KR20080039405A - 신규한 피리딘 유사체 - Google Patents

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KR20080039405A
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피터 바흐
카이 브릭크만
파브리지오 지오르다네토
프레드릭 제터베르크
크리슈터 외슈터룬트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 특정한 신규 피리딘 유사체, 그러한 화합물의 제조 방법, P2Y12 억제제, 항혈전제 등으로서의 그러한 화합물의 이용, 심혈관 질환의 약제로서의 그러한 화합물의 용도 및 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008008948315-PCT00109
피리딘 유사체, P2Y12 억제제, 항혈전제

Description

신규한 피리딘 유사체{NEW PYRIDINE ANALOGUES}
본 발명은 신규한 피리딘 화합물, 약제로서의 그의 용도, 그 화합물을 함유하는 조성물 및 그 화합물의 제조 방법을 제공한다.
혈소판 유착과 응집은 동맥 혈전증의 개시 사건(event)이다. 내피하(sub-endothelial) 표면에 대한 혈소판 유착의 과정이 손상된 혈관 벽의 회복에 있어 중요한 역할을 담당할 수 있지만, 혈소판 응집은 이것이 개시되면 치명적인 혈관상(vascular bed)의 혈전에 의한 급성 폐색을 촉진시킬 수 있고, 이에 따라, 심근 경색증 및 불안정 협심증과 같은 높은 사망률을 가지는 사건을 유발하게 된다. 이들 증상을 예방하거나 또는 약화시키는데 사용하는 시술(intervention), 예컨대 혈전용해(thrombolysis) 및 혈관성형술(angioplasty)은 또한 혈소판 매개 폐색 또는 재폐색에 의해 실패하게 된다.
지혈은 혈소판 응집, 응고 및 섬유소용해(섬유소 용해) 간의 엄격한 균형을 통해 조절된다. 병리학적 조건, 예컨대 동맥경화성 플라크(plaque) 파열 하에서의 혈전(thrombus) 형성은 우선 혈소판 유착, 활성화 및 응집에 의해 개시된다. 이는 혈소판 플러그(platelet plug)의 형성뿐만 아니라 바깥쪽 혈소판 멤브레인 촉진 혈액 응고 상에서 음으로 하전된 포스포리피드의 노출도 유발시킨다. 초기 혈소판 플 러그의 축적(build-up)을 억제하면 혈전 형성이 감소되며 그리고 예컨대 아스피린의 항혈전 효과에 의해 입증된 바와 같은 심혈관계 사건의 횟수가 감소될 것으로 예상된다(BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients). 혈소판 활성화/응집은 각종 상이한 작용제(agonist)에 의해 유발될 수 있다. 그렇지만, 별도의 세포내 신호전달 경로는 활성화되어, G-단백질 Gq, G12 /13 및 Gi를 통해 매개되는 전체 혈소판 응집이 얻어지게 된다(Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al. Signal transduction during the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation). 혈소판에서, G-단백질 커플링된 수용체 P2Y12(종래에는 혈소판 P 2T , P2Tac 또는 P2Ycyc수용체로서도 알려져 있음)는 Gi를 통해 신호를 전달하고, 세포내 cAMP와 전체 응집을 저하시킨다(Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs). 고밀도의 과립으로부터 유리된 ADP는 P2Y12 수용체 상에서 적극적으로 피드백하여 전체 응집을 허용하게 된다.
ADP-P2Y12 피드백 메카니즘의 중요-역할에 대한 임상적 증거는 활성 대사체 가 P2Y12 수용체에 대해 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 티에노피리딘 프로드러그인 클로피도그렐(clopidogrel)의 임상적 용도로 제공되었으며, 그것은 몇 가지 임상 시험에서 위험한 상태에 있는 환자에게 심혈관계 사건에 대한 위험을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 보여주었다(Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502): The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.). 이들 연구에서는, 출혈 위험을 감소시키는 것에 의한 임상적 장점을 티에노피리딘과 비교하였다(Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204 JJJ vanGiezen & RG Humphries. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists).
따라서, 본 발명의 목적은 항혈전제로서 강력하고 가역적이며 선택적인 P2Y12-길항제(antagonist)를 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명자들은 놀랍게도 하기 화학식 I의 특정 피리딘 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(이하에서는 이것을 본 발명의 화합물이라 칭함)이 가역적이고 선택적인 P2Y12 길항제라는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 예상외로 이하에 기재한 질환들/질병들(본 명세서의 식별번호 <620> 내지 <622> 참조)의 치료시 사용하기에 특히 적합한 것으로 여겨지는 유익한 특성을 나타내었다. 그러한 유익한 특성의 예는 높은 효능(potency), 높은 선택성, 및 유리한 치료 영역(therapeutic window)이다.
Figure 112008008948315-PCT00001
발명의 상세한 설명
본 발명에 따르면, 신규한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112008008948315-PCT00002
식 중,
R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
[화학식 gII]
Figure 112008008948315-PCT00003
바람직하게는 R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내며;
[화학식 gII]
Figure 112008008948315-PCT00004
R2는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이 클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (2)Rb (2)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(2) 및 Rb (2)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb (2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
또한, R1 + R2는 (피리딘 고리의 2개의 탄소 원자와 더불어) 함께 5원 또는 6원 환식 락톤을 형성할 수 있으며;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알 킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (3)Rb (3)의 기를를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb (3)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb(3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬사이클로알킬, (C1-C12)알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있고; 추가로 R4는 (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb (4)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb (4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
Z는 O를 나타내거나 존재하지 않으며;
R5는 H 또는 (C1-C12)알킬을 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단(단, 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스터-산소로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함)되고/되거나, 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로 알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb (14)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬 C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb (14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나 타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb (15)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)과 Rb (15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
Rc는 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 나이트로, 사이아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa ( Rc )Rb (Rc)로부터 선택되고, 여기서 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra( Rc )와 Rb ( Rc )는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)를 나타내고, 여기서 상기 알킬렌기는 전술한 임의의 치환기에 의해 비치환되거나 일치환 또는 다치환되며; 바람직하게는 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 전술한 임의의 치환기를 가진 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내고;
R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)기에 의해 치환되며, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb (Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(Rd)와 Rb (Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-고리/고리계에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-고리/고리계에 연결됨)를 나타내고, 이들 기 중의 임의의 탄소 및/또는 질소는 임의 로 (C1-C6) 알킬에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 X는 (-CH2-)n 기를 나타낼 수 있고, 여기서 n= 2-6이며, 이것은 임의로 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 비치환 및/또는 치환되고;
B는 1개 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식의 4 내지 11원 헤테로사이클릭 고리/고리계이며, 여기서 질소는 피리딘-고리(화학식 I에 따름)에 연결되고, 추가로 B-고리/고리계는 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 상기 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리/고리계에 연결된다.
각 다양한 기의 바람직한 값은 다음과 같다. 이러한 값들은 적절한 경우 앞에서 정의되거나 또는 이하에 정의된 임의의 값, 정의, 청구의 범위, 실시형태 또는 구체예와 함께 사용될 수 있다. 특히, 각각은 화학식 I의 가장 광범위한 정의에 대한 개별적인 한정으로서 사용될 수도 있다.
불확실함을 피하기 위해 본 명세서에서 기를 '상기 정의된', '전술한 바와 같이 정의된' 또는 "상기와 마찬가지로 정의된"으로 한정하는 경우 상기 기는 최초로 언급되고 가장 광범위한 정의뿐만 아니라 그 기에 대한 특별한 정의의 각각 그리고 전체를 포괄하는 것으로 이해할 필요가 있다.
화학식 I 화합물들이 키랄 중심을 가지는 경우, 본 발명의 화합물들은 광학적으로 활성이거나 또는 라세미 형태로 존재할 수 있으며, 또한 단리될 수 있는 것 으로 이해할 필요가 있다. 본 발명은 P2Y12 수용체 길항제로서 작용하는 화학식 I의 화합물들의 임의의 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태를 포함한다. 광학적으로 활성인 형태의 합성은 당업계에서 주지된 유기 화학의 표준 기술, 예컨대, 라세미 혼합물의 분할(resolution), 키랄 크로마토그래피, 광학 활성인 출발 물질로부터의 합성 또는 비대칭 합성에 의해 수행될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물들이 호변이성(tautomerism)의 현상을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 P2Y12 수용체 길항제인 화학식 I의 화합물의 임의의 호변이성 형태를 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다.
또, 본 발명의 화합물들이 용매화물, 특히 수화물로서 존재하는 한, 이들은 본 발명의 일부에 포함되는 것으로 이해할 필요가 있다.
또한, 일반 용어 예컨대 "알킬"은 직쇄기 및 분지쇄기를 모두, 예컨대 뷰틸 및 tert-뷰틸을 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다. 그러나, 특정 용어 예컨대 "뷰틸"을 사용하는 경우, 그것은 직쇄 또는 "노말(normal)" 뷰틸기에 대해서 한정적이며, 분지쇄 이성질체 예컨대 "t-뷰틸"은 의도되는 경우에 구체적으로 언급하고 있다.
일 실시형태에 있어서, 알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아 릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
"알킬"이란 용어는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 기를 모두 포함한다.
1개 이상의 할로겐 원자(F, Cl, Br, I)에 의해 치환된 경우의 알킬의 일 실시형태로는 예를 들어 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환된 알킬이다. 할로겐 치환 알킬의 다른 실시형태는 트라이플루오로메틸 등의 퍼플루오로알킬을 포함한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 일반적으로 치환되거나 또는 비치환된 (C3-C6)(다른 사슬 길이를 특정하지 않는 한) 환식 탄화수소를 의미한다.
일 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원 자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
"알콕시"란 용어는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 기를 모두 포함한다.
아릴이란 용어는 치환되거나 또는 비치환된 (C6-C14)방향족 탄화수소를 의미하며, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 안트라세닐, 펜안트레닐 및 플루오레닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 아릴은 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또 는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 4-원 내지 10-원 단환식 또는 다환식 고리계를 의미하며, 여기서 고리 또는 고리들 중의 1개 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예컨대 질소, 산소 또는 황이며, 특히 4-, 5- 또는 6-원 방향족 또는 지방족 헤테로사이클릭 기는 아제티딘, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 다이옥솔레인, 옥사티올레인, 옥사졸레인, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 퓨라잔, 트라이아졸, 티아다이아졸, 피란, 피리딘뿐만 아니라, 피리딘-N-옥사이드, 피페리딘, 다이옥세 인, 모폴린, 다이티안, 옥사티안, 티오모폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트라이아진, 티아다이아진, 다이티아진, 아자인돌, 아자인돌린, 인돌, 인돌린, 나프티리딘, 벤즈옥사다이아졸, 다이하이드로벤조다이옥신, 벤조티오펜, 벤조티아다이아졸, 이미다조티아졸, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 아이소옥사졸, 3-벤즈아이소옥사졸, 1,2-벤즈아이소옥사졸, 다이하이드로피라졸기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 그리고 상기 확인된 기들의 모든 이성질체를 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다. 전술한 기, 예컨대 아제티디닐에 대해, "아제티디닐" 뿐만 아니라 "아제티디닐렌" 등의 용어는 모든 가능한 위치 이성질체(regio isomers)를 포함하는 것으로 이해될 필요가 있다. 추가로, 헤테로사이클릴이란 용어는 하나의 변수에 대한 주어진 가능한 실시형태 중에서 하나의 선택에 의해 구체화될 수 있고, 그리고 다른 변수에 대한 다른(또는 동일한) 선택에 의해 구체화될 수 있는 것으로 이해되며, 예컨대 R4는 헤테로사이클릴로서 선택되는 경우 퓨란일 수 있으며, Rd는 (또한 헤테로사이클릴로서 선택되는 경우) 피롤일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1- C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하면서 벤젠 고리와 융합된 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 포함한다;
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하면서 벤젠 고리와 융합된 비-방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, N-옥사이도-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 벤즈퓨라닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤 즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈다이하이드로퓨라닐, 벤조다이옥솔릴(예컨대 1,3-벤조다이옥솔릴), 벤즈옥사다이아졸, 다이하이드로벤조다이옥신, 벤조티오펜, 벤조티아다이아졸, 이미다조티아졸, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 아이소옥사졸, 다이하이드로피라졸 및 벤즈다이옥사닐(예컨대, 1,4-벤즈다이옥사닐) 중에서 선택된 기이다. 특히 예를 들어 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤즈옥사다이아졸, 다이하이드로벤조다이옥신, 벤조티오펜, 벤조티아다이아졸, 이미다조티아졸, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 아이소옥사졸, 1,2-벤즈아이소옥사졸, 다이하이드로피라졸 및 벤즈다이옥사닐(예컨대, 1,4-벤즈다이옥사닐)을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, N-옥사이도-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤즈옥사다이아졸, 다이하이드로벤조다이옥신, 벤조티오펜, 벤조티아다이아졸, 이미다조티아졸, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 아이소옥사졸, 1,2-벤즈아이소옥사졸 또는 다이하이드로피라졸 중에서 선택된 기이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, R1은 R6OC(O)를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, R1은 R16SC(O)를 나타낸다.
또 다른 실시형태에 있어서, R1은 하기 화학식 gII의 기를 나타낸다:
[화학식 gII]
Figure 112008008948315-PCT00005
.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 R6OC(O) 및 R16SC(O) 중에서 선택되고, 여기서 R6은 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 아이소프로필, 사이클로-프로필, 아이소-뷰틸, n-뷰틸, 사이클로-뷰틸, n-프로필, tert-뷰틸, 사이클로-펜틸, 2,2-다이메틸프로필, 벤질 및 4-플루오로벤질일 수 있고, R16은 에틸이다.
R1은 또한 하기 화학식 gII의 기로 예시될 수 있다:
[화학식 gII]
Figure 112008008948315-PCT00006
.
식 중, R8은 H, (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
R8기에 대한 다른 실시형태에 있어서, 이 기는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-뷰틸 중에서 선택될 수 있다.
R2에 대한 실시형태로는 예를 들어 H 및 (C1-C4)알킬을 들 수 있다. R2에 대한 다른 실시형태로는 메틸, 에틸, 아이소-프로필, 페닐, 메톡시, 또는 메틸에 의해 비치환되거나 또는 임의로 치환된 아미노를 들 수 있다.
R3에 대한 실시형태로는 예를 들어 H, 메틸, 메틸설피닐, 하이드록시메틸, 메톡시 또는 1개 또는 2개의 메틸기에 의해 비치환되거나 또는 임의로 치환된 아미노를 들 수 있다.
R3에 대한 다른 실시형태로는 H 또는 1개 또는 2개의 메틸기에 의해 비치환되거나 또는 임의로 치환된 아미노를 들 수 있다.
R4에 대한 실시형태로는 H, 예컨대 클로로 등의 할로겐, 메틸, 사이아노, 나이트로, 1개 또는 2개의 메틸기에 의해 비치환되거나 또는 임의로 치환된 아미노를 들 수 있고, 또한 4-메톡시-4-옥소뷰톡시, 3-카복시-프로폭시 및 메틸카보닐을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, Z는 존재하지 않는다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, Z는 O를 나타낸다.
일 실시형태에 있어서, R5는 수소 또는 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 수소이다.
R8에 대한 또 다른 실시형태로는 수소, 메틸 및 에틸을 들 수 있다.
R14에 대한 또 다른 실시형태로는 예를 들어 수소, 메틸, 아미노, tert-뷰틸옥시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐-이미노, 2-카복시에틸 및 3-tert-뷰톡시-3-옥소-프로필을 들 수 있다.
R14에 대한 또 다른 실시형태로는 예를 들어 수소, 메틸, tert-뷰틸옥시카보 닐-이미노 및 아미노를 들 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, R15는 H를 나타낸다.
Rd에 대한 또 다른 실시형태로는 아릴 또는 헤테로사이클릴, 특히, 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릴을 들 수 있다.
Rd에 대한 다른 실시형태로는 페닐 등의 아릴 및 티에닐 등의 방향족 헤테로사이클릴을 들 수 있다.
Rd의 다른 실시형태로는 임의로 치환될 수 있는 페닐을 들 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, Rd는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 (C3-C6)사이클로알킬을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 또는 혼합된 할로겐 원자, 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피 닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (Rd)Rb (Rd)의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb (Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(Rd)와 Rb (Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
Rd에 대한 또 다른 실시형태로는 2, 3, 4 또는 5-위치뿐만 아니라 그의 임의의 배합에서 임의로 치환된 페닐을 들 수 있다. 그 치환기의 예로는 사이아노, 테트라졸-5-일, 메톡시, 트라이플루오로메톡시, 메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸설포닐, 나이트로, 3-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일이 있다. 2개의 인접한 위치(예컨대 2, 3)도 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 이러한 치환기의 예는 2-나프틸이다. 헤테로아릴에 대한 추가의 구체적인 값은 2-클로로-5-티에닐, 3-브로모-5-클로로-2-티에닐, 2,1,3-벤즈옥사다이아졸-4-일, 2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일, 5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일, 2,1,3-벤조티아다이아졸-4-일, 2,5-다이메틸-3-퓨릴, 6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일, 2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-일, 5-클로로-3-티에닐, 5-아이소옥사졸-5-일-2-티에닐, 5-아이소옥사졸-3-일-2-티에닐, 4-브로모-5-클로로-2-티에닐, 5-브로모-6-클로로피리딘-3-일, 5-브로모-2-티에닐, 5-피리딘-2-일-2-티에닐, 2,5-다이클로로-3-티에닐, 4,5-다이클로로-2-티에닐, 벤조티엔-3-일, 2,5-다이메틸-3-티에닐, 3-티에닐, 2-티에닐, 5-메틸아이소옥 사졸-4-일, 피리딘-3-일, [1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-티에닐, 5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-메틸-2-티에닐, 5-(메톡시카보닐)-2-퓨릴 및 4-(메톡시카보닐)-5-메틸-2-퓨릴이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, Rc는 비치환되거나 또는 일치환 또는 이치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 나이트로, 사이아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa ( Rc )Rb (Rc)로부터 선택되며, 여기서 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra( Rc )와 Rb ( Rc )는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고, Rd는 아릴을 나타내며, 즉 Rc Rd는 전술한 바에 따른 임의의 치환기를 가진 아릴-(C1-C4)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, Rc는 비치환되거나 또는 일치환 또는 이치환된 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 나이트로, 사이아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa ( Rc )Rb (Rc)를 나타내며, 여기서 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra( Rc )와 Rb ( Rc )는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고, Rd는 아릴을 나타내며, 즉, Rc Rd는 전술한 바에 따른 임의의 치환기를 가진 아릴-(C1-C3)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, Rc는 비치환되거나 또는 일치환 또는 이치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 나이트로, 사이아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa ( Rc )Rb (Rc)로부터 선택되고, 여기서 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra( Rc )와 Rb ( Rc )는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고, Rd는 헤테로사이클릴을 나타내며, 즉, Rc Rd는 전술한 바에 따른 임의의 치환기를 가진 헤테로사이클릴-(C1-C4)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, Rc는 비치환되거나 또는 일치환 또는 이치환된 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 나이트로, 사이아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa ( Rc )Rb (Rc)로부터 선택되고, 여기서 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra( Rc )와 Rb ( Rc )는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며, Rd는 헤테로사이클릴을 나타내고, 즉, Rc Rd는 전술한 바에 따른 임의의 치환기를 가진 헤테로사이클릴-(C1-C3)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 특정 실시형태에 있어서, Rc는 C1-알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카 복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 나이트로, 사이아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa ( Rc )Rb (Rc)를 나타내며, 여기서 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra( Rc )와 Rb ( Rc )는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고, Rd는 아릴을 나타내며, 즉, Rc Rd는 전술한 바에 따른 임의의 치환기를 가진 아릴-C1-알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, R19는 수소를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, R19는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 가장 특별한 실시형태에 있어서 Rc Rd는 벤질기, 또는 아릴기의 치환과 관련해서 설명된 것에 따라 치환된 벤질기를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, X는 단일 결합을 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, X는 이미노(-NH-) 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타낸다. 또 다른 실시형태에 있어서, X는 이미노(-NH-)를 나타낸다. 추가의 실시형태에 있어서, X는 메틸렌(-CH2-)을 나타낸다.
B 고리/고리계에 대한 적절한 값은 예를 들어 다이아제파닐렌, 피페라지닐렌, 피페리디닐렌, 피롤리디닐렌 및 아제티디닐렌을 포함하되, 이들 중 어느 하나 는 그들의 이성질 형태의 어느 것(예컨대, 피페라진-테트라하이드로피리다진-테트라하이드로피리미딘)으로 제공될 수 있다.
B 고리/고리계에 대한 실시형태로는 예를 들어 다이아제파닐렌, 피페라지닐렌, 피페리디닐렌, 피롤리디닐렌 및 아제티디닐렌을 들 수 있다. 추가의 실시형태로는 이들 기가 (C1-C6)알킬기를 가진 R14에 의해 치환된 것을 들 수 있고, 여기서 (C1-C6)알킬기는 임의로 OH, COOH 또는 COORe기(들), 예컨대, 2-카복시에틸기에 의해 치환되고, 여기서 Re는 H, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타낸다.
상기 B 고리/고리계에 대한 실시형태에 대한 변형예에 있어서, 해당 실시형태로는 예를 들어 (C1-C6)알킬기를 가진 R14에 의해 치환된 다이아제파닐렌기, 피페라지닐렌기, 피페리디닐렌기, 피롤리디닐렌기 또는 아제티디닐렌기를 들 수 있고, 여기서 (C1-C6)알킬기는 임의로 OH, COOH 또는 COORe기(들), 예컨대 2-카복시에틸기에 의해 치환되며, 여기서 Re는 H, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
화학식 I의 제2 실시형태는 다음과 같이 정의된다;
R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
[화학식 gII]
Figure 112008008948315-PCT00007
R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3- C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (2)Rb (2)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(2) 및 Rb (2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb (2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
또한, R1 + R2는 (피리딘 고리로부터의 2개의 탄소 원자와 더불어) 함께 5원 또는 6원 환식 락톤을 형성할 수 있으며;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 또는 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내며; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬 설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (3)Rb (3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb (3)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb (3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 또는 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C3)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있고; 추가로 R4는 (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티 오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (4)Rb (4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb (4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb (4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
Z는 O를 나타내거나 존재하지 않으며;
R5는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 이러한 임의의 산소는 R6기를 연결하는 에스터-산소로부터 적어도 1개의 탄소 원자를 제거한 것임) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6) 알킬을 나타내고; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (14)Rb (14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb (14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기 서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (15)Rb (15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb (15)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)과 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6) 알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
Rc는 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 나이트로, 사이아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa ( Rc )Rb (Rc)를 나타내며, 여기서 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra( Rc )와 Rb ( Rc )는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)를 나타내고, 여기서 상기 알킬렌기는 전술한 임의의 치환기에 의해 비치환되거나 일치환 또는 다치환되고; 바람직하게는 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노 또는 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 전술한 바에 따른 임의의 치환기를 가진 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내며;
R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중의 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포 닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (Rd)Rb (Rd)의 기에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb (Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(Rd)와 Rb (Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-고리/고리계와 연결되어 있음), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-고리/고리계와 연결되어 있음)를 나타내고, 이들 기 중 임의의 탄소 및/또는 질소는 임의로 (C1-C6)알킬에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 X는 (-CH2-)n기를 나타낼 수 있고, 여기서 n=2-6이며, 이것은 임의로 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 비치환 및/또는 치환되고;
B는 1개 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식의 4 내지 11원 헤테로사이클릭 고리/고리계이며, 여기서 질소는 피리딘-고리(화학식 I에 따름)에 연결되고, 추가로 B-고리/고리계는 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 또, 상기 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리/고리계에 연결된다.
화학식 I의 제3 실시형태는 다음과 같이 정의된다;
R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
[화학식 gII]
Figure 112008008948315-PCT00008
R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa (2)Rb (2)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(2) 및 Rb (2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb (2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 또는 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐 또는 화학식 NRa (3)Rb (3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb (3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 또는 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내고, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 R4는 (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa (4)Rb (4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb (4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb (4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
Z는 O를 나타내거나 존재하지 않고;
R5는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내며;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스터-산소로부터 적어도 1개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 화학식 NRa (14)Rb (14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb (14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb (14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R15는 H, OH(단, OH기는 B 고리/고리계 중의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타태며; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 화학식 NRa (15)Rb (15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb (15)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)와 Rb (15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R16은 에틸이고;
Rc는 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 나이트로, 사이아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa ( Rc )Rb (Rc)를 나타내며, 여기서 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 서로 개별적으로 그리 고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)를 나타내며, 여기서 상기 언급된 알킬렌기는 비치환되거나 또는 상기에 따른 임의의 치환기에 의한 일치환 또는 다치환되고; 바람직하게는 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노 또는 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 전술한 바에 따른 임의의 치환기를 가진 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내며;
R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6) 알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐에 의해 치환되고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-고리/고리계와 연결되어 있음), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-고리/고리계와 연결되어 있음)를 나타내고, 이들 기 중 임의의 탄소 및/또는 질소는 임의로 (C1-C6)알킬에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 X는 (-CH2-)n기를 나타낼 수 있고, 여기서 n= 2-6이며, 이것은 임의로 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 비치환 및/또는 치환되고;
B는 1개 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식의 4 내지 11원 헤테로사이클릭 고리/고리계이며, 여기서 질소는 피리딘-고리(화학식 I에 따름)에 연결되고, 추가로 B-고리/고리계는 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 상기 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리/고리계에 연결된다.
화학식 I의 제4 실시형태는 다음과 같이 정의된다:
R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
[화학식 gII]
Figure 112008008948315-PCT00009
R2는 H를 나타내거나 또는 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 화학식 NRa (2)Rb (2)기를 나타내고, 여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb (2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R3은 H 또는 화학식 NRa (3)Rb (3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb (3)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb (3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R4는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I)을 나타내고, 추가로 R4는 (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있고;
Z는 O를 나타내거나 존재하지 않으며;
R5는 H를 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스터-산소로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬 또는 하이드록시(C2-C12)알킬을 나타내며;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R14는 화학식 NRa (14)Rb (14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb (14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb (14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R15는 H를 나타내며;
R16은 에틸이고;
Rc는 비치환되거나 또는 일치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬로부터 선택되고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환 이미노(-NR19-)를 나타내며;
R19는 H 또는 메틸을 나타내고;
Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로치환된 (C1-C6)알킬에 의해 치환되고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-) 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타내고;
B는 1개 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식의 4 내지 11원 헤테로사이클릭 고리/고리계이며, 여기서 질소는 피리딘-고리(화학식 I에 따름)에 연결되고, 추가로 B-고리/고리계는 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 또, 상기 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리/고리계에 연결된다.
화학식 I의 제5 실시형태는 다음과 같이 정의된다;
R1은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, (n-프로필)-옥시카보닐, (아이소-프로필)-옥시카보닐, (아이소-뷰틸)-옥시카보닐, (tert-뷰틸)-옥시카보닐, (2,2-다이메틸-프로필)-옥시카보닐, (사이클로-프로필)-옥시카보닐, (사이클로-뷰틸)-옥시카보닐, (사이클로-펜틸)-옥시카보닐, (2-하이드록시에틸)-옥시카보닐, (2,2,2-트라이플루오로에틸)-옥시카보닐, 벤질-옥시카보닐, 4-플루오로벤질-옥시카보닐, 에틸티오카보닐 및 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 메틸, 에틸, 아이소프로필 및 다이메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 H 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 메톡시, 클로로, 사이아노, (4-메톡시-4-옥소뷰톡시), (3-카복시-프로폭시) 및 메틸카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 O을 나타내거나 또는 존재하지 않고;
R5는 H이며;
R6은 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, (2,2,2-트라이플루오로에틸), n-프로필, 아이소-프로필, 사이클로-프로필, 아이소-뷰틸, tert-뷰틸, 사이클로-뷰틸, 2,2-다이메틸프로필, 사이클로-펜틸, 벤질 및 4-플루오로벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 에틸이며;
R14는 H, 메틸, tert-뷰틸옥시카보닐-이미노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 H이며;
R16은 에틸이고;
Rc는 메틸렌(-CH2-), 메틸메틸렌(-CH(CH3)-), 에틸렌(-CH2CH2-), 옥시프로필렌(-OCH2CH2CH2-), 이미노(-NH-) 및 메틸이미노(-N(CH3)-)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R19는 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메톡시카보닐-페닐, 3-(트라이플루오로메 틸)페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-사이아노페닐, 4-메톡시페닐, 2-나이트로페닐, 3-나이트로페닐, 4-나이트로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 2,5-다이메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 4-아이소프로필페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, N-옥사이도-2-피리딜, 6-[3-벤조[d]아이소옥사졸-3-일] 및 N-[(1,2-벤즈아이소옥사졸-3-일)]로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-) 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타내고;
B는 4-피페라진-1-일렌, 4-피페리딘-1-일렌, 3-피페리딘-1-일렌, 3-아제티딘-1-일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 치환체 R14과 R15는 (이러한 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리/고리계에 연결된다.
화학식 I의 제6 실시형태에 있어서, 화학식 I은 이하의 화학식 Ia 내지 Ii의 어느 하나의 화합물(들)로 정의된다:
Figure 112008008948315-PCT00010
Figure 112008008948315-PCT00011
Figure 112008008948315-PCT00012
Figure 112008008948315-PCT00013
Figure 112008008948315-PCT00014
Figure 112008008948315-PCT00015
Figure 112008008948315-PCT00016
상기 화학식 Ia 내지 Ig에 있어서, Z 및 R의 각종 값(R5가 H인 것은 제외함)은 상기 정의된 바와 같고, 이미 언급한 실시형태를 포함한다.
제7 실시형태에 있어서, 화학식 I은 이하의 화학식 Iaa 내지 Ijj의 어느 하나의 화합물(들)로 정의된다:
Figure 112008008948315-PCT00017
Figure 112008008948315-PCT00018
Figure 112008008948315-PCT00019
Figure 112008008948315-PCT00020
Figure 112008008948315-PCT00021
Figure 112008008948315-PCT00022
Figure 112008008948315-PCT00023
Figure 112008008948315-PCT00024
Figure 112008008948315-PCT00025
Figure 112008008948315-PCT00026
Figure 112008008948315-PCT00027
Figure 112008008948315-PCT00028
Figure 112008008948315-PCT00029
상기 화학식 Iaa 내지 Ijj에 있어서, Z 및 R의 각종 값(R5, R14 및 R15이 모두 H인 것은 제외함)은 상기 정의된 바와 같고, 이미 언급한 실시형태를 포함한다.
본 발명에 따른 구체적인 화합물의 예는 이하의 군으로부터 선택될 수 있다:
5-사이아노-6-[3-(2-메톡시카보닐-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
6-[3-({[(3-브로모벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(2-나이트로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
6-[3-(2-클로로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
6-[3-(4-클로로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-6-[3-(3-플루오로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(3-트라이플루오로메틸-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
6-[3-(3-클로로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
6-{3-[2-(3-클로로-페닐)-에테인설포닐아미노카보닐]-아제티딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(4-나이트로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(2-페닐-에테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-2-메틸-6-(3-o-톨릴메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(3-나이트로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-6-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-에테인설포닐아미노카보닐]-아제티딘-1-일}-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(2-트라이플루오로메틸-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-6-[3-(4-플루오로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-6-(3-사이클로펜틸메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-6-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-에테인설포닐아미노카보닐]-아제티딘-1-일}-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-6-[3-(3,5-다이클로로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-6-(3-사이클로헥실메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-사이아노-6-{3-[2-(3-플루오로-페닐)-에테인설포닐아미노카보닐]-아제티딘-1-일}-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
6-[3-(벤조[d]아이소옥사졸-3-일메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
1-[4-아미노-3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]-N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드
4-아미노-6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로니코틴산 에틸 에스터
6-[3-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 아이소프로필 에스터
6-[3-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 tert-뷰틸 에스터
6-[3-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}-4-메틸피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
N-(벤질설포닐)-1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드
6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 사이클로펜틸 에스터
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 프로필 에스터
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-아이소프로필니코틴산 에틸 에스터
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-에틸니코틴산 에틸 에스터
6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 2,2-다이메틸프로필 에스터
N-(벤질설포닐)-1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드
6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 아이소프로필 에스터
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 아이소프로필 에스터
5-사이아노-6-[4-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
N-[(1,2-벤즈아이소옥사졸-3-일메틸)설포닐]-1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드
N-(벤질설포닐)-1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복스아마이드
N-[(4-클로로벤질)설포닐]-1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드
5-사이아노-2-메틸-6-(3-페닐메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-니코틴산 에틸 에스터
에틸 5-사이아노-6-{3-[({[3-(4-메톡시페녹시)프로필]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}-2-메틸니코티네이트
에틸 4-아미노-6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-클로로니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
2,2-다이메틸프로필 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 6-[4-({[(3-브로모벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
사이클로프로필 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
2,2,2-트라이플루오로에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
2,2,2-트라이플루오로에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
2,2,2-트라이플루오로에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
사이클로프로필 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
사이클로뷰틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
2-하이드록시에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
벤질 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(3,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-아이소프로필니코티네이트
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-에틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(1-페닐에틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
프로필 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
아이소뷰틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-{4-[({[4-(트라이플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-{4-[({[2-(메톡시카보닐)벤질]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-{4-[({[2-(2-메틸페닐)에틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸니코티네이트
4-{[2-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-3-일]옥시}뷰탄산
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(4-{[(아닐리노설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-{4-[({[메틸(페닐)아미노]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-[3-({[(사이클로펜틸메틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-{3-[({[2-(메톡시카보닐)벤질]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-[3-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
메틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
메틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
S-에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸피리딘-3-카보티오에이트
S-에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]피리딘-3-카보티오에이트
S-에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸피리딘-3-카보티오에이트
S-에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸피리딘-3-카보티오에이트
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-메톡시-2-메틸니코티네이트
에틸 6-[4-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
4-{[2-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-3-일]옥시}뷰탄산
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-{3-[({[(1-옥사이도피리딘-2-일)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(피리딘-3-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-{4-[({[(1-옥사이도피리딘-2-일)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(피리딘-3-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이메틸아미노)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(피리딘-4-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(피리딘-2-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3,5-다이메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(사이클로펜틸메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2,5-다이메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-아이소프로필벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
벤질 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-아이소프로필벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(피리딘-2-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2,5-다이메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-클로로-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(사이클로펜틸메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-(2-{[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}-2-옥소에틸)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-플루오로-4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메틸니코티네이트
4-플루오로벤질 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-에틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3,4-다이플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-메톡시벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-에틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-클로로-2-메틸-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3,4-다이플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-메톡시벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
사이클로프로필 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(피리딘-4-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이메틸아미노)니코티네이트
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 1-옥사이드
에틸 5-아세틸-6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-2-메틸니코티네이트
에틸 6-{4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}-4-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(4-아미노-4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{3-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3-사이아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-사이아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{3-[({[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{3-[({[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-(3-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)니코티네이트
에틸 6-(3-{[(뷰틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-사이아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-사이아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{4-[({[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{4-[({[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-(4-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)니코티네이트
에틸 6-(4-{[(뷰틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-일)-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-(2-옥소-2-{[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}에틸)피롤리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-(2-{[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[4-({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-{3-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
프로세스
이하의 프로세스들은 중간체들과 함께 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
화학식 I의 화합물은 하기 프로세스 a1) 내지 a8)에 의해 제조할 수 있다;
a1) R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z, Rc 및 Rd가 상기와 마찬가지로 정의되고 X가 단일 결합 또는 탄소인 화학식 I의 화합물은 R1, R2, R3, R4 , B, Z, R14 및 R15이 상기와 마찬가지로 정의되고 X가 단일 결합 또는 탄소인 하기 화학식 II의 화합물을 R5, Rc 및 Rd가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112008008948315-PCT00030
Figure 112008008948315-PCT00031
상기 반응은 일반적으로 예컨대 다이클로로메테인과 같은 불활성 유기 용매 중에서 분위기 온도에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 이용하거나 또는 TBTU, EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합의 존재 하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 중에 수행될 수 있다.
a2) R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z, Rc 및 Rd가 상기와 마찬가지로 정의되고 X가 질소 또는 B 고리의 일원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 I의 화합물은 R1, R2, R3, R4, R14 및 R15가 상기와 마찬가지로 정의되고 X가 질소 또는 수소인 하기 화학식 IV의 화합물을 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112008008948315-PCT00032
.
상기 반응은 일반적으로 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 CDI의 존재 하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 중에 수행될 수 있다.
a3) R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z, Rc 및 Rd가 상기와 마찬가지로 정의되고, R5가 수소이며, X가 질소 또는 B 고리의 일원인 질소와 연결된 단일 결합인 화학식 I의 화합물은 상기 a2)에 정의되어 있는 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112008008948315-PCT00033
[식 중, Rc 및 Rd는 상기와 마찬가지로 정의된다]
상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 중에 수행될 수 있다.
a4) R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z, Rc 및 Rd가 상기와 마찬가지로 정의되고 X가 질소 또는 B 고리의 일원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 I의 화합물은 상기 정의되어 있는 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112008008948315-PCT00034
[식 중, R5 , Rc 및 Rd는 상기 정의된 바와 같다]
상기 반응은 일반적으로 DMA 등의 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 중에 수행될 수 있다.
a5) 화학식 I의 화합물은 R1, R2, R3, R4 및 Z가 상기와 마찬가지로 정의되고, L이 클로로, 브로모, 아이오도, 플루오로, 트라이플레이트 또는 토실 등의 적 절한 이탈기인 하기 화학식 VII의 화합물을 B, R5, R14, R15, Rc 및 Rd가 화학식 I과 마찬가지로 정의되는 화학식 VIII의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수도 있다:
Figure 112008008948315-PCT00035
Figure 112008008948315-PCT00036
상기 반응은 일반적으로 DMA 등의 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 중에 수행될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 승온 하에 표준 장비를 이용하거나 또는 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐(single-node microwave oven) 속에서 수행된다.
일반적으로, R5가 H인 화학식 VIII의 쯔비터 이온(zwitterion)을 이용하면, B-고리 아민의 대응하는 염, 예컨대 HCl염을 이용할 경우보다 반응시간이 짧아진다.
일부의 화합물에 대해서는, 트라이에틸아민 등의 유기 염기의 존재 하에 에탄올 중에서 상기 반응을 행하는 것이 유리하다.
a6) R1이 R6OC(O)를 나타내고, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, X, Z, Rc 및 Rd가 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의되는 화학식 I의 화합물은 표준 절차를 이용하거나 또는 R6'-O-Li+ 시약과 반응시킴으로써 에스터교환되어 R1이 R6'OC(O)인 화학식 I의 다른 화합물로 될 수 있다.
a7) R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z 및 Rd가 상기와 마찬가지로 정의되고, Rc가 아미노(-NH-) 또는 (C1-C4)알킬이미노(여기서 이미노기는 표준 조건을 이용하거나 또는 L-R19과 같은 알킬화제를 이용해서 치환될 수 있고, 여기서 R19는 상기와 마찬가지로 정의되고, L은 클로로, 브로모, 아이오도, 트라이플레이트 또는 토실로 예시되는 이탈기임)인 화학식 I의 화합물은 임의로 NaH와 같은 강염기의 존재 하에 R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z 및 Rd가 상기와 마찬가지로 정의되고, Rc가 N-치환 이미노(-NR19-) 또는 N-치환 (C1-C4)알킬이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
a8) R2, R3, R4, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기와 마찬가지로 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, 여기서 R6이 상기와 마찬가지로 정의되고, X가 단일 결합이며, Z가 존재하지 않고, R5가 수소인 화학식 I의 소정의 화합물은, 유리하게는 이하의 단계 a8:1) 내지 a8:5)에 의해 제조된다:
a8 :1) 화학식 R1CH2C(O)R2의 화합물을 다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00037
a8 :2) 상기 화합물을 화학식 R4CH2C(O)NH2의 화합물(식 중, R4는 화학식 I에서와 마찬가지로 정의됨)과 추가로 반응시켜, R2, R3, R4가 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, 여기서 R6이 상기와 마찬가지로 정의되며, Z가 존재하지 않는 것인 하기 화학식의 화합물을 생성하는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00038
상기 반응은 일반적으로 에탄올 등의 불활성 용매 중에서 수행된다. 또, 이 반응은 나트륨 에톡사이드 등의 강염기의 존재 하에 수행된다. 상기 프로세스는 최종 생성물을 알칼리 수용액, 예컨대 중탄산 나트륨 용액으로 세척함으로써 더욱 유리하게 수행된다.
a8 :3) 상기 a8 :2)로부터의 화합물을 염화 티오닐과 같은 염소화제와 반응시켜 L이 염소인 화학식 VII의 화합물을 생성하는 단계;
이 반응의 추가의 개량은 다이메틸포름아마이드를 첨가하는 것이다. 유리하게는 이 반응은 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다.
a8 :4) 화학식 X의 화합물을 화학식 III의 화합물(식 중, 고리 질소는 예컨대 t-뷰틸옥시카보닐에 의해 보호됨)과 반응시킴으로써, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기와 마찬가지로 정의되고, X가 단일 결합이며, R5가 수소인 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계;
상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 또, 상기 반응은 TBTU와 같은 커플링제를 이용해서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 중에 수행될 수 있다. 이 반응의 추가의 개량은 LiCl를 첨가하는 것이다. 상기 생성물이 t-뷰틸옥시카보닐을 함유할 경우, 이 기는 표준 절차를 이용해서 혹은 포름산의 존재 하에 제거된다. 상기 프로세스 a8)의 하나의 유리한 실시형태에 있어서, 상기 생성물은 수중에 용해된 암모니아에 의해 반응 혼합물의 pH를 대략 5 내지 9로 조절함으로써 쯔비터 이온으로서 단리된다.
a8 :5) 상기 a8 :3)으로부터의 생성물을 상기 a8 :4로부터의 생성물, 바람직하게는 쯔비터 이온과 반응시켜, R2, R3, R4, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기와 마찬가지 로 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, 여기서 R6이 상기와 마찬가지로 정의되고, X가 단일 결합이며, Z가 존재하지 않고, R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계;
상기 반응은 일반적으로 에탄올 등의 불활성 용매 중에서 승온 하에 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 등의 유기 염기의 존재하에 수행된다. 상기 프로세스 a8)의 하나의 유리한 실시형태에 있어서, 최종 생성물은 아세트산 에틸로부터의 재결정화에 의해 정제 및 단리된다.
따라서, 본 발명의 일 실시형태에 있어서, R2, R3, R4, R6, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기와 마찬가지로 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, 여기서 R6이 상기와 마찬가지로 정의되고, X가 단일 결합이며, Z가 존재하지 않고, R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 유리한 프로세스는 이 프로세스가 이하의 단계 i) 내지 vi)를 포함하는 것을 특징으로 한다:
i) R1CH2C(O)R2의 화합물을 다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민과 반응시켜 이하의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00039
ii) 상기 단계 i)로부터의 화합물을 에탄올 등의 불활성 용매 중에서 나트륨 에톡사이드 등의 강염기의 존재 하에 화학식 R4CH2C(O)NH2의 화합물과 반응시켜, R2, R3, R4가 전술한 바에 따라 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, 여기서 R6이 전술한 바와 같이 정의되고, Z가 존재하지 않는 것인 하기 화학식의 화합물을 생성하는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00040
iii) 상기 단계 ii)로부터의 생성물을 먼저 알칼리 수용액, 예컨대 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 나서, 물로 세척한 후 그 세척된 생성물을 수집하는 단계;
iv) 상기 단계 iii)으로부터의 화합물을 불활성 용매 중에서 염화 티오닐과 같은 염소화제와 반응시켜 L이 염소인 화학식 VII의 화합물을 생성하는 단계;
v) 화학식 X의 화합물을 불활성 유기 용매 중에서 커플링제 및 임의로 트라이에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜(식 중, B, R14, R15, Rc 및 Rd는 전술한 바에 따라 정의되고, X는 단일 결합이며, R5는 수소이고, 한편 화학식 III의 화합물은 t-뷰틸옥시카보닐에 의해 보호된 고리 질소를 가짐), t-뷰틸옥시카보닐의 표준 탈보호 후 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 단계;
vi) 상기 단계 v)로부터의 생성물을 불활성 용매 중에서, 임의로 트라이에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 상기 단계 iv)로부터의 생성물과 반응시켜, R2, R3, R4, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 전술한 바에 따라 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, 여기서 R6이 전술한 바에 따라 정의되고, X가 단일 결합이며, Z가 존재하지 않고, R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계.
상기 프로세스의 별도의 실시형태에 있어서, 상기 단계 iv)는 상기 반응 혼합물에 다이메틸포름아마이드를 첨가하는 단계를 포함한다.
상기 유리한 프로세스의 또 다른 별도의 실시형태에 있어서, 상기 단계 iv)는 상기 반응 혼합물에 다이메틸포름아마이드를 첨가하는 단계를 포함하고, 상기 단계 iv)에서의 불활성 용매는 톨루엔이다.
유리한 프로세스의 또 다른 별도의 실시형태에 있어서, 이전의 프로세스 실시형태의 하나 이상을 상기 단계 v)에서의 불활성 유기 용매가 THF가 되도록 선택하는 과정과 조합하는 것이 가능하다.
상기 프로세스의 또 다른 별도의 실시형태에 있어서, 이전의 프로세스 실시형태의 하나 이상을 상기 단계 v)에서의 커플링제가 TBTU가 되도록 선택하는 과정과 조합하는 것이 가능하다.
유리한 프로세스의 또 다른 별도의 실시형태에 있어서, 이전의 프로세스 실시형태의 하나 이상을 상기 단계 v)에서의 반응 혼합물에 LiCl을 첨가하는 과정과 조합하는 것이 가능하다.
유리한 프로세스의 또 다른 별도의 실시형태에 있어서, 이전의 프로세스 실시형태의 하나 이상을 수중에 용해된 암모니아를 첨가함으로써 상기 단계 v)에서 얻어진 생성물을 단리하는 과정과 조합하는 것이 가능하다.
유리한 프로세스의 또 다른 별도의 실시형태에 있어서, 이전의 프로세스 실시형태의 어느 하나를 아세트산 에틸로부터의 재결정에 의해 상기 단계 vi)로부터의 생성물을 정제 및 단리하는 과정과 조합하는 것이 가능하다.
상기에서 언급된 중간체는 예를 들어 이하에 요약된 방법/프로세스에 의해 제조될 수 있다:
b) R1 , R2, R3, R4 , B, Z, R14 및 R15이 상기와 마찬가지로 정의되고 X가 단일 결합 또는 탄소인 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다:
Figure 112008008948315-PCT00041
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의되고, L은 적절한 이탈기(예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 트라이플레이트 또는 토실 등)이다]
Figure 112008008948315-PCT00042
[식 중, B, R14, R15는 상기와 마찬가지로 정의되고, X는 단일 결합 또는 탄소이다]
상기 반응은 일반적으로 승온 하에 표준 장비를 이용하거나 또는 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 수행된다. 상기 반응은 에탄올, DMA 또는 용매 혼합물, 예컨대 에탄올-물 등의 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
c) 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 IV의 화합물은 상기 정의된 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112008008948315-PCT00043
[식 중, B, R14, R15는 상기와 마찬가지로 정의되고, X는 질소, 또는 B 고리의 일원인 질소에 연결된 단일 결합이다]
상기 반응은 일반적으로 승온 하에 표준 장비를 이용하거나 또는 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 수행된다. 상기 반응은 에탄올, DMA, 또는 용매 혼합물, 예컨대 에탄올-물 등의 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
d) 하기 화학식 XXX의 화합물의 합성은 이하의 단계 d1) 내지 d5)를 포함한다:
Figure 112008008948315-PCT00044
[식 중, R2, R3, R4, B, R8, R14 및 R15는 상기와 마찬가지로 정의되고, X는 탄소 또는 단일 결합이다]
d1) 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 X의 대응하는 화합물을 하기 화학식 XXI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXII의 화합물을 생성하는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00045
[식 중, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의되고, L 은 클로로, 브로모, 아이오도, 트라이플레이트 또는 토실 등의 적절한 이탈기이다]
Figure 112008008948315-PCT00046
상기 반응은 승온 하에 표준 장비 또는 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐을 이용해서 수행된다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
d2) 이어서, 하기 화학식 XXII의 화합물을 하기 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXIV의 화합물을 생성할 수 있는 단계;
[화학식 XXII]
Figure 112008008948315-PCT00047
Figure 112008008948315-PCT00048
[식 중 R10은 상기와 마찬가지로 정의된다]
Figure 112008008948315-PCT00049
상기 반응은 표준 조건을 이용하거나 혹은 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합의 존재 하에 수행된다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
d3) 이어서, 상기 화학식 XXIV의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00050
[식 중, R2, R3, R4, B, R10, R14 및 R15는 상기와 마찬가지로 정의되고, X는 탄소 또는 단일 결합이다]
d4) 공지의 방법 또는 메테인염화 설포닐 등의 공지의 시약을 이용해서 상기 화학식 XX를 가진 화합물을 제조하는 단계;
임의로 상기 반응은 TEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
d5) DDQ 등의 공지의 산화제를 이용해서 R10이 R8과 동일한 치환기인 화학식 XX의 대응하는 화합물을 산화시킴으로써 상기 화학식 XXX의 화합물을 제조할 수 있는 단계.
e) 화학식 XXX의 화합물의 제조는 또한 이하의 단계 e1) 내지 e4)를 포함한다:
e1) 하기 화학식 XXXI의 화합물을 표준 조건을 이용하거나 또는 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합의 존재 하에 하기 화학식 XXXII의 화합물과 반응시키는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00051
[식 중, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의된다]
Figure 112008008948315-PCT00052
[식 중, R8은 상기와 마찬가지로 정의된다]
임의로 상기 반응은 TEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 이 반응에 의해 하기 화학식 XXXIII의 화합물이 얻어진다:
Figure 112008008948315-PCT00053
[식 중, R2, R3, R4 및 R8은 상기와 마찬가지로 정의된다]
e2) 이어서, 얻어진 상기 화학식 XXXIII의 화합물을, 공지의 수법을 이용하거나 혹은 POCl3 등의 공지의 시약을 이용해서 하기 화학식 XXXIV의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00054
[식 중, R2, R3, R4 및 R8은 상기와 마찬가지로 정의된다]
e3) 이어서, 상기 화학식 XXXIV의 화합물을 공지의 수법 혹은 염화 옥살릴 또는 염화 티오닐 등의 시약을 이용해서 하기 화학식 XXXV의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00055
[식 중, R2, R3, R4, R8은 상기와 마찬가지로 정의되고, L은 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, 트라이플레이트 또는 토실 등의 충분한 이탈기이다]
e4) 이어서, 상기 화학식 XXXV의 화합물을 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 X의 화합물과 반응시켜, 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 XXX의 화합물을 생성할 수 있는 단계;
이 반응은 승온 하에 표준 장비 또는 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐을 이용해서 수행된다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
f) 하기 화학식 XXXVI의 화합물의 제조는 이하의 단계 f1) 내지 f4)를 포함한다:
Figure 112008008948315-PCT00056
[식 중, R2, R3, R4, B, R10, R14 및 R15이 상기와 마찬가지로 정의되고, X가 질소 또는 B 고리의 일원인 질소에 연결된 단일 결합이다]
f1) 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 XI의 화합물을 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 XXI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 생성하는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00057
.
상기 반응은 승온 하에 표준 장비 또는 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐을 이용해서 수행된다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
f2) 상기 화학식 XXVIII의 화합물을 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXIX의 화합물을 생성할 수 있는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00058
.
