基の使用は、J W F McOmie 編、「Protective groups in Organic Chemistry」(Plenum Press、1973年)、並びにT.W. Greene及びP.G.M Wutz、「Protective groups in Organic Chemistry」第3版(Wiley−Interscience、1999年)に、詳細に記載されている。
式(I)の化合物の塩は、遊離酸若しくはその塩、又は遊離塩基若しくはその塩若しくは誘導体と、1当量以上の適当な塩基(例えばC1〜C6-アルキルにより置換されていてもよい水酸化アンモニウム又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物)又は酸(例えばハロゲン化水素酸(特にHCl)、硫酸、シュウ酸又はリン酸)とを反応させることにより形成させることができる。その反応は、塩が不溶性である溶媒若しくは媒質中で、または、真空又は凍結乾燥により除去できる、塩が可溶性である溶媒、例えば、水、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル中で、実施することができる。この反応はイオン交換樹脂で実施することもできる。無毒性で生理学的に許容される塩が好ましいが、他の塩も、例えば、生成物の単離又は精製に有用であり得る。
P2Y12受容体の機能阻害は、P2Y12をトランスフェクトしたCHO細胞からの細胞膜を使用して、in vitroアッセイにより測定できる。方法は下に示す。
y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))
にしたがってプロットしてIC50を推定した。ここで、
Aは曲線の低い方の平坦部、即ち最終的最少y値であり、
Bは曲線の高い方の平坦部、即ち最終的最大y値であり、
Cは曲線の中央におけるx値である。これは、A+B=100であるときのlogEC50の値を示す。
Dは勾配係数である。
xは元のx既知値である。
yは元のy既知値である。
例えば、実施例91及び119に記載した化合物は、上記の2-Me-S-ADPにより誘起されたP2Y12シグナル伝達の機能阻害アッセイで、次の試験結果を与えた。
IC50(μM)
実施例91 0.46
実施例119 0.25
一般的実験手順
質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェイスを備えたFinnigan LCQ Duoイオン捕集質量分析計(LC-ms)、又はLC-Agilent 1100 LCシステムを使用するWaters ZQからなるLC-msシステムで記録した。
1H NMR測定は、Varian Mercury VX400分光計を1H周波数400で作動させ、及びVarian UNITY plus 400、500及び600分光計をそれぞれ1H周波数400、500及び600で作動させて実施した。化学シフトは、溶媒を内部標準としてppmで与えられた。クロマトグラフィーは、バイオタージのシリカゲル40S、40M、12i又はメルクのシリカゲル60(0.063〜0.200 mm)を使用して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは標準のガラスカラム若しくはプラスチックカラムのいずれかを使用して、又はBiotage Horizonシステムで実施した。HPLC分離は、Waters YMC-ODS AQS-3 120 オングストローム 3×500 mmで、又はKromasil C8の10μmカラムを使用してWaters Delta Prep Systemsで実施した。マイクロ波反応装置で実施する反応は、Personal Chemistry Smith CreatorのSmith合成装置又はEmrys Optimizerで実施した。
略記号 説明
AcOH 酢酸
Aq 水性
br 幅広
Brine 塩化ナトリウム飽和水溶液
BSA ウシ血清アルブミン
CDI カルボニルジイミダゾール
d 二重線
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP N,N-ジメチルピリジン-4-アミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロミウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES [4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HFA ヒドロフルオロアルカン
HOAc 酢酸
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
J 結合定数
LDA リチウムジイソプロピルアミド
M 多重線
m-CPBA 3-クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
mL ミリリットル
MS 質量スペクトル
NBS 1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(N-ブロモスクシンイミド)
NCS 1-クロロピロリジン-2,5-ジオン
q 四重線
r.t. 室温
s 一重線
SMOPS 3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルフィン酸ナトリウム
t 三重線
TB タイロード緩衝液
TBTU N-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
スルホンアミドの合成
次の物質の各々は、対応する塩化スルホニル(0.75mmol)とMeOH中のアンモニア飽和溶液(5mL)とを反応させることにより製造した。アンモニア及びMeOHの蒸発後、残渣をMeOH(5mL)に溶解し、二三の試料には反応混合物を溶解するためにDMF(2mL)も加えた。次にそれらの溶液を別々に、酸性イオン交換樹脂(プロピルスルホン酸型、5g)を含むISOLUTE SCX-2(25mLカートリッジ)により濾過した。樹脂から生成物を洗い出すのにMeOH(16mL)を使用した。溶媒除去後、下の方法Aに記載したように、各生成物はさらに精製することなく使用した。
表1
方法A
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(実施例1(d)を参照されたい)(1Eq)、スルホンアミド(1.48Eq、使用したスルホンアミドの量及び構造は下の各実施例中で特定する)及びDIPEA(5Eq)をDMF(使用した酸1mmolあたり8mL)中で攪拌した。HATU(1.05Eq)をDMFに溶解して加え(使用した酸1mmolあたり4mL)、反応液を室温で1夜攪拌した。溶媒を真空で除去して、粗反応混合物をDMSO(1mL)に溶解し、分取HPLCにより精製した(Kromasil C8、5μm粒子、100×21.2 mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリル含有0.1 M酢酸アンモニウム水溶液、流量30mL/分、アセトニトリルの上昇勾配を8分間使用して、溶媒蒸発後に生成物を得る)。
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.21mmol)又は1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.21mmol)のDCM(2mL)溶液に、TBTU(0.25mmol)及びDIPEA(1.05mmol)を加えた。反応混合物を10分間攪拌した後、スルホンアミド(0.25mmol)例えば5-クロロチオフェン-3-スルホンアミドを加えた。反応混合物を1夜攪拌した後、0.1M KHSO4(2mL)を加え、有機相を分離して、所望の生成物、例えば、6-[4-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを単離するために、粗反応混合物を分取HPLC(詳細については下記を参照されたい)にかけた。使用した分取HPLCシステムは、Kromasil C8 5 mm 20×100mmカラムを備えたWaters Fraction Lynx Purification Systemである。使用した移動相は、さまざまな勾配のCH3CN及び0.1M NH4OAc(aq)緩衝液である。流量は30mL/分であった。MSトリガー分画捕集を使用した。質量スペクトルは、Micromass ZQ単独四重極型又はMicromass Quattroマイクロのいずれかで記録したが、両者とも空気圧補助エレクトロスプレーインターフェイスを備えたものである。
1eq.DCM/1eq.DMF(2mL)中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.091g、0.3mmol)、(DIPEA 0.074g、0.6mmol)及びTBTU(0.039g、0.3mmol)の溶液を、スルホンアミド(0.4mmol)、例えば、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドに加えた。反応混合物を48時間攪拌した後、TBTU(0.013g、0.1mmol)を加えた。20時間後に溶媒を真空で除去した。粗反応混合物をNaHSO4(2mL、1M)に加え、生成物間の溶解度差に基づいて、DCMとDCM/酢酸エチルとを抽出に使用した。有機相を分離して、溶媒を真空で除去した。所望の生成物、例えば、5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピルを単離するために、分取HPLC(詳細については下を参照されたい)を使用して、粗製物を精製した。
5-シアノ-6-[3-(2-メトキシカルボニル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
(a)2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸エチル
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(500g、4195mmol)を3-オキソブタン酸エチル(461.6g、3547mmol)に、窒素雰囲気下室温で13分間で加えた(弱い発熱があった)。その橙赤色溶液を22時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をトルエンと共蒸発させ(各200mlで3回)、さらに精製する必要なく、次のステップで使用した。
MS m/Z: 186 (M+1)
ナトリウムエトキシド(1240.7gの21wt%のEtOH溶液、3829mmol)を、窒素雰囲気下室温で、攪拌している2-シアノアセトアミド(298g、3544 mmol)のEtOH(3000mL)懸濁液に、8分間で加えた。950 mlのEtOHに溶解した上のステップ(a)の粗縮合生成物を、ゆっくりと加え(僅かに発熱反応)、約3分の1加えた後、EtOH(1000mL)をさらに加えて効果的に攪拌した後(懸濁)、縮合生成物の残りを加えた(添加時間合計30分)。室温で1夜攪拌した後、HOAc(526g、8759mmol)を反応液に加え、混合物を真空で濃縮すると濃厚な橙色のスラリーが残り(容積約3000 mL)、それに1M HCl(4628mL、4628mmol)を10分間で加え、続いて水(500mL)を加えた。攪拌を止めて沈澱を濾別し、水(200mL)で洗浄した。NMRは約5〜10%の対応する酸の存在を示した。固体をさらなる水(1500mL + 3×1000mL)、水(600 mL)に飽和NaHCO3(400mL)を加えた溶液、及び最後に水(1000mL)で攪拌して洗浄した。固体を濾過し、80℃で真空乾燥すると、純粋な5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルが得られた。収量493 g(67%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (3H, t, J = 7.1Hz)、2.62 (3H, s)、4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz)、8.71 (1H, s)、12.79 (1H, br s)。
トルエン(4000mL)及び塩化チオニル(507g、4262mmol)を、窒素雰囲気下で5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(293g、1421mmol)に加え、混合物を50℃(油浴温度)に加熱し、DMF(100g、1368mmol)を2分間で加えた。温度を80℃(油浴温度)に上げ、攪拌を2時間継続した。混合物を真空で濃縮すると(約3500mlが蒸発で除去された)、赤色油状物が残った。EtOH(1000mL、99%)を加えてから蒸発させて除去した。ジクロロメタン(4000mL)を、続いて4%NaHCO3溶液(4000mL)を加え、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離して蒸発させると、6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルが暗赤色の粗固体として得られ、それをさらに精製することなく使用した。収量:301g(75%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz)、2.91 (3H, s)、4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz)、8.49 (1H, s)。
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(50.98g、227mmol)、アゼチジン-3-カルボン酸(24.09g、238mmol)及びDIPEA(118.9mL、681mmol)をEtOH(250mL)に懸濁し、還流下に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、KHSO4 (154.5g、1135mmol)の水(3000mL)溶液に滴下した。固体を濾過により捕集して真空で乾燥すると、1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸が固体として得られ、それをさらに精製することなく使用した。収量:65.33g(100%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz)、2.72 (3H, s)、3.59-3.68 (1H, m)、4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz)、4.55-4.68 (4H, m)、8.28 (1H, s)。
MS m/Z: 290 (M+1)。
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.072g、0.25mmol)、2-[(アミノスルホニル)メチル]安息香酸メチル(0.085g、0.375mmol)及びトリエチルアミン(0.55mL、4mmol)をDMF(2ml)中で攪拌した。DMF(1mL)に溶解したHATU(0.100g、0.263mmol)を加え、反応液を室温で1夜攪拌した。反応混合物は、分取HPLCにより、Kromasil C8(5μ粒子)の100×21.2mm カラム、溶離液A:100%アセトニトリル、溶離液B:95% 0.1M 酢酸アンモニウム及び5%アセトニトリルを使用して、流量30 mL/min、8分で25 % Aから75 % Aの勾配で精製し、5-シアノ-6-[3-(2-メトキシカルボニル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチル-ニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量:0.063g(50 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.30 (m, 1H 水と重なった), 3.76 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H)
MS m/Z: 501 (M+1)
6-[3-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.257g、0.89mmol)、1-(3-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(0.223g、0.89mmol)及びTEA(0.360g、3.6mmol)をDMF(5mL)中で攪拌した。HATU(0.405g、1.07mmol)を加え、反応混合物を室温で3.5時間攪拌した。追加量のHATU(0.073g、0.18mmol)を加え、18時間攪拌を継続した。DMFを蒸発させ、残渣をEtOAc(80 mL)に溶解した。有機相をNH4Cl(飽和水溶液)(2×8 mL)及び水(5mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)濾過し、蒸発させると0.658 gの粗生成物が固体として得られた。フラッシュクロマトグラフィーにより、0.429 gの生成物が得られ、LC-MSにより純度約90 %であった。この物質を分取HPLCによりさらに精製した(Kromasil C8 10μm 250mm×50(内径)、溶離液A: 100% アセトニトリル、溶離液B: 95 % 0.1M 酢酸アンモニウム水溶液及び5 % アセトニトリル。使用条件:流量50 mL/分、42分間に0% Aから100% Aの直線勾配を使用した)。生成物が溶媒の蒸発中に沈殿し、濾別して水で洗浄した。このようにして純粋な生成物が白色固体として得られた。収量:0.181 g(39 %)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.62(s, 3H), 3.56(m, 1H), 4.23(q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.25-4.31(m, 2H), 4.41(m, 2H), 4.78(s, 2H), 7.34(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.56-7.62(m, 1H), 8.30(s, 1H), 11.88(s, 1H)
MS m/Z:522(M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-(2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(0.111g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにより調製した。収量:0.031g(25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)、δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.5 (m, 1H、水と重なった), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)。
MS m/Z:488 (M+1)
6-[3-(2-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.100g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.031 g(25 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.52 (m, 1H, 水と重なった), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 8.25 (s, 1H)
MS m/Z:477 (M+1)
6-[3-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.106g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.057g(48%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.45 (m, 1H, 水と重なった)、4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.36 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H)
MS m/Z:477 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド(0.057g粗、0.23mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.050g(39%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.24(t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 3.49(m, 1H, 水と重なった)、4.2(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24(m, 2H), 4.36(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75(s, 2H), 7.51(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.24(s, 1H)
MS m/Z:511(M+1)
5-シアノ-6-[3-(3-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(3-(フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(0.095g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.065g(56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.48 (m, 1H, 水と重なった)、4.23-4.15 (m, 4H), 4.36 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 7.36 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z:461 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド(0.105g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.050g(39%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z:511 (M+1)
6-[3-(3-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(3-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.096g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.050 g(42 %)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.24(t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 3.46(m, 1H水と重なった), 4.23-4.15(m, 4H), 4.35(d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 7.24(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38-7.31(m, 3H), 8.24(s, 1H)
MS m/Z:477(M+1)
6-{3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
2-(3-クロロフェニル)エタンスルホンアミド(0.102g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにより調製した。収量:0.055 % (45 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.8-3.5 (m, 2H 水と重複した), 4.17 (m, 3H), 4.34 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 491 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-(4-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(0.099g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.032 g(26 %)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.24(t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 3.44(m, 1H), 4.18(m, 4H), 4.33(t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79(s, 2H), 7.56(d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.15(d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.23(s, 1H)
MS m/Z:488(M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-フェニル-エタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
2-フェニルエタンスルホンアミド(0.078 g粗, 0.37)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.044 g(39 %)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.23(t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55(s, 3H), 2.95(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.45(m, 1H), 4.17(q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.34(t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25-7.12(m, 5H), 8.23(s, 1H)(スルホンに隣接する2つのプロトンが、DMSOのシグナルと重なる)
MS m/Z:457(M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-(3-o-トリルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
1-(2-メチルフェニル)メタンスルホンアミド(0.010 g粗, 0.05 mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.002 g(2 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.4 (m, 1H 水と重なった), 4.18 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z:457(M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-(3-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(0.097 g粗, 0.37mmol)を、方法Aにしたがって調製した。収量:0.055 g(45 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.32 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 488 (M+1)
5-シアノ-6-{3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホンアミド(0.082 g粗, 0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.051 g(43 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.36 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 475 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド(0.100 g 粗, 0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.045 g(35 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z: 511 (M+1)
5-シアノ-6-[3-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(0.078g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.050 g(43 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 4.36 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H)
MS m/Z: 461 (M+1)
5-シアノ-6-(3-シクロペンチルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-シクロペンチルメタンスルホンアミド(0.074g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.013 g(12 %)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H 水と重なる), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.41 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 435.0 (M+1)
5-シアノ-6-{3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
2-(2-フルオロ-フェニル)エタンスルホンアミド(0.084 g粗, 0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.060 g(51 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.46 (m, 1H 水と重なった), 3.67-3.54 (m, 2H 水と重なった), 4.17 (m, 4H), 4.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H),8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 475 (M+1)
5-シアノ-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)- アゼチジン-1-イル]-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(3,5-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.181g粗、0.37 mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.053g(41%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 511 (M+1)
5-シアノ-6-(3-シクロヘキシルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-シクロヘキシルメタンスルホンアミド(0.065 g、粗, 0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.012 g(11 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.25 (m, 8H), 1.60 - 1.50 (m, 3H), 1.74 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 449 (M+1)
5-シアノ-6-{3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
2-(3-フルオロフェニル)エタンスルホンアミド(0.088g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.044 g(37 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H、水と重なった), 3.69-3.56 (m, 2H、水と重なった), 4.17 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 475 (M+1)
6-[3-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.080g、0.37 mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.035 g(28 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.27 (m, 1H 水と重なった), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.27 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z: 484 (M+1)
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)5,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシブチル)ニコチンアミド
5,6-ジクロロニコチン酸(20.0 g, 104 mmol)、EDCI(26.0g、135mmol)及びHOBt(18.3g、135mmol)を室温でDCM(500mL)に溶解した。反応混合物を室温で90分間攪拌してから1-アミノブタン-2-オール(15.0g、156mmol)及びDIPEA(54.4mL、313mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をDCM(400 mL)で希釈し、合わせた有機相を飽和NH4Cl(2×100 mL)、飽和NaHCO3(2×100 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、5,6-ジクロロ-N-(2-ヒドキシブチル)ニコチンアミドを固体として得、それを転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
塩化オキサリル(16.3mL、187 mmol)をDCM(500 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。DMSO(26.3mL、374 mmol)を滴下して-78℃で10分間攪拌した。5,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシブチル)ニコチンアミド(30g、94 mmol)をDCM/DMSO(3:1)に溶解し、前記溶液にゆっくりと加えた。溶媒を-78℃で30分間攪拌した。TEA(65.2mL、467mmol)を溶液に加え、30分間攪拌した。溶液を室温に加温して3時間攪拌した。反応混合物をDCM(200 mL)で希釈し、合わせた有機相を水(2×200 mL)、ブライン(2×200 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、5,6-ジクロロ-N-(2-オキソブチル)ニコチンアミドを固体として得、それを転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
5,6-ジクロロ-N-(2-オキソブチル)ニコチンアミド(26.7 g, 78 mmol)及びPOCl3(59.6 g, 389 mmol)をDMF(500 mL)に溶解し、90℃で30分間加熱した。反応混合物を氷に注いだ。固体NaHCO3を、pHが上昇して8を超えるまで、分割して添加した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、合わせた水相をEtOAc(3×400 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, 1/9)により、2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジンを固体として得た。収量:7.08 g(37.5 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.9 Hz) 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
MS m/Z: 244 (M+1)。
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5 M、7.14 mL、17 mmol)を0℃でTHF(5mL)中のジイソプロピルアミン(2.62 mL、19 mmol)に滴下した。溶液を0℃で30分間攪拌してから-78℃に冷却した。THF(30 mL)中の2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン(3.50g、14mmol)を溶液に滴下し、反応混合物を-78℃で1時間攪拌した。S-メチルメタンスルホノチオエート(1.77 mL、19 mmol)を加え、溶液を室温に加温した。反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(100 mL)で希釈した。その溶液をEtOAc(3×50 mL)で洗浄した。合わせた有機相をブライン(1×50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(15 % EtOAc/ヘキサンから20 % EtOAc/ヘキサン)により、2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジンを固体として得た。収量:2.71g(65.1 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.35 (3H, s), 2.79 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, s), 8.58 (1H, s).
MS m/Z: 290 (M+1)。
2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン(3.11 g, 11 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸メチル(2.00 g, 14 mmol)及びDIPEA(3.75 mL, 22 mmol)をDMA(50 mL)に溶解して、120℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、減圧下に濃縮した。その粗製物をEtOAc(100 mL)に溶解して、NH4Cl(2×60 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:5 EtOAc/ヘキサンから1:3 EtOAc/ヘキサン)により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量:4.26 g(87.6 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.88-2.06 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.51-2.58 (1H, m), 2.76 (3H, q, J = 7.6 Hz), 2.93-2.99 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.81-3.92 (2H, m), 6.91 (1H, s), 8.43 (1H, s)。
MS m/Z: 396 (M+1)。
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル(2.12 g, 5.4 mmol)をDMF(500mL)に溶解し、3-クロロ過安息香酸(2.64 g, 10.7 mmol)を室温でゆっくりと加えた。その溶液を室温で4時間攪拌した。3-クロロ過安息香酸(1.32 g, 5.35 mmol)を室温で3時間かけてゆっくりと加えた。飽和Na2S2O3(30 mL)を加え、溶液を5分間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(40 mL)で希釈し、合わせた有機相を分離して、NaOH(1M, 2×40 mL)、ブライン(1×30 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:2 EtOAc/ヘキサン)により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量:2.71 g(65.1 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-2.08 (4H, m) 2.52-2.61 (1H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.93-3.00 (1H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.86-4.01 (2H, m), 6.87 (1H, s), 8.51 (1H, s)。
MS m/Z: 412 (M+1)。
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.150 g, 0.36 mmol)及びナトリウムアジド(0.026 g, 0.40 mmol)をDMA(1mL)に溶解し、室温で48時間攪拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、合わせた有機相を分離して、水(2×40mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、1-[4-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得、それを転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
1-[4-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.150 g, 0.36 mmol)をTHF(0.90mL)に溶解し、0℃に冷却した。亜鉛粉末(0.109 g, 1.66 mmol)を加えた。NH4Cl(0.900 mL)を溶液にゆっくりと加えた。溶液を1.5時間かけて室温に加温した。反応混合物を濾過し(セライト)、EtOAc(40 mL)で希釈し、合わせた有機相を飽和NH4OAc(2×30 mL)、ブライン(1×30 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得て、それを転化率100 %と仮定して、そのまま使用した。
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.045 g, 0.123 mmol)、及び水酸化リチウム(2 M, 1.23 mL, 2.46 mmol)をTHF(1mL)に懸濁させて、室温で16時間攪拌した。この混合物に、pHが2に下がるまで濃塩酸を滴下した。溶液をEtOAc(3×40 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸を個体として得、それを転化率100 %と仮定して、そのまま使用した。
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.040 g, 0.11 mmol)、EDCI(0.026 g, 0.14 mmol)及びHOBt(0.019 g, 0.14 mmol)をDCM(2 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、1-フェニルメタンスルホンアミド(0.023 g, 0.14 mmol)及びDIPEA(0.099 mL, 0.57 mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50 mL)で希釈した。合わせた有機相を飽和NH4Cl(2×30 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5/1 EtOAc/ヘキサンから0.5 % AcOH添加5/1 EtOAc/ヘキサン)により、1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量:0.018 g(30.5 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.33 (6H, m), 1.85-1.93 (4H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.71-2.88 (4H, m), 3.80-3.89 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.35-7.44 (5H, m), 8.52 (1H, s)
MS m/Z: 505 (M+1)
4-アミノ-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルエステル
(a)4-アジド-5,6-ジクロロニコチン酸エチル
4,5,6-トリクロロニコチン酸(1.28 g, 5.65 mmol)及びナトリウムアジド(0.370 g, 5.69 mmol)をDMA(10 mL)に溶解し、室温で16時間攪拌した。反応混合物にヨードエタン(0.670 mL, 6.60 mmol)及び炭酸カリウム(3.90 g, 28.25 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(40 mL)で希釈し、合わせた有機相を水(2×40 mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、4-アジド-5,6-ジクロロニコチン酸エチルを固体として得、それを転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
4-アジド-5,6-ジクロロニコチン酸エチル(0.700 g, 2.68 mmol)を1:1 THF/MeOH(10 mL)に溶解した。亜鉛粉末(0.109 g, 1.66 mmol)を加え、溶液を5℃に冷却した。NH4Cl(2 mL)を溶液にゆっくりと加えた。溶液を2時間かけて室温に加温した。反応混合物を濾過し(セライト)、MeOH(50 mL)で洗浄して濃縮し、4-アミノ-5,6-ジクロロニコチン酸エチルを固体として得、それを転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
4-アミノ-5,6-ジクロロニコチン酸エチル(0.320 g, 1.36 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸(0.352 g, 2.72 mmol)及びDIPEA(11.9 mL, 68.2 mmol)をDMA(2.5 mL)に溶解して、120℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。粗製物をEtOAc(40 mL)に溶解し、NH4Cl(1×40 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1/3 EtOAc/ヘキサンから0.5 % AcOH添加2/3 EtOAc/ヘキサン)により、1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。収量:0.154 g (34.5 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.88-2.07 (4H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.87-3.90 (2H, m), 4.33 (3H, q, J = 7.1 Hz), 8.60 (1H, s)
MS m/Z: 328 (M+1)
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.070 g, 0.21 mmol)、EDCI(0.053 g, 0.28 mmol)及びHOBt(0.038 g, 0.28 mmol)を室温でDCM(5 mL)に溶解した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、1-フェニルメタンスルホンアミド(0.051 g, 0.30 mmol)及びDIPEA(0.22 mL, 1.3 mmol)を加えた。HPLC分析で出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をDCM(30 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(2×30 mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン、次に0.5% AcOH添加3:7 EtOAc/ヘキサン)により、4-アミノ-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量:0.079 g(77 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.83-1.88 (4H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 2.81-2.88 (2H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.69 (4H, s), 7.35-7.41 (5H, m), 8.59 (1H, s)
MS m/Z: 481 (M+1)
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
(a)6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸
6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(1.50 g, 4.16 mmol)、及び水酸化リチウム(3.00 g, 8.32 mmol)をMeOH (40 mL)に懸濁させて90℃で1時間加熱した。pHが2に下がるまで濃塩酸を混合物に滴下した。沈殿を濾過して捕集した。母液をEtOAc(1×60 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、前記固体と合せて6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸を固体として得て、それをそのまま使用した。
6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸(0.400 g, 1.20 mmol)、2-ヨードプロパン(0.181 mL, 1.81 mmol)、及び炭酸カリウム(0.216 g, 1.56 mmol)をDMA(5 mL)に溶解した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。2-ヨードプロパン(0.154 g, 0.91 mmol)を溶液に加え、攪拌をさらに8時間継続した。反応混合物をEtOAc(40 mL)で希釈した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(2×40 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得て、それをそのまま使用した。
6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル(0.376 g, 1.00 mmol)をDCM(1 mL)に溶解した。TFA(1.16 mL, 15.1 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルビス(トリフルオロアセテート)を固体として得て、それを転化率100%と仮定してそのまま使用した。
1,1'-カルボニルビス(1H-イミダゾール)(0.035 g, 0.216 mmol)及び1-フェニルメタンスルホンアミド(0.037 g, 0.216 mmol)をDCE(2 mL)に溶解して、室温で16時間攪拌した。DCE(2 mL)中の6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルビス(トリフルオロアセテート)(0.102 g, 0.216 mmol)とDIPEA(0.564 mL, 0.740 mmol)とを反応混合物に加え、室温で16時間攪拌を継続した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。1,1'-カルボニルビス(1H-イミダゾール)(0.035 g, 0.216 mmol)及び1-フェニルメタンスルホンアミド(0.037 g, 0.216 mmol)を溶液に加え、反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAc(40 mL)で希釈した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(2×30 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。摩砕(1:1 EtOAc/ヘキサン)して、6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステルを固体として得た。収量:0.017 g(16.2 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.62 (3H, s), 4.18 (2H, m), 4.55 (3H, m), 4.69 (2H, m), 5.03-5.09 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.32-7.40 (5H, m), 8.31 (1H, s), 10.5 (s, 1H)
MS m/Z: 472 (M+1)
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチルエステル
(a)6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチル
6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸(0.400 g, 1.20 mmol)、及びイミドカルバミン酸tert-ブチル(0.964 g, 4.80 mmol)をTHF(5 mL)に溶解して、80℃で27時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。反応混合物をDCM(40 mL)で希釈し、EtOAcを用いて充填したシリカを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:6 EtOAc/ヘキサン)により、6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチルを固体として得た。収量:0.342 g(73.2 %)。
6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(0.342 g. 0.880 mmol)をHCl(ジオキサン中1 M、4.40 mL, 4.40 mmol)に溶解した。反応混合物を室温で16時間攪拌して、減圧下に濃縮し、6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチル二塩酸塩を固体として得て、それを転化率100%と仮定してそのまま使用した。
1,1'-カルボニルビス(1H-イミダゾール)(0.034 g, 0.208 mmol)及び1-フェニルメタンスルホンアミド(0.034 g, 0.208 mmol)をDCE(2 mL)に溶解して、室温で16時間攪拌した。この溶液に、DCE(2 mL)中の6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチル二塩酸塩(0.130 g, 0.208 mmol)とDIPEA(2.08 mL, 0.362 mmol)とを加え、室温で48時間攪拌した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAc(40 mL)で希釈した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(2×30 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:6 EtOAc/ヘキサン)とそれに続く摩砕(1:1 EtOAc/ヘキサン)により、6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチルエステルを固体として得た。収量:0.031 g(30 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.52 (9H, s), 2.60 (3H, s), 4.16 (2H, m), 4.55 (3H, m), 4.69 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.33-7.40 (5H, m), 8.23 (1H, s), 10.5 (1H, s)
MS m/Z: 486 (M+1)
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
(a)6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(6.20 g, 29.4 mmol)、アゼチジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(5.07 g, 29.4 mmol)、及びDIPEA(5.13 mL, 29.4 mmol)をDCE(40 mL)に溶解して、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAc(40 mL)で希釈した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(2×30 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:6 EtOAc/ヘキサン)により、6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量:7.00 g (66.0 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.70 (1H, s), 4.18-4.22 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.59 (1H, s), 4.67-4.72 (2H, m), 5.00 (1H, s), 8.26 (1H, s)
MS m/Z: 361 (M+1)
6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(1.00 g, 2.77 mmol)をDCM(10 mL)に溶解した。TFA(6.40 mL, 83.2 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルビス(トリフルオロアセテート)を固体として得て、それを転化率100%と仮定してそのまま使用した。
1,1'-カルボニルビス(1H-イミダゾール)(0.054 g, 0.333 mmol)及び1-フェニルメタンスルホンアミド(0.057 g, 0.333 mmol)をDCE(2 mL)に溶解して、室温で16時間攪拌した。この溶液にDCE (2 mL)中の6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ビス(トリフルオロアセテート)(0.210g、0.333mmol)とDIPEA(0.580 mL, 3.33 mmol)とを加えて、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAc(40 mL)で希釈した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(2×30 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。摩砕(1:1 EtOAc/ヘキサン)して、6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量:0.073 g(47.9 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (3H, s), 2.70 (1H, s), 4.18-4.19 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.56 (3H, m), 4.70 (2H, m), 7.1 (1H, s), 7.32-7.43 (5H, m), 8.31 (1H, s)
MS m/Z: 458 (M+1)
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
(a)ピペリジン-3-イル酢酸カリウム塩
カリウムトリメチルシラノレート(0.89 g, 5.2 mmol)及びピペリジン-3-イル酢酸エチル(0.87 g, 6.8 mmol)をDCM(50 mL)中室温で2日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、固体のピペリジン-3-イル酢酸をカリウム塩として得、完全に転化したと仮定してそれをそのまま使用した。収量:0.74 g(100 %)。
