BRPI0713967A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária - Google Patents

composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária Download PDF

Info

Publication number
BRPI0713967A2
BRPI0713967A2 BRPI0713967-5A BRPI0713967A BRPI0713967A2 BR PI0713967 A2 BRPI0713967 A2 BR PI0713967A2 BR PI0713967 A BRPI0713967 A BR PI0713967A BR PI0713967 A2 BRPI0713967 A2 BR PI0713967A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
cyano
nicotinate
ethyl
sulfonyl
carbonyl
Prior art date
Application number
BRPI0713967-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Antonsson
Peter Bach
David Brown
Ruth Bylund
Fabrizio Giordanetto
Lotta Jakobsson
Johan Johansson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38894825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0713967(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BRPI0713967A2 publication Critical patent/BRPI0713967A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MéTODO DE TRATAMENTO DE UM DISTúRBIO DE AGRAGAçãO PLAQUETáRIA. A presente invenção diz respeito a certos análagos de piridina inéditos da fórmula (I) a processos para preparar tais compostos, a sua utilizade como inibidores de P2Y12 e agentes anti-trombóticos etc, seu uso como medicamentos em doenças cardiovasculares assim como composições farmacêuticas contendo os mesmos.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA" CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos de piridina inéditos, seu uso como medicamentos, composições contendo-os e processos para sua preparação.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Adesão e agregação plaquetária são eventos de iniciação na trombose arterial. Embora o processo de adesão plaquetária à superfície subendotelial possa ter um papel importante no reparo de paredes de vasos danificadas, a agregação plaquetária que isto inicia pode precipitar oclusão trombótica aguda de leitos vasculares vitais, levando a eventos alta morbidade, tais como infarto do miocárdio e angina instável. O sucesso das invenções usadas para prevenir ou aliviar estas condições, tais como trombólise e angioplastia também é comprometida por oclusão ou reoclusão mediada por plaqueta.
Homeostase é controlada por meio de um equilíbrio intenso entre agregação plaquetária, coagulação e fibrinólise. Formação de trombos em condições patológicas, tipo, por exemplo, ruptura da placa aterosclerótica, é primeiramente iniciada por adesão, ativação e agregação plaquetária. Isto resulta não somente na formação de um tampão de plaqueta, mas também na exposição de fosfolipídeos carregados negativamente na membrana plaquetária externa que promove coagulação sangüínea. Espera-se que a inibição do estabelecimento do tampão de plaqueta inicial reduza formação de trombos e reduza o número de eventos cardiovasculares conforme foi demonstrado pelo efeito antitrombótico, por exemplo, de Aspirina (BMJ .1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: Prevenção de death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients).
Ativação/agregação plaquetária pode ser induzida por uma variedade de agonistas diferentes. Entretanto, caminhos de sinalização intracelular distintos têm que ser ativados para obter agregação plaquetária completa, mediada por meio de proteínas G Gq, Gl 2/13 e Gi (Plaquetas, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al. Signal transduction durante the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation). Nas plaquetas, os sinais do receptor P2Y12 acoplado à proteína G (anteriormente também conhecido como receptor P2T, P2Tac, ou P2Ycyc de plaqueta) por meio de Gi, resultando em uma diminuição de AMPc intracelular e agregação completa (Nature 2001; .409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs.). ADP liberado de grânulos densos positivamente realimentará no receptor P2Yi2 para permitir agregação completa.
Evidência clínica para o papel chave do mecanismo de retroalimentação de ADP-P2Y]2 é fornecida pelo uso clínico de clopidogrel, um promedicamento de tienopiridina que ativa seletivamente o metabólito e se liga irreversivelmente ao receptor P2Y,2, que mostrou em vários experimentos clínicos ser efetivo na redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes de risco (Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus Aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) ; N Engl J Med .2001; 345 (7) : 494-502) : O Clopidogrel in instable angine to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in adição to Aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.). Nestes estudos, o benefício clínico de tratamento com Clopidogrel é associado a uma maior taxa de sangramento clínico. Dados publicados sugerem que antagonistas P2Y,2 reversíveis podem oferecer a possibilidade de alto benefício slínico com um menor risco de sangramento comparado a tienopiridinas (Without Thromb Haemostas 2005; 31(2) : 195-204, van Giezen & RG Humfries. Preclinical and clinicai studies with selective reversible direct P2Yi2 antagonists.
Desta maneira é um objetivo da presente invenção fornecer antagonistas P2Y12 potentes, reversíveis e seletivos como agentes antitrombóticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Observou-se agora surpreendentemente que certos compostos de piridina da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável destes são antagonistas P2Y12 reversíveis e seletivos, daqui em diante referidos como os compostos da invenção. Os compostos da invenção inesperadamente apresentam propriedades benéficas que os tornam particularmente adequados para uso no tratamento de doenças/condições da forma descrita a seguir (Ver p.76-77). Exemplos de tais propriedades benéficas são alta potência, alta seletividade, e uma janela terapêutica vantajosa.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção é fornecido um composto inédito da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: <formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1 representa R6OC(O), R7C(O)5 R16SC(O), RnS, R18C(S) ou um grupo gll <formula>formula see original document page 5</formula>
preferivelmente R1 representa R6OC(O) R2 representa alquila (C1-C12z0 opcinalmente interrompido por oxigênio e em que o alquila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R2 representa alcóxi (Ci-Ci2) substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I)
R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R3 representa alcóxi (CrCi2) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (Ci-Ci2), alquila (C1-C12) C(O), alquiltio (CrCi2) C(O), alquila (C1-Ci2) C(S), alcóxi (CrC12) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (C1-C12) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C12) C(O), alquil sulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (CrC12), heterociclilalquila sulfonila (Cr C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(3) Rb(3) em que Ra(3) e Rb(3) independentemente representam H, alquila 5 (CrC12), alquila (C1-C12) C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R4Tepresenta H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, alcoxicarbonila (CrC6), arila, cicloalquila, 10 heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alquil (C1-C12) C(O), alquilcicloalquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (C1-C6) ; 15 adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C12) C(O), alquila (C1-C12) C(S), alcóxi (C1-C12) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (CrCi2) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquila (CrCi2) C(O), alquilsulfinila (CrCi2), alquilsulfonila (CrCi2), alquiltio (CrCi2), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), 20 arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquil sulfinila (CrCi2), heterociclilalquila sulfonila (Cr Ci2), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrCi2), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NR a(4) R b(4) em que R a(4) e R b(4) independentemente representam H, alquila 25 (C1-C12), alquila (CrCj2) C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Z representa O ou está ausente;
R5 representa H ou alquila (CrCi2);
R6 representa alquila (CrCi2) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo Rf,) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C12), arila ou heterociclila;
R7 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R7 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), arila ou heterociclila;
R8 representa H, alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfmila (C1- C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1- C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfmila (C1- C12) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C12) ;
Ri4 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C12) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri4 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12),heterociclilalquil sulfinila (C1-C12),heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquila (C3-C6) sulfinila (C1-C12) ou cicloalquil (C3-C6) (alquilsulfonila C1-C12), um grupo da fórmula NR a(14) R b(14) em que R a(14) e R b(14) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12) C(O), alcóxi (C1-C12) C(O) ou R a(14) e R b(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R15 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C12) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R15 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), 2cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1- C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NR a(15) R b(15) em que R a(15) e R b(15) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12) C(O) ), alcóxi (C1-C12) C(O) ou Ra(15) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, 8
azetidina ou aziridina;
R16 representa alquila (CrC12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R16 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila;
R17 representa alquila (Ci-Ci2) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R17 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1- C12),alcóxi (C1-C12),cicloalcóxi (C3-C6),arila ou heterociclila;
R18 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R18 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1- C12),alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila;
Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (C1-C4), grupo oxoalquileno (C1-C4), grupo alquilenóxi (C1-C4) ou axialquileno (C1- C4) não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído, em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (C1-C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) eRb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente Rc representa imino (-NH-), Imino (-NR19-) substituído por N, alquilenoimino (C1-C4) ou alquilenoimino (C1-C4) (-N(R19) - alquileno(alquileno (C1-C4) ) substituído por N em que os grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monosubstituídos ou polisubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; preferivelmente Rc representa imino ou alquilenoimino (C1-C4) ou um grupo alquileno (C1-C4) ou grupo oxoalquileno (CrC4) não substituído, monosubstituído ou polisubstituído com quaisquer substituintes de acordo com o anterior;
R19, quando presente, representa H ou alquila (CrC4) ; Rd representa alquila (CrCn), cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (CrC12) C(O), alcóxi (CrC12), alquila (C1-C12) substituído por halogênio, alcóxi (C1-C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (CrC12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-Ci12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(Rd) Rb(Rd) em que Ra(Rd) e Rb(Rd) independentemente representam H, alquila (CrC12), alquila (C1-C12) C(O) ou Ra(Rd) e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao sistema anel/anel B, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao sistema anel/anel B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por alquila (C1-C6) ; adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-) n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (C1-C6).; B é um sistema anel/anel heterocíclico de 4 a 11 membros monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com formula I) com a condição de que B não seja piperazina, e adicionalmente o sistema anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Ru e Ri5 são conectados ao sistema anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Valores preferidos, bem como modalidades de cada grupo variável ou combinações destes, são como se segue. Tais valores ou modalidades podem ser usados onde apropriado com quaisquer dos valores, definições, reivindicações, aspectos ou modalidades definidos anteriormente ou daqui em diante. Em particular, cada um pode ser usado como uma limitação individual na definição mais ampla, bem como qualquer outra das modalidades da fórmula (I). Para evitar dúvidas entende-se que onde nesta especificação um grupo é qualificado por 'anteriormente definido', 'definido anteriormente' ou 'definido anteriormente' o dito grupo engloba a definição que ocorre primeiro e a mais ampla, bem como cada uma e todas as definições particulares para o grupo.
Será entendido que quando os compostos de fórmula I contêm um centro quiral, os compostos da invenção podem existir e ser isolados na forma oticamente ativa ou racêmica. A invenção inclui qualquer forma oticamente ativa ou racêmica de um composto da fórmula I que age como antagonistas do receptor P2Yi2, A síntese de formas oticamente ativas pode ser realizada por técnicas padrão de química orgânica bem conhecidas na técnica, por exemplo, por resolução de uma mistura racêmica, por cromatografia quiral, síntese de materiais de partida oticamente ativos ou por síntese assimétrica.
Também será entendido que os compostos da fórmula I podem apresentar o fenômeno de tautomerismo, a presente invenção inclui qualquer forma tautomérica de um composto da fórmula I que é um antagonista do receptor P2Y12.
Também será entendido que na medida em que compostos da presente invenção existem como solvatos, e em particular hidratos, estes são incluídos como parte da presente invenção.
Também entende-se que termos genéricos, tal como "alquila" incluem tanto os grupos de cadeia reta quanto ramificada, tais como butila e terc-butila. Entretanto, quando um termo específico, tal como "butila" é usado, ele é específico para o grupo de cadeia reta ou butila "normal", isômeros de cadeia ramificada, tal como "t-butila" sendo referido especificamente quando pretendido.
Em uma modalidade alquila é não substituído ou substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12) C(O), alcóxi (C1-C12), alquila (C1-C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquil sulfinila (C1-C12),alquilsulfonila (CrCi2), alquiltio (C1-C12),cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquil sulfinila (C1-C12), arilalquila sulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRaRb em que Ra e Rb independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12) C(O) ou RaeRb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
O termo "alquila" inclui tanto grupos de cadeia reta quanto ramificada, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos. Uma modalidade de alquila quando substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) é, por exemplo, alquila substituído por um ou mais átomos de flúor. Uma outra modalidade de alquila substituído por halogênio inclui grupos perfluoralquila, tal como trifluorometila.
O termo "cicloalquila" geralmente denota um hidrocarboneto cíclico (C3-C6) substituído ou não substituído, a menos que outro comprimento de cadeia seja especificado.
Em uma modalidade cicloalquila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12) C(O), alcóxi (C1-C12), alquila (C1-C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquil sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRaRb em que Ra e Rb independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12) C(O) ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
O termo "alcóxi" inclui tanto grupos de cadeia reta quanto ramificada, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos.
O termo arila denota um hidrocarboneto aromático (C6-Ci4) substituído ou não substituído e inclui, mas sem limitações, fenila, naftila, tetraidronaftila, indenila, indanila, antracenila, fenantrenila, e fluorenila.
Em uma modalidade arila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (CrCi2), alcóxi (CrC12) C(O), alcóxi (CrCi2), alquila (CrCi2) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquil sulfinila (CrCi2), alquila sulfonila (CrCi2), alquiltio (CrCi2), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquil sulfinila (CrCi2), arilalquila sulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquilsulfinila (CrCi2), heterociclilalquila sulfonila (CrCi2), cicloalquil (C3-C6) (CrCi2) alquiltio, cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (Cr Ci2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (CrCi2) ou um grupo da fórmula NRaRb em que Ra e Rb independentemente representam H, alquila (CrCi2), alquila (CrCi2) C(O) ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
O termo "heterociclila" denota um sistema de anel monocíclico ou multicíclico de 4 a 10 membros substituído ou não substituído em que um ou mais dos átomos no anel ou anéis é um elemento a não ser carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, especialmente grupos heterocíclicos aromáticos ou alifáticos de 4, 5 ou 6 membros, e inclui, mas sem limitações, grupos azetidina, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxatiolano, oxazolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isotiazol, oxadiazol, furazano, triazol, tiadiazol, piran, piridina, bem como N-óxido de piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, oxatiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tiadiazina, ditiazina, azaindol, azaindolina, indol, indolina, nafltiridina, benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3-diidrobenzofiirano, isoxazol, 3- benzisoxazol, 1,2-benzisoxazol, diidropirazol, e devem incluir todos os isômeros dos grupos identificados anteriormente. Para os grupos anteriores, por exemplo, azetidinila, o termo "azetidinila", bem como "azetidinileno", etc., devem incluir todos os possíveis regioisômeros. Adicionalmente entende-se que o termo heterociclila pode ser incorporado por uma seleção entre as dadas modalidades possíveis para uma variável e incorporado por uma outra seleção (ou a mesma) para uma outra variável, por exemplo, R4 quando selecionado como heterociclila pode ser um furano, quando Rd (também quando selecionado como heterociclila) pode ser um pirrol.
Em uma modalidade heterociclila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-Ci2), alcóxi (C1-C12) C(O), alcóxi (C1-C12), alquila (C1- C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-Ce), arila, heterociclila, alquil sulfinila (C1-C12),alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6),arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (C1- C12),arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRaRb em que Ra e Rb independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12) C(O) ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
Em uma outra modalidade da invenção o grupo heterociclila compreende um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre que é fundido a um anel benzeno;
Em uma modalidade alternativa da invenção o grupo heterociclila é um anel heterocíclico não aromático de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, fundido a um anel benzeno.
Em uma modalidade adicional da invenção o grupo heterociclila é um grupo escolhido entre furila, pirrolila, tienila, piridila, N- óxido de piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, oxazolila, isooxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, benzfuranoila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, indolila, benzdiidrofiiranoila, benzodioxolila (tal como 1,3-benzodioxolila), benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3-diidrobenzofurano, isoxazol, diidropirazol e benzdioxanila (tal como 1,4-benzdioxanila). Valores mais particulares incluem, por exemplo, furila, pirrolila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3-diidrobenzofurano, isoxazol, 1,2-benzisoxazol, diidropirazol e benzdioxanila (tal como 1,4-benzdioxanila).
Em uma modalidade ainda mais adicional da invenção o grupo heterociclila é um grupo escolhido entre furila, pirrolila, tienila, piridila, N- óxido de piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3- diidrobenzofurano, isoxazol, 1,2-benzisoxazol ou diidropirazol.
Em uma modalidade da invenção Rj representa R6OC(O).
Em uma modalidade adicional da invenção R1 é R6OC(O) em que R6 pode ser metila, etila, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, ciclopropila, iso-butila, n-butila, ciclo-butila, n-propila, terc-butila, ciclo- pentila, 2,2-dimetilpropila, benzila e 4-fluorobenzila.
R1 também pode ser incorporado pelo grupo gll,
<formula>formula see original document page 16</formula> (gn)
em que R8 é selecionado de H, alquila (CrC6), tal como metila ou etila.
Em uma outra modalidade para o grupo R8 este grupo pode ser escolhido entre hidrogênio, metila, etila, n-propila e n-butila.
Modalidades para R2 incluem, por exemplo, alquila (CrC4) substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos.
Em uma outra modalidade R2 é alquila (CrC4) substituído por um ou mais átomos de flúor.
Uma outra modalidade adicional para R2 é alquila (Ci-C4) substituído por um ou mais átomos de flúor e opcionalmente um ou mais átomo de cloro.
Em uma modalidade adicional R2 é alquila (CrC4) substituído por um ou mais átomos de flúor e um ou mais átomo de cloro.
Em uma modalidade ainda mais adicional R2 é metila substituído por um ou mais átomos de flúor.
Uma modalidade alternativa adicional para R2 é metila substituído por dois átomos de flúor.
Uma outra modalidade para R2 é alcóxi (CrC4) substituído por um ou mais átomos de flúor e opcionalmente um ou mais átomo de cloro.
Uma modalidade específica para R2 é etóxi substituído por um ou mais átomos de flúor.
Modalidades para R3 incluem, por exemplo, H, metila, metilsulfinila, hidroximetila, metóxi ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila.
Outras modalidades para R3 incluem H ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila.
Modalidades para R4 incluem H, halogênio, tais como cloro metila, ciano, nitro, amino não substituído ou opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e adicionalmente inclui 4-metóxi-4-oxobutóxi, 3- carbóxi-propóxi e metilcarbonila.
Em uma modalidade da invenção Z está ausente.
Em uma outra modalidade da invenção Z representa O.
Em uma modalidade da invenção R5 representa hidrogênio ou metila. Em uma outra modalidade da invenção R5 é hidrogênio. Modalidades adicionais para R8 incluem, hidrogênio, metila e etila.
Modalidades adicionais para Ri4 incluem, por exemplo, hidrogênio, metila, amino, terc-butiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonil-imino, .2-carboxietila e 3-terc-butóxi-3-oxo-propila.
Outras modalidades adicionais para Ri4 incluem, por exemplo, hidrogênio, metila, terc-butiloxicarbonil-imino, e amino.
Em uma modalidade da invenção R]5 representa H.
Modalidades para Rd incluem alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila, mais particularmente, arila ou heterociclila aromático.
Em uma modalidade da invenção Rd é alquila (CrC6), cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituído por alquila, arila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos.
Uma outra modalidade para Rd inclui arila, tais como fenila e heterociclila aromático, tal como tienila.
Outras modalidades de Rd incluem fenila que opcionalmente podem ser substituídos.
Em uma modalidade especial Rd representa arila, heterociclila ou cicloalquila (C3-C6), e qualquer um destes grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos, e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (CrCi2), alcóxi (C1-Ci2) C(O), alcóxi (CrC12), alquila (C1-Ci2) substituído por halogênio, alcóxi (C1-C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquil sulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12),cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (C1-C12), arilalquil sulfinila (C1- C12),arilalquila sulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1- C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NR a(Rd) Rb(Rd) em que Ra(Rd) e Rb(Rd) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12) C(O) ou Ra(Rd)e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Ainda modalidades adicionais para Rd incluem fenila opcionalmente substituído nas posições 2, 3, 4 ou 5, bem como qualquer combinação destes. Exemplo de substituintes são ciano, tetrazol-5-ila, metóxi, trifluorometóxi, metila, trifluorometila, flúor, cloro, bromo, metilsulfonila, nitro, 3-metil-5-oxo-4,5-diidro-l//-pirazol-l-ila. Duas posições adjacentes (por exemplo, 2,3) também podem ser conectadas para formar um anel. Exemplo de um substituinte como este é 2-naftila. Valores adicionalmente mais específicos para heteroarilas são 2-cloro-5-tienila, 3-bromo-5-cloro-2- tienila, 2,l,3-benzoxadiazol-4-ila, 2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-ila, 2,3-diidro-l,4- benzodioxin-6-ila, 5-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ila, 2,5-dimetil-3-furila, 6-cloroimidazo[2, l-Z>][l,3]tiazol-5-ila, 2,3-diidro-l- benzofiirano-5-ila, 5-cloro-3-tienila, 5-isoxazol-5-il-2-tienila, 5-isoxazol-3-il- 2-tienila, 4- bromo-5-cloro-2-tienila, 5-bromo-6-cloropiridin-3-ila, 5-bromo-2- tienila, 5-piridin-2-il-2-tienila, 2,5-dicloro-3-tienila, 4,5-dicloro-2- tienila,benzotien-3-ila, 2,5-dimetil-3-tienila, 3-tienila,2-tienila, 5- metilisoxazol-4-ila, piridin-3-ila, [l-metil-5-(trifluorometila) -l//-pirazol-3- il]-2-tienila, 5-cloro-l,3-dimetil-li/-pirazol-4-ila, 4-[(4-clorofenil) sulfonil]-3- metil-2-tienila, 5-(metoxicarbonil) -2-furila e 4-(metoxicarbonil) -5-metil-2- furila.
Em uma modalidade da invenção R0 representa um grupo alquileno (C1-C4) não substituído ou monosubstituído ou di-substituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (C1- C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa arila, isto é, Rc Rd representa um grupo aril- alquileno (CrC4) com quaisquer substituintes de acordo com o anterior.
Em uma modalidade preferida da invenção R0 representa um grupo alquileno (C1-C3) não substituído ou monosubstituído ou di-substituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (CrC4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NR a(Rc) R b(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou R3(Rc) c Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa arila, isto é, Rc Rd representa um grupo aril-alquileno (CrC3) com quaisquer substituintes de acordo com o anterior.
Em uma modalidade adicional da invenção R0 está ausente ou representa um grupo alquileno (CrC4) não substituído ou monosubstituído ou di-substituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (CrC4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com Q átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa heterociclila.
Em uma modalidade adicionalmente preferida da invenção R0 está ausente ou representa um grupo alquileno (CrC3) não substituído ou monosubstituído ou di-substituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representam hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa heterociclila.
Em uma modalidade particular da invenção Rc está ausente ou representa um grupo alquileno C1 em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (CrC4), alcóxi (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa arila.
Em uma modalidade da invenção R0 está ausente.
Em uma modalidade da invenção Rj9j quando presente, representa hidrogênio.
Em uma outra modalidade da invenção Rj9j quando presente, representa metila.
Em uma modalidade acima de tudo particular da invenção Rc Rd representam um grupo benzila, ou um grupo benzila que é substituído de acordo com o que é descrito com relação à substituição do grupo arila.
Em uma modalidade da invenção X representa uma ligação
simples. Em uma outra modalidade da invenção X representa ligação simples ou metileno (-CH2-). Ainda em uma outra modalidade X representa imino (-NH-). Em uma modalidade adicional X representa metileno (-CH2-).
Valores adequados para o sistema anel/anel B incluem, por exemplo, diazepanileno, piperidinileno, pirrolidinileno e azetidinileno, em que qualquer um deles pode estar presente em quaisquer de suas formas isoméricas (por exemplo, piperazina-tetraidropiridazina-tetraidropirimidina).
Uma modalidade adicional do sistema anel/anel B é quando B é selecionado do grupo que consiste em piperidinileno e azetidinileno.
Uma modalidade alternativa do sistema anel/anel B é quando B é piperidinileno.
Uma outra modalidade alternativa do sistema anel/anel B é quando B é azetidinileno.
Modalidades para o sistema anel/anel B incluem, por exemplo, diazepanileno, piperidinileno, pirrolidinileno e azetidinileno. Modalidades adicionais incluem estes grupos que são substituídos por Rj4 tendo um grupo alquila (CrC6), em que o grupo alquila (CrC6) opcionalmente é substituído por grupo(s) OH, COOH ou COORe, por exemplo, um grupo 2-carboxietila, e em que Re representa H, arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (CrCi2) opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos, OH, arila, cicloalquila e heterociclila.
Em uma alternativa à modalidade para o sistema anel/anel B anterior, as modalidades incluem grupos piperidinileno, pirrolidinileno ou azetidinileno que opcionalmente são substituídos por R14 tendo um grupo alquila (CrC6), em que o grupo alquila (CrC6) opcionalmente é substituído por grupo(s) OH, COOH ou COORe, por exemplo, um grupo 2-carboxietila, e em que Re representa H, arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (CrC6) opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos, OH, arila, cicloalquila e heterociclila. Uma segunda modalidade da fórmula I é definida por; R1 representa R6OC(O), R7C(O)5 R16SC(O), R17S, R18C(S) ou
um grupo gll,
oxigênio e em que o alquila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R2 representa alcóxi (C1-C6) substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I);
C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (CrC6) C(O), alquiltio (Cr C6) C(O), alquil (C1-C6) C(S), alcóxi (C1-C6) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6) C(O), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclil alquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(3) Rb(3) em que Ra(3) e Rb{3) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído
R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1-
R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- por OH, COOH, alcoxicarbonila (C1-C6), arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (C1-C3) ; adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C6) C(O), alquil (C1-C6) C(S), alcóxi (C1-C6) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6) C(O), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (CrC6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfínila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(4)Rb(4) em que Ra(4) e Rb(4) independentemente representam H, alquila (C1- C6), alquil (C1-C6) C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Z representa O ou está ausente;
R5 representa H ou alquila (CrC6) ;
R6 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 1 átomo de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), arila ou heterociclila;
R7 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R7 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), arila ou heterociclila;
R8 representa H, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (CrC6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (CrC6), arilalquilsulfinila (C1- C6),arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (CrC6), heterociclilalquilsulfínila (C ι -C6),heterociclilalquilsulfonila (C ι -C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrC6), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (CrC6) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6) ;
Ri 4 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Rj4 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6),alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (CrC6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrC6), arilalquilsulfinila (CrC6), arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfínila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6) ou um grupo da fórmula NRa(14) Rb(14) em que Ra(14) e Rb(14) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6) C(O) ou Ra(14)e Rbl4 junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidína, azetidina ou aziridina;
Ri5 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH5 arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R15 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6),hidroxialquila (Ci-C6), alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (CrC6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrC6), arilalquilsulfinila (CrC6), arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (Cr C6), heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (Cr C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6) ou um grupo da fórmula NRa(15)Rb(15) em que Ra(15) e Rb(15) independentemente representam H, alquila (CrC6), alquil (CrC6) C(O), alcóxi (C1-C6) C(O) ou Ra(,5)e Rbl4 junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Ri6 representa opcionalmente substituído halogênio (F, Cl, Br, hidroxialquila (C2-C6), heterociclila;alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), adicionalmente Ri6 representa cicloalquila (C3-C6), alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), arila, ou heterociclila;
R17 representa alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente Rj7 representa cicloalquila (C3-Ce),alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila;
Ri8 representa alquila (CrC6) interrompido por oxigênio e/ou substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R18 representa cicloalquila (C3- C6),alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila;
R0 está ausente ou representa um grupo alquileno (C1-C4), grupo oxoalquileno (C1-C4), grupo alquilenóxi (C1-C4) ou axialquileno (Cr C4) não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído, em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (CrC4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (Cr C4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente Rc representa imino (-NH-), Imino (-NR19-) substituído por N, alquilenoimino (CrC4) ou (-N(Ri9) -(alquileno (CrC4) ) N-substituído por alquilenoimino (CrC4) em que os grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monosubstituídos ou polisubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; preferivelmente Rc representa imino ou alquilenoimino (CrC4) ou um grupo alquileno (CrC4) ou grupo oxoalquileno (CrC4) não substituído, monosubstituído ou polisubstituído com quaisquer substituintes de acordo com o anterior;
Ri9, quando presente, representa H ou alquila (CrC4) ;
Rd representa alquila (CrC6), cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) substituído por halogênio, alcóxi (C1-C6) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (C1-C6)^rilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1-C6),
heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(Rd) Rb(Rd) em que Ra(Rd) e Rb(Rd) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O) ou Ra(Rd) e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao Sistema anel/anel-B, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao Sistema anel/anel-B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por alquila (C1-C6) ; adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-) n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (C1-C6) ;
B é um sistema anel/anel heterocíclico de 4 a 11 membros monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) com a condição de que B não seja piperazina, e adicionalmente o sistema anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Ru e R15 são conectados ao sistema anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Uma terceira modalidade da fórmula I é definida por; R1 representa R6OC(O), R16SC(O), ou um grupo gll,
<formula>formula see original document page 29</formula>
R2 representa alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e em que o alquila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R2 representa alcóxi (CrC6) substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I);
R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (CrC6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alquil (CrC6) C(O), alquiltio (C1- C6) C(O), alquil (C1-C6) C(S), alcóxi (C1-C6) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6) C(O), alquilsulfinila (C1-C6), ou um grupo da fórmula NRa(3) Rb(3) em que Ra(3) e Rb(3) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou metoxicarbonila; adicionalmente R4 representa alquiltio (CrC6) C(O), alquil (C1-C6) C(S), alcóxi (C1-C6) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6) C(O) ou um grupo da fórmula NR a(4) R b(4) em que Ra(4) e Rb(4) independentemente representam H, alquila (C1- C6), alquil (C1-C6) C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Z representa O ou está ausente;
R5 representa H ou alquila (C1-C6);
R6 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 1 átomo de carbono fora do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), arila ou heterociclila;
R8 representa H, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente Rg representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila;
R14 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3- C6), ou um grupo da fórmula NRa(14) Rb(14) em que Ra(14) e Rb(14) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6) C(O) ou Ra(14) e Rb(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R15 representa Η, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri4 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3- C6), ou um grupo da fórmula NRa(,5) Rb(15) em que Ra(15) e Rb(15) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6) (O) ou Ra(15) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R16 é etila;
Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (C1-C4), grupo oxoalquileno (C1-C4), grupo alquilenóxi (C1-C4) ou axialquileno (C1-C4) não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído, em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (C1-C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente Rc representa imino (-NH-), imino (-NRi9-) substituído por N, alquilenoimino (C1-C4) ou N-substituído alquilenoimino (C1-C4) (-N(Ri9) -(alquileno (C1-C4) ) em que os grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monosubstituídos ou polisubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; preferivelmente Rc representa imino ou alquilenoimino (C1-C4) ou um grupo alquileno (C1-C4) ou grupo oxoalquileno (C1-C4) não substituído, monosubstituído ou polisubstituído com quaisquer substituintes de acordo com o anterior;
Ri9, quando presente, representa H ou alquila (C1-C4) ;
Rd representa alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, CN, NO2, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) substituído por halogênio, alcóxi (C1-C6) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6),cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6) ou cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C6);
X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao sistema anel/anel-B, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao sistema anel/anel-B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por alquila (C1-C6) ; adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-) n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (C1-C6);
B é um sistema anel/anel heterocíclico de 4 a 11 membros monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) com a condição de que B não seja piperazina, e adicionalmente o sistema anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Ru e Ri5 são conectados ao sistema anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Uma quarta modalidade da fórmula I é definida por;
R1 representa R6OC(O);
R2 representa alquila (C1-C4) substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I);
R3 representa H;
R4 representa CN ou halogênio (F, Cl, Br, I);
Z está ausente;
R5 representa H;
R6 representa alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I);
R14 representa H;
R15 representa H;
Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (C1-C4) não substituído;
Rd representa alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, CN, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) substituído por halogênio, alcóxi (C1-C6) substituído por halogênio;
X representa uma ligação simples ou metileno (-CH2-) ; e
B é um sistema de anel/anel heterocíclico monocíclico de 4 a 7 membros compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) com a condição de que B não seja piperazina, e adicionalmente o sistema anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Rj4 e R15 são conectados ao sistema anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Uma quinta modalidade da fórmula I é definida por;
Ri é etoxicarbonila ou isopropoxicarbonila;
R2 é escolhido de um grupo que consiste em fluorometila, clorometila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, 1-fluoroetila, 2- fluoroetóxi, 2,2,2,-trifluoroetóxi, difluorometóxi e 2,2-difluoroetóxi;
R3 éH;
R4 é escolhido de cloro ou ciano;
Z está ausente;
R5 éH;
R6 é etila ou isopropila;
Ri4 é H; Ri5 é H;
Rc está ausente ou é escolhido de metileno (-CH2-) ou etileno (-CH2CH2-) ;
Rd é escolhido de um grupo que consiste em n-butila, 4- metilciclo-hexila, fenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-(trifluorometóxi) fenila, 4-(trifluorometóxi) fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, .2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-cianofenila, 3- cianofenila, 4-cianofenila, 3-metoxifenila, 2-naftila, 2,6-difluorofenila, 4- fluoro-3-metilfenila, 2-cloro-4-fluoro fenila, 2,3,6-trifluorofenila, 2,4- difluorofenila, 4-cloro-2-fluoro fenila, 5-fluoro-2-metilfenila, 2-fluoro-5- metilfenila, 3-metoxifenila, 3,4-difluorofenila, 4-hidroximetilfenila e 5-cloro- .2-tienila;
X representa uma ligação simples ou metileno (-CH2-); B é escolhido do grupo que consiste em 4-piperidin-l-ileno, 3- pirrolidina-l-ileno e 3-azetidin-l-ileno, e os substituintes Rj4 e R15 são conectados ao sistema anel/anel B, de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Em uma sexta modalidade da fórmula (I), fórmula (I) é definida como sendo qualquer composto(s) da fórmula (Ia) -(Id) :
<formula>formula see original document page 35</formula>
<formula>formula see original document page 35</formula>
<formula>formula see original document page 35</formula> <formula>formula see original document page 35</formula> Na Ia a Id anterior os vários valores de Z e R (exceto R5 sendo H) são da forma definida antes e incluem as modalidades anteriormente mencionadas.