상기 반응은 표준 조건을 이용하거나 혹은 EDCI 또는 EDCI와 HOBT와의 조합의 존재 하에 수행된다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다:
f3) 이어서, 이 화합물을 공지의 방법이나 메테인염화 설포닐과 같은 충분한 시약을 이용을 이용해서 하기 화학식 XXVI의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00059
[식 중, R2, R3, R4, B, R10, R14 및 R15는 상기와 마찬가지로 정의되고, X는 질소 또는 B 고리의 일원인 질소에 연결된 수소이다]
임의로 상기 반응은 TEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
f4) 이어서, 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 XXVI의 화합물을 산화시킴으로써 상기 화학식 XXXVI의 화합물을 제조할 수 있는 단계;
상기 반응은 표준 조건 또는 DDQ와 같은 시약을 이용해서 수행될 수 있다.
R1이 R7C(O)이고, R2, R3, R4, B, R14 및 R15이 상기와 마찬가지로 정의되고, X가 단일 결합인 화학식 I의 화합물은 이하의 단계 g1) 내지 g2)를 포함한다:
g1) 전술한 화학식 XXII의 화합물을 N,O-다이메틸하이드록실아민과 반응시키는 단계; 이 반응은 CDI와 같은 공지의 시약을 이용해서 수행되어 하기 화학식 XXXVIII의 화합물을 생성할 수 있다:
Figure 112008008948315-PCT00060
.
g2) 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 XXXVIII의 화합물을 화학식 R7-MgX의 시약(여기서, R7은 상기와 마찬가지로 정의되고, X는 할로겐임), 또는 식 R7-M의 시약(여기서, M은 Zn 및 Li로 예시되는 금속임)과 반응시키는 단계.
또, R1이 R7C(O)이고, R2, R3, R4, B, R14 및 R15이 상기와 마찬가지로 정의되며, X가 질소 또는 B 고리의 일원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 IV의 화합물은 이하의 단계 h1) 내지 h2)를 포함한다:
h1) 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 XXVIII의 화합물을 N,O-다이메틸하이드록실아민과 반응시키는 단계; 이 반응은 CDI와 같은 공지의 시약을 이용해서 수행되어 하기 화학식 XLI의 화합물을 생성할 수 있다:
Figure 112008008948315-PCT00061
h2) 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 XLI의 화합물을 R7-MgX의 시약(여기서, R7은 상기와 마찬가지로 정의되고, X는 할로겐임), 또는 식 R7-M의 시약(여기서, M은 Zn 및 Li로 예시되는 금속임)과 반응시킬 수 있는 단계.
화학식 VIII의 화합물은 프로세스 i1) 내지 i5) 중 하나에서 형성될 수 있다. R5가 수소인 화학식 VIII의 화합물은 유리하게는 쯔비터 이온으로서 단리된다. 이하의 단계에서 이용되는 화학식 X 및 XI의 화합물의 고리 질소는 t-뷰틸옥시카보닐과 같은 보호기에 의해 보호되어 있을 수 있다.
i1) B, R5, R14, R15 , Rc 및 Rd가 상기와 마찬가지로 정의되고, X가 단일 결합 또는 탄소인 화학식 VIII의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 다이클로로메테인 등의 불활성 유기 용매 중에서 분위기 온도에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 이 용하거나 또는 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합의 존재 하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 중에 수행될 수 있다.
i2) B, R5, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기와 마찬가지로 정의되고, X가 단일 결합 또는 탄소인 화학식 VIII의 화합물은 또한 화학식 X의 화합물을 화학식 III의 화합물(식 중, B-고리 중의 질소가 예를 들어 t-뷰틸옥시카보닐에 의해 보호되어 있음)과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 THF 등의 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 이용하거나 또는 TBTU의 존재 하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 중에 수행될 수 있다. 유리하게는 LiCl 등의 시약이 사용될 수 있다. 상기 생성물이 t-뷰틸옥시카보닐을 함유할 경우, 이것은 표준 절차를 이용하거나 또는 포름산의 존재 하에 제거될 수 있다. R5가 수소인 경우, 상기 화합물(VIII)은 찌비터 이온으로서 단리될 수 있다.
i3) R5가 수소이고, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 정의된 바와 같으며 X가 질소 또는 B 고리의 일원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 VIII의 화합물은 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 XI의 화합물을 상기와 마찬가지로 정의된 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 THF 등의 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기 의 존재 중에 수행될 수 있다.
i4) B, R5, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 정의된 바와 같으며 X가 질소 또는 B 고리의 일원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 VIII의 화합물은 또한 화학식 XI의 화합물을 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 DMA 등의 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 중에 수행될 수 있다.
i5) t-뷰톡시 카보닐에 의해 보호된 화학식 VIII의 화합물은 표준 절차 또는 포름산 등의 시약을 이용해서 상기 보호기 없는 화합물로 전환될 수 있다.
(j) 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 XLVI의 화합물을 표준 조건을 이용하거나 또는 염화 티오닐 또는 POCl3 등의 염소화제와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 유리하게는 다이메틸포름아마이드가 이용될 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 유리하게는 불활성 용매는 톨루엔이다.
Figure 112008008948315-PCT00062
.
상기와 마찬가지로 정의되는 하기 화학식 XLVII의 화합물의 제조는 이하의 단계 k1) 내지 k3)을 포함한다:
Figure 112008008948315-PCT00063
k1) 하기 화학식 XLVIII의 화합물을 R10대신에 R8을 지니지만 나머지가 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 IL의 화합물을 생성하는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00064
Figure 112008008948315-PCT00065
상기 반응은 일반적으로 DCM 중에서 분위기 온도에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 이용하거나 또는 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합의 존재 하에 수행될 수 있다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA 등의 유기 염기의 존재 하에 수행 될 수 있다.
k2) 표준 조건 또는 옥살릴클로라이드와 DMSO의 혼합물 등의 산화제를 이용해서 상기 화학식 IL의 화합물을 하기 화학식 L의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00066
.
k3) 이어서, 화학식 L의 화합물을, 표준 조건을 이용하거나 또는 (메톡시카보닐설파모일)트라이에틸암모늄 수산화물(버게스 시약(Burgess reagent))의 존재 하에 화학식 XLVII의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계;
상기 반응은 일반적으로 THF 등의 불활성 용매 중에서 수행된다. 이 반응은 승온 하에 표준 장비 또는 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐을 이용해서 수행된다.
화학식 III의 화합물은 메탄올 등의 불활성 용매 중에서 공지의 방법을 이용해서 대응하는 염화 설포닐을 암모니아와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
l) R3가 수소인 것을 제외하고 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 XLVIII의 화합물의 제조는 이하의 단계 l1) 내지 l3)를 포함한다:
l1) R2 및 R6가 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의되는 하기 화학식 LI의 화합물을 다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민과 반응시킴으로써 하기 화학식 LII의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00067
Figure 112008008948315-PCT00068
.
l2) 이어서, 이 화합물(LII)을 추가로 화학식 R4CH2C(O)NH2의 화합물(여기서, R4는 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의됨)과 반응시켜 하기 화학식 LIII의 화합물을 생성할 수 있는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00069
.
상기 반응은 일반적으로 에탄올 등의 불활성 용매 중에서, 임의로 나트륨 에톡사이드 등의 강염기의 존재 하에 수행된다.
( l3) 이어서, 상기 화학식 LIII의 화합물을 상기 화학식 XLVIII의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계;
상기 반응은 일반적으로 THF 또는 메탄올 등의 공용매와 함께 물 등의 양성자성 용매(protic solvent) 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 시약을 이용하거나 또는 LiOH, NaOH 또는 KOH의 존재 하에 수행될 수 있다.
(m) 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 XXX의 화합물의 형성은 이하의 합성에 의해 이루어진다:
m1) R8이 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의되는 하기 화학식 LIV의 화합물을 표준 조건을 이용하거나 또는 Cu(II)O 및 퀴놀린을 이용해서 하기 화학식 LV의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00070
Figure 112008008948315-PCT00071
.
m2) 상기 화학식 LV의 화합물을 하기 화학식 LVI의 화합물과 반응시켜 화학식 XXX의 화합물을 생성할 수 있는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00072
[식 중, R2, R3, R4, B, R14 및 R15이 상기 화학식 I에 대한 것과 마찬가지로 정의되고, X가 탄소 또는 단일 결합이다]
상기 반응은 일반적으로 불활성 분위기 하에서 THF 등의 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 이용하거나 또는 BuLi, ZnCl2, Pd(Ph3)4 등의 알킬Li의 존재 하에 수행될 수 있다.
(n) 화학식 XXXVI의 화합물은 또한 이하의 단계에 의해 제조될 수 있다:
n1) 상기와 마찬가지로 정의되는 화학식 LV의 화합물을 하기 화학식 LVII의 화합물과 반응시키는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00073
[식 중, R2, R3, R4, B, R14 및 R15는 상기 화학식 I과 마찬가지로 정의되고, X는 질소 또는 B 고리의 일원인 질소와 연결된 단일 결합이다]
o) 하기 화학식 LVIII의 화합물의 제조는 이하의 단계를 포함한다:
Figure 112008008948315-PCT00074
[식 중, R14이 X와 동일한 원자와 결합된 이외에는 R14 및 R15는 상기 화학식 I에 대해서와 마찬가지로 정의되고, X는 단일 결합으로서 정의된다]
o1) 대응하는 하기 화학식 LIX의 화합물을 R14-L(식 중, L은 클로로, 브로모, 아이오도, 트라이플레이트 또는 토실 등의 적절한 이탈기임)과 표준 조건을 이용하거나 또는 BuLi와 다이아이소프로필 아민 혼합물의 존재 하에 반응시켜, 화학식 LVIII의 화합물을 형성시키는 단계;
Figure 112008008948315-PCT00075
상기 화학식 III의 화합물의 제조는 프로세스 p1) 내지 p3)을 포함한다:
p1) 화학식 LRcRd의 화합물(여기서, L은 클로로, 브로모, 아이오도 등의 적절한 이탈기임)은 제1 SMOPS*(*Baskin and Wang. Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8479-83. 특히 제8480 페이지의 왼쪽란 참조)를 사용하는 일련의 반응을 이용하여 상응하는 화합물(III)로 전환시키고, 이어서 실온에서 DMSO 등의 불활성 용매 중에서 NaOMe와 같은 염기를 사용하여 가수분해 처리할 수 있다. NH2OSO3H 및 NaOAc에 의한 처리 후 화학식 III의 화합물을 생성한다.
p2) 화학식 LSO2RcRd 의 화합물(여기서, L은 클로로, 브로모, 아이오도 등의 적절한 이탈기임)은 DCM 등의 불활성 용매 중에서 수산화 암모늄 또는 H2NR5와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성할 수 있다.
p3) LRcRd의 화합물(여기서, L은 클로로, 브로모, 아이오도 등의 적절한 이탈기임)은 먼저 NaSO3에 이어서, PCl5, POCl3 또는 SOCl2 등의 시약을 이용하고, 그 후 수산화 암모늄 혹은 H2NR5를 이용하는 일련의 반응을 이용해서 대응하는 화합물(III)로 전환되어 화학식 III의 화합물을 생성할 수 있다.
아민 치환 피리딘의 합성 중 임의의 단계에서, 피리딘의 2, 4 또는 6번 위치에서의 염소 치환기는 공지의 기술을 이용하여 아자이드로 치환될 수 있다. 아자이드는 대응하는 아민으로 환원될 수 있다. 이들 아민은 공지의 방법을 사용하거나 또는 각각 알킬할라이드 또는 아실할라이드에 의해 순차적으로 알킬화 또는 아실화될 수 있다.
당업자라면 산을 대응하는 활성화된 에스터, 예컨대 산 클로라이드로 전환시 키고, 이어서 티올인 R16SH와 반응시킴으로써 티오에스터인 R16SC(O)를 수득할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
당업자라면 산을 대응하는 활성화된 에스터, 예컨대 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 알코올인 R6OH와 반응시킴으로써 에스터인 R6OC(O)를 수득할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
당업자라면 화학식 III의 화합물을 알파 위치의 탄소에서 알킬할라이드를 이용해서 바람직하게는 수소화 나트륨 등의 강염기를 이용하는 염기성 조건하에서 설폰아마이드로 알킬화할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
당업자라면 피리딘의 3번 위치에서의 질소 치환기를, 공지의 기술 또는 R17SSR17 및 tert-뷰틸나이트라이트를 사용하여, 티오에터 사슬인 R17S-로 대체시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다.
당업자라면 티오케톤을 대응하는 케톤으로부터 공지의 기술을 이용하거나 또는 로베손 시약(Lawessons reagent)을 사용하여 제조할 수 있다는 것을 인지하고 있다.
당업자라면 피리딘 N-옥사이드가 트라이플루오로아세트산 무수물의 존재하에 혹은 존재 없이 요소 과산화수소 혹은 과산화수소 등의 산화제를 이용해서 피리딘으로부터 형성될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 그들의 반응 혼합물로부터 종래의 기술을 이용하여 단리될 수 있다.
당업자라면, 대안적인 경우 또한 일부의 경우에 있어서 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 더욱 편리한 방식으로, 본원에 언급한 개별 프로세스 단계를 상이한 순서로 실시할 수 있고/있거나 개별 반응을 전체 경로 중에서 상이한 스테이지에서 실시할 수 있다는 것을 인지할 것이다(즉, 본원과 관련된 것과는 상이한 중간체에 대해 특별한 반응으로 화학적 전환을 실시할 수도 있다).
당업자라면, 앞에서 그리고 이하에 기재한 프로세스에서 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있다는 것을 인지할 것이다.
보호시키는 것이 바람직한 작용기로는 하이드록시, 아미노 및 카복실산을 들 수 있다. 하이드록시에 대한 적절한 보호기로는 임의로 치환되고/되거나 불포화된 알킬기(예컨대, 메틸, 알릴, 벤질 또는 tert-뷰틸), 트라이알킬실릴 또는 다이아릴알킬실릴기(예컨대, t-뷰틸다이메틸실릴, t-뷰틸다이페닐실릴 또는 트라이메틸실릴) 및 테트라하이드로피라닐을 들 수 있다. 카복실산에 대한 적절한 보호기로는 (C1-C6)알킬 에스터 또는 벤질 에스터를 들 수 있다. 아미노에 대한 적절한 보호기로는 t-뷰틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 또는 2-트라이메틸실릴에톡시카보닐(Teoc)을 들 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 전술한 프로세스 중에서 임의의 반응 이전에 또는 이후에 실시할 수 있다.
당업자라면 대안의 상황에서 그리고 일부 상황에서 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 더 용이한 방식, 본원에 언급한 개별 프로세스 단계를 상이한 순서로 실시할 수 있고/있거나, 개별 반응을 전체 경로 중에서 상이한 스테이지에서 실시할 수 있다는 것을 인지하고 있다 (즉, 치환기를 부가할 수 있고/있거나, 특별한 반응과 관련해서 이전에 언급된 것과는 상이한 중간체로 화학적 전환을 실시할 수 있다). 이것은 보호기에 대한 필요성을 부정하거나 또는 필요하게 할 수 있다.
당업자라면 상기 프로세스 중 임의의 것에 대한 출발 물질이 일부 경우에 있어서 상업적으로 입수할 수 있는 것임을 인지할 것이다.
당업자라면 상기 프로세스에서 상기 일부 출발 물질에 대해서는 일반적인 상식으로 찾을 수 있는 것임을 인지할 것이다.
관련된 화학적 성질의 종류는 보호기에 대한 필요성뿐만 아니라 합성을 수행하기 위한 순서를 결정할 수 있다.
보호기의 용도는 문헌["Protective groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), 그리고 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999)]에 충분히 기재되어 있다.
본 발명의 보호된 유도체들은 표준 탈보호 기술을 이용하여(예컨대, 알칼리 조건 또는 산성 조건 하에서) 본 발명의 화합물로 화학적으로 변환시킬 수 있다. 당업자라면 또한 화학식 II 내지 LIX의 소정의 화합물들이 또한 "보호된 유도체"라 칭해질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물들은 또한 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 광학적 및/또는 부분입체 이성질 현상(diastereoisomerism)을 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 종래 기술, 예컨대 크로마토그래피 혹은 결정화를 이용하여 단리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 종래 기술, 예컨대 HPLC 기술을 이용하여 화합물의 라세미체 또는 기타 혼합물을 분리시킴으로써 단리될 수 있다. 대안적으로, 라세미체화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에서 적절한 광학으로 활성인 출발 물질의 반응에 의해, 또는 예컨대 동종 키랄산(homochiral acid)에 의한 유도체화에 이어서 종래 수단(예컨대, HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피 혹은 결정화)에 의해 부분입체 이성질체 유도체를 분리함으로써, 목적으로 하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 입체 이성질체는 또한 비대칭 합성(예컨대, 키랄 리간드를 사용하는 금속유기 반응)에 의해 도입될 수도 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 속한다.
모든 신규 중간체는 본 발명의 추가의 양상을 형성한다.
유리 산 또는 그들의 염, 또는 유리 염기, 또는 그들의 염 혹은 유도체를 적절한 염기(예컨대, C1 -C6-알킬에 의해 임의로 치환된 수산화 암모늄 또는 알칼리금속 혹은 알칼리토금속 수산화물) 또는 산(예컨대, 하이드로할로겐(특별히 HCl), 황산, 옥살산 또는 인산)의 1 당량 이상과 반응시킴으로써, 화학식 I의 화합물의 염을 형성할 수 있다. 이 반응은 그 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 그 염이 가용성인 용매, 예컨대 진공에서 혹은 냉동 건조시킴으로써 제거할 수 있는 물, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에테르 중에서 실시할 수 있다. 상 기 반응은 또한 이온 교환 수지상에서 수행될 수도 있다. 비-독성의 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며, 다만 예를 들어 생성물을 단리하거나 또는 정제시키는 데 있어 다른 염도 유용할 수 있다.
약리학적 데이터
P2Y12 수용체의 기능 억제는 P2Y12 형질감염시킨 CHO-세포로부터 세포막을 사용하는 시험관내 분석법으로 측정할 수 있으며, 상세한 방법론은 다음과 같다.
2-Me-S-ADP 유도 P2Y 12 시그널링의 기능 억제: 5㎍의 막을 200㎕의 200mM NaCl, 1mM MgCl2, 50mM HEPES(pH 7.4), 0.01% BSA, 30㎍/㎖ 사포닌 및 10μM GDP 중에서 희석시켰다. 여기에 EC80 농도의 길항제(2-메틸-티오-아데노신 다이포스페이트), 필요 농도의 테스트 화합물 및 0.1μCi35S-GTPγS를 첨가하였다. 30℃에서 45분 동안 반응을 진행시켰다. 이후 세포 배양기를 사용하여 시료를 GF/B 필터로 이동시키고 세척 완충액(50mM Tris (pH 7.4), 5mM MgCl2, 50mM NaCl)으로 세척하였다. 이어서, 필터를 신틸란트(scintilant)로 덮고, 해당 필터에 의해 체류하는 35S-GTPγS의 양을 계수하였다. 작용제의 존재시 최대 활성을 구하고, 비-특이 활성(non-specific activity)에 대해 측정한 값을 감산하여 작용제의 부재시 최소 활성을 구하였다. 다양한 농도에서의 화합물들의 효과를 이하의 방정식에 따라 플롯하고 IC50을 산출하였다:
y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
식 중,
A는 그 곡선의 바닥 평면, 즉 최종 최소 y 값이고;
B는 그 곡선의 꼭대기 평면, 즉, 최종 최대 y 값이며;
C는 그 곡선의 중간에서의 x 값이다. 이것은 A + B = 100일 때 log EC50 값을 나타내고;
D는 기울기 인자이며;
x는 원래 알려진 x 값이고;
Y는 원래 알려진 y 값이다.
기재된 2-Me-5-ADP 유도 P2Y12 시그널링의 기능 억제 분석법에서 테스트한 경우 대부분의 본 발명의 화합물들은 4 μM 부근 또는 그 이하의 농도에서 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 91 내지 119에 기재된 화합물은 기재된 2-Me-5-ADP 유도 P2Y12 시그널링의 기능 억제 분석법에서 이하의 테스트 결과를 제공하였다.
IC50(μM)
실시예 91 0.46
실시예 119 0.25
본 발명의 화합물은 P2Y12 수용체 길항제로서 작용하며, 따라서 요법에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 추가의 양상에 따르면, 치료에 사용하기 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
추가의 양상에서는, 혈소판 응집 질환의 치료용 약제의 제조를 위해서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 본 발명의 다른 양상에서는, P2Y12 수용체의 억제용 약제의 제조를 위해서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
상기 화합물들은 요법, 특별히 보조 요법(adjunctive therapy)에 유용하고, 특별히 이들은 혈소판 활성화, 응집 및 탈과립화(degranulation)의 억제제로서, 혈소판 비응집(disaggregation)의 촉진제로서, 항-트롬빈제로서 사용되거나, 또는 불안정 협심증, 관상 혈관 성형술(PTCA: coronary angioplasty), 심근경색증, 페리트롬볼리시스(perithrombolysis), 아테롬성 경화증의 원발성 동맥 혈전성 합병증, 예컨대 혈전성 뇌졸중 또는 색전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환, 혈전용해를 수반하거나 또는 수반하지 않는 심근경색증, 아테롬성 경화증성 질환에서의 시술, 예컨대 혈관성형술, 동맥내막절제술, 스텐트 치환술(stent placement), 관상 혈관 및 다른 혈관 이식편 수술에 의한 동맥 합병증, 수술적 또는 기계적 손상, 예컨대 사고적 또는 수술적 외상을 수반하는 조직 구제술(tissue salvage), 피부 및 근육 플랩(flap)을 비롯한 재건 수술(reconstructive surgery)의 혈전성 합병증, 범발성 혈전성/혈소판 소모 성분(diffuse thrombotic/platelet consumption component)을 지닌 증상, 예컨대 파종성 혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 요독성 증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 성인 호흡 장애 증후군, 항- 인지질 증후군, 헤파린-유래 혈소판 감소증 및 자간전증(pre-eclampsia)/자간증, 또는 정맥 혈전증, 예컨대 심정맥 혈전증, 정맥폐색성 질환, 혈액학적 증상, 예컨대 혈소판 증가증, 겸상 적혈구 질환을 비롯한 골수증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용되거나; 또는 기계적으로-유도된 생체내 혈소판 활성화, 예컨대 심장-폐 우회술 및 체외 멤브레인 산소화의 예방(extracorporeal membrane oxygenation)(미세혈전색전증의 예방), 기계적으로-유도된 시험관내 혈소판 활성화의 예방, 예컨대 혈액 생성물, 예컨대 혈소판 농축물의 보존에 사용되거나, 또는 신장 투석 및 혈장분리반출법에서와 같은 션트 폐색(shunt occlusion), 혈관 손상/염증에 대한 부수적인 혈전증, 예컨대 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장질환 및 기관 이식편 거부증, 편두통, 레이노드 현상(Raynaud's phenomenon) 등의 증상, 혈소판이 혈관 벽내 잠재적 염증성 질환(underlying inflammatory disease) 과정, 예컨대 아테롬성 형성/진행에 기여할 수 있는 증상, 협착증/재협착증 및 혈소판 및 혈소판-유도 인자가 면역학적 질병 과정에 관련되어 있는 기타 염증성 증상, 예컨대, 천식의 예방에 사용된다.
본 발명에 따르면, 추가로 상기 질병들의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도가 제공된다. 특히, 본 발명의 화합물은 심근경색증, 혈전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환 및 협심증, 특히 불안정 협심증을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료상 유효량을 그러한 질병을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양상에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 희석제, 보조제(adjuvant) 및/또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 화합물은 국소적으로, 예컨대 폐 및/또는 기도에, 용액, 현탁액, HFA 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 투여할 수 있거나; 또는 전신적으로 투여, 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여하거나, 또는 무균 비경구 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여, 피하 투여하거나, 또는 좌약의 형태로 직장 투여하거나, 또는 경피 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그들 자체로 또는 약제학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 또는 담체와 함께 조합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 특히 바람직한 것은 부작용, 예컨대 알러지 반응을 일으킬 수 있는 물질을 함유하지 않는 조성물이다.
본 발명의 화합물들의 건조 분말 제제와 가압 HFA 에어로졸은 구강 혹은 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해서 화합물들은 바람직하게는 미세 분할시킨다. 본 발명의 화합물들은 또한 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 상기 흡입기는 단일 또는 다회 용량 흡입기일 수 있으며, 그리고 호흡 구동 건조 분말 흡입기(breath actuated dry powder inhaler)일 수 있다.
하나의 가능성은 미세하게 분할된 화합물을 담체 성분, 예컨대 모노-, 다이- 또는 폴리사카라이드, 당 알콜 혹은 다른 폴리올과 혼합하는 것이다. 적절한 담체로는 당류와 전분을 들 수 있다. 대안적으로, 미세하게 분할된 화합물을 다른 성분 으로 코팅시킬 수 있다. 분말 혼합물은 또한 경질 젤라틴 캡슐 안에 분배시킬 수 있으며, 이들 캡슐은 각각 목적으로 하는 용량의 활성 화합물을 함유한다.
다른 가능성은 미세하게 분할된 분말을 구형(sphere)으로 가공하는 것이며, 이것은 흡입 과정 동안 부서진다. 이 구형화된 분말은 다회 용량 흡입기, 예컨대 터부할러(Turbuhaler(등록 상표))로 알려진 약물 용기 안에 충전될 수 있으며, 여기서 투약 단위는 목적으로 하는 용량을 계량하고, 이어서 이것이 환자에 의해 흡입된다. 이 시스템에 의하면, 담체 물질을 가지거나 또는 가지지 않은 활성 화합물이 환자에게 전달된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 편리하게는 경구 투여의 경우 정제, 환제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립; 비경구 투여의 경우 무균 비경구 또는 피하 용액, 현탁액, 또는 직장 투여의 경우 좌약일 수 있다.
경구 투여하기 위해 활성 화합물을 보조제 또는 담체, 예컨대 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 예컨대 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 결합제, 예컨대 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 및 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합하고, 이어서 정제로 압착시킬 수 있다. 만약 코팅시킨 정제가 필요한 경우, 앞서 기재한 바와 같이 제조한 코어(core)를 농축 당 용액으로 코팅시킬 수 있으며, 상기 농축 당 용액은 예컨대 아라비아 검(gum arabic), 젤라틴, 활석(talcum), 이산화 티타늄 등을 함유할 수 있다. 대안적으로, 정제는 용이한 휘발성 유기 용매 또는 수성 용매에 용해시킨 적절한 중합체로 코팅시킬 수도 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 상기 화합물을 예컨대 식물유 또는 폴리에틸렌 글라이콜과 혼합시킬 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로서 앞서 언급한 부형제, 예컨대 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하는 상기 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐 안에 충전시킬 수도 있다.
경구 적용하기 위한 액체 제제는, 당과 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이 균형을 이루는 시럽 또는 현탁액의 형태, 예컨대 그 화합물을 함유하는 용액일 수 있다. 임의로 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 증점제(thickening agent)로서의 사카린 및 카복시메틸셀룰로스 또는 당업계에 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명은 이하의 비-제한적인 실시예에 의해 더욱 설명한다.
일반 실험 과정
질량 스펙트럼은 전기분무(electrospray) 인터페이스(LC-ms)를 장착한 핀니간(Finnigan) LCQ Duo 이온 트랩 질량 분광계 또는 LC-아길렌트(Agilent) 1100 LC 시스템을 사용하는 워터스(Waters) ZQ로 구성되는 LC-ms 시스템 상에서 기록하였다. 1H NMR 측정은 바리안 머큐리(Varian Mercury) VX 400 분광계(spectrometer) 상에서 실행하였으며, 이는 각각 400, 500 및 600의 1H 주파수에서 작동하는, 400의 1H 주파수 및 바리안 유나이티(Varian UNITY) 플러스 400, 500 및 600 분광 계(spectrometer)에서 작동한다. 내부 표준으로서의 용매에 대한 화학적 변위(chemical shift)는 ppm으로 부여된다. 크로마토그래피는 바이오티지(Biotage) 실리카 겔 40S, 40M, 12i 또는 머크(Merck) 실리카 겔 60(0.063-0.200㎜)을 사용하여 실시하였다. 플래시(Flash) 크로마토그래피는 표준 유리 칼럼 또는 플라스틱 칼럼을 사용하거나 또는 바이오티지 호리존 시스템(Biotage Horizon system) 상에서 실시하였다. HPLC 분리는 워터스 YMC-ODS AQS-3 120Å 3×500㎜ 또는 워터스 델타 프렙 시스템(Waters Delta Prep System) 상에서 크로마실(Kromasil) C8, 10㎛ 칼럼 상에서 실시하였다. 마이크로웨이브 반응기에서 실시한 반응은 퍼스널 케미스트리 스미스 크리에이터(Personal Chemistry Smith Creator), 스미스 신티사이저(Smith synthesizer) 또는 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)에서 실시하였다.
사용한 약자의 목록:
약자 설명
AcOH 아세트산
Aq 수성
br 브로드
식염수(brine) 수 중 염화나트륨의 포화 용액
BSA 소 혈청 알부민
CDI 카보닐다이이미다졸
d 이중항
DCE 1,2-다이클로로에테인
DCM 다이클로로메테인
DDQ 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논
DIEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA N,N-다이메틸아세트아마이드
DMAP N,N-다이메틸피리딘-4-아민
DMF N,N-다이메틸포름아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
EDCI N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보다이이미드 염산염
EtOAc 아세트산 에틸
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴 헥사플루오로포스페이트
HEPES [4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산
HFA 하이드로플루오로알케인
HOAc 아세트산
HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
㎐ 헤르츠
J 결합 상수
LDA 리튬다이아이소프로필 아마이드
M 다중항
m-CPBA 3-클로로벤젠카보퍼옥소산
MeOH 메탄올
㎒ 메가헤르츠
㎖ 밀리리터
MS 질량스펙트럼
NBS 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(N-브로모 숙신이미드)
NCS 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온
q 사중항
r.t. 실온
s 단일항
SMOPS 나트륨 3-메톡시-3-옥소프로페인-1-설피네이트
t 삼중항
TB 타이로드 버퍼(Tyrodes Buffer)
TBTU N-[(1H-1,2,3-벤조트라이아졸-1-일옥시)(다이메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메테인아미늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨레인
설폰 아마이드류
설폰 아마이드류의 합성
각각의 이하의 물질들은 대응하는 염화 설포닐(0.75 mmol)을 MeOH(5 ㎖) 중의 암모니아의 포화 용액과 반응시킴으로써 제조하였다. 암모니아와 MeOH의 증발 후, 잔류물을 MeOH(5 ㎖)에 용해시키고, 수개의 시료에 DMF(2 ㎖)를 첨가하여 해당 반응 혼합물을 용해시켰다. 이어서, 이들 용액을 산성 이온 교환 수지(프로필 설폰산형, 5g)를 함유하는 ISOLUTE SCX-2(25 ㎖ 카트리지)를 통해 개별적으로 여과시켰다. MeOH(16 ㎖)를 사용하여 수지로부터의 생성물을 세척하였다. 용매를 제거한 후, 각각의 생성물을 이하의 방법 A에 기재한 바와 같이 추가의 정제 없이 사용하였다.
이 절차에 의해 제조된 설폰아마이드류는 이하의 표 1에 열거되어 있다. 기타 설폰 아마이드류는 실시예에 기재된 방법 또는 기재된 것과 유사한 방법을 통해 제조되었다.
Figure 112008008948315-PCT00076
Figure 112008008948315-PCT00077
Figure 112008008948315-PCT00078
합성예
방법 A:
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(실시예 1(d) 참조)(1 Eq), 설폰 아마이드(1.48 Eq, 사용한 설폰아미드의 양과 구조는 이하의 각 실시예에 특정되어 있음) 및 DIPEA(5 Eq)를 DMF(사용한 산의 8 ㎖/mmol) 중에 용해시켰다. HATU(1.05 Eq)를 첨가된 DMF(사용한 산의 4 ㎖/mmol)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 조(crude) 반응 혼합물을 DMSO(1 ㎖)에 용해시키고, 분취용 HPLC(크로마실 C8, 5㎛ 입자, 100×21.2 ㎜ 칼럼, 용리액 A: 100% 아세토나이트릴, 용리액 B: 5% 아세토나이트릴을 함유하는 수중 0.1M 아세트산 암모늄, 유량 30 ㎖/분, 8분에 걸쳐 아세토나이트릴의 증가 구배를 사용하여 용매 증발 후 생성물을 수득)에 의해 정제하였다.
방법 B
DCM(2 ㎖) 중 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.21 mmol) 또는 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(0.21 mmol)의 용액에 TBTU(0.25 mmol) 및 DIPEA(1.05 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 10분간 교반하고 나서 설폰아마이드(0.25 mmol), 예컨대, 5-클로로티오펜-3-설폰아마이드를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반하고 나서, 0.1M KHSO4(2 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 분액하고, 목적으로 하는 생성물, 예컨대, 에틸 6-[4-({[(5-클로로-3-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 단리하기 위하여, 조 반응 혼합물에 대해 분취용 HPLC(상세는 후술함)를 실시하였다.
사용된 분취용 HPLC 시스템은 쿠마실 C8 5㎜ 20×100㎜ 칼럼을 갖춘 워터스 분별 린쓰 정제 시스템(Waters Fraction Lynx Purification System)이었다. 사용된 이동상은 CH3CN 및 0.1M NH4OAc(aq) 완충액의 구배를 변화시키고 있었다. 유량은 30 ㎖/분이었다. MS 유발된(triggered) 분획 수집을 이용하였다. 질량스펙트럼은 마이크로매스(Micromass) ZQ 단일 사중극자(quadrupole) 또는 마이크로매스 쿼트로(Quattro) 마이크로 상에서 기록하였으며, 이들은 모두 공기에 의해 (pneumatically) 보조되는 전기 분무 인터페이스를 장착한 것이었다.
방법 C
1eq. DCM/1eq. DMF(2 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(0.091g, 0.3 mmol), DIPEA(0.074g, 0.6 mmol) 및 TBTU(0.039g, 0.3 mmol)의 용액을 설폰아마이드(0.4 mmol), 예컨대, 4-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰아마이드에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 48시간 교반한 후 TBTU(0.013g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 20시간 후, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 조 반응 혼합물에 NaHSO4(2 ㎖, 1M)를 첨가하고, 생성물 간의 용해도 차에 의해서, DCM과 DCM/아세트산 에틸을 추출에 이용하였다. 유기상을 분액하고 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 조 물질은 원하는 생성물, 예컨대, 아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-{3-[({[4-(트라이플루오로메틸)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트를 단리하기 위해서 분취용 HPLC(상세는 이하 참조)를 이용해서 정제하였다.
실시예 1
5- 사이아노 -6-[3-(2- 메톡시카보닐 - 페닐메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1-일]-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
(a) 에틸 2-(( 다이메틸아미노 )메틸렌)-3- 옥소뷰타노에이트
1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민(500g, 4195 mmol)을 에틸 3-옥소뷰타노에이트(461.6g, 3547 mmol)에 질소 분위기 하 r.t.에서 13분간 첨가하였다(약한 발열성). 얻어진 등적색 용액을 22시간 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 톨루엔에 의해 공증발시키고(각각 200 ㎖씩 3회), 다음 단계에서 추가의 정제를 필요로 하는 일없이 사용되었다.
MS m/Z: 186 (M+1).
(b) 에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
나트륨 에톡사이드(EtOH 중 21% 용액 1240.7g, 3829 mmol)를 EtOH(3000 ㎖) 중 2-사이아노아세트아마이드(298g, 3544 mmol)의 교반 현탁액에 질소 분위기 하 r.t.에서 8분간 첨가하였다. 950 ㎖ EtOH 중에 용해된 상기 (a) 단계로부터의 조 축합 생성물을 서서히 첨가하고(약간 발열 반응), 약 1/3이 첨가된 후 더욱 EtOH(1000 ㎖)를 첨가하여 (현탁액을) 효과적으로 교반하고 나서 상기 축합 생성물의 나머지를 첨가하였다(총 첨가 시간 30분). r.t.에서 밤새 교반한 후, 이 반응물에 HOAc(526g, 8759 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 진공 중 농축시켜, 농후한 오렌지색 슬러리(체적 약 3000 ㎖)를 남기고, 여기에 1M HCl(4628 ㎖, 4628 mmol)을 10분간 첨가하고 나서, 물(500 ㎖)을 첨가하였다. 교반을 정지하고 석출물을 여과 제거 후 물(200 ㎖)로 세척하였다. NMR은 대응하는 산의 약 5 내지 10%의 존재를 보였고, 고형물은 더욱 물(1500 ㎖ + 3×1000 ㎖), 물(600 ㎖) 중 포화 NaHCO3(400 ㎖) 용액 및 최종적으로는 물(1000 ㎖)로 교반에 의해 세척하였다. 고형물의 여과 및 진공중 80℃에서의 건조에 의해 순수한 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 수득하였다. 수득량: 493g(67%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.62 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 8.71 (1H, s), 12.79 (1H, br s).
(c) 에틸 6- 클로로 -5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
톨루엔(4000 ㎖) 및 염화 티오닐(507g, 4262 mmol)을 질소 분위기 하에 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(293g, 1421 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 50℃(오일욕 온도)까지 가열하고, 2분간 DMF(100g, 1368 mmol)를 첨가하였다. 온도를 80℃(오일욕 온도)까지 승온하고, 교반을 2시간 계속하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜(약 3500 ㎖를 증발 제거함) 적색 오일을 남겼다. EtOH(1000 ㎖, 99%)를 첨가하고 나서, 증발제거시켰다. 다이클로로메테인(4000 ㎖)의 첨가 후 4% NaHCO3 용액(4000 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 15 분간 교반하였다. 유기상을 분액하고 증발시켜 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 암적색 조 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 301g(75%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.91 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 8.49 (1H, s).
(d) 1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일] 아제티딘 -3-카복실산
에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(50.98g, 227 mmol), 아제티딘-3-카복실산(24.09g, 238 mmol) 및 DIPEA(118.9 ㎖, 681 mmol)를 EtOH(250 ㎖) 중에 현탁시키고, 1시간 환류하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 물(3000 ㎖) 중 KHSO4(154.5g, 1135 mmol)에 적가하였다. 고형물은 여과에 의해 회수하고 진공 하 건조시켜, 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산을 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 65.33g(100%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.72 (3H, s), 3.59-3.68 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.55-4.68 (4H, m), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 290 (M+1).
(e) 5- 사이아노 -6-[3-(2- 메톡시카보닐 - 페닐메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1-일]-2- 메틸 -니코틴산 에틸 에스터
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(0.072g, 0.25 mmol), 메틸 2-[(아미노설포닐)메틸]벤조에이트(0.085g, 0.375 mmol) 및 트라이에틸 아민(0.55 ㎖, 4 mmol)을 DMF(2 ㎖) 중에서 교반하였다. DMF(1 ㎖) 중에 용해된 HATU(0.100g, 0.263 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용 HPLC(크로마실 C8, 5μ 파티클, 100×21.2㎜ 칼럼, 용리액 A: 100% 아세토나이트릴, 용리액 B: 95% 0.1M 아세트산 암모늄, 5% 아세토나이트릴 유량 30 ㎖/분, 8분 내 A 25% 내지 A 75%의 구배)에 의해 정제하여 5-사이아노-6-[3-(2-메톡시카보닐-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.063g(50%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) 1.26 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.30 (m, 물에 의해 중첩된 1H), 3.76 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.27 (t, J = 2.6 ㎐, 2H), 4.35 (t, J = 4.3 ㎐, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H)
MS m/Z: 501 (M+1)
실시예 2
6-[3-({[(3- 브로모벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸니코틴산 에틸 에스터
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(0.257g, 0.89 mmol), 1-(3-브로모페닐)메테인설폰아마이드(0.223g, 0.89 mmol) 및 TEA(0.360g, 3.6 mmol)를 DMF(5 ㎖) 중에서 교반하였다. HATU(0.405g, 1.07 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 r.t.에서 3.5시간 교반하였다. 추가량의 HATU(0.073g, 0.18 mmol)를 첨가하고, 18시간 교반을 계속하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(80 ㎖) 중에 용해시켰다. 유기상을 NH4Cl(포화, aq)(2×8 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 후, 증발시켜 조 생성물 0.658g을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 생성물을 0.429g 수득하였고, 이것의 순도는 LC-MS에 따르면 약 90%였다. 분취용 HPLC(크로마실 C8 10㎛ 250㎜×50 id. 용리액 A: 100% 아세토나이트릴, 용리액 B: 95% 0.1M aq. 아세트산 암모늄 및 5% 아세토나이트릴. 사용 조건: 유량 50 ㎖/분, 42분간 A 0% 내지 A 100%의 선형 구배 사용)에 의해 이 물질의 추가의 정제를 수행하였다. 생성물은 용매의 증발 중에 석출되었고, 이것은 여과제거후 물로 세척하였다. 이것에 의해 순수한 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.181g(39%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J= 7.0 ㎐, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.23 (q, J= 7.0 ㎐, 2H), 4.25-4.31 (m, 2H), 4.41 (m, 2H),4.78 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).
MS m/Z: 522 (M+1).
실시예 3
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(2-나이트로-페닐 메테인설포닐아미노카보닐 )-제티딘-1- 일 ]-니코틴산 에틸 에스터
1-(2-나이트로페닐)메테인설폰아마이드(0.111g(미정제(crude)), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.031g(25%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.5 (m, 1H, 물에 의해 중첩됨), 4.18 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.26 (t, J = 3.1 ㎐, 2H), 4.34 (t, J = 4.2 ㎐, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.66 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z: 488 (M+1)
실시예 4
6-[3-(2- 클로로 -페닐 메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1- 일 ]-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
1-(2-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.100g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.031g(25%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.23 (t, J= 7.1 ㎐, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.52 (m, 1H, 물에 의해 중첩됨), 4.18 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.30 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 4.40 (t, J = 9.4 ㎐, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 8.25 (s, 1H)
MS m/Z: 477 (M+1)
실시예 5
6-[3-(4- 클로로 -페닐 메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1- 일 ]-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.106g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.057g(48%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.45 (m, 1H, 물에 의해 중첩됨), 4.18 (q, J= 7.1 ㎐, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.36 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.37 (d, J= 8.5 ㎐, 2H), 8.25 (s, 1H)
MS m/Z: 477 (M+1)
실시예 6
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(4-트라이플 루오로메틸 -페닐 메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1- 일 ]-니코틴산 에틸 에스터
1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메테인설폰아마이드(0.057g(미정제), 0.23 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.050g(39%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.24 (t, J= 7.1 ㎐, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.49 (m, 1H, 물에 의해 중첩됨), 4.2 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.36 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z: 511 (M+1)
실시예 7
5-사이아노-6-[3-(3-플루오로-페닐 메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1- 일 ]-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
1-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.095g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.065g(56%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.48 (m, 1H, 물에 의해 중첩됨), 4.23 - 4.15 (m, 4H), 4.36 (t, J= 9.1 ㎐, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.36 (q, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z: 461 (M+1)
실시예 8
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(3-트라이플 루오로메틸 -페닐 메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1- 일 ]-니코틴산 에틸 에스터
1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메테인설폰아마이드(0.105g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.050g(39%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.35 (t, J= 8.8 ㎐, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.69 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z: 511 (M+1)
실시예 9
6-[3-(3- 클로로 -페닐 메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1- 일 ]-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
1-(3-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.096g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.050g(42%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.24 (t, J= 7.1 ㎐, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.46 (m, 물에 의해 중첩된 1H), 4.23 - 4.15 (m, 4H), 4.35 (d, J= 9.3 ㎐, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z: 477 (M+1)
실시예 10
6-{3-[2-(3- 클로로 - 페닐 )- 에테인설포닐아미노카보닐 ]- 아제티딘 -1-일}-5-사 이아 노-2- 메틸 -니코틴산 에틸 에스터
2-(3-클로로페닐)에테인설폰아마이드(0.102g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.055g(45%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.23 (t, J= 7.1 ㎐, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.98 (t, J= 7.5 ㎐, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.8-3.5 (m, 물에 의해 중첩된 2H), 4.17 (m, 3H), 4.34 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.17 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 491 (M+1)
실시예 11
5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[3-(4-나이트로- 페닐메테인설포닐아미노카보닐 )-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
1-(4-나이트로페닐)메테인설폰아마이드(0.099g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.032g(26%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.33 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 8.15 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 488 (M+1)
실시예 12
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(2-페닐- 에테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1- 일 ]-니코틴산 에틸 에스터
2-페닐에테인설폰아마이드(0.078g(미정제), 0.37)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.044g(39%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.23 (t, J= 7.2 ㎐, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 ㎐, 4H), 4.34 (t, J= 8.6 ㎐, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 5H), 8.23 (s, 1H) (설폰 다음의 2개의 프로톤은 DMSO 신호와 중첩됨)
MS m/Z: 457 (M+1)
실시예 13
5-사이아노-2-메틸-6-(3-o-톨릴 메테인설포닐아미노카보닐 - 아제티딘 -1- 일 )-니코틴산 에틸 에스터
1-(2-메틸페닐)메테인설폰아마이드(0.010g(미정제), 0.05mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.002g(2%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.24 (t, J= 7.2 ㎐, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.4 (m, 물에 의해 중첩된 1H), 4.18 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z: 457 (M+1)
실시예 14
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(3-나이트로-페닐 메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1- 일 ]-니코틴산 에틸 에스터
1-(3-나이트로페닐)메테인설폰아마이드(0.097g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.055g(45%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.24 (t, J= 7.2 ㎐, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.32 (t, J= 9.2 ㎐, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 488 (M+1)
실시예 15
5- 사이아노 -6-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-에테인설포닐아미노카보닐]-아제티딘-1-일}-2- 메틸 -니코틴산 에틸 에스터
2-(4-플루오로페닐)에테인설폰아마이드(0.082g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.051g(43%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.23 (t, J= 7.2 ㎐, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 ㎐, 4H), 4.36 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.04 (t, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 5.5 ㎐, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 475 (M+1)
실시예 16
5-사이아노-2-메틸-6-[3-(2-트라이플 루오로메틸 -페닐 메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1- 일 ]-니코틴산 에틸 에스터
1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메테인설폰아마이드(0.100g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.045g(35%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.23 (t, J= 7.1 ㎐, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.31 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 4.41 (t, J= 8.8 ㎐, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z: 511 (M+1)
실시예 17
5- 사이아노 -6-[3-(4- 플루오로 - 페닐메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1-일]-2- 메틸 -니코틴산 에틸 에스터
1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.078g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.050g(43%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 4.36 (t, J= 9.0 ㎐, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.32 (dd, J = 8.6, 5.5 ㎐, 2H), 8.25 (s, 1H)
MS m/Z: 461 (M+1)
실시예 18
5-사이아노-6-(3-사이클로펜틸메테인 설포닐아미노카보닐 - 아제티딘 -1- 일 )-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
1-사이클로펜틸메테인설폰아마이드(0.074g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.013g(12%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.21 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.1 ㎐, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.38 (d, J= 6.8 ㎐, 2H), 3.51 (m, 물에 의해 중첩된 1H), 4.17 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.41 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 435.0 (M+1)
실시예 19
5-사이아노-6-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-에테인설포닐아미노카보닐]-아제티딘-1-일}-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
2-(2-플루오로페닐)에테인설폰아마이드(0.084g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.060g(51%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.23 (t, J= 7.1 ㎐, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.99 (t, J= 7.7 ㎐, 2H), 3.46 (m, 물에 의해 중첩된 1H), 3.67 - 3.54 (m, 물에 의해 중첩된 2H), 4.17 (m, 4H), 4.36 (t, J= 8.8 ㎐, 2H), 7.08 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 ㎐, 1H),8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 475 (M+1)
실시예 20
5- 사이아노 -6-[3-(3,5- 다이클로로 - 페닐메테인설포닐아미노카보닐 )- 아 제티딘-1-일]-2- 메틸 -니코틴산 에틸 에스터
1-(3,5-다이클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.181g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.053g(41%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.23 (t, J= 7.2 ㎐, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.35 (t, J = 9 ㎐, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 511 (M+1)
실시예 21
5- 사이아노 -6-(3- 사이클로헥실메테인설포닐아미노카보닐 - 아제티딘 -1-일)-2- 메틸 -니코틴산 에틸 에스터
1-사이클로헥실메테인설폰아마이드(0.065g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.012g(11%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 0.98-1.25 (m, 8H), 1.60 - 1.50 (m, 3H), 1.74 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.26 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.28 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.41 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 449 (M+1)
실시예 22
5- 사이아노 -6-{3-[2-(3-플루오로-페닐)-에테인설포닐아미노카보닐]-아제티딘-1-일}-2- 메틸 -니코틴산 에틸 에스터
2-(3-플루오로페닐)에테인설폰아마이드(0.088g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.044g(37%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.23 (t, J= 7.1 ㎐, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.98 (t, J= 7.7 ㎐, 2H), 3.45 (m, 물에 의해 중첩된 1H), 3.69 - 3.56 (m, 물에 의해 중첩된 2H), 4.17 (m, 2H), 4.17 (q, J= 7.1 ㎐, 2H), 4.35 (t, J = 8.9 ㎐, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 14.4, 8.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 475 (M+1)
실시예 23
6-[3-( 벤조[d]아이소옥사졸 -3- 일메테인설포닐아미노카보닐 )- 아제티딘 -1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸 -니코틴산 에틸 에스터
1-(1,2-벤즈아이소옥사졸-3-일)메테인설폰아마이드(0.080g, 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.035g(28%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.27 (m, 물에 의해 중첩된 1H), 4.20 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.27 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z: 484 (M+1)
실시예 24
1-[4-아미노-3- 클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)피리딘-2-일]- N -( 벤질설포닐 )피페리딘-4- 카복스아마이드
(a) 5,6- 다이클로로 -N-(2- 하이드록시뷰틸 ) 니코틴아마이드
5,6-다이클로로니코틴산(20.0g, 104 mmol), EDCI(26.0g, 135 mmol) 및 HOBT(18.3g, 135 mmol)를 DCM(500 ㎖) 중에 r.t.에서 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 90분간 교반하고 나서, 1-아미노뷰탄-2-올(15.0g, 156 mmol) 및 DIPEA(54.4 ㎖, 313 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 r.t.에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(400 ㎖)으로 희석하고, 유기층을 합해서 포화 NH4Cl(2×100 ㎖) 및 포화 NaHCO3(2×100 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 5,6-다이클로로-N-(2-하이드록시뷰틸)니코틴아마이드를 고형물로서 수득하고 이것은 100% 전환율로 가정해서 미정제 상태로 사용되었다.
(b) 5,6- 다이클로로 -N-(2-옥소 뷰틸)니코틴아마이드
옥살릴 클로라이드(16.3 ㎖, 187 mmol)를 DCM(500 ㎖)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. DMSO(26.3 ㎖, 374 mmol)를 적가하고, -78℃에서 10분간 교반하였다. 5,6-다이클로로-N-(2-하이드록시뷰틸)니코틴아마이드(30g, 94 mmol)를 DCM/DMSO(3:1)에 용해시키고, 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 이 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 상기 용액에 TEA(65.2 ㎖, 467 mmol)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 이 용액 r.t.까지 가온하고 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(200 ㎖)으로 희석하고, 유기층을 합해서 물(2×200 ㎖) 및 식염수(2×200 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 5,6-다이클로로-N-(2-옥소뷰틸)니코틴아마이드를 고형물로서 수득하고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 미정제 상태로 사용되었다.