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(1.00 g, 4.45 mmol)、ピペリジン-3-イル酢酸(0.701 g, 4.90 mmol)及びDIPEA(2.33 mL, 13.4 mmol)をDMF(30 mL)に溶解して、室温で3日間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100 mL)で希釈して飽和NH4Cl(2×25 mL)、飽和NaHCO3(2×25 mL)、ブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1 % HOAc添加9:1 EtOAc/ヘキサン)により、{1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-3-イル}酢酸を固体として得た。収量:0.791 g(54 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.44 (1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.29-2.34 (1H, m), 2.40-2.46 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.08-3.13 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.44-4.50 (1H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 8.33 (1H, s)
MS m/Z: 330 (M-1)
{1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-3-イル}酢酸(0.152 g, 0.459 mmol)、EDCI(0.114 g, 0.596 mmol)、HOBt(0.081 g, 0.596 mmol)、1-フェニルメタンスルホンアミド(0.102 g, 0.596 mmol)及びDIPEA (0.160 mL, 917 mmol)をDCM(6 mL)に溶解して、室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50 mL)で希釈して飽和NH4Cl(2×40 mL)及びブライン(40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1.0 % AcOH添加1:4 EtOAc/ヘキサン)により、6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量:0.065 g(28 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35-1.40 (3H, m), 1.53-1.58 (1H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.73-1.80 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.09-3.16 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 4.29-4.40 (4H, m), 4.68 (2H, s), 7.37-7.38 (5H, m), 7.70 (1H, br s), 8.33 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
(a)ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチル
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(3.00 g, 13 mmol)をMeOH(50 mL)に溶解して、TMSCHN2(2Mのヘキサン溶液32.7 mL, 65 mmol)を室温で滴下した。TMSCHN2は、持続する黄色が生じてその試薬の過剰を示すまで加えた。過剰のTMSCHN2をクエンチするためにAcOHを滴下して、反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン(3×30 mL)と共沸させてMeOH又はAcOHの如何なる痕跡も除去した。粗ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチルは、さらに精製することなく使用した。
DIPA(2.40 mL, 17 mmol)をTHF(60 mL)に溶解して、0℃に冷却した。ヘキサン中1.6 Mのブチルリチウム(9.81 mL, 16 mmol)を滴下して、その系を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、THF(30mL)に溶解したピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチル(3.18 g, 13 mmol)を30分かけて滴下した。その反応混合物を-78℃で2時間攪拌した後、THF(10mL)に溶解したヨードメタン(1.31 mL, 21 mmol)を一度に加え、反応混合物を2時間攪拌した。系を1夜放置して室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl(100 mL)でクエンチして、EtOAc(100 mL)に抽出した。合わせた有機相をブライン(70mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチルを固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。
4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチル(3.37 g, 13.1 mmol)をTHF(15mL)中に懸濁し、1,4-ジオキサン中の4M HCl(65.4 mL, 262 mmol)を加えて、TLC分析により出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗製物を得た。その固体を飽和NaHCO3とDCMとに分配した。有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(溶離液0.5 % TEA, 2 % MeOH/DCM - 1 % TEA, 5 % MeOH/DCM)により4-メチルピペリジン-4-カルボン酸メチルを油状物として得た。収量:0.910 g (44 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (3H, s), 1.44-1.55 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.69-2.80 (2H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.99 (1H, br s)
MS m/Z: 158 (M+1)
4-メチルピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.300 g, 1.9 mmol)をTHF(30mL)中に懸濁させて、トリメチルシラノールカリウム塩(2.4 g, 19 mmol)を加えた。その系を1夜還流下に加熱してから、室温に冷却した。1,4-ジオキサン中の4M HCl(12 mL, 48 mmol)を加えて、系を減圧下に濃縮し、粗4-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩を固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(0.28 g, 1.3 mmol)及び4-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(0.34 g, 1.9 mmol)をDMF(20mL)に懸濁させて、DIPEA(1.1 mL, 6.3 mmol)を加えた。HPLC分析により出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をEtOAc(100 mL)で希釈して飽和NH4Cl(70 mL)、水(2×70mL)及びブライン(50 mL)で洗浄した。有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOHから1:2 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。収量:0.179 g (43 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.44-1.54 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.39-3.48 (2H, m), 4.15-4.29 (4H, m), 8.32 (1H, s), 12.52 (1H, br s)
MS m/Z: 332 (M+1)
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(0.074 g, 0.22 mmol)、EDCI(0.056 g, 0.29 mmol)及びHOBt(0.039 g, 0.29 mmol)をDCM(10 mL)に室温で溶解させた。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、1-フェニルメタンスルホンアミド(0.054 g, 0.31 mmol)及びDIPEA(0.23 mL, 1.3 mmol)を加えた。HPLC分析により出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をDCM(20 mL)で希釈して飽和NH4Cl(20 mL)で洗浄した。有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOHから1:1 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)とそれに続く分取HPLCにより、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量:0.038 g(35 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.54-1.62 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.52-3.62 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.72 (2H, s), 7.26-7.27 (2H m), 7.37-7.39 (3H, m), 7.47 (1H s), 8.35 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
トリエチルアミン(591 g, 5840 mmol)を、THF(3000 mL)中の1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(448 g, 1954 mmol)、LiCl(23.1 g, 545 mmol)及びTBTU(657 g, 2046 mmol)の攪拌されている懸濁液に、窒素雰囲気下に室温で加えた。1-フェニルメタンスルホンアミド(1300 mLのTHF中352 g, 2056 mmol)溶液を1.5時間後に加え、1夜攪拌を継続した。溶媒を真空で除去して、濃厚なグレイベージュ色のスラリー(容積約2500 mL)を得た。EtOAc(3500 mL)を、続いてHCl水溶液(1960 mLの3.6 M HCl 及び1960 mLの水)を加えた。水相を除去して、有機相を1500 mLの1M HClで2回洗浄した。有機相を0℃に冷却するとHOBtの沈澱が生じ、それを濾別した。溶媒の大部分を真空で除去して、濃厚な灰白色のスラリーを得た。EtOH(50 %、4000 mL)を加えて、スラリーを1.5時間攪拌した。沈澱した生成物を濾別して、50 % EtOH(500 mL + 2×1500 mL)で洗浄し、真空オーブン中25℃で乾燥して、4-{[(ベンジルスルホニル)]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収量:584 g(78 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (9H, s), 1.54-1.61 (2H, m), 1.70-1.74 (2H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.32-7.41 (5H, m), 7.54 (1H, br s)
4-{[(ベンジルスルホニル)]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(583 g, 1524 mmol)を、窒素雰囲気下でギ酸(3000 mL)に懸濁させて、反応液を20分間攪拌した。反応液はガス発生により発泡し、反応容器の器壁から泡を洗い落とすためにギ酸(500 mL)を使用した。2時間後、発泡は止み、反応液は若干の固体を残して透明になった。反応液を1夜攪拌して、2500 mLのギ酸を真空で除去した。水(1000 mL)を加え、反応混合物を濾過した。その透明な溶液を蒸発させて、水(3000 mL)を加えた。飽和水酸化アンモニウム水溶液を使用して酸性の溶液を中和し、(合計390 mLを使用してpHが3.10から6.10なった)、終点(pH = 6.10)で生成物の大量の沈澱が生成した。混合物を1夜攪拌し、沈澱を濾別して水(1000 mL)で洗浄した。真空オーブン中25℃で乾燥して、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミドを白色粉末として得た。収量:372.4 g (87 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.60-1.72 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 4.23 (2H, s), 7.18-7.28 (5H, m), 8.17 (1H, br s)
2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン(0.300 g, 1.23 mmol)、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(0.367 g, 1.30 mmol)及びDIPEA(0.645 mL, 3.70 mmol)のDMA(10mL)中の懸濁液を、80℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却してEtOAc(60mL)及び飽和NH4Cl(30mL)に注いだ。有機相を水(3×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(0.5%AcOH添加3:7EtOAc/ヘキサン)により、N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドが固体として得られた。収量:0.297 g(49 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.91 (4H, m), 2.29-2.38 (1H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.84-2.91 (2H, m), 3.97-4.02 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.35-7.41 (5H, m), 7.47 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz)
MS m/Z: 489 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロペンチルエステル
(a)ナトリウムシクロペンタノラート
シクロペンチルアルコール(5 mL)を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(95 %, 0.018 g, 0.713 mmol)を徐々に加えた。溶液は、転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル(0.070 g, 0.158 mmol、実施例46を参照されたい)及びモレキュラーシーブ(4オングストローム、0.070 g)をシクロペンタノール(5 mL)及びDMSO(2 mL)中に懸濁させて、室温で10分間攪拌した。シクロペンチルアルコール(5 mL)中のナトリウムシクロペンタノラート(0.286 g, 3.48 mmol)を加え、溶液を10分間攪拌した。濃塩酸を混合物に、pHが2に下がるまで滴下した。反応混合物を濾過してから、減圧下に濃縮した。その溶液に水(10 mL)を加え、合わせた水相をEtOAc(3×40 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(0.5% AcOH添加30% EtOAc)により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロペンチルエステルを固体として得た。収量:0.031 g (41 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.56-1.64 (2H, m), 1.69-1.80 (4H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.63 (3H, m) 3.52-3.60 (1H, m), 4.26-4.35 (2H, m), 4.37-4.45 (2H, m), 4.76 (2H, s), 5.22-5.30 (1H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 8.29 (1H, s), 11.8 (1H, s)
MS m/Z: 483 (M+1)。
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル(0.078 g, 0.17 mmol、実施例42を参照されたい)のTHF(15 mL)及びn-プロパノール(15 mL)中の溶液に、4オングストロームのモレキュラーシーブ(0.5 g)を加えた。反応混合物を1時間攪拌してから、0℃に冷却した。NaH(鉱油中に60 %分散、0.013 g, 0.33 mmol)を添加後、混合物を室温に加温し、2時間攪拌した。酢酸(5.0 mL)を添加し、セライトにより濾過し、濃縮し、続いてトルエン(2×50mL)と共沸させて、粗製物を得た。MeOH(1×25mL)、続いてEtOAc(1×25mL)で摩砕して、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピルエステルを固体として得た。収量:0.027 g (34 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.59-1.66 (2H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 1.82-1.86 (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.11-3.17 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.56-4.52 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 8.34 (1H, s), 11.61 (1H, br s)
MS m/Z: 485 (M+1)
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルエステル
(a)2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(4.96 mL, 37.2 mmol)を4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル(5.00 mL, 31.0 mmol)に、室温で攪拌しながら滴下した。反応混合物を室温で18時間攪拌して、次に減圧下に濃縮し、トルエン(2×20mL)と共沸させて、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソペンタン酸エチルを油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。収量:6.61 g (100 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.09 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.00 (6H, br s), 3.26 (1H, br s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, s)
2-シアノアセトアミド(2.74 g, 32.6 mmol)のTHF(100 mL)中の懸濁液に、NaH(鉱油中に60 %分散、1.36 g, 34.1 mmol)を加えた。系を、ガス発生が止むまで室温で攪拌し、その時点で2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル(6.61 g, 31.0 mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下に濃縮し、粗中間体を得た。その固体を最小限の量の温水に溶解して、続いて5N HClでpH 1まで酸性化した。濾過し、真空乾燥して、5-シアノ-2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを得た。収量:6.46 g (89 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.01-4.12 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, s), 12.56 (1H, br s)
MS m/Z: 235 (M+1)
POCl3(10.1 mL, 110 mmol)中の5-シアノ-2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(6.46 g, 27.6 mmol)懸濁液を100℃で6時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、続いて固体K2CO3で塩基性にした。水相をDCM(3×100mL)で抽出し、有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、6-クロロ-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルを得て、それをさらに精製することなく使用した。収量:6.54 g(93 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.88-3.98 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.37 (1H, s)
MS m/Z: 254 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.70-1.78 (2H, m), 1.83-1.88 (2H, m), 2.47-2.53 (1H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 4.71 (2H, s), 7.27-7.30 (2H, m), 7.39-7.41 (3H, m), 8.53 (1H, br s), 8.79 (1H, br s), 11.70 (1H, br s)
DMF(3.0 mL)中の6-クロロ-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル(0.184 g, 0.728 mmol)、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.232 g, 0.728 mmol)及びDIPEA(0.380 mL, 2.18 mmol)の混合物を60℃で5時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30 mL)で希釈して、飽和NH4Cl(2×15 mL)及びブライン(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM、次に1% MeOH, 1% HOAc添加DCM)により固体が得られ、それを1:1 Et2O/ヘキサン(25 mL)で摩砕して6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量:0.300 g (81 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.74-1.90 (4H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 3.11-3.18 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.64-4.69 (4H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 8.10 (1H, br s), 8.31 (1H, s)
MS m/Z: 499 (M+1)
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルエステル
(a)2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソペンタン酸エチル
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(5.09 mL, 42.0 mmol)を、室温で攪拌しながら3-オキソペンタン酸エチル(5.0 mL, 35.0 mmol)に滴下した。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、減圧下に濃縮し、トルエン(2×20 mL)と共沸させて、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソペンタン酸エチルを油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:6.98 g(100 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.67-2.69 (2H, m), 3.01 (6H, br s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, s)
THF(100 mL)中の2-シアノアセトアミド(3.09 g, 36.8 mmol)懸濁液に、NaH(鉱油中に60 %分散、1.54 g, 38.5 mmol)を加えた。混合物を、ガス発生が止むまで室温で攪拌して、その時点で2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソペンタン酸エチル(6.98 g, 35.0 mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌して、減圧下に濃縮し、粗中間体を得た。その固体を最小限の量の温水に溶解し、続いて5M HClでpH 1まで酸性化した。濾過に続いて真空乾燥して、5-シアノ-2-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを固体として得た。収量:6.28 g(81 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.45 (1H, s), 12.79 (1H, br s)
MS m/Z: 221 (M+1)
POCl3 (10.4 mL, 114 mmol)中の5-シアノ-2-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(6.28 g, 28.5 mmol)懸濁液を、100℃で6時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、続いて固体K2CO3で塩基性にした。水相をDCM(3×100 mL)で抽出し、有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、6-クロロ-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルを固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。収量:6.17 g(91 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.4 Hz), 8.45 (1H, s)
MS m/Z: 239 (M+1)
6-クロロ-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル(0.143 g, 0.599 mmol)、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.191 g, 0.599 mmol、実施例34(d)を参照されたい)及びDIPEA(0.131 mL, 1.80 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液を60℃で5時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30 mL)で希釈して、飽和NH4Cl(2×15 mL)及びブライン(15 mL)で洗浄した。有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(DCM、続いて1% MeOH, 1% HOAc添加DCM)により、固体を得て、それを1:1 Et2O/ヘキサン(25 mL)で摩砕して6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量:0.250 g(84 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.74-1.82 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 3.10-3.18 (4H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.66-4.70 (4H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 7.70 (1H, br s), 8.35 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルエステル
(a)1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}アゼチジン-3-カルボン酸
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.218 g, 0.92 mmol)をTHF(20 mL)及びDMSO(4 mL)に懸濁させて、ナトリウム2,2-ジメチルプロパン-1-オラート(3.684 mL, 3.684 mmol)を加えた。HPLC分析により出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応を1 N HCl(10 mL)で停止させて、反応混合物を水(50 mL)で希釈し、EtOAc(2×40 mL)に抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮して粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOHから1:1 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量:0.167 g (55 %)。
1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}アゼチジン-3-カルボン酸(0.080 g, 0.24 mmol)、EDCI(0.060 g, 0.31 mmol)及びHOBt(0.042 g, 0.31 mmol)を室温でDCM(5 mL)に溶解した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、フェニルメタンスルホンアミド(0.058 g, 0.34 mmol)及びDIPEA(0.25 mL, 1.45 mmol)を加えた。HPLC分析により出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をDCM(20 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(20 mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOHから1:1 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)とそれに続く分取HPLCにより、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルエステルを固体として得た。収量:0.016 g (14 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (9H, s), 2.74 (3H, s), 3.26-3.56 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.43-4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.56 (5H, m), 8.27 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルのナトリウム塩(8.81 g, 38.6 mmol)を、8本のSmithプロセスバイアルに均等に分注した。各バイアルに、DCM(3 mL)、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(1.78 g,10.7 mmol)を、次にDIPEA(2.07 g, 16.0 mmol)を加えた。各バイアルをマイクロ波オーブン中、単一ノード加熱で、120℃で10分間加熱した。追加の[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.445 g, 2.68 mmol)を各バイアルに加え、単一ノード加熱を120℃で10分間継続した。反応混合物を合わせて真空濾過した。へプタン/EtOAc4:1又は3:1を使用するSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。収量:8.376 g (58 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.18 (s, 9 H)
MS m/Z: 335 (M-1)
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(8.371 g, 24.9 mmol)をTHF(50 mL)に溶解して、1 M LiOH(100 mL)を加えた。その反応混合物を室温で3時間攪拌した。LC/MSによれば転化は完全であった。4 M HClをpHが2〜3になるまで加えた。水相をEtOAc(3×100 mL)で抽出した。有機相を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得た。収量:8.35 g (109 %)。LC/MSにより、異性体の5-シアノ-2-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ニコチン酸エチルが主生成物として生成し、生成物/副生物の比は25:75であることが示された。異性体の分離は試みなかった。
MS m/Z: 307 (M-1)
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸と異性体の5-シアノ-2-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ニコチン酸エチルとのLC/MSによる比25:75の混合物(7.67 g, 24.9 mmol)をDCM(125 mL)に溶解した。EDCI(6.2 g, 27.4 mmol)及びHOBt(5.04 g, 37.3 mmol)を加え、反応混合物を室温で40分間攪拌した。DIPEA(16.1 g, 124.4 mmol)中の1-アミノプロパン-2-オール(2.44 g, 27.7 mmol)を加え、室温で攪拌を1.5時間継続した。LC/MSによれば、この時点では少量の異性体が変換されただけであった。室温での攪拌をさらに16時間継続したが、LC/MSに変化はなかった。有機相を10 %炭酸カリウム(2×125 mL)、ブライン(2×125 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発により濃縮した。こうして12.21 gの粗生成物を得た。Siゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、へプタン/EtOAcが最初1:2、次に1:4で溶出した分画で、5-シアノ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドが得られた。
収量:3.28 g (35 %)。全生成物が溶出し終わったとき、へプタン/EtOAc 1:4 + 1% ギ酸で溶出を実施した。このようにして2.46 gの5-シアノ-2-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ニコチン酸エチルを回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ -0.13 (s, 9H), 0.87-0.77 (m, 5H), 1.44-1.31 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.77 (s, 1H)
MS m/Z: 378 (M-1)
塩化オキサリル(0.39 g, 3.05 mmol)を窒素雰囲気下でDCM(2 mL)に溶解して、溶液を-78℃に冷却した。DCM(1 mL)中のDMSO(0.37 g, 4.69 mmol)を滴下して、混合物を−78℃で5分未満攪拌した。DCM(2 mL)中の5-シアノ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(0.89 g, 2.35 mmol)を2分間かけて加え、-78℃での攪拌を1時間継続した。TEA(1.19 g, 11.7 mmol)を加えた。15分間攪拌した後、冷却浴を除去して、反応混合物を周囲温度で15分間攪拌した。水(10 mL)を加え、水相をDCM(3×15 mL)で抽出した。有機相を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。収量:0.780 g (88 %)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ -0.12 (s, 9H), 0.81 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.55 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H)
MS m/Z: 376 (M-1)
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-N-(2-オキソブチル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(2.761 g, 7.31 mmol)をTHF(9.6 mL)に溶解して、溶液を3本のSmithプロセスバイアルに均等に移した。各バイアルに(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩(1.162 g, 4.88 mmol)を加えた。バイアルを密栓してマイクロ波オーブン中、単一ノード加熱で80℃で2分間加熱した。各バイアルのLC/MSは完全転化を示した。反応混合物を合せて蒸発により濃縮し、6.431 gの粗製物を得た。へプタン/EtOAc 1:1(100 mL)を使用してSi充填層(10 g)を通して濾過し、5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを得た。収量:1.766 g (67 %)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ -0.20 (s, 9H), 0.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)
MS m/Z: 358 (M-1)
TFA/DCM混合物(1:1, 10 mL)を5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.682 g, 4.68 mmol)に加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。LC/MSによれば、反応は完結していた。反応混合物を蒸発により濃縮した。DCM(10 mL)を加え、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発により濃縮した。これにより0.263 gの粗製物を得た。DCM/MeOH(69:1、次に39:1)を使用するSiゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表記の化合物を得た。収量:0.263 g (82 %)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (br t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.73 (br q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.97 (s, 1H)
MS m/Z: 230 (M+1)
Smithプロセスバイアル中で5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(0.069 g, 0.30 mmol)をDCM(0.8 mL)に溶解して、0℃で塩化オキサリル(0.573 g, 4.51 mmol)を、次にDMF(0.022 g, 0.3 mmol)を加えた。反応混合物は油浴中の密栓したバイアル中50℃で2.5時間加熱した。LC/MSは、33 %の所望の生成物と45 %の出発原料を示した。同じ温度で攪拌を継続した。さらに1.5時間後、追加のDMF(0.022 g, 0.30 mmol)を加えた。同じ温度で攪拌をさらに7.5時間継続した。LC/MSは、64 %の所望の生成物と8 %の出発原料を示した。反応混合物を蒸発により濃縮して、次のようにして調製されたバッチと混合した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)
2-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルニコチノニトリル(0.056 g, 0.23 mmol)をSmithプロセスバイアル中で乾燥EtOH(4 mL)に溶解した。ピペリジン-3-カルボン酸(0.051 g, 0.40 mmol)を加え、密栓したバイアルをマイクロ波オーブン中、単一ノード加熱で、120℃で20分間加熱した。LC/MSは反応が完結していないことを示した。TEA(0.233 g, 2.30 mmol)及び追加のピペリジン-3-カルボン酸(0.015 g, 0.11 mmol)を加えてから、密栓したバイアルをマイクロ波オーブン中、単一ノード加熱で100℃で20分間加熱した。LC/MSは反応が完結したことを示した。反応混合物を蒸発により濃縮した。1 M HCl(3 mL)を加え、相分離器を使用して混合物をDCM(3×3 mL)で抽出した。これで粗生成物が得られ、それをさらに精製せずに使用した。収量:0.086 g (110 %)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 5H), 3.16-3.04 (m, 2H), 4.43-4.32 (m 2H), 6.70 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H)
MS m/Z: 341 (M+1)
1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.026 g, 0.0075 mmol)をDMF(1 mL)に溶解した。HATU(0.034 g, 0.090 mmol)及びDIPEA(0.048 g, 0.38 mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した後、1-フェニルメタンスルホンアミド(0.013 g, 0.075 mmol)を加えた。室温で攪拌を4時間継続した。LC/MSによれば、この時点で出発原料の約半分が転化していた。追加の1-フェニルメタンスルホンアミド(0.013 g, 0.075 mmol)を加え、週末中(64時間)室温で攪拌を継続した。LC/MSは、出発原料の約半分しか未だ転化していないことを示した。追加のHATU(0.028 g, 0.075 mmol)を加え、室温で攪拌をさらに5.5時間継続した。LC/MSによれば、この時点で反応は完結していた。分取HPLCにより精製して、純粋な生成物を得た。収量:0.024 g (64 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (t, J =7.6 Hz, 3H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 5H), 3.17-3.08 (m, 2H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 11.62 (s, 1H)
MS m/Z: 494 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
(a)ナトリウムプロパン-2-オラート
イソプロピルアルコール(5 mL)を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(95 %, 0.088 g, 3.48 mmol)をゆっくりと加えた。転化率100 %と仮定してその溶液をそのまま使用した。
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.400 g, 1.20 mmol)をイソプロピルアルコール(5 mL)中に溶解して、室温で10分間攪拌した。イソプロピルアルコール(5 mL)中のナトリウムプロパン-2-オラート(0.286 g, 3.48 mmol)を加えて、溶液を10分間攪拌した。pHが2に下がるまで濃塩酸を滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水相をEtOAc(3×40 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(100 % EtOAc から0.5 % AcOH添加100 % EtOAc)により、1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量:0.133 g (51.0 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.71 (3H, s), 3.59-3.67 (1H, m), 4.57-4.64 (4H, m), 5.15-5.24 (1H, m), 8.26 (1H, s)
MS m/Z: 304 (M+1)
1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.047 g, 0.153 mmol)、EDCI(0.035 g, 0.184 mmol)及びHOBt(0.025 g, 0.184 mmol)をDCM(1 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、1-フェニルメタンスルホンアミド(0.032 g, 0.184 mmol)及びDIPEA(0.134 mL, 0.767 mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌して、EtOAc(40 mL)で希釈した。合わせた有機相を飽和NH4Cl(2×40 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。摩砕(4:1ヘキサン/CH2Cl2)により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステルを固体として得た。収量:0.031 g (44.3 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.64 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 4.29-4.44 (4H, m), 4.75 (2H, m), 5.04-5.10 (1H, m), 7.32-7.40 (5H, m), 8.29 (1H, s), 11.8 (1H, s)
MS m/Z: 457 (M+1)
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
(a)2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸イソプロピル
3-オキソブタン酸イソプロピル(200 mL, 1365 mmol)を室温で攪拌し、ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(242 mL, 1706 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×300 mL)と共沸させ、高真空中に置いて、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸イソプロピルを油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:272 g (100 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.32 (3H, s), 5.07-5.17 (1H, m), 7.64 (1H, s)
NaH(33.359 g, 834.07 mmol)をTHF(700 mL)に懸濁させて、2-シアノアセトアミド(58.905 g, 700.62 mmol)を分割して室温で滴下した。ガス発生が終わったときに、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸イソプロピル(147.72 g, 667.25 mmol)のTHF(300 mL)溶液を加え、系を室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体を最小限の熱水に溶解した。pH 1まで1N HClを溶液に加え、固体を濾過により単離した。固体を高真空で乾燥して、5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸イソプロピルを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:123 g (84 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.84 (3H, s), 5.18-5.28 (1H, m), 8.50 (1H, s), 13.04 (1H, s)
MS m/Z: 221 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸イソプロピル(123.04 g, 558.70 mmol)をPOCl3(204.58 mL, 2234.8 mmol)中に懸濁させて、100℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈して氷上に注いだ。2相混合物を室温で攪拌し、固体K2CO3ですべてのPOCl3が加水分解されるまで、ゆっくりとクエンチした。水相をDCMに抽出して、有機相を乾燥(MgSO4)し、シリカ充填層を通した。有機相を減圧下で濃縮して、6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:106 g (79 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.90 (3H, s), 5.23-5.30 (1H, m), 7.26 (1H, s), 8.46 (1H, s)
MS m/z: 239 (M+1)
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル(25.000 g, 104.75 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸(14.205 g, 109.98 mmol)及びDIPEA(d 0.742)(54.735 mL, 314.24 mmol)をEtOH(200 mL)中に懸濁させて、還流下に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(2000 mL)中のKHSO4(71.316 g, 523.74 mmol)に滴下した。固体を濾過により捕集し真空中で乾燥して、1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。収量:35 g(100 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.81-1.93 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.67-2.74 (4H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 4.53-4.62 (2H, m), 5.15-5.23 (1H, m), 8.32 (1H, s)
MS m/Z: 332 (M+1)
1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(30.00 g, 90.534 mmol)、EDCI(26.03 g, 135.80 mmol)、1-フェニルメタンスルホンアミド(20.15 g, 117.69 mmol)、HOBt(13.46g, 99.59 mmol)及びDIPEA(47.308 mL, 271.60 mmol)をDCM(400 mL)中に懸濁し、均一になるまで5分間攪拌した。次に反応混合物を4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。未精製の反応混合物をEtOH(300 mL)に溶解し、高速で攪拌されているKHSO4(61.64 g, 452.67 mmol)の水(3000 mL)溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集して水で洗浄し(3×400 mL)、真空で乾燥した(44.00 gの乾燥生成物)。乾燥生成物をイソプロピルアルコール(2000 mL)中のスラリーにして攪拌し、50℃で2時間加熱した。化合物を濾過により単離して、高真空で乾燥し、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステルを固体として得た。収量:37.41 g (85 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, -J = 6.2 Hz), 1.74-1.90 (4H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.10-3.17 (2H, m), 4.63-4.67 (4H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 7.33-7.42 (5H, m), 7.48 (1H, br s), 8.33 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル及びナトリウム [(4-シアノベンジル)スルホニル]({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)アザニド
(a)1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(3.00g, 13.35 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸(1.897g, 14.69 mmol)、及びTEA(2.703 g, 26.71 mmol)を混合して、混合物を10分間還流させた。LC/MSは、十分な転化率を示した。反応混合物を蒸発により濃縮して、水/EtOAc 1:1(100 mL)を加え、水相をpH 3に酸性化した。EtOAc相を分離して、水相を追加のEtOAc(40 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過して蒸発させ、3.8 gの粗製物を得た。
分取HPLCを使用して、pH = 7(0.1 M NH4OAc/CH3CN)で、次にpH = 3に切り替えて精製し、純粋な生成物を得た。収量:1.9 g (45 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.94-1.82 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 5H), 3.37-3.27 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.63-4.55 (m, 2H), 8.36 (s, 1H)
MS m/Z: 318 (M+1)
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.253 g, 0.8 mmol)、1-(4-シアノフェニル)メタンスルホンアミド(0.188 g, 0.96 mmol)及びHATU(0.425 g, 1.12 mmol)をDMFに溶解して、TEA(0.161 g, 1.6 mmol)を加えた。さらに30分後、DBU(0.243 g, 1.6 mmol)を加えて、反応溶液を室温で1夜攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、残渣をEtOAc(40 mL)と水(40 mL)との間に分配させた。有機相を分離して乾燥させ(Na2SO4)、濾過し蒸発させて、黄色油状物を得た。分取HPLC(Kromasil C8 10μM, 50×300mm, 100mL/分, pH = 7)により、0.091 gの純粋な5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステルを白色固体として得た。この固体をCH3CN(6 mL)及び 0.1 M NaOH(1.9 mL)に希釈し凍結乾燥して、ナトリウム[(4-シアノベンジル)スルホニル]({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)アザニドを白色固体として得た。収量:0.101 g (24 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 2H), 4.30-4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.48-4.40 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H)
MS m/Z: 496 (M+1)
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル及びナトリウム[(4-クロロベンジル)スルホニル]({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)アザニド
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.250 g, 0.79 mmol)、1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.0.194 g, 0.94 mmol)及びHATU(0.419 g, 1.10 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、TEA(0.161 g, 1.60 mmol)を加えた。さらに30分後、BEMP(0.432 g, 1.58 mmol)を加え、反応溶液を室温で1夜攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、残渣をEtOAc(30 mL)と水(40 mL)との間に分配させた。両相を分離して、水相をEtOAc(30 mL)で抽出した。合わせた有機相を分離し乾燥して(Na2SO4)、濾過し蒸発させて、油状物を得た。分取HPLC(Kromasil C8 10μM, 50×300mm, 100mL/分, pH = 7)における精製により、0.101 gの純粋な6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステルを白色固体として得た。この固体をCH3CN(6 mL)及び 0.1 M NaOH (2.5 mL)に溶解し凍結乾燥して、ナトリウム[(4-クロロベンジル)スルホニル]({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)アザニド101 mgを白色固体として得た。収量:0.118 g (28 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 4H), 4.49-4.41 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H)
MS m/Z: 505 (M+1)
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
EtOH(314 mL)中の6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(47.5 g, 211 mmol)及びトリエチルアミン(58.36 g, 577 mmol)の溶液を、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(53.55 g, 189.7 mmol、実施例31(b)を参照されたい)とEtOH(100 mL)との攪拌されている混合物に室温で加え、混合物を100℃に15分間加熱した(浴温、40分で20〜100℃、100℃で15分、次に室温に冷却)。KHSO4の溶液(900 mLの水中に142.93 g)を加えて、生成物を析出させた。沈澱を濾別して水で洗浄し(2×250 mL)、87gの粗生成物を得た(純度84 %)。粗生成物を50 % EtOH(1200 mL)中にスラリー化して、50℃(浴温)に2時間45分加熱し、続いて室温で1夜攪拌した。濾過して粗生成物を得、それを25 % EtOH(1600 mL)と50℃で2時間、続いて20 % EtOH(1000 mL)と50℃で2時間攪拌することによりさらに洗浄した(50 % EtOH/水溶液の使用により粗生成物を精製する試みは、生成物が多く溶解したので成功しなかった)。上記の洗浄後に得られた固体(純度89 %)を700 mLのEtOHに70℃で溶解し、溶液を室温で1夜放置して結晶化させた。結晶を濾過してEtOAc(200 mL)で洗浄し、乾燥後、純粋な6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステルを橙色固体(微細針状)として得た。収量:54.94 g。EtOAcを使用して母液から固体を再結晶させ、さらに10.50 gを得た。収量:65.44 g (73 %)。生成物はCHCl3からも結晶化させることができる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.77-1.91 (4H, m), 2.37-2.44 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.10-3.17 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.64-4.68 (4H, m), 7.36-7.41 (5H, m), 8.36 (1H, s)