Em uma sétima modalidade fórmula (I) é definida como sendo
qualquer composto(s) da fórmula (Iaa) -(Idd); <formula>formula see original document page 36</formula>
Na Iaa a Idd anterior os vários valores de Z e R (exceto R5, Ru e R15, todos sendo H) são da forma definida antes e incluem as modalidades anteriormente mencionadas. Exemplos de compostos específicos de acordo com a invenção podem ser selecionados de;
.6-(4- {[(benzilsulfonil) amino] carbonil }piperidin-1 -il)-5-cloro-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.6-(4- {[(benzilsulfonil) amino] carbonil }piperidin-1 -il)-5-cloro-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.6-(4- {[(benzilsulfonil) amino] carbonil }piperidin-1 -il)-5-cloro-2- (trifluorometila) nicotinato de etila
.6-(3 - {[(benzilsulfonil) amino] carbonil} azetidin-1 -il)-5-cloro-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.6-(3- {[(benzilsulfonil) amino] carbonil} azetidin-1 -il)-5-cloro-2- (trifluorometila) nicotinato de etila
.6-(4-{ [(benzilsulfonil) amino]carbonil}piperidin-l-il)-5-cloro-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.6-(3-{[(benzilsulfonil) amino]carbonil}azetidin-1 -il) -5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-{4-[({[(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil}amino) carbonil]piperidin-l-il}nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1-il]nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-( {[(3 -fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila
.6_ [4_( {[(2-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1 -il] -5 -ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.6_[4_({[(3_clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin- l-il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.6-[4-({[(4-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-( {[(3-metilbenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila
.5 -ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[(4-metilbenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila
.5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-il]nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(4-fluorobenzil) sulfoniljamino} carbonil) azetidin-1 -il]nicotinato de etila
.6-[3-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.6-[3-({[(3-clorobenzil) sulfoniljamino} carbonil) azetidin- l-il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.6-[3-({ [(4-clorobenzil) sulfoniljamino} carbonil) azetidin- l-il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(3-metilbenzil) sulfoniljamino} carbonil) azetidin-1 -iljnicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({ [(4-metilbenzil) sulfoniljamino} carbonil) azetidin-1-iljnicotinato de etila
.5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobenzil) sulfoniljamino}carbonil) azetidin-l-ilJ-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6- {3-[({[(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil}amino) carbonil]azetidin-1-iljnicotinato de etila
.5-ciano-6-[3-({ [(3-cianofenil) sulfoniljamino} carbonil) azetidin-1 -ilJ-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5 -ciano-6- [3 -({[(4-cianofenil) sulfonil]amino } carbonil) azetidin-1 -il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5 -ciano-2-(difluorometil) -6- {3 - [({[4-(trifluorometóxi) fenil] sulfonil} amino) carbonil]azetidin-l-il}nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-{3-[({[2-(trifluorometóxi) fenil]sulfonil}amino) carbonil]azetidin-1-il} nicotinato de etila
.5-ciano-6-[3-({[(2-cianobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5 -ciano-2-(difluorometil) -6-(3 - {[(2-naftilsulfonil) amino] carbonil} azetidin-1 - il) nicotinato de etila
.6-(3-{[(butilsulfonil) amino]carbonil}azetidin- 1-il) -5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-[4-({[(3-cianofenil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[4-({[(4-cianofenil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6- {4-[({[4-(trifluorometóxi) fenil]sulfonil} amino) carbonil]piperidin-1-il}nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6- {4-[( {[2-(trifluorometóxi) fenil]sulfonil} amino) carbonil]piperidin-1-il}nicotinato de etila
.5 -ciano-6- [4-( {[(2-cianobenzil) sulfonil] amino } carbonil) piperidin-1 -il] -2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(4-{[(2-naftilsulfonil) amino]carbonil} piperidin- .1 -il) nicotinato de etila
.6-(4-{[(butilsulfonil) amino] carbonil} piperidin-1-il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.6-(3 - { 2- [(benzilsulfonil) amino]-2-oxoetil} pirrolidin-1 -il) -5 -ciano-2- (trifluorometila) nicotinato de etila
.5 -ciano-6- [3 -(2-oxo-2- {[(2-feniletil) sulfonil] amino} etil) pirrolidin-1 -il] -2- (trifluorometila) nicotinato de etila
.6-[3-(2-{[(5 -cloro-2-tienil) sulfonil]amino}-2-oxoetil) pirrolidin-1 -il]-5- ciano-2-(trifluorometila) nicotinato de etila
.5-ciano-6- [3 -({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-1 -il] -2- (trifluorometila) nicotinato de etila
.5-ciano-6-[3-({ [(3-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-1 -il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-[3-({ [(2-fluorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-[3-({ [(4-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1 -il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
5-ciano-6-[3-({[(3-metilbenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin- l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.6-[3-({ [(4-clorobenzil) sulfoniljamino} carbonil) azetidin-1 -il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.6- [3 -({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-1 -il] -5 -ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.6-[3-( {[(3-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1 -il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5 -ciano-6- [3 -({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil] amino } carbonil) azetidin-1 -il] -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.6- [3 -( {[(5-cloro-2-tienil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il] -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2 (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2 (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6- [4-( {[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il]-2 (trifluorometil) nicotinato de etila .5 -ciano-6- [4-( {[(4-metilbenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il] -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5 -ciano-6- [4-( {[(3 -metilbenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1 -il] -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.6-[4-({[(4-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.6-[4-({[(2-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.6- [4-( {[(3 -clorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il] -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-[4-( {[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il] -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.6-[4-({[(5-cloro-2-tienil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1-il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5 -ciano-6- [3 -( {[(3 -fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-1 -il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5 -ciano-6- [3 -( {[(4-fluorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.6-[3-({[(2-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.6-[3-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.6-[3-({[(4-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-[3-({ [(3-metilbenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-l-il]nicotinato de etila
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-[3-({ [(4-metilbenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-il]nicotinato de etila
.5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1 -il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(fluorometil) -6- {3-[({[(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil} amino) carbonil] azetidin-1-il} nicotinato de etila
.5-ciano-6-[4-( {[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-[4-( {[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il] -2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.6-[4-({[(2-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.6-[4-({ [(3-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.6-[4-({[(4-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-[4-({[(3-metilbenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il]nicotinato de etila
.5 -ciano-2-(fluorometil) -6- [4-( {[(4-metilbenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin- 1-il]nicotinato de etila
.5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(fluorometil) -6- {4-[({[(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil} amino) carbonil]piperidin-1-il}nicotinato de etila
.6-(3 - {2- [(benzilsulfonil) amino] -2-oxoetil} azetidin-1 -il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(3-{[(2-cianobenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-1-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila
.6-(3-{[(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-(3-{ [(2,3,6-trifluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-l-il) -2- (fluorometil) nicotinato de etila
.6-(3-{[(4-cloro-2-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil] carbamoil}azetidin-l-il) nicotinato de etila
.6-(3-{[(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfoniljcarbamoil}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
.6-(3- {[(4-cloro-2-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-l-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.6-(3- {[(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-1 -il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(3-{ [(5-fluoro-2-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-1 -il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(3 - {[(2,3,6-trifluorobenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-1 -il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.6-(3 - {[(4-cloro-2-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) -5 -ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(4- {[(2,6-difluorobenzil) sulfonil] carbamoil }piperidin-1 -il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(4-{[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfoniljcarbamoil} piperidin-l-il) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1-il) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(4-{[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-1-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(4- {[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil] carbamoil}piperidin-l-il) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(3-metoxibenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1-il) nicotinato de etila
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil) nicotinato de etila
.6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil) nicotinato de etila
.6- { 3-[(benzilsulfonil) carbamoil] azetidin-1 -il} -5-ciano-2-( 1 -fluoroetil) nicotinato de etila
.6- {4-[(benzil sulfonil) carbamoil]piperidin-1 -il} -5-ciano-2-( 1 -fluoroetil) nicotinato de etila .6-(4- {[(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-1 -il) -5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(4- {[(2,4-difluorobenzil) sulfoniljcarbamoil }piperidin-1 -il) -2- (fluorometil) nicotinato de etila
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-2-(clorometil) -5- cianonicotinato de etila
.5 -ciano-2-(difluorometil) -6-(3 - {[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil] carbamoil}azetidin-l-il) nicotinato de etila
.6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-2-(clorometil) -5- cianonicotinato de etila
.5-ciano-6-(3-{[(3,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(4-{[(3,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(4-{ [(2,4-difluorobenzil) sulfonil] carbamoil}piperidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-fluoroetóxi) nicotinato de etila
.6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-[(2,2,2- trifluoroetóxi) metil]nicotinato de etila
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-[(2,2,2- trifluoroetóxi) metiljnicotinato de etila
.6- (4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-1 -il} -5-ciano-2-(difluorometóxi) nicotinato de etila
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) nicotinato de etila
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2,2- trifluoroetóxi) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-([-4(hidroximetil) benzil]sulfonil}carbamoil) azetidin-l-il]nicotinato de etila
.5 -ciano-2-(difluorometil) -6- [4-( {[-4-(hidroximetil) benzil] sulfonil} carbamoil) piperidin-l-il]nicotinato de etila
.6- { 3 - [(benzil sulfonil) carbamoil] azetidin-1 -il} -5 -ciano-2-(2 difluoroetóxi) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) -6-(3-{ [(4-fluorobenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin- 1-il) nicotinato de etila
.5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) -6-(3-{[(2-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin- 1-il) nicotinato de etila
.5-ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-1-il) -2-(2,2- difluoroetóxi) nicotinato de etila
.6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de isopropila
.5-ciano-6-[3-({[(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil} carbamoil) azetidin-1 -il] -2- (trifluorometil) nicotinato de etila; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Processos
Os seguintes processos junto com os intermediários são fornecidos como uma característica adicional da presente invenção.
Compostos da fórmula (I) podem ser preparados pelos seguintes processos al-a9;
al) Compostos da fórmula (I) em que Ri, R2, R3, R4, B, R5, Rj4, Rj5, Z, R c e Rd são definidos na fórmula (I) anterior, X é uma ligação simples, um carbono ou (-CH2-) n (n=2-6), pode ser formado reagindo um composto da fórmula (II), em que Rj, K2, R3, r4,b,Z, rh, e Ri5 são definidos <formula>formula see original document page 47</formula>
(II )
ria fórmula (I) anterior ^ ^ nmo ιϊγτολολ cimniAc um ^QrKnnn mi Γ-Γ^ΐ-ί^-^ inerte, tal como diclorometano a temperatura ambiente. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de PyBrop, TBTU, EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
R14, R]5, Z, Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior, X é um nitrogênio, (-CH2-NH-) ou uma ligação simples conectada a um nitrogênio que é um membro do anel B, podem ser formados reagindo um composto da fórmula (IV), em que Rb R2, R3, R4, B, R14> e Ri5 são definidos na fórmula (I) anterior e X é um nitrogênio, (-CH2-NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B, com um composto da fórmula geral
que é definida anteriormente.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como DCM. A reação pode ser realizada na presença de CDI. Opcionalmente,
(n=2-6), com um composto da fórmula (III) em que R5, Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior.
R5-NHSO2-Rc-Rd(III) A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico
a2) Compostos da fórmula (I) em que Rj, R2, R3, R4, B, R5, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, DBU ou DIPEA.
a3) Compostos da fórmula (I) em que Ri, R2, R3, R4, B, Rj4, R15, Z, Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior, R5 é um hidrogênio, X é um nitrogênio, (-CH2-NH-) ou uma ligação simples conectada a um nitrogênio que é um membro do anel B, podem ser formados reagindo um composto da fórmula (IV) que é definido em a2) anterior, com um composto da fórmula (V)
O=C=N-SO7-RcRd
(V)
em que Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como THF. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
a4) Compostos da fórmula (I) em que Ri, R2, R3, R4, B9 R5, R14, Ri5, Z, R e Rd são definidos na fórmula (I) anterior, X é um nitrogênio, (-CH2-NH-) ou uma ligação simples conectada a um nitrogênio que é um membro do anel B, podem ser formados reagindo um composto da fórmula (IV) que é definido em anterior, com um composto da fórmula (VI),
RdRc-SO2NR5-COOCH2CCl3 (VI) em que R5,Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior. A reação é geralmente realizada em um solvente, tal como DMA. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
a5) Compostos da fórmula (I) também podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (VII) em que Rb R2, R3, R4 e Z são definidos na fórmula (I) anterior e L é um grupo abandonador adequado, tais como cloro bromo, iodo, flúor, triflato (OTf) ou tosilato (OTs), <formula>formula see original document page 49</formula>
(VII)
com um composto da fórmula geral (VIII) em que Β, X, R5, R14, Rie Rd são definidos na fórmula (I) anterior.
<formula>formula see original document page 49</formula> (VIII)
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como DMA. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
A reação é geralmente realizada em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou em um forno de microondas de nó único.
Para alguns compostos, é vantajoso realizar a reação em etanol na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
a6) Compostos da fórmula (I) onde Rj representa R6OC(O) e R2, R3, R4, B, R5, R6, R14, R15, X, Z, Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior, podem ser transesterificados usando procedimentos padrão ou reagindo com reagente R6-O-Li+, para se tornar um outro composto da fórmula geral (I) em que R1 se torna R6OC(O).
a7) Um composto da fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, Z e Rd são definidos na fórmula (I) anterior e Rc representa imino (- NH-) ou alquila (C1-C4) imino em que o grupo imino pode ser substituído usando condições padrão ou usando um agente de alquilação tipo L-R19, em que R19 é definido na fórmula (I) anterior e L é um grupo abandonador exemplificado por cloro, bromo, iodo, triflato(OTf) ou tosilato(OTs), para dar compostos da fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, B, R5, R14, R15, ZeRd são definidos na fórmula (I) anterior e Rc representa Imino (-NRj9-) substituído por N ou N-substituído alquila (C1-C4) imino (-N(R19) -(alquila (C1-C4) ), opcionalmente na presença de uma base forte, tal como NaH.
a8) Os compostos da fórmula (I) em que Ri ,R3, R4, B, R5, R14, R15, X, Z, Rc e Rd são da forma definida na fórmula (I) anterior, R2 é alcóxi (C1-C12) definido na fórmula (I) anterior pode ser preparado reagindo um composto da fórmula (IX) <formula>formula see original document page 50</formula>
(IX)
em que R1, R3, R4, B, R5, R]4, R15, X, Z, Rc e Rd são da forma definida na fórmula (I) anterior com um composto da fórmula (X)
L-R2' (X)
em que R2' é alquila (C1-C12) substituído por um ou mais átomos de halogênio e L é um grupo abandonador, tais como cloro bromo, iodo, triflato (OTf) ou tosilato (OTs).
A reação é realizada em um solvente orgânico inerte, tal como DMA, THF ou CH3CN. A reação pode ser realizada usando condições padrão
ou na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, DIPEA, carbonato de prata ou carbonato de potássio.
A reação pode ser realizada a temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único.
a9) Compostos da fórmula (I) em que R1, R3, R4, B, R5, R6, R14, R15, X, Rc e Rd são da forma definida na fórmula (I) anterior, R2 é um grupo alcóxi (C1-C12) substituído definido na fórmula (I) anterior pode ser preparado reagindo um composto da fórmula (IXA) <formula>formula see original document page 51</formula>
(IXA)
em que R1, R3, R4, Ζ, Β, R5, R6, R14, R15, X, Rc e Rd são da forma definida na fórmula (I) anterior e L é um grupo abandonador adequado, tal como Cl, Br, I tosilato (OTs) ou triflato (OTf) com o álcool (C1-C12) substituído correspondente.
A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de um catalisador de paládio, tais como ou Pd(PF3) 4 ou Pd2(dba) 3 em combinação com um ligante de fosfina adequado, tal como PF3 ou XANTFOS. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como DCM, THF ou dioxano opcionalmente na presença de uma base, tal como DIPEA.
A reação pode ser realizada a temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único.
Os intermediários referidos anteriormente podem ser preparados por, por exemplo, os métodos/processos salientados anteriormente.
bl) Os compostos da fórmula (II) em que R1, R2, R3, R4, Β, Z, R14> e R15 são definidos na fórmula (I) anterior, X é uma ligação simples, um carbono ou (-CH2-) n (n=2-6), podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (VII) definido anteriormente com um composto da fórmula geral (XII), <formula>formula see original document page 51</formula>
(XII) em que Β, R14, R15 são definidos na fórmula (I) anterior e X é uma ligação simples, um carbono ou (-CH2-) n (n=2-6).
A reação é geralmente realizada em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou em um forno de microondas de nó único. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como etanol, DMA ou uma mistura de solventes, tal como etanol-água. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
b2) Os compostos da fórmula (II) em que R1, R3, R49B5 Z, R14; e Ri5 são definidos na fórmula (I) anterior, X é uma ligação simples, um carbono ou (-CH2-) n (n=2-6) e R2 é alcóxi (C1-C12) definido na fórmula (I) anterior podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IIB) em que R1, R3, R4 Β, Z R14; e R15 são definidos na fórmula (I) anterior, X é uma ligação simples, um carbono ou (-CH2-) n (n=2-6)
<formula>formula see original document page 52</formula>
com um composto da fórmula (X) definida anteriormente.
A reação é realizada em um solvente orgânico inerte, tal como DMA, THF ou CH3CN. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, DIPEA, carbonato de prata ou carbonato de potássio.
A reação pode ser realizada a temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único.
b3) Compostos da fórmula (II) em que R1, R3, R4, Β, Z, RU, e R15 são definidos na fórmula (I) anterior, X é uma ligação simples, um carbono ou (-CH2-) n (n=2-6) e R2 é alcóxi (C1-C12) definido na fórmula (I) anterior podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IIA) <formula>formula see original document page 53</formula>
(IIA)
em que R1, R3, R4, Β, Z, R]4, e Rj5 são definidos na fórmula (I) anterior, X é uma ligação simples, um carbono ou (-CH2-) n (n=2-6) e L é um grupo abandonador adequado, tal como Cl, Br, I, tosilato (OTs) ou triflato (OTf) com o álcool (C1-C12) substituído correspondente.
A reação pode ser realizada usando condições padrão na presença de um catalisador de paládio, tais como ou Pd(PF3) 4 ou Pd2(dba) 3 em combinação com um ligante de fosfina adequado, tal como PF3 ou XANTFOS.
A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como
DCM, THF ou dioxano opcionalmente na presença de uma base, tal como DIPEA.
A reação pode ser realizada a temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único.
C1) Compostos da fórmula (IV) que são definidos anteriormente podem ser preparados reagindo o composto correspondente da fórmula (VII) que é definido anteriormente, com um composto da fórmula (XIII) em que B, R14, R15 são definidos na fórmula (I) anterior, X é um nitrogênio, (-CH2-NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B. <formula>formula see original document page 53</formula>
(XIII) A reação é geralmente realizada em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou em um forno de microondas de nó único. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como etanol, DMA ou uma mistura de solventes, tal como etanol-água. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
C2) Compostos da fórmula geral (IV) anterior em que Rj, R3, R4, Β, Z, Ri4, Ri5, são definidos na fórmula (I), e X é um nitrogênio, (-CH2- NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B e R2 é alcóxi (CrCi2) definido na fórmula (I) anterior podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IVB) em que R1, R3, R4, Β, Z, R14, R15, são definidos na fórmula (I) e X é um nitrogênio, (-CH2-NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B
<formula>formula see original document page 54</formula>
com um composto da fórmula (X) definida anteriormente.
A reação é realizada em um solvente orgânico inerte, tal como DMA, THF ou CH3CN. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, DIPEA, carbonato de prata ou carbonato de potássio.
A reação pode ser realizada a temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único.
C3) Compostos da fórmula geral (IV) anterior em que R1, R3, R4, Β, Z, R14, R15, são definidos na fórmula (I) e X é um nitrogênio, (-CH2- NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B e R2 é alcóxi (C1-Ci2) definido na fórmula (I) anterior podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IVA)
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que R1, R3, R4, Β, Z, R14, R15, são definidos na fórmula (I) e X é um nitrogênio, (-CH2-NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B e L é um grupo abandonador adequado, tal como Cl, Br, I tosilato (OTs) ou triflato (OTf) com o álcool (CrC12) substituído correspondente.
A reação pode ser realizada usando condições padrão na presença de um catalisador de paládio, tais como ou Pd(PF3) 4 ou Pd2(dba) 3 em combinação com um ligante de fosfina adequado, tal como PF3 ou XANTFOS.
A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como DCM, THF ou dioxano opcionalmente na presença de uma base, tal como DIPEA.
A reação pode ser realizada a temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único.
d) Síntese de compostos da fórmula geral (XXX),
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que R2, R3, R4, B, R8, Ri4 e R15 são definidos na fórmula (I) anterior e X é um carbono, uma ligação simples ou (-CH2-) n (n=2-6) compreende as etapas a seguir. (dl-d5)
dl) reagir o composto correspondente da fórmula geral (XII) que é definida anteriormente com um composto da fórmula geral (XXI) <formula>formula see original document page 56</formula>
(XXI)
em que R2, R3 e R4 são definidos na fórmula (I) anterior, e L é um grupo abandonador adequado, tais como cloro bromo, iodo, .triflato (OTf) ou tosilato (OTs), para dar um composto da fórmula (XXII).
As reações são realizadas em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
d2) Os compostos da fórmula (XXII) podem então reagir <formula>formula see original document page 56</formula>
(XXII)
com um composto da fórmula geral (XXIII), <formula>formula see original document page 56</formula>
(XXIII)
em que R8 é definido na fórmula (I) anterior, para dar compostos da fórmula geral (XXIV). As reações são realizadas usando condições padrão ou na presença de EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA. <formula>formula see original document page 57</formula>
d3) Este composto (XXIV) pode então ser transformado a um composto da fórmula geral (XX)
d4) A preparação de compostos com a fórmula geral (XX),
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que R2, R3, R4, B, R8, Rj4 e Ri5 são definidos na fórmula (I) anterior e X é um carbono, uma ligação simples ou (-CH2-) n (n=2-6) usando métodos conhecidos ou um reagente conhecido, tal como cloreto de metanossulfonila. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA.
d5) um composto da fórmula geral (XXX) da forma definida anteriormente pode ser preparado oxidando o composto correspondente da fórmula geral (XX) usando um reagente de oxidação conhecido, tal como DDQ.
e) A preparação de compostos da fórmula geral (XXX) também compreende as etapas (el-e4) a seguir;
el) reagir um composto a fórmula geral (XXXI),
<formula>formula see original document page 57</formula>ζ em que R2, R3 e R4 são definidos na fórmula (I) anterior, com um composto da fórmula geral (XXXII), em que R8 é definido na fórmula (I) anterior,
<formula>formula see original document page 58</formula>
usando condições padrão ou na presença de EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA. Esta reação dá um composto da fórmula geral (XXXIII).
e2) O composto da fórmula geral (XXXIII) obtido
<formula>formula see original document page 58</formula>
pode então ser transformado a um composto da fórmula geral (XXXIV), em que R2, R3, R4 e R8 são definidos na fórmula (I) anterior, usando técnicas conhecidas ou usando um reagente conhecido, tal como POCl3,
<formula>formula see original document page 58</formula>
e3) Um composto da fórmula geral (XXXIV) pode então ser transformado a um composto da fórmula geral (XXXV),
<formula>formula see original document page 58</formula>
em que R2, R3, R4, R8 são definidos na fórmula (I) anterior e L é um grupo abandonador suficiente, tais como cloro, bromo, iodo, triflato (OTf) ou tosilato (OTs), usando técnicas conhecidas ou um reagente, tal como cloreto de oxalila ou cloreto de tionila.
e4) O composto da fórmula (XXXV) pode então reagir com
um composto da fórmula geral (XII), que é definida anteriormente, para dar
um composto da fórmula geral (XXX), definida anteriormente. As reações são
realizadas em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno
de microondas de nó único. Opcionalmente as reações podem ser realizadas
na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
f) Preparação de Compostos da fórmula geral (XXXVI), <formula>formula see original document page 59</formula>
(XXXVI)
em que R2, R3, R4, B, R8, Ri4 e Rj5 são definidos na fórmula (I) anterior, X é um nitrogênio, (-CH2-NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B, compreende as etapas a seguir. (fl-f4')
fl) reagir um composto da fórmula geral (XIII) que é definida
anteriormente com um composto da fórmula geral (XXI) que é definida
anteriormente, para dar um composto da fórmula geral (XXVIII).
<formula>formula see original document page 59</formula>
(XXVIII)
As reações são realizadas em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA. f2) O composto da fórmula (XXVIII) pode reagir com um composto da fórmula (XXIII), que é definido anteriormente, para dar compostos da fórmula geral (XXIX). As reações são realizadas usando condições padrão ou na presença de EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente as reações podem ser realizadas na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
<formula>formula see original document page 60</formula>
f3) Este composto pode então ser transformado a um composto da fórmula geral (XXVI) em que R2, R3, R4, B, R^, R14 e R15, são definidos na fórmula (I) anterior,
<formula>formula see original document page 60</formula>
X é um nitrogênio, (-CH2-NH2) ou um hidrogênio conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B, usando métodos conhecidos ou um reagente suficiente, tal como cloreto de metanossulfonila. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA.
f4) (XXXVI) pode então ser preparado oxidando um composto da fórmula geral (XXVI), que é definida anteriormente. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou um reagente tipo DDQ.
Compostos da fórmula geral (II), em que R1 é R7C(O) e R2, R3, R4, R7, B, Ri4 e Ri5 são definidos na fórmula (I) anterior, X é uma ligação simples, um carbono ou (-CH2-) n (n=2-6) compreende as seguintes etapas (gl-g2) :
gl) Reagir um composto da fórmula geral (XXII), descrito anteriormente, com Ν,Ο-dimetilidroxilamina. A reação pode ser realizada usando reagentes conhecidos tipo CDI, EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT para dar um composto da fórmula geral (XXXVIII).
<formula>formula see original document page 61</formula> (XXXVIII)
gl) Reagir compostos da fórmula geral (XXXVIII), definida anteriormente, com um reagente da fórmula geral R7-MgX', em que R7 é definido na fórmula (I) anterior e X' é um halogênio, ou um reagente da fórmula R7-M, em que M é um metal exemplificado por Zn e Li.
Compostos da fórmula geral (IV), em que Ri é R7C(O) e R2, R3, R4, R7, B, R14 e Rj5 são definidos na fórmula (I) anterior, X é um nitrogênio, (-CH2-NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B, compreende as seguintes etapas (Pil-H2).
hl) reagir um composto da fórmula geral (XXVIII), definida anteriormente, com Ν,Ο-dimetilidroxilamina. A reação pode ser realizada usando reagentes conhecidos tipo CDI, EDCI ou a combinação de EDCI e
h2) Um composto da fórmula geral (XLI), que é definida anteriormente pode reagir com um reagente da fórmula geral R7-MgX', em que R7 é definido na fórmula (I) anterior e X' é um halogênio, ou um reagente da fórmula R7-M, em que M é um metal exemplificado por Zn e Li.
Compostos da fórmula geral (VIII) podem ser formados em um dos processos (il-i4). Os compostos da fórmula (VIII) em que R5 é um hidrogênio são vantajosamente isolados como um zwitério. Um nitrogênio do anel de compostos da fórmula (XII) e (XIII) usado nas etapas a seguir pode ser protegido por um grupo protetor, tal como t-butiloxicarbonila.
i1) Compostos da fórmula geral (VIII) em que B, R5, R]4, Ri5, R0 e Rd são definidos na fórmula (I) anterior, X é uma ligação simples, um carbono ou (-CH2-) n (n=2-6) pode ser formado reagindo um composto da fórmula (XII) com um composto da fórmula (III). A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano a temperatura ambiente. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
i2) Compostos da fórmula geral (VIII) em que R5 é hidrogênio, B, R14, R]5, Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior, X é um nitrogênio, (-CH2-NH-) ou uma ligação simples conectada a um nitrogênio que é um membro do anel B, podem ser formados reagindo um composto da fórmula (XIII) definida anteriormente com um composto da fórmula (V), definida anteriormente. A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como THF. A reação também pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
i3) Compostos da fórmula geral (VIII) em que B, R5, R14, Ri5, RceRd definido na fórmula (I) anterior, X é um nitrogênio, (-CH2-NH-) ou uma ligação simples conectada a um nitrogênio que é um membro do anel B, também podem ser formados reagindo um composto da fórmula (XIII) com um composto da fórmula (VI) que é definida anteriormente. A reação é geralmente realizada em um solvente, tal como DMA. Esta reação também pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA
i4) Um composto da fórmula (VIII) que é protegido com t- butóxi carbonila pode ser transformado em um composto sem o grupo protetor usando procedimentos padrão ou um reagente, tal como HCl ou TFA.
(j) Compostos da fórmula geral (VII) que são definidos anteriormente podem ser formados reagindo um composto da fórmula (XLVI) usando condições padrão ou com um reagente de halogenação, tal como cloreto de oxalila, cloreto de tionila, POCl3 ou POBR3, Vantajosamente dimetilformamida pode ser usado como um catalisador para a reação. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como cloreto de metileno ou tolueno. Vantajosamente o solvente inerte é tolueno. Alternativamente a reação pode ser realizada usando (Tf) 20 ou TsCl preferivelmente na presença de uma base, tal como DIPEA ou trietilamina. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como cloreto de metileno ou THF.
<formula>formula see original document page 63</formula>)
A preparação de compostos da fórmula geral (XLVII) que é definida anteriormente compreende as etapas (kl-k3) a seguir;
<formula>formula see original document page 63</formula>
kl) Reagir um composto da fórmula geral (XLVIII) <formula>formula see original document page 64</formula>
com um composto da fórmula geral (XXIII) definida anteriormente, para dar um composto da fórmula (IL). A reação é geralmente realizada em DCM a temperatura ambiente. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
<formula>formula see original document page 64</formula>
k2) O composto da fórmula (IL) pode ser transformado a um composto (L) usando condições padrão ou um agente oxidante, tal como a mistura de cloreto de oxalila e DMSO.
<formula>formula see original document page 64</formula>
k3) O composto da fórmula (L) pode entao ser transformado em um composto da fórmula geral (XLVII), usando condições padrão ou na presença de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil) trietilamônio (Reagente de Burgess). A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como THF. A reação é realizada em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único.
.1) Preparação de compostos da fórmula geral (XLVIII) que é definida anteriormente exceto para R3 que é hidrogênio, compreende as seguintes etapas (l7-I3) ;
.ll) reagir um composto da fórmula (LI), em que R2 e R6 são definidos na fórmula (I) anterior com dimetóxi-N,N-dimetilmetanoamina para formar um composto da fórmula (LI). <formula>formula see original document page 65</formula>
.12) Este composto (LII) <formula>formula see original document page 65</formula>
podem então reagir adicionalmente com um composto da fórmula geral R4CH2C(O) NH2, em que R4 é definido na fórmula (I) anterior para dar um composto da fórmula geral (LIII). A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como etanol, opcionalmente na presença de uma base forte, tal como etóxido de sódio.
<formula>formula see original document page 65</formula>
.13) Um composto da fórmula geral (LIII) pode então ser transformado a um composto da fórmula geral (XLVIII). A reação é geralmente realizada em um solvente prótico, tal como água junto com um co-solvente, tal como THF ou metanol. A reação pode ser realizada usando reagentes padrão ou na presença de LiOH, NaOH ou KOH.
(m) A formação de um composto da fórmula geral (XXX), que é definida anteriormente pode ser preparado pela síntese a seguir;
ml) Um composto da fórmula geral (LIV) onde R8 é definido na fórmula (I) anterior pode ser <formula>formula see original document page 66</formula>
transformado em um composto da fórmula (LV)
<formula>formula see original document page 66</formula>
usando condições padrão ou usando Cu(II) O e quinolina.
m2) O composto da fórmula geral (LV) pode reagir com um composto da fórmula geral (LVI)
<formula>formula see original document page 66</formula>
em que R2, R3, R4, B, R)4 e R15 são definidos como para a fórmula (I) e X é um carbono, uma ligação simples ou (-CH2-) n (n=2-6), para dar compostos da fórmula geral (XXX). A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como THF em atmosfera inerte. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de AlquilLi, tal como BuLi seguido pelo tratamento com ZnCl2 e Pd(PF3) 4 (preferivelmente uma quantidade catalítica).
(n) Compostos da fórmula geral (XXXVI) também podem ser preparados pela etapa a seguir
<formula>formula see original document page 66</formula> nl) reagir um composto da fórmula geral (LV), que é definida anteriormente, com um composto da fórmula geral (LVII), em que R2, R3, R4, B, Ri4 e R15 são definidos na fórmula (I) anterior, X é um nitrogênio, (-CH2- NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel Β. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de AlquilLi, tal como BuLi seguido pelo tratamento com ZnCl2 e Pd(PF3) 4 (preferivelmente uma quantidade catalítica).
o) Compostos da fórmula geral (IX) em que X, B, Rj4, Ri5, R5, Rc e Rd são definidos na fórmula (I), R1 é R6OC(O), R3 é H, R4 é CN, Z está ausente podem ser preparados pelas seguintes etapas oI-O2 a seguir
01) Reagir um composto da fórmula geral (LVIII) <formula>formula see original document page 67</formula>
(LVIII)
onde R5, B, Rj4, R15, X, Rc e Rd são da forma definida na fórmula (I) anterior com um composto da fórmula (LIX) <formula>formula see original document page 67</formula> (LIX)
A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como EtOH ou DMSO.
A reação é realizada a temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único.
O2) Compostos da fórmula geral (LVIII) definidos anteriormente podem ser preparados reagindo um composto da fórmula geral
(VIII) da forma definida anteriormente com um composto da fórmula (LX) <formula>formula see original document page 67</formula> (LX) usando essencialmente o mesmo procedimento descrito em [Macconi, A et. Al., J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989) ].
o3) Compostos da fórmula geral (IX) anterior em que B, Ri4, R15, R5, Rc e Rd são defmedas na fórmula(I), R1 é R6OC(O)9R3 é H9R4 é CN, Z está ausente e X é uma ligação simples, um átomo de carbono ou (-CH2-) n (n=2-6) podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IIB) em que B, R14, R15, são definidos na fórmula (I)9 R1 é R6OC(O)9 R3 é H, R4 é CN, Z está ausente e X é uma ligação simples, um átomo de carbono ou (-CH2) η (n=2-6)
<formula>formula see original document page 68</formula>
com um composto da fórmula (III) definido anteriormente.