(c) 2,3- 다이클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)피리딘
5,6-다이클로로-N-(2-옥소뷰틸)니코틴아마이드(26.7g, 78 mmol) 및 POCl3(59.6g, 389 mmol)를 DMF(500 ㎖)중에 용해시키고 90℃에서 30분간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 얼음 위에 부었다. pH가 pH > 8로 상승될 때까지 고체 NaHCO3를 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 물(500 ㎖)로 희석하고, 수층을 합해서 EtOAc(3×400 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥세인, 1/9)를 실시하여 2,3-다이클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 7.08g(37.5%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.5 ㎐), 2.78 (2H, q, J = 7.5 ㎐), 6.91 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.9 ㎐) 8.29 (1H, d, J = 1.9 ㎐).
MS m/Z: 244 (M+1).
(d) 2,3- 다이클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)-4-( 메틸티오 )피리딘
n-뷰틸리튬(헥세인 중 2.5M, 7.14 ㎖, 17 mmol)을 THF(5 ㎖) 중의 다이아이소프로필아민(2.62 ㎖, 19 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 이 용액을 0℃에서 30분간 교반하고 나서 -78℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 THF(30 ㎖) 중의 2,3-다이클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘(3.50g, 14 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 1시간 교반하였다. S-메틸 메테인설포노티오에이트(1.77 ㎖, 19 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 r.t.까지 가온하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(100 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 EtOAc(3×50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합해서 식염수(1×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(15% EtOAc/헥세인 내지 20% EtOAc/헥세인)를 실시하여 2,3-다이클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-4-(메틸티오)피리딘을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 2.71g(65.1%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.6 ㎐), 2.35 (3H, s), 2.79 (2H, q, J= 7.6 ㎐), 6.98 (1H, s), 8.58 (1H, s).
MS m/Z: 290 (M+1).
(e) 메틸 1-[3- 클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)-4-( 메틸티오 )피리딘-2-일]피페리딘-4- 카복실레이트
2,3-다이클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-4-(메틸티오)피리딘(3.11g, 11 mmol), 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(2.00g, 14 mmol) 및 DIPEA(3.75 ㎖, 22 mmol)를 DMA(50 ㎖) 중에 용해시키고 120℃까지 2시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc(100 ㎖) 중에 용해시키고 NH4Cl(2×60 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1:5 EtOAc/헥세인 내지 1:3 EtOAc/헥세인)를 실시하여 메틸 1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-4-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실레이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 4.26g(87.6%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.6 ㎐), 1.88-2.06 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.51-2.58 (1H, m), 2.76 (3H, q, J = 7.6 ㎐), 2.93-2.99 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.81-3.92 (2H, m), 6.91 (1H, s), 8.43 (1H, s).
MS m/Z: 396 (M+1).
(f) 메틸 1-[3- 클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)-4-( 메틸설피닐 )피리딘-2-일]피페리딘-4- 카복실레이트
메틸 1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-4-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실레이트(2.12g, 5.4 mmol)를 DMF(500 ㎖)에 용해시키고, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산(2.64g, 10.7 mmol)을 r.t.에서 서서히 첨가하였다. 이 용액을 r.t.에서 4시간 교반하였다. 3-클로로벤젠카보퍼옥소산(1.32g, 5.35 mmol)을 r.t.에서 3시간 서서히 첨가하였다. 포화 Na2S2O3(30 ㎖)를 첨가하고, 이 용액을 5분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(40 ㎖)로 희석하고, 유기층을 합해서 분액 후, NaOH(1M, 2×40 ㎖) 및 식염수(1×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1:2 EtOAc/헥세인)를 실시하여 메틸 1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-4-(메틸설피닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실레이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 2.71g(65.1%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.30 (1H, t, J = 7.5 ㎐), 1.83-2.08 (4H, m) 2.52-2.61 (1H, m), 2.75 (2H, q, J= 7.5㎐), 2.93-3.00 (1H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.86-4.01 (2H, m), 6.87 (1H, s), 8.51 (1H, s).
MS m/Z: 412 (M+1).
(g) 메틸 1-[4-아자이도-3- 클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4- 카복실레이트
메틸 1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-4-(메틸설피닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실레이트(0.150g, 0.36 mmol) 및 아자이드화 나트륨(0.026g, 0.40 mmol)을 DMA(1 ㎖)중에 용해시키고 r.t.에서 48시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석시키고 유기층을 합해서 분액하고, 물(2×40 ㎖) 및 식염수(1×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 메틸 1-[4-아자이도-3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실레이트를 고형물로서 수득하고, 이것은 100% 전환율로 가정되어 미정제 상태로 사용되었다.
(h) 메틸 1-[4-아미노-3- 클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4- 카복실레이트
메틸 1-[4-아자이도-3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실레이트(0.150g, 0.36 mmol)를 THF(0.90 ㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 아연진(Zinc dust)(0.109g, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 NH4Cl(0.900 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 이 용액을 r.t.까지 1.5시간 가온하였다. 이 반응 혼합물을 여과(셀라이트)시키고 EtOAc(40 ㎖)로 희석하고 나서, 유기층을 합해서 포화 NH4OAc(2×30 ㎖) 및 식염수(1×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 메틸 1-[4-아미노-3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실레이트를 고형물로서 수득하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 미정제 상태로 사용되었다.
(i) 1-[4-아미노-3- 클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4- 카복실산
메틸 1-[4-아미노-3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실레이트(0.045g, 0.123 mmol) 및 수산화 리튬(2M, 1.23 ㎖, 2.46 mmol)을 THF(1 ㎖)에 현탁시키고, r.t.에서 16시간 교반하였다. 이 혼합물에 진한(conc.) HCl을 pH가 pH 2로 낮아질 때까지 적가하였다. 이 용액을 EtOAc(3×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 1-[4-아미노-3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산을 고형물로서 수득하였고, 이것은 100% 수율로 가정하여 미정제 상태로 사용되었다.
(j) 1-[4-아미노-3- 클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)피리딘-2-일]- N -( 벤질설포닐 )피페리딘-4- 카복스아마이드
1-[4-아미노-3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.040g, 0.11 mmol), EDCI(0.026g, 0.14 mmol) 및 HOBT(0.019g, 0.14 mmol)를 DCM(2 ㎖)중에 r.t.에서 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반하고 나서, 1-페닐메테인설폰아마이드(0.023g, 0.14 mmol) 및 DIPEA(0.099 ㎖, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.에서 48시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 포화 NH4Cl(2×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(0.5% AcOH와 함께 EtOAc/헥세인 5/1 내지 EtOAc/헥세인 5/1)에 의해 1-[4-아미노-3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]-N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.018g(30.5%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.24-1.33 (6H, m), 1.85-1.93 (4H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.71-2.88 (4H, m), 3.80-3.89 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.35-7.44 (5H, m), 8.52 (1H, s).
MS m/Z: 505 (M+1).
실시예 25
4-아미노-6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 클로로니 코틴산 에틸 에스터
(a) 에틸 4- 아자이도 -5,6- 다이클로로니코티네이트
4,5,6-트라이클로로니코틴산(1.28g, 5.65 mmol) 및 아자이드화 나트륨(0.370g, 5.69 mmol)을 DMA(10 ㎖)에 용해시키고 r.t.에서 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아이오도에테인(0.670 ㎖, 6.60 mmol) 및 탄산 칼륨(3.90g, 28.25 mmol)을 첨가하고 r.t.에서 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하고, 유기층을 합해서 물(2×40 ㎖) 및 식염수(1×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-아자이도-5,6-다이클로로니코티네이트를 고형물로서 수득하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 미정제 상태로 사용되었다.
(b) 에틸 4-아미노-5,6-다이클로로 니코티네이트
에틸 4-아자이도-5,6-다이클로로니코티네이트(0.700g, 2.68 mmol)를 1:1 THF/MeOH(10 ㎖)에 용해시켰다. 아연진(0.109g, 1.66 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 5℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 NH4Cl(2 ㎖)을 서서히 첨가하고, 이 용액을 r.t.로 2시간 가온하였다. 이 반응 혼합물을 여과(셀라이트)하고, MeOH(50 ㎖)로 세척하고 농축시켜 에틸 4-아미노-5,6-다이클로로니코티네이트를 고형물로서 수득하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 미정제 상태로 사용되었다.
(c) 1-[4-아미노-3- 클로로 -5-( 에톡시카보닐 )피리딘-2-일]피페리딘-4- 카복실산
에틸 4-아미노-5,6-다이클로로닉(0.320g, 1.36 mmol), 피페리딘 4-카복실산(0.352g, 2.72 mmol) 및 DIPEA(11.9 ㎖, 68.2 mmol)를 DMA(2.5 ㎖) 중에 용해시키고, 120℃에서 2시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고 감압 하 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc(40 ㎖)에 용해시키고, NH4Cl(1×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(0.5% AcOH와 함께 EtOAc/헥세인 1/3 내지 EtOAc/헥세인 2/3)에 의해 1-[4-아미노-3-클로로-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.154g(34.5%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.37 (2H, t, J = 7.1 ㎐), 1.88-2.07 (4H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.87-3.90 (2H, m), 4.33 (3H, q, J = 7.1 ㎐), 8.60 (1H, s).
MS m/Z: 328 (M+1).
(d) 4-아미노-6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 클로로니 코틴산 에틸 에스터
1-[4-아미노-3-클로로-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.070g, 0.21 mmol), EDCI(0.053g, 0.28 mmol) 및 HOBT(0.038g, 0.28 mmol)를 DCM(5 ㎖) 중에 r.t.에서 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반하고 나서, 1-페닐메테인설폰아마이드(0.051g, 0.30 mmol) 및 DIPEA(0.22 ㎖, 1.3 mmol)를 첨가하였다. HPLC 분석에 의해 출발 물질의 완전한 소비가 관찰될 때까지 상기 반응 혼합물을 r.t.에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(30 ㎖)으로 희석하고 포화 NH4Cl(2×30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합해서 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(0.5% AcOH와 함께 3:7 EtOAc/헥세인, 이어서 3:7 EtOAc/헥세인)를 실시하여 4-아미노-6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로니코틴산 에틸 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.079g(77%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J= 7.4 ㎐), 1.83-1.88 (4H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 2.81-2.88 (2H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.4 ㎐), 4.69 (4H, s), 7.35-7.41 (5H, m), 8.59 (1H, s).
MS m/Z: 481 (M+1).
실시예 26
6-[3-({[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }아미노) 아제티딘 -1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸니코틴산 아이소프로필 에스터
(a) 6-{3-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노] 아제티딘 -1-일}-5- 사이아노 -2-메틸니코틴산
에틸 6-(3-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(1.50g, 4.16 mmol) 및 수산화 리튬(3.00g, 8.32 mmol)을 MeOH(40 ㎖)에 현탁시키고, 90℃에서 1시간 가열하였다. 이 혼합물에 진한 HCl을 pH가 pH 2로 낮아질 때까지 적가하였다. 석출물을 여과하여 회수하였다. 모액은 EtOAc(1×60 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시키고, 고형물과 합하여 6-{3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코틴산을 고형물로서 수득하였고, 이것은 미정제 상태로 사용되었다.
(b) 아이소프로필 6-{3-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노] 아제티딘 -1-일}-5-사이아노-2- 메틸니코티네이트
6-{3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코틴산(0.400g, 1.20 mmol), 2-아이오도프로페인(0.181 ㎖, 1.81 mmol) 및 탄산 칼륨(0.216g, 1.56 mmol)을 DMA(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 16시간 교반하였다. 이 용액에 2-아이오도프로페인(0.154g, 0.91 mmol)을 첨가하고 추가로 8시간 계속해서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하고, 유기층을 합해서 포화 NaHCO3(2×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜, 아이소프로필 6-{3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하고, 이것은 미정제 상태로 사용되었다.
(c) 아이소프로필 6-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코 티네이트 비스( 트라이플루오로아세테이트 )
아이소프로필 6-{3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(0.376g, 1.00 mmol)를 DCM(1 ㎖) 중에 용해시키고, TFA(1.16 ㎖, 15.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.에서 16시간 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 아이소프로필 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 비스(트라이플루오로아세테이트)를 고형물로서 수득하고, 이것은 100% 전환율로 가정하고 미정제 상태로 사용되었다.
(d) 6-[3-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노) 아제티딘 -1-일]-5- 사이아노 -2-메 틸니코틴 산 아이소프로필 에스터
1,1'-카보닐비스(1H-이미다졸)(0.035g, 0.216 mmol) 및 1-페닐메테인설폰아마이드(0.037g, 0.216 mmol)를 DCE(2 ㎖) 중에 용해시키고, r.t.에서 16시간 교반하였다. DCE(2 ㎖) 및 DIPEA(0.564 ㎖, 0.740 mmol) 중의 아이소프로필 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 비스(트라이플루오로아세테이트)(0.102g, 0.216 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, r.t.에서 16시간 계속해서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 가열하였다. 이 용액에 1,1'-카보닐비스(1H-이미다졸)(0.035g, 0.216 mmol) 및 1-페닐메테인설폰아마이드(0.037g, 0.216 mmol)를 첨가하고, 해당 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 가열하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압하 농축시키고 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 포화 NaHCO3(2×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 분쇄(1:1 EtOAc/헥세인)하여 6-[3-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 아이소프로필 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.017g(16.2%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.29 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 2.62 (3H, s), 4.18 (2H, m), 4.55 (3H, m), 4.69 (2H, m), 5.03-5.09 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.32-7.40 (5H, m), 8.31 (1H, s), 10.5 (s, 1H).
MS m/Z: 472 (M+1).
실시예 27
6-[3-({[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }아미노) 아제티딘 -1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸니코틴산 tert - 뷰틸 에스터
(a) tert - 뷰틸 6-{3-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노] 아제티딘 -1-일}-5- 사이아노 -2- 메틸니코틴산
6-{3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코틴산(0.400g, 1.20 mmol) 및 tert-뷰틸 이미도카바메이트(0.964g, 4.80 mmol)를 THF(5 ㎖) 중에 용해시키고, 80℃에서 27시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 DCM(40 ㎖)으로 희석하고, EtOAc를 가진 실리카 마개(silica plug)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1:6 EtOAc/헥세인)를 실시하여 tert -뷰틸 6-{3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코틴산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.342g(73.2%).
(b) tert - 뷰틸 6-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트 이염산염
tert -뷰틸 6-{3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코틴산(0.342g, 0.880 mmol)을 HCl(다이옥세인 중 1M, 4.40 ㎖, 4.40 mmol) 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 16시간 교반하고, 감압 하에 농축시켜 tert -뷰틸 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 이염산염을 고형물로서 수득하고, 이것은 100% 전환율로 가정되어 미정제 상태로 사용되었다.
(c) 6-[3-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노) 아제티딘 -1-일]-5- 사이아노 -2-메 틸니코틴 산 tert - 뷰틸 에스터
1,1'-카보닐비스(1H-이미다졸)(0.034g, 0.208 mmol) 및 1-페닐메테인설폰아마이드(0.034g, 0.208 mmol)를 DCE(2 ㎖) 중에 용해시키고, r.t.에서 16시간 교반하였다. 이 용액에 DCE(2 ㎖) 및 DIPEA(2.08 ㎖, 0.362 mmol) 중의 tert -뷰틸 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 이염산염(0.130g, 0.208 mmol)을 첨가하고, r.t.에서 48시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하 농축시키고, EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 포화 NaHCO3(2×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1:6 EtOAc/헥세인)의 실시 후 분쇄(1:1 EtOAc/헥세인)하여 6-[3-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 tert-뷰틸 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.031g(30%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.52 (9H, s), 2.60 (3H, s), 4.16 (2H, m), 4.55 (3H, m), 4.69 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.33-7.40 (5H, m), 8.23 (1H, s), 10.5 (1H, s).
MS m/Z: 486 (M+1).
실시예 28
6-[3-({[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }아미노) 아제티딘 -1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸니코틴산 에틸 에스터
(a) 에틸 6-{3-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노] 아제티딘 -1-일}-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(6.20g, 29.4 mmol), tert-뷰틸 아제티딘-3-일카바메이트(5.07g, 29.4 mmol) 및 DIPEA(5.13 ㎖, 29.4 mmol)를 DCE(40 ㎖)에 용해시키고 r.t.에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 포화 NaHCO3(2×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1:6 EtOAc/헥세인)를 실시하여 에틸 6-{3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 7.00g(66.0%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.46 (9H, s), 2.70 (1H, s), 4.18-4.22 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.59 (1H, s), 4.67-4.72 (2H, m), 5.00 (1H, s), 8.26 (1H, s).
MS m/Z: 361 (M+1).
(b) 에틸 6-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트 비스( 트라이플루오로아세테이트 )
에틸 6-{3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(1.00g, 2.77 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, TFA(6.40 ㎖, 83.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에틸 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 비스(트라이플루오로아세테이트)를 고형물로서 수득하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 미정제 상태로 사용되었다.
(c) 6-[3-({[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }아미노) 아제티딘 -1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸니코틴산 에틸 에스터
1,1'-카보닐비스(1H-이미다졸)(0.054g, 0.333 mmol) 및 1-페닐메테인설폰아마이드(0.057g, 0.333 mmol)를 DCE(2 ㎖)에 용해시키고 r.t.에서 16시간 교반하였다. 이 용액에 DCE(2 ㎖) 및 DIPEA(0.580 ㎖, 3.33 mmol) 중의 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 비스(트라이플루오로아세테이트)(0.210g, 0.333 mmol)를 첨가하고, r.t.에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 포화 NaHCO3(2×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 분쇄(1:1 EtOAc/헥세인)하여 6-[3-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.073g(47.9%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.63 (3H, s), 2.70 (1H, s), 4.18-4.19 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.56 (3H, m), 4.70 (2H, m), 7.1 (1H, s), 7.32-7.43 (5H, m), 8.31 (1H, s).
MS m/Z: 458 (M+1).
실시예 29
6-(3-{2-[( 벤질설포닐 )아미노]-2- 옥소에틸 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-메 틸니코틴 산 에틸 에스터
(a) 피페리딘-3- 일아세트산 칼륨염
칼륨 트라이메틸실라노에이트(0.89g, 5.2 mmol) 및 에틸 피페리딘-3-일아세테이트(0.87g, 6.8 mmol)를 r.t.에서 2일간 DCM(50 ㎖) 중에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 고형의 피페리딘-3-일아세트산을 칼륨염으로서 수득하였고, 이것은 완전한 전환으로 가정하여 미정제 상태로 사용하였다. 수득량: 0.74g(100%).
(b) {1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일]피페리딘-3-일}아세트산
에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(1.00g, 4.45 mmol), 피페리딘-3-일아세트산(0.701g, 4.90 mmol) 및 DIPEA(2.33 ㎖, 13.4 mmol)를 DMF(30 ㎖)에 용해시키고 r.t.에서 3일간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(2×25 ㎖), 포화 NaHCO3(2×25 ㎖) 및 식염수(25 ㎖)로 세척하고 나서, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1% HOAc와 함께 9:1 EtOAc/헥세인)를 실시하여 {1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.791g(54%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.39-1.44 (1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.29-2.34 (1H, m), 2.40-2.46 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.08-3.13 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.44-4.50 (1H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 8.33 (1H, s).
MS m/Z: 330 (M-1).
(c) 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘 -1-일 )-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
{1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산(0.152g, 0.459 mmol), EDCI(0.114g, 0.596 mmol), HOBT(0.081g, 0.596 mmol), 1-페닐메테인설폰아마이드(0.102g, 0.596 mmol) 및 DIPEA(0.160 ㎖, 917 mmol)를 DCM(6 ㎖)에 용해시키고 r.t.에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(2×40 ㎖) 및 식염수(40 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1:4 EtOAc/헥세인, 1.0% AcOH)를 실시하여 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.065g(28%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.35-1.40 (3H, m), 1.53-1.58 (1H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.73-1.80 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.09-3.16 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 4.29-4.40 (4H, m), 4.68 (2H, s), 7.37-7.38 (5H, m), 7.70 (1H, br s), 8.33 (1H, s).
MS m/Z: 485 (M+1).
실시예 30
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}-4-메틸피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메 틸니코틴 산 에틸 에스터
(a) 1- tert - 뷰틸 4- 메틸 피페리딘-1,4-다이카 복실레이트
1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(3.00g, 13 mmol)을 MeOH(50 ㎖)에 용해시키고, TMSCHN2(헥세인 중 2M 용액 32.7 ㎖, 65 mmol)를 r.t.에서 적가하였다. 과잉의 시약을 나타내는 안정된 황색이 생성될 때까지 TMSCHN2를 첨가하였다. AcOH를 적가하여 과잉의 TMSCHN2를 없애고, 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 톨루엔(3 30 ㎖)과 공비혼합하여 MeOH 또는 AcOH의 어떠한 흔적도 제거하였다. 조 1-tert-뷰틸 4-메틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트는 추가의 정제 없이 사용되었다.
(b) 1- tert - 뷰틸 4- 메틸 4- 메틸피페리딘 -1,4-다이카 복실레이트
DIPA(2.40 ㎖, 17 mmol)를 THF(60 ㎖)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 헥세인(9.81 ㎖, 16 mmol) 중 뷰틸 리튬 1.6M을 적가하고, 이 계를 0℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, THF(30 ㎖) 중의 1-tert-뷰틸 4-메틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트(3.18g, 13 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 교반하고 나서, THF(10 ㎖) 중의 아이오도메테인(1.31 ㎖, 21 mmol)을 일부 첨가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. 이 계를 밤새 r.t.까지 가온을 허용하였다. 이 반응 혼합물은 포화 NH4Cl(100 ㎖)에 의해 반응중지시키고 EtOAc(100 ㎖)에 추출하였다. 유기층을 합해서 식염수(70 ㎖)로 세척하고 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 1-tert -뷰틸 4-메틸 4-메틸피페리딘-1,4-다이카복실레이트를 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
(c) 메틸 4-메틸피페리딘-4-카복실레이트
1-tert -뷰틸 4-메틸 4-메틸피페리딘-1,4-다이카복실레이트(3.37g, 13.1 mmol)를 THF(15 ㎖)에 현탁시키고, 1,4-다이옥세인(65.4 ㎖, 262 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 TLC 분석에 의해 출발 물질의 완전한 소비가 관찰될 때까지 r.t.에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 얻었다. 얻어진 고형물을 포화 NaHCO3와 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(용리액 0.5% TEA, 2% MeOH/DCM - 1% TEA, 5% MeOH/DCM)에 의한 정제에 의해 메틸 4-메틸피페리딘-4-카복실레이트를 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.910g(44%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.23 (3H, s), 1.44-1.55 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.69-2.80 (2H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.99 (1H, br s).
MS m/Z: 158 (M+1).
(d) 4-메틸피페리딘-4-카복실산 염산염
메틸 4-메틸피페리딘-4-카복실레이트(0.300g, 1.9 mmol)를 THF(30 ㎖)에 현탁시키고, 칼륨 트라이메틸실란올레이트(2.4g, 19 mmol)를 첨가하였다. 이 계를 밤새 환류하에 가열하고 나서 r.t.까지 냉각시켰다. 1,4-다이옥세인(12 ㎖, 48 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 이 계를 감압 하에 농축시켜 조 4-메틸피페리딘-4-카복실산 염산염을 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
(e) 1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일]-4- 메틸피페리딘-4-카 복실 산
에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(0.28g, 1.3 mmol) 및 4-메틸피페리딘-4-카복실산 염산염(0.34g, 1.9 mmol)을 DMF(20 ㎖)에 현탁시키고, DIPEA(1.1 ㎖, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 HPLC 분석에 의해 출발 물질의 완전한 소비가 관찰될 때까지 r.t.에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 포화 NH4Cl(70 ㎖), 물(2×70 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 감압하 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(1:3 EtOAc/헥세인, 0.5% AcOH 내지 1:2 EtOAc/헥세인, 0.5% AcOH)를 실시하여 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]-4-메틸피페리딘-4-카복실산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.179g(43%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): δ 1.20 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.1㎐), 1.44-1.54 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.39-3.48 (2H, m), 4.15-4.29 (4H, m), 8.32 (1H, s), 12.52 (1H, br s).
MS m/Z: 332 (M+1).
(f) 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}-4-메틸피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]-4-메틸피페리딘-4-카복실산(0.074g, 0.22 mmol), EDCI(0.056g, 0.29 mmol) 및 HOBT(0.039g, 0.29 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 r.t.에서 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반하고 나서, 1-페닐메테인 설폰아마이드(0.054g, 0.31 mmol) 및 DIPEA(0.23 ㎖, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 출발 물질의 완전한 소비가 HPLC 분석에 의해 관찰될 때까지 r.t.에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 포화 NH4Cl(20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(3:7 EtOAc/헥세인, 0.5% AcOH 내지 1:1 EtOAc/헥세인, 0.5% AcOH) 후, 분취용 HPLC를 실시하여 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}-4-메틸피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.038g(35%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.19 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.54-1.62 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.52-3.62 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 4.72 (2H, s), 7.26-7.27 (2H m), 7.37-7.39 (3H, m), 7.47 (1H s), 8.35 (1H, s).
MS m/Z: 485 (M+1).
실시예 31
N -( 벤질설포닐 )-1-[3- 클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4- 카복스아마이드
(a) tert - 뷰틸 4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐}피페리딘 -1- 카복실레이트
트라이에틸아민(591g, 5840 mmol)을 THF(3000 ㎖) 중 1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(448g, 1954 mmol), LiCl(23.1g, 545 mmol) 및 TBTU(657g, 2046 mmol)의 교반 현탁액에 질소 분위기 하에 r.t.에서 첨가하였다. 1.5시간 후 1-페닐메테인설폰아마이드(1300 ㎖ THF 중 352g, 2056 mmol)의 용액을 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 진공 중 제거하여, 농후한 회색-베이지색 슬러리(용적 약 2500 ㎖)를 얻었다. EtOAc(3500 ㎖)를 첨가하고 나서 HCl(3.6M HCl 1960 ㎖ 및 물 1960 ㎖)의 수용액을 첨가하였다. 수상은 제거하고 유기상을 1M HCl 2×1500 ㎖로 세척하였다. 유기상을 0℃까지 냉각시킨 바 HOBT의 석출물이 생성되었고 이것을 여과제거하였다. 용매의 대부분을 진공 중 제거하여 농후한 회백색 슬러리를 얻었다. EtOH(50%, 4000 ㎖)를 첨가하고 슬러리를 1.5시간 교반하였다. 석출된 생성물을 여과제거하고, 50% EtOH(500 ㎖ + 2×1500 ㎖)로 세척하고 나서, 진공 오븐 속에서 25℃에서 건조시켜 tert-뷰틸 4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량 584g(78%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.46 (9H, s), 1.54-1.61 (2H, m), 1.70-1.74 (2H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.32-7.41 (5H, m), 7.54 (1H, br s).
(b) N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드
tert-뷰틸 4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트(583g, 1524 mmol)를 질소 분위기 하에 포름산(3000 ㎖)에 현탁시키고, 이 반응물을 20분간 교반하였다. 이 반응물은 가스 방출에 의해 발포되었고, 포름산(500 ㎖)을 이용해서 반응 용기벽으로부터 해당 기포를 닦아내었다. 2시간 후, 발포를 정지시키자, 반응물은 소량의 고형물이 남아 있는 상태에서 투명하였다. 이 반응물을 밤새 교반하고, 포름산 2500 ㎖를 진공 중 제거하였다. 물(1000 ㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 여과하였다. 맑은 용액을 증발시키고, 물(3000 ㎖)을 첨가하였다. 수중 포화 수산화 암모늄 용액을 이용해서(총 390 ㎖를 첨가하여, pH를 3.10에서 6.10으로 가게 함) 산성 용액을 중화시키고, 종말점(pH=6.10)에서 생성물의 무거운 석출물이 형성되었다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 석출물을 여과제거하고 물(1000 ㎖)로 세척하였다. 25℃에서 진공 오븐 속에서의 건조에 의해 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드를 백색 분말로서 수득하였다. 수득량 372.4g(87%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): δ 1.60-1.72 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 4.23 (2H, s), 7.18-7.28 (5H, m), 8.17 (1H, br s).
(c) N -(벤질설포닐)-1-[3- 클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2- 일 )피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드
DMA(10 ㎖) 중의 2,3-다이클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘(0.300g, 1.23 mmol), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드(0.367g, 1.30 mmol) 및 DIPEA(0.645 ㎖, 3.70 mmol)의 현탁액을 80℃에서 24시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, EtOAc(60 ㎖) 및 포화 NH4Cl(30 ㎖)에 부었다. 유기층을 물(3×50 ㎖) 및 식염수(1×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(0.5% AcOH와 함께 3:7 EtOAc/헥세인)를 실시하여 N-(벤질설포닐)-1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.297g(49%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.86-1.91 (4H, m), 2.29-2.38 (1H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 2.84-2.91 (2H, m), 3.97-4.02 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.35-7.41 (5H, m), 7.47 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 2.0 ㎐), 8.74 (1H, d, J = 2.0 ㎐).
MS m/Z: 489 (M+1).
실시예 32
6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1- 일 )-5-사이아노-2-메틸니코틴산 사이클로펜틸 에스터
(a) 나트륨 사이클로펜탄올레이트
사이클로펜틸 알코올(5 ㎖)을 0℃까지 냉각시켰다. 수소화 나트륨(95%, 0.018g, 0.713 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 용액은 100% 전환율로 가정하여 미정제 상태로 사용되었다.
(b) 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-메틸니코틴산 사이클로펜틸 에스터
5-사이아노-2-메틸-6-(3-페닐메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-니코틴산 에틸 에스터(0.070g, 0.158 mmol, 실시예 46 참조) 및 분자체(4 Å, 0.070g)를 사이클로펜탄올(5 ㎖) 및 DMSO(2 ㎖)에 현탁시키고, r.t.에서 10분간 교반하였다. 사이클로펜틸 알코올(5 ㎖) 중의 나트륨 사이클로펜탄올레이트(0.286g, 3.48 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 10분간 교반하였다. 이 혼합물에 진한 HCl을 pH가 pH 2로 낮아질 때까지 적가하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 나서, 감압 하 농축시켰다. 이 용액에 물(10 ㎖)을 첨가하고, 수상을 합하여 EtOAc(3×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(0.5% AcOH와 함께 30% EtOAc)를 실시하여 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 사이클로펜틸 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.031g(41%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.56-1.64 (2H, m), 1.69-1.80 (4H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.63 (3H, m) 3.52-3.60 (1H, m), 4.26-4.35 (2H, m), 4.37-4.45 (2H, m), 4.76 (2H, s) 5.22-5.30 (1H, m), 7.31-7.43 (5H, m) 8.29 (1H, s), 11.8 (1H, s).
MS m/Z: 483 (M+1).
실시예 33
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘 -1-일 )-5-사이아노-2-메틸니코틴산 프로필 에스터
THF(15 ㎖) 및 n-프로판올(15 ㎖) 중의 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터(0.078g, 0.17 mmol, 실시예 42 참조)의 용액에 4Å 분자체(0.5g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 교반하고 나서, 0℃까지 냉각시켰다. NaH(광유 중 60% 분산액, 0.013g, 0.33 mmol)의 첨가 후, 이 혼합물을 r.t.까지 가온하고 2시간 교반하였다. 아세트산(5.0 ㎖)의 첨가 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축에 이어 톨루엔(2×50 ㎖)과 함께 공비 혼합하여 조 물질을 얻었다. MeOH(1×25 ㎖)에 이어 EtOAc(1×25 ㎖)와 함께 분쇄하여 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 프로필 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.027g(34%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): δ 0.96 (3H, t, J = 7.5 ㎐), 1.59-1.66 (2H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 1.82-1.86 (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.11-3.17 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.7 ㎐), 4.56-4.52 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 8.34 (1H, s), 11.61 (1H, br s).
MS m/Z: 485 (M+1).
실시예 34
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘 -1-일 )-5-사이아노-2-아이소프로필니코틴산 에틸 에스터
(a) 에틸 2-(( 다이메틸아미노 )메틸렌)-4- 메틸 -3-옥소펜타노에이트
r.t.에서 교반하면서 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민(4.96 ㎖, 37.2 mmol)을 에틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(5.00 ㎖, 31.0 mmol)에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 18시간 교반하고 나서, 감압하에 농축시키고 톨루엔(2×20 ㎖)과 함께 공비혼합하여 에틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 오일로서 수득하였고, 이것은 정제 없이 사용되었다. 수득량: 6.61g(100%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.09 (6H, d, J = 6.9 ㎐), 1.31 (3H, t, J = 7.3 ㎐), 3.00 (6H, br s), 3.26 (1H, br s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 7.60 (1H, s).
(b) 에틸 5- 사이아노 -2- 아이소프로필 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-카 복실레이 트
THF(100 ㎖) 중의 2-사이아노아세트아마이드(2.74g, 32.6 mmol)의 현탁액에 NaH(광유 중 60% 분산액, 1.36g, 34.1 mmol)를 첨가하였다. 이 계를 가스 방출이 중단될 때까지 r.t.에서 교반하고, 상기 중단된 시점에서 에틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트(6.61g, 31.0 mmol)를 일부 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 18시간 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 얻어진 고형물을 최소량의 온수에 용해시키고 나서, 5N HCl에 의해 pH 1로 산성화하였다. 여과 후 진공 하 건조시켜 에틸 5-사이아노-2-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이를 수득하였다. 수득량: 6.46g(89%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): δ 1.25 (6H, d, J = 7.1 ㎐), 1.29 (3H, t, J = 7.3 ㎐), 4.01-4.12 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 8.43 (1H, s), 12.56 (1H, br s).
MS m/Z: 235 (M+1).
(c) 에틸 6- 클로로 -5- 사이아노 -2- 아이소프로필니코티네이트
POCl3(10.1 ㎖, 110 mmol) 중의 에틸 5-사이아노-2-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(6.46g, 27.6 mmol)의 현탁액을 100℃에서 6시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 얼음 위에 부은 후 고체 K2CO3에 의해 염기화하였다. 수상을 DCM(3×100 ㎖)에 의해 추출하고 유기상을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-아이소프로필니코티네이트를 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 6.54g(93%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.29 (6H, d, J = 6.8 ㎐), 1.42 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 3.88-3.98 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 8.37 (1H, s).
MS m/Z: 254 (M+1).
(d) N -( 벤질설포닐 )피페리딘-4- 카복스아마이드 염산염
Figure 112008008948315-PCT00079
THF(100 ㎖) 중의 tert -뷰틸 4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-카복실레이트(4.18g, 10.9 mmol)의 현탁액에 다이옥세인(54.6 ㎖, 218 mmol) 중의 4M HCl을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 r.t.에서 18시간 교반하였다. 이 고형물을 여과에 의해 회수하고 EtOAc(100 ㎖)로 세척하고 나서 진공 하에 두고 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드 염산염을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 2.50g(72%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): δ 1.70-1.78 (2H, m), 1.83-1.88 (2H, m), 2.47-2.53 (1H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 4.71 (2H, s), 7.27-7.30 (2H, m), 7.39-7.41 (3H, m), 8.53 (1H, br s), 8.79 (1H, br s), 11.70 (1H, br s).
(e) 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 아이소프로필니코틴산 에틸 에스터
DMF(3.0 ㎖) 중 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-아이소프로필니코티네이트(0.184g, 0.728 mmol), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드 염산염(0.232g, 0.728 mmol) 및 DIPEA(0.380 ㎖, 2.18 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(2×15 ㎖) 및 식염수(15 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM에 이어, 1% MeOH, DCM 중 1% HOAc)를 실시하여 고형물을 얻었고, 이것을 1:1 Et2O/헥세인(25 ㎖)과 함께 분쇄하여 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-아이소프로필니코틴산 에틸 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.300g(81%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.22 (6H, d, J = 6.5 ㎐), 1.38 (3H, t, J = 7.3 ㎐), 1.74-1.90 (4H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 3.11-3.18 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 4.64-4.69 (4H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 8.10 (1H, br s), 8.31 (1H, s).
MS m/Z: 499 (M+1).
실시예 35
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘 -1-일 )-5-사이아노-2-에틸니코틴산 에틸 에스터
(a) 에틸 2-(( 다이메틸아미노 )메틸렌)-3- 옥소펜타노에이트
r.t.에서 교반하면서 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민(5.09 ㎖, 42.0 mmol)을 에틸 3-옥소펜타노에이트(5.0 ㎖, 35.0 mmol)에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 18시간 교반하고 나서, 감압하에 농축시키고 톨루엔(2×20 ㎖)과 함께 공비혼합하여 에틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소펜타노에이트를 오일로서 수득하였고, 이것은 정제 없이 사용되었다. 수득량: 6.98g(100%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.10 (3H, t, J = 7.7 ㎐), 1.32 (3H, t, J = 7.7 ㎐), 2.67-2.69 (2H, m), 3.01 (6H, br s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 7.64 (1H, s).
(b) 에틸 5- 사이아노 -2-에틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
THF(100 ㎖) 중의 2-사이아노아세트아마이드(3.09g, 36.8 mmol)의 현탁액에 NaH(광유 중 60% 분산액, 1.54g, 38.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 가스 방출이 중단될 때까지 r.t.에서 교반하고, 상기 중단된 시점에서 에틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소펜타노에이트(6.98g, 35.0 mmol)를 일부 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 18시간 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 얻어진 고형물을 최소량의 온수에 용해시키고 나서, 5N HCl에 의해 pH 1로 산성화하였다. 여과 후 진공 하 건조시켜 에틸 5-사이아노-2-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 6.28g(81%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): δ 1.18 (3H, t, J = 7.3 ㎐), 1.29 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 2.95 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 4.24 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 8.45 (1H, s), 12.79 (1H, br s).
MS m/Z: 221 (M+1).
(c) 에틸 6- 클로로 -5- 사이아노 -2- 에틸니코티네이트
POCl3(10.4 ㎖, 114 mmol) 중의 에틸 5-사이아노-2-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(6.28g, 28.5 mmol)의 현탁액을 100℃로 6시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 얼음 위에 부은 후 고체 K2CO3에 의해 염기화하였다. 수상을 DCM(3×100 ㎖)으로 추출하고, 유기상을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-에틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 6.17g(91%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.32 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.42 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 3.23 (2H, q, J = 7.4 ㎐), 4.42 (2H, q, J = 7.4 ㎐), 8.45 (1H, s).
MS m/Z: 239 (M+1).
(d) 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘 -1-일 )-5-사이아노-2-에틸니코틴산 에틸 에스터
DMF(3.0 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-에틸니코티네이트(0.143g, 0.599 mmol), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드 염산염(0.191g, 0.599 mmol, 실시예 34(d) 참조) 및 DIPEA(0.131 ㎖, 1.80 mmol)의 용액을 60℃로 5시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(2×15 ㎖) 및 식염수(15 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM에 이어, 1% MeOH, DCM 중 1% HOAc)를 실시하여 고형물을 얻었고, 이것을 1:1 Et2O/헥세인(25 ㎖)과 함께 분쇄하여 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-에틸니코틴산 에틸 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.250g(84%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.25 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.38 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.74-1.82 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 3.10-3.18 (4H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 4.66-4.70 (4H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 7.70 (1H, br s), 8.35 (1H, s).
MS m/Z: 485 (M+1).
실시예 36
6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1- 일 )-5-사이아노-2-메틸니코틴산 2,2- 다이메틸프로필 에스터
(a) 1-{3- 사이아노 -5-[(2,2- 다이메틸프로폭시 ) 카보닐 ]-6- 메틸피리딘 -2-일} 아제티 딘-3- 카복실산
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(0.218g, 0.92 mmol)을 THF(20 ㎖) 및 DMSO(4 ㎖)에 현탁시키고, 나트륨 2,2-다이메틸프로판-1-올레이트(3.684 ㎖, 3.684 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 출발 물질의 생성물로의 완전한 전환을 HPLC 분석에 의해 관찰할 때까지 r.t.에서 교반하였다. 이 반응은 1N HCl(10 ㎖)에 의해 중지시키고, 이 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2×40 ㎖) 속에 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(3:7 EtOAc/헥세인, 0.5% AcOH 내지 1:1 EtOAc/헥세인, 0.5% AcOH)를 실시하여 1-{3-사이아노-5-[(2,2-다이메틸프로폭시)카보닐]-6-메틸피리딘-2-일}아제티딘-3-카복실산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.167g(55%).
(b) 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5- 사이아노 -2-메틸니코틴산 2,2- 다이메틸프로필 에스터
1-{3-사이아노-5-[(2,2-다이메틸프로폭시)카보닐]-6-메틸피리딘-2-일}아제티딘-3-카복실산(0.080g, 0.24 mmol), EDCI(0.060g, 0.31 mmol) 및 HOBT(0.042g, 0.31 mmol)를 DCM(5 ㎖)에 r.t.에서 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반하고 나서, 페닐메테인설폰아마이드(0.058g, 0.34 mmol) 및 DIPEA(0.25 ㎖, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 출발 물질의 완전한 소비가 HPLC 분석에 의해 관찰될 때까지 r.t.에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고 포화 NH4Cl(20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합해서 건조(MgSO4) 후 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(3:7 EtOAc/헥세인, 0.5% AcOH 내지 1:1 EtOAc/헥세인, 0.5% AcOH)에 이어 분취용 HPLC를 실시하여 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 2,2-다이메틸프로필 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.016g(14%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.02 (9H, s), 2.74 (3H, s), 3.26-3.56 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.43-4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.56 (5H, m), 8.27 (1H, s).
MS m/Z: 485 (M+1).
실시예 37
N -( 벤질설포닐 )-1-[3- 사이아노 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)-6- 메틸피리딘 -2-일]피페리딘-4- 카복스아마이드
(a) 에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-옥소-1-{[2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸} -1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(8.81g, 38.6 mmol)의 나트륨염을 8개의 스미스 프로세스 바이알에 균등하게 분배하였다. 각 바이알에 DCM(3 ㎖), [2-(클로로메톡시)에틸](트라이메틸)실레인(1.78g,10.7 mmol), 이어서 DIPEA(2.07g, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 각 바이알을 싱글 노드 가열용의 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 10분간 가열하였다. 여분의 [2-(클로로메톡시)에틸](트라이메틸)실레인(0.445g, 2.68 mmol)을 각 바이알에 첨가하고 싱글 노드 가열을 120℃에서 10분간 계속하였다. 이 반응 혼합물을 합하고 진공 여과하였다. 헵테인/EtOAc 4:1 또는 3:1을 가진 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 순수한 생성물을 수득하였다. 수득량: 8.376g(58%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.52 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.75 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), -0.18 (s, 9 H).
MS m/Z: 335 (M-1).
(b) 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-옥소-1-{[2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-1,6-다 이하이드로피 리딘-3- 카복실산
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(8.371g, 24.9 mmol)를 THF(50 ㎖)에 용해시키고 1M LiOH(100 ㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 3시간 교반하였다. 이 전환은 LC/MS에 따라 완료되었다. 4M HCl을 pH 2-3까지 첨가하였다. 수상을 EtOAc(3×100 ㎖)에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 수득량: 8.35g(109%). 이성질체 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}니코티네이트가 LC/MS에 따라 주생성물로서 형성되었고, 생성물/부산물비가 25:75였다. 이성질체의 분리는 시도하지 않았다.
MS m/Z: 307 (M-1).
(c) 5- 사이아노 - N -(2- 하이드록시뷰틸 )-2- 메틸 -6-옥소-1-{[2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드
5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실산 및 이성질체인 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}니코티네이트를 LC/MS에 따라 25:75의 비로 혼합한 혼합물(7.67g, 24.9 mmol)을 DCM(125 ㎖)에 용해시켰다. EDCI(6.2g, 27.4 mmol) 및 HOBT(5.04g, 37.3 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 r.t.에서 40분간 교반하였다. DIPEA(16.1g, 124.4 mmol) 중의 1-아미노프로판-2-올(2.44g, 27.7 mmol)을 첨가하고, r.t.에서의 교반을 1.5시간 계속하였다. LC/MS에 의하면 이 시점에서 적은 이성질체만이 전환되었다. LC/MS에서 하등의 변화 없이 r.t.에서의 교반을 추가로 16시간 계속하였다. 유기상을 10% 탄산 칼륨(2×125 ㎖) 및 식염수(2×125 ㎖)에 의해 추출하고, 황산 나트륨으로 건조 후 농축시켰다. 이것에 의해 12.21g(미정제)의 생성물을 얻었다. 처음에는 1:2, 이어서 1:4의 용리용의 헵테인/EtOAc 분획을 가진 Si-겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 5-사이아노-N-(2-하이드록시뷰틸)-2-메틸-6-옥소-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드를 수득하였다.
수득량: 3.28g(35%). 모든 생성물이 용리된 경우, 헵테인/EtOAc 1:4 + 1% 포름산에 의해 용리를 행하였다. 이와 같이 해서, 2.46g의 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}니코티네이트를 회수하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ -0.13 (s, 9H), 0.87-0.77(m, 5H), 1.44-1.31 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.77 (s, 1H)
MS m/Z: 378 (M-1).
(d) 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-옥소- N -(2- 옥소뷰틸 )-1-{[2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복스아마이드
옥살릴 클로라이드(0.39g, 3.05 mmol)를 질소 분위기 하에 DCM(2 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. DCM(1 ㎖) 중의 DMSO(0.37g, 4.69 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 5분 미만 동안 -78℃에서 교반하였다. DCM(2 ㎖) 중의 5-사이아노-N-(2-하이드록시뷰틸)-2-메틸-6-옥소-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드(0.89g, 2.35 mmol)를 2분간 첨가하고, -78℃에서의 교반을 1시간 계속하였다. TEA(1.19g, 11.7 mmol)를 첨가하고, 15분간 교반한 후, 냉욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 분위기 온도에서 15분간 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 수상을 DCM(3×15 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기상을 합하고 황산 나트륨으로 건조 후 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 0.780g(88%).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 0.12 (s, 9H), 0.81 (t, J = 8.2 ㎐, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.40 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.55 (t, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.09 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.50 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.86 (s, 1H)
MS m/Z: 376 (M-1).
(e) 5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)-6- 메틸 -2-옥소-1-{[2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸} -1,2- 다이하이드로피리딘 -3- 카보나이트릴
5-사이아노-2-메틸-6-옥소-N-(2-옥소뷰틸)-1-[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드(2.761g, 7.31 mmol)를 THF(9.6 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 3개의 스미스 프로세스 바이알에 균등하게 옮겼다. 각 바이알에 (메톡시카보닐설파모일)트라이에틸암모늄 수산화물, 내부염(1.162g, 4.88 mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 싱글 노드 가열용의 마이크로웨이브 오븐 속에서 80℃에서 2분간 가열하였다. 각 바이알에 대한 LC/MS에 의하면, 완전한 전환을 보였다. 이 반응 혼합물을 합하여, 증발시켜, 6.431g의 조 물질을 얻었다. 헵테인/EtOAc 1:1(100 ㎖)을 가진 Si-마개(10g)를 통한 여과에 의해 5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-옥소-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴을 수득하였다. 수득량: 1.766g(67%).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ -0.20 (s, 9H), 0.74 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 2.55 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.52 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)
MS m/Z: 358 (M-1).
(f) 5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2- 일 )-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로 피리딘- 3- 카보나이트릴
TFA/DCM 혼합물(1:1, 10 ㎖)을 (5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-옥소-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(1.682g, 4.68 mmol)에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 r.t.에서 4시간 교반하였다. LC/MS에 따르면 반응이 완결되었다. 이 반응 혼합물을 증발시켰다. DCM(10 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 황산 나트륨에 의해 건조시키고 증발시켰다. 이것에 의해 0.263g(미정제)의 물질을 얻었다. DCM/MeOH(69:1, 이어서 39:1)를 가진 Si-겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 표제의 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.263g(82%).
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 1.24 (br t, J = 7.5 ㎐, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.73 (br q, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.00 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.97 (s, 1H)
MS m/Z: 230 (M+1).
(g) 2- 클로로 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)-6- 메틸니코티노나이트릴
5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(0.069g, 0.30 mmol)을 스미스 프로세스 바이알 속에서 DCM(0.8 ㎖)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(0.573g, 4.51 mmol), 이어서 DMF(0.022g, 0.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 밀봉된 바이알 내의 이 반응 혼합물을 50℃의 오일욕 상에서 2.5시간 가열하였다. LC/MS에 의하면 목적으로 하는 생성물 33% 및 출발 물질 45%를 나타내었다. 동일한 온도에서 교반을 계속하였다. 추가로 1.5시간 후, 여분의 DMF(0.022g, 0.30 mmol)를 첨가하고 동일한 온도에서의 교반을 추가로 7.5시간 수행하였다. LC/MS에 의하면 목적으로 하는 생성물 64% 및 출발 물질 8%를 나타내었다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 이하의 방법으로 제조된 배취와 혼합하였다:
5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(0.179g, 0.78 mmol)을 스미스 프로세스 바이알 속에서 DCM(2.4 ㎖)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(1.486g, 11.70 mmol), 이어서 DMF(0.057g, 0.78 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 밀봉된 바이알 내의 이 반응 혼합물을 50℃의 오일욕 상에서 4시간 가열하였다. LC/MS에 의하면 목적으로 하는 생성물 40% 및 출발 물질 22%를 나타내었다. 여분의 DMF(0.057g, 0.78 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서의 교반을 16시간 추가로 수행하였다. LC/MS에 의하면 목적으로 하는 생성물 35%를 보였고, 출발 물질은 보이지 않았다. 이 물질을 증발시켰다. 배취를 합해서 DCM/MeOH 199:1을 용리액으로 하는 Si-겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 2-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸니코티노나이트릴을 수득하였다. 수득량: 0.027g(10%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.00 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)
(h) 1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2- 일 )-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산
2-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸니코티노나이트릴(0.056g, 0.23 mmol)을 스미스 프로세스 바이알 속에서 건조 EtOH(4 ㎖)에 용해시켰다. 피페리딘-3-카복실산(0.051g, 0.40 mmol)을 첨가하고, 이어서 밀봉된 바이알을 싱글 노드 가열용의 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. LC/MS에 의하면 반응은 불완전한 것으로 나타내었다. TEA(0.233g, 2.30 mmol) 및 여분의 피페리딘-3-카복실산(0.015g, 0.11 mmol)을 첨가하고, 이어서 밀봉된 바이알을 싱글 노드 가열용의 마이크로웨이브 오븐 속에서 100℃에서 20분간 가열하였다. LC/MS에 의하면 반응은 완전한 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 증발시켰다. 1M HCl(3 ㎖)을 첨가하고 이 혼합물은 상 분리기를 이용해서 DCM(3×3 ㎖)에 의해 추출하여, 조 생성물을 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 0.086g(110%).
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.17 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 5H), 3.16-3.04 (m, 2H), 4.43-4.32 (m 2H), 6.70 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H)
MS m/Z:341 (M+1).
(i) N -( 벤질설포닐 )-1-[3- 사이아노 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)-6- 메틸피리딘 -2-일]피페리딘-4- 카복스아마이드
1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.026g, 0.0075 mmol)을 DMF(1 ㎖)에 용해시켰다. HATU(0.034g, 0.090 mmol) 및 DIPEA(0.048g, 0.38 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 r.t.에서 15분간 교반하고 나서 1-페닐메테인설폰아마이드(0.013g, 0.075 mmol)를 첨가하였다. r.t.에서의 교반을 4시간 계속하였다. LC/MS에 따르면, 이 시점에서 출발 물질의 절반 정도가 전환되어 있었다. 여분의 1-페닐메테인설폰아마이드(0.013g, 0.075 mmol)를 첨가하고 r.t.에서의 교반을 주말에 걸쳐(64시간) 계속하였다. LC/MS에 의하면, 여태까지 출발 물질의 절반 정도만이 전환되어 있는 것을 알 수 있었다. 여분의 HATU(0.028g, 0.075 mmol)를 첨가하고 r.t.에서 5.5시간 추가로 교반하였다. LC/MS에 따르면 이 반응은 이 시점에서 완결되었다. 분취용 HPLC에 의한 정제에 의해 순수한 생성물을 수득하였다. 수득량: 0.024g(64%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.26 (t, J = 7.6 ㎐, 3H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 5H), 3.17-3.08 (m, 2H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 11.62 (s, 1H)
MS m/Z: 494 (M+1).