MS m/Z: 471(M+1)
(i) 形態Iについて
(I) 熱重量分析により特徴づけたとき、25℃から205℃までの範囲で約0.8 %の重量損失が起こる、及び/又は
(II) 示差走査熱量測定により特徴づけたとき、窒素気流下ピンホールを備えた閉じた容器中毎分10℃の昇温速度で、溶融温度(Tm)は約194℃の開始点を有し、及び/又はそれに伴う約96 J/gの溶融吸熱がある;及び/又は
(III) 80 %RH(自然環境)で貯蔵したとき、吸湿が0.2 %未満である。
(i) 形態IIについて
(I) 熱重量分析により特徴づけたとき、25℃から205℃までの範囲で約0.2 %の重量損失が起こる、及び/又は
(II) 示差走査熱量測定により特徴づけたとき、窒素気流下ピンホールを備えた閉じた容器中毎分10℃の昇温速度で、溶融温度(Tm)は約193℃の開始点を有し、及び/又はそれに伴う約105 J/gの溶融吸熱がある。
N-[(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イルメチル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.026 g, 0.076 mmol)をDMF(1 mL)に溶解した。HATU(0.044 g, 0.057 mmol)及びDIPEA(0.049 g, 0.11 mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した後、1-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.012 g, 0.057 mmol)を加えた。室温での攪拌を20時間継続した。分取HPLCにより精製して、表記の化合物を得た。収量:0.014 g (46 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 5H), 3.21-3.12 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H)
MS m/Z: 535 (M+1)
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド
(a)1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
2-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルニコチノニトリル(0.028 g, 0.11 mmol)をSmithプロセスバイアル中で乾燥EtOH(2 mL)に溶解した。アゼチジン-3-カルボン酸(0.023 g, 0.23 mmol)及びTEA(0.114 g, 1.13 mmol)を加えて密栓したバイアルをマイクロ波オーブン中、単一ノード加熱で、120℃で20分間加熱した。LC/MSは、十分な転化を示した。反応混合物を蒸発により濃縮し、1 M HCl(2 mL)を加えた。相分離器を使用して、混合物をDCMで抽出した(3×2 mL)。有機相を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。これで0.033 gの粗生成物が得られた。Siゲル上、溶離剤としてDCM/MeOH 39:1+1%ギ酸を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得た。収量:0.026 g (74 %)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.80-2.70 (m, 5H), 3.70-3.57 (m, 1H), 4.68-4.57 (m, 4H), 6.88 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H)
MS m/Z: 313 (M+1)
1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.012 g, 0.038 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解した。HATU(0.018 g, 0.046 mmol)及びDIPEA(0.025 g, 0.19 mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した後、1-フェニルメタンスルホンアミド(0.008 g, 0.046 mmol)を加えた。室温での攪拌を18時間継続した。LC/MSによれば、この時点で生成物は形成されていなかった。EDCI(0.007 g, 0.038 mmol)及びHOBt(0.008 g, 0.058 mmol)を加えて室温で攪拌をさらに28時間継続した。追加の1-フェニルメタンスルホンアミド(0.005 g, 0.029 mmol)を加え、室温で攪拌を週末中(64時間)継続した。LC/MSによれば、この時点で反応は完結していた。分取HPLCによる精製により、純粋な生成物を得た。収量:0.0005 g (5 %)。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.38-3.28 (m , 1H), 4.45-4.40 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 5H), 8.21 (s, 1H)
MS m/Z: 466 (M+1)
N-[(4-クロロベンジル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.026 g, 0.075 mmol)をDMF(1 mL)に溶解した。HATU(0.019 g, 0.090 mmol)及びDIPEA(0.048 g, 0.38 mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した後、1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.019 g, 0.090 mmol)を加えた。室温での攪拌を27.5時間継続した。LC/MSによれば、この時点で反応は完結していなかった。追加のHATU(0.028 g, 0.075 mmol)及び1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.014 g, 0.068 mmol)を加えて室温で攪拌をさらに26時間継続した。LC/MSは、反応が殆んど完結したことを示した。分取HPLCにより精製して純粋な生成物を得た。収量:0.008 g (18 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 5H), 3.18-3.08 (m, 2H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.35 (s,1H), 11.65 (s, 1H)
MS m/Z: 528 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(20.00 g, 69.14 mmol)、EDCI(19.88 g, 103.7 mmol)、1-フェニル-メタンスルホンアミド(15.39 g, 89.88 mmol)、HOBt(10.276 g, 76.049 mmol)及びDIPEA(36.127 mL, 207.41 mmol)をDCM(500 mL)中に懸濁させて、均一になるまで室温で5分間攪拌した。続いて反応混合物を3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をEtOH(400 mL)に溶解し、高速で攪拌されている水(4000 mL)中のKHSO4(47.07 g, 345.68 mmol)溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集して、水で洗浄し(3×500 mL)、真空乾燥した(30.61 gの乾燥生成物)。乾燥生成物をEtOH(1500 mL)中にスラリー化して攪拌し、50℃で1時間加熱した。化合物を濾過により単離して、高真空で乾燥し所望の物質を結晶として得た。収量:27.65 g (90 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.9 Hz, 2H),
4.68 (s, 2H), 7.29 (m, 5H), 8.33 (s, 1H), 11.75 (s, 1H)
MS m/Z: 443 (M+1)
5-シアノ-6-{3-[({[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
3-(4-メトキシフェノキシ)プロパン-1-スルホンアミド(0.105 g 粗, 0.37 mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量:0.041 g (32 %) 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.03 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.6 - 3.4 (m, 3H 水と重なった), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.38 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (m, 4H), 8.21 (s, 1H)
MS m/Z: 517 (M+1)
4-アミノ-6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル
(a)4-アミノ-6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル
4-アミノ-5,6-ジクロロニコチン酸エチル(0.560 g, 2.38 mmol)をDMA(5 mL)に溶解して、アゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.65 g, 4.1 mmol)及びDIPEA(1.2 mL, 7.1 mmol)を加えた。反応液を90℃で加熱した。4時間後、追加のアゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.32 g, 2.0 mmol)及びDIPEA(1.0 mL, 5.9 mmol)を加えて、加熱を継続した。2時間後、追加のアゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.45 g, 2.9 mmol)及びDIPEA(1.0 mL, 5.9 mmol)を加えた。反応液を1.5時間さらに加熱してから冷却して、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(150 mL)に溶解し、飽和NH4Cl(2×75 mL)、ブラインで洗浄して乾燥した(MgSO4)。次に溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(DCMから5 % EtOAc/DCM)、4-アミノ-6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.38 g (45 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 3.34-3.42 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40-4.48 (4H, m), 8.53 (1H, s)
MS m/Z: 356 (M+1)
6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-1-イル)-4-アミノ-5-クロロニコチン酸エチル(0.37 g, 1.0 mmol)を4M HClジオキサン溶液(5 mL)に溶解した。室温で14時間後、反応液を減圧下で濃縮し、DCM及びEtOAcと共沸させ、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸塩酸塩を得て、それをさらに精製することなく使用した。収量:0.35 g, (100 %)。
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸塩酸塩(0.077 g, 0.23 mmol)をDCM(4 mL)中のEDCI(0.057 g, 0.30 mmol)及びHOBt(0.040 g, 0.30 mmol)と混合した。次にフェニルメタンスルホンアミド(0.055 g, 0.32 mmol)を、続いてDIPEA(0.24 mL, 1.4 mmol)を加えた。反応液を14時間攪拌した。次に反応液をEtOAc(75 mL)とNH4Cl溶液(20 mL)とに分配させた。有機相をNH4Cl(20 mL)で、次にブライン(20 mL)で洗浄した。有機相を乾燥して(MgSO4)、濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(30から50 % EtOAc/ヘキサン、続いて0.5 %HOAc添加)により精製した。4-アミノ-6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルを固体として単離した。収量:0.070 g (67 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.19-3.26 (1H, m), 4.28-4.38 (6H, m), 4.70 (2H, s), 7.38-7.40 (5H, m), 8.53 (1H, s)
MS m/Z: 453 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.058 g, 0.2 mmol)をDMF(1 mL)に溶解して、HATU(0.099 g, 0.26 mmol)、DIPEA(0.170 mL, 1 mmol)及び1-(3-メチルフェニル)メタンスルホンアミド(0.037 g, 0.2 mmol)を室温で加え、反応液を30時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、分取HPLC(Kromasil C8 10μM, 20×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して、流量30 mL/分)により残渣を精製し、純粋な生成物を得た。収量:0.019 g (15 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.53-3.62 (m, 1H), 4.21-4.34 (m, 4H), 4.39-4.47 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.13-7.32 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 11.81 (br s, 1H)
MS m/Z: 457 (M+1)
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
(a)6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
DMA (50 mL)中の6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(6.00 g, 26.7 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩(6.51 g, 29.4 mmol)及びDIPEA (23.3 mL, 134 mmol)の溶液を80℃にして2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(300 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(4×50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、シリカゲルを通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量:8.85 g (89 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.75-1.84 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.60 (2H, m), 8.34 (1H, s)
MS m/Z: 374 (M+1)
THF 50 mL中の6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(6.65 g, 17.8 mmol)の溶液に、LiOH水溶液(1.0 M, 107 mL, 107 mmol)を加えて、混合物を還流下に5時間加熱した。室温に冷却し、2 M HClで反応液をpH 3.5に酸性化して、EtOAc(4×50 mL)に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)、シリカゲルを通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(HOAc 1%添加20% EtOAc/ヘキサン)により、6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸が固体として得られた。収量:1.8 g (29 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.41 (9H, s), 1.53-1.63 92H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.21-3.28 (2H, m), 4.40-4.44 (2H, m), 8.30 (1H, s), 12.91 (1H, br s)
MS m/Z: 350 (M+1)
6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸(0.845 g, 2.45 mmol)、ネオペンチルアルコール(1.30 g, 14.7 mmol)、EDCI(2.11 g, 11.0 mmol)、HOBt(0.496 g, 3.67 mmol)及びDIPEA(0.852 mL, 4.89 mmol)の溶液を、80℃にして2日間加熱した。反応混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(3×30 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)シリカゲルを通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3 % EtOAc/ヘキサン)により、6-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルを固体として得た。収量:1.02 g (41 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.76-1.85 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.73 (3H, M), 3.25-3.31 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.56-4.60 (2H, m), 8.32 (1H, s)
MS m/Z: 416 (M+1)
6-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル(0.415 g, 0.999 mmol)のDCM(10 mL)中の溶液に、TEA(10 mL)を0℃で加え、反応混合物を2時間攪拌した。濃縮して、1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸を得、転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
MS m/Z: 513 (M+1)
1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸(0.120 g, 0.334 mmol)、EDCI(0.0832 g, 0.434 mmol)及びDIPEA(0.291 mL, 1.67 mmol)のDCM(3 mL)中の溶液を室温で30分間攪拌した。フェニルメタンスルホンアミド(0.0686 g, 0.401 mmol)を加え、攪拌を18時間継続した。追加のEDCI(0.0832 g, 0.434 mmol)及びフェニルメタンスルホンアミド(0.0686 g, 0.401 mmol)を加えて、反応混合物を3日間攪拌し、EtOAc(50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(3×30 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1 % HOAc添加1:4 EtOAc/ヘキサン)に続いて逆相HPLCにより精製し、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルを固体として得た。収量:0.0175 g (10 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03 (9H, s), 1.78-1.91 (4H, m), 2.83-2.46 (1H, m), 2.74 (3H, s), 3.11-3.18 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.65-4.70 (4H, m), 7.34-7.35 (2H, m), 7.39-7.41 (3H, m), 8.34 (1H, s)
MS m/Z: 513 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
DCM(1 mL)中の1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.058 g, 0.2 mmol)溶液に、0℃で塩化チオニル(0.119 g, 1 mmol)を加えて、反応混合物を室温になるまで放置して、30分間攪拌した。DCM及び過剰の塩化チオニルを蒸発させ(残渣をDCM(1 mL)に再溶解して蒸発させ、これを1度繰り返した)、残渣を0℃でピリジンに溶解し、続いて1-(4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド(0.044 g, 0.24 mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、DMAP(少々の結晶)を加え、攪拌を19時間継続した。BEMP(0.055 g, 0.2 mmol)を加え、室温で攪拌を22時間継続した。LC/MSは、出発原料しか存在しないことを示した。混合物にHATU(0.152 g, 0.4 mmol)及びDIPEA(0.259g, 2 mmol)を室温で加え、攪拌を室温で20時間継続した。溶媒を真空で除去し、残渣を分取HPLC(Kromasil C8 10μM、 20×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc及びCH3CNの勾配を使用して、流量30 mL/分)により精製して、純粋な生成物を得た。収量:0.019 g (15 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 4H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.17-7.28 (m, 4H), 8.34 (s, 1H), 11.77 (br s, 1H)
MS m/Z: 457 (M+1)
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル及びナトリウム({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アザニド
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.350 g, 1.10 mmol)、EDCI(0.274 g, 1.43 mmol)、1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(0.271 g, 1.43 mmol)及びHOBt(0.194 g, 1.43 mmol)を、DCM(8 mL)中に懸濁させて、そのスラリーにDIPEA(0.713 g, 5.51 mmol)を加えた。反応混合物は30分後に均一になり、1夜攪拌を継続した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAc(20 mL)に溶解した。有機相を0.5 M KHSO4 (5 mL)、水(5 mL)で洗浄し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC(Kromasil C8)により精製して、0.429 gの5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチンエチルを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 4.24 (q, J =7.2 Hz, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 11.60 (br s, 1H)
この固体をCH3CN(3 mL)、0.1 M NaOH(8.5 mL)に溶解し、最後に凍結乾燥して、ナトリウム({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アザニドを白色固体として得た。収量:0.444 g (76 %)。
6-[4-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
DMF(1.5 mL)中の1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.095 g, 0.30 mmol)の攪拌されている溶液に、HATU(0.205 g, 0.54 mmol)及びDIPEA(0.194 g, 1.5 mmol)を、室温で加え、続いて1-(3-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(0.090 g, 0.36 mmol)を加え、反応液を16時間攪拌した。溶媒を除去して、粗生成物を分取HPLC(Kromasil C8、250 mm×50 mm内径、流量50 mL/分、40分で0.1 M NH4OAc/CH3CN 95/5から0/100の直線勾配使用)により精製した。収量:0.035 g (21 %)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.51-4.61 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 11.68 (br s, 1H)
MS m/Z: 550 (M+1)
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
(a)2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタン酸ベンジル
3-オキソブタン酸ベンジル(82 mL, 475mmol)を室温で攪拌し、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(76 mL, 570 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1夜攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、続いてトルエンと共沸させ(3×200 mL)、高真空中に置いて2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタン酸ベンジルを油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:117 g (100 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.32 (3H, s), 3.02 (6H, br s), 5.22 (2H, s), 7.29-7.43 (5H, m), 7.70 (1H, s)
攪拌されている室温のTHF(1 L)中の2-シアノアセトアミド(39.9 g, 475 mmol)懸濁液に、NaH(19.9 g, 498 mmol)を加えた。ガス発生が止むまで反応混合物を室温で攪拌した。2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタン酸ベンジル(117.4 g, 474.7 mmol)を分割して加え、反応混合物を室温で1夜攪拌した。1N HClを加え、系を室温で1時間攪拌し、次に反応混合物をEtOAcで希釈して抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ベンジルを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:111 g (88 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.63 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.34-7.47 (5H, m), 8.72 (1H, s), 12.82 (1H, s)
MS m/Z: 267 (M-1)
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ベンジルをPOCl3(43.44 mL, 474.5 mmol)に懸濁させて、100℃で1夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し氷上に注いだ。水相を固体NaHCO3で中和して、DCM中に抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、30 - 50 % EtOAc /ヘキサン、0.5 % AcOH)により、粗6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸を固体として得た。収量:24.2 g (26 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.00 (3H, s), 8.50 (1H, s)
MS m/Z: 195 (M-1)
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸(4.00 g, 20.4 mmol)及び塩化オキサリル(2.66 mL, 30.5 mmol)をDCM(75 mL)中に懸濁させて、80℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヘキサン及びトルエンと共沸させた。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、粗塩化6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチノイルを得、それをさらに精製することなく使用した。
文献J. Org. Chem. 第41巻(7), 1237-40頁, 1976年及びJ. Org. Chem. 第45巻(21), 4129-35頁, 1980年にしたがって調製されたシクロプロパノール
(e)6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
塩化6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチノイル(2.00 g, 9.30 mmol)、シクロプロパノール(0.54 mL, 9.30 mmol)及びDIPEA(1.62 mL, 9.30 mmol)をDCM(40 mL)中に懸濁させて、室温で16時間攪拌した。溶液に水(40 mL)を加え、5分間攪拌した。相分離をして有機相を水で洗浄し(2×40 mL)、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40 % DCM)により、6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピルを固体として得た。収量:0.500 g (23 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85-0.92 (4H, m), 2.90 (3H, s), 4.38-4.45 (1H, m), 8.41 (1H, s)
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル(0.084 g, 0.354 mmol)、3-アゼチジンカルボン酸(0.090 g, 0.887 mmol)及びDIPEA(0.442 mL, 2.54 mmol)をEtOH(4 mL)に懸濁させて、次に1時間還流させた。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。EtOAc(50 mL)を加え、反応混合物を飽和NH4Clで洗浄し(2×50 mL)、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20 % EtOAc、次に0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc)により、1-(3-シアノ-5-(シクロプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量:0.180 g (71 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73-0.83 (4H, m), 2.61 (3H, s), 3.50-3.60 (1H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.31-4.39 (2H, m), 4.45-4.54 (2H, m), 8.26 (1H, s), 12.8 (1H, s)
1-(3-シアノ-5-(シクロプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(0.165 g, 0.548 mmol)、EDCI(0.157 g, 0.821 mmol)、フェニルメタンスルホンアミド(0.113 g, 0.657 mmol)、HOBt(0.081 g, 0.602 mmol)及びDIPEA(0.286 mL, 1.64 mmol)をDCM(10 mL)中に懸濁させて、次に3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をIPA(10 mL)に溶解して、KHSO4(0.373 g, 2.74 mmol)の高速で攪拌されている水(100 mL)溶液に、滴下した。生成物を濾過により捕集して、水(3×20 mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。乾燥生成物をIPA(100 mL)中にスラリー化して攪拌し、50℃で1時間加熱した。次に溶液を0℃で3時間冷却した。濾過により単離した物質を、高真空で乾燥して6-(3-(ベンジルスルホニルカルバモイル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピルを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量: 0.146 g (53 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73-0.83 (4H, m), 2.63 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 4.22-4.47 (5H, m), 4.75 (2H, s), 7.31-7.43 (5H, m), 8.28 (1H, s), 11.8 (1H, s)
MS m/Z: 455 (M+1)
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
(a)6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
粗塩化6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチノイル(0.500 g, 2.32 mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(1.69 mL, 23.2 mmol)、及びDIPEA(2.02 mL, 11.63 mmol)をDCM(10 mL)中に懸濁させて、HPLCにより出発原料の完全な消費が認められるまで室温で攪拌した。反応混合物をDCMで希釈して飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(100% DCM)により6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチルを固体として得た。収量:0.155 g (24 %)。
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.057 g, 0.204 mmol)、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.085 g, 0.266 mmol、実施例34(d)を参照されたい)及びDIPEA(0.18 mL, 1.023 mmol)をDMF(5 mL)中に懸濁させて、室温で4時間攪拌した。反応混合物を、攪拌されている、KHSO4(0.195 g, 1.43 mmol)の水(50 mL)溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集し、高真空で乾燥して、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチルを固体として得た。収量:0.095 g (88 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58-1.72 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.55-2.69 (4H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 4.70 (2H, s), 4.90-4.98 (2H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 8.34 (1H, s), 11.61 (1H, s)
MS m/Z: 525 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
(a)1-(3-シアノ-6-メチル-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)カルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.155 g, 0.556 mmol)、アゼチジン-3-カルボン酸(0.068 g, 0.67 mmol)及びDIPEA(0.485 mL, 2.78 mmol)をEtOH(10 mL)に懸濁させて、1時間還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、KHSO4(0.53 g, 3.89 mmol)の水(100 mL)溶液に滴下した。固体を濾過により捕集して、真空乾燥して粗製所望物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 30 - 50 % EtOAc /ヘキサン0.5 % AcOH)により、1-(3-シアノ-6-メチル-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)カルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量:0.136 g (71 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.72 (3H, s), 3.60-3.69 (1H, m), 4.58-4.70 (6H, m), 8.29 (1H, s)
MS m/Z: 344 (M+1)
1-(3-シアノ-6-メチル-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)カルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(0.068 g, 0.198 mmol)、フェニルメタンスルホンアミド(0.044 g, 0.258 mmol)、EDCI(0.057 g, 0.297 mmol)、HOBt(0.029 g, 0.218 mmol)及びDIPEA(0.10 mL, 0.59 mmol)をDCM(5 mL)中に懸濁させて、還流下に4時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈して飽和NH4Clで洗浄し、有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離30 - 50 % EtOAc /ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチルを固体として得た。収量:0.061 g (62 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.52-3.62 (1H, m), 4.28-4.38 (2H, m), 4.39-4.51 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.86-4.97 (2H, m), 7.30-7.43 (5H, m), 8.13 (1H, s), 11.83 (1H, s)
MS m/Z: 497 (M+1)
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
1-(3-シアノ-6-メチル-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)カルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(0.068 g, 0.198 mmol)、(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.053 g, 0.258 mmol)、EDCI(0.057 g, 0.297 mmol)、HOBt(0.0294 g, 0.218 mmol)及びDIPEA(0.104 mL, 0.594 mmol)をDCM(5 mL)中に懸濁させて、還流下に4時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈して飽和NH4Clで洗浄し、有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離30 - 50 % EtOAc /ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチルを固体として得た。収量:0.067 g (64 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.54-3.64 (1H, m), 4.27-4.38 (2H, m), 4.41-4.52 (2H, m), 4.78 (2H, s), 4.85-4.97 (2H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.85 (1H, s)
MS m/Z: 531 (M+1)
6-(4-(ベンジルスルホニルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル(0.084 g, 0.354 mmol)、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.100 g, 0.354 mmol、実施例34(d)を参照されたい)、及びDIPEA(0.185 mL, 1.06 mmol)を、EtOH(3 mL)に懸濁させて1時間還流させた。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。EtOAc(50 mL)を加え、混合物を飽和NH4Cl(2×50 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20 % EtOAc、続いて0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc)により、6-(4-(ベンジルスルホニルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピルを固体として得た。収量:0.098 g (57.2 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73-0.83 (4H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.08-3.20 (2H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.49-4.59 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.26-7.33 (2H, m), 7.73-7.44 (3H, m), 8.31 (1H, s), 11.6 (1H, s)
MS m/Z: 483 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロブチル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル(0.080 g, 0.181 mmol)及びモレキュラーシーブ(4Å、0.100 g)をシクロブタノール(1 mL)及びDMSO(2 mL)中に溶解して、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(95 %, 0.014 g, 0.542 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。EtOAc(30 mL)を加え、反応混合物をセライトにより濾過した。濃塩酸を、pHが2に下がるまで混合物に滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水(30 mL)を加え、水相をEtOAc(3×50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc)及び摩砕(1/1のEt2O/ヘキサン)により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロブチルを固体として得た。収量:0.020 g (23 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.61-1.71 (1H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.53-3.60 (1H, m), 4.27-4.35 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 4.75 (2H, s), 5.04-5.13 (1H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 8.35 (1H, s), 11.8 (1H, s)
MS m/Z: 469 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2-ヒドロキシエチル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル及びモレキュラーシーブ(4Å、0.100 g)をエチレングリコール(2 mL)及びDMSO(2 mL)に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(95 %, 0.017 g, 0.678 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。EtOAc(50 mL)を加え、反応混合物をセライトにより濾過した。濃塩酸を、pHが2に下がるまで混合物に滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水(30 mL)を加え、水相をEtOAc(3×50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。加熱(ヘキサン中50 % EtOAc、50℃)により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2-ヒドロキシエチルを固体として得た。収量:0.038 g (37.1 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.54-3.60 (1H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 4.28-4.33 (2H, m), 4.39-4.48 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.91-4.99 (1H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 8.46 (1H, s), 11.8 (1H, s)
MS m/Z: 459 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル(0.100 g, 0.226 mmol)及びモレキュラーシーブ(4Å、0.100 g)をベンジルアルコール(5 mL)及びDMSO(1 mL)に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(95 %, 0.017 g, 0.678 mmol)を加え、室温で60時間攪拌した。EtOAc(50 mL)を加え、反応混合物をセライトにより濾過した。濃塩酸を、pHが2に下がるまで混合物に滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水(30 mL)を加え、水相をEtOAc(3×50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、次にヘキサン中20 % EtOAc、及び0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc)により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジルを固体として得た。収量:0.013 g (12 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.51-3.59 (1H, m), 4.27-4.47 (4H, m), 4.75 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.29-7.52 (10H, m), 8.35 (1H, s), 11.8 (1H, s)
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
(a)1-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
塩化1-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホニル(1.00 g, 3.85 mmol)及びアンモニア(THF中1.0 M, 38.5 mL, 38.5 mmol)をTHF(2 mL)中に懸濁させて、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。EtOAc(50 mL)を加え、有機相を飽和NaHCO3で洗浄し(2×30 mL)、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、さらに精製することなく使用した。収量:0.900 g (97.3 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.31 (2H, s), 6.90 (2H, s), 7.33-7.40 (1H, m), 7.59-7.70 (2H, m)
1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.200 g, 0.604 mmol)、EDCI(0.174 g, 0.905 mmol)、HOBt(0.090 g, 0.664 mmol)、(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.174 g, 0.724 mmol)及びDIPEA(0.315 mL, 1.81 mmol)を、室温でDCM(10 mL)中に懸濁させて、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(40 ml)で希釈した。合わせた有機相を飽和NH4Cl(2×40 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20 % EtOAc、続いて0.1 % AcOH 添加ヘキサン中20 % EtOAc)により、5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピルを得た。収量:0.292 g (87 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.56-1.70 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08-3.20 (2H, m), 4.46-4.59 (2H, m), 4.77 (2H, s), 5.02-5.14 (1H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.67-7.76 (1H, m), 8.33 (1H, s), 11.7 (1H, s)
MS m/Z: 553 (M+1)
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(0.200 g, 0.691 mmol)、EDCI(0.199 g, 1.04 mmol)、HOBt(0.103 g, 0.760 mmol)、1-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.199 g, 0.830 mmol)及びDIPEA(0.361 mL, 2.07 mmol)をDCM(10 mL)中に室温で懸濁させて、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(40 mL)で希釈した。合わせた有機相を飽和NH4Cl(2×40 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20 % EtOAc、続いて0.1 % AcOH 添加ヘキサン中20 % EtOAc)により、5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量:0.248 g (70 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (3H, s), 3.53-3.64 (1H, m), 4.19-4.35 (4H, m), 4.38-4.48 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.31-7.39 (1H, m), 7.59-7.70 (2H, s), 8.31 (1H, s), 11.9 (1H, s)
MS m/Z: 511 (M+1)
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.200 g, 0.630 mmol)、EDCI(0.181 g, 0.945 mmol)、HOBt(0.094 g, 0.693 mmol)、(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.182 g, 0.756 mmol)及びDIPEA(0.329 mL, 1.89 mmol)をDCM(10 mL)中に室温で懸濁させて、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(40 mL)で希釈した。合わせた有機相を飽和NH4Cl(2×40 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20 % EtOAc、続いて0.1 % AcOH 添加ヘキサン中20 % EtOAc)により、5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量:0.273 g (80.3 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57-1.70 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.10-3.18 (2H, m), 4.31 (1H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50-4.58 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.25-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.68-7.75 (1H, m), 8.35 (1H, s), 11.7 (1H, s)
MS m/Z: 539 (M+1)
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
(a)(4-シアノフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム
4-(クロロメチル)ベンゾニトリル(5.00 g, 33.0 mmol)及び亜硫酸ナトリウム(4.42 g, 42.9 mmol)をアセトンの30 %水溶液(100 mL)中に懸濁させて、還流下に4時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。95 % EtOH(300 mL)を加えて、溶液を50℃で加熱した。次に溶液を0℃に冷却して濾過し、粗生成物を固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:7.43 g (103 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.80 (2H, s), 7.45-7.53 (2H, m), 7.68-7.76 (2H, m)
(4-シアノフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム(7.43 g, 33.9 mmol)をDCM(250 mL)中に懸濁させて、0℃で攪拌した。五塩化リン(17.7 g, 84.7 mmol)を加えて、次に溶液を加温し、室温で16時間攪拌した。水(100 mL)を加えて5分間攪拌した。相分離をして、有機相をブライン(2×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過して、濃縮すると油状物になり、放置すると固化し、それをさらに精製することなく使用した。収量:7.00 g (96 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.86 (2H, s), 7.43-7.54 (2H, m), 7.70-7.79 (2H, m)
塩化1-(4-シアノフェニル)メタンスルホニル(1.00 g, 4.64 mmol)をDCM(25 mL)中に懸濁させて、室温で攪拌した。水酸化アンモニウム(6.00 mL, 46.4 mmol)を加え、溶液を室温で3時間攪拌した。相分離をして、水相をDCM(2×40 mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)、濾過して濃縮すると固体になり、それをさらに精製することなく使用した。収量:0.888 g (98 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.40 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.51-7.61 (2H, m), 7.82-7.92 (2H, m)
1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.200 g, 0.604 mmol)、EDCI(0.174 g, 0.905 mmol)、HOBt(0.090 g, 0.664 mmol)、(4-シアノフェニル)メタンスルホンアミド(0.118 g, 0.604 mmol)及びDIPEA(0.315 mL, 1.81 mmol)をDCM(10 mL)中に室温で懸濁させて、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(40 mL)で希釈した。合わせた有機相を飽和NH4Cl(2×40 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20 % EtOAc、次に0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc)により、5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量:0.232 g (75 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.56-1.70 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08-3.19 (2H, m), 4.49-4.58 (2H, m), 4.84 (2H, s), 5.03-5.13 (1H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.88-7.94 (2H, m), 8.33 (1H, s), 11.7 (1H, s)
MS m/Z: 510 (M+1)