A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano a temperatura ambiente. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de TBTU, EDCI, PyBrop ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
o4) Compostos da fórmula geral (IIB) em que B, R14, e R15 são definidos na fórmula (I), R1 é R6OC(O), R3 é H, R4 é CN, Z está ausente e X é uma ligação simples, um átomo de carbono ou (-CH2-) n (n=2-6) podem ser preparados reagindo um composto da fórmula geral (IIC)
<formula>formula see original document page 68</formula>
em que R14, R15, e B são definidos na fórmula (I) e X é uma ligação simples, um átomo de carbono ou (-CH2-) n (n=2-6) com um composto da fórmula (LIX) definida anteriormente.
A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como EtOH ou DMSO.
A reação é realizada a temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único.
o5) Compostos da fórmula geral (IIC) definidos anteriormente podem ser preparados reagindo um composto da fórmula geral (XII) da forma definida anteriormente com um composto da fórmula (LX) usando essencialmente o mesmo procedimento descrito em [Macconi, A et. Al., J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989) ].
o6) Compostos da fórmula geral (IX) anterior em que B, Ri4, Ri5, R5, Rc e Rd são definidos na fórmula (I), R1 é R6OC(O), R3 é H, R4 é CN, Z está ausente e X é um nitrogênio, (-CH2-NH-) ou uma ligação simples conectada a um nitrogênio que é um membro do anel B podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IVB) <formula>formula see original document page 69</formula>
(IVB )
em que B, R14, R15, são definidos na fórmula (I), R1 é R6OC(O), R3 é H, R4 é CN, Z está ausente e X é um nitrogênio, (-CH2-NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B com um composto da fórmula (III) definido anteriormente.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como DCM. A reação pode ser realizada na presença de CDI. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, DBU ou DIPEA. o7) Compostos da fórmula geral (IX) anterior em que B, R14, R15, Rc e Rd são definidos na fórmula(I), R1 é R6OC(O), R3 é H, R4 é CN, Z está ausente, R5 é hidrogênio e X é um nitrogênio, (-CH2-NH-) ou uma ligação simples conectada a um nitrogênio que é um membro do anel B podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IVB) definido em o6) anterior com um composto da fórmula geral (V) definido anteriormente.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como THF. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
o8) Compostos da fórmula geral (IX) anterior em que B, R14, R15, R5, Rc e Rd são definidos na fórmula (I), R1 é R6OC(O), R3 é H, R4 é CN, Z está ausente, e X é um nitrogênio, (-CH2-NH-) ou uma ligação simples conectada a um nitrogênio que é um membro do anel B pode ser preparado reagindo um composto da fórmula (IVB) definido em 06) anterior com um composto da fórmula geral (VI) da forma definida anteriormente.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como DMA. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
o9) Compostos da fórmula geral (IVB) em que B, R14, R15, são definidos na fórmula (I), R1 é R6OC(O), R3 é H, R4 é CN, Z está ausente e X é um nitrogênio, (-CH2-NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B pode ser preparado essencialmente pelo mesmo procedimento descrito nas etapas O4) -o5) anterior de um composto da fórmula (XIII).
p1) Compostos da fórmula geral (IIA) definida anteriormente podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IIB) anterior em que R1, R3, R4, Β, Z, R14, e R15 são definidos na fórmula (I) anterior, X é uma ligação simples, um carbono ou (-CH2-) n (n=2-6) usando condições padrão ou com um reagente de halogenação, tal como cloreto de oxalila, cloreto de tionila, POCl3 ou POBR3, Vantajosamente DMF pode ser usado como um catalisador para a reação. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como cloreto de metileno ou tolueno.
Alternativamente a reação pode ser realizada usando (Tf) 20 ou TsCl preferivelmente na presença de uma base, tal como DIPEA ou trietilamina. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como cloreto de metileno ou THF.
p2) Compostos da fórmula geral (IVA) definidos anteriormente podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IVB) em que R1, R3, R4, Β, Z, R14, R15, são definidos na fórmula (I), e X é um nitrogênio, (-CH2-NH2) ou um hidrogênio que é conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B usando condições padrão ou com um reagente de halogenação, tal como cloreto de oxalila, cloreto de tionila, POCl3 ou POBR3, Vantajosamente DMF pode ser usado como um catalisador para a reação. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como cloreto de metileno ou tolueno.
Alternativamente a reação pode ser realizada usando (Tf) 20 ou TsCl preferivelmente na presença de uma base, tal como DIPEA ou trietilamina. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como cloreto de metileno ou THF.
Compostos da fórmula (IXA) pode ser preparado pelos seguintes processos ql-q4:
ql) Compostos da fórmula geral (IXA) definidos anteriormente podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IX) definida anteriormente usando condições padrão ou com um reagente de halogenação, tal como cloreto de oxalila, cloreto de tionila, POCl3 ou POBR3, Vantajosamente DMF pode ser usado como um catalisador para a reação. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como cloreto de metileno ou tolueno. Alternativamente a reação pode ser realizada usando (Tf) 20 ou TsCl preferivelmente na presença de uma base, tal como DIPEA ou trietilamina. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como cloreto de metileno ou THF.
q2) Compostos da fórmula geral (IXA) em que e R1, R3, R4, Β, Z, R5, R6, R14, R15, Rc e Rd são da forma definida na fórmula (I) e X é um único, um carbono ou (-CH2-) n (n=2-6) podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IIA) anterior com um composto da fórmula (III).
A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano a temperatura ambiente. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de PyBrop, TBTU, EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
q3) Compostos da fórmula geral (IXA) em que e Ri, R3, R4, Β, Z, R6, Ri4, Ri5, Rc e Rd são da forma definida na fórmula (I) e X é um nitrogênio, (-CH2-NH-) ou uma ligação simples conectada a um nitrogênio que é um membro do anel B podem ser formados reagindo um composto da fórmula (IVA) com um composto da fórmula (V) definida anteriormente.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como THF. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
q4) Compostos da fórmula geral (IXA) em que e R1, R3, R4, Β, Z, R5, R6, Ri4, Ri5, Rc e Rd são da forma definida na fórmula (I) e X é um nitrogênio, (-CH2-NH-) ou uma ligação simples conectada a um nitrogênio que é um membro do anel B, podem ser formados reagindo um composto da fórmula (IV) com um composto da fórmula (VI) definida anteriormente.
A reação é geralmente realizada em um solvente, tal como DMA. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA. r) A preparação de compostos da fórmula geral (LXI), em que R14 e R15 são definidos como para a fórmula (I) com a exceção que Rj4 é conectado ao mesmo átomo que X, e X é definido como uma ligação simples, compreende a etapa a seguir;
<formula>formula see original document page 73</formula>
ri) reagir o (LXII) correspondente com R14-L, em que L é um grupo abandonador adequado, tais como cloro bromo, iodo,
<formula>formula see original document page 73</formula>
triflato (OTf) ou tosilato (OTs) para formar compostos da fórmula geral (LXI), usando condições padrão ou na presença de uma mistura de BuLi e diisopropilamina (para formar LDA).
A preparação de compostos da fórmula (III) compreende os processos a seguir. (sl-s3)
sl) Um composto da fórmula LRcRd em que L é um grupo abandonador adequado, tais como cloro bromo, iodo pode ser transformado a o composto correspondente (III) usando uma seqüência de reações usando primeiramente SMOPS* (* Baskin e Wang. Tetrahedron Letters, 2002, 43,8479-83, Ver esp. página 8480, coluna da esquerda) seguido por hidrólise usando uma base tipo NaOMe em um solvente inerte tipo DMSO a temperatura ambiente. Seguido pelo tratamento por NH2OSO3H e NaOAc para dar um composto da fórmula (III).
s2) Um composto da fórmula LSO2R0Rd em que L é um grupo abandonador adequado, tais como cloro bromo, iodo pode reagir com hidróxido de amônio ou H2NR5 em um solvente inerte, tal como DCM para dar um composto da fórmula (III). s3) Um composto da fórmula LRcRd em que L é um grupo abandonador adequado, tais como cloro bromo, iodo pode ser transformado a o composto correspondente (III) usando uma seqüência de reações primeiramente NaSO3, seguido pelo uso de um reagente, tal como PC15, POCl3 ou SOCl2, seguido por hidróxido de amônio ou H2NR5 para dar um composto da fórmula (III).
Em qualquer estágio na síntese de piridinas substituídas por amina, um substituinte halogênio na posição 2, 4 ou 6 da piridina pode ser substituído por azida usando técnicas conhecidas. A azida pode ser reduzida à amina correspondente. Estas aminas podem subseqüentemente ser alquiladas ou aciladas usando métodos conhecidos ou com um haleto de alquila ou haleto de acila, respectivamente.
Versados na técnica perceberão que um ácido pode ser transformado ao éster ativado correspondente, tal como um cloreto ácido, seguido por reação com um tiol, Ri6SHpara dar tioésteres, Ri6SC(O).
Versados na técnica perceberão que um ácido pode ser transformado ao éster ativado correspondente, tal como um cloreto ácido, seguido por reação com um álcool, R6OH para dar ésteres, R6OC(O).
Versados na técnica perceberão que um composto da fórmula (III) podem ser alquilados no átomo de carbono na posição alfa na sulfonamida usando um haleto de alquila. Preferivelmente em condições básicas usando uma base forte, tal como hidreto de sódio.
Versados na técnica perceberão que um substituinte nitrogênio na posição 3 de uma piridina pode ser substituído por uma cadeia de tioéter, R17S-, usando técnicas conhecidas ou Ri7SSRne nitrito de terc-butila.
Versados na técnica perceberão que uma tiocetona pode ser preparada da cetona correspondente usando técnicas conhecidas ou usando reagente de Lawessons.
Versados na técnica perceberão que um N-óxido de piridina pode ser formado por uma piridina usando um agente oxidante, tal como Peróxido de hidrogênio e uréia ou peróxido de hidrogênio, com ou sem a presença de anidrido trifluoroacético.
Os compostos podem ser isolados de suas misturas de reação usando técnicas convencionais.
Versados na técnica perceberão que, de maneira a se obter compostos da invenção de uma maneira alternativa e, em algumas ocasiões, mais conveniente, as etapas de processo individuais mencionadas anteriormente podem ser realizadas em ordem diferente, e/ou as reações individuais podem ser realizadas em diferentes estágios na via geral (isto é, transformações químicas podem ser realizadas em diferentes intermediários aos associados anteriormente com uma reação particular).
Versados na técnica percebem que, nos processos descritos anteriormente e daqui em diante, os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos protetores.
Grupos funcionais que são desejáveis para proteger incluem hidróxi, amino e ácido carboxílico. Grupos protetores adequados para hidróxi incluem opcionalmente grupos alquila substituído e/ou insaturado (por exemplo, metila, allila, benzila ou ferc-butila), grupos trialquila silila ou diarilalquilsilila (por exemplo, í-butildimetilsilila, í-butildifenilsilila ou trimetilsilil) e tetraidropiranila. Grupos protetores adequados para ácido carboxílicos incluem ésteres de alquila (CrC6) ou benzila. Grupos protetores adequados para amino incluem alila, t-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila,2-(trimetilsilil) etoximetila ou 2-trimetilsililetoxicarbonila (Teoc).
A proteção e desproteção de grupos funcionais pode acontecer antes ou depois de qualquer reação nos processos mencionados anteriormente.
Versados na técnica perceberão que, de maneira a se obter compostos da invenção de uma maneira alternativa e, em algumas ocasiões, mais conveniente, as etapas de processo individuais mencionadas anteriormente podem ser realizadas em ordem diferente, e/ou as reações individuais podem ser realizadas em um estágio diferente na via geral (isto é, substituintes podem ser adicionados a diferentes intermediários e/ou mediante transformações químicas realizadas aos mencionados anteriormente em conjunto com uma reação particular). Isto pode negar, ou fazer necessário, a necessidade de grupos protetores.
Versados na técnica perceberão que materiais de partida para qualquer um dos processos anteriores podem em alguns casos ser comercialmente disponíveis.
Versados na técnica perceberão que processos anteriores podem, para alguns materiais de partida anteriores ser observados no conhecimento comum geral.
O tipo de química envolvida ditará a necessidade de grupos protetores, bem como seqüência para realizar a síntese.
O uso de grupos protetores é completamente descrito em "Protective groups in organic Chemstry", editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973), e "Protective groups in organic Synthesis", 3a edição, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999).
Derivados protegidos da invenção podem ser convertidos quimicamente aos compostos da invenção usando técnicas de desproteção padrão (por exemplo, em condições alcalinas ou ácidas). Versados na técnica também perceberão que certos compostos da fórmula (II) -(LXII) também podem ser referidos como sendo "derivados protegidos".
Compostos da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem desta forma apresentar isomerismo ótico e/ou diaestereoisômeroismo. Diastereoisômeros podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização. Os vários estereoisômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, HPLC. Alternativamente os isômeros óticos desejados podem ser preparados pela reação pelos materiais de partida apropriados oticamente ativos em condições que não causarão racemização ou epimerização, ou por derivatização, por exemplo, com um ácido homoquiral seguido por separação dos derivados diastereoméricos por meios convencionais (por exemplo, HPLC, cromatografia em sílica ou cristalização). Centros estéreo também podem ser introduzidos por síntese assimétrica, (por exemplo, reações metalorgânicas usando ligantes quirais). Todos os estereoisômero estão incluídos no escopo da invenção.
Todos os intermediários inéditos formam um aspecto adicional da invenção.
Sais dos compostos da fórmula (I) podem ser formados reagindo o ácido livre, ou um sal deste, ou a base livre, ou um sal ou um derivado deste, com um ou mais equivalentes da base apropriada (por exemplo, hidróxido de amônio opcionalmente substituído por alquila Ct-Ce ou um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso) ou ácido (por exemplo, um ácido hidroálico (especialmente HCl), sulfurico, oxálico ou fosfórico. A reação pode ser realizada em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel ou em um solvente em que o sal é solúvel, por exemplo, água, etanol, tetraidrofurano ou éter dietílico, que pode ser removido in vácuo, ou por secagem por congelamento. A reação também pode ser realizada em uma resina de troca iônica. Os sais atóxicos fisiologicamente aceitáveis são preferidos, embora outros sais possam ser usados, por exemplo, no isolamento ou purificação do produto. Dados farmacológicos
Inibição funcional do receptor P2Y12 pode ser medida por ensaios in vitro usando membranas celulares de células CHO transfectadas P2Y12, a metodologia é indicada a seguir.
Inibição funcional de sinalização de P2Y!2 induzida por 2-Me-S-ADP: .5 μg de membranas foram diluídos em 200 μί de NaCl 200 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 50 mM (f 7,4), BSA 0,01%, 30 μg/mL de saponina e GDP 10 μΜ. A isto foi adicionada uma concentração EC8O de agonista (difosfato de 2-metil-tio-adenosina), a concentração necessária de composto de teste e 35SGTPJS 0,1 μφ. A reação prosseguiu naturalmente a30 0C por 45 minutos. Amostras foram então transferidas para os filtros GF/B usando um coletador de célula e lavadas com tampão de lavagem (Tris 50 mM (f 7,4), MgCl2 5 mM, NaCl 50 mM). Filtros foram então cobertos com cintilante e contados para a quantidade de 35S-GTPJS retido pelo filtro Atividade máxima foi a determinada na presença do agonista e atividade mínima na ausência do agonista depois da subtração do valor determinado para atividade não específica. O efeito dos compostos em várias concentrações foi disposto em gráfico de acordo com a equação y = A+((B-A) /(l+((C/x) AD))) e IC 50 estimado onde
A é o base do platô da curva, isto é, o valor y mínimo final
B é o topo do platô da curva isto é, o valor y máximo final
C é o valor χ no meio da curva. Isto representa o valor de Iog EC50 quando A+B= 100
D é o fator de inclinação.
χ é o valor χ original conhecido. Y é o valor y original conhecido.
A maioria dos compostos da invenção têm uma atividade, quando testado na inibição funcional de ensaio de sinalização de P2Y]2 induzido por 2-Me-S-ADP descrito, em uma concentração de cerca de 4 μΜ ou abaixo.
Por exemplo, os compostos descritos nos exemplos 41 e 74 deram os seguintes resultados de teste na inibição funcional de ensaio de sinalização de P2Y12 induzido por 2-Me-S-ADP descrito. ΙC50(μΜ) Exemplo 41 0,49
Exemplo 74 0,27
Os compostos da invenção agem como antagonistas do receptor P2YJ2 e são, desta forma, usados na terapia. Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável destes, para uso na terapia.
Em um aspecto adicional é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável destes, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma desordem de agregação plaquetária. Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável destes, para a fabricação de um medicamento para a inibição do receptor P2Yi2,
Os compostos são usados na terapia, especialmente terapia adjuntiva, particularmente eles são indicados para uso como: inibidores de ativação, agregação e desgranulação plaquetária, promotores de desagregação plaquetária, agentes antitrombóticos ou no tratamento ou profilaxia de angina instável, angioplastia coronária (PTCA), infarto do miocárdio, peritrombólise, complicações trombóticas arteriais primárias de aterosclerose, tal como acidente vascular trombótico ou embólico, ataques isquêmicos transientes, doença vascular periférica, infarto do miocárdio com ou sem trombólise, complicações arteriais em virtude de intervenções na doença aterosclerótica, tal como angioplastia, endarterectomia, colocação de stent, cirurgia de enxerto coronário e outras vasculares, complicações trombóticas de dano cirúrgico ou mecânico, tal como recuperação de tecido depois de trauma acidentado ou cirúrgico, cirurgia reconstrutiva incluindo bordas de pele e músculo, condições com um componente de consumo trombótico/plaquetário difuso, tal como coagulação intravascular disseminada, trombocitopenia púrpura trombótica, síndrome urêmica hemolítica, complicações trombóticas de septicaemia, síndrome de diestresse respiratório adulto, síndrome antifosfolipídeo, trombocitopenia induzida por heparina e pré- eclâmpsia/eclâmpsia, ou trombose venosa, tal como trombose de veia profunda, doença venooclusiva, condições hematológicas, tal como doença mieloproliferativa, incluindo trombocitemia, doença da célula de foice; ou na prevenção de ativação de plaqueta induzida mecanicamente in vivo, tal como desvio cardio-pulmonar e oxigenação da membrana extracorporal (prevenção de microtromboembolia), ativação de plaqueta induzida mecanicamente in vitro, tal como uso na conservação de produtos sangüíneos, por exemplo, concentrados de plaqueta, ou oclusão de desvio, tal como em diálise renal e plasmaferese, trombose secundária de dano/inflamação vascular, tal como vasculite, arterite, glomerulonefrite, doença do intestino inflamatório e rejeição de enxerto de órgão, condições, tal como enxaqueca, fenômeno de Raynaud, condições em que plaquetas podem contribuir para a salientação do processo de doença inflamatória na parede vascular, tal como formação/progressão da placa ateromatosa, estenose/restenose e em outras condições inflamatórias, tal como asma, em que plaquetas e fatores derivados de plaqueta estão envolvidos no processo de doença imunológica.
De acordo com a invenção é adicionalmente fornecido o uso de um composto de acordo com a invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento dos distúrbios anteriores. Em particular os compostos da invenção são usados para tratar infarto do miocárdio, acidente vascular trombótico, ataques isquêmicos transientes, doença vascular periférica e angina, especialmente angina instável. A invenção também fornece um método de tratamento dos distúrbios anteriores que compreende administrar ao paciente que sofre de um distúrbio como este uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.
Em um aspecto adicional a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável destes, junto com um diluente, adjuvante e/ou carreador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos podem ser administrados topicamente, por exemplo, aos pulmões e/ou vias aéreas, na forma de soluções, suspensões, aerossóis de HFA e formulações de pó seco; ou sistemicamente, por exemplo, por administração oral na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos, ou por administração parenteral na forma de soluções ou suspensões parenterais estéreis, por administração subcutânea, ou por administração retal na forma de supositórios ou transdermicamente.
Os compostos da invenção podem ser administrados como eles mesmos ou na forma de uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção em combinação com um diluente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável. Particularmente preferidas são composições que não contêm material capaz de causar uma reação adversa, por exemplo, alérgica.
Formulações de pó seco e aerossóis de HFA pressurizados dos compostos da invenção podem ser administradas por inalação oral ou nasal. Para inalação o composto é desejavelmente finamente dividido. Os compostos da invenção também podem ser administrados por meio de um inalador de pó seco. O inalador pode ser um inalador de dose única ou múltiplas doses, e pode ser um inalador de pó seco que atua na respiração.
Uma possibilidade é misturar o composto finamente dividido com uma substância carreadora, por exemplo, um mono-, di- ou polissacarídeo, um álcool de açúcar ou um outro poliol. Veículos adequados incluem açúcares e amido. Alternativamente o composto finamente dividido pode ser revestido por uma outra substância. A mistura em pó também pode ser dispensada em cápsulas de gelatina duras, cada uma contendo a dose desejada do composto ativo.
Uma outra possibilidade é processar o pó finamente dividido em esferas, que quebram durante o procedimento de inalação. Este pó esferonizado pode ser carregado no reservatório de medicamento de um inalador de múltiplas dosagens, por exemplo, o conhecido como o Turbuhaler® em que uma unidade de dosagem mede a dose desejada que é então inalada pelo paciente. Com este sistema o composto ativo com ou sem uma substância carreadora é distribuído para o paciente.
A composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção pode convenientemente ser comprimidos, pílulas, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos para administração oral; soluções, suspensões parenterais ou subcutâneas estéreis para administração parenteral ou supositórios para administração retal.
Para administração oral o composto ativo pode ser misturado com um adjuvante ou um veículo, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, tal como amido de batata, amido de milho ou amilopectina, derivados de celulose, um aglutinante, tal como gelatina ou polivinilpirrolidona, e um lubrificante, tal como estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, ceras, parafina, e similares, e então comprimidos em comprimidos. Se forem necessários comprimidos revestidos, os núcleos, preparados da forma descrita anteriormente, podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrada que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio, e similares. Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um polímero adequado dissolvido tanto em um solvente orgânico prontamente volátil quanto em um solvente aquoso.
Para a preparação de cápsulas de gelatina macias, o composto pode ser misturado com por exemplo, um óleo vegetal ou polietileno glicol. Cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos do composto usando ambos os excipientes mencionados anteriormente para comprimidos, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, derivados de celulose ou gelatina. Também, formulações líquidas ou semi-sólidas do medicamento podem ser carregadas em cápsulas de gelatina duras.
Preparações líquidas para aplicação oral podem ser na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto, o equilíbrio sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente, tais preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes flavorizantes, sacarina e carboximetilcelulose como um agente espessante ou outros excipientes conhecidos pelos versados na técnica.
A invenção será adicionalmente ilustrada com os seguintes exemplos não limitantes: Exemplos
Procedimento experimental geral
Espectros de massa foram registrados em um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon Finnigan LCQ Duo equipado com uma interface de eletroaspersão (LC-ms) ou sistema LC-ms que consiste em um Waters ZQ usando um sistema LC-Agilent 1100 LC. Medições de RMN 1 hora foram realizadas em um espectrômetro Varian Mercury VX 400, que opera em uma freqüência 1 H de 400 e Varian UNITY plus 400, 500 e 600 spectrometers, que opera em freqüências 1 H de 400, 500 e 600 respectivamente. Substituições químicas são dadas ppm com o solvente como padrão interno. Protonas em heteroátomos, tal como prótons NH e OH somente são reportados quando detectados em RMN e podem, desta forma, estar faltando. Cromatografia foi realizada usando Biotage silica gel 40S, 40M, 12i ou Merck silica gel 60 (0,063-0,200mm). Cromatografia flash foi realizada usando tanto colunas de vidro ou plástico padrão quanto em um sistema Biotage Horizon. Separações em HPLC foram realizadas em um Waters YMCODS AQS-3 120 Angstrom 3 χ 500 mm ou em um Waters Delta Prep Systems usando Colunas Kromasil Cs, 10 μιτι.
O sistema de purificação e sistema LC-MS usado no método A a E a seguir foi sistema de purificação Waters Fração Lynx II P: Coluna: Sunfire Prep C18,-95% CH3CN em HCOOH 0,1 mM (pH = 3). Coleta de fração disparada por MS foi usada. Espectros de massa foram registrados tanto em Micromass ZQ quadropolo simples quanto um Micromass quattro micro, ambos equipados com uma interface de eletroaspersão assistida pneumaticamente.
Reações realizadas em um reator de microondas foram realizadas em um Personal Chemistry Smith Creator, Smith synthesizer ou um Emrys Optimizer. Lista de abreviações usadas: Abreviação Explicação
AcOH Ácido acético
aq aquoso
br amplo
Salmoura uma solução saturada de cloreto de sódio em água
BSA albumina de soro bovino
BSA (Boc) 20 dicarbonato de di-terc-butila
BuLi butil lítio
CDI carbonildiimidazol
d dupleto
DBU 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-ona
DCM diclorometano
DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMAP N,N-dimetilpiridin-4-amina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDCI hidrocloreto de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-
etilcarbodiimida EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
h horas
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il) -
1,1,3,3 -tetrametilurômio
HEPES ácido [4-(2-hidroxietil) -1-piperazino-
etanossulfônico
HFA hidrofluoroalcanos
HOAc ácido acético
HOBT 1-hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho
Hz Hertz
IPA álcool isopropílico
J acoplamento constante
LDA Litiodiisopropil amida
M Multipleto
Me metil
MHz Megahertz
Min minutos
ML mililitro
MS espectro de massa
NCS N-clorossuccinimida
OAc acetato
iPrOAc acetato de isopropila
PyBrop hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1 -
il) fosfônio
q quarteto
r.t. temperature ambiente
s singleto t triplet。
TB tampão de tirodes
TBDMSCI terc-butil(cloro) dimetilsilano
TBME eter terc-butilmetilico
TBTU tetrafluorborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1- iloxi) (dimetilamino) metileno]-N- metilmetanamonio TEA Trietilamina
Tf trifluorometilsulfonila
TFA acido trifluoroacetico
THF Tetraidrofurano
TMEDA N,N，N、N 二tetrametiletilenodiamina
Ts p-toluenossulfonila
Smtese de sulfonamidas
A sintese das sulfonamidas usadas nos exemplos a seguir foi preparada com um dos tres metodos descritos a seguir:
i) Reagindo o cloreto de sulfonila correspondente com amonia em THF ou MeOH ou pelo tratamento com hidroxido de amonio em cloreto de metileno. As sulfonamidas obtidas foram usadas sem purificapao adicional.
ii) Essencialmente seguindo o procedimento descrito por Seto, T. et. al. em J. Organir Chemstry, Vol 68, No 10 (2003), pp. 4123-4125, ou
iii) Essencialmente seguindo o procedimento descrito por Wang, Z et. al. em Tetrahedron Letters, Vol 43 (2002), pp 8479-8483,
Smtese de exemplos
Os seguintes procedimentos gerais (isto e, Metodo A a E) foram usados para preparar alguns dos exemplos a seguir e sao referidos em cada exemplo especifico.
Metodo A: exemplificado pelo procedimento do exemplo 10
DIPEA (64 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4- carboxílico (35,3 mg, 0,1 mmol) e TBTU (38,5 mg, 0,12 mmol) em DCM (5 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos a r.t antes de l-(2-fluorofenil) metanossulfonamida (23 mg, 0,12 mmol) dissolvida em DCM (1 mL) foi adicionada. A reação agitou naturalmente durante toda a noite. LC-MS mostrou que material de partida foi deixado e mais TBTU (19 mg, 0,06 mmol) e DIPEA (26 mg, 0,2 mmol) foram adicionados à mistura e a agitação continuou por mais 2 horas. A mistura de reação foi lavada com KHSO4 1%, a fase aquosa foi extraída com DCM (ImL) e a fase orgânica combinada foi passada através de um separador de fase e evaporada em uma centrífuga a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC (Ver procedimento experimental geral) para dar nicotinato de 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4- ({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]etila. Rendimento: .41 mg (78%).
Método B : exemplificado pelo procedimento do exemplo 42
DIPEA (128 mg, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido {l-[3-ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]pinOlidin- .3-il}acético (74,2 mg, 0,2 mmol) e TBTU (77 mg, 0,24 mmol) em DCM (7 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos a r.t. antes que 1- fenilmetanossulfonamida (41 mg, 0,24 mmol) dissolvida em DCM (1 mL) fosse adicionada e a reação foi deixada durante toda a noite. A mistura de reação foi lavada com KHSO4 1%, a fase aquosa foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foi passada através de um separador de fase e evaporada em centrífuga a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC (Ver procedimento experimental geral) para dar etil 6-(3-{2-
exemplificado pelo procedimento do exemplo 55
DIPEA (43 mg, 0,3 mmol) e TBTU (64 mg, 0,20 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido l-[3-ciano-5-(etoxicarbonil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico (74,2 mg, 0,2 mmol) em DMF e a mistura foi agitada por 2 horas a r.t. antes que ele fosse adicionado a .l-(4-fluorofenil) metanossulfonamida (38 mg, 0,22 mmol) dissolvida em DMF. A mistura de reação foi agitada durante toda a noite e passada através de coluna de troca iônica SCX-2. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC (Ver procedimento experimental geral) para dar etil 5-ciano-6-[4-({[(4- fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(trifluorometil) nicotinato. Rendimento: 4,3 mg (4%).
Método D: exemplificado pelo procedimento do exemplo 45
CDI (26 mg, 0,16 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido l-[3-ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3- carboxílico (51 mg, 0,15 mmol) (evolução gasosa) em CH3CN e a mistura foi aquecida a 50 0C por 2 horas. A mistura anterior foi então adicionada a uma solução de 1 -(4-fluorofenil) metanossulfonamida (28 mg, 0,15 mmol) e DBU (23 mg, 0,15 mmol) em CH3CN e a reação foi agitada a r.t durante toda a noite. Purificação por HPLC (Ver procedimento experimental geral) deu etil .5 -ciano-6- [3 -({[(4-fluorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il] -2- (trifluorometil) nicotinato. Rendimento: 2,9 mg (4%). Método E: exemplificado pelo procedimento do exemplo 75
DIPEA (38 mg, 0,3 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4- carboxílico (35,3 mg, 0,1 mmol) e TBTU (38,5 mg, 0,12 mmol) em DCM (2 mL) e a mistura foi agitada por 1 Omin a r.t. antes que 1 -(2-fluorofenil) metanossulfonamida (19 mg, 0,10 mmol) fosse adicionada. A reação agitou naturalmente durante toda a noite. A mistura de reação foi lavada com IM KHSO4 e a fase orgânica foi passada através de um separador de fase e evaporada em uma centrífuga a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC (Ver procedimento experimental geral) para dar etil 5-ciano-6-[4- ( {[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il]-2-(fluorometil) nicotinato. Rendimento: 13 mg (25%). Exemplo 1
.6-(4-{[(benzilsulfonil) amino]carboniI}piperidin-l-iI) -5-cloro-2- (difluorometil) nicotinato de etila
(a) Etil 2-(difluorometil) -6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato Etil 2-metil-6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato (2,0 g, .11,04 mmol) (Sobczak, A et al, Synth. Commun, Vol. 35, No. 23, 2005, pp2993-3001) foi adicionado a uma solução de 2-metóxi-N-(2-metoxietil) - N-(trifluoro-4-sulfanil) etanamina (7,82 g, 22,08 mmol) em CH3CN em uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi refluxada durante toda a noite depois que adicionalmente 2-metóxi-N-(2-metoxietil) -N-(trifluoro-4-sulfanil) etanamina (2,73 g, 7,7 mmol) foi adicionado e a agitação continuou até que todo material de partida fosse consumido. A reação foi diluída com éter dietílico, filtrada para remover sólidos pretos, lavada com água e NaHCO3 (aq,sat). Ambas as fases foram filtradas novamente para remover mais dos sólidos pretos. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico (2 vezes) e a fase orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada e suspensa em éter dietílico para remover impurezas amarelas. A secagem do sólido branco remanescente deu etil2-(difluorometil) -6-oxo-l,6-diidropiridina-3- carboxilato. Rendimento: 370 mg (14%).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) J= 7,2 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,69 (1H, d,J= 10Hz), 7,56 (1H, t, J= 54Hz), 7,99 (1H, d, J= 10 Hz).
(b) 5-cloro-2-(difluorometil) -6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato de etila
NCS (270 mg, 2,02 mmol) dissolvido em DMF (2 mL) foi adicionado a uma solução de etil 2-(difluorometil) -6-oxo-1,6-diidropiridina- .3-carboxilato (365 mg, 1,44 mmol) e a reação foi aquecida a 100 0C durante toda a noite. Uma vez que o material de partida ainda permaneceu mais alíquotas de NCS (135 mg, 1,01 mmol e 5 horas depois 270 mg, 2,02 mmol) foram adicionados e o aquecimento continuou até que o material de partida tivesse desaparecido. A reação foi diluída com DCM e lavada com água e Salmoura. A fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM e a fase orgânica combinada foi passada através de um separador de fase e evaporada. Purificação por cromatografia flash (Horizon Flash 40+M, Eluente: um gradiente de EtOAc/ Heptano de 50 a 100% EtOAc foi usado) ) deu etil 5- cloro-2-(difluorometil) -6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem análise ou purificação adicional. Rendimento: 88 mg (15%).
(c) Etil 5,6-dicloro-2-(difluorometil) nicotinato Cloreto de oxalila (0,1 mL, 1,18 mmol) junto com DMF (0,1 mL) foi adicionado a uma solução de etil 5-cloro-2-(difluorometil) -6-oxo- .l,6-diidropiridina-3-carboxilato (85,5 mg, 0,217 mmol) em DCM e a mistura foi aquecida a 42 0C por 3 horas. Nenhum produto pode ser detectado e desta forma mais 0,1 mL (1,18 mmol) de cloreto de oxalila foi adicionado e a agitação continuou a 42 0C durante toda a noite. A reação foi diluída com DCM e temperada vertendo-a em uma mistura gelo/água. as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com NaHCOs (aq, sat) e salmoura. A fase aquosa combinada foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e evaporada. O resíduo foi co- concentrado duas vezes com DCM para dar etil 5,6-dicloro-2-(difluorometil) nicotinato como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 113 mg (51%).