실시예 38
6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸 니코틴산 아이소프로필 에스터
(a) 나트륨 프로판-2-올레이트
아이소프로필 알코올(5 ㎖)을 0℃까지 냉각시켰다. 수소화 나트륨(95%, 0.088g, 3.48 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 용액은 100% 전환율로 가정하여 미정제 상태로 사용되었다.
(b) 1-[3- 사이아노 -5-( 아이소프로폭시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일] 아제티딘 -3-카 복실 산
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(0.400g, 1.20 mmol)을 아이소프로필 알코올(5 ㎖)에 용해시키고 r.t.에서 10분간 교반하였다. 아이소프로필 알코올(5 ㎖) 중의 나트륨 프로판-2-올레이트(0.286g, 3.48 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 10분간 교반하였다. 이 혼합물에 진한 HCl을 pH가 pH 2로 낮아질 때까지 적가하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수상을 EtOAc(3×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(0.5% AcOH와 함께 100% EtOAc 내지 100% EtOAc)를 실시하여 1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.133g(51.0%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.34 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 2.71 (3H, s), 3.59-3.67 (1H, m), 4.57-4.64 (4H, m), 5.15-5.24 (1H, m), 8.26 (1H, s).
MS m/Z: 304 (M+1).
(c) 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니 코틴산 아이소프로필 에스터
1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(0.047g, 0.153 mmol), EDCI(0.035g, 0.184 mmol) 및 HOBT(0.025g, 0.184 mmol)를 DCM(1 ㎖)에 r.t.에서 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반하고 나서, 1-페닐메테인설폰아마이드(0.032g, 0.184 mmol) 및 DIPEA(0.134 ㎖, 0.767 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 포화 NH4Cl(2×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 분쇄(4:1 헥세인/CH2Cl2)하여 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 아이소프로필 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.031g(44.3%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 2.64 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 4.29-4.44 (4H, m), 4.75 (2H, m), 5.04-5.10 (1H, m), 7.32-7.40 (5H, m), 8.29 (1H, s), 11.8 (1H, s).
MS m/Z: 457 (M+1).
실시예 39
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘 -1-일 )-5-사이아노-2-메틸니코틴산 아이소프로필 에스터
(a) 아이소프로필 2-(( 다이메틸아미노 )메틸렌)-3- 옥소뷰타노에이트
아이소프로필 3-옥소뷰타노에이트(200 ㎖, 1365 mmol)를 r.t.에서 교반하고, 다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민(242 ㎖, 1706 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하 농축시키고 톨루엔(3 '300 ㎖)과 함께 공비혼합하고 고진공하에 두어 아이소프로필 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소뷰타노에이트를 오일로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 272g(100%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 2.32 (3H, s), 5.07-5.17 (1H, m), 7.64 (1H, s).
(b) 아이소프로필 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
NaH(33.359g, 834.07 mmol)를 THF(700 ㎖)에 현탁시키고, 2-사이아노아세트아마이드(58.905g, 700.62 mmol)를 r.t.에서 적가하였다. 가스 방출이 정지되면 THF(300 ㎖) 중의 아이소프로필 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소뷰타노에이트(147.72g, 667.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 이 계를 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 얻어진 고형물을 최소량의 온수에 용해시켰다. 상기 용액에 pH 1이 될 때까지 1N HCl을 첨가하고, 고형물을 여과에 의해 단리하였다. 상기 고형물을 고진공 하에 건조시켜 아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 123g(84%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.37 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 2.84 (3H, s), 5.18-5.28 (1H, m), 8.50 (1H, s), 13.04 (1H, s).
MS m/Z: 221 (M+1).
(c) 아이소프로필 6- 클로로 -5-사이아노-2-메틸니코티네이트
아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(123.04g, 558.70 mmol)를 POCl3(204.58 ㎖, 2234.8 mmol)에 현탁시키고 100℃에서 5시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고 얼음에 부었다. 이상(bi-phasic) 혼합물을 r.t.에서 교반하고, POCl3가 모두 가수분해될 때까지 고체 K2CO3로 서서히 반응중지시켰다. 수상을 DCM에 추출하고 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 실리카 마개를 통과시켰다. 유기상을 감압 하에 농축시켜 아이소프로필 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 106g(79%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.40 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 2.90 (3H, s), 5.23-5.30 (1H, m), 7.26 (1H, s), 8.46 (1H, s).
MS m/z: 239 (M+1).
(d) 1-(3- 사이아노 -5-( 아이소프로폭시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일)피페리딘-4- 카복실산
아이소프로필 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(25.000g, 104.75 mmol), 피페리딘-4-카복실산(14.205g, 109.98 mmol) 및 DIPEA(d 0.742)(54.735 ㎖, 314.24 mmol)를 EtOH(200 ㎖)에 현탁시키고, 1시간 환류하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 물(2000 ㎖) 중의 KHSO4(71.316g, 523.74 mmol)에 적가하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 회수하고 진공하에 건조시켜 1-(3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산을 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 35g(100%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 1.81-1.93 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.67-2.74 (4H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 4.53-4.62 (2H, m), 5.15-5.23 (1H, m), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 332 (M+1).
(e) 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘 -1-일 )-5-사이아노-2-메틸니코틴산 아이소프로필 에스터
1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(30.00g, 90.534 mmol), EDCI(26.03g, 135.80 mmol), 1-페닐메테인설폰아마이드(20.15g, 117.69 mmol), HOBT(13.46g, 99.59 mmol) 및 DIPEA(47.308 ㎖, 271.60 mmol)를 DCM(400 ㎖)에 현탁시키고, 균질하게 될 때까지 5분간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 4시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 EtOH(300 ㎖)에 용해시키고, 물(3000 ㎖) 중의 KHSO4(61.64g, 452.67 mmol)의 신속하게 교반된 용액에 적가하였다. 생성물을 여과에 의해 회수하고 물(3×400 ㎖)로 세척하고 진공하 건조시켰다(건조 생성물 44.00g). 건조 생성물을 아이소프로필 알코올(2000 ㎖) 중에 슬러리화하고, 50℃에서 2시간 교반·가열하였다. 이 화합물을 여과에 의해 단리시키고 고진공하에 건조시켜 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 아이소프로필 에스터를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 37.41g(85%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 1.74-1.90 (4H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.10-3.17 (2H, m), 4.63-4.67 (4H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 7.33-7.42 (5H, m), 7.48 (1H, br s), 8.33 (1H, s).
MS m/Z: 485 (M+1).
얻어진 결정을 X-선 분말 회절(XRPD) 측정에서 하기 표 2에 상세히 표시된 2-쎄타 및 상대 강도값에 대한 피크의 존재에 의해 특징화하였다.
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터의 형태 I에 대한 XRPD 피크
피크 라벨 각도(2-쎄타, °) 상대 강도(%)
a 4.945 100.0
b 7.142 3.4
c 9.337 26.8
d 9.863 15.9
e 10.324 18.1
f 12.960 2.9
g 13.398 17.6
h 14.327 60.9
i 14.800 4.1
j 17.096 4.6
k 18.344 6.5
l 18.668 5.0
m 19.094 9.6
n 19.800 5.2
o 20.130 15.1
p 20.674 20.2
q 21.073 7.3
r 21.865 25.6
s 22.563 7.8
t 23.033 18.4
u 23.849 13.7
v 24.209 6.4
x 24.789 17.9
y 25.458 6.1
z 26.055 5.0
aa 26.390 4.3
ab 27.072 6.3
ac 27.718 4.8
ad 28.721 9.8
af 29.783 10.5
ag 30.260 4.8
ah 30.840 4.8
ai 31.250 4.3
ak 34.511 4.3
al 36.014 4.4
am 37.174 4.1
an 37.855 3.5
ao 41.783 3.2
ap 43.320 4.9
aq 44.472 3.8
ar 45.346 3.1
실시예 40
5- 사이아노 -6-[4-({[(4- 사이아노벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코틴산 에틸 에스터 및 나트륨 [(4- 사이아노벤질 ) 설포닐 ]({1-[3-사 이아 노-5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일]피페리딘-4-일} 카보닐 ) 아자나이드
(a) 1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일]피페리딘-4-카복실산
에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(3.00g, 13.35 mmol), 피페리딘-4-카복실산(1.897g, 14.69 mmol) 및 TEA(2.703g, 26.71 mmol)를 혼합하고 이 혼합물을 10분간 환류시켰다. LC/MS에 의하면 완전한 전환을 볼 수 있었다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 물/EtOAc 1:1(100 ㎖)을 첨가하고, 수상을 pH 3으로 산성화시켰다. EtOAc상을 분액하고, 수상을 추가의 EtOAc(40 ㎖)에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 조 물질 3.8g을 수득하였다.
pH=7(0.1M NH4OAc/CH3CN)에서의 분취용 HPLC에 의한 정제에 이어 pH=3으로 변경시켜 순수한 생성물을 수득하였다. 수득량:1.9g(45%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.94-1.82 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 5H), 3.37-3.27 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.63-4.55 (m, 2H), 8.36 (s, 1H)
MS m/Z: 318 (M+1).
(b) 5- 사이아노 -6-[4-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2- 메틸니코틴산 에틸 에스터 및 나트륨 [(4- 사이아노벤질 ) 설포닐 ]({1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일]피페리딘-4- 일}카보닐 ) 아자나이드
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.253g, 0.8 mmol), 1-(4-사이아노페닐)메테인설폰아마이드(0.188g, 0.96 mmol) 및 HATU(0.425g, 1.12 mmol)를 DMF에 용해시키고, TEA(0.161g, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 추가로 30분 후, DBU(0.243g, 1.6 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고 잔류물을 EtOAc(40 ㎖)와 물(40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분액하고, 건조(Na2SO4) 후, 여과시키고 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 분취-HPLC(크로마실 C8 10uM, 50×300mm, 100㎖/min, pH=7)에 의한 정제에 의해 0.091g의 순수한 5-사이아노-6-[4-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코틴산 에틸 에스터를 백색 고형물로서 수득하였다. 이 고형물을 CH3CN(6 ㎖) 및 0.1M NaOH(1.9 ㎖)에 희석시키고 동결건조시켜, 나트륨 [(4-사이아노벤질)설포닐]({1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카보닐)아자나이드를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.101g(24%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 2H), 4.30-4.22 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.48-4.40 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 8.32 (s, 1H)
MS m/Z: 496 (M+1)
실시예 41
6-[4-({[(4- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-5- 사이 아노-2- 메틸니코틴산 에틸 에스터 및 나트륨 [(4- 클로로벤질 ) 설포닐 ]({1-[3-사이아노-5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일]피페리딘-4- 일}카보닐 ) 아자나이드
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.250g, 0.79 mmol), 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.0.194g, 0.94 mmol) 및 HATU(0.419g, 1.10 mmol)를 DMF(5 ㎖)에 용해시키고, TEA(0.161g, 1.60 mmol)를 첨가하였다. 추가로 30분 후, BEMP(0.432g, 1.58 mmol)를 추가하고, 이 반응물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(30 ㎖)와 물(40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상들을 분액하고, 수상을 EtOAc(30 ㎖)에 의해 추출하고. 유기상을 합해서 분액, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 오일을 얻었다. 분취용-HPLC(크로마실 C8 10uM, 50×300mm, 100㎖/min, pH=7) 상에서의 정제에 의해 0.101g의 순수한 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터를 백색 고형물로서 수득하였다. 이 고형물을 CH3CN(6 ㎖) 및 0.1M NaOH(2.5 ㎖)에 용해시키고, 동결 건조시켜 나트륨 [(4-클로로벤질)설포닐]({1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카보닐)아자나이드 101 ㎎을 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.118g(28%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 4H), 4.49-4.41 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 8.32 (s, 1H)
MS m/Z: 505 (M+1).
실시예 42
6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸 니코틴산 에틸 에스터
EtOH(314 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(47.5g, 211 mmol) 및 트라이에틸아민(58.36g, 577 mmol)의 용액을 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드(53.55g, 189.7 mmol, 실시예 31(b) 참조) 및 EtOH(100 ㎖)의 교반된 혼합물에 r.t.에서 첨가하고, 이 혼합물을 100℃(욕 온도, 20 내지 100℃에서 40분, 100℃에서 15분, 이어서 r.t.까지 냉각)까지 15분간 가열하였다. KHSO4(물 900 ㎖ 중의 142.93g)의 용액을 첨가하고 생성물을 석출시켰다. 이 석출물을 여과제거하고 물(2×250 ㎖)로 세척하여 87g의 조 생성물(84% 순도)을 얻었다. 이 조 생성물을 50% EtOH(1200 ㎖)에 슬러리화하고, 50℃(욕 온도)까지 2시간 45분 가열하고 나서 r.t.에서 밤새 교반하였다. 여과에 의해 조 생성물을 얻었고, 이것을 더욱 25% EtOH(1600 ㎖)로 50℃에서 2시간, 그리고 20% EtOH(1000 ㎖)로 50℃에서 2시간 교반하에 세척하였다. (50% EtOH/물 용액을 이용해서 상기 물질을 정제하고자 시도하였으나 많은 생성물에 용해되어 성공하지 못하였다). 상기 세정 후 얻어진 고형물(89% 순도)을 EtOAc 700 ㎖에 70℃에서 용해시키고, 이 용액을 r.t.에서 밤새 방치하여 결정화시켰다. 얻어진 결정을 여과제거하고 EtOAc(200 ㎖)로 세척하고 나서 건조 후 순수한 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터를 오렌지색 고형물(미세한 바늘형상)로서 수득하였다. 수득량: 54.94g. EtOAc를 이용해서 모액으로부터 고형물의 재결정화에 의해 또 다른 생성물 10.50g을 수득하였다. 수득량 65.44g(73%). 이 생성물은 또한 CHCl3로부터 결정화될 수 있다
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.77-1.91 (4H, m), 2.37-2.44 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.10-3.17 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 4.64-4.68 (4H, m), 7.36-7.41 (5H, m), 8.36 (1H, s).
MS m/Z: 471(M+1).
EtOAc(형태 I) 중에서의 결정화로부터 얻어진 생성물을 X-선 분말 회절 (XRPD) 측정에 있어서, 하기 표 3에 상세히 기재된 2-쎄타 및 상대 강도값에 대한 피크의 존재에 의해 특징화하고, CHCl3(형태 II) 중에서의 결정화로부터 얻어진 생성물은 하기 표 4에 표시하였다.
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터의 형태 I에 대한 XRPD 피크
피크 라벨 각도(2-쎄타, °) 상대 강도(%)
a 6.763 100.0
b 9.500 3.4
c 9.661 3.6
d 10.019 6.1
e 13.377 4.7
f 13.540 3.7
g 14.381 7.4
h 14.764 5.3
i 19.070 6.6
j 19.437 6.5
k 20.380 37.1
l 21.604 4.6
m 22.902 4.5
n 23.252 3.5
o 24.878 5.0
p 25.459 6.0
q 25.762 24.3
r 25.821 12.5
s 27.298 3.7
t 27.736 4.4
u 34.301 4.2
v 41.444 4.4
6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터의 형태 II에 대한 XRPD 피크
피크 라벨 각도(2-쎄타, °) 상대 강도(%)
A 3.530 100.0
B 7.097 12.7
C 13.363 5.6
D 10.782 2.4
E 14.038 3.0
F 14.762 3.6
G 17.849 2.8
H 18.332 8.9
I 18.596 6.0
J 19.601 4.2
K 20.733 3.4
L 21.500 5.6
M 21.674 7.0
N 23.178 3.7
O 25.057 3.1
P 26.256 3.6
Q 26.738 2.9
R 33.755 2.5
S 41.031 2.9
결정질 형태는 이하에 열거된 1개 이상의 추가의 성질에 의해 더욱 특징화될 수도 있다:
(i) 형태 I에 대해
(I) 열중량분석에 의해 특징화되는 경우, 대략 0.8%의 중량 손실이 25℃에서 205℃까지의 범위에서 일어나고/나거나;
(II) 질소 흐름 하에 핀홀을 가진 폐쇄된 컵에서 10℃/분의 가열 속도에서 시차주사열량분석에 의해 특징화되는 경우, 약 194℃에서 온셋을 가진 융점(Tm) 및/또는 약 96 J/g의 관련된 용융의 흡열; 및/또는
(III) 80% RH(분위기)에서 보존되는 경우, 수분 0.2% 미만이 흡수됨.
(i) 형태 II에 대해
(I) 열중량분석에 의해 특징화되는 경우, 대략 0.2%의 중량 손실이 25℃에서 205℃까지의 범위에서 일어나고/나거나;
(II) 질소 흐름 하에 핀홀을 가진 폐쇄된 컵에서 10℃/분의 가열 속도에서 시차주사열량분석에 의해 특징화되는 경우, 약 193℃에서 온셋을 가진 융점(Tm) 및/또는 약 105 J/g의 관련된 용융의 흡열.
실시예 43
N -[(1,2-벤즈아이소옥사졸-3- 일메틸 )설포닐]-1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2- 일 )-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드
1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.026g, 0.076 mmol)을 DMF(1 ㎖)에 용해시켰다. HATU(0.044g, 0.057 mmol) 및 DIPEA(0.049g, 0.11 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 r.t.에서 15분간 교반하고 나서 1-(1,2-벤즈아이소옥사졸-3-일)메테인설폰아마이드(0.012g, 0.057 mmol)를 첨가하였다. r.t.에서의 교반을 20시간 계속하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제를 행하여 표제의 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.014g(46%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.24 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 5H), 3.21-3.12 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H)
MS m/Z: 535 (M+1).
실시예 44
N -( 벤질설포닐 )-1-[3- 사이아노 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)-6- 메틸피리딘 -2-일] 아제티딘 -3- 카복스아마이드
(a) 1-[3- 사이아노 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)-6- 메틸피리딘 -2-일] 아제티딘 -3- 카복실산
2-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸니코티노나이트릴(0.028g, 0.11 mmol)을 스미스 프로세스 바이알 속에서 건조 EtOH(2 ㎖)에 용해시켰다. 아제티딘-3-카복실산(0.023g, 0.23 mmol) 및 TEA(0.114g, 1.13 mmol)를 첨가하고, 이어서 밀봉된 바이알을 싱글 노드 가열용의 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. LC/MS에 의하면 완전한 전환을 볼 수 있었다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 1M HCl(2 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상 분리기를 이용해서 DCM(3×2 ㎖)에 의해 추출하고, 유기상을 합해서, 황산 나트륨에 의해 건조 후 증발시켜 0.033g(미정제)의 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH 39:1 + 1% 포름산을 용리액으로 하는 Si-겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 순수한 생성물을 수득하였다. 수득량: 0.026g(74%).
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 2.80-2.70 (m, 5H), 3.70-3.57 (m, 1H), 4.68-4.57 (m, 4H), 6.88 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H)
MS m/Z: 313 (M+1).
(b) N -( 벤질설포닐 )-1-[3- 사이아노 -5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2-일)-6- 메틸피리딘 -2-일] 아제티딘 -3- 카복스아마이드
1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.012g, 0.038 mmol)을 DMF(0.5 ㎖)에 용해시켰다. HATU(0.018g, 0.046 mmol) 및 DIPEA(0.025g, 0.19 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반하고 나서, 1-페닐메테인설폰아마이드(0.008g, 0.046 mmol)를 첨가하였다. r.t.에서의 교반을 18시간 계속하였다. LC/MS에 따르면, 이 시점에서 생성물은 형성되지 않았다. EDCI((0.007g, 0.038 mmol) 및 HOBT(0.008g, 0.058 mmol)를 첨가하고, r.t.에서의 교반을 더욱 28시간 계속하였다. 여분의 1-페닐메테인설폰아마이드(0.005g, 0.029 mmol)를 첨가하고, r.t.에서의 교반을 주말(64시간)에 걸쳐 계속하였다. LC/MS에 따르면 반응은 이 시점에서 완결되었다. 분취용 HPLC에 의한 정제에 의해 순수한 생성물을 수득하였다. 수득량: 0.0005g(5%).
1H NMR (400 ㎒, CD3Cl): δ 1.30 (t, J = 7.6 ㎐, 3H), 2.74 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 5H), 8.21 (s, 1H)
MS m/Z: 466 (M+1).
실시예 45
N -[(4- 클로로벤질)설포닐 ]-1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3- 옥사졸 -2- 일 )-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드
1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.026g, 0.075 mmol)을 DMF(1 ㎖)에 용해시켰다. HATU(0.019g, 0.090 mmol) 및 DIPEA(0.048g, 0.38 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 r.t.에서 15분간 교반하고 나서, 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.019g, 0.090 mmol)를 첨가하였다. r.t.에서의 교반을 27.5시간 계속하였다. LC/MS에 따르면 이 반응은 이 시점에서 불완전하였다. 여분의 HATU(0.028g, 0.075 mmol) 및 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.014g, 0.068 mmol)를 첨가하고, r.t.에서의 교반을 26시간 추가로 계속하였다. LC/MS에 의하면, 반응은 거의 완결된 것을 알 수 있었다. 분취용 HPLC에 의한 정제에 의해 순수한 생성물을 수득하였다. 수득량: 0.008g(18%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.30-1.22 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.74- 1.61 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 5H), 3.18-3.08 (m, 2H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 8.35 (s, 1H), 11.65 (s, 1H),
MS m/Z: 528 (M+1).
실시예 46
5-사이아노-2-메틸-6-(3-페닐 메테인설포닐아미노카보닐 - 아제티딘 -1- 일 )-니코틴산 에틸 에스터
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(20.00g, 69.14 mmol), EDCI(19.88g, 103.7 mmol), 1-페닐-메테인 설폰아마이드(15.39g, 89.88 mmol), HOBT(10.276g, 76.049 mmol) 및 DIPEA(36.127 ㎖, 207.41 mmol)를 DCM(500 ㎖)에 현탁시키고, 균질하게 될 때까지 r.t.에서 5분간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 3시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 EtOH(400 ㎖)에 용해시키고, 물(4000 ㎖) 중 KHSO4(47.07g, 345.68 mmol)의 신속하게 교반된 용액에 적가하였다. 이 생성물을 여과에 의해 회수하고, 물(3×500 ㎖)로 세척하고 감압하 건조하였다(건조 생성물 30.61g). 이 건조 생성물을 EtOH(1500 ㎖)에 슬러리화하고 50℃에서 1시간 교반·가열하였다. 이 화합물을 여과에 의해 단리하고 고진공하에 건조시켜 목적으로 하는 물질을 결정으로서 수득하였다. 수득량: 27.65g(90%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.23 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.23 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.34 (t, J = 8.9 ㎐, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.29 (m, 5H), 8.33 (s, 1H), 11.75 (s, 1H)
MS m/Z: 443 (M+1)
얻어진 결정을 X-선 분말 회절(XRPD) 측정에서 하기 표 5에 상세히 표시된 2-쎄타 및 상대 강도값에 대한 피크의 존재에 의해 특징화하였다.
5-사이아노-2-메틸-6-(3-페닐메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-니코틴산 에틸 에스터의 형태 I에 대한 XRPD 피크
피크 라벨 각도(2-쎄타, °) 상대 강도(%)
a 5.388 100.0
b 7.293 12.0
c 10.049 6.2
d 10.796 28.8
e 13.263 4.1
f 13.949 16.4
g 14.597 21.8
h 16.177 3.1
i 17.691 3.8
j 18.888 5.0
k 20.053 10.7
l 20.477 12.6
m 20.990 15.9
n 21.608 26.7
o 22.577 9.1
p 23.991 16.0
q 24.872 9.6
r 26.203 7.9
s 26.761 7.7
t 27.188 11.8
u 31.221 4.9
v 34.030 5.6
실시예 47
에틸 5- 사이아노 -6-{3-[({[3-(4- 메톡시페녹시 )프로필] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]아제티딘-1-일}-2- 메틸니코티네이트
3-(4-메톡시페녹시)프로페인-1-설폰아마이드(0.105g(미정제), 0.37 mmol)를 이용해서 방법 A에 따라 제조하였다. 수득량: 0.041g(32%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.03 (오중항, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.6 - 3.4 (m, 물에 의해 중첩된 3H), 3.94 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.38 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.75 (m, 4H), 8.21 (s, 1H)
MS m/Z: 517 (M+1)
실시예 48
에틸 4-아미노-6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5- 클로로니코티네이트
(a) 에틸 4-아미노-6-(3-( tert - 뷰톡시카보닐 ) 아제티딘 -1-일)-5- 클로로니코티네이트
에틸 4-아미노-5,6-다이클로로니코티네이트(0.560g, 2.38 mmol)를 DMA(5 ㎖)에 용해시키고, tert-뷰틸 아제티딘-3-카복실레이트(0.65g, 4.1 mmol) 및 DIPEA(1.2 ㎖, 7.1 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 가열하였다. 4시간 후, 추가로 tert-뷰틸 아제티딘-3-카복실레이트(0.32g, 2.0 mmol) 및 DIPEA(1.0 ㎖, 5.9 mmol)를 첨가하고, 가열을 계속하였다. 2시간 후, 추가로 tert-뷰틸 아제티딘-3-카복실레이트(0.45g, 2.9 mmol) 및 DIPEA(1.0 ㎖, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 추가로 1.5시간 가열하고 나서, 이 반응물을 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(150 ㎖)에 용해시키고 포화 NH4Cl(2×75 ㎖) 및 식염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 다음에, 이 용액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM 내지 5% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 에틸 4-아미노-6-(3-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-1-일)-5-클로로니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.38g(45%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.48 (9H, s), 3.34-3.42 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.40-4.48 (4H, m), 8.53 (1H, s).
MS m/Z: 356 (M+1).
(b) 1-(4-아미노-3- 클로로 -5-( 에톡시카보닐 )피리딘-2-일) 아제티딘 -3-카복실산 염산염
에틸 6-(3-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-1-일)-4-아미노-5-클로로니코티네이트(0.37g, 1.0 mmol)를 다이옥세인(5 ㎖) 중 4M HCl의 용액에 용해시켰다. 실온에서 14시간 후, 이 반응물을 감압하에 농축시키고 DCM 및 EtOAc와 함께 공비혼합하여 1-(4-아미노-3-클로로-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산 염산염을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량 0.35g(100%).
(c) 에틸 4-아미노-6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5- 클로로니코티네이트
1-(4-아미노-3-클로로-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산 염산염(0.077g, 0.23 mmol)을 DCM(4 ㎖) 중 EDCI(0.057g, 0.30 mmol) 및 HOBT(0.040g, 0.30 mmol)와 함께 배합하였다. 이어서, 페닐메테인설폰아마이드(0.055g, 0.32 mmol)를 첨가하고 나서, DIPEA(0.24 ㎖, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 교반하고, 상기 반응물을 EtOAc(75 ㎖)와 NH4Cl 용액(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 NH4Cl(20 ㎖)에 이어 식염수(20 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(30 내지 50% EtOAc/헥세인, 이어서 0.5% HOAc를 첨가함)에 의해 정제하여, 에틸 4-아미노-6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-클로로니코티네이트를 고형물로서 단리하였다. 수득량: 0.070g(67%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 3.19-3.26 (1H, m), 4.28-4.38 (6H, m), 4.70 (2H, s), 7.38-7.40 (5H, m), 8.53 (1H, s).
MS m/Z: 453 (M+1).
실시예 49
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(0.058g, 0.2 mmol)을 DMF(1 ㎖)에 용해시키고, HATU(0.099g, 0.26 mmol), DIPEA(0.170 ㎖, 1 mmol) 및 1-(3-메틸페닐)메테인설폰아마이드(0.037g, 0.2 mmol)를 r.t.에서 첨가하고 나서 30분간 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC(크로마실 C8 10 μM, 20×100㎜ 칼럼, 유량: 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용해서 30 ㎖/분)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 수득량: 0.019g(15%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.53-3.62 (m, 1H), 4.21-4.34 (m, 4H), 4.39-4.47 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.13-7.32 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 11.81 (br s, 1H).
MS m/Z: 457 (M+1).
실시예 50
2,2-다이메틸프로필 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
(a) 에틸 6-(4-( tert - 뷰톡시카보닐 )피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
DMA(50 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(6.00g, 26.7 mmol), tert - 뷰틸 피페리딘-4-카복실레이트 염산염(6.51, 29.4 mmol) 및 DIPEA(23.3 ㎖, 134 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 가열하였다. r.t.까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc(300 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(4×50 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 실리카겔을 통과시키고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피를 실시하여 에틸 6-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 8.85g(89%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.45 (9H, s), 1.75-1.84 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.55-4.60 (2H, m), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 374 (M+1).
(b) 6-(4-( tert - 뷰톡시카보닐 )피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코틴산
THF 50 ㎖ 중의 에틸 6-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(6.65g, 17.8 mmol)의 용액에 수성 LiOH(1.0M, 107 ㎖, 107 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 환류하게 5시간 가열하였다. r.t.까지 냉각한 후, 이 반응물을 2M HCl에 의해 pH 3.5까지 산성화하고, EtOAc(4×50 ㎖)에 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 실리카겔을 통과시키고 나서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1% HOAc와 함께 20% EtOAc/헥세인)를 실시하여 6-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 1.8g(29%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.41 (9H, s), 1.53-1.63 92H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.21-3.28 2H, m), 4.40-4.44 (2H, m), 8.30 (1H, s), 12.91 (1H, br s).
MS m/Z: 350 (M+1).
(c) 2,2-다이메틸프로필 6-[4-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
6-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산(0.845g, 2.45 mmol), 네오펜틸 알코올(1.30g, 14.7 mmol), EDCI(2.11g, 11.0 mmol), HOBT(0.496g, 3.67 mmol) 및 DIPEA(0.852 ㎖, 4.89 mmol)의 용액을 80℃에서 2일간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(3×30 ㎖) 및 식염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 실리카겔을 통과시키고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(3% EtOAc/헥세인)를 실시하여 2,2-다이메틸프로필 6-[4-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 1.02g(41%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.02 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.76-1.85 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.73 (3H, M), 3.25-3.31 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.56-4.60 (2H, m), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 416 (M+1).
(d) 1-{3- 사이아노 -5-[(2,2- 다이메틸프로폭시 ) 카보닐 ]-6- 메틸피리딘 -2-일}피페리딘-4- 카복실산
0℃에서의 DCM(10 ㎖) 중의 2,2-다이메틸프로필 6-[4-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(0.415g, 0.999 mmol)의 용액에 TFA(10 ㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. 농축에 의해 1-{3-사이아노-5-[(2,2-다이메틸프로폭시)카보닐]-6-메틸피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실산을 생성하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 미정제 상태로 사용하였다.
MS m/Z: 513 (M+1).
(e) 2,2- 다이메틸프로필 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사 이아 노-2- 메틸니코티네이트
DCM(3 ㎖) 중의 1-{3-사이아노-5-[(2,2-다이메틸프로폭시)카보닐]-6-메틸피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실산(0.120g, 0.334 mmol), EDCI(0.0832g, 0.434 mmol) 및 DIPEA(0.291 ㎖, 1.67 mmol)의 용액을 r.t.에서 30분간 교반하였다. 페닐메테인설폰아마이드(0.0686g, 0.401 mmol)를 첨가하고, 교반을 18시간 계속하였다. 추가의 EDCI(0.0832g, 0.434 mmol) 및 페닐메테인설폰아마이드(0.0686g, 0.401 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 3일간 교반하고, EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(3×30 ㎖) 및 식염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1% HOAc와 함께 1:4 EtOAc/헥세인)에 이어 역상 HPLC 정제에 의해 2,2-다이메틸프로필 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.0175g(10%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.03 (9H, s), 1.78-1.91 (4H, m), 2.83-2.46 (1H, m), 2.74 (3H, s), 3.11-3.18 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.65-4.70 (4H, m), 7.34-7.35 (2H, m), 7.39-7.41 (3H, m), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 513 (M+1).
실시예 51
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[3-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )아제티딘-1-일] 니코티네이트
염화 티오닐(0.119g, 1 mmol)을 DCM(1 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(0.058g, 0.2 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 r.t.에 이르도록 하고 30분간 교반하였다. DCM 및 과잉의 염화 티오닐을 증발시키고(잔류물을 DCM(1 ㎖)에 재용해시키고, 이것을 1회 반복하였다), 잔류물을 0℃에서 피리딘에 용해시키고 나서 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드(0.044g, 0.24 mmol)를 첨가하였다. r.t.에서 2시간 교반한 후, DMAP(약간의 결정)를 첨가하고 교반을 19시간 계속하였다. BEMP(0.055g, 0.2 mmol)를 첨가하고 교반을 r.t.에서 22시간 계속하였다. LC/MS에 의하면, 출발 물질만이 존재하는 것을 알 수 있었다. 상기 혼합물에 HATU(0.152g, 0.4 mmol) 및 DIPEA(0.259g, 2 mmol)를 r.t.에서 첨가하고, 교반을 r.t.에서 20시간 계속하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC(크로마실 C8 10 μM, 20×100㎜ 칼럼, 유량: 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용해서 30 ㎖/분)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 수득량: 0.019g(15%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 4H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.17-7.28 (m, 4H), 8.34 (s, 1H), 11.77 (br s, 1H).
MS m/Z: 457 (M+1).
실시예 52
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트 및 나트륨 ({1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일]피페리딘-4-일} 카보닐 )[(4- 플루오로벤질 ) 설포닐 ] 아자나이드
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.350g, 1.10 mmol), EDCI(0.274g, 1.43 mmol)), 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.271g, 1.43 mmol) 및 HOBT(0.194g, 1.43 mmol)를 DCM(8 ㎖)에 현탁시키고, 이 슬러리에 DIPEA(0.713g, 5.51 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물은 30분 후 균질하게 되었고, 교반을 밤새 계속하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20 ㎖)에 용해시켰다. 유기상을 0.5M KHSO4(5 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 세척하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 분취용 HPLC(크로마실 C8)에 의한 정제를 실시하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트 0.429g을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 4.24 (q, J =7.2 ㎐, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 11.60 (br s, 1H).
이 고형물을 CH3CN(3 ㎖) 및 0.1M NaOH(8.5 ㎖)에 용해시키고, 최종적으로 동결 건조시켜 나트륨({1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카보닐)[(4-플루오로벤질)설포닐]아자나이드를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.444g(76%).
실시예 53
에틸 6-[4-({[(3-브로모벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
HATU(0.205g, 0.54 mmol) 및 DIPEA(0.194g, 1.5 mmol)를 DMF(1.5 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.095g, 0.30 mmol)의 교반 용액에 r.t.에서 첨가하고 나서 1-(3-브로모페닐)메테인설폰아마이드(0.090g, 0.36 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 16시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 분취용 HPLC(크로마실 C8, 250 mm×50 mm i.d. 유량 50 ㎖/분, 40분에 걸친 0.1M NH4OAc/CH3CN 95/5 내지 0/100의 선형 구배를 이용)에 의해 정제하였다. 수득량: 0.035g(21%).
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.51-4.61 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 11.68 (br s, 1H).
MS m/Z: 550 (M+1).
실시예 54
사이클로프로필 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
(a) 벤질 2-[( 다이메틸아미노 )메틸렌]-3- 옥소뷰타노에이트
벤질 3-옥소뷰타노에이트(82 ㎖, 475mmol)를 r.t.에서 교반하고, 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민(76 ㎖, 570 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하 농축시키고 나서 톨루엔(3×200 ㎖)과 함께 공비혼합하여 고진공하에 두어 벤질 2-[(다이메틸아미노)메틸렌]-3-옥소뷰타노에이트오일로서, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 117g(100%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 2.32 (3H, s), 3.02 (6H, br s), 5.22 (2H, s), 7.29-7.43 (5H, m), 7.70 (1H, s).
(b) 벤질 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
NaH(19.9g, 498 mmol)를 THF(1 ℓ) 중의 2-사이아노아세트아마이드(39.9g, 475 mmol)의 r.t.에서 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 가스 방출이 중단될 때까지 r.t.에서 교반하였다. 벤질 2-[(다이메틸아미노)메틸렌]-3-옥소뷰타노에이트(117.4g, 474.7 mmol)를 나누어서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 1N HCl을 첨가하고, 이 시스템을 r.t.에서 1시간 교반하고 나서, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 벤질 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 111g(88%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 2.63 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.34-7.47 (5H, m), 8.72 (1H, s), 12.82 (1H, s).
MS m/Z: 267 (M-1).
(c) 6- 클로로 -5- 사이아노 -2- 메틸니코틴산
벤질 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 POCl3(43.44 ㎖, 474.5 mmol)에 현탁시키고 100℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 얼음 상에 부었다. 수상을 고체 NaHCO3로 중성화하고 DCM에 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 물질을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(용리 구배 30 - 50% EtOAc/헥세인, 0.5% AcOH)를 실시하여 조 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코틴산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 24.2g(26%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.00 (3H, s), 8.50 (1H, s).
MS m/Z: 195 (M-1).
(d) 6- 클로로 -5- 사이아노 -2- 메틸니코티노일 클로라이드
6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코틴산(4.00g, 20.4 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(2.66 ㎖, 30.5 mmol)를 DCM(75 ㎖) 중에 현탁시키고, 80℃에서 1시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 헥세인 및 톨루엔과 함께 분쇄하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 감압 하에 농축시켜 조 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티노일 클로라이드를 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
(e) 사이클로프로판올
사이클로프로판올은 문헌[ J. Org . Chem . 41(7), 1237-40, 1976. and J. Org. Chem 45(21), 4129-35, 1980]에 따라 제조되었다.
(e) 사이클로프로필 6- 클로로 -5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티노일 클로라이드(2.00g, 9.30 mmol), 사이클로프로판올(0.54 ㎖, 9.30 mmol) 및 DIPEA(1.62 ㎖, 9.30 mmol)를 DCM(40 ㎖) 중에 현탁시키고, r.t.에서 16시간 교반하였다. 이 용액에 물(40 ㎖)을 첨가하고, 5분간 교반하였다. 층들을 분액하고, 유기층을 물(2×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 40% DCM)를 실시하여 사이클로프로필 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.500g(23%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 0.85-0.92 (4H, m), 2.90 (3H, s), 4.38-4.45 (1H, m), 8.41 (1H, s).
(f) 1-(3- 사이아노 -5-( 사이클로프로폭시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일) 아제티딘 -3- 카복실산
사이클로프로필 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(0.084g, 0.354 mmol), 3-아제티딘카복실산(0.090g, 0.887 mmol) 및 DIPEA(0.442 ㎖, 2.54 mmol)를 EtOH(4 ㎖)에 현탁시키고 나서, 1시간 환류시켰다 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. EtOAc(50 ㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(2×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 20% EtOA, 이어서 0.1% AcOH와 함께 헥세인 중 20% EtOAc)를 실시하여 1-(3-사이아노-5-(사이클로프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.180g(71%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 0.73-0.83 (4H, m), 2.61 (3H, s), 3.50-3.60 (1H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.31-4.39 (2H, m), 4.45-4.54 (2H, m), 8.26 (1H, s), 12.8 (1H, s).
(g) 사이클로프로필 6-(3-( 벤질설포닐카바모일 ) 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
1-(3-사이아노-5-(사이클로프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산(0.165g, 0.548 mmol), EDCI(0.157g, 0.821 mmol), 페닐메테인설폰아마이드(0.113g, 0.657 mmol), HOBT(0.081g, 0.602 mmol) 및 DIPEA(0.286 ㎖, 1.64 mmol) DCM(10 ㎖)에 현탁시키고 나서, 3시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 IPA(10 ㎖)에 용해시키고, 물(100 ㎖) 중의 KHSO4(0.373g, 2.74 mmol)의 신속하게 교반된 용액에 적가하였다. 생성물을 여과에 의해 회수하고 물(3×20 ㎖)로 세척하고 나서, 진공 하에 건조시켰다. 이 건조 생성물을 IPA(100 ㎖)에 슬러리화하고, 교반하고 나서 50℃에서 1시간 가열하였다. 다음에, 이 용액을 0℃에서 3시간 냉각시켰다. 이 물질을 여과에 의해 단리시키고, 고진공 하에 건조시켜 사이클로프로필 6-(3-(벤질설포닐카바모일)아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 0.146g(53%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 0.73-0.83 (4H, m), 2.63 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 4.22-4.47 (5H, m), 4.75 (2H, s), 7.31-7.43 (5H, m), 8.28 (1H, s), 11.8 (1H, s).
MS m/Z: 455 (M+1).
실시예 55
2,2,2- 트라이플루오로에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
(a) 2,2,2- 트라이플루오로에틸 6- 클로로 -5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
조 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티노일 클로라이드(0.500g, 2.32 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(1.69 ㎖, 23.2 mmol) 및 DIPEA(2.02 ㎖, 11.63 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 현탁시키고, 출발 물질의 완전한 소비가 HPLC 분석에 의해 관찰될 때까지 r.t.에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(100% DCM)를 실시하여 2,2,2-트라이플루오로에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.155g(24%).
(b) 2,2,2- 트라이플루오로에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
2,2,2-트라이플루오로에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(0.057g, 0.204 mmol), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드 염산염(0.085g, 0.266 mmol,실시예 34(d) 참조) 및 DIPEA(0.18 ㎖, 1.023 mmol)를 DMF(5 ㎖)에 현탁시키고, r.t.에서 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50 ㎖) 중 KHSO4(0.195g, 1.43 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성물을 여과에 의해 회수하고, 고진공 하에 건조시켜 2,2,2-트라이플루오로에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량 0.095g(88%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.58-1.72 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.55-2.69 (4H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 4.70 (2H, s), 4.90-4.98 (2H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 8.34 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS m/Z: 525 (M+1).
실시예 56
2,2,2- 트라이플루오로에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
(a) 1-(3- 사이아노 -6- 메틸 -5-((2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 카보닐 )피리딘-2-일) 아제티딘 -3- 카복실산
2,2,2-트라이플루오로에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(0.155g, 0.556 mmol), 아제티딘-3-카복실산(0.068g, 0.67 mmol) 및 DIPEA(0.485 ㎖, 2.78 mmol)를 EtOH(10 ㎖)에 현탁시키고, 1시간 환류하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 물(100 ㎖) 중 KHSO4(0.53g, 3.89 mmol)에 적가하였다. 고형물을 여과에 의해 회수하고 진공 하 건조시켜 목적으로 하는 조 물질을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(용리액 30 - 50% EtOAc/헥세인 0.5% AcOH)를 실시하여 1-(3-사이아노-6-메틸-5-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)카보닐)피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.136g(71%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 2.72 (3H, s), 3.60-3.69 (1H, m), 4.58-4.70 (6H, m), 8.29 (1H, s).
MS m/Z: 344 (M+1).
(b) 2,2,2- 트라이플루오로에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
1-(3-사이아노-6-메틸-5-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)카보닐)피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산(0.068g, 0.198 mmol), 페닐메테인설폰아마이드(0.044g, 0.258 mmol), EDCI(0.057g, 0.297 mmol), HOBT(0.029g, 0.218 mmol) 및 DIPEA(0.10 ㎖, 0.59 mmol)를 DCM(5 ㎖)에 현탁시키고, 4시간 환류하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, 유기상을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(용리액 구배 30 - 50% EtOAc/헥세인, 0.5% AcOH)를 실시하여 2,2,2-트라이플루오로에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.061g(62%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.52-3.62 (1H, m), 4.28-4.38 (2H, m), 4.39-4.51 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.86-4.97 (2H, m), 7.30-7.43 (5H, m), 8.13 (1H, s), 11.83 (1H, s).
MS m/Z: 497 (M+1).
실시예 57
2,2,2- 트라이플루오로에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐) 아제티딘 -1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
1-(3-사이아노-6-메틸-5-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)카보닐)피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산(0.068g, 0.198 mmol), (4-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.053g, 0.258 mmol), EDCI(0.057g, 0.297 mmol), HOBT(0.0294g, 0.218 mmol) 및 DIPEA(0.104 ㎖, 0.594 mmol)를 DCM(5 ㎖)에 현탁시키고, 4시간 환류하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 세척하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, 유기상을 MgSO4에 의해 건조 후, 감압 하에 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(용리 구배 30 - 50% EtOAc/헥세인, 0.5% AcOH)를 실시하여 2,2,2-트라이플루오로에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.067g(64%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.54-3.64 (1H, m), 4.27-4.38 (2H, m), 4.41-4.52 (2H, m), 4.78 (2H, s), 4.85-4.97 (2H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.85 (1H, s).
MS m/Z: 531 (M+1).
실시예 58
사이클로프로필 6-(4-( 벤질설포닐카바모일 )피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-메틸니코티네이트
사이클로프로필 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(0.084g, 0.354 mmol), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드 염산염(0.100g, 0.354 mmol, 실시예 34(d) 참조) 및 DIPEA(0.185 ㎖, 1.06 mmol)를 EtOH(3 ㎖)에 현탁시키고 나서, 1시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. EtOAc(50 ㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(2×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 20% EtOAc에 이어서, 0.1% AcOH와 함께 20% EtOAc)를 실시하여 사이클로프로필 6-(4-(벤질설포닐카바모일)피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.098g(57.2%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 0.73-0.83 (4H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.08-3.20 (2H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.49-4.59 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.26-7.33 (2H, m), 7.73-7.44 (3H, m), 8.31 (1H, s), 11.6 (1H, s).
MS m/Z: 483 (M+1).
실시예 59
사이클로뷰틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
5-사이아노-2-메틸-6-(3-페닐메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-니코틴산 에틸 에스터(0.080g, 0.181 mmol) 및 분자체(4Å, 0.100g)를 사이클로-뷰탄올(1 ㎖) 및 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반시켰다. 수소화 나트륨(95%, 0.014g, 0.542 mmol)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. EtOAc(30 ㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이 혼합물에 진한 HCl을 pH가 pH 2로 낮아질 때까지 적가하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 수상을 EtOAc(3×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(0.1% AcOH와 함께 헥세인 중 20% EtOAc) 및 분쇄(1/1 Et2O/헥세인)를 실시하여 사이클로뷰틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.020g(23%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.61-1.71 (1H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.53-3.60 (1H, m), 4.27-4.35 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 4.75 (2H, s), 5.04-5.13 (1H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 8.35 (1H, s), 11.8 (1H, s).
MS m/Z: 469 (M+1).
실시예 60
2-하이드록시에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5-사 이아 노-2- 메틸니코티네이트
5-사이아노-2-메틸-6-(3-페닐메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-니코틴산 에틸 에스터 및 분자체(4Å, 0.100g)를 에틸렌 글라이콜(2 ㎖) 및 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 수소화 나트륨(95%, 0.017g, 0.678 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. EtOAc(50 ㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이 혼합물에 진한 HCl을 pH가 pH 2로 낮아질 때까지 적가하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고 수상을 EtOAc(3×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 가열(50℃에서 헥세인 중 50% EtOAc)하여 2-하이드록시에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.038g(37.1%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.54-3.60 (1H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 4.28-4.33 (2H, m), 4.39-4.48 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.91-4.99 (1H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 8.46 (1H, s), 11.8 (1H, s).
MS m/Z: 459 (M+1).
실시예 61
벤질 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
5-사이아노-2-메틸-6-(3-페닐메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-니코틴산 에틸 에스터(0.100g, 0.226 mmol) 및 분자체(4Å, 0.100g)를 벤질 알코올(5 ㎖) 및 DMSO(1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 수소화 나트륨(95%, 0.017g, 0.678 mmol)을 첨가하고 실온에서 60시간 교반하였다. EtOAc(50 ㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이 혼합물에 진한 HCl을 pH가 pH 2로 낮아질 때까지 적가하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고 수상을 EtOAc(3×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥세인, 이어서, 헥세인 중 20% EtOAc, 그리고, 0.1% AcOH와 함께 헥세인 중 20% EtOAc)를 실시하여 벤질 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.013g(12%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.51-3.59 (1H, m), 4.27-4.47 (4H, m), 4.75 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.29-7.52 (10H, m), 8.35 (1H, s), 11.8 (1H, s).
실시예 62
아이소프로필 5- 사이아노 -6-[4-({[(3,4- 다이클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
(a) 1-(3,4- 다이클로로페닐)메테인설폰아마이드
1-(3,4-다이클로로페닐)메테인설포닐 클로라이드(1.00g, 3.85 mmol) 및 암모니아(THF 중 1.0M, 38.5 ㎖, 38.5 mmol)를 THF(2 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. EtOAc(50 ㎖)를 첨가하고, 유기층을 포화 NaHCO3(2×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 0.900g(97.3%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 4.31 (2H, s), 6.90 (2H, s), 7.33-7.40 (1H, m), 7.59-7.70 (2H, m).
(b) 아이소프로필 5- 사이아노 -6-[4-({[(3,4- 다이클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-(3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.200g, 0.604 mmol), EDCI(0.174g, 0.905 mmol), HOBT(0.090g, 0.664 mmol), (3,4-다이클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.174g, 0.724 mmol) 및 DIPEA(0.315 ㎖, 1.81 mmol)를 실온에서 DCM(10 ㎖)에 현탁시키고, 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 포화 NH4Cl(2×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 20% EtOAc, 이어서, 0.1% AcOH와 함께 헥세인 중 20% EtOAc)를 실시하여 아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(3,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.292g(87%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 1.56-1.70 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08-3.20 (2H, m), 4.46-4.59 (2H, m), 4.77 (2H, s), 5.02-5.14 (1H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.67-7.76 (1H, m), 8.33 (1H, s), 11.7 (1H, s).
MS m/Z: 553 (M+1).
실시예 63
에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
1-(3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산(0.200g, 0.691 mmol), EDCI(0.199g, 1.04 mmol), HOBT(0.103g, 0.760 mmol), 1-(3,4-다이클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.199g, 0.830 mmol) 및 DIPEA(0.361 ㎖, 2.07 mmol)를 실온에서 DCM(10 ㎖)에 현탁시키고, 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 포화 NH4Cl(2×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 20% EtOAc, 이어서, 0.1% AcOH와 함께 헥세인 중 20% EtOAc)를 실시하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.248g(70%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.64 (3H, s), 3.53-3.64 (1H, m), 4.19-4.35 (4H, m), 4.38-4.48 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.31-7.39 (1H, m), 7.59-7.70 (2H, s), 8.31 (1H, s), 11.9 (1H, s).
MS m/Z: 511 (M+1).
실시예 64
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(3,4- 다이클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-(3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.200g, 0.630 mmol), EDCI(0.181g, 0.945 mmol), HOBT(0.094g, 0.693 mmol), (3,4-다이클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.182g, 0.756 mmol) 및 DIPEA(0.329 ㎖, 1.89 mmol)를 실온에서 DCM(10 ㎖)에 현탁시키고, 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 포화 NH4Cl(2×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 20% EtOAc, 이어서 0.1% AcOH와 함께 헥세인 중 20% EtOAc)를 실시하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.273g(80.3%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.57-1.70 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.10-3.18 (2H, m), 4.31 (1H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.50-4.58 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.25-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.68-7.75 (1H, m), 8.35 (1H, s), 11.7 (1H, s).
MS m/Z: 539 (M+1).