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(0.200 g, 0.691 mmol)、EDCI(0.199 g, 1.04 mmol)、HOBt(0.103 g, 0.760 mmol)、(4-シアノフェニル)メタンスルホンアミド(0.136 g, 0.691 mmol)及びDIPEA(0.361 mL, 2.07 mmol)をDCM(10 mL)中に室温で懸濁させて、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(40 mL)で希釈した。合わせた有機相を飽和NH4Cl(2×40 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20 % EtOAc、次に0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc)により、5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量:0.235 g (73 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (3H, s), 3.51-3.64 (1H, m), 4.18-4.35 (4H, m), 4.38-4.49 (2H, m), 4.90 (2H, s), 7.53-7.61 (2H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 8.32 (1H, s), 11.9 (1H, s)
MS m/Z: 468 (M+1)
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
(a)1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
アンモニアガスを0℃で5分間THF(50 mL)に泡立てて通した。塩化1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホニル(1.00 g, 4.80 mmol)を反応混合物に加えて、系を放置して室温に加温した。アンモニアガスをさらに5分間前記系に泡立てて通し、反応混合物をさらに30分間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100 mL)で希釈して飽和NH4Cl(2×50 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下で濃縮し、1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:0.91 g (100 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.26 (2H, s), 6.82 (2H, s), 7.18-7.24 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m)
1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.190 g, 0.573 mmol)、1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(0.141 g, 0.745 mmol)、HOBt(0.101 g, 0.745 mmol)、及びEDCI(0.143 g, 0.745 mmol)をDCM(4 mL)中に懸濁させて、DIPEA(0.300 mL, 1.72 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1夜攪拌してから、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をMeOH(1.5 mL)に溶解して、高速で攪拌されている水(20 mL)中KHSO4(0.380 g, 2.865 mmol)の溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集して、水(3×10 mL)で洗浄し、真空乾燥した。乾燥した生成物をIPA(4 mL)中にスラリー化して攪拌し、50℃で1時間加熱した。化合物を濾過により単離して、高真空で乾燥し、5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量:0.150 g (54 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.57-1.70 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.09-3.20 (2H, m), 4.49-4.58 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.04-5.12 (1H, m), 7.21-7.29 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 8.32 (1H, s), 11.62 (1H, s)
MS m/Z: 503 (M+1)
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
(a)1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド
アンモニアガスを0℃で5分間THF(50 mL)に泡立てて通した。塩化1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホニル(1.00 g, 4.80 mmol)を反応混合物に加えて、系を放置して室温に加温した。アンモニアガスをさらに5分間前記系に泡立てて通し、反応混合物をさらに30分間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100 mL)で希釈して飽和NH4Cl(2×50 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下で濃縮し、1-(4クロロフェニル)メタンスルホンアミドを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:0.91 g (100 %)。
1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.178 g, 0.537 mmol)、(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.144 g, 0.698 mmol)、HOBt(0.0944 g, 0.698 mmol)、及びEDCI(0.134 g, 0.698 mmol)をDCM(4 mL)中に懸濁させて、DIPEA(0.476 mL, 2.69 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1夜攪拌してから、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をMeOH(1.5 mL)に溶解して、高速で攪拌されている水(20 mL)中KHSO4(0.380 g, 2.865 mmol)の溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集して、水(3×10 mL)で洗浄し、真空乾燥した。乾燥した生成物をIPA(5 mL)中にスラリー化して攪拌し、50℃で1時間加熱した。化合物を濾過により単離して、高真空で乾燥し、6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量:0.150 g (52 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.09-3.19 (2H, m), 4.50-4.58 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.04-5.12 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 11.63 (1H, s)
MS m/Z: 519 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル
(a)1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-イソプロピルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル(0.286 g, 1.13 mmol)及びDIPEA(0.591 mL, 3.40 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に、アゼチジン-3-カルボン酸(0.132 g, 1.31 mmol)を加えて、生じた不均一な混合物を90℃に3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(75 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(3×50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、シリカゲルを通して濾過した。濃縮に続きフラッシュクロマトグラフィー(1% HOAc, 20% EtOAc, ヘキサン)にかけて、1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-イソプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量:0.118 g (33 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.60-3.68 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.57-4.65 (4H, m), 8.24 (1H, s)
MS m/Z: 318 (M+1)
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-イソプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(0.115 g, 0.362 mmol)、EDCI(0.0834 g, 0.435 mmol)、HOBtxH2O (0.0666 g, 0.435 mmol)、1-フェニルメタンスルホンアミド(0.0620 g, 0.362 mmol)及びDIPEA(0.189 mL, 1.09 mmol)のDCM(3.0 mL)溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50 mL)で希釈して飽和NH4Cl(2×40 mL)及びブライン(40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1 % MeOH, 1 % HOAc, DCM)により、6-(3-{[ (ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルを固体として得た。収量:0.125 g (70 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.8), 3.29-3.36 (1H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.45-4.46 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.43 (5H, m), 7.56 (1H, br s), 8.24 (1H, s)
MS m/Z: 471 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル
(a)1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル(0.290 g, 1.22 mmol)及びDIPEA(0.635 mL, 3.65 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に、アゼチジン-3-カルボン酸(0.135 g, 134 mmol)を加えて、生じた不均一な混合物を90℃に3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(75 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(3×50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、シリカゲルを通して濾過した。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー(1% HOAc, 20% EtOAc, ヘキサン)により、1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量:0.047 g 1 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.60-3.68 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.58-4.66 (4H, m), 8.27 (1H, s)
MS m/Z: 304 (M+1)
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(0.0450 g, 0.148 mmol)、EDCI(0.0341 g, 0.178 mmol)、HOBt x.H2O(0.0273 g, 0.178 mmol)、1-フェニルメタンスルホンアミド(0.0254 g, 0.148 mmol)及びDIPEA(0.0775 mL, 0.445 mmol)のDCM(3.0 mL)溶液を、室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(2×40 mL)、ブライン(40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1 % MeOH, 1 % HOAc, DCM)により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量:0.055 g (77 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.29-3.36 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.45-4.47 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.44 (5H, m), 7.57 (1H, br s), 8.28 (1H, s)
MS m/Z: 457 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(1-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
(a)N-(tert-ブチル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
塩化フェニルメタンスルホニル(10.6 g, 55.7 mmol)及びtert-ブチルアミン(23.6 mL, 223 mmol)のDCM(200 mL)溶液に、0℃でDIPEA(29.1 mL, 167 mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、16時間攪拌し、続いて濃縮した。該混合物をEtOAc(1000 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(2×250 mL)、飽和NaHCO3(2×250 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、シリカゲルを通して濾過した。Et2O(100 mL)及びヘキサン(50 mL)の混合物中で、粗生成物を超音波処理すると結晶が生成し、それを捕集して、1:1 Et2O/ヘキサン(50 mL)及び純ヘキサン(50 mL)で洗浄した。収量:5.32 g (44 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (9H, s), 3.93 (1H, br s), 4.24 (2H, s), 7.35-7.41 (5H, m)
-78℃に冷却されたN-(tert-ブチル)-1-フェニルメタンスルホンアミド(0.918 g, 4.04 mmol)のTHF(40 mL)溶液に、tert-ブチルリチウム(ペンタン中1.70 M, 4.75 mL, 8.08 mmol)を滴下した。反応液を0℃に1時間加温し、続いて-78℃に冷却した。ヨードメタン(0.252 mL, 4.04 mmol)を滴下すると、濁った混合物が生成し、それを-78℃で15分間、続いて0℃で1時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(25 mL)でクエンチして、EtOAc(75 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(3×50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、シリカゲルを通して濾過した。濃縮に続くフラッシュクロマトグラフィー(DCM)により、N-(tert-ブチル)-1-フェニルエタンスルホンアミドを油状物として得た。収量:0.900 g (92 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (9H, s), 1.78 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.69 (1H, br s), 4.18 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.33-7.39 (3H, m), 7.42-7.45 (2H, m)
N-(tert-ブチル)-1-フェニルエタンスルホンアミド(0.900 g, 3.73 mmol)の溶液をTFA(50 mL)中で24時間攪拌した。濃縮し、続いてトルエン(2×50 mL)と共沸させることにより粗生成物を得、それをDCM(25 mL)に溶解し、シリカゲルを通して、1-フェニルエタンスルホンアミドを固体として得た。収量:0.210 g (30 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.83 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.27-4.33 (3H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 7.45-7.48 (2H, m)
(d)5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(1-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(0.0700 g, 0.242 mmol)、EDCI(0.0649 g, 0.339 mmol)、HOBtxH2O (0.0519 g, 0.339 mmol)、1-フェニルエタンスルホンアミド(0.0628 g, 0.339 mmol)及びDIPEA(0.126 mL, 0.726 mmol)のDCM(3.0 mL)溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(2×40 mL)及びブライン(40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1 % MeOH, 1 % HOAc, DCM)により、5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(1-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチルを固体として得た。収量:0.105 g (95 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.88 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.72 (3H, s), 3.17-3.24 (1H, m), 4.25-4.48 (6H, m), 4.86 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.40-7.44 (5H, m), 8.28 (1H, s)
MS m/Z: 457 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル(0.080 g, 0.181 mmol)、及びモレキュラーシーブ(4Å, 0.100 g)をn-プロパノール(2 mL)及びDMSO(2 mL)に溶解して室温で1時間攪拌した。水素化ナトリウム(95 %, 0.014 g, 0.542 mmol)を反応混合物に加え、室温で1夜攪拌した。濃塩酸を、pHが2に下がるまで、混合物に滴下した。固体を濾過して捕集した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水(30 mL)を加えて、水相をEtOAc(3×50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得、それを濾過した固体と合わせた。フラッシュクロマトグラフィー(0.1% AcOH添加ヘキサン中10 % EtOAc)により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピルを固体として得た。収量:0.020 g (24.2 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.74-1.82 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.29-3.36 (1H, m), 4.22 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.44-4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.35-7.45 (5H, m) 8.29 (1H, s)
MS m/Z: 457 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソブチル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル(0.080 g, 0.181 mmol)、及びモレキュラーシーブ(4Å, 0.100 g)をイソブタノール(2 mL)及びDMSO(2 mL)に溶解して室温で1時間攪拌した。水素化ナトリウム(95 %, 0.014 g, 0.542 mmol)を反応混合物に加え、室温で4時間攪拌した。EtOAc(30 mL)を加え、反応混合物をセライトを通して濾過した。濃塩酸を、pHが2に下がるまで、混合物に滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水(30 mL)を加えて、水相をEtOAc(3×50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(0.1% AcOH添加ヘキサン中10 % EtOAc)により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソブチルを固体として得た。収量:0.040 g (47.0 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.02-2.10 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.30-3.37 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.42-4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.44 (5H, m), 8.28 (1H, s)
MS m/Z: 471 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
(a)1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド
塩化1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホニル(1.00 g, 3.87 mmol)及びアンモニア(THF中1.0 M, 38.7 mL, 38.7 mmol)をTHF(2 mL)中に懸濁させて、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。EtOAc(50 mL)を加えて、有機相を飽和NaHCO3(2×30 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミドを得、それをさらに精製することなく使用した。収量:0.900 g (97.3 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.40 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz)
1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.200 g, 0.604 mmol)、EDCI(0.174 g, 0.905 mmol)、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド(0.173 g, 0.724 mmol)、HOBt(0.090 g, 0.664 mmol)及びDIPEA(0.315 mL, 1.81 mmol)をDCM(10 mL)中に懸濁させ、続いて3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をIPA(10 mL)に溶解して、高速で攪拌されているKHSO4(0.411 g, 3.02 mmol)の水(100 mL)溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集して、水(3×20 mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。乾燥生成物を、IPA(100 mL)中でスラリーに調製して攪拌し、50℃で1時間加熱することにより精製した。生成物を濾過により単離して、高真空で乾燥し、5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピルを得た。収量:0.173 g (52.0 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.77-1.97 (4H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.09-3.20 (2H, m), 4.62-4.71 (2H, m), 4.75 (2H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, s). MS m/Z: 553 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
DCM(2 mL)に溶解した1-(4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド(0.099 g, 0.534 mmol)とDIPEA(0.155 g, 1.2 mmol)とを、1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.124 g, 0.374 mmol)及びTBTU(0.213 g, 0.663 mmol)のDCM(2 mL)溶液に加えて、反応液を室温で15時間攪拌した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過して蒸発させ、粗生成物を得た。分取HPLC(Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分)により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量:0.103 g (55 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.31 (6H, d), 1.64 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.13 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.64 (2H,s), 5.08 (1H, m), 7.16-7.23 (4H, dd), 8.33 (1H, s), 11.56 (1H, s)
MS m/Z: 499 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
DCM(2 mL)中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.104 g, 0.314 mmol)の溶液に、TBTU(0.100 g, 0.311 mmol)及びDIPEA(0.074 g, 0.574 mmol)を加えて、反応液を室温で40分間攪拌した。1-(3-メチルフェニル)メタンスルホンアミド(0.071 g, 0.383 mmol)をDCM(2 mL)と一緒に加えて、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC(Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分)により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量:0.119 g (76 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.31 (6H, d), 1.64 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.14 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.65 (2H,s), 5.08 (1H, m), 7.08-7.31 (4H, m), 8.33 (1H, s), 11.58 (1H, s)
MS m/Z: 499 (M+1)
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
DCM(2 mL)中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0.302 mmol)の溶液に、TBTU(0.097 g, 0.302 mmol)及びDIPEA(0.074 g, 0.574 mmol)を加えて、混合物を室温で2.5時間攪拌した。1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(0.074 g, 0.360 mmol)をDCM(2 mL)と一緒に加えて、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC(Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分)により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量:0.115 g (76 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.31 (6H, d), 1.63 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.59 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.14 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.75 (2H,s), 5.08 (1H, m), 7.12-7.47 (4H, m), 8.32 (1H, s), 11.68 (1H, s)
MS m/Z: 503 (M+1)
5-シアノ-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
DCM(2 mL)中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0.302 mmol)の溶液に、TBTU(0.097 g, 0.302 mmol)及びDIPEA(0.074 g, 0.574 mmol)を加えて、混合物を室温で2.5時間攪拌した。その混合物をDCM(2 mL)中の1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(0.068 g, 0.360 mmol)に加え、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC(Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分)により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量:0.115 g (76 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (6H, d), 1.64 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.53 (2H, m), 4.75 (2H, s), 5.07 (1H, m), 7.24-7.47 (4H, m), 8.31 (1H, s), 11.74 (1H, s)
MS m/Z: 503 (M+1)
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
DCM(2 mL)中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0.302 mmol)の溶液に、TBTU(0.097 g, 0.302 mmol)及びDIPEA(0.074 g, 0.574 mmol)を加えて、混合物を室温で2.5時間攪拌した。その混合物をDCM(2 mL)中の1-(3-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.074g, 0.360 mmol)に加え、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC(Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分)により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量:0.118 g (75 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (6H, d), 1.62 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.13 (2H, m), 4.52 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.07 (1H, m), 7.24-7.47 (4H, m), 8.31 (1H, s), 11.66 (1H, s)
MS m/Z: 520 (M+1)
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
DCM(2 mL)中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0.302 mmol)の溶液に、TBTU(0.097 g, 0.302 mmol)及びDIPEA(0.074 g, 0.574 mmol)を加えて、混合物を室温で2.5時間攪拌した。その混合物をDCM(2 mL)中の1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.074g, 0.360 mmol)に加え、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC(Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分)により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量:0.116 g (74 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (6H, d), 1.65 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.63 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.53 (2H, m), 4.85 (2H, s), 5.07 (1H, m), 7.38-7.54 (4H, m), 8.31 (1H, s), 11.80 (1H, s)
MS m/Z: 520 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
及びナトリウム({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)[(4-メチルベンジル)スルホニル]アザニド
DCM(53 mL)中の1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0.302mmol)の溶液に、TBTU(1.162 g, 3.62 mmol)及びDIPEA(2.04 g, 15.76 mmol)を加えて、混合物を室温で5分間攪拌した。1-(4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド(0.67g, 3.62 mmol)を加え、攪拌を1夜継続した。反応混合物を濃縮して、EtOAc(200 mL)、水(50 mL)及びギ酸(5 mL)の間に分配させた。有機相を分離し、蒸発させて粗製の桃色固体を得、それを分取HPLC(Kromasil C8, 0.1 M NH4OAc及びCH3CNの勾配)により精製して、5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチルをオフホワイトの固体として得た。収量:0.687 g (45 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.68 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.41-2.60 (1H, m, DMSOピークに隠れている), 2.64 (3H, s), 3.09 - 3.18 (2H, m), 3.29 (1H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.56 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.13 - 7.21 (4H, m), 8.33 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 - 1.65 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 2.17 - 2.23 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.14 - 3.25 (2H, m), 4.17 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37 - 4.45 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, s)
5-シアノ-6-{4-[({[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
2-[(アミノスルホニル)メチル]安息香酸メチルから出発して、方法Bにしたがって調製した。収量:77 mg (69%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.81 - 1.89 (2H, m), 2.48 - 2.53 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08 - 3.20 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 - 4.61 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.46 - 7.68 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.34 (1H, s), 11.58 - 11.66 (1H, m)
MS m/Z: 529 (M+1)
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから出発して、方法Bにしたがって調製した。収量:76 mg(74 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.69 (2H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 2.41-2.60 (1H, m, DMSOピークに隠れている), 2.65 (3H, s), 3.10 - 3.20 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.72 (2H, s), 7.08 - 7.16 (2H, m), 7.19 - 7.29 (1H, m), 7.45 (1H, q, J = 7.4 Hz), 8.34 (1H, s), 11.67 (1H, s)
MS m/Z: 489 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[2-(2-メチルフェニル)エチル]スルホニル}カルバモイル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
DCM(2 mL)中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0.302mmol)の溶液に、TBTU(0.097 g, 0.302 mmol)及びDIPEA(0.074g, 0.574 mmol)を加えて、混合物を室温で2.5時間攪拌した。混合物をDCM(2 mL)中の2-(2-メチルフェニル)エタンスルホンアミド(0.074g, 0.360 mmol)に加え、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC(Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25mL /分)により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量:0.098 g (63 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (6H, d), 1.59 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.63 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.95 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.59 (2H, m), 4.52 (2H, m), 5.07 (1H, m), 7.11-7.18 (4H, m), 8.30 (1H, s), 11.80 (1H, s)
MS m/Z: 513 (M+1), 511 (M-1)
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
(a)5-アセチル-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
5-アセチル-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルは、5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを作製したのと同じ方法を使用して、3-オキソブタンアミドから調製した。
0℃に冷却したEtOH(500 mL)中のH2O2 (水中30 %, 74.8 mL, 792 mmol)溶液に、TFA(89.5 mL, 1.16 mol)を滴下した。反応混合物にEtOH(500 mL)中の5-アセチル-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(11.8 g, 52.8 mmol)の懸濁液をゆっくりと加え、次にそれを加熱して24時間還流させ、その後放置して室温に冷却した。別のフラスコ中で、0℃に冷却したEtOH(100 mL)中のH2O2溶液 (水中30 %, 74.8 mL, 792 mmol)にTFA(89.5 mL, 1.16 mol)を滴下して、15分間攪拌した。次にこの溶液を反応混合物に加え、加熱してさらに18時間還流させた。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、トルエン(8×100 mL)と共沸させた。CH3CN(100 mL)の添加により固体が生成し、それを捕集してCH3CN(100 mL)で洗浄した。収量:2.50 g (24 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.66 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.35 (1H, br s), 7.50 (1H, s), 11.75 (1H, br s)
MS m/Z: 196 (M-1)
0℃に冷却したDMF(25 mL)中の5-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(0.824 g, 4.18 mmol)の溶液に、LiH(0.0385 g, 4.60 mmol)を加え、生じた混合物を1.5時間攪拌した。4-ブロモブタン酸メチル(0.832 g 4.60 mmol)及びTBAI(0.005 g, 0.0135 mmol)を加え、反応液を60℃で20時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAc(200 mL)で希釈し、飽和NH4Cl(3×100 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)シリカゲルを通した。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)により、5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルが固体として得られた。収量:0.60 g(48 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15-2.22 (2H, m), 2.60 (2H, t , J = 7.1 Hz), 2.73 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.70 (1H, s)
MS m/Z: 298 (M+1)
5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(0.600 g, 2.02 mmol)のPOCl3(25 mL)中の懸濁液を60℃で5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、EtOAc(200 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×100 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)、シリカゲルに通した。濃縮して6-クロロ-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量:0.589 g (92 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15-2.22 (2H, m), 2.60 (2H, t , J = 7.1 Hz), 2.74 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.70 (1H, s)
MS m/Z: 316 (M+1)
6-クロロ-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル(0.300 g, 1.23 mmol)、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.413 g, 1.30 mmol)及びDIPEA(0.371 mL, 2.13 mmol)のNMP(2 mL)中の懸濁液を80℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、EtOAc(60 mL)及び飽和NH4Cl(30 mL)に注いだ。有機相を水(3×50 mL)、ブライン(1×50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1 % AcOH添加1:4 EtOAc /ヘキサン)により、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチルが固体として得られた。収量:0.060 g (29 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.84 (4H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 (3H, s), 2.80-2.87 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.29-4.36 (4H, m), 4.68 (2H, s), 7.35-7.40 (5H, m), 7.54 (1H, s)
MS m/Z: 562 (M+1)
4-{[2-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸
THF(4mL)中の6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル(0.050 g, 0.089 mmol)の溶液を0℃に冷却して、NaOH(1.00M、0.18mL、0.18mmol)で処理した。反応液を室温に加温し、18時間攪拌した。EtOAc(100 mL)で希釈した後、混合物を飽和NH4Cl(2×50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1 % HOAc添加50 % EtOAc /ヘキサン)により、4-(2-(4-(ベンジルスルホニルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イルオキシ)ブタン酸が固体として得られた。収量:0.036 g (67 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.82-1.86 (4H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.65 (3H, s), 2.77-2.84 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 (2H, s), 7.36-7.40 (5H, m), 7.59 (1H, s)
MS m/Z: 548 (M+1)
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
(a)1-[5-(エトキシカルボニル)-3-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
アゼチジン-3-カルボン酸(0.380g、3.76mmol)及び水酸化テトラブチルアンモニウム(2.3g、3.55mmol、40 %水溶液として)をMeOH中で混合した。前記アゼチジン酸が溶解してから、溶液を真空で濃縮して、トルエンと2回共沸させた。その結果生じた油状物をポンプで真空に引いた。NMP(9 mL)を、乾燥4Aモレキュラーシーブと一緒に加えた。生じた溶液をアゼチジン-3-カルボン酸テトラブチルアンモニウムの0.35 M溶液として使用した。6-クロロ-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル(0.060g、0.19mmol)をアゼチジン-3-カルボン酸テトラブチルアンモニウム(2.0mL、0.70mmol)のNMP溶液に溶解した。反応液を室温で攪拌した。2時間後反応は完結し、EtOAc(75mL)に注ぎ、NH4Cl(2×40 mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶液を真空で濃縮して、生成物1-[5-(エトキシカルボニル)-3-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸を得、それをさらに精製することなく使用した。収量:0.070 g (97%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.22-4.44 (4H, m), 7.40 (1H, s)
MS m/Z: 379 (M-1)
1-[5-(エトキシカルボニル)-3-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.070g、0.18mmol)、HOBt(0.032g、0.24mmol)、1-フェニルメタンスルホンアミド(0.044g、0.26mmol)及びEDCI(0.046g、0.24mmol)を乾燥DCM(2.5mL)に一部溶解させてから、DIPEA(0.16mL、0.92mmol)を加えた。反応混合物を室温で1夜攪拌した。次に反応液を真空で濃縮して、残渣をMeOH(0.5 mL)に溶解した。生じた溶液をKHSO4(0.125g、0.92mmol)の水(7mL)溶液にゆっくりと加えた。はっきりした沈殿は生成しなかったため、混合物をEtOAc(40mL)と水(10mL)との間に分配させた。有機相を飽和NH4Clで、次にブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30 % EtOAc/ヘキサンから50 % EtOAc/ヘキサン、次に0.1% HOAc添加)により精製して、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチルを油状物として得た。収量:0.032 g (33%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.06-2.13 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (3H, s), 3.29-3.36 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.28-4.34 (6H, m), 4.67 (2H, s), 7.37-7.38 (5H, m), 7.41 (1H, s)。
MS m/Z: 534 (M+1)。
6-(4-{[(アニリノスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.155 g, 0.488 mmol)を乾燥DCE(4 mL)に一部溶解させた。CDI(0.103g、0.635mmol)を加え、反応混合物を50℃で3時間加熱した。N-フェニルスルファミド[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003年, 第18巻, 837頁](0.101g、0.586mmol)を、続いてDBU(0.0875mL、0.586mmol)を加えて、反応液を50℃でさらに16時間加熱した。反応液を冷却して濃縮した。残渣をEtOAc(75mL)とNH4Cl水溶液(50mL)との間に分配させ、有機相をNH4Cl水溶液(40mL)及びブライン(40mL)でさらに洗浄した。次に溶液を濃縮すると白色固体が生成し、それをMeOHで摩砕して所望の生成物6-(4-{[(アニリノスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:0.16 g (70%)。
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36-1.46 (2H, m), 1.63-1.65 (2H, m), 2.45-2.50 (1H, obs), 2.62 (3H, s), 3.09 (2H, d, J = 11.6 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.36-4.39 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, s), 10.38 (1H, s), 11.73 (1H, s)
MS m/Z: 472 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[メチル(フェニル)アミノ]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-(4-(N-フェニルスルファモイルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル(0.047g、0.10 mmol)を乾燥DMF(1 mL)に溶解して0℃に冷却した。水素化ナトリウム(0.010g、60% w/w, 0.25 mmol)を加え、反応液を室温に加温し、次に35℃で5分間加温した。反応液を0℃に戻してから、ヨードメタン(6.0μL、0.010 mmol)を加えた。30分後に反応液を室温に加温して、2時間攪拌した。次にHOAc(0.2 mL)で反応液を酸性にして、EtOAc(75mL)とNH4Cl水溶液(50mL)との間に分配させた。有機相をNH4Cl(30mL)、水(30mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(30から40 % EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物5-シアノ-2-メチル-6-(4-(N-メチル-N-フェニルスルファモイルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:0.012g (25%)。
NOEを使用するNMR分光法により、所望の位置異性体が確認された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.71-1.86 (4H, m), 2.35-2.42 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.09-3.16 (2H, m), 3.52 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.63-4.67 (2H, m), 7.31-7.41 (5H, m), 8.35 (1H, s)
MS m/Z: 486 (M+1)
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
1-(4-メチルフェニル)メタンスルホンアミドから出発して、方法Cにしたがって調製した。収量:4 mg (4 %)。
MS m/Z: 471 (M+1)
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから出発して、方法Cにしたがって調製した。収量=6.4 mg (4.5 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.75-4.81 (br s, 2H), 5.04-5.12 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 11.88-11.94 (br s, 1H)
MS m/Z: 475 (M+1)
5−シアノ−2−メチル−6−[3−({[(2−フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸イソプロピル
2−フェニルエタンスルホンアミドから出発し、方法Cに従って製造した。収率:31mg(22%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.63 (s, 3H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 8.29 (s, 1H), 11.88-12.03 (br s, 1H).
MS m/Z: 471 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸イソプロピル
1−シクロペンチルメタンスルホンアミドから出発し、方法Cに従って製造した。収率:28mg(21%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.34 (m, 8H), 1.48-1.66 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57-3.67 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 5.04-5.13 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.91 (br s, 1H).
MS m/Z: 449 (M+1).
5−シアノ−6−{3−[({[2−(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}−2−メチルニコチン酸イソプロピル
2−[(アミノスルホニル)メチル]安息香酸メチルから出発し、方法Cに従って製造した。収率:46mg(30%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.29-4.36 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 5.03-5.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.83-11.87 (br s, 1H).
MS m/Z: (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸イソプロピル
1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから出発し、方法Cに従って製造した。収率:53mg(37%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.33-4.41 (m, 2H), 4.42-4.52 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.03-5.14 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.99 (br s, 1H).