(d) 4-[(benzilsuIfonil) carbamoil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila Trietilamina (591 g, 5840 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de ácido l-(terc-butoxicarbonil) piperidina-4-carboxílico (448 g, 1954 mmol), LiCl (23,1 g, 545 mmol) e TBTU (657 g, 2046 mmol) em THF (3000 mL) em uma atmosfera de nitrogênio a r.t.. Uma solução de 1- fenilmetanossulfonamida (352 g em 1.300 mL THF, 2.056 mmol) foi adicionado depois de 1,5 horas e a agitação continuou durante toda a noite. O solvente foi removido em vácuo para dar uma lama bege acinzentada espessa (volume cerca de 2.500 mL). EtOAc (3500 mL) foi adicionado seguido por uma solução aquosa de HCl (1.960 mL 3,6 M HCl e 1.960 mL água). A fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavada com 2 χ 1.500 mL HCl 1 M. A fase orgânica foi resfriada para 0 0C que deu um precipitado de HOBT que foi filtrado. A maioria do solvente foi removido em vácuo para dar uma lama branca acinzentada espessa. EtOH (50%, 4000 mL) foi adicionado e a lama foi agitada por 1,5 horas. O produto precipitado foi filtrado, lavado com EtOH .50% (500 mL + 2 χ 1500 mL) e seco em um forno a vácuo a 25 0C para dar terc-butil 4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidina-l-carboxilato como um sólido branco. Rendimento: 584 g (78%). (e) N-(benzilsulfonil) piperidina-4-carboxamida
.4-[(benzilsulfonil)carbamoil]piperidina-l-carboxilato de terc- butila (583 g, 1524 mmol) foi suspenso em ácido fórmico (3.000 mL) em uma atmosfera de nitrogênio e a reação foi agitada por 20 minutos. A reação espumou em virtude da evolução gasosa e ácido fórmico (500 mL) foi usado para lavar a espuma das paredes do vaso de reação. Depois de 2 horas a formação de espuma foi interrompida e a reação foi clara com poucos sólidos deixados. A reação foi agitada durante toda a noite e 2.500 mL de ácido fórmico foi removido em vácuo. Água (1.000 mL) foi adicionada e a reação foi filtrada. A solução clara foi evaporada e água (3000 mL) foi adicionada. Uma solução de hidróxido de amônio saturada em água foi usada (totalmente .390 mL foi adicionado e o pH foi de 3,10 para 6,10) para neutralizar a solução ácida e no ponto final (pH = 6,10) um precipitado pesado do produto foi formado. A mistura foi agitada durante toda a noite e o precipitado foi filtrado e lavado com água (1.000 mL). A secagem em um forno a vácuo a 25 0C deu N-(benzilsulfonil) piperidina-4-carboxamida como um pó branco. Rendimento: 372,4 g (87%).
(f) 6-(4-{[(benzilsulfonil) amino]carboniI}piperidin-l-iI) -5-cloro-2- (difluorometil) nicotinato de etila
TEA (149 pL, 1,07 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 5,6-dicloro-2-(difluorometil) nicotinato (113 mg,0,214 mmol) ) e N- (benzilsulfonil) piperidina-4-carboxamida (66 mg, 0,24 mmol) em CH3CN (3 mL) e água (2 mL). A reação foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 20 minutos. Os solventes foram removidos in vácuo e a mistura bruta foi diluída com DCM e lavada duas vezes com KHSO4 l%(aq). A fase aquosa combinada foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases seguido por remoção dos solventes in vácuo. O produto bruto foi purificado usando HPLC preparativa em um (Kromasil Cs, 10 μηι, 50,8 χ 300 mm), o composto foi carregado na coluna usando 5 % de acetonitrila/aquoso NH4OAc tampão pH 7 e então eluído usando um gradiente de 30-100 % de acetonitrila/aquoso NH4OAc tampão pH 3.
Frações de produto foram combinadas e o solvente foi removido in vácuo, e triturado com DCM seguido por filtração. Os solventes foram removidos in vácuo para dar etil 6-(4-{[(benzilsulfonil) amino]carbonil}piperidin-l-il) -5-cloro-2-(difluorometil) nicotinato como um sólido branco. Rendimento: 13 mg (11%).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) J= 7,1 Hz), 1,73-1,91(4H, m), 2,27-2,42(1 H, m), 2,87-3,05(2H, m), 4,19-4,30(2H, m), 4,30-4,41(2H, m), 4,67 (2H, s), .7,29-7,43 (5H, m), 7,48-7,54 (1H, m), 8,16 (1H, s) Exemplo 2
.6-(4-{[(benzilsulfonil)amíno]carboniI}piperidin-l-il)-5-ciano-2- (difluorometil)nicotinato de etila
(a) Etil 5-ciano-2-(difluorometil) -6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato .1, l-Dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (4,8 mL, 36,1 mmol) foi adicionado a 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etila (5,0 g, 30,1 mmol) (reação exotérmica). A solução laranja foi agitada a r.t durante toda a noite, concentrada e co-evaporada com tolueno. O resíduo foi absorvido em EtOH (99,5%, 10 mL) para dar uma solução vermelha. NaOEt recém preparado (1 M, 30 mL) foi adicionado a uma solução de 2-cianoacetamida (2,53 g, 30,1 mmol) em EtOH (99,5%, 30 mL) e a reação foi agitada a r.t por 1 hora e a solução vermelha anterior foi adicionada gota-a-gota. A suspensão vermelha formada foi agitada durante toda a noite e AcOH (6 mL) foi adicionada e a solução se tornou clara. A solução foi concentrada e suspensa em água (50 mL) e agitada por 1 hora depois que o precipitado foi filtrado e seco em ar para dar etil 5-ciano-2-(difluorometil) -6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato como um sólido marrom. Rendimento: 3,03 g (41%).
.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) J = 7,2 Hz), 4,28 (2H, q, J =7,2 Hz), 7,48 (1H, t,J= 52,5 Hz, F-acoplamento), 8,58 (1H, s). (b) 6-cloro-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila
Cloreto de oxalila (5,3 mL, 62,6 mmol) seguido por DMF (0,097 mL) foi adicionado a uma lama de etil 5-ciano-2-(difluorometil) -6- oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato (3,0 g, 12,5 mmol) em DCM (45 mL) e a reação foi aquecida a 50 0C por poucas horas, mais cloreto de oxalila foi adicionado (1 mL, 11,8 mmol) e DMF (0,2 mL) foi adicionado duas vezes com poucas horas entre e o aquecimento continuou em refluxo durante toda a noite. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água e NaHCOs (aq,sat). A fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes) e a fase orgânica combinada foi concentrada e purificada por cromatografia flash (Horizon, Eluente A gradiente de Heptano/EtOAc 7/1 a .100% EtOAc foi usado) para dar etil 6-cloro-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato como um óleo amarelo. Rendimento: 2,0 g (60%). .1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) J = 7,0), 4,37 (2H, q, J =7,0 Hz), 7,46 (1H, t,J= 53,2 Hz), 8,99 (1H, s). (c) 6-(4-{[(benzilsulfonil) amino]carbonil}piperidin-l-il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
TEA (0,4 mL, 2,89 mmol) foi adicionado a uma solução de 6- cloro-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila (200 mg, 0,721 mmol) e N- (benzilsulfonil) piperidina-4-carboxamida (224 mg, 0,793 mmol) em água (2,5 mL) e EtOH (2 mL). A mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 20 minutos. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com KHSO4 1% (duas vezes). A fase aquosa combinada foi extraída com DCM (duas vezes) e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e concentrada. Purificação por HPLC (Kromasil C8, 10 μιη, Eluente : Um gradiente de 40% CH3CN a 100% CH3CN/(HCOOH 50 mM e NH4OOCH 50 mM, pH = 3) deu .6-(4-{[(benzilsulfonil)amino]carbonil}piperidin-l-il)-5-ciano-2- (difluorometil)nicotinato de etila como um sólido branco. Rendimento: 250 mg (68%).
RMN 1 H (400MHz, DMSO-d6) J= 7,4 Hz), 1,73-1,59 (2H, m), 1,91-1,81 (2H, m), 2,61 (1H, m), 3,27-3,15 (2H, m), 4,28 (2H, q, J= 7,4 Hz), 4,61-4,51 (2H, m), 4,69 (2H, s), 7,33-7,22 (2H, m), 7,44-7,34 (3H, m), 7,53 (1H, s), .8,50 (1H, s), 11,61 (1H, s) Exemplo 3
.6-(4-{ [(benzilsulfonil) amino] carbonil} piperidin-l-il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
(a) 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila
Cloreto de oxalila (12,20 g, 96,1 mmol) e DMF (0,744 mL) foram adicionados a uma solução de etil 5-ciano-6-oxo-2-(trifluorometil) - .l,6-diidropiridina-3-carboxilato (5 g, 19,22 mmol) (preparado essencialmente de acordo com o método descrito em Mosti, L et al, Farmaco, Vol 47, No 4, .1992, pp. 427-437) e a reação foi aquecida a 50 0C durante toda a noite. A reação foi evaporada e o bruto foi dissolvido em EtOAc e água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura e NaHCOs (aq,sat). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 vezes) e a fase orgânica combinada foi seca (Na2CO3)5 filtrada e concentrada para dar etil 6-cloro-5- ciano-2-(trifluorometil) nicotinato como um sólido marrom que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 5,21 g (95%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) J= 7,2 Hz), 4,38 (2H, q, J= 6,9 Hz), 9,07 (1H, s)
(b) 6-(4-{[(benzilsulfonil) amino]carboniI}piperidin-l-il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
TEA (142 mg, 1,41 mmol) foi adicionado a uma solução de etl 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato (140 mg, 0,3 52 mmol) e N- (benzilsulfonil) piperidina-4-carboxamida (109 mg, 0,387 mmol) em água (2 mL) e EtOH (2,5 mL). A mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 20 minutos. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavados com KHSO4 1% (duas vezes). A fase aquosa combinada foi extraída com DCM (duas vezes) e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e concentrada. Purificação por HPLC (Kromasil C8, 10 μηι, Eluente : Um gradiente de 30% CH3CN a 100% CH3CN/(HCOOH 50 mM e NH4OOCH 50 mM, pH = 3) deu .6-(4-{[(benzilsulfonil) amino]carbonil}piperidin-l-il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila como um sólido branco. Rendimento: 107 mg (58%).
RMN 1 H (400MHz, DMSO-d6) J = 7,5 Hz), 1,74-1,58 (2H, m), 1,91-1,79 (2H, m), 2,65-2,54 (1H, m), 3,27-3,15 (2H, m), 4,28 (2H, q, J= 7,5 Hz), 4,55- . 4,46 (2H, m), 4,68 (2H, s), 7,33-7,23 (2H, m), 7,47-7,35 (3H, m), 8,54 (1H, s), 11,61 (1H, s). Exemplo 4
.6-(3-{[(benziIsulfonil) amino]carbonil}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila (a) Acido l-(terc-ButoxicarboniI) azetidina-3-carboxílico
(Boc) 20 (25,53 5 g, 117 mmol) dissolvido em MeOH (70 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 20 minutos a uma lama agitada de ácido azetidina-3-carboxílico (10,11 g, 100 mmol) e Et3N (27,8 mL, 200 mmol) em MeOH (105 mL) a r.t (reação levemente exotérmica) e a mistura foi agitada durante toda a noite (18 horas). A reação foi evaporada até secura e THF (120 mL) foi adicionado e evaporado para dar bruto ácido l-(terc- butoxicarbonil) azetidina-3-carboxílico que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Rendimento: 25,89 g(128%) RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) -3,34 (1H, m), 4,00-4,13 (4H, m).
(b) 3-[(benziIsulfonil) carbamoil]azetidina-l-carboxilato de terc-butila TBTU (33,71 g, 105 mmol) e TEA (30,3 g, 300 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido l-(terc-butoxicarbonil) azetidina-3- carboxílico do anterior (25,89 g, que supostamente contém 100 mmol) em THF (200 mL) e a reação foi agitada a r.t por 30 minutos. 1- fenilmetanossulfonamida (17,97 g, 105 mmol) e LiCl (1,844 g, 43,5 mmol) foi adicionado e a agitação continuou a r.t durante toda a noite (23 horas). A reação foi concentrada a cerca de 1/3 foi deixada e EtOAc (500 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 2 M (1 χ 150 mL, 2 χ 50 mL), água (2 χ 50 mL). Secagem (MgSO4), filtração e evaporação do solvente deu um pó marrom (48, 6 g). O pó foi suspenso em 150 mL de TBME e agitado 3 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com TBME (40 mL). Este procedimento foi repetido duas vezes com 100 mL de TBME (lavando com 25 mL) para dar um pó amarronzado (33 g) contendo ainda algum HOBT. O pó foi dissolvido em cerca de 100 mL de EtOH quente e água (130 mL) foi adicionada para induzir uma cristalização do produto. Os cristais foram filtrados e secos para dar terc-butil 3-[(benzilsulfonil) carbamoil] azetidina-l-carboxilato puro como um pó branco desbotado. Rendimento: .25,4 g (7 1%). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 (9Η, s), 3,3 (1Η, m, sobrepondo com o sinal de água em DMSO), 3,78-3,95 (4H, m), 4,73 (2H, s), 7,28-7,34 (2H, m), 7,36-7,41 (3H, m), 11,71 (1H, br s). MSnVZ: 353 (M-l).
(c) N-benzilsulfonil) azetidino-3-carboxamida
.3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidina-l-carboxilato de terc- butila (25,4 g, 71,7 mmol) foi adicionado a HCOOH (300 mL) a r.t e a reação foi agitada durante toda a noite (22 horas). O ácido fórmico foi removido em vácuo, água (40 mL) foi adicionado e removido em vácuo. Água (130 mL) foi adicionada ao resíduo seguido por NH4OH (aq) até que o pH alcançasse 7,4 quando um cristalização começou. Os cristais foram filtrados e secos para dar N-(benzilsulfonil) azetidina-3-carboxamida pura como um sólido branco. Rendimento: 15,73 g (86%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,22 (1H, m), 3,87-3,96 (4H, m), 4,28(2H, s), 7,20-7,32 (5H, m). MSm/Z: 255 (M+l)
(d) 6-(3-{[(benzilsulfonil) amino]carbonil}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
TEA (291 mg, 2,88 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 6-cloro-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila (200 mg, 0,721 mmol) e N-(benzilsulfonil) azetidina-3-carboxamida (201 mg, 0,793 mmol) em água (2 mL) e EtOH (2,5 mL). A mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 20 minutos. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com KHSO4 1% (duas vezes). A fase aquosa combinada foi extraída com DCM (duas vezes) e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e concentrada. Purificação por HPLC (Kromasil C8, 10 μιη, Eluente: Um gradiente de 40% CH3CN a 100% CH3CN/(HCOOH 50 mM e NH4OOCH 50 mM, pH = 3) deu 6-(3-{[(benzilsulfonil) amino]carbonil}azetidin-l-il) -5- ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila como um sólido branco. Rendimento: 264 mg (72%).
RMN 1 hora (400 MHz, DMSOd6) δ 1,30 (3H, t, j- 7,3 Hz), 3,64- 3,53 (1H, m), 4,27 (2H, m), 4,27 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,53-4,31 (4H, m), 4,75 (2H, s), .7,40-7,30 (5H, m), 7,40 (1H, t, J= 53,6 Hz), 8,47 (1H, s), 11,81 (1H, s) MS m/Z: 478 (M+l) Exemplo 5
.6-(3-{[(benzilsuIfonil) amino]carbonil}azetidin-l-iI) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila (a) 6-cloro-5-ciano-2-(trifIuorometiI) nicotinato de etila
Cloreto de oxalila (8,13 mL, 96,1 mmol) e DMF (0,744 mL, .9,61 mmol) foram adicionados a uma solução de etil 5-ciano-6-oxo-2- (trifluorometil) -l,6-diidropiridina-3-carboxilato (5,0 g, 19,22 mmol, preparada essencialmente de acordo com o procedimento descrito por Mosti L, et. al. Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437) e a reação foi aquecida a refluxo durante toda a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em EtOAc/água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura e NaHCO3 (aq) (duas vezes). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (três vezes) e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2CO3), filtrada e concentrada para dar etil 6-cloro-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 5,21 g (95%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (3H, t, J= 7 Hz), 4,38 (2H, q, J= .7Hz), 9,07 (1H, s).
(b) 6-(3-{[(benzilsulfonil) amino]carbonil}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
TEA (142 mg, 1,41 mmol) foi adicionado a uma solução de 6- cloro-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila (140 mg, 0,352 mmol) e N- (benzilsulfonil) azetidina-3-carboxamida (98,4 mg, 0,387 mmol) em água (2 mL) e EtOH (2,5 mL). A mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 20 minutos. A reação foi filtrada para remover um precipitado e os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com KHSO4 1% (duas vezes). A fase aquosa combinada foi extraída com DCM (duas vezes) e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e concentrada. Purificação por HPLC (Kromasil C8, 10 μπι, Eluente : Um gradiente de 30% CH3CN a 100% CH3CN/(0,1% HCOOH(aq)) deu 6-(3-{[(benzilsulfonil)amino]
carbonil}azetidin-l-il) -5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila como um sólido branco. Rendimento: 102 mg (58%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) J = 7,3 Hz), 3,63-3,52 (1H, m), 4,27 (2H, q,J= 7,3 Hz), 4,52-4,31 (4H, m), 4,74 (2H, s), 8,50(1H, s), 11,80 (1H, s). MS m/Z: 496 (M+l) Exemplo 6
.6-(4-{[(benzilsuIfoniI)amino]carbonil}piperidin-l-iI)-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
(a) 5-ciano-2-(fluorometil) -6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato de etila
.1, l-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (4,83 g, 40,5 mmol) foi adicionado a 4-fluoro-3-oxobutanoato de etila (5,0 g, 33,75 mmol) a r.t (reação exotérmica) e a mistura foi agitada durante toda a noite, concentrada e co-evaporada com tolueno. EtOH (99,5%, 10 mL) foi adicionado para dar uma solução vermelha. Solução de etóxido de sódio recém preparada (34,5 mL, 2,35 g, 34,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cianoacetamida (3,12 g, 37,13 mmol) em EtOH (99,5%, 30 mL) e depois de agitação a r.t por .35 minutos a solução vermelha anterior foi adicionada gota-a-gota e a agitação continuou durante toda a noite. AcOH (6 mL) foi cuidadosamente adicionado (reação exotérmica) e o precipitado formado foi filtrado e lavado com éter dietílico. Secagem disponibilizou 5-ciano-2-(fluorometil) -6-oxo- .l,6-diidropiridina-3-carboxilato de etila como um sólido bege. Rendimento: .4,42 g (56%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,24 (3H, t, J= 7,2 Hz), 4,12 (2H, q, J= 6,9 Hz), 5,42 (2H, d, J= 47,5 Hz), 7,96 (1H, s). MSm/Z: 225 (M+l).
(b) 6-cIoro-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila
Cloreto de oxalila (5,49 mL, 64,9 mmol) e DMF (0,5 mL, 6,5 mmol) foram adicionados a uma solução de etil 5-ciano-2-(fluorometil) -6- oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato (3,0 g, 12,98 mmol) em DCM (120 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo por 6 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em EtOAc/água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura e NaHCO3 (aq). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes) e a fase orgânica combinada foi concentrada para dar 6-cloro-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila como um sólido bege que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 2,92 g (90%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,33 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 4,34 (q, J= 7,1 Hz, .2H), 5,88 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 8,89 (s, 1H) MSm/Z: 243 (M+l)
(c) 6-(4-{[(benziIsulfonil) amino]carboniI}piperidin-l-il) -5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
TEA (326 mg, 3,23 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 6-cloro-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato (200 mg, 0,81 mmol) e N- (benzilsulfonil) piperidina-4-carboxamida (251 mg, 0,89 mmol) em CH3CN (1,5 mL) e 95% EtOH (2,5 mL). A mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 20 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com KHSO4 1% (duas vezes). A fase aquosa combinada foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e concentrada. Purificação por HPLC (Kromasil C8, 10 μιη, Eluente: Um gradiente de 40% CH3CN a 100% CH3CN/(0,1% HCOOH(aq) ) deu 6-(4-{[(benzilsulfonil)
amino]carbonil}piperidin-l-il) -5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila como um sólido bege. Rendimento: 257 mg (65%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) J= 7,2 Hz), 1,71-1,56 (2H, m), 1,89-1,79 (2H, m), 2,65-2,54 (1H, m), 3,24-3,12 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,64- .4,53 (2H, m), 4,68 (2H, s), 5,63 (1H, s), 5,75 (1H, s), 7,33-7,23 (2H, m), 7,44- .7,34 (3H, m), 8,40 (1H, s), 11,60 (1H, s). MS m/Z: 489 (M+l) Exemplo 7
.6-(3-{[(benzilsulfonil) amino]carbonil}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
TEA (326 mg, 3,23 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 6-cloro-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato (200mg, 0,81 mmol) e N- (benzilsulfonil) azetidina-3-carboxamida (225 mg, 0,89 mmol) em CH3CN (1,5 mL) e 95% EtOH (2,5 mL). A mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 20 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com KHSO4 1%. A fase aquosa combinada foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e concentrada. Purificação por HPLC (Kromasil C8, 10 μηι, Eluente : Um gradiente de 40% CH3CN a 100% CH3CN/(0,1% de HCOOH (aq)) deu {[(benzilsulfonil) amino]carbonil} azetidin-l-il)-5-ciano-2-(fluorometil)nicotinato como um sólido bege. Rendimento: 221 mg (59%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) J= 7,2 Hz), 3,62-3,51 (1H, m), 4,24 (2H, q,J= 7,2 Hz), 4,39-4,29 (2H, m), 4,51-4,39 (2H, m), 4,74 (2H, s), 5,61 (1H, s), .5,73 (1H, s), 7,42-7,29 (5H, m), 8,38 (1H, s), 11,81 (1H, s). MS m/Z: 461 (M+l). Exemplo 8
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-{4- [({[(4-metilciclo-hexil) metil] sulfonil} amino) carbonil]piperidin-l-il}nicotinato de etila
(a) ácido l-[3-Ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin- .2-il]piperidina-4-carboxílico
TEA (423 mg, 4,18 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 6-cloro-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato (290 mg, 1,05 mmol) e ácido piperidina-4-carboxílico (148 mg, 1,15 mmol) em água/EtOH (4,5 mL). A mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 10 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com KHSO4 1%, A fase aquosa combinada foi extraída com DCM (duas vezes) e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e concentrada para dar ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5- (etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 356 mg (94%). IH-RMN (400 MHz, CDCl3) J= 7,2 Hz), 1,84-1,97 (2H, m), 2,08-2,17 (2H, m), 2,69-2,79 (1H, m), 3,37-3,47 (2H, m), 4,37 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,61-4,70 (2H, m), 7,39 (1H, t, CHF2), 8,43 (1H, s). MSnVz: 354 (M+l).
(b) 5-ciano-2-(difluorometil) -6-{4-[({[(4-metilcicIo-hexil) metil]sulfonil} amino) carbonil]piperidin-l-il}nicotinato de etila
DIPEA (64 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4- carboxílico (35,3 mg, 0,1 mmol) e TBTU (38,5 mg, 0,12 mmol) em DCM (5mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos a r.t antes que l-(4-metilciclo- hexil) metanossulfonamida (23 mg, 0,12 mmol) dissolvido em DCM (1 mL) fosse adicionado. A reação agitou naturalmente durante toda a noite. LC-MS mostrou que material de partida foi deixada então mais TBTU (19 mg, 0,06 mmol) e DIPEA (26 mg, 0,2 mmol) foram adicionados à mistura e a agitação continuou por mais 2 horas. A mistura de reação foi lavada com KHSO4 1%, a fase aquosa foi extraída com DCM (ImL) e a fase orgânica combinada foi passada através de um separador de fase e evaporada em uma centrífuga a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC (Kromasil Cg, 1 0 μιη, usando um gradiente de 20% a 100% CH3CN/0,2% AcOH(aq) ) para dar .5-ciano-2-(difluorometil) -6-{4-[({[(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil}amino) carbonil]piperidin-l-il}nicotinato de etila como um sólido branco. Rendimento: 22mg (40%).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) J = 54,3 Hz), 4,75 (2H, m), 4,35 (2H, q, J= 7,3 Hz), 3,46 (1H, m), 3,38-3,22 (3H, m), 2,59 (1H, m), 2,30-2,18 (1H, m), 2,ΙΟ- .Ι, 97 (2H, m), 1,96-1,79 (3H, m), 1,75-1,47 (6H, m), 1,37 (3H, t, J= 7,2 Hz), .1,22-1,04 (2H, m), 0,92-0,83 (3H, m). MS m/z: 527 (M+l). Exemplo 9
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(2-fluorobenzil) sulfoniljamino} carbonil) azetidin-l-il]nicotinato de etila
(a) ácido l-[3-Ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin- .2-iI] azetidina-3-carboxíIico
TEA (423 mg, 4,18 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 6-cloro-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato (290 mg, 1,05 mmol) e ácido azetidina-3-carboxílico (116 mg, 1,15 mmol) em EtOH 95% (4,5 mL). A mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 10 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com KHSO4 1%. A fase aquosa combinada foi extraída com DCM (duas vezes) e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e concentrada para dar ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5- (etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 359 mg (101%). .1H-RMN (400 MHz, CDCl3) J= 7,1 Hz), 3,62-3,72 (1H, m), 4,36 (2H, q, J = .7,1 Hz), 4,63-4,75 (4H, m), 7,34 (1H, t,J= 54,2 Hz, CHF2), 8,36 (1H, s). MSm/z: 326 (M+l) (b) 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-iI]nicotinato de etila
DIPEA (64 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3- carboxílico (32,5 mg, 0,1 mmol) e TBTU (38,5 mg, 0,12 mmol) em DCM (5mL) e a mistura foi agitada por 30 min a r.t. antes que 1-(2-fluorofenil) metanossulfonamida (23 mg, 0, 12 mmol) dissolvida em DCM (1 mL) fosse adicionada. A reação agitou naturalmente durante toda a noite. LC-MS mostrou que o material de partida foi deixado então mais TBTU (19 mg, 0,06 mmol) e DIPEA (26 mg, 0,2 mmol) foram adicionados à mistura e a agitação continuou por mais 2 horas. A mistura de reação foi lavada com KHSO4 1%, a fase aquosa foi extraída com DCM (1 mL) e a fase orgânica combinada foi passada através de um separador de fase e evaporada em centrífuga a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC (Kromasil C8, 10 μιη, usando um gradiente de 20% a 100% CH3CN/0,2% AcOH(aq) ) para dar etil 5-ciano- .2-(difluorometil) -6-[3-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin- .l-il]nicotinato como um sólido branco. Rendimento: 42 mg (83%). RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) J= 7,1 Hz), 3,50-3,40 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = .7,2 Hz), 4,67-4,51 (4H, m), 4,72 (2H, s), 7,22-7,08 (2H, m), 7,46-7,34 (2H, m), 7,44 (1H, t, CHF2), 8,35 (1H, s). MSm/z: 497 (M+l) Exemplo 10
.5-ciano-2-(difluorometil) -6- [4-({ [(2-fluorobenziI) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (2-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4- ({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila. Rendimento: 41 mg (78%). RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J = 6,8 Hz), 1,60-1,68 (2Η, m), 1,85-1,90 (2Η, m), 2,57-2,64 (1Η, m), 3,17-3,24 (2Η, m), 4,25 (2Η, q, J= 7,0 Hz), 4,53- .4,58 (2Η, m), 4,72 (2H, s), Ί,20-Ί,26 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,37 (1H, t, J= 54,1 Hz), 8,47 (1H, s). MSm/z: 525 (M+l). Exemplo 11
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[(3-fluorobenzil) sulfoniljamino} carbonil) piperidin-l-iI]nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (3-fluorofenil) metanossulfonamida para dar etil 5-ciano-2-(difluorometil) -6- [4-( {[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il]nicotinato. Rendimento: 21 mg (40%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) J= 53,5 Hz), 7,38-7,43 (1H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 7,05-7,11 (2H, m), 4,69 (2H, s), 4,48-4,55 (2H, m), 4,24 (2H, q, J= 7,1 Hz), 3,14-3,21 (2H, m), 2,53-2,58 (1H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 1,56-1,65 (2H, m), 1,27 (3H, t, J= 7,1 Hz) MSnVz: 525 (M+l) Exemplo 12
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfoniljamino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (4-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4- ({[(4-fluorobenzil) sulfoniljamino}carbonil) piperidin-1 -il]nicotinato de etila. Rendimento: 19 mg (36%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J = 1,2 Hz), 1,58-1,67(2H, m), 1,81-1,87 (2H, m), 3,15-3,22 (2H, m), 4,26 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,51-4,58 (2H, m), 4,66 (2H, s), 7,19-7,23 (2H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 7,37 (1H, t,J= 54,1 Hz), 8,47 (1Η, s)
Note! Um H é escondido no sinal de DMSO MSnVz: 525 (M+l) Exemplo 13
.6-[4-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (2-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[4-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila.