실시예 65
아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐) 피페리딘-1-일 ]-2-메틸니코티네이트
(a) 나트륨 (4- 사이아노페닐 ) 메테인설포네이트
4-(클로로메틸)벤조나이트릴(5.00g, 33.0 mmol) 및 아황산 나트륨(4.42g, 42.9 mmol)을 물(100 ㎖) 중 아세톤의 30% 용액에 현탁시키고, 4시간 환류하에 교반하였다. 이 용액을 감압하에 농축시켰다. 95% EtOH(300 ㎖)를 첨가하고, 이 용액을 50℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 0℃에서 냉각시키고 여과하여 조 생성물을 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 7.43g(103%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 3.80 (2H, s), 7.45-7.53 (2H, m), 7.68-7.76 (2H, m).
(b) (4- 사이아노페닐 ) 메테인설포닐 클로라이드
나트륨 (4-사이아노페닐)메테인설포네이트(7.43g, 33.9 mmol)를 DCM(250 ㎖)에 현탁시키고, 0℃에서 교반하였다. 이어서 오염화인(17.7g, 84.7 mmol)을 첨가하고 나서, 이 용액을 가온하고 실온에서 16시간 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하고 5분간 교반하였다. 층들을 분액하고, 유기층을 식염수(2×100 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과하여 오일로 농축시키고, 정치시 고형화되었으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 7.00g(96%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 3.86 (2H, s), 7.43-7.54 (2H, m), 7.70-7.79 (2H, m).
(c) 1-(4- 사이아노페닐 ) 메테인설폰아마이드
1-(4-사이아노페닐)메테인설포닐 클로라이드(1.00g, 4.64 mmol)를 DCM(25 ㎖)에 현탁시키고 실온에서 교반하였다. 수산화 암모늄(6.00 ㎖, 46.4 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 층들을 분액하고, 수상을 DCM(2×40 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 합해서 건조(MgSO4) 후, 여과시키고 고형물로 농축시켰고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 0.888g(98%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 4.40 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.51-7.61 (2H, m), 7.82-7.92 (2H, m).
(d) 아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐) 피페리딘-1-일 ]-2-메틸니코티네이트
1-(3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.200g, 0.604 mmol), EDCI(0.174g, 0.905 mmol), HOBT(0.090g, 0.664 mmol), (4-사이아노페닐)메테인설폰아마이드(0.118g, 0.604 mmol) 및 DIPEA(0.315 ㎖, 1.81 mmol)를 실온에서 DCM(10 ㎖)에 현탁시키고, 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 포화 NH4Cl(2×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 20% EtOAc, 이어서 0.1% AcOH와 함께 헥세인 중 20% EtOAc)를 실시하여 아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.232g(75%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 1.56-1.70 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08-3.19 (2H, m), 4.49-4.58 (2H, m), 4.84 (2H, s), 5.03-5.13 (1H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.88-7.94 (2H, m), 8.33 (1H, s), 11.7 (1H, s).
MS m/Z: 510 (M+1).
실시예 66
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(4- 사이아노벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-(3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산(0.200g, 0.691 mmol), EDCI(0.199g, 1.04 mmol), HOBT(0.103g, 0.760 mmol), (4-사이아노페닐)메테인설폰아마이드(0.136g, 0.691 mmol) 및 DIPEA(0.361 ㎖, 2.07 mmol)를 실온에서 DCM(10 ㎖)에 현탁시키고, 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 포화 NH4Cl(2×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 20% EtOAc, 이어서 0.1% AcOH와 함께 헥세인 중 20% EtOAc)를 실시하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.235g(73%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.64 (3H, s), 3.51-3.64 (1H, m), 4.18-4.35 (4H, m), 4.38-4.49 (2H, m), 4.90 (2H, s), 7.53-7.61 (2H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 8.32 (1H, s), 11.9 (1H, s).
MS m/Z: 468 (M+1).
실시예 67
아이소프로필 5- 사이아노 -6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
(a) 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드
암모니아 가스를 THF(50 ㎖)를 통해 0℃에서 5분간 발포시켰다. 이 반응 혼합물에 1-(4-플루오로페닐)메테인설포닐 클로라이드(1.00g, 4.80 mmol)를 첨가하고, 이 계를 r.t.까지 가온하였다. 암모니아 가스를 상기 계를 통해 더욱 5분간 발포시키고, 이 반응 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(2×50 ㎖) 및 식염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드 고형물로서, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 0.91g(100%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 4.26 (2H, s), 6.82 (2H, s), 7.18-7.24 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m).
(b) 아이소프로필 5- 사이아노 -6-[4-({[(4- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-(3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.190g, 0.573 mmol), 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.141g, 0.745 mmol), HOBT(0.101g, 0.745 mmol) 및 EDCI(0.143g, 0.745 mmol)를 DCM(4 ㎖)에 현탁시키고, DIPEA(0.300 ㎖, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고 나서, 감압하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 MeOH(1.5 ㎖)에 용해시키고, 물(20 ㎖) 중 KHSO4(0.380g, 2.865 mmol)의 신속하게 교반 중인 용액에 적가하였다. 이 생성물을 여과에 의해 회수하고, 물(3×10 ㎖)로 세척하고 나서, 진공 하 건조시켰다. 건조 생성물을 IPA(4 ㎖) 중에 슬러리화하고, 50℃에서 1시간 교반·가열하였다. 이 화합물을 여과에 의해 단리하고 여과 고진공 하에 건조시켜 아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.150g(54%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 1.57-1.70 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.09-3.20 (2H, m), 4.49-4.58 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.04-5.12 (1H, m), 7.21-7.29 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 8.32 (1H, s), 11.62 (1H, s).
MS m/Z: 503 (M+1).
실시예 68
아이소프로필 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
(a) 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드
암모니아 가스를 THF(50 ㎖)를 통해 0℃에서 5분간 발포시켰다. 이 반응 혼합물에 1-(4-플루오로페닐)메테인설포닐 클로라이드(1.00g, 4.80 mmol)를 첨가하고, 이 계를 r.t.까지 가온하였다. 암모니아 가스를 상기 계를 통해 더욱 5분간 발포시키고, 상기 반응 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(2×50 ㎖) 및 식염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드를 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 0.91g(100%).
(b) 아이소프로필 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
1-(3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.178g, 0.537 mmol), (4-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.144g, 0.698 mmol), HOBT(0.0944g, 0.698 mmol) 및 EDCI(0.134g, 0.698 mmol)를 DCM(4 ㎖)에 현탁시키고, DIPEA(0.476 ㎖, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고 나서 감압하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 MeOH(1.5 ㎖)에 용해시키고, 물(20 ㎖) 중 KHSO4(0.380g, 2.865 mmol)의 신속하게 교반 중인 용액에 적가하였다. 얻어진 생성물을 여과에 의해 회수하고, 물(3×10 ㎖)로 세척하고 나서, 진공 하 건조시켰다. 건조 생성물을 IPA(5 ㎖) 중에 슬러리화하고 50℃에서 1시간 교반하였다. 이 화합물을 여과에 의해 단리하고 고진공 하에 건조시켜 아이소프로필 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.150g(52%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 1.60-1.70 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.09-3.19 (2H, m), 4.50-4.58 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.04-5.12 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4 ㎐), 7.49 (2H, d, J = 8.4 ㎐), 8.32 (1H, s), 11.63 (1H, s).
MS m/Z: 519 (M+1).
실시예 69
에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-아 이소프로필니코티네이 트
(a) 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-아이소프로필피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산
DMF(3.0 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-아이소프로필니코티네이트(0.286g, 1.13 mmol) 및 DIPEA(0.591 ㎖, 3.40 mmol)의 용액에 아제티딘-3-카복실산(0.132g, 1.31 mmol)을 첨가하고, 얻어진 이종 혼성 혼합물을 90℃까지 3시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(75 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(3×50 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 실리카겔을 통해 여과시켰다. 농축에 이어 플래시 크로마토그래피(1% HOAc, 20% EtOAc, 헥세인)를 실시하여 1-(3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-아이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.118g(33%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.20 (6H, d, J = 6.6 ㎐), 1.37 (3H, t, J = 7.5 ㎐), 3.60-3.68 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.5 ㎐), 4.57-4.65 (4H, m), 8.24 (1H, s).
MS m/Z: 318 (M+1).
(b) 에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2- 아이소프로필니코티네이트
DCM(3.0 ㎖) 중의 1-(3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-아이소프로필피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산(0.115g, 0.362 mmol), EDCI(0.0834g, 0.435 mmol), HOBTxH2O(0.0666g, 0.435 mmol), 1-페닐메테인설폰아마이드(0.0620g, 0.362 mmol) 및 DIPEA(0.189 ㎖, 1.09 mmol)의 용액을 r.t.에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 포화 NH4Cl(2×40 ㎖) 및 식염수(40 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1% MeOH, 1% HOAc, DCM)를 실시하여 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-아이소프로필니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.125g(70%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.20 (6H, d, J = 6.6 ㎐), 1.38 (3H, t, J = 6.8), 3.29-3.36 (1H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 6.8 ㎐), 4.45-4.46 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.43 (5H, m), 7.56 (1H, br s), 8.24 (1H, s).
MS m/Z: 471 (M+1).
실시예 70
에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-에 틸니코티네이 트
(a) 1-(3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6-에틸피리딘-2-일) 아제티딘 -3-카복실산
DMF(3.0 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-에틸니코티네이트(0.290g, 1.22 mmol) 및 DIPEA(0.635 ㎖, 3.65 mmol)의 용액에 아제티딘-3-카복실산(0.135g, 134 mmol)을 첨가하고, 얻어진 이종 혼성 혼합물을 90℃까지 3시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(75 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(3×50 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 실리카겔을 통해 여과시켰다. 농축에 이어 플래시 크로마토그래피(1% HOAc, 20% EtOAc, 헥세인)를 실시하여 1-(3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-에틸피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.047g 1%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.22 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.37 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 3.10 (2H, q, J = 7.4 ㎐), 3.60-3.68 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.4 ㎐), 4.58-4.66 (4H, m), 8.27 (1H, s).
MS m/Z: 304 (M+1).
(b) 에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2- 에틸니코티네이트
DCM(3.0 ㎖) 중의 1-(3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-에틸피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산(0.0450g, 0.148 mmol), EDCI(0.0341g, 0.178 mmol), HOBT x.H2O(0.0273g, 0.178 mmol), 1-페닐메테인설폰아마이드(0.0254g, 0.148 mmol) 및 DIPEA(0.0775 ㎖, 0.445 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(2×40 ㎖) 및 식염수(40 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1% MeOH, 1% HOAc, DCM)를 실시하여 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-에틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.055g(77%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 ㎐), 1.38 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 3.11 (2H, q, J = 7.6 ㎐), 3.29-3.36 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.45-4.47 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.44 (5H, m), 7.57 (1H, br s), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 457 (M+1).
실시예 71
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[3-({[(1-페닐에틸)설포닐]아미노}카보닐) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
(a) N-( tert - 뷰틸 )-1- 페닐메테인설폰아마이드
0℃에서 DCM(200 ㎖) 중의 페닐메테인설포닐 클로라이드(10.6g, 55.7 mmol) 및 tert-뷰틸아민(23.6 ㎖, 223 mmol)의 용액에 DIPEA(29.1 ㎖, 167 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 가온하고, 16시간 교반하고 나서, 농축시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(1000 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(2×250 ㎖), 포화 NaHCO3(2×250 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 실리카겔을 통해 여과시켰다. 조 고형물을 Et2O(100 ㎖) 및 헥세인(50 ㎖)의 혼합물 중에서 초음파처리하여 결정을 생성시키고, 이것을 회수하여 1:1 Et2O/헥세인(50 ㎖) 및 순수 헥세인(50 ㎖)으로 세척하였다. 수득량: 5.32g(44%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.35 (9H, s), 3.93 (1H, br s), 4.24 (2H, s), 7.35-7.41 (5H, m).
(b) N-( tert - 뷰틸 )-1- 페닐에테인설폰아마이드
-78℃까지 냉각시킨 THF(40 ㎖) 중의 N-(tert-뷰틸)-1-페닐메테인설폰아마이드(0.918g, 4.04 mmol)의 용액에 tert -뷰틸 리튬(펜테인 중 1.70M, 4.75 ㎖, 8.08 mmol)을 적가하였다. 이 반응물을 0℃까지 1시간 가온하고 나서 -78℃까지 냉각시켰다. 아이오도메테인(0.252 ㎖, 4.04 mmol)의 적가 후 탁한 혼합물이 생성되었고, 이것을 -78℃에서 15분간 교반하고 나서 0℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(25 ㎖)에 의해 반응 정지시키고, EtOAc(75 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(3×50 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 실리카겔을 통해 여과시켰다. 농축에 이어 플래시 크로마토그래피(DCM)를 실시하여 N-(tert-뷰틸)-1-페닐에테인설폰아마이드를 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.900g(92%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.30 (9H, s), 1.78 (3H, d, J = 7.3 ㎐), 3.69 (1H, br s), 4.18 (1H, q, J = 7.3 ㎐), 7.33-7.39 (3H, m), 7.42-7.45 (2H, m).
(c) 1- 페닐에테인설폰아마이드
N-(tert-뷰틸)-1-페닐에테인설폰아마이드(0.900g, 3.73 mmol)의 용액을 TFA(50 ㎖) 중에서 24시간 교반하였다. 농축에 이어 톨루엔(2×50 ㎖)으로부터 공비혼합하여 조 생성물이 생성되었고, 이것을 DCM(25 ㎖)에 용해시키고 실리카겔을 통과시켜 1-페닐에테인설폰아마이드를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.210g(30%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.83 (3H, d, J = 7.2 ㎐), 4.27-4.33 (3H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 7.45-7.48 (2H, m).
(d) 에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[3-({[(1- 페닐에틸 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
DCM(3.0 ㎖) 중의 1-(3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산(0.0700g, 0.242 mmol), EDCI(0.0649g, 0.339 mmol), HOBTxH2O(0.0519g, 0.339 mmol), 1-페닐에테인설폰아마이드(0.0628g, 0.0.339 mmol) 및 DIPEA(0.126 ㎖, 0.726 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(2×40 ㎖) 및 식염수(40 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1% MeOH, 1% HOAc, DCM)를 실시하여 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(1-페닐에틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.105g(95%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.88 (3H, d, J = 7.2 ㎐), 2.72 (3H, s), 3.17-3.24 (1H, m), 4.25-4.48 (6H, m), 4.86 (1H, q, J = 7.2 ㎐), 7.40-7.44 (5H, m), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 457 (M+1).
실시예 72
프로필 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
5-사이아노-2-메틸-6-(3-페닐메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-니코틴산 에틸 에스터(0.080g, 0.181 mmol) 및 분자체(4Å, 0.100g)를 n-프로판올(2 ㎖) 및 DMSO(2 ㎖)에 용해시고, r.t.에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수소화 나트륨(95%, 0.014g, 0.542 mmol)을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 진한 HCl을 pH가 pH 2로 낮아질 때까지 적가하였다. 고형물을 여과하여 회수하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고 수상을 EtOAc(3×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였고, 이것을 여과된 고형물과 합하였다. 플래시 크로마토그래피(0.1% AcOH와 함께 헥세인 중 10% EtOAc)를 실시하여 프로필 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.020g(24.2%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.02 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.74-1.82 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.29-3.36 (1H, m), 4.22 (2H, t, J = 6.7 ㎐), 4.44-4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.35-7.45 (5H, m) 8.29 (1H, s).
MS m/Z: 457 (M+1).
실시예 73
아이소뷰틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5- 사이아노 -2-메 틸니코티네이 트
5-사이아노-2-메틸-6-(3-페닐메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-니코틴산 에틸 에스터(0.080g, 0.181 mmol) 및 분자체(4Å, 0.100g)를 아이소뷰탄올(2 ㎖) 및 DMSO(2 ㎖)에 용해시키고 r.t.에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수소화 나트륨(95%, 0.014g, 0.542 mmol)을 첨가하고 r.t.에서 4시간 교반하였다. EtOAc(30 ㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이 혼합물에 진한 HCl을 pH가 pH 2로 낮아질 때까지 적가하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 수상을 EtOAc(3×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(0.1% AcOH와 함께 헥세인 중 10% EtOAc)를 실시하여 아이소뷰틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.040g(47.0%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.01 (6H, d, J = 6.7 ㎐), 2.02-2.10 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.30-3.37 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.6 ㎐), 4.42-4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.44 (5H, m), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 471 (M+1).
실시예 74
아이소프로필 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-{4-[({[4-( 트라이플루오로메틸 )벤질] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]피페리딘-1- 일}니코티네이트
(a) 1-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메테인설폰아마이드
1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설포닐 클로라이드(1.00g, 3.87 mmol) 및 암모니아(THF 중 1.0M, 38.7 ㎖, 38.7 mmol)를 THF(2 ㎖) 중에 현탁시키고, 실온에서 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 또, EtOAc(50 ㎖)를 첨가하고, 유기층을 포화 NaHCO3(2×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드를 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 0.900g(97.3%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 4.40 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.1 ㎐), 7.75 (2H, d, J = 8.1 ㎐).
(b) 아이소프로필 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-{4-[({[4-( 트라이플루오로메틸 )벤질] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]피페리딘-1-일} 니코티네이트
1-(3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.200g, 0.604 mmol), EDCI(0.174g, 0.905 mmol), 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메테인설폰아마이드(0.173g, 0.724 mmol), HOBT(0.090g, 0.664 mmol) 및 DIPEA(0.315 ㎖, 1.81 mmol) DCM(10 ㎖)에 현탁시키고 나서 3시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 IPA(10 ㎖)에 용해시키고, 물(20 ㎖) 중 KHSO4(0.411g, 3.02 mmol)의 신속하게 교반 중인 용액에 적가하였다. 이 생성물을 여과에 의해 회수하고, 물(3×20 ㎖)로 세척하고 나서, 진공 하 건조시켰다. 이 건조 생성물을 IPA(100 ㎖) 중의 슬러리를 제조하고 교반 후 30℃에서 1시간 가열하여 정제시켰다. 얻어진 생성물을 여과에 의해 단리하고, 고진공 하에 건조시켜 아이소프로필 아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-{4-[({[4-(트라이플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 0.173g(52.0%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J = 6.2 ㎐), 1.77-1.97 (4H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.09-3.20 (2H, m), 4.62-4.71 (2H, m), 4.75 (2H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.0 ㎐), 7.56 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.0 ㎐), 8.34 (1H, s). MS m/Z: 553 (M+1).
실시예 75
아이소프로필 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[4-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노}카보닐)피페리딘-1-일] 니코티네이트
DCM(2 ㎖) 및 DIPEA(0.155g, 1.2 mmol) 중에 용해된 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드(0.099g, 0.534 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.124g, 0.374 mmol) 및 TBTU(0.213g, 0.663 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 r.t.에서 15시간 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM에 의해 추출하고(3회), 유기상을 합해서 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 분취용 HPLC(크로마실 C8, 21.5×100㎜ 칼럼, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용한 유량 25 ㎖/분)에 의한 정제에 의해 순수한 생성물을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.103g(55%).
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 1.31 (6H, d), 1.64 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.13 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.64 (2H,s), 5.08 (1H, m), 7.16-7.23 (4H, dd), 8.33 (1H, s), 11.56 (1H, s).
MS m/Z: 499 (M+1)
실시예 76
아이소프로필 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[4-({[(3- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노}카보닐)피페리딘-1-일] 니코티네이트
TBTU(0.100g, 0.311 mmol) 및 DIPEA(0.074g, 0.574 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.104g, 0.314 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 r.t.에서 40분간 교반하였다. 1-(3-메틸페닐)메테인설폰아마이드(0.071g, 0.383 mmol)를 DCM(2 ㎖)과 함께 첨가하고, 교반을 18시간 계속하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM(3회)에 의해 추출하였다. 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 분취용 HPLC(크로마실 C8, 21.5×100㎜ 칼럼, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용한 유량 25 ㎖/분)에 의한 정제에 의해 순수한 생성물을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.119g(76%).
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 1.31 (6H, d), 1.64 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.14 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.65 (2H,s), 5.08 (1H, m), 7.08-7.31 (4H, m), 8.33 (1H, s), 11.58 (1H, s).
MS m/Z: 499 (M+1)
실시예 77
아이소프로필 5- 사이아노 -6-[4-({[(3- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
TBTU(0.097g, 0.302 mmol) 및 DIPEA(0.074g, 0.574 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.100g, 0.302 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 2.5시간 교반하였다. 1-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.074g, 0.360 mmol)를 DCM(2 ㎖)과 함께 첨가하고, 교반을 18시간 계속하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 이 혼합물을 DCM에 의해 추출(3회)하였다. 유기상을 합해서 상 분리기를 통해서 여과하고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 분취용 HPLC(크로마실 C8, 21.5×100㎜ 칼럼, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN을 이용한 유량 25 ㎖/분)에 의한 정제에 의해 순수한 생성물을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.115g(76%).
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 1.31 (6H, d), 1.63 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.59 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.14 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.75 (2H,s), 5.08 (1H, m), 7.12-7.47 (4H, m), 8.32 (1H, s), 11.68 (1H, s).
MS m/Z: 503 (M+1)
실시예 78
아이소프로필 5- 사이아노 -6-[4-({[(2- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
TBTU(0.097g, 0.302 mmol) 및 DIPEA(0.074g, 0.574 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.100g, 0.302 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 2.5시간 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(2 ㎖) 중의 1-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(0.068g, 0.360 mmol)에 첨가하고, 교반을 18시간 계속하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM에 의해 추출(3회)하였다. 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 분취용 HPLC(크로마실 C8, 21.5×100㎜ 칼럼, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용한 유량 25 ㎖/분)에 의한 정제에 의해 순수한 생성물을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.115g(76%).
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 1.29 (6H, d),1.64 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.53 (2H, m), 4.75 (2H, s), 5.07 (1H, m), 7.24-7.47 (4H, m), 8.31 (1H, s), 11.74 (1H, s).
MS m/Z: 503 (M+1).
실시예 79
아이소프로필 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
TBTU(0.097g, 0.302 mmol) 및 DIPEA(0.074g, 0.574 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.100g, 0.302 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 2.5시간 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(2 ㎖) 중의 1-(3-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.074g, 0.360 mmol)에 첨가하고, 교반을 18시간 계속하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM에 의해 추출(3회)하였다. 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 분취용 HPLC(크로마실 C8, 21.5×100㎜ 칼럼, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용한 유량 25 ㎖/분)에 의한 정제에 의해 순순한 생성물을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.118g(75%).
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 1.29 (6H, d), 1.62 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.13 (2H, m), 4.52 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.07 (1H, m), 7.24-7.47 (4H, m), 8.31 (1H, s), 11.66 (1H, s).
MS m/Z: 520 (M+1)
실시예 80
아이소프로필 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
TBTU(0.097g, 0.302 mmol) 및 DIPEA(0.074g, 0.574 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.100g, 0.302 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 2.5시간 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(2 ㎖) 중의 1-(2-클로로페닐)메테인설폰아마이드(0.074g, 0.360 mmol)에 첨가하고, 교반을 18시간 계속하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 이 혼합물을 DCM에 의해 추출(3회)하였다. 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 분취용 HPLC(크로마실 C8, 21.5×100㎜ 칼럼, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용한 유량 25 ㎖/분)에 의한 정제에 의해 순수한 생성물을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.116g(74%).
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 1.29 (6H, d), 1.65 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.63 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.53 (2H, m), 4.85 (2H, s), 5.07 (1H, m), 7.38-7.54 (4H, m), 8.31 (1H, s), 11.80 (1H, s).
MS m/Z: 520 (M+1)
실시예 81
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[4-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일] 니코티네이트 및 나트륨({1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4- 일}카보닐 )[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ] 아자나이드
TBTU(1.l62g, 3.62 mmol) 및 DIPEA(2.04g, 15.76 mmol)를 DCM(53 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.100g, 0.302 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 5분간 교반하였다. 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드(0.67g, 3.62 mmol)를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(200 ㎖), 물(50 ㎖) 및 포름산(5 ㎖) 간에 분배시켰다. 유기상을 분액하고 증발시켜 조 분홍색 고형물을 얻고, 이것을 분취용 HPLC(크로마실 C8, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배)에 의해 정제하여 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 회색을 띤 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.687g(45%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.56 - 1.68 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.41-2.60 (1H, m, DMSO-피크 하에 은폐됨), 2.64 (3H, s), 3.09 - 3.18 (2H, m), 3.29 (1H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.48 - 4.56 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.13 - 7.21 (4H, m), 8.33 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1).
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트(0.687g, 1.38 mmol)를 CH3CN/물에 용해시키고, 1M NaOH(1.38 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 동결 건조시켜 나트륨({1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카보닐)[(4-메틸벤질)설포닐]아자나이드를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.726g(104%, 일부의 잔류하는 물을 함유).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.51 - 1.65 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 2.17 - 2.23 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.14 - 3.25 (2H, m), 4.17 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.37 - 4.45 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.1 ㎐), 7.10 (2H, d, J = 8.1 ㎐), 8.30 (1H, s)
실시예 82
에틸 5- 사이아노 -6-{4-[({[2-( 메톡시카보닐 )벤질] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]피페리딘-1-일}-2- 메틸니코티네이트
메틸 2-[(아미노설포닐)메틸]벤조에이트로부터 출발해서 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=77㎎(69%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.81 - 1.89 (2H, m), 2.48 - 2.53 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08 - 3.20 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.46 - 4.61 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.5 ㎐), 7.46 - 7.68 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.9 ㎐), 8.34 (1H, s), 11.58 - 11.66 (1H, m)
MS m/Z: 529 (M+1).
실시예 83
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(3- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발해서 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=76㎎(74%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.56 - 1.69 (2H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 2.41-2.60 (1H, m, DMSO-피크 하에 은폐됨), 2.65 (3H, s), 3.10 - 3.20 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.52 (2H, d, J = 13.3 ㎐), 4.72 (2H, s), 7.08 - 7.16 (2H, m), 7.19 - 7.29 (1H, m), 7.45 (1H, q, J = 7.4 ㎐), 8.34 (1H, s), 11.67 (1H, s)
MS m/Z: 489 (M+1).
실시예 84
아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-[4-([2-(2-메틸페닐)에틸]설포닐카바모일)피페리딘-1-일]니코티네이트
TBTU(0.097g, 0.302 mmol) 및 DIPEA(0.074g, 0.574 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.100g, 0.302 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 2.5시간 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(2 ㎖) 중의 2-(2-메틸페닐)에테인설폰아마이드(0.074g, 0.360 mmol)에 첨가하고 교반을 18시간 계속하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 이 혼합물을 DCM에 의해 추출(3회)하였다. 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 분취용 HPLC(크로마실 C8, 21.5×100㎜ 칼럼, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용한 유량 25 ㎖/분)에 의한 정제에 의해 순수한 생성물을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.098g(63%).
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 1.29 (6H, d), 1.59 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.63 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.95 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.59 (2H, m), 4.52 (2H, m), 5.07 (1H, m), 7.11-7.18 (4H, m), 8.30 (1H, s), 11.80 (1H, s).
MS m/Z: 513 (M+1), 511 (M-1).
실시예 85
에틸 6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5-(4- 메톡시 -4-옥 소뷰톡 시)-2- 메틸니코티네이트
(a) 에틸 5-아세틸-2- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
에틸 5-아세틸-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트는 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 제조한 마찬가지 방법을 이용해서 3-옥소뷰테인아마이드로부터 제조하였다.
(b) 에틸 5- 하이드록시 -2- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
0℃까지 냉각된 EtOH(500 ㎖) 중의 H2O2(수중 30%, 74.8 ㎖, 792 mmol)의 용액에 TFA(89.5 ㎖, 1.16 mol)를 적하였다. 이 반응 혼합물에 EtOH(500 ㎖) 중의 에틸 5-아세틸-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(11.8g, 52.8 mmol)의 현탁액을 서서히 첨가하고, 이어서 이것을 24시간 환류하에 가열하고 나서, r.t.까지 냉각시켰다. 세퍼레이트 플라스크에, TFA(89.5 ㎖, 1.16 mol)를 0℃로 냉각된 EtOH(100 ㎖) 중의 H2O2(수중 30%, 74.8 ㎖, 792 mmol)의 용액에 적가하고, 15분간 교반하였다. 다음에 이 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 추가로 18시간 환류하에 가열하였다. r.t.까지 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고 톨루엔(8×100 ㎖)으로부터 공비혼합하였다. CH3CN(100 ㎖)의 첨가에 의해 고형물이 생성되었고, 이것을 회수하여 CH3CN(100 ㎖)으로 세척하였다. 수득량: 2.50g(24%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ1.37 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.66 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 6.35 (1H, br s), 7.50 (1H, s), 11.75 (1H, br s).
MS m/Z: 196 (M-1).
(c) 에틸 5-(4- 메톡시 -4- 옥소뷰톡시 )-2- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
0℃까지 냉각된 DMF(25 ㎖) 중의 에틸 5-하이드록시-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(0.824g, 4.18 mmol)의 용액에 LiH(0.0385g, 4.60 mmol)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 1.5시간 교반하였다. 메틸 4-브로모뷰타노에이트(0.832g 4.60 mmol) 및 TBAI(0.005g, 0.0135 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 20시간 가열하였다. r.t.까지 냉각한 후, 이 혼합물을 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(3×100 ㎖) 및 식염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 실리카겔을 통과시켰다. 플래시 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥세인)를 실시하여 에틸 5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.60g(48%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.15-2.22 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.1 ㎐), 2.73 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 ㎐), 4.39 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 7.70 (1H, s).
MS m/Z: 298 (M+1).
(d) 에틸 6- 클로로 -5-(4- 메톡시 -4- 옥소뷰톡시 )-2- 메틸니코티네이트
POCl3(25 ㎖) 중의 에틸 5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(0.600g, 2.02 mmol)의 현탁액을 60℃에서 5시간 가열하였다. r.t.까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc(200 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3(2×100 ㎖) 및 식염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 실리카겔을 통과시켰다, 농축을 실시하여 에틸 6-클로로-5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 0.589g(92%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.15-2.22 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.1 ㎐), 2.74 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 ㎐), 4.39 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 7.70 (1H, s).
MS m/Z: 316 (M+1).
e) 에틸 6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5-(4- 메톡시 -4- 옥소뷰톡시 )-2- 메틸니코티네이트
NMP(2 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸니코티네이트(0.300g, 1.23 mmol), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드 염산염(0.413g, 1.30 mmol) 및 DIPEA(0.371 ㎖, 2.13 mmol)의 현탁액을 80℃에서 24시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, EtOAc(60 ㎖) 및 포화 NH4Cl(30 ㎖)에 부었다. 유기층을 물(3×50 ㎖) 및 식염수(1×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1% AcOH와 함께 1:4 EtOAc/헥세인)를 실시하여 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.060g(29%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.78-1.84 (4H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.52 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 2.65 (3H, s), 2.80-2.87 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.2 ㎐), 4.29-4.36 (4H, m), 4.68 (2H, s), 7.35-7.40 (5H, m), 7.54 (1H, s).
MS m/Z: 562 (M+1).
실시예 86
4-{[2-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 뷰탄산
THF(4 ㎖) 중의 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸니코티네이트(0.050g, 0.089 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaOH(1.00M, 0.18 ㎖, 0.18 mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 r.t.까지 가온하고 18시간 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석한 후, 포화 NH4Cl(2×50 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1% HOAc와 함께 50% EtOAc/헥세인)를 실시하여 4-(2-(4-(벤질설포닐카바모일)피페리딘-1-일)-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-3-일옥시)뷰탄산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.036g(67%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.82-1.86 (4H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.9 ㎐), 2.65 (3H, s), 2.77-2.84 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.6 ㎐), 4.24-4.27 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.68 (2H, s), 7.36-7.40 (5H, m), 7.59 (1H, s).
MS m/Z: 548 (M+1).
실시예 87
에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5-(4- 메톡시 -4-옥 소뷰톡 시)-2- 메틸니코티네이트
(a) 1-[5-( 에톡시카보닐 )-3-(4- 메톡시 -4- 옥소뷰톡시 )-6-메틸피리딘-2-일] 아제티딘 -3- 카복실산
아제티딘-3-카복실산(0.380g, 3.76 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄 수산화물(2.3g, 3.55 mmol, 수중 40% 용액으로서)을 MeOH 중에 배합하였다. 상기 아제티딘산을 용해시키고, 이어서, 이 용액을 진공 중 농축시키고 톨루엔으로 2회 공비 혼합하였다. 얻어진 오일을 진공 하 펌핑하였다. NMP(9 ㎖)를 건조된 4Å 분자체와 함께 첨가하였다. 얻어진 용액은 테트라뷰틸암모늄 아제티딘-3-카복실레이트의 0.35M 용액으로서 사용되었다. 에틸 6-클로로-5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸니코티네이트(0.060g, 0.19 mmol)를 테트라뷰틸암모늄 아제티딘-3-카복실레이트(2.0 ㎖, 0.70 mmol)의 NMP 용액에 용해시켰다. 이 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응이 완결되었고, EtOAc(75 ㎖)에 붓고 나서, NH4Cl(2×40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 이 용액을 진공 중 농축시켜 생성물인 1-[5-(에톡시카보닐)-3-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량 0.070g(97%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.08-2.15 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.3 ㎐), 2.63 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.1 ㎐), 4.31 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.22-4.44 (4H, m), 7.40 (1H, s).
MS m/Z: 379 (M-1).
(b) 에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5-(4-메톡시-4- 옥소뷰톡시 )-2- 메틸니코티네이트
1-(5-(에톡시카보닐)-3-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산(0.070g, 0.18 mmol), HOBT(0.032g, 0.24 mmol), 1-페닐메테인설폰아마이드(0.044g, 0.26 mmol) 및 EDCI(0.046g, 0.24 mmol)를 건조 DCM(2.5 ㎖)에 부분적으로 용해시키고 나서, DIPEA(0.16 ㎖, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이 반응물을 이어서 진공 하 농축시키고, 잔류물을 MeOH(0.5 ㎖)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 물(7 ㎖) 중 KHSO4(0.125g, 0.92 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 명확한 석출물은 형성되지 않았으므로 상기 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)와 물(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화 NH4Cl에 이어서 식염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 이 용액을 진공 중 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥세인 내지 50% EtOAc/헥세인, 이어서 0.1% HOAc가 첨가됨)에 의해 정제하여 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸니코티네이트를 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.032g(33%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.06-2.13 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.3 ㎐), 2.62 (3H, s), 3.29-3.36 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.1 ㎐), 4.28-4.34 (6H, m), 4.67 (2H, s), 7.37-7.38 (5H, m), 7.41 (1H, s).
MS m/Z: 534 (M+1).
실시예 88
에틸 6-(4-{[( 아닐리노설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-메틸니코티네이트
1-(3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(0.155g, 0.488 mmol)을 건조 DCE(4 ㎖)에 일부 용해시켰다. CDI(0.103g, 0.635 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 가열시켰다. N-페닐설파미드[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 18, 837](0.101g, 0.586 mmol)에 이어서 DBU(0.0875 ㎖, 0.586 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 추가로 16시간 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(75 ㎖)와 수성 NH4Cl(50 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 더욱 NH4Cl(40 ㎖) 및 식염수(40 ㎖)로 세척하였다. 다음에, 이 용액을 농축시켜 백색 고형물을 얻었고, 이것을 MeOH와 함께 분쇄하여 목적으로 하는 생성물인 에틸 6-(4-{[(아닐리노설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량 0.16g(70%).
NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.36-1.46 (2H, m), 1.63-1.65 (2H, m), 2.45-2.50 (1H, obs), 2.62 (3H, s), 3.09 (2H, d, J = 11.6 ㎐), 4.24 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.36-4.39 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.4 ㎐), 7.15 (2H, d, J = 7.7 ㎐), 7.31 (2H, t, J = 7.9 ㎐), 8.31 (1H, s), 10.38 (1H, s), 11.73 (1H, s).
MS m/Z: 472 (M+1).
실시예 89
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-{4-[({[메틸( 페닐 )아미노] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]피페리딘-1-일} 니코티네이트
에틸 5-사이아노-2-메틸-6-(4-(N-페닐설파모일카바모일)피페리딘-1-일)니코티네이트(0.047g, 0.10 mmol)를 건조 DMF(1 ㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 수소화 나트륨(0.010g, 60% w/w, 0.25 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온까지 가온하고 이어서 35℃에서 5분간 가온하였다. 이 반응물을 0℃로 복원시키고 나서 아이오도메테인(6.0 ㎕, 0.010 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 이 반응물을 실온까지 가온하고 2시간 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 HOAc(0.2 ㎖)에 의해 산성화하고, EtOAc(75 ㎖)와 수성 NH4Cl(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 NH4Cl(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 진공 중 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(30 내지 40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물인 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-(4-(N-메틸-N-페닐설파모일카바모일)피페리딘-1-일)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 0.012g(25%).
NOE를 이용한 NMR 분광분석에 의해 목적으로 하는 위치이성질체를 확인하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.71-1.86 (4H, m), 2.35-2.42 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.09-3.16 (2H, m), 3.52 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.63-4.67 (2H, m), 7.31-7.41 (5H, m), 8.35 (1H, s).
MS m/Z: 486 (M+1).
실시예 90
아이소프로필 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[3-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노}카보닐) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발해서 방법 C에 따라 제조하였다. 수득량=4㎎(4%).
MS m/Z: 471 (M+1)
실 시예 91
아이소프로필 5- 사이아노 -6-[3-({[(3- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발해서 방법 C에 따라 제조하였다. 수득량=6.4㎎(4.5%)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.75-4.81 (br s, 2H), 5.04-5.12 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 11.88-11.94 (br s, 1H).
MS m/Z: 475 (M+1)
실시예 92
아이소프로필 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[3-({[(2- 페닐에틸 ) 설포닐 ]아미노}카보닐) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
2-페닐에테인설폰아마이드로부터 출발해서 방법 C에 따라 제조하였다. 수득량=31㎎(22%)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.31 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 2.63 (s, 3H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 8.29 (s, 1H), 11.88-12.03 (br s, 1H).
MS m/Z: 471 (M+1)
실시예 93
아이소프로필 5- 사이아노 -6-[3-({[( 사이클로펜틸메틸 ) 설포닐 ]아미노}카보닐) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-사이클로펜틸메테인설폰아마이드로부터 출발해서 방법 C에 따라 제조하였다. 수득량=28㎎(21%)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.24-1.34 (m, 8H), 1.48-1.66 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.46 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.57-3.67 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 5.04-5.13 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.91 (br s, 1H).
MS m/Z: 449 (M+1)
실시예 94
아이소프로필 5- 사이아노 -6-{3-[({[2-( 메톡시카보닐 )벤질] 설포닐 }아미노) 카보닐 ] 아제티딘 -1-일}-2- 메틸니코티네이트
메틸 2-[(아미노설포닐)메틸]벤조에이트로부터 출발해서 방법 C에 따라 제조하였다. 수득량=46㎎(30%)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.31 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.29-4.36 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 5.03-5.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.83-11.87 (br s, 1H).
MS m/Z: (M+1)
실시예 95
아이소프로필 5- 사이아노 -6-[3-({[(2- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발해서 방법 C에 따라 제조하였다. 수득량=53㎎(37%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.33-4.41 (m, 2H), 4.42-4.52 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.03-5.14 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.99 (br s, 1H).
MS m/Z: 515 (M+1)
실시예 96
아이소프로필 6-[3-({[(4- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발해서 방법 C에 따라 제조하였다. 수득량=76㎎(52%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.51-3.61 (s, 1H), 4.28-4.36 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.04-5.13 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.87 (br s, 1H).
MS m/Z: 491 (M+1)
실시예 97
아이소프로필 5- 사이아노 -6-[3-({[(4- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발해서 방법 C에 따라 제조하였다. 수득량=19㎎(13%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 4.38-4.48 (m, 2H), 4.76 (br s, 2H), 5.04-5.13 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.81 (br s, 1H).
MS m/Z: 475 (M+1)
실시예 98
아이소프로필 5- 사이아노 -6-[3-({[(4- 사이아노벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-(4-사이아노페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발해서 방법 C에 따라 제조하였다. 수득량=39㎎(27%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6/CD3OD 9:1): δ 1.31 (6H, d, J = 6.3 H), 2.65 (3H s), 3.54-3.63 (1H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 4.39-4.48 (2H, m), 4.77 (2H, s), 5.03-5.14 (1H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 8.30 (1H, s).
MS m/Z: 482 (M+1)
실시예 99
메틸 6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-메 틸니코티네이 트
(a) 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실산
EtOH(25 ㎖, 95%)에 용해된 KOH(1.43g, 25.5 mmol)를 EtOH(30 ㎖) 중의 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(1.69g, 8.2 mmol)에 첨가하여 농후한 슬러리를 얻었고, 이것을 12시간 환류하에 가열시켰다(오일욕 속에서 90℃). 이 혼합물을 농축시키고 2M HCl을 첨가하였다. 형성된 석출물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실산을 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 1.425g(98%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6): 케토-형태: 2.61 (3H, s), 8.40 (1H, s), 12.91 (1H, br s). ~86% 및 에놀-형태: 2.36 (3H, s), 8.09 (1H, s), 10.50 (1H, br s). ~14%
MS m/Z: 179(M+1), 177(M-1).
(b) 6- 클로로 -5- 사이아노 -2- 메틸니코티오닐 클로라이드
옥시알릴클로라이드(3.38 ㎖, 40 mmol)를 건조 DCM(25 ㎖)에 이어 건조 DMF(0.1 ㎖) 중의 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실산(0.710g, 3.99 mmol)의 냉(빙/수욕) 현탁액에 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 20분간 교반하고, 이어서, 실온에서 30분간 교반하고 나서 16시간 환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 남아 있는 흑색 잔류물을 건조 DCM(2회)으로 공증발시켰다. 얻어진 조 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
(c) 메틸 6- 클로로 -5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
DIPEA(0.35 ㎖, 2.0 mmol)를 메탄올(4 ㎖) 중의 조 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티노일 클로라이드(0.222g, 1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 r.t.에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물은 단리 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
(d) 1-[3- 사이아노 -5-( 메톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일]피페리딘-4- 카복실산
피페리딘-4-카복실산(0.136g, 1.05 mmol)을 상기로부터 얻어진 용액(100% 전환율로 가정, 0.210g, 1 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 싱글 노드 마이크로웨이퍼 오븐 속에서 120℃에서 5분간 가열하였다. NH4Cl(aq)을 첨가하고, 이 반응물을 DCM에 의해 추출(3회)하였다. 유기층을 합해서 분액하고 건조 후 증발시켰다. 분취용 HPLC(크로마실 C8, 21.5×250㎜ 칼럼, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용한 유량 25 ㎖/분)에 의한 정제에 의해 0.181g의 1-[3-사이아노-5-(메톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산을 수득하였다. 수율(3단계에 걸쳐 60%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6): 1.54-1.63 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.22-3.29 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.38-4.44 (2H, m), 8.30 (1H, s).
(e) 메틸 6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
TBTU(0.106g, 0.33 mmol)를 DCM(4 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-5-(메톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(0.090g, 0.297 mmol) 및 DIPEA(0.2 ㎖, 1.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 페닐메테인설폰아마이드(0.060g, 0.409 mmol)를 30분 후 첨가하고, 이 반응물을 r.t.에서 20시간 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM에 의해 추출(3회)하였다. 유기층을 합해서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 역상 HPLC(크로마실 C8, 21.5×250㎜ 칼럼, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용한 유량 25 ㎖/분)에 의해 정제하여 메틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 분말로서 수득하였다. 수득량: 0.040g(29%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6): 1.58-1.68 (2H, m), 1.80-1.87(2H, m) 2.54-2.61 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.13 (2H, apparent t), 3.78 (3H, s), 4.53 (2H, apparent d), 4.68 (2H,s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.36-7.42 (3H, m), 8.32 (1H, s), 11.60 (1H, bs).
실시예 100
메틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[4-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일] 니코티네이트
페닐메테인설폰아마이드 대신에 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드를 이용해서 실시예 99에 기재된 바와 마찬가지 방법으로 제조하였다. 수득량: 0.034g(24%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6): 1.58-1.63 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.53-2.62 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.13 (2H, apparent), 3.78 (3H s), 4.53 (2H, apparent d), 4.63 (2H, s), 7.14-7.22 (4H, m), 8.33 (1H, s), 11.55 (1H, bs).
실시예 101
S-에틸 6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-메 틸피리 딘-3- 카보티오에이트
(a) S-에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸피리딘-3-카보티오에이트
THF(5 ㎖) 중의 EtSH(0.22 ㎖, 3.0 mmol) 및 DIPEA(1 ㎖, 5.74 mmol)의 용액을 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티노일 클로라이드(0.60g, 2.29 mmol, 상기 실시예 99 참조)의 냉(0℃ 빙/수욕) 용액에 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 10분간, 이어서 r.t.에서 50분간 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 THF(3회)와 함께 공증발시켜 S-에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸피리딘-3-카보티오에이트를 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 수득량: 0.671g(100%).
(b) 1-{3- 사이아노 -5-[( 에틸티오 ) 카보닐 ]-6- 메틸피리딘 -2- 일}피페리딘 -4-카 복실 산
DMF(10 ㎖) 중의 피페리딘-4-카복실산(0.362g, 2.80 mmol), S-에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸피리딘-3-카보티오에이트(0.674g, 2.80 mmol) 및 DIPEA(0.5 ㎖, 2.87 mmol)의 혼합물을 싱글 노드 마이크로 오븐을 이용해서 100℃에서 5분간 가열하였다. NH4Cl(aq)을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM에 의해 추출(3회)하였다. 유기상을 합해서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 역상 HPLC(크로마실 C8, 21.5×250㎜ 칼럼, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용한 유량 25 ㎖/분)에 의해 정제시켜, 1-{3-사이아노-5-[(에틸티오)카보닐]-6-메틸피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실산을 수득하였다. 수득량: 0.453g(3단계에 걸쳐 48%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6): 1.27 (3h, t, J= 7.3 ㎐), 1.56-1.65 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.57-2.64 (1H, m), 2.98(2H, q, J= 7.3 ㎐), 3.24-3.28 (2H, m), 4.42-4.48 (2H, m), 8.28 (1H, s), 12.31 (1H, bs).
(c) S-에틸 6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸피리딘 -3- 카보티오에이트
TBTU(0.104g, 0.324 mmol) 및 DIPEA(0.1 ㎖, 0.574 mmol)를 DCM(4 ㎖) 중의 1-{3-사이아노-5-[(에틸티오)카보닐]-6-메틸피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실산(0.090g, 0.270 mmol)의 용액에 r.t.에서 첨가하고, 이 반응물을 45분간 교반하고, 1-페닐메테인설폰아마이드(0.055g, 0.321 mmol)를 첨가하고, 추가로 15시간 교반을 계속하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM에 의해 추출(3회)하였다. 유기상을 합해서 건조시켜 농축시켰다. 증발시키고 나서 역상 HPLC(크로마실 C8, 21.5×250㎜ 칼럼, 0.1M NH4OAc 및 CH3CN의 구배를 이용한 유량 25 ㎖/분)에 의한 정제에 의해 S-에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸피리딘-3-카보티오에이트를 수득하였다. 수득량: 0.053g(40%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J =7.5), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J =7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.30 (2H, m), 7.41 (3H, m), 8.31 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS m/Z: 487 (M+1), 485 (M-1).
실시예 102
S-에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[4-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]피리딘-3- 카보티오에이트
페닐메테인설폰아마이드 대신에 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드를 이용해서 실시예 101에 기재된 바와 마찬가지 방법으로 제조하였다. 수득량: 0.065g(48%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J =7.5), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.31 (3H,s), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J =7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.17 (2H, m), 7.22 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.56 (1H, s).
MS m/Z: 501 (M+1), 499 (M-1).
실시예 103
S-에틸 6-[4-({[(4- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-5-사 이아 노-2- 메틸피리딘 -3- 카보티오에이트
페닐메테인설폰아마이드 대신에 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드를 이용해서 실시예 101에 기재된 바와 마찬가지 방법으로 제조하였다. 수득량: 0.061g(43%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J =7.5), 1.65 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J =7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.31 (2H, m), 7.49 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.63 (1H, s).
MS m/Z: 521 (M+1), 519 (M-1).
실시예 104
S-에틸 6-[4-({[(4- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸피리딘 -3- 카보티오에이트
페닐메테인설폰아마이드 대신에 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드를 이용해서 실시예 101에 기재된 바와 마찬가지 방법으로 제조하였다. 수득량: 0.058g(43%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J =7.4), 1.64 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J =7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.25 (2H, m), 7.34 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.62 (1H, s).
MS m/Z: 505 (M+1), 503 (M-1).
실시예 105
에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 메톡시 -2-메틸니코티네이트
(a) 에틸 5- 메톡시 -2- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
LiH(0.0223g, 2.80 mmol)를 DMF(15 ㎖) 중의 에틸 5-하이드록시-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(0.502g, 2.55 mmol)의 냉각(0℃) 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1.5시간 교반하였다. 아이오도메테인(0.175 ㎖, 2.80 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 20시간 가열하였다. r.t.까지 냉각 후, 이 혼합물을 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(3×100 ㎖) 및 식염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜, 실리카겔을 통과시켰다. 플래시 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥세인)를 실시하여 에틸 5-메톡시-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.140g(26%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.68 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 7.31 (1H, s), 12.07 (1H, br s).
MS m/Z: 212 (M+1).
(b) 에틸 6- 클로로 -5- 메톡시 -2- 메틸니코티네이트
POCl3(15 ㎖) 중의 에틸 5-메톡시-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(0.065g, 0.31 mmol)의 현탁액을 60℃까지 6시간 가열하였다. r.t.까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 감압 하 농축시키고, EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3(2×50 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 나서, 실리카겔을 통과시켰다. 농축을 실시하여 에틸 6-클로로-5-메톡시-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 0.049g(69%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.74 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 7.71 (1H, s).
MS m/Z: 230 (M+1).
(c) 1-(5-( 에톡시카보닐 )-3- 메톡시 -6- 메틸피리딘 -2-일) 아제티딘 -3- 카복실산
NMP(2.0 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-메톡시-2-메틸니코티네이트(0.045g, 0.20 mmol), 아제티딘-3-카복실산(0.0258g, 0.255 mmol) 및 DIPEA(0.205 ㎖, 1.18 mmol)의 혼합물을 110℃까지 4일간 가열하고, r.t.까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(3×50 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 나서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1% HOAc와 함께 35% EtOAc/헥세인)를 실시하여 1-(5-(에톡시카보닐)-3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산을 수득하였다.
MS m/Z: 295 (M+1).
(d) 에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 메톡시 -2-메 틸니코티네이 트
DCM(2.0 ㎖) 중의 1-(5-(에톡시카보닐)-3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-카복실산(0.0550g, 0.187 mmol), 페닐메테인설폰아마이드(0.352g, 0.206 mmol), EDCI(0.0394g, 0.206 mmol), HOBT×H2O(0.0315g, 0.206 mmol) 및 DIPEA(0.0977 ㎖, 0.561 mmol)의 용액을 r.t.에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(60 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(30 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 나서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1% AcOH와 함께 1:4 EtOAc/헥세인)를 실시하여 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-메톡시-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.025g(28%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.64 (3H, s), 3.24-3.31 (1H, m),3.77 (3H, s), 4.21-4.35 (6H, m), 4.65 (2H, s), 7.36-7.41 (5H, m), 7.44 (1H, s).
MS m/Z: 448 (M+1).