MS m/Z: 515 (M+1).
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−メチルニコチン酸イソプロピル
1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから出発し、方法Cに従って製造した。収率:76mg(52%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.51-3.61 (s, 1H), 4.28-4.36 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.04-5.13 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.87 (br s, 1H).
MS m/Z: 491 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸イソプロピル
1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから出発し、方法Cに従って製造した。収率:19mg(13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 4.38-4.48 (m, 2H), 4.76 (br s, 2H), 5.04-5.13 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.81 (br s, 1H).
MS m/Z: 475 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(4−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸イソプロピル
1−(4−シアノフェニル)メタンスルホンアミドから出発し、方法Cに従って製造した。収率:39mg(27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/CD3OD 9:1): δ1.31 (6H, d, J = 6.3 H), 2.65 (3H s), 3.54-3.63 (1H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 4.39-4.48 (2H, m), 4.77 (2H, s), 5.03-5.14 (1H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 8.30 (1H, s).
MS m/Z: 482 (M+1).
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸メチル
(a)5−シアノ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
EtOH(25mL、95%)に溶解したKOH(1.43g、25.5mmol)を、5−シアノ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(1.69g、8.2mmol)のEtOH(30mL)溶液に加え、濃厚なスラリー液を得、それを還流下(オイルバス中90℃)で12時間加熱した。混合物を濃縮し、そして、2MのHClを加えた。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、5−シアノ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。収率:1.425g(98%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): ケト型: 2.61 (3H, s), 8.40 (1H, s), 12.91 (1H, br s), 〜86%; エノール型: 2.36 (3H, s), 8.09 (1H, s), 10.50 (1H, br s), 〜14%.
MS m/Z: 179(M+1), 177(M-1).
オキサリルクロリド(3.38mL、40mmol)を、無水DCM(25mL)中の5−シアノ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(0.710g、3.99mmol)の冷(氷/水浴)懸濁液に滴下しながら加え、続いて無水DMF(0.1mL)を加えた。反応混合物を20分間0℃で撹拌し、次いで室温で30分間撹拌し、続いて16時間還流した。混合物を蒸発させ、黒色残留物を無水DCM(2回)で共蒸留した。粗生成物を更に精製せずに次の段階で用いた。
DIPEA(0.35mL、2.0mmol)を、未精製の6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチノイルクロリド(0.222g、1.03mmol)のメタノール(4mL)溶液に加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を単離することなく、直接次の工程で用いた。
ピペリジン−4−カルボン酸(0.136g、1.05mmol)を上記の溶液(100%転換と想定して、0.210g、1mmol)に加え、そして混合物を単ノードのマイクロ波オーブン内で、120℃で5分間加熱した。NH4Cl水溶液を加え、反応溶液をDCM(3回)で抽出した。集めた有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。分取型HPLC(Kromasil C8;21.5×250mmカラム;流速:25mL/min;0.1MのNH4OAc及びCH3CNの傾斜溶出液を用いた)による精製で、1−[3−シアノ−5−(メトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(0.181g)を得た。収率:(60%:3工程を通して)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.54-1.63 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.22-3.29 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.38-4.44 (2H, m), 8.30 (1H, s).
TBTU(0.106g、0.33mmol)を、1−[3−シアノ−5−(メトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(0.090g、0.297mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.15mmol)のDCM(4mL)溶液に加えた。フェニルメタンスルホンアミド(0.060g、0.409mmol)を30分後に加え、そして反応溶液を室温で20時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出した。集めた有機層を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得、それを逆相HPLC(Kromasil C8;21.5×250mmカラム;流速:25mL/min;0.1MのNH4OAc及びCH3CNの傾斜溶出液を用いた)で精製し、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸メチルを粉末として得た。収率:0.040g(29%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.58-1.68 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m) 2.54-2.61 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.13 (2H, apparent t), 3.78 (3H, s), 4.53 (2H, apparent d), 4.68 (2H,s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.36-7.42 (3H, m), 8.32 (1H, s), 11.60 (1H, bs).
5−シアノ−2−メチル−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸メチル
フェニルメタンスルホンアミドを1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドに置き換えることにより、実施例99に記載の方法と同様の方法で製造した。収率:0.034g(24%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.58-1.63 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.53-2.62 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.13 (2H, apparent), 3.78 (3H s), 4.53 (2H, apparent d), 4.63 (2H, s), 7.14-7.22 (4H, m), 8.33 (1H, s), 11.55 (1H, bs).
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルピリジン−3−カルボチオ酸S−エチル
(a)6−クロロ−5−シアノ−2−メチルピリジン−3−カルボチオ酸S−エチル
EtSH(0.22mL、3.0mmol)及びDIPEA(1mL、5.74mmol)のTHF(5mL)溶液を、6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチノイルクロリド(0.60g、2.29mmol、上記の実施例99を参照)の冷(0℃、氷/水浴)溶液に滴下しながら加えた。反応溶液を0℃で10分間撹拌し、続いて室温で50分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をTHF(3回)で共蒸留し、6−クロロ−5−シアノ−2−メチルピリジン−3−カルボチオ酸S−エチルを得、それを更に精製せずに次の段階で用いた。収率:0.671g(100%)。
ピペリジン−4−カルボン酸(0.362g、2.80mmol)、6−クロロ−5−シアノ−2−メチルピリジン−3−カルボチオ酸S−エチル(0.674g、2.80mmol)及びDIPEA(0.5mL、2.87mmol)のDMF(10mL)中の混合物を、単一ノードのマイクロ波オーブンを用いて、100℃で5分間加熱した。NH4Cl水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出した。集めた有機層を乾燥し、そして蒸発させて粗生成物を得、それを逆相HPLC(Kromasil C8;21.5×250mmカラム;流速:25mL/min;0.1MのNH4OAc及びCH3CNの傾斜溶出液を用いた)で精製し、1−{3−シアノ−5−[(エチルチオ)カルボニル]−6−メチルピリジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボン酸を得た。収率:0.453g(48%:3工程を通して)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.27 (3h, t, J= 7.3 Hz), 1.56-1.65 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.57-2.64 (1H, m), 2.98 (2H, q, J= 7.3 Hz), 3.24-3.28 (2H, m), 4.42-4.48 (2H, m), 8.28 (1H, s), 12.31 (1H, bs).
TBTU(0.104g、0.324mmol)及びDIPEA(0.1mL、0.574mmol)を、1−{3−シアノ−5−[(エチルチオ)カルボニル]−6−メチルピリジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボン酸(0.090g、0.270mmol)のDCM(4mL)溶液に室温で加え、反応溶液を45分間撹拌し、その後、1−フェニルメタンスルホンアミド(0.055g、0.321mmol)を加え、更に15時間撹拌を継続した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出した。集めた有機相を乾燥し、濃縮した。蒸発した後、逆相HPLC(Kromasil C8;21.5×250mmカラム;流速:25mL/min;0.1MのNH4OAc及びCH3CNの傾斜溶出液を用いた)で精製し、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルピリジン−3−カルボチオ酸S−エチルを得た。収率:0.053g(40%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J=7.5), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J=7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.30 (2H, m), 7.41 (3H, m), 8.31 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS m/Z: 487 (M+1), 485 (M-1).
5−シアノ−2−メチル−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボチオ酸S−エチル
フェニルメタンスルホンアミドを1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドで置き換えることにより、実施例101記載の方法と同様の方法で製造した。収率:0.065g(48%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J=7.5), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.31 (3H,s), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J=7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.17 (2H, m), 7.22 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.56 (1H, s).
MS m/Z: 501 (M+1), 499 (M-1).
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−メチルピリジン−3−カルボチオ酸S−エチル
フェニルメタンスルホンアミドを1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドで置き換えることにより、実施例101記載の方法と同様の方法で製造した。収率:0.061g(43%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J=7.5), 1.65 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J=7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.31 (2H, m), 7.49 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.63 (1H, s).
MS m/Z: 521 (M+1), 519 (M-1).
6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−メチルピリジン−3−カルボチオ酸S−エチル
フェニルメタンスルホンアミドを1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドで置き換えることにより、実施例101記載の方法と同様の方法で製造した。収率:0.058g(43%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J=7.4), 1.64 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J=7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.25 (2H, m), 7.34 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.62 (1H, s).
MS m/Z: 505 (M+1), 503 (M-1).
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−メトキシ−2−メチルニコチン酸エチル
(a)5−メトキシ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LiH(0.0223g、2.80mmol)を、0℃に冷却した5−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(0.502g、2.55mmol)のDMF(15mL)溶液に加え、そして得られた混合物を1.5時間撹拌した。ヨードメタン(0.175mL、2.80mmol)を加え、反応溶液を60℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、飽和のNH4Cl(3×100mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして、シリカゲルカラムを通した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1/1)により、5−メトキシ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを固体として得た。収率:0.140g(26%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.68 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.31 (1H, s), 12.07 (1H, br s).
MS m/Z: 212 (M+1).
POCl3(15mL)中の5−メトキシ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(0.065g、0.31mmol)の懸濁液を、60℃で6時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、飽和のNaHCO3溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そしてシリカゲルカラムを通した。濃縮して、6−クロロ−5−メトキシ−2−メチルニコチン酸エチルを得た。収率:0.049g(69%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.74 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.71 (1H, s).
MS m/Z: 230 (M+1).
NMP(2.0mL)中の6−クロロ−5−メトキシ−2−メチルニコチン酸エチル(0.045g、0.20mmol)、アゼチジン−3−カルボン酸(0.0258g、0.255mmol)及びDIPEA(0.205mL、1.18mmol)の混合物を、110℃で4日間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、飽和のNH4Cl溶液(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=35/65+1%HOAc)による精製で、1−(5−(エトキシカルボニル)−3−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボン酸を得た。
MS m/Z: 295 (M+1).
1−(5−(エトキシカルボニル)−3−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボン酸(0.0550g、0.187mmol)、フェニルメタンスルホンアミド(0.352g、0.206mmol)、EDCI(0.0394g、0.206mmol)、HOBtxH2O(0.0315g、0.206mmol)及びDIPEA(0.0977mL、0.561mmol)のDCM(2.0mL)溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、飽和のNH4Cl溶液(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1/4+1%AcOH)で精製し、6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−メトキシ−2−メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収率:0.025g(28%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (3H, s), 3.24-3.31 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.21-4.35 (6H, m), 4.65 (2H, s), 7.36-7.41 (5H, m), 7.44 (1H, s).
MS m/Z: 448 (M+1).
6−[4−({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル
(a)6−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル
6−クロロ−5−シアノニコチン酸エチル(2.00g、8.90mmol)及びピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(1.78g、8.90mmol)を、室温でEtOH(50mL)に溶解した。DIPEA(4.65mL、26.7mmol)を加え、そして系を94℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。この物質をEtOAc(50mL)及び飽和のNH4Cl水溶液(2×30mL)の間で分配した。有機相をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。精製は行わなかった。収率:3.30g(95.4%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (11H, s), 2.05-2.14 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.15-3.26 (2H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.42-4.51 (1H, m), 4.58-4.67 (2H, m), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 389 (M+1).
6−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル(3.30g、8.50mmol)を、HCl(4Mのジオキサン溶液、31.9mL、127mmol)に溶解した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、減圧下で濃縮し、6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル・二塩酸塩を固体として得、それを転換率100%と仮定して未精製のまま使用した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53-1.68 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.14-3.27 (2H, m), 3.30-3.43 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50-4.60 (2H, m), 8.17-8.29 (2H, m), 8.37 (1H, s).
MS m/Z: 362 (M+1).
CDI(0.152g、0.934mmol)及び1−フェニルメタンスルホンアミド(0.200g、1.17mmol)をDCE(2mL)に溶解し、そして室温で16時間撹拌した。6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル・二塩酸塩(0.200g、0.554mmol)のDCE(2mL)溶液及びDIPEA(0.482mL、2.77mmol)をこの溶液に加え、そして室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(40mL)で希釈した。集めた有機物を、2NのHCl(2×30mL)、飽和のNH4Cl溶液(2×30mL)及び水(2×30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。摩砕(ヘキサン/Et2O/DCM=40%/40%/20%)して、6−[4−({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収率:0.185g(68.8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.56 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.77-3.89 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.49 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.32-6.41 (1H, m), 7.29-7.45 (5H, m), 8.34 (1H, s), 9.90 (1H, s).
MS m/Z: 486 (M+1).
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル
(a)4−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
6−クロロ−5−シアノニコチン酸エチル(0.500g、2.23mmol)及びピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.623g、3.35mmol)を、室温で、EtOH(50mL)に溶解した。DIPEA(1.16mL、6.68mmol)を加え、系を55℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。この物質をEtOAc(50mL)及び飽和のNH4Cl水溶液(2×30mL)の間で分配した。有機物を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%EtOAc)で精製し、4−(3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。収率:0.743g(89.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, q, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H, s), 2.73 (3H, s), 3.53-3.61 (4H, m), 3.86-3.95 (4H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.36 (1H, s).
MS m/Z: 375 (M+1).
4−(3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.30g、8.50mmol)を、HCl(2MのEt2O溶液、2.98mL、5.95mmol)に溶解した。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、減圧下で濃縮し、5−シアノ−2−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチル・二塩酸塩を固体として得、それを転換率100%と仮定して未精製のまま使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (3H, s), 3.19-3.30 (4H, m), 3.99-4.09 (4H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.43 (1H, s), 9.28 (1H, m).
MS m/Z: 275 (M+1).
CDI(0.152g、0.934mmol)及び1−フェニルメタンスルホンアミド(0.200g、1.17mmol)をDCE(2mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。5−シアノ−2−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチル・二塩酸塩(0.200g、0.576mmol)のDCE(2mL)溶液及びDIPEA(0.502mL、2.88mmol)をこの溶液に加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(40mL)で希釈した。集めた有機物を、2MのHCl(2×30mL)、飽和のNH4Cl水溶液(2×30mL)及びH2O(2×30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。摩砕(ヘキサン/Et2O/DCM=40%/40%/20%、次いでEt2O中の10%MeOH)により、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収率:0.156g(57%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.66 (3H, s), 3.52-3.62 (4H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.76 (2H, s), 7.33-7.42 (5H, m), 8.35 (1H, s), 10.5-10.6 (1H, m).
MS m/Z: 472 (M+1).
4−{[2−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−3−イル]オキシ}ブタン酸
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−(4−メトキシ−4−オキソブトキシ)−2−メチルニコチン酸エチル(0.050g、0.089mmol)のTHF(4mL)溶液を、0℃に冷却し、NaOH(1.00M、0.18mL、0.18mmol)で処理した。反応溶液を室温まで温め、18時間撹拌した。EtOAc(100mL)で希釈した後、混合物を飽和のNH4Cl溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン+1%HOAc)で精製し、4−{[2−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−3−イル]オキシ}ブタン酸を固体として得た。収率:0.036g(67%)。
MS m/Z: 548 (M+1).
5−シアノ−2−メチル−6−{3−[({[(1−オキシドピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
a)1−ピリジン−2−イルメタンスルホンアミド
SMOPS(4.8g、0.028mol)のDMSO(無水、50mL)溶液に、2−ブロモメチルピリジン・HBr(5g、0.019mol)を室温で加えた。40分後、炭酸水素塩水溶液を加えて、溶液のpHを8に調節した。反応混合物をEtOAc(4×100mL)で抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をTHF(200mL)及びメタノール(10mL)から成る溶媒混合物に再溶解し、ナトリウムメトキシド(4mL、25%)の溶液で10分間処理した。40分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水(20mL)に溶解した。ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(12.66g、0.099mol)、酢酸ナトリウム(7g)の水溶液(60mL)を加え、続いて室温で撹拌した。48時間後、炭酸水素塩水溶液を加えて、溶液のpHを9に調節し、混合物を凍結乾燥した。その様にして得られた固体をメタノールで処理し、メタノール層を分離し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で、EtOAc/石油エーテルの傾斜溶出液、続いてEtOAc、次いでEtOAc中のMeOHを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1−ピリジン−2−イルメタンスルホンアミドを得た。収率:400mg(12%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.42-4.45 (2H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.45-7.50(1H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8.53-8.59 (1H, m).
MS m/Z: 173 (M+1).
1−ピリジン−2−イルメタンスルホンアミド(100mg、0.55mmol)をDCM(2mL)に溶解し、氷浴で冷却し、その後DCM(1ml)に溶解したm−CPBA(184mg、0.61mmol)を加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後減圧下で溶媒を除去した。未精製の固体をCH3CN/H2O(4mL)に溶解し、分取HPLC(C8;10μm;20×250mm;25ml/分;0.2%HOAc中5%CH3CN)で精製した。1−(1−オキシドピリジン−2−イル)メタンスルホンアミドを薄黄色の固体として得た。収率:65mg(60%)。
MS m/Z: 189 (M+1)
1−(1−オキシドピリジン−2−イル)メタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:13mg(14%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (3H, s), 3.40 - 3.53 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 - 4.51 (4H, m), 5.02 (2H, s), 7.27 - 7.49 (2H, m), 7.57 - 7.69 (1H, m), 8.20 - 8.25 (1H, m),8.29 (1H, s).
MS m/Z: 460 (M+1).
5−シアノ−2−メチル−6−[3−({[(ピリジン−3−イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
実施例109の工程aと同様の方法で対応するブロミドから製造した、1−ピリジン−3−イルメタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:6mg(7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.63 (3H, s),3.38 - 3.49 (1H, m),4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.28 - 4.55 (4H, m),4.64 (2H, s),7.30 - 7.48 (1H, m),7.66 - 7.83 (1H, m),8.29 (1H, s),8.47 (1H, s),8.50 - 8.57 (1H, m).
MS m/Z: 444 (M+1).
5−シアノ−2−メチル−6−{4−[({[(1−オキシドピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
1−(1−オキシドピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド(実施例109a及びbを参照)から出発し、方法Bに従って製造した。収率:27mg(28%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.72 (2H, m), 1.86 - 1.99 (2H, m), 2.47 - 2.55 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.12 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.45 - 4.60 (2H, m), 5.02 (2H, s), 7.30 - 7.49 (2H, m), 7.55 - 7.65 (1H, m), 8.25 - 8.37 (2H, m), 11.62 - 11.92 (1H, m).
MS m/Z: 488 (M+1).
5−シアノ−2−メチル−6−[4−({[(ピリジン−3−イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
実施例109工程aと同様の方法で対応するブロミドから製造した1−ピリジン−3−イルメタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:32mg(34%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.46 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.09 - 3.21 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 - 4.59 (2H, m),4.73 (2H, s),7.38 - 7.50 (1H, m),7.66 - 7.78 (1H, m),8.34 (1H, s),8.47 (1H, s), 8.52 - 8.62 (1H, m), 11.58 - 11.85 (1H, m).
MS m/Z: 472 (M+1).
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル
a)5−シアノ−6−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
Na(2.76g、120mmol)を、小片にしてエタノール(22mL)に加え、80℃で45分間加熱した。これを2−シアノアセトアミド(4.2g、50mmol)の温エタノール(6mL)中のスラリー溶液に加えた。混合物を20分間撹拌し、続いて、(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル(10.8g、50mmol)を加えた。反応混合物を16時間還流し、次いで室温に冷却した。粗生成物を濾過し、固体物質をジエチルエーテル(2×20mL)で、続いてヘプタン(2×20mL)で摩砕した。固体を減圧下で乾燥し、5−シアノ−6−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.05 (3H,t, J=7Hz ), 3.40(2H, d, J=7Hz), 7.88 (1H, s).
5−シアノ−6−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(1.56g、7.50mmol)のトルエン溶液(150mL)に、塩化チオニル(5.35g、45mmol)を加え、続いて、DMF(55mg、75mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。更に、塩化チオニル(5.35g、45mmol)を、次いで、DMF(55mg、75mmol)を加え、その後、100℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その物質の1部を連続する工程において使用した。
2,6−ジクロロ−5−シアノニコチン酸エチル(147mg、0.600 mmol)のMeCN(1.5mL)溶液を0℃に冷却し、続いて、N−メチルメタンアミン(10.5μL、0.150mmol)のMeCN(0.15mL)溶液を加え,0℃で15分間撹拌し、次いで、更に、N−メチルメタンアミン(10.5μL、0.150mmol)のMeCN(0.15mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その物質の1部を直ちに次の工程で用いた。
上記の工程からの6−クロロ−5−シアノ−2−(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル(76mg、0.300mmol)を、エタノール/水=1/1(1.5mL)に溶解し、続いて、ピペリジン−4−カルボン酸(116mg、0.90mmol)を加え、更にTEA(91mg、0.90mmol)を加えた。反応混合物を、単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質(201mg)を得た。精製を逆相HPLCで行った。A:MeCN;B:0.1M酢酸アンモニウム/MeCN=95/5;C:50mMHCOOH+50mMギ酸アンモニウム中5%MeCN;スタート:A/B/C=5/95/0;流速10mL/分で注入;注入開始後3分かけて連続的に流速を50mL/分に増加;次いで、A/B/C=5/0/95に変更;流速を100mL/分に増加;5%ずつ段階的に17分かけて、A/B/C=100/0/0に増加。カラム:Kromasil C8、250mm×内径50.8mm。A/C=70/30のとき生成物が溶出された。この操作により、1−[3−シアノ−6−(ジメチルアミノ)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸が得られた。収率:44mg(42%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.35(3H, t, J=7.0Hz), 1.78-1.89(2H, m), 1.99-2.01(2H, m), 2.61-2.67(1H, m), 3.3-3.5(6H, m), 3.17-3.24(2H, m), 4.28(2H, q, 7.0Hz), 4.42-4.49(2H, m), 8.13(1H, s).
1−[3−シアノ−6−(ジメチルアミノ)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(24mg、0.069mmol)をDCM(1mL)に溶解し、続いて、TBTU(37mg、0.097mmol)及びDIPEA(0.047mL、0.28mmol)を加えた。2分後、1−フェニルメタンスルホンアミド(14mg、0.083mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、続いて、DIPEA(0.094mL)を加えた。室温での撹拌を更に16時間続けた。1−フェニルメタンスルホンアミド(14mg、0.083mmol)及びTBTU(37mg、0.097mmol)を加え、続いて、室温で更に22時間撹拌した。
精製を逆相HPLCにより行った。A:MeCN;B:0.1M酢酸アンモニウム/MeCN=95/5;C:50mMHCOOH+50mMギ酸アンモニウム中5%MeCN;スタート:A/B/C=5/95/0;流速10mL/分で注入;注入直後流速を20mL/分に増加;次いで、A/B/C=5/0/95に変更;等間隔の9段階に分け30分かけて、A/B/C=50/0/50に増加;その後、5段階に分け10分かけて100/0/0に変更。流速:20mL/分;カラム:Kromasil C8;250mm×内径20mm。この操作により、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチルを得た。収率:8mg(23%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.86 (4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.05 (6H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48-4.54 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.31-7.35 (2H, m), 7.36-7.43 (3H, m), 8.12 (1H, s).
MS m/Z: 500 (M+1).
5−シアノ−2−メチル−6−[4−({[(ピリジン−4−イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
実施例109の工程aと同様の方法で対応するブロミドから製造した1−ピリジン−4−イルメタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:20mg(21%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.46 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08 - 3.21 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.58 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.29-7.33 (2H,m), 8.34 (1H, s), 8.58-8.62 (2H,m), 11.65 - 11.93 (1H, m).
MS m/Z: 472 (M+1).
5−シアノ−2−メチル−6−[3−({[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
実施例109の工程aと同様の方法で対応するブロミドから製造された1−ピリジン−2−イルメタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:7mg(8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64(3H, s), 3.43 - 3.57(1H, m), 4.24(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 - 4.56(4H, m), 4.80(2H, s), 7.30 - 7.57(2H, m), 7.75 - 7.89(1H, m), 8.31(1H, s), 8.49 - 8.59(1H, m), 11.52 - 11.99(1H, m).
MS m/Z: 444 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(3,5−ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
実施例109と同様の方法で対応するブロミドから製造した1−(3,5−ジメチルフェニル)メタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:5mg(5%)。
MS m/Z: 471 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸イソプロピル
1−[3−シアノ−5−(イソプロポキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(100mg、0.301mmol)に、TBTU(97mg、0.302mmol)、無水DCM(2mL)、DIPEA(0.1mL、0.574mmol)を加え、そして、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を、1−シクロペンチルメタンスルホンアミド(58.8mg、0.360mmol)に加え、無水DCM(2ml)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCMで3回抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、Kromasil C8;10μm、21.5×250mmの分取HPLCで、25〜55%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH7)の勾配を用いて精製し、5−シアノ−6−[4−({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸イソプロピルを得た。収率:80mg(56%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.22-1.93 (12H, m), 1.30 (6H,app d, J=6.2Hz), 2.11-2.20 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.64-2.69 (1H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.42 (2H, d,. J=7.0Hz), 4.51-4.57 (2H, m), 5.08 (1H, app q, J=6.2Hz), 8.32 (1H, s), 11.71 (1H, s).
MS m/z: 477.3 (M+1), 475.3 (M-1).
5−シアノ−6−[4−({[(2,5−ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
実施例109と同様の方法で対応するブロミドから製造した1−(2,5−ジメチルフェニル)メタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:18mg(18%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59 - 1.76 (2H, m), 1.83 - 1.95 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.11 - 3.23 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.60 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.04 - 7.15 (2H, m), 8.34 (1H, s), 11.54 - 11.87 (1H, m).
MS m/Z: 499 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(4−イソプロピルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
a)(4−イソプロピルフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム
1−(クロロメチル)−4−イソプロピルベンゼン(2.53g、15.0mmol)及び亜硫酸ジナトリウム(2.46、19.5mmol)を、水(8mL)及びアセトン(0.8mL)の混合物に加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブンで単一ノード加熱で、150℃で5分間加熱した。反応混合物をアセトン(40mL)及び水(4mL)の入った丸底フラスコへ移した。混合物を5.5時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留した固体を温無水エタノール(20ml)でスラリー状にし、そして、結晶を濾過した。フィルターケーキを無水エタノール(10mL)で、続いて、ヘプタン(2×15mL)で濯ぎ、そして最後に減圧下で2時間乾燥した。この操作により、(4−イソプロピルフェニル)メタンスルホン酸ナトリウムを得た。収率:3.3g(92%)。
ジオキサン(32mL)に溶解した(4−イソプロピルフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム(1.9g、8.0mmol)及び塩化チオニル(2.92mL、40mmol)を、4個のバイアルに分け、100℃で20分間の一定時間でそれぞれ加熱した。反応混合物を集め、溶媒を減圧下で除去した。アンモニアのTHF溶液(40mL)を室温で加え、そして、反応混合物を16時間撹拌した。水(30mL)を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル=2/1(生成物のRf=0.22)を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1−(4−イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミドを得た。収率:376mg、1.76mmol(22%)。
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(159mg、0.500mmol)をDCM(4mL)に溶解し、HATU(265mg、0.700mmol)を加え、続いて、DIPEA(0.341mL、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、続いて1−(4−イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド(128mg、0.600mmol)を加えた。室温で18時間撹拌を継続した。反応混合物を濃縮し、次いで、DMSO(8mL)に溶解した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.18(6H, d, J = 6.8 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54-1.67 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.80-2.89 (1H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 4.19 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38-4.47 (2H, m), 7.09-7.18 (4H, m), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 513 (M+1).
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸ベンジル
a)6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチン酸ベンジル
6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチノイルクロリド(120mg、0.56mmol)を乾燥THF(4ml)に溶解し、DIPEA(0.2ml)及びフェニルメタノール(0.059ml)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチン酸ベンジルを得、それを精製せずに次の工程で用いた。
6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチン酸ベンジル(129mg、0.45mmol)をTHF(2ml)に溶解し、MeOH(2ml)、DIPEA(0.1mL、0.574mmol)及びN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(140mg、0.496mmol)を加えた。反応混合物を単一モード加熱のマイクロ波オーブン中、120℃で5分間加熱した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCMで3回抽出した。集めた有機層は相分離器を通し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、カラム(Kromasil C8;10μm;21.5×250mm)上で、30〜55%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH7)の勾配を用いた分取HPLCで精製し、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸ベンジルを得た。収率:38mg(15%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.64(2H, m), 1.84 (2H), 2.58 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.28-7.49 (10H, m), 8.38 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS m/z: 533.3 (M+1), 531.3 (M-1).
5−シアノ−2−メチル−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
a)1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミド
SMOPS(5.646g、0.0324mol)のDMSO(乾燥、50mL)溶液に撹拌しつつ、α−ブロモ−p−キシレン(5g、0.027mol)を室温で加え、45分間撹拌を継続した。反応混合物をEtOAc(4×100mL)で抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をTHF(100mL)に再溶解し、メタノール(25mL)、次いでナトリウムメトキシド(5.8mL、0.027mol、25%)を添加した。15分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、水(10mL)に溶解した。ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(17.31g、0.1350mol)及び酢酸ナトリウム(7g)の水溶液(40mL)を反応混合物に加え、それを室温で12時間撹拌した。溶液のpHを、炭酸水素塩水溶液を加えて9に調節し、そして混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を水(100mL)で処理し、10分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥して、1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドを得た。収率:3.3g(66%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.55(3H, s), 4.05(2H, s), 6.8 (2H,s), 7.1-7,3 (4H, m).
PtO2(2g)を1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(2g、0.0180mol)の酢酸(50mL)溶液に、室温で、Parr振盪器内において撹拌しつつ加え、そして水素雰囲気下(6kg/cm2)、〜48時間撹拌を継続した。反応が完結した後、反応混合物を濾過し、酢酸(30mL)で洗浄し、濃縮した。粗生成物を10%EtOAc/石油エーテルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドを得た。収率:520mg(25.2%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-2.2( 13H, m ) 2.84-2.94 (2H m), 6.74 (2H, s).
MS m/Z: 191.8 (M+1).
1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから出発し、方法B従って製造した。収率:23mg(23%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.80 - 0.97 (4H, m), 0.99-1.21 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 - 1.57 (4H, m), 1.57 - 1.73 (2H, m), 1.78 - 1.98 (3H, m), 2.00 - 2.11 (1H, m), 2.47-2.6 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.12-3.23 (2H, m), 3.22-3.40 (3H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 - 4.61 (2H, m), 8.33 (1H, s), 11.66-11.81 (1H, m).