Rendimento: 36 mg (67%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) J = 7,2 Hz), 1,60-1,69 (2H, m), 1,86-1,92 (2H, m), 3,18-3,24 (2H, m), 4,25 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,51-4,59 (2H, m), 4,81 (2H, s), 7,26-7,53 (5H, m), 8,47 (1H, s). Note! Um H é escondido no sinal de DMSO
MSm/z: 541 (M+l) Exemplo 14
.6-[4-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (3-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[4-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 42 mg (78%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) J = 6,8 Hz), 1,57-1,65 (2H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 2,53-2,59 (1H, m), 3,14-3,21 (2H, m), 4,24 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,49- .4,56 (2H, m), 4,68 (2H, s), 7,18-7,46 (5H, m), 8,46(1 H,s) MSnVz: 541 (M+l) Exemplo 15
.6-[4-({[(4-cIorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-iI]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (4-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[4-({[(4-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 33 mg (61%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) J= 7,2 Hz), 1,58-1,72 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,56-2,68 (1H, m), 3,16-3,26 (2H, m), 4,28 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,52- .4,61 (2H, m), 4,70 (2H, s), 7,28-7,35 (2H, m), 7,39 (1H, Xj= 54,1 Hz), 7,44- .7,51 (2H, m), 8,50 (1H, s), 11,64 (1H, s) MSm/z: 541 (M+l) Exemplo 16
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[(3-metilbenzil) sulfoniljamino} carbonil) piperidin-l-il] nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (3-metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4- ({[(3-metilbenzil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-l-il]nicotinato de etila. Rendimento: 17 mg (32%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) J= 7,3 Hz), 1,59-1,73 (2H, m), 1,79-1,89 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,54-2,64 (1H, m), 3,16-3,26 (2H, m), 4,28 (2H, q, J= .7,4 Hz), 4,53-4,61 (2H, m), 4,63 (2H, s), 7,04-7,10 (2H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 7,24-7,31 (1H, m), 7,39 (1H, t, J= 53,9 Hz), 8,49 (1H, s), 11,59 (1H, s) MSm/z: 521 (M+l) Exemplo 17
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[(4-metilbenzil) sulfoniljamino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (4-metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4- ({[(4-metilbenzil)sulfonil]amino}carbonil)piperidin-l-il]nicotinato de etila. Rendimento: 19 mg (36%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) J = 7,2 Hz), 1,57-1,65 (2H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,14-3,21 (2H, m), 4,24 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,50-4,56 (2H, m), 4,58 (2H, s), 7,10-7,18 (4H, m), 7,36 (1H, t, J= 53,4 Hz), 8,46 (1H, s).Note! Um H é escondido no sinal de DMSO. MSnVz: 521 (M+l) Exemplo 18
.5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1- il]-2-(difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (2,4-diclorofenil) metanossulfonamida para dar etil 5-ciano-6-[4-({[(2,4- diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(difluorometil) nicotinato. Rendimento: 27 mg (47%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) J = 7,0 Hz), 1,59-1,68 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 2,54-2,60 (1H, m), 3,18-3,24 (2H, m), 4,26 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,52- .4,58 (2H, m), 4,81 (2H, s), 7,26-7,52 (3H, m), 7,69 (1H, s), 8,47 (1H, s) MSnVz: 575 (M+l) Exemplo 19
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-il] nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (3-fluorofenil) metanossulfonamida para dar etil 5-ciano-2-(difluorometil) -6- [3-({ [(3-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-1 -iljnicotinato. Rendimento: 47 mg (95%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (3H, t,J = 7,3 Hz), 3,51-3,59(1H, m), .4,25 (2H, q, J= 7,4 Hz), 4,26-4,51 (4H, m), 4,75 (2H, s), 7,12-7,22 (3H, m), .7,35-7,42 (1H, m), 7,37 (1H, t, J= 53,2 Hz), 8,44 (1H, s) MS m/z: 497 (M+l) Exemplo 20
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-il] nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (4-fluorofenil) metanossulfonamida para dar etil 5-ciano-2-(difluorometil) -6- [3-( {[(4-fluorobenzil) sul foni 1] amino} carbonil) azetidin-1 -iljnicotinato. Rendimento: 41 mg (83%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,49-3,57(lH, m), .4,23 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,26-4,50 (4H, m), 4,69 (2H, s), 7,12-7,19 (2H, m), .7,32-7,37 (2H, m), 7,36 (1H, t, J= 54,2 Hz), 8,43 (1H, s) MS m/z: 497 (M+l) Exemplo 21
.6-[3-({[(2-clorobenzil) sulíonil]amino}carbonil) azetidin-l-iI]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (2-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[3-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 42 mg (82%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) J= 7,2 Hz), 3,58-3,68 (1H, m), 4,27 (2H, q, J= 7,5 Hz), 4,36-4,57 (4H, m), 4,90 (2H, s), 7,35-7,46 (2H, m), 7,40 (1H, t, J= .54,2 Hz), 7,47-7,56 (2H, m), 8,47 (1H, s), 12,03 (1H, s) MSm/z: 513 (M+l) Exemplo 22
.6-[3-({[(3-clorobenziI) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (3-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[3-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 46 mg (90%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) J = 7,1 Hz), 3,51-3,59 (1H, m), 4,24 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,25-4,54 (4H, m), 4,76 (2H, s), 7,26-7,30 (1H, m), 7,35-7,47 (4H, m), 8,44 (1H, s). MSm/z: 513 (M+l) Exemplo 23
.6-[3-({[(4-cIorobenzil) sulfonil]aniino}carbonil) azetidin-l-iI]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (4-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[3-({[(4-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il]-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 45 mg (88%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,26 (3H, t, J= 7,0 Hz), 3,50-3,57(lH, m), .4,23 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,27-4,50 (4H, m), 4,70 (2H, s), 7,30-7,34 (2H, m), .7,36 (1H, t, J= 53,8 Hz), 7,38-7,43 (2H, m), 8,43 (1H, s). MSrrVz: 513 (M+l) Exemplo 24
.5-ciano-2-(difluorometil) -6- [3-({ [(3-fluorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-l-il] nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (3-metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3- ({[(3-metilbenzil)sulfonil]amino} carbonil)azetidin-1 -il]nicotinato de etila. Rendimento: 36 mg (73%). RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J = 7,6 Hz), 2,22 (3Η, s), 3,48-3,56 (1Η, m), .4,23 (2Η, q, J= 7,0 Hz), 4,24-4,49 (4Η, m), 4,64 (2H, s), 7,06-7,10 (2H, m), .7,12-7,16 (1H, m), 7,19-7,23 (1H, m), 7,36 (1H, t,J= 54,9 Hz), 8,43 (1H, s) MS m/z: 493 (M+l) Exemplo 25
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(4-metilbenzil) sulfoniljamino} carbonil) azetidin-l-il]nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (4-metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3- ({[(4-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]nicotinato de etila. Rendimento: 31 mg (63%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J = 6,9 Hz), 2,24 (3H, s), 3,47-3,55 (1H, m), 4,23 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,26-4,49 (4H, m), 4,63 (2H, s), 7,11-7,19 (4H, m), 7,36 (1H, t, J= 53,8 Hz), 8,43 (1H, s) MS m/z: 493 (M+l) Exemplo 26
.5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]- .2-(difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2,4- diclorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobenzil) sulfoniljamino}carbonil) azetidin-l-il]-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 7 mg (12%). RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J= 7,3 Hz), 3,44-3,55 (1H, m), 4,23 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,29-4,52 (4H, m), 4,67-4,83 (2H, m), 7,35 (1H, t, J= 54,3 Hz), .7,38-7,50 (2H, m), 7,57-7,64 (1H, m), 8,42 (1H, s) MS m/z: 547 (M+l) Exemplo 27 .5-ciano-2-(difluorometiI) -6-{3-[({[(4-metilciclo-hexil) metil]suIfonil} amino) carbonil]azetidin-l-il}nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- metilciclo-hexil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -6- {3 - [({[(4-metilciclo-hexil) metil] sulfonil} amino) carbonil]azetidin-1 - il}nicotinato de etila. Rendimento: 27 mg (55%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) -0,95 (3H, m), 1,01-1,20 (2H, m), 1,30 (3H, Xj= 7,0 Hz), 1,40-1,58 (5H, m), 1,60-1,88 (2H, m), 2,04-2,15 (1H, m), 3,40- . 3,45 (2H, m), 3,59-3,69 (1H, m), 4,26 (2H, q, J= 7,4
Hz), 4,33-4,58 (4H, m), 7,38 (1H, t, J= 54,3 Hz), 8,46 (1H, s), 11,93 (1H, s) MS m/z: 499 (M+l) Exemplo 28
.5-ciano-6-[3-({[(3-cianofenil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e .3-cianobenzenosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(3-cianofenil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 47 mg (64%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J= 7,2 Hz), 3,51-3,59 (1H, m), 4,15-4,30 (4H, m), 4,32-4,46 (2H, m), 7,32 (1H, t,J = 53,6 Hz), 7,76-7,81 (1H, m), .8,09-8,29 (3H, m), 8,38 (1H, s). MSm/z: 490 (M+l) Exemplo 29
.5-ciano-6-[3-({[(4-cianofenil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e .4-cianobenzenosulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(4-cianofenil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 42 mg (57%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) J = 8,0 Hz), 3,54-3,65 (1H, m), 4,18-4,33 (2H, m), 4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,34-4,63 (2H, m), 7,36 (1H, t, J= 53,1 Hz), .7,75-7,89 (1H, m), 8,03-8,12 (3H, m), 8,42 (1H, s) MSm/z: 490 (M +1) Exemplo 30
.5-ciano-2-(difluorometil) -6- {3- [({[4-(trifluorometóxi) fenil] sulfonil} amino) carbonil]azetidin-l-il}nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e
.4-(trifluorometóxi) benzenosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -
.6-{3-[({[4-(trifluorometóxi) fenil] sulfonil} amino) carbonil]azetidin-l- il}nicotinato de etila. Rendimento: 37 mg (45%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) J = 7,2 Hz), 3,51-3,58 (1H, m), 4,15-4,26 (2H, m), 4,21 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,33-4,46 (2H, m), 7,32 (1H, t, J= 54,1 Hz), .7,53-7,59 (2H, m), 7,99-8,05 (2H, m), 8,39 (1H, s) MSnVz: 549 (M+l) Exemplo 31
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-{3-[({[2-(trifluorometóxi) fenil] sulfonil} amino) carbonil]azetidin-l-il}nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 2- (trifluorometóxi) benzenosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -6- {3 - [( {[2-(trifluorometóxi)fenil] sulfonil} amino)carbonil] azetidin-1 -il} nicotinato de etila. Rendimento: 44 mg (53%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J= 6,8 Hz), 3,50-3,61 (1H, m), 4,14-4,27 (2H, m), 4,21 (2H, q,/=7,0 Hz), 4,30-4,51 (2H, m), 7,32 (1H, t, J= 54,0 Hz), .7,48-7,60 (2Η, m), 7,71-7,83 (1Η, m), 8,01-8,08 (1Η, m), 8,39 (1Η, s). MSm/z: 549 (M+l) Exemplo 32
.5-ciano-6-[3-({[(2-cianobenzil) suIfonil]amino}carboniI) azetidin-l-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2- cianofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2-cianobenzil) sulfonil]amino}carbonil)azetidin-l -il]-2-(difluorometil)nicotinato de etila. Rendimento: 52 mg (69%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J = 7,2 Hz), 3,57-3,65 (1H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,31-4,56 (4H, m), 4,89 (2H, s), 7,37 (1H, t, J= 54,2 Hz), 7,54- .7,63 (2H, m), 7,70-7,75 (1H, m), 7,84-7,89 (1H, m), 8,44 (1H, s). MSnVz: 504 (M+l) Exemplo 33
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(2-naftilsulfonil) amino] carbonil} azetidin-l-il) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e naftaleno-2-sulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(2- naftilsulfonil) amino]carbonil}azetidin-l-il) nicotinato de etila. Rendimento: .48 mg (62%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) J = 7,1 Hz), 3,51-3,59 (1H, m), 4,13-4,25 (2H, m), 4,20 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,33-4,45 (2H, m), 7,30 (1H, t, J= 54,4 Hz), .7,62-7,71 (2H, m), 7,84-7,88 (1H, m), 7,99-8,03 (1H, m), 8,07-8,13 (1H, m), .8,15-8,20 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,54-8,59 (1H, m). MS m/z: 515 (M+l) Exemplo 34
.6-(3-{[(butilsulfonil) amino]carboniI}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e butano-l-sulfonamida para dar 6-(3-{[(butilsulfonil) amino]carbonil}azetidin- .1-il) -5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 44 mg (65%). RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) J= 7,1 Hz), 1,27 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,36 (2H, sextet, J = 7,2 Hz), 1,62 (2H, quinteto, J= 7,7 Hz), 3,36 (2H, t, J= 7,8 Hz), 3,58-3,66 (1H, m), 4,23 (2H, q, J= 6,6 Hz), 4,29-4,56 (4H, m), 7,36 (1H, t, J= 54,8 Hz), 8,43 (1H, s). MSm/z: 445 (M +1) Exemplo 35
.5-ciano-6-[4-({[(3-cianofenil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e .3-cianobenzenosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(3-cianofenil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 9 mg (12%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J= 6,9 Hz), 1,43-1,51 (2H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 3,15-3,22 (2H, m), 4,24 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,43-4,49 (2H, m), 7,34 (1H, t, J= 54,2 Hz), 7,71-7,76 (1H, m), 8,02-8,08 (1H, m), 8,09-8,13 (1H, m), .8,17-8,21 (1H, m), 8,43 (1H, s). Note! Um Sinal H está se sobrepondo com o sinal de DMSO. MSnVz: 518 (M+l) Exemplo 36
.5-ciano-6-[4-({[(4-cianofeniI) sulfoniI]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e .4-cianobenzenosulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(4-cianofenil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 9 mg (12%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) J = 7,3 Hz), 1,41-1,49 (2H, m), 1,78-1,83 (2H, m), 3,15-3,21 (2H, m), 4,23 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,41-4,46 (2H, m), 7,32 (1H, t, J= 53,8 Hz), 7,92-8,01 (4H, m), 8,41 (1H, s). Note! Um Sinal H está se sobrepondo com o sinal de DMSO. MSm/z: 518 (M+l). Exemplo 37
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-{4-[({[4-(trifluorometóxi) feniljsulfonil} amino) carbonil]piperidin-l-iI}nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e
.4-(trifluorometóxi) benzenosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) - .6- {4- [({[4-(trifluorometóxi)fenil] sulfonil} amino)carbonil]piperidin-1 -il} nicotinato de etila. Rendimento: 17 mg (19%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J = 7,6 Hz), 1,41-1,50 (2H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 3,14-3,20 (2H, m), 4,23 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,42-4,48 (2H, m), 7,32 (1H, t, J = 54,6 Hz), 7,52-7,56 (2H, m), 7,95-8,00 (2H, m), 8,42 (1H, s). Note! Um Sinal H está se sobrepondo com o sinal de DMSO. MSm/z: 577 (M+l) Exemplo 38
.5-ciano-2-(difluorometil) -6- {4- [({[2-(trifluorometóxi) fenil] sulfonil} amino) carbonil]piperidin-l-il}nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e .2-(trifluorometóxi) benzenosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -
.6- {4- [({[2-(trifluorometóxi)fenil] sulfonil} amino)carbonil]piperidin-1 -il} nicotinato de etila. Rendimento: 50 mg (58%). RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,29 (3Η, XiJ= 6,9 Hz), 1,43-1,56 (2Η, m), 1,81-1,90 (2Η, m), 2,61-2,71 (1Η, m), 3,16-3,28 (2Η, m), 4,26 (2Η, q, J = .7,3 Hz), 4,46-4,54 (2Η, m), 7,36 (1Η, t,J = 53,1 Hz), 7,53-7,61 (2H, m), .7,77-7,84 (1H, m), 8,00-8,06 (1H, m), 8,46 (1H, s). MSm/z: 577 (M +1) Exemplo 39
.5-ciano-6-[4-({[(2-cianobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e .2-(trifluorometóxi) benzenosulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -
.6-{4-[({ [2-(trifluorometóxi) fenil]sulfonil}amino) carbonil]piperidin- .1-il}nicotinato de etila. Rendimento: 14 mg (17%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J = 6,9 Hz), 1,60-1,68 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 3,19-3,24 (2H, m), 4,25 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,51-4,57 (2H, m), 4,81 (2H, s), 7,36 (1H, t, J= 53,6 Hz), 7,49-7,52 (1H, m), 7,53-7,59 (1H, m), 7,70- .7,75 (1H, m), 7,85-7,89 (1H, m), 8,47 (1H, s). Note! Um Sinal H está se sobrepondo com o sinal de DMSO. MSm/z: 532 (M+l) Exemplo 40
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(4-{[(2-naftilsulfonil) amino]carbonil} piperidin-l-il) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e naftaleno-2-sulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -6-(4-{[(2- naftilsulfonil) amino]carbonil}piperidin-l-il) nicotinato de etila. Rendimento: .31 mg (38%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) J = 7,1 Hz), 1,39-1,47 (2H, m), 1,78-1,83 (2H, m), 3,12-3,19 (2H, m), 4,22 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,42-4,47 (2H, m), 7,31 (1H, t, J= 53,5 Hz), 7,61-7,71 (2H, m), 7,79-7,84 (1H, m), 7,98-8,02 (1H, m), .8,07-8,10 (1Η, m), 8,14-8,18 (1Η, m), 8,40 (1Η, s), 8,50-8,56 (1Η, m).Note! Um Sinal H está se sobrepondo com o sinal de DMSO. MSm/z: 543 (M+l) Exemplo 41
.6-(4-{ [(butilsulfonil) amino] carbonil} piperidin-1 -il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e butano-l-sulfonamida para dar 6-(4-{ [(butilsulfonil)
amino]carbonil}piperidin-l-il) -5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 36 mg (51%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) J= 7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J= 7,4 Hz), 1,33- .1,43 (2H, m), 1,56-1,70 (4H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,64-2,74 (1H, m), 3,20- .3,29 (2H, m), 3,32-3,38 (2H, m), 4,28 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,53-4,62 (2H, m), .7,38 (1H, t, J= 53,8 Hz), 8,49 (1H, s), 11,71 (1H, s). MSm/z: 473 (M+l) Exemplo 42
.6-(3-{2-[(benzilsulfonil)amino]-2-oxoetil}pirrolidin-l-il)-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
(a) ácido {l-[3-Ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin- .2-il] pirrolidin-3-il}acético
TEA (606 mg, 5,99 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato (341 mg, 1,2 mmol) e ácido pirrolidin-3-ilacético (209 mg, 1,62 mmol) em água/EtOH (4,5 mL). A mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 20 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com KHSO4 1%. A fase aquosa combinada foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e concentrada. Purificação por HPLC (Kromasil C8, 10 μηι, Eluente : Um gradiente de 5% CH3CN a 100% CH3CN/(0,2% AcOH(aq) ) deu ácido {l-[3- ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}acético como um sólido branco. Rendimento: 219 mg (49%).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) J= 7,2 Hz), 1,85-1,68 (1H, m), 2,38-2,23 (1H, m), 2,64-2,47 (2H, m), 2,81-2,66 (1H, m), 3,57-3,40 (1H, m), 3,91-3,77 (1H, m), 4,08-3,97 (1H, m), 4,21-4,10 (1H, m), 4,33 (2H, qj= 7,3 Hz), 8,31 (1H, s).
MS m/z: 371 (M+l)
(b) 6-(3-{2-[(benzilsulfonil) amino]-2-oxoetil}pirrolidin-l-il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método B de ácido {l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}acético e 1- fenilmetanossulfonamida para dar 6-(3-{2-[(benzilsulfonil) amino]-2- oxoetil} pirrolidin-1 -il) -5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 88mg (84%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,59-1,68 (1H, m), 2,09-2,17 (1H, m), 2,40-2,44 (2H, m), 3,64-3,77 (1H, m), 3,81-3,91 (1H, m), 3,94-4,06 (1H, m), 4,24 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,68 (2H, s), 7,24-7,39 (5H, m), 8,45 (1H, s). Note! Um H escondido no pico de DMSO e um H escondido no pico de H2O
MS m/z: 525 (M+l) Exemplo 43
.5-ciano-6-[3-(2-oxo-2-{[(2-feniletil) suIfonil]amino}etiI) pirro!idin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método B de ácido {l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}acético e 2- feniletanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-(2-oxo-2-{[(2-feniletil) sulfonil]amino}etil) pirrolidin-l-il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 73 mg (68%). RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,25 (3Η, t, J= 7,0 Hz), 1,58-1,66 (1Η, m), .2.05-2,13 (1Η, m), 2,37-2,40 (2Η, m), 2,92-2,98 (2Η, m), 3,62-3,67 (2Η, m), .3.67-3,75 (1Η, m), 3,80-3,99 (2Η, m), 4,23 (2Η, q, J= 7,3 Hz), 7,15-7,31 (5Η, m), 8,43 (1Η, s). Note! Um H escondido no pico de DMSO e um H escondido no pico de H2O
MS m/z: 537 (M-I) Exemplo 44
.6-[3-(2-{[(5-cloro-2-tienil) sulfonil]amino}-2-oxoetiI) pirrolidin-l-il]-5- ciano-2-(trifIuorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método B de ácido {l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}acético e 5- clorotiofeno-2-sulfonamida para dar 6-[3-(2-{[(5-cloro-2-tienil) sulfonil]amino}-2-oxoetil) pirrolidin-l-il]-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 86 mg (78%).
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (3H, t, J= 6,9 Hz), 1,60-1,69 (1H, m), .2.06-2,14 (1H, m), 2,44-2,48 (1H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 3,33-3,39 (1H, m), .3.68-3,76 (1H, m), 3,84-3,96 (2H, m), 4,28 (2H, q, J= 7,2 Hz), 7,22 (1H, d,J= .4,2 Hz), 7,63 (1H, d, J= 4,2 Hz), 8,41 (1H, s).
MS m/z: 549 (M-I) Exemplo 45
.5-ciano-6-[3-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-iI]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
(a) ácido l-[3-Ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin- .2-il] azetidina-3-carboxílico
TEA (0,908 g, 8,97 mmol) foi adicionado a uma suspensão de etil 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato (1,0 g, 3,59 mmol) e ácido azetidina-3-carboxílico (0,399 g, 3,95 mmol) em EtOH (10 mL) e a mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único por 20 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre iPrOAc (10 mL) /água e Na2CO3- A fase aquosa foi separada e acidificada pela adição de HCl concentrado. A fase aquosa ácida foi extraída com iPrOAc (2x10 mL). Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e evaporados para dar ácido l-[3- ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico como um sólido marrom que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 1,04 g (84%).
.1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,55-3,62 (lH,m), .4,28 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,38-4,58 (4H, m), 8,46 (1H, s). (b) 5-ciano-6-[3-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carboniI) azetidin-1- il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil)azetidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etila. Rendimento: 2,9 mg (4%). MSnVz: 515 (M+l) Exempio 46
.5-ciano-6-[3-({[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(3- fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(3-fluorobenzil) sulfoniljamino} carbonil)azetidin-1 -il]-2-(trifluorometil)nicotinato de etila. Rendimento: 46,2 mg (90%). RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 1,30 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,46 (1H, quinteto, J= .7,4 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,44 (4H, br s), 4,58 (2H, s), 7,02-7,09 (3H, m), 7,29 (1H, td, J= 8,0, 5,9 Hz), 8,18 (1H, s), 10,83 (1H, s). MS m/z: 515 (M +1) Exemplo 47
.5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2- fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 45,1 mg (88%).
RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) J = 7,1 Hz), 3,60 (1H, tt,J = 8,7, 6,0 Hz), 4,37 (2H, qj= 7,2 Hz), 4,52-4,67 (4H, m), 4,73 (2H, s), 7,15 (1H, t, J= 9,0 Hz), .7,21 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,42 (2H, dd,J= 13,5, 7,1 Hz), 8,26 (1H, s), 10,65 (1H, s).
MS m/z: 515 (M+l) Exemplo 48
. 5-ciano-6-[3-({[(4-metilbenzil) sulfonil]amino}carboniI) azetidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(4-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 42,4 mg (55%).
RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,37 (3H, s), 3,54(1H, tt, J= 8,3, 6,2 Hz), 4,37 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,39-4,49 (4H, br s), 4,63 (2H, s), .7,20 (2H, d,J= 7,8 Hz), 7,26 (2H, d, J= 7,9 Hz), 8,27 (1H, s). MSm/z: 511 (M+l).
Exemplo 49
.5-ciano-6-[3-({[(3-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(3- metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(3-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. MSm/z: 511 (M+l) Exemplo 50
.6-[3-({[(4-clorobenziI) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (4-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[3-({[(4-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 0,96 mg (1%). MSm/z: 531 (M+l) Exemplo 51
.6-[3-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (2-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[3-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 49,9 mg (63%).
RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) J= 7,1 Hz), 3,62 (1H, tt, J= 8,8, 6,2 Hz), 4,37 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,87 (2H, s), 7,35 (2H, quinteto, J= 7,6, 1,7 Hz), 7,48 (2H, ddd, J= 13,5, 7,5, 1,7 Hz), 8,26 (1H, s), 10,98 (1H, s). MSm/z: 531 (M+l) Exemplo 52
.6-[3-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (3-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[3-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 21,6 mg (27%).
RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) J= 7,1 Hz), 3,55 (1H, quinteto, J = 7,4 Hz), 4,37 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,49-4,57 (4H, m), 4,65 (2H, s), 7,26 (1H, d,J= 7,7 Hz), .7,35 (1H, t J= 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,41 (1H, s), 8,27 (1H, s), .10,78 (1H, s). MSnVz: 531 (M+l) Exemplo 53
.5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]- .2-(trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (2,4-diclorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2,4- diclorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 14,1 mg (16%).
RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) J= 7,1 Hz), 3,64 (1H, tt, J= 8,7, .6,0 Hz), 4,37 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,52-4,70 (4H, br s), 4,84 (2H, s), 7,33 (1H, dd, J= 8,4, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,50 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,27 (1H, s), 11,41 (1H, s). MSm/z: 565 (M+l) Exemplo 54
.6-(3-{[(5-cloro-2-tieniI) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 5- clorotiofeno-2-sulfonamida para dar 6-(3-{[(5-cloro-2-tienil) sulfonil]carbamoil} azetidin- 1-il) -5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 43,9 mg (56%).
RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) J= 7,1 Hz), 3,63 (1H, quinteto, J= 7,4 Hz), 4,36 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,50-4,64 (4H, br s), 6,97 (1H, d, J= 4,0 Hz), 7,70 (1H, d,J= 4,2 Hz), 8,24 (1H, s), 11,48 (1H, s). MSnVz: 523 (M+l) Exemplo 55
.5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
(a) ácido l-[3-Ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin- .2-il] piperidina-4-ca rboxílico
TEA (0,908 g, 8,97 mmol) foi adicionado a uma suspensão de etil 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato (1,0 g, 3,59 mmol) e ácido piperidina-4-carboxílico (0,510 g, 3,95 mmol) em EtOH (10 mL) e a mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único por 15 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre iPrOAc (10 mL) /água e .20% Na2CO3 (1 mL). A fase aquosa foi separada, 1 mL de EtOH foi adicionado e o fase aquosa foi acidificada pela adição de HCl concentrado. A fase aquosa ácida foi extraída com iPrOAc (2x10 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para dar ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico como um sólido marrom que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 1,06 g (79%).
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 1,28 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,61-1,71 (2H, m), .1,95-2,02 (2H, m), 2,60-2,68 (1H, m), 3,3 1-3,38 (2H, m), 4,28 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,41-4,48 (2H, m), 8,51 (1H, s).
(b) 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1- il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método C de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (4-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 4,3 mg (4%).
RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) 1,36 (3H, t, J= 7 Hz), 1,78-1,94 (4H, m), 2,49- .2,55 (1H, m), 3,23 (2H, t, J= 12,5 Hz), 4,35 (2H, q, J= 7 Hz), 4,60 (2H, s), .4,67 (2H, br d, J= 12,5 Hz), 7,06 (2H, t, J= 8,5 Hz), 7,31 (2H, dd, J= 5, 8,5 Hz), 8,34 (1H, s), 9,50 (1H, s). MSnVz: 543 (M+l) Exemplo 56
.5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método C de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (3-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 5,7 mg (5%).
RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) J= 7,5 Hz), 1,81-1,97 (4H, m), 2,53-2,61 (1H, m), 3,28 (2H, t, J= 12,5 Hz), 4,39 (2H, q, J= 7,5 Hz), 4,67 (2H, s), 4,71 (2H, br d, J= 12,5 Hz), 7,12-7,15 (3H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 8,38 (1H, s), 9,68 (1H, s).
MSm/z: 543 (M+l) Exemplo 57
.5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método C de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (2-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[4- ({[(2-fluorobenzil)sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 5,1 mg (5%). RMN 1 hora (400 MHz, CDCl3) δ 1,35 (3H, t, j = 6,5 Hz), 1,80-1,99 (4H, m) .2,53-2,61 (1H, m), 3,27 (2H, t, J= 13 Hz), 4,34 (2H, q, J = 6,5 Hz), 4,67 (2H, br d, J= 13 Hz), 4,69 (2H, s), 7,11 (1H, t, J= 9 Hz), 7,17 (1H, t, J= 7,5 Hz), .7,34-7,39 (2H, m), 8,33 (1H, s), 9,63 (1H, s). MSm/z :543 (Μ+1) Exemplo 58
.5-ciano-6-[4-({[(4-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método C de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (4-metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(4-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 3,4 mg (3%).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) J= 7,5 Hz), 1,75-1,93 (4H, m), 2,34 (3H, s), .2,44-2,52 (1H, m), 3,23 (2H, t, J= 12,5 Hz), 4,35 (2H, q, J= 7,5 Hz), 4,58 (2H, s), 4,66 (2H, br d, J= 12,5 Hz), 7,15-7,2 1 (4H, m), 8,33 (1H, s), 8,88 (1H, s).
MSnVz :539 (M+l) Exemplo 59
.5-ciano-6-[4-({[(3-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método C de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e l-(3- metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(3-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 2,8 mg (3%).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) J= 7,5 Hz), 1,71-1,88 (4H, m), 2,28 (3H, s), .2,39-2,47 (1H, m), 3,18 (2H, t, J= 13 Hz), 4,30 (2H, q, J= 7,5 Hz), 4,54 (2H, s), 4,61 (2H, br d, J= 13 Hz), 7,05-7,23 (4H, m), 8,29 (1H, s), 8,72 (1H, s). MSnVz :539 (M+l) Exemplo 60
.6-[4-({[(4-cIorobenziI) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método C de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (4-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[4-({[(4-clorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il]-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 6,6 mg (6%). RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) J= 7,5 Hz), 1,63-1,70 (2H, m), 1,74-1,79 (2H, m), 2,39-2,41 (1H, m), 3,09 (2H, t, J= 12,5 Hz), 4,18 (2H, q, J= 7,5 Hz), 4,42 (2H, s), 4,52 (2H, br d, J= 12,5 Hz), 7,12 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,19 (2H, d,J= .8,5 Hz), 8,18 (1H, s), 11,32 (1H, s). MSnVz :559 (M+l)
Exemplo 61
.6-[4-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método C de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (2-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[4-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 7,8 mg (7%).
RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) J= 7 Hz), 1,81-1,90 (2H, m), 1,96-2,00 (2H, m), 2,56-2,64 (1H, m), 3,26 (2H, t, J= 12 Hz), 4,34 (2H, q, J= 1 Hz), 4,68 (2H, br d, J= 12 Hz), 4,84 (2H, s), 7,27-7,34 (2H, m), 7,42 (2H, t,J= 7Hz), .8,34 (1H, s), 10,03 (1H, s). MS m/z : 559 (M+l) Exemplo 62
.6-[4-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método C de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (3-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[4-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2-(trífluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 7,3 mg (6%).
RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) J= 7,5 Hz), 1,81-1,90 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,54-2,62 (1H, m), 3,28 (2H, t, J= 12,5 Hz), 4,39 (2H, q, J= 7,5 Hz), 4,64 (2H, s), 4,72 (2H, br d, J= 12,5 Hz), 7,25 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,34-7,42 (3H, m), 8,38 (1H, s), 10,02 (1H, s). MSm/z :559 (M+l) Exemplo 63
.5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1- il]-2-(trifluorometiI) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método C de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (2,4-diclorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(2,4- diclorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 5,5 mg (5%). RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) J= 7,5 Hz), 1,83-1,90 (2H, m), 1,97-2,01 (2H, m), 2,56-2,64 (1H, m), 3,29 (2H, t, J= 12,5 Hz), 4,34 (2H, q, J= 7,5 Hz), 4,68 (2H, br d, J= 12,5 Hz), 4,80 (2H, s), 7,28 (1H, dd, J= 2, 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,45 (1H, d, J= 2 Hz), 8,33 (1H, s), 10,04 (1H, s). MSnVz : 593 (M+l). Exemplo 64
.6-[4-({[(5-cloro-2-tienil) suIfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano- .2-(trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método C de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e .5-clorotiofeno-2-sulfonamida para dar 6-[4-({[(5-cloro-2-tienil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 19,1 mg (17%).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) J = 7 Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 3,27 (2H, t, J= 12,5 Hz), 4,33 (2H, q, J= 7,5 Hz), 4,61 (2H, br d, J= 12,5 Hz), 6,91 (1H, d, J= 4 Hz), 7,62 (1H, d, J= 4 Hz), 8,30 (1H, s), 10,99 (1H, s). MSnVz : 551 (M+l) Exemplo 65
.5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
(a) ácido l-[3-Ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin- .2-il] azetidina-3-carboxílico
TEA (653 mg, 6,46 mmol) foi adicionado a uma solução de 6- cloro-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila (400 mg, 1,61 mmol) e ácido azetidina-3-carboxílico (179 mg, 1,78 mmol) em água/ EtOH (4,5 mL). A mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 20 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com KHSO4 1%. A fase aquosa foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e concentrada. Purificação por HPLC (Kromasil C8, 10 μηι, Eluente : Um gradiente de 5% CH3CN a 100% CH3CN/(0,2% AcOH(aq)) deu ácido l-[3- ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico como um sólido branco. Rendimento: 302 mg (60%).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) J= 7,3 Hz), 3,59-3,69 (1H, m), 4,31 (2H, q, J= .7,3 Hz), 4,60-4,70 (4H, m), 5,69 (2H, d, J= 47,3 Hz), 8,30 (lH,brs).
(b) 5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1- il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2- fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 21 mg (44%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,30 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,55-3,66 (lH,m), .4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,34-4,44 (2H, m), 4,43-4,56 (2H, m), 4,80 (2H, s), .5,68 (2H, d,J= 47,1 Hz), 7,18-7,32 (2H, m), 7,37-7,52 (2H, m), 8,39 (1H, s), .11,80-12,19 (1H, m). MS m/z: 479 (M+l). Exemplo 66
.5-ciano-6-[3-({[(3-fluorobenzil) sulfoniI]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(3- fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 25 mg (53%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,54-3,64 (1H, m), .4,24 (2H, q,J= 7,1 Hz), 4,28-4,36 (2H, m), 4,39-4,53 (2H, m), 4,79 (2H, s), .5,67 (2H, d,J= 47,1 Hz), 7,13-7,27 (3H, m), 7,37-7,47 (1H, m), 8,38 (1H, s), .11,55-12,36 (1H, m) MS m/z: 479 (M+l). Exemplo 67
.5-ciano-6-[3-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 27 mg (56%).
RMN 1 hora (400 MHz, DMSOd6) δ 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,55- 3,77 (1H, m), 4,24 (2H, qj= 7,1 Hz), 4,29-4,37 (2H, m), 4,41-4,51 (2H, m), 4,73 (2H, s), 5,66 (2H, d,J= 47,1 Hz), 7,15-7,23 (2H, m), 7,34-7,42 (2H, m), 8,37 (1H, s).
MS mIz: 479 (M+l). Exemplo 68
.6-[3-({[(2-clorobenzil) suIfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (2-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[3-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 13 mg (27%). RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,30 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,59-3,69 (1H, m), .4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,36-4,56 (4H, m), 4,90 (2H, s), 5,67 (2H, d, J= 47,3 Hz), 7,34-7,56 (4H, m), 8,38 (1H, s), 11,73-12,28 (1H, m) MS m/z: 495 (M+l). Exemplo 69
.6-[3-({[(3-clorobenzil) suIfonil|amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (3-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[3-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 28 mg (58%).
RMN 1 hora (400 MHz, DMSOd6) δ 1,30 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,51-3,65 (1H, m), 4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,27-4,37 (2H, m), 4,40-4,53 (2H, m), 4,79 (2H, s), 5,67 (2H, d,J= 47,1 Hz), 7,27-7,50 (4H, m), 8,36-8,40 (1H, m), 11,71- .12,13 (1Η, m). MS m/z: 495 (M+l). Exemplo 70
.6-[3-({[(4-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (4-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[3-({[(4-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila.
Rendimento: 33 mg (68%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,45-3,58 (lH,m), .4,24 (2H, q,J= 7,2 Hz), 4,29-4,38 (2H, m), 4,38-4,50 (2H, m), 4,60 (2H, s), .5,66 (2H, d,J= 47,1 Hz), 7,29-7,41 (4H, m), 8,36 (1H, s). MSm/z: 495 (M+l). Exemplo 71
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-[3-({[(3-metilbenzil) su!fonil]amino} carbonil) azetidin-l-il] nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(3- metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil) -6-[3-({[(3- metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1-il]nicotinato de etila. Rendimento: 41 mg (86%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,27 (3H, s) 3,51- .3,60 (1H, m), 4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,29-4,37 (2H, m), 4,39-4,51 (2H, m), .4,69 (2H, s), 5,67 (2H, d, J= 50,0 Hz), 7,07-7,32 (4H, m), 8,38 (1H, s), 11,59- .12,03 (1H, m) MSm/z: 475 (M+l). Exemplo 72
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-[3-({[(4-metilbenzil) sulfoniljamino} carbonil) azetidin-l-il]nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil) -6-[3-({[(4- metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]nicotinato de etila. Rendimento: 12 mg (25%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,28 (3H, s), 3,53- .3,60 (1H, m), 4,24 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,29-4,36 (2H, m), 4,39-4,50 (2H, m), .4,67 (2H, s), 5,67 (2H, d, J= 47,1 Hz), 7,15-7,23 (4H, m), 8,37-8,40 (1H, m), .11,48-12,04 (1H, m) MSnVz: 475 (M+l). Exemplo 73
.5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carboniI) azetidin-l-il]- .2-(fIuorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2,4- diclorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1-il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 27 mg (5 1%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,29 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,56-3,65 (1H, m), 4,24 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,35-4,58 (4H, m), 4,86 (2H, s), 5,67 (2H, d, J= .47,1 Hz), 7,41-7,70 (3H, m), 8,36-8,39 (1H, m). MS m/z: 529 (M+l). Exemplo 74
.5-ciano-2-(fluorometiI) -6-{3-[({[(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil} amino) carbonil]azetidin-l-il}nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- metilciclo-hexil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(2,4- diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 28 mg (57%).