실시예 106
에틸 6-[4-({[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }아미노)피페리딘-1-일]-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
(a) 에틸 6-(4-(tert-뷰톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-클로로-5-사이아노니코티네이트(2.00g, 8.90 mmol) 및 tert-뷰틸 피페리딘-4-일카바메이트(1.78g, 8.90 mmol)를 EtOH(50 ㎖)에 실온에서 용해시켰다. DIPEA(4.65 ㎖, 26.7 mmol)를 첨가하고, 이 계를 94℃에서 4시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압하 농축시켰다. 얻어진 물질을 EtOAc(50 ㎖)와 포화 수성 NH4Cl(2×30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제는 수행하지 않았다. 수득량: 3.30g(95.4%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.46 (11H, s), 2.05-2.14 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.15-3.26 (2H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.42-4.51 (1H, m), 4.58-4.67 (2H, m), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 389 (M+1).
(b) 에틸 6-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트 이염산염
에틸 6-(4-(tert-뷰톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(3.30g, 8.50 mmol)를 HCl(다이옥세인 중 4M, 31.9 ㎖, 127 mmol)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 교반하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 이염산염을 고형물로서 수득하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 미정제 상태로 사용하였다.
1H NMR (400 ㎒, d6-DMSO): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.53-1.68 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.14-3.27 (2H, m), 3.30-3.43 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.50-4.60 (2H, m), 8.17-8.29 (2H, m), 8.37 (1H, s).
MS m/Z: 362 (M+1).
(c) 에틸 6-[4-({[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아미노)피페리딘 -1-일]-5-사 이아 노-2- 메틸니코티네이트
CDI(0.152g, 0.934 mmol) 및 1-페닐메테인설폰아마이드(0.200g, 1.17 mmol)를 DCE(2 ㎖)에 용해시키고, r.t.에서 16시간 교반하였다. 이 용액에 DCE(2 ㎖) 및 DIPEA(0.482 ㎖, 2.77 mmol) 중의 에틸 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 이염산염(0.200g, 0.554 mmol)을 첨가하고, r.t.에서 5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 2N HCl(2×30 ㎖), 포화 NH4Cl(2×30 ㎖) 및 물(2×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 분쇄(40% 헥세인, 40% Et2O 및 20% DCM)하여 에틸 6-[4-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.185g(68.8%)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.39-1.56 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.77-3.89 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.39-4.49 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.32-6.41 (1H, m), 7.29-7.45 (5H, m), 8.34 (1H, s), 9.90 (1H, s).
MS m/Z: 486 (M+1).
실시예 107
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
(a) tert - 뷰틸 4-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일]피페라진-1- 카복실레이트
에틸 6-클로로-5-사이아노니코티네이트(0.500g, 2.23 mmol) 및 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.623g, 3.35 mmol)를 EtOH(50 ㎖) 중에 r.t.에서 용해시켰다. DIPEA(1.16 ㎖, 6.68 mmol)를 첨가하고, 이 계를 55℃에서 6시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 EtOAc(50 ㎖)와 포화 수성 NH4Cl(2×30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 20% EtOAc)를 실시하여 tert-뷰틸 4-(3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다. 수득량: 0.743g(89.2%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.38 (3H, q, J = 7.1 ㎐), 1.49 (9H, s), 2.73 (3H, s), 3.53-3.61 (4H, m), 3.86-3.95 (4H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1㎐), 8.36 (1H, s).
MS m/Z: 375 (M+1).
(b) 에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-피페라진-1- 일니코티네이트 이염산염
tert-뷰틸 4-(3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(3.30g, 8.50 mmol)를 HCl(Et2O 중 2M, 2.98 ㎖, 5.95 mmol)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 24시간 교반하고 감압 하에 농축시켜 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-(피페라진-1-일)니코티네이트 이염산염을 고형물로서 수득하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 미정제 상태로 사용하였다.
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.67 (3H, s), 3.19-3.30 (4H, m), 3.99-4.09 (4H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 8.43 (1H, s), 9.28 (1H, m).
MS m/Z: 275 (M+1).
(c) 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5- 사이아노 -2-메틸니코티네이트
CDI(0.152g, 0.934 mmol) 및 1-페닐메테인설폰아마이드(0.200g, 1.17 mmol)를 DCE(2 ㎖)에 용해시키고, r.t.에서 16시간 교반하였다. 이 용액에 DCE(2 ㎖) 및 DIPEA(0.502 ㎖, 2.88 mmol) 중의 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-(피페라진-1-일)니코티네이트 이염산염(0.200g, 0.576 mmol)을 첨가하고 r.t.에서 5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 합해서 2M HCl(2×30 ㎖), 포화 NH4Cl(2×30 ㎖) 및 H2O(2×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 분쇄(40% 헥세인, 40% Et2O, 및 20% DCM, 이어서 Et2O 중의 10% MeOH)를 실시하여 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.156g(57%)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.66 (3H, s), 3.52-3.62 (4H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.76 (2H, s), 7.33-7.42 (5H, m), 8.35 (1H, s), 10.5-10.6 (1H, m).
MS m/Z: 472 (M+1).
실시예 108
4-{[2-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 뷰탄산
THF(4 ㎖) 중의 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸니코티네이트(0.050g, 0.089 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 NaOH(1.00M, 0.18 ㎖, 0.18 mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 r.t.까지 가온하고 18시간 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석한 후, 포화 NH4Cl(2×50 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1% HOAc와 함께 50% EtOAc/헥세인)를 실시하여 4-{[2-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-3-일]옥시}뷰탄산을 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.036g(67%).
MS m/Z: 548 (M+1).
실시예 109
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-{3-[({[(1- 옥사이도피리딘 -2-일) 메틸 ] 설포닐 }아미노) 카보닐 ] 아제티딘 -1-일} 니코티네이트
a) 1-피리딘-2- 일메테인설폰아마이드
DMSO(건조, 50 ㎖) 중의 SMOPS(4.8g, 0.028 mol)의 용액에 2-브로모메틸 피리딘 HBr(5g, 0.019 mol)을 r.t.에서 첨가하였다. 40분 후, 중탄산염 수용액의 첨가에 의해 상기 용액의 pH를 8까지 조정하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(4×100 ㎖)에 의해 추출하고, 유기층을 합해서 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔류물을 THF(200 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)로 이루어진 용매 혼합물에 재용해시키고, 나트륨 메톡사이드의 용액(4 ㎖, 25%)으로 10분에 걸쳐 처리하였다. 40분간 교반한 후, 이 반응 혼합물을 40분간 교반한 후 진공 중 농축시키고, 물(20 ㎖) 속에 용해시켰다. 하이드록실아민-O-설폰산(12.66g, 0.099 mol)의 용액을 첨가한 후, 물(60 ㎖) 중 아세트산 나트륨(7g)을 r.t.에서 교반하였다. 48시간 후, 용액의 pH를 중탄산염 수용액의 첨가에 의해 9로 조정하고, 이 혼합물을 동결건조시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 고형물을 메탄올로 처리하고, 메탄올층을 분액하고 농축시켰다. 잔류물을, 석유 에터 중 EtOAc에 이어 EtOAc, 그 다음에 EtOAc 중의 MeOH의 구배를 이용하는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-피리딘-2-일메테인설폰아마이드를 수득하였다. 수득량: 400㎎(12%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 4.42-4.45 (2H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.45-7.50(1H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8.53-8.59 (1H, m)
MS m/Z: 173 (M+1).
b) 1-(1- 옥사이도피리딘 -2-일) 메테인설폰아마이드
1-피리딘-2-일메테인설폰아마이드(100㎎, 0.55 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고 나서, DCM(1 ㎖) 중에 용해된 m-CPBA(184㎎, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 r.t.에서 2시간 교반하고 나서, 진공 중 용매를 제거하였다. 조 고형물을 CH3CN/H2O(4 ㎖)에 용해시키고, 분취용 HPLC(C8, 10㎛, 20×250mm. 25㎖/min, 0.2% HOAc 중 5% CH3CN) 상에서 정제하였다. 1-(1-옥사이도피리딘-2-일)메테인설폰아마이드는 담황색 고형물로서 단리되었다. 수득량 65㎎(60%).
MS m/Z: 189 (M+1)
c) 에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-{3-[({[(1- 옥사이도피리딘 -2-일) 메틸 ] 설포닐 }아미노) 카보닐 ] 아제티딘 -1-일} 니코티네이트
1-(1-옥사이도피리딘-2-일)메테인설폰아마이드로부터 출발해서 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=13㎎(14%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.63 (3H, s), 3.40 - 3.53 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.31 - 4.51 (4H, m), 5.02 (2H, s), 7.27 - 7.49 (2H, m), 7.57 - 7.69 (1H, m), 8.20 - 8.25 (1H, m),8.29 (1H, s)
MS m/Z: 460 (M+1).
실시예 110
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[3-({[(피리딘-3-일메틸)설포닐]아미노}카보닐) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
실시예 109의 단계 a와 마찬가지 방식으로 대응하는 브로마이드로부터 제조된 1-피리딘-3-일메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=6㎎(7%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 6.9 ㎐), 2.63 (3H, s),3.38 - 3.49 (1H, m),4.23 (2H, q, J = 7.0 ㎐),4.28 - 4.55 (4H, m),4.64 (2H, s),7.30 - 7.48 (1H, m),7.66 - 7.83 (1H, m),8.29 (1H, s),8.47 (1H, s),8.50 - 8.57 (1H, m)
MS m/Z: 444 (M+1).
실시예 111
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-{4-[({[(1- 옥사이도피리딘 -2-일) 메틸 ] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]피페리딘-1-일} 니코티네이트
1-(1-옥사이도피리딘-2-일)메테인설폰아마이드(실시예 109 a 및 109 b 참조)로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=27㎎(28%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.56 - 1.72 (2H, m), 1.86 - 1.99 (2H, m), 2.47 - 2.55 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.12 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.45 - 4.60 (2H, m), 5.02 (2H, s), 7.30 - 7.49 (2H, m), 7.55 - 7.65 (1H, m), 8.25 - 8.37 (2H, m), 11.62 - 11.92 (1H, m)
MS m/Z: 488 (M+1).
실시예 112
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[4-({[(피리딘-3-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일] 니코티네이트
실시예 109의 단계 a와 마찬가지 방식으로 대응하는 브로마이드로부터 제조된 1-피리딘-3-일메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수드량 = 32㎎(34%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.55 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.46 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.09 - 3.21 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.49 - 4.59 (2H, m),4.73 (2H, s),7.38 - 7.50 (1H, m),7.66 - 7.78 (1H, m),8.34 (1H, s),8.47 (1H, s), 8.52 - 8.62 (1H, m), 11.58 - 11.85 (1H, m)
MS m/Z: 472 (M+1).
실시예 113
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-( 다이메틸아미노 ) 니코티네이트
a) 에틸 5- 사이아노 -6- 하이드록시 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
Na(2.76g, 120 mmol)를 에탄올 22 ㎖에 나누어서 가하고, 80℃에서 45분간 가열하였다. 이것을 따뜻한 에탄올 6 ㎖ 중의 2-사이아노아세트아마이드(4.2g, 50 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 이 혼합물을 20분간 교반하고 나서, 다이에틸(에톡시메틸렌)말로네이트(10.8g, 50 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 환류시키고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 조 생성물을 여과제거하고 고형물을 다이에틸에터 2×20 ㎖에 이어 헵테인 2×20 ㎖와 함께 분쇄하였다. 이 고형물을 감압하 건조시켜 에틸 5-사이아노-6-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ 1.05 (3H, t, J =7㎐), 3.40(2H, d, J =7㎐), 7.88 (1H, s)
b) 에틸 2,6- 다이클로로 -5- 사이아노니코티네이트
톨루엔 15b ㎖ 중의 에틸 5-사이아노-6-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(1.56g, 7.50 mmol)에 염화 티오닐(5.35g, 45 mmol)에 이어서 DMF(55㎎, 75 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 가열하였다. 추가량의 염화 티오닐(5.35g, 45 mmol)에 이어서 DMF(55㎎, 75 mmol)를 첨가하고 나서, 100℃에서 4시간 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고 얻어진 물질의 일부는 계속되는 단계에서 사용되었다.
c) 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(다이메틸아미노)니코티네이트
1.5 ㎖ MeCN 중의 에틸 2,6-다이클로로-5-사이아노니코티네이트(147㎎, 0.600 mmol)를 0℃까지 냉각시키고 나서, 0.15 ㎖ MeCN 중의 N-메틸메테인아민(10.5 ㎕, 0.150 mmol)을 첨가하고 0℃에서 15분간 교반하고, 이어서, 추가량의 N-메틸메테인아민(10.5 ㎕, 0.150 mmol)을 0.15 ㎖ 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 16시간 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고 이 물질의 일부는 다음 단계에서 바로 사용되었다.
d) 1-[3-사이아노-6-(다이메틸아미노)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산
상기 단계로부터의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(다이메틸아미노)니코티네이트(76㎎, 0.300 mmol)를 에탄올/물(1:1) 1.5 ㎖에 용해시키고 나서, 피페리딘-4-카복실산(116㎎, 0.90 mmol)의 첨가에 이어 TEA(91㎎, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 싱글 노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하여 201㎎(미정제)의 물질을 수득하였다.
역상 HPLC에 의해 정제를 행하였다: A: MeCN, B: 0.1M 아세트산 암모늄/MeCN 95:5, C: 50 mM HCOOH/50 mM 포름산 암모늄 중 5% MeCN. 개시: A/B/C 5:95:0. 주입 유량=10 ㎖/min. 주입후 3분간 연속해서 유량 50 ㎖/min으로 증가. 다음에 A/B/C 5:0:95로 변경하고 유량을 100 ㎖/min으로 증가시켰다. 각 단계의 5% 지점에서 17분에 걸쳐 100:0:0으로 증가시켰다. 칼럼: 크로마실 C8, 250㎜×50.8 ID. A/C가 70:30으로 된 경우 이 생성물이 용리되었다. 이것에 의해 1-[3-사이아노-6-(다이메틸아미노)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산을 수득하였다. 수득량=44㎎(42%).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 1.35(3H, t, J = 7.0㎐), 1.78-1.89(2H, m), 1.99-2.01(2H, m), 2.61-2.67(1H, m), 3.3-3.5(6H, m), 3.17-3.24(2H, m), 4.28(2H, q, 7.0㎐), 4.42-4.49(2H, m), 8.13(1H, s)
e) 에틸 6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-( 다이메틸아미노 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이메틸아미노)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(24㎎, 0.069 mmol)을 DCM(1 ㎖)에 용해시키고 나서 TBTU(37㎎, 0.097 mmol) 및 DIPEA(0.047 ㎖, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 2분 후, 1-페닐메테인설폰아마이드(14㎎, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고 나서 DIPEA 0.094 ㎖를 첨가하였다. 실온에서의 교반을 추가로 16시간 계속하였다. 1-페닐메테인설폰아마이드(14㎎, 0.083 mmol) 및 TBTU(37㎎, 0.097 mmol)를 첨가하고 나서 r.t.에서 추가로 22시간 교반하였다.
역상 HPLC에 의해 정제를 행하였다: A: MeCN, B: 0.1M 아세트산 암모늄/MeCN 95:5, C: 50 mM HCOOH/50 mM 포름산 암모늄 중 5% MeCN. 개시: A/B/C 5:95:0. 주입 유량=10 ㎖/min. 주입 직후 유량 50 ㎖/min으로 증가. 다음에 A/B/C 5:0:95로 변경하였다. 동등한 9개의 단계에서 30분에 걸쳐 50:0:50으로 증가시켰다. 이어서, 5개의 단계에서 10분에 걸쳐 100:0:0로 증가시켰다. 유량: 20 ㎖/min. 칼럼: 크로마실 C8, 250㎜×20 ID. 이것에 의해 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이메틸아미노)니코티네이트를 수득하였다. 수득량=8㎎(23%).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.71-1.86 (4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.05 (6H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.48-4.54 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.31-7.35 (2H, m), 7.36-7.43 (3H, m), 8.12 (1H, s).
MS m/Z: 500 (M+1)
실시예 114
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[4-({[(피리딘-4-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일] 니코티네이트
실시예 109의 단계 a와 마찬가지 방식으로 대응하는 브로마이드로부터 제조된 1-피리딘-4-일메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=20㎎(21%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.46 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08 - 3.21 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.48 - 4.58 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.29-7.33 (2H,m), 8.34 (1H, s), 8.58-8.62 (2H,m), 11.65 - 11.93 (1H, m)
MS m/Z: 472 (M+1).
실시예 115
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[3-({[(피리딘-2- 일메틸 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
실시예 109의 단계 a와 마찬가지 방식으로 대응하는 브로마이드로부터 제조된 1-피리딘-2-일메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=7㎎(8%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30(3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.64(3H, s), 3.43 - 3.57(1H, m), 4.24(2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.36 - 4.56(4H, m), 4.80(2H, s), 7.30 - 7.57(2H, m), 7.75 - 7.89(1H, m), 8.31(1H, s), 8.49 - 8.59(1H, m), 11.52 - 11.99(1H, m)
MS m/Z: 444 (M+1).
실시예 116
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(3,5-다이메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
실시예 109와 마찬가지 방식으로 대응하는 브로마이드로부터 제조된 1-(3,5-다이메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=5㎎(5%).
MS m/Z: 471 (M+1).
실시예 117
아이소프로필 5- 사이아노 -6-[4-({[(사이클로펜틸메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(아이소프로폭시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(100㎎, 0.301 mmol)에 TBTU(97㎎, 0.302 mmol), 건조 DCM(2 ㎖), DIPEA(0.1 ㎖, 0.574 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 이 혼합물을 1-사이클로펜틸메테인설폰아마이드(58.8㎎, 0.360 mmol)에 첨가하고, 이어서 건조 DCM(2㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 이 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해서 상 분리기를 통과시키고 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 조 생성물을, 25-55% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 7)의 구배를 이용하는 (크로마실 C8 10㎛, 21.5×250mm) 상에서의 분취용 HPLC를 이용해서 정제하여 아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(사이클로펜틸메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 80㎎(56%).
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 1.22-1.93 (12H, m), 1.30 (6H,app d, J =6.2㎐), 2.11-2.20 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.64-2.69 (1H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.42 (2H, d,. J =7.0㎐), 4.51-4.57 (2H, m), 5.08 (1H, app q, J =6.2㎐), 8.32 (1H, s), 11.71 (1H, s).
MS m/z: 477.3 (M+1), 475.3 (M-1).
실시예 118
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(2,5- 다이메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
실시예 109와 마찬가지 방식으로 대응하는 브로마이드로부터 제조된 1-(2,5-다이메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=18㎎(18%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.59 - 1.76 (2H, m), 1.83 - 1.95 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.11 - 3.23 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.51 - 4.60 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.04 - 7.15 (2H, m), 8.34 (1H, s), 11.54 - 11.87 (1H, m)
MS m/Z: 499 (M+1).
실시예 119
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(4-아이소프로필벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
a) 나트륨(4- 아이소프로필페닐 )메테인설포네이트
1-(클로로메틸)-4-아이소프로필벤젠(2.53g, 15.0 mmol) 및 아황산 이나트륨(2.46g, 19.5 mmol)을 물(8 ㎖)과 아세톤(0.8 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 싱글 노드 가열용 마이크로웨이브 오븐 속에서 150℃에 5분간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 아세톤(40 ㎖) 및 물(4 ㎖)을 주입한 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이 혼합물을 5.5시간 환류시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 나머지 고형물을 20 ㎖ 뜨거운 무수 에탄올에 슬러리화하고, 결정을 여과제거하였다. 이 여과 케이크를 무수 에탄올 10 ㎖에 이어서 헵테인 2×15 ㎖로 헹구고 나서, 최종적으로 진공하에 2시간 건조시켰다. 이것에 의해 나트륨(4-아이소프로필페닐)메테인설포네이트를 수득하였다. 수득량=3.3g(92%).
b) 1-(4-아이소프로필페닐)메테인설폰아마이드
나트륨(4-아이소프로필페닐)메테인설포네이트(1.9g, 8.0 mmol)에 이어 다이옥세인(32 ㎖) 및 염화 티오닐(2.92 ㎖, 40 mmol)을 4개의 바이알에 분배시키고, 각각 고정된 유지 시간을 이용해서 100℃에서 20분간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 합해서 용매를 진공 중 제거하였다. THF(40 ㎖) 중의 암모니아 용액을 r.t.에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 유기상을 분액하였다. 수상을 아세트산 에틸 2×30 ㎖에 의해 추출하였다. 유기상을 합해서 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 여과 후 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 헵테인/아세트산 에틸 2:1(생성물의 Rf=0.22)를 용리액으로 해서 Si-겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-아이소프로필페닐)메테인설폰아마이드를 수득하였다. 수득량=376㎎, 1.76 mmol(22%).
c) 에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(4- 아이소프로필벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(159㎎, 0.500 mmol)을 DCM(4 ㎖)에 용해시키고, HATU(265㎎, 0.700 mmol)를 첨가한 후, DIPEA(0.341㎖, 2mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고 나서, 1-(4-아이소프로필페닐)메테인설폰아마이드(128㎎, 0.600mmol)를 첨가하였다. r.t.에서의 교반을 18시간 계속하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 DMSO(8 ㎖) 중에 용해시켰다.
역상 HPLC에 의해 정제를 행하였다: A: MeCN, B: 0.1M 아세트산 암모늄/MeCN 95:5, C: 50 mM HCOOH/50 mM 포름산 암모늄 중 5% MeCN. 개시: A/B/C 5:95:0. 주입 유량=10 ㎖/min. 주입후 3분간 연속해서 유량 50 ㎖/min으로 증가. 다음에 A/B/C 5:0:95로 변경하고 유량을 100 ㎖/min으로 증가시켰다. 동등한 단계에서 각각 5% 지점에서 17분에 걸쳐 100:0:0으로 증가시켰다. 순수한 아세토나이트릴로 교체한 경우 이 생성물이 용리되었다. 칼럼: 크로마실 C8, 250㎜×50.8 ID. 이것에 의해 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-아이소프로필벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량 0.144g(56%)
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.18(6H, d, J = 6.8 ㎐), 1.32 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.54-1.67 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.80-2.89 (1H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 4.19 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.38-4.47 (2H, m), 7.09-7.18 (4H, m), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 513 (M+1)
실시예 120
벤질 6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
a) 벤질 6- 클로로 -5-사이아노-2-메틸니코티네이트
6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티노일 클로라이드(120㎎, 0.56 mmol)를 건조 THF(4 ㎖)에 용해시키고, DIPEA(0.2 ㎖) 및 페닐메탄올(0.059 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 15시간 교반하였다. 진공 중 용매를 제거하여 벤질 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 수득하였고, 이것은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
b) 벤질 6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
벤질 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(129㎎, 0.45 mmol)를 THF(2 ㎖)에 용해시키고, MeOH(2 ㎖), DIPEA(0.1 ㎖, 0.574 mmol) 및 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드(140㎎, 0.496 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로웨이브 싱글 노드 가열을 이용해서 120℃에서 5분간 가열하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해서 상 분리기를 통과시키고 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 조생성을, 30-55% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 7)의 구배를 이용하는 (크로마실 C8 10㎛, 21.5×250mm) 상에서의 분취용 HPLC를 이용해서 정제하여 벤질 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량=38㎎(15%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 1.64(2H, m), 1.84 (2H), 2.58 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.28-7.49 (10H, m), 8.38 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS m/z: 533.3 (M+1), 531.3 (M-1).
실시예 121
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-{4-[({[(4- 메틸사이클로헥실 ) 메틸 ] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]피페리딘-1- 일}니코티네이트
a) 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드
DMSO(건조, 50 ㎖) 중의 SMOPS(5.646g, 0.0324 mol)의 교반된 용액에 알파-브로모-p-자일렌(5g, 0.027 mol)을 r.t.에서 첨가하고 45분간 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(4×100 ㎖)에 의해 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 중 제거하였다. 잔류물을 THF(100 ㎖) 및 메탄올(25 ㎖)에 재용해시키고 나서 나트륨 메톡사이드(5.8 ㎖, 0.027 mol, 25%)를 첨가하였다. 15분간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 물(10 ㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 H2O(40 ㎖) 중의 하이드록실아민-O-설폰산(17.31g, 0.1350 mol) 및 아세트산 나트륨(7g)의 용액을 첨가하고, 이것을 r.t.에서 12시간 교반하였다. 용액의 pH를 중탄산염 수용액의 첨가에 의해 9로 조정하고, 이 혼합물을 EtOAc(3×50 ㎖)에 의해 추출하고, 식염수로 세척하고, (Na2SO4) 위에서 건조 후, 용매를 진공 제거하였다. 이와 같이 해서 얻어진 잔류물을 물(100 ㎖)로 처리하고 10분간 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과하고 건조시켜 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드를 수득하였다. 수득량=3.3g(66%).
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 2.55(3H, s), 4.05(2H, s), 6.8 (2H,s), 7.1-7,3 (4H, m)
b) 1-(4- 메틸사이클로헥실 ) 메테인설폰아마이드
PtO2(2g)를 파 세이커(parr shaker)에서 아세트산(50 ㎖) 중의 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드(2g, 0.0180 mol)의 교반 용액에 r.t.에서 첨가하고, H2(6 ㎏/㎠에서의 압력) 하 약 48시간 교반을 계속하였다. 반응 완결 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 아세트산(30 ㎖)으로 세척하고 나서, 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 석유 에터 중의 10% EtOAc를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피를 이용해서 정제하여 1-(4-메틸사이클로헥실)메테인설폰아마이드를 수득하였다. 수득량=520㎎(25.2%).
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 0.83-2.2(13H, m) 2.84-2.94 (2H m), 6.74 (2H, s)
MS m/Z: 191.8 (M+1).
c) 에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-{4-[({[(4- 메틸사이클로헥실 ) 메틸 ] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]피페리딘-1- 일}니코티네이트
1-(4-메틸사이클로헥실)메테인설폰아마이드로부터 출발해서 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=23㎎(23%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.97 (4H, m), 0.99 - 1.21 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.39 - 1.57 (4H, m), 1.57 - 1.73 (2H, m), 1.78 - 1.98 (3H, m), 2.00 - 2.11 (1H, m), 2.47-2.6 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.12 - 3.23 (2H, m), 3.22 - 3.40 (3H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.47 - 4.61 (2H, m), 8.33 (1H, s), 11.66 - 11.81 (1H, m)
MS m/Z: 491 (M+1).
실시예 122
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(4-아이소프로필벤질)설포닐]아미노}카보닐) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(145㎎, 0.500 mmol)을 4 ㎖ DCM/DMF 1:1에 용해시켰다. HBTU(0.265,.0.700 mmol) 및 DIPEA(0.341 ㎖, 2 mmol)를 첨가하고, 또한, DMF 2 ㎖를 첨가하였다. 1-(4-아이소프로필페닐)메테인설폰아마이드(128㎎, 0.600 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 18시간 교반하였다. 여분의 HBTU(0.095g, 0.25 mmol) 및 DIPEA(0.17 ㎖, 1 mmol)를 첨가하고, r.t.에서의 교반을 22시간 계속하였다. 이 용액을 농축하고 나서, DMSO 8 ㎖에 용해시켰다. 생성물을 역상 HPLC를 이용해서 단리하였다: A: MeCN, B: 0.1M 아세트산 암모늄/MeCN 95:5, C: 50 mM HCOOH/50 mM 포름산 암모늄 중 5% MeCN. 개시: A/B/C 5:95:0. 주입 유량=10 ㎖/min. 주입후 3분간 연속해서 유량 50 ㎖/min으로 증가. 다음에 A/B/C 5:0:95로 변경하고 유량을 100 ㎖/min으로 증가시켰다. 동등한 단계에서 각각 5% 지점에서 17분에 걸쳐 100:0:0으로 증가시켰다. 칼럼: 크로마실 C8, 250㎜×50.8 ID.
이것에 의해 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-아이소프로필벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량 0.198g(82%).
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 1.18 (6H, d, J = 6.9 ㎐), 1.32 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.63 (3H, s), 2.73-2.87 (1H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 4.21-4.27 (4H, m), 4.27-4.48 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.1 ㎐), 7.17 (2H, d, J = 8.1 ㎐), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 485 (M+1)
실시예 123
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[4-({[(2- 페닐에틸 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일] 니코티네이트
2-페닐에테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=22㎎(22%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.50 - 1.65 (2H, m), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.50 - 2.53 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.93 - 3.00 (2H, m), 3.10 - 3.21 (2H, m), 3.58 - 3.70 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.46 - 4.58 (2H, m), 7.16 - 7.37 (5H, m), 8.33 (1H, s), 11.69 - 11.85 (1H, m)
MS m/Z: 485 (M+1).
실시예 124
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[4-({[(피리딘-2- 일메틸 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일] 니코티네이트
실시예 109의 단계 a와 마찬가지 방식으로 대응하는 브로마이드로부터 제조된 1-피리딘-2-일메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=7㎎(7%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.61 - 1.74 (2H, m), 1.83 - 1.92 (2H, m), 2.47 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.13 - 3.25 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.48 - 4.58 (2H, m), 4.77 (2H, s), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.9 ㎐), 7.79 - 7.88 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.52 - 8.58 (1H, m), 11.41 - 11.70 (1H, m)
MS m/Z: 472 (M+1).
실시예 125
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(2,5- 다이메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
실시예 109와 마찬가지 방식으로 대응하는 브로마이드로부터 제조된 1-(2,5-다이메틸페닐)메테인설폰아마이드 1-(2,5-다이메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=6㎎(6%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐),2.24 (3H, s),2.34 (3H, s),2.63 (3H, s),3.52 - 3.68 (1H, m),4.24 (2H, q, J = 7.1 ㎐),4.31 - 4.41 (2H, m),4.41 - 4.51 (2H, m),4.70 (2H, s),7.01 (1H, s),7.05 - 7.15 (2H, m),8.31 (1H, s),11.76 - 12.09 (1H, m)
MS m/Z: 471 (M+1).
실시예 126
에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 클로로 -2-메틸니코티네이트
a) 에틸 5- 클로로 -2- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘- 3- 카복실레이트
에틸 2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(2.00g, 11.0 mmol)(Raileanu D., et.al. Tetrahedron, Vol 30 pp 623-32, 1974)를 질소 분위기 하 DMF(35 ㎖)에 용해시켰다. NCS(1.53g, 11.5 mmol)를 DMF(5.0 ㎖)에 r.t.에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 가열하였다. 추가량의 NCS(500㎎, 3.8 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 식염수로 각각 1회 세척하였다. 수상을 DCM에 의해 2회 추출하고 유기상을 합해서 상 분리기를 통과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(바이오티지 호리존)(먼저 EtOAc/헵테인 1:1에 이어서 EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 5-클로로-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트룰 황색 고형물로서 수득하였다. 수득량=1.362g(52%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, t, J = 7.3 ㎐), 2.74 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 8.19 (1H, s)
b) 에틸 5,6- 다이클로로 -2- 메틸니코티네이트
에틸 5-클로로-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(1.2g, 5.1 mmol)를 DCM(25 ㎖)에 용해시키고 나서 옥시알릴클로라이드(2.2 ㎖, 26 mmol)를 첨가하였다. DCM 2 방울을 첨가하고, 이 혼합물을 42℃에서 가열하였다. 3시간 후, 옥시알릴클로라이드(2 ㎖, 24 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 추가로 옥시알릴클로라이드(1.1 ㎖, 13 mmol) 및 DMF(0.03 ㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 얼음/물 혼합물 상에 부었다. 상들을 분액하고 유기상을 포화 NaHCO3로 2회 세척하고 나서 식염수로 세척하였다. 수상을 합해서 DCM에 의해 추출하고 유기상을 합해서 상 분리기로 여과시키고 용매를 진공 중 제거하였다. 조 생성물을 DCM으로 3회 공농축시켜 에틸 5,6-다이클로로-2-메틸니코티네이트를 암갈색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 0.949g(52%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 8.0 ㎐), 2.67 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 8.37 (1H, s)
c) 에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 클로로 -2-메 틸니코티네이 트
에틸 5,6-다이클로로-2-메틸니코티네이트(202㎎ 0.846 mmol) 및 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아마이드(237㎎, 0.930 mmol)를 EtOH(5 ㎖), 물(8 ㎖) 및 MeCN(3 ㎖)에 용해시키고, 싱글 노드 가열용 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에 20분간 가열하였다. TEA(0.47 ㎖, 3.4 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 120℃에서 20분간 마이크로 오븐 속에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 2% KHSO4로 2회 세척하였다. 수상을 합해서 DCM으로 추출하고. 유기상을 합해서 상 분리기를 통과시키고 나서 용매를 진공 중 제거하였다. 조 생성물을 (크로마실 C8. 50.8×300 mm) 상에서의 분취용 HPLC를 이용해서 정제하고, 석출을 피하기 위해서, 상기 화합물을 5% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 7)을 이용해서 칼럼 상에 장입하였다. 이 생성물을 5-90% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 3)의 구배를 이용해서 용리시켜 순수한 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-클로로-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 204㎎(53%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 ㎐), 2.58 (3H, s), 3.53 - 3.43 (1H, m), 4.15-4.42 (6H, m), 4.74 (2H, s), 7.25-7.43 (5H, m), 7.93 (1H, s), 11.77 (1H, s),
MSm/z: 452 (M+1)
실시예 127
에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5- 사이아노 -2-메 틸니코티네이 트
a) 아제티딘 -3- 일아세트산
[1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일]아세트산(1.0g, 4.65 mmol)을 DCM(8 ㎖)에 용해시키고 나서 TFA(5 ㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 아제티딘-3-일아세트산(1.31g, TFA 남음)은 정제 없이 단계 b에서 사용되었다.
1H-NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 2.61-2.65(2H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.68-3.77(2H, m), 3.95-4.03(2H, m)
b) {1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일] 아제티딘 -3-일}아세트산
이전 단계로부터의 아제티딘-3-일아세트산(460.5㎎, 5.00 mmol)을 EtOH(8 ㎖)에 용해시키고, 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(1.02g), DIPEA(2 ㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로웨이브 싱글 노드 가열을 이용해서 100℃에서 5분간 가열하였다. NH4Cl(aq)을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합해서 상 분리기를 통과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 조 생성물은 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
칼럼: 크로마실 C8 10㎛, 50.8×300㎜, 이동상 A: 100% AcN, 이동상 B: 5% AcN, 95% NH4AcO(aq) (pH 7), 구배: 60분에 걸쳐 20⇒60% A, 유량: 50 ㎖/min, UV: 280nm.
이것에 의해 {1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-일}아세트산을 수득하였다. 수득량=526㎎(43.3%).
1H-NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J =7.1), 2.60 (3H, s), 2.63-2.66 (2H, m). 2.93-3.02 (1H, m), 3.95-4.05(2H, m), 4.34 (2H, q, J =7.1), 4.37-4.47(2H, m)
c) 에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
{1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-일}아세트산(130㎎, 0.429 mmol), TBTU(190㎎,0.592 mmol), DIPEA(0.2 ㎖, 1.15 mmol)를 건조 DCM(4 ㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 이 혼합물을 1-페닐메테인설폰아마이드(100㎎, 0.584 mmol)에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 25시간 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고 이 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해서 상 분리기를 통과시키고 용매를 진공 중 제거하였다. 조 생성물을, 25-45% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 7)의 구배를 이용하는 (크로마실 C8 10㎛, 21.5×250mm) 상에서의 분취용 HPLC를 이용해서 정제하여 에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량=119㎎(61%).
1H-NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J =7.2㎐), 2.62 (3H, s), 2.69 (2H, m), 3.05 (1H, m), 4.02 (2H, m), 4.23 (2H, q, J =7.2㎐), 4.47 (2H, m), 4.70 (2H,s), 7.31 (2H, m), 7.41 (3H, m), 8.28 (1H, s), 11.67 (1H, s).
MSm/z: 457.1 (M+1), 455.0(M-1).
실시예 128
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[( 사이클로펜틸메틸 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-사이클로펜틸메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=10㎎(10%).
MS m/Z: 471 (M+1).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.28 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.54 - 1.69 (4H, m), 1.80 - 1.95 (4H, m), 2.08 - 2.22 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.65 - 2.69 (1H, m), 3.11 - 3.23 (2H, m), 3.38 (2H, d, J = 6.8 ㎐), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.48 - 4.59 (2H, m), 8.33 (1H, s), 11.48 - 12.17 (1H, m)
MS m/Z: 463 (M+1).
실시예 129
에틸 5- 사이아노 -6-[3-(2-{[(4- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노}-2- 옥소에틸 ) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
{1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-일}아세트산(130㎎, 0.43 mmol), TBTU(190㎎, 0.59 mmol), DIPEA(0.2 ㎖, 1.2 mmol)를 건조 DCM(4 ㎖)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 20분 교반하였다. 이 혼합물을 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(189㎎, 0.53 mmol)에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 25시간 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해서 상 분리기를 통과시키고 용매를 진공 중 제거하였다. 조 생성물을, 25-45% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 7)의 구배를 이용하는 (크로마실 C8 10㎛, 21.5×250mm) 상에서의 분취용 HPLC를 이용해서 정제하여 에틸 5-사이아노-6-[3-(2-{[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}-2-옥소에틸)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량=134㎎(66%).
1H-NMR (500㎒, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 2.62 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.04 (1H, m), 4.02 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.46 (2H, m), 4.71 (2H, s), 7.26 (2H, m), 7.35 (2H, m), 8.28 (1H, s), 11.69 (1H, s).
MS(m/z): 475.1 (M+1), 473.0 (M-1).
실시예 130
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(3- 플루오로 -4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
실시예 109의 단계 a와 마찬가지 방식으로 대응하는 브로마이드로부터 제조된 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=2㎎(2%).
MS m/Z: 503 (M+1).
실시예 131
에틸 6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 클로로 -2-메틸니코티네이트
a) 1-[3- 클로로 -5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일]피페리딘-4- 카복실산
에틸 5,6-다이클로로-2-메틸니코티네이트(428㎎, 1.79 mmol)를 MeCN(6 ㎖)에 용해시키고 나서, 피페리딘-4-카복실산(255㎎, 1.74 mmol), 물(9 ㎖) 및 TEA(1.5 ㎖, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 싱글 노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 15분간 가열하였다. 추가량의 피페리딘-4-카복실산(128㎎, 0.34 mmol) 및 TEA(0.5 ㎖, 3.60 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 싱글 노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 15분간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2% KHSO4로 세척하였다. 수상을 DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 합해서 상 분리기로 여과시키고 나서 진공 중 용매를 제거하였다. 조 생성물을 DCM으로 공농축시켜 1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산을 수득하였다. 수득량=391㎎(60%).
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.71 - 1.58 (2H, m), 1.96 - 1.85 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.03 - 2.91 (2H, m), 4.02 - 3.91 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 ㎐,), 8.02 (1H, s), 12.43 - 12.07 (1H, bs).
b) 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 클로로 -2- 메틸니코티네이트
1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(391㎎, 1.08 mmol), DIPEA(0.9 ㎖, 5.4 mmol) 및 TBTU(404㎎, 1.25 mmol)를 건조 DCM(8 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 15분간 교반하고 나서, 1-페닐메테인설폰아마이드(221㎎, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 추가량의 TBTU(14㎎, 0.044 mmol) 및 1-페닐메테인설폰아마이드(8㎎, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 더욱 3시간 교반하고 나서, DCM으로 희석하고, 1% KHSO4(aq)로 2회 세척하였다. 수상을 DCM에 의해 2회 추출하고 유기상을 합해서 상 분리기를 통과시키고 나서 진공 중 용매를 제거하였다. 조 생성물을 (크로마실 C8, 55×300mm) 상에서의 분취용 HPLC를 이용해서 정제하고, 석출을 방지하기 위해서, 상기 화합물을 5% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 7)을 이용하는 칼럼 상에 장입하였다. 얻어진 생성물을 30-100% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 3)의 구배를 이용해서 용리시켰다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 진공 중 농축시키고, 아세트산 에틸 중에 용해시키고, 식염수로 세척하였다. 수상을 아세트산 에틸로 2회 추출하고, 유기상을 합해서 진공 중 농축시켜 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메틸니코티네이트를 백색/황색 고형물로서 수득하였다. 수득량=267㎎(51%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.74 - 1.59 (2H, m), 1.84 - 1.74 (2H, m), 2.49 (1H,s), 2.60 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 12.7 ㎐), 4.10 - 4.00 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.67 (2H, s), 7.44 - 7.23 (5H, m), 8.03 (1H, s), 11.57 (1H, s)
MS m/Z: 480(M+1).
실시예 132
4- 플루오로벤질 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘 -1-일 )-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
a) 4- 플루오로벤질 6- 클로로 -5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
에틸 5,6-다이클로로-2-메틸니코티네이트(120, 0.56 mmol)를 건조 THF(4 ㎖)에 용해시키고, DIPEA(0.2 ㎖, 1.15 mmol) 및 (4-플루오로페닐)메탄올(0.062 ㎖, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 15시간 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 조 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
b) 4- 플루오로벤질 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
조 4-플루오로벤질 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(137㎎, 0.47 mmol)를 THF(2 ㎖)에 용해시키고, MeOH(2 ㎖), DIPEA(0.1 ㎖) 및 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드(140㎎, 0.49mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로웨이브 싱글 노드 가열을 이용해서 120℃에서 5분간 가열하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해서 상 분리기를 통과시키고 용매를 진공중 제거하였다. 조 생성물을 30-55% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 7)의 구배를 이용해서 (크로마실 C8 10㎛, 21.5×250mm) 상에서 분취용 HPLC를 사용해서 정제하여 4-플루오로벤질 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량=39㎎(16%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 1.64 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.23 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.40 (3H, m), 7.54 (2H, m), 8.38 (1H, s), 11.61 (1H, s).
LCMS+/z: 551.2 (M+1), 549.3 (M-1).
실시예 133
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(4- 에틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(95㎎, 0.30 mmol)을 DCM(1 ㎖)에 용해시키고, HATU(148㎎, 0.39 mmol)에 이어 DIPEA(155㎎, 1.20mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 r.t.에서 5분간 교반하고 나서, 실시예 65b와 마찬가지 방법으로 대응하는 염화 설포닐로부터 제조된 1-(4-에틸페닐)메테인설폰아마이드(66㎎, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 18시간 교반하고 나서 0.2 ㎖ DCM 중의 1-(4-1-(4-에틸페닐)메테인설폰아마이드(10㎎, 0.05 mmol)에 이어서 HATU(20㎎, 0.053 mmol)를 첨가하고, r.t.에서의 교반을 22시간 계속하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 조 물질을 DMSO(10 ㎖)에 용해시키고, 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 사용된 용매 A: MeCN, B: 0.1M 아세트산 암모늄/MeCN 95:5, C: 50 mM HCOOH/50 mM 포름산 암모늄 중 5% MeCN. 개시: A/B/C 5:95:0. 주입 유량=20 ㎖/min. 주입후 3분간 유량=100 ㎖/min으로 증가. 다음에 A/B/C 5:0:95로 변경하고 9개의 단계에서 20분에 걸쳐 100:0:0으로 증가시켰다. 칼럼: 크로마실 C8, 250㎜×50.8 ID. 관련된 분획을 농축시키고, 밤새 동결 건조시켜, 0.071g의 표제의 화합물을 얻었다. 아세토나이트릴(0.4 ㎖) 중에 상기 물질을 슬러리화하고 1.0 eq. 0.1M NaOH(1.42 ㎖) 및 일부의 물(약 10 ㎖)을 첨가함으로써 Na-염을 제조하였다. 5분간 교반한 후, 거의 모든 물질이 용액으로 되었다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 제거하고, 용액 상을 동결 건조시켰다. 이것에 의해 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-에틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량=0.076g(49%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.6 ㎐), 1.32 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.54-1.67 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.6 ㎐), 2.65 (3H, s), 3.17-3.27 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.39-4.47 (2H, m), 7.09 (2H, br d, J= 8.1 ㎐), 7.15 (2H, br d, J = 8.1 ㎐), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 499 (M+1)
실시예 134
실시예 65b와 마찬가지 방법으로 대응하는 염화 설포닐로부터 제조된 1-(3,4-다이플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=4㎎(4%).
MS m/Z: 479 (M+1).
실시예 135
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(4-메톡시벤질) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(40㎎ 0.126 mmol)을 DCM 0.5 ㎖에 용해시키고, TBTU(57㎎, 0.18 mmol) 및 DIPEA(0.064㎖, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 r.t.에서 5분간 교반하고 나서, 실시예 109와 마찬가지 방식으로 대응하는 염화물로부터 제조된, DCM 중의 1-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(32㎎, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2.5일간 교반하고 나서 역상 HPLC에 의한 정제를 실시하였다. 사용된 용매: A: MeCN, B: 0.1M 아세트산 암모늄/MeCN 95:5, C: 50 mM HCOOH/50 mM 포름산 암모늄 중 5% MeCN. 개시: A/B/C 5:95:0. 주입 유량=10 ㎖/min. 주입 직후 유량 20 ㎖/min으로 증가. 다음에 A/B/C 5:0:95로 변경하였다. 9개의 동등한 단계에서 30분에 걸쳐 50:0:50으로 증가시켰다. 이어서, 10분에 걸쳐 5개의 단계에서 100:0:0으로 증가시켰다. 유량: 20 ㎖/min. 칼럼: 크로마실 C8, 250㎜×50.8 ID. 이 물질이 칼럼 상에 흡인되었고, A/B/C가 95/0/5 내지 100/0/0이 될 때까지 용리되지 않았다.
관련된 분획에 대해서 유기 용매를 진공 중 제거하고 나서 동결 건조시켰다. 1 eq. 0.1M NaOH를 첨가하고, 얻어진 물질을 재차 동결건조시켜 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-메톡시벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량=34㎎(45%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, d, J= 7.1 ㎐, 1.55-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.16-3.25 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.22-4.30 (4H, m), 4.42-4.51 (2H, m), 6.85 (2H, br d, J = 8.5 ㎐), 7.16 (2H, br d, J = 8.5 ㎐), 8.33 (1H, s).
MS m/Z: 523 (M+1)
실시예 136
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(143㎎, 0.45 mmol)을 건조 DCM(4 ㎖)에 용해시키고, TBTU(168㎎, 0.52 mmol) 및 DIPEA(0.16 ㎖, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 1-(3-메틸페닐)메테인설폰아마이드(103㎎, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 22시간 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해서 상 분리기를 통과시키고 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 조 생성물을, 25-45% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 7)의 구배를 이용하는 (크로마실 C8 10㎛, 21.5×250mm) 상에서의 분취용 HPLC를 이용해서 정제하여 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량=160㎎(73%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J =7.0), 1.64 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.14 (2H, m), 4.26 (2H, q, J =7.0), 4.54 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.10 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.29 (1H, m), 8.35 (1H, s), 11.58 (1H, s).
MSm/z: 485.2 (M+1), 483.2 (M-1).
실시예 137
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(4- 에틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(145㎎, 0.500 mmol)을 2 ㎖ DCM/DMF 1:1 및 TBTU(265㎎, 0.700 mmol), DIPEA(0.34 ㎖, 2 mmol) 및 1 ㎖ DMF에 용해시켰다. 이 혼합물을 r.t.에서 5분간 교반하고 나서 실시예 65b와 마찬가지 방법으로 대응하는 염화 설포닐로부터 제조된, 1 ㎖ DCM 중의 1-(4-에틸페닐)메테인설폰아마이드(120㎎, 0.600mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하고 나서, 0.2 ㎖ DCM 중의 -(4-에틸페닐)메테인설폰아마이드(10㎎, 0.05 mmol)를 더욱 첨가하고 나서 여분의 TBTU(20㎎, 0.05 mmol)를 첨가하고, r.t.에서의 교반을 22시간 추가로 계속하였다. 용매를 진공 중 제거하고 나서 DMSO(10 ㎖)를 첨가하였다.
역상 HPLC에 의해 정제를 수행하였다. 사용된 용매: A: MeCN, B: 0.1M 아세트산 암모늄/MeCN 95:5, C: 50 mM HCOOH/50 mM 포름산 암모늄 중의 5% MeCN. 개시: A/B/C 5:95:0. 주입 유량=20 ㎖/min. 주입 후 3분에 유량=100 ㎖/min으로 증가. 다음에, A/B/C 5:0:95로 변경하였다. 유량은 50 ㎖/min으로 감소될 필요가 있었다(유량=100 ㎖/min은 내압 증가에 의해 자동으로 컷-오프되었다). 5개의 단계에서 15분에 걸쳐 50:0:50으로 증가하고, 5개의 단계에서 15분에 걸쳐 100:0:0으로 증가되었다. 칼럼: 크로마실 C8, 250㎜×50.8 ID. 관련된 분획을 진공 중 농축시키고 밤새 동결 건조시켰다. 이것에 의해 0.111g의 생성물을 얻었다. 아세토나이트릴(1 ㎖) 중에 상기 물질을 슬러리화하고 1.0 eq. 0.1M NaOH(2.36 ㎖) 및 일부의 물(약 10 ㎖)을 첨가함으로써 Na-염을 제조하였다. 5분간 교반한 후, 거의 모든 물질이 용액으로 되었다. 얻어진 고형물을 여과(시린지 + 필터)에 의해 제거하고, 액체를 동결 건조시켰다. 이것에 의해 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-에틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량=120㎎(49%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.6 ㎐), 1.32 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 2.55 (2H, q, J = 7.6 ㎐), 2.64 (3H, s), 3.15-3.25 (1H, m), 4.22-4.27 (4H, m), 4.27-4.40 (4H, m), 7.05 (2H, br d, J= 8.0 ㎐), 7.15 (2H, br d, J = 8.0 ㎐), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 471 (M+1)
실시예 138
에틸 5- 클로로 -2- 메틸 -6-[3-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
건조 DCM(5 ㎖) 중의 1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(235㎎, 0.788 mmol), DIPEA(686 ㎕, 3.94 mmol) 및 TBTU(303㎎, 0.945 mmol)의 용액을 r.t.에서 10분간 교반하고 나서, 건조 DCM(1 ㎖) 중의 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드(175㎎, 0.945 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반하고 나서, 2% KHSO4(aq)를 첨가하고, 상들을 분액하고, 유기상을 2% KHSO4(aq)로 세척하였다. 수상을 DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 합해서 상 분리기로 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 조 생성물을 (크로마실 C8, 50.8×300mm) 상에서의 분취용 HPLC를 이용해서 정제하고, 석출을 피하기 위해 상기 화합물을 5% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 7)을 이용하는 칼럼 상에 장입하였다. 이 생성물을 5-90% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 3)의 구배를 이용해서 용리시키고 동결 건조 후 에틸 5-클로로-2-메틸-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량=289㎎(78%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 2.28 (3H, s), 2.59 (3H, s,), 3.41-3.53(1H, m), 4.16-4.29 (4H, m), 4.29-4.39(2H, m), 4.67 (2H, s), 7.11-7.25(4H, m), 7.93 (1H, s), 11.71 (1H, s).
MS m/Z: 466(M+1).
실시예 139
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(3,4- 다이플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2- 메틸니코티네이트
실시예 65b와 마찬가지 방법으로 대응하는 염화 설포닐로부터 제조된 1-(3,4-다이플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=16㎎(16%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.53 - 1.70 (2H, m), 1.76 - 1.90 (2H, m), 2.47 - 2.54 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.15 (2H, app. t, J = 11.6 ㎐), 4.25 (2H, q, J= 7.1 ㎐), 4.47 - 4.57 (2H, m), 4.67 (2H, s), 7.08 - 7.18 (1H, m), 7.30 - 7.40 (1H, m), 7.41 - 7.53 (1H, m), 8.34 (1H, s), 11.42 - 12.03 (1H, m)
MS m/Z: 507 (M+1).