MS m/Z: 491 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(4−イソプロピルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(145mg、0.500mmol)をDCM/DMF=1/1(4mL)に溶解した。HBTU(0.265、0.700mmol)及びDIPEA(0.341mL、2mmol)を加えた。更に、DMF(2mL)を加えた。1−(4−イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド(128mg、0.600mmol)を加え、そして反応混合物を18時間撹拌した。追加のHBTU(0.095g、0.25mmol)及びDIPEA(0.17mL、1mmol)を加え、撹拌を室温で22時間継続した。溶液を濃縮し、次いで、DMSO(8mL)に溶解した。生成物は逆相HPLCを用いて単離した。A:MeCN;B:0.1M酢酸アンモニウム/MeCN=95/5;C:50mMHCOOH+50mMギ酸アンモニウム中5%MeCN;スタート:A/B/C=5/95/0;流速10mL/分で注入;注入開始後、3分かけて連続的に流速を50mL/分に増加;次いで、A/B/C=5/0/95に変更;流速を100mL/分に増加;各5%ずつ、等間隔の段階に分け17分かけて、100/0/0に増加;カラム:Kromasil C8;250mm×内径50.8mm。この操作により、5−シアノ−6−[3−({[(4−イソプロピルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチルを得た。収率:0.198g(82%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.18 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (3H, s), 2.73-2.87 (1H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 4.21-4.27 (4H, m), 4.27-4.48 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 485 (M+1).
5−シアノ−2−メチル−6−[4−({[(2−フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
2−フェニルエタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:22mg(22%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 - 1.65 (2H, m), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.50 - 2.53 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.93 - 3.00 (2H, m), 3.10 - 3.21 (2H, m), 3.58 - 3.70 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 - 4.58 (2H, m), 7.16 - 7.37 (5H, m), 8.33 (1H, s), 11.69 - 11.85 (1H, m).
MS m/Z: 485 (M+1).
5−シアノ−2−メチル−6−[4−({[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
実施例109の工程aと同様の方法で対応するブロミドから製造した1−ピリジン−2−イルメタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:7mg(7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61 - 1.74 (2H, m), 1.83 - 1.92 (2H, m), 2.47 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.13 - 3.25 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.58 (2H, m), 4.77 (2H, s), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 - 7.88 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.52 - 8.58 (1H, m), 11.41 - 11.70 (1H, m).
MS m/Z: 472 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(2,5−ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
実施例109と同様の方法で対応するブロミドから製造した1−(2,5−ジメチルフェニル)メタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:6mg(6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz),2.24 (3H, s),2.34 (3H, s),2.63 (3H, s),3.52 - 3.68 (1H, m),4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz),4.31 - 4.41 (2H, m),4.41 - 4.51 (2H, m),4.70 (2H, s),7.01 (1H, s),7.05 - 7.15 (2H, m),8.31 (1H, s),11.76 - 12.09 (1H, m).
MS m/Z: 471 (M+1).
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−クロロ−2−メチルニコチン酸エチル
a)5−クロロ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(2.00g,11.0mmol)(Raileanu D., et. al. Tetrahedron , Vol 30 pp 623-32, 1974)を窒素雰囲気下でDMF(35mL)に溶解した。NCS(1.53g、11.5mmol)を、室温でDMF(5.0mL)に取り込んだ。反応混合物を、100℃で1時間加熱した。更に、NCS(500mg、3.8mmol)を加え、反応混合物を0.5時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで各々1回ずつ洗浄した。水相をDCMで2回抽出し、集めた有機相は相分離器を通して分離し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル(Biotage horizon)上で、初めにEtOAc/ヘプタン=1/1、次いでEtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5−クロロ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを黄色の固体として得た。収率:1.362g(52%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.74 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.3) Hz, 8.19 (1H, s).
5−クロロ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(1.2g、5.1mmol)をDCM(25mL)に溶解し、次いでオキサリルクロリド(2.2mL、26mmol)を加えた。DMF2滴を加え、混合物を42℃に加熱した。3時間後、オキサリルクロリド(2mL、24mmol)を加えた。1時間後、更に、オキサリルクロリド(1.1ml、13mmol)及びDMF(0.03mL)を加え、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、氷/水の混合物に注いだ。相を分離し、有機相を飽和のNaHCO3水溶液で2回、次いで、ブラインで洗浄した。集めた有機相をDCMで抽出し、集めた有機相は相分離器を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をDCMで3回共濃縮し、5,6−ジクロロ−2−メチルニコチン酸エチルを暗褐色の固体として得た。収率:0.949g(52%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.67 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.37 (1H, s).
5,6−ジクロロ−2−メチルニコチン酸エチル(202mg、0.846mmol)及びN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(237mg、0.930mmol)を、EtOH(5mL)、水(8mL)及びMeCN(3mL)に溶解し、単一ノード加熱によるマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。TEA(0.47mL、3.4mmol)を加え、混合物をマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、有機物を2%のKHSO4水溶液で2回洗浄した。集めた水相をDCMで抽出した。集めた有機相を相分離器に通し、続いて、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、Kromasil C8;50.8×300mmを用いた分取HPLCにより精製した。析出を避けるために、化合物を5%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH7)を用いてカラムに負荷した。生成物を5〜90%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH3)の勾配を用いて溶出し、純粋な6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−クロロ−2−メチルニコチン酸エチルを得た。収率:204mg(53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 2.58 (3H, s), 3.53 - 3.43 (1H, m), 4.15-4.42 (6H, m), 4.74 (2H, s), 7.25-7.43 (5H, m), 7.93 (1H, s), 11.77 (1H, s).
MSm/z: 452 (M+1).
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル
a)アゼチジン−3−イル酢酸
[1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル]酢酸(1.0g、4.65mmol)をDCM(8mL)に溶解し、続いて、TFA(5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、未精製のアゼチジン−3−イル酢酸(1.31g、TFA残留)を精製することなく、工程bで使用した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 2.61-2.65(2H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.68-3.77(2H, m), 3.95-4.03(2H, m).
前工程からのアゼチジン−3−イル酢酸(460.5mg、5.00mmol)をEtOH(8mL)に溶解し、6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル(1.02g)、DIPEA(2mL)を加えた。反応混合物を単一ノード加熱によるマイクロ波オーブンを用いて、100℃で5分間加熱した。NH4Cl水溶液を加え、混合物をDCMで3回抽出した。集めた有機層は相分離器を通し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCを用いて精製した。カラム:Kromasil C8;10μm;50.8×300mm;移動相A:100%AcN、移動相B:AcN/NH4AcO水溶液(pH7)=5%/95%、傾斜溶出:60分かけて20%A→60%A;流速:50ml/分;UV:280nm。この操作により、{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}酢酸を得た。収率:526mg(43.3%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, j=7.1), 2.60 (3H, s), 2.63-2.66 (2H, m). 2.93-3.02 (1H, m), 3.95-4.05(2H, m), 4.34 (2H, q, j=7.1), 4.37-4.47(2H, m).
{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}酢酸(130mg、0.429mmol)、TBTU(190mg、0.592mmol)、DIPEA(0.2mL、1.15mmol)を乾燥DCM(4ml)に溶解し、そして、混合物を室温で1時間20分撹拌した。混合物に1−フェニルメタンスルホンアミド(100mg、0.584mmol)を加え、反応混合物を、室温で25時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCMで3回抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取型HPLCで、Kromasil C8;10μm;21.5×250mm上、25〜45%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH7)の勾配を用いて精製し、6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチルを得た。収率:119mg(61%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.62 (3H, s), 2.69 (2H, m), 3.05 (1H, m), 4.02 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 4.47 (2H, m), 4.70 (2H,s), 7.31 (2H, m), 7.41 (3H, m), 8.28 (1H, s), 11.67 (1H, s).
MSm/z: 457.1 (M+1), 455.0(M-1).
5−シアノ−6−[4−({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
1−シクロペンチルメタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:10mg(10%).
MS m/Z: 471 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.18 - 1.28 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.54 - 1.69 (4H, m), 1.80 - 1.95 (4H, m), 2.08 - 2.22 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.65 - 2.69 (1H, m), 3.11 - 3.23 (2H, m), 3.38 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.59 (2H, m), 8.33 (1H, s), 11.48 - 12.17 (1H, m).
MS m/Z: 463 (M+1).
5−シアノ−6−[3−(2−{[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}−2−オキソエチル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]アゼチジン−3−イル}酢酸(130mg、0.43mmol)、TBTU(190mg、0.59mmol)、DIPEA(0.2mL、1.2mmol)を乾燥DCM(4mL)に溶解し、反応混合物を室温で1時間20分撹拌した。混合物を1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(189mg、0.53mmol)に加え、反応混合物を室温で25時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCMで3回抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLC(Kromasil C8;10μm;21.5×250mm)で、25〜45%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH7)の勾配を用いて精製し、5−シアノ−6−[3−(2−{[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}−2−オキソエチル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチルを得た。収率:134mg(66%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.62 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.04 (1H, m), 4.02 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 4.46 (2H, m), 4.71 (2H, s), 7.26 (2H, m), 7.35 (2H, m), 8.28 (1H, s), 11.69 (1H, s).
MS(m/z): 475.1 (M+1), 473.0 (M-1).
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロ−4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
実施例109の工程aと同様の方法で対応するブロミドから製造した1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:2mg(2%)。
MS m/z: 503 (M+1).
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−メチルニコチン酸エチル
a)1−[3−クロロ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
5,6−ジクロロ−2−メチルニコチン酸エチル(428mg、1.79mmol)をMeCN(6mL)に溶解し、続いて、ピペリジン−4−カルボン酸(255mg、1.74mmol)を加えた。水(9mL)及びTEA(1.5mL、10.8mmol)を加えた。反応混合物を、単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で15分間加熱した。更に、ピペリジン−4−カルボン酸(128mg、0.34mmol)及びTEA(0.5mL、3.60mmol)を加え、混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で15分間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、2%KHSO4溶液で洗浄した。水相をDCMで2回抽出し、集めた有機相を相分離器に通し、続いて、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をDCMを用いて共濃縮し、1−[3−クロロ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸を得た。収率:391mg(60%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.71 - 1.58 (2H, m), 1.96 - 1.85 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.03 - 2.91 (2H, m), 4.02 - 3.91 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz,), 8.02 (1H, s), 12.43 - 12.07 (1H, bs).
1−[3−クロロ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(391mg、1.08mmol)、DIPEA(0.9mL、5.4mmol)及びTBTU(404mg、1.25mmol)を乾燥DCM(8mL)に溶解し、そして室温で15分間撹拌し、続いて、1−フェニルメタンスルホンアミド(221mg、1.30mmol)を加えた。反応混合物を、終夜撹拌した後、更に、TBTU(14mg、0.044mmol)及び1−フェニルメタンスルホンアミド(8mg、0.047mmol)を加えた。反応混合物を、更に3時間撹拌し、次いで、DCMで希釈し、1%のKHSO4水溶液で2回洗浄した。水相をDCMで2回抽出し、そして、集めた有機相を相分離器に通し、続いて、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取HPLC(Kromasil C8;55×300mm)を用いて精製した。析出を避けるために、化合物を、5%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH7)を用いてカラムに負荷した。生成物を30〜100%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH3)の勾配を用いて溶出した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、集めた有機相を減圧下で濃縮し、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−メチルニコチン酸エチルを白色/黄色の固体として得た。収率:267mg(51%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.74 - 1.59 (2H, m), 1.84 - 1.74 (2H, m), 2.49 (1H,s), 2.60 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 12.7 Hz), 4.10 - 4.00 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (2H, s), 7.44 - 7.23 (5H, m), 8.03 (1H, s), 11.57 (1H, s).
MS m/z: 480(M+1).
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸4−フルオロベンジル
a)6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチン酸4−フルオロベンジル
5,6−ジクロロ−2−メチルニコチン酸エチル(120、0.56mmol)を乾燥THF(4mL)に溶解し、DIPEA(0.2mL、1.15mmol)及び(4−フルオロフェニル)メタノール(0.062mL、0.57mmol)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。
未精製の6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチン酸4−フルオロベンジル(137mg、0.47mmol)をTHF(2mL)に溶解し、MeOH(2mL)、DIPEA(0.1mL)及びN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(140mg、0.49mmol)を加えた。反応混合物を単一ノード加熱のマイクロ波オーブン中、120℃で5分間加熱した。NaHCO3水溶液を加え、そして混合物をDCMで3回抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCを用い、Kromasil C8;10μm;21.5×250mm上、30〜55%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH7)の勾配を用いて精製し、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸4−フルオロベンジルを得た。収率:39mg(16%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.23 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.40 (3H, m), 7.54 (2H, m), 8.38 (1H, s), 11.61 (1H, s).
LCMS+/z: 551.2 (M+1), 549.3 (M-1).
5−シアノ−6−[4−({[(4−エチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(95mg、0.30 mmol)をDCM(1mL)に溶解し、HATU(148mg、0.39mmol)、続いて、DIPEA(155mg、1.20mmol)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、その後、実施例65bと同様の手法で対応するスルホニルクロリドから製造した1−(4−エチルフェニル)メタンスルホンアミド(66mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、1−(4−1−(4−エチルフェニル)メタンスルホンアミド(10mg、0.05mmol)のDCM(0.2mL)溶液を加え、更に、HATU(20mg、0.053mmol)を加え、そして撹拌を22時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をDMSO(10mL)に溶解し、逆相HPLCを用いて精製した。使用溶媒:A:MeCN;B:0.1M酢酸アンモニウム/MeCN=95/5;C:5%MeCN/50mMHCOOH+50mMギ酸アンモニウム;スタート:A/B/C=5/95/0;流速=20mL/分で注入;注入3分後流速=100mL/分に増加;次いで、A/B/C=5/0/95に変更;等間隔の9段階に分け20分かけて、100/0/0に増加;カラム:Kromasil C8;250mm×内径50.8mm。関連する画分を濃縮し、そして、終夜凍結乾燥し、表題の化合物(0.071g)を得た。アセトニトリル(0.4mL)中に、この物質をスラリー化させ、0.1MのNaOH(1.0当量、1.42mL)及び少量の水(約10mL)を加えてNa塩を製造した。5分間撹拌した後、ほとんどすべての物質が溶液状になった。固体を濾過して除去し、そして溶液相を凍結乾燥した。この操作により、5−シアノ−6−[4−({[(4−エチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチルを得た。収率:0.076g(49%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54-1.67 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.65 (3H, s), 3.17-3.27 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.47 (2H, m), 7.09 (2H, br d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, br d, J = 8.1 Hz), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 499 (M+1).
実施例65bと同様の方法で対応するスルホニルクロリドから製造した1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:4mg(4%)。
MS m/Z: 479 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(4−メトキシベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(40mg、0.126mmol)をDCM(0.5mL)に溶解し、そして、TBTU(57mg、0.18mmol)及びDIPEA(0.064mL、0.38mmol)を加えた。溶液を室温で5分間撹拌し、続いて、実施例109と同様の方法で対応するクロリドから製造された1−(4−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(32mg、0.16mmol)(DCM中)を加えた。反応混合物を2.5日間撹拌し、続いて、逆相HPLCを用いて精製した。使用溶媒:A:MeCN;B:0.1M酢酸アンモニウム/MeCN=95/5;C:5%MeCN/50mMHCOOH+50mMギ酸アンモニウム;スタート:A/B/C=5/95/0;流速10mL/分で注入;注入直後に流速を20mL/分に増加;次いで、A/B/C=5/0/95に変更;等間隔の9段階にわけ30分かけて、50/0/50に増加;次いで、5段階に分け10分かけて、100/0/0に増加;流速20mL/分;カラム:Kromasil C8;250mm×内径20mm。この物質はカラム上に付着し、A/B/Cが95/0/5から100/0/0になるまで溶出しなかった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.32 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.55-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.16-3.25 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.22-4.30 (4H, m), 4.42-4.51 (2H, m), 6.85 (2H, br d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, br d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1H, s).
MS m/Z: 523 (M+1).
5−シアノ−2−メチル−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(143mg、0.45mmol)を乾燥DCM(4mL)に溶解し、TBTU(168mg、0.52mmol)及びDIPEA(0.16ml、0.92mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(103mg、0.56mmol)を加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCMで3回抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取HPLCを用い、Kromasil C8;10μ;21.5mm×250mm上、25〜45%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH7)の勾配を用いて精製し、5−シアノ−2−メチル−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:160mg(73%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J=7.0), 1.64 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.14 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=7.0), 4.54 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.10 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.29 (1H, m), 8.35 (1H, s), 11.58 (1H, s).
MSm/z: 485.2 (M+1), 483.2 (M-1).
5−シアノ−6−[3−({[(4−エチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(145mg、0.500mmol)を、DCM/DMF=1/1(2mL)に溶解し、TBTU(265mg、0.700mmol)、DIPEA(0.34mL、2mmol)及びDMF(1mL)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、その後、実施例65bと同様の方法で対応するスルホニルクロリドから製造した、1−(4−エチルフェニル)メタンスルホンアミド(120mg、0.600mmol)(DCM1mL中)を添加した。反応混合物を週末の間撹拌し、続いて、更に、1−(4−エチルフェニル)メタンスルホンアミド(10mg、0.05mmol)のDCM(0.2mL)溶液を加え、次いで、追加のTBTU(20mg、0.05mmol)を加え、そして、撹拌を室温で更に22時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、続いてDMSO(10mL)を加えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.64 (3H, s), 3.15-3.25 (1H, m), 4.22-4.27 (4H, m), 4.27-4.40 (4H, m), 7.05 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 471 (M+1).
5−クロロ−2−メチル−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−クロロ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(235mg、0.788mmol)、DIPEA(686μl、3.94mmol)及びTBTU(303mg、0.945mmol)の乾燥DCM(5mL)溶液を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(175mg、0.945mmol)の乾燥DCM(1mL)溶液を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、続いて、2%のKHSO4水溶液を加え、相を分離させ、有機相を2%のKHSO4水溶液で洗浄した。水相をDCMで2回抽出し、集めた有機相を相分離器に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取HPLCにより、Kromasil C8;50.8×300mm上で精製した。析出を避けるために、化合物を5%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH7)を用いてカラムに負荷した。生成物を5〜90%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH3)の勾配を用いて溶出し、5−クロロ−2−メチル−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを、凍結乾燥後白色固体として得た。収率:289mg(78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.28 (3H, s), 2.59 (3H, s,), 3.41-3.53(1H, m), 4.16-4.29 (4H, m), 4.29-4.39(2H, m), 4.67 (2H, s), 7.11-7.25(4H, m), 7.93 (1H, s), 11.71 (1H, s).
MS m/Z: 466(M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
実施例65bと同様の方法で、対応するスルホニルクロリドから製造した1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:16mg(16%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 - 1.70 (2H, m), 1.76 - 1.90 (2H, m), 2.47 - 2.54 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.15 (2H, app. t, J = 11.6 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 - 4.57 (2H, m), 4.67 (2H, s), 7.08 - 7.18 (1H, m), 7.30 - 7.40 (1H, m), 7.41 - 7.53 (1H, m), 8.34 (1H, s), 11.42 - 12.03 (1H, m).
MS m/Z: 507 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(4−メトキシベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−メチルニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(43mg、0.150mmol)を、DCM(0.5mL)に溶解し、続いて、TBTU(67mg、0.21mmol)及びDIPEA(0.076mL、0.45mmol)を加えた。溶液を室温で5分間撹拌し、続いて、実施例109と同様の方法で、対応するクロリドから製造した1−(4−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(80mg、0.180mmol)(DCMに溶解)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、続いて、TBTU(34mg、0.11mmol)及びDIPEA(0.152mL、0.89mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、続いて、1−(4−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(27mg、0.060mmol、45%)をDMF(0.2mL)に溶解し、反応混合物に加えた。室温で撹拌を16時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル(5mL)に溶解し、1MのNaHSO4(2×5mL)及びブライン(1×5mL)で抽出した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去し、粗生成物(0.136g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 (3H, s), 3.14-3.23 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28-4.39 (4H, m), 6.79 (2H, br d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, br d, J = 8.6 Hz), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 473 (M+1).
5−シアノ−2−メチル−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸シクロプロピル
1−{3−シアノ−5−[(シクロプロピルオキシ)カルボニル]−6−メチルピリジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボン酸(40mg、0.12mmol)をDCMに溶解し、続いて、TBTU(46.8mg、0.15mmol)及びDIPEA(0.11mL、0.61mmol)を10分後に加えた。反応混合物を、1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(27mg、0.15mmol)に加え、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をEtOAc(5ml)/1MのKHSO4(1mL)間で分配した。有機層を水(1mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。化合物を分取HPLCで精製し、5−シアノ−2−メチル−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸シクロプロピルを白色固体として得た。収率:11mg(97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.71 - 0.85 (4H, m), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.78 - 1.90 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.55 - 2.62 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.07 - 3.20 (2H, m), 4.23 - 4.28 (1H, m), 4.48 - 4.60 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, s), 11.55 (1H, s).
MS m/Z: 497(M+1).
5−シアノ−2−メチル−6−[3−({[(ピリジン−4−イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
実施例109工程aと同様の方法で、対応するブロミドから製造した1−ピリジン−4−イルメタンスルホンアミドから出発し、方法Bに従って製造した。収率:7mg(8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.63 (3H, s), 3.39 - 3.49 (1H, m), 4.21 - 4.26 (2H, m), 4.28 - 4.55 (4H, m), 4.64 (2H, s), 7.28 - 7.42 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.48 - 8.62 (2H, m).
MS m/Z: 444 (M+1).
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル
a)1−[3−シアノ−6−(ジメチルアミノ)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸
6−クロロ−5−シアノ−2−(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル(507mg、1.60mmol)を、エタノール/水=1/1に溶解し、続いて、アゼチジン−3−カルボン酸(242mg、2.39mmol)及びTEA(0.644mL、4.80mmol)を加えた。反応混合物を単一ノード加熱のマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDMSO(15mL)に溶解した。いくらかの未溶解の物質を濾過して除去した後、逆相HPLCで精製した。A:MeCN;B:0.1M酢酸アンモニウム/MeCN=95/5;C:5%MeCN/50mMHCOOH+50mMギ酸アンモニウム:A/B/C=5/95/0、流速10mL/分で注入;注入後3分かけて連続的に流速を50mL/分に増加;次いで、A/B/C=5/0/95に変更;流速を100mL/分に増加;5%ずつ段階的に17分かけて、100/0/0に増加;カラム:Kromasil C8;250mm×内径50.8mm。この操作により、1−[3−シアノ−6−(ジメチルアミノ)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を得た。収率:0.064g(13%)。
1−[3−シアノ−6−(ジメチルアミノ)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(64mg、0.200mmol)をDCMに溶解し、そしてTBTU(96mg、0.300mmol)及びDIPEA(0.136mL、0.800mmol)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、その後、1−フェニルメタンスルホンアミド(48mg、0.28mol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、1−フェニルメタンスルホンアミド(48mg、0.28mol)、TBTU(96mg、0.300mmol)及びDIPEA(0.136mL、0.800mmol)を加え、そして、撹拌を室温で更に20時間継続した。ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(93mg、0.20mmol)を加え、そして混合物を室温で3.5日間撹拌した(最適化条件ではない)。塩化チオニル(0.044mL、0.600mmol)を加え、そして反応混合物を更に16時間撹拌した。
再精製を逆相HPLCを用いて行った。A:MeCN;B:0.1M酢酸アンモニウム/MeCN=95/5;C:5%MeCN/50mMHCOOH+50mMギ酸アンモニウム:A/B/C=5/95/0;流速10mL/分で注入;注入開始3分後に流速を20mL/分に増加;次いで、A/B/C=5/0/95に変更;等間隔の段階に分け20分かけて、100/0/0に増加、流速:20mL/分;カラム:Kromasil C8;250mm×内径20mm。
上記の方法により、6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチルを得た。収率:11mg(12%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30-1.40 (3H, m), 3.03 (6H, s), 3.00-3.06 (2H, m), 4.21-4.40(5H,m), 4.67 (2H, s), 7.33-7.45(5H, m), 8.10 (1H, s).
MS m/Z: 472 (M+1).
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル1−オキシド
a)6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル1−オキシド
6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル(1.00g、4.45mmol)をDCM(25mL)に溶解し、そして氷浴で冷却した。尿素・過酸化水素(2.0g、22.3mmol)を投入し、トリフルオロ酢酸無水物(3.11mL、22.3mmol)を2〜3分かけて滴下しながら加えた。15分後、冷却浴を除去し、反応混合物を終夜撹拌した。ピロ亜硫酸ナトリウム(4.2g)の水溶液(15mL)を加え、反応混合物を3分間撹拌し、続いて、DCM(5ml)及び1MのKHSO4(2ml)を加え、撹拌を5分間継続した。水相をDCMで3回抽出し、そして集めた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮により淡黄色の粘着性のある固体(900mg)を得た。粗物質を分取HPLC(50×300mm、C8、10μm)で精製し、6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル1−オキシドを得た。収率:356mg(33%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34(3H, t, J=7.1 Hz), 2.68(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.1 Hz), 8.25(1H, s).
6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル1−オキシド(50mg、0.21mmol)及びN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(59mg、0.21mmol)をフラスコに投入し、EtOH(2mL)に溶解し、ここで、DIPEA(0.072mL、0.42mmol)を加えた。10分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC用いて精製し、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル1−オキシドを得た。収率:65mg(64%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.70-1.84 (4H, m), 2.04-2.25(1H, m), 2.63(3H, s), 3.16-3.25(2H, m), 3.54(1H, br s), 3.71-3.80(2H, m), 4.26(2H, s), 4.30(2H, q, J=7.1), 7.21-7.30 (5H, m), 7.95 (1H, s).
MS m/Z: 487(M+1).
5−アセチル−6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−2−メチルニコチン酸エチル
a)5−アセチル−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
3−オキソブタンアミド(54.5g、539mmol)を、EtOH(400mL)に懸濁させた。NaOEt/EtOH(210mL、564mmol、21%)を滴下しながら加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。EtOH(400mL)に溶解した(2E)−2−アセチル−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(100g、513mmol)を滴下しながら加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、そして、濃HClを用いてpH1の酸性にした。反応溶液を2時間撹拌し、続いて、pHを固体の炭酸カリウム及び飽和の炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、〜8に調節した。反応混合物をEtOAc及びDCMで抽出し、それぞれの有機物をブラインで洗浄した。集めた有機物をMgSO4で乾燥し、シリカプラグを通した。溶媒を減圧下で除去し、残留した固体を、エーテル/ヘキサン=1/1(400mL)を用いて摩砕した。この操作により、5−アセチル−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを固体として得た。
5−アセチル−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(1.67g、7.48mmol)を、POCl3(13mL,139mmol)に溶解し、混合物を110℃に加熱し、終夜還流した。温度を室温まで下げ、次いで、POCl3を減圧下で除去した。粗生成物をDCMに溶解し、飽和のNaHCO3で2回洗浄し、次いでブライン及び水で洗浄した。水相をDCMで抽出し、有機相を集め、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をEtOH及びDCMから各々1回ずつ共濃縮し、未精製の5−アセチル−6−クロロ−2−メチルニコチン酸エチルの物質を得、それをその後の連続した工程で直ちに使用した。
5−アセチル−6−クロロ−2−メチルニコチン酸エチル(600mg、2.11mmol)及びピペリジン−4−カルボン酸(299mg、2.32mmol)を水(4ml)及びMeCN(6ml)に溶解し、次いで、TEA(1.18mL、8.44mmol)を加えた。反応混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。反応混合物をDCMで希釈した。1%のKHSO4溶液で2回洗浄し、集めた水相をDCMで抽出し、集めた有機相を相分離器に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、1−[3−アセチル−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸を粗生成物として得、それを次の工程で直ちに用いた。収率:2.42g(114%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.63 - 1.47 (2H, m), 1.92 - 1.78 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.13 - 2.99 (2H, m), 3.87 - 3.74 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.21 (1H, s).
1−[3−アセチル−5−(エトキシカルボニル)−6−メチルピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(872mg、2.61mmol)、DIPEA(2.27mL、13.0mmol)及びTBTU(1.0g、3.11mmol)の乾燥DCM溶液(15mL)を室温で15分間撹拌し、続いて、1−フェニルメタンスルホンアミド(536mg、3.13mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、続いて、TBTU(100mg、0.31mmol)及びフェニルメタンスルホンアミド(53mg、0.31mmol)を加えた。その後、反応混合物を5時間撹拌し、続いて、DCMを加えた。反応混合物を1%のKHSO4水溶液で2回洗浄した。水相をDCMで2回抽出し、集めた有機相を相分離器に通し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8;50.8×300mm)で精製した。沈殿を避けるために、化合物を5%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH7)を用いてカラムに負荷した。生成物を40〜10%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH3)の勾配を用いて溶出した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、DCMに溶解し、水で洗浄した。水相をDCMで2回抽出し、集めた有機相を減圧下で濃縮し、5−アセチル−6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−2−メチルニコチン酸エチルを、白色/黄色の固体として得た。収率:607mg(48%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.67 -1.85 (4H, m), 2.29-2.40(1H,m) 2.50 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.94- 3.04 (2H, m), 3.91-4.01 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 7.27- 7.41 (4H, m), 7.51 (1H, s), 8.38 (1H, s).
MS m/Z: 488(M+1).
6−{4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル
a)4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−4−カルボン酸(468mg、1.24mmol)、TBTU(440mg、1.36mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.72mmol)を乾燥DCM(4mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。1−フェニルメタンスルホンアミド(217mg、1.27mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCMで3回抽出した。集めた有機層を、相分離器を通過させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取HPLCを用い、カラム:Kromasil C8;10μm;21.5×250mm;移動相A:AcN=100%;移動相B:AcN/NH4AcO水溶液(pH7)=5%/95%;傾斜溶出液:35分かけて20%A→40%A;流速:25ml/分;UV:220nm;の条件で精製して、4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを得た。収率:297mg(45%)。
LCMS:m/z: 530.4 (M-1).
4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(297mg、0.56mmol)、Pd(OH)2(96mg、0.136mmol、20重量%)及びギ酸アンモニウム(544mg、8.63mmol)を20mLのマイクロ波バイアル内で、MeOH(10mL)中に懸濁させた。反応混合物を単一ノード加熱のマイクロ波オーブン中、120℃で5分間加熱した。Pd(OH)2(50mg、0.094mmol、20重量%)及びギ酸アンモニウム(300mg、4.76mmol)を加え、反応混合物を120℃で5分間加熱した。更に、Pd(OH)2(50mg、0.094mmol)及びギ酸アンモニウム(400mg、6.34mmol)を加え、反応混合物を、120℃で10分間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物を更なる精製をせずに次の工程で使用した。
LCMS+/z: 398.2(M+1), 396.3(M-1).