RMN *Η(400 MHz, DMSO-d6) -0,92 (4H, m), 0,95-1,17 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35-1,54 (4H, m), 1,55-1,64 (1H, m), 1,74-1,84 (1H, m), 2,00- .2,10 (1H, m), 3,22-3,28 (1H, m), 3,51-3,63 (1H, m), 4,20 (2H, q, J= 7,1 Hz), .4,29-4,39 (2H, m), 4,40-4,51 (2H, m), 5,61 (2H, d, J= 47,3 Hz), 8,32 (1H, s). MS m/z: 481 (M+l). Exemplo 75
.5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
(a) ácido l-[3-Ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin- .2-il] piperidina-4-carboxílico
TEA (653 mg, 6,46 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 6-cloro-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato (400 mg, 1,61 mmol) e ácido piperidina-4-carboxílico (229 mg, 1,78 mmol) em água/ EtOH (4,5 mL). A mistura foi aquecida em um forno de microondas de nó único a 120 0C por 20 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com KHSO4 1%. A fase aquosa foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase e concentrada. Purificação por HPLC (Kromasil C8, Eluente: Um gradiente de .5% CH3CN a 100% CH3 CN/(0,2% HOAc(aq)) deu ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico como um sólido branco. Rendimento: 76 mg (14%).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) J= 7,2 Hz), 1,82-1,94 (2H, m), 2,05-2,14 (2H, m), 2,66-2,76 (1H, m), 3,32-3,42 (2H, m), 4,31 (2H, t, J= 7,2 Hz), 4,61-4,69 (2H, m), 5,70 (2H, d, J= 47,3 Hz), 8,36 (1H, br s).
(b) 5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1- il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (2-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 13 mg (25%). RMN 1H(400MHz,DMSO-d6) δ 1,29 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,56-1,75(2H, m), .1,82-1,93 (2H, m), 2,56-2,64 (1H, m), 3,14-3,26 (2H, m), 4,25 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,55-4,64 (2H, m), 4,68 (2H, s), 5,68 (2H, d, J = 47,1 Hz), 7,18-7,30 (2H, m), 7,32-7,48 (2H, m), 8,39 (1H, s). MS m/z: 507 (M+l). Exemplo 76
.5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e l-(3- fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 16 mg (31%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,56-1,71 (2H, m), .1,79-1,89 (2H, m), 2,55-2,61 (1H, m), 3,15-3,26 (2H, m), 4,25 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,53-4,64 (2H, m), 4,70 (2H, s), 5,69 (2H, d, J= 47,1 Hz), 7,07-7,17 (2H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,39-7,49 (1H, m), 8,39-8,42 (1H, m), 11,47-12,06 (1H, m).
MS mIz: 507 (M+l). Exemplo 77
.5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e l-(4- fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 23 mg (45%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,29 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,56-1,70 (2H, m), .1,78-1,89 (2H, m), 2,52-2,56 (1H, m), 3,14-3,24 (2H, m), 4,25 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,51-4,63 (4H, m), 5,68 (2H, d, J= 47,1 Hz), 7,16-7,24 (2H, m), 7,27- .7,34 (2H, m), 8,39 (1H, s). MS m/z: 507 (M+l). Exemplo 78
.6-[4-({[(2-cIorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (2-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[4-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 24 mg (45%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,29 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,56-1,74 (2H, m), 1,84-1,95 (2H, m), 2,56-2,66 (1H, m), 3,16-3,27 (2H, m), 4,25 (2H, q, J= .7,2 Hz), 4,54-4,65 (2H, m), 4,80 (2H, s), 5,68 (2H, d, J= 47,3 Hz), 7,35-7,46 (3H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 8,39 (1H, s). MSm/z: 523 (M+l). Exemplo 79
.6-[4-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (3-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[4-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila.
Rendimento: 24 mg (46%). RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,30 (3Η, t, J= 7,1 Hz), 1,57-1,70 (2Η, m), .1,76-1,88 (2Η, m), 2,53-2,61 (1Η, m), 3,15-3,27 (2Η, m), 4,25 (2Η, q, J= 7,1 Hz), 4,55-4,63 (2Η, m), 4,68 (2Η, s), 5,68 (2H, d,J = 47,3 Hz), 7,18-7,52 (4H, m), 8,40 (1H, s). MSnVz: 523 (M+l). Exemplo 80
.6-[4-({[(4-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (4-clorofenil) metanossulfonamida para dar 6-[4-({[(4-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila.
Rendimento: 24 mg (46%). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,56-1,71 (2H, m), .1,80-1,90 (2H, m), 2,54-2,60 (1H, m), 3,13-3,26 (2H, m), 4,25 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,55-4,63 (2H, m), 4,66 (2H, s), 5,68 (2H, d, J= 47,1 Hz), 7,30 (2H, d,J= .8,5 Hz), 7,46 (2H, d,J= 8,5 Hz), 8,38-8,41 (1H, m). MSm/z: 523 (M+l). Exemplo 81
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-[4-({[(3-metilbenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-l-il] nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e l-(3- metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil) -6-[4-({[(3- metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila. Rendimento: 6 mg (12%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,30 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,58-1,71 (2H, m), .1,79-1,88 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,52-2,58 (1H, m), 3,17-3,23 (2H, m), 4,25 (2Η, q, J= 7,1 Hz), 4,48-4,68 (4H, m), 5,68 (2H, d, J= 47,1 Hz), 7,00-7,32 (4H, m), 8,40 (1H, s), 11,27-11,80 (1H, m). MSm/z: 503 (M+l). Exemplo 82
.5-ciano-2-(fIuorometil) -6-[4-({[(4-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e l-(4- metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil) -6-[4-({[(4- metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila. Rendimento: 20 mg (40%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57-1,72 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,54-2,64 (1H, m), 3,11-3,25 (2H, m), .4,26 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,52-4,68 (4H, m), 5,69 (2H, d, J= 47,3 Hz), 7,11- .7,28 (4H, m), 8,41 (1H, s), 11,33-11,86 (1H, m). MSm/z: 503 (M+l). Exemplo 83
.5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1- il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e l-(2,4- diclorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 21 mg (38%). RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,30 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,56-1,72 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 2,54-2,59 (1H, m), 3,15-3,27 (2H, m), 4,25 (2H, q, J= .7,2 Hz), 4,53-4,63 (2H, m), 4,73 (2H, s), 5,68 (2H, d, J= 47,3 Hz), 7,39-7,53 (2H, m), 7,62-7,70 (1H, m), 8,35-8,43 (1H, m). MS m/z: 557 (M+l). Exemplo 84
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-{4-[({[(4-metilciclo-hexil) metiI]sulfonil}amino) carbonil]piperidin-l-il}nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método E de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e l-(4- metilciclo-hexil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil) -6-{4- [({[(4-metilciclo-hexil)metil] sulfonil} amino)carbonil]piperidin-1 -il} nicotinato de etila. Rendimento: 18 mg (36%). RMN 'Η(400 MHz, DMSO-d6) δ 0,80-0,90 (4H, m), 0,96-1,20 (3H, m), 2,09 (1H, m), 2,59-2,71 (2H, m), 3,16-3,29 (2H, m), 4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,51- .4,66 (2H, m), 5,67 (2H, d, J= 47,3 Hz), 8,39 (1H, s). MS m/z: 509 (M+l). Exemplo 85
.6-(3-{2-[(benzilsulfonil) amino]-2-oxoetil}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
(a) 3-{2-[(benzilsulfonil) amino]-2-oxoetil}azetidina-l-carboxilato de terc-butila
DIPEA (0,3 mL, 1,72 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido [l-(terc-butoxicarbonil) azetidin-3-il]acético (193mg, 0,90 mmol) e TBTU (326mg, 1,02 mmol) em DCM seco (4 mL). A mistura de reação foi agitada a r.t. por 1 hora e 1-fenilmetanossulfonamida (169 mg, 0,99 mmol) foi adicionado e a agitação continuou a r.t por 19 horas. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3 vezes). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e evaporada para dar 3-{2- [(benzilsulfonil) amino]-2-oxoetil}azetidina-l-carboxilato de terc-butila que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 3 83mg (116%).
MS m/z: 367 (M-l).
(b) 2-azetidin-3-ik/V-(benzilsulfonil) acetamida O 3-{2-[(benzilsulfonil) amino]-2-oxoetil}azetidina-l- carboxilato de terc-butila bruto da etapa anterior (3 83 mg, 0,90 mmol) foi dissolvido em DCM (5mL) e TFA(4mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a r.t por 1,5 horas. O solvente foi evaporado para dar 2-azetidin-3- il-N-(benzilsulfonil) acetamida que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.Rendimento: 240 mg (100%). MS mIz: 269 (M+l), 267 (M-l).
(c) 6-(3-{2-[(benzilsulfonil) amino]-2-oxoetil}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila
DIPEA (1 mL) foi adicionado a uma solução da 2-azetidin-3- il-N-(benzilsulfonil) acetamida bruta da etapa anterior e etil 6-cloro-5-ciano- .2-(difluorometil) nicotinato (1 80mg, 0,69 mmol) em EtOH (9mL). A mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 5 minutos usando aquecimento com microondas de nó único. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (3 vezes). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fase e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC (Kromasil C8 10 μηι, 21.5x250mm usando um gradiente de CH3CN /NH4OAc .0,1 M 20% a 50%, fluxo 25 mL/min) para dar 6-(3-{2-[(benzilsulfonil) amino]-2-oxoetil}azetidin-l-il)-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etila. Rendimento: 156mg (46% durante 3 etapas).
RMN 1 H (500MHz, DMSO-d6) : δ 1,31 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,71 (2H, d, J= .7,6 Hz), 3,04-3,11 (1H, m), 4,08 (2H, br aparente s), 4,28 (2H, q, J= 7,1 Hz), .4,52 (2H, br aparente s), 4,70 (2H, s), 7,29-7,32 (2H, m), 7,37-7,44 (3H, m), .7,40 (1H, t, J= 53 Hz,-CHF2), 8,44 (1H, s), 11,68 (1H, s). MS m/z: 493 (M+l), 491(M-1). Exemplo 86
.5-ciano-6-(3-{[(2-cianobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2- cianofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2-cianobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 45 mg (58%). RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 1,27 (3H, XiJ= 7,1 Hz), 3,70 (1H, tt, J = 8,7, .6,1 Hz), 4,37 (2H, q,J= 7,2 Hz), 4,55-4,70 (4H, m), 4,91 (2H, s), 7,55 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J= 7,1 Hz), 7,69 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,75 (1H, d,J= .7,6 Hz), 8,26 (1H, s), 11,20 (1H, br s). MS m/z: 522 (M+l). Exemplo 87
.5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2,6- difluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2,6- difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 6,2 mg (12%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,27 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,55-3,62 (1H, m), 4,22 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,31-4,42 (2H, m), 4,42-4,54 (2H, m), 4,77 (2H, s), 5,64 (2H, d, J= 47,8 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 7,46-7,53 (1H, m), 8,36 (1H, s).
MS m/z: 497 (M+l). Exemplo 88
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-(3- {[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- fluoro-3-metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil) -6- (3-{[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) nicotinato de etila. Rendimento: 17,1 mg (35%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,25 (3H, t, J= 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 3,50- .3,57 (1H, m), 4,20 (2H, q, J= 7,4 Hz), 4,23-4,33 (2H, m), 4,32-4,47 (2H, m), .4,65 (2H, s), 5,63 (2H, d, J= 46,8 Hz), 7,05-7,21 (3H, m), 8,34 (1H, s). MS m/z: 493 (M+l). Exemplo 89
.6-(3-{[(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -5-ciano- .2-(fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2- cloro-4-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 6-(3-{[(2-cloro-
.4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) -5 -ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 18,7 mg (36%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,56-3,63 (1H, m), 4,22 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,32-4,51 (4H, m), 4,86 (2H, s), 5,64 (2H, d,J= .46,5 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,47-7,57 (2H, m), 8,35 (1H, s). MSm/z: 513 (M+l). Exemplo 90
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-(3-{[(2,3,6-trifluorobenziI) sulfonil] carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (2,3,6-trifluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(fluorometil) -6- (3-{[(2,3,6-trifluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) nicotinato de etila. Rendimento: 24,4 mg (47%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,25 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,55-3,62 (1H, m), 4,20 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,30-4,52 (4H, m), 4,82 (2H, s), 5,63 (2H, d,J= .46,1 Hz), 7,16-7,23 (1H, m), 7,53-7,61 (1H, m), 8,35 (1H, s). MSm/z: 515 (M+l). Exemplo 91
.5-ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2,4- difluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2,4- difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 17,7 mg (36%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (39H, t,J = 7,1 Hz), 3,54-3,60 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,29-4,52 (4H, m), 4,75 (2H, s), 5,64 (2H, d, J= .47,8 Hz), 7,10-7,15 (1H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 8,36 (3H, s).
MS m/z: 497 (M+l). Exemplo 92
.6-(3-{[(4-cloro-2-fluorobenzil) sulfonil]carbamoiI}azetidin-l-il) -5-ciano- .2-(fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- cloro-2-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 6-(3-{[(4-cloro-2- fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) -5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 19,9 mg (39%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (3H, t,J= 6,9 Hz), 3,54-3,61 (1H, m), .4,21 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,29-4,52 (4H, m), 4,77 (2H, s), 5,64 (2H, d,J= 47,4 Hz), 7,32-7,35 (1H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 8,36 (1H, s). MSm/z: 513 (M+l). Exemplo 93
.5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2,6- difluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2,6- difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 14,5 mg (28%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,53-3,61(lH, m), .4,24 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,30-4,56 (4H, m), 4,75 (1H, s), 7,10-7,17 (2H, m), .7,37 (1H, t, J= 54,2 Hz), 7,44-7,53 (1H, m), 8,44 (1H, s). MSm/z: 515 (M+l). Exemplo 94
.5-ciano-2-(difIuorometil) -6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil] carbamoil}azetidin-l-il) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- fluoro-3-metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -
.6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) nicotinato de etila. Rendimento: 24,7 mg (48%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,285 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,17 (3H, s), .3,52-3,59 (1H, m), 4,25 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,27-4,50 (4H, m), 4,67 (2H, s), .7,08-7,13 (1H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,37 (1H, t, J= 54,8 Hz), 8,45 (1H, s). MSnVz: 511 (M+l). Exemplo 95
.6-(3-{[(2-cIoro-4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -5-ciano- .2-(difIuorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2- cloro-4-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 6-(3-{[(2-cloro-4- fluorobenzil) sulfonil] carbamoil}azetidin-l-il) -5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 24,6 mg (46%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,56-3,62(lH, m), .4,23 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,29-4,54 (4H, m), 4,85 (2H, s), 7,23-7,29 (1H, m), .7,36 (1H, t, J= 52,7 Hz), 7,43-7,56 (2H, m), 8,43 (1H, s). MSm/z: 531 (M+l). Exemplo 96
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbenzil) sulfonil] carbamoil}azetidin-l-il) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(5- fluoro-2-metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -
.6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) nicotinato de etila. Rendimento: 30,8 mg (60%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,26 (3H, t, J= 6,9 Hz), 2,30 (3H, s), 3,57- .3,63 (1H, m), 4,23 (2H, q, J= 7,4 Hz), 4,29-4,54 (4H, m), 4,75 (2H, s), 7,02- .7,12 (2H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,35 (1H, t, J= 53,9 Hz), 8,43 (1H, s). MSnVz: 511 (M+l). Exemplo 97
.5-ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2,4- difluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2,4- difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 24,2 mg (47%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,26 (3H, t, J= 7,0 Hz), 3,54-3,61 (1H, m), 4,23 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,30-4,53 (4H, m), 4,75 (2H, s), 7,09-7,13 (1H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,36 (1H, t, J= 54,0 Hz), 7,46-7,51 (1H, m), 8,43 (1H, s).
MSnVz: 515 (M+l). Exemplo 98
.6-(3-{[(4-cloro-2-fluorobenzil) sulfonil]carbamoiI}azetidin-l-il) -5-ciano- .2-(difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- cloro-2-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 6-(3-{[(4-cloro-2- fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) -5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 27 mg (51%). RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,55-3,62(lH, m), .4,25 (2H, q, J= 7,4 Hz), 4,29-4,56 (4H, m), 4,77 (2H, s), 7,31-7,35 (1H, m), .7,39 (1H, t, J= 59,6 Hz), 7,45-7,49 (2H, m), 8,45 (1H, s). MSm/z: 531 (M+l). Exemplo 99
.5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (trifluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2,6- difluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2,6- difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-1-il) -2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 14,4 mg (27%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,25 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,54-3,61 (1H, m), 4,24 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,30-4,54 (4H, m), 4,75 (2H, s), 7,11-7,17 (2H, m), 7,46-7,53 (1H, m), 8,47 (1H, s). MSnVz: 533 (M+l). Exemplo 100
.5-ciano-6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) - .2-(trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (trifluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- fluoro-3-metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(4-fluoro-3- metilbenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1-il) -2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 26,2 mg (49%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,24 (3H, t,J= 7,5 Hz), 2,15 (3H, s), 3,50- .3,57 (1H, m), 4,21-4,47 (4H, m), 4,23 (2H, q, J= 7,4 Hz), 4,64 (2H, s), 7,04- .7,23 (3Η, m), 8,46 (1Η, s). MS m/z: 529 (M+l). Exemplo 101
.6-(3-{[(2-cloro-4-fluorobenziI) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-iI) -5-ciano- .2-(trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (trifluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(2- cloro-4-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 6-(3-{[(2-cloro-4- fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) -5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 34,5 mg (63%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,54-3,62 (1H, m), 4,23 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,28-4,53 (4H, m), 4,83 (2H, s), 7,23-7,28 (1H, m), 7,45-7,56 (2H, m), 8,46 (1H, s). MS m/z: 549 (M+l). Exemplo 102
.5-ciano-6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbenziI) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) - .2-(trifluorometiI) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (trifluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(5- fluoro-2-metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(5-fluoro-2- metilbenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 36,6 mg (69%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (3H, t,J= 7,4 Hz), 2,30 (3H, s), 3,57- .3,63 (1H, m), 4,23 (2H, q, J= 7,4 Hz), 4,27-4,53 (4H, m), 4,75 (2H, s), 7,02- .7,12 (2H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 8,46 (1H, s). MS m/z: 529 (M+l). Exemplo 103
.5-ciano-6-(3-{[(2,3»6-trifluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (trifluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e 1- (2,3,6-trifluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-(3-{[(2,3,6- trifluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 31,3 mg (57%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (3H, t, J= 7,0 Hz), 3,56-3,62 (1H, m), 4,23 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,28-4,54 (4H, m), 4,80 (2H, s), 7,17-7,22 (1H, m), 7,54-7,60 (1H, m), 8,46 (1H, s). MSnVz: 551 (M+l). Exemplo 104
.6-(3-{[(4-cloro-2-fluorobenziI) sulfoniI]carbamoil}azetidin-l-il) -5-ciano- .2-(trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (trifluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- cloro-2-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 6-(3-{[(4-cloro-2- fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) -5-ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 27,2 mg (49%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,53-3,60 (1H, m), 4,23 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,27-4,54 (4H, m), 4,75 (2H, s), 7,28-7,33 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 8,46 (1H, s). MS m/z: 549 (M+l). Exemplo 105
.5-ciano-6-(4-{[(2,6-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (2,6-difluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-(4-{[(2,6- difluorobenzil) sulfonil]carbamoil }piperidin-1 -il) -2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 7,8 mg (14%). RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,25 (3Η, t, J= 18,3 Hz), 1,59-1,66 (2Η, m), 1,86-1,90 (2Η, m), 3,17-3,23 (2Η, m), 4,24 (2Η, q, J= 7,4 Hz), 4,52-4,57 (4Η, m), 4,70 (2Η, s), 7,12-7,18 (2H, m), 7,35 (1H, t, J= 54,2 Hz), 7,44-7,51 (1H, m), 8,45 (1H, s). Note: Um Sinal de H sobrepõe com o sinal de DMSO. MSrrVz: 543 (M+l). Exemplo 106
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(4-{[(4-fluoro-3-metiIbenzil) sulfonil] carbamoil}piperidin-l-il) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método A de ácido l-[3-ciano-6- (difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e l-(4- fluoro-3-metilfenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -
.6-(4- {[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-1 -il) nicotinato de etila. Rendimento: 29,1 mg (54%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) δ 1,27 (3H, t, J= 7,0 Hz), 1,57-1,66 (3H, m), .1,78-1,83 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,14-3,21 (2H, m), 4,24 (2H, q, J= 7,0 Hz), .4,50-4,55 (2H, m), 4,60 (2H, s), 7,08-7,15 (3H, m), 7,35 (1H, t, J= 53,9 Hz), .8,46 (1H, s).
Note: Um Sinal de H sobrepõe com o sinal de DMSO. MS nVz: 539 (M+l). Exemplo 107
.5-ciano-2-(fluorometil) -6-(3- {[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil] carbamoil}azetidin-l-iI) nicotinato de etila
DIPEA (452 mg, 0,5 mmol) e TBTU (339 mg, 0,15 mmol) dissolvido em DCM/DMF (1 mL, 1/1) foram adicionados a uma solução de ácido l-[3-ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(fluorometil) piridin-2-il]azetidina-3- carboxílico (31,1 mg, 0,1 mmol) em DCM/DMF (2 mL, 1/1) e a mistura foi agitada a r.t por 20 minutos seguido por adição de l-(2-fluoro-5-metilfenil) metanossulfonamida (149,2 mg, 0,1 mmol) dissolvido em DCM/DMF (1 mL, .1/1). A mistura foi agitada durante toda a noite a r.t. LC-MS indicou que algum material de partida foi deixado e desta forma mais DIPEA (452 mg, 0,5 mmol) e DMAP (2,44 mg, 0,02 mmol) foram adicionados. A agitação continuou por 2 dias, mas LC-MS ainda indicou algum material de partida não reagido. Adição de PyBrop (46,6 mg, 0,1 mmol) seguido por agitação durante toda a noite levou a completa conversão ao produto. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando o mesmo procedimento descrito em Método A (Ver procedimento experimental geral). Rendimento: 21,6 mg (44%).
RMN IH (400 mHz, DMSO-d6): δ 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz) 2,27 (3H, s), 3,54- .3,64 (1H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,33-4,54 (4H, m), 4,72 (2H, s), 5,67 (2H, d, J= 47,3 Hz), 7,08-7,15 (1H, m), 7,18-7,26 (2H, m), 8,38 (1H, s), 11,93 (1H, br s).
MS m/z: 493 (M+l), 491 (M-l). Exemplo 108
. 5-ciano-6-(4-{[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) - .2-(trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo .107 de ácido l-[3-ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2- il]piperidina-4-carboxílico e l-(2-fluoro-5-metilfenil) metanossulfonamida. Rendimento: 3,9mg (7%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) : δ 1,28 (3H, t, J= 7,0 Hz), 1,61-1,74 (2H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,54-2,62 (1H, m), 3,20-3,29 (2H, m), .4,28 (2H, q,J= 7,0 Hz), 4,46-4,54 (2H, m), 4,59 (2H, s), 7,06-7,23 (3H, m), .8,53 (1H, s), 11,73 (1H, br s). MSnVz: 557 (M+l), 555 (M-l). Exemplo 109
.5-ciano-6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) - .2-(trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo .107 de ácido l-[3-ciano-5-(etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2- il]azetidina-3-carboxílico e l-(2-fluoro-5-metilfenil) metanossulfonamida. Rendimento: 16,1 mg (30%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,27 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,23 (3H, s) 3,38- .3,50 (1H, m), 4,26 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,30-4,49 (4H, m), 4,52 (2H, s), 7,00- .7,09 (1H, m), 7,11-7,21 (2H, m), 8,47 (1H, s), 11,93 (1H, br s). MSm/z: 529 (M+l), 527 (M-l). Exemplo 110
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(4-{[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil] carbamoil}piperidin-l-il) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo .107 de ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2- il]piperidina-4-carboxílico e l-(2-fluoro-5-metilfenil) metanossulfonamida. Rendimento: 9,9 mg (18%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) : δ 1,31 (3H, t, J= 7,0 Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,54-2,63 (1H, m), 3,20-3,29 (2H, m), .4,28 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,52-4,61 (2H, m), 4,63 (2H, s), 7,08-7,25 (3H, m), .7,39 (1H, t J= 54,0 Hz), 8,49 (1H, s), 11,73 (1H, br s). MS m/z: 539 (M+l), 537 (M-l).
Exemplo 111
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(3-metoxibenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila
Ácido 1 -[3-ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin- .2-il]azetidina-3-carboxílico (135 mg, 0,41 mmol) e TBTU (176 mg, 0,55 mmol), foram misturados em DCM seco (4 mL) e DIPEA (0,3 mL, 1,72 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a r.t por 1,5 h e l-(3- metoxifenil) metanossulfonamida (113 mg, 0,56 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a r.t por 18 horas. NaHCO3 (aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fase e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Kromasil C8, 1 0 μπι, coluna 21,5 χ 250 mm, eluente A: 100% de acetonitrila, eluente B: NH4OAc 0,1 M em água contendo 5% de acetonitrila, fluxo 25 mL/min, usando um gradiente de 20-40% de eluente A durante 35 minutos) para dar 5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(3- metoxibenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) nicotinato de etila como um sólido branco. Rendimento: 111 mg (53%). MSm/z: 509 (M+l), 507 (M-l). Exemplo 112
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil) nicotinato de etila
(a) Etil-2-[(dimetilamino) metileno]-4,4,5,5,5-pentafluoro-3- oxopentanoato
Preparado essencialmente da mesma maneira descrita no exemplo 2(a) de l,l-Dimetóxi-N,N-dimetilmetanoamina e etil 4,4,5,5,5- pentafluoro-3-oxopentanoato para dar o produto.
(b) 5-ciano-6-oxo-2-(pentafluoroetil) -l,6-diidropiridina-3-carboxilato de etila
Cianoacetamida (345 mg, 4,10 mmol) foi suspensa em EtOH (10 mL) e NaOEt (1,55 mL, 21% em EtOH, 4,15 mmol) foi adicionado gota- a-gota e a mistura foi agitada a r.t. por 30 min. Etil-2-[(dimetilamino) metileno]-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxopentanoato (1,08 g, 3,73 mmol) dissolvido em EtOH (5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. durante toda a noite. AcOH (0,5 mL) foi adicionado e solvente foi evaporado. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fase e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Kromasil C8, 1 0 μηι, coluna 50,8 χ 300 mm, eluente A: 100% de acetonitrila, eluente B: NH4OAc 0,1 M em água contendo 5% de acetonitrila, fluxo 50 mL/min, usando um gradiente de 10-40% de eluente A durante 60 minutos) para dar etil 5-ciano-6-oxo-2-(pentafluoroetil) -l,6-diidropiridina-3-carboxilato como um sólido. Rendimento: 243 mg (2 1%). MSm/z: 309 (M-l).
(c) 6-cloro-5-ciano-2-(pentafluoroetil) nicotinato de etila
.5 -ciano-6-oxo-2-(pentafluoroetil) -1,6-diidropiridina-3- carboxilato de etila (240 mg, 0,77 mmol) foi suspensa em tolueno (30 mL) e SOCl2 (0,5 mL, 6,9 mmol) e DMF (0,1 mL, 1,3 mmol) foram adicionados gota-a-gota. A mistura de reação foi aquecida a 80 0C por 20 horas. Solventes foram evaporados e o bruto (440 mg) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
(d) 6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2- (pentafluoroetil) nicotinato de etila
O 6-cloro-5-ciano-2-(pentafluoroetil) nicotinato de etila bruto (100 mg, 0,30 mmol), N-(benzilsulfonil) piperidina-4-carboxamida (96 mg, .0,34 mmol) e DIPEA (0,3 mL, 1,72 mmol) foram misturados em EtOH (4 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 5 minutos em um forno de microondas. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fase e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Kromasil C8 ΙΟμηι, coluna 21,5 χ 250 mm, eluente A: 100% de acetonitrila, eluente B: NH4OAc 0,1 M em água contendo 5% de acetonitrila, fluxo 25 mL/min, usando um gradiente de 3 0-60% de eluente A durante 35 minutos) para dar 6- {4-[(benzilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il} -5-ciano-
. 2-(pentafluoroetil) nicotinato de etila como um sólido. Rendimento: 108 mg (62%).
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) : δ 1,29 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,61-1,71 (2H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 2,58-2,65 (1H, m), 3,20-3,27 (2H, m), 4,30 (2H, q, J = .7,1 Hz), 4,42-4,48 (2H, m), 4,70 (2H, s), 7,27-7,32 (2H, m), 7,37-7,42 (3H, m), 8,56 (1Η, s), 11,61 (1Η, brs). MSnVz: 575 (M+l), 573 (M-l). Exemplo 113
.6-{3-[(benziIsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(pentafluoroetiI) nicotinato de Etila
Preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo .112 (d) de etil 6-cloro-5-ciano-2-(pentafluoroetil) nicotinato e N- (benzilsulfonil) azetidina-3-carboxamida para dar 6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil) nicotinato de etila como um sólido. Rendimento: 35 mg (2 1%).
RMN 1 H (500 MHz, DMSOd6) : δ 1,29 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,53 (1H, m), .4,28 (2H, q,J= 7,1 Hz), 4,28-4,36(2H, m), 4,36-4,46 (2H, m), 4,68 (2H, s), .7,32-7,37 (5H, m), 8,50 (1H, s), 11,80 (1H, br s). MSnVz: 547 (M+l), 545 (M-l).
Exemplo 114
.6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(l-fluoroetil) nicotinato de etila
(a) Etil-2-[(dimetilamino) metileno]-4-fluoro-3-oxopentanoato
Etil 4-fluoro-3-oxopentanoato (2,28 g, 14,1 mmol) foi dissolvido em dimetoximetil-dimetil-amina (2,0 mL, 15,1 mmol) e a mistura foi agitada a r.t. por 18 horas. LCMS mostrou conversão completa. A mistura foi concentrada em pressão reduzida e o bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento adotado quantitativo. MSm/z: 218 (M+l).
(b) 5-ciano-2-(l-fluoroetil) -6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato de etila
Cianoacetamida (1,176 g, 14,0 mmol) foi suspensa em EtOH (40 mL) e NaOEt (5,5 mL, 21% em peso em EtOH, 14,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a r.t. por 2 horas. O etil-2- [(dimetilamino) metileno]-4-fluoro-3-oxopentanoato bruto (3,04 g, 14,0 mmol) dissolvido em EtOH (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por 21 horas. AcOH (1,5 mL) foi adicionado e solvente foi evaporado. Água foi adicionado, o sólido foi filtrado e lavado com água e seco em pressão reduzida para dar etil 5-ciano-2-(l-fluoroetil) -6-oxo- l,6-diidropiridina-3-carboxilato como um sólido. Rendimento: 2,78 g (84%). MSnVz: 239 (M+l), 237 (M-l).
(c) 6-cloro-5-ciano-2-(l-fluoroetil) nicotinato de etila5-ciano-2-(l-fluoroetil)-6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato de etila (1,026 g, 4,31 mmol) foi suspenso em tolueno (45 mL), SOCl2 (2,5 mL, 34,4 mmol) e DMF seco (0,3 mL, 3,87 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80 0C por 3 horas. LCMS mostrou 28% material de partida deixado. SOCl2 (2 mL, 27,5 mmol) e DMF(0,3 mL, 3,87 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80 0C por 17 horas. LCMS não mostrou nenhum material de partida deixado. Solventes foram evaporados e o produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento adotado quantitativo. MSm/z: 257 (M+l),255 (M-l).
(d) 6-{3-[(benzilsuIfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(l-fluoroetil) nicotinato de etila
O 6-cloro-5-ciano-2-(l-fluoroetil) nicotinato de etila bruto (87 mg, 0,34 mmol) e N-(benzilsulfonil) azetidina-3-carboxamida (87 mg, 0,34 mmol) foram dissolvidos em EtOH (3 mL) e DIPEA (1 mL, 5,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 5 minutos em um forno de microondas. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fase e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Kromasil C8 ΙΟμιη, coluna 21,5 χ 250 mm, eluente A: 100% de acetonitrila, eluente B: NH4OAc 0,1 M em água contendo 5% de acetonitrila, fluxo 25 mL/min, usando um gradiente de 20-40% de eluente A durante 35 minutos) para dar 6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2- (1-fluoroetil) nicotinato de etila como um sólido branco. Rendimento: 63 mg (39%).
MSm/z: 475 (M+l), MSnVz 473 (M+l). Exemplo 115
.6-{4-[(benziIsuIfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(l-fluoroetil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 114 (d) de etil 6-cloro-5-ciano-2-(l-fluoroetil) nicotinato e N-(benzilsulfonil) azetidina-3-carboxamida para dar 6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-1-il}-5-ciano-2-(l-fluoroetil) nicotinato de etila como um sólido branco. Rendimento: 40 mg (26%). MSm/z: 503 (M+l), 501 (M-l).