실시예 140
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(4-메톡시벤질) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2- 메틸니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(43㎎, 0.150 mmol)를 DCM 0.5 ㎖에 용해시키고 나서 TBTU(67㎎,0.21 mmol) 및 DIPEA(0.076 ㎖, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 r.t.에서 5분간 교반하고 나서, 실시예 109와 마찬가지 방식으로 대응하는 염화물로부터 제조된, DCM 중에 용해된 1-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(80㎎, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 18시간 교반하고 나서, TBTU(34㎎, 0.11 mmol) 및 DIPEA(0.152 ㎖, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5분간 교반하고 나서, 1-(4-메톡시페닐)메테인설폰아마이드(27㎎, 0.060 mmol, 45%)를 첨가하여 0.2 ㎖ DMF에 용해시키고 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. r.t.에서의 교반을 16시간 계속하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 조 물질을 아세트산 에틸 5 ㎖에 용해시키고 나서 1M NaHSO4 2×5 ㎖ 및 식염수 1×5 ㎖로 추출하였다. 유기층을 단리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 용매를 제거하여 조 물질을 0.136g 수득하였다.
역상 HPLC에 의해 정제를 수행하였다. 사용된 용매: A: MeCN, B: 0.1M 아세트산 암모늄/MeCN 95:5, C: 50 mM HCOOH/50 mM 포름산 암모늄 중의 5% MeCN. 개시: A/B/C 5:95:0. 주입 유량=10 ㎖/min. 주입 직후 유량=20 ㎖/min으로 증가. 다음에, A/B/C 5:0:95로 변경하였다. 9개의 동등한 단계에서 30분에 걸쳐 50:0:50으로 증가시키고, 이어서 5개의 단계에서 10분에 걸쳐서 100:0:0로 증가시켰다. 유량: 20 ㎖/min. 칼럼: 크로마실 C8, 250㎜×20 ID. 물질을 상기 칼럼 상에 부착시키고, A/B/C가 95/0/5 내지 100/0/0이 될 때까지 용리되지 않았다.
관련된 분획을 증발시키고 동결 건조시켜 정량화하고(0.032g), 1 eq. 0.1M NaOH를 첨가하였다. 이 물질을 동결 건조시켜 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-메톡시벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량=34㎎(48%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J= 7.2 ㎐), 2.63 (3H, s), 3.14-3.23 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.25 (2H, q, J= 7.2 ㎐), 4.28-4.39 (4H, m), 6.79 (2H, br d, J = 8.6 ㎐), 7.16 (2H, br d, J = 8.6 ㎐), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 473 (M+1)
실시예 141
사이클로프로필 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[4-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일] 니코티네이트
1-{3-사이아노-5-[(사이클로프로필옥시)카보닐]-6-메틸피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실산(40㎎, 0.12 mmol)를 DCM에 용해시키고 나서, 10분 후 TBTU(46.8㎎, 0.15 mmol) 및 DIPEA(0.11 ㎖, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드(27㎎, 0.15 mmol)에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고 조 물질을 EtOAc(5 ㎖)/1MKHSO4(1 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(1 ㎖)로 세척하고, 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 사이클로프로필 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량=11㎎(97%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 0.71 - 0.85 (4H, m), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.78 - 1.90 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.55 - 2.62 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.07 - 3.20 (2H, m), 4.23 - 4.28 (1H, m), 4.48 - 4.60 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 ㎐), 7.21 (2H, d, J= 8.1 ㎐), 8.30 (1H, s), 11.55 (1H, s)
MS m/Z: 497(M+1).
실시예 142
에틸 5- 사이아노 -2- 메틸 -6-[3-({[(피리딘-4- 일메틸 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
실시예 109의 단계 a와 마찬가지 방식으로 대응하는 브로마이드로부터 제조된 1-피리딘-4-일메테인설폰아마이드로부터 출발하여 방법 B에 따라 제조하였다. 수득량=7㎎(8%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 6.9 ㎐), 2.63 (3H, s), 3.39 - 3.49 (1H, m), 4.21 - 4.26 (2H, m), 4.28 - 4.55 (4H, m), 4.64 (2H, s), 7.28 - 7.42 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.48 - 8.62 (2H, m)
MS m/Z: 444 (M+1).
실시예 143
에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-(다 이메틸아미 노) 니코티네이트
a) 1-[3- 사이아노 -6-( 다이메틸아미노 )-5-( 에톡시카보닐 )피리딘-2-일] 아제티딘 -3- 카복실산
에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(다이메틸아미노)니코티네이트(507㎎, 1.60 mmol)를 에탄올/물 1:1에 용해시키고 나서 아제티딘-3-카복실산(242㎎, 2.39 mmol) 및 TEA(0.644 ㎖, 4.80 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 싱글 노드 가열용 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에 20분간 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔류물을 15 ㎖ DMSO 15 ㎖에 용해시켰다. 일부의 불용해 물질을 역상 HPLC에 의한 정제 전에 여과에 의해 제거하였다.
A: MeCN, B: 0.1M 아세트산 암모늄/MeCN 95:5, C: 50 mM HCOOH/50 mM 포름산 암모늄 중의 5% MeCN. 개시: A/B/C 5:95:0. 주입 유량=10 ㎖/min. 주입 후 3분에 걸쳐서 연속해서 유량=50 ㎖/min으로 증가. 이어서 A/B/C 5:0:95로 변경하고 100 ㎖/min로 유량 증가. 각 단계의 5% 지점에서 17분에 걸쳐 100:0:0까지 증가. 칼럼: 크로마실 C8, 250㎜×50.8 ID.
이것에 의해 1-[3-사이아노-6-(다이메틸아미노)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산을 수득하였다. 수득량=0.064g(13%).
b) 에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-( 다이메틸아미노 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이메틸아미노)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(64㎎, 0.200 mmol)을 DCM에 용해시키고, TBTU(96㎎, 0.300 mmol) 및 DIPEA(0.136 ㎖, 0.800mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 r.t.에서 5분간 교반하고 나서 1-페닐메테인설폰아마이드(48㎎, 0.28 mol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 16시간 교반하였다. 1-페닐메테인설폰아마이드(48㎎, 0.28 mol), TBTU(96㎎, 0.300 mmol) 및 DIPEA(0.136 ㎖, 0.800mmol)를 첨가하고 r.t.에서의 교반을 20시간 더욱 계속하였다. 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(93㎎, 0.20 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 r.t.에서 3.5일간 교반하였다(비최적화). 염화 티오닐(0.044 ㎖, 0.600 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 16시간 교반하였다.
역상 HPCL에 의해 정제를 행하였다. A: MeCN,B: 0.1M 아세트산 암모늄/MeCN 95:5. 개시: A/B 5:95. 주입 유량=10 ㎖/min. 주입 후 3분에 유량=20 ㎖/min으로 증가. 다음에, A/B/C 5:0:95로 변경하였다. 각 1분의 동일한 간격으로 20분에 걸쳐 100:0까지 증가시켰다. 유량: 20 ㎖/min. 칼럼: 크로마실 C8, 250㎜×20 ID. 이것에 의해 생성물을 수득하였고, 이것은 순도가 단지 71%였다. 나머지는 구아니딘 부산물이었다.
역상 HPCL에 의해 재정제를 행하였다. A: MeCN, B: 0.1M 아세트산 암모늄/MeCN 95:5, C: 50 mM HCOOH/50 mM 포름산 암모늄 중의 5% MeCN. 개시: A/B/C 5:95:0. 주입 유량=10 ㎖/min. 주입 후 3분에 유량=20 ㎖/min으로 증가. 다음에, A/B/C 5:0:95로 변경하였다. 동등한 각 단계에서 20분에 걸쳐 100:0:0으로 증가시켰다. 유량: 20 ㎖/min. 칼럼: 크로마실 C8, 250㎜×20 ID.
상기 방법에 의해 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이메틸아미노)니코티네이트를 수득하였다. 수득량 11㎎(12%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.30-1.40 (3H, m), 3.03 (6H, s), 3.00-3.06 (2H, m), 4.21-4.40(5H,m), 4.67 (2H, s), 7.33-7.45(5H, m), 8.10 (1H, s)
MS m/Z: 472 (M+1)
실시예 144
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트 1- 옥사이드
a) 에틸 6- 클로로 -5-사이아노-2-메틸니코티네이트 1-옥사이드
에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(1.00g, 4.45 mmol)를 DCM(25㎖)에 용해시키고, 빙욕 상에서 냉각시켰다. 요소-과산화 수소(2.09g, 22.3 mmol)를 주입하고, 트라이플루오로아세트산 무수물(3.11 ㎖, 22.3 mmol)을 2 내지 3분 동안 적가하였다. 15분 후에 냉욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 15 ㎖ 중의 나트륨 피로설파이트 4.2g을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 3분간 교반하고 나서, DCM(5 ㎖) 및 1M KHSO4(2 ㎖)를 첨가하고, 5분간 계속 교반하였다. 수층을 DCM으로 3회 추출하고, 유기층을 합해서 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 농축에 의해 담황색의 점성 고형물을 900 ㎎ 수득하였다. 얻어진 조 물질을 분취용 HPLC(50×300mm, C8, 10㎛)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 1-옥사이드를 수득하였다. 수득량=356㎎(33%).
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.34(3H, t, J=7.1 ㎐), 2.68(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.1 ㎐), 8.25(1H, s)
b) 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트 1- 옥사이드
에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 1-옥사이드(50㎎, 0.21 mmol) 및 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드(59㎎, 0.21 mmol)를 플라스크에 주입하고, EtOH(2 ㎖)에 용해시키고, 이때 DIPEA(0.072 ㎖, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 후 진공 중 농축시켰다. 이 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 1-옥사이드를 수득하였다. 수득량=65㎎(64%)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J=7.1㎐), 1.70-1.84 (4H, m), 2.04-2.25(1H, m), 2.63(3H, s), 3.16-3.25(2H, m), 3.54(1H, br s), 3.71-3.80(2H, m), 4.26(2H, s), 4.30(2H, q, J=7.1), 7.21-7.30 (5H, m), 7.95 (1H, s)
MS m/Z: 487(M+1).
실시예 145
에틸 5-아세틸-6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-2-메틸니코티네이트
a) 에틸 5-아세틸-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로 피리딘- 3-카복실레이트
3-옥소뷰테인아마이드(54.5g, 539 mmol)를 EtOH 400 ㎖에 현탁시켰다. NaOEt/EtOH(210 ㎖, 564 mmol, 21%)를 적가하고 이 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 교반하였다. EtOH 400 ㎖에 용해된 에틸 (2E)-2-아세틸-3-(다이메틸아미노)아크릴레이트(100g, 513 mmol)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 진한 HCl로 pH 1로 산성화하였다. 이 반응물을 2시간 교반하고 나서, 고체 탄산 칼륨 및 포화 중탄산 나트륨을 이용해서 pH를 약 8까지 조정하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc 및 DCM에 추출하고, 각 유기층을 식염수로 세척하였다. 유기층을 합해서 MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 마개를 통과시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 나머지 고체를 400 ㎖ 에터/헥세인(1:1) 400 ㎖를 이용해서 분쇄하였다. 이것에 의해 에틸 5-아세틸-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 고형물로서 수득하였다.
b) 에틸 5-아세틸-6- 클로로 -2-메틸니코티네이트
에틸 5-아세틸-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(1.67g, 7.48 mmol)를 POCl3(13 ㎖, 139 mmol)에 용해시키고, 이 혼합물을 110℃에서 가열하고 밤새 환류시켰다. 온도를 r.t.까지 낮추고 나서 감압하에 POCl3를 제거하였다. 조 생성물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 2회, 이어서 식염수 및 물로 세척하였다. 수상을 DCM에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 진공 중 용매를 제거하였다. 조 물질을 EtOH 및 DCM으로부터 각각 1회 공농축시켜 조 에틸 5-아세틸-6-클로로-2-메틸니코티네이트 물질을 수득하였고, 이것은 연속하는 단계에서 즉시 사용되었다.
c) 1-[3-아세틸-5-( 에톡시카보닐 )-6- 메틸피리딘 -2-일]피페리딘-4- 카복실산
에틸 5-아세틸-6-클로로-2-메틸니코티네이트(600㎎, 2.11 mmol) 및 피페리딘-4-카복실산(299㎎, 2.32 mmol)을 물(4 ㎖) 및 MeCN(6 ㎖)에 용해시키고 나서 TEA(1.18 ㎖, 8.44 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 싱글 노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 1% KHSO4로 2회 세척하고, 수상을 합해서 DCM에 의해 추출하고 유기상을 합해서 상 분리기로 여과시키고 진공 중 용매를 제거하여 1-[3-아세틸-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산을 조 생성물로서 수득하였고, 이것은 다음 단계에서 즉시 사용되었다. 수득량=2.42g(114%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.47 (2H, m), 1.92 - 1.78 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.13 - 2.99 (2H, m), 3.87 - 3.74 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 8.21 (1H, s)
d) 에틸 5-아세틸-6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-2- 메틸니코티네이트
건조 DCM(15 ㎖) 중의 1-[3-아세틸-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(872㎎, 2.61 mmol), DIPEA(2.27 ㎖, 13.0 mmol) 및 TBTU(1.0g, 3.11 mmol)의 용액을 실온에서 15분간 교반하고 나서, 1-페닐메테인설폰아마이드(536㎎, 3.13 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반하고 나서 TBTU(100㎎, 0.31 mmol) 및 페닐메테인설폰아마이드(53㎎, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 5시간 교반하고 나서, DCM을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1% KHSO4(aq)에 의해 2회 세척하였다. 수상을 DCM에 의해 2회 추출하고, 유기상을 합해서 상 분리기를 통과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 석출을 피하기 위해서, 조 생성물을 (크로마실 C8, 50.8×300mm) 상에서의 분취용 HPLC를 이용해서 정제하고, 이 화합물을 5% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 7)을 이용하는 칼럼 상에 장입하였다. 얻어진 생성물을 40-10% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 3)의 구배를 이용해서 용리시켰다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 진공 중 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수상을 DCM으로 2회 추출하고 유기상을 합해서 진공 중 농축시켜 에틸 5-아세틸-6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-2-메틸니코티네이트를 백색/황색 고형물로서 수득하였다. 수득량=607㎎(48%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J= 7.2 ㎐), 1.67 -1.85 (4H, m), 2.29-2.40(1H,m) 2.50 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.94- 3.04 (2H, m), 3.91-4.01 (2H, m), 4.32 (2H, q, J= 7.2 ㎐), 4.64 (2H, s), 7.27- 7.41 (4H, m), 7.51 (1H, s), 8.38 (1H, s),
MS m/Z: 488(M+1).
실시예 146
에틸 6-{4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }-4-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노]피페리딘-1-일}-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
a) 벤질 {4-[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐} -4-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
1-[(벤질옥시)카보닐]-4-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-4-카복실산(468㎎, 1.24 mmol)), TBTU(440㎎, 1.36 mmol) 및 DIPEA(0.3 ㎖, 1.72 mmol)를 건조 DCM(4 ㎖)에 용해시키고 r.t.에서 1시간 교반하였다. 1-페닐메테인설폰아마이드(217㎎, 1.27 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 r.t.에서 17시간 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합해서 상 분리기를 통과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(칼럼: 크로마실 C8 10㎛, 21.5×250㎜, 이동상 A: 100% 캔(can), 이동상 B: 5% AcN, 95% NH4AcO(aq)(pH 7), 구배: 35분에 걸쳐 20⇒40% A, 유량: 25 ㎖/min, UV: 220nm)에 의해 정제하여 벤질 4-[(벤질설포닐)아미노]카보닐-4-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수득량=297㎎(45%).
LCMS:m/z: 530.4 (M-1).
b) tert - 뷰틸 (4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-4-일)카바메이트
벤질 4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}-4-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(297㎎, 0.56 mmol), Pd(OH)2(96㎎, 0.136 mmol, 20%wt) 및 포름산 암모늄(544㎎, 8.63 mmol)을 20-㎖ 마이크로웨이브 바이알 중 MeOH(10 ㎖)에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 마이크로웨이브 싱글 노드 가열을 이용해서 120℃까지 5분간 가열하였다. Pd(OH)2(50㎎, 0.094 mmol, 20% wt) 및 포름산 암모늄(300㎎, 4.76 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 120℃에서 5분간 가열하였다. 추가량의 Pd(OH)2(50㎎, 0.094 mmol) 및 포름산 암모늄(400㎎, 6.34 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 120℃에서 10분간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 얻어진 조 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
LCMS+/z: 398.2(M+1), 396.3(M-1).
c) 에틸 6-{4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }-4-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노]피페리딘-1-일}-5- 사이아노 -2- 메틸니코티네이트
tert -뷰틸 (4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-4-일)카바메이트(107㎎, 0.27 mmol) 및 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(124㎎, 0.55 mmol)를 EtOH(7 ㎖) 및 H2O(2 ㎖)에 용해시키고 DIPEA(1.3 ㎖, 7.46 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로웨이브 싱글 노드 가열을 이용해서 5분간 120℃까지 가열하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해서 상 분리를 통과시키고 용매를 진공 중 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(칼럼: 크로마실 C8 10㎛, 21.5×250㎜, 이동상 A: 100% AcN, 이동상 B: 5% AcN, 95% NH4AcO(aq)(pH 7), 구배: 35분에 걸쳐 25⇒50% A, 유량: 25 ㎖/min, UV: 296nm)에 의해 정제하여 에틸 6-{4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}-4-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코티네이트를 수득하였다. 수득량=9㎎(3%).
LCMS+/z: 586.4 (M+1), 584.4(M-1).
실시예 147
에틸 6-(4-아미노-4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5-사이아노-2- 메틸니코티네이트
에틸 6-{4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}-4-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코티네이트(7.6㎎, 0.013 mmol)를 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, TFA(2 ㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 교반하고 나서 진공 중 용매를 제거하였다. 생성물을 AcN/H2O에 재용해시키고 동결 건조시켜 에틸 6-(4-아미노-4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 트라이플루오로아세테이트를 수득하였다. 수득량=8㎎(100%).
LCMSm/z: 486.3(M+1), 484.3(M-1).
추가의 실시예
일반 실험 절차
질량 스펙트럼은 전기분무 인터페이스(LC-ms)를 장착한 핀니간 LCQ Duo 이온 트랩 질량 분광계 또는 워터스 ZQ로 구성되는 LC-ms 시스템상에서 LC-아길렌트 1100 LC 시스템을 사용하여 기록하였다. 1H NMR 측정은 바리안 머큐리 VX 400 분광계 상에서 수행되었고, 이는 각각 400, 500 및 600의 1H 주파수에서 작동하는, 400의 1H 주파수 및 바리안 유나이티 플러스 400, 500 및 600 분광계에서 작동한다. 내부 표준으로서의 용매에 대한 화학적 변위는 ppm으로 부여되었다. NH 및 OH 프로톤 등의 헤테로 원자 상의 프로톤은 NMR에서 검출될 경우 단지 기록될 뿐이므로, 빠져 있을 수 있다. 크로마토그래피는 바이오티지 실리카 겔 40S, 40M, 12i 또는 머크 실리카 겔 60(0.063-0.200㎜)을 사용하여 수행하였다. 플래시 크로마토그래피는 표준 유리 칼럼 또는 플라스틱 칼럼을 사용하거나 또는 바이오티지 호리존 시스템상에서 실시하였다. HPLC 분리는 워터스 YMC-ODS AQS-3 120Å 3 × 500㎜ 또는 워터스 델타 프렙 시스템상에서 크로마실 C8, 10 ㎛ 칼럼 상에서 실시하였다.
이하의 방법 A' 내지 E'에 사용되는 정제 시스템 및 LC-MS 시스템은 워터스 분별 린쓰 II 정제 시스템이었다: 칼럼: Sunfire Prep C18, 5 ㎛ OBD, 19×100㎜ 칼럼. 구배 0.1 mM HCOOH(pH=3) 중에서의 5-95% CH3CN. MS 유발된 분획 수집을 이용하였다. 질량 스펙트럼은 마이크로매스 ZQ 단일 사중극자 또는 마이크로매스 쿼트로마이크로 상에 기록되었고, 이들 양쪽 모두 공기로 원조되는 전자 분무 계면이 장착되어 있었다.
마이크로웨이브 반응기 내에서 수행되는 반응들은 퍼스널 케미스트리 스미스 크리에이터, 스미스 신티사이저 또는 엠리스 옵티마이저에서 실시하였다.
사용한 약자의 목록:
약자 설명
AcOH 아세트산
aq 수성
br 브로드
식염수 수중 염화 나트륨의 포화 용액
BSA 소 혈청 알부민
(Boc)2O 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트
BuLi 뷰틸 리튬
CDI 카보닐다이이미다졸
d 이중항
DBU 1,8-다이아바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 다이클로로메테인
DDQ 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA N,N-다이메틸아세트아마이드
DMF N,N-다이메틸포름아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
EDCI N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보다이이미드 염산염
EtOAc 아세트산 에틸
EtOH 에탄올
HEPES [4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산
HFA 하이드로플루오로알케인
HOAc 아세트산
HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
㎐ 헤르츠
J 결합 상수
LDA 리튬다이아이소프로필 아마이드
m 다중항
Me 메틸
㎒ 메가헤르츠
㎖ 밀리리터
MS 질량스펙트럼
NCS N-클로로숙신이미드
OAc 아세테이트
iPrOAc 아이소-프로필 아세테이트
q 사중항
r.t. 실온
s 단일항
t 삼중항
TB 타이로드 버퍼
TBME tert-뷰틸메틸 에터
TBTU N-[(1H-1,2,3-벤조트라이아졸-1-일옥시)(다이메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메테인아미늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트라이에틸아민
Tf 트라이플루오로메틸설포닐
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨레인
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸렌다이아민
Ts p-톨루엔설포닐
설폰아마이드류의 합성
이하의 실시예에서 이용된 설폰아마이드의 합성은 이하에 설명된 3가지 방법 중 하나에 의해 실시되었다:
i) THF 또는 MeOH 중에서 대응하는 염화 설포닐을 암모니아와 반응시키거나 또는 염화 메틸렌 중에서 수산화 암모늄으로 처리하는 방법. 얻어진 설폰아마이드는 추가의 정제 없이 사용되었다.
ii) 주로 문헌[Seto, T. et. al. in J. Organic Chemistry, Vol 68, No 10 (2003), pp. 4123-4125]에 기재된 절차를 따르는 방법.
또는
iii) 주로 문헌[Wang, Z et. al. in Tetrahedron Letters, Vol 43 (2002), pp 8479-8483]에 기재된 절차를 따르는 방법.
합성예
이하의 일반 절차(즉, 방법 A' 내지 E')를 이용해서 이하의 몇몇 실시예를 제조하였고, 이 절차는 각 구체적인 실시예에서 인용된다.
방법 A' : 실시예 10으로부터의 절차에 의한 예시
DIPEA(64㎎, 0.5 mmol)를 DCM(5 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(35.3㎎, 0.1mmol) 및 TBTU(38.5㎎, 0.12mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반하고 나서, DCM(1 ㎖) 중에 용해된 1-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(23㎎, 0.12mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 밤새 교반하였다. LC-MS에 의하면, 출발 물질이 남아 있었으므로, 이 혼합물에 더욱 TBTU(19㎎, 0.06mmol) 및 DIPEA(26㎎, 0.2mmol)를 첨가하고 교반을 더욱 2시간 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 1% KHSO4로 세척하고, 수상을 DCM(1 ㎖)에 의해 추출하고 유기상을 합해서 상 분리기를 통과시키고 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 얻어진 조 생성물을 HPLC(일반 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 41㎎(78%).
방법 B' : 실시예 42로부터의 절차에 의한 예시
DIPEA(128㎎, 1.0 mmol)를 DCM(7 ㎖) 중의 {1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}아세트산(74.2㎎, 0.2mmol) 및 TBTU(77㎎, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반하고 나서, DCM(1 ㎖) 중에 용해된 1-페닐메테인설폰아마이드(41㎎, 0.24 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 밤새 정치시켰다. 해당 반응 혼합물을 1% KHSO4로 세척하고 수상을 DCM에 의해 추출하고 유기상을 합해서 상 분리기를 통과시키고 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 얻어진 조 생성물을 HPLC(일반 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-일)-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 88㎎(84%).
방법 C' : 실시예 55로부터의 절차에 의한 예시
DIPEA(43㎎, 0.3 mmol) 및 TBTU(64㎎, 0.20 mmol)를 DMF 중의 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(74.2㎎, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 2시간 교반하고 나서, DMF 중에 용해된 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(38㎎, 0.22 mmol)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반하고 SCX-2 이온 교환 칼럼을 통과시켰다. 얻어진 조 생성물을 HPLC(일반 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 4.3㎎(4%).
방법 D' : 실시예 45로부터의 절차에 의한 예시
CDI(26㎎, 0.16 mmol)를 CH3CN 중의 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(51㎎, 0,15 mmol)(가스 방출)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 CH3CN 중의 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(28㎎, 0.15 mmol) 및 DBU(23㎎, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. HPLC(실험 절차 참조)에 의한 정제에 의해 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
방법 E' : 실시예 75로부터의 절차에 의한 예시
DIPEA(38㎎, 0.3 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(35.3㎎, 0.1 mmol) 및 TBTU(38.5㎎, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 10분간 교반하고 나서, 1-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(19㎎, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M KHSO4로 세척하고, 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 얻어진 조 생성물을 HPLC(일반 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 13㎎(25%).
실시예 148
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 클로로 -2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
(a) 에틸 2-( 다이플루오로메틸 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
에틸 2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(2.0g, 11.04 mmol)(Sobczak, A et al, Synth. Commun, Vol. 35, No. 23, 2005, pp2993-3001)를 CH3CN 중의 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트라이플루오로-λ4-설파닐)에테인아민(7.82g, 22.08 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 반응물을 밤새 환류시키고, 그 후 추가로 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트라이플루오로-λ4-설파닐)에테인아민(2.73g, 7.7 mmol)을 첨가하고, 출발 물질이 모두 소비될 때까지 교반을 계속하였다. 이 반응물을 다이에틸 에터로 희석하고, 여과하여 흑색 고형물을 제거하고, 물 및 NaHCO3(aq, 포화)로 세척하였다. 두 상을 모두 재차 여과하여 흑색 고형물을 더욱 제거하였다. 수상을 다이에틸에터(2회)에 의해 추출하고 유기상을 합해서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시키고, 다이에틸에터 중에서 슬러리화하고 황색 불순물을 제거하였다. 나머지 백색 고형물을 건조시켜 에틸 2-(다이플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이를 수득하였다. 수득량: 370㎎(14%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J=7.2 ㎐), 4.36 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 6.69 (1H, d, J= 10 ㎐), 7.56 (1H, t, J= 54 ㎐), 7.99 81H, d, J = 10 ㎐).
(b) 에틸 5- 클로로 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
DMF(2 ㎖) 중에 용해된 NCS(270㎎, 2.02 mmol)를 에틸 2-(다이플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(365㎎, 1.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 출발 물질이 여전히 남아 있었으므로, 추가로 일정 부분의 NCS(135㎎, 1.01 mmol 및 5시간 후 270㎎, 2.02 mmol)를 첨가하고 출발 물질이 사라질 때까지 가열을 계속하였다. 이 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하였다. 수상을 DCM으로 2회 추출하고 유기상을 합해서 상 분리기를 통과시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(호리존 플래시 40+M, 용리액: EtOAc/헵테인 50 내지 100% EtOAc의 구배를 사용하였다)에 의한 정제에 의해 에틸 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였고, 이것은 추가의 분석이나 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 수득량: 88㎎(15%).
(c) 에틸 5,6- 다이클로로 -2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
DMF(0.1 ㎖)와 함께 옥시알릴클로라이드(0.1 ㎖, 1.18 mmol)를 DCM 중 에틸 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(85.5㎎, 0.217 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 42℃에서 3시간 가열하였다. 생성물이 검출될 수 없었으므로, 추가의 0.1 ㎖(1.18 mmol)의 옥살릴클로라이드를 첨가하고, 교반을 42℃에서 밤새 계속하였다. 이 반응물을 DCM으로 희석하고, 그것을 얼음/물 혼합물에 부어 반응을 정지시켰다. 상들을 분액하고, 유기상을 NaHCO3(aq, 포화) 및 식염수로 세척하였다. 수상을 합해서 DCM에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 2회 공농축시켜 에틸 5,6-다이클로로-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 황색 오일로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 수득량: 113.5㎎(51%).
(d) tert-뷰틸 4-[( 벤질설포닐 ) 카바모일 ]피페리딘-1- 카복실레이트
트라이에틸아민(591g, 5840 mmol)을 THF(3000 ㎖) 내의 1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(448g, 1954 mmol), LiCl(23.1g, 545 mmol) 및 TBTU(657g, 2046 mmol)의 교반된 현탁액에 질소 분위기 하에 r.t.에서 첨가하였다. 1-페닐메테인설폰아마이드(THF 1300 ㎖ 내 352g, 2056 mmol)의 용액을 1.5시간 후 첨가시키고, 교반을 밤새 계속하였다. 용매를 진공 중 제거하여 농후한 회색-베이지식 슬러리를 얻었다(용적 약 2500 ㎖). EtOAc(3500 ㎖)에 이어서 HCl의 수용액(3.6M HCl 1960 ㎖ 및 물 1960 ㎖)을 첨가하였다. 수상을 제거하고, 유기상을 1M HCl 2×1500 ㎖로 세척하였다. 유기상을 0℃까지 냉각시킨 바 HOBT의 석출물이 생성되었고 이것을 여과제거하였다. 용매의 대부분을 진공 중 제거하여 농후한 회백색 슬러리를 얻었다. EtOH(50%, 4000 ㎖)를 첨가하고, 슬러리를 1.5시간 교반하였다. 석출된 생성물을 여과제거하고, 50% EtOH(500 ㎖ + 2×1500 ㎖)로 세척하고 진공 오븐 속에서 25℃에서 건조시켜 tert-뷰틸 4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량 584g(78%).
(e) N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드
tert-뷰틸 4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트(583g, 1524 mmol)를 포름산(3000 ㎖)에 질소 분위기하 현탁시키고, 이 반응물을 20분간 교반하였다. 이 반응물은 가스 방출에 의해 발포되었고, 포름산(500 ㎖)을 이용해서 반응 용기벽으로부터 기포를 닦아내었다. 2시간 후, 발포를 정지시키자, 반응물은 소량의 고형물이 남아 있는 상태에서 투명하였다. 이 반응물을 밤새 교반하고 포름산 2500 ㎖를 진공 중 제거하였다. 물(1000 ㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 여과하였다. 맑은 용액을 증발시키고, 물(3000 ㎖)을 첨가하였다. 수중 포화 수산화 암모늄 용액을 이용해서(총 390 ㎖를 첨가하여, pH를 3.10에서 6.10으로 가게 함) 산성 용액을 중화시키고, 종말점(pH=6.10)에서 생성물의 무거운 석출물이 형성되었다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 석출물을 여과제거하고 물(1000 ㎖)로 세척하였다. 25℃에서 진공 오븐 속에서의 건조에 의해 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드를 백색 분말로서 수득하였다. 수득량 372.4g(87%).
(f) 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 클로로 -2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
TEA(149 ㎖, 1.07 mmol)를 CH3CN(3 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 에틸 5,6-다이클로로-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트(113㎎, 0.214 mmol) 및 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드(66㎎, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 이 반응물을 싱글 노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고 조 혼합물을 DCM으로 희석하고 1% KHSO4(aq)로 2회 세척하였다. 수상을 합해서 DCM에 의해 추출하고 유기상을 합해서 상 분리기를 통과시키고 나서 진공 중 용매를 제거하였다.
상기 조 생성물을 (크로마실 C8, 50.8×300 mm) 상의 분취용 HPLC를 이용해서 정제하고, 이 화합물을 5% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 7)을 이용하는 칼럼 상에 정전하고 나서, 30-100% 아세토나이트릴/수성 NH4OAc 완충액(pH 3)의 구배를 이용해서 용리시켰다.
생성물-분획을 합해서 용매를 진공 중 제거하고, DCM과 함께 분쇄하고 나서 여과하였다. 진공 중 용매를 제거하여 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 13㎎(11%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J= 7.1 ㎐), 1.73-1.91(4H, m), 2.27-2.42(1H, m), 2.87-3.05(2H, m), 4.19-4.30(2H,m), 4.30-4.41(2H, m), 4.67 (2H, s), 7.29 - 7.43 (5H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 8.16 (1H, s)
실시예 149
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
(a) 에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민(4.8 ㎖, 36.1 mmol)을 에틸 4,4-다이플루오로-3-옥소뷰타노에이트(5.0g, 30.1 mmol)에 첨가하였다(발열 반응). 오렌지색 용액을 r.t.에서 밤새 교반하고, 농축시켜 톨루엔과 공증발시켰다. 잔류물을 EtOH(99.5%, 10 ㎖)에 넣어 적색 용액을 얻었다. 새롭게 제조된 NaOEt(1M, 30 ㎖)를 EtOH(99.5%, 30 ㎖) 중의 2-사이아노아세트아마이드(2.53g, 30.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 r.t.에서 1시간 교반하고, 상기 적색 용액을 적가하였다. 형성된 적색 현탁액을 밤새 교반하고, HOAc(6 ㎖)를 첨가한 바 용액은 투명하게 되었다. 이 용액을 농축시키고, 물(50 ㎖) 속에 슬러리화하여 1시간 교반한 후, 석출물을 여과 제거하고 공기중 건조시켜, 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 갈색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 3.03g(41%).
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J=7.2 ㎐), 4.28 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 7.48 (1H, t, J= 52.5 ㎐, F-coupling), 8.58 (1H, s).
(b) 에틸 6- 클로로 -5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
DCM(45 ㎖) 중의 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(3g, 12.5 mmol)의 슬러리에 옥시알릴클로라이드(5.3 ㎖, 62.6 mmol)에 이어서 DMF(0.097 ㎖)를 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 수시간 가열하고, 더욱 옥시클로라이드(1 ㎖, 11.8 mmol)를 첨가하고, 그 사이에 DMF(0.2 ㎖)를 수시간 동안 2회 첨가하고, 밤새 환류하게 가열을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 넣고, 물 및 NaHCO3(aq, 포화)로 세척하였다. 수상을 DCM으로 추출(2회)하고, 유기상을 합해서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(호리존, 헵테인/EtOAc 7/1 내지 100% EtOAc의 구배의 용리액을 사용하였다)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수득량: 2.0g(60%).
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t, J = 7.0), 4.37 (2H, q, J= 7.0 ㎐), 7.46 (1H, t, J = 53.2 ㎐), 8.99 (1H, s).
(c) 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-(다 이플루오로메틸 ) 니코티네이트
TEA(0.4 ㎖, 2.89 mmol)를 물(2.5 ㎖) 및 EtOH(2 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트(200㎎, 0.721 mmol) 및 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드(224㎎, 0.793 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 넣고 1% KHSO4로 세척(2회)하였다. 수상을 합해서 DCM으로 추출(2회)하고 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. HPLC(크로마실 C8, 용리액: 40% CH3CN 내지 100% CH3CN/(50 mM HCOOH 및 50 mM NH4OOCH)의 구배, pH=3)에 의한 정제에 의해 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량 250㎎(68%).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.73 - 1.59 (2H, m), 1.91 - 1.81 (2H, m), 2.61 (1H, m), 3.27 - 3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 ㎐), 4.61 - 4.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.33 - 7.22 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 7.53 (1H, s), 8.50 (1H, s), 11.61 (1H, s)
실시예 150
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
(a) 에틸 6- 클로로 -5- 사이아노 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
옥시알릴클로라이드(12.20g, 96.1 mmol) 및 DMF(0.744 ㎖)를 에틸 5-사이아노-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(5g, 19.22 mmol)(문헌[Mosti, L et al, Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp427-437]에 기재된 방법에 따라 주로 제조됨)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 이 반응물을 증발시키고 조 물질을 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 상들을 분액하고, 유기상을 식염수 및 NaHCO3(aq, 포화)로 세척하였다. 수상을 EtOAc(3회)에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 건조(Na2CO3)시키고, 여과 후 농축시켜 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 갈색 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 5.206g(95%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 4.38 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 9.07 (s, 1H)
(b) 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘 -1-일 )-5-사이아노-2-(트라이플 루오로메틸 )니코티네이트
TEA(142㎎, 1.41 mmol)를 물(2 ㎖) 및 EtOH(2.5 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트(140㎎, 0.352 mmol) 및 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드(109㎎, 0.387 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 넣고 1% KHSO4로 세척(2회)하였다. 수상을 합해서 DCM으로 추출(2회)하고 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. HPLC(크로마실 C8, 용리액: 30% CH3CN 내지 100% CH3CN/(50 mM HCOOH 및 50 mM NH4OOCH, pH=3)의 구배)에 의한 정제에 의해 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 107㎎(58%).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 ㎐), 1.74 - 1.58 (2H, m), 1.91 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 3.27 - 3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.5 ㎐), 4.55 - 4.46 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.47 - 7.35 (3H, m), 8.54 (1H, s), 11.61 (1H, s).
실시예 151
에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
(a) 1-( tert - 뷰톡시카보닐 ) 아제티딘 -3- 카복실산
MeOH(70 ㎖)에 용해된 (Boc)2O(25.535g, 117 mmol)를 MeOH(105 ㎖) 중의 아제티딘-3-카복실산(10.11g, 100 mmol) 및 Et3N(27.8 ㎖, 200 mmol)의 교반된 슬러리에 r.t.에서 20분간 적가하고(중간 정도의 발열반응), 이 혼합물을 밤새 교반하였다(18 시간). 이 반응물을 건조상태로 증발시키고 THF(120 ㎖)를 첨가하여 증발시켜 조 1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 수득량: 25.89g(128%)
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 3.21-3.34 (1H, m), 4.00-4.13 (4H, m).
(b) tert - 뷰틸 3-[( 벤질설포닐 ) 카바모일 ] 아제티딘 -1- 카복실레이트
TBTU(33.71g, 105 mmol) 및 TEA(30.3g, 300 mmol)를 상기로부터의 1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산(25.89g, 100 mmol을 함유하는 것으로 가정함)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 r.t.에서 30분간 교반하였다. 1-페닐메테인설폰아마이드(17.97g, 105 mmol) 및 LiCl(1.844g, 43.5 mmol)을 첨가하고, 교반을 r.t.에서 밤새(23 시간) 계속하였다. 이 반응물을 약 1/3까지 농축시키고, EtOAc(500 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2M HCl(1×150 ㎖, 2×50 ㎖), 물(2×50 ㎖)로 세척하였다. 건조(MgSO4), 여과 및 용매의 증발을 실시하여 갈색 분말(48. 6g)을 얻었다. 이 분말을 TBME 150 ㎖ 중에 슬러리화하고 3시간 교반하였다. 고형물을 여과제거하고, 고형물을 TBME(40 ㎖)로 세척하였다. 이 절차를 100 ㎖ TBME(25 ㎖에 의한 세척)에 의해 2회 반복하여 갈색 분말(33g)을 얻었고, 이것은 여전히 약간의 HOBT를 함유하고 있었다. 상기 분말을 100 ㎖의 따뜻한 EtOH 약 100 ㎖에 용해시키고, 물(130 ㎖)을 첨가하여 생성물의 결정화를 유발시켰다. 상기 결정을 여과제거하고, 건조시켜 순수한 tert-뷰틸 3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-카복실레이트를 회색을 띤 흰색 분말로서 수득하였다. 수득량: 25.4g(71%).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.30 (1H, m, DMSO 내 워터 시그널(watersignal)과 중첩), 3.78-3.95 84H, m), 4.73 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 11.71 (1H, br s).
MS m/Z: 353 (M-1).
(c) N-( 벤질설포닐 ) 아제티딘 -3- 카복스아마이드
tert-뷰틸 3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-카복실레이트(25.4g, 71.7 mmol)를 HCOOH(300 ㎖)에 r.t.에서 첨가하고, 이 반응물을 밤새(22시간) 교반하였다. 포름산을 진공 중 제거하고, 물(40 ㎖)을 첨가하고 나서 진공 중에서 제거하였다. 잔류물에 물(130 ㎖)을 첨가하고 나서, 결정화가 개시된 경우 pH가 7.4에 도달할 때까지 NH4OH(aq)를 첨가하였다. 얻어진 결정을 여과제거하고 건조시켜 순수한 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량 15.73g(86%).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 3.22 (1H, m), 3.87-3.96 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m).
MS m/Z: 255 (M+1)
(d) 에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
TEA(291㎎, 2.88 mmol)를 물(2 ㎖) 및 EtOH(2.5 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트(200㎎, 0.721 mmol) 및 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아마이드(201㎎, 0.793 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 넣고 1% KHSO4로 세척(2회)하였다. 수상을 합해서 DCM으로 추출(2회)하고, 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. HPLC(크로마실 C8, 용리액: 40% CH3CN 내지 100% CH3CN/(50 mM HCOOH 및 50 mM NH4OOCH)의 구배, pH=3)에 의한 정제에 의해 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량 264㎎(72%).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t, J = 7.3 ㎐), 3.64 - 3.53 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 6.9 ㎐), 4.53 - 4.31 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.40 - 7.30 (5H, m), 7.40 (1H, t, J = 53.6 ㎐), 8.47 (1H, s), 11.81 (1H, s)
MS m/Z: 478 (M+1)
실시예 152
에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-(트 라이플루오로메 틸) 니코티네이트
(a) 에틸 6- 클로로 -5- 사이아노 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
옥시알릴클로라이드(8.13 ㎖, 96.1 mmol) 및 DMF(0.744 ㎖, 9.61 mmol)를 에틸 5-사이아노-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(5.0g, 19.22 mmol, 문헌[Mosti L, et. al. Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437]에 기재된 절차에 따라 주로 제조됨)의 용액에 첨가하고 이 반응물을 밤새 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/물에 용해시켰다. 상들을 분액하고 유기상을 식염수 및 NaHCO3(aq)(2회)로 세척하였다. 수상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 유기상을 합해서 건조(Na2CO3)시키고, 여과 후 농축시켜 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 5.21g(95%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J= 7 ㎐), 4.38(2H, q, J= 7 ㎐), 9.07 (1H, s).
(b) 에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
TEA(142㎎, 1.41 mmol)를 물(2 ㎖) 및 EtOH(2.5 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트(140㎎, 0.352 mmol) 및 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아마이드(98.4㎎, 0.387 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 이 반응물을 여과하여 석출물을 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 넣고 1% KHSO4로 세척(2회)하였다. 수상을 합해서 DCM으로 추출(2회)하고 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. HPLC(크로마실 C8, 용리액: 30% CH3CN 내지 100% CH3CN/(0.1% HCOOH(aq)의 구배)에 의한 정제에 의해 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량 102㎎(58%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 ㎐), 3.63 - 3.52 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 4.52 - 4.31 (4H, m), 4.74 (2H, s), 8.50 (1H, s), 11.80 (1H, s).
MS m/Z: 496 (M+1)
실시예 153
에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
(a) 에틸 5- 사이아노 -2-( 플루오로메틸 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-카복실레이트
1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민(4.83g, 40.5 mmol)을 에틸 4-플루오로-3-옥소뷰타노에이트(5.0g, 33.75 mmol)에 r.t.에서 첨가하고(발열 반응), 이 혼합물을 밤새 교반하고, 농축 후, 톨루엔과 함께 공증발시켰다. EtOH(99.5%, 10 ㎖)를 첨가하여 적색 용액을 얻었다. 새롭게 제조된 나트륨 에톡사이드 1M 용액(34.5 ㎖, 2.35g, 34.5 mmol)을 EtOH(99.5%, 30 ㎖) 중의 2-사이아노아세트아마이드(3.12g, 37.13 mmol)의 용액에 첨가하고, r.t.에서 35분간의 교반 후, 상기로부터의 적색 용액을 적가하고, 교반을 밤새 계속하였다. AcOH(6 ㎖)를 주의깊게 첨가하고(발열 반응), 형성된 석출물을 여과하고 다이에틸 에터로 세척하였다. 건조를 실시하여 에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 베이지색 고형물로서 수득하였다. 수득량 4.42g(56%).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 4.12 (2H, q, J = 6.9 ㎐), 5.42 (2H, d, J = 47.5 ㎐), 7.96 (1H, s).
MS m/Z: 225 (M+1).
(b) 에틸 6- 클로로 -5- 사이아노 -2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
옥시알릴클로라이드(5.49 ㎖, 64.9 mmol) 및 DMF(0.5 ㎖, 6.5 mmol)를 DCM(120 ㎖) 중의 에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(3.0g, 12.98 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/물에 용해시켰다. 상들을 분액하고 유기상을 식염수 및 NaHCO3(aq)로 세척하였다. 수상을 EtOAc(2회)에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 농축시켜 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 베이지색 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 2.92g(90%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)
MS m/Z: 243 (M+1)
(c) 에틸 6-(4-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
TEA(326㎎, 3.23mmol)를 CH3CN(1.5 ㎖) 및 95% EtOH(2.5 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트(200㎎, 0.81 mmol) 및 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드(251㎎, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 넣고 1% KHSO4로 세척(2회)하였다. 수상을 합해서 DCM에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. HPLC(크로마실 C8, 용리액: 40% CH3CN 내지 100% CH3CN/(0.1% HCOOH(aq)의 구배)에 의한 정제에 의해 에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 베이지색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 257㎎(65%).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.71 - 1.56 (2H, m), 1.89 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 3.24 - 3.12 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.64 - 4.53 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.63 (1H, s), 5.75 (1H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 8.40 (1H, s), 11.60 (1H, s).
MS m/Z: 489 (M+1)
실시예 154
에틸 6-(3-{[( 벤질설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-(플 루오로메 틸) 니코티네이트
TEA(326㎎, 3.23mmol)를 CH3CN(1.5 ㎖) 및 95% EtOH(2.5 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트(200㎎, 0.81 mmol) 및 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아마이드(225㎎, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 넣고 1% KHSO4로 세척하였다. 수상을 합해서 DCM에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. HPLC(크로마실 C8, 용리액: 40% CH3CN 내지 100% CH3CN/(0.1% HCOOH(aq)의 구배)에 의한 정제에 의해 에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 베이지색 고형물로서 수득하였다. 수득량 221㎎(59%).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 3.62 - 3.51 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.39 - 4.29 (2H, m), 4.51 - 4.39 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.61 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.42 - 7.29 (5H, m), 8.38 (1H, s), 11.81 (1H, s).
MS m/Z: 461 (M+1).
실시예 155
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-{4-[({[(4- 메틸사이클로헥실 ) 메틸 ] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]피페리딘-1- 일}니코티네이트
(a) 1-[3- 사이아노 -6-( 다이플루오로메틸 )-5-( 에톡시카보닐 )피리딘-2-일]피페리딘-4- 카복실산
TEA(423㎎, 4.18 mmol)를 물/EtOH(4.5 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트(290㎎, 1.05 mmol) 및 피페리딘-4-카복실산(148㎎, 1.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 넣고 1% KHSO4로 세척하였다. 수상을 합해서 DCM으로 추출(2회)하고, 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과시키고 농축시켜 1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산을 백색 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 356㎎(94%).
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J= 7.2 ㎐), 1.84-1.97 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7.2 ㎐), 4.61-4.70 (2H, m), 7.39 (1H, t, CHF2), 8.43 (1H, s).
MS m/z: 354 (M +1)
(b) 에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-{4-[({[(4- 메틸사이클로헥실 ) 메틸 ] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]피페리딘-1- 일}니코티네이트
DIPEA(64㎎, 0.5 mmol)를 DCM(5 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산(35.3㎎, 0.1mmol) 및 TBTU(38.5㎎, 0.12mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반하고 나서, DCM(1 ㎖)에 용해된 1-(4-메틸사이클로헥실)메테인설폰아마이드(23㎎, 0.12mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 밤새 교반하였다. LC-MS에 의하면, 출발 물질이 남아 있었으므로, 이 혼합물에 더욱 TBTU(19㎎, 0.06mmol) 및 DIPEA(26㎎, 0.2mmol)를 첨가하고 교반을 더욱 2시간 계속하였다. 이 반응 혼합물을 1% KHSO4로 세척하고, 수상을 DCM(1 ㎖)에 의해 추출하고 유기상을 합해서 상 분리기를 통과시키고 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 얻어진 조 생성물을 HPLC(크로마실 C8, 20% 내지 100% CH3CN/0.2% HOAc(aq)의 구배를 이용)에 의해 정제하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 22㎎(40%).
1H NMR (400㎒, CDCL3-d6) δ 8.61 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 54.3 ㎐), 4.75 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 3.46 (1H, m), 3.38 - 3.22 (3H, m), 2.59 (1H, m), 2.30 - 2.18 (1H, m), 2.10 - 1.97 (2H, m), 1.96 - 1.79 (3H, m), 1.75 - 1.47 (6H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.22 - 1.04 (2H, m), 0.92 - 0.83 (3H, m).
MS m/z: 527 (M+1)
실시예 156
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
(a) 1-[3- 사이아노 -6-( 다이플루오로메틸 )-5-( 에톡시카보닐 )피리딘-2-일] 아제티딘 -3- 카복실산
TEA(423㎎, 4.18 mmol)를 95% EtOH(4.5 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트(290㎎, 1.05 mmol) 및 아제티딘-3-카복실산(116㎎, 1.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 넣고 1% KHSO4로 세척하였다. 수상을 합해서 DCM으로 추출(2회)하고, 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과시키고 농축시켜 1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산을 백색 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 359㎎(101%).
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J= 7.1 ㎐), 3.62-3.72 (1H, m), 4.36 (2H, q, J=7.1 ㎐), 4.63-4.75 (4H, m), 7.34 (1H, t, J= 54.2 ㎐, CHF2), 8.36 (1H, s).
MS m/z: 326 (M +1)
(b) 에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
DIPEA(64㎎, 0.5 mmol)를 DCM(5 ㎖) 중의 1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산(32.5㎎, 0.1mmol) 및 TBTU(38.5㎎, 0.12mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반하고 나서, DCM(1 ㎖)에 용해된 1-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드(23㎎, 0.12mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 밤새 교반하였다. LC-MS에 의하면, 출발 물질이 남아 있어 이 혼합물에 더욱 TBTU(19㎎, 0.06mmol) 및 DIPEA(26㎎, 0.2mmol)를 첨가하고 교반을 더욱 2시간 계속하였다. 이 반응 혼합물을 1% KHSO4로 세척하고, 수상을 DCM(1 ㎖)에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 상 분리기를 통과시키고 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 얻어진 조 생성물을 HPLC(크로마실 C8, 20% 내지 100% CH3CN/0.2% HOAc(aq)의 구배를 이용)에 의해 정제하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 42㎎(83%).
1H NMR (400 ㎒, CDCL3-d6) δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 3.50 - 3.40 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.67 - 4.51 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.22 - 7.08 (2H, m), 7.46 - 7.34 (2H, m), 7.44 (1H, t, CHF2), 8.35 (1H, s).
MS m/z: 497 (M +1)
실시예 157
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-[4-({[(2- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 41㎎(78%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 6.8 ㎐), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.85 - 1.90 (2H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 3.17 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 4.53 - 4.58 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.20 - 7.26 (2H, m), 7.35 - 7.45 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 ㎐), 8.47 (1H, s)
MS m/z: 525 (M+1)
실시예 158
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 21㎎(40%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s), 7.35 (1H, t, J= 53.5 ㎐), 7.38 - 7.43 (1H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.05 - 7.11 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.48 - 4.55 (2H, m), 4.24 (2H, q, J= 7.1 ㎐), 3.14 - 3.21 (2H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 ㎐)
MS m/z: 525 (M+1)
실시예 159
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 19㎎(36%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J= 7.2 ㎐), 1.58 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.87 (2H, m), 3.15 - 3.22 (2H, m), 4.26 (2H, q, J= 7.1 ㎐), 4.51 - 4.58 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 ㎐), 8.47 (1H, s)
단, 1개의 H가 DMSO 신호에 의해 은폐되어 있다.