(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(107mg、0.27mmol)及び6−クロロ−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル(124mg、0.55mmol)をEtOH(7mL)に溶解し、そしてH2O(2mL)及びDIPEA(1.3mL、7.46mmol)を加えた。反応混合物を単一ノード加熱のマイクロ波オーブン中、120℃で5分間加熱した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCMで3回抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取HPLCを用い、カラム:Kromasil C8:10μm;21.5×250mm;移動相A:AcN=100%;移動相B:AcN/NH4AcO水溶液(pH7)=5%/95%;傾斜溶出液:35分かけて25%A→50%A;流速:25ml/分;UV:296nm;の条件で精製し、6−{4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチルを得た。収率:9mg(3%)。
LCMS+/z: 586.4 (M+1), 584.4(M-1).
6−(4−アミノ−4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル
6−{4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル(7.6mg、0.013mmol)をDCM(5mL)に溶解し、そしてTFA(2mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて、溶媒を減圧下で除去した。生成物をAcN/H2Oに再溶解し、凍結乾燥して、6−(4−アミノ−4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−メチルニコチン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩を得た。収率:8mg(100%)。
LCMSm/z: 486.3(M+1), 484.3(M-1).
一般的実験手順
マススペクトルは、エレクトロスプレーインターフェイス(LC−ms)を備えたFinnigan LCQ Duoイオントラップ質量分析計、又はLC-Agilent 1100 LCシステムを用いたWaters ZQから成るLC−msシステムで測定した。1HNMRの測定は、1Hの周波数400で操作するVarian Mercury VX 400スペクトロメータ、及び1Hの周波数400、500及び600でそれぞれ操作する、Varian UNITY plus 400, 500, 600のスペクトロメータを用いて行った。ケミカルシフトは内部標準としての溶媒に対するppmで表す。NH及びOHプロトンの様なヘテロ原子上のプロトンは、NMRにおいて検出された場合にのみ報告し、それ故、未検出のものもあり得る。クロマトグラフィーは、Biotage silica gel 40S, 40M, 12i、又はMerck silica gel 60(0.063〜0.200mm)を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、標準ガラスカラム若しくはプラスチックカラムを用いて、又はBiotage Horizonシステムを用いて行った。HPLCによる分離は、Waters;YMC ODS AQS 3;120オングストローム;3×500mm、又はWaters;Delta Prep Systems;Kromasil C8;10μmカラムを用いて行った。
略号 説明
AcOH: 酢酸
aq 水溶性の
br 幅広
ブライン 飽和の塩化ナトリウム水溶液
BSA ウシ血清アルブミン
(Boc)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
BuLi ブチルリチウム
CDI カルボニルジイミダゾール
d 二重線
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド・塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HEPES [4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HFA ヒドロフルオロアルカン
HOAc 酢酸
HOBT 1−ヒドロキシベンゼントリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
J カップリング定数
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m 多重線
Me メチル
MHz メガヘルツ
mL ミリリットル
MS マススペクトル
NCS N−クロロスクシンイミド
OAc アセテート
iPrOAc 酢酸イソプロピル
q 四重線
r.t 室温
s 一重線
t 三重線
TB タイロード緩衝液
TBME t−ブチルメチルエーテル
TBTU N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボラート
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメチルスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
Ts p−トルエンスルホニル
以下の実施例において使用されるスルホンアミドの合成は、以下に記載する3種の方法の内の1つを用いて行なわれた。
i)対応するスルホニルクロリドをTHF若しくはMeOH中でアンモニアと反応させ、又はメチレンクロリド中で水酸化アンモニウムと処理することによる。スルホンアミドは更に精製しないで用いた。
ii)Seto, T. et. al. in J. Organic Chemistry, Vol 68, No 10 (2003), pp. 4123-4125に記載された方法に主として従うことによる。又は、
iii)Wang, Z et. al. in Tetrahedron Letters, Vol 43 (2002), pp 8479-8483に記載された方法に主として従うことによる。
以下の一般的手順(即ち、方法A’〜E’)は、以下の幾つかの実施例を製造するために使用され、そして、個々の具体的な実施例で言及される。
方法A’:実施例10の手順で例示される
DIPEA(64mg、0.5mmol)を、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(35.3mg、0.1mmol)及びTBTU(38.5mg、0.12mmol)のDCM(5mL)溶液に加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、DCM(1ml)に溶解した1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(23mg、0.12mmol)を加えた。反応溶液を終夜撹拌した。LC−MSにより、出発物質が残っていることが分かったため、更に、TBTU(19mg、0.06mmol)及びDIPEA(26mg、0.2mmol)を混合物に加え、撹拌を更に2時間継続した。反応混合物を1%のKHSO4溶液で洗浄し、水相をDCM(1ml)で抽出し、集めた有機相を、相分離器に通し、そして真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(一般的実験手順を参照)により精製し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:41mg(78%)。
DIPEA(128mg、1.0mmol)を、{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸(74.2mg、0.2mmol)及びTBTU(77mg、0.24mmol)のDCM(7mL)溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌し、その後、DCM(1mL)に溶解した1−フェニルメタンスルホンアミド(41mg、0.24mmol)を加え、反応溶液を終夜放置した。反応混合物を1%のKHSO4溶液で洗浄し、水相をDCMで抽出し、集めた有機相を相分離器に通し、そして真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物をHPLC(一般的実験手順を参照)により精製し、6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:88mg(84%)。
DIPEA(43mg、0.3mmol)及びTBTU(64mg、0.20mmol)を、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(74.2mg、0.2mmol)のDMF溶液に加え、そして、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、それをDMFに溶解した1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(38mg、0.22mmol)に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、SCX−2イオン交換カラムを通した。得られた粗生成物を、HPLC(一般的実験手順を参照)で精製し、5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:4.3mg(4%)。
CDI(26mg、0.16mmol)を、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(51mg、0.15mmol)のCH3CN溶液に加え(ガス発生)、混合物を50℃で2時間加熱した。次いで、上記の混合物を1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(28mg、0.15mmol)及びDBU(23mg、0.15mmol)のCH3CN溶液に加え、そして反応溶液を室温で終夜撹拌した。HPLCによる精製(一般的実験手順を参照)により、5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
DIPEA(38mg、0.3mmol)を、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(35.3mg、0.1mmol)及びTBTU(38.5mg、0.12mmol)のDCM(2mL)溶液に加え、混合物を室温で10分間撹拌し、その後、1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(19mg、0.10mmol)を加えた。反応溶液を終夜撹拌した。反応混合物を1MのKHSO4溶液で洗浄し、有機相を相分離器に通し、そして真空遠心分離機内で蒸発させた。得られた粗生成物は、HPLC(一般的実験手順を参照)により精製し、5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:13mg(25%)。
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(2.0g、11.04mmol)(Sobczak, A et al, Synth. Commun, Vol. 35, No. 23, 2005, pp2993-3001)を、窒素雰囲気下で、2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ4−スルファニル)エタンアミン(7.82g、22.08 mmol)のCH3CN溶液に加えた。反応溶液を終夜還流し、その後、更に、2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ4−スルファニル)エタンアミン(2.73g、7.7mmol)を加え、出発物質が消費されるまで撹拌を継続した。反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、濾過して黒色固体を除き、水及びNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。両方の相を再度濾過して黒色固体を除いた。水相をジエチルエーテル(2回)で抽出し、集めた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そして、ジエチルエーテル中でスラリー状にし、黄色の不純物を除去した。残留した白色固体を乾燥して、2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを得た。収率:370mg(14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.69 (1H, d, J= 10 Hz), 7.56 (1H, t, J= 54 Hz), 7.99 81H, d, J = 10 Hz).
DMF(2mL)中に溶解したNCS(270mg、2.02mmol)を、2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(365mg、1.44mmol)の溶液に加え、そして、反応溶液を100℃で終夜加熱した。出発物質が残っていたため、NCSの更なるアリコート(135mg、1.01mmol、そして5時間後、270mg、2.02mmol)を加え、加熱を出発物質が無くなるまで継続した。反応溶液をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄した。水相をDCMで2回抽出し、集めた有機相を相分離器に通し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(Horizon Flash 40+M;溶出液:EtOAc/ヘプタンの勾配(50〜100%のEtOAc)を使用)による精製により、5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを黄色の油状物質として得、それを更なる分析又は精製をせずに次の段階で用いた。収率:88mg(15%)。
オキサリルクロリド(0.1mL、1.18mmol)をDMF(0.1mL)と一緒に、5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(85.5mg、0.217mmol)のDCM溶液に加え、そして、混合物を42℃で3時間加熱した。生成物が検出されなかったので、更に、オキサリルクロリド(0.1mL、1.18mmol)を加え、撹拌を42℃で、終夜継続した。反応溶液をDCMで希釈し、氷/水の混合物に注ぐことによりクエンチした。相を分離し、有機相をNaHCO3(飽和水溶液)及びブラインで洗浄した。集めた水相をDCMで抽出し、集めた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させた。残留物をDCMで2回共濃縮し、5,6−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを黄色の油状物質として得、それを更に精製せずに次の段階で用いた。収率:113.5mg(51%)。
トリエチルアミン(591g、5840mmol)を、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(448g、1954mmol)、LiCl(23.1g、545mmol)及びTBTU(657g、2046mmol)のTHF(3000mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しつつ加えた。1−フェニルメタンスルホンアミド(352g/THF(1300mL)、2056mmol)の溶液を、1.5時間後に加え、そして、撹拌を終夜継続した。溶媒を減圧下で除去し、濃厚なグレー〜ベージュ色のスラリー(体積約2500mL)を得た。EtOAc(3500mL)を加え、続いて、HCl水溶液(3.6MのHCl(1960mL)及び水(1960mL))加えた。水相を除去し、有機相を1MのHCl(2×1500mL)で洗浄した。有機相を0℃に冷却したところHOBTの沈澱物が生成し、それを濾過した。溶媒の大半を減圧下で除去し、濃厚なグレー〜ベージュ色のスラリーを得た。EtOH(50%、4000mL)を加え、スラリーを1.5時間撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、50%EtOH(500mL+2×1500mL)で洗浄し、減圧乾燥機内で、25℃で乾燥し、4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを白色固体として得た。収率:584g(78%)。
4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(583g、1524mmol)をギ酸(3000mL)中に、窒素雰囲気下で懸濁させ、反応溶液を20分間撹拌した。反応溶液はガスの発生により泡立ち、ギ酸(500mL)を使用して、反応容器壁の泡を洗い流した。2時間後、泡立ちが終わり、反応溶液が透明になり、少量の固体が残った。反応溶液を終夜撹拌し、ギ酸(2500mL)を減圧下で除去した。水(1000mL)を加え、反応溶液を濾過した。透明な溶液を蒸発させ、水(3000mL)を加えた。飽和の水酸化アンモニウム水溶液を使用して(合計390mLを加え、それによりpHが3.10から6.10になった)、酸性溶液を中和した。最終段階(pH=6.10)で、大量の沈殿物が生成した。混合物を終夜撹拌し、沈殿物を濾過し、水(1000mL)で洗浄した。真空乾燥機で、25℃で乾燥し、N−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミドを白色粉末として得た。収率:372.4g(87%)。
TEA(149μL、1.07mmol)を、5,6−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(113mg、0.214mmol)及びN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(66mg、0.24mmol)のCH3CN(3mL)及び水(2mL)の溶液に加えた。反応溶液を単一ノードのマイクロ波中、120℃で20分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をDCMで希釈し、1%のKHSO4水溶液で2回洗浄した。集めた水相をDCMで抽出し、集めた有機相を相分離器に通し、次いで減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取HPLCで、Kromasil C8;50.8×300mmを用いて精製した。化合物を5%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH7)を用いてカラムに負荷し、次いで、30〜100%アセトニトリル/NH4OAc緩衝水溶液(pH3)の勾配を使用して溶出した。生成物の画分を集め、溶媒を減圧下で除去し、DCMで摩砕し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収率:13mg(11%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73-1.91(4H, m), 2.27-2.42(1H, m), 2.87-3.05(2H, m), 4.19-4.30(2H,m), 4.30-4.41(2H, m), 4.67 (2H, s), 7.29 - 7.43 (5H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 8.16 (1H, s).
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(4.8mL、36.1mmol)を4,4−ジフルオロ−3−オキソブタン酸エチル(5.0g、30.1mmol)に加えた(発熱反応)。橙色の溶液を室温で終夜撹拌し、濃縮し、トルエンと一緒に共蒸発した。残留物をEtOH(99.5%、10mL)に取り込み、赤色溶液を得た。新たに調製したNaOEt(1M、30mL)を2−シアノアセトアミド(2.53g、30.1mmol)のEtOH(99.5%、30mL)溶液に加え、反応溶液を室温で1時間撹拌し、上記の赤色溶液を滴下しながら加えた。生成した赤色の懸濁液を終夜撹拌し、HOAc(6mL)を加えると、溶液は透明になった。溶液を濃縮し、水(50mL)中でスラリー化させ、1時間撹拌し、その後、沈殿物を濾過し、空気中で乾燥し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを褐色の固体として得た。収率:3.03g(41%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.48 (1H, t, J= 52.5 Hz, F-カップリング), 8.58 (1H, s).
DCM(45mL)中の5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(3g、12.5mmol)のスラリー溶液にオキサリルクロリド(5.3mL、62.6mmol)、続いてDMF(0.097mL)を加え、そして、反応溶液を50℃で数時間加熱し、更にオキサリルクロリド(1mL、11.8mmol)を加え、そして、DMF(0.2mL)を数時間以内に2回加え、そして、加熱を還流下で終夜継続した。反応混合物を蒸発させ、残留物をDCMに取り込み、水、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。水相をDCMで2回抽出し、集めた有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Horizon;溶出液:ヘプタン/EtOAc=7/1〜100%EtOAcの勾配溶出液使用)で精製し、6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを黄色の油状物質として得た。収率:2.0g(60%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (3H, t, J = 7.0), 4.37 (2H, q, J= 7.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 53.2 Hz), 8.99 (1H, s).
TEA(0.4mL、2.89mmol)を、6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg、0.721mmol)及びN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(224mg、0.793mmol)の水(2.5mL)及びEtOH(2mL)の溶液に加えた。混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに取り込み、そして1%のKHSO4水溶液(2回)で洗浄した。集めた水相をDCM(2回)で抽出し、集めた有機相を相分離器に通して濾過し、濃縮した。HPLCによる精製(Kromasil C8;溶出液:勾配溶出液:40%CH3CN〜100%CH3CN/(50mMHCOOH+50mMNH4OOCH)(pH3))により、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収率:250mg(68%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 - 1.59 (2H, m), 1.91 - 1.81 (2H, m), 2.61 (1H, m), 3.27 - 3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.61 - 4.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.33 - 7.22 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 7.53 (1H, s), 8.50 (1H, s), 11.61 (1H, s).
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
オキサリルクロリド(12.20g、96.1mmol)及びDMF(0.744mL)を、5−シアノ−6−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(5g、19.22mmol)(Mosti, L et al, Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp427-437に記載された方法D’に主として従って製造された)溶液に加え、反応溶液を終夜50℃で加熱した。反応溶液を蒸発させ、粗生成物をEtOAc及び水に溶解した。相を分離し、有機相をブライン及びNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、そして集めた有機相を乾燥(Na2CO3)し、濾過し、濃縮し、6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを褐色の固体として得、それを更に精製せずに用いた。収率:5.206g(95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H).
TEA(142mg、1.41mmol)を6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(140mg、0.352mmol)及びN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(109mg、0.387mmol)の水(2mL)及びEtOH(2.5mL)の溶液に加えた。混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに取り込み、1%のKHSO4水溶液(2回)で洗浄した。集めた水相をDCM(2回)で抽出し、集めた有機相を相分離器に通して濾過し、濃縮した。HPLCによる精製(Kromasil C8;溶出液:30%CH3CN〜100%CH3CN/(50mMHCOOH+50mMNH4OOCH)(pH=3)の勾配)により、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収率:107mg(58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.74 - 1.58 (2H, m), 1.91 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 3.27 - 3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.55 - 4.46 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.47 - 7.35 (3H, m), 8.54 (1H, s), 11.61 (1H, s).
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸
MeOH(70mL)に溶解した(Boc)2O(25.535g、117mmol)を、アゼチジン−3−カルボン酸(10.11g、100mmol)及びEt3N(27.8mL、200mmol)のMeOH(105mL)中のスラリー液に、攪拌しながら、室温で20分間、滴下しながら加え(穏やかな発熱反応)、そして混合物を終夜(18時間)撹拌した。反応溶液を蒸発乾固させ、THF(120mL)を加え、そして蒸発させ、未精製の1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸を得、それを更に精製せずにつぎの段階で用いた。収率:25.89g(128%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 3.21-3.34 (1H, m), 4.00-4.13 (4H, m).
TBTU(33.71g、105mmol)及びTEA(30.3g、300mmol)を、上記の1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(25.89g、100mmolを含むと想定)の溶液に加え、そして反応溶液を室温で30分間撹拌した。1−フェニルメタンスルホンアミド(17.97g、105mmol)及びLiCl(1.844g、43.5mmol)を加え、撹拌を室温で終夜(23時間)継続した。反応溶液を約1/3になるまで濃縮し、そしてEtOAc(500mL)を加え、有機相を2MのHCl(1×150mL、2×50mL)、水(2×50mL)で洗浄した。乾燥(MgSO4)、濾過及び溶媒の蒸発により、褐色の粉末(48.6g)を得た。粉末をTBME(150mL)内でスラリー状にし、3時間撹拌した。固体を濾過し、TBME(40mL)で洗浄した。この手順を、100mLのTBME(洗浄に25mL使用)を用いて2回繰り返し、HOBTが若干含まれている褐色の粉末(33g)を得た。粉末を温かいEtOH(約100mL)に溶解し、水(130mL)を加えて、生成物の結晶化を誘導した。結晶を濾過し、乾燥して、純粋な3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルをオフホワイトの粉末として得た。収率:25.4g(71%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (9H, s), 3.30 (1H, m, DMSO中の水のシグナルと重複), 3.78-3.95 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 11.71 (1H, br s).
MS m/Z: 353 (M-1).
3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25.4g、71.7mmol)を、室温でHCOOH(300mL)に加え、反応溶液を終夜(22時間)撹拌した。ギ酸を減圧下で除去し、水(40mL)を加え、そして減圧下で除去した。水(130mL)を残留物に加え、続いて、NH4OH水溶液を加えてpHが7.4に達したとき、結晶化が始まった。結晶を濾過し、乾燥して、純粋なN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミドを白色固体として得た。収率:15.73g(86%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.22 (1H, m), 3.87-3.96 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m).
MS m/Z: 255 (M+1).
TEA(291mg、2.88mmol)を、6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg、0.721mmol)及びN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(201mg、0.793mmol)の水(2mL)及びEtOH(2.5mL)の溶液に加えた。混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに取り込み、そして1%のKHSO4溶液(2回)で洗浄した。集めた水相をDCM(2回)で抽出し、集めた有機相を相分離器に通して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8;溶出液:40%CH3CN〜100%CH3CN/(50mMHCOOH+50mMNH4OOCH)(pH=3)の勾配)による精製により、6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収率:264mg(72%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.64 - 3.53 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.53 - 4.31 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.40 - 7.30 (5H, m), 7.40 (1H, t, J = 53.6 Hz), 8.47 (1H, s), 11.81 (1H, s).
MS m/Z: 478 (M+1).
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
オキサリルクロリド(8.13mL、96.1mmol)及びDMF(0.744mL、9.61mmol)を、5−シアノ−6−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(5.0g、19.22mmol;Mosti L, et. al. Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437に記載された手順に主として従って製造された)の溶液に加え、反応溶液を終夜還流下で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc/水に溶解した。相を分離し、有機相をブライン及びNaHCO3水溶液(2回)で洗浄し、水相をEtOAc(3回)で抽出し、集めた有機相を乾燥し(Na2CO3)、濾過し、濃縮して、6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得、それを更に精製しないで用いた。収率:5.21g(95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J= 7 Hz), 4.38(2H, q, J= 7 Hz), 9.07 (1H, s).
TEA(142mg、1.41mmol)を6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(140mg、0.352mmol)及びN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(98.4mg、0.387mmol)の水(2mL)及びEtOH(2.5mL)の溶液に加えた。混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。反応溶液を濾過して、沈殿物を取り除き、溶媒を蒸発させた。残留物をDCMに取り込み、1%のKHSO4(2回)で洗浄した。集めた水相をDCM(2回)で抽出し、集めた有機相を相分離器に通して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8;溶出液:30%CH3CN〜100%CH3CN/0.1%HCOOH水溶液の勾配)による精製により、6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収率:102mg(58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 - 3.52 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.52 - 4.31 (4H, m), 4.74 (2H, s), 8.50 (1H, s), 11.80 (1H, s).
MS m/Z: 496 (M+1).
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(4.83g、40.5mmol)を、4−フルオロ−3−オキソブタン酸エチル(5.0g、33.75mmol)に室温で加え(発熱反応)、そして混合物を終夜撹拌し、濃縮し、トルエンで共蒸発した。EtOH(99.5%、10mL)を加え、赤色溶液を得た。新たに調製したナトリウムエトキシドの1M溶液(34.5mL、2.35g、34.5mmol)を、2−シアノアセトアミド(3.12g、37.13mmol)のEtOH(99.5%、30mL)溶液に加え、室温で35分間撹拌した後、上記の赤色溶液を滴下しながら加え、撹拌を終夜継続した。AcOH(6mL)を注意深く加え(発熱反応)、そして生成した沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルをベージュ色の固体として得た。収率:4.42g(56%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.42 (2H, d, J = 47.5 Hz), 7.96 (1H, s).
MS m/Z: 225 (M+1).
オキサリルクロリド(5.49mL、64.9mmol)及びDMF(0.5mL、6.5mmol)を、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(3.0g、12.98mmol)のDCM(120mL)溶液に加え、混合物を6時間還流下で加熱した。溶媒を蒸発し、残留物をEtOAc/水に溶解した。相を分離し、有機相をブライン及びNaHCO3水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、集めた有機相を濃縮して、6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルをベージュ色の固体として得、それを、更に精製しないで用いた。 収率:2.92g(90%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
MS m/Z: 243 (M+1).
TEA(326mg、3.23mmol)を、6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg、0.81mmol)及びN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(251mg、0.89mmol)のCH3CN(1.5mL)及び95%EtOH(2.5mL)溶液に加えた。混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をDCMに取り込み、1%KHSO4(2回)で洗浄した。集めた水相をDCMで抽出し、集めた有機相を、相分離器に通して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8;溶出液:40%CH3CN〜100%CH3CN/0.1%HCOOH水溶液の勾配)による精製により、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルをベージュ色の固体として得た。収率:257mg(65%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 - 1.56 (2H, m), 1.89 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 3.24 - 3.12 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 - 4.53 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.63 (1H, s), 5.75 (1H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 8.40 (1H, s), 11.60 (1H, s).
MS m/Z: 489 (M+1).
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
TEA(326mg、3.23mmol)を、6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg、0.81mmol)及びN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(225mg、0.89mmol)のCH3CN(1.5mL)及び95%EtOH(2.5mL)溶液に加えた。混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をDCMに取り込み、1%KHSO4で洗浄した。集めた水相をDCMで抽出し、集めた有機相を、相分離器に通して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8;溶出液40%CH3CN〜100%CH3CN/0.1%HCOOH水溶液の勾配)による精製により、6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルをベージュ色の固体として得た。収率:221mg(59%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.62 - 3.51 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 - 4.29 (2H, m), 4.51 - 4.39 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.61 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.42 - 7.29 (5H, m), 8.38 (1H, s), 11.81 (1H, s).
MS m/Z: 461 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
TEA(423mg、4.18mmol)を、6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(290mg、1.05mmol)及びピペリジン−4−カルボン酸(148mg、1.15mmol)の水/EtOH(4.5mL)溶液に加えた。混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で10分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をDCMに取り込み、1%KHSO4で洗浄した。集めた水相をDCM(2回)で抽出し、集めた有機相を、相分離器に通して濾過し、濃縮して、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得、それを更に精製しないで用いた。収率:356mg(94%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.84-1.97 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.61-4.70 (2H, m), 7.39 (1H, t, CHF2), 8.43 (1H, s).
MS m/z: 354 (M +1).
DIPEA(64mg、0.5mmol)を、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(35.3mg、0.1mmol)及びTBTU(38.5mg、0.12mmol)のDCM(5mL)溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌し、その後、DCM(1mL)に溶解した1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミド(23mg、0.12mmol)を加えた。反応溶液を終夜撹拌した。LC−MSにより、出発物質が残っていることが示されたため、更に、TBTU(19mg、0.06mmol)及びDIPEA(26mg、0.2mmol)を混合物に加え、そして、撹拌を、更に2時間継続した。反応混合物を1%KHSO4で洗浄し、水相をDCM(1ml)で抽出し、そして集めた有機相を、相分離器に通して、真空遠心分離で蒸発させた。得られた粗生成物をHPLC(Kromasil C8;20%〜100%CH3CN/0.2%HOAc水溶液の勾配を用いた)による精製により、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収率:22mg(40%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3-d6): δ 8.61 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 54.3 Hz), 4.75 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.46 (1H, m), 3.38 - 3.22 (3H, m), 2.59 (1H, m), 2.30 - 2.18 (1H, m), 2.10 - 1.97 (2H, m), 1.96 - 1.79 (3H, m), 1.75 - 1.47 (6H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 - 1.04 (2H, m), 0.92 - 0.83 (3H, m).
MS m/z: 527 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸
TEA(423mg、4.18mmol)を、6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(290mg、1.05mmol)及びアゼチジン−3−カルボン酸(116mg、1.15mmol)の95%EtOH(4.5mL)溶液に加えた。混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で10分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をDCMに取り込み、1%のKHSO4で洗浄した。集めた水相をDCM(2回)で抽出し、集めた有機相を相分離器に通して濾過し、濃縮して、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を白色固体として得、それを更に精製しないで用いた。収率:359mg(101%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.62-3.72 (1H, m), 4.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.63-4.75 (4H, m), 7.34 (1H, t, J= 54.2 Hz, CHF2), 8.36 (1H, s).
MS m/z: 326 (M +1).
DIPEA(64mg、0.5mmol)を、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(32.5mg、0.1mmol)及びTBTU(38.5mg、0.12mmol)のDCM(5mL)溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌し、その後、DCM(1mL)に溶解した1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(23mg、0.12mmol)を加えた。反応溶液を終夜撹拌した。LC−MSにより、出発物質が残っていることが示されたため、更に、TBTU(19mg、0.06mmol)及びDIPEA(26mg、0.2mmol)を混合物に加え、そして撹拌を、更に2時間続けた。反応混合物を1%のKHSO4で洗浄し、水相をDCM(1ml)で抽出し、集めた有機相を相分離器に通し、そして真空遠心分離で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(Kromasil C8;20%〜100%CH3CN/0.2%HOAc水溶液の勾配を用いた)による精製により、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収率:42mg(83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3-d6): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 - 3.40 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 - 4.51 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.22 - 7.08 (2H, m), 7.46 - 7.34 (2H, m), 7.44 (1H, t, CHF2), 8.35 (1H, s).
MS m/z: 497 (M +1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:41mg(78%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.85 - 1.90 (2H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 3.17 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 - 4.58 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.20 - 7.26 (2H, m), 7.35 - 7.45 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 Hz), 8.47 (1H, s).
MS m/z: 525 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:21mg(40%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 53.5 Hz), 7.38 - 7.43 (1H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.05 - 7.11 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.48 - 4.55 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.14 - 3.21 (2H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS m/z: 525 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:19mg(36%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.87 (2H, m), 3.15 - 3.22 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.58 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 Hz), 8.47 (1H, s).
注意:DMSOのシグナル中に1個のHが隠されている。
MS m/z: 525 (M+1).
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:36mg(67%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 - 1.69 (2H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 - 4.59 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.53 (5H, m), 8.47 (1H, s).
注意:DMSOのシグナル中に1個のHが隠されている。
MS m/z: 541 (M+1).
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:42mg(78%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.49 - 4.56 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.18 - 7.46 (5H, m), 8.46 (1H, s).
MS m/z: 541 (M+1).
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:33mg(61%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.92 (2H, m), 2.56 - 2.68 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 - 4.61 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.44 - 7.51 (2H, m), 8.50 (1H, s), 11.64 (1H, s).
MS m/z: 541 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:17mg(32%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 - 1.73 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 - 2.64 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.53 - 4.61 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.04 - 7.10 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.49 (1H, s), 11.59 (1H, s).
MS m/z: 521 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:19mg(36%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.50 - 4.56 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.10 - 7.18 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.4 Hz), 8.46 (1H, s).注意:DMSOのシグナル中に1個のHが隠されている。
MS m/z: 521 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:27mg(47%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59 - 1.68 (2H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.52 - 4.58 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.52 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.47 (1H, s).
MSm/z: 575 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:47mg(95%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 - 4.51 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.12 - 7.22 (3H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 53.2 Hz), 8.44 (1H, s).
MS m/z: 497 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:41mg(83%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.26 - 4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.12 - 7.19 (2H, m), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.2 Hz), 8.43 (1H, s).
MS m/z: 497 (M+1).
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:42mg(82%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 - 3.68 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.36 - 4.57 (4H, m), 4.90 (2H, s), 7.35 - 7.46 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.47 - 7.56 (2H, m), 8.47 (1H, s), 12.03 (1H, s).
MS m/z: 513 (M+1).
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:46mg(90%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25 - 4.54 (4H, m), 4.76 (2H, s), 7.26 - 7.30 (1H, m), 7.35 - 7.47 (4H, m), 8.44 (1H, s).
MS m/z: 513 (M+1).
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:45mg(88%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.27 - 4.50 (4H, m), 4.70 (2H, s), 7.30 - 7.34 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.38 - 7.43 (2H, m), 8.43 (1H, s).
MS m/z: 513 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:36mg(73%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.22 (3H, s), 3.48 - 3.56 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 - 4.49 (4H, m), 4.64 (2H, s), 7.06 - 7.10 (2H, m), 7.12 - 7.16 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.9 Hz), 8.43 (1H, s).
MS m/z: 493 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:31mg(63%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 3.47 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.26 - 4.49 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.11 - 7.19 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 Hz), 8.43 (1H, s).
MS m/z: 493 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:7mg(12%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.44 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.67 - 4.83 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 54.3 Hz), 7.38 - 7.50 (2H, m), 7.57 - 7.64 (1H, m), 8.42 (1H, s).