Exemplo 116
.6-(4-{[(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -5-ciano-2-(fIuorometil) nicotinato de etila
DIPEA (64 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 1- [3-ciano-6-(fluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4- carboxílico (33,5 mg, 0,1 mmol) e TBTU (160 mg, 0,5 mmol) em DCM e a mistura foi agitada por 10 minutos a r.t. antes que l-(4-fluoro-2-clorofenil) metanossulfonamida (22 mg, 0,10 mmol) fosse adicionada. A reação agitou naturalmente durante toda a noite. A mistura de reação foi lavada com KHSO4 0,1 M e as fases orgânicas passadas através de um separador de fase e evaporada em uma centrífuga a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por EDPLC (Ver procedimento experimental geral) para dar 6-(4-{[(2-cloro-4- fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-1 -il) -5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 19 mg (34%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : δ 1,31 (3H, t, 7=7,1 Hz), 1,61-1,71 (2H, m),1,88-1,95 (2H, m), 2,60-2,67 (1H, m), 3,18-3,26 (2H, m), 4,26 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,58-4,64 (2Η, m), 4,83 (2Η, s), 5,69 (2Η, d, J = 47 Hz), 7,29-7,35 (1H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 7,53-7,57 (1H, m), 8,41 (1H, s), 11,82 (lH,brs). MSnVz: 541 (M+l). Exemplo 117
.5-ciano-6-(4-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2- (fluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo116 de ácido l-[3-ciano-6-(fluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2- il]piperidina-4-carboxílico e 1-(2,4-diofluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-(4-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2- (fluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 8,7 mg (17%). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,31 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,61-1,70 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 2,58-2,60 (1H, m), 3,18-3,26 (2H, m), 4,26 (2H, q, J =7,1 Hz), 4,58-4,64 (2H, m), 4,72 (2H, s),5,69 (2H, d, J= 47 Hz), 7,14-7,20 (1H, m), 7,30-7,36 (1H, m), 7,43-7,49 (1H, m), 8,41 (1H, s), 11,77 (lH,brs). MSm/z: 525 (M+l) Exemplo 118
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoiI]piperidin-l-il}-2-(clorometil) -5- cianonicotinato de etila (a) 2-(clorometil) -5-ciano-6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato de etila
Uma mistura de 4-cloro-3-oxobutanoato de etila (10 g, 60,75 mmol), anidrido acético (27,3 g, 267,3 mmol) e ortoformiato de trietila foi aquecida a 120 0C (temperatura do banho) por 3 horas. A mistura escura foi concentrada in vácuo e co-evaporada uma vez com tolueno (50 mL). Heptano (50 mL) foi adicionado a precipitado o produto e então removido in vácuo. O material bruto foi dissolvido em EtOH (50 mL). Em um frasco separado, etóxido de sódio (50 mL, 60,75 mmol, preparado pela reação de sódio com EtOH (50 mL) ) foi adicionado gota-a-gota a uma solução fria (< 5 0C) de 2- cianoacetamida (5,11 g, 60,75 mmol) em EtOH (50 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos depois que a solução do material bruto anterior foi adicionada durante 10 minutos e a agitação continuou a r.t durante toda a noite. O sólido formado foi isolado por filtração e lavado com MTBE (50 mL). A secagem do sólido deu etil 2-(clorometil) -5-ciano-6-oxo-l,6- diidropiridina-3-carboxilato como um sólido bege. Rendimento: 8,15 g (56%).
RMN 1 H (500 MHz, DMSOd6) δ 1,27 (3H, t, J= 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, ./=7,0 Hz), 4,75 (2H, s), 8,02 (1H, s).
(b) 6-cIoro-2-(clorometil) -5-cianonicotinato de etila
DMF (0,076 g, 1,04 mmol) foi adicionado a uma lama agitada
de 2-(clorometil) -5-ciano-6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato de etila (1,00 g, 4,16 mmol) e cloreto de oxalila (10,55 g, 83,11 mmol) a r.t (observou-se evolução gasosa imediata). A mistura foi aquecida a 70 0C por 4 horas e então a 50 0C durante toda a noite. A mistura foi diluída com butironitrila e evaporada (duas vezes com 20 mL) para remover excesso de cloreto de oxalila. O resíduo foi dividido entre butironitrila (50 mL) e água (50 mL) e a fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado (0,5 mL) seguido por adição de MgC^aq) para ajudar na separação de fases. A fase orgânica foi separada e lavada com água (25 mL), Na2C03(aq) 20% (0,5 mL), MgCl2(aq) (IOmL) e seca (MgSO4). O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica (Eluente: heptano/EtOAc, usando um gradiente de90:10 a 40:60% para dar o produto desejado como um sólido incolor. Rendimento: 2,56 g (6 1%).
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (3H, t, J= 7,1 Hz), 4,38 (2H, q, J=T,\ Hz), 5,09 (2H, s), 8,90 (1H, s). MSm/z: 258 (M-l).
(c) 6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-iI}-2-(clorometil) -5- cianonicotinato de etila
Um frasco de microondas foi carregado com 6-cloro-2- (clorometil) -5-cianonicotinato de etila (540 mg, 2,08 mmol), N- (benzilsulfonil) piperidina-4-carboxamida (618 mg, 2,19 mmol) e TEA (527 mg, 5,21 mmol) e aquecido 100 0C por 10 minutos usando um forno de microondas. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dividido entre iPrOAc (20 mL) e HCl aq (40 μΐ. de HCl 37% em 15 mL de água). A fase aquosa foi separada e ré-extraída com iPrOAc (10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com MgCl2 aquoso (10 mL), seca (MgSC^) e evaporada para dar o produto que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 929 mg (88%).
RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 1,32 (3Η, t, J= 7,1 Hz), 1,75-1,94 (4H, m),2,50 (1H, àààj= 15,0, 10,8, 4,1 Hz), 3,19 (2H, dd, J= 25,1, 2,3 Hz), 4,37 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,63 (2H, s), 4,71 (2H, d, J= 13,7 Hz), 4,98 (2H, s), 7,27-7,45 (5H, m), 8,41 (1H, s). Exemplo 119
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo107 de ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2- il]azetidina-3-carboxílico e l-(2-fluoro-5-metilfenil) metanossulfonamida.
Rendimento: 15,9 mg (31%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) : δ 1,30 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,27 (3H, s),3,55-3,65 (1H, m), 4,27 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,33-4,55 (4H, m), 4,72 (2H, s),7,07-7,14 (1H, m), 7,18-7,26 (2H, m), 7,40 (1H, t, J= 53,9 Hz), 8,47 (1H, s),11,93 (1H, br s).
MSm/z: 511 (M+l), 509 (M-l). Exemplo 200
.6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-2-(clorometil) -5- cianonicotinato de etila
Um frasco de microondas foi carregado com 6-cloro-2- (clorometil) -5-cianonicotinato (417 mg, 1,61 mmol), N-(benzilsulfonil) azetidina-3-carboxamida (429 mg, 1,69 mmol), TEA (407 mg, 4,02 mmol) e EtOH (5 mL) e aquecido a 100 0C por 10 minutos. A mistura foi diluída com DCM (25 mL), água (10 mL) e HCl concentrado (226 μί). As fases foram separadas e a fase orgânica seca (MgSO4) e evaporada para dar o produto desejado como um sólido amarelo claro. Rendimento: 590 mg (77%). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,55-3,63 (1H, m),4,28 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,31-4,53 (4H, m), 4,76 (2H, s), 4,95 (2H, s), 7,31-7,43 (5H, m), 8,42 (1H, s), 11,83 (1H, s). Exemplo 121
.5-ciano-6-(3-{[(3,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
l-(3,4-difluorofenil) metanossulfonamida (25 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5- (etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico (28,9 mg, 0,1 mmol), PyBrop (70 mg, 0,15 mmol) e DIPEA (129 mg, 1 mmol) em DCM e a mistura foi agitada a r.t. durante toda a noite. Adição de KHSO4 0,5 M (2 mL) e coleta da fase orgânica usando um separador de fase deu um produto bruto que foi submetido ao cartuchos Waters Oasis MAX (2 χ 500 mg, fase tetralquilamônio). Adição do produto-mistura na coluna foi frita em pH ca 10 (titulação com NaOH 0,1 M) seguido por lavagem com mais NaOH 0,1 M (2 mL), 1/1 CH3CN/H20 (4,5 mL) e 100% de CH3CN eluiu o subproduto triamida fosforoso do reagente PyBrop. O produto foi então eluído com 90% de CH3CN e 2% de Ácido fórmico. Evaporação do solvente disponibilizou o produto como um sólido branco que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa de acordo com o método descrito no procedimento experimental geral para dar 5-ciano-6-(3-{[(3,4-difluorobenzil) sulfonil] carbamoil}azetidin-l-il) -2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento:29 mg (56%). RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) : δ 1,31 (3Η, t, J= 7,1 Hz), 3,55-3,64 (1Η, m), 4,28 (2Η, q, J = 7,1 Hz), 4,32-4,39 (2Η, m), 4,43-4,52 (2Η, m), 4,77 (2H, s), 7,19-7,24 (1H, m), 7,40 (1H, t, J= 54Hz), 7,41-7,48 (2H, m), 8,48 (1H, s),11,90 (1H, br s). MSm/z: 515 (M+l). Exemplo 122
.5-ciano-6-(4-{[(3,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o exemplo 121 de ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (3,4-difluorofenil) metanosulfomamida para dar 5-ciano-6-(4-{[(3,4- difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 7 mg (13%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,32 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,60-1,71 (2H, m), 1,84-1,91 (2H, m), 2,57-2,66 (1H, m), 3,19-3,28 (2H, m), 3,29 (2H, q, J =7,1 Hz), 4,54-4,61 (2H, m), 4,73 (2H, s),7,12-7,16 (1H, m), 7,34-7,40 (1H, m), 7,40 (1H, t, J= 54 Hz), 7,45-7,53 (1H, m), 8,51 (1H, s), 11,69 (lH,brs). MSm/z: 543 (M+l). Exemplo 123
. 5-ciano-6-(4-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o exemplo 121 de ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico e 1- (2,4-difluorofenil) metanosulfomamida para dar 5-ciano-6-(4-{[(2,4-
difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2-(difluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 15 mg (27%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) : δ 1,32 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,62-1,73 (2H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,59-2,65 (1H, m), 3,19-3,28 (2H, m), 4,29 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,55-4,62 (2H, m), 4,74 (2H, s),7,14-7,21 (1H, m), 7,30-7,37 (1H, m), 7,40 (1Η, t, J= 54 Hz), 7,43-7,50 (1Η, m), 8,51 (1Η, s), 11,77 (lH,brs). MSnVz: 543 (M+l). Exemplo 124
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoiI]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2-fluoroetóxi) nicotinato de etila
(a) 4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Uma mistura de 4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidina-l- carboxilato de terc-butila (11,47 g, 30 mmol, Ver exemplo l(d) ), 3- bromoprop-1 -eno (10,89 g, 90 mmol) e DIPEA (7,76 g, 60 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada a r.t por 21 horas. Água (75 mL) foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com heptano/DCM 4/1 (3 χ 75 mL). A fase orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada para dar o produto que foi usado sem purificação adicional. (b) trifluoracetato de N-alil-N-(benzilsulfonil) piperidina-4-carboxamida
TFA/DCM 2/1 (30 mL) foi adicionado a uma solução agitada de 4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (12,68 g, 30 mmol) em DCM (10 mL) a 0 0C (banho de gelo/água) e a agitação continuou por 5 minutos seguido por 4 horas a r.t. O solvente foi evaporado e a mistura foi co-evaporada com DCM duas vezes para dar o produto como um TFA sal que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
(c) N-alil-N-(benzilsulfonil) -l-(2-cianoetanimidoiI) piperidina-4- carboxamida
Trifluoroacetato de N-alil-N-(benzilsulfonil) piperidina-4-
carboxamida (30 mmol) foi adicionado a uma solução fria (temperatura do banho de gelo/água) de 2-cianoetanimidato de etila (Ver McElvain, S.M.;Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soe. 71, p.40(1949) ) (15,14 g, 101,25 mmol, 75% puro) e DIPEA (23,26 g, 180 mmol) em EtOH (200 mL) e a mistura foi agitada por 10 minutos seguido por 16 horas a r.t. LC-MS mostrou conversão completa do material de partida. Esta solução foi usada na etapa seguinte como tal.
(d) 6-{4-1alil( benziIsuIfoni 1) carbamoil]piperidin-l-iI}-5-ciano-2-oxo-l,2- diidropiridina-3-carboxilato de etila
(Etoximetileno) malonato de dietila (8,43 g, 39 mmol) foi adicionado à solução da etapa (d) anterior e a mistura de reação foi agitada por 18 horas a r.t. Evaporação do solvente deu 32 g de um produto bruto. 8 g (1/4) deste foram tomados e purificados por HPLC preparativa (Kromasil C8, 10 μηι, Eluente: A: CH3CN; B: 0,2% de AcOH em água/CH3CN 95/5; C: NH4OAc 0,1 MZCH3CN 95/5, Usando A/B/C 5/0/95 durante injeção e então eluindo com um gradiente que vai de A/B/C 5/95/0 a 100/0/0) para dar duas frações contendo o produto. Fração 1 : 308 mg (8% de rendimento químico,100% de pureza de acordo com LC-MS e Fração 2:853 mg (76% puro de acordo com LC-MS).
.1H-RMN(400 MHz, CDCl3) : δ 1,40 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,57-1,80 (4H, m),2,60-2,70 (1H, m), 2,92-3,03 (2H, m), 4,11-4,16 (2H, m), 4,39 /2H, q, J = 7,2 Hz), 4,61 (2H, s), 4,64-4,72 (2H, m), 5,19-5,30 (2H, m), 6,62-5,75 (1H, m),7,3 1-7,45 (5H, m), 8,24 (1H, s), 11,90 (1H, br s, NH). (e) 6-{4-[alil(benziIsulfoniI) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2- fluoroetóxi) nicotinato de etila
l-fluoro-2-iodoetano (142 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma mistura de 6-{4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2- oxo-l,2-diidropiridina-3-carboxilato de etila (100 mg, 0,164 mmol) e Ag2CO3 (136 mg, 0,492 mmol) em acetonitrila (20 mL) em uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi aquecida a refluxo por 1,5 hora. Mais l-fluoro-2- iodoetano (142 mg, 0,82 mmol) foi adicionado e o refluxo continuou por mais1,5 hora. LC-MS mostrou ainda algum material de partida remanescente, mas depois da adição de mais l-fluoro-2-iodoetano (142 mg, 0,82 mmol) e refluxo durante toda a noite a reação foi completa. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte assumindo um rendimento quantitativo.
(f) 6-{4- [(benzilsulfonil) carbamoil] piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2-
fluoroetóxi) nicotinato de etila
.4-metilbenzenossulfinato de sódio (79 mg, 0,445 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (190 mg, 0,165 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-{4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2- (2-fluoroetóxi) nicotinato de etila (107 mg, 0,165 mmol, o produto bruto da etapa anterior) em DCM (10 mL) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada 1 h a r.t e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Kromasil C8, coluna 250 mm usando um gradiente de 30% a 95% de CH3CN/0, NH4Oac 1 M) para dar 6-{4- [(benzilsulfonil)carbamoil]piperidin-1 -il}-5-ciano-2-(2-fluoroetóxi) nicotinato de etila como um sólido amarelo depois de liofilização. Rendimento: 33 mg (38% durante as duas etapas).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,55-1,70 (2H, m),1,75-1,88 (2H, m), 2,25-2,39 (1H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,44-4,53 (2H, m), 4,53-4,57 (1H, m), 4,58-4,65 (3H, m), 4,66-4,71 (1H, m), 4,78-4,82 (1H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,32-7,40 (3H, m), 8,28 (1H, s). MSm/Z: 519 (M+l). Exemplo 125
.6-{3-[(benzilsulfonil)carbamoiI]azetidin-l-il}-5-ciano-2-[(2,2,2- trifluoroetóxi) metil] nicotinato de etila
Um frasco de microondas foi carregado com 6-
{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-2-(clorometil) -5-cianonicotinato de etila (25 mg, 0,052 mmol, ver exemplo 120), carbonato de césio (34 mg,0,10 mmol), iodeto de sódio (8 mg, 0,052 mmol),2,2,2-trifluoroetanol (0,36 mL, 5,0 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100 0C por 15 minutos em um forno de microondas. LCMS indicou clara conversão ao produto desejado. Solventes foram removidos em pressão reduzida e o resíduo remanescente foi dividido entre DCM e água. A fase orgânica foi separada, concentrada em pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC (Ver procedimento experimental geral) para dar 6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-1 -il}-5-ciano-2-[(2,2,2-trifluoroetóxi) metil]nicotinato de etila. Rendimento: 5,6 mg (18%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) : δ 1,27 (3H, t,J = 7,2 Hz), 3,48-3,57 (1H, m), 4,18 (2H, q,J= 9,3 Hz), 4,21 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,28-4,34 (2H, m), 4,38- 4,46 (2H, m), 4,70 (2H, br s), 4,97 (2H, s), 7,28-7,36 (5H, m), 8,32 (1H, s). MSm/z: 541 (M+l). Exemplo 126
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-[(2,2,2-
trifluoroetóxi) metil] nicotina to de etila
Preparado de acordo com o procedimento no exemplo 125
usando 6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-2-(clorometil) -5- cianonicotinato de etila para dar 6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l- il}-5-ciano-2-[(2,2,2-trifluoroetóxi) metiljnicotinato de etila. Rendimento: 7,3 mg (24%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) : δ 1,27 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,58-1,66 (2H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 3,13-3,21 (2H, m), 4,17 (2H, q, J= 9,1 Hz), 4,22 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,52-4,58 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,98 (2H, s), 7,24-7,28 (2H, m), 7,33-7,39 (3H, m), 8,35 (1H, s). MS m/z: 569 (M+l). Exemplo 127
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(difluorometóxi) nicotinato de etila
(a) 6-{4-[aliI(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2- (difluorometóxi) nicotinato de etila Em um frasco de microondas foi colocado 6- {4- [alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-1 -il} -5-ciano-2-oxo-1,2-
diidropiridina-3-carboxilato de etila (103 mg, 0,20 mmol, Ver exemplo124(d)) dissolvido em acetonitrila (2,5 mL) e ácido 2-(fluorossulfonil) difluoroacético (0,062 mL, 0,60 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em um forno de microondas a 80 0C por 5 min. LC/MS mostrou 46% de produto com massa correta e 20% de material de partida. Ácido 2-(Fluorossulfonil) difluoroacético (0,124 mL, 1,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em um forno de microondas a100 0C por 5 min. LC/MS mostrou 46% de produto com massa correta e 7% de material de partida. A mistura de reação foi aquecida em um forno de microondas a 100 0C por 15 minutos. LC/MS não mostrou nenhuma mudança. A mistura foi extraída com DCM (3x20 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas com 10% de Na2CO3 (20 mL). Salmoura (cerca de5 mL) teve que ser adicionada para obter separação. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida para dar 110 mg de bruto 6-{4- [alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(difluorometóxi) nicotinato de etila que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MSnVz: 563 (M+l).
(b) 6-{4-[(benzilsulfoniI) carbamoiI]piperidin-l-il}-5-ciano-2-
(difluorometóxi) nicotinato de etila
O 6-{4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(difluorometóxi) nicotinato de etila bruto (110 mg, 0,16 mmol, 80%) da etapa anterior foi dissolvido em DCM (3 mL) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (18 mg, 0,016 mmol) foi adicionado seguido por sódio 4- toluenossulfinato (59 mg, 0,33 mmol). A mistura de reação foi agitada a r.t. em nitrogênio por 20 horas. LC/MS mostrou conversão completa. Solventes foram removidos em pressão reduzida e o bruto foi purificado por HPLC preparativa (Kromasil C8 ΙΟμπι, coluna 50,8x300 mm, Eluente A: 100% de acetonitrila, Eluente B: 0,2% de acético ácido em água contendo 5% de acetonitrila, fluxo 75 mL / min, usando um gradiente crescente de acetonitrila por 17 minutos) para dar etil 6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}- .5-ciano-2-(difluorometóxi) nicotinato. Rendimento: 18 mg (22%). RMN ]H(300 MHz, CDCl3) : δ 1,37 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,71-1,95 (4H, m), .2,40-2,53 (1H, m), 3,12-3,26 (2H, m), 4,32 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,48-4,59 (2H, m), 4,64 (2H, s), 7,29-7,42 (6H, m), 8,20-8,35 (1H, br s), 8,42 (1H, s). MSm/z: .523 (M+l).
Exemplo 128
.6-{4-[(benzilsuIfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2- difluoroetóxi) nicotinato de etila
(a) 6-{4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2- difluoroetóxi) nicotinato de etila
.6-{4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-1 -il} -5-ciano-2- oxo-l,2-diidropiridina-3-carboxilato de etila (100 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em DMSO seco (15 mL), Ag2CO3 (136 mg, 0,49 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a r.t. por 5 minutos em N2, 2-Iodo-l,l- difluoroetano (629 mg, 3,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 95 0C. Depois de 5 horas mais 5 eq de 2-Iodo-l,l-difluoroetano (157 mg, 0,82 mmol) foi adicionado, a temperatura diminuiu para 85 0C e a mistura de reação foi agitada a 85 0C durante toda a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (x3). Os orgânicos combinados foram concentrados e o 6-{4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5- ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) nicotinato de etila bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS m/z: 577 (M+l).
(b) 6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2- difluoroetóxi) nicotinato de etila .6-{4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2- (2,2-difluoroetóxi) nicotinato de etila (94 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em DCM seco (10 mL), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (188 mg, 0,16 mmol), 4- toluenossulfmato de sódio (78 mg, 0,44 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a r.t por 1,5 hora. A mistura foi filtrada, concentrada em pressão reduzida e o bruto foi purificado por HPLC preparativa (Kromasil Cs ΙΟμm, coluna 50,8x300 mm, Eluente A: 100% de acetonitrila, Eluente B: 0,2% de acético ácido em água contendo 5% de acetonitrila, fluxo 50 mL/min, usando um gradiente de 30-100% de acetonitrila durante 35 minutos) para dar etil 6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5- ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) nicotinato como um sólido branco. Rendimento: 5,9 mg (6,5%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) : δ 1,26 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,58-1,70 (2H, m), 1,79-1,87 (2H, m), 2,97-3,03 (1H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 4,19 (2H, q,J= 7,2 Hz), 4,46-4,54 (2H, m), 4,56-4,69 (4H, m), 6,38 (1H, t,J = 52,6 Hz),7,24-7,40 (5H, m), 8,32 (1H, s), 11,59 (1H, br s). MSm/z: 537 (M+l), 535 (M-l). Exemplo 129
.6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2,2-
trifluoroetóxi) nicotinato de etila
(a) 6-{4-[aIil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-
{[(trifluorometil) sulfonil]óxi}nicotinato de etila
.6- {4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-1 -il} -5-ciano-2- oxo-l,2-diidropiridina-3-carboxilato de etila (308 mg, 0,60 mmol) foi dissolvido em DCM (7 mL) e resfriado para 0 0C em N2, Trietilamina (0,37 mL, 2,7 mmol) foi adicionada seguido por adição gota-a-gota de anidrido trifluorometanossulfônico. A mistura de reação foi agitada a 0 0C por 1 hora. NaHCO3 (aq,sat) (10 mL) foi adicionado, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (x2). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em pressão reduzida para dar 6-{4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2- {[(trifluorometil) sulfonil]óxi}nicotinato de etila bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional, assumindo rendimento quantitativo.
MSnVz: 645 (M+l).
(b) 6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2,2- trifluoroetóxi) nicotinato de etila
.6-{4-[alil(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2- {[(trifluorometil) sulfonil]óxi}nicotinato de etila (150 mg, 0,23 mmol), Pd2(dba) 3 (21,3 mg, 0,023 mmol), Xantfos (13,5 mg, 0,023 mmol) foram misturados em dioxano (3 mL), DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol) e 2,2,2- trifluoroetanol (100 mg, 1,0 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 160 0C por 10 minutos em um forno de microondas. LCMS mostrou conversão completa do material de partida. NaHCC^ (aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fase e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Kromasil Cg ΙΟμιτι, coluna 21,5 χ 250 mm, eluente A: 100% de acetonitrila, eluente B: NH4OAc 0,1 M em água contendo 5% de acetonitrila, fluxo 25 mL/min, usando um gradiente de 20-55% de eluente A durante 35 minutos) para dar 6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2,2-trifluoroetóxi) nicotinato de etila como um sólido. Rendimento: 24 mg (19%).
RMN 1 H (500MHz, DMSOd6) δ 1,27 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,62-1,71 (2H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 2,57-2,64 (1H, m), 3,16-3,23 (2H, m), 4,22 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,53-4,59 (2H, m), 4,69 (2H, s), 5,05 (2H, q, J= 8,8 Hz), 7,28-7,32 (2H, m), 7,38-7,42 (3H, m), 8,36 (1H, s), 11,61 (1H, br s). MS m/z: 555 (M+l), MS m/z: 553 (M-l). Exemplo 130
.5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[4-(hidroximetil) benzil]sulfonil} carbamoil) azetidin-l-il]nicotinato de etila
(a) terc-Butil{[4-(clorometil) benzil]óxi}dimetilsilano
Álcool 4-cloro metil benzílico (1,35 g, 8,6 mmol) e imidazol (763 mg, 11,2 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 e resfriados para 0 0C e TBDMSC1 (1,43 g, 9,5 mmol) foi adicionado em porções. Um precipitado branco foi formado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. Água (30 mL) e KHSO4 1 M (30 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada mais 3 minutos. A camada orgânica foi separada usando um separador de fase e evaporada para dar terc-butil {[4-(clorometil) benzil]óxi}dimetilsilano como um óleo, que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 2,4g (103%).
(b) 3-{[4-({[terc-butiI(dimetil) siM]óxi} metil) benzil] sulfonil} propanoato de metila
SMOPS (1,76 g, 10,1 mmol, Wang et. al. Tetrahedron Letters 43, 2002, 8479-8483) foi dissolvido em DMSO (20 mL) usando um banho ultrassônico e foi então adicionado a terc-butil {[4-(clorometil) benzil]óxi}dimetilsilano (2,4 g, 8,4 mmol) dissolvido em DMSO (5 mL), e a mistura de reação foi agitada a r.t. durante toda a noite. Água (30 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro, filtrados e evaporados. RMN 1 H indicou que algum DMSO foi deixado. Para eliminar DMSO, o produto bruto foi dissolvido em CH2Cl2 (40 mL), água (20 mL) foi adicionada e o sistema de duas fases foi agitado por 30 minutos. A camada orgânica foi separada usando um separador de fase e evaporada para dar 3-{[4-({[terc-butil(dimetil) silil]óxi}metil) benzil]sulfonil}propanoato de metila como um sólido. Rendimento: 3,1 g (95%). MSm/z: 404 (NH+aduto).
(c) l-[4-({[terc-Butil(dimetil) silil]óxi}metil) fenil]metanossuIfonamida
.3-{[4-({[terc-butil(dimetil) silil]óxi}metil) benzil] sulfonil} propanoato de metila (3,1 g, 8,0 mmol) foi dissolvido em THF seco (20 mL) e uma solução de metóxido de sódio, recém preparada de sódio (221 mg, 9,6 mmol) em metanol seco (3 mL), foi adicionado a r.t. em nitrogênio. LCMS checado depois de 30 minutos revelou ca 10% de material de partida ainda presente. Adicionalmente, solução de metóxido de sódio foi adicionada até que todo o material de partida fosse consumido. A esta mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa (30 mL) de ácido hidroxilamina O-sulfônico (2,27 g, 20 mmol) e acetato de sódio (2,5 g, 30 mmol) (agindo como tampão) e a reação foi agitada durante toda a noite. A extração com EtOAc (x2), secagem sobre Na2SO4 anidro, concentração e remoção final do ácido acético usando bomba de vácuo para dar l-[4-({[terc-butil(dimetil) silil]óxi}metil) fenil] metanossulfonamida como um sólido branco. O produto bruto foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 2,5 g (99%). MSnVz: 314 (M+l).
(d) 6-[3-({[4-({[terc-butil(dimetil) silil]óxi} metil) benzil]sulfonil} carbamoil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila
Ácido l-[3-ciano-6-(difluorometil) -5-(etoxicarbonil) piridin- .2-il]azetidina-3-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol, Ver exemplo 9(a) ) e l-[4- ({[terc-butil(dimetil) silil]óxi}metil) feniljmetanossulfonamida (116 mg, 0,37 mmol) foram carregados junto com PyBrop (215 mg, 0,46 mmol) em um frasco de vidro (tubo de 16 mL) quando CH2Cl2 (4,5 mL) foi adicionado. A esta lama agitada foi adicionado DIPEA (0,54 mL, 3,1 mmol) e a mistura de reação se tornou uma solução clara. LCMS depois de 1 hora mostrou conversão completa do material de partida. Água foi adicionada, a camada orgânica foi separada usando um separador de fases e concentrada em uma centrífuga a vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar 6- [3 -({[4-( {[terc-butil(dimetil) silil]óxi} metil) benzil] sulfonil} carbamoil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila como um sólido branco. Rendimento: 103 mg (48%).
(e) 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[4-(hidroximetil) benzil] sulfonil} carbamoil) azetidin-l-iI]nicotinato de etila
6-[3-({[4-({[terc-butil(dimetil) silil]óxi}metil) benzil] sulfonil} carbamoil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila (103 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em TFA a rt. LCMS depois de 15 minutos mostrou conversão completa do material de partida ao produto desejado e ca 15% de TFA-éster. A reação foi infelizmente deixada durante toda a noite resultando em completa conversão ao TFA-éster. Ao TFA-éster concentrado foram adicionados NH3(aq), 26% (1,5 mL) e CH3CN (2 mL). Depois da clivagem do TFA-éster a mistura foi evaporada em uma centrífuga a vácuo. Liofilização de CH3CN/H20 deu um pó branco. Este bruto sólido contendo NH4TFA foi dissolvido em H20/CH3CN e pH ajustado para ca 10 com NaOH 0,1 Μ. A solução foi carregada em uma coluna básica (Waters, Oasis MAX, 500 mg) e lavada com 1; NaOH 0,1 M. 2; 50% de CH3CN/H20.3; 100% de CH3CN e eluída e coletada com 90% de CH3CN/2% de ácido fórmico. Depois da liofilização isto rendeu um sólido branco de 5-ciano-2- (difluorometil) -6-[3-({[4-(hidroximetil) benzil]sulfonil}carbamoil) azetidin-1 -il]nicotinato de etila.
Rendimento: 59 mg (70%).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,51-3,67 (1H, m), 4,28 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,34-4,43 (2H, m), 4,43-4,55 (4H, m), 4,72 (2H, s), 5,15-5,25 (1H, m), 7,25-7,57 (1H, m), 7,29 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,32 (2H, d,J= 8,3 Hz), 8,48 (1H, s), 11,74-11,88 (1H, br s). MS m/z: 509 (M+l).
Exemplo 131
5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[4-(hidroximetil) benzil]sulfonil} carbamoil) piperidin-l-il]nicotinato de etila
Preparado essencialmente para o exemplo 130 usando ácido 1- [3 -ciano-6-(difluorometil) -5 -(etoxicarbonil) piridin-2-il]piperidina-4- carboxílico na etapa (d) seguido pela etapa (e) para dar 5-ciano-2- (difluorometil) -6-[4-({[4-(hidroximetil) benzil]sulfonil}carbamoil) piperidin- l-il]nicotinato de etila como um sólido branco. Rendimento: 66 mg (76%). RMN 1H^OOMHz5DMSOd6) δ 1,32(3H, t, J= 7,1 Hz), 1,60-1,75(2H, m),1,82-1,94 (2H, m), 2,54-2,72 (1H, m), 3,12-3,31 (2H, m),4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50 (2H, d, J= 5,4 Hz), 4,54-4,63 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,22 (1H, t, J=5,7 Hz), 7,24 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,41 (1H, XfJ= 54,0 Hz), 8,51 (1H, s), 11,53-11,70 (1H, br s). MS m/z: 537 (M+l). Exemplo 132
.6-{3-[(benzilsuIfonil)carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) nicotinato de etila
(a) ácido l-(trifluoroacetil) azetidina-3-carboxílico
Anidrido trifluoroacético (93,5 g, 445 mmol) foi adicionado a ácido acetidina-3-carboxílico sólido (15 g, 148 mmol) a 0 0C (resfriamento em banho de gelo/água). A mistura foi agitada manualmente com uma espátula por 30 minutos seguido por agitação mecânica (a mistura ficou homogênea depois de 40 minutos) por mais 2 horas e 40 minutos. A mistura foi concentrada in vácuo e o óleo amarelo residual foi dividido entre EtOAc (300 mL) e água (50 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 χ 50 mL) e salmoura (20 mL), seca (Na2SO4), filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo. Secagem in vácuo a r.t durante toda a noite deu o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 29,2 g (100%).
(b) l-(trifluoroacetil) azetidina-3-carboxilato de terc-butila1,1 -di-íérc-butóxi-AyV-dimetümetanamina (16,5 g, 81 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 1 -(trifluoroacetil) azetidina-3- carboxílico (5 g, 25 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo por 8 horas. LC- MS mostrou material de partida remanescente e, desta forma, mais quantidade de l,l-di-fórc-butóxi-A^,iV-dimetilmetanamina (21,2 g, 81 mmol) foi adicionada e o aquecimento continuou durante toda a noite. LC-MS mostrou ainda alguma material de partida remanescente (material de partida/produto cerca de 1/2) e o THF foi trocado por tolueno (100 mL) e a mistura aquecida a100 0C (temperatura do banho de óleo) por 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em EtOAc (200 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3(Sat) (2 χ 50 mL), água (2 χ 50 mL), salmoura (50 mL), seca (Na2SO4), filtrada e evaporada para dar o produto desejado. Rendimento: 4,5 g (70%).
(c) azetidina-3-carboxilato de terc-butila
Carbonato de potássio (7,37 g, 53,3 mmol) foi adicionado a uma solução de l-(trifluoroacetil) azetidina-3-carboxilato de terc-butila (4,5 g,17,8 mmol) em metanol/água (7/3, 71 mL) e a mistura foi agitada a r.t por 3,5 horas. O metanol foi evaporado e DCM (200 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 χ 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 χ 50 mL), salmoura (1 χ 50 mL), seca (Na2SO4), filtrada e evaporada para dar o produto desejado como um óleo amarelo. Rendimento: 1,19 g (40%).
(d) l-(2-cianoetanimidoil) azetidina-3-carboxilato de terc-butila
Um frasco de microondas foi carregado com azetidina-3- carboxilato de terc-butila (1,1 g, 6,65 mmol, 95% puro), etil 2- cianoetanimidato (Ver McElvain, S.M.;Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soe.71, p.40(1949) ) (1,12 g, 7,98 mmol, 80% puro) e EtOH (15 mL) e aquecido a100 0C por 10 minutos. Esta mistura foi usada como tal na etapa seguinte assumindo 100% de rendimento.