MS m/z: 525 (M+1)
실시예 160
에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(2-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 36㎎(67%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J= 7.2 ㎐), 1.60 - 1.69 (2H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J= 7.0 ㎐), 4.51 - 4.59 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.53 (5H, m), 8.47 (1H, s). 단, 1개의 H가 DMSO 신호에 의해 은폐되어 있다.
MS m/z: 541 (M+1)
실시예 161
에틸 6-[4-({[(3- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(3-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 42㎎(78%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J= 6.8 ㎐), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J= 6.9 ㎐), 4.49 - 4.56 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.18 - 7.46 (5H, m), 8.46 (1H, s)
MS m/z: 541 (M+1)
실시예 162
에틸 6-[4-({[(4- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 33㎎(61%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J= 7.2 ㎐), 1.58 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.92 (2H, m), 2.56 - 2.68 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.2 ㎐), 4.52 - 4.61 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.39 (1H, t, J= 54.1 ㎐), 7.44 - 7.51 (2H, m), 8.50 (1H, s), 11.64 (1H, s)
MS m/z: 541 (M+1)
실시예 163
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(3-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 17㎎(32%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J= 7.3 ㎐), 1.59 - 1.73 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 - 2.64 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.4 ㎐), 4.53 - 4.61 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.04 - 7.10 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 53.9 ㎐), 8.49 (1H, s), 11.59 (1H, s)
MS m/z: 521 (M+1)
실시예 164
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트로부터 방법 A'에 따라 제조하였다. 수득량: 19㎎(36%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 4.50 - 4.56 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.10 - 7.18 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.4 ㎐), 8.46 (1H, s). 단, 1개의 H가 DMSO 신호에 의해 은폐되어 있다.
MS m/z: 521 (M+1)
실시예 165
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(2,4- 다이클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(2,4-다이클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 27㎎(47%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.59 - 1.68 (2H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 6.8 ㎐), 4.52 - 4.58 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.52 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.47 (1H, s)
MSm/z: 575 (M+1)
실시예 166
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-[3-({[(3- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 47㎎(95%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J= 7.3 ㎐), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.25 (2H, q, J= 7.4 ㎐), 4.26 - 4.51 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.12 - 7.22 (3H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 53.2 ㎐), 8.44 (1H, s)
MS m/z: 497 (M+1)
실시예 167
에틸 5-사이아노-2-(다이플 루오로메틸 )-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 41㎎(83%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 3.49 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J= 7.1 ㎐), 4.26 - 4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.12 - 7.19 (2H, m), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.2 ㎐), 8.43 (1H, s)
MS m/z: 497 (M+1)
실시예 168
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(2-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 42㎎(82%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 3.58 - 3.68 (1H, m), 4.27 (2H, q, J= 7.5 ㎐), 4.36 - 4.57 (4H, m), 4.90 (2H, s), 7.35 - 7.46 (2H, m), 7.40 (1H, t, J= 54.2 ㎐), 7.47 - 7.56 (2H, m), 8.47 (1H, s), 12.03 (1H, s)
MS m/z: 513 (M+1)
실시예 169
에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(3-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 46㎎(90%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.24 (2H, q, J= 7.2 ㎐), 4.25 - 4.54 (4H, m), 4.76 (2H, s), 7.26 - 7.30 (1H, m), 7.35 - 7.47 (4H, m), 8.44 (1H, s).
MS m/z: 513 (M+1)
실시예 170
에틸 6-[3-({[(4- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-5-사이아노-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 45㎎(88%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J= 7.0 ㎐), 4.27 - 4.50 (4H, m), 4.70 (2H, s), 7.30 - 7.34 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 ㎐), 7.38 - 7.43 (2H, m), 8.43 (1H, s).
MS m/z: 513 (M+1)
실시예 171
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-[3-({[(3- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(3-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 36㎎(73%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.6 ㎐), 2.22 (3H, s), 3.48 - 3.56 (1H, m), 4.23 (2H, q, J= 7.0 ㎐), 4.24 - 4.49 (4H, m), 4.64 (2H, s), 7.06 - 7.10 (2H, m), 7.12 - 7.16 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, t, J= 54.9 ㎐), 8.43 (1H, s)
MS m/z: 493 (M+1)
실시예 172
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-[3-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 31㎎(63%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 6.9 ㎐), 2.24 (3H, s), 3.47 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J= 6.9 ㎐), 4.26 - 4.49 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.11 - 7.19 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 ㎐), 8.43 (1H, s)
MS m/z: 493 (M+1)
실시예 173
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(2,4- 다이클로로벤질 ) 설포닐 ] 아미노}카보닐 )아제티딘-1-일]-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(2,4-다이클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 7㎎(12%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 ㎐), 3.44 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J= 7.3 ㎐), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.67 - 4.83 (2H, m), 7.35 (1H, t, J= 54.3 ㎐), 7.38 - 7.50 (2H, m), 7.57 - 7.64 (1H, m), 8.42 (1H, s)
MS m/z: 547 (M+1)
실시예 174
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-{3-[({[(4- 메틸사이클로헥실 ) 메틸 ] 설포닐 }아미노) 카보닐 ] 아제티딘 -1- 일}니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(4-메틸사이클로헥실)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{3-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 27㎎(55%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.95 (3H, m), 1.01 - 1.20 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.40 - 1.58 (5H, m), 1.60 - 1.88 (2H, m), 2.04 - 2.15 (1H, m), 3.40 - 3.45 (2H, m), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.4 ㎐), 4.33 - 4.58 (4H, m), 7.38 (1H, t, J = 54.3 ㎐), 8.46 (1H, s), 11.93 (1H, s)
MS m/z: 499 (M+1)
실시예 175
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(3- 사이아노페닐 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 3-사이아노벤젠설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3-사이아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 47㎎(64%).
MS m/z: 490 (M +1)
실시예 176
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(4- 사이아노페닐 ) 설포닐 ] 아미노}카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 4-사이아노벤젠설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-사이아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 42㎎(57%).
MS m/z: 490 (M +1)
실시예 177
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-{3-[({[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ] 설포닐}아미노 ) 카보닐 ] 아제티딘 -1-일} 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 4-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{3-[({[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 37㎎(45%).
MS m/z: 549 (M +1)
실시예 178
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-{3-[({[2-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ] 설포닐 }아미노) 카보닐 ] 아제티딘 -1-일} 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 2-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{3-[({[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 44㎎(53%).
MS m/z: 549 (M +1)
실시예 179
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(2- 사이아노벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(2-사이아노페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 52㎎(69%).
MS m/z: 504 (M +1)
실시예 180
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-(3-{[(2- 나프틸설포닐 )아미노] 카보닐}아제티딘 -1-일) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 나프탈렌-2-설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-(3-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 48㎎(62%).
MS m/z: 515 (M +1)
실시예 181
에틸 6-(3-{[( 뷰틸설포닐 )아미노] 카보닐 } 아제티딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-(다 이플루오로메 틸) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 뷰테인-1-설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{[(뷰틸설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 44㎎(65%).
MS m/z: 445 (M +1)
실시예 182
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(3- 사이아노페닐 ) 설포닐 ] 아미노}카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 3-사이아노벤젠설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-사이아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 9㎎(12%).
MS m/z: 518 (M +1)
실시예 183
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(4- 사이아노페닐 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 4-사이아노벤젠설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-사이아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 9㎎(12%).
MS m/z: 518 (M +1)
실시예 184
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-{4-[({[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]피페리딘-1-일} 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 4-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{4-[({[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 17㎎(19%).
MS m/z: 577 (M +1)
실시예 185
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-{4-[({[2-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ] 설포닐}아미노 ) 카보닐 ]피페리딘-1-일} 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 2-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{4-[({[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 50㎎(58%).
MS m/z: 577 (M +1)
실시예 186
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(2- 사이아노벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 2-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-{4-[({[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 14㎎(17%).
MS m/z: 532 (M +1)
실시예 187
에틸 5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 )-6-(4-{[(2- 나프틸설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 나프탈렌-2-설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)-6-(4-{[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 31㎎(38%).
MS m/z: 543 (M +1)
실시예 188
에틸 6-(4-{[( 뷰틸설포닐 )아미노] 카보닐 }피페리딘-1-일)-5- 사이아노 -2-(다 이플루오로메 틸) 니코티네이트
1-[3-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 뷰테인-1-설폰아마이드로부터 방법 A'에 따라 제조하여 에틸 6-(4-{[(뷰틸설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 36㎎(51%).
MS m/z: 473 (M +1)
실시예 189
에틸 6-(3-{2-[( 벤질설포닐 )아미노]-2- 옥소에틸}피롤리딘 -1-일)-5- 사이아노 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
(a) {1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 피롤리딘 -3-일}아세트산
TEA(606㎎, 5.99 mmol)를 물/EtOH(4.5 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트(341㎎, 1.2 mmol) 및 피롤리딘-3-일아세트산(209㎎, 1.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 넣고 1% KHSO4로 세척하였다. 수상을 합해서 DCM에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. HPLC(크로마실 C8, 용리액: 5% CH3CN 내지 100% CH3CN/(0.2% HOAc(aq)의 구배)에 의한 정제에 의해 {1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}아세트산을 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 219㎎(49%).
1H NMR (400㎒, CDCL3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.85 - 1.68 (1H, m), 2.38 - 2.23 (1H, m), 2.64 - 2.47 (2H, m), 2.81 - 2.66 (1H, m), 3.57 - 3.40 (1H, m), 3.91 - 3.77 (1H, m), 4.08 - 3.97 (1H, m), 4.21 - 4.10 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 8.31 (1H, s).
MS m/z: 371 (M+1)
(b) 에틸 6-(3-{2-[( 벤질설포닐 )아미노]-2- 옥소에틸}피롤리딘 -1-일)-5-사이아노-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
{1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}아세트산 및 1-페닐메테인설폰아마이드로부터 방법 B'에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-일)-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 88㎎(84%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 1.26 (3H, t, J= 7.3 ㎐), 1.59-1.68 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.40-2.44 (2H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 4.68 (2H, s), 7.24-7.39 (5H, m), 8.45 (1H, s). 단, 1개의 H가 DMSO 피크 속에 은폐되어 있고, 1개의 H가 H2O 피크 속에 은폐되어 있다.
MS m/z: 525 (M+1)
실시예 190
에틸 5- 사이아노 -6-[3-(2-옥소-2-{[(2- 페닐에틸 ) 설포닐 ]아미노}에틸)피롤리딘-1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일아세트산 및 2-페닐에테인설폰아마이드로부터 방법 B'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-(2-옥소-2-{[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}에틸)피롤리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 73㎎(68%).
1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 1.25 (3H, t, J= 7.0 ㎐), 1.58 - 1.66 (1H, m), 2.05 - 2.13 (1H, m), 2.37 - 2.40 (2H, m), 2.92 - 2.98 (2H, m), 3.62 - 3.67 (2H, m), 3.67 - 3.75 (1H, m), 3.80 - 3.99 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 7.15 - 7.31 (5H, m), 8.43 (1H, s). 단, 1개의 H가 DMSO 피크 속에 은폐되어 있고, 1개의 H가 H2O 피크 속에 은폐되어 있다.
MS m/z: 537 (M-1)
실시예 191
에틸 6-[3-(2-{[(5- 클로로 -2- 티에닐 ) 설포닐 ]아미노}-2- 옥소에틸 ) 피롤리딘 -1-일]-5- 사이아노 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일아세트산 및 5-클로로티오펜-2-설폰아마이드로부터 방법 B'에 따라 제조하여 에틸 6-[3-(2-{[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 86㎎(78%).
1H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 1.29 (3H, t, J= 6.9 ㎐), 1.60 - 1.69 (1H, m), 2.06 - 2.14 (1H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.55 - 2.60 (1H, m), 3.33 - 3.39 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.84 - 3.96 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 7.22 (1H, d, J = 4.2 ㎐), 7.63 (1H, d, J = 4.2 ㎐), 8.41 (1H, s).
MS m/z: 549 (M-1)
실시예 192
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(4- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )아제티딘-1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
(a) 1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 아제티딘 -3- 카복실산
TEA(0.908g, 8.97 mmol)를 EtOH(10 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트(1.0g, 3.59 mmol) 및 아제티딘-3-카복실산(0.399g, 3.95 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 iPrOAc(10 ㎖)/물과 Na2CO3 사이에 분배시켰다. 수상을 분액하고, 진한 HCl의 첨가에 의해 산성화하였다. 산성 수상을 iPrOAc(2×10 ㎖)에 의해 추출하였다. 추출물을 합해서 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산을 갈색 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량 1.04g(84%).
1H-NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J= 7.1 ㎐), 3.55-3.62 (1H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.1 ㎐), 4.38-4.58 (4H, m), 8.46 (1H, s).
(b) 에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 D'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
MS m/z: 515 (M +1)
실시예 193
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(3- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 D'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
MS m/z: 515 (M +1)
실시예 194
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(2- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 D'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
MS m/z: 515 (M +1)
실시예 195
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 D'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
MS m/z: 511 (M +1)
실시예 196
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(3- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(3-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 D'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
MS m/z: 511 (M +1)
실시예 197
에틸 6-[3-({[(4- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-5-사이아노-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 D'에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
MS m/z: 531 (M +1)
실시예 198
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5- 사이아노 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(2-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 D'에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
MS m/z: 531 (M +1)
실시예 199
에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5- 사이아노 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(3-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 D'에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
MS m/z: 531 (M +1)
실시예 200
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(2,4- 다이클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )아제티딘-1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(2,4-다이클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 D'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
MS m/z: 565 (M +1)
실시예 201
에틸 6-(3-{[(5- 클로로 -2- 티에닐 ) 설포닐 ] 카바모일 } 아제티딘 -1-일)-5-사이아노-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 5-클로로티오펜-2-설폰아마이드로부터 방법 D'에 따라 제조하여 에틸 6-(3-{[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
MS m/z: 523 (M +1)
실시예 202
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(4- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
(a) 1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4- 카복실산
TEA(0.908g, 8.97 mmol)를 EtOH(10 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트(1.0g, 3.59 mmol) 및 피페리딘-4-카복실산(0.510g, 3.95 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 15분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 iPrOAc(10 ㎖)/물과 20% Na2CO3(1 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수상을 분액하고, 1 ㎖ EtOH를 첨가하고, 수상을 진한 HCl의 첨가에 의해 산성화하였다. 산성 수상을 iPrOAc(2×10 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 여과 후, 농축시켜 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산을 갈색 고형물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 1.06g(79%).
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.61-1.71 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.1 ㎐), 4.41-4.48 (2H, m), 8.51 (1H, s).
(b) 에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(4- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 C'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 4.3㎎(4%).
1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7 ㎐), 1.78-1.94 (4H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 ㎐), 4.35 (2H, q, J = 7 ㎐), 4.60 (2H, s), 4.67 (2H, br d, J= 12.5 ㎐), 7.06 (2H, t, J = 8.5 ㎐), 7.31 (2H, dd, J = 5, 8.5 ㎐), 8.34 (1H, s), 9.50 (1H, s).
MS m/z: 543 (M+1)
실시예 203
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(3- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 C'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 5.7㎎(5%).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.5 ㎐), 1.81-1.97 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 ㎐), 4.39 (2H, q, J= 7.5 ㎐), 4.67 (2H, s), 4.71 (2H, br d, J = 12.5 ㎐), 7.12-7.15 (3H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.68 (1H, s).
MS m/z: 543 (M+1)
실시예 204
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(2- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 C'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 5.1㎎(5%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 6.5 ㎐), 1.80-1.99 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 13 ㎐), 4.34 (2H, q, J= 6.5 ㎐), 4.67 (2H, br d, J = 13 ㎐), 4.69 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 9 ㎐), 7.17 (1H, t, J = 7.5 ㎐), 7.34-7.39 (2H, m), 8.33 (1H, s), 9.63 (1H, s).
MS m/z : 543 (M+1)
실시예 205
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 C'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 3.4㎎(3%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.5 ㎐), 1.75-1.93 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 ㎐), 4.35 (2H, q, J = 7.5 ㎐), 4.58 (2H, s), 4.66 (2H, br d, J = 12.5 ㎐), 7.15-7.21 (4H, m), 8.33 (1H, s), 8.88 (1H, s).
MS m/z : 539 (M+1)
실시예 206
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(3- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(3-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 C'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 2.8㎎(3%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.5 ㎐), 1.71-1.88 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.39-2.47 (1H, m), 3.18 (2H, t, J = 13 ㎐), 4.30 (2H, q, J = 7.5 ㎐), 4.54 (2H, s), 4.61 (2H, br d, J = 13 ㎐), 7.05-7.23 (4H, m), 8.29 (1H, s), 8.72 (1H, s).
MS m/z : 539 (M+1)
실시예 207
에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐) 피페리딘-1-일 ]-5-사이아노-2-(트라이플 루오로메틸 )니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 C'에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 6.6㎎(6%).
1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.5 ㎐), 1.63-1.70 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.39-2.41 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 12.5 ㎐), 4.18 (2H, q, J = 7.5 ㎐), 4.42 (2H, s), 4.52 (2H, br d, J = 12.5 ㎐), 7.12 (2H, d, J = 8.5 ㎐), 7.19 (2H, d, J = 8.5 ㎐), 8.18 (1H, s), 11.32 (1H, s).
MS m/z : 559 (M+1)
실시예 208
에틸 6-[4-({[(2- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(2-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 C'에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 7.8㎎(7%).
1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7 ㎐), 1.81-1.90 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.26 (2H, t, J = 12 ㎐), 4.34 (2H, q, J = 7 ㎐), 4.68 (2H, br d, J = 12 ㎐), 4.84 (2H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.42 (2H, t, J= 7 ㎐), 8.34 (1H, s), 10.03 (1H, s).
MS m/z : 559 (M+1)
실시예 209
에틸 6-[4-({[(3- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(3-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 C'에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 7.3㎎(6%).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.5 ㎐), 1.81-1.90 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 ㎐), 4.39 (2H, q, J = 7.5 ㎐), 4.64 (2H, s), 4.72 (2H, br d, J = 12.5 ㎐), 7.25 (1H, d, J= 7.5 ㎐), 7.34-7.42 (3H, m), 8.38 (1H, s), 10.02 (1H, s).
MS m/z : 559 (M+1)
실시예 210
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(2,4- 다이클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(2,4-다이클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 C'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 5.5㎎(5%).
1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.5 ㎐), 1.83-1.90 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 12.5 ㎐), 4.34 (2H, q, J = 7.5 ㎐), 4.68 (2H, br d, J = 12.5 ㎐), 4.80 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2, 8.5 ㎐), 7.37 (1H, d, J = 8.5 ㎐), 7.45 (1H, d, J = 2 ㎐), 8.33 (1H, s), 10.04 (1H, s).
MS m/z : 593 (M+1).
실시예 211
에틸 6-[4-({[(5- 클로로 -2- 티에닐 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-5- 사이아노 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 5-클로로티오펜-2-설폰아마이드로부터 방법 C'에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 19.1㎎(17%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7 ㎐), 1.72-1.84 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 12.5 ㎐), 4.33 (2H, q, J = 7.5 ㎐), 4.61 (2H, br d, J = 12.5 ㎐), 6.91 (1H, d, J = 4 ㎐), 7.62 (1H, d, J = 4 ㎐), 8.30 (1H, s), 10.99 (1H, s).
MS m/z : 551 (M+1)
실시예 212
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(2- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )아제티딘-1-일]-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
(a) 1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일] 아제티딘 -3- 카복실산
TEA(653㎎, 6.46 mmol)를 물/EtOH(4.5 ㎖) 중 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트(400㎎, 1.61 mmol) 및 아제티딘-3-카복실산(179㎎, 1.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 넣고 1% KHSO4로 세척하였다. 수상을 DCM에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. HPLC(크로마실 C8, 용리액: 5% CH3CN 내지 100% CH3CN/(0.2% HOAc(aq))의 구배)에 의한 정제에 의해 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량: 302㎎(60%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J= 7.3 ㎐), 3.59-3.69 (1H, m), 4.31 (2H, q, J= 7.3 ㎐), 4.60-4.70 (4H, m), 5.69 (2H, d, J= 47.3 ㎐), 8.30 (1H, br s).
(b) 에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(2- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )아제티딘-1-일]-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 21㎎(44%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 3.55 - 3.66 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.34 - 4.44 (2H, m), 4.43 - 4.56 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.18 - 7.32 (2H, m), 7.37 - 7.52 (2H, m), 8.39 (1H, s), 11.80 - 12.19 (1H, m)
MS m/z: 479 (M+1).
실시예 213
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(3- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 25㎎(53%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 3.54 - 3.64 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.28 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.13 - 7.27 (3H, m), 7.37 - 7.47 (1H, m), 8.38 (1H, s), 11.55 - 12.36 (1H, m)
MS m/z: 479 (M+1).
실시예 214
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(4- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 27㎎(56%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 3.55 - 3.77 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.29 - 4.37 (2H, m), 4.41 - 4.51 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.34 - 7.42 (2H, m), 8.37 (1H, s).
MS m/z: 479 (M+1).
실시예 215
에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로 메틸 )니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(2-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 13㎎(27%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.36 - 4.56 (4H, m), 4.90 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.3 ㎐), 7.34 - 7.56 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.73 - 12.28 (1H, m)
MS m/z: 495 (M+1).
실시예 216
에틸 6-[3-({[(3- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-5-사이아노-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(3-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 28㎎(58%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 3.51 - 3.65 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.27 - 4.37 (2H, m), 4.40 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.27 - 7.50 (4H, m), 8.36 - 8.40 (1H, m), 11.71 - 12.13 (1H, m)
MS m/z: 495 (M+1).
실시예 217
에틸 6-[3-({[(4- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일]-5-사이아노-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 33㎎(68%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 3.45 - 3.58 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.29 - 4.38 (2H, m), 4.38 - 4.50 (2H, m), 4.60 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.29 - 7.41 (4H, m), 8.36 (1H, s).
MS m/z: 495 (M+1).
실시예 218
에틸 5- 사이아노 -2-( 플루오로메틸 )-6-[3-({[(3- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 ) 아제티딘 -1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(3-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 41㎎(86%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 2.27 (3H, s), 3.51 - 3.60 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.29 - 4.37 (2H, m), 4.39 - 4.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 50.0 ㎐), 7.07 - 7.32 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.59 - 12.03 (1H, m)
MS m/z: 475 (M+1).
실시예 219
에틸 5-사이아노-2-(플루오로 메틸 )-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 12㎎(25%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 2.28 (3H, s), 3.53 - 3.60 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.29 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.50 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.15 - 7.23 (4H, m), 8.37 - 8.40 (1H, m), 11.48 - 12.04 (1H, m)
MS m/z: 475 (M+1).
실시예 220
에틸 5- 사이아노 -6-[3-({[(2,4- 다이클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )아제티딘-1-일]-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(2,4-다이클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 27㎎(51%).
1H NMR 400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 3.56 - 3.65 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.35 - 4.58 (4H, m), 4.86 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.41 - 7.70 (3H, m), 8.36 - 8.39 (1H, m).
MS m/z: 529 (M+1).
실시예 221
에틸 5- 사이아노 -2-( 플루오로메틸 )-6-{3-[({[(4- 메틸사이클로헥실 ) 메틸 ] 설포닐}아미노 ) 카보닐 ] 아제티딘 -1-일} 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산 및 1-(4-메틸사이클로헥실)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 28㎎(57%).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 0.75 - 0.92 (4H, m), 0.95 - 1.17 (3H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.35 - 1.54 (4H, m), 1.55 - 1.64 (1H, m), 1.74 - 1.84 (1H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 3.22 - 3.28 (1H, m), 3.51 - 3.63 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.29 - 4.39 (2H, m), 4.40 - 4.51 (2H, m), 5.61 (2H, d, J = 47.3 ㎐), 8.32 (1H, s).
MS m/z: 481 (M+1).
실시예 222
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(2- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
(a) 1-[3- 사이아노 -5-( 에톡시카보닐 )-6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4- 카복실산
TEA(653㎎, 6.46 mmol)를 물/EtOH(4.5 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트(400㎎, 1.61 mmol) 및 피페리딘-4-카복실산(229㎎, 1.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 싱글-노드 마이크로웨이브 오븐 속에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 넣고 1% KHSO4로 세척하였다. 수상을 DCM에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. HPLC(크로마실 C8, 용리액: 5% CH3CN 내지 100% CH3CN/(0.2% HOAc(aq)의 구배)에 의한 정제에 의해 1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복실산을 백색 고형물로서 수득하였다. 수득량 76㎎(14%).
1H NMR (400 ㎒, CDCL3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.82-1.94 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 4.31 (2H, t, J= 7.2 ㎐), 4.61-4.69 (2H, m), 5.70 (2H, d, J = 47.3㎐), 8.36 (1H, br s).
(b) 에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(2- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(2-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 13㎎(25%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.56 - 1.75 (2H, m), 1.82 - 1.93 (2H, m), 2.56 - 2.64 (1H, m), 3.14 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.55 - 4.64 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.18 - 7.30 (2H, m), 7.32 - 7.48 (2H, m), 8.39 (1H, s).
MS m/z: 507 (M+1).
실시예 223
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(3- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(3-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 16㎎(31%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.53 - 4.64 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.07 - 7.17 (2H, m), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.39 - 7.49 (1H, m), 8.39 - 8.42 (1H, m), 11.47 - 12.06 (1H, m)
MS m/z: 507 (M+1).
실시예 224
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(4- 플루오로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(4-플루오로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 23㎎(45%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.52 - 2.56 (1H, m), 3.14 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.51 - 4.63 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.27 - 7.34 (2H, m), 8.39 (1H, s).
MS m/z: 507 (M+1).
실시예 225
에틸 6-[4-({[(2- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(2-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 24㎎(45%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.56 - 1.74 (2H, m), 1.84 - 1.95 (2H, m), 2.56 - 2.66 (1H, m), 3.16 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.54 - 4.65 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 ㎐), 7.35 - 7.46 (3H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.39 (1H, s).
MS m/z: 523 (M+1).
실시예 226
에틸 6-[4-({[(3- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(3-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
수득량: 24㎎(46%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.57 - 1.70 (2H, m), 1.76 - 1.88 (2H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 ㎐), 7.18 - 7.52 (4H, m), 8.40 (1H, s).
MS m/z: 523 (M+1).
실시예 227
에틸 6-[4-({[(4- 클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(4-클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
수득량: 24㎎(46%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.13 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.30 (2H, d, J = 8.5 ㎐), 7.46 (2H, d, J = 8.5 ㎐), 8.38 - 8.41 (1H, m).
MS m/z: 523 (M+1).
실시예 228
에틸 5- 사이아노 -2-( 플루오로메틸 )-6-[4-({[(3- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(3-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다.
수득량: 6㎎(12%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.58 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.88 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.52 - 2.58 (1H, m), 3.17 - 3.23 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 4.48 - 4.68 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 ㎐), 7.00 - 7.32 (4H, m), 8.40 (1H, s), 11.27 - 11.80 (1H, m).
MS m/z: 503 (M+1).
실시예 229
에틸 5- 사이아노 -2-( 플루오로메틸 )-6-[4-({[(4- 메틸벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일] 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(4-메틸페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트를 수득하였다.
수득량: 20㎎(40%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.57 - 1.72 (2H, m), 1.80 - 1.92 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.54 - 2.64 (1H, m), 3.11 - 3.25 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.52 - 4.68 (4H, m), 5.69 (2H, d, J = 47.3 ㎐), 7.11 - 7.28 (4H, m), 8.41 (1H, s), 11.33 - 11.86 (1H, m).
MS m/z: 503 (M+1).
실시예 230
에틸 5- 사이아노 -6-[4-({[(2,4- 다이클로로벤질 ) 설포닐 ]아미노} 카보닐 )피페리딘-1-일]-2-( 플루오로메틸 ) 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(2,4-다이클로로페닐)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-(플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다.
수득량: 21㎎(38%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.56 - 1.72 (2H, m), 1.83 - 1.94 (2H, m), 2.54 - 2.59 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.53 - 4.63 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 ㎐), 7.39 - 7.53 (2H, m), 7.62 - 7.70 (1H, m), 8.35 - 8.43 (1H, m).
MS m/z: 557 (M+1).
실시예 231
에틸 5- 사이아노 -2-( 플루오로메틸 )-6-{4-[({[(4- 메틸사이클로헥실 ) 메틸 ] 설포닐 }아미노) 카보닐 ]피페리딘-1-일} 니코티네이트
1-[3-사이아노-5-(에톡시카보닐)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실산 및 1-(4-메틸사이클로헥실)메테인설폰아마이드로부터 방법 E'에 따라 제조하여 에틸 5-사이아노-2-(플루오로메틸)-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트를 수득하였다.
수득량: 18㎎(36%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.90 (4H, m), 0.96 - 1.20 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.38 - 1.69 (7H, m), 1.77 - 1.97 (3H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 2.59 - 2.71 (2H, m), 3.16 - 3.29 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 4.51 - 4.66 (2H, m), 5.67 (2H, d, J = 47.3 ㎐), 8.39 (1H, s).
MS m/z: 509 (M+1).
실시예 232
에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5- 사이아노 -2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
(a) tert - 뷰틸 3-{2-[( 벤질설포닐 )아미노]-2- 옥소에틸 } 아제티딘 -1- 카복실레이트
DIPEA(0.3 ㎖, 1.72 mmol)를 건조 DCM(4 ㎖) 중의 [1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일]아세트산(193㎎, 0.90 mmol) 및 TBTU(326㎎, 1.02 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 교반하고 1-페닐메테인설폰아마이드(169㎎, 0.99 mmol)를 첨가하여 r.t.에서 19시간 계속 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3회)에 의해 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 후 증발시켜 tert-뷰틸 3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이것은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 383㎎(116%).
MS m/z: 367 (M-1).
(b) 2- 아제티딘 -3- 일 - N -( 벤질설포닐 ) 아세트아마이드
이전 단계로부터의 조 tert-뷰틸 3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-카복실레이트(383㎎, 0.90 mmol)를 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, TFA(4 ㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 증발시켜 2-아제티딘-3-일-N-(벤질설포닐)아세트아마이드를 수득하였고, 이것은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. 수득량: 240㎎(100%)
MS m/z: 269 (M+1), 267 (M-1).
(c) 에틸 6-(3-{2-[( 벤질설포닐 )아미노]-2- 옥소에틸 } 아제티딘 -1-일)-5-사 이아 노-2-( 다이플루오로메틸 ) 니코티네이트
DIPEA(1 ㎖)를 EtOH(9 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트(180㎎, 0.69 mmol) 및 이전의 단계로부터의 조 2-아제티딘-3-일-N-(벤질설포닐)아세트아마이드의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로웨이브 싱글 노드 가열을 이용해서 120℃까지 5분간 가열하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM(3회)에 의해 추출하였다. 유기층을 합해서 상 분리를 통과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 21.5×250mm, CH3CN/0.1M NH4OAc 20% 내지 50%의 구배를 이용, 유량 25 ㎖/min)에 의해 정제하여 에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 수득량: 156㎎(3단계에 걸쳐서 46%).
1H NMR (500㎒, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J=7.1㎐), 2.71 (2H, d, J=7.6㎐), 3.04-3.11(1H, m), 4.08 (2H, 외관상 br s), 4.28 (2H, q, J=7.1㎐), 4.52 (2H, 외관상 br s), 4.70 (2H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.40 (1H, t, J=53㎐, -CHF2), 8.44 (1H, s), 11.68 (1H, s).
MS m/z: 493 (M+1), 491(M-1).

Claims (46)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112008008948315-PCT00080
    식 중,
    R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
    [화학식 gII]
    Figure 112008008948315-PCT00081
    R2는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내고; 추가 로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (2)Rb (2)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(2) 및 Rb (2)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb (2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    추가로, R1 + R2는 (피리딘 고리의 2개의 탄소 원자와 더불어) 함께 5원 또는 6원 환식 락톤을 형성할 수 있으며;
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (3)Rb (3)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb (3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또 는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬사이클로알킬, (C1-C12)알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 R4는 (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb (4)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb (4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    Z는 O를 나타내거나 존재하지 않고;
    R5는 H 또는 (C1-C12)알킬을 나타내며;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단(단, 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스터-산소로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함)되고/되거나, 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴 설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐을 나타내며;
    R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1- C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb (14)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나 Ra(14)과 Rb (14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R15는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로 사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb (15)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)과 Rb (15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    Rc는 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 나이트로, 사이아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa ( Rc )Rb (Rc)로부터 선택되며, 여기서 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)을 나타내며, 여기서 상기 알킬렌기는 전술한 임의의 치환기에 의해 비치환되거나 일치환 또는 다치환되고;
    R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
    Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기에 의해 치환되며, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb (Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(Rd)와 Rb (Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-고리/고리계에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-고리/고리계에 연결됨)를 나타내고, 이들 기 중의 임의의 탄소 및/또는 질소는 임의 로 (C1-C6) 알킬에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 X는 (-CH2-)n의 기를 나타낼 수 있고, 여기서 n= 2-6이며, 이것은 임의로 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 비치환 및/또는 치환되고;
    B는 1개 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식의 4 내지 11원 헤테로사이클릭 고리/고리계이며, 여기서 질소는 피리딘-고리(화학식 I에 따름)에 연결되고, 추가로 B-고리/고리계는 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되며, 상기 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리/고리계에 연결된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내며; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬 C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (2)Rb (2)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(2) 및 Rb (2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb (2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    추가로, R1 + R2는 (피리딘 고리로부터의 2개의 탄소와 더불어) 함께 5원 또는 6원 환식 락톤을 형성할 수 있고;
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R3은 (C3-C6)사이 클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (3)Rb (3)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(3) 및 Rb (3)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb (3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나 타내고, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C3)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있으며; 추가로 R4는 (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (4)Rb (4)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(4) 및 Rb (4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb (4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R5는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단(단, 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스터-산소로부터 적어도 1개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함)되고/되거나, 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (14)Rb (14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb (14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R15는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (15)Rb (15)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(15) 및 Rb (15)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)과 Rb (15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아 제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치 환 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa (Rd)Rb (Rd)기에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd)와 Rb (Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(Rd)와 Rb (Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
    [화학식 gII]
    Figure 112008008948315-PCT00082
    R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사 이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa (2)Rb (2)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(2) 및 Rb (2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb (2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알 킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐 또는 화학식 NRa (3)Rb (3)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(3) 및 Rb(3)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb (3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R4는 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R4는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내고, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있고; 추가로 R4는 (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa (4)Rb (4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb (4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(4)와 Rb (4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 화학식 NRa (14)Rb (14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb (14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb (14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R15는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 화학식 NRa (15)Rb (15)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(15) 및 Rb (15)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(15)과 Rb (15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R16은 에틸이며;
    Rc는 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의 의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 나이트로, 사이아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa ( Rc )Rb (Rc)로부터 선택되고, 여기서 Ra( Rc ) 및 Rb ( Rc )는 서로 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내거나, 또는 Ra( Rc )와 Rb ( Rc )는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)을 나타내고, 여기서 상기 알킬렌기는 전술한 임의의 치환기에 의해 비치환되거나 또는 일치환 또는 다치환되며;
    Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6) 알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐에 의해 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내고;
    [화학식 gII]
    Figure 112008008948315-PCT00083
    R2는 H를 나타내거나 또는 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 화학식 NRa (2)Rb (2)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(2) 및 Rb (2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(2)와 Rb (2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R3은 H 또는 화학식 NRa (3)Rb (3)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(3) 및 Rb (3)은 독립 적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 또는 Ra(3)와 Rb (3)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R4는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I)를 나타내며, 추가로 R4는 (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시를 나타내고, 여기서 알콕시기는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있으며;
    R5는 H를 나타내고;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단(단, 임의의 이러한 산소는 R6기를 연결하는 에스터-산소로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함)되고/되거나, 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬 또는 하이드록시(C2-C12)알킬을 나타내고;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
    R14는 H, OH(단, OH 기는 B 고리/고리계 내 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 1개 이상의 OH, COOH 및 COORe에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R14는 화학식 NRa (14)Rb (14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb (14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나 또는 Ra(14)과 Rb (14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R15는 H를 나타내고;
    R16은 에틸이며;
    Rc는 비치환되거나 또는 일치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬로부터 선택되며; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환 이미노(-NR19-)를 나타내고;
    R19는 H 또는 메틸을 나타내며;
    Rd는 (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 1개 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 1개 이상의 다음의 기: CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로치환된 (C1-C6)알킬에 의해 치환되고;
    X는 단일 결합, 이미노(-NH-) 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, (n-프로필)-옥시카보닐, (아이소-프로필)-옥시카보닐, (아이소-뷰틸)-옥시카보닐, (tert-뷰틸)-옥시카보닐, (2,2-다이메틸-프로필)-옥시카보닐, (사이클로-프로필)-옥시카보닐, (사이클로-뷰틸)-옥시카보닐, (사이클로-펜틸)-옥시카보닐, (2-하이드록시에틸)-옥시카보닐, (2,2,2-트라이플루오로에틸)-옥시카보닐, 벤질-옥시카보닐, 4-플루오로벤질-옥시카보닐, 에틸티오카보닐 및 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, 메틸, 에틸, 아이소프로필 및 다이메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 H 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 메톡시, 클로로, 사이아노, (4-메톡시-4-옥소뷰톡시), (3-카복시-프로 폭시) 및 메틸카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는 O를 나타내거나 존재하지 않고;
    R5는 H이며;
    R6은 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, (2,2,2-트라이플루오로에틸), n-프로필, 아이소-프로필, 사이클로-프로필, 아이소-뷰틸, tert-뷰틸, 사이클로-뷰틸, 2,2-다이메틸프로필, 사이클로-펜틸, 벤질 및 4-플루오로벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 에틸이며;
    R14는 H, 메틸, tert-뷰틸옥시카보닐-이미노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 H이며;
    R16은 에틸이고;
    Rc는 메틸렌(-CH2-), 메틸메틸렌(-CH(CH3)-), 에틸렌(-CH2CH2-), 옥시프로필렌(-OCH2CH2CH2-), 이미노(-NH-) 및 메틸이미노(-N(CH3)-)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R19는 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rd는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메톡시카보닐-페닐, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-사이아노페닐, 4-메톡시페닐, 2-나이트로페닐, 3-나이트로페닐, 4-나이트로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 2,5-다이메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 4-아이소프로필페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, N-옥사이도-2-피리딜, 6-[3-벤조[d]아이소옥사졸-3-일] 및 N-[(1,2-벤즈아이소옥사졸-3-일)]로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 단일 결합, 이미노(-NH-) 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타내고;
    B는 4-피페라진-1-일렌, 4-피페리딘-1-일렌, 3-피페리딘-1-일렌, 3-아제티딘-1-일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해서) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 고리/고리계에 결합되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure 112008008948315-PCT00084
    .
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물:
    [화학식 Ib]
    Figure 112008008948315-PCT00085
    .
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물:
    [화학식 Ic]
    Figure 112008008948315-PCT00086
    .
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물:
    [화학식 Id]
    Figure 112008008948315-PCT00087
    .
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물:
    [화학식 Ie]
    Figure 112008008948315-PCT00088
    .
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 If를 갖는 화합물:
    [화학식 If]
    Figure 112008008948315-PCT00089
    .
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ig를 갖는 화합물:
    [화학식 Ig]
    Figure 112008008948315-PCT00090
    .
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 존재하지 않는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 R6OC(O)를 나타내는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 R16SC(O) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내는 것인 화합물:
    [화학식 gII]
    Figure 112008008948315-PCT00091
    .
  17. 제15항에 있어서, 하기 화학식 Iaa를 갖는 화합물:
    [화학식 Iaa]
    Figure 112008008948315-PCT00092
    .
  18. 제15항에 있어서, 하기 화학식 Ibb를 갖는 화합물:
    [화학식 Ibb]
    Figure 112008008948315-PCT00093
    .
  19. 제15항에 있어서, 하기 화학식 Ibc를 갖는 화합물:
    [화학식 Ibc]
    Figure 112008008948315-PCT00094
    .
  20. 제15항에 있어서, 하기 화학식 Ibd를 갖는 화합물:
    [화학식 Ibd]
    Figure 112008008948315-PCT00095
    .
  21. 제15항에 있어서, 하기 화학식 Ibe를 갖는 화합물:
    [화학식 Ibe]
    Figure 112008008948315-PCT00096
    .
  22. 제15항에 있어서, 하기 화학식 Icc를 갖는 화합물:
    [화학식 Icc]
    Figure 112008008948315-PCT00097
    .
  23. 제15항에 있어서, 하기 화학식 Idd를 갖는 화합물:
    [화학식 Idd]
    Figure 112008008948315-PCT00098
    .
  24. 제15항에 있어서, 하기 화학식 Iee를 갖는 화합물:
    [화학식 Iee]
    Figure 112008008948315-PCT00099
    .
  25. 제15항에 있어서, 하기 화학식 Iff를 갖는 화합물:
    [화학식 Iff]
    Figure 112008008948315-PCT00100
    .
  26. 제16항에 있어서, 하기 화학식 Igg를 갖는 화합물:
    [화학식 Igg]
    Figure 112008008948315-PCT00101
    .
  27. 제16항에 있어서, 하기 화학식 Ihh를 갖는 화합물:
    [화학식 Ihh]
    Figure 112008008948315-PCT00102
    .
  28. 제16항에 있어서, 하기 화학식 Iii를 갖는 화합물:
    [화학식 Iii]
    Figure 112008008948315-PCT00103
    .
  29. 제16항에 있어서, 하기 화학식 Ijj를 갖는 화합물:
    [화학식 Ijj]
    Figure 112008008948315-PCT00104
    .
  30. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 화학식 gII의 기를 나타내는 것인 화합물:
    [화학식 gII]
    Figure 112008008948315-PCT00105
    .
  31. 제30항에 있어서, R1은 하기 화학식 gII의 기를 나타내는 것인 화합물:
    [화학식 gII]
    Figure 112008008948315-PCT00106
    .
  32. 제30항에 있어서, R1은 R16SC(O)를 나타내는 것인 화합물.
  33. 5-사이아노-6-[3-(2-메톡시카보닐-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    6-[3-({[(3-브로모벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-2-메틸-6-[3-(2-나이트로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-제티딘 -1-일]-니코틴산 에틸 에스터
    6-[3-(2-클로로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    6-[3-(4-클로로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-2-메틸-6-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-6-[3-(3-플루오로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-2-메틸-6-[3-(3-트라이플루오로메틸-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
    6-[3-(3-클로로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    6-{3-[2-(3-클로로-페닐)-에테인설포닐아미노카보닐]-아제티딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-2-메틸-6-[3-(4-나이트로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-2-메틸-6-[3-(2-페닐-에테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-2-메틸-6-(3-o-톨릴메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-니 코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-2-메틸-6-[3-(3-나이트로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-6-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-에테인설포닐아미노카보닐]-아제티딘-1-일}-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-2-메틸-6-[3-(2-트라이플루오로메틸-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-6-[3-(4-플루오로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-6-(3-사이클로펜틸메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-6-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-에테인설포닐아미노카보닐]-아제티딘-1-일}-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-6-[3-(3,5-다이클로로-페닐메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-6-(3-사이클로헥실메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    5-사이아노-6-{3-[2-(3-플루오로-페닐)-에테인설포닐아미노카보닐]-아제티딘-1-일}-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    6-[3-(벤조[d]아이소옥사졸-3-일메테인설포닐아미노카보닐)-아제티딘-1-일]- 5-사이아노-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
    1-[4-아미노-3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]-N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아마이드
    4-아미노-6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로니코틴산 에틸 에스터
    6-[3-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 아이소프로필 에스터
    6-[3-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 tert-뷰틸 에스터
    6-[3-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
    6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
    6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}-4-메틸피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
    N-(벤질설포닐)-1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드
    6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 사이클로펜틸 에스터
    6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴 산 프로필 에스터
    6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-아이소프로필니코틴산 에틸 에스터
    6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-에틸니코틴산 에틸 에스터
    6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 2,2-다이메틸프로필 에스터
    N-(벤질설포닐)-1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드
    6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 아이소프로필 에스터
    6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 아이소프로필 에스터
    5-사이아노-6-[4-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
    6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
    6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코틴산 에틸 에스터
    N-[(1,2-벤즈아이소옥사졸-3-일메틸)설포닐]-1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3- 옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드
    N-(벤질설포닐)-1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카복스아마이드
    N-[(4-클로로벤질)설포닐]-1-[3-사이아노-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드
    5-사이아노-2-메틸-6-(3-페닐메테인설포닐아미노카보닐-아제티딘-1-일)-니코틴산 에틸 에스터
    에틸 5-사이아노-6-{3-[({[3-(4-메톡시페녹시)프로필]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}-2-메틸니코티네이트
    에틸 4-아미노-6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-클로로니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
    2,2-다이메틸프로필 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 6-[4-({[(3-브로모벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아 노-2-메틸니코티네이트
    사이클로프로필 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    2,2,2-트라이플루오로에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    2,2,2-트라이플루오로에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    2,2,2-트라이플루오로에틸 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    사이클로프로필 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    사이클로뷰틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    2-하이드록시에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    벤질 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(3,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티 딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3,4-다이클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-아이소프로필니코티네이트
    에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-에틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(1-페닐에틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
    프로필 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    아이소뷰틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노- 2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-{4-[({[4-(트라이플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-{4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일}니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 6-[4-({[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 6-[4-({[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-{4-[({[2-(메톡시카보닐)벤질]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘- 1-일]-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-{4-[({[2-(2-메틸페닐)에틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
    에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸니코티네이트
    4-{[2-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-3-일]옥시}뷰탄산
    에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-(4-메톡시-4-옥소뷰톡시)-2-메틸니코티네이트
    에틸 6-(4-{[(아닐리노설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-{4-[({[메틸(페닐)아미노]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-[3-({[(3-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-[3-({[(사이클로펜틸메틸)설포닐]아미노}카보닐) 아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-{3-[({[2-(메톡시카보닐)벤질]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-[3-({[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 6-[3-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-[3-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-[3-({[(4-사이아노벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    메틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    메틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
    S-에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸피리딘-3-카보티오에이트
    S-에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]피리딘-3-카보티오에이트
    S-에틸 6-[4-({[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-5-사이 아노-2-메틸피리딘-3-카보티오에이트
    S-에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸피리딘-3-카보티오에이트
    에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-메톡시-2-메틸니코티네이트
    에틸 6-[4-({[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아미노)피페리딘-1-일]-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    4-{[2-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-3-일]옥시}뷰탄산
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-{3-[({[(1-옥사이도피리딘-2-일)메틸]설포닐}아미노)카보닐]아제티딘-1-일}니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(피리딘-3-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-{4-[({[(1-옥사이도피리딘-2-일)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(피리딘-3-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
    에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이 메틸아미노)니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(피리딘-4-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(피리딘-2-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3,5-다이메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    아이소프로필 5-사이아노-6-[4-({[(사이클로펜틸메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[4-({[(2,5-다이메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-아이소프로필벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    벤질 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-{4-[({[(4-메틸사이클로헥실)메틸]설포닐}아미노)카보닐]피페리딘-1-일}니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-아이소프로필벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리 딘-1-일]니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(피리딘-2-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[3-({[(2,5-다이메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-클로로-2-메틸니코티네이트
    에틸 6-(3-{2-[(벤질설포닐)아미노]-2-옥소에틸}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[4-({[(사이클로펜틸메틸)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[3-(2-{[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}-2-옥소에틸)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3-플루오로-4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메틸니코티네이트
    4-플루오로벤질 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-에틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1- 일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[3-({[(3,4-다이플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[4-({[(4-메톡시벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(3-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-에틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-클로로-2-메틸-6-[3-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[4-({[(3,4-다이플루오로벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    에틸 5-사이아노-6-[3-({[(4-메톡시벤질)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]-2-메틸니코티네이트
    사이클로프로필 5-사이아노-2-메틸-6-[4-({[(4-메틸벤질)설포닐]아미노}카보닐)피페리딘-1-일]니코티네이트
    에틸 5-사이아노-2-메틸-6-[3-({[(피리딘-4-일메틸)설포닐]아미노}카보닐)아제티딘-1-일]니코티네이트
    에틸 6-(3-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}아제티딘-1-일)-5-사이아노-2-(다이 메틸아미노)니코티네이트
    에틸 6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트 1-옥사이드
    에틸 5-아세틸-6-(4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-2-메틸니코티네이트
    에틸 6-{4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}-4-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-사이아노-2-메틸니코티네이트
    에틸 6-(4-아미노-4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-일)-5-사이아노-2-메틸니코티네이트; 및
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  34. R2, R3, R4, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, 여기서 R6이 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, X가 단일 결합이며, Z가 존재하지 않고, R5가 수소인 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 단계 i) 내지 vi):
    i) 화학식 R1CH2C(O)R2의 화합물을 다이메톡시-N,N-다이메틸메테인아민과 반 응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure 112008008948315-PCT00107
    ii) 상기 단계 i)로부터의 화합물을 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 나트륨 에톡사이드와 같은 강염기의 존재 하에 화학식 R4CH2C(O)NH2의 화합물과 반응시켜, R2, R3 및 R4가 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, 여기서 R6이 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, Z가 존재하지 않는 것인 하기 화학식의 화합물을 생성하는 단계;
    Figure 112008008948315-PCT00108
    iii) 상기 단계 ii)로부터의 생성물을 먼저 알칼리 수용액, 예컨대 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 나서, 물로 세척한 후 그 세척된 생성물을 수집하는 단계;
    iv) 상기 단계 iii)으로부터의 화합물을 불활성 용매 중에서 염화 티오닐과 같은 염소화제와 반응시켜, L이 염소인 화학식 VII의 화합물을 생성하는 단계;
    v) 화학식 X의 화합물을 불활성 유기 용매 중에서 커플링제 및 임의로 트라이에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물과 반응 시켜(식 중, B, R14, R15, Rc 및 Rd는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, X는 단일 결합이며, R5는 수소이고, 한편 화학식 III의 화합물은 t-뷰틸옥시카보닐에 의해 보호된 고리 질소를 가짐), t-뷰틸옥시카보닐의 표준 탈보호 후 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 단계;
    vi) 상기 단계 v)로부터의 생성물을 불활성 용매 중에서 임의로 트라이에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 상기 단계 iv)로부터의 생성물과 반응시켜, R2, R3, R4, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R6이 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, X가 단일 결합이며, Z가 존재하지 않고, R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법;
  35. 제34항에 있어서, 상기 단계 iv)는 상기 반응 혼합물에 다이메틸포름아마이드를 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 단계 iv)에서의 불활성 용매가 톨루엔인 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 v)에서의 불활성 유 기 용매가 THF인 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 v)에서의 커플링제가 TBTU인 방법.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 v)에서 상기 반응 혼합물에 LiCl을 첨가하는 것인 방법.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 v)는 수중에 용해된 암모니아를 첨가함으로써 생성물을 단리하는 과정을 포함하는 것인 방법.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 vi)으로부터의 생성물은 아세트산 에틸로부터의 재결정화에 의해 정제 및 단리하는 것인 방법
  42. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  44. 혈소판 응집 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  45. P2Y12 수용체를 억제하는 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  46. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 혈소판 응집 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈소판 응집 질환의 치료 방법.
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