MS m/z: 547 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収率:27mg(55%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.80 - 0.95 (3H, m), 1.01 - 1.20 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 - 1.58 (5H, m), 1.60 - 1.88 (2H, m), 2.04 - 2.15 (1H, m), 3.40 - 3.45 (2H, m), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.33 - 4.58 (4H, m), 7.38 (1H, t, J = 54.3 Hz), 8.46 (1H, s), 11.93 (1H, s).
MS m/z: 499 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び3−シアノベンゼンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:47mg(64%)。
MS m/z: 490 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び4−シアノベンゼンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:42mg(57%)。
MS m/z: 490 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収率:37mg(45%)。
MS m/z: 549 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収率:44mg(53%)。
MS m/z: 549 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(2−シアノフェニル)メタンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:52mg(69%)。
MS m/z: 504 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及びナフタレン−2−スルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収率:48mg(62%)。
MS m/z: 515 (M +1).
6−(3−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及びブタン−1−スルホンアミドから方法A’に従って製造し、6−(3−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:44mg(65%)。
MS m/z: 445 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び3−シアノベンゼンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:9mg(12%)。
MS m/z: 518 (M +1).
5−シアノ−6−[4−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び4−シアノベンゼンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:9mg(12%)。
MS m/z: 518 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収率:17mg(19%)。
MS m/z: 577 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収率:50mg(58%)。
MS m/z: 577 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収率:14mg(17%)。
MS m/z: 532 (M+1).
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及びナフタレン−2−スルホンアミドから方法A’に従って製造し、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収率:31mg(38%)。
MS m/z: 543 (M+1).
6−(4−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及びブタン−1−スルホンアミドから方法A’に従って製造し、6−(4−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:36mg(51%)。
MS m/z: 473 (M+1).
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a){1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸
TEA(606mg、5.99mmol)を6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(341mg、1.2mmol)及びピロリジン−3−イル酢酸(209mg、1.62mmol)の水/EtOH(4.5mL)溶液に加えた。混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに取り込み、1%のKHSO4で洗浄した。集めた水相をDCMで抽出し、そして集めた有機相を相分離器に通して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8;溶出液:5%CH3CN〜100%CH3CN/0.2%HOAc水溶液の勾配)による精製により、{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸を白色固体として得た。収率:219mg(49%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 - 1.68 (1H, m), 2.38 - 2.23 (1H, m), 2.64 - 2.47 (2H, m), 2.81 - 2.66 (1H, m), 3.57 - 3.40 (1H, m), 3.91 - 3.77 (1H, m), 4.08 - 3.97 (1H, m), 4.21 - 4.10 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, s).
MS m/z: 371 (M+1).
{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸及び1−フェニルメタンスルホンアミドから方法B’に従って製造し、6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:88mg(84%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO): δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.68 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.40-2.44 (2H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, s), 7.24-7.39 (5H, m), 8.45 (1H, s).
注意:DMSOのピーク中に1個のHが、H2Oのピーク中に1個のHが隠されている。
MS m/z: 525 (M+1).
5−シアノ−6−[3−(2−オキソ−2−{[(2−フェニルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ピロリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸及び2−フェニルエタンスルホンアミドから方法B’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−(2−オキソ−2−{[(2−フェニルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ピロリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:73mg(68%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO): δ1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58 - 1.66 (1H, m), 2.05 - 2.13 (1H, m), 2.37 - 2.40 (2H, m), 2.92 - 2.98 (2H, m), 3.62 - 3.67 (2H, m), 3.67 - 3.75 (1H, m), 3.80 - 3.99 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.15 - 7.31 (5H, m), 8.43 (1H, s).
注意:DMSOのピーク中に1個のHが、H2Oのピーク中に1個のHが隠されている。
MS m/z: 537 (M-1).
6−[3−(2−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸及び5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから方法B’に従って製造し、6−[3−(2−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:86mg(78%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60 - 1.69 (1H, m), 2.06 - 2.14 (1H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.55 - 2.60 (1H, m), 3.33 - 3.39 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.84 - 3.96 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.41 (1H, s).
MS m/z: 549 (M-1).
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸
TEA(0.908g、8.97mmol)を、6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(1.0g、3.59mmol)及びアゼチジン−3−カルボン酸(0.399g、3.95mmol)のEtOH(10mL)中の懸濁液に加え、そして混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をi−PrOAc(10mL)/水及びNa2CO3間で分配した。水相を分離し、濃HClを加えて酸性にした。酸性の水相をi−PrOAc(2×10mL)で抽出した。集めた抽出物を乾燥(MgSO4)し、そして蒸発させ、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を褐色の固体として得、それを更に精製しないで用いた。収率1.04g(84%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.55-3.62 (1H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.38-4.58 (4H, m), 8.46 (1H, s).
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法D’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MS m/z: 515 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法D’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MS m/z: 515 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法D’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MS m/z: 515 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法D’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MS m/z: 511 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法D’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MS m/z: 511 (M+1).
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法D’に従って製造し、6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MS m/z: 531 (M+1).
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法D’に従って製造し、6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MS m/z: 531 (M+1).
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法D’に従って製造し、6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MS m/z: 531 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法D’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MS m/z: 565 (M+1).
6−(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから方法D’に従って製造し、6−(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MS m/z: 523 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
TEA(0.908g、8.97mmol)を、6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(1.0g、3.59mmol)及びピペリジン−4−カルボン酸(0.510g、3.95mmol)のEtOH(10mL)中の懸濁液に加え、混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中で15分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をi−PrOAc(10mL)/水及び20%のNa2CO3(1mL)の間で分配した。水相を分離し、EtOH(1mL)を加え、そして、水相を濃HClを加えて酸性にした。酸性の水相をi−PrOAc(2×10mL)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸を褐色の固体として得、それを更に精製しないで用いた。収率:1.06g(79%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.41-4.48 (2H, m), 8.51 (1H, s).
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法C’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:4.3mg(4%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 1.78-1.94 (4H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, s), 4.67 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 5, 8.5 Hz), 8.34 (1H, s), 9.50 (1H, s).
MS m/z: 543 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法C’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:5.7mg(5%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81-1.97 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.67 (2H, s), 4.71 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.12-7.15 (3H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.68 (1H, s).
MS m/z: 543 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法C’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:5.1mg(5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.35 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.80-1.99 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 13 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.67 (2H, br d, J = 13 Hz), 4.69 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 8.33 (1H, s), 9.63 (1H, s).
MS m/z: 543 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法C’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:3.4mg(3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75-1.93 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.58 (2H, s), 4.66 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.15-7.21 (4H, m), 8.33 (1H, s), 8.88 (1H, s).
MS m/z: 539 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法C’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:2.8mg(3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.71-1.88 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.39-2.47 (1H, m), 3.18 (2H, t, J = 13 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, s), 4.61 (2H, br d, J = 13 Hz), 7.05-7.23 (4H, m), 8.29 (1H, s), 8.72 (1H, s).
MS m/z: 539 (M+1).
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法C’に従って製造し、6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:6.6mg(6%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.63-1.70 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.39-2.41 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.42 (2H, s), 4.52 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, s), 11.32 (1H, s).
MS m/z: 559 (M+1).
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法C’に従って製造し、6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:7.8mg(7%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.26 (2H, t, J = 12 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, br d, J = 12 Hz), 4.84 (2H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.42 (2H, t, J = 7 Hz), 8.34 (1H, s), 10.03 (1H, s).
MS m/z: 559 (M+1).
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法C’に従って製造し、6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:7.3mg(6%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.64 (2H, s), 4.72 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34-7.42 (3H, m), 8.38 (1H, s), 10.02 (1H, s).
MS m/z: 559 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法C’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:5.5mg(5%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-1.90 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.68 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 4.80 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2, 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2 Hz), 8.33 (1H, s), 10.04 (1H, s).
MS m/z: 593 (M+1).
6−[4−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから方法C’に従って製造し、6−[4−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:19.1mg(17%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.61 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4 Hz), 8.30 (1H, s), 10.99 (1H, s).
MS m/z: 551 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸
TEA(653mg、6.46mmol)を、6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(400mg、1.61mmol)及びアゼチジン−3−カルボン酸(179mg、1.78mmol)の水/EtOH(4.5mL)溶液に加えた。混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに取り込み、そして、1%のKHSO4で洗浄した。水相をDCMで抽出し、集めた有機相を相分離器に通して濾過し、そして濃縮した。HPLC(Kromasil C8;溶出液:5%CH3CN〜100%CH3CN/0.2%HOAc水溶液の勾配)による精製により、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。収率:302mg(60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J= 7.3 Hz), 3.59-3.69 (1H, m), 4.31 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.60-4.70 (4H, m), 5.69 (2H, d, J= 47.3 Hz), 8.30 (1H, br s).
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:21mg(44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.66 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 - 4.44 (2H, m), 4.43 - 4.56 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.18 - 7.32 (2H, m), 7.37 - 7.52 (2H, m), 8.39 (1H, s), 11.80 - 12.19 (1H, m).
MS m/z: 479 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:25mg(53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.64 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.13 - 7.27 (3H, m), 7.37 - 7.47 (1H, m), 8.38 (1H, s), 11.55 - 12.36 (1H, m).
MS m/z: 479 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:27mg(56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.77 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.37 (2H, m), 4.41 - 4.51 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.34 - 7.42 (2H, m), 8.37 (1H, s).
MS m/z: 479 (M+1).
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:13mg(27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.36 - 4.56 (4H, m), 4.90 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.34 - 7.56 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.73 - 12.28 (1H, m).
MS m/z: 495 (M+1).
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:28mg(58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.65 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 - 4.37 (2H, m), 4.40 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.27 - 7.50 (4H, m), 8.36 - 8.40 (1H, m), 11.71 - 12.13 (1H, m).
MS m/z: 495 (M+1).
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:33mg(68%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 - 3.58 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.38 (2H, m), 4.38 - 4.50 (2H, m), 4.60 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.29 - 7.41 (4H, m), 8.36 (1H, s).
MS m/z: 495 (M+1).
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:41mg(86%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 3.51 - 3.60 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.37 (2H, m), 4.39 - 4.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 50.0 Hz), 7.07 - 7.32 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.59 - 12.03 (1H, m).
MS m/z: 475 (M+1).
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:12mg(25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 3.53 - 3.60 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.50 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.15 - 7.23 (4H, m), 8.37 - 8.40 (1H, m), 11.48 - 12.04 (1H, m).
MS m/z: 475 (M+1).
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:27mg(51%)。
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 - 3.65 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.35 - 4.58 (4H, m), 4.86 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.41 - 7.70 (3H, m), 8.36 - 8.39 (1H, m).
MS m/z: 529 (M+1).
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸及び1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:28mg(57%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.75 - 0.92 (4H, m), 0.95 - 1.17 (3H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 - 1.54 (4H, m), 1.55 - 1.64 (1H, m), 1.74 - 1.84 (1H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 3.22 - 3.28 (1H, m), 3.51 - 3.63 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.39 (2H, m), 4.40 - 4.51 (2H, m), 5.61 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.32 (1H, s).
MS m/z: 481 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
TEA(653mg、6.4mmol)を、6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(400mg、1.61mmol)及びピペリジン−4−カルボン酸(229mg、1.78mmol)の水/EtOH(4.5mL)の溶液に加えた。混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに取り込み、1%のKHSO4で洗浄した。水相をDCMで抽出し、集めた有機相を、相分離器に通して濾過し、そして濃縮した。HPLC(Kromasil C8;溶出液:5%CH3CN〜100%CH3CN/0.2%HOAc水溶液の勾配)による精製により、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。収率76mg(14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.05 - 2.14 (2H, m), 2.66 - 2.76 (1H, m), 3.32 - 3.42 (2H, m), 4.31 (2H, t, J= 7.2 Hz), 4.61 - 4.69 (2H, m), 5.70 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.36 (1H, br s).
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:13mg(25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.75 (2H, m), 1.82 - 1.93 (2H, m), 2.56 - 2.64 (1H, m), 3.14 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.64 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.18 - 7.30 (2H, m), 7.32 - 7.48 (2H, m), 8.39 (1H, s).
MS m/z: 507 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:16mg(31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 - 4.64 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.07 - 7.17 (2H, m), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.39 - 7.49 (1H, m), 8.39 - 8.42 (1H, m), 11.47 - 12.06 (1H, m).
MS m/z: 507 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:23mg(45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.52 - 2.56 (1H, m), 3.14 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.63 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.27 - 7.34 (2H, m), 8.39 (1H, s).
MS m/z: 507 (M+1).
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:24mg(45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.74 (2H, m), 1.84 - 1.95 (2H, m), 2.56 - 2.66 (1H, m), 3.16 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 - 4.65 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.35 - 7.46 (3H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.39 (1H, s).
MS m/z: 523 (M+1).
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:24mg(46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57 - 1.70 (2H, m), 1.76 - 1.88 (2H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.18 - 7.52 (4H, m), 8.40 (1H, s).
MS m/z: 523 (M+1).
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:24mg(46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.13 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 - 8.41 (1H, m).
MS m/z: 523 (M+1).
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:6mg(12%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.88 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.52 - 2.58 (1H, m), 3.17 - 3.23 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.68 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.00 - 7.32 (4H, m), 8.40 (1H, s), 11.27 - 11.80 (1H, m).
MS m/z: 503 (M+1).
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収率:20mg(40%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 - 1.72 (2H, m), 1.80 - 1.92 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.54 - 2.64 (1H, m), 3.11 - 3.25 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 - 4.68 (4H, m), 5.69 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.11 - 7.28 (4H, m), 8.41 (1H, s), 11.33 - 11.86 (1H, m).
MS m/z: 503 (M+1).
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:21mg(38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.72 (2H, m), 1.83 - 1.94 (2H, m), 2.54 - 2.59 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 - 4.63 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.39 - 7.53 (2H, m), 7.62 - 7.70 (1H, m), 8.35 - 8.43 (1H, m).
MS m/z: 557 (M+1).
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸及び1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから方法E’に従って製造し、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収率:18mg(36%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.80 - 0.90 (4H, m), 0.96 - 1.20 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 - 1.69 (7H, m), 1.77 - 1.97 (3H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 2.59 - 2.71 (2H, m), 3.16 - 3.29 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 - 4.66 (2H, m), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.39 (1H, s).
MS m/z: 509 (M+1).
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
DIPEA(0.3mL、1.72mmol)を、[1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル]酢酸(193mg、0.90mmol)及びTBTU(326mg、1.02mmol)の無水DCM(4mL)中の混合物に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして、1−フェニルメタンスルホンアミド(169mg、0.99mmol)を加え、撹拌を室温で19時間継続した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をEtOAc(3回)で抽出した。集めた有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得、それを更に精製しないで次の工程で用いた。収率:383mg(116%)。
MS m/z: 367 (M-1).
前工程からの未精製の3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(383mg、0.90mmol)をDCM(5mL)に溶解し、TFA(4mL)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、2−アゼチジン−3−イル−N−(ベンジルスルホニル)アセトアミドを得、それを更に精製しないで、次の工程で用いた。収率:240mg(100%)。
MS m/z: 269 (M+1), 267 (M-1).
DIPEA(1mL)を、前工程からの未精製の2−アゼチジン−3−イル−N−(ベンジルスルホニル)アセトアミド及び6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(180mg、0.69mmol)のEtOH(9mL)溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波単一ノード加熱によって、120℃で5分間加熱した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、蒸発させた。粗生成物をHPLC(Kromasil C8;10μm;21.5×250mm;CH3CN/0.1MNH4OAc=20〜50%の勾配;流速:25mL/分)により精製し、6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収率:156mg(46%:3工程を通算して)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.71 (2H, d, J=7.6Hz), 3.04-3.11(1H, m), 4.08 (2H, apparent br s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.52 (2H, apparent br s), 4.70 (2H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.40 (1H, t, J=53Hz, -CHF2), 8.44 (1H, s), 11.68 (1H, s).
MS m/z: 493 (M+1), 491(M-1).
Claims (46)
- 式Iの化合物又はその薬剤的に許容できる塩:
R1はR6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)又は基gII:
R2はH、CN、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、NO2、又は、酸素で中断されていてもよく及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR2は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルコキシ基を表し;さらにR2は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(2)Rb(2)で表される基(ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表し、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
さらには、R1とR2は一緒に(ピリジン環の二つの炭素原子と一緒になって)5員環又は6員環の環状ラクトンを形成してもよく;
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR3は1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルコキシを表し;さらにR3は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(3)Rb(3)の基(ここでRa(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表し、またはRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく及び/またはOH、COOH、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR4は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルシクロアルキル、(C1-C12)アルコキシを表し、ここでアルコキシ基は1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又は(C1-C6)アルコキシカルボニルによって置換されていてもよく;さらにR4は(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(4)Rb(4)の基(ここでRa(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表し、またはRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
ZはOを表すか、または、存在せず;
R5はH又は(C1-C12)アルキルを表し;
R6は酸素によって中断されていてもよく(但し、そのような酸素原子は、R6基を結合しているエステル酸素から少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し;
R7は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR7は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し;
R8はH、又は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR8は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表し;
R14はH、OH(ただし、OH基はB環/環系におけるどのヘテロ原子からも少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/またはOH、COOH及びCOORe(ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表す)の1個以上で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR14はアリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(14)Rb(14)の基(ここでRa(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルコキシC(O)を表し、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R15はH、OH(ただしOH基はB環/環系におけるどのヘテロ原子からも少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/または1個以上のOH、COOH及びCOORe(ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルで置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し)で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR15はアリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(15)Rb(15)で表される基(ここでRa(15)及びRb(15)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルコキシC(O)を表し、又はRa(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R16は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR16は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し;
R17は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表す;さらにR17は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し;
R18は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR18は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し;
Rcは無置換又は一置換又は多置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)オキソアルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ-(C1-C4)アルキレン基を表し、ここでいずれの置換基はそれぞれ、個々に独立に(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル及び、NRa(Rc)Rb(Rc)から成る群より選択され、ここでRa(Rc)とRb(Rc)は個々に、お互いに独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表し、又はRa(Rc)とRb(Rc)が窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表し;さらにRcは、イミノ(-NH-)、N-置換イミノ(-NR19-)、(C1-C4)アルキレンイミノ又はN-置換(C1-C4)アルキレンイミノ(-N(R19)-((C1-C4)アルキレン)(ここで、該アルキレン基は上述による置換基で、無置換又は一置換又は多置換されている)を表す;
R19はH又は(C1-C4)アルキルを表し;
Rdは(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基のいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は1個以上の次の基、OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(Rd)Rb(Rd)で表される基(ここでRa(Rd)及びRb(Rd)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)であるか、又はRa(Rd)及びRb(Rd)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)で置換されていてもよく;
xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、炭素がB-環/環系に結合しているイミノメチレン(-CH2-NH-)、窒素がB-環/環系に結合しているメチレンイミノ(-nh-CH2-)を表し、これらの基におけるいずれの炭素及び/又は窒素も(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく、さらにXはn=2〜6である(-CH2-)n基(これは不飽和であっても、及び/又はハロゲン、ヒドロキシル及び(C1-C6)アルキルから選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい)を表してもよく;そして、
Bは、1個以上の窒素を含み、酸素又は硫黄から選ばれる1個以上の原子を含んでいてもよい単環式又は2環式の、4から11員の複素環/環系であり、該窒素はピリジン環(式Iによれば)と結合しており、さらにB-環/環系はその位置とは別の位置においてXと結合しており、置換基R14とR15は、4級アンモニウム化合物が(これらの結合によって)形成されないようにB環/環系に結合している。 - R2は、H、CN、NO2、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR2は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルコキシを表し;さらにR2は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(2)Rb(2)の基(ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
更に、R1とR2は一緒になって(ピリジン環の2つの炭素と共に)、5員環又は6員環の環状ラクトンを形成してもよく;
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR3は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し;さらにR3は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(3)Rb(3)の基(ここで、Ra(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表す)を表し;
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはOH、COOH、(C1-C6)アルキルカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR4は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ(ここで、アルコキシ基は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又は(C1-C3)アルコキシカルボニルで置換されていてもよい)を表し;さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(4)Rb(4)の基(ここで、Ra(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R5は、H又は(C1-C6)アルキルを表し;
R6は、酸素で中断されていてもよく(但し、そのような酸素原子は、どれもR6基を結合しているエステル-酸素から少なくとも1炭素原子離れていなければならない)、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、アリール、又はヘテロシクリルを表し;
R7は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR7は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アリール、又はヘテロシクリルを表し;
R8は、H、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR8は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表し;
R14はH、OH(但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/または1個以上のOH、COOH及びCOORe(ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表す)によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR14は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(14)Rb(14)の基(ここで、Ra(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R15はH、OH(但し、OH基は、B環/環系におけるどの異項原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/または1個以上のOH、COOH及びCOORe(ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表す)によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR15はアリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(15)Rb(15)の基(ここでRa(15)及びRb(15)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又は、Ra(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す)を表し;
R16は、酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;更にR16は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し;
R17は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;更にR17は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し;
R18は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;更にR18は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し;そして、
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基はいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、1個以上の次の基、OH、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は、式NRa(Rd)Rb(Rd)の基(ここで、Ra(Rd)及びRb(Rd)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(Rd)及びRb(Rd)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す)によって置換されていてよい、
請求項1に記載の化合物。 - R1はR6OC(O)、R16SC(O)、又は基g(II)、
R2はH、CN、NO2、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR2は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し;さらにR2は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、又は式NRa(2)Rb(2)の基(ここで、Ra(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又は、Ra(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR3は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し;さらにR3は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、又は式NRa(3)Rb(3)の基(ここで、Ra(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は、OH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR4は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ(ここで、アルコキシ基は1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又はメトキシカルボニルによって置換されていてよい)を表し;さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、又は式NRa(4)Rb(4)の基(ここで、Ra(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R8は、H、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR8は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し;
R14はH、OH(但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は1個以上のOH、COOH及びCOORe(ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表す)によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR14は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、又は式NRa(14)Rb(14)の基(ここで、Ra(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R15はH、OH(但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は1個以上のOH、COOH及びCOORe(ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表す)によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR15は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、又は式NRa(15)Rb(15)の基(ここで、Ra(15)及びRb(15)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又はRa(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R16はエチルであり;
Rcは無置換又は一置換又は多置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)オキソアルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ-(C1-C4)アルキレン基を表し、ここではどの置換基も個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシル、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、NRa(Rc)Rb(Rc)(ここで、Ra(Rc)及びRb(Rc)は、個々に互いに独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表し、又はRa(Rc)及びRb(Rc)は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す)から選ばれ;更にRcはイミノ(-NH-)、N-置換イミノ(-NR19-)、(C1-C4)アルキレンイミノ又はN-置換(C1-C4)アルキレンイミノ(-N(R19)-((C1-C4)アルキレン)を表し、ここで前述のアルキレン基は、上述の置換基の何れかにより、無置換、一置換又は多置換されており;
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基はいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、1個以上の次の基、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、によって置換されていてもよい、
請求項2に記載の化合物。 - R1はR6OC(O)、R16SC(O)又は基gII
R2はH、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR2は式NRa(2)Rb(2)の基(ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す)を表し;
R3はH又は式NRa(3)Rb(3)の基(ここでRa(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す)を表し;
R4はCN、ハロゲン(F、Cl、Br、I)を表し、さらにR4は(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシを表し、ここでアルコキシ基は1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又はメトキシカルボニルによって置換されていてもよく;
R5はHを表し;
R6は酸素によって中断されていてもよく(但し、そのような酸素はいずれも、R6基に結合しているエステル酸素から少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し;さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル又はヒドロキシ(C2-C12)アルキルを表し;
R8は、H、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;
R14はH、OH(但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は1個以上のOH、COOH及びCOORe(ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表す)によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し;さらにR14は式NRa(14)Rb(14)の基(ここでRa(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す)を表し;
R15はHを表し;
R16はエチルであり;
Rcは無置換又は一置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ(C1-C4)アルキレン基を表し、ここでどの置換基も個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキルから選ばれ;さらにRcはイミノ(-NH-)、N置換イミノ(-NR19-)を表し;
R19はH又はメチルを表し;
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基の何れも1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、次の基、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキルの1個以上によって置換されていてもよく;そして
Xは単結合、イミノ(-NH-)又はメチレン(-CH2-)を表す、
請求項1に記載の化合物。 - R1は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、(n-プロピル)-オキシカルボニル、(イソ-プロピル)-オキシカルボニル、(イソ-ブチル)-オキシカルボニル、(tert-ブチル)-オキシカルボニル、(2,2-ジメチル-プロピル)-オキシカルボニル、(シクロ-プロピル)-オキシカルボニル、(シクロ-ブチル)-オキシカルボニル、(シクロ-ペンチル)-オキシカルボニル、(2-ヒドロキシエチル)-オキシカルボニル)、(2,2,2-トリフルオロエチル)-オキシカルボニル、ベンジル-オキシカルボニル、4-フルオロベンジル-オキシカルボニル、エチルチオカルボニル、及び5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イルから成る群より選択され;
R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、及びジメチルアミノから成る群より選択され;
R3は、H、及びアミノから成る群より選択され;
R4は、メトキシ、クロロ、シアノ、(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)、(3-カルボキシ-プロポキシ)及びメチルカルボニルから成る群より選択され;
ZはOを表すか、存在せず;
R5はHであり;
R6は、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、(2,2,2-トリフルオロエチル)、n-プロピル、イソ-プロピル、シクロ-プロピル、イソ-ブチル、tert-ブチル、シクロ-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロ-ペンチル、ベンジル及び4-フルオロベンジルから成る群より選択され;
R8はエチルであり;
R14は、H、メチル、tert-ブチルオキシカルボニル-イミノ及びアミノから成る群より選択され;
R15はHであり;
R16はエチルであり;
Rcはメチレン(-CH2-)、メチルメチレン(-CH(CH3)-)、エチレン(-CH2CH2-)、オキシプロピレン(-OCH2CH2CH2-)、イミノ(-NH-)及びメチルイミノ(-N(CH3)-)から成る群より選択され;
R19はH及びメチルから成る群より選択され;
Rdは、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、2-メトキシカルボニル-フェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-シアノフェニル、4-メトキシフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、3-フルオロ-4-メチル-フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、N-オキシド-2-ピリジル、6-[3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]及びN-[(1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル)]から成る群より選択され;
Xは、単結合、イミノ(-NH-)又はメチレン(-CH2-)を表し;及び
Bは、4-ピペラジン-1-イレン、4-ピペリジン-1-イレン、3-ピペリジン-1-イレン、3-アゼチジン-1-イレン、及び、4級アンモニウム塩が形成されないようにB環/環系に結合している(このような結合によって)置換基R14とR15から成る群より選択される、
請求項1に記載の化合物。 - Zが存在しない、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがOである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がR6OC(O)を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がR16SC(O)を表す請求項30に記載の化合物。
- 5-シアノ-6-[3-(2-メトキシカルボニル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
6-[3-(2-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(3-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
6-[3-(3-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-{3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-フェニル-エタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-o-トリルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-(3-シクロペンチルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-(3-シクロヘキシルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
4-アミノ-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロペンチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルエステル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルエステル
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
N-[(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イルメチル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド
N-[(4-クロロベンジル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[({[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
4-アミノ-6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-[4-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロブチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2-ヒドロキシエチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(1-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソブチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-{4-[({[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[2-(2-メチルフェニル)エチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
4-{[2-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(アニリノスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[メチル(フェニル)アミノ]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(2-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-{3-[({[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸メチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸メチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-2-メチルニコチン酸エチル
6-[4-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
4-{[2-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[(1-オキシドピリジン-2-イル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-3-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[(1-オキシドピリジン-2-イル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-3-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-2-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(2,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-イソプロピルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-イソプロピルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(2-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-2-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-(2-{[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロ-4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸4-フルオロベンジル
5-シアノ-6-[4-({[(4-エチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-メトキシベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-エチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-クロロ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-メトキシベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸シクロプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル1-オキシド
5-アセチル-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル
6-{4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-アミノ-4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
から選択される化合物及びそれらの薬剤的に許容できる塩。 - 式(I)の化合物を製造する方法であって、ここでR2、R3、R4、B、R14、R15、Rc 及びRdは請求項1〜5のいずれかの記載に従い定義され、R1はR6OC(O)であり、ここでR6は請求項1〜5のいずれかの記載に従い定義され、Xは単結合であり、Zは存在せず、R5が水素であり、該方法が、次の工程(I-vi):
i.)式R1CH2C(O)R2の化合物を、ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応させ、式
ii.)工程i)からの化合物を、一般式R4CH2C(O)NH2の化合物と、エタノールのような不活性溶媒中で、ナトリウムエトキシドのような強塩基の存在下に反応させて一般式
iii)工程ii)からの生成物を最初に、例えば炭酸水素ナトリウム溶液のようなアルカリ水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、その後に洗浄した生成物を収集する工程、
iv.)工程iii)からの化合物を不活性溶媒中、塩化チオニルのような塩素化試薬と反応させて、式(VII)の化合物(ここでLは塩素である)を得る工程、
v.)式(X)の化合物を、式(III)の化合物(ここでB、R14、R15、Rc 及びRdは請求項1〜5のいずれかの記載に従い定義され、Xは単結合であり、R5が水素である)であって、t-ブチロキシカルボニルにより保護された環窒素を有する式(III)の化合物と、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬及び所望により、トリエチルアミンやDIPEAのような有機塩基存在下で反応させ、t-ブチロキシカルボニルの標準的脱保護の後、一般式(VIII)の化合物を得る工程、
vi)工程v.)からの生成物を、工程iv.)からの生成物と不活性溶媒中、所望によりトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で反応させて、式(I)の化合物(ここでR2、R3、R4、B、R14、R15、Rc及びRdは請求項1〜4のいずれかの記載に従い定義され、R1がR6OC(O)であり、R6は請求項1〜5のいずれかの記載に従い定義され、、Xは単結合であり、Zは存在せず、R5が水素である)を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 工程iv.)がジメチルホルムアミドを反応混合物に添加することを含む、請求項34に記載の方法。
- 工程iv.)における不活性溶媒がトルエンである、請求項35に記載の方法。
- 工程v.)における不活性有機溶媒がTHFである、請求項34〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 工程v.)におけるカップリング試薬がTBTUである、請求項34〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 工程v.)における反応混合物にLiClを添加する、請求項34〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 工程v.)が、水に溶解させたアンモニアを添加して生成物を単離することを含む、請求項34〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 工程vi.)からの生成物を、酢酸エチルからの再結晶により精製し単離する、請求項34〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤及び/又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 治療において使用するための請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- 血小板凝集障害の治療用の薬物を製造するための請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- P2Y12レセプターの阻害のための薬物を製造するための請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 治療上有効量の請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物を、血小板凝集障害を患う患者に投与することを含む血小板凝集障害の治療方法。
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