(e) 6-[3-(terc-butoxicarbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-oxo-l,2- diidropiridina-3-carboxilato de etila
(Etoximetileno) malonato de dietila (2,16 g, 9,98 mmol) foi adicionado à solução da etapa (d) anterior e a mistura de reação foi agitada a r.t por 18 horas seguido por 10 minutos a 100 0C e 10 minutos a 110 0C usando aquecimento em microondas de nó único. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e passado através de um tampão de sílica gel (Eluído com DCM (100%), DCM/MeOH (10/1), (5/1) e (1/1). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para dar um produto bruto (3,1 g). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Kromasil C8, usando um gradiente de 25 a 70% de CH3CN/0,2% de AcOH em água) para dar 6-[3-(terc-butoxicarbonil) azetidin-1 -il]-5-ciano-2-oxo-1,2-diidropiridina- 3-carboxilato de etila como um sólido. Rendimento: 1,043 g (36%).
(f) 6-[3-(terc-butoxicarbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) nicotinato de etila
.6-[3-(terc-butoxicarbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-oxo-1,2- diidropiridina-3-carboxilato de etila (200 mg, 0,576 mmol) e Ag2CO3 (397 mg, 1,44 mmol) foram dissolvidos em DMSO (15 mL) e depois de 5 minutos em rt, 2-Iodo-l, I-Difluoroetano (2,21 g, 11,5 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 95 0C durante toda a noite. LCMS mostra o produto e nenhum SM deixado. A mistura foi filtrada e diluída com água e extraída com DCM (x3) e EtOAc (xl). Os orgânicos combinados correram através de um separador de fases e foram concentrados em pressão reduzida para dar o produto desejado. O produto bruto foi usado sem purificação adicional. Assumiu-se rendimento quantitativo. MSm/z: 412 (M+l).
(g) ácido l-[3-Ciano-6-(2,2-difluoroetóxi) -5-(etoxicarbonil) piridin-2- il] azetidina-3-carboxílico
.6-[3-(terc-butoxicarbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2-(2,2- difluoroetóxi) nicotinato de etila (237 mg, 0,576 mmol) foi dissolvido em 90% de ácido fórmico (9 mL) e a mistura de reação foi agitada a r.t. durante toda a noite. Concentrada e co-concentrada de DCM e liofilizada para dar ácido l-[3-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi) -5-(etoxicarbonil) piridin-2- il]azetidina-3-carboxílico como um sólido. Rendimento: 194 mg (95%). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) : δ 1,25 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,53-3,61 (1H, m), 4,17 (2Η, q, J= 7,1 Hz), 4,32-4,42 (2H, m), 4,46-4,56 (2H, m), 4,60 (2H, td,y= 14,8, 3,5 Hz), 6,37 (1H, tt, J= 54,6, 3,5 Hz), 8,27 (1H, s), 12,83 (1H, s). MS7z: 356 (M+l).
(h) 6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2- difluoroetóxi) nicotinato de etila
.1-fenilmetanossulfonamida (18,8 mg, 0,11 mmol) foi carregada em um frasco de 16 mL e PyBrop (70 mg, 0,15 mmol) dissolvido em DCM (1 mL) foi adicionado. Ácido l-[3-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi) -5- (etoxicarbonil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico (35,5 mg, 0,11 mmol) dissolvido em DCM (2 mL) e DIPEA (0,17 mL, 1,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a r.t. por 40 minutos. A mistura foi lavada com solução de KHSO4 1% (1 mL) e a fase aquosa foi extraída com DCM (0,5 mL). Os orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e evaporados em centrífuga a vácuo. O bruto foi purificado por HPLC preparativa (sistema de purificação Waters Fraction Lynx II P. Coluna: Sunfire Prep Ci8, 5 μηι OBD, colunas 19x150 mm. Gradiente: 5-95% de MeCN em HCOOH 0,1 MM, pH, coleta de fração disparada por MS foi usada. Espectros de massa foram registrados tanto em um Micromass ZQ quadrupolo simples quanto em Micromass Quattro micro, ambos equipados com uma interface de eletroaspersão assistida pneumaticamente.) para dar 6- {3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) nicotinato de etila.
Rendimento: 28,3 mg (50%). RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) :δ 1,24 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,50-3,56 (1H, m), 4,16 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,23-4,43 (4H, m),4,56-4,63 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,37 (1H, t, J= 55,5 Hz), 7,29-7,36 (5H, m), 8,28 (1H, s). MSnVz: 509 (M+l). Exemplo 133
.5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) -6-(3-{[(4-fluorobenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o procedimento no exemplo 132 (h) usando l-(4-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(2,2- difluoroetóxi) -6-(3-{ [(4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila. Rendimento: 32 mg (55%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) : δ 1,24 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,51-3,57 (1H, m), 4,16 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,24-4,33 (2H, m), 4,35-4,46 (2H, m), 4,56-4,63 (2H, m), 4,73 (2H, s), 6,37 (1H, t, J= 55,0 Hz), 7,17-7,21 (2H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 8,27 (1H, s). MSm/z: 527 (M+l). Exemplo 134
.5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) -6-(3-{[(2-fluorobenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o procedimento no exemplo 132 (h) usando 1-(2-fluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(2,2- difluoroetóxi) -6-(3- {[(2-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) nicotinato de etila. Rendimento: 33,2 mg (57%).
RMN 1 H (600 MHz, DMSO-d6) : δ 1,24 (3H, t, J= 7,3 Hz), 3,54-3,60 (1H, m), 4,16 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,29-4,50 (4H, m), 4,57-4,64 (2H, m), 4,78 (2H, s), 6,37 (1H, t, J= 54,2 Hz), 7,20-7,25 (2H, m), 7,41-7,46 (2H, m), 8,28 (1H, s).
MSm/z: 527 (M+l). Exemplo 135
.5-ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (2,2-difluoroetóxi) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o procedimento no exemplo 132 (h) usando l-(2,4-difluorofenil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-2-(2,2- difluoroetóxi) -6-(3- {[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-1 -il) nicotinato de etila. Rendimento: 33,4 mg (55%) RMN 1 H (600 MHz, DMSOd6) : δ 1,23 (3Η, t, J= 7,0 Hz), 3,52-3,59 (1Η, m), 4,16 (2Η, q, J= 7,0 Hz), 4,22-4,32 (2Η, m), 4,36-4,47 (2Η, m), 4,55-4,62 (2H, m), 4,76 (2H, s), 6,36 (1H, t, J= 54,2 Hz), 7,18-7,21 (1H, m), 7,39-7,46 (2H, m), 8,27 (1H, s). MSm/z: 545 (M+l). Exemplo 136
.6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de isopropila
(a) ácido 6-{3-[(BenziIsulfoniI) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano- 2-(difluorometiI) nicotínico
.6-(3-{[(benzilsulfonil) amino]carbonil}azetidin-l-il) -5-ciano- 2-(difluorometil) nicotinato de etila (15,5 mg, 0,032 mmol) foi suspenso em NaOH 1 M (0,4 mL, 0,4 mmol) e CH3CN (0,1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a r.t. por 1 hora. A mistura foi diluída com água, acidificada com ácido fórmico e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram evaporados e o produto bruto foi usado sem purificação adicional. Assumiu-se rendimento quantitativo. MSm/z: 451 (M+l).
(b) 6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de isopropila
Ácido 6-{3-[(Benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano- 2-(difluorometil) nicotínico (14,6 mg, 0,032 mmol), DMAP (4,4 mg, 0,036 mmol) e EDC (6,8 mg, 0,036 mmol) foram suspensos em IPA (2 mL) e TEA (5 μΐ,, 0,032 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50 0C durante toda a noite. HATU (12,2 mg, 0,032 mmol) foi adicionado a 50 0C e a mistura de reação foi agitada a 50 0C por 4 horas. A mistura foi diluída com DCM, lavada com solução de KHSO4 1% e a fase aquosa foi extraída com DCM (x3). Os orgânicos combinados foram concentrados em pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Kromasil C8 .10 μηι, coluna 21,5 χ 250 mm, eluente A: 100% de acetonitrila, eluente B:0,2% de acético ácido em água contendo 5% de acetonitrila, fluxo 25 mL/min, usando um gradiente de 30-100% de eluente A por 30 minutos) para dar 6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de isopropila como um sólido branco. Rendimento: 3 mg, (19%). RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6) : δ 1,30 (3H, t, J= 6,3 Hz), 4,34 (2H, br, s),4,37-4,49 (2H, m), 4,51-4,67 (2H, m), 5,08 (1H, quinteto, J= 6,3 Hz), 7,31 (5H, br s), 7,38 (1H, t, J= 54,3 Hz), 8,43 (1H, s). Note! UmSinal H está se sobrepondo com o sinal de DMSO. MSnVz: 493 (M+l), 491 (M-l). Exemplo 137
.5-ciano-6-[3-({[(4-metiIciclo-hexil) metil]suIfonil}carbamoil) azetidin-1- il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila
Preparado de acordo com o método D de ácido l-[3-ciano-5- (etoxicarbonil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il]azetidina-3-carboxílico e l-(4- metilciclo-hexil) metanossulfonamida para dar 5-ciano-6-[3-({[(4-metilciclo- hexil) metil]sulfonil}carbamoil) azetidin-l-il]-2-(trifluorometil) nicotinato de etila. Rendimento: 43 mg (55%). MSm/z: 517 (M+l).

Claims (23)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I: <formula>formula see original document page 181</formula> R1 representa R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) ou um grupo gll oxigênio e em que o alquila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R2 representa alcóxi (C1-C12) substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R3 representa alcóxi (C1-C12) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alquila (C1-C12) C(O), alquiltio (C1-C12) C(O), alquila (C1-C12) C(S), alcóxi (C1-C12) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (C1-C12) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C12) C(O), alquilsulfinila (C1-Ci2), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), (I) em que R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1- C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12)5 heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1- C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(3) R b(3) em que Ra(3) e R b(3) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12) C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, alcoxicarbonila (C1-C6), arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alquil (C1-C12) C(O), alquilcicloalquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (C1-C6) ; adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C12) C(O), alquila (CrCi2) C(S), alcóxi (C1-C12) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (C1-C12) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C12) C(O), alquilsulfinila (C1-C12), alquil sulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1- C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(4) Rb(4) em que Ra(4) e Rb(4) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12) C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Z representa O ou está ausente; R5 representa H ou alquila (Ci-Ci2); R6 representa alquila (Ci-Ci2) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-Ci2), arila ou heterociclila; R7 representa alquila (CrCi2) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R7 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrCi2), arila ou heterociclila; R8 representa H, alquila (CrCi2) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente Rg representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrCi2), alcóxi (CrCi2), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (Cr Ci2), alquilsulfonila (CrCi2), alquiltio (CrCi2), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquilsulfinila (Cr Ci2), arilalquilsulfonila (CrC]2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquil sulfmila (CrCi2), heterociclilalquila sulfonila (CrCi2), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (Cr Ci2) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (CrCi2) ; Ri 4 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (CrC]2) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr Ci2) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri4 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrCi2), alcóxi (Ci-C 12), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfinila (CrCi2), alquilsulfonila (CrCi2), alquiltio (CrCi2), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquilsulfinila (CrCi2), arilalquilsulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrCj2),heterociclilalquilsulfinila (CrCi2),heterociclilalquila sulfonila (C1- C[2), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (CrCi2) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC12), um grupo da fórmula NRa(U) Rb(14) em que R a{14) e R b(14) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12) C(O), alcóxi (C1-C12) C(O) ou Ra(14) e Rb(,4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R15 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C12) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R15 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-Ci2), heterociclilalquila sulfonila (C1- C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(15)Rb(15) em que Ra(15) e Rb(15) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12) C(O)), alcóxi (C1-C12) C(O) ou Ra(15) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R16 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R16 representa cicloalquila (Cs-C6), hidroxialquila (C2-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; R17 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R17 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; R18 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R18 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (Ci-Ci2), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (C1-C4), grupo oxoalquileno (C1-C,*), grupo alquilenóxi (C1-C4) ou axialquileno (C1- C4) não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído, em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (C1-C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que R a(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente Rc representa imino (-NH-), imino (-NR19-) substituído por Ν, alquilenoimino (C1-C4) ou alquilenoimino (C1-C4) (-N(R19) - alquileno(alquileno (C1-C4) ) substituído por N em que o grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monosubstituídos ou polisubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; R19, quando presente, representa H ou alquila (C1-C4); Rd representa alquila (C1-C12), cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12) C(O), alcóxi (C1-C12), alquila (C1-C12) substituído por halogênio, alcóxi (C1-C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (CrC12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(Rd) Rb(Rd) em que Ra(Rd) e Rb(Rd) ^dependentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (CrC12) C(O) ou Ra(Rd) e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao sistema anel/anel B, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao sistema anel/anel B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por alquila (C1-C6) ; adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-) n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (C1-C6) ; e B é um sistema anel/anel heterocíclico de 4 a 11 membros monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) com a condição de que B não seja piperazina, e adicionalmente o sistema anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Rj4 e Rj5 são conectados ao sistema anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) ou um grupo gll, <formula>formula see original document page 187</formula> R2 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e em que o alquila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R2 representa alcóxi (C1-Ce) substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O), alquiltio (C1- C6) C(O), alquil (C1-C6) C(S), alcóxi (C1-C6) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6) C(O), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1- C6),alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6),arilalquilsulfonila (C1-C 6), heterociclilalquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(3) Rb(3) em que Ra(3) e Rb(3) independentemente representam H, alquila (CrC6), alquil (CrC6) C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, alcóxi (CrC6) carbonila, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alquil (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (C1-C3) ; adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C6) C(O), alquil (C1-C6) C(S), alcóxi (C1-C6) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6) C(O), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(4) Rb(4) em que Ra(4) e Rb(4) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O) ou Ra(4)e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R5 representa H ou alquila (C1-C6); R6 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 1 átomo de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-Ce), arila ou heterociclila; R7 representa alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R7 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), arila ou heterociclila; R8 representa H, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente Rg representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (CrC6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrC6),arilalquilsulfinila (Cr C6),arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (CrC6), heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrC6), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (CrC6) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (Ci-C6); Rj4 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alcóxi (Cr C6),cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (CrC6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3-Ce), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(14)Rb(14) em que Ra(14) e Rb(14) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6) C(O) ou Ra(14) e junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R)5 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R15 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(15) Rb(,5) em que Ra(15) e Rb(15) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6) C(O) ou Ra(15)e Rb( 14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R16 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente Ri6 representa cicloalquila (C3- C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila, ou heterociclila; Rn representa alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente Rn representa cicloalquila (C3- C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; R18 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente Rj8 representa cicloalquila (C3-C6),alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; R19, quando presente, representa H ou alquila (C1-C4) ; e Rd representa alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) substituído por halogênio, alcóxi (C1-C6) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1- C6),arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(Rd) Rb(Rd) em que Ra(Rd) e Rb(Rd) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O) ou Ra(Rd) e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que; R1 representa R6OC(O), Rj6SC(O), ou um grupo gll, <formula>formula see original document page 192</formula> (gn); R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (CrC6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alquil (CrC6) C(O), alquiltio (Cr C6) C(O), alquil (C1-C6) C(S), alcóxi (C1-C6) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (CrC6) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (CrC6) C(O), alquilsulfinila (C1-C6), ou um grupo da fórmula NRa(3) Rb(3) em que Ra(3) e Rb(3) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou metoxicarbonila; adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C6) C(O), alquil (C1-C6) C(S), alcóxi (C1-C6) C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6) C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6) C(O) ou um grupo da fórmula NRa(4) Rb(4) em que Ra(4) e Rb(4) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R8 representa Η, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ; adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; R14 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Rj4 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6),hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), ou um grupo da fórmula NRa(14) Rb(U) em que Ra(14) e Rb(U) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6) C(O) ou Ra(14) e Rb(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R15 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema anel/anel B, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri 5 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6),alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3- C6), ou um grupo da fórmula NRa(,5) Rb(15) em que Ra(15) e Rb(,5) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6) C(O), alcóxi (C1-C6) C(O) ou Ra(15) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Ri6 é etila; e Rd representa alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, CN, NO2, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) substituído por halogênio, alcóxi (C1-C6) substituído por halogênio,cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6),alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (CrC6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa R6OC(O); R2 representa alquila (C1-C4) substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); R3 representa H; R4 representa CN ou halogênio (F, Cl, Br, I); Z está ausente; R5 representa H; R6 representa alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); Ri4 representa Η; Ri5 representa Η; Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (C1-C4) não substituído; Rd representa alquila (CrC6), cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, CN, alquila (CrC6), alcóxi (CrC6), alquila (CrC6) substituído por halogênio, alcóxi (CrC6) substituído por halogênio; X representa uma ligação simples ou metileno (-CH2-) ; e B é um sistema de anel/anel heterocíclico monocíclico de 4 a 7 membros compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) com a condição de que B não seja piperazina, e adicionalmente o sistema anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Rj4 e Rj5 são conectados ao sistema anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que; Ri é etoxicarbonila ou isopropoxicarbonila; R2 é escolhido de um grupo que consiste em fluorometila, clorometila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, 1-fluoroetila, 2- fluoroetóxi, 2,2,2,-trifIuoroetóxi, difluorometóxi e 2,2-difluoroetóxi; R3 éH; R4 é escolhido de cloro ou ciano; Z está ausente; R5 éH; R6 é etila ou isopropila; R14 é Η; R15 é Η; Rc está ausente ou é escolhido de metileno (-CH2-) ou etileno (-CH2CH2-); Rd é escolhido de um grupo que consiste em n-butila, 4- metilciclo-hexila, fenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-(trifluorometóxi) fenila, 4-(trifluorometóxi) fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila,2- clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-cianofenila, 3- cianofenila, 4-cianofenila, 3-metoxifenila, 2-naftila, 2,6-difluorofenila, 4- fluoro-3-metilfenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 2,3,6-trifluorofenila, 2,4- difluorofenila, 4-cloro-2-fluorofenila, 5-fluoro-2-metilfenila, 2-fluoro-5- metilfenila, 3-metoxifenila, 3,4-difluorofenila, 4-hidroximetilfenila e 5-cloro-2-tienila; pirrolidina-l-ileno e 3-azetidin-l-ileno, e os substituintes R14 e R15 são conectados ao sistema anel/anel B, de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ia) : <formula>formula see original document page 196</formula>
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ib) : X representa uma ligação simples ou metileno (-CH2-) ; e B é escolhido do grupo que consiste em 4-piperidin-l-ileno, 3- (Ia) <formula>formula see original document page 197</formula> (Ib)
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1-5, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ic) : <formula>formula see original document page 197</formula>
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1-5, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Id) : <formula>formula see original document page 197</formula>
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1-9, caracterizado pelo fato de que Z está ausente.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1-9, caracterizado pelo fato de que Z é O.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1-4, caracterizado pelo fato de que Rj representa R6OC(O).
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Iaa): <formula>formula see original document page 198</formula>
14. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ibb) : <formula>formula see original document page 198</formula>
15. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Icc): <formula>formula see original document page 198</formula>
16. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Idd) : <formula>formula see original document page 198</formula>
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1-5, caracterizado pelo fato de que R1 representa R6OC(O), R16SC(O) ou um grupo gll <formula>formula see original document page 199</formula>
18. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de; 6-(4-{[(benzilsulfonil) amino]carbonil}piperidin-l-il) -5-cloro-2- (difluorometil) nicotinato de etila 6-(4- {[(benzilsulfonil) aminojcarbonil }piperidin-1 -il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila 6-(4- {[(benzilsulfonil) amino]carbonil}piperidin-1 -il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila 6-(3-{ [(benzilsulfonil) amino]carbonil}azetidin- 1-il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila 6-(3- {[(benzilsulfonil) amino]carbonil} azetidin-1 -il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila 6-(4- {[(benzilsulfonil) amino]carbonil}piperidin-1 -il) -5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila 6-(3-{ [(benzilsulfonil) amino]carbonil}azetidin-1-il) -5-ciano-2-(fluorometil) nicotinato de etila 5-ciano-2-(difluorometil) -6-{4-[({ [(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil} amino) carbonil]piperidin-1-il}nicotinato de etila 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-il]nicotinato de etila 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({ [(2-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila 5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il]nicotinato de etila 6-[4-( {[(2-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1 -il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila .6- [4-( {[(3 -clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1 -il] -5 -ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila .6-[4-({[(4-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1-il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({ [(3-metilbenzil) sulfoniljamino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[(4-metilbenzil) sulfoniljamino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila .5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobenzil) sulfoniljamino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(3-fluorobenzil) sulfoniljamino}carbonil) azetidin-l-il]nicotinato de etila .5 -ciano-2-(difluorometil) -6- [3 -({[(4-fluorobenzil) sul fonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il]nicotinato de etila .6-[3-({[(2-clorobenzil) sulfoniljamino} carbonil) azetidin-1-il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila .6- [3 -({[(3 -clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il]-5 -ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila .6-[3-({[(4-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin- l-il]-5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({[(3-metilbenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1-il] nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({ [(4-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1-il]nicotinato de etila .5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobenzil) sulfoniljamino}carbonil) azetidin-1-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6- {3-[({[(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil} amino) carbonil]azetidin-1-il}nicotinato de etila .5-ciano-6-[3-({[(3-cianofenil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[3-({[(4-cianofenil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-{3-[({[4-(trifluorometóxi) fenil]sulfonil}amino) carbonil]azetidin-l-il}nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6- {3-[({[2-(trifluorometóxi) fenil] sulfonil} amino) carbonil] azetidin-1-il} nicotinato de etila .5 -ciano-6- [3 -({[(2-cianobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il] -2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(2-naftilsulfonil) amino]carbonil}azetidin-1- il) nicotinato de etila .6-(3- {[(butilsulfonil) amino]carbonil} azetidin-1 -il) -5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[4-({[(3-cianofenil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-l-il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[4-( {[(4-cianofenil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1 -il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-{4-[({[4-(trifluorometóxi) fenil]sulfonil}amino) carbonil]piperidin-1 -il}nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6- {4-[( {[2-(trifluorometóxi) fenil] sulfonil} amino) carbonil]piperidin-l-il}nicotinato de etila .5-ciano-6-[4-({ [(2-cianobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin-1 -il]-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-(4-{[(2-naftilsulfonil) amino]carbonil} piperidin-1 -il) nicotinato de etila .6-(4- {[(butilsulfonil) amino]carbonil}piperidin-1 -il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila .6-(3-{2-[(benzilsulfonil) amino]-2-oxoetil}pirrolidin-l-il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[3 -(2-oxo-2- {[(2-feniletil) sulfonil] amino} etil) pirrolidin-1 -il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .6-[3-(2-{[(5-cloro-2-tienil) sulfonil]amino}-2-oxoetil) pirrolidin-1 -il]-5- ciano-2-(trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[3 -({[(4-fluorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il] -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5 -ciano-6- [3 -({[(3 -fluorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5 -ciano-6- [3 -({[(2-fluorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin- l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5 -ciano-6- [3 -({[(4-metilbenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il] -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5 -ciano-6- [3 -({[(3 -metilbenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il] -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .6-[3-({ [(4-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .6-[3-({ [(2-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .6-[3-({ [(3-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .6-[3-({[(5-cloro-2-tienil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[4-( {[(3 -fluorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1 -il] -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[4-({[(4-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[4-({[(3-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -íl]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .6-[4-({[(4-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .6-[4-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin- l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .6-[4-({[(3-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5 -ciano-6- [4-( {[(2,4-diclorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1 -il] -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .6-[4-({[(5-cloro-2-tienil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5 -ciano-6- [3 -( {[(2-fluorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il] -2- (fluorometil) nicotinato de etila .5 -ciano-6- [3 -({[(3 -fluorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -il] -2- (fluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-[3-({[(4-fluorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1 -íl]-2- (fluorometil) nicotinato de etila .6-[3-({[(2-clorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila .6-[3-({[(3-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) azetidin-1-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila .6-[3-({[(4-clorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-1-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila .5 -ciano-2-(fluorometil) -6- [3 -({[(3 -metilbenzil) sulfonil]amino} carbonil) azetidin-l-il]nicotinato de etila 5-ciano-2-(fluorometil) -6-[3-({ [(4-metilbenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1 -iljnicotinato de etila 5-ciano-6-[3-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) azetidin-1 -il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila 5-ciano-2-(fluorometil) -6- {3-[({[(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil} amino) carbonil]azetidin-l-il} nicotinato de etila 5-ciano-6-[4-({[(2-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1-il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila 5-ciano-6-[4-({[(3-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-1 -il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila 6-[4-({ [(2-clorobenzil) sulfonil]amino} carbonil) piperidin- l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila 6-[4-({[(3-clorobenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin- l-il]-5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila 6- [4-( {[(4-clorobenzil) sulfonil] amino } carbonil) piperidin-1 -il] -5 -ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila 5-ciano-2-(fluorometil) -6-[4-({[(3-metilbenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-1-il]nicotinato de etila 5-ciano-2-(fluorometil) -6-[4-({ [(4-metilbenzil) sulfonil] amino} carbonil) piperidin-l-il]nicotinato de etila 5-ciano-6-[4-({[(2,4-diclorobenzil) sulfonil]amino}carbonil) piperidin-l-il]-2- (fluorometil) nicotinato de etila 5-ciano-2-(fluorometil) -6-{4-[({[(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil}amino) carbonil]piperidin-l-il} nicotinato de etila 6-(3 - {2- [(benzilsulfonil) amino] -2-oxoetil} azetidin-1 -il) -5 -ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-(3- {[(2-cianobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-1 -il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-(3 - {[(2,6-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) -2- (fluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(fluorometil) -6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1-il) nicotinato de etila .6-(3-{[(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1-il) -5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(fluorometil) -6-(3-{[(2,3,6-trifluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) nicotinato de etila .5-ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1-il) -2- (fluorometil) nicotinato de etila .6-(3 - {[(4-cloro-2-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) -5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-(3-{[(2,6-difluorobenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-1-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) nicotinato de etila .6-(3-{ [(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-1 -il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1-il) nicotinato de etila .5-ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-1-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila .6-(3-{[(4-cloro-2-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-1-il) -5-ciano-2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-(3-{ [(2,6-difluorobenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-1-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5 -ciano-6-(3 - {[(4-fluoro-3 -metilbenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin- 1-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .6-(3-{ [(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-(3-{[(5-fluoro-2-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-(3-{[(2,3,6-trifluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .6-(3-{ [(4-cloro-2-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-1 -il) -5-ciano-2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-(4-{[(2,6-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-(4-{[(4-fluoro-3-metilbenzil) sulfonil]carbamoil} piperidin-l-il) nicotinato de etila .5-ciano-2-(fluorometil) -6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) nicotinato de etila .5-ciano-6-(4- {[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil]carbamoil }piperidin-1 -il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-(3-{[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-1-il) -2- (trifluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-(4-{[(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil]carbamoil} piperidin-1 -il) nicotinato de etila .5 -ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{ [(3-metoxibenzil) sulfoniljcarbamoil} azetidin- 1-il) nicotinato de etila .6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil) nicotinato de etila .6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(pentafluoroetil) nicotinato de etila .6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(l-fluoroetil) nicotinato de etila nicotinato de etila .6-(4-{ [(2-cloro-4-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -5-ciano-2- (fluorometil) nicotinato de etila5-ciano-6-(4-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2- (fluorometil) nicotinato de etila .6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-2-(clorometil) -5- cianonicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-(3-{ [(2-fluoro-5-metilbenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-1 -il) nicotinato de etila .6-{3-[(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-2-(clorometil) -5- cianonicotinato de etila .5-ciano-6-(3- {[(3,4-difluorobenzil) sulfoniljcarbamoil} azetidin-1 -il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-(4-{ [(3,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}piperidin-l-il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila .5-ciano-6-(4- {[(2,4-difluorobenzil) sulfoniljcarbamoil }piperidin-1 -il) -2- (difluorometil) nicotinato de etila .6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2-fluoroetóxi) nicotinato de etila .6- {3 - [(benzilsulfonil) carbamoil] azetidin-1 -il} -5 -ciano-2- [(2,2,2- trifluoroetóxi) metil]nicotinato de etila .6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-[(2,2,2- trifluoroetóxi) metil]nicotinato de etila .6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(difluorometóxi) nicotinato de etila .6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) nicotinato de etila .6-{4-[(benzilsulfonil) carbamoil]piperidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2,2- trifluoroetóxi) nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-[3-({ [4-(hidroximetil) benzil] sulfonil} carbamoil) azetidin-l-il]nicotinato de etila .5-ciano-2-(difluorometil) -6-[4-({[4-(hidroximetil) benzil]sulfonil} carbamoil) piperidin-l-il]nicotinato de etila .6- {3 - [(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) nicotinato de etila .5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) -6-(3- {[(4-fluorobenzil) sulfonil] carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila .5-ciano-2-(2,2-difluoroetóxi) -6-(3-{[(2-fluorobenzil) sulfonil]carbamoil} azetidin-l-il) nicotinato de etila .5-ciano-6-(3-{[(2,4-difluorobenzil) sulfonil]carbamoil}azetidin-l-il) -2-(2,2- difluoroetóxi) nicotinato de etila .6- { 3 - [(benzilsulfonil) carbamoil]azetidin-l-il}-5-ciano-2-(difluorometil) nicotinato de isopropila .5-ciano-6-[3-({[(4-metilciclo-hexil) metil]sulfonil} carbamoil) azetidin-1 -il]-2- (trifluorometil) nicotinato de etila; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-18, em combinação com adjuvantes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que é para uso na terapia.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbio de agregação plaquetária.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a inibição do receptor P2Yi2-
23. Método de tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente que sofre de um distúrbio como esta uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-18.
BRPI0713967-5A 2006-07-04 2007-07-02 composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária BRPI0713967A2 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0601463-3 2006-07-04
SE0601463 2006-07-04
SE0602091-1 2006-10-04
SE0602091 2006-10-04
SE0700059 2007-01-12
SE0700059-9 2007-01-12
PCT/SE2007/000646 WO2008004946A1 (en) 2006-07-04 2007-07-02 New pyridine analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0713967A2 true BRPI0713967A2 (pt) 2012-11-27

Family

ID=38894825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0713967-5A BRPI0713967A2 (pt) 2006-07-04 2007-07-02 composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20100069350A1 (pt)
EP (1) EP2044050A1 (pt)
JP (1) JP2009542644A (pt)
KR (1) KR20090034935A (pt)
AR (1) AR061805A1 (pt)
AU (1) AU2007270086A1 (pt)
BR (1) BRPI0713967A2 (pt)
CA (1) CA2655633A1 (pt)
CL (1) CL2007001937A1 (pt)
EC (1) ECSP099040A (pt)
IL (1) IL195982A0 (pt)
MX (1) MX2008016548A (pt)
NO (1) NO20085215L (pt)
TW (1) TW200811133A (pt)
UY (1) UY30457A1 (pt)
WO (1) WO2008004946A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101506193A (zh) * 2006-07-04 2009-08-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 新吡啶类似物
AR064865A1 (es) * 2007-07-13 2009-04-29 Astrazeneca Ab Derivados de piridina antagonistas de p2y12
AR072697A1 (es) * 2008-07-07 2010-09-15 Astrazeneca Ab Compuestos de piridina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastorno de agregacion plaquetaria
WO2013033178A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
DK1257550T3 (da) * 2000-02-04 2006-03-27 Portola Pharm Inc Blodplade-ADP-receptor-inhibitor
US6906063B2 (en) * 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7132408B2 (en) * 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
FR2820057A1 (fr) * 2001-01-30 2002-08-02 Ct De Transfert De Technologie Membrane pour chambre d'encapsulation de cellules produisant au moins une substance biologiquement active et organe bio-artificiel comprenant une telle membrane
ZA200602051B (en) * 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
EP1667989A4 (en) * 2003-10-03 2008-08-20 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED ISOQUINOLEINONES
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
MXPA06014574A (es) * 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos.
BRPI0606437A (pt) * 2005-01-06 2008-03-11 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação de plaqueta
EP2041115A4 (en) * 2006-07-04 2010-07-07 Astrazeneca Ab NEW PYRIDINE ANALOG
CN101506193A (zh) * 2006-07-04 2009-08-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 新吡啶类似物
US20090286834A1 (en) * 2006-07-04 2009-11-19 Astrazeneca Ab Pyridine Analogues VI

Also Published As

Publication number Publication date
IL195982A0 (en) 2009-09-01
US20080039437A1 (en) 2008-02-14
CL2007001937A1 (es) 2008-07-25
UY30457A1 (es) 2008-02-29
TW200811133A (en) 2008-03-01
KR20090034935A (ko) 2009-04-08
NO20085215L (no) 2009-01-13
EP2044050A1 (en) 2009-04-08
MX2008016548A (es) 2009-02-12
AR061805A1 (es) 2008-09-24
CA2655633A1 (en) 2008-01-10
US20100069350A1 (en) 2010-03-18
ECSP099040A (es) 2009-02-27
JP2009542644A (ja) 2009-12-03
AU2007270086A1 (en) 2008-01-10
WO2008004946A1 (en) 2008-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014217453B2 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
ES2765891T3 (es) Derivados de piridinona y pirimidinona como inhibidores del factor XIa
BR112020011965A2 (pt) triazol azinas de ácido ciclo-hexílico como antagonistas de lpa
KR20180064382A (ko) Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US20090227555A2 (en) Novel Pyridine Compounds
US20080312208A1 (en) Pyridine Analogues
BRPI0713400A2 (pt) composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária
MX2008016557A (es) Analogos de piridina nuevos.
EP3833439B1 (en) Benzimidazole inhibitors of pad enzymes
CA2655628A1 (en) New pyridine analogues
US20080171732A1 (en) New Pyridine Analogues IX 519
US20080200448A1 (en) New Pyridine Analogues VIII 518
BRPI0713967A2 (pt) composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária
WO2008085118A1 (en) Pyridine compounds and their use as p2y12 antagonists.
WO2022066917A1 (en) 3-(6-aminopyridin-3-yl)benzamide derivatives as ripk2 inhibitors
CN101506194A (zh) 新的吡啶类似物

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]